지아이이노베이션 반기보고서 (2021.06)
1. 사업의 개요

가. 산업의 특성 (1) 주요 목표 시장1) 의약품 의약품이란 질병의 치료 및 증상 완화에 쓰이는 특정한 물질로서, 의약외품과 의료기기가 아닌 물질로 정의됩니다. 또한, 대한민국의 약사법에서 의약품은 처방 유무에 따라 일반의약품과 전문의약품으로 나뉘고 있으며, 이 중 당사는 전문의약품을 개발하는 회사입니다.

전문의약품 중 당사가 주력으로 개발하고 있는 분야는 난치성 암을 치료하기 위한 항암제, 알레르기 질환 치료제를 비롯한 다양한 면역 치료제이며, 두 개의 유효성분을 독자적 노하우로 결합한 단백질 의약품 및 항체 치료제 형태로 개발하고 있습니다.

2) 항암제

신체를 구성하고 있는 가장 작은 단위인 세포(cell)는 끊임없이 분열하고, 성장하며 죽어 사라지는 과정을 거칩니다. 정상적인 세포는 세포 내 조절 기능에 의해 이 과정을 통제하여 세포수의 균형을 유지합니다. 즉, 어떠한 원인으로 세포가 손상을 받는 경우, 회복 과정을 통해 정상적인 세포로서의 역할을 하게 되거나 회복이 안 된 경우 스스로 죽게 됩니다.

여러가지 이유로 인해 이러한 일련의 과정이 조절되지 않는 경우가 발생 시, 비정상적인 세포들이 통제되지 못하고 과다하게 증식하게 됩니다. 이로 인해 생성된 종괴는 주위 조직과 장기에 압박을 가하고 혈관을 통한 영양분과 산소의 흐름을 차단하여 정상 조직의 파괴를 초래하게 되는데, 이러한 상태를 암(cancer)이라 정의할 수 있습니다. 항암제는 이러한 암을 치료하는 목적으로 개발된 의약품으로, 당사는 주로 난치성 암 치료를 위한 의약품을 개발하고 있습니다. 3) 면역항암제 2000년대 초부터 암 치료에 대한 여러 방법과 치료제가 개발되었습니다. 그러나 많은 부작용과 제한된 치료 효과로 인해 대안에 대한 수요가 지속되어 왔으며, 다양한 방법을 찾는 끊임없는 연구가 수행되었습니다. 최근에는 우리 몸의 면역체계를 이용한 면역항암제가 기존 항암제의 대안으로 급부상하였으며, 당사는 이러한 면역항암제를 개발하고 있습니다. 4) 알레르기 질환 치료제

알레르기란 우리 몸의 면역 체계가 일반적으로 인체에 해롭지 않은 특정 물질에 대해 불필요한 면역반응을 일으켜 나타나는 질환입니다. 예를 들어 꽃가루나 집먼지 진드기와 같은 외부 원인 물질에 과민반응을 보이게 되며, 반응하는 신체 기관과 원인물질에 따라 그 종류는 매우 다양합니다.

알레르기 질환은 산업화, 서구화된 현대사회에서 증가하고 유병률이 높은 만성 염증성 질환으로 사회 경제적인 비용과 질병 부담이 높은 질환입니다. 비교적 가벼운 증상인 피부 두드러기부터 땅콩 알레르기와 같이 음식에 반응하여 호흡을 곤란하게 하는 것과 같이 생명을 위협할 정도의 심각한 증상을 야기하기도 합니다.

알레르기 질환 치료제로써 스테로이드, 항히스타민제 등 증상을 완화하거나 중간산물을 차단할 수 있는 약물이 많이 사용되고 있으나, 최근에는 보다 근본적인 치료가 가능한 면역치료제 또한 각광받고 있습니다. 당사는 다양한 알레르기 질환에 적용이 가능한 면역치료 목적의 의약품을 개발하고 있습니다. (2) 산업의 연혁1) 항암제

현재 암의 표준 치료법은 크게 △ 수술을 통한 암의 절제 △ 암 크기 축소 또는 재발 방지를 목적으로 하는 방사선 치료, 그리고 △ 약물로 암의 성장을 막거나, 암세포를 제거하는 항암제 치료의 3 가지로 나뉩니다.

항암제는 다시 △ 1세대 화학항암제 △ 2세대 표적항암제 △ 3세대 면역항암제가 있으며, 다양한 항암제들을 단독 또는 같이(병용 요법) 사용합니다.

1세대 항암제인 화학항암제는 세포의 분열과 성장을 막는 독성 물질을 이용하여 암세포를 직접 공격하는 방식으로, 폐암, 위암 등의 초기에 사용되는 '파클리탁셀 (Paclitaxel)' 등이 대표적 약물입니다. 그러나 화학항암제는 분열이 빠른 장 세포, 모근 세포 등 정상세포까지 공격을 받아 구토, 탈모 등의 심각한 부작용을 유발하는 단점이 존재합니다.

이 같은 화학항암제의 부작용을 줄이기 위해 암세포가 발현하는 특정 단백질이나 유전자 변화를 인식하여 암세포를 선택적으로 공격하는 표적치료제가 2세대 항암제로 개발되었습니다. 암세포에서 활성화되는 신호전달을 억제하는 티로신키나제억제제 (Tyrosine kinase inhibitor; TKI)인 '글리벡(Gleevec?)', 유방암 등에서 많이 발현하는 Her2 단백질을 차단하는 '허셉틴(Herceptin?)', 암에 영양분과 산소를 공급하는 새로운 혈관의 생성을 막는 혈관내피세포 성장인자 저해제 (Vascular endothelial growth factor; VEGFi)인 '아바스틴(Avastin?)'이 대표적인 약물입니다. 그러나 표적치료제는 특정 유전자 변화가 있는 환자들에서 제한적으로 사용이 가능하고, 치료제에 대한 내성이 잘 생긴다는 한계가 있습니다.

2) 면역항암제 이 같은 문제를 극복하기 위해 2010년대 들어 본격적으로 환자의 면역체계를 활성하여 암세포를 제거하는 방식인 3세대 항암제, 면역항암제가 주목받기 시작했습니다.

면역항암제는 인체의 면역세포가 암 세포를 제거하도록 유도하며, 이 과정에서 후천적인 학습이 가능한 면역계의 특성 (후천면역 또는 획득면역)을 이용합니다. 즉, 암세포를 한번 인식한 면역세포는 특이적(specificity)으로 그 인식 과정을 기억(memory)할 수 있어, 장기적인 치료 효능과 함께 다른 조직으로 이동(전이)된 암에 대한 억제 효능도 함께 기대할 수 있게 되었습니다. 또한 우리 몸의 면역체계를 이용하므로 독성 물질을 이용하는 기존 치료제와 비교하여, 낮은 부작용을 특징으로 나타내므로 기존 항암치료제의 패러다임을 바꾸는 혁신적인 치료제로서 각광받고 있습니다.

2010년 이후 면역항암제 시대를 연 대표적인 면역항암제는 면역세포에 발현하여 세포의 기능을 낮추는 면역관문분자(Immune checkpoint molecules)인 CTLA-4, PD-1, PD-L1 등과 결합하는 항체의약품입니다. 이들 항체의약품을 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors; ICIs)라 하며, 2011년 브리스톨마이어스스큅 (BMS) 사가 출시한 '이필리무맙(제품명: 여보이?)'이라고 하는 CTLA-4에 대한 항체을 비롯하여, 면역관문분자 PD-1에 대한 항체인 니볼루맙(제품명: 옵디보?)과 펨브로리주맙(제품명: 키트루다?), PD-L1에 대한 항체인 아테졸리주맙(제품명: 티센트릭?)과 더발루맙(제품명: 임핀지?) 등이 있습니다. 현재 여러 글로벌 제약 회사와 바이오텍 기업들이 앞다투어 면역관문억제제 기반의 항체와 이중항체를 포함한 새로운 면역항암제 개발을 진행하고 있으며, FDA 승인 후의 면역관문 억제제의 매출 규모를 분석한 시장조사기관 GBI Research 사의 자료에 따르면 2022 년 전체 항암제 시장의 약 40% 정도를 이들 항암제들이 차지할 것으로 예측되고 있습니다. 2021년 의약품 매출 규모 상위 10대 의약품 안에 항 PD-1 항체인 옵디보?과 키트루다?가 위치하여, 면역항암제는 항암제 시장의 실질적인 대세로 자리 매김하고 있습니다.

한편, 면역관문억제제가 본격적으로 개발되기 이전에도 우리 몸의 면역세포들이 생산해 분비하는 단백질인 사이토카인(cytokine)을 활용한 치료요법이 면역항암치료요법 중 하나로 시도되어 왔습니다. 특히, 사이토카인의 한 종류인 인터류킨(interleukin, IL)은 20여 종의 인터류킨에 대한 항암효과가 활발히 연구되고 있습니다. 그 중 항암 효과가 가장 명확히 증명된 것은 인터류킨-2(interleukin-2, IL-2)으로, 인간의 IL-2 단백질을 만들어 투여하는 형태의 알데스류킨(제품명: 프로류킨?)은 1992년 최초로 FDA 승인을 받은 이래 현재까지 흑색종과 신장세포암 치료제로 처방되고 있습니다. IL-2는 암세포를 제거하는 면역세포들의 증식과 분화를 촉진하고, 세포 살해능을 증가시켜 암에 대한 우리 몸의 면역반응을 증진시킬 수 있음이 증명되었습니다.

병용투여 요법은 각기 다른 항암효과를 가진 치료 타깃에 대한 치료제들의 효능을 극대화할 수 있어 항암 효능의 상승효과(Synergic effect)를 기대할 수 있습니다. 이에 최근의 면역항암제 연구개발 트렌드의 초점은 어떤 환자가 면역관문억제제에 반응하는지, 반응하는 환자 수를 어떻게 끌어 올릴 수 있는지에 집중되고 있으며, 특히 반응하는 환자 수를 끌어올리기 위해 다양한 방식으로 병용요법이 진행 중입니다. 기존의 치료 방법 중 화학항암제를 활용하는 방식에서부터 표적항암제 혹은 다른 면역관문억제제, 그 외 다양한 치료제와의 최적의 조합 연구가 활발히 진행되고 있습니다. 이 중에서도 PD-1에 대한 항체인 키트루다? 및 옵디보?를 중심으로 병용 요법에 대한 임상이 가장 활발하게 진행 중이며, 이들 항 PD-1 항체의 단독 투여로 부족한 항암 효과에 대해 자체 개발한 항체와 병용할 수 있는 적합한 파트너를 물색하는 방향으로 진행되고 있습니다. PD-1/PD-L1을 타깃으로 하는 면역관문억제제의 경우 총 4,400건의 단독 또는 병용 임상시험(2020년 9월)이 진행되고 있고, 이 중 병용임상시험은 총 3,498건에 이릅니다. 키트루다?의 임상시험의 경우 단일요법이 2017년과 2020년에 각각 160건과 262건인 반면, 병용요법은 2017년과 2020년에 각각 397건과 937건으로 단일요법 대비 각 2.5배와 3.6배로 크게 증가했습니다.

[면역항암제 중심 병용투여 조합 대상 현황].jpg [면역항암제 중심 병용투여 조합 대상 현황]

(출처: Cancer Research Institute)지금까지는 보다 명확한 타겟을 발굴하여 이를 대규모 임상을 통해 입증하고 그 결과를 토대로 허가를 만들어냈던 단독요법 중심이었으나 이제는 초기 면역항암제 개발 열기를 지나 병용요법의 개발이 본격적으로 항암 치료의 제2 라운드에 돌입했다고 할 수 있습니다.

3) 알레르기 질환 치료제

알레르기 질환 치료제로써 증상 완화 목적의 스테로이드, 알레르기 반응의 중간산물을 억제하는 항히스타민제 등의 약물이 많이 사용되고 있으나, 장기간 치료 시 치료 반응성이 저하되는 문제로 최근 천식이나 만성 두드러기 등의 질환에서 더욱 근본적인 원인에 대한 치료가 가능한 면역치료제가 각광받고 있습니다.

알레르기 반응을 시작하는 핵심 물질은 면역글로불린 E(immunoglobulin E, IgE)로, 특정 알레르기를 유발하는 외부 항원에 대해 IgE가 생성되고, 이 IgE가 우리 몸의 혈액이나 장기 내의 알레르기 관련 면역세포의 특정 수용체에 결합해 이들 세포를 활성화하게 됩니다. 활성화된 알레르기 관련 면역세포는 탈과립이라는 과정을 통해 염증매개 물질인 히스타민(histamine) 등을 분비해 가려움증, 부종 및 알레르기 염증 반응을 발생시킵니다. 알레르기 염증반응이 지속되면, 다른 면역세포들도 추가적으로 염증반응이 일어나고 있는 장기로 침투해 과도한 면역반응이 지속되고, 이로 인해 만성적인 조직손상이 발생됩니다

따라서, IgE에 대한 항체를 이용해 IgE가 알레르기 관련 면역세포의 수용체와 결합하는 것을 방해하는 접근법은 알레르기 반응 억제에 매우 유효하게 작용합니다. 항IgE 항체는 핵심 물질인 IgE를 포획하여 알레르기 유발 세포의 활성화와 염증매개 물질의 방출을 억제합니다. 현재 항IgE 항체로서, 로슈(Roche)/노바티스 (Novartis) 사가 2003년 출시한 오말리주맙(제품명: 졸레어?)이 대표적인 약물로 사용되고 있으며, IgE에 대한 결합력이 향상된 항체인 리겔리주맙이 임상 시험을 통해 개발되고 있습니다.

나. 산업의 성장성

당사는 두 개의 유효성분을 독자적 노하우로 결합한 이중단백질 의약품 및 이중항체 치료제를 개발하고 있으며, 핵심 파이프라인으로서 면역항암제인 GI-101을 보유하고 있습니다. 따라서 면역항암제를 포함한 항암제 시장의 성장과 함께, 최근 병용요법의 개발이 본격적으로 진행되고 있는 개발 트랜드는 당사에게 큰 기회 요인으로 작용합니다. 실제 당사의 주력 제품인 GI-101은 글로벌 제약사인 머크(MSD)의 키트루다?와 병용요법을 공동으로 개발하고 있습니다.

당사의 또 다른 주요 파이프라인GI-301은 알레르기 질환에서IgE를 포획하는 기능을 유지하면서 기존의 항체 의약품의 부작용을 보완할 수 있는 신규 물질로, 발병률이 증가하며 시장 규모가 확대되고 있는 알레르기 질환 시장에서 충분한 경쟁력을 확보할 수 있습니다. (1) 의약품 산업 시장조사기관인 이밸류에이트파마 사의 전세계 의약품 시장 현황 및 전망 (World Preview 2020, Outlook to 2026)에 따르면, 전문의약품(prescription drug) 시장 규모는 2020년 기준 매출액이 9,050억 달러로 2026년까지 연평균 7.4%의 고성장이 예측되며, 매출액은 1조 3,910억 달러에 이를 것으로 예상되고 있습니다.

(출처: EvaluatePharma, World Preview 2020, Outlook to 2026) (2) 항암제 시장 규모 및 전망 암은 전 세계적으로 높은 발병률과 사망률을 보이고 있으며, 암을 정복하기 위한 인간의 노력은 끊임없이 지속되어 왔습니다. 국립암정보센터의 통계자료에 따르면 2018년 국내 암 발생자 수는 총 243,837명이며, 우리나라 국민들이 기대수명(83세)까지 생존할 경우 암에 걸릴 확률은 남자는 5명 중 2명(39.8%), 여자(86세)는 3명 중 1명(34.2%)으로 추정되었습니다. 또한 미국의 경우에도 남자 5명 중 2명(40.1%), 여자 8명 중 3명(38.7%)에서 암이 발생할 것으로 예측되고 있습니다 (출처: 국가암정보센터, 2020; CA: A Cancer Journal For Clinicians, 2020). 이러한 결과로 항암제는 주요 질병 치료제 중 가장 큰 시장점유율을 가지고 있으며, 암환자의 증가와 더불어 면역항암제를 포함한 다양한 항암제 시장의 성장에 힘입어 2017년 기준 1,040억달러에서 2024년 2,330억달러로 규모로 연평균 12.2%의 높은 성장세를 나타낼 것으로 전망되고 있습니다 (출처: 한국과학기술기획평가원). 또한 항암제 시장은 암환자의 생존율을 높이고 삶의 질을 개선시키기 위한 미충족 의료 수요(unmet medical needs)가 여전히 높은 분야입니다.

(출처: EvaluatePharma, World Preview 2020, Outlook to 2026)

(3) 면역항암제 시장 규모 및 전망

폭발적으로 성장하는 항암제 시장의 주요 배경으로는 차세대 항암제인 면역항암제의 등장을 꼽을 수 있습니다. 앞서 언급한 것과 같이 면역항암제는 우리 몸의 면역체계를 활성화시켜 암을 제거하는 암 치료법으로, 환자의 몸 속 면역체계를 활용하기 때문에 부작용이 비교적 적은 것으로 알려져 있습니다. 또한 환자의 면역 기능을 복원시켜 암을 이겨내는 형태로, 각각의 암에 적합한 타깃을 찾아내 직접적으로 공격하는 기존의 표적치료제와 비교하여 다양한 암에 적용이 가능하므로 혜택을 받을 수 있는 환자도 많게 됩니다. 이러한 신개념 항암제의 등장으로 최근 암 치료는 기존 화학 및 표적항암제에서 면역항암제로 이른바 '패러다임 전환(paradigm shift)'이 이루어지고 있으며, 머크(MSD), BMS, 로슈(Roche), 아스트라제네카 등의 글로벌 제약사들이 신약개발에 성공하여 키트루다?, 옵디보?, 티센트릭? 및 임핀지? 등의 면역관문억제제를 출시해 시장을 주도하고 있습니다.

시장조사기관인 글로벌데이터(Globaldata) 사의 자료에 따르면 2018년 상위 10개 항암제의 매출규모는 전년 대비 17.5% 증가한 635억 8천만달러(한화 70조원)로, 매출 1위에 오른 제품은 세엘진(Celgene) 사의 다발성 골수종 치료제인 레날리도마이드 (제품명: 레블리미드?)였으며, 뒤이어 2, 3위는 면역항암제인 항 PD-1 항체들이 차지했습니다. 2위는 BMS·오노제약의 PD-1 항체 옵디보?로, 작년 매출은 2017년 대비 31.4% 급증한 96억 8500만달러(한화 약 11조원)를 기록했습니다. 3위는 머크(MSD) 사의 키트루다?가 차지했으며, 2017년 매출 38억 900만달러(한화 약 4조 3천억원)에서 2018년 71억 7100만달러(한화 약 8조원)로 증가하며 88.3%의 폭발적인 성장을 나타냈습니다.

면역관문억제제들이 적용될 수 있는 암종의 확대, 병용요법 등 적용 방식 확대, 신규 면역항암제의 출시 등으로 인해 글로벌 면역항암제 시장은 지속적인 고성장을 보일 것으로 전망됩니다. 글로벌데이터 사에 따르면, 면역관문억제제는 2019년 239억 달러(한화 26조원)의 글로벌 시장 규모를 형성했습니다(2018년 대비 36.8%의 성장). 향후 2025년까지 연평균 14.7%로 고성장해 2025년에는 글로벌 시장규모 544억 달러(한화 60조원)에 이를 것으로 전망되고 있습니다.

(출처: Globaldata)

(4) 알레르기 질환 치료제 시장 규모 및 전망

외부에서 침입한 이물질에 대해 우리 몸의 면역계가 지나친 이상반응을 보이는 알레르기 질환은 눈, 피부, 호흡기관, 위장관 등 다양한 장기에 영향을 미칩니다. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 등 호흡기관에 영향을 미치는 만성 알레르기성 질환은 세계보건기구(WHO)에서 분류한 4대 주요 만성 질환에 포함될 만큼 질병 부담이 큰 질환입니다. 2000년 세계보건기구 보고에 따르면, 세계 인구의 약 10%가 천식을 앓고 있으며 십년마다 약 50%씩 증가하는 경향을 보인다고 합니다. 피부에 발생하는 아토피 피부염은 심한 가려움증과 염증을 동반하는 민성피부질환으로 유병률이 어린이 10~20%, 어른은 1~3%으로 높은 편이며, 만성 두드러기의 경우 발생률이 전 세계적으로 0.5~1%로 알려져 있습니다. (출처: Silverberg J., Dermatologic Clinics 2017, 35; Weller K. et al., Hautarzt 2010, 61(9))

산업화, 서구화 등 생활 환경의 변화로 인한 알레르기 질환 발병률 증가와 함께 알레르기에 관한 관심 및 인식의 확대, 지속적인 치료제 개발 및 출시 등은 알레르기 시장 성장을 빠르게 성장시키고 있습니다.

2020년 12월 글로벌데이터 사의 분석에 따르면 글로벌 주요 7개국의 천식 치료제 시장규모는 2019년 98억 달러 (한화 약 11 조원)에서, 2029년 112억 달러 (한화 약 13조원)에 이를 것으로 전망됩니다. 글로벌 천식 시장에서 70% 이상을 차지하고 있는 미국의 2019년 천식 치료제 시장의 규모는 70억 달러 (한화 약 8조원)이며, 2029년에는 81억 달러 (한화 약 9조원) 규모로 확대될 것으로 예상됩니다.

(출처:Globaldata, Asthma - Global Drug Forecast and Market Analysis to 2029)이 중 노바티스사의 오말리주맙(제품명: 졸레어?)이 차지하는 2019년 미국 내 매출액은 약 32억 달러이며(한화 약 3조 6600억원), 2026년에는 22억 달러(한화 약 2조 5100억원)에 이를 것으로 전망되었습니다.

(출처: EvaluatePharma, Xolair | Worldwide Sales by Indication, 2021.07) 또한 전 세계 아토피 피부염 치료제 시장 규모는 2017년 약 63.6억 달러(한화 약 7조원)를 기록했으며, 2027년에는 183억 달러 규모(한화 약 20조원)로 연간 11.1%의 성장률을 보이며 급성장할 것으로 예상됩니다.

(출처: Globaldata, Atopic Dermatitis: Global Drug Forecast and Market Analysis to 2027, 2018.07)만성 두드러기의 경우 대표품목인 노바티스사의 오말리주맙을 포함한 상위10개 치료제의 2020년 매출액은 약 49억 달러(한화 약 5조 6000억원)이며, 이중 오말리주맙의 매출이 약 33억달러(한화 3조 7720억원)로 확인됐습니다.

(출처: Globaldata, Top10 Selling Drugs in (2020, Chronic Urticaria), 2021.07) 마지막으로 향후 알레르기 시장에서 가장 잠재적 성장성이 클 것으로 생각되는 분야는 식품 알레르기 시장으로, 식품 알레르기에 대한 경각심 증가, 유아들의 안전성에 대한 인식, 그리고 증가하는 식품 알레르기 사례 등이 시장 증가에 대한 원인으로 생각되고 있습니다. 특히, 땅콩 알레르기 치료제 시장은 2017년 260만 달러(한화 약 30억원) 시장에서 연평균 111%의 폭발적인 성장을 보이며 2027년 45억 달러(한화 약 5.3조원) 시장을 형성할 것으로 예측되고 있습니다. 시장에서 가장 큰 비중을 차지하는 지역은 미국으로 전 세계 시장의 88%를 점유하고 있습니다.

(출처:Globaldata, Peanut Allergy: A Bright Future with Room to Grow, 2018.06) 다. 경기변동의 특성전문의약품은 의약 및 보건건강 관련 제품이므로 경기변동에 크게 영향을 받지 않는 특성이 있습니다. '삶의 질'과 관련된 제품의 경우 경기가 나빠지면 위축되는 경향이 있으나 건강을 중요시하는 특성 상 일반 소비재 제품에 비해서 경기영향을 덜 받는다고 할 수 있습니다.

라. 계절성면역항암제 및 알레르기 치료제는 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있으나, 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적인 영향은 미미합니다.

마. 국내외 시장여건 (1) 시장의 안정성 의약품의 라이프사이클은 특허와 연관성이 높아, 특허 만료에 따라 경쟁 상황이 변하게 됩니다. 치료효과가 있는 신약의 특허를 보유한 업체는 특허만료 이전까지 독점적 지위를 유지하게 되며, 특허만료 이후에는 제네릭 혹은 바이오시밀러가 개발되어 경쟁 체제로 전환됩니다. 그러나, 의약품의 생산과정이 복잡하고 신약개발 과정에 준하는 임상과정을 요구하고 있어 시장진입 장벽이 존재해 과점적 성격을 띠게 됩니다. (2) 경쟁상황1) 면역항암제 GI-101 경쟁 상황 당사가 면역항암제 선두 파이프라인으로서 개발 중인 GI-101은 두가지 유효성분인 CD80과 IL-2 변이체를 포함하는 이중단백질 의약품으로, 기전적으로 면역관문분자인 CTLA-4 및 IL-2와 관련되어 있습니다. 현존하는 약물 중 CTLA-4 및 IL-2 수용체를 동시에 타겟하는 단일 약물은 전무하며 CTLA-4 또는 IL-2 수용체 각각을 타겟하는 임상 개발 중인 약물들은 아래 표와 같이 존재합니다.

(출처:당사자료)

IL-2는 이미 항암치료제로 상용화 되어 있는 유일한 사이토카인으로서 프로류킨?이라는 상표명으로 1992년 미국 FDA로부터 전이성 피부암 및 신장암 치료에 대해 승인을 받았습니다. 프로류킨?은 항암 면역 반응에 중요한 면역세포들의 활성화를 증가시키지만 체내에 유지되는 시간이 짧고 면역반응을 낮추는 억제성 면역세포의 증가를 유도하는 단점을 가지고 있습니다. 이에 최근 2세대 IL-2 약물들은 IL-2에 다양한 변이를 가한 IL-2 변이체 형태로 제작되어, 프로류킨?의 단점들을 보완하는 전략으로 개발 중에 있습니다.

그 중 임상연구 중인 경쟁 파이프라인으로는 넥타 테라퓨틱스(Nektar Therapeutics)사의 NKTR-214, 로슈 사의 RG7461, 알케메스(Alkemes)사의 ALKS 4230, 현재 사노피(Sanofi)사에 인수된 신톡스(Synthorx)사의 THOR-707이 있습니다. 2세대 IL-2 약물들 중 임상개발의 선두개발 주자는 NKTR-214(bempegaldesleukin; pegylated IL-2) 입니다. 2018년 단일약물로서는 역대 최대 규모인 4조원 가치로 글로벌 제약사인 BMS 사에 기술이전 되어 현재 병용요법으로 활발한 공동 임상개발이 진행 중입니다. 뿐만 아니라, 다국적 제약사인 사노피 사는 면역항암제 파이프라인 강화 목적으로 2019년 신톡스 사를 25억 달러에 인수했습니다. THOR-707 역시 선택적으로 항암 면역 반응에 중요한 면역세포의 확대가 가능한 IL-2 변이체의 개발 가능성에 크게 시사하는 바입니다.

면역억제분자인 CTLA-4를 타깃하는 대표적인 항 CTLA-4 항체로는 2011년 BMS 사가 출시한 여보이?와 함께, 현재 아스트라제네카(AstraZeneca) 사가 개발중인 트레멜리무맙(tremelimumab)이 있습니다. CTLA-4를 타깃하는 또다른 방법인 CD80-Fc 융합단백질 형태로는 파이브프라임(FivePrime) 사가 FPT155을 임상 개발하고 있습니다. 당사의 GI-101과 유사한 물질은 FPT155로, 2020년 파이브프라임 사의 학술 발표자료에 따르면 진행성 고형암 환자 대상의 임상 1상 결과에서 560 mg까지 용량 제한 독성이 나타나지 않았고 약물 투여로 인한 면역 관련 부작용 및 급성 면역 이상 반응(사이토카인 방출 증후군)이 발생하지 않았음이 입증되었습니다.

이와 같은 경쟁 개발 상황의 IL-2 약물들 및 CTLA-4 억제제들과 비교 시, 당사의 GI-101은 안전성 및 약물 효능성에 있어 타사 개발 파이프라인 대비 우월한 차별성을 보유하고 있습니다. 따라서, GI-101은 면역항암제 시장에서 경쟁력 있는 약물로서 자리매김할 것으로 생각됩니다.

2) 알레르기 치료제 GI-301 경쟁 상황 대표적으로 시판 중인 알레르기 질환에 대한 생물학적 치료제로는 앞서 언급된 로슈/노바티스사의 졸레어? 이외에도, 사노피 사와 리제네론(Regeneron) 사가 공동개발한 두피센트?, 테바(Teva) 사의 싱케어? 등 이 있습니다. 또한 잠재적으로 당사와 유사한 시점에 시판이 예상되는 스페인 알미랄(Almirall) 사의 아토피치료제인 레브리키주맙(Lebrikizumab), 암젠(Amgen) 사와 메디뮨(Medimmune) 사의 천식체료제인 테제페루맙(Tezepelumab)이 유력한 경쟁약물로 예상됩니다.

(출처: 당사 자료)

졸레어?는 알레르기에서 기전적으로 중요한 IgE를 감소시킴으로써 증상을 완화시키는 약물로 2003년 FDA으로부터 첫 승인을 받았습니다. 초기에 알레르기성 천식 치료 용도로 쓰였으나, 항히스타민제와 스테로이드로도 낫지 않는 중증 만성 두드러기 치료제로 사용 영역이 확대되었습니다. 글로벌 알레르기 질환 치료제 시장에서 졸레어?의 시장점유율은 18%에 육박하며, 만성 두드러기 질환 치료제로서 2020년 연매출 32억 달러를 기록했습니다. 그러나, 졸레어?는 혈중 IgE 수치가 높은 환자에게서 충분한 치료 효과를 발휘하지 못하는 한계를 가지고 있으며 6세 이하의 소아에게는 사용이 불가능 합니다. 또한 물질특허가 2018년 12월에 만료되어 많은 제약사가 바이오시밀러 개발을 진행하고 있으며 국내기업으로는 셀트리온이 2024년에 시판을 목표로 준비 중입니다.

이와 같은 상황에서 노바티스 사는 후속 약물로서 리겔리주맙을 연구 개발 중이며, 현재 임상이 완료되어 2021년 1월에 FDA로부터 만성 두드러기 치료제로서 혁신치료제지정(breakthrough therapy designation)을 받았습니다. 리겔리주맙은 졸레어?에 비하여 IgE 와 결합력을 증가시킨 약물로 6주 이상 지속되는 만성 두드러기를 억제하는데 더 효과적이며 투여용량을 줄일 수 있는 것으로 알려졌지만, 우리 몸에서 약물의 작용과 관련이 없는 불필요한 면역반응을 유발하는 면역원성이 높고 피하주사 부위 부작용이 빈번하게 발생하여 이슈가 있을 것으로 생각됩니다.

알레르기 질환 시장은 다수의 글로벌 제약사가 포진하고 있으며, 졸레어? 단일 약물 등이 높은 점유율을 차지하고 있으나 다양한 알레르기 발병 원인에 따른 미충족 수요와 함께 안전성이 강화된 약물의 개발 필요성이 여전히 존재합니다. 당사는 기존 제품 대비 기전적 차별성을 기반으로 우리 몸의IgE를 강력하고 효과적으로 제거함으로써 다양한IgE 매개 알레르기 질환에 적용 가능한, 안전성이 높은 치료제를 개발하는 것을 목표로 하고 있습니다.

바. 당사 시장 경쟁력 (1) 독자적 노하우로 두 개의 유효성분을 결합한 이중단백질 및 항체 개발화학요법제로 대표되는 1세대 항암제부터, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제에 이르기까지 등장 당시에 각광을 받았던 항암제들이 부작용을 포함한 반응성 저하 등의 약점들을 보이며, 이러한 미충족 의료수요를 보완할 수 있는 방법의 발굴 경쟁이 치열해지고 있습니다. 특히 최근에는 특정한 작용기전과 효능을 보이는 항암제만 단독으로 사용하는 것보다는 작용기전이 상호 보완적인 항암제를 두 개 이상 사용하여 시너지 효과를 극대화시키는 방법이 각광받고 있습니다. 당사는 두 개의 유효성분이 결합된 융합단백질 및 항체를 기반으로 차세대 면역치료제를 연구 개발하고 있으며, 핵심 신약파이프라인인 i) GI-101 면역항암제, ii) GI-301 알레르기 치료제를 비롯한 다양한 면역치료제 신약 파이프라인을 보유하고 있습니다.

당사는 의약/바이오 분야 기초 과학자, 공정개발 전문가 및 임상 개발 전문가 등 바이오 신약 연구개발 및 기술사업화 분야 전문가들로 구성되어 있으며, 이를 바탕으로 융합 단백질 신약 발굴을 위한 플랫폼 기술과 고유의 공정개발 기술, 목표 시장의 미충족 의료 수요에 기반한 임상 개발 역량을 확보하고 있습니다. (2) 파이프라인의 다양한 병용요법으로의 사용성 확장

암 치료를 위해 한가지 항암제만 처방하던 단일요법에서 현재는 두 가지 또는 그 이상의 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 처방하여 암을 치료하는 병용 요법으로 패러다임이 변해왔습니다. 이제는 선택이 아닌 필수 치료요법으로 자리잡고 있기에 전세계 다수의 제약 및 바이오 기업들은 한층 더 우수한 효능을 위해 새로운 항암제와 기존 항암제들 사이의 최적의 병용요법 개발을 위하여 수많은 연구 및 개발을 진행하고 있습니다. 머크(MSD) 사에서 보유하고 있는 면역관문억제제 키트루다?는 PD-1 억제제로서 2020년 기준 면역항암제 시장에서 매출 1위 ($144억 달러; 한화 약 16.8조원)라는 기록을 세웠습니다. 뿐만 아니라 2017년 국내 면역항암제 허가 1호제로 승인받아 국내에서도 사용되어지는 약물이나, 작년 기준으로 키트루다?는 임상연구에서 가장 비용 부담이 많이 드는 제품 1위가 되었습니다.

당사는 2020년 7월 머크(MSD)사와 면역항암제 병용요법 임상을 위한 협약을 체결하고, MSD로부터 약 200명의 환자들에 대한 키트루다?를 무상으로 지원 받는 공동 임상을 진행하게 되었습니다. 이번 임상은 한국과 미국을 포함한 약 20여개의 의료기관에서 실시할 예정입니다. 또한 당사에서 개발 중인 GI-101은 면역관문억제제 이외에도 화학항암제, 표적치료제 및 방사선 치료와의 병용요법과 같은 다양한 병용요법으로 사용성 확장이 가능하여 다른 글로벌 제약사들과도 경쟁구도 보다 협력관계로서 상생할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다. (3) 기술 이전을 통한 빠른 허가와 시장 진입

당사의 주요 사업모델은 조기 기술이전을 통한 사업화이며, 기존의 치료제 시장에서 함께 시너지 효과를 초래할 수 있는 글로벌 제약사들과 지속적인 논의를 진행하고 있습니다. 당사는 다수의 기술이전 전문가를 영입하여 경쟁력 있는 데이터들을 바탕으로 기술 도입자(licensee) 입장에서 매력적으로 가치 있는 신약으로 평가받기 위해 노력해 글로벌 수준의 선도기업 및 연구자들과의 적극적인 협력과 전임상 등 초기 개발 단계에서의 기술이전 실적을 확보했습니다.

2019년 11월, 당사는 면역항암제 GI-101의 중국 지역(홍콩, 마카오, 대만 포함) 에서의 독점적 개발 및 상업화 권리를 관련하여 중국제약사 심시어(Simcere) 사와 7억 9천만달러의 기술 수출 계약을 체결했습니다. 중국 Top 10 혁신 개발 제약 기업 중 하나인 심시어 사는 중국 난징에 본사를 둔 연구개발(R) 중심의 제약기업으로, 2007년 중국 제약 바이오 기업 중 미국 뉴욕증권거래소(NYSE)에 상장한 첫 회사입니다. 또한, 2020년 7월에는 유한양행과 GI-301에 대한 공동 연구개발과 기술 이전 계약을 체결했습니다. 유한양행은 긴 역사를 가진 국내 전통 제약기업으로, '레이저티닙' 신약 파이프라인 하나만으로 국내 바이오 제약 기업 중 첫 누적 기술 수출료(계약금 제외) 1억 달러를 달성한 기업입니다. 본 계약에서 당사는 GI-301에 대한 전세계(일본 제외)에서의 개발 및 사업화 권리를 유한양행에 이전하였으며, 계약규모는 로열티를 제외하고 계약금 200억원을 포함하여 총 14,090억원입니다.