큐로셀 사업보고서 (2023.12)
2. 주요 제품 및 서비스

당사는 CD19 CAR-T 치료제를 비롯하여 혈액암 CAR-T, 고형암 CAR-T, 동종유래 CAR-T 등 여러 신약 파이프라인을 보유한 세포유전자치료제 개발전문 기업입니다. 당사의 주요 사업모델은 1) 국내시장의 경우 신약 시판허가 이후 생산 및 판매를 직접 수행하고자 하며, 2) 해외시장의 경우 플랫폼기술 및 파이프라인의 기술이전 또는 파트너링을 통해 추진하고자 합니다. 당사는 현재 세계적으로 판매되고 있는 6개 제품의 일반 CAR-T 치료제 대비 CAR-T 치료제의 성능을 저하시키는 2종류의 면역관문수용체를 동시에 억제할 수 있는 차세대 혁신 CAR-T 기술을 자체 개발에 성공하여 한국, 유럽, 일본, 미국에 특허 등록을 하였 고 2023년 10월 선도 프로젝트의 임상시험을 완료하였습니다. 당사의 CAR-T 기술은 국내 기업 중에는 유일하게 글로벌 스탠다드 제조공정을 따르고 있으며 기초연구, 동물시험, 비임상시험, 임상용의약품생산, 임상시험, 신약허가, 상업용제품생산, 사업화를 진행할 수 있는 역량을 갖추고 있습니다 . 당 사는 선도 파이프라인의 허가신청을 준비 중인 상태로 , 보고서 작성기준일 현재 완제품(시판 신약)을 생산하고 있지 않습니다.

[당사 보유 파이프라인 현황]

가. 제품 개발 현황 및 사업화 계획

OVIS™ CAR-T 플랫폼 기술이 적용된 당사 대표 파이프라인인 CD19 CAR-T 치료제의 당사 내부 물질코드명은 'CRC01'이고 WHO(World Health Organization)로부터 부여받은 공식적인 물질명칭은 'anbalcabtagene autoleucel'입니다. 상업용으로 판매할 때에는 판매용 제품명을 사용하는데, CRC01의 제품명은 향후 결정할 계획입니다.

CRC01(anbalcabtagene autoleucel)의 판매 대상 환자는 다음과 같습니다.

[CRC01의 적응증 및 대상 환자]

물질명	적응증	구체적 대상 환자

CRC01
(anbalcabtagene autoleucel)	LBCL	- 재발성 또는 불응성의 미만성거대B세포림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)
- 고도B세포림프종 (high-grade B-cell lymphoma, HGBL)
- 원발성종격동거대B세포림프종(primary mediastinal large B cell lymphoma, PMBCL)을 포함한 거대B세포 림프종 성인 환자

성인 ALL	재발성 또는 불응성의 급성림프모구성백혈병(B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, B-ALL) 성인 환자

CRC01의 첫 번째 적응증인 DLBCL의 경우 2023년 10월 마지막 환자의 투약을 끝내고 202 4년 2분기에 최종 임상 시험 결과보고서(CSR)을 확보할 예정에 있습니다. 이를 바탕으로 식약처 사전심사를 시작하고 상업용 GMP 제조소의 시생산 및 안정성 밸리데이션이 완료되는 2024년 하반기 품목허가를 신청하여 2025년 하반기 제품 출시를 목표로 하고 있습니다.

CRC01의 두 번째 적응증인 성인 ALL 치료제는 현재 식약처로부터 IND 승인을 받은 상태이며 2023년 첫 환자 투여를 시작으로 현재 임상 1상을 진행중에 있으며, 2027년 출시를 목표로 하고 있습니다. 상업용 GMP 시설에 대한 별도의 밸리데이션이 필요하지 않아 품목허가에 소요되는 시간은 LBCL 에서보다 더 빠를 것으로 예상되고 있습니다.

[DLBCL,ALL 임상시험계획 승인서]

2.주요 제품및서비스-dlbcl,all 임상시험계획승인서_2.jpg DLBCL,ALL 임상시험계획승인서_2	2.주요 제품및서비스-dlbcl,all 임상시험계획승인서_3.jpg DLBCL,ALL 임상시험계획승인서_3

2.주요 제품및서비스-dlbcl,all 임상시험계획승인서_4.jpg DLBCL,ALL 임상시험계획승인서_4	2.주요 제품및서비스-dlbcl,all 임상시험계획승인서_5.jpg DLBCL,ALL 임상시험계획승인서_5

관련된 예상 일정을 표로 정리하면 다음과 같습니다.

[CRC01 임상개발 및 사업화 일정]

나. 제품의 기능 및 경쟁력

당사 플랫폼이 적용된 CAR-T 치료제의 특성을 기존 CAR-T 치료제와 비교하면 다음과 같습니다.

[일반 CAR-T 치료제와 OVIS™ CAR-T 치료제의 비교]

구분	일반 CAR-T 치료제	OVIS™ CAR-T 치료제

공통점	암세포 표면에 과발현 되어 있는 특정 단백질을 타겟으로 정하면, 환자의 T세포에 유전자 조작을 가하여 이 타겟을 인식할 수 있는 인위적인 단백질(CAR)을 T세포 표면에 생성시켜, 이를 환자에게 투여하는 방식의 치료제.

유전자 조작범위	- CAR 발현	- CAR 발현- PD-1이라는 면역관문수용체 발현 억제- TIGIT이라는 면역관문수용체 발현 억제

적용제품	킴리아, 예스카르타, 테카터스, 브레얀지,아베크마, 카빅티	CRC01(anbalcabtagene autoleucel)

주요 차이점	- T세포가 유전자 조작으로 CAR-T세포로 변형된 후에도 CAR-T세포 표면에 PD-1, TIGIT과 같은 면역관문수용체가 발현됨.
- CAR-T세포 표면의 면역관문수용체가 암세포의 면역관문리간드 부위와 결합하게되면 CAR-T 치료제는 암세포를 공격대상으로 인지하지 않게 됨.
- CAR-T 치료제의 암세포 제거기능 상실.	- CAR-T세포 표면에 CAR는 발현하게 하면서도 PD-1, TIGIT과 같은 면역관문수용체의 발현을 현저하게 억제하도록 선제적으로 유전자 조작을 가하여 암세포 표면의 면역관문리간드가 결합할 부위를 최대한 발생하지 않도록 함.
- CAR-T세포의 탈진현상이 감소하여 체내 유지기간 증가.
- CAR-T 치료제의 암세포 제거기능 향상.

모든 T세포는 암세포 등의 항원자극에 의해 활성화가 된 후 급격한 증식과 동시에 항원을 보유하고 있는 세포 (암세포 등)를 사멸시킵니다. 이러한 자극이 반복되면 T세포가 탈진 상태에 도달하게 됩니다. 탈진된 T세포는 항원자극이 가해지더라도 더이상 증식하지 않고 암세포를 사멸시키는 능력도 사라지게 됩니다. 즉, 인체의 T세포가 암세포를 제거하는 과정에서 시간이 경과함에 따라 T세포에는 점차 면역기능 저하의 매개체가 되는 면역관문수용체의 발현이 증가하게 되고, 이 면역관문수용체가 암세포의 특정부위(면역관문리간드)와 결합하게되면 더이상 암세포를 공격하지 않게 됩니다. CAR-T 치료제는 T세포에 유전자 조작을 가하여 CAR-T 세포로 변형한 것이기 때문에 근본적으로 T세포에서 발생되는 기능이 내포되어 있습니다. 따라서 킴리아, 예스카르타와 같은 일반 CAR-T 세포 역시 암세포를 제거하는 과정에서 시간이 경과함에 따라 CAR-T 세포에 면역관문수용체의 발현이 증가하게 되고, CAR-T 세포 표면의 면역관문수용체가 암세포의 특정부위(면역관문리간드)와 결합하게되면 CAR-T 치료제 역시 암세포를 공격대상으로 인지하지 않게 됩니다.

반면 OVIS™ CAR-T 기술이 적용된 CRC01은 CAR-T 세포의 표면에서 면역관문수용체의 발현이 억제되어 면역관문수용체에 의한 CAR-T 세포의 활성화 억제 기작이 소실되고, 탈진현상 또한 억제됨으로써 더 많은 증식이 가능하고 결국 환자의 체내에 더 많은 CAR-T 세포가 만들어지게 됩니다. 환자의 체내에서 더 많이 증식된 CAR-T 세포는 더 많은 양의 암세포들을 제거할 수 있으므로 이를 통해서 최종적으로 OVIS™ 기술이 적용된 CRC01의 치료효과가 기존의 일반 CAR-T 치료제 보다 향상될 것으로 기대됩니다. OVIS™ CAR-T 기술의 개념은 임상시험을 통해 증명되고 있습니다.

다. 임상시험 결과

CRC01 임상 1상 시험에서 진행했던 3가지 용량(0.2 x 10^6 cells/kg, 0.7 x 10^6 cells/kg, 2 x 10^6 cells/kg) 모두 안전한 용량으로 확인되었기 때문에, 투약한 약물의 용량이 높으면 더 좋은 약효를 기대할 수 있다는 통상적인 지식에 근거해서 가장 높은 용량인 2 x 10^6 cells/kg을 임상 2상 시험의 투여 용량으로 선정하여 임상 2상 시험을 진행하였습니다.

임상 2상 시험의 약물투여는 2023년 10월 완료하였으며 종양 평가시험이 수행된 시험 대상자수는 73명입니다. 시험 대상자에 대해서는 투여 후 정기적인 CT 및 PET-CT 등을 활용한 종양 평가를 통해 유효성 평가를 진행하였으며, CRS 및 ICANS 등의 부작용에 대해서도 안전성 관점에서 모니터링 하고 있습니다. 유효성 평가는 공정성 확보를 위해서 임상시험을 수행하는 연구기관 뿐만 아니라, 이와 별도로 당사의 임상시험 수행과 무관한 외부의 독립적영상평가기관에 의해 수행되었으며, 일차지표로 독립적영상평가기관이 평가한 결과로 CRC01 투여 후 객관적 반응률(Overall Remission Rate, ORR)을 통해 CRC01의 유효성을 평가하게 됩니다. 임상 2상 시험에서 수집된 안전성 및 유효성 결과들은 자료 안전 모니터링 위원회 (Data Safety Monitoring Committee, DSMB)의 검토 및 평가가 이루어지게 되는데, DSMB는 임상 시험과 관계없는 독립적 전문가 3명 이상으로 구성됩니다 (필요 시 통계학자 1명 포함 가능). DSMB는 중간 분석 자료를 포함한 정기적 안전성 및 유효성 정보를 검토, 평가하여 임상시험 지속 여부를 결정하고, 2상 용량 변경이나 기타 계획서 변경을 권고할 수 있습니다. 또한, 안전성 및 유효성과 같은 임상적 결과 이외에, 혈청 내 Cytokine 레벨 및 CAR-T의 체내 Cellular Kinetics를 연구하기 위하여, 정기적으로 대상자의 혈청 및 PBMC(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)를 채취하여 보관하고 있으며, 보관된 시료들은 기준에 따른 분석 시점에 기분석되었거나, 분석될 예정입니다.

임상 2상 시험 대상자에 대한 공식적인 Top-line 데이터를 수령하여 최소 3개월 종양 평가가 확보된 73명의 시험 대상자에 대한 종양 평가 결과를 기술하였습니다. 아울러 안전성과 관련하여 임상 2상 중간결과 값을 기술하였는데, 임상 2상 전체 안전성 분석군 79명에 대한 데이터는 학회 등을 통해 발표할 계획입니다.

(1) 안전성

CRS는 임상 2상에 참여한 중간분석 41명의 평가 대상자 중 26명에게 나타났으며 (64%), CAR-T 치료제의 안정성 판단에 중요한 Grade 3 이상의 CRS는 6명 (14.6%)에서만 관찰되었습니다.

CRS 발생 시점은 투여 후 2~3일 (중앙값 2.0일) 사이였으며, 발생 후 CRS가 지속된 기간은 4~10일 (중앙값 6.5일)이었습니다. CRS가 발생한 시험대상자 중 21명 (81%)에게 Tocillizumab을 투여하였으며, Grade 3 이상의 CRS가 발생한 경우에는 steroid나 vasopressor를 사용하였습니다.

[임상 2상 시험 대상자 41명에 대한 CRS]

Dose level	Ph2 All Pts. (N=41)

Grade	1	2	3

CRS - no. (%)	10 (24)	10 (24)	6 (15)

Fever	19 (48)	8 (20)	-

Hypotension	4 (10)	7 (18)	2 (5)

Hypoxia	1 (3)	5 (13)	1 (3)

Tachycardia	12 (30)	4 (10)	-

Ascites	-	2 (5)	-

Headache	4 (10)	-	-

Nausea	2 (5)	-	-

Tachypnea	2 (5)	1 (3)	-

Chills	2 (5)	-	-

Weakness
Generalized	1 (3)	-	-

Diarrhea	-	1 (3)	-

Dyspnea	-	1 (3)	1 (3)

Febrile neutropenia	-	-	1 (3)

Generalized edema	-	1 (3)	-

Myalgia	2 (5)	-	-

Pleural effusion	-	1 (3)	-

CRS onset time (day)- median (range)	2.0 (2 - 3)	-	-

CRS onset time (day)- mean (range)	3.7 (2 - 4)	-	-

CRS duration (day)- median(range)	6.5 (4 - 10)	-	-

CRS duration (day)- mean (range)	3.5 (4 - 10)	-	-

출처: 2023년 6월 ICML (International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland) 학회 구두 발표 자료

ICANS는 임상 2상에 참여자한 총 41명의 시험대상자 중 8명에게 발생하여, 발생 비율은 19.5%였고, CAR-T 치료제의 안정성 판단에 중요한 Grade 3 이상의 ICANS는 3명 (7.3%)에서 발생하였습니다. ICANS가 발생한 대상자에게는 Tocillizumab, Steroid, Anti-epileptics(prophylactic use)를 투여하여 ICANS를 치료하였으며, 중앙값(Median) 기준으로, 발생 시기는 6.5일, 지속 기간은 10.5일이었습니다.

[임상 2상 시험 대상자 41명에 대한 ICANS]

Dose level	Ph2 All Pts. (N=41)

Grade	1	2	3

ICANS - no. (%)	2 (5)	3 (7)	3 (7)

Confusion	4 (10)	1 (3)	-

Delirium	2 (5)	1 (3)	-

Depressed level ofconsciousness	1 (3)	1 (3)	-

Seizure	-	-	1 (3)

Speech disorder	-	1 (3)	-

Insomnia	1 (3)	-	-

Motor dysfunction	1 (3)	-	-

ICANS onset time (day)- median	6.5 (3 - 8)	-	-

ICANS duration (day)
- median (range)	10.5 (2 - 91)	-	-

출처: 2023년 6월 ICML (International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland) 학회 구두 발표 자료

(2) 유효성 CRC01 투여 후 종양 반응평가를 위해 임상시험 계획서에 정해진 일정대로 CT와 PET-CT를 촬영하였으며, 이들 결과를 종합하여 Lugano 2014 classification을 기준으로 약물의 치료효과를 평가하였습니다. 임상 2상 유효성 분석군 73명 환자 중 완전관해(Complete Remission, CR)를 보인 환자는 49명으로 완전관해율은 67.1%이며, 부분 관해(Partial Remission, PR)를 보인 환자는 6명으로 부분관해율은 8.2%입니다. 완전관해율와 부분관해율을 합친 전체 반응율(Overall Remission Rate, ORR)은 75.3%로 55명이 약물에 대한 반응을 보였습니다.

(3) 약동학 환자의 혈액에서 DNA를 분리하고 CAR 유전자를 검출하는 qPCR을 통해 일정량의 DNA 안에 포함된 CAR 유전자의 양을 측정함으로써, 환자의 몸에 존재하는 CAR-T 세포 숫자의 변화(CK, Cellular Kinetics)를 측정하였습니다. 그 결과(중간결과) , CR을 보였던 시험대상자들의 체내 CAR-T 세포수가 CR을 보이지 않았던 시험대 상자의 CAR-T 세포수보다 높은 것으로 나타났습니다.

[2상 임상 시험에서의 Cellulark Kinetics]

라. 해외 제품과의 약효 및 안전성 비교

최근 수령한 임상 2상시험 Top-line 결과를 바탕으로 기존에 출시되어 있는 CD19 CAR-T 제품들의 임상 결과와 비교하였습니다.

먼저 유효성의 척도라고 할 수 있는 완전관해율에서는 킴리아의 JULIET, 예스카르타의 ZUMA-1, 브레얀지의 TRANSCEND 임상에서의 관해율이 각각 40%, 54%, 53%에 그친데 반해, CRC01 임상 2상 시험에서의 완전관해율은 67.1%로, 다른 제품에 비해 높게 나타났습니다. 전체 반응율에 있어서도 킴리아, 예스카르타, 브레얀지가 각각 52%, 74%, 73%인데 반해, CRC01은 75.3%로 동등 이상이었습니다.(출처: 2023년 6월 ICML (International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland 학회 구두 발표 자료 및 Top-line 데이터)

[CRC01-01 임상 2상 시험의 유효성 결과 비교]

출처: 2023년 6월 ICML (International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland) 학회 구두 발표 자료 및 Top-line 데이터

안전성 관점에서는 먼저 CD19 CAR-T 치료제의 가장 잘 알려진 부작용인 CRS 및 ICANS를 비교하였습니다.

CRS의 경우, CRC01, 킴리아, 예스카르타, 브레얀지, CRC01에서의 발생율이 각각 64%, 57%, 92%, 42%로 나타나, CRC01의 CRS 발생율이 다른 제품과 비슷한 수준인 것으로 나타났습니다. 또한, Grade 3 이상의 중증 CRS의 경우에도, 그 발생율이 각각 15%, 17%, 11%, 2%로, 유사한 수준이었습니다.

ICANS의 경우에는 CRC01, 킴리아, 예스카르타, 브레얀지에서의 발생율이 각각 20%, 20%, 67%, 30%로 나타나, CRC01의 ICANS 발생율이 다른 제품 대비, 낮은 수준인 것으로 나타났습니다. 또한, Grade 3 이상의 중증 ICANS의 경우에도 그 발생율이 각각 7%, 9%, 33%, 10%로 나타나, CRC01이 가장 낮은 것으로 나타났습니다.

[CRC01-01 임상 2상 시험 중간결과의 안전성 결과 비교]

출처: 2023년 6월 ICML (International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland) 학회 구두 발표 자료

이러한 결과들을 종합하여 볼 때, C RC01은 다른 제품에 비해 개선된 유효성을 보이고, 안전성 측면에서는 CRS 부작용은 유사한 수준이며 ICANS 부작용은 더 적은 것으로 판단됩니다.

마. 주요 제품 등의 가격변동 추이

보고서 작성기준일 현재 당사는 제품 출시가 완료되어 판매되고 있는 제품이 없습니다. 따라서 제품의 가 격변동 추이는 기술이 어렵습니다 . 국내 시장에서 판매중인 킴리아 제품의 경우 현재까지 가격이 변동된 바 없으며 당사의 제품도 관련 규정에 따라 킴리아와 유사한 가격 수준에서 판매될 것으로 예상되 나, 당사 후보물질의 약효 및 안전성 등에 대한 차별적 장점 보유 여부, 제약사의 수요 정도, 경쟁상태, 시장규모, 예상 시장점유율 등의 다양한 요인에 의하여 결정되므로 쉽게 예측하기는 어렵습니다.