와이바이오로직스 사업보고서 (2022.12)
7. 기타 참고사항

가. 시장 현황 및 전망 ① 항체의약품전 세계 바이오의약품 시장규모는 2018년 기준 약 2,430억 달러(한화 약 316조 원)으로 추산되고 있으며, 이중 항체의약품이 차지하는 비중은 약 1,170억 달러(한화 약 152조)으로 약 48%를 차지하고 있습니다. 특히 국가별 바이오의약품 상위매출 중 항체의약품이 차지하는 비율을 보면, 미국은 50% 이상이 항체의약품이고, 영국, 프랑스, 독일의 경우는 80% 이상을 항체의약품이 차지하고 있습니다. 글로벌 항체의약품 시장보고서에 의하면 항체의약품의 연평균 성장률은 12.0%가 예상되고 있으며, 항체의약품 시장 규모는 2018년 1,170억 달러에서 2025년 3,000억 달러(한화 약 390조 원)까지 증가할 것으로 예상하고 있습니다.한편, 2020년 8월 발표된 식품의약품안전처 보도자료에 따르면 국내 바이오의약품 시장 규모는 2019년 기준 약 2조 6천억 원으로 전년 대비 16.6% 증가한 수치이며, 유전자재조합의약품의 규모가 1조 원이상으로 큰 비중을 차지하고 있습니다. 항체의약품은 유전자재조합의약품에서 가장 큰 비중을 차지하고 있으며, 2020년에는 항체치료제 시장이 1조 2천억 원을 넘어설 것으로 추산되고 있습니다.

② 항암제 시장

인구 증가 및 고령화로 암질환자는 증가추세에 있으며, 암 정복에 이르기까지 암은 지속적인 미충족 의료수요가 상존하는 질환입니다. 항암제는 1세대 항암화학제, 2세대 표적항암제 및 3세대 면역항암제로 이루어져 있습니다. 전통적인 화학요법제는 2010년대에 들어 신규 개발이 중단된 반면, 글로벌 허가를 받은 표적항암제는 혈관신생억제제, 세포신호차단제, 항체약물접합체(ADC)등 30여종의 제품이 있고, 면역항암제로는 면역관문억제제, 이중항체 및 CAR-T 세포치료제 등 6개 분야의 제품이 있으며, 그 수와 매출 규모는 증가 추세에 있습니다.

전체 항암제 시장은 2021년 1,736억 달러에서 2028년 3,698억 달러로 연평균 약 10.3% 성장할 것으로 전망되고 있으며, 그 중 면역항암제 시장이 차지하는 비중도 크게 증가하고 있습니다. 당사에서 개발하는 항체 기반의 면역항암제가 진입하게 될 시장의 비중은 2018년 15.1%에서 2028년 35.4%로 점유율이 크게 성장할 것으로 예상되어 암치료에 있어 면역항암제의 중요도가 점점 증가할 것으로 예측되고 있습니다.

③ 면역항암제 시장

면역항암제는 암세포가 인체의 면역체계를 회피하지 못하도록 하거나 면역세포가 암세포를 더 잘 인식하여 공격하도록 하는 약물입니다. 이러한 특징을 가지는 면역항암제는 표적치료제와 달리 특정 표적이 없어도 사용할 수 있어 적용 가능한 환자가 많다는 장점을 가지고 있으며, 인체의 면역 체계를 통해 작용하기 때문에 기존 1, 2세대 항암제가 가졌던 부작용이 상대적으로 낮게 나타나고 있어 많은 관심을 받고 있습니다.

면역항암제 시장은 인구 증가와 고령화에 따른 질병 유병률 증가, 기존 치료법의 한계를 개선하는 치료방식, 이에 따른 해당 시장에 대한 관심 및 연구개발 활동의 증가로 지속적인 성장세를 보일 것으로 예상됩니다. 제약바이오 시장분석 업체인 이벨류에이트파마는 글로벌 면역항암제 시장의 매출규모를 2022년 474억 달러에서 연평균 36.3% 성장(2022-2028)하여 2028년 1,310억 달러에 이를 것으로 전망하고 있습니다.

당사의 주력 프로젝트가 속한 면역항암제 시장은 아래와 같이 면역관문억제제, 항암백신, 항암바이러스, 항체약물접합체(ADC), 이중항체, CAR-T 세포치료제로 구분됩니다. 면역항암제 중 상위 매출 10위 내의 7개 제품이 면역관문억제제이며, 이들의 매출이 전체 면역항암제 시장에서 차지하는 비율은 87%('21년 판매 기준)로 가장 큰 점유율을 나타내고 있습니다. 후속 개발기업이 진입하기 위해 시판중인 면역항암제보다 반응률을 높일 수 있는 병용치료법이나 종양미세환경을 조정하는 치료법에 대한 개발이 다수 진행되고 있으며, 당사에서도 이에 대한 개발을 진행중에 있습니다.

전체 면역항암제 시장(단일클론항체와 항암백신 및 사이토카인 등 기타 면역조절제를 포함)에 대한 산업통상자원부의 동향 조사 자료에 따르면 면역항암제 시장은 2020년 753억 달러에서 연평균 11.5% 성장하여 2027년 1,618억 달러에 이를 것을 예측하고 있습니다. 그 중, 자사의 주요 프로젝트가 속한 제품군(면역관문억제제를 포함한 CAR-T, 단일클론항체, ADCs, 이중항체)의 시장점유율은 약 85% 수준을 유지할 것으로 전망하고 있어, 당사가 타깃으로 하는 시장이 지속적으로 성장할 것을 예측할 수 있습니다.

④계약연구 서비스 시장2022년 Business Research Insights에 따르면 글로벌 항체 서비스 시장 규모는 2018년 15.3억 달러에서 연평균 9.4% 성장하여 2028년 37.9억 달러에 이를 것으로 전망됩니다.

항체 서비스 시장은 항체 발굴, 항원/항체 생산, 그리고 항체 분절 및 표지화로 구분할 수 있습니다. 이 중 당사의 주력 서비스 분야인 항체 디스커버리 및 개발은 연평균 9.4% 성장(2018-2028) 할 것으로 전망되고 있습니다.

2021년도 산업통상자원부 자료에 의하면 2020년 국내 항체 서비스 산업의 시장 규모는 637억 원으로 추정됩니다. 이를 기초로 2022년 Business Research Insights에서 발표한 글로벌 항체 서비스 시장 연평균 성장률 9.4%를 적용하여 국내 항체 서비스 시장규모를 추정하면 2025년도의 국내 항체 서비스 시장 규모는 약 998억 원에 이를 것으로 예측할 수 있습니다.

구분	2020	2021(E)	2022(E)	2023(E)	2024(E)	2025(E)

추정 규모1)	637	697	762	834	912	998

1) 2021년도 산업통상자원부 시장 자료 기준에 2022년 Business Research Insights의 글로벌 항체서비스 시장 연평균 9.4% 성장률 적용

나. 경쟁 현황 (1) 경쟁 상황

2011년 CTLA-4를 타깃으로 하는 여보이와 2014년 PD-1을 타깃으로 하는 키트루다와 옵디보의 잇따른 FDA 승인으로 면역항암제의 뛰어난 효과가 입증되며 항암제 개발 트렌드가 표적항암제에서 면역항암제로 이동하였습니다.

FDA나 EMA와 같은 주요 규제기관들도 면역항암제의 치료효과와 새로운 항암요법으로서의 가능성에 많은 기대를 가지고 있으며, 이미 여러 면역항암제들이 항암치료의 표준요법으로 자리잡고 있습니다. 때문에 전 세계의 수많은 글로벌 제약사 및 바이오 벤처기업들이 다양하고 혁신적인 기술을 바탕으로 한 면역항암제를 경쟁적으로 개발하고 있는 상황입니다.

면역항암제 중 가장 큰 시장 점유율을 보이는 것은 PD-1/PD-L1 면역관문억제제 시장입니다. 글로벌 PD-1/PD-L1 면역관문억제제 시장은 점유율 40%의 키트루다와 25%의 옵디보가 과점한 상태로, 이미 출시된 5개의 PD-1/PD-L1 항체 이외의 신규 제품들이 2024년 150억달러 (18조원) 규모의 시장을 형성할 것으로 전망됩니다. 면역관문억제제 개발사들은 지속적으로 적응증을 다양한 암종으로 확대해 나가고 있으나, 일부의 암종에 대해서만 처방이 허가되었으며, 적응증 내 처방에도 암환자의 반응률이 암종에 따라 30% 수준으로 아직 미충족 수요가 많은 상황입니다. 국내 시장에는 키트루다, 옵디보, 티쎈트릭, 임핀지, 바벤시오 등 총 5개의 수입 의약품이 허가 및 급여 등재 되어있으며, 상대적으로 소극적인 식약처의 적응증 확대 허가에도 처방 증대에 따라 시장이 빠르게 성장하고 있습니다.

면역항암제는 인간의 면역시스템을 활용한 항암제을 의미하며, 대부분의 면역항암요법은 면역세포를 자극하거나, 면역반응을 저해하는 종양환경을 조절하거나, 선천면역과 적응면역을 강화하는 방식으로 작용합니다.

이제 종양 면역주기는 면역항암제 연구분야의 방향성을 결정하는 도그마로 자리잡고 있습니다. 종양 면역주기에 따라서, 작용하는 원리는 유사하지만, 기술과 형태에 따라 면역관문억제제, T-세포 이중항체, 암백신, ADC, CAR-T/NK 세포치료제, 항암바이러스 등으로 분류할 수 있습니다. FDA나 EMA와 같은 주요 규제기관들도 면역항암제의 치료효과 및 새로운 항암요법으로서 가능성을 높게 보고 있으며, 이미 항암치료의 표준요법으로 자리잡고 있습니다. 때문에 전 세계의 수많은 글로벌 제약사 및 바이오 벤처기업들이 다양하고 혁신적인 기술을 바탕으로 면역항암제를 경쟁적으로 개발하기 시작하였고, CAR-T, T-세포 이중항체, 신규 타깃 면역관문억제제 등이 출시되었습니다.

면역항암제 개발에 있어서 경쟁 우위를 가지는 글로벌 기업들은 노바티스, 머크, 길리어드, 로슈, BMS, 아스트라제네카, 사노피, 애브비, 암젠, 리제네론 등이 있습니다. 반면 현재 파이프라인의 강점을 살려 머지않아 경쟁력을 가지게 될 회사들로 GSK, 얀센, 젠맙, 인사이트, 베이진, 블루버드바이오, 인네이트파마, 이뮤노코어, 후키파(Hookipa), 레플리뮨(Replimune) 등이 있습니다.

면역항암제 기술 분류 중에서 당사는 면역관문억제제와 T-세포 이중항체를 자체 단독개발하고 있으며, ADC, CAR-T, 항암바이러스는 이 기술들에 대한 자체 플랫폼 기술을 보유한 국내 바이오 회사와 다양한 공동 개발 프로젝트를 진행하고 있습니다. ② 면역관문억제제 경쟁 현황

와이바이오로직스는 항-PD-1 항체인 아크릭솔리맙(YBL-006)의 임상 1/2a상의 최종 임상 결과를 얻어 최종 CSR을 작성 중이며, 또 다른 면역관문억제제인 항-LAG3 항체(YBL-011)는 허가용 비임상 연구를 진행하고 있습니다.

2011년 항-CTLA4 항체인 BMS의 여보이, 2014년 항-PD-1 항체인 머크의 키트루다와 BMS의 옵디보가 면역항암제로 FDA 승인을 받으면서, CTLA4와 PD-1/PD-L1 같은 T-세포의 면역관문 단백질에 관심이 집중되었고 이를 제어하는 면역관문억제제의 개발에 참여하는 회사들이 크게 증가하였습니다. 그 중에서도 단기간에 급격한 성장을 이룬 머크의 키트루다와 같은 기전을 가지는 항-PD-1 면역관문억제제는 현재까지 모두 4종의 약물이 미국 FDA로부터 승인을 받았으며, 전임상, 허가용 비임상, 임상을 통틀어서 개발중인 파이프라인만 전 세계적으로 80건이 넘는 것으로 알려져 있습니다.

항-PD-L1 항체도 3종의 약물이 미국 FDA의 허가를 받았으며, 항-PD-1 항체만큼 많지는 않지만 적지 않은 회사에서 항-PD-L1 항체의 전임상 및 임상 개발을 진행 중입니다. 현재 항-PD-1/PD-L1 면역관문억제제 분야를 이끌어 가는 기업은 머크, BMS, 로슈, 아스트라제네카, 리제네론을 들 수 있습니다. 이들은 모두 FDA로부터 승인받은 항-PD-1 항체나 항-PD-L1 항체를 보유하고 있습니다. 이들 기업을 따라가는 기업들로는 GSK, 노바티스, 화이자, 존슨앤존슨, 릴리, 애브비, 암젠 등이 있으며, 특히 중국 내에서 항-PD-1 항체를 허가 받아 시판 중이고, 또한 미국 FDA의 허가를 받기 위해 총력을 기울이는 중국 기업 베이진, 이노벤트, 준시바이오 등도 주목해야 할 회사입니다.

항-PD-1/PD-L1 면역관문억제제는 면역항암제 중에서 가장 높은 비율로 처방되고 있고, 다양한 암종으로 적응증을 넓혀가고 있습니다. 하지만, 여전히 일부 암종 및 환자에게만 반응한다는 한계(평균적으로 약 30%의 환자에 효능)도 가지고 있습니다. 이를 향상시키기 위해 최근의 면역관문억제제 개발 트랜드는 타 약물과의 병용요법으로 집중되고 있으며, 약물 간의 시너지를 통해 반응률을 높이는 방향으로 가고 있습니다. 특히 PD-1/PD-L1 면역관문과는 별개의 또 다른 면역관문을 개선하여 항-PD-1/PD-L1 항체에 내성이 있는 환자의 반응률을 높이는 시도가 크게 주목을 받아왔습니다. 그 결과로 항-LAG-3 항체는 항-PD-1과의 병용요법 제제로 허가를 받았으며, 허가에 가까운 면역관문억제제인 항-CD47 항체와 항-TIGIT 항체도 관심이 가는 병용요법 약제입니다.

③ T-세포 이중항체

이중항체는 기존의 단일 면역관문억제제가 보여주지 못한 효과를 보여주었고, 두가지 이상의 면역관문을 타깃으로 하거나, T-세포 이중항체와 같은 형태로 개발이 진행되고 있습니다. 특히 T-세포 이중항체는 병용요법의 파트너로서 높은 효과를 기대할 수 있으며, 혈액암에서 고형암으로의 약효 확장에 개발방향이 집중되고 있습니다. 암젠은 BiTE라는 고유의 T-세포 이중항체로 블린사이토를 FDA로부터 허가 받아 시장을 선도해 나가고 있으며, 로슈, 리제네론, 얀센, 마크로제닉스, 젠맙 등의 회사들도 각자의 이중항체 플랫폼 기술을 바탕으로 경쟁을 벌이고 있습니다. 최근에는 혈중 반감기를 증가시키면서, 약물에 의한 부작용을 낮추는 방향으로 기술 개선이 이루어지고 있습니다.

현재 T-세포 이중항체 약물로는 암젠의 블린사이토, 이뮤노코어의 킴트랙, 로슈의 룬수미오, 얀센의 테크베일리 등 총 4종이 미국과 유럽의 허가를 받았으며, 임상 1상에 27건, 임상 2상에 23건, 임상 3상에 2건 등 총 52개의 T-세포 이중항체에 대한 임상시험이 진행중입니다.

흥미로운 것은 허가를 받았거나 허가에 가까운 T-세포 이중항체 신약 물질은 모두 항-CD3 항체 기반이며, 그 외 임상 및 허가용 비임상 연구 물질 대부분도 항-CD3 기반 T-세포 이중항체입니다. 즉, 항-CD3 항체 기반 T-세포 이중항체가 이중항체 분야에서는 가장 큰 시장입니다. 그 이유는 작용 기전 및 항암 효능이 CAR-T와 유사하면서도 개인 맞춤형 치료제인 CAR-T와는 달리 모든 암환자들에 사용할 수 있는 보편성이 높기 때문입니다. 와이바이오로직스도 항-CD3 기반 T-세포 이중항체 기술인 ALiCE를 활용하여 2종의 신약을 연구 중이며, 각각 허가용 비임상과 전임상 연구가 진행 중에 있습니다.

FDA 허가를 받은 4종의 T-세포 이중 항체 중 현재 시장에서 판매되고 있는 약물로는 블린사이토가 유일하며, 킴트랙, 룬수미오, 테크베일리는 2022년에 허가를 받아 아직 시장에 진출하지는 않은 상태입니다. 그 외에도 임상 3상이 진행중인 T-세포 이중항체로는 젠맙의 앱코리타맙과 마크로제닉스의 플로테투주맙이 있습니다

(2) 회사의 경쟁상의 강점과 단점 ① 항체 디스커버리 기술의 경쟁 우위Ymax®-ABL 라이브러리는 B-세포 유래 항체 라이브러리이면서도 세계적 수준의 다양성을 보유하고 있습니다. 항체 라이브러리를 보유하고 있는 각 회사의 보안정책 때문에 세계적인 라이브러리를 당사가 직접 구할 수는 없어 그들과 Ymax®-ABL의 다양성을 직접 실험적으로 비교할 수는 없습니다. 그러나 완전인간항체 파지 디스플레이 라이브러리의 최신 리뷰 논문(Almagro JC 등 공저, antibodies 2019)에 이들 세계적 수준 라이브러리에 대한 특징을 발표한 것이 있어서 일부를 발췌하여 Ymax®-ABL과 비교하였습니다. [Ymax®-ABL과 국내 타 라이브러리와의 다양성 크기 비교]

구분	YmaxO-ABL	OPAL	KNU-Fab

기관	와이바이오로직스	이화여대 심현보 교수팀	강원대홍효정 교수팀

항원결합 부위(CDR) 유래	골수 B-세포	합성	혈중 B-세포

디스플레이 항체 형태	scFv 절편	scFv 절편	Fab 절편

다양성 크기	1.2*10^11	1.0*10^10	3.0*10^10

OPAL 출처: Shim 등, PCT 특허, 2016; KNU-Fab 출처: Kim 등, Mol Cells, 2017Ymax®-ABL은 라이브러리의 품질 측면에서도 우수성을 보여줍니다. 아래 표는 글로벌 완전인간항체 라이브러리 9종에 대한 품질을 확인한 것으로 각 라이브러리에 탑재된 유전자가 정상적인 항체를 생산할 수 있는 유전자(ORF)인지에 대한 비율(%)을 나타낸 것입니다. [글로벌 완전인간항체 라이브러리의 정상 ORF 탑재 비율]

라이브러리명명	ORF (%)

Kappa	Lambda

XFab1	76	85

XscFv2	74	66

HAL9/10	-	-

KNU-Fab	91	N/A

pIX V3.0	46 (28?72)	N/A

HuCAL PLATINUM	85?97	75?93

Ylanthia	82	82

PHILODiamond	93	93

ALTHEA Gold Libraries™	85	N/A

② ALiCE T-세포 이중항체 기술의 경쟁 우위

ALiCE 기술은 상용화된 BiTE 기술의 T-세포 이중항체 기술이나 CAR-T가 갖는 높은 독성을 해결하기 위해 2-by-1 구조로 되어 있으며, 이는 암세포 항원과의 결합력이 CD3와의 결합력보다 50~100배 이상 높아 정맥 투여 시 이중항체가 대부분 암세포에 결합하도록 합니다. 이러한 2가의 강한 결합력은 암세포 표면에 결합한 ALiCE가 clustering을 일으켜 CD3 항체의 결합력이 낮더라도 충분한 T-세포 활성화 효능을 나타나게 합니다. CD3 항체의 낮은 결합력은 반대로 off-target 독성을 유발하는 혈액 내 T-세포의 활성을 최소화시키게 됩니다.