에이프릴바이오 사업보고서 (2023.12)
2. 주요 제품 및 서비스

당사는 신약 플랫폼 및 후보물질을 개발하는 연구개발 전문기업으로, 신약 후보물질을 임상 1상 전후로 기술이전하여 기술료를 통해 수익을 창출하는 사업을 영위하고 있습니다. 따라서 완제품(시판 신약)을 생산하고 있지 않습니다.

설립 이후 보고서 작성기준일 현재 당사의 매출은 100% 신약 후보물질 기술이전에서 발생하였습니다. 당사는 설립 이후 총 4건의 신약 후보물질의 기술이전 계약을 체결하였고, 2021년 10월 덴마크 소재의 신경질환 전문 글로벌 제약사인 룬드벡(H. Lundbeck A/S)에 4억 4천 8백만 달러 규모의 기술이전 계약을 체결하였습니다.

상기 매출실적(기술이전)과 관련한 자세한 사항은 『Ⅱ. 사업의 내용 - 4. 매출 및 수주현황』 및 『Ⅱ. 사업의 내용 - 6. 주요계약 및 연구개발활동 - 가. 경영상의 주요계약 등』 부분을 참고해주시기 바랍니다.

[매출실적 ]

(단위 : 건, 백만원)

매출유형(주1)	품목	2023년(제11기)	2022년(제10기)	2021년 (제9기)	2020년 (제8기)

수량	금액	수량	금액	수량	금액	수량	금액

기술이전	항체치료제	수출	-	-	-	-	1	23,396	-	-

내수	-	-	1	200	-	-	-	-

합계	-	-	1	200	1	23,396	-	-

(주1) 매출 수량은 당사의 기술이전 계약 건수를 기재하였습니다.

가. 주요 제품(파이프라인) 요약

당사는 우수한 SAFA 플랫폼 기술과 항체라이브러리 기술을 기반으로 효율적인 내부 파이프라인 개발을 위해서 자체 인프라를 구축하여 연구개발 역량을 확대해 나가고 있으며, 국립암센터, 연세대학교 세브란스병원, ㈜유한양행 등과 공동연구 네트워크를 구축하여 연구개발에 활용하고 있습니다.

[당사 플랫폼 기술 및 주요 파이프라인현황 ]

품 목	생산(판매) 개시일	주요상표	제품설명

항체라이브러리 HuDVFab	원천기술	해당없음	당사의 핵심기술인 HuDVFab naive 항체라이브러리를 이용하여 다양한 항체 후보물질을 선별하여 공동연구 또는 기술이전하는 사업 추진 중

SAFA 지속형
플랫폼기술	원천기술	SAFAbody ®	당사의 핵심기술인 SAFA 지속형 기술을 이용하여 다양한 신약후보물질을 제작하여 공동연구 또는 기술이전하는 사업추진 중

APB-A1
파이프라인	개발 중인
파이프라인
해당없음	해당없음	SAFA 지속형 기술을 이용하여 개발한 당사의 핵심 파이프라인으로 자가면역질환 치료제로 개발하여 2021년 9월에 미국 식품의약국(FDA)로부터 임상1상 시험 진행에 대한 IND 승인
2021년 10월 덴마크 소재의 신경질환 전문 제약사인 룬드벡(H.Lundbeck A/S)과 4억 4천 8백만 달러 규모의 기술이전 체결룬드벡에서 2022년 3월 FIH 임상 개시(2023년 8월 임상시험 완료)

APB-R3
파이프라인	개발 중인
파이프라인
해당없음	해당없음	SAFA 지속형 기술을 이용하여 개발한 당사의 핵심 파이프라인으로 염증질환 치료제로 개발하여 2022년 09월에 호주 연방의료제품청 (TGA)로부터 임상1상 시험 진행에 대한 IND 승인
2023년 3월 FIH 임상 개시(2023년 8월 FIH 임상투여 완료)

APB-R4파이프라인	개발 중인파이프라인해당없음	해당없음	SAFA 지속형 기술을 이용하여 개발한 당사의 핵심 파이프라인으로 자가면역질환 치료제로 개발중2023년 4월 비임상 예비독성시험 개시

당사의 연구개발 인프라 및 역량 강화를 위한 노력은 자체 기술로 개발한 파이프라인(APB-A1)의 글로벌 기술이전으로 이어졌고, 더불어 다양한 내부 파이프라인을 확보하는 초석이 되었습니다.

나. 주요 제품(파이프라인) 등의 현황

보고서 작성기준일 현재 당사가 보유중인 파이프라인 현황은 다음과 같습니다.

[에이프릴바이오 파이프라인 현황 ]

파이프라인 현황.jpg 파이프라인 현황

(1) APB-A1 자가면역질환 치료제SAFA 플랫폼에 anti-CD40L 항체의 scFv 부위를 결합한 융합 단백질 치료제로서 2021년 10월 글로벌 제약사 룬드벡(H. Lundbeck A/S)과 4억4천8백만 달러 규모의 기술이전 계약을 체결하였습니다. 현재 룬드벡에서 임상 1상 시험을 완료하고 분석을 진행하고 있습니다.

(가) 타겟 환자 및 적응증APB-A1의 분자 구조에 기인한 주요 기능은 SAFA 플랫폼에 anti-CD40L 항체의 scFv 부위를 결합한 융합 단백질입니다. APB-A1의 주요기능은 세 가지로 설명할 수 있습니다.

첫 번째 기능은 CD40L이 발현된 T 세포와 B 세포의 CD40의 결합을 차단하여 B 세포의 증식과 분화 억제하는 기능입니다.

두 번째 기능은 SAFA가 알부민에 결합하고 인체 내 FcRn-매개 재활용 기전에 의한 체내 반감기 증가하는 기능입니다.

세 번째 기능은 Fc 부분이 없어서 혈전색전증 발생을 원천적으로 차단하였습니다.

따라서, APB-A1은 CD40/CD40L 간의 결합을 매우 효과적으로 저해하는 효과를 지니고 있으면서 혈전색전증이라는 심각한 부작용 없이 T 세포 자극 저하 및 자가항체의 생성을 억제할 수 있어 다양한 자가면역 질환의 효과적인 치료제로 사용될 수 있습니다.

APB-A1이 치료 효능을 보일 수 있는 자가면역질환으로는 갑상선 안병증, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 시신경 척수염 등이 있습니다.

(나) 개발현황 및 경쟁력

APB-A1과 동일하게 CD40L를 타겟으로 하는 경쟁물질들 중에 아직 허가받은 제품은 없으며 현재 사노피社(Sanofi), 비엠에스社(BMS), 그리고 바이오젠/유씨비社(Biogen/UCB)를 포함한 글로벌 제약사와 바이오社에서 개발하고 있는 5가지의 물질이 있습니다. 이들 중 가장 선두로 개발 중인 물질은 바이오젠社의 CDP7657 (DZP, Dapirolizumab pegol)이 있으며 현재 전신홍반루푸스(SLE)에 대한 임상 3상 시험을 수행하고 있습니다.

현재 자가면역질환 치료제로 주로 사용되는 스테로이드 및 면역억제제는 우수한 효능 및 저렴한 비용에도 불구하고 안전성 문제로 장기적으로 처방하기 어렵습니다. 이를 대체하기 위해 다양한 바이오의약품들이 출시되었으나, 이 역시 감염 등의 부작용과 장기간 투여 시 효능 저하 및 항체 생성 등으로 초기의 약효를 기대하기 어렵습니다. 그리고 약제들이 허가받지 못하여 치료제가 없는 경우 또는 허가받은 치료제가 있으나 그 효능이 충분하지 않을 경우 기존 약제들을 오프라벨(Off-label) 형식으로 비인가 적응증에 사용하고 있습니다. 이에 타겟 질환에 대한 글로벌 정식 임상을 통해 안전성과 유효성이 입증된 새로운 기전의 약제에 대한 시장의 니즈가(needs) 매우 강합니다.

CD40L은 새로운 타겟으로 CD40L에 결합하여 CD40와의 상호작용을 억제하면 생체 내 주요 면역세포인 B 세포와 T 세포를 동시에 조절할 수 있어 자가면역 및 염증질환 분야에 매력적인 타겟으로 입증되어 많은 글로벌 회사들이 관심을 가지고 개발에 참여하고 있습니다.

APB-A1은 당사의 SAFA 기술을 이용하여 개발한 물질로 염증조직에 보다 많이 축적되어 적은 용량으로 높은 효능을 나타내어 안전성 측면에서 다른 경쟁 약물 대비 우수합니다. 또한 원숭이에서의 약물동태학(PK, pharmacokinetics) 시험 결과 매우 긴 반감기(약 10일)를 나타내어 임상 환자에서는 한 달에 한 번 투약으로도 좋은 효능을 나타낼 것으로 예상되어 경쟁물질 대비 환자의 약물 순응도(Compliance)도 높을 것으로 기대하고 있습니다.

(다) 사업화 및 기대효과APB-A1의 CD40-CD40L 간의 반응성 억제는 여러 자가면역질환 발현 기전에서 매우 중요한 역할을 할 수 있습니다.현재 완료된 임상 1상에서 안전성과 약동학 확인 후 임상 2상에서 여러 자가면역질환 환자들을 대상으로 진행할 예정입니다. 따라서 적응증의 범위가 넓고 다각적인 사업화를 기대하고 있습니다.

(2) APB-R3 염증질환 치료제SAFA 플랫폼에 인간 유래의 인터루킨18 결합 단백질(IL-18BP)을 접합한 융합 단백질치료제로 현재 전임상 시험을 마무리하고 2022년 9월 호주 연방의료제품청 (TGA)로부터 임상 1상 시험 진행을 위한 IND 승인을 받았으며 2023년 12월 임상 1상 시험의 마지막 환자 채혈을 완료하였습니다. (가) 타겟 환자 및 적응증APB-R3는 SAFA 플랫폼에 IL-18BP가 융합된 단백질로, 분자 구조에 기인하여 두 가지의 기능을 수행합니다.

첫 번째 기능은 IL-18BP를 통하여 체내의 IL-18과 결합하여 IL-18의 생물학적 효능을 중화시키는 기능이 있습니다.

두 번째 기능은 SAFA 기술의 SL335 Fab 항체 절편이 체내의 혈청 알부민과 결합하여 APB-R3의 혈청 반감기를 증가시키는 기능이 있습니다.

APB-R3의 타겟인 IL-18은 선천성 면역반응에 관여하는 중요한 사이토카인 중 하나로 다수의 자가염증질환에서 free IL-18 농도가 높은 것으로 알려져 있습니다.

다양한 염증질환 중 당사에서는 APB-R3의 적응증으로 대식세포활성화 증후군이 동반되는 스틸병(Still’s disease), 아토피 피부염 (Atopic dermatitis)을 선정하였습니다. 스틸병은 발병 시점에 따라 전신성소아특발성관절염 (sJIA, Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis)과 성인발병스틸병(AoSD, Adult onset Still’s Disease)으로 구분되며, 질환의 발병 시기에는 차이가 있지만 증상 및 예후가 비슷합니다.

전신성소아특발성관절염은 고열, 오한, 발진, 림프절 비대, 관절 부종, 통증, 백혈구 증가가 특징적으로 발현되며, 소아 류마티스관절염의 20% 미만을 차지합니다. 발병 기전에 대해 현재까지 알려진 바는 많지 않으나 박테리아, 바이러스 감염, 암, 기타 염증 등의 원인으로 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

성인발병스틸병의 초기에는 주로 급성 증상 조절이 주 치료 목적이고, 만성 환자의 경우는 비스테로이드 항염증제, 전신성 글루코코르티코이드와 메토트렉세이트를 포함하는 면역억제제 등을 주로 사용하며, 미국과 유럽의 경우는 anti-IL-1β항체인 canakinumab이 치료제로 사용됩니다.

그러나 국내의 경우에는 아직 성인발병스틸병의 치료제로서 항체의약품이 허가는 받았지만 보험적용이 되지 않아 일반적인 스테로이드 요법을 주로 사용하고 있는 실정입니다.

대식세포활성화 증후군이 동반되는 스틸병은 질병의 정도와 체내 IL-18의 레벨이 서로 매우 높은 상관관계를 가지고 있습니다.

아토피성 피부염 환자에서도 피부와 혈중에서의 IL-18 레벨이 높은 것으로 알려져 있습니다. IL-18은 IL-4 및 IL-13 유도와 IgE 생성을 촉진해 아토피성 피부염 발병에 기여하는 Th2 면역반응을 촉진합니다.

따라서 대식세포활성화 증후군이 동반되는 스틸병과 아토피성 피부염을 IL-18을 타겟으로 하는 APB-R3의 적응증으로 선정하여 개발 진행중에 있습니다.

(나) 개발현황 및 경쟁력APB-R3와 동일한 타겟을 저해하는 경쟁제품의 경우 4가지가 있으며 각각 에이비투바이오, 지에스케이(GSK) 그리고 노바티스(Novartis)에서 개발하고 있으나 아직 허가받은 치료제는 없습니다. 이들 중 가장 선두로 개발 중인 물질은 에이비투바이오의 Tadekinig alfa로 현재 원발성 혈구탐식성 림프조직구증(primary HLH)에 대한 임상 3상 시험을 수행하고 있습니다.

선두물질인 Tadekinig alfa의 경우 재조합 IL-18 결합단백질(recombinant IL-18 binding protein. rIL-18BP)로 생체내의 염증 사이토카인 중 하나인 IL-18에 결합하여 염증반응을 저해시킬 수 있는 물질입니다.이 물질은 피하주사로 정맥주사에 비해 간편하나 인간 생체 내에서 짧은 반감기(약40시간)를 가지고 있기 때문에 임상3상에서2 mg/kg 투여량으로 일주일에3회 투여하고 있어 일반적인 항체 또는 지속형 단백질과 비교해 환자의 편의성이 매우 떨어집니다.

일반적인 rIL-18BP와 당사의 APB-R3를 시험관 내 세포를 이용하여 IL-18에 의한 인터페론-감마 사이토카인 생성의 억제 정도를 비교해 본 결과, 거의 유사한 생물학적활성을 나타내는 것으로 확인하였습니다. 또한 두 가지 물질로 랫드에서 약물동태학 시험을 진행했을 때 당사의 APB-R3 물질이 피하투여와 정맥투여에서 모두 3~4배 정도 증가된 반감기를 나타냈습니다.

1주일에 3회 투여해야하는 Tadekinig alfa와 비교하여 당사의 APB-R3의 경우 최소1주일에 1회 투여로 유사한 효과를 나타낼 수 있을 것으로 예상되며, 영장류 약물동태학 시험에서 확인된 반감기 (약 8일)를 고려할 때 인간에서 최대 4주에 1회 정도까지 투여 가능할 것으로 기대하고 있습니다. 이미 임상 시험에서 효능이 검증된 Tadekinig alfa와 비교하여 긴 투여 간격에도 동일한 효능을 나타낼 수 있어 효능 면과 환자의 편의성 면에서 우월할 것으로 판단하고 있습니다.

(다) 사업화 및 기대효과SAFA 플랫폼에 인간 IL-18BP가 융합된 형태의 단백질 의약품으로 국내외 어디에서도 찾을 수 없는 독특한 구조를 가진 물질로 구조면에서 매우 독창적인 제품이라는 것을 알 수 있습니다.

타겟인 IL-18은 선천성 면역 작용에 있어 중요한 요소이고 다양한 질병에 관여하고 있음이 많이 알려져 있으나 그간 IL-18을 타겟으로 한 제품이 많이 개발되지 않은 새로운 분야입니다.

APB-R3는 현재 피하투여 제제의 형태로 개발되고 있어 제형 면에서도 APB-R3은 매우 혁신적입니다. 당사에서는 SAFA 플랫폼과 IL-18BP 단백질의 물리적인 특성을 고려할 때, 충분히 피하투여 제제로 개발이 가능하다고 판단하고 초기부터 피하투여 제제를 목표로 개발을 진행하고 있습니다. 결론적으로 타겟, 물질의 구조, 제품 형태를 고려할 때, APB-R3의 기술 혁신성 측면에서 우수하다고 할 수 있습니다.

IL-18을 타겟으로 하고 대식세포활성화 증후군을 완화하는 제품도 시장에 출시된 적이 없어 APB-R3을 시장에 출시하면 바로 시장을 창출할 수 있으며 기존 염증성 질환 치료제 시장의 판도를 바꿀 수 있는 게임체인저가 될 것입니다.

(3) APB-R4APB-R4는 염증성 장질환,루푸스를 포함한 자가면역질환치료제로 개발하고 있습니다. 자가면역질환에서 T 세포의 비정상적인 활성화가 문제가 되고 있습니다. 자가면역질환을 치료하기 위해 조절 T 세포를 이용하거나 조절 T 세포를 증진시키는 기전으로 개발하고 있습니다.

APB-R4 후보물질은 현재 후보물질을 선정하였고 2023년 2분기부터 비임상 독성 용량결정시험을 개시하여 진행하고 있습니다.

(4) APB-BS2APB-BS2는 삼중음성유방암을 포함한 난치성 종양 치료제로 연구개발을 진행하였으나, 당 분기에 연구개발을 중단하였습니다.

(5) APB-R5 APB-R5는 대장암을 포함한 진행성 고형암 치료제로 개발하고 있습니다. 인간 유래 항-암면역을 증가시키는 단백질과 표적 질환 타겟 항체절편(scFv)을 융합하여 치료효과를 높이는 방식으로 개발하고 있습니다.2022.08월 파트너사인 유한양행에 기술이전 되어 현재 SAFA 플랫폼을 적용한 이중타겟 후보물질 도출을 위한 리드물질 선정 진행중에 있습니다.

(6) APB-R2APB-R2의 후보물질 도출은 완료하였고, 생체 외 활성 실험 및 동물모델을 통하여 예비 약효를 확인하였습니다. 당사는 연세대학교 세브란스병원 주도의 연구중심병원 3유닛7세부과제 “SAFA를 이용한 지속형 뇌하수체 호르몬제 개발” 참여기업으로 국내 최고의 임상연구능력이 있는 연세대학교 세브란스병원 내분비내과의 이은직 교수 연구팀과의 공동협력 연구를 수행하고 있습니다.

다. 주요 제품 등의 가격변동추이당사의 주요 매출원인 기술이전(License-Out) 계약은 개발단계 마일스톤 및 시판에 따른 로열티 등을 계약서에 사전에 명기합니다. 일반적인 제품과 다르게 시장 상황에 따른 가격변동이 존재하지 않기 때문에, 가격변동추이 기재를 생략하였습니다.