펨토바이오메드 사업보고서 (2021.12)
1. 사업의 개요

당사는 혁신적인 세포조작 기술 플랫폼을 개발, 획득하고, 이를 기반으로 항암면역세포치료제 개발 및 사업화를 하기 위한 생명공학 전문 기업입니다. 당사의 설립자이자 최대주주인 이상현 대표이사는 미국 미시건 대학교 (Univ. of Mich., Ann Arbor) 박사학위 (Alan Hunt 교수) 동안 펨토초 레이저 기반의 초고속 광학 기술을 기반으로 하는 나노 기술분야를 개발하고 세포역학 및 미세분석 화학분야에 접목하는 연구를 하였으며, CellShot 플랫폼의 개념을 창안하였습니다. 이후, 포항공과대학교 연구교수 시절, 나노 공학과 바이오 기술을 융합하여 혁신적인 바이오 의약품을 개발하고, 이를 통해 국민건강 증진에 이바지하고자 (주)펨토바이오메드(舊 펨토펩)을 2011년 7월 설립하였습니다.

펨토바이오메드 설립 당시, 바이오 제약 분야 중 세포치료제 분야는 항암면역세포치료제, 유도만능 줄기세포치료제 등 다양한 개념이 연구되어 오고 있었고, 특히 사람에게 직접 투여하는 개념의 면역세포치료제 분야가 불치병이었던 암의 치료 가능성을 확인하는 등 큰 관심 속에 비약적으로 확대되고 있었습니다. 당시 세포치료제 신약 파이프라인들은 바이러스 벡터를 이용하여 개발과 임상이 진행되고 있었으나, 이후의 신약들은 바이러스를 사용하지 않는 방식으로 전환될 것이라는 전망으로 펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼의 개발에 모든 역량을 집중해 왔습니다.

단백질 수준의 복잡한 고분자 물질까지도 전달이 가능한 CellShot 플랫폼 기술의 잠재력은 독보적입니다. 당사의 CellShot 플랫폼은 1) 광범위한 미국 특허를 가장 먼저 획득한 기술이며, 2) mRNA등 유전물질을 세포 내로 직접 전달하여 바이러스 벡터의 위험성 이슈를 극복하였고, 3) 경제적으로 개발과 생산이 가능한 가장 효율적인 플랫폼 기술입니다. 이러한 CellShot 플랫폼의 혁신성은 바이오 제약 시장의 니즈를 해결하는데 독보적인 차별성이 있으며, 글로벌 리더로 성장할 수 있는 지재권 획득에 대한 확신으로 한줌의 망설임 없이 펨토바이오메드를 설립할 수 있었습니다.

펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼 사업화 추진은 제3세대 항암면역세포치료 신약의 글로벌 제약사와의 공동개발이 그 중심에 있습니다. 난치성 고형암에서부터 혈액암 등 다양한 암종에 작용하도록 면역세포 내로 mRNA등 유전물질을 전달하여 거의 모든 암종에 대한 치료제 개발에 적용할 수 있어 다양한 신약 파이프 라인의 공동개발 사업을 추진할 수 있는 큰 장점이 있습니다. 또한, 이러한 신약 개발에 필수적으로 요구되는 CellShot 플랫폼의 공급이 펨토바이오메드를 통해서 배타적으로 이루어지게 되므로 학교나 병원 등 비영리 연구 기관에 대한 장비 공급부터 글로벌 제약사 등 영리 법인들을 대상으로 하는 연구용 장비 공급 등 CellShot Solution판매를 통한 조기 수익 창출을 기대할 수 있습니다.

가. 바이오 및 Cell engineering 시장 현황

(1) 바이오 제약 시장 현황(가) 바이오 의약품 시장

바이오 의약품의 개발은 1세대인 유전자 재조합, 세포배양 기술을 이용한 백신, 인슐린 등의 개발을 시작으로 질병을 유발하는 특이적인 표적을 발굴하여 치료하는 표적치료제인 항체 의약품이 바이오 의약품의 2세대라 할 수 있겠습니다. 3세대 바이오 의약품인 세포치료제와 유전자치료제는 형질 전환된 면역 세포나 유전물질들을 몸에 직접 투여하는 치료법으로 현재 암 치료의 한계를 극복하는 새로운 패러다임으로 자리매김하고 있습니다. 바이오 의약품은 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등(기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제)의 제제를 포함하며, 아래와 같이 분류할 수 있습니다.

분 류	정 의

생물학적제제	- 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로서 물리적, 화학적 시험만으로는 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 제제 - 백신, 혈장분획제제, 독소, 항독소 등을 포함

유전자재조합
의약품	- 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 뜻함
- 항체의약품, 펩타이드 또는 단백질의약품, 세포배양의약품 등을 포함함 (세포배양의약품이란 세포배양기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품)

세포치료제	- 살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양, 증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품

유전자치료제	- '유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질' 또는 '유전물질이 변형되거나 도입된 세포' 중 어느 하나를 함유한 의약품

동등생물의약품
(바이오시밀러)	- 이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동 등성이 입증된 의약품

개량생물의약품
(바이오베터)	- 아래 어느하나에 해당하는 변경으로 이미 허가된 생물의약품에 비해 안전성 유효성 또는 유용성(복약순응도, 편리성 등)을 개선되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식품의약품안전처장이 인정한 의약품 / 유효성분의 종류 또는 배합비율 / 투여경로 / 제제학적 개선을 통한 제형, 함량 또는 용법, 용량 / 명백하게 다른 효능효과를 추가

출처: 식품의약품안전처 생물학적제제 등의 품목허가심사 규정 고시

2019년 기준 전체 의약품 시장은 9,100억 달러로, 그 가운데 바이오의약품 시장은 2,660억 달러로 전체 의약품 대비 29%를 차지하고 있는 것으로 추정됩니다. 전 세계 바이오의약품 시장은 최근 8년(’12~’19년)간 연평균 8.6%로 성장하였으며, 향후 7년(’20~’26년)간 연평균 10.1% 성장하여 2026년 5,050억 달러에 달할 것으로 전망합니다. 전체 의약품 시장에서 바이오의약품 매출 비중은 2012년 20%에서 2019년 29%로 증가했으며, 2026년 36%로 증가할 것으로 전망됩니다.

출처: Evaluate pharma World Preview 2020, Outlook to 2026

국내 시장 규모도 보도된 자료에 의하면, 지속적으로 증가하고 있는 추세로, 2018년 전체 의약품 시장 21조원의 약 10.6% 에 해당하는 2조 2300억원을 바이오의약품 시장이 차지했다고 보고 되었습니다. 그 가운데, 유전자재조합의약품 시장이 전체 국내 바이오의약품 시장의 34%, 7674억원으로 집계되었다고 합니다. 또한 국내 바이오의약품 임상시험계획 승인 건수도 지속적으로 증가하고 있어 바이오의약품 임상건수는 2010년까지 100건 이내였으나, 2018년에는 그 두배를 넘어선 233건이 승인되었다 합니다. 그만큼 빠르게 국내시장에서도 바이오의약품 개발에 대한 노력과 개발사가 늘어나고 있는 추세라고 생각할 수 있다고 보입니다.

또한, 우리나라의 경우 과학기술 정보통신부, 보건복지부 등이 국가 신약개발 사업, 범부처 재생의료 기술개발 사업 등 2개의 범정부 사업 추진을 통해, 아직 국내 산업의 성숙도나 인프라가 부족한 '첨단재생의료, 첨단 바이오의약품' 분야를 10년간 특화 지원함으로써, 재생의료 활성화를 위한 마중물 역할을 하겠다고 하고 있어 점차 더 가속화 되리라 생각됩니다.

(나) 항암치료제 시장

세계국제보건기구(WHO)에 따르면 암은 현재 가장 높은 사망원인으로 집계되고 있습니다. 2015년 세계 각국에서 880만명이 암으로 인해 사망했습니다. 글로벌 질환별 의약품 시장 규모를 확인해 보면 세계인구의 가장 높은 사망원인을 차지하는 것과 비례하여 과거로부터 2019년까지 자료를 보면 가장 높은 시장규모를 차지하고 있으며, 2026년 의약품시장 전망에서 항암치료제는 연평균성장율 11.5%를 기록하여 3,112억 달러의 시장규모를 달성할 것으로 예상된다고 합니다.

[글로벌 질환별 의약품 시장 규모]

(단위: 십억달러)

질환구분	2015	2016	2017	2018	2019	2026(E)	CAGR(2019-2026)

항암치료제(Oncology)	83.2	93.7	104.0	123.8	145.4	311.2	11.5%

당뇨병치료제(Anti-diabetics)	41.7	43.6	46.1	48.5	51.0	66.9	3.9%

류마티스치료제(Anti-rheumatics)	48.8	53.3	55.7	58.1	56.9	49.7	(1.9)%

백신(Vaccines)	27.6	27.5	27.7	30.5	32.5	56.1	8.1%

바이러스(Anti-Virals)	50.7	48.5	42.4	38.9	38.8	42.9	1.5%

기타	524.0	536.4	549.1	564.2	585.4	904.7	6.4%

합계	776.0	803.0	825.0	864.0	910.0	1,431.5	6.7%

출처: Evaluate pharma World Preview 2020, Outlook to 2026, KIS 재구성

항암치료제 시장의 표적이 되는 암이란 인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위인 세포가 유전자의 변형 누적으로 인해 성장과 분열이 정상적으로 제어되지 않고 무분별하게 진행됨에 따라 형태적으로 덩어리를 이루거나(고형암), 특정 혈액세포의 무분별한 증식으로 인해 이들이 혈액에 지나치게 많이 존재하게 되어(혈액암) 결국 개체의 목숨을 위협하게 되는 치명적인 질환입니다. 이러한 암은 주위 조직 및 장기에 침입하고 이들을 파괴할 뿐 아니라 다른 장기로 퍼져 갈 수 있는 특징이 있습니다. 암은 억제가 안되는 세포의 증식으로 정상적인 세포와 장기의 구조와 기능을 파괴하기에 그 진단과 치료의 중요성이 강조됩니다.

항암제 분야는 전체 의약품 시장에서 매우 큰 시장을 차지하고 성장성이 매우 높으며 수술과 방사선 요법 이외에도 다양한 항암 치료제가 시장에 이미 출시되어 있지만 암환자의 생존율을 높이고 삶의 질을 개선시키기 위한 미충족 의료 수요가 여전히 높은 분야입니다.

(다) 면역항암치료제 시장

2018년 면역관문 수용체 발견, 면역항암치료 기전을 수립한 美 제임스 앨리슨 MD앤더슨 암센터 교수, 日 혼조 다스쿠 교토대 명예교수가 노벨생리학상을 공동수상하면서 이목이 집중된 면역항암제는 ‘80년대부터 연구를 시작해 2011년 항암치료의 새로운 장을 열며 혁신적인 의약품으로 등장하였습니다. 면역항암치료법은 면역체계를 활성화시켜 면역세포가 암세포를 공격하도록 하는 치료법으로, 기존의 방사선치료, 화학요법, 표적치료와 근본적으로 다른 작용기전을 지니고 있습니다. 또한 통상적으로 1세대 항암치료제인 화학요법이 2-3개월, 2세대 항암치료제인 표적항암제가 10-12개월 정도의 수명연장효과를 보이는 반면, 3세대 항암치료제인 면역항암제의 경우 반응을 보인 환자에서 대부분 수년 이상 재발없이 완치에 가까운 치료효과를 보인다는 차이점이 있습니다. 이는 면역세포의 기억능력에 기인하는 것으로, 내성에 대한 우려가 상대적으로 매우 적은 획기적인 치료법입니다.

면역항암제는 일반적으로 면역관문억제제면역관문억제제 (Immune Checkpoint Inhibitors), 면역세포치료제 (CAR-T/NK 등 유전자조작 세포치료제와 종양침윤림프구 등 자가유래 세포치료제), 종양용해바이러스, 항암백신, BiTE (Bispecific T-Cell Engagers, T 세포 유도 이중항체) 등으로 분류할 수 있습니다.

2010년 최초의 면역항암제이면서 최초의 수지상세포백신인 Dendreon의 Provenge가 승인된 이후, T세포 면역조절항체인 Yervoy가 2011년 승인을 받으면서 면역항암제의 시대가 시작되었습니다. 이후 PD-1, PD-L1 저해제로 대표되는 면역관문저해 항체의약품 5종이 순차적으로 승인되고, 다른 기전으로서 이중항체와 항암바이러스, 최초의 유전자 조작 면역세포치료제인 CAR-T 2종이 승인되었습니다. 2세대 면역항암제는 2015년부터 거대한 신규시장을 창출하기 시작하였으며, 3세대 면역항암제, 항암면역 요법이 속속 개발되고 있습니다. 3세대에 속하는 면역항암치료제는 세포기반 치료백신이 주류를 이루고 있습니다.

출처: NRDD, 메리츠종금증권 리서치센터

구 분	1세대	2세대	3세대

제 품	수지상세포백신
면역조절항체	면역관문억제제면역관문억제제
이중항체
항암바이러스
CAR-T 세포치료제	완전개인맞춤형 치료백신
면역항암제 범용투여요법
면역세포치료제
(NK,NKT,TIL,CAR-NK)

면역항암제는 각 항원에 대하여 특이적 면역응답을 나타내는 항원 특이성과 인체 면역시스템 이용 방법에 따른 수동적, 능동적 면역치료로 구분할 수 있습니다. 수동적 면역치료법은 체외에서 다량으로 만들어진 면역반응 성분을 암환자에게 주입하여 암세포를 공격하는 치료방법이며, 능동적 면역치료법은 개인의 항체와 면역세포를 능동적으로 활성화 또는 생산시키게끔 하여 암세포를 공격하는 치료방법입니다.

[면역항암제의 유형]

구분	면역치료 유형	주요 치료 기전	예시

수동적 면역치료	면역관문억제제
(Immune checkpoint inhibitor)	T-cell의 suppression에 관여하는 immune checkpoint protein의 활성화를 차단하여 T-cell을 활성화시켜 암세포를 공격하도록 함	CTLA-4,
PD-1,PD-L1 inhivitors

면역세포치료법
(Immune cell therapy)	자가세포이식(ACT)방법으로 체네에 T-cell을 꺼내어 강화 및 변형시켜 주입한 뒤 암세포에 대한 세포성 면역을 강화	TILs therapy, CAR T-cell therapy

항체치료법
(Terapeutic antibodies)	항체-약물결합체가 암세포에 결합하면 약물이 유리되어 암세포를 공격	ACDs(Antibody-Drug Conjugates)

항체가 암세포에 결합하여 암세포의 자가세포사멸을 유도	-

능동적 면역치료	항암백신
(Cancer treatment vaccine)	암세포 또는 암세포에 의해 생성된 물질(substances)로부터 만들고, 이를	-

면역조절제
(Immune system modulators)	인체의 면역조절제(immune-modulating agents)가 특정 백혈구를 활성화 시키는 등 인체면역반을을 활성화시켜 암세포에 대한 면영반응을 증가시킴	사이토카인(ccytokine), 성장인자(growth factor)가 dendritic cell, NK cell 등을 활성화

출처: 국가암정보센터

한국과학기술기획평가원의 면역항암제 기술동향브리프의 내용에 따르면, 전 세계 항암제 시장은2017년1040억 달러에서 연평균12.2%씩 성장하여2024년에는2330억달러에 이를 것이라고 전망되었다고 하며 그 가운데, 면역항암제 시장 규모는2017년169억 달러에서 매년23.9% 성장을 통해2022년758억 달러에 달할 것이라고 전망하고 있습니다. 아래2024년도Top5 글로벌 항암제 시장 순위 예측 자료를 보더라도, 면역항암제2024년도 예측 판매 규모 기준으로 키트루다 옵디보가1위, 3위를 차지할 것으로 보고 있습니다.

1) 면역관문억제제

2011년 면역관문억제제인 BMS사의 여보이 승인을 시작으로 면역항암제의 개발이 본격화 되었으며, 2018년 9월까지 글로벌 주요 국가6)에 18개의 면역 항암제가 시판 승인되었습니다. 면역관문억제제는 1) 암을 공격하는 T세포의 활성을 제어하는 면역관문수용체(CTLA-4, PD-1)에 직접 결합하여 억제된 T세포의 기능을 활성화시키거나, 2) T세포의 PD-1과 결합하여 기능을 억제하는 암 세포 표면에 있는 PD-L1에 결합하는 방식으로 T세포를 활성화하여 암을 사멸시키며 기존 치료제 대비 높은 효과성을 보여주고 있는 면역관문 억제제들은 적응증 확장을 통해 1차 치료제로 추가 승인을 받으며 시장을 확대해가고 있습니다.

출처: 미 암연구소, 국가암정보센터2011년에 항 CTLA-4 항체는 미식품의약품안전처(FDA) 승인을 얻은 최초의 항체 면역항암치료제 여보이(Yervoy)가 면역관문억제제면역관문억제제라 하는 새로운 암치료제의 시대를 열게 되었습니다. 2016년 여보이(Yervoy)는 매출 10억 달러(약 1조원)을 달성했고 여보이 치료제 단독 처방 1년 후 환자의 46%가 생존하고 있습니다. 2011년 여보이(Yervoy) 출시 이후 5개의 면역관문억제제면역관문억제제가 출시 되었고 항 PD-1 항체에 대한 치료제인 키트루다(Keytruda), 옵디보(Opdivo)는 2017년 각각 38억달러와 58억달러의 매출액을 기록하며 2020년 90억달러를 초과하는 매출을 기록할 것으로 예상되고 있습니다. 이후로 수술 후 재발 고위험군을 대상하는 보조치료제를 포함한 적응증 확대가 지속되고 있습니다. 적응증 확대와 다양한 암에 대한 임상실험이 지속되는 이유는 기본적으로 면역관문억제제면역관문억제제가 암세포에 대한 인체의 면역작용을 강화해 항암효과를 발휘하는 원리에 근거하기 때문에 암의 종류에 관계없이 암 전체에 대해 효과를 발휘할 수 있기 때문입니다. 아래 표는 현재까지 미국 FDA허가를 받은 면역관문억제제이며, 면역관문억제제면역관문억제제 제품별 매출액은 2016년, 2017년 각각 73억, 121억 달러를 기록하였고 2020년 259억달러를 기록하며 지속적인 매출액이 증가가 이어질 것으로 전망됩니다.

[면역관문억제제 시판의약품]

면역관문	제품명	성분명	판매사	적응증	FDA허가

CTLA-4	여보이(Yervoy)	Impilimumab	BMS	흑생종	2011.03

PD-1	키트루다(Keytruda)	pembrolizumab	Merck	흑생종, 비보세포폐암, 두경부암, 직장암, 호지킨림프종, 방광암	2014.09

옵디보(Opdivo)	nivolumab	BMS, Ono	흑색종, 비소세포폐암, 전이성신세포암, 신장암, 호지킨림프종, 방광암, 두경부암	2014.12

PD-L1	테센트릭
(Tecentriq)	Atezolizumab	Roche	비소세포폐암, 방광암	2016.05

바벤시오(Bavencio)	Avelumab	Pfizer	메켈세포암, 방광암	2017.03

임핀지(Imfinzi)	durvalumab	Astrazeneca	방광암	2017.05

출처: FDA주) 적응증 미국기준[면역관문억제제 매출액 및 전망]

(단위: 백만달러)

면역관문	제품명	2016	2017	2018(E)	2019(E)	2020(E)

CTLA-4	여보이(Yervoy)	1,053	1,244	1,330	1,364	1,549

PD-1	키트루다(Keytruda)	1,402	3,809	6,352	7,875	9,136

옵디보(Opdivo)	4,699	5,750	6,781	7,921	9,090

PD-L1	테센트릭(Tecentriq)	163	1,244	1,180	1,364	3,578

바벤시오(Bavencio)	-	-	141	358	707

임핀지(Imfinzi)	-	19	358	1,096	1,841

합 계	7,317	12,066	16,142	19,978	25,901

출처: GlobalData(2018.06.25)

면역관문억제제의 대표적인 치료 예로는 미국 39대 지미 카터 대통령은 2015년 91세에 악성 흑색종 전이성 뇌종량을 진단받았습니다. 2014년 미국 FDA허가를 받아 항 PD-1 항체에 대한 면역항암 치료제인 키트루다(Keytruda)를 투여한 후 4개월 뒤 완치선언을 받게 되었습니다. 이외 국내에서도 면역항암제를 통해 종양의 크기가 줄거나, 종양 대부분의 사멸, 완치 등의 소식이 전해지고 있습니다.

출처: 언론보도, 한국유전자세포치료센터

2) 면역세포치료제

면역세포치료제는 환자 본인 혹은 건강한 사람의 면역세포를 채취하여 증식, 활성화, 유전자변형 등의 과정을 겪게 한 뒤 다시 체내에 주입하여 암세포를 공격하도록 하는 약제로 CAR-T/NK 세포치료제, NK 세포치료제, 종양침윤림프구 등이 있습니다.

a. CAR-T 세포치료제

면역세포치료제 CAR-T 세포치료제는 우리의 피에서 면역세포인 T세포를 분리하여 T세포가 암세포를 인식하고, 면역활성 신호를 주도록 설계된 항원수용체(CAR, Chimeric antigen receptor)를 주입하여 CAR-T를 만듭니다. 완성된 CAR-T 세포를 증식해 환자에게 주입하는 방법입니다. CAR-T는 특정항원(암)을 인식한 뒤 T세포들이 자가 증식을 하여 암에 대항 할 수 있는 세포를 생성해 암세포를 사멸합니다.

출처: National cancer institute, 한국유전자세포치료센터

CAR-T 세포치료제의 한계점 및 부작용 극복을 위한 기술이 지속 개발되어 현재 3세대 기술에 대한 연구개발이 진행중입니다. 보조 자극신호 도메인 1개가 추가된 2세대 CAR-T세포에 비해 3세대 CAR-T세포는 보조 자극신호 역할을 하는 신호 도메인 2개와 인공 수용체도 추가되어 항원 인식 능력이 높아져 부작용 최소화하고 있습니다.

1세대 CAR-T 세포치료기 술 2세대 CAR-T 세포치료기술 3세대 CAR-T 세포치료기술

출처: The Scientist Magazine, The CAR-T Cell Race, 2015.05; 생명공학정책연구센터. BiNwach 17-65 미국FDA, 최초의CAR-T 치료제 승인2017.09.12

글로벌 CAR-T Cell 치료제 시장은 2017년 7,200만달러 규모를 형성, 향후 11년 간(’17년~’28년) 연평균 성장률 53.9%로 꾸준히 성장하여 2028년에는 83억달러 규모로 확대될 전망입니다. CAR-T Cell 치료제는 상용화 이후 업계에서 막대한 수익 기회를 창출하는 게임 체인저가 될 것으로 예상되며, 백혈병 환자에게도 많은 도움을 줄 것으로 기대됩니다. CAR-T Cell 치료제 시장은 글로벌 CAR-T Cell 시장 점유율의 약 절반을 차지하는 주요 3개 업체(Novartis International AG, Juno Therapeutics, Kite Pharma Inc.)와 함께 향후 더욱 강화될 것으로 예상되며, 제조부터 유통 및 최종 사용자인 병원에 이르기까지 가치 사슬 전반에 걸쳐 수익창출이 예상되고 있습니다. 그에 따라 제약업계에서 CAR-T Cell을 이용한 임상시험 및 연구 활동이 다양해지고 있으며 향후 2~3년 내 다양한 제품이 출시될 것으로 기대됩니다.

[면역관문억제제면역관문억제제 시판의약품]

제품명	성분명	판매사	적응증	FDA허가

킴리아(Kymriah)	tisagenlecleucel	Novartis Pharmaceuticals Corporation	림프종	2017.08

예스카타(Yescarta)	axicabtagene ciloleucel	Kite Parma	림프종	2017.10

출처: FDA주) 적응증 미국기준(단위: 백만달러)

출처: Coherent Market Insights, CAR T Cell Therapy Market, 생명공학정책연구센터

B 세포 마커인 CD19을 인식하도록 제작된 CAR-T가 임상시험에서 B 세포 기인 급성림프구성 백혈병을 적응증으로 80-90%의 놀라운 반응률을 보였지만, 다른 암종들, 즉 B 세포가 아닌 다른 종류의 혈액세포에서 기인한 혈액암 및 대부분의 고형암에서는 CAR-T가 인식해야 할 마땅한 암특이항원의 부재와, 고형암의 경우 암미세환경에서 면역억제기전 등으로 인해 좋은 결과가 나오지 않고 있는 상황입니다. 또한 CAR-T는 단일타겟 의존적으로 작동하기에, 해당 종양의 일부 암세포에서 이 타겟에 돌연변이가 생긴다면 CAR-T에 인식이 되지 않고 살아남아 내성을 보이게 됩니다. 또한 이 치료법 역시 많은 T 세포가 한꺼번에 활성화되어 인체의 면역체계가 과도한 반응을 일으켜 면역계의 세포들이 서로 통신하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자인 사토카인을 과다하게 분비하여 인체를 공격하는 사이토카인폭풍(cytokine syndrome)이라는 심각한 면역반응부작용을 일으킬 수 있다는 위험이 항상 도사리고 있습니다. 이외 제조 복잡성, 고비용, 등의 문제가 있습니다.

이러한 문제점을 해결하기 위해 타인의 T세포에서 면역원성을 일으키는 유전자를 제거한 동종 CAR-T 세포, 자살유전자를 추가로 주입한 CAR-T 세포 치료제를 만들고자 하는 시도가 이루어지고 있으나 이는 더 복잡한 공정이 요구되며 CRS 문제로 인한 부작용 사례가 보고되어 근본적인 해결방안이 요구되고 있습니다.

b. NK 세포치료제

NK 세포는 1차 면역 반응에서 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 빠른 면역 효과를 보이기도 하며 선천면역세포이기 때문에 별도의 항원 제시(사전면역, pre-immunization)가 필요하지 않기 때문 에 근래에 NK 세포를 기반으로 하는 암 면역 요법에 대한 연구가 증가하고 있다. NK 세포 치료법은 암 질환의 경우 NK 세포의 활성이 저하되기 때문에 NK 세포를 체외에서 배양하고 활성화시켜 그 수를 대량으로 증폭한 다음, 다시 환자에게 주입함으로써 항암 능력을 증가시키는 개념을 바탕으로 합니다. 체외에서의 배양에 사용되는 NK 세포는 말초 혈액 유래 NK 세포 (Peripheral blood-derived NK cells), 줄기세포 유래 NK 세포(Stem cell-derived NK cells), NK 세포주 (NK cell line), 유전적으로 변형된 NK 세포(Genetically modified NK cells)가 있습니다.

NK세포는 1973년 발견되어 오랜 역사를 가진 면역세포이지만, 오랫동안 연구가 진행되지 못하였다가 최근 10년 이내에 NK 세포를 다룰 수 있는 방법이 개발되면서 연구 또한 활발해지고 있습니다. T 세포가 조직적합성이 강하게 요구되어 환자 자신의 세포만을 이용할 수 있는데 비하여 NK 세포는 T 세포와 같이 종양이나 바이러스에 감염된 세포를 살해할 수 있는 능력을 가지고 있으면서, 타인에게서 유래되어도 이식편대숙주병(Graft versus host disease, GvHD)과 같은 심각한 면역부작용이 없고, 수많은 조혈모세포이식을 통해 그 유효성과 안전성이 입증된 세포입니다. CAR-T 세포치료제의 성공에 힘입어 NK 세포를 이용한 항암제 개발이 세계적으로 빠르게 확산되고 있습니다. 특히 CAR-T 치료제가 한 명의 환자를 위하여 복잡한 유전자조작을 하여야 하고, T 세포가 갖는 효과만큼이나 심각한 부작용을 동반하는데 비하여, NK세포는 상대적으로 안전하고 경제적인 치료제가 될 것으로 기대하고 있습니다.

자연살해세포(Natural Killer Cell, NK cell)는 종양세포나 바이러스 감염세포 등 비정상세포를 즉각적으로 인식하여 제거할 수 있다고 알려진 면역세포로 T세포와 비교할 때 memory 기능과 clonal expansion 기능이 약하므로 CRS 등의 위험이 상대적으로 적은 편이며 NK 세포는 선천면역세포로 복합적인 신호를 통해 세포를 구분하여 살상하며, 이에 따라 TAA를 숨긴 암에도 작용할 수 있을것으로 기대됩니다. 또한 CAR-NK는 보다 빠르게, 저렴하게 생산할 수 있고, 안전한 것으로 평가 되고 있습니다.

출처: Clinical Immunology(2019), 하이투자증권 리서치본부이러한 장점으로 최근 NK 세포치료제 관련 딜이 활발하게 이루어 지고 있는데요 20년 이전까지 NK 관련한 빅딜은 거의 전무한 수준이었으나, 20년 2월 MD Anderson의CD19 CAR-NK 1/2a상 결과 발표 이후 얀센 바이오텍은 Fate Therapeutics와 CAR-T, CAR-NK 공동개발 파트너쉽을 총 계약규모 $3.1B에 체결하였으며, 사노피는 Kiadis Pharma의 동종 NK 세포치료제 3개 물질을 약 $1B 규모에 도입했습니다.

출처: Allogene Therapeutics, 하이투자증권 리서치본부동종 NK 세포치료제 개발사인 nKarta는 20.07.10 일자로 상장하여, 약 $1B의 시가총액을 형성하고 있으며 NK 세포치료제에 대한 관심이 올라오는 트렌드의 초입의로 판단됩니다.

출처: Reuters, 하이투자증권 리서치본부 출처: GlobalData, 하이투자증권 리서치본부

또한 NK세포의 특성 상 환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용할 수 있기 때문에 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR-T 치료제와 비교 하였을 때 제작기간 및 비용을 단축할 수 있을 것으로 기대되고 있으며 위와 같은 NK세포의 특성으로 인해 NK세포의 경우에는 세포뱅크 구축이 가능할 것으로 판단됩니다.

안전성 측면에서 기존의 많은 의약품이 NK세포의 활성을 증가시켜 주거나 NK세포 매개 면역반응을 유도하여 치료하는 방식으로 항암치료에 사용되고 있어 기본적인 안전성이 입증은 되었다고 볼 수 있으며, 최근 CAR-NK 대량배양기술 개발로 실용화를 위한 기반을 확보한 상태여서 기존 NK세포 생산에 비해 생산비용이 크게 절감될 것으로 예상 되고 있습니다. 동결제형기술에 관현 연구도 활발히 진행중이어서 환자가 원하면 언제든지 제공할 수 있는 off-the-shelf 개념의 치료제로 개발될 수 있는 가능성이 있습니다. 현재 CAR-NK 치료제 개발을 위해 미국을 중심으로 Fate therapeutics, Nkartra Therapeutics, NantKwest 등 스타트업들이 활동중이며 국내에서는 녹십자랩셀, 한국생명공학연구원, 엔케이맥스 등에서 CAR-NK를 개발 중에 있습니다.

출처: BioINwatch18-72(10.2), 생명공학정책연구센터

라) 면역항암 백신 시장

항암백신은 암세포에 발현되는 종양특이적 항원 혹은 면역반응을 전반적으로 강화시킬 수 있는 물질을 암환자에게 투여하여 면역체계를 활성화시켜 체내 면역세포들이 암세포를 공격하도록 하는 치료법입니다. 죽은 병원균이나 활성을 잃은 병원균을 주사해 독감과 같은 감염에 미리 대비하는 백신(Vaccine)과 유사한 방법입니다. 현재 원인 및 그에 대한 종양항원이 명확하게 정립된 암에 대해서는 항암백신을 이용한 치료법을 개발중이며, 대표적인 예로는 간암의 B형간염바이러스(Hepatitis B Virus)와 자궁경부암의 인유두종 바이러스(Human Papilloma Virus)가 해당됩니다. 항암백신 분야에 대한 연구개발이 활발하게 진행됨에 따라 글로벌 항암 백신 시장은 2015년 25억달러에서 연평균 17%의 높은 시장성장률을 보이며, 2022년 75억달러 규모로 성장이 전망됩니다.

(단위: 억달러)

출처: GBI Research

항암백신 중 예방백신은 간암을 일으킬 수 있는 B형간염 바이러스(Hepatitis B Virus, 이하 HBV)와 여성에게서 자궁경부암을 일으킬 수 있는 인유두종 바이러스 (Human Papilloma Virus, 이하 HPV)에 대한 백신을 들 수 있습니다. 즉, HBV와 HPV 백신으로 해당 바이러스의 감염을 예방하면 궁극적으로 이들이 일으키는 암을 예방할 수 있다는 논리입니다.

항암치료백신은 아직까지 성공적인 사례가 없습니다. 2010년, Dendreon사의 수지상세포 항암치료백신 Provenge가 전립선암을 적응증으로 세계 최초 미국 FDA 승인을 받았습니만, 이후 Provenge의 실질적 효능이 미약한 것으로 드러나 (암확정 후 평균 21.7개월 수명에 4.1개월 생존기간 연장) 항암치료시장에서 환영받지 못하고, 결국 Dendreon사는 상환만기되는 부채를 해결하지 못해 2015년 파산하게 됩니다.

출처: Strategies for Cancer Vaccine Development(HealthHeart)

이처럼 암이 걸린 환자에게 투여하여 암을 치료하고 재발을 방지하는 항암치료백신 개발은 지금까지 매우 어려웠으나, 생명과학의 발전으로 차츰 그 실마리를 찾아가고 있습니다. 가장 중요한 진전은 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)의 발전에 힘입어 짧은 시간 내에 저렴한 비용으로 암환자의 정상세포와 암세포의 유전체 분석 및 비교를 통해 암세포에서만 특이적으로 발현되는 항원을 파악할 수 있게 되었다는 점과, 원하는 물질을 원하는 세포에 보다 적절하고 효율적으로 전달하는 여러 가지 방법들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다는 점입니다. 즉, 백신 물질로 쓰일 항원에 있어 환자별로 제각기 발현되는 신항원들과, 그들이 환자의 주조직적합체에 어떻게 결합되어 암세포에 제시될지 생물정보학적 분석으로 파악이 가능하고, 이러한 정보를 바탕으로 해당 항원을 가장 효율적인 방법으로 면역체계를 활성화시키도록 체내에 전달하는 것이 관건인 것입니다.

항암백신의 종류로는 암세포의 특정 항원을 대상으로 하여 암세포 특이적 면역반응을 유도하는 특이적 항암치료백신(펩타이드 백신, DNA 백신, mRNA 백신 등)과 체내 전반적인 면역반응을 향상시켜 암을 치료하는 비특이적 항암치료백신 (B7 그룹, TNF 그룹, 싸이토카인 그룹 등)으로 나눌 수 있다. 핵산 치료법(nucleic acid therapeutics)은 DNA 혹은 RNA 기반의 핵산 면역치료제는 세포에 외인성(exogenous)의 핵산을 세포 내로 전달하는 것으로 기반으로 하며 전통적인 백신법의 강력한 대안으로 각광받고 있습니다. 지난 10년 동안의 기술 혁신과 연구개발 투자로 인해 mRNA는 백신 개발 및 단백질 대체 치료제 분야에서 유망한 치료 도구가 되었습니다. mRNA 백신법은 mRNA 백신은 비감염성이며 비삽입성 플랫폼이므로 감염 또는 genomic DNA 삽입에 의한 돌연변이 유발의 잠재적 위험이 적어 안전성 측면에서 유리합니다. 또한 mRNA 백신의 장점은 신속성과 유연성으로, 병원체의 유전자 정보만 알면 빠르게 설계가 가능하여 신속하고 경제적이며 대용량의 제조가 가능합니다. 그러나 mRNA는 핵산분해효소에 의해 빠르게 분해되고 비효율적인 체내 전달 때문에 그 효과가 떨어질 수 있습니다. mRNA 백신은 투여된 후, 핵산분해효소로부터 보호되어야 하고, 단단한 세포외 기질을 통과해야 하며, 세포막을 통과한 후에도 엔도솜에서 세포질로 빠져나와 번역되어야 하는 등 작용되기까지 수 많은 장벽이 있습니다. 이처럼 세포 내로 쉽게 이입되지 않기 때문에 형질 주입(transfection) 물질 혹은 전달 플랫폼이 필요하며 핵산 면역치료제는 전달 기술을 이용하여 세포질 전달(mRNA 백신)이나 핵 전달(DNA 백신)을 개선시켜 큰 효과를 볼 수 있을 것입니다.

환자 맞춤형 백신 개발은 인간게놈프로젝트와 HapMap 프로젝트로 가능해졌으며 NGS 기법을 활용 개발하고 있습니다. 미국 바이오텍 Moderna Therapeutics는 mRNA를 기반으로 한 환자 맞춤 항암 백신 mRNA-4157의 1상 임상을 시작(2017.11). NGS를 활용하였으며 치료는 각 환자의 개별 종양에 맞춤 항암 백신으로 구성하였습니다. BioNTech는 Genentech과 협력하여 개인 맞춤형 항암 백신 개발을 추진(2016) 하였고 환자 본인의 면역체계를 이용하여 암과 종양 세포를 공격하도록 하는 맞춤형 항암 백신의 임상개발 본격화 진행중에 있습니다.

mRNA 치료제 시장의 약 25%를 차지하는 것이 mRNA 백신입니다. mRNA 백신은 항원의 정보를 가지는 mRNA를 체내에 주입해 면역반응을 일으키는 치료 법이고 mRNA 시장을 주도하는 미국의 모더나와 독일의 바이오엔테크, 큐어백이 2015 년부터 민간에서 투자받은 금액만 28억 달러(3조3236억 원)에 달합니다. 특히 모더나는 2018년 나스닥 상장 당시 바이오 기업 중에서 가장 큰 규모의 IPO였습니다. 하지만 무엇보다 mRNA 백신이 큰 주목을 받은 것은 올해 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19)의 세계적 유행 때문입니다. 코로나19 팬데믹을 계기로 mRNA 백신 기술의 혁신성이 부각되었고 mRNA 백신은 감염병뿐만 아니라 암, 희귀질환 극복에도 이바지할 것으로 전망하고 있습니다.

(단위: 백만달러)

출처: Secondary Research, Expertise Interview and VMR Analysis

(단위: 백만달러)

출처: Secondary Research, Expertise Interview and VMR Analysis

mRNA 백신 아이디어는 거의 30년 전의 컨셉이지만, 최근 생명과학과 유전자 관련기술의 발전으로 mRNA 백신의 R 속도가 매우 빨라지고 있습니다. 전통적인 백신은 개발에 10년 이상이 소요되고, 50% 이하의 유효성을 보이는 반면, ‘mRNA 백신은 단기간(1년 이내)에 개발이 가능하고 90% 이상의 높은 유효성을 입증’했다는 점에서 기존 백신과 큰 차이를 보입니다. 이는 ‘mRNA 백신기술을 이용하여 미래에 다시 발생할 수 있는 감염병에 신속히 대응할 수 있음을 보여주는 것이며, 또한 비감염성, 비삽입성이기 때문에 기존 다른 백신에 비해 안전하고, 하나의 시설에서 같은 공정으로 대량생산이 가능합니다. 전문가들은 mRNA 백신의 큰 가능성에도 불구하고 현재 mRNA 백신 관련기술은 한계점이 있어 개선이 필요하다고 지적하고 있습니다. 낮은 열안정성, 비교적 많은 사용량 및 부작용 등의 문제를 넘어서는 2세대 mRNA 백신 개발이 필요하고 기존 백신에 비해 일반적인 효과를 얻기 위해 2배의 용량이 필요하기 때문에 백신을 한꺼번에 투여하는 대신 천천히 투여하는 전달시스템이 사용량과 부작용 문제를 해결하는 데 도움이 될 것으로 기대하고 있습니다.

(2) Cell engineering 시장 현황

(가) Cell engineering 중요성 확대

항암치료를 위한 면역관문억제제, 면역세포치료제, 항암백신 등 다양한 항암치료제를 개발하기 위해서는 유전물질 세포안에 주입하는 기술이 필수적입니다. 항암치료를 위한 연구와 기술이 발전해감에 따라 전통적인 화학 의약을 이용한 항암치료 치료제의 구조 및 제조공정이 나날이 복잡해져왔으며, 현재는 인공적인 제조공정으로는 원하는 효과를 지닌 치료제를 제작하는 것이 불가능해졌습니다. 이 때문에 세포에 우리가 원하는 치료제를 만들어 낼 수 있는 유전물질을 주입하여 세포가 항암치료제의 공장의 역할을 하고, 또는 유전물질이 주입된 세포 자체가 치료제로서 활용되기 위한 기술의 필요성이 높아지고 있습니다. 유전물질을 세포에 전달하는 기술을 이용한 항암치료의 가장 큰 장점은 질환의 근본원인을 유전자 수준에서 접근하여 규명하고 실제 질환을 일으키는 유전자의 분석을 통하여 치료가 가능하다는 점입니다. 다양한 암의 종류에 따라 그에 맞는 항암치료제를 개발이 필수적이며, 그러기 위해서는 세포 내 유전물질 전달기술이 필수적입니다.

출처: 2021년 MaxCyte사의 미국 증권거래위원회 증권법 문서

글로벌 세포유전자치료제 시장에서 유전물질 전달기술의 급부상 중입니다. 2020년 기준 미국 내 세포유전자치료제 시장에서 임상진행 건수는 약 전임상 460건, 임상 200여건으로 조사되었습니다. 2021년에 조사된 2026년 세포유전자치료제 임상 진행 예측 개수를 보면, 전임상 900여건, 임상 450여건으로 두배이상 증가하는 것으로 예상하였으며, 대다수가 비바이러스를 활용하는 임상쪽으로 지속적인 전환이 이루어지고 있습니다. 추가적으로 2026년 비바이러스 전달방식의 세포형질주입 장비가 약 60%의 미국 내 시장 점유율을 가질 것으로 예측되었습니다.

(나) 기존 Cell engineering 기술의 한계 극복

단백질, 나노입자, 유전물질, 종양 용해물 등의 고분자를 세포 내로 직접 주입하는 기술은 항암 세포치료제의 생산과 관련 세포 연구 분야에서 핵심적인 기술입니다. 세포 내 물질 전달 기술을 매개체의 유무로 구분하였을 때, 바이러스벡터, 플라스미드, 세포 침투성 펩타이드 등 전달매개체를 사용한 바이오케미컬 방식, 전기천공, 미세 유체 기반 전기천공, 마이크로인젝션 등 무매개체 전달 방식으로 구분할 수 있습니다.

매개체 기반 전달 기술은 매개체가 수용할 수 있는 물질의 특성과 양의 제한에 의하여, 세포 내로 분자량이 큰 물질을 전달하기 어려운 문제, 각 세포별 정량주입이 어려운 문제가 있고, 매개체 자체가 지닌 독성으로 인해 처리 가능한 세포의 종류 제한과 주입 후의 정제 문제를 동반합니다. 특히, 세포 내부나 세포배양액에 잔류한 매개물질의 독성 문제로, 유전자 조작으로 안전성을 높인 바이러스 벡터 기술을 제외하면, 실제 신약 개발 중 임상 단계에 적용되기 어려운 방법입니다. 게다가, 안전성을 높인 바이러스 벡터를 이용하여 생산한 세포치료제의 경우에도, 환자의 체내에서 바이러스 유전자가 지니는 잠재적인 위험성이 여전히 존재하며 엄청난 생산비용 문제와 글로벌 공급의 한계를 가지고 있습니다.

무매개체 방식의 물질 전달 기술은 세포치료제 생산 과정에서 잔류 매개물질에 대한 우려 없이 안전하게 세포치료제를 생산할 수 있습니다. 세포가 담긴 용액에 전기장을 인가하여 세포벽에 주변 물질이 내부로 들어갈 수 있는 구멍을 만드는 전기천공 기술이 대표적인 무매개체 물질 전달 기술입니다. 매개 물질이 없기 때문에, 그로 인한 문제점들은 없으나, 전기천공법도 매개체 기반 기술과 마찬가지로 여전히 세포 개체별 주입량의 정량 조절이 어려운 문제가 있고, 전기장으로 인한 세포의 손상 문제, 처리 후 채집과 정제 등의 문제를 안고 있습니다.

이러한 생체 내에서 바이러스 벡터가 병원성 바이러스로 변이될 위험성, 바이러스로 인한 면역원성, 세포 핵으로 유전자 삽입에 의한 잠재성 발암 유전자의 활성화 등의 위험성과 낮은 전달 효율과 전하량이 띄지 않는 유전물질의 경우 전달이 어려운 무매개체 전달 방식의 한계를 극복하기 위해 오늘날 Cell engineering 기술 혁신의 중요성이 나날이 커지고 있습니다.

(다) Cell engineering 동종 업계 현황

최근 매개체에 의존하지 않는 방식의 접근도 큰 발전을 이루어, 전통적인 전기천공법 외에도 Flow Electroporation?, CellSqueeze?, CellShot 등 다양한 기술들이 등장하였습니다. 이들을 포함하여, 상용화가 되었거나 상용화가 가능한 세포 내 물질 전달 기술의 종류와 특징은 아래 표에서 비교하였습니다.

[상용화 수준의 세포 내 물질 전달 기술의 종류 및 특징]

기술
구분	바이러스 벡터	전기천공	Cell Squeeze	CellShot

회사	다수	MaxCyte, ThermoFisher 등	SQZ Biotech	펨토바이오메드

원천
특허	-	-	-	확보

장점	- 기술적 성숙도	- 다수 유전자의 공동전달 용이
- 기술적 성숙도
- 단순한 공정	- 유전자 전사 반응 시 영향 최소화
- 세포 활동성에 영향 없음	- 2차원 물질전달 기반의 최적의 세포 환경 내 물질 전달
- 높은 전달 효율
- 다수 유전자의 공동전달 용이
- 높은 세포 공정 수율 (전후처리 공정 제거)

단점	- 복잡하고 비싼 공정
- 유전독성 등의 잠재적 위험성
- 세포치료제 개발 시 다수 유전자의 공동전달 한계	- 1차원 혼합전달에 기인한 낮은 세포 공정 수율	- 낮은 전달 효율
- 생체 내(in vivo) 시스템 적용 시 한계
- 대상 세포(T세포)에 대한 임상 부족으로 낮은 기술적 성숙도	- 복잡한 제어 시스템

단계	승인	임상	전임상	개발

기타	매개체 기반
전통적인 전달 기술	가장 보편적인
무매개체 전달기술	Roche와
파트너쉽 체결	세계최초
2차원 물질전달 기술

세포 내 물질 전달 세포와 전달할 물질이 한 배양액에 혼합된 상태에서 물질 도입을 위한 전기장 또는 물리적인 힘이 가해지는 1차원 전달기술과, 세포와 물질이 분리된 상태에서 각 세포에 개별로 물질을 주입하는 2차원 전달기술로 구분할 수 있습니다. CellShot을 제외한 대부분의 물질 전달 기술은 기존의 1차원 기술에 해당합니다.

1차원 전달 기술은 바이러스 벡터 등 매개체를 이용한 방식이든, 전기천공, CellSqueeze? 등 무매개체 방식이든, 세포를 물질이 포함된 용액에 혼합한 채로 처리하는 방식으로써, 고속, 대용량 처리에 강점이 있습니다. 하지만, 1차원 전달 기술은 세포 개체별로 전달되는 물질의 양을 조절하기에는 근본적인 한계가 있습니다. 그리고 매개체에 담기 어렵거나, 세포벽에 큰 구멍을 내고 통과하여야 하는 항원 단백질 등의 고분자 물질에 대한 전달 효율은 매우 낮은 편입니다. 또한, 고농도로 물질을 전달하기 위해서는 세포 배양액 내에 포함된 전달 물질의 농도가 높아야 하는데, 이 경우, 세포의 생존 조건을 확보하기 어려워, 1차원 전달 체계의 적용처는 저농도 물질 전달에 국한됩니다.

이에 반해, 2차원 물질 전달 기술은 세포가 포함된 용액과 주입할 물질이 포함된 용액이 서로 분리된 상태에서 개별 세포에 물질을 주입합니다. CellShot은 이러한 2차원 전달 기술에 해당합니다. CellShot 기술은 세포를 포함한 용액과 무관하게 주입물질의 농도, 조성을 조절하여 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 고분자 물질을 능동적으로 세포 내에 도입할 수 있습니다. 또한, 개별 세포에 전달되는 양을 조절할 수 있기 때문에, 세포 간 물질 전달의 편차를 효과적으로 제어할 수 있어서 품질 관리가 매우 중요한 항암세포치료제 생산 공정에 매우 적합합니다.

(다) Global 선도기업 MaxCyte

비 바이러스/무매개체 전달 기술의 선도 기업인 MaxCyte는 자체 물질전달 기술인 Expert 플랫폼을 기반으로 현재 세계적인 글로벌 제약사들에게 물질 전달 플랫폼 라이센싱을 진행하고 있습니다. 전달효율 및 세포 생존율이 90% 이상을 자랑하며 2020년 기준 상위 25개 제약사 중 20개 제약사에게 신약 개발을 위한 연구 목적용 플랫폼을 제공하고 있으며, 전략적 플랫폼 라이센스(Strategic Platform Licenses, 이하 SPLs)을 통하여 임상 및 제품 생산을 위한 대량생산 플랫폼을 2021년까지 13개 제약사들과 계약을 맺고 약 1조원의 달하는 마일스톤을 예측하고 있습니다. 앞으로도 총 50개 이상의 글로벌 제약사에 SPLs 을 진행을 목표로 추진 중에 있으며, 금년도에는 흑자전환을 예상하고 있어 앞으로 전세계 Cell Engineering 분야의 선도 회사로서 입지를 굳건히 지킬 것으로 보입니다.

1998년설립이후약20년간30가지이상의세포에다양한물질전달연구를통하여기초연구부터임상까지신약개발을위한노하우를가지고있으며, 특히모든세포에안전하게물질전달을진행할수있는자체적인EP 버퍼를보유함으로써플랫폼판매이외에도꾸준한영업이익을창출하고있습니다. 이러한기술적인우수성이외에도현재MaxCyte가성공할수있었던큰사회적배경으로COVID19 사태를통한mRNA의상용화를꼽을수있습니다. 전세계적으로mRNA를통한백신, 세포치료제의연구분야가COVID19 사태이후로급부상하며MaxCyte의기업가치도코로나이전약2000억원에서2021년하반기기준약1조7천억원의가치상승을이루게되었다.

나. Femtobiomed cellshot platform

(1) CellShot 플랫폼 개요

유전물질의 세포 내 전달은 유전자 조작 및 세포치료제 개발 과정에서 필수적인 요소로서 기존에는 바이러스 고유의 세포 내 침투 기전을 이용하여 전달을 시도해 왔으나, 생체 내에서 바이러스 벡터가 병원성 바이러스로 변이될 위험성, 바이러스의 면역원성, 유전자 삽입에 의한 잠재성 발암 유전자 활성화 등의 위험성과 생산 공정의 비효율성 측면에서 한계점이 존재하였고, 바이러스 벡터의 한계점을 극복하기 위해 바이러스를 사용하지 않는 물리적 방법이나 전기청공 기술이 적용되었으나, 세포와 물질을 혼합하여 전달하는 공정의 특수성으로 인해 수차례의 세포 세척과정을 거처야 하는 등 세포소실 및 세포생존력 약화를 초래하는 한계점이 존재하였습니다.

형질 변환된 세포 자체를 인체에 투입하는 세포치료제의 수요가 확대되는 현재에는 바이러스를 사용하지 않고, 세포생존력 및 전달 효율을 극대화한 유전물질의 세포 내 직접 전달 기술에 대한 필요성이 높아지고 있는 상황입니다. 세포 내 유전물질을 전달하여 세포치료제를 개발하는 기술은 전부 해외 기술로서 세포치료제 개발 시 원활한 연구개발 소통이 어렵고, 기술료의 해외 유출이 발생하므로 CellShot 플랫폼의 국내개발을 통한 원천기술 확보는 K-바이오의 경쟁력 향상에 기여할 것으로 예상됩니다.

(가) Cell Engineering 목적에 따라 CSCCD 및 CSDNF 두 가지 전달 체계로 최적화 펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼은 다양한 항암면역세포치료 신약을 개발하고 생산하기 위한 비바이러스 무매개체 세포 형질전환 플랫폼(non-viral cargo-free intracellular delivery platform)입니다. 기존의 전통적인 세포 내 물질 전달 기술들이 바이러스, 펩타이드, 지질 등의 생화학적 매개체를 사용하는 반면, CellShot 플랫폼은 ‘대량 처리가 가능한 세포질 직접 물질 전달 체계 (CellShot Controlled Cytosolic Delivery: CSCCD)’ 및 정교한 ‘3차원 나노 주입 구조를 이용한 핵 직접 물질 전달 체계 (CellShot Direct Nucleofection: CSDNF)’등 두 가지 전달 체계로 구성되어 매개물질 없이 mRNA/CRISPR 등 다양한 기능성 분자들을 세포질 또는 세포핵 내로 직접 전달하여 면역항암 효과 등 치료 효과를 유도하는 기술입니다.

대량의 세포 처리가 가능한 CSCCD 전달 체계는 아사의 세포/물질 분리형 플로우 전기천공 전달기술 (flow electroporation by separated material from cells, FEP)에 근간하고 있으며, 배양된 면역세포에 대량으로 처리해야 하는 mRNA전달에 최적화되어 있습니다. 또한 mRNA와 같이 효소에 의한 손상이 매우 쉽게 일어나는 민감한 고가의 물질들을 플로우형 분리전달 기술의 구현으로, 보다 안전하고 효과적으로 세포질 내로 직접 전달해 줄 수 있습니다. CSCCD 전달 체계는 다양한 암종과 질환에 요구되는 전달 물질 및 세포의 조합에 따라 최적의 전달 Solution을 적용하여 신약 개발이 이루어지게 됩니다.

세포핵 직접 물질 전달이 가능한 CSDNF 전달 체계는 아사의 정교한 3차원 나노 주입 구조 (3D nano-injector)의 전기운동학적 펌핑 (Electrokinetic pumping, EKP) 효과에 근간하고 있어 전기적 중성의 물질들을 포함한 다양한 물질들의 효과적인 세포 내 직접 전달에 장점이 있습니다. 1 미크론 미만의 주입 구조를 가지는 nano-injector 여러개를 융합한 ‘MDI (multiple direct injector) 전달 구조’를 통해 세포질 뿐 아니라 세포핵 직접 전달에도 적용됩니다 (미국, 유럽, 일본 특허 등록). 세포핵 직접 전달 기술은 기존 전달 체계가 제공하기 매우 어려운 분야로 기능성 유전물질 (CRISPR 등)의 전달을 통해 바이러스 전달 체계를 대체할 수 있는 가능성을 가지고 있습니다.

(나) CSCCD 전달 체계: 세포질 내 mRNA 대량 전달로 항암 형질 발현을 유도

세포핵에 직접 물질을 전달하는 CSDNF는 개별 세포에 nano-injector로 주입하는 방식으로 정확도는 높으나 대량으로 세포를 처리할 수는 없습니다. 유전물질을 소량의 세포 내 핵으로 전달하여 지속성있는(stable) 유전자조작 후 배양 과정을 통해 세포의 증식 후 투약하는 방식에는 적합할 수 있으나, COVID-19이후 그 중요도가 급부상하고 있는 mRNA의 경우에는 세포핵을 거치지 않고 세포질 단계에서 일시적인(transient)기능을 수행하기 때문에 배양된 대량의 세포에 mRNA를 전달해야 합니다.

CSCCD는 이러한 mRNA의 특성에 최적화하여 개발된 플랫폼으로 CellShot의 원천기술인 분리전달과 FLOW구조, Electroporation 방식의 결합으로 탄생하게 되었습니다. CSCCD는 시간당 최대 50억 세포를 처리할 수 있는 생산성을 구현하였으며, 분리 전달의 장점으로 인해 세포 소실의 최소화 및 고가 버퍼의 미 사용으로 경제성을 확보하게 되었습니다. CSCCD기술은 2022년 내에 특허 출원을 준비중에 있습니다.

mRNA 전달을 통한 항암면역세포치료 분야는 기존의 바이러스 벡터 방식의 유전자 조작이 용이하지 않은 NK 항암면역세포치료제 분야에 적용 가능성이 높으며, mRNA 고유의 특성인 한시적 형질 변형을 제공함으로써 높은 안전성을 보장해 줄 수 있습니다. 또한 mRNA의 제작이 상대적으로 용이하기 때문에 다양한 암항원의 CAR sequence를 바탕으로 mRNA를 제작하여, CellShot플랫폼을 통해 전달하면 mRNA기반의 multi-targe 암항원을 공격할 수 있는 CAR-NK를 만들수 있기 때문에 고형암을 대상으로 하는 항암면역세포치료제 제작이 가능합니다.

인체내 면역세포의 하나인 자연살해세포(NK) 세포는 세포 독성 능력은 강력하지만, 암세포 특이적으로 반응하지 못한다는 단점을 가지고 있습니다. NK세포의 세포 독성 능력을 그대로 유지하면서, 암세포 특이적인 인식 능력을 보완하여 강력한 항암면역반응을 유도하려는 면역치료방법이 CAR-NK 세포 치료법입니다.

항원에 대한 추가 인식 과정이 필요한 T 세포와 달리 빠르게 NK 세포는 이상세포를 제거하기 위해 항원 인식 과정 없이 이상 여부를 구별한다. 감염되거나 변형된 이상세포는 T세포의 공격을 피하기 위해 주조직 적합체(MHC·Major Histocompatibility Complex)라고 불리는 항원 인식 부위를 없애는데, NK 세포는 이렇게 MHC가 사라진 세포를 비정상(abnormal) 으로 인식해 제거하게 됩니다.

CAR-NK의 경우 CD19 등의 암특이적인 항원을 인지할 수 있는 수용체를 발현시켜MHC 발현이 없는 암세포 외에 MHC의 발현으로 일반적인 NK의 세포 살상을 회피할 수 있는 암세포를 인식하여 제거할 수도 있습니다.

최근 MD앤더슨센터에서 발표한 CD19 CAR-NK 임상 자료에서 CD19를 인식하는 항체인식부위(scFv)를 바탕으로 제작된 제대혈 유래 CAR-NK가 좋은 성적을 내는 것으로 보고가 되어 CAR-T의 대안으로 사용될 수 있음을 임상적으로 증명한 바 있습니다. 또한 환자 자신의 세포만을 사용해야 하는 CAR-T 치료제와 달리 NK세포는 환자가 아닌 건강한 타인의 세포를 사용하거나 iPSC (유도된 다분화능 줄기세포 ; induced pluripotent stem cell)를 통해 분화시킨 세포를 사용 할 수 있으며, 세포뱅킹을 구축할 수 있어 CAR-T 세포치료제와 비교했을 때 제작기간 및 비용을 혁신적으로 단축할 수 있습니다.

일반적으로 암세포의 항원에 특이적으로 결합 가능한 키메릭 항원 수용체 (CAR)를 암호화하는 유전물질을 제작한 후, 바이러스 벡터 (레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, AAV 등), 나노입자, transfection reagent 등을 사용하여 NK세포에 주입하여 CAR-NK 세포를 제작하고, 이를 대량으로 배양하여 환자에게 투여하는 방법입니다.

최근에는 mRNA 백신 등으로 주목받는 mRNA를 직접 NK세포내에 전달하여 CAR-NK세포를 제작하는 방법이 시도되고 있습니다. mRNA는 다양한 항체를 타겟으로 신속한 제작이 가능하고, 형질전환이 일시적이기 때문에 환자에게 장기적인 효과를 나타내지 않고 부작용을 최소화할 수 있다는 장점이 있으나 RNA분해효소에 취약한 구조적 특성과 CAR발현이 시간에 따라 감소함으로 세포의 대량 배양이 어렵다는 것이 큰 제한사항입니다.

CellShot 플렛폼의 경우 바이러스 벡터나 나노입자 제작 등 전달을 위한 추가적인 공정이 불필요하며, 세포 독성을 유도하는 보조적인 약물 없이 mRNA를 안전하게 세포내에 전달할 수 있으며, 대량의 세포를 빠른 시간에 형질전환이 가능합니다.

(다) CSDNF 전달 체계: 세포핵 직접 물질 전달을 통한 바이러스 유전자 조작 대체

기존의 전달 기술들은 세포와 물질을 혼합한 상태로 전기적/기계적 자극을 통해 세포 벽에 손상을 주어 물질을 세포질 내로 전달하는 1차원적 전달 기술들입니다. 이와 달리, CellShot direct injection 기술은 1차원적 전달기술의 전달 한계를 극복하기 위해서 세포와 물질을 분리하여 보다 높은 농도로 물질을 세포 내로 전달하며, 1 미크론 수준의 스케일에서 발생하는 강한 electrokinetic pumping 현상을 통해 물질의 전기화학적 특성에 구애받지 않고, 세포 구조 내로 전달해 줍니다. 또한 전자 제어 기술을 적용하여 전달 과정을 모두 자동적으로 그리고 능동적으로 제어할 수 있어, 세포 형질 전환과 발현을 극대화할 수 있는 한 차원 진보된 기술입니다. 이러한 전달을 실현하기 위해서 CellShot 플랫폼은 세포들이 완전하게 밀착하여 통과할 수 있는 정교한 3차원 구조의 세포 채널을 만들고, 이 세포 채널벽면에 물질 주입을 수행하는 수백 나노미터 수준의 나노 주입기구를 융합하는 고도의 나노 공정기술을 창업 초기부터 개발하여 상용화 기술로 실현하였습니다. 또한, 세포 처리 과정을 자동화하기 위해 필요한 고속 세포 탐지 및 주입 제어 기술을 접목하여 상용화 기술로 발전시켜 나아가고 있습니다.

이러한 상업적 적용이 가능한 수준의 2차원적 물질 전달 기술을 개발한 것과 더불어서, 의료적 생체 적합 신뢰도가 가장 높은 유리 재질을 사용하며, 접착이 필요없는 단일 소재 기반의 구조로 개발되었습니다. 단일 소재 나노 구조체는 나노 공정 기술을 상용화하는데 가장 큰 난관 중 하나인 미세접합공정이 필요 없어 나노 구조 신뢰도를 극대화할뿐만 아니라, 생산공정을 단순화하고 생산성과 경제성을 향상시켜줍니다.

이러한 단일 유리 소재 내 3 차원 나노 구조 공정은 기존의 미세공정으로는 불가능한 것으로 당사는 초고속 광학기술을 기반으로 다광자 물질 파괴현상에 기반한 3차원 나노 공정 기술을 개발하고, 이를 수행하는 femtofab 나노 공정설비를 파일럿 수준으로 구축하였습니다. Femtofab을 통해서 CellShot 플랫폼의 핵심 요소인 나노 주입 구조체를 안정적으로 생산하고 있으며, 다양한 연구와 개발을 수행해 오고 있습니다.

CellShot DNF™는 바이러스의 세 가지 핵심 기능(세포 내 침투, 세포 질 확산 및 세포 핵내 유입, 그리고 유전자 치환) 중 유전자 물질의 세포 내 침투와 세포 핵 내 유입 기능을 수행하는 독자적인 비바이러스 전달 기술입니다. 이 때문에 유전자 치환의 기능을 가지고 있는 유전자 가위 기술과 CellShot DNF 기술이 함께 사용될 경우, 바이러스 벡터 기술의 위험성을 근본적으로 해결하면서, 바이러스 벡터와 동등한 유전자 조작 효율을 가지는 안전한 유전자 조작 기술이 만들어질 수 있습니다. 본 CellShot DNF™ 의 혁신적인 유전자 조작 기술은 CRISPR-Cas9/TALEN 등의 핵 직접 전달로 다양한 생명공학 연구와 개발에 사용될 수 있으며, 항암면역세포치료 기술 중 대표적인 응용분야는 Stable CAR-T/NK 치료제의 viral-vector 공정을 대체할 수 있습니다. 기존에 바이러스를 대체하여 다양한CAR sequence를 안전하고 효과적으로 전달하여 보다 저렴하고 손쉽게 제조할 수 있는 공정 혁신을 추구합니다.

(2) CellShot platform의 우수성과 차별성

(가) mRNA등 유전물질의 세포 내 직접 전달로 비이러스 벡터 전달 방식의 한계 극복

바이오 의약품은 과거 유전자가 조작된 세포를 공장으로 활용하여 항체치료제 등을 생산하던 방식에서 조작된 세포 자체를 세포치료제로서 인체에 투입하는 것으로 발전해가고 있습니다. 따라서 세포치료제 자체의 안전성이 중요해지고 있으나, Viral vector 전달 방식은 바이러스가 병원성으로 변이되거나, 유전자 삽입에 따른 발암 가능성 등 RISK가 존재하고 있습니다. 펨토바이오메드는 독자적인 CellShot 플랫폼 기술을 기반으로 mRNA의 세포 내 직접 전달을 실현함으로서, 바이러스에 내재한 RISK를 회피할 수 있게 합니다.

바이러스 벡터를 활용하여 유전물질을 세포 내로 전달하기 위해서는 미생물 배양 및 HEK세포주 증식 등의 복잡한 공정을 거쳐야하고, 임상 시 Virus clearance test 및 유전자 조작에 대한 안전성을 증명해야 하기 때문에 높은 임상 Risk를 부담하게 됩니다. 반면 CellShot Solution을 활용하여 제작 방식이 간편한 mRNA를 세포 내로 직접 전달할 경우 바이러스 벡터를 만드는 복잡한 공정이 필요없고, 바이러스에 대한 임상 Risk를 제거하여 임상 절차를 간소화할 수가 있습니다. 또한, 바이러스 벡터는 T세포에 전달이 가능하여 혈액암 대상 CAR-T 치료제가 시판되고 있으나, 최근 항암치료제로 중요도가 높아지고 있는 NK세포에는 전달 자체가 난해합니다. CellShot Solution의 직접전달 방식은 NK세포에도 용이하게 전달하여 CAR-NK 항암면역세포치료제를 만들 수 있습니다.

바이러스 매개체를 이용한 세포치료제 개발 과정은 위의 그림과 같습니다. DNA 제작부터 virus 생산까지 복잡한 공정과정을 거치며, 스케일에 따라 비용은 다양하나 GMP 시설을 이용한 바이러스 벡터 생산 비용은 약 $250,000 정도이며, 비바이러스 매개체 생산 공정 대비 약 3-10배의 비용이 필요합니다.(근거자료 Nat Med. 2016 Jan; 22(1): 26?36, J Vis Exp. 2013 Feb 1;(72):e50070, Expert Opin Biol Ther. 2017 Aug;17(8):961-978)

바이러스 매개체를 이용할 경우 그 공정이 복잡하고 기간도 오래 걸리며, 비용도 크게 증가하는데 반해, CellShot 기술은 매개체에 의존하지 않는 물질 전달 체계로 더 안전할 뿐만 아니라, 높은 약가를 낮출 수 있는 가능성을 가지고 있어, 면역항암세포치료제 분야의 상용화를 앞당기는데 기여할 수 있습니다.

현재 치료제가 시판되고 있는 CAR-T 치료제의 경우, 높은 약가를 낮춰, 보다 많은 환자들이 치료 혜택을 누리면서 제약사는 매출과 수익을 극대화할 수 있는 새로운 개념의 CAR 전달 체계가 크게 요구되고 있습니다. 이를 위해서는 바이러스 전달 체계를 대체하는 것이 중요하며, 영구적인 유전자 변형을 위한 새로운 체계를 도입하거나, mRNA 전달을 대량 고속 처리해 줌으로써 유전자 변형 없이 세포질 내에서 한시적 CAR 발현을 실현해 주는 기술이 적용될 수 있습니다.

또한, CellShot DNF 전달 체계는 핵 내 직접 물질 전달 기능까지도 수행할 수 있어서, CAR-T, allogenic CAR-NK 등 다양한 면역 항암 세포 치료제와 그 외 다양한 세포 기술에 적용되고 있는 바이러스 전달 기술을 대체할 수 있습니다. 바이러스 전달 체계를 대체할 경우, 안전성 문제를 근본적으로 혁신할 수 있으며, 개발 기간과 비용을 줄일 수 있어, 치료제 개발과 상용화에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이를 통해, 항암 면역 세포 치료 신약 분야의 다양한 unmet needs 해결할 수 있는 차별화된 플랫폼으로서, 단기간 내 시장 점유율을 높일 수 있는 block buster 신약 개발의 핵심 플랫폼이 될 것입니다.

(나) 세포와 물질의 분리를 통한 차세대 물질 전달 플랫폼

CellShot 플랫폼의 세포 물질 분리 전달 개념은 항암면역세포치료 분야에서 요구하는 unmet needs에 보다 적극적으로 대응할 수 있는 바탕이 됩니다. CellShot CCD 플랫폼의 경우RNase 같은 효소에 쉽게 파괴되는 고가의 mRNA 전달에 차별성을 가지고 있습니다. 일반적인 배양배지에는 mRNA를 쉽게 파과할 수 있는 RNase가 풍부하며, 일반적인 lab 환경에서도 쉽게 mRNA가 파괴될 수 있습니다. 때문에 세포와 mRNA을 안전하게 수용하면서도 효과를 극대화할 수 있는 버퍼 제조기술이 각 회사의 가장 큰 기술적 차이점이자 전달 기기 플랫폼 사업의 경쟁력입니다. 일반적으로 MaxCyte를 비롯한 많은 회사들이 사용하는 RNase가 제거된 특수 버퍼 용액을 기반으로 하는 EP 기술들이 mRNA 전달에 강점을 가지고 있습니다만, 버퍼의 가격이 매우 고가이며 세포와 물질을 함께 혼합해서 EP을 진행하는 혼합전달 방식 플랫폼을 이용하기 때문에 세포와 물질을 혼합하기 전에 2-3회의 세포 세척과정을 거쳐 배양배지의 성분을 모두 제거해야하는 번거로움이 존재합니다. 특히 mRNA 전달의 경우 세포 배양배지 속에 존재하는 RNaze 성분을 완전히 제거하지 않으면 mRNA와 혼합하였을 때 mRNA가 모두 파괴되기 때문에 세척과정은 필수적인 요소입니다. 이러한 세척 공정은 임상 진행과 신약 생산과정에서 수많은 세포의 처리를 진행하는데 큰 생산 비용의 증가로 이루어질 수밖에 없습니다.

CSCCD 전달 체계는 분리전달 방식으로 통하여 상기의 문제점을 근본적으로 해결할 수 있는 플랫폼 기술로 세포는 세척과정 없이 배양배지 상에서 mRNA와 자체 제작된 Flow 칩 내부에서 만나 배양배지 안에 존재하는 RNaze가 mRNA를 분해하기 전에 전달이 이루어지기 때문에 높은 세포 생존율과 전달 효율을 나타냅니다. 별도의 세포세척 과정을 통해 배양배지를 특수 버퍼로 교체하는 cell work이 필요 없도록 함으로써, 공정의 혁신을 추구하고 있습니다. 더불어 고가의 특수 버퍼의 필요성을 없애고, 세포 데미지를 최소화하며, 전달 효율을 극대화할 수 있는 자체 버퍼를 제작중에 있습니다.

(다) 미국 특허 등록에 성공한 독보적인 2 차원적 세포 내 물질 전달 기술

당사는 유전자 등 저분자부터 암 항원 같은 펩타이드, 단백질, 종양 용해물, 나노 입자 등의 고분자 및 초고분자를 두루 포괄하는 다양한 물질들을 세포 내로 직접 주입하여 전달하거나 고농도로 침투하도록 하는 기술 영역에서 독자적인 2차원적 전달 기술을 확보하였고, 2018년 미국 특허 등록을 마침으로써 세포 내 전달 플랫폼 기술로 신규성과 진보성을 인정받았습니다. 이로써, CellShot 플랫폼의 핵심 요소인 세포의 이동 채널과 분리된 물질의 이동 채널을 포함하는 나노유체칩에 대한 구조적 원천 특허를 기반으로 다양한 세포치료제 시장 영역에 적용될 기반을 마련하였고, 본 특허를 기반으로 다양한 후속 응용 특허들이 출원되었으며, 향후 추가로 출원될 예정입니다.

현재, 후속 응용특허로써 electro-osmotic flow에 의한 세포 내 물질 전달(intracellular delivery)을 조절하는 CellShot 제어 기술과 관련한 특허가 출원되어 있습니다. 특히, 세포의 대량 생산을 위한 고속 유세포 분석기능과 나노인젝터가 결합되어, 유동 세포 내 물질 주입을 통한 세포치료제의 대량 생산이 가능한 CellShot 플랫폼의 배타적 권리 확보를 더욱 공고히 할 수 있게 되었습니다. 빠르게 움직이는 단일 세포에 다양한 거대 분자를 자동적으로 세포 내로 주입하고, 이후 물질이 주입된 세포를 자동적으로 회수함으로써, 유동 세포의 검출과 제어된 세포 내로의 물질 주입이 자동으로 수행될 수 있습니다. 당사는 CellShot 플랫폼의 2차원적 전달기술 개념을 단순히 구현하는 수준을 넘어, 상용화 수준의 독보적인 기술 영역을 확보하였으며, 이러한 과정에서 개발된 기술들이 계속 출원되어 보호될 것입니다.

(라) 다양한 암종과 질환에 적용 가능한 강력한 확장성

당사의 CellShot 플랫폼은 다양한 암 항원 표적용 mRNA의 면역세포 내 전달과 유전물질의 세포 핵내 직접 전달을 모두 포괄하는 기술로 다양한 세포치료제 파이프라인에 가장 폭 넓게 적용될 수 있는 세포 내 물질 전달 기술입니다. 세포질에 물질을 전달하는 CellShot CCD™ 전달 체계와 세포핵에 물질을 전달하는 CellShot DNF™ 전달 체계는, 그 목적에 따라 최적화된 형태로 구현이 가능하여, 기존에 수행하기 힘들었던 물질들의 전달까지도 포괄함으로써 다양한 세포치료제 분야에 적용될 수 있습니다.

또한, 항암 면역 세포 치료 신약분야 외에도 항체 생산 세포주 개발, 자가 면역 질환 신약 개발, 비바이러스 역분화 줄기세포주 개발 등 다양한 세포 기반 기술에 적용이 가능합니다. 이렇게 다양한 분야에 적용될 수 있는 강력한 확장성 덕분에, 가장 부가가치가 높은 항암면역세포치료 신약 등 핵심 파이프 라인은 자체 개발의 비중을 높이고, 그 외 다양한 세포 치료제 개발은 활발한 공동 개발을 통해 자체 개발의 부담을 줄일 수 있어, 다양한 파이프 라인을 효과적으로 개발할 수 있는 사업적 확장성 또한 크게 높일 수 있습니다.

(3) CellShot platform 구성 요소

(가) CellShot ACT : 세포 내 물질 전달 공정을 탐지하고 제어하는 비소모성 장비

CellShot ACT는 CellShot Cartridge 가 장착되어 세포의 나노 주입구조 내 흐름을 통제하고 세포 탐지와 이에 따른 물질 전달 기작을 자동으로 처리해 주는 기기입니다. CellShot 플랫폼 같은 2차원 물질 전달 기술의 경우, 나노 주입 구조만으로는 물질 전달을 효과적으로 수행할 수 없으며, 세포가 물질 주입 기구부 내로 이동하는 것을 통제하고 세포의 통과 위치를 정확하고 빠르게 탐지해야하며, 탐지 정보를 바탕으로 정확한 물질 전달 기작을 수행해야합니다. 이는 운영 인력에 의해서 수작업으로 할 수 없는 고속 정밀 공정으로 반드시 이를 수행하는 자동화된 기기가 필요합니다.

단일 세포 단위로 고속으로 처리되는 CellShot 플랫폼의 특성 상, 주입 기구부로 유입되는 세포를 단일 세포 단위로 빠르게 탐지하는 것이 중요하나, 이는 전기/전자 기기가 매우 발달한 현재에도 손쉽게 수행하기 어려운 극한 탐지 기술 영역입니다. 이는 단순한 전기/전자 측정기술만으로는 만족될 수 없고, CellShot 기술을 통한 전반적인 구조 개선과 시스템 융합을 통해서 이루어 집니다. 특히, 나노 주입 구조가 가지는 구조적 장점과 최신의 전기/전자 측정 기술이 고도로 융합되어 고속 단일세포 탐지 능력이 크게 개선되었습니다.

세포 탐지와 더불어서 물질 주입 제어가 2차원적 물질 전달 기술의 핵심입니다. 각 주입 제어 모드는 다양한 전달 특성을 제공하여 다양한 항암 면역세포 치료제를 개발할 수 있도록 해 줍니다. 또한, 연구 개발 단계에서 다양한 물질들을 다양한 형태로 세포 내 전달할 수 있어서, 빠르고 편리하게 혁신적인 세포 치료제 개념을 연구하고 개발하는데 크게 기여할 수 있습니다. 때문에 다양한 연구 분야에 본 CellShot 기기를 공급하여 다양한 공동연구를 수행함으로써 다양한 분야의 바이오 신약 개발의 표준 전달 체계로 자리 잡도록 할 수 있습니다.

학교와 연구소 등 비영리 R 마켓의 규모($65M@2022, Source: TechNavio)도 상당하여 본격적인 라이센싱 공급 전부터 안정적인 수익을 얻을 수 있습니다. 이후, 글로벌 제약사 등과 상업화를 위한 라이센싱 계약을 맺을 경우에도, 마일스톤 수익과 더불어 임상 및 개발을 위한 CellShot 플랫폼의 공급을 통해 부가적인 장비 매출을 기대할 수 있습니다. 이러한 수익 구조는 비영리 공동 개발 연구 및 신약 개발 초기부터 개발 이후 본격적인 임상 수행까지 필요한 큰 자금 조달을 투자에만 의지하지 않고, 안정적인 매출원을 확보함으로써 다양한 연구개발의 자금 조달 구조를 갖출 수 있게 합니다.

(나) CellShot Cartridge: 나노유체역학칩 형태의 세포 내 물질 주입기로 소모성 제품

CellShot Cartridge은 2차원적 전달을 실현하기 위해서 수십 마이크로미터 수준의 세포들이 완전하게 밀착하여 통과할 수 있는 정교한 3차원 구조의 세포 채널을 만들고, 이 세포 채널벽면에 물질 주입을 수행하는 수백 나노미터 수준의 나노 주입기구를 융합한 미세유체 구조체입니다. Bio-compatible 재질의 모재에 고도의 나노 공정기술을 적용하여, 직경이 수 마이크로미터에서 수십 마이크로미터 수준인 진핵 세포에 물질을 전달할 수 있고, 접착이 필요없는 단일 소재 기반의 구조를 통해 나노 구조 신뢰도를 극대화하고 독성유입을 원천 차단하였습니다.

세포 내 물질 주입 나노 구조는 사용하는 세포와 전달할 물질 그리고 전달 모드에 따라서 구분이 됩니다. CSDNF 전달 체계는 총 8가지 구조를 기반으로 개발되고 있으며, CSCCD 전달 체계는 크게 세가지 모드에 10 여가지 구조로 개발되고 있습니다. 유리 소재의 유체칩구조 내에 펨토초 레이저를 이용하여 만들어지는 나노주입 구조는 전체 가공 영역의 크기가 매우 작아서 (200X200X50um3) 상부에 세포와 물질을 전달해주는 보다 큰 유체 채널들과 연결되어 있습니다.

이러한 유리 구조의 미세유체 칩은 세포 탐지와 물질 주입 등의 기능을 수행하도록 설계된 PCB 보드와 결함됩니다. 또한, 전달 물질, 세포, 그리고 물질 전달이 완료된 세포를 담을 수 있는 특수 용기구조가 이 PCB 상부에 연결이 됩니다. 이렇게 조합된 구조가 바로 CellShot Cartridge 입니다.

CellShot Cartridge 대부분의 구조들은 모두 기존의 생산기술로 공급이 가능하나, 단일 유리 소재 내 3 차원 나노 구조 공정은 기존의 미세공정으로는 불가능한 것으로 당사는 초고속 광학기술을 기반으로 한 다광자 물질 파괴현상에 기반한 3차원 나노 공정 설비인 FEMTOFAB 나노 공정설비를 개발하였습니다.

(4) 향후 사업화 계획(가) 개요

펨토바이오메드의 CellShot 플랫폼 사업화 추진은 제3세대 항암면역세포치료 신약의 글로벌 제약사와의 공동개발이 그 중심에 있습니다. 난치성 고형암에서부터 혈액암 등 다양한 암종을 대상으로 면역세포 내 암 항원 표적용 mRNA전달과 CAR기능 발현을 통해 거의 모든 암종에 대한 치료제 개발에 적용할 수 있어 다양한 신약 파이프 라인의 공동 개발 사업을 추진할 수 있는 큰 장점이 있습니다. 또한, 이러한 신약 개발에 필수적으로 요구되는 CellShot 플랫폼의 공급이 펨토바이오메드를 통해서 배타적으로 이루어지게 되므로 학교나 병원 등 비영리 연구 기관에 대한 장비 공급부터 글로벌 제약사 등 영리 법인들을 대상으로 하는 연구용 장비 공급 등 시스템 판매를 통한 조기 수익 창출을 기대할 수 있습니다.

2022년 현재 다양한 신약개발 회사와 공동 연구를 확대하고 바이오 신약 분야의 주요 물질전달체계로서 자리매김하고 있으며, CellShot Solution공급에 따른 매출도 시현할 것으로 기대합니다. 특히, 이러한 공동 연구활동에서 얻어진 다양한 데이터들은 당사가 자체적으로 진행하고 있는 비임상 결과들과 더불어 글로벌 제약사들과의 대규모 공동 신약 개발 협약을 체결하는 중요한 밑거름이 될 것입니다.

글로벌 제약사들과의 공동 신약 개발 협약이 체결될 경우, 개발될 신약에 대한 권리를 공동 소유하여 제약사의 틀을 다지게 될 것이며, 신약 개발 초기부터 CellShot Solution의 공급을 통한 매출을 꾸준히 발생하여 마일스톤 수익과 더불어 회사의 수익창출에 큰 기여를 할 것으로 기대합니다. 신약 개발에 성공하게 되면, 신약 판매에 따른 로열티 수입이 크게 증가하고, 이에 비례한 CellShot System 공급 매출도 큰 폭으로 상승할 것입니다.

(나) 다양한 항원 표적 항암면역세포치료 개발 및 신약 공동개발

항암면역세포치료제의 성능지표로서 가장 중요한 것은 다양한 항원을 표적으로 항암치료가 가능하여야 한다는 점입니다. 실제로 현재 유일하게 개발된 항암면역세포치료제인 CAR-T 치료제는 혈액암에 존재하는 CD19 단일 항원을 인지하는 치료제입니다. 암 항원은 암의 종류에 따라 다양하며 같은 암종이라고 할지라도 환자에 따라 항원이 다르며, 암의 발달 시기에 따라 항원이 변화하기 때문에 단일 항원을 표적하는 항암면역세포치료제는 암을 극복하는데 한계가 존재합니다.

CellShot 플랫폼을 기술은 다양한 항원을 표적하는 단백질 생성이 가능한 mRNA를 동시에 세포에 전달이 가능하여 기존 바이러스 전달체 방식의 항암면역세포치료제 한계를 극복하고 진정한 의미의 항암면역세포치료제 개발이 가능합니다. 이처럼 현재 알려진 CEA, CA19-9, HER2, EGFR 등과 같은 다양한 항원 표적 단백질 생성이 가능한 mRNA를 제작하고 이를 NK, T, PBMC 등의 면역세포에 전달하여 다양한 암종에 적용이 가능한 항암면역세포치료제를 개발하여 전임상 수준까지 성능검증을 완료 후 글로벌 제약/바이오 회사에 라이센싱 아웃을 추진하여 수익창출을 진행합니다.

또한 항암치료를 위한 첨단재생의료 시설에 제공될 세포 및 유전자 치료제를 제공하는 세포처리시설에 최적의 전달공정 플랫폼을 제공하고자 합니다. 최근 자가세포를 이용한 CAR-T 치료제의 복잡한 제조 공정으로 인한 4주 이상의 제작기간, 5억원에 달하는 약가, 고형암에는 적용이 불가능하다는 한계로 인해 NK세포를 이용한 동종 항암면역세포치료제가 대두되고 있으나, 기존의 바이러스 전달체를 이용한 유전물질 전달기술은 NK세포의 특성으로 인해 기술 적용이 되지 않아 많은 항암면역세포치료제를 개발하는 세포처리시설이 어려움을 겪고 있습니다. 자사는 이러한 NK세포에 유전물질인 mRNA를 전달하는 플랫폼 기술을 확보하고 있고, 고객사의 요구에 따라 최적화하는 기술을 보유하고 있어, 세포 및 유전자 치료제 생산라인에 CellShot 플랫폼을 공급해 나가고자 합니다. 그 밖에도 국내/외 항원의 특허를 보유한 암센터와 항암면역세포치료제의 공동개발을 진행하여 CellShot 플랫폼의 비독점적 라이센스 아웃을 통한 마일스톤 체결도 가능합니다.

CellShot 플랫폼으로 개발할 수 있는 암종은 매우 다양하기 때문에 초기에는 당사가 주도적으로 개발할 수 있으면서 시장이 매우 큰 난치성 고형암들의 개발에 집중하고 있으며, 반응성이 높은 비임상 결과의 획득에 주력하고 있습니다. 폐암, 흑생종, 대장암 등이 그 주요 암종들로 변이가 가장 많아 다양한 암 항원을 타겟하는 mRNA-CAR를 가능한 많이 면역체계에 전달하는 것이 중요합니다. 또한, 해당 암종에 대한 환자가 많아 치료제 시장이 가장 큰 암종들로 높은 개발 수익성이 보장됩니다.

(다) CAR-NK 세포치료제 CDMO사업 및 CAR-NK 세포은행 구축 사업

CellShot 플랫폼은 유전물질 전달공정을 간소화하여 기존 항암면역세포치료제를 제작하기 위해 사용되고 있는 다양한 고가의 공정 장비 없이 CAR-mRNA를 전달할 수 있는 플랫폼으로, 향후 항암면역세포치료 공정의 GMP 인증을 통하여 CellShot 플랫폼 자체가 All-In-One 솔루션을 제공하여 CDMO의 역할 수행이 가능하도록 제품화하고자 합니다. 이를 통해 항암면역세포치료제를 개발하고자 하는 암센터, 제약/바이오 회사에 항암면역세포치료제를 제작 및 공급하는 사업화를 추진하고자 합니다.

향후 CDMO 사업의 핵심적인 목표는 제작한 CAR-NK의 세포은행을 구축하여 off-the-shelf 개념의 항암면역세포치료제 공급하는 것입니다. 특허 분쟁 이슈가 없는 여러 종류의 CAR-mRNA들을 확보하여 NK세포에 전달 후 CAR-NK 치료제를 미리 제작하여 동결보존 해놓고, 치료가 필요한 암종에 따라 항암면역세포치료제를 공급하는 사업화를 계획 중입니다.

(다) CellShot 플랫폼 공급 사업

당사는 상술한 CellShot ACT과 CellShot Cartridge를 각 플랫폼별, 세포/물질별 목적에 맞추어 세분화하여 글로벌 transfection technologies (형질주입기술) 시장에 공급할 예정이며, 그에 따라 장비와 소모품 매출에 의한 지속적인 수익을 기대하고 있습니다.

출처: Coherent Market Insights 기관 “Electroporation Instruments Market Analaysis 2021”보고서

Coherent Marekt Insights 기업에서 발행한 자료에 따르면 전세계 Electroporation Instruments 시장은 2021년 기준 9천2백억원 규모로, 크게 Pharmaceutical and biotechnology companies(제약 및 바이오 기업), Academic and Research institutes(학교 및 연구기관), Contract research organizations(CROs)에서 다양한 연구개발에 사용되고 있습니다.

CellShot플랫폼을 이용한 다각화 전략 방안은 크게 임상용 CellShot 플랫폼 공급을 통한 공정 장비 Lease와 임상 개발 성공 시, 영업 매출에서의 판매로열티 계약, 연구용 장비와 소모품 판매 등의 전략이 있습니다. 임상용 CellShot 플랫폼을 공급하는 사업 모델은 장비와 소모품, 그리고 치료제 제조 공정의 최적화 컨설팅 서비스를 제공하며, 임상의 성공 여부와 관계없이 임상 단계에 따른 마일스톤 체결을 진행합니다. 특히, 제약 및 바이오기업의 수요가 상당하여(전체 전기천공주입장비 시장의 46.14%) 이러한 제약 및 바이오기업에 CellShot 플랫폼을 공급, 순수한 플랫폼 공급만을 통해서도 고수익을 창출 할 수 있으며, 이와 동시에 다양한 형태로의 라이센싱 계약을 추진해 볼 수 있습니다. 또한, 상업화를 위한 라이센싱 계약 체결 후 임상 및 개발을 위한 CellShot 플랫폼의 추가적인 공급을 통해 지속적인 플랫폼 매출을 기대할 수 있음은 물론, 본 계약인 라이센싱 계약을 통해서 상당한 규모의 수익을 창출 할 수 있어 안정적 선순환 수익 구조를 확보할 수 있습니다.