지아이이노베이션 분기보고서 (2025.03)
2. 주요 제품 및 서비스

당사는 신약 후보물질을 개발하는 연구개발 전문기업으로, 신약 후보물질을 전임상 및 초기 임상 단계에서 기술이전하여 기술료를 통해 수익을 창출하는 사업을 영위하고 있습니다. 따라서 완제품(시판 신약)을 생산하고 있지 않습니다.설립 이후부터 보고서 작성기준일 현재까지 당사의 주요 매출은 신약 후보물질 기술이전에서 발생하였습니다. 당사는 설립 이후 총 3건(관계사 거래 제외)의 신약 후보물질의 기술이전 및 1건의 공동연구개발 계약을 체결하였습니다.

(단위 : 천원, %)

매출유형	품 목	구분	제09기(2025년 1분기)	제08기(2024년)	제07기(2023년)

금액	비중	금액	비중	금액	비중

기술이전	GI-101	내수	-	-	-	-	400,000	7.52

GI-301	내수	-	-	-	-	-	-

GI-301	수출	-	-	-	-	4,730,950	88.95

공동연구개발	GI-10N	내수	212,266	100.00	-	-	-	-

기타매출	-	내수	-	-	24,281	100.00	187,899	3.53

합계	212,266	100.00	24,281	100.00	5,318,849	100.00

※ 상기 매출실적(기술이전)과 관련한 자세한 사항은 'Ⅱ. 사업의 내용 - 4. 매출 및 수주현황' 및'Ⅱ. 사업의 내용 - 6. 주요계약 및 연구개발활동 - 가. 주요계약 등' 부분을 참고해주시기 바랍니다.

가. 주요 제품 요약

보고서 작성기준일 현재 당사의 주요 파이프라인의 개발 현황은 아래와 같습니다.

[주요 파이프라인 개발 현황]

(1) 면역항암제 GI-101, GI-102 GI-SMART™ 플랫폼에서 발굴한 이중융합단백질로써 CD80의 세포외도메인과 IL-2 변이체를 결합하여 제작하였으며, 현재 GI-101 은 임상1/2상을, GI-102는 임상1/2상을 한국과 미국에서 진행 중에 있습니다. 또한, 2019년 11월 중국 제약사 심시어(Simcere Pharmaceutical)와 7억9천만 달러 규모의 기술이전 계약 (중국지역 판권) 을 체결하였습니다.

1) 타겟 환자 및 적응증

GI-101과 GI-102는 GI-SMART™ 플랫폼 기술을 이용하여 제작한 이중융합단백질로, CD80 단백질과 IL-2 변이체 단백질 두 가지를 면역글로불린 G4(immunoglobulin G4; IgG4) Fc 부위에 연결한 형태의 이중융합단백질입니다. GI-101과 GI-102는 하나의 약물에 CD80과 IL-2 변이체 2개의 활성물질을 가지고 있어, ① CTLA-4의 저해와 ② T 세포 활성을 위한 IL-2 수용체 자극의 2가지 면역활성 효과를 동시에 나타낼 수 있는 세계 최초의 first-in-class 신약입니다.

[GI-101/GI-102의 개요]

당사는 암-면역 주기의 특성, 면역항암제의 미충족 의료 수요에 기반한 목표제품특성(target product profile; TPP)를 수립하였고, 전임상 단계에서 i) 면역항암제(면역관문억제제) 병용요법, ii) 표적항암제(혈관신생 억제제)와의 병용요법, iii) 방사선치료법과의 병용요법에서의 항암 상승 효능을 이미 확인하였습니다. 이를 바탕으로 GI-101은 현재 고형암을 대상으로 다양한 항암제와의 병용요법을 통해 임상적 효용성을 극대화시키는 데 우선순위를 두고 임상개발을 진행하고 있습니다. 이와 더불어 약동학 및 약력학이 개선된 GI-101A를 성공적으로 도입하여 용량 증량 단계를 통해 임상 2상 권장용량 (recommended phase 2 dose)을 찾고 있습니다.

GI-102는 GI-101과 마찬가지로 IL-2 변이체와 면역관문인 CTLA-4를 저해하는 CD80이 지속형 단백질 형태로 결합되어 있습니다. 다만 GI-102의 IL-2 변이체는 추가적인 아미노산 변형을 통해 조절 T세포에 대한 영향이 더 낮게 나타나며, 암살상 능력이 있는 림프구에서 특이적인 증식능력을 보입니다.

GI-101과 마찬가지로 GI-102는 CD80 절편을 IL-2 변이체에 결합시킴으로써, 표적분포를 통해 안전성 개선 및 항암 효능을 증가한 약물입니다. 이에 따라 현재 면역항암제 GI-102는 표준치료에 실패하여 치료 옵션이 제한적인 고형암 환자들을 대상으로 국내 식약처 및 미국 FDA의 임상 1/2상 승인을 완료하고 정맥주사 1상 임상시험을 완료하였습니다. 다음 단계로 피하주사 단독 요법 및 정맥주사 제형으로 기존 항암 치료 또는 펨브롤리주맙 또는 트라스투주맙데룩스테칸(엔허투주®; Antibody-drug conjugate; ADC; 항체-약물 접합체) 병용요법에 대한 임상을 순조롭게 임상을 진행하고 있습니다. 특히, 미국 임상시험의 경우 세계적인 암센터로 꼽히는 미국 메이요 클리닉과 클리블랜드 클리닉 등 에서 활발하게 진행되어 높은 수준의 임상 데이터를 기대할 수 있습니다.

올해 1월에 유럽에서 허가를 취득한 티쎈트릭 피하주사 제형을 선두로 어려 주요 글로벌 제약사의 면역항암제들을 피하주사제들의 시장진입이 계획되어 있습니다. 이러한 시장경향에 맞춰 GI-102는 GI-101의 후속 파이프라인으로 제형 변경 없이 정맥 주사와 피하주사가 가능합니다. 이에 따라 피하주사 제형 개발을 포함한 임상 1/2상을 위한 임상시험계획(IND) 변경을 승인받았습니다.

2) 개발 현황 및 경쟁력 당사가 면역항암제로 선두 파이프라인으로 개발 중인 GI-101과 GI-102는 CD80(CTLA-4를 타깃)과 IL-2 변이체(IL-2 수용체를 타깃)를 포함하는 이중융합 단백질로서, 기전적으로 면역관문 단백질인 CTLA-4 및 인터류킨 단백질 IL-2와 관련되어 있습니다.현존하는 약물 중 당사의 GI-101 및 GI-102와 같이 CTLA-4 및 IL-2 수용체를 동시에 타깃하는 단일 약물은 전무하지만, CTLA-4 또는 IL-2 수용체 각각을 타깃하여 임상 개발 중인 약물들은 아래와 같이 존재합니다(※ 출처: 비엠에스, 아스트라제네카, 앨커미스, 로슈, 사노피 홈페이지, 보도자료).

[CTLA-4 및 IL-2(2세대) 제제 개발 현황]

타깃	제품명(또는 성분명)/특성	개발사	요법 및 허가/적응증	개발 현황

CTLA-4	여보이®
/항 CTLA-4 항체	비엠에스
(BMS)	단독 및 병용 요법/고형암	2011년 승인 및 출시

임주도®
/항 CTLA-4 항체	아스트라제네카
(AstraZeneca)	임주도 ® + 임핀지® 병용 요법/간암	2022년 허가 및 출시

IL-2(1세대)	프로류킨®
/야생형 IL-2	노바티스
(Novartis)	단독 요법
/전이성 신세포암
전이성 흑색종	1992년
승인 및 출시

IL-2 (2세대)	넴발류킨 알파(Nemvaleukin alfa)
/IL-2 융합단백질	앨커미스
(Alkermes)	Nemvaleukin alfa+ 키트루다®/불응성 난소암	임상3상 중단

IBI363
/항 PD-1-IL2αbias	이노벤트
(Innovent Biologics)	단독및
아바스틴®병용 요법
/진행성 고형암	임상2상 진행 중

RG7461
(simlukafusp alfa)
/항 FAP-IL2 변이체	로슈
(Roche)	RG7461+ 티센트릭®/고형암	임상2상 종료 후,개발중단

RG7461+ 티센트릭®± 아바스틴®/신장암 1차치료제	임상1b상 종료 후,개발중단

RG6279/항 PD-1-IL2 변이체	로슈
(Roche)	단독 및 티센트릭®병용 요법/고형암	임상1/2상 진행 중

SAR444245
/페길화 IL-2	사노피(Sanofi)	SAR444245 + 키트루다®± 얼비툭스®
/소화기계암	임상2상 중단 및 신규 임상 1/2상 계획

※ 출처: 각 사 홈페이지, 보도자료

먼저, CTLA-4를 타깃하는 기전의 치료제로는 항 CTLA-4 항체인 BMS사의 여보이®(Yevoy, 성분명: 이필리무맙(ipilimumab))와 아스트라제네카(AstraZeneca)의 임주도®(Imjudo, 성분명: 트레멜리무맙(tremelimumab))가 시장에 출시되어 있습니다.

여보이®는 2011년 FDA로부터 흑색종 치료제로 허가 받은 후 전이암, 신장암 그리고대장암까지 치료제 용법을 확장하였습니다. 또한 신세포암에서는 여보이®와 옵디보®(Opdivo, 성분명: 니볼루맙(nivolumab))의 병용요법으로 허가를 받아 사용하고 있습니다. 하지만, 여보이®는 T 세포 활성화 및 증식으로 인하여 중증 및 사망을 초래하는 이상사례들이 보고된 바 있습니다. 뿐만 아니라 면역매개 반응들로 인해 소장대장염, 간염, 피부염(독성표피괴사를 포함), 신경병증 및 내분비병증 등과 같은 중증반응이 나타날 수 있다는 우려사항이 있는 약물입니다(※ 출처: Leslie A Fecher et al., Oncologist, 2013).

임주도®는 여보이® 대비 반감기 증가 및 구조상 면역글로불린 타입 변경(IgG1 대신 IgG2)으로 기존의 면역매개 부작용을 감소시키는 전략으로 개발 중인 약물입니다 (출처: Ahmad A Tarhini et al., Immunotherapy, 2013). 특히, 여보이®의 경우 항체 의존성 보체 매개 세포 독성(antibody-dependent complement-mediated cytotoxicity; CDC)과 항체 의존성 세포 독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)을 나타내는 반면, 임주도®는 CDC는 제거하고 ADCC만 가지고 있어 여보이®가 가지고 있는 부작용의 문제를 해결할 것으로 기대되었습니다. 임주도®의 임상 결과, 여보이®에 비해 뇌하수체염 발생 빈도가 낮아지긴 하였으나, 여전히 뇌하수체염 발생을 비롯한 부작용들이 보고되고 있으며 이는 ADCC의 기능이 여전히 임주도®에 남아 있는 것이 문제점으로 지적되고 있습니다(출처: Filipe Martins et al., Nature Reviews Clinical Oncology, 2019). 따라서 임주도®의 경우, 항 PD-L1항체 약물인 임핀지®(성분명: 더발루맙(durvalumab))와의 병용요법에 대해 2022년 10월 미국 FDA로부터 절제수술 불가성 간세포암종에 대한 1차 치료제로 승인을 받았습니다. 다만, 그 투약방법이 임핀지® 1500mg과 임주도® 300mg을 1회 투여한 후 4주마다 정기적인 간격으로 임핀지®만을 추가 투여하는 STRIDE(Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab) 전략으로 여전히 CTLA-4 항체인 임주도®의 투약은 제한되어 있습니다(출처: 임주도® FDA 의약품 라벨). 또한 임주도®의 FDA 의약품 라벨에는 여보이®와 유사하게 면역매개 폐렴, 면역매개 대장염, 면역매개 간염, 면역매개 내분비병증, 면역매개 피부과 이상반응, 신기능장애를 동반한 면역매개 신장염 및 면역매개 췌장염 등과 같은 약물이상반응(adverse reactions)에 대한 경고가 표기되어 있습니다.

한편, IL-2 수용체를 타깃하는 치료제와 관련하여, IL-2는 이미 항암치료제로 상용화 되어 있는 유일한 사이토카인(cytokine)으로서 프로류킨®(Proleukin, 성분명: 알데스류킨(aldesleukin))이라는 상표명으로 1992년 FDA로부터 전이성 피부암 및 신장암 치료에 대해 승인을 받아 사용되어 왔습니다(※ 출처: Seyed Hamidreza Mahmoudpouret al., Scientific Reports, 2019). 프로류킨®은 항암 면역 반응에 중요한 T 세포 및 자연살해세포의 활성을 증가시키지만, 짧은 체내 반감기와 항암 면역반응을 억제하는 조절 T 세포의 증가를 유도하는 단점을 가지고 있습니다. 이에 따라 최근 프로류킨®의 단점들을 보완하는 전략으로 IL-2α 수용체에 대한 결합력을 감소시킨 2세대 IL-2 변이체들이 개발 중에 있습니다(※ 출처: Rosmely Hernandez et al., Nature Reviews Immunology, 2022).

그 중 임상개발 단계의 경쟁 파이프라인으로 는 이노벤트(Innovent Biologics)의 IBI363, 사노피(Sanofi)의 SAR444245, 로슈(Roche)의 RG6279가 있습니다. 특히, 이들 IL-2 변이체들은 기존 IL-2 제제의 미충족 수요를 해결하는 시장 내 기대감으로 인해 임상개발 단계에서의 공동 연구 및 인수합병이 활발히 진행되고 있습니다.

특히, 다국적 제약사인 사노피는 면역항암제 파이프라인 강화 목적으로, pegenzileukin(THOR-707; SAR444245) 파이프라인을 보유하고 있는 신톡스(Synthorx) 사를 2019년 25 억 달러에 인수했습니다. SAR444245는 차세대 페길화 IL-2로서 현재 임상2상 용량을 새롭게설정하는 신규 임상 1/2상을 진행하는 것으로 공표한 바가 있으나준비 중에 있습니다(※ 출처: 사노피사 홈페이지), 이후 개발 과정에 대해 상세 업데이트된 내역은 확인되지 않았습니다. 다만, 사노피는 2022년 12월, 프랑스 제약사 이네이트파마(Innate Pharma)로부터 전임상 단계의 개발 초기에 있는 NK세포 활성 및 암표적형 IL-2 변이체 제제를 도입하면서 반환의무 없는 선급금 25백만 유로 및 총 13.5억 유로에 달하는 계약을 추가로 체결하면서 IL-2 변이체 개발에 대한 지속적인 의지를 드러낸 바 있습니다(※ 출처: 사노피사 홈페이지).

전세계에서 임상개발 단계가 가장 앞서 있는 IL-2 제제는 미국 앨커미스(Alkermes)의 넴발류킨 알파(nemvaleukin alfa)가 있었으나, 임상 3상을 진행중 지난 3월에 임상개발을 중단하였습니다.

이처럼 글로벌 제약사들 간에 IL-2 제제 개발에 대한 경쟁이 지속적으로 심화되고 있으나, 해당 파이프라인들의 공동 임상개발 , 기술이전 및 인수합병 사례들을 살펴볼 때, 선택적인 효과 T 세포의 활성화가 가능한 IL-2 변이체의 면역항암제로의 효용 가능성에대해 기술 및 시장 측면에서의 기대가 매우 큰 것으로 판단되며, 당사 파이프라인 가치에도 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상합니다.특히, 현재 진행 중인 GI-101의 임상 1/2상 결과, GI-101 단독요법만으로도 면역항암제 불응 환자에서 부분관해(partial response; PR) 및 표준치료 실패 환자에서 완전관해(complete response; CR)가 관찰되었을 뿐만 아니라, 특히 완전관해 환자의 경우 12개월 이상 완전관해를 유지하며 지속적 항암 활성을 보여주었습니다. 또한, 키트루다®(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙(pembrolizumab)) 병용요법에서 역시 면역항암제 불응 환자를 대상으로 부분관해(PR)가 관찰되었습니다. 이를 통해 GI-101은 기존 항암제의 의학적 미충족 수요를 충족시킬 수 있는 치료제가 될 것으로 기대됩니다. GI-101 제형을 개선한 GI-101A 1/2상 임상시험이 현재 활발히 진행 중이며, 2025년 2분기내 1상 임상시험 결과를 발표할 예정입니다. 현재 진행 중인 GI-102의 임상 1상 중간 결과, GI-102는 단독요법만으로도 면역항암제 치료 후 재발한 전이성 흑색종 환자 대상으로 ORR(Objective Response Rate, 객관적 반응률)25%, DCR(Disease Control Rate, 질병조절율)83.3%를 나타내어 고무적 임상 결과를 보여주고 있습니다. 이를 통해 GI-102는 면역항암제 치료 후 재발된 고형암에서 치료 대안이 될 수 있을 것으로 기대됩니다.

3) 사업화 및 기대효과

암 치료를 위해 한가지 항암제만 처방하던 단일요법에서 현재는 두 가지 또는 그 이상의 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 처방하여 암을 치료하는 병용 요법으로 패러다임이 변해왔습니다. 이제는 선택이 아닌 필수 치료요법으로 자리잡고 있기에 전세계 다수의 제약 및 바이오 기업들은 한층 더 우수한 효능을 위해 새로운 항암제와 기존 항암제들 사이의 최적의 병용요법 개발을 위하여 수많은 연구 및 개발을 진행하고있습니다. 미국 MSD 사에서 보유하고 있는 면역관문억제제 키트루다®는 항 PD-1 항체로써 2023년 기준 면역항암제 시장에서 매출 1위 ($250억 달러; 한화 약 34.5조원)라는 기록을 세웠습니다(※ 출처: 머크사 홈페이지). 뿐만 아니라 2017년 국내 면역항암제 허가 1호 제제로 승인받아 국내에서도 사용되어지는 약물이나, 작년 기준으로 키트루다®는 임상연구에서 가장 비용 부담이 많이 드는 제품 1위가 되었습니다.

당사는 2020년 7월과 2024년 8월 미국 MSD사와 각각 GI-101 및 GI-102와 면역항암제 병용요법 임상을 위한 협약을 체결하고, MSD로부터 키트루다®를 무상으로 지원받는 공동 임상을 현재 진행 중에 있습니다. 또한 당사에서 개발 중인 GI-101과 GI-102는 면역관문억제제 이외에도 화학항암제, 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate), 표적치료제, 세포/유전자 치료제 및 방사선 치료와의 병용요법과 같은 다양한 병용요법으로 사용성 확장이 가능하여 다른 글로벌 제약사들과도 경쟁구도 보다 협력관계로서 상생할 수 있는 가능성을 가지고 있기 때문에 기술이전의 가능성 또한 높습니다. GI-102는 정맥주사 제형에 더해 피하주사제형으로도 개발되어 환자들의 투약 편의성 또한 증대 시킬 수 있는 장점을 가지고 있습니다. 특히 GI-101과 GI-102는 기존 글로벌 제약사들이 주로 개발하고 있는 단순 지속형 IL-2와 달리 CD80의 부분이 결합되어 있는 이중융합단백질로써, 기존 IL-2 치료제들이 가지고 있던 다양한 부작용 및 미약한 항암 효능을 극복할 수 있는 차별화된 치료제입니다. 당사는 이미 2019년 11월 중국 제약사 심시어(Simcere Pharmaceutical)와 중국지역 한정 7억9천만 달러 규모의 GI-101 기술이전 계약을 체결하였습니다. 추가로 GI-101과 GI-102의 다양한 적응증을 대상으로 한 임상 2상의 결과가 본격적으로 도출되는 2025년 이내 글로벌 판권의 기술이전을 계획하고 있습니다. 다만, GI-101과 GI-102는 범용성이 뛰어난 약제로 특정 적응증은 글로벌 기술이전을 하는 한편, 일부 적응증은 직접 개발하고자 하는 사업화 계획을 가지고 있습니다. 특히, GI-102는 단독요법만으로 전이성 흑색종에서 현재 가용 가능한 모든 표준치료 요법(옵두알라그 및 다카르바진)에 비해 뛰어난항암 활성을 나타냄에 따라, 전이성 흑색종에서 조건부 허가 신청 또는 가속승인을 통한 자체 개발을 목표로 하고 있습니다.

(2) 알레르기 치료제 GI-301 FcεRIα의 세포외도메인을 Fc 영역과 융합한 형태의 재조합 단백질로써, 현재 한국에서 임상 1상을 진행 중에 있습니다. 당사는 2020년 7월 ㈜유한양행과 1조 4,090억원 규모의 글로벌 기술이전 계약을 체결했으며, 2023년 10월 일본 제약사인 마루호와 221백만달러 규모의 GI-301 일본 내 개발 및 상업화에 대한 전용실시권 계약을 추가로 체결했습니다. 1) 타겟 환자 및 적응증 GI-301은 생체 내에 존재하는 고 친화력 IgE 수용체인 FcεRI α 사슬의 서열 일부를 잘라 만든 것으로, 알레르기 원인물질인 IgE를 효과적으로 포획하는 IgE 트랩(trap)으로 작용하여 알레르기 반응을 억제할 수 있습니다. 또한 IgE에 결합할 수 있는 부위를 탐색하여 새롭게 만들어 낸 외부 물질인 기존의 항 IgE 항체들과 비교하여, 생체 내에서 불필요하게 약물에 대한 면역을 유발할 가능성 즉, 면역원성이 낮으며, 안전성이 높습니다. 뿐만 아니라, 항 IgE 항체와 달리, 비만세포를 활성화시키는 자가항체인 항 FcεRI 항체와도 결합해 그 작용을 억제함으로써, 만성 특발성 두드러기 발병을 억제할 수 있습니다.

또한 GI-301의 modified Fc(IgD/IgG4) 부위는 높은 유연성을 갖고 있을 뿐만 아니라 Fc 영역에 의한 세포독성인 항체의존성 세포매개 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)과 보체의존성 세포독성(complement-dependent cytotoxicity; CDC) 작용이 없습니다. 그리고 기존의 항 IgE 항체와 달리 IgG-의존적 아나필락시스 발생에 관여하는 FcγRII과 FcγRIII에 대한 결합력이 없어, 아나필락시스 부작용의 발생 가능성이 희박합니다.

[GI-301 개요]

당사는 기존 항 IgE 항체 알레르기 치료제의 미충족 의료 수요에 기반한 목표제품특성(target product profile; TPP)를 수립하였고, 전임상 단계에서 다양한 알레르기 질환 모델 및 환자의 혈청을 이용한 실험에서 기존 치료제 대비 우수성을 이미 확인하였습니다. 이러한 우수한 TPP를 바탕으로 2020년 07월, GI-301의 글로벌 개발 권리(일본 제외)는 유한양행에 기술이전된 바 있으며, 2023년 10월 일본 개발권리는 마루호에 기술이전 되었습니다.

[GI-301의 졸레어® 대비 효능]

GI-301은 현재 임상 1상 단계임에도 불구하고 약물의 안전성 입증 뿐만 아니라, 기존 항 IgE 항체인 졸레어®(Xolair, 성분명: 오말리주맙(omalizumab)) 대비 GI-301의 효능 우위를 증명하는 데에도 중점을 두고 임상개발을 진행하고 있습니다. 2) 개발 현황 및 경쟁력 알레르기 치료에는 주로 약물치료제와 면역치료제가 사용되고 있습니다. 약물치료제는 알레르기 증상을 완화시키는 것을 목적으로 하며, 알레르기의 주요 체내 매개체인 히스타민의 작용을 억제하는 항 히스타민제(지르텍, 알레그라, 세티리진 등)와 면역억제 및 항염증 효과가 있어 천식 등 다양한 질환에 사용되고 있는 스테로이드제가 있습니다. 그러나 일부 환자는 이러한 치료로 증상이 조절되지 않아 전신 스테로이드를 반복적으로 사용하게 되며, 그에 따른 스테로이드 부작용이 치료의 부담으로 작용하고 있습니다.

한편, 면역치료제의 원리는 몸에 미량의 알레르기 항원을 장기간에 걸쳐 조금씩 투여해서 면역 체계가 더 이상 특정 알레르기 항원에 과민 반응하지 않게 만들어주는 것입니다. 증상의 완화는 물론 완치의 효과를 볼 수 있으나, 치료 기간이 2-3년 이상 걸리고 비용이 고가이며 한달에 2-4회 주사를 맞아야 하는 등의 어려움이 있습니다. 특히, 22년 11월 네슬레가 탈감작 요법을 이용한 땅콩 알레르기약인 팔포지아의 실패를공식적으로 인정함으로써 해당 요법의 낮은 성공 가능성을 대변해 주었습니다.

최근 이에 대한 대안으로서 특정 생체표지자(biomarker)를 타깃하는 다양한 생물학적 제제가 개발되고 임상에 적용됨에 따라 생물학적 제제에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 대표적으로 현재 시판 중인 항알레르기 생물학적 치료제로는 졸레어®이외에도, 듀피젠트®(Dupixent, 성분명: 두필루맙(dupilumab)), 싱케어®(Cinqair, 성분명: 레슬리주맙(reslizumab)) 등이 있습니다. 그 외 아토피 치료제인 일라이 릴리(Eli Lilly) 사의 레브리키주맙(lebrikizumab)이 2023년EU 및 2024년 FDA에서 허가를 득하였습니다. 또한 임상 개발 중인 치료제로서 리겔리주맙(ligelizumab, QGE031)을 이용한 식품알레르기에 대한 임상 3상이 진행되고 있으며, 천식 치료제인 암젠(Amgen)/아스트라제네카의 테제페루맙(tezepelumab) 등이 후기 임상 진행 중입니다(※ 출처: 사노피, 테바, 노바티스, 일라이 릴리, 암젠, 아스트라제네카 홈페이지, 보도자료).

[항알레르기 생물학적 제제 승인 및 개발 현황]

타깃	제품명(또는 성분명)/특성	업체명	적응증	개발 현황

IgE	졸레어®
/항 IgE 항체	로슈/
노바티스	만12세 이상중증 천식 환자	2003년 승인 및 출시

리겔리주맙
/항 IgE 항체	노바티스	만성 특발성두드러기/식품(땅콩)알레르기 환자	임상 3상 완료 후,
1차 평가변수 입증 실패

IL-4Rα	듀피젠트®
/항 IL-4Rα항체
(IL-4/IL-13 억제)	사노피/
리제네론	만 12세 이상아토피환자	2017년 승인 및 출시

IL-5	싱케어®
/항 IL-5 항체	테바	만18세 이상
중증 천식 환자	2017년 승인 및 출시

IL-5	누칼라®(메폴리주맙)/항 IL-5 항체	글락소스미스클라인	중증 호산구성천식 치료	2016년 승인 및 출시

IL-5	파센라®(벤랄리주맙)/항 IL-5 항체	아스트라제네카	12세 이상의 중증 호산구 천식 환자	2017년 승인 및 출시

IL-13	엡글리스®(레브리키주맙)
/항 IL-13 항체	릴리	12세이상
중등증 내지 중증 아토피 피부염 환자	2023년 EU 허가, 2024년 FDA 허가

TSLP	테제펠루맙
/항 TSLP 항체	암젠/아스트라제네카	중증 천식치료	2021년 승인 및 출시

※ 출처: 각 사 홈페이지, 보도자료 먼저, 로슈(Roche)와 노바티스(Novartis)가 공동개발한 졸레어®는 항 IgE 항체로써, 알레르기에서 기전적으로 중요한 IgE를 감소시킴으로써 증상을 완화시키는 약물로 2003년 FDA으로부터 첫 승인을 받았습니다. 초기에 알레르기성 천식 치료 용도로 쓰였으나, 항히스 타민제와 스테로이드로도 낫지 않는 중증 만성 두드러기 치료제로 사용 영역이 확대되었습니다. 글로벌 치료제시장의 18%를 차지하고 있으며 연매출은 37억 달러(2022년 기준)입니다. 그러나 졸레어®는 혈중 IgE 수치가 높은 환자에게서 충분한 치료 효과를 발휘하지 못하는 한계를 가지고 있으며 6세 이하의 소아에게는 사용이 불가능합니다(※ 출처: 졸레어® 미국 FDA 의약품 라벨). 또한 물질특허가 2017년에 만료되어 많은 제 약사가 바이오시밀러 개발을 진행하고 있으며 국내기업으로는 셀트리온이 2024년 졸레어® 바이오시밀러의 식약처 및 EU 허가를 득하였습니다.

이와 같은 상황에서 노바티스사는 졸레어®의 기능을 개선하고 적응증을 확대한 후속약물로서 차세대 항 IgE 항체인 리겔리주맙(ligelizumab)을 연구 개발하여 21년 1월에 FDA로부터 만성특발성두드러기 치료제로 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정을 받았습니다. 리겔리주맙은 졸레어®에 비하여 IgE와 결합 친화력을 증가시킨 약물로 6주 이상 지속되는 만성특발성두드러기의 주 원인인 IgE와 FcεRI 결합을 억제하는데 더 효과적이며 투여용량을 줄일 수 있는 것으로 알려졌습니다. 그러나 2021년12월 만성특발성두드러기 임상 3상에서 표준치료제인 졸레어® 대비 우월성(superiority) 입증에 실패해 임상이 중단되었으며, 또한 2024년 1월 리겔리주맙을 이용한 식품알레르기에 대한 임상 3상이 중단되었습니다. 다만, 2024년 2월 졸레어®가 식품알러지 반응을 사전에 감소시킬 수 있는 약물로 FDA의 승인을 받았습니다.

사노피(Sanofi)와 리제네론(Regeneron)이 공동 개발한 천식 및 아토피 피부염 치료제 두필루맙( 듀피젠트 ®)은 중증 아토피 환자에게 효과가 클 것으로 기대되는 신약이며, 인터류킨 4 수용체(IL-4Rα) 차단을 통해 아토피 및 알레르기 질환에 관여하는 인터류킨 4(IL-4)와 인터류킨 13(IL-13)의 신호전달을 조절함으로써 알레르기 증상을 완화시킵니다(※ 출처: Jennifer D Hamilton et al., ImmunoTherapy, 2015). 두필루맙은 아토피 피부염 환자들 뿐만 아니라 조절이 안되는 지속적인 소아 천식환자들에게서 효과, 호산구성 식도염, 식품ㆍ환경 알레르기, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 기타 각종 피부질환 등 2형 염증에 의해 촉발되는 다른 질환들에도 적응증이 확장되고 있습니다. 두필루맙의 연간 치료제 가격은 3만 7,000달러로 알려져 있으며 2023년 매출은 116억 달러입니다. 약물의 우수성과 광범위한 적응증에 효과적이어서 글로벌 알레르기시장에서 급속한 신장세를 올리고 있으며 높은 점유율을 차지하지만, 상대적으로 타제품에 비해 높은 비용이 들며 복잡한 발병원인에 따른 미충족 수요가 여전히 존재하며, 특히 약물의 부작용으로 결막염을 유발하고 있습니다(※ 출처: Alison D Treister et al., JAMA Dermatol, 2018).

테바(TEVA)사의 싱케어®는 호산구의 성숙ㆍ생존ㆍ활성에 작용하는 사이토카인인 인터류킨 5(IL-5)를 타깃으로 하는 단일클론항체 약물로 천식에 효과적인 약물입니다. 싱케어®는 IL-5에 특이적으로 결합하여 호산구의 분화, 성숙 및 활성화를 감소시킵니다. 이에 따라 중증 호산구성 천식환자에서 악화율을 줄이고 폐 기능 및 천식을 개선합니다. 가장 흔한 부작용으로는 천식 악화 증상, 비인두염, 상부 호흡기감염, 부비동염, 인플루엔자 및 두통 등이 발생합니다(※ 출처: 테바사 홈페이지).

추가로 IL-5를 표적으로 항체로 허가받은 제품으로는 글락소스미스클라인(GSK)사의중증 천식치료제인 누칼라®(Nucala, 성분명: 메폴리주맙(mepolizumab))과 IL-5 수용체(IL-5Rα)를 표적하는 항체의약품인 파센라®(Fasenra, 성분명: 벤랄리주맙(benralizumab)) 등이 있습니다. 특히, 파센라®는 아스트라제네카의 차기 알레르기 주력약물로서, 천식악화와 비인두염 발생률을 최대 51%까지 낮추고 폐기능 개선효과를 입증한 약물로서 향후 IL-5 타깃 제제인 싱케어® 및 누칼라®와 시장에서 경쟁할 것으로 예상됩니다(※ 출처: GSK사, 아스트라제네카사 홈페이지).

릴리(Lilly)가 개발한 아토피피부염 치료제 레브리키주맙(lebrikizumab)은 IL-13에 대한 친화도를 높이도록 고안된 단클론항체로서, 가려움증, 수면, 전반적인 삶의 질 향상에 효과를 보이고 있으며 2023년 EU와 2024년 FDA에서 승인을 득하였습니 다(※ 출처: 일리아 릴리사 홈페이지). 또한 암젠과 아스트라제네카가 공동으로 개발 중인 테제펠루맙(tezepelumab)은 천식을 치료하는 인간 단일클론항체로, 기도염증을 유발하는 중요한 기전으로 보고되는 '흉선 기질상 림포포이에틴(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)'에 특이적으로 결합을 하며, 천식이 조절되지 않는 중증 환자를 대상으로 출시되었습니다(※ 출처: 암젠사, 아스트라제네카사 홈페이지).

당사는 이러한 기존 IgE 및 사이토카인류를 타깃으로 하는 제품 대비 기전적 차별성을 기반으로 생체 내 IgE를 강력하고 효과적으로 제거함으로써 다양한 IgE 매개 알레르기 질환에 적용 가능한 치료제를 개발하는 것을 목표로 하고 있습니다. 3) 사업화 및 기대효과

알레르기 반응을 시작하는 핵심 물질은 면역글로불린 E(immunoglobulin E, IgE)로, 특정 알레르기를 유발하는 외부 항원에 대해 IgE가 생성되고, 이 IgE가 우리 몸의 혈액이나 장기 내의 알레르기 관련 면역세포의 특정 수용체에 결합해 이들 세포를 활성화하게 됩니다. 따라서, IgE에 대한 항체를 이용해 IgE가 알레르기 관련 면역세포의 수용체와 결합하는 것을 방해하는 접근법은 알레르기 반응 억제에 매우 유효하게 작용합니다(※ 출처: AAAAI 홈페이지). 현재 항 IgE 항체로서, 로슈(Roche)/노바티스(Novartis) 사가 2003년 출시한 졸레어®가 대표적인 약물로 사용되고 있으나, 이 제품은 i) 높은 IgE 레벨의 환자들에 효과가 없고, ii) 자가항체를 가진 환자들에도 효과가 없으며, 또한 iii) 아나필락시스 부작용의 위험성과 같은 의학적 미충족 수요가 명확한 제품으로 이를 대체할 수 있는 개선된 항 IgE 표적 치료제 개발이 요구되고 있는 상황입니다.한편, 졸레어®의 특허만료가 다가옴에 따라 노바티스에서 IgE에 대한 결합력이 향상된 항체인 리겔리주맙(ligelizumab)을 임상 시험을 통해 개발되고 있습니다(※ 출처: 노바티스사 홈페이지). 하지만 리겔리주맙은 다양한 적응증에서 이미 임상 실패가 보고되고 있어 졸레어®를 대체할 수 있을지 아직 불확실한 상황입니다.하지만, GI-301은 다양한 전임상 시험을 통해 기존 항 IgE 항체 치료제의 한계를 극복할 수 있을 것으로 예상되고 있습니다. 이미 이와 같은 결과를 바탕으로 GI-301은 2020년 7월 ㈜유한양행과 1조 4,090억원 규모의 일본 지역을 제외한 글로벌 기술이전 계약을 체결했고, 현재 진행하고 있는 임상 1상 결과를 바탕으로 2023년 10월 일본 제약사인 마루호와 221백만달러 규모의 일본 내 개발 및 상업화에 대한 기술이전 계약을 추가로 체결했습니다. 특히 유한양행과 체결한 글로벌 기술이전 계약의 경우, 제3자 기술이전(sub-license) 조항에 따라, (주)유한양행이 GI-301의 글로벌 사업권을 제3자에 이전시 수익금의 50%를 당사가 수령하게 되어 있어 이를 통한 추가 수익도 기대되고 있습니다.

(3) 대사면역항암제 GI-108 GI-108은 GI-SMART™ 플랫폼에서 발굴한 이중융합단백질로써 항CD73 항체와 IL-2 변이체를 결합하여 제작하였으며, 2024년 12월 11일 국내 식약처 IND 승인을 획득하고 임상 1/2a상을 시작하였습니다.

1) 타겟 환자 및 적응증

GI-108은 당사의 GI-SMARTabTM기술을 적용해 종양미세환경 제어의 차세대 항암 후보표적으로 알려진 CD73(ecto-5′-nucleotidase, NT5E)에 대한 단일클론항체와 야생형(wild-type) IL-2에서 3개의 아미노산을 교체하여 제작한 IL-2 변이체(IL-2v3) 단백질을 조합한 이중융합단백질(anti-CD73-IgG4Fc-IL-2v3)입니다.

[GI-108 개요]

당사는 진행성 또는 전이성 고형암 시험대상자를 대상으로 GI-108 단일 요법의 안전성, 내약성, 약동학 및 치료효과를 평가하기 위한 1/2a상 임상시험계획의 승인을 획득하였습니다. 따라서, (1) 용량 증량 단계에서 GI-108 단독요법의 최대내약용량(MTD) 및/또는 권장 제2상 용량(RP2D)을 정의하고 안전성 및 내약성을 평가하고, (2) 용량 확장 단계에서는 GI-108 단독 요법의 항종양 활성을 평가할 예정입니다. 특히 CD73이 고발현되어 있는 암종으로 알려진 비소세포폐암, 췌장암, 신장암을 주 적응증으로 하여 임상 1/2a상을 진행하고자 합니다.

2) 개발 현황 및 경쟁력 최근 3세대에 해당하는 면역항암제에 이어, 아 데노신(adenosine) 신호전달체계를 표적으로 하는 제4세대 항암제인 대사면역항암제의 개발이 다양한 글로벌 제약사에서 활발하게 이루어지고 있습니다. 특히, 종양미세환경에서 항암활성을 방해하는 아데노신의 생성을 억제하기 위한 방법으로 항CD73 항체, 항A2AR 항체 및 표적항암제 등의 개발이 활발하게 이루어지고 있습니다. CD73은 종양 미세환경 내 대사면역 억제물질인 아데노신을 생성해 암세포의 면역활성을 억제하고 약물 저항성을 높이는 것으로 알려져 있습니다. 구체적으로, 항암요법을 통해 암세포가 사멸하면 죽은 암세포의 밖으로 ATP(Adenosine TriPhosphate, 아데노신삼인산)가 방출됩니다. ATP는 면역억제 세포의 표면에서 높은 발현을 보이는 단백질인 세포의 에너지원인 CD39에 의해 분해되어 AMP(Adenosine MonoPhosphate, 아데노신 일인산)로 변환되며, AMP는 다시 암세포와 면역세포에 발현해 AMP를 아데노신으로 만드는 세포막 효소인 CD73에 의해 아데노신으로 변환됩니다. 아데노신은 세포 내부에 있을 때는 에너지 대사와 핵산 합성에 꼭 필요한 물질로 작용하지만 세포 울타리 밖, 즉 세포 외부에서는 아데노신 수용체를 이용한 세포 간 신호전달을 통해 전혀 뜻밖의 면역억제 활동을 합니다. 아데노신은 T세포, NK세포 등 다양한 면역세포에 설치된 A2AR(A2A adenosine Receptor, A2A 아데노신 수용체)와 A2BR(A2B adenosine Receptor, A2B 아데노신 수용체)라는 수용체와 접촉하며, 이는 T세포를 면역 억제 작용을 하는 조절 T세포로 분화되도록 유도하여 종양 상태에서 면역기능이 억제되도록 작용합니다. 따라서, 바이오 회사들은 CD73이 과발현된 종양세포를 표적화하여 AMP의 분해로 인한 아데노신을 억제시킴으로써 종양 매개 면역억제 시스템의 개선을 유도하는 항 CD73 항체를 개발 중에 있습니다.

현존하는 약물 중 당사의 GI-108과 같이 CD73 및 IL-2 수용체를 동시에 타깃하는 단일 약물은 전무하지만, 현재 항 CD73 항체를 개발하고 있는 경쟁사의 대표적인 의약품 후보물질로는 글로벌 제약사인 아스트라제네카(Astrazeneca)의 올레클루맙(oleclumab; MEDI9447), BMS(Bristol Myers Squibb)의 BMS-986179, I-MAB의 우릴레들리맙(uliledlimab; TJ004309), Corvus Pharmaceuticals의 무파도리맙(Mupadolimab; CPI-006) 등이 있습니다.

[항CD73 제제 개발 현황]

제품명(또는 성분명) /특성	개발사	요법 및 허가 /적응증	개발 현황

Oleclumab /항CD73 항체	아스트라제네카
(AstraZeneca)	Oleclumab+임핀지®/비소세포성폐암	임상3상 진행 중

Uliledlimab /항CD73 항체	I-Mab	Uliledlimab+록토르지®/비소세포성폐암	임상2상 진행 중

BMS-986179 /항CD73 항체	BMS	단독 및 옵디보® 병용/전이성대장암 및 난소암, 고형암	임상1/2상 종료

Mupadolimab (CPI-006) /항CD73 항체	Corvus	단독/구인두암, 두경부암 및 췌장암, 대장암 및 삼중음성유방암을 포함하는 고형암	임상2상 진행 중

Quemliclustat /CD73 저해제	Arcus	Quemliclustat+gemcitabine/nab-paclitaxel/전이성 췌관선암	임상3상 진행 중

※ 출처: 각 사 홈페이지, 보도자료

글로벌 제약사 아스트라제네카가 개발한 항CD73 항체인 oleclumab은 미국암연구학회(American Association for Cancer Research, AACR) 2022 연례학술회의에서 절제 가능한 조기 비소세포폐암 환자의 수술 전 보조요법으로 아스트라제네카가 개발한 항 PD-L1 항체인 임핀지 단독요법과 항 CD73 항체 올레클루맙 병용요법을 비교한 무작위 배정, 레이블 공개 임상 2상 NeoCOAST 연구 결과를 공개하였는데, 연구 결과 주요병리학적 반응률은 올레클루맙 병용요법군이 19.0%로 임핀지 단독요법군(11.1%)보다 높아 기대감을 높였습니다. 특히, 면역치료제에 대한 반응이 낮은 PD-L1 저발현 환자에서 올레클루맙 병용요법군의 12개월 무진행생존비율이 62.6%로, 임핀지 단독요법군의 33.9%보다 약 두 배 높은 생존률을 보인 바 있습니다. 이를 기반으로 2022년 초부터 절제 불가능한 3기 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 임핀지®와 oleclumab의 병용 요법 임상 3상을 진행 중에 있습니다.

아이맙바이오파마(I-Mab Biopharma)가 개발한 항CD73 항체인 uliledlimab은 최근 ASCO 2023에서 발표된 uliledlimab+록토르지® 병용요법에 대한 1b/2상 임상 데이터를 통해 다양한 PD-L1 및 CD73 발현 수준을 보이는 환자 중 31.3%의 객관적 반응률(ORR)을 입증했습니다. 특히, CD73 발현이 높은 환자는 PD-L1 발현이 특정 역치 이상인 환자의 경우 63%로 더 높은 ORR을 나타냈습니다. 이는 CD73 발현이 NSCLC 환자의 효능을 개선하기 위한 치료 결정을 안내하는 예측 바이오마커 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 최근 uliledlimab의 중국 지역 개발 및 판매 권리는 2024년 9월에 Sanofi에 인수되었습니다.

Arcus사가 저분자 치료제로 개발중인 CD73 저해제 quemliclustat은 앞서 치료를 받은 적이 없는 전이성 췌관선암 환자들을 대상으로 진행한 임상 1/1b상에서 기존 화학치료제와 병용요법으로 투여 시 환자의 사망 위험률을 37% 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 특히, 역사적 결과 분석에 따르면 특정 화학치료제의 평균생존기간이 9.8개월인 반면, 위 실험에서 quemliclustat과 화학치료제의 병용군에서는 평균생존기간이 약 19.4개월로 나타나 매우 고무적인 항암 효능을 확인되었습니다. 이 외에도 폐암 및 상부 위장관 암에 대한 임상 2상 시험도 현재 Gilead사와 협력하에 진행 중이며, 2025년에는 췌장관암에서 임상 3상 시험이 개시 될 예정입니다. 최근 일본의 Taiho 제약이 quemliclustat의 일본과 특정 아시아 지역에서의 개발 및 판매 권리를 인수하였습니다.

GI-108의 항 CD73 항체 절편의 human CD73에 대한 효소활성 저해능을 평가하였을 때, GI-108이 경쟁약물인 아스트라제네카의 올레클루맙(oleclumab) 대비, hook effect 없이 동등한 수용성 CD73 효소활성 저해능을 가짐을 확인할 수 있었으며, 삼중음성유방암 인간세포주인 MDA-MB-231을 이용한 세포막 CD73 효소활성 저해능도 우수함을 관찰한 바 있습니다.

당사는 GI-108을 단독 개발하는 것보다는 타 면역항암제 또는 ADC와 병용 투약하는 것을 임상개발 전략으로 하고 있습니다. 실제 암세포는 다양한 내성 획득 기전을 가지므로 한 가지 기전을 억제하는 약제로는 충분한 치료 효과를 내기 어려운 경우가 많으며, 항암 면역세포를 활성화시킬 수 있는 다양한 약제와 병용하는 것이 반드시 필요합니다. 병용 시 가장 어려운 점은 각각의 약제가 가진 독성으로 병용으로 인해 독성이 증강되는 것인데, GI-108은 원숭이 독성 시험 등을 토대로 하였을 때 안전성과 내약성을 가지고 있는 것으로 판단되며 ADC 등과 병용하여도 무리가 없을 것으로 사료되는 데이터가 도출되어 병용 투약을 임상개발 전략으로 하고 있습니다. 종양미세환경을 구현한 in vitro 실험(생체 내부가 아니라 시험관 내에서 진행하는 실험)에서 기존의 IL-2 제제나 경쟁 항 CD73 항체 치료제의 경우, 림프구의 일종이자 종양세포 등을 사멸시키는 세포 독성 CD8+ T세포의 재활성화 측면에서 효능이 제한적으로 나타나는 것을 확인한 반면, 당사가 개발 중인 GI-108의 항 CD73 항체 절편의 인간 체내 CD73에 대한 효소활성 저해능을 평가하였을 때 경쟁약물인 올레클루맙 대비, 특정 분석물질이 매우 고농도로 존재 시 반응이 억제되는 현상인 Hook Effect 없이 동등한 수용성 CD73 효소활성 저해능을 가짐을 확인하였습니다.

3) 사업화 및 기대효과

GI-108의 사업화 및 상용화는 기술이전(라이센싱 아웃) 형태가 될 것이며, 기술이전의 주요 타겟으로 면역 항암치료제 개발 및 판매 점유율이 상위권에 있는 글로벌 제약회사들을 설정하고 있습니 다. 2025 ~ 2026년경 기술이전을 추진할 계획이며, 2025~2026년경 임상 1/2상 단계에서의 기술이전을 가정하였 을 시, 기술이전 대상 제약기업에 의해 이후 임상이 진행되어 2028년 말~2029년 초에 임상 1/2상이 종료되는 것으로 가정, 2029년 상반기에 임상 3상 진입하여 2032년 하반기부터는 실제 제품의 판매가 개시될 것으로 예상됩니다.

이를 위해 지아이이노베이션은 주요 타겟인 글로벌 제약회사들과의 지속적이고 견고한 네트워크를 구축하고 있으며, 외부 전문가를 적극적으로 활용하고 있습니다. 기존의 유사제제들의 기술이전 및 인수합병 사례를 통해, 면역항암제 시장의 미충족 의료수요(medical unmet needs)를 해결할 수 있는 이중융합단백질 GI-108의 가치는 상당히 높을 것으로 전망됩니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동 추이 설립 이후부터 보고서 작성기준일 현재까지 당사의 주요 매출은 당사가 개발한 후보물질에 대한 기술이전 및 마일스톤 등의 수취를 통해 발생되고 있으며, 제품 출시가 완료되어 판매되고 있는 제품은 없습니다. 따라서 제품의 가격변동 추이를 명확히 기재하기는 어려우며, 각 과제별 기술이전에 대한 기대가치는 당사 후보물질의 약효 및 안전성 등에 대한 차별적 장점 보유 여부, 제약사의 수요 정도, 경쟁상태, 시장규모, 예상 시장점유율 등의 다양한 요인에 의하여 결정되므로 쉽게 예측하기는 어렵습니다. 그럼에도 불구하고 기존 기술이전 사례나 최근 시장동향 등을 고려하여 일반적으로 개발단계가 진행될수록 성공확률이 높아지며 계약규모가 기하급수적으로 커질 가능성이 높습니다.