압타머사이언스 분기보고서 (2021.09)
7. 기타 참고사항

가. 산업 동향 (1) 항체 의약품 시장

(가) 항체 의약품 시장의 발전1975년 새로운 의약품 기술로 개발되기 시작한 항체 의약품은 2000년대에 들어서서본격적으로 시장의 판도를 바꾸기 시작하였고 2018년까지 미국과 유럽에서 허가받은 항체 의약품 개수는 50개 이상입니다. (그중 11개는 여러 가지 이유로 시장에서 퇴출) 2018년 글로벌 의약품 매출 10위권 내에서 6개가 항체 의약품이고, 가장 많이 팔린 항체 의약품 휴미라 (Humira)의 연간매출은 약 199억 불을 기록했습니다. 2019년 570개의 항체 제품이 임상시험 진행 중이고 현재까지 79개의 항체 제품이 미 FDA의 승인을 받았습니다. (출처: Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases, Journal of Biomedical Science, 2020 Jan 02; (2020) 27:1) 전 세계 판매량은 약 1,300억 불에 이를 정도로 항체 의약품은 제약/바이오 분야에서 혁신적인 치료제로 급부상하였습니다.

최초의 단일클론 항체는 하이브리도마 기술 (1975년, Georges Kohler Cesar Milstein)을 통해 만들어졌고, 1986년 최초의 항체 의약품인 Orthoclone (OKT3)가 FDA로부터 승인을 받아 시장에 출시되었습니다. 그러나 마우스 유래 항체는 인체 내에서심각한 거부반응을 일으켰고 이러한 문제를 해결하기 위해 항체를 보다 인간 항체와 유사하게 만들어야 했습니다. 이러한 노력의 결과로 마우스에서 유래된 항원 결합 부위와 나머지 부분은 사람 항원에서 기원하도록 조합한 키메라 항체를 거쳐 부작용 문제가 많이 극복된 인간화 항체, 완전 인간 항체 기술로 발전하게 되었습니다.

(나) 항체 기술의 미충족 수요항체 기술의 부작용 문제는 30년 이상의 오랜 기간 연구를 통하여 상당 부분 보완되었으나, 여전히 미해결 문제가 많습니다. 항체의 크기로 인해 고형암에서 낮은 투과율을 보이며 치료 효과가 낮고, 완전 인간항체라도 여전히 면역원성에 대한 우려가 있으며, 복잡한 제조 공정으로 가격이 비싸고 높은 batch variation이 문제가 됩니다.

현재 상업적으로 사용되고 있는 2만여 개의 항체 중 절반 이상이 성능 등에서 심각한문제를 가지고 있으며, 이러한 성능 미달의 항체 때문에 미국에서만 매년 3.5억 불의 비용 낭비가 발생하고 있다는 분석입니다. (출처: Reproducibility crisis: Blame it onthe antibodies, Nature 2015 May 21; 521 (7552): 274-6)

항체 기술의 부족한 부분을 채우기 위해 항체 분자의 크기를 줄인 항체 조각 (Antibody fragments), 비항체 단백질 결합체 (Non-antibody scaffold protein) 기술, 화학 항체 (Chemical antibody)로 불리는 압타머 기술 등 다양한 대안 기술이 개발되어왔고, 최근에는 ADC (Antibody-Drug Conjugate) 기술이나 이중항체 기술도 활발하게개발되고 있습니다.

초기에는 항체에서 항원 결합 부위만을 잘라내어 약 30~110kDa의 크기를 갖도록 한항체 조각 기술이 시도되었으나 기존 항체의 문제를 완전히 해결하지는 못하였고, 1988년 20kDa 이하로 크기를 갖는 비항체 단백질 결합체인 단일사슬 가변 단편 (Single-chain variable fragment, scFv) 기술이 소개되면서 다양한 기술 플랫폼으로 개발되기 시작했습니다.

항체의 크기에서 오는 문제에 대한 해결책의 중요성을 인지한 글로벌 제약사들은 새로운 기술에 대한 큰 관심을 가지게 되었습니다. 2006년 Glaxo Smith Klein (GSK)사는 domain antibody 기술력을 보유한 Domantis사를 4억 5천만 불에 인수하였고, 2007년 Bristol Myers Squibb (BMS)사는 adnectin 기술을 보유한 Adnexus사를 5억 불에 인수하였습니다. 2012년 Albumod/affibody 기술력을 보유한 Affibody사는 GE Healthcare사, Daiichi Sankyo사와 의약품 및 진단 사업화를 위해 전략적 파트너쉽을 발표하였으며, 2018년 Sanofi사는 nanobody 기술을 보유한 Ablynx사를 49억 불에 인수하였습니다.

세계적으로 비항체 단백질 결합체 시장은 2021년 약 197억불로 평가되었으며, 연평균 8.5% 성장하여 2026년에는 약 296억불에 이를 것으로 예상됩니다.

비항체 단백질 결합체는 기존 항체에 비하여 크기가 작기때문에 조직이나 종양으로의 침투율이 높고, 박테리아에서 생산할 수 있으므로 생산 비용이 적게 드는 장점이 있지만, 일반적으로 항원과의 결합력이 낮으며, 박테리아 또는 효모 세포 배양을 통해 생산되는 제조공정은 잔류 단백질 등의 오염 문제가 발생할 수 있습니다.

이러한 항체 및 비항체 단백질 결합체의 문제를 해결할 수 있는 기술로 압타머 기술이 1990년에 소개되었으며 압타머는 기능적으로 항체와 마찬가지로 표적 분자에 선택적으로 결합하는 핵산계 (DNA/RNA) 물질로서 화학 항체라고도 불리며 항체의 미충족 수요를 충족할 대안으로 주목받고 있는 소재입니다.

(다) 압타머: 차세대 항체 기술압타머는 3차원적 구조의 다양성으로 표적 분자에 대한 특이적 결합이 가능한 단일 가닥 올리고 핵산 물질로서 표적 치료제 및 약물 전달, 바이오 이미징, 진단제 등 다양한 분야 활용에 적합하여 전 세계 많은 제약기업 및 연구기관들의 주목을 받고 있습니다.

압타머는 단백질 기반 기술 대비 여러 장점을 보유하여 다양한 응용 분야에서 경쟁력을 갖습니다.

- 화학적 합성으로 생산 batch 별 재현성이 우수하고 가격이 낮음

- 용도에 따른 화학적 변형이 용이하고 물질 안정성이 높아 보관/수송이 용이함

- 독성이 낮은 안전한 물질이고 체내 면역거부반응도 보고된 바 없음

(2) 압타머 시장 (가) 압타머 산업의 연혁압타머 기술은 1990년 미국 콜로라도 주립대학의 Larry Gold 교수에 의해 처음 발명된 이후 1999년 Gilead Sciences사로 기술이전 되었다가 2000년대 들어 SomaLogic,Archemix, Eyetech사로 사업영역별로 기술이전 되어 본격적인 상업화 단계에 돌입하게 되었습니다.

2005년 최초의 압타머 치료제인 Macugen이 Eyetech/Pfizer사에 의해 출시되면서 본격적인 시장의 주목을 받게 되었고, 압타머를 이용한 치료제 개발권을 독점하고 있던 Archemix사는 2006년부터 Pfizer, Merck, Johnson Johnson (J)사 등 여러 글로벌 제약사들과 전략적 제휴계약을 체결하면서 당시 최고로 유망한 바이오텍 회사의 하나로 주목 받았습니다. 또한, 압타머 진단제 개발권을 독점하고 있던 SomaLogic사 역시 Novartis사 등과 전략적 제휴 계약을 체결하면서 다양한 진단제품 개발을주도하였습니다.

하지만, 압타머 1호 신약 Macugen이 부족한 임상 데이터로 시장에서 경쟁력을 잃게 되었고 이어서 Archemix사가 개발하던 치료제들이 연이어 임상 단계에서 실패하면서 압타머 기술이 본격적으로 상업화되기 위해서는 추가적인 기술 개량이 필요한 상황으로 인식되기 시작하였습니다.

이후 SomaLogic사가 새로이 변형 핵산 압타머 기술 개발에 성공하면서 기술 혁신에 대한 수요가 충족되었지만, SomaLogic사가 독점한 폐쇄적인 특허상황은 연구자들에게도 매우 제한적으로 후속 연구 기회가 제공되는 상황을 초래하였고, 이로 인한 기술 개량 지연은 결과적으로 압타머 기술이 바이오 시장의 주류로 자리 잡지 못하게된 주된 원인이 되었습니다.

하지만, 2010년 압타머 발굴 원천기술 특허가 만료되고 연구논문 성과가 급증하는 추세를 보이면서 새로운 제품 출시에 필요한 충분한 모멘텀이 준비되고 있습니다.

(나) 압타머 시장 전망글로벌 압타머 시장은 2017년 13억불 규모에서 2025년에는 59억불 규모로 성장하면서 연평균 20.9%의 높은 성장률을 보일 것으로 전망되고 있습니다. 분야별로 보면연구 분야는 5억불 규모에서 2025년에는 24억불 규모로, 진단 분야는 2017년 4억불 규모에서 2025년 20억불 규모로, 치료 분야는 2017년 1억불 규모에서 2025년 5.3억불 규모로 성장할 것으로 전망됩니다. 아직은 압타머 기반 치료제가 본격적으로 시장에 출시하지 않았기에 치료 분야의 시장이 적은 비율을 차지하지만, 향후 현재 임상시험 진행 중인 치료제들의 출시가 있게 되면 치료 분야에서 급격한 성장이 예상됩니다.

(출처: Global Aptamer Market, Transparency Market Research, 2017-2025)

항체 기술은 30년 이상의 오랜 연구 기간을 통해 기술적 성숙도를 키워왔음에도 불구하고 여전히 항체 자체로는 해결할 수 없는 미충족 수요가 상당히 있고, 압타머 기술은 이를 해결하기 위한 대표적인 대안기술로 주목받고 있습니다. 치료제 소재로서 압타머는 핵산 물질로 항체와 달리 면역원성이 낮고 항체 대비 1/5-1/10의 작은 크기로 높은 조직 투과성을 보이며, 표적과 3차원 공간 인식을 통해 결합함으로써 높은표적 선택성과 결합력을 가지고 있습니다. 생물학적으로 생산되는 항체 조각 기술, 비항체 단백질 결합체 기술과 달리 화학적으로 합성되기에 제조 공정상 야기되는 잔류 단백질 등의 문제도 없어 제조공정에서의 우위가 있습니다. (다) 압타머 회사압타머 발굴 기술이 본격적인 성장기에 접어들면서 압타머 분야에서 활동하는 회사들도 늘어나고 있습니다. 압타머 회사는 압타머 발굴 서비스를 제공하는 회사와 압타머 기반 치료제 및 진단제를 개발하는 회사로 구분할 수 있습니다.

변형핵산 SELEX 기술과 ViroSELEX 기술 등 차별화된 기술력을 보유하고 있는 당사는 BCC 리서치 등 시장조사 전문기관들이 발간하는 보고서에서 아시아권에서는 유일하게 압타머 분야 major player에 포함되고 있습니다; The major players in aptamers market include: AM Bio (US), Aptamer Sciences (South Korea), Aptamer Solutions (UK), Aptus Biotech (Spain), Base Pair Bio (US), NeoVentures (Canada), SomaLogic (US), TriLink (US) and Vivonics (US).

치료제 분야는 Pfizer, Novartis사 등 글로벌 제약회사가 주도해 오고 있으며, 최근 AstraZeneca사가 압타머 기반 약물전달 기술 개발을 시작한다고 발표하였고, 이외에도 Otsuka 제약을 필두로 한 일본 제약회사, 그리고 IVERIC bio (구 Ophthotech), Noxxon, Ribomics, TAGCyx사 등이 활동하고 있습니다. IVERIC bio사는 노인성 황반변성 (AMD) 치료제인 Zimura (약물명: avancicaptad pegol)에 대한 임상 3상을 진행하고 있고, Ribomics사도 RBM-007 약물을 대상으로 wet AMD 치료제 임상 2b상을 진행하고 있습니다. 2020년 국내에서는 GC녹십자가 일본의 TAGCyx사와 혈전 장애 치료 압타머 (TAGX-0004)에 대한 공동 연구개발 계약을 체결하였으며, 아주약품도 일본의 Ribomics사로부터 노인성 황반변성 치료제 (RBM-007, 임상 2상 진행 중)에 대한 한국 및 동남아지역 판매계약을 체결하였습니다.

진단제 분야는 압타머 기술의 발명자인 Larry Gold 박사가 설립한 미국의 SomaLogic사가 SOMAscan array 기술을 기반으로 Wellness Chip 개발을 추진하고 있고, SPAC 합병을 통하여 금년 3분기로 나스닥에 상장을 추진하고 있습니다. 이외 미국의 동반진단제품을 개발하는 Caris Life Sciences사 등이 포함됩니다.

나. 시장 현황(1) 개발 중인 제품의 시장

(가) 간암 치료제

1) 시장의 특성전 세계 간암 환자는 2012년 약 80만명이 새로 발견되었으며, 이중 62.5%인 50만명이 간세포 암 (HCC) 환자로 판명되었습니다. 주요 7개 시장 (미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본)의 2014년 간세포 암 진단은 96,300명이며, 2024년에는 118,600명으로 증가할 것으로 예측됩니다. (출처: Global Data 2015)

간암의 발생은 주로 아시아 지역과 사하라 사막 이남 아프리카 지역에서 높고, 북미와 유럽은 상대적으로 낮습니다. 중국의 경우 B형 간염바이러스 감염이 주된 원인이며, 일본의 경우 C형 간염바이러스 감염이 주된 원인이 됩니다.

국내의 간암 환자는 2018년 15,736명이 새로 진단되어 전체 암종 중 6위에 해당하지만, 2019년도 사망률 통계에 따르면 10만 명당 20.6명으로 암 사망원인 2위를 차지했습니다. (출처: 통계청 2019년 사망원인 통계) 간암 치료에 사용되는 1차 치료제는 Sorafenib (상표명 Nexavar)이지만 치료 효과가낮고 (2-3개월 생존 연장), 환자 대부분이 재발하기 때문에 2차 치료제 개발 및 Sorafenib을 대체할 수 있는 1차 치료제 개발에 대한 수요가 높습니다. 2020년 Atezolizumab+Bevacizumab의 병행요법이 Sorafenib 대비 우수한 치료 효과를 바탕으로 기존치료제인 Sorafenib, Levantinib과 함께 새로운 1차 치료제로 승인되었습니다. 2차 치료제 라인업에는 일부 TKI 계열 약물 및 면역항암제들이 포함되어 있지만, 최근 BMS사가 자사 면역항암제 옵디보 (Opdivo)의 간암치료제 가속 승인을 자진 철회할 정도로 충분한 치료목표를 달성하지 못하고 있는 실정입니다.

간 조직의 특성상 화학 치료제에 대한 간 독성이 개발의 큰 허들이고, 면역항암제의 적응증 추가도 어려운 상황에서 효과적으로 간암을 치료할 수 있는 새로운 기전의 치료제 개발의 수요는 더욱 높아지고 있습니다. 또한, 신규 후보 치료제들의 효능 미충족으로 효과적으로 간암을 치료할 수 있는 새로운 기전의 치료제 개발의 수요가 높습니다.

2) 시장 규모 및 전망글로벌 간암 치료제 시장은 7개의 주요 시장 (미국, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 일본) 기준 2014년 4.2억불 규모에 달했으며, 연평균 2.27%의 성장률로 2024년 약 5.5억불 시장으로 성장할 전망입니다.

현재의 간암 치료제 시장은 1차 치료제인 Sorafenib에 의해 형성되고 있으며, 향후 시장에 진입할 표적 치료제 파이프라인에 의해 시장 규모가 증가할 전망입니다.

2024년까지 7개 주요 시장 중 가장 큰 시장은 2.3억불 규모의 미국이 차지할 전망이지만 낮은 연평균 성장률 (CAGR 1.3%)을 기록할 것으로 예상하며 이는 Sorafenib의특허 기간 종료 (2020-2022년)에 따른 제네릭 등장과 가격 인하에 기인할 것으로 분석됩니다. 같은 기간 내에 나머지 유럽 5개국 (영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인) 및 일본은 상대적으로 높은 연평균 성장률 (유럽 4%, 일본 3.7%)을 기록할 것으로 예상됩니다.

향후 시장 성장은 Sorafenib 1차 치료 이후 사용 가능한 고비용의 2차 치료제 개발이환자의 생존 연장과 치료 기간 연장으로 치료에 포함되는 환자 수를 증가시켜 시장 성장을 견인할 것으로 예측됩니다. 인구 고령화와 C형 간염 바이러스 감염에 따른 간암 환자의 증가 (7개 주요 시장 연평균 성장률 1.97%)에 따라 간암 치료제 시장의 성장이 예상됩니다. (출처: Global Data 2015)

(나) 당뇨 치료제 1) 시장의 특성전 세계 당뇨 환자 수는 2017년 기준 4억2천5백만 명이며, 전 대륙에 걸쳐 지속적인 증가로 2045년에는 6억2천9백만 명으로 약 48% 증가할 것으로 예측됩니다. 국내의 당뇨 환자 수는 2017년 346만 명에서 식습관의 서구화, 비만, 운동 부족, 수명연장 등의 복합적인 요인으로 환자 및 잠재적인 환자가 증가하고 있으며, 2045년에는 500만 명을 상회할 것으로 예측됩니다. (출처: IDF Diabetes Atlas 8th ed., International Diabetes Federation)

당뇨병 치료제 개발은 초기에 인슐린의 효과를 일부 대체하는 먹는 형태의 SU (Sulfornylurea)가 출시되었고, 2000년대 중반 이후부터 새로운 작용기전인 GLP-1 유사체와 DPP-4 억제제가 출시되어 인슐린과 함께 당뇨 치료제 시장을 견인해 왔지만, 아직은 직접적인 혈당 조절에 가장 효과적인 인슐린이 주도하고 있습니다. 당뇨 치료제 시장 (2017년 기준)은 인슐린 제제가 50% 이상을 점유하고 있으며, 기타 GLP-1 (17%), DPP-4 (21%), SGLT2 (6%) 치료제들이 점유하고 있습니다. (출처: http://www.pharmexec.com/diabetes-market-china)

(출처: GlobalData, Type 2 diabetes_global drug forecast and market analysis to 2026)

당뇨 치료제는 Novo Nordisk, Eli Lilly, Sanofi 글로벌 3사가 시장의 70%를 점유하고 있습니다. Novo Nordisk사는 약 30%에 달하는 높은 시장 점유율로 부동의 1위를유지하고 있고, 파이프라인의 구성을 볼 때 이러한 시장 지배력은 더욱 강화될 것으로 예측됩니다. (출처: World Sales, Market Share Sales Growth 2017-2024)

인슐린 제제 중에서는 지속형 인슐린이 시장의 51%를 차지하고 있고, 환자의 편의성개선을 통해 더욱 빠르게 성장할 것으로 예상되고 있습니다. (출처: Diabetes Care Volume 41, June 2018, 1299)

분류	속효성 인슐린 제제 (Short acting insulin)	지속성 인슐린 제제 (Long acting insulin)

특성	식사 전 30-45분 전 주사제로 투입하며 식사 간격이 달라질 때 기저 인슐린의 역할로 혈당을 조절함	24시간동안 고르게 작용
기존 인슐린보다 저혈당/야간 저혈당 위험

작용	식후 혈당 조절	공복 혈당 조절

대표 제품	Humalog (Lispro, Eli Lilly)
Novo rapid (Aspart, Novo Nordisk)
Epidra (glulisine, Sanofi)	Lantus (glargine, Sanofi)
Tresiba (degludec, Novo Nordisk)

그러나, 당뇨 치료에 사용하는 인슐린 제제의 뛰어난 효과에도 불구하고 근본적인 부작용 (저혈당, 체중 증가, 인슐린 저항성, 심혈관 질환 위험 등)의 우려 때문에, 인슐린에 대한 의존도를 대체하거나 줄일 수 있는 신규 치료제에 대한 의학적 수요는 증가하고 있습니다. 또한, 고농도 인슐린 제제의 치료가 필요한 SIRD (Severe Insulin Resistance Diabetes) 환자의 경우, 치료에 고농도 인슐린 제제의 비용이 월 1천불 이상 소요되고 있어 환자의 경제적인 측면에서도 새로운 치료법에 대한 요구가 매우 큰상황입니다. 인슐린 제제 치료의 문제점은 다음과 같습니다.

- 저혈당 위험

당 흡수는 인슐린의 투여량에 의존적으로 증가하기 때문에 필요 이상의 인슐린 투약에 의한 심각한 저혈당 위험을 유발합니다. 이러한 저혈당 쇼크에 대한 공포는 인슐린 치료를 기피하는 주요 원인이 되고 있습니다.

- 체중 증가

인슐린 수용체의 활성은 단백질, 지방산 및 글리코겐의 동화작용과 같은 대사 작용을 활성화하여 지방 조직의 성장 및 지방 축적을 촉진함으로써 체중 증가가 발생하고, 이는 인슐린 기반 치료제 부작용의 큰 부분을 차지하고 있습니다.

- 성장 호르몬의 부작용

인슐린의 성장 호르몬으로서의 활성이 동맥 주변 민무늬 근육세포의 성장을 촉진하여 심혈관 질환의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

- 인슐린 수용체의 내재화 (internalization) 유도에 의한 인슐린 민감성 저하

당뇨와 같은 만성질환 환자에게 인슐린의 장기 투여는 수용체의 내재화를 유도하여 세포막에 노출된 인슐린 수용체의 수를 줄여서, 인슐린 민감성 저하 및 인슐린 저항성 증가를 가져옵니다.

가) 계절 및 경기변동 요인과의 관계의약품은 일시적으로 특정 계절에 유행하는 유행성 또는 전염성 질환에 대한 치료제를 제외하면 계절적 요인이 수요에 미치는 영향은 미미합니다. 특히, 당뇨와 같은 대사성 질환은 만성적인 특성상 치료제의 지속적인 사용이 요구되며, 수요의 변화도 계절이나 경기변동보다는 고령화, 경제발전이나 생활환경 등 사회적 요인에 의한 환자 수의 증가와 그에 따른 의약품 사용량의 증가가 주요 요인입니다.

각국 정부의 약가 정책 또한 의약품의 시장 규모와 성장성에 영향을 미치는 요인으로정책적인 약가 규제 및 억제 압력은 치료제 개발사업 전반의 성장에 장애 요인이 될 수 있습니다.

나) 라이프사이클당사의 핵심 제품들은 대부분 물질특허로 보호되고 있으며, 치료제는 이러한 특허와 독점판매권으로 일정 기간 배타적 수익을 보장받을 수 있습니다. 치료제의 제품수명을 제네릭 의약품의 출시 시점으로 본다면, AST-101 당뇨 치료제의 물질특허는 2018년 최초 출원되어 특허권에 의한 독점권 보장 기간이 2038년까지로 예측할 수 있습니다. (특허는 출원일로부터 20년 (대한민국, 미국, 유럽, 중국, 일본), 독점판매권은 신물질 신약 5년, 희귀의약품 7년, 개량의약품 3년 보장)

다) 수요 변동요인앞서 기술한 바와 같이, 당뇨병은 평생 혈당을 조절하고 관리해야 하는 만성질환으로지속적인 환자 수의 증가는 전 세계적인 추세이며 2045년 6억2천9백만 명에 이를것으로 예측되고 있습니다. 사회 및 경제의 발달과 더불어 증가하고 있는 만성 대사성 질환군의 특성상 경기 또는 계절적 요인들이 치료제 수요에 미치는 영향은 거의 없습니다. 환자의 증가추세와 더불어 질병의 조기 진단율이 높아지고 초기의 적극적 치료를 위한 치료제에 대한 수요는 더욱 증가할 것으로 전망되고 있습니다.

인슐린 치료요법의 경우, 가장 효과적인 혈당 조절 유도 물질로서, 지속적으로 전체 당뇨 치료제 시장의 50%를 상회할 만큼 수요는 견고한 수준을 유지할 것으로 예상됩니다. 그러나 인슐린 치료요법에 대한 부작용 (저혈당, 체중 증가, 인슐린 저항성, 심혈관 질환 위험 등)의 우려와 이에 대한 해결의 필요성이 똑같이 대두되고 있으며, 인슐린을 대체하거나 사용량을 줄일 수 있는 새로운 기전의 신규 치료제에 대한 의학적수요는 지속해서 증가할 것으로 전망되고 있습니다.

2) 시장규모 및 전망 AST-101의 전체 목표 시장은 제1형 당뇨 및 제2형 당뇨 환자에게 처방되는 지속형 인슐린 시장입니다. 지속형 인슐린 제품은 하루 1회 (once a day) 제형으로 기저 인슐린 시장의 대부분을 차지하고, 시장규모는 2016년에는 약 78억불 (1형 당뇨: 28억불,2형 당뇨: 49억불)로 분석되며 2025년에는 111억불 (1형 당뇨 : 29억불, 2형 당뇨 : 82억불)의 시장을 형성할 것으로 예상됩니다. (출처: Datamonitor Healthcare 2016)

지속형 인슐린 시장 전체를 목표로 하고 있지만, AST-101의 1차 진입 시장은 심각한 인슐린 저항성으로 인해 고용량 인슐린 투여가 필요한 환자군입니다. 최근에 보고된 당뇨병의 새로운 분류법에 따른 SIRD 환자들이 포함된 시장입니다. 이러한 환자군의 치료에는 고농축의 인슐린 제제 (U-300, U-500 등)이 처방되고 있습니다. 매출자료가 공개된 지속형 인슐린 (Lantus)의 U-300 (Toujeo) 기준으로 예측하면, 2018년 고농축 인슐린 제제의 시장 규모는 9.2억불입니다. (출처: Sanofi_Q4 and full year 2018 results)

First-in-class 약물인 AST-101이 갖는 약효 대비 부작용 프로파일은 지속형 기저 인슐린 시장 및 고농축 인슐린 시장의 대체뿐만 아니라 새로운 질병 개선 치료제로서도 사업성이 있습니다.

(다) 퇴행성 뇌질환 시장1) 시장의 특성

퇴행성 뇌질환은 주요 증상과 침범되는 뇌 부위를 고려하여 구분되며 대표적 질환으로 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 다발성경화증, 헌팅턴병, 근위축성측삭경화증 등을 포함하고 있으며, 퇴행성 뇌질환 중 가장 발병률이 높은 질환은 알츠하이머병과 파킨슨병으로, 전 세계적으로 알츠하이머병과 치매로 고통받는 환자는 약 4천 5백만명, 파킨슨병 환자는 천만 명 이상으로 추정되고 있습니다. 인구 고령화에 따라향후 퇴행성 뇌질환 유병률 및 관련 의료비용이 지속적으로 증가할 것으로 예상되며 이에 따라 효과적 치료제 개발에 대한 요구가 확대될 전망입니다.

특히, 파킨슨병 등으로 환자가 점차 늘고 있지만 외부 물질로부터 뇌를 보호하는 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 통과하는 게 어려워 현재 출시된 신약이 많지 않은 시장 상황에서 혈액-뇌 장벽을 통과하여 약물을 원하는 부위에 배달해주는 약물 전달 기술 (플랫폼)에 대한 수요는 지속적으로 증가할 것으로 예상됩니다.

2) 시장 규모 및 전망

세계적으로 인구 고령화가 빠르게 진행되면서 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중 등의 퇴행성 신경질환 환자가 급속히 증가하고 있으며, 세계 시장은 2015년 272억 달러에서 2022년 450억 달러로 증가할 것으로 예상됩니다. 글로벌 주요 8개국 (미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본, 브라질)의 파킨슨병 치료제 시장 규모는 2012년 31억 달러에서 연평균 4.3%로 성장하여 2022년 47억 달러 규모에 이를 것으로 전망됩니다. (출처: 식품의약품안전처, 치매 등 퇴행성 뇌질환 치료제 및 진단기술 동향 정보집)

전 세계적으로 인구 고령화가 급속히 진행됨에 따라 향후 65세 이상의 파킨슨병 유병 환자수가 점진적으로 증가할 전망입니다. 8개국 파킨슨병 유병 환자는 2012년 218만명으로 10년간 3.3%의 성장률로 증가하여 2022년까지 289만명으로 증가할 전망이며, 예측 기간 동안 미국과 브라질의 환자 수가 가장 큰 비중을 차지하고 있으며 브라질의 경우 5.3%의 성장률로 가장 빠른 환자 수 증가가 예상됩니다. 주요 국가별로는 미국의 파킨슨병 치료제 시장 규모가 2012년 34%에서 2022년 45% 비중으로 확대되며 세계 시장을 주도할 것으로 전망됩니다. (출처: GlobalData, Parkinson’s disease - Global Drug Forecast and Market Analysis to 2022 (2015.6))

혈액-뇌 장벽 시장에서 약물 전달의 규모는 2019년 7.3억불로 추정되었으며 2020년에는 8.8억불 정도로 예상됩니다.

(출처 : GRAND VIEW RESEARCH, 2018)

(라) 코로나19 치료제1) 시장의 특성

전 세계적으로 코로나19 (COVID-19) 확진자 수는 지속 확산 추세에 있습니다. 21년6월 30일 기준 누적 확진자 수는 약 1.8억명, 사망자는 395만명이 발생하였으며 델타 플러스 바이러스 등 전파력이 강한 변이 바이러스의 출현으로 지속적인 신규 확진자가 발생 중입니다. (출처: 통계 사이트 월드오미터(Worldometers))

2) 시장규모 및 전망

전 세계적으로 코로나19 (COVID-19)가 지속해서 확산됨에 따라 국가별 대대적인 임상시험을 토대로 백신 보급이 이루어지고 있습니다. 또한, 치료제들도 승인되고 있으나 효능 및 안전성 등의 문제로 경증환자를 대상으로 하며, 여전히 중증도 이상의 환자를 위한 치료제가 절실한 실정입니다. 이러한 항바이러스제 시장 규모는 2025년 692억불로 매년 4.0%씩 성장할 것으로 예상됩니다. (출처: 글로벌 보건산업 동향 Vol. 246)

또한, 코로나19는 현재 전 세계적으로 변이에 대한 보고가 이어지고 있으며 가장 높은 발병률을 보이는 것은 영국 B.1.17 (알파변이)와 남아공 B.1.351 (베타변이), 인도 B.1.617.2 (델타변이)입니다. 이 바이러스들은 높은 감염률과 감염 속도를 가진 것으로 4차 유행 여부에 대한 중대변수로 떠오르고 있습니다. 두 바이러스 변이체의 가장 큰 차이는 E484K 변이 여부이며, 기존의 백신과 치료제의 효능을 크게 저하 시키는 것으로 알려져 있습니다.

이에 당사에서 개발하고 있는 압타머 치료제는 중증도 환자를 대상으로 하며, 기존 항체 치료제의 문제점 (CRS/ADE 등) 해결 및 다양한 변이 바이러스에 적용할 수 있을 것으로 예상 됩니다.

(마) 폐암 조기진단1) 시장의 특성

고령화 사회 진입으로 만성질환과 암을 중심으로 질병 발생이 증가함에 따라 선진국들은 보건의료비 지출을 줄이기 위하여 기존의 치료 중심 보건의료 정책을 질병의 조기진단, 예방과 관리 중심으로 변화시키고 있습니다.

이에 따라 체외진단기기 시장이 급성장하고 있습니다.

포춘 비즈니스 인사이트 (Fortune Business Insights)에 따르면 2018년 글로벌 체외진단 시장 규모는 약 612.2억불에서 연평균 4.5% 성장하여 2026년 약 871.1억불로 성장할 것으로 예측하였습니다. 체외진단 시장 범위는 체외진단 기술로 면역진단, 임상화학진단, 분자진단, 현장진단, 혈액진단 및 기타 기술을 포함하고 있으며, 응용분야로는 감염성 질환, 심장학, 종양학, 위장병학 및 기타 분야를 포함합니다.

체외진단은 질병 진단과 예후 판정, 건강상태의 평가, 질병의 치료 효과 판정, 예방 등의 목적으로 인체로부터 채취한 검체 (혈액, 객담, 타액, 소변, 대변, 세포)를 이용하며 내분비질환, 암, 감염성 질환, 면역질환, 심장질환, 전해질, 마약, 소변, 임신, 당뇨 등의 항목을 주로 검사합니다. 의료 패러다임 변화를 충족시키기 위해서는 현재의 검사법들이 가지고 있는 한계점 (진단성능, 편의성 등)을 극복하기 위한 고성능 바이오마커와 액체 생검 분자진단 기술 개발이 요구됩니다.

X-ray를 포함하여 CT, PET, MRI 등 이미지 분석을 통한 진단기술은 시간과 비용이많이 들어가며, 조기진단에 사용하기에는 정확도가 떨어져 특별한 증상이 없는 환자의 경우 방사선 노출, 조영제 등의 부작용으로 실행에 한계가 있습니다. 대표적인 질환인 암 진단에서 조직검사를 통한 침습적인 방법은 환자에게 위험 부담이 크고, 이미 암 조직이 형성된 후에는 조기진단의 시기를 놓치게 됩니다.

가) 기존 진단법의 한계폐암의 5년 생존율이 낮은 원인은 폐암을 초기에 진단할 수 있는 마땅한 진단기술이 없기 때문입니다. 단일 마커를 사용한 검사법 (CEA, SCC-Ag, Cyfra 21-1, NSE 등)은 높은 위양성으로 임상 적용에 한계가 많아 제한된 용도로만 사용됩니다. 기존 진단방법인 이미지 분석 (X-ray, CT 등)은 진단 정확도가 낮고 고비용이며, 방사선 노출, 조영제 부작용의 위험이 존재합니다.

나) 폐암 진단시장의 요구폐암 조기진단 시장은 간편하고 정확도가 높은 바이오마커를 이용한 액체생검 기반 비침습적 조기 진단법이 요구되고 있습니다. 폐암 고위험군 (나이 55세~74세, 흡연력 30갑년 이상)을 대상으로 조기 진단하여 적절한 후속검사를 받도록 하거나 흉부 CT 검사에서 폐결절이 발견된 환자들을 대상으로 폐암 위험도 정보를 제공하여 불필요한 후속검사를 줄이는 검사가 필요합니다.

폐암 모니터링 시장은 수술 환자의 정기적 관찰이 요구되고 있으며, 혈액 내 바이오마커의 정량적 변화를 관찰을 통해 임상 증상, 영상 소견보다 먼저 폐암의 재발을 확인할 수 있습니다. 또한, 수술을 시행하지 못한 환자에서는 치료 반응평가를 하여 환자의 생존율을 높일 수 있는 검사가 필요합니다.

다) 경기변동 및 계절변동 요인암 조기진단 시장은 국민건강과 직접 관련이 있어 경기변동에 따른 영향이 크지 않으며, 경기변동에 따른 영향보다는 국가의 소득수준, 의료정책, 국가별 의료수준에 따른 영향이 많습니다. 또한, 암은 장기간 누적된 식생활 습관, 환경적 요인, 고령화에 의해 주로 발생하는 질병이므로 신종플루, 콜레라와 같이 계절에 따른 감염성 질환과는 달리 계절적인 변화에 영향이 없습니다.

라) 수요변동 요인정부는 국가암검진사업 대상을 기존 5개 암종 (위암, 대장암, 간암, 유방암, 자궁경부암)에서 2019년부터 6개 암종으로 폐암을 추가하기로 하였습니다. 폐암 국가암검진사업의 대상은 만 54~74세 30갑년 이상의 흡연력을 가진 고위험군으로 이들에 한해2년마다 저선량 흉부 CT 검사를 제공합니다. 국민건강과 복지를 위해 국가암검진사업이 확대되고 있고, 소득수준이 증가함에 따라 자발적인 암 조기진단 시장은 확대될것으로 전망됩니다.

마) 제품의 라이프사이클암 조기진단 제품을 상용화하기 위해서는 원천기술 개발, 바이오마커의 검증, 정부 규제기관 (식약처)의 인허가 과정에 상당한 시간과 비용이 소요됩니다. 이러한 과정을 통해 인허가 승인 시 시장 선점 효과가 크고 진입장벽이 높은 의료시장의 특성상 제품의 수명이 깁니다. 바이오마커 패널과 진단방법에 대한 특허를 출원하여 기술 보호를 받고 있으므로 기술의 완성도와 규제환경을 고려할 때 경쟁제품 (기술)이 시장에 진입하기까지 당사의 제품은 오랜 기간 독보적인 지위를 유지할 것으로 예상합니다.

2) 시장 규모 및 전망

폐암은 전 세계적으로 매년 200만 명이 발병하고, 180만 명이 사망하는 사망률 1위 암으로, 우리나라에서는 약 2만 명이 매년 신규로 발생하고 있습니다. (출처: GLOBOCAN 2018, 암등록통계) 폐암은 자각증세가 없어 환자의 80%가 진행된 병기에서 발견되고 있어 진단 후 5년 생존율이 30% 미만이지만, 수술이 가능한 조기 단계 발견 시 5년 생존율이 61%까지 상승하기에 조기진단에 대한 수요는 지속해서 증가할 것으로 예상됩니다.

회사가 개발한 제품은 혈액을 사용하여 폐암 고위험군에서 폐암환자를 조기에 진단하기 위한 제품으로, 인허가 환경을 고려하여 국내는 폐결절이 발견된 환자를 대상으로, 해외는 폐암 고위험군 (나이 55세-75세, 흡연력 30갑년 이상)으로 조기진단 목표시장을 정의하고 있습니다. 또한, 폐절제 수술 환자를 대상으로 수술 후 모니터링 목표시장을 정의할 수 있습니다. 회사의 자체 추정에 따르면 중국, 한국 등 동아시아 시장 규모는 2024년 약 3.4조원에 이를 것입니다.

【폐암 진단의 동아시아 시장규모 추정】
(단위 : 억원)

국가별 시장규모	2021년(E)	2022년(E)	2023년(E)	2024년(E)

한 국	975	995	1,037	1,059

중 국	21,999	22,411	22,817	22,854

일 본	6,196	6,175	6,154	6,047

동남아	3,638	3,820	4,013	4,144

(출처: 회사 자체 추정)

(바) 압타머 서비스

당사의 압타머 기술 플랫폼을 활용한 압타머 합성 및 발굴 서비스는 설립 후부터 지금까지 꾸준한 매출을 발생시키고 있습니다. 당사는 고성능 압타머 합성 및 발굴 서비스를 통해 전 세계 연구자들에게 당사의 압타머를 사용할 수 있도록 제공하고 있습니다.

1) 시장의 특성

압타머 시장은 앞서 언급한 바와 같이 매년 20.9%의 고성장이 전망되고 있습니다. 이러한 고성장 시장에서 전 세계 압타머 주요 공급처 중 가장 우수한 압타머를 공급하는 것으로 평가받는 당사에 대한 수요가 꾸준히 증가하고 있습니다. 최근에는 치료및 진단제를 개발하고자 하는 연구자들 외에 화장품 및 식품과 관련된 업체들로부터 협력을 요청받고 있어, 연구 분야의 범위는 확대될 것으로 전망됩니다.

당사가 제공하고 있는 변형핵산 SELEX 및 ViroSELEX 기술을 이용한 압타머 발굴 및 합성 서비스는 다른 경쟁업체에 비해 월등히 높은 성공률과 우수한 성능의 압타머발굴이 가능하고, 아울러 성능과 생체 내 안정성 등에서도 월등히 뛰어나기 때문에 당사의 압타머는 지속적으로 시장 우위를 점할 것으로 전망됩니다.

2) 시장 규모 및 전망 압타머 합성 및 발굴 서비스는 미국에서부터 시작된 신흥 시장 (Emerging market)에속하며, 2010년 원천특허 만료 후 압타머 합성 및 발굴 서비스 시장은 폭발적으로증가하기 시작하였습니다. 전체 선별 기술 시장에서 SELEX가 차지하는 시장은 2021년 21억불에서 2025년 약48억불로 성장하면서 연평균 증가율이 20.9%가 될 것으로전망되고 있습니다. (출처: Global Aptamer Market 2017-2025, Transparency Market Research)

당사는 설립일인 2011년부터 압타머 기술 플랫폼을 기반으로 연구자들에게 압타머 합성 및 발굴 서비스를 진행하고 있으며, 설립 첫해부터 현재까지 꾸준한 매출을 발생시키고 있습니다. 압타머 합성 서비스는 당사가 구축해놓은 압타머 아카이브와 신규 발굴된 압타머를 기반으로 주문자 요청에 맞춰 제공하고 있습니다.

당사의 목표시장은 국내외 대학, 병원, 기업 등에서 압타머를 이용한 진단 및 치료제 등에 대해 개발을 진행 중인 연구자들이며, 특히 치료제의 경우 전임상, 임상 등에 필요한 많은 양의 압타머를 제공할 수 있어 지속적인 매출 성장이 기대되고 있습니다.

다. 회사 현황

(1) 설립 배경 및 성장 과정회사는 포항공대에 구축된 압타머 발굴 기술 플랫폼에 기술적 기반을 두고 설립되었습니다. 포항공대는 우수한 바이오 기초 연구력을 활용하여 압타머 전담 연구조직을 운영하기로 하고 2006년 포항공대 생명공학연구센터에 압타머 사업단을 설립하였습니다. 압타머 사업단은 압타머 기술의 선도회사인 미국의 SomaLogic사와 협력하고 포항공대 교수 연구실들과 유기적으로 협력하여 압타머 발굴 기술 플랫폼 구축에 착수하였고, 압타머 발굴 및 응용제품 개발에 필요한 기술적 기반을 성공적으로 구축하였습니다.

2011년 4월 압타머 사업단 설립과 운영을 주도했던 포항공대 류성호 교수, 장승기 교수와 현재 회사 대표이사인 한동일 박사가 주축이 되고 압타머 사업단의 주요 기술인력이 함께 참여하여 회사를 설립하게 되었고 포항공대가 보유한 압타머 기술자산에 대한 독점적 우선 실시권을 확보하였습니다.

회사 설립 초기에는 압타머 서비스에 주력하면서 글로벌 제약사인 Novartis사와 치료제 표적 공동연구를 성공적으로 완수하였고, 미국의 SomaLogic사, 아산병원과 함께 진단제품 개발을 위한 상호협력 계약을 체결하면서 압타머 응용 진단제품 개발을 본격적으로 착수하게 되었습니다.

최초로 개발된 폐암 조기진단 키트는 식약처의 3등급 체외진단 의료기기 허가 및 CE인증을 득하고, KGMP, ISO13485 인증 제조시설을 기반으로 국내 및 해외에서 제품출시를 준비하고 있으며, 췌장암 등 여러 후속 파이프라인 진단제품 개발도 진행 중입니다.

2016년부터는 치료제 개발까지 사업영역을 확장하였으며, 당뇨 및 간암 치료제 2종 치료제에 대한 전임상 개발을 진행 중에 있으며, 다수의 글로벌 제약사와 라이센싱 또는 공동개발 방안에 대하여 논의하고 있습니다.

(2) 회사가 영위하고 있는 사업당사는 글로벌 경쟁력을 갖는 압타머 기술 플랫폼을 기반으로 혁신 신약 개발 및 진단 사업을 영위하고 있습니다. 혁신 신약 사업은 간암, 폐암, 두경부암, 췌장암 등을 포함하는 고형암 치료제와 BBB 셔틀 압타머, 대사질환, 코로나19 등에 대한 치료제 개발 사업을 영위하고 있으며, 진단 사업은 폐암, 간암, 코로나19 등에 대한 진단 제품 개발 사업을 영위하고 있습니다.

(3) 기술 플랫폼당사는 고성능 압타머를 효과적으로 발굴하는 기술과 발굴된 압타머를 응용목적에 맞게 최적화하는 기술을 보유하고 있고, 이를 바탕으로 한 혁신적인 치료제 개발 기술 및 다지표 진단제품 개발 기술에 이르기까지 종합적인 압타머 기술 플랫폼을 구축하고 있습니다.

압타머 기술 플랫폼의 대표적인 핵심역량은 우수한 압타머를 발굴하고 응용목적에 맞게 최적화하는 기술입니다. 당사가 보유한 변형핵산 SELEX 기술로 발굴된 압타머는 경쟁사의 비변형 핵산 SELEX 기술로 발굴된 압타머와 비교하여 높은 특이도와 결합력을 갖고 있습니다. 이러한 기술적 우위를 기반으로 압타머 발굴 성공률을 높여단기간에 250종 이상의 표적 분자에 대한 압타머 서열 아카이브를 확보하게 되었습니다. 이와 더불어 세포막 단백질에 특화된 높은 특이도의 압타머 발굴에 사용되는 특허화된 ViroSELEX 기술을 구축하였고, 압타머 쌍 스크리닝 기술, 길이 최적화 기술, 고정화 기술 등을 개발하여 다양한 응용제품 개발에 최적화된 맞춤형 압타머 개발이 가능합니다.

당사는 타사 대비 우수한 압타머 성능에 기반하여 외부의 병원/기관/회사의 연구자들이 원하는 다양한 표적에 대한 압타머 서비스를 제공하고 더 나아가 공동연구도 추진하고 있습니다.

한편, 당사는 치료제 개발 기술 플랫폼인 AlloMAp 플랫폼과 BiFAp 플랫폼을 기반으로 간암 치료제, 당뇨치료제, 등 혁신 치료제를 개발하고 있으며, 다지표 진단 기술 플랫폼인 AptoMIA 플랫폼을 기반으로 폐암 조기진단 제품을 상용화하였고 여러 후속 제품을 개발하고 있습니다.

(가) 압타머 발굴기술 (SELEX)단일 가닥 핵산 분자들은 그 자체가 다양한 형태의 안정된 3차 구조를 가지는 구조체 라이브러리로 형성되며 단백질이 3차 구조를 통해 여러 종류의 리간드와 특이적 결합을 하는 것처럼, 구조체로서의 핵산은 단백질은 물론 탄수화물이나 저분자 화합물 등 다양한 종류의 표적에 특이적으로 결합합니다.

1990년 미국 콜로라도 대학의 Larry Gold 박사 연구팀에서 표적 분자에 특이적으로 결합하는 핵산 분자를 압타머 (Aptamer)라고 명명하고, 압타머를 선별하는 기술을 SELEX (Systemic Evolution of Ligands by EXponential enrichment)라고 명명하였습니다.

SELEX는 아래 그림과 같이 핵산 라이브러리로부터 ① 표적 분자에 특이적으로 결합하는 핵산 분자들 선별, ② 결합한 핵산 분자들을 분리하여 ③ 증폭하는 일련의 라운드를 반복함으로써 표적 분자에 친화적으로 결합하는 핵산 분자들을 응집하는 기술입니다.

압타머는 표적 분자에 대한 특이적 결합력을 가지면서, 항체 및 단백질 기반 기술과 구분되는 다양한 특장점을 갖기 때문에 항체가 응용되는 분야는 물론 항체 사용이 어려운 분야에도 적용할 수 있는 차세대 생체 분자로 많은 제약사 및 연구기관들의 기대와 관심을 받고 있습니다.

초기의 압타머는 비변형 천연핵산 기반이기 때문에 화학적 다양성의 부재로 결합력이 충분치 않아 본격적인 상용화에 어려움이 있었으나, 변형핵산 기술 등 기술 혁신이 이루어져 항체 대비 동등 내지 우수한 결합력을 갖게 되어 압타머 기술의 상용화를 위한 토대가 만들어졌습니다.

1) 변형핵산 SELEX 기술천연핵산 라이브러리를 사용하여 발굴되는 압타머는 생체 내 안정성이 떨어지고, 제한적인 화학적 다양성으로 표적 결합력이 낮은 단점이 있어 발굴 이후 화학적인 변형을 통하여 성능을 개량시키는 기술 (Post-SELEX)이 필요합니다.

하지만, Post-SELEX 만으로는 압타머 성능 개선에 한계가 있어, SELEX에 사용되는 핵산 라이브러리 자체에 화학적 변형을 주는 변형핵산 SELEX 기술이 개발되어 압타머 성능의 한계를 극복하게 되었습니다.

변형핵산 SELEX는 핵산의 특정 염기 (base)에 소수성 분자 (hydrophobic moiety)를도입하는 방식으로 기존의 SELEX 프로세스를 그대로 이용하면서 핵산 라이브러리의 화학적 다양성을 증가시켰기 때문에, 표적 분자와의 결합이 획기적으로 개선된 압타머를 높은 성공률로 발굴할 수 있는 기반을 제공합니다.

(출처: Nature Communications volume 8, Article number 810, 2017)

변형핵산 SELEX 기술로 발굴된 압타머는 비변형 천연핵산 SELEX 기술로 발굴된 압타머 대비 표적 분자와의 평균 결합력이 10-100배 이상 증가하였으며, pM (피코몰) 수준 Kd의 우수한 결합력을 가지는 압타머도 확보 가능하게 되었습니다. 또한, 변형핵산 기반 압타머 발굴기간은 단축되었음에도 성공률은 기존 10% 미만이었던 것과 비교해 80% 이상으로 대폭 향상되었습니다.

2) ViroSELEX 기술세포막에 존재하는 단백질들은 대부분 당화 (glycosylation)와 같은 단백질 번역 후 변형(Post-Translational Modification, PTM) 이 있고 세포막 환경에 의해 구조가 결정되기 때문에, 정제된 세포막 단백질은 자연에서 존재하는 원형의 상태와 큰 차이를 가지게 됩니다.

세포막 단백질의 압타머를 발굴하기 위해 세포를 사용한 압타머 발굴 (Cell-SELEX)이 진행되었으나 아직 기술적으로 초기 단계에 머물러 있으며, 일부 발표된 연구 결과에서도 발굴의 재현성이 매우 낮고 발굴 과정 또한 상당한 시간과 노력이 소요됩니다.

상기 문제에 대한 해결책으로 당사는 표적 단백질을 대리 바이러스 (surrogate virus)지질막 표면에 원형 상태의 세포막 단백질과 같은 환경으로 발현시켜 SELEX에 사용하는 ViroSELEX 기술개발에 성공하였고, 이를 특허화하였습니다. (특허명: 대리 바이러스를 이용한 압타머 제조 방법, 출원번호: PCT/KR2018/009662, 등록번호: 대한민국, 10-2275304)

ViroSELEX는 세포막 단백질에 대한 압타머를 발굴하는데 있어 다른 SELEX 기술에 비해 표적에 대한 높은 특이성, 성공률 등 우수한 특성을 보유합니다.

(나) 압타머 최적화 기술선별된 압타머는 응용 제품으로서의 효용성을 높이기 위해 최적화 과정을 거치게 되는데, 당사에서는 길이 최적화, 화학적 최적화, 고형체 최적화, 압타머 쌍 스크리닝 등의 포괄적인 최적화 기술을 구축하여 응용 제품 목적에 맞는 최상의 구조와 효능을갖는 압타머를 도출할 수 있습니다.

1) 길이 최적화 기술선택된 압타머는 2차 구조 예측 프로그램을 이용, 분석하여 구조에 영향을 미치는 stem과 loop을 형성하는 필수 서열을 제외한 나머지 서열을 제거하는 압타머 길이 최적화 과정을 거치게 되며 동일한 수준의 결합력을 유지하면서 압타머를 20~30mer로 줄일 수 있어 생산수율이 향상되고 단가를 대폭 낮출 수 있게 됩니다.

2) 선도물질 최적화

SELEX 방법으로 선별된 압타머는 post-SELEX 과정에서 최상의 구조와 효능을 갖는 분자로 다시 최적화 (optimization) 과정을 거치게 되는데 화학적 변형을 통하여 압타머 분자의 불안정성이 극복되고 응용제품으로서의 효용성이 높아지게 됩니다.

핵산 분해효소 (nuclease)에 대한 저항성을 높이기 위하여 핵산 당쇄의 2' 위치에 OH 대신에 F, NH2, OMe 그룹을 도입할 수 있으며, 신장을 통한 빠른 배출을 막아 체내 머무름 시간을 조절하기 위하여 말단에 PEG (polyethylene glycol)와 같은 고분자나 지방산 (fatty acid)을 고정화 (conjugation)하여 약효 및 체내 안정성, 반감기 등을 증대할 수 있습니다.

3) 리간드 기능 선별 (LIGAND-SCAN)

압타머 발굴 기술을 통해 발굴된 신약 표적 단백질에 대한 압타머는 당사의 리간드 선별 플랫폼 기술인 LIGAND-SCAN을 통하여 세포 수준의 활성 조절 능력이 동정되어 신약 개발을 위한 유효물질을 효과적으로 선별할 수 있습니다.

4) 압타머쌍 스크리닝 기술 (PAIR-SCAN) PAIR-SCAN 기술은 압타머 클론들 사이의 경쟁 (competition) 반응을 통해 동일한 표적 분자에 결합 부위가 서로 다른 압타머를 선별하는 기술로서 표적 분자 검출을 위한 압타머쌍 확보가 가능합니다. (특허명: Aptamer Sandwich Assays, 등록번호: US8785132)

(다) 압타머 치료제 개발 기술

기술명	압타머 치료제 개발 기술 (Aptamer Drug Discovery System)

기술의
목적	- 신약 표적에 대한 선도물질을 발굴하고 최적화하는 단계를 거쳐 개발 후보 물질을 도출하는 당사 고유의 압타머 치료제 개발 시스템
- 일반 치료제 개발 프로세스에서 5년에서 7년 소요되는 과정을 3년 내에 전임상 후보물질 발굴
- 알로스테리 압타머 (AlloMAp)과 다기능 압타머 (BiFAp) 2개의 치료제 개발 플랫폼을 운용

기술의
내용	변형핵산 기반 압타머 아카이브의 다양성으로부터 세포막 수용체 단백질에 대하여 특이적인 선택성과 강한 결합력을 가진 선도물질을 선별하고, 최적화를 통해 약물 가능성 (druggability)을 갖는 전임상 후보 물질을 도출하는 기술

기술의
경쟁력	- 발굴 초기 단계에서부터 기능성 압타머 선별을 통한 개발 기간 단축
- 압타머 물성의 경쟁력을 바탕으로 강력한 druggability 확보와 약물전달 전략 확보
- 단계별 최적화 과정을 통해 결과물 보호를 위한 강력한 특허 전략 확보

기술의
연속성	- 기확보된 세포막 수용체에 대한 압타머 서열 아카이브 정보와 선도 물질 선별특화 기술을 기반으로 연속적인 파이프라인 확보 가능
- 세포막 수용체 결합 다양성이 극대화된 압타머 서열군 활용으로 선도 물질 발굴 가능성이 높음 - 압타머 물질 합성 역량 및 기능성 분자 모듈화 도입 전략으로 기술의 연속성 및 확장성 확보

당사는 기존 압타머 치료제 개발 업체들이 겪었던 문제점을 (1) 개발 전략의 차별성 확보와 (2) 압타머 물성의 개선을 통해 해결하고자 하였습니다.

당사가 보유한 핵심기술역량을 기반으로 압타머 치료제 개발 시스템을 구축하여 표적에 대한 선도물질 발굴로부터 최적화를 거쳐 개발 후보 물질을 도출하기까지 전과정을 2~3년내 완료할 수 있습니다. 일반적인 치료제 개발에서 통상 5-7년 소요되는 과정을 대폭 단축시킨 경쟁력 있는 기술 기반입니다.

당사가 운영중인 치료제 개발 플랫폼은 다음과 같습니다.

1) BiFAp (압타머 복합체) 플랫폼BiFAp 플랫폼은 압타머를 기준으로 다른 약물을 결합하여 다기능을 가질 수 있는 혁신 신약 개발 플랫폼입니다. 당사의 세포막 단백질 표적 압타머는 세포막 단백질 선택성을 통해 약물 전달의 특이성이 가능하고 세포막 수용체의 경우 수용체 매개 내재화 (Receptor-mediated endocytosis)를 통해 세포막을 투과하여 약물전달이 가능합니다. 압타머가 가진 특이적이고 강한결합은 표적 단백질의 구조를 비틀어 활성을 조절할 뿐만 아니라 내재화 (endocytosis)를 일으킵니다. 따라서 세포막 단백질 표적 압타머는 표적 단백질이 발현된 세포로의 선택적 전달 뿐만 아니라 세포막 투과를 통해 기존 약물이 도달하기 어려운 위치까지 전달이 가능합니다. 당사가 보유한 다양한 세포막 단백질 표적 압타머는 결합하고자 하는 모달리티의 종류에 따라 저분자 약물과 결합한 ApDC(Aptamer Drug Conjugate)와, 항체, 펩타이드, 올리고 핵산등의 다양한 치료제 물질과 결합한 Chimeric aptamer를 개발하고 있습니다.

emb000008604535.jpg 압타머 복합체(BiFAp)의 세포막 투과 기전 (左) 및 압타머 복합체 개발 플랫폼 (右)
[압타머 복합체 (Chimeric Aptamer) 치료제 개발 플랫폼]

2) AlloMAp (Allosteric Modulator Aptamer) 플랫폼AlloMAp 플랫폼은 세포막 수용체의 알로스테리 결합 부위에 작용하는 압타머 치료제후보 물질을 개발하기 위한 당사의 플랫폼 기술입니다. 치료제로서 우수한 특징을가지는 알로스테리 신약개발의 어려움을 압타머 기반 기술로 극복한 치료제 개발 기술 플랫폼입니다.

(라) 압타머 진단개발 기술

기술명	압타머 진단제품 개발 기술 (Aptamer Diagnostic Development System)

기술의
목적	- 높은 특이성을 갖는 압타머를 기반으로 기존 체외진단법의 한계를 극복할 수 있는 당사 고유의 압타머 진단제품 개발 시스템
- 당사는 다지표 진단기술 (AptoMIA)과 현장 진단기술 (AptoPOC) 2개의 진단개발 플랫폼을 운용

기술의
내용	질환 관련 단백질에 특이적으로 결합하는 후보 압타머군을 선별하고, 당사 고유의 어세이 기술에 적용하여 우수한 성능의 바이오마커를 최종 선별하고, 이를 임상시험을 통하여 검증하는 과정으로 구성 기술의 내용_2.jpg [기술의 내용]

기술의
경쟁력	- 기존 기술로는 진단법 개발이 어려운 질환에 대한 해결방안 제공
- 압타머의 우수한 물성은 높은 민감도와 특이도를 기반으로 진단기술의 정확도 제고
- 후속 파이프라인 확장성이 우수한 플랫폼 기술 기반
- 다수 바이오마커 동시 검출을 통한 결과의 신뢰성 향상, 검사비용/시간 절감
- 다지표 진단 원천기술(특허) 보유 (특허명: 압타머를 이용한 multiplex PCR 방법, 출원번호: 10-217767)

기술의
연속성	- 조기진단에 대한 관심이 증대하면서 다양한 질환으로 확장 가능
- MFDS/CE 인증을 받은 상업적으로 검증된 기술
- 혈액 외에 소변, 뇌척수액 등 다양한 액체생검 시료에 적용 가능
- 유행성 질병 (펜더믹)에 신속하게 대응할 수 있는 플랫폼 기술

압타머는 높은 특이도, 보관 안정성, 생산 및 타소재와의 결합이 용이한점 등 기본적으로 진단소재로 사용하기에 매우 적합한 소재이며, PCR 증폭을 통해 매우 뛰어난 검출한계가 가능하다는 점까지 더해져 진단법 개발에 매우 특화된 소재입니다.

당사가 운영 중인 진단제품 개발 플랫폼은 다음과 같습니다.

1) AptoMIA (Aptamer-based Multivariate Index Assay) 플랫폼다양한 원인에 의해 생기는 암질환은 단일 바이오마커로 진단하는 것은 어려움이 있으므로 다수의 바이오마커를 측정하여 민감도와 특이도를 높이는 다지표 진단법 (IVDMIA)으로 진단 패러다임이 변하고 있습니다. 다지표 진단법은 다수의 바이오마커에 대한 측정값을 입력하여 특정 알고리즘에서 계산된 지표 (index)로 진단정보를 제공하므로 높은 민감도와 특이도로 위양성률을 줄일 수 있습니다.

미국 FDA에서는 일찍이 2006년부터 체외진단 다지표 검사의 의학적 유용성과 연구 활성화를 예견하여 판정 기준을 수립함에 따라 해외에서는 유전자 또는 단백질 기반 다지표 검사 제품이 활발하게 출시되고 있습니다. 한국 식약처에서도 2016년도에 체외진단 다지표 검사용 의료기기 허가/심사 가이드라인을 발표하였습니다.

AptoMIA 다지표 진단기술은 일련의 과정을 통해, 생체 시료에 존재하는 바이오마커들의 농도가 압타머 농도로 전환되어 이를 분석함으로써 측정할 수 있는 기술입니다.

다수의 바이오마커 특이적인 압타머들을 하나의 웰 (well)에서 혈액시료와 반응시키고 (단백질-압타머 결합), 결합된 압타머들 각각의 농도를 측정함으로써 결합 단백질의 농도를 비드 마이크로어레이 (bead microarray) 기술과 mPCR (multiplex PCR) 기술을 이용하여 정량 분석하고 (압타머 정량), 특정 알고리즘으로 분석하여 진단정보를 제공하는 단계로 구성됩니다.

2) AptoPOC (Aptamer-based Point-Of-Care) 플랫폼AptoPOC 현장진단 플랫폼은 혈액, 인후분비물, 뇨내 바이오마커 특이적인 압타머쌍 기반 측방유동면역분석 기술로 15분 이내에 특정 질환 또는 감염성 바이러스 진단결과를 정성, 정량분석으로 확인할 수 있는 기술입니다.

당사의 압타머쌍 스크리닝 기술 (PAIR-SCAN)을 통해 발굴된 높은 특이성의 압타머쌍을 사용하여 타 바이러스와의 변별력이 우수하고 진단 정확도가 높습니다.

라. 경쟁 현황

(1) 당사가 개발 중인 제품의 경쟁력

(가) 간암 치료제 (AST-201)

1) 경쟁 상황기존 승인된 간암 치료제는 TKI 계열 수용체 저해제인 Sorafenib (제품명: Nexavar)가 대부분의 시장을 차지하며, 진행성 간암에 대해 1차 치료제로 사용되고 있습니다.유사한 약물로 Lenvatinib이 있으며, 최근에는 면역항암제 Atezolizumab과 anti-VEGF 항체인 bevacizumab의 병용요법(Genentech)이 임상적 유효성을 인정받아 1차 치료제로 승인받았습니다.

2차 치료제로는 TKI 계열 약물인 Regorafenib, Cabozantinib과 항체치료제인 Pembrolizumab, Nivolumab, Ramucirumab 등이 사용되고 있습니다. 그러나, Nivolumab의 경우 간암 적응증에 가속승인을 받았으나 최근 개발사인 BMS가 자진철회를 할 정도로 면역관문억제제들의 간암 치료 효과는 기대이하인 상황입니다.

Sorafenib을 포함한 TKI 계열 약물과 Ramucirumab 모두 신혈관 형성 억제 효능을 가지는 치료제로써 간암 특이성보다 전이에 의한 신규 암 생성 억제가 주요 작용기전으로 작용합니다. Sorafenib의 경우 유럽과 미국에서 수행한 임상 시험 SHARP trial (Bayer, NCT00105443)에서 플라시보의 7.9개월의 전체 생존 (Overall Survival)을 10.7개월로 개선시킴으로 효력을 입증하였고, 중국, 한국, 대만에서 실시한 AP trial (Bayer사, NCT00492752)에서는 플라시보의 4.2개월의 전체 생존을 6.5개월로 개선시키는 효력을 입증하였습니다.

2020년 5월 29일 FDA는 이전에 치료를 받은 적이 없는 절제 불가능 또는 전이성 간세포암 환자를 위해 Atezolizumab과 Bevacizumab을 병용 사용을 승인하였으며, 동 약물은 Sorafenib 대비 개선된 생존율을 보이는 것으로 입증되었습니다.

최근 BMS는 비항체 단백질 결합체 플랫폼인 Adnectin을 이용한 GPC3 표적 치료제결합체를 개발하였으나 아직 초기 개발 단계 (비임상)이며, 국내 신약업체 신라젠의 펙사벡 (Pexa-Vec)은 바이러스 기반 면역 활성 기전을 가지는 것으로 개발되었으나 최근 3상 시험 PHOCUS (NCT02562755)에서 효능을 보이지 못하여 조기 중단되었습니다.

[경쟁 제품 및 당사 개발 제품 경쟁력 비교]

개발약물	회사	물질유형	작용기전	개발단계	특징

Sorafenib
Lenvatinb	Bayer
Eisai	저분자화합물	VEGFR2, PDGFR inhibitor
신혈관형성 억제	1차 치료제 승인	전체생존율 (OS)
2~3개월 개선

Atezolizumab+
Bevacizumab	BMS	단일클론항체
병용	Anti-PD-L1 + anti-VEGF	1차 치료제 승인	전체생존율 (OS)
6개월 개선

Pexa-Vec	신라젠	항암바이러스	GM-CSF 유전자를 통한
면역 반응	3상	개발 실패 (성능 미확보)

GPC3-Adnectin	BMS	비항체단백질
결합체	GPC3 표적 약물 전달	비임상	강한 독성의 약물 사용

AST-201	압타머사이언스	압타머복합체	GPC3 표적 약물 전달	전임상	간 내성 극복 전략으로 안전한 효능 확보

2) 비교우위 사항 AST-201은 간암 세포에 특이적인 세포막 단백질인 GPC3에 선택적인 결합을 통해 약물을 전달하므로 다음과 같은 경쟁력이 있습니다.

- 효능 관련 경쟁력

GPC3 결합에 의한 효과적인 세포 내재화는 약물 전달 효율을 높이며, BiFAp 형태로내제된 젬시타빈의 효능을 보호하고 간암 세포로의 효과적인 전달 작용이 가능합니다. 기존 젬시타빈 저항성의 형성 기전을 완전히 우회하는 GPC3 경유 세포 내재화는치료 후 저항성에 의한 치료 효과 저하 가능성을 낮춥니다. 또한, 항체나 비항체 단백질 결합체와는 달리 핵산 기반 물질로 우수한 조직 투과성을 확보하여 효과적인 고형암 치료가 가능합니다.

- 부작용 관련 경쟁력

GPC3는 검증된 간암 세포 특이적 세포막 표지자로서 비선택적 약물 전달에 의한 부작용을 최소화합니다. 또한, AST-201의 충분한 혈액 내 안정성 (반감기 50시간 이상)은 정상 조직에서의 약물 노출을 최소화합니다.

- 약물 개발 경쟁력

AST-201은 압타머-약물 복합체이지만 단일 공정으로 제조 가능하여 품질 관리 및 대량생산 측면에서의 용이성을 확보하고 있습니다.

(나) 당뇨 치료제 (AST-101)

1) 경쟁상황

당뇨병 치료제 시장은 작용기전 및 질병의 진행 정도에 따라 치료방법의 차이가 있으므로 전체 당뇨병 치료제 개발 시장과 경쟁상황을 파악하는 것보다, 약물의 혈당 조절 전략 및 구체적인 표적에 따라 해당 시장의 경쟁 상황을 파악하는 것이 합리적입니다.

당뇨병 치료제는 혈액 내 포도당의 소모를 촉진시키는 약물로서 인슐린 계열 약물, GLP-1유사체, DPP-4 억제제, TZD (Thiazolidinediones) 계열의 약물들이 있습니다. 이러한 약물 중에서, 당사의 AST-101는 인슐린 수용체에 직접 작용하여 혈당 조절을 하는 인슐린 계열 약물들과 경쟁 관계에 있는 것으로 볼 수 있습니다.

미국 당뇨 학회 (ADA)의 보고에 따르면, 2002년 이후 인슐린의 가격은 약 3배 증가했으며, 2014년 이후에는 평균적으로 64% 이상 증가하여 환자의 부담이 매우 큰 현실입니다. 특히, 고용량의 인슐린을 처방받는 환자들은 고농축 인슐린인 U-300 사용에 하루 46불 이상의 비용이 필요하므로 환자의 경제적인 측면에서도 가격경쟁력을 보유한 대체 약물의 개발이 절실한 상황입니다.

인슐린 수용체를 표적으로 한 당뇨 치료제로는 인슐린 및 인슐린 유사체가 사용되고 있습니다. 하루에 한 번 투여되는 지속형 인슐린 제제인 Sanofi사의 Lantus와 Novo Nordisk사의 Levemir가 높은 시장점유율을 보이고 있고 우수한 혈당 조절 효과를 보이지만, 저혈당 위험, 인슐린 저항성 증가, 체중 증가 등의 기본적인 부작용 문제가 있습니다. 따라서, 이러한 부작용들을 최소화한 인슐린 대체 약물의 개발 필요성은 지속적으로 대두되고 있습니다.

지속형 인슐린 제제 시장은 Sanofi사와 Novo Nordisk사가 전체 시장을 양분하고 있으며, insulin glargine (Lantus), insulin detemir (Levemir)가 대표적인 제품들입니다. 이 중에서 고용량의 인슐린 투약을 필요로 하는 환자들에게는 insulin glargine의 고농축 제제인 insulin glargine U-300 (Toujeo)이 사용되고 있습니다. 고농축 인슐린 치료법은 고가의 비용이 요구되는 문제 외에, 인슐린 저항성 등의 부작용이 지속적으로 발생하거나 더 이상의 치료 효과가 없는 경우, 대체 치료제가 없는 실정입니다.

현재 경쟁사에서 개발하고 있는 항체 기반의 인슐린 수용체 알로스테리 표적 기술은 아직 개발 초기 상태에 있고, 약효의 지속성이 제한적인 것으로 보고되고 있습니다. Janssen사의 IR AB-A의 경우 장기간 투여 후 당 조절 능력이 저하되는 현상이 관찰되었으며, 이는 인슐린 수용체의 세포 내재화에 따른 결과로 예상됩니다.

2) 비교우위 사항 가) 인슐린 계열 약물 대비 측면 ① 효능

인슐린 수용체 완전 활성화를 통한 혈당감소 효능이 1형 및 2형 당뇨 설치류 모델에서 확인되었으며, 당뇨 치료제로 강력한 효능을 가진 인슐린계 치료제에서 발생하는 문제점으로 지적되는 저혈당을 나타내지 않고, 동등한 수준의 최대 혈당감소 효능을 보여줍니다.

인슐린 수용체의 내재화 (internalization) 미유도로 인슐린 수용체 감소에 의한 인슐린 민감성 저하가 발생하지 않습니다. 따라서 인슐린 제제의 장기 투여 시 발생하는 인슐린 저항성 없이 지속적인 효능을 발휘할 수 있습니다.

② 부작용

인슐린 대비 동일 혈당 흡수 효능에서 지방 생산 및 분해 관련 효과가 지방 축적이 완화되는 방향으로 나타나며, 인슐린 수용체 활성화의 결과물인 세포 성장 효과가 없어 인슐린에 의해 발생하는 심혈관 질환 위험의 최소화를 기대할 수 있습니다.

인슐린 수용체에 대한 특이성 확보로 표적 외 작용에 따른 부작용 (off-target side effects)을 최소화할 수 있으며, 특히 인슐린 및 인슐린 유사체에 의해 발생하는 부작용과 관련된 IGF1R 수용체 활성화 문제에 대한 우려가 없습니다.

③ 제품 가격심각한 인슐린 저항성으로 인해 고용량의 인슐린 투여가 필요한 환자들에 처방되는 고농축 인슐린 제제는 장기 치료 시, 고가의 비용이 요구되고, 인슐린 저항성 및 부작용이 지속적으로 악화되고 있습니다. 그러나 AST-101은 기존의 고농축 인슐린 제제 대비 인슐린 저항성 및 부작용 없이 경제성 있는 치료를 가능하게 합니다.

일 평균 환자당 150 unit의 인슐린이 요구되는 고용량 인슐린 치료의 경우는 지속형 인슐린 기반 고농축 제제로 U-300이 사용됩니다. 이러한 인슐린 치료제의 비용으로 환자가 하루에 46불, 한 달에 1,000불 이상을 부담하여야 합니다. 그러나, 일 기준으로 AST-101의 비용이 1.44불로 소요될 것으로 예상하면 U-300 대비 95% 이상 저렴하므로 고용량의 인슐린 치료에 가격경쟁력을 보유하고 있습니다.

개발약물	회사	물질유형	주 1회 이상 투여 간격	인슐린 부작용 회피	비고

Insulin glargine	Sanofi	Insulin analogue	X	X	Lantus 이후, ToujeoBasaglar등의 similar 등장

Insulindetemir	Novo Nordisk	Insulin fatty-acid conjugation	X	X	1일 1회 제형

Insulin degludec	Novo Nordisk	Insulin fatty-acid conjugation	X	X	48시간 반감기

HM12460A,HM12470	한미약품	Insulin Fc conjugation	O	X	임상 파이프라인 Sanofi 이전 후 반환

HM12480	한미약품	Insulin Fc conjugation	O	X	전임상 파이프라인

AST-101	압타머사이언스	압타머Fcconjugation	O	O	2022년 임상 진입 목표

나) 유사작용 경쟁제품 측면Janssen사에서 항체를 기반으로 한 인슐린 수용체 알로스테리 partial 아고니스트 개발이 진행되고 있으나, 내당성과 인슐린 수용체 민감성 저하 문제로 개발의 어려움을 겪고 있습니다.

Xoma사에서 개발하고 있는 XMetA 항체는 당사의 AST-101에 앞서 2015년 Novo Nordisk사에게 라이센싱 되었으나, 2017년에 반환되었습니다. 항체가 갖는 인슐린 수용체 내재화와 그에 따른 수용체 민감성의 저하 문제가 주된 원인으로 파악되었으며, 이에 비해 당사의 AST-101는 이러한 문제가 최소화된 새로운 유형의 치료제입니다.

【유사작용 경쟁제품과의 비교】

Compounds	IRAB-A (Janssen사)	XMetA (Xoma사)	AST-101 (㈜압타머사이언스)

개발 단계	전임상	전임상	전임상

Drug type	항체	항체	압타머

작용기전 (MOA)	IR 알로스테리
Partial 아고니스트	IR 알로스테리
Partial 아고니스트	IR 알로스테리
Full 아고니스트

Comments	장기 투여 후 glucose tolerance 악화
IR 민감성 저하 (인슐린 저항성 증가)	Novo Nordisk사 L/O, 이후 2017년 반환됨
IR 민감성 저하 가능성	IR 민감성 저하 가능성 없음 (인슐린 저항성 증가 없음)
부작용 매우 낮음

다) 약물 개발 용이성 측면 AST-101은 유사작용 제품 대비 인슐린 수용체 내재화가 유도되지 않고, 약효의 지속성을 보유하고 있습니다. 또한, 항체 기반 물질은 분자량이 큰 (150kDa) 단백질 기반 제제로 조직 투과성이 좋지 않아 기본적인 투여경로인 피하 주사제로 개발하기 어려우나, 분자량이 적은 압타머는 높은 조직 투과성으로 피하 주사 제제 개발이 가능합니다. 압타머 치료제 개발 시 일반적으로, 별도의 고분자 (PEG, Fc 조각 등) 결합이 필요하지만, AST-101은 단일 공정으로 합성된 물질이므로 향후 개발을 위한 생산, 제형 측면에서 개발경쟁력을 보유하고 있습니다.

(라) 퇴행성 뇌질환 치료제1) 경쟁상황

퇴행성 뇌질환의 치료제 개발은 질환의 발병원인이 명확하지 않고 임상에서의 어려움 등으로 높은 투자비용 대비 매우 낮은 성공 확률을 보인다. 그러나 잇단 실패에도 불구하고, 알츠하이머와 파킨슨 치료제 개발 건수는 3년 ('15~'18)간 약 50% 정도의 성장률을 보이며, 신약개발 연구는 활발히 진행되고 있습니다. (출처: Clarivate)

현재 Roche, Merck, GSK 등의 대형 제약사를 중심으로 파킨슨병 치료제 시장이 형성되어 있으나 근본적인 치료제가 없으므로 우수한 약효가 입증될 경우 지속적 약물 개발과 시장점유가 가능하여 글로벌 제약사 뿐 아니라 중소기업에서도 적극적인 개발 시도가 가능한 시장입니다.

최근에는 파킨슨병에 대한 위험인자로서 다양한 유전자 변이와 발병 기작 등이 규명되면서 이에 근거한 후보물질 및 바이오마커 등의 개발에 초점이 맞추어지고 있다. 알파-시누클레인 (α-synuclein), 글루코세레브로시다아제 (glucocerebrosidase), 류신 리치 리피 키나아제 (Leucin-Rich Repeat Kinase, LRRK), c-Abl, GLP-1 수용체 등의 새로운 타겟에 대한 신약이 개발 중에 있습니다.

Roche와 Biotie Therapies사의 ‘tozadenant’는 Levodopa 복용 파킨슨병 환자들중 차후 약 복용 시까지 약효가 사라지는 wearing-off (마모현상)를 겪는 환자를 대상으로 임상 3상을 진행하고 있으며, Acorda Therapeutics의 ‘CAT-301’는 최초의 흡입제 타입 분말 치료제로 임상 3상 진행 후 NDA 신청 예정이며,미국 기업 바이오젠의 ‘아두카누맙’이 알츠하이머병 최초 신약으로 등극 (2021.06.07.)했으며, 스위스의 Roche사의 알츠하이머 치매 신약 간테네루맙 (gantenerumab)은 3상 임상시험이 진행 중으로 미국 식품의약국 (FDA)와 협의 중인 것으로 알려졌습니다. (2021.07.23)

Biogen사는 파킨슨병 관련한 다양한 후보물질을 사들이거나 개발하고 있는데 최근 Denali Therapeutics사와 LRRK2 저해제를 공동개발하는 라이선스인 계약을 체결하였습니다. 또한, Ionis Pharmaceuticals사의 LRRK ASO 'BIIB094(임상1상단계, IT주입)'에 대한 라이선스와 알파시누클레인 항체 'BIIB054(cinpanemab), 화이자로부터 인수한 CK1 저해제'BIIB118'를 개발 중입니다.

Abbvie사는 Voyager Therapeutics사로부터 혈액-뇌 장벽 (BBB)투과에 효과적인 AAV (adeno-associated virus)벡터에 알파-시누클레인 항체(α-Syn)를 탑재한 치료제의 옵션권리를 인수하였다가 최근에 반환하였다. 이는 퇴행성 뇌질환 치료제 개발에 있어 새로운 접근법이 시도되고 있음을 의미합니다.

현재 BBB 시장의 주요 플레이어로는 Ossianix, Inc., Insightec, Angiochem Inc., Armagen Technologies, Inc., BrainsGate, BiOasis Technologies, Inc., CarThera, F. Hoffman La-Roche 및 Iproteos사 등이 있으나, 시장을 선도하는 주요 플레이어는 없다고 볼 수 있습니다.

2) 비교우위 상황

당사의 BBB 셔틀은 TfR (Transferrin Receptor) 압타머 물질을 활용하여 다양한 약물 접합 (항체, 올리고 핵산 등)이 가능하고 최고 수준의 BBB 투과율을 나타내는 특장점으로 인해 BBB 투과가 필요한 모든 뇌 질환 관련 약물에 활용될 수 있을 것으로전망됩니다.

해당 물질은 동물실험을 통해 종간 교차반응, 항체 표적 결합력 유지, 다중 modality 확장성 측면에서 경쟁사 셔틀 대비 우수성을 지니고 있으므로 파킨슨병 치료제 및 진단제품 등 미충족된 의학적 수요를 충족시킬 수 있을 것으로 전망됩니다.

2021년 6월 개최된 바이오 코리아에서 다수글로벌 제약사들과 BBB 셔틀 압타머 기술의 공동연구, 기술이전 등 사업화와 관련된 다수 논의 진행한 바가 있으며, 다양한 파트너사와 계약을 논의하고 있습니다. 또한, 퇴행성 뇌 질환 치료제 개발사 뉴라메디와 공동연구를 진행하고 있으며 향후 CNS 파이프라인 후보 물질을 확보할 계획입니다.

[경쟁 제품 및 당사 개발 제품 경쟁력 비교]

플랫폼	압타머사이언스	제넨텍	로슈	디날리	오시아닉스

원리	압타머접합	이중 항체	단일 chain fusion	Fc 조각 변형	VNAR 도메인
Fusion

종간교차 반응	O	X	X	X	O

pH 의존성 TfR결합	+++	?	+	?	?

항체 표적 결합력 유지	O	△	O	O	△

Modality 확장성	O	?	?	O	?

(마) 코로나19 치료제1) 경쟁상황

국내외 기업에서 개발 중인 코로나19 치료제는 크게 약물 재창출, 혈장 치료제, 항체 치료제 및 신약 개발로 나눌 수 있으며, 그중에서도 기존에 다른 목적으로 개발 중인 치료제를 코로나19에 적용하는 방식인 '약물 재창출' 방식이 개발 속도가 빠르고 비용을 줄일 수 있어 주목을 받고 있습니다.

(출처: 삼정KPMG경제연구원)

코로나19 치료제 개발은 시급성이 가장 중요한 만큼 시판되고 있거나 개발 중인 약물을 이용하여 새로운 적응증을 찾는 '약물 재창출 방식' 을 통해 활발히 개발 중에있으며, 대부분이 기존에 에이즈, 에볼라 등을 위한 치료제로 항바이러스제에 속하는 것이 특징입니다.

해외 기업 뿐만 아니라 국내 기업들도 코로나19 치료제 개발을 진행하고 있는 가운데 다수의 제약사가약물 재창출 방식을 사용하여 개발하고 있으며, 혈장 치료제 방식은 GC녹십자, 항체치료제 방식은 셀트리온은 항체치료제는 식약처 긴급 승인을 득한후 국내 치료제로 사용을 앞두고 있습니다. 특히 머크, 화이자의 경구용 치료제가 출시를 앞두고 있는 바 치료제 개발의 방향에 대한 다각적인 검토가 필요할 것으로 사료됩니다.

2) 비교우위 상황

당사는 핵산 기발 물질인 압타머 치료제의 경우 면역 반응이 일어나는 프로세스가 항체와 다르고 현재까지 항체 형성과 같은 면역원성이 보고된 바 없어 고위험군 환자나Severe 환자를 대상으로 Virus titer를 안전하게 줄일 수 있는 중화 치료제로서의 역할을 기대할 수 있습니다.

또한, 지속적으로 SARS-CoV-2 바이러스의 돌연변이가 보고되고 있고 기존의 승인된 백신과 치료제의 반응률이 떨어진다는 보고가 계속되고 있습니다.

당사의 압타머는 target과의 결합을 3차원 구조를 통해 이루어지기 때문에 돌연변이로 발생하는 epitope의 변이에도 유연하게 대응할 수 있는 것이 큰 장점입니다. 이러한 코로나19 치료제 개발은 많은 수의 환자들을 회복시키고 치사율을 낮출 수 있습니다.

[경쟁 제품 및 당사 개발 제품 경쟁력 비교]

치료제	압타머사이언스	Regdanvimab
(Celltrion)	REGN-COV2
(Regeneron)	Bamlanivimab
(Eli Lilly)

타겟	SARS-CoV-2 spike protein
(S1/RBD)	SARS-CoV-2 spike protein
(RBD)

물질	Aptamer	Antibody

중증 환자 사용 여부	중증 고위험 환자 적용 가능	중증 고위험 환자 적용 불가

내용	-Covid-19 압타머로 인한 면역반응 없음
-광범위한 표적인식 a변이에 대한 내성 보유
-a중증도 고위험군 항바이러스제 치료 가능	-Fc domain은 항체 면역반응 유발 위험
-변이가 집중된 RBD를 에피토프로하는 기존 치료 항체는 Covid-19 변이 바이러스 회피 위험 존재
-a면역 조절이 필요한 중증 환자 적용 불가

(바) 폐암 조기진단 제품 1) 경쟁상황인구 고령화와 건강한 삶 추구로 치료 중심에서 조기 예방 및 관리 중심으로 헬스케어 시장이 가파르게 성장하고 있고, 융합기술의 발달로 새로운 진단법과 신규 바이오마커 기반 액체생검 시장이 빠르게 성장하고 있습니다.

국내에서 식약처의 승인을 받은 폐암 조기진단 제품을 출시한 기업은 당사가 유일하며, 글로벌 경쟁기업으로는 영국의 Oncimmune사와 미국의 Epigenomics사가 있으나 당사 제품은 높은 성능지표 (민감도/특이도), 사용 편의성, 검사속도 (throughput)에서 경쟁력이 우수합니다.

폐암 조기진단 제품을 허가받은 경쟁사로는 영국의 Oncimmune사와 독일의 Epigenomics사 제품이 해외 인허가를 획득하였기에 주요 2개사를 경쟁사로 선정하였습니다. Oncimmune사에서 개발한 EarlyCDT?-Lung은 낮은 민감도 성능에도 불구하고이미 지난 5년간 미국에서 의료보험 (Medicare, Part B)의 지원을 받아 LDT 형태로 사업을 수행하여 왔고, 최근에는 키트 형태 제품으로도 개발되어 CE 인증을 받고 전 세계적으로 사업영역을 확장하고 있습니다.

업체명	㈜압타머사이언스	Oncimmune	Epigenomics

제품명	AptoDetect™-Lung	EarlyCDT?-Lung	Epi-prolung?

본사	한국	영국	독일

목표시장	폐암 조기진단	폐암 조기진단	폐암 조기진단

바이오마커	단백질 7종 (C9, CA6, EGFR1, MMP7, SERPINA3, KIT, CRP)	자가항체 7종
(p53, CAGE, HuD, GBU4-5, MAGE A4, NY-ESO-1, SOX2)	DNA 메틸레이션
(SHOX2, PTGER)

바이오마커 지식재산권	한국(등록), 일본, 중국, 싱가포르, 인도 (심사 중)	한국, 중국, 일본, 미국, 유럽, 이스라엘	중국 특허 심사 중 (중국파트너인 Biochain사 출원)

핵심기술	압타머 기술,
진단 알고리즘	자가항체 측정기술,
진단 알고리즘	변형 DNA 증폭기술

검사방법	Luminex를 이용한 비드마이크로어레이	ELISA (효소 면역분석)	qPCR

성능(민감도/특이도)	75% / 92%
(다기관 임상: 69% / 83%)	41% / 91%	67% / 90%

검체사용량	5 μL
(serum)	20 μL
(serum/plasma)	3.5 mL
(plasma)

포장단위	88 테스트/키트,
40 테스트/키트	10 테스트/키트	32 테스트/키트

인허가	국내 MFDS (2017),
CE(2018)	국내 없음,
CE (2017)	국내 없음,
CE (2017)

최근 혈액을 이용한 NGS 기반의 암 조기진단 기업 (Grail사, Gaurdant health사, Freenome사)들이 나타났으나, 암 특이성과 민감도가 당사 제품에 비해 현저히 떨지는 결과로 현재로서는 주요경쟁 제품은 아닙니다. 그리고, CTC (혈액 내 순환 종양세포)를 이용한 진단기술이 소개되고 있으나 아직 유효성을 입증한 자료는 부족한 상태입니다. 2) 비교우위 사항독창적인 진단소재 (압타머)를 기반으로 신규로 발굴한 바이오마커와 체외진단 다지표 기술로 제품화된 당사의 제품과 직접 비교할 수 있는 경쟁업체는 매우 제한적인 것으로 판단하고 있습니다. 고감도 압타머와 최적화된 체외진단 다지표 기술을 활용한 당사 기술은 모방이 불가능하여 기술 및 사업적 진입장벽이 매우 높습니다.

당사 제품은 원천기술을 확보한 상태로 모방이 불가능하고 글로벌 경쟁사들에 비해 동등 이상의 임상 성능 보유, 사용 편의성 등 높은 경쟁력을 가지고 있습니다. 당사는독자적인 압타머 기술을 바탕으로 바이오마커 및 암 조기진단 제품을 개발하는 국내유일의 선도기업입니다. 액체생검을 이용하여 암의 위험도를 측정하는 암 조기진단 제품을 개발함으로써, 암 진단 및 국민 삶의 질 향상 나아가 국가 의료비 절약을 위해최선의 노력을 다하고 있습니다.

당사는 현재 주력제품인 폐암 조기진단 제품을 국내 식약처의 판매 승인을 받고 시장에 진입해 있으며 간암, 췌장암을 비롯한 의료현장에서 미충족 수요가 있는 제품으로확장해 나갈 예정입니다. 국내 품질 기준 (GMP)뿐만 아니라 국제 품질기준 (ISO13485) 인증을 획득하였으며, 이를 기반으로 신뢰성 높은 제품 개발을 위한 완성도와 경쟁력을 갖추고 있습니다.

(2) 압타머 서비스

(가) 경쟁상황압타머 합성 및 발굴 서비스는 미국에서부터 시작된 신흥 시장 (Emerging market)에속합니다. 2010년 원천특허 만료 후 압타머 시장은 폭발적으로 증가하기 시작하였습니다. 다만, 아직도 일부 연구자들이 압타머 서비스를 이용하지 않고 많은 시간과 비용을 투자하여 직접 실험실에서 압타머를 발굴하고 있어 정확한 시장점유율을 추정하기는 어려우나 확장성이 매우 클 것으로 전망됩니다.

최근 압타머 발굴기술 원천특허가 만료되고 압타머 기술에 대한 관심도가 높아지면서 BasePair Bio, Aptagen, Trilink 등의 기존의 업체들이 단순 합성 서비스, 천연핵산 기반 압타머 발굴 서비스에서 벗어나 자사가 보유하고 있는 압타머 발굴 기술 플랫폼을 기반으로 차별화된 서비스를 제공하고 있습니다.

또한, 독창적인 기술을 기반으로 한 새로운 회사들이 다수 등장하고 있으나, 압타머 합성 및 발굴 서비스 사업은 진입장벽이 높아 추가로 급부상하는 주요 경쟁자는 없습니다.

(나) 비교우위 사항당사의 변형핵산 기반 압타머 발굴기술은 경쟁사의 비변형 천연핵산 기반 기술 대비발굴 성공률 및 성능이 획기적으로 우수합니다. 비변형 핵산 기술 대비 표적 분자와의 평균 결합력이 10-100배 이상 증가하였으며, 성공률도 10% 이하에서 80% 이상으로 매우 높습니다.

당사는 변형핵산 SELEX를 사용함으로써 경쟁사 대비 압타머 발굴 성공률이 약 80% 이상으로 우수하여 성공기준으로 세계 최고의 결합력 (Kd 20nM 이하)을 보증하고 있고, high throughput 기반으로 운영되어 여러 표적에 대한 압타머를 빠른 시간에 공급 가능합니다.

또한, 기존의 SELEX의 단점을 보완한 차세대 압타머 발굴 기술인 특허 출원한 ViroSELEX를통하여 세포막 단백질 바이오마커에 우수한 압타머 확보가 가능합니다.

연구목적에 맞게 개발 단계부터 여러 가지 발굴기술 및 화학적 변형 기술 등이 접목되어 어세이 적용 가능한 압타머를 원하는 연구자들의 요구에 맞는 형태로 합성 또는 최적화 서비스가 가능한 회사는 세계적으로도 그 수는 제한적입니다.

당사가 발굴한 압타머는 경쟁기술인 항체 기술 대비 결합력 및 특이도가 동등/우수한 수준임이 외부의 압타머 연구자들과 공동으로 진행한 연구 결과에서 입증되었습니다. 글로벌 제약사인 Novartis사와의 성공적인 압타머 개발 협력은 당사 압타머 발굴 기술의 완성도 및 우수성을 입증한 계기가 되었습니다.

당사는 압타머 기술 플랫폼과 10년 이상 운영해온 결과물로 압타머 아카이브를 보유하고 있습니다. 압타머 아카이브에는 250 여종의 단백질에 특이적인 결합력이 확인된 1,500 여종의 압타머 서열정보 등이 포함되어 있습니다.

Transparency Market 리서치나 BCC 리서치 등의 시장조사 전문기관들은 아시아권에서는 유일하게 당사를 major player에 포함시켜 보고서를 발간하고 있습니다.