유틸렉스 사업보고서 (2018.12)
II. 사업의 내용

당사가 영위하는 사업의 내용의 이해를 돕기 위해 아래와 같이 주요 용어에 대하여 간략한 설명을 기재합니다. [용어정리]

용어	해설

비임상시험	사람의 건강에 영향을 미치는 시험물질의 성질이나 안전성에 관한 각종 자료를 얻기 위해 실험실과 같은 조건에서 동물·식물·미생물과 물리적·화학적 매체 또는 이들의 구성 성분으로 이뤄진 것을 사용해 실시하는 시험

임상 1상시험	전임상시험(동물을 상대로한 실험)을 거친 신약을 사람에서 처음으로 평가하는 과정. 비교적 제한된 수의 대상자(약 20-80명)에게 투여되며 약의 종류에 따라 다르지만 대개 건강한 성인이 대상이나, 항암제의 경우 말기암 환자를 대상으로 함

임상 2상시험	신약의 유효성과 안전성을 평가하기 위하여 제한된 수의 환자를 대상으로 하는 임상시험. 약리효과를 확인하고 적정용량의 범위 및 용법을 평가

연구자주도임상시험	스폰서(제약사)의 임상시험이 아닌, 연구자가 주도하여 임상시험을 진행하는 연구로 연구자가 임상시험을 계획 및 설계하고, 또한 자료기록, 이상반응, 중대한 이상반응을 보고하고 의약품 관리 모니터링 점검 등을 책임지는 임상시험

조건부허가	해당 환자에 신속한 치료기회를 제공하기 위해 2상임상 자료만으로 시판허가하는 제도 (단 시판 후 3상 자료 및 사용성적 조사 등이 조건임)

공동자극분자(Co-stimulatory)	T 세포가 완전히 활성화 되기 위해 2개의 시그날을 필요로 하는데 첫번째 시그날은 T세포의 수용체인 TCR이 MHC-peptide와 결합하는 것이고 두번째 시그날인 co-stimulatory 시그날은 특정항원과 무관하며 APC와 T 세포에서 발현되는 Co-stimulatory 분자들 간에 결합

4-1BB	공동자극 수용체의 한 종류로 T 세포를 활성화함

CD8+ T 세포	CD8+ T 세포는 세포독성물질을 분비하여 바이러스, 감염세포나 종양세포등을 죽일 수 있는 적응면역을 담당하는 세포임. 세포 표면에 CD8 단백질을 가지고 있기 때문에 CD8 T 세포라 불림.

GMP(Good Manufacturing Practice) 시설	품질이 고도화된 우수식품·의약품을 제조하기 위한 여러 요건을 구체화한 것으로 원료의 입고에서부터 출고에 이르기까지 품질관리의 전반에 지켜야 할 규범을 따라 설계된 생산 시설

EBV (Epstein-barr virus)	EBV는 human herpesvirus 4로서 성인의 90% 이상에 감염되어 있고 림프 세포 증식 질환 (Post-transplant lymphoproliferative disorder), 호치킨림프종 (Hodgkin’s lymphoma), 비호치킨림프종 (Non-Hodgkin’s lymphoma- Diffuse large B cell lymphoma), 결절외 NK/T림프종 (Extranodal NK/T cell lymphoma), 버킷림프종 (Burkitt lymphoma), 비인두암 (Nasopharyngeal cancer), 위암종 (10% gastric cancer)과 같은 종양들의 발생과 관련이 있다고 알려져 있음.

hTERT (human telomerase reverse transcriptase)	텔로머라아제역전사효소 (hTERT, human telomerase reverse transcriptase)는 염색체 (chromosome)의 말단에 텔로미어 반복서열 (telomere repeat)인 TTAGGG 핵산을 첨가하여 텔로미어 (telomere)의 길이를 유지하는 핵산중합효소 (ribonucleoprotein polymerase)입니다. 이 단백질은 대부분의 체세포 (postnatal somatic cell)에서 낮은 수준으로 발현되어 점진적인 telomere의 길이 감소를 유도함으로써 세포 노화를 유발하여 세포의 수명을 결정하게 됨. 정상 세포의 경우 일부 줄기세포를 제외하고는 거의 검출되지 않지만, 암세포들은 텔로머라아제역전사효소를 과별현하여 죽지 않고 지속적으로 증식할 수 있음.

WT1(Wilms’ tumor gene 1)	WT1은 어린이의 신장암 (renal neoplasm)과 관련된 유전자로 처음 분리되었으며 전사인자 (zinc finger transcription factor)를 포함하고 있고 세포의 증식과 분화에 중요한 역할을 담당하고 있음. 초기의 연구들은 WT1 유전자가 tumor-suppressor gene (종양 억제 유전자)인 것으로 보고하였지만 최근의 연구 결과들은 WT1이 발암 유전자로 다양한 악성 종양과 관련이 있음을 보여주며 혈액암과 더불어 다양한 고형암에서도 높게 발현되는 것으로 보고되어 있음.

EBViNT Cell	EBViNT Cell (앱비앤티셀)은 EBV LMP2a (EBV 바이러스 잠복세포막단백질)에 대한 자가 유래 CD8+ T 세포로 EBV 감염성 질환 (EBV 양성 종양 및 EBV 림프 세포 증식 질환)의 치료를 위한 면역 세포 치료제임.

TERTiNT Cell	TERTiNT Cell (터티앤티셀)은 hTERT에 대한 자가 유래 CD8+ T 세포로 hTERT 양성, 대부분의 고형암 치료를 위한 면역 세포 치료제임.

WTiNT Cell	WTiNT Cell (위티앤티셀)은 WT-1에 대한 자가 유래 CD8+ T 세포로 WT-1 양성, 대부분의 고형암 치료를 위한 면역 세포 치료제임.

CAR-T 세포치료제	T세포의 표면에 존재하는 수용체 (TCR) 대신 암항원을 인식할 수 항체를 도입하여, 항체가 암항원을 인식하면 T세포가 증식하여 암세포를 죽이도록 고안한 유전자 재조합 T 세포치료제임.

APC(Antigen Presenting Cell, 항원제시세포)	외부 단백질 항원을 세포 내에서 처리하여 T 세포에게 제시함으로써 T 세포가 외부 항원에 대응하도록 도와주는 세포

TCR(T cell receptor)	T세포의 표면에 존재하는 수용체로서 주조직 적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex, MHC)이라는 단백질의 도움을 받아 숙주세포 표면에 제시된 항원 조각에만 결합함.

MHC(Major Histocompatibility Complex)	주조직 적합성 복합체는 인체 내 모든 조직세포의 표면에 표현되며 자기 및 비자기의 인지, 항원자극에 대한 면역반응, 세포성면역과 체액성면역의 조절, 그리고 질병에 대한 감수성에 관여함.

사이토카인폭풍 (Cytokine Release Syndrome)	인체의 면역체계가 과도한 반응을 일으켜 면역계의 세포들이 서로 통신하기 위해 분비하는 여러 단백질 분자인 사이토카인을 과다하게 분비하는 현상으로 인체를 공격하여 치명적인 결과를 유도할 수 있음.

암항원	암항원은 암세포에서 발현 (표면 혹은 분비)되어 면역반응을 일으킬 수 있는 물질로, 암세포에 의해서만 제시되는 종양특이항원 (tumor-specific antigen)과 암세포에서 높은 비율로 발현되는 종양연관항원 (tumor-associated antigen)이 있음.

MHC/peptide multimer	암항원 peptides은 암세포 혹은 항원제시세포의 MHC (주조직적합복합체)에 의해 제시되며, 이를 항원 특이적 T 세포가 인지하게 됨. 따라서 암항원 peptide와 MHC (주조직적합복합체)의 결합체인 MHC/peptide multimer를 이용하면 암항원을 인지하는 T 세포를 분석하는 도구가 될 수 있음.

암항원 유래 peptide	암항원 유래 peptide는 암세포 혹은 항원제시세포의 MHC (주조직적합복합체)에 의해 제시된 암항원의 작은 단백질 조각.

수지상 세포	수지상세포 (Dendritic cell)는 포유류의 면역계를 구성하는 면역세포임. 그들의 주 기능은 병원균을 포함한 항원을 처리하여 면역계의 다른 세포를 위해 표면에 표시하는 것임. 수지상세포는 항원전달세포로 기능을 함.

CD4 T 세포	CD4 T 세포는 다른 백혈구의 분화 및 활성화를 조절함으로써 체액성 면역을 촉진하는 세포로, 세포 표면에 CD4 단백질을 가지고 있는 특징 때문에 CD4 T 세포라 불림. 세부 기능에 따라 Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg 등으로 분류됨.

NK 세포	NK 세포 (NK cell, Natural killer cell)는 선천면역을 담당하는 중요한 세포로, 바이러스 감염세포, 종양세포 등의 비정상세포를 공격할 수 있는 세포임.

세포 독성 (cytotoxicity)	특정 세포가 자기 외의 다른 세포를 죽일 수 있는 능력

activation-induced cell death (AICD)	T 세포가 반복적 혹은 과도하게 활성화되었을 때 자가 반응으로 사멸에 이르는 현상

anti-4-1BB mAb (monoclonal antibody, 단클론 항체)	4-1BB에 결합하는 단클론 항체.
단클론 항체: 한종류의 항원에 결합하는 단 한 종류의 항체.

PBMC (peripheral blood mononuclear cell)	PBMC (peripheral blood mononuclear cell)는 혈액에 포함된 백혈구 중 핵이 하나로 구성된 세포로, 말초혈액단핵구라 불림. T 세포, B 세포, NK 세포, monocyte 등이 포함됨.

EBV LMP2a	EBV LMP2a는 EBV 바이러스 구성 세포막단백질로서, EBV 감염성 질환 (EBV 양성 종양 및 EBV 림프 세포 증식 질환)의 면역치료를 위한 항원으로 주로 사용됨.

입양 면역세포치료제	입양 면역세포치료제 (Adoptive cell therapy)는 환자의 치료를 위해 환자 자신 혹은 타인의 면역세포를 체외에서 배양 및 조작한 후 환자에게 투여하는 치료제임.

암발생률	정상인과 비교하여 암으로 진단 받는 환자의 비율

암사망률	암 환자 중 그 질병으로 인해 사망하는 환자의 비율

암유병률	전체 인구 중 암 질환을 현재 지니고 있는 환자의 비율

면역원성	면역 반응을 유도하는 항원의 능력 혹은 세기

MHC I (Major histocompatibility complex I)	사람의 주조직적합성 복합체 (MHC) I 타입으로 HLA-A, B, C 항원 타입으로 존재하며 세포 독성 CD8+ T세포 림프구와의 상호작용을 통하여 거부반응이나, 바이러스 감염 등에서 감염된 세포를 파괴하는데 중요한 역할을 함.

결합 친화도	단일분자 간 결합 상호 작용의 세기를 말하며, 분자 간 (예를 들어 항원-항체 간) 상호작용 세기의 강도를 표현하는 정량화된 수치임

off-target 결합력	결합을 의도한 물질 (항원 등)이 아닌 다르거나 상반되는 물질에 대한 결합력을 말하며, 일반적으로 부작용에 기여할 가능성이 있음.

파아지표면발현기술 (phage display)	대장균에 기생하는 바이러스의 일종인 M13 파아지를 유전자 조작 후 이를 이용하여 단백질을 바이러스 표면에 발현하는 기술로써, 항체 신약개발의 주요기술로 활용되고 있음.

효모표면발현시스템 (yeast display)	유전자 조작 및 형질전환을 통해 효모 표면에 단백질을 발현하는 기술로써, 항체 신약개발의 주요 기술로 활용되고 있음.

ELISA	효소결합면역흡착검사 (Enzyme-linked immunosotbent assay)라고 하며, 항체 또는 항원에 효소를 표지하여 효소의 활성을 측정하여 항원-항체 결합강도를 정량적으로 측정하는 방법임.

바이오 패닝	파아지 표면발현기술을 이용한 항체 라이브러리 (다양한 항체들이 모인 집합체)로부터 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 선별하는 일련의 과정을 말함.

유세포분석기(flow cytometry)	유동적으로 흐르는 세포들을 측정하여 세포의 분류 또는 생체지표 탐지 등에 이용하는 장비로써, 면역학, 종양학, 병리학, 분자생물학, 단백질 공학 등의 분야에 응용되고 있음.

레트로	유전자로서 RNA를 보유하고 있는 바이러스의 한 유형으로 이 RNA를 숙주 세포의 DNA에 끼워넣기 위한 역전사 효소를 가지고 있음. 세포에 유전정보를 끼워 넣을 수 있는 특성 때문에 유전자전달 매개체로 널리 이용됨.

렌티바이러스	레트로바이러스 일종으로 레트로바이러스는 분열하는 세포만 감염시키는반면 렌티바이러스는 분열하지 않는 세포도 감염시켜 유전자 전달을 가능하게 함으로써 적용할 수 있는 범위가 넓음.

바이러스 벡터	유전 물질의 인위적 운반자로써 바이러스를 이용하는 경우임.

세포주	정상적인 세포와 달리 지속적으로 배양 가능한 상태의 세포임. 한 종류의 단백질을 특징적으로 발현하거나 유전적으로 조작된 세포로, 단 한 개의 세포에서 유래하며 그 형질이 계속 유지되고 복제될 수 있는 세포 군집. 모든 세포의 유전적 성질이 동일함.

CD19 항원	세포 표면에 존재하는 B 세포 표지 단백질의 한 종류임.

CD20 항원	세포 표면에 존재하는 B 세포 표지 단백질의 한 종류임.

B 세포	면역계를 담당하는 백혈구의 일종으로 외부 항원에 대응하는 항체를 생산하는 세포

MVR (malignancy variant receptor, 악성변이 수용체)	악성 암종에만 나타나는 단백질이라는 의미로 악성변이 수용체라 명명함.

HLA-DR	사람의 주조직적합성 복합체 (MHC) II 타입라고 알려진 유전자에 의해 생성되는 당단백질 분자중의 하나로 보조 CD4+ T세포 림프구와의 상호작용을 통하여 비자기 항원을 인지시켜 세포성 면역을 야기시키는데 중요한 역할을 함.

EBV LCL(EB 바이러스를 감염시킨 Lymphoblastoid Cell Line 세포)	혈액에서 분리된 말초혈액단핵세포 (감염 대상은 B 림프구)에 Epstein-Barr virus(EBV)를 감염시켜 형질 전환한 세포주로서 인체유전학, 약물유전학, 면역학 분야를 포함한 다양한 연구영역에서 유용하게 활용되어지는 생물자원임.

4-1BB 신호전달 도메인	4-1BB는 세포 외 부분, 막 통과 부분, 세포 내 부분으로 나뉘는 세포막 통과 수용체로 이 중 외부 자극을 세포 내로 보내 주는 기능을 하는, 세포 안쪽에 위치하는 부분

종양미세환경	종양은 정상 조직과 다른 세포 환경 변화를 유도함. 정상 조직과 다르게 혈관 또는 임파선이 발달하거나 산소 전달이 원활하지 않는 등 종양에 특이적인 세포 수준의 미세 환경을 말함.

수용체의 주요 활성 인자 (라이간드, ligand)	수용체에 결합하여 자극을 전달할 수 있는 세포 밖에 존재하는 단백질 혹은 물질

AITR (CD357, Activation-Inducible TNFR family Receptor, TNFRSF18)	T 세포 수용체의 하나로 T 세포 활성화 또는 조절 T 세포를 억제하는 기능을 가짐

세포 독성 T 세포 (cytotoxic T cell, Tc cell)	면역 세포의 일종으로 외부 항원 또는 변이 단백질을 가진 세포를 제거, 사멸시킬 수 있는 능력을 가진 T 세포

도움 T 세포 (helper T cell, TH cell)	B 세포에 의한 항체 생성이나 살생 T 세포의 활성화를 돕는 T 세포.

면역 체크포인트 (Immune Checkpoint)	면역계를 조절하는 인자

CTLA-4	면역 작용 억제 인자의 하나로 항체 의약품 Yervoy에 의해 억제될 경우 면역 활성을 유도하여 항암 효과를 나타냄

PD-1	면역 작용 억제 인자의 하나로 항체 의약품 Keytruda에 의해 억제될 경우 면역 활성을 유도하여 항암 효과를 나타냄

PD-L1	면역 작용 억제 인자의 하나로 항체 의약품 Tecetriq에 의해 억제될 경우 면역 활성을 유도하여 항암 효과를 나타냄

면역 활성 촉진제 (Agonistic Checkpoint)	면역 작용 억제 인자와 별개로 면역 활성을 증가시켜 항암 효과를 증진시킴.

OX40 (CD134)	TNF 수용체 계열의 하나로 공동 자극 신호를 T 세포 내로 전달함

라이간드 결합	수용체에 결합하는 단백질 또는 물질을 라이간드라하며 이 라이간드가 수용체에 결합하는 현상을 지칭

항 종양 인자	종양을 억제시키는 능력을 지닌 인자

TH1	T 세포의 활성화를 돕는 T 세포.

CRO(Contract Research Organization, 임상시험수탁기관)	제약회사가 신약개발을 위해 임상시험 연구를 아웃소싱하는 기관으로 신약개발 단계에서 제약사의 의뢰를 받아 임상시험 진행의 설계, 컨설팅, 모니터링, 데이터관리, 허가대행 등의 업무를 대행하는 업체

CMO(Contract Manufacturing Organizations, 위탁생산공장)	제조업체의 의뢰를 받아 제품을 생산해 주는 위탁생산 전문 공장

IND(Investigational New Drug, 임상시험계획)	임상시험용신약으로 임상시험에서 시험되는 신약

CDC (Complement-Dependent Cytotoxicity)	혈장에 존재하는 보체라는 단백질에 의해 유도되는 면역 반응으로 외부 병원체 또는 변이 세포의 막을 파괴하여 세포사를 유도하는 현상

ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity)	혈장에 존재하는 항체에 의해 유도되는 면역 반응으로 외부 병원체 또는 변이 세포에 결합한 항체를 매개로 세포사를 유도하는 현상

autologous dendritic 세포 (DCs)	자가 유래 수지상 세포

1. 사업의 개요

가. 회사의 현황(1) 회사 사업의 요약당사는 사업보고서 제출일 현재 유틸렉스 T 세포치료제의 임상과 CAR-T세포치료제 및 면역항암 항체치료제의 개발을 진행하고 있으며 Immunology와 Oncology에 대한 오랜 연구를 바탕으로 보유하고 있는 파이프라인의 조기 상용화를 추진하고 있습니다.

구분	보유 파이프라인	수익모델	개발현황

국내	미국

유틸렉스 T세포치료제	EBViNT	임상직접 개발을 통한
제품 매출 발생	임상2상 진행중	글로벌 임상 진행 예정

WTiNT	임상1상 진행중

TERTiNT	IIT(*) 진행중

NYESOiNT	IIT(*) 진행 예정

CAR-T세포치료제	MVR CAR-T	비임상 및 임상개발을 통한
제품매출 발생	비임상 진행중

항체치료제	EU101	임상 1상 후 라이선스 아웃

EU102	비임상 단계에서 라이선스 아웃

EU900

*IIT(Investigator Initiated Trials) : 연구자주도임상시험

당사는 새로운 면역치료제를 개발하고 상용화를 촉진함으로써 암, 자가면역질환 같 은 난치성 질환을 부작용 없이 치료하는 것을 목적으로 2015년 2월 설립된 바이오 벤처입니다. 당사의 대표이사인 권병세 대표와 연구진이 수십년간 진행해온 인체 면역계 연구를 바탕으로 당사는 기존 항암제가 가지는 부작용을 최소화하고 치료 효과를 획기적으로 향상시킨 차세대 면역 기반 항암제인 T 세포 치료제, 면역 조절 항체 치료제, CAR T 세포 치료제를 개발하고 있습니다. 이들 모두 플랫폼 기술로서 다양한 치료제 파이프라인 구성이 가능합니다. 당사의 T세포 체료제는 보유 파이프라인 중 NK/T 림프종 적응증으로 식약처에서 임상 2a상 승인을 2018년 9월에 받았으며 나머지 파이프라인은 임상 1상 또는 연구자 임상을 진행하고 있습니다. 세포 치료제는 조건부 허가를 받을 수 있는 치료제로 임상 2상 결과로 식약처 승인을 받은 후 바로 시판이 가능합니다. 현재 IND 승인을 받은 임상 2a상은 NK/T 림프종을 대상으로 임상디자인을 하였으나 현재 진행중인 임상 1상 및 연구자 임상에서 폐암, 유방암 등 다양한 암종에 항암효과가 있는 것으로 확인 된 바 있어, NK/T 림프종을 필두로 다른 암종에 대한 치료제도 출시될 수 있는 가능성을 확보하고 있습니다. 이외에 면역조절 항체치료제와 CAR-T 세포 치료제는 비임상을 위한 시험을 진행하고 있습니다. (가) T 세포치료제 당사는 자가유래 소량의 혈액(50ml)을 이용한 암항원에 특이적인 유틸렉스 T세포치료제의 임상을 국내 다양한 암종의 말기암 환자를 대상으로 진행하고 있으며 미국 임상을 위한 사전 IND 준비를 진행하고 있습니다. (나) CAR-T 세포치료제 CAR-T세포치료제의 경우 기존의 CAR-T세포치료제가 가진 부작용을 극복할 수 있는 자체기술을 바탕으로 비임상시험 진행중에 있습니다. 자체 CAR-T세포치료제 생산시설을 구축완료 하였으며 국내 임상 및 조기상용화를 추진할 계획입니다. (다) 항체치료제 당사의 면역항암 항체치료제는 다양한 면역관문 타겟을 바탕으로 비임상 연구 및 기초연구개발이 진행되고 있으며 비임상 또는 임상 초기 단계에서 다국적제약사에 라이선스 아웃을 추진할 계획입니다. (2) 주요제품의 개요( 가) 유틸렉스T세포치료제1) 작용기전

■ 당사 핵심 기술: 간단하고 실용적인 암항원 특이적 T 세포 제조 공정 플랫폼 기술

면역계를 구성하는 다양한 면역 세포 중T 세포는 항원에 대한 특이성을 가진 세포로 하나의T 세포는 하나의 항원을 인식하는TCR (T cell receptor)을 가지고 있습니다. 따라서 다양한 외래 항원에 대응하기 위해 많은 종류의T 세포가 면역계에 존재해야만 합니다. 조합 가능한TCR의 종류는 약10^15 (일천 조)개 이며 성인 한 명의 몸 속에는2.5×10^7(2천 오백만)종류의T 세포가 약10^12(일 조)개 존재합니다. 따라서 암항원 특이적T 세포를 분리하기 위해서는 약2,500만 종류의T 세포 중 몇 종류만을 분리할 수 있는 고도의 분리 기술이 필요합니다.

[인간 t 세포 수용체 (tcr) 유전자의 다양성].jpg [인간 T 세포 수용체 (TCR) 유전자의 다양성]

당사는 이러한 고도의 분리 기술로써 “4-1BB 기반 암항원 특이적 T 세포 제조공정 플랫폼”을 개발하였으며 이 기술을 바탕으로 당사의 T세포치료제의 특장점은 아래와 같습니다.

① 높은 제조 성공률

제조 전 암환자 선별검사를 통한 높은 제조성공률을 보유하고 있습니다. 타 회사 세포치료제의 경우 사전 선별검사 과정이 없어 세포치료제의 제조 실패가능성이 존재합니다.

② 높은 암항원 특이성

4-1BB 기반으로 암항원 특이적인 CD8+ T 세포를 고순도를 분리 및 대량 증식한 세포치료제입니다. 타 항암 세포치료제에 포함되어 있는 종양 미반응성 T 세포 및 항암면역 억제 세포를 포함하지 않습니다.

③ 적응증 확장성

본 기술은 암환자의 혈액으로부터 분리한 면역 세포에 어떤 암항원 peptide를 첨가하는지에 따라 다양한 종류의 암을 치료할 수 있는 암항원 특이적 T 세포를 분리 및 증식시킬 수 있는 특징을 가지고 있으며 이론적으로 모든 종류의 암항원 특이적 T 세포 치료제의 제조가 가능한 플랫폼 기술로 다양한 종양 항원들 이 4-1BB+ CD8+ T 세포 치료제 생산에 사용될 수 있습니다.

④ 제조공정의 단순화, 표준화, 규격화

타사 항암세포치료제 대비 쉽고 효율적인 제조공정으로 개선하였으며 이를 통해 모든 공정이 SOP(Standard Operating Procedure, 제조절차서)를 통해 생산될 수 있도록 표준화 작업을 완료하였습니다. 또한 생산하는 모든 T세포치료제가 각 95%이상의 순도를 보일만큼 동일한 품질의 세포치료제로서 제품의 규격화를 완성하였습니다. 따라서 본 기술은 자가 유래 항암 T 세포 치료제의 근본적 문제점이던 제조 공정 및 제품의 규격화를 이루어 냈으며 항암 T 세포 치료제의 제품화 및 실용화 가능성을 높일 수 있는 고도의 기술입니다.

⑤ 짧은 제조공정으로 생산 비용의 경제성 확보

또한 단축된 제조 공정 기간으로 유전자세포치료제 (CAR T)와 유사할 정도로 제조공정 기간이 짧다는 강점이 있습니다. 타사 세포치료제의 경우 짧게는 3주 길게는 10주 이상 소요 되는데에 반해 당사의 T세포치료제는 3주내에 생산 생산 가능합니다. 이러한 간소화된 공정을 바탕으로 유전자세포치료제 (CAR T)와 비교시 수분의 1 비용으로 생산 가능하여 생산 비용의 경제성도 확보하였습니다

⑥ 낮은 부작용, 탁월한 항암 효능.

현재까지 수행된 임상시험 (앱비앤티셀, 위티앤티셀, 터티앤티셀)에서 세포치료제 관련 주목할만한 부작용이 발생하지 않았습니다. 반면 표준치료에 실패한 말기암환자에서 탁훨한 항암 효능 확인. 단계별 임상으로 효력은 더욱 극대화될 것으로 기대합니다.

결국 유틸렉스의T 세포 치료제 기술은 타 경쟁사의 최대 과제인 제조 공정의 표준화와 규격화를 이루어 냈으며 여러 종류의 항원을 추가 또는 변경함으로써 종양의 변이, 시장의 어떠한 변화에도 효율적이고 유연하게 대처할 수 있는 완벽한 의미의 플랫폼 기술입니다

2) 제조공정

당사가 개발한 ‘4-1BB를 이용한 암항원 특 이적 T 세포 분리/대량 배양 방법’은 1) 암환자의 혈액으로부터 면역 세포를 분리한 후, 2) 표적 암항원에서 유래 하는 pe ptide들을 첨가하여 배양함으로써, 3) 암항원 특이적CD8 T 세 포가 4-1 BB를 발현하도록 유도하고, 4) anti-4-1BB 단클론 항체를 이용하여 이들 세포를 선택적으로 분리하며, 5) 이후 시험관 내에서 대량 배양하여 암환자에게 투여하는 기술로써 4-1BB를 이용한 암항원 특이적 T 세포 분리/대량 배양 방법에 대한 플랫폼 기술입니다

이러한 원리를 이용하여 환자의 혈액으로부터 분리된 PBMC (peripheral blood mononuclear cell, 말초혈액단핵구) 중 peptide에 특이적으로 활성화된CD8 T 세포만을 분리하여 대량 배양함으로써 필요한 수준의 숫자로 증식시킨 세포를 환자에게 다시 투여하는 “항원 특이적 CD8 T 세포를 이용한 면역 세포 치료법”을 개발하였습니다.

즉 T 세포에 제시되는 항원에 따라 종양 특이적 T 세포, 변형된 형태의 신항원 작용 T 세포, 자가 면역 질환 특이적 T 세포, 다발성 경화증에 특이적인 T 세포 등을 가변적으로 생산할 수 있고 부작용은 거의 보이지 않는 세계 수준의 맞춤형 혁신 기술입니다.

3) 보유파이프라인 개발 초기 핵심 기술 개발 및 확립을 위한 T 세포 제조 공정의 타당성과 가능성 확인 과정으로 당사가 개발한 플랫폼 기술을 이용하여 다양한 암항원을 선별하고(Epitope screening) 이들에 대한 암항원 특이적인 CD8+T 세포 치료제가 생산될 수 있는지를 실제 각 암종별 다양한 암환자들의 혈액을 이용하여 시험하였습니다. 이를 통해 당사의 플랫폼 기술을 이용한 암종별, 암항원 특이적인 CD8+T 세포 치료제 생산을 위한 제조 공정을 확립하였으 며 생산된 암항원 특이적인 CD8+T 세포의 품질 시험 및 항암 효력 시험 등을 수행하였습니다.

상기 표는 당사의 플랫폼 기술을 이용하여 각 암종별 암항원에 대한 항원 특이적인 CD8+T 세포 치료제 생산 가능성을 시험한 결과 요약입니다. 표 3와 같이 각 암종별로 항암T 세포 치료제 생산이 가 능한 환자가 40%에서 81%로 사전 선별됩니다 . 즉 선별된 이들 암환자들은 모두 당사 항암 T 세포 치료제의 치료 대상자가 될 수 있음을 의미합니다. 이러한 일련의 과정을 통해 유틸렉스는 각 암종별 다양한 암항원에 대한 T 세포 치료제를 개발하였으며 현재 다수의 임상 연구를 진행하고 있습니다 (나) CAR-T 세포 치료제1) 작용기전

Chimeric antigen receptor (CAR) T 세포 치료제는 환자에서 채취한 T 세포에 암항원을 타겟으로 하는CAR 유전자를 도입하여 암세포에 대한 사멸 능력을 높이도록 유전자를 재조합한 T 세포 치료제입니다. 현재 FDA 승인된 2종의 CAR-T 세포치료제는 모두 혈액암 환자를 대상으로 하며, 특히 급성 림프구성 백혈병에 83%의 높은 임상효능을 나타내고 있으나, 고형암에서의 임상효능의 경우 부작용 및 치료효능 저하 등의 문제점을 보이고 있습니다. 유틸렉스의 CAR T 세포 치료제는 암조직 내 침투, 종양 생장에 필요한 혈관 확장의 방해, 종양 미세 환경 특이적 면역 억제 세포 및 물질의 제어 등 부가적 기능을 도입한 CAR T 시스템을 적용하여 고형암 치료에도 강점을 가질 수 있는 차세대 CAR T 세포 치료제입니다.

당사가 보유한 CAR-T세포치료제 파이프라인의 특장점은 아래와 같습니다.

① HLA-DR 타겟으로 개발, 암세포만 선택적으로 공격

CD19(기 출시된 CAR-T Target)은 정상세포 및 암세포, 모두 동일한 비율로 분포하지만 당사의 타겟인 HLA-DR은 정상B세포가 악성B세포로 변화하면서 발현량이 증가합니다. 즉, 암세포에 HLA-DR이 다량 발현하는데 당사의 MVR CAR-T는 HLA-DR이 증가된 암세포만을 선택적으로 공격하게 됩니다.

② 낮은 결합력으로 정상세포와 결합하지 않아 부작용 감소

MVR CAR-T가 정상B세포를 공격하지 않는 것은 낮은 CAR 결합력 때문인데, 보통은 암세포 사멸에 효과적이라고 생각하지만 실제로는 CD19 CAR-T의 경우 높은 CAR 결합력으로 인해 CD19을 발현하는 정상B세포도 공격하여 부작용 발생하게 됩니다. MVR CAR-T는 결합력이 다른 CAR와 비교하여 낮기 때문에 HLA-DR이 낮게 발현된 정상B세포는 공격하지 않고 HLA-DR이 과발현된 암세포만 사멸 가능하며 이는 혈액암 동물모델에서 증명되었습니다.

③ 단순한 제조공정으로 가격 경쟁력 보유

또한 제조공정 단순하여 가격 경쟁력 보유하고 있습니다. CAR T 세포 치료제를 생산하는 공정에 있어서도 킴리아 및 에스카타 모두 2번의 형질전환 과정을 거쳐 CAR T 세포 치료제를 제작하는데 반해 MVR CAR T 세포의 경우 1번만 형질전환을 하여도 배양 완료 후 높은 CAR 발현율 확인하였습니다. 가격 경쟁력에서 우위를 선점 기대하고 있습니다.

④ 암세포 살상능 향상

마지막으로 당사의 CAR-T 치료제는 암세포의 살상능을 향상시켰습니다. 기존 CAR T 세포 치료제에서 사용하고 있는 세포 내 신호전달을 위한 4-1BB 도메인 대신 4-1BB에 대한 깊은 이해도를 바탕으로 개량된 4-1BB 신호전달 도메인(기존보다 메모리 기능 향상)을 도입함으로써 암세포 살상능을 향상시켰습니다.

2) 제조공정

CAR-T 세포의 제조과정은 크게 아래의 3가지 과정으로 진행됩니다.

첫 번째 단계는 T 세포 수용체대신 이용되는 항암세포에 특이적인 항체 선별 및 최적화입니다. 일반적인 항체 치료제에서는 항원-항체간 결합력을 높여 효능을 향상시키지만 CAR T 세포 치료제에서는 정상 세포에 결합하여 나타날 수 있는 부작용을 최소화하는 방향으로 결합 친화도를 조절해야 합니다. 따라서 단순히 결합 친화도를 높이는 것뿐만 아니라 경우에 따라 결합 친화도를 감소시키거나 off-target 결합력을 낮추는 등의 고급 항체 결합력 엔지니어링 기술을 필요로 합니다.

두 번째 단계는 최적화된 항체를 재조합한 CAR 유전자를 T 세포 내로 도입하는 과정입니다. CAR T 세포 치료제는 T 세포의 낮은 유전자 도입 효율로 인해 레트로나 렌티바이러스 등과 같은 바이러스 벡터를 이용합니다. 유틸렉스에서는 CAR 유전자를 전달하기 위한 높은 역가의 렌티바이러스 생산 시스템을 확립하였고, T 세포로 도입 효율을 증강시키기 위해서 여러가지 T 세포 활성화법 그리고 렌티바이러스 감염법 등을 테스트하여 CAR 유전자를 가진 렌티바이러스를 T 세포 내로 도입하는 방법을 최적화하였습니다.

세 번째 단계는 CAR 유전자가 도입된 T 세포 (CAR T 세포)를 증식 배양하는 단계입니다. 효능이 좋은 CAR T 세포를 제조하기 위하여 여러가지 사이토카인 및, 배지 등을 테스트하였으며 현재 세포 배양 방법 및 공정이 확립되어있습니다.

지나치게 높은 생산비용은 CAR T 세포 치료제의 가장 큰 단점입니다. CAR T 세포 치료제의 생산비용을 낮추기 위해서 자사에서는 에스엘바이젠과 긴밀히 협조하여 자체로 제 4세대 CAR T 렌티바이러스 벡터 및 생산 세포주 개발을 진행하고 있습니다.

외국 특허로부터 자유로운 고효율의 렌티바이러스 벡터/ 생산 세포주를 개발함으로써 CAR T 치료제 생산 비용을 절감하여 저렴한 가격으로 환자에게 CAR T 세포 치료제를 제공할 수 있을 뿐만 아니라 국내 CAR T 세포 치료제의 연구 개발 인프라를 확장할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

3) 보유파이프라인

① MVR CAR-T 당사가 오랜 기간에 걸쳐 개발한 MVR 항체는 HLA-DR을 인식합니다. CD19가 정상세포와 암세포에 모두 동일한 비율로 분포하는 것과 달리, HLA-DR은 정상B세포가 악성B세포로 변화하면서 발현량이 증가합니다. 즉, 암세포에서 많은 HLA-DR이 발현되는데 이 연구팀의 기술인 MVR CAR-T는 HLA-DR이 증가된 암세포만을 선택적으로 공격합니다.

MVR CAR-T가 정상B세포를 공격하지 않는 요인 중 하나는 바로 낮은 CAR 결합력입니다. 보통은 CAR 결합력이 높아야 암세포 사멸에 효과적이라고 생각하지만 실제로는 CD19 CAR-T의 경우 높은 CAR 결합력으로 인해 CD19을 발현하는 정상B세포도 공격하여 부작용을 일으킵니다. MVR CAR-T는 결합력이 다른 CAR와 비교하여 낮기 때문에 HLA-DR이 낮게 발현된 정상B세포는 공격하지 않고 HLA-DR이 과발현된 암세포만 사멸시킬 수 있는 것입니다.

② 고형암 타겟 CAR T

고형암을 타겟하는 CAR T의 경우 두 가지의 접근을 하고 있습니다. 첫번째는 암세포에 존재하는 하나의 암항원을 표적하는 것이 충분하지 않을 수 있으므로 동시에 두 개의 암항원을 표적하는 것이고, 또다른 접근은 CAR-T가 염증성 사이토카인을 분비하게 함으로써 암항원을 타겟할 뿐만 아니라 암주위의 환경을 암세포에게 불리하게 바꾸어 암세포 살상능을 증가시키는 것입니다. 당사의 고형암 타겟 CAR-T세포치료제는 1) 경쟁사 대비 우수한 고형암 타겟 항체 확보, (2) 월등한 세포 살상능을 보이는 본사 독자적 4-1BB 신호전달 도메인 도입, (3) 제 4세대 CAR T 세포 치료제 벡터를 이용한 종양미세환경 극복에 초점을 두고 있습니다. (다) 면역항암 항체치료제(Costim 플랫폼)

1) 작용 기전유틸렉스는 다수의 면역 항체 치료제를 보유하고 있으며 주력 항암 항체로서 EU101과 EU102를 보유하고 있습니다. EU101과 EU102의 타겟인 T 세포 공동자극 수용체 4-1BB (CD137, TNFRSF9)와 AITR (CD357, Activation-Inducible TNFR family Receptor, TNFRSF18)은 각각 1989년과 1999년 권병세 박사에 의해 처음 보고되었고 이후 수십 년간의 연구를 통해 200편 이상의 최우수 연구 논문들을 출판하는 등 유틸렉스 연구진은 꾸준히 4-1BB와 AITR의 세포 내에서의 미세한 신호 전달 기작과 면역 항암 치료제로서의 가능성을 확인, 증명하였습니다.

T 세포 공동자극 수용체(Costimulatory Receptor)인 4-1BB와 AITR은 T 세포의 세포 독성 활성화, 면역 기억 강화, 생존 능력 강화에 핵심적 역할을 담당하며 이는 종양 면역학적 관점에서 종양 미세 환경을 자가 면역계가 활성화되는 항종양 환경으로 전환시킬 수 있는 최적의 후보입니다. 실제로 4-1BB와 AITR을 자극하는 항체 치료제는 여러 동물 실험에서 탁월한 항암 효과를 보여주었습니다.

면역 세포에 작용하는 면역 항암제와 달리 화학 항암제나 표적 항암제는 암세포를 타겟으로 하는 치료제입니다. 종양은 유전적으로 변이를 일으켜 무한 증식하는 암세포로 이루어져 있으므로 끝임 없이 변이를 일으켜 표적 항암제가 작용하는 분자 자체를 상실할 수 있습니다. 이런 경우 환자에게는 항암제가 더 이상 역할을 할 수 없는 내성이 발생하고 이후로는 마땅한 치료법을 찾을 수 없게 됩니다. 면역계는 변이 그 자체를 표적으로 삼기 때문에 이러한 항암제 내성을 극복할 수 있는, 실질적으로 유일한 대안입니다.

인체의 면역계는 암 항원에 대한 항체를 이용하여 암세포를 직접적으로 공격할 수도 있지만 암을 제거할 수 있는 세포 독성 T 세포 (cytotoxic T cell, Tc cell) 혹은 다른 면역 세포의 활성화를 이끄는 도움 T 세포 (helper T cell, TH cell)의 활성을 증가시킴으로써 항암 치료 효과를 기대할 수도 있습니다. T 세포를 활성화시키는 방법은 두 종류가 있는데 1) 세포 독성 T 세포의 활성화를 막는 inhibitory receptor (억제 수용체)를 차단하는 것 (Immune Checkpoint Blockade) 2) 세포 독성 T 세포의 활성화를 돕는 co-stimulatory receptor (공동자극 수용체) 자극하는 것입니다.

T 세포는 기본적으로 면역 활성이 과도하게 유도되는 것을 막기 위해 면역 체크포인트 (Immune checkpoint)라는 시스템을 가지고 있습니다. 하지만 암세포는 이를 역이용하여 면역 세포로부터의 공격을 회피하는 경우가 있습니다. 대표적인 예로 PD-1을 들 수 있는데T 세포의 공격에 의해 암세포는 PD-L1의 발현을 증가시키게 되고 이는 T 세포에 있는 PD-1에 자극을 주어 면역 체크포인트(Immune Checkpoint)를 활성화시킴으로써 T 세포의 활성을 억제하게 됩니다 .이와 같은 면역 체크포인트에 관여하는 다양한 인자 (즉 CTLA-4, PD-1, PD-L1)의 발현 정도는 항암 치료의 예후 마커로도 사용되며 이러한 인자들의 작용을 억제하여 T 세포가 효과적으로 암세포를 공격하게 하는 키트루다, 여보이, 옵디보와 같은 다양한 항암 약물이 개발되고 있습니다. 하지만 이 방법은 원래 환자가 가진 세포 자체 중 anticancer activity를 가진 T 세포가 적거나 Immune checkpoint로 인한 불활성화에 기인한 종양이 아니라면 단독 투여 시 큰 효과를 기대할 수 없다는 단점이 있습니다. 두 번째로 면역 활성 촉진제(Agonistic Checkpoint)가 있습니다. 종양 미세 환경 내에서 종양 특이적T 세포가 활성화가 되면 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), AITR (CD357) 등의 공동자극 분자를 발현하고 이를 자극해주면 T 세포의 증식 및 세포 독성의 활성화를 유도하게 됩니다.

자료 : CrownBio결국 활성화된 자가 면역계는 암세포만을 선택적으로 선별하여 제거함으로써 암환자의 생존율을 획기적으로 높일 수 있습니다. EU101과 EU102는 면역 활성을 촉진하는 항체로 종양을 제어할 수 있는 첨단의 치료제입니다.

현재 유틸렉스 연구진은 4-1BB와 AITR의 면역학 연구 분야에서 세계 수준의 최전선에 위치하고 있으며 그 항암 치료제 연구에서도 초일류의 연구진을 보유하고 있습니다. 우수한 항체 치료제 하나는 화학 항암제 보다 월등히 적은 부작용과 우월한 치료 효과로 의료 시장에서 독보적 위치를 차지할 수 있습니다. 항체 치료제의 하나인 Humira (Adalimumab, anti-TNF-a antibody)의 2016년 매출은 16조 원이 넘었습니다. 그만큼 항체 치료제는 단 하나의 분자가 고도의 부가 가치를 가질 수 있습니다. 더 나아가 T 세포를 활성화시켜 면역 항암 효과를 증진시킬 수 있는 EU101과 EU102는 항암 시장에서의 전망과 가치를 뛰어 넘어 치료법을 찾을 수 없는 말기 암 환자에게 새로운 희망을 불러 일으키고 궁극적으로는 인류의 행복에 이바지할 것입니다.

(2) 보유 파이프라인① EU101EU101은 인간 T 세포 4-1BB에 결합하는 항체입니다. 즉 4-1BB 신호를 인위적으로 개시하게 하는 항체 치료제입니다. EU101에 의해 자극된 4-1BB 신호는 면역계 T 세포를 활성화시키는데 이러한 자가 면역계를 이용한 형태의 항암 치료는 기존 항암제를 이용한 치료와는 근본적으로 다릅니다. 기존 약제는 분열이 빠른 정상 세포에게도 손상을 가하므로 환자에게 부작용과 고통을 안겨주며 혈관이 미치지 않는 종양 조직의 깊은 곳까지 전달 (infiltration)되기 어렵다는 단점을 가지고 있습니다. 이에 반해 면역 치료제는 인체 유래인 항체를 사용한 치료이므로 기존 화학 항암제의 부작용을 최소화하며 면역 세포를 조절하여 종양 내부로 이동시킴으로써 조직 내 깊숙한 곳에 숨어있는 종양까지도 신속, 정확하게 제거, 치료할 수 있습니다. 또한 활성화된 T 세포는 이미 경험한 암항원 즉 종양에 대한 기억 능력으로 동일 종양의 재발 또한 억제할 수 있습니다.

EU101은 라이간드 접합 부위 또는 복합 수용체 활성화 부위의 구조를 인식하여 결합하므로 이미 알려진4-1BBL의 항암력을 모방하거나, 더 나아가 자신의 면역체계를 활성화하여 종양세포를 제거하는 항암 면역 치료제의 최적 후보 중 하나입니다. 실제로 여러 다양한 동물 실험에서 4-1BB에 대한 항체는 단독 요법으로 여러 암종, 즉 육종(sarcoma), 신경교종(glioma), 신장암, 피부암 등에서 큰 치료 효과를 보여줄 뿐 아니라 다른 항암제와 병용 치료 시 그 항암력이 향상됨을 보여 주었습니다. 예를 들면 많은 암에 유효성을 나타내지만 신장 독성의 부작용을 가지는 cisplatin의 경우 4-1BB에 대한 단클론 항체와 병용하였을 때 부작용을 줄이는 동시에 항암 효과가 증진되었고 CTLA-4 항체 또는 거의 모든 암에서 특이적으로 발현되는 hTERT (human telomerase reverse transcriptase)를 표적으로 하는 약물과 혼합 치료를 하였을 경우 항암 효과가 큰 폭으로 향상된 동물 실험 결과가 보고되어 있습니다.② EU102 인간 면역체계에서는 두 가지의 자극으로 T 세포의 활성화 단계가 진행됩니다. 하나는 항원에 의한 TCR (T cell receptor) 복합체 자극이고 또 하나는 공동자극 신호 전달에 의한 자극입니다. 두 자극에 의해 T 세포가 활성화 단계로 진행되면 면역계가 활성화되고 항암 반응 및 항 바이러스, 항 박테리아 반응 등이 나타나게 됩니다. T 세포의 표면에 발현하는 TCR 복합체가 항원을 접하면 공동자극 분자가 세포 표면에서 발현하게 되고 이는 항원 제시 세포에서 발현하는 라이간드와 결합하여 공동자극 신호를 전달하게 됩니다. 신호를 받은T 세포는 활성화되어 사이토카인 분비를 촉진하거나 세포 증식 및 항원 특이성을 지닌 T 세포로 분화하게 됩니다. AITR은 T 세포 중에서도 CD4+T 세포에 주로 반응성을 가지는 공동자극 분자로서 CD4+T 세포 표면에 있는 TCR 복합체의 항원 자극에 의해 그 발현이 증가하며 공동자극 신호 전달에 의해 CD4+T 세포를 항 종양 인자 IFN-g를 분비하는 TH1 세포로의 분화를 유도합니다. AITR은 Naive 및 비활성화 단계 (resting stage)에서는 발현하지 않지만 항원의 자극으로 T 세포가 초기 활성화되면 발현이 증가하게 됩니다.

하지만 조절 T 세포, Treg에서는 활성화에 관계 없이 높은 수준으로 그 발현이 관찰 됩니다. 결국 AITR을 통한 신호 전달은 TH1 세포로의 분화를 촉진하고IFN-g의 분비량도 증가시키게 됩니다.

한편 CD4+T 세포는 그 성질이 고정되어 있지 않고 세포 보조 인자 사이토카인의 영향에 의해 다양한 면역 세포로 분화할 수 있는 분화 유연성(plasticity)을 가지고 있는데 여러 도움T 세포(TH1, TH2, TH9, TH17)와 조절T 세포(Treg)로의 분화가 그것입니다.

나. 산업의 현황 (1) 산업의 현황 및 개요

미국국립암연구소에 따르면 거의 40%에 이르는 남성과 여성이 생애 중 한번은 암 진단을 받게 됩니다 . 암 치료의 방법은 과학 기술의 발달과 더불어 지난 수십 년간 큰 진전을 보였지만 여전히 암은 인류에게 풀어야 할 과제로 남아있습니다. 1세대 화학 항암제와 2세대 표적 항암제는 여러 종양에서 효과를 보였지만 암세포의 특징인 가변성 때문에 악성 종양, 전이암, 재발암 등의 치료에는 한계를 보였습니다. 이를 극복하기 위해 환자 자신의 면역계를 이용한 면역 치료법이 제시되었고 최근 몇 년 간 개발된 면역 치료제는 이전에 경험하지 못한 놀라운 항암 효과를 보여주었습니다. 면역 항암제는 암세포 자체를 표적으로 삼는 약제가 아니라 암세포를 공격할 수 있는 면역 세포를 조절하여 종양을 제거하는 치료제입니다. 그러므로 기존 항암제의 독성으로 인한 부작용이 없으며 종양 타입에 따른 제한도 없고 이론적으로 면역 기억에 의해 암의 재발 가능성 또한 낮출 수 있습니다.

가) 항암제시장 최신 경향

암은 환경의 변화, 인구 고령화 및 생활 양식의 변화 등으로 인해 사망률이 매년 지속해서 증가하는 질병입니다. 전 세계적으로 5대 사망 원인 중 하나이며 국내 사망 원인의 1위를 차지하고 있습니다

자 료 : WHO. The top 10 causes of death; Accessed June 01, 2017

암의 치료는 외과적 수술, 방사선 치료, 약물 요법으로 시행되고 있으며 약물 요법의 경우 1세대 화학 항암제 (chemotherapy)를 시작으로 2세대 표적 항암제 (targeted drugs therapy)가 개발되어 암 치료에 활발히 적용되고 있습니다. 1940년대 후반부터 사용된 화학 항암제는 암세포의 세포 분열이 매우 빠르다는 사실에 착안하여 분열이 빠른 세포를 제거하는 방식으로, 암세포만이 아닌 증식이 빠른 정상 세포까지 공격함으로써 치료의 부작용을 나타냅니다. 2000년대 들어 사용된 표적 항암제는 암세포에만 존재하는 특정 표적 단백질을 공격한다는 이점이 있지만 표적 대상이 제한적이어서 같은 암종이라도 특정 환자가 표적 인자를 발현하지 않으면 치료에 이용할 수 없는 단점이 있습니다. 또한 암세포가 유전자 변이를 일으켜 표적 단백질이 변형이 되면 표적 항암제에 대한 내성이 생길 수 있으며 이는 약물의 효과를 급속히 감소시킵니다. 이러한 기존 항암제의 한계를 극복하고 효과적으로 암을 치료하려는 노력으로 다양한 접근 방식을 이용한 차세대 치료제가 활발히 개발되고 있으며 이중 제3세대 항암 치료제로 일컬어지는 면역 항암제의 개발 진행이 가장 빠른 속도로 이루어지고 있습니다. 사이언스지는 이미 2013년 '올해의 혁신 연구' (breakthrough of the year)로 면역 항암제를 선정했으며 표적 항암제로부터 면역 항암제로 항암제 분야의 패러다임 전환이 이뤄지고 있음을 알렸습니다.

나) 면역항암제 특성과 전망

미국립보건원(NIH)이 운영하는 임상정보사이트 ClinicalTrials.gov에 따르면 2010년 FDA 승인을 받은 전립선 암 면역 치료 백신 Sipuleucel-T (Provenge)의 개발 이후로 현재까지 20건이 넘는 면역 치료제가 FDA로부터 승인을 받았고 1,100여건이 넘는 임상 시험이 진행 중입니다. 면역 항암제는 환자의 면역체계를 이용하여 암세포를 제거하는 방식으로써 기존의 항암제 내성으로부터 자유로우며 부작용이 월등히 적습니다.

인체는 병원체(바이러스, 독소 등)와 내부의 해로운 변화(암세포 돌연변이)로부터 스스로를 보호하는 방어 체계를 갖추고 있습니다. 이를 면역계(immune system)라고 하는데 크게 선천성 면역계(innate immune system)와 적응성 면역계(adaptive immune system)로 나누어 집니다. 선천성 면역계는 보편적 병원체를 인지하여 신속히 반응, 제거하는 반면 적응성 면역 반응은T 세포 또는 B 세포가 관여하여 다양한 침입자에 대한 반응 확대가 가능합니다. 이 중 T 세포는 암세포를 공격, 파괴하는 면역 반응의 중심적인 역할을 하고 있습니다. 이러한 이유로 현재 개발되고 있는 대부분의 면역 항암제가T 세포의 활성화를 직접 혹은 간접적으로 조절하여 항 종양 효과를 유도하고 있습니다.

그림 설명 : 유틸렉스 기술 기반 분자 또는 세포는 푸른색으로 표시Treg: regulatory T cell 또는 조절 T 세포 MDSC: Myeloid-Derived Suppressor Cell (골수 유래 억제세포)TAM: Tumor-Associated Macrophages(종양 주변 대식세포)IDO: Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase(종양 세포에서 발견되는 단백질 효소)

Evaluate Pharma의 연간 보고서인 ‘World Preview 2017’ 에 따르면 항암제 시장은 2016년부터 2022년까지 연평균 12.7%의 성장률 을 보이며 고속 성장할 것으로 전망되며 항암제 시장은 그 어떤 치료제 보다도 미래에 대한 성장성이 밝은 시장이라고 판단됩니다. 이런 고속성장의 주요 배경으로는 차세대 항암제인 면역항암제의 등장을 꼽을 수 있습니다. GBI Research에 따르면 면역항암제는 2015년 18조원 시장규모에서 2022년 86조원 수준으로 연평균 23.9%의 성장율을 보일 것으로 전망됩니다.

면역항암제 시장이 이렇게 폭발적인 성장이 가능한 이유는 아래와 같습니다.

■ 탁월한 효능 : 면역항암제는 기존에 출시된 화학항암제나 표적항암제와 비교하였을 때 그 효능이 월등합니다. 특히 기존의 화학항암제나 표적항암제로 효력을 발휘하지 못한 암에서 그 효력을 발휘합니다. 화학항암제는 암세포에 선택적으로 작용하지 않아 정상세포도 죽기 때문에 부작용이 심하며 표적 치료제는 타깃에 작용하지만 암세포가 살기 위해 타깃을 바꾸면서 내성이 생긴다는 문제가 있습니다. 반면 면역항암제는 면역세포가 적을 구별할 수 있도록 훈련해 적만 찾기 때문에 특이성이 높습니다. 특이성이 높아지면 효과 역시 뛰어나다고 말씀드릴 수 있는데 이는 암세포와 관련된 면역세포에 작용할 확률이 높기 때문입니다.

■ 안전성 : 면역항암제는 몸속의 면역체계가 암세포를 공격하는 성질을 활성화시키는 역할을 하기 때문에 기존의 2세대 항암제들이 가지고 있던 소화불량, 구토, 백혈구 감소증, 탈모 등의 부작용도 거의 나타나지 않는 특성을 가지고 있습니다.

■ 확장성 : 특정 암에만 발현되는 표적물질을 타겟으로 하는 표적 치료제들이나 일반 화학항암제들은 치료제 별 허가 가능한 적응증 수가 최대 2~3개에 불과합니다. 그러나 면역항암제의 타겟인 체내의 면역세포들은 모든 암을 대상으로 작용을 하기 때문에 적응증 추가를 통해 하나의 제품으로 다양한 암종의 치료제로 확장될 수 있습니다. 당사의 면역항암제는 기본적으로 모든 암에 적용할 수 있는 가능성이 존재합니다. 머크의 키트루다, BMS의 옵디보 등이 출시 이후 지속적으로 적응증을 늘려 각각 7~8개의 적응증에서 처방하고 있습니다.

( 2) 경기변동과의 관계

잘 알려져 있다시피 제약산업은 다른 산업군과 비교하여 경기변동에 따른 영향을 적게 받습니다. 질병이 발병하였을 때 필수적으로 처방하는 전문의약품은 일반의약품에 비해 더욱 경기변동과 상관없이 시장이 안정적으로 유지되어 왔습니다. 더욱이 당사의 파이프라인들이 속해 있는 항암제 산업의 경우 대체할 수 있는 산업이 없기 때문에 향후에도 경기변동과는 크게 상관관계가 없을 것으로 예상합니다.

( 3) 제품의 라이프 사이클

일반적으로 바이오제품은 특허기간 동안 성장이 지속되는 장점이 있습니다. 현재 판매되고 있는 바이오제품의 기능이나 약효를 개선시키는 새로운 개념의 제품을 개발하기 어렵다는 점, 허가 승인 및 규제 충족 기간이 길다는 점, 기존 제품에 대한 소비자들의 선호가 높다는 점 등 때문에 경쟁제품의 시장진입이 어렵습니다. 또한, 유전자 재조합 항암 바이러스와 같은 고도하게 복잡한 바이오 의약품은 항체와 같은 단백질 의약품보다 그 제조 및 품질관리가 현저히 어려우므로, 그 제품의 성격 및 개발에 부수되는 노하우와 같은 장벽이 더욱 강하게 작용합니다.

그러나 다른 한편으로는 개발 초기에 특허를 신청하고 그 후 상품화시키는데 5∼10년이 소요되기 때문에 실제 시장진입하고 왕성하게 판매할 수 있는 시기는 10년 정도 소요됩니다. 또한, 오늘날 기술의 보편화로 글로벌 경쟁자의 등장이 가능하기 때문에 독점적인 바이오 신기술 제품이 시장에 진입한 후 독점적으로 판매할 수 있는 기간은 10년 정도로 추정됩니다.

다. 시장의 현황 (1) 시장의 특성

가) 제약 및 신약개발 시장의 특성1) 고부가가치 산업세계 제약시장의 규모는2016년 기준으로 약1조1,000억 달러(1,234조7,500억 원) 규모로, 우리나라 의 주력산업이라고 할 수 있는 메모리·반도체산업의 글로벌 시장 규모인3,200억 달러에 비해3배 이상 큽니다. 일반적으로 제약 업계에서 단일 제품으로 연매출10억 달러 이상을 기록하면 그 제품을 블록버스터 약품이라고 합니다. 블록버스터 의약품은 개발하는데 많은 시간과 비용이 소요되지만 개발 후 제품화하였을 때 얻는 이익은 매우 높은 수준입니다. 블록버스터 의약품은 대부분'신약'이라는 공통점이 있습니다. 대표적인 블록버스터 의약품이라고 할 수 있는 화이자(pfizer)의'리피토(Lipitor)'는2006년 단일 제품으로137억 달러의 매출을 기록하였고, 2015년 글로벌 의약품 매출액1위인 애브비(abbvie)의'휴미라(humira)'는141억 달러의 매출액을 기록하였습니다. 이는 2015년 현대자동차가 글로벌 시장에서 가장 많이 판매한 차량인 아반떼[2015년 기준, 아반떼의 전세계 시장 판매량은 81만 1,759대로 아반떼의 1대의 가격을 대략 1,500만 원으로 놓고 계산한 매출액은 108억 달러 수준]의 매출액보다 높은 수치입니다. 이러한 이유로 수 많은 기업들이 블록버스터 신약을 개발하기 위해 연구 개발에 많은 인력과 자원을 투자하고 있습니다.

자료 : 한국바이오경제연구센터

2) 높은 연구개발 비용 및 개발 실패 리스크에 따른 높은 진입장벽

하나의 블록버스터급 신약이 출시되었을 때 해당 회사와 시장에 대한 파급력이 엄청나기 때문에 글로벌 빅파마들은 지속적으로 연구개발에 대한 투자를 증가시키는 추세입니다. 2015년 기준으로 로슈는 매출액의 16.8%(9조 723억원)를, 화이자는 16.8%(8조3,670억원), 노바티스는 16,7%(10조 453억원)을 연구개발에 쏟아 붓고 있으며 글로벌 신약 연구개발규모도 점진적으로 증가하여 2022년에는 200조원에 육박할 것으로 전망됩니다

자료 : Evaluate Pharma, "World Preview 2016, Outlook to 2022"

그러나 신약이 출시되기 까지는 높은 비용과 임상 실패에 대한 리스크가 존재합니다. 신약을 개발하는 데는 오랜 시간과 천문학적인 비용이 소요되는데 스위스계 제약기업인 로슈 (Roche)는 하나의 신약이 개발되는데 평균적으로 10억 스위스 프랑 (1조 1,667억원), 700만 874시간의 연구, 6587건의 실험, 423명의 연구원이 필요하다고 설명하였습니다.

게다가 막대한 자금을 투자한다고 하여도 블록버스터급 신약이 출시될지는 미지수입니다. 실제로 하나의 후보 물질이 신약으로 개발되어 시판으로 이어질 확률은10,000분의1 정도로 낮은 편이기 때문입니다.

자료 : 팜뉴스

실패에 대한 리스크가 크지만 성공시에 높은 부가가치를 창출 할 수 있기 때문에 리스크를 감안하고도 높은 비용을 투자해야 하는 신약개발의 특수성 때문에 제약 및 신약 개발산업은 높은 진입장벽이 견고하게 존재합니다.

3) 정부 규제

당사가 속한 의약품시장은 정부의 규제에 특히나 민감하게 영향을 받는 산업입니다. 의약품은 인간의 생명을 다루는 제품이기 때문에 각 국가들은 국민을 보호하기 위해 적절한 규정을 마련하여 의약품의 허가를 결정하며 우리나라같이 국가적인 의료보험이 존재하여 일부 약가를 국가가 부담하는 경우 더욱 많은 부분에서 정부의 규제가 영향을 미치게 됩니다.

정부의 수많은 규정 중 의약품에 한해서는 다음과 같은 규정을 따라야 합니다.

자료 : 회사 내부자료

정부의 정책에 따라 의약품 규제들이 늘어날 수도 있고 완화될 수도 있으며 이러한 규제의 변화는 바이오 제약 산업의 흐름을 변화시킬 만큼의 큰 영향을 끼칩니다. 이렇듯 의약품 산업은 정부의 정책 방향의 변화에 굉장히 민감하게 반응하는 편입니다.

나) 항암치료제 시장의 특성1) 환자 중심 개인맞춤화된 시장으로 변화하면서 성장

전세계적으로 수명이 길어지면서 암발생률이 늘어나고, 이로 인한 암치료제에 대한 수요가 늘어나고 있습니다. 수요의 증가로 신약이 매년 지속해서 나오고, 효과가 우월한 신약 출시 시 기존 약제들에서 신약으로 대체율이 높아, 항암제시장 전체 매출은 신약들의 매출 성장과 함께 매해 10%이상씩 성장하고 있습니다. 성장하는 속도만큼 많은 신약후보물질들이 나오고 있어 그만큼 경쟁도 치열하고, 기존약보다 더 나은 효과를 가진 차세대 약물들이 지속적으로 개발되고 있습니다. 경쟁이 치열해질수록 더 효과높은 약제 개발을 위해 더 많은 연구개발비용이 필요하고, 이는 제약사들의 연구개발비용에 부담감 증가로 이어집니다. 따라서 많은 제약사들이 블록버스터 개발보다는 암의 발생기전이 밝혀진 소수 환자들 대상 효과가 높은 약제를 개발하여 빠르게 시장에 진입하여 일정 부분의 환자들 대상 시장점유율을 일정하게 유지해갈 수 있도록 하는 비즈니스 모델을 추구하고 있습니다. 과학 기술의 발전으로 인간유전체 정보가 밝혀지며, 암의 다양성이 밝혀지면서 환자 개인별 치료효과를 높이고자 지속적으로 연구, 개발되고 있으며, 약제 역시 한 암 질환 내에서도 모든 환자 대상이 아닌 비슷한 특성을 가진 일부 환자 그룹 대상으로 개발되고 있습니다.

2) 일반의약품 대비 고가인 항암제, 희귀암일수록 더 고가

효과에 근거한 가격 책정이 이뤄지기에 치료효과가 높아짐에 따라 새로운 항암제의 약가도 높아지고 있습니다. 이 때문에 항암제의 경우 일반 의약품과 비교했을 때 생산 및 영업비용 대비 환자당 매출액이 매우 높은 약물입니다. 환자수 대비 매출액이 높아 그만큼 개발 후 이익도 높은 분야입니다. 약가 설정 시 효과에 대비한 적정 가격을 측정하게 되는데, 기존 약제보다 효과가 월등히 우월하거나, 해당 암종에 효과를 입증한 첫 치료제이거나, 혁신적 신약인 경우 혹은 희귀의약품인 경우 다른 약제들보다 높은 가격의 프리미엄을 보장받기 때문입니다.

예를 들어 현재 시판되고 있는 키트루다의 경우, 한달 치료가격이 13,000 달러로 한화로 약 1,500만원 정도입니다. 1년 치료시 환자는 1억 8천만원의 약제비용을 부담하게 되며, 암이 재발하지 않는한 지속해서 치료받아야 합니다.

자료: IQVIA, Reuters

항암제는 연구개발에 대한 비용이 많이 들고, 우월한 효과가 있는 경우 시장 내 인정이 되고 있기에 대상 환자수가 적을수록 약가가 비싼 편입니다. 현재 가장 고가로 대표적인 CAR-T 치료제인 노바티스의 킴리아(tisagenlecleucel)는 급성 림프구성 백혈병 환자를 위한 1회 치료 비용이 475,000 달러로 한화로 약 5억 3천만원을 넘는 금액입니다. 희귀의약품의 가격 특수성에 대해 설명을 덧붙이자면, 대표적인 례로 유럽 내 1,200 명만 발생하는 가계성 지단백지질가수분해효소결핍증에 적응증을 가진 글라이베라(Glybera)는 1년 치료비용이 120만 달러로 한화로 약 13억 5천만원에 해당합니다. 또한 전세계 8,000여명에게 발생하는 혈액 희귀질환인 발작성 야간 혈색소뇨증에 적응증을 가진 솔리리스(Eculizumab)는 1년 치료비용이 70만 달러로 한화로 약 8억에 해당하는 가격으로 판매되고 있습니다.

유틸렉스가 현재 임상을 진행하고 있는 NK/T세포 림프종의 상위 개념의 림프종인 말초T 세포 림프종에 적응증을 가지고 있는 플로틴(Pralatrexate)은 효과가 6주밖에 지속되지 못하고, 생명 연장의 효과를 보여주지 못했음에도 불구하고 32만 달러에 한화로 약 4억 정도에 환자들이 치료받고 있습니다. 이러한 경향으로 인해 2020년까지 발병률이 적은 암종에서 50% 이상의 항암제 매출이 발생될 것으로 전문가들은 예상하고 있습니다.

3) 신약개발의 어려움

항암제는 신약개발 성공확률 및 개발비용 측면 등에서 타 약물대비 개발이 어려운 것으로 알려져 있습니다. 우선, 신약이 임상 1상을 진입한 뒤 시판승인에 이를 확률을 보면 평균적으로는 10%의 성공확률을 보입니다. 그 중 혈액질환의 경우 26.1%, 내분비질환의 경우 13% 수준인데 반해 항암제는 5.1% 수준으로 전체 분야에서 가장 낮은 성공확률을 보이는 것으로 나타납니다.

자료: Bio Amplion 제공 Bio industry analysis

임상의 성공률이 낮음에도 불구하고 전반적 치료영역별 신약 개발현황을 보면 항암제가 전체 신약의 32.6%를 차지하고 있습니다.

자료: Pharmacoprojects?, January 2017

신약개발이 어려움에도 불구하고 계속해서 이렇게 많은 약들이 개발되고 있는 이유는 아직까지 암정복이 이뤄지지 않았고 끊임없는 미충족된 수요가 생겨나기 때문입니다. 더불어 투자비용 대비 수익 비율이 높은 분야로도 여겨지고 있습니다. American Medical Association의 2016년 12월부터 2017년 3월에 시행한 항암제 연구개발비용 및 수익 조사에 따르면, 항암제의 평균 연구개발기간은 7.3년으로 전체 연구개발비용은 6억 4,800만 달러인 한화로 7,300억원이었습니다. 허가 후 4년 내에 평균 수익이 16억 달러, 한화로 약 2조로 조사되었습니다.

4) 규제환경

국내 항암제의 임상시험은 고혈압, 당뇨 등 만성질환 및 다른 질환과의 임상시험과 차이가 있습니다. 일반적인 신약개발의 과정에서는 신약물질을 발굴하고 동물실험을 통해 약물의 효능과 안전성을 테스트하는 비임상 단계 후 인간을 대상으로 1상 임상부터 3상 임상까지 안전성, 유효성, 범용화 가능성을 시험합니다. 그러나 항암제 임상시험의 경우 질환의 심각성 및 사망까지의 기간 등을 감안하여 시험을 해야 하기 때문에 비임상 이후 1상 임상부터 표준항암제에 대해 반응하지 않는 말기 암환자들을 대상으로 항암신약을 투여하고, 약물의 최대내약용량(Maximum Tolerated Dose)를 확인, 약물의 독성 및 항암효과를 시험합니다.

표준치료에 실패한 말기 암환자를 대상으로 항암신약을 투여하여야 하기 때문에 임상 1상부터 환자 리크루트에 어려움을 겪을 수 있습니다. 또한 말기암 환자들은 짧게는 3개월의 시한부를 받기 때문에 임상이 완료되기 전에 사망하는 등 임상시험 진행에 어려움을 겪을 수 있습니다.

2상 임상은 1상 임상 결과를 바탕으로 항암신약이 타겟을 하고 있는 적응증을 가진 암환자를 대상으로 유효성 및 안전성을 시험하고 항암제에 대한 암세포의 반응률을 평가합니다. 최근 기존에 치료제가 없던 분야의 신약이라면, 2상 임상 완료 후 상황의 심각성 및 사망 가능성 등을 고려해 조건부 품목허가를 받아 제품을 출시하는 경우가 있습니다. 혁신적인 신약인 경우에는 1/2 상을 동시에 진행하고 조건부 허가를 받고 출시하는 제품도 늘어나고 있습니다.

Molecule	Indication	Trial	Approval Trial Phases

abemaciclib	breast cancer
(monotherapy)	MONARCH I	Phase 2

breast cancer (with fulvestrant)	MONARCH 3	Phase 3

acalabrutinib	mantle cell lymphoma	ACE-LY-004 MCL	Phase 2

brigatinib	non-small cell lung cancer	ALTA	Phase 2

copanlisib	relapsed follicular lymphoma	CHRONOS-1	Phase 2

enasidenib	acute myeloid leukemia	AG221-C-001	Phase 1/2

midostaurin	acute myeloid leukemia	NCT00651261	Phase 3

systemic mastocytosis	CPKC412D2201	Phase 2

neratinib	HER2+breast cancer	ExteNET	Phase 3

niraparib	ovarian cancer	NOVA	Phase 3

ribociclib	breast cancer	MONALEESA-2	Phase 3

durvalumab	urothelial carcinoma	Study 1108	Phase 1/2

avelumab	Merkle cell carcinoma	JAVELIN Merkel 200	Phase 2

inotuzumab ozogamicin	B-cell precursor ALL	INO-VATE ALL	Phase 3

axicabtagene ciloeucel	large B-cell lymphoma	ZUMA-1	Phase 1/2

tisagenlecleucel	B-cell precursor ALL	ELIANA	Phase 2

[2017년 미국FDA 허가 받은 항암제 및 근거 임상 요약 ]

자료 : Global Oncology Trends 2018 - IQVIA

최근 바이오산업의 부흥을 위해 규제를 완화하는 등의 정부의 방침이 변화하고 있습니다. 정부 차원에서도, 업계에서도 신속허가, 즉 조건부 허가 의약품에 대한 관심은 매우 높은 편입니다. 이는 국내에 국한되지 않는 전세계적인 추세이기 때문에 임상 2상만으로도 판매승인이 이루어지는 사례들이 점차 늘어 갈 것으로 전망합니다.

(2) 시장 규모 및 전망

가) 전세계 항암제 시장 규모 및 전망

1) 2016년 937억 달러 규모, 매년 12.7% 수준의 성장예상

자료 : EvaluatePharma ‘World Preview 2017’Evaluate Pharma의World Preview 2017에 따르면 글로벌 제약 시장 규모는2016년 기준 8,030억 달러로 형성되어 있으며 연평균 5.4% (’16-’22년) 성장하여2022년에는1조1,010억 달러 규모로 확장될 것으로 전망했습니다. 2016년 전체 처방약 시장 중 항암제의 시장 점유율이 11.7%, 937억 달러로 1위를 차지 하고 있으며 2022년에는 5.8pp 증가한 17.50%의 비중과 1922억 달러의 매출을 올릴 것으로 전망했습니다. 이 증가는 다른 질환 별 시장과 비교해도 월등한 수치임을 알 수 있습니다. 특히2016년부터2020년까지는 연평균12.7%의 성장률을 보이며 고속 성장할 것으로 전망되어 항암제 시장은 그 어떠한 치료제 보다도 미래에 대한 성장성이 밝은 시장이라고 판단됩니다. 이런 이유로 당사를 포함한 전세계적으로 많은 제약 회사와 바이오 회사들이 암정복을 위한 치료제 개발에 매진하고 있습니다.

나) 면역 항암제 시장 규모 및 전망

이렇게 폭발적으로 성장하는 항암제 시장의 주요 배경으로는 차세대 항암제인 면역 항암제의 등장을 꼽을 수 있습니다. 앞서 언급한 것과 같이 면역 항암제는 인체의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 제거하는 암 치료법입니다. 환자의 몸 속 면역체계를 활용하기 때문에 부작용이 거의 없으며 적용 가능한 환자도 많습니다 예를 들면 간암 환자의 경우 면역 세포가 인체의 다른 세포는 공격하지 않고 간 내부에 침투한 종양만을 선택적으로 공격해 제거할 수 있습니다. 이러한 새로운 항암제의 등장으로 최근 암치료는 기존 화학/표적 항암제에서 면역 항암제로 이른바 ‘패러다임 시프트’가 이루어지고 있습니다.

1) 면역항암제 분류면역 항암제는 크게 항암 면역-항체 치료제, 항암T 세포 치료제, 항암 바이러스 치료제, 항암 백신 등으로 나눌 수 있습니다. 앞서 언급한 것과 같이 항암T 세포 치료제는 작년8월과11월 출시한CAR T 제품들 외에는 시장에 출시된 제품이 없으며 현재 기준 면역 항암제 시장은 대부분 항암 면역-항체 치료제가 차지하고 있습니다.

자료 : 국가암정보센터, SK증권, FDA

면역 항암제 분야의 항체 치료제는 환자의 체내에서 작용하는 기전에 따라 다시 두 가지로 나눌 수 있는데 현재 출시되어 있는 항체 치료제인 여보이, 옵디보, 키트루다 등은 모두T 세포 억제 수용체를 차단하는 면역 체크포인트 억제제(Immune checkpoint blockade)이며 현재EU101과 EU102와 같이T 세포 활성화를 자극하는Agonistic checkpoint는 아직 출시된 제품이 없습니다. Agonistic checkpoint는 현재 출시 되어있는 제품과 기전이 완전히 다르기 때문에 병용 처방이 가능하므로 이들 파이프라인을 확보하기 위해 글로벌 빅 파마들은 각고의 노력을 기울이고 있습니다.

2) 2015년 169억달러 규모, 매년 23.9% 수준의 성장예상

자료 : Evaluate pharma "World Preview 2016, Outlook to 2022", GBI 리서치

면역 항암제 시장은2015년169억 달러에서2022년까지 연평균23.9 %의 성장율로 758억 달러로 성장하여 전체 항암제 시장 중 약40%에 이르는 비중을 차지할 것으로GBI 리서치는 전망했습니다.

3) 면역항암제의 확장성이러한 고성장을 전망하는 배경으로 현재 출시된 면역 체크포인트 억제제들이 지속적으로 적응증을 추가하고 있다는 점을 들 수 있습니다. 특정 암에만 발현되는 표적 물질을 타겟으로 하는 표적 치료제들이나 일반 화학 항암제와는 달리 체내의 면역 세포는 모든 암을 대상으로 작용을 하기 때문에 면역 항암제는 적응증 추가를 통해 하나의 제품으로 다양한 암종의 치료제로 확장될 수 있습니다.

자료 : FDA4) 면역세포치료제의 혁신성

면역세포치료제도 면역항체치료제와 다양한 암종으로 확장될 수 있는 혁신적 치료제입니다. 최초의 면역세포치료제인 킴리아는 2017년 8월에 급성림프모구성백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia, ALL)에서 FDA허가를 받았습니다. 킴리아는 기존의 약제들에서는 볼 수 없었던 2차 이상의 재발성 급성림프모구성백혈병 환자나 불응성 급성림프모구성백혈병 환자에서 83%의 완전관해 (Complete Response)를 보였습니다. 기존치료제들은 이러한 환자들에게 아주 미비한 반응률을 보이고 있어서 면역세포치료제의 혁신성 즉 기존치료제로는 효력을 보이지 못한 환자들에게 획기적인 효력을 보임으로써 급속히 성장하고 있습니다. 킴리아 이후의 면역세포치료제인 예스카르타가 2017년 10월에 거대비만성비호치킨림프종 (Diffused Large B cell lymphoma, DLBCL) 환자에 71%의 반응률로 FDA 허가를 받았습니다. 다시 킴리아가 이 거대비만성비호치킨림프종 (Diffused Large B cell lymphoma, DLBCL)에 2018년 5월에FDA 허가를 받았습니다. 이러한 혁신성 때문에 면역세포치료제를 개발하고 있는 회사인 카이트(Kite)을 대형제약사인 길리아드(Gilead)가 2017년에 약 13조에 매수하였으며, 주노(Juno)을 셀진(Celgene)이 2017년에 약 10조에 매수를 하였습니다.

(3) 시장 경쟁 현황가) 경쟁 상황

1) 항암제 시장 경쟁 형태 및 전망 : 상위 매출 10개 회사가 80%의 점유율 차지

2016년 기준 글로벌 항암제 시장은 상위 매출 10개의 회사가 80%에 이르는 전세계 점유율을 보유 하고 있을 정도로 진입 장벽이 높다고 평가할 수 있습니다. Evaluate Pharma에 따르면 이러한 상위 회사 매출 집중도는 바이오시밀러의 성장과 면역 항암제와 같이 새로운 항암 신약의 등장으로 2022년도에 67.60%로 다소 낮아질 것으로 전망하였습니다. 그 중 눈여겨볼 경쟁 구도의 변화는 2016년 압도적 1위를 자랑하는 로슈의 점유율 하락과 10위권 밖에 있던 머크의 등장입니다. 2016년도 전세계 항암제 시장의 점유율 28.20%를 보유하고 있는 로슈의 경우 2022년에도 1위를 지킬 것으로 예상되지만 로슈 매출의 큰 부분을 차지하는 Avastin, Herceptin 및Rituxan의 바이오시밀러 등장으로 인해 그 점유율은 14.5%로 큰 폭 하락할 것으로 예상했습니다. 또한 2016년 10위 밖에 있던 머크가2014년 출시된 면역 항암제Keytruda의 매출 성장에 힘입어 2022년까지 연평균 34% 성장하여8위에 자리잡을 것으로 전망하였습니다.

자료 : EvaluatePharma, WP2017

나) 경쟁업체 현황1) 주요 경쟁업체 비교 현황

현재 면역항암 세포치료제 부문과 CAR-T 세포치료제 부문에서 당사와 동일한 기술을 보유한 경쟁 업체는 국내뿐만 아니라 해외에도 없습니다. 다만 비슷한 면역항암치료제를 연구개발 하는 회사는 아래와 같습니다. 면역항암항체치료제의 경우 당사 이외에 글로벌 빅파마에서 동일 타겟으로 연구개발을 진행하는 중이나 당사의 권병세 대표이사가 최초로 발견한 타겟인 만큼 깊은 이해도를 바탕으로 동물실험에서 경쟁업체의 연구 결과보다 더 높은 효과를 확인하였습니다.

- 기술별 경쟁업체 현황

경쟁업체	적응증

(세포 치료제) Cell Medica	미만성거대B세포림프종, 호지킨림프종, PTLD

NK/T 림프종

(세포 치료제) Atara Bio	PTLD

(세포 치료제) 보령바이젠셀	NK/T 림프종, 1차 완전관해 유지요법

(CAR-T 세포치료제) 노바티스	Acute Lymphoblastic Leukemia
미만성거대B세포림프종

(CAR-T 세포치료제) 길리어드	미만성거대B세포림프종

(4-1BB antibody) Pfizer	Advanced cancer

(4-1BB antibody) BMS	Melanoma

(AITR antibody) Merck	advanced solid cancer

(AITR antibody) Novartis	Advanced malignancies, lymphoma

(AITR antibody) Agenus	Advanced or meta cancer

(AITR antibody) GITR Inc.	Malignant melanoma, solid cancer

(AITR antibody) GITR Inc.	Advanced Solid Tumors

(AITR antibody) BMS	Advanced Solid Tumors

2) 시장 점유율당사 기술이 속한 면역항암제 시장은 2010년 수지상세포를 이용한 프로벤지(면역항암 세포치료제)가 출시되며 그 막을 열기 시작하였고 2014년 옵디보(체크포인트억제제)와 키트루다(체크포인트억제제)가 연달아 출시하며 출시 3년만에 각각 4조원(37억 달러), 1.5조원(14억달러)의 매출액을 달성하는 등 폭발적인 성장을 이어오고 있습니다. 현재까지도 BMS와 MSD가 압도적인 시장점유율을 보유하고 있으며 작년 출시된 CAR-T세포 치료제의 매출 추이가 향후 시장 점유율 변화에 높은 영향을 끼칠 것으로 예상합니다.

기술(제품)	최근사업연도(D)	D-1년	D-2년

회사명	점유율	회사명	점유율	회사명	점유율

면역항암제
(2015~2017)
자료 : 각 사 공시	BMS
(옵디보/
여보이)	56.1%	BMS
(옵디보/
여보이)	70.9%	BMS
(옵디보/
여보이)	69.8%

MSD
(키트루다)	34.5%	MSD
(키트루다)	20.6%	MSD
(키트루다)	19.1%

로슈
(티센트릭)	4.6%	Dendreon
(프로벤지)	4.5%	Dendreon
(프로벤지)	8.4%

Total Market size(면역조절제 제외)	110억 달러
(11조8천억원)	68억달러
(7조3천억원)	30억달러
(3조 1천억원)

항암제
(2014~2016)
자료 : Evaluate Pharma	로슈	28.2%	로슈	30.9%	로슈	32.6%

세엘진	10.8%	세엘진	10.3%	세엘진	9.4%

존슨앤존슨	5.3%	BMS	5.4%	BMS	4.8%

Total Market
size	937억 달러
(100조원)	832억 달러
(89조원)	792억달러
(85조원)

자료 : 각 사 공시 및 Evaluate Pharma.

2. 주요 제품 등에 관한 사항가. 주요 제품 등의 현황

(단위 :백만원)

품 목	생산(판매)
개 시 일	주요상표	2017년매출액
(비율)	제 품 설 명

유틸렉스 T세포치료제	임상 2상시험 종료 및 조건부 허가 승인 후 판매가 개시될 예정임	현재 임상시험 단계로 상표명 미정, 추후 판매용 의약품 명칭 부여 예정	해당사항 없음
(0%)	환자의 면역세포 중 암세포를 살해 할 수 있는 T세포만을 분리하여 증식 및 배양 후 환자에게 투약하는 면역 항암 T세포 치료제

CAR-T세포치료제	임상 종료 및 허가 승인 후 판매가 개시될 예정임	현재 개발단계로 상표명 미정	해당사항 없음
(0%)	키메릭 항원 수용체 T 세포를 조작해 암을 공격하도록 만든 면역 항암 유전자 조작 세포 치료제

면역항암 항체치료제주1)	-	현재 개발 단계로 상표명 미정	126
(94.74%)	지식기반 표적선정 플랫폼 기술로 개발된 면역항암 항체치료제로 비임상 단계에서 기술이전 하는 것을 사업모델로 함

주1) 항체치료제의 매출액은 2017년 절강화해제약과 체결한 기술이전 계약의 선급계약금이 월할(9월~ 12월) 반영되었으며 남은 계약금은 총 3년에 걸쳐 매출 반영 예정입니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동추이

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 연구개발 및 임상 2상을 진행하는 회사로 제품이 없어 제품의 가격변동 추이를 기재하지 않았습니다.

당사가 국내 및 글로벌 임상시험을 성공적으로 종료하고 시판승인을 받아 판매가 개시될 경우, 유틸렉스 T세포치료제의 판매 가격은 국가별, 암종별 상황을 고려하고 보험적용 여부 등을 반영하여 책정될 예정이며 각 국가의 규제 당국으로부터 승인 또는 협의를 거쳐 확정될 것으로 예상합니다.

3. 매입에 관한 사항

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 신약후보물질을 개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이 없어 원재료 등의 매입 현황이 없습니다. 다만, 당사는 세포치료제 임상 및 항체치료제 임상을 위하여 원재료를 매입하고 있으며 매입현황은 가. 매입 현황에 기술하였습니다.

가. 매입 현황(단위 : 백만원)

매입유형	품 목	구 분	2015연도 (제1기)	2016연도 (제2기)	2017연도 (제3기)	2018년 3분기말 현재 (제4기)

세포치료제 원재료 매입현황	단백질 18종	국 내	-	-	13	16

합성배양액 RPMI1640(CTL)	국 내	1	7	16	12

인간형 무혈청 배양액 ALys505N-0	국 내	13

컬쳐 튜브 14ml P.P tube	국 내	-	-	9	23

원재료 합계	합 계	1	7	38	64

항체치료제 원재료 매입현황	세포배양배지 (Expi293 expression medium)	국 내	-	-	10	8

실험용 시약 kit(ExpiFectamine_293 Transfection kit)	국 내	-	-	20	18

원재료 합계	합 계	0	0	30	26

합 계	1	7	68	90

나. 원재료의 제품별 비중

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 신약후보물질을 개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이 없어 원재료 재품별 비중 현황이 없습니다.

다. 원재료 가격변동추이

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 신약후보물질을 개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이 없어 원재료 가격변동 추이가 없습니다.

라. 주요 매입처에 관한 사항

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 신약후보물질을 개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이 없어 주요 매입처에 관한 사항이 없습니다.

4. 생산 및 생산설비에 관한 사항 가. 생산능력 및 생산실적

당사는 가산동에 세포치료제 생산 GMP를 보유하고 있으며 지난 2017년 6월 완공되어 현재 식약처로부터 임상 2a상을 위한 인증을 완료하였습니다. 당사의 GMP는 연간 최대 600batch를 생산할 수 있으며 현재는 임상시험을 위한 시료생산을 준비 중으로 생산 실적 또는 보유 재고가 없습니다. 국내에서 동사의 세포치료제가 판매가 개시되면 해당 GMP에서 생산할 계획입니다

.

나. 생산설비에 관한 사항(단위 : 백만원)

공장별	자산별	소재지	기초
가액	당기증감	당기
상각	기말
가액	2018년 3분기말

증가	감소

본사	토지	서울	2,085	-	-	-	2,085	2,085

건물	서울	6,072	-	-	154	5,918	5,803

기계
장치	유세포분리기	서울	-	400	-	17	383	346

유세포분리기	서울	-	400	-	17	383	346

IVC Rack	서울	-	374	-	23	350	315

인큐베이터	서울	-	350	-	15	335	302

항체분석기	서울	-	310	-	19	291	262

FACS Celesta	서울	-	238	-	15	223	201

Cell Sorter	서울	-	230	-	10	220	199

Auto Clave	서울	-	180	-	11	169	152

유세포분석기	서울	-	100	-	4	96	86

유세포분리기	서울	383	-	333	50	-	-

유세포분석기	서울	93	-	80	13	-	-

기타	서울	464	960	6	128	1,291	2,201

합계	940	3,542	419	322	3,741	4,410

시설장치	동물실험실	서울	-	569	-	36	533	480

GMP	서울	-	2,264	-	102	2,162	1,950

기타	서울	2	-	-	1	1	33

합계	2	2,833	-	138	2,697	2,463

다. 설비의 신설/매입계획(단위 : 백만원)

구 분	설비
능력	총소요
자 금	기
지출액	지 출 예 정	착 공
예정일

‘18 연도	‘19 연도	‘20 연도	‘21연도이후

토지	10,000 m2(3천평규모)	4,500	-	-	-	-	4,500	미정

건물	10,500	-	-	-	-	10,500	미정

기계장치	GMP, 연구소,
동물실험실 추가 장비	3,770	820	250	900	900	900

계	18,770	820	250	900	900	15,900

5. 매출에 관한 사항 가. 매출개요

(단위 : 백만원)

판매방법 및
판매경로	구 분	판매방법	판매경로

내수(96%),
수출(4%)	학회 및 컨퍼런스, 논문 등을 이용한 마케팅 및 직접영업을 통한 고객 확보	직접판매(100%)

주요품목
매출원가 등	품 목	매출액	매출원가	원가율	매출비중

‘17년	기술료 수익	126	-	-	95%

장비 임대	7	-	-	5%

합계	133	-	-	100%

‘18년
3분기기말	기술료 수익	284	-	-	99%

장비 임대	3	-	-	1%

합계	287	-	-	100%

나. 매출실적(단위 : 백만원, USD)

매출유형	2015연도
(제1기)	2016연도
(제2기)	2017연도
(제3기)	2018연도
(제4기)
3분기말

금액	금액	금액	금액

기술료 수익주)	수 출	-	-	126
($114,777)	284($250,000)

소 계	-	-	126
($114,777)	284($250,000)

장비 임대	내 수	-	-	7	3

소 계	-	-	7	3

합 계	수 출	-	-	126
($114,777)	284($250,000)

내 수	-	-	7	3

합 계	-	-	133	287

주) 당사는 2017년 9월 중국 Zhejiang Huahai pharmaceutical Co., Ltd.과 당사의 신약물질인 EU101에 대하여 라이센싱 계약을 체결하였습니다. 이와 관련하여 계약시점에 Upfront fee 100만불을 수령하였으며, 동 계약에 의하여 용역이 제공될 것으로 예상되는 기간(3년)에 걸쳐 이연하여 수익을 인식하고 있습니다.

다. 매출원가

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 신약개발 과정에 있어 제품이나 상품의 매출 및 관련 매출원가가 발생하지 않습니다.

라. 판매 경로 등 (1) 판매조직

당사는 본 사업보고서 제출일 현재 주력 개발품목인 자가 유래 암항원 특이적 T세포 치료제 임상 2a상을 진행하고 있으며 기술 수출 매출 및 장비 대여 서비스 매출을 제외한 제품 매출은 발생하지 않고 있습니다. 그에 따라 본 신고서 제출일 현재 직접적인 판매조직은 아직 갖추고 있지 않습니다.

(2) 판매경로

당사는 세포치료제 출시 전 지역별 대형 제약사와 판권 계약을 통해 영업망을 확보할 예정입니다. 계약은 적응증 별로 진행할 예정이며 출시 2년전까지 판권 계약을 완결할 계획입니다.

(3) 판매전략당사의 경우 T세포치료제가 상용화 되면 해당 판권계약을 글로벌 파트너사와 체결하여 판매를 진행할 예정이고 CAR-T세포치료제나 항체치료제는 라이선스 아웃을 추진하여 매출을 증대시킬 예정입니다. 이와 관련하여 당사는 아래와 같이 지속적으로 잠재 파트너를 모색하고자 합니다. ■ 사업개발팀 역량 활용당사는 기술이전 전담부서인 사업개발부를 운영하고 있으며, 사업개발부에서 기술이전 업무를 총괄하여 진행하고 있습니다. 사업개발부는 외부 기술이전 컨설팅사 관리 및 공동 업무, 국내외 기술이전 대상 업체 파트너링 및 계약을 포함한 모든 기술 이전 프로세스 진행 등을 담당하고 있습니다.■ 대외 컨퍼런스 참여

당사는 Bio Europe, Bio Europe spring, Bio Conference, Bio Investor Forum, J.P. Morgan Healthcare Conference 등 국제 포럼에 참석하여 다국적 제약사와 기술 이전에 대한 논의를 매년 활발히 논의 중이며 특히 2017년에는 J.P. Morgan Healthcare Conference에서 showcase presentation을 통해 유틸렉스 기술을 적극적으로 홍보하였습니다. 이를 통해 당사의 우수한 기술력에 관심을 보이는 다양한 다국적 대형 제약사들로부터 비즈니스 협력 제안을 받아오고 있으며 CDA를 맺어 당사가 보유한 파이프라인들의 개발 및 글로벌 진출에 매진하고 있습니다.

■ 컨설팅 기관 활용당사는 범부처신약개발사업단의 글로벌라이선스 지원사업의 지원을 받아 보유 파이프라인의 라이선스아웃을 위한 글로벌 컨설팅 회사의 컨설팅을 받고 있으며 이 외에도 조기 기술이전을 위해 각 지역별 네트워크를 가진 현지 컨설팅 회사를 활용하여잠재 파트너사를 모색하고 있습니다.

6. 수주에 관한 사항당사는 사업보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다 7. 시장위험과 위험관리

가. 환위험 및 위험관리환위험은 환율의 변동으로 인하여 금융상품의 미래현금흐름에 대한 공정가치가 변동할 위험입니다. 당사는 보고기간종료일 현재 기능통화 이외의 외화로 표시된 화폐성 자산의 규모가 작아 당사의 손익에 미치는 영향은 중요하지 않습니다. 나. 유동성위험 및 위험관리유동성 위험이란 당사가 일시적인 자금부족으로 정해진 결제시점에서 결제의무를 이행하지 못함으로써 거래 상대방의 자금조달계획 등에 악영향을 미치게 되는 위험을 의미합니다. 당사는 보유현금 대비 차입금의 규모가 작아 재무안정성이 양호합니다.

또한 당사는 적정 유동성의 유지를 위하여 주기적인 자금수지 예측, 조정을 통해 유동성위험을 관리하고 있습니다. 회사는 채권을 예상된 시기에 회수하지 못하거나, 채무를 약정된 만기보다 빠른 시일에 지급해야할 상황에 대비하기 위하여 충분한 현금성자산을 보유하고 적절히 약정된 신용한도금액으로부터의 자금 여력 등을 확보하고 있습니다. 3분기말 현재 금융부채의 잔존계약만기에 따른 만기분석은 다음과 같습니다 (단위: 원).(당분기말)

구 분	1년 이하	1년 초과 2년 이하	2년 초과 5년 이하	합계

미지급금	594,349,311	-	-	594,349,311

미지급비용	65,743,894	-	-	65,743,894

장기차입금	5,110,376,712	-	-	5,110,376,712

합 계	5,770,469,917	-	-	5,770,469,917

(전기말)

구 분	1년 이하	1년 초과 2년 이하	2년 초과 5년 이하	합계

미지급금	884,468,840	-	-	884,468,840

미지급비용	84,852,993	-	-	84,852,993

장기차입금	124,500,000	5,068,560,274	-	5,193,060,274

합 계	1,093,821,833	5,068,560,274	-	6,162,382,107

다. 시장위험과 위험관리

시장위험은 미래의 시장 이자율 변동에 따라 예금 또는 차입금 등에서 발생하는 이자수익 및 이자비용이 변동될 위험을 뜻하며, 이는 주로 변동금리부 조건의 예금과차입금에서 발생하고 있습니다.

3분기말 현재 다른 모든 변수가 일정하고 이자율의 10bp 변동시 회사의 세전이익에 미치는 영향은 다음과 같습니다(단위: 원).

지수	세전 이익에 대한 영향

당분기	전분기

상승 시	(5,000,000)	(5,000,000)

하락 시	5,000,000	5,000,000

라. 기타위험 및 위험관리상기 언급된 위험들 이외에 대한 자세한 사항은 제2부 발행인에 관한 사항 - III. 재무에 관한사항 - 5. 재무제표 주석 을 참조하시기 바랍니다. 8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황당사는 사업보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다. 9. 경영상의 주요 계약

가. 라이센스아웃(License-out) 계약현재 당사가 체결 중인 라이선스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다.

[라이선스아웃 계약 총괄표]

(단위 : 백만원)

품목	계약
상대방	대상지역	계약
체결일	계약
종료일	총 계약
금액	수취
금액	진행
단계

EU101	절강
화해
제약	중국
(중국, 대만,
홍콩, 마카오)	2017.09.01	특허만료일 또는 최초 상용화 후 10년 중 늦게 도래한 날	850만불	100만불	비임상

합 계	850만불	100만불

(1) 품목 : EU101

① 계약상대방	절강화해제약(중국)

② 계약내용	EU101과 관련한 리서치, 개발, 상용화, 판매 등의 독점권 부여

③ 대상지역	중국(중국, 대만, 홍콩, 마카오)

④ 계약기간	계약체결일 : 2017.09.01
계약종료일 : 특허만료일

⑤ 총 계약금액	9,659백만원(850만불, 1$/1136.3원), 로열티는 별도

⑥ 수취금액	금액>
계약금(Upfront Payment) : 1,136백만원(100만불, 1$/1136.3원)
금액>
해당사항 없음

⑦ 계약조건	계약금(Upfront Payment) : 1,136백만원(100만불, 1$/1136.3원)
- 수취조건 : 계약체결 시
마일스톤(Milestone) : 8,522백만원(750만불, 1$/1136.3원)
- 수취조건 : 각 임상단계 성공, 판매 승인, 적응증 추가 등

⑧ 회계처리방법	계약금 수취액 1,136백만원(100만불, 1$/1136.3원)은 36개월 동안 분할하여 수익 인식

⑨ 대상기술	면역항암 항체치료제 EU101(4-1BB antibody therapy)

⑩ 개발 진행경과	MCB(Master Cell Bank, 마스터 세포은행) 개발을 위한 연구 진행중 RCB(Research Cell Bank, 연구용 세포은행) 개발완료 ⑪ 기타사항 -