샤페론 분기보고서 (2024.09)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요제품 요약

본 보고서 작성 기준일 현재 당사의 주요 파이프라인의 연구 현황은 아래와 같습니다.

(출처: 샤페론)

(1) NuSepin ( COVID-19 폐렴 치료제, 심폐 우회술 유발 호흡부전증)

1.1 시장 및 경쟁 상황

지난 2020년 초부터 일어난 코로나19 팬데믹으로 전세계적으로 대유행하며 수많은 발병과 사망 및 후유증을 가져왔습니다. 백신과 항바이러스제의 개발이 진행되었지만 계속되는 변이가 출현하였고, 코로나19 환자의 주요 사망 원인이 면역작용과 염증반응이 과도하게 발생하는 급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)임이 밝혀지게 됨에 따라 코로나19를 직접 표적화하는 항바이러스제, 혈장치료제, 항체치료제와 함께 면역작용 조절을 통해 ARDS을 유발하는 과잉 염증 반응 증상을 치료하는 면역조절제(Immunomodulator)에 대한 필요성 및 개발이 대두 및 진행되었습니다. COVID-19은 바이러스성 질환이지만 중증 증상은 외부에서 침입한 바이러스를 막기 위해 인체의 면역체계가 과도하게 반응하여 장기가 손상되는 염증성 질환입니다. COVID-19에 대응하기 위해서는 감염을 예방할 수 있는 백신, 감염 초기 바이러스의 증식을 억제하는 항바이러스제, 그리고 백신과 항바이러스 치료제가 있어도 입원하게 되는 3%의 환자를 치료하기 위한 항염증 치료제가 필요합니다. 당사가 다국적 임상 2b/3상을 진행한 NuSepin은 호흡기 장애가 발생하는 중등도 이상의 입원 환자를 타겟으로 하는 항염증 치료제입니다.

(출처: WHO, FDA, ISDA guideline)

(출처: 미국 CDC)

NuSepin 이 타겟하고 있는 COVID-19 폐렴으로 인한 입원 환자는 한해 약 6백만명의 환자가 꾸준하게 발생될 것으로 예상되고 허가받은 치료제가 존재하지만 효과, 안전성, 경제성 및 환자 편의성을 동시에 갖춘 새로운 항염증치료제는 여전히 필요한 상황입니다.

1.2 개발 현황 및 경쟁력 NuSepin은 서울대학교 병원에서 진행된 건강한 자원자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상 1상을 통해 안전성 및 내약성을 확인하였고 루마니아의 5개 의료기관에서 COVID-19 폐렴환자를 대상으로 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 2상 시험을 완료하였습니다. 2020년 9월부터 2021년 3월까지 64명의 환자 결과를 분석한 결과, 일차 유효성 목표였던 '임상학적 개선에 도달하는 시간 (TTCI)'이 위약군에서 호전에 평균 11.3일이 소요된 반면 NuSepin 0.2mg/kg 투약 환자군은 9.3일로 회복일을 2일 앞당기는 임상 효능을 보였습니다.

(출처: 1) Scand J Immunol. 2021 Feb;93(2):e12960., 2) Front Immunol. 2020 Jun 23:11:1518. 샤페론)

(출처: 샤페론)

(출처: 샤페론)

NuSepin 0.2mg/kg 은 중등도-중등 환자에게는 위약 대비 활력징후 기반 완치일을 3.5 일 단축시켰고 항바이러스제와 병용 투여시에는 완치일을 4.8일 단축시키는 높은 효과를 보였습니다.

임상 2상에서 임상약과 관련된 심각한 약물 이상반응은 없었으며 동물모델에서의 결과와 같이 높은 안전성을 보였습니다.

(출처: 샤페론)

임상 2상 결과를 기반으로 대한민국, 불가리아, 보스니아, 북마케도니아, 세르비아에서 다국적 임상 2b/3 상을 진행하였으며, 2b 결과에서 안전성면에서는 임상시험용의약품과의 인과관계가 있는 중대한 약물이상반응은 발생하지 않았고, 신체검사, 활력징후, 실험실적검사 등에서 임상적으로 유의한 변화는 없었습니다. 유효성면에서는 위약 대비 저용량군과 고용량군에서 유의미한 결과를 확인하였습니다.

임상 결과를 기반으로 주요 경쟁품과 비교하였을 때 NuSepin 은 COVID-19 폐렴환자에게 효과, 안전성, 경제성 및 유통편의성을 갖춘 새로운 기전의 항염증 치료제가 될 것으로 기대됩니다.

(출처: NuSepin CSR, FDA label, clinical trial result, Press Release)

1.3 사업화 및 기대효과

유럽, 아시아 지역의 총 5개국 임상 결과를 토대로 3상 시험 또는 국내외 제약사로의 기술이전 후 공동 임상 후 글로벌 품목허가 추진할 계획 등 다양한 계획을 검토중입니다. 코로나19 환자가 여전히 상당수 발생하고 있는 국가(ex. 중국) 뿐 아니라 정식 품목허가를 통해 일상에서 다양한 치료 옵션에 대한 시장의 니즈가 있는 국가들 (미국, 유럽 등), 제대로 된 치료 옵션이 부족한 개도국 등 타겟 시장을 다각화하여 해외제약사로의 기술이전도 검토 중에 있습니다. 또한 글로벌 시장에서 지속적으로 성장하고 있는 인플루엔자 바이러스 치료제로서의 임상개발 가능성도 검토 중에 있습니다.

동시에 글로벌 제약사인 노바티스가 자체 개발 중이었던 염증억제 기전의 COVID-19 치료 제를 류마티스 관절염 치료제로 타겟 질병을 바꾸어 현재 임상을 진행하고 있듯이 샤페론도 NuSepin을 현재 시장의 미충족 니즈가 큰 다른 질병 치료제로서 개발하는 것도 충분히 가능 할 것으로 판단하여 지난 6월 고려대학교 의료서비스혁신연구소와 NuSepin을 이용해 심폐 우회술 시 발생하는 호흡부전증 치료제 개발을 위한 공동연구 업무협약을 체결하고 연구에 착수했습니다.

(출처: Scientific Reports volume 14, Article number: 12797 (2024)) 본협업의 선행연구 내용은Scientific Reports 학술지에 논문으로 발표되었는데 심페우회술을 받은 돼지에 NuSepin을 투여했을때 염증성 사이토카인인 IL-6과 염증반응이 감소하는 것을 확인했습니다. A형 인플루엔자에 관한 연구 또한 국제 학술지인 Biomedicine Pharmacotherapy에 게재되었는데 치사량의 A형 인플루엔자 바이러스를 투여한 쥐에 본사에서 자체 개발한 항 인플루엔자 나노바디를 접종했을때 폐에서 바이러스 증식과 임상 증상이 억제됨을 확인했습니다.

전 세계적으로 매년 200만 명 이상의 환자가 심장 수술을 받고 있으며 대부분의 수술은 CPB를 사용하는데, 폐 합병증의 발생률이 20%-35%로 높은데 현재 이를 개선하는데 사용되는 약물은 한정적이며 급성 폐 손상 시장은 2030년 36.9억 달러, ARDS의 경우 치사율이 상당히 높은 질환인데 치료방법은 제한적이며 세계 시장규모는 2028년 19.3억 달러에 이를것으로 예상되어 시장의 니즈와 기회 모두 크다고 할수 있습니다.

(2) NuGel ( 아토피 치료제) 2.1 시장 및 경쟁 상황 아토피 시장은 전세계 1억 7천만명이 고통받고 있는 가장 흔한 형태의 만성 염증성 피부 질환으로 소아의 10%, 성인의 약 3%의 높은 유병률을 보입니다. 2023년, 130억 USD의 규모에 달하는 아토피 시장은 도시화 및 공해의 증가로 인한 환자수 증가와, 항체 치료제와 같은 고가의 치료제 출시로 매년 약 15%의 높은 성장이 예측됩니다. 아토피는 사망률이나 치명률이 낮아 중대 질병으로 인식되지 않는 경향이 있으나 단순한 치료 비용뿐만 아니라 가려움증에 의한 불면증 및 집중력 저하로 인한 학업/업무 능력 감소와 사회 생활의 어려움으로 인한 우울증 등 환자 개인의 질환 부담 (Burden of disease) 은 매우 높은 질환입니다. 하지만 높은 유병률과 환자 질환 부담에도 불구하고 특히 전체 환자의 대부분을 차지하는 경증~중등도 아토피 시장은 1950년대 스테로이드가 도입된 이후 매우 제한적인 치료 옵션만이 존재하여 새로운 치료제에 대한 높은 미충족 수요가 존재합니다.

(출처: 1) Eur J Immunol. 2023;53(5):e2250048., 2) Int Immunopharmacol. 2023 Sep:122:110628.)

(출처: Clarivate)① 1952년 출시된 국소 스테로이드는 경증부터 중증까지 모든 환자에게 높은 치료 효과를 보이는 것으로 알려져 있지만 치료 부위, 약의 강도 및 사용 기간에 따라 다양한 부작용이 존재하여 현재의 치료 가이드라인은 4주 이내의 사용만을 권고하고 있습니다. 스테로이드의 장기 사용은 혈관 확장증, 피부 위축, 가려움증, 부종, 위장 장애 등의 부작용 확률을 높이게 되어 많은 환자 및 보호자들이 스테로이드 부작용에 대한 공포를 가지고 있습니다. 이러한 환자와 보호자의 스테로이드 공포증 (Steroid-phobia)은 환자가 제 때 바른 용량으로 치료를 받지 못하고 순응도 저하로 인해 약 80%의 높은 재발을 일으키는 것으로 보고됩니다. 비스테로이드 치료제에 대한 시장의 수요는 매우 높으나 대체약제인 calcinurin inhibitor는 피부암에 대한 블랙박스 경고와 작열감 등의 부작용 때문에 사용이 제한되고 있으며, 대부분의 환자들이 보습제와 국소 스테로이드에 의존하여 아토피 치료를 진행하고 있습니다.

② 2016년 PDE4 억제제인 유크리사가 경증~중등도 환자에서 FDA 승인을 받았으나 임상에서 위약이 18~25%의 임상학적 개선을 보인 것과 비교해 유크리사는 32%의 개선도를 보여 효과에 대한 지속적인 논란이 존재합니다. 무엇보다 다수의 임상의가 환자가 아토피 부위에서 화상을 입은 것과 같은 발열감과 통증을 느껴 처방을 기피한다고 보고되고 있으며 국내는 아직 미출시 제품입니다.

③ 2020년 JAK 억제제인 옵젤루라 (성분명 Ruxolitinib) 가 처음으로 아토피 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. JAK 억제제는 류마티스 관절염과 건선 등에서 보였던 항염증효과로 많은 피부과 전문의가 새로운 아토피 치료의 게임 체인저로 기대했었던 약물입니다. 하지만, JAK억제제들이 다른 적응증들에서의 심각한 감염, 사망, 혈전 등의 위험으로 블랙박스 경고를 받았고, 이로 인해 다른 국소 치료제에 실패한 환자에게 단기간만 사용하는 조건으로 FDA 허가를 받았습니다.

아토피 시장은 단일클론 항체인 인터루킨 저해제 (듀피젠트)의 성공 이후에 다수 제약사들이 아토피 치료제 임상을 진행 중에 있으나 활발히 진행 중인 항체 치료는 중등도-중증 환자만을 타겟하고 있으며, 3종의 JAK 억제제 (abrocitinib, baricitinib, upadacitinib) 모두 증등도~중증 아토피 환자에게 허가 받았습니다. 이와 같이 경증-중등도 아토피 환자에게는 국소 스테로이드 외에 뚜렷한 대체재가 없어 높은 효과와 장기 안전성을 갖춘 약물에 대한 높은 수요가 존재합니다. 【NuGel의 경쟁 국소 약품 대비 우수성 비교표】

EASI: Eczema Area and Severity Index, ΔEASI: ΔEASI shows EASI score reduction from baseline as positive values; higher values mean greater improvement

ΔΔEASI : ΔEASItreatment ? ΔEASIplacebo, ** ΔEASI 50 : EASI 50treatment ? EASI 50placebo, *** ΔEASI 75 : EASI 75treatment ? EASI 75placebo

NuGel: Phase 2a double-blind RCT (KR), paper under-review.

Ruxolitinib https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33957195/, Difamilast; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34710557/., Roflumilast: https://jofskin.org/index.php/skin/article/view/2590

Tapinarof; https://www.businesswire.com/news/home/20230516005549/en/Dermavant-Reports-Positive-Topline-Results-from-ADORING-1-the-Second-Atopic-Dermatitis-Phase-3-Trial-of-VTAMA%C2%AE-tapinarof-Cream-1-in-Adults-and-Children-as-Young-as-2-Years-Old

2.2 개발현황 및 경쟁력 당사는 NuGel의 전임상 연구 결과에 기반하여 서울대학교에서 건강한 자원자를 대상으로 한 1상 임상시험을 통해 안전성 및 약동학적 특성을 확인했습니다. 2020년 6월, 식품의약품안전처로부터 2상 임상시험에 대한 IND 승인을 받아, 국내 주요 의료기관 5곳 (서울대학교병원, 분당서울대학교병원, 한림대학교 강남성심병원, 중앙대학교병원, 연세대학교 세브란스병원)에서 경도에서 중등도 아토피 피부염을 가진 성인 환자 80명을 대상으로 한 무작위, 이중 눈가림, 평행 설계, 다기관 2상 임상시험을 수행했습니다.

임상적 개선은 EASI와 IGA 점수로 평가되었으며, NuGel 0.3%는 전체 분석 세트 (FAS)에서 유의미한 EASI 개선을 보였습니다 (p 0.05). 이상 반응을 경험한 환자는 소수에 불과했으며 (전체 환자의 10% 수준), 심각한 부작용은 한 명도 관찰되지 않았습니다. 이는 NuGel의 우수한 효과와 안전성을 입증하는 결과입니다.

치료 전에 채취한 환자의 혈장의 프로테옴 사후 분석은, 바이오마커 Cindylow, Elsalow 또 는 Sallyhigh환자 (A형 아토피 피부염 환자, 바이오마커 분석 세트의 75% 이상)가 0.5% NuGel 치료를 받았을 때 ΔΔEASI(ΔEASI0.5% - ΔEASI위약)가 -52.9%로 유의미한 개선을 나타냈고 (p 0.05), ΔΔIGA(ΔIGA0.5% - ΔIGA위약) 또한 -20% 미만으로 유의미 한 개선을 보였습니다 (p 0.05). A형 아토피 피부염 환자 분류에 사용된 바이오마커는 높은 민감도와 특이도를 보여서 향후 진단용 바이오마커의 개발이 기대되고 있습니다. (AUC > 0.90, p 0.05).

ROC 분석과 로지스틱 회귀 모델을 이용한 추가적인 분석 결과는 약물 반응을 더 정확하게 예측하였습니다 (AUC > 0.97, p 0.001). 본 모델을 만족하는 환자인 A’형 아토피 피부염 환자에서는 위약군과 0.5 NuGel군 사이의 ΔEASI 점수 차이가 통계적으로 유의미했습니다 (ΔΔEASI0.5%-위약 가 -70% 미만, p 0.01). A’형 환자에서 ΔIGA 점수도 위약군에 비해 0.5% NuGel군에서 유의하게 개선되었습니다 (ΔΔIGA0.5%-위약 가 -25% 미만, p 0.05). A형 환자에 비해 A’형 환자는 0.5% NuGel에 대한 더 뛰어난 임상 개선(ΔΔEASI0.5%-위약)을 보였습니다. A’형 환자에서는 NuGel 0.5%에 대한 반응으로 EASI50과 EASI75가 각각 > 50% 및 > 30%로 관찰되었으나, 위약에 대한 반응으로는 각각 10 % 및 0%였습니다.

이러한 결과는 바이오마커 Cindy, Elsa, Sally가 경도에서 중등도 아토피 피부염을 가진 성인 환자를 위한 0.5% NuGel 맞춤 치료에 중요한 역할을 할 수 있음을 보여줍니다. 또한, A형 환자에게 0.5% NuGel은 국소 JAK 억제제나 PDE4 억제제보다 더 우수한 효과와 안전성을 제공할 것으로 기대됩니다.아토피 치료제 NuGel의 국내 임상 2상 관련하여 2022년 10월 최종결과보고서(CSR)를 수령하였으며, 학술지의 논문 발표 전 비밀유지 규정을 지키는 범위에서 다수의 학술대회를 통해 국내 임상 2상 결과의 안정성과 유효성을 발표하였습니다. 그럼에도 논문의 작성 일정이 지연되어 2023년 12월에 당사에 논문 초안이 도착하였고, 논문 데이터에 대한 당사의 정밀한 검토를 거쳐서 2024년 4월에 담당 교수가 최종 논문 검토를 완료하여 현재 해외 저명 학술지에 논문 제출을 완료한 상태입니다. 당사는 해당 학술지에 논문이 등재되는대로 내용을 주주들에게 공유드리고 향후 임상 관련된 정확한 정보 제공을 통해 주주 보호에 최선의 노력을 다해 나갈 예정입니다.

2023년 9월 경증 또는 중등도 아토피 피부염 환자 210명을 대상으로 하는 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 2상 임상시험(HY209-AD-02)을 미국 FDA로부터 IND승인 (IND No. 160935)을 받았습니다. 본 임상시험은 두개의 파트로 구성되어 있으며, 파트 1에 서 경증 또는 중등증 아토피 피부염 대상자에서 저용량의 NuGel(0.5% 및 1%)과 증량 (HY209gel 2% 및 4%)을 이용하여 NuGel의 약동학(PK), 안전성, 내약성, 유효성을 평가하 여 파트 2에서 사용할 두 개의 용량을 선정하게 됩니다. 파트 2에서는 선정된 두 가지 용량의 NuGel의 유효성과 안전성을 평가할 예정입니다. 또한 국내 2상 결과에서 도출된 바이오마커 를 다른 인종에서도 검증하여 약물의 반응성과 연관이 있는지도 함께 살펴볼 예정입니다. 2023년 12월 9일 미국 텍사스 댈러스에서 연구기관의 연구책임자 및 관계자들을 초청하여, 임상진행상황 및 향후 계획 등을 소개하고 논의하는 자리인 연구자미팅을 성공적으로 마무리했고 첫 환자 등 록을 하여 순조롭게 진행중에 있습니다. 파트 1의 저용량 등록이 마무리되어 2024년 5월 첫 번째 안전성 모니터링 위원회를 개최하였고 다음단계인 고용량으로 진행하도록 권고 받아, 현재 증량단계 (2%)의 환자치료가 진행되고 있습니다.

아토피 피부염은 연간 8회 이상 재발하는 만성 질환으로 재발 1회 때마다 평균 15일간 증상이 지속되는 것으로 알려져 있기 때문에 환자는 연간 100일 이상 치료해야 하고 피부 장벽이 무너진 환자는 주변의 자극에 더욱 민감하기 때문에 안전성은 효과만큼 중요한 고려 요소입니다. NuGel의 한국 임상 2상(HY209-AD) 임상 기간 중에도 약물과 관련된 부작용은 단 한 건도 없었고 효과도 경쟁품과 비교할 만한 결과가 나왔기 때문에 환자들이 매우 안심하고 사용할 수 있는 치료제가 될 것으로 기대됩니다

(출처: 샤페론)

(출처: 1) Eucrisa: J Am Acad Dermatol. 2016 Sep;75(3):494-503.e6., 2) Difamilast: J Am Acad Dermatol. 2022 Mar;86(3):607-614., 3) Ruxo: J Am Acad Dermatol. 2021 Oct;85(4):863-872., 4) Rofamilst, J Drugs Dermatol. 2023 Feb 1;22(2):139-147., 5) Tapinarof: J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):89-98.e3., 6) Dupilumab. Ophthalmol Ther. 2019 Sep; 8(3): 485?490., 7) Cortellis, 2024, 샤페론)

2.3 사업화 및 기대효과

NuGel 기술이전과 관련하여 이미 여러 회사들과 기술이전을 논의하고 있으며 전체 아토피 시장의 50%를 차지하는 북미는 별도의 서양인 데이터가 필요하기 때문에 미국에서 서양인 환자 대상 임상2상을 2023년 9월 승인받아2024년 3월부터 환자를 등록하고 있습니다. NuGel 기술이전과 관련하여 이미 여러 회사들과 기술이전을 논의하고 있으며 전체 아토피 시장의 50%를 차지하는 북미는 별도의 서양인 데이터가 필요하기 때문에 미국에서 서양인 환자 대상 임상2상을 2023년 9월 승인받아 2024년 3월부터 환자를 등록하고 있습니다. 미국 임상 2상 시험의 경우 1부와 2부로 구성되어 있으며 1부에서 33명의 환자를 대상으로 투여량을 연구하고 연구결과로부터 도출되는 저용량과 고용량 투여량을 이용해서 2부에서 177명을 대상으로 대규모 효용성 연구를 하게 되는데 1부 연구에 대한 결과는 올해 말에 확인될 것으로 예상하고 있습니다. 아토피는 개개인별로 질환의 원인예후가 다양하고 한 개인 내에서도 계절, 컨디션, 습도 등에 따라 증상의 양상이 다양한 질환이기에 높은 유효성이 입증될 수 있도록 임상을 디자인하고, 새로운 작용 기전의 약물로 각 정부의 허가 승인을 받아야 합니다. 그리고 승인 이후에는 경증-중등도 적응증에 맞게 최대한 광범위한 피부과 전문의와의 네트워크를 보유하는 것이 가장 중요한 성공 요소입니다. 이를 위하여 피부과 임상 및 허가 기관과의 승인 경험이 있고, 넓은 피부과 전문의를 커버하는 피부과 전문기업과의 기술이전을 우선순위에 두고 논의를 진행하고 있습니다.

또한 샤페론에서2023년 글로벌 시장 진출을 위해 미국 자회사 허드슨 테라퓨틱스(Hudson Therapeutics) 를 설립하여 NuGel포함 샤페론 파이프라인의 기술이전(Licensing Out)에 더욱 박차를 가하고 있습니다.

샤페론에서는 2023년 BIO International 및 BIO Europe, 2024년에는 JP Morgan Healthcare Conference, Bio Europe, Bio US, Bio Asia, China BIO, BIO Japan, Pharma Partnering Summit 등 주요 바이오 컨퍼런스에 참여하여 미국, 유럽, 및 아시아 지역 다수의 다국적 제약업체들과 기술이전을 위한 많은 일대일 미팅을 진행하였습니다. 파트너링 미팅 후 후속조치를 통해 기밀유지계약을 맺은 뒤 심도 있는 검토를 위해 데이터룸 실사가 진행되고 있는 기업이 현재 3군데이며, 그 외에도 20여개의 기업이 파트너링 미팅 후 현재 진행되고 있는 미국 임상 2상 결과를 기다리며 topline 데이터가 나오는 대로 미팅을 진행하기로 한 상태입니다. 지속적인 미팅과 더불어 허드슨 테라퓨틱스 재니스 맥코트 대표의 기존 네트워크와 각 업체별로 개별화된 접촉을 통해 기술이전 결과물을 내도록 하겠습니다.

(3) NuCerin (알츠하이머 치매 치료제)

3.1 시장 및 경쟁상황

2023년 약 5천5만명이 치매를 앓고 있고 2030년에는 9,200 만명, 2050년에는 1억 5천만명의 치매환자가 발생할 것으로 예상됩니다. 고령화 사회가 되면서 알츠하이머 치매 환자와 보호자의 질환 부담은 많은 사회적 문제를 야기하고 있지만 알츠하이머는 아직 미개척 치료분야로서 질환을 가역적으로 치유할 수 있는 치료제(DMT, disease modifying treatment)는 부재한 상황입니다.

알츠하이머 병 치료제 시장은 2023년에 7.5조원 규모이고, 2033년에 42조 규모로 성장할 시장으로 예측되고 있습니다. 현재는 질환의 일시적 증상 치료제만이 선택 가능한, 적절한 치료제가 없는 시장입니다. 65세 이상 인구에서 10% 이상의 높은 유병률에도 불구하고, 2000년 초반 치료제들이 출시된 이후 현재까지 일부의 증상 치료만 가능한 세가지 약물 카테고리 (AchE inhibitor, NMDA receptor agonist, AchE inhibitor/NMDA receptor agonist 병용 요법)의 5개 제품이 다수의 제네릭과 함께 존재하고 있습니다. 최근 개발된 신약으로 주목받고 있는 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약(아두카누맙, 레카네맙, 도나네맙)들도 역시 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없습니다. 2021년에는 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 미국 바이오젠(Biogen)사의 항체 치료제 아두카누맙이 FDA로부터 조건부 허가를 받았으나, 환자의 인지 능력에서 실질적인 개선을 보이지 못하고, 연간 28,200 달러의 가격으로 논란이 된 바 있습니다. 결국 임상에서 환자의 인지 능력에서 실질적인 개선을 보이지 못하여 개발사는 아두카누맙의 상업화를 포기하였습니다. 레카네맙과 도나네맙 모두 아두카누맙과 동일한 작용기전이고 정맥주사이기에 복용에 어려움이 있습니다. 또한 적응증 상으로 레카네맙과 도나네맙 모두 알츠하이머병 전단계인 경증인지장애와 경증 알츠하이머 병에만 허가가 진행 중에 있으므로 중등도 및 중증의 알츠하이머를 타겟으로 한 신약이 출시는 아직 요원한 상황입니다.

알츠하이머 치매는 매우 다양한 기전의 약물들이 개발되고 있지만, 최근에 신경염증을 일으키는 미세아교세포를 타겟으로하는 약물들이 새롭게 주목받고 있습니다. 신경염증에 대한 관심이 높아지면서 다수의 다국적 제약사들과 바이오텍들이 적극적인 기술이전 등을 통해 활발히 연구를 진행하고 있습니다.

【 세계 알츠하이머 치료제 시장】

알츠하이머 시장은 제약사들에게는 거의 마지막으로 남은 '타겟 환자의 규모가 매우 크고, 약제가 부재한' 기회의 치료 영역이기 때문에 많은 제약사가 큰 관심을 가지고 개발 기회를 모색하고 있습니다

3.2 개발현황 및 경쟁력

당사는 전임상을 통해 NuCerin의 신경세포 보호와 동물 인지능력 개선을 확인한 후, 2021년 국전약품에 한국 판권을 기술이전하고, 임상 1상에 대한 식품의약품안전처 IND 승인을 득하여 국내 임상 1상을 진행 중에 있습니다. 치매를 유발한 5XFAD 마우스를 이용한 전임상 실험에서 NuCerin을 투약한 쥐의 뇌조직을 분석한 결과, NuCerin에 의한 뇌내염증이 감소하였고, 이로 인해 뇌내 미세아교세포가 정상화되어 치매의 주요 인자인 아밀로이드 베타를 제거하는 일련의 결과를 확인하였습니다. 그리고 궁극적으로 이로 인해 인지능력의 핵심요소인 신경세포의 손상이 억제되는 것을 확인하였습니다.

【NuCerin의 미세아교세포에 의한 신경염증 억제 프로세스】

【 NuCerin의 동물 및 in vitro 데이터】

조직생리연구를 바탕으로 NuCerin의 전임상 동물모델에서 알츠하이머 치매 치료의 궁극적인 목표인 인지능력 개선을 확인하였습니다. 알츠하이머 치매 유발 5xFAD 마우스에 위약과 NuCerin을 각기 10주간 투약한 후, 모리스 수중미로 시험 (Morris water maze: MWM)에서 NuCerin 투약 마우스가 물 속에서 플랫폼을 잘 찾는 공간 학습능력이 향상됨을 확인하였고, Y-미로 변경 행동력 실험 (Y-maze spontaneous alteration test)을 통해 NuCerin 투약 마우스가 공간 인지능력이 회복됨을, 신물질탐색 시험(Novel object recognition test)을 통해 NuCerin 투약 마우스의 사물 인지능력이 회복됨을 확인하였습니다

【 NuCerin의 인지능력 회복 효과 확인 결과】

뿐만 아니라 NuCerin의 효과를 극대화할 수 있는 예후 생물학적 바이오마커를 연구 중에 있으며 Proteomics 와 동물 연구를 통해 후보군을 도출하여 인체 대상 연구를 진행 중에 있습니다. 알츠하이머에서 바이오마커는 특히 초기 알츠하이머 환자에게 임상적 유효성만큼 중요한 유효성 지표로 간주되고 있으며 당사는 바이오마커 연구를 통해 환자의 outcome을 개선시키는 것뿐만 아니라 precision medicine의 개발을 수행할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

【NuCerin의 Biomarker 연구 결과】

3.3 사업화 및 기대효과

NuCerin 은 인지능력 개선이라는 치료의 궁극적 목표를 달성의 가능성을 보여준 전임상을 기반으로 2021년 3월 국전약품과 국내 판권에 대한 기술이전을 완료하였고 국내 임상 1상을 진행 중에 있습니다. 뇌의 복잡한 기전을 고려하였을 때 한가지 기전의 약물만으로 알츠하이머 치매를 치료하는 것보다는 타우단백질, 아밀로이드베타와 같은 알려진 바이오마커를 감소시키면서 동시에 인지능력을 개선시킬 수 있는 약물의 병합요법이 주요 용법이 될 것으로 기대되며 특히 대부분의 개발중인 신경염증 치료제가 항체 치료이기 때문에 주사제임에 반해 NuCerin 은 경구형 제제로 재택 치료가 주가 되는 경증~중등도 알츠하이머 치매 환자에게 높은 편의성을 장점으로 상업화 성공률을 높일 것으로 기대됩니다.파트너링 미팅을 통해 CNS 분야에 관심을 가지는 기업과 기술이전을 위한 미팅을 다수 진행하였으며, 1상에서 건강한 사람에서의 NuCerin 약물 안정성이 확인되고 나면 논의를 진전시키자는 피드백을 받은 바 있습니다.

(출처: *Sevigny, J., Chiao, P., Bussiere, T. et al. The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature 537, 50?56 (2016). *Kong C, Yang EJ, Shin J, Park J, Kim SH, Park SW, Chang WS, Lee CH, Kim H, Kim HS, Chang JW. Enhanced delivery of a low dose of aducanumab via FUS in 5×FAD mice, an AD model. Transl Neurodegener. 2022 Dec 27;11(1):57.; Combined therapy of focused ultrasound and aducanumab induces neurogenesis and decreases of beta-amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease. Graduate School, Yonsei University 2022. https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/189646.. **doi: 10.3233/JAD-140741. 샤페론)( I.P., Intraperitoneal;IBA-1, ionized calcium-binding adapter molecule; GFAP, Glial Fibrillary Acidic Protein; MWM, Morris Water Maze Test; NORT, Novel Object Cognition; TUNEL, Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP Nick End Labeling; BrdU, Bromodeoxyuridine)

(4) 이중항체 나노바디 Papiliximab

4.1 시장 및 경쟁상황

당사는 기존 항체 치료제의 효과와 안정성을 향상시키고 투여경로를 다양화할 수 있는 등의 장점을 가진 이중/다중 표적 나노맵의 제작, 라이브러리 구축, 패닝, 스크리닝 및 평가에 이르는 나노맵을 연구 및 제조하는데 필요한 전주기적 플랫폼을 갖춘 전 세계 소수 기업 중 하나입니다. 나노맵은 진단 및 치료제 등 다양한 영역에서 활용될 수 있으며 당사는 특히 항암치료제 영역에 집중하고 있습니다.

나노맵 시장은 현재까지 4개의 품목이 규제기관의 승인을 받고 시장에 나와 있습니다. 특히 글로벌 제약사인 사노피는 2018년 세계 최초의 나노맵 개발 업체인 에이블링스(Ablynx)를 48억 달러에 인수를 하였습니다. 이와 더불어 J 얀센 등 여러 업체에서 나노맵 신약을 개발 중에 있습니다.

【 나노바디 개발 주요 업체】【 나노바디 파이프라인 개발 현황】

항암치료는 면역항암요법이 도입된 이후 치료의 패러다임이 바뀌며 시장이 급성장했는데 특히 이중항체 시장의 경우 2023년 11.7조원의 규모에서 연간 37.5%로 급성장하여 2033년에는 267조원에 이를것으로 예상됩니다.

기존의 화학요법에서 면역항암제가 시장의 패러다임을 바꿨다면 지금까지 PD-L1/PD1 이 주도하던 면역항암제 영역에서도 2020년 기준 500여개의 타겟이 연구되는 등 타겟 항체가 다양화되고 있습니다. 여기에 추가적으로 한가지 이상의 타겟을 동시에 조절하여 효과와 안전성을 향상시킬 수 있는 이중항체는 약 200여건의 임상이 진행되는 매우 활발한 연구분야입니다.

【 이중항체 시장】4.2 개발현황 및 경쟁력

당사는 나노바디에 새로운 기술을 접목해서 더 효과적인 항암 치료제와 진단제를 개발 중에 있으며 본 사업보고서에서는 동물 유효성을 확인한 리딩 파이프라인인 PD-L1*CD47 이중항체 나노바디 Papiliximab의 개발현황 및 경쟁력에 대해 기술하겠습니다.

Papiliximab은 암세포가 면역을 회피할 수 있게 하는 PD-L1 및 CD47의 신호를 동시에 억제함으로써 면역세포가 암세포를 인식하고 제거할 수 있게 하는 이중항체 나노바디입니다. Papiliximab은 선천면역(Macrophage)과 후천면역(T Cell)에 동시에 작용하여 항암 효과를 향상시킵니다.

고전항체는 두 개의 중쇄와 두 개의 경쇄로 구성된 4개 사슬로 이루어진 단백질이며, 소수성 결합, 이온 결합, 수소 결합, 이황화 결합과 같은 다양한 내부 결합을 통해 하나의 큰 분자를 형성합니다. 이 과정에서 소수성 결합 부위의 구조적 불안정성이 최종 제품의 응집체 오염을 증가시킬 수 있습니다. 하지만 Papiliximab은 경쇄가 없고 나노바디와 Fc 도메인을 융합한 homodimer 형태를 이루고 있어 이러한 문제점을 해결할 수 있었습니다. 따라서 나노바디를 이용한 이중특이성 항체 개발은 기존 항체를 사용하는 방식에 비해 구조적 안정성이 높고 응집체 오염의 위험이 적어 유리한 방법입니다.

(출처: 샤페론)

Papiliximab 은 동물실험에서 기존 경쟁사의 PD-L1, CD47 단일클론항체의 병용투여보다 암세포 크기를 감소시키는 항암효과가 뛰어남을 확인하였습니다.

(출처: 샤페론)

또한 개발중인 경쟁품 대비 높은 안전성을 확인하였습니다. 인간 적혈구에도 발현되는 CD47을 타겟하는 경쟁사들의 고전적 단일클론항체 파이프라인들이 개발도중 빈혈과 같은 심각한 부작용의 우려를 가진 데에 반해, 샤페론의 이중항체는 원천적으로 적혈구 결합이 낮은 나노바디를 이용하였으며, 이중 항체의 구조를 더욱 개선시킴으로써 안전성을 크게 향상시켰습니다. 그 결과 경쟁상품인 Gilead의 magrolimab 대비 적혈구응집이 최소 1/300 수준으로 낮아져 CD47를 타겟하는 항체의 부작용을 일으키지 않을 것으로 예상됩니다. 또한 CD47 타겟팅의 부작용을 회피하기 위하여 Papiliximab과 같이 이중항체로 개발된 경쟁상품과의 비교에서도 적혈구 응집이 수 백배 낮은 우수한 안정성을 보였습니다.

(출처: 샤페론 및 타사 웹사이트)

4.3 사업화 및 기대효과

PD-L1-CD47 이중항체는 PD-L1이 이미 수십개의 고형암 및 혈액암에 적용되고 있고 CD47 역시 현재 다양한 고형암 및 혈액암에 대한 임상이 진행 중이기 때문에 PD-L1-CD47은 광범위한 암종에 사용될 수 있을 것으로 기대됩니다. 당사는 대표적인 고형암 및 혈액암 동물모델에서 전임상을 완료한 후, 높은 개발 가능성을 기반으로 기술이전을 진행하여 항암전문기업이 가장 적합한 암종을 선택하여 인간 대상 임상을 진행하는 것을 목표로 하고 있습니다. 타겟 암종으로 선택한 급성 골수성 백혈병 (AML)의 항체 치료제 시장은 최근 표적 치료제의 발전과 개인 맞춤형 의학 수요 증가로 빠르게 성장하고 있습니다. 전통적으로 항암 화학요법과 줄기세포 이식을 통해 AML을 치료했으나, 최근에는 단일클론항체(mAbs) 및 이중특이성 T세포 인게이저(BiTE) 항체 같은 표적 치료제가 주목받고 있습니다. Gemtuzumab ozogamicin과 같은 항체 기반 치료제가 FDA 승인을 받으며 시장의 성장을 이끌고 있으며, 새로운 항체 치료제에 대한 임상 시험도 활발히 진행 중입니다. 고령화와 AML 발병 증가, 의료비 지출 확대에 따라 향후 시장의 성장세는 더욱 가속화될 것으로 예상됩니다.Papiliximab 은 PD-L1-CD47 을 타겟으로 하는 당사의 이중항체 플랫폼의 첫번째 제품으로, 당사는 PD-L1, CD47 이외에도 CD3, 4-1BB 및 MSLN과 같은 다수의 항원에 대한 나노바디 항체를 연구 중에 있습니다. 나노맵은 작은 크기, 안정성과 단일 사슬로 이루어진 간결한 구조로 인하여 다양한 모듈의 조합으로 다중항체의 개발에 매우 적합합니다.

본사는 급격하게 성장 중인 이중항체에서 한단계 더 나아간 삼중 및 사중항체등 다양한 다중항체 나노맵 개발의 선두사로의 입지를 강화하는 것을 목표로 하고 있습니다. 또한 나노맵의 단점인 짧은 체내 반감기를 극복하기 위하여 인간 알부민을 타겟하는 나노맵또한 개발하고 있습니다. 이는 기존에 반감기를 늘리기 위해 사용하던 Fc domain에 의한 독성의 가능성을 없애고, 구조적 안정성과 환부로의 전달을 향상하는 효과를 가집니다. 또한 나노맵을 표적 세포에 효율적으로 전달하고 생산 비용을 크게 절감하기 위해 mRNA 제형으로 개발하는 연구를 수행중에 있습니다.

나노맵은 기존의 일반 항체 대비 우수한 물성에 더하여 암세포 대상 정밀 타겟이 가능하여 ADC (항체약물접합체) 그리고 RPT(방사선의약품치료제) 개발에도 큰 장점을 가지고 있습니다.

특히 샤페론은 합성신약과 나노맵이라는 바이오로직스 양쪽 모두의 기반 기술과 연구개발 인력을 보유하고 있는 국내 소수의에서 몇 안되는 회사 중 하나입니다. 따라서, ADC와 RPT 분야에서는 큰 시너지를 낼 수 있는 역량을 보유하고 있습니다. 이를 통해 회사 가치 상승을 도모하도록 하겠습니다.

【글로벌ADC 시장】【 글로벌 RPT 시장】

나. 주요제품 가격 변동 추이 및 가격변동원인 당사는 동물모델 전임상 완료 후에는 파트너사와의 기술이전을 주요 사업화 모델로 하고 있어 제품 판매에 대한 매출이 존재하지 않아 가격변동 추이가 없습니다.

다. 주요제품 등 관련 각종 산업 표준

당사의 업종과 관련된 별도의 산업 표준은 없으나 인체에 사용되는 의약품으로 당사의 파이프라인 모두 ICH 가이드라인에 준하고 GLP, GMP, GCP에 의하여 생산 또는 임상이 진행되고 있고 국제 표준화에 의해 모든 자료는 CTD (Common Technical Document) 및 GLP독성의 SEND (Standard for Exchange of Nonclinical Data) form 으로 작성되어 있어 모든 개발 과정이 글로벌 선진 허가 기관의 표준에 맞추어 진행되고 있습니다.