샤페론 반기보고서 (2024.06)
1. 사업의 개요

당사는 세계 최초로 개발한 GPCR19 를 표적으로 -P2X7-NLRP3 염증복합체 활성을 억제하는 신약 개발 제 플랫폼 및 기존 이중 항체 치료제 및 항체 - 약물 결합 제형의 미충족 수요를 충족시킬 수 있는 나노바디 항체 개발 플랫폼을 보유한 신약 연구개발 전문 바이오 벤처기업입니다 .

유럽 식품의약품청 (EMA) 의 승인을 받아 , 2021 년 루마니아의 5 개 센터에서 COVID-19 폐렴 치료제에 대한 임상 2 상을 성공적으로 완료했습니다 . 코로나 치료제로서의 높은 잠재력을 인정받아 , 국가신약개발재단 (KDDF) 으로부터 91 억 원의 임상 개발비를 지원받아 다국적 임상 2b/3 상을 진행하였습니다 . 미국 식품의약국 (FDA) 에서는 아토피 치료제의 임상시험계획 (IND) 을 지난 9 월 승인받아 현재 임상 2 상을 진행 중에 있으며 , 국내에서는 알츠하이머 치매 치료제의 임상 1 상을 수행하고 있습니다 . 당사는 치료제 후보물질 발굴부터 3 상 임상시험까지 수행할 수 있는 역량을 보유한 바이오 벤처기업으로 , 2 건의 기술이전을 통해 상업화 역량도 입증하였습니다 . 또한 , 지속 가능한 성장을 위해 차세대 염증복합체 억제제뿐만 아니라 면역 항암제 시장에서 새로운 패러다임을 제시하는 이중 나노 항체 , 삼중 나노 항체 , ADC(Antibody-Drug Conjugate), RPT(Radioimmunotherapy) 등 다양한 기전으로 확장이 가능한 나노바디 연구 및 개발에 매진하고 있습니다 . 2023 년 2 월에는 미국 노스캐롤라이나 주 더럼 (Durham) 에 자회사인 Hudson Therapeutics 를 설립하여 글로벌 기술이전을 위한 최적의 기반을 마련하였습니다 . 당사는 창립 이래 축적된 연구와 경험을 바탕으로 혁신적인 면역치료제를 개발하는 글로벌 선도 기업이 되는 것을 목표로 하고 있습니다 .

가. 회사의 현황 및 전망(1) 염증질환 시장

염증반응은 대표적으로 바이러스 , 박테리아와 같은 외부 병인성 물질 (PAMP, pathogen-associated molecular pattern) 또는 요산 , 콜레스테롤 , 아밀로이드 베타와 같은 내인성 손상 물질 (DAMP, damage-associated molecular pattern) 에 의해 시작되는 것으로 알려져 있습니다 . 이러한 염증을 유도하는 물질들은 세포 수용체 및 하위 신호전달 체계를 통해 inflammasome 으로 불리는 세포 내 염증 복합체를 활성화시켜 염증성 사이토카인의 생성을 유도합니다 . 이러한 염증성 사이토카인이 비정상적으로 급격하게 또는 지속적으로 방출되는 경우 급성 / 만성 염증 질환이 발생하게 됩니다 . 알츠하이머 , 파킨슨병 , 아토피 , 천식 , 지방간염 , 염증성 장질환 , 류마티스 관절염 , 통풍 등이 염증성 질환에 해당되고 , 미국 인구의 60% 가 한 가지 이상의 만성 염증질환을 가지는 것으로 보고되고 있습니다 . 또한 세계보건기구 (WHO) 는 염증성 질환을 인간에게 가장 위협적인 질환으로 정의하고 있습니다 .

( 출처 : SCIENCE, 2021, Vol 374, Issue 6571; Inflammation: An expanding view 에서 인용수정 Fortune Business Insights) 연간 110 조 규모의 항염증 치료 시장은 1950 년에 출시된 스테로이드 , 1960 년대 출시된 NSAIDs, 2000 년 초반 출시된 휴미라를 포함한 생물학적 제제 등이 처방되고 있습니다 . 하지만 항염증 치료는 장기 치료를 요하는 경우가 많아서 효과뿐만 아니라 안전성 및 환자 접근성까지 만족시키는 새로운 기전의 치료제에 대한 환자와 의료진의 높은 미충족 수요가 존재합니다 .

(2) 염증복합체 개념 및 개발 현황 분자생물학과 면역학의 발전에 힘입어 염증성 질환의 병리학적 기전에서 염증 복합체의 역할과 기능이 알려져 왔으며 Nature, Cell, Science 와 같은 세계 유수의 저널을 통해서 중요성이 입증되었습니다 .

(출처: 샤페론 각사 웹사이트)

최근 Janssen, Lilly, Novartis, Roche 등 다국적 제약사들 또한 염증 복합체를 타깃으로 적극적인 신약 개발 활동을 보이는 것은 물론 유력한 후보 물질을 도입하고 있습니다 . 당사는 염증 신호와 관련된 이온 채널인 P2X7 또는 NLRP3 염증 복합체에 단독으로 작용하는 기전을 탐색하는 타제약사들과는 달리 , 서로 다른 염증 신호의 최상위 (upstream) 신호 조절 매개체인 GPCR19 을 타깃하고 있어 기존의 접근법보다 광범위한 효과를 가지는 장점이 있습니다 .

( 출처 : Immunity. 2017 Jul 18;47(1):15-31 인용 수정 샤페론 )

또한 경쟁사의 약리 타깃들과 달리 GPCR19 은 선천면역과 관련된 세포에 주로 발현하여 부작용이 적은 장점을 가지고 있습니다 .

( 출처 : Immunity. 2017 Jul 18;47(1):15-31 인용 수정 샤페론 )

(3) 혁신신약연구센터 (AIMCE center) 의 설립

제약 산업은 현재 눈부신 속도로 변화하고 있으며 , 이에 따라 새롭고 혁신적이며 효율적인 치료 방법에 대한 수요도 날로 증가하고 있습니다 . 이러한 시대적 요구에 발맞춰 샤페론은 2023년 11월에 저분자 중심의 연구 개발 기관인 혁신신약연구센터 (AIMCE Center)를 설립하였습니다 . 이 센터에서는 초기 약물 스크리닝부터 전임상 시험 단계까지 약물 개발 과정 전반에 걸친 광범위한 연구 활동을 수행할 수 있는 역량을 갖추고 있습니다 . 의약화학 , 약리학 , 분자모델링 , AI 등 다양한 첨단 기술을 융합하여 약물 개발의 속도와 효율성을 혁신적으로 향상시키고자 합니다 .

혁신신약연구센터는 연구 기획 , 의약 합성 , AI 약물 설계 , 약물 평가 등 저분자 신약 연구에 필수적인 다양한 기능을 완비하였습니다 . 특히 , 연구 개발 속도를 높일 수 있는 자동화된 분리 /정제 기기와 설비를 갖추어 one-stop synthesis가 가능하고 , AI와 CADD 기술을 접목하여 약물 도출 속도와 효율을 한층 증가시켰습니다 . 또한 , 대형 제약사에서 15년 이상 신약 연구개발 및 글로벌 라이선스 아웃 경험을 쌓아온 연구원들이 합류하여 센터의 연구 역량을 강화하였습니다 .

AIMCE Center 의 구축으로 , 샤페론은 제약 산업의 미래를 선도하는 최첨단 연구 기관으로서 , AI 기반 플랫폼을 신약 연구에 적용하고 있습니다 . 이를 통해 연구원들은 대규모 화합물 라이브러리를 효율적으로 탐색하고 , 생물학적 표적에 대한 새로운 인사이트를 도출하며 , 후보 물질의 효능과 안전성을 예측하는 작업을 더욱 빠르고 정확하게 수행할 수 있습니다 . 이러한 과정은 신약 후보물질의 발굴과 최적화를 혁신적으로 가속화하고 , 개발 시간과 비용을 대폭 줄일 수 있습니다 .

2023 년부터 연구개발의 효율성을 극대화하고 약물 개발의 속도를 가속화하기 위한 목표 아래 , 인공지능 (AI) 기술의 적극적인 도입 및 활용을 통해 혁신신약센터는 연구 개발의 중대한 전환점을 맞이하였습니다 . 이러한 변화의 기폭제로서 , 우리는 기반 설비의 현대화와 필요한 인재의 채용에 주력하였으며 , 이는 향후 AI 기술 개발의 방향성을 정립하고 샤페론 고유의 독자적인 AI 개발 전략을 수립하는 데 있어 기초를 마련하였습니다 .

혁신신약연구센터는 신약 개발 초기 단계부터 화학 및 단백질에 대한 깊은 이해를 바탕으로 AI 모델 개발에 초점을 맞추었습니다 . 이는 예측 모델 및 분자 구조 생성 모델 개발을 포함하며 , 제약 회사에서 일반적으로 활용하는 기술들을 도입하고 구축하는 것으로 이어졌습니다 . 이러한 기초적인 기술들을 바탕으로 , 우리는 샤페론의 강점인 면역 반응 데이터와 나노바디 활성 데이터를 활용하여 회사만의 특화된 AI 모델을 구축하고 있습니다 .

AI 개발은 저분자 신약 개발의 효율성을 향상시키기 위해 다양한 예측 모델 개발을 우선적으로 진행하였습니다 . 새로운 질환에 적용이 가능하도록 신규 디자인된 수많은 화합물들의 1 차적인 선별에 활용할 수 있는 10 종 이상의 생물학적 활성 예측 모델을 통해 후보 물질 도출 성공률과 연구 진행 속도를 획기적으로 향상시켰습니다 .

첫 번째로 , 흡수 (Absorption) 관련 예측 모델 5 종을 개발했습니다 . AI 를 이용한 예측 모델의 정확도는 r2 값으로 표현하며 해당 값이 1 에 가까울수록 예측 값이 실제 값과 일치하며 0.7 이상의 값이면 충분히 유용한 모델로 판단됩니다 . 용해도 (Solubility) 예측모델은 r²=0.78 높은 정확도를 보였고 , 지용성 (Lipophilicity) 예측모델은 r²=0.81 의 성능을 기록했습니다 . 또한 , Caco-2 투과성 (Caco-2 permeability) 예측모델은 r²=0.71 의 정확도를 나타냈습니다 . 다른 두 예측 모델의 정확도는 AI 모델의 성능 평가 지표로 주로 사용되는 ‘ 수신기 작동 특성 곡선 ’ (AUROC) 의 지표로 분석을 했습니다 . 해당 지표도 마찬가지로 1 에 가까울수록 우수한 성능을 나타내는 모델로 평가할 수 있으며 0.8 이상이면 고성능 예측 모델로 평가됩니다 . 샤페론의 인체 장 흡수 (Human intestinal absorption) 예측모델은 AUROC=0.98 로 매우 높은 예측 정확도를 보였으며 , P-gp 억제 (P-glycoprotein inhibition) 예측모델은 AUROC=0.87 의 성능을 보였습니다 . 이러한 모델들은 초기 단계에서 화합물의 흡수 특성을 사전에 예측할 수 있게 하여 신약 개발 과정에서 중요한 정보를 제공하고 있습니다 .

또한 , 대사 (Metabolism) 관련 예측 모델 5 종도 개발하였습니다 . CYP1A2 예측모델은 AUROC=0.92 의 높은 성능을 보여주었고 , CYP2A19 예측모델은 AUROC=0.89 의 성능을 기록했습니다 . CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 예측모델은 각각 AUROC=0.88, AUROC=0.87, AUROC=0.88 의 성능을 나타냈습니다 . 이들 모델은 화합물의 대사 경로를 예측함으로써 약물의 안정성과 대사 특성을 이해하는 데 중요한 역할을 하였습니다 . 이를 통해 신약 개발의 안전성과 효율성을 동시에 높일 수 있었습니다 .

두 번째로 , in vitro assay 도중 발생하는 화합물의 세포독성 이슈를 미리 예측하여 화합물을 선별하고자 HEK293 세포독성 예측모델을 개발했습니다 . 이 모델은 96% 의 테스트 정확도를 보였으며 , 실제 프로젝트에 적용한 결과 91% 의 정확도로 디자인된 화합물의 세포독성을 예측할 수 있었습니다 . 이러한 예측 모델을 통해 신규 화합물의 세포독성 문제를 사전에 예측하고 대응함으로써 연구 효율화를 이루었으며 , 개발되는 물질의 안전성을 크게 강화하는 결과를 가져왔습니다 .

세 번째로 , 화합물의 구조를 기반으로 타겟 단백질에 대한 활성 예측 모델을 개발하였습니다 . 모델 성능 테스트 결과 r²=0.88 의 높은 정확도를 확인하였으며 , 실제 프로젝트에서 in vitro 활성 스크리닝 결과 수 nM 수준의 활성 (IC50) 을 갖는 화합물들을 정확히 선별할 수 있음을 확인했습니다 . 이러한 예측 모델은 신약 후보물질의 타겟 단백질에 대한 활성도를 정확히 평가할 수 있는 중요한 도구로 작용하였으며 , 이를 통해 신약 개발의 효율성을 크게 높일 수 있었습니다 .

마지막으로 , 화합물과 타깃 단백질 간의 결합 포즈 및 친화성을 예측하는 방법으로 앙상블 도킹 (ensemble docking: 약물 설계 및 단백질 - 리간드 상호작용 연구에서 사용되는 기법 ) 을 활용하였습니다 . Ensemble docking 은 막 단백질 (membrane protein) 에 대한 결합 예측에 매우 유용한 방식으로 , 타겟 단백질의 구조적 다양성을 반영하여 보다 정확한 예측을 가능하게 합니다 . 이러한 필요성에 따라 우리는 타겟 단백질의 3D 구조를 분자 동역학 (molecular dynamics) 시뮬레이션을 통해 17 개의 클러스터 구조를 확보하였습니다 . 이를 기반으로 디자인된 화합물들의 결합 포즈와 친화성을 예측하여 후보 물질 디자인 방향성을 제시할 수 있는 중요한 단초를 제공하였습니다 . Ensemble docking 기법의 도입은 복잡한 막 단백질 타겟의 분석과 신약 디자인에 있어 매우 중요한 발전을 의미합니다 .

이와 같은 다양한 AI 모델과 in silico 분석 프로세스를 AIDEN 이라는 신약개발 플랫폼으로 통합 구축하였습니다 . AIDEN 플랫폼은 실제 프로젝트에 적용되어 후보물질 개발의 성공률과 연구 속도를 획기적으로 향상시켰습니다 . 현재 염증성 피부질환을 적응증으로 하는 신규 프로젝트에서 AIDEN 플랫폼을 사용하여 다양한 신규 화합물을 발굴하였습니다 . 이 화합물들은 새로 확립된 효능 평가 시스템을 통해 항염증 능력을 평가한 결과 , 기존 및 경쟁 물질 대비 100 배 이상의 항염증 효능을 보였습니다 . 현재 이 화합물들은 동물에서의 효능 평가를 위한 전임상 시험을 진행 중입니다 .

혁신신약연구센터는 AIDEN 플랫폼을 통해 신약 개발 과정의 효율성과 정확성을 극대화할 수 있었습니다 . 앞으로도 지속적인 모델 개선과 새로운 분석 기법 도입을 통해 신약 개발의 혁신을 선도할 것입니다 . AIDEN 플랫폼의 도입은 신약 개발 전 과정을 통합적으로 관리하고 최적화할 수 있는 기반을 마련하였으며 , 이를 통해 더 빠르고 효율적인 신약 개발을 실현할 수 있게 되었습니다 .

이와 더불어 샤페론은 나노바디 파이프라인에도 AI 를 적용하여 개발 효율화를 이루고자 나노바디 설계 모델을 구축하고 있습니다 . 오랜 기간 나노바디 개발을 진행해 온 샤페론이 보유한 고유의 데이터와 AI 플랫폼을 활용하여 , 일반적으로 9 개월 정도 소요되는 전통적인 나노바디 개발 과정을 단 2 주 이내로 대폭 단축시키고자 합니다 . 이러한 효율화를 통해 나노바디 기반의 개인 맞춤형 치료제 개발 가능성을 현실화할 계획입니다 .

샤페론은 이러한 경쟁력 있는 연구 인프라와 AI 기술을 활용하여 , 미충족 의료 수요가 높은 염증성 피부질환 및 비만을 포함한 대사 질환 분야의 신약을 효율적으로 개발하여 환자들에게 다양한 치료 옵션을 지속적으로 제공할 것입니다 .

(4) 나노바디 개념 및 개발 현황 나노바디 (Nanobody) 는 낙타과 동물과 상어의 혈액에서 자연적으로 생성되며 일반적인 항체의 중사슬 (Heavy Chain) 중에서 항원을 인식하는 가변영역만으로만 구성된 소형 항체입니다 . 크기는 약 15kDa 으로 기존 항체의 10 분의 1 로 작으면서 인간 항체와 상동성이 80% 이상으로 높아 면역원성이 낮습니다 . 이는 나노바디가 우리 몸의 면역 체계를 크게 자극하지 않아서 불필요한 면역 반응을 유발하는 부작용을 일으킬 확률이 적음을 의미합니다 . 기존 항체 대비 작은 크기와 안정된 구조로 조직 침투성과 항원 접근성을 향상시킴으로써 면역 부작용은 최소화하면서 제조가 용이하고 다양한 투여 경로를 적용할 수 있다는 점에서 기존 항체 치료제의 미충족 수요를 극복할 수 있는 차세대 항체 치료제 혁신 기술입니다 .

( 출처 : PDB-101, Molecule of the Month; Nanobodies 인용 수정 )

당사는 나노바디 제작 / 라이브러리 구축 , 패닝 / 스크리닝 및 평가에 이르는 나노바디 연구 및 제조에 필요한 전주기적 플랫폼을 갖춘 전 세계적으로 몇 안되는 소수 기업 중 하나로 이중항체 나노바디 , 다중항체 나노바디 , 나노바디 +mRNA, 트래커 나노바디 , 나노바디 기반의 ADC RPT 등 혁신적인 모달리티 (modality) 에 기반한 다양한 연구를 수행하고 있습니다 . 나노바디 시장은 2021 년 2.4 억 달러로 매년 24% 성장하여 2028 년에는 110 억 달러 규모가 될 것으로 예상됩니다 . 샤페론의 나노바디 전주기 플랫폼은 하기와 같습니다 .

(출처: 샤페론)

(4) 산업의 특성에 기반한 회사의 지향점

당사는 염증복합체 억제제와 나노맵 플랫폼을 보유한 신약 개발 전문 바이오벤처기업으로 막대한 시간과 자본이 요구되는 신약 개발부터 판매의 전체 밸류 체인 중 신약 개발부터 전임상 또는 초기 임상까지의 연구를 진행한 후에 다국적 제약사로의 기술이전을 통해 추가적인 연구를 위한 자본을 확보하는 것을 기본적인 비즈니스 모델로 지향하고 있습니다 . 당사는 이를 위해 연구뿐만 아니라 임상개발 및 상업화 능력을 갖춘 다양한 전문가들을 영입하여 신약 발굴 , 자사 고유 라이브러리 구축 및 AI 모델 개발 , 적응증 전략 수립 , 임상 디자인 및 수행 , 사업화 전략 수립 등 전체 밸류 체인을 체계적인 프로세스에 기반하여 운영하고 있습니다 .

특히 2023 년 4 분기에는 더욱 효율적이며 적극적인 다국적 제약사로의 기술이전을 위해 당사의 미국 자회사인 허드슨테라퓨틱스 (Hudson Therapeutics) 의 대표이사로 재니스 맥코트 (Janice McCourt) 를 선임하였습니다 . 맥코트 대표의 여러 성공적인 기술이전 경험과 미국 내 네트워크를 활용하여 빠른 시일 내에 샤페론의 신약 파이프라인을 기술이전 하고자 합니다 .