오름테라퓨틱 반기보고서 (2025.06)
7. 기타 참고사항

가. 투자위험요소 당사 목표 시장인 신약 시장은 일반적인 제조업 및 서비스업과 달리 경기 둔화로부터직접적인 영향을 받지는 않으나, 신약 개발에 대한 투자 기조 완화 등 간접적으로 부정적인 영향을 받을 수 있습니다. 또한 경기 둔화로 인하여 증시의 변동성이 높아질 시, 상장 이후 당사의 주가 역시 높은 변동성을 보일 가능성이 존재하므로 투자자께서는 이 점 유의하시어 투자에 임하시기 바랍니다. 1) 신약개발 사업 고유 특성에 따른 위험

당사가 영위하고 있는 신약 개발 사업은 사업화 성공 시 특허권 및 독점판매권을 통해 일정기간 배타적 수익을 보장받을 수 있는 고부가가치 사업입니다. 하지만 그만큼시판 허가를 받기까지 규제 당국이 제시하는 엄격한 절차에 따라 비임상 독성 시험, 임상시험, 시판 승인 등 여러 까다로운 단계를 거쳐야 합니다. 이런 이유로 신약 연구개발을 통하여 가시적인 결과가 나오는 제품의 상용화 단계까지는 오랜 시간과 천문학적인 비용이 요구되지만 그럼에도 불구하고 상업화까지 도달하는 비율이 매우 낮습니다. 당사가 변수들을 미리 찾아내어 극복하지 못할 경우, 지출했던 연구개발 비용 및 시간 등의 큰 손실을 발생할 수 있습니다. 이처럼 신약개발 사업은 고수익을 창출할 수 있지만 오랜 시간과 막대한 비용을 투자하더라도 최종 상용화된 제품으로의 성공확률이 매우 낮은, 대표적인 고위험, 고수익, 장기투자(high risk, high return, long term investment) 사업입니다.

2) 기술이전 지연 및 실패에 따른 위험

당사는 연구개발 단계에서 기술이전을 통해 신약개발 고유의 비용과 리스크를 파트너사와 분담하여, 이 프로젝트 진행에 대한 마일스톤, 판매에 따른 로열티 수익을 추가 수령할 수도 있습니다. 보고서 제출일 현재까지 당사는 2건의 기술이전(해외 2건)계약을 체결했습니다. 당사는 지속적인 기술이전을 위하여 자체 파트너사 제휴관리팀, 사업개발팀을 보유하고 있으며 기술이전 이후의 제휴 관리, 신규 파트너사 물색 등 사업화 노력을 수행하고 있습니다.

당사의 성공적인 기술이전 실적에도 불구하고, 기술이전 계약은 해당 파트너사의 내부 상황(전략, 성향, 제3자와의 계약관계) 및 글로벌 경제 및 금융 시장 환경과 같은 외부 상황, 당사의 임상 성과 등에 의해 그 성패가 좌우될 수 있습니다. 따라서 당사의 계획과 달리 당사가 보유한 프로젝트의 향후 기술개발이 지연되거나 중단되어 추가 기술이전이 발생하지 않거나, 기술개발이 성공해도 잠재 기술이전 파트너사와의 협의가 원활하지 않아 기술이전 계약이 지연되거나 실패할 수 있습니다. 3) 기술이전 파트너사 관련 위험

개발된 신약 프로젝트를 계약 파트너에게 기술 이전하게 되면 계약 조건에 따라 계약체결 직후 계약금, 향후 일정 개발 단계의 달성 시점에 따라 마일스톤 및 완제 의약품의 시장 출시 후 매출대금의 일정비율을 지급받는 로열티 등을 수취하게 되며, 이러한 기술료 수입은 당사와 같은 신약 개발 사업을 주요 사업으로 영위하고 있는 바이오 벤처 기업들의 주요 수익원이라고 할 수 있습니다.

그러나 기술이전에 성공하더라도 기술이전을 통해 신약개발을 진행하던 기업이 해당기술이전 계약에서 목표하는 기간 내에 추가 개발에 실패하는 등 임상이 원활하게 진행되지 않는 경우 해당 계약에서 규정한 조건에 따라 계약금이나 마일스톤 일부 또는전부를 반환해야 하거나, 잔여 마일스톤 및 로열티를 수령하지 못할 가능성이 있습니다. 이러한 기술이전 자체가 가지는 한계로 인하여 당사가 통제할 수 없는 기술이전 파트너사의 임상진행 능력, 네트워크, 자금력 등의 역량에 따라 당사의 수익성 및 재무적 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있으니 투자자께서는 이 점 유의하시기 바랍니다.

4) 업무 위탁기관 관련 위험 당사는 별도의 임상수행시설 및 GMP 제조시설 등을 보유하고 있지 않은 연구개발 중심의 신약개발업을 영위하고 있습니다. 당사가 개발하고 있는 다수의 신약 에셋들은 임상 시험 간 전문 임상시험 수탁기관(CRO)을 선정하여 진행되고 있으며, 당사는에셋 별 CRO를 지속적으로 관리 및 모니터링하고 있어, 예상치 못한 사고의 발생에 즉각 대처할 수 있도록 노력하고 있습니다. 또한, 해당 임상 시험 간 필요한 원료 및 완제 의약품은 GMP 허가를 받은 생산 전문 대행기관(CDMO)에서 위탁생산하는 구조입니다. 하지만 당사의 이러한 노력에도 불구하고 CDMO 및 CRO 기관 자체의 사정으로 인한 의도하지 않은 결과가 발생할 수 있습니다. 소속 직원 재배치, 수탁업무 수행능력 부족, 계약상 의무 미준수, 관련 규정 및 절차 미준수, 인력의 파업, 재정적 위기로 인한 파산 등의 상황이 발생할 수 있습니다. 특히, CDMO의 경우 제조 공장 강제 폐쇄,자연 재해, 인공 재해, 규정 미준수, 품질 저하 등으로 인한 생산 일정 지연 또는 생산중단 상황이 발생할 수 있고, CRO의 경우 연구 결과 또는 임상 결과 분석의 오류 및 임상 결과 도출 지연, 임상시험 과정에서 발생한 부작용에 대한 미흡한 대처 등이 발생할 수 있습니다. 이와 같이 업무위탁 기관을 활용할 경우 당사가 통제할 수 없는 위험요소들로 인하여 당사의 신약 개발 일정이 지연되거나 연구 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 이로 인하여 당사의 재무상태 및 영업실적에 부정적인 영향이 있을 수 있습니다.

5) 임상 시험 환자 모집 관련 위험

임상 시험을 진행하는 경우, 환자 모집에는 다양한 위험이 수반될 수 있습니다. 다른임상 시험과의 경쟁 위험, 엄격한 참여 기준, 지리적 및 물리적 제약, 환자 인식 및 동의, 부작용과 환자의 중도 탈퇴 등 복합적인 요인으로 인해 임상 시험이 계획보다 지연되거나, 추가 비용이 발생할 가능성이 있습니다. 이는 당사의 사업 및 경영 성과에 부정적인 영향을 미칠 수 있으니 투자자께서는 이러한 위험에 대해 유의하시기 바랍니다.

6) 미국 소재 자회사 정보제공의 불편 및 소송제기의 어려움

당사의 자회사 1곳은 미국에 소재하고 있기에 당사의 자회사는 국내에 소재한 기업에 비해 시간, 언어, 거리 등의 제약으로 투자자들이 상대적으로 신속한 기업 정보를 제공받는 것에 시차 또는 불편이 있을 수 있습니다. 또한, 회사 관련 소송의 경우, 당사의 한국 주주가 한국의 법원에 소송을 제기한 경우에 있어서도 그 소송물이나 청구원인 등에 따라 대한민국의 국제사법, 민사소송법에 기초하여 한국의 법원이 한국 법원에 재판권 자체가 인정되지 아니함을 결정할 수 있으며, 이 경우 한국의 주주는 자회사 설립지의 관할 법원 등 그 재판관할권을 가지는 법원에 해당 소송을 제기하여야합니다. 설령 대한민국 법원이 재판의 관할권을 가지는 경우에도 대한민국에 자회사 재산이 존재하지 아니하는 경우에는 소송의 실익이 없을 수 있습니다.

7) 기술성장기업 특례 적용에 따른 이익 미실현 관련 위험

"기술성장기업"은 "일반기업" 및 "벤처기업"에 비해 주요 외형요건 심사가 완화되어 있으며, 특히 경영성과 및 시장평가요건 등에 있어 제한이 적기 때문에 일반적으로 사업의 성과가 본격화되기 전인 경우가 많습니다.

당사와 같이 기술성장특례의 적용을 받아 상장예비심사를 신청하는 기업은 사업의 성과가 본격화되기 전이기 때문에 안정적인 재무구조 및 수익성을 기록하고 있지는 않은 경우가 많습니다. 당사의 경우에도 상기 사업위험 및 회사위험에 기술한 요인들로 인해 수익성 및 재무안정성이 악화될 위험이 존재하오니 투자자께서는 이점 유의하여 투자하시기 바랍니다. 8) 관리 종목 지정 및 상장폐지 위험당사는 「코스닥시장 상장규정」제30조제1항에 의하여 상장되는 기술성장기업으로동 규정 제53조(관리종목) 제1항제1호 및 제2호, 제54조(상장의 폐지) 제1항제3호 및제4호에 따라 관리종목 지정과 상장폐지 요건 중 매출액 요건은 신규상장일이 속하는 사업연도를 포함한 연속하는 5개 사업연도, 법인세비용차감전계속사업손실 요건은 신규상장일이 속하는 사업연도를 포함한 연속하는 3개 사업연도 동안 해당 요건을 적용받지 않게 됩니다. 하지만 상장 후 해당 유예기간 이후에도 가시적인 재무성과를 나타내지 못할 경우 관리종목으로 지정될 수 있습니다. 당사의 경우, 2025년 1분기 상장하여 매출액 요건은 2030년부터, 법인세비용차감전계속사업손실 요건은 2028년부터 적용받게 될 예정입니다.매출액 및 세전이익 요건 적용의 유예에도 불구하고 유예가 적용된 요건 이외에 상장폐지 관련 기타 요건에 해당하는 경우 당사는 상장 폐지가 될 수 있으며, 유예기간 이후 매출액 또는 법인세비용차감전계속사업손실 요건으로 인하여 상장 폐지가 될 수 있습니다. 또한, 상장 후 해당 유예기간 이후에도 당사의 주요 프로젝트 제품의 개발 실패 또는 사업화 지연, 임상 개발 및 적용 차질, 지연 등의 이유로 가시적인 재무성과를 나타내지 못할 경우 관리종목으로 지정 또는 상장폐지 요건에 해당될 수 있으니투자자들께서는 이점 유의하시기 바랍니다. 9) 연구개발비용 증가에 따른 재무안정성 악화 위험 당사가 영위하고 있는 신약후보물질 발굴 및 신약개발 사업은 장기간에 걸친 연구개발 및 임상절차 진행 과정이 필요하며, 제품 개발기간 동안 물질의 분석, 시험(in vitro, in vivo 등) 과정에서 타산업 대비 막대한 비용이 소요되는 경향이 있습니다. 당사는 원활한 연구개발 진행을 위해 수차례 증자를 통해 자금을 조달하였으며 이를 통해재무안정성을 개선하고자 노력했습니다. 당사가 계획하고 있던 추가적인 기술이전 계약 시점이 예상보다 지연되거나 연구개발비가 증가하게 될 경우, 당사의 재무안정성 및 유동성이 악화될 수 있습니다. 10) 사업계획에 근거한 추정손익 미달성 위험당사는 보유한 영업 데이터와 시장 환경 등 객관적인 정보를 바탕으로 합리적인 사업계획을 수립하였으나, 예상치 못한 경기 변동, 시장 환경 변화 등의 외부 요인 및 마일스톤 수령 지연 등이 발생할 경우 매출 변동성이 증가하여 실제 실적이 추정치에 미달할 가능성이 있습니다. 이러한 추정치와 실제 실적 간의 차이는 당사가 통제할 수 없는 외부 사정 또는 기술 성장 기업 고유의 특성에 기인하며, 이러한 가능성을 원천적으로 차단하기 어려운 측면이 있습니다. 따라서 투자자들께서는 추정 실적이 달성되지 않을 위험이 존재함을 유의하시기 바랍니다. 11) 수익성 관련 위험당사는 바이오의약품 개발 단계에 따라 국내외 제약사와 공동개발 또는 제품화에 대한 기술이전 계약을 체결한 후, 계약금과 더불어 연구개발을 진행하면서 단계별 개발마일스톤 금액과 제품 출시 이후에는 연간 판매액의 일정 부분을 로열티로 수취하는 거래 조건을 기술이전 계약의 기본 구조로 정하고 있습니다. 다만, 신약 연구개발은 지속될 예정이며 향후에도 연구개발비용은 크게 감소하지 않을 예정입니다. 이에 따라, 당사는 비용의 감소보다는 매출의 성장을 통해 수익성을 개선할 예정입니다. 그럼에도 불구하고, 당사가 현재 영위하고 있는 사업의 시장 내 경쟁 강화에 따른 매출 부진, 마일스톤 수령 지연 등으로 인하여 당사의 수익성이 악화될 수 있으니 이점 유의하시길 바랍니다. 12) 현금흐름 변동에 따른 위험당사는 2023년과 2024년을 제외하고는 본격적인 매출이 발생하지 않아 지속적인 음(-)의 영업현금흐름을 기록하고 있습니다. 향후 추가적인 대규모 투자가 발생하거나 관련 사업에서 수익성을 확보하지 못하여 당사의 현금흐름에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 투자자께서는 이 점 유의하시기 바랍니다. 13) 임상 지연 또는 실패에 따른 위험임상 시험은 일반적으로 3단계로 구분됩니다. 임상1상 시험은 실제 사람에게도 투여해 부작용이 없는지 안전성을 처음으로 확인하는 단계입니다. 임상2상 시험은 1상을 통해 안전성이 확인된 후보물질의 효능을 본격적으로 알아보는 단계로, 대상질환 가운데 조건에 부합하는 환자를 대상으로 단기 투약에 따른 부작용 및 예상 적응증에 대한 효과를 탐색하게 됩니다. 임상3상 시험은 신약허가를 받기 위한 최종 단계로, 치료대상이 되는 질병에 대한 시험약의 유효성과 안전성에 대해 통계적인 검증을 통해 약물에 대한 최종평가를 내립니다.당사의 임상 전략에도 불구하고, 신약 개발 가능성은 여전히 낮으며, 임상에 실패할 경우 향후 당사의 재무 안정성 및 재무 건정성에 대단히 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 당사의 내부역량 및 상황과 무관하게 파트너사의 역량, 제반 상황 등에 따라 임상이 지연되거나 실패할 가능성이 존재하오니, 투자자께서는 이 점을 유의하시어 투자하시기 바랍니다. 14) 핵심인력의 이탈 위험당사의 연구개발 인력보유현황은 당사의 핵심 경쟁력임을 인지하기에 당사는 주식매수선택권 부여 등 보상 체계를 구축하고 있으며, 인센티브 제공 이외에도 업무 부서 및 프로젝트/프로그램 별 협업 체계를 도입하여 일부 인력의 유출시에도 회사 전체의 기술력 및 사업성과에 미치는 피해를 최소화하고 있습니다.하지만, 당사의 국내외 연구개발 인력과 동등한 경쟁력을 가지고 있는 대체 인력이 풍부하지 않기에 핵심 연구 인력의 유출은 그동안 당사가 개발한 기술과 연관된 노하우 등 잠재적 기술유출을 수반할 위험이 존재합니다. 해당 인력이 이탈하는 경우, 현재 계획 또는 진행 중인 임상시험이 지연될 수 있으며, 그에 따른 당사 신약후보물질에 대한 상업화가 둔화될 수 있는 가능성을 배제할 수 없습니다. 또한, 위와 같은 당사의 노력에도 불구하고 핵심 인력 유치에 대한 당사가 영위하고 있는 사업 분야의 기업 간 경쟁 심화 등으로 인하여 핵심인력의 유출 및 기술관련 노하우 등의 기술 유출 위험이 발생할 가능성이 있으며, 당사의 성장성과 수익성 및 연구개발 일정 등에 부정적인 영향이 발생할 위험이 존재합니다. 투자자께서는 이점 유의하시기 바랍니다. 15) 지식재산권 관련 위험당사에게 특허권을 포함한 지식재산권은 향후 세계시장에서 경쟁사들 및 기타 후발주자들과 경쟁하기 위하여 요구되는 필수적인 자산입니다. 당사는 글로벌 임상개발을 진행하고 있으며 세계시장을 목표로 신약개발에 임하고 있는 만큼, 특허 포트폴리오의 효과적인 관리를 위하여 최선을 다하고 있습니다. 보고서 제출일 현재 당사가 보유한 핵심기술 및 특허권과 관련한 소송이나 분쟁은 발생하고 있지 않으며, 향후에도 당사가 보유한 특허 및 지식재산권에 대하여 우발요소가 발생할 가능성은 낮다고 판단됩니다. 또한 경쟁사나 외부 제3자가 당사의 특허 등을 모방하여 당사의 기술을 침해할 가능성은 낮다고 판단됩니다. 다만 당사가 전혀 예상할 수 없는 측면에서 특허에 대한 소송 및 분쟁이 발생할 가능성 또한 배제하기 어려우며, 이로 인해 당사의 지식재산권에 대한 이슈가 발생할 시 당사의 영업 및 손익에 부정적인 영향을 끼칠 수 있기 때문에 투자자께서는 이 점 유의하여 투자하시기바랍니다. 16) 분쟁에 따른 우발채무 등에 관한 위험 보고서 제출일 현재 당사의 영업에 중대한 영향을 미치는 소송 등의 분쟁 사항은 없습니다. 하지만 향후 당사의 연구개발 프로젝트가 확대되고, 임상 단계가 고도화 및 기술이전 계약 등이 본격적으로 협의될 경우, 다양한 이해관계자들 간 권리 분쟁 등이 발생할 가능성을 배제할 수 없습니다. 이 경우, 당사 기술과 관련된 특허권 분쟁, 핵심인력 유출입, 임직원 및 관련자가 당사에 중대한 손해를 입히는 경우 등과 관련된 다양한 종류의 분쟁 또는 소송이 발생할 수 있습니다. 소송이나 분쟁, 예상치 못한 법률적 리스크가 발생할 경우 당사의 영업 및 재무구조에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 투자자께서는 이점 유의하여 투자하시기 바랍니다. 17) 내부 정보 관리 미흡 위험

당사는 코스닥시장 상장 이후에도 공시규정 등 관련 규정에서 정하고 있는 주요한 사항들을 적시에 공시 가능하도록 공시 조직을 구축하였으며, 공시책임자 및 공시담당자는 상장 이후 「코스닥시장 공시규정」 및 동 규정 시행세칙에서 정하는 공시전문교육을 이수했습니다. 그리고 주요 정보의 공시 및 임직원의 내부거래 방지를 위하여 「코스닥상장법인 표준 내부정보관리규정」을 참조하여 내부정보관리규정을 제정했습니다.

또한 회사의 주요 정보가 공시담당조직에도 공유되어 공시의무사항인지 여부를 적시에 판단할 수 있도록 시스템을 정비하였으며, 최대주주등(임원 포함)의 지분 관련 사항 역시 공시 대상자가 공시조직에 관련 정보를 제공하도록 의무화했습니다.당사의 미국 소재 자회사인 Orum Therapeutics USA, Inc. 또한 당사의 지속적인 경영참여를 통해 자회사 내 경영 및 사업 영위와 관련된 주요 의사결정에 관여하고 있으며 사업 전반에 걸친 주요 내용을 공유하고 있습니다. 다만 당사의 사업구조상 당사의 주요 신약개발 프로젝트에 대한 임상연구를 진행하는 미국 자회사인 Orum Therapeutics USA, Inc.에 대한 주요 경영사항 등을 비롯한 공시사항이 미국과 한국의 시차 문제로 인하여 발생하는 즉시 공시에 반영되지 않을 가능성이 존재합니다. 이에 대응하고자 지분변동 공시 및 신고의무 누락을 방지하기 위해 해당 관련자에 대한 교육을 실시하고, 임원ㆍ대주주의 지분변동 관련 공시의무 준수 확약서를 징구하고 있습니다. 또한 전체 임직원을 대상으로 정보 관리의 중요성, 공시의무사항 및 위반시 제재 등에 대한 공시 교육과 불공정거래 예방 교육을 지속적으로 실시하고 불공정거래행위 규제 준수 확약서를 징구하여 불공정거래에 대한 사전 방지책을 마련하고 있습니다. 그러나 당사의 상기와 같은 노력에도 불구하고 적시에 공시되지 않는 위험 또는 공시위반이나 불공정거래 등의 발생을 원천적으로 배제할 수 없으므로 이에 대해서는 주의하시기 바랍니다.

18) 임직원의 위법행위 발생 가능성 위험

당사의 임직원이 법규를 위반할 경우, 당사는 감독기관의 제재 또는 외부기관으로부터의 소송 등을 당할 수 있으며, 당사의 평판에 심각한 훼손을 끼치거나 혹은 재무적 손실이 발생할 수 있습니다. 또한, 임직원 등의 위법행위를 사전에 감지하거나 방지하지 못함으로써, 향후 당사의 조직 문화에 악영향을 미칠 수 있으며 매출처와의 거래관계에도 부정적 영향을 미쳐 영업상 손해를 입을 가능성이 존재하는 점에 관하여 투자자께서는 유의하시기 바랍니다.

19) 매출 변동성 또는 감소 위험 당사는 ADC(항체약물접합체, Antibody-Drug Conjugate)에 신규 약물 페이로드(drug, payload)를 붙여 항암제를 개발하는 기술 역량을 보유한 글로벌 혁신신약 개발 바이오텍 회사로서, 신약후보물질의 기술이전에 따른 기술료 수익과 플랫폼 기술이전을 통한 계약금, 마일스톤, 판매 로열티 수령을 통한 수익창출 모델을 영위하고 있습니다. 현재 당사는 기술이전 계약 체결 이후에 계약금을 수취한 뒤 신약 연구개발에 따른 마일스톤 달성을 통해 연구 성과를 기반으로 추가 매출 및 수익을 수취하는 사업구조를 지니고 있습니다. 특히, 당사는 2024년 말 기준 약 20,906백만원의 영업수익을 기록하였으나 신약연구개발 업종의 고유 특성상 마일스톤 달성 시기에 따라 매출 변동성이 증가하여 실적악화로 이어질 수 있습니다. 이외에도 마일스톤 달성의 실패 및 지연, 추가 기술이전 체결의 불발 등으로 당사의 향후 경영실적에 부정적 영향을 미칠 수 있는 요인들이 존재하며 투자자께서는 이 점 유의하시기 바랍니다. 20) 이해관계자 거래와 관련한 위험 당사는 2023년 7월 1일 이해관계자와의 거래에 대한 거래규정을 제정하였으며, 이에따라 자회사를 포함한 이해관계자 거래를 진행하고 있습니다. 당사는 이해관계인과 거래 시 해당 규정에 따라 이사회 결의를 통해 거래의 객관성과 당위성을 설명하고, 이사회 승인을 통해 거래를 집행하도록 내부통제를 강화했습니다.당사는 관계회사와의 계약을 통해 연구개발비를 자회사에 지불하고 있습니다. 해당 거래는 미국 임상을 위해 체결한 계약이라는 점, 실제 사용한 비용에 기반하여 거래가 이루어지고 있다는 점 등을 고려하였을 때 이익전가 가능성은 없는 것으로 판단됩니다. 이전가격 정책상 최종 마진에 따라 관계회사의 매출채권 잔액이 매년 누적발생하고 있으며, 연내 적법한 절차를 거쳐 청산할 계획입니다. 또한, 그 외에 타 이해관계자와 연구개발, 금융거래 등 이해관계자 거래가 발생하고 있지 않아 과거 발생한 이해관계자 거래로 인한 위험은 상대적으로 낮을 것으로 판단됩니다. 그럼에도 불구하고 향후 이해관계자와의 거래 시 예기치 못한 거래의 발생 및 내부통제 절차상의 흠결이 발생할 경우 당사의 경영에 부정적인 영향이 발생할 수 있음을 투자자께서는 유의하시기 바랍니다.

나. 시장 여건 당사는 항체약물접합체(ADC)의 표적 특이성과 높은 전달 효율, 표적단백질 분해(TPD) 기술의 근본적인 단백질 분해 작용 등 각 기술의 강점을 동시에 활용하는 차세대 TPD²(Dual-precisionTargeted Protein Degradation) 접근법을 개발했습니다. 이 플랫폼은 고유의 전략을 통해 기존 치료제 대비 우수한 치료 효과와 낮은 부작용 프로파일을 기대할 수 있으며, 한정된 ADC 페이로드의 작용기전과 저분자 TPD 약물의 낮은 치료지수 등 기존 기술의 한계를 효과적으로 개선할 것으로 기대됩니다. 이러한 혁신적인 접근법은 항체-분해약물접합체(DAC)로 불리며, 다양한 암 질환에서 치료지수 향상을 통해 환자에게 더욱 안전하고 효과적인 신약을 제공할 수 있는 새로운 치료 전략으로 주목받고 있습니다. 1) ADC

ADC는 항체의 높은 표적 특이성과 세포독성 저분자 화합물의 암세포 사멸 효과를 결합하여, 표적 암세포 내에 매우 강력한 세포사멸을 유도할 수 있는 저분자 화합물을 전달하는 차세대 바이오 의약품입니다. ADC는 기존의 세포독성 화합물이 가지는암세포가 아닌 정상세포에 대한 표적 외 독성을 최소화하면서 암세포에 특이적으로 작용하여 암세포 사멸 효능을 극대화할 수 있습니다. 이를 통해 약물의 효과가 나타나는 양과 독성이 나타나는 양의 차이인 치료지수를 크게 향상시킬 수 있습니다.

2000 년 최초의 ADC인 마일로탁(Mylotarg)이 FDA로부터 승인받은 이후, 2025년 현재까지 14종의 ADC가 사용 승인되었습니다. ADC는 점점 다양한 암종에서 표준치료를 위한 핵심 모달리티(modality)로 자리를 잡고 있으며 현재 새로운 표적과 적응증을 탐색하기 위한 수백 건의 임상시험이 진행되고 있습니다. ADC 분야의 이러한 발전은 종양 표적 및 기전에 대한 ADC 각 구성 요소의 설계가 점점 최적화됨을 의미합니다. 이러한 요인에는 (1) 더 많은 종양 표적(항원)에 대한 탐색 및 검증 (2) 종양 표적에 매우 특이적이면서도 ADC 개발에 적합한 항체의 발굴 (3) 혈액 내 안정성이 높으면서도 암세포 내 약물의 선택적 방출 효율이 우수한 링커의 개발 (4) 다양한 종류의 페이로드 사용 등으로 요약될 수 있습니다.

[FDA 승인 ADC]

Trade name	Drug	Company	Target	Linker	Payload	Indication	Approved year

Mylotarg	Gemtuzumab ozogamicin	Pfizer/Wyeth	CD33	Hydrazone	Calicheamicin	AML	2000
(2017)

Adcetris	Bentuximab vedotin	Seagen/Takeda	CD30	mc-Val-cit-PAB	MMAE	HL, sALCL	2011

Kadcyla	Trastuzumab emtansine	Genetech/Roche	HER2	SMCC	DM1	HER2+breast cancer	2013

Besponsa	Inotuzuma Iozogamicio	Pfizer/Wyeth	CD22	Hydrazone	Calicheamicin	ALL	2017

Polivy	Polatuzumab vedotin	Genentech/Roche	CD79b	mc-VC-PABC	MMAE	DLBCL	2019

Padcev	Enfortumab vedotin	Astellas/Seagen	Nectin-4	mc-VC-PABC	MMAE	Urothelia cancer	2019

Enhertu	Trastuzumab deruxtecan	Daiichi Sankyo/AstraZeneca	HER2	Tetrapeptide	Dxd	HER2+breast/gastric cancer	2019

Trodelvy	Sacituzumab govitecan	Gilead/Immunomedics	Trop-2	Carbonate	SN-38	mTNBC, urothelialcancer	2020

Blenrep	Belantamab mafodotin	GSK	BCMA	Mc	MMAF	Multiple myeloma	2020

Zynlonta	Loncastuximab tesirine	ADC Therapeutics	CD19	Valine-Ala	SG3199	Large B-cell lymphoma	2021

Tivdak	Tisotumab vedotin	Seagen/Genmab	TF	mc-VC-PABC	MMAE	Cervical cancer	2021

ELAHERE	Mirvetuximab soravtansine	ImmunoGen	FRa	Sulfo-SPDB	DM4	Ovarian cancer	2022

Detroway	Datopotamab deruxtecan	AstraZeneca/Daiichi Sankyo	Trop-2	Tetropeptide	Dxd	HR+/HER2-breast cancer	2025

Emrelis	Telisotuzumab vedotin	Abbvie	c-Met	mc-VC-PABC	MMAE	NSCLC	2025

1) ADC 페이로드 개요현재 ADC에 사용되고 있는 페이로드로는 대부분 미세소관생성 저해제(tubulin inhibitor) 와 DNA 저해제 (DNA damaging agent)가 쓰이고 있습니다. 미세소관생성 저해제 계열에는 아우리스타틴 (auristatin)과 메이탄시노이드 (maytansinoid)가 대표적으로, 세포 내 미세소관(microtubule)의 형성을 억제함으로써 세포분열을 차단하고 종국적으로 세포사멸(apoptosis)을 유도합니다.

반면, DNA 손상 유도제 계열에는 칼리키아마이신(calicheamicin), 듀오카마이신 (duocarmycin), 피리롤로벤조디아제핀(PBD)등이 포함되며, 이들은 DNA 절단 또는 알킬화를 통해 암세포의 유전체 안정성을 붕괴시키고 세포 사멸을 유도합니다. 최근에는 토포아이소머라제(topoisomerase) 억제제 계열 페이로드가 주로 사용되고 있으며, 대표적으로는 캠토테신(camptothecin), 데룩스테칸(deruxtecan, Dxd) 등이 있습니다. 이들은 DNA 손상을 유도하여 암세포 사멸을 유도합니다.

이러한 페이로드들은 빠르게 분열하는 암세포에 대해서는 우수한 효능을 보이지만, 정상 세포에도 작용할 수 있는 on-target/off-target 독성으로 인해 용량제한독성(DLT)이 동반될 수 있다는 한계가 존재합니다. 또한, 일부 암세포에서는 페이로드에 대한 내성 기전이 존재하거나, 표적 발현이 낮은 경우 치료 효과가 제한적일 수 있습니다.

이처럼 현재 ADC에 사용되는 페이로드의 범위가 제한적인 이유는, 이상적인 ADC 페이로드가 되기 위해서는 다음과 같은 여러 요건을 충족해야 하기 때문입니다. 필수요건으로는 1) 암세포를 효과적으로 사멸시키는 강력한 효능, 2) 항체와의 접합 가능성, 3) 혈액 내에서의 안정성, 4) 표적 세포 내에서의 효율적인 방출, 5) 정상 조직에 대한 낮은 전신 독성 등이 있으며, 이러한 기준을 모두 충족하는 페이로드의 개발은 용이하지 않습니다.

이러한 한계를 극복하기 위해 최근에는 ADC에 사용되는 페이로드의 다양성에 대한 미충족 수요가 증가하고 있습니다. 실제로 2022년 이후 새롭게 진입한 ADC에서는 표적단백질 분해제, 면역조절제, 단백질 인산화효소 억제제, 프로테아좀 억제제 등 새로운 기전을 가진 세포독성 약물의 탐색 비중이 확대하고 있습니다. 이러한 새로운 페이로드는 내성 등의 기존 한계를 극복하고 종양 특이적 표적 기반의 선택적 작용을 통해 ADC의 치료 반응률을 향상시킬 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

2) TPD TPD는 전통적인 저분자 화합물이나 항체 기반 치료제의 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료 접근법으로 주목받고 있습니다. 기존의 약물은 주로 표적 단백질의 활성 부위에 결합하여 기능을 억제하거나 활성화하는 방식으로 작용해 왔으며, 이로 인해 전사인자(transcription factor), 비효소 단백질, 스캐폴딩 단백질(scaffolding protein) 등 활성 부위가 명확하지 않거나 결합이 어려운 단백질은 약물화(druggable)가 어려운 'undruggable target'으로 분류되어 왔습니다. TPD는 이러한 단백질의 기능을 억제하는 것이 아니라, 세포 내 단백질 분해 시스템인 유비퀴틴 프로테아좀 시스템 (UPS)을 이용하여 질병 관련 단백질 자체를 제거함으로써, 기존 약물로는 제어가 어려웠던 광범위한 단백질들을 치료 타깃으로 포함시킬 수 있습니다. 특히, TPD는 촉매적 작용 기전을 기반으로 한 분자가 여러 표적 단백질을 반복적으로 분해할 수 있어 낮은 농도에서도 고효율로 작용하며, 돌연변이 발생이나 대체 신호 경로 활성화등 기존 표적 치료제의 내성 메커니즘을 극복할 수 있는 가능성을 보여주고 있습니다. 또한, 단백질의 활성 부위에 의존하지 않고 다양한 부위에 안정적으로 결합할 수 있는 분자를 활용할 수 있기 때문에, 넓은 표적 스펙트럼과 낮은 전신 독성을 동시에 추구할 수 있는 플랫폼 기술로 평가받고 있습니다.

유비퀴틴 프로테아좀 (UPS) 경로는 4개의 구성 요소로 이루어져 있습니다.

1) 유비퀴틴을 활성화하는 E1 (ubiquitin-activating enzyme)

2) 유비퀴틴 사슬을 형성하는 E2 (ubiquitin-conjugating enzyme)

3) 유비퀴틴 사슬을 분해될 표적단백질에 직접 붙이는 E3 라이게이즈 (E3 ubiquitin-protein ligase)

4) 유비퀴틴 체인이 결합한 표적단백질을 분해하는 프로테아좀 (proteasome)

UPS를 기반으로 E3 라이게이즈와 표적단백질의 결합을 유도하는 표적단백질 분해제는 크게 분자접착제 (molecular glue)와 이중기능성분자분해제 (heterobifunctionaldegrader, 예: PROTAC) 으로 분류할 수 있습니다. 탈리도마이드 유도체 계열로 대표되는 분자접착제는 E3 라이게이즈의 표적단백질 결합 어댑터인 세레브론에 결합하여, 본래 CRBN에 의해 인식되지 않는 새로운 표적단백질(neosubstrate)과의 상호작용을 통해 단백질 분해를 유도합니다. 당사의 TPD²-GSPT1 플랫폼에 사용되는 GSPT1 분해제는 분자접착제로 분류됩니다.

반면 이중기능성분자분해제는 정상적으로는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(UPS) 에 의해 분해되지 않는 단백질을 E3 라이게이즈에 근접시켜 유비퀴틴화를 유도하여 분해를 유도하는 물질입니다. 이중기능성분자분해제는 표적단백질에 결합하는 부분, E3 라이게이즈에 결합하는 부분, 그리고 이 두 부분을 연결하는 링커로 구성된 이종이중기능분자입니다

이중기능성분자분해제는 E3 라이게이즈와 표적 단백질에 동시에 결합하여 E3 라이게이즈-이중기능성분자분해제 표적단백질 복합체를 형성하며, 이 복합체 내 표적 단백질에 유비퀴틴 사슬이 결합되어 프로테아좀에서 분해가 촉진됩니다. 이 과정은 표적 단백질의 활성 부위를 표적으로 삼지 않고, 비가역적인 단백질 분해를 유도하기때문에 표적 단백질과의 지속적 결합이 필요 없으며, 분해된 표적 단백질은 세포 내에서 재활용되는 이점이 있습니다. 따라서 기존 저분자 저해제에 비해 훨씬 낮은 농도에서도 높은 효능을 나타내고, 높은 농도에서 발생하는 독성 노출 위험 또한 줄일 수 있습니다.

이중기능성분자분해제는 두 개의 리간드를 링커로 연결한 이종 이중기능성분자로 분자량이 커(700~1200 Da), 물에 대한 용해도와 경구 생체이용률이 낮으며, 세포나 조직에 특이성이 부족할 경우 비표적 단백질 분해로 인한 부작용과 독성이 발생할 수 있습니다. 또한 농도가 너무 높으면 후크 효과(hook effect)로 인해 표적과 E3 라이게이즈 간의 적절한 복합체 형성이 방해받아 효능이 감소하거나 비표적 단백질 분해가 증가하는 문제가 있습니다.

그러나 이중기능성분자분해제는 기존 저분자 저해제로는 치료가 어려운 'undruggable' 표적에 접근할 수 있으며, 단백질 결합 위치에 구애받지 않고도 약물 개발이 가능하다는 장점이 있습니다. 활성 부위가 아닌 결합 부위를 표적화하여 약물 특이성을 높일 수 있으며, 저해 기능이 없는 결합 부위 결합만으로도 표적 단백질 분해를 통해 기능 조절이 가능합니다. 표적 단백질 저해제에서 흔한 보상반응인 표적 발현 증가 현상도 단백질 분해를 통해 회피할 수 있어 분자분해제와 같이 새로운 치료 전략으로주목받고 있습니다.

현재 TPD 기술을 기반으로 승인된 신약은 아직 없지만, 다수의 주요 글로벌 제약사들이 활발한 임상 개발을 진행 중입니다. 특히 이중기능성분자분해제 및 분자접착제를 활용한 프로그램이 다양한 암종과 면역질환을 대상으로 후속 임상 단계에 진입하고 있으며, 높은 성장 잠재력을 보이고 있습니다. 시장조사에 따르면, 글로벌 TPD 시장은 2023년부터 2030년까지 연평균 약27%의 성장률을 기록하며, 2030년에는 약 33억 달러 규모에 도달할 것으로 전망됩니다.

3) TPD 기술의 현재 한계

표적단백질 분해(TPD) 기술은 기존 저분자 억제제가 접근할 수 없었던 단백질 표적까지 타깃할 수 있는 새로운 기전으로, 다양한 질환 영역에서 치료 가능성을 넓히고 있습니다. 그러나 현재 임상 개발 중인 TPD 기반 저분자 약물 중 상당수는 특정 독성문제나 약물 동태학적 한계로 인해 실제 치료제로서의 적용에 어려움을 겪고 있는 것도 사실입니다.

대표적인 한계 중 하나는정상 조직과 질병 조직 간의 선택성 부족입니다. 예를 들어, 레날리도마이드(lenalidomide)나 포말리도마이드(pomalidomide)와 같은 분자접착제 기반 약물은 IKZF1/3(이카로스/아이올로스)와 같은 전사인자를 분해하여 다발성 골수종 치료에 효과를 보이지만, 이 단백질들은 정상 조혈모세포에서도 발현되기 때문에 치료 대상이 아닌 조직에서도 단백질 분해가 일어나며, 이로 인해백혈구 감소 등 혈액학적 독성이 흔하게 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

또한, TPD 약물은 일반적으로 분자량이 크고 극성 (polarity) 이 높은 구조를 가지기 때문에, 세포막 투과율이 낮고 생체 내 반감기가 짧은 점도 문제로 지적됩니다. 약물이 체내에서 빠르게 대사ㆍ배출되면서 충분한 약물 농도를 유지하지 못하고, 이를 보완하기 위해 고용량을 투여할 경우 표적 외(off-target) 조직에서의 독성 위험이 증가할 수 있습니다. 이는 치료지수를 제한하는 요인이 됩니다.

특히 GSPT1을 표적으로 하는 일부 분자접착제 기반 TPD 약물은 높은 독성으로 인해 임상 1상에서 조기 중단된 사례가 보고되었습니다. GSPT1은 병든 세포 뿐만 아니라 정상 세포에서도 광범위하게 발현되며, 선택적 전달이 어렵기 때문에 단백질 분해시 광범위한 세포 독성을 유발할 수 있습니다. 실제로 BMS의 CC-90009와 BioTheryx의 BTX-1188은 모두 심각한 부작용과 낮은 치료지수로 인해 2023년 임상 개발이 중단 되었습니다.

이러한 사례들은현재의 TPD 기술이 정상조직-질병조직 간 선택성 확보, 세포 전달 효율, 약물 체류시간(반감기) 등 여러 측면에서 개선의 여지가 있음을 시사합니다. 이에 따라, 조직 특이적인 전달 기술 또는 항체 기반 플랫폼을 활용한 차세대 분해제 개발 전략이 새로운 대안으로 주목받고 있습니다.

다. 당사 기술 경쟁력

당사는 기존 TPD 약물의 낮은 조직 특이성과 독성 문제를 해결하기 위해, 항체 기반 세포 특이적 전달 시스템과 단백질 분해 기전을 융합한 TPD²(Dual-precision Targeted Protein Degradation) 플랫폼을 개발했습니다. 본 기술은 종양세포 표면 항원과 세포 내 필수 단백질(GSPT1 등)을 동시에 정밀 타깃할 수 있는 구조로 설계되어, 기존 저분자 분해제 대비치료 효과는 증대시키고, 정상 조직에 대한 부작용 위험은 최소화할 수 있는 것이 강점입니다.

특히, TPD²는 기존 분자접착제나 이중기능성분자분해제가 갖는 비선택적 조직 분포와 짧은 체내 반감기한계를 극복할 수 있는 차세대 기술로, 향후 암종 특이적 단백질 분해 치료의 새로운 방향을 제시할 수 있을 것으로 기대됩니다.