카이노스메드 분기보고서 (2024.03)
7. 기타 참고사항

가. 산업의 개요 및 특성

제약/바이오산업은 생명공학기술을 바탕으로 인류의 건강증진, 질병예방, 진단, 치료에 관련된 다양한 부가가치를 생산하는 산업입니다. 특히 신약개발분야는 연구개발비 비중이 전체 매출액의 15~20%에 이르는 연구중심 산업이며, 성공시에는 높은 순익을 얻을 수 있는 고부가가치 산업입니다.

제약/바이오산업은 의약품의 원료물질에 따라 합성의약품, 천연물 의약품, 그리고 바이오 의약품으로 나눠지며, 허가기준에 따라 신약, 개량신약, 제네릭 의약품, 바이오시밀러로 구분됩니다. 이중, 합성 신약의 경우는 이전에 허가되지 않은 새로운 활성 성분을 함유한 화합물로 이루어진 의약품으로 정의됩니다.

지적재산권 보호, 신약허가 및 보험 약가에 엄격한 규제가 따르는 특성을 가지고 있습니다.

(1) 연구집약적, 고위험/고부가가치/장기투자 산업신약개발을 위해서는 기초연구부터 허가과정까지 의학, 약학, 화학, 생물학 등 제반 기능이 유기적으로 결합되어야 하며 평균적으로 약 10여 년 이상의 개발과정을 거쳐야 하므로 그 어떤 산업보다 연구개발 비중이 높습니다.

통계에 따르면 신약 1개를 개발하는데 소요되는 연구개발비는 평균 12~17억 달러이며, 제약 산업의 연구개발비는 매출액 대비 평균 20% 이상 수준으로 매년(2018-24) 3%씩 증가를 예상하고 있습니다(출처: Evaluate Pharma, May 2019). 글로벌 상위 10개 의약품 기업의 2018년 연구개발 비용은 연간 50~98억 달러이며, 이는 매출액의16%~25% 수준에 이르고 있습니다.

바이오산업은 투자 금액이 높은 반면 회수기간이 길어 장기투자가 필수적이며, 성공시 높은 수익이 보장되나 성공에 대한 위험성도 존재하는 산업입니다. 특히 신약개발은 막대한 R 투자를 통한 비용 부담과 시간이 소요되지만 그 성공률은 높지 않습니다. 신약개발 전 과정을 거치면 신약 출시까지 평균 12~15년의 기간과 약 1조원의 비용이 소요되는 것으로 발표되고 있습니다.

그러나 일단 좋은 신약개발에 성공하면 그로부터 천문한적인 수익을 거두는 경우가 많으며 글로벌 Top Tier 다국적 제약사들은 평균 20% 내외의 순이익률을 매년 유지하고 있습니다. 신약개발은 평균적으로 10년이상의 기간과 수천 억원의 비용이 소요되고 까다로운 규제를 통과해야 하지만, 제품 출시에 성공하면 연간 10억~50억 달러의 매출과 약 20%~50%의 순이익 창출이 기대되는 대표적인 고위험-고수익 (High risk, High return) 산업입니다.

(2) 지적재산권 보호바이오산업분야에서 "기술이전"이나 "전략적 제휴" 모두 특허를 중심으로 이루어지고있고, 특정제품의 특허 만료가 전체 산업 구조에 영향을 끼칠 정도로 특허의 중요성이 높은 산업입니다. 특허 출원 후 20년 이상을 독점적으로 보호받기 때문에 개발기간을 감안하면 신약 출시 후 약 10년 정도의 독점 판매기간을 확보할 수 있습니다. 특히 신약개발과 같은 개발기간이 긴 물질의 경우 새로운 물질 특허 연장 법률(Hatch Act)에 의하여 최대 5년까지 연장이 가능합니다. 따라서, 의약품의 적응증 확대 및 기술적 보완 등 다양한 고도화 작업을 통한 특허권 연장 및 보호를 하고 있으며 독점판매기간을 추가로 확보하여 회사는 이익증가 및 생산성 증대, 진입장벽을 높임으로써 특허로 보호받는 기간 내에 해당 회사는 그 동안 신약개발에 투여했던 거액의 연구개발비를 회수할 수 있습니다.

(3) 바이오산업의 조직적 특성제약/바이오산업은 약의 종류가 매우 많고 각 질환마다 다른 전문성을 요하기 때문에 한 회사가 모든 질환에 대한 가장 좋은 약을 개발할 수 없습니다. 따라서 전체 세계시장의 10%의 점유율을 넘는 기업이 없을 정도로, 제약사들은 몇몇 질환과 약효군에 대해 전문성을 갖고 시장을 세분화하여 점유하고 있습니다.

따라서 제품 포트폴리오의 확대, 새로운 지역으로의 진출, 기술적 보완관계를 통한 시너지 창출, 비용구조 개선 및 연구개발 생산성 증대 등을 이유로 인수·합병이 매우 활발합니다. 특히, 글로벌 제약사가 진출하지 않은 첨단제제 영역에서는 기술개발에 성공한 벤처기업이 신흥강자로 나타날 수 있고 기존의 제약기업이 분야 확대를 위한 수단으로써 기술벤처를 인수합병 하거나 전략적 제휴를 활발히 진행하고 있습니다.

제약 산업은 인간의 생명에 직접적인 영향을 미침으로 신약의 안전성 확보를 위해 각국 정부가 엄격하게 규제하는 특징을 갖고 있습니다. 이에 따라 새로운 치료제를 개발한 후 판매하기 위해서는 정부가 정하는 여러 단계의 임상실험을 하여야 하며 식품의약품안전처에 모든 자료를 제출한 후에 판매승인을 받아야 합니다.

나. 회사 사업 개요

당사는 혁신적인 신약 개발을 위한 후보물질 창출 및 초기 임상까지의 연구개발을 자체적으로 수행하고 이를 기술이전 전략을 통한 글로벌 시장으로 진출하고자 하는 신약개발 전문 기업입니다. (1) 글로벌 기술이전과 전략적 제휴

당사는 개발물질의 사업화를 위해 전략적 파트너사, 다국적 제약회사 관계자, 각 분야의 전문가와 교류를 유지하고 있습니다. 특히, 해외 유수의 제약기업과의 파트너링을 지속적으로 진행함으로써 기술이전을 대비한 네트워킹 유지를 위해 노력하고 있습니다. 기술이전 잠재고객 확보를 위해서 각종 학회 및 바이오 전문 파트너링 컨퍼런스 참여를 하는 등 다양한 방법으로 기술이전 및 사업화를 적극적으로 추진하며, 전략적 기술이전과 공동연구(파트너)를 진행하고 있습니다.

당사의 기술이전 전략인 제한적 실시권을 부여하는 동시에 공동연구개발을 추진함으로써 연구개발 결과를 추후에 활용하여 글로벌 제약사의 기술이전 기회를 확보하는 전략을 추진하고 있습니다.

당사는 파이프라인의 가치를 극대화하기 위하여 지적재산권을 확보하고, 추가 연구를 통한 특허 취득으로 지적 재산권 확대를 지속적으로 수행하고 있습니다. 당사의 주요기술이전과 공동연구 실적은 다음과 같습니다.

[기술이전 및 주요공동연구 실적]

구분	파트너사	파이프라인/년도	권리범위

기술이전 및 공동연구	Jiangsu Aidea Pharm.	1. 에이즈 치료제(KM-023)/2014년2. 에이즈 치료제(KM-023)/2023년	1. 중국시장(대만,홍콩)에 대한 전용 재실시권 이전2. 글로벌 시장(한국 제외) 전용실시권 이전

에피제네틱 항암제 (KM-635)/2015년	중국시장에 대한 전용 실시권 이전
글로벌 시장 실시권 보유

세포독성 항암제
(KM-630)/2015년	중국시장에 대한 전용 실시권 이전
글로벌 시장 실시권 보유

기술이전 및 공동연구	Crown Bio	비만/당뇨 치료제
(KM-001)/2014년	전 실시권 이전

공동연구	PICC	파킨슨병 치료제
(KM-819)/2018년	공동연구/공동임상 개발

공동연구	UCSD	파킨슨병 치료제
(KM-819)/2018년	공동연구

공동연구	신테카바이오	파킨슨병 치료제
(KM-819)/2018년	공동연구

공동연구/기술이전	Emmaus	급성백혈병치료제
(KM-1003)/2021년	미국, EU, 영국 지역에 대한 전용실시권 이전

공동연구/기술이전	엠디뮨	항암제(KM-1004)/2021년	전세계 통상실시권 확보

당사가 현재 추진중인 글로벌 개발 프로젝트인 파킨슨병 치료제(KM-819)는 각 분야의 전문기관과 공동연구를 통해 기존의 증상완화제가 아닌 근본적 치료제로써 혁신적 글로벌 신약후보임을 확인하였습니다. 퇴행성 뇌질환 관련 추가 적응증 확대에도 개발 가능성이 존재하기 때문에 그 가치는 더욱 커짐에 따라 기술이전 확률도 높을 것으로 판단됩니다.또한 전략적 기술이전을 추진한 사례로 에이즈 치료제(KM-023)가 있습니다. 중국에 대한 제한적 재실시권(sub-license)부여로, 파트너사의 중국 내 매출에 따른 로열티 수익이 발생되고 있습니다. 추가로 글로벌(일부지역 제외)지역 내 개발 및 상업화 독점적 권리를 중국 Jiangsu Aidea Pharm.에 이전하여 글로벌 시장 출시에 따른 로열티 수익 확보가 가속화 될 전망입니다.

전임상개발 파이프라인 혹은 임상개발 파이프라인이 글로벌 제약사 등으로 기술이전되어지면 또 다른 후속 파이프라인이 신속히 그 뒤를 이어야 합니다. 뿐만 아니라 신약의 속성 상 임상개발 성공률이 높지 않은 바, 그 실패 위험성에 대비하기 위해서라도 후속 파이프라인이 확보되어야 합니다. 따라서 개발 파이프라인들의 연속성을 유지하고 각각의 파이프라인을 성공적으로 개발하여 기술이전 등 차세대 신규사업으로발전시키는 것이 회사의 성장전략에서 가장 중요한 핵심 요소라고 판단됩니다.

하지만 후보물질을 창출하는 연구단계부터, 안전성과 유효성을 확보하는 전임상개발및 임상 1-2-3상 개발까지 신약 연구개발은 여러 단계를 거치고, 의약품으로서 최종승인받기까지 많은 시간과 개발 비용이 소요되며 그 과정에는 또한 수많은 난관들이 있습니다. 당사는 신규 개발파이프라인을 확보하기 위해 내부 연구소에서 자체 신약연구를 수행하는 한편, 외부로부터의 전략적 기술도입을 동시에 추진하여 차세대 주력 파이프라인 확보하는데 있어서 그 성공률을 높이고자 합니다.

전략적 기술도입의 경우, "혁신신약" 후보물질의 전세계 독점실시권을 확보한 이후 글로벌 개발을 신속하게 진행하고 적절한 개발 단계에서 글로벌 제약사에 다시 독점실시권을 이전하는 전략을 추진하고자 합니다. 이를 위해 빅파마들의 스카우터들이 찾는 분야들을 중점적으로 검토하고자 하며, 이는 글로벌 제약사들이 결국 환자들의 미충족의료수요(unmet medical needs)를 집중적으로 살피기 때문에 관심도가 높아지고 있는 분야를 선택하기 때문입니다. 당사는 신약개발과 파이프라인 확대와 기술이전이라는 사업이외에 헬스케어 분야 사업을 준비하고 있습니다. 이를 위해 미국내 다양한 채널 확보, 전략적 파트너쉽 체결 등의 사업을 추진하고 있습니다.

(3) 진입장벽글로벌 신약개발의 진입장벽은 그 어느 분야 보다 높다고 할 수 있습니다. 신약개발 과정은 후보물질 발굴을 위한 연구단계와 비임상, 임상 단계의 개발 단계 그리고 허가과정으로 구분되어 있습니다. 하나의 신약을 개발하는데 있어 평균 10년 이상의 기간이 소요되며, 개발 비용 역시 수조원이 필요합니다. 이러한 높은 진입장벽을 낮추기 위해서는 타겟 발굴부터 허가까지의 전주기적 신약개발 경험과 노하우가 필요합니다. 당사는 신약개발의 경험이 많은 전문가를 내부 인력으로 확보하고 있으며 의약관련 분야의 전문가를 SAB(Scientific Advisory Board)로 영입하여 신약개발의 효율성 및 성공률을 높이고자 합니다. 글로벌 제약회사와는 차별화할 수 있는 기술을 개발하여 세계적 경쟁력을 가진 글로벌 신약을 발굴해 낼 수 있는 가능성이 있다고 볼 수 있습니다.

다. 대상 질환별 특성 및 시장 현황 (1) 퇴행성 뇌질환 - 파킨슨병퇴행성 뇌질환 (degenerative brain disease)은 노화가 진행됨에 따라 발생하는 퇴행성 질환 중에서 뇌에서 발생하는 질환을 뜻합니다. 현재까지 알려지지 않은 원인으로뇌와 척수의 특정 뇌세포군이 서서히 그 기능을 잃고 뇌신경계의 정보전달에 가장 중요한 뇌신경세포의 사멸, 뇌신경세포 사이의 정보를 전달하는 시냅스의 형성이나 기능상의 문제, 뇌신경의 전기적 활동성의 이상적 증가나 감소로 인하여 야기되는 것으로 알려져 있습니다. 뇌와 척수의 신경세포들은 위치에 따라 매우 다양한 기능을 하고 있어 어느 부위의 신경세포들이 먼저 손상되고 기능을 소실함에 따라, 또 이러한 기능장애가 어떤 형태로 진행되는가에 따라 매우 다양한 임상 양상을 보이게 됩니다.퇴행성 뇌질환 은 나타나는 주요 증상과 침범되는 뇌 부위를 고려하여 구분할 수 있으며, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성경화증, 루게릭병으로 알려진 근위축성 측색 경화증 등이 포함됩니다.

당사가 질병조절 치료제로서 개발중인 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병입니다. 중뇌에 위치한 흑색질(substantia nigra pars compacta, SNpc)에 존재하는 도파민 생성 신경세포의 사멸로 인해서 운동장애를 나타내는 질환입니다. 임상적으로는 운동 완서, 근육의 경직, 강직, 떨림, 자세이상 등의 증상이 대표적입니다. 이 외에도 인지 기능의 장애, 정신 이상 증상 그리고 감각 이상 등과 같은 다양한 임상적 특징을 보이며, 지속적인 세포의 사멸로 인한 신체이상으로 정상적인 생활이 불가능하며, 진단 후 약 10-15년의 수명을 보입니다. 인구 고령화에 따라 향후 퇴행성 뇌질환 유병률 및 관련 의료비용이 지속적으로 증가할 것으로 예상되며, 이에 따라 효과적 치료제 개발에 대한 수요가 확대될 전망입니다. 퇴행성 뇌질환은 환경적인 요인 및 유전적 요인 등에 의해 발병하는 것으로 추정되고 있으나 아직 정확한 원인 규명 및 근본적인 치료제 개발은 이루어지지 않은 특발성질환(idiopathic)입니다. 그 결과로 인해 단편적인 증상완화 및 간병을 위한 경제적·사회적 비용 부담이 장기화되고 있습니다.

질병을 근본적으로 억제하는 치료제가 현재까지는 없으며, 현재 시판되고 있는 치료제는 알츠하이머병과 파킨슨병의 인지기능 및 운동능력 유지 등의 증상 완화 및 진행속도 지연을 위한 증상완화 의약품이 대부분입니다. 그 결과 퇴행성신경질환 환자의 지속적인 증가가 예상됨에 따라 병의 진행을 근원적으로 억제할 수 있는 질병조절치료제(Disease-modifying treatments) 의약품 개발이 더욱 중요해지고 있습니다.

노인인구 증가는 건강한 노년 준비 트렌드, 퇴행성신경질환에 대한 관심 증가, 적절한 환자 치료계획을 제공할 수 있는 전문 의료 인프라 및 효과적 질환 치료제의 수요 확대 등을 초래하여 관련 시장 성장을 견인할 것으로 전망됩니다. 또한, 증상 완화 위주의 기존 약물 요법에서 나아가 근본적인 발병 기전을 표적으로 하는 질환 조절 치료제의 개발은 퇴행성 뇌질환 치료 분야에 혁명을 일으킬 것으로 기대하고 있습니다.

GlobalData 보고에 따르면 파킨슨병 치료제 글로벌 시장 규모는 2019년 35억달러에서 연평균 12.6~15%로 성장하여 2026년 61억 달러, 2029년 115억달러 규모가 될 것으로 전망하고 있습니다. 특히, 미국 내 파킨슨병 치료제의 시장규모는 2019년도에 약 18억 달러로 형성되어 있으며, 이는 전체 글로벌 파킨슨 치료제 시장의 51.5%를 차지하고 있습니다. 유럽 주요 5개국(프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)의 시장에서의 매출은 2019년 11억 달러로 글로벌 시장의 30.2%, 일본은 2019년도 6억 4천백만달러의 매출이 발생되어, 글로벌 시장의 18.3%를 차지하고 있습니다(Globaldata, 2021).

*출처: GlobalData 2021

파킨슨병은 노인성 질환이기 때문에 인구 노령화에 따른 발병률 증가가 예상되고 있습니다. 주요7개국(미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)을 기준으로2019년243만명이 파킨슨병으로 진단받았으며, 2029년에는 약2.32% 증가한 299만명이 파킨슨병으로 진단받을 것으로 예측하고 있습니다(Globaldata, 2021).

건강보험심사평가원에 따르면 국내 파킨슨병으로 진료받은 환자는 2016년 9만 6764명에서 2020년 11만 1312명으로 1만 4548명(15%)이 증가했고, 연평균 증가율은 3.6%입니다. 파킨슨병으로 인한 건강보험 총진료비는 2016년 4,376억원에서 2020년 5,482억원으로 2016년 대비 25.3%(1106억원) 증가했고, 연평균 증가율은 5.8%입니다.

(나) 에이즈(AIDS)2018년 기준으로 전세계적으로 HIV 감염자 수는 3,790만명으로 추산되며 antiretroviral therapy를 받은 환자는 2,170만명으로 2016년에 비해 230만명이 증가하였습니다(UNAIDS). 2018년에 에이즈에 기인한 사망자는 약 77만명이며, 감염률이 가장 높은 사하라 아프리카에서 압도적으로(74 %) 발생하였습니다 (UNAIDS (June 2019) Core epidemiology slides).

선진국의 에이즈 감염자 수는 감소하고 있는 반면, 아프리카를 포함해 경제적 수준이낮은 국가에서는 계속 증가하고 있습니다. 에이즈 치료를 받는 환자수가 증가함에 따라 에이즈로 인한 사망자수가 감소하여 전체 에이즈 환자의 수는 증가추세를 보이고 있습니다.

또한 중국을 비롯한 이머징(emerging) 국가의 에이즈 환자는 급격히 증가하고 있는 추세이며, 이에 따라 고가의 에이즈 치료제를 사용할 수 없는 국가에서는 합리적인 가격의 자국내 치료제개발을 위한 노력이 이루어지고 있습니다.

에이즈치료제는 단일약물 사용으로 인한 내성발성/효과부족을 보완함과 동시에 복용 순응도 향상을 위해 단일정복합제(STRs)가 등장하였고, 그 시장 점유율이 매년 증가하고 있습니다. 2018년 STRs이 HIV 시장의 top 10 상위권을 점유하고 있으며, 이 중 Atripla [EFV + 3TC + TDF]가 2017년 시장 점유율 13% 로 미국시장 1위를 차지하고 있습니다 (Datamonitor, 2017).

미국과 주요 유럽시장에서는 NNRTIs 약물 중 에파비렌즈(efavirenz, EFV)와 릴피비린(rilpivirine, RPV)이 계속해서 시장을 이끌 것으로 보이며 rilpivirine (RPV)이 efavirenz (EFV)에 비해 중추신경계 독성이 낮아 매출이 증가할 것으로 전망하고 있습니다.

의사들을 대상으로 한 Datamonitor Healthcare 2018 설문조사 결과 미국 및 유럽의 5개국에서 HIV 치료의 미 충족 의학적 수요 1순위는 치료비용의 감소로 집계되었습니다. 고가의 HIV 치료제 비용은 개인 보험자 및 사회 건강관리 기관 모두에게 경제적 부담이 되는 것으로 나타났습니다.

에이즈 치료제는 평생복용을 해야 하는 질환으로 장기복용에 따른 약제의 부작용은 매우 중요한 부분입니다. 기존의NNRTI 치료제의 경우 우수한 활성을 가졌지만, 기형아 출산, 퇴행성 뇌질환 관련 부작용 등의 이유로 사용의 제한이 있어 환자의 복용편의성이 낮습니다. 이러한 이유로 부작용이 낮고 복약 순응도를 높이고 매일 복용하는 불편함을 덜기 위해long-acting 제제의 개발이 시도되고 있습니다.

미국과 주요 EU 시장 (프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)의 HIV 시장은 2017년의 182억 달러에서 2026년 211억 달러로 연평균 1.7 % 성장할 것으로 예측하고 있습니다. 이는 HIV 유병률의 증가뿐만 아니라 단일 타블렛 요법 (STR) 및 tenofovir alafenamide (TAF) 기반 요법의 지속적인 증가에 기인합니다.

Prezista (darunavir), Reyataz (atazanavir), Isentress (raltegravir) 및Descovy (Emtricitabine + TAF)와 같은 주요 약물의 특허 만료로 인해, 2024년 227억 달러로 절정에 이른 후 점차적으로 시장이 위축될 것으로 보입니다. 그 이유는 제네릭 의약품 출시에 의해 시장을 대체하는 신규 약품의 시장 점유율이 증가하기 때문인 것으로 분석됩니다.

*출처: Datamonitor Healthcare, 2018

(다) 항암제고령화 사회의 가속으로 인한 노인인구의 증가와 더불어 서구화된 식습관, 각종 환경적 영향 및 유전학적 요인으로 암환자의 발생률은 지속적으로 증가하는 추세입니다. 2016년 미국에서는 연간 168만 명의 신규 암환자가 발생하고, 60만명이 암으로 사망하였으며, 국내 또한 매년 20만명의 새로운 암환자가 발생하고 매년 4조원이 넘는 의료비가 암 치료에 사용되고 있습니다.

[항암제 종류 및 특징]

구분	특징

1세대	세포독성 항암제	◆ 무분별하게 증식하는 암세포를 공격하는 방식
◆ 암세포뿐만 아니라 정상세포도 무작위로 공격하여 구토, 탈모 등 부작용 동반

2세대	표적항암제	◆ 암세포와 발현 조직을 표적으로 하여 세포독성항암제 대비 치료율 향상 및 부작용 개선 ◆ 변이, 전이가 많은 암세포의 특성에 대응이 어렵고, 항암제 내성이 생길 수 있음

3세대	면역항암제	◆ 환자의 면역세포를 활성화하여 암세포의 특징인 면역회피경로를 차단하거나 직접 암세포를 공격 ◆ 바이오마커에 따라 면역항암제에 대한 환자별 반응률이 상이하고 과잉면역반응 발생 가능

세포독성 항암제는 암세포의 각 대사 경로에 개입하여(주로DNA에 직접 작용하여 방사선 치료와 마찬가지로DNA의 이중 나선구조를 파괴) 암세포를 괴멸하는 약제들을 총칭하며 현재 약50여종의 약물이 사용되고 있습니다. 그러나 암 세포뿐 아니라, 정상 세포도 공격하여 다양한 전신적 부작용을 나타내고, 어린 세포에게 보다 더 효과적으로 작용하므로 종양 세포의 세대가 길어질수록 화학요법에 대한 감수성이 떨어지게 됩니다. 따라서 고형암과 같이 암 조직이 세포분열을 멈추게 되면 약물이 거의 작용하지 않는 단점이 있습니다. 표적항암제는 단순히 모든 종류의 빠르게 증식하는 세포들을 방해하기 보다는 발암과 종양의 성장에 필요한 특정한 표적 분자의 형성을 방해함으로써 암 세포의 증식을막습니다. 암 세포 표적치료 방법은 정상 세포에 해롭지 않으면서 기존의 방법보다 효과적인 방법으로 예측되고 있습니다. 면역항암제는 인체의 면역체계를 활성화시켜 암 세포를 사멸하도록 유도하는 치료제로 3세대 항암제로 불리고 있으며, 인체의 면역체계를 강화하기 때문에 부작용이 적고, 효과가 광범위하며 면역체계의 기억능력을 통해 장기간 효과가 지속된다는 장점을 가지고 있습니다. 2011년 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)인 BMS의 여보이(Yervoy®)를 시작으로 면역항암제 개발이 본격화되었으며, 2018년 9월까지 미국, 일본, 중국 등 글로벌 주요 국가에 18개의 면역항암제가 시판 승인되었습니다. 면역관문억제제가 기존 항암 치료제 대비 높은 효과성을 보여주고 있으나, 20~30% 내외의 환자에게만 반응하는 문제를 해결하기 위해 병용 연구가 활발하게 이루어지고 있으며, 이와 더불어 새로운 면역관문억제단백질을 타겟으로 하는 임상연구도 진행되고 있습니다.

IQVIA가 발표한 “2018년 전세계 항암제 트렌드” 신규보고서에 따르면 2022년에는 전세계 항암제 매출 규모는 2,000억 달러로 확대될 것으로 예상했습니다. 미국의 항암제 시장은 연간 12 ~ 15%의 성장율을 기록하면서 2020년에는 1,000억 달러 규모에 달할 것으로 전망하였고, 미국 이외의 항암제 시장도 10 ~ 13% 성장율로 1,000억달러 매출액을 돌파할 것으로 예측하였습니다.

당사가 연구개발중인 표적항암제의 타겟질환인 혈액암 치료제 시장은 GBI Research보고에 따르면 2015년 307억에서 연 평균 성장률 12.5%로 증가하여 2022년 701억으로 예상하고 있습니다. 컨설팅 업체인 GlobalData에 따르면 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 치료제 시장은 연 평균 10.5%로 빠르게 성장하여 2014년 342.7 백만 달러에서 2024년 932.6 백만 달러로 증가할 것으로 전망하고 있습니다. 급성골수성백혈병 환자의 약 10%를 브로모도메인 저해제로 치료가 가능할 것으로 예상되며(Blood 2016 127:42-52), 브로모도메인의 급성골수성백혈병에 대한 치료 시장규모는 2024년 약 93 백만 달러 규모로 추정됩니다. 당사가 연구중인 IRAK4 저해제의 주타겟 질환인 전체 DLBCL(ABC-DLBCL 포함)시장은 2016년 2.2 billion 달러에서 2025년 3.5 billion달러로 성장 예측되며 이 기간 사이에 DLBCL의 표준치료제인 Rituximab이 2019년 특허가 만료됨에 따라 Rituximab의 biosimiliar가 시장의 판도에 영향을 미치게 되면서 전체 마켓은 점차적으로 성장되는 것으로 예측되고 있습니다. 각각의 DLBCL subtype 별로 oncogenic mechanism 이 존재하는데 이중에서 기존 치료제에 대한 예후가 가장 좋지 않은 type이 ABC-DLBCL입니다(인용자료 : Datamonitor 2017).

ABC-DLBCL subtype중에서 MyD88 mutation이 있는 경우는 대략 30%에 해당되며, 이러한 환자군은 기존 치료제에 대한 반응성 및 예후가 극히 좋지 않아 MyD88 mutation을 극복할 수 있는 치료제의 개발이 절실한 상황입니다.

4. 개발 및 경쟁 현황

(1) 파킨슨병 치료제파킨슨병의 진전을 제어할 수 있는 질병조절 치료제의 개발이 매우 시급한 상황이며 연구개발이 활발하게 진행되고 있으나 적절한 치료제는 전무한 상황에 있습니다. 따라서 도파민을 보충해주는 증상완화제로 병의 증상을 줄여 생활에 도움이 되는 방법이 현재 표준 치료제로 사용되고 있습니다. 증상 완화제는 도파민 대체제, 도파민 효현제, MAO-B 저해제, COMT 저해제 등이 있습니다. 이러한 증상 완화제는 부족한 효능, 약물에 대한 빠른 내성과 약물소진 현상으로 인한 심각한 부작용 등의 문제가 있으며 질병의 진전은 계속적으로 이뤄져 중기 이후 더 이상 큰 효능이 없습니다.

최근 파킨슨병의 근본적 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있으며 생물학적 제제인 항체치료제로는 Roche, Prothena 등이 개발하고 있습니다. 그러나 대부분의 항체 의약품의 경우 혈액 뇌 관문(BBB) 통과율이 낮아 개발의 한계를 가지고 있으며, 상대적으로 높은 BBB 통과율과 환자의 복용 편의성을 고려하여 경구용 제제로의 합성 의약품 개발이 필요합니다. 현재 당사를 비롯해 Denali Therapeutics, UCB 등이 개발 중에 있으며, 비슷한 수준의 임상단계를 진행중입니다.

*출처: GlobalData 2021

당사가 개발중인 KM-819는 현재 파킨슨병 처방 약물의 대부분을 차지하는 증상완화제와는 명확히 구별되는, 병의 진전을 억제하고 정제하는 근본적 치료제이며, 타경쟁사와는 다른 전혀 새로운 작용기전을 가지고 있습니다. 파킨슨병 진전의 주된 두 원인으로는 도파민성 세포의 사멸(apoptosis)과 알파시누클라인(α-synuclein)의 응집에 기인한 세포 독성을 들 수 있습니다. KM-819는 이 두 타겟에 듀얼액션(Dual-action) 억제 기능을 작용하기 위해 FAF1이라는 단백질을 타겟으로 하는 유일한 약물입니다. 당사와 마찬가지로 저분자화합물 경구용 제재로 치료제를 개발중인 업체중에는 LRRK2 저해제로써 약물을 개발하거나, 엑서나타이드(Exernatide)처럼 당뇨병 치료제로 쓰이는 약을 파킨슨병에 적용하여 개발하는 곳이 있습니다. 하지만, LRRK 저해제는 해당 유전자의 변이를 가진 환자수가 다소 적으며, 당뇨병 치료제를 적용한 경우 역시 파킨슨병 임상에서는 어느 정도 효과가 있으나 근본치료제인지 증상 완화제 인지의 구별이 명확하지 않은 상황입니다.

[주요 글로벌 경쟁 약물 현황 (질병조절 치료제)]

개발명	제재/투여경로	경쟁업체/파트너제약사(국적)	기술현황

개발 단계	타겟/적응증

KM-819	저분자화합물/경구용	Kainos Medicine (한국)	임상2상 진행(미국, 한국)	FAF1/파킨슨, 다계통위축증

PRX-002	항체/주사제	Prothena/Roche (스위스)	임상2b상	a-synuclein/파킨슨병

UCB0599	저분자화합물/경구용	Neuropore/UCB (벨기에)	임상2상	a-synuclein/파킨슨병

DNL151	저분자화합물/경구용	Denali Therapeutics (미국)	임상2b상	LRRK2/파킨슨병

BIIB054	항체/주사제	Biogen (미국)	임상2상 (1 차/2 차 지표 모두 미충족으로 중단, 2021년2월(주1))	a-synuclein/파킨슨병

GZ/SAR402671	항제/주사제	Sanofi Genzyme(프랑스)	임상2상 (평가 지표 미충족으로 중단,2021년2월(주2))	Glucosylceramide synthase/파킨슨병

-(주1) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03318523 (주2) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02906020 국내외적으로 파킨슨병에 대한 근본적 치료제에 대한 수요가 크지만, 아직까지 개발에 성공한 약물이 없는 상황입니다. 또한 인구 고령화로 인한 잠재 환자수의 급증, 치료제의 부재 등은 연구개발의 촉진요인으로 작용할 수 있습니다. 의약적 미충족 수요가 존재하는 근본적 치료제를 신약개발로 성공시키려면 임상에서 안정성과 효능(Proof of Concept)을 증명해야 하는 것이 가장 큰 진입 장벽이라고 할 수 있습니다. 현재경쟁업체와 당사의 개발단계는 임상1b상~2상 초기 진행 등 크게 차이나지 않는 수준으로, KM-819 개발단계는 해외 경쟁사에 뒤쳐지지 않고, 효능증명에 의해 시장선점이 충분히 가능할 것으로 예상합니다. 또한 적응증 확대 대상인 다계통위축증은 발병 후 6~10년 사이에 사망에 이르게 되는 만큼 병의 진행속도가 빠른 퇴행성 신경질환 중 하나로 시장 의학적 수요가 매우 높은 질환입니다. 환자수는 파킨슨병의 5-10% 정도의 희귀질환으로 치료 효과가 거의 없어 치료제 개발이 시급한 상황에 있습니다. 몇 개의 임상이 진행 중에는 있으나,아직 효능을 보인 약물이 없어 빠른 시장 진입은 가능할 것으로 예상합니다.

(2) 에이즈 치료제NNRTI 계열의 에이즈 치료제는 Sustiva을 포함하여 4개가 시판 중에 있습니다. 에이즈치료제의 경우 다양한 계열의 약물을 복합제제 형태로 복용하는 병행요법(combination therapy)을 표준용법으로 사용하고 있습니다. 가장 많이 사용되는 병용용법이 2개의 NRTI 약물과 1개의 NNRTI 약물의 병용용법으로 알려져 있습니다. 현재 시판중인 NNRTI 약물은 내성이 잘 생기고 장기복용시 독성 및 부작용의 문제로 인해 제한적으로 사용되고 있습니다. 에이즈는 만성질환으로 발전하고 있으며, 기존의 약제가 가진 부작용 및 복용의 제한과 같은 문제를 해결하기 위한 의학적 수요가 있으며 당사가 개발중인 KM-023은 기존약제가 가진 항바이러스 활성을 유지하고 CNS 부작용에 안전하며 복용에 편의성을 높인 약제로 시장에서의 경쟁력을 갖추고 있습니다. 에이즈 시장에서의 주력제품은 시장에서 판매되고 있는 에파비렌즈(Efavirenz, EFV)와 릴피브린(Rilpivirine, RPV) 등을 비롯해 다양한 NNRTI계열의 약제가 판매되고 있으나, 중추신경게 부작용을 비롯한 다양한 부작용이 보고되고 있습니다. 따라서 시장에서는 낮은 부작용과 복약편의성이 보완된 새로운 치료제의 의학적 수요가 있어 당사가 개발한 제품은 충분한 경쟁력을 보유하고 있다고 판단됩니다. 당사가 개발 한 에이즈 치료제 'KM-023'는 중국 파트너사인 Jiangsu Aidea Pharm.로 기술도입된 후, 중국에서 'ACC007( 단일제,Ainuovirine)'과 'ACC008( 단일정복합제, Ainuomiti)'제형으로 개발되고, 품목허가를 각각 2021년 및 2022년에 취득하고 중국 내에서 판매 중입니다. 'ACC007'은 기존 항에이즈 약물 성분인 테노포비르(TDF), 라미부딘(3TC)과 함께 처방되는 단일제로, 에파비렌즈(Efavirenz, EFV)와의 비교 임상 3상에서 (i) 바이러스 억제효과, (ii) 면역기능의 증가효과, (iii) 우수한 안전성을 확인하였습니다. 이러한 임상결과는 세계 최고의 의학 분야 권위 학회지인 Lancet (Impact IF 202.73, updated in 2023)에 2023년 6월 게재되었습니다. 아울러, 시장 확장의 목적으로 실시한 'ACC008' 또한 Genvoya(Gilead社 개발)와 비열등성 유효성과 안전성을 확인했고, 비교 약물 대비 ACC008의 48주 바이러스 억제 지속효과의 비열등성과 우수한 안전성을 확인하였습니다. 상기의 결과들을 통해 'ACC007' 및 'ACC008'의 글로벌 에이즈치료제로서의 가능성을 확인하였습니다.

[주요 경쟁업체 현황]

성분명
(약어) 상품명	경쟁업체	기술현황

용량/용법	Elimination/Metabolic
Pathway	부작용

Efavirenz
(EFV) Sustiva	BMS	600 mg 1일 1회
부작용을 줄이기 위해 공복 (취침 또는 그 전) 복용	EFV: CYPs 2B6 (primary), 3A4 및2A6에 의해 대사됨. CYP3A4 mixed inducer/inhibitor (억제보다 유도작용이 강함) CYP2C9 and 2C19 inhibitor; 2B6 inducer	발진, 신경 정신병 증상, 간독성, 고지 질 혈증, 일부 카나비노이드 및 벤조디아제핀 선별 검사에서 가양성 결과 보고됨. 비인간 영장류의 기형 유발, QT interval prolongation

Rilpivirine
(RPV) Edurant	J	25 mg 1일 1회
식후 복용	RPV: CYP3A4 substrate	발진, 우울증, 불면증, 두통, 간독성, QT interval prolongation

Doravirine
(DOR)	머크	100mg 1일 1회
음식섭취와 무관	CYP3A4 substrate	현기증, 구역질, 설사, 졸음

ElvitegravirGenvoya (주1)	Gilead Sciences	1일 1회 1정 음식과 함께 복용	CYP3A에 의해 대사됨	두통, 설사, 오심, 피로, 우울, 불면증, 어지럼증, 구토, 복통, 소화불량, 헛배부름, 발진, 무력증 등

UNAIDS 2018에 따르면 에이즈 환자의 74.5%가 인도, 아프리카, 라틴아메리카에 거주하고 있으며, 글로벌 제약사가 개발한 기존의 에이즈 치료제는 대부분 고가의 약제로 소득수준이 낮은 개발도상국 및 이머징 시장으로의 진입에 제한적일 수 있습니다. 따라서 글로벌 제약사, WHO를 비롯한 다양한 기관의 지원으로 충당하고 있습니다. 당사가 개발중인 KM-023은 낮은 생산 비용으로 인도, 아프리카, 남아메리카, 이머징 시장 등의 진입에 다소 우위에 있다고 볼 수 있습니다. 특히, 중국은 에이즈 환자가 급격히 증가하고 있기에 중국 정부에서 적극적으로 지원하는 제품으로 높은 시장 점유율을 기대하고 있습니다. 중국 정부는 2018년 Beijing Summit of the Forum on China-Africa Cooperation에서 브라질, 아프리카 국가에 의약품을 지원하겠다는발표와 함께 당사의 기술이전사인 중국 Jiangsu Aidea Pharm.와 해당 지원에 대한 논의 중으로, 중국 정부를 통한 KM-023의 해외 수출 가능성이 더욱 높아졌습니다.

(3) 항암제

○ 에피제네틱스 항암제 : 브로모도메인4 저해제(BRD4 inhibitor)

브로모도메인 저해제중 경구투여 약물로 머크의 OTX-015가 가장 앞서 있습니다. 경쟁약물 OTX-015(MK-8628, Merck)는 임상1상 결과 체내 흡수와 대사안정성이 낮고 고용량에서만 약효가 나타나게 되어 안전성에 대한 우려가 높습니다. 당사의 후보물질 KM-635는 혈액암과 고형암 치료에 효과적이며 약동력학적 성질이 경쟁약물대비 월등히 향상되어 경구투여가 가능한 “Best-in-Class”의 신약후보 물질입니다.

제품명/제약사	작용기전	개발단계 현황	비교 우위

OTX-015(MK-8628)
/ 머크	브로모도메인 저해제	임상2상	◆경구투여 시 PK프로파일이 좋지 않아 고용량에서만 약효가 나타남.
◆경구용 저용량 투여약물의 필요성 대두됨.

KM-635
/Kainos Medicine	브로모도메인 저해제	임상1상	◆월등히 향상된 약동력학적 성질: 경구투여 시 Dog에서 생체이용률: 92.3 %
◆다양한 혈액암과 고형암에 대한 우수한 약리효능이 동물실험에서 확인됨.
◆경구용 저용량 투여약물 후보물질.

○ 세포독성 항암제 : 뉴클레오사이드 세포독성 항암제

대부분의 항암제를 차지하는 비경구 항암제에 비해 경구용 항암제는 매번 병원을 방문할 필요없이 복용의 편리성을 극대화시키며 주사 항암제에서 요구되는 혈관 확보가 불필요하며 비용을 감소시키고, 혈액 내 약물 농도의 유지를 가능케 합니다. 또한 경과 관찰 중 일시적인 투여 중지로 인한 심각한 독성을 예방할 수 있다는 장점이 보고되고 있습니다.

당사가 개발중인 KM-630은 급성골수성 백혈병의 표준 치료제로 사용되고 있는 Ara-C와 유사한 작용기전을 가지고 있습니다. 그러나 Ara-C와 같은 Cytidine계열의 화합물들은 체내에 존재하는 효소에 의해 탈아미노화가 일어나 약효가 없는 대사체로 바꿔주는 역할을 하는 효소인 Cytidine deaminase (CDA) 작용에 대한 저항성이 없습니다. 이러한 이유로 인하여 정맥에 의한 계속적인 주입식으로 환자에게 투여됩니다. 그러나 KM-630의 경우 이러한 문제를 완전히 극복하여 경구 혹은 정맥용 약물로 모두 활용이 가능하여 고형암으로의 적응증 확대가 가능 합니다.

◆ 우수한 대사안정성 및 생체이용률◆ 고형암 세포를 대상으로 항암효과

◆ HDAC 저해제와의 중합 (hybrid)에 의한 시너지효과

◆ 복합항암화학요법(Combination Chemotherapy)의 수요에 부합

[경구용 항암 핵산 유사체 현황]

약물명	개발현황	적응증	특이점

Sapacitabine	임상3상	급성백혈병 비소세포 폐암	경구용, DNA 합성 억제

Capecitabine	판매중(Xeloda)	전이성 직장암, 유방암	경구용, DNA 합성 억제

LY2334737	임상1상	비소세포 폐암, 유방암, 난소암	경구용

Cytarabineocfosfate	임상1상	급성백혈병	경구용, DNA 합성 억제

Elacytarabine	임상3상 중단	-	Ara-C보다 우수한 결과 없음, DNA 합성 억제

○ 표적항암제 : IRAK4 저해제 (IRAK4 inhibitor)Integrity prous의 자료에 따르면 IRAK4 저해제는 주로 inflammation 관련 질환(염증성 장염 및 염증성 질환)의 보고사례가 많고, 국내외 각 회사별 개발 현황은 신약발굴 단계 및 전임상 단계에 대부분 분포하고 있습니다.이중 Pfizer의 Pf-06650833이 류마티스성 관절염으로 임상2상을 완료하여 Clinicaltrials.com에 결과를 공유하였습니다. 본 임상 study를 통해 Methotrexate불응 환자를 대상으로 Tofacitinib과의 병용투여를 통해 약효를 입증하는 연구를 수행하였고 유의성 있는 결과를 도출하여 향후 개발 진행에 대한 기대감을 높였습니다.

항암제로서의 IRAK4 저해제는 전임상 단계 및 biological testing단계에 대부분 머무르고 있었지만 최근에 변화된 동향으로는Curis가 Aurigene의 IRAK4 저해제를 2015년 1월에 License-in 하면서 개발에 뛰어들었고 전임상 단계를 수행 완료하여 2017년 12월 28일 ABC-DLBCL을 타겟 질환으로 임상에 진입하였습니다. 현재는 임상1상을 미국에서 진행 중에 있습니다. Curis의 CA-4948은 IRAK4저해 작용 항암제로서 가장 앞서 나가는 경쟁자가 되었으며, 특히 MyD88 mutation된 ABC-DLBCL 질환을 주타겟 질환으로 선정하여 개발을 진행하고 있는 점이 당사와 매우 일치합니다. 따라서 당사는 경쟁자인 Curis의 CA-4948의 추가연구 결과 및 임상 결과 등을 지속적으로 확인 및 분석하여 당사 제품의 경쟁력 및 성공가능성이 높은 개발전략을 확보하는 것에 활용할 예정입니다.

당사의 IRAK4 저해제 개발 프로젝트는 현재 리드최적화 단계를 통해 개발후보물질을 도출하였고 이 물질을 통한 in vitro, in vivo POC 검증을 수행 중입니다. Curis의 개발전략을 참조하되 당사만의 독창적인 연구결과를 통해 보다 나은 적응증을 찾으려는 연구도 병행하여 진행 중인 전략으로 연구과제가 관리되고 있습니다.

5. 지적재산권 현황 - 당사는 개발 프로젝트별 다수의 지적재산권을 보유하고 있습니다.

프로젝트명	기술명칭	비고

KM-023	NOVEL HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS	기술이전 (한국제외 전세계)

PROCESSES FOR PREPARING HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS

KM-001	COMPOUNDS AS INHIBITORS OF DIACYGLYCEROL O-ACYLTRANSFERASE TYPE 1 ENZYME	기술이전

KM-630	MUTUAL PRODRUG COMPRISING SHORT CHAIN FATTY ACIDS AND ZEBULARINE OR 1-CYANO-CYTARABINE FOR CANCER TREATMENT	기술이전 (중국)

KM-635	BROMODOMAIN INHIBITING COMPOUNDS AND METHODS TO TREAT DISEASES	기술이전(중국)

KM-819	AMINOPYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATIONTHEREOF, AND COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING ANISCHEMIC DISEASE CONTAINING THE SAME	기술이전 (한국 제외 전세계)

Modulators of alpha-synuclein	기술이전 (한국 제외 전세계)

Salt forms of organic compound	기술이전 (한국 제외 전세계)

KM-1003	N-(1H-IMIDAZOL-2-YL)BENZAMIDE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT	기술이전(미국,EU,영국)

KM-1004	FAF1 loaded novel delivery and its use as an anticancer agent