박셀바이오 분기보고서 (2022.09)
1. 사업의 개요

가. 회사의 현황

당사는 항암면역치료제를 연구ㆍ개발하는 바이오텍 회사입니다. 항암면역치료란, 인체의 면역체계를 활성화하거나 강화시켜 면역세포들로 하여금 암세포를 공격하게 유도하는 치료법입니다. 당사는 효과적인 항암면역치료를 도모하기 위해 하기와 같이 면역시스템에서 최상의 효과를 발휘할 수 있는 대표적인 구성 요소로 파이프라인을 구성하였습니다. 이는 당사의 두 공동설립자(이제중 대표이사, 이준행 사내이사)의 오랜 항암면역에 관한 연구개발에 기반하여, 특정 종양의 병기 및 환자의 상태에 따라 각기 다른 면역치료법 또는 복합치료법을 적용해야만 최상의 치료효과를 얻을 수 있을 것이라는 과학적 추론으로 도출한 것입니다.

이에 따라, 당사는 면역체계를 구성하는 주요 요소 중 i) 선천면역 체계에서 가장 강력한 항암면역능을 갖고 있는 자연살해세포를 기반으로 하는 Vax-NK 항암면역치료 플랫폼과 ii) 항암 적응면역에 강력한 역할을하면서도 암에 대한 선택성과 특이도를 모두 갖춘 차세대 첨단 CAR-T 치료제와 CAR-NK 치료제, 그리고 CAR-MIL 치료제 등이 포함된 Vax-CAR 항암면역치료제 플랫폼 등 다양한 면역세포를 활용한 항암면역치료 플랫폼을 보유하고 있으며, iii) 이들 면역세포에 대해 모두 활성을 증가시키는 역할을 하는 동시에 부작용이 적은 사이토카인으로 알려진 인터루킨-15를 기반으로 하는 동물용 항암면역치료제인 박스루킨-15까지, 항암면역 전반을 아우르는 제품군을 연구개발하고 있습니다.

현재 Vax-NK 플랫폼에서는 진행성 간암을 대상으로 임상2a상 연구를 진행 중이며, 진행성 췌장암을 대상으로 신규 임상 연구를 준비하고 있습니다. 또한 Vax-CAR 플랫폼의 CAR-T는 전임상 연구 중이며, CAR-NK와 CAR-MIL는 연구개발 중입니다. 반려견 전용 항암면역치료제인 박스루킨-15는 현재 임상연구를 진행하고 있으며, 향후에는 현재의 파이프라인을 더욱 확장하여 강력한 면역치료와 다른 항암요법을 병합하는 새로운 항암치료법을 창출함으로써 세계 항암치료제 시장의 프론티어로 발전하고자 하는 비전을 가지고 있습니다.

나. 산업의 특성 (1) 산업의 연혁

현재까지 개발되어 시행중인 항암치료법을 세대별로 구분하면 다음의 표와 같습니다.

[항암치료의 시대별 개발사]

구분	외과적 수술
(Surgery)	방사선 요법
(Radiation therapy)	화학 치료
(Chemotherapy)	표적 치료
(Targeted therapy)	면역 치료
(Immunotherapy)

기간	1800 년대	1900년대 초	1940년대 후반	2000 년대	2010 년대

방법	암세포의 성장과 전이를 막기 위해 종양과 그 부위를 잘라낸다	높은 농도의 X-ray나 radioactive isotopes를 암세포에 조사한다	독성이 있는 약물을 투여하여 암세포를 죽인다	암세포 성장에 관여하는 표적 유전자를 막을 수 있는 약물을 투여한다	면역반응을 증진 또는 억제하여 질병을 치료하는 방법이다

한계점	이미 전이가 된 상황에서는 수술 후 재발 가능성이 높다	이미 전이가 된 상황에서는 치료 후 재발 가능성이 높으며, 주변의 다른 장기에 영향을 줄 수도 있다	높은 독성으로 인해 정상세포도 함께 파괴하며, 종양 전체를 파괴하지 못하는 경우 재발 가능성이 매우 높다	표적 유전자가 있는 암에만 투여 가능하며, 투여 후체내 잔존 기간이 짧아 재발의 가능성이 높다	제조 비용이 비싸고 부작용이 있다. 복잡한 면역 체계를 잘 이해해야 한다

* 출처: 홍성혜, BRIC VIEW 동향리뷰, 2016-T09

암의 치료는 1800년대 근치적 절제술, 1900년대 초부터 방사선 치료가 가능해졌으며 2차 세계대전 이후에 화학항암제 개발이 시작되었습니다. 하지만 이 3가지 치료법의 병행에도 불구하고 부작용이 심하고 치료효과가 낮아, 암세포에서 주로 작동되는 신호전달계 만을 선택적으로 억제할 수 있는 표적치료제가 개발되었습니다. 그러나 표적치료제 역시 표적으로 하는 신호전달계가 정상세포들에서도 다소 작동하는 경향이 있기 때문에 필연적으로 부작용으로 부터 자유로울 수 없고, 대부분의 표적치료제는 제한된 범위의 암에만 효능을 나타내고 내성 조기 발현 문제도 가지고 있습니다. 가장 최근에는 인체 내 면역 반응을 높여주어 면역력을 높임으로써 암을 제거하는 면역항암치료방법이 암을 근본적으로 정복할 수 있는 차세대 치료법으로 개발되고 있습니다. 면역항암치료는 암세포가 정상세포로부터 유래하였지만 항원성이 다르다는 점에 착안하여 인체의 면역체계를 활성화하거나 강화시켜 면역세포들로 하여금 암세포를 공격하게 유도하는 치료법입니다. 면역항암치료의 기본적인 접근법으로는 저하되어 있는 항암 면역능을 높이거나, 면역 관용 또는 억제 기전을 해제하는 두 가지 방법이 제시될 수 있습니다.

[면역항암치료의 접근법]

근본적인 치료까지 도모할 수 있어 암의 완치율을 높이는 효과를 가져오게 됩니다. 더욱이, 표적항암제 또는 다른 치료법과의 복합 치료시에는 완치율이 더욱 높아져 '암을 당뇨나 고혈압과 같은만성질환' 처럼 치료 및 관리할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다. 면역항암치료는 사실 100여 년 전부터 시작되었습니다. 1980년대부터 미국 로젠버그교수를 중심으로 환자의 림프구를 체외에서 확장 배양하여 다시 환자에게 주입하는 치료법인 입양세포 면역치료법(adoptive immunotherapy) 연구가 활발히 진행되었으나, 면역세포치료 요법은 뛰어난 효과에도 불구하고 대량 증식의 어려움과 장기간 효과를 지속시키지 못한다는 한계점으로 수년간 침체기를 겪었습니다. 그러다 2010년 미국에서 세계 최초로 전립선암을 대상으로 수지상세포를 이용한 프로벤지가 상품화되면서 재조명되기 시작하였습니다. 그러나 프로벤지는 전립선암 환자의 수명을 단지 4개월 연장하는 효과가 보고되면서 고비용 대비 효능 미비라는 논란에 휩싸이며 면역항암세포치료제 시장 형성에 실패하였습니다.

* 출처: J. Exp. Med. 2019 Vol. 216 No. 6 1234-1243본격적으로 면역항암치료제가 활용되어 항암치료의 패러다임을 바꾸게 된 것은 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 개발이라고 볼 수 있습니다. CTLA4 저해제인 BMS의 여보이(ipilimumab)가 2011년 FDA로부터 최초 승인을 받은 것을 시작으로, 2014년에는 악성흑색종(malignant melanoma)에 대하여 키트루다(pembrolizumab)와 옵디보(nivolumab)가 허가받아 출시되었으며, 2016년 방광암 및 비소세포폐암에 대하여 티센트릭(atezolizumab)이 승인되었습니다. 2017년에는 바벤시오(avelumab)가 전이성 메르켈세포암에 대하여 승인되었습니다. 면역관문억제제는 낮은 부작용과 높은 항암효과로 현재 면역항암제 매출액의 대부분을 차지하고 있으며, 현재도 다양한 암종에 대하여 단독 또는 병용 임상이 활발히 진행 중에 있습니다. 이에 더불어, 2017년 CD19 CAR-T 세포치료제인 킴리아가 림프성 백혈병을 대상으로 약 80% 이상의 관해라는 놀라운 효과를 입증하면서 면역항암치료시장의 성장가능성을 입증하였으며, 건강보험심사평가원에 건강보험료 지급과 관련하여 심사를 신청, 승인을 기대하고 있는 상황입니다. 이에 최근 대웅제약이 키메릭 항체 발현 자연살해세포(CAR-NK)세포치료제를 연구하는 바이오 벤처 회사와 공동연구개발 협약을 맺는 등 항암제를 개발하고 있는 글로벌 기업들과 기술을 보유하고 있는 대학 또는 벤처회사들이 활발한 라이센싱을 통해 면역항암치료제의 산업화를 주도하고 있습니다.

(2) 산업의 동향

* 출처: Science 2011, 1565-1570, Annu. Rev. Immunol. 2004, 329-360. [암과 면역시스템]

Dunn Schreiber 등이 2004년 Annual Review of Immunology에 발표한 'The Three Es of Cancer Immunoediting'의 내용에 따르면, 암은 다음과 같은 3단계 (elimination, equilibrium, escape)의 면역학적 기전을 통해 면역을 회피하는 것으로 알려져 있습니다. 먼저, 건강한 상태에서는 다양한 선천 및 적응면역계의 활성으로 인해 암이 발생하더라도 우리 몸은 즉각 이를 제거(Elimination)합니다. 그러나 유전적 변이 또는 면역학적 변화로 인해 어느 상태에 이르면 암과 면역계가 평형(Equilibrium)을 이루게 됩니다. 이 상태에서는 암세포가 완벽히 제거되지는 않으나, 더 이상 자라거나 전이하지 않은 상태로 유지됩니다. 그러나 이 상태에서 암세포가 분비하는 각종 면역억제 사이토카인 및 대사물질에 의해 종양 주위 미세환경이 편집(Editing)되면서, 면역계가 암친화적인 면역억제 상태로 진행되어 암이 면역감시 상태에서 탈출(Escape)하게됩니다.

이 이론에 입각하면 성공적인 암치료를 위해서는 암에 대한 면역감시를 강화하거나,이미 암이 만들어낸 종양주위 미세환경(tumor microenvironment, TME)의 면역억제상태를 어느 정도 해제해야 합니다. 미국 MIT 연구진은 암치료백신과 암특이 단클론항체, 면역관문억제제, 사이토카인(IL-2) 복합요법이 상당히 진행된 고형암을 제거할 수 있음을 보고한 바 있으며, 암치료효과에는 TME의 면역환경 개선과 암치료백신에 의해 유도된 종양-특이 세포독성 T 세포(CTL)의 역할이 필수적임을 증명한 바 있습니다(Nature Medicine, 2016년 12월호). 따라서 미래의 암면역치료는 TME 개선에 목적을 두는 바이오의약품과 직접 암세포를 공격하는 면역세포치료법이 견인 할 것으로 예상됩니다.

[면역항암치료 개발동향]

현재의 암 치료는 표적에 대한 선택성과 특이도의 문제, 암이 스스로 구축한 종양주위 미세환경의 문제 등으로 인해 여전히 한계를 보입니다. 즉, 암세포들의 이질성과 유전적 불안전성을 극복해야 하며, 종양주위 미세환경을 면역 억제 성향에서 면역자극 성향으로 바꾸어야 하는 복잡한 과제가 산적한 실정입니다. 이를 해결하기 위한 노력으로 최근 암에 대한 복합치료 접근법(multidisciplinary therapeutic approach)이주목을 받고 있으며, 그 중심에는 면역항암제가 자리 잡고 있습니다.

* 출처: (좌) AACR Annual Meeting 2018 발표 내용 수정 (우) Immune Checkpoint Targeting in Cancer Therapy, Cell, Apr, 2018 발췌 및 수정

특히, 2010년대 들어 등장한 면역관문억제제와 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR) 탑재 면역세포 치료제는 우수한 완치율로 인해 주목을 받고 있습니다. 이에 따라 매우 다양한 분야에서 암 면역치료를 시도하고 있으며, 서로 다른 분야의 전문가들과 왕성한 협업을 통해 문제를 해결하는 융복합 오픈이노베이션을 추구하고 있습니다.

* 출처: (좌) 자체 분석 (우) Cancer Research Institute 홈페이지

이와 같은 추세를 반영하듯 2018년 국제 저명 학술지인 Nature Reviews of Drug Discovery의 보고와 2020년 미국 Cancer Research Institute의 분석에 의하면, 다수의 면역항암제 파이프라인이 전임상 또는 임상개발 단계에 있습니다. 특히, 2019년 기준으로 면역세포치료제를 대상으로 하는 전임상 및 임상연구가 가장 많이 시도되고 있음을 알 수 있습니다.

* 출처: Nature Reviews of Drug Discovery, 2018

그러나 해당 논문의 분석과 한국 바이오협회의 리포트에 따르면, 2019년 기준 면역항암제 시장의 약 90%는 로슈,브리스톨-마이어스 스쿼브, 머크, J 4개의 대형 글로벌 제약회사에서 점유하고 있습니다.

이는 글로벌 대형 제약회사의 과점 현상을 더욱 촉진할 것으로 예상되며, 이로 인해 환자 및 우리나라의 재정 부담은 갈수록 커질 것으로 전망됩니다. 일례로 2019년 11월 MSD의 키트루다 급여 신청 관련 기사에서 언급된 바와 같이 해당 약품의 적응증 확대 등으로 인해 향후 국민건강보험 재정의 부담이 가중될 수 있을 것이라 예상되고 있습니다.

따라서 이제는 해외에서 개발되는 면역치료제에 의존하기보다는 우리나라의 앞선 R 역량을 바탕으로 '메이드 바이 코리아' 면역치료제를 시장에 내세워야 할 것으로생각합니다. 또한, 더욱 다양한 분야로 확대될 것으로 전망되는 면역세포치료제의 스펙트럼을 예상할 때, 면역세포치료제의 국내 원천기술의 확보는 매우 중요하다 할 수있습니다. 이에 당사는 인체의 면역력을 이용한 항암치료제 시장에 새로운 파이프라인을 제시하고자 합니다.

다. 산업의 성장성

(1) 면역항암제 시장의 성장성 한국과학기술기획평가원(STEPI)이 2019년 11월에 발간한 자료(제목: 면역항암제)에 따르면, 면역항암제는 인체의 면역기능을 강화시켜 간접적으로 암을 치료한다는 점에서 기존의 치료제와는 다른 새로운 개념의 혁신적인 치료제이며, 기존 항암치료의 패러다임을 바꾼 면역항암제가 최근 글로벌 제약시장에서 크게 성장하고 있다고 소개하고 있습니다. 본 자료에서 재 인용한 GBI 리서치의 시장전망에 따르면, 항암면역치료제 시장은 2015년 169억 USD에서 2022년 758억 USD으로 성장 (CAGR 23.9%)할 것으로 예상됩니다. 연평균성장률(CAGR)이 일정하다는 가정하에 추정한 면역항암치료제의 시장규모는 다음의 표와 같습니다.

[글로벌 면역항암치료제 시장 현황 및 전망]

(단위: 십억USD)

연도	2015년	2016년	2017년	2018년	2019년	2020년	2021년	2022년	2023년

항암면역치료제	16.9	20.9	25.9	32.2	39.8	49.4	61.2	75.8	93.9

* 출처: 한국과학기술기획평가원, GBI Research 재인용 또한 Evaluate Pharma의 자료에 따르면, 글로벌 면역항암제 시장은 키트루다, 옵디보, 티센트릭 등 면역관문억제제들의 적응증 확대, 신규 면역관문억제제, CAR-T 치료제의 등장, 단독투여에서 병용요법, 수술 전/후 보조요법으로 확대됨에 따라, 2018년 이후 연평균 19%로 고성장하여 2024년에는 480억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다.

* 출처: EvaluatePharma (2) 세부목표시장: 간암 치료제 시장

(가) 간암 발병 통계

당사 Vax-NK 플랫폼은 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)을 대상질환으로 하고 있습니다. 간암은 전 세계적으로 암으로 인한 사망 순위 4위이며 우리나라 암 발생 순위 2위에 해당합니다. 우리나라 40대~50대 남자의 중요한 사망원인 중 하나이며 인구 10만명 당 남자는 32.5명, 여자는 10명이 사망하는 보건사회적 부담이 큰 질환입니다(계명대학교 의과대학, 2012년). 그리고 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)은 간에 발생하는 악성종양의 대부분(약 80%)을 차지합니다.

간암 환자들의 생존률은 정기 검진의 확산, 위험 인자인 간염 치료의 비약적 발전, 간암의 진단 및 치료 기법의 발전 등에 힘입어 최근 20여년간 꾸준히 증가했습니다. 그러나 5년 생존률은 40% 내외로 아직도 다른 악성 종양에 비해 예후가 나쁩니다.

국립암센터 2018년 간세포암종 진료 가이드라인에 따르면, 간암 연간 조사망률은 최근 30여년 동안 증가해 왔고, 질병부담은 더욱 심각해지고 있습니다. e-나라지표에 의하면 10만명 당 간암 연간 조사망률은 1985년 16.7명에서 2000년 21.3명, 2010년 22.5명으로 지속적으로 상승하다가 2018년 기준 20.7명으로 다소 안정화되는 모습을 보이고 있습니다. 연간 절대 간암 사망자 수 또한 지난 20여년간 증가하여, 1985년 6,815명에서 2000년 10,137명, 2010년 11,205명으로 증가하였으나, 2018년 10,611명으로 다소 감소하는 모습을 보이고 있습니다. 다만 환자수는 지속적으로 증가하여 2019년 기준 63,325명으로 최고치를 기록하였습니다.

[국내 간암 환자 수]

(단위: 명)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	43,942	46,001	50,126	52,147	53,113	55,018	58,385	59,083	62,202	63,325

* 출처: 보건의료빅데이터개방시스템 또한 국립암센터 2018년 자료에 따르면, 우리나라에서 간암은 그 조사망률은 전체 연령대에서 2위지만 생산활동 연령층에서 1위이며, 경제적 부담이 1위인 암입니다. 간암의 발병률은 낮아지고 있지만 이는 간암 질병부담이 감소했기 때문이 아니라 전체 인구집단의 연령분포가 고령화되었기 때문입니다. 간암은 우리나라가 가장 먼저 극복해야 할 중요한 암임을 알 수 있습니다. 한편, 간암은 일반적으로 아시아에서 75%가 발병하여 유럽 및 북미 등 선진국에서는 발병 건 수가 낮습니다.

(나) 간암 치료제 시장 간세포암 또는 간암의 치료 시장 및 전망과 관련하여, 시장조사기관별 조사 범위, 가정 등에 따라 그 규모는 조금씩 차이는 있지만, 모두 15~20%에 달하는 고성장을 전망하고 있습니다. 이는 정기 검진의 확산, 위험 인자인 간염 치료의 비약적 발전, 간암의 진단 및 치료 기법의 발전 등에도 불구하고, 고령화, 인구증가에 따른 환자수 증가, 암의 재발 및 불응성 등으로 여전히 미충족 수요가 큰 분야임을 뜻하고 있습니다.

Nature Review Drug Discovery(2019) 논문에 따르면, 미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본 등 선진국 7개국의 간세포암종 대상 주요 치료제 시장규모는 2017년 8억 7,000만달러에서 2027년 40억달러까지 연평균 16.5%로 성장할 것으로 전망되고 있습니다.

[글로벌 간세포암 치료제 시장 규모]

(단위: 백만달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	2027

간세포암치료제	870	1,013	1,180	1,375	1,601	1,865	2,173	2,531	2,948	3,434	4,000

* 자료: Nature Review Drug Discovery(2019, 18, 13-14)

또한 Fior Markets의 자료를 인용한 GLOBE NEWSWIRE 보도(2019.08.27)에 따르면, 글로벌 간암 치료요법 시장 규모는 2017년 5억 달러 규모에서, 2025년 21억 달러 규모로 연평균 19.85%로 성장할 것으로 전망하고 있습니다.

[글로벌 간암 치료제 시장 규모]

(단위: 백만달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025

간암치료제	514	616	738	884	1,060	1,270	1,522	1,824	2,187

* 자료: GLOBE NEWSWIRE(2019.08.27.)

(3) 세부목표시장: 췌장암 치료제 시장

(가) 췌장암 발병 통계

당사의 Vax-NK 플랫폼은 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC) 뿐만 아니라 진행성 췌장암(pancreas cancer)으로 적응증을 확대하여 임상 연구를 준비 중에 있습니다. 췌장암은 교모세포종과 함께 암 중에서도 최악의 암이라고불리며, 국가암등록통계(2019)에 따르면 우리나라에서 8번째로 많이 발생하는 암종이기도 합니다. 국내 췌장암 환자 발생자 수는 2013년(5,588명)부터 2019년 (8,099명)까지 해년마다 약 5%씩 지속적으로 성장하고 있습니다.

[국내 췌장암 환자 발생자 수]

(단위: 명)

구분	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

간암치료제	5,588	6,048	6,411	6,757	7,136	7,674	8,099

*출처 : 국가암등록통계 (2019)

2019년 발생 환자 중 남자는 4,150명, 여자는 3,949명으로 한 성별에 치우쳐 발생하는 암종이 아니며, 췌장암의 5년 생존율은 약 13%로 타 주요 암종의 5분의 1수준으로 소화기 암 중에서는 발생률 대비 사망률이 가장 높은 암입니다. 하지만 한화생명이 발표한 ‘주요 암종별 총 치료비용‘에서는 간암, 폐암을 포함한 8대 주요 암종 중 평균 치료비용은 간암에 이어 2번째로 높은데 반해, 가장 낮은 보험지급율을 보이고 있어, 췌장암 환자들의 경제적 부담감이 높습니다. 또한, 미국 ACS에 따르면 췌장암은 미국 암 사망 원인 가운데 3위를 차지하고 있으며, 21년 기준 미국에서 6만 명 이상이 췌장암 진단을 받고 이 가운데 80%(4만 8000명)이상이 숨질 것으로 예상하고 있을 정도로 전 세계적으로 미충족 의료수요가 매우 높은 암종이라고 할 수 있습니다.

(나) 췌장암 치료제 시장

2021년 췌장암 진료 가이드라인에 따르면, 근래에는 효과적인 항암제가 개발되면서 환자의 전신상태가 허락하는 경우라면 보다 적극적인 보조 항암치료를 하는 것이 일반적으로 권고되고 있습니다. 췌장암 환자는 진행 정도에 따라 절제가능, 경계성 절제가능, 국소진행성, 전이성으로 구분하는데 모두 항암치료를 요합니다. 하지만, 췌장암의 수술 후 보조적 치료에서 어느 약제를 사용하여야 하는 지에 대해서는 아직 정립되어 있지 않은 실정입니다.

(4) 세부목표시장: 다발골수종 치료제 시장

(가) 다발골수종 발병 통계

당사의 Vax-CAR 치료제 플랫폼 중 CAR-MIL은 다발골수종(recurrent/refractory multiple myeloma)을 대상으로 연구개발을 진행중입니다. 다발골수종은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 발병건수가 지속적으로 늘어나는 질환으로 대표적인 혈액암 중 하나입니다. 다발골수종은 림프종, 백혈병과 함께 발생률 3대 혈액암으로 꼽힙니다. 다양한 연구성과가 대거 발표된 암으로 1990년대 까지만해도 30%에 머물렀던 다발골수종 환자들의 5년 중앙생존률은 66%대로 올라선 상황입니다. 치료 예후는 꾸준히 개선되고 있으나 아직 질환에 대한 인식이 낮고 과도한 치료비용을 환자에게 전가함으로써 치료 접근성이 떨어지는 것은 전 세계적으로 나타나는 공통점입니다.

다발골수종은 인체 내 면역계에서 항체를 생성하는 형질세포가 비정상적으로 분화 또는 증식되어 나타납니다. 이런 비정상적인 형질세포를 골수종 세포라고 하는데, 이는 골수를 침범해 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시킵니다. 또한 비정상적인 항체인 M단백질(혈청 단클론 단백질)을 과다 생산해 혈액의 농도를 진하게 해 체내 장기를 손상시킵니다.

국가암등록통계 참고자료에 따르면, 국내 다발골수종 연간 신규 발생 환자 수는 2011년 1,078명에서 2019년 1,831명으로 지속적으로 증가 추세에 있습니다.

[국내 다발골수종 환자 수(1년 발생 환자 수)]

(단위: 명)

구분	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	1,078	1,295	1,350	1,427	1,480	1,556	1,645	1,731	1,831

* 출처 : 국가암등록통계

또한, 보건의료빅데이터개방시스템에서 발표하는 환자 수를 기준으로 국내 다발골수종 환자수는 2010년 3,549명에서 2019년 8,056명으로 지속적으로 증가 추세에 있습니다. 동 수치는 요양기관에서 청구한 요양급여건수를 기준으로 산출되었으며 주상병(복합증일 경우 주상병 기준으로 급여 청구함) 기준으로 환자수를 확정하였기 때문에 실제 다발골수종 발생 환자수보다 적을 수 있습니다.

[국내 다발골수종 환자 수(1년 발생 환자 수)]

(단위: 명)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019

환자수	3,549	3,759	4,441	4,945	5,328	5,775	6,386	6,755	7,413	8,056

* 출처: 보건의료빅데이터개방시스템

Surveillance, Epidemiology, and End Results 자료에 따르면 미국에서 다발성골수종은 모든 암의 약 1.8%를 차지하며, 2009~2013년에 인구 100,000 명당 매년 평균 약 6.5명이 다발성골수종으로 진단받았으며, 매년 약 3.3명이 사망하였습니다. 전세계적으로 매년 160,000명이 발병하며, 두 번째로 흔한 혈액암(혈액암의 약 10%) 입니다. 국내 발병률은 100,000명당 1명으로 서양에 비해 매우 낮으나, 최근 들어 발생률과 사망률이 증가하는 추세에 있습니다. 2015년 자료를 기준으로 다발골수종은 전체 암 발생의 약 0.6%를 차지하고 있습니다.

2016년 글로벌 다발골수종 발병 건수는 138,509 명이었으며 다발골수종으로 인한 사망자 수는 1년에 98,437명입니다. 1990년 이후 2016년까지 다발골수종 발생 건수는 126% 증가하였으며, 사망자수는 94% 증가하였습니다. 연령표준화발병률 기준으로 세계에서 다발골수종 부담이 가장 높은 지역은 호주, 북미, 서유럽 등 선진국이었으며 서유럽은 2016년 발병건수 35,433명으로 가장 높은 발병건수를 보였고 북미지역이 27,003으로 2위를 기록하였습니다. 국가 별로 가장 많은 발병률과 사망자수를 기록한 국가는 미국이었으며, 2016년에 24,407명 발생 14,212명이 사망하였습니다.

*출처: JAMA Oncology, Global Burden of Multiple Myeloma, 2018

(나) 다발골수종 치료제 시장 다발골수종의 치료방법으로는 암질환에 대한 항암치료와 증상에 대한 지지요법(supportive therapy)이 있습니다. 1차 항암치료시 가장 먼저 고려되는 치료법은 자가 조혈모세포이식술이며 이를 위한 유도요법으로 보르테조밉, 탈리도마이드, 사이클로포스파마이드, 레날리도마이드 등이 흔히 이용됩니다. 그 후 고용량 항암화학요법 및 자가 조혈모세포이식술이 시행되며 이식 후에는 공고요법이나 유지요법으로 유도요법 치료제를 다시 처방하게 됩니다. 1차 치료에 반응을 보인 후에 재발하거나 불응을보이는 경우 구제요법이 시행되는데, 이때 보르테조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드 등이 2차 내지 3차 치료제로 처방됩니다.

다발골수종은 거의 대부분 재발하는 암이며 근본적인 치료가 매우 어렵습니다. 학술보고에 따르면, 다발골수종 환자는 평균 5.5회의 치료사이클을 경험한다고 알려져 있습니다. 상대생존률 역시 5년 36.5%, 10년 21.1%에 불과해 다른 암종 대비 낮은 생존률을 보입니다. 재발이 시작되면 치료 반응 유지기간이 지속적으로 짧아져 재발 횟수에 따라 반응률도 현저히 낮아지는 암입니다. 이에 따라 치료비용도 매우 높아 환자들의 치료법 접근이 어려운 상황입니다.

Global Data(2019)에 따르면, 선진 8개국(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국,일본, 중국)의 다발골수종 치료제의 시장규모는 2017년 145억달러에서 2027년 278억달러로 연평균 6.7%로 성장할 것으로 전망하고 있습니다. 현재, 다발골수종의 대표적인 치료제는 매출액 기준 Celgene의 Revlimid, Takeda / J Velcade, Celgene의 Pomalyst 가 주력 3개 제품이나, 이들 제품의 특허 만료에 따라 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 시장 판도에 변화가 올 것으로 예상됩니다. 단일 신규 제품으로 J(Janssen Biotech)의 Darzalex, Takeda의 Ninlaro, Amgen / Ono(Japan)의 Kyprolis가 새로운 주력 제품으로 교체될 것으로 전망됩니다. 특히 최근에 승인완료, 후기 임상을 진행 중인 제품들도 시장에 출시되어 다양한 치료 옵션이 제안될 것으로 전망되는바, 미충족 수요와 함께 지속적인 시장 성장이 예상되고 있습니다.

[국내 다발골수종 치료제 시장규모]

(단위: 십억 달러)

구분	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026	2027

다발성골수종치료제	14.5	15.5	16.5	17.6	18.8	20.1	21.4	22.9	24.4	26.1	27.8

* 자료: GlobalData(2019.03) 자료를 바탕으로 내삽함.

(5) 세부목표시장: 반려동물용 의약품 시장

당사의 박스루킨-15은 반려견용 항암제로 동물용의약품 시장에 속합니다.

미국 반려동물산업협회에 따르면, 2019년 기준 미국 반려동물 산업 미국 반렫글로벌 동물 헬스케어 산업의 시장 규모는 2018년 435.3 억달러로 추산되며, 연평균 6.11%로 성장하여 2026년에 700억달러 규모에 이를 것으로 전망하고 있습니다. 2018년 동물용 헬스케어 제품 중 의약품의 비중은 58%이며, 동물의 종류 중 반려동물의 비중은 38%입니다.

이를 이용하여, 전체 시장의 58%인 의약품 중의 38%가 반려동물을 위한 의약품 시장으로 가정하였을 때, 2018년 기준 반려동물용 의약품 시장 규모는 약 96억 달러로 추정되며, 헬스케어 산업과 동일한 연평균성장률을 가정할 경우 2026년까지 반려동물 의약품 산업은 약 155억달러에 이를 것으로 추정됩니다.

[글로벌 반려동물 의약품 시장 규모 현황 및 전망]

(단위: 십억 달러)

구 분	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026

동물 헬스케어산업 (A)	43.5	46.2	49.1	52.1	55.3	58.7	62.4	66.2	70.3

동물 의약품 (B=Ax58%)	25.2	26.8	28.5	30.2	32.1	34.1	36.2	38.4	40.8

반려동물의약품 (C=Bx38%)	9.6	10.2	10.8	11.5	12.2	12.9	13.7	14.6	15.5

*출처: AdvaCare Pharma USA(2019.11)

한편, 한국무역협회 국제무역통상연구원이 발행한 ‘Trade Focus’에서 발표한 ‘성장하는 펫케어 산업 최신 트렌드’에 따르면, 국내 펫케어 시장 규모는 최근 5년간 연평균 8.4%의 높은 성장세를 기록하며, 2017년 14.8억 달러에서 2020년 17.9억 달러로 증가, 2026년에는 27.9억 달러까지 성장할 것으로 추정되었습니다. 해당 보고서에 따르면 2027년부터 2026년까지 국내 펫케어 시장 규모는 다음과 같습니다.

[국내 펫케어 시장규모]

(단위: 억 달러)

연도	2020	2021	2022	2023	2024	2025	2026

시장 규모	17.9	19.4	20.4	22.3	24	25.8	27.9

* 출처: Trade Focus, 한국무역협회, 2022

또한, 한국동물약품협회에 따르면 2015년부터 2020년 말 기준 국내 동물의약품 시장 전체 규모(동물용의약외품, 동물용의료기기 포함)은 총 1조 2370억원으로 시장 성장률은 연갈 6%로 집계됐습니다. 대한수의사협회가 발표한 2018년 11월과 2020년 2월 기준 동물병원 증가율을 살펴보면 최근 반려동물 양육 가구가 증가하면서 동물병원에 대한 수요가 늘어 동물병원 자체가 양적으로 팽창하여 반려동물병원이 9.4% (307개소)로 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 반려동물용 의약품 중 반려견용 항암치료제시장의 정확한 규모는 알려져 있지 않습니다. 특히, 반려견 항암치료의 경우, 사람에 대한 치료제를 그대로 적용하는 까닭에 더욱 파악하기가 쉽지 않습니다. 그러나 전 세계적으로 동물의약품의 시장에서 반려동물에 대한 시장이 점점 급격하게 확장되고 있다는 점을 고려하고, 반려견의 평균 수명 증가 등으로 인해 미국에서 8세 이상의 반려견의 50%가 암에 이환되어 있다는 보고 등을 고려하면 향후 해당 시장은 더욱 확장될 것으로 예상됩니다.

라. 경기변동의 특성

당사가 개발중인 면역항암치료제는 의약 및 보건건강 관련 제품이므로 경기변동에 크게 영향을 받지 않는 특성이 있습니다. '삶의 질'과 관련된 제품의 경우 경기가 나빠지면 위축되는 경향이 있으나, 의약 및 보건건강 관련 제품은 건강을 중요시하는 특성상 일반 소비재 제품에 비해서 경기영향을 덜 받는다고 볼 수 있습니다.

마. 계절성

당사가 개발중인 항암면역치료제는 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있습니다. 일반적으로 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적 영향이 미미합니다.

바. 국내외 시장여건

(1) 면역항암제시장 승인/출시 제품 및 경쟁현황

당사의 주요 사업은 면역항암제 연구개발 사업입니다. 면역항암제는 암세포가 획득한 면역억제 또는 면역회피 기전을 극복하기 위하여 면역체계의 종양 인지능력 또는 파괴능력을 회복 또는 강화시키는 기전의 약제로, 면역계의 특이성(specificity), 기억력(memory), 적응력(adaptiveness)을 증강시킴으로써 항암효과를 나타냅니다. 면역관문억제제를 필두로 한 다수의 면역항암요법의 임상연구 및 시판 후 증례를 통해 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제와 달리, 장기간 효과지속(durable response), 장기생존능(long-term survival), 광범위항암효과(broad anti-tumor activity) 및 낮은 부작용(low toxicity profile) 등의 특성을 보여주고 있어, 기존 항암치료의 패러다임을 바꾸며, 암 표준치료 중의 하나로 자리매김하고 있습니다.

면역체계 내에는 대식세포, 수지상세포, 과립구, B 세포, T 세포 및 NK 세포 등 다양한 면역세포들과 이들 세포들의 면역활성을 촉진 또는 억제하는 다양한 인자들이 존재합니다. 따라서, 연구기관 및 제약사들은 종양미세환경에서의 암세포의 면역회피 기전을 극복하기 위하여 특정 상호작용 레벨에서 다양한 접근 방식을 통해 면역항암제를 디자인 및 개발하고 있습니다. 면역항암요법이 암 표준치료 중의 하나로 본격적으로 정립되기 이전에도 백신이나 사이토카인제제와 같은 일반적인 면역요법을 항암치료에 적용하여 전반적인 체내 면역기능을 증강시킴으로써 종양에 대한 면역반응을 유도하고 이를 통해 항암효과를 얻고자 하는 시도가 많이 있었으나, 소수의 환자, 제한된 종양에서 효과를 보였으며, 여전히 일관되고 재현 가능한 성공적인 결과가 요구되는 상태였습니다. 그러다 2010년대 들어, 면역관문(immune checkpoint)과 관련된 단클론항체들의 놀라운 성과들로 '면역항암요법'이 본격적으로 발전하게 되었으며 항암치료의 중추적 역할을 하게 되었습니다. 이러한 맥락에서 2018년 노벨의학상은 면역관문분자들을 발견한 James Allison과 Tasuku Hojo 교수에게 수여되었습니다.

면역항암제 시장 내 다양한 카테고리의 제품이 존재하고 있으나, 하기에서는 시장의 메인스트림인 면역관문억제제를 시작으로 다양한 면역세포치료제, 인터루킨제제(항암분야적용) 등의 순서로 시장 내 출시된 제품, 당사 제품과 유관성이 있는 제품을 위주로 경쟁 현황을 살펴보겠습니다.

[면역항암제 시장의 주력제품, 면역관문억제제]

암세포는 종양미세환경을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 면역회피를 추구하는 데이러한 회피전략의 하나로써 면역관문(immune checkpoint)의 기능을 변화시켜 T세포의 기능을 억제합니다. 이에 T세포 표면에 발현된 CTLA-4와 PD-1 등과 같은 면역관문분자와 암세포간 수용체/리간드 상호작용을 억제하는 기전의 항체를 개발한 것이 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)입니다.

최초의 면역관문억제제는 CTLA-4를 억제하는 기전의 항체인 여보이 주(여보이, 성분명: ipilimumab)로, 2011년 전이성 흑색종 치료제로 승인되었습니다. 이 후, 2014년 PD-1 억제제인 키트루다 주(키트루다, 성분명: pembrolizumab)가 전이성 흑색종치료제로 승인, 이어 PD-1 억제제인 옵디보 주(옵디보, 성분명: nivolumab)가 전이성 흑색종 치료에 승인되었고, 2016년에는 PD-L1 억제제인 티쎈트릭 주(Tecentriq, 성분명: atezolizumab)가 방광암 치료제로 승인되면서, 다양한 면역관문억제 기전의 면역항암제가 시장에서 두각을 나타내게 되었습니다. 이후 2017년 승인된 바벤시오(Bavencio, 성분명: avelumab)와 임핀지(Imfinzi, 성분명: durvalumab), 2018년 승인된 리브타요(Libtayo, 성분명: cemiplimab), 2022년 BMS사의 옵두알라그(Opdualag, 성분명: Relatlimab)를 포함하여 현재까지 CTLA4를 표적으로 하는 억제제 1종, PD1 억제제 3종, PDL1 억제제 3종, LAG-3 억제제 1종등 총 8종의 면역관문 억제제가 FDA 승인을 얻어 환자치료에 사용되고 있습니다.

이들 면역관문억제제는 미충족 의학 수요가 높은 악성 흑색종과 비소세포폐암을 중심으로 지속적인 적응증 확장을 통해 현재 총 18개 암종에 대해 FDA 승인을 획득한 상태입니다. 또한 기존의 화학항암제, 표적항암제와의 병용 투여, 타겟이 다른 면역관문억제제간 병용 투여 등에서 치료 효과의 상승 작용을 보이고 있어, 다양한 암종에 대하여 단독 및 병용투여의 표준 치료로 자리잡고 있습니다. 글로벌 시장조사 전문기관인 이벨류에이트 파마에 따르면 면역관문억제제는 고부가가치 혁신제품으로 적응증 확장 및 병용투여요법 적용 등으로 5년 내 시장 규모가 두 배로 커질 것으로 전망하였으며, 시장 성장성이 높아 글로벌 빅파마들의 개발 경쟁이 매우 치열한 레드오션을 형성하고 있습니다.

[면역관문억제제 주요 제품]

면역관문
타겟	승인연도	제품명	성분명	업체명	적응증

CTLA-4	2011	여보이
(Yervoy)	이필리무맙
(Ipilimumab)	BMS	흑색종,신장암, 대장암, 간세포암,
악성흉막중피종,식도암

PD-1	2014	키트루다
(Keytruda)	펨브롤리주맙
(Pembrolizumab)	MSD	흑색종, 비소세포폐암, 두경부암, 호지킨스 림프종, 요로상피세포암,위암, 간암, 자궁경부암, 진행성 간세포암,
삼중음성유방암

PD-1	2014	옵디보
(Opdivo)	니볼루맙
(Nivolumab)	BMS	흑색종, 전이암, 비소세포폐암, 악성흉막중피종,신장암, 호지킨스 림프종, 두경부암, 요로상피세포암, 대장암, 간세포암, 소세포폐암,식도암

PD-L1	2016	티쎈트릭
(Tecentriq)	아테졸리주맙
(Atezolizumab)	로슈	비소세포폐암,소세포폐암,간세포암,
흑색종,방광암,삼중음성유방암

PD-L1	2017	바벤시오
(Bavencio)	아벨루맙
(Avelumab)	독일 머크
/화이자	메르켈세포암, 요로상피세포암

PD-L1	2017	임핀지
(Imfinzi)	더발루맙
(Durmalumab)	아스트라제네카	요로상피세포암, 비소세포폐암,
소세포폐암,간세포암

PD-1	2018	리브타요
(Libtayo)	세미플리맙
(Cemiplimab)	사노피	편평상피암,기저세포암,비소포폐암

* 자료: 각사 사업보고서 2022

특히 PD-1 억제제인 BMS의 옵디보(매출액: 7,574 백만달러, 2018)와 MSD의 키트루다(7,198 백만달러, 2018)가 시장 성장을 견인하고 있습니다. EvaluatePharma는 2024년까지 키트루다 매출 17,009 백만달러(CAGR 15.4%), 옵디보 매출 11,323 백만달러(CAGR 6.9%) 규모로 성장할 것으로 전망하는 등 이 두 가지 면역관문억제제는 글로벌 5대 블록버스터 의약품 내 자리매김할 것으로 예상하고 있습니다. (World Preview 2019, Outlook to 2024, EvalutePharma 2019.06).

한편 국내에서는 아직 면역관문억제제를 자체적으로 개발 상용화한 제품은 없는 실정입니다. 다국적 제약사 제품 중 한국 BMS의 여보이(ipilimumab, 2014년 악성흑색종 대상), 한국 MSD의 키트루다(pembrolizumab, 2015년 비소세포폐암, 악성흑색종 대상), 한국 BMS/오노의 옵디보(nivolumab, 2015년 비소세포폐암, 악성흑색종 대상), 한국로슈의 티쎈트릭(atezolizumab, 2017년 요로상피암, 비소세포폐암 대상), 한국아스트라제네카의 임핀지(durvalumab, 2018년 비소세포폐암 대상), 한국머크·한국화이자의 바벤시오(avelumab, 2019년 전이성 메르켈세포암 대상) 등 6개의 면역항암제가 현재 국내에 출시돼 있습니다.

[골수침윤림프구(MILs)를 이용한 암세포치료제]

MILs은 ‘말초혈액’에서 분리하여 개발되는 CAR-T, TCR-T, 종양침윤림프구(TILs) 등의 면역세포치료제와는 달리 ‘골수’에서 분리했다는 점에서 차이점을 보입니다. 골수 미세환경의 독특한 생물학적 특성 때문에 기억 T세포가 풍부해 항암효과 및 지속성을 향상시킬 수 있으며 다수의 암 항원에 대한 특이성을 가져 항원 손실에 의한 재발을 막을 수 있고 다양한 암 유형에 적용이 가능하여 차세대 항암 면역치료제로 기대를 모으고 있습니다.

대표적으로는 골수침윤림프구를 연구개발한 존스홉킨스 연구진은 이의 상업화를 위해 2015년 WindMIL을 설립했고, 골수종 환자를 대상으로만 임상 1상 결과 77% 반응률과 7년동안 체내에서 세포가 지속한다는 것도 확인했습니다. 이외에 국/내외 골수침윤림프구(MIL)을 활용한 항암 면역치료제 임상 및 개발을 진행하고 있는 곳은 당사 외에는 없는 것으로 확인하였습니다.

[면역세포치료제, 입양세포치료법]

체내의 면역세포를 채집하여 강화시키거나 유전공학적으로 변형시켜 다시 넣어주는 세포치료 방식을 적응(입양)세포치료(adoptive cell transfer)라 하며, 대표적으로 암세포에 대한 세포성 면역을 강화시키는 방법으로 자연살해세포 치료제와 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TIL), T세포 수용체(T cell receptor, TCR), 키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 세포치료제 등이 있습니다.

현재 글로벌 시장에 출시되어 판매되고 있는 대표적인 면역세포치료제는 CAR-T 세포치료제로 환자의 T 면역세포 표면에 표적 세포의 특정적인 항원을 인지하는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현하도록 인위적으로 유전자 조작한 후 다시 환자에게 투여하는 형태의 치료제입니다. 이는 유전자치료와 세포치료가 융합된 차세대 첨단 항암면역치료제입니다. 최초의 CAR-T 세포치료제는 노바티스의 킴리아 주(Kymriah, 성분명: tisagenlecleucel)로, 2017년 미국 FDA에서 성인및 소아의 난치성 B세포 전구체 급성림프구성백혈병의 치료제로 승인되었습니다.이어 같은 해 두번째 CAR-T 세포 치료제로 길리어드의 예스카타 주(Yescarta, 성분명: axicabtagene ciloleucel)가 미만성 거대 B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma)에 승인되었습니다. 두 제품 모두 B세포 수용체인 'CD 19' 를 타겟하는 CAR-T세포치료제입니다. 미국 기준, 킴리아의 약가는 47만 5,000달러(한화 약 5억 6,000만원), 예스카타는 37만 3,000달러(한화 약 4억 3,700만원)에 달하는 비싼 약가에도 불구하고, 동종 줄기세포 이식술 이후 12개월 내에 재발했거나 항암화학요법의 마지막 치료에도 반응하지 않는 재발성, 불응성 급성 림프구성 백혈병 환자에게 유일한 치료옵션이기 때문에 여전히 수요가 존재합니다. 이에 따라 전 세계적으로 CAR-T 치료제를 개발하기 위한 경쟁이 치열하게 전개되고 있습니다. 이 중 킴리아는 2021년 국내 허가를 획득하였으며, 국내에서는 최초로 2022년 건강보험급여 적용이 승인되어 환자 부담에 대한 비용이 줄어들어 매출이 크게 향상될 것으로 기대되고 있습니다.

[면역세포치료제 주요 제품]

구분	승인연도	제품명	성분명	업체명	적응증

CAR-T	2017
(미FDA)	킴리아
(Kymriah)	Tisagenlecleucel	Novartis	재발 및 불응성 B세포 급성 림프구성 백혈병

CAR-T	2017
(미FDA)	예스카타
(Yescarta)	Axicabtagene Ciloleucel	Kite/Gilead	재발 및 불응성 거대 B세포 림프종

CAR-T	2021
(미FDA)	아베크마
(Abecma)	Idecabtagene Vicleucel	BMS	재발성 불응성 다발 골수종

CAR-T	2022
(미FDA)	카비티
(CARVYKTI)	ciltacabtagene autoleucel	J	재발성 불응성 다발 골수종

CIK/CTL	2007
(한국)	이뮨셀-엘씨주
(Immuncell-LC)	Activated T Lymphocyte	GC녹십자셀	간세포암 제거술후 보조요법

* 자료: 각사 사업보고서 2022

한편, CAR-T와 달리, 유전자 조작이 없는 전통적인 방식으로 면역세포를 입양하는 치료법은 비교적 오래전부터 시도되어 왔습니다. 1980년대 혈액 내 말초 단핵세포를 IL-2와 함께 체외배양하면 암 살상 능력이 향상된 림포카인 활성화 킬러세포(LAK; lymphokine-activated killer cell)가 만들어지는 것을 확인 후 이를 임상에 적용하였으나, 이는 단일 세포가 아닌 여러 종류의 면역세포 풀로 그 치료 효율성이 높지는 않았습니다. 이 후, LAK세포 치료에서 IL-2만 처리하는 것과 달리 IL-2, IL-1, IFN-γ 및 anti-CD3 단클론항체 등을 포함한 다양한 인자를 이용하여 살상능력을 활성시킨 사이토카인 유도 살해세포(Cytokine Induced Killer cell, CIK), 혈액이 아닌 암 조직 내에 직접 침투해 있는 면역세포에 IL-2를 처리하여 살상능력을 높인 종양침윤림프구세포(TIL: Tumor Infiltrating Lymphocyte), 암세포 살상능력을 활성화시킨 자연살해세포(NK세포), 활성화 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL) 등 다양한 접근법이 제시되었고, 아직까지도 지속적인 임상연구가 진행중에 있습니다.

이들 전통적인 입양세포치료법은 아직까지 글로벌 수준에서 품목 승인된 제품은 없는 상태이나, 일부 국가에서 조건부 승인 등을 통해 지속적인 임상을 진행하고 있는 것으로 알려져 있습니다. 국내의 경우, 식약처는 2007년 GC녹십자셀(구, 이노셀)의 이뮨셀-엘씨주(Immuncell-LC)를 간세포암 제거술 후 종양제거가 확인된 환자를 대상으로 한 보조요법으로 조건부허가 품목승인을 하였습니다. 이뮨셀-엘씨는 말초혈액의 단핵구를 anti-CD3 antibody와 IL-2로 동시 자극하면서 배양한 자기유래활성화 T림프구(activated T lymphocyte)로, 효력 세포는 CIK와 CTL입니다. 이 후 5년에 걸쳐 간암 환자 230명을 대상으로 임상3상을 완료하였고, 2019년 6월 재발률이 67%까지 감소한 서울대병원의 실제처방자료(Real World Data) 논문 발표를 통해 근거중심의학(evidence-based medicine)의 기틀을 마련하며 처방이 지속적으로 증가하고 있습니다. 이뮨셀-엘씨는 2015년 국내 매출액 100억 원을 달성하였고, 2020년 356억 원으로 350억원을 돌파하였습니다. 최근 미국 FDA에서 췌장암 희귀의약품으로 지정을 받아 미국 시장 진출을 준비하고 있으며, 지난 2022년 1월 인도 리바라(Rivaara Immune Private Limited)와 기술수출계약을 체결하였습니다.

[항암요법에 적용되는 인터루킨 제제]

면역항암제가 암 표준치료 중의 하나로 자리 매김하기 이전에도, 이미 환자의 면역력을 증가시키는 전략으로서 전통적으로 사이토카인(cytokine) 치료법이 적용되어 왔습니다. 사이토카인은 면역체계에서 면역세포의 활성, 증식, 이동성 등을 조절하는 핵심 신호전달 인자로, 인터페론(interferon, IFN), 인터루킨(interleukin, IL), 케모카인(chemockine), 종양괴사인자(TNF), 콜로니자극인자(CSF) 등이 해당하며, 이를 이용한 건선, 크론병, 류마티스관절염 등 자가면역질환, 고형암 및 혈액암 등 다양한 적응증을 대상으로 치료제가 각광받고 있습니다.

이 가운데서도 IL-2, IL-12, IL-10, IL-15, IL-7 등의 인터루킨은 단일 인자로서 항암효과가 입증되어 많은 연구가 진행되고 있습니다. 특히, IL-2는 T세포가 주로 분비하는 당단백질로서 T세포를 증식시키는 등 다양한 기능을 지니며, 1992년 Chiron의 프로류킨(Proleukin, 성분명: aldesleukin)가 신장암 및 전이성 흑색종 치료제로 FDA 승인,발매된 이후 개발이 가장 활발히 진행되고 있습니다. IL-2는 면역증강단백질(immune-boosting protein)로 T세포의 활성을 증가시켜 항암제 혹은 항암제 병용 치료로서 사용되고 있지만, 반감기가 짧고, 열 안정성이 떨어집니다. 뿐만 아니라, 쇼크증상이나 간기능의 저하 등의 부작용 역시 적지 않다는 점 역시 IL-2의 임상적용에 장애가 되는 실정입니다. 이에 IL-2의 단점을 해결하기 위해 다양한 연구들이 시도되고 있고,다수의 물질이 임상 단계에 있습니다. 주로 IL-2에 PEGylation을 하거나(Nektar) 항체의 Fc 영역과 연결하는 등의 방식을 통해 반감기를 늘리고 안정성을 높이는 연구가 진행되고 있습니다. 국내에서는 제넥신이 IgG 항체의 Fc부위와 IL-7을 연결한 Hyleukin-7을 개발하여 임상시험에 진입한 바 있습니다.

[항암분야에 승인된 인터루킨 제제]

구분	승인
연도	제품명	성분명	업체명	적응증

IL-2	1992	Proleukin	Aldesleukin	Novartis
(Chiron)	metastatic renal cell carcinoma, metastatic melanoma, acute myelogenous leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, HIV infection, leprosy

* 자료: 언론보도

(2) 세부 적응증별 치료제 제품 및 경쟁현황

(가) 간세포암종 치료제 부문

대한간암학회 및 국립암센터에서 발행한 2022 간세포암종 진료 가이드라인에 따른 치료요법 중간절제 및 간이식, 국소치료(고주파열치료술, 에탄올주입술, 초단파소작술 및 냉동소작술 등) 등 외과적 수술/시술 요법 외에 항암제 등의 치료제를 적용하는 비수술적 요법은 다음과 같습니다.

[간세포암종의 비수술적 치료요법]

치료요법 구분	내용	권고 대상

1차
치료법	경동맥화학색전술 (transarterial chemoembolization, TACE)	- 화학항암제인 독소루비신, 시스플라틴 또는 마이토마이신 C를 리피오돌에 혼합하여 에멀젼의 형태로 종양의 영양동맥에 선택적으로 주입하고색전물질(젤라틴스폰지, PVA, 미세구 등) 입자로동맥색전술을 시행하여 종양의 허혈을 유발하여 괴사시키는 치료법	- 간절제, 간이식, 국소치료를 적용하기 어려운 간세포암종 환자
- 간문맥 침범을 수반한 간세포암종에 대한 TACE 단독 및 체외방사선치료와 병행 치료

전신치료 (systemic therapy)	소라페닙
(sorafenib)	- VEGFR-2, PDGFR, Raf-1, c-kit 등을 표적하는 경구용 항암제	- 국소 림프절, 폐 등의 간외 전이 또는 간혈관 침범, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않는 경우

렌바티닙
(lenvatinib)	- VEGFR-1/2/3, FGFR-1/2/3/4, PDGFRα, RET, c-kit을 표적하는 경구용 항암제	- 종양면적이 전체 간의 50% 미만인 간세포암종 환자에서, 국소 림프절, 폐 등의 간외전이, 또는 Vp3 이하 간문맥침범이 있는 경우, 또는 다른 치료법들에 반응하지 않는 경우

아테졸리주맙(atezolizumab)(bevacizumab)병용	-아테졸리주맙:세포사멸 리간드-1에 결합하여 작용하는 정맥주사용 단클론항체
-베바시주맙:VEGF에 결합하여 작용하는 정맥주사용 단클론항체	-Child-Pugh 등급 A의 양호한 간기능과 ECOG 수행능력 1 이하의 양호한 전신상태이면서 이전에 전신치료를 받은 경험이 없는 진행성 간세포암종 환자

더발루맙(durvalumab)과 트레멜리무맙(tremelimumab) 병용	-더발루맙:PD-L1에 결합하는 정맥주사용 단클론항체
-트레멜리무맙:T세포 위에 발현하는(CTLA-4)에 결합하여 작용하는 정맥주사용 단클론항체

-니볼루맙(nivolumab)
-도나페닙(donafenib)	-니볼루맙:PD-1 수용체에 결합하여 암세포 살상 기능을 회복시키는 정맥주사용 단클론항체 PD-1 억제제
-도나페닙:소라페닙의 분자적 구조를 개선한 multikinase inhibitor

보조요법
(adjuvant therapy)	이뮨셀-LC	-사이토카인유도살해세포(CIK) 면역세포치료제	- I, II 병기 간세포암종 환자에서 간절제, 고주파열치료술 또는 에탄올주입술로써 근치적 치료 재발을 막기 위해 추가적으로 시행

2차
치료법	전신치료 (systemic therapy)	레고라페닙
(regorafenib)	- 혈관신생, 종양발생, 전이, 종양면역 등에 관련된 신호를 차단하는 multikinase inhibitor인 경구용분자표적치료제	- 소라페닙 치료에도 간세포암종이 진행한 환자

니볼루맙
(nivolumab) 이필리무맙(ipilimumab)	- PD-1 타겟 면역관문억제제
- 정맥주사용 재조합 hIgG4 단클론항체
이필리무맙:T세포에서 발견되는 CTLA-4라는 물질에 결합하고 이를 차단하여 면역체계가 암세포를 죽일 수 있도록 도와주는 약제	-소라페닙에 실패한 Child-Pugh A 간기능, ECOG 0-1 수행능력을 지닌 환자

카보잔티닙 (cabozantinib)	- MET, VEGFR2, RET 등을 동시에 차단하는 경구용 분자표적치료제	- 소라페닙 포함 2가지 이하의 전신치료에도 불구하고 간세포암종이 진행한 환자

라무시루맙
(ramucirumab)	- VEGFR-2를 표적으로 하는 정맥주사용 단클론항체	소라페닙 치료 불응 및 부작용 있거나, 혈청 알파태아단백 400 ng/ml 이상인 환자

세포독성 화학요법
(cytotoxic chemotherapy)	- oxaliplatin을 포함하는 FOLFOX(oxaliplatin/fluorouracil/leucovorin) 복합화학요법
- GEMOX(oxaliplatin/ gemcitabine) 복합화학요법	1차 및 2차 전신치료제에 실패하거나 사용할 수 없는 진행성 간세포암종 환자

펨브롤리주맙(pembrolizumab)	-PD-1 수용체에 결합하여 PD-L1이나 PD-L2와 결합을 억제하는 사람 IgG4 단클론항체	-과거 소라페닙 치료를 받았던 환자
-소라페닙이나 옥살리플라틴 기반 세포독성항암치료를 받았으나 실패한 환자

아파티닙(apatinib)과
캄렐리주맙(camrelizumab)	-아파티닙:VEGFR-2을 억제하는 tyrosine kinase inhibitor
-캄렐리주맙:PD-1에 대한 사람 단클론항체 억제제	이전 전신치료에 실패한 환자

간동맥주입화학요법 (HAIC)	- 세포독성화학요법의 다른 형태
- 5-fluorouracil 단독 혹은 시스플라틴 등과 병합한 세포독성 항암제를 간동맥에 직접 주입하여 간세포암종에 고농도의 항암제를 전달	1차 및 2차 전신치료제에 실패하거나 사용할 수 없는 진행성 간세포암종 환자가 간문맥침범을 동반한 경우 잔존 간기능이 좋고 종양이 간 내 국한된 경우

* 자료: 2022 간세포암종 진료 가이드라인(대한간암학회, 국립암센터) 내용 재구성

상기 간세포암종 치료 가이드라인에 적용되는 주요 치료제는 화학항암제, 표적항암제, 일부 면역관문억제제로, 당사의 간세포암종 치료제인 Vax-NK/HCC와 경쟁 관계라기 보다는 항암치료 효과를 상승시키는 협력 관계라 볼 수 있습니다. 당사의 치료제와 같은 면역세포치료제의 작용 기전은 기존의 화학항암제나 표적항암제와 같이 일부의 부작용을 감수하더라도 암을 공격하고 위축시키는 전략이 아니며, 인체의 면역체계를 가급적 정상수준까지 회복시켜 인체 스스로 암을 제거하는 전략으로 기존 치료제들의 독성 문제와 내성 문제를 해결할 수 있는 치료제입니다. 특히 암 자체 혹은 항암 치료과정으로 인해 저하된 환자의 면역체계를 개선할 수 있기 때문에, 기존의 간세포암종치료를 받은 환자 중 면역력이 저하된 환자가 추가적으로 선택할 수 있는 치료 옵션이라 할 수 있습니다.

한편, 간세포암종을 대상으로 국내에서 승인된 면역세포치료제 제품으로는 GC녹십자셀의 이뮨셀-LC가 유일하며, 그 외 GC녹십자랩셀의 MG4101, JW크레아젠의 Creavax-HCC 등의 파이프라인이 임상단계에 있습니다.

(나) 췌장암 치료제 부문

- 췌장암은 교모세포종과 함께 암 중에서도 최악의 암이라고 불리며 세계적으로 예후가 매우 나빠 유명한 암 중 하나입니다. 수술이 가능한 경우와 불가능한 경우로 나뉘는데 워낙 발견이 늦은 경우가 많기 때문에 수술 가능한 환자는 전체 환자의 12.5%에 불과합니다. 한국간담췌외과학회에서 발행한 2021 한국 췌장암 진료 가이드라인에 따르면 수술을 받더라도 일정 기간동안 항암제를 통해 보조치료를 받아야하며, 항암제를 사용하는 요법은 다음과 같습니다.

수술 후 보조치료	보조 항암치료	환자의 임상적 상황에 따라서 mFOLFIRINOX치료나 gemcitabine기반 항암치료(gemcitabine 단독 또는 gemcitabine과 capecitabine 병합치
료)또는5-FU기반 항암치료(5-FU와 leucovorin 또는 S-1 경구치료 등)이 권고될 수 있다.

수행능력이 낮은 경우에는 gemcitabine 단독 또는 S-1 경구치료 등을 고려할 수 있다

고식적 항암치료	1차 항암치료	ECOG 수행능력 2 또는 기저질환으로 적극적인 항암치료가 어려울 것으로 여겨지는 환자
에 대해서는 gemcitabine 단독치료, gemcitabine과 erlotinib 병합치료가 가능하다. 또한 5-FU근간의 경구 항암치료로 S-1치료가 가능하다

ECOG 수행능력이 2 (Karnofsky 수행능력 70내외)로 평가되는 경우 극히 제한적으로 gemcitabine과 nab-paclitaxel의 병합치료를 시도할 수 있으나 근거는 부족하며 주의를 요한다.

2차 항암치료	1차치료에서 FOLFIRINOX로 치료받은 후 진행이 된 환자에서 ECOG 수행능력 0 또는 1이면서 기저질환의 상태가 중증이 아니어서 전신상태가 좋은 경우라면, 또 다른 1차치료로 추천되고 있는 gemcitabine과 nab-paclitaxel 2제치료, gemcitabine 단독 또는 gemcitabine
과 erlotinib병합치료 또는 gemcitabine과 cisplatin 병합치료를 고려해볼 수 있다.

1차치료에서 gemcitabine과 nab-paclitaxel 치료를 받은 환자이면서 역시 ECOG 수행능력이 0 또는 1이며 기저질환이 심하지 않고 전신상태가 좋은 경우라면, 5-FU기반의 병합치료(nanoliposomal irinotecan, 5-FU, leucovorin이나 FOLFIRINOX 또는 fluoropyrimidine, oxaliplatin 또는 irinotecan의 병합치료)를 고려할 수 있다.

ECOG 수행능력 2인 경우 gemcitabine 단독 또는 S1, capecitabine치료, 5-FU의 지속치료를 고려해볼 수 있다.

위 자료에서 알 수 있듯이 췌장암에 특이적으로 작용하여 허가받은 면역항암제는 없는 실정이며, 국내에서는 GC셀의 이뮨셀엘씨주, 젬백스의 리아백스주, 크리스탈지노믹스의 아이발티노스타트가 임상을 진행하고 있습니다.

(다) 다발골수종 치료제 부문

다발골수종은 비정상적으로 형질세포(plasma cell)의 과증식이 일어나고 골수에 축적돼 백혈구, 적혈구, 혈소판 수치를 감소시켜 빈혈, 감염 및 출혈의 위험을 높이고 신장에 손상을 주거나 뼈를 약하게 해 골절을 일으키는 등 전신에 다발성으로 증상을발생시키는 질환으로, 림프종, 백혈병과 함께 3대 혈액암에 속합니다. 다발골수종은 질환의 개선과 재발이 반복되어 완치가 어려운 희귀질환으로, 1993~2015년 기준 5년 상대생존률이 36.5%, 10년 상대생존률이 21.1%에 불과해 다른 암종 대비 낮은 상대생존률을 보입니다. 뿐만 아니라 치료차수가 증가함에 따라 치료지속기간(DOT) 및 관해 유지기간이 점점 짧아지고 있기 때문에, 초기 치료 단계에서 다약제간 병용요법을 통해 치료효과를 최대한 높이고 이를 장기간 유지해 재발까지의 시간을 늦추는 방향으로 다발골수종의 치료 전략을 세우고 있습니다.

미국종합암네트워크(NCCN)의 다발골수종 치료 가이드라인(2022)에 따르면, 다발골수종 치료는 2제 및 3제 병용요법이 권장되고 있습니다. 프로테아좀 억제제(골수종 세포가 생존할 수 있도록 하는 특정 단백질(프로테아즘)의 활동을 차단), 면역요법 약물(암에 대항하는 특정 면역계를 강화), 코르티코스테로이드(뇌의 흥분능력과 신경전달의물질의 대사에 영향)가 표준치료에 주로 이용되고 있으며 다발골수종에 대한 치료 약물 및 가이드는 다음과 같습니다.

치료 유형	약물명

프로테아좀 억제제	골수종이 생존할 수 있도록 하는 특정 단백질(프로테아좀)을 차단	보르테조밉 (Velcade)

카르필조밉 (Kyprolis)

익사조밉 (Ninlaro)

면역조절제	신체가 암세포를 찾아 공격하는 능력을 향상	레날리도마이드 (Revlimid)

포말리도마이드 (Pomalyst)

탈리도마이드 (Thalomid)

단클론항체	암 세포에 있는 단백질에 부착되는 인공 항체	다라투무맙 (Darzalex)

엘로투주맙 (Empliciti)

이사툭시맙 (Sarclisa)

CAR-T 세포 요법	자연 T세포가 암 세포를 인식하고 표적화하는 능화	이데캅타겐 비클레우셀(Avecma)

소분자 억제제	암세포 성장 및 분열 방해	셀리넥소르 (Xpovio)

스테로이드	골수종치료에 단독으로 사용하거나 화학요법, 표적요법, 또는 둘 다와 병용하여 사용	덱사메타손

프레드니손

화학요법	암 세포를 사멸시키기 위한 약물 사용. (보통 14일, 21일 또는 28일 기간 주기로 사용)	벤다무스틴 (Bendeka, Treanda)

시스플라틴

시클로포스파미드

독소루비신 염산염

독소루비신 염산염 리포솜(Doxil)

에포토시드 (Etopophos)

멜팔란 (Alkeran)

다발골수종 치료 가이드

무증상골수종	-혈액 내 M단백질 존재 또는 소변 내 경쇄 (Bence Jones 단백질) 수치 상승 또는 골수 내 10%~59%의 이상 형질세포 또는/및 신장 손상, 골 손상, 빈형, 또는 혈중 칼슘 수치 상승 등	1)관찰:일부 환자를 위한 옵션. 정기적 추적관찰검사
2)임상시험:선호되는 무증상 골수종 환자의 일차치료옵션
3)추적관찰검사:3~6개월마다 추적관찰을 받아 치료의 필요성 확인
4)진행:증상 유발이 시작되면 활성 다발성 골수종으로 치료

활성
다발성 골수종	-골수 내 최소 10%의 이상 형질세포 또는 생검으로 확인된 형질세포종 및
-다음 중 하나 이상에 해당
1.골수 내 최소 60% 이상의 형질세포
2.혈중 칼슘 수치 상승
3.신장 손상
4.낮은 적혈구 수
5.골수의 용해성 병변 또는 병변
6.100이상의 혈정 유리경쇄 비율	고립성 형질
세포종	1)일차치료:국소요법 (방사선 및 수술)
2)임상시험
3)추적관찰검사:3~6개월마다 추적관찰 검사, 연 1회 영상검사
4)질병 진행:다발 골수종 진단에 요구되는 모든 검사 추가 실시

활성
다발성
골수종	1)일차치료
*3제요법 :
-보르테조밉,레날리도마이드,덱사메타손
-보르테조밉,레날리도마이드,덱사메타손
-다라투무맙,레날리도마이드,덱사메타손
-보르테조밉,탈리도마이드,덱사메타손
-보르테조밉,시클로포스파미드,덱사메타손
-익사조밉,레날리도마이드,덱사메타손
*골 형성 요법:
-비스포스포네이드 or 데노수맙
*보조 치료 및 지지치료
-부작용에 대한 치료
2)줄기세포이식 (이식 가능한 경우)
3)유지요법
-레날리도마이드
-익사조밉
-보르테조밉

* 자료: NCCN 가이드라인 - 다발성골수종(2022)내용 참고

한편 시장조사기관인 Optimal Insight의 Multiple Myleloma Treatment Market, Global Market Forecast, 2019에 따르면 65세 이상 환의 비중이 높은 다발골수종 치료제의 세계시장은 노인 및 비만 인구 증가와 헬스 케어 비용 증가 등으로 인해 제한된 표적 집단과 엄격한 규제, 제네릭/바이오시밀러 사용의 증가 등을 감안하더라도 2019년 116억불에서 연간 6.1%씩 성장하여 2026년에는 175억불 (한화 24조 2600억원)에 이를 것으로 전망하고 있습니다.

현재, 다발골수종의 대표적인 치료제는 매출액 기준 Celgene의 Revlimid, Takeda / J Velcade, Celgene의 Pomalyst 가 주력 3개 제품이나, 이들 제품의 특허 만료에따라 제네릭/바이오시밀러의 등장으로 시장 판도에 변화가 올 것으로 예상됩니다. 물론 현재까지 다발골수종에 가장 효능을 보이는 Revlimid의 시밀러 제품군의 매출규모는 2026년에도 3,104백만달러 수준을 유지할 것으로 전망되나, 전반적으로 기존 주력3개 제품의 시장 지배력이 감소하면서, 단일 신규 제품으로 J(Janssen Biotech)의 Darzalex, Takeda의 Ninlaro, Amgen / Ono(Japan)의 Kyprolis가 새로운 주력 제품으로 교체될 것으로 전망됩니다. 특히 최근에 승인완료, 후기 임상을 진행 중인 제품들도 시장에 출시되어 다양한 치료 옵션이 제안될 것으로 전망됩니다.

앞서 당사의 NK세포 기반의 Vax-NK/HCC 사례에서 살펴본 바와 같은 맥락에서, 당사의 CAR-MIL 치료제 역시 현재 치료가이드라인에 제시되고 있는 제품들과 상호배타적인 경쟁관계가 아니며, 상호보완적인 협력관계에 있습니다.

당사의 CAR-MIL은 환자의 골수에서 유래한 골수침윤림프구와 당사의 CAR 기술을 이용하여 개발한 것이기 때문에 다발골수종에 매우 특이적이고 암세포 살상능이 매우 높을 것으로 기대하고 있습니다.

(라) 동물용 항암면역치료제 부문

박스루킨-15는 First-in-class 동물용 면역증강제 및 항암면역치료제로, 아직까지 반려동물 특히 반려견의 암치료를 위해 개발되고 판매 중인 치료제는 없습니다. 반려동물의 암을 치료하기 위해 사람용 항암치료제를 사용하고 있기는 하지만, 면역치료기전을 이용하지는 않습니다. 따라서 반려동물용 항암면역치료제의 경쟁업체는 없다고 볼 수 있습니다.

또한 당사는 반려동물 시장에 원만하게 진입하기 위해 박스루킨-15의 임상시험 처치프로토콜을 병합치료로 설정하였습니다. 사람용 항암치료제로 치료중인 반려견에게, 항암치료 성과를 더욱 높이기 위한 면역력 증강이라는 약리 기전을 먼저 제시하고, 수의사 및 암환견 보호자로부터 쉽게 선택받을 수 있도록 하자는 전략입니다.

(3) 면역항암제 시장의 경쟁형태 및 비교우위 사항

상기에서 살펴본 바와 같이, 면역항암제 시장은 PD-1, PD-L1 등을 타겟으로 하는 면역관문억제제 부문에 BMS, MSD, 로슈, 아스트라제네카, 화이자 등이, CAR-T 부문에는 노바티스와 길리어드가 제품을 출시할 정도로 글로벌 빅파마와 바이오텍들이 앞다퉈 신약 개발에 도전하고 있는 상황입니다. 더욱이 면역관문억제제의 적응증 확대와 함께 병용 치료의 확대는 시장의 성장을 견인하고 있습니다. 면역관문저해제 단독치료 만으로는 항암효과를 보기에는 제한점이 있어, 면역관문저해제를 기본적으로 사용하면서 다양한 항암활성기전을 가지는 치료제들을 병합 사용하는 임상시험이 다수 진행 중입니다. 항-PD-1/PD-L1과의 병용 임상시험은 최근 5년 사이 급증하고 있습니다. 2017년 기준으로 469건의 새로운 임상 연구가 등록되었고, 전체 1,105례의 병용치료 임상연구가 진행 중입니다. 가장 많은 병용 연구가 진행되고 있는 약물은 키트루다이며, 면역반응 자극을 위한 화학ㆍ방사선 요법, 사이토카인을 이용한 면역조절, T세포 활성화 치료, 항암바이러스 등을 사용하여 병용연구가 진행되고 있습니다. 또한 FDA 승인된 약물들이 타겟하고 있는 PD-1과 CTLA-4 등의 면역관문 이외에도 LAG3, TIM3 등 새로운 면역관문수용체를 타겟하는 치료제 개발도 지속적으로 진행되고 있습니다.

* 출처: Nature Reviews Drug Discovery, Trends in the global immuno-oncology landscape

이처럼 글로벌 제약회사들이 면역관문억제제를 중심으로 여러 암종에 대한 대규모 임상 실험과 병용 처방을 통해 빠르게 시장을 선점해가고 있기 때문에 면역관문억제제를 개발하는 후발주자들이 미국, 유럽에서 시장에 진입하기 위해서는 거대 다국적 제약회사들과 치열한 경쟁을 피할 수 없을 것으로 보입니다. 따라서 당사는 이미 치열한 경쟁이 진행중인 면역관문억제제 분야 대신, 당사가 축적해온 세포치료 연구개발 및 임상시험 노하우를 바탕으로 당분간은 자가면역세포치료제 분야에 집중할 예정입니다. 자가면역세포치료는 고도의 'personalized medicine'이고 상당한 노하우를 축적해야만 치료용 GMP 수준 치료제를 생산하고 실제 치료에 적용할 수 있게 되는 특성을 가지고 있습니다. 당사는 자가면역세포치료 노하우와 경험을 축적하고 있는 상황으로, 선천면역과 관련된 자연살해세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-NK), 다발골수종의 수많은 종양항원을 인식할 수 있는 MIL(골수침윤림프구)에 CAR을 접합한 치료제 (CAR-MILs), 적응면역과 관련된 T세포의 효능을 강화시킨 CAR-T세포를 기반으로 하는 치료제(Vax-CAR), 면역세포 간 신호전달 역할을 수행하는 사이토카인을 기반으로 하는 동물용의약품(박스루킨-15)에 이르기까지 항암면역반응에 있어 가장 중요한 세포들과 항암효과 작동기전의 여러단계를 포괄하고 상호보완할 수 있는 접근전략을 추구하고 있습니다.

당사의 파이프라인 역시 단독 요법 보다는 기존 화학항암제, 표적항암제와의 병용요법, 다른 타겟의 면역항암제와의 상호보완적인 병용요법을 통해 독성 문제 해결, 재발률 감소, 전체 생존률의 증대 등의 효과를 거둘 것으로 기대됩니다. 따라서 기존의 시장 내 주력제품들은 당사의 제품과 경쟁관계가 아닌 협력관계에 있으며, 병용 처방을 통해 상호보완적인 시너지 효과를 발휘할 것으로 기대하고 있습니다.

특히 자연살해세포 기반 치료제는 일부 국가에서 조건부 허가를 받은 제품은 있지만, 글로벌 수준에서 아직 본격적으로 처방되고 있는 제품이 없는 상황으로, 현재 임상 단계에 있는 몇몇 파이프라인들 만이 잠재적인 경쟁 관계에 있습니다. 여기에 당사의 자연살해세포 파이프라인은 간암 대상 HAIC라는 약물투여방식을 활용하는 차별성을 가지고 있으며, 제조방법 변경 승인을 통해 기존 치료제의 단점을 극복하고 생산의 효율을 높이는 등의 경쟁력을 확보하였습니다.

한편, 당사의 파이프라인 중 CAR-T 세포 기반 치료제는 2021년 기준 네 종류의 혈액암 치료 경쟁제품이 글로벌 시장에 출시되어 있습니다. 당사는 이에 기존 제품 대비 혈액암보다 훨씬 많은 환자가 존재하며 치료에 대한 수요가 큰 고형암을 적응증으로 선택하였습니다. 이를 위하여 특히 췌장암, 난소암 등에서 과발현되는 항원인 메소텔린과 EphA2라는 암특이적 항원을 겨냥하는 전략을 세웠습니다. 뿐만 아니라, 기존 항체 기반인 scFv를 이용한 CAR-T 치료제에서 보이는 단점인 높은 부작용 발생률과 낮은 면역기억 유도 등의 문제를 극복하고자 scFv가 아닌 모노바디를 수용체로 사용하는 새로운 기술플랫폼을 이용한 CAR 치료제도 개발하고 있습니다.

또한 앞서 노바티스의 킴리아 사례를 살펴보면, 자가세포를 다루는 치료제 특성상 생산 거점 및 의료기관으로의 공급 체계 확보 등의 어려움이 있습니다. 이러한 점에서 당사는 거점 생산, 공급 체계 용이성의 경쟁력을 보유하고 있으며, 신속하게 소규모로 생산하여 공급할 수 있는 세포치료제 생산 전략을 추구할 것입니다. 이를 통해 당사는 임상 연구뿐 아니라 생산, 유통까지 세포치료제 개발/처방의 토탈 솔루션을 제공할 수 있는 선도기업으로 자리매김하게 될 것입니다.

마지막으로 당사는 중·단기적인 수익사업으로 반려견용 면역항암제를 개발하고 있습니다. 이는 면역체계를 활성화하는 물질인 인터루킨-15를 이용한 치료제로, 이미 임상학적으로 유효한 것으로 알려진 사이토카인 면역항암 후보물질로서 박스루킨-15는 생체 내 주사 후 항암 면역세포인 NK세포와 CD8 세포독성 T세포의 증식과 활성을 유발하는 등 강력한 항암 면역기능을 자극하고 부작용이 거의 없어 암 치료제로서 우수한 효능을 가지고 있음을 증명하였습니다. 특히 임상시험 연구에서 악성 암환견에 박스루킨-15를 정맥주사한 후 치료반응을 확인한 결과 66.6%의 높은 질환 조절률을 관찰함으로써 우수한 항암면역치료제로서의 실제 가치를 확인하였습니다. 아직까지 동물용 면역항암제로 출시된 제품이 없으며, 당사는 이를 최초의 동물용 면역항암제로 출시하여 반려동물 시장을 선도하고자 하며, 최근 국내 메이저 동물용 의약품 생산 및 유통업체들과 협업을 추진하여 세 건의 MOU를 체결하였습니다(고려비앤피, 케어사이드, 씨티씨바이오). 또한 임상시험 실시기관 확대를 통해 임상시험의 빠른 진행과 함께 박스루킨-15의 우수성을 알리고자 하며, 품목 허가 진행과 함께 박스루킨-15 용법 확대 추진을 계획하고 있습니다.

특히 당사가 추구하는 자연살해세포,CAR-T 세포, MIL(골수침윤림프구) 등 세포치료제 연구개발사업은 기존의 의약품과는 차별화된 새로운 방식의 치료제인 신개념 치료제에 해당합니다. 세포치료제 연구개발을 위해서는 장시간이 소요된 세포분리 및 배양 기술,유전자 편집 및 발현기술, 프로테오믹스 등 다양한 생명공학 기술과 노하우의 축적을 필요로 하므로, 타 제약 및 바이오 업체의 진입장벽이 높은 편이며, 비교적 성장 초기 단계이므로 독자 기술 확보를 통해 고부가가치 창출이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.