티움바이오 반기보고서 (2024.06)
2. 주요 제품 및 서비스

(1) 제품(신약후보물질) 설명앞서 서술한 바와 같이 당사는 저분자 합성신약과 유전자 재조합 바이오신약의 연구개발 및 사업화를 목표로 혁신 신약 연구개발을 수행하고 있는 회사로서, 당사의 신약 창출 시스템을 통해 저분자 합성신약으로서 NCE401, NCE403 프로그램과 바이오신약으로서 NBP604 등의 프로그램을 연구 개발 중에 있으며, 각 프로그램의 개요는 다음과 같습니다.

구분	프로젝트	신약후보물질	적응증	개발단계

TGF-beta/VEGF 이중 저해제	NCE401	TU2218	진행성 고형암(두경부암, 담도암, 결장직장암)	미국/한국 임상 1/2상

GnRH antagonist	NCE403	Merigolix(TU2670)	자궁내막증/자궁근종	유럽 임상 2a상

Recombinat factor Ⅶa	NBP604	TU7710	혈우병(중화항체 보유 환자군)	유럽 임상 1상

주1) 상기 표에서 NCE는 New Chemical Entity, NBP는 New Biological Product의 줄임 표현으로, 치료제 개발 프로그램을 의미합니다. 해당 프로그램의 후보물질군 내에서 당사가 주력하여 개발하는 후보물질을 Tiumbio의 약자인 ‘TU + 물질코드’ 명으로 표시하였습니다.주2) TU2670의 국제성분명(INN) merigolix가 WHO에 등재되었습니다.

(2) 주요 파이프라인(가) NCE401프로그램 (TU2218 - TGF-beta/VEGF 이중 저해제)

당사가 핵심 파이프라인으로 개발하고 있는 NCE401 프로그램은 TGF-beta와 VEGF에 대한 이중저해제로서, 당사의 합성신약창출시스템에 의하여 도출된 수백개의 유도체 중 TU2218을 후보물질로 선정하여 면역항암제로 연구/개발하고 있습니다

1) NCE401_TU2218의 특징

선도물질인 TU2218은 TGF-β와 VEGF의 신호전달경로를 동시에 차단하는 저분자Dual kinase inhibitor입니다. TGF-β란 생체 내 존재하는 단백질로서 Transforming Growth Factor-β(전환성장인자) family member 중 하나로 TGF-β 신호전달을 통해 성숙한 세포의 증식, 분화 그리고 세포이동, 세포사멸과 같은 다양한 세포 반응을 조절하는 사이토카인으로 알려져 있습니다. 2017년 유럽 임상종양학회(European Society of Medical Oncology; ESMO)에서 글로벌제약사 로슈(Roche)는 티센트릭(anti-PD-1 면역항암제)에 불응하는 환자를 대상으로 유전자, RNA 발현 등을 분석한 결과, 티센트릭에 저항성을 나타내는 핵심 인자로 TGF-β를 지목하게 되었고, 이후 TGF-β를 target으로 하는 항암제 개발이 매우 활발히 진행되고 있습니다. VEGF(vascular endothelial growth factor)은 혈관신생을 촉진하는 당단백질로서, 종양미세환경 내 높은수준으로 발현되며 T림프구의 세포독성 작용의 활성을 억제하고 T림프구의 생장을 직접적으로 감소시켜 비정상적인 세포의 사멸을 억제하는 역할을 합니다. TU2218은 TGF-β와 VEGF의 신호 전달을 동시에 억제하는 기전으로 암 및 섬유증 치료 목적의 신약후보물질로 개발 중이며, 생체 외 실험(In vitro assay) 및 생체 내(in vivo) 평가에서 경쟁 물질들 대비 우수한 활성, 약효 및 선택성을 보여 동일 기전 내에서 'First-in-class' 치료제로 개발될 것으로 기대하고 있습니다.

2) NCE401_TU2218의 작용 기전

TU2218이 타겟하는 TGF-β type I receptor(TGFβRI)는 ALK5(Activin receptor-like kinase 5)로도 불리며, TGF-β의 신호를 전달하여 세포의 성장과 사멸, 세포 이동과 침투, epithelial-mesenchymal transition(EMT, 상피간엽이행), extracellular matrix(ECM, 세포외기질), 리모델링 등 넓은 범위의 세포 반응에 관여하고 있습니다. TGF-β는 특히, 섬유화, 암, 염증 상태 등에서 과발현되어 관련 질환을 발전시키거나 약물의 침투를 막는 역할을 합니다.

장기 조직에 지속적인 손상이 유도되게 되면 TGF-β 단백질의 발현이 증가되고 해당 단백질은 세포표면에 존재하는 TGF-β 수용체(ALK5)에 결합하게 됩니다. TGF-β가 결합된 수용체는 조직의 섬유화(fibrosis, 장기의 일부가 굳는 현상)에 관여하는 다양한 유전자들의 발현을 유도하며, 섬유화를 일으키는 섬유조직의 단백질들을 생성하게 만듭니다.(TGF-β 신호 전달 “ON”)

또한, TGF-β는 강력한 면역억제 사이토카인으로서 거의 모든 종류의 면역세포에 직간접적으로 영향을 미치며, 종양 내 TGF-β는 암세포가 항암면역세포에 의한 사멸을 회피하는 지배적인 기전입니다. 종양이 발병하게 되면 종양 내 TGF- β의 농도가 증가하게 되며, 증가된 TGF- β는 종양 내 침투한 면역세포에 작용하여 그 기능을 억제하고 종양세포 주위에 섬유아세포를 활성화시켜 섬유조직의 생성을 증가시킵니다. 그리고 증가된 섬유조직은 암세포 성장을 촉진하는 성장인자를 분비하거나 종양세포를 공격하기 위해 침투하는 면역세포의 접근을 저해합니다. TGF-β에 의한 종양미세환경 내의 면역억제는 면역항암제를 비롯한 다양한 항암요법들의 중요한 실패 요인이 되어 왔습니다.

당사의 파이프라인 TU2218은 TGF-β수용체 뿐만 아니라, 종양세포 주변의 혈관생성에 관여하는 신호들의 수용체인 VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor 2) 를 동시에 억제합니다. 이를 통해 장기 조직의 섬유화를 억제하고 암세포의 면역회피/면역억제를 저해함과 동시에 종양세포 주위의 섬유아세포(Cancer Associated Fibroblast, CAF) 발생 및 종양미세환경의 종양 보호촉진기능을 저해하여 종양의 성장 및 전이를 억제합니다.또한, 종양미세환경의 섬유화 반응(desmoplasia)을 억제하여 약물의 종양 침투를 증가시킴으로써 궁극적으로 항암효능을 높이는데 기여할 것으로 예상됩니다. 최근까지누적 된 임상시험 및 관련 연구 결과, 적절한 임상 용량/용법 선정을 통해 TGF-β 저해제의 치료제로서의 개발 가능성이 주목 받고 있으며, 이와 같은 개발 동향 분석에 근거하여 당사 연구진은 TGF-β저해제이자, 동시에 VEGF저해제인 TU2218의 적응증을 의학적 미충족 수요가 높은 담도암, 두경부암, 대장암으로 설정하여 개발을 진행하고 있습니다.

3) NCE401의 개발 적응증■ 암 (Cancer)

당사의 NCE401_TU2218은 작용기전에서 전술한 바와 같이 암 치료제로로 높은 가능성을 지니고 있으며, 암의 발암기전에 대한 설명을 통해 면역항암제로서의 개발 가능성에 대해 설명하도록 하겠습니다.

인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위를 세포(cell)라고 부릅니다. 정상적으로 세포는 세포 내 조절기능에 의해 분열하며 성장하고 죽어 없어지기도 하며 세포수의 균형을 유지합니다. 그러나 여러가지 이유로 인해 이러한 증식과 억제, 사멸이 조절되지 않는 비정상적인 세포들이 과다하게 증식하여 주위 조직 및 장기에 침입하고 종괴를 형성하며 정상 조직을 파괴하는 상태에 이르는 것을 암(cancer)이라 정의하고 있습니다. 암세포의 경우 세포의 유전자 중 일부에 이상이 발생하여 이들 유전자의 산물인 단백질의 특성이 바뀌게 되고, 그 결과로 세포 성장 조절에 이상이 발생하며, 이러한 세포 성장 조절의 이상은 유전자의 변이를 동반하게 됩니다. 암의 발암기전은 크게 다음의 두 가지 측면에서 연구되고 있습니다.

① 정상 세포의 변화: 정상 세포가 유전자 변이를 일으키는 위험요인에 노출되었을 때 암세포로 변하게 되고 따라서 암이 발생한다고 보는 것입니다. 흔히 실제 암발생의 위험요인으로 알려져 있는 흡연, 발암성 식품 및 화학물질, 발암성 병원체 등에 정상세포가 노출되면 유전자의 변이를 일으키게 됩니다. 또한 암발생에 있어 10~20% 정도는 부모로부터 물려받은 유전자의 이상에 의한 유전적 영향을 받습니다. 세포핵의 구성요소 중에는 DNA라는 물질이 있는데 이 DNA의 구조가 변화하여 암세포가 생성됩니다. 이렇게 변형된 세포는 분열하여도 계속 변형된 DNA를 갖게 되며, 결국 이것들이 계속 분열증식하여 암이 발생한다고 보는 것입니다. 이러한 변화는 일시적으로 이루어지는 것은 아니며 대개 20~30년에 걸쳐 여러 종류의 유전자 변이가 축적되어 암이 발생합니다.

② 면역계의 이상: 인체의 정상적인 면역기능은 신체 내에서 생성되는 종양세포 1,000만개까지는 파괴할 능력을 가지고 있습니다. 그러나 보통 임상적으로 암이 발견될 정도로 암세포의 분열과 증식이 커지는 경우는 최소한 10억 개의 종양 세포를 포함하게 되므로 면역기능에 의하여 파괴될 수 있는 수준을 훨씬 넘어버리게 됩니다. 따라서 암세포가 제거되지 못하고 암이 발생하게 됩니다. 암을 퇴치할 수 있는 효과적 면역반응이 유도되기 위해서는 선천면역계와 적응면역계의 세포들이나 활성분자들이 조화롭게 상호작용을 해야만 하는데, 면역계가 감당할 수없을 정도로 빨리 암세포가 성장하면 살아남는 암세포의 숫자가 증가하고, 이 경우 암세포들은 면역계를 속이거나, 면역세포들에 대하여 암세포를 공격하지 못하도록 길들이면서 계속 증식하게 됩니다. 암덩어리가 발견되는 단계는 거의 대부분의 경우 면역억제 종양미세환경(tumor microenvironment)이 형성되어 면역계가 암을 쉽게 제거하기 어려운 상황에 빠져 있을 때입니다.

이와 같이 암의 진행은 면역계의 이상에 따른 것으로 보아 과거 수십 년 동안 암 치료 전략으로서 면역체계를 유도 내지는 강화시키려는 다양한 노력들이 시도되었습니다. 그러나, 아쉽게도 많은 시도들이 대부분 실패로 돌아가며 종양 면역 치료에 대한 비관 또는 냉소주의가 자라나게 되었는데, 2011년 이필리무맙(CTLA-4 억제제) 치료제의 성공으로 종양 면역 치료의 새로운 지평이 열리게 되었습니다. 이는 면역체계에대한 지식과 이해의 증가, 특히 T-림프구 기능 및 이를 조절하는 면역관문(immune checkpoint)에 대한 이해의 증가에서 비롯된 것으로, 종양세포의 성장 및 전이과정에서 인체의 면역체계를 억제 내지는 회피하는 동적 프로세스를 과학적으로 연구함에 따른 것입니다. 즉, 면역체계에 대한 지식 발전을 통하여 면역기능의 활성화 또는 비활성화에 관여하는 특정 신호전달체계가 존재함을 알게 되었는데, 이러한 면역반응과정의 조절기전-면역관문(immune checkpoint)은 가속기(accelerator) 역할을 하는 동시자극 면역관문 수용체와 제동기(brake) 역할을 하는 동시억제 면역관문수용체 그리고 각각의 수용체와 결합하는 리간드(ligand)의 상호작용을 시공간적으로 매우 정교하게 작동시킴으로써 이루어집니다.

특히, 면역항암제 시장을 형성하고 있는 면역관문억제제로서 PD-1(Programmed cell death-1)과 해당 리간드 PD-L1(Programmed death ligand-1)에 대한 단클론항체들은 종양면역치료에서 괄목할만한 성과를 보이며 다양한 암종의 치료법으로 확대되고 있습니다. 암 표준치료 중의 하나로 자리잡으면서 암 치료의 새로운 패러다임이 되고 있으며, 흥미로운 점은 이러한 면역관문 억제제들과 병용요법을 통하여 치료효과 상승작용을 기대할 수 있는 치료제의 개발이 각광받고 있다는 점입니다. 또한 면역치료가 암치료의 새로운 전기를 마련함에 따라, 면역체계에서의 TGF-β의 역할이 재조명되고 있습니다. 종양의 면역 환경 내에서 TGF-β가 암의 성장 촉진에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 유망한 치료 타겟으로 부상하였으며, 면역항암제와 TGF-β신호전달 저해제의 병용치료가 큰 관심을 받고 있습니다. 작용기전에서 전술한 바와 같이 TGF-β는 면역계의 많은 구성 요소의 기능과 확장을 저해함으로 면역 항상성(homeostasis)과 관용(tolerance)을 결정 짓는 중요한 집행자 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 특히, 종양미세환경에서 면역 억제의 중재자로서 TGF-β가 중요한 역할을 한다는 사실이 많은 연구를 통해 증명되고 있습니다.

(Source: Yang, J., Kang, H., Lyu, L. et al. A target map of clinical combination therapies in oncology: an analysis of clinicaltrials.gov. Discov Onc 14, 151(2023.08) )

Discov Oncol. 2023년 8월호에 게재된 논문에 따르면, 임상정보사이트 clinicaltrials.gov를 분석했을 때 PD-1 또는 PD-L1 타겟과 가장 많은 병용치료요법을 진행하고 있는 타겟 중에 하나가 VEGF 또는 VEGFR인 것으로 나타났습니다. 당사의 NCE401_TU2218은 TGF-β 신호 뿐만 아니라 VEGF 신호를 동시에 차단하여 암세포 성장 및 전이를 억제할 수 있는 가능성과 종양미세환경 내의 면역억제 시스템을 무력화하는 기전으로, PD-1 억제제와의 병용투여 치료 가능성이 높은 면역항암제로 개발되고 있습니다. 현재 진행 중인 TU2218과 Keytruda 병용투약 임상 1b상의 중간결과(총 12명 환자)를 지난 6월 ASCO학회에서 발표했고, 중간결과에서 PR(partial response) 2명과 SD(stable disease) 6명의 반응 을 확인했습니다. 특히, recommended Phase 2 dose인 195mg/day 그룹에서는 효능평가 가능한 5명의 환자 중 2명이 PR, 그리고 나머지 3명이 SD의 결과 를 나타내 키트루다와 병용투약 치료제의 기대를 높였습니다. 이 용량그룹(195mg/day)은 현재 6명의 환자를 더 모집해 투약 중에 있고, 연말경에 Phase 1b에 대한 topline 결과를 확인할 수 있을 것으로 예상됩니다.

■ 두경부암(Head and Neck Cancer, HNSCC) 두경부암은 주로 입, 목, 후두, 기타 두경부 부위에서 발생하는 암 종류를 일컫습니다. 이 종류의 암은 종종 흡연, 과도한 알코올 소비, HPV(인간 유두종 바이러스) 감염 등의 위험 요소와 연관되어 있습니다. 두경부암은 종류에 따라 다양한 증상을 보일 수 있으며 초기 발견이 중요한 질환입니다. PharmaIntelligence 발간 자료에 따르면, 2030년까지 미국, 5EU 그리고 일본(7MM)지역에서의 두경부암 환자는 약 145,056명까지 증가할 것으로 예상됩니다. 특히 아시아 지역에서는 두경부암 발병률이 높게 나타납니다.

두경부암 치료제 시장은 성장 가능성이 큰 시장으로 평가되고 있습니다. GlobalData 발간 자료에 따르면, 2023년에 7MM주요 국가 기준 두경부암 치료제 시장은 약 USD 2.4 billion에 달하며, 2032년에는 약 USD 7 billion까지도 성장할 것으로 예측되고 있습니다.

■ 담도암(Biliary Tract Cancer, BTC)

담도암은 담도 시스템에서 발생하는 암으로, 주로 간 내 및 외 담관, 담낭에서 발생할 수 있습니다. 이 종류의 암은 주로 담도의 염증, 담석, 기생충 감염 등과 관련이 있으며, 간경변, 담낭염, 과도한 알코올 소비, 흡연 등이 위험 요소로 작용할 수 있습니다.최근 Datamonitor Healthcare에서 발간한 자료에 따르면, 2023년 전세계 담도암 환자수는 약 431,880명으로 추정되며, 2031년에는 환자수가 약 453,600에 이를 것으로 예측됩니다. 그 중에서 아시아 지역은 2023년 기준 약 296,500 환자 케이스가 추정되어 가장 많은 담도암 환자수를 가진 지역인 것으로 나타났습니다. 담도암 치료제 시장은 현재 성장 과정에 있으며, 향후 몇 년 동안 더욱 확장될 것으로 전망됩니다. Datamonitor Healthcare에 따르면, 2023년에 7MM주요 국가 기준 담도암 치료제 시장은 약 USD 900 million에 달하며, 2032년에는 약 USD 1.5 billion에 이를 것으로 예상됩니다. ■ 대장암(Colorectal Cancer, CRC) 대장암은 맹장판과 항문 사이의 어느 지점에서든 대장 상피에서 발생하는 암종을 말합니다. 대장암은 일반적으로 위장 벽의 점막 상피 세포의 증식을 통해 발생하며 결국 폴립이나 선종을 형성합니다. Datamonitor Healthcare에 따르면, 2023년에는 전세계적으로 189만명의 대장암 환자가 있는 것으로 추정되며 2027년에는 대장암 환자수가 약 195만명에 이를 것으로 예측됩니다. 그 중에서 아시아 지역은 2023년 기준 100만명의 환자 케이스가 추정되어 가장 많은 대장암 환자수를 가진 지역인 것으로 나타났습니다.대장암의 대부분은 유전적 위험이 거의 없는 사람에게서 발생하는데, 고령화와 더불어 과도한 설탕, 알코올, 붉은 육류, 가공육 섭취, 비만, 흡연, 운동 부족 등과 관련한 생활습관으로 인해 대장암 환자 수가 꾸준히 증가하면서 이에 따른 대장암 치료제 시장도 성장할 것으로 예측됩니다. Datamonitor Healthcare에 따르면, 7MM주요 국가(미국, 유럽 5개국, 일본) 기준 대장암 치료제 시장은 2023년 USD 5.68 billion로 추정되며, 2032년에는 약 USD 9.63 billion에 이를 것으로 예측됩니다.

(나) NCE403프로그램 (TU2670-GnRH antagonist, 성분명: merigolix)

NCE403 프로그램(또는 과제)은 GnRH antagonist (성선자극호르몬 억제제)로서, 당사의 합성신약창출시스템에 의하여 도출된 저분자 화합물 유도체로 구성되어 있으며, 그 중 TU2670(INN: merigolix)을 후보물질로 선정하여 자궁내막증 및 자궁근종 등 여성 성호르몬과 관련된 질환의 치료제로 개발하고 있습니다.

1) TU2670의 특징

TU2670은 경구용 저분자 nonpeptide GnRH(Gonadotropin-releasing hormone) antagonist 로, 투여 시 즉각적으로 GnRH 수용체를 억제하므로 기존 자궁내막증 치료제로 널리 처방되고 있는 GnRH agonist(성선자극호르몬 작용제)와 같이 성호르몬의 초기 상승을 유발시키지 않고, 기존 주사 치료제와 달리 경구용으로 복용이 편리한 장점이 있습니다. 또한, 질환의 특성에 맞춰 성호르몬 레벨을 형성하도록 투여 용량을 조절할 수 있으므로 보다 용이하게 효과와 부작용 사이에서 균형을 잡을 수 있다는 장점이 있습니다.

TU2670(GnRH antagonist)은 작용기전적으로 GnRH agonist와 유사한 효과를 나타내므로 주요 개발대상 적응증인 자궁내막증과 자궁근종 외에도 기존 GnRH agonist의 적응증들(성조숙증, 불임치료, 자궁선근증 등)로 확대가 가능할 것으로 기대되고 있습니다.

2) TU2670의 작용기전

자궁내막증 치료제로서 TU2670은 인간 내에 시상하부-뇌하수체-난소 축이라는 생식기능 조절시스템에 작용하여 효과를 나타냅니다. 시상하부와 뇌하수체는 뇌에 존재하며, 뇌하수체는 시상하부 바로 밑에 복주머니 형태로 매달려 있습니다.

시상하부는 우리 몸의 여러 생리작용을 체크해서 그때그때 상황에 따라 뇌하수체 전엽으로 자극호르몬을 분비하라는 방출호르몬(GnRH, TRH 등)을 내려보내 뇌하수체 호르몬 생산(LH, FSH, TSH 등)을 조절합니다. 이어서, 뇌하수체에서 분비되는 호르몬들은 각 해당 표적기관에 작용하여 표적기관에서 호르몬을 분비시킴으로써 적절한기능을 하게 됩니다.

(출처: Hypothalamic Pituitary Gonadal axis ; HPG axis)

GnRH(Gonadotropin releasing hormone)는 인간 생식계의 주요 신경내분비 조절자로, 시상하부에서 방출되며, 뇌하수체 전엽에 있는 GnRH receptor에 결합함으로써고나도트로핀[(LH(황체형성 호르몬, Luteinizing hormone)과 FSH(난포자극호르몬, follicle-stimulating hormone)]의 분비를 자극합니다. 이어서, 이들은 남성에서 정자 생성 및 테스토스테론의 합성을, 여성에서 난포 성장 및 에스트라디올/프로게스테론생성을 자극합니다.

자궁내막증의 경우 에스트라디올(Estradiol) 호르몬에 의해 악화되는 질환이므로, 에스트라디올의 분비에 영향을 미치는 LH 및 FSH의 분비를 차단 또는 감소시킴으로써 증상의 개선 또는 악화를 지연시킬 수 있습니다. LH 및 FSH의 분비를 차단 또는 감소시키기 위해 시상하부에서 분비되는 GnRH 수용체에 작용하는 기전으로 GnRH agonist와 GnRH antagonist가 있습니다.

GnRH agonist는 GnRH 수용체에 작용하여 LH/FSH의 분비를 촉진하여 에스트라디올 등 성호르몬의 생성을 급격하게 증가시킵니다. 급격하게 증가된 성호르몬은 반작용 기전으로 GnRH 수용체의 발현을 감소시킴으로써 성호르몬의 생성을 억제하는 기전입니다. 따라서, GnRH agonist는 투여 초기 고나도트로핀과 성호르몬의 급격한 증가(initial flare)를 초래하고, 뇌하수체의 탈감작 (desensitization, 과민성을 제거 또는약하게 함)이 이루어진 후 에스트라디올을 거세 또는 폐경 수준 이하로 억제합니다. 이러한 기전적 이유로, 초기의 성호르몬 상승에 따른 질환 악화의 가능성과 이후 성호르몬의 과다한 억제에 따른 부작용(주요한 부작용으로, 남성에서의 성기능 장애, 근력 약화, 여성의 경우 골밀도 감소 등)의 안전성 이슈가 존재합니다. 현재 GnRH agonist는 전립선암, 유방암, 불임치료시 배란억제, 조숙증, 자궁내막증, 선근증, 자궁근종, 월경과다, 안드로겐과잉증 등의 적응증에 대해서 승인받았습니다.

TU2670의 작용기전인 GnRH antagonist는 GnRH agonist와 달리 즉각적이고 가역적으로 시상하부에서 분비되는 GnRH의 신호를 차단함으로써, LH/FSH의 분비를 일차적으로 차단하고, 이어 표적기관인 난소에서 에스트라디올 등 성호르몬을 억제하는 기전입니다. 즉, GnRH agonist와는 달리, antagonist는 즉각적으로 수용체를 억제하므로 성호르몬의 초기 상승을 유발하지 않는 장점이 있습니다. 2018년에 Abbvie사의 Orilissa( 성분명: elagolix)가 최초의 경구용 GnRH antagonist로서 자궁내막증에 대해서 미 FDA로부터 신약 판매허가 승인을 받았으며, 2020년 자궁근종에 대해 미 FDA허가 승인 을 받았습니다. 또한 2022년에 Myovant사의 Myfembree( 성분명: relugolix)가 미국 FDA로부터 자궁내막증치료제로 판매허가 승인을 받았습니다.

3) TU2670의 개발 적응증■ 자궁내막증

자궁내막증은 병리학적으로 자궁내막조직이 자궁외 다른 부위에 착상되고 그 조직이 난소의 성호르몬 주기에 반응하여 증식하는 것이 특징입니다. 주로, 난소에 발생하며, 그외 복막, 직장질중경, 자궁인대에도 흔히 발생합니다. 유병률 및 진단율 은 매년 증가하는 추세로 Datamonitor Healthcare 자료에 따르면 2030년에는 진단 건수가 2억 건까지 증가할 것으로 예상됩니다(Datamonitorheathcare, Oct2023). 자궁내막증은 심한 월경통 및 골반통을 유발할 수 있으며, 병변의 발생 위치에 따라 다양한 증상을 야기합니다. 또한, 불임의 흔한 원인으로 불임여성의 30~40%에서 자궁내막증이 관찰됩니다. 진단은 초음파나 MRI 같은 영상검사를 이용할 수 있으나, 확실한 진단은 복강경으로 가능합니다. 치료 방법은 증상 종류와 정도, 임신을 원하는지 여부, 자궁내막증 병변의 정도 및 위치에 따라 선택되며, 내과적으로 진통제, 경구피임제, GnRH agonist, progestin(e.g. Visanne), GnRH antagonist(e.g. elagolix) 등이 있고, 외과적으로 수술적 치료 등이 있습니다. 다만, 수술 후 5년이내 재발 확률이 40~50%에 이를 정도로 재발 가능성이 높고 주변 조직과의 심한 유착으로 인해 합병증 위험성이 높습니다. 따라서 수술보다는 약물적 치료를 권고하는 추세이며, 수술로 병변을 제거한 이후에도 재발 방지를 위해 약물치료를 병행하고 있습니다.

당사 는 메리골릭스(merigolix)의 자궁내막증 유럽 임상 2a상에 대한 긍정적인 topline 결과를 지난 5월에 공시했으며, 그 주요 결과는 아래와 같습니다. 임상시험은 이탈리아, 폴란드 등 유럽 5개국에서 중등증(moderate) 및 중증(severe) 자궁내막증 환자 대상으로 진행됐고 무작위(randomized) , 이중맹검(double-blind) , 위약대조(placebo-controlled)로 12주간 메리골릭스 120mg, 240mg, 320mg 또는 placebo를 하루 한 번(QD) 경구 투약해 메리골릭스의 효능 및 안전성을 평가했습니다.

임상시험의 주평가지표(primary endpoint)는 월경통(dysmenorrhea) 의 감소 정도를 기저치(baseline) 대비 투약 12주차 평가하는 것이었고, 평가는 NRS(Numeric Rating Scale, 0~10) 척도를 사용했습니다.

임상 결과 , 총 83 명의 분석그룹 (FAS, Full Analysis Set) 중 120mg 투약그룹의 통증은 평 균 -4.3 점 , 240mg 투약그룹은 -5.4 점 , 320mg 투약그룹은 -6.2 점이 baseline 대비 감소 했고, 이는 위약그룹 (Placebo) 의 통증이 평균 -2.7 점 감소한 것과 비교했을 때 모든 투약그룹에서 통계적 유의성을 충족하였음을 확인했습니다. (120mg 그룹 p=0.044, 240mg 그룹 p=0.001, 320mg 그룹 p0.001)

용량군별 작은 사이즈(그룹별 20명 내외)의 임상임에도 불구하고 메리골릭스의 차별화된 통증 감소 효과를 입증했고, 또한 높은 안전성 결과를 확인하며 계열내 최고신약(best-in-class)의 가능성을 입증했습니다.

■ 자궁근종

자궁근종은 자궁에서 발생하는 가장 흔한 양성 종양으로, 가임 연령의 여성에서는 약 25%, 35세 이상의 여성에게서는 무증상 자궁 근종을 포함하여 약 40~50% 발병합니다. 통증, 생리 과다 및 부정 출혈, 요실금 등의 증상이 동반되며, 치료는 약물치료, 비수술적 치료, 수술적 치료가 있으며, 약물 치료제로는 GnRH agonist, progesterone receptor modulator(e.g. Esmya) 등이 있습니다. 비수술적 치료에는 자궁동맥 색전술,초음파 시술이 있고, 수술적으로는 근종절제술, 자궁절제술 등이 있으며, 복강경 수술의 재발율은 3년후 36.1%, 5년 후 52.9%로 재발율이 높습니다.

현 재 결혼 연령이 높아지고 출산을 늦추는 추세에 따라 가임력을 고려해 자궁이나 난소를 가능한 보존할 수 있는 치료에 대한 관심도가 높습니다. 가임여성에서 주로 발병하는 자궁내막증과 근종은 수술 후 재발율 또한 높아 폐경까지 꾸준히 관리를 요구하는 질환이므로, 장기적으로 사용할 수 있는 안전한 약물 치료에 대한 니즈가 높습니다.

메리골릭스의 자궁근종 개발은 국내에서 파트너사인 대원제약에서 진행 중에 있으며, 현재 임상 2상 진행 중에 있습니다.

(다) NBP604프로그램 (TU7710 - 혈우병 치료제)

당사는 당사의 핵심연구진이 과거 SK케미칼에서 연구개발하였던 혈우병 치료제인 NBP601 프로그램 이 다국적 제약사 CSL Berhing 사에 기술 이전된 이후 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 후생성 등 에서 허가를 득함에 따라 국내 개발 바이오신약으로서 최초로 글로벌 허가를 득한 성공 이력을 보유하고 있습니다. 신약 개발의 희박한 성공 확률을 고려시 혈우병 치료제로서 승인을 득한 것은 그만큼 해당 치료제에 대한 전문성과 연구개발 역량이 뛰어나다는 것을 방증하는 것입니다. 당사는 혈우병 치료제 개발에 직접 참여하였던 대표이사 및 핵심 연구인력들 이 바이오 신약창출시스템을 통해 혈우병 치료제 포트폴리오를 집중적으로 연구개발하고 있습니다. 혈우병 치료제군 중 가장 개발 속도가 빠른 파이프라인은 국내 임상1상에 진입한 NBP604 프로그램이며, 신약후보물질명은 TU7710입니다.

1) TU7710의 특징

당사는 트랜스페린 수용체(transferrin receptor, TfR)에 의해 트랜스페린(Tf)이 재활용(recycling) 된다는 점을 이용해 혈액응고 제7인자(Factor VIIa)에 트랜스페린을 유전자 재조합적으로 융합시켜 반감기 증가를 시킨 혈우병 치료제를 개발하고 있고, 활성화된 혈액응고 제7인자(Factor VIIa)에 최적화된 linker와 트랜스페린을 융합시킨 후보물질은 TU7710이라는 코드명으로 개발 중입니다. TU7710은 활성화된 혈액응고 7인자의 지속형 제형으로서, 중화항체 보유 A형 혈우병과 중화항체 보유 B형 혈우병, 그리고 응고인자 7번 결핍 혈우병에 대한 치료제로서의 적응증을 가지고 있습니다. 또한, TU7710은 1세대인 혈장유래제품의 감염 등 안전성 이슈와 NovoSeven 등 2세대 우회인자제품의 짧은 반감기 등 의학적 미충족 수요를 트랜스페린 융합 기술을 통해 극복하는 3세대 우회인자 제품으로 분류될 수 있습니다.

2) TU7710의 작용기전 및 적응증

정상인은 혈관이 파손되면 혈액에 존재하는 응고를 촉진하는 '응고인자(Coagulation factor)’라는 단백질들이 지혈 유도를 하여 궁극적으로 응고단백질로 이루어진 그물망으로 혈관을 막아 지혈을 할 수 있습니다 (아래 그림 (가)). 혈우병은 특정 응고인자(제8인자 혹은 제9인자)가 결핍되어 지혈이 이루어지지 않는 질병이며, 해당 결핍 응고 인자를 주사제 형태로 보충해 주어 치료를 하게 됩니다 (그림 (나)). 그러나, 혈우병 환자의 일부는 치료를 위해 외부에서 보충해 준 응고 인자(제8인자 혹은 제9인자)에 대해서 면역반응을 일으켜 항체를 생성하게 됩니다. 면역반응으로 발생한 항체들 중에는 응고인자의 기능을 없애 버리는 항체들도 존재하게 되는데 이를 중화항체(neutralizing antibody)라고 합니다. 이런 중화항체를 보유한 혈우병 환자의 경우는 투여된 응고인자(제8인자 혹은 제9인자)의 기능이 작동하지 않게 되어 더 이상 지혈이 되지 않게 됩니다(그림 (다), 좌측).

● 혈우병 환자중에서 치료제에 대한 중화항체를 보유하는 비중은 A형 혈우병 환자의 경우 약 5~25%가 FVIII에 대한 중화항체를 형성하는 것으로 보고되고 있으며, B형 혈우병 환자의 경우에는 3~6%가 FIX에 대해 중화항체를 형성하는 것으로 알려져 있습니다.
● 중화항체를 보유한 혈우병 환자의 경우에는 기존 FVIII이나 FIX 제품으로는 치료효과가 없으므로, FVIII이나 FIX과는 독립적으로 혈액응고 기전의 하위 단계를 활성화시키는 우회인자(bypassing agent) 제제를 사용합니다.
● 주요 우회인자 치료제는 과량의 활성화형 응고인자 7번(activated factor VII, FVIIa)을 사용하거나 FXa와 FII를 포함하는 혈장제를 사용하고 있습니다(FEIBA).

이런 중화항체를 보유한 혈우병 환자는 '다량의' 활성형 응고 7인자를 보충하여 치료할 수 있습니다. 다량의 활성형 응고 7인자는 응고인자 8번과 9번이 관여하는 단계를'우회' 하여 그 아래 단계인 응고 10인자 생성을 유도함으로써 충분한 양의 응고단백질 그물망을 형성하여 그림 (다)와 같이 중화항체보유 혈우병환자의 출혈도 멈출 수 있게 됩니다.

혈우병 치료제는 주기적으로 해당 응고인자를 정맥주사 해야 하기 때문에 반감기를 늘려 투여 횟수를 감소시킴으로 환자의 편의성을 늘려 주는 것이 제품개발의 주요한 방향입니다.

TU7710은 활성형 응고 7인자의 지속형 제품으로서, 기존 제품의 단점을 개선한 치료제입니다. 기존 응고 7인자의 경우 인체 내에 투여했을 때, 효과가 2~3시간 만에 50%가 감소하게 되어 1회지혈을 위해서 며칠 동안 2~3시간 마다 약물을 투여해야 합니다. 이렇게 약물의 농도(효과)가 절반으로 감소하는 시간을 반감기라고 하는데, 개발하고 있는 후보물질 TU7710은 기존 대비 반감기가 최대 7 배까지 증가되며 환자의 편의를 크게 증진시켰습니다.

응고 7인자의 반감기를 개선한 방법은 트랜스페린이라는 혈액 내에 풍부하게 존재하고 있는 단백질의 특성을 이용하여 달성하였습니다. 위의 그림 왼쪽과 같이 보통의 단백질들은 혈액 내에서 순환하는 과정에서 분해 과정을 거쳐 제거가 됩니다. 하지만트랜스페린 단백질은 보통의 단백질이 겪는 분해 과정을 빠져 나와 다시 재활용되는 기작이 있습니다. 그런 이유로 혈중에서 긴 반감기를 유지할 수 있게 됩니다. TU7710은 기존 활성형 응고 7인자에 트랜스페린을 유전적으로 융합시켜 하나의 분자처럼 행동하게 만들어, 반감기가 긴 트랜스페린의 특성을 응고 7인자에 적용할 수 있었습니다. 당사는 현재 진행 중인 TU7710의 임상 1a상 의 중간결과를 지난 6월 ISTH( International Society on Thrombosis and Haemostasis )학회에서 발표했고, 중간결과에서 이 신약의 기대효과인 장기지속(long-acting)이 가능한 임상결과를 확인했습니다.

임상 1a상은 이중맹검(double-blind), 위약대조(placebo-controll) 방식으로 건강한 성인 남성 대상으로 진행되고 있고 TU7710의 용량을 늘리며 총 cohort 5까지 계획되어 있습니다. (cohort당 8명 enroll로 6:2로 randomize됩니다. 6명 active/2명 placebo)

현재 마지막 코호트(cohort 5) 투약 중이고, 발표된 중간결과에서는 cohort 4까지 총 32명의 투약 결과를 담고 있습니다. 중간결과에서 TU7710의 평균 반감기 (half-life, t 1/2 )는 10.4~16.6 시간으로 나타나 기존 치료제인 노보노디스크(Novo Nordisk)의 노보세븐(NovoSeven)의 반감기 2.3시간 대비 5~7배 길게 나타나며 장기지속형 신약으로서의 가능성을 입증했습니다.

티움바이오는 지난 3월 유럽에서 혈우병 환자 대상으로 임상 1b상 시험을 진행하기 위해 임상시험계획서(CTA, Clinical Trial Application)를 제출해 7월에 승인 받았고, 오는 8월부터 환자 모집을 개시할 예정입니다.

(3) 사업 구조

당사는 혁신신약 연구개발 회사로서, 장기간 소요되는 신약 개발의 프로세스 중 Discovery (신약후보물질발굴) 단계와 Pre-clinical(전임상) 단계 그리고 Early-clinical(초기 임상) 단계까지 Value Chain 상의 역할을 담당합니다. 해당 단계까지 신약후보물질의 약효 유효성과안전성을 입증하여, 임상 또는 후기 임상단계 및 상업화 단계는 해당 영역에 특화된 다국적 제약사 및 바이오 기업에 기술 이전 (License out, L/O)을 하여 당사의 수익(마일스톤 및 로열티)을 확보하는 사업화 전략을 영위하고 있습니다.

결론적으로 당사의 입장에서는 기술이 제품화되어 대량생산을 통해 시장에 공급되는최종 상업화 시점이 판매 시점이 아니라, 연구개발 과정 중에 신약후보물질의 개발가능성을 더 높일 수 있는 개발 파트너에게 기술이전이 되는 시점이 판매가 이루어지는시점입니다. 이러한 사업 구조를 가능케 하는 배경은 제약 산업 내 혁신 분업 구조의 확대 및 글로벌 혁신 네트워크의 발달입니다. 다국적 대형 제약사들(Big pharma)은 R 생산성 저하 문제로 제약 산업 내 R 가치사슬 단계에 있어서 글로벌 혁신 네트워크를 활용하여 글로벌 표준에 맞는 연구목표와 방법론에 따라 신약후보물질을 연구개발할 수 있는 역량을 보유한 회사들로부터 후보물질 또는 기술을 도입하는 방식으로 리스크 관리 및 수익창출을 추구하고 있으며 이러한 경향은 지속 증가하고 있습니다. 당사와 같이 글로벌 허가 신약 연구 이력 및 우수한 신약창출 시스템 및 인력을 보유한 기업의 경우, 이러한 글로벌 혁신 네트워크에 참여하여 국내외 대형 제약사에 기술이전을 통한 수익 창출이 가능하며, 설립 이후 지속적으로 기술이전 사업화를 실행하고 있습니다.

(4) 주요제품 등의 현황당사는 신약 개발 단계에 따라 국내외 제약사와의 기술이전 등에 대한 License-out 계약을 체결한 뒤 선수 수수료 및 연구개발을 진행하면서 단계적으로 기술을 이전해 주는 대가로서 단계별 마일스톤 금액을 수취하는 계약을 맺고 있으며, 제품 출시 이후에는 판매액의 일정 부분을 로열티로 받게 됩니다.

(단위 : 백만원)

구분	프로그램(신약후보물질)	적응증	2024년 반기(비중)	2023년(비중)	2022년(비중)

기술이전수익	NCE403(TU2670)	자궁내막증
자궁근종	-	-	8,014(88%)

용역매출	공정개발 및 단백질 분석서비스(주1)	4,178(100%)	4,899(100%)	1,104(12%)

합계	4,178(100%)	4,899(100%)	9,118(100%)

(주1) 종속회사인 프로티움사이언스에서 외부고객에게 제공한 서비스 매출입니다. (5) 주요 제품 등의 가격변동추이

당사는 보고서 작성기준일 현재 모든 개발 중인 제품이 임상시험 또는 진입 전 단계이므로, 판매중인 제품이 없어 제품의 가격변동 추이를 기재하지 않았습니다. 또한, 당사의 사업구조 상 기술이전을 기본 전략으로 하고 있고, 신약의 기술이전은 거래구조와 조건에 따라 크게 변동하므로 주요 제품 등의 가격변동추이의 기재는 생략합니다.