오름테라퓨틱 사업보고서 (2025.12)
2. 주요 제품 및 서비스

당사의 TPD²기술은 단백질 분해제를 ADC형태로 항체에 화학적으로 접합함으로써 암세포 표적(암세포 과발현 수용체)과 세포 내 표적을 동시에 타겟할 수 있는 이중정밀성(Dual-precision Targeted Protein Degradation, TPD²)기반의 새로운 단백질 분해 기술입니다.

이러한 기술을 바탕으로, 당사는 GSPT1(G1 to S phase transition 1) 단백질을 표적으로 하는 분해제를 페이로드로 활용한 차세대 TPD²-GSPT1 플랫폼을 개발했습니다. GSPT1의 주된 세포 내 기능은 번역 종결(translation termination) 역할을 수행하는 것으로, 세포 성장 및 증식에 매우 필수적인 단백질입니다. 이에 해당 단백질은 활성이 저하될 경우 세포 생존에 즉각적 영향을 미칩니다. TPD²-GSPT1 플랫폼은 분자접착제(molecular glue) 기반의 표적 단백질 분해 기술과 ADC의 조직 특이적전달능력을 융합한 형태로, GSPT1의 선택적 분해를 통해 종양 선택성과 치료 지수를 동시에 극대화할 수 있습니다. 당사는 GSPT1 외에도 다양한 E3 리간드(E3 ligand) 및 분해 표적(protein of interest, POI)에 대한 신규 페이로드를 지속적으로 발굴하고 있어, 이를 통해 TPD²접근법의 적용 범위를 다양한 적응증과 질환 영역으로 확장할 수 있는 높은 확장 가능성을 확보하고 있습니다.

■ 독자적으로 개발한 GSPT1 페이로드

당사가 자체 개발한 페이로드는 GSPT1 선택적 분해능이 우수한 IMiDs(Immunomodulatory drugs) 계열의 분자접착 단백질 분해제입니다. SMol006은 기존 ADC 페이로드(세포독성 항암제)와 차별화되는 다음의 두 가지 주요 특징을 가집니다. ● 촉매 기반의 고효율 작동 메커니즘 ● 표적 단백질 분해에 기반한 신규 작용기전

■ TPD²-GSPT1 기술은 다음의 세 가지 요소로 구성됩니다:

● 페이로드: 세포내 단백질 합성의 필수 구성요소 단백질인 GSPT1을 선택적으로분해하는 자체개발 저분자 단백질 분해제

● 항체: 표적 항원을 발현하는 특정 세포에 선택적으로 단백질 분해제를 전달하도록 설계된 항체

● 링커: 단백질 분해제를 항체에 결합시키는 임상적으로 검증된 화학적 링커 또는당사 링커 라이브러리 유래 자체개발 링커

■ TPD²-GSPT1 플랫폼 구성요소:

TPD²-GSPT1 플랫폼은 ADC 뿐만 아니라 저분자 TPD약물과 작용 기전적으로 차별된 작용 기전으로 안전성(safety), 효능(efficacy) 및 약동학(pharmacokinetics, PK)특성이 우수합니다.

● 안전성: 항체를 통한 GSPT1 분해제의 암세포 선택적 표적 전달은 약물 표적이아닌 정상세포에서 GSPT1이 분해될 가능성을 줄여 그동안 저분자 GSPT1 표적단백질분해제의 임상시험에서 관찰되었던 독성 및 부작용을 크게 감소시킬 수 있음 ● 효능: 암세포 수용체를 인식하는 항체에 의해 효율적으로 세포 내 약물 전달이가능하여 저분자 TPD약물 대비 효능을 1000배 이상 증가시킬 수 있음

● 약동학 특성: 저분자 단백질 분해제를 항체에 결합하였기 때문에 혈중 반감기약물 노출(drug exposure)이 크게 증가. 약물을 항체에 접합하여도 항체의 특성은 모항체의 특성에서 거의 변화하지 않으므로 이로 인해 약동학 및 조직 분포의 장점이 그대로 유지될 수 있음. 이외에도 항체에 의한 분해제의 전달은 저분자 화합물의 경구 투여에서 관찰되는 무작위 세포 확산에 따른 타겟 세포에 도달하는 약물 농도의 변동성과 다양한 대사경로, 그로 인해 야기되는 일정하지 않은 효능, 그리고 낮은 생체이용률 등의 문제를 감소시킬 수 있음

■ TPD²-GSPT1의 작용 기전:

암세포 선택적 페이로드 전달: TPD²-GSPT1 후보물질은 정맥 주사로 전신 투여됨. 항체가 표적 세포의 세포 표면에 발현하는 특정 항원에 결합하면 TPD²-GSPT1 후보물질이 세포 내로 흡수(endocytosis)되어 엔도좀(endosome)으로 이동합니다. 순환 중에는 페이로드가 항체와 공유 결합된 상태로 비활성 상태로 유지됩니다.

GSPT1의 유비퀴틴화(ubiquitination) 촉진: 엔도좀은 성숙 과정을 거쳐 리소좀과 융합하며, 리소좀 내의 산성환경과 효소 작용에 의해 링커가 절단됨. 방출된 페이로드는 GSPT1과 E3 라이게이즈(E3 ligase)의 결합을 유도하여, GSPT1의 유비퀴틴화를 매개합니다.

GSPT1 분해: 유비퀴틴 체인이 결합된 GSPT1 단백질은 프로테아좀(proteasome)에 인식되어 분해됩니다.

암세포 사멸: GSPT1은 세포 생존에 필수적인 단백질로, GSPT1이 분해되면 소포체 스트레스(ER stress)가 발생하고 이는 결국 아폽토시스(apoptosis)에 의한 세포사멸(cell death)로 이어집니다.

페이로드의 촉매적 작용: 페이로드는 하나의 분자가 여러 GSPT1 단백질을 반복적으로 유비퀴틴화 및 분해를 유도할 수 있어, 촉매적인 작용을 수행합니다.

이러한 작용기전을 통해 TPD²-GSPT1 후보물질은 기존 저분자 TPD 약물의 주요 한계인 정상·질병 조직 간 선택성 부족에 따른 독성, 생체 내 짧은 반감기, 낮은 세포 투과율을 개선하여, 기존 TPD 치료제 대비 더 우수한 안전성, 약동학적 특성 및 효능을 나타낼 수 있습니다.

■ TPD²-GSPT1 플랫폼의 적응증 선별

TPD²-GSPT1 플랫폼에 적합한 암 적응증을 선정하기 위해 미충족수요(unmet needs)가 높은 20개 이상 종양 유형을 대상으로 GSPT1 분해 민감성을 확인하기 위한 스크리닝을 진행했습니다. 각 종양 유형으로 분류된 약 250개의 암세포주에 대하여 세포막 투과성이 있는 GSPT1 단백질 분해제를 사용하여 스크리닝을 진행한 결과, 대부분의 암세포주에서 GSPT1 단백질 분해제에 민감한 세포 사멸 효과가 관찰되었습니다. 세포주간의 민감도를 나타내는 EC50 값(50% effective concentration)의 차이는 최대 10,000배까지 다양하였으며, 이 중 가장 높은 민감도 중앙값을 보인 종양 유형은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML) , 소세포폐암(Small Cell Lung Cancer, SCLC) , 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET) 등으로 스크린 되었으며, 이 결과를 기반으로 TPD²-GSPT1 물질 후보에 대한 적응증을 도출했습니다.

■오름테라퓨틱 파이프라인 현황

TPD²-GSPT1 기술로부터 도출된 개발후보 물질은 다음과 같습니다.

⒧ ORM-6151(BMS-986497): 재발성/불응성 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndromes, MDS)

⑵ ORM-1153: AML 및 기타 CD123 양성 혈액암(hematologic malignancies) 적응증

⑶ ORM-1023: 소세포폐암(Small Cell Lung Cancer, SCLC), 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET). 전임상 개발 진행 과제

⑴ ORM-6151/BMS-986497: 급성골수성백혈병(AML) 및 골수이형성증후군(MDS) 적응증 ¹

주요 과제명	CD33-GSPT1 DAC

과제의 주요
사용범위	표준치료 재발성/불응성 AML 및 MDS

과제의 주요기능 및 사양	ORM-6151은 AML 등의 골수 유래 종양에 대한 잠재적 치료제로 CD33 항체에 GSPT1 단백질 분해제가 결합된 ADC 후보 물질. 기술의 구성 요소: ● 항체: 마일로탁에서 사용되었던 항체인 젬투주맙(Gemtuzumab, Pfizer)을 기반으로 ADC 제조에 용이하도록 Fc영역을 변경하였고, Fc 이펙터 기능이 제거되어 안전성이 개선되도록 개량
● 페이로드: 자체 개발된 GSPT1 단백질 분해제 후보 중 단백질 분해 효과와 물리화학적 특성이 가장 우수한 SMol006를 사용
● 링커: 항체와 페이로드를 연결하는 링커는 물리화학적 특성과 혈중 안정성이 검증된 β-glucuronide 링커를 사용.β-glucuronide 링커는 리소좀에 존재하는 당 분해효소인 β-glucuronidases에 의해서 절단됨. 다양한 링커 조합에 대한 in vivo 효능, 혈중 안정성 및 약동학 특성을 시험하여 선정.
● ADC 제조: ORM-6151의 링커-페이로드 부분에 해당하는 SMol249는 시스테인 접합(cysteine conjugation)을 통해 항체에 연결. 항체약물접합비율(DAR, Drug to Antibody Ratio)은 약동학/약물역학적 특성을 고려하여 3.5(±0.5)로 최적화.

¹ 해당 프로그램은 2023년 10월 BMS에 기술이전 완료

⑵ ORM-1153: 혈액암(Hematologic Malignancies) 대상 후보물질

주요 과제명	CD123-GSPT1 DAC

개발 과제의 주요
사용범위	재발성/불응성 AML 및 기타 CD123 양성 혈액암

과제의 주요기능 및 사양	다양한 혈액암 치료를 목표로 하는 CD123 항체와 GSPT1 단백질 분해제를 결합한 전임상 단계의 치료 후보 물질.
기술의 구성 요소:
● 항체: CD123 항체를 표적으로 하는 마우스 항체를 인간화하고 서열 최적화를 통해 개발된 항체. 해당 항체는 항원에 약 0.5 nM 수준의 높은 결합력을 보이며, 세포 내로 침투할 수 있는 내재화 능력(receptor mediated endocytosis)이 우수하여 ADC 용도의 항체로 사용하기에 적합한 특성을 가지고 있음. 또한, 항체공학적 기법을 통해 Fc의 이팩터 기능을 제거하여, Fc receptor에 의한 비특이적 약물 전달을 억제함으로 안정성을 향상
● 페이로드: 자체 개발한 GSPT1 단백질 분해제 중 단백질 분해 효과와 물리화학적 특성이 가장 우수한 SMol006을 적용
● 링커: 항체와 페이로드를 연결하는 링커는 물리화학적 특성과 혈중 안정성이 검증된 링커를 사용
● ADC 제조: 페이로드를 시스테인 접합(cysteine conjugation)을 통해 항체에 결합하였으며, DAR (Drug Antibody Ratio)은 약 4 수준
● 2025년 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH)에서 포스터 발표를 통해 해당 물질의 전임상 데이터 공개

⑶ ORM-1023: 소세포폐암(SCLC) 및 신경내분비종양(NET) 대상 후보물질

주요 과제명	미공개-GSPT1 DAC

과제의 주요
사용범위	SCLC 및 NET

과제의 주요기능 및 사양	SCLC와 NET에 대한 잠재적 치료제로 미공개 항체와 GSPT1 단백질 분해제를 결합한 전임상 단계의 신약 후보 물질.
기술의 구성 요소:
● 항체: 미공개
● 페이로드: 단백질 분해 효능과 물리·화학적 특성이 최적화된 자체 개발 GSPT1 단백질 분해제를 사용
● 링커: 미공개

⑷ 신규 페이로드 발굴 전략

당사의 단백질 분해제 페이로드 발굴 전략은 임상적으로 의미 있는 개발 가치가 높은 표적을 체계적으로 발굴하고 이를 차별화된 DAC 후보물질로 발전시키는 것을 목표로 합니다. 특히 기존 화합물이 임상적 활성을 보였으나 물리·화학적 특성의 한계, 낮은 치료지수, 용량 제한 독성 등의 이유로 개발이 제한되었던 표적 단백질을 우선적으로 검토합니다. 이러한 표적을 TPD 접근법으로 다시 검토함으로써, 과거 개발 과정에서의 한계를 극복하고 새로운 치료 가능성을 확대할 수 있을 것으로 기대합니다.

당사의 플랫폼은 두 가지 상호 보완적인 표적군을 중심으로 평가를 진행합니다. 첫 번째는 GSPT1과 유사한 범용 필수 단백질(“pan-lethal”proteins)로, 이러한 단백질의 분해는 다양한 암종에서 강력한 항종양 효과를 유도할 수 있습니다. 이러한 표적은 특히 단백질 저해 대비 촉매적 단백질 분해를 통해 더 높은 효능을 나타낼 가능성이 있어 광범위한 적용 가능성을 제공합니다. 두 번째는 특정 분자적 환경에서 선택적으로 의존성이 나타나는 질병 특이적 표적으로 계통 특이적 전사 프로그램(lineage-restricted transcriptional programs), 종양 유전자 돌연변이, 유전자 증폭, 합성 치사(synthetic lethal) 상호작용 등 특정 분자적 조건에서 필수적인 단백질을 포함합니다. 이러한 접근은 광범위한 적용 가능성과 정밀한 표적 치료 전략을 동시에 추구하기 위한 것입니다.

표적 후보의 개발 진행은 위험을 줄이고 의사결정을 빠르게 하기 위한 단계적인 검증 과정에 따라 이루어집니다. 표적 의존성 확인과 화합물 특성 검토를 함께 수행하며, 신속한 단백질 분해 프로파일링과 질환 관련 in vitro 효능 평가를 통해 후보물질을 선별합니다. 특히 페이로드 선정 시에는 생물학적 타당성뿐 아니라 DAC 플랫폼과의 적합성을 중요한 기준으로 고려합니다. 이를 위해 적절한 지용성, 안정성, 항체 접합 가능성 등 물리·화학적 특성이 우수한 화합물을 우선적으로 검토합니다.

후보 화합물은 초기 단계에서 단독 단백질 분해제 형태로 평가되어 분해 속도, 선택성 및 세포독성 활성을 확인합니다. 동시에 반복적인 의약화학(medicinal chemistry) 최적화를 통해 분자의 고유 활성도를 향상시키고 DAC 적용에 적합한 분자 특성을 확보합니다. 프로그램이 진전됨에 따라 분해제 코어 구조와 링커-페이로드 구조를 동시에 조정하여 결합체 형태에서의 효능, 안정성 및 치료지수를 최적화합니다.

또한 내부 연구 역량을 가장 성공 가능성이 높은 자산에 집중하기 위해, 다중 타깃 인큐베이터(multi-target incubator) 모델을 활용하고 있습니다. 초기 단계 페이로드 후보는 외부 CRO를 통해 단백질 분해 특성과 생물학적 활성을 평가하며, 사전에 설정된 검증 기준을 충족한 프로그램에 대해서만 내부 의약화학 최적화 및 DAC 개발 단계로 전환합니다. 또한 진전된 화합물을 보유한 기업들과 물질이전계약(MTA) 및 전략적 협력을 통해 초기 화합물 구조를 확보하고 화학적 최적화를 가속화하고 있습니다. 이러한 방식으로 여러 표적을 동시에 검토하면서도 내부 연구 자원을 효율적으로 배분하고 있습니다.

이와 같이 생물학적 기반의 표적 선정, DAC 플랫폼에 적합한 페이로드 설계, 외부 검증 체계를 결합한 발굴 전략을 통해 가장 유망한 후보물질을 in vivo 개념 검증 및 전임상 개발 단계로 발전시키고 있습니다.

(5) PROTAb 어댑터-링커 플랫폼

당사의 PROTAb 어댑터-링커 플랫폼은 단백질 분해제를 항체에 접합하기 위한 모듈형 및 비잔여(traceless) 시스템으로, DAC을 신속하고 효율적으로 개발할 수 있도록 설계되었습니다. PROTAb은 E3 라이게이즈(E3 ligase) 기반 단백질 분해제에 결합하는 어댑터로 작용하여, 기존 ADC 링커를 통해 분해제를 항체와 연결할 수 있도록 합니다.

현재 예시로 제시된 구조는 세레브론( cereblon, CRBN ) 기반 분해제를 활용한 것으로, PROTAb은 분해제의 글루타라미드(glutarimide) 고리에 결합하도록 설계되었습니다. 또한 CRBN 기반 분해제뿐만 아니라 다른 E3 라이게이즈를 활용하는 분해제에도 적용 가능한 PROTAb로의 확장을 진행하고 있어, 적용 가능한 표적 범위를 지속적으로 넓혀가고 있습니다.

플랫폼의 주요 장점은 다음과 같습니다:

● 효율적이고 신속한 개발 경로

링커 최적화를 위한 시행착오(trial-and-error)과정 없이 DAC 개발 기간을 약 6~9개월 단축할 수 있습니다.

● 다양한 단백질 분해제와의 호환성

분자 접착제와 이중기능성분자분해제 모두에 적용 가능하여 폭넓은 접근 방식을 지원합니다.

● 넓은 링커 호환성

프로테아제 절단형(protease-cleavable), 티올 감응형(thiol-sensitive), β-글루쿠로니드 절단형(β-glucuronide-cleavage) 등 다양한 링커 설계와 결합할 수 있어, 방출 전략의 유연성을 제공합니다.

PROTAb의 기본 작용 기전은 당사의 TPD²-GSPT1 플랫폼과 유사합니다. 먼저, 항체가 인식하는 표적세포의 표면 수용체에 결합합니다. 이후 수용체 매개 세포내재화(receptor mediated endocytosis) 과정을 통해 세포 내부로 유입됩니다. 세포 내 리소좀(lysosome)에서는 pH변화와 리소좀 효소의 작용에 의해 링커가 절단되고, 이 과정에서 분해제 페이로드가 항체-링커 결합체로부터 방출됩니다. 방출된 분해제는 리소좀을 빠져나와 세포질에서 표적단백질과 E3 라이게이즈와 동시에 결합하여 표적단백질 유비퀴틴화를 유도하고, 이후 프로테아좀에 의해 표적 단백질이 분해됩니다.

PROTAb 어댑터 링커 플랫폼은 세포 내에서 절단되는 링커 구조를 적용하여, 페이로드가 전구체(prodrug) 형태에서 방출될 때 링커 유래의 화학적 잔여물(chemical add-on)을 남기지 않도록 설계되었습니다. 이러한 어댑터-링커 설계는 페이로드에 화학적 변형이 남는 것을 방지하여 링커 도입으로 인한 페이로드 활성 감소 위험을 줄이고, 의도하지 않은 세포 내 단백질과의 오프타겟(off-target) 상호작용 가능성도 최소화할 수 있습니다.