압타바이오 분기보고서 (2021.09)
7. 기타 참고사항

1) 사업의 개요 상세 가. 회사의 현황

(1) 사업 개황

압타바이오는 2가지 독창적인 플랫폼 기술을 바탕으로 글로벌 시장에 도전할 수 있는 난치성 질환 ‘First-in-Class' 혁신 신약을 개발하고 있습니다. 핵심기술인 'NOX 저해제 발굴 플랫폼'을 기반으로 당뇨합병증 신약 파이프라인 8종과 세계 최초의 '압타머-약물 복합체(Aptamer-drug conjugate, Apta-DC) 플랫폼' 기반으로 의학적 미충족수요가 높은 난치성 항암제 파이프라인 3종을 개발하고 있습니다. 당사의 플랫폼 기술과 파이프라인의 현황을 요약 정리하면 다음과 같습니다.

[압타바이오 플랫폼 기술과 파이프라인 현황]

플랫폼 기술	NOX 기술	Apta-DC 기술

작용기전	NOX저해를 통한 산화성 스트레스 조절로 염증 및 섬유화 억제	Nucleolin 과발현 암세포 타겟

질환군	당뇨합병증, 항바이러스, 면역항암제개발
(당뇨병성 신증, COVID-19, NASH, 망막병증, 황반변성, 동맥경화, 뇌질환치료제, 면역항암제 개발)	난치성 항암제 개발
(혈액암, 췌장암, 방광암, 간암)

두가지 플랫폼 기술에 대한 상세 내용은 다음과 같습니다.

① NOX저해제 발굴 플랫폼

NOX 저해제 발굴 플랫폼 테크놀로지는 세계적으로 독보적인 기술로서 빠르고 효율적으로 선택적 NOX 단백질 저해제를 발굴하는 기술이며 NOX저해제를 통하여 활성화산소를 조절함으로서 염증 및 섬유화를 억제하는 기전의 약물개발이 가능한 기술입니다.

NOX 타겟이 새로운 약물타겟으로 가능성이 높다는 논문 발표는 많이 있으나 신약 파이프라인으로 개발된 사례는 거의 없습니다. 경쟁사인 Genkyotex는 개 Mammalian(포유류) cell 을 이용하여 스크리닝 평가법을 구축한 바 있으나 원하는 NOX enzyme 1개만을 선택적으로 스크리닝하는 방법을 개발하지는 못했습니다. 당사는 이러한 문제점을 고려하여 자체적으로 NOX 단백질을 가지고 있지 않는 초파리를 이용하여 human NOX를 코딩함으로서 NOX enzyme 1개만을 선택적으로 스크리닝하는 방법을 개발하게 되었고 정확하고 빠른 평가법을 구축함으로서 Genkyotex 의 개발물질보다 활성이 더욱 뛰어난 후보물질을 찾을 수 있게 되었습니다. 이 평가법은 초파리를 이용한 고효율 스크리닝 기술로서 많은 노하우가 필요하여 모방 난이도가 상당히 높다고 할 수 있습니다.

[동물 유기체별 HTS 시스템의 차이]

종 류	NOX	HTS 적용시

Mammalian cell	hNOXs 단백질 혼합 존재	스크리닝법 셋업시 질환과 관련된 NOX
isozyme 을 선택적으로 발현하기 어려움

Drosophila(초파리)	1개의 NOX 단백질	각 isozyme 별로 hNOX isozyme을 선택적으로 발현하여 선택적 스크리닝이 가능

자료 : 1) Yun Soo Bae, Won-Jae Lee, et al, Science, 2005, 310(4), 847-850.

2) Kaeko Kamei, et al, Mol Cell Biochem, 2011, 352, 91-98

3) Jacek Zielonka, Balaraman Kalyanaraman, et al, J Bio. Chem., 2014, April,

당사는 본 플랫폼 기술을 통해 NOX를 저해하는 후보물질 화합물을 확보하고, 당뇨병성 합병증 등의 치료를 위한 파이프라인 8종을 구축하였으며, 가장 앞서 진행되고 있는 APX-115는 2018년 5월 당뇨병성 신증 대상 유럽 임상1상을 시작해 2019년 초 임상 1상을 완료 후 현재 임상2상 진행 중입니다. APX-115는 pan-NOX를 저해하는 신규기전의 약물로 동물실험에서 충분한 효능을 확인하였고 경쟁약물인 Genkyotex GKT831 보다 신장 보호효과가 우수하다는 것을 증명하여 Laboratory Investigation-Nature February, 2017 에 발표한 바 있습니다.

자료: Yun Soo Bae, Won-Jae Lee, et al, Science, 2005, 310(4), 847-850.

② Apta-DC 플랫폼

당사는 세계 최초의 독창적인 개념으로 G-quadruplex 압타머와 치료용 약물을 융합시킨 Apta-DC 기술을 자체적으로 개발하여 물질, 용도 원천특허를 확보였습니다. 압타머는 항체와 유사한 기능을 가져 'Chemical Antibody'라고도 불리어 집니다. 본 기술은 다양한 질병 영역의 First-in-class 약물 개발이 가능한 원천기반기술이며, 확장성이 용이하여 n가지의 프로젝트 개발이 가능하고 빠른 시간 내 신규 프로젝트화가 가능하도록 변형 압타머와 선택 약물과의 구조 디자인 노하우와 합성 시설을 확보하고 있습니다.

2000년 중반 부터 항체의약품이 글로벌 의약품 시장을 선도할 것이라고 예측되고 있고 실제 새로운 신약 파이프라인의 절반 정도가 항체의약품입니다. 항체의약품은 높은 효능, 낮은 독성, 높은 임상 성공율로 많은 장점을 가지고 있는 반면, 신규 질환 타겟으로 한계가 있고 면역반응과 고비용 투자가 필요한 생산 시설은 해결되어야 할 문제점으로 지적되고 있었습니다. 이에 당사는 항체의 장점은 그대로 유지하면서 단점을 극복할 수 있는 대안으로 압타머 개발이 활성화 되었으나 낮은 혈액내 안정성, 낮은 세포투과력 등으로 신약개발에 있어 한계가 있었습니다. 당사는 이러한 문제점을 극복하고자 자연에 존재하는 G-quadruplex 압타머와 기존 항암제로 사용되는 약물을 융합시켜 혈액내 높은 안정성과 높은 세포투과력으로 강력한 효능 및 암세포 내성극복이라는 두가지의 목표를 동시에 달성할 수 있었습니다. 당사가 개발한 Apta-DC는 일반적인 압타머와 달리 혈액 내에 존재하는 RNA, DNA 분해효소로부터 상대적으로 높은 안정성을 확보해, 기존 압타머의 한계를 극복하고 표적 부위까지 전신 순환을 통해 약물이 안정하게 전달 가능하는 특징을 가지고 있습니다.

유사한 기술 분야로 antibody 와 drug 이 conjugation 된 ADC 기술을 꼽을 수 있으며, 이런 기술울 개발하고 있는 기업으로 파맵신, 알테오젠, 레고켐바이오 등이 있으나 당사가 개발하고 있는 약물은 케미컬 물질임으로 생산성과 원가경쟁력 측면에서 훨씬 우위성이 가지고 있습니다.

[압타머와 항체의 비교]

구분	압타머	항체

성분	핵산(뉴클레오티드)	단백질

분자 크기	저분자 (10 ~ 60 oligonucleotides, ~20K)	고분자 (~150K)

시험 방법	In vitro (생체 외 시험)	In vivo (동물시험)

결합 방법	Surface to surface interaction	Binding pocket (key lock mode)

결합력	nM ~ pM	nM ~ pM

선택성	매우 높음, 동종 단백질도 구분 가능	비교적 높음

구조 변형	화학적 합성이 용이
여러가지로 변형이 가능함	변형이 비교적 복잡하며
아예 불가능한 경우도 있음

생산/순도	자동화된 화학적 합성으로 순도 높음	동물/세포를 통해서만 배양, QC 어려움.

재사용성	열에 안정하므로 재사용 가능	민감하고 쉽게 변질되어 1회만 사용 가능

면역반응	생체 내 면역반응을 거의 안 일으킴	생체 내 면역반응을 일으킴

[Apta-DC, 항체의약품, 압타머 기술 비교]

구분	항체의약품	압타머	Apta-DC

장점	- 타겟 결합력/선택성 ↑
- 높은 효능, 낮은 독성
- 높은 임상 성공률	- 타겟 결합력/선택성 ↑
- 신규 질환 단백질 발굴 ↑
- 면역반응 거의 안 일어남
- 화학적 합성으로 저비용생산
- 열에 안정
- QC용이	“G-quadruplex aptamer
+ Drug Conjugation”
- 강력한 항암 효능
: 이중항암 작용,
높은 타겟 선택성
- 내성 극복
- 혈액 내 안정성 높음
- 세포 투과력 높음
- 생산 용이(화학적 합성)
- 순도 높고 열에 안정

단점	- 신규 질환 타겟 발굴↓
- 생체 내 면역반응
- 특수시설 생산의 고비용
- 열에 불안정, QC어려움	- 낮은 세포투과력
- 낮은 혈액내 안정성	-

Apta-DC 기술 기반이 되는 독창적인 압타머 개발은 2009년 회사 설립 직후부터 연구에 착수하여 2010년 세계 최초 신개념의 특허를 한국에 출원하게 하였습니다. 이 특허는 한국, 미국, 유럽, 일본 등에 등록이 되었고 광범위한 특허 보호로 유사 기술의 시장 진입을 원천적으로 차단하고 있습니다. 본 기술은 당사의 독자적인 개발 기술로 외부기관에서도 독창성을 인정받아 파이프라인 2건이 라이센스 아웃 되었고, Apta-16(혈액암 치료제)은 2021년에 임상1/2상에 진입하였습니다.

③ 기타: 유전자 전달체 기술

상기 2개 주요 기술 이외에 당사는 세포내 전달이 유용한 유전자 전달체에 대한 핵심기술 및 제조기술도 보유하고 있습니다

당사의 독자적인 유전자 전달체 기술은 압타머 및 신약개발시 타겟 표적화에 응용할 수 있고 또한 이 기술을 활용하여 고품질의 transfection reagent 제조, 판매하여 cash cow 를 창출하고 있습니다. 현재 본 기술은 대량생산이 가능하며 고순도, 낮은 원가로 제조할 수 있어 외산 대비 경제적인 가격으로 판매하고 있습니다. transfection reagent 는 세포내에 DNA또는 RNA같은 유전자를 효율적으로 전달할 수 있어서 많이 사용하는 것으로 거의 해외 수입에 의존하고 있으나 당사가 국내에서 최초로 전달체 국산화에 성공하였습니다. 현재는 고객요구(0rder made production)에 의한 제품 판매로 매출이 발생하고 있습니다.

상기와 같이, 당사는 주요 기술인 ① NOX저해제 발굴 플랫폼, ② Apta-DC 플랫폼 및 기타 기술(③ 유전자 전달체 기술)을 확보하고 있으며, 독창적인 플랫폼 테크놀로지에 기반하여 도출된 개발제품은 글로벌 경쟁력을 인정받아 조기에 3건의 기술이전성과를 이루었고, 다수의 상위 글로벌 제약사와 지속적인 파트너쉽을 논의 중에 있는 등 빠른 사업화가 진행되고 있습니다.

(2) 파이프라인 설명

(2)-1. 주요 파이프라인 현황 및 특징

① NOX 플랫폼 테크놀로지 적응증 - 당뇨합병증, 항바이러스, 면역항암제 치료제

당사의 NOX 고효능 스크리닝 기술을 기반으로 개발하고 있는 글로벌신약 후보 APX-115는 인체내 활성화 산소 조절이 실패할 경우 발생할 수 있는 당뇨합병증, 섬유화증, 암, 심장질환 등의 질환을 근본적으로 치료하는 것을 목적으로 하고 있습니다. 이 질환들은 NOX 발현과 밀접한 관계가 있는데 NOX가 과발현되면 활성화 산소(ROS)가 많이 생성되어 심각한 질병이 유발됩니다. APX-115는 NOX 효소를 효과적으로 억제함으로서 활성화 산소(ROS) 생성을 조절하여 질병을 치료하는 기전을 가지고 있습니다.

이러한 작용기전은 당뇨병 합병증, 섬유화증, 심장질환, 암 등의 다양한 질환에 대한 치료효과를 기대할 수 있으므로 당사는 APX-115를 근본적인 치료제가 없는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막병증, 황반변성, NASH(비알코올성 지방간), 동맥경화증 등에 대해 First-in-class 글로벌 신약을 우선적으로 개발하고 있습니다. 가장 앞서 개발되고 있는 파이프라인은 당뇨병성 신증 치료제(APX-115)로 2019년 임상1상을 완료하고 2021년 현재 임상2상을 진행중이며, NASH, 황반변성 적응증으로도 임상2상을 진행 할 예정입니다. 빠른 글로벌 임상 진행을 위해 공동개발 또는 라이선스 아웃을 위한 파트너와의 지속적인 접촉을 추진하고 있습니다.

[NOX 플랫폼 기술으로 개발중인 파이프라인]

플랫폼 기슬	NOX 기술

작용기전	NOX저해를 통한 산화성 스트레스 조절로 염증 및 섬유화 억제

질환군	당뇨합병증, 항바이러스, 면역항암제개발
(당뇨병성 신증, COVID-19, NASH, 망막병증, 황반변성, 동맥경화, 뇌질환치료제, 면역항암제 개발)

①-1. 당뇨병성신증 치료제(APX-115)당뇨병성신증 이란 당뇨합병증 증상 중 하나로 만성적인 고혈당, 인슐린 저항성, 혈관 내피 세포의 기능 이상 등 혈당 조절에 문제가 있을 때 지방이 포함되어 있는 단백질이 신장혈관벽에 달라 붙어 혈관 벽을 두껍게 하고 손상시켜 사구체의 혈액 여과 기능에 문제가 발생하여 신장 기능이 떨어지는 증상입니다.

현재 본 질환은 전문치료제가 없고 치료 및 예방을 위해 혈당 관리 및 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제(고혈압 치료제)를 이용한 혈압 관리가 필수적입니다. 그러나 이러한 치료에도 불구하고 10∼15년 이상 당뇨병을 앓고 있는 환자는 당뇨병성 신증이 발병되고 일부에서는 지속적으로 증상이 악화되어 말기 신부증으로 진행하므로 새로운 기전의 약제를 사용하여 신증 진행을 억제하려는 시도들이 많이 시도되고 있습니다. Bayer, AbbVie 등이 임상 3상 진행중이나 고칼슘혈증, 약효 미비로 개발에 어려움을 겪고 있습니다. 글로벌기업들이 개발 중인 기전들은 대부분 염증 완화 또는 섬유화 완화, 당뇨약의 적응증 확대 등 근본적인 치료효과를 보여주지 못하고 있는 실정입니다. 반면 당사가 개발중인 NOX 저해제(APX-115)는 염증과 섬유화를 동시에 억제하고 산화성 스트레스에 의한 조직 파괴를 막아 줌으로서 근본적인 치료제가 가능한 새로운 기전의 약물이 될 것으로 기대되고 있습니다.

좀 더 구체적으로는 이 질환 초기에 사구체조직에서의 Nox 발현이 증가되고 Nox에 의한 활성산소 생성이 유발되는데 APX-115 는 Nox family 중 Nox 1, Nox 2, Nox 4, Nox5 Duox1, Duox2 의 발현을 억제하여 활성산소 생성 유발을 저해함으로서 신증을 치료하게 됩니다. 동일 기전으로 개발 중인 Genkyotec의 후보물질(GKT831)보다 사구체 비대와 피브로넥틴(세포의 접착, 성장, 분화, 신호전달에 핵심적인 기능을 하는 당단백질)의 축적을 감소시켜 당뇨병성신증 치료에 보다 효능이 우수한 신약이 될 것으로 확인하였습니다.

자료: Laboratory Investigation-Nature(2017), Oncotarget(2017), Pharmacology(2018), 당사 정리

①-2. 비알코올성지방간 치료제 (APX-115, APX-311)

비알코올성 지방간(NASH;non-alcoholic steatohepatitis)은 비만, 당뇨, 고지혈증 등이 원인이 되어 간 내 과도한 유리지방산의 유입이 증가하게 되고 유리지방산은 간내 지방을 축적하게 하며 또한 과도한 유리지방산 자체로 인한 산화스트레스의 증가와 염증 신호전달과정의 활성화에 의해 직접적인 간손상이 일어나고 이에 대한 보호 기전으로 간내 중성지방이 축적되는 증상으로 지방간 → 간염 → 간섬유화 → 간경변으로 발전하게 됩니다.

Nox1, 2 및 4는 간에서 가장 풍부한 Nox이고 1 형 및 2 형 당뇨병에 의해 유도된 산화 스트레스에 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. APX-311 은 Nox 효소를 억제하여 활성산소 생성을 효과적으로 조절함으로써 산화 스트레스, 염증 및 섬유증 관련 질환을 치료 합니다.

본 질환은 현재 전문 치료제가 없고 시장성 및 유병률이 폭발적으로 증가하여 글로벌 제약사들이 가장 집중적으로 개발하고 있는 영역입니다. 담즙 섬유증을 예방하고 섬유화 역전을 촉진하는 LOXL2 antibody와 시스틴과 반응하여 대사되거나 세포내로 운반될 수 있는 화합물로 전환시키는 기전의 Cystine depleting agent 개발은 효과미비로 임상이 중단 되었습니다. 또한 지질, 포도당 및 에너지 향상에 중요한 역할을 하는 담즙산 수용체인 FXR agonist, 대사증후군을 치료하기 위한 중성지방과 혈당을 낮추는 작용을 하는 PPAR agonist, 담즙에서 콜레스테롤 결정화를 예방하는 물질인 Fatty-Acid/Bile-acid conjugates, 대식세포 축적 또는 활성화를 감소시키는 케모카인 수용체 길항제인 CCR2/CCR5 antagonist 등은 대부분 NASH 초기 단계의 대사성 증상과 염증을 완화하는 것으로 임상2/3상에서 여러차례 임상을 진행하는 등 효능 입증에 어려움을 겪고 있습니다. 반면, 당사의 NOX 저해제는 염증과 섬유화를 모두 저해하는 기전이기 때문에 앞서 소개해드린 염증 개선이나 섬유화개선 단일 메카니즘 후보약물보다는 효능이 훨씬 더 우수할 것으로 예상하고 있습니다.

①-3. 당뇨성 망막병증/황반변성 치료제 (APX-1004, APX-1004F)

■ 당뇨성 망막병증

혈당이 높아지면 미세혈관들이 손상을 입게 되는데 당뇨성 망막병증은 당뇨병의 미세혈관 합병증 중 하나입니다. 정확한 기전은 알려져 있지 않았으나 망막의 혈관과 혈관 주위세포들이 손상되어 혈관의 약화와 막힘에 따른 영양공급 중단으로 서서히 시력 감퇴가 일어나는 증상입니다. 이런 혈관 변화가 진행되면서 혈관내피성장인자(VEGF)에 의한 신생혈관 생성은 당뇨 망막병증의 직접적인 원인으로 알려져 있고 실명으로 까지 진행하게 되는 것입니다. 한편, 당사의 NOX 기전 또한 혈관 생성의 중요한 인자로서 비정상적으로 많이 생성되면 망막혈관세포의 손상을 일으켜 당뇨 망악병증이 유발됩니다. 따라서 당사의 APX-1004는 VEGF와 LPS(Lipopolysaccharides, 지질 및 다당 분자)로 자극한 혈관 내피세포에서 NOX 억제를 통해 세포내 활성산소 발생을 효과적으로 저해함으로써 당뇨 망막병증의 근본적인 치료가 가능하게됩니다.

당사의 NOX 저해제는 망막세포 내에서 병증의 원인이 되는 Nox1, Nox2, Nox4의 활성화를 효과적으로 저해하기 때문에 당뇨망막병증 치료제로 개발될 가능성이 매우 높고 VEGF 타겟 불응성 환자 시장을 점유할 수 있습니다.

■ 황반변성

황반변성은 시력에 중요한 역할을 담당하는 망막중심부 신경조직인 황반이 노화, 염증 등으로 기능이 떨어지는 질환을 말하며 국내 65세 이상의 노인인구에서 실명을 일으키는 주요 원인으로 알려져 있습니다. 비정상적으로 생성된 혈관에서 삼출물이나 혈액이 흘러나와 황반에 손상을 입히는 습성 황반변성과 노폐물이 황반부에 쌓이는 건성 황반변성으로 구분 됩니다. Nox 타겟은 혈관생성에 중요한 인자로서 Nox 가활성화되면 비정상적인 혈관 생성으로 황반변성이 일어날 수 있어 Nox 조절을 통해 황반변성을 치료할 수 있습니다.

①-4. 동맥경화증 치료제 (APX-5278)

동맥의 탄력이 떨어지고 동맥에 혈전 등이 생기거나 하는 등 기타의 이유로 동맥이 좁아지는 질병을 말합니다. 동맥경화 생성 및 진행에서 Nox 의 활성은 매우 밀접한 관계를 가지고 있으며, 내피세포에서는 Nox4, 대식세포에서는 Nox2, 평활근세포에서는 Nox1 이 특이적으로 많이 발현되어 있어서 이들이 산화형 LDL생성에 깊이 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

따라서 이들 Nox를 공통적으로 조절할 수 있는 저해제를 개발하는 것이 동맥경화의 생성과 치료를 하는데 필수적입니다. 당사의 APX-5278 는 산화형 LDL 생성을 효과적으로 저해함으로써 동맥경화증의 근본적인 치료가 가능하게 됩니다.

② Apta-DC 플랫폼 테크놀로지 적응증 - 난치성 항암제

암이 발생하면 암세포의 표면에 뉴클레오린(nucleolin)이라는 단백질이 비정상적으로많이 생성되는데 이 물질은 DNA 합성에 관여하여 암세포가 증식하는데 영향을 미칩니다. 따라서 뉴클레오린 단백질에 강하게 결합하는 물질을 찾으면 이는 항암제로 개발될 가능성이 높아집니다. 항체로 뉴클레오린 타겟에 대한 연구가 진행되었으나 결합력(Kd∼50)이 높지 않아 의약품으로 개발하는데는 성공하지 못햇습니다. 반면, 동시에 압타머와 약물이 분리되면서 세포독성 약물이 다시 핵내로 들어가 암세포의 사멸(Apoptosis)을 유도하게 되는 이중 작용을 합니다. 이러한 작용기전으로 Apta-DC융합체는 강력한 항암효과와 함께 부작용은 현저히 감소되고 약물내성은 극복된 항암제를 개발하는데 유용한 기술로서 다양한 항암제 개발에 활용할 수 있습니다.

당사의 Apta-DC 원천기술을 기반으로 개발하는 대표 제품은 Apta-12와 Apta-16입니다.

Apta-12는 췌장암 등의 고형암 치료제이고 Apta-16 은 급성골수성혈액암(AML/MDS) 치료제 입니다. 두 제품 모두 G-quadruplex aptamer 와 치료용 약물을 융합시킨세계 최초의 독창적인 개념의 기술로 압타머의 장점은 살리고 혈액내 높은 안정성을 확보하였으며, 암세포 선택적으로 세포내 활성체 형태로 약물전달이 가능하게 함으로서, 암세포에 대한 높은 선택성과 항암세포 내성발현을 극복하여 강력한 약효를 나타내는 이중효과(Cytostatic effect+Apotosis)를 확인하였으며, First-in-class 표적 항암제로 개발하고 있습니다.

압타머-약물 융합체의 개발은 전 세계적으로 아직 연구 초기 단계이며 현재까지 성공적으로 개발된 사례가 없고 당사의 Apta-DC 플랫폼에 기반한 Apta-12, Apta-16 은 암세포를 표적화하는 anti-nucleolin aptamer-drug conjugation 약물입니다. 이러한 개념의 신약개발은 세계적으로 본 연구가 유일하기 때문에 글로벌 경쟁력을 갖는 혁신 신약으로 고부가 가치를 창출할 수 있습니다.

[Apta-DC 플랫폼 기술으로 개발중인 파이프라인]

플랫폼 기슬	Apta-DC 기술

작용기전	Nucleolin 과발현 암세포 타겟

질환군	난치성 항암제 개발
(혈액암, 췌장암, 방광암, 간암)

②-1. 췌장암 치료제(Apta-12)

췌장암은 다양한 분자 생물학적 발생기전을 가지고 있어 현재까지 정확한 원인은 정확히 밝혀져 있지 않으나 췌장암이 발병되면 췌장암 세포에 표면에 nucleolin이 과다 발현되는 것으로 발표된 바 있습니다. 당사의 Apta-12 는 nucleolin을 표적으로 한 압타머-약물 융합체로서 암세포에 대한 높은 선택성을 나타내고 표준 약제인 젬시타빈 내성을 가진 췌장암 세포에서도 우수한 항암활성을 보였으며 동물실험에서도 우수한 효능이 확인되어, 췌장암의 1차 표준치료제를 대체하고 1차 치료제의 내성 암에도 사용할 수 있는 혁신적인 췌장암 치료제입니다.

②-2. 혈액암(Apta-16)

혈액암은 조혈계 세포에서 발생하는 골수성 종양(myeloid neoplasm)과 림프계 종양(lymphoid neoplasm)으로 크게 나눌 수 있으며, 골수성 종양에는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)과 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML)이 있으며, 림프구성 종양에는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)과 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)이 있습니다. 혈액암 중에서 가장 발병률이 높은 AML은 치료율이 매우 낮고 적합한 표적 치료제가 개발되지 못하고 있는 실정이므로 표적치료제 개발의 주요 대상이 되고 있습니다. Apta-16 은 혈액암세포에 과발현되는 nucleolin을 표적으로 한 압타머-약물 융합체를 개발함으로써, 임상에서 표준치료제를 대체하고 표준치료제에 대한 내성 암에도 사용할 수 있는 혁신적인 혈액암 치료제로서의 효력을 확인하였습니다

③ 기타: 유전자 전달체

당사는 플랫폼 기반 유전자 전달체 7종(transfection reagent)을 개발하여 글로벌 바이오 기업들이 주도하는 시장에 도전을 하고 있습니다. 당사의 개발 제품은 유전자의 표적 선택성을 높였고 세포독성을 최소화 하였으며, 다양한 세포주에 적용 가능하고 월등한 가격 경쟁력을 가지고 있습니다.

(2)-2. 경기 변동과의 관계

일반적으로 의약품은 크게 전문의약품(ETC)과 일반의약품(OTC)으로 분류 됩니다. 전문의약품은 의사의 진단과 처방을 통해 약 복용이 엄격히 관리되어야 하는 의약품을 의미하며, 일반의약품은 안전성과 유효성이 충분히 인정되어 약사나 소비자가 임의로 선택할 수 있는 의약품을 의미합니다.

당사가 개발중인 파이프라인은 모두 전문의약품 분야에 속하며, 특히 당뇨합병증 치료제 및 항암제는생명과 직접적으로 관련이 있고 의학적 미충족 수요가 큰 영역이라 경기 변동에 거의 영향을 받지 않습니다. 삶의 질 향상과 수명연장에 대한 요구가 높아지고 있고 GDP 수준 향상과 전세계적으로 고령화 사회가 확산됨에 따라 만성질환과 치매 같은 문제가 사회적 이슈로 대두되고 있어 이러한 추세로 인해 의약품 산업은 지속적이고 안정적인 증가가 예상됩니다.

한편 의약품 산업의 특성상 국가별 의료정책이나 약가 정책에 따라 변동성이 있을 수 있으나 당사가 개발중인 First-in-class 혁신 신약의 경우 약가 결정에 잇점이 있어 상대적으로 높고 안정적인 수익을 창출할 것으로 기대됩니다.

(2)-3. 계절적 요인

앞서 설명한 바와 같이 당사가 개발중인 파이프라인은 모두 전문의약품 분야에 속하며, 당뇨합병증은 만성질환이고 암은 유전적 또는 생활 환경 요인에 따라 발생되는 질환으로 날씨와 기후에 의한 계절적 요인에는 거의 영향을 받지 않습니다. 이와는 달리 일반의약품의 경우 소비자 선택성으로 경기변동이나 기후에 의한 계절적 영향이 다소 있는 편입니다. 또한 인플루엔자나 전염성 질환 관련 의약품의 경우 계절적, 환경적 요인에 따라 영향을 받을 수 있습니다.

(2)-4. 제품 라이프싸이클

일반적으로 의약품은 관련된 특허의 존속기간(출원 후 20년)이 만료되기까지 독점적인 판매가 가능하며, 또한 국가별 의약품 자료독점권 제도(미국의 경우 신약 승인 후 5~12년, 유럽의 경우 8년), 희귀의약품 지정 시 시장독점권 보장(미국의 경우 발매 후 7년간) 등 다양한 제도를 통해 독점적 판매권을 보장 받을 수 있습니다.

당사는 First-in-class 혁신신약을 개발하여 물질, 용도(적응증/용법용량), 조성물(제형, 병용투여) 특허 등 연구개발 단계별로 다양한 특허를 출원,등록하고 있고 또한 의약품 특허존속기간 연장제도(최장 5년 추가)를 활용하여 대부분의 제품이 2045년까지 특허보호 받을 수 있는 전략을 추진하고 있어 제품 발매 후 10∼15년간 시장 진입장벽이 존재할 것으로 예상합니다.

(3) 사업 구조

당사는 First-in-class 혁신신약 개발 전문 회사로 매출 및 수익 확보를 위한 사업화 모델은 신약 파이프라인 라이센스 아웃 또는 플랫폼 기술의 실시권 부여를 통한 전략적 제휴입니다. 독자적인 플랫폼 기술 및 각 파이프라인에 대한 지식재산권을 확보하였고 이를 기반으로 플랫폼 기술과 질환별 파이프라인 각각에 대한 사업화를 진행하고 있습니다.

상기 그림에서 보듯이 당사의 기본적인 전략은 수익을 극대화 하기 위해 임상2a 이후라이선스 아웃을 고려하고 있습니다만 개발 리스크 분산 및 파트너사의 역량을 이용한 빠른 개발을 위해서 비임상 단계에서 공동개발 모델도 추진하고 있습니다. 대표적인 사례가 삼진제약과의 협력입니다. 공동 개발로 수행된 파이프라인 역시 임상2상 단계에서는 글로벌 임상개발을 위해 선진제약사에 라이선스 아웃할 예정이며, 비즈니스 유형은 파트너사별, 플랫폼 또는 프로젝트별, 지재권별, 사업화 지역에 따라 유연하게 추진할 예정입니다.

나. 시장 현황(1) 시장의 특성

당사가 추진 중인 사업은 제약 및 바이오산업에 속해 있으며, 동 산업의 특성은 다음과 같습니다.

① 각 국가별 식품의약국의 규정 준수 필요

신약(New Drug)은 기존 약물의 부작용과 현저한 기능 개선이 포함되어야 하며, 신물질 탐색 작업, 비임상 시험, 임상시험, 허가 신청(NDA) 등을 거쳐 제조 승인 및 시판허가를 받은 의약품을 말합니다.

한 개의 신약이 나오기 위해서는 여러 단계를 수행해야 하는데, 먼저 신약 후보물질을 도출하기 위한 탐색 과정에서 신약의 효능이나 작용기전을 기반으로 신약개발 대상 물질을 선정합니다. 유효물질(Hit), 선도물질(Lead)을 거쳐, 신약 후보물질이 선정되면 후보물질의 안정성과 효과를 확인하기 위해 동물 모델을 대상으로 비임상시험(Pre-Clinical trial)을 진행합니다. 비임상시험을 통해 후보물질의 효과와 안전성이 검증되면 식약처에 임상시험 허가신청 (IND : Investigational New Drug Application)을 하고, 사람을 대상으로 약물의 효과의 부작용을 확인하는 임상시험(Clinical Trial)을 수행합니다. 임상시험을 완료한 후에는 식약처에 임상시험 결과를 제출하게 되는데, 이를 신약 허가신청(NDA : New Drug Application) 이라고 합니다. 신약 허가 신청이 정상적으로 이루어지면, 제4상 임상시험으로 분류되는 시판후안전성조사(PMS : Post- Market Surveillance)를 통해 임상시험에서 발견하기 어려웠던 부작용에 대해서 추적 조사를 수행 합니다. 이처럼 새로운 의약품이 개발되어 소비자에게 전달되기까지는 많은 비용과 노력이 필요하며, 시판으로 이어질 확률은 10,000분의 1 정도로 낮은 편입니다. 이렇게 성공 가능성이 낮지만, 성공했을 경우 특허법, 각 국가별 약사법 등으로 독점적 시장 보호가 가능고 막대한 경제적 가치를 창출할 수 있기 때문에 글로벌 시장에 도전하는 신약개발은 여전히 매력적인 사업입니다.

자료: 식품의약안전처, 한국바이오경제연구원

② 다양한 정책에 따른 높은 진입장벽 존재

신약개발 산업은 높은 기술력과 천문학적인 개발비용, 국가별 허가 당국의 시판승인 등 진입장벽이 상당히 높은 편입니다. 또한 특허법, 의약품 특허존속기간 연장제도, 희귀의약품 지정제도, 의약품 자료독점권 제도 등 신약 개발사에 혜택을 주는 다양한보호 제도가 있어 제네릭사의 시장 진입을 제한하고 있습니다.

③ 글로벌 시장 규모 대비 국내 의약품 시장 매우 협소

2020년 Evaluate pharma에 따르면 2019년 기준 전체 의약품 시장은 9,100억 달러, 바이오의 약품 시장은 2,660억 달러로 전체의약품 대비 29%를 차지하고 있으며, 2026년에는 35%로 증가할 것으로 추정됩니다. 바이오의약품 시장은 최근 7년('12년~'19년)간 연평균 8.6%로 성장하였으며, 향후 6년('20년~'26년)간 연평균 10.1% 성장하여 2026년 5,050억 달러에 달할 것으로 전망됩니다. 한국은 2019년 기준 전체 시장의 0.7% 정도의 시장 점유율을 보이며, 바이오의약품 약효군별로는 면역억제제(21%), 당뇨병치료제(17%), 항암제(17%) 순으로 비중을 차지하고 있습니다. 최근 바이오벤처의 활성화 정책으로 국내 제약산업의 기술경쟁력은 상당히 향상된 것으로 평가되나 시장규모 측면에서는 상당히 미약한 수준입니다.

이러한 상황에서 국내 제약기업들이 글로벌 제약시장에 도전하기 위해서는 우선적으로 다국적 기업과의 제휴 또는 기술이전을 통해 기술매출 수익을 창출하고 파트너사와 함께 글로벌 임상 경험을 축적함과 동시에 글로벌 인허가에 대한 노하우를 습득하여 글로벌 진출 자생력을 확보하는 것입니다. 최근 한미약품과 J, 동아 ST 와 AbbVie 등의 기술거래 사례는 바이오벤처들에게 좋은 성공모델이 될 수 있습니다.

④ 고부가가치 산업

세계 제약시장의 규모는 2016년 기준 약 1조 1,000억 달러(1,234조 7,500억 원)로, 우리나라의 주력산업이라고 할 수 있는 메모리·반도체산업의 글로벌 시장 규모인 3,200억 달러에 비해 3배 이상 큽니다.

2015년 글로벌 의약품 매출액 1위인 애브비(abbvie)사의 '휴미라 (humira)'는 141억 달러의 매출액을 기록하였습니다.

하지만 이렇게 높은 수익을 가져다주는 신약을 개발하기 위해서는 오랜 시간과 천문학적인 비용이 소요됩니다. 스위스계 제약기업인 로슈(Roche)에 따르면, 하나의 신약이 개발되는데 평균적으로 10억 스위스 프랑(1조 1,667억원), 700만 874시간의 연구가 필요하다고 언급한 바 있습니다. 그럼에도 불구하고 신약개발이 성공했을 때 얻는 이익은 다른 산업분야보다 매우 높은 편이고 제품의 라이프사이클(신약의 경우 7∼10년) 또한 비교적 길 편이라 안정적인 수익을 창출할 수 있습니다.

(2) 주요 목표시장별 특성

① NOX 플랫폼 테크놀로지 파이프라인

①-1. 당뇨병성신증 치료제(APX-115)

현재 전세계적으로 당뇨병성 신증으로 허가 받은 치료약은 없으며, 질환 발생시 고혈압 치료제인 ACE inhibitors, ARB 가 처방되고 있고 예방을 위해서는 RAS억제제가 사용되고 있으나 근본적인 치료제가 아니기 때문에 유병율은 크게 증가하고 있는 추세입니다.

국내의 경우 당뇨병성 신증 환자는 당뇨병 환자 중 20~30% 발생하는 것으로 알려져 있으며, 유병율은 33~53% 수준입니다.(대한당뇨병학회, 2017) 세계 7개 주요 마켓에서의 당뇨병성 신증 환자는 2022년에 2000만명(성장률 4.2%/년) 수준으로 성장할 것으로 예측되고 있으며, 특히 미국, 일본과 유럽 내 5개국 60세 이상 당뇨병 환자 중 75.1%가 당뇨병성 신증 환자입니다.(Diabetic Nephropathy market and Fotecast analyst to 2025, DataMonitor)

당뇨병의 폭발적 증가와 함께 당뇨병성 신증 환자 역시 크게 증가하고 있어 근본적인치료가 가능한 신규 기전의 신약이 출시될 경우 높은 시장 점유율이 기대됩니다.

①-2. 비알코올성지방간 치료제 (APX-115, APX-311)

전세계적으로 현재 NASH 치료제로 허가 받은 약은 없으며, 글로벌 기업들이 가장 관심을 가지고 개발하고 있는 파이프라인 중 하나입니다. 증상 완화를 위해 항산화제(비타민 E), 인슐린저항성 개선제(메트폴민), 간세포 보호제(UDCA 등), 비만치료제(Orlistat), 고지혈증 치료제(심바스타틴 계열) 등의 대체 약물 처방에 대한 연구결과들은 존재하나 효과 입증 및 부작용 없는 약물은 부족한 실정입니다. 비만과 당뇨병이 증가하여 NASH 환자는 지속적으로 증가하고 있으며, 특히 서양인의 경우, NASH유병률이 3~5%인 것으로 보고 되고 있습니다.

2013년 국내 NAFLD 16~33%, NASH 3~5% , 미국 지방간 17~34% 으로 미국의 환자 발생율이 압도적으로 높습니다. 2016년 기준 6대 주요국 유병 인구는 약 6천1만, AGR('16~'26)은 0.64% 이고, 5EU 국의 유병 인구는 약 1천9백만명, AGR('16~'26) 은 0.47% 수준입니다.

①-3. 당뇨성 망막병증/황반변성 치료제 (APX-1004, APX-1004F)

■ 당뇨성 망막병증

당뇨성 망막병증은 당뇨병의 가장 흔한 합병증 가운데 하나이며 세계적으로 노동가능 연령에서의 실명에 가장 큰 원인이 되고 있고 실명으로 인한 경제적 및 사회적 비용이 막대한 것으로 알려져 있습니다. 미국 질병 통제 예방 센터 (CDC)는 당뇨망막병증 환자가 2005년 550만명에서 2050년경에는 1600만명으로 3배 가량 증가할 것이라고 예측하고 있어 개선된 치료법이 시급한 실정입니다.

한편 당뇨병의 유병률은 세계적으로 지속 증가하는 추세로 2030년경에는 당뇨병의 유병률은 4.4%로 늘어날 것으로 전망하고 있는데 당뇨병 환자의 30% 정도가 당뇨망막병증을 가지고 있는 것으로 보고되고 있습니다. 국내의 경우 2010년 당뇨 망막병증 환자는 351만명 (인구의 7.08%)으로 보고되었고, 2020년에는 전 인구의 8.97%로 증가할 것으로 추정되고 있어 이는 성인인구 기준 20%를 상회하는 수준입니다.

■ 황반변성

노화와 관련된 황반변성에는 두가지 종류가 있습니다. 노화로 인한 퇴적물이 망막 아래에 쌓이거나 망막색소상피 위축이 생겨 발생되는 건성노인황반변성과 맥락막에 비정상적인 신생혈관 생성으로 출혈과 부종으로 시력이 급격히 떨어지는 습성노인황반변성(wet-AMD)으로 나뉘어 집니다.

현재 AMD 환자는 세계 인구의 약 8.3%인 5800만명 이상으로 추정되며, 고령화 사회로 진입함에 따라 AMD 환자는 급속히 증가하여 2020년에는 환자수가 약 2억명, 2040년경에는 약 3억명에 육박할 것으로 예측하고 있습니다. 국내의 경우 건강보험심사평가원의 자료를 바탕으로 AMD 환자의 추이를 보면, 2009년 약 11만명에서 2013년 약 15만명 이상으로 약 36.6% 증가하였고 총 진료비는 약 224억원에서 556억원으로 2.5배 증가한 것으로 나타났습니다.

①-4. 동맥경화증 치료제 (APX-5278)

죽상동맥경화 (atherosclerosis)는 심장에 혈액을 공급하는 관상동맥이 좁아지거나, 막혀서 생명에 치명적인 결과를 유발합니다. 세계사망 원인중 30% 정도를 차지하는 심혈관계 질환은 신약개발이 진행됨에도 불구하고 2015년 2000만명이 본 질환으로 사망하였다고 보고된 바 있습니다.

동맥경화증의 1차 약제는 고지혈증 치료제이며 그 외 항혈전제, 고혈압 치료제가 사용되고 있고 대표 품목으로는 Lipitor, Crestor, Plavix, Toprol, Altace, Norvasc 등이 있습니다.

② Apta-DC 플랫폼 테크놀로지 파이프라인

②-1. 췌장암

보건복지부 통계자료에 의하면 국내 암환자 발생자 수는 연간 20만 명을 넘고 있으며, 5년 생존율은 전립선암 100%, 유방암 90%, 폐암 16% 인 것에 비해 췌장암은 6% 수준에 머물고 있어 암 분야에서 최악의 생존율을 나타내는 것으로 알려져 있습니다.

췌장암은 진단 당시 50-60% 이상 전이가 발견되어 수술이 불가능한 경우가 많고, 30-40% 환자의 경우 영상학적으로는 전이가 없지만 주변 주요 혈관의 침윤이 확인되어 절제가 불가능한 국소진행형 췌장암 형태로 발견되고 있어 오직 10-20%의 환자만이 절제가 가능합니다.

진행성 췌장암의 5년 생존율이 6%이하로 암 분야에서 최악의 생존율을 나타내고 있고 증상 없이 초기에 발견되더라도 수술 후 대부분 재발하기 때문에 췌장암 치료에서는 전신적 항암화학요법제가 사용되고 있습니다

②-2. 혈액암(Apta-16)

혈액암 중에서 가장 발병률이 높은 AML(급성골수성백혈병)은 치료율이 낮고 적합한 표적 치료제가 없어 다국적 제약회사도 새로운 AML에 대한 표적 항암제 개발에 집중적인 투자를 진행하고 있습니다. AML 환자의 연령을 보면, 과반 이상이 65세 이상으로 점점 증가하는 추세인데 노령 환자의 경우 치료 약물에 대한 심각한 부작용 때문에 충분한 용량의 항암제를 투여하기 어려운 경우가 많아, 5년 생존율은 현재 10%에 불과합니다.

[백혈병의 종류 및 발생 빈도]

구분	급성	만성

골수성	AML(성인) : 54.3%	CML(성인) : 21.2%

림프구성	ALL(소아) : 22.8%	CLL(성인) : 1.7%

주) AML : Acute myeloblastic leukemia, 급성골수성백혈병

CML : Chronic myeloid leukemia, 만성골수성백혈병

ALL : Acute lymphoblastic leukemia, 급성림프구성백혈병

CLL : Chronic lymphocytic leukemia, 만성림프구성백혈병

2017년 GlobalData 보고서에 따르면 7MM(미국, 5EU, 일본)에서의 유병율은 2016년 40,827건에서 2026년 49,469건으로 20% 정도 증가할 것으로 예상되고 있습니다.

(3) 산업의 연혁① 당뇨합병증 치료제

당뇨병은 췌장에서 분비되는 인슐린이 부족하거나 우리 몸에서 제대로 작용하지 못하여 혈액속의 혈당이 에너지로 이용되지 않고 혈액 속에 축적되어 고혈당 증상과 이로 인한 합병증을 나타내는 질환입니다. 2017년에는 전 세계적으로 당뇨병 환자가 451백만명(18-99세) 발병했고, 2045년경에는 6억 9천 3백만 명으로 증가 할 것으로 예상되고 있으며 당뇨병 의약품 시장 또한 폭발적으로 증가하여 2026년 경에는 $95∼102billion(107∼115조원)에 이를 것으로 추정되고 있습니다. 이와 같이 당뇨병 환자의 증가와 함께 고령인구 증가로 당뇨합병증 시장 또한 높은 성장성이 예상되어 글로벌제약사들이 치료제 개발을 위해 많은 투자를 진행하고 있습니다.

합병증은 크게 혈관 합병증과 신경 합병증으로 나눌 수 있으며, 혈관 합병증은 다시 대혈관 손상과 미세혈관 손상으로 나눌 수 있습니다. 대혈관이 손상되면 협심증, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중이 발병하고 미세혈관이 손상되면 망막병증, 신장병, 신경병, 족부 궤양 등의 다양한 합병증이 나타날 수 있습니다. 그리고 신경 합병증은 말초신경 장애와 자율 신경 장애로 나누어 집니다.

혈관 합병증의 원인은 아직까지 확실히 밝혀져 있지 않으나 일차적으로 고혈당이 원인이 되고 대혈관 합병증의 경우에는 동반되는 고혈압, 고지혈증 등이 복합적으로 작용합니다. 또한 제 2형 당뇨병 환자에서는 비만과 관상 동맥 질환 등이 위험 인자로 작용함으로써 고혈당의 치료와 더불어 이들 질환의 치료가 동시에 이루어져야 합병증의 진행을 막을 수 있습니다.

미세혈관 합병증인 당뇨병성 신증은 당뇨병 환자의 주요 사망 요인으로 아주 서서히 진행되기 때문에 초기에는 검사로도 식별이 어려우며 환자에 따라 다르나 대개 15년정도 지난 후에 단백뇨 증상이 나타나게 됩니다. 처음에는 단백뇨로 인해 부종이 발생하고 더욱 진행이 되면 노폐물이 신장에서 배설되지 않음으로서 만성 신부전증으로 결국 요독증에 빠지게 됩니다. 현재 당뇨병성 신증은 전문치료제가 없고 치료 및 예방을 위해 혈당 관리 및 레닌-안지오텐신-알도스테론계 억제제(고혈압 치료제)를 이용한 혈압 관리가 필수적 입니다만 60세 이상 당뇨병 환자 중 75%가 당뇨병성 신증 환자임을 고려할 때 전문치료제의 개발이 절실하다고 하겠습니다.

또한 미세혈관 합병증 하나인 당뇨병성 망막증은 당뇨병 환자에서 20년 유병 기간 후 약 30∼50%정도 발생하는데, 25세 이후의 시력 상실 질병 중 가장 많은 원인이 되고 있습니다. 그러나 모든 환자가 시력이 상실되는 것이 아니라 적극적으로 혈당을 조절하고 자주 검사하여 조기에 발견하면 예방할 수 있으며 그 진행 속도 또한 늦출 수 있습니다. 최근에는 혈관내피성장인자(VEGF) 저해제인 아일리아나 루센티스로 유리체 내에 약물을 직접 주사(intravitreal injection)하여 치료 효율을 높이고 있습니다. 다만, 이 약물에 불응성을 나타내는 환자가 35∼50% 정도이고 약가는 각각 1,940$/vial, 1,575$/vial 로 상당히 고가여서 환자 및 국가 보험재정에 부담을 주고 있어 동등이상의 효능 확보와 보다 경제적인 약물이 개발된다면 더할 나위 없을 것으로 판단됩니다.

황반변성은 시력에 중요한 역할을 담당하는 망막중심부 신경조직인 황반이 노화, 염증 등으로 기능이 떨어지는 질환을 말하며 국내 65세 이상의 노인인구에서 실명을 일으키는 주요 원인으로 알려져 있습니다. 2020년 환자수가 약 2억명, 2040년경에는 약 3억명에 육박할 것으로 예측되고 있습니다.

당뇨성 망막병증과 동일하게 혈관내피성장인자(VEGF) 저해제인 아일리아나 루센티스가 치료제로 사용되고 있으며 노령인구의 증가와 함께 황반변성 치료제 시장도 크게 성장할 것으로 예상됩니다.

동맥경화증은 비만, 당뇨, 고지혈증 등으로 콜레스테롤이나 중성지방이 침착되어 혈관의 탐력이 떨어지고 혈전이 생기는 등 동맥이 좁아지는 현상으로 대부분의 노인에게서 나타나는 증상입니다. 1차 치료제로는 고지혈증 치료제가 사용되고 있습니다만 LDL 수치를 낮추는 작용으로 동맥경화증에 대한 효능이 매우 낮아서 새로운 작용기전의 약물이 필요한 상황입니다.

② 난치성 항암제

혈액암은 혈액 세포나 조혈기관, 골수, 림프등에 생기는 암으로 백혈병, 악성림프종, 다발성 골수종으로 구분되며, 연령에 따른 다양한 발생 빈도와 상이한 임상적 특성을 보입니다. 즉, 절대적인 질병 발생 빈도는 고형암에 비해 낮지만 1세 미만의 소아에서부터 80세 이상의 노년 인구에서까지 발생 가능합니다. 고형암보다 항암치료나 방사선 치료에 효과가 더 높기 때문에 비교적 초기에는 항암치료나 방사선치료만으로 높은 완치율을 기대할 수 있고 병이 많이 진행된 경우에도 항암, 방사선, 조혈모세포 이식 증의 방법으로 완치되는 경우가 고형암보다 더 높은 편입니다.

혈액암의 경우 수술을 통해 암을 제거하는 것이 불가능 하기 때문에 항암, 방사선, 조혈모세포 이식 등의 방법으로 치료하고 있습니다.

적극적인 치료에도 불구하고 상당수의 혈액종양 환자에서 치료 후 재발 혹은 치료 불응성을 보이는 경우가 여전히 발생하고 있지만, 여전히 상당수 환자가 5년 이내에 재발하게 됩니다. 이러한 혈액종양 환자들 중에는 처음 치료에 반응을 잘 하여 완치에 도달하기도 하지만 치료에 처음부터 반응을 보이지 않는 불응성 상태나 반복적으로 재발하는 경우를 보이기도 합니다. 고령화 시대가 되면서 연령이 증가하면서 발생하는 혈액종양(예 : 림프종, 다발 골수종)의 발생 빈도가 증가하고 그에 따라 치료에실패하는 환자 수가 꾸준히 증가하고 있습니다.

난치성 혈액종양 치료법의 개발에 대해서는 과거와 달리 최근 많은 변화가 있는 게 사실입니다. 과거 5대 암에 비해 연구관심도가 낮고 신약 개발의 부족으로 미흡하던 혈액종양에 대한 연구가 2000년 이후 비약적인 성장을 거듭하고 있습니다. 다만, 현재의 표준 치료(1차 시타라빈과 안트라사이클린 병용 투려 후 2차 표적항암제 투여) 후에 실패한 환자를 구제할 수 있는 치료 방법은 매우 미흡하여 이에 대한 근본적인 대책 마련이 시급한 상태입니다. 당사가 개발중인 압타머-항암 약물 융합체는 기존 항암약물의 독성과 내성은 낮추고 효능은 더욱 증대시킨 것으로 안전하게 치료 효과를 기대할 수 있을 것으로 사료됩니다.

고형암중 난치성 췌장암의 경우, 췌장암은 지난 반세기 동안 현대 의학의 발전에도 불구하 고 5년 생존율이 여전히 5% 미만인 인류 최악의 악성 종양입니다. 대부분의 췌장암 환자는 전신 항암 치료 가 필요함에도 불구하고 1990년대부터 표준적 전신 항암 치료제로 사용되고 있는 gemcitabine이 20년이 지난 지금도 여전히 표준 치료제라는 사실은 췌장암의 치료가 얼마나 어려운지를 시사하는 바가 큽니다.

2010년 Conroy 등이 난치성 췌장암으로 진단받은 환자들의 초치료로서 FOLFIRINOX 투약군의 생존 기간이 11.1개월로 gemcitabine 단독군의 6.8개월에 비해 월등히 우월함을 보고하였고, 31.6%의 객관적 종양 반응률을 보고하였습니다. 2013년에 Von Hoff 등이 총 861명의 환자들을 대상으로 albumin-bound paclitaxel (nab-paclitaxel, abraxane)과 gemcitabine의 병용요법과 gemcitabine 단독 치료의 임상 효과를 비교하기 위한 3상 연구 결과를 발표하였습니다. 이 들의 연구에 의하면 albumin-bound paclitaxel/gemcitabine 병용투여군의 중앙 생존 기간이 gemcitabine 단독 투약군에 비해 월등히 길었으며(8.5개월 vs. 3.7개월, harzard ratio [HR] 0.72, p = 0.000015), 종양 반응률 또한 탁월한 효과를 나타내었습니다. 그러나 대부분의 난치성 췌장암을 대상으로 하는 신약 임상연구는 아직까지 의미 있는 결과를 보이지 못하고 있습니다. 당사가 개발중인 압타머-항암 약물 융합체는 젬시타빈 내성극복은 물론이고 세포정지와 세포사멸 이중작용으로 효능을 더욱 증대시킨 것으로 면역 기능이 떨어진 고령 환자에게도 안전하게 사용할 수 있을 것으로 기대합니다.

(4) 규제 환경

신약개발과정은 크게 연구(Research) 단계와 개발(Development) 단계로 구분됩니다. 첫 번째 연구단계(탐색)는 의약학적 개발목표(목적 효능 및 작용기전 등)를 정하고, 신물질의 설계, 합성 및 효능검색 연구를 반복하여 개발 후보물질을 선정하는 단계입니다. 두 번째 개발단계는 후보물질에 대한 대량제조 공정개발, 제제화 연구, 안전성 평가, 생체 내 동태규명 및 임상시험 등의 과정을 모두 포함 합니다.

새로운 의약품을 환자에게 판매하기 위해서는 의약품 관련 허가기관(한국 KFDA, 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 PMDA, 중국 CFDA 등)에 신약후보물질 발굴에서부터 동물을 대상으로 한 비임상실험, 사람을 대상으로 하는 임상시험, GMP 생산, 원료 DMF 등에 대한 자료를 모두 제출하여야 하고 각 국가별 규제 당국이 제시하는 규정(약사법)을 모두 준수해야 합니다. 모든 자료에 대한 심의와 의약품 생산 시설에 대한 실사까지 성공적으로 완료되어야 의약품 시판 승인을 받을 수 있습니다.

비임상실험도 전문 GLP 연구기관에서 수행하여야 하며, 사람을 대상으로 한 임상시험을 진행하고자 할 때에는 안전성과 유효성에 대한 방대한 자료를 제출하고 각 단계별 임상시험 계획서 제출 및 승인을 받아야 합니다. 또한 임상시험 중 심각한 부작용 발생시 즉시 신고해야 하며, 상황에 따라 임상수행이 중단되거나 철회될 수도 있습니다. 시판승인을 받아 판매한 후에도 각 국가의 규제당국은 일정기간 동안 안전성 및 유효성, 부작용에 대한 재평가(PMS)를 수행합니다. 이처럼 신약개발은 각 국가의 규제당국이 제시하는 엄격한 규정을 준수해야 승인 및 판매가 가능합니다.

다. 경쟁 현황(1) 경쟁 상황

① NOX 플랫폼 테크놀로지 파이프라인

①-1. 당뇨병성신증 치료제(APX-115)

당뇨병성 신증 환자에게는 일차 약제로 고혈압 치료제인 ACE inhibitors(Angiotensin converting enzyme inhibitors) 또는 ARB(Angiotensin receptor blockers)가 처방되고 있으나 근본적인 치료제는 아닙니다.

현재 당뇨병성 신증 예방을 위해 사용하고 있는 약물은 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system:RAS) 억제제를 사용하고 있습니다. RAS억제제는 혈액동력학적 효능 뿐 아니라 만성 염증반응 혹은 섬유화를 유도하는 cytokine, chemokine, growth factor 등의 생성을 저해하여 신장 기능을 보호하는 탁월한 효과를 나타내지만, 환자 개개의 유전적 성향이 다르고 장기적 치료로 인한 부작용 및 치료제에 대한 내성문제가 나타나므로 다른 기전의 새로운 치료제 개발이 절실히 필요한 상황입니다.

①-2. 비 알코올성지방간 치료제(APX-115, APX-311)

현재 NASH 적응증으로 허가된 약물은 부재하며, 대체 약물별 단편적 연구들은 존재하나 효과 입증 및 부작용 없는 약물은 부족한 실정입니다.

[NASH 기존 치료제의 문제점]

분 류	약 물	효과

항산화제	Vitamine E	■ 800 IU/일 투여시, 간내 조직학적 개선 (RCT,PIVENS 연구)
■ 8~ 17세 소아 지방 간염 173명 환자 대상 800 IU/일, 지방간염 개선
환자수 유의적으로 증가, 소아 안전성 확인 (RCT, TONIC 연구)
■ 400 IU/일 투여 시 대조군 대비 전립선암의 발생율 증가 (35,533명,
남성, SELET 연구)

인슐린
저항성
개선	Pioglitazone	■ 간내 지방 감소, 간세포 손상 감소하나 치료 중단 시 지방간염 재발
■ 간 섬유화의 호전은 없거나 미약한 효능
■ 체중 증가 (70% 환자에서 4Kg 증가)

Metformin	■ 당뇨 동반 및 미동반 지방간질환 환자의 간내 지방 감소 및 ALT 정상화
■ 조직학적 개선 효과 없음

간세포
보호제	UDCA	■ 28~35mg/kg/day 투여시, ALT 수치 및 인슐린 저항성 개선(Ratziu et al.)
■ 조직학적 개선 효과 없음

Pentoxifylline	■ 비 선택적 TNF-alpha antagonist
■ ALT/AST 수치 및 인슐린 저항성 대선 (pilot)
■ NAS 수치 2개선 환자비율 38.5% vs. 대조군 13.8% (RCT)
■ 풍선변성과 섬유화의 개선 효과 없음

체중 감소 약물	■ sibutramine, rimonabant 등 심한 부작용으로 시장 퇴출
■ Orlistat은 드물지만 심한 간손상 야기

고지혈증
치료제	Statin	■ 간 조직학적 개선 효과 없음 (Pilot,16명, 12개월 연구)

Ezetimibe	■ 혈중 LDL 수치 개선, hepatocyte halloonin과 섬유화 개선
(Open label, pilot)
■ 대규모 장기 효능 입증자료 부족

NASH 신약후보	Obeticholic acid	■ NASH를 악화시키지 않고 섬유증 개선의 1차 종말점을 만족시켰음(P = .0002 대 위약). ■ 스타틴으로 조절하는 것이 제안되어 LDL 콜레스테롤은 필요에 따라 모니터링하고 관리할 필요 있음.

자료: OpportunityAnalyzer : NASH (Opportunity analysis and Forecasts to 2026 (Pub May, 2017)

①-3. 당뇨성 망막병증/황반변성 치료제 (APX-1004, APX-1004F)

■ 당뇨성 망막병증

글로벌 제약사가 개발중인 임상 후기 후보약물들이 다수 있으며, 특히 Lucentis(Novartis 사), Eylea (Regeneron/Bayer사), Lampalizumab(Roche사), Abicipar pegol (Allergan사) 등이 2023년도에 주요시장을 차지할 것으로 예상됩니다.

하지만 이들은 모두 병증이 많이 진행된 후에 처방이 되므로 초기부터 근본적으로 치료할 수 있는 치료제는 아닙니다. 또한 개발물질 대부분이 VEGF를 타겟으로 하고 있어 전체 환자의 35~50%정도는 VEGF 불응성 환자로 이들을 위한 새로운 치료제가 필요한 상황입니다. 현재 Small molecule, 항체단편, Aptamer, Fc 융합 단백질, 인공 항체 단백질, Peptide 등이 주사용 약물로 경쟁적으로 개발이 진행되고 있습니다. 당사의 APX-1004 는 VEGF 불응성에도 효과적으로 치료가 가능한 것으로 입증되어 시장 진출 시 경쟁력이 있는 것으로 판단하고 있습니다.

■ 황반변성

현재 wet-AMD(습식 황반변성)에 대해서는 발병의 주요 원인인 신생혈관 생성을 억제하는 VEGF 항체 약물들이 사용되고 있으며, 대표 약물로는 아일리아, 루센티스, 아바스틴, 마큐젠이 있습니다. 하지만 이들은 모두 병증이 많이 진행된 후에 처방이 되므로 초기부터 근본적으로 치료할 수 있는 치료제는 아닙니다. 또한 개발물질 대부분이 VEGF를 타겟으로 하고 있어 전체 환자의 35~50%정도는 VEGF 불응성 환자로 이들을 위한 새로운 치료제가 필요한 상황입니다. 현재 AMD 파이프라인에는 wet-AMD의 후기 임상 개발로 VEGF 약물 (Novartis / Alcon의 brolucizumab 및 Allergan의 abicipar pegol)과 추가 치료 (Opthea의 OPT-302)가 있습니다. 당사의 APX-1004F 는 VEGF 불응성 환자 및 장기 치료에 따른 내성 환자에도 치료가 가능할 것으로 판단되어 신약 후보물질로 경쟁력이 있다고 사료됩니다.

①-4. 동맥경화증 치료제 (APX-5278)

동맥경화증의 1차 약제는 고지혈증 치료제이며 그 외 항혈전제, 고혈압 치료제가 사용되고 있고 대표 품목으로는 Lipitor, Crestor, Plavix, Toprol, Altace, Norvasc 등이 주요시장을 형성하고 있는데, 공통적으로 동맥경화증(Atheroscelerosis)에 대한 Efficacy가 매우 낮아서 새로운 개념의 novel mechanism of action을 가지는 치료제의 개발이 필요한 것으로 판단되고 있습니다.

② Apta-DC 플랫폼 테크놀로지 파이프라인

②-1. 췌장암(Apta-12)

췌장암 치료에 많이 사용되는 방법은 nab-paclitaxel과 gemcitabine 병용요법 또는 5-FU와 irinotecan, leucovorin, oxaliplatin 항암제로 구성된 FOLFIRINOX 항암요법인데 1년 미만의 중간 생존 기간과 높은 부작용 발생 등으로 인해 임상 수요를 충족시키지 못하고 있습니다. 최근 ipilimumab, tremelimumab 등과 같은 면역항암 치료제가 췌장암에 적용되고 있으나 아직 초기 연구(1/2상 임상)단계 입니다. 최근 췌장암의 표적항원으로 nucleolin 이 제시되었고 nucleolin 의 발현율이 높을수록 췌장암 환자의 생존율이 낮다고 보고되었는데 anti-nucleolin aptamer 에 의한 G-쿼드러플렉스 압타머-약물 융합체 기술은 전 세계적으로 연구초기 단계이며 아직까지 개발 사례가 없어 차세대 압타머-약물 융합기술에 대한 직접적인 경쟁기관은 없는 상태입니다. 췌장암을 표적화하여 저항성/전이성 암에 효력을 나타내는 압타머-약물 융합체 개발은 당사의 연구가 유일합니다.

②-2. 혈액암(Apta-16)

셀젠사에서 재발/난치성 IDH2+ AML 환자를 대상으로 개발한 IDH2 표적치료제Idhifa(enasidenib)가 출시되었으나, 재발/난치성 환자 중 IDH+ AML 환자는 약 15% 정도로 제한적입니다. 또한 최근 AML 발병의 주요 인자로 알려진 FLT3 또는 BTK에 대한 표적치료제 개발이 활발히 이루어지고 있으나, 현재 개발 중인 FLT3 억제 신약인 Quizartinib의 경우 투여한 환자 중 약 50% 환자에서 약물 투여 후 3개월 이내에 재발되는 등 일정 시간이 경과되면 심각한 내성이 유발되는 문제가 있으며, 치료 대상도 AML 환자 중 약 30% 미만에 해당되는 FLT3 변이 환자에만 제한적으로 사용되고 있습니다.

한편, 혈액암에서 전체적으로 nucleolin 과발현이 확인되었으며 과발현 환자의 생존율 또한 현저히 떨어지는 것으로 보고되고 있어 nucleolin을 타겟으로 한 혈액암 치료제 개발은 기존의 혈액암 치료 약물에 대한 좋은 대안이 될 수 있습니다.

2) 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항(1) 지적재산권 현황

당사는 파이프라인의 시장 진입장벽을 확보하기 위해 플랫폼 및 파이프라인에 대한 다양한 특허 출원 및 등록으로 광범위한 지적재산권을 확보하고 있습니다. 보고서 작성일 기준 현재 당사의 지적재산권 소유 현황은 다음과 같습니다.

[당사 지적재산권 소유 현황]

종 류	출원일	등록일	내 용	출원 국가

기술명칭	상세 내용

전용실시권	2012.08.27	2016.06.21	피라졸 유도체를 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물	당뇨병성 신증 치료제에 대한 용도 특허로 적응증 보호 가능주요 선진 시장에서 보호	한국

2013.08.02	공개 (2014.03.06)	COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING KIDNEY DISEASE COMPRISING PYRAZOLE DERIVATIVE	PCT

2015.02.27	2018.05.15 등	국외 미국 및 14개국 등록	15개국

2010.09.02	2013.06.24	피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물	NOX 저해제의 기본 골격 물질 특허로 광범위한 구조가 포함되어 있음 (신증, NASH, 망막병증, 황반변성 등 다양한 질환으로 개발 중인 물질 에 대해 보호 가능)	한국

공개 (2011.03.10)	COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING COMPRISING PYRAZOLE DERIVATIVE	PCT

2011.03.10	국외 미국 등록 1건	미국

특허권	2010.05.31	2010.11.29	치료 효능이 있는 변형핵산 및 구아노신을 함유하는 올리고뉴클레오티드 변형체	Apta-DC플랫폼 기술 보호(변형압타머와 융합 약물과의 조합을 광범위하게 보호하고 있음) Apta-12 물질 구조 및 용도 보호	한국

2010.06.29	공개 (2011.01.06)	NOVEL GUANOSINE-RICH MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES AND ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY THEREOF	PCT

2015.06.16 등	국외 미국 및 6개국 등록	7개국

2011.04.11	2013.09.04	유전자 전달 효율이 향상된 신규의 합성 펩타이드 및 이를 이용한 유전자 전달방법	유전자 전달 효율성 향상시킨 신규한 구조의 펩타이드 물질보호	한국

2013.05.23	2019.08.02	신규한 양이온 리피드를 포함하는 유전자 전달체	양이온성을 띄는 유전자 전달체 물질로 전달 효율을 높이는데 사용	한국

2015.06.05	2017.04.26	신증 진단용 마커로서의 SH3YL1의 용도	당뇨병성 신증과 관련된 중요한바이오마커를 신규로 발굴하여 보호	한국

2016.06.03	공개 (2018.11.04)	USE OF SH3YL1 AS MARKER FOR NEPHROPATHY DIAGNOSIS	PCT

2020.05.27 등	국외 13개국 등록	13개국

2017.02.23	2018.01.18	안질환 치료제 (Therapeutic agent for eye disorder)	당뇨합병증 포함 안과용 치료제 개발 용도 보호	한국

2017.04.20	2018.05.04	3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체화합물	NOX 파이프라인으로 개발 중인 신약후보물질들의 결정형 및 염물질 보호	한국

2018.04.20	공개 (2018.10.25)	Novel Crystalline Solid Form of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol hydrochloride	PCT

2020.06.18 등	국외 미국, 유럽, 중국, 일본, 러시아, 캐나다, 인도, 브라질 등 22 개국 진입 4개국 등록	22개국

2017.11.01	2018.03.15	간질환치료제 (Therapeutics agent of liver disorder)	간질환 치료제 개발 용도 보호	한국

2018.09.14	공개 (2019.05.09)	THERAPEUTIC AGENT FOR LIVER DISEASES	PCT

2020.06.17 등	국외 미국, 유럽, 중국, 일본, 러시아, 캐나다, 인도, 브라질 등 22 개국 진입5개국 등록	22개국

2020.03.20	2021.05.24	혈액암 치료제(Therapeutics of blood cancer) 국내 특허 2개 등록	Apta-16 (혈액암) 물질 및 치료제 용도 보호	한국

2020.03.20	2020.03.31	한국

2018.11.30	공개 (2019.06.06)	Therapeutics agent of blood cancer	PCT

2021.04.06 등	국외 미국, 유럽, 중국, 일본, 러시아, 캐나다, 인도, 호주, 브라질 등 25 개국 진입3개국 등록	25개국

2020.05.29	2020.12.09	안질환 치료용 조성물	당뇨합병증 포함 안과용 치료제장기 지속형 제형 특허	한국

2020.05.29	공개 (2020.12.03)	A COMPOSITION FOR TREATING EYE DISEASES	PCT

2020.05.29	공개 (2021.03.16)	국외 대만 출원	1개국

2020.11.20	2021.06.11	안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물	당뇨합병증 포함 안과용 치료제장기 지속형 제형 특허	한국

2020.11.20	공개 (2021.05.27)	EYE DROP COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING EYE DISEASE	PCT

2020.11.20	공개 (2021.09.16)	국외 대만 출원	1개국

2021.01.12	공개 (2021.07.21)	신규한 파라졸 유도체	신규한 구조의 화합물	한국

2021.01.12	공개 (2021.07.22)	NOVEL PYRAZOLE DERIVATIVE	PCT

2021.03.22	2021.09.29	조영제 유발 급성 신부전 치료제	조영제 유발 급성 신부전 치료제 개발 용도 보호	한국

2021.03.23	공개 (2021.10.14)	Agent for Treating Contrast-Induced Acute Kidney Injury	PCT

2021.03.22	공개 (2021.10.12)	피라졸 유도체의 폐섬유증 치료제	폐섬유증 치료제 개발 용도 보호	한국

2021.03.23	공개 (2021.10.21)	Pulmonary fibrosis medicine containing pyrazole derivative	PCT

상표권	2010.02.05	2011.07.11	압타바이오(주) Aptabio Therapeutics Inc.	35류(약제 도매업 등), 42류(약제개발업, 연구업 등)	한국

(2) 관련법령 또는 정부의 규제신약개발 사업은 인간의 생명과 건강에 직접적인 영향을 미치는 산업으로 연구, 개발및 제조와 관련된 엄격한 윤리기준 뿐만 아니라 제품 개발을 위한 비임상, 임상시험, 인허가 및 제조, 유통, 판매 등 전 과정을 국가에서 엄격히 관리하고 있으며, 약사법, 우수의약품제조관리기준(KGMP) 등의 각종 법령에 의하여 규제되고 있습니다.신약을 허가 받기 위해서는 각국의 의약품 관련 허가기관 (한국 KFDA, 미국 FDA, 유럽 EMA, 일본 PMDA, 중국 CFDA 등) 에 안전성, 유효성, 품질(기준 및 시험방법), GMP 생산, 원료 DMF 등에 대한 자료를 제출하여 국가별 약사법 기준에 따라 심사를 통해 의약품으로서 승인을 받아야 하며, 연구개발 각 단계의 데이타 생성도 GLP, GCP, GMP 규정을 준수해야 합니다. 따라서 당사는 내외부 전문가 및 전문기관을 활용하여 엄격한 감독 및 관리를 시행하여 각 국가의 관련 법령 및 정부의 규제를 준수하고 있습니다.