알지노믹스 사업보고서 (2024.12)
1. 사업의 개요

당사는 국제 최고 수준의 RNA 치환효소 플랫폼을 기반으로 한 RNA 편집 유전자치료제와 원형 RNA 플랫폼을 보유하고 있는 회사입니다. 오랜 기간 전문적으로 RNA 치환효소 연구를 해온 경험을 바탕으로 RNA 치환효소 기반 신규 유전자치료제 발굴, 최적화와 RNA 치환효소 기반 원형 RNA 신규 물질 발굴, 최적화를 자체적으로 수행할 수 있는 기술을 포함한 국내 및 국제 최고 수준의 RNA 플랫폼을 확보하고 있습니다. 이를 바탕으로 표적 유전자 RNA를 특이적으로 표적하여 유전자 발현을 낮춤과 동시에, 치료용 유전자로의 편집을 통한 치료 효과를 발휘할 수 있는 항암, 유전질환 및 퇴행성질환 유전자치료제를 발굴할 수 있으며, 자가환형화 RNA 구조체를 이용한 원형 RNA 제조를 통해 기존 선형 RNA를 대체할 수 있는 치료제, 백신 등의 신규 물질을 발굴 및 제작할 수 있는 독자적인 기술을 보유하고 있습니다.당사에서 발굴한 유전자치료제 및 원형 RNA는 그 물질 자체로 임상개발 및 기술이전 등의 사업화가 가능할 뿐 아니라, RNA 플랫폼 기술 기반 치료제에 대한 지적재산권도 사업화가 가능합니다. 특히 당사의 RNA 치환효소 기반 유전자치료제는 어떠한 RNA도 표적 가능하며, 다양한 돌연변이에 대해 하나의 치료제로 대응이 가능합니다. 최적화를 통해 표적 특이적이며 높은 효율로 표적 유전자의 교정을 통해 부작용은 최소화하며, 높은 치료 효율을 나타내는 유전자치료제 개발이 가능합니다. 자가환형화 RNA 기술로 생성된 원형 RNA는 기존 PIE 기술 기반의 원형 RNA의 단점인 원치 않는 외부 서열이 전혀 남지 않는 원형 RNA를 제조할 수 있는, 기존 라이보자임 기술 기반 원형 RNA의 한계점을 극복한 새로운 기술로써, 해당 지적재산권에 대한 여러 첨단 의약품 및 백신 등의 개발기업들에 의한 수요가 명확하게 존재합니다.당사의 RNA 플랫폼을 통해 생산된 물질 및 지적재산권을 활용해 다양한 신약 파이프라인을 자체적으로 혹은 파트너사와 공동으로 연구개발하고 있으며, 동시에 해당 플랫폼 바탕의 비즈니스 활동을 통해 기술이전을 통한 매출 실현에 노력하고 있습니다.

가. 플랫폼 기술(1) RNA 치환효소 기반 유전자치료제현재 다양한 유전자 편집 기술을 이용한 유전자치료제들이 개발되고 있지만, 각각의 한계점들을 가지고 있습니다. DNA 편집 기술의 경우 한번의 교정으로 영속적인 치료가 가능하지만 만에 하나 발생할 수 있는 잘못된 교정의 경우는 되돌릴 수 없다는 한계점을 가지고 있습니다. RNA 편집 기술의 경우 RNA의 단일 염기 교정 기술이 개발되고 있으나, RNA의 특성상 일시적이며 다수의 돌연변이가 발견되는 유전자의 경우 각각의 염기에 대한 치료제를 개발해야 하는 어려움이 있습니다. 당사의 RNA 편집 기술과 유사한 mRNA 엑손 교정 기술은 mRNA의 인트론 부위를 표적하기에 전구 mRNA (pre-mRNA)만 표적이 가능하며 첫번째 엑손 부위의 돌연변이를 교정하기에 어려움이 있으며, 첫번째 엑손 부위의 돌연변이를 교정하기 위한 새로운 치료제를 개발해야 합니다. 반면, 당사의 RNA 치환효소는 모든 RNA에 존재할 수 있는 U 염기를 표적하기에 어떠한 종류의 RNA도 표적이 가능하며 다수의 돌연변이가 발견되는 부위의 앞 부위를 표적하여 모든 돌연변이에 대해 하나의 물질로 편집/교정이 가능하여 치료 효과를 유도할 수 있다는 장점을 가지고 있습니다. 또한, 표적 유전자의 중간부위를 표적하여 일부분만 교정이 가능하므로, 현존하는 바이러스 벡터의 유전자 전달 길이의 한계를 극복할 수 있습니다. (1-1) RNA 치환효소 플랫폼 기술 특성 당사의 RNA 치환효소 플랫폼은 기존 DNA/RNA 기술의 장점을 보유하면서 단점을 극복할 수 있는 기술입니다.

구분	특성

질환 관련 RNA 특이적 표적	질환 관련 RNA를 특이적으로 표적.non-druggable target을 표적화

하나의 molecule dual function	하나의 molecule이 표적 RNA 발현 저해와 질환 특이적 치료유전자 발현을 동시에 수행

치료 유전자 발현 조절	표적 RNA 발현 양에 비례하여 치료 유전자 발현을 조절
Endogenous cellular RNA 발현 level 유지

지속적인 발현양 조절	DNA 벡터를 tool로 이용한 치료제 발현을 통해 세포 내에서 지속적인 발현양 조절 가능

돌연변이 유전자 보정/유전독성 최소화	RNA 수준에서 돌연변이 유전자를 보정
Genome toxicity 및 영속적인 Genome 변화를 최소화

다양한 돌연변이 표적	돌연변이 발생 부위 위쪽을 표적하여 하나의 치료제로 다양한 돌연변이를 교정 및 치료 가능

Modular Engineering	Modular Engineering을 통해 다양한 질환에 적용, 이미징 / theranostics/ 세포치료제 등 다양한 활용성

High Performance	자체기전으로 작동하면서 High specificity and efficacy, High safety fidelity, No off-target

(1-2) DNA 혹은 RNA Editing 기술에 대한 비교 (in vivo)

전세계에 알려져 있는 DNA 혹은 RNA의 편집기술에 대해 비교 및 장 단점을 기술해보면 다음과 같습니다.

구분	대표기술	대표회사	장 / 단점

Genome editing	CRISPR/Cas9	CRISPR TherapeuticsEditas Medicine	(장점) - 영속적인 유전자 교정 효과(단점) - 외부 단백질 필요 (Cas9) - DNA 절단에 의한 부정적인 DNA 손상 시그널 발생

Base editing	dCas-base editor
(DNA or RNA modifier)	Beam Therapeutics	(장점) - 특이적인 DNA/RNA 염기 교정 - DNA 절단 불필요(단점) - 외부 단백질 필요 (dCas9) - 다양한 돌연변이에 대응 어려움 - 하나의 치료제로 단지 하나의 돌연변이만 교정 가능

RNA Baseediting	Axiomer:Endogenous ADAR
(Adenosine deaminase acting on RNA)	ProQR TherapeuticsShape TherapeuticsWave Life Sciences	(장점) - 특정 RNA 염기서열 교정(A 염기 -> I 염기 (G 염기로 인식됨) - 외부 단백질 필요없음(단점) - 다양한 돌연변이에 대응 어려움 - 하나의 치료제로 단지 하나의 돌연변이만 교정 가능 - RNA 분자 특성에 의해 일시적인 효과. 지속적인 치료제 투여 필요

mRNA editing (replacement)	SMaRT
(Spliceosome-mediated RNA trans-splicing)	Amber Bio
Ascidian Therapeutics	(장점) - 표적 RNA 특이적 치료 유전자 발현 유도 - 외부 단백질 필요없음(단점) - 인트론(Intron) 부위를 표적 -> 모든 RNA 표적 어려우며, 전구체 mRNA (pre-mRNA)만 표적 가능 - 세포의 전령 RNA(mRNA) splicing 기전 의존적 - 세포내 기전과 경쟁해야 함 - RNA 분자 특성에 의해 일시적인 효과와 치료 물질은 한 번만 교정 작용이 가능 (Single turn-over)

RNA editing
(replacement)	Group I intron basedTrans-splicing ribozyme	알지노믹스	(장점) - 자체 기전으로 작동하여 외부 단백질 필요없음 - 표적 RNA 특이적 치료 유전자 발현 유도 - 모든 RNA 표적 가능 - 알려진 돌연변이 앞 부위를 표적하여 하나의 물질로 모든 돌연변이를 교정 및 치료효과 유도 가능(단점) - RNA 분자 특성에 의해 일시적인 효과와 치료 물질은 한 번만 교정 작용이 가능 (Single turn-over) -> DNA 벡터 (DNA 바이러스 벡터)의 사용으로 세포 내 RNA 치환효소의 발현을 유도하여 지속적인 교정/치환 및 치료효과 유도 (비분열 세포/조직)

(1-3) DNA 교정 혹은 RNA 교정에 대한 Editing 기술비교 (in vivo)

유전자 편집기술과 관련하여 가장 대표적인 DNA 교정기술과 RNA 교정기술에 대해이해하기 쉽게 비교해보면 다음과 같습니다.

구분	DNA 교정	RNA 교정

치료유지기간	- 한번의 교정으로 영속적 효과	- 일시적인 교정
- 영속적인 RNA 발현이 가능한 AAV 벡터 사용으로 RNA 치료제를 영속적으로 발현 및 교정 유도 (RNA 발현 공장)

작동기전	- 외부 단백질인 Cas 단백질이 필요
- 외부 단백질에 의한 원치않는 면역원성 유발 가능	- 외부 단백질 필요 없음
- RNA에 의한 면역원성 유발 없음

Off-target
(비표적화)	- 한번 잘못된 교정은 영속적인 off-target으로 작용
- 잘못 교정된 유전자로부터 발현되는 RNA는 모두 잘못 교정되어 발현	- 잘못 교정된 RNA는 일시적이기에 비표적화에 의한 부작용이 낮음
- Off-target 발생시 극히 일부의 RNA에서만 발생

(1-4) RNA 교정 기술간 비교

당사의 RNA 유전자 편집기술을 포함하여 가장 대표적인 3가지 교정기술에 대해 이해하기 쉽게 비교해보면 다음과 같습니다.

구분	RNA base editing	Exon editing
(치환기술)	RNA editing
(치환기술)

대표회사	Wave Life Science
Shape Therapeutics
ProQR Therapeutics	Ascidian Therapeutics
Amber Bio	알지노믹스

표적 RNA 범위	- 모든 RNA 표적 가능
- 오로지 A 를 I로만 교정 한계	- Pre-mRNA 만 표적 가능	- 모든 RNA 표적 가능

교정 효율	- 92~95%	- 알려진 바 없음	- 절단 효율: 70~90%
- 치료 유전자 연결 효율 : 100%
- 생체내 교정 효율 : 최대 95.4%

다양한돌연변이 교정	- 다양한 돌연변이에 대응 어려움
- 하나의 치료제로 단지 하나의 돌연변이만 교정 가능	- Intron을 표적하기에 첫번째 exon의 돌연변이를 교정하기 위해서는 신규 치료제 물질을 만들어야 함	- 알려진 돌연변이 앞 부위를 표적하여 하나의 물질로 모든 돌연변이를 교정 가능

기전	- 세포의 ADAR에 의존적
- 세포내 기전과 경쟁해야 함	- 세포 mRNA splicing 기전 의존적
- 세포내 기전과 경쟁해야 함	- 자체 기전으로 작동

당사의 RNA 치환효소 플랫폼 기술은 지난 30년간 본 기업 대표가 단국대학교 교수로 임용된 이후 중점적으로 개발하고 최적화한 독창적인 기술입니다. 본 기술을 기반으로 항암제의 가능성은 2014년 그 유효물질의 비임상 연구와 임상연구 허가를 승인받음으로써 가시화되었으며, 이후 안전성과 항암 효능성의 극대화를 위하여 최적화에 매진하였고, 이에 전세계적으로 First-in-class로서의 새로운 기전을 통한 유전자치료제로서의 효용성에 대해 확신을 갖고 연구개발을 추진하여 항암 유전자치료제의 한국 식약처 및 미국 FDA 임상 승인을 이끌어 내었습니다. 또한 유전질환인 유전성 망막색소변성증의 호주 임상 승인을 이끌어내어, 항암제뿐만 아니라 유전질환 치료제로써의 가능성과 영역을 확장하였습니다.이러한 연구개발 성과는 국제학술지와 뉴스지를 통하여 그 우수성을 인정받아 소개되었으며, 그에 대한 내용은 다음과 같습니다. ① Nature Biotechnology_News Article

RNA 치환효소 기술의 기술적 특성 및 독창성과 치료제로서의 잠재력, 나아가 RNA 치환효소 기술 기반 유전자치료제의 임상시험 진행 등의 연구 결과로, 2023년 3월 6일자에 국제학술지인 "네이처 바이오테크놀러지 (Nature Biotechnology)"에서 발간한 News Article에 RNA 편집(editing) 분야에서 알지노믹스가 초격차 스타트업 분야의 국내 기업으로써 RNA 편집 기술을 보유한 국제적 선도기업 중 하나로 소개가 되었습니다. (Shoot the messenger:RNA editing is here (2023) Vol. 41, Page 306) (https://www.nature.com/articles/s41587-023-01709-8)② Nature_News in focus

최근 RNA 편집기술 기반 치료제 개발이 활발히 진행되고 있으며, RNA 기반 편집기술을 활용 치료제의 임상 진입에 성공한 3개의 대표적인 기술인 Adenosine deaminase acting on RNA (ADAR, Wave Life Sciences사), Exon Editing (엑손 교정, pre-mRNA editing, Ascidian Therapeutics사)에 더불어 알지노믹스의 Trans-splicing ribozyme (RNA 치환효소, RNA editor)에 대해 2024년 2월 16일자 국제학술지인 "네이처(Nature)"에서 발간한 "News in focus"에 알지노믹스가 RNA 편집 기술을 보유한 국제적 선도 기업으로서 소개되었습니다. (Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam (2024) Vol. 626, Page 933) (https://www.nature.com/articles/d41586-024-00275-6)특히, RNA editing이 CRISPR 유전자 편집 이후 신규 유전자를 RNA 수준에서 편집하는 기술로 대두되고 있고, 이러한 신기술의 3가지 leading 혁신 기술 중 하나로 당사의 기술이 소개되었습니다.

③ GEN (Genetic Engineering Biotechnology News)

한국, 중국, 일본의 유전자 치료제 개발이 가속화되고 있으며, 아시아 태평양 유전자 치료제 시장은 2030년까지 연간 평균 36.8% 성장해 약 70억 달러 규모에 이를 것으로 전망되고 있습니다. 이 가운데 알지노믹스 등 한중일의 유전자치료제 개발 스타트업이 진전을 이루고 있는 것으로 2024년 9월 11일 소개되었습니다. 당사의 RNA 치환효소 기반 유전자치료제는 치료 타깃이 폭넓고 외부적 단백질 등의 필요 없이 한 분자로 변이 RNA 편집이 가능한 기술이며, 당사의 RNA 치환효소 기반 RNA 편집 기술이 아시아 태평양 유전자치료제 분야를 선도하고 있음이 소개되었습니다. (https://www.genengnews.com/topics/genome-editiing/gene-therapy-is-developing-rapidly-in-asia-pacific/) (GEN은 Mary Ann Liebert 출판사에서 발간하는 바이오 연구개발을 망라한 산학연 바이오 최신 주요 뉴스를 소개하는 저명하고 공신력과 역사가 깊은 웹베이스 뉴스지입니다.)

(2) RNA 치환효소 기반 자가환형화 RNA (원형 RNA) 자가환형화 RNA 플랫폼은 RNA 치환효소인 라이보자임 기술 기반 원형 RNA 생성 기술로써, RNA 치환효소가 자기 자신을 표적하여 RNA 치환효소 작용 기작에 의해 원형 RNA가 생성될 수 있도록 고안된 자가환형화 (End-to-End Self Targeting Splicing, STS) 반응을 통해 원형 RNA를 생성할 수 있는 기술입니다. 시험관 내 전사 반응 중에 추가적인 반응 없이 원형 RNA가 생성되는 기술입니다. 원형 RNA 생성기술로는 chemical, ligase 및 라이보자임 기반 기술이 잘 알려져 있습니다. Chemical, ligase 방식은 단량체가 아닌 다량체 형태의 원형 RNA가 생성될 수 있는 한계점을 지니고 있으며, 기존 라이보자임 기반 원형 RNA 생성 기술의 선도기업인 Orna Therapeutics사의 Permuted Intron-Exon (PIE) 기술은 최종 원형 RNA 산물에 불필요한 외부 서열이 남게되는 한계점을 가지고 있습니다. 당사의 자가환형화 RNA 플랫폼은 기존 라이보자임 기반 원형 RNA 제조의 한계점을 극복한 당사 고유의 플랫폼 기술입니다. 현재 널리 사용되고 있는 선형 RNA 플랫폼의 한계점인 짧은 발현 기간과 안정성을 위한 cap과 poly(A) 구조 및 면역원성 유발을 낮추기 위한 변형 핵산의 지적재산권 사용이 필요하여 진입 장벽이 매우 높은 어려움이 있습니다. 당사의 원형 RNA는 양 말단이 닫혀 있는 구조로써 선형 RNA 대비 안정성이 매우 높으며 이로 인해 cap과 poly(A) 구조의 도입이 필요치 않습니다. 또한 일반적인 핵산을 사용하여도 면역원성의 유발이 없기 때문에 변형 핵산의 도입이 필요치 않아, 당사의기술만으로도 원형 RNA를 제조할 수 있습니다. 다양한 장점을 보유한 당사의 원형 RNA는 선형 RNA가 적용되고 있는 치료제 및 백신 등의 분야를 빠르게 대체할 수 있는 새로운 기술입니다.

[Nature 논문소개 부분]

당사는 RNA 치환효소 기술 기반 고유의 자가환형화 RNA (원형 RNA) 기술을 개발하여 새로운 RNA 플랫폼을 구축하였습니다. 당사 고유의 원형 RNA 기술의 기술적 특성 및 독창성의 연구 결과로, 2023년 10월 4일자 국제학술지인 "Nature"에 기존 라이보자임 기반 원형 RNA 기술의 한계점인, 원치 않는 서열이 남는 문제점을 극복한 새로운 시스템을 알지노믹스가 개발하였다는 내용이 소개되었습니다. 이는 경쟁이 치열한 원형 RNA 분야에서 국내 기업으로서 국제적인 선도 그룹으로 인지되고 있음을 알 수 있습니다. (Why rings of RNA could be the next blockbuster drug (2023) Vol. 622, Page 22) (https://www.nature.com/articles/d41586-023-03058-7)

나. 신약 파이프라인 (연구개발 중인 신약 후보물질)당사는 RNA 치환효소 플랫폼을 기반으로 항암, 유전질환, 퇴행성질환 유전자치료제의 신약 후보들을 개발하고 있습니다. 자가환형화 RNA 플랫폼을 활용한 치료제, 백신 등에 대한 니즈를 가진 기관들과의 협력을 추진중에 있으며 당사 자체적인 파이프라인 구축을 위해 연구개발을 진행하고 있습니다.다. 조직도