샤페론 분기보고서 (2024.09)
1. 사업의 개요

당사는 세계 최초로 개발한 GPCR19를 표적으로 -P2X7-NLRP3 염증복합체 활성을 억제하는 신약 개발 제 플랫폼 및 기존 이중 항체 치료제 및 항체-약물 결합 제형의 미충족 수요를 충족시킬 수 있는 나노바디 항체 개발 플랫폼을 보유한 신약 연구개발 전문 바이오 벤처기업입니다.

유럽 식품의약품청(EMA)의 승인을 받아, 2021년 루마니아의 5개 센터에서 COVID-19 폐렴 치료제에 대한 임상 2상을 성공적으로 완료했습니다. 코로나 치료제로서의 높은 잠재력을 인정받아, 국가신약개발재단(KDDF)으로부터 91억 원의 임상 개발비를 지원받아 다국적 임상 2b/3상을 진행하였습니다. 미국 식품의약국(FDA)에서는 아토피 치료제의 임상시험계획(IND)을 지난 9월 승인받아 현재 임상 2상을 진행 중에 있으며, 국내에서는 알츠하이머 치매 치료제의 임상 1상을 수행하고 있습니다. 당사는 치료제 후보물질 발굴부터 3상 임상시험까지 수행할 수 있는 역량을 보유한 바이오 벤처기업으로, 2건의 기술이전을 통해 상업화 역량도 입증하였습니다. 또한, 지속 가능한 성장을 위해 차세대 염증복합체 억제제뿐만 아니라 면역 항암제 시장에서 새로운 패러다임을 제시하는 이중 나노 항체, 삼중 나노 항체, ADC(Antibody-Drug Conjugate), RPT(Radioimmunotherapy) 등 다양한 기전으로 확장이 가능한 나노바디 연구 및 개발에 매진하고 있습니다. 2023년 2월에는 미국 노스캐롤라이나 주 더럼(Durham)에 자회사인 Hudson Therapeutics를 설립하여 글로벌 기술이전을 위한 최적의 기반을 마련하였습니다. 당사는 창립 이래 축적된 연구와 경험을 바탕으로 혁신적인 면역치료제를 개발하는 글로벌 선도 기업이 되는 것을 목표로 하고 있습니다.

가. 회사의 현황 및 전망주요 연혁

연	월	내역

2008	10	(주)샤페론 설립

2015	06	기업부설연구소 인증

2019	04	정부 국책과제 선정 (치매 치료제 개발)

05	패혈증 임상 1상 IND 승인

2020	04	정부 국책과제 선정 (나노항체 치료제 개발)

06	아토피 치료제 임상 2상 IND 승인

08	패혈증 치료제 임상 1상 종료

08	COVID-19 치료제 임상 2상 IND 승인 (유럽)

2021	03	경구용 치매치료제 L/O 계약 체결

04	나노바디 항체 개발 관련 공동연구 협약 체결

07	COVID-19 치료제 유럽 임상 2상 완료

11	알츠하이머 치매 치료제 임상 1상 IND 승인

2022	01	COVID-19 치료제 임상 2b/3상 IND 승인

02	COVID-19 치료제 임상 2b/3상 지원과제 선정

04	COVID-19 치료제 임상 2b/3상 관련 협약 체결

04	특발성 폐섬유증 치료제 기술이전

10	코스닥 상장

2023	02	미국 자회사 Hudson Therapeutics 설립

07	COVID-19 치료제 임상 2b (유럽) 종료

09	아토피 치료제 임상 2상 FDA IND 승인 (미국)

2024	03	아토피 치료제 임상 2b Part1 투약 개시 (미국)

06	유상증자

(1) 염증질환 시장

염증반응은 대표적으로 바이러스, 박테리아와 같은 외부 병인성 물질 (PAMP, pathogen-associated molecular pattern) 또는 요산, 콜레스테롤, 아밀로이드 베타와 같은 내인성 손상 물질 (DAMP, damage-associated molecular pattern)에 의해 시작되는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 염증을 유도하는 물질들은 세포 수용체 및 하위 신호전달 체계를 통해 inflammasome으로 불리는 세포 내 염증 복합체를 활성화시켜 염증성 사이토카인의 생성을 유도합니다. 이러한 염증성 사이토카인이 비정상적으로 급격하게 또는 지속적으로 방출되는 경우 급성/만성 염증 질환이 발생하게 됩니다. 알츠하이머, 파킨슨병, 아토피, 천식, 지방간염, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 통풍 등이 염증성 질환에 해당되고, 미국 인구의 60%가 한 가지 이상의 염증질환을 가지는 것으로 보고되고 있습니다. 또한 세계보건기구(WHO)는 염증성 질환을 인간에게 가장 위협적인 질환으로 정의하고 있습니다.

([(출처: SCIENCE, 2021, Vol 374, Issue 6571; Inflammation: An expanding view에서 인용수정 Fortune Business Insights))

연간 110조 규모의 항염증 치료 시장은 1950년에 출시된 스테로이드, 1960년대 출시된 NSAIDs, 2000년 초반 출시된 휴미라를 포함한 생물학적 제제 등이 처방되고 있습니다. 하지만 항염증 치료는 장기 치료를 요하는 경우가 많아서 효과뿐만 아니라 안전성 및 환자 접근성까지 만족시키는 새로운 기전의 치료제에 대한 환자와 의료진의 높은 미충족 수요가 존재합니다.

(2) 염증복합체 개념 및 개발 현황 분자생물학과 면역학의 발전에 힘입어 염증성 질환의 병리학적 기전에서 염증 복합체의 역할과 기능이 알려져 왔으며 Nature, Cell, Science 와 같은 세계 유수의 저널을 통해서 중요성이 입증되었습니다.

(출처: 샤페론 각사 웹사이트)

최근 Janssen, Lilly, Novartis, Roche 등 다국적 제약사들 또한 염증 복합체를 타깃으로 적극적인 신약 개발 활동을 보이는 것은 물론 유력한 후보 물질을 도입하고 있습니다. 당사는 염증 신호와 관련된 이온 채널인 P2X7 또는 NLRP3 염증 복합체 단독으로 작용하는 기전을 탐색하는 타제약사들과는 달리, 서로 다른 염증 신호의 상위 (upstream) 신호 조절 매개체인 GPCR19을 타깃하고 있어 기존의 접근법보다 광범위한 효과를 가지는 장점이 있습니다.

(출처: Immunity. 2017 Jul 18;47(1):15-31 인용 수정 샤페론)또한 경쟁사의 약리 타깃들과 달리 GPCR19은 면역과 관련된 세포에 주로 발현하여 부작용이 적은 장점을 가지고 있습니다.

(출처: 1) Immunity. 2017 Jul 18;47(1):15-31, 2) Adv Protein Chem Struct Biol. 2016:104:39-79., 3) Cell Mol Immunol. 2011 Mar; 8(2): 135?145., 4) Front Immunol. 2019 Aug 7:10:1745., 5) Eur J Immunol. 2023;53(5):e2250048., 6) Int Immunopharmacol. 2023 Sep:122:110628., 7) Immunity. 2016 Oct 18;45(4):802-816 인용 수정 샤페론)

(출처: 1) Eur J Immunol. 2023;53(5):e2250048., 2) Int Immunopharmacol. 2023 Sep:122:110628., 3) Immunity. 2017 Jul 18;47(1):15-31., 4) Front Immunol. 2018; 9: 1984. 인용 수정 샤페론)

(3) 혁신신약연구센터(AIMCE center)의 설립

제약 산업은 현재 눈부신 속도로 변화하고 있으며, 이에 따라 새롭고 혁신적이며 효율적인 치료 방법에 대한 수요도 날로 증가하고 있습니다. 이러한 시대적 요구에 발맞춰, 2023년 11월에 저분자 중심의 연구 개발 기관인 혁신신약연구센터(AIMCE center)를 설립하였습니다. 혁신신약연구센터에서는 초기의 약물 스크리닝부터 전임상 시험 단계에 이르기까지 약물 개발 (drug discovery) 과정 전반에 걸친 광범위한 연구 활동을 진행하게 될 것입니다. 이 과정에서 의약화학, 약리학, 분자모델링, AI 등 다양한 첨단 기술들이 융합되어, 약물 개발의 속도와 효율성을 혁신적으로 향상시킬 것으로 기대됩니다.

혁신신약연구센터는 이러한 목표를 달성하기 위해 연구 기획, 의약 합성, AI약물 설계, 약물 평가 등 저분자 신약 연구에 필수적인 다양한 기능적 구성 요소를 완비하였습니다. 특히, 본 센터는 연구 개발 속도를 높일 수 있는 자동화된 분리/정제 기기와 설비를 갖추어 one-stop synthesis가 가능하고, AI와 CADD 기술을 접목하여 약물 도출의 속도를 한층 증가시킬 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 이와 함께, 대형 제약사에서 15년 이상 신약 연구개발 및 글로벌 라이선스 아웃 경험을 쌓아온 연구원들이 대거 합류함으로써, 센터의 연구 역량을 더욱 강화시켰습니다.

AIMCE Center의 구축으로, 샤페론은 제약 산업의 미래를 선도하는 최첨단 연구 기관으로서, AI 기반 플랫폼을 신약 연구에 적용하고 있습니다. 이를 통해 연구원들은 대규모 화합물 라이브러리를 효율적으로 탐색하고, 생물학적 표적에 대한 새로운 인사이트를 도출하며, 후보 물질의 효능과 안전성을 예측하는 작업을 더욱 빠르고 정확하게 수행할 수 있습니다. 이러한 과정은 신약 후보물질의 발굴과 최적화를 혁신적으로 가속화하고, 개발 시간과 비용을 대폭 줄일 수 있습니다.

2023년부터 연구개발의 효율성을 극대화하고 약물 개발의 속도를 가속화하기 위한 목표 아래, 인공지능(AI) 기술의 적극적인 도입 및 활용을 통해 혁신신약센터는 연구 개발의 중대한 전환점을 맞이하였습니다. 이러한 변화의 기폭제로서, 우리는 기반 설비의 현대화와 필요한 인재의 채용에 주력하였으며, 이는 향후 AI 기술 개발의 방향성을 정립하고 샤페론 고유의 독자적인 AI 개발 전략을 수립하는 데 있어 기초를 마련하였습니다.

혁신신약연구센터는 신약 개발 초기 단계부터 화학 및 단백질에 대한 깊은 이해를 바탕으로 AI 모델 개발에 초점을 맞추었습니다. 이는 예측 모델 및 분자 구조 생성 모델 개발을 포함하며, 제약 회사에서 일반적으로 활용하는 기술들을 도입하고 구축하는 것으로 이어졌습니다. 이러한 기초적인 기술들을 바탕으로, 우리는 샤페론의 강점인 면역 반응 데이터와 나노바디 활성 데이터를 활용하여 회사만의 특화된 AI 모델을 구축하고 있습니다.

AI 개발은 저분자 신약 개발의 효율성을 향상시키기 위해 다양한 예측 모델 개발을 우선적으로 진행하였습니다. 새로운 질환에 적용이 가능하도록 신규 디자인된 수많은 화합물들의 1차적인 선별에 활용할 수 있는 10종 이상의 생물학적 활성 예측 모델을 통해 후보 물질 도출 성공률과 연구 진행 속도를 획기적으로 향상시켰습니다.

첫 번째로, 흡수(Absorption) 관련 예측 모델 5종을 개발했습니다. AI를 이용한 예측 모델의 정확도는 r2값으로 표현하며 해당 값이 1에 가까울수록 예측 값이 실제 값과 일치하며 0.7 이상의 값이면 충분히 유용한 모델로 판단됩니다. 용해도 (Solubility) 예측모델은 r²=0.78 높은 정확도를 보였고, 지용성(Lipophilicity) 예측모델은 r²=0.81의 성능을 기록했습니다. 또한, Caco-2 투과성(Caco-2 permeability) 예측모델은 r²=0.71의 정확도를 나타냈습니다. 다른 두 예측 모델의 정확도는 AI 모델의 성능 평가 지표로 주로 사용되는 ‘수신기 작동 특성 곡선’ (AUROC)의 지표로 분석을 했습니다. 해당 지표도 마찬가지로 1에 가까울수록 우수한 성능을 나타내는 모델로 평가할 수 있으며 0.8 이상이면 고성능 예측 모델로 평가됩니다. 샤페론의 인체 장 흡수(Human intestinal absorption) 예측모델은 AUROC=0.98로 매우 높은 예측 정확도를 보였으며, P-gp 억제(P-glycoprotein inhibition) 예측모델은 AUROC=0.87의 성능을 보였습니다. 이러한 모델들은 초기 단계에서 화합물의 흡수 특성을 사전에 예측할 수 있게 하여 신약 개발 과정에서 중요한 정보를 제공하고 있습니다.

또한, 대사(Metabolism) 관련 예측 모델 5종도 개발하였습니다. CYP1A2 예측모델은 AUROC=0.92의 높은 성능을 보여주었고, CYP2A19 예측모델은 AUROC=0.89의 성능을 기록했습니다. CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 예측모델은 각각 AUROC=0.88, AUROC=0.87, AUROC=0.88의 성능을 나타냈습니다. 이들 모델은 화합물의 대사 경로를 예측함으로써 약물의 안정성과 대사 특성을 이해하는 데 중요한 역할을 하였습니다. 이를 통해 신약 개발의 안전성과 효율성을 동시에 높일 수 있었습니다.

두 번째로, in vitro assay 도중 발생하는 화합물의 세포독성 이슈를 미리 예측하여 화합물을 선별하고자 HEK293 세포독성 예측모델을 개발했습니다. 이 모델은 96%의 테스트 정확도를 보였으며, 실제 프로젝트에 적용한 결과 91%의 정확도로 디자인된 화합물의 세포독성을 예측할 수 있었습니다. 이러한 예측 모델을 통해 신규 화합물의 세포독성 문제를 사전에 예측하고 대응함으로써 연구 효율화를 이루었으며, 개발되는 물질의 안전성을 크게 강화하는 결과를 가져왔습니다.

세 번째로, 화합물의 구조를 기반으로 타겟 단백질에 대한 활성 예측 모델을 개발하였습니다. 모델 성능 테스트 결과 r²=0.88의 높은 정확도를 확인하였으며, 실제 프로젝트에서 in vitro 활성 스크리닝 결과 수 nM 수준의 활성 (IC50)을 갖는 화합물들을 정확히 선별할 수 있음을 확인했습니다. 이러한 예측 모델은 신약 후보물질의 타겟 단백질에 대한 활성도를 정확히 평가할 수 있는 중요한 도구로 작용하였으며, 이를 통해 신약 개발의 효율성을 크게 높일 수 있었습니다.

마지막으로, 화합물과 타깃 단백질 간의 결합 포즈 및 친화성을 예측하는 방법으로 앙상블 도킹 (ensemble docking: 약물 설계 및 단백질-리간드 상호작용 연구에서 사용되는 기법)을 활용하였습니다. Ensemble docking은 막 단백질(membrane protein)에 대한 결합 예측에 매우 유용한 방식으로, 타겟 단백질의 구조적 다양성을 반영하여 보다 정확한 예측을 가능하게 합니다. 이러한 필요성에 따라 우리는 타겟 단백질의 3D 구조를 분자 동역학 (molecular dynamics) 시뮬레이션을 통해 17개의 클러스터 구조를 확보하였습니다. 이를 기반으로 디자인된 화합물들의 결합 포즈와 친화성을 예측하여 후보 물질 디자인 방향성을 제시할 수 있는 중요한 단초를 제공하였습니다. Ensemble docking 기법의 도입은 복잡한 막 단백질 타겟의 분석과 신약 디자인에 있어 매우 중요한 발전을 의미합니다.

이와 같은 다양한 AI 모델과 in silico 분석 프로세스를 AIDEN이라는 신약개발 플랫폼으로 통합 구축하였습니다. AIDEN 플랫폼은 실제 프로젝트에 적용되어 후보물질 개발의 성공률 과 연구 속도를 획기적으로 향상시켰습니다. 현재 염증성 피부질환을 적응증으로 하는 신규 프로젝트에서 AIDEN 플랫폼을 사용하여 다양한 신규 화합물을 발굴하였습니다. 이 화합물 들은 새로 확립된 효능 평가 시스템을 통해 항염증 능력을 평가한 결과, 기존 및 경쟁 물질 대비 100배 이상의 항염증 효능을 보였습니다.

추가적으로 해당 화합물들은 다양한 염증성 피부질환에 적용을 위해 동물모델에서의 효능을 검증하였습니다. 그 중 사람의 원형 탈모와 유사한 조건의 동물모델에서 효능이 확인되었습니다. 샤페론의 신규 물질은 해당 평가계에서 원형 탈모 증상을 대조군 대비 유의미하게 증가시키는 것은 물론 경쟁 약물 대비 동등 이상의 효능을 보여 원형 탈모를 적응증으로 적극적인 개발을 진행 중에 있습니다. 이를 위하여 전세계적으로 유명한 피부과 관련 국제 컨퍼런스에 참여하여 질환 관련 다양한 최신 지견 및 동향 확인, Key Opinion Leader (KOL)와의 네트워크 형성 그리고 신규 물질의 효능을 적절하게 평가할 수 있는 해당 분야의 전문 연구기관과의 다양한 논의를 수행하여 빠른 효능 검증 및 성공적인 임상 진입을 위한 초석을 마련하였습니다.

이와 더불어, 최근 급부상하고 있는 노화 관련 시장으로의 확장을 위해 약물의 적극인 활용 방안을 검토하여 다방면의 연구와 협업을 진행 중에 있습니다. 특히, 노화의 다양한 원인들 중 최근 시장에서 큰 관심을 받고 있는 주제인 염증성 노화 (inflammaging) 시장을 목표로 제품 개발을 진행 중에 있습니다. 염증성 노화는 염증 (inflammation)과 노화 (aging)의 합성어로 2000년대 초 이탈리아의 클라우디오 프란체스키 교수로부터 처음 제안되었습니다. 나이가 들면서 자연스레 축적되는 다양한 물질들로 인해 낮은 수준의 만성적인 염증을 유발하고 이는 노화를 가속시키며, 이러한 만성 염증의 원인은 세포 내 대사 변화와 세포 스트레스 등 염증복합체를 활성화시키는 물질들로 알려져 있습니다. 따라서 염증복합체 및 이의 조절 물질은 염증성 노화의 중요한 타깃으로 주목받고 있습니다. 샤페론은 다양한 차세대 염증복합체 저해제 후보 물질을 이미 확보하였고 이에 대한 다양한 항염증 효능 및 물질 특성을 확인하였기 때문에 염증성 노화 시장에 빠르게 진입하여 다양한 적용이 가능할 것입니다.

샤페론은 나노바디 파이프라인에도 AIDEN 플랫폼을 적용하여 개발 효율화를 이루고자 나노바디 설계 모델을 구축하고 있습니다. 오랜 기간 나노바디 개발을 진행해 오면서 축적된 빅데이터를 AIDEN 플랫폼 구축에 적용하여, 지속적인 모델 개선과 새로운 분석 기법 도입을 통해 더욱 고도화된 플랫폼을 구축하고자 AI 전문 인력을 추가로 영입하였으며, 해당 인력을 바탕으로 현재 활발히 개발이 진행 중인 저분자 신약 개발과 더불어 나노바디 파이프라인의 효율화를 이루기 위한 AI 개발을 가속화할 예정입니다.

이와 별도로 기존에 개발되어 임상 시험이 진행 중인 화합물인 HY209의 연구 및 임상 결과를 바탕으로 학계에서의 다양한 활동 또한 수행하였습니다. 치매 관련 질환에서 가장 영향력 있는 학회 중 하나인 알츠하이머 협회 국제 컨퍼런스(Alzheimer’s Association International Conference, AAIC 2024)에 참가하여 ‘치매 동물 모델에서 누세린(NuCerin)의 치료 효능 및 신규 바이오마커 발굴’에 대한 주제로 발표를 진행하였으며, 유럽 최대의 피부과 학회인 European Academy of Dermatology and Venerology Conference, EADV 2024)에 참가하여 아토피 치료제 국내 임상 2상의 핵심 성과를 발표하였습니다. 이러한 활동들을 통해 국, 내외의 연구자들과 잠재적 파트너사들에게 샤페론 염증복합체 저해제의 우수성과 차별성에 대해 널리 알리고 홍보하여 기술이전의 가능성을 한층 높였습니다.

샤페론은 이러한 경쟁력 있는 연구 인프라와 AI 기술을 활용하여, 미충족 의료 수요가 높은 염증성 피부질환 및 비만을 포함한 대사 질환 분야의 신약을 효율적으로 개발하여 환자들에게 다양한 치료 옵션을 지속적으로 제공할 것입니다.

(4) 나노바디 개념 및 개발 현황 나노바디(Nanobody)는 낙타과 동물과 상어의 혈액에서 자연적으로 생성되며 일반적인 항체의 중사슬(Heavy Chain)중에서 항원을 인식하는 가변영역만으로만 구성된 소형 항체입니다. 크기는 약 15kDa으로 기존 항체의 10분의 1로 작으면서 인간 항체와 상동성이 80% 이상으로 높아 면역원성이 낮습니다. 이는 나노바디가 우리 몸의 면역 체계를 크게 자극하지 않아서 불필요한 면역 반응을 유발하는 부작용을 일으킬 확률이 적음을 의미합니다. 기존 항체 대비 작은 크기와 안정된 구조로 조직 침투성과 항원 접근성을 향상시킴으로써 면역 부작용은 최소화하면서 제조가 용이하고 다양한 투여 경로를 적용할 수 있다는 점에서 기존 항체 치료제의 미충족 수요를 극복할 수 있는 차세대 항체 치료제 혁신 기술입니다.

(출처: PDB-101, Molecule of the Month; Nanobodies 인용 수정)

(출처: Front Immunol. 2023; 14: 1303353 인용 수정)당사는 나노바디 제작/라이브러리 구축, 패닝/스크리닝 및 평가에 이르는 나노바디 연구 및 제조에 필요한 전주기적 플랫폼을 갖춘 전 세계적으로 몇 안되는 소수 기업 중 하나로 이중항체 나노바디, 다중항체 나노바디, 나노바디+mRNA, 트래커 나노바디, 나노바디 기반의 ADC RPT 등 혁신적인 모달리티 (modality)에 기반한 다양한 연구를 수행하고 있습니다. 나노바디 시장은 2021년 2.4억 달러로 매년 24% 성장하여 2028년에는 110억 달러 규모가 될 것으로 예상됩니다. 샤페론의 나노바디 전주기 플랫폼은 하기와 같습니다.

(출처: 샤페론)

(4) 산업의 특성에 기반한 회사의 지향점

당사는 염증복합체 억제제와 나노바디 플랫폼을 보유한 신약 개발 전문 바이오벤처기업으로 막대한 시간과 자본이 요구되는 신약 개발부터 판매의 전체 밸류 체인 중 신약 개발부터 전임상 또는 초기 임상까지의 연구를 진행한 후에 다국적 제약사로의 기술이전을 통해 추가적인 연구를 위한 자본을 확보하는 것을 기본적인 비즈니스 모델로 지향하고 있습니다. 당사는 이를 위해 연구뿐만 아니라 임상개발 및 상업화 능력을 갖춘 다양한 전문가들을 영입하여 신약 발굴, 자사 고유 라이브러리 구축 및 AI 모델 개발, 적응증 전략 수립, 임상 디자인 및 수행, 사업화 전략 수립 등 전체 밸류 체인을 체계적인 프로세스에 기반하여 운영하고 있습니다.

특히 2023년 4분기에는 더욱 효율적이며 적극적인 다국적 제약사로의 기술이전을 위해 당사의 미국 자회사인 허드슨테라퓨틱스(Hudson Therapeutics)의 대표이사로 재니스 맥코트(Janice McCourt)를 선임하였습니다. 맥코트 대표의 여러 성공적인 기술이전 경험과 미국 내 네트워크를 활용하여 빠른 시일 내에 샤페론의 신약 파이프라인을 기술이전 하고자 합니다.