일동제약 분기보고서 (2023.03)
8. 신약 등 과제 개발진행 현황표(상세)

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품목: 당뇨병 치료제 IDG16177 (GPR40 Agonist)

1) 구분	화학 합성 신약

2) 적응증	제2형 당뇨병

3) 작용기전	GPR40 agonist가 췌장 베타세포의 표면에 발현되어 있는 GPR40 수용체(FFAR1)를 활성화시키면 PLC(phospholipase C)가 활성화되어 IP3의 농도가 증가된다. IP3는 세포 내 칼슘저장고인 소포체의 IP3 수용체와 결합하여 세포질 내로 칼슘 유리를 촉진시킨다. 또한 PLC 활성화는 DAG(diacylglycerol)를 생성시키는데, DAG는 filamentous (F-) actin remodeling에 관여하는 PKD(protein kinase D)을 활성화시킨다. 세포 내 칼슘 농도 증가 및 F-actin remodeling으로 인슐린 분비가 촉진된다.

4) 제품의 특성	GPR40 agonist은 포도당 농도에 의존적으로 인슐린을 분비시켜 저혈당에 대한 위험을 최소화할 수 있다. IDG16177 역시 동물실험에서 이를 증명하였다. 동일기전의 선행약물(TAK-875)과 비교했을 때, 동물실험에서 당사의 후보물질이 TAK-875 보다 10~30배 낮은 용량에서 더 우수한 혈당강하 효과를 가지는 것을 확인하였다. 또한 다양한 간독성 시험 결과 및 예상 임상 혈중농도를 통해 TAK-875 보다 간독성의 위험성이 낮아진 것을 확인하였다.

5) 진행경과	물질특허는 2019년 국내, 2020년 호주, 2021년 뉴질랜드, 일본, 인도, 러시아, 2022년 미국, 인도네시아, 캐나다, 멕시코, 이스라엘, 중국에 특허가 등록되었고, 해외 8개국에 대해 특허출원을 완료하였다. 후속특허로써, 조합특허는 2021년 국내 기초출원, 2022년 PCT, 대만, 아르헨티나, 우루과이 출원을 완료하였다. 용법용량 특허는 2022년 미국, PCT, 대만 출원을 완료하였다. 또한, 2021년 결정형 특허 및 제법/중간체 특허는 미국출원을 완료하였다, 2022년 염특허는 PCT 특허출원을 완료하였으며, 조성물 특허는 국내출원을 완료하였다.
2021년 4월에 FIH 연구(Fist-in-Human study)을 위한 CTA(Clinical trial application) 제출 및 2021년 6월 승인되었으며, 2022년 3분기에 임상 1상 SAD(Single ascending dose) MAD(Multiple ascending dose) 시험을 완료하였다.
2023년 1분기 환자 대상의 탐색적 임상1상 시험을 진행중에 있다.

6) 향후계획	23년 1분기 투약을 개시하여 23년 하반기 임상시험을 완료할 계획이다.

7) 경쟁제품	TAK-875가 간독성 이슈로 개발 중단된 이후로도 많은 약물들이 개발되고 있으나 아직까지는 시판 허가된 약물은 없다. 임상 2상에 있는 약물은 HD-6277(현대약품)이고, 임상 1상에 있는 약물은 CPL-207280(Celon), SCO-267(SCOHIA) 및 SHR-0534(Jiangsu Hengrui)이다.

8) 관련논문 등	[논문] Bulletin of the Korean Chemical Society 2017, 38, 838.
[논문] Bulletin of the Korean Chemical Society 2017, 38, 861.
[포스터] 2017 American Diabetes Association 77th Scientific Sessions #151LB
[포스터] 2020 American Diabetes Association 80th Scientific Sessions #118LB
[포스터] 2021 American Diabetes Association 81th Scientific Sessions #122LB
[포스터] 2021 American Diabetes Association 81th Scientific Sessions #123LB
[포스터] 2021 American Diabetes Association 81th Scientific Sessions #124LB
[포스터] 2022 American Diabetes Association 82nd Scientific Sessions #112LB
[특허] Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof(Patent No. WO2018111012)

9) 시장규모	전 세계적으로 당뇨환자는 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상되고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019).
US, 5EU(France, Germany, Italy Spain, UK), APAC(China, India, Japan) 기준의 GlobalData 자료(2020.11년 발행)에 의하면, 당뇨병치료제 시장은 연평균성장률(2019~2029 10 yr CAGR) 6.7%를 고려하면 2029년(당사 약물의 예상 허가시점)에는 $92B(약 105조원)의 시장을 형성할 것으로 예상한다. GlobalData 자료(2013년 발행)에 의하면 GPR40 agonist의 first line 약물의 매출을 2022년도 $ 1 B(약 1조원) 수준으로 예상하였다.

10) 기타사항

품목: NASH 치료제 ID119031166 과제(FXR agonist)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	비 알코올성 지방간염(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)

3) 작용기전	핵수용체인 FXR(farnesoid X receptor)은 담즙산(bile acid, BA)과 지질대사에 연관되어 있는 약물 타겟이다.
간에서 FXR이 활성화되면 SHP(small heterodimer partner)가 활성화되는데, 이는 콜레스테롤(cholesterol)로부터 담즙산의 합성속도 결정에 주요한 역할을 하는 효소인 CYP7A1을 저해하여 담즙산 생합성의 네거티브 피드백 조절로서 작용한다. 활성화된 FXR은 BSEP(bile salt export pump)을 활성화시켜 간에서 생성된 담즙산이 담세관으로 배출되는 것을 촉진시킨다.
장에서 FXR은 섬유 아세포 성장인자-19(fibroblast growth factor-19, FGF-19)의 발현을 조절하고, FGF-19는 장에서 간으로 전달되는 신호체계에 관여하여 CYP7A1을 저해하는 역할을 한다.
따라서 FXR agonist는 담즙산의 생산을 저해하는 동시에 간에서 담즙산을 배출시켜 담즙산 축적으로 인한 독성을 막는 효과가 있다.

4) 제품의 특성	FXR Agonist는 담즙산과 지질 대사와 연관되어 있는 약물 타깃이고 염증성 시토카인(IL-1, -6, -17, TNFa, 등)을 억제하여 비알콜성 지방간염의 치료에 적용될 수 있다. ID11903과제의 후보물질은 FXR 수용체와 결합하여 원래의 생체 리간드와 거의 일치하는 생물학적 반응을 나타내는 Full agonist임을 in vitro 연구에서 확인하였다. 그리고 NASH 질환 동물 모델(STAM)에서 NASH 치료 및 간섬유화 억제 효과를 보임을 확인하였다. 그리고, OCA(Obeticholic acid)의 가려움증 부작용을 유발하는 기전인 TGR5(Takeda G-Protein Receptor 5) 수용체의 활성화에 관여하지 않는 것으로 예상된다.

5) 진행경과	건강인에서의 약물 안전성 평가를 위한 SAD(Single ascending dose) 시험을 진행 중이다.

6) 향후계획	2023년 임상 1상 종료 후, 임상 2상을 위한 독성 시험과 제형 연구를 계획하고 있다.

스테로이드 계열의 약물인 OCA는 원발 쓸개관 간경화 (primary biliary cholangitis, PBC) 적응증으로 약물 승인을 받았으나, 최근 FDA로부터 NASH 치료제로서의 적응증 확장은 거절되었다. OCA와 같은 스테로이드 계열의 약물은 인체에서 쉽게 분해되지 않고 축적됨에 따라 발생하는 가려움증(Pruritus) 부작용이 일반적으로 발생된다. 반면, Tropifiexor, Cilofexor와 Nidufexor 등과 같은 비스테로이드 계열 약물은 부작용 개선이 가능할 것으로 기대되고 있으며 현재 임상 연구가 진행중이다.

8) 관련논문 등	[논문] Science 1999, 284, 1362-5.
[논문] J. Med. Chem. 2016, 59, 6553?6579
[특허] 일동제약, KR 10-2168543 (2020년 등록)
[특허] 일동제약, KR 10-2301152 (2021년 등록)[특허] 일동제약, PCT/KR2018/004277 (2018년 출원, 22개국 진입, 10국 등록)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0153244 (2022년출원)
[특허] 일동제약, PCT/KR2022/018114 (2022년출원)
[특허] 일동제약, TW 111143845 (2022년출원)
[특허] 일동제약, AR P220103172 (2022년출원)
[특허] 일동제약, UY 40026 (2022년출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0153245 (2022년출원)
[특허] 일동제약, PCT/KR2022/018117 (2022년출원)
[특허] 일동제약, TW 111143846 (2022년출원)
[특허] 일동제약, AR P220103173 (2022년출원)
[특허] 일동제약, UY 40027 (2022년출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0080934 (2022년출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0080933 (2022년출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0124657 (2022년출원)

9) 시장규모	비알코올성 지방간염은 가장 흔한 만성 간질환의 하나로 미국 국립, 당뇨병, 소화기, 신장질환 연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIDDK)에 따르면, 미국 성인의 약 1.5%~6.5%가 NASH 질환을 앓고 있는 것으로 추정된다. 이에 따라 NASH 관련 시장은 급격히 증가하고 있으며, Global Data에서 제공한 데이터(2022.03)에 따르면, 미국을 포함한 주요 7개국 기준으로, 2021년 2,270억원 규모에서 2031년에는 약 36조원에 이를 것으로 전망되고 있다. 비알코올성 지방간염의 치료를 위해 전세계적으로 다수의 신약 과제가 활발히 진행되고 있음에도, 아직 허가 사례는 없어 마땅한 치료제가 없는 상황이다.

10) 기타사항	-

품목: 위산 관련 질환 치료제 ID120040002 (P-CAB)

1) 구분	화학 합성 신약

2) 적응증	위산 관련 질환 (위식도 역류 질환, 소화성 궤양 등)

3) 작용기전	P-CAB (Potassium Competitive Acid Blocker)은 효과적으로 위산 분비를 억제시키는 새로운 계열의 약물로, 기존의 위산분비 억제제인 PPI (Proton Pump Inhibitor)와는 다른 기전을 가지고 있다. 기존의 PPI는 전구약물(pro-drug)으로서 산성 조건에서 활성화된 후, 위벽세포에서 위산분비 최종 단계에 관여하는 효소인 H+/K+-ATPase (Proton Pump)의 티올(thiol)과 비가역적 공유결합을 형성하여 위산 분비를 억제한다. 반면, P-CAB은 위산에 의한 활성화 과정 없이 H+/K+-ATPase에 K+ 이온과 경쟁적으로 결합하여 강력하고 빠르게 위산 분비를 억제한다.

4) 제품의 특성	기존의 전구약물 형태인 PPI와 비교하여 P-CAB은 활성화 과정이 필요하지 않다. 활성형 proton pump 뿐 아니라 비활성형 proton pump에도 작용하므로 약효 발현 시간이 빠르고, 산 분비 억제 효과의 지속 시간이 길다. 위산 분비 억제 효과를 충분히 유지하며, 기존 제제 대비 간독성 및 고가스트린혈증의 위험성을 낮춘 P-CAB 약물을 확보하고자 한다.

5) 진행경과	2021년 7월 동물 모델에서의 독성 및 효능 평가를 통해 최종 임상 후보 물질을 선정하였다. 선정된 임상 후보 물질의 빠른 임상시험계획승인신청(IND)를 위해 글로벌 CRO인 Evotec과 CMC 및 비임상 연구에 대한 협업을 순조롭게 진행하였고, 2022년 9월 IND를 식약처에 제출하여 이후 2022년 11월 1상 임상시험계획을 승인받았다. 현재, 임상시험용 의약품 생산을 마치고, 2022년 12월 첫번째 임상시험 대상자에게 투약을 완료하였다.

6) 향후계획	2022년 11월 식약처 임상시험계획을 승인 받아 현재 국내 1상 임상시험을 진행중으로 2023년 내 1상 임상시험을 완료할 예정이다.

7) 경쟁제품	현재까지 국내허가를 획득한 P-CAB 약물은 유한양행의 Revaprazan, Takeda 사의 Vonoprazan, HK이노엔 사의 Tegoprazan이 있다.
국내에서는 유한양행이 가장 먼저 1세대 P-CAB으로서 Revaprazan을 개발하였다. 그러나 이는 소화성 궤양 환자에서는 PPI 대비 동등 수준의 효과를 나타냈지만, GERD 환자에서는 효과를 입증하지 못하였다. 이후 Revaprazan의 단점을 극복하기 위해 2세대 P-CAB 약물 (YH-4808)의 개발 시도가 있었으나, 현재 개발을 중단한 것으로 파악하고 있다.
Takeda 사의 Vonoprazan은 2019년 3월 허가를 취득하였고, 발매를 준비 중인 것으로 파악하고 있다. HK이노엔 사의 Tegoprazan은 2018년 7월 허가를 취득한 후 현재 발매 중이다.
대웅제약의 Fexuprazan은 2021년 12월 국내 허가 취득(적응증: 미란성 위식도역류질환의 치료) 후 2022년 7월 발매하였다. 이후 출시 한달만인 2022년 8월 위염 적응증을 추가하였다. 그 외, 2019년에 다인종 임상 1상 시험 결과를 발표하였고, 최근에는 멕시코와 브라질에 수출 계약을 체결하였다.
제일약품의 자회사인 온코테라퓨틱스의 Zastaprazan은 식품의약품안전처로부터 역류성 식도염 (21년 12월) 및 위궤양(22년 6월)의 임상3상 계획을 각각 승인받았다. 또한, 최근 중국 제약사와 기술수출 계약을 체결하였다.

8) 관련논문 등	[논문] J. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 24, 334-344.
[논문] J. Neurogastroenterol. Motil. 2019, 25, 6-14.
[논문] Dig. Dis. Sci. 2018, 63, 302-311.
[특허] 일동제약, PCT-KR2021-007572(2021년 6월 출원, 31개국 진입완료)
[특허] 일동제약, TW 112109894 (2023년 3월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2432523 (2022년 8월 등록)
[특허] 일동제약, KR 10-2021-0078284 (2021년 6월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2021-0180072 (2021년 12월 출원)
[특허] 일동제약, PCT-KR2022-020380 (2022년 12월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0174673 (2022년 12월 출원)
[특허] 일동제약, PCT-KR2022-020324 (2022년 12월 출원)
[특허] 일동제약, UY 40.072 (2022년 12월 출원)
[특허] 일동제약, TW 111148140 (2022년 12월 출원)
[특허] 일동제약, AR 20220103433 (2022년 12월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0062991 (2022년 5월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2022-0062992 (2022년 5월 출원)
[특허] 일동제약, KR 10-2023-0010923 (2023년 1월 출원)

9) 시장규모	소화성 궤양 치료제 전세계 시장규모는 2020년에서 2030년까지 $ 47.7B, 위궤양의 경우 최대 3% 연평균성장률을 보일 것으로 예측되었다. 제품 별로는 PPI 부문이 가장 큰 점유율을 보이고 있지만, 높은 연평균성장율을 보이는 P-CAB이 등장함에 따라 소화성 궤양 시장은 더욱 빠르게 확장될 것으로 기대된다. 국내 시장규모는 2030년 PPI와 P-CAB의 합이 1조에 넘어서며, 이중 P-CAB 이 약 71%인 8천억원을 달성할 것으로 예측한다. 지난 2019년 두 번째 시장 점유율을 차지하고 있는 H2RA 계열의 Ranitidine 전 품목과 Nizatidine 일부 품목의 NDMA 검출에 따라 시장에서 퇴출되고, 이로 인해 소화성 궤양 치료제 시장판도가 지속적으로 재편될 것이라는 의견이 지배적이다.

10) 기타사항	-

품목: 안질환 치료제 ID110410395 (CFTR activator PDE4 inhibitor)

1) 구분	화학합성 신약

2) 적응증	안구건조증

3) 작용기전	Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)은 세포막에 위치하는 염소이온 통로 단백질로, 안구 표면 상피세포에도 발현하여 눈물층으로 염소이온 및 수분을 분비하는 역할을 한다. Phosphodiesterase-4 (PDE4)은 각막 상피의 각종 면역세포들에 발현되어 염증성 cytokine 발현을 조절하는 역할을 하는데, PDE4가 과도하게 활성화되면 안구 표면의 염증으로 인한 손상이 악화된다
안구건조증 환자에서 눈물의 분비 감소나 증발은 눈물의 삼투압 상승으로 이어져 안구 표면에 염증 및 손상을 유발하고 이는 눈물막 불안정을 초래해 안구건조증을 악화시키는 악순환이 일어난다. ID110410395는 CFTR 활성제이자 PDE4 저해제로서 눈물층으로의 수분분비를 통해 눈물막의 항상성을 회복시켜 삼투압을 정상화하고. 과도한 염증 또한 억제하여 안구건조증의 sign을 개선할 수 있다

4) 제품의 특성	ID110410395는 수분분비 증가를 통한 눈물막의 항상성 회복과 염증 억제를 통해, 안구건조증의 증상을 개선하는 신규 기전의 합성 의약품이다.
ID110410395는 안구에서의 긴 반감기로 투약횟수를 줄여 환자의 편의성을 개선할 수 있을 것으로 기대하고 있다.
이러한 제품의 특성들로 안구건조증 시장에서 편의성 개선과 빠른 효과 발현에 대한 미충족 수요(unmet needs)를 충족시킬 수 있을 것이다.

5) 진행경과	우수한 in vitro 활성, 용해도를 보이며 후보물질들을 선별하였고, in vivo 질환 모델에서 눈물분비 및 항염효과를 확인하였으며, 현재 독성시험을 진행하고 있다.

6) 향후계획	2023년 하반기 IND 신청 목표

7) 경쟁제품	디쿠아스(Diquas), VSJ-110

8) 관련논문 등	[특허] 국제특허출원 PCT/IB2021/000710
[특허] 미국특허출원 17/508,198
[특허] 국제특허출원 (용도) PCT/IB2022/000612
[특허] 미국특허출원 (용도) 63/270,741
[특허] 아르헨티나 특허출원 P210102922
[특허] 파라과이 특허출원 2193067
[특허] 베네수엘라 특허출원 2021-000241
[특허] 우르과이 특허출원 39482
[특허] 대만 특허출원 110139341
[특허] 한국(제법) 10-2022-0049096
[특허] 한국(제형) 10-2022-0049160
[특허] 한국(용법) 10-2022-0102349
[특허] 한국(용법) 10-2022-0102350
[특허] 한국(용법) 10-2022-0144645
[논문] Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(9), 5206
[논문] J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):413-434.

9) 시장규모	의약품 시장분석 전문기관인 GlobalData 보고서(2022.12)에 따르면, 안구건조증 (Dry Eye Syndrome, DES) 시장은 연평균 약 +11.3%로 빠르게 성장하고 있으며, 전세계 7개 주요국가*의 시장 규모는 2018년 약 $ 3.4 B에서 2028년 약 $ 10.1 B으로 3 배 커질 것으로 전망된다. 국내시장은(IQVIA Q3 2022) 2018년 약 2,157 억원에서 2022년 약 3,360 억원으로 연 평균 +12%의 높은 성장률을 보이고 있다.
주요 안구건조증(점안) 치료제로는 자이드라(Xiidra), 레스타시스(Restasis), 디쿠아스(Diquas) 등이 있으나, 기존 약물들은 안자극감을 유발하는 부작용이나 많은 투여횟수, 제한된 적응증 등의 한계가 있어 새로운 약물에 대한 요구가 크다. 또한, 국내외 모두 일시적으로 증상을 완화해주는 인공눈물이 2022년 기준 전체 시장의 60~80%로 높은 비율을 차지하고 있지만, 안구건조증 질환에 충분한 효능을 보이며, 복약 순응도가 개선된 약물에 대한 수요는 지속적으로 증가될 것으로 예상된다.
(*: 미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본)

10) 기타사항	연세대 약대 및 의대 공동연구 (2018~2022)
Dt(한국), Charles River사(미국)와 GLP 독성시험 진행 중
Comparative Bioscience사(미국)와 효력시험 진행 중
피씨지바이오텍(주) 공동연구 (2022~)

품목: 당뇨병치료제 ID110521156 과제(GLP-1R agonist)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	제2형 당뇨병

3) 작용기전	GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)은 인크레틴 호르몬의 일종으로, 섭취된 음식물의 구성 영양분에 의해 위장관에서 분비되어 췌장에서 혈당치에 의존적으로 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하는 역할을 한다. GLP-1 수용체는 췌장 이외에도 장관, 폐, 신장, 심장, 뇌조직 등에 다양하게 발현된다. 따라서 GLP-1R agonist의 약리 효과로는 혈당 강하 이외에도 위장운동 억제, 내피세포 보호, 심박출 증가, 심장세포 보호, 식욕 억제, 체중 감소, 뇌신경 보호, 골밀도 증가 등이 다양하게 보고되고 있다

4) 제품의 특성	2019년 9월 최초의 경구 제제인 Semaglutide (Rybelsus®)가 승인됨에 따라 기존 펩타이드 주사제의 한계점 (복약 편의성, 보관 상 취급 주의 등)을 극복할 수 있는 가능성이 제시되었다. 그러나 여전히 비용적인 측면에서 다른 저렴한 경구용 저분자 제제 (예를 들어 SGLT2 저해제인 Empagliflozin 등)를 넘어서기에는 한계가 있는 것이 분명하다. 따라서 1일 1~2회 경구용 저분자 GLP-1RA로서, 기존 펩타이드 제제의 임상적 유용성을 유지하면서도 비용-효과성으로 당뇨 시장 점유율 확대를 기대할 수 있다.

5) 진행경과	2021년 물질특허가 국내 특허 등록되었고, 2021년과 2022년에 2건의 국내출원을 추가로 완료하였으며, 미국을 포함한 해외 30개국에 대해 36건의 특허출원을 완료하였다. 후속특허는 2022년 염 특허 국내 기초출원을 완료하였다.
예비독성 평가와 질환모델에서의 효능평가까지 마치고 2021년 8월 최종 비임상 후보물질 선정을 완료하였다. 현재 IND 제출을 위한 비임상 시험 마무리 단계에 있으며, 임상 DP용 GMP batch 생산을 진행 중에 있다.
23년 내 한국에서 임상 1상 시험 승인 및 임상1상 시험 진행을 목표로 하고있다.

6) 향후계획	2023년 2Q 임상 1상 IND 제출을 목표로 CTD 및 IB를 최종화하고, 2023년 2분기 내 임상 시험약 생산을 계획하고 있다.

7) 경쟁제품	최초의 경구용 펩타이드 GLP-1RA인 Novo Nordisk 사의 Semaglutide는 2019년 9월에 FDA로부터 승인을 받았다. 한편, 경구용 저분자 GLP-1RA의 개발 선두에 있는 Pfizer 사의 PF-06882961은 현재 임상 2상 시험을 완료하였다. 또한 Pfizer 사가 두번째로 공개한 PF-07081532는 임상 1상 시험 중에 있으며, 이 외에도 vTv therapeutic 사의 TTP-273 은 임상 2상을 완료, Eli Lilly 사의 LY-3502970은 임상 2상을 진행중에 있다.

8) 관련논문 등	[논문] Mol. Pharmacol. 2009, 76, 453-465.
[논문] Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 12, 728-742.
[논문] Int. J. Obes. (Lond). 2013, 37, 1161-1168.
[특허] 일동제약, KR10-23344561(2021.12.24 등록)
[특허] 일동제약, WO2021096304 (2021년 5월 공개)
[특허] 일동제약, WO2021096284 (2021년 5월 공개)

9) 시장규모	전 세계적으로 당뇨환자가 2030년 5억 8천만명, 2045년엔 7억명까지 지속적으로 증가할 것으로 예상하고 있다(IDF Diabetes Atlas 9th Edition 2019). GlobalData 자료(2020년 발행)에 의하면 2019년 기준 당뇨병 시장은 48B USD (한화 약 55조원)으로 연평균성장률(CAGR) 6.7%를 고려하면 2029년의 당뇨병 시장은 92B USD (한화 약 100조원) 수준이 될 것으로 예상하였다.
그 중 GLP-1RA (10 yrs CAGR 8.4%) 및 SGLT-2i (10 yrs CAGR 10.3%)가 가장 높은 성장률을 보여준다.

10) 기타사항	-

품목: 간섬유화/간경변 치료제 ID119050134 과제(ATX inhibitor)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	간섬유화(Liver Fibrosis) 및 간경변(Liver Cirrhosis)

3) 작용기전	Autotaxin은 간 섬유화 환자에서 섬유화의 진행 정도에 따라 혈중에서 증가하는 것으로 여러 문헌에서 보고되었으며, 이에 따라 간 섬유화 질환의 잠재적인 바이오마커 또는 약물 타겟으로 고려되고 있다.
Autotaxin은 lysophophatidylcholine(LPC)를 lysophosphatidic acid (LPA)로 가수분해하는 효소이며, 생성물인 LPA는 LPA 수용체에 결합해 세포증식, 세포사멸 방지, 세포이동, 사이토카인 및 케모카인 분비 등 다양한 신호전달과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 특히, LPA는 섬유화 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려진 Fibroblast의 proliferation, migration, differentiation에 기여하는 것으로 보고되어 있으며, 여러 비임상 연구 사례에서 Autotaxin의 유전적 또는 약물학적 억제 시 항섬유화 효과가 나타나는 것으로 보고되었다. 따라서 본 개발 물질은 섬유화에 기여하는 Autotaxin을 저해함으로써 간 섬유화에 대한 치료 효과를 나타낼 것으로 기대하고 있다.
Autotaxin은 간뿐만 아니라 폐, 신장, 안구의 섬유화에도 관여하는 것으로 보고되어 있으므로 본 개발 물질은 다양한 조직의 섬유화 질환에 대해서도 적용할 수 있을 것으로 기대된다

4) 제품의 특성	Autotaxin inhibitor(ATX)는 섬유화 질환의 잠재적인 치료 타깃으로 개발중인 경쟁사는 대부분 특발성 폐섬유증(IPF)의 적응증에 집중하고 있다. 하지만 간 섬유화가 심화됨에 따라 ATX 레벨 또한 증가하며1) 아사는 소분자 경구용 항섬유화제로써 NASH-fibrosis 치료제 개발을 목표로 하고 있다.
1) Annals of Clinical Biochemistry. 2018, Vol. 55(4) 469?477

5) 진행경과	현재 비임상 개발 단계이며, GLP 독성 시험 및 임상 시험을 위한 대량의 물질 생산을 착수하였다. 또한 간 섬유화의 여러 기저질환 또는 단계를 대상으로 효과를 검증하기 위해 다양한 동물 모델에서 효능을 평가하고 있다.

6) 향후계획	2023년 상반기 국내외 21개국 물질특허 출원 예정이며, 하반기 IND 제출을 목표로 하고 있다.

7) 경쟁제품	현재 임상 1상 진행 중인 *BLADE 社의 BLD-0409(PAT-409) 가 있다.

8) 관련논문 등	[논문] J. Med. Chem. 2017, 60, 3580?3590
[논문] J. Med. Chem. 2016, 59, 5604-5621
[논문] Clinica Chimica Acta 413 (2012) 1817?1821
[특허] 일동제약, US 2022-0106311

9) 시장규모	전 세계적으로 NASH 환자는 증가세를 지속할 것으로 예상되며, 2031년도 NASH 시장은 $ 27.7 B (약 39조원)이 될 것으로 예상되고 있다(GlobalData, 2022). 특히 NASH 시장 중 F3, F4 단계는 Unmet Medical Needs가 높고 전체 NASH환자의 약 42%를 차지하며(Global Data, 2022) 간 섬유화 및 간경변으로 진행될 가능성이 높은 영역이다. (American Journal of Gastroenterology. 113(11):1649?1659). 현재 항섬유화제로써 많은 연구가 진행되고 있지만 아직 적절한 약물이 없는 상황이다.

10) 기타사항	-

품목: 파킨슨질환 치료제 ID119040338 과제(A2A/A1 antagonist)

1) 구분	합성신약

2) 적응증	파킨슨 질환(Parkinson’s disease)

3) 작용기전	아데노신은 다양한 면역 활동에 관여하는 생체 내 화합물이다. 카페인은 가장 친숙한 아데노신 수용체 길항체(antagonist)로 이를 이용하여 파킨슨 질환 등 다양한 임상 연구가 진행되었으며, 연구 결과들을 통해 통해 이 기전의 낮은 독성과 다양한 질환으로의 확장 가능성이 확인 되었다. (Robin Poole et al. BMJ 2017;359:bmj.j5024)
아데노신은 생체 내 다양한 면역 활동에 관여하는 수용체로 아래의 특징을 갖는다 (Kidney International 2014, 86, 685?692)
아데노신과 아데노신 삼인산(ATP)은 모든 세포에 존재한다.(대사기능)
아데노신과 ATP는 세포에서 방출된다.
아데노신과 ATP는 세포 활동을 조절하기 위해 세포 외(extracellularly) 작용을 한다.
아데노신 수용체는 뇌에 특정적으로 분포되어 있어 독성이 적은 CNS 타겟이다. 여러 임상 실험을 통해 카페인의 파킨슨 질환 발병 감소 효과가 입증되었다. (JAMA 2000, 293: 2674-2679.)
요약하면, 아데노신 수용체에 대한 길항 작용은,
A2A 및 A1 수용체 길항 작용은 선조체(Striatum)에서 도파민 신경전달(Dopamine signaling)과 시너지 작용을 하여 운동증상(Motor symptoms)을 개선한다.
A2A/A1 길항 작용은 인지 기능, 주의력 및 각성 장애를 개선할 수 있다. (Maemotoet al., J. Pharmacol. Sci., 2004).
아데노신 비선택적 길항제인(Non-selective antagonist)인 카페인(caffeine)과 같은 A2A/A1 길항제는 파킨슨 병의 위험을 감소시킨다.
A2A 및 A1 길항제는 흑질(Substantia nigra)에 의한 도파민 분비를 증가시킬 수 있으므로 초기 단계의 파킨슨 병에서 외인성 도파민(Exogenous dopamine)의 필요성을 감소시킬 수 있다.

4) 제품의 특성	Adenosine receptor antagonist activity에 대한 스크리닝에서, A2A 수용체에 대한 우수한 효능과 A2A 및 A1 수용체에 대해 높은 선택성을 갖는 화합물로서 ID119040338을 확인하였다.
마우스, 쥐, 개, 원숭이 및 인간의 간세포에 대한 in vitro metabolic study에서는 화합물이 인간을 포함한 모든 종에서 상대적으로 low clearance를 갖는 것으로 나타났다. Mouse에 경구 및 비강으로 약물을 투여했을 때 ID119040338는 우수한 생체이용률(bioavailability), 적절한 brain/plasma ratio 및 PK profile을 보여주었다.
ID119040338는 심혈관 위험과 돌연변이 가능성이 낮거나 전혀 없었으며 쥐와 개의 최대허용용량 (MTD, Maximum Tolerated Dose)는 각각 >1,000 mg/kg 및 >200 mg/kg 이었다.
ID119040338은 MPTP(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)로 유도된 파킨슨 질환 원숭이 모델(MPTP-induced monkey model)에서 단독 및 L-dopa 병용 시 개선된 행동 패턴으로 질병에 대한 긍정적인 경향을 보여주었다.
종합하면, ID119040338은 뛰어난 약물 흡수력과 분포를 바탕으로 원숭이 모델을 통한 효능 시험에서 동일 타겟 약물 대비 뛰어난 결과를 보였으며, 현재 이에 대한 추가 연구를 진행 중이다

5) 진행경과	현재 비임상 개발 단계를 진행 중이다.

6) 향후계획	반복독성 시험 및 2023년도 4분기 IND 승인을 목표로 하고 있다.

7) 경쟁제품	Istradefylline (Nourianz) ? Kyowa Kirin Co., Ltd..

8) 관련논문 등	[논문] Purinergic Signal. 2008;4(4):305-312.
[논문] Purinergic Signalling 16, 167?174 (2020).
[논문] ACS Chemical Neuroscience 2019 10 (2), 783-791
[논문] ACS Chemical Neuroscience 2014 5 (10), 1005-1019

9) 시장규모	7MM(Major markets : US, France, Germany, Italy, Spain, UK, Japan) 기준, Parkinson’s disease market은 2020년 약 35억 달러 규모에서 연평균 성장률 8.9%로 2030년에는 약 82억 달러까지 성장할 것으로 전망된다.
7MM 기준, 파킨슨병 진단 환자 수는 2020년에 약 321만 명, 2030년에는 402만 명으로 추정된다. 남성이 여성보다 파킨슨병에 걸릴 확률이 약 1.5배 높으며, 평균적인 발병 연령은 약 60세이다(Clarivate, Parkinson’s Disease?Landscape Forecast, 2022.08).

10) 기타사항	-

품목: 안질환 치료제 IDB0062

1) 구분	바이오신약

2) 적응증	습성황반변성을 포함하여 안구 내 신생혈관 형성에 기인한 다양한 안질환

3) 작용기전	1. 신생혈관 우회경로의 효과적 차단: 신생혈관형성을 억제하기 위해 항-VEGFA 약물을 장기간 투약하게 되면 다양한 성장인자에 의한 신생혈관 우회경로가 활성화되어 기존 항-VEGFA 약물에 대한 반응성이 떨어져 내성(resistance)이 발생할 수 있지만 IDB0062는 뉴로필린 1(Neuropilin 1, NRP1)과 조직 투과성 펩타이드(tissue penetrating peptide, TPP)와의 결합(NRP1-TPP)이라는 신규한 기전을 통해 이러한 우회경로의 신생혈관 형성을 효과적으로 억제하여 기존 항-VEGFA 약물에 대한 무반응(non-response) 및 내성을 극복할 수 있다.
2. 약물의 조직 분포 개선: IDB0062는 NRP1에 특이적으로 결합할 수 있기 때문에 유리체강 내 주입된 IDB0062는 농도 확산에 의해 NRP1이 과발현된 안후방(망막, 맥락막) 쪽으로 효과적으로 이행될 수 있다. 따라서 기존 유리체강 내 주사되는 다양한 주사제들에 비해 IDB0062는 안후방 조직 이행도가 높아 타겟 조직 내 약물 농도를 높여 치료력을 개선할 수 있다.
3. 항-VEGF-A 소거능: IDB0062의 VEGFA에 대한 결합력은 루센티스와 동일하다. VEGFA는 신생혈관 형성을 촉진하는데 가장 중요한 인자로 알려져 있으며, 이에 대한 IDB0062의 결합력은 다른 항-VEGFA 약물과 유사하기 때문에 VEGFA의 차단에 의한 신생혈관 억제 효능은 기존 다른 약물과 유사하다.

4) 제품의 특성	IDB0062는 루센티스와 동일한 항원결합부위를 가지고 있는 Fab 구조의 C 말단에 NRP1과 특이적으로 결합하여 조직 투과성을 개선하고 추가적인 약효를 발휘할 수 있는 작은 펩타이드인 TPP가 재조합 방식(recombination)으로 융합되어 있는 신규 기전을 가진 신생혈관 저해 단백질 의약품이다. 이러한 신규 기전을 통해 루센티스나 아일리아(Eylea)와 같은 기존 항-VEGFA 약물에 대한 내성/무반응 환자에 대한 치료 효과를 극대화할 수 있으며, 강화된 약효와 타겟 조직으로의 약물분포 개선을 통해 습성 황반변성 시장의 미충족 수요를 충족시킬 수 있을 것이다.

5) 진행경과	차별성 확인을 위한 기전연구
동물모델을 통한 효능 및 약동학적 평가

6) 향후계획	Process development 연구 예정(CMC)
영장류 반복투여 독성시험(GLP toxicology) 및 효능시험 예정

7) 경쟁제품	루센티스(Lucentis), 아일리아(Eylea), 베오뷰(Beovu), 바비스모(Vabysmo)

8) 관련논문 등	-

9) 시장규모	연령관련 황반변성(Age related macular degeneration, AMD)의 주요 7개 시장(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본)의 시장 규모는 2020년 약 $ 6.1 B에서 2030년 약 $10.5 B으로 약 72% 성장할 것으로 예상되며, 연평균 성장율은 약 5.6%로 예상된다. 다양한 약물의 출시로 인해 2030년 루센티스와 아일리아의 시장 점유율은 감소되며 투여주기를 연장시킨 약물의 시장 점유율이 상대적으로 증가될 것으로 예상된다. 하지만 건성 황반변성(Dry AMD) 치료제인 APL-2(complement C3 inhibitor, Apellis)를 제외한 모든 습성 황반변성 치료제들은 VEGFA 소거라는 동일한 기전을 가지고 있기 때문에 향후 신규기전을 갖추고 기존 약물 대비 약효를 개선한 약물이 게임체인저가 될 가능성이 매우 높은 상황이다.

10) 기타사항	산자부 지역특화산업육성(R) 기술개발 사업 수행(2015.05.01~2018.04.30)

품목: 코로나치료제 ID32124(Xocova)

1) 구분	화학 합성 신약

2) 적응증	SARS-CoV-2 감염증

3) 작용기전	조코바정125밀리그램 (이하 Xocova)는 SARS-CoV-2 유전자에 의해 암호화된 다단백질의 Processing을 위해 필수적인 효소인 SARS-CoV-2 3CL(3C-like) 프로테아제를 선택적으로 억제함으로써, SARS-CoV-2 복제를 억제한다. SARS-CoV-2 3CL 프로테아제 활성에 대한 엔시트렐비르의 50% 억제 농도(IC50)는 0.0132 μmol/L였다.

4) 제품의 특성	Xocova는 경구용 코로나치료제로서 1일 1회 5일간 총 7정만 복용함으로써 치료효과를 나타내는 신물질 의약품이다.
Xocova는 대부분 백신을 접종한 오미크론 환자들을 대상으로 임상연구가 진행되어 코로나 상황을 가장 잘 반영한 상태에서 유의미한 효과를 입증하였기에 허가가 완료되면 가장 폭넓게 사용이 가능한 치료제가 될 것으로 기대되는 제품이다.
또한 기존 경쟁제품(팍스로비드, 라게브리오)들이 60세이상 고위험군환자에게만 투여가 가능한 반면 Xocova는 연령관계없이 12세 이상 소아 및 성인에게 투여가 가능하다는 장점이 있다.

5) 진행경과	Xocova는 2021년 9월 Phase 1 임상시험을 완료하고, 2023년 1월까지 Phase 2/3 임상시험을 한국과 일본 베트남 등지에서 2,900여명 규모로 수행하였다. 그 결과, 1차 유효성 평가변수인 코로나 주요 5개 증상 발열, 기침, 인후통, 콧물 및 코막힘, 피로감에 대해 증상 해소에 걸리는 시간이 167.9시간으로 위약군 192.2시간 대비 24시간 이상 단축되는 효과를 보였으며, 주요 2차 유효성 평가변수인 바이러스 RNA양을 측정한 결과에서도 통계적으로 유의미한 감소효과를 나타내었다.
위 결과를 바탕으로 일본에서는 2022년 11월 22일 긴급승인된 이후 환자에게 처방이 시작되어 2023년 4월 현재 약 4만명 이상 사용된 상황이며, 일본정부는 현재 200만명분을 선구매 계약하였다.
2023년 3월 일본에서는 Xocova에 대한 보험급여 약가가 1인 치료비용 (7정) 기준 51,851엔(한화 약 50만원)으로 확정되었다.
FDA로부터 2023년 4월 5일 패스트트랙 지정을 받았다. 패스트트랙 지정은 중대한 상태의 치료를 위한 의약품 심사 과정을 신속하게 진행해 미충족 의료수요를 빠르게 충족시키기 위한 목적으로 마련된 절차이다.
2023년 4월 11일 자회사 시오노기 대만을 통해 대만 보건당국에 긴급사용 승인을 신청하였다.
국내의 경우 2022년 12월 질병관리청에서는 Xocova에 대한 긴급사용승인 절차를 보류한 바, 일동제약은 품목허가 신청 후 허가과정을 진행중에 있으며 국내 생산을 위한 제조기술이전이 진행중이다.

6) 향후계획	2023년 신약수입품목허가 완료 및 발매를 계획중이다.

7) 경쟁제품	국내 허가받은 경구용 코로나19 치료제는 없으며, 긴급사용승인을 통해 사용중인 제품은 다음 두가지 제품이 있다.
1. 팍스로비드정(화이자): 5일간 30정 복용
2. 라게브리오캡슐(MSD): 5일간 40캡슐 복용
팍스로비드정은 2022년 12월 16일 식약처 신약수입품목허가 신청 되어 식약처 심사가 진행중이다.

8) 관련논문 등	[논문] The Journal of Physical Chemistry Letters, 2022, 13.38: 8893-8901.
[논문] Clinical Infectious Diseases, 2022, ciac933.
[논문] Journal of medicinal chemistry, 2022, 65.9: 6499-6512.
[논문] Science Translational Medicine, 2022, eabq4064.
[논문] Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65.9: 6496-6498.
[논문] Nature Microbiology, 2022, 7.8: 1252-1258.
[논문] Synfacts, 2022, 18.08: 0838.

9) 시장규모	KISTI(한국과학기술정보연구원) 조사결과에 따르면 코로나-19 치료제의 세계시장 규모는 2020년 기준 약 28,511백만 달러(32조 2,700억 원) 규모에서 연평균 10.2%로 성장하여 2026년에는 약 51,062백만 달러(57조 7,800억원) 규모로 증가할 것으로 분석되었다.
코로나-19 백신에 대한 화이자의 2021년 매출액은 368억달러(약 44조원), 모더나의 2021년 매출액은 177억달러(약 21조원)을 기록함으로써 코로나-19 백신을 공급한 주요 2개 회사의 2021년 매출액이 약 65조원을 기록한 것으로 조사되었다.
백신접종률이 높은 선진국을 중심으로 많은 국가가 엔데믹 체제로 전환하는 추세이고, 오미크론 확산으로 인해 중증 환자의 수가 크게 줄어들어 백신접종의 긴급성이 떨어지고 있어 코로나-19백신 시장의 상당부분을 경구용 코로나-19치료제가 대체할 것으로 전망된다.

10) 기타사항

품목: 여성 질염 치료제 (ID22002)

1) 구분	미생물의약품

2) 적응증	감염성 질염 (세균성, 진균성, 원충성)

3) 작용기전	건강한 여성의 질 환경은 질 내부 다량의 젖산 생성균으로 인해 약산성 환경을 조성하여 병원성 미생물 증식을 억제한다. 과도한 질 세정, 항생제 남용, 임신/출산 혹은 병원성 미생물 감염은 질내 정상 세균총이 붕괴될 수 있다. 이로 인해 유익 젖산 생성균이 감소하고 약산성 질내 환경이 파괴되어 병원성 미생물이 비정상적으로 우점하게 되는 환경이 조성된다.
질염은 병원성 미생물 (세균, 진균 그리고 원충)에 의한 감염성 질염이 주를 이루고 있으며, 감염성 질염 중 약 60-75%는 세균성, 진균성 질염이 주로 차지하고 있고 그 밖에 원충성 질염이 약 15-20% 차지하고 있다.

4) 제품의 특성	본 제품의 타겟 후보균은 건강한 젊은 여성의 질 내에서 분리한 젖산 생성 균주로서 질 내 생존력이 우수하며 감염성 질염을 유발하는 주요 병원성 미생물에 대한 탁월한 억제효과를 지니고 있다. 감염성 질염으로 붕괴된 질내 환경을 건강한 질 내 상태로 회복시킬 수 있을 것으로 사료된다.

5) 진행경과	- 여성 질 내 유익균 분리 및 확보 완료
- 질내 유익균 특성평가를 통한 후보 균주 선별 완료
- 균주 전장유전체 분석 및 독성요소 평가 완료
- 최종 균주 선별을 위한 병원성 미생물 억제능 평가 완료
- 3종의 대표 질염 유발 병원균인 세균(Gardnerella), 진균(Candida), 원충(Trichomonas)에 대한 선별 균주의 항균 능력 확인
- 동물 모델 효능평가 진행 중

6) 향후계획	비임상 시험: 안전성 평가를 위한 독성 시험 계획
임상 시험(1상): 질염 치료제 후보균의 효능과 안전성을 확인할 계획
CMC: GMP 수준의 원료 생산을 위한 해외 CDMO 업체 계약 조정 중

7) 경쟁제품	[국내]
미생물 치료제 제품으로는 현대약품에서 수입 생산하는 지노프로질정 (스위스 Medinova 개발)이 있다.
- 지노프로질정 (Lactobacillus acidophilus KS400, Estriol 0.03 mg)
[국외] OSEL에서 임상3상을 진행 중에 있는 재발성 세균성 질염 치료제로는 LACTIN-V 파이프라인이 있다.
임상 진행 중:
- OSEL (Lactobacillus crispatus CTV-05)

8) 관련논문 등	[논문] Front Public Health. 2020, 22;8:507024.
[논문] Front Cell Infect Microbiol. 2021, 9;11:677648.
[특허] 락토바실러스 크리스파투스 균주 및 이를 포함하는 질염의 예방 또는 치료용 조성물 (제10-2021-0143609호)

9) 시장규모	2022년 Future Market Insight 기준 여성 질염 치료제 시장은 2022년 약 30억 달러 (약 3조 8,922억 원)으로 추산되며, 2030년 연평균 5.2% 성장률로 약45억 달러 (약 5조 8,383억 원)를 기록할 것으로 예측된다.

10) 기타사항