박셀바이오 분기보고서 (2021.09)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항

구분	적응증	단계	계획승인 (연월)	종료 (연월)	임상 프로토콜 핵심요약	임상 인원	병합 약물

Vax-NK	간세포암	임상1상	2016-01	2017-12	HAIC 후 Vax-NK 5회 주사5일간 매일 주사 당 투여용량 1x10^9	11	HAIC (5-FU, 시스 플라틴)

임상 2a상	2018-05	진행 중	HAIC 후 Vax-NK 10회 주사1주기는 5회 매일2주기는 1주기 투여 4주 후, 5회 매일	20

Vax-DC	다발 골수종	임상 1/2a상	2013-10	2015-12	항암제 투여후 Vax-DC 4회 주사1주간격 3주간 주사 당 투여용량 1x10^7	12	사이클로포스파마이드

임상 2b상	2017-08	진행 중	항암제와 Vax-DC 6회 주사2주간격 3개월간	120 (대조군 포함)	레날리도마이드, 덱사메타손

임상 2a상	2019-04	항암제와 Vax-DC 6회 주사2주간격 3개월간	20

박스루킨 -15	반려견의 암	단회 임상	2018-01임상시험계획서 승인	2018-12	8일간 매일 1회 투여정맥 내 투여	18마리 (대조군 3마리 포함)	사이클로포스파마이드

주) Vax-CAR 항암면역치료제 파이프라인(Vax-CAR-T 및 Vax-mCAR-T)은 분기보고서 작성기준일 현재 비임상 시험을 진행 중임

(1) Vax-NK 항암면역치료제 플랫폼

당사의 Vax-NK 항암면역치료제 플랫폼은 환자 자신의 혈액을 이용하여 순수한 NK세포 만을 분리 증폭하여 제조하는 자가유래(autologous) NK 세포치료제입니다. 기존 치료에도 반응을 보이지 않거나 재발한 진행성 간세포암종을 대상으로 HAIC와 병합치료를 시도한 임상1상 시험(2017년 12월 종료)에서 안전성과 탐색적 유효성을 검증하였습니다. 이 결과를 바탕으로 2018년 5월 식품의약품안전처 (Ministry of Food and Drug Safety, 이하 MFDS)로부터 탐색적 유효성 검증을 위한 다기관 임상2a상 시험을 승인받아, 화순전남대학교병원과 서울성모병원, 동아대학교병원, 부산대학교병원, 영남대학교병원을 임상시험기관으로 선정하여 수행하고 있습니다. 임상 1상 결과 논문은 최근 데이터 정리를 마치고 마무리 작성 중입니다.

당사의 Vax-NK 세포치료제 플랫폼은 현재 진행성 간세포암종(advanced hepatocellular carcinoma, aHCC)를 적응증으로 하여 임상시험을 진행하고 있습니다. 효과적인 암 치료를 도모하기 위해서는 앞서 언급한 바와 같이 단일 치료법 적용이 아닌 병합 암치료법이 반드시 필요하다는 과학적 가설하에 간동맥 항암주입요법(Hepatic Artery Infusion Chemotherapy, HAIC)과 당사의 Vax-NK와의 병합치료를 도모하고 있습니다. 병합투여 파트너인 HAIC는 항암제를 간동맥에 직접 주입하여 간세포암종 발병부위에 고농도의 항암제를 전달하여 간세포암의 사멸을 유도할 뿐 아니라, 국소투여를 통해 간기능 악화 또는 항암제에 따른 전신적인 부작용의 발생 위험성이 낮다는 장점을 가지고 있습니다. 또한, HAIC에 사용되는 항암제인 5-FU, 시스플라틴(cisplatin)은 종양미세환경의 면역억제상태를 해제할 뿐 아니라, 간세포암에 대한 NK세포의 항암능력이 촉진되는 기전을 보유한 것으로 알려져 있습니다. 뿐만 아니라 HAIC에 사용되는 도관을 이용하여 대퇴동맥을 통해 간동맥까지 암병소에 직접 투여하기 때문에 투여된 NK세포가 폐 등의 다른 장기에 머무르지 않고 고농도로 간암 병소부위에 도달할 수 있기 때문에 극대화된 항암효과를 보일 수 있을 것으로 판단 하였습니다. 이를 바탕으로 통상의 NK 세포치료제가 선택하는 투여경로인 정맥내 투여가 아닌, 이미 HAIC를 위해 설치한 간동맥내 도관 및 펌프를 이용하여 간암부위에 Vax-NK 세포치료제를 직접 주입함으로써 높은 항암효과를 일으킬 수 있도록 임상시험을 설계하였습니다.

Vax-NK 임상2a상 시험은 총 20명 환자에 대해 수행하도록 설계되었습니다. 임상1상시험대비 Vax-NK 세포치료제의 총 투여용량이 2배로 증대된 까닭에 첫 3명의 환자에 대해 심화된 안전성 및 탐색적 유효성을 검증하도록 계획되어 있으며, 안전성이 검증되면 나머지 17명의 환자에 투여를 진행하는 프로토콜으로 설계하였습니다. 분기보고서 작성기준일 기준 임상시험약 투여가 완료된 3명의 환자에 대한 데이터 분석 후, 시험결과에 대한 안전성 평가위원회가 6월 15일 개최된 결과, 시험대상자에 대한 심각한 위해요인은 없다고 판단되어 17명의 대한 추가모집이 승인된 상태입니다. 이에 따라 2021년 하반기부터는 간세포암 환자를 대상으로 하는 임상2a상이 본격적인 궤도에 오름으로써, 보다 신속한 환자등록을 추진하고자 임상시험 기관의 수가 기존의 2곳에서 5곳으로 추가된 상태입니다.

(2) Vax-DC 항암면역치료제 플랫폼

한편, 환자의 말초혈액단구(peripheral blood monocyte)를 분리하여 수지상세포(dendritic cell, 이하 DC)로 분화 및 성숙화를 유도한 Vax-DC 항암면역치료제 플랫폼은 인체의 항원제시세포 중 가장 전문적이며 종양특이적 면역반응의 유도에 중요한 역할을 하는 면역세포치료제 파이프라인입니다. 현재 Vax-DC 플랫폼을 이용하여 가장많이 발생하는 혈액암 중 하나이며, 근치가 불가능한 것으로 알려진 다발골수종(multiple myeloma, MM)에 대해 임상2a상 및 2b상 시험을 진행하고 있습니다.

당사의 수석의학자인 이제중 대표이사는 대한다발골수종연구회장을 역임하는 등 국내 다발골수종 진료에 있어서 최고의 전문가이며, 국내 수지 상세포에 관한 기초 및 임상연구의 선두주자이기도 합니다. 당사 수석의학자인 이제중 대표이사가 그간 수행해 온 다발골수종 및 수 지상세포 치료 연구결과를 바탕으로, 2013년 다발골수종 환자를 대상으로 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide, CPM)와 Vax-DC/MM의 병용요법 임상 1/2a 시험을 진행하여 77.8%의 면역학적 반응률과 66.7%의 임상적 이득률을 얻어 임상을 종료하였습니다.

해당 결과를 바탕으로 2017년 다발골수종의 1차치료요법인 레날리도마이드(lenalidomide, LEN)/덱사메타손(dexamethasone, DEX)과의 복합요법으로 재발성/불응성 다발골수종 환자를 대상으로하는 임상2b상 시험에 대하여 승인을 받았습니다. 다만, 임상1/2a상 시험 대비 병합 약물이 변경되어, 임상2b상 시험의 목표 환자수가 시험군 및 대조군 포함 120명이 되었으며, Vax-DC 투여기간 연장에 따른 추가 안정성 시험의 요구가 있어, 동일한 적응증 및 동일 프로토콜로 20명의 환자에 대한 2a상 시험을 전략적으로 선행하여 진행하기로 결정하고, 이에 대한 승인을 획득하였습니다. 즉, 2017년 임상2b상 승인, 2019년 임상2a상 변경승인을 받은 상태로, 안정성 시험이 종료되면 식약처 보고 후 환자 모집에 돌입할 계획이며, 2a상 시험의 결과는 그대로 2b상 시험에 산입될 수 있을 것으로 예상됩니다. 임상 2b상은 국내 유수의 암치료 전문병원과의 협력을 바탕으로 다기관 임상시험을 진행할 예정입니다.

(3) Vax-CAR 항암면역치료제 플랫폼

당사의 또 다른 파이프라인은 유전자 치료제와 면역세포치료제가 융합된 차세대 첨단 항암치료제로 각광받는 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, 이하 CAR) 치료제인 Vax-CAR 항암면역치료제입니다. 당사는 CAR-T 세포치료제와 더불어 CAR-NK 세포치료제의 개발도 진행하고 있습니다. 현재 전세계적으로 시판이 허용된 2종의 CAR-T 치료제인 노바티스사의 킴리아와 길리아드사의 예스카르타는 모두 혈액암의 일종인 급성림프구성백혈병(acute lymphoblastic leukemia)에 대한 anti-CD19 CAR-T 치료제입니다. 또한 이외에도 머지 않은 미래에 출시될 것으로 예측되는 또다른 종류의 CAR-T 치료제 역시 혈액암의 하나인 다발골수종(multiple myeloma, MM)를 적응증으로 하는 anti-BCMA CAR-T 치료제이며, 미국 BMS의 자회사인 Juno사 및 Bluebird Bio 그리고 중국 레전드바이오텍 등이 임상시험에 매진하고 있습니다.

그러나, 혈액암에 비해 훨씬 많은 환자가 있고 치료가 까다로운 것으로 알려진 고형암에 대한 CAR-T 치료제의 시장 출시는 아직 요원한 상태입니다. 또한, 현재 출시된 혈액암에 대한 CAR-T 치료제 역시 CRS(cytokine release syndrome) 및 신경독성(neurotoxicity, NT)등의 심각한 부작용의 발생이라는 안전성 문제가 아직 해결되지 않은 상태이며, 경우에 따라서는 장기간 추적관찰 결과 암이 재발하는 경우가 발생하는등의 문제점 역시 보고되고 있습니다.

최근 CAR 치료제의 한계 및 문제점을 극복하기 위해 당사는 업계에서 현재 진행하고있는 방향과는 다른 전략을 취하였습니다. 우선 당사는 혈액암이 아닌 미충족 의료수요가 더 큰 고형암을 타겟으로 CAR 치료 제를 개발하고 있습니다. 특히, 고형암 타겟 CAR-T 치료제의 효능에서 큰 걸림돌이 되고 있는 종양주위 미세환경(tumor microevironment, TME)의 효과적인 극복을 위해 TME 조절 물질을 종양 주위에 도달할 때 인식하여 분비할 수 있는 스마트 CAR-T 치료제를 연구 중입니다. 또한, 경쟁사에 비해 늦게 CAR 치료제 연구개발에 뛰어든 후발주자로서의 속도를 따라잡기 위하여 CAR 유전자 개발 부분과 면역세포 개발 부분을 병행개발하는 전략을 취하여 효율적으로 연구개발을 진행하고 있습니다. 현재 항체 기반의 scFv를 항원 인식부위로 사용하는 일반적인 전략 뿐만 아니라, 항체에 비해 결합력은 다소 낮지만 암항원에 대한 선택성과 특이성은 충분히 갖추고 있는 모노바디(monobody) 기술을 기반으로 연구개발을 진행하고 있습니다. 이를 통해 강력하고 빠른 항암면역 유도에 의해 발생한다고 알려진 CRS 및 신경독성의 위험이 경감되고, 면역기억과 투여 후 생체내 지속성이 개선을 기대할 수 있습니다. 현재 소동물 종양모델을 대상으로 한 비임상 유효성 평가를 진행하고 있으며, 희망적인 시험결과를 얻고 있습니다. 이와 관련해 독창적 특허요건을 갖춘 첫 번째 특허를 신청했으며, 2021년 05월 25일 특허 출원을 완료했습니다.

또한 한가지 암에서 발현되는 두가지 이상의 암 항원을 타겟팅하는 CAR 치료제 전략을 개발하여 CAR 치료제에서 문제가 되는 antigen escape 문제 역시 해결하고자 합니다. 지금까지의 연구개발 결과에 의하면 당사의 CAR-T는 이미 출시된 두 CAR-T 치료제의 유전자 도입효율을 상회하는 효율을 이미 달성하여 높은 생산성을 갖출 것으로 예상되며, 현재 진행하고 있는 소동물 종양모델을 대상으로 한 비임상 유효성평가에서도 암을 완벽히 억제하는 효과를 확인하였는 바, 당사는 CAR 세포치료제 분야에서도 경쟁업체들보다 일정한 우위에 설 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 유사한 연구개발을 하고 있는 업체들 사이에서 CAR construct를 만드는 것은 큰 장애가 되지 못하고 있고, 전문적으로 CAR construct를 만들어 서비스하는 여러 회사들이 성공적인 비즈니스를 펼치고 있기도 합니다. 궁극적으로는 CAR construct를 도입한 세포치료제를 GMP 수준에서 생산해야만 임상시험을 수행할 수 있고, 시장에 진출할 수 있습니다. 당사는 이미 9년 이상을 세포치료제 생산 GMP 시설을 운용해왔고, 자체생산 세포치료제를 이용하여 성공적으로 임상시험을 수행해 오고 있습니다. 또한 자체적으로 임상시험을 설계하고, 단계별로 발생하는 문제점들을 해결해 온 노하우와 성공 경험도 가지고 있습니다. 따라서 전임상 실험들을 통해 효능이 충분히 검증된다면 빠르게 시장 진입이 가능할 것으로 기대됩니다. 당사 연구소와 제조팀 인력들은 이미 GMP 공정개발에 착수했습니다. 그 동안의 CAR-T 연구개발로 축적된 노하우를 기반으로 CAR-NK 개발도 진행하고 있으며, 현재 임상시험 수행 중인 간암치료 Vax-NK/HCC의 효능을 추가적으로 증진시키는 전략에 대한 연구도 진행하고 있으며, 다발골수종, 교모세포종 등 다양한 적응증을 타겟으로 CAR-T 세포치료제와 CAR-NK 세포치료제 신규 파이프라인 개발에 몰두하고 있습니다.

(4) 박스루킨-15 항암면역치료제 플랫폼 마지막으로, 박스루킨-15는 반려견 전용 항암면역치료제입니다. 지금까지 반려견의 항암치료에는 사람에 쓰이는 항암제를 그대로 적용하여 약물대사가 사람과는 다른 개에 대해서는 효과적인 치료를 도모하기 어려웠습니다. 이에 당사는 개의 유전체 정보를 바탕으로 항암면역능의 유도에 탁월한 효능을 갖추고 있으며 부작용이 발생하지 않은 것으로 알려진 인터루킨-15를 기반으로 한 재조합 단백질 항암면역치료제를 개발하였습니다. 제품의 명칭은 반려견의 면역활성 신호전달 물질인 개 IL-15(canine interleukin-15, cIL-15)의 재조합 단백질 의약품이라는 뜻을 담고 있습니다. 개의 유전체 정보를 바탕으로 설계하여 제조한 만큼 높은 종 특이성을 확보하였으며, 재조합 단백질 기술을 기반으로 하여 제조하는 만큼 생산성 역시 확보하였습니다. 2017년 농림축산검역본부로부터 임상시험을 승인받 아 2018년 박스루킨-15을 이용하여 암환견에 대한 안전성 및 유효성 평가를 종료하였으며, 현재는 시판을 위한 품목허가 절차를 밟고 있습니다.

당사는 박스루킨-15의 암환견에 대한 안전성 및 암치료의 유효성을 검증하기 위하여 2018년 1월에 농림축산검역본부로부터 임상시험 승인을 획득하였습니다. 대상 환견은 재발성 또는 불응성 혈액암 및 고형암으로 진단된 개 15마리로 선정하였으며, 저농도 싸이클로포스파마이드와 복합치료하는 프로토콜을 우선 설정하였습니다. 또한, 검역본부의 권고에 따라 대조군으로 저농도 싸이클로포스파마이드 단독 처리군 3마리를 대조군으로 선정하여 2018년 1월부터 동년 12월까지 임상시험을 진행하였습니다. 임상시험 결과, 치료와 관련된 중대한 이상반응이 발생하지 않아 안전함을 확인하였으며, 66%의 질병조절률을 보였습니다. 대조군의 경우, 전혀 치료효과를 확인할 수 없어서 박스루킨-15가 반려견의 암 치료에 우수한 효과를 갖고 있음을 확인할 수 있었습니다.

2020년 10월 품목허가를 신청하였으며, 21년 2월 26일 제출 자료에 대한 보완 요청을 받아 2021년 9월 중순에 품목허가보완서류를 작성하여 검역원에 제출하였습니다. . 주요 보완사항으로는 '생산시설 변경에 따른 장기보전시험(안정성 시험) 및 비교동등성 시험 추가 제출’입니다. 이는 박스루킨-15의 국내 및 해외 판매를 고려하여 기존 생산시설에서 국제적 허가 실사를 받아본 경험이 있는 더 잘 갖추어진 KVGMP 생산시설로 변경하였기 때문입니다. 이에 따라 당사는 6개월의 장기보전시험결과 데이터를 포함하여 품목허가 보완서류를 작성하였으며, 현재 검역본부의 검토결과를 기다리고 있습니다. 기개발한 박스루킨-15의 후속 버전으로 박스루킨-15와 생체지속성 약물 플랫폼을 융합하여, 약효 지속력을 극대화함으로써 반복투여 및 고용량 투여를 하지 않고도 더 좋은 효과를 나타낼 수 있는 차세대 박스루킨-15도 개발하고 있습니다. (5) 결론앞서 언급한 당사의 주요 파이프라인에 대한 설명을 종합하면, 당사는 항암면역치료 분야에 있어서 항암 선천면역에 있어 가장 중요한 역할을 하는 자연살해세포 기반의 Vax-NK 플랫폼, 항암면역 유도에 가장 효과적인 수지상세포 기반의 Vax-DC 플랫폼, 항암 적응면역의 최첨단 치료제인 Vax-CAR 플랫폼, 그리고 항암 면역능의 향상뿐 아니라 안전성까지 확보한 사이토카인 제제인 박스루킨-15를 보유하고 있고, 모든 파이프라인이 큰 차질 없이 잘 진행되고 있습니다. 이는 특정 면역계 구성요소 한 두 가지에 집중하는 다른 바이오텍 기업들과는 다른 당사 고유의 특장점이라 할 수 있습니다. 즉, 당사는 오랜 기간의 항암면역분야 연구를 바탕으로 암종 및 병기, 환자의 상태에 따라 최적의 면역치료를 제시할 수 있는 기술력을 보유하고 있고, 독자적 임상시험 설계 능력을 보유하고 있습니다. 또한, 2012년부터 9년간 축적한 GMP 제조 경험을 바탕으로 면역세포치료제의 제조에 대한 기술을 확보하고 있습니다. 당사는 현재 파이프라인의 적응증 확대 및 복합치료 전략 하에 재발성/난치성 암에 대한 미충족 의료수요를 해결하고, 높은 효능을 갖는 항암면역치료제를 보다 저렴하게 보급하기 위한 사업전략을 가지고 있습니다. 2020년 하반기부터는 과기정통부 면역치료혁신플랫폼 사업(5년 460억 투자) 면역치료혁신센터 과제의 제3세부 책임기업으로 참여하여, 화순전남대학교병원은 물론 삼성서울병원 등의 유수 종합병원, 그리고 당사와 시너지를 낼 수 있는 바이오텍 기업들과 협업을 진행하고 있어 당사의 연구개발을 더 강력하게 추동할 수 있는 동력을 추가했습니다. 나. 주요 제품 등의 가격변동 추이 당사는 항암면역치료제를 개발하고 임상 진행 중인 회사이므로, 수익성에 영향을 미치는 제품 또는 서비스의 판매가격의 변동추이 를 산정할 수 없어 기재하지 않습니다.