일동제약 사업보고서 (2021.12)
8. 신약 등 과제 개발진행 현황표(상세)

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(1) 품목: 당뇨병 치료제 IDG16177 (GPR40 Agonist)

1) 구분	화학 합성 신약

2) 적응증	제2형 당뇨병

3) 작용기전	GPR40 agonist가 췌장 베타세포의 표면에 발현되어 있는 GPR40 수용체(FFAR1)를 활성화시키면 PLC(phospholipase C)가 활성화되어 IP3의 농도가 증가된다. IP3는 세포 내 칼슘저장고인 소포체의 IP3 수용체와 결합하여 세포질 내로 칼슘 유리를 촉진시킨다. 또한 PLC 활성화는 DAG(diacylglycerol)를 생성시키는데, DAG는 filamentous (F-) actin remodeling에 관여하는 PKD(protein kinase D)을 활성화시킨다. 세포 내 칼슘 농도 증가 및 F-actin remodeling으로 인슐린 분비가 촉진된다.

4) 제품의 특성	GPR40 agonist은 포도당 농도에 의존적으로 인슐린을 분비시켜 저혈당에 대한 위험을 최소화할 수 있다. IDG16177 역시 동물실험에서 이를 증명하였다. 동일기전의 선행약물(TAK-875)과 비교했을 때, 동물실험에서 당사의 후보물질이 TAK-875 보다 10배 낮은 용량에서 더 우수한 혈당강하 효과를 가지는 것을 확인하였다. 또한 다양한 간독성 시험 결과 및 예상 임상 혈중농도를 통해 TAK-875 보다 간독성의 위험성이 낮아진 것을 확인하였다.

5) 진행경과	물질특허는 2019년 국내특허 등록, 2020년 호주특허 등록, 2021년 뉴질랜드,일본, 인도, 미국, 러시아특허 등록되었고, 해외 12개국에 대해 특허출원을 완료하였다. (해외12개국 물질특허+결정형1건+용법용량1건+조합1건+염1건) 후속특허는 2021년 조합특허 국내 기초출원, 용법용량 특허 미국 가출원, 결정형 특허 미국 출원, 염 PCT 출원을 완료하였다.
2021년 4월에 FIH 연구(Fist-in-Human study)을 위한 CTA 제출 및 2021년 6월 승인 되었으며, 3분기 현재 임상시험을 진행하고 있다.
임상 1상에서는 건강인 대상으로 하는 안전성 및 약동 약력학적 분석을 진행하고 있다.

6) 향후계획	22년 3분기내 건강인 대상의 임상시험을 완료 후, 하반기에는 환자 대상으로 효력적 탐색을 진행할 계획이다.

7) 경쟁제품	TAK-875가 간독성 이슈로 개발 중단된 이후로도 많은 약물들이 개발되고 있으나 아직까지는 시판 허가된 약물은 없다. 임상 2상에 있는 약물은 HD-6277(현대약품)이고, 임상 1상에 있는 약물은 CPL-207280(Celon), SCO-267(SCOHIA)이다.

8) 관련논문 등	[논문] Bulletin of the Korean Chemical Society 2017, 38, 838.
[논문] Bulletin of the Korean Chemical Society 2017, 38, 861.
[포스터] 2017 American Diabetes Association 77th Scientific Sessions #151LB
[포스터] 2020 American Diabetes Association 80th Scientific Sessions #118LB
[포스터] 2021 American Diabetes Association 81th Scientific Sessions #122LB
[포스터] 2021 American Diabetes Association 81th Scientific Sessions #123LB
[포스터] 2021 American Diabetes Association 81th Scientific Sessions #124LB
[특허] Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof(Patent No. WO2018111012)

9) 시장규모	전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). G7((US, EU5, JP) 기준으로 분석된 GlobalData 자료(2020.11년 발행)에 의하면 2026년의 당뇨병 시장은 $63B(약 72조원; 환율1150원 적용) 수준이 될 것으로 예상하였다. 연평균성장률(2019~2029 10 yr CAGR) 7.1%를 고려하면 2030년(당사 약물의 예상 허가시점)에는 $76B(약 87조원)의 시장을 형성할 것으로 예상한다. GlobalData 자료(2013년 발행)에 의하면 GPR40 agonist의 first line 약물의 매출을 2022년도 $ 1 B(약 1조원) 수준으로 예상하였다.

10) 기타사항

(2) 품목: 녹내장치료제 ID119010018 과제(NO-donating PDE5/6 inhibitor)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	녹내장 (Glaucoma), 나이관련 황반변성증 (Age-related macular degeneration, AMD)

3) 작용기전	NO-donating PDE5/6 inhibitor는 체내 대사되어 산화질소(Nitric oxide)를 방출함과 동시에 PDE 5와 PDE 6를 저해함으로써 PKG(protein kinase G) 활성을 증가시키는 이중기능을 갖는 저해제이다.
체내에서 대사된 산화질소는 평활근 이완을 유도하여 혈관을 확장시키는 대표적인 혈관 항상성 유지 인자(endothelium-derived relaxing factor)이다. 산화질소는 sGC/cGMP pathway를 활성화하여 유출의 주요경로인 섬유주(trabecular meshwork)를 통한 방수(aqueous humor)의 배출을 조절한다. 또한 PDE5/6 inhibitor는 PDE 5와 PDE 6를 동시에 저해하며, cGMP의 분해를 억제하여 cGMP의 양을 증가시켜 PKG를 활성화시킨다. 활성화된 PKG는 생물학적으로 중요한 여러 표적을 인산화하여 세포 증식 및 생존에 중요한 역할을 담당하고 특히 평활근을 이완시켜 혈액의 유입량을 증가시킨다.
NO-donating PDE5/6 inhibitor는 이중 기능을 통해 PKG 활성을 증가시켜 섬유주 유출을 조절할 뿐 아니라 세포 증식 및 생존에도 관여함으로써 기존 치료제에 비하여 개선된 효능과 감소된 부작용을 기대할 수 있다.

4) 제품의 특성	NO-donating PDE5/6 inhibitor는 체내 대사되어 산화질소를 방출함과 동시에 PDE 5와 PDE 6를 저해함으로써 PKG 활성 증가에 이중기능을 갖는다. Nicox사에서 개발중인 NCX-1741는 방수 유출 메커니즘만 관여하는데 반해 ID11901과제의 후보물질은 방수 유출 메커니즘뿐만 아니라 PDE5/6를 저해시켜 세포 증식 및 생존, 평활근 이완에 관여하는 이중기능을 가짐으로 치료효과를 보완 또는 극대화할 수 있다.
또한 안정성이 확보된 약물을 모체로 개발함으로써 추후 상호 보완적 기전을 가진 다른 약물과의 병용 확대 가능성을 갖고 기존 치료제들의 충분치 않은 효과 및 부작용의 한계를 개선할 수 있을 것이다.

5) 진행경과	비임상 단계로 제제화 연구에서 선별된 약물에 대하여 효능 시험을 진행 중

6) 향후계획	2023년 1분기 IND 승인 신청을 목표로 연구진행 중이다.

7) 경쟁제품	NICOX사의 NO-PDE5 inhibitor, NCX 1741 and NCX 1770

8) 관련논문 등	[논문] Nitric Oxide 2018, 77, 75-87.
[논문] Ophthalmologica 2018, 240(1) 45-54.
[특허] 일동제약 KR 10-2019-0143747 (2019년 출원) 외 6건

9) 시장규모	Healthcare 보고에 따르면 전세계 녹내장 치료제 시장 규모는 2018년 기준 $ 6.3 B(약7.2조원)이며 2026년 $ 10 B(약 11.6조원)에 도달할 것으로 예상된다

10) 기타사항

(3) 품목: ARDS 치료제 ID119010023 과제(NO PDE5/6 inhibitor)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	ARDS(Acute Respiratory Distress Syndrome) 및 폐동맥 고혈압 (Pulmonary Arterial Hypertension)

3) 작용기전	NO-donating PDE5/6 inhibitor는 체내 대사되어 방출된 산화질소(Nitric oxide, NO)에 의하여 sGC를 활성화시키며, 동시에 PDE5를 억제하여 cGMP 농도가 증가되어 PKG의 활성화를 유도시키는 이중 작용 저해제이다

4) 제품의 특성	흡입 제형 연구를 통한 ARDS 및 폐동맥 고혈압 약물 개발

5) 진행경과	ID119010023은 물리화학적 특성 및 효력시험 결과를 토대로 최종 물질을 선정하였으며 이의 합성 공정 최적화 작업 및 제형개발 연구를 진행 중이다. ARDS, PAH, 그 외 여러 폐질환에 대한 ex vivo 및 in vivo 효능연구를 진행/진행 예정에 있으며 해당 결과를 바탕으로 임상시험 디자인을 설계 중이다. MOA, 독성 및 약동학 연구도 진행 중에 있으며 올해 안에 연구를 완료하여 2022년 4분기 IND 승인 신청을 목표로 하고 있다.

6) 향후계획	2022년 4분기 IND 승인 신청을 목표로 연구진행 중이다.

7) 경쟁제품	-

8) 관련논문 등	Int. J. Impot. Res. 2004, 16(2) 195-200.
Pharmacol. Ther. 2014, 144(3) 349-68.
Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(8) 689-702.
Respir. Med. 2017, 122 Suppl 1:S1-S9.
Circulation 2004, 109(25) 3106-11.
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(4) 1929.

9) 시장규모	1. 현재 ARDS 적응증으로 시판된 치료제 없음
2. 2030년 예상매출총액 : $26M

10) 기타사항	-

(라) 품목: 면역항암제 ID11902 과제(A2A/ A2B antagonist)

1) 구분	화합합성신약

2) 적응증	면역항암제

3) 작용기전	아데노신은 종양의 면역 내성을 담당하는 주요 면역 대사 산물로서, 다양한 생리 기능을 가진다. 정상조직에서는 저농도로 존재하나 종양 미세환경에서는 정상세포 대비 5~500배 정도 높은 농도의 아데노신을 생산한다.
아데노신 수용체는 단백결합수용체 (G protein-coupled receptor)로서 A1, A2A, A2B, A3 네 종류로 분류할 수 있다.
높은 농도의 아데노신은 A2A 및 A2B 수용체의 활성화를 유도함으로써 NK 세포, T 세포, 대식세포 및 수지상 세포의 활성화를 막아 면역을 억제한다. A2A/ A2B 수용체의 길항제는 이러한 암세포의 면역억제기전을 조절하여 항암효과를 나타내게 된다

4) 제품의 특성	ID11902 과제는 타 경쟁 약물들과는 달리 HCC 1차 치료제와의 병용 요법을 통해 새로운 기전의 간세포성 종양(Hepatocellular Carcinoma, HCC) 치료제 개발을 목표로 하고 있다.
ID11902 후보물질은 A2A 및 A2B 수용체에 대한 높은 결합력과 선택성을 확보하였으며, compound characterization을 통해 물질의 특성 분석을 완료하였다.
또한 scale up 합성을 통해 공정 개선 연구를 진행하고 있으며, 항종양반응을 평가하기 위한 in vivo syngeneic model에서의 효력 시험을 진행하고 있다.
ID11902은 2023년 1분기에 임상1상에 대한 IND 승인신청을 계획하고 있다.

5) 진행경과	현재 CMC 연구 및 in vivo 효력 시험을 진행 중에 있다.

6) 향후계획	2023년 1분기에 임상1상에 대한 IND 승인신청 계획이다.

7) 경쟁제품	임상 1b/2상을 진행 중인 Etrumadenant와 임상 1상의 INCB106385 등이 있다.

8) 관련논문 등	[논문] Nature Reviews Drug Discovery 12, 265-286 (2013)
[논문] Robin Poole et al. BMJ 2017;359:bmj.j5024
[특허] 일동제약, KR 10-2019-0149117 (2019. 11)
[특허] 일동제약, KR 10-2019-0168153 (2019. 12)
[특허] 일동제약, PCT/US2020/061307
[특허] 일동제약, PCT/US2020/061321

9) 시장규모	전 세계 항암제 시장은 2017년 1,040억 달러에서 연평균 12.2%씩 성장해 2024년에는 2,330억 달러에 이를 것으로 전망하고 있다. (EvaluatePharma, World Preview 2018, Outlook to 2024)
한편, 면역 항암제의 세계 시장규모는 매년 23.9% 성장을 통해 2017년 169억 달러에서 2022년 758억 달러까지 성장할 것으로 전망하고 있다. (GBI 리서치)

10) 기타사항

(4) 품목: NASH 치료제 ID119031166 과제(FXR agonist)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	비 알코올성 지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)

3) 작용기전	핵수용체인 FXR(farnesoid X receptor)은 담즙산(bile acid, BA)과 지질대사에 연관되어 있는 약물 타겟이다.
간에서 FXR이 활성화되면 SHP(small heterodimer partner)가 활성화되는데, 이는 콜레스테롤(cholesterol)로부터 담즙산의 합성속도 결정에 주요한 역할을 하는 효소인 CYP7A1을 저해하여 담즙산 생합성의 네거티브 피드백 조절로서 작용한다. 활성화된 FXR은 BSEP(bile salt export pump)을 활성화시켜 간에서 생성된 담즙산이 담세관으로 배출되는 것을 촉진시킨다.
장에서 FXR은 섬유 아세포 성장인자-19(fibroblast growth factor-19, FGF-19)의 발현을 조절하고, FGF-19는 장에서 간으로 전달되는 신호체계에 관여하여 CYP7A1을 저해하는 역할을 한다.
따라서 FXR agonist는 담즙산의 생산을 저해하는 동시에 간에서 담즙산을 배출시켜 담즙산 축적으로 인한 독성을 막는 효과가 있다.

4) 제품의 특성	FXR Agonist는 담즙산과 지질 대사와 연관되어 있는 약물 타깃이고 염증성 시토카인(IL-1, -6, -17, TNFa, 등)을 억제하여 비알콜성 지방간염의 치료에 적용될 수 있다. ID11903과제의 후보물질은 FXR 수용체와 결합하여 원래의 생체 리간드와 거의 일치하는 생물학적 반응을 나타내는 Full agonist임을 in vitro 연구에서 확인하였다. 그리고 NASH 질환 동물 모델(STAM)에서 NASH 치료 및 간섬유화 억제 효과를 보임을 확인하였다. 그리고, OCA의 가려움증 부작용을 유발하는 기전인 TGR5(Takeda G-Protein Receptor 5) 수용체의 활성화에 관여하지 않는 것으로 예상된다.

5) 진행경과	현재 비임상 단계를 진행하고 있으며, 우수한 효능을 나타내는 비임상 후보물질을 선별하였으며 GLP 독성연구를 진행중이다.

6) 향후계획	2021년 반복투여 독성연구(GLP toxicology) 후 2022년 2분기에 IND 승인을 계획하고 있다.

7) 경쟁제품	스테로이드 계열의 약물인 OCA는 원발 쓸개관 간경화 (primary biliary cholangitis, PBC) 적응증으로 약물 승인을 받았으나, 최근 FDA로부터 NASH 치료제로서의 적응증 확장은 거절되었다. OCA와 같은 스테로이드 계열의 약물은 인체에서 쉽게 분해되지 않고 축적됨에 따라 발생하는 가려움증(Pruritus) 부작용이 일반적으로 발생된다. 반면, Tropifiexor, Cilofexor와 Nidufexor 등과 같은 비스테로이드 계열 약물은 부작용 개선이 가능할 것으로 기대되고 있으며 현재 임상 연구가 진행중이다.

8) 관련논문 등	[논문] Science 1999, 284, 1362-5.
[논문] J. Med. Chem. 2016, 59, 6553-6579
[특허] 일동제약, KR 10-2018-0042545 (2018년)
[특허] 일동제약, PCT/KR2018/004277 (2018년)
[특허] 일동제약, 발명공개후 기재예정 (2021년출원)
[특허] 일동제약, 발명공개후 기재예정 (2021년출원)

9) 시장규모	비 알코올성 지방간염은 가장 흔한 만성 간질환으로 전세계적으로 25%의 유병율을 보이는 것으로 보고되고 있으며(Hepatology 2016, 64(4) 73-84), 이에 따라 NASH 시장은 급격히 증가하여 2026년도에는 $ 25.340 B(약 25조원)이 될 것으로 예상되고 있다(GlobalData).

10) 기타사항

(5) 품목: NASH-Fibrosis 치료제 ID11905 과제(ATX inhibitor)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	비 알코올성 지방간염(NASH) 및 섬유화(Fibrosis)

3) 작용기전	Autotaxin은 lysophophatidylcholine(LPC)를 생리활성의 lysophosphatidic acid (LPA)로 가수분해하는 효소로 LPA는 LPA수용체에 결합해 세포증식, 세포사멸 방지, 세포이동, 사이토카인 및 케모카인 분비 등 다양한 신호전달과정에 관여하고 있다. 또한, ATX-LPA 신호전달과정은 종양진행, 전이, 섬유증 질환, 자가면역질환, 만성간염, 비만 및 포도당 항상성 장애와 같은 다양한 병리학적 상태에 관여한다.
Autotaxin은 간암, 신장암, 유방암, 췌장암 등과 같은 많은 암 조직에 높게 발현되어 있으며, 간, 신장, 지방 조직, 활막 관절, 망막 및 폐를 포함하는 만성 섬유증 질환 상태와 연관되어 있기 때문에 주로 각종 암과 특발성 폐섬유화증과 같은 섬유증 질환에 대한 연구가 집중적으로 이루어졌다. 따라서 Autotaxin inhibitor는 LPA 생산을 저해하므로서, NASH-Fibrosis를 포함한 다양한 항섬유화제로 효과가 있을 것으로 판단된다.

4) 제품의 특성	Autotaxin inhibitor(ATX)는 섬유화 질환의 잠재적인 치료 타깃으로 개발중인 경쟁사는 대부분 특발성 폐섬유증(IPF)의 적응증에 집중하고 있다. 하지만 간 섬유화가 심화됨에 따라 ATX 레벨 또한 증가하며1) 아사는 소분자 경구용 항섬유화제로써 NASH 치료제 개발을 목표로 하고 있다.
1) Annals of Clinical Biochemistry. 2018, Vol. 55(4) 469-477

5) 진행경과	현재 탐색연구 단계이며 인산 ATX 저해능과 혈장내 LPA 억제 능력이 우수하며 CYP 저해능과 심장 부정맥 유발 가능성에 대한 안전역이 확보한 Lead 물질을 도출하였다.

6) 향후계획	선도 화합물선별과 2023년 2분기 IND 제출을 목표로 하고 있다.

7) 경쟁제품	현재 임상 1상 진행 중인 *BLADE 社의 BLD-0409(PAT-409) 가 있다.

8) 관련논문 등	[논문] J. Med. Chem. 2017, 60, 3580-3590
[논문] J. Med. Chem. 2016, 59, 5604-5621
[논문] Clinica Chimica Acta 413 (2012) 1817-1821
[특허] 일동제약, US 63/088,219 (2020년 10월)

9) 시장규모	전 세계적으로 NASH 환자는 급등하여 2026년도 NASH 시장은 $ 25.340 B(약 25조원)1)이 될 것으로 예상되고 있다. 특히 NASH 시장 중 Unmet Medical Needs가 높은 영역은 F3, F4이고 전체 NASH의 20~25%을 차지하며 NASH-F4가 간이식의 주요 원인이다2). 현재 항섬유화제로써 많은 연구가 진해되고 있지만 아직 적절한 약물이 없는 상황이다.
1) GlobalData; 2) American Journal of Gastroenterology. 113(11):1649-1659

10) 기타사항

(6) 품목: 안질환 치료제 ID110410395 (CFTR activator)

1) 구분	화학합성 신약

2) 적응증	안구건조증

3) 작용기전	Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)은 세포막에 위치하는 염소이온 통로 단백질로, 안구 표면 상피세포에도 발현하여 눈물층으로 염소이온 및 수분을 분비하는 역할을 한다. 안구건조증 환자는 눈물 분비 감소나 증발로 안구표면의 삼투압이 상승하여 안구에 염증이 발생된다. CFTR 활성화제는 눈물막의 항상성을 회복시켜 삼투압을 정상화함으로써 안구의 염증을 개선할 수 있다

4) 제품의 특성	CFTR 활성제는 눈물 항상성을 회복시켜 안구건조증의 증상을 개선하는 신규 기전의 저분자 합성 의약품이다. 유사한 기전의 디쿠아스는 효능의 지속 시간이 짧아 약물을 자주 점안해야 하는 불편함이 있으며, 효능을 충분히 입증하지 못하여 FDA로부터 승인을 받지 못하였다. CFTR 활성화제는 작용시간이 길어 환자의 편의성을 개선할 수 있으며 눈물막의 항상성을 회복시켜 염증 개선 효과도 개선될 것으로 기대할 수 있다. 이러한 제품의 특성들로 안구건조증 시장에서 편의성 개선과 빠른 효과 발현에 대한 미충족 수요(unmet needs)를 충족시킬 수 있을 것이다.

5) 진행경과	우수한 in vitro 활성, 용해도를 보이며 후보물질들을 선별하였으며 in vivo 질환 모델에서의 효능 및 독성시험을 진행하고 있다.

6) 향후계획	2022년 4분기 IND 신청 목표

7) 경쟁제품	디쿠아스(Diquas), VSJ-110

8) 관련논문 등	[특허]
국제특허출원 PCT/IB2021/000710
미국특허출원 17/508,198
미국특허출원 (용도) 63/270,741
아르헨티나 특허출원 P210102922
파라과이 특허출원 2193067
베네수엘라 특허출원 2021-000241
우르과이 특허출원 39482
대만 특허출원 110139341

9) 시장규모	2020년 5월 GlobalData 보고서에 따르면, 안구건조증 (Dry Eye Syndrome, DES)치료제의 전세계 시장 규모는 2018년 약 $3.9 B에서 2028년 약 $10.7 B으로 두 배 이상 성장할 것으로 전망되며, 연평균 성장율은 약 10.6%로 높은 시장성 및 성장성을 가진다. 현재 주관적 증상 (Symptom)과 객관적 징후 (Sign) 개선을 통해 FDA에 승인을 받은 안구건조증 점안 치료제는 자이드라 (Xiidra)와 아이수비스(Eysuvis)가 있으나, 아이수비스(Eysuvis)는 단기요법제이며, 미국에서 널리 사용되는 레스타시스(Restasis)는 징후 (Sign) 개선만을 입증함으로써 안염증으로 인해 눈물생성이 억제된 환자의 눈물 생성 증가라는 제한된 적응증을 인정받았다. 또한, 눈물의 뮤신과 수분을 보충하는 기전의 디쿠아스(Diquas)는 제한적인 효능을 보여 아시아권에서만 허가 및 처방되고 있다. 이처럼 안구건조증 치료제는 높은 시장성 대비 소수의 약물만 안구건조증 치료에 대한 적응증을 보유하고 있는 실정으로, 현재 안구건조증 시장에서는 안구건조증 질환에 충분한 효능을 보이며, 환자의 불편감을 해소하면서 복약 순응도가 개선된 약물에 대한 수요는 증가하고 있다.

10) 기타사항	연세대 약대 및 의대 공동연구 (2018~2021)
Comparative Bioscience사(미국)와 효력시험 진행 중

(7) 품목: 당뇨병치료제 ID110521156 과제(GLP-1R agonist)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	제2형 당뇨병

3) 작용기전	GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)은 인크레틴 호르몬의 일종으로, 섭취된 음식물의 구성 영양분에 의해 위장관에서 분비되어 췌장에서 혈당치에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하는 역할을 한다. GLP-1 수용체는 췌장 이외에도 장관, 폐, 신장, 심장, 뇌조직 등에 다양하게 발현된다. 따라서 GLP-1R agonist의 약리 효과로는 혈당 강하 이외에도 위장운동 억제, 내피세포 보호, 심박출 증가, 심장세포 보호, 식욕 억제, 체중 감소, 뇌신경 보호, 골밀도 증가 등이 다양하게 보고되고 있다

4) 제품의 특성	2019년 9월 최초의 경구 제제인 Semaglutide (Rybelsus?)가 승인됨에 따라 기존 펩타이드 주사제의 한계점 (복약 편의성, 보관 상 취급 주의 등)을 극복할 수 있는 가능성이 제시되었다. 그러나 여전히 비용적인 측면에서 다른 저렴한 경구용 소분자 제제 (예를 들어 SGLT2 저해제인 Empagliflozin 등)를 넘어서기에는 한계가 있는 것이 분명하다. 따라서 1일 1~2회 경구용 소분자 GLP-1RA로서, 기존 펩타이드 제제의 임상적 유용성을 유지하면서도 비용-효과성으로 당뇨 시장 점유율 확대를 기대할 수 있다.

5) 진행경과	예비독성 평가와 질환모델에서의 효능평가까지 마치고 2021년 8월 최종 비임상 후보물질 선정을 완료하였다. 현재 비임상 연구 진행을 위한 non-GMP batch 생산을 완료하였으며, IND 제출을 위한 비임상 시험을 진행 중에 있다.

6) 향후계획	2023년 내 임상 1상 IND 제출을 목표로 2022년 내 비임상 연구 및 임상용 시료 생산을 완료하고자 한다.

7) 경쟁제품	최초의 경구용 펩타이드 GLP-1RA인 Novo Nordisk 사의 Semaglutide는 2019년 9월에 FDA로부터 승인을 받았다. 한편, 경구용 소분자 GLP-1RA의 개발 선두에 있는 Pfizer 사의 PF-06882961은 현재 임상 2상 시험을 완료하였다. 또한 Pfizer 사가 두번째로 공개한 PF-07081532는 임상 1상 시험 중에 있으며, 이 외에도 vTv therapeutic 사의 TTP-273 와 Eli Lilly 사의 LY-3502970 은 임상 2상을 진행중에 있다.

8) 관련논문 등	[논문] Mol. Pharmacol. 2009, 76, 453-465.
[논문] Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 12, 728-742.
[논문] Int. J. Obes. (Lond). 2013, 37, 1161-1168.
[특허] 일동제약, KR 20210059653 (2019년 11월 출원, 2021년 11월 등록)
[특허] 일동제약, WO2021096304 (2021년 5월 공개)
[특허] 일동제약, WO2021096284 (2021년 5월 공개)

9) 시장규모	전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). GlobalData 자료(2020년 발행)에 의하면 2019년 기준 당뇨병 시장은 48B USD (한화 약 55조원)으로 연평균성장률(CAGR) 6.7%를 고려하면 2029년의 당뇨병 시장은 92B USD (한화 약 100조원) 수준이 될 것으로 예상하였다.
그 중 GLP-1RA (10 yrs CAGR 8.4%) 및 SGLT-2i (10 yrs CAGR 10.3%)가 가장 높은 성장률을 보여준다.

10) 기타사항

(8) 품목: 위산 관련 질환 치료제 ID120040002 (P-CAB)

1) 구분	화학 합성 신약

2) 적응증	위산 관련 질환 (위식도 역류 질환, 소화성 궤양 등)

3) 작용기전	P-CAB (Potassium Competitive Acid Blocker)은 효과적으로 위산 분비를 억제시키는 새로운 계열의 약물로, 기존의 위산분비 억제제인 PPI (Proton Pump Inhibitor)와는 다른 기전을 가지고 있다. 기존의 PPI는 전구약물(pro-drug)으로서 산성 조건에서 활성화된 후, 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 H+/K+-ATPase (Proton Pump)의 티올(thiol)과 비가역적 공유결합을 형성하여 위산 분비를 억제한다. 반면, P-CAB은 위산에 의한 활성화 과정 없이 H+/K+-ATPase에 K+ 이온과 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산 분비를 억제한다.

4) 제품의 특성	기존의 전구약물 형태인 PPI와 비교하여 P-CAB은 활성화 과정이 필요하지 않다. 활성형 proton pump 뿐 아니라 비활성형 proton pump에도 작용하므로 약효 발현 시간이 빠르고, 산 분비 억제 효과의 지속 시간이 길다. 위산 분비 억제 효과를 충분히 유지하며, 기존 제제 대비 간독성 및 고가스트린혈증의 위험성을 낮춘 P-CAB 약물을 확보하고자 한다.

5) 진행경과	2021년 7월 동물 모델에서의 독성 및 효능 평가를 통해 선정된 최종 임상 후보 물질의 GLP비임상 독성 연구와 임상시험용의약품 생산을 위한 준비를 진행하고 있다.
선정된 임상 후보 물질의 빠른 IND 승인을 위한 글로벌 CRO인 Evotec과의CMC와 비임상 연구 협업은 순조롭게 진행 중에 있다.

6) 향후계획	2022년 3분기에 식약처 IND 신청 및 2022년내 1상 임상시험 시작을 계획하고 있다.

7) 경쟁제품	현재까지 국내허가를 획득한 P-CAB 약물은 유한양행의 Revaprazan, Takeda 사의 Vonoprazan, HK이노엔 사의 Tegoprazan이 있다.
국내에서는 유한양행이 가장 먼저 1세대 P-CAB으로서 Revaprazan을 개발하였다. 그러나 이는 소화성 궤양 환자에서는 PPI 대비 동등 수준의 효과를 나타냈지만, GERD 환자에서는 효과를 입증하지 못하였다. 이후 Revaprazan의 단점을 극복하기 위해 2세대 P-CAB 약물 (YH-4808)의 개발 시도가 있었으나, 현재 개발을 중단한 것으로 파악하고 있다.
Takeda 사의 Vonoprazan은 2019년 3월 허가를 취득하였고, 발매를 준비 중인 것으로 파악하고 있다. HK이노엔 사의 Tegoprazan은 2018년 7월 허가를 취득한 후 현재 발매 중이다.
대웅제약의 Fexuprazan은 2021년 12월 국내 허가 취득 후 22년 상반기내 발매를 목표로 진행 중인 것으로 파악하고 있다. 2019년에 다인종 임상 1상 시험 결과를 발표하였고, 최근에는 멕시코와 브라질에 수출 계약을 체결하였다.
제일약품의 자회사인 온코테라퓨틱스는 역류성 식도염 치료제 신약 후보물'JP-1366'에 대해 식품의약품안전처로부터 2021년 12월 임상3상 계획을 승인받았다.

8) 관련논문등	[논문] J. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 24, 334-344.
[논문] J. Neurogastroenterol. Motil. 2019, 25, 6-14.
[논문] Dig. Dis. Sci. 2018, 63, 302-311.
[특허] 일동제약, PCT-KR2021-007572(2021년 6월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2021-0078283 (2021년 6월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2021-0078284 (2021년 6월 출원)
[특허] 일동제약, KR 특허출원중 (2021년 12월 출원/추후공개시 기재)
[특허] 일동제약, KR 특허출원중 (2021년 12월 출원/추후공개시 기재)

9) 시장규모	소화성 궤양 치료제 전세계 시장규모는 2020년에서 2030년까지 $ 47.7B, 위궤양의 경우 최대 3% 연평균성장률을 보일 것으로 예측되었다. 제품 별로는 PPI 부문이 가장 큰 점유율을 보이고 있지만, 높은 연평균성장율을 보이는 P-CAB이 등장함에 따라 소화성 궤양 시장은 더욱 빠르게 확장될 것으로 기대된다. 국내 시장규모는 2030년 PPI와 P-CAB의 합이 1조에 넘어서며, 이중 P-CAB 이 약 71%인 8천억원을 달성할 것으로 예측한다. 지난 2019년 두 번째 시장 점유율을 차지하고 있는 H2RA 계열의 Ranitidine 전 품목과 Nizatidine 일부 품목의 NDMA 검출에 따라 시장에서 퇴출되고, 이로 인해 소화성 궤양 치료제 시장판도가 지속적으로 재편될 것이라는 의견이 지배적이다.

10) 기타사항

(9) 품목: 안질환 치료제 IDB0062

1) 구분	바이오신약

2) 적응증	습성황반변성을 포함하여 안구 내 신생혈관 형성에 기인한 다양한 안질환

3) 작용기전	1. 신생혈관 우회경로의 효과적 차단: 신생혈관형성을 억제하기 위해 항-VEGFA 약물을 장기간 투약하게 되면 다양한 성장인자에 의한 신생혈관 우회경로가 활성화되어 기존 항-VEGFA 약물에 대한 반응성이 떨어져 내성(resistance)이 발생할 수 있지만 IDB0062는 뉴로필린 1(Neuropilin 1, NRP1)과 조직 투과성 펩타이드(tissue penetrating peptide, TPP)와의 결합(NRP1-TPP)이라는 신규한 기전을 통해 이러한 우회경로의 신생혈관 형성을 효과적으로 억제하여 기존 항-VEGFA 약물에 대한 무반응(non-response) 및 내성을 극복할 수 있다.
2. 약물의 조직 분포 개선: IDB0062는 NRP1에 특이적으로 결합할 수 있기 때문에 유리체강 내 주입된 IDB0062는 농도 확산에 의해 NRP1이 과발현된 안후방(망막, 맥락막) 쪽으로 효과적으로 이행될 수 있다. 따라서 기존 유리체강 내 주사되는 다양한 주사제들에 비해 IDB0062는 안후방 조직 이행도가 높아 타겟 조직 내 약물 농도를 높여 치료력을 개선할 수 있다.
3. 항-VEGF-A 소거능: IDB0062의 VEGFA에 대한 결합력은 루센티스와 동일하다. VEGFA는 신생혈관 형성을 촉진하는데 가장 중요한 인자로 알려져 있으며, 이에 대한 IDB0062의 결합력은 다른 항-VEGFA 약물과 유사하기 때문에 VEGFA의 차단에 의한 신생혈관 억제 효능은 기존 다른 약물과 유사하다.

4) 제품의 특성	IDB0062는 루센티스와 동일한 항원결합부위를 가지고 있는 Fab 구조의 C 말단에 NRP1과 특이적으로 결합하여 조직 투과성을 개선하고 추가적인 약효를 발휘할 수 있는 작은 펩타이드인 TPP가 재조합 방식(recombination)으로 융합되어 있는 신규 기전을 가진 신생혈관 저해 단백질 의약품이다. 이러한 신규 기전을 통해 루센티스나 아일리아(Eylea)와 같은 기존 항-VEGFA 약물에 대한 내성/무반응 환자에 대한 치료 효과를 극대화할 수 있으며, 강화된 약효와 타겟 조직으로의 약물분포 개선을 통해 습성 황반변성 시장의 미충족 수요를 충족시킬 수 있을 것이다.

5) 진행경과	비침습적 투여에 대한 DDS/formulation 연구
차별성 확인을 위한 기전연구
동물모델을 통한 효능 및 약동학적 평가
IND 승인신청 예정(2024년 4Q)

6) 향후계획	영장류 반복투여 독성시험(GLP toxicology) 및 효능시험 예정
IND 승인신청 예정(2022년 4Q)

7) 경쟁제품	루센티스(Lucentis), 아일리아(Eylea), 베오뷰(Beovu)

8) 관련논문 등	-

9) 시장규모	연령관련 황반변성(Age related macular degeneration, AMD)에 대한 글로벌 시장 규모는 2018년 약 $ 8.6 B에서 2028년 약 $ 16.3 B으로 두 배 이상 성장할 것으로 예상되며, 연평균 성장율은 약 6.6%로 예상된다. 다양한 약물의 출시로 인해 2028년 루센티스와 아일리아의 시장 점유율은 감소되며 투여주기를 연장시킨 약물의 시장 점유율이 상대적으로 증가될 것으로 예상된다. 하지만 건성 황반변성(Dry AMD) 치료제인 APL-2(complement C3 inhibitor, Apellis)를 제외한 모든 습성 황반변성 치료제들은 VEGFA 소거라는 동일한 기전을 가지고 있기 때문에 향후 신규기전을 갖추고 기존 약물 대비 약효를 개선한 약물이 게임체인저가 될 가능성이 매우 높은 상황이다.

10) 기타사항	산자부 지역특화산업육성(R) 기술개발 사업 수행(2015.05.01~2018.04.30)

(10) 품목: JPL934

1) 구분	건강기능식품

2) 적응증	장 건강

3) 작용기전	● 염증에 의해 장이 손상된 장 점막 조직에서의 염증 반응을 억제하고 조직손상을 저해하여 장 건강에 도움을 줄 수 있다. LPS로 유발한 RAW 264.7 대식세포 염증반응 시험관시험에서 염증성 사이토킨의 생성 및 관련 유전자의 발현이 대조군 대비 유의적으로 감소하였고, DSS로 유도된 대장염 동물시험에서 DAI 감소, 대장길이 증가, 조직학적 손상 점수 향상 및 대장 조직 사이토킨이 대조군 대비 유의적으로 감소하였다. 성인남녀 112명을 대상으로 실시한 인체적용시험 (위약대조, 병행그룹, 무작위배정, 이중맹검)에서 JPL934 (1.0 X 10¹ºCFU/Day)를 섭취 8주 후 유효성을 평가한 결과, 1차 유효성에서 통계적으로 유의한 전반적인 증상 개선 효과를 보이며, 2차 유효성에서는 복통과 복부 팽만감 등이 대조군 대비 유의적으로 개선되었다.

4) 제품의 특성	자체 보유한 프로바이오틱스 라이브러리(종균은행) 균주로써 전통 발효식품 김치와 아기의 분변에서 분리한 3종의 프로바이오틱스 균주가 혼합된 생균 원료이다. 건강기능식품 맞춤형 피험자 선정은 일반 성인을 대상으로 수행하되 과민성대장증훈군 등의 장 질환 환자 제외하였다.

5) 진행경과	섭취 근거 및 섭취량의 평가, 안전성 DB 검색, 인체적용시험 평가(이상반응), 독성시험 평가등의 원료의 안전성 시험을 수행하였고 그 결과, 이상 반응이 없음을 확인하였다. 인체적용시험 결과는 국제학술지 ’사이언티픽 리포트(Scientific Reports)’에 2021년 6월호에 게재됐다.

6) 향후계획	세계 시장 진출 및 제품과의 차별성을 위해 개별인정형 원료 인정 신청을 앞두고 있다.

7) 경쟁제품	대표적인 경쟁 제품으로는 동일한 기능성으로 개별인정형 허가를 득한 바이오일레븐의 드시모네 (4,500억 CFU/g)이다. 대장염 동물시험을 통해서 드시모네와 증상개선 및 항염증 효과를 비교한 결과, 우월하거나 동등함을 확인하였다.

8) 관련논문 등	[논문] The Probiotic, ID-JPL934, Attenuates Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in Mice Through Inhibition of Proinflammatory Cytokines, J. Med. Food 2018, 21(9) 858-865.
[논문] Complete genome sequence of probiotic Lactobacillus johnsonii IDCC9203 isolated from infant feces, Korean J. Microbiol. 2019, 55(4) 432-435.
[논문] Complete genome sequence of probiotic Lactobacillus plantarum IDCC3501 isolated from kimchi, Korean J. Microbiol. 2019, 55(4) 438-440.
[논문] Complete genome sequence of anti-inflammatory properties Bifidobacterium animalis subsp. lactis IDCC4301 isolated from infant feces, Korean J. Microbiol. 2020, 56(1) 62-64.
[논문] Validity and safety of ID-JPL934 in lower gastrointestinal symptom improvement, Sci. Rep. 2021, 11, 13046.
[특허] 장관면역 조절을 위한 신규한 프로바이오틱 조성물 (PCT/KR2019/009117) (10-2019-0077422)

9) 시장규모	2020년 국내 건강기능식품 시장은 4조 9805억 원으로 추산되고 있으며, 프로바이오틱 시장은 전년대비 약 20% 성장한 8,856억원으로 알려져 있다(한국건강기능식품협회).

10) 기타사항