보로노이 분기보고서 (2022.03)
1. 사업의 개요

당사는 2015년 인천 송도에 설립된 신약개발 전문 벤처기업(한국 표준산업분류코드 기준 : 의학 및 약학 연구개발업)입니다. 설립은 2015년에 하였지만 본격적인 바이오 사업을 영위한 것은 2016년 Series A 펀딩을 통해 본격적인 바이오 관련 인프라 구축 및 신약개발을 추진하면서 부터입니다. 당사는 세포 내 신호전달을 담당하는 550여 개의 인산화효소(Kinase) 중 질병의 원인이 되는 인산화 효소에 선택적으로 결합하여, 그 기능을 조절하여 병을 치료하는 표적치료제 분야에 집중하고 있습니다. 특히 인산화효소에 돌연변이가 발생하여 생긴 종양에 효과적인 정밀표적치료제(Genotype-directed Therapy)를 개발해 비임상~초기임상 단계에 글로벌 기술이전(License-Out, L/O)하는 사업모델을 성공적으로 영위하고 있습니다.

가. 산업의 특성

신약개발사업은 고위험, 고부가가치(high risk, high return) 사업입니다. 통상 10년 이상의 개발기간에 수억~수십억 달러의 개발비가 투입돼 FDA 승인을 받을 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 이 같은 사업의 특성상 글로벌 제약업계에서 30여년 전부터는 '오픈 이노베이션' 모델이 일반화됐습니다. 이는 바이오 벤처 기업이 전임상 또는 초기단계 임상까지 진행한 신약후보물질을 글로벌 제약사들이 라이센스인(License-in)하여 시판까지 담당하는 사업 모델입니다.

【 일반적인 신약개발 과정 및 소요 기간 】

출처 : 과학기술정보통신부, AI 빅데이터 활용 고속 신약개발 플랫폼, 2018.02

한편 글로벌 처방의약품(전문의약품) 시장은 2020년 9,040억달러에서 연평균 7.4% 성장해 2026년에는 1조 3,900억 달러에 달할 전망입니다.

【 전세계 처방의약품 매출액(2012~2026) 】

출처 : EvaluatePharma, World Preview 2020, Outlook to 2026, 2020.6
생명공학정책 연구센터, 글로벌 제약산업 2020년 프리뷰 및 2026년 전망 재인용

나. 산업의 성장성

인산화효소(Kinase)는 세포 안팎에서 신호를 전달(Signaling)하는 역할을 하는 단백질로, 인체 내에 550여 종류가 있습니다. 도로에 있는 신호등이 정상 작동하지 않고 계속 켜져 있으면 교통이 마비되는 것과 마찬가지로, Kinase가 돌연변이 등의 원인으로 신호 조절이 정상적으로 되지 않을 경우 질병이 발생합니다. Kinase 표적 치료제는 질병원인이 되는 비정상 Kinase에 결합하여 기능을 억제함으로써 치료 효과를 낼 수 있습니다

Kinase 표적 치료제는 2001년 혈액암 치료제 글리벡(Gleevec) 출시 이래 2010년까지는 해마다 1~2개가 미국 FDA 승인을 받아왔으며, 2010년 이후부터 연간 승인건수가 늘어나면서 본격적인 성장기에 들어섰습니다. 2017년 이후 2020년까지 최근 4년간 연평균 8개의 Kinase 신약이 출시되었고, 매년 FDA 신규 허가 신약이 30여건에 불과한 점을 고려하면 매년 전체 인허가 신약의 약 25% 수준을 Kinase 표적치료제가 차지하고 있으며, 이는 단일 계열 신약으로는 최대 규모입니다.

이에 따라 Kinase 표적치료제 시장규모는 빠르게 성장하고 있으며, 2020년 시장규모는 연간 약 60조원 수준에 이를 것으로 추정되며, 2025년에는 100조원 시장으로 성장할 것으로 예상됩니다.

【 일반적인 신약개발 과정 및 소요 기간 】

출처: 미국FDA, Global Data 종합

Kinase의 종류가 550여종에 이르고, 또 다양한 돌연변이가 발생하여 하나의 Kinase에도 다양한 신약개발 수요가 존재함에도 불구하고 2020년말까지 FDA 승인을 받은 Kinase 치료제는 65개에 불과하여, 앞으로도 새로운 Kinase와 다양한 돌연변이체를 타겟하는 신약개발 수요는 여전히 매우 높다고 하겠습니다.

다. 회사의 경쟁력(1) 핵심 역량 및 핵심 기술

신약개발 사업은 시판 약이 나올 때까지 장기간에 걸쳐 막대한 비용이 투입되는 한편 장기간의 임상 개발을 통해 최종 시판허가 확률이 매우 낮은 특징을 갖고 있습니다. 또한 풍부한 임상 경험 및 규제 기관 대응 능력을 가져야 최종적으로 임상에 성공해 FDA, EMA의 시판허가를 받을 수 있습니다.

따라서 글로벌 임상개발 및 인허가 경험이 부족한 국내 바이오벤처는 차별화된 기술력을 바탕으로 다수의 질 높은 초기 파이프라인을 개발한 후, 자금력과 임상개발 및 인허가 역량을 보유한 글로벌 제약사에 다수의 기술이전(License-Out, L/O)을 하는 것이 사업적인 성공의 확률을 높이는 가장 합리적인 사업전략이라 하겠습니다. 당사는 다양한 적응증의 Kinase 정밀표적치료제를 개발 중에 있으며, 비소세포폐암과 유방암, 자가면역질환, 퇴행성뇌질환 분야에 다수의 경쟁력 있는 파이프라인을 보유하고 있으며, 이를 기반으로 지속적으로 글로벌 기술이전 실적을 확대해 나가고 있습니다.

【 2022년 5월 보로노이 파이프라인 현황 】

한편 Kinase 정밀표적치료제 개발에 있어, 경쟁社 대비 우월성을 확보하기 위해서는 1) 표적 선택성과 2) 높은 뇌투과도(뇌혈관장벽 투과도, BBB 투과도) 확보가 기술적 핵심 요소입니다.

당사는 이를 위해 1) 인산화효소 프로파일링(Kinase Full Profiling) 및 실험을 통한 대량의 데이터베이스, 2) Kinase 분야 높은 전문성과 숙련도를 갖춘 연구인력, 3) 실험실(Wet Lab)과 인공지능을 유기적으로 결합한 AI 플랫폼 등 3가지 핵심 역량의 내재화에 성공하였습니다.

【 당사 핵심 역량과 기술적 우월성 】

이러한 핵심역량 내재화를 통해 타겟 선정에서 최종 후보물질까지 개발기간을 업계 통상의 3분의 1 수준인 1~1.5년으로 단축하였고, 2020년 1건, 2021년 3건 등 총 4건의 기술이전 실적을 통해 기술경쟁력을 증명해왔습니다.

【 기존 신약개발 프로세스에 AI를 접목한 VORONOMICS? 플랫폼 】

글로벌 제약사들은 부작용이 낮고 약효가 우수한 치료제를 개발하기 위해 타겟 선택성이 높은 약물 개발에 집중해 왔습니다. 무수히 많은 약물 타겟들은 각각 다른 생리적 기능을 관장하고 있기 때문에 치료제가 병의 원인이 되는 타겟 이외 다른 타겟의 기능에 영향을 미칠 경 우 필연적으로 부작용을 수반하게 됩니다. 따라서 타겟 선택성이 높은 약물은 부작용이 낮고 치료효과가 우수한 치료제가 될 가능성이 높습니다. 유사한 사례로 RET-fusion 돌연변이 폐암, 갑상선 수질암 치료제의 경우 선택성이 낮은 Carbozantinib, Vandertanib 대비, 2020년 신규로 허가 받은 Pralsetin ib의 경우 뛰어난 선택성으로 객관적반응률이 높고 3등급 이상의 심각한 부작용이 훨씬 낮은 것을 확인할 수 있습니다.

【 선택성 차이에 따른 약물의 약효와 부작용 발생률 차이 】

당사가 기술이전에 성공한 EGFR Exon20 INS 비소세포폐암 치료제의 경우 EGFR에 높은 선택성을 가진 물질로, 동일 환자를 대상으로 임상개발 중이거나 허가 받은 치료제들에 공통적으로 문제가 되고 있는 BTK, BLK 등과 결합하지 않는 장점을 보유하고 있습니다 . 더불어 현재 당사가 개발 중인 다른 파이프라인의 경우에도 타겟 선택성이 매우 높아 안전하고 효과적인 치료제로 개발될 것으로 기대하고 있습니다.

【 보로노이 개발 파이프라인의 뛰어난 선택성 】

한편 당사는 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier) 투과도가 높은 치료제 개발에 기술력을 집중하고 있습니다. 비소세포폐암, 유방암 등 다양한 고형암에서 뇌전이 발생 비율은 꾸준하게 증가하고 있으며, 특히 비소세포폐암의 경우 약물치료 대상인 전이암 환자에서 뇌전이 비율이 30~50%에 이르는 것으로 잘 알려져 있습니다. 따라서 기존 약물보다 뇌투과도가 획기적으로 높은 치료제 개발에 성공할 경우, 뇌전이암 환자를 대상으로 임상 1/2상 결과만으로 가속승인 및 시장에 출시 후에는 기존치료제 시장을 빠르게 잠식하는 '게임 체인저(Game Changer)'로 자리매김할 수 있습니다. 보로노이는 폐암, 유방암 및 다양한 고형암 파이프라인 개발에 있어 선택성과 더불어 높은 뇌투과도를 통해 기술적 우월성을 확보하고 있으며, 뇌투과가 가능한 신물질 설계 기술을 이용해 퇴행성 뇌질환 분야로도 파이프라인을 확대하고 있습니다.

【 당사 치료제의 높은 뇌투과도 】

(2) 보로노믹스 플랫폼 당사는 표적 선택성 및 뇌혈관장벽 투과율이 높은 물질 개발에 특화된 플랫폼 기술을 발전시켜왔습니다.

당사는 우수한 후보물질을 최단 시간에 도출하기 위해 자체 실험결과(Wet-Lab)와 인공지능(AI)이 유기적으로 결합된 플랫폼인 보로노믹스(VORONOMICS?)를 구축하여 연구개발 전반을 효율화 하고 있습니다. 보로노믹스 플랫폼은 1) 선택적 골격 화합물 도출을 위한 Kinase Profiling DB, 2) 빠른 신물질 도출을 위한 화합물 생성 알고리즘, 3) 뇌투과도 높은 화합물 도출을 위한 뇌혈관장벽 투과율 예측 알고리즘 3가지로 이루어져 있습니다. 1) Kinase Profiling DB : 당사는 매년 신규 합성된 화합물 중 250~500개 화합물을 선별하여 456개 Kinase 타겟 전체에 대한 선택성 결과를 확인하여 DB를 구축하고 있습니다. 현재까지 약 4,000여개 화합물의 456개 Kinase 타겟에 대한 선택성 프로파일 데이터를 구축하여 특정 타겟에 선택적인 물질 도출에 이용하고 있습니다. 이는 대부분의 제약사가 약물 개발 시 원하는 타겟 1~2개에 대한 활성만 확인하는 것과 비교하면 선택성 개선 측면에서 차원이 다른 수준의 접근이라고 하겠습니다.

【 Kinase Profiling 데이터베이스와 기존 신약개발 방식 차이점 】

특히 원하는 타겟 Kinase에 활성을 가진 약물 구조의 약 70%가 타겟 이외에 다른 생리적 기능을 조절하는 Kinase를 억제할 가능성이 높다는 사실을 미리 알고 이를 회피하여 약물 설계를 진행할 경우, 30% 수준의 선택성이 담보되는 화합물 구조에 연구개발 역량을 집중할 수 있어 전반적인 연구 효율성을 개선할 수 있습니다.

【 Kinase Profiling 데이터베이스를 이용한 연구 효율화 】

2) 화합물 생성 알고리즘 : 당사는 선택성이 담보되는 골격 화합물이 도출되면 화합물 생성 알고리즘을 이용해 해당 골격의 특성은 유지하면서 구조적으로 유사한 화합물을 수백만~천만 개 수준으로 생성하여 신규 화합물 설계에 이용하고 있습니다. 일반적인 제약사의 후보물질 도출 과정은 연구원의 경험 통계에 의존해 화합물 구조를 순차적으로 변형해 가면서 Trial Error를 반복하는 지난한 프로세스입니다. 당사는 이런 비효율성을 해소하기 위해, 사람의 상상력으로 감당할 수 없는 가능한 모든 약물 구조를 단번에 생성하고, 이를 컴퓨터 분자 모델링 기술을 이용해서 타겟 Kinase와 결합력이 높은 물질을 선별하여 신물질 합성을 진행합니다. 따라서 초기 화합물 설계에 소요되는 시간을 최소화 하여 후보물질 개발을 진행하고 있습니다. 3) 뇌혈관장벽 투과율 예측 알고리즘 : 더불어 당사는 생성된 화합물의 뇌투과율을 예측하여 투과도가 낮을 것으로 예측되는 구조를 사전에 스크리닝 할 수 있는 알고리즘을 보유하고 있습니다. 일반적으로 공개된 public data의 경우 분자량이 커질수록 뇌투과율이 낮은 것으로 알려져 있으나, 당사는 자체 구축한 알고리즘을 통해 분자량 600 이상의 화합물 중에도 뇌투과율이 높을 것으로 예측되는 구조만 선별하여 합성하고 있습니다. 더 나아가, 내부 합성 물질의 뇌투과율 실측 결과를 지속적으로 AI 알고리즘에 업데이트 하면서, 2021년 12월 기준 AI의 화합물 뇌투과 예측 정확도는 85% 수준에 이르고 있습니다.

【 Public vs 보로노이 자체 뇌투과 DB 및 예측 알고리즘 정확도 】

당사 플랫폼이 여타 AI 신약개발 전문회사와 다른 점은, 방대한 양의 Kinase 치료제 자체 실험 데이터를 확보하여 AI 알고리즘에 실측 값을 지속적으로 입력해 AI 예측 성능을 업그레이드한다는 점입니다. AI가 고도화 되기 위해서는 AI의 예측에 대해, 실제 물질의 합성 및 실험을 통해 도출된 실측 결과 데이터가 다시 피드백되어야합니다. 따라서 보로노이는 Kinase에 집중된 전문 연구인력과 자체 인프라를 활용하여, 매년 AI가 제시한 4,000개 이상의 신물질을 직접 합성하고, 18,000두 이상의 설치류 실험을 통해 약물의 약효, 혈중농도, 뇌투과도, 독성 등의 data를 업데이트하여 끊임 없이 AI 알고리즘을 고도화 하고 있습니다.

【 매년 업데이트 되는 데이터 규모 】

보로노이는 지속적인 파이프라인 확대에 따른 실험 데이터 축적 및 알고리즘의 고도화와 더불어 파이프라인의 글로벌 비즈니스 경험의 축적이 동시에 시너지를 이뤄, 향후 더욱 빠른고 질 높은 파이프라인 개발과 이의 상업화 성과를 성취할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

【 개발 파이프라인의 확대에 따른 데이터, 알고리즘, 비즈니스 경험의 축적 】

라. 경 쟁 현황

당사의 주요 신약개발 파이프라인인 인 산화효소(Kinase) 정밀표적치료제(Genotype-directed Therapy) 분야는 분자 진단을 통해 명확한 발암 돌연변이를 보유한 치료 대상 환자를 선별하여 임상시험을 진행함에 따라 신약개발 비용에서 가장 높은 비중을 차지하는 임상개발 실패 위험을 낮출 수 있는 분야입니다.

분자 진단을 통해 발암 돌연변이 환자를 선별하여 임상에서 탁월한 효과를 입증한 경우, 규제 당국으로부터 임상 2상 종료 이후 가속승인을 통해 조기 상업화가 가능하다는 장점이 있습니다. 또한 환자 효익을 반영한 높은 약가와 치료 대상 환자의 생존기간 연장으로 인해 기대 매출도 상대적으로 매우 높은 분야입니다. 이와 같은 정밀표적치료제의 다양한 장점에도 불구하고 상대적으로 높은 수준의 기술적 난이도로 인해 글로벌 경쟁력을 보유한 소수 기업의 과점 경쟁 상황이 지속되고 있습니다.

정밀표적치료제의 기술적 우위를 결정하는 핵심요인은 선택성(Selectivity)과 뇌혈관장벽(Blood-Brain-Barrier) 투과도입니다. 구조적으로 유사한 500여개 Kinase 가운데 특정 질환의 원인이 되는 Kinase에만 달라붙는 선택성을 확보하는 것은 매우 높은 기술적 난이도를 요구합니다. 특히 활성형 돌연변이(Activating mutation)로 인해 발생한 암의 경우 정상 Kinase와 돌연변이 Kinase를 구분해야 하는 극도의 기술적 난이도를 요구합니다. 또한, 선택성이 높아야 치료 효과가 높을 뿐만 아니라 오프타겟(Off-target, 타겟이 아닌 Kinase에 달라붙는 것)으로 야기되는 독성 부작용이 적습니다.

한편 효과적인 항암제가 지속적으로 개발됨에 따라 환자의 생존기간이 길어지고, 이에 따라 뇌전이 환자의 비율 또한 점진적으로 증가하고 있습니다. 따라서 최근 뇌혈관 장벽(BBB) 을 투과하는 항암제에 대한 수요가 높아지고 있습니다. 반면, 기존 치료제 가운데 뇌투과도가 높은 물질은 거의 전무한 상황입니다. 당사는 국내 최대 규모 Kinase 및 실험 데이터베이스, 우수한 전문인력, 전문 연구시설과 인공지능(AI)의 유기적인 피드백 등 핵심 역량을 바탕으로 선택성과 뇌투과도를 높이는 핵심 기술을 보유하고 있습니다.

당사에서 개발 중인 파이프라인과 동일 타겟으로 동일질환에 도전하고 있는 경쟁물질 및 당사 물질에 대한 현황은 아래 표와 같습니다.

【 파이프라인 경쟁현황 】

타겟
(당사 품번)	경쟁물질(회사)	경쟁현황	당사 물질 현황

EGFRExon20 INS
(VRN07)	Amivantamab (Janssen)	EGFR-MET 이중항체 치료제로2021년 EGFR Exon20 INS 치료제 시판허가 취득	나스닥 상장사인 ORIC Pharmaceuticals.Inc.는 2022년 1월 한국 식약처 임상 1상 IND 승인을 완료하고 본격적인 임상개발을 진행 중임
비소세포폐암의 뇌전이암 비임상 모델에서 우수한 치료 효과 확인

Mobocertinib (Takeda)	2021.09 미국 FDA 가속승인

RET-fusion
(VRN06)	Selpercatinib (Eli Lilly)	2020년 두 약물 모두 1차 치료제로 시판허가 취득	HK이노엔㈜는 2022년 1월 JP모건 컨퍼런스에서 전략적 임상 개발을 위해 글로벌 파트너링을 진행 중임을 공개(현재허가용비임상개발중) VEGFR-2에 대한 억제 효능이 낮아 수족증후군 등의 부작용 위험이 낮으면서, G810X 등의 치료제 내성 관련 돌연변이에우수한 활성을 보유함

Pralsetinib (Roche)

DYRK1A
(VRN02)	Upadacitinib (Abbvie)	pan-JAK저해제인 Pfizer tofacitinib은 시판후조사에서 사망케이스 발생, Pfizer의 차세대 JAK저해제 Abrocitinib 및 Abbvie Upadacitinib 역시 골수독성 부작용 및 감염위험 심각성 때문에 시판허가가 장기간 지연되어 ‘22년초에야 아토피 분야에서 승인 이뤄졌고, 심지어 부작용 경고문구가 label에 추가되는 등, JAK저해에 따른 독성 우려에 따라 대체수요가 높음	미국 나스닥 상장사인 Brickell Biotech, Inc.는 2022년 상반기 정상인 대상 임상 1상을 진행할 예정임. 기존 JAK 저해제와 같이 직접면역기능을 억제하는 것이 아니라 염증을 조절하는 T세포의 분화를 조절하여 염증반응을 억제하는 차별화된 기전의 약물로, 기존JAK 치료제에서 보이는 골수독성, 혈전 등의 부작용 우려가 낮을 것으로 기대함.

Abrocitinib, Tofacitinib (Pfizer)

Baricitinib (Elli Lilly)

MPS1
(VRN08)	CFI-402257 (Treadwell)	ER+/HER2- 유방암 1차 치료제인 Palbociclib 내성 환자를 대상으로, 2019년 임상 1상에 진입	美 바이오텍 Pyramid Bioscience, Inc.는 난치성 유방암 환자에 대한 임상 1상을 진행하기 위해 허가용 비임상 시험을 진행중임

LRRK2
(VRN01)	DNL151 (Biogen)	파킨슨질환 대상 초기임상 중	말기 고형암 환자 대상 임상 1상에서 용량제한독성(DLT) 없이 치료효과를 기대할 수 있는 충분한 노출과 우수한 PK 프로파일을 확인함

EGFRC797S
(VRN11)	Blueprint Medicines	Osimertinib의 내성으로 발생하는 돌연변이를 타겟으로 하는 치료제로 개발 중이며 시판 약물 없음	Tagrisso 복용에 따른 획득내성인 C797S 돌연변이는 2025년 4~5조원 시장규모로 성장할 것으로 기대됨
EGFR C797S에 대한 선택성, 뇌전이암 치료를 위해 필수적인 뇌투과율 등 약물의 성패를 결정하는 2가지 핵심 지표에 집중하고있음.

HER2+
(VRN10)	Tucatinib (Seattle Genetics)	2020년 HER2+ 유방암에 3차 치료제 시판허가 취득	높은 뇌투과도를 기반으로 비임상 모델시험에서 뇌전이 유방암 등에서 우수한 약효를 확인함

RIPK1
(VRN04)	GSK’772 (GSK)	GSK’772는 현재 임상 2상에서 건선환자 대상 임상 진행 중	TNF-a 수용체의 염증신호를 세포내로 전달하는 RIPK1에 대한 경구 치료제로 개발 중임. 현재 후보물질군을 도출하여 비임상 약효 평가 및 독성시험을 진행중임

PDGFR
(VRN13)	Sotatercept (Acceleron)	임상 3상 진행중. Merck에 피인수(2021.11)	난치성 희귀질환인 폐동맥고혈압 흡입제로 개발 중임. 폐동맥의 이상증식과 경화에관여하는 것으로 잘 알려진 PDGFR에 대한 선택성을 극대화한 약물로 대표적인 부작용 유발 타겟인 VEGFR-2 등과 결합하지 않아 부작용 없는 안전한 치료제로 개발할 수 있는 장점을 보유함. 현재 후보물질군을 도출하고 제제연구 및 질환모델 평가를 진행중임