오름테라퓨틱 반기보고서 (2025.06)
2. 주요 제품 및 서비스

당사의 TPD²기술은 단백질 분해제를 ADC형태로 항체에 화학적으로 접합함으로써 암세포 표적(암세포 과발현 수용체)과 세포 내 표적을 동시에 타겟할 수 있는 이중정밀성(Dual-precision Targeted Protein Degradation, TPD²)기반의 새로운 단백질 분해 기술입니다.

이러한 기술을 바탕으로, 당사는 GSPT1(G1 to S phase transition 1) 단백질을 표적으로 하는 분해제를 페이로드로 활용한 차세대 TPD²-GSPT1 플랫폼을 개발했습니다. GSPT1의 주된 세포 내 기능은 번역 종결(translation termination) 역할을 수행하는 것으로, 세포 성장 및 증식에 매우 필수적인 단백질입니다. 이에 해당 단백질은 활성이 저하될 경우 세포 생존에 즉각적 영향을 미칩니다. TPD²-GSPT1 플랫폼은 분자접착제 (molecular glue) 기반의 표적 단백질 분해 기술과 ADC의 조직 특이적전달 능력을 융합한 형태로, GSPT1의 선택적 분해를 통해 종양 선택성과 치료 지수를 동시에 극대화할 수 있습니다. 당사는 GSPT1 외에도 다양한 E3 리간드(E3 ligand) 및 분해 표적(protein of interest, POI)에 대한 신규 페이로드를 지속적으로 발굴하고 있어, 이를 통해 TPD²접근법의 적용 범위를 다양한 적응증과 질환 영역으로 확장할 수 있는 높은 확장 가능성을 확보하고 있습니다

■ 독자적으로 개발한 GSPT1 페이로드당사가 자체 개발한 페이로드인 SMol006은 GSPT1 선택적 분해능이 우수한 IMiDs(Immunomodulatory drugs) 계열의 분자접착제입니다. SMol006는 (1) 촉매 기반의 고효율 작동방식, (2) 표적단백질 분해 기반의 신규 기전으로 기존 ADC 페이로드 (세포독성 항암제) 와 차별화되는 특징을 가집니다.

■ TPD²-GSPT1 기술은 다음의 세 가지 요소로 구성됩니다:

● 페이로드(SMol006): 세포내 단백질 합성의 필수 구성요소 단백질인 GSPT1을 선택적으로 분해하는 자체개발 저분자 단백질 분해제

● 항체: 표적 항원을 발현하는 특정 세포에 선택적으로 단백질 분해제를 전달하기 위한 목적으로 주요 파이프라인에는 임상적으로 검증된 항체 또는 그것을 개량 한 항체를 사용하였지만, 향후 신규항체 발굴 및 적용 가능

● 링커: 단백질 분해제를 항체에 결합시키는 임상적으로 검증된 화학적 링커 또는 당사 링커 라이브러리 유래 자체개발 링커

■ TPD²-GSPT1 플랫폼 구성요소:

TPD²-GSPT1 플랫폼은 ADC 뿐만 아니라 저분자 TPD약물과 작용 기전적으로 차별된 작용 기전으로 안전성(safety), 효능(efficacy) 및 약동학(pharmacokinetics, PK)특성이 우수합니다.

● 안전성: 항체를 통한 GSPT1 분해제의 암세포 선택적 표적 전달은 약물 표적이 아닌 정상세포에서 GSPT1이 분해될 가능성을 줄여 그동안 저분자 GSPT1 표적단백질분해제의 임상시험에서 관찰되었던 독성 및 부작용을 크게 감소시킬 수 있음

● 약동학 특성: 저분자 단백질 분해제를 항체에 결합하였기 때문에 혈중 반감기 와 약물 노출(drug exposure)이 크게 증가. 약물을 항체에 접합하여도 항체의 특성은 모 항체의 특성에서 거의 변화하지 않으므로 이로 인해 약동학 및 조직 분포의 장점이 그대로 유지될 수 있음. 이외에도 항체에 의한 분해제의 전달은 저분자 화합물의 경구 투여에서 관찰되는 무작위 세포 확산에 따른 타겟 세포에 도달하는 약물 농도의 변동성, 그로 인해 야기되는 일정하지 않은 효능, 그리고 낮은 생체이용률 등의 문제를 감소시킬 수 있음

● 효능: 암세포 수용체를 인식하는 항체에 의해 효율적으로 세포 내 약물 전달이 가능하여 저분자 TPD약물 대비 효능을 1000배 이상 증가시킬 수 있음

■ TPD²-GSPT1의 작용 기전:

① 암세포 선택적 SMol006 페이로드 전달: TPD²-GSPT1 물질 후보는 정맥 주사로전신 투여됨. 항체가 표적 세포의 세포 표면에 발현하는 특정 항원에 결합하면 항체-약물 접합체가 세포 내로 흡수(endocytosis)되어 엔도좀(endosome)으로 이동. 순환 중에는 SMol006 페이로드가 항체와 공유 결합된 상태로 비활성 상태로 유지됨

② GSPT1의 유비퀴틴화(ubiquitination) 촉진: 엔도좀은 성숙과정을 거쳐 리소좀과 융합하며, 리소좀 내의 산성환경과 효소 작용에 의해 링커가 절단 됨. 방출된 SMol006은 GSPT1과 E3 리가아제(E3 ligase)의 결합을 유도하여, GSPT1의 유비퀴틴화를매개함

③ GSPT1 분해: 유비퀴틴 체인이 결합된 GSPT1 단백질은 프로테아좀(proteasome)에 인식되어 분해됨

④ 암세포 사멸: SMol006는 촉매 작용으로 하나의 분자가 세포 내에서 지속적으로 GSPT1 단백질에 대한 분해를 유도할 수 있음. GSPT1은 세포 생존에 필수적인 역할을 하는 단백질로 GSPT1이 분해되면 소포체 스트레스 (ER stress)가 발생하고 이는결국 아폽토시스(apoptosis)에 의한 세포사멸(cell death) 유도함

⑤ SMol006 페이로드는 하나의 분자가 여러 GSPT1단백질을 반복적으로 유비퀴틴화 및 분해 유도할 수 있어, 촉매적인 작용을 수행함

이러한 작용 기전을 통해 TPD²-GSPT1 물질 후보는 상기 기술한 저분자 TPD약물의 한계점인 1) 정상 조직과 질병 조직 간의 선택성 부족으로 나타나는 독성 문제, 2) 생체 내 짧은 반감기, 3) 낮은 세포 침투율을 해결하여 TPD약물 대비 더 우수한 안전성, 약동학 특성 및 효능을 나타낼 수 있습니다. ■ TPD²-GSPT1 플랫폼의 적응증 선별

TPD²-GSPT1 플랫폼에 적합한 암 적응증을 선정하기 위해 미충족수요(unmet needs)가 높은 20개 이상 종양 유형을 대상으로 GSPT1 분해 민감성을 확인하기 위한 스크리닝을 진행했습니다. 각 종양 유형으로 분류된 약 250개의 암세포주에 대하여 세포막 투과성이 있는 GSPT1 단백질 분해제를 사용하여 스크리닝을 진행한 결과, 대부분의 암세포주에서 GSPT1 단백질 분해제에 민감한 세포 사멸 효과가 관찰되었습니다. 세포주간의 민감도를 나타내는 EC50값 (50% effective concentration)의 차이는 최대 10,000배까지 다양하였으며, 이 중 가장 높은 민감도 중앙값을 보인 종양 유형은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 소세포폐암(Small Cell Lung Cancer, SCLC), 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET) 등으로 스크린 되었으며, 이 결과를 기반으로 TPD²-GSPT1 물질 후보에 대한 적응증을 도출했습니다.

■오름테라퓨틱 파이프라인 현황

TPD²-GSPT1 기술로부터 도출된 개발후보 물질은 다음과 같습니다.

⒧ ORM-6151(BMS-986497): 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndromes, MDS) 치료제

⑵ ORM-1153: 혈액암(hematologic malignancies) 치료제

⑶ ORM-1023: 소세포폐암(Small Cell Lung Cancer, SCLC), 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET) 치료제. 전임상 개발 진행 과제

⑴ ORM-6151/BMS-986497: AML, MDS 치료제 ¹

주요 과제명	CD33-GSPT1 DAC

과제의 주요
사용범위	표준치료 재발성/불응성 AML, MDS

과제의 주요기능 및 사양	ORM-6151은 AML 등의 골수 유래 종양에 대한 잠재적 치료제로 CD33 항체에 GSPT1 단백질 분해제가 결합된 ADC 후보 물질.
기술의 구성 요소
● 항체: 마일로탁에서 사용되었던 항체인 젬투주맙(Gemtuzumab, Pfizer)을 기반으로 ADC 제조에 용이하도록 Fc영역을 변경하였고, Fc 이펙터 기능이 제거되어 안전성이 개선되도록 개량
● 페이로드: 자체 개발된 GSPT1 단백질 분해제 후보 중 단백질 분해 효과와 물리화학적 특성이 가장 우수한 SMol006를 사용
● 링커: 항체와 페이로드를 연결하는 링커는 물리화학적 특성과 혈중 안정성이 검증된 β-glucuronide 링커를 사용. β-glucuronide 링커는 리소좀에 존재하는 당 분해효소인 β-glucuronidases에 의해서 절단됨. 다양한 링커 조합에 대한 in vivo 효능,혈중 안정성 및 약동학 특성을 시험하여 선정.
● ADC 제조: ORM-6151의 링커-페이로드 부분에 해당하는 SMol249는 시스테인 접합(cysteine conjugation)을 통해 항체에 연결. 항체약물접합비율(DAR, Drug to Antibody Ratio)은 약동학/약물역학적 특성을 고려하여 3.5(±0.5)로 최적화.

¹해당 프로그램은 2023년 11월 BMS에 기술이전 완료

⑵ ORM-1153: 혈액암 치료제

주요 과제명	미공개-GSPT1 DAC

개발 과제의 주요
사용범위	재발성/불응성 혈액암

과제의 주요기능 및 사양	다양한 종류의 혈액암에 대한 잠재적 치료제로서 항체(미공개)에 GSPT1 단백질 분해제를 결합한 전임상 단계의 신약 후보 물질.
기술의 구성 요소
● 항체: 미공개 항체에 결합하는 마우스 항체를 항체공학 방법으로 인간화 및 항원 결합 부위의 서열을 최적화하여 당사가 독점적으로 사용할 수 있는 미공개 항체를 확보. 해당 항체는에 약 0.5 nM 수준의 높은 결합력을 보이며, 세포 내로 침투할 수 있는 내재화 능력(receptor mediated endocytosis)이 우수하여 ADC 용도의 항체로 사용하기에 적합한 특성을 가지고 있음. 또한, 항체공학적 기법을 통해 Fc의 이팩터 기능을 제거하여, Fc receptor에 의한 비특이적 약물 전달을 억제함으로 안정성을 향상
● 페이로드: 자체 개발된 GSPT1 단백질 분해제 후보 중 단백질 분해 효과와 물리화학적 특성이 가장 우수한 SMol006를 사용
● 링커: 항체와 페이로드를 연결하는 링커는 물리화학적 특성과 혈중 안정성이 검증된 링커를 사용
● ADC 제조: 페이로드를 시스테인 접합(cysteine conjugation)을 통해 항체에 연결
● 2025년 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH)에서 포스터 공개를 물질 관련 상세 내용공개 예정

⑶ ORM-1023: SCLC 및 NET 치료제, 전임상 개발 진행 과제

주요 과제명	미공개-GSPT1 DAC

과제의 주요
사용범위	SCLC, NET

과제의 주요기능 및 사양	SCLC와 NET에 대한 잠재적 치료제로 미공개 항체와 GSPT1 단백질분해제를 결합한 전임상 단계의 신약 후보 물질.
기술의 구성 요소
● 항체: 미공개
● 페이로드: 단백질 분해 효능과 물리·화학적 특성이 최적화된 자체 개발 GSPT1 단백질 분해제를 사용
● 링커: 미공개

* ORM-5029: HER2-GSPT1 DAC

당사는 해당 분기 주요 경영사항 공시를 통해 항암신약 후보물질 ORM-5029에 대한제1상 최초 인체대상(first-in-human) 임상시험계획을 자진 취하했습니다. 해당 결정은 임상시험 과정에서 도출된 임상적 안전성, 약물동태학(pharmacokinetics, PK), 약력학(pharmacodynamics, PD) 자료에 대한 종합 평가 결과를 바탕으로, 해당 프로그램의 개발을 중단하기로 결정된 것이며, 이는 환자 안전을 최우선으로 고려하고, 명확한 위험-이익(risk-benefit) 프로파일을 갖춘 치료제를 개발하려는 회사의 의지와 자사의 독자적 플랫폼 기반 차세대 파이프라인에 전략적으로 자원을 집중하기 위한 목적도 포함되어 있습니다.

⑷ PROTAb 어댑터-링커 플랫폼

당사의 TPD²-PROTAb 어댑터-링커 플랫폼은 단백질 분해제를 항체에 접합하는 모듈형 및 비잔여(traceless) 시스템으로, DAC을 신속하고 효율적으로 개발할 수 있도록 설계되었습니다. PROTAb은 E3 리가아제 (E3 ligase) 기반 분해 유도체에 결합하는 어댑터로 작용하여, 기존 ADC에서 사용하는 링커(linker)를 통해 항체와 연결할 수 있습니다.

현재 세레브론( cereblon, CRBN) 기반 분해제에 적용한 PROTAb을 확보하고 있으며, PROTAb은 해당 분해제의 글루타라미드(glutarimide) 고리에 특이적으로 결합하도록 설계되었습니다. 또한 CRBN 외의 다른 E3 리가아제를 활용하는 분해제로의 확장을 진행하고 있어, 적용 가능한 표적 범위를 지속적으로 넓혀가고 있습니다.

플랫폼의 주요 장점은 다음과 같습니다:

1. 효율적이고 신속한 개발 경로

링커 최적화를 위한 반복 실험(trial-and-error)과정을 없이 DAC 개발 기간을 약 6~9개월 단축할 수 있습니다.

2. 다양한 단백질 분해제와의 호환성

분자 접착제와 이중기능성분자분해제 모두에 적용 가능하여 폭넓은 접근 방식을 지원합니다.

3. 넓은 링커 호환성

프로테아제 절단형(protease-cleavable), 티올 감응형(thiol-sensitive), β-글루쿠로니드 절단형(β-glucuronide-cleavage) 등 다양한 링커 설계와 결합할 수 있어, 방출 전략의 유연성을 제공합니다.

PROTAb의 기본 작용 기전은 당사의 TPD²-GSPT1 플랫폼과 유사합니다. 먼저, PROTAb은 항체가 인식하는 표적세포의 표면 수용체에 결합합니다. 세포 표면 수용체와 결합한 PROTAb은 수용체매개 세포내재화(receptor mediated endocytosis) 과정을 통해 세포 내로 들어가고, 이후 소포체(endosome) 내부의 pH, 효소의 작용으로 인해 페이로드인 이중기능성분자분해제가 항체-링커로부터 분리된 후, 이중기능성분자분해제는 소포체에서 방출되어 세포 내의 표적단백질과 E3 라이게이즈와 결합하여 표적단백질 분해를 유도합니다.

TPD²-PROTAb 어댑터 링커 플랫폼은 링커가 흔적없이(traceless) 세포 내에서 절단되어 전구물질로부터 방출될 때, 링커의 연결 흔적을 남기지 않고 방출될 수 있도록 만들어주는 링커입니다. 흔적없는 어댑터 링커는 절단 시 페이로드에 흔적을 남기지 않기 때문에 세포 내에서 링커 절단 후 페이로드의 구조 변형으로 인한 페이로드 활성 감소나 표적이 아닌 단백질과 반응하는 오프타겟(off-target) 효과의 확률이 낮아집니다.

Proof-of-Concept (POC) 데이터

당사는 암 세포주를 활용한 POC 연구를 통해 PROTAb 플랫폼이 비-GSPT1(non-GSPT1) 표적과 이중기능성분자분해제 모두에 적용 가능함을 입증하였습니다. 예를 들어, 다발성골수종에서 높은 발현을 보이는 BCMA(B-cell maturation antigen)을 표적으로 한 BCMA-BRD4 DAC은 소분자 분해제 단독 및 항-BCMA 항체 대비 3-log 이상 향상된 효력을 나타냈습니다. 또한, B세포 비호지킨림프종에서 많이 발현되는 것으로 알려진 CD79B를 표적으로 한 CD79B-IRAK4 DAC은 낮은 나노몰(nM) 농도에서 IRAK4를 용량 의존적으로 분해하면서도 항체 수준의 표적 결합 친화성을 유지하는 것을 확인하였습니다. 이러한 결과는 PROTAb 플랫폼이 GSPT1 외의 표적과 다양한 단백질 분해제 유형에 대해서도 유연하게 적용될 수 있음을 보여줍니다.

이처럼 TPD²-PROTAb 플랫폼은 이중기능성분자분해제를 항체에 접합함으로써 이중기능성분자분해제의 단점이나 한계점을 극복할 수 있으며,, 항체와 약물의 조합에 따라 암뿐만 아니라 염증 질환이나 자가면역질환과 같은 다양한 적응증에 대한 약물 개발을 진행할 수 있습니다