펨토바이오메드 사업보고서 (2020.12)
II. 사업의 내용

[용어 설명표]

용 어	정 의

NK cell	자연 살해 세포(NK cell, Natural killer cell, Large Granular Lymphocytes, LGL)는 선천 면역을 담당하는 중요한 세포

B-cell	림프구의 일종으로 적응면역계에 작용하여 항원 특이적 항체를 생산하며 항원제시세포로 역할을 할 수 있음

T-cell	백혈구의 일종으로 세포 면역반응에 주된 역할을 수행함. 면역체계의 기억 능력을 담당하며 B세포가 항체를 생성하도록 도움

림프구	질병을 일으키는 각종 원인(물질)에 대항하여 신체를 방어하는 세포들로 B cell, T cell, NK cell 등으로 구성됨

CAR-T/NT	환자의 혈액에서 T세포를 추출하여 암세포에 반응하는 수용체 DNA를 이용하여 키메릭 항원 수용체를 만들어 암을 공격하도록 만든 치료제

CD4 T 세포	세포 표면에 CD4가 발현되는 T 세포로 다른 백혈구의 분화 및 활성화를 조절함으로써 다양한 면역반응을 촉진하는 세포

CD8 T 세포	세포 표면에 CD8이 발현되는 T 세포로 세포독성물질을 분비하여 바이러스 감염세포나 종양세포 등을 사멸할 수 있는 세포

mRNA	RNA의 한 종류인 전령 RNA는 mRNA로 약기하며, 단백질을 합성하기 위한 DNA의 정보를 직접적으로 단백질의 합성이 일어나는 기관인 리보솜에 전달하는 역할을 함.

DNA	유전자의 본체로 디옥시리보오스를 함유하는 핵산. 바이러스의 일부 및 모든 생체 세포 속에 존재하며, 진핵생물에서는 주로 핵 속에 있음. 아데닌·구아닌·시토신·티민의 4종의 염기를 함유 하며, 그 배열 순서에 유전 정보가 포함됨.

CTLA-4	T 세포가 활성화된 후 일시적으로 발현되거나 조절 T세포에 상시 발현되는 단백질로서, 일반적으로 면역반응을 억제하는 역할을 함

Cytokine	면역계의 세포들이 서로 communication 하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자

Electroosmostic flow (EOF)	전기 삼투에 의해 액체가 양극 사이를 이동하는 현상 또는 그 흐름

Electroporation	전기 천공법. 전기 펄스를 사용하여 세포막에 가는 구멍을 내는 방법.

Intracellular delivery	세포 내 물질 전달. 주로 세포질 내로 물질 전달을 의미.

Intranuclear delivery	세포핵 내 물질 전달

MHC	사람의 주조직적합성 복합체로 MHCⅠ, MHC Ⅱ 두 종류가 있으며 모든 유핵세포의 표면에 존재함

Neoantigen	환자의 암세포 유전체를 분석하여 정상세포의 염기서열과 비교한 뒤 암세포에서만 나타나는 염기서열상 돌연변이가 일어난 항원

PD-1	면역 작용 억제 인자의 하나로 억제될 경우 PD-L1 결합에 의해 면역 반응이 억제됨

PD-L1	면역세포에서 발현되는 PD-1에 결합하여 면역활성을 억제하는 단백질

고형암	암세포가 자라면서 덩어리를 이루는 암으로 어느 장기에 암세포가 자라는가에 따라 간암, 폐암, 유방암, 위암, 대장암 등으로 구분됨.

면역기억	항원의 일차적 노출 시 생성된 기억세포에 의해 동일한 항원이 재차 감염되었을 때 광범위하고 신속하게 일어나는 면역반응

내성, 저항성	약물의 반복 복용에 의해 약효가 저하하는 현상으로 특정 약물에 대해 효능을 나타내지 않음. 약물에 대한 내성은 처음부터 약물에 반응하지 않는 자연저항성(intrinsic resistance)과 처음에는 약물에 반응하지만 반복투여에 의해서 저항성이 생기는 획득저항성(acquired resistance)이 있음. 타깃 단백질이 과다 발현되는 여러 세포들 중에서 일부 세포들은 항체 치료제에 반응하지 않는 기작을 나타냄. 또한 반응하는 세포들도 항체치료제를 계속 투여할 경우 내성이 생겨 약물에 반응하지 않는 저항성 세포주가 될 수 있음.

내재면역관용	발생단계에서 자가 peptide를 공격하지 않기 위해 형성된 면역 관용

면역관문저해제	암세포의 면역 회피신호를 저해하여 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 약물

면역원성	면역반응을 일으키는 항원의 강도 및 특성

면역항암제	인체의 면역기능 활성화 및 면역 체계 간 신호 경로를 공략하여 암을 치료하는 의약품

반응률	암환자의 치료 후 전체 치료환자 중에서 부분반응이상을 보인 환자의 비율

방사선요법	고주파 방사선을 이용해 암을 치료하는 요법으로 수술 및 화학요법과 병용으로 이용되기도 함.

병용투여	한 약물에 보완적인 다른 약물을 함께(두 가지 이상의 의약품을 동시에 혹은 연속적으로 투여)하여 치료에 효과를 높이는 방법

비임상시험	신약후보물질을 동물에게 먼저 투여하여 부작용, 독성, 효과 등을 전반적으로 알아보는 시험

1. 사업의 개요

가. 업계 현황 및 전망

당사는 Cellshot 플랫폼 기술을 기반으로 면역 항암 분야를 중심으로 다양한 세포치료제개발에 참여하는 것을 목표로 하는 회사로서, 관련 시장인 의약품시장, 바이오 의약품 시장, 세포치료, 항암치료 시장 위주로 기재하겠습니다.

(1) 업계의 개황

(가) 글로벌 의약품 시장 및 바이오 의약품 개발 현황

2019년 글로벌 처방 의약품 시장 매출규모는 8,710억달러로 2018년부터 2024년까지 연평균 6.4~7.4% 로 성장을 추산되고 있으며, 2024년까지 7.4%의 연평균성장율로 1조 3,910 달러의 매출액을 기록할 것으로 전망하고 있습니다.

1) 글로벌 처방 의약품 시장

[글로벌 처방 의약품 시장 규모 및 전망 (’10~’26년)]

(단위: 십억달러)

전세계적으로 노인인구가 급증하는 고령화 현상이 발생하고 있으며, 특히 한국의 65세 이상 인구비중은 2015년 12.8%에서 2065년 46.1%로 세계에서 가장 높은 고령인구비율 및 증가속도가 예상되고 있습니다. 고령화는 한 나라의 발전이 가져온 성과이며, 영양과 위생, 건강, 보건, 교육, 경제 생활이 개선되어 전세계적 평균수명이 높아지고 있습니다. 이러한 인구 고령화는 노동력, 복지, 의료 다양한 방면에 영향을 미치고 있습니다. 이에 따라 65세 이상 노인의 의료비 지출이 크게 늘어날 전망입니다.

[세계 65세 이상 인구비중]

2015년 2065년(E)
11.jpg 출처: 통계청, UN, 대만통계청 12.jpg 출처: 통계청, UN, 대만통계청

인구고령화에 따른 만성질환인 암, 당뇨병, 치매, 심장병, 호흡기질환 등 환자수가 크게 증가하며, 의약품 소비는 점차 확대되고 있습니다. 세계적으로 고령화가 진행중이며, 특히 한국은 높은 고령화 속도를 보이고 있습니다. 아래 그림은 국내 노인인구 비중 추이와 65세 이상 진료비 지출 전망입니다. 의료비 지출 비중이 높은 노인인구의 비중 증가에 따라 진료비 지출은 지속적으로 증가할 것으로 예상되며, 그에 따라 진료비 지출 증가와 의약품 시장규모는 지속적 성장이 예상됩니다.

[국내 노인인구 비중 추이] [국내 65세 이상 진료비 및 GDP 대비 비중]
13.jpg 출처: OECD, SK증권 14.jpg 출처: 국민건강보험공단 건강보험정책연구원, SK증권

의약품은 크게 화학합성 의약품과 바이오 의약품으로 분류할 수 있습니다. 화학합성 의약품은 화학적 합성반응을 통해 생산하는 저분자량의 의약품으로, 대부분 특정 환자군을 타깃하지 않고 다수의 환자군에 쓰이는 약물입니다. 바이오 의약품은 세포, 조직, 유전물질 등 생물학적 제제를 사용하여 제조하며, 특정 환자군을 타깃하여 화학합성 의약품에 비해 높은 효능과 안정성을 보여 임상 성공률이 높을 뿐 아니라, 희귀 질환의 치료가 가능하기 때문에 바이오 의약품의 시장은 비약적으로 성장하여 글로벌 매출 상위 10개 의약품 중 8개가 이미 바이오 의약품이 차지하고 있을 정도로 이미 신약 시장은 바이오 신약이 주도하고 있습니다.

[글로벌 10대 의약품 매출액]

(단위: 억 달러)

출처: Nature Reviews Drug Discovery vol.17.232(2020), 음영표시: 바이오의약품

2) 바이오 의약품 개발 시장

바이오 의약품의 개발은 1세대인 유전자 재조합, 세포배양 기술을 이용한 백신, 인슐린 등의 개발을 시작으로 질병을 유발하는 특이적인 표적을 발굴하여 치료하는 표적치료제인 항체 의약품이 바이오 의약품의 2세대라 할 수 있겠습니다. 3세대 바이오 의약품인 세포치료제와 유전자치료제는 형질 전환된 면역 세포나 유전물질들을 몸에 직접 투여하는 치료법으로 현재 암 치료의 한계를 극복하는 새로운 패러다임으로 자리매김하고 있습니다. 바이오 의약품은 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등(기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제)의 제제를 포함하며, 아래와 같이 분류할 수 있습니다.

[바이오의약품 분류별 정의]

분 류	정 의

생물학적제제	- 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로서 물리적,화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 제제
- 백신, 혈장분획제제, 독소, 항독소 등을 포함

유전자재조합
의약품	- 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 뜻함
- 항체의약품, 펩타이드 또는 단백질의약품, 세포배양의약품 등을 포함함 (세포배양의약품이란 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품)

세포치료제	- 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양-증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품

유전자치료제	- '유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질' 또는 '유전물질이 변형되 거나 도입된 세포' 중 어느 하나를 함유한 의약품

동등생물의약품
(바이오시밀러)	- 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동 등성이 입증된 의약품

개량생물의약품
(바이오베터)	- 아래 어느하나에 해당하는 변경으로 이미 허가된 생물의약품에 비해 안전성·유효 성 또는 유용성(복약순응도·편리성 등)을 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식품의약품안전처장이 인정한 의약품 - 유효성분의 종류 또는 배합비율 - 투여경로 - 제제학적 개선을 통한 제형, 함량 또는 용법, 용량 - 명백하게 다른 효능효과를 추가

출처: 식품의약품안전처 생물학적제제 등의 품목허가심사 규정 고시

2019년 기준 전체 의약품 시장은 9,100억 달러로, 그 가운데 바이오의약품 시장은 2,660억 달러로 전체 의약품 대비 29%를 차지하고 있는 것으로 추정됩니다. 전 세계 바이오의약품 시장은 최근 8년(’12~’19년)간 연평균 8.6%로 성장하였으며, 향후 7년(’20~’26년)간 연평균 10.1% 성장하여 2026년 5,050억 달러에 달할 것으로 전망합니다. 전체 의약품 시장에서 바이오의약품 매출 비중은 2012년 20%에서 2019년 29%로 증가했으며, 2026년 36%로 증가할 것으로 전망됩니다.

[글로벌 바이오 의약품 시장 규모 및 전망 (’12~’26년)

출처: Evaluate pharma World Preview 2020, Outlook to 2026국내 시장 규모도 보도된 자료에 의하면, 지속적으로 증가하고 있는 추세로, 2018년 전체 의약품 시장 21조원의 약 10.6% 에 해당하는 2조 2300억원을 바이오의약품 시장이 차지했다고 보고 되었습니다. 그 가운데, 유전자재조합의약품 시장이 전체 국내 바이오의약품 시장의 34%, 7674억원으로 집계되었다고 합니다. 또한 국내 바이오의약품 임상시험계획 승인 건수도 지속적으로 증가하고 있어 바이오의약품 임상건수는 2010년까지 100건 이내였으나, 2018년에는 그 두배를 넘어선 233건이 승인되었다 합니다. 그만큼 빠르게 국내시장에서도 바이오의약품 개발에 대한 노력과 개발사가 늘어나고 있는 추세라고 생각할 수 있다고 보입니다.

또한, 우리나라의 경우 과학기술 정보통신부, 보건복지부 등이 국가 신약개발 사업, 범부처 재생의료 기술개발 사업 등 2개의 범정부 사업 추진을 통해, 아직 국내 산업의 성숙도나 인프라가 부족한 ‘첨단재생의료, 첨단 바이오의약품’ 분야를 10년간 특화 지원함으로써, 재생의료 활성화를 위한 마중물 역할을 하겠다고 하고 있어 점차 더 가속화 되리라 생각됩니다.

아사의 Cellshot 기술을 활용한 Platform 개발은 크게는 세포치료제, 유전자치료제 분야에 적용할 수 있는 기술로서, 세포내 또는 핵내 특정 물질의 직접적 물리적 전달을 통한 방식을 적용하여 세포내 특정 항체 발현이나, 특정 유전자 발현이나 변형을 유도하는 mRNA 등을 주입함으로써 유전자 조작 등을 타겟하는 세포 조작, 제조기술 플랫폼 개발을 목표로 하고 있으므로, 타겟하고 있는 시장의 미래 시장가치는 상당히 크다고 보입니다.

(나) 항암치료제 시장 및 치료법

세계국제보건기구(WHO)에 따르면 암은 현재 가장 높은 사망원인으로 집계되고 있습니다. 2015년 세계 각국에서 880만명이 암으로 인해 사망했습니다. 글로벌 질환별 의약품 시장 규모를 확인해 보면 세계인구의 가장 높은 사망원인을 차지하는 것과 비례하여 과거로부터 2019년까지 자료를 보면 가장 높은 시장규모를 차지하고 있으며, 2026년 의약품시장 전망에서 항암치료제는 연평균성장율 11.5%를 기록하여 3,112억 달러의 시장규모를 달성할 것으로 예상된다고 합니다.

[글로벌 질환별 의약품 시장 규모]

(단위: 십억달러)

질환구분	2015	2016	2017	2018	2019	2026(E)	CAGR(2019-2026)

항암치료제
(Oncology)	83.2	93.7	104.0	123.8	145.4	311.2	11.5%

당뇨병치료제
(Anti-diabetics)	41.7	43.6	46.1	48.5	51.0	66.9	3.9%

류마티스치료제
(Anti-rheumatics)	48.8	53.3	55.7	58.1	56.9	49.7	(1.9)%

백신
(Vaccines)	27.6	27.5	27.7	30.5	32.5	56.1	8.1%

바이러스
(Anti-Virals)	50.7	48.5	42.4	38.9	38.8	42.9	1.5%

기타	524.0	536.4	549.1	564.2	585.4	904.7	6.4%

합계	776.0	803.0	825.0	864.0	910.0	1,431.5	6.7%

출처: Evaluate pharma World Preview 2020, Outlook to 2026, KIS 재구성

항암치료제 시장의 표적이 되는 암이란 인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위인 세포가 유전자의 변형 누적으로 인해 성장과 분열이 정상적으로 제어되지 않고 무분별하게 진행됨에 따라 형태적으로 덩어리를 이루거나(고형암), 특정 혈액세포의 무분별한 증식으로 인해 이들이 혈액에 지나치게 많이 존재하게 되어(혈액암) 결국 개체의 목숨을 위협하게 되는 치명적인 질환입니다. 이러한 암은 주위 조직 및 장기에 침입하고 이들을 파괴할 뿐 아니라 다른 장기로 퍼져 갈 수 있는 특징이 있습니다. 암은 억제가 안되는 세포의 증식으로 정상적인 세포와 장기의 구조와 기능을 파괴하기에 그 진단과 치료의 중요성이 강조됩니다.

항암제 분야는 전체 의약품 시장에서 매우 큰 시장을 차지하고 성장성이 매우 높으며 수술과 방사선 요법 이외에도 다양한 항암 치료제가 시장에 이미 출시되어 있지만 암환자의 생존율을 높이고 삶의 질을 개선시키기 위한 미충족 의료 수요가 여전히 높은 분야입니다. 암을 치료하기 위한 방법은 끊임없이 개선되어 왔으며, 현재 일반적으로 널리 시도되는 치료법들을 소개하자면 아래와 같습니다.

1) 수술적 요법

종양을 수술적인 방법으로 제거하는 치료법은 문헌상 이집트시대인 고대에도 시도된 기록이 있으나, 본격적으로 활발하게 시행된 시기는 19세기 이후부터로 봅니다. 다양한 암종에서 종양이 정상조직과 뚜렷이 구분되는 경우 우선적으로 수술을 통해 이를 제거하는 것이 현재에도 가장 일반적으로 추천되는 치료법입니다. 하지만 암종과 환자에 따라 종양과 정상조직의 경계선이 명확하지 않아 구분하기 힘든 경우, 또는 조직검사상 해당 종양이 이미 원래 발생한 부위를 넘어서서 전이가 진행된 것으로 판단되는 경우 등에는 수술적인 방법이 별 의미가 없습니다.

2) 방사선 치료

방사선 치료법은 고에너지 방사선을 종양부위에 집중적으로 조사하여 주로 분열중인 세포의 DNA를 무작위적으로 손상시켜 해당 세포의 사멸을 유도하는 방법입니다. 하지만 종양주위 정상세포에도 DNA 손상을 유발하는 부작용이 있으며, 수술요법과 마찬가지로 이미 전이된 암의 경우엔 치료 효과에 한계가 있습니다.

3) 화학 요법

화학 요법은 세포의 성장을 억제하는 저분자 화합물을 처리하여 암세포를 사멸시키는 방법인데, 이는 일반적으로 암세포가 정상세포에 비해 성장 및 증식이 빠르다는 특징에 기인하여 고안된 치료법입니다. 하지만 이 방법은 정상세포와 암세포를 구분하지 못하므로 정상세포 중 분열하는 세포들에게 치명적인 손상을 입히는 바 탈모, 소화장애, 면역력 저하 등의 심각한 부작용이 동반되기 쉽습니다.

4) 표적 치료

특정 세포에서 세포의 성장과 증식, 사멸에 관여하는 주요 유전자들에 돌연변이가 일어나 해당 단백질이 항상 활성화/비활성화 되거나 과발현/억제되는 등의 다양한 원인으로 인해 암이 발생되었다는 정보를 알 경우, 이 특정 단백질을 억제 혹은 대체하는 선택적 치료제를 이용한 표적치료가 가능합니다. 표적치료는 1세대 항암치료제로 불리우는 화학요법에 비해 상대적으로 부작용이 적지만, 해당 신호체계를 회피해서 다시 증식하는 내성발생 문제로 인해 치료에 한계가 있습니다.

5) 면역항암 치료

환자의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 제거하는 면역항암치료법은 2010년대에 엄청난 주목을 받으며 기존의 치료법들에 비해 우수한 효능을 보여줌으로써 항암치료역사에 큰 획을 그었습니다. 특히 면역관문저해제의 경우 피부암의 일종인 흑색종, 폐암, 대장암 등에서, CAR-T 치료제의 경우 일부 혈액암에서 기존 치료법에 비해 괄목할 만한 반응률을 보여줬습니다. 하지만 면역관문저해제는 상기한 암종에서도 반응하지 않는 환자들은 전체 60~80% 에 이르고, 다른 암종에서는 더욱 반응률이 저조합니다. CAR-T는 특정 혈액암에서만 효능이 나타나고, 대다수 고형암에는 현재까지 효과를 보여주지 못하고 있습니다. 게다가 최근 부작용에 관한 이슈들이 점점 더 많이 보고가 되고 있습니다. 면역항암치료의 장단점에 대한 보다 자세한 설명은 다음 장에서 다룰 예정입니다. 상기한 암치료법을 보기쉽게 정리하자면 아래 표 1과 같습니다

[시대에 따른 항암치료법의 변천 과정]

연대	암치료법	접근법	한계

19세기~	외과적 수술	접근가능한 종양부위를 잘라내어 암세포의 성장 및 전이 억제	외과적 수술이 불가능한 암들이 많고, 이미 전이가 되었으면 의미가 거의 없음.

20세기 초반~	방사선 치료	고에너지 방사선을 종양부위에 집중적으로 조사하여 분열중인 세포의 DNA를 무작위적으로 끊어내어 세포 사열을 유도함.	이미 전이된 경우엔 치료효과에 한계가 있고, 종양 주변의 정상세포에도 피해를 줄 가능성이 높음.

1940년대 후반~	화학요법	세포의 분열을 억제하는 화학물질을 사용하여 정상세포에 비해 활발히 분열하는 암세포를 사멸시킴.	분열중인 정상세포도 사멸시킴으로 부작용이 심함. 암세포중 일부는 죽지않고 내성을 보여 다시 빠르게 자라나는 경우가 많음.

21세기~	표적항암치료	암세포 성장에 관여하는 특정 신호전달체계를 선택적으로 저해함으로써 암세포 사멸을 유도함.	해당 신호전달체계를 피해 성장하는 내성을 지닌 일부 소수 암세포가 다시 자라나기 쉬움.

2010년대~	면역항암치료	암세포를 인식하는 면역세포를 활성화시켜 암을 사멸시키고, 면역기억이 생김으로써 상당히 오랜시간 암재발을 억제할 수 있음.	면역관문저해제의 경우 비특이적인 면역활성화로 돌연변이가 많은 소수암종의 일부환자에만 효과적임. CAR-T/NK의 경우 제한된 타겟에 의존적임. 내성문제도 대두되고 있음.

(다) 면역항암치료제 시장 및 개발 현황

수많은 노력으로 암을 치료하기 위한 치료법과 항암제가 다양하게 개발되고 임상에 적용되었지만 암종별, 또는 환자의 유전정보 등에 따라 반응성이 매우 상이하여, 환자 개개인에게 가장 최적화된 치료제를 개발하는 것이 시급합니다. 특히 암에서 일어나는 다양한 유전적 변이와 이에 따른 암미세환경 변화로 인해, 면역 체계가 인지해야 할 암 항원들이 매우 많아, 다양한 암 항원을 면역세포에 전달할 수 있다면 보다 고효능의 항암제를 개발할 수 있기 때문에 최근 면역항암제 개발 시장이 확대되고 있고 향후 지속적인 성장세를 이어갈 것으로 보입니다.

[항암제 발전단계]

구 분	특 징

1세대	화학독성항암제	무분별하게 증식하는 암세포를 공격하는 방식
암세포뿐만 아니라 정상세포도 무작위로 공격하여 구토, 탈모 등 부작용 동반

2세대	표적항암제	암세포와 발현 조직을 표적으로 하여 화학독성 항암제 대비 치료율 향상 및 부작용 개선
변이, 전이가 많은 암세포의 특성에 대응이 어렵고, 항암제 내성이 생길 수 있음

3세대	면역항암제	환자의 면역세포를 활성화하여 암세포의 특징인 면역회피경로를 차단하거나 직접 암세포를 공격하는 방식
바이오마커에 따라 면역항암제에 대한 환자별 반응률이 상이하고 과잉면역반응 발생 가능

2018년 면역관문 수용체 발견, 면역항암치료 기전을 수립한 美 제임스 앨리슨MD앤더슨 암센터 교수, 日 혼조 다스쿠 교토대 명예교수가 노벨생리학상을 공동수상하면서 이목이 집중된 면역항암제는 ‘80년대부터 연구를 시작해2011년 항암치료의 새로운 장을 열며 혁신적인 의약품으로 등장하였습니다. 면역항암치료법은 면역체계를 활성화시켜 면역세포가 암세포를 공격하도록 하는 치료법으로, 기존의 방사선치료, 화학요법, 표적치료와 근본적으로 다른 작용기전을 지니고 있습니다. 또한 통상적으로1세대 항암치료제인 화학요법이2-3개월, 2세대 항암치료제인 표적항암제가10-12개월 정도의 수명연장효과를 보이는 반면, 3세대 항암치료제인 면역항암제의 경우 반응을 보인 환자에서 대부분 수년 이상 재발없이 완치에 가까운 치료효과를 보인다는 차이점이 있습니다. 이는 면역세포의 기억능력에 기인하는 것으로, 내성에 대한 우려가 상대적으로 매우 적은 획기적인 치료법입니다.

[항암제별 생존기간]
20.jpg 출처: 국제학술지 임상 암연구 21.jpg 출처: 국제학술지 임상 암연구

면역항암제는 일반적으로 면역관문저해제 (Immune Checkpoint Inhibitors), 면역세포치료제 (CAR-T/NK 등 유전자조작 세포치료제와 종양침윤림프구 등 자가유래 세포치료제), 종양용해바이러스, 항암백신, BiTE (Bispecific T-Cell Engagers, T 세포 유도 이중항체) 등으로 분류할 수 있습니다.

2010년 최초의 면역항암제이면서 최초의 수지상세포백신인Dendreon의Provenge가 승인된 이후, T세포 면역조절항체인Yervoy가2011년 승인을 받으면서 면역항암제의 시대가 시작되었습니다. 이후PD-1, PD-L1 저해제로 대표되는 면역관문저해 항체의약품5종이 순차적으로 승인되고, 다른 기전으로서 이중항체와 항암바이러스, 최초의 유전자 조작 면역세포치료제인CAR-T 2종이 승인되었습니다. 2세대 면역항암제는2015년부터 거대한 신규시장을 창출하기 시작하였으며, 3세대 면역항암제, 항암면역 요법이 속속 개발되고 있습니다. 3세대에 속하는 면역항암치료제는 세포기반 치료백신이 주류를 이루고 있습니다.

[면역항암제 발전단계별 제품]

구 분	1세대	2세대	3세대

제 품	수지상세포백신
면역조절항체	면역관문저해제
이중항체
항암바이러스
CAR-T 세포치료제	완전개인맞춤형 치료백신
면역항암제 범용투여요법
면역세포치료제
(NK,NKT,TIL,CAR-NK)

면역항암제는 각 항원에 대하여 특이적 면역응답을 나타내는 항원 특이성과 인체 면역시스템 이용 방법에 따른 수동적, 능동적 면역치료로 구분할 수 있습니다. 수동적 면역치료법은 체외에서 다량으로 만들어진 면역반응 성분을 암환자에게 주입하여 암세포를 공격하는 치료방법이며, 능동적 면역치료법은 개인의 항체와 면역세포를 능동적으로 활성화 또는 생산시키게끔 하여 암세포를 공격하는 치료방법입니다.

[면역항암제의 유형]

구분	면역치료 유형	주요 치료 기전	예시

수동적 면역치료	면역관문저해제
(Immune checkpoint inhibitor)	T-cell의 suppression에 관여하는 immune checkpoint protein의 활성화를 차단하여 T-cell을 활성화시켜 암세포를 공격하도록 함	CTLA-4, PD-1,PD-L1 inhivitors

면역세포치료법
(Immune cell therapy)	자가세포이식(ACT)방법으로 체네에 T-cell을 꺼내어 강화 및 변형시켜 주입한 뒤 암세포에 대한 세포성 면역을 강화	TILs therapy, CAR T-cell therapy

항체치료법
(Terapeutic antibodies)	항체-약물결합체가 암세포에 결합하면 약물이 유리되어 암세포를 공격	ACDs(Antibody-Drug Conjugates)

항체가 암세포에 결합하여 암세포의 자가세포사멸을 유도	-

능동적 면역치료	항암백신
(Cancer treatment vaccine)	암세포 또는 암세포에 의해 생성된 물질(substances)로부터 만들고, 이를	-

면역조절제
(Immune system modulators)	인체의 면역조절제(immune-modulating agents)가 특정 백혈구를 활성화 시키는 등 인체면역반을을 활성화시켜 암세포에 대한 면영반응을 증가시킴	사이토카인(ccytokine), 성장인자(growth factor)가 dendritic cell, NK cell 등을 활성화

출처: 국가암정보센터[면역항암제 제품]

한국과학기술기획평가원의 면역항암제 기술동향브리프의 내용에 따르면, 전 세계 항암제 시장은 2017년 1040억 달러에서 연평균 12.2%씩 성장하여 2024년에는 2330억달러에 이를 것이라고 전망되었다고 하며 그 가운데, 면역항암제 시장 규모는 2017년 169억 달러에서 매년 23.9% 성장을 통해 2022년 758억 달러에 달할 것이라고 전망하고 있습니다. 아래 2024년도 Top5 글로벌 항암제 시장 순위 예측 자료를 보더라도, 면역항암제 2024년도 예측 판매 규모 기준으로 키트루다 옵디보가 1위, 3위를 차지할 것으로 보고 있습니다.

[ 2024년도Top5 글로벌 항암제 시장 순위 예측]

면역항암제를 면역관문저해제, 면역세포치료제, 면역항암백신으로 나누어 간략히 상세를 살펴보았습니다.

1) 면역관문저해제

면역관문저해제는 T 세포 활성화 억제 면역관문단백질을 저해하여 T 세포를 재활성화시켜 암세포를 공격하도록 하는 약물로, 대표적으로 CTLA-4, PD-1, PD-L1을 저해하는 항체를 사용합니다.

체내 면역기능은 항원인지와 동시에 이러한 동시자극과 동시억제 신호의 조절을 통해 전체적인 T세포 기능이 조절됩니다. 따라서 면역세포들은 암세포에서 일어나는 돌연변이 등의 변화로 인해 발현되는 종양특이항원을 감지하고 암세포를 제거합니다. 하지만 암세포는 면역공격을 회피하기 위하여 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 T세포면역관용 또는 면역편집 등을 통하여 면역회피를 합니다. 이러한 회피 전략의 하나로써 면역관문을 활성화시켜 T세포의 공격을 회피합니다.

예를 들면 암세포에 PD-L1 이라는 특정 세포표면 단백질이 발현되면 이는 T세포에 존재하는 PD-1과 결합하여 T세포 기능을 억제합니다. 따라서 PD-1에 Anti PD-1가 결합되면 억제되어 있던 T세포가 활성화 되면서 암세포를 공격하여 사멸시킵니다.

[면역관문저해제 작동원리]

2011년에 항 CTLA-4 항체는 미식품의약품안전처(FDA) 승인을 얻은 최초의 항체 면역항암치료제 여보이(Yervoy)가 면역관문저해제라 하는 새로운 암치료제의 시대를 열게 되었습니다. 2016년 여보이(Yervoy)는 매출 10억 달러(약 1조원)을 달성했고 여보이 치료제 단독 처방 1년 후 환자의 46%가 생존하고 있습니다. 2011년 여보이(Yervoy) 출시 이후 5개의 면역관문저해제가 출시 되었고 항 PD-1 항체에 대한 치료제인 키트루다(Keytruda), 옵디보(Opdivo)는 2017년 각각 38억달러와 58억달러의 매출액을 기록하며 2020년 90억달러를 초과하는 매출을 기록할 것으로 예상되고 있습니다. 이후로 수술 후 재발 고위험군을 대상하는 보조치료제를 포함한 적응증 확대가 지속되고 있습니다. 적응증 확대와 다양한 암에 대한 임상실험이 지속되는 이유는 기본적으로 면역관문저해제가 암세포에 대한 인체의 면역작용을 강화해 항암효과를 발휘하는 원리에 근거하기 때문에 암의 종류에 관계없이 암 전체에 대해 효과를 발휘할 수 있기 때문입니다. 아래 표는 현재까지 미국 FDA허가를 받은 면역관문억제제이며, 면역관문저해제 제품별 매출액은 2016년, 2017년 각각 73억, 121억 달러를 기록하였고 2020년 259억달러를 기록하며 지속적인 매출액이 증가가 이어질 것으로 전망됩니다.

[면역관문저해제 시판의약품]

면역관문	제품명	성분명	판매사	적응증	FDA허가

CTLA-4	여보이(Yervoy)	Impilimumab	BMS	흑생종	2011.03

PD-1	키트루다(Keytruda)	pembrolizumab	Merck	흑생종, 비보세포폐암, 두경부암, 직장암, 호지킨림프종, 방광암	2014.09

옵디보(Opdivo)	nivolumab	BMS, Ono	흑색종, 비소세포폐암, 전이성신세포암, 신장암, 호지킨림프종, 방광암, 두경부암	2014.12

PD-L1	테센트릭(Tecentriq)	Atezolizumab	Roche	비소세포폐암, 방광암	2016.05

바벤시오(Bavencio)	Avelumab	Pfizer	메켈세포암, 방광암	2017.03

임핀지(Imfinzi)	durvalumab	Astrazeneca	방광암	2017.05

출처: FDA주) 적응증 미국기준[면역관문저해제 매출액 및 전망]

(단위: 백만달러)

면역관문	제품명	2016	2017	2018(E)	2019(E)	2020(E)

CTLA-4	여보이(Yervoy)	1,053	1,244	1,330	1,364	1,549

PD-1	키트루다(Keytruda)	1,402	3,809	6,352	7,875	9,136

옵디보(Opdivo)	4,699	5,750	6,781	7,921	9,090

PD-L1	테센트릭(Tecentriq)	163	1,244	1,180	1,364	3,578

바벤시오(Bavencio)	-	-	141	358	707

임핀지(Imfinzi)	-	19	358	1,096	1,841

합 계	7,317	12,066	16,142	19,978	25,901

출처: GlobalData(2018.06.25)

면역관문저해제의 대표적인 치료 예로는 미국 39대 지미 카터 대통령은 2015년 91세에 악성 흑색종 전이성 뇌종량을 진단받았습니다. 2014년 미국 FDA허가를 받아 항 PD-1 항체에 대한 면역항암 치료제인 키트루다(Keytruda)를 투여한 후 4개월 뒤 완치선언을 받게 되었습니다. 이외 국내에서도 면역항암제를 통해 종양의 크기가 줄거나, 종양 대부분의 사멸, 완치 등의 소식이 전해지고 있습니다.

[면역항암제 치료 사례-미국 지미카터 대통령]

CTLA-4 저해항체가 개발되고 피부암의 일종인 흑색종에서 약 10-15%의 반응률을 보였습니다. 이어 개발된 항-PD-1/PD-L1 항체치료제들은 CTLA-4 저해항체에 비해 보다 높은 반응률 30-40%을 보였으며 부작용 또한 적었습니다. 이후 진행된 다양한 암종에서의 임상시험 결과, 항 PD-1/PD-L1 항체치료제들은 일부 혈액암 및 피부암, 대장암 등에서 30~50%의 반응률을 보였고, 신장암, 비소세포폐암 등에서는 20-25% 정도이고, 그 외 암들은 반응률이 20% 이하인 상황입니다. 중요한 사실은 면역관문저해제의 반응률이 해당 암종에 돌연변이가 얼마나 많은지와 유의미하게 비례하는 것으로 알려져 있다는 것입니다. 즉, 상기한 일부 암종들을 제외한 돌연변이가 많지 않은 암들에서는 면역관문저해제의 반응률이 매우 낮은 수준입니다.

[종양돌연변이빈도수와 항-PD-1/PD-L1 치료법에 따른 반응률의 상관관계]

이러한 낮은 반응률을 어떻게든 높이고자, 상기한 면역관문저해 항체치료제를 기본으로 다른 많은 약물들과의 병용치료법이 활발하게 시도되고 있는 상황입니다. 임상 단계에 있는 940 개와 전임상 단계 1,064개 를 포함하면 immuno-oncology(IO) 약물은 총 2,004 개에 이르고 있습니다. 또 다른 분석에 따르면 immuno-oncology(IO) 약물을 이용한 임상시도는 현재 3,042 개로 등록된 환자의 수만 577,076 명으로 기록되고 있습니다. 특히 PD1 과 PD-L1 inhibitor 를 이용한 병합치료법의 임상 시도는 1,105 개로 보고 되었으며 그 수는 앞으로 더욱 증가할 것으로 전망되고 있습니다. 그러나 근본적으로 비특이적인 면역체계 활성화로 인한 부작용 문제가 대두되는 등의 한계점이 있습니다.

[PD-1/PD-L1을 기본으로 한 병용치료 임상시험 현황]

면역관문저해제의 부작용에 관해 조금 더 설명하자면, 2017년 유럽임상종양학회(ESMO)에서 발표된 한 초록(Abstract 1306PD)에 따르면, 비소세포폐암환자에서 면역항암제 투여후 발생한 하이퍼프로그레션(종양이 급격히 커지는 현상) 발생률이 16% 로 보고되었습니다. 또 의학학술지 저널인 Clin Cancer Res에 2016년 보고된 바에 따르면, 모든 암종에서의 항PD-1/항PD-L1 투여 후 발생한 하이퍼프로그레션 발생률은 9%로 조사된 바 있으며, 또 다른 연구에서는 30%까지 보고된 바 있습니다. 종합하면 적게는 5%에서 많게는 30%로 하이퍼프로그레션이 나타납니다.

최근에는 면역관련 이상반응 중 하나로 심장독성 문제도 주목받고 있습니다. 최근 의학학술지 저널인 Lancet Oncology에서는 3만1000여 명을 대상으로 면역항암제의 심장독성 분석 연구가 게재되었는데, 면역항암제 투여 이후 심근경색이 11.21배나 증가한다고 발표되었습니다. 또 심막질환과 혈관염도 각각 3.8배와 1.56배 증가했다고 덧붙였습니다. 이중 심막질환은 면역항암제를 투여한 폐암 환자 중 절반 이상인 56%에서 나타나 흔한 독성임을 강조했습니다. 이와같은 면역관문저해제의 부작용은 결국 비특이적인 면역세포 활성화에서 기인하는 것으로, 이를 극복할 수 있는 새로운 치료법이 절실히 요구되고 있는 상황입니다.

2) 면역세포치료제

면역세포치료제는 환자 본인 혹은 건강한 사람의 면역세포를 채취하여 증식, 활성화, 유전자변형 등의 과정을 겪게 한 뒤 다시 체내에 주입하여 암세포를 공격하도록 하는 약제로 CAR-T/NK 세포치료제, NK 세포치료제, 종양침윤림프구 등이 있습니다.

CAR-T 세포치료제

면역세포치료제 CAR-T 세포치료제는 우리의 피에서 면역세포인 T세포를 분리하여 T세포가 암세포를 인식하고, 면역활성 신호를 주도록 설계된 항원수용체(CAR, Chimeric antigen receptor)를 주입하여 CAR-T를 만듭니다. 완성된 CAR-T 세포를 증식해 환자에게 주입하는 방법입니다. CAR-T는 특정항원(암)을 인식한 뒤 T세포들이 자가 증식을 하여 암에 대항 할 수 있는 세포를 생성해 암세포를 사멸합니다.

[CAR-T 세포치료 개요]

CAR-T 세포치료제의 한계점 및 부작용 극복을 위한 기술이 지속 개발되어 현재 3세대 기술에 대한 연구개발이 진행중입니다. 보조 자극신호 도메인 1개가 추가된 2세대 CAR-T세포에 비해 3세대 CAR-T세포는 보조 자극신호 역할을 하는 신호 도메인 2개와 인공 수용체도 추가되어 항원 인식 능력이 높아져 부작용 최소화하고 있습니다.

[CAR-T 세포의 작용 원리 및 기술 발전과정]

29.jpg 1세대 CAR-T 세포치료기술 30.jpg 2세대 CAR-T 세포치료기술 31.jpg 3세대 CAR-T 세포치료기술
출처: The Scientist Magazine, The CAR-T Cell Race, 2015.05; 생명공학정책연구센터. BiNwach 17-65 미국 FDA, 최초의 CAR-T 치료제 승인 2017.09.12

글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장은 2017년 7,200만달러 규모를 형성, 향후 11년 간(’17년~’28년) 연평균 성장률 53.9%로 꾸준히 성장하여 2028년에는 83억달러 규모로 확대될 전망입니다. CAR-T Cell 치료제는 상용화 이후 업계에서 막대한 수익 기회를 창출하는 게임 체인저가 될 것으로 예상되며, 백혈병 환자에게도 많은 도움을 줄 것으로 기대됩니다. CAR-T Cell 치료제 시장은 글로벌 CAR-T Cell 시장 점유율의 약 절반을 차지하는 주요 3개 업체(Novartis International AG, Juno Therapeutics, Kite Pharma Inc.)와 함께 향후 더욱 강화될 것으로 예상되며, 제조부터 유통 및 최종 사용자인 병원에 이르기까지 가치 사슬 전반에 걸쳐 수익창출이 예상되고 있습니다. 그에 따라 제약업계에서 CAR-T Cell을 이용한 임상시험 및 연구 활동이 다양해지고 있으며 향후 2~3년 내 다양한 제품이 출시될 것으로 기대됩니다.

[면역관문저해제 시판의약품]

제품명	성분명	판매사	적응증	FDA허가

킴리아(Kymriah)	tisagenlecleucel	Novartis Pharmaceuticals Corporation	림프종	2017.08

예스카타(Yescarta)	axicabtagene ciloleucel	Kite Parma	림프종	2017.10

출처: FDA주) 적응증 미국기준

[글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장현황 및 전망(2017-2028년)]

(단위: 백만달러)

B 세포 마커인 CD19을 인식하도록 제작된 CAR-T가 임상시험에서 B 세포 기인 급성림프구성 백혈병을 적응증으로 80-90%의 놀라운 반응률을 보였지만, 다른 암종들, 즉 B 세포가 아닌 다른 종류의 혈액세포에서 기인한 혈액암 및 대부분의 고형암에서는 CAR-T가 인식해야 할 마땅한 암특이항원의 부재와, 고형암의 경우 암미세환경에서 면역억제기전 등으로 인해 좋은 결과가 나오지 않고 있는 상황입니다. 또한 CAR-T는 단일타겟 의존적으로 작동하기에, 해당 종양의 일부 암세포에서 이 타겟에 돌연변이가 생긴다면 CAR-T에 인식이 되지 않고 살아남아 내성을 보이게 됩니다. 또한 이 치료법 역시 많은 T 세포가 한꺼번에 활성화되어 인체의 면역체계가 과도한 반응을 일으켜 면역계의 세포들이 서로 통신하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자인 사토카인을 과다하게 분비하여 인체를 공격하는 사이토카인폭풍(cytokine syndrome)이라는 심각한 면역반응부작용을 일으킬 수 있다는 위험이 항상 도사리고 있습니다. 이외 제조 복잡성, 고비용, 등의 문제가 있습니다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 타인의 T세포에서 면역원성을 일으키는 유전자를 제거한 동종 CAR-T 세포, 자살유전자를 추가로 주입한 CAR-T 세포 치료제를 만들고자 하는 시도가 이루어지고 있으나 이는 더 복잡한 공정이 요구되며 CRS 문제로 인한 부작용 사례가 보고되어 근본적인 해결방안이 요구되고 있습니다.

NK 세포치료제

NK 세포는 1차 면역 반응에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 빠른 면역 효과를 보이기도 하며 선천면역세포이기 때문에 별도의 항원 제시(사전면역, pre-immunization)가 필요하지 않기 때문 에 근래에 NK 세포를 기반으로 하는 암 면역 요법에 대한 연구가 증가하고 있다. NK 세포 치료법은 암 질환의 경우 NK 세포의 활성이 저하되기 때문에 NK 세포를 체외에서 배양하고 활성화시켜 그 수를 대량으로 증폭한 다음, 다시 환자에게 주입함으로써 항암 능력을 증가시키는 개념을 바탕으로 합니다. 체외에서의 배양에 사용되는 NK 세포는 말초 혈액 유래 NK 세포 (Peripheral blood-derived NK cells), 줄기세포 유래 NK 세포(Stem cell-derived NK cells), NK 세포주 (NK cell line), 유전적으로 변형된 NK 세포(Genetically modified NK cells)가 있습니다.

NK세포는 1973년 발견되어 오랜 역사를 가진 면역세포이지만, 오랫동안 연구가 진행되지 못하였다가 최근 10년 이내에 NK 세포를 다룰 수 있는 방법이 개발되면서 연구 또한 활발해지고 있습니다. T 세포가 조직적합성이 강하게 요구되어 환자 자신의 세포만을 이용할 수 있는데 비하여 NK 세포는 T 세포와 같이 종양이나 바이러스에 감염된 세포를 살해할 수 있는 능력을 가지고 있으면서, 타인에게서 유래되어도 이식편대숙주병(Graft versus host disease, GvHD)과 같은 심각한 면역부작용이 없고, 수많은 조혈모세포이식을 통해 그 유효성과 안전성이 입증된 세포입니다. CAR-T 세포치료제의 성공에 힘입어 NK 세포를 이용한 항암제 개발이 세계적으로 빠르게 확산되고 있습니다. 특히 CAR-T 치료제가 한 명의 환자를 위하여 복잡한 유전자조작을 하여야 하고, T 세포가 갖는 효과만큼이나 심각한 부작용을 동반하는데 비하여, NK세포는 상대적으로 안전하고 경제적인 치료제가 될 것으로 기대하고 있습니다.

자연살해세포(Natural Killer Cell, NK cell)는 종양세포나 바이러스 감염세포 등 비정상세포를 즉각적으로 인식하여 제거할 수 있다고 알려진 면역세포로 T세포와 비교할 때 memory 기능과 clonal expansion 기능이 약하므로 CRS 등의 위험이 상대적으로 적은 편이며 NK 세포는 선천면역세포로 복합적인 신호를 통해 세포를 구분하여 살상하며, 이에 따라 TAA를 숨긴 암에도 작용할 수 있을것으로 기대됩니다. 또한 CAR-NK는 보다 빠르게, 저렴하게 생산할 수 있고, 안전한 것으로 평가 되고 있습니다.

[NK의 세포 인식 과정]

출처: Clinical Immunology(2019), 하이투자증권 리서치본부

이러한 장점으로 최근 NK 세포치료제 관련 딜이 활발하게 이루어 지고 있는데요 20년 이전까지 NK 관련한 빅딜은 거의 전무한 수준이었으나, 20년 2월 MD Anderson의CD19 CAR-NK 1/2a상 결과 발표 이후 얀센 바이오텍은 Fate Therapeutics와 CAR-T, CAR-NK 공동개발 파트너쉽을 총 계약규모 $3.1B에 체결하였으며, 사노피는 Kiadis Pharma의 동종 NK 세포치료제 3개 물질을 약 $1B 규모에 도입했습니다.

[NK 관련 주요 기업간 거래 현황]

출처: Allogene Therapeutics, 하이투자증권 리서치본부

동종 NK 세포치료제 개발사인 nKarta는 20.07.10 일자로 상장하여, 약 $1B의 시가총액을 형성하고 있으며 NK 세포치료제에 대한 관심이 올라오는 트렌드의 초입의로 판단됩니다.

[주요 NK세포치료제개발 바이오텍 시가총액 추이] [NK세포 관련 기업간거래규모]

출처: Reuters, 하이투자증권 리서치본 출처:GlobalData, 하이투자증권 리서치본부

또한 NK세포의 특성 상 환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용할 수 있기 때문에 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR-T 치료제와 비교 하였을 때 제작기간 및 비용을 단축할 수 있을 것으로 기대되고 있으며 위와 같은 NK세포의 특성으로 인해 NK세포의 경우에는 세포뱅크 구축이 가능할 것으로 판단됩니다.

안전성 측면에서 기존의 많은 의약품이 NK세포의 활성을 증가시켜 주거나 NK세포 매개 면역반응을 유도하여 치료하는 방식으로 항암치료에 사용되고 있어 기본적인 안전성이 입증은 되었다고 볼 수 있으며, 최근 CAR-NK 대량배양기술 개발로 실용화를 위한 기반을 확보한 상태여서 기존 NK세포 생산에 비해 생산비용이 크게 절감될 것으로 예상 되고 있습니다. 동결제형기술에 관현 연구도 활발히 진행중이어서 환자가 원하면 언제든지 제공할 수 있는 off-the-shelf 개념의 치료제로 개발될 수 있는 가능성이 있습니다. 현재 CAR-NK 치료제 개발을 위해 미국을 중심으로 Fate therapeutics, Nkartra Therapeutics, NantKwest 등 스타트업들이 활동중이며 국내에서는 녹십자랩셀, 한국생명공학연구원, 엔케이맥스 등에서 CAR-NK를 개발 중에 있습니다.

[암세포(붉은색)를 공격하는 NK세포(노란색)]

출처: BioINwatch18-72(10.2), 생명공학정책연구센터

3) 면역항암백신항암백신은 암세포에 발현되는 종양특이적 항원 혹은 면역반응을 전반적으로 강화시킬 수 있는 물질을 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시켜 체내 면역세포들이 암세포를 공격하도록 하는 치료법입니다. 죽은 병원균이나 활성을 잃은 병원균을 주사해 독감과 같은 감염에 미리 대비하는 백신(Vaccine)과 유사한 방법입니다. 현재 원인 및 그에 대한 종양항원이 명확하게 정립된 암에 대해서는 항암백신을 이용한 치료법을 개발중이며, 대표적인 예로는 간암의 B형간염바이러스(Hepatitis B Virus)와 자궁경부암의 인유두종 바이러스(Human Papilloma Virus)가 해당됩니다. 항암백신 분야에 대한 연구개발이 활발하게 진행됨에 따라 글로벌 항암 백신 시장은 2015년 25억달러에서 연평균 17%의 높은 시장성장률을 보이며, 2022년 75억달러 규모로 성장이 전망됩니다. 항암백신기술 및 동향에 대해서는 다음장에서 보다 상세히 기술하겠습니다.

[글로벌 항암 백신 시장 규모 및 전망]

(단위: 억달러)

(2) Cellshot Platform 활용분야

(가) 세포내 전달 기술을 활용 분야1) 항암백신

백신은 크게 예방백신과 치료백신으로 구분할 수 있습니다. 예방백신은 주로 감염성 질병의 원인이 되는 바이러스나 병원균을 사멸 혹은 약화시키거나, 그 일부만을 사용해 필요에 따라 면역강화제를 함께 체내에 넣어주어 해당 질병을 예방할 수 있도록 면역체계를 미리 학습시키는 것입니다. 반면 치료백신은 이미 특정 질병에 걸려있는 환자의 면역체계를 적절한 방법으로 활성화시켜 해당 질병을 치유하고 면역기억에 의해 재발도 억제하는 획기적인 치료법입니다.

항암백신 중 예방백신은 간암을 일으킬 수 있는 B형간염 바이러스(Hepatitis B Virus, 이하 HBV)와 여성에게서 자궁경부암을 일으킬 수 있는 인유두종 바이러스 (Human Papilloma Virus, 이하 HPV)에 대한 백신을 들 수 있습니다. 즉, HBV와 HPV 백신으로 해당 바이러스의 감염을 예방하면 궁극적으로 이들이 일으키는 암을 예방할 수 있다는 논리입니다.

항암치료백신은 아직까지 성공적인 사례가 없습니다. 2010년, Dendreon사의 수지상세포 항암치료백신 Provenge가 전립선암을 적응증으로 세계 최초 미국 FDA 승인을 받았습니만, 이후 Provenge의 실질적 효능이 미약한 것으로 드러나 (암확정 후 평균 21.7개월 수명에 4.1개월 생존기간 연장) 항암치료시장에서 환영받지 못하고, 결국 Dendreon사는 상환만기되는 부채를 해결하지 못해 2015년 파산하게 됩니다.

[수지상세포 항암치료백신(Provenge) 모식도]

이처럼 암이 걸린 환자에게 투여하여 암을 치료하고 재발을 방지하는 항암치료백신 개발은 지금까지 매우 어려웠으나, 생명과학의 발전으로 차츰 그 실마리를 찾아가고 있습니다. 가장 중요한 진전은 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)의 발전에 힘입어 짧은 시간 내에 저렴한 비용으로 암환자의 정상세포와 암세포의 유전체 분석 및 비교를 통해 암세포에서만 특이적으로 발현되는 항원을 파악할 수 있게 되었다는 점과, 원하는 물질을 원하는 세포에 보다 적절하고 효율적으로 전달하는 여러 가지 방법들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다는 점입니다. 즉, 백신 물질로 쓰일 항원에 있어 환자별로 제각기 발현되는 신항원들과, 그들이 환자의 주조직적합체에 어떻게 결합되어 암세포에 제시될지 생물정보학적 분석으로 파악이 가능하고, 이러한 정보를 바탕으로 해당 항원을 가장 효율적인 방법으로 면역체계를 활성화시키도록 체내에 전달하는 것이 관건인 것입니다.

최근 면역세포에 암 항원을 전달하는 바이러스 전달체가 개발되었으나 장착할 수 있는 암 항원의 숫자가 한 두가지 이내로 매우 제한적인 이유로 일부 혈액암 이외의 대부분의 암종에 적용하기에 근본적인 한계가 존재할 뿐만 아니라 바이러스 전달체에 의한 암화 가능성 때문에 안정성 이슈도 존재합니다. 때문에, 바이러스 기반의 CAR-T 치료제 이후의 본격적인 항암 세포 치료제 시장을 실현하기 위해서는 많은 종류의 암 항원들을 면역세포에 직접 효율적으로 전달할 수 있는 새로운 전달 플랫폼의 개발이 반드시 선행되어야 합니다. 2018년 로슈와 약 1.5조원 규모의 라이센싱 딜에 성공한 스퀴즈바이오텍의 CellSqueeze 기술도 바이러스 없이 세포벽에 기계적 손상을 주어 함께 섞어준 암 항원들이 확산에 의해 세포질로 직접 전달되도록 하는 기술로서, 암 항원들의 직접 세포질 전달을 통해 항암 면역세포 치료제 개발의 가능성을 인정받은 매우 주목되는 기술입니다.

[CellSqueeze 기술]

당사는 수동적 확산에 의한 세포내 물질전달기술인 CellSqueeze 기술을 뛰어넘어, 개개의 세포 내로 원하는 다양한 종류의 물질을 바이러스 등의 특별한 매개체 없이 물리적으로 전달할 수 있는 새로운 차원의 물질전달기술인 CellShot 원천기술의 상용화를 통해 상기 면역항암 세포치료제 분야의 다양한 수요를 확보하고자 하고 있으며, 기술에 대한 상세한 설명은 [Cell Shot 기술에 대한 업계 변동 과정]과 [나. 회사현황]에 기술하겠습니다.

2) 항암백신 항원의 종류

백신의 성공 여부에 가장 중요한 요소 중 하나는 얼마나 적절한 항원의 선정입니다. 항암치료백신의 경우에도 암세포가 발현하는 다양한 항원들 중 어떤 것을 이용할 것인지에 대한 문제는 오랜 고민이 되어왔습니다. 우선 암항원의 종류에 대해 설명하자면, 크게 종양관련항원(Tumor Associated Antigens, 이하 TAAs) 과 종양특이항원(Tumor Specific Antigens, 이하 TSAs)으로 나누어 생각할 수 있겠습니다.

[항암백신 항원 종류 및 특성]

항암백신 항원 종류
(target types)	종양관련항원
(Tumor Associated Ags, TAAs)	종양특이항원
(Tumor Specitic Antigen, TSAs)

과발현 단백질
분화 항원	암/생식 항원
(Cancer/germline Ag)	암바이러스 항원
(Oncoviral Ag)	공통 신항원
(Shared NeoAg)	개별 신항원
(Private NeoAg)

암 특이성
(tumor specificity)	다양함(variable)	좋음	이상적(ideal)

내재면역관용
(central tolerance)	높음	낮음	없음

항원 공유성(prevalence in multiple patients)	높음	높음	낮음

출처: Hollingsworth and Jansen, NPJ Vaccines 2019

TAAs는 본질적으로 암에서 발현이 되나 정상세포에도 발현되거나 적어도 발생단계에서 발현이 되었던 자가항원으로서, 유전자의 증폭, 프로모터부분 변이 등에 의해 해당 단백질이 비정상적으로 과발현되거나(암 과발현단백질), 분화단계상 시기에 맞지 않게 발현되는 단백질(암/생식 항원)들입니다. 암 과발현단백질들은 종류에 따라 정상세포 대비 암세포에서만 발현되는 암 특이성이 제각각이고, 암/생식 항원은 이미 발생의 특정단계에 발현되었고 이후 발현이 억제된 단백질들이 대부분으로, 비교적 높은 암 특이성을 지닙니다. 그러나 이들은 모두 본질적으로 자가항원이기에, 이미 내재적 면역관용 (central tolerance)을 유도한 항원들입니다. 즉, 면역체계는 이들을 외부항원으로 인식하지 않고 자기것으로 인식하여, 이들에 대한 면역반응을 일으키지 않도록 이미 학습되어 있습니다. 따라서 TAAs를 가지고 암에 특이적인 면역반응을 다시 불러일으키는 일은 쉽지 않습니다. 게다가 TAAs 중에 다른 정상조직의 세포에도 발현이 되는 경우, 여기에 대한 면역반응을 유도하는 것은 암세포를 공격하는 동시에 해당 자기세포도 공격하게 되어 자가면역질환을 유발할 가능성이 매우 큽니다. 정리하자면 TAAs를 표적으로 면역반응을 유도하는 것은 내재면역관용으로 그 과정 자체가 매우 어려울뿐더러, 성공하더라도 이를 발현하는 정상세포가 있다면 그들까지 공격해 자가면역질환을 일으키게 되는, 문제가 많은 접근법입니다.

TSAs는 정상세포에는 발현되지 않고 오로지 암세포에서만 발현되는 항원입니다. 이 카테고리에는 암을 일으키는 바이러스항원과 암의 돌연변이로 인해 새롭게 생겨난 신항원이 있습니다. 이들은 일반적으로 내재면역관용이 형성되지 않았고, 따라서 염기서열에 따라 면역반응유도가 TAAs에 비해 용이할 수 있으며, 정상세포에 발현하지 않으므로 면역유도 후 자가면역질환을 일으킬 우려가 없습니다. 따라서 TSAs 는 항암치료백신 개발에 가장 적절한 항원들이라 할 수 있습니다. 다만, 선제적인 암 예방 처치의 관점에서 볼 때 암유발바이러스로는 현재 B형간염바이러스 (Hepatitis B Virus, 이하 HBV)와 인간유두종바이러스 (Human Papilloma Virus, 이하 HPV) 두 종류 정도가 밝혀진 터라, 예방 가능한 암종에는 이처럼 한계가 있습니다. 따라서 다양한 암종에서 환자마다 다양하게 발현되는 신항원에 주목할 필요가 있으며, 이들 각각의 항원유발성을 면밀히 분석하여 환자마다 맞춤형 항암백신의 항원으로 이용하는 것이 매우 중요합니다. 또한 얼마나 적절한 방법으로 체내 주입하는가가 면역반응을 효율적으로 일으키는 데에 큰 관건이 될 것입니다.

신항원은 암세포에서 돌연변이가 유발되어 생겨난 항원으로, 항원제시(Antigen presentation)상 내부경로(endogeneous pathway)를 따라 주조직적합체(Major HistoCompatibility, 이하 MHC) class I 과 결합하여 암세포 표면에 노출되게 되고, 이를 세포살해T세포 (cytotoxic T cell)가 인식하게 됩니다. 하지만 이미 암에 걸렸다는 것은, 이러한 신항원에 대한 면역반응이 저하되어 해당 암세포들이 면역감시를 회피해 종양으로 성장했음을 의미합니다. 따라서 이 신항원을 인식하는 세포살해T세포를 다시 활성화시키는 것이 암치료의 관건이겠습니다.

종양이 집단적으로 발현하는 다양한 신항원에 대한 강력한 면역반응을 불러일으키기 위해서는 가능한 많은 종류의 면역원성(immunogenic) 신항원들을 면역체계에 효율적으로 전달하는 것이 매우 중요한 이슈이기에, 이하 백신 항원전달방법에 대해 설명하겠습니다.

3) mRNA 를 이용한 항암백신

mRNA란 전령 리보핵산(messenger RNA)의 준말이다. 단백질을 합성할 수 있는 유전정보를 담아서 이를 전달하는 전령 역할을 한다. mRNA는 수백~수천 개의 단위체가 구슬처럼 연결된 긴 사슬 구조를 갖고 있다. 단위체에는 4종류가 있는데(A, G, C, U), 이 4종의 단위체들이 어떻게 나열되느냐에 따라 다른 유전정보를 담게 됩니다. mRNA는 예방용 또는 치료용 백신으로 활용이 가능하고 결여된 단백질은 mRNA를 통해 합성이 가능해 치료제로도 사용할 수 있습니다. mRNA 치료제는 다중 음이온성으로 세포막을 통과하는 능력이 제한돼 세포 안으로 이동하거나 삽입하는 것은 현재까지 중요한 문제입니다.

항암백신의 종류로는 암세포의 특정 항원을 대상으로 하여 암세포 특이적 면역반응을 유도하는 특이적 항암치료백신(펩타이드 백신, DNA 백신, mRNA 백신 등)과 체내 전반적인 면역반응을 향상시켜 암을 치료하는 비특이적 항암치료백신 (B7 그룹, TNF 그룹, 싸이토카인 그룹 등)으로 나눌 수 있다. 핵산 치료법(nucleic acid therapeutics)은 DNA 혹은 RNA 기반의 핵산 면역치료제는 세포에 외인성(exogenous)의 핵산을 세포 내로 전달하는 것으로 기반으로 하며 전통적인 백신법의 강력한 대안으로 각광받고 있습니다. 지난 10년 동안의 기술 혁신과 연구개발 투자로 인해 mRNA는 백신 개발 및 단백질 대체 치료제 분야에서 유망한 치료 도구가 되었습니다. mRNA 백신법은 mRNA 백신은 비감염성이며 비삽입성 플랫폼이므로 감염 또는 genomic DNA 삽입에 의한 돌연변이 유발의 잠재적 위험이 적어 안전성 측면에서 유리합니다. 또한 mRNA 백신의 장점은 신속성과 유연성으로, 병원체의 유전자 정보만 알면 빠르게 설계가 가능하여 신속하고 경제적이며 대용량의 제조가 가능합니다. 그러나 mRNA는 핵산분해효소에 의해 빠르게 분해되고 비효율적인 체내 전달 때문에 그 효과가 떨어질 수 있습니다. mRNA 백신은 투여된 후, 핵산분해효소로부터 보호되어야 하고, 단단한 세포외 기질을 통과해야 하며, 세포막을 통과한 후에도 엔도솜에서 세포질로 빠져나와 번역되어야 하는 등 작용되기까지 수 많은 장벽이 있습니다. 이처럼 세포 내로 쉽게 이입 되지 않기 때문에 형질 주입(transfection) 물질 혹은 전달 플랫폼이 필요하며 핵산 면역치료제는 전달 기술을 이용하여 세포질 전달(mRNA 백신)이나 핵 전달(DNA 백신)을 개선시켜 큰 효과를 볼 수 있을 것입니다.

환자 맞춤형 백신 개발은 인간게놈프로젝트와 HapMap 프로젝트로 가능해졌으며 NGS 기법을 활용 개발하고 있습니다. 미국 바이오텍 Moderna Therapeutics는 mRNA를 기반으로 한 환자 맞춤 항암 백신 mRNA-4157의 1상 임상을 시작(2017.11). NGS를 활용하였으며 치료는 각 환자의 개별 종양에 맞춤 항암 백신으로 구성하였습니다. BioNTech는 Genentech과 협력하여 개인 맞춤형 항암 백신 개발을 추진(2016) 하였고 환자 본인의 면역체계를 이용하여 암과 종양 세포를 공격하도록 하는 맞춤형 항암 백신의 임상개발 본격화 진행중에 있습니다.

[mRNA 백신의 작용 기작]

출처: BRIC View, mRNA 백신 - 백신학의 새로운 시대 김원근

mRNA 치료제 시장의 약 25%를 차지하는 것이 mRNA 백신입니다. mRNA 백신은 항원의 정보를 가지는 mRNA를 체내에 주입해 면역반응을 일으키는 치료 법이고 mRNA 시장을 주도하는 미국의 모더나와 독일의 바이오엔테크, 큐어백이 2015 년부터 민간에서 투자받은 금액만 28억 달러(3조3236억 원)에 달합니다. 특히 모더나는 2018년 나스닥 상장 당시 바이오 기업 중에서 가장 큰 규모의 IPO였습니다. 하지만 무엇보다 mRNA 백신이 큰 주목을 받은 것은 올해 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)의 세계적 유행 때문입니다. 코로나19 팬데믹을 계기로 mRNA 백신 기술의 혁신성이 부각되었고 mRNA 백신은 감염병뿐만 아니라 암, 희귀질환 극복에도 이바지할 것으로 전망하고 있습니다.

[mRNA 백신 및 치료 시장: COVID-19 전/후]

(단위: 백만달러)

출처: Secondary Research, Expertise Interview and VMR Analysis

[mRNA 백신 및 치료시장 분석]

(단위: 백만달러)

출처: Secondary Research, Expertise Interview and VMR Analysis

mRNA 백신 아이디어는 거의 30년 전의 컨셉이지만, 최근 생명과학과 유전자 관련기술의 발전으로 mRNA 백신의 R 속도가 매우 빨라지고 있습니다. 전통적인 백신은 개발에 10년 이상이 소요되고, 50% 이하의 유효성을 보이는 반면, ‘mRNA 백신은 단기간(1년 이내)에 개발이 가능하고 90% 이상의 높은 유효성을 입증’했다는 점에서 기존 백신과 큰 차이를 보입니다. 이는 ‘mRNA 백신기술을 이용하여 미래에 다시 발생할 수 있는 감염병에 신속히 대응할 수 있음을 보여주는 것이며, 또한 비감염성, 비삽입성이기 때문에 기존 다른 백신에 비해 안전하고, 하나의 시설에서 같은 공정으로 대량생산이 가능합니다. 전문가들은 mRNA 백신의 큰 가능성에도 불구하고 현재 mRNA 백신 관련기술은 한계점이 있어 개선이 필요하다고 지적하고 있습니다. 낮은 열안정성, 비교적 많은 사용량 및 부작용 등의 문제를 넘어서는 2세대 mRNA 백신 개발이 필요하고 기존 백신에 비해 일반적인 효과를 얻기 위해 2배의 용량이 필요하기 때문에 백신을 한꺼번에 투여하는 대신 천천히 투여하는 전달시스템이 사용량과 부작용 문제를 해결하는 데 도움이 될 것으로 기대하고 있습니다.

4) 체내 주입 시스템

가장 간단한 백신 항원전달방법은 물질 그대로를 체내에 주입하는 것입니다. 하지만 이 경우 항원제시세포에 항원이 전달되는 효율에도 한계가 있고 결국 주로 외부경로(exogeneous pathway)로 전달됩니다. 따라서 항원이 항원제시세포의 MHC-II에 결합하여 면역체계를 감작시키므로, 이를 인식하는 도움T세포(Helper T cell)이 주로 활성화됩니다. 이어 도움T세포가 항체를 생성하는 B세포를 활성화시켜 결국 체액성 (humoral) 면역반응이 유도되기 쉽습니다. 하지만 이는 암세포가 표적인 경우 이들을 사멸시키는 세포살해T세포 반응의 유도가 필요한 상황에는 적절하지 않은 면역반응 유도방법이라 볼 수 있습니다. 물론 항원의 교차제시(cross-presentation) 기전도 있지만, 그 효율의 한계로 강력한 면역반응을 불러일으키는 데에는 어려움이 크다 할 수 있겠습니다.

항원제시세포들 중 항원 포식 (phagocytosis) 능력도 우수하고, 항원의 종류에 따라 적절한 동시자극분자 (costimulatory molecules)를 잘 제시하는 등, 항원제시 능력이 가장 뛰어나다고 알려진 수지상세포에 항원을 전달하여 이를 체내로 주입하는 방법이 있습니다. 이는 앞서 기술한 방법인 직접 항원을 체내에 주입하는 경우에 비해 항원전달의 효율을 높이고, 필요에 따라 동시자극분자의 발현도 극대화시켜 궁극적으로 면역반응을 강하게 유발할 수 있다는 장점이 있습니다만, 결국 수지상세포에 항원이 전달되는 과정도 주로 외부경로를 통해 MHC-II에 결합하여 제시되므로, 역시 체액성 면역반응이 유도되기 쉽습니다. 이를 극복하여 MHC-I 경로로 전달시키기 위해서는 단백질/펩타이드 항원이 아닌 DNA나 mRNA를 이용한 항원을 사용해서 수지상세포 내에서 해당 항원이 만들어지도록 해야 하는데, 이 또한 많은 종류의 항원을 원하는 만큼 전달하기에는 효율면에 한계가 있습니다. 더군다나 수지상세포는 얻기도 힘들고 (혈액에서 단구를 얻어내 증식시킨 후 분화시키는 복잡한 과정을 거쳐야 함), 분화 후에는 자체적으로 증식도 하지 않아 산업적으로 이용하기에는 많은 애로점들이 있습니다.

항원전달에 또 다른 방법은 바이러스를 벡터로 이용하는 것입니다. 바이러스 자체가 면역반응을 일으키는 데 도움을 주므로, 여기에 원하는 항원을 결합시켜 전달하는 방법입니다. 하지만 한편으로는 바이러스에 대한 면역반응으로 인해 중화항체가 생겨 추가 백신 접종 시 이들이 무력화될 수 있다는 단점이 있습니다. 또한 바이러스에 항원을 결합시켜 만드는 데에는 항원의 종류에 한계도 있고, 공정상 복잡하고 비싸며, 안전성 이슈 등 많은 단점들이 있습니다. 바이러스벡터의 장단점에 관해서는 [나. 회사현황 (1)회사의 개황 (다) 당사경쟁력] 부분에 보다 자세히 기술하였습니다.

정리하자면, 항암백신의 성공 여부는 적절한 암항원의 선택과 이를 전달하는 효율적인 방법을 개발하는 것에 달려있다 할 수 있겠습니다. 암항원 선택은 환자 맞춤형으로 면역반응을 일으킬 수 있는 가능한 많은 신항원을 이용하는 것이 이상적이고, 전달방법으로는 이렇게 많은 종류의 신항원들을 항원제시세포의 MHC-I에 잘 결합되도록 전달하여 암세포를 인식하는 많은 종류의 세포살해T세포들을 집단적, 선택적으로 활성화시키도록 하는 효율적인 항원전달기술이 요구됩니다. 당사는 이러한 항원전달방법을 구현할 수 있는 CellShot 기반기술을 확보하고 있습니다.

(나) Cellshot 기술 동종 업계 현황

단백질, 나노입자, 유전물질, 종양 용해물 등의 고분자를 세포 내로 직접 주입하는 기술은 항암 세포치료제의 생산과 관련 세포 연구 분야에서 핵심적인 기술입니다. 세포 내 물질 전달 기술을 매개체의 유무로 구분하였을 때, 바이러스벡터, 플라스미드, 세포 침투성 펩타이드 등 전달매개체를 사용한 바이오케미컬 방식, 전기천공, 미세 유체 기반 전기천공, 마이크로인젝션 등 무매개체 전달 방식으로 구분할 수 있습니다.

[매개체 유무로 구분한 세포 내 물질 전달 기술]

매개체 기반 전달 기술은 매개체가 수용할 수 있는 물질의 특성과 양의 제한에 의하여, 세포 내로 분자량이 큰 물질을 전달하기 어려운 문제, 각 세포별 정량주입이 어려운 문제가 있고, 매개체 자체가 지닌 독성으로 인해 처리 가능한 세포의 종류 제한과 주입 후의 정제 문제를 동반합니다. 특히, 세포 내부나 세포배양액에 잔류한 매개물질의 독성 문제로, 유전자 조작으로 안전성을 높인 바이러스 벡터 기술을 제외하면, 실제 신약 개발 중 임상 단계에 적용되기 어려운 방법입니다. 게다가, 안전성을 높인 바이러스 벡터를 이용하여 생산한 세포치료제의 경우에도, 환자의 체내에서 바이러스 유전자가 지니는 잠재적인 위험성이 여전히 남게 되는 문제가 있습니다.

무매개체 방식의 물질 전달 기술은 세포치료제 생산 과정에서 잔류 매개물질에 대한 우려 없이 비교적 안전하게 세포치료제를 생산할 수 있습니다. 세포가 담긴 용액에 전기장을 인가하여 세포벽에 주변 물질이 내부로 들어갈 수 있는 구멍을 만드는 전기천공 기술이 대표적인 무매개체 물질 전달 기술입니다. 매개 물질이 없기 때문에, 그로 인한 문제점들은 없으나, 전기천공법도 매개체 기반 기술과 마찬가지로 여전히 세포 개체별 주입량의 정량 조절이 어려운 문제가 있고, 전기장으로 인한 세포의 손상 문제, 처리 후 채집과 정제 등의 문제를 안고 있습니다.

최근, 매개체에 의존하지 않는 방식의 접근도 큰 발전을 이루어서, 전통적인 전기천공법 외에도 Flow Electroporation?, CellSqueeze?, CellShotTM 등 다양한 기술들이 등장하였습니다. 이들을 포함하여, 상용화가 되었거나 상용화가 가능한 세포 내 물질 전달 기술의 종류와 특징은 아래 표에서 비교하였습니다.

[상용화 수준의 세포 내 물질 전달 기술의 종류 및 특징]

물질 전달 기술	바이러스 벡터	전기천공	Flow Electro-poration?	CellSqueeze?	CellShot™

회 사	다양	Thermo-Fisher, Lonza, etc.	MaxCyte	SQZ Biotech	펨토바이오메드

원 천
특 허	-	-	-	-	확보함

장 점	기술적 성숙도
(AAV, Retro, Lenti…)	기술적 성숙도
단순한 공정
벌크 처리	기술적 성숙도
단순한 공정
높은 순도	단순한 공정
높은 순도	능동적 2D 전달
고농도 전달
정량 제어
높은 순도

단 점	복잡한 공정 높은 비용 안전성 이슈	낮은 효율
낮은 순도	낮은 효율	확산에 의한 전달
낮은 효율	복잡한 제어 시스템

단 계	임상	임상	임상	전임상	개발

기 타	매개체 기반 전달 기술	가장 보편적인 무매개체 전달기술	다양한 수요처에 장비 공급 중	Roche와 파트너쉽체결	대량 처리가 가능한 유일한 2D 전달기술

세포 내 물질 전달 세포와 전달할 물질이 한 배양액에 혼합된 상태에서 물질 도입을 위한 전기장 또는 물리적인 힘이 가해지는 1차원 전달기술과, 세포와 물질이 분리된 상태에서 각 세포에 개별로 물질을 주입하는 2차원 전달기술로 구분할 수 있습니다. CellShot™을 제외한 대부분의 물질 전달 기술은 기존의 1차원 기술에 해당합니다.

[1차원-2차원 무매개체 전달체계의 예시]

1차원 전달 기술은 바이러스 벡터 등 매개체를 이용한 방식이든, 전기천공, CellSqueeze? 등 무매개체 방식이든, 세포를 물질이 포함된 용액에 혼합한 채로 처리하는 방식으로써, 고속, 대용량 처리에 강점이 있습니다. 하지만, 1차원 전달 기술은 세포 개체별로 전달되는 물질의 양을 조절하기에는 근본적인 한계가 있습니다. 그리고 매개체에 담기 어렵거나, 세포벽에 큰 구멍을 내고 통과하여야 하는 항원 단백질 등의 고분자 물질에 대한 전달 효율은 매우 낮은 편입니다. 또한, 고농도로 물질을 전달하기 위해서는 세포 배양액 내에 포함된 전달 물질의 농도가 높아야 하는데, 이 경우, 세포의 생존 조건을 확보하기 어려워, 1차원 전달 체계의 적용처는 저농도 물질 전달에 국한됩니다.

이에 반해, 2차원 물질 전달 기술은 세포가 포함된 용액과 주입할 물질이 포함된 용액이 서로 분리된 상태에서 개별 세포에 물질을 주입합니다. CellShotTM은 이러한 2차원 전달 기술에 해당합니다. CellShotTM 기술은 세포를 포함한 용액과 무관하게 주입물질의 농도, 조성을 조절하여 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 고분자 물질을 능동적으로 세포 내에 도입할 수 있습니다. 또한, 개별 세포에 전달되는 양을 조절할 수 있기 때문에, 세포 간 물질 전달의 편차를 효과적으로 제어할 수 있어서 품질 관리가 매우 중요한 항암세포치료제 생산 공정에 매우 적합합니다.

(4) 제품의라이프사이클및경기변동여부

CellShot 기술로 구현하는 세포기반 항암치료백신은 일반적인 신약 (저분자화합물, 단백질 및 항체치료제 등)과 달리, 환자의 혈액에서 채취한 항원제시세포에 많은 종류의 암항원을 전달하고 다시 환자에게 재주입해주는 치료법입니다. 이는 일종의 간단한 수술과도 같다고 볼 수 있으며, 독점기간이 만료되면 CellShot 기술이 보편적으로 사용될 수 있을 것이기에 다른 회사 및 의료기관들도 이 기술을 이용한 항암백신치료법을 사용하는 것이 가능하게 되면서 당사의 배타적 독점권은 없어지나 CellShot 기반기술의 특허 기간을 20년으로 확보하고 있기에 최소 특허 출원 후 20년의 독점적 수행기간을 보장한다 할 수 있겠습니다.

경기변동 관련 사항으로는, 의약품 업계가 지속적으로 성장하고 있을 뿐만 아니라, 경기나 계절적 요인이 가장 적은 산업이라 할 수 있으며, 의약품 업계 중에서도 바이오 산업은 전체 의약품매출의 25% 규모를 차지하고 있는 산업으로 매해 매출 비중이 비약적으로 증가하고 있는 성장단계의 산업이라고 할 수 있습니다. 그 대신 식약청 등 허가당국의 방침이나 정책변경, 의료보험 제도나 의약수가 정책, 최근 국내에서 이슈가 되고 있는 병원 리베이트에 대한 쌍벌제 적용 등 보건의료당국의 정책변경, 지적재산권 보호제도 등과 같은 요인에 더 민감한 산업분야라 볼 수 있습니다.

또한 적응증 별로 살펴봐도 계절적 요인에 따른 부분은 특정 시기나 장소에서 일시적이고 급격히 발생하는 조류독감이나 슈퍼박테리아로 통칭되는 감염, 말라리아, 콜레라 등의 풍토병 등의 특별한 경우는 있으나 전반적으로 다른 산업에 비해 계절적 요인이나 경기변동에 민감하다고 할 수 없습니다.

제약산업은 거시적 관점에서 인구노령화나, 의식주 생활 변화, 그리고 소득수준 증가에 따른 의료비 지출증대 등의 요인에 따라 향후 지속적이며 예측 가능한 성장을 할 것으로 판단됩니다.

(5) 국가경제에미치는영향

합성의약품 중심이었던 제약시장은 바이오의약품이 블록버스터급 의약품 시장을 주도할 것으로 전망됩니다. 전 세계 매출 상위 100대 의약품 중 바이오의약품이 차지하는 비중은 2012년 39%에서 2019년 53%로 급증하였으며, 2026년에는 55%를 차지할 것으로 전망하고 있습니다.

[글로벌 100대 의약품 중 바이오 의약품 매출 비중]

출처: Evaluate pharma World Preview 2020, Outlook to 2026 (2020.7)

한국 바이오의약품협회의 바이오의약품 산업동향보고서에 따르면 국내 바이오 의약품 시장 규모는 2019년 2조 6,002억 원으로 2018년 2조 2,309억 원 대비 16.6% 증가 하였습니다. 국내 바이오의약품 수출은 12억 8,318만 달러로 이 중 55.7%(7억 1,419만 달러)가 유럽으로 수출되었습니다. 그 뒤를 이어 아시아(2억 949만 달러, ‘18년 대비 35% 증가), 중남미(1억 9,326만 달러, ‘18년 대비 49.1% 증가) 지역에 대한 수출 증가가 두드러졌습니다. 국내 바이오의약품 수입액은 13억 3,672만 달러로, ‘18년(12억 1,358만 달러) 대비 10.1% 증가하였습니다.

[국내 바이오 의약품 연도별 시장규모 (‘15~‘19년)]

(단위: 억원)

출처: 식품의약품안전처, 2020

현재 한국의 실업률은 2012년 3.2%에서 우상향하는 모습을 보이며 2020년 반기 4.2%의 실업률을 기록하고 있습니다. 국내 제약산업은 지속적인 R 투자 확대에 따라 수출규모 확대 및 일자리 창출까지 연결되는 선순환 구조의 안정적인 성자 추세가 전망되 제약산업 일자리는 2018년 10.7만명에서 2019년 11.5만명으로 증가할 것으로 예상됩니다.

[국내 실업률 추이
(단위: %) [제약산업 일자리 전망]
(단위: 명)
42.jpg 출처: 통계청 43.jpg 출처: 한국제약바이오협회, 식약처

한국 바이오산업은 그 절대 규모가 아직까지 매우 작으며, 기업의 규모도 영세한 편입니다. 향후 한국 바이오산업의 발전을 촉진하기 위해서는 생태계 총체적 관점에서의 활성화가 매우 중요합니다. 무엇보다, 바이오산업 생태계 내에 파괴적 융합 환경을 조성하여야 합니다. 한국 바이오산업이 양적 그리고 질적으로 성장하기 위해서는 바이오기술과 디지털기술, 인공지능 기술 등 첨단기술이 원활하게 융합되고 파괴적 혁신이 활발하게 발생할 수 있어야 하기 때문입니다. 생태계 내에 제조기업과 서비스기업간의 경계와 구분이 사라지고, IT 벤처기업 등 다양한 분야와 다양한 규모의 혁신적 기업들이 바이오시장에 진입할 수 있어야 합니다.

당사가 개발하고자 하는 CellShot 기반 항암백신기술은 전술한대로 면역학, 유전체학, 생물정보학, 종양학, 세포생물학이 종합적으로 어우러진 분야로, 각 영역의 최신 기술이 총동원되어야 구현 가능한 첨단융합산업입니다. 이는 바이오생태계의 전반적인 발전을 이끌어 갈 수 있는 혁신적인 산업으로 자리매김하여 국가 경제 발전에 큰 견인차 역할을 할 수 있을 것으로 기대됩니다.

(6) 동사영위기술관련시장동향및전망

동사가 영위한 CellShot 기술로 구현하고자 하는 항암치료백신은 다양한 면역항암치료법 중 하나이며, 결국 크게 보면 항암치료의 한 방법입니다. 따라서 항암제 전체의 시장에 대해 먼저 설명하고, 이어 면역항암제 시장, 그리고 항암면역백신 시장에 대해 순서대로 설명드리겠습니다.

(가) 항암제 시장 규모와 동향

2018년 12월, 산업기술리서치센터 발표자료에 따르면 대표적 난치질환인 암은 신약개발과 의학기술 발전에도 불구, 환자수가 증가 추세에 있어 항암제 시장이 지속적으로 성장할 것으로 전망되며, 2018년 실시된 전체 의약품 임상시험 중 항암제가 가장 많은 것으로 나타났습니다.

인구 증가 및 고령화로 암질환자는 증가추세에 있으며 여전히 미충족 수요가 많은 질환으로, ‘18년 IARC 조사에 따르면 남성은 5명중 1명, 여성은 6명중 1명이 암질환에 걸리는 것으로 조사 되었으며 ‘17년 국내 건강보험 통계상 암질환자는 109만 7천명으로 유병률이 상당한 수준입니다.

WHO산하 기구인 IARC(International Agency for Research on Cancer)는 ‘18.9월에 발표한 Latest global cancer data에서 대부분의 국가에서 암 환자수가 증가하고 있다고 언급하고 있습니다.

암질환은 치료 후에도 재발, 전이가능성이 높아 완치 판정이 힘들고 항암제는 고가로 책정되고 있습니다. 글로벌 항암제 시장규모는 2016년부터 지속적으로 증가하여, 2017년 1,032억원에서 2020년 1,602억원으로 증가할 것으로 전망 됩니다.

[글로벌 항암제시장]

(단위: 백만달러)

구분	매출

2016	2017	2018(E)	2019(E)	2020(E)

표적항암제	81,810	87,995	99,882	111,227	125,964

면역항암제	7,620	11,492	16,333	22,329	28,936

호르몬항암제	3,375	3,326	3,187	3,219	3,287

백신	124	205	193	199	318

기타	198	198	365	840	1,713

계(*)	93,127	103,216	119,960	137,814	160,218

출처: GlobalData

(나) 면역항암치료제 시장 규모와 동향

2018년 노벨생리학상 수상으로 이목이 집중된 면역항암제는 1980년대부터 본격적인 연구가 시작, 2011년 항암치료의 새로운 장을 열며 (Yervoy 출시) 혁신적인 의약품으로 등장하였습니다.

현재 미국 FDA 인증을 받은 수지상세포백신, 면역관문저해제, CAR-T 세포치료제로 구성된 면역항암제는 2016년 76.2언원에서 2020년 289.4억원의 매출액으로 지속적인 증가를 보일 것이라 GlobalData는 전망하고 있습니다.

[시판된 면역항암제별 매출현황 및 전망]

(단위: 백만달러)

구분	제품명	제품	매출

출시	2016	2017	2018(E)	2019(E)	2020(E)

수지상
세포백신	프로벤지	2010년	303	164	-	-	-

면역
관문
저해제	옵디보	2014년	4,699	5,750	6,781	7,921	9,090

키트루다	2014년	1,402	3,809	6,352	7,875	9,136

여보이	2011년	1,053	1,244	1,180	1,364	1,549

티센트릭	2016년	163	506	1,096	2,335	3,578

임핀지	2017년	-	19	358	1,096	1,841

바벤시오	2017년	-	-	141	358	707

기타	-	-	-	63	371	860

CAR-T
세포치료제	예스카타	2017년	-	-	203	544	969

킴리아	2017년	-	-	158	353	591

기타	-	-	-	1	112	615

계	7,620	11,492	16,333	22,329	28,936

출처: GlobalData

2017년 실시된 전체 의약품 임상시험 중 항암제가 가장 많은 것으로 나타났으며, 특히 항암제 중 면역항암제는 2016년 대비 약 31%로 크게 증가하였습니다. 면역항암제는 기존 화학항암제에 비해 부작용이 적고 다양한 암에 사용할 수 있는 장점으로 개발이 활발히 이루지고 있습니다. 또한 기존 면역항암제의 치료범위 확대, 새로운 면역항암제 출시, 암 발병률 증가에 따라 시장은 지속해서 성장할 것으로 예상됩니다.

[국내 항암제 임상시험 승인 현황(2014~2018년)]

(단위: 승인건수)

구분	2014	2015	2016	2017	2018	CAGR(15-18)

표적함암제	123	123	86	114	111	(2.5)%

면역항암제	29	68	68	89	92	33.5%

기타	58	63	48	48	44	(6.7)%

총계	210	254	202	251	247	4.1%

출처: 식품의약품안전처, 한국투자증권

면역항암제 분야 관련 동향을 살펴보면, 인수합병(M)도 활발해지고 있는 바, 2010년 이후 제약시장 전반의 M 거래가 감소한 것과 달리 면역항암제 관련 M 지속해서 늘어난 것으로 나타났습니다. 2017년에는 면역항암제 관련 M 거래는 16건, 규모는 170억 달러(19조2천270억 원)로 건수와 계약 금액 모두 최고치를 기록했고, 이 시기에 길리어드가 CAR-T 치료제 개발사인 카이트 파마(Kite Pharma)를 119억달러(13조4조589억원)에 인수했습니다.

상반기까지만 집계된 2018년의 경우 인수합병 건수는 7건이었으나 계약 규모가 120억 달러(13조5조700억원)에 달해 전년도 수치를 무난히 웃돌 것으로 예상되며, 지난해 면역항암제 관련 M 셀진(Celgene)의 주노 테라퓨틱스(Juno Therapeutics) 인수(총액 90억 달러, 10조 1천790억원)가 대표적인 사례입니다.

(다) 항암면역백신 시장 규모와 동향

2016년 11월 산업정보 조사기관인 GBI Research 사에서 발간한 ‘2022년 글로벌 항암 백신 시장 전망’에 관한 분석 보고서에 따르면, 글로벌 항암 백신 시장은 2015년 25억달러(약 3조원)에서 연평균 17%의 높은 성장률을 보이며 2022년 75억달러(약 8.9조원) 규모로 성장할것으로 전망됩니다. 참고로 항암 백신은 제네릭 및 바이오시밀러의 진입으로 인한 경쟁이 한동안 없을 것으로 예상됩니다.

치료 백신은 새로운 유형의 치료제이며, 2010년 4월 미국 FDA 승인된 덴드레온의 전립선암 백신인 프로벤지(Provenge)가 최초이자 유일한 약물입니다. 예방 백신의 경우에도 특허만료 시점까지 여유가 있어 2022년 암 백신 시장의 매출 성장에 큰 영향을 미치지 않을 것으로 전망됩니다.

현재까지는 면역 체크포인트 억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)가 항암 백신에 비해 효능이 우수한 것으로 입증되었지만, 안전성 측면에서 항암 백신이 우위를 나타내는 점을 고려하면 향후 병행요법을 위한 유망한 후보약물이 될 가능성이 높은 것으로 기대됩니다.

글로벌 항암 백신 시장은 예방 백신이 높은 시장점유율을 보이고 있지만, 향후 치료 백신의 등장으로 점유율이 감소될 전망으로, 기존 치료법(방사선 및 화학요법)보다 독성이 낮은 면역치료제의 한 유형인 치료용 백신은 전신 상태가 좋지 않은 암 환자의 생존율을 증가시켜 더 많은 치료 기회를 제공할 수 있어 항암 백신 시장의 성장을 견인할 것으로 예상됩니다. 참고로 2016년 말 기준 전체 항암 파이프라인의 17%에 해당하는 1,286개의 항암 백신 관련 제품들이 개발 중에 있고, 미국 임상시험 등록기관인 ClinicalTrials.gov의 웹사이트를 살펴보면 현재 암 백신 임상시험은 289건이 등록되어 있습니다.

항암 백신 제품 시판 현황을 살펴보면, 현재 시판 중인 항암 백신은 3종으로, 예방 백신인 MSD의 가다실(Gardasil)과 GSK의 세바릭스(Cervarix), 치료 백신인 발리안트의 프로벤지(Provenge) 입니다. 2015년 블록버스터 매출을 기록한 항암 백신은 MSD의 자궁경부암 예방 백신인 가다실이 유일하며, 2016년 3분기 매출은 8.6억달러(약 1.2조원)로 전년동기 대비 38% 급증했습니다. 세바릭스의 2016년 3분기 매출은 2,400만파운드(약 346억원)로 전년동기 매출액인 3,300만파운드에 비해 급락했고, 최근 실적 부진으로 미국 시장에서 철수했습니다. 로벤지는 미국 메디케어 내 가장 비싼 항암제로 등록. 매출액을 공개하지 않고 있지만 메디케어에서 1.7억달러(약 2,000억원)가 지출되었고, 개발업체인 덴드레온의 파산으로 발리안트 파마슈티컬이 2015년 4억달러 이상을 지불하며 인수했습니다.

(7) 대체시장

항암치료백신은 재발없는 암의 완치를 실현시켜 암치료의 패러다임을 근본적으로 바꿀 수 있는 혁신적인 기술로, 개발이 성공적으로 이루어질 경우 향후 해당 시장을 대체할 수 있는 기술은 현재로서 없다고 보여집니다.

다만, 면역항암치료분야의 두 축을 이루는 면역관문저해제와 CAR-T 등 면역세포치료제의 향후 발전여부에 따라 암의 완치가 가능한 적응증의 경우엔 항암치료백신 시장이 대체될 가능성도 있겠습니다. 하지만 면역관문저해제와 면역세포치료제의 경우 그 비용이 매우 비싸다는 (각각 연 1.5~2억, 5~10억)점도 고려되어야 하므로, 이 경우 치료비용이 선택의 요소가 될 것입니다.

면역관문저해제와 면역세포치료제 외에도 항암면역 분야에서 암을 인지하는 면역세포를 특이적으로 활성화시키고, 치료 후 장기적으로 면역기억을 유도하여 재발을 억제할 수 있는 새로운 치료제가 나온다면 항암백신분야의 시장을 대체할 가능성이 있습니다만, 현재로서는 임상에서 그러한 효능을 보이는 치료법은 없습니다.

(8) 자원조달상황

CellShot 플랫폼의 핵심 부품인 미세유체칩은 펨토초레이저 가공 기술을 사용하여 자체 생산합니다. CellShot 미세유체칩의 모재가 되는 유리칩의 공급은 해외 생산업체에 의하여 선도되고 있으나, 경쟁 업체가 다수 존재하고 국내 업체들을 통해서도 상당한 수준의 제품이 공급되고 있습니다.

펨토초레이저 기반 나노 가공기술에 주요 자원으로는 펨토초레이저 소스와 광학계 부품 및 소모품이 있습니다. 펨토초레이저를 발생하는 소스 장비의 경우, 기 운용 중인 장비들로도 양산에 충분한 생산량을 확보하였고, 기술의 고도화가 빠르게 진행되고 있어 장비의 소형화뿐만 아니라 공급 가격이 빠르게 낮아지고 있기 때문에 생산량 증대에 따른 시설 확충의 어려움은 없다고 할 수 있습니다. 또한, 광학계 부품 및 소모품과 같은 경우, 해외 다수의 업체가 경쟁하고 있는 시장이기 때문에, 특정 업체에 대한 의존성은 없다고 할 수 있습니다.

CellShot 미세유체칩 가공 시설과 CellShot 플랫폼을 구동하기 위한 하드웨어와 소프트웨어는 자체 개발과 생산을 하여 해당 분야의 외부 업체에 대한 의존성은 매우 낮습니다.

추가적인 주요 자원으로는 기초적 생화학물질 및 DNA 관련 실험 기기 및 소모품, 그리고 세포 배양 등에 이용되는 기기 및 소모품이 있습니다. 이와 같은 상품의 경우 국내 소형 업체들의 존재와 글로벌 대형 회사들의 한국 시장 영업 강화 추세를 감안할 때 가격이 불안정해질 가능성은 낮다고 할 수 있습니다.

본 사업에는 물질적 자원 및 특허기술 외에도, 연구 및 생산을 수행하는 인적 자원의 연구역량 및 노하우 또한 중요한 역할을 하고 있습니다. 당사는 국내외의 유수한 연구개발 인력자원을 상당히 확보하였고, 현재 인적자원의 공급은 생명과학 및 융복합 공학 분야에의 관심의 증가와, 교육 및 연구환경의 개선을 통해 지속적으로 증가하고 있어 인적자원 조달과 관련한 위험성은 낮습니다.

(9) 경쟁상황

세포 내 물질 전달을 위한 다양한 기술들이 개발에 나서고 있으나, 사람에게 임상 적용가능한 수준의 안전성을 갖추고, 물질들을 효과적인 전달할 수 있는 플랫폼 기술들은 매우 제한적입니다. 당사의 CellShot 기술은 세포질에 암 항원들을 효과적으로 전달할 수 있는 기술 분야에서 스퀴즈바이오텍의 CellSqueeze 기술과 경쟁하고 있으며, 핵에 유전물질을 전달하여 gene modification을 일으키는 기술 분야에서는, 바이러스와 electroporation 기술이 주요 경쟁 기술입니다.

[상용화 수준의 세포 내 물질 전달 기술의 종류 및 특징]

물질 전달 기술	바이러스 벡터	전기천공	Flow Electro-poration?	CellSqueeze?	CellShot™

회 사	다양	Thermo-Fisher, Lonza, etc.	MaxCyte	SQZ Biotech	펨토바이오메드

원 천
특 허	-	-	-	-	확보함

장 점	기술적 성숙도
(AAV, Retro, Lenti…)	기술적 성숙도
단순한 공정
벌크 처리	기술적 성숙도
단순한 공정
높은 순도	단순한 공정
높은 순도	능동적 2D 전달
고농도 전달
정량 제어
높은 순도

단 점	복잡한 공정 높은 비용 안전성 이슈	낮은 효율
낮은 순도	낮은 효율	확산에 의한 전달
낮은 효율	복잡한 제어 시스템

단 계	임상	임상	임상	전임상	개발

기 타	매개체 기반 전달 기술	가장 보편적인 무매개체 전달기술	다양한 수요처에 장비 공급 중	Roche와 파트너쉽체결	대량 처리가 가능한 유일한 2D 전달기술

유전자를 생체 내로 전달하기 위해 이용되는 다양한 형태의 운반체들 중 유전자 전달 효율이 높은 바이러스 벡터가 유전자 치료 연구에서 약 80% 사용되고 있고 아데노바이러스(Adenovirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 아데노부속바이러스(Adeno-aSsociated Virus) 등이 대표적입니다. 바이러스 운반체를 사용하여 개발한 치료제는 폐암, 유방암, 뇌종양 등을 포함한 항암제이며 심혈관계 질환(심부전, 협심증, 하지허혈), 유전질환(지단백지질분해효소결핍증, 낭포성섬유증, ADA 결핍장애), 뇌신경계 질환(파킨슨병, 알츠하이머, 당뇨병성 신경병증), 감염질환(HIV 감염, C형 간염) 등의 다양한 질환의 치료제가 개발되었고, 임상 진행 중입니다. 국내 유전자 치료제 개발사인 바이로메드에서 당뇨병성 신경병증과 당뇨병성 족부 궤양증 치료를 위한 유전자 치료제를 활발히 개발 중입니다. 최근 유전자 편집 기술인 CRISPR/Cas9을 이용하여 원하는 유전자를 잘라내거나 삽입하여 효율적이고 정확히 타겟 유전자의 발현을 조절할 수 있게 되면서 국내에서도 툴젠이 유전질환인 혈우병, 황반변성 치료제를 개발하고 있으며 녹십자셀과 함께 면역세포치료제(CAR-T)를 개발하고 있습니다. 유전자치료제는 치료 효과가 있는 유전자를 직접 환자에 투여하는 치료제로 개발이 되기도 하지만, 면역세포나 줄기세포에 치료 효과가 있는 유전자를 도입하여 환자에게 투여하는 세포유전자치료제의 개발과 허가 사례가 증가하고 있습니다. 유전자를 변형한 면역세포치료제(CAR-T)인 킴리아(Kymriah)는 노바티스가 세계 최초 CAR-T 치료제로 FDA 허가를 획득하였으며, 킴리아는 우선적으로 소아청소년 재발·난치성 B세포 급성 림프구성 백혈병 (ALL)을 대상으로 허가를 받았는데, 임상시험에서 3개월 내 83%의 완치율을 보였으며, 다수의 면역세포치료제 파이프라인을 보유하고 있습니다. 이러한 유전자 변형 세포치료제는 노바티스 뿐만 아니라 Pfizer, Amgen, Cellgene 등의 대형 제약사들이 Cellectis, Kite pharma 등의 유전자 변형 세포 관련 고유 기술을 보유한 회사들과 공동 연구를 진행하며 기술력을 확보하고 임상 연구를 진행 중입니다.

[글로벌 유전자치료제 시장현황 및 전망(2016-2023년)]

(단위: 백만달러)

전통적인 전기 천공 기술의 경우 NK 세포의 유전자 변형에 효과적인 접근법으로 CAR-NK 제작 시 유전자 삽입을 위하여 약 20% 정도 전기 천공 기술을 사용하고 있으며 70% 이상의 효율을 나타내고 있습니다. 또한 MaxCyte 사는 Flow Electroporation? 기술을 장비화하여 2017년 기준 $14M 매출을 내고, 자체 신약 pipeline을 개발 중에 있으며, 앞으로도 다양한 기구학적 변형이 도입될 것으로 보입니다.

CellSqueeze? 기술은 면역세포와 암 항원들을 저농도로 섞어서 전달하는 1차원 전달 기술로 장점으로는 미세유체칩의 생산과 전체적인 오퍼레이션이 손쉬운 반면, 1) 기술적 신규성 부재로 특허 보호가 약해 특허 장벽이 매우 낮고, 2) 세포에 물질을 전달할 수 있는 농도가 낮아, 많은 양의 물질을 전달하는 데에 제약이 있습니다. 전달 농도의 제한 등 제약이 있지만, 암 항원을 세포질 내 직접 전달할 수 있는 기존의 전달 기술들이 상업적 적용에 장벽이 크고, 효과도 미미하였기에 미래 항암 면역세포 치료제 개발에 가능성을 인정받아, SQZ Biotech社는 1,000억원 규모의 공격적인 투자를 유치하고, CellSqueeze? 기술을 Roche에 라이센싱아웃하여 1조원 이상 규모의 계약에 성공하는 등 크게 주목받고 있습니다. Roche는 CellSqueeze? 기술을 이용하여 HPV 치료용 백신을 개발 중이며, HPV 외의 다양한 항암제 개발에 적용할 수 있는 가능성을 제시하였으며 이 기술을 통해 항암제 시장을 확장할 계획입니다.

당사가 보유하고 있는 CellShot 전달 기술은 CellSqueeze 기술과 직접 경쟁관계에 있으며, 다만 고유의 기반기술로 보다 포괄적인 미국 특허를 확보하고 있어, 기술 장벽의 측면에서 확실한 우위에 있습니다. 또한, 오퍼레이션의 기술적 어려움이 가장 큰 장벽인 2차원적 전달 시스템의 문제를 해결하여, 1차원 기술보다 높은 전달 능력을 아무런 제약 없이 펼칠 수 있어서 향후 더 빠르고 넓은 분야로 그 적용 영역을 확대할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 기존 세포 내 물질 전달 기술의 사업화 과정을 참고할 때, 물질 전달 체계 플랫폼 산업은 향후 원천 지적 재산권을 확보한 기업과 제약사들 간의 적극적인 기술공유/파트너쉽 체결, 장비 공급 계약 등을 통해 발전할 것으로 예상되는데, 당사는 이하 표에 정리된 바와 같은 CellShot의 기술적 우위를 바탕으로 기존 기술의 영역뿐만 아니라, 경쟁 기술이 적용되기 힘든 분야에까지 시장을 넓혀가게 될 것입니다.

(10) 규제및지원

개인 맞춤형 항암치료백신은 백신, 항암치료법, 그리고 생물정보학 기술이 융합되어 있는 첨단분야이어서 현재로서 별도의 규제가 존재하지 않습니다. 하지만 높은 파급력을 갖는 기반기술로 다양한 생명과학 산업과의 융합을 통해 시장이 형성되어 가고 있기 때문에 기존 규제의 정비를 통해 항암백신 기술에 대한 규제가 마련될 것으로 전망됩니다. 당사가 추구하는 세포기반 항암백신치료제 개발의 경우 기존 세포치료제의 범주에서 규제되지만, 새로운 형태의 기술이 추가로 적용되기 때문에 기존 내용에서 조정이 필요한 부분이 있을 수 있습니다. 지금까지 미국 FDA 승인을 받은 항암백신은 전립선암을 적응증으로 한 프로벤지라는 제품이 유일한데, 현재 다수의 비임상/임상 시험이 활발히 진행되고 있기 때문에 향후 규제 및 제도가 새로이 정비될 가능성도 있습니다.

정부의 연구비 지원 관점에서 본다면, 2010-2014년에 걸친 5년간 임상시험기술 지원현황 중 질병치료기술에는 총 1.5조원 규모의 정부지원이 있었으며, 그 중 세포기반 항암치료백신이 포함되는 영역인 세포치료제기술에 지원된 규모는 약 491억원으로 전체 임상시험기술 지원 규모(11조 8천억) 대비 0.4%, 질병치료기술 지원 규모(1.5조원) 대비 약 3.3%로 분석되어 해당분야에 정부지원이 매우 부족한 것을 알 수 있습니다. 세포치료제기술 분야의 지원현황을 살펴보면, 줄기세포 치료기술에 약 47%가량 집중되어있고 면역세포 치료기술에는 17%정도의 지원 수준에 머무르고 있습니다. 향후 암치료의 획기적인 진전을 가져올 수 있는 항암치료백신 분야에 보다 많은 정부의 지원이 절실하다 생각됩니다.

나. 회사 현황(1) 회사의 개황(가) 회사 설립 배경

당사는 혁신적인 세포 조작 기술 플랫폼을 개발, 획득하고, 이를 기반으로 항암 면역세포 치료제 개발 및 사업화 하기 위한 생명공학 전문 기업입니다. 당사의 설립자이자 최대주주인 이상현 대표이사는 미국 미시건 대학교 (Univ. of Mich., Ann Arbor) 박사학위 (Alan Hunt 교수) 동안 펨토초 레이저 기반의 초고속 광학 기술을 기반으로 하는 나노 기술분야를 개발하고 세포 역학 및 미세 분석 화학 분야에 접목하는 연구를 하였으며, CellShot 플랫폼의 개념을 창안하였습니다. 이후, 포항공과대학교 연구 교수 시절, 나노 공학과 바이오 기술을 융합하여 혁신적인 바이오 의약품을 개발하고, 이를 통해 국민 건강 증진에 이바지하고자 (주)펨토바이오메드(舊 펨토펩)을 2011년 7월 설립하였습니다.

펨토바이오메드 설립 당시, 바이오 제약 분야 중 세포치료제 분야는 항암 면역 세포 치료제, 유도만능 줄기세포 치료제 등 다양한 개념이 연구되어 오고 있었고, 특히, 사람에게 직접 투여하는 개념의 면역세포치료제 분야가 불치병이었던 암의 치료 가능성을 확인하는 등 큰 관심 속에 비약적으로 확대되고 있었습니다. 당시 세포 치료제 신약 파이프라인들은 바이러스 벡터를 이용하여 개발과 임상이 진행되고 있었으나, 이후의 신약들은 바이러스를 사용하지 않는 방식으로 전환될 것이라는 전망으로 펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼의 개발에 모든 역량을 집중해 왔습니다.

바이러스 전달체에 의한 세포 형질 전환 기술은 1) 제한적 암 항원 전달에 따른 약효 한계 2) 변이와 암화의 위험성 내제, 3) 높은 개발 및 생산 원가 등으로 인해, 기존의 지질전달체, 세포투과펩타이드, 전기 천공 등도 폭넓게 검토되고 있으나, 새로운 개념의 전달 기술 개발 없이는 원천적인 한계가 존재합니다. 특히, 면역 세포 내부로 전달된 암 항원이 MHC-I과 결합하여 표면에 제시되도록 하는 세포내 직접 항원 전달 기술이 항암 치료제 개발의 핵심 요소로 신 항원의 피하 직접 주사로 유도된 식균작용(phagocytosis)이나 지질/펩타이드 같은 융합형 세포내이입(endocytosis) 기술로는 일으키기 어려운 형질 전환입니다.

이러한 이유로 다양한 신 항원들을 안전하고 효율적으로 세포 내 직접 전달하여 MHC-I과 결합하여 제시되도록하는 무매개체 세포내 직접 항원 전달기술에 대한 개발이 항암 면역세포 치료 신약 개발에 매우 중요한 요소입니다. 특히, 단백질 수준의 복잡한 고분자 물질까지도 고농도 전달이 가능한 CellShot 플랫폼 기술의 잠재력은 독보적입니다. 최근 주목받고 있는 스퀴즈바이오텍 사의 CellSqueeze 기술도 무매개체 세포내 직접 전달 기술로 암 항원의 면역세포 내 직접 전달을 통해 MHC-I과 결합된 항원이 제시됨을 마우스 모델에서 확인였습니다. 본 비임상 결과만으로도 2018년 로슈와 약 1.5조원 규모의 라이센싱 딜을 체결하는 등, 이러한 전달 기술의 가치가 매우 중대함을 보여주는 좋은 사례입니다.

다만, CellSqueeze 기술은 세포핵 손상이 크고, 저농도 전달의 한계로 많은 암 항원을 전달하는데 한계가 있습니다. 또한, 전달 개념의 신규성이 낮아 광범위한 지재권을 가지지 못하는 반면, 당사의 CellShot 플랫폼은 1) 광범위한 미국 특허를 가장 먼저 획득한 기술이며, 2) 고농도 전달 기술로 많은 항원의 세포내 직접 전달이 가능하여 높은 항암 효과가 기대되고, 3) 경제적으로 개발과 생산이 가능하며 가장 안전한 플랫폼 기술입니다.

이는 기존의 1차원 전달 기술들의 한계를 근본적으로 혁신하는 2차원 전달 기술구현에 성공하였기 때문으로 다양한 암 항원과 복잡한 고분자 물질들을 세포와 분리하여 안전하게 고농도로 세포 내 직접 전달을 수행하여 줍니다. 이러한 2차원적 물질 전달 개념을 실현하기 위해 펨토초 레이저 기반의 초고속 광학 기술에 의한 3차원 나노 공정기술과 고속 단일세포 제어 기술을 독자 개발하는 등 혁신적인 바이오-나노 기술의 융합을 창업 초기부터 추구하여, 신규성과 진보성이 높은 국내외 특허들을 획득할 수 있었습니다.

이러한 CellShot 플랫폼의 혁신성은 바이오 제약 시장의 니즈를 해결하는데 독보적인 차별성이 있으며, 글로벌 리더로 성장할 수 있는 지재권 획득에 대한 확신으로 한줌의 망설임 없이 펨토바이오메드를 설립할 수 있었습니다. 설립 이후, 그간 연구해 온 내용들을 기반으로 펨토초 나노 공정 설비를 성공적으로 개발, CellShot 초기 결과들이 주목을 받으면서 한국투자파트너스 (한국투자미래성장벤처펀드제22호), 한화인베스트먼트 (서울글로벌바이오메디컬신성장동력 투자펀드)로부터 2015년 말 시리즈A 투자 (35억원)를 유치하고, 본격적인 CellShot 플랫폼 요소 기술 개발을 시작하였습니다. 2018년 CellShot 플랫폼에 대한 미국 특허를 획득, 글로벌 기술 경쟁력을 확보, 2019년 2월 위드윈인베스트먼트와 한국투자증권으로부터 시리즈B 투자(58억원)을 통해 항암 면역세포 치료제 개발을 위한 본격적인 사업화의 장을 열고 있습니다. 코넥스 상장 기업으로써, CellShot 플랫폼 기반의3세대 항암 면역세포 치료제 개발 집중하여 혁신적인 항암 면역세포 치료 신약 개발의 글로벌 리더로 도약하겠습니다.

(나) Femtobiomed CellShot 플랫폼

1) CellShot 플랫폼 개요: CSDNF 및 CSCCD 두 가지 전달 체계로 분류

펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼은 다양한 항암 세포 치료 신약을 개발하고 생산하기 위한 비바이러스 무매개체 세포 형질 전환 플랫폼(non-viral cargo-free intracellular delivery platform)입니다. 기존의 전통적인 세포내 물질 전달 기술들이 바이러스, 펩타이드, 지질 등의 생화학적 매개체를 사용하는 반면, CellShot 플랫폼은 정교한 3차원 나노 주입 구조를 이용한 핵 직접 물질 전달 체계 (CellShot Direct Nucleofection: CSDNF)및 대량 처리가 가능한 세포질 직접 물질 전달 체계 (CellShot Controlled Cytosolic Delivery: CSCCD)등 두 가지 전달 체계로 구성되어 매개물질 없이 다양한 암 항원과 mRNA/CRISPR 등 기능성 분자들을 세포질 또는 세포핵 내로 직접 전달하여 면역 항암 효과 등 치료 효과를 유도하는 기술입니다.

세포핵 직접 물질 전달이 가능한 CSDNF 전달 체계는 아사의 정교한 3차원 나노 주입 구조 (3D nano-injector)의 전기운동학적 펌핑 (Electrokinetic pumping, EKP) 효과에 근간하고 있어 전기적 중성의 물질들을 포함한 다양한 물질들의 효과적인 세포 내 직접 전달에 장점이 있습니다. 1 미크론 미만의 주입 구조를 가지는 nano-injector 여러개를 융합한 MDI (multiple direct injector) 전달 구조를 통해 세포질 뿐 아니라 세포핵 직접 전달에도 적용됩니다 (미국, 유럽, 일본 특허 등록). 세포핵 직접 전달 기술은 기존 전달 체계가 제공하기 매우 어려운 분야로 기능성 유전물질 (CRISPR 등)의 전달을 통해 바이러스 전달 체계를 대체할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다.

또한 대량의 세포 처리가 가능한 CSCCD 전달 체계는 아사의 세포/물질 분리형 플로우 전기천공 전달 기술 (flow electroporation by separated material from cells, FEP)에 근간하고 있으며, 일반적인 이온물질 뿐 아니라 전기적 중성 물질 (펩타이드 형태의 암 항원 등)의 전달 효율을 높일 수 있으며, mRNA 등 효소에 의한 손상이 매우 쉽게 일어나는 민감한 고가의 물질들을 보다 안전하고 효과적으로 세포질 내로 직접 전달해 줄 수 있습니다. CSCCD 전달 체계는 전달 기구별로 특화된 세 가지 모드 (CSCCD-BSM™, CSCCD-APM™, CSCCD-TPM™ )로 구분되며, 각 전달 모드는 내부의 전달 구조체의 특성에 따라 최적 전달 영역을 달리합니다. 따라서 암종과 질환이 요구하는 전달 물질 및 전달 특성에 따라 적절한 전달 모드를 선정하여 신약 개발이 이루어지게 됩니다.

첫번째 적용 영역인 항원표지 면역세포 기반의 항암 면역세포 치료 분야는 CSCCD 전달 체계를 통해 짧은 펩타이드 (7-9개 아미노산 등) 형태의 암 항원을 융합형 세포내이입(endocytosis)을 거치지 않고 직접 세포 내 전달하여, MHC-I과 보다 효과적으로 결합되어 제시되도록 하는 것으로, 이를 통해 강력한 살해 T세포 활성이 유도되어 항암 치료 효과를 기대할 수 있습니다. 기존의 전달 기술들이 대부분 면역세포의 식균작용 또는 지질/펩타이드 같은 융합형 세포내이입에 기반함으로써, MHC-II와 항원들이 결합되는 바, 살해 T세포 활성을 이끌어낼 수 없어 항암 신약 개발에 근본적인 한계가 있습니다. 특히, 짧은 펩타이드 구조는 수용액내 전기적 중성인 물질들로 기존의 전기장을 통한 물질 전달 기술을 적용하기에 근본적 한계가 있어서, CSCCD 전달 체계의 주요 적용 대상이 됩니다.

두번째 적용 영역인 mRNA 전달을 통한 항암 면역세포 치료 분야는 mRNA-CAR-NK 등 유전자 조작이 용이하지 않은 NK 세포 기반의 개인 맞춤형 치료제 분야에 적용 가능성이 높으며, 동시에 mRNA 전달을 통한 한시적 형질 변형을 제공함으로써 높은 안전성을 보장해 줄 수 있습니다. 다만, mRNA 전달에 의한 한시적 형질 전환 기술은 배양을 통해 그 숫자를 늘리는데 제한이 있어, 대량으로 세포를 처리를 할 수 있어야 하며, 형질 전환의 품질이 보장되어야 합니다.

2) CSDNF 전달 체계: 세포핵 직접 물질 전달을 통한 바이러스 유전자 조작 대체

기존의 전달 기술들은 세포와 물질을 혼합한 상태로 전기적/기계적 자극을 통해 세포 벽에 손상을 주어 물질을 세포질 내로 전달하는 1차원적 전달 기술들입니다. 이와 달리, CellShot direct injection 기술은 1차원적 전달기술의 전달 한계를 극복하기 위해서 세포와 물질을 분리하여 보다 높은 농도로 물질을 세포 내로 전달하며, 1 미크론 수준의 스케일에서 발생하는 강한 electrokinetic pumping 현상을 통해 물질의 전기화학적 특성에 구애받지 않고, 세포 구조 내로 전달해 줍니다. 또한 전제 제어 기술을 적용하여 전달 과정을 모두 자동적으로 그리고 능동적으로 제어할 수 있어, 세포 형질 전환과 발현을 극대화할 수 있는 한 차원 진보된 기술입니다. 이러한 전달을 실현하기 위해서 CellShot 플랫폼은 세포들이 완전하게 밀착하여 통과할 수 있는 정교한 3차원 구조의 세포 채널을 만들고, 이 세포 채널벽면에 물질 주입을 수행하는 수백 나노미터 수준의 나노 주입기구를 융합하는 고도의 나노 공정기술을 창업 초기부터 개발하여 상용화 기술로 실현하였습니다. 또한, 세포 처리 과정을 자동화하기 위해 필요한 고속 세포 탐지 및 주입 제어 기술을 접목하여 상용화 기술로 발전시켜 나아가고 있습니다.

이러한 상업적 적용이 가능한 수준의 2차원적 물질 전달 기술을 개발한 것과 더불어서, 의료적 생체 적합 신뢰도가 가장 높은 유리 재질을 사용하며, 접착이 필요없는 단일 소재 기반의 구조로 개발되었습니다. 단일 소재 나노 구조체는 나노 공정 기술을 상용화하는데 가장 큰 난관 중 하나인 미세접합공정이 필요 없어 나노 구조 신뢰도를 극대화할뿐만 아니라, 생산공정을 단순화하고 생산성과 경제성을 향상시켜줍니다.

이러한 단일 유리 소재 내 3 차원 나노 구조 공정은 기존의 미세공정으로는 불가능한 것으로 당사는 초고속 광학기술을 기반으로 다광자 물질 파괴현상에 기반한 3차원 나노 공정 기술을 개발하고, 이를 수행하는 femtofab 나노 공정설비를 파일럿 수준으로 구축하였습니다. Femtofab을 통해서 CellShot 플랫폼의 핵심 요소인 나노 주입 구조체를 안정적으로 생산하고 있으며, 다양한 연구와 개발을 수행해 오고 있습니다.

[삼차원 나노 가공을 통한 MDI 구조의 실현]

[세포와 물질이 분리된 2차원 CellShot 전달 기술 개요와 CellShot 나노유체칩 내 나노 주입 기구 구조와 물질 전달 현상]

[초고속 다광자 물질 파괴 현상에 기반한 femtofab 삼차원 나노 공정]

- 세포핵 내 직접 전달로 유전자 조작 및 세포 형질 전환을 유도

세포의 유전자 조작은 바이러스를 이용한 바이러스 벡터 기술이 대표적이나, 유전자 조작된 세포를 직접 인체에 주입해야하는 세포 치료제 개발에 적용하기에는 변이에 따른 암화 문제 등 안전성 문제를 근본적으로 해결하기 힘들며, 개인 맞춤형 세포 치료제 분야의 경우 높은 치료비 부담을 초래합니다. 때문에 CD19와 같은 단일 항원을 사용하는 CAR-T 치료제가 B세포 유래 혈액암 등의 매우 제한적인 암종에 대한 치료제 개발에는 바이러스 벡터를 적용하여 성공하였으나, 높은 비용과 적응증 확장의 한계 등으로 인해서 새로운 유전자 조작 기술의 요구가 커지고 있습니다. 특히, CRISPR-Cas9 등 혁신적인 유전자 가위 기술들이 등장하면서 보다 안전하고 경제적인 유전자 조작 기술로의 전환이 가속화되고 있는 형국이며, 이에 따라 비바이러스 유전자 조작 기술들에 대한 관심이 크게 높아지고 있습니다.

CellShot DNF™는 바이러스의 세 가지 핵심 기능(세포 내 침투, 세포 질 확산 및 세포 핵내 유입, 그리고 유전자 치환) 중 유전자 물질의 세포 내 침투와 세포 핵 내 유입 기능을 수행하는 독자적인 비바이러스 전달 기술입니다. 이 때문에 유전자 치환의 기능을 가지고 있는 유전자 가위 기술과 CellShot DNF 기술이 함께 사용될 경우, 바이러스 벡터 기술의 위험성을 근본적으로 해결하면서, 바이러스 벡터와 동등한 유전자 조작 효율을 가지는 안전한 유전자 조작 기술이 만들어질 수 있습니다. 본 CellShot DNF™ 기술은 다양한 생명공학 연구와 개발에 사용될 수 있으며, 항암 면역세포 치료 기술 중 대표적인 응용분야는CAR-T/NK 치료제의 viral-vector 공정을 대체할 수 있습니다. 기존에 바이러스를 대체하여 다양한CAR sequence를 안전하고 효과적으로 전달하여 제조가 까다롭고 고가인CAR-T/NK 치료제를 보다 저렴하고 손쉽게 제조할 수 있는 공정 혁신을 추구합니다.

[CellShot DNF 플랫폼을 통한 gene modified CAR-T/NK 치료제 생산 공정 개념도]

CAR-T 세포치료제 등 개인화된 세포치료제는 세포의 형질을 전환시키기 위해서 대부분 바이러스 매개 유전자 전달방법을 사용합니다. 매개체인 바이러스의 무분별한 증식을 억제하기 위해 유전자 조작을 통해 복제 불가능하게 만들었다고 해도, 돌연변이 발생 등의 이유로 바이러스가 원치 않는 복제를 재개할 수 있는 위험은 항상 도사리고 있어, 바이러스 벡터에 의한 잠재적인 안전성 이슈가 항상 논란이 됩니다.

[바이러스 매개체를 통한 세포 치료제 개발 공정 개념도]

출처: The Cell Culture Dish. Inc. Key consideration in gene therapy manufacturing for commercialization

바이러스 매개체를 이용한 세포치료제 개발 과정은 위의 그림과 같습니다. DNA 제작부터 virus 생산까지 복잡한 공정과정을 거치며, 스케일에 따라 비용은 다양하나 GMP 시설을 이용한 바이러스 벡터 생산 비용은 약 $250,000 정도이며, 비바이러스 매개체 생산 공정 대비 약 3-10배의 비용이 필요합니다(근거자료 Nat Med. 2016 Jan; 22(1): 26?36, J Vis Exp. 2013 Feb 1;(72):e50070, Expert Opin Biol Ther. 2017 Aug;17(8):961-978)

바이러스 매개체를 이용할 경우 그 공정이 복잡하고 기간도 오래 걸리며, 비용도 크게 증가하는데 반해, CellShot 기술은 매개체에 의존하지 않는 물질 전달 체계로 더 안전할 뿐만 아니라, 높은 약가를 낮출 수 있는 가능성을 가지고 있어, 면역 항암 세포 치료제 등 개인 맞춤형 세포 치료제 분야의 상용화를 앞당기는데 기여할 수 있습니다.

3) CSCCD 전달 체계: 세포질 내 항원/mRNA 전달로 항암 형질 발현을 유도

항원제시세포 내로 다양한 암 특이 항원들을 충분히 전달하면 해당 암세포들이 복잡한 변이를 일으켜 발생하는 내성에 충분히 대응할 수 있는 인지력과 공격력을 면역체계에 부여할 수 있습니다. 특히, T 세포가 암에 대한 공격력을 가지도록 자극해 주려면 암 특이 항원이 MHC-I 에 결합된 형태로 발현되어 세포살해 T세포 (주로 CD8 T 세포)가 자극되어야 하며, 이는 단순한 항원 주사 등의 방법으로는 그 효율이 매우 낮은 한계가 있습니다. CellShot CCD™ 전달 체계는 세포질에 표면차지가 낮은 물질까지도 고속, 고농도로 전달할 수 있는 기술로, 이러한 항암 면역세포 치료제 개발에 매우 적합한 플랫폼입니다. CellShot CCD™ 전달 체계로 MHC-I 결합에 효과적인 짧은 펩타이드 암 항원을 항원제시세포 중 하나인 B 세포의 세포질에 전달하여 MHC-I + Peptide Antigen 형태로 제시, 이를 암환자의 체내에 주입하면 암세포를 공격할 수 있는 세포살해 T세포를 활성화시켜주어 항암 치료효과를 일으킬 수 있습니다.

B 세포와 같은 항원제시세포를 활용한 위와 같은 항암면역세포치료법은 상당한 기초 연구가 학계에서 진행되었고, 혁신적인 치료법으로서의 가능성이 제시되었음에도 불구하고, 항원제시세포에 원하는 항원을 MHC-I에 결합시키기 위한 효과적인 세포 내 물질 전달기술의 부재로 실제 신약개발로 이어지는데 어려움이 있었습니다. CellShot CCD™ 전달 체계는 전기적 중성을 띄는 고효율의 암 항원을 세포질 내로 직접 전달할 수 있는 기술로 세포살해 T 세포의 효과적 활성화에 제한이 컸었던 기존의 저효율 항암 치료 백신의 한계를 근본적으로 해결할 수 있습니다. 기존의 세포 내 물질 전달 기술들보다 효과적으로 더 많은 종류의 암 항원들을 MHC-I 제시하게 하여 혈액암보다 높은 변이를 가지는 고형암 치료 분야까지 치료제 개발에 적용될 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

[면역세포 내 암 항원 직접 전달을 통한 MHC-I결합 항원 표지 면역 세포 공정]

[CellShot CLEARD 플랫폼을 통한 개인 맞춤형 항암 치료 백신,PTCV (personalized therapeutic cancer vaccine) 공정 개념도]

4) CellShot 플랫폼 구성 및 강점

- CellShot 플랫폼의 주요 요소 및 강점은 지적재산권 획득, 이를 실현시켜주는 독자적 3차원 나노 공정, 나노 구조체를 통한 세포 내 물질 전달을 통제하고 운영해주는 CellShot system, 그리고 이를 통해 면역 항암 세포 치료제를 개발하고 공급하는 CellShot ONCO-LAB르로 요약할 수 있습니다.

CellShot 플랫폼은 크게 세포에 물질을 전달해 주는 Femtobiomed-CellShot™ System과 이 시스템을 운영하고, 이와 연동하여 구성되는 세포 처리 공정을 포괄하는 항암 세포 치료제 생산 거점인 CellShot ONCO-Lab™(CellShot Oncology Laboratories)으로 구성됩니다.

[CellShot ONCO-Lab™ 및 Cellshot 플랫폼 구성 시스템]

- Femtobiomed-CellShot™ System은 세포내 물질 전달을 수행하는 핵심 기구인 CellShot MFC™(CellShot microfluidic chip)과 본 칩이 장착되는 CellShot n-FIC™(CellShot Nano-Fluidic Injection Cartridge)와 이를 동작시켜주는 제어기인 CellShot ACT™(CellShot Automatic Control Transfector)로 구성됩니다. CellShot MFC™는 초고속 광학적 물질 파괴 현상에 기반하여 자체 개발한 femtofab 3차원 나노 공정설비를 통해서 생산됩니다. CellShot n-FIC™ 는 CellShot MFC™가 내부에 장착된 소모성 카트리지로 그리고 CellShot ACT™는 나노 주입 기구로 흘러 들어오는 세포를 탐지하고 물질들이 세포 내로 전달될 수 있도록 물질 주입 과정을 제어해 주는 등 물질 전달 기능 전체를 자동으로 제어해줍니다. 이때 필요한 세포 탐지 기술과 주입 전달 기술들은 다학제적 요소 기술로써 자체 개발되었습니다.

- 항암 면역세포치료제를 생산하는 CellShot ONCO-Lab™은 실제 다양한 항암 세포 치료제를 생산하는 곳으로 Femtobiomed-CellShot™ System을 중심으로 세포 배양설비, 환자 혈액 공정설비, 환자 조직 공정설비, 암 항원 공정설비, 제조된 치료제 공정설비, 그리고 운영인력으로 구성됩니다. 항암 세포 치료제가 인허가 전에는 글로벌 제약사 등과의 공동 연구개발을 수행하는 역할을 하며, 인허가 후에는 약을 제조하여 공급하는 역할을 하게 됩니다.

[CellShot System을 구성 요소: 미세유체칩, 카트리지, 그리고 제어장치본체]

[Cellshot 플랫폼의 4대 강점]

(다) 당사 경쟁력

1) 혁신적 작용기전의 항암 치료 신약 개발을 위한 first-in-class 플랫폼

[최초로 구현된 CellShot 기반 고농도 다중 암항원 전달을 통한 신약개발 공정도]

CellShot 플랫폼의 세포 물질 분리 전달 개념은 항암 면역 세포 치료 분야에서 요구하는 unmet needs에 보다 적극적으로 대응할 수 있는 바탕이 됩니다. 현존하는 다양한 종류의 암 항원들을 MHC-I과 결합하여 면역 체계에 제시되도록 면역 세포 내로 정교하고 능동적으로 전달해주고, 복수의 암 항원 전달 개념을 실현함으로써 변이가 큰 고형암 치료 분야까지 항암 면역 세포 치료 효과를 내도록 하기 위한 기술입니다. 항원표지 면역세포 내로 암 항원들을 능동적으로 전달하지 않는 기술들의 경우, Dentron사의 Provenge의 경우처럼 자가포식에 의한 항원 표지는 대부분 MHC-2로 발현되기에 T 세포들이 암세포 공격력을 나타내기 어렵다는 것은 주지의 사실입니다. 최근의 암 신항원 연구의 경우, 보다 정확한 암 항원을 전달하기 때문에 단순한 신항원의 피하 주사만으로도 암 치료 효과를 기대하고 있습니다만, Provenge의 경우처럼 MHC-1 발현 확률이 낮은 한계가 여전히 존재합니다.

현재 치료제가 시판되고 있는 CAR-T 치료제의 경우, 높은 약가를 낮춰, 보다 많은 환자들이 치료 혜택을 누리면서 제약사는 매출과 수익을 극대화할 수 있는 새로운 개념의 CAR 전달 체계가 크게 요구되고 있습니다. 이를 위해서는 바이러스 전달 체계를 대체하는 것이 중요하며, 영구적인 유전자 변형을 위한 새로운 체계를 도입하거나, mRNA 전달을 대량 고속 처리해 줌으로써 유전자 변형 없이 세포질 내에서 한시적 CAR 발현을 실현해 주는 기술이 적용될 수 있습니다.

CellShot CCD 플랫폼의 경우, 중성의 암 항원들의 전달에 장점을 가지고 있는 것과 동시에, RNase 같은 효소에 쉽게 파괴되는 고가의 mRNA 전달에도 차별성을 가지고 있습니다. 일반 적인 배양배지에는 mRNA를 쉽게 파과할 수 있는 RNase가 풍부하며, 일반적인 lab 환경에서도 쉽게 mRNA가 파괴될 수 있습니다. 때문에 RNase가 제거된 특수 버퍼 용액을 기반으로 하는 EP 기술들이 mRNA 전달에 강점을 가지고 있습니다만, 고가의 특수 버퍼로 인한 다양한 제한이 있습니다. CSCCD 전달 체계는 기존의 버퍼 기반 전달은 물론, 배양 배지 상태로 mRNA를 안전하고 효과적으로 전달하는 공정을 개발하고 있습니다. 이를 통해 고가의 특수 버퍼의 필요성을 없애고, 세포 데미지를 최소화하며, 또한 배양배지를 특수 버퍼로 교체하는 cell work이 필요 없도록 함으로써, 공정의 혁신을 추구하고 있습니다.

또한, CellShot DNF 전달 체계는 핵 내 직접 물질 전달 기능까지도 수행할 수 있어서, CAR-T, allogenic CAR-NK 등 다양한 면역 항암 세포 치료제와 그 외 다양한 세포 기술에 적용되고 있는 바이러스 전달 기술을 대체할 수 있습니다. 바이러스 전달 체계를 대체할 경우, 안전성 문제를 근본적으로 혁신할 수 있으며, 개발 기간과 비용을 줄일 수 있어, 치료제 개발과 상용화에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

이를 통해, 항암 면역 세포 치료 신약 분야의 다양한 unmet needs 해결할 수 있는 차별화된 플랫폼으로서, 단기간 내 시장 점유율을 높일 수 있는 block buster 신약 개발의 핵심 플랫폼이 될 것입니다.

2) 미국 특허 등록에 성공한 독보적인 2 차원적 세포 내 물질 전달 기술

[미국 특허 등록이 완료된 CellShot 기술 특허와 Lab on a chip 저널에 표지 논문으로 선정된 CellShot 기술 관련 논문]

당사는 유전자 등 저분자부터 암 항원 같은 펩타이드, 단백질, 종양 용해물, 나노 입자 등의 고분자 및 초고분자를 두루 포괄하는 다양한 물질들을 세포 내로 직접 주입하여 전달하거나 고농도로 침투하도록 하는 기술 영역에서 독자적인 2차원적 전달 기술을 확보하였고, 2018년 미국 특허 등록을 마침으로써 세포 내 전달 플랫폼 기술로 신규성과 진보성을 인정받았습니다. 이로써, CellShot 플랫폼의 핵심 요소인 세포의 이동 채널과 분리된 물질의 이동 채널을 포함하는 나노유체칩에 대한 구조적 원천 특허를 기반으로 다양한 세포치료제 시장 영역에 적용될 기반을 마련하였고, 본 특허를 기반으로 다양한 후속 응용 특허들이 출원되었으며, 향후 추가로 출원될 예정입니다.

현재, 후속 응용특허로써 electro-osmotic flow에 의한 세포 내 물질 전달(intracellular delivery)을 조절하는 CellShot 제어 기술과 관련한 특허가 출원되어 있습니다. 특히, 세포의 대량 생산을 위한 고속 유세포 분석기능과 나노인젝터가 결합되어, 유동 세포 내 물질 주입을 통한 세포치료제의 대량 생산이 가능한 CellShot 플랫폼의 배타적 권리 확보를 더욱 공고히 할 수 있게 되었습니다. 빠르게 움직이는 단일 세포에 다양한 거대 분자를 자동적으로 세포 내로 주입하고, 이후 물질이 주입된 세포를 자동적으로 회수함으로써, 유동 세포의 검출과 제어된 세포 내로의 물질 주입이 자동으로 수행될 수 있습니다. 당사는 CellShot 플랫폼의 2차원적 전달기술 개념을 단순히 구현하는 수준을 넘어, 상용화 수준의 독보적인 기술 영역을 확보하였으며, 이러한 과정에서 개발된 기술들이 계속 출원되어 보호될 것입니다.

3) 다양한 암종과 질환에 적용 가능한 강력한 확장성

당사의 CellShot 플랫폼은 다양한 암 항원의 세포 내 전달과 유전물질의 세포 핵내 직접 전달을 모두 포괄하는 기술로 다양한 세포치료제 파이프라인에 가장 폭 넓게 적용될 수 있는 세포 내 물질 전달 기술입니다. 세포질에 물질을 전달하는 CellShot CCD™ 전달 체계와 세포핵에 물질을 전달하는 CellShot DNF™ 전달 체계는, 그 목적에 따라 최적화된 형태로 구현이 가능하여, 기존에 수행하기 힘들었던 물질들의 전달까지도 포괄함으로써 다양한 세포치료제 분야에 적용될 수 있습니다.

또한, 항암 면역 세포 치료 신약분야 외에도 항체 생산 세포주 개발, 자가 면역 질환 신약 개발, 비바이러스 역분화 줄기세포주 개발 등 다양한 세포 기반 기술에 적용이 가능합니다.

이렇게 다양한 분야에 적용될 수 있는 강력한 확장성 덕분에, 가장 부가가치가 높은 항암 면역세포 치료 신약 등 핵심 파이프 라인은 자체 개발의 비중을 높이고, 그 외 다양한 세포 치료제 개발은 활발한 공동 개발을 통해 자체 개발의 부담을 줄일 수 있어, 다양한 파이프 라인을 효과적으로 개발할 수 있는 사업적 확장성 또한 크게 높일 수 있습니다.

4) 신속하고 안전한 세포 형질 전환/발현으로 높은 개발 경제성

현재까지 개발되어온 항암 면역치료제의 개념은 많은 환자들에게서 보편적으로 발견되는 암 특이적 항원을 기반으로 전개되어 왔습니다. 이 때문에 환자에 따른 편차가 무시될 수 있는 보편적으로 적용 가능한 암 특이적 항원의 발굴에 많은 시간과 노력이 투입되고 있으며, 이렇게 찾은 후보 항원들이 보편적 암 항원으로써 기능할 수 있는지 확인하기 위한 다양한 연구와 임상이 전개되고 있습니다. 다만, 암의 특성상, 대부분의 암에서는 이러한 보편적 암 항원을 찾기 어려울뿐 아니라 환자별로 상이하게 나타나는 항원들이 매우 많은 것이 알려지면서 단순히 한 두가지의 보편적 암 항원으로는 암 치료에 근본적인 한계가 있다는 것이 밝혀지고 있습니다.

때문에 바이러스 전달 체계를 이용하여 면역 체계에 암 항원을 인식시키는 전통적인 방법은 다양한 바이러스 전달 체계를 환자마다 맞춤형으로 개발해야하는 등 현실성이 없는 비용 구조를 가지고 있으며, 체내에 직접 투여하여 항원제시세포의 포식작용에 의해 면역 체계가 인지하도록 하는 방법 또한 매우 낮은 MHC-I 결합 표지 효율로 인해 세포성 면역반응 유도가 효율적으로 이루어지지 않아 암세포 사멸 효과가 매우 낮습니다.

이에 반해, 다양한 암 항원들을 동시에 고농도로 정교하게 전달하는 CellShot 기술의 경우, 개인별로 다양한 여러 종류의 암 특이적 항원들을 전달함으로써 변이가 많은 암에 효과적으로 대응하게 할 수 있습니다. 이는 내성이 거의 없는 완치에 가까운 항암 치료제 개발에 매우 중대한 핵심 요소입니다.

[CellShot 2차원적 전달 기술로 세포 형질 전환 공정을 혁신]

5) 다학제적 요소 기술 요구에 따른 독자적 기술 개발 및 노하우 축적

CellShot 플랫폼은 크게 나노 기술 분야와 바이오 기술 분야가 융합된 결과로 기존에 생화학적 매개체를 통해 세포 내로 물질을 전달하던 것을 나노 주입 기구를 통해 실현하기 위해 미세유체역학, 전자공학, 제어공학, 초고속 광학, 표면역학, 세포 역학, 생물학 등 여러 학제의 지식과 노하우가 융합되어 개발되었습니다.

핵심 요소 기술들의 면면을 살펴보면, 1) 기존의 미세 공정으로는 실현이 불가능한 단일 모재내 3차원 나노 구조체 공정 기술을 초고속 광학에 기반한 다광자 미세 물질 파괴 현상에 기반하여 실현하였고, 2) 단일 세포 단위의 고속 세포 탐지 기능을 개발하였으며, 3) 탐지된 신호에 연동하여 세포 내 물질 전달(intracellular delivery)을 조절하는 제어 시스템을 개발하였고, 4) CellShot n-FIC 내부로 세포와 형질 발현 물질을 효과적으로 로딩하고 조작된 세포들을 수거하여 관리하기 위한 기술, 그리고 5) 전체 시스템을 통제하는 제어 디바이스와 소프트웨어 개발 등으로 설명될 수 있습니다.

[나노기술과 바이오기술의 융합으로 세포 치료 시장을 혁신하는 CellShot Platform]

(2) 주요 제품 소개 및 시장 전망(가) Femtobiomed-CellShotTMSystems1) CellShot n-FICTM: 나노유체역학칩 형태의 세포 내 물질 주입기로 소모성 제품

CellShot n-FICTM은 2차원적 전달을 실현하기 위해서 수십 마이크로미터 수준의 세포들이 완전하게 밀착하여 통과할 수 있는 정교한 3차원 구조의 세포 채널을 만들고, 이 세포 채널벽면에 물질 주입을 수행하는 수백 나노미터 수준의 나노 주입기구를 융합한 미세유체 구조체입니다. Bio-compatible 재질의 모재에 고도의 나노 공정기술을 적용하여, 직경이 수 마이크로미터에서 수십 마이크로미터 수준인 진핵 세포에 물질을 전달할 수 있고, 접착이 필요없는 단일 소재 기반의 구조를 통해 나노 구조 신뢰도를 극대화하고 독성유입을 원천 차단하였습니다.

[CellShot n-FICTM의 구조 및 시제품]

[CellShot n-FIC™ 의 전달모드별 라인업 구성 개요 및 실물 사진]

[FEMTOFAB 3차원 나노 공정설비: 초고속 광학적 다광자 물질 파괴현상에 기반한 100nm급 삼차원 나노공정 설비로 CellShot MFCTM생산]

세포 내 물질 주입 나노 구조는 사용하는 세포와 전달할 물질 그리고 전달 모드에 따라서 구분이 됩니다. CSDNF 전달 체계는 총 8가지 구조를 기반으로 개발되고 있으며, CSCCD 전달 체계는 크게 세가지 모드에 10 여가지 구조로 개발되고 있습니다. 유리 소재의 유체칩구조 내에 펨토초 레이저를 이용하여 만들어지는 나노주입 구조는 전체 가공 영역의 크기가 매우 작아서 (200X200X50um3) 상부에 세포와 물질을 전달해주는 보다 큰 유체 채널들과 연결되어 있습니다.

이러한 유리 구조의 미세유체 칩은 세포 탐지와 물질 주입 등의 기능을 수행하도록 설계된 PCB 보드와 결함됩니다. 또한, 전달 물질, 세포, 그리고 물질 전달이 완료된 세포를 담을 수 있는 특수 용기구조가 이 PCB 상부에 연결이 됩니다. 이렇게 조합된 구조가 바로 CellShot n-FICTM 입니다.

CellShot n-FICTM 대부분의 구조들은 모두 기존의 생산기술로 공급이 가능하나, 단일 유리 소재 내 3 차원 나노 구조 공정은 기존의 미세공정으로는 불가능한 것으로 당사는 초고속 광학기술을 기반으로 한 다광자 물질 파괴현상에 기반한 3차원 나노 공정 설비인 FEMTOFAB 나노 공정설비를 개발하였습니다.

2018년 말 기준, 연 1,500 개 가량 생산할 수 있는 파일럿 수준의 생산라인 1기를 갖추었고, 당해에 추가로 생산라인 1기가 완성될 예정입니다. 생산라인 1기에는 한 대의 펨토초 레이저가 들어가며, 16-32개의 생산 스테이션들이 올라갈 수 있습니다. 하나의 생산 스테이션에서는 500/월 내외의 생산이 가능하며, 32기의 생산 스테이션이 구성된 라인 1기에서는 월간 16000개 내외의 CellShot n-FICTM 생산이 가능하게 됩니다.

2) CellShot ACTTM : 세포 내 물질 전달 공정을 탐지하고 제어하는 비소모성 장비

CellShot ACTTM는 CellShot n-FICTM 가 장착되어 세포의 나노 주입구조 내 흐름을 통제하고 세포 탐지와 이에 따른 물질 전달 기작을 자동으로 처리해 주는 기기입니다. CellShot 플랫폼 같은 2차원 물질 전달 기술의 경우, 나노 주입 구조만으로는 물질 전달을 효과적으로 수행할 수 없으며, 세포가 물질 주입 기구부 내로 이동하는 것을 통제하고 세포의 통과 위치를 정확하고 빠르게 탐지해야하며, 탐지 정보를 바탕으로 정확한 물질 전달 기작을 수행해야합니다. 이는 운영 인력에 의해서 수작업으로 할 수 없는 고속 정밀 공정으로 반드시 이를 수행하는 자동화된 기기가 필요합니다.

[CellShot OP-SYS™의 개념 및 실제 개발된 시스템 소개]

[2020년 개발된 CellShot ACTTM:초기 CellShot OP-SYSTM의 상용화 버전]

단일 세포 단위로 고속으로 처리되는 CellShot 플랫폼의 특성 상, 주입 기구부로 유입되는 세포를 단일 세포 단위로 빠르게 탐지하는 것이 중요하나, 이는 전기/전자 기기가 매우 발달한 현재에도 손쉽게 수행하기 어려운 극한 탐지 기술 영역입니다. 이는 단순한 전기/전자 측정기술만으로는 만족될 수 없고, CellShot 기술을 통한 전반적인 구조 개선과 시스템 융합을 통해서 이루어 집니다. 특히, 나노 주입 구조가 가지는 구조적 장점과 최신의 전기/전자 측정 기술이 고도로 융합되어 고속 단일세포 탐지 능력이 크게 개선되었습니다.

세포 탐지와 더불어서 물질 주입 제어가 2차원적 물질 전달 기술의 핵심입니다. 각 주입 제어 모드는 다양한 전달 특성을 제공하여 다양한 항암 면역세포 치료제를 개발할 수 있도록 해 줍니다. 또한, 연구 개발 단계에서 다양한 물질들을 다양한 형태로 세포 내 전달할 수 있어서, 빠르고 편리하게 혁신적인 세포 치료제 개념을 연구하고 개발하는데 크게 기여할 수 있습니다. 때문에 다양한 연구 분야에 본 CellShot 기기를 공급하여 다양한 공동연구를 수행함으로써 다양한 분야의 바이오 신약 개발의 표준 전달 체계로 자리 잡도록 할 수 있습니다.

학교와 연구소 등 비영리 R 마켓의 규모($65M@2022, Source: TechNavio)도 상당하여 본격적인 라이센싱 공급 전부터 안정적인 수익을 얻을 수 있습니다. 이후, 글로벌 제약사 등과 상업화를 위한 라이센싱 계약을 맺을 경우에도, 마일스톤 수익과 더불어 임상 및 개발을 위한 CellShot 플랫폼의 공급을 통해 부가적인 장비 매출을 기대할 수 있습니다. 이러한 수익 구조는 비영리 공동 개발 연구 및 신약 개발 초기부터 개발 이후 본격적인 임상 수행까지 필요한 큰 자금 조달을 투자에만 의지하지 않고, 안정적인 매출원을 확보함으로써 다양한 연구개발의 자금 조달 구조를 갖출 수 있게 합니다.

(나) 고속 다량 고유 암 항원 발현 플랫폼 및 고 변이 고형암 면역 세포 치료 백신1)CellShot ONCO-LabTM : CellShot 기반 항암 면역세포 치료제 개발 및 생산 거점

CellShot ONCO-LabTM 은 항암 면역세포치료제 생산 거점으로 실제 다양한 항암 세포 치료제를 개발하고 생산하는 곳입니다. 이를 수행하기 위해서는 핵심 요소인 Femtobiomed-CellShotTM System을 갖추고 있으며, 세포 배양설비, 환자 혈액 공정설비, 환자 조직 공정설비, 암 항원 공정설비, 제조된 치료제 공정설비 등 바이오 랩의 필수 공정들을 함께 갖추고 있게 됩니다. 때문에 바이오 전문 운영인력이 필요하며, 운영을 위한 전문적인 교육과정을 이수해야합니다. 다만, 바이러스 사용이 없기 때문에 바이오 랩 운영의 허가 등급이 낮고, 비용이 적게 들어가며, 운영 인력으로 인한 품질 영향을 최소화할 수 있는 장점이 있습니다.

대부분의 항암 면역세포치료제는 면역 반응문제와 암 항원의 개인화를 위해서 개인 맞춤형으로 제작됩니다. 때문에 현지화된 공급 거점의 역할을 수행하게 되어, 대형 병원 내 또는 특정 지역을 커버해 주는 위치에서 인근 지역의 수요를 충족하도록 설치 및 운영됩니다. 개인화된 맞춤형 항암면역세포치료제 개발에 있어서, 환자의 혈액과 종양 또는 그로부터 유래한 항원 물질을 전달받게되며, 이들을 재료로 CellShot 플랫폼에서 개인 맞춤형 항암 면역세포치료제를 생산한 뒤, 다시 환자에게 전달하는 서비스 제공합니다.

각 거점은 이를 이용하기 위한 라이센싱 계약을 맺은 제약사와 공동 또는 위탁 운영될 것으로 예상하며, 계약에 따른 수익 분배 구조를 가집니다. CellShot ONCO-LabTM운영에 따른 매출이 수익의 중심이 될 것이며, 항암 면역세포치료제 생산에 필수적으로 소요되는 CellShot ACTTM 와 소모품인 CellShot n-FICTM의 공급을 통한 부가적인 매출이 개발 초기 단계에서부터 지속적으로 발생할 것으로 기대됩니다.

CellShot ONCO-LabTM에 공급되어야하는 3대 요소 중 비용이 예상되는 부분은 환자의 조직을 통해 암 항원을 발굴하는 과정입니다. 특히, 난치암의 경우, 개인 고유의 암 항원을 조사하고 이를 통해 찾아내 mRNA나 펩타이드 형태로 합성하여 공급받아야 합니다. 이를 위해 소요되는 시간과 물질 공급 비용을 절감하기 위해서 CellShot 플랫폼에 특화된 항원의 분석 및 합성을 제공하는 공급계약을 확보하거나 자회사 설립을 통해 안정적으로 확보하는 것이 필요할 수 있습니다. mRNA 합성이나 암 항원의 펩타이드 합성은 아사의 전문 영역이 아니므로, 향후 전력화에 대한 전략이 필요합니다.

[CellShot ONCO-Lab™의 개념도]

2) 고 변이 고형암 특징 및 면역 세포 치료 백신 개발 시장

고 변이 고형암의 항암 면역세포 치료 백신의 개발은 전달해야하는 암 항원이 여러 종류이며, 이들의 MHC-I 결합 효율을 극대화하기 위해 짧은 펩타이드 구조의 형태로 합성하고 항원제시세포의 세포질 내로 전달해야합니다. 이를 통해 항원들이 효과적으로 MHC-I에 결합되게하여 세포살해 T 세포의 활성화를 유도할 수 있습니다.

현재 항암백신은 자궁경부암 예방백신인 Gadasil(Merck)과 Cervarix(GSK) 외에 치료용 백신은 시장에 출시된 치료제가 없는 상태입니다. 치료백신을 개발 중인 해외 기업인 Aduro Biotech, Bavarian Nordic, Inovio는 자사의 항암백신치료제 개발 기술 및 파이프라인을 각각 Janssen, BMS, MedImmune에 기술 이전하여 글로벌 대형 제약사들이 항암백신치료제의 고유기술을 고액을 지급하고 기술을 도입하여 자사의 면역관문저해제와의 병용요법을 연구하는 등 항암백신치료제에 대한 개발이 확대되고 있습니다. SQZ社의 세포 물질 전달 기술도 Roche에 기술이전하여 HPV 치료백신 개발을 위해 공동연구를 진행하고 있으며, 국내에서도 셀리드, 파미셀, 제넥신, 바이오리더스 바이로메드 등의 제약사에 항암백신 파이프라인을 보유하고 있습니다.

2010년 Dendreon이 수지상세포백신인 Provenge를 출시하면서 면역관문저해 항체 치료제, 이중항체 치료제, 항암바이러스, 유전자 조작 면역세포치료제 CAR-T 등 거대한 신규시장을 창출하기 시작했습니다. 하지만 말기암, 전이암 등의 난치암 환자는 보다 적극적이고 개인 유전 정보를 토대로 한 맞춤형 치료가 요구됩니다. 따라서 CellShot 기술을 이용하여 개발한 항암면역백신은 환자의 암종, 병기, 유전적인 특성에 따라 다양하게 개발할 수 있기 때문에 충분한 경쟁력을 가질 것으로 생각됩니다.

CellShot 기술은 거의 모든 암에 응용이 가능하므로, 암치료에 있어 매우 큰 범위의 변화를 가져올 수 있을 것으로 기대됩니다. 당사는 CellShot 기술이 항암치료백신으로 구현될 가능성이 있는지를 다양한 종류의 syngeneic 생쥐종양모델에서 테스트할 것입니다.

[대표적인 syngeneic 생쥐종양모델들]

조직	마우스 암세포주

흑색종	B16F10 (B6), CloudmanS91 (DBA)

폐암	KLN205 (DBA/2), Lewis Lung (B6), Madison109 (BALB/c)

대장암	Colon26 (BALB/c), CT26(BALB/c), MC38 (B6)

방광암	MBT-2

뇌종양	GL26, GL261

유방암	4T1, EMT-6

대장암	Colon26 (BALB/c), CT26(BALB/c), MC38 (B6)

췌장암	Pan02

림프종	A20, E.G7-OVA

신장암	Renca

우선 현재 면역관문저해제가 상대적으로 높은 반응률을 보이는 흑색종 (melanoma), 폐암, 대장암 등을 우선 개발 대상이며, 이후 다른 암종들로 그 범위를 넓혀 갈 것입니다.이렇게 다양한 종류의 암종을 대상으로 syngeneic 생쥐동물실험들의 결과를 분석하여, 각 적응증 별로 임상시험 진입 가능성이 충분하다 판단되면 각각의 해당 암질환에서 연구능력을 충분히 갖춘 임상의들과 협력을 맺고 공동연구를 진행할 계획입니다.

3) 시장 전망

항암면역백신이 중증의 전신 부작용이 발생할 우려가 있는 화학약물치료제, 내성이 쉽게 유도되는 표적항암제들에 비해 그 가치가 매우 높아 시장이 크게 확대될 것으로 전망됩니다.

가) 흑색종

최근 피부암 치료제 시장 동향을 살펴보면 피부암의 발생률은 지속적으로 높아지고 있어 항암제에 대한 수요가 가속화될 것으로 보이며, 글로벌 피부암 치료제 시장은 2024년까지 약 11% CAGR을 달성할 것으로 분석되고 있습니다. 면역항암제인 Keytruda(Pembrolizamab, Merk, PD-1 inhibitor)의 경우 초기에 비소세포폐암(NSCLC)의 치료를 위해 개발되었지만 2014년 9월 전이성 흑색종 치료제로 미국 FDA에서 승인 받았으며 향후 10년 이내 72%의 점유율로 흑색종 시장을 장악할 것이라고 예측하고 있습니다. 이는 현재 Keytruda 외의 적절한 치료제가 없음을 의미하며 고위험군 피부암 환자들의 보조치료법인 인터페론 치료법도 전이성과 재발률이 높기 때문에 치료 효능을 향상시킬 수 있고 안정성이 뛰어난 치료제에 대한 미충족 수요가 높은 실정입니다.

['18 피부암 진단 및 치료제 동향]

나) 폐암

높은 성장률을 보이는 암종 중 하나로 폐암의 경우 18-22 동안 글로벌 폐암 시장은 연평균 약 13.2% 성장할 것으로 예측되며, 인구 고령화와 흡연뿐만 아니라 급속한 산업 발전과 도시화가 폐암 발병률을 높이는 주요 요인입니다. 지난 몇 년 동안 면역치료제의 발전은 폐암 치료 패러다임을 획기적으로 변화시켰습니다. PD-1 저해제인 Pembrolizumab 뿐만 아니라 Nivolumab, atezolizumab의 무진행 생존율이 향상되는 것으로 나타나 폐암의 표준치료로 자리매김하였습니다. 하지만 위의 면역치료제는 타겟 단백질인 PD-1과 PD-L1의 발현과 치료 효능의 상관관계가 매우 적은 것으로 분석되었으며, 더 나은 바이오 마커 발굴 및 치료제 개발이 진행 중입니다.

[글로벌 폐암 시장 점유율]

다) 대장암

전세계 암 발병률의 약 8%를 차지하는 대장암의 경우 2024년까지 약 4.6%의 CAGR을 예측하고 있고, 인구 고령화와 유전 등으로 인해 발병률이 꾸준히 증가하고 있습니다. 현재 대장암의 전통적인 항암제인 혈관 신생(angiogenesis) 억제제와 EGFR 억제제가 치료제 시장의 약 80%를 차지하고 있습니다.

[‘19-‘24 대장암 시장 예측 성장률]

하지만 이 치료체는 약제에 대한 내성을 유도할 뿐만 아니라 환자 유전 타입에 따른 적합한 치료제가 아니기 때문에 면역 요법 등 새로운 치료법이 필요합니다. 또한 의학학술지인 Nature Review Drug discovery에서도 현재 대장암 치료제 시장의 80%를 차지하는 주요 치료제는 2026년에 약 60% 이하로 축소될 전망이며 면역치료제의 시장이 확대될 것으로 예상하고 있습니다. Tumor mutation burden과 면역항암제 효능의 상관관계를 근거로, 면역항암제에 대한 반응률이 가장 높을 것으로 예상되는 MMRd(Mis match repair deficient) 대장암 환자군을 적응증으로 타켓팅하여 면역항암제 개발 시 높은 경쟁력으로 시장에 진입할 수 있을 것입니다.

[Global sales of drugs for colorectal cancer]

(다) 정밀 세포 핵내 물질 전달 플랫폼을 통한 단순 변이 암종에 대한 면역 세포 치료제1) 정밀 세포 핵내 물질 전달 플랫폼의 공급을 통한 공동 개발

당사의 주요 기술인 CellShot DNFTM 플랫폼은 세포핵 내부로 유전 물질을 전달하는 기술로 유전 물질을 세포에 높은 효율로 도입하는 분야에 효과적인 플랫폼입니다. CellShot DNFTM 플랫폼은 CellShot CCDTM와 달리 세포 핵에 직접적으로 유전물질을 주입하기 때문에 물질 전달 과정을 더욱 정밀하고 직접적으로 제어해야 합니다. 이로 인해서, 시간당 세포 처리 속도가 낮아지는 단점이 있습니다만, 유전자 조작된 세포들은 배양을 통해서 그 양을 크게 늘릴 수 있기 때문에 처리 속도 보다는 고효율의 유전자 조작을 안전하게 수행하는 점이 주요하다고 할 수 있습니다.

특히, 바이러스 벡터처럼 전달 매개체의 개발에 오랜 시간과 비용이 드는 기술들은 전달 현상의 속도보다 전체적인 개발 주기가 매우 길어지고 비용이 크게 상승하는 단점이 있습니다. 이에 반에서 CellShot DNFTM 플랫폼은 준비된 유전물질을 벡터의 배양과정이 필요없이 바로 전달할 수 있기 때문에 전체적인 세포주 개발 기간과 비용을 획기적으로 단축할 수 있습니다.

유전자 조작에 의한 세포 치료제 개발은 기본적으로 약효를 나타내는 유전물질이 필요합니다. 때문에 이러한 유전물질들을 보유하고 치료제를 개발하는 바이오텍에 CellShot DNFTM 플랫폼을 공급함으로써 다양한 치료제 개발에 공동 참여하는 것이 주요 사업화전략입니다.

현재 CD19을 발현하는 일부 혈액암에 획기적인 효과를 보이고 있는 CD19 CAR-T는 이미 FDA 승인을 받았으며, 이 외에도 새로운 CAR-T/NK 신약 개발이 증가하고 있어서, CellShot DNFTM 플랫폼을 공급하고 공동 개발에 참여할 수 있는 기회가 더욱 확대될 것으로 전망하고 있습니다.

2) 단순 변이 암종의 특징 및 면역 세포 치료제 개발

면역 세포를 유전자 조작하여 질병을 일으키는 특정 항원에 결합하여 치료 효과를 유도하는 CAR-T/NK는 T 세포를 얼마나 효율적으로 활성화시키는지도 중요하지만 원하는 유전자를 얼마나 정확하게 세포 내로 전달하는지가 매우 중요합니다. CD19 불응성. 재발성 B 세포 급성림프구성 백혈병을 대상으로 한 CAR-T 세포치료제인 킴리아(Kymriah) 뿐만 아니라 예스카타(Yescarta)를 비롯하여 임상 개발이 가장 앞서있는 파이프라인은 대부분 혈약암을 적응증으로 개발하고 있습니다.

[혈액암 대상 CAR-T 개발 현황]

치료제	회사	타겟	임상 시험 현황

CTL019
(Kymriah)	Novartis	CD19	FDA 승인: Pediatric/young adult patients with relapsed/refractory B cell precursor ALL Phase 1/2: B cell lymphoma, MCL, Relapsed/refractory CD19+ B cell lyphoma, Chemo-refractory CD19+ B cell lymphoma Phase 2/3: MRD+ CD19+ ALL, Chemo-refractory CD19+ B cell ALL

KTE-C19
(Yescarta)	Kite Pharma	CD19	FDA 승인: Adult patients with relapsed/refreactory non-Hodgkim lymphoma Phase 2: relapsed/refreactory NHL, MCL Phase 3: refreactory aggressive NHL, MCL, relapsed/refreactory B-precursor ALL, refractory DLBCL

CTL-119	Novartis	CD19	Pilot trial: relapsed/refreactory CD19+ CLL/SLL

UCART19	Cellectis	CD19	Phase 1: relapsed/refractory B cell ALL

JCAR014	Juno Therapeutics	CD19	Phase 1: relapsed/refractory B cell NHL

JCAR017	Juno Therapeutics	CD19	Phase 1: relapsed or refractory B cell NHL, DLBCL, FL, MCL, PMBCL

JCAR018	Juno Therapeutics	CD22	Phase 1: pediatric/young adult recurrent/refractory CD22+ B cell malignancies

bb2121	Bluebird Bio	BCMA	Phase 1: relapsed or refractory multiple myeloma

LCAR-B38M	Nanjing Legend Biotech	BCMA	Phase 2/3: relapsed or refractory multiple myeloma

EGFRt/BCMA-41bbz	Juno Therapeutics	BCMA	Phase 1: multiple myeloma

출처: 의학 학술지 Targeted Oncology 2017

CD19이 혈액암에서 과발현되어 타겟할 수 있는 뚜렷한 항원이 있는 혈액암과는 달리 고형암의 경우 매우 heterogeneous 할 뿐만 아니라 tumor microenvironment(종양미세환경) 장벽으로 치료제가 암세포에 진입하는 데에 극복해야할 장애물이 많은 편입니다. 그럼에도 불구하고 이러한 고형암 타겟 치료 한계를 극복하기 위한 수많은 연구 결과를 토대로 고형암의 몇 가지 특이적 항암 항원을 대상으로 한 대상 CAR-T 개발이 활발이 진행중입니다.

[고형암 대상 CAR-T 개발 현황]

치료제	임상 시험 현황

EGFR/EGFRvIII-targeted CAR T cell	Phase 1: recurrent GBM, newly diagnoed GBM Phase 1/2: metastatic CRC, malignant gliomas

HER2-targeted CAR T cells	Phase 1: recurrent/refractory GBM Phase 1/2: relapsed/refractory HER2+ cancer

Mesothelin-targeted CAR T cells	Phase 1: recurrent/metastatic malifnant tumore, advanced pancreatic cancer, mesothelin+ metastatic HER2-breast cancer, malignant pleural disease Phase 1/2: advanced liver cancer, metastatic cancer

MET-targeting CAR T cells	Phase 1: advanced melanoma, breast cancer

FAP-directed CAR T cells	Phase 1: malignant pleural mesothelioma

CD133+ targeted CAAR T cells	Phase 1" CD133+ replapsed/chemotherapy-refractory malignancies

WT1-targeted CAR T cells	Phase 1: stage III/IV NACLC, mesothelioma

MUC16-targeted CAR T cells	Phase 1: MUC16+ solid ovarian, primary peritoneal, fallopian tube carcinoma tumors

ROR1-targeted CAR T cells	Phase 1: ROR+ advanced malignancies

MUC1-targeted CAR T cells	Phase 1/2: MUC+ relapsed/refractory advanced solid tumor

Glypican 3-targeted CAR T cells	Phase 1: relapsed or refreactory GPC3+ pediatric solid tumors

Anti-PD-1-and/or CTLA-4-expressing CAR T cells	Phase 1/2: relaped/refractory advanced solid tumor

출처: 의학 학술지 Targeted Oncology 2017

암 특이적 항원 유전자를 T 세포에 주입하여 치료제를 개발하는 수준을 넘어 면역반응을 유도할 수 있는 수용체 삽입, cytokine 유전자 삽입, 두가지 이상의 항원에 결합해야 활성화되는 유전자 삽입하는 등 다양한 형태의 CAR-T 치료제 연구가 활발히 진행 중입니다. 또한 세포 내 물질 전달이나 유전자 조작의 고유 기술을 보유한 기업이 대형 제약사와 공동 개발하는 사례가 점차 증가하고 있기 때문에, CellShot DNFTM의 공급을 통한 공동 개발 형태의 시장진입 기회가 더 많아 지고 있으며, 개발 기간과 비용을 크게 단축하여 안전한 치료제를 개발할 수 있다는 높은 경쟁력을 바탕으로 세포치료제 시장에 다양하게 진입할 수 있을 것으로 기대됩니다.

[CellShot DNF 기반 주요 파이프라인]

3) 시장 전망

다국적 제약기업인 Novatis가 2017년 8월 CAR-T 항암제인 킴리아 (Kymriah)로 전세계 최초로 FDA 승인받고, 같은 해 Gilead Sciences에 인수된 Kite Pharma가 예스카타(Yescata)에 대해 두 번째로 FDA 승인을 받은 후 CAR-T에 대한 전세계적인 관심이 고조되었습니다. 최근 항암치료 방법은 유전자 기술의 발달로 과거 방사선 요법, 화학 요법 등에서 세포치료제를 이용하는 방법으로 빠르게 전환되었음에도 불구하고 환자 본인의 세포가 아닌 범용 항체나 줄기세포를 이용한 기존의 세포치료제로는 효능이 현저히 낮거나 재발의 확률이 높았습니다. 하지만 킴리아의 임상결과, 기존 방법으로는 치료가 불가능했던 급성백혈병(ALL) 환자의 완치율을 80%까지 향상시켜, CAR-T 기술에 기반한 항암치료제는 기존 세포치료제에 비해 치료효과를 월등히 개선한 것으로 평가되었습니다. 이러한 CAR-T 치료제의 성공사례 이후 글로벌 대형 제약사뿐만 아니라 국내 제약사에서도 세포치료제 관련 연구개발과 상업화 시도가 활발히 진행 중에 있으며, 이에 따라 향후 관련 시장이 급성장할 것으로 기대됩니다.

글로벌 CAR-T 치료제 시장은 2017년 기준 7,200만 달러 규모에 불과하지만, 향후 연평균 50% 이상의 성장세를 거듭하여 2028년에는 80억 달러 이상으로 성장할 전망이며 글로벌 CAR-T 치료제 시장의 선두기업들로는 Kite Pharma, Gilead Sciences, Novatis, Juno Therapeutics 등이 있습니다. 국내에서도 세포치료제에 대한 연구 개발이 활발히 진행되고 있는데, 앱클론, 녹십자셀, 툴젠, 바이로메드, 유틸렉스 등의 기업에서 다수의 세포치료제 파이프라인을 보유하고 있으며 임상 진행 중입니다. 녹십자셀은 세포치료제로 치료의 한계가 있는 고형암에 대한 CAR-T 후보물질을 탐색하고 있는 단계이며, 앱클론은 최근 CD19 타겟 CAR-T 치료제의 전임상 동물실험으로 높은 효능을 보였으며 임상시험을 준비중입니다.

[글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장현황 및 전망(2017-2028년)]

(단위: 백만달러)

(3) 향후 사업화 계획(가) 개요

펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼 사업화 추진은 제3세대 항암 면역세포 치료 신약의 글로벌 제약사와의 공동개발이 그 중심에 있습니다. 난치성 고형암에서부터 혈액암 등 다양한 암종을 대상으로 면역세포 내 암 항원 전달과 항원 발현 유전자 조작을 통해 거의 모든 암종에 대한 치료제 개발에 적용할 수 있어 다양한 신약 파이프 라인의 공동 개발 사업을 추진할 수 있는 큰 장점이 있습니다. 또한, 이러한 신약 개발에 필수적으로 요구되는 CellShot 플랫폼의 공급이 펨토바이오메드를 통해서 배타적으로 이루어지게 되므로 학교나 병원 등 비영리 연구 기관에 대한 장비 공급부터 글로벌 제약사 등 영리 법인들을 대상으로 하는 연구용 장비 공급 등 시스템 판매를 통한 조기 수익 창출을 기대할 수 있습니다.

[CellShot 플랫폼 사업화]

2020년 부터는 개발이 완료된 CellShot System의 비영리 연구 기관과 학교 등에 보급하여 공동 연구를 수행하고 바이오 신약 분야의 주요 전달체계로써 자리매김하도록 하며, 공급에 따른 매출도 큰 폭으로 상승할 것으로 기대합니다. 특히, 이러한 공동 연구활동에서 얻어지 다양한 초기 데이터들은 당사가 자체적으로 진행하고 있는 비임상 결과들과 더불어 글로벌 제약사들과의 대규모 공동 신약 개발 협약을 체결하는 중요한 밑거름이 될 것입니다.

글로벌 제약사들과의 공동 신약 개발 협약이 체결될 경우, 개발될 신약에 대한 권리를 공동 소유하여 제약사의 틀을 다지게 될 것이며, 신약 개발 초기부터 CellShot System의 공급을 통한 장비 매출을 꾸준히 발생하여 마일스톤 수익과 더불어 회사의 수익창출에 큰 기여를 할 것으로 기대합니다. 신약 개발에 성공하게 되면, 신약 판매에 따른 로열티 수입이 크게 증가하고, 이에 비례한 CellShot System 공급 매출도 큰 폭으로 상승할 것입니다.

(나) 항암 면역세포 치료 신약 공동 개발 사업

CAR-T와 면역관문저해제 개발로 일부 암종에 대한 완치 치료가 가능해진 이래, 항암 면역세포 치료제 개발은 본격적인 고형암 치료제로 확대되고 있습니다. 하지만, 본격적인 암 치료를 위해서는 많은 수의 암 특이적인 항원들을 면역체계에 전달하여 우리의 면역체계가 공격력을 가질 수 있도록 해야합니다. 암 특이적 신항원을 분석하여 암종별로 공통적으로 나타나는 일부 핵심 신항원을 찾는 것도 중요한 일이기는 하나, 보다 많은 종류의 암 특이적 항원들을 면역세포 내로 전달해야만 복잡한 변이를 나타내는 많은 수의 난치암까지도 효과적으로 치료할 수 있게 됩니다. 특히, 항원을 단순히 체내에 직접 전달하여 항원제시세포가 포식하도록 하는 방식들은 주로 MHC-II 발현으로 유도되어, 항체를 만들어내는 체액성 면역반응을 불러 일으키기 쉽고, 암세포를 사멸시키는 세포성 면역반응 치료 효과는 미미하기에, 항원표시 면역세포 질내로 많은 종류의 항원들을 직접 전달해야만 MHC-I의 의미있는 암 항원을 발현하도록 할 수 있습니다.

CellShot 플랫폼은 매우 많은 종류의 암 항원들을 체외에서 B세포의 세포질로 전달할 수 있는 독보적인 기술입니다. 따라서 단순 1차 스크린된 암 항원들의 정보를 바탕으로 폭넓은 암 항원들을 세포 내로 전달함으로써, 신항원 발굴의 비용과 시간을 크게 줄이면서, 동시에 항암 치료 범위를 크게 확장하는 것이 가능해집니다. 이러한 접근은 폐암, 대장암, 흑색종 등 변이가 매우 많은 난치암일수록 보다 높은 치료효과를 기대할 수 있습니다. 이 때문에 변이가 복잡한 난치암들을 중심으로 항암 면역세포 치료 신약 공동 개발 사업을 추진하게 됩니다. 이러한 고 변이 난치암 치료 신약 개발은 암종별로 다양한 신약 파이프라인들이 개별적으로 공동개발 계약을 통해 개발될 것입니다. 이에 따른 마일스톤 수익과 실제 신약 성공에 따른 판매 수익 분배를 통해 높은 수익을 기대할 수 있습니다.

[CellShot ONCO-Lab™ 기반 주요 파이프라인]

CellShot 플랫폼으로 개발할 수 있는 암종은 매우 다양하기 때문에 초기에는 당사가 주도적으로 개발할 수 있으면서 시장이 매우 큰 난치성 고형암들의 개발에 집중하고 있으며, 반응성이 높은 비임상 결과의 획득에 주력하고 있습니다. 폐암, 흑생종, 대장암 등이 그 주요 암종들로 변이가 가장 많아 다양한 암 항원을 가능한 많이 면역체계에 전달하는 것이 주요합니다. 또한, 해당 암종에 대한 환자가 많아 치료제 시장이 가장 큰 암종들로 높은 개발 수익성이 보장됩니다.

이외에 큰 혁신을 이루어낸 CAR-T/NK 치료제의 경우 이들을 개발하는 바이오텍들에 CellShot System을 공급하여 개발에 참여하는 신약 개발 사업화를 추진합니다. 수익구조는 상대적으로 낮겠으나, 개발에 따르는 비용과 부담을 최소화하면서 많은 파이프 라인에 CellShot System을 공급할 수 있는 장점이 있습니다.

이렇게 항원제시세포 기반의 항암 면역세포 치료 백신과 CAR-T/NK 면역세포 치료제 개발에 다양하게 참여하면 제3세대 바이오 신약 개발의 중요한 글로벌 리더 중 하나로 성장할 수 있을 것입니다.

(다) CellShot 플랫폼 공급 사업당사는 상술한 CellShot ACTTM과 CellShot n-FICTM를 각 플랫폼별, 세포/물질별 목적에 맞추어 세분화하여 글로벌 transfection technologies (형질주입기술) 시장에 공급할 예정이며, 그에 따라 장비와 소모품 매출에 의한 지속적인 수익을 기대하고 있습니다.

[Global transfection technologies market size]

전세계 transfection technologies(형질주입기술) 시장은 2017년 기준으로 약 6억 6천 1백만 달러(약 7천8백억원)규모로, 크게 Pharmaceutical and biotechnology companies(제약 및 바이오 기업), Academic and Research institutes(학교 및 연구기관), Contract research organizations(CROs)에서 다양한 연구개발에 사용되고 있습니다. 그 중에서도 CellShot 플랫폼으로 빠른 시일 내에 대체될 수 있다고 여겨지는 electroporation instruments (전기천공주입장비) 시장을 예로 들면, 2017년 기준 약 1억 6천 2백만달러(약 1천9백억원) 규모이며, 2022년까지 약 2억 1천 3백만달러(약 2천5백억원) 규모로 확대될 것으로 예측되고 있습니다.

특히, 제약 및 바이오기업의 수요가 상당하여(전체 전기천공주입장비 시장의 46.14%) 이러한 제약 및 바이오기업에 CellShot 플랫폼을 공급, 순수한 플랫폼 공급만을 통하여 고수익을 창출 할 수 있으며, 이와 동시에 다양한 형태로의 라이센싱 계약을 추진해 볼 수 있습니다. 또한, 상업화를 위한 라이센싱 계약 체결 후 임상 및 개발을 위한 CellShot 플랫폼의 추가적인 공급을 통해 지속적인 플랫폼 매출을 기대할 수 있음은 물론, 본 계약인 라이센싱 계약을 통해서 상당한 규모의 수익을 창출 할 수 있어 안정적 선순환 수익 구조를 확보할 수 있습니다.

(4) 신규 사업 등의 내용 및 전망 (가)바이오의약품 생산 세포주 개발 및 공급 사업

당사의 주력 개발영역인 항암치료백신분야 외에도, 전술하였듯이 CellShot DNF(핵에 물질 전달)로 바이러스 매개 없이 DNA를 핵에 정확히 전달할 수 있는 기술을 이용해, 생산세포주를 제작하여 치료제를 제공해야하는 항체치료제 또는 단백질치료제 등의 바이오의약품 시장으로 사업 확장이 가능합니다. 현재 바이오 의약 제품 판매를 선도하는 제품군은 항체 치료제입니다. 항체 의약품은 암과 류마티스관절염 등의 질환에서 표적 치료를 기반으로 한 혁신적 성과를 이뤄내며 결과적으로 바이오 의약 시장의 성장을 이끌었습니다.

[글로벌 매출 Top10 의약품 전망 (단위: $bn, 단백질의약품)]

순위	2018 매출 전망(단위: $bn)	2019 매출 전망(단위: $bn)

1	Humira	20.2	Humira	21.0

2	Revimid	9.2	Revimid	10.9

3	Enbrel	7.3	Keytruda	9.2

4	Eylea	6.5	Opdivo	7.8

5	Avastin	6.4	Eliquis	7.7

6	Rituxan	6.4	Eylea	7.3

7	Herceptin	6.4	Xarelto	7.0

8	Remicade	6.3	Enbrel	6.7

9	Keytruda	6.1	Avastin	6.3

10	Xarelto	6.1	Prevnar 13	5.8

출처: Evaluate, EP Vantage 2018, 2017.12.6. EP Vantage 2019 preview, 2018.12.13.

현재 바이오 의약 제품 판매를 선도하는 제품군은 항체 치료제입니다. 항체 의약품은 암과 류마티스관절염 등의 질환에서 표적 치료를 기반으로 한 혁신적 성과를 이뤄내며 결과적으로 바이오 의약 시장의 성장을 이끌었습니다. 현재 상당수의 단일클론항체 의약품들의 특허가 만료되어 유사한 성분과 효능을 지닌 바이오시밀러(Biosimilar)들이 끊임없이 출시되고 있으며 이를 위한 CDMO 역할의 중요성도 커지고 있습니다. 대표적인 해외 CDMO인 Lonza, Wuxi Biologics, Boehringer Ingelheim 등의 기업에서 임상 시료를 생산하고 있으며, 블록버스터 바이오 의약품의 경우 제 2 제조소를 두어 생산을 이원화하는 경우가 다수이기 때문에 중국, 일본을 이어 한국의 CDMO가 아시아 생산 기지로써의 역할을 하고 있습니다. 또한 국내 바이오 기업들의 신약 개발 역량이 높아지면서, 임상 시료를 국내에서 생산하여 임상 시험에 사용하고 있으며, 단백질 의약품은 합성 의약품과는 달리 보관조건이나 운송, 생산 조건 등이 까다로워 CDMO에서 보다 효율적으로 단백질 의약품을 생산하기 위한 기술들을 개발하고 있습니다. CellShot DNF 기술을 이용하여 정량의 DNA를 세포에 전달할 수 있는 기술을 적용하면 공정을 단순화하고 기간과 비용을 더욱 절감할 수 있어 기대가 큰 시장입니다.

[해외 및 국내 대표적인 CMO]

분류	회사명	소재지	생산스케일

국내	(주)바이넥스	송도, 오송	동물세포 10,700L

삼성바이오로직스(주)	송도	동물세포 362,000L

디엠바이오(주)	송도	동물세포 8,000L

(주)유바이오로직스	춘천	동물세포 1,000L

오송 케이바이오	오송	동물세포 500L

팬젠	경기도	동물세포 500L

해외	Lonza	미국, 유럽, 아시아	동물세포 280,000L

Boehringer Ingelheim	미국, 유럽, 중국	동물세포 300,000L

AGC Biologics	미국, 유럽, 일본	동물세포 36,000L

Rentschler	독일	동물세포 12,000L

Wuxi Biologics	중국	동물세포 33,000L

(나) 자가면역질환 치료 신약 개발 사업

[글로벌 자가면역질환 시장 전망]

CellShot 플랫폼은 면역억제기작을 일으키는 자가면역질환치료제 개발에도 적용될 수 있습니다. 자가면역질환은 면역세포가 자기 자신의 조직을 잘못 인식하여 공격함으로써 발생되는 질환으로 전 세계에서 5명 중 1명 꼴로 높은 빈도로 발생하고 있습니다. 전세계 자가면역질환치료제 시장은 2017년에 $109,833 백만달러로 평가되었으며, 2025년까지 4.5% CAGR로 증가하여 $153,320 백만달러가 될것으로 예측되고 있습니다. 현재까지 약 80가지 이상의 다른 종류의 자가면역질환이 알려져 있으며, 대표적인 자가면역질환으로는 류마티스 관절염, 소화기 당뇨병, 아토피 피부염, 자가면역성 뇌척수염, 천식 및 크론병 등이 포함됩니다. 자가면역질환 시장은 높은 성장세를 이어가고 있지만 여전히 항염증제, NSAIDs, 인터페론, 면역억제제, 코르티코 스테로이드 및 기타 다른 종류의 약물 치료제 등이 자가면역질환치료제로 사용되고 있으며, 관절염 치료제 외에 적절한 치료제가 없는 실정입니다. 자가면역질환치료제 개발 시장은 자가면역질환의 발병률 증가와 자가면역질환치료제 선택의 중요성이 증가됨에 따라, 이상적인 자가면역질환 치료법 개발을 위한 연구 개발이 활발하게 이루어지고 있으나, 고비용의 치료제 개발은 자가면역치료제 개발 시장의 성장을 저해할수 있다는 분석도 존재합니다.

기존의 세포를 활용한 자가면역질환치료제는 대부분 환자의 조절T세포, 자연살해T세포, 골수 유래 단핵구, 중간엽줄기세포 등을 활용하여 체외 배양 혹은 유전자 조작 등을 통해 자가면역질환을 치료하는 방법이었으나, 최근 들어 적혈구를 활용하여 자가면역질환을 치료하려는 시도가 있습니다. 적혈구 내에 자가면역의 원인이 되는 항원을, 유전자 조작 (핵이 있는 적혈구 전구체), 엔도사이토시스, 전기천공, 세포침투펩타이드 (CPP), 삼투압 등의 방법을 써서 적혈구 세포질 내에 주입한 뒤 다시 체내로 돌려 보내어 자가면역질환을 치료하는 개념인데, ERYtech Pharma, EryDel, Rubius Therapeutics, 스퀴즈바이오텍 등의 기업들이 이러한 시도를 수행 중에 있습니다. 하지만, 상기 열거한 방법들은 항원 주입 효율이 낮은 문제점을 안고 있습니다. 이에, 안전하고 효과적으로 적혈구에 자기항원을 고농도로 주입할 수 있는 CellShot CLEARDTM 기술이 자가면역질환 세포치료제 시장을 개척할 수 있을 것으로 예상합니다.

다. 경영상의 주요계약

당사는 본 보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다.

2. 업종심사에 필요한 사항(단위: 백만원)

매출유형	제 품 명	2019연도(제9기)	2020연도(제10기)

매출액	비율	매출액	비율

자 사
제 품	품목1	Cell Shot	-	-	-	-

품목2	스마트드롭	210	100%	250	100%

소 계	210	100%	250	100%

하 청 제 품	-	-	-	-

상 품	-	-	-	-

매 출 총 계	210	100%	250	100%

업 종 코 드	70113(의학 및 약학 연구개발업)

3. 주요 제품 등에 관한 사항(단위: 백만원)

제 품 명	생산(판매) 개 시 일	주요상표	매출액(비율)	제 품 설 명

CellShot	-	CellShot	-	CellShot은 현재 연구개발 중

스마트드롭	2012	스마트드롭	250(100%)	자유계면 정밀분석기기

스마트드롭 사업은 회사의 주요사업인 CellShot의 기반 지식이자 사내 핵심역량 중 하나인 표면역학과 관련한 원천기술을 활용하여 진행중인 소규모 사업으로, 연구개발 및 제품 품질평가용 기기로서 소량의 매출이 발생하고 있는 바, 주요 제품에 관한 사항에 기재하고 있으며, 그 상세내용은 다음과 같음.

사진	내용

72.jpg 스마트드롭	스마트드롭은 계면 형상의 지배 방정식인 Bashforth-Adams equation를 수치해석으로 계산하기 위해 독자개발한 GEM(Gravity Effect Modulation) 엔진을 기반으로, 접촉각/접촉각이력/표면장력/표면에너지 등 자유계면에 나타나는 물리적 현상을 정밀분석하는 기기임. 국내·외 유수의 연구기관과 기업에서 연료전지 개발 등 R 및 반도체 품질평가 등 생산공정 분야에 활용되고 있음.

73.jpg 신기술인증서	당사의 주요 사업인 CellShot을 포함하여 바이오/헬스케어/반도체 등 나노 기술 기반의 첨단 산업에 있어 핵심이 되는 표면역학과 관련한 깊이 있는 지식을 사내 핵심역량 중 하나로 보유하고 있으며, 상기의 기반기술을 응용한 “동적 계면의 초고속 영상 분석 기반 미량 혈액 점도 측정 기술”로 2018년 12월 NET(신기술인증)을 취득한 바 있음.

4. 매입에 관한 사항가. 매입 현황(단위: 천원)

매입유형	품 목	구 분	2018연도
(제 8기)	2019연도(제 9기)	2020연도(제 10기)

원재료	Aluminum plate	국 내	10,349	5,510	2,796

수 입	-	-	-

소 계	10,349	5,510	2,796

PC	국 내	34,484	12,041	24,489

수 입	-	-	-

소 계	34,484	12,041	24,489

Camera	국 내	25,700	12,600	-

수 입	-	-	-

소 계	25,700	12,600	-

기타	국 내	22,462	9,103	2,991

수 입	354	-	-

소 계	22,816	9,103	2,991

총 합 계	국 내	92,995	39,255	30,276

수 입	354	-	-

합 계	93,349	39,255	39,255

나. 원재료의 제품별 비중(단위: %)

사업연도	주요 제품명	원재료명	원재료 비중

제2018연도
(제8기)	CellShot	-	-

-	-

SmartDrop	Aluminum plate	11.1

PC	36.9

Camera	27.5

기타	24.4

제2019연도
(제9기)	CellShot	-	-

-	-

SmartDrop	Aluminum plate	14.0

PC	30.6

Camera	32.0

기타	23.1

제2020연도
(제10기)	CellShot	-	-

-	-

SmartDrop	Aluminum plate	9.2

PC	80.9

기타	9.9

다. 원재료 가격변동추이(단위: 원)

사업연도
품 목	2018연도
(제 8기)	2019연도(제 9기)	2020연도(제 10기)

Aluminum plate	국 내	53,348	46,576	60,102

수 입	-	-	-

PC	국 내	1,112,396	1,204,142	1,337,259

수 입	-	-	-

5. 생산 및 생산설비에 관한 사항가. 생산능력 및 생산실적

(단위: 개수)

제품	구분	2018연도
(제8기)	2019연도(제9기)	2020연도(제10기)

CellShot 나노유체칩	생산능력	1,470	1,470	1,470

생산수율	95.1%	95.1%	95.1%

생산실적	196	20	314

가동율	14.0%	5.9%	21.3%

CellShot 제어시스템	생산능력	50	50	50

생산실적	1	1	1

가동율	2%	2%	2%

CellShot 나노유체칩의 생산능력은 이하의 수식으로 산정되었습니다.

생산능력 = 근무일 X 1일 가동 시간(9시간) X 나노가공스테이션 수 / 제품 당 소요 시간(3시간)

2016년 이후, 나노가공스테이션을 증설하여 생산능력을 연 1,500 개 수준으로 늘리고, 생산수율을 꾸준히 향상시켜 안정적인 생산 환경을 확보하였습니다. 생산 설비의 가동율은 외부 연구기관(차의과대학교 등)과의 협력 일정과 내부 연구 일정에 따라 조절되고 있습니다.

CellShot 제어시스템의 생산능력은 자사의 자체생산 제품인 스마트드롭의 하드웨어 생산능력에 준하는 것으로 산정하였습니다. 두 제품의 생산을 비교하였을 때 자체 수행하는 가공 작업의 양이 비슷한 수준이며, 스마트드롭 대비 CellShot 제어시스템의 하드웨어에 추가적인 부품이 필요하나, 대부분의 추가 부품들이 구매품에 해당하여 위와 같은 산정은 타당합니다.

나. 생산설비에 관한 사항(1) 현황(단위: 천원)

자산별	소재지	기초
가액	당기증감	당기
상각	기말
가액	비고

증가	감소

시험연구용설비	성남	445,303	71,565	-	138,591	378,277	-

기계장치	성남	257,500	1,513	-	89,431	169,582	-

비품	성남	34,001	6,190	-	9,424	30,767	-

(2) 최근 3년간 변동사항(단위: 원)

설비자산명	취득(처분)가액	취득(처분)일	취득(처분)사유	용도	취득(처분)처

TinyCNC-6012ATC	61,200,000	2016/05/17	구매	생산	㈜타이니로보

툴모니터링시스템	10,150,000	2016/06/27	구매	생산	㈜한국툴모니터링

CNC밀링	51,200,000	2018/04/27	구매	생산	㈜렉슨

레이저커팅기	13,214,530	2018/07/02	구매	생산	Jinan Godworker Machinery

CNC밀링	12,316,000	2018/07/18	구매	생산	디오테크㈜

CNC(Neo+)	121,950,000	2019/09/06	구매	생산	(주)엠앤스톤

(3) 사업화 요소별 설비 현황 (보고 기준 외 내역 포함)

(단위: 원)

구분	자산명	취득일	금액	총금액	비고

CELLSHOT n-FIC™:
나노유체역학칩 형태의 세포 내 물질 주입기로 소모성 제품	펨토초레이저	2015-06-10	243,300,000	475,491,679

흄후드	2016-03-08	3,900,000

DIwater제조기	2016-03-10	7,000,000

전자저울	2016-04-11	4,480,000

나노스테이지	2016-05-16	21,600,000

현미경	2016-05-17	5,880,000

콘트라스트증가장치	2016-05-25	880,000

형광장치	2016-05-26	6,040,000

레이저광학계	2016-07-14	7,856,000

방진테이블서포트	2017-03-02	4,570,000

고온고압멸균기	2017-04-13	3,300,000

피에조드라이버	2017-08-09	3,700,000

3D 프린터	2019-04-08	8,775,280

HYBRID ANTI-VIBRATION SYSTEM 외2	2019-04-15	13,880,000

펨토초레이저시스템 / CARBIDE-5W A-2H	2019-05-02	118,300,000

레이저 커팅기	2019-05-09	8,630,399

Labculture? Class II, Type A2 Biological Safety Cabinet	2019-05-17	13,400,000

CELLSHOT OP-SYS™:
세포 내 물질 전달 공정을 탐지하고 제어하는 비소모성 장비	CNC선반	2012-03-22	10,800,000	253,057,780

방진테이블서포트	2012-04-23	4,200,000

소형밀링	2012-05-03	4,620,000

4-40x렌즈	2016-05-26	4,080,000

오일미스트분사장치	2016-09-30	2,500,000

100배줌렌즈	2016-10-20	6,200,000

전자기연마기	2017-01-19	9,500,000

전파파형발생기	2017-02-13	4,050,000

전류공급장치	2017-06-26	4,577,250

레이저커팅기	2018-07-03	13,214,530

CNC밀링	2018-07-18	175,916,000	16년1개 18년2개

Labculture? Class II, Type A2 Biological Safety Cabinet	2019-05-17	13,400,000

CELLSHOT ONCO-LAB™: 기반 항암 면역세포 치료제 개발 및 생산 거점	원심분리기	2015-04-27	1,600,000	179,602,000

고온고압멸균기	2016-02-26	6,430,000

CO2세포배양기	2016-03-10	4,890,000

초저온냉동고	2016-03-11	8,290,000

마이크로플레이트 리더	2017-05-18	16,000,000

액체질소(LN2)탱크	2018-12-27	6,792,000

ACEA NovoCyte?2070R 7FL Channels 5PMTs	2019-01-29	108,800,000

Labculture? Class II, Type A2 Biological Safety Cabinet	2019-05-17	26,800,000

다. 제품별 생산공정도

(1) CellShot 나노 유체칩 생산 공정도

당사의 CellShot 나노유체칩은 설계 - 베이스칩 외주 생산 - 전처리 - 펨토팹 나노공정 - 후처리 - QC - 포장 및 살균 단계를 거쳐 생산됩니다. 베이스칩의 공급은 국내외의 다양한 공급처가 있으며, 필요한 제품 특성과 공급 가격에 따라 공급처가 결정됩니다. 펨토팹 나노공정은 펨토초 레이저를 이용하여 미세유체채널을 형성시키는 핵심 공정이며, 이를 위한 전처리와 후처리 공정이 존재합니다. 가공된 CellShot 나노유체칩은 전기적 연결과 미세채널의 연결이 가능한 보드에 접착되어 포장되고 멸균 처리를 거쳐 출하됩니다.

(2) CellShot 제어 시스템 생산 공정

[CellShot 제어 시스템 생산 공정도]

CellShot 제어 시스템은 원재료 가공, 부품 조립, 기능 검수의 단계를 거쳐 생산됩니다. 당사는 자체적으로 시스템의 하드웨어와 소프트웨어를 개발, 생산하는 능력을 갖추고 있어 모든 공정을 직접 수행 및 관리합니다. 시스템의 하드웨어는 크게 광학부, 유체제어부, 전자제어부로 구분되며, 각 모듈을 생산하기 위한 부속품 및 자재들은 완제품 형태로 구매하거나 자체 가공을 거쳐 조립에 사용됩니다. 하드웨어 조립 후 자체 개발된 소프트웨어와 연동하는 기능 검수를 거쳐 생산이 완료됩니다.

(3) CellShot 기반 신약개발 공정도

CellShot 기반의 항암면역세포치료 신약은 다음의 도식과 같이, 면역 세포에 항원 또는 유전자 또는 그의 조합을 CellShot 기술로 주입하는 공정으로 생산됩니다. 생산 공정은 크게 환자의 혈액과 환자의 종양으로부터 준비된 암특이적 항원 물질을 공급받는 단계, 세포 및 물질의 검수와 CellShot 기술로 면역 세포의 형질을 전환하는 단계, 보존 처리 및 형질이 전환된 세포의 검수를 거쳐 치료제를 환자에게 전달하는 단계로 이루어집니다.

[개인화된 항암면역세포치료제 생산 과정]

라. 외주생산에 관한 사항(1) 외주생산의 이유

(가) CellShot - 나노유체칩

당사는 Cellshot 나노 유체칩 내 3차원 구조의 세포채널 생성 및 물질 주입을 수행하는 수백 나노미터 수준의 나노 주입기구의 융합과 같은 핵심 공정은 직접 수행하고 있으나, 그 외 나노유체칩의 외관 가공 및 전극 증착 등의 단순 가공 업무는 비용 절감 및 생산 효율성 확보 차원에서 아웃소싱을 통해 진행하고 있습니다.

(나) 스마트드롭 - 표면처리 및 부품가공

당사는 스마트트롭의 표면처리 및 부품가공과 같은 단순 가공 공정의 경우, 직접 수행 시 생산시설 구축 등의 추가 비용 부담 등의 문제가 발생하여 효율적 운영을 위해 아웃소싱을 진행하고 있습니다.

(2) 주요 외주처에 관한 사항(단위: 천원)

사업연도	외주내용	외주금액	외주비중	업 체 명

제2018연도
(제8기)	미세유체칩	21,865	75.6%	마이크로닛

표면처리	4,760	16.5%	영광금속

부품가공	2,311	8.0%	영진정밀

제2019연도(제9기)	표면처리	2,129	100%	영광금속

제2020연도(제10기)	표면처리	2,746	100%	영광금속

6. 매출에 관한 사항가. 매출실적(단위: 백만원, 천달러)

매출유형	부 문	2018연도
(제8기)	2019연도(제9기)	2020연도(제10기)

수량	금액	수량	금액	수량	금액

제품판매	스마트
드롭	수 출	-	-	1	33($28)	2	59(￥2,300/$29.9)

내 수	25	390	9	177	11	191

소 계	25	390	10	210	13	250

CellShot	소 계	-	-	-	-	-	-

합 계	수 출	-	-	1	33($28)	2	59(￥2,300/$29.9)

내 수	24	390	9	177	11	191

합 계	24	390	10	210	13	250

나. 수출 현황(단위: 백만원, 천달러)

매출유형	부문	2018연도
(제8기)	2019연도(제9기)	2020연도(제10기)

수출국	수출액	수출국	수출액	수출국	수출액

제품매출	스마트드롭	-	-	싱가포르	33($28)	일본	26￥2,300

제품매출	스마트드롭	-	-	-	-	미국	33($29)

계	-	-	-	33($28)	-	59(￥2,300/$29.9)

다. 수주현황

당사는 본 보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다.

라. 향후 매출액의 변동에 영향을 줄 것이라고 인정되는 사항

(1) Cellshot 기술을 바탕으로 한 syngeneic 생쥐종양모델에서의 in vivo PoC 결과

당사는 현재 CellShot 기술 최적화를 진행중이며, 올해 내로 생쥐의 B 세포에 특정 단백질/펩타이드를 전달하여 이를 T 세포가 인식하고 활성화되는지에 관한 실험을 진행할 예정입니다. 이어 흑색종, 폐암, 대장암 등 많은 종류의 syngeneic 생쥐종양모델을 이용하여 해당 암세포주에서 발현되는 신항원을 CellShot 기술로 B 세포에 전달, 항암치료백신 효능시험을 최대한 많이 추진할 계획입니다. 적응증별로 효능에 따라 회사의 가치에 큰 영향을 줄 것으로 생각됩니다.

(2) PoC 결과를 바탕으로 한 글로벌 제약사 및 임상의들과의 공동연구개발 계약 체결

다양한 syngeneic 생쥐종양모델에서 효능이 검증되면, 항암치료백신 개발에 관심있는 글로벌 제약사들과 본격적으로 사업개발을 추진할 계획입니다. 또한 적응증별로 항암치료백신을 통한 암연구에 관심이 있는 임상의들과 공동연구 및 연구자임상 진행도 계획하고 있습니다.

(3) 맞춤형 항암치료백신의 임상시험 성공사례 여부

지금까지 비임상시험에서 좋은 성과들을 보였던 항암치료백신들이 임상에서는 별 효과를 못 본 경우들이 많았습니다. 하지만 NGS 기술 및 생물정보학의 발전으로 환자별 신항원 분석이 가능하여 맞춤형 항암치료백신 임상시험이 여러 회사에서 진행중입니다. 이들 중 신항원을 이용한 항암백신이 효과가 있다는 임상결과가 나온다면, 당사가 추진하는 다양한 신항원을 이용한 세포기반 항암치료에 좋은 신호탄이 될 것입니다.

(4) 바이오산업에 대한 투자 여건 변화

신약개발은 제품이 성공적으로 출시되어 매출을 올리기 전까지는 기나 긴 투자의 시간이 필요합니다. 이 기간동안 바이오산업에 대한 투자 여건이 어떻게 변화하느냐는 결국 당사가 계획하는 다양한 사업모델 추진에 영향을 끼칠것입니다.

7. 판매에 관한 사항가. 판매조직

당사는 Non-viral delivery 기반 기술의 CellShot 플랫폼을 개발 중으로, 기술이전 모델이 주요한 사업모델에 해당하며, 현재 시판 중인 제품은 없습니다. 그에 따라 현재 CellShot 플랫폼의 판매역할을 담당하게 될 사업개발조직(BD)을 강화하기 위하여 노력하고 있습니다.

이러한 활동의 첫단계로, 전문성을 갖춘 인재를 영입하여 국내 및 해외 기술이전 및 공동연구 등의 사업화를 적극 추진하고 있습니다. 매년 전세계 각국에서 개최하는 주요 전문 컨퍼런스 참여를 통한 파트너링 미팅 및 각 지역별 기술 이전 에이전트 등을 통한 상시 파트너 발굴 등의 활동을 진행하고 있습니다.

다음으로는 면역항암세포치료제 글로벌 개발 및 사업화를 위한 조인트벤처 설립 또는 지역별/ 파이프라인별 분할기술이전, 공동개발 등 다양한 사업모델을 발굴하여 사업화를 추진중에 있습니다.

상기와 같이 당사는 글로벌 기술이전을 조기 가시화하기 위해 사업개발 활동에 최선의 노력과 역량을 집중할 예정입니다.

나. 판매경로

당사의 매출발생 원천인 기술 이전은 대부분 글로벌제약사와의 개별적인 접촉에 의하여 이루어지므로 기술이전 기회 발생을 위한 다양한 네트워크 구축이 무엇보다도 중요합니다.

네트워크 구축에는 크게 학회, 전시회 및 비즈니스 파트너링 행사 등 기술 교류의 장을 통한 직접 교섭과 전문 에이전트를 통한 간접 교섭의 두가지 경로가 있으며, 국내의 경우 양측의 직접 교섭을 통하고, 해외의 경우에는 두가지 방법을 병행하고 있습니다.

통상적인 당사의 기술이전 계약 체결의 절차는 다음과 같습니다. 직접 또는 간접 교섭을 통하여 접촉한 파트너사와 Non-confidential 자료의 공유를 통하여 당사의 기술과 역량에 대한 이해를 돕고, 상호 관심도를 확인한 후 CDA를 체결하게 됩니다.

CDA 체결 후 이전 대상이 되는 기술 자료를 전달하여 심도 있는 검토가 가능하도록 하며, 필요에 따라 당사의 플랫폼 기술에 대하여 파트너사가 직접 실험을 통해 물성 및 효능 등을 시험해 볼 수 있도록 합니다. 파트너사는 온라인의 데이터룸을 통해 열람할 수 있는 문서들과 실제 당사를 방문하여 열람할 수 있는 문서들을 검토하여 실사를 진행하며, 기술에 대한 실사가 완료되어 기술이전이 더 진전될 경우, 양사는 기술이전에 대한 주요 계약사항을 협의하게 됩니다. 이후 기술이전을 공식화하기 위하여 계약서를 작성하여 세부 계약사항을 조율하고 확정하여 계약체결을 완료하게 됩니다.

다. 판매전략

당사는 항암면역세포치료분야에서 잘 검증된 치료 전략과 Non-viral delivery 기술의 접목을 통해 빠르게 개발할 수 있는 치료 프로그램들을 구성하여 연구개발을 진행하고 있습니다.

CellShot 플랫폼과 기존 항암면역세포치료분야 기술과의 접목은 개발의 속도만이 아니라 실제 관련 기술 및 임상에 경험이 있는 기업이 많이 있기 때문에 잠재적 기술/치료제 프로그램 사업제휴의 파트너가 다양하다는 장점을 갖습니다.

당사는 이러한 전략을 통해 빠른 치료제 제품 개발 진행과 함께 조기 사업화를 위한 노력을 다음과 같이 진행하고 있습니다.

(1) 대외전략: 당사는 파트너사가 보유한 자원과 역량에 상응하는 파트너쉽을 제시함으로써 효과적인 연구개발 성과를 달성할 수 있는 유연한 사업개발 접근법을 구사할 예정입니다.

(가) 파트너사의 자원과 역량이 개발업의 속성 상 당사의 것과 다른 단계에 집중되어있을 경우, 파트너쉽은 기술이전(License-out) 형태로 하여 당사는 역량이 집중되는 초기 연구개발 부문을 맡아 비임상 단계에서 역할을 다하고 이후 개발에 대해서는 파트너사가 도맡아 하게 되는 형태의 계약을 체결할 계획입니다.

(나) 반면, 파트너사가 비슷한 자원과 역량을 보유한 경우 양사는 역할과 비용을 나누어 함께 개발을 가속화하고, 기술 이전이 성사될 경우 수익을 나누는 collaboration 형태의 계약을 체결할 계획입니다.

(2) 대내전략: 당사는 기존 사업개발 채널을 활용함과 더불어,

1) 주요 기술에 대한 특허 등록 및 출원

2) 주요 논문 게재 및 학회 참여

3) 글로벌 사업개발 미팅 참여 등 적극적인 방식을 통하여 사업개발 기회를 늘려 나가고 있습니다.

위에서 살펴본 바와 같이, 당사는 보유한 역량과 자원을 효율적으로 활용하고 파트너사가 보유한 역량과 자원에 따라 파트너쉽을 맞춤화하여 판매의 성과를 높이고 개발효율을 제고하는 전략을 구사하고 있습니다.

8. 연구개발활동가. 연구개발활동의 개요

당사는 Cellshot 플랫폼 기술을 기반으로 면역항암치료제를 개발하는 기업입니다. 자세한 내용은 'Ⅱ. 사업의내용', '1. 사업의개요', '나. 회사의현황' 참고바랍니다.

나. 연구개발 담당조직(1) 연구개발 조직개요

당사의 연구개발 조직은 연구개발본부(판교 소재) 산하 3개팀으로 구성되어 있습니다.

(2) 연구개발 인력 현황

당사는 현재 박사급 6명, 석사급 5명, 등 총 13명의 연구인력을 보유하고 있으며, 그 현황은 다음과 같습니다.

현황>

구 분	인 원

박 사	석 사	기 타	합 계

연구
개발
본부	바이오 R	1	3	1	5

품질관리/연구개발지원	1	1	2

생산기술
연구소	4	1	1	6

합 계	6	5	2	13

(3) 핵심 연구인력

당사의 핵심 연구인력은 연구소장인 방성윤,

현황>

직 위	성 명	담당업무	주요 경력	주요 연구실적

부사장	방성윤	기술총괄	차의과학대학교 공중보건학 박사(‘18)
분당차병원 임상시험센터 사장(‘18~’20)
분당차병원 임상시험센터부사장(‘14~’18)	-

전무	박준권	연구총괄	포항공과대학교 기계공학 박사(’11)
포스텍 Mechanical Engineering팀 근무(’11-’13)	[논문]
Measurement of surface tension by sessile drop tensiometer with superoleophobic surface(‘18년, Appl. Phys. Lett.)
[학회발표]
Review on OpenFOAM? an open source software(한국전산유체공학회지)

전무	하승재	연구총괄	Massachusetts Institute of Technology, Department of Electrical Engineering and Computer Science 박사
Pixelplus Co., Ltd., 프로젝트리더 근무(‘15년~’17년)	[논문]
Nanoinjection system for precise direct delivery of biomolecules into single cells(‘18년, Lab on a Chip)
Enhancement-mode single-layer CVD MoS2 FET technology for digital electronics(‘15년, IEEE International)

부장	이재선	연구
프로젝트
담당	한양대학교 임상의과학 박사(’16)
타라시드바이오사이언스 연구소팀장 CRO(‘19년~’20년)
한양대 의과학연구소 소화기내과 P.D.근무(‘11년~’19년)	[논문]
Histologic and Metabolic Derangement in High-Fat,
High-Fructose, and Combination Diet Animal Models(‘15년, The Scientific World Journal)
The use of Foxa2-overexpressing adipose tissue-derived stem cells in a scaffold system attenuates acute liver injury(‘19년, Gut Liver)

다. 연구개발비용

기준일 : 2020년 12월 31일 (단위 : 백만원)

구 분	제10기	제9기	제8기

비용처리	원재료비	-	-	-

인건비	638	601	438

감가상각	138	105	45

위탁용역	-	-	-

기타경비	184	49

연구개발비용 계	1,382	890	532

정부보조금	-	-	-

회계처리	제조원가	-	-	-

판매비와 관리비	1,382	890	532

개발비(무형자산)	-	-	-

매출액 대비 비율	552%	423%	136%

매출액	250	210	389

라. 연구개발실적(1) 연구 종료된 개발 실적(가) CellShot Platform 기술 개발

연구과제	- 미세유체역학 기술을 이용한 진핵 세포 형질 전환 연구용
물질 주입 장치 개발

연구기관	- ㈜펨토바이오메드 / 차의과학대학교 / 파이안바이오테크놀로지

핵심기술	- 펨토초 레이저 나노 가공기술을 기반으로 단일 세포내로 기능성 고분자 물질(유전자, 단백질 등)의 정량 주입이 가능한 세포 칩 시스템 개발.
- 난치성 질환 세포 치료제 개발에 적용될 수 있는 진핵 세포 형질 전환 인자의 세포 내 정량 전달 기술 개발.

진행현황	개발 및 평가 완료

기대효과	- 개발된 단일세포 내 물질 전달 기술의 구체적 구현 (CellShot 시스템 및 나노유체칩)으로 물질 전달 시스템의 판매가 가능해짐.
- 본 물질 전달 시스템을 통한 독자적 세포 치료제 개발이 가능해져 바이오 신약 개발을 추진할 수 있게 됨.
- 개발된 기술의 글로벌 기술 라이센싱 및 공동 개발이 가능하여, 해외 바이오 시장 개척의 기반 확보.
- CellShot용 물질 주입 칩의 양산 설비 개발로 꾸준한 소모품 생산 및 판매를 할 수 있는 기반 확보.

상품화	항암면역세포치료제 생산 또는 기술이전으로 상용화 추진

(나) 맞춤형 각막 절제 기술 개발

연구과제	- 환자 맞춤형 각막이식을 위한 50 μm급 적층 구조의 인공각막 제조, 정밀 검사 및 수술 보조 로봇용 핵심기술 개발

연구기관	포항공과대학교 산학협력단 / ㈜펨토바이오메드 외 6개 기관

핵심기술	- 평판 상태의 각막을 자유 형상으로 절개할 수 있는 펨토초 레이저
기반 절개 시스템 개발 및 구축

진행현황	과제 수행 중 (~2019.11.30)

기대효과	- 펨토초 레이저를 이용한 가공 기술의 고도화로 생산 시설의 효율 증대.
- 개발된 기술의 라이센싱 및 공동 개발이 가능하여, 각막 이식 시장 개척의 기반 확보.

상품화	- 인공 각막 제조 공정

(다) 인슐린 저항성을 유발하는 유리 지방산 진단 및 관리

연구과제	- 인슐린 저항성을 유발하는 유리 지방산 진단 및 관리

연구기관	- ㈜펨토바이오메드

핵심기술	- 액적 기반 실시간 정밀 표면에너지 분석 기술 구현
- 소변 액적 표면에너지 기반의 유리지방산 분석 장비 구현

진행현황	- 개발 및 평가 완료

기대효과	- 표면역학의 정밀 영상 분석을 통한 의료정보 획득 기술의 확보.
- 환자 입장에서 피를 뽑지 않고 당뇨, 고혈압, 고지혈, 뇌 및 심혈관계 질환을 모니터링 할 수 있는 체외진단 의료기기의 개발.
- 개발된 기술의 라이센싱 및 공동 개발이 가능하여, 체외진단 의료기기 시장 진입 기반 확보.

상품화	- 체외진단 의료기기

(2) 연구진행중인 개발 과제

(가) CellShot Platform 성능 향상

연구과제	- CellShot Platform 주요 성능 향상을 위한 연구 개발

연구기관	- ㈜펨토바이오메드

핵심기술	- CellShot 플랫폼의 물질 도입 효율, 세포 생존율, 처리 속도의 향상.
- CellShot 제어 시스템의 고도화 및 소형화.

진행현황	- 진행 중

기대효과	- 개발된 물질 전달 기술의 고도화로 세포 치료제 생산 능력의 향상.
- 장비의 신뢰도 향상과 소형화를 이룩하여, 다양한 수요처에 공급 가능.

상품화	- 기술이전 및 소모품, 장비 판매로 상용화 추진

(나) CellShot 공정 개발 및 자동화 연구

연구과제	- CellShot Platform의 주요 부품 생산 공정 개발 및 자동화에 대한 연구

연구기관	- ㈜펨토바이오메드

핵심기술	- CellShot 나노유체칩의 생산과 표면 처리 공정 개발 및 공정 자동화.
- CellShot나노유체칩의 효과적 검수 및 재처리 방법에 대한 연구.

진행현황	- 진행 중

기대효과	- 생산 공정의 효율화로, 세포치료제 제조의 생산성 향상.
- CellShot용 물질 주입 칩의 양산 설비 개발로 꾸준한 소모품 생산 및 판매를 할 수 있는 기반 확보.

상품화	- 항암면역세포치료제 생산 또는 기술이전으로 상용화 추진

(다) 심뇌혈관계 질환의 치료 결정 및 예후 예측을 위한 미량 혈액점도 측정 기술

연구과제	- 동적 계면의 초고속 영상 분석 기반 미량 혈액 점도 측정 기술

연구기관	- ㈜펨토바이오메드

핵심기술	- 0.1mL 이하의 미량으로 혈액 검체의 점도 측정 가능
- 비접촉 액적 영상 분석 기술을 기반으로 진단 소모품의 구조가 단순하고 공급이 용이
- 기존 자동 혈액 분석 장비와 연동이 용이하여 추가적 장비 도입에 따른 비용부담이 적음
- 초고속으로 촬영한 혈액 영상을 병렬처리를 통해 빠르게 분석하는 독자개발 계면 분석 기술을 활용, 진단 시간 효율 극대화 및 高 신뢰도의 측정이 가능
- 영상분석을 기반으로 한 비접촉 액적 측정방식으로 조작의 편의성이 높음

진행현황	- 미국·일본·유럽 특허 포함 국내외 특허(상표권) 등록/출원 중
- 국내 유력 병원과 공동연구 진행 중
- 신기술인증(NET) 획득 (2018년 12월)

기대효과	- 환자의 추가적인 채혈이 불필요하여 검사 비용에 대한 장벽을 제거하고 검사의 편의성을 높일 수 있어 기존에 검사를 받지 않던 환자들에까지 검사 대상의 확장이 가능하고, 건강검진의 기본항목으로의 편입 등 보편적 기초검사로의 검사 항목의 확대가 가능하여 질병의 진단 패러다임(1회성 검사)에서 관리의 패러다임(일정 주기별 검사)으로 혈액점도 진단 시장을 혁신할 수 있음.
- 미량으로 측정이 가능하여 검체 수급 및 폐기 등 혈액 관리의 위험도를 낮출 수 있음
- 소모품 최소화로 기존 대비 측정비용이 매우 저렴하며, 측정 폐기물이 적어 친환경적임
- 임상시행률을 높임으로써 환자들이 주기적 진단을 통해 심뇌혈관질환(혹은 기타 점도 관련 질환)을 예방케 함과 동시에 임상 연구에 많은 근거 자료를 제공함으로써 국민 보건 증진에 기여가 가능함
- 원천성이 매우 뛰어난 자체기술 확보(청구항 1항의 특허청구범위 축소 없이 인정)를 통하여 기술의 확장성 및 광범위한 사업적 활용성 확보하여 체외진단기기의 수입 대체 및 수출이 기대됨
- 혈액 점도 측정 요소기술을 기반으로, 글로벌 종합 혈액 진단기기, 지혈진단기기, 가정용 진단기기로의 사업 확장이 가능함

상품화	체외진단 의료기기

마. 지적재산권 등

구분	취득일	제목	근거 법령	취득소요 인력/기간	취득소요 비용(원)	상용화 여부 및 매출 기여도	기대효과

특허	2012.11.07	생화학 분석칩 내부의 나노 미세전극가공방법	특허법	1명/2년	3,000,000원	비상용화	미세전극과 미체채널 간 정확도 확보 및 가공 프로세스를 간결화

특허	2012.11.14	나노 미세 기공의 가공방법	특허법	1명/1년	3,000,000원	비상용화	펨토초 레이저를 이용한 복수개의 나노 미세 채널을 가공

특허	2014.02.04	접촉면확산계수 기반 액체 내 지방침투도 측정방법	특허법	1명/1년	18,000,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2018.04.13	접촉면확산계수를 이용한 액체 내 지방 함량 측정 방법	특허법	1명/2년	24,000,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2018.06.13	접촉면확산계수를 이용한 액체 내 지방 함량 측정 방법	특허법	1명/2년	8,700,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2019.03.28	접촉면확산계수를 이용한 액체 내 지방 함량 측정 방법	특허법	1명/3년	8,400,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2019.08.13	접촉면확산계수를 이용한 액체 내 지방 함량 측정 방법	특허법	1명/3년	8,600,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2020.03.03	접촉면 확산계수를 이용한 액체 내 소수성 성분의 정량 방법 및 이를 이용한 질환의 진단에 대한 정보 제공 방법	특허법	1명/2년	10,000,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2020.11.24	접촉면 확산계수를 이용한 액체 내 소수성 성분의 정량 방법 및 이를 이용한 질환의 진단에 대한 정보 제공 방법	특허법	1명/2년	12,000,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정

특허	2014.09.11	접촉면 확산계수를 이용한 액체 내 소수성 성분의 정량 방법 및 이를 이용한 질환의 진단에 대한 정보 제공 방법	특허법	1명/1년	5,600,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정 및 질환 진단 측정

특허	2017.12.12	접촉면 확산계수를 이용한 액체 내 소수성 성분의 정량 방법 및 이를 이용한 질환의 진단에 대한 정보 제공 방법	특허법	1명/2년	2,000,000원	비상용화	체내 유리 지방산측정 및 질환 진단 측정

특허	2014.09.11	액적증발기반의 자가세정 가습기구	특허법	1명/1년	6,000,000원	비상용화	청정가습기구 개발

특허	2017.12.12	액적증발기반의 자가세정 가습기구	특허법	1명/3년	15,000,000원	비상용화	청정가습기구 개발

특허	2018.12.28	접촉각 측정 방법	특허법	1명/5년	2,000,000원	비상용화	접촉면 측정

특허	2019.10.17	점도측정방법	특허법	1명/5년	2,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2018.10.30	점도측정방법	특허법	1명/2년	17,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2018.10.05	점도측정방법	특허법	1명/2년	8,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2019.02.20	점도측정방법	특허법	1명/4년	8,500,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2019.02.11	점도측정방법	특허법	1명/3년	10,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2019.08.30	점도측정방법	특허법	1명/3년	7,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2019.12.05	점도측정방법	특허법	1명/3년	7,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2020.04.20	점도측정방법	특허법	1명/4년	14,000,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2020.02.20	점도측정방법	특허법	1명/3년	10,800,000원	비상용화	혈액점도측정

특허	2018.11.20	세포에 물질을 주입하는 장치 및 제조방법	특허법	1명/3년	21,000,000원	비상용화	면역항암 세포치료제

특허	2020.05.06	세포에 물질을 주입하는 장치 및 제조방법	특허법	1명/5년	26,000,000원	비상용화	면역항암 세포치료제

특허	2021.05.12	세포에 물질을 주입하는 장치 및 제조방법	특허법	1명/4년	18,000,000원	비상용화	면역항암 세포치료제

특허	2020.12.07	세포에 물질을 주입하여 세포를 변화시키는 방법	특허법	1명/3년	8,000,000원	비상용화	면역항암 세포치료제

주1) 취득일은 특허권 출원일 기준입니다.

주2) 당사 등록 특허는 총 27건입니다.

바. 기술이전 수혜 또는 기술이전

당사는 사업보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다.