와이바이오로직스 분기보고서 (2024.03)
2. 주요 제품 및 서비스

당사는 항체신약 후보물질을 발굴 및 개발하는 연구개발 전문기업으로, 독자개발 혹은 공동개발을 통해 개발후보물질 단계 혹은 허가용 비임상 단계에서 조기 기술이전하여 기술료를 통해 수익을 창출하는 사업과 항체 발굴, 제작 및 생산과 같은 계약연구 서비스를 고객들에게 제공하여 매출을 발생시키는 사업을 동시에 진행하고 있습니다. 따라서 완제품(시판 신약)을 생산하고 있지 않습니다.

설립 이후 작성 기준일까지 현재 당사의 주요 매출은 신약 후보물질 기술이전과 계약연구 서비스에서 발생하였습니다. 당사는 설립 이후 총 6건 신약 후보물질 기술이전 매출을 기록하였고, 매년 계약연구 서비스를 통한 매출이 발생합니다.

(단위 : 천원, %)

매출유형	구분	2024년 1분기(제17기)	2023년
(제16기)	2022년
(제15기)

수량	금액	비중	수량	금액	비중	수량	금액	비중

기술이전	내수	1	600,000	53%	-	-	-	-	-	-

수출	-	-	-	1	1,550,696	45%	-	-	-

공동연구	내수	-	-	-	1	200,000	6%	3	110,235	3%

수출	-	-	-	-	-	-	-	-	-

계약연구
서비스	내수	45	542,665	47%	136	1,728,385	49%	270	4,040,323	97%

수출	-	-	-

합계	-	46	1,142,665	100%	138	3,479,081	100%	273	4,150,558	100%

주1) 매출 수량은 당사의 기술이전 계약 건수를 기재하였습니다.

상기 매출실적(기술이전)과 관련한 자세한 사항은『Ⅱ. 사업의 내용 - 4. 매출 및 수주현황』및『Ⅱ. 사업의 내용 - 6. 주요계약 및 연구개발활동 - 가. 주요계약 등』 부분을 참고해주시 기 바랍니다. 2.1. 주요 제품 요약 작성일 기준 당사의 주요 파이프라인의 개발 현황은 아래와 같습니다.

2.1.1. 독자개발 파이프라인: 면역관문억제제 YBL-006YBL-006 (이하 아크릭솔리맙)은 당사의 핵심 플랫폼 기술인 Ymax®-ABL 인간항체 라이브러리로부터 발굴한 항체의약품으로, 면역관문단백질인 T 세포 표면의 PD-1과 암세포 표면의 PD-L1 사이의 결합을 차단함으로써 T 세포의 활성을 증가시키는 면역관문억제제입니다. 아크릭솔리맙은 국내를 비롯하여 호주와 태국 등 3개국에서 67명의 환자를 대상으로 임상 1/2a상 연구를 진행하였고, 2023년 6월에 성공적으로 임상연구를 종료하였습니다.

2.1.1.1. 타겟 환자 및 적응증 전 세계 항암제 시장의 블록버스터로 자리잡은 머크의 키트루다®와 BMS사의 옵디보®는 2014년 전이성 흑색종 치료제로 미국 FDA의 승인 이후 비소세포폐암, 두경부암, 신세포암과 그 외의 다양한 고형암을 대상으로 단독 또는 병용 치료제로 타겟 환자 및 적응증을 지속적으로 넓혀가고 있습니다.

당사의 1/2a상 임상시험은 표준치료에 실패한 다양한 진행성 고형암 환자를 대상으로 1a상인 용량증가 코호트에서 약물의 안전성을 확인하고, 1b/2a상인 용량확장 코호트에서 제2상 권장용량 및 예비 유효성을 확인하는 것으로 설계하였습니다. 특히 개발의 후발주자로서 상용화 경쟁력 확보를 위해서 용량확장 코호트에는 현재까지 허가 받은 면역항암제가 없어 미충족 의료 수요가 높은 신경내분비종양(NET) 등의 고형암 환자를 포함하여 예비유효성을 확인하였습니다.임상시험 결과, 아크릭솔리맙 단독 치료 시에도 3등급 신경내분비종양(G3 NET) 또는 신경내분비암종(NEC) 환자에서 기존 항 PD-1 항체 치료제 임상결과와 비교해 현저히 뛰어난 항암 효능을 보였습니다. 향후 화학요법 또는 CTLA-4 저해제와의 병용요법을 통해 임상적 효용성을 높일 수 있을 것으로 예상됩니다.

2.1.1.2. 개발 현황 및 경쟁력

현재 상용화된 항-PD-1 항체 신약은 키트루다®와 옵디보®, 리브타요®, 젬펄리® 등 6종이 미국 FDA에 허가를, 항서제약의 아이루이카®와 이노벤트 사의 티빗® 등이 중국 CFDA허가를 받았습니다. 그 외에도 10여 종의 항-PD-1 항체 신약이 현재 임상 개발 중입니다. 항-PD-1 항체신약은 면역항암제의 핵심이기 때문에, 그만큼 개발도 활발합니다.

[상용화된 주요 항-PD-1 항체 신약]

개발사	제품명	성분명	승인 시기

머크	키트루다	펨브롤리주맙	2014 FDA 허가

BMS/오노	옵디보	니볼루맙	2014 FDA 허가

리제네론	리브타요	세미플리맙	2018 FDA 허가

GSK	젬펄리	도스탈리맙	2021 FDA 허가

인싸이트	자이니즈	레티판리맙	2023 FDA 허가

준시바이오사이언스	록토르지	토리팔리맙	2023 FDA 허가

항서제약	아이루이카	캠랠리주맙	2019 CFDA 허가

이노벤트	티빗	신틸리맙	2019 CFDA 허가

, 글로벌데이터>

아크릭솔리맙의 결합 구조 및 결합력을 경쟁사의 제품과 비교한 결과, 아크릭솔리맙(YBL-006)은 PD-1과 더 넓은 면적으로 결합하며, 키트루다®(Pembrolizumab) 대비 약 110%, 옵디보®(Nivolumab) 대비 156%의 면적에 결합합니다. 결합의 위치 또한 PD-L1의 결합부위와 더욱 겹치며 이러한 특성들로 인해 아크릭솔리맙이 경쟁제품 대비 느리게 해리되는 것으로 추정하고 있습니다. 항체의 항원 결합 세기 또한 이미 시판중인 키트루다®와 옵디보® 대비 각각 5배와 7배 강합니다. 다시 말해, 아크릭솔리맙은 경쟁 제품 대비 PD-1과 더 강하게 오랜 시간 결합하여 PD-1과 PD-L1 간의 상호작용을 차단함으로써 높은 항암효과를 기대할 수 있습니다.

[아크릭솔리맙(YBL-006) 1/2a 임상시험 결과]

구분	코호트 A
(용량증가)	코호트 B (용량확장)	전체

B1
200mg 2주마다	B2
300mg 3주마다	B3
200mg 2주마다

완전관해(CR)	1	10.0%	0	0	1	2	3.2%

부분관해(PR)	1	10.0%	2	1	4	8	12.7%

안정병변(SD)	3	30.0%	6	6	9	24	38.1%

진행병변(PD)	5	50.0%	3	3	17	28	42.9%

평가불가(NE)	0	-	0	1	0	1	-

전체	10	-	11	11	31	63	-

전체반응율(ORR, %)	20.0	-	18.2	9.1	16.1	15.9	-

질병통제율(DCR, %)	50.0	-	72.7	63.6	45.2	54.0	-

당사 제공>

아크릭솔리맙은 현재 허가 받은 면역항암제가 없는 신경내분비종양(NET)에서 높은 전체반응률(ORR)을 기록하였습니다. 신경내분비암(NET) 환자 중 종양의 성장이 빠른 3등급 신경내분비종양(G3 NET)과 신경내분비암종(NEC) 환자에서 더 높은 전체반응률(ORR)을 확인할 수 있었습니다. 키트루다®는 단독요법에서 신경내분비암 전체반응률(ORR)이 4~12%이었습니다. (출처: Bongiovanni et al., Pharmaceuticals, 2021). 그러나 아크릭솔리맙의 경우 3등급 신경내분비종양(G3 NET) 혹은 신경내분비암종(NEC) 환자에서 전체반응률(ORR)이 25.0%로 2배 이상의 효능을 보였으며, 기존요법 대비 개선 효과를 보였기 때문에 혁신신약으로의 허가 가능성이 높다고 판단됩니다. 아크릭솔리맙의 개발이 완료되면 시판중인 면역항암제가 없는 신경내분비종양 시장을 선점할 수 있을 것으로 예상됩니다.

[신경내분비암에 대한 아크릭솔리맙의 치료효과]

구분	신경내분비암

전체	1 등급 혹은 2등급 신경내분비종양(G1/G2 NET)	3등급 신경내분비종양(G3 NET) 또는 신경내분비암종(NEC)

완전관해(CR)	-	-	-

부분관해(PR)	2	-	2

안정병변(SD)	3	-	3

진행병변(PD)	4	1	3

전체	9	1	8

전체반응율(ORR, %)	22.2	0	25.0

질병통제율(DCR, %)	55.6	0	62.5

당사 제공>

2.1. 1.3.사업화 및 기대효과 면역관문억제제인 항-P D-1 항체는 '3세대 항암제'인 면역항암제의 시대를 열어준 항체 의약품입니다. 항-PD-1 항체를 대표하는 머크의 키트루다®는 2014년 미국에서 전이성 흑색종 치료제로 처음 승인을 받은 이후 다양한 암종에 대한 치료제로 허가를 받으면서 매출이 크게 증가하였고, 2022년을 기준으로 20.9억 달러(한화 약 27.2조원)의 매출을 기록하였습니다(출처: Merck 홈페이지; https://www.merck.com/news/merck-announces-fourth-quarter-and-full-year-2022-financial-results).한편, 최근의 면역항암제 개발은 항-PD-1 항체와 다른 항암제를 병용 투여하는 병용요법 개발로 패러다임의 전환이 이루어지고 있으며, 항-PD-1 항체는 병용요법의 표준 약물로 자리매김하고 있습니다. 머크 역시 키트루다®의 병용요법 개발에 적극적이며, 다양한 기전을 가진 파트너사들의 약물과 많은 병용 임상을 진행 중입니다. 2020년까지 키트루다®의 병용요법 임상은 전세계적으로 937건에 이르며(출처: http://news.bizwatch.co.kr/article/industry/2023/02/03/0017), 국내 몇몇 바이오 회사 및 제약사 또한 머크와 협력하여 키트루다® 병용요법 임상 개발을 추진하고 있습니다. 하지만, 키트루다®의 병용연구 결과들이 누적되고, 머크로부터 키트루다®를 무상으로 지원받는 것이 점점 까다로워지면서, 항-PD-1 면역관문억제제와 병용할 수 있는 항암제를 개발하는 바이오 회사 및 제약사에게 키트루다®의 구매는 전체 임상 비용을 크게 높이는 원인이 되고 있습니다.당사는 항암 치료제의 연구개발 패러다임의 변화에 따른 신규 항-PD-1 항체의 수요 그리고, 임상시험에서 아크릭솔리맙이 보여준 우수한 효능과 희귀질환인 신경내분비암 치료제로 사용될 수 있는 가능성을 바탕으로 기술이전을 추진하고 있습니다.

2.1.2. 독자개발 파이프라인: 면역관문억제제 YBL-011 YBL-011은 당사의 플랫폼 기술인 Ymax® - ABL 라이브러리로부터 발굴한 항체치료제로 T-세포 표면의 LAG-3와 암세포표면의 MHC II 간의 결합을 차단하여 T 세포의 활성을 증가시키는 면역관문억제제입니다. 항-LAG-3 항체는 단독요법으로 항암 효과를 보여주지는 못하지만, 항-PD-1 항체와 병용요법으로 항암 효과를 증진시키기 때문에 병용투여 약물로 개발이 진행되고 있습니다. 2.1.2.1. 타겟 환자 및 적응증 비소세포성 폐암은 전체 폐암의 85%를 차지하며, 매년 발병률이 증가하고 있습니다. 치료 방법으로는 외과적 수술 외에 화학요법 치료가 있으나 5년 생존율이 10% 미만으로 치료 효과가 낮고, 말기암으로 분류되는 암 3기 이상의 환자에게는 약효가 낮으며, 오히려 부작용이 큰 문제가 있습니다. 최근 면역관문억제제인 항-PD-(L)1 면역항암제가 비소세포성 폐암 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 뛰어난 치료 효과를 보여 비소세포성 폐암 1차 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. 그러나 전체 대상 환자 중의 20~30%에서만 효능을 보일 뿐, 70~80%의 환자는 치료 효과가 없어 다른 치료전략이 필요합니다.LAG-3는 PD-1과 비슷한 역할을 하는 또 다른 면역관문단백질 수용체로 T 세포 표면에 나타나는데 항원제시세포나 암세포 표면의 MHC Ⅱ 단백질과 결합하면 T 세포의 활성이 급격히 억제됩니다. 특히 항-PD-1 항체가 처리된 T 세포는 표면에 LAG-3의 양이 크게 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 특히 비소세포성 폐암 환자들에게서 LAG-3 발현이 양성일 경우 환자들의 전체생존율과 무재발 생존율이 나빠지며, 여기에 LAG-3뿐 아니라 PD-L1 수준도 동시에 높은 환자의 생존율은 더욱 감소하는 것으로 나타났습니다(출처: J Thorac Oncol. 2017, 12:814-823). 따라서 YBL-011은 표준치료 또는 항-PD-(L)1 면역항암제 치료에 불응하거나 치료 후 재발한 비소세포폐암 환자를 대상으로 당사의 항-PD-1 항체인 아크릭솔리맙과의 병용요법으로 개발을 계획하고 있습니다. 2.1.2.2. 개발 현황 및 경쟁력 LAG-3는 T 세포의 면역관문단백질 중 한 종류이지만, PD-1과 같은 주요 면역 억제 신호는 아니고, PD-1 면역관문 신호가 항-PD-1 항체와 같은 저해제 등에 의해 무력화되면 이때 T 세포표면에 많이 나타나 T 세포의 면역을 억제하는 일종의 보조 신호입니다. 따라서 PD-1 저해제와 병용투여를 위한 약제로 개발되는 경향이 높으며, 실제로 LAG-3 단독 투여군의 경우 임상적인 유익성이 크지 않습니다.특히, PD-1 저해제 불응성 환자에서 LAG-3의 발현이 증가하고, 이 환자들의 경우 항-PD-1 항체와 항-LAG-3 항체를 병용투여 할 경우 임상적 효능이 크게 증가함이 확인되었습니다. 따라서 많은 글로벌 제약사에서는 LAG-3 항체의 병용 임상 개발을 진행하고 있습니다. 그 중에서 가장 선두에 있는 것은 BMS 사의 렐라틀리맙입니다.옵두알라그®는 렐라틀리맙과 니볼루맙의 병용요법 약물이며, BMS사는 이 약물을 2022년 FDA로부터 전이성 흑색종의 치료제로 허가를 받았습니다.

[글로벌 제약사에서 진행 중인 LAG-3 저해제와 PD-1 저해제의 병용 임상 현황]

개발사	개발물질 성분명 또는 코드명	PD-1
저해제명	적응증	임상 단계

BMS	렐라틀리맙	옵디보®	전이성 흑색종
전이성 비소세포성 폐암	허가병용 2상

노바티스	LAG525	PDR001	고형암과 혈액암	병용 2상

테사로	TSR-033	TSR-042	고형암	병용 1상

리제네론	REGN3767	리브타요®	고형암	병용 1상

머크	MK-4280	키트루다®	고형암	병용 1상

베링거
인겔하임	BI 754111	BI 754091	고형암	병용 1상

각사 홈페이지>

당사의 YBL-011은 렐라틀리맙과는 완전히 다른 항원결정기(에피토프)를 가지며, 인간과 원숭이 항원뿐만 아니라 마우스 항원에도 높은 결합력을 가져 마우스 종양 모델에서 쉽게 항암 효능을 평가할 수 있는 특징을 가집니다. 이는 병용 효능 평가에 있어서 경쟁약물 대비 우월한 요소로 작용합니다. LAG-3와 MHC-II의 결합으로 T-세포 활성이 억제되는 조건에서 항-LAG-3 항체에 의해 T-세포가 다시 활성화되는 정도는 YBL-011이 공개 서열 이용 자체 제작한 렐라틀리맙 대비 효능이 우수하였습니다. 또한 마우스 종양 모델 항암 효능평가 시험에서 YBL-011은 항-PD-1 항체인 아크릭솔리맙(YBL-006)과의 병용투여에서 월등한 종양성장 억제효과를 확인한 바 있으므로 당사의 항-LAG-3 항체인 YBL-011도 병용요법 개발이 가능함을 확인하였습니다.

제공>

2.1.2.3. 사업화 및 기대효과 언급된 바와 같이 항-LAG-3항체는 단독 보다는 항-PD-1 항체와 함께 병용으로 사용할 때, 치료 효과가 높기 때문에 항-PD-1 항체와의 병용 약물로 전망이 있는 약물입니다. 대표적인 사례로 2022년 전이성 흑색종 치료제로 승인받은 BMS 사의 옵두알라그®는 동사의 항-PD-1 항체인 옵디보®와 렐라틀리맙의 병용요법 치료제입니다.

출처: 글로벌데이터(http://www.globaldata.com)

전세계적으로 PD-1을 보유하고 있는 다국적제약사들이 증가하고 있으며, 병용요법 개발 경쟁이 심화되고 있는 상황입니다. 따라서 임상에서 검증된 항-PD-1 항체와 항-LAG-3 항체의 병용요법 개발에 대한 수요가 있을 것으로 전망되기 때문에 당사는 항-PD-1 항체를 보유하고 있는 글로벌 기업들을 대상으로 사업화를 추진하고 있습니다. 또한, 당사가 항-PD-1 항체인 아크릭솔리맙을 보유하고 있으므로, YBL-011은 병용요법을 위한 패키지로도 구성이 가능하고 이는 잠재적 파트너사들의 수요를 이끌어 낼 것으로 기대하고 있습니다. 2.1.3. 독자개발 파이프라인: 면역항암제 AR062 AR062는 당사의 플랫폼 기술인 Ymax® -ABL 라이브러리로부터 발굴한 항체치료제로 종양미세환경에서 면역세포의 활성을 억제하는 아데노신의 생성에 중요한 단계를 담당하는 CD39의 기능을 차단하여 면역세포의 활성을 돕는 항체치료제입니다. 2.1. 3.1. 타겟 환자 및 적응증 AR062의 타겟 환자군은 항-PD-(L)1 항체 치료제에 반응하지 않거나 재발하는 환자 중에서 종양 조직내에 CD39를 많이 갖고 있는 고형암 환자입니다. 당사는 AR062를 아크릭솔리맙과 병용 요법으로 개발하기 위해 현재 전임상 유효성 연구를 진행하고 있습니다.eATP(Extracellular Adenosine Triphosphate, 세포외 아데노신 삼인산)는 대사되면 아데노신으로 변하는데 이 때 관여하는 주요 단백질이 세포 표면에 발현하는 CD39와 CD73입니다. CD39는 eATP대사의 가장 상위에서 eATP를 AMP(Adenosine Monophosphate, 아데노신 일인산)로 전환시키고, 이렇게 생성된 AMP는 CD73에 의해 아데노신으로 변환됩니다. 종양미세환경에서 ATP와 아데노신은 면역세포의 활성에 있어서 서로 상반되는 역할을 하는데, eATP는 면역세포의 활성을 촉진하는 반면 아데노신은 면역세포의 활성을 억제합니다. 따라서 eATP의 초기 분해에 관여하는 CD39를 차단하는 항-CD39 항체는 eATP를 종양조직에 축적시키고, 아데노신의 생성을 막기 때문에 면역세포의 항암 활성을 증가시킵니다. 항-CD39 항체는 종양미세환경을 면역세포에 우호적인 환경으로 변화시키기 때문에 항-PD-1 항체와 같은 면역관문억제제와의 병용투여 파트너 약물로서 주목을 받고 있습니다. 2.1. 3.2. 개발 현황 및 경쟁력 AR062와 같이 단일항체이며, 동일한 작용기전을 갖는 주요 경쟁물질 의 개발 현황은 아래 표와 같습니다.

[AR062과 동일 작용기전을 갖는 경쟁물질 개발 현황]

타깃	개발물질 코드명	업체명	적응증	개발현황

CD39	TTX-030	티조나/애브비	고형암	임상2상

CD39	IPH-5201	인네이트 파마/아스트라제네카	비소세포폐암	임상2상

CD39	ES-002	엘피사이언스	고형암	임상1상

각사 홈페이지, 보도자료>

티조나사에서 개발중인 TTX-030의 독점권을 확보하기 위해 애브비사는 선금 1억 500만 달러와 비공개 지분투자를 진행했습니다. 현재 TTX-030은 애브비사의 항-PD-1 항체 및 화학항암제와의 3제 병용요법 임상시험에서 객관적 반응률 52.5%, 질병통제율 92.5%의 결과를 보였습니다(출처: 의학신문, http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2130948). IPH-5201에 대한 임상2상도 항-PD-1 항체, IPH-5201, 화학항암제로 구성된 3제 병용요법으로 임상시험을 착수했습니다(출처: Clincaltrials.gov, 인네이트 파마 홈페이지). ES-002는 현재 미국에서 단일요법으로 고형암에 대한 임상 1상 시험을 수행하고 있습니다(출처: 엘피사이언스 홈페이지).당사의 AR062와 공개 서열 이용 자체 제작한 경쟁항체의 항원에 대한 결합능력을 비교하였을 때 당사의 AR062의 항원 결합력이 더 높은 것을 확인할 수 있었으며, eATP 가수분해 억제 평가와 T-세포 증식 시험에서도 경쟁약물과 동등하거나 우수한 결과를 확인할 수 있었습니다. 이러한 결과를 통해 당사는 AR062가 경쟁약물 대비 우수한 항암 효과를 보일 것으로 예상합니다.

출처: 당사 제공

2.1.3.3. 사업화 및 기대효과 항암 병용요법의 연구 개발이 암치료제 개발의 트렌드로 자리잡은 이유는 항-PD-1 면역관문억제제와 같은 최신의 약물이라 할지라도 단일요법으로 기대할 수 있는 항암 효과가 제한적이기 때문입니다. 당사는 신규파이프라인 개발 전략으로 면역세포의 종양내 침투를 억제하거나 활성을 저하시키는 종양미세환경을 조절하여 기존 PD-1 항체치료제의 효능을 개선시킬 수 있는 타깃의 약물을 개발하고, 이를 병용요법으로 활용하기 위한 방향으로 접근하고 있습니다. 종양미세환경에서 면역항암제의 반응률을 낮추는 역할을 하는 대표적인 물질로 아데노신이 있습니다. 당사의 AR062는 아데노신의 생성을 저해하는 기전을 가진 항-CD39 항체입니다. CD39는 최근에 중요성이 부각되는 항암 타깃이며, 다른 타깃들에 비해 개발 경쟁이 비교적 덜하기 때문에 기술이전 또는 공동연구개발을 통한 사업화가 용이할 것으로 판단합니다. AR062 기술이전의 잠재적 파트너들은 항-PD-1을 보유하고 있는 글로벌 바이오파마입니다. 이미 애브비나 아스트라제네카와 같이 잘 알려진 빅파마는 바이오텍으로부터 항-CD39 항체를 도입하여 항-PD-1 항체와 병용요법으로 초기 단계의 임상시험을 진행하고 있습니다. 긍정적인 임상 결과들이 보고되기 시작한 현시점에서 AR062는 시장으로부터 점차 큰 관심을 받게 될 것으로 예상하고 있습니다. 당사는 AR062를 병용요법 용도 또는 다중항체 개발 용도로 활용하고자 하는 바이오텍과 제약사를 대상으로 기술이전 사업화를 추진할 계획입니다.

2.1.4. 독자개발 파이프라인: 면역항암제 AR148 AR148은 Ymax®-ENGENE 플랫폼을 통해 발굴한 Fc-융합 단백질로 고형암의 종양미세환경에서 면역세포의 활성을 억제하는 주요 인자 중의 하나인 TGF-β 신호를 차단하는 면역항암제입니다. 특히 TGF-β 아형 중 차단했을 때 심장독성을 유발하는 TGF-β2는 영향을 주지 않고, 고형암에서 주로 발견되는 TGF-β1과 -TGF-β3 만을 선택적으로 차단하기 때문에 TGF-β 셀렉트랩이라고도 불립니다. 2.1. 4.1. 타겟 환자 및 적응증 AR 148은 항-PD-1 항체에 반응하지 않는 현미부수체 안정형(MSS) 대장암과 다양한 면역배제형(세포독성 면역세포가 종양조직에 침투하지 못하고 종양을 둘러싸고 바깥에만 머물러 있는 형태) 고형암에서 아크릭솔리맙과의 병용 요법 개발을 목표로 전임상 연구를 진행하고 있습니다.TGF-β는 고형암의 종양조직에서 풍부히 존재하며 암환자의 나쁜 예후와 관련되어 있다고 알려져 있습니다. TGF-β가 과도하게 활성화된 종양미세환경에는 T 세포와 NK 세포와 같은 세포독성 면역세포들이 진입하지 못하여 면역항암제가 반응하지 않는 면역배제 상태인 반면, TGF-β의 활성이 낮은 환경에서는 암세포 주변에 세포독성 면역세포들이 다수 존재하여 면역요법에 잘 반응하는 면역활성 상태로 알려져 있습니다. 결과적으로, TGF-β는 암세포의 성장을 촉진하며, 세포독성 T-세포와 NK-세포의 종양 내 침투 및 활성을 억제하고 세포독성 T 세포의 활성을 억제하는 조절 T 세포의 분화를 유도함으로써 전체적인 면역내성 환경을 일으킨다고 보고 있습니다. 이 때문에 TGF-β는 항-PD-(L)1 면역관문억제제의 불응과 관련된 인자로 잘 알려져 있습니다.따라서 AR148의 개발은 종양 미세환경을 면역항암제 친화적인 환경으로 전환시킬 수 있는 주요한 치료제가 될 수 있으며, 특히 병용투여를 통해 기존 면역항암제가 가지는 낮은 반응률을 극복할 수 있는 치료 수단으로 기대됩니다. 2.1. 4 .2. 개발 현황 및 경쟁력 AR148과 동일 작용기전을 갖는 주요 경쟁물질의 개발 현황은 아래 표와 같습니다.

[AR148과 동일 작용기전을 갖는 경쟁물질 개발 현황]

타깃	개발물질 코드명 또는 성분명	업체명	적응증	개발현황

TGFβ/PD-L1	빈트라푸스프 알파	GSK/독일 머크	담도암	임상2상 중단

TGFβ1 3	AVID200	BMS	고형암	임상1상

각사 홈페이지, 보도자료>

빈트라푸스프 알파(Bintrafusp alfa)는 GSK사와 독일 머크사에서 함께 비소세포폐암과 담도암 2차 치료제로 각각 임상3상과 임상2상 시험을 진행했습니다. 그러나 효능 부족으로 두 개의 임상은 모두 실패하여 연구가 자진철회 되었습니다. 그 이후 GSK사는 빈트라푸스프 알파에 대한 협업을 중단하였으며, 독일 머크사는 담도암 1차 치료제로의 임상시험만을 진행 중입니다(출처: 바이오스펙테이터, http://www.biospectator.com/view/news_ view.php?varAtcId=12744).

AVID200은 BMS사에서 임상1상 시험 중인 약물로 TGFβ 아형 중 β1과 β3를 선택적으로 억제하는 약물입니다. 해당 약물은 캐나다의 바이오기업 포비우스사에서 개발되었으나, 기업 인수를 통해 BMS사의 기술자산으로 편입되었습니다. 현재 고형암과 다발성 및 골수 섬유증, 피부 경화증에 대한 임상 1상 시험이 진행되고 있습니다(출처: 메디게이트 뉴스, https://www.medigatenews.com/news/1859016999, Clincaltrials.gov).

AR148은 AVID200과 유사하게 TGF-β 아형 중 TGF-β1과 -β3만을 선택적으로 차단하는 Fc-융합 단백질입니다. 두 약물은 모두 Fc-융합 단백질이나 형태가 다르고, 특히 심장독성을 일으키는 것으로 알려진 TGF-β2 아형에 대한 결합력을 비교하면 AR148이 공개된 서열을 이용해 자체 제작한 AVID200보다 10배 더 낮아 안전성 측면에서 유리한 것으로 보입니다. 두 약물의 효능을 비교하기 위해 흑색종 마우스 모델에서 AR148과 아크릭솔리맙(YBL-006)과의 병용 투여군과 자체 제작 AVID200과 아크릭솔리맙(YBL-006) 병용투여군의 종양성장 억제율을 살펴본 결과, AR148 병용투여 군이 자체 제작 AVID200 병용투여군보다 종양성장이 더 잘 억제됨을 확인하였습니다. 이를 통해 AR148의 경쟁물질 대비 우수성을 확인하였을 뿐만 아니라 면역관문억제제와의 병용요법 개발 가능성을 확인하였습니다.

2.1. 4.3. 사업화 및 기대효과 TGF-β는 아데노신과 함께 종양미세환경에서 면역항암제의 반응을 낮추는 대표적인 물질로 알려져 있습니다. 기존에 항암치료제로 개발되고 있던 TGF-β 저해제들은 임상에서 부작용이 우려되어 용량을 증가시키기가 어렵고, 이로 인해 임상적 효능을 확인하기 어렵거나 독성으로 임상을 중단한 경우가 대부분입니다. 그러나, 최근에는 TGF-β 저해제들이 TGF-β1 아형 또는 TGF-β1 및 -β3 아형만을 저해하는 방식으로 개발되고 있습니다. 당사가 개발한 AR148은 부작용을 일으키는 것으로 알려진 TGF-β2 아형에 대한 결합력을 최소화하고, 종양미세환경에 풍부한 TGF-β1 및 -β3 아형만을 선택적으로 저해하기 때문에 임상적 유익성을 제공할 수 있을 것으로 기대합니다. 대표적인 항-PD-1 치료제를 보유중인 머크와 BMS 는 2020년을 전후하여 TGF-β 아형을 선택적으로 저해할 수 있는 항암 약물을 확보하였고, 이는 자신들이 보유한 항-PD-1 항체치료제의 병용요법 치료제로 개발하기 위한 시도로 전망됩니다. BMS가 확보한 AVID200은 당사의 AR148과 유사하게 TGF-β1 및 β3 아형에 대한 선택적 저해제이나, AR148이 AVID200보다 TGF-β2 아형에 대한 결합강도가 10배 더 낮기 때문에 안전성이 한층 강화될 것으로 전망합니다(AR148과 당사 자체 제작 AVID200과 비교실험 결과). 또한 AR148은 조직의 섬유화를 막는 역할도 하기 때문에 특정 장기의 섬유화 차단 치료제로도 활용이 가능합니다. 당사는 AR148의 개발 및 사업화에 대해서 다각도로 접근하고 있습니다. 즉, AR148은 적응증별 사업화 및 약물 형태/용도별로도 분리하여 사업화가 가능한 물질입니다. 암 적응증 측면에서 당사는 허가용 비임상까지 단독으로 개발한 후 전체 권리의 기술이전 혹은 후속 공동개발을 통한 수익분배 방식도 고려하고 있습니다. 암 이외의 적응증에 대해서는 해당 적응증 용도의 한정적 권리를 부여하여 기술료를 수취하는 파트너쉽을 구축하고자 합니다. 2.1. 5. 독자개발 파이프라인: ALiCE 이중항체 AR092 AR092는 당사의 또 다른 핵심 플랫폼인 ALiCE 기 술이 적용된 파이프라인으로 암세포의 HLA-G를 타깃하여 결합하고 그 암세포에 T 세포를 연결시켜 T 세포가 암세포를 직접 죽이게 하는 강력한 살상 효능을 가진 면역항암 이중항체입니다. 2.1.5.1. 타겟 환자 및 적응증 AR092는 항-PD-(L)1 항체에 반응하지 않는 전이성 대장암과 HLA-G 고발현 고형암 환자를 대상으로 단독 또는 병용요법 치료제로 개발하기 위해 전임상 유효성 연구를 진행하고 있습니다.대장암 환자의 항암 치료는 1세대 화학항암제의 약물 내성과 부작용 및 낮은 치료 반응률로 인해 2세대 표적항암제와 병용요법으로 진행합니다. 화학항암제 및 표적항암제를 사용한 치료에도 불구하고 치료효과를 보지 못하고 암이 재발하여 사망하는 환자는 약 60%에 이르고 있습니다. 최근 키트루다가 대장암 중 수술 불가능하거나 전이성인 '고빈도-현미부수체 불안정성/불일치 복구 결함(MSI-H/dMMR)'을 대상으로 1차 단독요법으로 허가를 받았으나, 이는 전체 대장암 환자 중 약 15%만이 해당합니다. 나머지 약 85%에 해당하는 현미부수체 안정성(MSS) 환자에서는 면역치료제에 치료반응을 보이지 않습니다. (출처: Biochem Biophys Acta Rev Cancer (2020) 1874:188447). 따라서 항-PD-1 항체의 낮은 반응률 및 완치율을 극복할 수 있는 대안으로 당사는 AR092를 개발하고 있습니다. 2.1. 5.2. 개발 현황 및 경쟁력 HLA-G를 타깃하는 약물은 아직 허가를 받은 의약품이 없기 때문에 혁신 의약품이 됩니다. HLA-G를 타깃하는 주요 약물의 개발 현황은 아래와 같습니다.

[AR092과 동일 작용기전을 갖는 경쟁물질 개발 현황]

타깃	개발물질 코드명/약물형태	업체명	적응증	개발현황

HLA-GICD3	JNJ-78306358/T-세포 이중항체	얀센	고형암	2023년 1월 임상1상 중단

HLA-G	IVS-3001/CAR-T 세포치료제	인벡티스	신세포암	전임상

HLA-G	TTX-080/단일클론항체	길리어드	고형암	임상1상

각사 홈페이지, 보도자료>

얀센의 JNJ-78306358는 T-세포 연결 이중항체로 2021년 신장암, 난소암, 대장암 등 진행성 고형암 환자를 대상으로 임상1상 시험을 개시하여 진행 중이었으나, 얀센은 2023년 초에 임상시험을 돌연 중단했습니다(출처: 바이오스펙테이터, http://m.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=18147). 인벡티스사의 키메릭항원수용체(CAR)-T세포치료제인 IVS-3001은 최근 고형암에 대한 임상시험 I/2a상을 착수하였습니다(출처: 의학신문, http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2203174). 길리어드사의 TTX-080는 단독 또는 병용요법(키트루다® 또는 얼비툭스®와의 병용)에 대한 임상1b상을 수행하고 있습니다(출처: 티조나 홈페이지).당사 AR092에 의한 T 세포 활성을 HLA-G 음성 혹은 양성 난소암 세포에서 확인 결과, HLA-G 발현이 없는 SK-OV-3 세포에서 AR092는 비특이적 활성을 전혀 보이지 않았으나, 공개 서열을 이용해 자체 제작한 얀센의 이중항체(JNJ-78306358)는 10nM이상의 농도에서 비특이적 활성을 보였습니다. HLA-G가 과발현된 SK-OV-3/HLA-G 세포에 대한 T세포의 활성은 자체 제작 경쟁 이중항체와 AR092가 유사함을 보여주었습니다. 이는 AR092가 효능면에서는 경쟁 이중항체와 유사하면서도 상대적으로 부작용은 적음을 의미합니다.

제공>

2.1.5.3. 사업화 및 기대효과 HLA-G가 항암 치료 타깃으로 그 가치가 확인된 것은 비교적 최근이며, 특히 HLA-G를 타깃하는 항체의 발굴 난이도가 높아서 전세계적으로 개발 중인 신약 파이프라인도 소수에 불과합니다. 당사는 AR092 사업화 관련하여 조기 기술이전 또는 공동개발을 통한 수익분배를 주요 전략으로 수립하고 있습니다. 현재 경쟁사 파이프라인의 개발단계가 초기이므로 동물 실험을 통한 개념검증(POC, Proof of Concept)를 우선적으로 수행할 예정이며, 이 결과를 바탕으로 적극적인 사업화 활동을 진행할 계획입니다. 2.1.6. 공동개발 파이프라인: 항체-약물접합체(ADC) 항암제 YBL-001 YBL-001은 당사에서 자체 발굴한 혁신 타깃 DLK1에 대한 항체-약물접합체(ADC) 항암제입니다. 항체-약물접합체(ADC)에 사용된 항체는 당사의 플랫폼 기술인 Ymax®-ABL 라이브러리를 통해 발굴하였고, 세포독성 약물을 항체에 연결하는 링커와 위치-특이적 접합 기술은 리가켐바이오사이언스(이하 리가켐)에서 제공하여 공동으로 항체-약물접합체(ADC) 개발후보물질을 도출하였습니다. 후속 허가용 비임상 개발은 리가켐에서 단독으로 진행하고 있습니다 2.1.6.1. 타겟 환자 및 적응증 소세포성 폐암은 폐암 환자의 10~15%를 차지할 뿐이나 비소세포성 폐암에 비해 진행속도가 빠르고 예후도 좋지 않은 질환이며, 진행속도가 빠르기 때문에 화학요법 치료나 방사선 치료법만으로는 대부분의 경우 재발하며, 그 경우 기존의 치료약이 효과가 없고 전이도 함께 일어나 치료가 어려운 암중에 하나입니다. 최근 전이성 소세포성 폐암 환자에게 항-PD-L1 항체 치료제와 화학항암제를 병용 투여했을 때 반응률은 다소 낮은 15% 정도였으나, 장기간 치료효과에서 기존 치료제 대비 탁월한 임상결과가 발표되어 로슈 사의 티센트릭®과 화학항암제와의 병용요법이 1차 치료제로 허가를 받은 바 있습니다. 그러나 여전히 높은 미충족 수요가 존재하므로 새로운 신약의 개발이 시급합니다. 2.1. 6.2. 개발 현황 및 경쟁력 YBL-001의 모항체는 아래 표에서 보는 바와 같이 다양한 특성면에서 공개 서열 이용 자체 제작한 경쟁약물 ADCT-701 모항체에 비해 우위를 가지고 있습니다. ADCT-701의 모항체는 마우스에서 유래된 항체를 인간화한 반면, YBL-001 모항체는 완전 인간항체로 경쟁약물에 비해 낮은 면역원성을 가질 것으로 예상합니다. 또한 YBL-001 모항체는 항원단백질 결합력이나 세포 결합력도 자체 제작한 ADCT-701 모항체 대비 4배 이상 우월한 특성을 가지고 있습니다. 세포독성 평가에서도 자체 제작 경쟁 모항체 대비 약 2,000배 이상의 낮은 농도에서 뛰어난 효능을 보였고, 항원 인식 부위도 경쟁 항체와는 전혀 다른 부위에 결합하는 특성이 있습니다. YBL-001 모항체의 기술적 우위와 뛰어난 특성은 현재 개발하고 있는 항체-약물접합체(ADC)인 YBL-001에도 반영되기 때문에 경쟁사의 ADCT-701 대비 안전성과 효능면에서 우위에 있을 것으로 예상하고 있습니다.

[YBL-001의 경쟁항체 대비 특성 비교]

구분	YBL-001 모항체	ADCT-701 모항체

항체의 기원	완전 인간항체	인간화 항체

항원 결합력	0.29nM	1.22nM

항원 인식 부위	EGF-like 도메인 6번	EGF-like 도메인 1-2번

세포표면 항원 결합*	4.2배	1.0배

시험관내(In vitro) 효능 (Fab ZAP 시험)	2.6fM	6pM

* ADCT-701 항체대비 증가 배수 당사 제공>

YBL-001은 혁신 신약이 될 수 있는 항체-약물접합체(ADC)로 특히 DLK1이 많이 발현되며 치료약이 부재한 소세포성 폐암이나 육종(sarcoma) 등의 적응증에서 우수한 효능을 보일 것으로 기대하고 있습니다. 실제로 소세포성 폐암 환자의 종양에서 유래한 환자유래 이종이식편(PDX) 모델에서 YBL-001은 탁월한 효능을 보인 바 있습니다.