인벤티지랩 분기보고서 (2023.09)
7. 기타 참고사항

가. 지적재산권 현황

제출일 현재 당사는 IVL-DrugFluidic® 플랫폼 특허 및 IVL-GeneFluidic® 플랫폼 특허를 바탕으로 하여, 전략적으로 파이프라인별 특허를 출원, 등록 및 관리하고 있습니다. 당사는 연구개발 초기부터 플랫폼 기술 특허와 개별 파이프라인 특허로 나누어 각 특허별로 전문성을 갖춘 특허법인과 함께 IP 분석을 통한 R 방향 수립, 핵심특허 대응, 주요 특허를 도출하는 전략을 추구하고 있습니다. 2023.05.10 현재 당사가 보유하고 있는 특허의 출원 및 등록 요약 현황은 다음과 같습니다. 【 지적재산권 현황 요약 】

구분	등록	출원	소계

IVL-DrugFluidic® 플랫폼 특허	27	30	57

IVL-GeneFluidic® 플랫폼 특허	1	10	11

파이프라인 특허	[IVL3001, IVL3002]
남성형 탈모치료제 1개월/3개월	5	9	14

[IVL3003]
치매치료제 1개월	3	1	4

[IVL3013]
전립선 비대증 치료제 3개월	2	3	5

[IVL3008, IVL3016]
전립선암 치료제 3개월/6개월	1	3	4

[IVL4001, IVL4002]
류마티스 관절염 치료제, 다발성경화증 치료제	1	3	4

[IVL2005, IVL2006]
화학적 거세제 3개월/12개월	4	15	19

[IVL2001, IVL2002, IVL2004] 심장사상충 예방 및 치료제 3개월/6개월/12개월	4	6	10

[IVL3004]
약물중독 치료제 1개월	0	5	5

[IVL1002]
의료기기 (조직수복용재료 )	1	3	4

기타(제법 및 장치) 특허	5	11	16

상표	12	0	12

합계	66	99	165

주1) 해외출원 및 등록 포함

본 보고서 제출일 기준 당사 보유 모든 지적재산권의 권리자는 ㈜인벤티지랩에 있습니다.

나. 산업의 특성 및 성장성

(1) Microsphere 기반 장기지속형 주사제

(가) Microsphere 기반 LAI란?

Microsphere를 기반으로 한 장기지속형 주사제는 생분해성 고분자 내에 API를 담지하여 주사후 적정한 양의 약물을 효율적으로 방출하도록 구현한 주사제형입니다. Microsphere 기반 장기지속형 주사제를 피하/근육 조직에 주사할 경우 입자를 구성하는 고분자가 투여부위에서 서서히 분해되며, 그 과정에서 그림과 같이 지속적으로 약물이 방출됩니다.

출처: Frontiers in Bioscience 10, 643-655, January 1, 2005 의 그림을 재구성함

이러한 기술을 적용할 경우의 장점으로는 약효의 지속적 유지 가능, 펩타이드, 단백질, 항체 등 불안정하거나 반감기가 짧은 약물의 안정적 전달, 부작용 최소화 및 환자의 복약순응도의 현저한 개선, 약효 및 부작용에 대한 높은 예측성, 만성 질환에 광범위하게 적용 가능한 점을 들 수 있습니다.

(나) 시장의 규모 및 성장 잠재력

장기지속형 주사제의 시장 규모는 정확한 자료가 없으나 장기지속형 주사제 시장 규모가 지속적으로 성장할 것이라고 전망하는 이유는 다음과 같습니다. 먼저, 장기지속형 주사제는 경구 투여가 어려운 난용성 신약 물질을 체내에 전달하는 데에 있어 여러 제형 중 가장 적합한 제형입니다. 이에 따라 장기지속형 주사제는 신약물질의 가치를 증대시키는데에 활용될 수 있으며, 기존 약물의 line extension에 있어서도 좋은 선택지로 활용될 수 있다는 장점을 지닙니다.

장기지속형 주사제 제제기술에 대한 시장의 선호도는 최근 글로벌 제약사의 장기지속형 주사제에 대한 지속적인 투자를 통해서도 확인할 수 있습니다. 글로벌 제약사는 내부 연구개발뿐 아니라 기술이전을 통해서도 장기지속형 주사제에 대한 투자를 계속하고 있으며 그 규모는 지속적으로 증가하고 있습니다. 최근 5년간 공개된 기술이전 사례는 약 21 건이며, 2000년 이후 금액이 공개된 기술이전 사례들이 대형 딜 규모로 라이선스 계약이 체결되는 사례를 확인할 수 있어 장기지속형 주사제에 대한 높은 시장성을 반영한다고 볼 수 있습니다.

[장기지속형 주사제 주요 기술이전 사례]
(단위: USD mil)

Year	Licensee	Licensor	Deal Value	Product/Item	적응증

2021	Intas Pharmaceuticals	Foresee Pharmaceuticals	207	FP-001 (leuprorelin depot 3M/6M)	전립선암, 성조숙증

2020	GeneScience Pharmaceuticals	Foresee Pharmaceuticals	132	FP-001 (leuprorelin depot 3M/6M)	전립선암, 성조숙증

2019	Accord Healthcare	Foresee Pharmaceuticals	86	FP-001 (leuprorelin depot 3M/6M)	전립선암, 성조숙증

2019	DURECT	Gilead Sciences	320	Long-acting injectable for HIV	HIV

2016	Ocular Therapeutix	Regeneron Pharmaceuticals	305	Sustained release formulation of Aflibercept	황반변성

2014	Braeburn	Camurus	161	Buprenorphine injection products (CAM2038), 1W/1M	약물중독증, 통증

2013	Camurus	Novartis	710	Octreotide product (CAM2029)	말단비대증, 신경내분비종양

2011	H. Lundbeck	Otsuka Pharmaceutical	1,800	Aripiprazole, OPC-34712(신규물질) 외 3개	조현병

2011	Zogenix	DURECT	105	Long-acting formulation of risperidone	조현병

2009	Vanda Pharmaceuticals	Novartis	465	Fanapt oral and depot formulations	조현병

2005	Indevus Pharmaceuticals	Bayer HealthCare Pharmaceuticals	30	Long-acting injectable testosterone preparation for the treatment of male hypogonadism	남성 성선기능부전증

2004	Allergan	Debiopharm International	33	TRELSTAR DEPOT 1M/3M	전립선암, 자궁내막증

출처: Global Data

이처럼 글로벌 제약사의 장기지속형 주사제에 대한 투자 및 개발이 지속되는 배경에는 또 다른 이유가 있습니다. 해당 의약품의 높은 시장성을 기타 다른 제형의 의약품 보다 장기간 유지할 수 있기 때문입니다.

일반적인 제형의 신약은 특허권이 만료되면 바로 제네릭이 출시되어, 제네릭의 수가 늘어나는 만큼 오리지널의 매출이 급격히 감소하는 현상이 일어납니다. FDA 분석에 따르면 미국의 경우 특허권 만료 후, 제네릭의 수가 1개일 경우 오리지널 가격의 60~70% 정도가 유지되나, 5개의 경우 오리지널의 20%, 10개 이상이 되면 오리지널 약의 5%보다 더 낮은 가격으로 인하됩니다.

하지만 장기지속형 주사제의 경우 특허권이 만료된 이후에도 기존의 매출을 지속적으로 유지되는 경향을 보입니다. 이는 장기지속형 주사제의 개발/생산에 대한 기술적 난이도로 인해 제네릭 허가를 위한 조건들을 쉽게 충족하기 어렵기 때문입니다. 이러한 이유로 대표적인 장기지속형 주사제 브랜드 중에는 특허권 만료 후에도 매출이 1조원이 넘는 블록버스터 약품들이 존재합니다.

[주요 장기지속형 주사제(LAI)의 특허권 만료 제품의 매출액 현황]
(단위: USD mil)

Product	LAI Tech	Approval year	Patent Expiry	Revenue
(2021)

Invega® Sustenna®	Suspended Solid	2009	Expired	4,022

Abilify Maintena®	Suspended Solid	2013	2025	2,420

Sandostatin® LAR	Polymer Microsphere	1998	Expired	1,413

Somatuline Depot®	Other	2007	Expired	1,202

Lupron Depot®	Polymer Microsphere	1989	Expired	783

Risperdal Consta®	Polymer Microsphere	2003	Expired	592

Vivitrol®	Polymer Microsphere	2006	Expired	343

출처 :Challenges and opportunities in the development of complex generic long-acting injectable drug products(2021), 매출은 각사 Annual Report

(다) 경쟁현황

장기지속형 주사제는 탈모 치료제, 치매 치료제, 만성 질환 등에 적합한 제형이고, 부작용을 줄일 수 있는 등 여러 장점을 지니고 있어 시장에서의 높은 수요를 보입니다. 하지만 개발의 난이도가 높아 신규 제품의 출시가 드물며, 제네릭의 개발 또한 어려운 편으로 특허권이 만료된 이후에도 지속적으로 높은 매출을 창출할 수 있다는 특징을 가지고 있습니다.

당사가 연구/개발 및 사업화를 진행 중인 Microsphere 기반의 장기지속형 주사제는 일본 대형 제약사인 Takeda의 전립선암 치료제 Lupron Depot로 1989년에 처음 상용화되었으며, 이후 많은 제약사 및 바이오텍이 Microsphere 기반의 장기지속형 주사제의 개발에 대규모 투자를 하였으나 30년이 지난 현재에도 출시된 제품이 많지 않습니다. 전 세계적으로 Alkermes, Takeda 등 제품화에 성공한 기술 기업의 수가 적고, 제제별 생산기술 확장성이 떨어져 제한된 파이프라인을 보유하고 있습니다. 미국 FDA 기준 장기지속형 주사제로 허가 받은 사례는 지난 10년간 출시된 제품 4개를 포함하여 2021년 기준 총 10개 제품이 전부입니다.(출처: O'Brien et al., Challenges and opportunities in the development of complex generic long-acting injectable drug products, JCR, 2021)국내 개발사들도 높은 시장성과 장기간 경쟁우위를 보유할 수 있는 장기지속형 주사제 연구개발을 꾸준히 해왔습니다. 하지만 현재까지 실제 출시된 장기지속형 주사제는 Takeda의 전립선암 치료제 Lupron Depot 1개월 제형의 제네릭 제품 2개로 국내 개발사 중 독자적으로 제네릭이 아닌 신규 제품을 출시한 사례는 없습니다.

(2) Lipid Nano Particle

(가) LNP란?

LNP(Lipid Nano Particle, 지질나노입자)는 유전체 물질(DNA, RNA 등)을 지질(Lipid) 물질로 감싸서 안정적으로 보관할 수 있고, 또한 세포질내로 효율적으로 전달하기 위한 나노 단위의(50~150nm) 약물전달시스템입니다.

출처: Vaccines 2021, 9(1), 65; https://doi.org/10.3390/vaccines9010065

Pfizer/BioNTech, Moderna의 mRNA 백신은 LNP 기술이 적용된 것으로, 이를 통해 COVID-19라는 글로벌위기에 효과적으로 대응할 수 있었습니다. 나노입자 기반의 DDS 기술인 LNP는 그 구성원리상 어떠한 유전체(mRNA, siRNA 등)에 대해서도 동일한 공정 프로세스로 제조가 가능하기 때문에 특정 유전물질에 제한되지 않은 범용적인 DDS 플랫폼으로써 확장성을 보유하고 있습니다.그리고 LNP의 제조를 위한 가장 최신의 공정 프로세스가 마이크로플루이딕스(Microfluidics) 공정입니다. 가장 고도화된 기술인 마이크로플루이딕스 공정의 경우에는 상대적으로 낮은 생산량(Throughput)의 특성이 있으나 타겟 물질에 대한 봉입율(Encapsulation efficiency)이 높고, 안정적인 Scale-up이 가능하며, 통합공정 관점의 수율 최적화가 용이한 기술적 특징을 가집니다.

(나) 시장규모 및 성장성

LNP 제조 기술은 mRNA 코딩 기술, Lipid 관련 디자인 기술과 더불어 mRNA 관련 플랫폼 기술의 한 부분입니다. mRNA는 열 안정성이 낮고 혈액 혹은 세포질 내에서 다양한 효소에 의해 분해되는 특성을 지니고 있어, 이에 따라 mRNA가 안정적으로 표적 세포질 내로 잘 전달될 수 있도록 Lipid를 이용하여 mRNA를 봉입(encapsulation)하는 기술이 mRNA 관련 치료제 개발의 key technology로 인식되고 있습니다.

동시에 다양한 의약품에 적용될 수 있는 mRNA약물 전달 기술(DDS) 중 현재까지 안전성과 효율이 확인된 기술은 LNP 기술이 유일한 상황입니다. 따라서 현재 출시/개발 중인 많은 mRNA 관련 치료제 개발사들은 LNP 기반기술을 보유한 회사와 라이선스 계약을 체결하여 공동개발하거나 자체적인 LNP 기술을 확보하기 위한 연구를 진행하고 있습니다.

해당 부분을 고려했을 때, LNP 기술은 향후 mRNA 기술의 De facto Standard로 사용되며, mRNA 백신 및 치료제 시장의 성장이 곧 LNP 시장의 성장을 대변할 것으로 예상됩니다.

1) 글로벌 mRNA 백신 및 치료제 시장

mRNA 기반 백신 및 치료제는 COVID-19 백신 출시 이후 연구 및 개발이 빠르게 진행되고 있습니다. Nature Review에 따르면 현재 31개 기업이 총 180개의 mRNA 기반의 백신 및 치료제를 개발 중에 있습니다 (2021년 7월 기준).

Nature Review는 상기 180개의 파이프라인의 개발 단계 및 개발 성공률을 고려하여 추정한 mRNA 기반 백신/치료제 시장은 COVID-19 백신 필요성의 감소 및 신제품 출시 부족으로 인해 감소세를 보이다가 신규 mRNA 백신 및 치료제가 본격적으로 출시되는 2028년부터 2035년 230억달러까지 시장이 성장할 것으로 전망하였습니다.

[mRNA 백신 및 치료제 시장 전망]

출처: Nature Review

규모의 차이는 있지만 한국제약바이오협회에서 인용한 다른 산업 리서치 기관인 Global Market Trajectory Analytics 추정에 따르면 mRNA 백신 및 치료제 시장 규모는 2021년 640억 달러로 예측되며, 연평균 11.9% 성장하여 2027년 1,270억 달러로 성장할 것으로 전망하였습니다.

이러한 성장은 mRNA 기술의 장점 및 검증으로 인해 mRNA 기반 백신 및 치료제 개발에 투입되는 투자금이 기하급수적으로 상승한 것에 기인합니다.

2019년말 기준으로 150억 달러에 불과했던 mRNA 플랫폼에 대한 투자금액은 2021년 8월 기준 3,000억 달러까지 증가하였습니다. (mRNA 기술 기반 5개 상장사 투자액). 이러한 적극적이고 집중적인 개발 및 투자금은 mRNA백신 및 치료제 시장성 및 성장 잠재력을 충분히 반영한다고 볼 수 있습니다.

2) mRNA 기반 항체치료제 시장

Evaluate Pharma에 따르면, 글로벌 항체의약품 시장은 2025년까지 2,820억 달러 규모로 성장할 것으로 예측되며 그 중 면역항암제 치료제 시장은 1,300억 달러에 이를 것으로 예측됩니다.

항체의약품은 체내 특정 단백질을 억제할 수 있는 항체 생성에 대한 유전 정보를 탑재한 동물세포 혹은 미생물을 대규모 바이오 리액터에서 배양하는 공정을 통해 생산됩니다. 이러한 대규모 항체의약품 산업은 체내 항체 생성을 유도할 수 있는 mRNA 플랫폼 기술에 의해 대변혁을 맞게 될 것으로 예측되며, 그러한 흐름을 단적으로 보여주는 영역이 면역 항암제 시장입니다.

현재 면역 항암제 시장에서는 면역관문 억제제가 2019년 기준 약 25억 달러로 가장 큰 매출을 가지고 있으며, 2026년 660억 달러로 더욱 성장할 것으로 예상됩니다.

이러한 면역관문 억제제의 성분은 단일 복제 항체(monoclonal Antibody, mAb)이며, 이는 mRNA로 대체될 수 있습니다. 외부에서 생산한 항체를 정제하여 주입하는 대신, 환자의 체내에서 스스로 면역관문 억제제 성분 mAb을 생산하게 하는 원리입니다.

[ mRNA 기반 면역 항암제 개발 현황]

분류	개발사	항원	적응증	임상년도	임상단계

항체	Duke Univ	GITRL/anti CTLA-4 mAb	Melanoma	2010	P1

싸이토카인	Moderna/Medimmune	IL-12	Solid tumor	2019	P1

Moderna/AstraZeneca	OX40L, IL-23, IL-36	Solid tumor	2018	P1

BioNTech/Sanofi	scIL-12, IL-15sushi, IFNa, GM-CSF	Solid tumor	2019	P2

리간드/수용체	eTheRNA	CD70, CD40L, caTLR4, TAA	Melanoma	2018	P1

Moderna	OX40L	Solid tumor	2017	P1/2

출처: Beck et al., Mulecular Cancer, 2021

기존의 면역관문억제제와 동일한 효과를 내기 위해 환자에게 투약되는 mRNA 약품의 용량은 기존 제품 대비 1/10~1/100으로 기대됩니다. 이를 통해 기존의 mAb 생산에 필요한 비용(생산 부지, 시설, 비용 등)을 획기적으로 줄일 수 있어 기존 mAb 성분 의약품의 플랫폼을 mAb에서 효율적으로 mRNA로 대체할 수 있을 것으로 예상됩니다.

[ mRNA 치료제와 항체 치료제 생산 능력 비교]

구분	제품	매출액	환자수 추정(K)	환자당 필요한 용량(mg)	연간 필요한 생산량(Kg)	연간 필요 CAPA (K liter)

항체의약품	Humira	USD 204억(’20)	650	1,040	676	520

mRNA 백신	BNT162b	USD446억(‘21E)	1,000,000	50(2회)	50	100

참조: 항체의약품 수율 2.6g/L, mRNA 수율 5g/L로 가정
출처: 삼성증권

3) 글로벌 항암백신 및 유전자 치료제 시장

mRNA 백신 시장이 급속도로 성장하면서, 암 백신시장도 함께 성장 중입니다. mRNA 백신을 암에 적용하면, 개별 환자의 DNA 정보를 이용해 환자 맞춤형 백신 개발이 가능합니다. 환자 별, 암의 종류별로 특이한 변이를 갖고 있어 변이 유전자 정보를 이용하면 환자 한 사람만을 위한 암 백신 개발이 가능합니다.

2020년 암 백신의 임상 실험은 2상 임상 67건 진행중이며, 3상 임상은 14건으로 면역항암제 중 가장 많은 수의 임상이 진행되고 있습니다.

[주요 mRNA 암 백신 개발 현황]

개발사	항원	적응증	임상년도	임상단계

Moderna/Merck	neoAg	Solid Tumors	2017	P1

Melanoma	2019	P2

BioNTech	NY-ESO-1, MAGE-A3, tyrosinase, TPTE	Melanoma	2020	P2

CLDN6	Solid tumors	2020	P1/2

HPV16	HPV16+and PD-L1+HNSCC	2020	P2

Ovarian TAAs	Ovarian cancer	2019	P1

Prostate TAAs	Prostate cancer	2019	P1/2

참고: TAA: Tumor-associated antigen
출처: Beck et al., Mulecular Cancer, 2021

인체 고유의 면역 체계를 이용하는 치료 기전 상, 면역관문 억제제와 가장 좋은 시너지를 낼 것으로 기대됩니다. BioNTech은 BNT111 mRNA 암 백신과 Lybtayo의 흑색종 암 환자 대상 병용 요법 임상을 진행 중이며, Moderna는 mRNA-4157 mRNA 암 백신과 Keytruda의 고형암 대상 1,2상 임상을 진행하고 있습니다. 병용요법을 통해 단일요법의 약효를 극복하고 최근 mRNA 백신에 대한 관심을 통해 인지도를 높일 수 있습니다.

세포내 특정 유전정보를 첨삭 및 편집하는 기전을 가진 유전자 치료제는 목표로 하는 세포에 약물을 안정적으로 전달하는 delivery 기술이 가장 중요한 요소로 여겨집니다.

최근까지 개발된 유전자 치료제의 경우 유전물질의 전달체로서 바이러스 벡터를 사용하였지만 바이러스 벡터 자체의 안전성 이슈가 전통적으로 제기되어 왔습니다. 또한 CRISPR 등의 새로운 개념이 도입됨에 따라 유전자 치료제를 안정적으로 delivery 하기 위해서는 새로운 기술에 대한 수요는 증가 중입니다.

(다) 경쟁현황

mRNA 백신 및 치료제 산업의 핵심 기술은 크게 mRNA 합성 기술, Lipid 기술, LNP 기술 이렇게 세 가지로 구분할 수 있습니다. 해당 산업은 아직 시장 초기 단계에 있어 각 기술이 모두 소수의 기업에 집중되어 있는 모습을 보입니다. 각 기술 별 공정, 관련 기술 및 주요 출원인은 아래와 같습니다.

[mRNA 백신 공정별 기술 개요 및 주요 기업]

공정	1. mRNA 합성 기술	2. Lipid 기술
3. LNP 기술

항원 최적화	mRNA 합성
및 변형	분리 정제	mRNA-LNP 제조

관련 기술	프로모터
5‘UTR
signal sequence
항원 최적화
코돈 최적화
3’UTR
Poly A tail	RNA polymerase
RNA 변형핵산
뉴클레오티드 종류
캡핑 종류
관련 효소	Lipid 물질 개발
LNP 조성비
LNP 제조방법→동사 기술 영역

주요 출원인	모더나
바이오앤텍
큐어백
USA	모더나
UPenn
TriLink	모더나
바이오앤텍
UPenn
큐어백	아뷰터스
모더나
아퀴타스
큐어백
바이오앤텍

출처: 특허청, mRNA 백신 특허분석 보고서(2021)

현재 mRNA 백신 및 치료제의 기반 기술을 선도하고 있는 기업은 Pfizer와 Moderna로 코로나19 백신의 연구/개발뿐 아니라 제조부터 유통까지 전체 밸류체인을 독자적으로 구축하고 있습니다. 동사가 연구/개발 및 사업화를 진행 중인 LNP 제조 공정의 경우 Pfizer 및 Moderna가 핵심기술 중 하나로 취급하고 있어 LNP의 제조 기술이나 노하우 등은 공개되고 있지 않은 상황입니다. 이에 따라 당분간은 Pfizer와 Moderna가 LNP 제조 기술에 대한 독점적 우위를 지속해 나갈 것으로 예상되며, 새로운 경쟁자의 진입 장벽도 높을 것으로 예상됩니다.

국내의 경우에도 고효율의 LNP 제조 기술 및 양산 제조기술은 부재한 상황입니다. 최근 DS 공정의 위탁 또는 mRNA 백신 및 치료제의 생산이 가능한 것으로 발표하는 국내 업체의 경우에도 낮은 효율의 T-mixing 공정이나 Microfludizer를 이용한 제조 공정을 구축 혹은 계획하고 있는 실정입니다. 이에 mRNA 백신 및 치료제 산업의 밸류체인에서 높은 생산 효율을 지닌 LNP 제조 공정에 대한 수요는 높으며, 특히 mRNA 백신 및 치료제를 개발 중인 업체뿐 아니라 mRNA 및 세포/유전자 치료제 CMO 및 CDMO 사업에 진출하고자 하는 업체도 높은 수요를 가지고 있습니다.