셀리드 분기보고서 (2021.03)
II. 사업의 내용

당사가 영위하는 사업내용의 이해를 돕기 위해 아래와 같이 주요 용어에 대하여 간략히 설명드립니다.

[용어정리]

용어	해설

Abiraterone	Androgen 생성에 관여하는 CYP17A1 억제제로 남성호르몬에 의존적인 거세저항성 전립선암(Castration-resistant prostate cancer) 치료에 사용

Adjuvant 치료법	일반적으로 암환자의 수술 후 보조요법을 의미하며 일차치료에 더하여 미세전이 등으로 발견하기 어려운 암세포를 제거하고 재발을 방지하기 위해 실시함

Axalimogene filolisbac	유전자 조작을 한 리스테리아 균을 활용하여 자궁경부암세포를 공격하도록 면역계를 자극하는 면역 치료 방법

B 세포	림프구의 일종으로 적응면역계에 작용하여 항원 특이적 항체를 생산하며 항원제시세포로 역할을 할 수 있음

BVAC	CELIVAX의 파이프라인 코드명

CAR-T	환자의 혈액에서 T세포를 추출하여 암세포에 반응하는 수용체 DNA를 이용하여 키메릭 항원 수용체를 만들어 암을 공격하도록 만든 치료제

CD1d	다양한 인간 항원제시세포의 표면에 발현되어 T 세포로의 지질성 항원 제시에 관여하는 당단백의 일종

CD4 T 세포	세포 표면에 CD4가 있는 T 세포로 다른 백혈구의 분화 및 활성화를 조절함으로써 다양한 면역반응을 촉진하는 세포

CD8 T 세포	세포 표면에 CD8이 있는 T 세포로 세포독성물질을 분비하여 바이러스, 감염세포나 종양세포 등을 사멸할 수 있는 적응면역을 담당하는 세포

CELIVAX	㈜셀리드의 항암면역치료백신 브랜드명

COVID19	흔히 코로나19로 불리는 바이러스 감염증. 원인바이러스는 SARS-CoV-2 이며, 감염시 발열, 호흡곤란, 다기관 염증 반응 등의 증상이 나타날 수 있음.

DNA 백신	유전학적으로 변형된 DNA를 생체 내에 주입하여 체내 세포가 직접 항원 및 이 항원에 대응하는 항체를 생산하도록 유도하는 형태의 백신

epitope peptide(항원 peptide)	암세포 혹은 항원제시세포의 MHC(주조직적합복합체)에 의해 제시된 항원의 작은 단백질 부분

Exome-Seq	세포 내의 DNA 염기서열 중 유전자를 포함하고 있는 exon 부위의 염기서열 판독. 인체 단백질의 변형을 유도하는 유전자의 다양성 혹은 돌연변이를 확인하는 데 활용

GLP	의약품 등의 안정성 유효성 심사에 관한 규정에 의하여 의약품 등의 제조 및 수입 허가 신청 등을 위한 비임상 시험의 계획, 실시, 점검, 기록, 보고 및 보관을 위한 시험기관에서의 절차 및 조건 등을 정한 비임상시험관리기준

GMP	의약품 등의 안정성과 유효성을 품질면에서 보증하는 기준조건으로서 의약품 등의 제조관리기준

IFN-γ	사이토카인의 일종으로 선천면역계와 적응면역계에 중요한 요소로 작용. 대식세포와 MHC class II의 발현에도 중요하며 NK세포, NKT세포, T세포 등에 의해 주로 생산 및 분비됨

Immuno-Oncology	암을 타겟으로 하는 면역 치료 방법

irRC (Immune related response criteria)	암치료 시 환자의 종양이 소멸, 축소, 유지 또는 악화되는 것을 정의하는 기준

irPD (Immune related Progressive Disease)	암치료 효과 판정기준(irRC)으로 종양의 크기가 기저치에 비해 25% 증가한 경우

irPR (Immune related Partial Response)	암치료 효과 판정기준(irRC)으로 종양의 크기가 기저치에 비해 50% 감소한 경우

irSD (Immune related Stable Disease)	irRC에서 irPR과 irPD에 해당하지 않는 경우

MHC-I	사람의 주조직적합성 복합체 (MHC) 종류 중 하나로 모든 유핵세포의 표면에 존재. HLA-A, B, C 항원 타입이 있으며 CD8 T 세포에 항원을 제시하여 감염된 세포 및 암세포를 파괴하는데 중요한 역할을 함

mRNA	RNA의 일종으로 DNA에서 유전정보를 전사(transcription)하여 리보솜에 전달하는 기능을 함

Neoadjuvant 치료법	일차적 치료에 선행하는 암치료 방법으로 통상 종양 크기를 축소하여 향후 치료를 용이하게 하고, 치료효과를 증진시킬 목적으로 시행

Neo-antigen	환자 개개인에 맞춤화된 항원으로써 각 환자의 암세포 유전체를 분석하여 정상세포의 염기서열과 비교한 뒤 환자의 암세포에서만 나타나는 염기서열상 돌연변이를 이용한 항원

Neo-epitope	환자 개개인의 neo-antigen의 항원결정기

NK세포(자연살해세포)	선천면역계에 작용하는 세포독성 림프구의 일종으로 감염세포 및 암세포를 공격하여 제거하는 기능을 함

NKT세포(자연살해T세포)	T 림프구로서 자연살해(NK) 세포 수용체를 발현하여 NK세포 기능을 공유하며 면역 조절 작용 및 면역 강화 작용을 수행함

PD-1	면역 작용 억제 인자의 하나로 억제될 경우 면역 활성이 유도되어 항암 작용이 일어남

Proof of Concept
(POC)	기존 시장에 없었던 신기술을 도입하기 전에 제품, 기술, 정보 시스템 등이 조직의 특수 문제 해결을 실현할 수 있다는 증명 과정

RNA-Seq	세포 내의 RNA 염기서열을 판독하는 것으로, 유전자의 발현 정도와 그 변화를 확인할 때 많이 사용되어 개인화된 유전자 발현 정보 확인에 활용 가능함

SARS-CoV-2	코비드19 감염증을 일으키는 코로나바이러스로 WHO에 의해 SARS-CoV-2로 명명되었음.

Spike 항원단백질	코비드19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2의 표면 돌기 단백질임. 사람세포의 ACE2 (angiotensin converting enzyme 2)와 결합하여 세포내로 바이러스가 감염됨

T 세포	백혈구의 일종으로 세포 면역반응에 주된 역할을 수행함. 면역체계의 기억능력을 담당하며 B세포가 항체를 생성하도록 도움

αGC	Alpha-galactosylceramide의 약자로 당지질의 일종. iNKT cell을 활성화시킬 수 있으며, CD1d 분자와 결합하여 강한 면역 반응을 일으킬 수 있음

기억면역반응	항원의 일차적 노출 시 생성된 기억세포에 의해 동일한 항원이 재차 감염되었을 때 광범위하고 신속하게 일어나는 면역반응

단구	백혈구의 일종으로 혈액이나 조직에서 세균이나 이물질을 공격하여 제거하는 기능을 하며 활성화될 경우 항원제시세포의 역할을 수행함

단클론항체의약품	단일 세포 클론에서 유래한 항체를 주성분으로 하는 바이오의약품

당단백	단백질의 일종으로 단백질에 올리고당 사슬이 결합해있으며 세포막에 부착되어 있거나 분비되는 형태로 세포 간 상호작용에 관여하는 생리 역할을 수행함. 면역세포에서는 세포막에서 항원과 직접 상호 작용하는 항체 같은 분자를 포함

대조군	투약군과 비교하여 처치는 동일하나 실제 약제를 투여하지 않고 위약 또는 이와 유사한 처치를 하여 투약효과를 비교, 판정할 수 있는 기준이 되는 환자군

도입유전자	바이러스 등을 통해 체내에 도입하고자 목적한 항원 유전자

독성시험	비임상시험에서 약물의 독성을 판정, 예측하기 위해 실시하는 시험

리간드	세포막 또는 세포질에 존재하며, 세포 밖에서의 물질 또는 물리적 자극을 인식하여 세포에 특정한 반응을 일으키는 수용체에 결합하는 물질. 세포 외부로부터 신호를 전달함에 있어서 관여하는 단백질들을 리간드 (ligand)와 수용체(receptor)로 구분함

림프구	질병을 일으키는 각종 원인(물질)에 대항하여 신체를 방어하는 세포들로 B cell, T cell, NK cell 등으로 구성됨

림프구성분채집술	혈액으로부터 백혈구를 분리해내는 기술

말초혈액단핵세포(PBMC)	백혈구 중 핵이 하나인 세포로 T 세포, B 세포, NK 세포, 단구 등이 해당됨

면역관문저해제	암세포의 면역 회피신호를 저해하여 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 약물

면역증강제	항원이 일으키는 면역반응의 효율/효력을 증강시키는 물질

면역치료백신	환자에게 투여하여 환자 스스로의 강력한 면역반응을 유도함으로써 암 및 감염증 등을 치료할 목적으로 사용하는 백신

면역항암제	인체의 면역기능 활성화 및 면역 체계 간 신호 경로를 공략하여 암을 치료할 목적으로 사용하는 의약품

면역회피기전	종양세포가 숙주의 면역감시를 회피하여 증식하는 것에 관여하는 기전

무진행생존기간(PFS, Progression free survival)	질병의 치료 도중 혹은 치료 후 환자가 질병을 갖고 있지만 질병이 악화되지 않고 생존하는 기간

반응률
(ORR, Objective response rate)	암환자의 치료 후 전체 치료환자 중에서 부분반응이상을 보인 환자의 비율

병용투여	한 약물에 보완적인 다른 약물을 함께(두 가지 이상의 의약품을 동시에 혹은 연속적으로 투여)하여 치료에 효과를 높이는 방법

분포시험	약물을 투여한 뒤 체내 조직 및 기관에 분포하는 경로와 패턴을 파악하기 위해 실시하는 비임상시험

비임상시험	신약후보물질을 동물에게 먼저 투여하여 부작용, 독성, 효과 등을 전반적으로 알아보는 시험

사이토카인	인체의 면역체계가 과도한 반응을 일으켜 면역계의 세포들이 서로 통신하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자

상피성장인자수용체 (hEGFR)	세포막 표면에 위치하는 수용체의 일종으로 상피성장인자(EGF)가 결합하는 부위. 세포 내부로 신호전달을 일으켜 세포가 분열, 증식하도록 함. 암세포에서 비정상적으로 많이 발현되는 경향이 있음

선천면역계	NK세포, 대식세포 등이 관여하여 비자기 항원에 대해 비특이적으로 작용하는 면역계

세포독성 T세포	T 세포의 일종으로 MHC를 인식하여 비자기 항원 및 변형 단백질을 포함하고 있는 세포를 직접 사멸시킴

수지상세포
(DC, Dendritic cell)	면역세포의 일종으로 항원물질을 세포표면에 발현하여 T세포에 제시하는 항원제시세포의 역할을 함

수지상세포백신	수지상세포를 항원제시세포로 사용하여 자가면역세포를 활성화시켜 암 등의 치료 목적으로 사용하는 백신

조절T 세포	억제 T 세포로도 불리며 자기항원에 대한 면역관용, 자가면역질환의 예방유지에 관여하는 T세포의 일종

신호전달기작	세포 내에서 신호를 전달하는 과정으로 핵에서의 유전자 발현 정도 조절 등 다양한 인체반응을 매개하는 기전

아데노바이러스	이중나선 DNA 바이러스의 일종으로 넓은 범위의 척추동물 숙주를 가지고 있으며, 감염 시 감기와 같은 가벼운 호흡기 질환을 유발함

암-고환 항원
(CTA, cancer/testis antigen)	고환, 태아 난소나 영양막 등 일부의 정상조직과 일부 암에서만 발현되는 항원으로 면역 자극적임

암항원	암세포에서 특이적으로 발현되어 면역반응을 일으킬 수 있는 물질

연구자 임상	임상시험자가 외부의 의뢰 없이 안전성 및 유효성이 검증되지 않은 의약품 또는 시판 중인 의약품으로 허가되지 않은 새로운 효능, 효과, 용법, 용량에 대해 독자적으로 수행하는 임상시험

완전관해	암 치료 후 기존종양이 모두 없어지고 새로운 종양도 출현하지 않은 경우

이상약물반응	의약품 등을 정상적으로 투여 혹은 사용하여 발생한 유해하고 의도하지 아니한 반응으로서 해당 의약품 등과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우를 뜻함

인유두종바이러스
(HPV)	DNA 바이러스의 일종으로 사람을 비롯한 여러 동물에 감염되어 다양한 암 및 질병의 원인이 됨. 자궁경부암의 발생 원인임

임상 1상 시험	의약품을 최초로 사람에게 투여하는 단계로 소규모의 사람을 대상으로 약물의 안전성 및 약동학, 약력학적 정보 등을 구하기 위해 실시하는 임상시험

임상 2상 시험	치료적 탐색단계로 소규모 환자들을 대상으로 약물의 유효성과 부작용을 평가하며 최적 용법용량을 결정하고자 하는 임상시험

임상 3상 시험	치료적 확증 단계로 의약품의 안전성과 유효성을 확증하기 위해 대규모 환자들을 대상으로 장기 투여를 진행하는 임상시험

저항성	약물을 반복적으로 투여시 약효가 저하되거나 무반응이 나타나는 현상

적응면역계	침입한 항원에 대해 특이적으로 작용하는 면역계로 B 세포 등이 관여함

조건부 허가	생명을 위협하거나 중증의 비가역 질환, 의학적 미충족 상태인 질병에 적용하려는 의약품에 대해 차후 치료적 확증 임상시험 자료를 제출하는 것을 조건으로 치료적 탐색 임상시험인 임상2상 결과만을 토대로 시판을 허가하는 제도

종양미세환경	분자 및 세포외 기질에 신호를 보내는 주변 혈관, 면역세포, 섬유아세포 등을 포함한 종양주위의 세포환경을 의미함. 종양은 자신의 미세환경을 변경할 수 있으며 미세환경은 종양이 성장하고 퍼져 나가는 방식에 영향을 미칠 수 있기에 종양미세환경을 연구하여 암치료에 이용하려는 노력이 활발하게 이루어지고 있음

종양침윤 T 세포	T 세포의 일종으로 혈액에서 종양으로 침투하는 세포들을 의미하며 종양에 대한 면역과 연관이 있음

질병조절율	약을 복용하고 나타나는 효과에 따라 완전관해, 부분관해, 진행중지를 달성한 환자의 백분율

투여군	임상시험에서 평가하고자 하는 의약품을 투여한 환자군

파포바 바이러스	이중나선 DNA 바이러스의 일종으로 협막이 없으며 이십면체 모양을 가지고 있음. 포유류가 숙주이며, 출혈성 방광염, 진행성 다발성 백질 뇌증 등의 원인이 됨

표적항암제	정상세포에는 존재하지 않거나 매우 낮은 빈도로 발현되지만 암세포에는 특징적으로 발현되는 항원 및 인자를 표적으로 한 항암제

표준치료	암환자에서 신뢰할 수 있는 임상적 입증자료를 기반으로 환자에게 우선 적용하도록 동의되어진 치료법

항암바이러스	바이러스가 인체세포에 효과적으로 침투한 뒤 증식하는 특성을 이용하여 유전자조작을 통해 항암효과를 내도록 한 바이러스

항원제시세포	항원인자를 받아들여 처리한 후 세포표면에 항원 에피톱을 제시하여 체내 주요 면역세포들이 항원을 인식하게 함으로써 면역반응을 유도할 수 있는 세포

항체	항원에 특이적으로 결합하여 이를 비활성화시키는 단백질

희귀의약품	적응증이 희귀질환이거나 대체의약품이 없어 긴급하게 도입할 필요가 있는 의약품

1. 사업의 개요

가. 산업의 현황(1) 항암치료의 개요 및 발전

암이란 세포에 발생한 돌연변이에 의해 정상세포가 비정상적으로 세포분열을 일으켜 발생하는 질병입니다. 형태에 따라 고형암과 혈액암으로 나뉘는데 고형암은 체내 조직이나 장기에 덩어리(종양)를 형성하는 질환이고 혈액암은 특정한 혈액세포가 비정상적으로 증식하면서 미성숙 혈액세포가 증가되는 등 인체의 기능이 비정상적으로 작동하여 손상을 입게 되는 것을 말합니다.

항암치료의 방법으로는 절제수술, 방사선요법 및 화학요법이 대표적입니다. 수술을 통한 병변의 절제는 완치를 기대할 수 있는 가장 근원적인 방법으로 조기에 발견, 진단된 암에서는 적극적으로 수술을 고려할 수 있습니다. 수술과는 별개로 또는 수술 전/후에 방사선요법이나 화학요법(화학항암제)을 실시할 수 있는데 두 방법 모두 암의 증식원리인 세포분열 과정을 억제하거나 차단하여 암의 진전을 막는 치료방법입니다. 방사선요법은 에너지가 높은 방사선을 쬐어 암세포의 사멸을 유도하고, 화학요법은 세포독성항암제와 같은 화합물을 경구투여 또는 정맥으로 주사하여 암세포의 사멸을 유도합니다. 하지만 이러한 고전적 치료방법은 암세포와 정상세포를 구분하여 치료하는 것이 아니기 때문에 정상세포에도 방사선이나 세포독성항암제의 작용이 나타나 심각한 부작용을 일으키며, 이로 인해 암세포만 선택적으로 공격할 수 있는 새로운 치료법에 대한 연구가 계속되었습니다. 그 결과 개발된 것이 2000년대의 표적항암제입니다. 표적항암제는 암세포에만 특이적으로 높게 발현되는 단백질이나 신호전달체계에만 작용해 암세포를 억제하는 치료기전을 가지고 있습니다. 따라서 무차별적인 방사선요법이나 세포독성항암제와는 달리 정상세포는 공격하지 않아서 상대적으로 항암효과는 있으면서 부작용은 매우 약하거나 거의 나타나지 않는 것이 특징입니다. 하지만 돌연변이가 흔하게 일어나는 암세포/조직에서는 표적항암제를 무력화시키거나 표적단백질 외에 다른 단백질을 통해 생장을 이어가는 방식을 표출하는 등 단기간에 표적항암제에 내성을 획득하는 기전이 보고된 바, 이를 극복하기 위한 더 나은 발전이 필요하였습니다. 여기에 면역항암제로 최초의 면역관문억제제인 여보이가 출시되면서 항암치료의 새로운 장이 열렸고, 면역항암제는 우리 몸의 면역체계를 이용하여 암을 치료하는 방법으로 효과 및 안전성 측면에서 큰 주목을 받고 있습니다.

모든 항암치료방법은 현재 각각 단 독으로 또는 다양한 병용의 방법으로 환자들에게 사용되고 있으며 따라서 현재 세계 항암제 시장은 특성이 상이한 방사선 치료를 제외하면 전통적인 화학항암제와 표적항암제, 면역항암제로 구분되어 발전하고 있는 상황입니다. 특히 면역항암제의 개발 및 성장속도가 매우 높습니다.

(2) 항암면역치료제(가) 항암면역치료제 시장

2018년 전 세계 항암제 시장은 1,500억 달러 규모에 이르렀으며, 이 중 면역항암제 부문은 193억 2,600만달러로 전체의 약 13%를 차지하였습니다. Evaluate Pharma의 전망에 따르면 글로벌 의약품 시장 중 항암제 시장은 2024년까지 연평균 전년 대비 +11.4%로 성장할 것으로 예상되며, Market Data Forecast의 2019년 보고서에 따르면 항암면역백신 시장은 2019년 46억 달러에서 2024년 101억 달러 규모로 연평균 117.3%의 고성장을 보일 것으로 전망됩니다.

(나) 항암면역치료제의 발전 및 현황

2010년 최초의 면역항암제이면서 최초의 수지상세포백신인 Dendreon의 Provenge가 승인된 이후, T세포 면역조절항체인 Yervoy가 2011년 승인을 받으면서 면역항암제의 시대가 시작되었습니다. 이후 PD-1, PD-L1 저해제로 대표되는 면역관문저해 항체의약품 6종이 순차적으로 승인되었습니다. 2019년에는 중국에서만 신규 면역관문저해 항체의약품 3종이 추가로 승인되었습니다. 다른 기전으로서 이중항체와 항암바이러스, 최초의 유전자 조작 면역세포치료제인 CAR-T 2종이 승인되었습니다. 2세대 면역항암제는 2015년부터 거대한 신규시장을 창출하기 시작하였으며, 차세대 면역항암제, 항암면역 요법이 속속 개발되고 있습니다. 이를 그림으로 정리하면 다음과 같습니다.

차세대에 속하는 면역항암치료제는 CeliVax와 같은 세포기반 치료백신이 주류를 이루고 있습니다.

[면역항암제 발전 단계별 제품 분류]

1세대	2세대	차세대

수지상세포백신
면역조절항체	면역관문저해제
이중항체
항암바이러스
CAR-T 세포치료제	CeliVax 치료백신
완전개인맞춤형 치료백신
면역항암제 병용투여요법
면역세포치료제
- NK, NKT, TIL, CAR-NK

면역항암제는 개발의 순서 외에 암항원 특이적인 타깃을 보유한 제품인지 또는 환자 자신의 항암면역작용 활성화를 수반하는 능동성이 필요한지의 관점에 따라 다음과 같이 구분할 수 있습니다.

수동형 제품은 제품 자체가 제조과정에서 활성화되어 환자에게 투여 시 곧바로 직접 암세포에 작용하는 의약품으로, 자연살해세포, T세포 등의 adoptive cell therapy (입양세포치료제)가 대표적입니다. 이 기전이 승인된 제품에는 CAR-T가 2종 (미국, 유럽), 이뮨셀-LC (한국) 등이 있습니다. 능동형 제품은 환자의 항암면역작용을 활성화시키는 작용기전으로 환자 자신의 면역기능이 활성화되어야 효력이 나타나는 의약품입니다. 수지상세포백신 Provenge (미국)가 승인된 바 있고, 재조합 사이토카인, 면역관문저해 항체, 항암바이러스 등 수 종의 제품이 출시되었거나 개발 중에 있습니다. 능동형 제품은 환자의 면역기능이 정상적으로 작동하고 있을 때 큰 효력을 기대할 수 있는 반면, 일단 효력이 나타난 경우 장기간의 항암효과를 기대할 수 있다는 큰 장점이 있습니다. 항원특이성 면에서 보면 암세포에 특이적으로 발현하는 암항원을 타깃하는 경우 암세포만 특이적으로 살상하므로 부작용 발생이 낮은 장점이 있습니다. 여기에 해당하는 제품으로 치료백신, CAR-T, CAR-NK, 종양침윤림프구 등이 있습니다. 암항원 비특이적인 작용기전을 갖는 자연살해세포, 사이토카인, 면역관문저해제 등은 암항원과 무관하게 면역반응을 활성화하므로 종종 자가면역질환 유사 부작용 등이 발생하곤합니다. CeliVax 기술은 능동형 제품이면서 암항원특이적으로 개발되어 두가지 특성의 장점을 고루 갖춘 치료제입니다.

(다) 면역항암제 시장 특성

면역항암제는 작용기전이 동일한 의약품 간에는 경쟁관계가 있으나, 서로 다른 작용기전의 의약품인 경우 병용투여 또는 순차투여 등 다양한 약제를 보완적으로 사용할 수 있는 치료방법의 개발이 필요하고 또 활발한 상황입니다. 최근 면역관문저해 항체의약품과 타 면역항암제 간 다양한 병용투여 임상시험이 급증하고 있는 것도 이러한 이유입니다 (그림 면역관문저해제의 병용투여 임상시험 현황). 대표적인 면역관문저해제를 보유한 MSD가 자사의 Keytruda와 타 면역항암제의 병용투여 임상시험을 650건 이상 진행 중인 것도 이러한 관점에서 이해할 수 있습니다. 더불어 기본치료 옵션으로 환자에게 권유되는 화학항암제 기반 치료에도 면역항암제는 병용투여 또는 순차투여를 고려할 수 있어 광범위한 암종에서 지속적으로 시장이 확대되는 효과가 있습니다. 따라서 단독제제로서의 안전성과 유효성이 확립된 이후 면역관문저해제 및 기존 항암치료제와의 병용/순차 투여 연구를 통해 표준치료법으로 인정받는 것이 면역항암제 시장에 성공적으로 진입하는 좋은 방법입니다.

현재 시장에 출시되어 판매 중인 면역항암제로 수지상세포백신, 면역관문저해제, CAR-T의 매출현황 및 예상을 아래 표에 정리하였습니다 (Source: Datamonitor Healthcare PharmaVitae Drug Sales Analytics, Datamonitor Healthcare Provenge Product Analysis Report(180118)).

구분	제품명	제품출시	매출(단위: $million)

2018년	2019년	2020년	2021년	2022년

수지상세포백신	프로벤지	2010년	385	430	472	499	511

면역관문저해제	옵디보	2014년	7,555	7,996	8,183	8,639	9,167

키트루다	2014년	7,171	11,084	14,903	17,072	18,668

여보이	2011년	1,330	1,489	1,608	1,729	1,892

티센트릭	2016년	789	1,887	2,981	3,728	4,390

임핀지	2017년	633	1,469	2,180	2,700	3,135

바벤시오	2017년	81	144	206	271	334

CAR-T 세포치료제	예스카타	2017년	264	456	606	781	889

킴리아	2017년	76	278	478	690	935

계	18,284	25,233	31,617	36,109	39,921

(라) 항암면역치료백신 시장

안전성 측면에서 항암면역치료백신의 프로필이 면역관문저해제보다 유리한 경우가 많다는 점을 고려하면 향후 암환자의 복합치료요법에서 항암면역치료백신이 유망한 후보가 될 것으로 전망됩니다. 중증의 전신 부작용이 발생할 우려가 있는 전통적인 화학약물요법제, 내성이 쉽게 발생하는 표적항암제들에 비해서도 우수한 제품 프로필을 가지고 있으므로 궁극적으로 환자의 치료성과를 높여 전체 생존기간을 증가시키고 더 많은 치료 기회를 제공할 수 있는 제품으로 시장 성장을 드라이브할 잠재력이 있습니다. 현재 항암면역백신류로는 자궁경부암 예방백신으로 잘 알려져있는 Gadasil (Merck)과 Cervarix (GlaxoSmithKline)를 제외하면 치료용 백신으로는 아직 시장을 주도하는 제품이 없는 상태입니다. 항암면역치료백신에는 대표적으로 수지상세포를 이용한 항암면역치료백신이 있으며, 이에 해당하는 Provenge (Dendreon)가 2010년 미국에서 허가를 받았습니다. Provenge는 전이성 전립선암 치료제로서 환자 1인당 치료비는 $93,000이며, 미국 메디케어 내 가장 비싼 항암제로 등록되어 있습니다. 국내외의 항암면역치료백신 파이프라인과 임상개발 현황을 아래 그림에 정리하였습니다.

해외에서 항암면역치료백신 파이프라인을 보유한 기업은 Advaxis, Bavarian Nordic, Inovio, Northwest Biotherapeutics, Moderna Therapeutics 등이 있습니다. Bavarian Nordic은 2015년에 전립선암 치료제인 PROSTVAC의 파이프라인을 BMS로 9.75억 달러에 기술 이전하였습니다. BMS는 자사의 면역관문저해제와 항암면역치료백신의 병행요법을 개발하기 위해 이 파이프라인을 도입한 것으로 알려져 있습니다. PROSTVAC은 수두바이러스를 이용해 PSA 항원을 도입하는 방식을 취하고 있으며, 임상 3상을 진행 중이나 1차 평가변수인 환자의 수명을 연장하는데 실패한 것으로 알려졌습니다. Inovio는 2015년 자궁경부암과 두경부암 치료제인 INO-3112의 파이프라인을 7.3억 달러에 MedImmune에 기술 수출하였습니다. INO-3112는 plasmid DNA기반의 항암면역치료백신이며, 자궁경부암을 대상으로 임상 1/2상을 완료하였고, 두경부암을 대상으로 임상 2상을 진행 중입니다. Moderna Therapeutics는 mRNA 기반의 항암면역치료백신을 개발하였습니다. 2016년 Merck로 mRNA를 이용한 항암면역치료백신을 최대 2억 달러의 계약금을 받고 기술 이전하였으며, Merck는 자사의 면역관문저해제인 Keytruda와 Moderna 치료제의 병용요법을 연구할 계획입니다.국내에서는 3종류의 항암면역세포치료제가 개발되어 시판 허가를 받았습니다.

개발사	제품명	형태

크레아젠	CreaVax-RCC	자가수지상세포 백신

이노셀	이뮨셀-LC	자가활성화림프구

엔케이바이오	NKM	자가림프구

각 제품들은 신장암, 간암, 주요 고형암 환자를 대상으로 개발되었으며 수지상세포 및 림프구 활성을 작용기전으로 사용하고 있어 CeliVax 기술과는 차이가 있습니다. CreaVax RCC의 시장 매출은 미미하며 2013년 이후 수출용 의약품으로 전환되어 판매 중이고, NKM은 개발사의 불안정성으로 인해 성공적인 상업화가 더딘 실정입니다.

국내에서 항암면역치료백신을 개발하고 있는 기업으로는 JW크레아젠, 파미셀, Genexine, 바이오리더스, 헬릭스미스 등이 있습니다. JW 크레아젠은 간암 치료제 CreaVax HCC와 뇌암 치료제 CreaVax BC를 개발 중이고, 파미셀은 골수줄기세포 유래 수지상세포를 이용한 백신의 비임상개발을 진행 중입니다. Genexine은 자궁경부암 환자를 대상으로 DNA vaccine인 GX-188E와 Keytruda의 병용투여 임상시험을 진행 중입니다. 바이오리더스도 plasmid DNA를 도입하여 자궁경부전암 치료제를 개발 중입니다. 헬릭스미스는 유방암 치료백신인 plasmid DNA와 아데노바이러스를 병용 투여하는 형태의 제품을 개발하여 임상연구 중입니다. 제넥신과 바이오리더스 및 헬릭스미스 제품에서 부분적으로 사용하는 DNA 백신의 특징은 생산, 보관, 투여 등이 간편하나, 면역작용 활성화 효능이 약하여 암세포를 살상하는 데 한계가 있다고 알려져 있습니다. 따라서, 암이 많이 진행된 환자보다는 전암단계에 한정적으로 적용하는 것이 적합합니다.

진행성 또는 전이성과 같이 말기암 환자나 기존 치료에 듣지 않는 저항성, 재발성 환자와 같은 경우 보다 적극적인 면역치료요법이 요구됩니다. 국내 제약사에서 수지상 세포 백신(능동형) 혹은 자연살해세포, 자가활성화 림프구를 이용한 수동형 항암면역치료제를 시판 혹은 임상시험 중에 있지만, 이들 치료제들은 암세포 살상에 필요한 면역반응을 전방위적으로 유도하는데는 한계가 있거나, 유도하더라도 지속시간이 짧은 것이 단점입니다. 또한, 인체의 항암면역기능을 회피하는 암세포에 대해서는 그 약효가 매우 제한적이어서 CeliVax 기술을 이용한 당사의 제품들은 충분한 경쟁력을 가질 것으로 생각됩니다. 더욱이 항암면역치료백신은 대상으로 하는 환자의 암종 및 암종별 병기에 따라 다양하게 개발이 가능하여 시장에서 충족하지 못한 수요에 대해 확장성이 있습니다. 또한, 항암면역치료백신만의 차별화된 작용기전으로 기존 제품 또는 개발 중인 다른 제품과의 병용투여로 인한 상승적 유효성의 증대를 기대할 수 있어 전략적인 시장 개척이 가능합니다.

(3) 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 예방백신(가) COVID-19 예방백신 시장 백신은 개발 플랫폼에 따라 다양하며 각 플랫폼마다의 장단점이 있고 이는 연구개발기간 및 생산 과정에 영향을 미칩니다. 현재 개발 중인 COVID-19 예방백신 플랫폼과 그 장단점은 다음과 같습니다(OECD Treatments and a vaccine for COVID-19: The need for coordinating policies on R, manufacturing and access).

플랫폼	설명	해당 플랫폼의 백신시판허가 여부	장점	단점

RNA 백신	항원을 암호화하는 RNA를 투여	O(COVID-19)	광범위하고 장기적인 면역반응.안정성 높음.신속 대량 생산 용이.감염성 있는 병원체 불필요.면역원성 좋음.	사람 대상으로 시판허가 되지 않음.반응원성(Reactogenicity)으로 인한 안전성 문제.

DNA 백신	항원을 암호화하는 DNA를 투여	X	광범위하고 장기적인 면역반응.안정성 높음.신속 대량 생산 용이.감염성 있는 병원체 불필요.저비용.	사람 대상으로 시판허가 되지 않음특별한 투여 장치 필요.

재조합 단백질 백신	병원체의 구성성분 또는 항원을 투여	O(독감, HPV, HBV)	생산 용이.비교적 안전함.감염성 있는 병원체 불필요.면역원성을 증가시키기 위해 면역증강제 사용 가능.	강력한 보호 면역반응을 유도하기 위해종종 면역증강제(Adjuvant) 필요.생산 용량이 제한적.일부 개발이 어려운 종류 존재

바이러스 전달체 기반 백신	무해한 바이러스나 세균을전달체로 사용하여 병원체의유전물질을 세포 내로 도입	O(에볼라, COVID-19)	생산 용이.비교적 안전함.감염성 있는 병원체 불필요.메르스(MERS)를 포함한 대다수 신종 바이러스에 대한전임상 및 임상 자료 존재.	강력한 보호 면역반응을 유도하기 위해종종 면역증강제(Adjuvant) 필요.전달체에 대한 면역이 백신의 유용성에부정적 영향을 줄 가능성.

약독화 생백신	약한 상태의 병원체를 투여	O(홍역, 볼거리,풍진, 로타바이러스)	강하고 장기간 지속되는 면역반응.다양한 백신 시판허가에 시용된 직관적 과정.사용 가능한 기반시설(Infrastructure) 존재	약독화된 백신 종자(Seed) 제작까지 시간 소요.광범위한 안전성 시험 필요.

불활화 백신	불활성 상태 또는 죽은 병원체를 투여	O(독감)	다양한 백신 시판허가에 시용된 직관적 과정.사용 가능한 기반시설(Infrastructure) 존재.사 스(SARS)에 대해 임상시험 결과 존재.면역원성을 증가시키기 위해 면역증강제 사용 가능.	생백신보다 유도되는 면역반응이 약하여 다회 투여 필요.감염성 있는 바이러스를 취급.

바이러스 유사 입자 백신	실제 바이러스와 유사한형태를 가진 항원을 투여	O(B형 간염,HPV, 독감)	자연적인 바이러스의 항원구조를 갖고 있어효율적으로 면역원성 유도바이러스 유전자를 포함하지 않아 체내 증식이 불가능	온도, 화학적 처리와 같은 환경조건 변화에 대한구조적인 안정성이 떨어짐

이전에 개발되었던 백신들의 사례에 비추어볼 때, 새로운 백신의 개발 완료까지 평균적으로 6~9년이 소요되었습니다. 그러나 COVID-19의 경우, 대유행(Pandemic)으로 긴급한 백신 개발을 촉구하고 있고 다양한 플랫폼으로 개발이 진행되고 있습니다. 이에 따라 1/2상, 2/3상 복합임상시험 진행 및 일부 국가에서의 제한적 승인으로 일반적으로 소요되는 기간보다 더 빨리 개발이 완료될 것으로 예상하며, 실제로 모더나 및 화이자 사의 백신이 2020년 말 , 얀센 사의 백신이 2021년 2월에 FDA의 긴급사용승인(EUA)을 받았습니다. 또한, 화이자, 아스트라제네카의 백신은 WHO의 긴급사용목록에 등재되었습니다. 국내에서도 아스트라제네카 백신을 시작으로 화이자, 얀센 백신이 품목허가 되어 접종이 진행 및 예정되어 있습니다. 다만, 신속한 시판허가가 모든 사람에 대한 신속한 백신 투여로 이어지는 것은 아닙니다. 따라서, 특정 백신의 시판허가 이후에도 최대한 많은 사람에게 신속히 백신을 투여하기 위해서는 적절한 가격으로 충분한 양의 백신을 생산할 수 있어야 합니다. 유럽 국가들은 COVID-19 전파 모델의 기초 감염 재생산 수(Basic reproduction number)를 약 2~4 정도로 추정하며, 이는 집단 면역에 도달하기 위해 인구의 약 50~75%가 면역을 확보해야 함을 의미합니다(Flaxman, S. et al. (2020), Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries). 이를 전세계적으로 확장시키면, 약 40~60억 명에게 백신을 접종해야 전 세계적인 집단 면역을 확보할 수 있습니다. 맥킨지가 발표한 코로나19 백신 개발 분석자료(On pins and needles: Will COVID-19 vaccines `save the world`?)에 따르면 2021년 말까지 80~90억 회 접종량이 전 세계에 공급될 것이라고 예상했습니다. 또한, 전 세계 인구를 한꺼번에 접종하는 것은 불가능하고 현재 개발되고 있는 백신의 투여 횟수는 대부분 2회 접종이므로 백신 접종은 수년에 걸쳐 이루어질 것으로 예상할 수 있습니다. (주)셀리드가 개발 중인 COVID-19 예방백신은 바이러스 전달체 기반 백신으로 전달체로는 아데노바이러스를 사용하고 있습니다. 위 표에 작성한 바와 같이, 아데노바이러스 전달체 기반 백신은 감염성이 있는 COVID-19 병원체를 사용하지 않으며 생산이 용이합니다. 또한, 면역 증강제 없이 단회투여만으로 면역반응을 유도함을 설치류와 영장류 효력시험에서 보인 바 있습니다. 특히, 영장류 효력시험에서 백신을 1회 투여한 후 코로나바이러스로 감염시킨 결과, 상기도 및 폐에서 바이러스가 검출되지 않았으며 영장류 혈청을 이용하여 중화능력을 비교한 결과, 감염력이 높은 것으로 알려진 D614G 돌연변이 코로나바이러스에서도 동등한 수준의 중화능력을 확인했습니다. (나) COVID-19 예방백신 개발 및 현황

2021년 4월 부로 92개의 후보 백신의 임상시험이 진행 중이고, 이 중 22개가 임상 3상 또는 임상 4상에 진입하였습니다. 추가로, 최소 184개의 후보 백신이 전임상 개발 단계에 있습니다(WHO DRAFT landscape of COVID-19 candidate vaccines). 다음 표에는 2/3상 단계 이상의 임상시험만 수록하였습니다 .

개발사	플랫폼	후보백신 종류	현재(2021.04) 임상 단계	이전에 동일 플랫폼임상 여부

시노백(Sinovac)	불활화 백신	불활화 백신+면역증강제	임상 4상(NCT04756830)	사스(SARS)

시노팜(Sinopharm)	불활화 백신	불활화 백신	임상 3상(ChiCTR2000034780)	-

옥스포드 대학교/아스트라제네카(Astrazeneca)	비복제성 바이러스 전달체	ChAdOx1-S	임상 4상(NCT04760132)	메르스(MERS), 독감, 결핵,치쿤구니야(Chikungunya), 지카(Zika),뇌수막구균(MenB), 흑사병

칸시노(Cansino)/ 베이징 생명공학 연구소	비복제성 바이러스 전달체	아데노바이러스 5형 전달체	임상 3상(NCT04526990)	에볼라(Ebola)

Gamaleya Research Institute	비복제성 바이러스 전달체	아데노바이러스 기반(rAd26-S+rAd5-S)	임상 3상(NCT04530396)	-

얀센(Janssen Pharmaceutical Companies)	비복제성 바이러스 전달체	Ad26COVS1	임상3상(NCT04505722)	에볼라(Ebola)

Novavax	단백질 소단위체	재조합 단백질+ 면역증강제	임상 3상( NCT04611802 )	호흡기세포융합바이러스(RSV),크림-콩고 출혈열(CCHF), 인유두종 바이러스(HPV),수두대상포진 바이러스(VZV), 에볼라

모더나(Moderna)/NIAID	RNA	LNP encapsulated mRNA	임상 4상(NCT04760132)	다양

BioNTech/ Fosun Pharma/ 화이자(Pfizer)	RNA	3 LNP-mRNAs	임상 4상(NCT04760132)	-

Anhui Zhifei Longcom Biopharmaceutical/ 중국과학원 미생물학 연구소	단백질 소단위체	면역증강제+재조합 단백질(RBD 이량체)	임상 3상(NCT04646590)	메르스(MERS)

큐어백(Curevac)	RNA	mRNA	임상 3상(NCT04674189)	광견병, 라사, 황열병, 메르스,A형 독감, 지카, 뎅기열, 니파

Institute of Medical Biology/ Chinese Academy of Medical Sciences	불활화 백신	불활화 백신	임상 3상(NCT04659239)

Research Institute for Biological Safety Problems, Rep of Kazakhstan	불활화 백신	불활화 백신	임상 3상(NCT04691908)

이노비오/국제백신연구소	DNA	전기천공법으로투여하는 DNA 플라스미드	임상 2/3상(NCT04642638)	다양

오사카 대학교/ AnGes/ 타카라 바이오	DNA	DNA 플라스미드+ 면역증강제	임상 2/3상(NCT04655625)	-

Cadila Healthcare Limited	DNA	DNA 플라스미드	임상 3상 (CTRI/2020/07/026352)	-

Bharat Biotech	불활화 백신	불활화 백신	임상 3상(NCT04641481)	-

Sanofi Pasteur/ GSK	단백질 소단위체	단백질+면역증강제	임상 3상(PACTR202011523101903)

Beijing Minhai Biotechnology Co	불활화 백신	불활화 백신	임상 3상(NCT04852705)

ReiThera/ Leukocare/ Univercells	비복제성 바이러스 전달체	GRAd-COV2	임상 2/3상(NCT04791423)

자이더스카딜라	DNA	DNA	임상 3상 (CTRI/2020/07/026352)	-

클로버 bio./GSK/다이나백스	단백질 소단위체	단백질 소단위체	임상 2/3상(NCT04672395)	-

Instituto Finlay de Vacunas	단백질 소단위체	단백질+면역증강제	임상 3상(RPCEC00000354)

Federal Budgetary Research Institution State Research Cneter of Virology and Biotechnology "Vector"	단백질 소단위체	단백질 소단위체	임상 3상(NCT04780035)

Vaxxinity	단백질 소단위체	단백질 소단위체	임상 2/3상(NCT04683224)

Academy of Military Scinece(AMS)/ Walvax Biotechnology and Suzhou Abogen Biosciences	RNA	mRNA	임상 3상(NCT04847102)

메디카고	바이러스 유사 입자(VLP)	CoVLPs	임상 2/3상(NCT04636697)	독감, 로타바이러스

Center for Genetic Engineering and Biotechnology(CIGB)	단백질 소단위체	단백질+면역증강제	임상 3상(RPCEC00000359)

Shifa Oharmed Industrial Co	불활화 백신	불활화 백신	임상 2/3상(IRCT20201202049567N3)

2021년 4월 28일 기준 코로나19 확진자가 1억 4천만명을 넘어서고, 사망자가 312 만명을 넘어섰습니다 . 2020년 12월 8일 영국은 백신 접종을 개시하여 3,300만명 이상이 1회 접종을 완료했고 (GOV.UK, vaccination in United Kingdom), 미국에서도 2020년 12월 15일 접종을 시작하여 1억 4천만명 이상이 1회 접종을 완료했습니다 (CDC, COVID-19 vaccinations in the United States). 대한민국 정부도 화이자 백신 3,300만명분, 아스트라제네카 백신 1천만명분을 포함한 총 9,900만명 분의 백신 도입을 확정 하였습니다. 이에 따라, 65세 이상 고연령층 및 의료 관계자 등을 대상으로 접종을 시작하여 현재(2021년 4월 29일 기준) 280만명 이상이 1회 접종을 완료했습니다. 이와 같이 코로나 19 예방백신 접종이 지속적으로 진행되고 있으나, 공급량 부족으로 백신 확보를 위한 각국이 경쟁이 지속되고 있습니다. 프랑스, 스페인 등에서는 접종 일시중단을 발표한 바 있으며, 전 세계 백신의 60%이상을 생산하는 인도에서는 2021년 3월, 자국민 접종을 위해 아스트라제네카 백신의 수출을 중단하였고, 얀 센 사 에 서도 2021년 4월에 미국 백신 공급량의 85%이상 축소를 통보했습니다. 2021년 4월 29일 기준 국내 승인된 코로나 19 백신 임상시험을 진행하는 곳은 6곳입니다.

개발사	후보백신 종류	현재(2021.04.29)임상 단계	후보백신 종류(임상시험용 의약품명)

이노비오/국제백신연구소	DNA	임상 1/2상	DNA(INO-4800)

제넥신 컨소시움	DNA	임상 1/2a상	DNA(GX-19/GX-19N)

SK 바이오사이언스㈜	재조합단백질	임상 1/2상	재조합단백질 나노입자 백신(GBP510)

주식회사 셀리드	비복제성 바이러스 전달체	임상 1/2a상	비복제성 바이러스 전달체 백신
(AdCLD-CoV19)

진원생명과학㈜	DNA	임상 1/2a상	DNA(GLS-5310)

㈜유바이오로직스	재조합단백질	임상 1/2상	재조합단백질 백신(EuCorVac-19)

각 제품들은 사용하는 플랫폼의 차이로 아데노바이러스 전달체를 사용하는 AdCLD-CoV19와는 차이가 있습니다. DNA 백신의 특징은 저비용으로 대량 생산이 용이하고 안정성이 높아 보관이 편리하지만, 2번 투여를 해야 하고 DNA가 세포 내로 잘 전달되지 않아 상당한 통증을 동반하는 전기천공기라는 투여 장치를 사용해야 한다는 단점이 있습니다. 2020년 4월 29일 세계보건기구(WHO)가 발표한 코로나19 백신의 목표 프로파일에서는 최소한 2번 투여 용법, 더 나아가서는 단회 투여 용법을 권장하고 있습니다. AdCLD-CoV19는 단회 근육 투여만으로 코로나19 를 예방할 수 있도록 개발하는 점에서 실제로 투여받는 투여 대상자에게 친화적이고, 편의성이 좋은 장점이 있습니다. 또한, 이러한 차별화된 특성을 바탕으로 향후 신속한 임상시험 진행이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.

나. 회사의 현황(1) 회사 사업의 요약

당사는 CeliVax 원천기술을 이용한 BVAC 파이프라인 제품의 개발 및 임상연구를 통해 면역항암치료제를 개발하고 있습니다. CeliVax는 환자 자신의 면역세포를 사용하는 개인 맞춤형 면역치료백신으로 인체 내 모든 면역세포의 기능 및 기전을 활성화시켜 강한 치료작용을 나타내면서 부작용은 최소화된 의약품입니다.

당사는 현재의 의학적, 기술적 한계로는 치료가 어려운 난치성 암 및 감염성 질환의 치료에 새로운 패러다임을 제시하는 면역치료백신 개발의 비전을 가지고 설립되었습니다. 면역항암 연구 분야의 탁월한 전문성과 원천기술의 독창성, 유효성, 확장성 및 사업성을 바탕으로 면역치료제 시장의 세계적인 선도 기업으로 거듭나고자 합니다. 당사는 아데노바이러스 벡터 기반 예방백신 기술을 보유하고 있으며 이 기술을 활용하여 COVID-19 예방백신을 개발 중이고, 향후 변이 코로나바이러스와 신종 전염병 등에 대한 예방백신 파이프라인을 추가할 계획입니다.

(2) 주요 파이프라인

CeliVax 기술을 적용한 주요 파이프라인을 아래 표에 요약하였습니다.

파이프라인	주요 적응분야	개발단계

BVAC-C	인유두종바이러스 16형 및 18형 암항원을 발현하는 모든 암
(예) 자궁경부암, 두경부암, 항문암, 성기암 등	[국내] 자궁경부암임상 2a상

BVAC-B	HER2/neu 암항원을 발현하는 모든 암
(예) 위암, 유방암 등	[국내] 위암임상 1상

BVAC-P	PAP 또는 PSMA 암항원을 발현하는 모든 암
(예) 전립선암, 뇌종양 등	[국내] 전립선암임상 1상 시험 승인완료

BVAC-M	MAGE-A3 또는 GP100 암항원을 발현하는 모든 암
(예) 흑색종, 폐암, 대장암, 췌장암 등	흑색종비임상

BVAC-Neo	개인별로 특화된 암항원인 Neo-antigen이 발굴된 모든 암	다양한 고형암비임상

임상개발 단계에서 가장 앞선 BVAC-C는 자궁경부암 환자를 대상으로 한 임상 1상에서 의약품으로서의 안전성과 CeliVax 원천기술의 개념을 확증하여 (Proof of Concept: POC) 현재 유효성을 탐색하기 위한 임상 2a상 시험을 진행하고 있습니다. CeliVax 기술의 POC로 다른 BVAC 파이프라인의 개발도 가속화될 예정입니다. 아데노바이러스 벡터 기반 예방백신 플랫폼을 활용하여 COVID-19 예방백신 AdCLD-CoV19의 임 상 제1/2a 상 시험계획(IND) 승인을 식품의약품안전처에서 받았으며, 현재 임상 1/2a상 시험을 진행 중입니다.

(3) 원천기술 : CeliVax 항암면역치료백신

(가) 원천기술 개요

CeliVax 항암면역치료백신 (Cancer Therapeutic Vaccine) 기반기술은 면역항암의약품 중 하나인 세포기반 항암면역치료백신 기술입니다. 환자에서 유래한 자가 B세포 및 단구를 항원제시세포로 이용하며, 암항원과 면역증강제(α-galactosyl ceramide, α-GC)를 함유한 유전자 도입 세포치료제 또는 세포치료제라 할 수 있습니다.

타 제품들과는 달리 인체 내에서 항암 작용을 나타낼 수 있는 적응면역계와 선천면역계를 동시에 활성화하여 강력한 약효를 나타내는 것이 특징입니다. 즉, 적응면역계에서 주요 기능을 하는 세포독성T세포를 활성화하고 암항원 특이적 항체 생산을 강력히 유도함과 동시에 선천면역계에서 주요 기능을 하는 자연살해세포와 자연살해T세포를 활성화하여 항암면역반응을 일으킵니다.

상기 그림에서와 같이 항원을 인식하는 항체 (그림 [4])와 T세포 (그림 [3])뿐 아니라 항원 비특이적 암세포 살해세포인 자연살해T세포 (그림 [1])와 자연살해세포 (그림 [2])를 활성화시킴으로서 비균질성 암세포의 제거에 매우 효과적이며, 암세포가 가지는 주요 면역회피기전 중 MHC-I 소실을 극복하여 암세포를 살상할 수 있습니다. 또한, 종양미세환경 내에서 기능이 저하된 T세포 (그림 [5]) 및 NK세포 (그림 [6])의 기능을 복원하여 재활성화함으로써 암세포를 공격하도록 합니다. 면역체계의 활성화로 인해 기억면역반응을 일으켜 암의 재발을 방지할 수 있는 기전도 CeliVax기술의 최대 차별점입니다.

이렇게 복합적이고 강력한 항암 작용기전과 B세포 및 단구를 사용하는 형태 측면에서 세계적으로 퍼스트-인-클래스 (First-in-class), 퍼스트-인-카인드 (First-in-kind) 의약품으로, 세계시장을 선도할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

(나) 원천기술의 유용성

1세대 세포독성 항암제, 2세대 표적항암제의 뒤를 이어 3세대 면역항암제가 유효성 및 안전성 측면에서 암환자 치료의 새로운 대안으로 떠오르고 있습니다. 면역항암제는 선별된 환자에서 장기간의 항암약효와 생존기간 연장이 증명되어 항암치료의 중요한 축으로 역할을 하고 있고, 현재 면역관문저해제 등 항체류, CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell)와 같은 유전자 도입 세포치료제, 항암바이러스, 수지상세포 백신 등이 시판 중입니다. 하지만 이들 제품들도 낮은 치료반응성과 치료비 부담, 공정상의 어려움 등 시장의 요구에 완벽하게 부응하지 못하고 있는 상황이며 이에 CeliVax와 같은 차세대 항암면역치료백신 개발은 단독으로 사용, 또는 기존 제품들과의 병용을 통해 시장의 미충족 의학적 수요에 대해 합당한 대안이 될 것으로 생각합니다.

(다) 원천기술의 확장성1) 다수의 파이프라인의 개발

CeliVax 기술 요소 중 하나인 암항원 유전자를 대상 암종별로 교체하여 다수의 파이프라인을 신속하게 개발할 수 있습니다. 동일한 원천기술을 기반으로 확장된 파이프라인을 구축하고 비임상시험 단계의 유효성, 독성시험, 비임상 시제품 제조 및 방법과 자료 구축 등이 동일하게 활용가능하므로 선도제품 이후의 개발 제품들은 개발속도를 가속화할 수 있는 장점이 있습니다.

대부분의 암종에서 환자특이적으로 과발현하는 암항원이 밝혀져 있는 경우가 많고, 이렇게 과발현된 암항원이 존재하는 암종에는 CeliVax 원천기술을 적용할 수 있어 파이프라인 및 시장확대의 가능성은 매우 높습니다.

2) Neo-antigen 파이프라인의 개발

최근 유전자세포치료제 CAR-T가 높은 반응성과 완치율로 미국에서 허가를 받아 $475,000에 판매 중입니다. T세포 치료제인 CAR-T와 함께 면역항암제 시장을 이끌 신기술로 neo-antigen (신항원)을 사용한 항암면역치료백신이 주목받고 있으며, CeliVax 기술은 neo-antigen 유래 neo-epitope을 암항원으로 사용하여 완전한 개인 맞춤형 정밀의료 기반 항암치료가 가능한 기반기술입니다.

이미 Celivax 기술로 암항원 epitope peptide를 적재하여 암세포를 효율적으로 살상할 수 있음을 동물모델에서 증명하였으며, 현재 비임상 개발 중입니다. Neo-antigen은 다수의 환자에서 빈번히 보고되는 공통(public 또는 shared) neo-antigen 과 1명의 환자에서만 발견되는 개인(private) neo-antigen으로 나뉘는데, CeliVax 기술은 이 두 종류 모두를 이용할 수 있습니다. 개발의 1단계로 공통 neo-antigen을 활용하는 파이프라인을 연구개발 중입니다. 개인 neo-antigen을 타겟으로 한 파이프라인 개발도 개시하였으며, 신속한 개발을 위한 다양한 협력방안을 준비 중입니다.

3) 감염성 질환의 치료백신

CeliVax 기술 기반 제품은 면역항암제 뿐 아니라 항원이 알려진 다양한 감염성 질환의 치료백신으로도 개발할 수 있습니다. 간염, HIV 등의 바이러스성 감염질환과 결핵과 같은 만성 세균성 질환 등 미충족 의학적 수요가 큰 감염증을 개발 대상으로 하고 있습니다. 또한, CeliVax 기술의 한 요소인 아데노바이러스 벡터는 예방백신 기반기술로도 활용할 수 있어 아데노바이러스 기반의 예방백신 파이프라인의 개발도 가능합니다. 아데노바이러스 기반 COVID-19 예방백신을 개발 중이며, 예방백신 추가 파이프라인 개발도 계획 중입니다.

(라) 원천기술의 경쟁력1) 새로운 작용기전

CeliVax는 당사 창업자인 강창율 대표가 독자 개발한 원천기술로, 세계 최초로 B세포 및 단구를 항원제시세포로 사용하는 신 개념의 항암치료백신기술입니다. 기존에 출시된 면역치료제 중에서 항원제시세포로 B세포 및 단구를 사용한 예는 없으며, 퍼스트-인-클래스 (First-in-class) 수준의 개인 맞춤형 면역치료백신 기반기술이 됩니다. 새로운 작용기전은 특히 병용치료를 많이 사용하는 암환자의 경우 기존 약제 거의 모두와 병용이 가능하다는 뜻입니다. 신약이 출시되더라도 기존 제품과 작용기전이 동일한 경우 병용이 어렵고, 여러 치료단계에서 같은 작용기전을 사용하는 약제가 한 번 이상 사용된 환자는 동일한 작용기전의 약제에 잘 듣지 않는다는 점을 감안할 때 작용기전이 다른 First-in-Class의 신약은 이러한 제약을 가지지 않으므로 활용도가 매우 높습니다. 또한 First-in-Class로 개발되면 시장에 First mover로 진입하므로 단기간에 시장점유율을 높일 수 있고, 이후 Best-in-class 제품이 개발되어 경쟁관계가 될 때까지 상당기간 독보적인 시장 점유율을 지속할 잠재력이 있습니다.

2) 강력한 약효

선천면역과 적응면역 항암 작용의 상승효과: 암항원 특이적으로 항암효과를 나타내는 세포독성 T세포와 항체를 활성화하고, 암항원 비특이적으로 항암효과를 나타내는 자연살해세포와 자연살해 T세포가 복합적인 항암 작용을 일으켜 어느 한 가지의 성격만 가지고 있는 암세포가 아니라 비균질함 때문에 높은 치료효과를 기대하기 어려운 암세포를 제거하는데 매우 효과적입니다. 면역항암제 분야에서 사용되고 있는 여러 기전의 치료제와 비교한 결과를 아래 표에 정리하였습니다.

특징	Celivax	수지상세포 백신	T세포 치료제

개인맞춤치료	○	○	○

항원특이적	항체 생산	○	○	×

T세포	○	○	○

항원비특이적	자연살해세포	○	×	×

자연살해T세포	○	×	×

T세포 작용 회피 암세포 제거
(항원 혹은 MHC 분자 소실 암세포 제거 효과)	○	×	×

3) 제조공정의 신속성과 경제성

자가세포를 기반으로 생산되는 제품임에도 GMP 1일 제조 공정으로 신속하게 제조하여 환자에게 투약할 수 있습니다. 수지상세포백신의 경우 7~10일, CAR-T 등 T세포 치료제의 경우 14~28일의 제조일이 소요되는 것을 고려하면 제품의 제조기간이 1일로 타 기술 대비 획기적으로 신속하며 환자들에게 최종 공급되는 것도 수일내에 완료된다는 점은 치료 수요자인 환자들과 치료의 주체인 의료진들에게 매우 강점으로 작용합니다.

특징	단클론항체	수지상세포 백신	Celivax	T세포 치료제

제조기간	Off-the -shelf	7~10일	1일	14~28일

공급의 신속성	○	×	○	×

제조비용	높음	높음	낮음	매우높음

공정상의 신속성은 경제성을 확보하는데도 기여합니다. 자가세포 기반 세포치료제는 개인 맞춤형 제품이라 GMP 제조시 각 롯드(lot)가 1개 생산라인을 점유하는데, 제조소요시간이 짧은 Celivax 기술의 경우 GMP 제조라인의 활용도를 크게 높일 수 있습니다. 또한 수지상세포 백신처럼 장기간 배양이 필요하지 않으므로 고가의 사이토카인이나 단백질 등의 원자재를 사용하지 않는 점도 장점입니다. 이렇게 자가세포 기반 세포치료제를 상업화하는데 걸림돌이 되었던 2~4주의 생산 소요시일과 높은 생산비 문제를 획기적으로 개선함으로써 공급의 신속성과 획기적 경제성을 확보한 것은 향후 저비용 고수익 구조의 사업화 추진을 가능하게 할 것으로 생각됩니다. 이러한 장점을 극대화하기 위하여 세포유전자치료제 GMP를 완공하였으며, 인허가를 준비 중입니다.(4) 주요제품의 개요

(가) BVAC-C○ 인유두종바이러스 유래 암

BVAC-C는 인유두종바이러스 (HPV, Human papilloma virus) 유래 모든 암종을 적응증으로 하는 항암면역치료백신으로 현재 임상 2상 개발 중입니다. HPV는 인체감염 시 사마귀, 자궁경부암 등의 발생 원인이 되는 파포바 바이러스과에 속하는 이중 나선상 DNA 바이러스입니다. 현재까지 알려진 100여 종의 인유두종 바이러스 중에서 40여종이 생식기관에서 발견되며, 자궁경부 상피 내에 병적인 변화를 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 이 중 고위험군 (high-risk group)인 발암성 인유두종 바이러스가 자궁경부암과 연관성이 높다고 알려져 있으며, 발암성 인유두종 바이러스 중 16, 18형이 가장 중요하고 전세계적으로 70% 이상의 자궁경부암에서 발견됩니다. 또한, 두경부암, 항문암, 성기암, 질암 등을 일으킵니다 (그림 인유두종바이러스 유래 암의 종류 및 비율). HPV 바이러스의 암화 유전자 (Oncogene)인 E6와 E7이 이러한 암 발병의 원인임과 동시에 암항원입니다. 자궁경부암 암세포는 E6, E7을 발현하고 있으므로 E6와 E7을 작용점으로 하는 면역치료가 성공할 가능성이 높습니다.

○ BVAC-C의 개발

BVAC-C는 CeliVax™ 기반기술을 이용하여 제조한 인유두종 바이러스 암항원 양성 난치성암 면역치료백신으로, HPV 16 및 18형의 E6, E7의 재조합유전자를 암항원으로 도입하고 면역증강제 α-GC를 CD1d 분자에 적재하였습니다. 암항원 유전자는 HPV E6 유전자와 HPV E7 유전자의 융합형 암항원으로, 암화 유전자 부위는 제거하고 항원성이 높은 부위만을 선별하여 재조합하여 항원성을 극대화한 것으로, ㈜제넥신으로부터 기술도입하였습니다. 2014년 비임상 개발을 시작하였으며, 표준치료에 실패한 자궁경부암 환자 9명을 대상으로 임상 1상을 마쳤으며 현재 임상 2상시험 중입니다. 임상 1상에서 안전성을 확인하였으며, 9명 중 6명에서 안정 질환 (Stable disease) 이상의 임상적 유용성을 확인하였습니다 (하단 표). 또한, 2014년 비임상개발 단계임에도 불구하고 미국의 면역항암제 개발 전문회사인 NeoImmuneTech 사에 미국 내 개발 및 판매권리를 기술이전하였고, 계약금을 수령하였습니다. 임상 1상 시험 결과는 2020년 1월 Journal of Clinical Medicine (Impact Factor 5.688) 에 게재되었으며, 2020년 AACR (미국 암학회) 연례학회에도 임상시험 결과를 발표하였습니다. 임상 2a상 시험은 환자 투여를 마치고 추적관찰 중으로, 긍정적 중간결과를 얻고 있으며 결과를 종합하여 2021년 6월 ASCO (미국 임상종양학회)에서 발표할 계획입니다.

단계	개발 내용

제품개발	HPV 융합형 암항원 유전자 사용 BVAC-C 후보물질의 개발 (2013)

비임상	BVAC-C의 비임상 유효성 및 독성 시험. 임상 1상시험 계획의 승인 획득(2014~2016)

임상	임상 1상	표준치료에 실패한 자궁경부암 환자 대상 안전성 및예비유효성 확인 (2016~2018)

임상 2상	임상 2a상 개시 (2018.6)

기술이전	NeoImmuneTech (미국 면역항암제 개발 전문사)에 미국 내 개발 및 판매 권리 기술이전 (2014)

○ BVAC-C의 경쟁력

- 전이성 자궁경부암은 전신에 암세포가 퍼지는 만큼 전신적 요법의 치료가 적용되어야 하므로 화학적 요법이 주로 사용되나 환자가 감수해야 하는 부작용이 심하고 그 효과도 매우 제한적입니다. 전이성 자궁경부암의 치료에 사용하는 1차 항암화학요법에는 taxane과 cisplatin, carboplatin과 같은 백금계 항암제와 단일클론항체 Avastin (Bevacizumab)을 병용하나 그 약효가 한정적이고 내성과 재발이 빈번히 나타나 치료 후 재발 시 기대수명이 1년 내외로 매우 짧으므로 면역치료제와 같은 신규 치료제의 개발이 절실합니다. 이러한 점에서 면역치료백신이 전이성 자궁경부암에 대한 대안이 될 수 있으나, 전이성 암에 대한 우수한 치료백신이 되기 위해서는 다양한 면역세포의 항암면역반응 유도를 통한 암세포 특이적인 강력하고 복합적인 항암효력을 나타낼 수 있어야 하며, 암세포의 면역회피기전을 극복할 수 있어야 합니다.

- BVAC-C는 HPV의 E6, E7 암 항원을 발현하고, 자연살해 T 세포 리간드가 적재된 B 세포와 단구 세포를 항원제시세포로 활용한 치료백신으로, CD4 T세포, CD8 T세포뿐 아니라 자연살해세포와 자연살해 T세포 등의 항암 면역 반응을 유도하므로 강력하고 복합적인 항암 면역 반응을 유도하여 효력이 뛰어납니다. BVAC-C는 임상 1상에서 1차 항암 표준치료에 실패한 자궁경부암 말기 환자 9명을 대상으로 안전성을 이미 확인하였으며, 질병조절율(Disease control rate)은 66%에 달하였습니다. 일부 환자의 무진행성생존 기간 (PFS, Progression free survival)을 기존 재발성 자궁경부암 PFS 중위값 통계치 4개월 대비 12개월까지, 전체생존 기간 (OS, overall survival)도 26개월까지 연장하는 등 긍정적 약효를 확인하였습니다 (하단 표). 이는 BVAC-C가 1) 암세포 특이적인 강력한 면역반응을 일으킬 수 있으며 2) 다양한 면역세포의 항암 면역반응 유도를 통한 복합적 항암효과를 나타낼 수 있음을 보여주는 결과이며, PD-1 저해제인 Pembrolizumab의 임상시험 결과에 비교 시 효력이 뛰어남을 확인하였습니다 (하단 표).

약물	임상시험(*1)	치료반응율	질병조절율	무진행생존(월)
중위값	생존(월)
중위값

아브락산
(Nab-paclitaxel)	2상 (37명)	28.6 %	71.4 %	5.0	9.4

아바스틴(Bevacizumab)	2상 (46명)	10.9 %	No data	3.4	7.3

키트루다(Pembrolizumab)	2상 (98명)	13 %	30 %	2.1	9.4

BVAC-C	1상 (9명)	11 %	66 %	6.5	>12(*2)
(진행중)

*1 : Gynecol Oncol. 2012 Dec;127(3):451-5; J Clin Oncol. 2009 Mar 1; 27(7): 1069-1074; Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 2018) 5522-5522. *2 : 참여환자의 생존 기간은 주기적으로 확인 중이므로 기간은 더 늘어날 수 있음. - 암세포는 인체의 항암면역기능의 공격을 회피하며 말기암이 될수록 면역작용에 내성을 보이는 세포가 나타나 비균질한 상태가 됩니다. 대표적인 면역회피기전으로는 MHC-I 분자의 소실과 발현 저하, 암항원의 소실에 기인한 T세포의 작용 회피와 T세포와 NK세포 등 항암면역세포의 기능소실 (exhaustion) 유도 등이 있습니다. BVAC-C는 세계 최초 인체 내 가용한 모든 항암 면역기능의 활성화를 유도하는 면역치료백신으로 MHC-I가 소실된 암세포를 NK세포와 NKT세포의 활성화를 통해 제거할 수 있고, 종양세포 주변에 침윤되어 기능저하 상태인 T세포와 NK세포의 기능을 다시 회복시키므로 암세포의 면역회피기전을 극복할 수 있습니다. 이는 경쟁제품들이 전혀 갖추지 못한 강력한 특징입니다. 또한, 현재 자궁경부암에 사용 중인 화학요법제인 Topotecan 또는 임상시험 중인 면역관문제와 병용 투여시 약효가 상승함을 동물모델에서 확인하였습니다.

(나) BVAC-B○ HER2/neu 암항원

BVAC-B는 B세포와 단구 세포를 기반으로 하는 유전자 치료제 형태의 항암면역치료백신입니다. 상피성장인자수용체 (human Epidermal Growth Factor Receptor, hEGFR) 중 하나인 HER2/neu를 발현하는 모든 암종에 적용하는 것을 최종개발목표로 하며 현재 위암 환자 대상 임상 1상 시험을 통해 안전성을 확보하였습니다. 인체 상피 성장 인자 수용체 HER2/neu는 인간 상피 성장 인자 수용체 패밀리의 일원으로 세포성장을 촉진하는 특정 성장인자의 수용체이며 정상적인 세포의 세포막 표면에서 낮은 농도로 발견되는 세포막 단백질입니다. 구조적 유사성을 가진 HER2 패밀리에는 HER1, HER2, HER3, HER4가 존재하며, 이 중 HER2 수용체를 규정하는 HER2/neu는 암을 일으키는 유전자로 침습적 유방암 및 난소암, 방광암 등에서 HER2/neu 유전자의 증폭 및 단백질의 과다발현이 인정되고 있습니다. HER2/neu가 과다발현된 종양은 더 공격적으로 성장하고, 호르몬 치료 및 일부 항암 치료에 저항성을 갖는 경향이 있습니다. 이러한 이유로 HER2/neu 양성 암을 가진 환자는 예후가 더 불량한 경향이 있지만, HER2 단백질을 표적하는 치료제를 사용할 수 있습니다. HER2 단백질을 표적하는 치료제는 대표적으로 로슈의 Trastuzumab 항체의약품이 있습니다.

○ HER2/neu 암항원 발현 암종

HER2/neu는 여러 암종에 다양한 비율로 발현하고 있습니다 (하단 표). HER2/neu 발현에 대한 동반진단검사를 이용하여 HER2/neu 발현이 진단된 암종에 BVAC-B를 사용할 수 있도록 허가를 받는 것이 BVAC-B 개발의 최종 목표입니다.

암항원	암종	발현비율

HER2/neu	유방암	20~30 %

위암	4~53 %

난소암	5~19 %

췌장암	7~61 %

폐암	7~23 %

자궁내막암	17~52 %

빌름스종양	51 %

대장암	26~48 %

○ BVAC-B의 개발

BVAC-B는 HER2/neu의 재조합 유전자 HER2K1117에 의해 만들어지는 항원단백질을 발현하고 동시에 자연살해 T세포의 리간드인 α-GC가 적재되어, 다양한 면역세포에 의한 위암의 암세포 특이적 면역반응과 자연살해세포 등 비특이적인 면역반응을 동시에 일으킬 수 있도록 설계되었습니다. BVAC-B의 약효 최적화를 위해 HER2/neu 단백질의 세포 내 발현 부분 중 발암성을 지닌 tyrosine kinase domain을 제외한 domain을 항원유전자에 추가하여 그 효력을 시험하였습니다. 신규 항원유전자는 보다 다양한 항원 epitope를 발현하므로 보다 강한 항암면역반응을 기대할 수 있어 약효를 극대화한 새로운 BVAC-B 면역백신을 개발할 수 있습니다. 임상 1상 시험을 마무리하였으며, 시험 결과를 미국 임상암학회(ASCO) 2020년 연례학회에 발표하였습니다. 임상 1상 시험 결과, BVAC-B의 안전성을 위암 환자에게서 확인하였으며, BVAC-B의 약효를 가장 잘 확인할 수 있는 HER2/neu 발현 암종과 환자군 선정을 검토 중입니다.

○ HER2 발현 위암의 미충족 의학적 수요

- 위암 병기상 3기 이후의 위암의 경우 5년 생존율이 급격히 낮아지며 4기 위암 환자의 5년 생존율은 10%에 그치고 있습니다. 특히 진행성 전이성 위암의 경우 예후가 매우 좋지 않으며 효과적인 치료법이 없습니다. 조기 위암을 제외한 절제 가능한 위암에서도 근치적 위절제술을 시행한 후에도 40-80%의 재발률을 보이며, 대부분이 복막 재발, 혈행성 전이 혹은 림프절 전이와 같은 원격 재발로 나타나며, 이 경우 5년 생존율이 40%로 매우 나쁜 예후를 보입니다.

- 위암은 동아시아 지역 호발암으로서 한국, 중국 등에서 미충족 의학적 수요가 높은 반면 주요 글로벌 제약사의 신약 개발 투자에서 제외되어 위암을 타깃으로 한 신약 파이프라인은 매우 빈약합니다. 그러므로 BVAC-B 위암 면역치료백신의 시장성이 매우 밝습니다. 세계적으로도 한국의 위암 발생률이 타 지역보다 월등히 높아 한국인의 유전적 및 환경적 특성에 맞는 개인 맞춤형 위암치료기술의 개발이 절실합니다.

○ BVAC-B의 경쟁력

- HER2/neu 암항원을 발현하는 유방암, 위암, 췌장암, 난소암 등에 사용이 가능하므로 시장성과 사업성이 매우 높습니다. HER2/neu 암항원은 항체의약품으로 이미 검증된 약품 타깃으로, 개발 성공 시 국내 및 해외의 대규모 시장 공략이 가능합니다. 특히, 검증된 타깃 활용으로 기술이전이 용이할 수 있습니다.

- 당사의 B세포 및 단구 세포를 기반으로하는 항암면역치료백신은 Herceptin, Perjeta 등의 단일클론 항체와 같이 주작용이 단순히 HER2/neu의 신호전달 작용을 억제하는 것이 아니라 HER2/neu를 발현하고 있는 암세포를 타깃으로하는 보다 적극적인 치료 방법으로, 단일클론 항체의 약점인 암세포의 면역회피기전(암세포 표면의 HER2/neu 항원의 세포표면 발현이 없어지는 경우 단클론항체는 작용할 수 없음)을 극복할 수 있는 혁신적인 면역치료제입니다. 반면, 이들 개발 중인 HER2/neu 표적 면역치료 제품들은 수지상 세포 혹은 자가활성화 T세포에 기반한 제품들로, 강력한 항암면역작용 중 하나인 자연살해세포의 활성화를 유도하지 못 한다는 약점을 가지고 있습니다.

(다) BVAC-P○ PAP, PSMA 암항원

PAP(Prostatic Acid Phosphatase, PAP)는 전립선암의 진단에 널리 사용되는 표지자로서 인체 전립선에 가장 많이 존재하는 탈 인산화효소입니다. 전립선 상피 세포에서 생산되는 전립선 특이적인 효소로서 산성 조건 하에서 인산 모노에스텔을 가수분해합니다. 전립선비대증, 급성전립선염, 전립선결석, 전립선 종양 시 약간 상승하고 진행성 전립선암, 전립선 경색 시에는 높은 수치를 보입니다. PAP를 암항원으로 사용한 수지상세포백신인 Sipuleucel-T (Provenge, Dendreon, USA)가 2010년 미 FDA을 허가를 취득하여 현재 판매 중으로, 항원성과 임상적 유용성이 검증된 암항원입니다.

전립선 특이적 막항원(Prostate-Specific Membrane Antigen, PSMA)은 일반적으로 건강한 전립선 세포에 나타나는 세포막 단백질로 중추신경계나 정상 소장 및 대장 점막, 신세뇨관 등에서도 발현되는데, 이 중 전립선에서 가장 많이 생성됩니다. 진단적 측면으로 볼 때 정상 전립선 조직보다 전립선암 조직에서 많이 발현되며(전립선암의 90%에서 발견됨), 세포의 표면에 발현되므로 표적치료제 사용 시 종양표지자로 유용하게 사용될 수 있습니다. DNA 백신 등의 형태로 면역항암제로서 임상개발된 사례가 있습니다.

○ PAP, PSMA 암항원 발현 암종

PAP는 전이성 전립선암에 가장 높은 수치로 발현되므로 BVAC-P는 전립선암을 주 적응증으로 개발할 계획이나, 골수종, 폐암 등에서도 발현이 보고되고 있으므로 적응증 확대가 가능합니다. PSMA는 전립선암에 주로 발현되고 이외에도 폐암, 유방암, 뇌종양, 자궁암이나 난소암등의 부인암과 같은 고형암의 혈관에서도 발견되기 때문에 PSMA 표적 시 전립선암 뿐만이 아니라 타 암종으로 적응증 확대가 가능합니다.

○ BVAC-P의 개발

BVAC-P는 PAP 암항원과 PSMA 암항원의 융합형 암항원을 발현하고 동시에 자연살해 T세포의 리간드인 α-GC가 적재되어, 다양한 면역세포에 의한 전립선암 암세포 특이적 면역반응과 비특이적인 면역반응을 동시에 일으킬 수 있도록 설계되었습니다. 융합형 암항원 PAP-PSMA의 개발을 통해 이상반응을 초래할 가능성은 최소화하고 유효성은 최대화하였습니다. PAP-PSMA를 최종 암항원으로 선정하여 BVAC-P를 개발하였습니다. 2019년 전립선암 환자 대상 임상 1상 시험 계획서를 식약처에 제출하였으며, 2020년 2월 최종 승인받았습니다. 현재 연구책임자 선정 등 임상 1상 시험 준비를 진행하고 있습니다.

○ BVAC-P의 경쟁력

- 전립선암의 미충족 의학적 수요: 거세저항성 전이성 전립선암의 1차 치료제는 Abiraterone과 표적치료제인 Enzalutamide를 주로 사용합니다. 2차 치료는 Docetaxel과 같은 독성이 심한 화학항암제, 세포치료제 Sipuleucel-T, 방사선치료제 Radium-223 등이 전이 상태, 치료이력 등에 따라 복잡하게 사용되는 형편으로, 생존기간을 늘여주는 신규 치료제의 개발이 시급합니다.

- BVAC-P의 경쟁력: 전립선암에서 높은 비율로 발현하는 두 종의 암항원으로 이루어진 융합형 암항원을 사용하는 BVAC-P는 다양한 종류의 epitope을 포함하므로, 복합적이고 강력한 항암면역작용이 암세포를 살상할 수 있습니다. 또한, 자연살해 T세포와 자연살해세포의 작용으로 암세포의 면역회피작용을 일부 극복할 수 있어 비균질성의 전이암에서의 효력을 기대할 수 있습니다. Sipuleucel-T의 경우 3회 투여를 위해 3회 제조가 필요한 반면 BVAC-P는 1회 제조로 다회 투여가 가능하여 상업화의 가능성이 매우 높습니다.

(라) BVAC-M

○ BVAC-M 암항원: GP100, MAGE-A3

- GP100 암항원은 멜라닌 세포에서 발견된 흑색종 항원입니다. 661개의 아미노산으로 이루어진 멜라노마 분화 항원으로 멜라닌을 만들어내는 멜라노솜에 다량으로 존재하는 당단백입니다. 멜라노솜의 성숙과 멜라닌 합성에 관여합니다. 정상 멜라닌 세포에 비해 멜라노마의 모든 진행 단계에서 과발현됩니다. GP100이 가지고 있는 epitope는 종양침윤T세포와 순환T세포에 의해 인식이 되는 항원성이 있으며, 이에 근거하여 GP100 peptide 또는 GP100 단백질을 사용하는 암백신들의 개발이 시도되었으나 임상시험에서 유의성을 검증하지 못하였습니다.

- MAGE-A3 암항원: 암-고환 항원(cancer/testis antigen, CTA) 중 하나인 MAGE 항원은 악성흑색종에서 처음 발견된 흑색종 항원으로, 악성흑색종 뿐만 아니라 위암, 두경부암, 폐암(30%), 육종, 방광암, 간암 등에서도 발현되나 정상 조직에서는 오직 고환의 생식세포에서만 발현됩니다. 정상세포에서는 비활성화된 DNA 상태로 존재하지만 종양세포에서는 promoter 부위가 비특이적으로 탈메틸화되면서 활성화되는 것으로 추정되고 있습니다. 여러 종류의 암에서 MAGE-A 암항원이 발현되는 경우 예후가 불량하다는 것이 관찰되었습니다. MAGE-A는 진행된 암에서 나타나는 DNA의 탈메틸화와 관련되어 있는 것이 염색체 수준에서와 단백질 발현 수준에서 모두 보고되었습니다. 2006년에서 2016년 10년 사이에 MAGE-A 암항원을 타깃으로 하는 44개의 임상시험이 시행되었으며 그 중 16개는 암항원 전체를 사용한 것이고, 11개는 일부 peptide를, 그리고 6개는 mRNA를 도입한 수지상세포를 사용하였습니다. GSK에서 MAGE-A3 치료백신을 개발하여 임상 3상을 마쳤으나 약효를 입증하는 데 실패하였습니다.

○ GP100, MAGE-A3 암항원 발현 암종

암항원	암종	발현비율

GP100	흑색종	~100 %

수막종, 교아종	38 %

MAGE-A3	흑색종	76 %

비소세포성폐암	25~45 %

방광암	46.5 %

간세포암	34.6 %

○ BVAC-M의 개발

셀리드의 아데노바이러스 기술을 활용하여 GP100 암항원과 MAGE-A3 암항원을 한번에 타깃할 수 있는 제품을 개발하였습니다. 두 암항원을 사용함으로써 적용범위를 넓힐 수 있고, 암항원 발현 저하에 따른 면역회피 작용도 극복 가능합니다. BVAC-M은 현재 비임상시험 중이며, 2021년 상반기 중 흑색종 환자 대상 임상 1상 시험 계획을 식약처에 신청할 계획입니다.

○ 흑색종의 미충족 의학적 수요

- 고위험 수술 가능 흑색종 환자에서 neoadjuvant 치료법과 adjuvant 치료법이 절실합니다. 이 환자군은 재발 위험이 크고 현재 사용 중인 인터페론 치료법은 약효가 미미하고 부작용이 큽니다. BVAC-M은 항암치료백신으로 수술 후 잔존암 제거에 매우 유리하고, 기억면역반응 생성을 통해 재발을 방지할 수 있습니다.

- 면역관문저해제 치료 무반응 또는 반응 후 재발환자, 특히 BRAF 야생형 진행암인 경우 치료방법이 전무합니다. BVAC-M은 면역관문저해제와 병용투여하여 이러한 환자군에게 새로운 치료법을 제시할 수 있습니다.

○ 경쟁제품 개발현황

- GP100: Immunecellular Therapeutics사의 ICT-107은 GP100 peptide를 함유한 수지상세포백신으로 뇌종양 환자 대상 임상 3상을 진행하였으나 시험 도중 중단하였습니다. PDC*line pharma사에서 GP100과 MAGE-A3 암항원을 함유한 수지상세포주 백신을 개발 중이며 현재 임상 1상 진행 중입니다. BMS에서 GP100유래 peptide 백신을 자사의 면역관문저해제와의 병용투여로 임상 1상을 진행하였습니다.

- MAGE-A3: GSK가 MAGE-A3 폐암 백신을 개발하여 임상 3상을 진행하였으나 효력입증에 실패하였습니다. Turnstone Biologics사에서 MAGE-A3를 함유한 백시니아 바이러스 백신을 개발하여 임상 1/2상을 진행 중입니다.

○ BVAC-M의 경쟁력

- 강력하고 복합적인 항암면역반응의 활성화: 경쟁제품의 개발 실패 요인은 대부분 암세포를 살상할 수 있는 강력한 항암면역반응의 활성화 작용이 낮았기 때문입니다. CeliVax 기술을 활용한 BVAC-M은 강력하고 복합적인 항암면역반응을 유도할 수 있으므로 경쟁력이 높습니다.

- GP100 암항원과 MAGE-A3 암항원을 한 번에 타깃할 수 있는 제품으로 두 암항원을 모두 발현하는 암을 강력히 억제할 수 있고, 한 종의 암항원만 발현하는 경우에도 사용 가능하므로 적용범위를 넓힐 수 있고, 암항원 발현 저하에 따른 면역회피 작용도 극복 가능합니다.

(마) BVAC-Neo

BVAC-Neo는 완전개인맞춤형 항암치료백신 (Personalized cancer vaccine)입니다. 환자 개인의 암세포의 유전정보를 분석하여 항원성이 매우 강한 neo-antigen 기반 neo-epitope을 선정하여 peptide 형태의 암항원으로 이용하거나, 유전자 형태로 사용합니다. 환자 개인이 가진 종양세포의 항원을 탐지, 발굴해서 면역체계를 활성화시키는 백신을 제작하는 것입니다. 완전 개인 맞춤형 항원을 사용하므로, 월등한 항암효력을 기대할 수 있고, 이상반응은 최소화되므로 강력한 경쟁력을 갖습니다. 또한, 암종에 관계없이 암세포에서 돌연변이가 확인되는 모든 암종에 적용이 가능하여 매우 큰 시장을 형성할 수 있습니다.

○ BVAC-Neo 암항원: Neo-antigen

- Neo-antigen의 생성: 정상세포에 돌연변이가 지속적으로 발생하면 암화되어 암세포가 됩니다. 암세포는 인체의 정상 면역기능에 의해 제어되지만, 면역회피기능이 생긴 암세포는 암조직으로 커지게 됩니다. 암세포는 돌연변이 단백질을 발현하고, 이 중 일부는 항원성을 갖게 됩니다. 암세포에 새롭게 나타난 neo-antigen은 암세포에만 특이적으로 발현하고, 정상세포에는 전혀 발현하지 않습니다. 또한, 돌연변이에 의해 인체에 완전 새롭게 나타난 항원이므로 인체 면역체계는 이를 병원균과 같은 외부 항원으로 인식하고 면역관용 작용에 구애받지 않습니다 (그림 Neo-antigen의 항원성과 특이성, Cancer immunology research 2013).

- Neo-antigen의 발굴: 차세대 염기서열분석 기술이 보편화되고 유전체의 유전정보를 대규모로 분석할 수 있게 되면서 암 환자 개인의 유전정보를 비교적 쉽고 빠르게 확보할 수 있습니다 (그림 Neo-antigen의 발굴과 BVAC-Neo 제조 및 투여 과정, Bioorg Med Chem. 2018). 환자의 종양유래 검체에서 암세포를 분리하고 DNA를 추출한 뒤 전체 염기서열을 RNA-Seq, Exome-Seq 등의 방법으로 분석합니다. 정상 세포의 염기서열과 비교 분석해 돌연변이 염기서열을 확 인합니다. 돌연변이에 생성된 neo-antigen을 발굴하고 이로부터 neo-epitope을 유추합니다. 최근 여러 암환자에서 공통으로 발견되는 Neo-antigen이 존재하고, 이를 항암면역치료에 이용할 수 있다는 보고가 다수 발표되었습니다. 당사에서도 이러한 공통(shared) neo-antigen이나 개인 neo-antigen을 BVAC-Neo에 활용하는 방안을 연구개발 중에 있습니다.

○ BVAC-Neo의 제조 및 경쟁력

발굴한 Neo-antigen으로부터 neo-epitope을 유추하고, 이 정보를 바탕으로 9-mer 길이의 peptides나 유전자를 GMP 내에서 합성합니다. 합성한 peptide나 유전자를 항원으로 이용하여 1일 제조공정으로 BVAC-Neo를 제조합니다. 선천면역계와 적응면역계의 모든 항암면역기능을 활성화하고 면역회피기전의 암세포까지 살상할 수 있는 Celivax의 복합적이고 강력한 효력이 제일 큰 경쟁력입니다. 또한, CeliVax는 세포기반 항암치료백신으로 극소량의 peptide나 유전자로도 제품 제조가 가능하고, 1일 제조의 월등한 신속성은 어떤 치료백신보다 신속히 환자에게 제품을 공급할 수 있습니다.

○ 전 세계 개인맞춤형 항암치료백신 개발 현황

주요기관 명	개발단계	설명

Neon Therapeutics	임상 1상	BMS와 기술 제휴를 맺고 자사의 'NEO-PV-01'을 '옵디보'와 병용투여(흑색종, 비소세포폐암, 방광암)

CureVac, Moderna Therapeutics, BioNtek	임상 1상	돌연변이가 발생한 신항원의 mRNA를 제조 투여. 주요 글로벌 제약사와 공공연구 진행 중

Parker Institute	연구	신항원 기반 암 백신을 연구 변이된 신생 항원 단백질을 연구하고 이를 기반으로 하는 백신과 CAR/TCR 치료법을 발전

Vaxil biotherapeutics	1/2상	ImMucin (신항원 MCU1의 SP도메인) 사용 임상 시험 중

Advaxis	1상	Listeria와 plasmid 기반 개인 맞춤형 항암면역치료백신 개발 중

(5) 제조공정

(가) CeliVax 완제의약품 1일 제조

환자의 자가 세포를 이용하여 제조하는 개인 맞춤형 세포치료제 의약품은 다양하게 활용되고 있으며, 세포의 채집, 선별, 배양, 활성화 등의 공정이 필요합니다. 제품마다 제조기간이 최소 7일부터 28일까지 필요하며(하단 표) 또한 개인 맞춤형 제품으로 1명을 위한 롯드 생산에 고가의 인력, 원료, 시설, 장비 등이 소모되므로 제품의 생산원가가 매우 높습니다. 이에 반해 셀리드는 CeliVax 기반 BVAC 파이프라인의 1일 제조공정을 세계 최초로 개발하여 개인 맞춤형 제품임에도 불구하고 획기적 신속성과 경제성을 확보하였습니다 (그림 CeliVax 완제의약품 1일 제조).

제품	제조기간

CeliVax	1일

CAR-T	21~28일

수지상세포 백신	7~14일

T세포 치료제	21~28일

환자의 말초 혈액으로부터 림프구성분 채집술을 이용하여 말초 혈액 단핵구(PBMC, Pheripheral blood mononuclear cells)를 병원에서 채집합니다(Step 1). 채집한 PBMC를 GMP 생산시설(현재 ㈜녹십자셀 위수탁 제조)로 이송한 후, B세포 및 단구 확보, 암항원 유전자 전달 및 면역증강제 적재공정을 수행합니다. 다음 공정에서 유전자가 도입되고 면역증강제가 적재된 세포를 수집하고 세척한 후, 동결제를 가하여 바이알 충진 후 -130도 이하의 액체질소 상에 냉동 보관합니다. 품질검사를 통과한 제품은 환자투여 당일 냉동상태로 이송하여 환자 곁에서 해동한 후 정맥 주사로 투여합니다. CeliVax 완제의약품 제조공정의 경쟁력을 배가하기 위하여 현 수작업 공정의 자동화를 목표로 다양한 세포처리 장비의 적용을 시험하였으며, BVAC-C 상업화 시 도입이 가능하도록 공정 최적화를 진행 중입니다.

(나) CeliVax 완제의약품 제조 및 출하 과정

현재 임상시험에서는 등록환자 방문 후 3일째에 투여를 위한 제품을 출하하고 있습니다(그림 CeliVax 완제의약품 제조 및 출하 과정). 방문일에 림프구성분채집술을 시행하고, 1일 제조를 마칩니다. 3일에 품질검사를 수행한 후 결과를 확인하고 4일에 신속 출하를 통해 제품을 공급합니다. 예후가 좋지 않은 많은 암환자에게 적기에 신속히 의약품을 공급하는것이 시장 안착과 매출 신장에 매우 중요합니다. 그러므로 기존의 세포기반면역항암치료제(CAR-T: 2~4주 소요) 대비 셀리드의 제품들은 공급의 신속성과 경제성 양측면에서 월등한 우위를 점하고 있습니다.

(6) 원천기술: 아데노바이러스 벡터 Ad5/35 기반 기술○ 아데노바이러스 벡터 Ad5/35 기술의 개요 당사가 보유한 아데노바이러스 Ad5/35 벡터는 당사가 항암면역치료백신에 암 항원 전달을 위해 사용해 왔던 벡터입니다. Ad5/35 벡터는 복제불능 아데노바이러스 혈청형 5 (Ad5)의 돌기(knob) 유전자가 아데노바이러스 혈청형 35 (Ad35)의 돌기 유전자로 치환된 형태입니다. 이러한 변형을 통해 Ad5/35 벡터는 기존 Ad5의 세포 수용체가 아닌 인간 면역세포에 높게 발현하는 CD46 수용체를 통해 세포 내로 도입될 수 있게 됩니다. 즉, Ad5/35는 인간의 항원제시세포로 효율적으로 도입되어, 항원의 생산을 극대화할 수 있는 효율적인 백신 플랫폼입니다. 또한 Ad5/35 벡터는 Ad5 벡터와 비교했을 때, 간독성을 유발할 위험성이 현저히 낮다는 것이 보고된 바 있습니다. 실제로 ㈜셀리드에서는 벡터를 이용해 암 환자에게 암항원 유전자를 전달하면 높은 수준의 면역반응이 유도됨을 전임상 및 임상시험에서 확인한 바 있으며, 임상시험에서 다수의 환자들에게 투여되었을 때 안전성 및 독성과 관련한 문제도 발생하지 않았습니다. 따라서 당사는 Ad5/35 벡터 플랫폼을 활용하여 유망한 코비드-19 예방백신을 개발할 수 있다고 판단하였고, SARS-CoV-2 바이러스의 세포 감염에 핵심적인 역할을 하는 Spike 단백질을 유전자 형태로 Ad5/35 벡터에 도입하여 예방백신 (AdCLD-CoV19)을 개발하였습니다.

○ 아데노바이러스 벡터 기술의 유용성생명공학 기술의 발전에 따라 새로운 플랫폼의 백신 제형이 개발되기 시작했는데, 그 중 하나가 바이러스 벡터 기반 백신 (Viral vector vaccine)입니다. 벡터 기반 백신은 인체 세포에 백신 항원 유전자를 전달하여 항원 단백질을 체내에서 스스로 생성하게 하여 면역반응을 활성화합니다. 바이러스 벡터 기반 백신은 안전하며, 높은 수준의 면역반응을 유도하기 때문에 반복 투여가 필요없이 단회 투여만으로 효율적인 면역화가 가능합니다. 또한 구조적으로 바이러스에 기반하기 때문에, 항체 생성 뿐 아니라 세포독성 T 세포 면역을 효율적으로 유도할 수 있는 장점이 있습니다. 많은 바이러스가 유전자 벡터로서 연구가 되고 있으며, 그 중 아데노바이러스 (Adenovirus)는 비교적 크기가 큰 항원을 전달할 수 있기 때문에 여러 분야에 유용하게 응용되어 사용되고 있습니다. 아데노바이러스 벡터는 자가복제를 담당하는 E1 유전자를 제거한 형태로 주로 이용되며, E1 유전자가 제거된 아데노바이러스 벡터는 인체 세포에서는 자가 복제가 불가능하기 때문에 체내에서 병원성을 유발하지 않아 안전합니다.아데노바이러스 벡터를 기반으로 개발한 에볼라 백신 (존슨앤존슨)이 2020년 5월에 승인받은 사례가 있습니다. 또한, 아스트라제네카사가 침팬지 아데노바이러스 기반 코로나 백신의 허가를 2020년 12월에 받았습니다. ○ 아데노바이러스 벡터 기술의 확장성 아데노바이러스 벡터 기반 예방백신 기술은 다른 바이러스 벡터 기반 예방백신 기술과 유사하게, 벡터 게놈 내에 항원유전자를 손쉽게 교체함으로써 여러 예방백신 파이프라인을 신속하게 개발할 수 있는 확장성이 있습니다. 이번 COVID-19와 같이 신종 전염병의 유전자 정보가 파악되는 즉시 항원성이 있는 부위의 유전자를 합성하여 아데노바이러스 벡터에 삽입함으로써 백신 파이프라인을 개발할 수 있습니다. 특히, 독감, 호흡기세포융합바이러스 (Respiratory syncytial virus)와 같은 바이러스 감염증에 대한 예방백신을 개발하거나 변이 바이러스에 대한 새로운 백신을 신속히 개발하여야 할 때 매우 효율적입니다. 당사에서도 앞으로 아데노바이러스 벡터의 확장성을 활용하여 다양한 백신 파이프라인을 개발할 계획입니다. ○ 아데노바이러스 벡터 Ad5/35 기술의 경쟁력 전통적으로 백신 제형으로 많이 이용 되어 왔던 사백신 (Inactivated vaccine)과 약독화 생백신 (Attenuated vaccine)은 제작과정이 간단한 장점이 있지만, 사백신의 경우 높은 수준의 면역반응을 유도하지 못하고, 약독화 생백신은 돌연변이를 통해 병원성을 다시 획득할 수 있는 위험성이 존재합니다. 단백질 서브유닛 백신 (Subunit vaccine)은 면역 반응을 잘 유도하지 못하기 때문에 면역증강제를 함께 사용해야 한다는 제한점이 있습니다. 유전자 기반의 DNA, RNA 백신은 면역반응은 잘 유도하나 2회이상 투여해야하는 제한점이 있습니다.아데노바이러스 벡터 Ad5/35 기반 예방백신은 안전하며, 높은 수준의 면역반응을 유도하기 때문에 반복 투여가 필요없이 단회 투여만으로 효율적인 면역화가 가능합니다. 또한 구조적으로 바이러스에 기반하기 때문에, 항체 생성 뿐 아니라 세포독성 T 세포 면역을 효율적으로 유도할 수 있는 장점이 있습니다. 당 사에서 CeliVax 기술의 한 요소로서 장기간 개발해온 경험과 자료가 있기 때문에, 신속한 개발과 임상진입이 가능합니다. ○ AdCLD-CoV19 COVID-19 예방백신 COVID-19 팬데믹의 확산, 향후 재유행에 대비하기 위한 신속한 예방백신 개발을 지난 4월 시작하였습니다. 개발 플랫폼은 복제불능 아데노바이러스 벡터 (Ad5/35)를 이용하였습니다. SARS-CoV-2 바이러스의 세포 감염에 핵심적인 역할을 하는 Spike 단백질을 유전자 형태로 Ad5/35 벡터에 도입하여 예방백신 (AdCLD-CoV19)을 제작하였습니다.

AdCLD-CoV19는 투여 후 항원제시세포로 도입되어 체내에서 Spike 단백질 항원을 생산하고, 생산된 Spike 단백질은 세포 밖으로 분비됩니다. B 세포는 발현된 Spike 항원을 인식하여 활성화되며, 중화항체를 포함한 항원 특이 항체를 다량으로 생산합니다. 생성된 중화항체는 오랜기간 유지되며, 항원에 의해 활성화된 B 세포는 기억 면역을 획득합니다. 한편, 발현된 항원은 항원제시세포 표면의 MHC 분자와 결합하여 CD8 T 세포와 CD4 T 세포를 활성화시킵니다. 이렇게 활성화된 T 세포는 기억 면역을 획득하여 추후 같은 항원에 노출되었을 때 신속하고 강력한 면역반응을 재유도할 수 있게 됩니다.

SARS-CoV-2 바이러스에 감염되었을 때, 항원을 인지한 T 세포는 빠르게 항원 특이적 반응을 시작하여, 바이러스에 감염된 세포들을 초기에 제거할 수 있습니다. 또한, B 세포에 의해 생산된 중화항체는 SARS-CoV-2 바이러스를 제거하거나, 세포 수용체 결합부위 (Receptor binding domain)에 결합하여 바이러스의 세포 감염을 차단합니다 .

AdCLD-CoV19 의 마우스 유효성 시험에서 체내에서 높은 수준의 S단백질 특이적 항체 생성량을 확인하였고, 그 중화능력을 유사바이러스 시험법으로 입증하였으며, Spike 단백질 특이적 T 세포 반응도 생성됨을 확인하였습니다. 영장류 유효성 시험에서도 체내에서 높은 수준의 S단백질 특이적 항체 생성량을 확인하였고, 그 중화능력을 유사바이러스 시험법과 코로나 생바이러스 중화시험법으로 입증하였으며, Spike 단백질 특이적 T 세포 반응도 생성됨을 확인하였습니다. 이러한 비임상 유효시험 결과를 바탕으로 비임상 독성시험, 생산 검증 등을 수행 중이며, 2020년 12월 임상 1/2a상 시험 계획(IND)을 승인받고, 현재 1상에 해당하는 파트A를 마치고, 2a상에 해당하는 파트B를 진행 중입니다.

2. 주요 제품 등에 관한 사항 가. 주요 제품 등의 현황 (단위 : 천원)

품목	생산(판매)개시일	2020년
(제15기)	2019년
(제14기)	2018년
(제13기)	제품설명

매출액	비율	매출액	비율	매출액	비율

항암면역치료백신	임상 2상 시험 종료및 조건부허가 승인 후판매 개시 예정임.	-	-	-	-	-	-	- 특징: 자가 B세포 및 단구를 항원제시세포로 이용하고, 암항원과면역증강제 (α-galactosyl ceramide, α-GC) 를 함유한개인 맞춤형 의약품으로 유전자 도입 세포치료제.
- 기능: 인체 내에서 항암 작용을 나타내는 적응면역계의세포독성 T세포의 활성화와 암항원 특이적 항체 생산을 강력히유도함과 동시에 선천면역계 중 항암 작용을 지닌 자연살해세포와자연살해 T세포의 활성화를 유도. 즉, 인체에서 항암효과를 발휘할 수 있는 모든 면역반응을 동시에 유도함으로써 강력한 약효를나타냄.

COVID-19예방백신	임상 3상 시험 종료 후 품목허가 또는 임상 2상 시험 종료 후 긴급사용승인이나 조건부허가를 득할 경우 판매 개시 예정임.	-	-	-	-	-	-	- 특징: SARS-COV-2의 돌기(Spike) 단백질의 재조합유전자가 삽입된 복제 불능 아데노바이러스 전달체.- 기능: 체내 투여 후 세포성 및 체액성 면역반응을 개시하는 항원제시세포로 침투하여 돌기 단백질 항원을 대량 생산함. 생성된 항원은 COVID-19 돌기 단백질 특이적인 T 세포 및 B 세포를 자극하여, T 세포 및 B 세포의 기억 면역반응을 유도함. 예방백신을 투여받은 자는 추후 SARS-COV-2에 감염되어도, 이미 형성된 기억면역반응을 통해 B 세포가 분비하는 항체와 다량의 T세포 반응 활성화로 코로나19 감염증을 예방할 수 있음.

나. 주요 제품 등의 가격 변동 추이당사는 연구개발 및 임상시험을 진행하는 회사로 제품이 없어 제품의 가격 변동 추이를 기재하지 않았습니다.

당사가 국내 및 글로벌 임상시험을 성공적으로 종료하고 시판 승인을 받아 판매가 개시될 경우, CeliVax의 판매가격은 국가별, 암종별 상황을 고려하고 보험적용 여부 등을 반영하여 책정될 예정이며, 각 국가의 규제 당국으로부터 승인 또는 협의를 거쳐 확정될 것으로 예상합니다.

또한, COVID-19 예방백신의 판매가격 역시 판매 개시 시점의 상황과 보험적용 여부 등을 반영하여 책정될 것이며, 규제 당국과의 협의를 거쳐 확정될 것으로 예상합니다.

3. 매입에 관한 사항당사는 신약을 개발 중인 회사로 생산 및 판매 중인 제품이 없어 원재료 등의 매입 현황이 없습니다. 다만, 당사는 CeliVax 및 COVID-19 예방백신 임상을 위하여 연구시약 매입, 임상연구 및 제조 위탁을 하고 있으며, 이를 가. 매입 현황에 기술하였습니다. 가. 매입현황 (단위 : 천원)

매입유형	품목	구분	2021년 1분기
(제16기 1분기)	2020년
(제15기)	2019년
(제14기)

소모품비	연구시약	국내	295,183	773,464	120,015

지급수수료	위탁	국내	634,415	478,434	658,513

합계	929,598	1,251,898	778,528

(주) 매입액은 손익계산서의 경상연구개발비 중 소모품비 및 지급수수료이며, 정부보조금 수취분을 차감한 금액입니다.

나. 원재료 가격변동추이

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 신약을 개발 중인 회사로 생산 및 판매 중인 제품이 없어 원재료 가격변동 추이가 없습니다.

4. 생산 및 생산설비에 관한 사항가. 생산능력 및 생산실적

당사는 현재 시판제품의 판매 실적을 가지고 있지 않습니다. 다만, 당사는 2020년 11월 30일 백신 GMP센터를 완공하였으며, 당사 제품의 임상 단계에 필요한 생산과 향후 GMP 인증 후 시판 예정인 제품의 생산능력을 아래와 같이 가지고 있습니다. 아래 표에서는 각 제품별 생산능력을 표시하였습니다.

(기준일 : 2021년 3월 1일)

분류	생산규모	생산규모근거	비고

대분류	소분류	연간	단위

6F	세포유전차치료제	1,000	Lot	- 산출기준: Suite 4개 가동	-

4F	Viral Vector	990	Lot	- 산출기준: Suite 1개 가동	-

나. 생산설비에 관한 사항(단위 : 천원)

구분	자산과목	소재지	기초장부가액	당기 증감	상각	기말
장부가액

증가	감소

연구소	공구와기구	연구장비	서울	1,419,603	55,000	-	(86,749)	1,387,854

(정부보조금)	서울	(28,969)	-	-	25,752	(3,217)

계	1,390,634	55,000	-	(60,997)	1,384,637

시설장치	서울	3,750	-	-	(250)	3,500

GMP
센터	공구와 기구	성남	1,325,245	1,260,681	-	(97,819)	2,488,107

시설장치	성남	3,024,094	2,498,589	-	(238,821)	5,283,862

다. 설비의 신설/매입계획당사는 현재 본점 소재지의 기업부설연구소와 사무공간을 서울 마곡지구로 이전할 계획을 가지고 있으며, 사용면적 약 2,000평의 신사옥 건물을 설계 중에 있습니다.

5. 매출에 관한 사항 가. 매출실적 (단위 : 천원)

매출유형	2021년 1분기
(제16기 1분기)	2020년
(제15기)	2019년
(제14기)

라이선스아웃	수출	-	-	-

내수	-	-	-

소계	-	-	-

제품매출	수출	-	-	-

내수	-	-	-

소계	-	-	-

합계	수출	-	-	-

내수	-	-	-

합계	-	-	-

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 신약개발 과정에 있어 제품이나 상품의 매출 및 관련 매출원가가 발생하지 않습니다.

나. 매출원가

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 신약개발 과정에 있어 제품이나 상품의 매출 및 관련 매출원가가 발생하지 않습니다.

다. 판매경로 등(1) 판매조직

셀 리드는 CeliVax 기반기술을 활용한 5종의 항암면역치료백신 파이프라인인과 COVID-19 예방백신을 개발 중이며 현재 비임상 또는 임상 단계의 연구 중으로 시판 중인 제품은 없습니다. 따라서, 판매조직은 구성되어 있지 않습니다. 항암제 및 예방백신 판매조직은 각 제품에 만 특화된 전문성있는 마케팅/영업/학술의 일원화된 팀 구성이 필수적이며, 각 제품의 허가 일정 에 발 맞추어 전담조직을 구성할 예정입니다. (2) 판매경로

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 판매 경로 관련 해당 사항이 없습니다.

(3) 판매전략

국내의 경우 암환자의 치료가 국내 대학병원급 주요 병원으로 집중되고, 병원내 암센터를 운영하거나 암특화된 병원들이 잘 알려져 있는 만큼 이들 병원들을 중심으로 판매 기반을 다져나갈 예정입니다. 암환자를 치료하는 의료진의 경우 특히 제품의 임상결과를 가장 중요시하고, 직접 사용해 본 약제에 대한 신뢰가 높은만큼 당사의 제품을 이용하여 회사 주도적 임상시험 및 연구자 주도적 임상시험을 활발하게 실시하여 조기에 시장의 인지도를 강화하는 전략입니다. 또한 대한암학회, 한국임상암학회, 항암요법연구회 등 암 전문 의료진 그룹과의 학술적인 유대관계를 강화하여 판매기반을 다져나가고자 합니다. 국내 유일의 면역세포치료제를 시판하고 있는 녹십자셀과의 협력도 고려하고 있습니다.

해외로는 BVAC 파이프라인을 개발하면서 해외 기술 이전을 꾸준히 추진할 계획입니다. 제품의 강점이 극대화되기 위해서는 면역관문억제제 등 병용 시 효과의 상승작용을 기대할 수 있는 제품군을 보유한 글로벌 제약회사와의 협력에 집중하면서, 기존 표준치료에 미충족수요가 큰 암종 및 치료단계에 해법을 제시할 수 있는 제품으로 성장시키고자 합니다.COVID-19 예방백신의 경우 민간시장보다는 정부조달시장이 대부분을 차지할 것으로 예상하며, 백신의 허가승인을 조기에 받기 위해 최선을 다하고 있습니다.

6. 수주에 관한 사항당사는 본 보고서 작성기준일 현재 해당 사항 없습니다. 7. 시장위험과 위험관리가. 환위험 및 위험관리환위험은 환율의 변동으로 인하여 금융상품의 미래현금흐름에 대한 공정가치가 변동할 위험입니다. 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 기능통화 이외의 외화로 표시된 화폐성 자산이 없어 당사의 손익에 미치는 영향은 중요하지 않습니다.

나. 유동성위험 및 위험관리유동성위험이란 당사가 일시적인 자금부족으로 정해진 결제시점에서 결제의무를 이행하지 못함으로써 거래 상대방의 자금조달계획 등에 악영향을 미치게 되는 위험을 의미합니다. 당사는 차입금이 없으며, 재무안정성이 양호합니다. 또한, 당사는 적정 유동성의 유지를 위하여 주기적인 자금수지 예측, 조정을 통해 유동성위험을 관리하고 있습니다.

다. 시장위험과 위험관리

시장위험은 미래의 시장 이자율 변동에 따라 예금 또는 차입금 등에서 발생하는 이자수익 및 이자비용이 변동될 위험을 뜻합니다. 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 변동금리부 조건의 예금과 차입금이 없어 당사의 손익에 미치는 영향은 중요하지 않습니다.

라. 기타위험 및 위험관리상기 언급된 위험들 이외에 대한 자세한 사항은 - III. 재무에 관한사항 - 5. 재무제표 주석을 참조하시기 바랍니다. 8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황당사는 본 보고서 작성기준일 현재 해당 사항 없습니다.

9. 경영상의 주요 계약 가. 라이선스 아웃(License-out) 계약 본 보고서 작성기준일 현재 당사가 체결한 라이선스 아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다.

[라이선스 아웃 계약 총괄표]

(단위 : 천달러)

품목	계약
상대방	대상지역	계약
체결일	계약
종료일	계약
금액	진행
단계

BVAC-C	Neo ImmuneTech	미국	2014.12.20	특허만료일
(특허권 존속기간의 연장기간을 포함함)	567	비임상

합 계	567

① 계약상대방	NeoImmuneTech

② 계약내용	- BVAC-C과 관련된 기술 및 특허를 미국에서 실시할 수 있는 독점배타적 전용 실시권
- 당사의 사전 동의에 따라, 제3자에 대한 재실시권

③ 대상지역	미국

④ 계약기간	계약체결일: 2014.12.20
계약종료일: 특허만료일(특허권 존속기간의 연장기간을 포함)

⑤ 총 계약금액	$567,000, 로열티 및 재실시권 수익분배는 별도

⑥ 수취금액	금액>
계약금(Upfront Payment) : $567,000
금액>
해당 사항 없음

⑦ 계약조건	계약금(Upfront Payment) : $567,000
- 수취조건 : 계약체결 시
로열티(Royalty): 제품 순매출의 4%
- 수취조건 : 각 회계연도의 마지막 날부터 90일 이내

⑨ 대상기술	BVAC-C (HPV 감염으로부터 유발되는 암 및 감염질환치료 목적으로 개발하고 있는 치료제)

⑩ 개발 진행경과	자가세포를 원료로 사용하는 세포유전자치료제로서, 미국 내 생산기반을 마련하고 IND 신청을 준비 중임