소마젠 사업보고서 (2022.12)
7. 기타 참고사항

가. 지적재산권 보유현황

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 116건의 등록 특허와 4건의 등록 상표를 보유하고 있으며, 등록 특허 리스트는 본보고서 " XII. 상세표 → 4. 지적재산권 보유현황" 기재 내용을 참고하시기 바랍니다.

※상세 현황은 '상세표-4. 지적재산권 보유현황(상세)' 참조

나. 산업 관련 규제 상황

직접의뢰 유전자 검사(Direct to Consumer Genomic Test) 서비스를 위한 규제 변화

직접의뢰 유전자 검사(DTC Genetic test)를 주도하고 있는 미국의 경우도 2013년 11월에 미국 식품의약국에서 직접의뢰 유전자 검사(Direct to Consumer Genomic Test)를 수행하는 회사인 23andMe에 판매 중지 명령을 내리면서 어려움을 겪었으나, 2015년 미국 정부의 정밀의료계획 (Precision Medicine Initiative)의 발표로 서서히 어려움이 완화되어 2017년 4월 10개 질환에 대한 유전자 검사가 승인되었고, 2017년 11월 질병 위험도 검사에 대해서도 사전 승인 제도 안이 발표되었습니다.

2017년 11월 미국 식품의약국(FDA) 국장 Scott Gottlieb은 질병 위험도를 계산하는 DTC 유전자 검사의 인허가 역시 극히 간소화하는 방안을 내놓았는데, 이 안에 따르면, 23andMe와 같은 기업이 질병 위험도 검사를 정해진 기준에 따라 한 번만 인허가 받으면, 그 이후로는 같은 종류의 검사를 더 이상 Pre-market review 없이 시장에 출시할 수 있게 되었습니다.

2022년 현재, 미국 식품의약국(FDA)의 규제를 받는 직접의뢰 유전자 검사(Direct to Consumer Genetic Test) 중에도 건강한 사람이라도 미래의 자녀에게 유전될 수 있는 잠재적 유전적 변이에 대해 검사하는 보인자 스크리닝 검사와 저위험 일반 웰니스(Wellness) 검사, 그리고 조상 검사는 사전 검토(Pre-market review) 면제 대상이며, 질병 위험도 유전자 검사와 약물 유전학 검사는 FDA의 허가를 받아 제공 가능합니다

미국 내에서도 직접의뢰 유전자 검사(Direct to Consumer Genetic Test)의 허용 여부는 주마다 다르며, 2022년 현재 22개 주가 허용을 하고 있으며, 13개 주가 조건부 허용을 하고 있습니다.

아울러 Direct to Consumer 제품은 질병 진단에 관련한 내용을 컨슈머에게 전달하는 리포트에 포함시킬 수 없으며, 임상적 내용이 리포트에 포함되는 상품일 경우 FDA 승인 없이 Laboratory Developed Test(LDT) 제품의 형태로 판매가 가능하지만, 제품 구매 단계 및 결과 리포트 단계에서 반드시 의사의 검토를 거친 후 의사의 승인 하에 판매 및 결과 전달이 진행되어야 합니다. 현재 LDT 상품은 Centers for Medicare and Medicaid Services(CMS)가 Clinical Laboratory Improvement Amendment(CLIA)를 통해 규제를 해 왔으나, FDA가 LDT 상품 규제의 주체가 되는 내용을 골자로 하는 Verifying Accurate, Leading-edge IVCT Development(VALID) Acts가 발의되어 논의 중에 있습니다. 다. 각 사업부문의 시장여건 및 영업의 개황(1) 사업의 세부내용

Psomagen의 사업은 크게 핵심 서비스인 CES(Sanger Sequencing)와 NGS(Next Generation Sequencing)를 포함하는 B2B 모델의 유전체 분석 서비스와 DTC 모델의 가정용 개인 유전체 검사로 구분됩니다. CES 및 NGS는 연구용역(Research Use Only) 서비스 및 CLIA 인증이 필수인 동시에 진단 결과를 제공하는 임상 서비스 두 가지 방식으로 제공되며, 모든 가정용 개인 유전체 검사 서비스는 CLIA 인증된 테스트 방식으로 제공되고 있습니다.

[주요 상품의 목록과 RUO/CLIA의 구분]

서비스 타입	주요 상품의 목록	RUO	CLIA

Sanger Sequencing(CES)	Single Primer Extension Sequencing	v

Pre-sequencing Preparations	v

16s rRNA Sequencing (for single colony)	v

Variant Confirmation	v	v

C9orf72 assay	v	v

Next Generation Sequencing(NGS)	Whole Genome Sequencing (WGS)	v	v

Whole Exome Sequencing (WES)	v	v

Whole Transcriptome Sequencing (WTS)	v	v

Whole Genome Bisulfite Sequencing (WGBS)	v

At-Home Genetic Testing
(DTCGT)	Gene Test	v	v

Gut Microbiome Test	v	v

Clinical Vaginal Microbiome Test	v	v

COVID-19 Test	v	v

주요 제품의 상세 설명(기능, 용도, 특징) >1) Sanger Sequencing (CES)

생어 시퀀싱(CES)은 ddATP, ddTTP, ddCTP, ddGTP를 포함한 형광 염료 라벨이 부착된 디디옥시뉴클레오타이드(ddNTP)를 이용하여 DNA의 염기서열을 분석하는 일반적인 DNA 시퀀싱(염기서열 분석) 방법입니다. 생어 유전체 분석은 'Genomic DNA 추출 → PCR 방법을 통한 DNA 증폭 → DNA 정제 → ABI 3730xl System 분석' 총 4단계의 과정을 거쳐 이루어 집니다.

※ 출처 : Nature Biotechnology 저널

Single Primer Extension Sequencing	- 염기서열을 분석할 때 단일 DNA 가닥에 단일 프라이머(Primer) 하나를 붙여 읽고자 하는 특정 부분의 서열을 100bp~1,000bp 정도의 비교적 짧은 DNA 절편의 사이즈 내의 서열을 확인하고자 할 때에 이용합니다.
- NGS 방법보다 정확도가 높기 때문에, Reference로써 NGS 분석 결과를 검증하는데 활용되는 경우가 많습니다.

Pre-Sequencing Preparations	- DNA 분석을 위한 시료가 만들어지기까지 필요한 전 처리 과정을 추가로 의뢰할 수 있는 옵션입니다.
- DNA extraction, PCR, Purification, Primer synthesis 등의 다양한 서비스가 포함되어 있습니다.- 염기서열 분석 전 시료의 처리 작업에 편의를 제공하면서 부가적인 매출에 기여하게 됩니다.

16s rDNA Sequencing (for single colony)	- 박테리아의16s rDNA 부분(약1,500bp)을 Full Sequencing 하는 서비스입니다.- Single colony를 사용하여 해당 박테리아의 동정에 사용됩니다.- 미생물의 군집 분석을 위한 시료에는 적합하지 않습니다.

Variant Confirmation	- NGS의 정확도가 아직까지는 낮은 부분이 존재하므로, NGS 수행에서 부정확한 부분의 Variant 를 재확인하는 용도로 사용됩니다.
- 확인하고자 하는 부위를 PCR 디자인하여 해당 절편을 읽는 방식으로 진행됩니다.
- 일반 염기서열 보다 인력을 요구하는 스텝이 많아 서비스 가격이 높은 편입니다.

C9orf72 assay	- 임상 검증을 통해 개발된 소마젠의 LDT (Lab Developed Test)- 뇌 관련 질환인 전두측두엽 치매(Frontaltemporal Dementia, FTD)와 근육 위축성 가쪽 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)의 원인이 되는 C9orf72 유전자의 이상을 확인할 수 있는 테스트

2) Next Generation Sequencing (NGS)

소마젠이 차세대 유전체 분석에 쓰는 분석 원리는 유전자 분석 장비 회사인 Illumina가 고안한 것으로 Sequencing by synthesis 기술입니다. DNA를 단편으로 자른 뒤, 양쪽에 서로 다른 종류의 Adaptor를 붙여 만든 라이브러리를 Adaptor와 상보적인 Oligo가 붙어 있는 Flow cell이라는 슬라이드에 흘려보내어 증폭시킨 뒤, DNA를 합성시킬 때 염기가 주형에 결합하면서 염기서열이 나타나는 형광을 측정하여 이미지화 해서 분석하는 기술입니다.

[Sequencing by synthesis 기술]

Whole GenomeSequencing (WGS)	- 전체 유전체를 모두 시료로 사용하여 염기서열을 분석하고자 할 때 사용됩니다.- 전체 DNA를 모두 200bp-800bp 사이의 절편으로 자른 후 모든 DNA조각의 끝에 Adapter 를 붙여 양쪽을 각각 150bp씩 읽은 후 알고 있는 Reference Genome에 Mapping 하여 해당 서열의 순서를 재구성한 후 어떤 서열에 변화가 있는지를 확인하게 됩니다.
- Human Genome을 기준으로 볼 때에 가격적으로 가장 고가의 서비스이지만, 전체 Genome의 서열을 98~99% 커버할 수 있는 유일한 방법입니다.

Whole ExomeSequencing (WES)	- 단백질로 변환될 유전자가 존재한다고 알려져 있는 Exon 영역만을 선택적으로 분석하는 방법으로써, 기존의 연구를 통해 얻은 유전자들만을 선택적으로 분석하여 전장 유전체 분석(Whole Genome Resequencing) 보다 효율적, 경제적인 방법입니다.

Whole TranscriptomeSequencing (WTS)	- 전사체의 정량화, 구조분석, 전사변이체 발굴 및 퓨전 유전자 발굴을 RNA를 검체로 분석하는 기술로써, DNA와 달리 RNA 단일 가닥으로 cDNA를 만들어 전사체의 발현 정량을 재는 기술입니다.- 기본적으로 전사체의 발현양과 비교군에 나타나는 발현양의 차이를 정량화 하게 되며, 더불어 실험군에 나타나는 전사변이체 및 전사체끼리 붙어서 발현되고 있는 퓨전 유전자도 제공하고 있습니다.

Whole GenomeBisulfite Sequencing(WGBS)	- DNA에 아황산수소나트륨(Bisulfite)을 처리해 주었을 때, 메틸레이션이 일어난 지역에는 DNA 변화가 없다는 이론을 이용하는 분석 기술입니다. 유전체의 변화 없이 크로마틴의 구조나 DNA의 메틸화를 통해 질병의 원인을 찾아내는 분석 기법으로 전장 Bisulfite 시퀀싱, 메틸 CpG 결합 도메인 시퀀싱 등의 방식이 있습니다. 유전자의 프로모터 영역에 있는 CpG섬에 메틸화되어 있는 사이토신 염기를 찾아 결과를 제공합니다.- 가격적인 부담 때문에 아직 대중화되어 있지 않은 분야이지만, 유전체 연구는 가까운 시간 내 이 방향으로 흘러가게 되어 있다고 전망하고 있습니다.

Single-CellSequencing (SCS)	- 단일 세포 염기서열 분석은 단일 세포의 유전자를 밝혀 내는 최신 염기서열 방식으로 복잡한 생물학적 시스템과 이질적인 세포 집단 샘플의 평가를 가능하게 합니다.
- 응용 분야로는 단세포 유전자 발현과 단세포 면역 프로파일링 등이 있습니다.
- 감염병, 종양학, 면역학 등 광범위한 연구 분야에 활용되고 있습니다.

※ 출처: 일루미나 (www.illumina.com)

3) At-home Genetic Testing (DTCGT)

소마젠이 사업화한 개인 유전체 분석 서비스는 크게 두 가지로, 유전형을 분석하여 사람들에게 상대적 질병 위험 정보를 주거나 삶의 질을 높이는 맞춤 건강 정보를 제공할 수 있습니다. 또한 여러 연구를 통해 비만, 아토피, 우울증, 암 등의 질환에 직ㆍ간접적으로 영향을 주고 있는 것으로 밝혀진 장내 세균의 구성을 분석하고 유익균과 유해균을 분석하여 장 건강 변화를 과학적으로 모니터링할 수 있는 장 및 구강 내 미생물(Microbiome) 검사 서비스를 구비하고 있습니다. 또한 여성의 질 내 미생물(Vaginal Microbiome) 검사를 통해 여성 건강에 영향을 미칠 수 있는 질 내 미생물의 분포 분석 서비스(Kean V)와 성병(STI) 및 인유두종바이러스(HPV) 감염 여부를 검사할 수 있는 Clinical 분석 서비스(Kean V+)를 구비하고 있습니다.

Gene Test	- 일반 소비자가 병원을 거치지 않고, 민간 유전자 검사업체에 직접 검사를 의뢰해 유전적 질환 가능성 등을 확인할 수 있는 서비스입니다.
- 소마젠은 다이어트 케어, 영양소 케어, 개인 특성 케어의 세가지 서비스를 기반으로 소비자의 유전자를 분석하여 일상 생활의 질을 높일 수 있는 실천 가능 맟춤 건강관리 솔루션을 제공하고 있습니다.- 소마젠의 다이어트 케어를 통해 비만 (비만 위험도, 복부비만, 체중 감량 저항성, 요요 가능성), 성향 (식욕ㆍ식탐, 포만감 둔감도, 공복감), 식이 (탄수화물, 포화지방, 불포화지방, 단백질), 운동 (운동에 의한 체중 감량 효과, 유산소 운동 효과, 무산소 운동 효과, 운동 후 회복력) 그리고 심리(비만에 따른 우울감, 스트레스로 인한 비만) 등을 확인할 수 있습니다.

Gut Microbiome
Test	- 장내 미생물 검사를 통해 장내 미생물의 다양성(장내 미생물의 다양성이 많을수록 건강한 상태임), 장의 유형, 장의 건강상태(설사, 변비, 복부통증, 복부 팽만, 비만)를 확인할 수 있으며, 소비자의 대표 세균이 무엇인지를 분석할 수 있습니다.
- 장내 미생물은 음식물 섭취, 생활 방식, 위생 상태, 약물 복용 등 외부적 요인에 따라 역동적으로 변화하므로 위와 같은 외부적 요인들을 조절하여 인체 마이크로바이옴 균형을 유지한다면, 이로 인한 질병 발생을 예방할 수 있을 뿐만 아니라 건강 개선의 목적으로도 사용될 것입니다.

Clinical Vaginal
Microbiome Test	- 여성의 질 내 마이크로바이옴은 몸 전체 건강 상태를 반영하고 있으며, 여성의 질 내 마이크로바이옴 균형이 무너지게 되면 질염과 각종 병원균이 침투하여 건강 상태가 악화됩니다.
- 여성의 질 내 마이크로바이옴 검사를 통해 질 내 미생물의 다양성, 질의 유형, 질의 건강 상태를 면밀히 확인할 수 있고, 성병 재발 감염 위험, pH불균형, 만성질환, 갱년기 증상에 영향을 미칠 수 있는 미생물의 분포 분석이 가능하며, 여성 성병(STI) 및 인유두종바이러스(HPV) 감염 여부까지 검사가 가능합니다.
- 일반 소비자가 병원에 내방하여 성병 검사를 받던 기존 방식과 비교하여, 민간 유전자 검사업체에 직접 검사를 의뢰하고, 성병(STI) 및 인유두종바이러스(HPV) 증상 양성 결과시 검사업체와 연계된 텔레닥터와의 상담을 받을 수 있는 편리하고 획기적인 검사 방식의 서비스입니다.

COVID-19 Test	- SalivaDirectTM At-Home Collection 테스트는 가정이나 직장에서 쉽게 채취할 수 있는 타액 샘플에 대하여 수행되는 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 테스트로 알려져 있습니다.
- COVID-19으로 알려져 있는 SARS-CoV-2 감염 여부를 진단하는 검사입니다.
- 본 검사는 18세 이상은 누구나 이용할 수 있습니다.
- 검사 결과를 전달하기까지는 샘플 수령 후 평균 24~48시간이 소요됩니다.

(2) 산업의 개요

(가) 개인 맞춤의학 분야 (DTC 포함)질병관리 패러다임이 질병의 치료에서 예방 중심으로 변화함에 따라 유전체 연구를 통한 조기 진단법 개발에 대한 관심이 증대하고 있습니다. 개인 맞춤 의학은 개개인의 유전체 정보를 바탕으로 하여, 질병의 조기 진단, 예방, 치료 및 전반적인 건강 관리에 활용될 수 있으며, 이를 통해 삶의 질 향상을 기대할 수 있고, 막대한 의료비용 지출의 감소를 유도함으로써 보건의료의 새로운 패러다임을 제시하고 있으며, 사회경제적인 파급 효과로 인해 그 필요성이 더욱 강조되고 있는 상황입니다.

NGS와 같은 유전체 분석 기술의 개발 및 비용 하락으로 인해 개개인의 유전체 분석을 통한 맞춤의학 활용 가능성이 점점 대두되고 있는 상황이며, 개인 맞춤의학은 환자 개개인의 유형에 따른 적절한 약물 혹은 치료법을 선택함으로써 치료 효과를 극대화하는 것을 의미합니다.

개인 맞춤형 의료 기술 개발을 위해 시퀀싱(sequencing) → 시퀀싱 자료의 통합 및 분석(Data integration) → 유전정보 해석 및 유의미한 병인 요소 발굴(Genomic interpretation) → 의료정보 결합(Combine medical info) → 의료 적용(Personalized medicine)으로 통합 연구가 진행되어 왔으며 향후 더 빠른 발전과 성과를 이룩할 것으로 전망합니다.

개인별 맞춤의료 기술에서 파생되는 유전자 변이 분석 기술, 질병 유전자 예측 기술의 시장 규모도 확대될 것이고, 맞춤의료 각 세부 분야의 원천 기술 보유 여부에 따라 의료 산업간 전략적 파트너쉽이 강화될 것으로 예상되며, 소마젠은 그간의 경험과 노하우로 산업의 변화에 대응할 역량이 충분하다고 판단하고 있습니다.

※ 출처: 국립암센터, 정밀의학연구과(나) 임상진단 분야

유전체 염기서열 분석을 통해 얻은 정보를 환자의 질병 진단과 맞춤 치료에 사용하고자 하는 분야이며, 차세대 염기서열 분석(NGS, Next Generation Sequencing) 기술의 비약적인 발전으로 최근 크게 성장하고 있습니다. 이러한 유전체 연구는 난치성 질환을 포함하는 다양한 질병의 원인을 밝히는데 새로운 연구 패러다임을 제시하고 있습니다.

유전체 기술의 비약적인 발전 및 축적된 다양한 유전체 정보를 기반으로 하여 정밀의료를 위한 집단 구축을 통해 미래형 의료 기술 제시를 위한 투자 및 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 많은 의료 및 연구 기관들에서 임상유전체 정보를 분석하며 질병의 원인을 이해하고 진단에 폭넓게 활용되고 있습니다.

※ 출처: Biological Procedures 저널

(다) 리서치/학술 분야

기술이 발전하기 위해서는 기초적인 연구가 Cohort 또는 학교, 제약회사 등을 통해 지속되어야 하고, 산업 분야가 발전하면 할수록 이 기초 연구 분야도 더 많이 활성화될 것임에 틀림이 없습니다. 임상 분야와 일반 리서치 분야 시퀀싱 어플리케이션은 동일하며, 두 가지 분야에서 모두 유전체 염기서열의 분석은 필수적인 과정이 될 것입니다.

(3) 산업의 특성

(가) 경기 변동과의 관계소마젠이 그 동안 기존 사업으로 영위하던 리서치 시장은 일반적인 경기 변동에 크게 영향을 받지 않습니다. 미국의 유전자 분석 사업은 주로는 정부 기관에서 분배하는 펀드를 통해 각 대학에서 연구 프로젝트가 운영되는 구조이므로 일반적인 경기의 변동보다는 국가 기관에서 정하는 정책이나 예산의 금액 정도에 따라 시장은 더 활성화되거나 위축되는 경향이 있습니다. COVID-19 팬데믹과 미국 연방 정부 내 리더십의 변화로 인해 생명 과학 연구에 대한 대중의 관심이 새롭게 증가함에 따라 향후 몇 년 동안 연구 예산은 지속적으로 증가할 것으로 예상되고 있습니다.(나) 계절적 요인

미국의 경우, 3-4월 공립학교의 봄 방학 기간, 7~8월 여름 휴가 기간, 12~1월 연말 연시 시즌에는 한시적으로 전반적인 매출 프로세스가 다소 느려지는 경향이 있습니다.

(다) 제품의 라이프사이클1) Sanger Sequencing

글로벌 유전체 분석 전문기업인 ㈜마크로젠이 1997년 사업을 개시할 당시 유전체 분석 상품은 Sanger Sequencing이 전부였습니다. 2000년대 초반 Next Generation Sequencing 기술이 등장함에 따라 Sanger Sequencing의 수요는 서서히 Next Generation Sequencing으로 이동하고 있는 중입니다. 그러나, Sanger Sequencing이 기초적인 Single read 방식임에도 불구하고, 비교적 정확도가 높고 공인성이 높기 때문에, 차세대 시퀀싱 기술이 나날이 발전하고 있음에도 Single point mutation의 Validation이나 Confirmation에 널리 활용되고 있고, 유전체 분석에 없어서는 안 되는 기법으로 알려져 해당 용도로의 사용이 꾸준히 이어지고 있습니다. 또한, Sanger 방식으로 진행해야 더 유리한 경우도 여전히 존재합니다. 현재는 Maturity 단계이나, 아주 서서히 Decline 단계로 진행될 것으로 보고 있습니다.

2) Next Generation Sequencing

Next Generation Sequencing의 등장 및 Single Cell Sequencing과 같은 적용 기법이 급부상하게 되면서, 주요 Application인 WGS, WES, WTS의 수요는 변함 없이 이어지고 있습니다. 다만, 해당 application 들을 처리할 수 있는 기기들의 교체가 상당히 빠르게 진행되고 있습니다. 초기 NGS 플랫폼인 LT Solexa, Solid and Roche 454 Sequencer 등은 10년 전후로 운영되다가 여러가지 다른 플랫폼 및 획기적인 신기술의 등장에 따라 단종이 되는 케이스가 있습니다. 일루미나도 최신 기종의 개발이 이루어지면서 동시에 상대적으로 효율성이 낮아진 구 버전의 플랫폼은 사라지고 있습니다. 이는 기술의 발전이 가져오는 자연스러운 현상으로 보고 있으며, 현재 Next Generation Sequencing의 라이프사이클은 한창 성장하고 있는 중인 Growth 단계입니다.

3) At-Home Genetic Testing

DTC(Direct to Consumer) Genetic Testing 등 개인 유전체 검사 시장은 개인 건강 정보 보호에 대한 우려로 인해 그 동안 법률에 의해 규제되어 왔으나, 본 검사의 효용성 입증 및 개인 소비자들이 맞춤형 건강 및 웰니스를 지속적으로 추구하게 되면서, 최근에 그 수요가 증가하고 있습니다. DTC 유전체 검사의 라이프사이클은 Introduction 단계입니다.

(라) 산업의 연혁

1) 유전체 분석 기술의 비약적인 발전

최초의 유전자 분석 기술은 1980년대에 발명되었고, 2000년대 중반까지 그리 큰 기술적 발전을 보이지 않았으나 2006년 본격적인 차세대 유전자 분석의 시대에 접어든 후 유전자 분석 산업은 적어도 현재까지 인류 역사상 가장 빠른 기술적 성장을 이루고 있는 분야입니다.

NGS 분석법의 기본 발상은 컴퓨터 공학에서 한 작업을 동시에 수행하는 것을 뜻하는 병렬 컴퓨팅(Massively parallel processing)과 유사한데, 이를 통하여 하나의 유전체를 무수히 많은 조각으로 분해하여 각 조각을 동시에 읽어낸 뒤, 이렇게 얻은 데이터를 생물 정보학적 기법을 이용하여 조합함으로써 방대한 유전체 정보를 빠르게 해독할 수 있습니다.

NGS의 기본 개념은 1992년 시드니 브레너 등에 의해 제시되었지만, 기술적 한계 등으로 인하여 2004년에야 최초로 상용화될 수 있었습니다. 그러나 2000년대 중반 이후 광학, 전자, 화학 등 세부 분석 기술과 컴퓨팅 파워가 비약적으로 향상되면서 NGS 플랫폼도 급속도로 진화하였고, 최초의 염기서열 분석법인 생어 시퀀싱에 비해 다양한 장점을 갖고 있는 NGS 기술의 발전으로 인하여 유전체 분석에 소요되는 비용은 해가 갈수록 감소하고 있고, 미국의 NHGRI(National Human Genome Research Institute)는 2004년 "1,000달러 지놈($1,000 Genome)"을 목표로 유전체 분석 관련 프로젝트에 연구비를 투자하기 시작하였습니다.

※ 출처: NHGRI (National Human Genome Research Institute)

2) 유전체 데이터 분석 사용

유전체 의학은 NGS라는 기술적인 발전과 Human Genome Project라는 유전적인 기반에 힘입어 지난 16년간 비약적으로 성장해 왔고, 희귀질환 환자의 진단과 병인의 이해를 위한 작업 또한 많은 진보를 이루어 왔습니다.

보통 전장 엑솜 유전체 분석(Whole Exome Sequencing, WES)을 통한 희귀 질환 환자의 유전적 진단 성공률은 30-40% 정도로 생각되고, 그 나머지 환자의 경우는 어느 정도의 가능성이 있는 유전자 후보가 있거나, 혹은 별다른 유전적인 단서도 발견되지 못한 경우이기 때문에, 최근의 전체적인 연구의 발달로 보다 더 많은 유전자들이 진단을 위한 그룹으로 진입하게 될 것이며, 보다 적극적인 연구를 통하여 나머지 단서가 없는 환자에 대한 병인 탐색이 가능할 것으로 예상됩니다.

※ 출처: Ann. Rev. Med. 저널

차세대 유전체 데이터 분석을 이용한 병인 유전자를 발견한 예로, 2009년 여름, 워싱턴대학과 예일 대학의 두 그룹이 각각 전장 엑솜 유전체 분석(Whole Exome Sequencing, WES)을 구축하여 그 효용성을 증명하였는데, 특히 기존 후보 유전자에서 돌연변이를 발견하지 못한 바터 증후군(Bartter Syndrome)으로 진단된 터키 환자의 WES을 수행하였습니다. 바터 신드롬은 신장 세뇨관 세포에서의 재흡수 문제로 인하여 전해질과 수분이 소변으로 과다 배출되는 질환인데, 분석 결과 예상치 못하게 SLC26A3라는 유전자 상의 돌연변이를 발견하였습니다. 사실상, SLC26A3은 선천성 염소성 설사(Chloride-losing diarrhea, OMIM 214700)를 일으키는 유전자로 알려져 있으며 신생아인 환자의 잘못된 진단을 유전체 분석을 통하여 바로잡은 경우입니다. 현재 이 증례는 NGS 기법을 이용하여 환자를 분자적 진단을 한 첫 번째 예로 알려져 있습니다.

다른 예로, 건강한 부모와 유전성 질환 환자 자녀 가족의 경우, 또 다른 움직임은 건강한 부모에서는 관찰되지 않지만 환자 특이적으로 유전성 질환이 발병하는 경우, 두 가지의 기본 가설을 세울 수가 있는데 즉, (1) 부모에서 질병 원인 Allele을 하나씩 물려 받아 열성인자로서 질환이 나타나는 경우와 (2) 부모에게서 관찰되지 않지만 부모의 생식세포 생성, 수정 단계 등에서 우연히 생긴 돌연변이(De novo variant)에 의하여 질환이 나타나는 경우입니다. 이러한 가설을 시험하기 위하여 두 부모와 환자의 샘플을 채취, 전장 엑솜 유전체 분석(WES)으로 분석하는 방법이 가능하며, 이러한 방법을 이용하여 자폐증, 선천성 심장병과 같은 소아 질환에 이용하는 연구들이 최근 보고되고 있습니다. 일례로 건강한 부모에게서 태어난 선천성 심장병 환자 가족(트리오)들에 관한 대규모 연구를 통하여 일군의 de novo 변이들을 발견하였고, 흥미롭게도 이 변이들의 많은 수가 후생유전적인 조절을 하는 유전자들에게서 발견된다는 보고가 있었습니다. 이러한 접근 방법은 특히 복합적인 선천성 질환의 이해에 많은 도움을 주고 있습니다.

(마) 산업의 변화1) 전 세계 유전체 시장

전 세계 유전체 시장의 규모는 2017년 147억 달러(한화 약 16.4조원)에서 연 평균 약 10%씩 성장하여 2023년 269.6억 달러 규모를 보일 것으로 전망됩니다.

맞춤의료 수요 증가, 정부 투자 및 보조금/펀드의 증가, 유전체학 연구개발 증가, 시퀀싱 비용 감소에 따른 임상 진단에서의 활용 증가 등으로 유전체 시장은 빠른 성장을 보일 것으로 예상됩니다. 유전체 데이터 규모가 점점 증가함에 따라 데이터 분석 시장이 보다 빠르게 성장할 것으로 예상되며, 향후 빅데이터의 중요성이 점점 커지면서, 확보된 유전체 데이터의 양이 점점 많아져 데이터 분석에 대한 수요가 증가하여 관련 시장이 성장할 것입니다.

2) 기술별 유전체 시장

PCR 기술이 2023년 106.2억 달러로 가장 큰 비중을 차지할 것으로 예상되지만, 시퀀싱 기술 또한 18.3%의 속도(CAGR)로 빠르게 성장할 것으로 예상됩니다.

기술별 유전체 시장에서 PCR 기술이 2018년 전체 시장의 48.4%를 차지하며, Microarray 23.3%, NAPI(Nucleic Acid extraction and Purification) 17%, Sequencing 11.3% 순으로 시장이 형성되며, 특히 Sequencing 부분은 CAGR이 18.3%이고, 2017년 시장 규모가 15.6억 달러이어서 2023년에는 42.9억 달러가 될 것으로 예상됩니다. 제약기업, 생명공학 기업 및 각 연구기관들의 유전체 분석 기반 신약 개발 관심 증가로 인해 마이크로어레이 기술에 대한 시장이 계속 성장할 것이고, 기술적 진보와 분석비용 감소, 분석장비 수요 증가, 암 질환 관련 검사 등 광범위한 활용 가능성으로 인해 시퀀싱 기술은 2023년까지 가장 빠르게 성장할 것으로 전망됩니다.

※ 출처 : 생명공학정책연구센터3) 지역별 유전체 시장

북미지역이 가장 큰 규모를 차지하고 있고, 2017년 49.6억 달러에서 2023년 87.4억 달러로 성장할 것으로 예상됩니다. (CAGR : 11.2%)

※ 출처 : 생명공학정책연구센터4) 활용별 유전체 데이터 분석 시장

활용별 유전체 데이터 분석 시장에서는 농식품 및 가축 연구 분야가 연평균 성장률(CAGR) 12.1%로 가장 빠른 성장을 하고 있지만, 진단 분야가 2023년 104.9억 달러로 가장 큰 규모를 차지할 것으로 예상됩니다.

2018년 전체 시장에서 진단 분야는 36.4%, 신약 개발 27.5%, 정밀의료 20.4%, 농식품 및 가축 연구 12%, 기타 3.6%를 차지하였습니다. NGS 단가를 낮추게 될 경우, 기존의 시퀀싱 방법에서 NGS를 활용한 바이오마커 기반 신약 개발이 가능해지므로 추가적인 비즈니스 성장이 기대됩니다. 농식품 및 가축 연구 분야의 유전체 활용은 타 분야 대비 규제로 인한 진입장벽이 낮아 가장 큰 성장률을 나타낼 것으로 예상되며, 또한 유전공학의 발전도 영향을 미칠 것으로 예상됩니다. 정밀의료 분야의 경우 환자 원격 모니터링 증가 등으로 성장이 기대됩니다.

진단 분야, 신약 개발 분야, 정밀의료 분야 등 의료계의 유전체 데이터 분석이 전체 유전체 데이터 분석 활용의 약 85%를 차지하고 있으며, 유전체 데이터의 축적을 통해 유전자 기능, 질병의 스크리닝, 개인 맞춤 신약 개발 등의 비즈니스로 발전할 것으로 예상됩니다.

※ 출처 : 생명공학정책연구센터5) 임상 진단 시장

미국의 Industry Report에 따르면 암에 대한 연구가 가장 많이 진행되고 있고, 유전자의 기능 및 집단 유전자에 대한 연구가 이를 뒤따르고 있습니다. 차세대 유전체 데이터 분석을 통한 연구는 임상 진단 분야의 기반이 되는 연구로써, 폭 넓은 응용 가능성, 오믹스 기술과의 융합 등을 바탕으로 성장 가능성이 아직 큰 것으로 파악됩니다.

진단 분야는 2023년에 104.9억 달러 규모의 시장을 차지할 것으로 예상되며, 2018년 전체 시장에서 진단 분야는 36.4%를 차지한바 있습니다. NGS 단가를 낮추게 될 경우, 기존의 시퀀싱 방법에서 NGS를 활용한 바이오마커 개발이 가능해지므로 커다란 시장 수요의 성장이 기대됩니다. (BCC Research 2017)

※ 출처: BRIC view 동향 리포트

6) 유전체 분석을 통한 임상 진단 수요

유전체 분석을 통한 임상 진단 수요 중 가장 큰 시장은 250억 달러의 규모를 가진 유전 질환(Mendelian Disorders) 부문입니다. 미화 32억 달러 시장 규모의 암 진단 부문, 미화 52억 달러 시장 규모의 심장 질환과 신경 관련 질환 부문 등이 차세대 유전체 데이터 분석을 통한 진단에 대한 커다란 수요를 가지고 있다고 보고되어 있습니다. (Daedal Research 보고서 "Global Next Generation Sequencing(NGS) Market")

진단의 종류	주요 내용

암 진단(Oncology Screening)	차세대 유전체 데이터 분석은 암을 진단하는 데 뛰어난 민감성을 가지고 있어 이 분야에 많이 사용되고 있습니다. 현재는 한가지 유전자 혹은 한가지 돌연변이에 집중하기 보다는 Tumor profiling하는 방법이 많이 쓰이는데 이는 개인 맞춤 의학을 이끌어 나가는데 큰 원동력이 되고 있습니다.

산전 진단(Prenatal and Newborn Screening)	태아 이배수체 산전 진단의 성공은 염기서열분석법 기술의 발전과 대용량의 바이오데이터를 다루는 생물정보학 발전으로 인해 가능해졌으며, 그 수요가 증가하고 있습니다. 일례로 cfDNA를 이용한 다운증후군 진단의 대표적인 염기서열 분석기술은 DNA의 미세한 양적 차이를 민감하게 감지할 수 있는 차세대 유전체 데이터 분석법(next-generation sequencing)으로 인해 이미 NIPT에 흔히 사용되고 있는 기술입니다.

유전 질환 진단(Mendelian Disorders)	다른 진단들과 달리 유전체에 대한 정보가 충분히 밝혀지지 않아 유전 질환 진단에 대한 차세대 유전체 데이터 분석 방법은 아직 미비한 단계입니다. 하지만 미국 내에만 유전 질환으로 고통을 받는 환자가 2천 5백만명 정도 존재하고 있으며, 이 중 절반 정도는 정확한 진단조차 힘든 상황입니다. 하지만 최근 들어 NHGRI에서 4천 8백만 달러의 차세대 유전체 데이터 분석에 대한 투자를 통해 빠른 속도로 유전 질환 원인 및 진단을 정복하고 있습니다.

전염병 진단(Infectious Disease)	차세대 유전체 데이터 분석으로 중동호흡기증후군(MERSㆍ메르스)이나 신종플루 같은 신종 전염병에 대한 대처가 가능해집니다. 병원체 유전자를 갖고 있는지를 신속하게 확인할 수 있는 분자진단 장비가 동네의원 등에 보급되지 않아 한계가 클 것으로 생각되나, 전 세계적으로 분자진단 장비 개발 경쟁이 치열한 상황입니다.

류머티스 관절염(Rheumatoid arthritis)	류머티스 관절염은 유전적 요소와 환경적인 요소와 관련성을 보이는 만성 자가면역 질환입니다. 차세대 유전체 데이터 분석 기술을 사용하여 류머티스 관절염의 원인을 찾으려고 시도 중이며, 부작용을 줄일 수 있는 방법 그리고 적절한 치료 방법을 찾고 있습니다.

다발성 경화증(Multiple Sclerosis)	다발성 경화증은 뇌, 척수, 그리고 시신경을 포함하는 중추신경계에 발생하는 만성 신경 면역계 질환으로, 이 질환의 원인은 정확하게 알려지지는 않았지만 신경을 둘러싸고 있는 수초가 손상되어 뇌로부터 신체의 여러 부분으로 가는 신경 자극의 전달이 방해되어 나타나는 것으로 추정되고 있습니다. 이 질환 또한 최근 차세대 유전체 데이터 분석 기술을 사용하여 다발성 경화증을 가진 그리고 다발성 경화증에 걸리지 않은 일란성 쌍생아들의 유전체에서 유전적 차이를 찾아내어 초미의 관심사가 되고 있습니다.

심장 질환(Cardiovascular Disease)	유전자의 구조적 변이를 분석하는 DNA의 유전체학(genomics) 연구를 통해 심장 질환에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있습니다. 특히 심장 질환은 원인 규명이 완벽하지 않아 차세대 유전체 데이터 분석 기술을 이용한 유전인자 발굴이 활발히 이루어지고 있습니다.

알츠하이머(Alzheimer's Disease)	알츠하이머에 대한 연구는 많이 이루어지고 있지만, 아직 모든 알츠하이머 환자들의 명확한 진단과 원인이 밝혀지지 않고 있습니다. 또한 대한 파킨슨병 및 이상운동질환 학회에서 실시한 조사에 따르면, 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성질환은 증상을 간과해 10명 중 약 4명이 병원을 찾기까지 1년 이상 걸린다고 보고 되었습니다. 최근 들어 알츠하이머병 등과 연관된 표적 유전자들을 이용하여 질병 진단 및 예방에 큰 도움이 되고 있음이 보고된 바 있습니다.

(4) 국내외 시장여건(가) 경쟁 상황

기초연구 분야에서의 서비스 경쟁은 포화된 반면에, 새롭게 형성되는 유전체 정보 기반의 임상시장에서의 경쟁 상황은 시장 확장의 가능성과 대형 임상 및 IT 기관의 많은 관심에도 불구하고 시장의 태동기에 형성된 10여 개의 사업체에 불과합니다.

소수 사업체의 시장 독점현상을 초래하는 진입장벽은 유전체 정보 해독 장비의 기술은 발전하였으나 시장 진입을 위해서 필요한 (1) 대용량 유전체 데이터의 확보와, (2) 경험적으로 축적된 노하우를 겸비한 분석 기술 기반으로, (3) 사업화 가능한 컨텐츠 개발의 능력의 부재에 기인합니다.

또한 인체 유래 샘플을 의료기관에서 연구 및 진단 목적으로 활용하는 유전체 해독(장내 미생물, DTCGT, 임상진단)을 위해서는 임상진단 검사와 관련된 최고 수준의 품질관리를 입증하는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments, 미국실험실표준인증) 및 CAP(College of American Pathologists, 미국병리학회) 인증이 필수적으로 요구되고 있어 시장 진입이 쉽지 않습니다.

CLIA/CAP의 인증은 의료기관 수준의 철저한 실험실과 정보관리 체계, 실험실 전문 인력의 자격 요건, CLIA/CAP에서 인증 받은 임상 전문의 등 전문성, 시간, 노력, 비용 등 종합적이고 까다로운 요건이 충족되어야 하므로 취득이 매우 어려우며, 인증 후에도 불시의 현장 점검을 포함한 자격 유지를 위한 철저하고 지속적인 관리가 요구됩니다. 아울러, 임상진단 검사의 규제와 관련하여 지속적으로 변화하는 미국 내 연방정부 및 각 주의 규제 내용과 사례에 대한 정확한 정보 수집과 이를 반영한 종합적인 서비스 실용화 체계 및 지속적인 업그레이드가 필요합니다.

소마젠은 CLIA/CAP에서 인증 받은 임상 전문의와 컨설팅을 통해 최고 의료기관 수준의 철저한 실험실 및 정보관리 체계를 구축하여 철저하고 지속적인 관리 체계 유지 및 새로운 서비스 도입을 위한 기반을 확보하고 있어 시장에서의 경쟁력을 유지하리라 판단됩니다.

(나) 경쟁업체 현황

1) Novogene2011년도에 설립된 중국의 유전체 분석 서비스 회사의 미국 내 자회사로서 NovaSeq6000, HiSeqX Ten 및 HiSeq 4000 등의 시퀀싱 플랫폼을 사용해 전장 유전체 분석, 전장 엑솜 유전체 분석, 전사체 분석, 표적 유전체 분석 서비스를 제공하고 있으며, 임상 서비스로는 임상 전장 엑솜 유전체 분석만을 제공하고 있습니다.

2) Genewiz

1999년에 시작된 유전체 분석 서비스 회사로써, 2017년도에는 유전체 분석 회사 순위에서 8위에 오르기도 하였습니다. 서비스 품목으로는 Sanger 유전체 분석, 전장 유전체 분석, 전장 엑솜 유전체 분석, 전사체 분석, 표적 유전체 분석 등의 서비스를 제공하고 있으며, 현재에는 연구 분야에 집중하고 있으나, CLIA를 통한 임상 서비스 분야에 진출하였습니다. 동 회사는 2018년 11월에 Brooks Automation에 인수된바 있습니다.

3) BGI

서비스 품목으로 타 경쟁사들과 같이 전장 유전체 분석, 전장 엑솜 유전체 분석, 전사체 분석, 표적 유전체 분석 등의 서비스를 제공하고 있으나, 중국에 위치하고 있고 자체 서열분석 장비의 특허 문제로 인하여 미국 임상 서비스 시장으로의 진출에는 어려움을 겪고 있습니다.

4) Myriad Genetics

미리어드제네틱스(Myriad Genetics, 1992년 설립)사는 유방암과 난소암 발병에 영향을 미치는 유전자 BRCA1/2의 개인 유전자 분석 전문기업입니다. 2009년 미국 시민자유연맹 등 시민단체는 미리어드제네틱스사가 가지고 있는 유방암과 난소암 발병 유전자 BRCA1/2의 특허권 취소 소송을 냈고, 연방대법원까지 올라간 긴 논쟁 끝에 2013년 6월 미국 시민자유연맹이 승소했습니다. 즉, 미 연방대법원은 자연적으로 타고난 DNA, 유전자는 특허 대상이 될 수 없다는 것을 확인하였습니다.

5) 23andMe23andMe는 현재 DTC 유전자 검사 시장의 49.2%를 점유하고 있는 동종업계의 선두기업입니다. 동 회사는 DTC의 선두 주자로서 초기에 시장에 진입하여 FDA의 승인과 규제 개선을 끌어내는 등 선구적 역할에 힘입어 진입장벽과 난이도가 높은 시장에서 높은 점유율을 유지해 왔습니다.

6) Ombre (formerly Thryve)

Ombre는 장내 Microbiome 분석 서비스를 제공하고 있으며, 16S라는 특정 부위의 변이 정보를 분석하고 있습니다. 동 회사는 시장이 형성되기 전에 회사를 설립하여, 시장 규모와 함께 유리한 고지를 지키며 확장세를 이어가고 있습니다.

7) 시장 점유율 추정

당사의 주요 경쟁사는 대부분 비상장사인 관계로 공시 등을 통하여 정확한 매출액 정보 등을 확인하기 어려워, 아래 The Insight Partners에서 발표한 North America DNA Next Generation Sequencing Market Revenue and Forecasts to 2025 By Sequencing Services(백만 USD)를 기준으로 회사가 제공하는 해당 품목 매출액의 비율로 시장 점유율을 추정하였습니다.

(단위: 백만 USD)

Type	2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	CAGR

Targeted
Sequencing	118.8	138.4	162.5	192.4	229.6	277.0	337.5	414.2	513.1	639.4	21.6%

Whole Genome
Sequencing	60.1	69.6	81.3	95.8	113.7	136.5	165.4	202.0	248.9	308.6	21.0%

※ 출처 : The Insight Partners

[소마젠 북미 Sequencing 시장 점유율 추정]

제품
품목명	2022연도(제19기)	2021연도(제18기)	2020연도(제17기)

회사명	시장점유율	회사명	시장점유율	회사명	시장점유율

Whole Genome Sequencing	소마젠	9.9%	소마젠	6%	소마젠	3%

전체 북미	100%	전체 북미	100%	전체 북미	100%

Targeted Sequencing	소마젠	3.2%	소마젠	4%	소마젠	4%

전체 북미	100%	전체 북미	100%	전체 북미	100%

주) 상기 추정 점유율은 The Insight Partners 추정 시장 규모 대비하여 작성하였으므로 실제 시장 규모와 점유율은 위와 다를 수 있습니다.

라. 사업부분별 자산, 매출액, 영업손익 및 비중 (단위 : USD, %)

매출유형	부문	제19기	제18기	제17기

금액	비중(%)	금액	비중(%)	금액	비중(%)

용역	NGS(Commission 포함)	자 산	19,955,590	51.40%	21,719,652	51.98%	24,524,769	52.73%

매 출 액	27,055,056	80.59%	20,311,491	81.30%	13,071,050	81.16%

영업손익	2,637,933	-231.11%	1,212,122	-17.94%	(2,469,615)	28.37%

CES COVID 진단 서비스	자 산	9,753,240	25.12%	6,693,285	16.02%	9,097,197	19.56%

매 출 액	6,297,439	18.76%	4,493,192	17.98%	2,879,837	17.88%

영업손익	730,301	-63.98%	(172,744)	2.56%	(806,630)	9.27%

DTC Microbiome	자 산	9,116,573	23.48%	13,374,426	32.01%	12,890,037	27.71%

매 출 액	220,359	0.66%	178,847	0.72%	155,097	0.96%

영업손익	(4,509,650)	395.09%	(7,797,257)	115.38%	(5,429,618)	62.37%

합 계	자 산	38,825,403	100.00%	41,787,363	100.00%	46,512,003	100.00%

매 출 액	33,572,854	100.00%	24,983,530	100.00%	16,105,984	100.00%

영업손익	(1,141,416)	100.00%	(6,757,879)	100.00%	(8,705,863)	100.00%

※ 사업부문별 공통 자산의 경우, 전체 매출액 대비 각 사업부문별 매출액 비중으로 50%를 배부하고, 나머지 50%는 사업부문별 인원 기준으로 배부하였습니다. 이는 당사의 사업부문별 손익 배부 방식과 동일합니다.

마. 신규사업(1) 신규사업의 추진 배경

유전체 기술은 미래 유망 분야로 전 세계의 관심 속에서 연구 및 활용 사례가 꾸준히 축적되면서 소비자 중심의 관심과 요구가 팽배하고 있었으나, 비교적 최근의 빠르게 지속적으로 이어지는 정부의 규제 개선에 따라 그간 다양하게 논의만 되어왔던 사업화 가능성 분야들이 현실화되는 급전환이 이뤄지고 있습니다.

많은 유수한 시장조사 전문기관의 향후 6년 간의 시장동향 리포트에서 이러한 추세를 일관성 있게 뒷받침하고 있으며, 기존 시장이 연구자의 의뢰를 받은 리서치 중심이었다면, 새롭게 형성되는 시장은 임상시장으로 규정하고 있습니다.

유전 정보 해독 장비와 정보분석의 급진적인 발달로 개인 유전체 해독에 필요한 비용과 시간의 획기적 감소에 힘입어 일반인들의 전체 게놈 시퀀싱이 활성화되고 있으며, 헬스케어 시스템을 통한 Consumer 게놈 서비스가 혁신적인 시장으로 발돋움하고 있습니다.

이에 소마젠은 글로벌 시장에서 48% 이상의 점유율을 유지할 것으로 예상되는 미국 Consumer 게놈 시장으로의 진입이 적시에 이뤄지는 것이 필요하다고 판단하였습니다.

※ 출처: Global Direct to Consumer Genetic Testing Market, BIS Research, May 2019

(2) 신규사업 분야에서 소마젠의 경쟁력

- 미국시장에서 17년간의 로열 커스터머 확보와 미국 내 주요 기관과의 대형 과제 참여를 통해 서비스 사업뿐만 아니라 게놈 영역에서의 독자성 및 창의적인 R 통해 축적된 경험과 노하우 및 신뢰를 기반으로 미국 내 포지셔닝을 공고히 하였으며, 기초연구 시장에서 임상시장으로의 전환이 가능한 기술 및 품질 경쟁력의 모든 요건과 여건을 구비하고 있음

- 고객의 샘플과 데이터를 해외로 보낼 필요 없이 전적으로 미국 기반의 운영 서비스를 제공함. 다른 국가에 소재한 실험실을 사용하는 타 경쟁업체의 경우, 데이터 보안 및 지적 재산과 관련하여 대부분의 고객들로부터 우려가 제기되고 있음

- 미국 임상시장 진입의 최대 장벽이 될 수 있는 CLIA/CAP 인증을 각각 2014년 및 2017년 취득 이후 지속적으로 관리하고 있으며, 임상시장 진입을 위한 초기 사업화 컨텐츠 개발과 규제의 장벽이 없는 버지니아주에 새로운 사업장 설비를 완료하여 시장 진입을 위한 모든 준비를 완료

- 임상 시장의 핵심적인 요건인 철저한 고객 정보의 보안 시스템을 위해 HIPAA 규정에 부합하는 고객 및 유전자 정보 보안 시스템 구축

- 다양한 임상 서비스에서 축적되는 대용량 데이터를 기반으로 새로운 유전적 변이에 대한 정보의 발견과 측정 및 블록체인 네트워크 기반의 빅데이터 활용 방안과 소비자에게 제공하는 크립토 커런시 등 미래 지향적인 빅데이터 신산업으로의 확장성 확보

(3) 신규사업 소개 및 전망

(가) At-Home Genetic Testing (DTCGT)

소비자가 자신의 건강과 질병의 위험성과 관련 있는 유전적 정보를 병원 등의 의료기관을 거치지 않고 소비자가 직접 유전자 검사 서비스를 의뢰하는 직접의뢰 유전자 검사(Direct to Consumer Genetic Test, DTCGT) 서비스의 요구가 늘고 있습니다.

미국은 현재 35개 주에서 DTC 서비스가 가능하며, 그 중 22개 주에서만 DTC 서비스가 전면적으로 허용되어 있고, 나머지 13개 주에서는 제한적으로 허용되고 있는 상황으로, 소마젠은 전면적으로 서비스가 허용된 Virginia주에 DTC 서비스 제공을 위한 설비를 구축 후, 2019년 10월부터 본 사업을 개시하였습니다.전 세계 직접의뢰 유전자 검사(DTC) 시장 규모는 2018년 824백만 달러였고, 연평균 성장율 22.7%로 성장하여, 2028년에는 6,365백만 달러로 성장할 것으로 전망됩니다. 소마젠이 진출한 미국 시장은 2018년 기준으로 전 세계 직접의뢰 유전자 검사(DTC) 시장의 47%를 차지하고 있으며, FDA의 직접의뢰 유전자 검사(DTC) 규제 완화에 대한 가이드라인이 구축되면서 성장세를 보이고 있습니다.

※ 출처 : BIS Research

소마젠은 2013년 이후부터 시작된 임상 유전체 분석을 통한 데이터와 경험을 바탕으로 개인 특성 유전자 검사를 대상으로 하는 DTC 서비스를 구축하였습니다. 개인 특성 유전자 검사 중 질병 예측 유전자 검사, 약물 반응 검사는 현재 아직 개발 중에 있습니다. 소마젠의 DTC 서비스는 초기에는 Microarray 기반의 기존 기술로 진행됨과 동시에, 자체 개발한 LPS(low-pass sequencing) 기술 기반의 서비스로 점차 전환되며 이를 통해 인종별, 질환군별로 다중 유전자 및 희귀 유전자 변이 등의 발견과 측정도 가능한 서비스를 추후 제공할 수 있습니다.

(나) 장내 미생물 분석(Microbiome) 서비스

최근 마이크로바이옴(Microbiome)과 인간의 건강 및 질병 간의 긴밀한 연관성에 대한 연구 결과들의 보고와 마이크로바이옴의 조절을 통한 건강 개선의 실용성에 대한 기대가 고조되고 있습니다. 2016년도 미국 내 마이크로바이옴 연구에서 휴먼 마이크로바이옴에 대한 연구는 37%로 가장 큰 비중을 차지했으며, 같은 해 발표된 전체 마이크로바이옴 관련 논문(7,434편)에서 휴먼 마이크로바이옴 논문(6,295편)은 85%를 차지하고 있습니다.

특히 장내 마이크로바이옴과 비만, 염증성 질환, 자가면역 질환 등 질병과의 상관관계가 밝혀지면서 이러한 연구 결과를 질병의 진단, 인체에 유익한 프로바이오틱스의 개발, 마이크로바이옴 치환을 통한 질병치료 등에 활용하려는 노력이 지속적으로 이루어지고 있습니다.

장내 미생물(Microbiome) 분야 시장은 BCC Report(2017)에 따르면 2018년 56 million 달러의 규모이며, 2024년에는 99억 달러에 달하는 것으로 전망됩니다. 장내 미생물 분석 기술 시장 역시 2023년에 2.04 Billion 달러의 시장이 될 것으로 전망되고 있습니다. 이를 바탕으로 볼 때 휴먼 마이크로바이옴을 활용한 치료, 진단 시장은 본격화되는 가운데, 치료제 시장이 가장 빠르게 성장할 것으로 예측됩니다.

※ 출처: Human Microbiome, BCC Report, 20172019

소마젠의 장내 미생물 검사는 NGS 기반의 DTC 서비스로서, 기존 경쟁업체들의 기술과는 차별화된 방식이며, 장내 세균의 구성을 더 심도 있게 분석하여 장 건강 변화를 과학적으로 모니터링할 수 있는 맞춤형 유전자 검사로 서비스 제공 중에 있습니다.

소마젠의 장내 미생물 검사를 통해 장내 미생물의 다양성(장내 미생물의 다양성이 많을수록 건강한 상태임), 장의 유형, 장의 건강 상태(설사, 변비, 복부통증, 복부 팽만, 비만) 등을 확인할 수 있으며, 소비자의 장내 대표 세균 문(Phylum)이 무엇인지를 분석하고 그에 적합한 건강 관리 방법을 제시할 수 있습니다. 또한 소비자의 장내 대표 세균 분석을 통해 맞춤형 건강관리 방법을 제시할 수 있으며 유산균 등을 포함하는 건강 기능 식품 사업으로 확장이 가능합니다.

장내 미생물 외에, 피부, 호흡기, 생식기 등 다른 신체 부위로 마이크로바이옴 분석 상품의 개발이 유연하게 확장될 수 있습니다.

또한, 건강 관리용 마이크로바이옴 테스트를 질병 진단용 마이크로바이옴 테스트로 고도화하여 Clinical market으로 사업 영역을 확대 영위할 수 있으며, 이와 관련하여 소마젠은 미국의 개인용/의료용 마이크로바이옴 테스트의 선두주자였던 uBiome의 특허 및 데이터베이스를 인수하여 진단용 마이크로바이옴 테스트 상품 시리즈 출시를 계획하고 있습니다.

개인 특성 유전자 검사와 장내 미생물 검사의 부가적인 서비스로서 개인 맞춤형 식이조절 솔루션 제안 서비스를 통하여 부가적인 건강기능식품의 사업이 가능하며, 다양한 건강기능식품, 헬스케어 또는 트레이닝 서비스 제공업체와의 제휴 및 공동 마케팅을 통해 시장 영역을 확대해 나갈 예정입니다.

(다) COVID-19 진단 서비스

코로나바이러스감염증-19(COVID-19)는 2019년 12월 중국 우한에서 처음 발생한 이후 중국 전역과 전 세계로 확산된, 새로운 유형의 코로나바이러스(SARS-CoV-2)에 의한 호흡기 감염 질환입니다. 코로나바이러스감염증-19는 감염자의 비말(침방울)이 호흡기나 눈, 코, 입의 점막으로 침투될 때 전염이 되며, 감염되면 약 2~14일(추정)의 잠복기를 거친 뒤 발열(37.5도) 및 기침이나 호흡 곤란 등 호흡기 증상, 폐렴이 주증상으로 나타나게 됩니다.

코로나바이러스 발병 초기 단계에서 미국 당국은 SARS CoV-2 바이러스 진단검사에 대하여 질병관리센터(CDC)의 잘못된 판단으로 약 한 달 동안 귀중한 시간을 허비하다가, 코로나바이러스가 급속도로 확산됨에 따라 미국 식품의약국(FDA)은 SARS CoV-2 바이러스 진단 키트 및 LDT(Lab Developed Test) 서비스에 대하여 긴급사용허가(Emergency Use Authorization, EUA) 절차를 거쳐 이용하도록 하였습니다.

LDT(Laboratory Developed Test) 서비스는 CLIA Lab 인증을 받은 실험실에서 자체적으로 개발한 진단 검사 서비스를 뜻하며, 소마젠은 자체 보유한 CLIA Lab에서 코로나19 바이러스 진단 LDT 서비스인 'Psoma COVID-19 RT Test' 개발을 완료하고, 2020년 6월 30일 미국 식품의약국(FDA)으로부터 신종 코로나바이러스감염증-19(코로나19) 진단 LDT 서비스에 대해 긴급사용허가(EUA, Emergency Use Authorization)를 받은바 있으며, 2020년 10월부터 본 서비스를 개시하였습니다.

본 검사는 병원에서 환자 샘플을 채취한 후 소마젠 CLIA Lab으로 보내면 24시간 이내에 검사 결과를 병원 또는 환자에게 통보한 후, 검사 비용은 소마젠이 민간 보험사 또는 미국 정부 공공의료 보험기관에 청구하여 받거나, 보험을 통해 지급이 어려운 검사 대상자에 대해서는 정부 지원보조금 또는 개인별 직접 현금 지불 방식을 통해 받는 방식으로 진행되고 있습니다.

또한, 당사는 2020년 12월 미국 예일대와의 라이센싱 계약을 통해 2020년 8월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 긴급사용허가(EUA)를 받은바 있는 SalivaDirect™ COVID-19 진단 서비스를 출시하였습니다. 본 검사는 별도의 핵산 추출이 필요 없는 RT-qPCR 방법으로, 타액(Saliva) 샘플을 처리해 분석 완료 시간을 2~3시간으로 단축하였습니다. 한편 당사는 가정용 샘플 채취 방식의 SalivaDirect™ COVID-19 At-home Collection 진단 서비스도 2021년 7월 출시한 바 있습니다.

더 나아가 당사는 상기 검사 외에도 Swift Biosciences 및 IDT(Integrated DNA Technologies)와 협업으로 2021년 4월 COVID-19 변이 분석 서비스도 출시한 바 있습니다.

(라) Single Cell Sequencing

RNA-seq 기술은 수많은 유전자 발현을 동시에 측정하게 해줌으로써, 생물학의 시야를 급격히 넓혀 주었지만, 개개의 세포 수준에서 발현되는 서로 다른 유전자 발현 현상을 구분지어 관찰할 수 없다는 한계를 가지고 있었습니다. 하지만 RNA-seq 기술은 계속 발전하여, 최근에는 하나의 세포에서 수천 개의 유전자를 동시에 측정할 수 있는 단일 세포 RNA-seq이 생물학 연구에 크게 기여하고 있습니다. 전사체를 동정하는 RNA-seq 뿐만 아니라 전체 유전체에 걸쳐 크로마틴의 접근성을 동정하는 기술인 Assay for Transposase-Accessible Chromatin with Sequencing (ATAC-Seq) 또한 단일 세포 수준에서 동정할수 있게 해줌으로써 단일 세포 시퀀싱 시장은 최근 급속하게 성장하고 있습니다. 기술적으로도 발전하여, 초기 수 개에서 수십 개의 세포를 다루던 수준에서 이제는 수백만 개의 세포를 동시에 처리하는 단계에 이르러서 생명 현상을 관찰하는 시야를 비약적으로 늘려주었습니다. 건강한 세포들에 대한 분석과 동시에, 각종 질병 조직을 단일 세포 시퀀싱으로 분석하는 병리학적 접근도 매우 활발히 이루어지고 있어, 단일 세포 시퀀싱은 향후 차세대 시퀀싱 시장에서 큰 부분을 차지할 것으로 전망되고 있습니다.

단일 세포 시퀀싱의 근본 원리를 개괄적으로 살펴보자면 (1) Oligo-dT 프라이머를 이용해 Poly(A) 꼬리가 달린 mRNA들을 선별적으로 역전사하고, (2) Adaptor 시퀀스를 이용해 역전사된 DNA를 증폭하여 cDNA Library를 생성하고, (3) High-throughput 시퀀싱 기법을 이용하여 많은 세포에서 유래된 cDNA Library를 분석하게 됩니다. 이 기술의 관건은 이 과정을 아주 효율적으로 만들어서 하나의 세포에서 나온 RNA를 최대한 증폭하면서, 동시에 세포별로 각기 다른 바코드 서열을 달아서 각 세포에서 나온 RNA들을 분류할 수 있도록 만드는 것이라고 할 수 있습니다. 이를 구현하는 방법에 따라 현재까지 (1) FACS를 이용해서 세포를 Multi-well Plate에 하나씩 넣어 주고, 각각의 well에서 cDNA Library를 제작하는 Plate-based 단일 세포 시퀀싱, (2) 세포와 Oligo-dT 프라이머로 코팅된 Bead가 각각 한 개씩 들어간 아주 작은 방울을 만들어 그 방울 안에서 mRNA를 붙잡는 방법을 사용하는 Droplet-based 단일 세포 시퀀싱, (3) Bead 한 개와 세포 한 개가 들어가기에 적당한 크기의 아주 미세한 well을 이용하여 각각의 세포를 구분지어서 cDNA를 합성하는 Microwell based 단일 세포 시퀀싱, (4) 세포를 고정하여 RNA를 세포 안에 가둔 뒤, 세포들을 384-well plate에 순차적으로 나누었다가 다시 합치는 것을 수 차례 반복하면서(Split-and-Pool) 바코딩 된 프라이머 혹은 어뎁터 시퀀스를 여러 조합으로 달아 주는 방식의 In Situ Combinatorial Indexing 단일 세포 시퀀싱 기법 등이 개발되었으며, 각각의 기법들은 기술적 특성에 따른 장단점을 갖고 있습니다. 이러한 다양한 단일 세포 시퀀싱 기법 중에서도 Droplet-based 단일 세포 시퀀싱 기법은 세포 당 정보의 양은 먼저 개발된 Plate based 시퀀싱에 비해 조금 적은 편이지만, 다른 단일 세포 시퀀싱 기술들보다 훨씬 더 많은 수의 세포를 동시에 처리할 수 있어서, 실제 얻어지는 정보의 양은 더 다양하고 방대하며, 따라서 현재 가장 활발하게 사용되고 있는 기법입니다. 최근 항체에 바코드 서열을 달아서 항원에 대한 정량적 정보를 함께 얻는 기술 또한 개발되어서 전사체와 함께 표면 단백질 발현 또한 함께 분석하는 멀티오믹스(Multi-Omics)적 접근 또한 가능하게 되어 그 유용성이 크게 기대되고 있습니다.

소마젠은 2021년 세계적인 Droplet-based 단일 세포 시퀀싱 플랫폼 제공 선두업체인 10X Genomics의 10X Chromium 시스템을 도입하고, 북미에서 유일하게 10X Chromium 3' scRNA-Seq 서비스와 10X Chromium ATAC-Seq 서비스 두 방식 모두에 대해 공식적인 서비스 제공업체로써 공식적인 Certificate를 획득함으로써, 독보적인 위상으로 북미 단일 세포 시퀀싱 시장에 진출하였습니다.또한 2021년말, Perkin Elmer사와 HoneyComb Biotechnology사에서 공동으로 개발한 Microwell based 단일 세포 시퀀싱 플랫폼인 HIVE scRNA-Seq 서비스 또한 최근 파트너쉽을 통해 2022년 3분기에 런칭하였습니다. 북미 지역 단일 세포 시퀀싱 시장규모는 세계 시장의 44.9%에 해당(2020년 기준)하며, 2026년까지 미화 25.2억 달러에 이를 것으로 전망되어, 향후 소마젠의 북미 시퀀싱 시장에서의 매출 성장에 기여할 것으로 기대하고 있습니다.

(마) Proteomics Service

프로테오믹스(Proteomics, 단백체학)란 유전자로부터 최종적으로 발현된 단백질을 분석하는 기술로써, 질병에 특이적으로 발현하는 단백질을 바이오마커로 사용해 질병의 유무를 판단하는데 목표를 두고 있습니다. 유전체가 인체의 설계도라는 점에서 질병 발생의 위험도에 대한 정보를 확률적으로 제공한다면, 단백체는 실제 발현된 기능적 형질을 반영하기 때문에 질병에 대한 실시간 정보를 얻을 수 있다는 점에서 보다 유용한 정보를 얻을 수 있는 장점이 있습니다.

전통적으로 질환 진단 마커 개발을 위한 단백체학은 타겟 분리를 위한 시료의 분리기법과 타겟동정을 위한 질량 분석기법을 이용한 개발 방법이 주를 이루었으나, 분석을 위한 실험 시간이 오래 걸리고 기술적 특이성으로 인한 High-throughput 연구의 어려움으로 인해 단백체학 연구의 어려움이 있었습니다. 하지만 최근 매우 적은 양의 시료로부터 수많은 타겟 단백질의 양을 한꺼번에 동정할 수 있는 기법들이 개발됨에 따라 향후 단백체학을 이용한 임상 연구가 매우 활발해질 것으로 전망되고 있습니다.

이러한 기법 중, 오링크사의 Olink Proteomics Explore와 Target 플랫폼은 광범위한 동적 범위를 다루는 동시에, 뛰어난 세밀함과 특수성으로 최소한의 임상 샘플량을 사용하여 수많은 단백질 생체지표를 동시에 정량화하는 High Multiplex 기술을 제공하고 있습니다. 오링크사는 2016년 스웨덴에 설립된 나스닥 상장기업으로서, 주요 제약 회사는 물론 선도적인 임상 및 학술 기관을 대상으로 임상 샘플에서 단백질 바이오마커를 식별하고 정량화하는 혁신적인 DNA 결합 면역 분석법을 제공하고 있으며, 현재 여러 질병 영역에 걸쳐 과학계와 함께 유럽, 북미, 아시아 전역 등 전 세계로 확장해 나가고 있는 회사입니다. 다른 멀티플렉스 단백질 검출 플랫폼과 달리 오링크사의 PEA 기술은 상호보완적인 DNA 올리고로 표시된 항체 쌍을 이용한 이중 인식 방법으로 신호를 판독할 때 교차 반응 결합 또는 간섭을 피하는 높은 특수성을 제공하며, 차세대 시퀀싱 기술과의 접목을 통해 현재 3,000여 개의 단백질 생체 지표를 동시에 제공할 수 있으며, 추후 플랫폼 확대를 통해 6,000여 개의 단백질까지 한꺼번에 동정하는 기술로 고도화될 예정입니다.

소마젠은 2021년말 오링크사와 파트너쉽 협약 체결 이후, 미국 메릴랜드 본사의 CAP/CLIA 연구실에 Olink Explore와 Target 서비스 제공을 위한 장비들을 설치해 왔으며, 2022년 초 서비스 제공업체로써 공식적인 Certificate를 획득하여 서비스를 개시하였습니다. 당사의 CAP/CLIA 연구 환경을 기반으로 향후 북미 제약업체 등을 타켓으로 한 임상 단백체학 연구용역 서비스를 활발하게 제공할 것을 기대하고 있습니다.

다수의 시장 조사 결과에 따르면, 2020년 기준 전 세계 단백체학 시장 규모는 미화 210억 달러에 이르며(CAGR 12~17%), 그 중 북미 시장은 가장 빠르게 성장하고 있는 시장으로써 39~50%의 비중을 차지하고 있습니다. 단백체 분석 용역 시장만으로도 현재 북미 기준 미화 5억 달러에 이르는 것으로 분석되고 있어, 향후 단백체 분석 서비스 제공에 대한 시장 기회가 매우 큰 만큼, 향후 소마젠의 북미 시퀀싱 시장에서의 매출 향상에 기여할 것으로 기대하고 있습니다.

(바) Clinical Vaginal Microbiome Test (Kean V 및 Kean V+)

여성의 질 내 마이크로바이옴은 몸 전체 건강 상태를 반영하고 있으며, 여성의 질 내 마이크로바이옴 균형이 무너지게 되면 질염과 각종 병원균이 침투하여 건강 상태가 악화될 수 있습니다.

소마젠은 2019년말 마이크로바이옴 분석 서비스 분야 미국 내 1위 기업이었던 uBiome사로부터 마이크로바이옴 분석 관련 특허 및 대량의 샘플 데이터를 인수한 이후, 과거 uBiome사가 영위했었던 SmartJane이라는 여성 성병 및 HPV 마이크로바이옴 분석 서비스를 소마젠의 임상진단 플랫폼 기술을 적용하여 자체적으로 내재화 및 개선하는 작업을 거쳐, 여성의 질 내 마이크로바이옴 균형 및 질염/각종 병원균을 확인할 수 있는 Clinical Vaginal Microbiome Test인 Kean V 및 Kean V+ 서비스를 2022년 9월에 출시하였습니다.

Kean V는 여성의 질 내 마이크로바이옴 검사를 통해 질 내 미생물의 다양성, 질 내 미생물 군집의 유형, 질의 건강 상태를 면밀히 확인할 수 있고, 성병 재발 감염 위험, pH불균형, 만성질환, 갱년기 증상에 영향을 미칠 수 있는 미생물의 분포 분석이 가능한 서비스이며, Kean V+는 Kean V의 검사 항목에 추가적으로 성병(STI) 및 인유두종바이러스(HPV) 감염 여부까지 확인할 수 있는 서비스입니다.

특히, Kean V+는 소비자가 가정에서 편리하게 온라인으로 키트 구매 후 동봉된 면봉으로 질 내 마이크로바이옴 샘플을 채취하여 소마젠의 CLIA Lab으로 발송하면, 소마젠의 CLIA Lab에서 샘플 분석 후 메디컬닥터의 확인과 서명을 거쳐 환자에게 직접 결과지가 발송되며, 성병(STI) 및 인유두종바이러스(HPV) 증상 양성 결과시 소마젠과 연계된 텔레닥터와의 상담을 받을 수 있는 서비스입니다. 또한, 여러 차례 병원에 내방하여 병원 방문시마다 고가의 진료비를 지불하던 기존의 PCR 검사 방식과 비교하여, 비용은 낮추고 검사 편의성은 높인 획기적인 분석 서비스입니다.

Clinical Vaginal Microbiome Test의 경우, 과거 미국 내 마이크로바이옴 분석 분야의 선두주자였던 uBiome사가 본 검사 서비스를 통해 2018년 연간 약 300억원의 매출을 올렸던 사례가 있으며, 이를 통해 Clinical Vaginal Microbiome Test의 사업성과 시장성을 증명한 바 있습니다.

미국 성병 진단 시장의 경우, 2021년 1월 미국 질병통제센터(CDC)에 따르면 미국 내 성병 발병률이 최근 4년 연속 큰 폭으로 증가하여, 성병 발병률이 전 세계 1위를 기록하고 있으며, 성병 진단 시장 규모도 전 세계에서 가장 큰 규모를 차지하고 있는 것으로 확인되었습니다. 또한, 미국 국민의 5명 중 1명은 성병에 감염되었고, 2018년 한 해 동안 약 2,600만 명의 새로운 성병 환자가 발생하였는데, 이 중 절반은 15~24세의 젊은 여성들이 차지하고 있는 것으로 나타났으며, 미국 내 성병 감염자는 2018년까지 누적 규모로 총 6,800만 명이 발생한 것으로 확인되었습니다.

※ 출처 : 2021.01 미국 질병통제센터(CDC)

※ 출처 : Research and Markets 및 Future Market Insights 자료 - 소마젠 재구성

또한, 다수의 시장 조사 결과에 따르면, 미국 성병 진단 시장 규모는 2022년 미화 398억 달러에서 2032년 미화 836억 달러로 CAGR 7.7% 성장이 예상되며, 그 중 북미 시장은 가장 빠르게 성장하고 있는 시장입니다. 소마젠의 Kean V+ 분석 서비스의 경우, 현재 북미지역 내 여성의 질 내 마이크로바이옴을 이용한 분석 서비스를 제공하는 경쟁자가 없는 만큼, 향후 소마젠의 매출 향상에 기여할 것으로 기대하고 있습니다.(사) C9orf72 assay 신경변성질환은 장애 및 질환의 주요 기여 인자입니다. 근육 위축성 가쪽 경화증(Am yotrophic Lateral Sclerosis; ALS, 루게릭병(Lou Gehrig's Disease)) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia; FTD)는 진행성 뉴런 손실 및 사멸을 특징으로 하는 희귀성 신경계 질환입니다. 노화가 신경변성 질환에 대하여 가장 큰 위험 인자로 간 주되긴 하지만, 여러 유전적인 요소들이 발견되었고, 특히 C9orf72 유전자의 영역 내에서 GGGGCC의 확장된 헥사뉴클레오타이드 반복 부위는 ALS 및 FTD 둘 다와 연관성을 보여 주고 있습니다.소마젠은 미국 진단업체인 Probably Genetics의 요청으로 뇌 관련 질환인 전두측두 엽 치매(Frontaltemporal Dementia, FTD)와 근육 위축성 가쪽 경화증(Amyotrophic La teral Sclerosis, ALS)의 원인이 되는 C9orf72 유전자의 이상을 확인할 수 있는 테스트를 임상 검증을 통해 개발하였고, 소마젠의 LDT(Lab Developed Test) 상품으로 CLIA/CAP에 등록하여 2022년 7월에 서비스를 시작하였습니다.