박셀바이오 분기보고서 (2022.09)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항

구분	적응증	단계	계획승인 (연월)	종료 (연월)	임상 프로토콜 핵심요약	임상인원	병합약물

Vax-NK	간세포암	임상1상	2016-01	2017-12	HAIC 후 Vax-NK 5회 주사5일간 매일 주사 당 투여용량 1x10^9	11	HAIC (5-FU, 시스 플라틴)

임상 2a상	2018-05	진행 중	HAIC 후 Vax-NK 10회 주사1주기는 5회 매일2주기는 1주기 투여 4주 후, 5회 매일	20

박스루킨 -15	반려견의 암	단회 임상	2018-01 임상시험계획서 승인	2018-12	8일간 매일 1회 투여정맥 내 투여	18마리 (대조군 3마리 포함)	사이클로포스파마이드

추가임상
진행 중	8일간 매일1회 투여정맥 내 투여	15마리 이상	사이클로포스파마이드

주) Vax-CAR 항암면역치료제 파이프라인(Vax-CAR-MILs, Vax-CAR-T 및 Vax-mCAR-T)은 사업보고서 작성기준일 현재 비임상 시험을 진행 중임

(1) Vax-NK 항암면역치료제 플랫폼

당사의 Vax-NK 항암면역치료제 플랫폼은 환자 자신의 혈액을 이용하여 순수한 NK세포 만을 분리 증폭하여 제조하는 자가유래(autologous) NK 세포치료제입니다. 기존 치료에도 반응을 보이지 않거나 재발한 진행성 간세포암종을 대상으로 HAIC와 병합치료를 시도한 임상1상 시험(2017년 12월 종료)에서 안전성과 탐색적 유효성을 검증하였습니다. 이 결과를 바탕으로 최근에 작성된 임상1상 논문은 국제 학술지에 투고 중입니다. 또한 이를 기반으로 2018년 5월 식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, 이하 MFDS)로부터 탐색적 유효성 검증을 위한 다기관 임상2a상 시험을 승인받아, 화순전남대학교병원과 서울성모병원 등 5개 대학병원을 임상시험기관으로 선정하여 수행하고 있습니다. 그리고 2022년 02월, 임상2a상의 변경승인을 통해 생산효율을 더 높인 2세대 Vax-NK를 적용하여 임상연구를 진행 중입니다.

당사의 Vax-NK 세포치료제 플랫폼은 현재 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)를 적응증으로 하여 임상시험을 진행하고 있습니다. 효과적인 암 치료를 도모하기 위해서는 앞서 언급한 바와 같이 단일 치료법 적용이 아닌 병합 암치료법이 반드시 필요하다는 과학적 가설하에 간동맥 항암주입요법(Hepatic Artery Infusion Chemotherapy, HAIC)과 당사의 Vax-NK와의 병합치료를 도모하고 있습니다. 병합투여 파트너인 HAIC는 항암제를 간동맥에 직접 주입하여 간세포암종 발병부위에 고농도의 항암제를 전달하여 간세포암의 사멸을 유도할 뿐 아니라, 국소투여를 통해 간기능 악화 또는 항암제에 따른 전신적인 부작용의 발생 위험성이 낮다는 장점을 가지고 있습니다. 또한, HAIC에 사용되는 항암제인 5-FU, 시스플라틴(cisplatin)은 종양미세환경의 면역억제상태를 해제할 뿐 아니라, 간세포암에 대한 NK세포의 항암능력이 촉진되는 기전을 보유한 것으로 알려져 있습니다. 뿐만 아니라 HAIC에 사용되는 도관을 이용하여 대퇴동맥을 통해 간동맥까지 암병소에 직접 투여하기 때문에 투여된 NK세포가 폐 등의 다른 장기에 머무르지 않고 고농도로 간암 병소부위에 도달할 수 있기 때문에 극대화된 항암효과를 보일 수 있을 것으로 판단 하였습니다. 이를 바탕으로 통상의 NK 세포치료제가 선택하는 투여경로인 정맥내 투여가 아닌, 이미 HAIC를 위해 설치한 간동맥내 도관 및 펌프를 이용하여 간암부위에 Vax-NK 세포치료제를 직접 주입함으로써 높은 항암효과를 일으킬 수 있도록 임상시험을 설계하였습니다.

Vax-NK 임상2a상 시험은 총 20명 환자에 대해 수행하도록 설계되었습니다. 임상1상 시험대비 Vax-NK 세포치료제의 총 투여용량이 2배로 증대된 까닭에 첫 3명의 환자에 대해 심화된 안전성 및 탐색적 유효성을 검증하도록 계획되었으며, 안전성이 검증되면 나머지 17명의 환자에 투여를 진행하는 프로토콜로 설계하였습니다. 임상시험약 투여가 완료된 3명의 환자에 대한 데이터 분석 후, 시험결과에 대한 안전성 평가위원회가 2021년 6월 15일 개최된 결과, 시험대상자에 대한 심각한 위해요인은 없다고 판단되어 17명의 대한 추가모집이 승인되었습니다. 이에 따라 2021년 하반기부터 보다 신속한 환자등록을 위하여 임상시험기관을 기존 2곳에서 5곳(화순전남대병원, 서울성모병원, 동아대학교병원, 부산대학교병원, 영남대학교병원)으로 늘렸습니다. 지난 2022년 09월, 12명의 환자의 데이터를 바탕으로 임상2a상 연구의 예비분석을 진행하여 2022 ICBMT 및 KSMO에서 ORR 66.7%, DCR 100%의 결과를 발표하였습니다. 2022년 09월 현재, 총 20명의 환자 중 15명의 환자가 등록되어 Vax-NK/HCC를 투여하였습니다.

(2) Vax-CAR 항암면역치료제 플랫폼

당사의 또 다른 파이프라인은 유전자 치료제와 면역세포치료제가 융합된 차세대 첨단 항암치료제로 각광받는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR) 치료제인 Vax-CAR 항암면역치료제입니다. 당사는 CAR-T 세포치료제와 더불어 CAR-NK 세포치료제의 개발도 진행하고 있습니다. 또한 최근 골수침윤림프구(MIL)을 CAR에 접합한 Vax-CAR-MILs 역시 연구개발 중입니다. 현재 전세계적으로 시판이 허용된 4종의 CAR-T 치료제인 노바티스사의 킴리아와 길리아드사의 예스카르타, 테카터스, BMS사의 브레얀지는 모두 혈액암의 일종인 급성림프구성백혈병(acute lymphoblastic leukemia)에 대한 anti-CD19 CAR-T 치료제입니다. 또한 이외에도 머지 않은 미래에 출시될 것으로 예측되는 또 다른 종류의 CAR-T 치료제들 역시 혈액암을 적응증으로 하는 CAR-T 치료제이며, 국내에서도 큐로셀, 앱클론 등의 회사에서 난치성 혈액암을 대상으로 임상연구를 진행하고 있습니다.

그러나, 혈액암에 비해 훨씬 많은 환자가 있고 치료가 까다로운 것으로 알려진 고형암에 대한 CAR-T 치료제의 시장 출시는 아직 요원한 상태입니다. 또한, 현재 출시된 혈액암에 대한 CAR-T 치료제 역시 CRS(cytokine release syndrome) 및 신경독성(neurotoxicity, NT)등의 심각한 부작용의 발생이라는 안전성 문제가 아직 해결되지 않은 상태이며, 경우에 따라서는 장기간 추적관찰 결과 암이 재발하는 경우가 발생하는 등의 문제점 역시 보고되고 있습니다.

최근 CAR 치료제의 한계 및 문제점을 극복하기 위해 당사는 업계에서 현재 진행하고 있는 방향과는 다른 전략을 취하였습니다. 우선 당사는 혈액암의 한 종류인 다발골수종을 대상으로 개발중인 Vax-CAR-MILs과 혈액암이 아닌 미충족 의료수요가 더 큰 고형암을 타겟으로 CAR 치료제를 개발하고 있습니다. 특히, 고형암 타겟 CAR-T 치료제의 효능에서 큰 걸림돌이 되고 있는 종양주위 미세환경(tumor microevironment, TME)의 효과적인 극복을 위해 TME 조절 물질을 종양 주위에 도달할 때 인식하여 분비할 수 있는 스마트 CAR-T 치료제를 연구 중입니다. 또한, 경쟁사에 비해 늦게 CAR 치료제 연구개발에 뛰어든 후발주자로서의 속도를 따라잡기 위하여 CAR 유전자 개발 부분과 면역세포 개발 부분을 병행개발하는 전략을 취하여 효율적으로 연구개발을 진행하고 있습니다. 현재 항체 기반의 scFv를 항원 인식부위로 사용하는 일반적인 전략 뿐만 아니라, 항체에 비해 결합력은 다소 낮지만 암항원에 대한 선택성과 특이성은 충분히 갖추고 있는 모노바디(monobody) 기술을 기반으로 연구개발을 진행하고 있습니다. 이를 통해 강력하고 빠른 항암면역 유도에 의해 발생한다고 알려진 CRS 및 신경독성의 위험이 경감되고, 면역기억과 투여 후 생체내 지속성이 개선을 기대할 수 있습니다. 현재 소동물 종양모델을 대상으로 한 비임상 유효성 평가를 진행하고 있으며, 희망적인 시험결과를 얻고 있습니다. 이와 관련해 독창적 특허요건을 갖춘 첫 번째 특허를 신청했으며, 2021년 05월 25일 특허 출원을 완료하고 2022년 5월 국제 PCT출원 및 국내우선권주장 출원을 완료하였습니다. 자세한 사항은 [II. 사업의 내용, 7. 기타 참고사항]을 확인바랍니다.

그리고 2021년부터 공동연구를 진행하고 있는 와이바이오로직스와 고형암을 타겟으로 한 anti PD-L1 CAR-T 세포치료제에 대한 특허를 2022년 03월 공동출원하였습니다.

Vax-CAR-MILs의 경우 MIL은 골수에서 추출된 림프구로, 일반적으로 종양조직에서 T세포를 분리하는 TIL과는 달리 훨씬 간단하고 쉽게 T세포를 분리하고 배양할 수 있습니다. 골수에서 채취하기 때문에 골수에서 발생하는 다발골수종에 대한 종양 특이성이 매우 높으며, 안정성 역시 확보할 수 있습니다. 당사는 여기에 CAR을 접합해 신호 도메인을 통해 면역세포의 활성을 높이고자 하며, 이런 여러 강점을 가진 Vax-CAR-MILs은 암을 공격하는 T세포가 일반 치료제보다 더 강력하면서도 오래 유지되기 때문에 치료와 재발 방지 등에서 높은 효과를 보일 것으로 기대하고 있습니다.

또한 한 가지 암에서 발현되는 두 가지 이상의 암 항원을 타겟팅하는 CAR 치료제 전략을 개발하여 CAR 치료제에서 문제가 되는 antigen escape 문제 역시 해결하고자 합니다. 지금까지의 연구개발 결과에 의하면 당사의 CAR-T는 이미 출시된 두 CAR-T 치료제의 유전자 도입효율을 상회하는 효율을 이미 달성하여 높은 생산성을 갖출 것으로 예상되며, 현재 진행하고 있는 소동물 종양모델을 대상으로 한 비임상 유효성평가에서도 암을 완벽히 억제하는 효과를 확인한 바, 당사는 CAR 세포치료제 분야에서도 경쟁업체들보다 일정한 우위에 설 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 유사한 연구개발을 하고 있는 업체들 사이에서 CAR construct를 만드는 것은 큰 장애가 되지 못하고 있고, 전문적으로 CAR construct를 만들어 서비스하는 여러 회사들이 성공적인 비즈니스를 펼치고 있기도 합니다. 궁극적으로는 CAR construct를 도입한 세포치료제를 GMP 수준에서 생산해야만 임상시험을 수행할 수 있고, 시장에 진출할 수 있습니다. 당사는 이미 9년 이상을 세포치료제 생산 GMP 시설을 운용해왔고, 자체생산 세포치료제를 이용하여 성공적으로 임상시험을 수행해 오고 있습니다. 또한 자체적으로 임상시험을 설계하고, 단계별로 발생하는 문제점들을 해결해 온 노하우와 성공 경험도 가지고 있습니다. 따라서 전임상 실험들을 통해 효능이 충분히 검증된다면 빠르게 시장 진입이 가능할 것으로 기대됩니다. 당사 연구소와 제조팀 인력들은 이미 GMP 공정개발에 착수했습니다. 그 동안의 CAR-T 연구개발로 축적된 노하우를 기반으로 CAR-NK 개발도 진행하고 있으며, 효능을 추가적으로 증진시키는 전략에 대한 연구도 계속해서 진행하고 있습니다. 또한, 다발골수종, 교모세포종 등 다양한 적응증을 타겟으로 CAR-T 세포치료제와 CAR-NK 세포치료제 신규 파이프라인 개발에 몰두하고 있습니다.

(3) 박스루킨-15 항암면역치료제 플랫폼 마지막으로, 박스루킨-15는 반려견 전용 면역증강제 및 항암면역치료제입니다. 지금까지 반려견의 항암치료에는 사람에 쓰이는 항암제를 그대로 적용하여 약물대사가 사람과는 다른 개에 대해서는 효과적인 치료를 도모하기 어려웠습니다. 이에 당사는 개의 유전체 정보를 바탕으로 항암면역능의 유도에 탁월한 효능을 갖추고 있으며 부작용이 발생하지 않은 것으로 알려진 인터루킨-15를 기반으로 한 재조합 단백질 항암면역치료제를 개발하였습니다. 제품의 명칭은 반려견의 면역활성 신호전달 물질인 개 IL-15(canine interleukin-15, cIL-15)의 재조합 단백질 의약품이라는 뜻을 담고 있습니다. 개의 유전체 정보를 바탕으로 설계하여 제조한 만큼 높은 종 특이성을 확보하였으며, 재조합 단백질 기술을 기반으로 하여 제조하는 만큼 생산성 역시 확보하였습니다.

당사는 박스루킨-15의 암환견에 대한 안전성 및 암치료의 유효성을 검증하기 위하여 2018년 1월에 농림축산검역본부로부터 임상시험 승인을 획득하였습니다. 대상 환견은 림프종 및 고형암으로 진단된 개 15마리로 선정하였으며, 저농도 사이클로포스파미드와 복합치료하는 프로토콜을 우선 설정하였습니다. 또한, 검역본부의 권고에 따라 저농도 사이클로포스파미드 단독 처리군 3마리를 대조군으로 선정하여 2018년 1월부터 동년 12월까지 임상시험을 진행하였습니다. 임상시험 결과, 치료와 관련된 중대한 이상반응이 발생하지 않아 안전함을 확인하였으며, 66.6%의 질병조절률을 보였습니다. 대조군의 경우, 전혀 치료효과를 확인할 수 없어서 박스루킨-15가 반려견의 암 치료에 우수한 효과를 갖고 있음을 확인할 수 있었습니다.

임상시험 결과를 바탕으로 2020년 10월부터 품목허가 절차를 진행하였습니다. 그 결과, 통계적 유의성 확보를 위해 시험군 추가 확보가 필요하다는 검역본부의 의견을 받아들여 21년 12월 품목허가 신청을 철회하고 추가 임상연구에 돌입하였습니다. 그리고 지난 2022년 02월, 빠른 품목 허가 및 출시를 위해 임상연구기관으로 경상국립대학교를 추가하였으며, 보고일 현재 임상연구가 원활히 진행되고 있습니다. 추가적으로 박스루킨-15의 용법 확대를 위한 연구개발 또한 진행 중입니다.

당사는 기개발한 박스루킨-15의 후속 버전으로 박스루킨-15와 생체지속성 약물 플랫폼을 융합하여, 약효 지속력을 극대화함으로써 반복투여 및 고용량 투여를 하지 않고도 더 좋은 효과를 나타낼 수 있는 차세대 박스루킨-15도 개발하고 있습니다.

(4) 결론 앞서 언급한 당사의 주요 파이프라인에 대한 설명을 종합하면, 당사는 항암면역치료 분야에 있어서 항암 선천면역에 있어 가장 중요한 역할을 하는 자연살해세포 기반의 Vax-NK 플랫폼, 항암 적응면역의 최첨단 치료제인 Vax-CAR 플랫폼, 그리고 항암 면역능의 향상뿐 아니라 안전성까지 확보한 사이토카인 제제인 박스루킨-15를 보유하고 있고, 모든 파이프라인이 큰 차질 없이 진행되고 있습니다. 이는 특정 면역계 구성요소 한 두 가지에 집중하는 다른 바이오텍 기업들과는 다른 당사 고유의 특장점이라 할 수 있습니다. 즉, 당사는 오랜 기간의 항암면역분야 연구를 바탕으로 암종 및 병기, 환자의 상태에 따라 최적의 면역치료를 제시할 수 있는 기술력을 보유하고 있고, 독자적 임상시험 설계 능력을 보유하고 있습니다. 또한, 2012년부터 10년간 축적한 GMP 제조 경험을 바탕으로 면역세포치료제의 제조에 대한 기술을 확보하고 있습니다. 당사는 현재 파이프라인의 적응증 확대 및 복합치료 전략 하에 재발성/난치성 암에 대한 미충족 의료수요를 해결하고, 높은 효능을 갖는 항암면역치료제를 보다 저렴하게 보급하기 위한 사업전략을 가지고 있습니다. 2020년 하반기부터는 과기정통부 면역치료혁신플랫폼 사업(5년 460억 투자) 면역치료혁신센터 과제의 제3세부 책임기업으로 참여하여, 화순전남대학교병원은 물론 삼성서울병원 등의 유수 종합병원, 그리고 당사와 시너지를 낼 수 있는 바이오텍 기업들과 협업을 진행하고 있어 당사의 연구개발을 더 강력하게 추동할 수 있는 동력을 확보했습니다. 나. 주요 제품 등의 가격변동 추이 당사는 항암면역치료제를 개발하고 임상 진행 중인 회사이므로, 수익성에 영향을 미치는 제품 또는 서비스의 판매가격의 변동추이를 산정할 수 없어 기재하지 않습니다