에이비엘바이오 사업보고서 (2023.12)
7. 기타 참고사항

가. 지적재산권 보유 현황

보고서 제출일 현재 당사의 지적재산권 보유 현황(요약)은 다음과 같습니다.

번호	내용	권리자	권리구분

1	DLL4에 특이적으로 결합하는신규 단일클론항체 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

2	DLL4와 VEGF에 특이적으로 결합하는신규 이중표적 단백질 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

3	항 ROR1 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

4	항 B7-H4/항 4-1BB 이중특이적 항체 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

5	항 B7-H3 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

6	항 BCMA 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

7	BCMA 및 4-1BB에 특이적으로 결합하는 이중항체	에이비엘바이오	특허

8	항 EGFR/항 4-1BB 이중항체 및 그 용도	에이비엘바이오/ 유한양행	특허

9	항 4-1BB 항체 및 그의 용도	에이비엘바이오	특허

10	항 CLAUDIN18.2/항 4-1BB 이중항체 및 용도	에이비엘바이오/ I-Mab	특허

11	안정성이 개선된 항체-약물 결합체 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

12	항체-약물 접합체 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

13	인간 ROR1에 대한 항체를 포함하는항체-약물 접합체 및 이의 용도	에이비엘바이오/ 레고켐바이오	특허

14	항 a -syn 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

15	알파-시누클레인에 대한 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

16	a -syn/IGF1R에 대한 이중 특이 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

17	a -syn/IGF1R에 대한 이중 특이 항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

18	단백질 A 친화성 크로마토그래피를 이용한 생리활성 펩티드의 정제	에이비엘바이오	특허

19	알파-시누클레인병증의 치료를 위한 이중 특이 항체	에이비엘바이오	특허

20	항 PD-L1/항 LAG3 이중항체 및 그 용도	에이비엘바이오	특허

21	항 PD-L1/항 4-1BB 이중항체 및 그 용도	에이비엘바이오/ I-Mab	특허

22	항 PD-L1/항 B7-H3 이중항체 및 그 용도	에이비엘바이오/ I-Mab	특허

23	TAA1xTCE1 이중 특이 항체 요법	에이비엘바이오/ I-Mab	특허

24	TAA1xTCE1 이중 특이 항체 요법(2)	에이비엘바이오/ I-Mab	특허

25	항 CLL-1 항체 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

26	TAA2 결합 항체, 이를 포함하는 이중 특이 항체 및 이의 용도	에이비엘바이오	특허

27	TAA3xTCE2 이중 특이 항체 요법	에이비엘 바이오/ I-Mab	특허

28	TAA3xTCE2 이중 특이 항체 요법(2)	에이비엘 바이오/ I-Mab	특허

29	TAA4xTCE3 이중 특이 항체 요법	에이비엘 바이오	특허

30	ablbio(로고)	에이비엘바이오	상표

31	ABLBIO	에이비엘바이오	상표

32	ablbio(로고)	에이비엘바이오	상표

33	ablbio(제42류)	에이비엘바이오	상표

34	GRABODY	에이비엘바이오	상표

35	GRABODY(제5류)	에이비엘바이오	상표

36	GRABODY(제42류)

37	Grabody(로고)	에이비엘바이오	상표

(주1) 보고서 제출일 현재의 특허 및 상표 현황을 반영한 목록입니다(소멸건 삭제, 정규출원 등 신규 건 반영) .

※상세 현황은 '상세표-4. 지적재산권 보유 현황(상세)' 참조

나. 관련 법령 또는 정부의 규제신약개발 사업은 인간의 건강 및 생명에 직접적인 영향을 미치는 의약품의 연구, 개발 및 제조와 관련되어 있으므로, 엄격한 윤리기준 뿐만 아니라 제품 개발부터 비임상, 임상시험, 인허가 및 제조, 유통, 판매 등에 이르기까지 매우 복잡하고 다양한 규제 및 정책의 규율을 받습니다. 국내에서의 '약사법', '의약품 등의 안전에 관한 규칙'등과 관련 법령 등 뿐만 아니라, 해외에서도 각 국가별 법령 및 정부의 규제를 준수하여야 합니다. 따라서, 당사는 내외부 전문가에 의한 엄격한 감독 및 관리를 시행하여 각 국가의 관련 법령 및 정부의 규제를 준수하고 있습니다. 다. 환경물질의 배출 또는 환경보호와 관련된 사항당사는 법률에서 정하고 있는 환경분야 규제사항(대기, 수질, 폐기물, 위험물 외 기 타)을 철저히 준수하고 있습니다. 분야별 법규 및 지침 뿐만 아니라 관련 개정사항 및변경사항 역시 수시로 확인하여 전체적인 환경 관련 법규사항에 대처하고 있습니다. 라. 산업분석 ※ 산업분석 내용의 이해를 돕기 위한 전문용어 해설은 'XII. 상세표'를 참조해주시기 바랍니다.

※상세 현황은 '상세표-5. 용어해설' 참조

(1) 산업의 특성 1) 바이오산업의 정의 및 개념바이오산업(Bioindustry)은 바이오기술을 바탕으로 생물체의 기능 및 정보를 활용하여 제품 및 서비스 등 다양한 고부가가치를 생산하는 산업으로 DNAㆍ단백질ㆍ세포 등의 생명체 관련 기술(Biotechnology)을 직접 활용해 의약품(의약바이오), 농업(그린바이오) 뿐만 아니라 화학ㆍ에너지(산업바이오) 및 ITㆍNTㆍAI 등 첨단 기술과의 융합(융합바이오)으로 응용 범위가 확대되고 있습니다.그 중 당사가 영위하고 있는 의약 바이오(Red Biotechnology) 산업은 질병의 치료 등에 활용되는 의약품을 개발하는 분야로서 바이오산업의 최대 구성비를 차지하고 있으며, 재조합 바이오 의약품, 저분자 의약품, 재생 의약품 및 바이오의약 기반 구축 기술 등으로 구성됩니다.

의약 바이오	재조합 바이오 의약품	항체치료제, 단백질의약품, 백신, 유전자의약품

저분자 의약품	저분자 의약품, 천연물 의약품

재생 의약품	세포치료제, 조직치료제, 바이오인공장기 등

바이오의약 기반 구축 기술	기반 구축 기술

2) 바이오 의약품 산업으로의 변화

기존 저분자 합성의약품 산업이 심각한 위기에 직면한 가운데, 바이오 의약품 분야가전체 의약 바이오 산업의 성장을 견인하는 동력으로 작용하고 있습니다. 다국적 제약사들의 바이오 신약은 이미 전 세계 의약품 매출의 성장을 견인하고 있고, 국내에서도 최근에는 기존 제약사들은 물론 대기업까지도 바이오 의약품 산업에 진출하고 있습니다. 바이오 의약품 산업에 대한 환경 변화는 다양한 요인에 의하여 변화하고 있습니다. 의료비용의 급증, 시장의 확대 및 다변화, 삶의 질 향상을 위한 요구 증대, 고령화 사회 도래 및 생산인구 감소 등의 경제적, 사회적 요인으로 인하여 의약 바이오 산업에 우호적인 환경이 조성되고 있습니다. 또한 정부 차원에서도 신성장 동력으로서 바이오 산업의 중요성을 인지하고 육성하고자 노력하고 있습니다. 기술적 환경에 있어서도 유전자 분석 기술의 비약적 발전, 만성 및 난치성 질환 발병률 증가에 따른 바이오 신약 개발 요구 확대 등으로 인하여 바이오 의약품에 대한 기대가 커지고 있습니다.

(2) 시장현황1) 바이오 의약품 시장

의약품은 일반적으로 화학합성 의약품과 바이오 의약품으로 구분할 수 있는데 바이오 의약품은 사람이나 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로서 생물학적 제제, 유전자재조합 의약품, 세포배양 의약품, 세포치료제, 유전자 치료제, 기타 식약처장이 인정하는 제제를 말합니다.

구분	바이오 의약품	화학합성 의약품

정의	- 사람이나 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품	- 화학적 방법으로 약효 성분을 추출하여 만들어낸 의약품

특징	- 분자량이 매우 크고 복잡한 3차원 구조를 가짐
- 살아있는 세포를 통해 매우 복잡한 생물학적 공정
- 주로 유전자재조합을 통해 형질도입된 숙주세포를 배양하고 필요한 물질을 추출하는 복잡한 생산공정	- 분자량이 매우 작음(500 Dalton 이하)
- 화학적 구조가 잘 밝혀져 있음
- 화학물질의 화학반응을 통해 비교적 간단한 화학 생산공정

투약법	- 정맥/피하 주사	- 경구 투약(먹는 약)

가격	- 고가/높음	- 상대적으로 저가/낮음

부작용	- 부작용 경미함
(특정부위 부작용, 작용기전에 의한 국소 부작용)	- 부작용 높음
(인체의 전 부분에 작용, 예상 불가능한 부작용)

2) 항체의약품 시장

1975년 새로운 의약품 기술로 탄생한 항체 의약품 시장은 2000년 대에 들어서서 본격적으로 시장 판도를 바꾸는 기술로 각광을 받기 시작하였습니다. 현재 항체 의약품은 blockbuster 의약품들이 상당수를 차지하고 있으며, 2028년까지도 Top 10 selling 의약품 중 5개 의약품이 항체 의약품일 것으로 예상하고 있습니다.

출처: Evaluate Ltd (August 14, 2023)

3) 면역관문 조절 치료제 시장

면역관문 조절 치료제는 약물 표적의 대상을 암세포로 삼아 암세포를 직접 괴사시키는 방향에서 암환자의 면역 체계를 활성화하여 암세포를 제거하는 방향으로 인식의 틀을 전환한 치료 요법입니다. 후천적으로 적응된 면역 반응(Adaptive or acquired immune response)의 특성을 치료에 이용함에 따라 암세포 항원을 한번 인지한 T 세포는 그 인지 기능을 기억할 수 있으므로 장기적인 치료 효능과 전이암에 대한 억제효능도 함께 기대할 수 있는 치료 요법이라 할 수 있습니다. 대표적인 면역관문 조절 항암 항체의약품으로는 2011년 FDA 승인을 받은 CTLA-4 항체, 2014년 FDA 승인을 받은 PD-1 항체 및 2016/2017년 승인된 PD-L1 항체 등이 있으며, 암종 및 암환자에 따라 약물 반응성이 다르게 나타나기는 하지만 반응을 보이는 암환자들에서는 매우 성공적인 임상 결과를 보여주고 있어 기존 항암 치료제의 한계를 뛰어넘을 차세대 항암 항체의약품으로 주목 받고 있습니다.

출처: Evaluate Ltd (2024.01)

4) 병용요법 및 이중항체 시장

새로운 면역관문 조절 항체 개발 분야와 더불어 면역관문 조절 항체들 간의 혹은 면역관문 조절 항체와 기존의 항암 치료요법들 간의 병용 요법(Combination therapy)으로 항암 효능을 배가시키고자 하는 전략이 항암 항체의약품 개발의 또 다른 축으로활발하게 연구되고 있습니다.앞서 언급하였듯이 기존의 면역관문 조절 항체의약품들은 암종과 암환자에 따라 약물의 효능이 매우 다르게 나타나는 임상 결과들을 보이고 있습니다. 이러한 문제의 해결을 위해 면역관문 조절 항체와의 병용 투여 임상 연구가 매우 활발하게 진행되고있습니다. PD1/PD-L1 의 단독요법 임상시험은 계속 감소하고 있는 반면, 다른 면역항암제 , 표적항암제 , 화학치료제 및 방사능 치료법과 병용하는 임상시험의 수는 증가하고 있습니다 . 이러한 예로 , PD1/PD-L1을 포함한 면역관문 항체의약품의 병용 임상 시험은 매년 증가해 2020년 기준 세계적으로 5,683건이 진행되었으며 , 이는 2017년 보고된 시험 건수보다 278% 증가한 수치입니다 . (출처 : Cancer research institute, CRI, Feb 10, 2022) 뿐만 아니라, 미국에서는 현재 면역관문 조절 치료제와 기타 치료법을 결합한 약 5,000건의 임상시험이 진행되고 있습니다. 그리고 일부 비소세포폐암 환자를 위한 화학치료제 및 면역관문 조절 치료제를 포함한 여러 병용요법들은 이미 몇몇 암종에 대한표준 치료법으로 자리잡았습니다. (출처: Combining immunotherapy with other treatments is showing great promise against a variety of cancers, September, 2022)

면역관문 조절 항암치료제 개발에 있어 병용 투여 요법뿐만 아니라 이중항체(Bispecific antibody) 기술을 통해 1) 서로 다른 두 면역관문 조절 타깃을 동시에 결합하거나2) T cell engager와 유사한 개념으로 면역관문 조절 타깃과 항암 특이 항원을 결합하는 등의 새로운 방법도 주목받고 있습니다.병용 투여 요법의 경우에는 암환자의 상태 혹은 필요에 따라 각기 다른 표적에 대한 치료제들의 투여 용량과 투여 일정(simultaneous: 동시 투여, sequential: 순차적 투여, on and off schedule: 필요에 따른 투여)을 유연하게 조율하여 효능을 극대화하면서 부작용은 적게 관리할 수 있는 장점이 있습니다.

T cell engager 개념으로 개발되는 이중항체의 경우에는 표적이 되는 암세포들 주변으로 암세포 괴사 활성을 가진 면역세포들을 보다 가깝게 접근하도록 유도함으로써 항암 효능의 상승 효과(Synergic effect)를 기대할 수 있습니다.

5) 퇴행성뇌질환 시장

퇴행성뇌질환(Neurodegenerative disease)이란, 신경계의 한 부분 혹은 여러 부분에서 서서히 끊임없이 진행하는 신경세포의 사멸로 인한 병들을 통칭하며 전형적으로 신경 기능의 점진적인 저하를 유발하는 장애로 분류됩니다. 퇴행성뇌질환은 주요 증상과 침범되는 뇌 부위를 고려하여 구분되며 대표적 질환으로 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 다발성경화증(MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등을 포함합니다.퇴행성뇌질환 중 가장 발병률이 높은 질환은 알츠하이머병과 파킨슨병으로, 전 세계적으로 알츠하이머병과 치매로 고통받는 환자는 4천 5백만명, 파킨슨병 환자는 천만명 이상으로 추정됩니다. 퇴행성뇌질환 중 발병률이 가장 높은 알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD)은 노인에게 치매를 일으키는 대표적 질환으로, 기억력을 포함한 인지기능의 악화가 점진적으로 진행됩니다.

알츠하이머병 다음으로 흔한 파킨슨병(Parkinson's disease: PD)은 중뇌 내 흑질에서 도파민 분비 부족으로 인해 발병하는 질병으로 팔, 다리, 얼굴의 떨림이나 마비, 강직, 서동 등으로 인한 운동 장애 및 자세 불안전성 등을 초래합니다.인구 고령화에 따라 향후 퇴행성뇌질환 유병률 및 관련 의료비용이 지속적으로 증가할 것으로 예상되며 이에 따라 효과적 치료제 개발에 대한 수요가 확대될 전망입니 다. 인구 고령화, 신속한 기술 진보 및 기술 융합, 초기 진단기술의 발전, 미국 FDA 규정 변화 등의 요인은 퇴행성뇌질환 치료제 시장 성장에 긍정적 요인으로 작용할 것으로 전망하고 있습니다. 노인 인구 증가는 건강한 노년 준비 트렌드, 퇴행성뇌질환에 대한 관심 증가, 적절한 환자 치료 계획을 제공할 수 있는 전문 의료 인프라 및 효과적 질환 치료제의 수요 확대 등을 초래하여 관련 시장 성장을 견인할 것으로 전망됩니다. 또한, 증상 완화 위주의 기존 약물 요법에서 나아가 근본적인 발병 기전을 표적으로 하는 질환 조절 치료제의 개발은 퇴행성뇌질환 치료 분야에 혁명을 일으킬 것으로 기대하고 있습니다.

(3) 시장 규모 및 전망 1) 이중항체 시장항체의약품 중에서도 이중항체를 이용한 치료제는 기존 의약품의 병용 투여시 단점을 해결할 수 있는 대책으로 각광받을 뿐만 아니라, 기존 단일항체보다 효능은 높이고 부작용은 감소시킬 수 있는 장점을 바탕으로 매년 지속적으로 성장하고 있습니다.Kuick Research에 따르면 2023년 말까지 11개의 이중항체 치료제가 승인되었고 약 600개의 임상이 진행중입니다. 또한, 이중항체 치료제 시장은 2019년에 26억 달러를초과하였으며 2030년에는 802억 달러로 연평균 약 37%의 가파른 성장세를 보일 것으로 전망됩니다. (출처: Research and Market, August 08, 2023)이중항체 플랫폼을 이용한 치료제는 다양한 약물 조합이 가능한 장점이 있으며 크게T cell Engagement, Blocking Cytokines, Dual Targeting, Half-life Extension, NK-Cell Engagement 및 기타 조합을 예로 들 수 있습니다. 여러 이중항체 조합 중에 당사는 현재 T cell Engagement, Dual Targeting 및 기타 조합의 신약을 개발 중에 있습니다.

출처: Research and Market (August 08, 2023)

2) 항암제 시장

2020년 발표된 WHO와 Globocan의 통계에 따르면 2020년 한 해 전 세계에서 약 천만명이 암에 의해 사망하였으며, 이는 같은 해 전 세계 사망인구의 16.95%에 해당합니다. 또한, 2024년 2월에 발표한 WHO 산하 국제암연구소 (International agency for research on cancer, IARC)의 통계에 따르면 2022년 약 2,000만명이었던 전 세계 암환자는 2050년까지 약 77% 증가하여 약 3,500만명에 다다를 것으로 전망하고 있습니다 .

이러한 암환자의 증가와 더불어 항암화학요법에서 면역을 활용한 치료제까지 암을 정복하기 위한 인간의 노력은 끊임없이 지속되어 왔으며, 그 결과 항암제는 주요 질병 치료제 중 가장 큰 시장점유율과 함께 2024년까지 연평균 12.2%의 높은 성장세를 나타낼 것으로 전망됩니다. Evaluate Pharma에 따르면 항암제 시장은 2022년 약 16%에서 2028년에는 22% 점유율을 차지하며 약 3,460억 달러 규모 시장으로 성장할 것으로 전망하고 있습니다.

출처: Evaluate Ltd (August 14, 2023)

면역항암제 시장의 경우 무엇을 없앨 것인가라는 기존 표적 항암제의 트렌드에서 환자 스스로 암을 이겨내는 면역치료 개념으로 변화하면서 더욱 각광받고 있습니다. 이러한 면역항암제는 Merck 사, BMS 사, Roche 사, AstraZeneca 사 등의 글로벌 제약사들이 시장을 주도하고 있습니다. 이러한 글로벌 제약사들은 이미 신약 개발에 성공하여 Keytruda, Opdivo, Tecentriq 및 Imfinzi 등의 신약을 출시하였으며, 이들 신약의 매출 또한 가파르게 성장하고 있습니다.

출처: Evaluate Ltd (2024.01)

당사가 집중하고 있는 이중항체 기반의 면역항암제 분야는 개발 초기단계임에도 불구하고 아래 표와 같이 상당한 규모의 기술이전 계약이 체결되고 있습니다. 이는 기존 치료법의 한계가 존재하고 기술수요가 높은 시장이기 때문에 가능한 것입니다.

출처: Cortellis, 키움증권 리서치센터 2021.11.17 (2022.02.23 modified)

3) 퇴행성뇌질환 치료제 시장

당사가 주력하고 있는 이중항체 기반 퇴행성뇌질환 치료제 분야 역시 아래 표와 같이상당한 규모의 기술이전 계약이 체결되고 있습니다. 아래의 글로벌 기술이전 사례는 퇴행성뇌질환 치료제 시장의 unmet needs가 높다는 것을 뒷받침 해주기에 충분합니다.

출처: Bloomberg, 이베스트투자증권 리서치센터 2021.12.13 (2022.02.23 modified)

① 파킨슨병 치료제 시장

전 세계적으로 인구고령화가 급속히 진행됨에 따라 향후 65세 이상의 파킨슨병 유병환자 수는 점진적으로 증가할 전망이며, 글로벌 시장규모는 2022년 약 30억 달러에서 연평균 9%로 성장하여 2028년 약 50억 달러 규모가 될 것으로 전망됩니다.다국적 제약사들이 파킨슨병 치료제 개발을 주도하고 있으며, 현재 34개의 약품이 출시되었으나 파킨슨병의 근본적인 원인을 치료할 수 있는 치료제 개발은 여전히 난항을 겪고 있는 상황입니다.

출처: Evaluate Ltd (2024.01)

② 알츠하이머병 치료제 시장

전 세계적으로 인구고령화가 급속히 진행됨에 따라 향후 60세 이상의 알츠하이머병 유병환자 수는 점진적으로 증가할 전망이며, 글로벌 시장규모는 2022년 약 7억 달러에서 연평균 57.3%로 성장하여 2028년 약 113억 달러 규모가 될 것으로 전망됩니 다. 2021년 6월 7일 Biogen 사의 Aduhelm(약품명: Aducanumab)이 FDA 최초 알츠하이머 항체 치료제로 시판허가를 받은 뒤, Biogen 사와 Eisai 사의 베타 아밀로이드(Beta-amyloid) 타깃의 알츠하이머병 표적치료제 Leqembi(약품명: lecanemab)가 2022년 5월에 우선심사(Priority review) 및 조건부허가 프로그램을 통하여 가속승인(Accelerated approval pathway) 심사 과정을 본격적으로 밟게 되었습니다. 2023년 1월 6일 미국 FDA는 Biogen 사와 Eisai 사의 Leqembi를 가속승인하였으며, 같은 해 7월 정식승인이 이루어졌습니다. 뿐만 아니라, Eli Lilly 사에서 개발 중인 Donanemab도 2024년 중에 정식승인 받을 것으로 예상되면서 알츠하이머 시장의 본격적인 개화가 시작될 것으로 전망됩니다.

출처: Evaluate Ltd (2024.01)

4) ADC 시장ADC(Antibody-drug conjugate)는 항체-약물 접합체를 일컬으며 기본적인 작용기전은 항체와 약물을 링커(Linker) 기술로 접합시켜 암세포를 직접적으로 타깃하는 것입니다. 2000년 Pfizer 사의 ADC치료제 Mylotarg가 처음으로 FDA 승인을 받은 이후로 다수의 ADC치료제가 출시되었습니다. 한편, 임상시험 진행 중인 대부분의 ADC는 연결고리인 링커의 혈중 안정성이 떨어진다는 문제점이 제기되었으나, 링커기술의 완성도가 향상될 시 항암효과를 직접적으로 낼 수 있다는 측면에서 차세대 항암기술 중 하나로 평가되고 있습니다. 글로벌데이터 자료에 의하면 이러한 ADC치료제 시장규모(매출액)는 2022년 기준 약 75억 달러에서 2029년 약 261억 달러에 이를 것으로 전망됩니다.

출처: 글로벌데이터, 미래에셋증권 리서치센터 (2023.07)

특히, AstraZeneca 사와 Daiichi Sankyo 사가 개발한 'Enhertu(성분명: trastuzumabderuxtecan)'가 최초로 HER2 저발현 유방암 치료제로서 2022년 8월 미국 FDA의 승인을 획득하고, Gilead 사의 TROP-2 ADC 'Trodelvy(성분명: sacituzumab govitecan)' 역시HR 양성(+) 및 HER2 음성(-) 유방암 치료제로서 2023년 2월 미국 FDA와 같은 해 5월 국내 식품의약품안전처의 승인을 받으면서 3세대 페이로드(Payload)인 '토포이소머라아제 저해제(Topoisomerase inhibitors)'가 급부상하였습니다. 이에 따라 ADC가 항암제 시장에서 각광받는 '모달리티(Modality)'로 자리 잡으며 많은 글로벌 제약사 및 바이오 기업들이 ADC 개발에 뛰어든 만큼 ADC 시장은 더욱 크게 성장할것으로 전망됩니다.

출처: Bio Korea, Back Bay, 미래에셋증권 리서치센터 (2023.07)

Back Bay 리서치 자료에 따르면, 2018년 이후 ADC 관련 딜 수는 급격히 증가하였으며, 이 중 대부분이 후보물질 발굴 단계와 비임상 단계에서 이루어졌습니다. 같은 기간에 Merck 사가 가장 활발하게 ADC 딜을 체결하였는데, 대표적으로 2020년 VelosBio 사 인수(28억 달러) 및 2022년 Sichuan Kelun 사로부터의 기술도입 계약(95억달러)을 들 수 있습니다. 그리고, 2023년 3월 Pfizer 사의 Seagen 사 인수(430억 달 러) 사례 및 같은 해 6월 ADC CDMO 사업을 진행하던 Lonza 사의 Synaffix 사 인수1억 유로) 사례 등 ADC 관련 인수 사례도 계속해서 증가하는 추세입니다.

출처: 글로벌데이터, 미래에셋증권 리서치센터 (2023.07)

(4) 개발 및 경쟁 현황1) 경쟁형태

① 신생혈관 억제 항암항체 / 단일 항암항체

20세기 중반부터 암환자 치료에 사용되어 오고 있는 화학요법 기반(Chemothearpy)제1세대 항암제인 합성화합물 기반 화학항암제는 암세포뿐만 아니라 우리 인체의 정상세포에도 많은 손상을 입히는 부작용들이 있지만 개선된 치료 방법이 개발되지 않아 반세기 이상 계속 사용되어 왔습니다. 화학항암제가 약효 대비 부작용이 많은 이유는 작용하는 기전이 일반적인 세포 독성(Cytotoxic)에 기반한 약물이기에 암세포만큼은 아니지만 세포 분열이 빠른 정상 세포에도 작용하여 사멸시키는 활성을 가지고 있기 때문입니다. 대표적인 예로 모낭세포에 영향을 주어 나타나는 탈모 증상이나골수세포에 영향을 주어 면역력이 약화되는 현상을 관찰할 수 있습니다.이에 비해 표적항암제는 주로 세포 증식의 주도적인 역할을 수행하는 특정 신호 전달체계의 단백질 등을 표적하는 항암제들로서 기존의 화학항암제에 비해 부작용을 크게 줄이며 항암 활성을 유지하여 2세대 항암제로 각광 받기 시작하였습니다.

표적항암제는 크게 두 가지 전략으로 약물을 개발할 수 있는데 저분자화합물을 타깃하여 단백질의 활성을 억제하는 방법과 타깃하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 개발하는 방법으로 구분될 수 있습니다. 예를 들어, 표피성장인자(Epidermal growth factor, EGF)의 경우, 암세포 표면에 과발현하는 표피성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor, EGFR)에 작용하여 표피성장인자 신호 전달 경로를 자극하여 암세포의 증식을 활성화시키는 기능을 가지고 있습니다. 저분자 합성화합물인 gefitinib(브랜드명: Iressa, 개발사: AstraZeneca/Teva)는 표피성장인자 수용체의 세포막 내부 부분에 존재하는 활성화 부위에 결합하여 그 기능을 억제함으로써 신호 전달 체계에 의한 암세포 증식을 저해하는 작용 기전을 보여주는 표적항암제입니다. 반면에, 표피성장인자 수용체의 세포막 외부 부위에 특이적으로 결합하는 항체인 cetuximab(브랜드명: Erbitux, 개발사: BMS/Merck)은 표피성장인자 수용체의 활성화 과정에 필수적인 수용체의 이합체화(Dimerization)를 억제하여 신호 전달 과정을 저해함과 동시에 항체의 Fc 부위를 통하여 표피성장인자 수용체 과발현 암세포를 사멸(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)시키는 작용기전으로 암세포의 증식을 막는 항체 기반 표적항암제입니다.

그리고, 항체 기반 표적항암제의 경우에 타깃 단백질에 대한 결합 특이성이 저분자화합물에 비해 월등히 뛰어나기에 부작용이 일반적으로 적게 관찰됩니다. 이러한 측면에서 표적항암제 개발 분야 역시 저분자 합성화합물보다는 항체 기반 치료제 개발 분야가 시장을 선도하고 있으며, 이러한 대표적인 예로 1997년 개발된 CD20 발현 암세포를 타깃으로 하는 항체 기반 표적항암제 rituximab(브랜드명: Rituxan, 개발사: IDEC/Genentech)과 1998년 개발된 HER2 과발현 암세포를 타깃으로 하는 항체 기반 치료제 trastuzumab(브랜드명: Herceptin, 개발사: Genentech) 등이 있습니다. FDA의 허가 승인을 받은 다양한 항체 기반 표적항암제들의 임상 성공에 따라 항암제 분야의 일대 변혁을 불러왔으며, 이후 여러 글로벌 제약사들이 bevacizumab, cetuximab, ramucirumab, panitutumab 등을 포함한 여러가지 항체 기반 표적항암제를 개발하여 왔습니다.

ABL001 이중항체의 경우 신생혈관 형성과정(Angiogenesis)에 중요한 역할을 하는 VEGF와 DLL4에 결합하는 표적항암제입니다. 신생혈관억제제는 암세포를 직접 공격하는 표적항암제와는 다르게 암세포의 성장에 필요한 영양분과 산소 공급을 담당하는 암조직 혈관형성 작용을 억제하여 암세포를 간접적으로 괴사시키는 표적항암제라 할 수 있습니다. 암조직 신생혈관 형성작용은 혈관내피세포의 증식과 이동을 촉진하는 혈관내피세포성장인자(Vascular endothelial growth factor, VEGF)와 그 수용체(VEGFR)에 의해 전달되는 신호전달 경로가 가장 중요한 것으로 알려져 있습니다.따라서, 신생혈관억제 기능을 기반으로 개발된 표적항암제들은 주로 VEGF/VEGFR신호 전달 경로를 막는 물질들이며 저분자 합성화합물들로는 VEGFR의 활성 부위를억제하는 sorafenib(브랜드명: Nexavar, 개발사: Bayer/Onyx Pharmaceuticals), sunitinib(브랜드명: Sutent, 개발사: Pfizer) 등이 있고 항체 치료제들로는 VEGF를 결합하는 bevacizumab, VEGFR-2를 결합하는 ramucirumab 등이 있습니다. 상기 신생혈관 억제제들은 모두 허가 기관의 승인을 얻어 암환자 치료에 사용되고 있으나,일부 환자들에게는 VEGF 억제제의 내성이 보고되는 등 보다 강한 신생혈관 억제활성을 가진 약물들의 개발이 활발하게 진행되고 있습니다. DLL4/Notch 신호 전달 경로 역시 신생혈관형성 및 안정화에 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있고 VEGF/VEGFR-2 와는 다른 작용 기전을 가지고 있어 두 가지 신호 전달 경로를 동시에 억제하였을 경우 보다 강한 신생혈관형성 억제 활성을 기대할 수 있습니다. 이러한 배경 하에 당사는 VEGF와 DLL4 를 동시에 결합하는 이중항체 ABL001을 개발하여 임상 시험을 수행 중에 있고 동일 타깃의 이중항체를 개발하는 경쟁 업체로는 OncXerna Therapeutics 사와 AbbVie 사가 있습니다.

② 면역항암항체

표적항암제가 항암치료의 혁명을 일으킨지 15년도 안 된 2011년에 BMS 사가 CTLA-4라고 하는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)에 대한 항체를 FDA로부터 승인을 받았습니다. 그리고 3년 후인 2014년에 Merck 사와 BMS 사가 PD-1이라고 하는 면역관문억제제에 대한 항체를 FDA로부터 허가를 받으며 제3세대 항암치료제인 면역항암제 치료 시대의 문을 열게 됩니다. 면역항암제 치료 시대의 문을 열게 된 공로를 인정받은 제임스 앨리슨 미국 텍사스대 MD 앤더슨 암센터 교수와 다스쿠 혼조 일본 교토대 교수는 2018년 노벨생리의학상을 받았습니다. 면역항암제는 면역세포들을 이용해 암을 치료하는 원리로 작용합니다. 우리 몸에 있는 면역세포는 암세포가 생기면 이를 감지하고 암세포를 사멸하고자 활성화 되는데 이때 발현하는 대표적인 물질중의 하나가 PD-1입니다. 그런데 암세포 역시 PD-L1이라고 하는 물질을 발현하여 T 세포에 있는 PD-1과 결합함으로써 T 세포의 활성을 억제하기 하기 때문에 T 세포로부터의 공격을 피하게 됩니다. 이 때 PD-1 면역관문억제제에 대한 항체를 이용하여 암세포의 PD-L1과 T 세포의 PD-1 결합을 방해하면 암세포에 의해 T 세포의 활성이 억제되는 것을 방지하고 T 세포의 PD-1을 활성화시켜 암세포를사멸할 수 있게 됩니다.

그리고 2016년, 2017년, 2018년에 Roche 사, Merck 사/Pfizer 사, AstraZeneca 사가 PD-1의 파트너인 PD-L1, 2018년에 Sanofi 사/Regeneron 사가 PD-l에 대한 항체를 FDA로부터 승인을 받게 되어, 2023년 11월까지 FDA 승인된 PD-(L)1 기반의 면역관문억제제 품목은 승인 순서대로 MSD 사의 Keytruda, BMS 사의 Opdivo, Roche 사의 Tecentriq, AstraZeneca 사의 Imfinzi, Merck 사의 Bavencio, Regeneron 사의 Libtayo, GSK 사의 Jemperli, Incyte 사의 Zynyz, Coherus 사와 Junshi Biosciences 사의 Loqtorzi 총 9개 품목 입니다. 이처럼 현재 여러 글로벌 제약사와 바이오 회사들은 PD-(L)1 기반 항체와 이중항체를 포함한 새로운 면역항암제 개발을 활발하게 진행하고 있습니다.

The Cancer research institute와 Nature reviews drug discovery에 따르면 면역항암제에 대한 글로벌 임상시험 환경은 빠르게 변화하고 다양한 방향으로 확대되고 있습니다. 특히, 2023년 약 33조원 규모의 매출을 기록한 블록버스터 면역항암제 keytruda의 성장과 함께 PD-1/PD-L1 타깃은 관련 임상 시험이 급격히 증가하며 면역항암제 시장의 Key player 역할을 하고 있습니다. 최근에는 PD-1/PD-L1 기반 면역항암제 뿐만 아니라 다양한 항체 기반 치료제들 역시 ADC, 병표적요법, 화학요법, 방사선 치료 등 다양한 치료법들과의 병용요법을 통해 PD-1/PD-L1 불응 및 내성 환자들을 치료하고자 하는 경향이 증가하고 있습니 다.

또한, 글로벌 면역항암제 파이프라인 중 활성 세포치료제의 경우 2022년 4월 기준 2021년 대비 36% 증가한 2,756건의 연구개발이 이루어 지는 등 빠른 성장세를 보이고 있습니다. 그 중에서도 CAR-T 치료제는 계속해서 선두를 차지하고 있으며, NK 세포, 수지상 세포, 줄기 세포 및 기타 골수 유래 세포 치료법을 포함한 비 T 세포 치료법 개발에 대한 관심도 높아지고 있습니다.이중항체를 포함하여 면역항암제를 개발하는 대표적인 회사들로는 기존의 면역관문억제제 항체들을 개발한 BMS 사, Merck 사, Roche 사, Pfizer 사, AstraZeneca 사 등이 있고, 그 외에도 MacroGenics 사, Merus 사, Inhibrx 사, Aptevo 사, Pieris Pharma 사, Xencor 사, Sanofi 사, Boehringer Ingelheim 사, Novartis 사, Alpine 사, Genentech 사, OncXerna Therapeutics 사, Astellas 사, Arcus 사, FivePrime 사 등이 활발히 면역항암제를 개발하고 있습니다.

③ 항체-약물 접합체 (ADC)

표적항암제 및 면역항암제와 더불어 항암제 분야에서 적극적으로 도입되어 개발되고있는 치료제로 항체-약물 접합체(Antibody-drug conjugate, ADC)가 있습니다. ADC는 암세포에 특이적으로 많이 발현되는 타깃 항원에 결합할 수 있는 단일항체에 고활성약물인 페이로드(Payload)를 부착시켜 항암 효능을 증진시키는 개념으로 개발되고 있습니다. ADC는 그 동안 치료 대안이 없던 재발성 난치성 암환자에게 새로운 옵션을 제시하고, 면역항암제 등 다양한 치료방법들과의 병용요법을 통해 치료효과 및 안전성을 높여나가고 있으며, 현재 시장에 출시된 ADC 약물은 아래 표와 같습니다.

출처: 각사, Nature(2023), 미래에셋증권 리서치센터 (2023.07)

2022년 말 기준 250개 이상의 ADC 물질의 임상이 진행중이며, 다양한 표적들을 대상으로 ADC가 개발되고 있으나 표적 검증이 된 타깃에 대해서는 경쟁이 존재합니 다. 특히 HER2 표적 ADC의 경우 20개 이상의 임상이 진행되고 있어 극심한 경쟁이 존재하는 상황입니다. 반면, 이중항체를 통해 치료 효과를 높이는 방식의 이중항체 ADC의 경우 임상 개발이 초기 단계(임상 1상 이하)로 단일항체 ADC와 비교하여 경쟁이 낮은 상황입니다. 그럼에도 이중항체 ADC의 잠재적 가치는 높게 평가되어 HER2타깃 ADC, Enhertu로 성공을 거둔 AstraZeneca 사를 비롯하여 경쟁력 있는 글로벌 제약사들이 이중항체 ADC 개발에 뛰어들고 있으며, 당사 역시 이중항체 기반의 핵심 플랫폼 기술들을 활용하여 이중항체 ADC를 비롯한 차세대 ADC 개발을 활발히 진행하고 있습니다.

출처: 각사, 미래에셋증권 리서치센터 (2023.07)

ADC의 주요 구성 요소 중 하나인 페이로드를 개발하는 대표적인 회사로 Seattle Genetics 사와 Immunogen 사가 있으며, 특허 내용이 제한적이고 특허 만료 시기가 도래하는 등 해당 회사들의 시장 지배력은 약해지고 있습니다. 한편, AstraZeneca 사가인수한 Spirogen 사를 비롯해 Heidelbergpharma 사, Pharmamar 사 등 페이로드를 개발하는 새로운 기업들이 지속적으로 개발 경쟁에 뛰어들고 습니다. 또한, 링커를 개발하는 대표적인 회사로는 Ambrx 사, Genentech 사, Pfizer 사 등이 있습니다. 이처럼 항체를 비롯한 다양한 기술이 접목되는 ADC의 특징으로 인해 ADC 시장은 독과점 보다는 다양한 회사들이 진출하여 서로 협업하는 생태계가 구축되어 있습니다.

④ 퇴행성뇌질환 (파킨슨병) 치료제

퇴행성뇌질환 치료제의 경우 BBB로 인해 뇌로의 약물 전달이 어려워 임상시험에서의 실패율이 높으며 병의 원인에 대한 이해가 완전하지 않기 때문에 개발중인 약제들에 비해 개발된 치료제들은 현저히 적은 상황입니다. 2023년 1월 기준으로 임상 1상이 47건(34%), 임상 2상이 72건(52%), 임상 3상이 20건(14%)으로 총 139건의 임상시험이 진행되고 있습니다. (출처: Parkinson's Disease Drug Therapies in the ClinicalTrial Pipeline: 2023 Update, J Parkinsons Dis. 2023; 13(4): 427-439)

출처: Parkinson’s Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2023 Update, J Parkinsons Dis. 2023; 13(4): 427-439

현재 시판중인 파킨슨병 치료제는 대부분 소실된 도파민을 보충해주거나, 소실을 막는 기전의 증상 완화제입니다. 이는 크게 도파민 전구체(Dopaminergic drugs), 도파민 효능제, 도파민 분해 억제제로 분류됩니다. (출처: 흥국증권 리서치센터, 2022.02)이러한 치료제들은 근본적 치료보다는 완화제로서의 역할을 하고 있으며, 5년 이상 장기 복용시 급격한 효능 감소와 함께 오히려 병의 악화를 가져오는 등의 한계가 존재하는 상황입니다.

출처: 분당서울대병원 파킨슨센터, 흥국증권 리서치센터 (2022.02)

치료제의 타깃으로는 크게 질병의 근본 원인에 집중하여 질병의 진행을 중단시키는 질병 수정 요법(Disease modifying therapies, DMT)과 환자의 증상을 완화 또는 관리하는 것을 목표로 한 증상 치료(Symptomatic therapies, ST)로 구분할 수 있습니다. 진행되는 임상 중 증상 치료(ST)부문이 여전히 약 55%를 차지하고 있으며, 특히 행동 개선과 관련된 dopamine symptom relief가 약 21% 정도의 비중을 차지하고 있습니다. 그 중 당사의 ABL301(alpha-synuclein x IGF1R 이중항체)의 타깃물질인 alpha-synuclein은 약 10% 정도를 차지하고 있습니다.항체 기반 임상시험은 6건의 임상시험이 있으며, 당사의 ABL301(alpha-synuclein x IGF1R 이중항체)을 포함해서 prasinezumab (Roche), UB-312 (Vaxxinity), UCB7853 (UCB)이 대표 후보물질입니다. 추가로 눈여겨 볼 임상으로는 Wayne State University가 진행중인 임상 3상에서 memantine을 사용하여 alpha-synuclein의 세포 간 전달을 방지하는 치료법과 Modag의 Anle 138b와 같은 소분자 제제를 사용하여 alpha-synuclein의 응집을 방지하는 치료법이 있습니다. 또한, 임상 3상을 진행중인 Annovis Bio의 buntanetap은 alpha-synuclein의 생성 자체를 감소시킴으로써 응집을 감소시키며, 치료기간이 6개월로 평균적인 질병 수정 요법(DMT) 임상시험 기간 대비 상대적으로 짧다는 장점이 있습니다. 하지만, 대부분 단일항체의 한계로 인해 낮은 혈액뇌관문 투과율을 보이고 있습니다.

출처: Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2023 Update, J Parkinsons Dis. 2023; 13(4): 427-439

AbbVie 사, GSK 사 등 글로벌 제약사들이 합성의약품 형태의 파킨슨병 치료제 시장을 주도하고 있으며 생물학적 제제인 항체치료제들도 Roche 사, Biogen Idec 사 등 글로벌 제약사들이 개발을 선점하고 있습니다. 그러나 대부분의 항체치료제들이 혈액뇌관문 투과율이 낮은 단일항체 형태라는 점에서 개발의 한계를 갖고 있으며, ABL301(alpha-synuclein x IGF1R 이중항체)을 개발하고 있는 당사와 Denali Therapeutics 사 등의 회사들이 혈액뇌관문 통과능을 보유한 물질과의 결합을 통해 기존 파킨슨병 치료제의 한계를 극복하고자 노력하고 있습니다.

2) 진입장벽

글로벌 신약 개발의 진입장벽은 그 어느 분야 못지않게 높습니다. 반도체, 자동차, 조선 등 우리나라 대표 산업들은 제조설비 등에만 수조원 규모의 막대한 자금이 소요되므로 기술 뿐 아니라 하드웨어 규모에 의한 진입장벽(투입자금) 역시 매우 높습니다. 이와 유사하게, 세계적으로 인정받는 신약을 연구 개발하기 위한 기술적 진입장벽 역시 매우 높다고 할 수 있습니다.

신약연구 개발 과정은 후보물질을 발굴하기 위한 연구단계와 선정된 후보물질을 이용한 비임상, 임상 1~3상의 개발 단계, 그리고 허가 과정으로 구분되어 있습니다. 연구단계별 시간과 비용에 대한 하나의 예로써 글로벌 제약사인 Merck 사를 살펴보면,후보물질 선정까지 5,800여 개의 합성물질 중 1개의 후보물질이 발굴되며, 평균적으로 후보물질 발굴에만 약 5년이 소요되고, 전체 연구비의 약 20%가 이 단계에 사용되는 것으로 알려져 있습니다. 이후 비임상단계부터 허가까지에 이르는 개발단계에서는 전체 신약 개발 비용의 80%가 소요되며, 전 세계를 대상으로 임상시험을 동시다발적으로 추진할 수 있는 체계적 시스템과 다양한 전공을 가진 인력 등 전체 개발과정을 잘 관리할 수 있는 management 시스템과 경험 및 know-how 등이 절대적으로 필요합니다. 이러한 이유로 소수의 글로벌 제약사들만이 신약 개발 초기 임상부터제품 출시 및 판매 단계까지 도달할 수 있는 경쟁력을 보유하고 있으며, 이러한 의미에서 신약연구 개발의 진입장벽은 반도체, 자동차, 조선 산업 이상으로 높다고 볼 수있습니다.