티움바이오 분기보고서 (2023.03)
6. 주요계약 및 연구개발활동

(1) 경영상의 주요 계약 (가) 라이센스아웃(License-out) 계약보고서 작성기준일 현재 당사가 체결 중인 라이센스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다. [라이센스아웃 계약 총괄표]

(단위: USD, 천원)

품 목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	총계약금액	수취금액	진행단계

NCE401	ChiesiFarmaceutici S.p.A., Italy	전세계	2018.12.21	제품의 매출에 대한 Royalty 지급 의무가 만료되는 때까지
(각 국가별로 각기 달리 적용)	USD 31,500,000	USD 1,500,000	전임상

NCE403(TU2670)	대원제약	한국	2019.02.25	'대상지역'에서 품목의 판매가 종료되는 날까지	4,000,000	1,500,000	국내임상2상개시

NCE403(TU2670)	Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Group Co., Ltd. Hansoh (Shanghai) Health Technology Co., Ltd.(이하, Hansoh Pharma)	중국 지역(중국, 대만, 홍콩, 마카오)	2022.08.08	경상기술료(Royalty) 지급기간 종료일	USD 170,000,000	USD 6,000,000	임상신청준비중

1) 폐섬유증 치료제 후보물질 (NCE401)

계약상대방	Chiesi Farmaceutici S.p.A.,(이탈리아)

계약내용	NCE401프로그램 내 후보물질을 호흡기질환(Respiratory Diseases)에 한정하여 독점적 권리를 갖고 임상시험, 허가, 생산, 상업화 등을 진행

대상지역	전세계

계약기간	계약체결일: 2018.12.21 ~ 제품의 매출에 대한 Royalty 지급 의무가 만료되는 때까지(각 국가별로 각기 달리 적용)

총계약금액	USD 31.5백만, 로열티는 별도

수취금액	금액>
계약금(Upfront Payment): USD 1백만, 2019년 1월 수취마일스톤(Milestone) : USD 5십만, 2021년 1월 수취

계약조건	계약금(Upfront Payment): USD 1백만
- 수취조건: 계약 체결시
마일스톤(Milestione): USD 30.5백만
- 수취조건: 각 단계별 정하여진 조건 성취 시
로열티(Royalty): 매출액에 따라 차등 비율 적용- 수취조건: 매출 발생시

회계처리방법	계약금 수취액 및 마일스톤 수취액은 일시에 수익 인식

대상기술	TGF-βType I receptor kinase (=ALK5) 저해제 개발 기술

개발진행경과	개발 진행 중(전임상)

기타사항	주1)

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 이에 세부 내용을 기재하지 않았습니다.

2) 자궁내막증/자궁근종 치료제 후보물질(TU2670)

계약상대방	대원제약(주)(한국)

계약내용	NCE403 프로그램 내 TU2670 후보물질에 대한 국내 전용실시권 부여

대상지역	한국

계약기간	계약체결일:2019.2.25 ~ '대상지역'에서 품목의 판매가 종료되는 날

총계약금액	4,000백만원, 로열티는 별도

수취금액	금액>
계약금(Upfront Payment): 1,000백만원, 2019년 3월 수취마일스톤(Milestone) : 500백만원, 2020년 11월 수취

계약조건	계약금(Upfront Payment): 1,000백만원
- 수취조건: 계약 체결시
마일스톤(Milestione): 3,000백만원
- 수취조건: 각 단계별 정하여진 조건 성취 시
로열티(Royalty): 매출액에 따라 차등 비율 적용
- 수취조건: 매출 발생시

회계처리방법	계약금 수취액 및 마일스톤 수취액은 일시에 수익 인식

대상기술	GnRH 수용체 antagonist (길항제) 개발 기술

개발진행경과	개발 진행 중(자궁근종 국내 임상2상 개시) /

기타사항	주1)

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 이에 세부 내용을 기재하지 않았습니다.

3) 자궁내막증/자궁근종 치료제 후보물질(TU2670)

계약상대방	Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Group Co., Ltd. Hansoh (Shanghai) Health Technology Co., Ltd.(이하, Hansoh Pharma)(중국)

계약내용	NCE403 프로그램 내 TU2670 후보물질에 대한 중국 지역 내 개발 및 상업화를 할 수있는 독점적 권리 이전

대상지역	중국 지역(중국, 대만, 홍콩, 마카오)

계약기간	계약체결일:2022.8.8 ~ 경상기술료(Royalty) 지급기간 종료일

총계약금액	USD 170백만, 로열티는 별도

수취금액	금액>
계약금(Upfront Payment): USD 4.5백만, 2022년 9월 수취마일스톤(Milestone): USD 1.5백만, 2023년 2월 수취

계약조건	계약금(Upfront Payment): USD 4.5백만
- 수취조건: 계약 체결시
마일스톤(Milestione): USD 165.5백만
- 수취조건: 각 단계별 정하여진 조건 성취 시
로열티(Royalty): 매출액에 따라 차등 비율 적용
- 수취조건: 매출 발생시

회계처리방법	계약금 수취액은 일시에 수익 인식

대상기술	GnRH 수용체 antagonist (길항제) 개발 기술

개발진행경과	개발 진행 중(2023년 4월 중국 임상 1상 IND 신청 완료)

기타사항	주1)

주1) 계약 세부 내용의 경우 영업기밀에 해당하므로 이에 세부 내용을 기재하지 않았습니다.

(나) 자산양수도 계약

계약상대방	계약시기	계약의 목적 및 내용	금액

SK케미칼(주)	2017.02.23	연구과제, 무형자산, 설비에 대한 소유권 이전계약
1. 연구과제 5건(NCE401, NCE403, NCE406, NBP604, NBP611)
2. 무형자산 - 연구과제 관련 특허권
3. 설비 - Bioreactor 외 179개 유형자산	계약금: 3,000백만원

(다) 투자 계약

계약상대방	계약시기	계약의 목적 및 내용	금액

SK플라즈마(주)	2021.07.28	신약연구개발에 기술력을 보유한 당사와 혈액제제 전문 회사인 SK플라즈마와의 시너지 기대 및 NRDO 신사업 공동 추진1)우선매수청구권:최대주주가 보유하는 발행회사의 주식을 제3자에게 매각하고자 하는 경우 당사가 우선적으로 매수할 수 있는 권리를 보유함(당사가 보유하게 되는 발행회사의 발행예정주식의 경우에도 제3자에게 매각하고자 하는 경우 신주발행일 후 5년간 최대주주가 우선적으로 매수할 수 있는 권리를 보유함)2)공동매도권:최대주주가 제3자에게 발행회사의 주식을 매각하고자 하는 경우 동일한 조건 및 동일한 절차에서 함께 매도할 것을 청구할 수 있는 권리를 보유함3)주식매수청구권:상장기한 내에 상장이 완료되지 아니하는 경우 당사 보유 발행회사 주식을 최대주주에 대하여 취득금액 기준으로 매수할 것을 청구할 수 있는 권리를 보유함	취득금액: 30,000백만원(보통주 1,000,000주)

(2) 연구개발 활동(가) 연구개발 조직의 개요

당사의 연구개발 조직은 연구개발 총책임자(CTO)인 대표이사와 기업부설연구소 산하 조직으로 이루어져 있습니다. 바이오신약실이 바이오신약(Biologics) 개발을 담당하고 있으며, 후보물질 탐색, 세포주 제작, 단백질 배양 및 정제, 생산공정 개발 등을 진행하고 있습니다. 또한, 합성신약(Small Molecule) 개발을 담당하는 합성신약실, 타겟 발굴 및 연구, 기전 연구 등을 진행하는 Discovery실이 있으며, 후보물질의 약효/약리 평가 및 비임상실험과 ADME/PK를 담당하는 약리약효연구실, 임상시험을 진행하는 임상개발실, R 기획 및 정부과제를 진행/관리하는 연구기획실과 사업개발을 위한 사업개발실, 연구전략을 담당하는 전략팀이 있습니다. 현재 R 인력은 총 40명이며, 이 중 박사급 인력의 수는 15명, 석사급 인력의 수는 20명입니다.

(나) 연구개발 인력 현황

보고서 작성기준일 현재 연구개발 인력 현황은 다음과 같습니다.

구분	총원	박사	석사	학사

Discovery실	7	3	4	-

합성신약실	8	2	6	-

바이오신약실	8	4	4	-

약리약효연구실	5	3	2	-

연구기획실	2	1	-	1

임상개발실	6	1	1	4

전략팀	3	-	3	-

CTO	1	1	-	-

합계	40	15	20	5

(다) 핵심 연구인력당사 핵심 연구인력의 주요 경력 및 연구 실적은 다음과 같습니다.

직위	성명	담당업무	주요경력	주요 연구실적

대표이사	김훈택	연구개발/경영 총괄	1. 주요 경력'17~현재 ㈜티움바이오 대표이사
'07~'16 SK케미칼㈜ 혁신R
'00~'07 ㈜인투젠 연구소
'90~'00 SK케미칼㈜2. 주요 학력
'10~'11 University of Southern California (MBA)
'96~'99 Texas A University 분자병태생물학(박)
'88~'90 서울대학교 대학원 수의예방(석)
'84~'88 서울대학교 수의학(학)	1. 논문1) Effect of SKI2670, a novel, orally active, non-peptide GnRH antagonist, on hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Kim SM, Yoo T, Lee SY, Kim EJ, Lee SM, Lee MH, Han MY, Jung SH, Choi JH, Ryu KH, Kim HT. Life Sciences 2015, Oct 15, 139, 166 2) Production of recombinant human von Willebrand factor in the milk of transgenic pigs, Lee HG, Lee HC, Kim SW, Lee P, Chung HJ, Lee YK, Han JH, Hwang IS, Yoo JI, Kim YK, Kim HT, Lee HT, Chang WK, Park JK. J Reprod Dev. 20093) Recombinant human erythropoietin produced in milk of transgenic pigs, Park JK, Lee YK, Lee P, Chung HJ, Kim S, Lee HG, Seo MK, Han JH, Park CG, Kim HT, Kim YK, Min KS, Kim JH, Lee HT, Chang WK. J Biotechnol. 20064) IN-1130, a novel transforming growth factor-beta type I receptor kinase (ALK5) inhibitor, suppresses renal fibrosis in obstructive nephropathy. Moon JA, Kim HT, Cho IS, Sheen YY, Kim DK. Kidney Int. 2006 외 22편2. 특허1) ALK5 및/또는 ALK4 저해제로서의 2-피리딜이 치환된 이미다졸 화합물, 등록년도(2019), 등록국가(한국 외 7개국)2) 인자 ＩＸ 활성을 갖는 융합 단백질, 등록번호(10-1853405), 등록년도(2018), 등록국가(한국 외 5개국)3) FACTOR VIII POLYPEPTIDE, 등록번호(10-0642293), 등록년도(2006), 등록국가(한국 외 4개국)4) FUSION PROTEIN HAVING FACTOR VII ACTIVITY, 등록번호(10-1331101), 등록국가(한국 외 10개국) 외 26건

연구위원(상무)	송인영	바이오신약실
총괄	1. 주요 경력'17~현재 ㈜티움바이오
'07~'16 SK케미칼㈜
'00~'07 ㈜인투젠 연구소
'00~'00 SK케미칼㈜2. 주요 학력
'11~'15 University of Massachusetts 면역학(박, 수료)
'97~'99 포항공과대학교 대학원 생명과학(석)
'92~'97 포항공과대학교 생명과학(학)	1. 논문1) RNA-Stimulated ATPase and RNA helicase activities and RNA binding domain of hepatitis G virus nonstructural protein 3, Gwack Y, Yoo H, Song I, Choe J, Han JH. J Virol.1999 Apr;73(4):2909-152) Kidney-specific activity of the bovine uromodulin promoter, Kim HT, Song IY, Piedrahita J. Transgenic Res. 2003 Apr 12(2): 191-201.3) Broad TCR repertoire and diverse structural solutions for recognition of an immunodominant CD8+ T cell epitope, Song I, Gil A, Mishra, Ghersi, Selin LK, Stern LJ. Nat Struct Mol Biol.2017 Apr;24(4):395-4064) CDR3α drives selection of the immunodominant Epstein Barr virus (EBV) BRLF1-specific CD8 T cell receptor repertoire in primary infection, Kamga L, Gil A, Song I, Brody R, Ghersi D, Aslan N, Stern LJ, Selin LK, Luzuriaga K.PLoS Pathog. 2019 Nov 25;15(11)
2. 특허1) 탬-홀스팔 유로모둘린 단백질의 프로모터를 이용한 인간 이외의 형질전환 포유동물의 신장조직에서의 비상동 폴리펩타이드의 발현(Expression of a heterologous polypeptide in renal tissue of transgenic non-human mammals using promoter for tamm-horsfall uromodulin protein), 등록번호 (1004587920000) 등록년도(2004) 등록국가(한국)2) 형질전환 동물의 유즙 전처리 방법 및 이를 통한 인체단백질의 정제방법(Methods of preparation of milk from transgenic animals and their use for the purification of human proteins in milk), 등록번호(1005674480000) 등록년도(2005) 등록국가(한국)

연구위원(상무)	김선미	합성신약실
총괄	1. 주요 경력'17~현재 ㈜티움바이오
'06~'16 SK케미칼㈜
'99~'06 C 신약연구소
2. 주요 학력'13~'18 서울대학교 대학원 약학(박)
'97~'99 서울대학교 대학원 약학(석)
'93~'97 서울대학교 약학(학)	1. 논문1) Effect of SKI2670, a novel, orally active, non-peptide GnRH antagonist, on hypothalamic-pituitary-gonadal axis, Kim SM, Yoo T, Lee SY, Kim EJ, Lee SM, Lee MH, Han MY, Jung SH, Choi JH, Ryu KH, Kim HT. Life Sciences 2015, Oct 15, 139, 166
2) Discovery of an Orally Bioavailable Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Antagonist, Kim SM, Lee M, Lee SY, Park E, Lee SM, Kim EJ, Han MY, Yoo T, Ann J, Yoon S, Lee J, Lee J. Journal of Medicinal Chemistry. 2016, 59, 19, 9150
3) Effects of single oral administration of SKI2670, gonadotropin-releasing hormone(GnRH) antagonist, in healthy pre-menopausal women, Han, K. Lim, S. Cho, J. Kim, S. Choe, J. Jung, J. Ghim, H. Jeong, T. Yoo, S. Kim, H. Lim, J. Shim, K. Bae. Fertility and Sterility, 2016, 106, 3, supp. e273 S. 4) Synthesis and biological evaluation of 3-(2-aminoethyl) uracil derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists, Kim SM, Lee MH, Lee SY, Lee SM, Kim EJ, Kim JS, Ann J, Lee J, Lee J. European journal of medicinal chemistry 2018, 145, 413 2. 특허1) 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물, 국내출원번호(10-2013-0022105), 등록번호 (1014952600000).
2) 고나도트로핀 방출 호르몬 수용체 길항제, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물, 국내출원번호(10-2010-0115345) 등록번호 (1011226060000)

연구위원(상무)	최재원	연구기획실 총괄	1. 주요 경력'19~현재 ㈜티움바이오'14~'19 Harvard Medical School / Boston Children's Hospital/'02~'05 ㈜인투젠 연구소2. 주요 학력'07~'13 Mayo Clinic 면역학(박)'99~'01 고려대학교 대학원 생명공학(석)'92~'99 고려대학교 생물학(학)	1. 논문
1) Severe osteogenesis imperfecta in cyclophilin B-deficient mice. Choi JW, Sutor SL, Lindquist L, Evans GL, Madden BJ, Bergen HR 3rd, Hefferan TE, Yaszemski MJ, Bram RJ. PLoS Genetics. 2009 Dec;5(12)
2) Cyclophilin B supports Myc and mutant p53 dependent survival of glioblastoma multiforme cells. Choi JW, Schroder MA, Sakaria JN, Bram RJ. Cancer Research. 2014 Jan 15;74(2):484-96.
3) Withaferin A is a Natural Leptin Sensitizer and an Anti-Obesity Molecules. Lee JM, Liu J, Feng X, Salazar M, Mucka P, Choi JW, Ozcan U. Nature Medicine. 2016 Sep; 22(9)
4) IL1R1 is required for celastrol’s leptin sensitization and anti-obesity effects. Feng X, Guan D, Auen T, Choi JW, Salazar M, Lee JM, Chun H, Faruk F, Kaplun E, Herbert Z, Copps KD, Ozcan U. Nature Medicine. 2019 Apr;25(4):575-582.
2. 특허
1) 형질전환 동물의 유즙 전처리 방법 및 이를 통한 인체단백질의 정제방법(Methods of preparation of milk from transgenic animals and their use for the purification of human proteins in milk), 등록번호(1005674480000) 등록년도(2005) 등록국가(한국)
2) FACTOR VIII POLYPEPTIDE, 등록번호(10-0642293), 등록년도(2006), 등록국가(한국 외4개국)

상무	신혜성	임상개발실 총괄	1. 주요 경력'22~현재 ㈜티움바이오'20~'23 ㈜압타바이오'19~'20 바이오팜솔루션즈'13~'19 한국애보트'08~'13 한국알콘'05~'08 노보노디스크제약2. 주요 학력'94~'98 이화여자대학교 간호학과(학)	1. 주요 기술 및 업적
1) 임상 1,2상 FDA IND (COVID-19, 뇌전증, 신증)
2) 임상3 상 FDA/EMEA, 식약처 허가용 임상 진행 (당뇨병, 간염, 천식, 폐암)

(라) 연구개발비용당사는 신약 개발 프로젝트가 임상 3상 개시 승인 단계를 통과한 이후 발행한 지출을무형자산으로 인식하고, 이전 단계에서 발생한 지출은 당기비용으로 회계처리하고 있습니다.당사의 최근 3년간 연구개발비용은 다음과 같습니다. [연구개발비용 현황]

(단위: 천원, %)

구 분	2023년 1분기	2022년	2021년	비고

(제8기 1분기)	(제7기)	(제6기)

비용의 성격별 분류	인건비	1,342,208	5,439,473	4,543,267	-

재료비(시약/소모품)	423,455	2,609,920	2,134,417	-

외주용역비	3,091,184	11,537,946	16,843,098	-

감가상각비	-	-	-	-

기타	871,416	2,988,358	2,612,354	-

연구개발비용 합계	5,728,262	22,575,697	26,133,136	-

회계처리 내역	경상연구개발비	5,710,801	21,287,401	25,801,403	-

개발비(무형자산)	-	-	-	-

회계처리금액 소계	5,710,801	21,287,401	25,801,403	-

정부보조금	17,461	1,288,296	331,734	-

연구개발비용 합계	5,728,262	22,575,697	26,133,136	-

매출액	200,180	9,117,570	56,798	-

연구개발비용/매출액	2,862%	248%	46,011%	-

(마) 연구개발실적1) 연구개발 진행현황 및 향후 계획보고서 작성기준일 현재 당사가 연구개발 진행 중인 프로젝트별 진행현황 및 추진계획은 다음과 같습니다.

[연구개발 진행 총괄표]

구 분	품 목(신약후보물질)	적응증	연구시작년도(주1)	현재 진행단계	연구중단일	비 고

단계(국가)	승인연월

합성
신약	NCE401	폐섬유증	2008년	전임상	-	-	라이센스아웃

NCE401(TU2218)	고형암	2008년	임상 1/2상(미국, 한국)	2021.12	-	미국/한국 임상 1/2상 계획승인

NCE403(TU2670)	자궁내막증/자궁근종	2008년	임상 2a상(유럽 5개국)	2020.10	-	국내지역 라이선스아웃(2019)중국지역 라이선스아웃(2022)

NCE406(TU5113)	비알콜성지방간염섬유증	2019년	전임상	-	-	정부과제 진행완료

바이오
신약	NBP604(TU7710)	혈우병 우회인자	2010년	임상1상 IND 신청(한국)	-	-	한국 임상 1상 시험계획신청

NBP611(TU7918)	B형 혈우병	2010년	전임상	-	-	정부과제 진행완료

주1. 당사 연구진들이 해당 신약연구개발 프로그램 연구를 개시한 실제 년도를 기준으로 작성함.

① 면역항암제로서의 TGF-beta 저해제 (NCE401)

구분	저분자 합성 신약

프로젝트	TGF-β저해제의 면역항암제 개발

신약후보물질	TU2218

적응증	고형암 (두경부암/간담도암 등)

작용기전	TGF-β 수용체의 기능을 저해하는 작용기전에 의하여 암세포의면역회피/면역억제를 저해함과 동시에 종양세포 주위의 섬유아세포 발생 및 종양미세환경의 종양 보호촉진기능을 저해하여 종양의 성장 및 전이를 억제

제품의 특성	당사의 TU2218은 TGF-β의 종양촉진기능을 차단함으로써, 암세포의 면역회피 및 면역억제력을 저해하고, 종양미세환경의 섬유화 및 경화로 인해 저해된 항암 약물의 종양 내 침투율을 원활하게 하도록 하여 다른 면역항암제와의 병용투여 가능성을 높이고 있음

진행경과	2021년 8월 US FDA IND 승인 (Phase 1/2), 2021년 11월 식품의약품안전처 임상시험계획서 승인 (임상 1/2상); 미국 2개, 한국2개 기관 개시, 단독투여 임상1상 코호트5 대상자 투약 진행 중, 2023년 3월 Pembrolizumab (키트루다)과의 병용투여 개시하여 투약 진행 중

추진계획	본 프로그램의 경우, 2023년 병용투여 임상 1b상을 진행하면서 미국과 국내에서 RP2D를 확인하고, 이후 임상 2상에서 대상 암종 및 환자에서의 안전성과 POC를 입증하여 글로벌 기술이전 추진 예정

경쟁제품	TGF-β 저해 기전으로 현재 허가를 득한 항암치료제는 없음VEGFR2 저해 기전으로 허가를 득한 항암치료제 (Lenvatinib, Ramucirumab)개발중인 치료제: 백토서팁(임상2상, 메드팩토)

관련논문 등	Functional characterization of TU2218, ALK5 and VEGFR2 dual inhibitor, on in vitro tumor immunity-mimetic system (#5538, AACR Annual meeting 2022, New Orleans, LA)

시장규모	Biomedtracker에 따르면, 현재 면역항암제 시장을 주도하고 있는 면역관문억제제 중 PD-1, PD-L1의 주요 제품(티센트릭, 바벤시오, 임핀지, 옵디보, 키트루다 5가지)은 2021년 32.61 billion 달러 매출을 기록하였으며, 연평균 10%로 성장하여 2025년에는 53.55 billion 달러의 매출을 달성할 것으로 전망하고 있음.

기대효과	TGF-β는 강력한 면역억제 사이토카인으로서 종양 내 TGF-β 분비 및 활성화는 암세포가 숙주면역체계에 의한 사멸을 회피하는 가장 지배적인 기전이며, VEGRF2 는 종양혈관의 비정상화를 통해 림프구의 T세포 침윤을 차단하는 기능을 함. 이러한 종양미세환경 내에서 암세포의 면역회피/면역억제 요소들을 당사 신약후보물질로 이중 차단하는지 여부를 비임상, 임상 시험을 통하여 확인함으로써 면역항암제로 개발 가능할 것으로 기대하고 있음
- 대부분의 고형암에 사용 가능한 치료제로의 개발 추진. 특히, 면역관문억제제와의 병용 투여에 따른 반응율 증대를 기대함
- 안전성 이슈를 최소화하는 개발 전략 실행

② 자궁내막증 치료제로서의 GnRH antagonist (NCE403)

구분	저분자 합성 신약

프로젝트	GnRH antagonist의 자궁내막증 치료제 개발
GnRH antagonist의 자궁근종 치료제 개발

신약후보물질	TU2670

적응증	자궁내막증/자궁근종

작용기전	GnRH antagonist는 시상하부에서 분비되는 GnRH의 신호를 차단함으로써, LH/FSH의 분비를 일차적으로 차단하고, 표적기관인 난소에서 에스트라디올 등 성호르몬을 억제하는 기전

제품의 특성	TU2670은 선두물질인 Abbvie사의 Elagolix와 비교 시, 하루 한번 투여 용량으로 Elagolix의 하루 2회 투여 용량과 유사한 수준의 효과가 예상되어 1일 1회 투여용법으로 복용 편의성 및 안전성 측면에서 개선 가능성이 높음

진행경과	2021년 6월 유럽 5개국 규제기관의 임상 승인을 받고, 임상 개시미팅 진행하여 현재 활발한 대상자 등록 및 투여 중으로 당사가 국내지역을 대상으로 기술이전한 대원제약은 국내 임상 2상 진행중에 있으며, 2022년 중국 지역으로 기술이전한 한소(Hansoh)제약은 2023년 4월 임상 1상 IND 신청을 완료하였음.

추진계획	당사는 본 과제의 해외 임상 2a상을 수행하여 환자에서 POC를 입증하고 글로벌 기술이전을 추진하여 글로벌 제품으로 개발하고자 함. 자궁내막증 임상2a상은 올해 첫환자 투약개시하여 2023년 말까지 임상완료 예정임 . 대원제약은 현재 진행 중인 자궁근종 임상2상에서 POC 입증 후 국내개발하고자 하며, 동시에 자궁내막증 치료제로써 개발을 병행하고자 함.

경쟁제품	발매된 치료제 : Elagolix(Abbvie), Relugolix(Myovant)

관련논문 등	Effect of SKI2670, a novel, orally active, non-peptide GnRH antagonist, on hypothalamic-pituitary-gonadal axis(Life Sciences, 2015)Discovery of an Orally Bioavailable Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Antagonist(Journal of Medicinal Chemistry, 2016)Synthesis and biological evaluation of 3-(2-aminoethyl) uracil derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists(European journal of medicinal chemistry, 2018)

시장규모	Globaldata에 따르면, 주요 7개국(7MM, 미국, 일본, 프랑스, 독일,이탈리아, 스페인, 독일) 기준 자궁내막증 치료제 시장의 규모는 2022년 11억달러에서 2030년 27억달러로 성장하며, 당사 후보물질이 속한 기전의 약물 GnRH antagonist 가 해당 시장의 70%를 차지할 것으로 예상함

기대효과	저분자 GnRH antagonist는 경구용 약물로 기존치료제 (GnRH agonist, 주사제형) 대비 복용이 편리하고 용량을 조절함으로써 골감소 부작용을 최소화할 수 있어 기존치료제의 시장을 대체할 뿐만 아니라, 기존치료제보다 안전하게 장기간 사용이 가능하다는 장점으로 시장을 견인해 갈 것으로 기대됨. - 1일 1회 복용 가능하고 용량 선택의 다양성을 확보한 경구용 자궁내막증 치료제로 경쟁 우위 확보- 추가 적응증 (성조숙증, 시험관아기시술, 자궁선근증 등) 확대 가능

③ 혈우병 우회인자 치료제 (NBP604)

구분	바이오 신약 (Recombinant Protein)

프로젝트	Hemophilia Bypassing Agent의 혈우병 치료제 개발

신약후보물질	TU7710

적응증	중화항체 보유 A형, B형 혈우병 환자에 대한 치료제

작용기전	혈중 단백질인 트랜스페린의 재활용기작을 활용하여 혈액응고인자 7번(FVIIa)에 트랜스페린을 유전자재조합적으로 융합하여 반감기를 증가시키는 기전

제품의 특성	천연형 단백질의 융합으로 인한 활성저하 문제 및 면역원성 문제를 해결한 것으로 기대되며, 기존 치료제인 NovoSeven 대비 동물모델에서 약 6배의 반감기 증가를 확인함

진행경과	임상시료 생산 완료되었으며, 국내 임상 1상 시험계획 신청하여 2023년 4월 식약처 승인을 득함

추진계획	2022년에 임상 시료 생산을 완료하였으며, 2023년 국내 임상 1a 및 2024년 해외 임상 1b상 시험을 진행하고 환자에서의 안전성과 POC를 입증하여 글로벌 기술이전 추진 예정

경쟁제품	발매된 치료제: NovoSeven(Novo Noridsk), FEIBA(Shire), Hemlibra(Roche), LR769(LFB SA/rEVO)개발중인 치료제: Marzeptacog Alfa(Catalyst Biosciences, 임상2상)가 2021년 개발중단되어, 현재 Bypassing Agent 혈우병 치료제로서 후기임상 단계에 있는 파이프라인은 확인되지 않음

관련논문 등	Activated Factor VII fused with transferrin (NBP604) showed prolonged half life with desirable safety profile in animal models(ISTH, 2018, 포스터)

시장규모	Datamonitor에 따르면, 주요 7개국(7MM, 미국, 일본, 프랑스, 독일,이탈리아, 스페인, 독일) 기준 혈우병 우회인자 치료제 시장의 규모는 2021년 10억 달러에서 2030년 15억달러로 지속 증가할 것으로 추정하고 있음

기대효과	중화항체를 보유한 혈우병 환자를 대상으로 사용되는 치료제로서 대표적인 제품인 NovoSeven의 반감기는 2.5시간으로 매우 짧으며 고가의 약가로 판매되고 있음. 중화항체를 보유한 혈우병 환자가 발치와 같은 작은 수술을 하더라도 수 일 동안 2-3시간 마다 계속 투여를 받아야 하기 때문에 편의성 측면에서 큰 단점이 있음. 당사 파이프라인은 반감기를 6-7배 증가시킨 약물로서 투약 회수 감소와 경제적인 가격 측면에서 환자의 편의성과 효익을 크게 향상시킬 것으로 기대함.

④ B형 혈우병 치료제 (NBP611)

구분	바이오 신약 (Recombinant Protein)

프로젝트	B형 혈우병 치료제 개발

신약후보물질	TU7918

적응증	B형 혈우병

작용기전	혈중 단백질인 트랜스페린의 재활용기작을 활용하여 혈액응고인자 9번(FIX)에 트랜스페린을 유전자재조합적으로 융합하여 반감기를 증가시키는 기전

제품의 특성	천연형 단백질의 융합으로 낮은 면역 원성 및 융합으로 인한 활성저하 문제 해결하였으며, 자연형 rFIX 대비 동물모델에서 약 3배의 반감기증가를 확인함

진행경과	TU7918 물질과 기존 경쟁물질의 반감기를 확인 하였으며, 동등 수준 이상을 확인함. 기존 세포주의 경우, 물질의 활성에 중요한 역할을 하는 gamma carboxylation level이 낮은 관계로, 이를 향상시키기 위하여 현재 신규 세포주 제작을 진행 중

추진계획	신규 RCB 후보 세포주 5종 선정, 관련 배양 정제 공정개발 및 분석법 개발 진행 시작

경쟁제품	발매된 치료제: Alprolix(Sanofi), Idelvion(CSL Behring) 등개발중인 치료제: Fitusiran(Sanofi, 임상3상) 등

관련논문 등	논문 게재 이력없음

시장규모	Datamonitor에 따르면, 주요 7개국(7MM, 미국, 일본, 프랑스, 독일,이탈리아, 스페인, 독일) 기준 B형 혈우병 치료제 시장의 규모는 2016년 15억달러에서 2025년 23억달러로 증가할 것으로추정하고 있음

기대효과	FIX의 반감기를 증가하고자 하는 타 원천기술 (알부민 융합, 항체의 Fc 융합 등)을 침해하지 않으면서 경쟁제품을 출시할 수 있으며, 현재 지속형 FIX 제품을 보유하고 있지 못한 제약사의 제품 포트폴리오 확충 측면에서 기여 가능할 것으로 기대함

⑤ 신규 섬유증 치료제 (NCE406)

구분	합성 신약

프로젝트	신규 기전의 NASH 치료제 개발

신약후보물질	TU5113

적응증	비알콜성 지방간염(NASH)

작용기전	TU5113은 free fatty acid를 인지하는 GPR40 (FFAR1)의 선택적 agonist인 동시에 GPR84의 antagonist임. GPR40 agonist는 췌장 beta cell의 인슐린 분비를 촉진하고 장 내분비세포의 GLP-1 분비를 증가시켜 혈당을 조절하고 대사 profile을 개선함. GPR84의 antagonist는 면역세포들을 조절하여 염증반응을 낮추는 기전이 있음. GPR40 agonist/GPR84 antagonist는 항섬유화와 항염증 효과를 보임.

제품의 특성	TU5113은 임상에서 우수한 효능을 보인 TAK-875 (GPR40 agonist) 대비 ~30배 이상 더 낮은 용량에서도 동등 이상의 인슐린 분비능/혈당 조절능을 보임. 특히 장기 반복투여 시험에서 혈중 lipid profile 개선 효과, 식이섭취량 감소 효과, GLP-1 분비 효과에서 양성대조물질 (TAK-875) 대비 우수한 약효를 보임. 또한, TU-5113은 GPR40의 agonist 효능과 함께 GPR84의 antagonist 효능이 있으며 동일기전의 PBI-4050 대비하여 potency가 20배 이상 높아 항섬유화와 항염증 효능면에서 비교 우위가 있음

진행경과	당사는 2형 당뇨 치료제로 개발 중이던 TU5113을 NASH 치료제로 약물 재창출하려고 함. CCl4로 유도된 랫드 간섬유화 모델에서 TU5113의 유의미한 항섬유 효과를 확인하였고, 이를 바탕으로 식이로 유도하는 마우스 NASH 모델에서 약효 시험 진행함. 또한, TU5113의 항염증 및 항섬유화 효과를 바탕으로 IPF 치료제로의 개발도 시도 되고 있음.

추진계획	DIO-NASH 모델과 Bleomycin 유도 폐섬유증 모델을 통해 NASH 및 IPF 질환에서 TU5113의 약효 및 개발 가능성 입증 후 독성 자료를 추가하여 글로벌 제약사에 라이선스 아웃 또는 공동연구개발을 추진.

경쟁제품	현재 NASH치료제로 승인된 치료제는 없음개발중인 치료제 : Obeticholic Acid (Intercept Pharmaceuticals, 임상3상), MGL-3196 (Madrigal Pharmaceuticals, 임상3상)

관련논문 등	논문 게재 이력없음

시장규모	현재 승인된 NASH 치료제는 없으나 Datamonitor에서는 2027년 기준 주요 6개국에서 NASH 치료제 시장이 216억달러 수준에 달할 것으로 추정하고 있음

기대효과	GPR40의 agonist/GPR84의 antagonist인 TU5113은 인슐린과 GLP-1 분비를 통한 항당뇨 효능이 뛰어나고 항염증 및 항섬유화 효과가 우수하기 때문에 특히 2형 당뇨를 가진 NASH 환자 (NASH 환자의 약 40%)의 치료에 큰 효과를 보일 것으로 기대하고 있음. 동일기전을 갖는 PBI-4050은 면역세포들을 조절하여 염증반응을 낮추는 기전으로 특발성 폐섬유증 모델에서 효과를 보였고 임상 2상 진행 중임. PBI-4050 대비하여 TU5113의 potency가 20배 이상 높아 효능면에서 비교 우위가 있음.

2) 연구개발 완료 실적당사는 보고서 작성기준일 현재 연구개발이 완료되어 상용화된 제품은 없습니다. 3) 기타 연구개발 실적

당사가 수행 및 진행하고 있는 정부기관 지원과제 현황은 다음과 같습니다.

(단위: 천원)

지원부처	과제명	지원기간	정부지원금	진행상황

보건복지부	신규 면역 항암 치료제 개발
(NCE401 과제 - TU2218)	2018.04.30
~2020.12.31	1,166,667	완료

특허청	면역 항암 치료제 특허 전략 개발
(NCE401 과제 - TU2218)	2018.07.13
~2018.11.29	26,000	완료

보건복지부	신규 항암 치료제 임상 전략 개발
(NCE401 과제 - TU2218)	2018.07.30
~2018.11.30	25,000	완료

중소벤처기업부	신규 혈우병 치료제 개발
(NBP611과제 - TU7918)	2018.09.21
~2020.09.20	500,000	완료

특허청	신규 치료용 항체-약물 결합체 개발
(NCX001 과제 - IP R 컨설팅 사업)	2019.06.14
~2019.11.01	80,000	완료

중소벤처기업부	2020년 혁신분야 창업패키지(사업화)(신규 섬유증/NASH 치료제)	2020.07.01~2020.12.31	159,600	완료

중소벤처기업부	2021년 혁신분야 창업패키지(사업화)(신규 섬유증/NASH 치료제)	2021.01.01~2021.12.31	153,000	완료

중소벤처기업부	중소기업기술혁신개발사업(시장확대형)(신규 섬유증/NASH 치료제)	2020.11.12~2022.11.11	600,000	중단

중소벤처기업부	2022년 혁신분야 창업패키지(사업화)(신규 섬유증/NASH 치료제)	2022.01.01~2022.12.31	154,000	완료

과학기술정보통신부	국가신약개발사업(NCE401_TU2218)	2022.09.01~2024.08.31	1,744,166	진행중