차백신연구소 분기보고서 (2022.09)
1. 사업의 개요

가. 사업의 내용 요약

(1) 차세대 백신, 면역치료제를 개발하는 신약 개발회사

당사는 자체 개발한 면역증강 플랫폼기술(Adjuvant platform)을 활용하여 차세대 백신 및 면역치료제를 개발하는 바이오 벤처회사입니다. 면역증강제(Adjuvant)란 면역증강 및 항원전달 기능을 통해 백신 항원에 대한 면역반응을 증진하는 물질을 의미합니다. 면역증강 기술을 활용한 개발 타겟은 기존 백신 타겟인 병원성 미생물에 의한 감염성 질환뿐만 아니라 만성간염, 암 등 만성질환에 대한 치료백신으로 확대가 가능하며, 당사는 성인용 백신, 프리미엄 백신, 면역치료제 개발에 집중하고 있습니다.

(2) TLR 리간드에 기반한 강력한 신규 면역증강제 L-pampo®, Lipo-pam®

당사의 면역증강 플랫폼은 TLR2 TLR3 리간드 복합체인 면역증강제 L-pampo®와 리포좀 제형의 면역증강제인 Lipo-pam®으로 구성됩니다. 면역증강제 L-pampo®는 개별 면역증강물질 대비 강력한 상승작용 효과(Synergistic effect)를 보여, T세포의 활성을 높인 세포성 면역반응과 항체 생성을 활성화하는 체액성 면역반응을 동시에 높게 유도합니다. 대표적인 면역증강제 alum 대비 100배 이상의 항체형성 효과를 보이며, 다른 면역증강제와 비교하여도 T 세포 활성화 및 항체 형성 효과가 우수합니다. 리포좀 제형의 면역증강제인 Lipo-pam®은 면역증강 효과와 항원 전달효과를 동시에 갖는 면역증강제로 항원의 크기가 작은 peptide항원이나 DNA/RNA백신에 적용이 가능하며 강력한 세포성 면역반응을 유도할 수 있어 치료백신 개발에 적합합니다.

(3) 면역증강플랫폼을 활용한 파이프라인 확장성

당사는 면역증강플랫폼(L-pampo®, Lipo-pam®)을 기반으로 다양한 감염성 질환의 예방 및 치료 백신을 개발하고 있으며, 암과 같은 만성질환의 치료백신으로 개발영역을 확대하고 있습니다. 개발 중인 주력제품은 만성 B형 간염 치료백신과 효능이 개선된 예방백신, 재조합 대상포진 백신입니다. 또한 기존 독감 백신의 효능을 개선한 노인용 독감 백신, 상용화가 불가능했던 노로바이러스 백신, 암의 재발을 방지하고 다른 치료제와 병용요법으로 치료효능을 극대화할 수 있는 항암백신 등으로 파이프라인을 확장하고 있습니다.

(4) 대한민국 백신 개발의 전통과 역사를 기반으로 한 R 전문성

당사는 녹십자가 출연한 비영리 연구재단법인인 "목암생명과학연구소"의 소장을 역임한 문홍모 박사와 염정선 대표가 설립한 바이오 벤처기업으로 2000년 설립되었으며, 2011년 최대주주가 ㈜차바이오텍으로 변경되면서 차병원/차바이오그룹에 편입되었습니다. 설립자인 문홍모 박사는 B형 간염 백신개발에 선구자로 1세대 B형 간염 백신을 개발하였고 녹십자의 2세대 재조합 B형 간염 백신 개발에 큰 공헌을 하였으며, B형 간염 백신 연구를 확장하여 당사의 B형 간염 치료백신 개발을 주도하였습니다. 그리고 현 대표이사인 염정선 박사는 목암생명과학연구소에서 헬리코박터 파이로리 백신과 경구용 면역증강제 개발을 담당하여, 관련 특허를 다수 출원하였고, 많은 연구 성과를 가지고 있습니다. 이러한 연구 성과를 바탕으로 설립 당시의 핵심인력이 현재까지 20년 이상 당사의 신규 면역증강제 개발과 이를 활용한 백신 개발에 집중하고 있습니다.

(5) 우수한 연구성과

면역증강 플랫폼 기술과 관련하여 당사에서는 L-pampo® 관련 특허와 Lipo-pam® 관련 특허 등을 보유하고 있습니다. 한국발명진흥회의 특허분석평가시스템 기반 ‘특허평가등급 KEV(KeyValue)’를 활용하여 국내외 경쟁사들의 면역증강제 유효특허의 등급을 조사 및 분석한 결과, 전체 9개 등급 중 가장 높은 S등급 특허를 보유하여 면역증강기술에 있어 우월한 위치를 확보하고 있음을 확인하였습니다. 또한 당사는 다수의 정부출연 개발과제를 성공적으로 수행하였습니다. 설립 초기 B형 간염 백신 관련 정부과제를 시작으로 하여 대상포진 백신 등으로 그 범위를 확대하였으며, 최근 면역관문억제제의 한계를 극복하는 면역항암치료제의 개발, 신개념 면역증강제 플랫폼 개발 등 정부과제를 수주하여 개발을 진행하고 있습니다.

나. 회사의 현황(1) 사업영역

당사는 독자적으로 개발한 면역증강 플랫폼 기술(Adjuvant platform)을 활용하여 만성 B형 간염 치료백신, B형 간염 예방백신, 대상포진 백신과 같은 감염성 질환의 예방 및 치료를 위한 차세대 백신과 다양한 난치성 암을 치료하는 항암면역치료제를 개발하고 있습니다.

(가) 백신 면역증강제(Adjuvant)플랫폼

1) 면역증강제의 정의 및 필요성

면역증강제(adjuvant)란 백신항원의 면역원성을 증가시킬 수 있는 백신 첨가물로 효능이 우수한 백신개발에 필수적인 기술입니다. 면역증강제는 백신 항원과 함께 사용하여 백신항원에 대한 면역반응을 증진(증가, 가속화, 지속화, 표적화)시키거나 백신 효능에 적합한 방향 (Th2반응 또는 Th1반응, 체액성 면역반응 또는 세포성 면역반응)으로 면역반응을 조절할 수 있습니다. 면역증강제는 기존 백신을 개량하거나 개발이 어려웠던 신규백신 개발을 위한 핵심적인 요소로 활용되고 있으며, 백신 분야는 예방을 넘어 만성질환을 치료할 수 있는 치료용 백신까지 확장되고 있습니다.

자료: Alberta Di Pasquale et al.(2015), Vaccines 2015, 3(2), 320-343참고 및 재가공

2) 면역증강제의 기능

면역증강제는 그 자체가 면역체계를 자극하여 백신 항원에 대한 면역반응을 일으키는 역할을 하거나 백신항원을 안정적으로 전달하는 역할을 하여 백신항원에 대한 면역반응을 증가 및 조절하거나, 방어 효과 유지기간을 연장하는 등 백신의 임상적 유효성을 증진 및 개선하는 것이 주요 기능이며, 면역증강제 그 자체로 면역치료제를 개발할 수 있는 플랫폼 기술입니다.

면역증강제의 주요 기능인 면역반응 증진을 통해 (1) 백신 접종 횟수를 최소화하여 투여 편의성을 개선하고 접종률을 확대하는 효과를 얻을 수 있습니다. 또한 (2) 백신의 항원양 감소가 가능하며, 이를 통해 생산가를 절감하거나 outbreak시 백신 보급율을 증대할 수 있습니다. (3) 여행자용 백신 및 Bio-defense (생물방어) 백신과 같이 빠른 방어효과가 필요한 백신의 경우, 면역증강제는 백신의 방어효과를 빠르게 유도할 수 있습니다. (4) 면역증강제의 T세포 활성화를 포함한 세포성 면역반응 유도 기능은 치료용 백신과 면역치료제의 개발에 활용될 수 있습니다. (5) 면역증강제는 Th세포(helper T세포)의 면역반응을 조절하기도 하는데, Th1 면역반응 유도 기능을 통해 새로운 T세포 백신을 개발할 수 있습니다. (6) 돌연변이를 일으킨 병원체에 의해 백신의 효능이 감소하는 경우, 면역증강제를 사용함으로써 변이주에 대한 백신 반응성 및 효과를 확장할 수 있습니다. (7) 고령자 등 면역력이 약화된 사람에서는 백신 효능이 낮을 수 있는데, 백신에 면역증강제를 더하여 백신 효과의 개선이 가능합니다.

자료: Steven G Reed, et al., (2013), Nature Medicine 19(12):1597-1608 재가공

3) 면역증강제의 개발 동향 및 허가 사례

백신에 처음 사용된 면역증강제는 알루미늄 염으로 1920년대에 도입된 후 지금까지 많은 백신에 사용되고 있으며, 면역증강 효능과 내약성이 입증되었습니다. 그러나 알루미늄 염은 항체 유도활성은 우수한 반면에 세포성 면역반응을 잘 유도하지 못하는 단점이 있어 이를 보완하는 새로운 면역증강제가 필요하여 다양한 면역증강제의 개발이 진행 중입니다.

현재까지 상용화된 백신에 포함된 면역증강제는 알루미늄 염, oil-in-water emulsion 형태인 MF59 과 AS03, 그리고 TLR4 작용체를 주성분으로 하는 AS04 및 AS01, TLR9 작용체인 CpG 등이 있으며, 알루미늄 염과 AS03 및 MF59을 제외하고는 모두 선천성 면역기작을 기반으로 하는 TLR기반의 면역증강제에 해당됩니다. 이러한 면역증강제 개발로 이전에 개발이 어려웠던 백신의 개발이 가속화되고 있으며, 백신 타겟이 감염성 질환의 예방에서 만성질환의 치료로 확대되고 있습니다.

면역증강제가 적용된 신약 중 현재까지 임상을 거쳐 상용화가 완료되어 활발하게 사용 중인 사례는 다음과 같습니다. Emulsion 제형인 MF59 과 AS03 은 독감백신에 적용되어 각각 노인용 독감백신 (Fluad)과 판데믹플루 백신 (Prepandrix)으로 허가되었습니다. TLR4 작용체 MPL을 포함하는 AS04는 기존 B형 간염 예방백신에 추가되어 기능이 개선된 투석환자용 B형 간염 예방백신 (Fendrix)으로 개량되었고, 자궁경부암 예방을 위한 HPV백신 (Cervarix)에 적용되었습니다. 면역증강제 MPL과 QS21로 구성된 AS01을 활용하여 기존 대상포진 백신을 대체하는 신규 재조합 대상포진 백신 (Shingrix)이 허가되었습니다. TLR9 작용체인 CpG는 기존 B형 간염 예방백신의 투여횟수를 3회에서 2회로 줄여서 편의성을 개선한 B형 간염 예방백신 (Heplisav-B) 개발에 사용되었습니다.

4) ㈜차백신연구소의 면역증강제

① L-pampo®: TLR2/TLR3 리간드의 복합체

당사가 자체 개발한 신규 면역증강제 L-pampo®는 TLR2 리간드와 TLR3 리간드로 구성된 복합체입니다. 면역세포에서 사이토카인을 유도하는 in vitro 세포활성을 통해 L-pampo®가 다른 면역증강제보다 우수한 선천성 면역반응을 유도할 수 있음을 확인하였습니다. TLR2와 TLR3 signaling의 synergistic한 활성화를 통해 선천성 면역반응이 더 강하게 유도되면, T세포와 B세포 활성이 촉진되는 후천성 면역시스템이 더 빠르고 효과적으로 작동합니다.

② Lipo-pam®: Liposome 제형의 면역증강제

백신 면역증강제의 개발에 있어 항원 특이적 면역반응을 이끌어내기 위하여 Toll-like receptor를 타겟으로 하는 특정 리간드의 사용, pathogen 같은 파티클 형태의 항원 사용, 투여부위에 depot 형성 등을 고려하여 항원 특이적 면역증강/조절 기능과 항원 전달 기능을 모두 갖도록 개발하는 것이 매우 중요합니다. 따라서 TLR 리간드인 L-pampo®를 파티클 형태인 리포좀 제형으로 개발하여 면역증강/조절 기능과 항원 전달 기능을 모두 갖는 면역증강제 Lipo-pam®을 개발하였습니다. 파티클 형태로 항원을 전달할 수 있는 기능이 추가된 Lipo-pam®은 펩타이드나 RNA와 같은 형태의 항원을 안정적으로 전달하면서 면역증강 효과를 유도할 수 있습니다.

또한 Lipo-pam®은 면역증강물질을 내부에 포함하는 단순한 리포좀 형태가 아니라 TLR2 리간드가 lipid bilayer에 삽입된 리포좀 형태에 TLR3 리간드가 추가적으로 표면에 결합된 독특한 형태의 면역증강제로 인체 내 면역세포와 접촉하여 면역증강활성을 유도하는데 매우 적합한 특성을 갖습니다.

③ 면역증강 플랫폼의 적용 및 확장성

당사 면역증강 플랫폼인 L-pampo®와 Lipo-pam®은 면역증강 효과가 매우 우수할 뿐 아니라 백신타겟에 따라 요구되는 효과적인 면역반응 (예를 들면 체액성 또는 세포성 면역반응으로 조절)을 유도할 수 있으며, 백신 항원에 따라 필요한 경우 운반체 역할도 할 수 있어서 다양한 백신에 적용할 수 있는 확장성이 있습니다.

현재 임상시험을 진행 중이거나 임상시험 승인신청 중인 B형 간염 예방 및 치료백신, 대상포진 백신, H7N9 판데믹 조류독감 백신 외에도 연구 단계에 있는 COVID-19 백신, 펩타이드 항암백신, mRNA 백신, 노인용 독감 백신, 노로 바이러스 백신, 백일해 백신 등 다양한 백신에 적용이 가능함을 확인하였습니다. 또한, 당사는 경쟁력 있는 면역증강제 L-pampo®와 Lipo-pam®을 활용하여 신규 백신 타겟에 대한 항원 개발사와 협업을 통하여 지속적으로 백신 파이프라인을 확장해 나가고 있습니다. (나) 만성 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002

1) 만성 B형 간염 개요

① 만성 B형 간염의 원인 및 증상

만성 B형 간염의 원인은 B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus, HBV)로 인한 감염이 지속되는 것으로 혈청내 HBsAg이 6개월 이상 양성인 경우를 만성 B형 간염으로 정의합니다. 만성 B형 간염은 간경변, 간암으로 진행될 위험이 높아 치료가 필요합니다.

② 글로벌 만성 B형 간염 환자의 분포 및 사회적 비용

WHO에 따르면 2019년 기준 전세계적으로 20억 명 이상이 B형 간염 바이러스에 감염된 적이 있을 것으로 예상되며 이 중 약 2억 5천 7백만 명이 만성 B형 간염 환자로 추정됩니다. 특히 중국에 약 7천 4백 6십만 명, 인도에 약 1천 7백 5십만 명 등 아시아 태평양 지역에 만성 B형 간염 바이러스 보유자가 많이 분포하는 것으로 추정됩니다.

또한 만성 B형 간염 치료 및 관리에 들어가는 비용으로는 외래 진료비만 1인 당 연간 약 1만 3천달러 이상으로 약제비 등을 합하면 미국에서 연간 만성 B형 간염 환자 1명 당 소요되는 healthcare total costs는 약 3만 달러에 이르는 것으로 알려져 있습니다.

자료: Evaluating the Effect of Standard of Care Treatment on burden of chronic hepatitis B. AdvTher,2019

③ 국내 만성 B형 간염 환자의 분포 및 사회적 비용

국내 10세 이상 인구에서 B형 간염 표면항원 보유율은 3%로, 만성 감염자는 약 150만명(질병관리본부, 2018) 이상으로 추산됩니다. 1980년대 초부터 신생아 예방접종 사업, 주산기 감염 예방사업 등을 실시함으로써 B형 간염 바이러스 감염률은 점차 낮아지고 있으나 의료통계정보에 따르면 연도별 국내 만성 B형 간염 진료 환자수는 점차 증가하여 2019년 기준 2015년 대비 약 26% 증가한 384,609명이 진료를 받은 것으로 추산됩니다.

자료: 국민건강보험공단

진료환자수가 늘어남에 따라 요양급여비용 총액도 2015년 약 100억원에서 2019년 약 150억 원으로 지속적인 증가세를 보이고 있습니다.

질병관리청에서 발표한 'B형 간염 코호트 해외 연구동향'에 따르면 만성 B형 간염의 진료를 위해 한 해 약 3천억 원의 직접 진료비가 소요됩니다. 생산성 손실 비용과 같은 간접비까지 고려하면 2조원에 육박하여 만성 B형 간염의 치료 및 관리를 위해서는 많은 사회적 비용이 필요합니다.

④ 글로벌 만성 B형 간염 치료백신 시장규모

Global Data는 2014년 24억 달러였던 글로벌 만성 B형 간염 치료백신 시장규모가 연평균 2.4% 성장하여 2024년에는 약 30억 달러에 이를 것으로 전망하였습니다.

자료: Global Data 2016

⑤ 만성 B형 간염의 치료 및 한계 만성 B형 간염 치료를 위해 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하는 reverse transcriptase inhibitor인 ETV(Entecavir), TDF(Tenofovir disoproxil fumarate), TAF(Tenofovir alafenamide) 등과 같은 다양한 항바이러스제들이 권고되고 있습니다. 하지만 이러한 항바이러스제들의 경우 B형 간염 바이러스 증식은 효과적으로 억제할 수 있지만 B형 간염 바이러스를 완전히 제거할 수 있는 치료제는 아닙니다. 따라서 만성 B형 간염 환자들은 완치(functional cure)의 지표인 HBsAg 소실이 일어나지 않아 부득이하게 장기간 항바이러스제 복용을 지속할 수밖에 없습니다.

한편 만성 B형 간염 환자들이 장기간 항바이러스제를 복용할 경우 항바이러스제에 대한 내성이 발생하는 문제가 있습니다. 그러나 항바이러스제 투여를 중단하면 잔류 바이러스가 다시 증식하여 체내 바이러스 수치가 증가하는 리바운드 문제가 있기 때문에 항바이러스제 치료를 중단하는 것도 쉽지 않습니다. 따라서 바이러스를 제거하여 완치를 일으킬 수 있는 혁신적인 치료제의 개발이 매우 필요한 상황입니다.

2) 만성 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002

만성 B형 간염의 근본적인 치료를 위하여 면역치료기전을 갖는 B형 간염 치료백신을 개발하였습니다. 만성 B형 간염 환자는 B형 간염 바이러스에 감염되어 있으나 이를 제거를 위한 면역반응이 충분히 유도되지 않는 면역관용 상태에 있습니다. 이를 극복하기 위하여 치료백신 CVI-HBV-002는 preS 항원과 HBs 항원을 모두 포함하고 면역원성이 높은 재조합 L-HBsAg 표면항원과 강력한 면역증강제 L-pampo®로 구성됩니다. CVI-HBV-002에 의해 바이러스 특이적인 T세포가 활성화되고 사이토카인 분비 등을 통하여 체액성 및 세포성 면역반응을 포함한 적응면역반응이 더욱 강력하게 유도하여 궁극적으로 감염된 바이러스를 제거하게 됩니다.

① 3세대 항원 L-HBsAg의 우수성

L-HBsAg은 표면항원 유전자 전체가 CHO 세포에서 재조합 단백질로 발현되면 HBs 항원으로 이루어진 파티클 표면에 preS 항원이 노출된 바이러스 유사 파티클(VLP, Virus Like Particle)을 이루게 됩니다. 바이러스 보유자의 혈청에서 분리한 1세대 백신항원은 S 단백질과 preS 단백질로 구성된 천연 바이러스 파티클 구조를 가지고 있어 효능면에서는 우수하나 바이러스 감염의 위험이 있었습니다. 2세대 항원 (HBsAg)은 B형 간염 바이러스의 표면항원 중 S 단백질만을 효모에서 재조합 단백질로 발현시킨 것으로 안전성은 개선되었으나 preS 단백질은 포함하지 않아서 1세대 백신 항원 대비 면역원성이 떨어졌습니다. 3세대 항원인 L-HBsAg은 유전자 재조합기술로 생산한 재조합 항원이므로 바이러스 감염의 우려가 없고, S 단백질과 preS 단백질을 포함하고 있어 1세대 항원과 유사한 효능을 가지고 있습니다. 또한 CHO 세포에서 발현하므로 적절한 당쇄구조를 표면에 포함하게 되어 면역원성이 높습니다.

preS 항원을 포함한 3세대 항원은 preS 항원이 HBs 항원의 면역원성을 증가시킬 뿐 아니라, preS항체가 유도되면 바이러스 감염에 대한 방어효과를 높일 수 있는 역할을 하여 1~2세대 항원보다 우수합니다.

당사는 L-HBsAg이 기존 2세대 항원보다 우수한 면역원성을 가지는 것을 확인하기 위해 2세대 항원과 L-HBsAg를 사용하여 마우스에 면역한 후 anti-HBs titer를 분석하는 동물면역실험을 수행하였습니다. 그 결과 기존 2세대 항원 대비 L-HBsAg이 200배 이상 높은 항체가를 유도할 뿐 아니라 2회 투여만으로도 기존 2세대 항원을 3번 투여한 경우보다 충분한 방어 효과를 유도할 수 있음을 확인하였습니다.

② 만성 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002의 비임상효력시험 HBsAg/HLA-A2 double transgenic 마우스모델에서 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002의 효능실험을 수행하였습니다. 이 모델은 간세포에서 HBsAg을 파티클 형태로 발현하여 혈액으로 분비하지만 HBsAg에 대한 면역반응은 유도하지 않기 때문에 HBV 특이적인 면역세포들이 면역관용상태 또는 면역저하상태에 있는 만성 B형 간염 바이러스 보유자와 유사한 모델로 알려져 있습니다.

[HBs 항체 및 preS 항체 분석 결과]면역관용 모델인 Tg마우스에서 2세대 B형 간염 예방백신 (L-HBsAg + alum)은 항체를 유도하지 못하였습니다. 반면에, B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002 (L-HBsAg + L-pampo®)를 투여한 군에서는 HBs 항체와 preS에 대한 항체가 모두 유도되는 것을 확인하였습니다.

또한, HBs 항체 isotype 분석 결과, L-pampo®를 면역증강제로 사용한 CVI-HBV-002에 의해 형성된 HBs 항체는 IgG2a와 IgG2b가 IgG1보다 높아 IgG2 type으로 isotype switching이 일어났음을 확인할 수 있었습니다.

[혈중 HBsAg 제거효과]면역증강제 L-pampo®를 사용한 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002를 투여하였을 때 혈액내 HBsAg 파티클의 농도가 큰 폭으로 감소하는 것이 관찰되었고, 특히 마우스 7마리 중 5마리에서 혈액 내 HBsAg 파티클이 완전히 제거되었습니다.

이러한 결과로부터 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002는 만성 B형 바이러스 보유자에서 면역관용을 해소하고 면역반응을 유도함으로써 HBV 바이러스를 제거하여 궁극적으로 B형 간염을 치료할 수 있을 것으로 기대됩니다.

③ 만성 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002 연구논문 게재

3세대 B형 간염 항원과 신규 면역증강제 L-pampo®를 포함한 B형 간염 치료백신의 동물면역실험 결과와 치료백신 개발 가능성을 CVI저널에 발표하였습니다.(JS Yum et al., Clin Vaccine Immunol. 2012 Feb;19(2):120-7).

④ 만성 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002 임상시험 진행 현황

당사는 동물모델 단회투여, 반복투여, 생식발생 독성시험을 통해 CVI-HBV-002의 독성 문제가 없음을 확인하였으며, 임상 대상자 총 53명을 대상으로 임상시험 1/2a상을 2017년 완료하여 안전성을 확인하였습니다. 또한 임상시험 1/2a상의 장기추적 결과, T세포의 활성과 HBsAg 감소 효과가 확인되어 지속성도 탁월한 것으로 나타났습니다.

만성 B형 간염 치료백신은 아직 허가된 제품이 없으며, 당사의 CVI-HBV-002는 2019년 12월 말에 임상시험 2b 상을 개시하여 개발단계에서 가장 앞서 있습니다. 현재 삼성서울병원, 서울대학교병원, 서울아산병원 등 9개 기관에서 임상 진행 중에 있습니다.

(다) B형 간염 예방백신 CVI-HBV-001, CVI-HBV-002

1) 글로벌 B형 간염 예방백신 시장규모

WISEGUY RESEARCH CONSULTANTS는 2016년 14억 달러였던 글로벌 B형 간염 예방백신 시장규모가 연평균 3.5% 성장하여 2025년에는 약 19억 달러에 이를 것으로 전망하였습니다.

자료: WISEGUY RESEARCH CONSULTANTS

2) B형 간염 예방백신의 Unmet Medical Needs

B형 간염 예방백신은 현재 2세대 백신이 사용되고 있습니다. 2세대 백신은 기존 1세대 백신에 비해 안전성이 높으나 효능이 저하되는 문제가 있습니다. 이로 인해 우수한 효능 및 높은 안전성을 가지고 있는 3세대 백신으로 B형 간염 예방백신 접종 패러다임이 대체되고 있는 상황입니다.

현재 국내외에서 사용하고 있는 2세대 B형 간염 예방 백신이 충분한 방어효과가 유도되기 위해서는 6개월간 총 3회 접종이 필수적입니다. 접종횟수가 많고, 접종 기간이 길기 때문에 3차 접종까지 완료하지 못하는 경우가 빈번하며, 이에 따라 방어효과가 제대로 유도되지 못하는 경우가 발생합니다. 따라서 백신의 접종횟수를 줄여서 편의성을 높이고, 방어효과를 올릴 수 있는 백신 효능의 개선이 필요합니다. 또한 3회 접종을 완료하더라도 항체가 생성되지 않는 무반응자가 5-15% 존재하며, 일부 고위험군에서 방어효과를 유도하기 위해서는 효능이 개선된 백신이 요구됩니다.

백신의 효능을 높이는 방법은 백신항원의 면역원성을 높이거나 보다 효과적인 면역증강제를 사용하는 방법이 있으며, 당사에서는 백신 항원의 면역원성을 높인 3세대 항원을 개발하였고, 면역증강제를 도입하여 백신 효능을 개선하였습니다.

자료: Hepatitis B Foundation

3) B형 간염 예방백신 CVI-HBV-001, CVI-HBV-002

① B형 간염 예방백신 개발 전략

당사에서는 B형 간염 예방백신을 2가지 형태로 개발하고 있습니다. 3세대 B형 간염 항원인 L-HBsAg에 면역증강제 alum을 포함한 CVI-HBV-001과 면역증강제 L-pampo®를 포함한 CVI-HBV-002를 개발하여 질환과 대상군의 목적에 적합하게 예방백신 및 치료백신으로 개발을 진행하고 있으며, 이에 대한 특허를 확보하고 있습니다.B형 간염 예방백신 CVI-HBV-001은 3세대 항원 L-HBsAg과 면역증강제 alum을 포함하는 백신으로 항원의 면역원성을 개선하여 접종횟수를 줄일 수 있음을 확인하였고, 면역증강제로 alum을 사용하므로 투여대상에 제약이 없이 영유아용 및 성인용 프리미엄 백신으로 개발이 가능합니다.3세대 항원 L-HBsAg과 면역증강제 L-pampo®를 포함하는 CVI-HBV-002는 현재 만성 B형 간염 환자를 대상으로 치료백신 임상시험을 진행 중이며, 예방목적으로는 성인용 2 도스 백신 및 무반응자군에서 방어효과를 유도할 수 있는 백신으로 개발 가능성이 있습니다.

[당사의 2가지 B형 간염 백신 제형]

CVI-HBV-001	CVI-HBV-002

용도	개선된 B형 간염 예방백신	만성 B형 간염 치료백신
개선된 B형 간염 예방백신

항원	preS, S를 포함하는 3세대 항원
L-HBsAg	preS, S를 포함하는 3세대 항원
L-HBsAg

면역증강제	alum	L-pampo®

대상	영유아, 성인	성인

경쟁력	- 면역증강제 alum 사용을 통해 전연령층 사용가능 (신생아용 프리미엄 백신 개발)
- 면역원성이 개선된 3세대 항원 포함
- 기존 제 2세대 백신 대비 효능 우수 (임상 결과 보유)	- 면역증강제 L-pampo®를 포함하여 강력한 면역반응 유도 가능
- 세포성 면역반응 : 치료백신
- 체액성 면역반응 : 무반응자용 예방백신
- 면역원성이 개선된 3세대 항원 포함
- 백신 효능 극대화 (2dose 백신, 무반응자용 백신 개발)

② B형 간염 예방백신 CVI-HBV-001의 임상시험 결과

B형 간염 예방백신 CVI-HBV-001의 반응성(reactogenicity)과 안전성(safety) 그리고 면역원성(immunogenicity)을 평가하기 위한 1/2a상 임상시험을 완료하였습니다. 백신 1차 투여 후에 항체 유도에 있어 boosting 효과가 나타나지 않았던 대상자(무반응자)들에게 CVI-HBV-001을 추가 투여한 결과, 방어효과가 유도됨을 확인하였습니다.

이를 통해 기존 백신으로는 방어효과가 유도되지 않는 무반응자를 위한 예방백신 개발 가능성을 확인하였고, 3세대 항원과 면역증강제 L-pampo®를 포함한 CVI-HBV-002로 무반응자 대상 프리미엄 예방백신 개발을 추진하고 있습니다.

③ 프리미엄 예방백신 CVI-HBV-002의 개발 계획 현재 만성 B형 간염 치료백신으로 개발하고 있는 CVI-HBV-002는 pre-S와 S항원을 모두 포함하는 3세대 백신항원과 강력한 면역증강제 L-pampo®로 구성되어 있어 기존 2세대 예방백신이나 alum을 면역증강제로 사용하는 CVI-HBV-001 보다 백신 효능이 월등히 우수합니다. 신규 면역증강제를 포함하고 있어 영유아용 백신에는 사용에 제약이 있으나 기존 2세대 예방백신으로는 방어효과가 유도되지 않는 성인 무반응자를 대상으로 개선된 B형 간염 예방백신 개발을 추진하고 있습니다.

기존 2세대 B형 간염 예방백신을 6회 이상 투여한 후에도 방어효과가 유도되지 않은 무반응자를 대상으로 신규 면역증강제가 포함된 B형 간염백신 CVI-HBV-002를 투여하여 안전성과 면역원성을 확인하기 위한 1상 임상시험계획을 2020년 12월에 신청하여 2021년 상반기에 임상시험계획을 승인받아 B형 간염 프리미엄 예방백신 1상 임상시험을 진행하고 있습니다.

(라) 대상포진 백신 CVI-VZV-001

1) 대상포진 개요

① 대상포진과 PHN(포진후 신경통)

대상포진(herpes zoster, shingles)은 수두-대상포진 바이러스(varicella zoster virus, VZV)에 의한 질병으로 수포를 동반한 발진이 몸의 한 쪽에 띠 모양으로 나타나는 것이 특징입니다. 어릴 때 수두-대상포진 바이러스에 감염되면 전신 발진이 특징인 수두를 일으키고, 수두가 완치된 후에도 바이러스는 없어지지 않고 신경절 등에 잠복감염 상태로 있다가 면역력이 저하되면 재활성화되어 대상포진을 일으키게 됩니다.

면역력감소의 원인은 고령, 스트레스, 외상, 악성종양, 감염 그리고 항암치료나 장기이식 등으로 인한 면역억제제 투여 등과 같은 면역저하상태 등이 있으며 이에 따라 대상포진은 50세 이상 성인 특히, 고령층에서 발병률이 높습니다.

자료: 임상진료지침정보센터, 2015 Nature Reviews vol.1대상포진은 수포가 발생한 부위에 극심한 통증을 유발하게 되는데 의학적 통증 척도(SF-MPQ)에 따르면 대상포진은 통증 22점으로 수술 후 통증(15점), 산통(18점)보다 심하며, 환자의 96%는 급성통증을 경험하게 됩니다. 보통 2주 정도 지나면 회복되어 증상이 좋아지나, 피부병변 발생 3~6개월 후에도 통증이 수개월 또는 수년 동안 남아있는 경우가 있는데 이를 '포진후 신경통(postherpetic neuralgia, PHN)'이라 하며 조절이 매우 힘든 심각한 합병증입니다. 고연령은 대상포진 합병증인 PHN으로 진행되는 주요 요인으로 작용합니다. 그 외에도 급성기 통증과 발진이 심했던 경우나 면역저하자(암환자 등)에 발생한 경우에 PHN으로 진전될 가능성이 높습니다.

자료: 헬스조선뉴스 자료 재가공, 건강보험심사평가원

② 글로벌 대상포진 환자 분포

임상진료지침정보센터 자료에 따르면 대상포진 발병 비율은 건강한 사람 1천명당 1.2~3.4명인 반면, 65세 이후에는 1천명당 3.9~11.8명으로 증가하여 PHN의 발병위험이 고령 환자에서 높다고 보고되었습니다(대상포진 및 PHN 발병률 조사 연구 49건 분석 결과). 이에 따라 다수 국가에서 50세 이상 성인을 대상으로 대상포진 예방백신 접종을 필수로 규정하거나 권고하고 있습니다.

③ 국내 대상포진 및 PHN 환자 분포

[대상포진 환자]국내 대상포진의 발병 비율은 건강한 사람 1천명당 5.1 ~ 12명으로 전 세계 평균에 비하여 높은 편입니다. 건강보험심사평가원의 자료에 따르면, 국내 대상포진 진료인원은 2014년 약 65만 명에서 2016년 약 69만 명, 2019년에는 약 74만 명으로 증가하여 연평균 증가율이 약 3%에 달하는 것으로 조사되었습니다. 대상포진 질환 건강보험 진료비용은 2014년 1,170억원에서 2019년 1,687억 원으로 늘어 연평균 7.6% 증가하고 있습니다. 따라서, 대상포진 환자의 급증으로 인한 의료비용의 증가를 막기 위해서는 예방백신 투여로 발병 예방이 중요합니다.

대상포진 발병의 연령별 분포는 2003년~2010년 사이의 조사에서는 60대가 가장 많고, 70대, 50대의 순으로 조사되었으나 발병 연령이 점차 낮아져서 2019년의 조사에서는 50대, 60대, 40대, 30대 및 70대의 순으로 환자수가 많은 것으로 조사되었습니다. 최근에는 젊은 층에서도 발병률이 높아져 20~30대 환자의 비율이 빠른 속도로 증가하고 있는 것으로 조사되었습니다.

자료: 건강보험심사평가원

[국내 PHN 환자]대상포진 환자 중에서 만성통증인 PHN으로 진행되는 주 원인은 60세 이상 고령, 기저질환, 면역력 저하, 대상포진 발생 초기에 통증이 매우 심하고 오래 지속된 경우 등이 있습니다.연도별 PHN의 발병비율은 인구 천명당 2014년에 2.7명이었으나 2019년에는 3명을 넘어섰습니다. 건강보험심사평가원의 자료에 따르면 국내 PHN 진료인원은 2014년 약 13만명이었으나 2018년 15만명, 2019년 16만명으로 점차 증가하는 것으로 조사되었습니다. PHN 질환 건강보험 진료비용은 2014년 246억원에서 2019년 356억 원으로 늘어 연평균 7.6% 증가하고 있습니다. 따라서, PHN 환자의 급증으로 인한 의료비용의 증가를 막기 위해서는 PHN의 예방과 치료가 매우 중요합니다.

2019년 PHN 발병의 연령별 분포는 40대에서 일부 발생하지만, 50대부터 확연히 증가세를 보여 60대 이상은 50%이상의 발병률을 보입니다. 또한 환자 수는 60대, 70대, 50대 및 80대 순으로 많은 것이 조사되었습니다.

자료: 건강보험심사평가원④ 글로벌 대상포진 시장규모

대상포진 백신 시장을 장악하고 있는 GSK Shingrix의 2020년 매출규모는 약 20억 파운드이며, 향후 향상된 효능과 높은 안전성을 겸비한 제품이 출시될 경우, 대상포진 백신 시장은 매우 빠르게 성장할 것으로 예상됩니다.

자료: GSK annual report 2020

⑤ 포진후 신경통(PHN) 치료 및 한계

현재 대상포진의 치료에는 acyclovir, famciclovir 등 항바이러스제를 사용하고 있습니다. 합병증인 PHN의 치료는 국소마취제, 마약성 진통제 등을 활용하여 통증완화 등 진통효과에만 집중되고 있어 근본적인 치료방법이 아니며, 완전한 치료제는 없는 상황입니다. 또한 침습적 시술 등을 통한 통증 치료가 시행되기도 하지만 효과가 제한되어 있습니다.

자료: 임상진료지침정보센터

2) 대상포진 백신 CVI-VZV-001

당사의 대상포진 백신CVI-VZV-001은 재조합 gE항원과 리포좀 형태의 면역증강제 Lipo-pam®으로 구성되어 있습니다.

상용화된 대상포진 백신과 효능을 비교한 동물면역실험에서 CVI-VZV-001의 우수한 효능을 확인하였습니다. 약독화 생백신인 Zostavax에 대비하여 CVI-VZV-001이 세포성 면역반응의 지표인 IFN-γ ELISPOT을 높게 유도하였고 cytokine IFN-γ, TNF-α, lL-2를 모두 분비하는 polyfunctional CD4+ T cell 유도능이 우수하였습니다. 면역증강제 AS01을 포함한 재조합 백신인 Shingrix와 비교하여 동등 이상의 효능을 보였으며, cytokine IFN-γ, TNF-α, lL-2를 모두 분비하는 polyfunctional T cell을 유도하는 효능이 월등하였습니다.

※ 자체실험결과

GSK의 Shingrix는 임상연구를 통해 대상포진 예방 효과가 약독화 생백신에 비해 월등하게 높음이 확인되었으나 면역증강제(AS01)에 의한 부작용 (통증, 근육통, 피로, Flu-like symptom)이 큰 것으로 보고되었습니다.

반면에, CVI-VZV-001에 포함된 면역증강제 Lipo-pam®의 면역증강물질인 L-pampo®는 B형 간염 치료백신(CVI-HBV-002)의 임상시험을 통해 안전성이 입증되었고, 면역증강제에 의한 중대 이상반응이 보고되지 않았습니다. 따라서 CVI-VZV-001은 향상된 효능을 보이면서 부작용은 최소화할 수 있는 백신으로 개발이 가능할 것으로 예상됩니다.

CVI-VZV-001는 세포/동물모델 독성시험을 완료하여 독성 문제가 없음을 확인하였습니다.본 보고서 작성 기준일 현재 해당 백신의 임상시험 관련 진행상황은 아래와 같습니다.

구분	내용

임상시험 단계	제1상 임상시험계획승인(IND) 신청

임상시험계획승인(IND) 신청일	2021.08.31

임상시험계획승인(IND) 취하일	2022.02.21

임상시험계획승인(IND) 재신청일	2022.05.10

임상시험계획승인(IND) 승인기관	한국 식품의약품안전처

해당 백신은 2021년 08월 31일 제1상 임상시험계획(IND)을 신청하여 승인 대기중 한국 식품의약품안전처의 자료 보완이 있었으며, 보완 요청자료를 영국 생물의약품분석수탁기관(CRO)인 SGS Vitrology社에 의뢰하였으나 코로나19로 영국 CRO의 분석업무가 지연되어 자진 취하 하였습니다.회사는 2022년 5월 보완 요청자료를 모두 확보하여, 2022년 5월 10일 임상시험계획승인(IND)을 재신청 하였습니다.

(2) 사업 영역의 확장성

만성 B형 간염 치료백신, B형 간염 예방백신, 대상포진 백신과 같은 감염성 질환의 예방 및 치료백신 제품뿐만 아니라 암의 면역치료 분야로 사업을 확장하고 있습니다.

(가) 항암백신1) 항암백신 개요

① 면역치료제의 중요성

항암제는 1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제로 구분되며 항암치료 분야에서 정상세포 손상, 내성 등의 한계가 존재하는 1세대와 2세대 항암제보다 효과가 높고 부작용이 적은 3세대 면역항암제의 중요성이 부각되고 있습니다.면역치료(immunotherapy) 종류는 단일클론항체, 면역조절제, 항암백신, 면역관문억제제, 항암 T세포 치료제로 구분됩니다.

자료: 한국일보 그림 재가공 / 국내외 항암제 개발 동향 및 시사점 (2019)

② 항암백신의 정의 및 중요성

항암백신은 암항원과 면역증강제로 구성되며, 암항원을 항원제시세포(APC)가 인식하게 되고 종양 특이적 T cell의 분화 및 증식을 유도하며 면역증강제를 통해 이러한 면역반응이 강력하게 활성화됩니다. 활성화된 T cell이 암항원을 발현하는 암세포를 인식하고 결합하여 파괴함으로써 항암효과를 나타냅니다.

항암백신은 cytotoxic T cell 분화 증식을 포함한 암항원 특이적 면역반응을 일으켜 암세포를 파괴하여 암의 진행을 늦출 뿐만 아니라 암항원에 대한 면역 메모리를 통해 암의 재발을 방지하고, 독성이 낮아 다른 항암치료 또는 면역치료와 병용치료가 가능하여 치료효능을 극대화할 수 있다는 장점이 있어 암 면역치료(immunotherapy) 분야에서의 중요도가 확대되고 있습니다.

③ 항암백신의 종류와 장단점

항암백신은 종양 항원을 기반으로 사용하거나 종양 세포 자체를 항원으로 사용하여 종양 세포 특이적인 면역 반응을 유도합니다. 이러한 항암 백신의 종류로는 펩타이드 기반 백신, 핵산(DNA/mRNA) 기반 백신, 바이러스 벡터 기반 백신, 종양 세포 백신 등이 있습니다.

종양 항원 에피토프의 아미노산을 합성한 펩타이드기반 백신은 가격이 저렴하고 생산이 용이하다는 장점이 있는 반면에 면역효능이 약하다는 단점이 있습니다. 다양한 암항원에 대한 펩타이드조합 및 강력한 면역증강제와의 병용하는 방법을 통해 낮은 면역효능의 한계를 극복할 수 있습니다.

암세포 특이적 항원을 코딩하는 핵산(DNA/mRNA) 기반 백신은 가격이 저렴하고 생산이 용이하다는 장점을 가지고 있지만 임상에서 전달 효율이 낮아 면역효능이 낮다는 단점이 있습니다. 이를 극복하기 위해 효과적으로 체내에 유전자를 전달할 수 있는 전달체의 개발이 연구되고 있습니다.

바이러스 벡터 기반 백신은 아데노바이러스 등의 바이러스 벡터를 운반체로 하며, 면역 효능이 높지만 부작용이 심하며 바이러스 벡터 자체에 대한 면역반응이 유도될 수 있다는 단점을 가지고 있습니다.

환자로부터 분리한 암세포를 사멸하여 투여하는 종양 세포 백신은 다양한 암항원에 대한 면역이 유도된다는 장점을 가지고 있지만 낮은 면역효능과 안전성이 낮다는 단점을 가지고 있습니다.

④ 펩타이드 항암백신 개발 현황 및 한계

다양한 펩타이드 항원과 GM-CSF, Montanide ISA 51, Poly ICLC 등의 면역증강제로 구성된 펩타이드 항암백신의 임상시험이 현재 다수 진행 중에 있지만 임상시험에서 효능이 충분하지 않아 개발을 중단하거나 상용화되지 못하는 등 개발이 미진한 상황입니다.

자료: Cancer Vaccines: Adjuvant Potency, Importance of Age, Lifestyle, and Treatments, Front. Immunol., 17 February 2021

많은 펩타이드 항암백신 파이프라인들은 다수의 임상시도에도 불구하고 단일표적/다중표적 펩타이드 백신 제형의 한계와 GM-CSF, Montanide ISA 51, Poly ICLC 등 면역증강제의 낮은 효능으로 인하여 실패하고 있습니다.

따라서 암항원에 대한 세포성 면역 반응을 충분하게 유도할 수 있는 강력한 면역증강제와 멀티표적의 펩타이드 항원을 함께 사용하는 것이 성공적인 펩타이드 항암 백신 개발에 필수적입니다.

2) 당사 항암백신 개발 전략 및 효능

① 타겟암종별 최적화된 항암백신의 개발 전략

당사는 돌연변이에 의해 발현된 암항원에서 유래한 주요 펩타이드 조합 중 타겟 암종별 최적 조합을 발굴하여 펩타이드 항암백신을 개발하고 있습니다. 다양한 펩타이드 항원을 조합하여 사용하므로 단일표적에 대한 암회피 가능성을 줄일 수 있고, 면역증강제 L-pampo® (또는 Lipo-pam®)는 암 특이적 세포성 면역 반응을 활성화하고, 유도된 면역반응을 지속시키는 장점이 있습니다.

② 멀티 펩타이드 선정 및 항암백신 개발

당사에서는 hTERT, Survivin, Mage-A3, MUC1, NY-ESO-1, EGFRvIII 와 같은 다양한 종양항원에 대해 공통적으로 발현되는 다가의 펩타이드를 구성하고 여기에 면역 증강 효과가 뛰어난 L-pampo®를 활용한 다양한 제형을 추가하면 매우 효과 높은 바이오마커 기반의 혁신 항암신약을 개발할 수 있습니다. 이는 초기 임상에서 면역반응군(Immune-responder)을 검사하여 후기 임상에 적용할 계획으로 높은 임상 성공률과 빠른 상용화 및 조기 기술이전을 기대할 수 있습니다.

자료: 보건복지부 2017년 국가암등록통계

③ 펩타이드 항암백신에 대한 면역증강제 L-pampo®의 면역증강 효과

펩타이드 항암백신 전문 개발사인 애스톤사이언스는 유방암 관련하여 Th1 세포 특이적인 종양 공통 항원 단백질로부터 사람 면역세포를 이용한 스크리닝을 통하여 2종의 암 특이 펩타이드 항원을 개발하였습니다. 그러나 펩타이드 단독으로는 체내 안정성 및 항암 효과가 충분하지 않아서 당사의 면역증강제 L-pampo® 또는 상업적으로 판매/임상 중이며 기존 항암백신 연구에 많이 사용되는 면역증강제를 혼합한 항암백신으로 동물모델에서의 면역반응 유도 효과를 비교하였습니다.이를 통해 당사 면역증강제 L-pampo®가 세포성 면역반응을 월등히 높게 유도하고 펩타이드 항암백신의 효과를 극대화할 수 있는 면역증강제임을 확인하였습니다. 당사 면역증강제 L-pampo®의 다른 면역증강제 대비 매우 우수한 동물실험 결과를 기반으로 애스톤사이언스와 총 2,031억원 계약규모의 기술이전 계약을 체결하였습니다.또한 L-pampo®를 포함한 항암백신 및 면역관문억제제를 각각 또는 병용투여하여 면역유도 효능을 평가하였습니다. 이를 통해 L-pampo®를 포함한 항암백신이 T cell 생성능을 증가시키고 유의성 있게 암 성장 억제 및 생존율을 증가시키며, 면역관문억제제와의 병용투여에 의해 암 치료 효과를 향상시킬 수 있음을 확인하였습니다.

(나) 면역항암치료제1) 면역항암치료제 개요

① 면역관문억제제 정의 및 허가제품

CTLA-4, PD-1, PD-L1 등의 면역관문단백질(Immune checkpoint protein)은 면역세포의 분화, 증식, 활성을 억제하는 기능을 하는데, 특정 면역관문단백질들은 암세포에서도 발현되어 암 특이적 T 세포를 비활성화시킴으로써 암세포가 면역시스템 공격을 회피하게 됩니다.

면역항암제 중 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)는 암세포에 발현된 면역관문단백질의 면역회피 기능을 억제하고 면역반응을 다시 활성화시켜 암세포를 제거할 수 있도록 합니다. 2011년 BMS의 Yervoy 허가를 시작으로 현재까지 총 7개의 면역관문억제제가 허가되었습니다. 최근 항암제 분야에서 면역관문억제제가 주도해 나가고 있습니다.

② 면역관문억제제의 한계

면역관문억제제 치료에 대한 내성을 보이는 암환자들은 치료 반응이 전혀 없이 종양이 커지는 일차내성, 치료 반응이 늦지만 궁극적으로 종양이 커지는 적응내성, 초기에 치료 반응이 나타나 종양 크기가 줄어들지만 감소세가 유지되지 못하고 다시 종양 크기가 커지는 획득내성의 내성 패턴을 보입니다. 내성 등의 이유로 면역관문억제제는 암종이나 환자에 따라 항암효과가 다르게 나타나며, 단독 치료 시 환자의 30%에서만 강한 효과를 보이고 나머지 70%의 환자에게서는 치료 효과가 낮습니다.

③ 면역관문억제제의 효능 개선방안

면역관문단백질의 발현에 차이가 있는 경우, 바이오마커를 통해 치료 반응자와 무반응자를 구분하고 반응이 있을 것으로 예상되는 면역관문억제제를 선택함으로써 치료 효과를 높일 수 있습니다.

암항원의 제시 정도가 약한 경우, 암항원 노출 증가를 통한 암 특이적 면역반응을 개선, 저면역원성에서 고면역원성으로의 암 미세환경 리모델링을 통한 반응률 향상 등의 방법으로 면역관문억제제의 한계를 극복할 수 있습니다.

④ 면역관문억제제 병용요법

면역관문억제제의 한계를 극복하기 위해 화학항암제, 표적항암제, 항암바이러스, 면역증강제 등 다양한 항암기전을 갖는 치료제들을 병용적으로 사용하는 임상시험이 많이 증가되고 있습니다.

면역관문억제제와 TLR 리간드 면역증강제를 병용투여 하는 경우, 면역관문억제제의 한계를 극복하고 항암효과를 극대화할 수 있습니다. 대부분의 면역세포에서 발현된다고 알려져 있는 TLR이 암세포에서도 발현되고 있으며, TLR 리간드 면역증강제는 암세포 사멸을 유도하여 암항원뿐만 아니라 DAMPs 등의 세포 사멸 인자들을 분비하여 종양 특이적인 면역활성을 유도함으로써 강력한 항암치료효능을 나타냅니다.또한 TLR 리간드 면역증강제는 메모리 면역세포를 통해 지속적인 암 특이적 면역을 유도하여 암의 재발 및 전이를 억제하고 부작용 및 내성이 적다는 장점이 있습니다.

자료: Eur J Immunol, 2007, 37:3311-3318 /Nature Reviews Immunology, 2009, 9:353-363

2) 당사 면역항암치료제 개발 전략 및 효능

① 면역증강제 L-pampo®와 면역관문억제제 병용투여

치료 초기에 치료반응이 나타나지 않고 질병이 진행하는 일차 내성을 보이는 환자의 경우, 항원제시 및 T세포 감작이 잘 일어나지 않는 저면역원성 종양에 해당됩니다. 내성 극복을 위해 고면역원성 종양환경으로의 전환이 필요하며, TLR 리간드가 종양환경을 고면역원성으로 변화시키며 면역원성을 증강시키는 역할을 합니다. TLR 리간드는 항암 면역치료의 효과를 증강시킬 수 있습니다.

따라서 TLR 리간드 복합체인 L-pampo®에 의한 면역원성 세포 사멸유도, 강력한 Th1반응을 통한 면역세포 활성화, 고면역원성으로의 종양환경 전환을 통해 면역관문억제제의 한계인 암세포의 면역회피를 극복하여 임상에서 항암 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 기대됩니다.

마우스 대장암 모델에서 면역증강제 L-pampo®를 종양 내 투여하여 종양세포 사멸과 종양내 미세환경을 고면역원성으로 리모델링 할 수 있음을 확인하였습니다. 이러한 결과를 바탕으로 산업통상자원부 바이오산업핵심기술개발사업 중 면역치료제 효과 증대 목적 병용투여요법 최적화 기술과 제품 개발분야에 과제가 선정되어 TLR 계열 면역증강제 L-pampo®를 이용한 면역항암제 개발을 가속화하고 있습니다.

자료: HJ Chon et al., Clinical cancer research, 2018 모식도 그림 재가공

② 동물모델에서 면역증강제 L-pampo® 항암 효능 확인

당사의 면역증강제 L-pampo®를 단독 또는 면역관문억제제와 병용투여한 동물 실험 결과, 종양 성장을 억제하였으며 CD8+ T cell 증가와 Treg cell 감소가 관찰되었습니다. 이를 통해 종양 내 L-pampo®가 종양 미세환경을 고면역원성으로 리모델링하여 항암 면역반응을 유도하고 암세포를 사멸함을 확인하였습니다.

(3) 사업화 전략

당사는 독자 개발한 면역증강제 플랫폼을 활용하여 미충족 수요가 높은 감염성 질환 및 항암 분야에 대한 치료 및 예방백신 파이프라인을 개발하고 있으며, 개별 백신 파이프라인에 대한 기술이전뿐만 아니라 면역증강제 복합 신약 공동 개발 등 유연한 방식으로 기술 사업화를 계획하고 있습니다.

당사의 파이프라인 중 가장 앞선, 2b상 임상시험 단계의 만성 B형 간염 치료백신 CVI-HBV-002은 만성 B형 간염 환자에서 기능적 완치(functional cure: HBsAg의 seroclearance)라는 최종 치료 목적을 달성하기 위한 병용치료 타겟으로 높은 잠재력을 갖고 있습니다. 따라서 항바이러스 신약이나 면역치료제를 개발하는 글로벌 제약사 및 바이오텍과 기술이전 또는 공동 연구개발 논의를 활발히 진행하고 있습니다.

시판 중인 기존 대상포진 예방백신의 임상 결과 및 당사의 비임상 효력 시험 결과를 기반으로 당사의 두번째 주력 파이프라인인 대상포진 백신 CVI-VZV-001이 대상포진을 예방하고 포진후 신경통(Postherpetic Neuralgia; PHN)으로 진전을 막는 강력한 잠재력을 가질 것으로 판단되고 있습니다. 이를 바탕으로 효과적인 면역증강제를 통해 낮은 효과를 개선하고자 하는 약독화 백신을 가진 글로벌 제약사와, 재조합 백신의 심각한 통증 부작용을 줄이고 효과 및 안전성이 개선된 예방백신을 개발하고자 하는 글로벌 제약사와 기술이전 또는 공동 연구개발 논의를 활발히 진행하고 있습니다.

(4) ㈜차백신연구소 경쟁력

당사가 자체 개발한 효과적인 면역증강제 L-pampo®, 리포좀 형태의 면역증강제 Lipo-pam®은 백신 타겟에 따라 요구되는 효과적인 면역반응(예를 들면 체액성 또는 세포성 면역반응으로 조절)을 유도할 수 있으며, 백신 항원에 따라 필요한 경우 운반체 역할도 할 수 있어 다양한 백신에 적용이 가능합니다. 당사는 우수한 면역증강제 플랫폼을 기반으로 일반적인 필수접종 백신이 아닌 프리미엄 백신, 예방이 아닌 질병을 치료를 목적으로 하는 치료백신, 난치성 암을 치료하는 항암백신을 개발하고 있습니다.당사는 아직 허가된 제품이 없는 만성 B형 간염 치료백신을 개발하고 있으며, 임상에서의 장기추적을 통해 HBsAg 감소 효과가 확인되었고 현재 임상시험 2b상 진행 중에 있습니다. 기존 2세대 B형 간염 예방백신은 접종 횟수가 많고 기간이 길고 고위험군 및 무반응자에게서 방어효과가 유도되지 않는 한계가 있으며, 이를 극복하는 B형 간염 예방백신을 개발하고 임상시험 1상 진행 중에 있습니다. 대상포진 합병증인 PHN으로 진전을 억제하는 대상포진 치료백신과 향상된 효능과 통증 부작용이 없는 대상포진 예방백신을 개발하고 있습니다. 이와 같이 unmet medical needs을 충족시키는 도전적이고 혁신적인 first-in-class, best-in-class 백신 제품을 개발하고 있습니다.

또한 개발중인 백신 파이프라인은 시장규모가 크고 신규시장 창출이 가능하므로 시장성에서도 경쟁력을 갖추고 있습니다.

다. 경쟁 현황 (1) 만성 B형 간염 치료백신

(가) 만성 B형 간염 치료제 기전 및 개발 동향

현재 만성 B형 간염의 표준치료제인 Entecavir, Tenofovir disoproxil fumarate, Tenofovir alafenamide, Besifovir 등은 핵산유도체(nucleot(s)ide analog)로서 B형 간염 바이러스의 pregenomic RNA가 DNA로 전환되는 과정에 작용하여 정상적인 DNA가 만들어지는 것을 방해하는 reverse transcriptase inhibitor입니다.

하지만 현재 사용중인 항바이러스제 치료는 완치가 어려워 최근에는 새로운 기전의 항바이러스제가 개발되고 있으며, 다른 한편으로는 환자들의 약화된 면역세포들을 활성화시켜 HBsAg의 감소를 이끄는 전략의 면역치료제들이 개발되고 있습니다. 현재 개발중인 항바이러스제의 종류로는 바이러스의 mRNA와 결합하여 작은 단위로 분해하여 단백질 합성을 저해하는 RNA interference와 유전 물질을 감싸는 capsid를 정상적으로 만들지 못하게 하는 capsid inhibitor 등이 있습니다.

또한 개발중인 면역치료제로는 사이토카인, 선천면역(innate immunity)을 활성화하는 Toll-like receptor 리간드 등과 항원을 투여하여 적응면역(adaptive immunity)을 조절하는 치료백신 등이 있습니다.

(나) 만성 B형 간염 치료백신 개발의 필요성

기존 항바이러스제의 치료 한계와 만성 B형 간염 환자에서 B형 간염 바이러스 특이적 T세포 활성이 낮아져 있어 바이러스 수치가 다시 증가하는 리바운드 문제를 해결하기 위해 최근 만성 B형 간염 치료를 위한 면역치료제 개발이 활발하게 이루어지고 있습니다.

자료: Dr. Harry LA Janssen et al., Lancet 2005; 365: 123-29당사가 개발하고 있는 치료백신 CVI-HBV-002는 면역원성이 우수한 L-HBsAg과 강력한 면역증강제를 함께 투여해 줌으로써 환자들의 면역관용을 해소하고, T세포를 활성화하여 B형 간염 바이러스에 대한 적응면역을 유도하고 이를 통하여 바이러스를 제거하는 것을 목표로 합니다.

(다) 만성 B형 간염 치료백신 경쟁 현황

만성 B형 간염 치료백신은 아직 허가된 제품이 없으며, 당사의 CVI-HBV-002는 2b상 임상시험 진행 중으로 개발단계에서 앞서 있습니다. Altimmune과 Tasly에서 2상 임상시험, Brii Bioscience에서 1b/2a상 임상시험, GSK, Vaccitech, AiCuris, Inovio 등에서 임상 1상을 진행중이나 대부분의 치료백신들은 낮은 유효성으로 인해 진행이 미진한 상황입니다

(2) B형 간염 예방백신(가) 전통적인 B형 간염 예방백신

대표적인 B형 간염 예방백신인 GSK의 Engerix-B는 2세대 재조합 항원 (HBsAg)과면역증강제 alum으로 구성되어 있습니다. Engerix-B를 포함한 대부분의 B형 간염 예방백신은 첫 접종, 1개월 후 두 번째 접종, 5개월 후 마지막 접종하는 일정(0, 1, 6월)으로 총 3회 접종하여야 방어효과가 유도됩니다. 6개월에 걸친 3회 접종은 접종횟수가 많고, 접종 기간이 길기 때문에 3차 접종까지 완료하지 못하는 경우가 발생하여 백신의 편의성이 낮은 편입니다.

[해외 대표적인 B형 간염 예방백신]

Conventional Recombinant Vaccine

Product
(개발사)	Engerix-B (GSK)	Recombivax HB (Merck Co.)

Antigen	HBsAg	HBsAg

Adjuvant	Alum (Aluminum hydroxide)	Alum (Aluminum hydroxyphosphate sulfate)

허가년도	1989(US)	1986(US)

허가대상	소아, 성인	소아, 성인

용법 용량	*소아~19세 : 10μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)
*20세 이상 : 20μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)
*4회(0, m1, m2, m6): 투석 환자	*소아~19세 : 5μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)
*20세 이상 : 10μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)

국내는 신생아 예방접종 사업을 실시함에 따라 해마다 영유아의 97% 이상이 B형 간염 예방접종을 완료하고 있습니다. 2013년 기준, 국내 B형 간염 예방백신 시장점유율은 헤파박스가 60%, 유박스비주가 30%, 헤파뮨주가 10%를 보였습니다. 2021년 현재 국내 기업이 허가 받은 B형 간염 예방백신은 SK바이오사이언스의 헤파뮨주, ㈜LG화학의 유박스비주 밖에 없습니다. 국내 제품 역시 2세대 재조합 항원 (HBsAg)과 alum을 포함한 2세대 재조합 백신으로 성인의 경우 20μg/dose, 신생아 및 유, 소아의 경우 10μg/dose로 총 3회(0, 1, 6월)에 걸쳐 접종을 완료합니다.

[국내 B형 간염 예방백신]

Conventional Recombinant Vaccine

Product(개발사)	Euvax-B(LG화학)	Hepamune
(SK Bioscience)	Hepamune Prefilled Syringe(SK Bioscience)

Antigen	HBsAg

Adjuvant	Alum

허가년도	1995(국내)	1998(국내)	2012(국내)

허가대상	신생아 및 유·소아 성인	성인

용법 용량	성인: 20μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)성인 외:20μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)	20μg/dose*3회(0, 1개월, 6개월)

(나) 효능이 개선된 B형 간염 예방백신

백신항원의 면역원성을 개선한 사례로 VBI의 Sci-B-Vac이 있습니다. preS 항원이 포함된 3세대 재조합 항원과 기존 면역증강제인 alum을 포함하고 있으며, 접종횟수는 3회로 개선되지 않았습니다. 임상시험을 통해 고위험군에서 기존 2세대 예방백신 대비 방어효과를 높게 유도함이 확인되었습니다.

면역증강제를 사용하여 백신 효능을 개선한 사례로 GSK의 Fendrix와 Dynavax의 Heplisav-B가 있습니다. 2005년 유럽에서 승인받은 Fendrix는 기존 2세대 항원에 신규 면역증강제 AS04(MPL+alum)를 포함하는 개량형 B형 간염 예방백신으로, 15세 이상 신장질환자(혈액 투석환자)용으로 허가 받았습니다. 2017년 미국에서 허가 받은 Heplisav-B는 기존 2세대 항원에 신규 면역증강제 CpG ODN을 사용하여 2회 접종만으로 방어효과를 올릴 수 있는 성인용 백신입니다. Fendrix가 고위험군에서만 허가를 받은 반면에 Heplisav-B는 일반 성인용 백신으로 허가를 받았습니다. 따라서 Heplisav-B의 2018년 매출 US＄3.6 million에서 2019년 매출 US＄34.6 million로 성장세를 보이는 등 향후 시장점유율이 높아질 것으로 예상됩니다.

자체 개발한 3세대 항원 L-HBsAg과 면역증강제 L-pampo®를 포함하는 CVI-HBV-002는 면역원성을 개선하고 효능을 높여 성인용 2도스 백신 및 무반응자용 백신으로 개발되고 있습니다. 3세대 항원 L-HBsAg과 면역증강제 alum을 포함하는 CVI-HBV-001은 안전하고 효능이 높은 영유아 및 성인용 백신으로 개발하고 있습니다.

(3) 대상포진 백신

당사의 CVI-VZV-001는 재조합 단백질 항원과 강력한 면역증강제 Lipo-pam®로 구성되어 안전성 및 면역원성이 개선되고 우수한 효능을 보이는 재조합 백신으로 개발하고 있습니다.

(가) 약독화 생백신

약독화 생백신은 병원체의 병원성을 반복 계대 배양이나 다른 처리로 약화시키고 면역원성만 지니게 한 백신으로 수두백신과 동일한 바이러스주인 VZV Oka strain을 고농도로 포함합니다. 약독화 생백신의 생산을 위해서는 바이러스의 활성을 유지한 상태로 고농도 바이러스를 제조해야 하므로 단순 농축 공정이 아닌 고농도 배양 공정이 요구되며, 이러한 생산 과정의 어려움 때문에 원활한 제품의 생산 및 공급에 어려움이 있습니다. 또한, 살아있는 바이러스가 포함된 생백신이기 때문에 일부 제한적으로 사용될 수 있습니다.

상용화된 제품은 2006년 승인된 Zostavax (Merck Co.)와 2017년 말 국내에서 허가 받은 SK바이오사이언스의 Skyzoster가 있습니다.

(나) 재조합 백신

약독화 생백신은 백신효능이 전반적으로 충분하지 못하고, 특히 고령자에서 효능이 거의 없을 뿐 아니라 투여 대상에 제약이 있다는 점에서 안전성과 면역원성이 개선된 새로운 형태의 백신 개발이 필요합니다. 이러한 대안의 하나인 재조합 백신은 바이러스의 일부를 유전자 재조합 기술로 생산한 항원과 면역증강제를 사용함으로써 약독화 생백신 대비 안전성 및 면역원성의 개선이 가능합니다. 특히, 세포성 면역반응을 더욱 증가시킬 수 있는 면역증강제를 사용함으로써 생백신보다 우수한 효능이 기대됩니다.

상용화된 제품은 2017년 승인된 GSK의 Shingrix가 있으며, Shingrix는 재조합 gE항원과 세포성 면역반응을 유도할 수 있는 면역증강제 AS01을 사용함으로써 Zostavax에 비해 효능이 우수함이 입증되었습니다.

[Shingrix(GSK)의 특성 및 효과]Shingrix는 수두-대상포진 바이러스의 표면항원 중 하나인 당단백질 glycoprotein E (gE)의 일부를 동물세포에서 발현한 재조합 gE 항원과 면역증강제 AS01을 포함한 재조합 대상포진 백신입니다. 2017년 10월에 미국과 캐나다에서 50세 이상 성인들의 대상포진을 예방하는 용도로 허가를 취득하였고, 이와 함께, EU(2018), 호주(2018) 및 일본(2018), 중국(2019, 조건부허가)에서 허가 받았습니다.

Shingrix는 2015년 발표된 임상시험 결과에서 50~59세에서 대상포진의 발병위험을 96.6% 감소시킨다고 보고되었으며, 15,000명 이상의 대규모 임상시험을 통해 60~69세에서는 97.4%, 70세 이상에서는 91.3%, 80세 이상에서 91.4%의 방어효과를 보여 모든 연령에서 고르게 백신효능이 있음이 보고되었습니다. 또한, '포진 후 신경통 (PHN)'에 대해서도 50세 이상에서 91.2%, 70대 이상에서 88.8%의 예방효과가 있음이 보고되었습니다.

자료: Cunningham ALet al., N Engl J Med. 2016;375(11):1019-1032또한, 살아있는 바이러스가 아닌 재조합 단백질을 항원으로 사용하기 때문에 약독화 생백신과는 달리 면역력이 크게 약화된 환자에도 사용이 가능함을 여러 임상시험을 통해 확인하였습니다.

[Shingrix(GSK)의 한계점]

Shingrix는 우수한 효과에도 불구하고, 면역증강제 AS01에 포함되어 있는 면역증강물질 QS21로 인하여 접종 후 심한 통증 및 Flu-like symptom을 유발하는 문제가 있는 것으로 알려져 있습니다. 미국 CDC 바이러스성 질병 부서(Division of Viral Disease)의 의료 책임자인 Dr. Kathleen Dooling는 Shingrix가 신규 면역증강제(AS01)의 사용에 따른 발열 및 근육통 등의 증상으로 인해 투여 후 1-2일간 일상생활이 어려울 수 있음을 경고하였습니다.

자료: 미국 질병관리본부 CDC (Centers for Disease Control and Prevention)