펨토바이오메드 사업보고서 (2024.12)
1. 사업의 개요

당사는 세포 및 유전자치료제 공정기기 사업을 영위하는 생명공학 전문기업으로 비바이러스 세포 내 유전자를 전달하는 CellShot 플랫폼을 개발하여 판매하고 있습니다. CellShot 플랫폼은 다양한 항암 면역세포 치료치료제를 개발하고 생산하기 위한 비바이러스 무매개체 세포 형질 전환 플랫폼입니다.

당사의 CellShot 기술은 세포 내 혹은 핵 내 특정 물질을 직접적, 물리적으로 전달하는 기술입니다. 이러한 기술을 적용하여 특정 항체 발현이나 특정 유전자 발현 · 변형을 유도하는 mRNA 등을 세포 내에 안정적으로 주입하여 세포치료제 및 유전자치료제의 개발, 생산에 기여할 수 있습니다. CellShot 플랫폼을 적용할 수 있는 면역항암치료제 시장의 미래가치는 상당히 클 것으로 예상되며, 유전자가위(CRISPR), 유도만능줄기세포(iPSC)의 유전자(야마나키 유전자) 삽입 등 다양한 분야에 적용할 수 있는 확장성을 가지고 있습니다. CellShot 플랫폼의 기술력을 기반으로 2024년 8월 당사 장비인 CELLSHOT® Badger 기기의 미국 FDA 마스터 파일을 완료하였습니다.

당사의 CellShot 플랫폼 사업화 중점은 세포 및 유전자치료제 글로벌 제약사와의 공동개발입니다. CellShot 플랫폼은 난치성 고형암에서부터 혈액암 등 다양한 암종에 작용하도록 면역세포 내로 mRNA 등 유전물질을 전달하여 치료제 개발에 적용할 수 있으며, 유도만능 줄기세포 및 중간엽줄기세포의 성능을 강화하여 다양한 신약파이프 라인의 공동개발에도 참여할 수 있는 강점이 있습니다. CellShot 플랫폼과 같은 EP(전기천공, electroporation) 장비는 바이오신약 개발에 필수 장비입니다. 당사는 CellShot 플랫폼을 학교나 병원 등의 비영리 연구기관 및 글로벌 제약사에게 연구용/임상용 장비로 공급하여 수익을 창출할 수 있습니다.

당사가 영위하는 사업에 대한 설명은 다음과 같습니다.

가. Cell engineering 시장

(1) Cell engineering 중요성 확대

항암치료를 위한 세포치료제를 개발하기 위해서는 유전물질을 세포안에 주입하는 기술이 필수적입니다. 유전물질을 세포에 전달하는 기술을 이용한 항암치료의 가장 큰 장점은 유전자 분석을 통해 질환의 근본원인을 규명하여 치료 가능하다는 점입니다. 다양한 암의 종류에 따라 그에 맞는 항암치료제 개발이 필수적이며, 그러기 위해서는 세포 내 유전물질 전달기술이 필수적입니다.

글로벌 세포유전자치료제 시장에서 유전물질 전달기술의 중요성이 확대되고 있습니다. 2020년 기준 미국 세포유전자치료제 시장에서 임상진행 건수는 전임상 약 460건, 임상 200여건으로 조사되었습니다. 2021년에 조사된 2026년 세포유전자치료제 임상 진행 개수가 전임상 900여건, 임상 450여건으로 6년 내 두배 이상 증가할 것으로 보고 있으며, 임상 대부분이 비바이러스 전달방식을 활용할 것으로 예상합니다.

(2) Cell engineering 기술 혁신 _ 무매개체 전달기술

세포내 물질 전달기술은 매개체의 유무로 구분할 수 있습니다. 바이오케미컬 방식은 바이러스벡터, 플라스미드, 세포침투성 펩타이드 등 전달매개체를 사용한 방식이며, 전기천공, 미세 유체 기반 전기천공, 마이크로인젝션 등은 매개체 없이 직접 유전물질을 전달하는 방식입니다.

매개체 기반 전달 기술은 매개체가 수용할 수 있는 물질의 특성과 양이 제한되어 세포 내로 물질 전달이 용이하지 않으며, 세포별 정량주입의 어려움, 매개체 자체가 지닌 독성, 매개체 주입 후의 정제 등의 문제를 수반합니다. 이러한 문제들로 바이러스벡터 기술(유전자 조작으로 안전성을 높인 기술)을 제외한 매개체 전달기술은 실제 신약 개발 임상 단계에 적용하기 어렵습니다. 바이러스 벡터를 이용한 세포치료제의 경우에도, 환자 체내에서 바이러스 유전자가 지니는 잠재적인 위험성이 여전히 존재하며 높은 생산비용 문제와 글로벌 공급의 한계를 가지고 있습니다.

무매개체 방식의 물질 전달 기술은 세포치료제 생산 과정에서 잔류 매개물질에 대한 우려 없이 안전하게 세포치료제를 생산할 수 있습니다. 세포가 담긴 용액에 전기장을 인가하여 세포벽에 주변 물질이 내부로 들어갈 수 있는 구멍을 만드는 전기천공 기술이 대표적인 무매개체 물질 전달 기술입니다. 매개 물질이 없기 때문에, 그로 인한 문제점들이 없습니다. 하지만, 전기천공법도 매개체 기반 기술과 마찬가지로 세포 개체별 주입량의 정량 조절 어려움이 있고, 전기장으로 인한 세포의 손상 문제, 처리 후 채집과 정제 등의 문제를 안고 있습니다.

(3) Cell engineering 기술 혁신 _ 분리전달기술

물질 전달기술은 세포와 전달물질이 한 배양액에 혼합된 상태에서 물질 주입을 위한 전기장(또는 물리적인 힘)이 가해지는 혼합전달기술과, 세포와 물질이 분리된 상태에서 각 세포에 개별로 물질을 주입하는 분리전달기술로 구분할 수 있습니다. CellShot을 제외한 대부분의 물질 전달 기술은 기존 1차원적인 혼합전달기술에 해당합니다.

혼합전달 기술은 매개체 유무에 상관없이 세포와 전달물질을 혼합한 상태로 처리하는 방식으로 고속, 대용량 처리에 강점이 있습니다. 하지만, 혼합전달기술은 세포 개체별로 전달되는 물질의 양을 조절하는데 한계가 있으며, 세포벽에 구멍을 크게 내야 하는 항원 단백질 등의 고분자 물질의 전달 효율은 매우 낮은 편입니다. 또한, 혼합액 내 전달 물질의 농도가 높을 경우 세포 생존을 확보하기 어려워 혼합전달방식은 저농도 물질 전달 활용에만 국한됩니다.

이에 반해, 분리전달기술은 세포와 물질이 분리된 상태에서 개별 세포에 물질을 주입하는 방식으로 당사 CellShot이 이러한 분리전달기술에 해당됩니다. CellShot 기술은 세포와 무관하게 주입물질의 농도, 조성을 조절할 수 있으며, 고분자 물질도 용이하게 세포 내 주입할 수 있습니다. 또한, 개별 세포에 전달되는 양을 조절할 수 있기 때문에 세포 간 물질 전달의 편차를 효과적으로 제어할 수 있어 항암세포치료제 생산 공정에 매우 적합합니다.

나. 펨토바이오메드 CellShot Platform (1) CellShot 플랫폼 개요

유전물질의 세포 내 전달은 유전자 조작 및 세포치료제 개발 과정에서 필수적인 요소로서 기존에는 바이러스 고유의 세포 내 침투 기전을 이용하여 전달을 시도해 왔으나, 생체 내에서 바이러스 벡터가 병원성 바이러스로 변이될 위험성, 바이러스의 면역원성, 유전자 삽입에 의한 잠재성 발암 유전자 활성화 등의 위험성과 생산 공정의 비효율성 측면에서 한계점이 존재하였고, 바이러스 벡터의 한계점을 극복하기 위해 바이러스를 사용하지 않는 물리적 방법이나 전기청공 기술이 적용되었으나, 세포와 물질을 혼합하여 전달하는 공정의 특수성으로 인해 수차례의 세포 세척과정을 거처야 하는 등 세포소실 및 세포생존력 약화를 초래하는 한계점이 존재하였습니다.

2018년 5월 22일 미국 FDA 커미셔너 Scott Gotlieb의 FDA의 세포 유전자 치료제 허가와 관련한 공식 입장 (Remarks to the Alliance for Regenerative Medicine's Annual Board Meeting)에서 세포 유전자 치료제가 가지고 있는 높은 가능성과 보편적인 질병뿐 아니라 7000여 가지가 넘는 희귀 질환 치료제 개발의 희망을 제시하고 있는 세포 유전자 치료제의 높은 가치를 강조하였습니다. 특히, 미국 의회의 공식 요청으로 혁신 신약의 신속 승인 제도가 도입 되는 등 세포 유전자 치료제를 개발하고 보급하고자 하는 미국의 의지가 얼마나 큰지 강조하였습니다. 본 FDA의 세포 유전자 치료제 개발 지원 정책에서 가장 우려하는 문제점은 생산의 비 효율성과 매우 높은 생산 비용을 유일하게 지적하였습니다. 이를 해소하기 위하여 FDA도 제약사를 적극적으로 돕기위한 예산과 조직을 신설하였으며 (CBER, Center for Biologics Evaluation and Research), 기술적으로도 이의 해결 방안을 제시하였는데, continuous manufacturing technologies, 즉 연속적인 생산 기술의 개발을 통해 생산 문제를 해결하도록 장려하였습니다.

또한, 바이럴 벡터를 사용하는 현재의 세포 유전자 치료제 생산 방법의 안전성 문제에 대해서는 신속 승인 제도가 이를 명확히 확인할 수 없는 문제를 인정하였고, 이를 보완하기 위해서 post-market follow up을 통해서 시판 후 안정성 문제의 평가를 공식 절차와 하였습니다. 이에 6종의 CAR-T 치료제들은 15년의 post-market follow up 절차를 부여 받았고, 2023-2024년 상기 6종의 CAR-T 치료제들에 대한 secondary T cell malignancies 발생에 대한 증거가 확보되어 공식적으로 이를 표시하는 boxed warning 명령이 내려졌습니다. 즉, 바이럴 벡터를 사용하는 세포 유전자 치료제의 경우 second cancer의 부작용이 FDA에 의해서 공식적으로 인정되었고, 이를 제약사는 자신들의 세포 유전자 치료제에 공식적으로 표기해야 합니다.

이는 매우 중요한 이정표로, 향후 표편적 질병뿐 아니라 수천가지의 희귀 질환 치료제의 방대한 마켓에서 바이럴 벡터가 사용될 수 있는 영역이 매우 제한적으로 규제된 결과로 비바이러스 유전자 전달 방식의 시장 침투의 가능성이 매우 높아졌으며, 그 마켓의 규모 또한 매우 커질 것으로 예상이 됩니다.

바이럴 벡터는 사실상 유전자 세포 치료제라는 영역을 탄생시킨 주역으로 바이오 신약 역사에 항체 치료제와 더불어 양대 산맥을 차지할 만큼 매우 중요하고 절대적인 존재입다만, 생산성 문제와 안전성 문제라는 가장 중요한 상업화의 두 키워드에서 FDA의 우려를 해소하지 못하게 되었습니다. 이에, 현재는 미국 시장을 중심으로 비바이러스 방향이 급속히 성장하기 시작하였습니다.

비바이러스 시장은 크게 유전 전달 물질과 전달 체계로 나눌 수 있고, 유전 전달 물질은 크게 CRISPR를 필두로 하는 유전자 편집 물질과 mRNA를 필두로 하는 유전자 비편집 발현 물질로 나뉘게 됩니다. 그리고, 전달 체계는 전기 천공 (electroporation)등 전달 매개체를 사용하지 않는 방식과 LNP, CPP, Lipofectamine 등 세포 침투 전달 매개체를 사용하는 방식으로 나뉘게 됩니다. 현재, 바이럴 벡터의 안전성이 문제가 된 상황에서 매개체를 사용하는 방식은 비바이러스 방식에서도 안전성 문제에서 자유로울 수 없기 때문에 매개체를 사용하지 않는 전기 천공 방식이 가장 주목 받고 있습니다.

다만, 매개체를 사용하지 않는 방식은 고효율 전달의 위한 전달 기술의 기술적 난이도가 매우 높아 현재 바이러스 벡터를 대체할 만큼의 효율을 보이는 전기 천공 기술이 없는 상황입니다. 이에, 바이러스 벡터를 대체할 수 있는 높은 효율과 생산성을 겸비한 기술의 수요가 어느때보다 높습니다.

형질 변환된 세포 자체를 인체에 투입하는 세포치료제의 수요가 확대되는 현재에는 바이러스를 사용하지 않고, 세포생존력 및 전달 효율을 극대화한 유전물질의 세포 내직접 전달 기술에 대한 필요성이 높아지고 있는 상황입니다. 세포 내 유전물질을 전달하여 세포치료제를 개발하는 기술은 전부 해외 기술로서 세포치료제 개발 시 원활한 연구개발 소통이 어렵고, 기술료의 해외 유출이 발생하므로 CellShot 플랫폼의 국내개발을 통한 원천기술 확보는 K-바이오의 경쟁력 향상에 기여할 것으로 예상됩니다.

① Cell Engineering 목적에 따라 두 가지 전달 체계로 최적화

펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼은 다양한 세포 및 유전자치료 신약을 개발하고 생산하기 위한 비 바이러스 무매개체 세포 형질전환 플랫폼입니다. 기존의 전통적인 세포 내 물질 전달 기술들이 바이러스, 펩타이드, 지질 등의 생화학적 매개체를 사용하는 반면, CellShot 플랫폼은 시린지 기반 정밀 제어가 가능하며 공정 수율을 극대화 가능한 CellShot 3P TUI 전달 체계로 구성되어 매개물질 없이 mRNA/DNA/CRISPR 등 다양한 기능성 분자들을 세포 내로 직접 전달하여 치료 효과를 유도하는 기술입니다.

CellShot 3P TUI 전달 체계는 자사의 세포/물질 분리형 플로우 전기천공 전달기술 (Partitioned Flow Electroporation, PFEP)에 근간하고 있으며, 배양된 면역세포에 대량으로 처리해야 하는 mRNA 및 DNA 전달에 최적화되어 있습니다. 또한 mRNA와 같이 효소에 의한 손상이 매우 쉽게 일어나는 민감한 고가의 물질들을 플로우형 분리전달 기술의 구현으로, 보다 안전하고 효과적으로 세포 내로 직접 전달해 줄 수 있습니다. CellShot 3P TUI 전달 체계는 다양한 암종과 질환에 요구되는 전달 물질 및 세포의 조합에 따라 최적의 전달 Solution을 적용하여 신약 개발이 이루어지게 됩니다.

그 밖에 세포핵 내 직접 물질 전달이 가능한 CSDNF 전달 체계는 자사의 정교한 3차원 나노 주입 구조 (3D nano-injector)의 전기운동학적 펌핑 (Electrokinetic pumping, EKP) 효과에 근간하고 있어 전기적 중성의 물질들을 포함한 다양한 물질들의 효과적인 세포 내 직접 전달에 장점이 있습니다. 1 미크론 미만의 주입 구조를 가지는 nano-injector 여러개를 융합한 ‘MDI (multiple direct injector) 전달 구조’를 통해 세포질 뿐 아니라 세포핵 직접 전달에도 적용됩니다 (미국, 유럽, 일본 특허 등록). 세포핵 직접 전달 기술은 기존 전달 체계가 제공하기 매우 어려운 분야로 기능성 유전물질 (CRISPR 등)의 전달을 통해 바이러스 전달 체계를 대체할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다.

② CellShot 3P TUI전달 체계

세포핵에 직접 물질을 전달하는 CSDNF는 개별 세포에 nano-injector로 주입하는 방식으로 정확도는 높으나 대량으로 세포를 처리할 수는 없습니다. 유전물질을 소량의 세포 내 핵으로 전달하여 지속성있는(stable) 유전자조작 후 배양 과정을 통해 세포의 증식 후 투약하는 방식에는 적합할 수 있으나, COVID-19이후 그 중요도가 급부상하고 있는 mRNA의 경우에는 세포핵을 거치지 않고 세포질 단계에서 일시적인(transient)기능을 수행하기 때문에 배양된 대량의 세포에 mRNA를 전달해야 합니다.

CellShot 3P TUI는 이러한 mRNA의 특성에 최적화하여 개발된 플랫폼으로 CellShot의 원천기술인 분리전달과 FLOW구조, Electroporation 방식의 결합으로 탄생하게 되었습니다. CellShot 3P TUI는 시간당 최대 50억 세포를 처리할 수 있는 생산성을 구현하였으며, 분리 전달의 장점으로 인해 세포 소실의 최소화 및 고가 버퍼의 미 사용으로 경제성을 확보하게 되었습니다. CellShot 3P TUI기술은 2022년에 특허 출원을 완료하였습니다.

mRNA 전달을 통한 항암면역세포치료 분야는 기존의 바이러스 벡터 방식의 유전자 조작이 용이하지 않은 NK 항암면역세포치료제 분야에 적용 가능성이 높으며, mRNA 고유의 특성인 한시적 형질 변형을 제공함으로써 높은 안전성을 보장해 줄 수 있습니다. 또한 mRNA의 제작이 상대적으로 용이하기 때문에 다양한 암항원의 CAR sequence를 바탕으로 mRNA를 제작하여, CellShot플랫폼을 통해 전달하면 mRNA기반의 multi-targe 암항원을 공격할 수 있는 CAR-NK를 만들수 있기 때문에 고형암을 대상으로 하는 항암면역세포치료제 제작이 가능합니다.

인체내 면역세포의 하나인 자연살해세포(NK) 세포는 세포 독성 능력은 강력하지만, 암세포 특이적으로 반응하지 못한다는 단점을 가지고 있습니다. NK세포의 세포 독성 능력을 그대로 유지하면서, 암세포 특이적인 인식 능력을 보완하여 강력한 항암면역반응을 유도하려는 면역치료방법이 CAR-NK 세포 치료법입니다.

항원에 대한 추가 인식 과정이 필요한 T 세포와 달리 빠르게 NK 세포는 이상세포를 제거하기 위해 항원 인식 과정 없이 이상 여부를 구별한다. 감염되거나 변형된 이상세포는 T세포의 공격을 피하기 위해 주조직 적합체(MHC·Major HistocompatibilityComplex)라고 불리는 항원 인식 부위를 없애는데, NK 세포는 이렇게 MHC가 사라진 세포를 비정상(abnormal) 으로 인식해 제거하게 됩니다.

CAR-NK의 경우 CD19 등의 암특이적인 항원을 인지할 수 있는 수용체를 발현시켜MHC 발현이 없는 암세포 외에 MHC의 발현으로 일반적인 NK의 세포 살상을 회피할 수 있는 암세포를 인식하여 제거할 수도 있습니다.

최근 MD앤더슨센터에서 발표한 CD19 CAR-NK 임상 자료에서 CD19를 인식하는 항체인식부위(scFv)를 바탕으로 제작된 제대혈 유래 CAR-NK가 좋은 성적을 내는 것으로 보고가 되어 CAR-T의 대안으로 사용될 수 있음을 임상적으로 증명한 바 있습니다. 또한 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR-T 치료제와 달리 NK세포는환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용하거나 iPSC (유도된 다분화능 줄기세포 ; induced pluripotent stem cell)를 통해 분화시킨 세포를 사용 할 수 있으며, 세포뱅킹을구축할 수 있어 CAR-T 세포치료제와 비교했을 때 제작기간 및 비용을 혁신적으로 단축할 수 있습니다.

일반적으로 암세포의 항원에 특이적으로 결합 가능한 키메릭 항원 수용체 (CAR)를 암호화하는 유전물질을 제작한 후, 바이러스 벡터 (레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, AAV 등), 나노입자, transfection reagent 등을 사용하여 NK세포에주입하여 CAR-NK 세포를 제작하고, 이를 대량으로 배양하여 환자에게 투여하는 방법입니다.

최근에는 mRNA 백신 등으로 주목받는 mRNA를 직접 NK세포내에 전달하여 CAR-NK세포를 제작하는 방법이 시도되고 있습니다. mRNA는 다양한 항체를 타겟으로 신속한 제작이 가능하고, 형질전환이 일시적이기 때문에 환자에게 장기적인 효과를 나타내지 않고 부작용을 최소화할 수 있다는 장점이 있으나 RNA분해효소에 취약한 구조적 특성과 CAR발현이 시간에 따라 감소함으로 세포의 대량 배양이 어렵다는 것이 큰 제한사항입니다.

CellShot 플랫폼의 경우 바이러스 벡터나 나노입자 제작 등 전달을 위한 추가적인 공정이 불필요하며, 세포 독성을 유도하는 보조적인 약물 없이 mRNA를 안전하게 세포내에 전달할 수 있으며, 대량의 세포를 빠른 시간에 형질전환이 가능합니다.

(2) CellShot Platform의 우수성과 차별성

① mRNA등 유전물질의 세포 내 직접 전달로 비이러스 벡터 전달 방식의 한계 극복

바이오 의약품은 과거 유전자가 조작된 세포를 공장으로 활용하여 항체치료제 등을 생산하던 방식에서 조작된 세포 자체를 세포치료제로서 인체에 투입하는 것으로 발전해가고 있습니다. 따라서 세포치료제 자체의 안전성이 중요해지고 있으나, Viral vector 전달 방식은 바이러스가 병원성으로 변이되거나, 유전자 삽입에 따른 발암 가능성 등 RISK가 존재하고 있습니다. 펨토바이오메드는 독자적인 CellShot 플랫폼 기술을 기반으로 mRNA의 세포 내 직접 전달을 실현함으로서, 바이러스에 내재한 RISK를 회피할 수 있게 합니다.

바이러스 벡터를 활용하여 유전물질을 세포 내로 전달하기 위해서는 미생물 배양 및 HEK세포주 증식 등의 복잡한 공정을 거쳐야하고, 임상 시 Virus clearance test 및 유전자 조작에 대한 안전성을 증명해야 하기 때문에 높은 임상 Risk를 부담하게 됩니다. 반면 CellShot Solution을 활용하여 제작 방식이 간편한 mRNA를 세포 내로 직접전달할 경우 바이러스 벡터를 만드는 복잡한 공정이 필요없고, 바이러스에 대한 임상 Risk를 제거하여 임상 절차를 간소화할 수가 있습니다. 또한, 바이러스 벡터는 T세포에 전달이 가능하여 혈액암 대상 CAR-T 치료제가 시판되고 있으나, 최근 항암치료제로 중요도가 높아지고 있는 NK세포에는 전달 자체가 난해합니다. CellShot Solution의 직접전달 방식은 NK세포에도 용이하게 전달하여 CAR-NK 항암면역세포치료제를 만들 수 있습니다.

바이러스 매개체를 이용한 세포치료제 개발 과정은 위의 그림과 같습니다. DNA 제작부터 virus 생산까지 복잡한 공정과정을 거치며, 스케일에 따라 비용은 다양하나 GMP 시설을 이용한 바이러스 벡터 생산 비용은 약 $250,000 정도이며, 비바이러스 매개체 생산 공정 대비 약 3-10배의 비용이 필요합니다.(근거자료 Nat Med. 2016 Jan; 22(1): 26?36, J Vis Exp. 2013 Feb 1;(72):e50070, Expert Opin Biol Ther. 2017 Aug;17(8):961-978)

바이러스 매개체를 이용할 경우 그 공정이 복잡하고 기간도 오래 걸리며, 비용도 크게 증가하는데 반해, CellShot 기술은 매개체에 의존하지 않는 물질 전달 체계로 더 안전할 뿐만 아니라, 높은 약가를 낮출 수 있는 가능성을 가지고 있어, 면역항암세포치료제 분야의 상용화를 앞당기는데 기여할 수 있습니다.

현재 치료제가 시판되고 있는 CAR-T 치료제의 경우, 높은 약가를 낮춰, 보다 많은 환자들이 치료 혜택을 누리면서 제약사는 매출과 수익을 극대화할 수 있는 새로운 개념의 CAR 전달 체계가 크게 요구되고 있습니다. 이를 위해서는 바이러스 전달 체계를 대체하는 것이 중요하며, 영구적인 유전자 변형을 위한 새로운 체계를 도입하거나, mRNA 전달을 대량 고속 처리해 줌으로써 유전자 변형 없이 세포질 내에서 한시적 CAR 발현을 실현해 주는 기술이 적용될 수 있습니다.

또한, CellShot DNF 전달 체계는 핵 내 직접 물질 전달 기능까지도 수행할 수 있어서, CAR-T, allogenic CAR-NK 등 다양한 면역 항암 세포 치료제와 그 외 다양한 세포기술에 적용되고 있는 바이러스 전달 기술을 대체할 수 있습니다. 바이러스 전달 체계를 대체할 경우, 안전성 문제를 근본적으로 혁신할 수 있으며, 개발 기간과 비용을 줄일 수 있어, 치료제 개발과 상용화에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이를 통해, 항암 면역 세포 치료 신약 분야의 다양한 unmet needs 해결할 수 있는 차별화된 플랫폼으로서, 단기간 내 시장 점유율을 높일 수 있는 block buster 신약 개발의 핵심 플랫폼이 될 것입니다.

② 세포와 물질의 분리를 통한 차세대 물질 전달 플랫폼

CellShot 플랫폼의 세포 물질 분리 전달 개념은 항암면역세포치료 분야에서 요구하는 unmet needs에 보다 적극적으로 대응할 수 있는 바탕이 됩니다. CellShot 플랫폼의 경우RNase 같은 효소에 쉽게 파괴되는 고가의 mRNA 전달에 차별성을 가지고 있습니다. 일반적인 배양배지에는 mRNA를 쉽게 파과할 수 있는 RNase가 풍부하며, 일반적인 lab 환경에서도 쉽게 mRNA가 파괴될 수 있습니다. 때문에 세포와 mRNA을 안전하게 수용하면서도 효과를 극대화할 수 있는 버퍼 제조기술이 각 회사의 가장큰 기술적 차이점이자 전달 기기 플랫폼 사업의 경쟁력입니다. 일반적으로 MaxCyte를 비롯한 많은 회사들이 사용하는 RNase가 제거된 특수 버퍼 용액을 기반으로 하는EP 기술들이 mRNA 전달에 강점을 가지고 있습니다만, 버퍼의 가격이 매우 고가이며 세포와 물질을 함께 혼합해서 EP을 진행하는 혼합전달 방식 플랫폼을 이용하기 때문에 세포와 물질을 혼합하기 전에 2-3회의 세포 세척과정을 거쳐 배양배지의 성분을 모두 제거해야하는 번거로움이 존재합니다. 특히 mRNA 전달의 경우 세포 배양배지 속에 존재하는 RNaze 성분을 완전히 제거하지 않으면 mRNA와 혼합하였을 때 mRNA가 모두 파괴되기 때문에 세척과정은 필수적인 요소입니다. 이러한 세척 공정은 임상 진행과 신약 생산과정에서 수많은 세포의 처리를 진행하는데 큰 생산 비용의증가로 이루어질 수밖에 없습니다.

CellShot 3P TUI 전달 체계는 분리전달 방식으로 통하여 상기의 문제점을 근본적으로 해결할 수 있는 플랫폼 기술로 세포는 세척과정 없이 배양배지 상에서 mRNA와 자체 제작된 Flow 칩 내부에서 만나 배양배지 안에 존재하는 RNaze가 mRNA를 분해하기 전에 전달이 이루어지기 때문에 높은 세포 생존율과 전달 효율을 나타냅니다. 별도의 세포세척 과정을 통해 배양배지를 특수 버퍼로 교체하는 cell work이 필요 없도록 함으로써, 공정의 혁신을 추구하고 있습니다. 더불어 고가의 특수 버퍼의 필요성을 없애고, 세포 데미지를 최소화하며, 전달 효율을 극대화할 수 있는 자체 버퍼를 제작중에 있습니다.

③ 미국 특허 등록에 성공한 독보적인 2 차원적 세포 내 물질 전달 기술

당사는 유전자 등 저분자부터 암 항원 같은 펩타이드, 단백질, 종양 용해물, 나노 입자 등의 고분자 및 초고분자를 두루 포괄하는 다양한 물질들을 세포 내로 직접 주입하여 전달하거나 고농도로 침투하도록 하는 기술 영역에서 독자적인 2차원적 전달 기술을 확보하였고, 2018년 미국 특허 등록을 마침으로써 세포 내 전달 플랫폼 기술로 신규성과 진보성을 인정받았습니다. 이로써, CellShot 플랫폼의 핵심 요소인 세포의 이동 채널과 분리된 물질의 이동 채널을 포함하는 나노유체칩에 대한 구조적 원천특허를 기반으로 다양한 세포치료제 시장 영역에 적용될 기반을 마련하였고, 본 특허를 기반으로 다양한 후속 응용 특허들이 출원되었으며, 향후 추가로 출원될 예정입니다.

현재, 후속 응용특허로써 electro-osmotic flow에 의한 세포 내 물질 전달(intracellular delivery)을 조절하는 CellShot 제어 기술과 관련한 특허가 출원되어 있습니다. 특히, 세포의 대량 생산을 위한 고속 유세포 분석기능과 나노인젝터가 결합되어, 유동 세포 내 물질 주입을 통한 세포치료제의 대량 생산이 가능한 CellShot 플랫폼의 배타적 권리 확보를 더욱 공고히 할 수 있게 되었습니다. 빠르게 움직이는 단일 세포에 다양한 거대 분자를 자동적으로 세포 내로 주입하고, 이후 물질이 주입된 세포를 자동적으로 회수함으로써, 유동 세포의 검출과 제어된 세포 내로의 물질 주입이 자동으로수행될 수 있습니다. 당사는 CellShot 플랫폼의 2차원적 전달기술 개념을 단순히 구현하는 수준을 넘어, 상용화 수준의 독보적인 기술 영역을 확보하였으며, 이러한 과정에서 개발된 기술들이 계속 출원되어 보호될 것입니다. ④ 다양한 암종과 질환에 적용 가능한 강력한 확장성

당사의 CellShot 플랫폼은 다양한 암 항원 표적용 mRNA의 면역세포 내 전달과 유전물질의 세포 핵내 직접 전달을 모두 포괄하는 기술로 다양한 세포치료제 파이프라인에 가장 폭 넓게 적용될 수 있는 세포 내 물질 전달 기술입니다. 세포질에 물질을 전달하는 CellShot 3P TUI 전달 체계와 세포핵에 물질을 전달하는 CellShot DNF™ 전달 체계는, 그 목적에 따라 최적화된 형태로 구현이 가능하여, 기존에 수행하기 힘들었던 물질들의 전달까지도 포괄함으로써 다양한 세포치료제 분야에 적용될 수 있습니다.

또한, 항암 면역 세포 치료 신약분야 외에도 항체 생산 세포주 개발, 자가 면역 질환 신약 개발, 비바이러스 역분화 줄기세포주 개발 등 다양한 세포 기반 기술에 적용이 가능합니다. 이렇게 다양한 분야에 적용될 수 있는 강력한 확장성 덕분에, 가장 부가가치가 높은 항암면역세포치료 신약 등 핵심 파이프 라인은 자체 개발의 비중을 높이고, 그 외 다양한 세포 치료제 개발은 활발한 공동 개발을 통해 자체 개발의 부담을 줄일 수 있어, 다양한 파이프 라인을 효과적으로 개발할 수 있는 사업적 확장성 또한 크게 높일 수 있습니다.

(3) CellShot platform 구성 요소

① CellShot 기기 : 세포 내 물질 전달 공정을 탐지하고 제어하는 비소모성 장비

CellShot ACT는 CellShot Cartridge 가 장착되어 세포의 나노 주입구조 내 흐름을 통제하고 세포 탐지와 이에 따른 물질 전달 기작을 자동으로 처리해 주는 기기입니다. CellShot 플랫폼 같은 2차원 물질 전달 기술의 경우, 나노 주입 구조만으로는 물질 전달을 효과적으로 수행할 수 없으며, 세포가 물질 주입 기구부 내로 이동하는 것을 통제하고 세포의 통과 위치를 정확하고 빠르게 탐지해야하며, 탐지 정보를 바탕으로 정확한 물질 전달 기작을 수행해야합니다. 이는 운영 인력에 의해서 수작업으로 할 수 없는 고속 정밀 공정으로 반드시 이를 수행하는 자동화된 기기가 필요합니다.

단일 세포 단위로 고속으로 처리되는 CellShot 플랫폼의 특성 상, 주입 기구부로 유입되는 세포를 단일 세포 단위로 빠르게 탐지하는 것이 중요하나, 이는 전기/전자 기기가 매우 발달한 현재에도 손쉽게 수행하기 어려운 극한 탐지 기술 영역입니다. 이는 단순한 전기/전자 측정기술만으로는 만족될 수 없고, CellShot 기술을 통한 전반적인 구조 개선과 시스템 융합을 통해서 이루어 집니다. 특히, 나노 주입 구조가 가지는 구조적 장점과 최신의 전기/전자 측정 기술이 고도로 융합되어 고속 단일세포 탐지 능력이 크게 개선되었습니다.

세포 탐지와 더불어서 물질 주입 제어가 2차원적 물질 전달 기술의 핵심입니다. 각 주입 제어 모드는 다양한 전달 특성을 제공하여 다양한 항암 면역세포 치료제를 개발할 수 있도록 해 줍니다. 또한, 연구 개발 단계에서 다양한 물질들을 다양한 형태로 세포 내 전달할 수 있어서, 빠르고 편리하게 혁신적인 세포 치료제 개념을 연구하고 개발하는데 크게 기여할 수 있습니다. 때문에 다양한 연구 분야에 본 CellShot 기기를 공급하여 다양한 공동연구를 수행함으로써 다양한 분야의 바이오 신약 개발의 표준 전달 체계로 자리 잡도록 할 수 있습니다.

학교와 연구소 등 비영리 R 마켓의 규모($65M@2022, Source: TechNavio)도 상당하여 본격적인 라이센싱 공급 전부터 안정적인 수익을 얻을 수 있습니다. 이후, 글로벌 제약사 등과 상업화를 위한 라이센싱 계약을 맺을 경우에도, 마일스톤 수익과 더불어 임상 및 개발을 위한 CellShot 플랫폼의 공급을 통해 부가적인 장비 매출을 기대할 수 있습니다. 이러한 수익 구조는 비영리 공동 개발 연구 및 신약 개발 초기부터 개발 이후 본격적인 임상 수행까지 필요한 큰 자금 조달을 투자에만 의지하지 않고, 안정적인 매출원을 확보함으로써 다양한 연구개발의 자금 조달 구조를 갖출 수 있게 합니다.

② CellShot 카트리지: 나노유체역학칩 형태의 세포 내 물질 주입기로 소모성 제품

CellShot 카트리지는 2차원적 전달을 실현하기 위해서 수십 마이크로미터 수준의 세포들이 완전하게 밀착하여 통과할 수 있는 정교한 3차원 구조의 세포 채널을 만들고, 이 세포 채널벽면에 물질 주입을 수행하는 수백 나노미터 수준의 나노 주입기구를 융합한 미세유체 구조체입니다. Bio-compatible 재질의 모재에 고도의 나노 공정기술을 적용하여, 직경이 수 마이크로미터에서 수십 마이크로미터 수준인 진핵 세포에 물질을 전달할 수 있고, 접착이 필요없는 단일 소재 기반의 구조를 통해 나노 구조신뢰도를 극대화하고 독성유입을 원천 차단하였습니다.

세포 내 물질 주입 나노 구조는 사용하는 세포와 전달할 물질 그리고 전달 모드에 따라서 구분이 됩니다. CSDNF 전달 체계는 총 8가지 구조를 기반으로 개발되고 있으며, CSCCD 전달 체계는 크게 세가지 모드에 10 여가지 구조로 개발되고 있습니다. 유리 소재의 유체칩구조 내에 펨토초 레이저를 이용하여 만들어지는 나노주입 구조는 전체 가공 영역의 크기가 매우 작아서 (200X200X50um3) 상부에 세포와 물질을 전달해주는 보다 큰 유체 채널들과 연결되어 있습니다.

이러한 유리 구조의 미세유체 칩은 세포 탐지와 물질 주입 등의 기능을 수행하도록 설계된 PCB 보드와 결함됩니다. 또한, 전달 물질, 세포, 그리고 물질 전달이 완료된 세포를 담을 수 있는 특수 용기구조가 이 PCB 상부에 연결이 됩니다. 이렇게 조합된구조가 바로 CellShot Cartridge입니다.

(4) 향후 사업화 계획

펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼 사업화 추진은 제3세대 항암면역세포치료 신약의 글로벌 제약사와의 공동개발이 그 중심에 있습니다. 난치성 고형암에서부터 혈액암 등 다양한 암종을 대상으로 면역세포 내 암 항원 표적용 mRNA전달과 CAR기능 발현을 통해 거의 모든 암종에 대한 치료제 개발에 적용할 수 있어 다양한 신약 파이프 라인의 공동 개발 사업을 추진할 수 있는 큰 장점이 있습니다. 또한, 이러한 신약 개발에 필수적으로 요구되는 CellShot 플랫폼의 공급이 펨토바이오메드를 통해서 배타적으로 이루어지게 되므로 학교나 병원 등 비영리 연구 기관에 대한 장비 공급부터글로벌 제약사 등 영리 법인들을 대상으로 하는 연구용 장비 공급 등 시스템 판매를 통한 조기 수익 창출을 기대할 수 있습니다.

2022년 현재 다양한 신약개발 회사와 공동 연구를 확대하고 바이오 신약 분야의 주요 물질전달체계로서 자리매김하고 있으며, CellShot Solution공급에 따른 매출도 시현할 것으로 기대합니다.

① 다양한 항원 표적 항암면역세포치료 신약 개발 지원

항암면역세포치료제의 성능지표로서 가장 중요한 것은 다양한 항원을 표적으로 항암치료가 가능하여야 한다는 점입니다. 실제로 현재 유일하게 개발된 항암면역세포치료제인 CAR-T 치료제는 혈액암에 존재하는 CD19 단일 항원을 인지하는 치료제입니다. 암 항원은 암의 종류에 따라 다양하며 같은 암종이라고 할지라도 환자에 따라 항원이 다르며, 암의 발달 시기에 따라 항원이 변화하기 때문에 단일 항원을 표적하는 항암면역세포치료제는 암을 극복하는데 한계가 존재합니다.

CellShot 플랫폼을 기술은 다양한 항원을 표적하는 단백질 생성이 가능한 mRNA를 동시에 세포에 전달이 가능하여 기존 바이러스 전달체 방식의 항암면역세포치료제 한계를 극복하고 진정한 의미의 항암면역세포치료제 개발이 가능합니다.

암치료를 위한 첨단재생의료 시설에 제공될 세포 및 유전자 치료제를 제공하는 세포처리시설에 최적의 전달공정 플랫폼을 제공하고자 합니다. 최근 자가세포를 이용한 CAR-T 치료제의 복잡한 제조 공정으로 인한 4주 이상의 제작기간, 5억원에 달하는 약가, 고형암에는 적용이 불가능하다는 한계로 인해 NK세포를 이용한 동종 항암면역세포치료제가 대두되고 있으나, 기존의 바이러스 전달체를 이용한 유전물질 전달기술은 NK세포의 특성으로 인해 기술 적용이 되지 않아 많은 항암면역세포치료제를 개발하는 세포처리시설이 어려움을 겪고 있습니다. 자사는 이러한 NK세포에 유전물질인 mRNA를 전달하는 플랫폼 기술을 확보하고 있고, 고객사의 요구에 따라 최적화하는 기술을 보유하고 있어, 세포 및 유전자 치료제 생산라인에 CellShot 플랫폼을 공급해 나가고자 합니다. 그 밖에도 국내/외 항원의 특허를 보유한 암센터와 항암면역세포치료제의 개발을 지원하여 CellShot 플랫폼의 비독점적 라이센스 아웃을 통한 마일스톤 체결도 가능합니다.

CellShot 플랫폼으로 개발할 수 있는 암종은 매우 다양하기 때문에 초기에는 당사가 주도적으로 개발할 수 있으면서 시장이 매우 큰 난치성 고형암들의 개발에 집중하고 있으며, 반응성이 높은 비임상 결과의 획득에 주력하고 있습니다. 폐암, 흑생종, 대장암 등이 그 주요 암종들로 변이가 가장 많아 다양한 암 항원을 타겟하는 mRNA-CAR를 가능한 많이 면역체계에 전달하는 것이 중요합니다. 또한, 해당 암종에 대한 환자가 많아 치료제 시장이 가장 큰 암종들로 높은 개발 수익성이 보장됩니다.

② CellShot 플랫폼 공급 사업

당사는 상술한 CellShot ACT과 CellShot Cartridge를 각 플랫폼별, 세포/물질별 목적에 맞추어 세분화하여 글로벌 transfection technologies (형질주입기술) 시장에 공급할 예정이며, 그에 따라 장비와 소모품 매출에 의한 지속적인 수익을 기대하고 있습니다.

Coherent Marekt Insights 기업에서 발행한 자료에 따르면 전세계 Electroporation Instruments 시장은 2021년 기준 9천2백억원 규모로, 크게 Pharmaceutical and biotechnology companies(제약 및 바이오 기업), Academic and Research institutes(학교 및 연구기관), Contract research organizations(CROs)에서 다양한 연구개발에 사용되고 있습니다.

CellShot플랫폼을 이용한 다각화 전략 방안은 크게 임상용 CellShot 플랫폼 공급을 통한 공정 장비 Lease와 임상 개발 성공 시, 영업 매출에서의 판매로열티 계약, 연구용 장비와 소모품 판매 등의 전략이 있습니다. 임상용 CellShot 플랫폼을 공급하는 사업 모델은 장비와 소모품, 그리고 치료제 제조 공정의 최적화 컨설팅 서비스를 제공하며, 임상의 성공 여부와 관계없이 임상 단계에 따른 마일스톤 체결을 진행합니다. 특히, 제약 및 바이오기업의 수요가 상당하여(전체 전기천공주입장비 시장의 46.14%) 이러한 제약 및 바이오기업에 CellShot 플랫폼을 공급, 순수한 플랫폼 공급만을 통해서도 고수익을 창출 할 수 있으며, 이와 동시에 다양한 형태로의 라이센싱 계약을 추진해 볼 수 있습니다. 또한, 상업화를 위한 라이센싱 계약 체결 후 임상 및 개발을 위한 CellShot 플랫폼의 추가적인 공급을 통해 지속적인 플랫폼 매출을 기대할 수 있음은 물론, 본 계약인 라이센싱 계약을 통해서 상당한 규모의 수익을 창출 할 수 있어 안정적 선순환 수익 구조를 확보할 수 있습니다.