박셀바이오 분기보고서 (2022.03)
1. 사업의 개요

당사 사업의 내용에 대한 이해를 돕고자 주요 용어를 아래와 같이 간략히 정리하였습니다.

[주요 용어 설명]

구분	내용

간세포암종(Hepatocellular carcinoma, HCC)	간세포(hepatocyte)에서 유래한 악성 신생물, 즉 간암. 전체 간암 중, 80% 이상을 차지함.

진행성 간세포암종(Advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)	간세포암종 중, 수술 또는 여타의 기존 치료에도 불구하고 재발되거나 치료에 반응하지 않는 것

수정된 고형 종양 반응평가기준(Modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)	고형암 중, 간암에 대해 특이적으로 치료에 대한 반응을컴퓨터단층촬영(CT scan)을 통하여 평가하는 기준. 통상 고형암에 대한 치료 반응은 RECIST 기준 1.1에 의거함. 그러나 간세포암의 경우, RECIST 기준에 따라 평가할 때에 오차가 많이 발생하는 까닭에 기존의 RECIST 평가법을 교정 내지는 수정한 mRECIST 기준에 따라 평가함. 특이점으로는 조영제 투여 전/후를 비교하여 동맥조영증강 시기 등을 모두 고려하여 치료의 반응 여부를 평가함.

완전반응(Complete response, CR)	전체 표적병변에 대해 종양 내 동맥의 조영증강이 전혀 관찰되지 않은 경우(mRECIST 기준); 표적병변이 전체적으로 관찰되지 않은 경우(RECIST 기준)

부분반응(Partial response, PR)	관찰되는 표적병변 직경의 합이(동맥조영증강 시) 기준점 대비 최소 30% 감소한 경우

안정성 병변(Stable disease, SD)	부분반응도 진행성 병변도 아닌 경우. 즉, 부분반응으로판정할 정도의 종양의 감소는 가져오지 않았으나, 종양의증식은 유의미하게 억제되어 질환이 안정적으로 유지되는 경우

진행성 병변(Progressive disease, PD)	치료가 시작된 이후로 관찰되는 표적병변 직경의 합(동맥조영증강 시)이 최소 20% 이상 증가한 경우(mRECIST기준)

객관적 반응률(Objective response rate, ORR)	치료 관찰 종료시점에서 완전반응과 부분반응의 합. 즉,객관적으로 종양이 특정 치료에 반응하여 완전히 사라지거나 유의미하게 감소된 경우의 합

질병조절율(Disease control rate, DCR)	치료 관찰 종료시점에서 완전반응과 부분반응, 안전성 병변의 합. 즉, 종양이 특정 치료에 반응하여 완전히 사라지거나 유의미하게 감소되었거나 성장이 억제되어 안정적으로 유지된 경우의 합

생존분석(Survival analysis)	특정 치료 후, 대상자의 생존기간을 분석한 것

전체 생존기간(Overall survival, OS)	특정 치료 후, 전체 대상자의 전체 생존기간을 통계적으로 분석한 것. 통상 중앙 값(50 퍼센타일)에 해당하는 중앙 생존기간(median overall survival, mOS)를 표기함.

질환 진행까지의 기간(Time to progress, TTP)	mOS 분석에 너무 오랜 기간이 걸리는 까닭에 치료 후 재발까지 걸리는 기간을 대리마커(surrogate marker)로 산정하여 생존분석을 진행함. 주로 재발이 잦거나 재발까지의 기간이 오래 걸리는 다발골수종 등의 혈액암 등의 판정에 이용

무진행 생존기간(Progression free survival, PFS)	TTP와 유사한 개념. 경우에 따라서는 둘을 혼용하기도 함. 주로 재발까지의 기간이 짧은 고형암 등의 생존 분석에 주로 이용함.

다발(성)골수종(Multiple myeloma, MM)	혈액암의 일종으로 항체를 생산하는 형질세포에 발생하는 악성 병변

재발성/불응성 다발골수종(Relapsed/refractory multiple myeloma)	다발골수종의 일차 치료선택인 골수이식을 할 수 없거나 시행 후에도 반응을 하지 않거나 재발한 다발골수종

B 림프구(B lymphocyte)	항체를 생성하여 체액성 적응면역을 담당하는 세포. 감염 또는 악성 질환을 일으키는 항원 자극에 반응하여 성숙된 후, 항체를 형성하는 형질세포로 성숙화 됨.

형질세포(Plasma cell)	B 림프구로부터 분화되어 체액성 적응면역을 담당하는 항체를 생산하는 세포

임상적 이득률(Clinical benefit rate, CBR)	국제 골수종 연구회 (international myeloma working group, IMWG)에서 정한 기준에 의거 최소 반응(minimal response, MR) 이상의 치료 반응을 거둔 합계

최소 반응(Minimal response, MR)	다발골수종 치료에서 혈청 M-단백이 25-49% 감소를 보이고, 24 시간 뇨단백이 50-89%감소를 보이는 경우

면역학적 반응률(Immunological response rate, IRR)	면역치료 후, 항종양 면역반응검사를 평가지표로 활용하여 면역학적 반응 여부를 백분율로 환산한 값. 통상 환자의 말초혈액 중 T세포를 분리하여 항원 특이적 T세포의 증식 능력과 감마인터페론(IFN-γ) 분비능 분석과 각종 항종양 싸이토카인의 농도를 측정하여 판정함.

간동맥내 주입 화학요법(Hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC)	간세포암종 치료의 한 방법으로 간세포암종에 분지하는간동맥에 도관(카테터, catheter)을 거치시키고 이를 통해 직접 고농도의 항암화학요법제를 투여하여 암의 사멸을 유도하는 치료법

경동맥화학색전술(Transarterial chemoembolization, TACE)	간세포암종 치료의 한 방법으로 간세포암종에 공급하는동맥을 통해 소량의 항암화학요법제 투여와 동시에 해당 혈관색전을 유도하여(혈관을 응고물질로 막아) 종양의 영양 공급을 차단하여 암의 사멸을 유도하는 치료법

자연살해세포(Natural killer cell, NK cell)	선천면역을 담당하는 세포의 일종. 바이러스 감염이나 악성 종양의 발생에서 중요한 1차 방어를 형성하는 역할을 함. 암세포치료제 개발 시 주요 표적 면역세포 중의 하나.

수지상세포(Dendritic cell, DC)	항원제시세포 중 가장 전문적인 역할을 하는 세포. 선천면역과 적응면역의 가교 역할을 하여 감염이나 종양 등에대하여 항원특이적 면역반응의 개시를 매개하는 세포

자가유래세포 입양 도입(Autologous cell adoptive transfer)	환자 자신의 세포에 대하여 체외 배양 등을 통해 선택 및증폭 과정 등을 거쳐 다시 환자에게 투여하여 치료적 효과를 꾀하는 치료법. 지금까지 자연살해세포 또는 암항원특이적 T세포, 줄기세포 등의 치료적 이용에 적용되고있음.

사이토카인(Cytokine)	신체 내의 세포, 특히 면역세포 사이에서 신호전달을 위하여 생성하고 분비하는 일련의 과정을 매개하는 단백질.각 사이토카인은 특정 세포군에 의해 생산되며, 작동하는 표적세포도 특화되어 있음.

체외 세포 증폭(Ex vivo cell expansion)	특정 종류의 세포를 몸 밖으로 분리하여 신체 외부에서 증폭하는 일련의 공정.

인터루킨-15(Interleukin-15, IL-15)	사이토카인의 일종. 주로 수지상세포나 혈액단구(monocyte), 상피세포(epithelial cell) 등에서 생산되어 분비됨. 주요 표적세포는 항암 면역능에 중요한 역할을 하는 자연살해세포나 세포독성 T세포 등임.

림프종(Lymphoma)	혈구세포의 일종인 림프구에 발생하는 악성종양. 즉, 림프구에 발생하는 암.

유선(젖샘) 종양(Mammalian gland tumor)	포유동물 유방의 젖샘에 발생하는 악성종양

가. 회사의 현황

당사는 항암면역치료제를 연구ㆍ개발하는 바이오텍 회사입니다. 항암면역치료란, 인체의 면역체계를 활성화하거나 강화시켜 면역세포들로 하여금 암세포를 공격하게 유도하는 치료법입니다. 당사는 효과적인 항암면역치료를 도모하기 위해 하기와 같이 면역시스템에서 최상의 효과를 발휘할 수 있는 대표적인 구성 요소로 파이프라인을 구성하였습니다. 이는 당사의 두 공동설립자(이제중 대표이사, 이준행 사내이사)의 오랜 항암면역에 관한 연구개발에 기반하여, 특정 종양의 병기 및 환자의 상태에 따라 각기 다른 면역치료법 또는 복합치료법을 적용해야만 최상의 치료효과를 얻을 수 있을 것이라는 과학적 추론으로 도출한 것입니다.

이에 따라, 당사는 면역체계를 구성하는 주요 요소 중 i) 선천면역 체계에서 가장 강력한 항암면역능을 갖고 있는 자연살해세포를 기반으로 하는 Vax-NK 항암면역치료 플랫폼과 ii) 선천면역과 적응면역을 이어주어 강력한 항암면역능을 유도하는 수지상세포를 기반으로 하는 Vax-DC 항암면역치료 플랫폼, iii) 항암 적응면역에 강력한 역할을 하지만, 암에 대한 선택성과 특이도를 모두 갖춘 차세대 첨단 CAR-T 치료제와 CAR-NK 치료제인 Vax-CAR 항암면역치료제 플랫폼 등 다양한 면역세포를 활용한 항암면역치료 플랫폼을 보유하고 있으며, iv) 이들 면역세포에 대해 모두 활성을 증가시키는 역할을 하는 동시에 부작용이 적은 사이토카인으로 알려진 인터루킨-15를 기반으로 하는 동물용 항암면역치료제인 박스루킨-15까지, 항암면역 전반을 아우르는 제품군을 연구개발하고 있습니다. 현재 자연살해세포 치료제(Vax-NK)의 임상2a상 연구 및 CAR-T의 전임상 연구, CAR-NK 연구개발과 박스루킨-15의 임상연구에 매진하고 있으며, 향후에는 현재의 파이프라인을 더욱 확장하여 강력한 면역치료와 다른 항암요법을 병합하는 새로운 항암치료법을 창출함으로써 세계 항암치료제 시장의 프론티어로 발전하고자 하는 비전을 가지고 있습니다.

출처: (주)박셀바이오

나. 산업의 특성 (1) 산업의 연혁현재까지 개발되어 시행중인 항암치료법을 세대별로 구분하면 다음의 표와 같습니다.

[항암치료의 시대별 개발사]

구분	외과적 수술
(Surgery)	방사선 요법
(Radiation therapy)	화학 치료
(Chemotherapy)	표적 치료
(Targeted therapy)	면역 치료
(Immunotherapy)

기간	1800 년대	1900년대 초	1940년대 후반	2000 년대	2010 년대

방법	암세포의 성장과 전이를 막기 위해 종양과 그 부위를 잘라낸다	높은 농도의 X-ray나 radioactive isotopes를 암세포에 조사한다	독성이 있는 약물을 투여하여 암세포를 죽인다	암세포 성장에 관여하는 표적 유전자를 막을 수 있는 약물을 투여한다	면역반응을 증진 또는 억제하여 질병을 치료하는 방법이다

한계점	이미 전이가 된 상황에서는 수술 후 재발 가능성이 높다	이미 전이가 된 상황에서는 치료 후 재발 가능성이 높으며, 주변의 다른 장기에 영향을 줄 수도 있다	높은 독성으로 인해 정상세포도 함께 파괴하며, 종양 전체를 파괴하지 못하는 경우 재발 가능성이 매우 높다	표적 유전자가 있는 암에만 투여 가능하며, 투여 후체내 잔존 기간이 짧아 재발의 가능성이 높다	제조 비용이 비싸고 부작용이 있다. 복잡한 면역 체계를 잘 이해해야 한다

* 출처: 홍성혜, BRIC VIEW 동향리뷰, 2016-T09

암의 치료는 1800년대 근치적 절제술, 1900년대 초부터 방사선 치료가 가능해졌으며 2차 세계대전 이후에 화학항암제 개발이 시작되었습니다. 하지만 이 3가지 치료법의 병행에도 불구하고 부작용이 심하고 치료효과가 낮아, 암세포에서 주로 작동되는 신호전달계 만을 선택적으로 억제할 수 있는 표적치료제가 개발되었습니다. 그러나 표적치료제 역시 표적으로 하는 신호전달계가 정상세포들에서도 다소 작동하는 경향이 있기 때문에 필연적으로 부작용으로 부터 자유로울 수 없고, 대부분의 표적치료제는 제한된 범위의 암에만 효능을 나타내고 내성 조기 발현 문제도 가지고 있습니다. 가장 최근에는 인체 내 면역 반응을 높여주어 면역력을 높임으로써 암을 제거하는 면역항암치료방법이 암을 근본적으로 정복할 수 있는 차세대 치료법으로 개발되고 있습니다. 면역항암치료는 암세포가 정상세포로부터 유래하였지만 항원성이 다르다는 점에 착안하여 인체의 면역체계를 활성화하거나 강화시켜 면역세포들로 하여금 암세포를 공격하게 유도하는 치료법입니다. 면역항암치료의 기본적인 접근법으로는 저하되어 있는 항암 면역능을 높이거나, 면역 관용 또는 억제 기전을 해제하는 두 가지 방법이 제시될 수 있습니다.

[면역항암치료의 접근법]

* 출처: Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy, Cell, Apr, 2018

면역항암치료는 암세포를 사멸시키거나 성장과 전이를 억제하며, 암에 대한 면역기억(immune memory)을 유도함으로써 재발을 억제하는 것을 치료 목표로 합니다. 암면역치료는 암 환자의 생존기간을 연장시킬 뿐 아니라, 암의 근본적인 치료까지 도모할 수 있어 암의 완치율을 높이는 효과를 가져오게 됩니다. 더욱이, 표적항암제 또는 다른 치료법과의 복합 치료시에는 완치율이 더욱 높아져 '암을 당뇨나 고혈압과 같은만성질환' 처럼 치료 및 관리할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다. 면역항암치료는 사실 100여 년 전부터 시작되었습니다. 1980년대부터 미국 로젠버그교수를 중심으로 환자의 림프구를 체외에서 확장 배양하여 다시 환자에게 주입하는 치료법인 입양세포 면역치료법(adoptive immunotherapy) 연구가 활발히 진행되었으나, 면역세포치료 요법은 뛰어난 효과에도 불구하고 대량 증식의 어려움과 장기간 효과를 지속시키지 못한다는 한계점으로 수년간 침체기를 겪었습니다. 그러다 2010년 미국에서 세계 최초로 전립선암을 대상으로 수지상세포를 이용한 프로벤지가 상품화되면서 재조명되기 시작하였습니다. 그러나 프로벤지는 전립선암 환자의 수명을 단지 4개월 연장하는 효과가 보고되면서 고비용 대비 효능 미비라는 논란에 휩싸이며 면역항암세포치료제 시장 형성에 실패하였습니다.

* 출처: J. Exp. Med. 2019 Vol. 216 No. 6 1234-1243 본격적으로 면역항암치료제가 활용되어 항암치료의 패러다임을 바꾸게 된 것은 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 개발이라고 볼 수 있습니다. CTLA4 저해제인 BMS의 여보이(ipilimumab)가 2011년 FDA로부터 최초 승인을 받은 것을 시작으로, 2014년에는 악성흑색종(malignant melanoma)에 대하여 키트루다(pembrolizumab)와 옵디보(nivolumab)가 허가받아 출시되었으며, 2016년 방광암 및 비소세포폐암에 대하여 티센트릭(atezolizumab)이 승인되었습니다. 2017년에는 바벤시오(avelumab)가 전이성 메르켈세포암에 대하여 승인되었습니다. 면역관문억제제는 낮은 부작용과 높은 항암효과로 현재 면역항암제 매출액의 대부분을 차지하고 있으며, 현재도 다양한 암종에 대하여 단독 또는 병용 임상이 활발히 진행 중에 있습니다. 이에 더불어, 2017년 CD19 CAR-T 세포치료제인 킴리아가 림프성 백혈병을 대상으로 약 80% 이상의 관해라는 놀라운 효과를 입증하면서 면역항암치료시장의 성장가능성을 입증하였으며, 건강보험심사평가원에 건강보험료 지급과 관련하여 심사를 신청, 승인을 기대하고 있는 상황입니다. 이에 최근 대웅제약이 키메릭 항체 발현 자연살해세포(CAR-NK)세포치료제를 연구하는 바이오 벤처 회사와 공동연구개발 협약을 맺는 등 항암제를 개발하고 있는 글로벌 기업들과 기술을 보유하고 있는 대학 또는 벤처회사들이 활발한 라이센싱을 통해 면역항암치료제의 산업화를 주도하고 있습니다.

(2) 산업의 동향

* 출처: Science 2011, 1565-1570, Annu. Rev. Immunol. 2004, 329-360. [암과 면역시스템]

Dunn Schreiber 등이 2004년 Annual Review of Immunology에 발표한 'The Three Es of Cancer Immunoediting'의 내용에 따르면, 암은 다음과 같은 3단계 (elimination, equilibrium, escape)의 면역학적 기전을 통해 면역을 회피하는 것으로 알려져 있습니다. 먼저, 건강한 상태에서는 다양한 선천 및 적응면역계의 활성으로 인해 암이 발생하더라도 우리 몸은 즉각 이를 제거(Elimination)합니다. 그러나 유전적 변이 또는 면역학적 변화로 인해 어느 상태에 이르면 암과 면역계가 평형(Equilibrium)을 이루게 됩니다. 이 상태에서는 암세포가 완벽히 제거되지는 않으나, 더 이상 자라거나 전이하지 않은 상태로 유지됩니다. 그러나 이 상태에서 암세포가 분비하는 각종 면역억제 사이토카인 및 대사물질에 의해 종양 주위 미세환경이 편집(Editing)되면서, 면역계가 암친화적인 면역억제 상태로 진행되어 암이 면역감시 상태에서 탈출(Escape)하게됩니다.

이 이론에 입각하면 성공적인 암치료를 위해서는 암에 대한 면역감시를 강화하거나,이미 암이 만들어낸 종양주위 미세환경(tumor microenvironment, TME)의 면역억제상태를 어느 정도 해제해야 합니다. 미국 MIT 연구진은 암치료백신과 암특이 단클론항체, 면역관문억제제, 사이토카인(IL-2) 복합요법이 상당히 진행된 고형암을 제거할 수 있음을 보고한 바 있으며, 암치료효과에는 TME의 면역환경 개선과 암치료백신에 의해 유도된 종양-특이 세포독성 T 세포(CTL)의 역할이 필수적임을 증명한 바 있습니다(Nature Medicine, 2016년 12월호). 따라서 미래의 암면역치료는 TME 개선에 목적을 두는 바이오의약품과 직접 암세포를 공격하는 면역세포치료법이 견인 할 것으로 예상됩니다.[면역항암치료 개발동향]

현재의 암 치료는 표적에 대한 선택성과 특이도의 문제, 암이 스스로 구축한 종양주위 미세환경의 문제 등으로 인해 여전히 한계를 보입니다. 즉, 암세포들의 이질성과 유전적 불안전성을 극복해야 하며, 종양주위 미세환경을 면역 억제 성향에서 면역자극 성향으로 바꾸어야 하는 복잡한 과제가 산적한 실정입니다. 이를 해결하기 위한 노력으로 최근 암에 대한 복합치료 접근법(multidisciplinary therapeutic approach)이주목을 받고 있으며, 그 중심에는 면역항암제가 자리 잡고 있습니다.

* 출처: (좌) AACR Annual Meeting 2018 발표 내용 수정 (우) Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy, Cell, Apr, 2018 발췌 및 수정

특히, 2010년대 들어 등장한 면역관문억제제와 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR) 탑재 면역세포 치료제는 우수한 완치율로 인해 주목을 받고 있습니다. 이에 따라 매우 다양한 분야에서 암 면역치료를 시도하고 있으며, 서로 다른 분야의 전문가들과 왕성한 협업을 통해 문제를 해결하는 융복합 오픈이노베이션을 추구하고 있습니다.

이와 같은 추세를 반영하듯 2018년 국제 저명 학술지인 Nature Reviews of Drug Discovery의 보고와 2020년 미국 Cancer Research Institute의 분석에 의하면, 다수의 면역항암제 파이프라인이 전임상 또는 임상개발 단계에 있습니다. 특히, 2019년 기준으로 면역세포치료제를 대상으로 하는 전임상 및 임상연구가 가장 많이 시도되고 있음을 알 수 있습니다.

* 출처: 자체 분석(좌) 및 Cancer Research Institute 홈페이지(우)

* 출처: Nature Reviews of Drug Discovery, 2018

그러나 해당 논문의 분석과 한화투자증권 발간 38회 JPM Healthcare Conference에 관한 보고서에 따르면 90% 이상의 면역항암제는 머크, BMS, 로슈 등 글로벌 대형 제약회사에서 점유하고 있습니다. 이는 글로벌 대형 제약회사의 과점 현상을 더욱 촉진할 것으로 예상되며, 이로 인해 환자 및 우리나라의 재정 부담은 갈수록 커질 것으로 전망됩니다. 일례로 2019년 11월 MSD의 키트루다 급여 신청 관련 기사에서 언급된 바와 같이 해당 약품의 적응증 확대 등으로 인해 향후 국민건강보험 재정의 부담이 가중될 수 있을 것이라 예상되고 있습니다.

따라서 이제는 해외에서 개발되는 면역치료제에 의존하기보다는 우리나라의 앞선 R 역량을 바탕으로 '메이드 바이 코리아' 면역치료제를 시장에 내세워야 할 것으로생각합니다. 또한, 더욱 다양한 분야로 확대될 것으로 전망되는 면역세포치료제의 스펙트럼을 예상할 때, 면역세포치료제의 국내 원천기술의 확보는 매우 중요하다 할 수있습니다. 이에 당사는 인체의 면역력을 이용한 항암치료제 시장에 새로운 파이프라인을 제시하고자 합니다.

다. 산업의 성장성(1) 면역항암제 시장의 성장성

한국과학기술기획평가원(STEPI)이 2019년 11월에 발간한 자료(제목: 면역항암제)에 따르면, 면역항암제는 인체의 면역기능을 강화시켜 간접적으로 암을 치료한다는 점에서 기존의 치료제와는 다른 새로운 개념의 혁신적인 치료제이며, 기존 항암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제가 최근 글로벌 제약시장에서 크게 성장하고 있다고 소개하고 있습니다. 본 자료에서 재 인용한 GBI 리서치의 시장전망에 따르면, 항암면역치료제 시장은 2015년 169억 USD에서 2022년 758억 USD으로 성장 (CAGR 23.9%)할 것으로 예상됩니다. 연평균성장률(CAGR)이 일정하다는 가정하에 추정한 면역항암치료제의 시장규모는 다음의 표와 같습니다.

[글로벌 면역항암치료제 시장 현황 및 전망]

(단위: 십억USD)

연도	2015년	2016년	2017년	2018년	2019년	2020년	2021년	2022년	2023년

항암면역치료제	16.9	20.9	25.9	32.2	39.8	49.4	61.2	75.8	93.9

* 출처: 한국과학기술기획평가원, GBI Research 재인용 또한 Evaluate Pharma의 자료에 따르면, 글로벌 면역항암제 시장은 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등 면역관문억제제들의 적응증 확대, 신규 면역관문억제제, CAR-T 치료제의 등장, 단독투여에서 병용요법, 수술 전/후 보조요법으로 확대됨에 따라, 2018년 이후 연평균 19%로 고성장하여 2024년에는 480억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다.

* 출처: EvaluatePharma(2) 세부목표시장: 간암 치료제 시장

가) 간암 발병 통계

당사 Vax-NK 플랫폼은 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)을 대상질환으로 하고 있습니다. 간암은 전 세계적으로 암으로 인한 사망 순위 4위이며 우리나라 암 발생 순위 2위에 해당합니다. 우리나라 40대~50대 남자의 중요한 사망원인 중 하나이며 인구 10만명 당 남자는 32.5명, 여자는 10명이 사망하는 보건사회적 부담이 큰 질환입니다(계명대학교 의과대학, 2012년). 그리고 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)은 간에 발생하는 악성종양의 대부분(약 80%)을 차지합니다.

간암 환자들의 생존률은 정기 검진의 확산, 위험 인자인 간염 치료의 비약적 발전, 간암의 진단 및 치료 기법의 발전 등에 힘입어 최근 20여년간 꾸준히 증가했습니다. 그러나 5년 생존률은 40% 내외로 아직도 다른 악성 종양에 비해 예후가 나쁩니다.

국립암센터 2018년 간세포암종 진료 가이드라인에 따르면, 간암 연간 조사망률은 최근 30여년 동안 증가해 왔고, 질병부담은 더욱 심각해지고 있습니다. e-나라지표에 의하면 10만명 당 간암 연간 조사망률은 1985년 16.7명에서 2000년 21.3명, 2010년 22.5명으로 지속적으로 상승하다가 2018년 기준 20.7명으로 다소 안정화되는 모습을 보이고 있습니다. 연간 절대 간암 사망자 수 또한 지난 20여년간 증가하여, 1985년 6,815명에서 2000년 10,137명, 2010년 11,205명으로 증가하였으나, 2018년 10,611명으로 다소 감소하는 모습을 보이고 있습니다. 다만 환자수는 지속적으로 증가하여 2019년 기준 63,325명으로 최고치를 기록하였습니다.

[국내 간암 환자 수]

(단위: 명)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	43,942	46,001	50,126	52,147	53,113	55,018	58,385	59,083	62,202	63,325

* 출처: 보건의료빅데이터개방시스템 또한 국립암센터 2018년 자료에 따르면, 우리나라에서 간암은 그 조사망률은 전체 연령대에서 2위지만 생산활동 연령층에서 1위이며, 경제적 부담이 1위인 암입니다. 간암의 발병률은 낮아지고 있지만 이는 간암 질병부담이 감소했기 때문이 아니라 전체 인구집단의 연령분포가 고령화되었기 때문입니다. 간암은 우리나라가 가장 먼저 극복해야 할 중요한 암임을 알 수 있습니다. 한편, 간암은 일반적으로 아시아에서 75%가 발병하여 유럽 및 북미 등 선진국에서는 발병 건 수가 낮습니다.

나) 간암 치료제 시장간세포암 또는 간암의 치료 시장 및 전망과 관련하여, 시장조사기관별 조사 범위, 가정 등에 따라 그 규모는 조금씩 차이는 있지만, 모두 15~20%에 달하는 고성장을 전망하고 있습니다. 이는 정기 검진의 확산, 위험 인자인 간염 치료의 비약적 발전, 간암의 진단 및 치료 기법의 발전 등에도 불구하고, 고령화, 인구증가에 따른 환자수 증가, 암의 재발 및 불응성 등으로 여전히 미충족 수요가 큰 분야임을 뜻하고 있습니다.

Nature Review Drug Discovery(2019) 논문에 따르면, 미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본 등 선진국 7개국의 간세포암종 대상 주요 치료제 시장규모는 2017년 8억 7,000만달러에서 2027년 40억달러까지 연평균 16.5%로 성장할 것으로 전망되고 있습니다.

[글로벌 간세포암 치료제 시장 규모]

(단위: 백만달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	2027

간세포암치료제	870	1,013	1,180	1,375	1,601	1,865	2,173	2,531	2,948	3,434	4,000

* 자료: Nature Review Drug Discovery(2019, 18, 13-14)

또한 Fior Markets의 자료를 인용한 GLOBE NEWSWIRE 보도(2019.08.27)에 따르면, 글로벌 간암 치료요법 시장 규모는 2017년 5억 달러 규모에서, 2025년 21억 달러 규모로 연평균 19.85%로 성장할 것으로 전망하고 있습니다.

[글로벌 간암 치료제 시장 규모]

(단위: 백만달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025

간암치료제	514	616	738	884	1,060	1,270	1,522	1,824	2,187

* 자료: GLOBE NEWSWIRE(2019.08.27)

(3) 세부목표시장: 다발골수종 치료제 시장가) 다발골수종 발병 통계

당사 Vax-DC 플랫폼은 재발성/불응성 다발골수종(recurrent/refractory multiple myeloma)을 대상질환으로 하고 있습니다. 다발골수종은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 발병건수가 지속적으로 늘어나는 질환으로 대표적인 혈액암 중 하나입니다. 다발골수종은 림프종, 백혈병과 함께 발생률 3대 혈액암으로 꼽힙니다. 다양한 연구성과가 대거 발표된 암으로 1990년대 까지만해도 30%에 머물렀던 다발골수종 환자들의 5년 중앙생존률은 66%대로 올라선 상황입니다. 치료 예후는 꾸준히 개선되고 있으나 아직 질환에 대한 인식이 낮고 과도한 치료비용을 환자에게 전가함으로써 치료 접근성이 떨어지는 것은 전 세계적으로 나타나는 공통점입니다.

다발골수종은 인체 내 면역계에서 항체를 생성하는 형질세포가 비정상적으로 분화 또는 증식되어 나타납니다. 이런 비정상적인 형질세포를 골수종 세포라고 하는데, 이는 골수를 침범해 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시킵니다. 또한 비정상적인 항체인 M단백질(혈청 단클론 단백질)을 과다 생산해 혈액의 농도를 진하게 해 체내 장기를 손상시킵니다.

보건의료빅데이터개방시스템에서 발표하는 환자 수를 기준으로 국내 다발골수종 환자수는 2010년 3,549명에서 2019년 8,056명으로 지속적으로 증가 추세에 있습니다. 동 수치는 요양기관에서 청구한 요양급여건수를 기준으로 산출되었으며 주상병(복합증일 경우 주상병 기준으로 급여 청구함) 기준으로 환자수를 확정하였기 때문에 실제 다발골수종 발생 환자수보다 적을 수 있습니다.

[국내 다발골수종 환자 수(1년 발생 환자 수)]

(단위: 명)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	3,549	3,759	4,441	4,945	5,328	5,775	6,386	6,755	7,413	8,056

* 출처: 보건의료빅데이터개방시스템

Surveillance, Epidemiology, and End Results 자료에 따르면 미국에서 다발성골수종은 모든 암의 약 1.8%를 차지하며, 2009~2013년에 인구 100,000 명당 매년 평균 약 6.5명이 다발성골수종으로 진단받았으며, 매년 약 3.3명이 사망하였습니다. 전세계적으로 매년 160,000명이 발병하며, 두 번째로 흔한 혈액암(혈액암의 약 10%) 입니다. 국내 발병률은 100,000명당 1명으로 서양에 비해 매우 낮으나, 최근 들어 발생률과 사망률이 증가하는 추세에 있습니다. 2015년 자료를 기준으로 다발골수종은 전체 암 발생의 약 0.6%를 차지하고 있습니다.

2016년 글로벌 다발골수종 발병 건수는 138,509 명이었으며 다발골수종으로 인한 사망자 수는 1년에 98,437명입니다. 1990년 이후 2016년까지 다발골수종 발생 건수는 126% 증가하였으며, 사망자수는 94% 증가하였습니다. 연령표준화발병률 기준으로 세계에서 다발골수종 부담이 가장 높은 지역은 호주, 북미, 서유럽 등 선진국이었으며 서유럽은 2016년 발병건수 35,433명으로 가장 높은 발병건수를 보였고 북미지역이 27,003으로 2위를 기록하였습니다. 국가 별로 가장 많은 발병률과 사망자수를 기록한 국가는 미국이었으며, 2016년에 24,407명 발생 14,212명이 사망하였습니다.

*출처: JAMA Oncology, Global Burden of Multiple Myeloma, 2018

나) 다발골수종 치료제 시장

다발골수종의 치료방법으로는 암질환에 대한 항암치료와 증상에 대한 지지요법(supportive therapy)이 있습니다. 1차 항암치료시 가장 먼저 고려되는 치료법은 자가 조혈모세포이식술이며 이를 위한 유도요법으로 보르테조밉, 탈리도마이드, 사이클로포스파마이드, 레날리도마이드 등이 흔히 이용됩니다. 그 후 고용량 항암화학요법 및 자가 조혈모세포이식술이 시행되며 이식 후에는 공고요법이나 유지요법으로 유도요법 치료제를 다시 처방하게 됩니다. 1차 치료에 반응을 보인 후에 재발하거나 불응을보이는 경우 구제요법이 시행되는데, 이때 보르테조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 등이 2차 내지 3차 치료제로 처방됩니다.

다발골수종은 거의 대부분 재발하는 암이며 근본적인 치료가 매우 어렵습니다. 학술보고에 따르면, 다발골수종 환자는 평균 5.5회의 치료사이클을 경험한다고 알려져 있습니다. 상대생존률 역시 5년 36.5%, 10년 21.1%에 불과해 다른 암종 대비 낮은 생존률을 보입니다. 재발이 시작되면 치료 반응 유지기간이 지속적으로 짧아져 재발 횟수에 따라 반응률도 현저히 낮아지는 암입니다. 이에 따라 치료비용도 매우 높아 환자들의 치료법 접근이 어려운 상황입니다.

Global Data(2019)에 따르면, 선진 8개국(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국,일본, 중국)의 다발골수종 치료제의 시장규모는 2017년 145억달러에서 2027년 278억달러로 연평균 6.7%로 성장할 것으로 전망하고 있습니다. 현재, 다발골수종의 대표적인 치료제는 매출액 기준 Celgene의 Revlimid, Takeda / J Velcade, Celgene의 Pomalyst 가 주력 3개 제품이나, 이들 제품의 특허 만료에 따라 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 시장 판도에 변화가 올 것으로 예상됩니다. 단일 신규 제품으로 J(Janssen Biotech)의 Darzalex, Takeda의 Ninlaro, Amgen / Ono(Japan)의 Kyprolis가 새로운 주력 제품으로 교체될 것으로 전망됩니다. 특히 최근에 승인완료, 후기 임상을 진행 중인 제품들도 시장에 출시되어 다양한 치료 옵션이 제안될 것으로 전망되는바, 미충족 수요와 함께 지속적인 시장 성장이 예상되고 있습니다.

[국내 다발골수종 치료제 시장규모]

(단위: 십억 달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	2027

다발성골수종치료제	14.5	15.5	16.5	17.6	18.8	20.1	21.4	22.9	24.4	26.1	27.8

* 자료: GlobalData(2019.03) 자료를 바탕으로 내삽함.

(4) 반려동물용 의약품 시장의 성장성

당사의 박스루킨-15은 반려견용 항암제로 동물용의약품 시장에 속합니다. 미국 AdvaCare Pharma(2019)의 자료에 따르면, 글로벌 동물 헬스케어 산업의 시장 규모는 2018년 435.3 억달러로 추산되며, 연평균 6.11%로 성장하여 2026년에 700억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다. 2018년 동물용 헬스케어 제품 중 의약품의 비중은 58%이며, 동물의 종류 중 반려동물의 비중은 38%입니다.

이를 이용하여, 전체 시장의 58%인 의약품 중의 38%가 반려동물을 위한 의약품 시장으로 가정하였을 때, 2018년 기준 반려동물용 의약품 시장 규모는 약 96억 달러로 추정되며, 헬스케어 산업과 동일한 연평균성장률을 가정할 경우 2026년까지 반려동물 의약품 산업은 약 155억달러에 이를 것으로 추정됩니다.

[글로벌 반려동물 의약품 시장 규모 현황 및 전망]

(단위: 십억 달러)

구 분	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026

동물 헬스케어산업 (A)	43.5	46.2	49.1	52.1	55.3	58.7	62.4	66.2	70.3

동물 의약품 (B=Ax58%)	25.2	26.8	28.5	30.2	32.1	34.1	36.2	38.4	40.8

반려동물의약품 (C=Bx38%)	9.6	10.2	10.8	11.5	12.2	12.9	13.7	14.6	15.5

*출처: AdvaCare Pharma USA(2019.11)

한편, 한국농촌경제연구원이 2017년에 발간한 반려동물 연관산업 발전방안 연구 보고서에 따르면 국내 반려동물 연관산업은 2017년 2조 3,322억원에서 2027년 6조 55억원까지 증가할 것으로 추정되었습니다. 해당 보고서에 따르면 2015~2023년 간의 국내 반려동물 연관산업 시장규모는 다음과 같습니다.

[국내 반려동물 연관산업 시장규모]

(단위: 억원)

연도	2015년	2016년	2017년	2018년	2019년	2020년	2021년	2022년	2023년

반려동물연관산업	18,994	21,455	23,322	26,510	30,002	33,753	37,694	41,739	45,786

* 출처: 반려동물연관산업 발전방안 연구, 한국농촌경제연구원, 2017년 10월

또한, KB금융지주경영연구소의 '2018 반려동물보고서'에 의하면, 동물용 의약품의 시장성장률은 14.8%로 집계되었습니다. 최근 반려동물 양육 가구가 증가하면서 동물병원에 대한 수요가 늘어 동물병원 자체가 양적으로 팽창(최근 5년간 동물병원 수는 연평균 4.4%씩 증가)하고 있으며, 특히 반려동물의 고령화 현상으로 인해 당뇨, 고혈압, 관절질환 등 만성 및 퇴행성 질환도 늘어나고 있어 동물병원의 진료 및 치료과목이 늘어나는 등 질적인 팽창도 나타나고 있다고 보고하고 있습니다.반려동물용 의약품 중 반려견용 항암치료제시장의 정확한 규모는 알려져 있지 않습니다. 특히, 반려견 항암치료의 경우, 사람에 대한 치료제를 그대로 적용하는 까닭에 더욱 파악하기가 쉽지 않습니다. 그러나 전 세계적으로 동물의약품의 시장에서 반려동물에 대한 시장이 점점 급격하게 확장되고 있다는 점을 고려하고, 반려견의 평균 수명 증가 등으로 인해 미국에서 8세 이상의 반려견의 50%가 암에 이환되어 있다는 보고 등을 고려하면 향후 해당 시장은 더욱 확장될 것으로 예상됩니다.

라. 경기변동의 특성

당사가 개발중인 면역항암치료제는 의약 및 보건건강 관련 제품이므로 경기변동에 크게 영향을 받지 않는 특성이 있습니다. '삶의 질'과 관련된 제품의 경우 경기가 나빠지면 위축되는 경향이 있으나, 의약 및 보건건강 관련 제품은 건강을 중요시하는 특성상 일반 소비재 제품에 비해서 경기영향을 덜 받는다고 볼 수 있습니다.

마. 계절성

당사가 개발중인 항암면역치료제는 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있습니다. 일반적으로 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적 영향이 미미합니다.

바. 국내외 시장여건

(1) 면역항암제시장 승인/출시 제품 및 경쟁현황

당사의 주요 사업은 면역항암제 연구개발 사업입니다. 면역항암제는 암세포가 획득한 면역억제 또는 면역회피 기전을 극복하기 위하여 면역체계의 종양 인지능력 또는 파괴능력을 회복 또는 강화시키는 기전의 약제로, 면역계의 특이성(specificity), 기억력(memory), 적응력(adaptiveness)을 증강시킴으로써 항암효과를 나타냅니다. 면역관문억제제를 필두로 한 다수의 면역항암요법의 임상연구 및 시판 후 증례를 통해 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제와 달리, 장기간 효과지속(durable response), 장기생존능(long-term survival), 광범위항암효과(broad anti-tumor activity) 및 낮은 부작용(low toxicity profile) 등의 특성을 보여주고 있어, 기존 항암치료의 패러다임을 바꾸며, 암 표준치료 중의 하나로 자리매김하고 있습니다.

면역체계 내에는 대식세포, 수지상세포, 과립구, B 세포, T 세포 및 NK 세포 등 다양한 면역세포들과 이들 세포들의 면역활성을 촉진 또는 억제하는 다양한 인자들이 존재합니다. 따라서, 연구기관 및 제약사들은 종양미세환경에서의 암세포의 면역회피 기전을 극복하기 위하여 특정 상호작용 레벨에서 다양한 접근 방식을 통해 면역항암제를 디자인 및 개발하고 있습니다. 면역항암요법이 암 표준치료 중의 하나로 본격적으로 정립되기 이전에도 백신이나 사이토카인제제와 같은 일반적인 면역요법을 항암치료에 적용하여 전반적인 체내 면역기능을 증강시킴으로써 종양에 대한 면역반응을 유도하고 이를 통해 항암효과를 얻고자 하는 시도가 많이 있었으나, 소수의 환자, 제한된 종양에서 효과를 보였으며, 여전히 일관되고 재현 가능한 성공적인 결과가 요구되는 상태였습니다. 그러다 2010년대 들어, 면역관문(immune checkpoint)과 관련된 단클론항체들의 놀라운 성과들로 '면역항암요법'이 본격적으로 발전하게 되었으며 항암치료의 중추적 역할을 하게 되었습니다. 이러한 맥락에서 2018년 노벨의학상은 면역관문분자들을 발견한 James Allison과 Tasuku Hojo 교수에게 수여되었습니다.

면역항암제 시장 내 다양한 카테고리의 제품이 존재하고 있으나, 하기에서는 시장의 메인스트림인 면역관문억제제를 시작으로 다양한 면역세포치료제, 인터루킨제제(항암분야적용) 등의 순서로 시장 내 출시된 제품, 당사 제품과 유관성이 있는 제품을 위주로 경쟁 현황을 살펴보겠습니다.

[면역항암제 시장의 주력제품, 면역관문억제제]

암세포는 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 면역회피를 추구하는 데이러한 회피전략의 하나로써 면역관문(immune checkpoint)의 기능을 변화시켜 T세포의 기능을 억제합니다. 이에 T세포 표면에 발현된 CTLA-4와 PD-1 등과 같은 면역관문분자와 암세포간 수용체/리간드 상호작용을 억제하는 기전의 항체를 개발한 것이 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)입니다.

최초의 면역관문억제제는 CTLA-4를 억제하는 기전의 항체인 여보이 주(여보이, 성분명: ipilimumab)로, 2011년 전이성 흑색종 치료제로 승인되었습니다. 이 후, 2014년 PD-1 억제제인 키트루다 주(키트루다, 성분명: pembrolizumab)가 전이성 흑색종치료제로 승인, 이어 PD-1 억제제인 옵디보 주(옵디보, 성분명: nivolumab)가 전이성 흑색종 치료에 승인되었고, 2016년에는 PD-L1 억제제인 티쎈트릭 주(Tecentriq, 성분명: atezolizumab)가 방광암 치료제로 승인되면서, 다양한 면역관문억제 기전의 면역항암제가 시장에서 두각을 나타내게 되었습니다. 이후 2017년 승인된 바벤시오(Bavencio, 성분명: avelumab)와 임핀지(Imfinzi, 성분명: durvalumab), 2018년 승인된 리브타요(Libtayo, 성분명: cemiplimab)를 포함하여, 현재까지 CTLA4를 표적으로 하는 억제제 1종, PD1 억제제 3종, PDL1 억제제 3종 등 총 7종의 면역관문 억제제가 FDA 승인을 얻어 환자치료에 사용되고 있습니다.

이들 면역관문억제제는 미충족 의학 수요가 높은 악성 흑색종과 비소세포폐암을 중심으로 지속적인 적응증 확장을 통해 현재 총 18개 암종에 대해 FDA 승인을 획득한 상태입니다. 또한 기존의 화학항암제, 표적항암제와의 병용 투여, 타겟이 다른 면역관문억제제간 병용 투여 등에서 치료 효과의 상승 작용을 보이고 있어, 다양한 암종에 대하여 단독 및 병용투여의 표준 치료로 자리잡고 있습니다. 글로벌 시장조사 전문기관인 이벨류에이트 파마에 따르면 면역관문억제제는 고부가가치 혁신제품으로 적응증 확장 및 병용투여요법 적용 등으로 5년 내 시장 규모가 두 배로 커질 것으로 전망하였으며, 시장 성장성이 높아 글로벌 빅파마들의 개발 경쟁이 매우 치열한 레드오션을 형성하고 있습니다.

[면역관문억제제 주요 제품]

면역관문
타겟	승인연도	제품명	성분명	업체명	적응증

CTLA-4	2011	여보이
(Yervoy)	이필리무맙
(Ipilimumab)	BMS	흑색종, 전이암, 신장암, 대장암

PD-1	2014	키트루다
(Keytruda)	펨브롤리주맙
(Pembrolizumab)	MSD	흑색종, 전이암, 비소세포폐암, 두경부암, 호지킨스 림프종, 요로상피세포암,위암, 간암, 자궁경부암

PD-1	2014	옵디보
(Opdivo)	니볼루맙
(Nivolumab)	BMS	흑색종, 전이암, 비소세포폐암, 신장암, 호지킨스 림프종, 두경부암, 요로상피세포암, 대장암, 간암, 소세포폐암

PD-L1	2016	티쎈트릭
(Tecentriq)	아테졸리주맙
(Atezolizumab)	로슈	방광암, 비소세포폐암

PD-L1	2017	바벤시오
(Bavencio)	아벨루맙
(Avelumab)	독일 머크
/화이자	메르켈세포암, 요로상피세포암

PD-L1	2017	임핀지
(Imfinzi)	더발루맙
(Durmalumab)	아스트라제네카	요로상피세포암, 비소세포폐암

PD-1	2018	리브타요
(Libtayo)	세미플리맙
(Cemiplimab)	사노피	편평상피암

* 자료: 각사 사업보고서

특히 PD-1 억제제인 BMS의 옵디보(매출액: 7,574 백만달러, 2018)와 MSD의 키트루다(7,198 백만달러, 2018)가 시장 성장을 견인하고 있습니다. EvaluatePharma는 2024년까지 키트루다 매출 17,009 백만달러(CAGR 15.4%), 옵디보 매출 11,323 백만달러(CAGR 6.9%) 규모로 성장할 것으로 전망하는 등 이 두 가지 면역관문억제제는 글로벌 5대 블록버스터 의약품 내 자리매김할 것으로 예상하고 있습니다. (World Preview 2019, Outlook to 2024, EvalutePharma 2019.06).

한편 국내에서는 아직 면역관문억제제를 자체적으로 개발 상용화한 제품은 없는 실정입니다. 다국적 제약사 제품 중 한국 BMS의 여보이(ipilimumab, 2014년 악성흑색종 대상), 한국 MSD의 키트루다(pembrolizumab, 2015년 비소세포폐암, 악성흑색종 대상), 한국 BMS/오노의 옵디보(nivolumab, 2015년 비소세포폐암, 악성흑색종 대상), 한국로슈의 티쎈트릭(atezolizumab, 2017년 요로상피암, 비소세포폐암 대상), 한국아스트라제네카의 임핀지(durvalumab, 2018년 비소세포폐암 대상), 한국머크·한국화이자의 바벤시오(avelumab, 2019년 전이성 메르켈세포암 대상) 등 6개의 면역항암제가 현재 국내에 출시돼 있습니다.

[수지상세포 기반 면역세포치료제, 암백신]

면역관문억제제들이 본격적으로 출시되기 전인 2010년 미국 FDA에서는 덴드리온(Dendreon) 회사의 프로벤지 주(Provenge, 성분명: sipuleucel-T)라는 세포치료제를 전립선암 치료백신으로 승인하였습니다. 이는 전립선 종양항원과 면역기능을 향상시킨 GM-CSF로부터 만들어진 융합단백질인 PA2024에 수지상세포(dendritic cell, DC)를 노출시켜 이에 대한 면역기능을 발휘할 수 있도록 만든 것으로, 환자에 투여 시 전립선암에 대한 면역기능을 유도하여 항종양 효과를 보이는 세포치료 기반의 동종 종양백신(autologous tumor vaccine)이며, 2003년부터 진행된 임상 3상 결과 평균 4개월의 생존기간 연장을 보였으나, 1인당 10만 달러(약 1억 1400만 원)에 이르는 비용으로 실제 상업화에 성공하지는 못했습니다. 현재까지 FDA에서 최초로 그리고 유일하게 사용 승인된 암백신으로서, 면역관문억제제보다 앞서 면역항암제 시장을 열었다는 점에서 큰 의미가 있지만 혁신적인 기술이더라도 기존 치료법보다 탁월한 효능을 발휘하고 치료비용이 합리적이어야 함을 시사합니다(BRIC View, 수지상세포 항암면역치료의 최신 연구동향, 정의경).

한편, 국내는 줄기세포를 필두로 한 글로벌 수준의 세포치료제 개발 역량, 조건부 허가와 같은 허가심사제도 등의 영향으로 프로벤지주가 승인되기 이전인 2007년 4개의항암면역세포치료제가 식약처의 조건부 승인을 받은 사례가 있습니다. 이 중 프로벤지주와 같이 수지상세포를 기반으로 한 제품은 현 JW크레아젠의 '크레아박스-RCC'로, 2003년부터 3년간 전이성 암이 동반된 말기 신장암 환자 9명 대상 임상 1/2상을 실시한 결과 평균 생존기간이 28개월 이상 효과를 보여, 임상1/2상 시험을 마친 상태에서 임상3상을 실시하는 조건의 조건부 판매허가를 득하였습니다.

[면역세포치료제, 입양세포치료법]

체내의 면역세포를 채집하여 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 다시 넣어주는 세포치료 방식을 적응(입양)세포치료(adoptive cell transfer)라 하며, 대표적으로 암세포에 대한 세포성 면역을 강화시키는 방법으로 자연살해세포 치료제와 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TIL), T세포 수용체(T cell receptor, TCR), 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 세포치료제 등이 있습니다.

현재 글로벌 시장에 출시되어 판매되고 있는 대표적인 면역세포치료제는 CAR-T 세포치료제로 환자의 T 면역세포 표면에 표적 세포의 특정적인 항원을 인지하는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현하도록 인위적으로 유전자 조작한 후 다시 환자에게 투여하는 형태의 치료제입니다. 이는 유전자치료와 세포치료가 융합된 차세대 첨단 항암면역치료제입니다. 최초의 CAR-T 세포치료제는 노바티스의 킴리아 주(Kymriah, 성분명: tisagenlecleucel)로, 2017년 미국 FDA에서 성인및 소아의 난치성 B세포 전구체 급성림프구성백혈병의 치료제로 승인되었습니다.이어 같은 해 두번째 CAR-T 세포 치료제로 길리어드의 예스카타 주(Yescarta, 성분명: axicabtagene ciloleucel)가 미만성 거대 B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma)에 승인되었습니다. 두 제품 모두 B세포 수용체인 'CD 19' 를 타겟하는 CAR-T세포치료제입니다. 미국 기준, 킴리아의 약가는 47만 5,000달러(한화 약 5억 6,000만원), 예스카타는 37만 3,000달러(한화 약 4억 3,700만원)에 달하는 비싼 약가에도 불구하고, 동종 줄기세포 이식술 이후 12개월 내에 재발했거나 항암화학요법의 마지막 치료에도 반응하지 않는 재발성, 불응성 급성 림프구성 백혈병 환자에게 유일한 치료옵션이기 때문에 여전히 수요가 존재합니다. 이에 따라 전 세계적으로 CAR-T 치료제를 개발하기 위한 경쟁이 치열하게 전개되고 있습니다. 이 중 킴리아는 2021년 국내 허가를 획득하였으며, 국내에서는 최초로 건강보험급여를 위한 심사가 진행되고 있어, 승인이 된다면 환자 부담에 대한 비용이 줄어들어 매출이 크게 향상될 것으로 기대되고 있습니다.

[면역세포치료제 주요 제품]

구분	승인연도	제품명	성분명	업체명	적응증

CAR-T	2017
(미FDA)	킴리아
(Kymriah)	Tisagenlecleucel	Novartis	재발 및 불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병

CAR-T	2017
(미FDA)	예스카타
(Yescarta)	Axicabtagene Ciloleucel	Kite/Gilead	재발 및 불응성 거대 B세포 림프종

CIK/CTL	2007
(한국)	이뮨셀-엘씨주
(Immuncell-LC)	Activated T Lymphocyte	GC녹십자셀	간세포암 제거술후 보조요법

* 자료: 각사 사업보고서

한편, CAR-T와 달리, 유전자 조작이 없는 전통적인 방식으로 면역세포를 입양하는 치료법은 비교적 오래전부터 시도되어 왔습니다. 1980년대 혈액 내 말초 단핵세포를 IL-2와 함께 체외배양하면 암 살상 능력이 향상된 림포카인 활성화 킬러세포(LAK; lymphokine-activated killer cell)가 만들어지는 것을 확인 후 이를 임상에 적용하였으나, 이는 단일 세포가 아닌 여러 종류의 면역세포 풀로 그 치료 효율성이 높지는 않았습니다. 이 후, LAK세포 치료에서 IL-2만 처리하는 것과 달리 IL-2, IL-1, IFN-γ 및 anti-CD3 단클론항체 등을 포함한 다양한 인자를 이용하여 살상능력을 활성시킨 사이토카인 유도 살해세포(Cytokine Induced Killer cell, CIK), 혈액이 아닌 암 조직 내에 직접 침투해 있는 면역세포에 IL-2를 처리하여 살상능력을 높인 종양침윤림프구세포(TIL: Tumor Infiltrating Lymphocyte), 암세포 살상능력을 활성화시킨 자연살해세포(NK세포), 활성화 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL) 등 다양한 접근법이 제시되었고, 아직까지도 지속적인 임상연구가 진행중에 있습니다.

이들 전통적인 입양세포치료법은 아직까지 글로벌 수준에서 품목 승인된 제품은 없는 상태이나, 일부 국가에서 조건부 승인 등을 통해 지속적인 임상을 진행하고 있는 것으로 알려져 있습니다. 국내의 경우, 식약처는 2007년 GC녹십자셀(구, 이노셀)의 이뮨셀-엘씨주(Immuncell-LC)를 간세포암 제거술 후 종양제거가 확인된 환자를 대상으로 한 보조요법으로 조건부허가 품목승인을 하였습니다. 이뮨셀-엘씨는 말초혈액의 단핵구를 anti-CD3 antibody와 IL-2로 동시 자극하면서 배양한 자기유래활성화 T림프구(activated T lymphocyte)로, 효력 세포는 CIK와 CTL입니다. 이 후 5년에 걸쳐 간암 환자 230명을 대상으로 임상3상을 완료하였고, 2019년 6월 재발률이 67%까지 감소한 서울대병원의 실제처방자료(Real World Data) 논문 발표를 통해 근거중심의학(evidence-based medicine)의 기틀을 마련하며 처방이 지속적으로 증가하고 있습니다. 이뮨셀-엘씨는 2015년 국내 매출액 100억 원을 달성하였고, 2020년 356억 원으로 350억원을 돌파하였습니다. 최근 미국 FDA에서 췌장암 희귀의약품으로 지정을 받아 미국 시장 진출을 준비하고 있으며, 지난 2022년 1월 인도 리바라(Rivaara Immune Private Limited)와 기술수출계약을 체결하였습니다.

[항암요법에 적용되는 인터루킨 제제]

면역항암제가 암 표준치료 중의 하나로 자리 매김하기 이전에도, 이미 환자의 면역력을 증가시키는 전략으로서 전통적으로 사이토카인(cytokine) 치료법이 적용되어 왔습니다. 사이토카인은 면역체계에서 면역세포의 활성, 증식, 이동성 등을 조절하는 핵심 신호전달 인자로, 인터페론(interferon, IFN), 인터루킨(interleukin, IL), 케모카인(chemockine), 종양괴사인자(TNF), 콜로니자극인자(CSF) 등이 해당하며, 이를 이용한 건선, 크론병, 류마티스관절염 등 자가면역질환, 고형암 및 혈액암 등 다양한 적응증을 대상으로 치료제가 각광받고 있습니다.

이 가운데서도 IL-2, IL-12, IL-10, IL-15, IL-7 등의 인터루킨은 단일 인자로서 항암효과가 입증되어 많은 연구가 진행되고 있습니다. 특히, IL-2는 T세포가 주로 분비하는 당단백질로서 T세포를 증식시키는 등 다양한 기능을 지니며, 1992년 Chiron의 프로류킨(Proleukin, 성분명: aldesleukin)가 신장암 및 전이성 흑색종 치료제로 FDA 승인,발매된 이후 개발이 가장 활발히 진행되고 있습니다. IL-2는 면역증강단백질(immune-boosting protein)로 T세포의 활성을 증가시켜 항암제 혹은 항암제 병용 치료로서 사용되고 있지만, 반감기가 짧고, 열 안정성이 떨어집니다. 뿐만 아니라, 쇼크증상이나 간기능의 저하 등의 부작용 역시 적지 않다는 점 역시 IL-2의 임상적용에 장애가 되는 실정입니다. 이에 IL-2의 단점을 해결하기 위해 다양한 연구들이 시도되고 있고,다수의 물질이 임상 단계에 있습니다. 주로 IL-2에 PEGylation을 하거나(Nektar) 항체의 Fc 영역과 연결하는 등의 방식을 통해 반감기를 늘리고 안정성을 높이는 연구가 진행되고 있습니다. 국내에서는 제넥신이 IgG 항체의 Fc부위와 IL-7을 연결한 Hyleukin-7을 개발하여 임상시험에 진입한 바 있습니다.

[항암분야에 승인된 인터루킨 제제]

구분	승인
연도	제품명	성분명	업체명	적응증

IL-2	1992	Proleukin	Aldesleukin	Novartis
(Chiron)	metastatic renal cell carcinoma, metastatic melanoma, acute myelogenous leukemia,non-Hodgkin's lymphoma, HIV infection, leprosy

* 자료: 언론보도

(2) 세부 적응증별 치료제 제품 및 경쟁현황

1) 간세포암종 치료제 부문

대한간암학회 및 국립암센터에서 발행한 2018 간세포암종 진료 가이드라인에 따른 치료요법 중간절제 및 간이식, 국소치료(고주파열치료술, 에탄올주입술, 초단파소작술 및 냉동소작술 등) 등 외과적 수술/시술 요법 외에 항암제 등의 치료제를 적용하는 비수술적 요법은 다음과 같습니다.

[간세포암종의 비수술적 치료요법]

치료요법 구분	내용	권고 대상

1차
치료법	경동맥화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)	- 화학항암제인 독소루비신, 시스플라틴 또는 마이토마이신 C를 리피오돌에 혼합하여 에멀젼의 형태로 종양의 영양동맥에 선택적으로 주입하고색전물질(젤라틴스폰지, PVA, 미세구 등) 입자로동맥색전술을 시행하여 종양의 허혈을 유발하여 괴사시키는 치료법	- 간절제, 간이식, 국소치료를 적용하기 어려운 간세포암종 환자
- 간문맥 침범을 수반한 간세포암종에 대한 TACE 단독 및 체외방사선치료와 병행 치료

전신치료(systemic therapy)	소라페닙
(sorafenib)	- VEGFR-2, PDGFR, Raf-1, c-kit 등을 표적하는 경구용 항암제	- 국소 림프절, 폐 등의 간외 전이 또는 간혈관 침범, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않는 경우

렌바티닙
(lenvatinib)	- VEGFR-1/2/3, FGFR-1/2/3/4, PDGFRα, RET, c-kit을 표적하는 경구용 항암제	- 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암종 환자에서, 국소 림프절, 폐 등의 간외전이, 또는 Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않는 경우

보조요법
(adjuvant therapy)	이뮨셀-LC	-사이토카인유도살해세포(CIK) 면역세포치료제	- I, II 병기 간세포암종 환자에서 간절제, 고주파열치료술 또는 에탄올주입술로써 근치적 치료 재발을 막기 위해 추가적으로 시행

2차
치료법	전신치료(systemic therapy)	레고라페닙
(regorafenib)	- 혈관신생, 종양발생, 전이, 종양면역 등에 관련된 신호를 차단하는 multikinase inhibitor인 경구용분자표적치료제	- 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자

니볼루맙
(nivolumab)	- PD-1 타겟 면역관문억제제
- 정맥주사용 재조합 hIgG4 단클론항체	- 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자
- 1차치료제 임상은 실패함('19)

카보잔티닙(cabozantinib)	- MET, VEGFR2, RET 등을 동시에 차단하는 경구용 분자표적치료제	- 소라페닙 포함 2가지 이하의 전신치료에도 불구하고 간세포암종이 진행한 환자

라무시루맙
(ramucirumab)	- VEGFR-2를 표적으로 하는 정맥주사용 단클론항체	소라페닙 치료 불응 및 부작용 있거나, 혈청 알파태아단백 400 ng/ml 이상인 환자

세포독성 화학요법
(cytotoxic chemotherapy)	- oxaliplatin을 포함하는 FOLFOX(oxaliplatin/fluorouracil/leucovorin) 복합화학요법
- GEMOX(oxaliplatin/ gemcitabine) 복합화학요법	1차 및 2차 전신치료제에 실패하거나 사용할 수 없는 진행성 간세포암종 환자

간동맥주입화학요법(HAIC)	- 세포독성화학요법의 다른 형태
- 5-fluorouracil 단독 혹은 시스플라틴 등과 병합한 세포독성 항암제를 간동맥에 직접 주입하여 간세포암종에 고농도의 항암제를 전달	1차 및 2차 전신치료제에 실패하거나 사용할 수 없는 진행성 간세포암종 환자가 간문맥침범을 동반한 경우 잔존 간기능이 좋고 종양이 간 내 국한된 경우

* 자료: 2018 간세포암종 진료 가이드라인(대한간암학회, 국립암센터) 내용 재구성

상기 간세포암종 치료 가이드라인에 적용되는 주요 치료제는 화학항암제, 표적항암제, 일부 면역관문억제제로, 당사의 간세포암종 치료제인 Vax-NK/HCC와 경쟁 관계라기 보다는 항암치료 효과를 상승시키는 협력 관계라 볼 수 있습니다. 당사의 치료제와 같은 면역세포치료제의 작용 기전은 기존의 화학항암제나 표적항암제와 같이 일부의 부작용을 감수하더라도 암을 공격하고 위축시키는 전략이 아니며, 인체의 면역체계를 가급적 정상수준까지 회복시켜 인체 스스로 암을 제거하는 전략으로 기존 치료제들의 독성 문제와 내성 문제를 해결할 수 있는 치료제입니다. 특히 암 자체 혹은 항암 치료과정으로 인해 저하된 환자의 면역체계를 개선할 수 있기 때문에, 기존의 간세포암종치료를 받은 환자 중 면역력이 저하된 환자가 추가적으로 선택할 수 있는 치료 옵션이라 할 수 있습니다.

한편, 간세포암종을 대상으로 국내에서 승인된 면역세포치료제 제품으로는 GC녹십자셀의 이뮨셀-LC가 유일하며, 그 외 GC녹십자랩셀의 MG4101, JW크레아젠의 Creavax-HCC 등의 파이프라인이 임상단계에 있습니다.

2) 다발골수종 치료제 부문

다발골수종은 비정상적으로 형질세포(plasma cell)의 과증식이 일어나고 골수에 축적돼 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염 및 출혈의 위험을 높이고 신장에 손상을 주거나 뼈를 약하게 해 골절을 일으키는 등 전신에 다발성으로 증상을발생시키는 질환으로, 림프종, 백혈병과 함께 3대 혈액암에 속합니다. 다발골수종은 질환의 개선과 재발이 반복되어 완치가 어려운 희귀질환으로, 1993~2015년 기준 5년 상대생존률이 36.5%, 10년 상대생존률이 21.1%에 불과해 다른 암종 대비 낮은 상대생존률을 보입니다. 뿐만 아니라 치료차수가 증가함에 따라 치료지속기간(DOT) 및 관해 유지기간이 점점 짧아지고 있기 때문에, 초기 치료 단계에서 다약제간 병용요법을 통해 치료효과를 최대한 높이고 이를 장기간 유지해 재발까지의 시간을 늦추는 방향으로 다발골수종의 치료 전략을 세우고 있습니다.

미국종합암네트워크(NCCN)의 다발골수종 치료 가이드라인(V3, 2017)에 따르면, 다발골수종의 최우선 권고(category 1)로 3제 및 2제 병용요법이 권장되고 있습니다. 1차로 항암치료 후, 줄기세포이식 적합 대상자의 경우 줄기세포 이식을 수행하며, 경우에 따라 다약제 고단위 항암요법을 적용합니다. 그리고 유지요법으로는 레날리도마이드나 보르테조밉 단일 약제 투여가 권고되고 있습니다.

[다발골수종의 주요 치료요법(category 1 위주)]

치료요법 구분	약제 내용

활동성 다발성 골수종	1차
치료법	줄기세포이식
적합 대상자	보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손
보르테조밉/독소루비신/덱사메타손
보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손
보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손
보르테조밉/덱사메타손
레날리도마이드/덱사메타손

줄기세포이식
부적합 대상자	보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손
레날리도마이드/저선량 덱사메타손

줄기세포 이식	자가 줄기세포이식

1차 줄기세포 이식/ 6개월 이내 고선량 항암요법 적용/ 2차 줄기세포 이식

동종 줄기세포 이식

유지요법	레날리도마이드
보르테조밉

진행성/
재발성 다발성 골수종	치료 이력이 있는
다발성 골수종	레날리도마이드/덱사메타손
카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손
카르필조밉/덱사메타손
포말리도마이드/덱사메타손
엘로투주맙/레날리도마이드/덱사메타손
다라투무맙/보르테조밉/덱사메타손
다라투무맙/레날리도마이드/덱사메타손
보르테조밉/리포좀독소루비신
파노비노스타트/보르테조밉/덱사메타손

* 자료: NCCN 가이드라인 - 다발성골수종(v.3, 2017) 내용 참고하여 category 1 권고약제를 위주로 재구성

한편 영국의 제약바이오 시장조사기관 Pharma Intelligence의 보고 자료에 따르면, 미국 및 유럽 5개국, 일본 등 주요 7개국에서의 다발골수종 치료제 매출을 기반으로 한 시장 규모는 2017년 기준 11,892 백만달러로 추산되며 2022년 20,903 백만달러까지 증가할 것으로 전망하고 있으나, 이후 선두 제품들의 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 연 성장률은 소폭 감소하여 2026년에는 16,989 백만달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다.(Multiple Myeloma: A Growth Market Set To Shrink As Revlimid Generics Hit, PharmaIntelligence, Mandy Jackson, Datamonitor Healthcare, Pharma Intelligence)

현재, 다발골수종의 대표적인 치료제는 매출액 기준 Celgene의 Revlimid, Takeda / J Velcade, Celgene의 Pomalyst 가 주력 3개 제품이나, 이들 제품의 특허 만료에따라 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 시장 판도에 변화가 올 것으로 예상됩니다. 물론 현재까지 다발골수종에 가장 효능을 보이는 Revlimid의 시밀러 제품군의 매출규모는 2026년에도 3,104백만달러 수준을 유지할 것으로 전망되나, 전반적으로 기존 주력3개 제품의 시장 지배력이 감소하면서, 단일 신규 제품으로 J(Janssen Biotech)의 Darzalex, Takeda의 Ninlaro, Amgen / Ono(Japan)의 Kyprolis가 새로운 주력 제품으로 교체될 것으로 전망됩니다. 특히 최근에 승인완료, 후기 임상을 진행 중인 제품들도 시장에 출시되어 다양한 치료 옵션이 제안될 것으로 전망됩니다.

앞서 당사의 NK세포 기반의 Vax-NK/HCC 사례에서 살펴본 바와 같은 맥락에서, 당사의 수지상세포 기반의 면역세포치료제인 Vax-DC/MM 역시 현재 치료가이드라인에 제시되고 있는 제품들과 상호배타적인 경쟁관계가 아니며, 상호보완적인 협력관계에 있습니다. 실제로 당사는 Vax-DC/MM와 Revlimid(lenalidomide)의 병용 치료 모델로 전임상시험을 수행하였으며, 현재 bortezomib 치료에 재발 또는 불응한 다발골수종 환자를 대상으로 Revlimid(lenalidomide)/dexamethasone과 당사의 Vax-DC/MM를 병용투여하는 계획으로 탐색적 유효성 평가 임상2a상을 진행하고 있습니다. 당사의 치료 효과는 암 자체 혹은 항암치료로 인해 저하된 환자의 면역체계를 개선하는 것으로, 특히 재발성/불응성 다발성 골수종과 같이 기존의 치료를 받은 환자 중 면역력이 저하된 환자가 추가적으로 선택할 수 있는 치료 옵션으로 제안할 수 있습니다.

3) 동물용 항암면역치료제 부문

박스루킨-15는 First-in-class 동물용 면역증강제 및 항암면역치료제로, 아직까지 반려동물 특히 반려견의 암치료를 위해 개발되고 판매 중인 치료제는 없습니다. 반려동물의 암을 치료하기 위해 사람용 항암치료제를 사용하고 있기는 하지만, 면역치료기전을 이용하지는 않습니다. 따라서 반려동물용 항암면역치료제의 경쟁업체는 없다고 볼 수 있습니다.

또한 당사는 반려동물 시장에 원만하게 진입하기 위해 박스루킨-15의 임상시험 처치프로토콜을 병합치료로 설정하였습니다. 사람용 항암치료제로 치료중인 반려견에게,항암치료 성과를 더욱 높이기 위한 면역력 증강이라는 약리 기전을 먼저 제시하고, 수의사 및 암환견 보호자로부터 쉽게 선택받을 수 있도록 하자는 전략입니다.

(3) 면역항암제 시장의 경쟁형태 및 비교우위 사항

상기에서 살펴본 바와 같이, 면역항암제 시장은 PD-1, PD-L1 등을 타겟으로 하는 면역관문억제제 부문에 BMS, MSD, 로슈, 아스트라제네카, 화이자 등이, CAR-T 부문에는 노바티스와 길리어드가 제품을 출시할 정도로 글로벌 빅파마와 바이오텍들이 앞다퉈 신약 개발에 도전하고 있는 상황입니다. 더욱이 면역관문억제제의 적응증 확대와 함께 병용 치료의 확대는 시장의 성장을 견인하고 있습니다. 면역관문저해제 단독치료 만으로는 항암효과를 보기에는 제한점이 있어, 면역관문저해제를 기본적으로 사용하면서 다양한 항암활성기전을 가지는 치료제들을 병합 사용하는 임상시험이 다수 진행 중입니다. 항-PD-1/PD-L1과의 병용 임상시험은 최근 5년 사이 급증하고 있습니다. 2017년 기준으로 469건의 새로운 임상 연구가 등록되었고, 전체 1,105례의 병용치료 임상연구가 진행 중입니다. 가장 많은 병용 연구가 진행되고 있는 약물은 키트루다이며, 면역반응 자극을 위한 화학ㆍ방사선 요법, 사이토카인을 이용한 면역조절, T세포 활성화 치료, 항암바이러스 등을 사용하여 병용연구가 진행되고 있습니다. 또한 FDA 승인된 약물들이 타겟하고 있는 PD-1과 CTLA-4 등의 면역관문 이외에도 LAG3, TIM3 등 새로운 면역관문수용체를 타겟하는 치료제 개발도 지속적으로 진행되고 있습니다.

* 출처: Nature Reviews Drug Discovery, Trends in the global immuno-oncology landscape 이처럼 글로벌 제약회사들이 면역관문억제제를 중심으로 여러 암종에 대한 대규모 임상 실험과 병용 처방을 통해 빠르게 시장을 선점해가고 있기 때문에 면역관문억제제를 개발하는 후발주자들이 미국, 유럽에서 시장에 진입하기 위해서는 거대 다국적 제약회사들과 치열한 경쟁을 피할 수 없을 것으로 보입니다.따라서 당사는 이미 치열한 경쟁이 진행중인 면역관문억제제 분야 대신, 당사가 축적해온 세포치료 연구개발 및 임상시험 노하우를 바탕으로 당분간은 자가면역세포치료제 분야에 집중할 예정입니다. 자가면역세포치료는 고도의 'personalized medicine'이고 상당한 노하우를 축적해야만 치료용 GMP 수준 치료제를 생산하고 실제 치료에 적용할 수 있게 되는 특성을 가지고 있습니다. 당사는 자가면역세포치료 노하우와 경험을 축적하고 있는 상황으로, 선천면역과 관련된 자연살해세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-NK), 항원제시를 통해 선천면역과 적응면역을 모두 유도하는 수지상세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-DC), 적응면역과 관련된 T세포의 효능을 강화시킨 CAR-T세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-CAR), 면역세포 간 신호전달 역할을 수행하는 사이토카인을 기반으로 하는 동물용의약품(박스루킨-15)에 이르기까지 항암면역반응에 있어 가장 중요한 세포들과 항암효과 작동기전의 여러단계를 포괄하고 상호보완할 수 있는 접근전략을 추구하고 있습니다.

당사의 파이프라인 역시 단독 요법 보다는 기존 화학항암제, 표적항암제와의 병용요법, 다른 타겟의 면역항암제와의 상호보완적인 병용요법을 통해 독성 문제 해결, 재발률 감소, 전체 생존률의 증대 등의 효과를 거둘 것으로 기대됩니다. 따라서 기존의 시장 내 주력제품들은 당사의 제품과 경쟁관계가 아닌 협력관계에 있으며, 병용 처방을 통해 상호보완적인 시너지 효과를 발휘할 것으로 기대하고 있습니다.

특히 자연살해세포 및 수지상세포 기반 치료제는 일부 국가에서 조건부 허가를 받은 제품은 있지만, 글로벌 수준에서 아직 본격적으로 처방되고 있는 제품이 없는 상황으로, 현재 임상 단계에 있는 몇몇 파이프라인들 만이 잠재적인 경쟁 관계에 있습니다. 여기에 당사의 자연살해세포 파이프라인은 간암 대상 HAIC라는 약물투여방식을 활용하는 차별성을 가지고 있으며, 제조방법 변경 승인을 통해 기존 치료제의 단점을 극복하고 생산의 효율을 높이는 등의 경쟁력을 확보하였습니다. 수지상세포 파이프라인은 다발성골수종 대상 레날리도마이드 제제와 병용하는 차별성을 가지고 있습니다.

한편, 당사의 파이프라인 중 CAR-T 세포 기반 치료제는 2021년 기준 네 종류의 혈액암 치료 경쟁제품이 글로벌 시장에 출시되어 있습니다. 당사는 이에 기존 제품 대비 혈액암보다 훨씬 많은 환자가 존재하며 치료에 대한 수요가 큰 고형암을 적응증으로 선택하였습니다. 이를 위하여 특히 췌장암, 난소암 등에서 과발현되는 항원인 메소텔린과 EphA2라는 암특이적 항원을 겨냥하는 전략을 세웠습니다. 뿐만 아니라, 기존 항체 기반인 scFv를 이용한 CAR-T 치료제에서 보이는 단점인 높은 부작용 발생률과 낮은 면역기억 유도 등의 문제를 극복하고자 scFv가 아닌 모노바디를 수용체로 사용하는 새로운 기술플랫폼을 이용한 CAR 치료제를 개발하고 있습니다.

또한 앞서 노바티스의 킴리아 사례를 살펴보면, 자가세포를 다루는 치료제 특성상 생산 거점 및 의료기관으로의 공급 체계 확보 등의 어려움이 있습니다. 이러한 점에서 당사는 거점 생산, 공급 체계 용이성의 경쟁력을 보유하고 있으며, 신속하게 소규모로 생산하여 공급할 수 있는 세포치료제 생산 전략을 추구할 것입니다. 이를 통해 당사는 임상 연구뿐 아니라 생산, 유통까지 세포치료제 개발/처방의 토탈 솔루션을 제공할 수 있는 선도기업으로 자리매김하게 될 것입니다.

마지막으로 당사는 중·단기적인 수익사업으로 반려견용 면역항암제를 개발하고 있습니다. 이는 면역체계를 활성화하는 물질인 인터루킨-15를 이용한 치료제로, 이미 임상학적으로 유효한 것으로 알려진 사이토카인 면역항암 후보물질로서 박스루킨-15는 생체 내 주사 후 항암 면역세포인 NK세포와 CD8 세포독성 T세포의 증식과 활성을 유발하는 등 강력한 항암 면역기능을 자극하고 부작용이 거의 없어 암 치료제로서 우수한 효능을 가지고 있음을 증명하였습니다. 특히 임상시험 연구에서 악성 암환견에 박스루킨-15를 정맥주사한 후 치료반응을 확인한 결과 66.6%의 높은 질환 조절률을 관찰함으로써 우수한 항암면역치료제로서의 실제 가치를 확인하였습니다. 아직까지 동물용 면역항암제로 출시된 제품이 없으며, 당사는 이를 최초의 동물용 면역항암제로 출시하여 반려동물 시장을 선도하고자 하며, 최근 국내 메이저 동물용 의약품 생산 및 유통업체들과 협업을 추진하여 세 건의 MOU를 체결하였습니다(고려비앤피, 케어사이드, 씨티씨바이오). 또한 임상시험 실시기관 확대를 통해 임상시험의 빠른 진행과 함께 박스루킨-15의 우수성을 알리고자 하며, 품목 허가 진행과 함께 박스루킨-15 용법 확대 추진을 계획하고 있습니다.

특히 당사가 추구하는 자연살해세포, 수지상세포, CAR-T 세포 등 세포치료제 연구개발사업은 기존의 의약품과는 차별화된 새로운 방식의 치료제인 신개념 치료제에 해당합니다. 세포치료제 연구개발을 위해서는 장시간이 소요된 세포분리 및 배양 기술,유전자 편집 및 발현기술, 프로테오믹스 등 다양한 생명공학 기술과 노하우의 축적을 필요로 하므로, 타 제약 및 바이오 업체의 진입장벽이 높은 편이며, 비교적 성장 초기 단계이므로 독자 기술 확보를 통해 고부가가치 창출이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.