일동제약 분기보고서 (2021.09)
7. 기타 참고사항

가. 업계의 현황

(1) 산업의 특성제약산업은 신약개발을 위한 연구에서부터 원료 및 완제 의약품의 생산과 판매 등 모든 과정을 포괄하는 첨단 부가가치 산업으로 기술 집약도가 높고 미래 성장산업으로 분류되고 있습니다. 국민보건 및 생명에 관계되는 제품을 생산하는 정밀화학 분야라는 특성을 가지고 있으며 소득수준이 향상 될수록 인간 삶의 질에 관한 관심도 높아지며 이에 따른 사회적 수요가 점차 증가되어 시장규모가 커질 것으로 사료 됩니다.앞으로의 제약산업은 인간이 필요로 하는 각종 유용물질을 상업적으로 생산하는 바이오산업으로 확대될 예정이며 인구 고령화 진행, 만성질환자의 증가에 따라 성장세를 유지할 것입니다. (2) 산업의 성장성세계 의약품 시장규모는 2005년 이후 연평균 6%대의 성장률을 유지하여 2018년에는 1조 2천억 달러를 기록하였고, 2023년에는 약 1조 5천억 달러(약 1,739조원) 규모로 확대될 것으로 예상되고 있습니다. 국내 제약시장 역시 R 성과 도출 사례의 증가와 정부의 제2차 제약산업 육성계획 등으로 성장세를 이어갈 것으로 예상됩니다. 국내 제약회사, 바이오, CRO, 임상시험기관, 식품의약품안전청 등이 신약의 발견에 힘을 쏟는 한편 신약 개발을 뒷받침할 수 있는 여러 규정 등을 정비하고, 많은 전임상 및 임상시험 경험을 쌓을 수 있는 인적자원의 개발, 육성을 포함한 소프트웨어 등의 인프라를 구축하고 있습니다. 국내의 제약산업, 생물공학, 유전공학, 건강 서비스 산업 등 의료산업관련 고부가가치 산업은 앞으로 중요한 위치를 차지하는 산업으로 부상할것으로 전망됩니다.

(3) 경기변동의 특징제약산업은 국민의 건강과 직접적으로 연관된 의약품을 연구ㆍ제조하는 산업인 만큼 경기변동에 따른 민감도가 타 업종에 비해 낮은 편입니다. 최근 약업 경기는 단기적으로는 제도에 영향을 받지만 장기적으로는 국내 경제성장에 더 밀접하게 관련되어 왔습니다. 일반의약품의 경우에는 경기변동과 계절적 환경요인에 다소 영향을 받는 편이지만, 전문의약품의 경우 질병치료, 생명연장 등 필수재적인 재화성격으로 경기방어적인 특징을 갖고 있어 전반적인 경기변동에 대한 민감도는 여타 산업과 비교 시 다소 낮은 수준입니다.(4) 경쟁요소경제수준 향상에 따른 의료서비스 기대치 상승, 이에 부응하는 의약품 연구개발 활성화 등으로 꾸준히 성장해온 국내 제약시장은 약 300여개의 국내 제약사들과 약 40여개의 다국적 제약사들이 경쟁하고 있습니다. 대부분이 영세 중소 제약업체들로 그 중 매출액이 연 1,000억원 이상인 곳은 45 여개에 불과한 실정입니다. KGMP제도 등의 실시로 업계내에서 경쟁력 없는 영세 제약업체는 어느 정도 정리가 되었으며 의약분업 시행 후 오리지날 브랜드 처방선호, 신약특허권으로 인한 시장선점 등의 요인으로 다국적외자기업들이 높은 성장을 시현하고 있습니다. 최근 정부의 약제비 절감정책에 따른 지속적인 약가재평가, 포지티브 약가제도 도입 및 한미FTA 협상타결로 인한 다국적 제약회사와 국내 제약회사의 차이가 나타날 것으로 예상되고 있습니다.(5) 자원조달상의 특성제약산업은 기초화학 공업의 산물을 원료로 하여 여러 단계의 합성과정을 거쳐 독특한 용도를 가진 화학물질을 생성하는 정밀화학적 특성을 가지고 있으며, 원료의약품은 정밀화학 산업분야 중 비중이 큰 분야로서 기술집약형 고부가가치 산업입니다. 국내 제약사들의 원료합성에 대한 새로운 공정 및 기술 개발이 활성화되면서 원료의약품의 국산화에 상당한 진전이 있었으며, 원료의약품GMP도입은 품질의 향상을 통한 해외시장 진출에 긍정적 요소로 평가되고 있습니다.

(6) 관련 법령 또는 정부의 규제 및 지원

관계법령	약사법,우수의약품 제조기준(KGMP), 향 정신의약품 관리법, 마약법우수의약품 유통관리기준 (KGSP), 제약산업 육성 및 지원에 관한 특별법 등

정부의 규제 및 지원	판매자 가격표시제(RPLS), 실거래가 상환제, 보험약가 규제,포괄수가제, 혁신형 제약기업 선정 및 지원 등

신약개발 연구지원	보건복지부에서 연구개발 및 신약개발 자금지원 등

나. 회사의 현황(1) 영업개황 및 사업부문의 구분

(가) 영업개황 (연결기준) 1) 매출액 : 417,428백만원 2) 영업이익 : -37,050백만원

제6기 3분기 영업이익률은 매출액 대비 -8.87%입니다. 3) 법인세차감전순이익 : -14,019백만원 4) 당기순이익 : -6,699백만원 5) 총자산 : 697,834백만원

(2) 시장점유율 등(단위 : 백만원)

구 분	2020년(*)	2019년	2018년

유한양행	1,619,865	1,480,354	1,518,823

녹십자	1,504,115	1,369,710	1,334,878

광동제약	1,243,770	1,238,255	1,180,220

대웅제약	1,055,424	1,113,650	1,015,962

한미약품	1,075,854	1,113,426	1,031,427

동아에스티	586,728	612,311	567,434

JW중외제약	547,336	523,781	537,182

한독	503,612	473,000	446,731

(*) 각 회사 공시내용의 매출액을 참고하였습니다.

(3) 시장의 특성 ① 국내 의약품 시장규모는 2018년 기준 총 23조원 규모이며 300여 제약사가 난립 되어 있는 상황임. ② 의약품은 약사에 의해 판매되는 영양제 등 일반의약품과, 의사의 처방에 의해 판매되는 전문의약품으로 구분됨. ③ 제품력과 연구개발력이 뛰어난 외국계제약사들의 독자적인 사업강화로 국내 제약 시장의 잠식을 가속화 하고 있음. ④ 건강보험 재정 불안으로 인한 약가인하 요인이 상존하고 있음. ⑤ 대기업 및 석유화학, 음식료종의 제약 및 바이오산업에 투자를 확대하는 등 연구개발부문에 있어 산업간 경쟁체제가 형성되고 있음. ⑥ 정부의 포지티브 리스트 시스템으로 인한 약가인하압력 및 한미FTA로 특허권 강화등 제약환경이 급변할 수 있음. ⑦ 당사는 아로나민 류, 사미온, 후루마린 등의 기존 주요 의약품의 국내 매출을 유지ㆍ확장함과 동시에, 비오비타의 베트남 수출을 시작으로 향후 동남아시아 및 일본수출에 전력을 기울일 예정이며 신약 개발 및 상용화에도 힘쓰고 있음. (4) 신규사업 등의 내용 및 전망

가) 안질환 치료제 IDB0062(1) 연령관련 황반변성 시장현황

연령관련 황반변성(Age related macular degeneration, AMD)에 대한 글로벌 시장 규모는 2018년 약 $ 8.6 B에서 2028년 약 $16.3 B으로 두 배 이상 성장할 것으로 예상되며, 연평균 성장율은 약 6.6%로 예상된다. 다양한 약물의 출시로 인해 2028년 루센티스(Lucentis)와 아일리아(Eylea)의 시장 점유율은 감소되며 투여주기를 연장시킨 약물의 시장 점유율이 상대적으로 증가될 것으로 예상된다. 하지만 건성 황반변성(Dry AMD) 치료제인 APL-2(Complement C3 inhibitor, Apellis)를 제외한 모든 습성 황반변성 치료제들은 혈관내피성장인자 A(Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGFA) 소거라는 동일한 기전을 가지고 있기 때문에 향후 신규기전을 갖추고 기존 약물 대비 약효를 개선한 약물이 게임체인저가 될 가능성이 매우 높은 상황이다.

(2) 특징적인 3가지 작용기전

① 신생혈관 우회경로의 효과적 차단: 신생혈관형성을 억제하기 위해 anti-VEGFA 약물을 장기간 투약하게 되면 다양한 성장인자에 의한 신생혈관 우회경로가 활성화되어 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 반응성이 떨어져 내성(resistance)이 발생할 수 있지만 IDB0062는 뉴로필린 1(Neuropilin 1, NRP1)과 조직 투과성 펩타이드(tissue penetrating peptide, TPP)와의 결합(NRP1-TPP) 이라는 신규한 기전을 통해 이러한 우회경로의 신생혈관 형성을 효과적으로 억제하여 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 무반응(non-response) 및 내성을 극복할 수 있다.

② 약물의 조직 분포 개선: IDB0062는 NRP1에 특이적으로 결합할 수 있기 때문에 유리체강 내 주입된 IDB0062는 농도 확산에 의해 NRP1이 과발현된 안후방(망막, 맥락막) 쪽으로 효과적으로 이행될 수 있다. 따라서 기존 유리체강 내 주사되는 다양한 주사제들에 비해 IDB0062는 안후방 조직 이행도가 높아 타겟 조직 내 약물 농도를 높여 치료력을 개선할 수 있다.

③ anti-VEGF-A 소거능: IDB0062의 VEGFA에 대한 결합력은 루센티스와 동일하다. VEGFA는 신생혈관 형성을 촉진하는데 가장 중요한 인자로 알려져 있으며, 이에 대한 IDB0062의 결합력은 다른 anti-VEGFA 약물과 유사하기 때문에 VEGFA의 차단에 의한 신생혈관 억제 효능은 기존 다른 약물과 유사하다.

(3) IDB0062의 개발현황

IDB0062는 루센티스와 동일한 항원결합부위를 가지고 있는 항원결합분절(Antigen-binding fragment, Fab) 구조의 C 말단(C-terminal)에 NRP1과 특이적으로 결합하여 조직 투과성을 개선하고 추가적인 약효를 발휘할 수 있는 작은 펩타이드인 TPP가 재조합 방식(Recombination)으로 융합되어 있는 신규 기전을 가진 신생혈관 저해 단백질 의약품이다. 이러한 신규 기전을 통해 루센티스나 아일리아와 같은 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 내성/무반응 환자에 대한 치료 효과를 극대화할 수 있으며, 강화된 약효와 타겟 조직으로의 약물분포 개선을 통해 습성 황반변성 시장의 미충족 수요(Unmet needs)를 충족시킬 수 있을 것이다.IDB0062는 CMC(Chemistry, manufacturing and control) 개발 진행중이며, 영장류 반복투여 독성시험 (GLP toxicology) 및 효능시험을 거쳐 2022년 4Q 임상시험용신약(Investigational new drug, IND) 승인신청을 목표로 하고 있다.

나) 당뇨병 치료제 IDG16177 (GPR40 Agonist)

(1) 당뇨병 시장현황

전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). G7((US, EU5, JP) 기준으로 분석된 GlobalData 자료(2020.11년 발행)에 의하면 2026년의 당뇨병 시장은 $91.9B(약 105조원; 환율1142원 적용) 수준이 될 것으로 예상하였다. 연평균성장률(2019~2029 10 yr CAGR) 6.7%를 고려하면 2030년(당사 약물의 예상 허가시점)에는 $ 98.1 B(약 112조원)의 시장을 형성할 것으로 예상한다. GlobalData 자료(2013년 발행)에 의하면 GPR40 agonist의 first line 약물의 매출을 2022년도 $ 1B(약 1조원) 수준으로 예상된다.

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(2) GPR40 agonist 작용기전

GPR40 agonist가 췌장 베타세포의 표면에 발현되어 있는 GPR40 수용체(FFAR1)를 활성화시키면 PLC(Phospholipase C)가 활성화되어 IP3(Inositol trisphosphate)의 농도가 증가된다. IP3는 세포 내 칼슘저장고인 소포체의 IP3 수용체와 결합하여 세포질 내로 칼슘 유리를 촉진시킨다. 또한 PLC 활성화는 DAG(Diacylglycerol)를 생성시키는데, DAG는 filamentous (F-) actin remodeling에 관여하는 PKD(Protein kinase D)을 활성화시킨다. 세포 내 칼슘 농도 증가 및 F-actin remodeling으로 인슐린 분비가 촉진된다.

(3) IDG16177의 개발현황

GPR40 agonist은 포도당 농도에 의존적으로 인슐린을 분비시켜 저혈당에 대한 위험을 최소화할 수 있다. IDG16177 역시 동물실험에서 이를 증명하였다. 동일기전의 선행약물(TAK-875, 임상 3상에서 강력한 혈당강하 효과를 보였으나 간독성 문제로 개발이 중단됨)과 비교했을 때, 동물실험에서 당사의 후보물질이 TAK-875 보다 10배 낮은 용량에서 더 우수한 혈당강하 효과를 가지는 것을 확인하였다.

동물 모델에서 인슐린 분비 및 내당능 개선 효능을 확인하였고, 간독성에 대한 안전역을 확보하였다. 2021년 4월에 FIH 연구(Fist-in-Human study)을 위한 CTA 제출 및 2021년 6월 승인 되었으며, 3분기 현재 임상시험을 진행하고 있다. 임상 1상에서는 건강인 대상으로 하는 안전성 및 약동 약력학적 분석을 진행하고 있으며, 22년에는 환자 대상으로도 효력적 탐색을 진행할 계획이다.

다) 녹내장치료제 ID119010018 과제(NO-donating PDE5/6 inhibitor)

(1) NO-donating PDE5/6 inhibitor 작용기전

NO-donating PDE5/6 inhibitor는 체내 대사되어 산화질소(Nitric oxide)를 방출함과 동시에 PDE 5와 PDE 6를 저해함으로써 PKG(protein kinase G) 활성을 증가시키는 이중기능을 갖는 저해제이다.

체내에서 대사된 산화질소는 평활근 이완을 유도하여 혈관을 확장시키는 대표적인 혈관 항상성 유지 인자(Endothelium-derived relaxing factor)이다. 산화질소는 sGC/cGMP pathway(Soluble guanylate cyclase/cyclic guanosine monophosphate pathway)를 활성화하여 유출의 주요경로인 섬유주(Trabecular meshwork)를 통한 방수(Aqueous humor)의 배출을 조절한다. 또한 PDE5/6 inhibitor는 PDE 5와 PDE 6를 동시에 저해하며, cGMP의 분해를 억제하여 cGMP의 양을 증가시켜 PKG를 활성화시킨다. 활성화된 PKG는 생물학적으로 중요한 여러 표적을 인산화(Phosphorylation)하여 세포 증식 및 생존에 중요한 역할을 담당하고 특히 평활근을 이완시켜 혈액의 유입량을 증가시킨다. PDE5와 PDE6는 염기서열이 45~48% 상동하며, 특히 PDE6는 다른 PDEs와 달리 망막의 원추세포에 많이 분포하며, 시각 신호전달에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

NO-donating PDE5/6 inhibitor는 이중 기능을 통해 PKG 활성을 증가시켜 섬유주 유출을 조절할 뿐 아니라 세포 증식 및 생존에도 관여함으로써 기존 치료제에 비하여 개선된 효능과 감소된 부작용을 기대할 수 있다.

(2) ID119010018과제의 개발현황

ID119010018는 체내 대사되어 산화질소를 방출함과 동시에 PDE5와 PDE6를 저해함으로써 PKG 활성 증가에 이중기능을 갖는 약물이다. Nicox사에서 개발중인 NCX-1741는 방수 유출 메커니즘만 관여하는데 반해 ID119010018은 방수 유출 메커니즘뿐만 아니라 PDE5/6를 저해시켜 세포 증식 및 생존, 평활근 이완에 관여하는 이중기능을 가짐으로 치료 효과를 보완 또는 극대화할 수 있다.

또한 안정성이 확보된 약물을 모체로 개발함으로써 추후 상호 보완적 기전을 가진 다른 약물과의 병용 확대 가능성을 갖고 기존 치료제들의 충분치 않은 효과 및 부작용의 한계를 개선할 수 있을 것이다. Healthcare 보고에 따르면 전세계 녹내장 치료제 시장 규모는 2018년 기준 $ 6.3 B (약 7.2조원)이며 2026년 $ 10 B(약 11.6조원)에 도달할 것으로 예상된다

ID11901는 현재 비임상 단계로 약물의 제제화 연구에서 선별된 약물에 대하여 효능 시험을 진행 중이며 2023년 1분기 IND 승인 신청을 목표로 연구진행 중이다.라) ARDS 치료제 ID119010023 과제(NO PDE5/6 inhibitor)

(1) NO-releasing PDE5 inhibitor 작용기전

NO-donating PDE5/6 inhibitor는 체내 대사되어 방출된 산화질소(Nitric oxide, NO)에 의하여 sGC를 활성화시키며, 동시에 PDE5를 억제하여 cGMP 농도가 증가되어 PKG의 활성화를 유도시키는 이중 작용 저해제이다(Int. J. Impot. Res. 2004, 16(2) 195-200).

산화질소는 신경과 혈역학적(Haemodynamic) 효과의 핵심 매개체로 세포막을 통과할 수 있기 때문에 쉽게 폐동맥 평활근 세포(Pulmonary arterial smooth muscle cell)에 침투하여 sGC 활성화를 시킨다. 활성sGC는 GTP(Guanosine triphosphate)의 cGMP로의 변환을 자극하고 혈관 확장을 유발한다(Pharmacol. Ther. 2014, 144(3) 349-68). cGMP는 2차 신호전달자로서 혈관 저항성(Vascular resistance), 심박출량(Cardiac output), 신경가소성(Neuroplasticity), 면역 반응(Immune response), 염증(Inflammation)을 포함하는 다양한 생리 현상 조절에 관여한다(Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(4) 1929). 이러한 산화질소/cGMP 효과는 혈관계의 평활근과 혈소판에 발현되면서 cGMP를 비활성화하는 PDE5에 의해 제한된다(Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(8) 689-702). 최근 연구에서 sGC 조절제에 의한 cGMP의 증가는 폐를 포함한 다양한 기관에서 직접적인 항섬유화 효능을 나타낸다는 것이 밝혀졌다(Respir Med. 2017, Jan;122 Suppl 1:S1-S9).

산화질소는 혈액으로 확산될 때 헤모글로빈(Hemoglobin)에 의해 소거되어 빠르게 비활성화된다. 따라서, 흡입된 산화질소의 혈관 확장 효과는 주로 폐에 국한되며, 이는 전신 혈관 확장과 심각한 전신 동맥 저혈압을 유발할 수 있는 정맥 주입된 혈관확장제와는 대조된다 (Circulation 2004, 109(25) 3106-11). 또한, PDE5는 폐 조직에서 많이 발현되어 있어 폐 순환 장애 치료에 이상적인 표적이며, PDE5 저해제의 긍정적인 치료 효과는 직/간접 폐 손상 동물 모델에서 PDE5 저해제인 실데나필(Sildenafil) 처리 실험을 통해 입증되었다(Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(8) 689-702; Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(4) 1929).

따라서, NO-releasing PDE5 inhibitor는 급성 호흡 곤란 증후군(Acute respiratory distress syndrome, ARDS), 급성 간 손상(Acute liver injury, ALI) 및 폐동맥 고혈압 등의 병리적 치료에 있어 유망한 타깃이며, 기존 치료제 대비 부작용의 감소와 효능의 개선이 기대된다.

(2) ID119010023 과제의 개발현황

ID119010023 과제에서는 합성약물의 물리화학적 특성 및 효력시험을 진행하였고, 이를 통하여 현재 최종 약물을 선정하는 작업이 진행중이며, 선정된 약물의 합성 공정 최적화 및 임상용 원료를 생산할 예정이다. 또한 약물 특성에 맞는 제형개발을 위한 기초연구 현재 진행중이며, 올해 안으로 제형을 확정하고 IND 승인을 위한 시험을 진행하여, 2022년 4분기 IND 승인 신청을 목표로 하고 있다.

마) 면역항암제 ID11902 과제 (A2A/ A2B antagonist)

(1) A2A/ A2B antagonist의 작용기전

아데노신은 종양의 면역 내성을 담당하는 주요 면역 대사 산물로서, 다양한 생리 기능을 가진다. 정상조직에서는 아데노신이 저농도로 존재하나 종양 미세 환경에서는 정상세포 대비 5~500배 정도 높은 농도의 아데노신을 생산한다.

아데노신 수용체는 단백결합수용체 (G protein-coupled receptor)로서 A1, A2A, A2B, A3 네 종류로 분류할 수 있다.

높은 농도의 아데노신은 A2A 및 A2B 수용체의 활성화를 유도함으로써 NK 세포, T 세포, 대식세포 및 수지상 세포의 활성화를 막아 면역을 억제한다. A2A/ A2B 수용체의 길항제는 이러한 암세포의 면역억제기전을 조절하여 항암효과를 나타내게 된다

(2) 항암제 시장현황

전 세계 항암제 시장은 2017년 1,040억 달러에서 연평균 12.2%씩 성장해 2024년에는 2,330억 달러에 이를 것으로 전망하고 있다. (EvaluatePharma, World Preview 2018, Outlook to 2024) 한편, 면역 항암제의 세계 시장규모는 매년 23.9% 성장을 통해 2017년 169억 달러에서 2022년 758억 달러까지 성장할 것으로 전망하고 있다. (GBI 리서치)

(3) ID11902 과제의 개발현황

ID11902 과제는 타 경쟁 약물들과는 달리 간세포성 암종(Hepatocellular Carcinoma, HCC) 1차 치료제와의 병용 요법을 통해 새로운 기전의 HCC 치료제 개발을 목표로 하고 있다.

ID11902 후보물질은 A2A 및 A2B 수용체에 대한 높은 결합력과 선택성을 확보하였으며, compound characterization을 통해 물질의 특성 분석을 완료하였다. 또한 scale up 합성을 통해 공정 개선 연구를 진행하고 있으며, 항종양반응을 평가하기 위한 in vivo syngeneic model에서의 효력 시험을 진행하고 있다.

ID11902은 2023년 1분기에 임상1상에 대한 IND 승인신청을 계획하고 있다.

바) NASH 치료제 ID119031166 과제(FXR agonist)

(1) FXR agonist 작용기전

핵수용체인 FXR(farnesoid X receptor)은 담즙산(bile acid, BA)과 지질대사에 연관되어 있는 약물 타겟이다.

간에서 FXR이 활성화되면 SHP(Small heterodimer partner)가 활성화되는데, 이는 콜레스테롤(Cholesterol)로부터 담즙산의 합성속도 결정에 주요한 역할을 하는 효소인 CYP7A1을 저해하여 담즙산 생합성의 네거티브 피드백 조절로서 작용한다. 활성화된 FXR은 담즙염 배설 펌프(Bile salt export pump, BSEP)를 활성화시켜 간에서 생성된 담즙산이 담세관으로 배출되는 것을 촉진시킨다.

장에서 FXR은 섬유 아세포 성장인자-19(fibroblast growth factor-19, FGF-19)의 발현을 조절하고, FGF-19는 장에서 간으로 전달되는 신호체계에 관여하여 CYP7A1을 저해하는 역할을 한다.

따라서 FXR agonist는 담즙산의 생산을 저해하는 동시에 간에서 담즙산을 배출시켜 담즙산 축적으로 인한 독성을 막는 효과가 있다.

(2) 비알코올 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH)의 시장현황

비 알코올성 지방간염은 가장 흔한 만성 간질환으로 전세계적으로 25%의 유병율을 보이는 것으로 보고되고 있으며(Hepatology 2016, 64(4) 73-84), 이에 따라 비알콜성 지방간염 시장은 급격히 증가하여 2026년도에는 $ 25.340 B(약 25조원)이 될 것으로 예상되고 있다(GlobalData).

스테로이드 계열의 약물인 인터셉트사의 OCA(Obeticholic acid)는 원발 쓸개관 간경화 (Primary biliary cholangitis, PBC) 적응증으로 약물 승인을 받았으나, 최근 FDA로부터 비알콜성 지방간염 치료제로서 적응증을 확장은 거절되었다. OCA와 같은 스테로이드 계열의 약물은 인체에서 쉽게 분해되지 않고 축적됨에 따라 발생하는 가려움증(Pruritus) 부작용이 일반적으로 발생된다. 반면, 트로피펙소(Tropifexor), 실로펙소(Cilofexor)와 니두펙소(Nidufexor) 등과 같은 비스테로이드 계열 약물은 부작용 개선이 가능할 것으로 기대되고 있으며 현재 임상 연구가 진행중이다.

(3) ID119031166 과제의 개발현황

FXR Agonist는 담즙산과 지질 대사와 연관되어 있는 약물 타깃이고 염증성 시토카인(IL-1, -6, -17, TNFa, 등)을 억제하여 비알콜성 지방간염의 치료에 적용될 수 있다. ID11903과제의 후보물질은 FXR 수용체와 결합하여 원래의 생체 리간드와 거의 일치하는 생물학적 반응을 나타내는 Full agonist임을 in vitro 연구에서 확인하였다. 그리고 NASH 질환 동물 모델(STAM)에서 NASH 치료 및 간섬유화 억제 효과를 보임을 확인하였다. 그리고, OCA의 가려움증 부작용을 유발하는 기전인 TGR5(Takeda G-Protein Receptor 5) 수용체의 활성화에 관여하지 않는 것으로 예상된다.

현재 비임상 단계를 진행하고 있으며, 우수한 효능을 나타내는 비임상 후보물질을 선별하였으며 2018년 04월 PCT를 출원하였다. 2021년 반복투여 독성연구(GLP toxicology) 후 2022년 1분기에 IND 승인 신청을 계획하고 있다.

사) 안질환 치료제 ID110410395

(1) 안구건조증 시장현황

2020년 5월 GlobalData 보고서에 따르면, 안구건조증 (Dry Eye Syndrome, DES)치료제의 전세계 시장 규모는 2018년 약 $3.9 B에서 2028년 약 $10.7 B으로 두 배 이상 성장할 것으로 전망되며, 연평균 성장율은 약 10.6%로 높은 시장성 및 성장성을 가진다. 현재 주관적 증상 (Symptom)과 객관적 징후 (Sign) 개선을 통해 FDA에 승인을 받은 안구건조증 치료제는 자이드라 (Xiidra)와 아이수비스(Eysuvis)가 있으나, 아이수비스(Eysuvis)는 단기요법제이며, 미국에서 널리 사용되는 레스타시스(Restasis)는 징후(Sign) 개선만을 입증함으로써 안염증으로 인해 눈물생성이 억제된 환자의 눈물 생성 증가라는 제한된 적응증을 인정받았다. 또한, 눈물의 뮤신과 수분을 보충하는 기전의 디쿠아스(Diquas)는 제한적인 효능을 보여 아시아권에서만 허가 및 처방되고 있다. 이처럼 안구건조증 치료제는 높은 시장성 대비 소수의 약물만 안구건조증 치료에 대한 적응증을 보유하고 있는 실정으로, 현재 안구건조증 시장에서는 안구건조증 질환에 충분한 효능을 보이며, 환자의 불편감을 해소하면서 복약순응도가 개선된 약물에 대한 수요는 증가하고 있다.

(2) CFTR activator의 작용기전

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)은 세포막에 위치하는 염소이온 통로 단백질로, 안구 표면 상피세포에 발현하여 이온 및 수분 이동의 항상성을 조절하는 역할을 한다고 알려져 있다(Clin. Transl. Sci. 2020, 0, 1?11; Trans. Vis. Sci. Tech. 2020, 9, 20). 안구건조증 환자에서 눈물 분비 감소나 증발로 눈물 및 안구표면의 삼투압이 상승하여 안구에 염증을 유발된다. CFTR 활성화제는 눈물막의 항상성을 회복시켜 삼투압을 정상화함으로써 안구의 염증을 개선할 수 있다.

(3) ) ID110410395약물의 개발현황

CFTR 활성제는 눈물에 수분을 보충하여 안구건조증의 증상을 개선하는 신규 기전의 저분자 합성 의약품이다. 현재 동일 기전의 약물은 Vanda Pharmaceutical사의 VSJ-110으로 FDA에서 알러지성 결막염 치료제로 임상 2상 IND 승인을 받았다. ID11041 과제에서는 VSJ-110과 비교하였을 때, in vitro 시험계에서 동등 이상의 활성을 보이며 용해도가 개선된 물질들을 확보한 상태이다. 이들 물질은 scopolamine 주입을 통해 눈물을 감소시킨 마우스 모델에서 눈물 감소를 개선하는 효과를 확인하여 수성층 보충을 통한 안구건조증 치료 효과 가능성을 확인하였다. 현재 안구건조증 질환 모델에서의 효능 연구를 진행 중에 있으며, 2021년 하반기 중으로 GLP 독성 연구를 개시할 예정이며 2022년 하반기에 IND 승인을 목표로 연구를 진행중이다.

아) 당뇨병치료제 ID110521156 과제(GLP-1R agonist)

(1) 당뇨병 시장현황

전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). GlobalData 자료(2020년 발행)에 의하면 2019년 기준 당뇨병 시장은 48B USD (한화 약 55조원)으로 연평균성장률(CAGR) 6.7%를 고려하면 2029년의 당뇨병 시장은 92B USD (한화 약 100조원) 수준이 될 것으로 예상하였다.그 중 GLP-1RA (10 yrs CAGR 8.4%) 및 SGLT-2i (10 yrs CAGR 10.3%)가 가장 높은 성장률을 보여준다.

(2) GLP-1R agonist의 작용기전

GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)은 인크레틴 호르몬의 일종으로, 섭취된 음식물의 구성 영양분에 의해 위장관에서 분비되어 췌장에서 혈당치에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하는 역할을 한다. GLP-1 수용체는 췌장 이외에도 장관, 폐, 신장, 심장, 뇌조직 등에 다양하게 발현된다. 따라서 GLP-1R agonist의 약리 효과로는 혈당 강하 이외에도 위장운동 억제, 내피세포 보호, 심박출 증가, 심장세포 보호, 식욕 억제, 체중 감소, 뇌신경 보호, 골밀도 증가 등이 다양하게 보고되고 있다

(3) ID110521156과제의 개발현황

2019년 9월 최초의 경구 제제인 Semaglutide(Rybelsus?)가 승인됨에 따라 기존 펩타이드 주사제의 한계점 (복약 편의성, 보관 상 취급 주의 등)을 극복할 수 있는 가능성이 제시되었다. 그러나 여전히 비용적인 측면에서 다른 저렴한 경구용 소분자 제제(SGLT2 저해제인 Empagliflozin 등)를 넘어서기에는 한계가 있는 것이 분명하다. 따라서 1일 1~2회 경구용 소분자 GLP-1RA로서, 기존 펩타이드 제제의 임상적 유용성을 유지하면서도 비용-효과성으로 당뇨 시장 점유율 확대를 기대할 수 있다. 현재 탐색연구 단계 진행 중이며, 정상 원숭이에서의 인슐린 분비 효능과 심장 부정맥 유발 가능성에 대한 안전역을 확보한 선도물질을 5종 도출(2020년 6월) 이후, 기전 연구 및 scale-up 공정을 통해 유력한 선도물질 3종을 선정하였다(2021년 1월). 선도물질 3종의 예비독성 평가와 질환모델에서의 효능평가를 진행하여 최종 비임상 후보물질 선정을 완료하였다. 현재 2022년 내 임상 1상 IND 제출을 목표로 비임상 연구 진행을 위한 시료 생산, 비임상 준비 및 계획 중이며, 일부 약동학 시험을 진행 중에 있다.

자) 소화성 궤양 치료제 ID120040002 과제 (P-CAB)

(1) 소화성 궤양 시장 현황

소화성 궤양 치료제 전세계 시장규모는 2030년까지 $ 47.7B이 달성될 것으로 예측되며, 위궤양의 경우 최대 3% 연평균성장률을 보일 것으로 예측되었다. 제품 별로는 프로톤 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor, PPI)가 가장 높은 점유율을 보이고 있으나, 높은 연평균 성장율을 보이는 칼륨 경쟁적 위산분비억제제(Potassium-competitive acid blocker, P-CAB)가 등장함에 따라 시장판도가 재편되고 있다. 또한, 지난 2019년 두 번째로 높은 시장 점유율을 차지하고 있던 H2-수용체 길항제(H2-receptor antagonists, H2RA)계열인 라니티딘(Ranitidine)의 전 품목과 니자티딘(Nizatidine) 일부 품목에서 발암물질인 N-니트로소다이메틸아민(N-Nitrosodimethylamine, NDMA)이 검출되어 H2RA계열 제품이 시장에서 퇴출되고 있으며, 이러한 시장 현황들로 인해 소화성 궤양 치료제 시장판도가 지속적으로 재편될 것으로 예측되고 있다. 국내 시장규모는 2030년 PPI와 P-CAB의 합이 1조원를 넘어서며, 이중 P-CAB이 약 71%인 8천억원을 달성할 것으로 예측되어지고 있다.

(2) P-CAB의 작용 기전

P-CAB은 효과적으로 위산 분비를 억제시키는 새로운 계열의 약물로, 기존의 위산분비 억제제인 PPI와는 다른 기전을 가지고 있다.

기존의 PPI는 전구약물(pro-drug)으로서 산성 조건에서 활성화된 후, 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 H+/K+-ATPase(Proton Pump)의 티올(Thiol)과 비가역적 공유결합을 형성하여 위산 분비를 억제한다. 반면, P-CAB은 위산에 의한 활성화 과정 없이 H+/K+-ATPase에 K+이온과 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산 분비를 억제한다. 더욱이, 활동형 및 비활동형 H+/K+-ATPase에 모두 작용하며, 낮은 약물 상호 작용 가능성을 특징으로 한다. P-CAB은 산에 안정하여 위에 머무름 시간이 길며, 오랜 약효 지속 시간을 갖고, 식이와 상관없는 높은 편의성을 지닌다.

(3)ID120040002 과제의 개발 현황

ID120040002과제의 후보물질은 대조 약물 대비 동등 이상의 in vitro, in vivo 효능 및 안전성을 비임상 수준에서 확보하였다. 2021년 7월 최종 임상 후보 물질을 동물 모델에서의 독성 및 효능 평가를 통해 선정하였으며, 선정된 임상 후보 물질은 2022년 3분기에 식약처의 IND 승인 및 임상 1상의 빠른 시작을 위하여, CMC와 비임상 연구를 동시에 글로벌 CRO인 Evotec과 함께 진행하고 있다. 본 과제는 2021년 06월 PCT를 출원하는 동시에 국내 우선심사를 신청하여 특허 만료 예상기간인 2045년(존속기간 연장 포함)까지 장기간 독점권을 확보하는 것을 목표로 하고 있다.

(5) 조직도

다. 관계법령 또는 정부의 규제 등 제약업은 인간의 생명과 건강에 직접 영향을 미치는 의약품의 생산과 판매를 주사업목적으로 함으로 제품의 생산, 품질관리, 유통판매 등의 전과정에 있어 타산업에 비해 많은 규제와 제약(약사법, KGSP, KGMP, KGLP, BGMP, 실거래가상환제도 등)이 있습니다.최근 정부는 약제비 절감정책에 따라 지속적인 약가재평가를 시행하고 있으며, 또한 포지티브 약가제도(기등재의약품재평가)가 시행되는 등 제약산업에 대한 규제를 강화하고 있습니다.