박셀바이오 분기보고서 (2020.09)
II. 사업의 내용

당사 사업의 내용에 대한 이해를 돕고자 주요 용어를 아래와 같이 간략히 정리하였습니다.

[주요 용어 설명]

구분	내용

간세포암종(Hepatocellular carcinoma, HCC)	간세포(hepatocyte)에서 유래한 악성 신생물, 즉 간암. 전체 간암 중, 80% 이상을 차지함.

진행성 간세포암종(Advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)	간세포암종 중, 수술 또는 여타의 기존 치료에도 불구하고 재발되거나 치료에 반응하지 않는 것

수정된 고형 종양 반응평가기준(Modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)	고형암 중, 간암에 대해 특이적으로 치료에 대한 반응을 컴퓨터단층촬영(CT scan)을 통하여 평가하는 기준. 통상 고형암에 대한 치료 반응은 RECIST 기준 1.1에 의거함. 그러나 간세포암의 경우, RECIST 기준에 따라 평가할 때에 오차가 많이 발생하는 까닭에 기존의 RECIST 평가법을 교정 내지는 수정한 mRECIST 기준에 따라 평가함. 특이점으로는 조영제 투여 전/후를 비교하여 동맥조영증강 시기 등을 모두 고려하여 치료의 반응 여부를 평가함.

완전반응(Complete response, CR)	전체 표적병변에 대해 종양 내 동맥의 조영증강이 전혀 관찰되지 않은 경우(mRECIST 기준); 표적병변이 전체적으로 관찰되지 않은 경우(RECIST 기준)

부분반응(Partial response, PR)	관찰되는 표적병변 직경의 합이(동맥조영증강 시) 기준점 대비 최소 30% 감소한 경우

안정성 병변(Stable disease, SD)	부분반응도 진행성 병변도 아닌 경우. 즉, 부분반응으로 판정할 정도의 종양의 감소는 가져오지 않았으나, 종양의증식은 유의미하게 억제되어 질환이 안정적으로 유지되는 경우

진행성 병변(Progressive disease, PD)	치료가 시작된 이후로 관찰되는 표적병변 직경의 합(동맥조영증강 시)이 최소 20% 이상 증가한 경우(mRECIST 기준)

객관적 반응률(Objective response rate, ORR)	치료 관찰 종료시점에서 완전반응과 부분반응의 합. 즉, 객관적으로 종양이 특정 치료에 반응하여 완전히 사라지거나 유의미하게 감소된 경우의 합

질병조절율(Disease control rate, DCR)	치료 관찰 종료시점에서 완전반응과 부분반응, 안전성 병변의 합. 즉, 종양이 특정 치료에 반응하여 완전히 사라지거나 유의미하게 감소되었거나 성장이 억제되어 안정적으로 유지된 경우의 합

생존분석(Survival analysis)	특정 치료 후, 대상자의 생존기간을 분석한 것

전체 생존기간(Overall survival, OS)	특정 치료 후, 전체 대상자의 전체 생존기간을 통계적으로 분석한 것. 통상 중앙 값(50 퍼센타일)에 해당하는 중앙 생존기간(median overall survival, mOS)를 표기함.

질환 진행까지의 기간(Time to progress, TTP)	mOS 분석에 너무 오랜 기간이 걸리는 까닭에 치료 후 재발까지 걸리는 기간을 대리마커(surrogate marker)로 산정하여 생존분석을 진행함. 주로 재발이 잦거나 재발까지의 기간이 오래 걸리는 다발골수종 등의 혈액암 등의 판정에 이용

무진행 생존기간(Progression free survival, PFS)	TTP와 유사한 개념. 경우에 따라서는 둘을 혼용하기도 함. 주로 재발까지의 기간이 짧은 고형암 등의 생존 분석에 주로 이용함.

다발(성)골수종(Multiple myeloma, MM)	혈액암의 일종으로 항체를 생산하는 형질세포에 발생하는 악성 병변

재발성/불응성 다발골수종(Relapsed/refractory multiple myeloma)	다발골수종의 일차 치료선택인 골수이식을 할 수 없거나 시행 후에도 반응을 하지 않거나 재발한 다발골수종

B 림프구(B lymphocyte)	항체를 생성하여 체액성 적응면역을 담당하는 세포. 감염 또는 악성 질환을 일으키는 항원 자극에 반응하여 성숙된 후, 항체를 형성하는 형질세포로 성숙화 됨.

형질세포(Plasma cell)	B 림프구로부터 분화되어 체액성 적응면역을 담당하는 항체를 생산하는 세포

임상적 이득률(Clinical benefit rate, CBR)	국제 골수종 연구회 (international myeloma working group, IMWG)에서 정한 기준에 의거 최소 반응(minimal response, MR) 이상의 치료 반응을 거둔 합계

최소 반응(Minimal response, MR)	다발골수종 치료에서 혈청 M-단백이 25-49% 감소를 보이고, 24 시간 뇨단백이 50-89%감소를 보이는 경우

면역학적 반응률(Immunological response rate, IRR)	면역치료 후, 항종양 면역반응검사를 평가지표로 활용하여 면역학적 반응 여부를 백분율로 환산한 값. 통상 환자의 말초혈액 중 T세포를 분리하여 항원 특이적 T세포의 증식 능력과 감마인터페론(IFN-γ) 분비능 분석과 각종 항종양 싸이토카인의 농도를 측정하여 판정함.

간동맥내 주입 화학요법(Hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC)	간세포암종 치료의 한 방법으로 간세포암종에 분지하는 간동맥에 도관(카테터, catheter)을 거치시키고 이를 통해 직접 고농도의 항암화학요법제를 투여하여 암의 사멸을 유도하는 치료법

경동맥화학색전술(Transarterial chemoembolization, TACE)	간세포암종 치료의 한 방법으로 간세포암종에 공급하는 동맥을 통해 소량의 항암화학요법제 투여와 동시에 해당 혈관색전을 유도하여(혈관을 응고물질로 막아) 종양의 영양 공급을 차단하여 암의 사멸을 유도하는 치료법

자연살해세포(Natural killer cell, NK cell)	선천면역을 담당하는 세포의 일종. 바이러스 감염이나 악성 종양의 발생에서 중요한 1차 방어를 형성하는 역할을 함. 암세포치료제 개발 시 주요 표적 면역세포 중의 하나.

수지상세포(Dendritic cell, DC)	항원제시세포 중 가장 전문적인 역할을 하는 세포. 선천면역과 적응면역의 가교 역할을 하여 감염이나 종양 등에대하여 항원특이적 면역반응의 개시를 매개하는 세포

자가유래세포 입양 도입(Autologous cell adoptive transfer)	환자 자신의 세포에 대하여 체외 배양 등을 통해 선택 및증폭 과정 등을 거쳐 다시 환자에게 투여하여 치료적 효과를 꾀하는 치료법. 지금까지 자연살해세포 또는 암항원특이적 T세포, 줄기세포 등의 치료적 이용에 적용되고있음.

사이토카인(Cytokine)	신체 내의 세포, 특히 면역세포 사이에서 신호전달을 위하여 생성하고 분비하는 일련의 과정을 매개하는 단백질.각 사이토카인은 특정 세포군에 의해 생산되며, 작동하는표적세포도 특화되어 있음.

체외 세포 증폭(Ex vivo cell expansion)	특정 종류의 세포를 몸 밖으로 분리하여 신체 외부에서 증폭하는 일련의 공정.

인터루킨-15(Interleukin-15, IL-15)	사이토카인의 일종. 주로 수지상세포나 혈액단구(monocyte), 상피세포(epithelial cell) 등에서 생산되어 분비됨. 주요 표적세포는 항암 면역능에 중요한 역할을 하는 자연살해세포나 세포독성 T세포 등임.

림프종(Lymphoma)	혈구세포의 일종인 림프구에 발생하는 악성종양. 즉, 림프구에 발생하는 암.

유선(젖샘) 종양(Mammalian gland tumor)	포유동물 유방의 젖샘에 발생하는 악성종양

1. 사업의 개요 가 . 회사의 현황

당사는 항암면역치료제를 연구ㆍ개발하는 바이오텍 회사입니다. 항암면역치료란, 인체의 면역체계를 활성화하거나 강화시켜 면역세포들로 하여금 암세포를 공격하게 유도하는 치료법입니다. 당사는 효과적인 항암면역치료를 도모하기 위해 하기와 같이 면역시스템에서 최상의 효과를 발휘할 수 있는 대표적인 구성 요소로 파이프라인을 구성하였습니다. 이는 당사의 두 공동설립자(이준행 대표이사, 이제중 사내이사)의 오랜 항암면역에 관한 연구에 따른 결과로, 특정 종양의 병기 및 환자의 상태에 따라 각기 다른 면역치료법 또는 복합치료법을 적용해야만 최상의 치료효과를 얻을 수 있을 것이라 는 의학적 결론에서 도출한 것입니다.

이에 따라, 당사는 면역체계를 구성하는 주요 요소 중 i) 선천면역 체계에서 가장 강력한 항암면역능을 갖고 있는 자연살해세포를 기반으로 하는 Vax-NK 항암면역치료 플랫폼과 ii) 선천면역과 적응면역을 이어주어 강력한 항암면역능을 유도하는 수지상세포를 기반으로 하는 Vax-DC 항암면역치료 플랫폼, iii) 항암 적응면역에 강력한 역할을 하지만, 암에 대한 선택성과 특이도를 모두 갖춘 차세대 첨단 CAR-T 치료제인 Vax-CAR 항암면역치료제 플랫폼 등 다양한 면역세포를 활용한 항암면역치료 플랫폼을 보유하고 있으며, iv) 이들 면역세포에 대해 모두 활성을 증가시키는 역할을 하는 동시에 부작용이 적은 사이토카인으로 알려진 인터루킨-15를 기반으로 하는 동물용 항암면역치료제인 박스루킨-15까지, 항암면역 전반을 아우르는 제품군을 연구개발하고 있습니다. 현재 자연살해세포 치료제(Vax-NK) 및 수지상세포치료제(Vax-DC)의 임상2a상 연구 및 CAR-T의 전임상 연구, 박스루킨-15의 임상시험 종료 후 품목허가 에 매진하고 있으며, 향후에는 현재의 파이프라인을 더욱 확장하여 면역치료와 다른 항암요법의 병합 치료를 도모할 수 있는 바이오텍 기업으로 발전하고자 하는 비전을 가지고 있습니다.

[박셀바이오의 항암면역치료제 파이프라인 구성]

나. 산업의 특성 (1) 산업의 연혁 현재까지 개발되어 시행중인 항암치료법을 세대별로 구분하면 다음의 표와 같습니다. 암의 치료는 1800년대 근치적 절제술, 1900년대 초부터 방사선 치료가 가능해졌으며 2차 세계대전 이후에 화학항암제 개발이 시작되었습니다. 하지만 이 3가지 치료법의 병행에도 불구하고 부작용이 심하고 치료효과가 낮아, 암세포에서 주로 작동되는 신호전달계 만을 선 택적으로 억제할 수 있는 표적치료제가 개발되었습니다. 그러나 표적치료제 역시 표적으로 하는 신호전달계가 정상세포들에서도 다소 작동하는 경향이 있기 때문에, 대부분의 표적치료제는 제한된 범위의 암에만 효능을 나타내고 있습니다. 가장 최근에는 인체 내 면역 반응을 높여주어 면역력을 높임으로써 암을 제거하는 면 역항암치료방법이 암을 근본적으로 정복할 수 있는 차세대 치료법으로 개발되고 있습니다.

[항암치료의 시대별 개발사]

구분	외과적 수술
(Surgery)	방사선 요법
(Radiation therapy)	화학 치료
(Chemotherapy)	표적 치료
(Targeted therapy)	면역 치료
(Immunotherapy)

기간	1800 년대	1900년대 초	1940년대 후반	2000 년대	2010 년대

방법	암세포의 성장과 전이를 막기 위해 종양과 그 부위를 잘라낸다	높은 농도의 X-ray나 radioactive isotopes를 암세포에 조사한다	독성이 있는 약물을 투여하여 암세포를 죽인다	암세포 성장에 관여하는 표적 유전자를 막을 수 있는 약물을 투여한다	면역반응을 증진 또는 억제하여 질병을 치료하는 방법이다

한계점	이미 전이가 된 상황에서는 수술 후 재발 가능성이 높다	이미 전이가 된 상황에서는 치료 후 재발 가능성이 높으며, 주변의 다른 장기에 영향을 줄 수도 있다	높은 독성으로 인해 정상세포도 함께 파괴하며, 종양 전체를 파괴하지 못하는 경우 재발 가능성이 매우 높다	표적 유전자가 있는 암에만 투여 가능하며, 투여 후체내 잔존 기간이 짧아 재발의 가능성이 높다	제조 비용이 비싸고 부작용이 있다. 복잡한 면역 체계를 잘 이해해야 한다

* 출처: 홍성혜, BRIC VIEW 동향리뷰, 2016-T09

면역항암치료는 암세포가 정상세포로부터 유래하였지만 항원성이 다르다는 점에 착안하여 인체의 면역체계를 활성화하거나 강화시켜 면역세포들로 하여금 암세포를 공격하게 유도하는 치료법입니다. 면역항암치료의 기본적인 접근법으로는 i) 저하되어 있는 항암 면역능을 높이거나, ii) 면역 관용 또는 억제 기전을 해제하는 두 가지 방법이 제시될 수 있습니다.

[면역항암치료의 접근법]

면역항암치료는 암세포를 사멸시키거나 성장과 전이를 억제하며, 암에 대한 면역기억(immune memory)을 유도함으로써 재발을 억제하는 것을 치료 목표로 합니다. 암면역치료는 암 환자의 생존기간을 연장시킬 뿐 아니라, 암의 근본적인 치료까지 도모할 수 있어 암의 완치율을 높이는 효과를 가져오게 됩니다. 더욱이, 표적항암제 또는 다른 치료법과의 복합 치료시에는 완치율이 더욱 높아져 '암을 당뇨나 고혈압과 같은만성질환' 처럼 치료 및 관리할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.면역항암치료는 사실 100여 년 전부터 시작되었습니다. 1980년대부터 미국 로젠버그교수를 중심으로 환자의 림프구를 체외에서 확장 배양하여 다시 환자에게 주입하는 치료법인 입양세포 면역치료법(adoptive immunotherapy) 연구가 활발히 진행되었으나, 면역세포치료 요법은 뛰어난 효과에도 불구하고 대량 증식의 어려움과 장기간 효과를 지속시키지 못한다는 한계점으로 수년간 침체기를 겪었습니다. 그러다 2010년 미국에서 세계 최초로 전립선암을 대상으로 수지상세포를 이용한 프로벤지가 상품화되면서 재조명되기 시작하였습니다. 그러나 프로벤지는 전립선암 환자의 수명을 단지 4개월 연장하는 효과가 보고되면서 고비용 대비 효능 미비라는 논란에 휩싸이며 면역항암세포치료제 시장 형성에 실패하였습니다.

[면역항암치료의 역사]

본격적으로 면역항암치료제가 활용되어 항암치료의 패러다임을 바꾸게 된 것은 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 개발이라고 볼 수 있습니다. CTLA4 저해제인 BMS의 여보이(ipilimumab)가 2011년 FDA로부터 최초 승인을 받은 것을 시작으로, 2014년에는 악성흑색종(melanoma)에 대하여 키트루다(pembrolizumab)와 옵디보(nivolumab)가 허가받아 출시되었으며, 2016년 방광암 및 비소세포폐암에 대하여 티센트릭(atezolizumab)이 승인되었습니다. 2017년에는 바벤시오(avelumab)가 전이성 메르켈세포암에 대하여 승인되었습니다. 면역관문억제제는 낮은 부작용과 높은 항암효과로 현재 면역항암제 매출액의 대부분을 차지하고 있으며, 현재도 다양한 암종에 대하여 단독 또는 병용 임상이 활발히 진행 중에 있습니다. 이에 더불어 , 2017년 CD 19 CAR-T 세포치료제인 킴리아가 림프성 백혈병을 대상으로약 80% 이상의 관해라는 놀라운 효과를 입증하면서 면역항암치료시장의 성장가능성을 입증하였고 항암제를 개발하고 있는 글로벌 기업들과 기술을 보유하고 있는 대학 또는 벤처회사들이 활발한 라이센싱을 통해 면역항암치료제의 산업화를 주도하고 있습니다.

(2) 산업의 동향 [암과 면역시스템]

Dunn Schreiber 등이 2004년 Annual Review of Immunology에 발표한 'The Three Es of Cancer Immunoediting'의 내용에 따르면, 암은 다음과 같은 3단계 (elimination, equilibrium, escape)의 면역학적 기전을 통해 면역을 회피하는 것으로 알려져 있습니다.

[암의 면역학적 기전 모식도]

먼저, 건강한 상태에서는 다양한 선천 및 적응면역계의 활성으로 인해 암이 발생하더라도 우리 몸은 즉각 이를 제거(Elimination)합니다. 그러나 유전적 변이 또는 면역학적 변화로 인해 어느 상태에 이르면 암과 면역계가 평형(Equilibrium)을 이루게 됩니다. 이 상태에서는 암세포가 완벽히 제거되지는 않으나, 더 이상 자라거나 전이하지 않은 상태로 유지됩니다. 그러나 이 상태에서 암세포가 분비하는 각종 면역억제 사이토카인 및 대사물질에 의해 종양 주위 미세환경이 편집(Editing)되면서, 면역계가 암친화적인 면역억제 상태로 진행되어 암이 면역감시 상태에서 탈출(Escape)하게 됩니다.

이 이론에 입각하면 성공적인 암치료를 위해서는 암에 대한 면역감시를 강화하거나, 이미 암이 만들어낸 종양주위 미세환경(tumor microenvironment, TME)의 면역억제상태를 어느 정도 해제해야 합니다. 미국 MIT 연구진은 암치료백신과 암특이 단클론항체, 면역관문억제제, 사이토카인(IL-2) 복합요법이 상당히 진행된 고형암을 제거할수 있음을 보고한 바 있으며, 암치료효과에는 TME의 면역환경 개선과 암치료백신에 의해 유도된 종양-특이 세포독성 T 세포(CTL)의 역할이 필수적임을 증명한 바 있습니다(Nature Medicine, 2016년 12월호). 따라서 미래의 암면역치료는 TME 개선에 목적을 두는 바이오의약품과 직접 암세포를 공격하는 면역세포치료법이 견인할것으로 예상됩니다. [면역항암치료 개발동향]

현재의 암 치료는 i) 표적에 대한 선택성과 특이도의 문제, ii) 암이 스스로 구축한종양주위 미세환경의 문제 등으로 인해 여전히 한계를 보입니다. 즉, 암세포들의 이질성과 유전적 불안전성을 극복해야 하며, 종양주위 미세환경을 면역 억제 성향에서 면역자극 성향으로 바꾸어야 하는 복잡한 과제가 산적한 실정입니다. 이를 해결하기 위한노력으로 최근 암에 대한 복합치료 접근법(multidisciplinary therapeutic approach)이주목을 받고 있으며, 그 중심에는 면역항암제가 자리 잡고 있습니다.

[미래 암치료 접근법으로서 병합치료법의 적용 및 효과]

특히, 2010년대 들어 등장한 면역관문억제제와 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR) 탑재 면역세포 치료제는 우수한 완치율로 인해 주목을 받고 있습니다. 이에 따라 매우 다양한 분야에서 암 면역치료를 시도하고 있으며, 서로 다른 분야의 전문가들과 왕성한 협업을 통해 문제를 해결하는 융복합 오픈이노베이션을 추구하고 있습니다.

이와 같은 추세를 반영하듯 2018년 국제 저명 학술지인 Nature Reviews of Drug Discovery의 보고와 2020년 미국 Cancer Research Institute의 분석에 의하면, 다수의 면역항암제 파이프라인이 전임상 또는 임상개발 단계에 있습니다. 특히, 2019년 기준으로 면역세포치료제를 대상으로 하는 전임상 및 임상연구가 가장 많이 시도되고 있음을 알 수 있습니다.

[면역항암치료법의 종류(좌) 및 연구개발 단계의 파이프라인 개수(우)]

[주요 글로벌 제약사별 연구개발단계의 면역항암제 파이프라인 개수]

그러나 해당 논문의 분석과 한화투자증권 발간 38회 JPM Healthcare Conference에 관한 보고서에 따르면 90% 이상의 면역항암제는 머크, BMS, 로슈 등 글로벌 대형 제약회사에서 점유하고 있습니다. 이는 글로벌 대형 제약회사의 과점 현상을 더욱 촉진할 것으로 예상되며, 이로 인해 환자 및 우리나라의 재정 부담은 갈수록 커질 것으로 전망됩 니다. 일례로 2019년 11월 MSD의 키트루다 급여 신청 관련 기사에서 언급된 바와 같이 해당 약품의 적응증 확대 등으로 인해 향후 건보재정의 부담이 가중될 수 있을 것이라 예상되고 있습니다.

따라서 이제는 해외에서 개발되는 면역치료제에 의 존하기보다는 우리나라의 앞선 R 역량을 바탕으로 '메이드 바이 코리아' 면역치료제를 시장에 내세워야 할 것으로생각합니다. 또한, 더욱 다양한 분야로 확대될 것으로 전망되는 면역세포치료제의스펙트럼을 예상할 때, 면역세포치료제의 국내 원천기술의 확보는 매우 중요하다 할 수있습니다. 이에 당사는 인체의 면역력을 이용한 항암치료제 시장에 새로운 파이프라인 을 제시하고자 합니다. 다. 산업의 성장성

(1) 면역항암제 시장의 성장성

한국과학기술기획평가원(STEPI)이 2019년 11월에 발간한 자료(제목: 면역항암제)에따르면, 면역항암제는 인체의 면역기능을 강화시켜 간접적으로 암을 치료한다는 점에서 기존의 치료제와는 다른 새로운 개념의 혁신적인 치료제이며, 기존 항암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제가 최근 글로벌 제약시장에서 크게 성장하고 있다고 소개하고 있습니다. 본 자료에서 재 인용한 GBI 리서치의 시장전망에 따르면, 항암면역치료제 시장은 2015년 169억 USD에서 2022년 758억 USD으로 성장 (CAGR 23.9%)할 것으로 예상됩니다. 연평균성장률(CAGR)이 일정하다는 가정 하에 추정한 면역항암치료제의 시장규모는 다음의 표와 같습니다.

[글로벌 면역항암치료제 시장 현황 및 전망]
(단위: 십억USD)

연도	2015년	2016년	2017년	2018년	2019년	2020년	2021년	2022년	2023년

항암면역치료제	16.9	20.9	25.9	32.2	39.8	49.4	61.2	75.8	93.9

* 출처: 한국과학기술기획평가원, GBI Research 재인용또한 Evaluate Pharma의 자료에 따르면, 글로벌 면역항암제 시장은 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등 면역관문억제제들의 적응증 확대, 신규 면역관문억제제, CAR-T 치료제의 등장, 단독투여에서 병용요법, 수술전/후 보조요법으로 확대됨에 따라, 2018년 이후 연평균 19%로 고성장하여 2024년에는 480억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다.

[글로벌 면역항암치료제 시장 현황 및 전망]

(2) 세부목표시장: 간암 치료제 시장

가) 간암 발병 통계

당사 Vax-NK 플랫폼은 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)을 대상질환으로 하고 있습니다. 간암은 전 세계적으로 암으로 인한 사망 순위 4위이며 우리나라 암 발생 순위 3위에 해당합니다. 우리나라 40대~50대 남자의 중요한 사망원인 중 하나이며 인구 10만명 당 남자는 32.5명, 여자는 10명이 사망하는 보건사회적 부담이 큰 질환입니다(계명대학교 의과대학, 2012년). 그리고 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)은 간에 발생하는 악성종양 중의 대부분(약 80%)을 차지합니다.

간암 환자들의 생존률은 정기 검진의 확산, 위험 인자인 간염 치료의 비약적 발전, 간암의 진단 및 치료 기법의 발전 등에 힘입어 최근 20여년간 꾸준히 증가했습니다. 그러나 5년 생존률은 약 20% 내외로 아직도 다른 악성 종양에 비해 예후가 나쁩니다.

국립암센터 2018년 간세포암종 진료 가이드라인에 따르면, 간암 연간 조사망률은 최근 30여년동안 증가해왔고, 질병부담은 더욱 심각해지고 있습니다. e-나라지표에 의하면 10만명 당 간암 연간 조사망률은 1985년 16.7명에서 2000년 21.3명, 2010년 22.5으로 지속적으로 상승하다가 2018년 기준 20.7명으로 다소 안정화되는 모습을 보이고 있습니다. 연간 절대 간암 사망자 수 또한 지난 20여년간 증가하여, 1985년 6,815명에서 2000년 10,137명, 2010년 11,205명으로 증가하였으나, 2018년 10,611로 다소 감소하는 모습을 보이고 있습니다. 다만 환자수는 지속적으로 증가하여 2019년 기준 63,325명으로 최고치를 기록하였습니다.

[국내 간암 환자 수]
(단위: 명)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	43,942	46,001	50,126	52,147	53,113	55,018	58,385	59,083	62,202	63,325

* 출처: 보건의료빅데이터개방시스템

또한 국립암센터 2018년 자료에 따르면, 우리나라에서 간암은 그 조사망률은 전체 연령대에서 2위지만 생산활동 연령층에서 1위이며, 경제적 부담이 1위인 암입니다. 간암의 발병률은 낮아지고 있지만 이는 간암 질병부담이 감소했기 때문이 아니라 전체 인구집 단의 연령분포가 고령화되었기 때문입니다. 간암은 우리나라가 가장 먼저 극복해야 할 중요한 암임을 알 수 있습니다. 한편, 간암은 일반적으로 개발도상국가에서 83%가 발병하여 유럽 및 북미 등 선진국에서는 발병 건 수가 낮습니다.

나 ) 간 암 치료제 시장 간세포암 또는 간암의 치료 시장 및 전망과 관련하여, 시장조사기관별 조사 범위, 가정 등에 따라 그 규모는 조금씩 차이는 있지만, 모두 15~20%에 달하는 고성장을 전망하고 있습니다. 이는 정기 검진의 확산, 위험 인자인 간염 치료의 비약적 발전, 간암의 진단 및 치료 기법의 발전 등에도 불구하고, 고령화, 인구증가에 따른 환자수 증가, 암의 재발 및 불응성 등으로 여전히 미충족 수요가 큰 분야임을 뜻하고 있습니다.

Nature Review Drug Discovery(2019) 논문에 따르면, 미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본 등 선진국 7개국의 간세포암종 대상 주요 치료제 시장규모는 2017년 8억 7,000만달러에서 2027년 40억달러까지 연평균 16.5%로 성장할 것으로 전망되고 있습니다.

[글로벌 간세포암 치료제 시장 규모]
(단위: 백만달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	2027

간세포암
치료제	870	1,013	1,180	1,375	1,601	1,865	2,173	2,531	2,948	3,434	4,000

* 자료: Nature Review Drug Discovery(2019, 18, 13-14) 자료를 바탕으로 내삽함.

또한 Fior Markets의 자료를 인용한 GLOBE NEWSWIRE 보도(2019.08.27)에 따르면, 글로벌 간암 치료요법 시장 규모는 2017년 5억 달러 규모에서, 2025년 21억 달러 규모로 연평균 19.8 5%로 성장할 것으로 전망하고 있습니다.

[글로벌 간암 치료제 시장 규모]
(단위: 백만달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025

간암
치료제	514	616	738	884	1,060	1,270	1,522	1,824	2,187

* 자료: GLOBE NEWSWIRE(2019.08.27) 자료를 바탕으로 내삽함.

(3) 세부목표시장: 다발골수종 치료제 시장 가) 다발골수종 발병 통계

당사 Vax-DC 플랫폼은 재발성/불응성 다발골수종(recurrent/refractory multiple myeloma)을 대상질환으로 하고 있습니다. 다발골수종은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 발병건수가 지속적으로 늘어나는 질환으로 대표적인 혈액암 중 하나입니다. 다발골수종은 림프종, 백혈병과 함께 발생률 3대 혈액암으로 꼽힙니다. 다양한 연구성과가 대거 발표된 암으로 1990년대까지만해도 30%에 머물렀던 다발골수종 환자들의생존률은 66% 대로 올라선 상황입니다. 치료 예후는 꾸준히 개선되고 있으나 아직 질환 에 대한 인식이 낮고 과도한 치료비용을 환자에게 전가함으로서 치료 접근성이 떨어지는 것은 전 세계적으로 나타나는 공통점입니다.

다발골수종은 인체 내 면역계에서 항체를 생성하는 형질세포가 비정상적으로 분화 또는 증식되어 나타납니다. 이런 비정상적인 형질세포를 골수종 세포라고 하는데, 이는 골수를 침범해 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시킵니다. 또한 비정상적인 항체인 M단백질(혈청 단클론 단백질)을 과다 생산해 혈액의 농도를 진하게 해 체내 장기를 손상시킵니다.

보건의료빅데이터개방시스템에서 발표하는 환자 수를 기준으로 국내 다발골수종 환자수는 2010년 3,549명에서 2019년 8,056명으로 지속적으로 증가 추세에 있습니다.동수치는 요양기관에서 청구한 요양급여건수를 기준으로 산출되었으며 주상병(복합증일 경우 주상병 기준으로 급여 청구함) 기준으로 환자수를 확정하였기 때문에 실제 다발골수종 발생 환자수보다 적을 수 있습니다.

[국내 다발골수종 환자 수(1년 발생 환자 수)]
(단위: 명)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	3,549	3,759	4,441	4,945	5,328	5,775	6,386	6,755	7,413	8,056

* 출처: 보건의료빅데이터개방시스템

Surveillance, Epidemiology, and End Results 자료에 따르면 미국에서 다발성골수종은 모든 암의 약 1.8%를 차지하며, 2009~2013년에 인구 100,000 명당 매년 평균 약 6.5명이 다발성골수종으로 진단받았으며, 매년 약 3.3명이 사망하였습니다. 전세계적으로 매년 160,000명이 발병하며, 두 번째로 흔한 혈액암(혈액암의 약 10%) 입니다. 국내 발병률은 100,0 00명당 1명으로 서양에 비해 매우 낮으나, 최근 들어 발생률과 사망률이 증가하는 추세에 있습니다. 2015년 자료를 기준으로 다발골수종은 전체 암 발생의 약 0.6%를 차지하고 있습니다.

2016년 글로벌 다발골수종 발병 건수는 138,509 명이었으며 다발골수종으로 인한 사망자 수는 1년에 98,437명입니다. 1990년 이후 2016년까지 다발골수종 발생 건수는 126% 증가하였으며, 사망자수는 94% 증가하였습니다. 연령표준화발병률 기준으로 세계에서 다발골수종 부담이 가장 높은 지역은 호주, 북미, 서유럽 등 선진국이었으며 서유럽은 2016년 발병건수 35,433명으로 가장 높은 발병건수를 보였고 북미지역이 27,003으로 2위를 기록하였습니다. 국가 별로 가장 많은 발병률과 사망자수를 기록한 국가는 미국이었으며, 2016년에 24,407명 발생 14,212명이 사망하였습니다.

[다발골수종의 지역별 연령표준화 발병률]

나) 다발골수종 치료제 시장

다발골수종의 치료방법으로는 암질환에 대한 항암치료와 증상에 대한 지지요법(supportive therapy)이 있습니다. 1차 항암치료시 가장 먼저 고려되는 치료법은 자가 조혈모세포이식술이며 이를 위한 유도요법으로 보르테조밉, 탈리도마이드, 사이클로포스파마이드, 레날리도마이드 등이 흔히 이용됩니다. 그 후 고용량 항암화학요법 및 자가 조혈모세포이식술이 시행되며 이식 후에는 공고요법이나 유지요법으로 유도요법 치료제를 다시 처방하게 됩니다. 1차 치료에 반응을 보인 후에 재발하거나 불응을보이는 경우 구제요법이 시행되는데, 이때 보르테조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 등이 2차 내지 3차 치료제로 처방됩니다.

다발골수종은 거의 대부분 재발하는 암이며 근본적인 치료가 매우 어렵습니다. 학술보고에 따르면, 다발골수종 환자는 평균 5.5회의 치료사이클을 경험한다고 알려져 있습니다. 상대생존률 역시 5년 33.2%, 10년 18.8%에 불과해 다른 암종 대비 낮은 생존률을 보입니다. 재발이 시 작되면 치료 반응 유지기간이 지속적으로 짧아져 재발 횟수에 따라 반응률도 현저히 낮아지는 암입니다. 이에 따라 치료비용도 매우 높아 환자들의 치료법 접근이 어려운 상황입니다.

Global Data(2019)에 따르면, 선진 8개국(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국,일본, 중국)의 다발골수종 치료제의 시장규모는 2017년 145억달러에서 2027년 278억달러로 연평균 6.7%로 성장할 것으로 전망하고 있습니다. 현재, 다발골수종의 대표적인 치료제는 매출액 기준 Celgene의 Revlimid, Takeda / J Velcade, Celgene의 Pomalyst 가 주력 3개 제품이나, 이들 제품의 특허 만료에 따라 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 시장 판도에 변화가 올 것으로 예상됩니다. 단일 신규 제품으로 J(Janssen Biotech)의 Darzalex, Takeda의 Ninlaro, Amgen / Ono(Japan)의 Kyprolis가 새로운 주력 제품으로 교체될 것으로 전망됩니다. 특히 최근에 승인완료, 후기 임상을 진행 중인 제품들도 시장에 출시되어 다양한 치료 옵션이 제안될 것으로 전망되는바, 미충족 수요와 함께 지속적인 시장 성장이 예상되고 있습니다.

[국내 다발골수종 치료제 시장규모]
(단위: 십억 달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	2027

다발성골수종
치료제	14.5	15.5	16.5	17.6	18.8	20.1	21.4	22.9	24.4	26.1	27.8

* 자료: GlobalData(2019.03) 자료를 바탕으로 내삽함.

(4) 반려동물용 의약품 시장의 성장성

당사의 박스루킨-15은 반려견용 항암제로 동물용의약품 시장에 속합니다. 미국 AdvaCare Pharma(2019)의 자료에 따르면, 글로벌 동물 헬스케어 산업의 시장 규모는 2018년 435.3 억달러로 추산되며, 연평균 6.11%로 성장하여 2026년에 700억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다. 2018년 동물용 헬스케어 제품 중 의약품의 비중은 58%이며, 동물의 종류 중 반려동물의 비중은 38%입니다.

이를 이용하여, 전체 시장의 58%인 의약품 중의 38%가 반려동물을 위한 의약품 시장으로 가정하였을 때, 2018년 기준 반려동물용 의약품 시장 규모는 약 96억 달러로 추정되며, 헬스케어 산업과 동일한 연평균성장률을 가정할 경우 2026년까지 반려동물 의약품 산업은 약 155억달러에 이를 것으로 추정됩니다.

[글로벌 반려동물 의약품 시장 규모 현황 및 전망]
(단위: 십억 달러)

구 분	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026

동물 헬스케어산업 (A)	43.5	46.2	49.1	52.1	55.3	58.7	62.4	66.2	70.3

동물 의약품 (B=Ax58%)	25.2	26.8	28.5	30.2	32.1	34.1	36.2	38.4	40.8

반려동물의약품 (C=Bx38%)	9.6	10.2	10.8	11.5	12.2	12.9	13.7	14.6	15.5

*출처: AdvaCare Pharma USA(2019.11)

한편, 한국농촌경제연구원이 2017년에 발간한 반려동물 연관산업 발전방안 연구 보고서에 따르면 국내 반려동물 연관산업은 2017년 2조 3,322억원에서 2027년 6조 55억원까지 증가할 것으로 추정되었습니다. 해당 보고서에 따르면 2015~2023년 간의 국내 반려동물 연관산업 시장규모는 다음과 같습니다.

[국내 반려동물 연관산업 시장규모]
(단위: 억원)

연도	2015년	2016년	2017년	2018년	2019년	2020년	2021년	2022년	2023년

반려동물연관산업	18,994	21,455	23,322	26,510	30,002	33,753	37,694	41,739	45,786

* 출처: 반려동물연관산업 발전방안 연구, 한국농촌경제연구원, 2017년 10월

또한, KB금융지주경영연구소의 '2018 반려동물보고서' 에 의하면, 동물용 의약품의 시장성장률은 14.8%로 집계되었습니다. 최근 반려동물 양육 가구가 증가하면서 동물병원에 대한 수요가 늘어 동물병원 자체가 양적으로 팽창(최근 5년간 동물병원 수는 연평균 4.4%씩 증가)하고 있으며, 특히 반려동물의 고령화 현상으로 인해 당뇨, 고혈압, 관절질환 등 만성 및 퇴행성 질환도 늘어나고 있어 동물병원의 진료 및 치료과목이 늘어나는 등 질적인 팽창도 나타나고 있다고 보고하고 있습니다. 반려동물용 의약품 중 반려견용 항암치료제시장의 정확한 규모는 알려져 있지 않습니다. 특히, 반려견 항암치료의 경우, 사람에 대한 치료제를 그대로 적용하는 까닭에 더욱 파악하기가 쉽지 않습니다. 그러나 전세계적으로 동물의약품의 시장에서 반려동물에 대한 시장이 점점 급격하게 확장되고 있다는 점을 고려하고, 반려견의 평균 수명 증가 등으로 인해 미국에서 8세 이상의 반려견의 50%가 암에 이환되어 있다는 보고 등을 고려하면 향후 해당 시장은 더욱 확장될 것으로 예상됩니다.

라. 경기변동의 특성

당사가 개발중인 면역항암치료제는 의약 및 보건건강 관련 제품이므로 경기변동에 크게 영향을 받지 않는 특성이 있습니다. '삶의 질'과 관련된 제품의 경우 경기가 나빠지면 위축되는 경향이 있으나, 의약 및 보건건강 관련 제품은 건강을 중요시하는 특성상 일반 소비재 제품에 비해서 경기영향을 덜 받는다고 볼 수 있습니다.

마. 계절성

당사가 개발중인 항암면역치료제는 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있습니다. 일반적으로 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적 영향이 미미합니다.

바. 국내외 시장여건

(1) 면역항암제시장 승인/출시 제품 및 경쟁현황

당사의 주요 사업은 면역항암제 연구개발 사업입니다. 면역항암제는 암세포가 획득한 면역억제 또는 면역회피 기전을 극복하기 위하여 면역체계의 종양 인지능력 또는 파괴능력을 회복 또는 강화시키는 기전의 약제로, 면역계의 특이성(specificity), 기억력(memory), 적응력(adaptiveness)을 증강시킴으로써 항암효과를 나타냅니다. 면역관문억제제를 필두로 한 다수의 면역항암요법의 임상연구 및 시판 후 증례를 통해 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제와 달리, 장기간 효과지속(durable response), 장기생존능(long-term survival), 광범위항암효과(broad anti-tumor activity) 및 낮은 부작용(l ow toxicity profile) 등의 특성을 보여주고 있어, 기존 항암치료의 패러다임을 바꾸며, 암 표준치료 중의 하나로 자리매김하고 있습니다.

면역체계 내에는 대식세포, 수지상세포, 과립구, B 세포, T 세포 및 NK 세포 등 다양한 면역세포들과 이들 세포들의 면역활성을 촉진 또는 억제하는 다양한 인자들이 존재합니다. 따라서, 연구기관 및 제약사들은 종양미세환경에서의 암세포의 면역회피 기전을 극복하기 위하여 특정 상호작용 레벨에서 다양한 접근 방식을 통해 면역항암제를 디자인 및 개발하고 있습니다. 면역항암요법이 암 표준치료 중의 하나로 본격적으로 정립되기 이전에도 백신이나 사이토카인제제와 같은 일반적인 면역요법을 항암치료에 적용하여 전반적인 체내 면역기능을 증강시킴으로써 종양에 대한 면역반응을 유도하고 이를 통해 항암효과를 얻고자 하는 시도가 많이 있었으나, 소수의 환자, 제한된 종양에서 효과를 보였으며, 여전히 일관되고 재현 가능한 성공적인 결과가 요구되는 상태였습니다. 그러다 2010년대 들어, 면역관문(immune checkpoint)과 관련된 단클론항체들의 놀라운 성과들로 '면역항암요법'이 본격적으로 발전하게 되었으며 항암치료의 중추적 역할을 하게 되었습니다. 이러한 맥락에서 2018년 노벨의학상은 면역관문분자들을 발견한 James Allison과 Tasuku Hojo 교수에게 수여되었습니다.

면역항암제 시장 내 다양한 카테고리의 제품이 존재하고 있으나, 하기에서는 시장의 메인스트림인 면역관문억제제를 시작으로 다양한 면역세포치료제, 인터루킨제제(항암분야적용) 등의 순서로 시장 내 출시된 제품, 당사 제품과 유관성이 있는 제품을 위주로 경쟁 현황을 살펴보겠습니다.

[ 면역항암제 시장의 주력제품, 면역관문억제제]

암세포는 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 면역회피를 추구하는 데,이러한 회피전략의 하나로써 면역관문(immune checkpoint)의 기능을 변화시켜 T세포의 기능을 억제합니다. 이에 T세포 표면에 발현된 CTLA-4와 PD-1 등과 같은 면역관문분자와 암세포간 수용체/리간드 상호작용을 억제하는 기전의 항체를 개발한 것이 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)입니다.

최초의 면역관문억제제는 CTLA-4를 억제하는 기전의 항체인 여보이 주(여보이, 성분명: ipilimumab)로, 2011년 전이성 흑색종 치료제로 승인되었습 니다. 이 후, 2014년 PD-1 억제제인 키트루다 주(키트루다, 성분명: pembrolizumab)가 전이성 흑색종치료제로 승인, 이어 PD-1 억제제인 옵디보 주(옵디보, 성분명: nivolumab)가 전이성 흑색종 치료에 승인되었고, 2016년에는 PD-L1 억제제인 티쎈트릭 주(Tecentriq, 성분명: atezolizumab)가 방광암 치료제로 승인되면서, 다양한 면역관문억제 기전의 면역항암제가 시장에서 두각을 나타내게 되었습니다. 이후 2017년 승인된 바벤시오(Bavencio, 성분명: avelumab)와 임핀지(Imfinzi, 성분명: durvalumab), 2018년 승인된 리브타요(Libtayo, 성분명: cemiplimab)를 포함하여, 현재까지 CTLA4를 표적으로 하는 억제제 1종, PD1 억제제 3종, PDL1 억제제 3종 등 총 7종의 면역관문 억제제가 FDA 승인을 얻어 환자치료에 사용되고 있습니다.

이들 면역관문억제제는 미충족 의학 수요가 높은 악성 흑색종과 비소세포폐암을 중심으로 지속적인 적응증 확장을 통해 현재 총 18개 암종에 대해 FDA 승인을 획득한 상태입니다. 또한 기존의 화학항암제, 표적항암제와의 병용 투여, 타겟이 다른 면역관문억제제간 병용 투여 등에서 치료 효과의 상승 작용을 보이고 있어, 다양한 암종에 대하여 단독 및 병용투여의 표준 치료로 자리잡고 있습니다. 이처럼 면역관문억제제는 고부가가치 혁신제품으로 적응증 확장 및 병용투여요법 적용 등으로 시장 성장성이 높아 글로벌 빅파마들의 개발 경쟁이 매우 치열한 상황입니다.

[면역관문억제제 주요 제품]

면역관문
타겟	승인연도	제품명	성분명	업체명	적응증

CTLA-4	2011	여보이
(Yervoy)	이필리무맙
(Ipilimumab)	BMS	흑색종, 전이암, 신장암, 대장암

PD-1	2014	키트루다
(Keytruda)	펨브롤리주맙
(Pembrolizumab)	MSD	흑색종, 전이암, 비소세포폐암, 두경부암, 호지킨스 림프종, 요로상피세포암,위암, 간암, 자궁경부암

PD-1	2014	옵디보
(Opdivo)	니볼루맙
(Nivolumab)	BMS	흑색종, 전이암, 비소세포폐암, 신장암, 호지킨스 림프종, 두경부암, 요로상피세포암, 대장암, 간암, 소세포폐암

PD-L1	2016	티쎈트릭
(Tecentriq)	아테졸리주맙
(Atezolizumab)	로슈	방광암, 비소세포폐암

PD-L1	2017	바벤시오
(Bavencio)	아벨루맙
(Avelumab)	독일 머크
/화이자	메르켈세포암, 요로상피세포암

PD-L1	2017	임핀지
(Imfinzi)	더발루맙
(Durmalumab)	아스트라제네카	요로상피세포암, 비소세포폐암

PD-1	2018	리브타요
(Libtayo)	세미플리맙
(Cemiplimab)	사노피	편평상피암

* 자료: 각사 사업보고서

특히 PD-1 억제제인 BMS의 옵디보(매출액: 7,574 백만달러, 2018)와 MSD의 키트루다(7,198 백만달러, 2018)가 시장 성장을 견인하고 있습니다. EvaluatePharma는 2024년까지 키트루다 매출 17,009 백만달러(CAGR 15.4%), 옵디보 매출 11,323 백만달러(CAGR 6.9%) 규모로 성장할 것으로 전망하는 등 이 두 가지 면역관문억제제는 글로벌 5대 블록버스터 의약품 내 자리매김할 것으로 예상하고 있습니다(World Preview 2019 , Outlook to 2024, EvalutePharma 2019.06).

한편 국내에서는 아직 면역관문억제제를 자체적으로 개발 상용화한 제품은 없는 실정입니다. 다국적 제약사 제품 중 한국 BMS의 여보이(ipilimumab, 2014년 악성흑색종 대상), 한국 MSD의 키트루다(pembrolizumab, 2015년 비소세포폐암, 악성흑색종 대상), 한국 BMS/오노의 옵디보(nivolumab, 2015년 비소세포폐암, 악성흑색종 대상), 한국로슈의 티쎈트릭(atezolizumab, 2017년 요로상피암, 비소세포폐암 대상), 한국아스트라제네카의 임핀지(durvalumab, 2018년 비소세포폐암 대상), 한국머크·한국화이자의 바벤시오(avelumab, 2019년 전이성 메르켈세포암 대상) 등 6개의 면역항암 제가 현재 국내에 출시돼 있습니다.

[수지상세포 기반 면역세포치료제, 암백신]

면역관문억제제들이 본격적으로 출시되기 전인 2010년 미국 FDA에서는 덴드리온(Dendreon) 회사의 프로벤지 주(Provenge, 성분명: sipuleucel-T)라는 세포치료제를 전립선암 치료백신으로 승인하였습니다. 이는 전립선 종양항원과 면역기능을 향상시킨 GM-CSF로부터 만들어진 융합단백질인 PA2024에 수지상세포(dendritic cell, DC)를 노출시켜 이에 대한 면역기능을 발휘할 수 있도록 만든 것으로, 환자에 투여 시 전립선암에 대한 면역기능을 유도하여 항종양 효과를 보이는 세포치료 기반의 동종 종양백신(autologous tumor vaccine)이며, 2003년부터 진행된 임상 3상 결과 평균 4개월의 생존기간 연장을 보였으나, 1인당 10만 달러(약 1억 1400만 원)에 이르는 비용으로 실제 상업화에 성공하지는 못했습니다. 현재까지 FDA에서 최초로 그리고 유일하게 사용 승인된 암백신으로서, 면역관문억제제보다 앞서 면역항암제 시장을 열었다는 점에서 큰 의미가 있지만 혁신적인 기술이더라도 기존 치료법보다 탁월한 효능을 발휘하고 치료비용이 합리적이어야 함을 시사합니다(BRIC View, 수지상세포 항암면역치 료의 최신 연구동향, 정의경).

한편, 국내는 줄기세포를 필두로 한 글로벌 수준의 세포치료제 개발 역량, 조건부 허가와 같은 허가심사제도 등의 영향으로 프로벤지주가 승인되기 이전인 2007년 4개의 항암면역세포치료제가 식약처의 조건부 승인을 받은 사례가 있습니다. 이 중 프로벤지주와 같이 수지상세포를 기반으로 한 제품은 현 JW크레아젠의 '크레아박스-RCC'로, 2003년부터 3년간 전이성 암이 동반된 말기 신장암 환자 9명 대상 임상 1/2상을 실시한 결과 평균 생존기간이 28개월 이상 효과를 보여, 임상1/2상 시험을 마친 상태에서 임상3상을 실시하는 조건의 조건부 판매허가를 득하였습니다.

[면역세포치료제, 입양세포치료법]

체내의 면역세포를 채집하여 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 다시 넣어주는 세포치료 방식을 적응(입양)세포치료(adoptive cell transfer)라 하며, 대표적으로 암세포에 대한 세포성 면역을 강화시키는 방법으로 자연살해세포 치료제와 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TIL), T세포 수용체(T cell receptor, TCR), 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 세포치료제 등이 있습니다.

현재 글로벌 시장에 출시되어 판매되고 있는 대표적인 면역세포치료제는 CAR-T 세포치료제로 환자의 T 면역세포 표면에 표적 세포의 특정적인 항원을 인지하는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현하도록 인위적으로 유전자 조작한 후 다시 환자에게 투여하는 형태의 치료제입니다. 이는 유전자치료와 세포치료가 융합된 차세대 첨단 항암면역치료제입니다. 최초의 CAR-T 세포치료제는 노바티스의 킴리아 주(Kymriah, 성분명: tisagenlecleucel)로, 2017년 미국 FDA에서 성인및 소아의 난치성 B세포 전구체 급성림프구성백혈병의 치료제로 승인되었습니다.이어 같은 해 두번째 CAR-T 세포 치료제로 길리어드의 예스카타 주(Yescarta, 성분명: axicabtagene ciloleucel)가 미만성 거대 B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma)에 승인되었습니다. 두 제품 모두 B세포 수용체인 'CD 19' 를 타겟하는 CAR-T세포치료제입니다. 미국 기준, 킴리아의 약가는 47만 5,000달러(한화 약 5억 6,000만원), 예스카타는 37만 3,000달러(한화 약 4억 3,700만원)에 달하는 비싼 약가에도 불구하고, 동종 줄기세포 이식술 이후 12개월 내에 재발했거나 항암화학요법의 마지막 치료에도 반응하지 않는 재발성, 불응성 급성 림프구성 백혈병 환자에게 유일한 치료옵션이기 때문에 여전히 수요가 존재합니다. 이에 따라 전 세계적으로 CAR-T 치료제를 개발하기 위한 경쟁이 치열하게 전개되고 있습니다.

아직까지 국내에는 CAR-T 세포치료제를 자체적으로 개발 상용화한 제품이 없는 실정입니다. 국내 식품의약품안전처는 2019년 노바티스의 킴리아에 대해 희귀의약품 지정을 허가하였으며, 노바티스는 2020년 2월 조건부허가를 신청한 상태로 처방이 가시화되고 있습니다. 그러나 해외 세포치료제 제품의 처방에 있어서, 국내 환자의 T세포를 미국에 소재한 노바티스의 제조시설에 보내고, 미국에서 제조한 완제품을 다시 국내에 반입하는 데 있어 정부와 조율해야 하는 규제상의 문제, 제반시설을 갖춘 병원의 인증 및 의료진 교육, 운송 시스템의 구비 등 여러가지 해결 과제가 있을 것으로 예상됩니다.

[면역세포치료제 주요 제품]

구분	승인연도	제품명	성분명	업체명	적응증

CAR-T	2017
(미FDA)	킴리아
(Kymriah)	Tisagenlecleucel	Novartis	재발 및 불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병

CAR-T	2017
(미FDA)	예스카타
(Yescarta)	Axicabtagene Ciloleucel	Kite/Gilead	재발 및 불응성 거대 B세포 림프종

CIK/CTL	2007
(한국)	이뮨셀-엘씨주
(Immuncell-LC)	Activated T Lymphocyte	GC녹십자셀	간세포암 제거술후 보조요법

* 자료: 각사 사업보고서

한편, CAR-T와 달리, 유전자 조작이 없는 전통적인 방식으로 면역세포를 입양하는 치료법은 비교적 오래전부터 시도되어 왔습니다. 1980년대 혈액 내 말초 단핵세포를 IL-2와 함께 체외배양하면 암 살상 능력이 향상된 림포카인 활성화 킬러세포(LAK; lymphokine-activated killer cell)가 만들어지는 것을 확인 후 이를 임상에 적용하였으나, 이는 단일 세포가 아닌 여러 종류의 면역세포 풀로 그 치료 효율성이 높지는 않았습니다. 이 후, LAK세포 치료에서 IL-2만 처리하는 것과 달리 IL-2, IL-1, IFN-γ 및 anti-CD3 단클론항체 등을 포함한 다양한 인자를 이용하여 살상능력을 활성시킨사이토카인 유도 살해세포(Cytokine Induced Killer cell, CIK), 혈액이 아닌 암 조직 내에 직접 침투해 있는 면역세포에 IL-2를 처리하여 살상능력을 높인 종양침윤림프구세포(TIL: Tumor Infiltrating Lymphocyte), 암세포 살상능력을 활성화시킨 자연살해세포(NK세포), 활성화 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL) 등 다양한 접근법이 제시되었고, 아직까지도 지속적인 임상연구가 진행중에 있습니다.

이들 전통적인 입양세포치료법은 아직까지 글로벌 수준에서 품목 승인된 제품은 없는 상태이나, 일부 국가에서 조건부 승인 등을 통해 지속적인 임상을 진행하고 있는 것으로 알려져 있습니다. 국내의 경우, 식약처는 2007년 GC녹십자셀(구, 이노셀)의 이뮨셀-엘씨주(Immuncell-LC)를 간세포암 제거술 후 종양제거가 확인된 환자를 대상으로 한 보조요법으로 조건부허가 품목승인을 하였습니다. 이뮨셀-엘씨는 말초혈액의 단핵구를 anti-CD3 antibody와 IL-2로 동시 자극하면서 배양한 자기유래활성화 T림프구(activated T lymphocyte)로, 효력 세포는 CIK와 CTL입니다. 이 후 5년에 걸쳐 간암 환자 230명을 대상으로 임상3상을 완료하였고, 2019년 6월 재발률이 67%까지 감소한 서울대병원의 실제처방자료(Real World Data) 논문 발표를 통해 근거중심의학(evidence-based medicine)의 기틀을 마련하며 처방이 지속적으로 증가하고 있습니다. 이뮨셀-엘씨는 2015년 국내 매출액 100억 원을 달성하였고, 2019년 342억 원(YoY 29%)으로 300억원을 돌파하였습니다. 최근 미국 FDA에서 췌장암 희귀의약품으로 지정을 받아 미국 시장 진출을 준비하고 있습니다.

[항암요법에 적용되는 인터루킨 제제]

면역항암제가 암 표준치료 중의 하나로 자리 매김하기 이전에도, 이미 환자의 면역력을 증가시키는 전략으로서 전통적으로 사이토카인(cytokine) 치료법이 적용되어 왔습니다. 사이토카인은 면역체계에서 면역세포의 활성, 증식, 이동성 등을 조절하는 핵심 신호전달 인자로, 인터페론(interferon, IFN), 인터루킨(interleukin, IL), 케모카인(chemockine), 종양괴사인자(TNF), 콜로니자극인자(CSF) 등이 해당하며, 이를 이용한 건선, 크론병, 류마티스관절염 등 자가면역질환, 고형암 및 혈액암 등 다양한 적응증을 대상으로 치료제가 개발되고 있습니다.

이 가운데서도 IL-2, IL-12, IL-10, IL-15, IL-7 등의 인터루킨은 단일 인자로서 항암효과가 입증되어 많은 연구가 진행되고 있습니다. 특히, IL-2는 T세포가 주로 분비하는 당단백질로서 T세포를 증식시키는 등 다양한 기능을 지니며, 1992년 Chiron의 프로류킨(Proleukin, 성분명: aldesleukin)가 신장암 및 전이성 흑색종 치료제로 FDA 승인,발매된 이후 개발이 가장 활발히 진행되고 있습니다. IL-2는 면역증강단백질(immune-boosting protein)로 T세포의 활성을 증가시켜 항암제 혹은 항암제 병용 치료로서 사용되고 있지만, 반감기가 짧고, 열 안정성이 떨어집니다. 뿐만 아니라, 쇼크증상이나 간기능의 저하 등의 부작용 역시 적지 않다는 점 역시 IL-2의 임상적용에 장애가 되는 실정입니다. 이에 IL-2의 단점을 해결하기 위해 다양한 연구들이 시도되고 있고,다수의 물질이 임상 단계에 있습니다. 주로 IL-2에 PEGylation을 하거나(Nektar) 항체의 Fc 영역과 연결하는 등의 방식을 통해 반감기를 늘리고 안정성을 높이는 연구가 진행되고 있습니다. 국내에서는 제넥신이 IgG 항체의 Fc부위와 IL-7을 연결한 Hyleukin-7을 개발하여 임상시험에 진입한 바 있습니다.

[항암분야에 승인된 인터루킨 제제]

구분	승인
연도	제품명	성분명	업체명	적응증

IL-2	1992	Proleukin	Aldesleukin	Novartis
(Chiron)	metastatic renal cell carcinoma, metastatic melanoma, acute myelogenous leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, HIV infection, leprosy

* 자료: 언론보도

(2) 세부 적응증별 치료제 제품 및 경쟁현황

1) 간세포암종 치료제 부문

대한간암학회 및 국립암센터에서 발행한 2018 간세포암종 진료 가이드라인에 따른 치료요법 중간절제 및 간이식, 국소치료(고주파열치료술, 에탄올주입술, 초단파소작술 및 냉동소작술 등) 등 외과적 수술/시술 요법 외에 항암제 등의 치료제를 적용하는 비수술적 요법은 다음과 같습니다.

[간세포암종의 비수술적 치료요법]

치료요법 구분	내용	권고 대상

1차
치료법	경동맥화학색전술(transarterial chemoembolization, TACE)	- 화학항암제인 독소루비신, 시스플라틴 또는 마이토마이신 C를 리피오돌에 혼합하여 에멀젼의 형태로 종양의 영양동맥에 선택적으로 주입하고색전물질(젤라틴스폰지, PVA, 미세구 등) 입자로동맥색전술을 시행하여 종양의 허혈을 유발하여 괴사시키는 치료법	- 간절제, 간이식, 국소치료를 적용하기 어려운 간세포암종 환자
- 간문맥 침범을 수반한 간세포암종에 대한 TACE 단독 및 체외방사선치료와 병행 치료

전신치료(systemic therapy)	소라페닙
(sorafenib)	- VEGFR-2, PDGFR, Raf-1, c-kit 등을 표적하는 경구용 항암제	- 국소 림프절, 폐 등의 간외 전이 또는 간혈관 침범, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않는 경우

렌바티닙
(lenvatinib)	- VEGFR-1/2/3, FGFR-1/2/3/4, PDGFRα, RET, c-kit을 표적하는 경구용 항암제	- 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암종 환자에서, 국소 림프절, 폐 등의 간외전이, 또는 Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않는 경우

보조요법
(adjuvant therapy)	이뮨셀-LC	-사이토카인유도살해세포(CIK) 면역세포치료제	- I, II 병기 간세포암종 환자에서 간절제, 고주파열치료술 또는 에탄올주입술로써 근치적 치료 재발을 막기 위해 추가적으로 시행

2차
치료법	전신치료(systemic therapy)	레고라페닙
(regorafenib)	- 혈관신생, 종양발생, 전이, 종양면역 등에 관련된 신호를 차단하는 multikinase inhibitor인 경구용분자표적치료제	- 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자

니볼루맙
(nivolumab)	- PD-1 타겟 면역관문억제제
- 정맥주사용 재조합 hIgG4 단클론항체	- 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자
- 1차치료제 임상은 실패함('19)

카보잔티닙(cabozantinib)	- MET, VEGFR2, RET 등을 동시에 차단하는 경구용 분자표적치료제	- 소라페닙 포함 2가지 이하의 전신치료에도 불구하고 간세포암종이 진행한 환자

라무시루맙
(ramucirumab)	- VEGFR-2를 표적으로 하는 정맥주사용 단클론항체	소라페닙 치료 불응 및 부작용 있거나, 혈청 알파태아단백 400 ng/ml 이상인 환자

세포독성 화학요법
(cytotoxic chemotherapy)	- oxaliplatin을 포함하는 FOLFOX(oxaliplatin/fluorouracil/leucovorin) 복합화학요법
- GEMOX(oxaliplatin/ gemcitabine) 복합화학요법	1차 및 2차 전신치료제에 실패하거나 사용할 수 없는 진행성 간세포암종 환자

간동맥주입화학요법(HAIC)	- 세포독성화학요법의 다른 형태
- 5-fluorouracil 단독 혹은 시스플라틴 등과 병합한 세포독성 항암제를 간동맥에 직접 주입하여 간세포암종에 고농도의 항암제를 전달	1차 및 2차 전신치료제에 실패하거나 사용할 수 없는 진행성 간세포암종 환자가 간문맥침범을 동반한 경우 잔존 간기능이 좋고 종양이 간 내 국한된 경우

* 자료: 2018 간세포암종 진료 가이드라인(대한간암학회, 국립암센터) 내용 재구성

상기 간세포암종 치료 가이드라인에 적용되는 주요 치료제는 화학항암제, 표적항암제, 일부 면역관문억제제로, 당사의 간세포암종 치료제인 Vax-NK/HCC와 경쟁 관계라기 보다는 항암치료 효과를 상승시키는 협력 관계라 볼 수 있습니다. 당사의 치료제와 같은면역세포치료제의 작용 기전은 기존의 화학항암제나 표적항암제와 같이 일부의 부작용을 감수하더라도 암을 공격하고 위축시키는 전략이 아니며, 인체의 면역체계를 가급적 정상수준까지 회복시켜 인체 스스로 암을 제거하는 전략으로 기존 치료제들의 독성 문제와 내성 문제를 해결할 수 있는 치료제입니다. 특히 암 자체 혹은 항암 치료과정으로 인해 저하된 환자의 면역체계를 개선할 수 있기 때문에, 기존의 간세포암종치료를 받은 환자 중 면역력이 저하된 환자가 추가적으로 선택할 수 있는 치료 옵션이라 할 수 있습니다.

한편, 간세포암종을 대상으로 국내에서 승인된 면역세포치료제 제품으로는 GC녹십자셀의 이뮨셀-LC가 유일하며, 그 외 GC녹십자랩셀의 MG4101, JW크레아젠의 Creavax-HCC 등의 파이프라인이 임상단계에 있습니다.

2) 다발골수종 치료제 부문

다발골수종은 비정상적으로 형질세포(plasma cell)의 과증식이 일어나고 골수에 축적돼 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염 및 출혈의 위험을 높이고 신장에 손상을 주거나 뼈를 약하게 해 골절을 일으키는 등 전신에 다발성으로 증상을발생시키는 질환으로, 림프종, 백혈병과 함께 3대 혈액암에 속합니다. 다발골수종은 질환의 개선과 재발이 반복되어 완치가 어려운 희귀질환으로, 5년 상대생존률이 33.2%, 10년 상대생존률이 18.8%에 불과해 다른 암종 대비 낮은 상대생존률을 보입니다.뿐만 아니라 치료차수가 증가함에 따라 치료지속기간(DOT) 및 관해 유지기간이 점점짧아지고 있기 때문에, 초기 치료 단계에서 다약제간 병용요법을 통해 치료효과를 최대한 높이고 이를 장기간 유지해 재발까지의 시간을 늦추는 방향으로 다발골수종의 치료 전략을 세우고 있습니다.

미국종합암네트워크(NCCN)의 다발골수종 치료 가이드라인(V3, 2017)에 따르면, 다발골수종의 최우선 권고(category 1)로 3제 및 2제 병용요법이 권장되고 있습니다. 1차로 항암치료 후, 줄기세포이식 적합 대상자의 경우 줄기세포 이식을 수행하며, 경우에 따라 다약제 고단위 항암요법을 적용합니다. 그리고 유지요법으로는 레날리도마이드나 보르테조밉 단일 약제 투여가 권고되고 있습니다.

[다발골수종의 주요 치료요법(category 1 위주)]

치료요법 구분	약제 내용

활동성 다발성 골수종	1차
치료법	줄기세포이식
적합 대상자	보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손
보르테조밉/독소루비신/덱사메타손
보르테조밉/시클로포스파미드/덱사메타손
보르테조밉/탈리도마이드/덱사메타손
보르테조밉/덱사메타손
레날리도마이드/덱사메타손

줄기세포이식
부적합 대상자	보르테조밉/레날리도마이드/덱사메타손
레날리도마이드/저선량 덱사메타손

줄기세포 이식	자가 줄기세포이식

1차 줄기세포 이식/ 6개월 이내 고선량 항암요법 적용/ 2차 줄기세포 이식

동종 줄기세포 이식

유지요법	레날리도마이드
보르테조밉

진행성/
재발성 다발성 골수종	치료 이력이 있는
다발성 골수종	레날리도마이드/덱사메타손
카르필조밉/레날리도마이드/덱사메타손
카르필조밉/덱사메타손
포말리도마이드/덱사메타손
엘로투주맙/레날리도마이드/덱사메타손
다라투무맙/보르테조밉/덱사메타손
다라투무맙/레날리도마이드/덱사메타손
보르테조밉/리포좀독소루비신
파노비노스타트/보르테조밉/덱사메타손

* 자료: NCCN 가이드라인 - 다발성골수종(v.3, 2017) 내용 참고하여 category 1 권고약제를 위주로 재구성

한편 영국의 제약바이오 시장조사기관 Pharma Intelligence의 보고 자료에 따르면, 미국 및 유럽 5개국, 일본 등 주요 7개국에서의 다발골수종 치료제 매출을 기반으로 한 시장 규모는 2017년 기준 11,892 백만달러로 추산되며 2022년 20,903 백만달러까지 증가할 것으로 전망하고 있으나, 이후 선두 제품들의 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 연 성장률은 소폭 감소하여 2026년에는 16,989 백만달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다.(Multiple Myeloma: A Growth Market Set To Shrink As Revlimid Generics Hit, PharmaIntelligence, Mandy Jackson, Datamonitor Healthcare, Pharma Intelligence) 주요 치료제의 내용 및 매출 전망에 관한 사항을 하기 표에 요약하였습니다.

[주요 7개국 다발골수종 주요 치료제 매출 현황 및 전망]
(단위: 백만달러)

기전/형태	제품명	성분명	회사명	2017년 매출액	2026년 매출액	비고

immunomodulator	Revlimid	lenalidomide	Celgene	6,011	1,695	20년 제네릭 등장

proteasome inhibitor	Velcade	bortezomib	Takeda / J	1,604	255	19년 제네릭 등장

immunomodulator	Pomalyst	pomalidomide	Celgene	1,380	496	23년 제네릭 등장

CD38	Darzalex	daratumumab	J(Janssen Biotech)	1,063	3,590	-

Proteasome inhibitor	Kyprolis	carfilzomib	Amgen / Ono (Japan)	818	1,336	26년 제네릭 등장

proteasome inhibitor	Ninlaro	ixazomib	Takeda	382	1,983	-

SLAMF7	Empliciti	elotuzumab	Bristol-Myers Squibb	179	707	-

XPO1 inhibitor	Xpovio	selinexor	Karyopharm	-	746	19.03 미FDA 가속승인완료

CD38	Sarclisa	isatuximab	Sanofi	626	20.03 미FDA 승인완료

BCL-2 inhibitor	Venclexta	venetoclax	AbbVie/ Roche
(Genentech)	-	620	20년 시장진입 예상

BCMA-targeted CAR-T	bb2121
(idecabtagene vicleucel)	Bluebird Bio / Celgene	-	393	20년 시장진입 예상

* 주요 7개국: 미국 및 유럽 5개국, 일본* 자료: Multiple Myeloma: A Growth Market Set To Shrink As Revlimid Generics Hit, PharmaIntelligence, Mandy Jackson, Datamonitor Healthcare, Pharma Intelligence의 내용 재구성

현재, 다발골수종의 대표적인 치료제는 매출액 기준 Celgene의 Revlimid, Takeda / J Velcade, Celgene의 Pomalyst 가 주력 3개 제품이나, 이들 제품의 특허 만료에따라 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 시장 판도에 변화가 올 것으로 예상됩니다. 물론 현재까지 다발골수종에 가장 효능을 보이는 Revlimid의 시밀러 제품군의 매출규모는 2026년에도 3,104백만달러 수준을 유지할 것으로 전망되나, 전반적으로 기존 주력 3개 제품의 시장 지배력이 감소하면서, 단일 신규 제품으로 J(Janssen Biotech)의 Darzalex, Takeda의 Ninlaro, Amgen / Ono(Japan)의 Kyprolis가 새로운 주력 제품으로 교체될 것으로 전망됩니다. 특히 최근에 승인완료, 후기 임상을 진행 중인 제품들도 시장에 출시되어 다양한 치료 옵션이 제안될 것으로 전망됩니다.

앞서 당사의 NK세포 기반의 Vax-NK/HCC 사례에서 살펴본 바와 같은 이치로, 당사의 수지상세포 기반의 면역세포치료제인 Vax-DC/MM 역시 현재 치료가이드라인에제시되고 있는 제품들과 상호배타적인 경쟁관계가 아니며, 상호보완적인 협력관계에있습니다. 실제로 당사는 Vax-DC/MM와 Revlimid(lenalidomide)의 병용 치료 모델로 전임상시험을 수행하였으며, 현재 bortezomib 치료에 재발 또는 불응한 다발골수종 환자를 대상으로 Revlimid(lenalidomide)/dexamethasone과 당사의 Vax-DC/MM를 병용투여하는 계획으로 탐색적 유효성 평가 임상2a상을 진행하고 있습니다. 당사의 치료 효과는 암 자체 혹은 항암치료로 인해 저하된 환자의 면역체계를 개선하는 것으로, 특히 재발성/불응성 다발성 골수종과 같이 기존의 치료를 받은 환자 중 면역력이 저하된 환자가 추가적으로 선택할 수 있는 치료 옵션으로 제안할 수 있습니다.

3) 동물용 항암면역치료제 부문

박스루킨-15는 First-in-class 동물용 항암면역치료제로, 아직까지 반려동물 특히 반려견의 항암치료를 위해 개발되고 판매 중인 항암면역치료제는 없습니다. 반려동물의 암을 치료하기 위해 사람용 항암치료제를 사용하고 있기는 하지만, 면역치료기전을 이용하지는 않습니다. 따라서 반려동물용 항암면역치료제의 경쟁업체는 없다고 볼 수 있습니다.

또한 당사는 반려동물 시장에 원만하게 진입하기 위해 박스루킨-15의 임상시험 처치프로토콜을 병합치료로 설정하였습니다. 사람용 항암치료제로 치료중인 반려견에게, 항암치료 성과를 더욱 높이기 위한 면역력 증강이라는 약리 기전을 먼저 제시하고, 수의사 및 암환견 보호자로부터 쉽게 선택받을 수 있도록 하자는 전략입니다.

비록 시장진입 초기에는 박스루킨-15의 단독 항암치료 효능이 상대적으로 가려지기는 하겠으나, 먼저 반려동물 시장에 타 치료제와의 경쟁 없이 원만하게 진입한 후에 박스루킨-15의 임상적 효과에 대해 수의사와 암환견 보호자의 공감대가 형성된다면 박스루킨-15 단독 항암치료 효과에 대한 반려동물 시장의 인식도 빠르게 개선 내지 제고될 것으로 기대됩니다.

(3) 면역항암제 시장의 경쟁형태 및 비교우위 사항

상기에서 살펴본 바와 같이, 면역항암제 시장은 PD-1, PD-L1 등을 타겟으로 하는 면역관문억제제 부문에 BMS, MSD, 로슈, 아스트라제네카, 화이자 등이, CAR-T 부문에는 노바티스와 길리어드가 제품을 출시할 정도로 글로벌 빅파마와 바이오텍들이 앞다퉈 신약 개발에 도전하고 있는 상황입니다. 더욱이 면역관문억제제의 적응증 확대와 함께 병용 치료의 확대는 시장의 성장을 견인하고 있습니다. 면역관문저해제 단독치료 만으로는 항암효과를 보기에는 제한 점이 있어, 면역관문저해제를 기본적으로 사용하면서 다양한 항암활성기전을 가지는 치료제들을 병합 사용하는 임상시험이 다수 진행중에 있습니다. 항-PD-1/PD-L1과의 병용 임상시험은 최근 5년 사이 급증하고 있습니다. 2017년 기준으로 469건의 새로운 임상 연구가 등록되었고, 전체 1,105례의 병용치료 임상연구가 진행 중입니다. 가장 많은 병용 연구가 진행되고 있는 약물은 키트루다이며, 면역반응 자극을 위한 화학ㆍ방사선 요법, 사이토카인을 이용한 면역조절, T세포 활성화 치료, 항암바이러스 등을 사용하여 병용연구가 진행되고 있습니다. 또한 FDA 승인된 약물들이 타겟하고 있는 PD-1과 CTLA-4 등의 면역관문 이외에도 LAG3, TIM3 등 새로운 면역관문수용체를 타겟하는 치료제 개발도 지속적으로 진행되고 있습니다.

[PD-1/PD-L1 면역관문억제제 병용연구 현황]

이처럼 글로벌 제약회사들이 면역관문억제제를 중심으로 여러 암종에 대한 대규모 임상 실험과 병용 처방을 통해 빠르게 시장을 선점해가고 있기 때문에 면역관문억제제를 개발하는 후발주자들이 미국, 유럽에서 시장에 진입하기 위해서는 거대 다국적 제약회사들과 치열한 경쟁을 피할 수 없을 것으로 보입니다.따라서 당사는 이미 치열한 경쟁이 진행중인 면역관문억제제 분야 대신, 당사가 축적해온 세포치료 연구개발 및 임상시험 노하우를 바탕으로 당분간은 자가면역세포치료제 분야에 집중할 예정입니다. 자가면역세포치료는 고도의 'personalized medicine'이고 상당한 노하우를 축적해야만 치료용 GMP 수준 치료제를 생산하고 실제 치료에적용할 수 있게 되는 특성을 가지고 있습니다. 당사는 자가면역세포치료 노하우와 경험을 축적하고 있는 상황으로, 선천면역과 관련된 자연살해세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-NK), 항원제시를 통해 선천면역과 적응면역을 모두 유도하는 수지상세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-DC), 적응면역과 관련된 T세포의 효능을 강화시킨 CAR-T세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-CAR), 면역세포 간 신호전달 역할을 수행하는사이토카인을 기반으로 하는 동물용의약품(박스루킨-15)에 이르기까지 항암면역반응에 있어 가장 중요한 세포들과 항암효과 작동기전의 여러단계를포괄하고 상호보완할 수 있는 접근전략을 추구하고 있습니다.

당사의 파이프라인 역시 단독 요법 보다는 기존 화학항암제, 표적항암제와의 병용요법, 다른 타겟의 면역항암제와의 상호보완적인 병용요법을 통해 독성 문제 해결, 재발률 감소, 전체 생존률의 증대 등의 효과를 거둘 것으로 기대됩니다. 따라서 기존의 시장 내 주력제품들은 당사의 제품과 경쟁관계가 아닌 협력관계에 있으며, 병용 처방을 통해 상호보완적인 시너지 효과를 발휘할 것으로 기대하고 있습니다.

특히 자연살해세포 및 수지상세포 기반 치료제는 일부 국가에서 조건부 허가를 받은 제품은 있지만, 글로벌 수준에서 아직 본격적으로 처방되고 있는 제품이 없는 상황으로, 현재 임상단계에 있는 몇몇 파이프라인들 만이 잠재적인 경쟁 관계에 있습니다. 여기에 당사의 자연살해세포 파이프라인은 간암 대상 HAIC라는 약물투여방식을 활용하는 차별성을 가지고 있고, 수지상세포 파이프라인은 다발성골수증 대상 레날리도마 이드 제제와 병용하는 차별성을 가지고 있습니다.

한편, 당사의 파이프라인 중 CAR-T 세포 기반 치료제는 이미 두 종류의 혈액암 치료 경쟁제품이 글로벌 시장에 출시되어 있습니다. 당사는 이에 기존 제품 대비 혈액암보다 훨씬 많은 환자가 존재하며 치료에 대한 수요가 큰 고형암을 적응증으로 선택하였습니다. 이를 위하여 특히 췌장암, 난소암 등에서 과발현되는 항원인 메소텔린과 EphA2라는 암특이적 항원을 겨냥하는 전략을 세웠습니다. 뿐만 아니라, 기존 항체 기반인 scFv를 이용한 CAR-T 치료제에서 보이는 단점인 높은 부작용 발생률과 낮은 면역기억 유도 등의 문제를 극복하고자 scFv가 아닌 모노바디를 수용체로 사용하는 새로운 기술플랫폼을 이용한 CAR 치료제를 개발하고 있습니다.

또한 앞서 노바티스의 킴리아 사례를 살펴보면, 국내 시장에서 해외 CAR-T 세포치료제가 승인되더라도, 자가세포를 다루는 치료제 특성상 생산 거점 및 의료기관으로의 공급 체계 확보, 수익성 문제 등의 어려움으로 인해 실질적인 처방에는 어려움이 있을 것으로 예상됩니다. 이러한 점에서 당사는 거점 생산, 공급 체계 용이성의 경쟁력을 보유하고 있으며, 더불어 환자가 입원해있는 병원에서 신속하게 소규모로 생산하여 공급할 수 있는 세포치료제 생산 자동화 공정 스마트 팩토리를 구축하여 임상 연구뿐 아니라 생산, 유통까지 세포치료제 개발/처방의 토탈 솔루션을 제공할 계획입니다.

마지막으로 당사는 중단기적인 수익사업으로 반려견용 면역항암제를 개발하고 있습니다. 이는 면역체계를 활성화하는 물질인 인터루킨-15를 이용한 치료제로, 이미 임상학적으로 유효한 것으로 알려진 사이토카인 면역항암 후보물질로서 임상시험을 완료한 상태로 출시하기 위해 품목 허가 절차 진행중입니다. 아직까지 동물용 면역항암제로 출시된 제품은 없는 상황입니다. 당사는 이를 최초의 동물용 면역항암제로 개발하여 반려동물 시장하는 차별화 전략을 보유하고 있습니다.

특히 당사가 추구하는 자연살해세포, 수지상세포, CAR-T 세포 등 세포치료제 연구개발사업은 기존의 의약품과는 차별화된 새로운 방식의 치료제인 신개념 치료제에 해당합니다. 세포치료제 연구개발을 위해서는 장시간이 소요된 세포분리 및 배양 기술,유전자 편집 및 발현기술, 프로테오믹스 등 다양한 생명공학 기술과 노하우의 축적을필요로 하므로, 타 제약 및 바이오 업체의 진입장벽이 높은 편이며, 비교적 성장 초기 단계이므로 독자 기술 확보를 통해 고부가가치 창출이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.

2. 주요 제품 등에 관한 사항 가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항

구분	적응증	단계	계획승인 (연월)	종료 (연월)	임상 프로토콜 핵심요약	임상 인원	병합 약물

Vax-NK	간세포암	임상 1상	2016-01	2017-12	HAIC 후 Vax-NK 5회 주사5일간 매일 주사 당 투여용량 1x10^9	11	HAIC (5-FU, 시스 플라틴)

임상 2a상	2018-05	진행중	HAIC 후 Vax-NK 10회 주사1주기는 5일간 매일2주기는 1주기 투여 4주후	20

Vax-DC	다발 골수종	임상 1/2a상	2013-10	2015-12	항암제 투여후 Vax-DC 4회 주사1주간격 3주간 주사 당 투여용량 1x10^7	12	사이클로포스파마이드

임상 2b상	2017-08	진행중	항암제와 Vax-DC 6회 주사2주간격 3개월간	120(대조군 포함)	레날리도마이드, 덱사메타손

임상 2a상	2019-04	항암제와 Vax-DC 6회 주사2주간격 3개월간	20

박스루킨 -15	반려견의 암	단회 임상	2017-12	2018-12	8일간 매일 1회 투여정맥 내 투여	18마리 (대조군 3마리 포함)	사이클로포스파마이드

주) Vax-CAR 항암면역치료제 파이프라인(Vax-CAR-T 및 Vax-mCAR-T)은 분기보고서 작성기준일 현재 비임상 시험을 진행 중임

(1) Vax-NK 항암면역치료제 플랫폼

당사의 Vax-NK 항암면역치료제 플랫폼은 환자 자신의 혈액을 이용하여 순수한 NK세포 만을 분리 증폭하여 제조하는 자가유래(autologous) NK세포 치료제입니다. 기존 치료에도 반응을 보이지 않거나 재발한 진행성 간세포암종을 대상으로 HAIC와 복합치료를 시도한 임상1상 시험(2017년 12월 종료)에서 안전성과 탐색적 유효성 을 검증하였습니다. 이 결과를 바탕으로 2018년 5월 식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, 이하 MFDS)로부터 탐색적 유효성 검증을 위한 다기관 임상2a상 시험을 승인받아, 화순전남대학교병원과 서울성모병원을 임상시험기관으로 선정하여 수행하고 있습니다.

당사의 Vax-NK 치료제 플랫폼은 현재 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)를 적응증으로 하여 임상시험을 진행하고 있습니다. 효과적인 암 치료를 도모하기 위해서는 앞서 언급한 바와 같이 단일 치료법 적용이 아닌 복합 암치료법이 반드시 필요하다는 과학적 가설 하에 간동맥 항암주입요법(Hepatic Artery Infusion Chemotherapy, HAIC)과 당사의 Vax-NK와의 복합치료를 도모하고 있습니다. 병합투여 파트너인 HAIC는 항암제를 간동맥에 직접 주입하여 간세포암종발병부위에 고농도의 항암제를 전달하여 간세포암의 사멸을 유도할 뿐 아니라, 국소투여를 통해 간기능 악화 또는 항암제에 따른 전신적인 부작용의 발생 위험성이 낮다는 장점을 가지고 있습니다. 또한, HAIC에 사용되는 항암제인 5-FU, 시스플라틴(cisplatin)은종양미세환경의 면역억제상태를 해제할 뿐 아니라, 간세포암에 대한 NK세포의 항암능력이 촉진되는 기전을 보유한 것으로 알려져 있습니다. 뿐만 아니라 HAIC에 사용되는 도관을 이용하여 대퇴동맥을 통해 간동맥까지 암병소에 직접 투여하기 때문에 투여된 NK세포가 폐 등의 다른 장기에 머무르지 않고 고농도로 간암 병소부위에 도달할 수 있기 때문에 극대화된 항암효 과를 보일 수 있을 것으로 판단하였습니다. 이를 바탕으로 통상의 NK세포 치료제가 선택하는 투여경로인 정맥내 투여가 아닌, 이미 HAIC를 위해 설치한 간동맥내 도관 및 펌프를 이용하여 간암부위에 Vax-NK 치료제를 직접 주입함으로써 높은 항암효과를 일으킬 수 있도록 임상시험을 설계하였습니다.

Vax-NK 임상2a상 시험은 총 20명 환자에 대해 수행하도록 설계 되었습니다. 임상1상시험대비 Vax-NK 치료제의 총 투여용량이 2배로 증대된 까닭에 첫 3명의 환자에대해 심화된 안전성 및 탐색적 유효성을 검증할 계획이며, 안전성이 확보되면 나머지 17명의 환자에 투여를 진행하는 프로토콜으로 설계하였습니다. 분기보고서 작성기준일 기준 2명의 환자에 대 한 투여를 완료하였습니다.

(2) Vax-DC 항암면역치료제 플랫폼

한편, 환자의 말초혈액단구(peripheral blood monocyte)를 분리하여 수지상세포(dendritic cell, 이하 DC)로 분화 및 성숙화를 유도한 Vax-DC 항암면역치료제 플랫폼은 인체의 항원제시세포 중 가장 전문적이며 종양특이적 면역반응의 유도에 중요한 역할을 하는 면역세포치료제 파이프라인입니다. 현재 Vax-DC 플랫폼을 이용하여 가장많이 발생하는 혈액암 중 하나이며, 근치가 불가능한 것으로 알려진 다발골수종(multiple myeloma, MM)에 대해 임상2a상 및 2b상 시험을 진행하고 있습니다.

당사의 수석의학자인 이제중 사내이사는 대한다발골수종연구회장을 역임하는 등 국내 다발골수종 진료에 있어서 최고의 전문가이며, 국내 수지 상세포에 관한 기초 및 임상연구의 선두주자이기도 합니다. 당사 수석의학자인 이제중 사내이사가 그간 수행해 온 다발골수종 및 수 지상세포 치료 연구결과를 바탕으로, 2013년 다발골수종 환자를 대상으로 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide, CPM)와 Vax-DC/MM의 병용요법 임상 1/2a 시험을 진행하여 77.8%의 면역학적 반응률과 66.7%의 임상적 이득률을 얻어 임상을 종료하였습니다.

해당 결과를 바탕으로 2017년 다발골수종의 1차치료요법인 레날리도마이드(lenalidomide, LEN)/덱사메타손(dexamethasone, DEX)과의 복합요법으로 재발성/불응성 다발골수종 환자를 대상으로하는 임상2b상 시험에 대하여 승인을 받았습니다. 다만, 임상1/2a상 시험 대비 병합 약물이 변경되어, 임상2b상 시험의 목표 환자수가 시험군 및 대조군 포함 120명이 되었으며, Vax-DC 투여기간 연장에 따른 추가 안정성 시험의 요구가 있어, 동일한 적응증 및 동일 프로토콜로 20명의 환자에 대한 2a상 시험을 전략적으로 선행하여 진행하기로 결정하고, 이에 대한 승인을 획득하였습니다. 즉, 2017년 임상2b상 승인, 2019년 임상2a상 변경승인을 받은 상태로, 안정성 시험이 종료되면 식약처 보고 후 환자 모집에 돌입할 계획이며, 2a상 시험의 결과는 그대로 2b상 시험에 산입될 수 있을 것으로 예상됩니다. 임상 2b상은 국내 유수의 암치료 전문병원과의 협력을 바탕으로 다기관 임상시험을 진행할 예정입니다.

(3) Vax-CAR 항암면역치료제 플랫폼

당사의 또 다른 파이프라인은 유전자 치료제와 면역세포치료제가 융합된 차세대 첨단 항암치료제로 각광받는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR)-T 치료제인 Vax-CAR 항암면역치료제입니다. 현재 전세계적으로 시판이 허용된 2종의 CAR-T 치료제인 노바티스사의 킴리아와 길리아드사의 예스카르타는 모두 혈액암의 일종인 급성림프구성백혈병(acute lymphoblastic leukemia)에 대한 anti-CD19 CAR-T 치료제입니다. 또한 이외에도 머지 않은 미래에 출시될 것으로 예측되는 또다른 종류의 CAR-T 치료제 역시 혈액암의 하나인 다발골수종(multiple myeloma, MM)를 적응증으로 하는 anti-BCMA CAR-T 치료제이며, 미국 BMS의 자회사인 JUNO사 및 Bluebir d Bio 그리고 중국 레전드바이오텍 등이 임상시험에 매진하고 있습니다.

그러나, 혈액암에 비해 훨씬 많은 환자가 있고 치료가 까다로운 것으로 알려진 고형암에 대한 CAR-T 치료제의 시장 출시는 아직 요원한 상태입니다. 또한, 현재 출시된 혈액암에 대한 CAR-T 치료제 역시 CRS(cytokine release syndrome) 및 신경독성(neurotoxicity, NT)등의 심각한 부작용의 발생이라는 안전성 문제가 아직 해결되지 않은 상태이며, 경우에 따라서는 장기간 추적관찰 결과 암이 재발하는 경우가 발생하는등의 문제점 역시 보고되고 있습니다.

최근 CAR 치료제의 한계 및 문제점을 극복하기 위해 당사는 업계에서 현재 진행하고있는 방향과는 다른 전략을 취하였습니다. 우선 당사는 혈액암이 아닌 미충족 의료수요가 더 큰 고형암을 타겟으로 CAR 치료 제를 개발하고 있습니다. 특히, 고형암 타겟 CAR-T 치료제의 효능에서 큰 걸림돌이 되고 있는 종양주위 미세환경(tumor microevironment, TME)의 효과적인 극복을 위해 TME 조절 물질을 종양 주위에 도달할 때 인식하여 분비할 수 있는 스마트 CAR-T 치료제를 연구 중입니다. 또한, 경쟁사에 비해 늦게 CAR 치료제 연구개발에 뛰어든 후발주자로서의 속도를 따라잡기 위하여 CAR 유전자 개발 부분과 면역세포 개발 부분을 병행개발하는 전략을 취하여 효율적으로 연구개발을 진행하고 있습니다. 그리고 현재 항체 기반의 ScFv를 항원 인식부위로 채용한 경쟁사와는 달리 항체에 비해 결합력은 다소 낮지만 암항원에 대한 선택성과 특이성은 충분히 갖추고 있는 모노바디(monobody) 기술을 기반으로 연구개발을 진행하고 있습니다. 이를 통해 강력하고 빠른 항암면역 유도에 의해 발생한다고 알려진CRS 및 신경독성의 위험이 경감되고, 면역기억과 투여 후 생체내 지속성이 개선을 기대할 수 있습니다. 현재 소동물 종양모델을 대상으로 한 비임상 유효성 평가를 진행하고 있으며, 희망적인 시험결과를 얻고 있습니다.

또한 한가지 암에서 발현되는 두가지 이상의 암 항원을 타겟팅하는 CAR 치료제 전략을 개발하여 CAR 치료제에서 문제가 되는 antigen escape 문제 역시 해결하고자 합니다. 지금까지의 연구개발 결과에 의하면 당사의 CAR-T는 이미 출시된 두 CAR-T 치료제의 유전자 도입효율을 상회하는 효율을 이미 달성하여 높은 생산성을 갖출것으로 예상되며, 현재 진행하고 있는 소동물 종양모델을 대상으로 한 비임상 유효성평가에서도 암을 완벽히 억제하는 효과를 확인하였는 바, 당사는 CAR 세포치료제 분야에서도 경쟁업체들보다 일정한 우위에 설 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 유사한 연구개발을 하고 있는 업체들 사이에서 CAR construct를 만드는 것은 큰 장애가 되지 못하고 있고, 전문적으로 CAR construct를 만들어 서비스하는 여러 회사들이 성공적인 비즈니스를 펼치고 있기도 합니다. 궁극적으로는 CAR construct를 도입한 세포치료제를 GMP 수준에서 생산해야만 임상시험을 수행할 수 있고, 시장에 진출할 수 있습니다. 당사는 이미 8년 이상을 세포치료제 생산 GMP 시설을 운용해왔고, 자체생산 세포치료제을 이용하여 성공적으로 임상시험을 수행해 오고 있습니다. 또한 자체적으로 임상시험을 설계하고, 단계별로 발생하는 문제점들을 해결해온 노하우와 성공 경험도 가지고 있습니다. 따라서 전임상 실험들을 통해 효능이 충분히 검증된다 면 빠르게 시장 진입이 가능할 것으로 기대됩니다.

(4) 박스루킨-15 항암면역치료제 플랫폼 마지막으로, 박스루킨-15는 반려견 전용 항암(혈액암 및 고형암 대상) 면역치료제입니다. 지금까지 반려견의 항암치료에는 사람에 쓰이는 항암제를 그대로 적용하여 약물대사가 사람과는 다른 개에 대해서는 효과적인 치료를 도모하기 어려웠습니다. 이에 당사는 개의 유전체 정보를 바탕으로 항암면역능의 유도에 탁월한 효능을 갖추고 있으며 부작용이 발생하지 않은 것으로 알려진 인터루킨-15를 기반으로 한 재조합 단백질 항암면역치료제를 개발하였습니다. 제품의 명칭은 반려견의 면역활성 신호전달 물질인 개 IL-15(canine interleukin-15, cIL-15)의 재조합 단백질 의약품이라는 뜻을 담고 있습니다. 개의 유전체 정보를 바탕으로 설계하여 제조한 만큼 높은 종 특이성을 확보하였으며, 재조합 단백질 기술을 기반으로 하여 제조하는 만큼 생산성 역시 확보하였습니다. 2017년 농림 축산검역본부로부터 임상시험을 승인받아 2018년 박스루킨-15을 이용하여 암환견에 대한 안전성 및 유효성 평가를 종료하였으며, 현재는 시판을 위한 품목허가 절차를 밟고 있습니다.

당사는 박스루킨-15의 암환견에 대한 안전성 및 암치료의 유효성을 검증하기 위하여2017년 12월에 농림축산검역본부로부터 임상시험 승인을 획득하였습니다. 대상 환견은 재발성 또는 불응성 혈액암 및 고형암으로 진단된 개 15마리로 선정하였으며, 저농도 싸이클로포스파마이드와 복합치료하는 프로토콜을 우 선 설정하였습니다. 또한,검역본부의 권고에 따라 대조군으로 저농도 싸이클로포스파마이드 단독 처리군 3마리를 대조군으로 선정하여 2018년 1월부터 동년 12월까지 임상시험을 진행하였습니다. 임상시험 결과, 치료와 관련된 중대한 이상반응이 발생하지 않아 안전함을 확인하였으며, 66%의 질병조절률을 보였습니다. 대조군의 경우, 전혀 치료효과를 확인할수 없어서 박스루킨-15가 반려견의 암 치료에 우수한 효과를 갖고 있음을 확인할 수 있었습니다. 검역본부와 협의하여 품목허가를 신청하였으며, 현재 품목허가 결과를 기다리고 있습니다.

(5) 결론

앞서 언급한 당사의 주요 파이프라인에 대한 설명을 종합하면, 당사는 항암면역치료 분야에 있어서 항암 선천면역에 있어 가장 중요한 역할을 하는 자연살해세포 기반의 Vax-NK 플랫폼, 항암면역 유도에 가장 효과적인 수지상세포 기반의 Vax-DC 플랫폼, 항암 적응면역의 최첨단 치료제인 Vax-CAR 플랫폼, 그리고 항암 면역능의 향상뿐 아니라 안전성까지 확보한 사이토카인 제제인 박스루킨-15를 보유하고 있습니다.이는 특정 면역계 구성요소에 집중하는 다른 바이오텍 기업과는 다른 당사 고유의 특장점이라 할 수 있습니다. 즉, 당사는 오랜 기간의 항암면역분야 연구를 바탕으로 암종 및 병기, 환자의 상태에 따라 최적의 면역치료를 제시할 수 있는 기술력을 보유하고 있다 사료됩니다. 또한, 2012년부터 8년간 축적한 GMP 제조 경험을 바탕으로 면역세포치료제의 제조에 대한 기술을 확보하고 있습니다. 당사는 현재 파이프라인의 적응증 확대 및 복합치료 전략 하에 재발성/난치성 암에 대한 미충족 의료수요를 해결하고, 높은 효능을 갖는 항암면역치료제를 보다 저렴하게 보급하기 위한 사업전략을 가지고 있습니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동 추이 당사는 항암면역치료제를 개발하고 임상 진행 중인 회사이므로, 수익성에 영향을 미치는 제품 또는 서비스의 판매가격의 변동추이 를 산정할 수 없어 기재하지 않습니다.

3. 매입에 관한 사항

가. 원재료 매입에 관한 사항 당사의 주요 영업활동은 신약연구개발로서 분기보고서 공시대상기간 중 생산 및 판매 중인 제품이 없어 원재료의 매입에 관한 해당사항이 없습니다.

4. 생산 및 생산설비에 관한 사항가. 생산능력 및 생산실적

당사는 분기보고서 작성기준일 현재 임상시험용 의약품을 생산할 수 있는 GMP시설을 운영하고 있습니다. Vax-DC(제1제조소)는 2019년에 안정성 테스트를 위해 3배치를 생산한 실적이 있습니다. Vax-NK(제2제조소)는 2017년에 종료한 임상1상 시험에 대한 생산분 이외에 화순전남대학교병원을 비롯한 의료기관에서 말기암 환자를 대상으로 한 응급임상시험 에 대한 의약품을 요청받아 생산을 진행하였습니다.

(단위: batch)

제품 품목명	구 분	2020연도 3분기
(제11기 3분기)	2019연도
(제10기)	2018연도
(제9기)	2017연도
(제8기)

수량	금액	수량	금액	수량	금액	수량	금액

Vax-DC
(제1제조소)	생산능력	182	-	137	-	137	-	137	-

생산실적	-	-	3	-	-	-	-	-

가 동 율	-	2.19%	-	-

기말재고	-	-	-	-	-	-	-	-

Vax-NK
(제2제조소)	생산능력	81	-	61	-	61	-	61	-

생산실적	12	-	3	-	2	-	16	-

가 동 율	14.8%	4.92%	3.28%	26.23%

기말재고	-	-	-	-	-	-	-	-

주1) 생산능력의 산출 기준은 아래와 같습니다.

구분	설비	생산 소요일수/ 인큐베이터	연간 생산가능

제1제조소 (Vax-DC)	CO₂인큐베이터 4대	8 일	182 batch

제2제조소 (Vax-NK)	CO₂인큐베이터 4대	18 일	81 batch

나. 생산설비에 관한 사항(단위: 천원)

구분	자산
과목	자산명	2019년	2020년 3분기	비고

기초가액	증가	감소	당기
상각	기말
가액

유형자산	공구와 기구	CliniMACS Prodigy, 200-075-301	-	254,600	-	50,920	203,680	165,490	-

MACSQuantTM Analyzer10	-	123,260	-	16,435	106,825	88,336	-

ATTUNE NXT AFC BRV6Y-LASER	-	154,600	-	10,307	144,293	121,103	-

공구와 기구(기타)	551,396	237,219	-	162,767	625,848	503,653	-

합 계	551,396	769,679	-	240,428	1,080,646	878,582	-

다. 설비의 신설/매입계획(단위: 천원)

구 분	설비
능력	총소요
자 금	기지출액(*)	지 출 예 정	비 고

2020년	2021년	2022년	2023년
이후

기 타	공기구비품 (GMP 및 연구장비 등)	4,144,400	24,600	-	964,800	-	3,155,000	-

계	4,144,400	24,600	-	964,800	-	3,155,000	-

(*) 2020년 3분기까지 지출한 금액을 기재하였습니다.

5. 매출에 관한 사항 가. 매출실적

당사는 신약개발 과정에 있어 제품이나 상품의 매출 및 관련 매출원가가 발생하지 않습니다.

나. 판매경로 등(1) 판매조직

당사는 연구개발과 임상시험에 모든 역량을 집중하고 있으며, 분기보고서 작성기준일 현재 판매조직을 갖추고 있지 않습니다. 다만, 다기관 임상과정에서 장차 당사의 고객의 주치의가 될 유명 종합병원 대학교수들에게 접근하는 인적 경로 개척 및 유지는 임상시험팀에서 담당하고 있습니다.

당사는 Vax-NK 플랫폼 및 Vax-DC 플랫폼의 조건부 판매허가를 취득하기 전에 판매조직 혹은 영업조직을 구축할 계획을 가지고 있습니다. 총 10명 내외의 영업부서를 단계적으로 조직하고자 하며 최종적으로는 부서장급 1명 휘하에 국내 각 권역별로 인 원을 배치할 계획입니다.

(2) 판매경로당사의 제품별 예상 판매경로는 아래와 같습니다.

Vax-NK Vax-DC: 당사 → 종합병원/암전문요양병원

Vax-NK와 Vax-DC 플랫폼은 환자 개개인에 맞추어지는 주문 후 제조 방식이며 종합병원과 당사가 직접 거래하는 방식으로 판매경로를 구축할 계획입니다.

동물의약품: 외주생산판매업체 → 반려동물병원
혹은 외주생산판매업체 → 유통망 → 반려동물병원

동물의약품은 당사의 외주생산판매업체 와 반려동물병원이 직간접으로 거래하는 방식으로 판매경로를 구축할 계획이며, 동물의약품의 매출채권 회수는 외주생산판매업체가 부담하고 당사는 매년 연간 매출액에 대한 로열티를 수취하는 방식을 계획하고 있습니다.

(3) 판 매전략

당사의 신약 파이프라인의 상업화 전략은 1) 자체제조 및 판매와 2) 글로벌 제약사로의 기술이전(license-out: L /O)으로 나뉩니다. 또한 플랫폼 별로 상업화 전략을 선택적으로 추진하고자 하며 이를 표로 정리하면 다음과 같습니다.

파이프라인	제조와 판매 전략	라이선스 아웃 전략

Vax-NK	간세포암종을 목표질환으로 Vax-NK를 한국에서 직영생산 및 판매	-

Vax-DC	다발골수종을 목표질환으로 Vax-DC를 한국에서 직영생산 및 판매	다발골수종을 목표질환으로 Vax-DC를 글로벌 라이선스 아웃

Vax-NK와Vax-DC 병용	-	교모세포종을 목표질환으로 Vax-NK+DC/GBM을 글로벌 라이선스 아웃

Vax-CAR	-	난치성 고형암을 목표질환으로 2종의 항원수용체(MSLN, EphA2) 적용 CAR-T 세포치료제 각각에 대하여 글로벌 라이선스 아웃

박스루킨-15	동물(개)의 암을 목표질환으로 국내 동물약품제조사의 제조 및 판매에 대한 로열티 수취	동물(개)의 암을 목표질환으로 글로벌 라이선스 아웃

1) 한국시장 직접 생산과 판매

당사는 Vax-NK 플랫폼과 Vax-DC 플랫폼의 면역항암치료제를 직접 생산하고 판매할 전략입니다. 한국의 항암치료 의료현실을 살펴보면, 대학병원에서 치료중인 환자 이외에 적지 않은 숫자의 말기암 환자가 암전문 요양병원에 입원하여 가료 중입니다.그래서 당사는 암 요양병원을 대상으로 사전 홍보 및 마케팅 활동을 전개하고 있습니다. 우리나라에서 가장 큰 암 요양병원 전문 학회인 '통합암학회'에 당사의 대표이사인 이준행 교수가 설립 시부터 적극적으로 참가하고 있으며, 요양병원 의료진을 대상으로 매년 2회 이상의 '항암 면역치료' 에 대한 강의를 진행하고 있습니다. 뿐만 아니라, 2019년 춘계학회부터 부스를 설치하여 당사의 제품군, 특히 Vax-NK 항암면역치료 플랫폼을 적극 홍보하고 있습니다.

박스루킨-15는 농림축산검역본부의 품목허가를 기다리고 있으며, 분기보고서 작성기준일 현재 동물의약품을 생산하고 판매할 국내 동물의약품 전문회사와 제조 위수탁 계약을 체결하였습니다. 당사는 반려동물의 밀집도가 높고 보호자의 치료의지 및 재정능력이 우월한 강남구, 송파구, 서초구, 분당 및 일산을 집중 공략하기로 마케팅 전략을 수립하였습니다.

2) 라이센스 아웃(L/O)

Vax-NK 플랫폼과 Vax-DC 플랫폼은 각 각 간세포암종과 다발골수종을 목표질환으로삼고 있으며, 양 플랫폼을 병용하여 적응증을 교모세포종으로 확대할 전략을 가지고 있습니다. Vax-CAR 플랫폼의 비임상시험은 2021년까지 진행할 예정입니다. CAR-T의 치료효과와 시장성장에 대한 학계와 산업계의 전망이 좋기 때문에 당사가 확보한 긍정적인 비임상시험 데이터를 활용한다면, 적극적인 라이선스아웃을 추진할 수 있을 것이라 기대하 고 있습니다.

당사의 항암면역 플랫폼에 대한 시 장규모가 가장 큰 미국시장을 목표로 하여 다국적 제약사 앞으로 L/O을 추진할 계획입니다. 당사는 신약 L/O를 추진하기 위해 대리인을 고용하기 보다는 이미 학계에서 세계적인 명성을 얻은 유관 병원의 의료네트워크를 활용하고자 합니다. 향후 화순전남대병원을 필두로 서울삼성병원, 서울성모병원 등에서 Vax-NK 플랫폼과 Vax-DC 플랫폼의 임상시험을 진행하며 확보할 의료 레퍼런스와 학술활동을 기반으로 글로벌제약사와 협상할 전략을 가지고 있습니다.

박스루킨-15의 해외 L/O는 국내 외주생산판매업체의 해외파트너를 우선 공략할 계획입니다. 동물약품은 국내에서 생산하여 수출이 가능하고 박스루킨-15가 국내는 물론 해외에서도 최초의 동물용 면역항암 치료제이므로 당사의 외주생산판매업체는 이미 거래관계가 형성된 해외 글로벌 동물약품사에 당사의 동물약품을 수출할 사업적 수요를 가지고 있을 것이라 판단됩니다.

6. 시장위험과 위험관리 당사는 금리위험, 가격위험, 환위험 등 다양한 시장위험에 노출되어 있습니다. 당사는 이러한 위험요소들을 관리하기 위하여 각각의 위험요인에 대해 면밀하게 모니터링하고 대응하는 위험관리 정책을 운용하고 있습니다. 이에 대한 자세한 사항은 III. 재무에 관한 사항 - 5. 재무제표 주석 을 참조하시기 바랍니다.

10. 경영상의 주요 계약 등 (1) 공동 연구개발 관련 주요계약

계약 상대방	계약일 (기간)	계약의 목적 및 내용	계약금액 또는 대금수주방법(기준)등	비고

공주대학교 산학협력단	2019.08.01 ~2021.06.30	재조합 개 Interleukin-15(박스루킨-15) 반복투여 요법의 항암효능 임상연구	주1)	-

경상대학교 산학협력단	2019.08.01 ~2021.06.30	재조합 개 Interleukin-15(박스루킨-15) 반복투여 요법의 항암효능 임상연구	주1)

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 기재하지 않았습니다. (2) License-in 기술이전 관련 계약 체결 내역

계약 상대방	계약일 (기간)	계약의 목적 및 내용	계약금액 또는 대금수주방법(기준)등	비고

전남대학교 산학협력단	2019.10.01 ~특허 존속기간 만료일	'인간 피브로넥틴 도메인 III 기본 골격의 신규 인간 EphA2 특이적 결합 단백질 및 그의 용도' 기술이전계약(전용실시권)	주1)	경상기술료 별도

전남대학교 산학협력단	2020.05.06 ~특허 존속기간 만료일	'수지상세포의 성숙화 유도용 조성물' 외 2건 기술이전계약(전용실시권)	주1)	경상기술료 별도

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로, 기재하지 않았습니다.

(3) 특허양수도 계약

계약 상대방	계약일 (기간)	계약의 목적 및 내용	계약금액 또는 대금수주방법(기준)등	비고

삼성서울병원	2019.09.17	'OX40L을 발현하는 배양보조세포 및 이를 이용한 자연살해세포 배양방법' 특허양수도 계약	주1)	-

한국생명공학연구원	2020.09.14	'OX40L을 발현하는 배양보조세포 및 이를 이용한 자연살해세포 배양방법' 특허양수도 계약	주1)	-

공주대학교 산학협력단	2019.11.11	'개 인터루킨-15 체외 증폭용 프라이머 세트, 이의 용도 및 이를 이용한 재조합 개 인터루킨-15 제조방법' 특허양수도 계약	주1)	-

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 기재하지 않았습니다. (4) 임 상 관련 계약

계약 상대방	계약일 (기간)	계약의 목적 및 내용	계약금액 또는 대금수주방법(기준)등	비고

화순전남대학교병원	2018.10.08 ~2021.04.29	간동맥내 항암주입요법을 시행중인 간세포암 환자에서 자연살해세포의 효능에 관한 임상 2a상 연구	주1)	-

㈜씨엔알리서치	2019.01.07	간세포 암 환자에서 자연살해세포(Vax-NK/HCC)의 효능에 관한 제2a상 임상시험	주1)	-

2019.09.03	간세포 암 환자에서 자연살해세포(Vax-NK/HCC)의 효능에 관한 제2a상 임상시험(독립적 영상평가)	주1)	-

가톨릭대학교 서울성모병원	2019.09.09 ~2021.06.30	진행성 간세포암 환자에서 자연살해세포와 간동맥주입화학요법병합치료에 관한 임상 2a상 연구	주1)	-

삼성서울병원	2019.10.10 ~2021.10.10	진행성 간세포암 환자에서 자연살해세포와 간동맥주입화학요법병합치료에 관한 임상 2a상 연구의 항-종양 면역반응 분석	주1)	-

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 기재하지 않았습니다. (5) 기타 계약

계약 상대방	계약일 (기간)	계약의 목적 및 내용	계약금액 또는 대금수주방법(기준)등	비고

(재)전남생물산업진흥원 생물의약연구센터	2012.11.01 ~2022.10.31	창업보육센터 클린룸 보육시설 사용계약서	주1)	GMP시설 계약

(재)전남생물산업진흥원 생물의약연구센터	2020.01.01 ~2021.12.31	Vax-DC 시험 위수탁 계약(무균시험, 마이코플라즈마부정시험,외래성바이러스부정시험, 엔도톡신)	주1)	-

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 기재하지 않았습니다.

11. 연구개발 활동 가. 연구개발 담당조직

당사는 2010년 7월에 원활하고 효율적인 연구개발을 위하여 기업부설연구소를 설립하였습니다. 당사의 연구소는 한국산업기술진흥협회로부터 인증을 받은 상태이며, 유전자 조작 및 단백질 공학, 세포면역학, 수의학 등을 전공한 총 7명(연구소장 포함)의 연구인력이 업무에 종사하고 있습니다. 당사 연구소의 과학적 아이디어 제시 및 문제 해결 방향 선정은 당사의 공동대표이사인 이준행 대표이사가 수석과학자 역할을 맡고 있으며, 분기보고서 작성기준일 현재 김미화 연구소장을 영입하여 연구 업무를총괄하고 있습니다. 또한 이 외에도 이준행 공동대표이사, 이제중 수석의학자(임상시험팀) 등 2명의 교수급 인력, 김미화 연구소장 , 장윤영 제조팀장, 이현주 임상시험팀장, 심재웅 품질관리팀장 등 4명의 박사급 실무 인력들을 주요 핵심 연구인력으로 확보하고 있습니다. 이들 주요 핵심 연구인력은 다년간의 업계 경험을 통해 상당한 전문성을 갖춘 인력으로 동사는 해당 인력들을 적극 활용하여 기존 사업을 안정적으로 수행함과 동시에 회사를 성장시키기 위한 노력을 지속하고 있습니다. 당사의 주요연구 인력 현황은 아래와 같습니다.

[연구개발 핵심 인력 현황]

직책명	성 명 (출생년)	담당업무	약 력

공동 대표이사 (등기/ 비상근)	이준행 (1960년)	경영총괄	84.02 전남대학교 의과대학 의학 학사
86.02 전남대학교 의과대학 미생물학 석사
92.02 전남대학교 의과대학 미생물학 박사
03.01~05.12 국가과학기술위원회 민간의원
10.02~19.06 ㈜박셀바이오 사내이사
11.09~15.12 대한백신학회 회장
15.04~18.04 전남생물산업진흥원 선임직 이사
17.05~19.04 대한기초의학협의회 부회장
19.06~19.11 ㈜박셀바이오 대표이사
93.08~현재 전남대학교 의과대학 교수
05.05~현재 지식경제부 임상백신연구개발사업단장
17.01~현재 (재)백신글로벌산업화기반구축사업단 선임직 이사
17.08~현재 국제백신학회 펠로우
19.11~현재 ㈜박셀바이오 공동대표이사

공동 대표이사 (부사장) (등기/ 상근)	정광준 (1977년)	연구개발총괄	05.02 전남대학교 의과대학 의학 학사
11.02 전남대학교 의과대학 의학 석사
14.02 전남대학교 의과대학 의학 박사
07.04~10.04 국군의학연구소 화생방연구과 미생물학장교
08.02~10.04 국방부 군비검증단 생물안전평가위원
10.09~18.02 전남대학교 의과대학 연구교수
18.03~19.10 ㈜박셀바이오 부사장
19.11~현재 ㈜박셀바이오 공동대표이사

사내이사(CMO) (등기/ 비상근)	이제중 (1964년)	임상총괄	89.02 전남대학교 의과대학 의학 학사
95.02 전남대학교 의과대학 혈액종양학 석사
99.02 전남대학교 의과대학 혈액종양학 박사
99.05~03.07 화순전남대학교병원 임상교수
00.07~01.01 일본 동경 국립암센터 방문연구원
06.03~07.12 미국 피츠버그대학교 암연구소 방문교수
10.02~19.06 ㈜박셀바이오 대표이사
15.01~17.12 한국다발골수종연구회 위원장
03.07~현재 화순전남대학교병원 혈액종양내과 교수
08.12~현재 화순전남대학교병원 암면역치료연구센터장
19.06~현재 ㈜박셀바이오 사내이사

책임연구원	김미화(1973년)	연구개발(연구)	97.02 전남대학교 미생물학 학사00.02 전남대학교 의학 석사(분자종약병리학)03.02 전남대학교 의학 박사(분자종약병리학)
03.03~07.03 조선대학교 의과대학 약리학교실 계약교수
07.04~09.04 조선대학교 단백질소재연구센터 (ERC) 전임강사
09.05~12.02 조선대학교 한국인유전자손상연구센터 (KDRRC) 연구교수
12.05~14.02 전남대학교 치의학과 미네랄장애연구센터 (MRC) 연구교수
14.10~15.08 미국 텍사스 주립대 의과대학 약리학과 박사후 연구원
15.09~17.03 미국 텍사스 주립대 의과대학 생명과학과 연구원
17.04~20.08 미국 텍사스 주립대 의과대학 생물의학부 조교수20.09~현재 (주)박셀바이오 연구소장

책임연구원	장윤영 (1978년)	연구개발(제조)	04.02 조선대학교 유전공학 학사
06.02 전남대학교 분자의과학협동과정 석사
13.08 전남대학교 분자의과학엽동과정 박사
02.02~03.07 조선대학교 유전공학 분자세포생물학 실험실 연구보조
03.08~04.02 전남대학교 치과대학 구강병리학교실 연구원
06.02~08.09 JB줄기세포연구소 동물실험팀장
08.11~10.08 암면역치료연구센터 연구원
13.01~현재 ㈜박셀바이오 제조팀 책임연구원

책임연구원	이현주 (1975년)	연구개발(임상)	98.02 전남대학교 미생물학과 이학사
03.02 전남대학교 분자내분비협동과정 이학석사
11.02 전남대학교 분대의과학협동과정 이학박사
97.12~99.04 GIST(광주과학기술원) 세포생물학실험실 연구원
99.05~01.01 ㈜애니젠 항체제작부 연구원
03.01~05.02 원광대학교 의과대학 미생물학교실/면역학 실험실 교육조교
05.04~08.07 ㈜JB줄기세포연구소 전임연구원
08.08~11.02 화순전남대병원/암면역치료연구센터 연구원
11.03~11.10 화순전남대병원/암면역치료연구센터 박사후연구원
11.11~17.08 화순전남대병원/의생명연구원 연구교수
17.09~18.11 ㈜박셀바이오 연구2팀 책임연구원
18.12~현재 ㈜박셀바이오 임상시험팀 책임연구원

책임연구원	심재웅 (1980년)	연구개발 (품질관리)	06.08 전남대학교 동물자원학 농학사
09.02 전남대학교 동물공학 농학석사
13.08 전남대학교 분자의과학 이학박사
13.09~15.07 전남대학교 알레르기내과 연구원
15.08~17.10 화순전남대병원 의생명연구원 연구교수
17.12~현재 ㈜박셀바이오 품질관리팀 책임연구원

선임연구원	임미선 (1986년)	연구개발	09.02 공주대학교 특수동물학과 이학사
11.02 전남대학교 분자의과학협동과정 이학석사
11.04~현재 ㈜박셀바이오 연구소 선임연구원

다. 연구개발비용(단위 : 천원)

구 분	2020연도 3분기
(제11기 3분기)	2019연도
(제10기)	2018연도
(제9기)	2017연도
(제8기)

자산
처리	원재료비	-	-	-	-

인건비	-	-	-	-

감가상각비	-	-	-	-

위탁용역비	-	-	-	-

기타 경비	-	-	-	-

소 계	-	-	-	-

비용	제조원가	-	-	-	-

처리	판관비	718,196	944,707	995,417	1,186,963

합계	718,196	944,707	995,417	1,186,963

라. 연구개발실적

분기보고서 작성기준일 현재, 당사가 연구개발 진행중인 프로젝트 현황은 다음과 같습니다.

[연구개발 진행 총괄표]

구분	품목	적응증	현재 진행단계	비고

단계(국가)	승인년도

항암제	Vax-NK	진행성 간세포암	임상2a상(한국)	2018년	Vax-NK + HAIC(5-FU/시스플라틴) 병용요법

항암제	Vax-DC	재발성/불응성 다발골수종	임상2a상(한국)	2019년	Vax-DC + 레날리도마이드/덱사메타손 병용요법*임상2b상 승인완료(2017)

항암제	Vax-CAR-T	MSLN 발현 난치성 고형암(췌장암,난소암)	비임상	-	소동물 종양모델에서효능시험 진행중

항암제	Vax-mCAR-T	EphA2 발현 난치성고형암(최장암,난소암복막전이암)	비임상	-	소동물 종양모델에서효능시험 진행중

동물용 항암제	박스루킨-15	개의 악성종양(고형암 및 혈액암)	품목허가 신청(한국)	-	농림축산검역본부 품목허가신청

1) Vax-NK

구분	항암제(바이오 신약)

적응증	진행성 간세포암(HAIC와의 병용 치료)

제품설명(작용기전)	- Vax-NK는 백혈구분반술을 통해 대상환자의 말초혈액구를 추출하여 자연살해(NK)세포를 분리 후, 방사선조사영양세포주 및 싸이토카인 칵테일에 의한 자극을 통하여 2주 동안 배양하여 제조하는 자가유래 NK세포 기반의 면역세포치료제임. - NK세포는 선천면역(체내 1차 방어작용)의 중추를 담당하는 대표적인 면역세포로, MHC Class I이 감소/결핍된 암세포를 인지하여 다양한 세포살상효소(퍼포린, 그랜자임)을 분비함으로써 암세포를 직접적으로 공격하여 제거할 뿐만 아니라, INF-γ, TNF-α 등의 다양한 사이토카인과 케모카인을 분비해 후천 면역세포(DC세포, T세포, B세포 등)의 활성을 유도함으로써 총체적으로 종양미세환경 내 면역반응을 조절하여 암세포를 사멸시킴

제품의 특성	- 영양세포주와 낮은 농도 사이토카인를 이용한 NK세포의 증폭률(평균 300배 증폭) 및 순도(평균 90% 이상) 극대화- HAIC(간동맥내 항암주입요법, 5-FU, 시스플라틴)과의 병용을 통해 간암 조직에 고용량/고순도의 자연살해세포를 직접 투여하는 독창적인 투여법으로 치료효과 극대화- 자가유래 세포로 높은 안전성 확보- 진행성 간세포암은 수술적 절제가 불가능하고 TACE(경동맥화학색전술) 에도 반응이 없는 상태의 종양으로, 현재 넥사바(소라페닙)만이 표준치료로 적용되는 상황으로 새로운 치료적 대안이 필요한 상황임. 진행성 간세포암 환자 중 HAIC를 시행하고 안정성 병변(SD) 이상의 소견을 보이는 환자를 대상으로 Vax-NK/HCC를 투여 시 근치적 치료가 가능할 것으로 기대함

진행경과	- 11명의 진행성 간세포암 환자 대상 임상 1상 완료(한국, HAIC 병용요법, 화순전남대학교병원, 2016.01~2017.12): 안전성 및 탐색적 유효성(72.7%의 치료반응률과 81.8%의 질병조절률) 확인- 임상 1상 결과의 후향적 분석을 통해 중앙생존기간의 연장(평균 40개월)을 확인- 20명의 진행성 간세포암 환자 대상 임상 2a상 진행중(한국, HAIC 병용요법, 화순전남대학교병원, 서울삼성병원, 2018.05~)

향후계획	- 임상 2a상 완료 후 임상 2b상 진입 예정- 임상 2b상 완료 후 조건부허가승인 예정

유사경쟁제품	- 간세포암에 대한 항암면역세포치료제로는 녹십자셀의 이뮨셀엘씨주(2007년 국내 조건부품목허가, 2012년 임상3상완료)가 있음. 그러나 이뮨셀엘씨주는 간세포암 제거술(수술, 고주파절제술, 경피적 에탄올 주입술) 후 종양제거가 확인된 환자에서 보조요법으로 사용되고 있으며, 주세포군은 활성화 T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포(Cytokine induced killer cell, CIK cell)로, NK세포를 기반으로 하는 Vax-NK/HCC와는 차이점이 있어 상호 배타적인 경쟁제품으로 특정하기 어려움. - NK세포치료제로 일부 국가에서 조건부 승인을 통해 임상에 적용하고 있는 사례는 있으나, 글로벌 수준에서 승인/출시된 제품은 없음

시장규모	시장형성 초기 단계이므로, 목표 시장을 특정하기 어려움.

2) Vax-DC

구분	항암제(바이오 신약)

적응증	재발성/불응성 다발골수종(표준화학항암제와의 병용 치료)

제품설명(작용기전)	- Vax-DC는 백혈구분반술을 통해 대상환자의 말초단구를 추출하여 미성숙 수지상(DC)세포를 유도한 후, 종양항원 및 싸이토카인에 의한 자극을 통하여 1주 이상 배양하여 제조하는 자가유래 DC세포 기반의 면역세포치료제임. - 성숙화된 DC세포는 체내 림프절로 이동하여 T세포에 항원제시를 통해 세포독성 T세포를 활성화시키고, 사이토카인 분비로 다른 면역세포의 활성화를 촉진시키는 등 암세포 주변의 면역반응을 활성화하여 암세포를 사멸시킴.

제품의 특성	- 성숙 수지상세포의 이동능 및 싸이토카인 생산능을 증대
- 환자의 종양세포를 암항원으로 사용하여 종양-특이적 면역반응 유도능, 종양세포 살상능 우수- 자가유래 세포로 높은 안전성 확보

진행경과	- 12명 의 재발성/불응성 다발골수종 환자들을 대상으로 한 임상 1/2a상 완료(한국, 사이클로포스파마이드 병용요법, 화순전남대학교병원, 2013.10~2015.12): 안전성 및 탐색적 유효성(면역학적 반응률 77.8% , 임상적 이득율 66.7% ) 을 확인 - 120명 재발성/불응성 다발골수종 환자들을 대상으로 임상 2b상 승인(한국, 레날리도마이드/덱사메타손 병용요법, 화순전남대학교병원 외 다기관 예정, 2017.08~) - 20명의 재발성/불응성 다발골수종 환자들을 대상으로 추가 임상 2a상 진행중(한국, 레날리도마이드/덱사메타손 병용요법, 화순전남대학교병원, 2019.04~)

향후계획	- 현재 Vax-DC 와 레날리도마이드/덱사메타손 복합요법에 대해 탐색적 유효성 검증을 위한 추가 임상 2a상 시험을 진행중으로, 20명의 환자에 대한 결과는 임상 2b상 시험에 그대로 산입되어 순차적으로 진행될 예정임.- 임상 2b상완료 후 조건부허가 신청 예정

유사경쟁제품	DC세포를 기반으로 하는 세포치료제로 2010년 미FDA의 승인을 받은 Provenge(Sipuleucel-T, 전립선암)와 2007년 국내 식약처의 조건부승인을 받은 Creavax-RCC(신장암) 제품 등이 있으나, 현재 환자를 대상으로 처방되고 있지 않은 상황임.

시장규모	시장형성 초기 단계이므로, 목표 시장을 특정하기 어려움.

3) Vax-CAR-T

구분	항암제(바이오 신약)

적응증	MSLN발현 난치성 고형암

제품 설명(작용기전)	- CAR-T의 작용기전은 환자유래 T세포에 인위적으로 도입된 항원 특이적 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 에 의해 선택적으로 표적암을 사멸시킴. - 중피종, 췌장암, 난소암 등 고형암에 많이 발현하는 암특이 단백질인 메소텔린(mesothelin; MSLN)에 대해 선택성과 특이성을 갖는 단클론항체 기반의 ScFv 수용체를 T세포에 도입한 형태의 anti-MSLN CAR-T 세포 치료제로, T세포 표면의 anti-MSLN CAR에 의해 선택적으로 암을 표적하고 T세포 면역반응을 통해 암세포를 사멸시킴.

제품의 특성	- CAR-T 세포는 특정항원에 결합하는 CAR(anti-MSLN)를 T세포에 도입하므로, MHC 분자의 도움 없이도 특정 암을 직접 인지하여 T세포의 선택적 살상능을 높임. - 환자 자신의 T세포를 추출한 뒤 특정 CAR 유전자(anti-MSLN)를 도입하여 만들어지기 때문에 안전성이 상대적으로 우수하며 개인 맞춤형 치료가 가능

진행경과	- 다양한 고형암 세포주(CAPAN2, OVCAR3, AsPC1)를 대상으로 한 in vitro 효능 시험에서 암세포 살상능을 확인함- 췌장암 세포주인 AsPC-1를 세포주를 이용한 소동물 종양모델 in vivo 효능평가에서 종양을 억제하는 의미있는 결과를 확인함- 췌장암 세포주 외 다양한 암세포주를 이용한 소동물 종양모델에서 in vivo 효능평가를 진행중임

향후계획	GLP수준의 비임상 독성 시험 및 기전 연구를 진행 후, 임상시험에 진입할 계획

유사경쟁제품	CAR-T세포 치료제로는 킴리아(Novartis, 2017년 FDA승인, 재발 및 불응성B세포 급성 림프구성 백혈병)와 예스카타(Kite/Gilead, 2017년 FDA승인, 재발 및 불응성 거대B세포 림프종)의 두 가지 승인제품이 처방되고 있음. 그러나 아직까지 고형암을 대상으로 하는 CAR-T 치료제로 승인된 사례는 없음.

시장규모	시장형성 초기 단계이므로, 목표 시장을 특정하기 어려움.

4) Vax-mCAR-T

구분	항암제(바이오 신약)

적응증	EphA2발현 난치성 고형암

제품 설명(작용기전)	- CAR-T의 작용기전은 환자유래 T세포에 인위적으로 도입된 항원 특이적 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 에 의해 선택적으로 표적암을 사멸시킴. - 췌장암, 난소암, 폐암 등 고형암의 생존에 필수적인 단백질인 EphA2에 선택적 특이적으로 결합하는 monobody를 T세포에 도입한 형태의 anti-EphA2 monobody CAR-T 세포 치료제로, T세포 표면의 anti-EphA2 monobody CAR에 의해 선택적으로 암을 표적하고 T세포 면역반응을 통해 암세포를 사멸시킴.

제품의 특성	- CAR-T 세포는 특정항원에 결합하는 CAR(anti-EphA2 monobody)를 T세포에 도입하므로, MHC 분자의 도움 없이도 특정 암을 직접 인지하여 T세포의 선택적 살상능을 높임. - 환자 자신의 T세포를 추출한 뒤 특정 CAR 유전자(anti-EphA2 monobody)를 도입하여 만들어지기 때문에 안전성이 상대적으로 우수하며 개인 맞춤형 치료가 가능- 단클론항체에서 유래한 scFv를 항원인식부위로 사용하는 기존 CAR-T 치료제와는 달리 monobody를 항원인식부위로 사용하여 보다 안전하면서도 생체내 지속적 생존이 가능할 것으로 기대

진행경과	- 다양한 고형암 세포주 (PC3, OVCAR-3 및 CAPAN2)를 대상으로 한 in vitro 효능 시험에서 일반 T 세포 대비 유의하게 높은 암세포 사멸 활성을 확인함- 다양한 암세포주를 이용한 소동물 종양모델에서 in-vivo 효능평가를 진행중임

향후계획	GLP 수준 비임상 독성 시험과 기전 연구를 진행 후, 임상시험에 진입할 계획

유사경쟁제품	CAR-T세포 치료제로는 킴리아(Novartis, 2017년 FDA승인, 재발 및 불응성B세포 급성 림프구성 백혈병)와 예스카타(Kite/Gilead, 2017년 FDA승인, 재발 및 불응성 거대B세포 림프종)의 두 가지 승인제품이 처방되고 있음. 그러나 아직까지 고형암을 대상으로 하는 CAR-T 치료제로 승인된 사례는 없음.

시장규모	시장형성 초기 단계이므로, 목표 시장을 특정하기 어려움.

5) 박스루킨-15

구분	동물용 항암제(바이오 신약)

적응증	개의 악성종양(혈액암 및 고형암)

제품 설명(작용기전)	- 개 인터루킨-15 유전자를 기반으로 한 재조합 단백질로 동물용 항암면역증강제임.- 인터루킨-15는 다양한 면역세포의 발생, 분화, 증식, 활성에 중요한 역할을 하는 사이토카인 중 하나로, 자연살해세포 및 메모리T세포의 발생, 분화, 활성화, 증식과 B 세포의 항체 생산력 증가, 성숙 수지상세포 분화촉진 및 생존력 증진 등의 작용기전을 통해 악성 종양 주변의 면역세포 활성을 높여 암세포를 사멸시킴

제품의 특성	- 반려견 전용 항암 면역치료제(개의 유전체 정보를 바탕으로 한 설계 및 개발)- 재조합 단백질 기술을 이용한 높은 수율 및 순도 확보
- 항암화학효법과 병용 시 다양한 암종에 대한 높은 치료 효과를 보임

진행경과	- 랫드 및 비글견 대상 비임상 독성시험 완료(한국화학융합시험연구원 헬스케어연구소)- 림프종 및 고형암 환견 15마리 대상 임상시험 완료(농림축산검역본부 승인, 사이클로포스파마이드 병용요법, 전북대학교 동물의료센터 등 3기관, 2017.12~2018.12): 안전성 및 유효성(66.6%의 질병조절율) 확인- 농림축산검역본부 품목허가 신청

향후계획	- VGMP 시설 위탁생산업체를 통한 대량생산 및 판매

유사경쟁제품	아직까지 동물 전용 항암면역치료제로 승인된 사례는 없음.

시장규모	시장형성 초기 단계이므로, 목표 시장을 특정하기 어려움.

6) Vax-NK의 응급임상시험 실적 당사는 악성 종양 관련 신약을 연구개발하고 있는 상황으로, 협력 관계를 유지하고 있는 화순전남대병원과 다수의 응급임상을 수행하였습니다. 방광암, 위암 등 9개 암종에 대한 Vax-NK 의 응급임상시험에 대한 간략한 정리는 다음의 표와 같습니다.

나이	성별	질환	시험년월	결과

76	남	방광암	2016.09	질환진행

42	여	위암	2016.12	질환진행

31	여	급성림프구성백혈병	2016.12	질환진행

44	여	유방암	2017.05	질환진행

53	여	유방암	2017.05	질환진행

46	여	다발골수종	2017.07	완전반응

56	여	지방육종	2017.07	완전반응

45	여	교모세포종	2018.01	부분반응

61	여	췌장암 (*)	2018.07	완전반응

51	남	간세포암종	2019.09	완전반응

(*) 해당환자는 췌장암의 간 전이로 인해 간동맥내 투여경로로 응급임상을 승인 받았습니다.

마. 연구개발계획 현재까지 수행한 Vax-NK 및 Vax-DC의 임상 결과, 그리고 Vax-NK의 다수의 응급임상시험 결과를 통해, 당사가 보유한 Vax-NK 및 Vax-DC의 항암면역치료 플랫폼의 적응증 확대의 가능성과 더불어 환자의 삶의 질 향상에 대한 근거를 확보하였습니다.이를 바탕으로 현재 당사가 계획하고 있는 연구개발계획은 다음과 같습니다.

No	플랫폼 구분	프로젝트	임상 기관(병원명)	구분	비고

1	Vax-NK	소세포성 폐암	화순전남대학교병원	IIT	Vax-NK 기반 CPI+RT 복합치료;국가 면역치료 혁신 플랫폼 과제 선정

2	Vax-NK	대장암	화순전남대학교병원	IIT	Vax-NK 기반 RT+수술 복합치료;국가 면역치료 혁신 플랫폼 과제 선정

3	Vax-NK	난치성 위암/간암	삼성서울병원	IIT	Vax-NK 기반 CPI 복합치료;국가 면역치료 혁신 플랫폼 과제 선정

4	Vax-NK	말기암 환자 대상삶의 질 개선	논의 중	논의 중	Vax-NK 단독 치료

5	Vax-NK+DC	재발성 교모세포종	미정	IIT	Vax-NK Vax-DC 각각 단독 및 복합 치료

6	Vax-NK+DC	복막전이암	화순전남대학교병원	IIT	Vax-NK Vax-DC 각각 단독 및 복합 치료

당사는 Vax-NK에 대한 응급임상 결과를 바탕으로 본격적인 적응증 확대를 위하여 다수의 연구자주도임상시험을 계획하고 있습니다. 소세포성 폐암, 대장암, 난치성 위암 및 간암 등의 적응증을 대상으로 당사와 협력관계에 있는 화순전남대학교병원 및 삼성서울병원 등과 협업을 통해 보다 안전하고 높은 치료효과를 보일 수 있는 임상시험 프로토콜을 개발하고 있습니다. 또한 응급임상시험에서는 적극적으로 평가하지 못하였던 말기암 환자의 '삶의 질' 에 대한 평가를 수행하여 Vax-NK 항암면역치료 플랫폼의 장점을 검증할 계획입니다. 한편, 당사는 Vax-NK와 Vax-DC 항암면역치료 플랫폼의 병합치료법 적용에 대한 연구를 수행할 계획입니다. 지금까지 보고된 교모세포종에 대한 항암면역치료 임상연구에서 수지상세포 면역치료를 비롯한 항암백신 요법이 비교적 유의미한 효능을 보이고 있는 바, 당사가 보유한 Vax-NK와 Vax-DC의 적용을 고려하게 되었습니다. 즉, Vax-NK 투여를 통해 환자의 면역력 증대를 먼저 꾀하고 Vax-DC 투여를 통해 강력한 교모세포종 특이적 T세포 매개 항암면역반응 유도를 통해 암의 치료 및 재발방지를 꾀하는 전략입니다. 또한 복막전이암에 있어서도 Vax-NK와 Vax-DC 의 병합치료법을 적용하는 연구를 수행할 계획입니다. 이러한 병합치료 연구는 면역 체계 내 각기 다른 역할을 담당하는 면역세포 플랫폼을 보유하고 있는 당사만의 특성으로 용이하게 수립 가능한 전략입니다. 당사는 이러한 병합요법에 대해 비임상 효능시험을 수행 후 임상시험에 진입할 계획입니다.

11. 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항 당사는 분기보고서 작성기준일 현재 국내외 총 9건(등록 6건, 출원 1건, PCT 2건)의 특허를 보유하고 있으며, 아래는 주요 특허에 대한 요약과 세부 목록입니다

번호	구분	내용	권리자	출원일	등록일	적용제품	출원국

1	특허	OX40L을 발현하는 배양보조세포 및 이를 이용한 자연살해세포 배양방법	㈜박셀바이오,	2019.04.17	-	Vax-NK	한국

2	특허	㈜박셀바이오, 생명공학연구원	2019.05.29	-	Vax-NK	PCT

3	특허	암-고환 항원을 포함하는 한국 난치성 다발골수종 예방 또는 치료용 세포 면역치료제 조성물 및 그 제조방법	㈜박셀바이오, 전남대학교산학협력단	2015.10.06	2017.07.04	Vax-DC	한국

4	특허	㈜박셀바이오, 전남대학교산학협력단	2016.10.06	-	Vax-DC	PCT

5	특허	개 인터루킨-15 체외 증폭용 프라이머 세트, 이의 용도 및 이를 이용한 재조합 개 인터루킨-15 제조방법	㈜박셀바이오	2014.03.31	2014.09.05	박스루킨-15	한국

6	특허	인간 피브로넥틴 도메인 III 기본 골격의 신규 인간 EphA2 특이적 결합 단백질 및 그의 용도	㈜박셀바이오	2015.06.25	2016.06.30	Vax-CAR	한국

7	특허	수지상세포의 이동성 증진 및 수지상세포에 의해 제조된 세포독성 T세포의 세포살상능 증진방법	㈜박셀바이오	2011.04.20	2012.02.09	Vax-DC	한국

8	특허	수지상세포의 이동성 증진 및 수지상세포에 의해 제조된 세포독성 T세포의 세포살상능 증진방법	㈜박셀바이오	2011.04.20	2011.11.08	Vax-DC	한국

9	특허	수지상세포의 성숙화 유도용 조성물	㈜박셀바이오	2010.02.12	2010.11.25	Vax-DC	한국

주1) 1번 특허는 ㈜박셀바이오, 삼성서울병원, 한국생명공학연구원이 공동 출원하였으나, 분기보고서 작성기준일 현재 서울삼성병원과 한국생명공학연구원의 출원지분을 전부 양수하여 ㈜박셀바이오가 단독으로 특허권자로 등록될 예정입니다.
주2) 2번 특허는 분기보고서 작성기준일 현재 (주)박셀바이오와 한국생명공학연구원이출원지분을 나누어 보유하고 있으나, 한국생명공학연구원의 지분을 분기보고서 작성 기준일 이후에 양수하여 ㈜박셀바이오가 단독으로 특허권자로 등록될 예정입니다.
주3) 5번 특허는 2019년 12월 09일 공주대학교 산학협력단으로부터 동 특허의 권리를 전부이전 등록(특허양수)하였습니다.
주4) 6~9번 특허들은 전남대학교 산학협력단으로부터 전용실시권 확보를 통하여 특허권을 획득한 지적재산권입니다.