일동제약 사업보고서 (2023.12)
7. 기타 참고사항

가. 업계의 현황

(1) 산업의 특성제약산업은 인간의 생명과 보건에 관련한 고부가가치 산업이자 지식기반 산업으로 원료 및 완제 의약품의 생산과 판매에서부터 신약개발을 위한 연구 등 모든 과정 을 포괄하는 첨단 부가가치산업입니다. 또한, 타 업종에 비해 기술 집약도가 꽤 높은 편이며 고도의 전문성과 함께 긴 투 자기간과 높은 위험을 수반하지만, 글로벌 블록버스터급 신약 개발에 성공할 경우 막대한 고부가가치 창출이 가능하므로 미래 성장산업으로 분류되고 있습니다. (2) 산업의 성장성세계 의약품 시장규모는 2017년 이후 연평균 5.3%대의 성장률을 유지하여 2021년에는 1조 2천8백억 달러를 기록하였고, 향후에도 이와 같은 추세로 지속 확대될 것으로 예상되고 있습니다. 국내 제약 시장 또한 2017년 이후 연평균 6.2%대의 성장률을 유지하여 2021년에는 179억달러를 기록하였고, R 성과 도출 사례의 증가와 정부의 제2차 제약산업 육성계획 등으로 성장세를 이어갈 것으로 예상됩니다.국내 제약회사, 바이오, CRO, 임상시험기관, 식품의약품안전청 등이 신약의 발견에 힘을 쏟는 한편 신약 개발을 뒷받침할 수 있는 여러 규정 등을 정비하고, 많은 전임상 및 임상시험 경험을 쌓을 수 있는 인적자원의 개발, 육성을 포함한 소프트웨어 등의 인프라를 구축하고 있습니다. 국내의 제약산업, 생물공학, 유전공학, 건강 서비스 산업 등 의료산업관련 고부가가치 산업은 앞으로 중요한 위치를 차지하는 산업으로 부상할것으로 전망됩니다.

(3) 경기변동의 특징제약산업은 국민의 건강과 직접적으로 연관된 의약품을 연구ㆍ제조하는 산업인 만큼 경기변동에 따른 민감도가 타 업종에 비해 낮은 편입니다. 최근 약업 경기는 단기적으로는 제도에 영향을 받지만 장기적으로는 국내 경제성장에 더 밀접하게 관련되어 왔습니다. 일반의약품의 경우에는 경기변동과 계절적 환경요인에 다소 영향을 받는 편이지만, 전문의약품의 경우 질병치료, 생명연장 등 필수재적인 재화성격으로 경기방어적인 특징을 갖고 있어 전반적인 경기변동에 대한 민감도는 여타 산업과 비교 시 다소 낮은 수준입니다.(4) 경쟁요소경제수준 향상에 따른 의료서비스 기대치 상승, 이에 부응하는 의약품 연구개발 활성화 등으로 꾸준히 성장해온 국내 제약시장은 약 400여개의 국내 제약사들과 약 40여개의 다국적 제약사들이 경쟁하고 있습니다. 대부분이 영세 중소 제약업체들로 그 중 매출액이 연 1,000억원 이상인 곳은 50여개에 불과한 실정입니다. KGMP제도 등의 실시로 업계내에서 경쟁력 없는 영세 제약업체는 어느 정도 정리가 되었으며 의약분업 시행 후 오리지날 브랜드 처방선호, 신약특허권으로 인한 시장선점 등의 요인으로 다국적외자기업들이 높은 성장을 시현하고 있습니다. 최근 정부의 약제비 절감정책에 따른 지속적인 약가재평가, 포지티브 약가제도 도입 및 한미FTA 협상타결로 인한 다국적 제약회사와 국내 제약회사의 차이가 나타날 것으로 예상되고 있습니다.(5) 자원조달상의 특성제약산업은 기초화학 공업의 산물을 원료로 하여 여러 단계의 합성과정을 거쳐 독특한 용도를 가진 화학물질을 생성하는 정밀화학적 특성을 가지고 있으며, 원료의약품은 정밀화학 산업분야 중 비중이 큰 분야로서 기술집약형 고부가가치 산업입니다. 국내 제약사들의 원료합성에 대한 새로운 공정 및 기술 개발이 활성화되면서 원료의약품의 국산화에 상당한 진전이 있었으며, 원료의약품GMP도입은 품질의 향상을 통한 해외시장 진출에 긍정적 요소로 평가되고 있습니다.

(6) 관련 법령 또는 정부의 규제 및 지원

관계법령	약사법,우수의약품 제조기준(KGMP), 향 정신의약품 관리법, 마약법우수의약품 유통관리기준 (KGSP), 제약산업 육성 및 지원에 관한 특별법 등

정부의 규제 및 지원	판매자 가격표시제(RPLS), 실거래가 상환제, 보험약가 규제,포괄수가제, 혁신형 제약기업 선정 및 지원 등

신약개발 연구지원	보건복지부에서 연구개발 및 신약개발 자금지원 등

나. 회사의 현황(1) 영업개황 및 사업부문의 구분

(가) 영업개황 (연결기준) 1) 매출액 : 600,757백만원 2) 영업이익 : -53,944백만원

제8기 영업이익률은 매출액 대비 -8.98%입니다. 3) 법인세차감전순이익 : -94,273백만원 4) 당기순이익 : -80,961백만원 5) 총자산 : 611,261백만원

(2) 국내 제약사 매출 순위(단위 : 백만원)

구 분	2022년	2021년	2020년

유한양행	1,775,847	1,687,810	1,619,865

녹십자	1,711,313	1,537,826	1,504,115

종근당	1,488,345	1,343,559	1,303,005

광동제약	1,431,545	1,338,182	1,243,770

한미약품	1,331,547	1,203,186	1,075,854

대웅제약	1,280,092	1,152,976	1,055,424

* 각 회사 공시내용의 매출액을 참고하였습니다.

(3) 시장의 특성 ① 시장규모는 약 29조원 규모이며 400여 제약사가 난립되어 있는 상황임. ② 의약품은 약사에 의해 판매되는 영양제 등 일반의약품과, 의사의 처방에 의해 판매되는 전문의약품으로 구분됨. ③ 제품력과 연구개발력이 뛰어난 외국계제약사들의 독자적인 사업강화로 국내 제약 시장의 잠식을 가속화 하고 있음. ④ 건강보험 재정 불안으로 인한 약가인하 요인이 상존하고 있음. ⑤ 대기업 및 석유화학, 음식료종의 제약 및 바이오산업에 투자를 확대하는 등 연구개발부문에 있어 산업간 경쟁체제가 형성되고 있음. ⑥ 정부의 포지티브 리스트 시스템으로 인한 약가인하압력 및 한미FTA로 특허권 강화등 제약환경이 급변할 수 있음. ⑦ 당사는 아로나민 류, 사미온, 후루마린 등의 기존 주요 의약품의 국내 매출을 유지ㆍ확장함과 동시에, 비오비타의 베트남 수출을 시작으로 향후 동남아시아 및 일본수출에 전력을 기울일 예정이며 신약 개발 및 상용화에도 힘쓰고 있음.

(4) 신규사업 등의 내용 및 전망

가) 당뇨병 치료제 IDG16177 (GPR40 Agonist)

(1) 당뇨병 시장현황

전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). 2020년 발행된 GlobalData 자료에 의하면, US, 5EU(France, Germany, Italy Spain, UK), APAC(China, India, Japan) 기준 당뇨병치료제 시장은 6.7%의 연평균성장률(2019~2029 10 yr CAGR)로 당사 약물의 예상 허가시점인 2029년에 $ 92 B(약 105조원)의 시장을 형성할 것으로 예상되었다. 또한, 2013년에 발행된 GlobalData 자료에 의하면 GPR40 agonist의 first line 약물의 매출을 2022년도 $ 1 B(약 1 조원) 수준으로 예상하였다.

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(2) GPR40 agonist 작용기전

GPR40 agonist가 췌장 베타세포의 표면에 발현되어 있는 GPR40 수용체(FFAR1)를 활성화시키면 PLC(Phospholipase C)가 활성화되어 IP3(Inositol trisphosphate)의 농도가 증가된다. IP3는 세포 내 칼슘저장고인 소포체의 IP3 수용체와 결합하여 세포질 내로 칼슘 유리를 촉진시킨다. 또한 PLC 활성화는 DAG(Diacylglycerol)를 생성시키는데, DAG는 filamentous (F-) actin remodeling에 관여하는 PKD(Protein kinase D)을 활성화시킨다. 세포 내 칼슘 농도 증가 및 F-actin remodeling으로 인슐린 분비가 촉진된다.

(3) IDG16177의 개발현황

GPR40 agonist은 포도당 농도에 의존적으로 인슐린을 분비시켜 저혈당에 대한 위험을 최소화할 수 있다. IDG16177 역시 동물실험에서 이를 증명하였다. 동일기전의 선행약물(TAK-875, 임상 3상에서 강력한 혈당강하 효과를 보였으나 간독성 문제로 개발이 중단됨)과 비교했을 때, 동물실험에서 당사의 후보물질이 TAK-875 보다 10배 낮은 용량에서 더 우수한 혈당강하 효과를 가지는 것을 확인하였다.

동물 모델에서 인슐린 분비 및 내당능 개선 효능을 확인하였고, 간독성에 대한 안전역을 확보하였다. 2021년 3분기에 건강인 대상 임상 1상 투약을 개시하였으며, 2022년 3분기 내 건강인 대상 임상1상을 완료하였다. 2022년 4분기 효력적 탐색을 위한 환자 대상의 임상1상 시험을 독일 식약처부터 승인 받았으며, 2023년 2분기 환자대상 임상1상 시험 투약을 완료 하였다. 2023년 3분기 결과자료를 분석하여 4분기 임상 1상시험을 완료 하였다.

나) MASH 치료제 ID119031166 과제(FXR agonist)

(1) FXR agonist 작용기전

핵수용체인 FXR(Farnesoid X receptor)은 담즙산(Bile acid, BA)과 지질대사에 연관되어 있는 약물 타겟이다.

간에서 FXR이 활성화되면 SHP(Small heterodimer partner)가 활성화되는데, 이는 콜레스테롤(Cholesterol)로부터 담즙산의 합성속도 결정에 주요한 역할을 하는 효소인 CYP7A1을 저해하여 담즙산 생합성의 네거티브 피드백 조절로서 작용한다. 활성화된 FXR은 담즙염 배설 펌프(Bile salt export pump, BSEP)를 활성화시켜 간에서 생성된 담즙산이 담세관으로 배출되는 것을 촉진시킨다.

장에서 FXR은 섬유 아세포 성장인자-19(Fibroblast growth factor-19, FGF-19)의 발현을 조절하고, FGF-19는 장에서 간으로 전달되는 신호체계에 관여하여 CYP7A1을 저해하는 역할을 한다.

따라서 FXR agonist는 담즙산의 생산을 저해하는 동시에 간에서 담즙산을 배출시켜 담즙산 축적으로 인한 독성을 막는 효과가 있다.

(2) 대사이상관련간염(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 의 시장현황

대사이상관련간염은 가장 흔한 만성 간질환의 하나로 미국 국립, 당뇨병, 소화기, 신장질환 연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK)에 따르면, 미국 성인의 약 1.5%~6.5%가 MASH 질환을 앓고 있는 것으로 추정된다. 이에 따라 MASH 관련 시장은 급격히 증가하고 있으며, GlobalData에서 제공한 데이터(2022.03)에 따르면, 미국을 포함한 주요 7개국 기준으로, 2021년 2,270억원 규모에서 2031년에는 약 36조원에 이를 것으로 전망되고 있다. 대사이상관련간염의 치료를 위해 전세계적으로 다수의 신약 과제가 활발히 진행되고 있음에도, 아직 허가 사례는 없어 마땅한 치료제가 없는 상황이다.

스테로이드 계열의 약물인 인터셉트사의 OCA(Obeticholic acid)는 원발 쓸개관 간경화 (Primary biliary cholangitis, PBC) 적응증으로 약물 승인을 받았으나, 최근 FDA로부터 비알콜성 지방간염 치료제로서 적응증을 확장은 거절되었다. OCA와 같은 스테로이드 계열의 약물은 인체에서 쉽게 분해되지 않고 축적됨에 따라 발생하는 가려움증(Pruritus) 부작용이 일반적으로 발생된다. 반면, 트로피펙소(Tropifexor), 실로펙소(Cilofexor)와 니두펙소(Nidufexor) 등과 같은 비스테로이드 계열 약물은 부작용 개선이 가능할 것으로 기대되고 있으며 현재 임상 연구가 진행중이다.

(3) ID119031166 과제의 개발현황

FXR Agonist는 담즙산과 지질 대사와 연관되어 있는 약물 타깃이고 염증성 시토카인(IL-1, -6, -17, TNFa, 등)을 억제하여 비알콜성 지방간염의 치료에 적용될 수 있다. ID119031166은 FXR 수용체와 결합하여 원래의 생체 리간드와 거의 일치하는 생물학적 반응을 나타내는 전적작용제(Full agonist)임을 in vitro 연구에서 확인하였으며, MASH 질환 동물 모델인 STAM(Stelic Animal Mode)에서 MASH 치료 및 간섬유화 억제 효과를 보임을 확인하였다. 또한, OCA(Obeticholic acid)의 가려움증 부작용을 유발하는 기전인 TGR5(Takeda G-Protein Receptor 5) 수용체의 활성화에 관여하지 않을 것으로 예상된다.

비임상 단계에서 우수한 효능을 나타내는 후보물질을 선별하였으며 2018년 04월 PCT를 출원하였고, 국내에서는2건의 등록특허와 해외 16개국가에서 등록특허를 확보하였다. 2022년 7월 US IND 승인 후 건강인에서 약물의 안정성 평가 및 SAD (Single ascending dose) 시험을 진행하였으며, 현재 MAD (Multiple ascending dose) 시험을 진행 중이다.

다) 소화성 궤양 치료제 ID120040002 과제 (P-CAB)

(1) 소화성 궤양 시장 현황

소화성 궤양 치료제 전세계 시장규모는 2030년까지 $ 47.7B이 달성될 것으로 예측되며, 위궤양의 경우 최대 3% 연평균성장률을 보일 것으로 예측되었다. 제품 별로는 프로톤 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI)가 가장 높은 점유율을 보이고 있으나, 높은 연평균 성장율을 보이는 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-competitive acid blocker, P-CAB)가 등장함에 따라 시장판도가 재편되고 있다. 또한, 지난 2019년 두 번째로 높은 시장 점유율을 차지하고 있던 H2-수용체 길항제(H2-receptor antagonists, H2RA)계열인 라니티딘(Ranitidine)의 전 품목과 니자티딘(Nizatidine) 일부 품목에서 발암물질인 N-니트로소다이메틸아민(N-Nitrosodimethylamine, NDMA)이 검출되어 H2RA계열 제품이 시장에서 퇴출되고 있으며, 이러한 시장 현황들로 인해 소화성 궤양 치료제 시장판도가 지속적으로 재편될 것으로 예측되고 있다. 국내 시장규모는 2030년 PPI와 P-CAB의 합이 1조원를 넘어서며, 이중 P-CAB이 약 71%인 8천억원을 달성할 것으로 예측되어지고 있다.

(2) P-CAB의 작용 기전

P-CAB은 효과적으로 위산 분비를 억제시키는 새로운 계열의 약물로, 기존의 위산분비 억제제인 PPI와는 다른 기전을 가지고 있다.

기존의 PPI는 전구약물(pro-drug)으로서 산성 조건에서 활성화된 후, 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 H+/K+-ATPase(Proton Pump)의 티올(Thiol)과 비가역적 공유결합을 형성하여 위산 분비를 억제한다. 반면, P-CAB은 위산에 의한 활성화 과정 없이 H+/K+-ATPase에 K+이온과 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산 분비를 억제한다. 더욱이, 활동형 및 비활동형 H+/K+-ATPase에 모두 작용하며, 낮은 약물 상호 작용 가능성을 특징으로 한다. P-CAB은 산에 안정하여 위에 머무름 시간이 길며, 오랜 약효 지속 시간을 갖고, 식이와 상관없는 높은 편의성을 지닌다.

(3) ID120040002 과제의 개발 현황

ID120040002과제의 후보물질은 대조 약물 대비 동등 이상의 in vitro, in vivo효능 및 안전성을 비임상 수준에서 확보하였다. 2021년 하반기 우수한 효능과 높은 안전성을 지니는 비임상 후보 물질을 선별하여 IND 제출 및 임상 1상을 위한 연구를 동시에 글로벌 CRO인 Evotec과 함께 진행하여, 2022년 3분기에 식약처IND 제출을 완료하였다. 또한, 2022년 4분기에 1상 임상 시험을 개시하였고,단회 및 반복투여를 완료 하여, 현재, TOP line data 확보하여 1상 결과보고서 작성 중이며, 추가로 탐색 약물상호작용(DDI) 수행하여 PK 가결과까지 확보하였다. 이와 동시에 2023년 11월 2상 IND를 신청하여 2024년 국내 2상 진입을 앞두고 있다. 본 과제의 물질특허는 2021년 06월 PCT를 출원하였고, 국내에서는 2022년 8월에 등록이 완료되어 특허 만료 예상기간인 2045 2046년(존속기간 연장 포함)까지 장기간 독점권을 확보하였다.또한 물질특허는 2023년 미국, 일본, 대만에서 등록이 완료되었다.

라) 안질환 치료제 ID110410395

(1) 안구건조증 시장현황

의약품 시장분석 전문기관인 GlobalData 보고서(2022.12)에 따르면, 안구건조증 (Dry Eye Syndrome, DES) 시장은 연평균 약 +11.3%로 빠르게 성장하고 있으며, 전세계 7개 주요국가*의 시장 규모는 2018년 약 $ 3.4 B에서 2028년 약 $ 10.1 B으로 3 배 커질 것으로 전망된다. 국내시장은(IQVIA Q3 2022) 2018년 약 2,157 억원에서 2022년 약 3,360 억원으로 연 평균 +12%의 높은 성장률을 보이고 있다.

국내외 주요 안구건조증(점안) 치료제로는 자이드라(Xiidra), 레스타시스(Restasis), 디쿠아스(Diquas) 등이 있으나, 기존 약물들은 안자극감을 유발하는 부작용이나 많은 투여횟수, 제한된 적응증 등의 한계가 있어 새로운 약물에 대한 요구가 크다. 또한, 국내외 모두 일시적으로 증상을 완화해주는 인공눈물이 전체 시장의 50~80%로 높은 비율을 차지하고 있어, 안구건조증 질환에 충분한 효능을 보이며, 환자의 불편감을 해소하면서 복약 순응도가 개선된 약물에 대한 수요는 증가될 것으로 예상된다.

(2) ID110410395의 작용기전

Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR)은 세포막에 위치하는 염소이온 통로 단백질로, 안구 표면 상피세포에도 발현하여 이온 및 수분이동의 항상성을 조절하는 역할을 한다고 알려져 있다 (Clin. Transl. Sci. 2020, 0, 1-11; Trans. Vis. Sci. Tech. 2020, 9, 20). Phosphodiesterase-4 (PDE4)은 각막 상피의 각종 면역세포들에 발현되어 염증성 cytokine 발현을 조절하는 역할을 하는데, PDE4가 과도하게 활성화되면 안구 표면의 염증으로 인한 손상이 악화된다.안구건조증 환자에서 눈물의 분비 감소나 증발은 눈물의 삼투압 상승으로 이어져 안구 표면에 염증 및 손상을 유발하고 이는 눈물막 불안정을 초래해 안구건조증을 악화시키는 악순환이 일어난다. ID110410395는 CFTR 활성제이자 PDE4 저해제로서 눈물층으로의 수분분비를 통해 눈물막의 항상성을 회복시켜 삼투압을 정상화하고, 과도한 염증 또한 억제하여 안구건조증의 증상을 개선할 수 있다.

(3) ID110410395 약물의 개발현황

CFTR 활성제이자 PDE4 저해제인 ID110410395는 수분분비 증가를 통한 눈물막의 항상성 회복과 염증억제를 통해, 안구건조증의 증상을 개선하는 신규 기전의 저분자 합성 의약품이다. 다양한 in vitro 시험계를 통해, ID110410395는 CFTR을 직접 활성화시켜 염화 이온의 운반(chloride ion transport)을 촉진하는 작용을 확인하였으며, PDE4 효소활성을 억제하고 면역 세포에서 염증성 cytokine을 억제하는 작용을 확인하였다. 아울러, in vivo 동물시험을 통해 눈물량 증진 및 안구 내 염증을 개선하는 효과를 확인하여 안구건조증 치료 가능성을 확인하였다. 이러한 연구결과를 바탕으로, 현재 GLP 독성연구를 진행 중에 있으며, 2024년 IND 신청을 목표로 연구를 진행중이다.

마) 당뇨병치료제 ID110521156 과제(GLP-1R agonist)

(1) 당뇨병 시장현황

전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). GlobalData 자료(2020년 발행)에 의하면 2019년 기준 당뇨병 시장은 $ 48 B (약 55조원)으로 연평균성장률(CAGR) 6.7%를 고려하면 2029년의 당뇨병 시장은 $ 92 B (약 100조원) 수준이 될 것으로 예상하였다. 그 중 GLP-1RA (10 yrs CAGR 8.4%) 및 SGLT-2i (10 yrs CAGR 10.3%)가 가장 높은 성장률을 보여준다.

(2) GLP-1R agonist의 작용기전

GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)은 인크레틴 호르몬의 일종으로, 섭취된 음식물의 구성 영양분에 의해 위장관에서 분비되어 췌장에서 혈당치에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하는 역할을 한다. GLP-1 수용체는 췌장 이외에도 장관, 폐, 신장, 심장, 뇌조직 등에 다양하게 발현된다. 따라서GLP-1R 작용제의 약리 효과로는 혈당 강하 이외에도 위장운동 억제, 내피세포 보호, 심박출 증가, 심장세포 보호, 식욕 억제, 체중 감소, 뇌신경 보호, 골밀도 증가 등이 다양하게 보고되고 있다.

(3) ID110521156 과제의 개발현황

2019년 9월 최초의 경구 제제인 Semaglutide(Rybelsus®)가 승인됨에 따라 기존 펩타이드 주사제의 한계점 (복약 편의성, 보관 상 취급 주의 등)을 극복할 수 있는 가능성이 제시되었다. 그러나 여전히 비용적인 측면에서 다른 저렴한 경구용 소분자 제제(SGLT2 저해제인 Empagliflozin 등)를 넘어서기에는 한계가 있는 것이 분명하다. 따라서 1일 1~2회 경구용 소분자 GLP-1RA의 개발은, 기존 펩타이드 제제의 임상적 유용성을 유지하면서도 비용-효과성으로 당뇨 시장 점유율 확대를 기대할 수 있다. 탐색연구 단계에서 정상 원숭이를 이용하여 인슐린 분비 효능과 심장 부정맥 유발 가능성에 대한 안전역을 확보한 Lead 물질을 5종 도출 (2020년 6월)한 이후, 기전 연구 및 scale-up 공정을 통해 Qualified Lead 물질 3종을 선정하였다 (2021년 1월). Qualified Lead 물질 3종에 대한 예비독성 평가와 질환 원숭이에서의 효능 평가 결과를 바탕으로 비임상 후보물질 1종을 선정하였다 (2021년 8월). 2023년 1분기 비임상 IND package 시험을 완료한 후 2023년 9월 임상 1상 IND 승인을 완료 하였다. 24년 4분기 임상시험 투약을 개시 하여 24년 1분기 건강인 대상 1상 SAD 시험을 완료할 예정이다.

바) 간섬유화/간경변 치료제 ID119050134 과제(ATX inhibitor)

(1) 간섬유화(Liver Fibrosis) 및 간경변(Liver cirrhosis)의 시장현황

GlobalData 자료에 의하면, 전 세계적으로 NASH 환자는 증가세를 지속할 것으로 예상되며, 2031년도 NASH 시장은 $ 27.7 B (약 39조원)이 될 것으로 예상되고 있다. 특히 NASH 질환 중 F3, F4 단계는 미충족 의료수요(Unmet Medical Needs)가 높고, 간 섬유화 및 간경변으로 진행될 가능성이 높은 영역이다. 전체 NASH 환자의 약 42%를 차지하고 있으며(Global Data, 2022) 최근에는 F4 단계가 간이식이 필요한 주요 원인 중의 하나가 되었다(American Journal of Gastroenterology. 113(11):1649 1659). 현재 항섬유화제로써 많은 연구가 진행되고 있지만 아직 적절한 약물이 없는 상황이다.

(2) ATX(Autotaxin) inhibitor 작용기전

오토택신(Autotaxin)은 LPC(Lysophophatidylcholine)를 LPA(Lysophosphatidic acid)로 가수분해하는 효소이며, 생성물인LPA는 LPA 수용체에 결합해 세포증식, 세포사멸 방지, 세포이동, 사이토카인 및 케모카인 분비 등 다양한 신호전달과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, LPA는 섬유화 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려진 섬유아세포(Fibroblast)의 증식(Proliferation), 이동(Migration), 분화(Differentiation)에 기여하는 것으로 보고되어 있으며, 여러 비임상 연구 사례에서 오토택신의 유전적 또는 약물학적 억제 시 항섬유화 효과가 나타나는 것으로 보고되었다. 따라서 본 개발 물질은 섬유화에 기여하는 오토택신을 저해함으로써 간 섬유화에 대한 치료 효과를 나타낼 것으로 기대하고 있다.

(3) ID119050134 과제의 개발현황

ATX(Autotaxin) inhibitor는 섬유화 질환의 잠재적인 치료 타깃으로 개발중인 경쟁사는 대부분 특발성 폐섬유증(IPF)의 적응증에 집중하고 있다. 그러나 아사의 경우, 간 섬유화가 심화됨에 따라 ATX 레벨 또한 증가하는 문헌결과(Annals of Clinical Biochemistry. 2018, Vol. 55(4) 469 477)를 기반으로 소분자 경구용 항섬유화제로써 NASH-Fibrosis 치료제 개발을 목표로 연구를 진행하고 있다. 현재 인산 ATX 저해능과 혈장내 LPA 억제 능력이 우수하며 CYP 저해능과 심장 부정맥 유발 가능성에 대한 안전역을 확보한 물질을 도출하였다.

2021년 10월 미국, PCT, 대만, 아르헨티나에 물질 특허 출원을 완료하였고, 이를 기반으로 2023년 상반기 국내를 포함한 21개국에 물질특허 진입 및 결정형 특허 가출원을 완료하였으며, 2024년 하반기 IND 제출을 목표로 하고 있다.

사) 파킨슨 질환 치료제 ID119040338 과제(A2A/A1 antagonist)

(1) A2A/A1 antagonist 작용기전

아데노신은 다양한 면역 활동에 관여하는 생체 내 화합물이다. 카페인은 가장 친숙한 아데노신 수용체antagonist로 이를 이용하여 파킨슨 질환 등 다양한 임상 연구가 진행되었다. 이러한 임상 연구들을 통해 이 기전의 낮은 독성과 다양한 질환으로의 확장 가능성이 확인 되었다. (Source:BMJ 2017;359:bmj.j5024)

아데노신은 생체 내 다양한 면역 활동에 관여하는 수용체로 아래의 특징을 갖는다.(Source: Kidney International 2014 86, 685-692)

- 아데노신과 아데노신 삼인산(ATP)은 모든 세포에 존재한다. (대사 기능)

- 아데노신과 ATP는 세포에서 방출된다.

- 아데노신과 ATP는 세포 활동을 조절하기 위해서 세포 외 작용을 한다.

아데노신 수용체는 뇌에 특정적으로 분포되어 있어 독성이 적은CNS 타겟이다. 여러 임상 실험을 통해 카페인의 파킨슨 질환 발병 감소 효과가 입증되었다. (Source:JAMA 2000,293: 2674-2679.)

요약하면, 아데노신 수용체에 대한 길항 작용은 아래와 같다.

- A2A/A1 수용체 길항작용은 선조체(striatum)에서 도파민 신호전달(signaling)과 시너지 작용을 하여 운동 증상(motor symptoms)을 개선한다.

- A2A/A1 수용체 길항작용은 인지 기능, 주의력 및 각성 장애를 개선할 수 있다.(Maemotoet al., J. Pharmacol. Sci., 2004)

- 아데노신 비선택적 길항제인 카페인과 같은 A2A/A1 길항제는 파킨슨 병의 위험을 감소시킨다.

- A2A/A1 수용체 길항제는 흑질(substantia nigra)에 의한 도파민의 방출을 증가시켜 초기 단계 파킨슨병에서 외인성(exogenous) 도파민의 필요성을 감소시킬 수 있다.

(2) ID119040338 과제의 개발현황

하기 그림(Figure 4)은 파킨슨병에 대해 승인된5가지A2A수용체 길항제의 구조이다. 이 중Merck Co Inc.가 개발한‘Preladenant’는 임상3상에서 위약대비 유효성을 입증하지 못하여중단됐으며, Vernalis plc/Biogen Idec의‘Vipadenant’는 독성으로 중단됐다. 또한Acorda Therapeutics Inc.의‘Tozadenant’는 무과립구증(Agranulocytosis) 및 이와 관련된 심각한 부작용으로 인해 임상3상에서 중단되었다(LeWitt, P.A., Aradi, S.D., Hauser, R.A., and Rascol, O. Parkinsonism Related Disorders, Vol. 80, Supplement 1,2020, S54-S63). Sigma Tau가 개발한‘ST-1535’ 또한 중단되었는데, 활성 대사 산물의 문제로 추측된다.

'Istradefylline'은 FDA 승인을 받고 현재 일상적인 임상에서 사용되는 유일한 아데노신 A2A 수용체 길항제로 A2A 수용체에 대해 고도로 선택적이다(다른 아데노신 수용체 A1,A2b 및 A3에 대해서는 보다 비선택적이다.).

뇌에서, 도파민성 뉴런의 시냅스 이전(presynaptic) A1 수용체는 길항제가 존재할 때 A2A 수용체와 상승적으로 작용할 수 있다. A1 수용체의 억제는 도파민 방출을 촉진하는 반면, A2A 수용체의 억제는 도파민에 대한 시냅스 이후(postsynaptic) 반응을 향상시킨다. 따라서 A2A /A1 수용체에 대한 이중 길항제가 선택적 A2A 길항제와 비교하여 파킨슨병에 대해 훨씬 더 유익한 효과를 발휘할 수 있는 가능성이 매우 높다.

다음은 과제의 개발현황 요약이다.

① 합성법 관련 진행사항: ID119040338 과제의 후보 물질 대부분은 3 step의 짧은 합성법으로 core scaffold의 합성이 가능하다. 그 중 아데노신 수용체 길항 활성에 대한 스크리닝에서 A2A 수용체에 대한 우수한 효능과 A2A 및 A1 수용체에 대해 높은 선택성을 갖는 화합물로서 ID119040338를 확인하였다.

② 실험실적 효능 및 약동학연구 진행사항: 마우스, 쥐, 개, 원숭이 및 인간의 간세포에 대한 in vitro 대사 연구에서는 화합물이 인간종을 포함한 모든 종에서 상대적으로 low clearance를 갖는 것으로 나타났다. 마우스에 경구 및 비강으로 약물을 투여했을 때 ID119040338는 우수한 생체 이용률, 적절한 뇌/혈장 비율 및 약동학 프로필을 보여주었다.

③ 심혈관 및 돌연변이 가능성 연구: ID119040338는 심혈관 위험과 돌연변이 가능성이 낮거나 전혀 없었으며, 쥐와 개의 최대허용용량(MTD, Maximum Tolerated Dose)는 각각>1,000 mg/kg 및 >200 mg/kg이었다.

④ 질환모델에서 효능 연구: ID119040338은 MPTP(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)로 유도된 파킨슨 질환 원숭이 모델(MPTP-induced monkey model)에서 단독 및 L-dopa 병용 시 개선된 행동 패턴으로 질병에 대한 긍정적인 경향을 보여주었다. 종합하면, ID119040338은 뛰어난 약물 흡수력과 분포를 바탕으로 원숭이 모델을 통한 효능 시험에서 동일 타겟 약물 대비 뛰어난 결과를 보였으며, 현재 4주 반복독성시험 등을 완료하여, 1상 IND 제출 준비중에 있다.

아) 안질환 치료제 IDB0062(1) 연령관련 황반변성 시장현황

연령관련 황반변성(Age related macular degeneration, AMD)에 대한 주요 7개 시장(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본)의 시장 규모는 2021년 약 $ 7.3 B에서 2031년 약 $18.8 B으로 약 2.5배 성장할 것으로 예상되며, 연평균 성장율은 약 12%로 예상된다. 다양한 약물의 출시로 인해 2031년 루센티스(Lucentis)와 아일리아(Eylea)의 시장 점유율은 감소되며 투여주기를 연장시킨 약물의 시장 점유율이 상대적으로 증가될 것으로 예상된다. 하지만 건성 황반변성(Dry AMD) 치료제인 APL-2(Complement C3 inhibitor, Apellis)를 제외한 모든 습성 황반변성 치료제들은 혈관내피성장인자 A(Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGFA) 소거라는 동일한 기전을 가지고 있기 때문에 향후 신규기전을 갖추고 기존 약물 대비 약효를 개선한 약물이 게임체인저가 될 가능성이 매우 높은 상황이다.

(2) IDB0062 작용기전

① anti-VEGFA 소거능: IDB0062의 VEGFA에 대한 결합력은 루센티스와 동일하다. VEGFA는 신생혈관 형성을 촉진하는데 가장 중요한 인자로 알려져 있으며, 이에 대한 IDB0062의 결합력은 다른 anti-VEGFA 약물과 유사하기 때문에 VEGFA의 차단에 의한 신생혈관 억제 효능은 기존 다른 약물과 유사하다.

② 신생혈관 우회경로의 효과적 차단: 신생혈관형성을 억제하기 위해 anti-VEGFA 약물을 장기간 투약하게 되면 다양한 성장인자에 의한 신생혈관 우회경로가 활성화되어 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 반응성이 떨어져 내성(Resistance)이 발생할 수 있지만 IDB0062는 뉴로필린 1(Neuropilin 1, NRP1)과 조직 투과성 펩타이드(Tissue penetrating peptide, TPP)와의 결합(NRP1-TPP) 이라는 신규한 기전을 통해 이러한 우회경로의 신생혈관 형성을 효과적으로 억제하여 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 무반응(Non-response) 및 내성을 극복할 수 있다.

③ Subretinal fibrosis 형성의 지연 및 억제: Bone marrow에서 유래된 macrophage는 AMD 진행 경과에 따라 혈액으로부터 CNV lesion으로 infiltration된 후 M2 type macrophage로 분화되면서 다양한 angiogenic 혹은 fibrotic factors들을 분비한다. 이러한 macrophage의 역할은 AMD 증상을 더욱 악화시킬 뿐만 아니라 비가역적 시력 손상을 유발하는 subretinal fibrosis의 형성을 유도하는 등 CNV pathology에 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. IDB0062는 NRP1과의 특이적인 결합을 통해 macrophage를 regulation함으로써 macrophage가 CNV lesion으로 infiltration 되는 것을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐 아니라 macrophage의 M2 polarization을 효과적으로 저해함으로서 subretinal fibrosis 형성을 포함하여 후기 AMD에서 나타날 수 있는 다양한 병리적 현상들을 해소할 수 있다.④ 약물의 조직 분포 개선: IDB0062는NRP1에 특이적으로 결합할 수 있기 때문에 유리체강 내 주입된IDB0062는 농도 확산에 의해NRP1이 과발현된 안후방(망막, 맥락막) 쪽으로 효과적으로 이행될 수 있다. 따라서 기존 유리체강 내 주사되는 다양한 주사제들에 비해IDB0062는 안후방 조직 이행도가 높아 타겟 조직 내 약물 농도를 높여 치료력을 개선할 수 있을 뿐 아니라 비침습적 제형으로의 개발이 가능하여 환자의 편의성을 향상시킬 수 있다.

(3) IDB0062의 개발현황

IDB0062는 루센티스와 동일한 항원결합부위를 가지고 있는 항원결합분절(Antigen-binding fragment, Fab) 구조의 C 말단(C-terminal)에 NRP1과 특이적으로 결합하여 조직 투과성을 개선하고 추가적인 약효를 발휘할 수 있는 작은 펩타이드인 TPP가 재조합 방식(Recombination)으로 융합되어 있는 신규 기전을 가진 신생혈관 저해 단백질 의약품이다. 이러한 신규 기전을 통해 루센티스나 아일리아와 같은 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 내성/무반응 환자에 대한 치료 효과를 극대화할 수 있으며, 강화된 약효와 타겟 조직으로의 약물분포 개선을 통해 습성 황반변성 시장의 미충족 수요(Unmet needs)를 충족시킬 수 있을 것이다.

현재 IDB0062는 개선된 생산성을 바탕으로 약효 차별성을 확인할 수 있는 in vitro 효능 및 기전연구, in-vivo 효능시험을 진행중이다.

자) 코로나치료제 ID32124(Xocova)

(1) 코로나치료제 시장현황

KISTI(한국과학기술정보연구원) 조사결과에 따르면 코로나-19 치료제의 세계시장 규모는 2020년 기준 약 28,511백만 달러(32조 2,700억 원) 규모에서 연평균 10.2%로 성장하여 2026년에는 약 51,062백만 달러(57조 7,800억원) 규모로 증가할 것으로 분석되었다.

코로나-19 백신에 대한 화이자의 2021년 매출액은 368억달러(약 44조원), 모더나의 2021년 매출액은 177억달러(약 21조원)을 기록함으로써 코로나-19 백신을 공급한 주요 2개 회사의 2021년 매출액이 약 65조원을 기록한 것으로 조사되었다.

백신접종률이 높은 선진국을 중심으로 많은 국가가 엔데믹 체제로 전환하는 추세이고, 오미크론 확산으로 인해 중증 환자의 수가 크게 줄어들어 백신접종의 긴급성이 떨어지고 있어 코로나-19백신 시장의 상당부분을 경구용 코로나-19치료제가 대체할 것으로 전망된다.

(2) Xocova (S-217622, 엔시트렐비르푸마르산염) 작용기전

코로나바이러스는 주로 구강 점막과 폐를 통해 인체에 감염된다. 그 이유는 ‘앤지오텐신전환효소2(Angiotensin Converting Enzyme 2, ACE2)’라는 수용체와 스파이크 단백질이 정확하게 결합해야 사람 몸속으로 침투할 수 있기 때문이다. ACE2는 심장 기능과 혈압조절에 작용하는 효소로 심장과 콩팥, 위장 점막 또는 폐에 많이 있다. 그 중에서 혈류를 타고 가야 하는 내장기관보다 호흡기를 통해 감염될 확률이 더 높다.

조코바는SARS-CoV-2(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2) 유전자에 의해 암호화된 다단백질의 가공공정(processing)을 위해 필수적인 효소인SARS-CoV-2 3CL(3C-like) 프로테아제를 선택적으로 억제함으로써, SARS-CoV-2 복제를 억제한다. SARS-CoV-2 3CL 프로테아제 활성에 대한 엔시트렐비르의50% 억제 농도(IC50)는0.0132 μmol/L였다.

(3) ID32124 개발현황

Xocova는 2021년 9월 Phase 1 임상시험을 완료하고, 2023년 1월까지 Phase 2/3 임상시험을 한국과 일본 베트남 등지에서 2,900여명 규모로 수행하였다. 그 결과, 1차 유효성 평가변수인 코로나 주요 5개 증상 발열, 기침, 인후통, 콧물 및 코막힘, 피로감에 대해 증상 해소에 걸리는 시간이 167.9시간으로 위약군 192.2시간 대비 24시간 이상 단축되는 효과를 보였으며, 주요 2차 유효성 평가변수인 바이러스 RNA양을 측정한 결과에서도 통계적으로 유의미한 감소효과를 나타내었다.

추가 연구로 고위험군을 대상으로 하는 글로벌 3상연구(SCORPIO-HR) 및 입원환자를 대상으로 하는 STRIVE(Strategies and Treatment for Respiratory Infections and Viral Emergencies) 연구가 추가로 진행중에 있다.

위 결과를 바탕으로 일본에서는 2022년 11월 22일에 긴급 승인된 이후 환자에게 처방이 시작되었으며, 일본 정부에서는 200만 명분을 선구매 하여 사용 중이다.

2023년 3월 일본에서는 Xocova에 대한 보험급여 약가가 1인 치료비용 (7정) 기준 51,851엔(한화 약 50만원)으로 확정되었다. 2023년 6월 9일 시오노기제약은 일본내에서 긴급승인을 받아 사용중인 조코바에 대해 정식허가 신청을 진행하였다. FDA로부터 2023년 4월 5일 패스트트랙 지정을 받았다. 패스트트랙 지정은 중대한 상태의 치료를 위한 의약품 심사 과정을 신속하게 진행해 미충족 의료수요를 빠르게 충족시키기 위한 목적으로 마련된 절차이다. 2023년 4월 11일 자회사 시오노기 대만을 통해 대만 보건당국에 긴급사용 승인을 신청하였다.

일동제약은 국내생산을 위한 제조기술이전을 완료하였으며 제조품목허가를 진행중이다. (5) 조직도