올리패스 반기보고서 (2019.06)
II. 사업의 내용

당사가 영위하는 사업내용의 이해를 돕기 위해 아래와 같이 주요 용어에 대하여 간략히 설명드립니다.[용어 정리]

용어	해설

비임상 시험
(pre-clinical study)	동물(쥐, 토끼, 개, 원숭이 등) 등을 이용하여 의약품으로 개발하고자 하는 후보 물질의 안전성 및 유효성을 확인하는 시험(예, 설치류를 대상으로 한 반복 투여 독성 시험)

GLP	Good Laboratory Practice. 의약품의 안전성 평가를 위하여 실시하는 각종 독성 시험의 신뢰성을 보증하기 위하여 연구 인력, 실험시설, 방비, 시험 방법 등을 관리하는 기준

GLP 비임상 시험	GLP 인증을 받은 기관에서 실시되는 비임상 시험

신약 개발 단계	일반적으로는 "연구→ 비임상→ 임상 1 상→ 임상 2 상→ 임상 3 상→ 품목 허가→ 출시"의 단계를 따름

임상 시험	임상 시험용 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동ㆍ약력ㆍ약리ㆍ임상적 효과를 확인하고 이상 반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구

임상1상시험	한정된 수의 건강한 지원자를 대상으로 안전성에 중점을 두고 투여량, 약리 작용, 체내의 흡수/분포/대사/ 배설을 조사하는 시험

임상2상시험	전기 2상(early phase II 또는 phase IIa)과 후기 2 상(late phase II 또는 Phase IIb)으로 나뉨. 전자는 소수의 환자에게 투여하여 유효성과 안전성을 조사하는 시험이며, 후자는 대상 환자층을 늘려서 전기 2상에서 추정한 용법·용량이 적절한지 조사하는 시험. 후기 2상을 사용량 검토 시험(dose finding study,DFS)이라고도 함

임상3상시험	다수의 환자를 대상으로 하여 유효성·안전성 및 투여량을 확인하는 시험이며, 적응증을 확정하고 사용상의 주의 사항 등을 설정하는 단계. 기존약 또는 위약을 사용하여 이중 맹검법으로 시험

GMP	Good Manufacturing Practice. 식품·의약품의 안정성과 유효성을 품질면에서 보증하는 기본조건으로서의 우수식품·의약품의 제조·관리의 기준, 품질이 고도화된 우수식품·의약품을 제조하기 위한 여러 요건을 구체화한 것으로 원료의 입고에서부터 출고에 이르기까지 품질관리의 전반에 있어 지켜야 할 규범임. 미국은 cGMP, 유럽은 EU-GMP, 한국은 kGMP 기준을 가지고 있음

CMC	Chemistry, Manufacturing and Control 의 약자로서 화학 합성 (Chemistry), 공장 생산 (Manufacturing), 품질 관리 (Control 또는 quality control)의 약어로 의약품 개발 과정에서 의약품 (원료, 완제)의 품질과 연관된 연구 개발 및 제조 공정이 일관성 있게 조절 및 관리되고 있음을 문서화하여 입증하는 것을 의미함.

CRO	Contract Research Organization의 약자로 시험 수탁기관을 뜻함. 비임상, 임상 시험과 관련된 의뢰자의
임무나 역할의 일부 또는 전부를 대행하기 위하여 의뢰자로부터 계약에 의해 위임받은 기관

IND	Investigational New Drug Application(임상시험 계획 승인 신청) 인체를 대상으로 한 안전성ㆍ유효성 자료 수집을 목적으로 해당 의약품을 사용하여 임상시험을 실시하고자 하는 자가 식약청장의 승인을 신청하는 과정

CTA	Clinical Trial Authorization. 임상 시험을 위해 제출하는 임상 시험 허가 신청서(영국). 미국에서는 IND라는 표현을 사용함

MHRA	Medicines and Healthcare products Regulatory Agency영국 내 규제 기관으로 의약품, 의료기기에 관한
규제 업무를 수행하고 있음

FDA	FDA는 미국 보건부의 산하기관으로 식품과 의약품에 대한 관리 규제를 담당하는 기관. Food and Drug Administration

제네릭약물	최초로 개발된 의약품 (원개발 의약품)과 주성분 함량, 품질, 안전성, 약효 작용 원리, 효능, 복용방법 등이 동등한 의약품으로, 의약품동등성시험을 통해 원개발 의약품과 동등함을 식약처로부터 인정받은 의약품

저분자 화합물	약학 분야에서 저분자 화합물(Small Molecule) 단백질이나 핵산과 같은 생체고분자에 결합하여 생체 고분자의 기능을 조절하는 분자량이 작은(900 달톤) 유기 화합물을 말함

바이오시밀러의약품	특허가 만료된 생물의약품(바이오 의약품)에 대하여 원래의 의약품과 동일한 공정으로 제조하지 않으나 임상시험 등을 통해 동등성인증을 확보한 의약품

항체 치료제	생체 내 존재하는 항원에 높은 결합력을 보이는 항체를 이용하여 개발된 치료제. 바이오 의약품의 일종으로 세포막에 존재하거나 세포 밖으로 분비된 표적 단백질과 결합하여 약효를 나타냄

유전자 치료제	Gene Therapy로 DNA를 활용하여 특정 단백질의 발현을 증가시켜 질병이나 상태를 치료하는 방법

DNA	Deoxyribonucleic Acid 의 약자로서 핵산의 한 종류로 생물의 유전 정보 저장을 담당하는 물질. 유전정보는 핵염기에 의해 구분되는 4종 뉴클레오타이드의 배열 (염기서열)로 저장되며, DNA를 주형으로하여 mRNA가 생성되는 전사 과정을 통해 유전자의 발현이 개시됨

RNA	Ribonucleic acid. 핵산의 한 종류로 유전 정보의 저장에 한정된 DNA와 달리 다양한 종류의 RNA가 각기 다른 생물학적 기능을 수행함. 특히, 유전자 발현 과정에서 mRNA, rRNA, tRNA 등이 전사 (transcription)와 번역 (translation) 단계의 핵심 분자로 기능하고 있으며, siRNA, miRNA 등 유전자 발현 조절 기능이 있는 RNA 분자도 존재함

Pre-mRNA	Precursor mRNA를 통상적으로 줄인 pre-mRNA는 DNA에 저장된 유전정보를 바탕으로 전사과정 (transcription)에 의해 세포의 핵 안에서 합성되며 Exon과 Intron으로 구성되어 있으며 Splicing과정을 통해 Exon만을 보유하는 mRNA로 처리됨

mRNA	Massenger RNA의 약자로 DNA에 저장된 유전 정보을 바탕으로 단백질이 생성되는 유전자 발현 과정에서의 주요 분자. DNA를 주형으로하여 특정 염기 서열로 이루어진 mRNA가 생성되며(전사), mRNA 염기 서열을 바탕으로 번역 과정을 통해 단백질이 생성됨

miRNA	상보적인 mRNA 분자에 결합하여 번역을 방해하거나 억제하여 RNA의 발현을 조절하는, 암호화가 되지 않은 작은 RNA 부류를 일컬음

siRNA	RNA 간섭 현상의 작용 분자로 RISC 와 결합한 후, 염기 서열에 의한 상보 결합을 통해 표적 mRNA에 결합하여 표적 mRNA의 분해를 유도함

Oligonucleotide	국문으로는 올리고뉴클레오타이드로 불림. 인공적으로 합성한 짧은 가닥의 DNA 또는 RNA 분자로서
안티센스 올리고뉴클레오타이드의 경우pre-mRNA 및 mRNA에 상보적으로 결합하여 Exon Skipping 또는 mRNA의 프로세싱 및 번역을 억제시켜 단백질 합성 수준을 감소시키는 데 활용

~ mer	올리고뉴클레오타이드의 길이를 나타내는 접미사로, 15개의 올리고뉴클레오타이드를 포함하고 있는 경우 "15mer"로 표기함

PNA	Peptide Nucleic Acid의 약자로, 1990년대 Peter Nielsen박사에 의해 발명된 인공 핵산으로 중성 전하를 나타냄. 강한 DNA, RNA 결합력에도 불구하고, 낮은 용해도와 세포투과성 때문에 신약으로의 개발 한계가 있음

ASO	Antisense Oligonucleotide는 인공적으로 합성한 안티센스 올리고핵산 (ASO)을 이용한 기술로, ASO는 염기서열 특이적으로 표적 물질인 pre-mRNA 또는 mRNA에 결합을 함으로써 표적 유전자의 발현을 제어함

PCT 출원	Patent Cooperation Treaty, 특허협력조약. PCT에 의해 하나의 방식 및 언어로 PCT 동맹국에 동시에 특허출원하는 것. PCT 출원을 하면, 국제 단계를 거쳐 국내 단계로 진입하게 되며, 국제 단계는 국제조사, 국제공개 및 국제예비심사의 3개 절차로 세분됨

Central Dogma	1956 년 영국의 분자생물학자 Francis Crick 에 의해 명명된 유전 정보의 흐름 경로를 'Central Dogma(중심원리)'라고 하며 DNA 에서 DNA 로(복제, replication), DNA에서 RNA 로(전사, transcription), 그리고
RNA 에서 단백질로(번역, translation) 가는 세가지 정보전달이 Central Dogma 의 일반적 정보전달의 흐름. 즉, DNA 분자는 유전정보의 보존과 증식에 사용되고, RNA 분자는 유전정보의 일시적 운반체로 사용되며, 단백질은 유전정보의 최종 산물로서 세포 내에서 다양한 생리활동의 직접적인 활성을 가지는 효소로 작용한다는 의미로 DNA에 있는 하나의 유전자에서 하나의 단백질이 만들어짐

RISC	RNA-induced silencing complex의 약자. Ago2 단백질 등을 포함하고 RNA 간섭 현상을 일으키는 단백질 복합체. siRNA와 결합하여 표적 mRNA 분해를 유도함

Exon	진핵생물에서 단백질을 만들어 내는 pre-mRNA는 실제로 단백질을 구성하는 아미노산을 합성할 수 있는 부분과 아미노산을 합성하지 않는 부분으로 나뉘며 이 가운데 실제로 아미노산을 합성할 수 있는 부분을 Exon이라 함

Intron	DNA가 pre-mRNA 및 mRNA를 거쳐 단백질을 만드는 이유는 유전정보인 DNA를 보존하려는 것과 여러 가지 변형이 가능한 RNA를 통해 단백질을 합성함으로써 그 발현을 정교하게 조절하려는 데 목적이 있으며 최초로 전사된 pre-mRNA는 실제로 단백질을 만들어 내는 Exon 부분과 단백질을 만들지 않는 Intron으로 구성되어 있음

Transcription	먼저 핵 내에서 DNA(디옥시리보핵산)가 pre-mRNA를 만들어 낸다. DNA는 아데닌(adenine), 구아닌(guanine), 사이토신(cytosine), 타이민(thymine)의 서로 다른 4개의 핵산으로 구성되는데 이 가운데 타이민만이 RNA에서 유라실(uracil)로 바뀌고 나머지 3개의 핵산은 그대로 RNA로 전달됨. 이 과정을 전사(transcription)라 부름

Splicing	핵 내에서 전사된 pre-mRNA는 Intron 부분이 제거되고 이후 세포질로 이동하여 단백질을 합성하게 되는데 이때 Intron 부분이 제거되는 과정을 스플라이싱(splicing) 과정이라 함

Translation	세포질 내에서 mRNA로 전사된 유전정보를 사용하여 아미노산서열을 만들어 단백질을 생성하는 과정을 Translation, 번역이라 함

In Vitro	생체외, 시험관내를 뜻하며 생체에서 꺼낸 효소, 세포 등을 시험관 내에서 효능을 검증하는 단계를
In Vitro 효능 검증이라 함

In Vivo	생체내. 일반적으로 In Vivo 효능 검증이란 동물에서의 효능 검증을 뜻함

MTA	Material Transfer Agreement의 약자로 물질이전계약이라 불리우며 한 회사가 개발한 물질의 효능과
연구결과 등을 평가하기 위해 상대회사에 물질을 전달하며 맺는 계약. 주로 신약공동연구개발을 위한 기술이전 과정 중의 하나로 MTA가 끝나면 주로 사업협상이 진행됨

CDA	Confidential Disclosure Agreement의 약자로 NDA(Non-Disclosure Agreement), 비밀유지계약서로 불리움

API	Active Pharmaceutical Ingredient의 약자. 원료의약품(API)는 완제의약품 생산에 사용되는 약효를 나타내는 순수한 한 가지 물질을 뜻함.

1. 사업의 개요 가. 회사의 현황 가) 제약 사업 1) 회사 사업의 요약 당사는 세포투과성이 우수한 올리고뉴클레오티드를 만드는 고유의 플랫폼 기술을 기반기술로 확보하고 RNA 치료제 신약개발을 주력사업으로 영위하고 있습니다.

RNA 치료제는 바이오 의약품 중 한 분야로, 완벽한 표적인자 차단 및 조절을 통한 질환의 근본적 치료가 가능하고 낮은 농도 수준에서 치료효과가 가능하여 부작용을 최소화 할 수 있으며 다양한 적응증에 가능한 장점을 확보하고 있습니다. 반면에 RNA가 보유한 체내에서의 불안정성 및 낮은 세포막 통과효율로 인한 고용량 투여 문제 등으로 RNA 치료제의 상업화가 지연되어 왔으나 동사를 포함하여 RNA 치료제 개발업체들의 지속적인 연구개발 결과 새로운 RNA 치료제들이 글로벌 시장에 출시되면서 기술력 및 상업화 가능성을 인정받고 향후 성장 가능성을 높이고 있습니다.

동사의 플랫폼 기술은 우수한 세포 투과성과 높은 핵산 친화성을 갖도록 화학적으로 변형된 펩타이드(Peptide Nucleic Acid, PNA) 핵산 유도체를 세포내에서 pre-mRNA에 결합하여 정상 mRNA의 생성을 억제하는 기전(Exon Skipping)을 보유하고 있습니다. 이는 기존 RNA 치료제의 기술적 허들인 면역반응 유발, 오프-타켓 효과, 약물의 Delivery 이슈 등을 극복한 기술로서, 이론상 모든 유전자의 발현을 제어할 수 있는 혁신적인 기술입니다. 따라서, 현재 치료가 어려운 질병을 포함하여 모든 유전자 특이적인 공략이 가능한 치료제 개발이 가능하다는 장점을 가지고 있습니다. 또한, 동사의 플랫폼 기술은 규명된 인간 게놈정보를 바탕으로 하기에 치료제 후보물질 발굴 속도를 단축하여 선도물질 도출로부터 단기간에 임상에 들어갈 수 있고, 낮은 독성, 다양한 투약경로 및 합리적인 수준의 약가로 공급 가능한 치료제 개발이 가능하여 기술적, 상업적 측면에서 신약개발 가능성이 높은 강점을 확보하고 있습니다.

현재 동사는 플랫폼 기술에 대한 지적재산권을 확보하고, 5개의 파이프라인 개발을 진행 중입니다. 선도 파이프라인인 OLP-1002은 현재 영국에서 글로벌 임상 1상을 진행하고 있고 나머지 파이프라인은 선도물질을 확보하여 전임상 진행을 계획하고 있습니다. 또한 2018년말 나스닥 상장사와 플랫폼 기술을 이용한 희귀질환 치료제를 공동 개발하는 전략적 파트너쉽을 체결하였고 다수의 글로벌 제약사들과 공동 연구 및 기술 이전 협의를 진행하고 있어 기술 제품의 사업화 가능성을 제고시키고 있습니다. 동사의 주요 파이프라인의 세부 현황은 다음과 같습니다.

[주요 파이프라인의 적응증 및 개발단계]

파이프라인	작용기전	적응증	개발단계

OLP-1002	Nav1.7 억제제	당뇨병성 신경통증(PDN)	영국 임상1상 진행

PCSK9 OPNA	PCSK9 억제제	이상지질혈증	선도물질 확보

VEGF OPNA	VEGF 억제제	노인성 황반변성 / 당뇨성 황반부종	선도물질 확보

Dystrophin OPNA	Dystrophin의 일부 Exon 제거	뒤센형 근위축증	선도물질 확보

HIF-1a OPNA	HIF-1a 억제제	비소세포폐암 / 흑색종	선도물질 확보

[주요 파이프라인의 기전 및 세부현황]

파이프라인	내 용

OLP-1002	- OLP-1002는 SCN9A 유전자의 전사(Transcription)를 차단하여 Sodium ion channel subtype Nav1.7의 발현을 선택적으로 억제하는 안티센스 올리고핵산 (Antisense Oligonucleotide) 진통제
- 작용기전상 신경손상성 통증, 관절염 통증, 암 통증 등 편두통을 제외한 대부분의 통증에 우수한 치료 효능이 있을 것으로 기대되며, 신경손상성 통증 중 가장 시장규모가 큰 질환은 당뇨병성 신경통증(Painful Diabetic Neuropathy; PDN)임.
- Platform 기술의 우수한 세포투과성에 따른 낮은 임상 Dose로 장기간 저렴한 약가의 투여가 가능
- 미국의 글로벌 CRO인 Covance laboratory에서 임상시험 진입을 위한 독성시험 및 약동학(PK)시험을 완료하였으며, 영국 Global 임상 1상 진행 중

PCSK9 OPNA	- PCSK9 단백질 합성을 억제해 LDL 콜레스테롤을 조절하는 기전
- PCSK9 OPNA가 Target하는 질병 유형은 1차성 이상지질혈증(유전적 요인, 성별, 연령, 식사 습관, 비만 등이 주요 원인)에 해당되며, 그 중에서도 특히 특정 콜레스테롤 수치가 과도하게 높게 나오는 High LDL-C Hypercholesterolemia (1차성 고지혈증)과 FH (가족성 고지혈증) 질환영역이 주요 Addressable 환자군

VEGF OPNA	- VEGF OPNA는 VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; 혈관내피성장인자)의 발현을 선택적으로 억제하는 안티센스 올리고핵산 (Antisense Oligonucleotide)
- 노인성 황반변성(Age-related Macular Degeneration; AMD)과 당뇨성 황반부종 (Diabetic Macular Edema) 적용 병증을 목표로 개발

Dystrophin OPNA	- Dystrophin OPNA는 핵심 기술인 Exon-skipping을 활용하여 DMD의 발병 원인에 해당하는 Dystrophin의 일부 Exon을 제거, 기능적으로 복원된 Dystrophin 단백질을 생성하여 치료
- 근위축증(Muscular Dystrophy)은 유전적 변이에 따라 근력이 위축되어 도보 및 이동 등에 장애가 일어나는 근육 질환으로 변이 관련 유전자에 따라 9개의 근위축증이 알려져 있음.
- 뒤센형 근위축증 (Duchenne Muscular Dystrophy; DMD)은 근세포막 구성 성분인 Dystrophin 유전자가 변이되어 기능이 상실된 Dystrophin이 발현되어 발생하며, 전체 근위축증 환자의 80~85%를 차지

HIF-1α OPNA	- HIF-1α OPNA는 조직에 산소공급이 원활하지 않을 경우에 활동하는 HIF-1α 전사인자의 억제를 통해 VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor; 혈관내피 성장인자) 등의 유전자 발현을 억제하고, 암세포의 성장을 차단하여 항암 효과를 나타내는 안티센스 올리고핵산 (Antisense Oligonucleotide) 기반 치료제
- 비소세포폐암 (Non-Small Cell Lung Carcinoma; NSCLC)과 흑색종 (Melanoma) 적용 병증을 목표로 개발

2) 회사의 핵심기술 (1) RNA치료제의 특장점

인류가 현재까지 개발한 대부분의 의약품은 이미 생산된 단백질을 표적으로 하는 치료제입니다. 예를 들어, 유방암의 한 종류로서 HER2(Human Epidermal growth factor Receptor 2) 단백질이 과잉 생산되면 유방세포가 비정상적으로 증가하는데 이 HER2를 과잉 생산하는 암세포에 대하여 로슈(Roche)의 허셉틴(Herceptin)이라는 단일클론 항체의약품은 HER2에 붙어 더 이상 HER2가 Human Epidermal growth factor에 반응하지 못하게 함으로써 암세포 증식을 억제합니다.

이에 반해 RNA치료제는 질병을 일으킬만한 단백질이 만들어지지 않도록 질병 발현 유전자를 원천 차단하는 치료제로서 저분자화합물, 항체 등을 활용해 이미 형성된 단백질에 작용하는 기존 치료제보다 한 단계 더 발전된 형태의 치료제입니다. 저분자화합물이나 항체를 활용한 치료제는 이와 결합할 수 있는 단백질이나 세포 밖의 단백질만 표적이 가능하지만 RNA치료제는 세포 안의 더 작은 단위인 RNA에 작용하기 때문에 표적 범위가 넓습니다. RNA치료제가 전통적인 저분자화합물 또는 항체치료제와 다른 새로운 치료 패러다임을 제시할 수 있는 이유는 크게 다음 3가지입니다.

① 특성 세포 유형 또는 조직에 전달(예를 들어, 간세포에 대한 ASO/siRNA 전달, CNS에 대한 ASO 전달)이 개발되면 상기 세포 유형의 모든 질병 촉진 유전자를 표적화할 수 있는 가능성이 높습니다. RNA치료제는 기존 약물 적용이 되지 않는 인간 및 바이러스 유전자의 발현 억제, mRNA의 splicing 조절, 후성유전 조절에 관여하는 비암호화 RNAs(ncRNA) 표적, 표적 유전자의 증가, 유전자의 발현 및 유전체 교정 등 작업을 선택적으로 가능하게 해주는데 이는 저분자화합물이나 항체를 통해 실현될 수 없었던 형태의 치료적 작용입니다. RNA치료제는 현재 약물을 통해 조절할 수 없는 많은 유전자 및 유전자 산물들을 타겟할 수 있고 암, 심혈관계, 알츠하이머, 안과적 질환, 유행성 인플루엔자 등 광범위한 질환에 새로운 치료 패러다임을 창출할 수 있는 중대한 잠재력이 있습니다. 기존 치료제로 표적 가능한 단백질은 전체의 15%에 불과하지만 RNA치료제는 모든 단백질을 타깃으로 할 수 있으며, 아직 치료법이 없는 희귀질환 치료제 개발은 물론 치료제가 있는 질환도 RNA치료제와의 병용 투여를 통해 치료 효과를 높일 수 있습니다.

② RNA치료제는 단일 유전자를 선택적으로 표적화할 수 있으며 off-target 유전자를 멀리 하도록 하기 위해 쉽게 조작할 수 있지만 소분자 억제제는 종종 비특이적으로 여러 표적을 공격하고 알려지지 않은 표적을 가지고 있습니다.

③ 표적이 고정된 저분자 또는 항체와는 달리 RNA치료제는 암 돌연변이 및 전염병 바이러스 감염과 속도를 맞출 수 있는 발전능력을 가진 유일한 방법입니다.

이 같은 특성 때문에 RNA 기반 치료제는 전달방법만 해결된다면 치료가 불가능한 인간의 질병을 치료할 수 있는 상당한 가능성을 제공합니다.

(2) RNA치료제 개발의 기술장벽

RNA치료제는 혁신적 치료제로서의 무궁무진한 가능성에도 불구하고 그 기술적 난이도가 매우 높으며, RNA치료제 기술이 합성의약, 단백질의약 및 항체의약처럼 다양한 치료제가 출시된 보편적인 기술이 아닌 이유로 개발 상 다음과 같은 기술적 Hurdle이 아직 존재합니다.

문제점	비고

면역반응	ㆍ 표적유전자를 억제하기 위해 세포 내에 도입된 ASO 물질이 면역반응을 유발

오프-타겟 효과 (off-target effect)	ㆍ ASO 물질이 비표적유전자를 억제하는 등의 부작용을 나타낼 수 있다는 오프-타겟 효과

세포투과성	ㆍ ASO 물질은 세포벽을 통과하기에 크기가 큰 데다 세포벽과 반발력을 갖는 음전하를 띄고 있는 RNA의 구조적 특징 때문에, RNA를 세포내부로 전달하기 어려움

핵산분해효소 (Nuclease)	ㆍ 혈액 내에 존재하는 핵산분해효소 때문에 표적에 도달하기 전에 분해 쉬움

합성난이도	ㆍ 합성난이도가 높음에 따라 생산 단가가 높음

타겟 질병 다양성	ㆍ ASO 물질의 종류에 따라 물질이 간에 분포가 집중되는 한계가 존재함

세포질 또는 핵 내로 반드시 들어가야 작용을 하는 RNA의 특성상 타깃으로 하는 세포 안까지 정확하게 전달해야 하는 점이 치료제 개발의 가장 큰 어려움으로 작용하고 있습니다. 세포의 지질 이중층은 1,000 Daltons(Da)보다 작은 중성, 약간의 소수성 분자의 수동적 확산은 허용하는 반면에 RNA와 같이 큰 분자의 이동은 제한합니다. 예를 들어, RNA치료제 중 siRNA 기전 약물들의 delivery 관련 문제는 siRNA를 생체 표적 세포로 이동시킬 이상적인 전달체(약물 전달 시스템)가 아직 없다는 것입니다. siRNA는 혈액을 타고 흐르는데, 혈액 속에 siRNA를 인식해 파괴하는 효소가 있어 그대로는 약물로 쓸 수 없습니다. 따라서 목적지인 조직에 도착할 때까지 안전하게 운반하는 전달체가 필요합니다. 현재까지 개발된 약물 전달체들은 전달 효율이 떨어지거나 독성을 가져 활용에 부적합한 상황입니다. 또한, mRNA는 사람의 체액(눈물, 땀, 혈액) 내에 풍부한 RNA 분해효소인 리보뉴클레아제(ribonucleases)에 의해 쉽게 분해되는 불안정한 형태이기 때문에 약물의 적용방법(application)과 적용부위가 한정되는 어려움이 존재합니다.

(3) PNA(Peptides Nucleuic Acids)

PNA는 1991년 Peter Nielsen박사에 의해 발명된 펩타이드의 골격의 인공 핵산으로 DNA의 당-인산 연결 부위를 펩타이드로 치환하여 전하적으로 중성을 띠는 특징을 가지고 있습니다.

PNA의 구조적 특성은 아래와 같은 장점을 가지고 있습니다.

구분	장점

강한 결합력	표적 유전자의 대표적 활성 위치의 염기서열 정보만으로 단백질 발현 및 활성을 차단하기 때문에 완벽한 표적인자 차단 및 조절을 통한 질환의 근본적 치료가 가능

인공 유전자로서의 높은 안전성	nano-molar에서 pico-molar의 낮은 농도 수준에서 효과를 보여 다른 치료제에서 보이는 간기능 손상 등의 부작용을 최소한으로 줄일 수 있으며 체내로 들어간 후 단시간 내에 효과를 보이고 분해되기 때문에 체내 잔류로 인한 부작용이 적음

화학구조 변경의 편리성	단백질을 타겟하는 치료제 대비 유전적 변형으로 나타나는 신경질환 및 암 등 다양한 적응증에 적용 가능함

① 강한 결합력

PNA는 DNA와 RNA와 달리 음전하를 띠지 않고 중성 전하를 나타내기 때문에 DNA+DNA 또는 RNA+RNA 결합에서 나타나는 음전하간 반발력이 없고 PNA+DNA 그리고 PNA+RNA 결합력이 DNA와 RNA 자체 결합력보다 강합니다.

② 인공 유전자로서의 높은 안정성

PNA는 핵산 구조를 치환한 단백질의 구조를 가지고 있기 때문에 체내의 핵산 분해효소가 인식할 수 없으며 이로 인해 분해효소에 대한 강력한 저항성을 가져 체내에서의 기능을 오랜 기간 유지됩니다.

③ 화학 구조 변경의 편리성

PNA는 화학적으로 변형된 핵산/단백질 형태로 다양한 작용기를 용도에 맞게 인위적으로 결합 시킬 수 있어 여러 분야에 적용할 수 있으며 (PNA-FISH, PNA-qPCR, Solid-Phase Hybridization Technique; Franck Pellestor et al, Eur J. Human Genetics 2004) 합성이 난이도가 상대적으로 낮습니다.

위와 같은 PNA의 장점에도 불구하고 PNA가 치료제로 개발되지 못한 주된 이유는 낮은 세포 투과성의 한계 때문입니다. PNA는 DNA 및 RNA와 달리 음전하를 띠지 않고 중성 전하를 나타내면서 강한 결합력을 지닌 반면에 세포막을 통과하지 못하는 특성을 가지고 있습니다. 세포막을 통과하지 못하는 이유는 세포막은 인지질 이중층으로 구성이 되어 있어 친수성인 인지질 머리와 수소성인 인지질 꼬리가 세포의 안과 밖을 구분해주는 역할을 하고 있습니다. 이러한 기능 때문에 소수성이 부족한 PNA는 세포투과성이 매우 낮습니다. 이를 개선하기 위하여 PNA에 전달체(Cell Penetrating Peptide, Liposome Nano Particle, Virus등)를 결합하는 노력들이 시도되고 있으나 아직까지 연구단계에 있습니다. 또한, 이러한 물성으로 인해 PNA는 용액에 잘 녹지 않아 PNA 자체를 의약품으로 개발하는데 한계가 있어 주로 진단용 시약으로 사용되고 있습니다.

(4) OliPass PNA(OPNA)의 발명

동사는 기존 PNA의 한계인 세포 투과성을 증가시키기 위하여 과거 연구자들이 고안했던 아이디어에서 벗어나 기존 PNA 구조의 핵산 염기에 "양이온성 지질"을 결합시킴으로써 중성의 PNA를 양이온성 및 소수성으로 변화시켜 세포 투과성을 향상시킨 OliPass PNA (OPNA)를 개발하였습니다.

[PNA의 한계를 극복한 OliPass OPNA]

구분	특성	PNA	OliPass PNA

화학적우수성	기본구조	DNA의 당-인산 치환체	PNA의 양이온성 지질 결합

전기 전하	중성	양이온성

용해도	매우나쁨	우 수

DNA RNA 결합력	우 수	OPNA > PNA

세포투과우수성	세포 투과성	매우나쁨	우 수(전달체 필요없음)

효능농도	> 100mg	1μg

투여경로	-	피하, 정맥, 경구 등

약물 기전	Target RNA	mRNA	Pre-mRNA

오프-타겟 효과
(Off-Target Effect)	-	없음

(5) OliPass PNA(OPNA)의 작용기전

기존 RNA치료제의 기본 원리는 siRNA와 ASO 모두 RNA분해 효소인 RNase H에 의해서 최종적으로 mRNA를 세포내에서 분해하는 것으로 알려져 있습니다. siRNA는 세포질 내에 단일가닥 mRNA에 결합하여 RISC단백질 결합체가 인지할 수 있는 표지체로 역할을 하여 결국에 RNase H가 RNA를 분해하는 과정을 거처 표적 단백질 감소를 유도하며, ASO는 동일하게 mRNA단일 가닥에 결합하여 단백질 번역(Translation)과정을 막아 단백질 형성을 억제하고 결국에 mRNA는 RNase H에 의해 분해되게 됩니다.

siRNA와 ASO는 RNA 유도체이기에 인체 내에서 RNA 분해 효소에 의해 분해될 수 있어 세포 내 활성 약물 양이 한정되어 있으며 결국 세포내 투여양이 증가될 수 밖에 없는 한계가 있으며, 기전적으로 세포질 내에서의 siRNA는 RISC 단백질 결합체가 이동하는 시간동안 mRNA에 결합되어 있어야 하기에 반응 시간과 결합해야 하는 siRNA 양이 많이 필요하기에 투여양이 많아질 수 밖에 없습니다. 또한 ASO기반 약물은 mRNA와 결합하여 단백질 번역 과정을 진행하는 리보좀(Ribosome)의 mRNA와 결합하는 시간까지 결합을 유지해야 하며, 리보좀과 경쟁하여 리보좀 이동을 막아야 하기에 반응시간과 투여양이 동시에 증가될 수 밖에 없는 한계가 있습니다.

게다가 두 물질 모두 RNase H의 핵산 분해 기능의 표지 인자로 기능을 하기에 두 물질이 mRNA의 유사한 서열의 mRNA와 결합하여도 RNase H가 작동할 수 있기 때문에 Off-Target Effect에 대한 부작용에 대해 자유롭지 못합니다.

그러나 세포 투과성이 우수한 OliPass PNA는 핵으로의 이동이 자유롭기 때문에 mRNA가 아닌 DNA 정보 전사 (transcription)후 생성된 산물인 pre-mRNA(intron-exon을 포함한 RNA)에 쉽게 결합 할 수 있는 장점이 있습니다. DNA 정보 전사 후 생성된 pre-mRNA에 splicesome 단백질 결합체가 intron과 exon사이에 결합하여 intron을 제거하는 “Alternative Splicing”의 과정을 거쳐 단백질의 정보를 가진 mRNA로 완성되게 됩니다. 세포의 핵속에서 이루어지는 “Alternative Splicing”은 특별한 표지 인자 없이 자연적으로 intron과 exon사이 말단에 보존되어 있는 GU/AG 서열을 인식하여 Splicesome 단백질이 결합하고 빠른시간에 intron 또는 exon 부위를 선택적으로 제거하여 인체내 필요한 활성 단백질 서열 정보를 보존하는 mRNA를 만드는 과정으로서 “Alternative Splicing”을 의도적으로 조절하기 위해서는 핵속 투과의 용이함과 pre-mRNA의 intron/exon부위의 강한 결합이 필요합니다.

앞서 언급한 바와 같이 OliPass PNA는 타사 RNA치료제와 차별적으로 핵속 투과의 우수성과 강한 RNA 결합력을 가지는 장점이 있어 쉽게 핵속을 투과하여 intron/exon에 강하게 결합하여 표적 위치의 “Alternative Splicing”을 막음으로써 표적 위치 다음 부위의 “Alternative Splicing”을 유도함으로써 결국 표적 위치의 Exon을 결손시킨 mRNA를 만들어 단백질 생성을 조절할 수 있으며, 이와 같이 OliPass PNA는 “Alternative Splicing”을 의도적으로 조절하여 특정 Exon을 자유자재로 결손시킬수 있는 “Exon Skipping” 기술을 가지고 있습니다.

(6) Exon Skipping에 특화된 OPNA

상기와 같이 pre-mRNA는 핵산 내에 존재하는 유전물질로서 pre-mRNA를 타겟하기 위해서는 세포투과성이 뛰어나야 합니다. OPNA는 세포투과성이 뛰어나 세포내 핵 까지 투과되어 pre-mRNA와 결합이 가능하여 동사 플랫폼 기술 기전(Mode of Action)인 Exon Skipping에 특화된 물질입니다. 세포 핵 안의 DNA 유전정보는 Exon과 Intron이 번갈아 섞여있습니다. 특정 단백질을 만들어야하는 상황에서 해당 서열을 암호화하는 특정 DNA 유전정보가 복사되고 RNA 유전정보로 ① Transcription (전사)되여 Exon과 Intron으로 구성된 pre-mRNA가 생성됩니다. 다음 단계로 pre-mRNA에서 Intron이 잘려나가며 Exon만 남는 ② Splicing 과정이 일어납니다. Splicing 이후에 mRNA가 생성이 되며 핵막 밖으로 나옵니다. mRNA는 ③ Transalation (번역) 과정을 거쳐 단백질이 생성 됩니다. 이 과정에서 특정 유전자 변이가 발생하면 pre-mRNA 수준에서 Splicing 과정에 문제가 생기고 질병을 유발하는 단백질 생성 혹은 정상 단백질 생성이 억제됩니다. 이때 Exon Skipping은 OPNA을 이용하여 문제가 되는 Exon을 건너 뛰어 유별을 유도하는 단백질 생성을 억제 혹은 정상 단백질 생성을 유도합니다.

① Exon Skipping을 통한 질병 유도 단백질 억제 과정

mRNA에서 아미노산으로 번역되는 과정에서 아래의 퍼즐과 같이 각 Exon이 맞아야 정상적인 단백질을 만들 수 있습니다. 우리 몸의 질병 유도 단백질이 몸속에 과도하게 발현되어 있는 경우, 발현율을 감소시켜야 합니다. OliPass PNA의 Exon Skipping을 통해 특정 위치의 Exon을 잘라냄으로써 과발현되어 있는 단백질의 발현율을 감소시킬 수 있습니다.

② Exon Skipping을 통한 질병 유도 단백질의 회복 유도 과정

반대로 Exon Skipping을 통해 부족한 정상 단백질의 생성을 유도할 수 있습니다. 사람(또는 동물)의 질병중 유전적 변이에 의해 특정 유전자 내에 Exon이 손실되어 정상 단백질이 충분히 생성되지 않아 발생하는 질환도 존재하며, 뒤센근이영양증(Duchen Muscular Dystrophy, DMD)이 대표적인 질환이라고 할 수 있습니다. 손실된 Exon을 대체하고 정상 단백질보다 상대적으로 기능은 낮으나 인체 내에 발현을 유지하여 단백질 기능을 유지하고자 하는 약물 개발들이 이루어지고 있습니다. OliPass PNA는 단백질 발현 억제뿐 아니라 유전자적 변이 pre-mRNA의 Exon을 잘라내어 단백질 손실을 회복하는 기능에도 탁월한 약물입니다.

3) 핵심기술의 우수성 (1) OPNA의 화학적 우수성(가) 용해도 향상 PNA는 중성 전하를 띠는 특징을 가지고 있어 물에 잘 녹지 않는 성질을 가지고 있습니다. 이와 같은 PNA의 낮은 용해도는 많은 장점을 지녔음에도 불구하고 약물 개발의 제한점을 지니고 있습니다. 동사는 PNA 핵산 염기에 “양이온성 지질”을 결합 시킴으로서 양이온을 띠는 PNA를 개발하여 PNA 간의 결합에 따른 뭉침 현상(aggregation) 해결을 통해 용해도가 크게 향상 되었으며OliPass의 “양이온성 지질” 결합PNA는 2028년까지 물질 특허로 보호를 받고 있으며, 기존 상용화 되어 있는 PNA와 다르게 OliPass PNA를 제작하기 위한 동사의 특별한 노하우가 담겨 있어 타 기관에서 동일하게 제작하기 불가능함으로 물질 제작 면에서 독점적 기술력을 확보하고 있습니다. (나) RNA와의 결합력 향상

OPNA의 화학적 변형은 PNA-RNA 결합력보다 결합력이 강해졌으며, 이에 대한 결과로 DNA의 상보적 서열의 PNA와 OPNA의 결합 온도 비교시 1개의 monomer변형에 따른 결합온도가 4-5 ℃ 증가됨을 실험 결과를 통해 확인하였습니다. “양이온성 지질” 도입에 따른 RNA와의 결합력 향상은 표적 유전자와의 결합시 비특이적 결합(Off-Target Effect)이 나타나지 않습니다.

(2) OPNA의 세포투과 우수성(가) 우수한 세포 투과성

siRNA 및 ASO기반 신약개발은 2016년 아이오니스(Ionis)사의 스핀란자 신약승인을 시작으로 지속적인 성장세가 이루어지고 있으며 이후에 키나므로(Ionis), 파티시란(Alnylam)이 신약 승인을 받으면서 국내외 제약사들의 RNA에 대한 관심이 커지고 있습니다. 그러나 siRNA 및 ASO기반 신약개발의 문제로 지적되고 있는 세포 투과성이 지적되어 국내외 제약사들은 끊임없이 세포 투과 향상을 위한 전달체 연구에 많은 연구 비용을 투자하고 있습니다. 하지만 지속적인 연구 진행에도 불구하고 우수한 세포 투과 전달체를 선별하는데 어려움을 가지고 있으며 이에 따라 RNA치료제의 투여 경로에 제한점과 과량의 약물을 투여해야 하기에 면역 독성과 유전독성의 고질적인 문제점이 대두되고 있으며, 과량 투약의 결과로 환자가 부담해야될 약가는 기하급수적으로 증가하는 추세입니다. 이와 같은 이유로 현재 siRNA 및 ASO 기반 치료제는 희귀 난치성 질환 또는 유전성 질환에만 제한적으로 약물이 개발되고 있어 우수한 세포 투과성을 지닌 RNA치료제 개발을 통한 범용적 약물 연구 개발 요구가 이루어지고 있는 실정입니다.

이러한 시대적 약물 개발 요구에 발맞추어 동사는 세포 투과성을 향상 시키기 위한 끊임없는 연구 결과로 PNA에 “양이온성 지질” 도입을 통해 우수한 세포 투과성을 보이는 OliPass PNA를 개발하였습니다. 앞서 언급한것과 같이 PNA는 인체내 외부 분해 효소가 있지 않기 때문에 외부 환경에 안정적인 장점을 가지고 있으며, RNA와의 강한 결합력을 지니고 있어 세포 투과 향상시 투여된 전체 PNA양이 RNA에 모두 결합할 수 있기 때문에 세포 투과 향상을 이루어 낸다면 미량의 투여 약물로도 우수한 효능을 보일 수 있다고 생각합니다. 이에 OliPass는 lipofection을 통한 세포내로의 외부 유전자 유입의 원리를 착안하여 PNA내 핵산 염기에 “양이온성 지질”을 결합 시켰으며, 이는 Lipofection시 liposome을 통한 외부 유전자를 감싸고 liposome외부의 양이온이 자연스럽게 세포벽 외부의 음이온과 잘 결합하여 미끄러지듯이 세포내로의 외부 유전자 유입이 원활하게 이루어지는 일련의 과정으로 OliPass PNA는 이와 유사한 과정을 통해 세포내 핵속까지 특별한 전달체 없이 유입될 수 있으며, 세포외부의 분해효소가 없는 PNA의 “양이온성 지질” 결합은 동사의 연구 결과를 바탕으로 미량의 투여량으로도 우수한 효능을 보이고 있습니다.

(나) 미량 농도의 우수한 효능

PNA는 기본적으로 세포내 이동을 위한 전달체가 필요하고 또한 수십 mg를 통해서만이 동물 실험에서 약물의 효과를 보인다고 보고되어져 있습니다 (Nielsen PE et al, Q Rev Biophys. 2005). 그러나 세포 투과성이 우수한 OliPass PNA는 미량의 농도로 우수한 효능을 보이는 것을 동사의 연구를 통해 입증되었습니다.

(다) 투여경로의 다양성

OliPass PNA의 우수한 세포 투과성은 PNA 또는 다른 핵산 치료제와 비교했을 때, 다양한 약물 투여 경로를 선택할 수 있다는 장점이 있습니다. 이는 개발이 어렵거나 주사제로 개발이 어려운 약물들에 비해 생산이 용이하며, 경구 약물로 개발할 수 있으며 생산 원가 자체도 낮출 수 있는 획기적인 기술입니다.

(3) 신속한 선도물질 발굴 가능

현재 저분자 화합물 또는 항체 기반 신약 개발은 단백질의 3차 구조를 예측하여 표적 단백질의 활성 부위에 결합을 통한 활성 저해를 목표로 개발이 진행되고 있으나 표적 단백질의 3차 구조를 예측하는데 오랜 시간을 투자해야 하며, 구조 예측이 완성되었다 하여도 수십억개의 스크리닝 약물을 제조하여 효능 평가를 진행함으로서 많은 비용과 시간이 소요되게 됩니다. 그러나 동사에서 현재 개발하고 있는 OPNA는 단백질 구조 예측 필요 없이 유전자 Data base상에서 밝혀진 서열을 중심으로 Target Gene의 RNA가 단백질로 Translation 되었을시에 기능을 갖는 domain 부위의 Exon들을 중심으로 Database상에서 예상되어 list된 Exon과 Intron/Exon부위를 Target으로 OPNA합성 Design을 설정합니다.

설계된 위치의 Sequence를 약 15-20mer의 길이로 합성 Sequence를 설정한 후, Database 상에서 human sequence를 포함한 다른 종(mouse, rat 또는 monkey: 관련 실험 동물에 따른 설정 종의 차이는 있음)과의 Conserved Sequence를 우선적으로 합성을 위한 Design을 하며 만약 human과 각 종간의 차이가 있을 경우 연구 수행 세포 및 동물 모델에 맞는 Sequence를 우선적으로 제작하여 In Vitro와 In Vivo효능 평가를 수행합니다. 또한 합성 계획 Sequence에 대한 Off-Target Effect를 고려하여 Database상에 (Genebank, Ensemble, 또는 NCBI BLAST) 타겟 Sequence가 타겟 유전자의 Subtype과 어느정도 Matching 되는지 또는 다른 유전자들과의 Matching Sequence가 있는지를 확인하여 합성 시 제외시키며 설정된 위치를 중심으로 30개 이상의 OPNA를 합성하여 In Vitro 실험을 진행하여 In Vivo 효능 평가 후보 물질을 선정하고 이를 통해 최종 GLP 비임상 후보 물질을 선정하게 됩니다. 이와 같은 선도물질 발굴은 저분자 화합물이나 항체 기반 약물에 비해 많은 수의 약물을 스크리닝할 필요가 없이 특정 활성 부위만을 집중적으로 진행하기에 스크리닝에 필요한 비용을 절약할 수 있으며, 최종 선도 물질을 빠른 시간에 선정할 수 있는 장점이 있습니다. (질병 타겟에 따라 일부 차이가 있으나 학계에서 잘 알려진 질병 타겟의 경우 약 6~12개월 내에 In Vitro 효능을 확인하여 1차 선도물질 발굴이 가능합니다.)

(4) 모든 표적 단백질을 대상으로 적용 가능

신약 개발의 대표적 한계로 적용 가능 범위의 제한점은 지속적으로 대두되고 있습니다. 저분자 화합물 및 항체 기반 신약 개발은 단백질에 결합하여 활성을 억제할 수 있을뿐 활성을 촉진 시키지 못하는 제한점이 있으며, siRNA 및 ASO 기반 약물은 기존 신약 개발에 비해 염기서열 기반이어서 전통적 신약 개발에 비해 대상 범위가 광범위 합니다. 그러나 siRNA 및 ASO기반 약물은 세포질의 mRNA와 결합하여 RNase H에 의해 mRNA를 분해하기에 인체 내 과발현 되어 있는 표적 단백질의 발현을 억제할 수는 있으나, 단백질 발현이 억제되어 발생되는 질환에 대해서는 적용할 수 없는 한계가 있습니다. 희귀질환을 포함한 유전적 변이에 의해서 나타나는 질환들은 mRNA상의 exon 결손으로 인한 단백질 생성 억제 그리고 mRNA상에서의 단백질 번역과정 정지 서열 (Stop Codon) exon의 존재에 따른 단백질 번역과정 정지 등의 이유로 인체내 필요한 활성 단백질을 발현하지 않거나 발현율이 낮아 발생하게 됩니다. 이를 위해서는 mRNA상에서 정상적인 단백질 번역 과정을 이루어지게 하기 위해 Exon 결손 부위 근접 위치의 exon을 제거하여 정상 단백질 발현을 유도하거나 mRNA상의 정지서열 exon만을 제거하여 mRNA에서 단백질 번역 과정을 정상적으로 유도해야 합니다. 앞선 언급한 바와 같이 OliPass PNA는 “Alternative Splicing”에 관여해 특정 exon을 제거 할 수 있는 “Exon Skipping” 기술을 가지고 있어 최종적으로 단백질 발현 증가 및 감소를 자유자재로 조절할 수 있어 타사 RNA치료제 기반 약물이 표적하고 있는 질환을 넘어서 접근 제한성이 있는 유전변이에 따른 희귀질환 등의 다양한 질병 유발 단백질까지도 적용이 가능합니다.

(5) 기존 RNA 치료제의 부작용 해소

전통적으로 RNA 치료제는 낮은 세포 투과성으로 인해 기본적으로 세포내 투여 농도가 높다는 단점이 있습니다. RNA치료제는 주로 간과 신장에 축적되기 때문에 RNA치료제 전문 회사는 대부분 간과 신장관련 또는 특정 인체 기관에 국소 투여 하는 방식을 선택하여 약물 개발을 진행하고 있습니다. 낮은 세포 투과성을 보이는 RNA치료제는 약물 투여량이 많기 때문에 간과 신장에 과량 축적되어 간 및 신장 독성을 피할 수 없어 유효 효능 농도 범위가 좁다라는 문제점을 가지고 있습니다. 또한 RNA치료제는 앞서 언급한 바와 같이, mRNA 분해 과정의 표지 인자로서의 역할을 하기에 mRNA상의 상보적 결합 위치상에 핵산 염기 서열이 1~2개가 다르더라도 mRNA에 결합할 수 있는 가능성이 높고 mRNA상 유사 핵산 염기 서열에 결합 할 수 있는 가능성이 있어 Off-Target Effect의 문제를 피할 수 없습니다.

그러나 세포 투과성이 뛰어난 OliPass PNA는 미량의 투여량으로 우수한 효능을 보이고 있어, 간 및 신장에 축적이 된다 하여도 독성을 나타낼 수 있는 투여량이 아니기 때문에 간 및 신장 독성에 부담이 없으며 실제로 현재 임상 I상 진행중인 OLP-1002에 대한 전임상 GLP 비임상 시험 시 효능 농도의 1000배 이상 투여시에도 간, 신장 독성을 비롯한 전체 기관의 독성이 발견되지 않았습니다.

OliPass PNA의 기전인 exon skipping 과정은 핵속으로 약물이 투여하여 pre-mRNA내의 Alternative Splicing 위치에 정확히 결합해야 합니다. 기존 RNA치료제 중 siRNA는 기전상 세포질에서 작용을 하며, ASO 치료제는 핵속으로 투과하는 것이 어려워 과량 투약시에만 작용을 하기에 exon skipping 유도가 어렵습니다. 그러나 OliPass PNA는 핵속을 자유자재로 투과하는 것이 입증되었으며, OliPass PNA의 장점인 강한 결합력은 정확히 pre-mRNA 내의 alternative splicing 사이트에 결합과 동시에 splicesome의 결합을 방해하기에 정확히 표적 exon skipping을 유도할 수 있습니다.

(6) 다양한 투여경로로 인한 가격경쟁력 확보

siRNA 및 ASO 약물 기반 RNA치료제는 대부분 인체 내 간과 신장에 축적되고 다른 조직에 퍼지지 못하는 제한점이 있습니다. 그래서 대부분 간 및 신장 관련 질환 표적으로 약물 개발을 하거나 세포 투과성의 제한점으로 피하 주사, 국소 주사, 또는 정맥 주사제 로 개발되고 있으며 이들 약물들은 RNA 유도체이기에 RNA분해 효소에 취약하고 세포 투과성이 떨어져 투약양이 많아져 생산 시작부터 고비용의 생산 단가는 고스란히 환자의 약가 부담을 주게 되고 주사제로서의 환자의 사용 편의성에 제한점을 가지고 있습니다. 이에 FDA와 같은 신약 개발 승인 기관에서는 환자의 편의성 및 생산 단가를 낮추어 환자에 약가 부담을 줄이기를 권고하고 있으며, OliPass는 현재 피하주사를 비롯한 경구 투여, 국소 크림 제제를 개발하고 있습니다. 현재 임상1상 진행중인 동사의 "비마약성 진통제 OLP-1002"는 GLP-전임상을 통해 피하주사시 전신에 퍼지는 것으로 확인되었으며 이 결과를 바탕으로 OliPass PNA는 경구 투여 까지도 가능하다는 것을 확인할 수 있었습니다. 우수한 세포 투과성을 기반으로 한 OliPass PNA는 피하주사, 경구투여를 비롯한 국소 크림제제로 효능이 이미 검증 되어 동사의 자회사인 코스메슈티컬즈에 원료를 공급하여 항 탈모 제품을 시판중이며 국소 제재 약물까지도 투여 경로를 확대할 수 있는 범용적 신약 플랫폼입니다.

4) 주요 제품의 개요 (1) 비마약성 진통제 (OLP-1002) (가) 특징 및 적응증

영국 Cambridge Institute for Medical Research의 C. Geoffrey Woods 연구팀에 따르면 역학조사 결과 SCN9A 유전자가 불활성화된 사람들은 통증을 전혀 느끼지 못하나 다른 인지기능 및 감각기능은 정상입니다. SCN9A 유전자는 Voltage-gated sodium channel subtype Nav1.7 단백질을 발현하기 때문에 SCN9A 유전자의 발현을 억제하거나 Nav 1.7의 기능을 억제하여 SCN9A channelopathy를 약물학적으로 재현할 경우 지금까지의 진통제의 한계를 뛰어넘는 새로운 개념의 통증 치료제를 탄생시킬 수 있습니다. 상기의 연구결과를 통해 사람에서 안전성과 효능이 이미 유전적으로 확인된 만큼 Nav1.7 선택적 저해제를 확보할 경우 임상 개발 확률이 매우 높은 임상적으로 확실히 Validation 된 타겟입니다.

Sodium ion channel subtype들의 active site는 3차원 구조적으로 구분이 어려우나 각 subtype별 mRNA 염기서열은 매우 상이합니다. 따라서 각 subtype 단백질을 타겟으로 물질을 개발하는 것보다 Nav1.7의 발현을 유도하는 SCN9A만을 선택적으로 제어하는 것이 매우 용이합니다. OLP-1002의 경우 세포투과성이 매우 우수하고 SCN9A의 pre-mRNA에 선택적으로 작용하기 때문에 우수한 진통효능과 안전성이 담보되어 있습니다.

OLP-1002는 SCN9A 유전자의 전사를 차단하여 sodium ion channel subtype Nav1.7의 발현을 선택적으로 억제하는 안티센스 올리고핵산 (Antisense Oligonucleotide) 진통제로서 기전 상 편두통을 제외한 대부분의 통증에 우수한 치료 효능이 있을 것으로 기대되며, 동사 Platform 기술의 우수한 세포투과성에 따른 낮은 임상 Dose로 장기간 저렴한 약가의 투여가 가능합니다.

(나) 개발현황

동사는 OLP-1002의 임상 승인을 위한 미국 전임상을 2018년 7월에 성공적으로 완료하였습니다. OLP-1002 GLP(Good Laboratory Practice) 안전성 평가 결과, 환자 당 20μg(70kg기준; 300ng/kg) 기준 최소 150배 이상의 용량 안전 영역을 확보하였습니다. 또한 추가 문헌 조사를 통해 인체 Nav1.7 발현은 설치류에 비하여 약 4배 이상 발현이 높다고 알려진 바, 약물 동등 효능 용량은 환자대상 용량 기준 1/4로 줄어 들것으로 예상됩니다. 따라서 최소 용량 안전 영역은 600배 이상이 될 것으로 예상됩니다. OLP-1002 Drug Substance 및 Drug Product의 제품 품질규격은 임상1상 진행 시 약물의 1일 최대 투여량 및 ICH Guideline에서 권장하는 불순물 잔류 허용치를 고려하여 설정되었으며 임상시험 주관기관인 Covance Laboratory의 검토에 의해 적합함이 확인되었습니다.

임상에 사용되는 의약품은 GMP (Good Manufacturing Organization)을 통해서 생산이 되어야 하며 국내에 유일하게 시설 인증을 받은 생산시설을 보유한 업체인 애니젠(주) 및 미국의 Integrity Bio, Inc.에서 생산하였습니다. 해당 생산 시설은 시설 자체 검열 뿐 아니라 해외 GMP시설 검열단 검열을 통해 시설 약물 기준을 엄격히 준수하였습니다.

2018년 11월 16일 영국 MHRA(Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency)로부터 임상허가 (Clinical Trial Approval) 승인을 받고 현재 임상 1상을 비임상과 동일한 Covance Laboratory와 함께 영국에서 진행 중입니다.

OLP-1002의 최초 임상에는 건강한 남/여 피험자 대상으로 double-blind, placebo-controlled, single/multiple subcutaneous dose(SC) 방식으로 투여하였습니다. 본 임상1상을 통해 OLP-1002의 safety, tolerability, pharmacokinetic(PK) 및 pharmacodynamics(PD) 등을 평가 예정입니다.

(2) 고지혈증 치료제 (PCSK9)

(가) 특징 및 적응증

혈중 LDL 콜레스테롤이 정상적으로 유지되기 위해서는 혈중 LDL 콜레스테롤이 간세포 표면에 존재하는 LDL 수용체에 결합하여 간 내로 흡수 분해되야 합니다. 인체 내 간에서 과발현 되어 있는 PCSK9은 LDL 수용체에 결합하여 간세포 표면 LDL 수용체를 세포 안으로 이동시켜 세포내 리소좀에 의해 분해시키며, 감소된 LDL 수용체로 인하여 수용체에 결합하지 못한 LDL 콜레스테롤은 간으로 흡수 및 분해 되지 못하고 혈중 내 존재하여 혈중 LDL 콜레스테롤이 증가하여 고지혈증이 발생하게 됩니다.

PCSK9 OPNA는 LDL 수용체 분해에 관계된 PCSK9을 타겟으로 하여 혈중 LDL 콜레스테롤을 제거하는 LDL 수용체 분해를 억제 시킵니다. PCSK9 pre-mRNA를 절단하고 비활성 mRNA생성을 유도하며 최종적으로 PCSK9 단백질이 합성되지 못하게 하여 LDL 콜레스테롤을 조절할 수 있습니다. PCSK9의 발현을 선택적으로 억제하는 안티센스 올리고핵산(Antisesne Oligonucleotide) 경구 투여 고지혈증 치료제로서 PCSK9 돌연변이 환자를 포함한 모든 고지혈증 환자에 대해 치료 효능이 우수할 것으로 기대하고 있습니다. OliPass PCSK9 OPNA를 이용하여 낮은 용량에서 경구 투여가 가능한 PCSK9 저해제로 개발되고 있습니다.

(나) 개발현황

동사는 세포 효능 평가에서 선정된 PCSK9를 이용한 동물 효능 평가를 진행하기 위하여 rat에 고지방식 사료를 5주동안 섭취 시켜 고지혈증을 유도하였습니다. 고지혈증 유도 rat에 PCSK9 OPNA를 피하주사 (Subcutaneous, S.C)와 경구 (Oral) 투여한 후, 혈장 (plasma)내 활성 PCSK9 단백질 발현을 효소 결합 면역 침강 분석법 (Enzyme Linked Immunosorbent Assay, ELISA)으로 측정하였습니다. 고지방식 (High Fat Diet) rat의 혈장내 PCSK9 단백질이 일반 사료식 (Chow Diet)을 섭취한 rat에 비해 4배이상 증가하는 것을 확인하였습니다. 또한, PCSK9 OPNA의 피하주사와 경구 투여한 Rat의 혈장 PCSK9 단백질이 감소하였으며 특히, 경구 투여시 혈장 PCSK9 단백질 감소 효과가 피하주사 방식보다 우수함을 확인 할 수 있었습니다.

PCSK9 과발현은 저밀도 콜레스테롤 결합체 (LDL-Receptor) 단백질을 분해 시킴으로써 혈중 내 저밀도 콜레스테롤을 증가시키는 기능을 합니다. 위의 실험결과를 바탕으로 PCSK9 OPNA에 의한 혈장 내 활성 PCSK9 단백질 발현 억제가 혈청내 저밀도 콜레스테롤 수치를 감소 시키는지 확인하기 위하여, 고지방식 유도 (High Fat Diet) rat에 피하주사와 경구 투여로 PCSK9 OPNA를 처리하여 혈청내 저밀도 콜레스테롤 수치를 확인하였습니다. 피하주사시 저밀도 콜레스테롤 수치가 25% 감소하는 반면, 경구투여시 피하주사시 보다 낮은 농도에서 혈청내 저밀도 콜레스테롤 수치가 동일한 수준으로 감소됨을 확인할 수 있었습니다. 이러한 결과는 경쟁 약물 대비 경구 투여가 가능하므로 사용 편의성에 대한 우위를 점할 수 있습니다. 낮은 임상 Dose를 통해 안정성이 확보될 수 있고 경쟁 약물 대비 환자에게 저렴(연간 약가 1,000불)하게 약물을 공급가능 할 것으로 기대하고 있습니다. PCSK9의 경우 일반적으로 GLP 비임상 안전성 시험에서 요구되는 독성 시험이 진행될 예정이며, 약 13~18개월이 소요될 예정입니다.

(3) 안구 신생혈관 억제제 (VEGF OPNA)

(가) 특징 및 적응증

VEGF OPNA의 특징은 VEGF의 발현을 선택적으로 억제하는 안티센스 올리고핵산(Antisense Oligonucleotide)으로 점안액 형태로 치료가 가능하여 안구에 직접 주사 투여하는 치료제 대비 높은 편의성과 안전성 및 우수한 치료 효능이 기대됩니다. 이러한 장점으로 VEGF OPNA는 다음과 같은 적용 병증을 목표로 개발하고 있습니다.

① 노인성 황반변성(AMD)노인성 황반병성은 황반(망막의 중심부위, macula)의 망막색소상피(retinal pigment epithelium)와 부르크막(Bruch's membrane) 및 맥락막(choroid) 모세혈관의 변성(degeneration)을 특징으로 하는 만성질환입니다. AMD는 아직 정확히 원인이 밝혀지지는 않았지만 위험인자로 알려져 있는 것은 나이로75세 이후 가파른 증가를 보이고 있습니다. 또한 흡연 외에도 고혈압, 비만, 유전적 소인, 과도한 자외선 노출, 낮은 혈중 항산화제 농도 등이 있습니다. AMD는 망막 밑으로 맥락막신생혈관이 자라나는 질환으로 이들 혈관으로부터 혈액과 혈장이 새어나와 궁극적으로는 황반을 파괴합니다. 이는 망막색소상피박리(retinal pigment epithelial detachment), 감각망막 박리, 망막색소상피 파열 등의 증상이 나타나며 결국은 혈관성섬유반흔을 거쳐 원반반흔이 초래됩니다. 이러한 신생혈관은 우리 눈의 망막 중에서 특히 중요한 황반부에 삼출물, 출혈 등을 일으켜 중심시력에 영향을 주며 실명을 초래하게 됩니다. 노인성 황반변성은 병의 진행 상태에 따라 초기 단계(early), 중간 단계(intermediate), 말기 단계(advanced)로 구분되며 초기 황반변성은 모두 건성 타입으로 발생하지만 후기 단계에서는 진행성 건성(advanced dry AMD)과 습성 황반변성(wet AMD)으로 구분되어 발전됩니다. 후기 황반변성 환자의 약 34% 이상은 중심 황반부에 발생하는 거대한 진행성 지도모양 위축증(geographic Atrophy; GA)을 특징으로 하는 건성 황반변성으로 발전해 실명에 이르게 되고, 약 66%는 중심 황반부에 신생 혈관을 동반한 혈관 누출 현상이 나타나는 습성 황반변성으로 실명에 이르게 됩니다.

② 당뇨병성 망막병증

당뇨망막병증은 당뇨병의 3대 미세혈관 합병증(microvascular complication) 중 하나로 지속적인 고혈당과 이에 따른 대사 이상으로 망막의 미세혈관이 점진적으로 변형, 폐쇄되어 망막으로의 원활한 혈액 공급이 되지 못하고 혈관투과성이 증가하여 망막에서 초자체로 신생혈관이 형성되는 것을 특징으로 하는 질환입니다. 혈관 투과성의 증가로 황반부 망막이 붓게 되면 황반부종이라고 하여 심각한 시력저하를 야기할 수 있습니다. 상당히 진행된 당뇨망막병증에서도 황반부에 장애가 없다면 좋은 시력을 유지할 수 있으나, 경도의 당뇨망막병증에서도 황반부종 발생시 시력 저하가 발생할 수 있습니다. 따라서 시력은 당뇨망막병증의 정도를 파악하는 지표로 삼을 수는 없습니다. 당뇨병을 진단 받았다면 증상 유무에 상관없이 정기검진과 추적관찰이 중요합니다.

(나) 개발현황

세포 효능 평가에서 후보 물질로 선정된 VEGF OPNA의 설치류 안구 실험에 적용하기 위해, 두가지 설치류 안구 모델을 확립하였습니다. 당뇨병이 발생했을시 VEGF 과발현에 의해 안구 망막에 과도한 혈관이 생성 되고 결국엔 혈관이 터져 실명을 하게 되는 당뇨병성 망막변성증 (Diabetic Retinopathy, DR) mouse를 구축하기 위해 대표적인 모델인 db/db mouse를 이용하였으며, 황반변성 환자들에서 나타나는 맥락막 혈관생성 (Choroidal Neovascularization, CNV)모델을 구축하기 위해 lazer를 이용하여 망막을 손상 시킨 후 혈관 신생 유도를 하였습니다.

db/db mouse는 당뇨병 유발 유전 조작 mouse로 단기간 내에 당뇨병이 유발됩니다. 비 당뇨 (정상) mouse혈관 발생 대비 db/db mouse의 혈관이 현저히 많이 분포하고 있음을 확인할 수 있으며, 과도한 혈관 신생으로 인한 혈관이 터지는 현상을 보였습니다. 해당 mouse에 VEGF OPNA를 점안액과 섞은 용액 (100fM과 10pM)을 mouse에 직접 떨어뜨려 혈관 신생 억제를 형광 현미경으로 관찰한 결과, db/db control mouse대비 VEGF OPNA처리 mouse의 혈관 신생 억제가 뚜렷하게 나타났으며 혈관 손상 또한 회복되는 것을 확인할 수 있었습니다.

고령 인구에서 나타나고 있는 황반변성증은 혈관 신생이 과도하게 일어나고 결국 망막내 혈관이 터짐으로써 실명에 이르게 됩니다. 동사는 VEGF OPNA가 당뇨병성 망막 변성증을 넘어서 황반변성 환자에게도 적용 가능한지 설치류 모델에서 검증하였으며, lazer로 mouse에 망막에 손상을 주어 맥락막 혈관 신생 모델을 확립한 후, VEGF OPNA투여시 혈관 신생 및 손상이 억제되는지 확인하였습니다. VEGF OPNA를 처리하였을 시, 손상된 맥락막의 혈관 신생이 억제됨을 확인 할 수 있었으며, 이를 통해 현재 황방변성 치료의 방법으로 VEGF 항체 주사를 직접 망막에 주입하는 방식의 위험성을 줄이고, 병원에 내원하여 치료를 받기보다는 환자가 가정에서 직접 안약을 눈에 떨어뜨림으로써 편의성을 높일 수 있고, 극미량으로 효능을 보이기에 항체 약물 비용 대비 현저하게 낮은 약가로 환자에게 공급할 수 있을 것으로 기대합니다.

(4) 뒤셴형 근위축증 치료제 (Dystrophin OPNA)

(가) 특징 및 적응증

근위축증은 유전적 변이에 따라 근력이 위축되어 도보 및 이동 등에 장애가 일어나는 근육 질환으로 변이 관련 유전자에 따라 9개 근위축증이 알려져 있습니다. 뒤셴형 근위축증(DMD) 환자는 전체 근위축증 환자의 80-85%를 차지하며 근세포막 구성 성분인 Dystrophin 유전자가 변이되어 Dystrophin의 기능이 상실된 Dystrophin이 발현되어 발생합니다. 뒤셴형 근위축증은 이전의 가족력 없이도 새로운 돌연변이율이 아주 높아 임상에서 많이 볼 수 있으며, 이 병과 관련된 유전자는 골격의 구조를 코드 하는 단백질 dystrophin으로 환자에서는 이 단백질이 없거나 낮은 양을 가지고 있습니다. DMD는 X-염색제 유전병으로 남자 아이에 한정되어 나타나며, Dystrophin DNA 상 Point Mutation, Exon Deletion 혹은 Exon Insertion 등의 DNA Duplication 등의 원인으로 발병합니다. DMD 환자는 나이에 따라 근력이 급격히 약화되어 25~30세 이전에 사망을 초래합니다. DMD가 진행될수록 근육 조직 내에 지방이 축적되게 되고 섬유화(Fibrosis)가 급속도로 진행됩니다. DMD에 대한 근원적 치료법은 Dystrophin 정상화이나, 현재까지 Dystrophin을 정상화시켜 만족할 만한 효능을 보이는 약물은 개발되지 못하고 있습니다. DMD 환자를 위한 주요 치료제는 Dystrophin 발현 증가를 통한 근육의 구조와 기능의 회복을 유도하는 치료보다는 DMD 증상을 완화 시켜주는 한계적인 치료로써 전세계 많은 환자들이 DMD의 근본적 치료에 대한 요구가 커지고 있습니다. OliPass Dystrophin OPNA는 동사 기술인 Exon Skipping을 활용하여 DMD 근위축증 병변의 원인이 되는 Dystrophin의 일부 Exon을 제거함으로써 기능적으로 복원된 Dystrophin 단백질을 생성하여 치료합니다.

(나) 개발현황

Dystrohin 유전자상에 엑손 23번에 stop codon이 있는 Mdx Mice는 dystrophin 단백질을 생성할 수 없어 근육기능이 현저히 떨어져 있습니다. Mdx Mice에서 Dystrophin OPNA에 의한 근육 기능 강화와 dystrophin 단백질 생성 회복 효능을 평가하기 위해 dystrophin 엑손 23번 표적 OPNA를 합성하여 MDX Mice에 장기 반복 투약하여 Grip strength meter를 이용한 근육 능력 평가 결과를 통해 대조군 Mdx Mouse대비 Dystrophin OPNA처리 Mdx Mice에서 통계적으로 유의한 근력 향상이 확인되었습니다.

Mdx mice의 Dystrophin OPNA 투여에 의한 근력 향상이 근육 내에 dystrophin 단백질 발현 증가에 의한 것인지 확인하기 위하여 Dystrophin OPNA를 MDX Mice에 장기 반복 투약하여, 각 근육의 Immunohistochemistry(IHC) 평가 결과 Dystrophin 단백질 발현이 정상 쥐 (C57BL/6 Wild Type Mouse)의 70-80% 수준으로 향상 되는 것을 확인할 수 있었습니다. 이와 같은 결과는 Dystrophin OPNA 투여에 의한 Mdx Mice의 근력향상이 “기능 손상 부위 엑손 부분을 결손” 시킴으로써 dystrophin 단백질 발현을 증가시켜 나타나는 결과입니다.

Mdx Mice는 dystrophin 단백질 발현이 억제되어 근육 기능 손실과 근육 손상이 지속적으로 발생하게 됩니다. Dystrophin OPNA 처리시 회복된 근육 내에 dystrophin 발현율 증가에 따른 근육 조직의 손상이 회복되는지 평가하기 위하여 MDX Mice에 장기 반복 투약하여, 조직 병리적 형태를 확인할 수 있는 H 염색을 통해 조직 내 근육 손상정도와(근섬유의 퇴화, 근섬유사이의 염증세포 침윤 및 근섬유 사이의 지질 침착등) 근육 퇴화가 현저히 감소됨을 확인하였습니다. 조직의 뭉그러진 잔조각이 많을수록 근육 퇴화가 심화된 상태이며, OPNA를 투여한 Mdx mice의 30 weeks의 상태는 일반 Mdx mice의 대비 조직의 뭉그러진 잔조각 발생 현상이 현저히 적어 근육의 퇴화가 감소되었음을 확인하였습니다.

위의 결과와 같이 OPNA를 장기간 투여하였을시 발생될 수 있는 부작용을 확인하기 위해, Dystrophin OPNA 장기 투여 Mdx Mice에서 각 근육 조직, 장기 또는 림프절 내에 암 (lymphoma)발생을 관찰한 결과 모든 Mdx mice에서 확인 되지 않았습니다. 이 결과는 Dysrophin OPNA에 근육 손상 회복은 염증을 동반한 결과로 이를 회복 함으로써, 염증에 의해 발생될 수 있는 암 발생 또한 줄일 수 있음을 시사합니다.

(5) 면역항암제 (HIF-1α OPNA)

(가) 특징 및 적응증

HIF-1α OPNA는 HIF-1α 표적에 대해 단독적인 1차 항암제로 사용 가능할 것으로 보여지며, 면역 관문 억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)와의 병용 투여를 통한 병합투여 효과가 뛰어날 것으로 기대됩니다.

① HIF-1α 표적 항암제: 현재까지 임상단계의 HIF-1α 약물은 직접적 효과가 아닌 HIF-1α 활성 기전 중 일부 단계를 억제하는 약물만이 존재하여, HIF-1α OPNA는 HIF-1α 특이적 최초 항암제로 개발될 것으로 예상됩니다.

② 극미량 사용으로도 높은 효과: 다른 항암제와 비교하였을 시에 낮은 농도로도 우수한 효능을 보이므로 기존 1차 항암제의 정상 세포 사멸의 한계를 극복할 수 있으며, 생산 단가가 낮아 범용적으로 사용이 가능할것으로 예상됩니다.

③ 면역 항암제 병용요법: HIF-1α는 종양 미세 환경을 조절하는 사이토카인에 중요한 요소로 면역 항암제와 병용 투여 시 시너지 효과가 있을 것으로 예상됩니다.

(나) 개발현황

2017년 HIF-1α의 단독 항암 효과를 설치류 항암모델에서 검증하였으며, 2019년에 HIF-1α와 기존 면역 항암 타겟 약물과의 병용 투여를 통한 설치류 항암 모델 효능평가를 완료할 계획입니다. 현재 임상 승인을 받아 시판되어 환자에게 적용되고 있는 면역 항암제인 Merck사의 Keytruda (PD-1 Inhibitor)와 BMS사의 Yervoy (CTLA4 Inhibitor)는 초기에 효능이 우수함이 검증되었으나, 지속적인 투여로 인한 면역 적응 내성 (Adaptive Immune Resistance)을 보이는 환자들이 증가되고 있으며 두 회사는 병용요법을 통한 각 면역 항암제의 치료 효과를 극대화 시키기 위해 노력하고 있습니다. 이와 같이 항암제의 내성 문제는 끊임없이 제기되고 있으며 이에 대한 병용 요법으로 HIF-1α OPNA를 투여한다면, 암 조직내에 HIF-1α 단백질 감소를 통해 저산소 환경을 억제함과 동시에 암 조직내 세포간 결합을 약하게 만들어 면역 항암제가 침투할 수 있는 길을 만들어 효과가 극대화 할 수 있는 전략으로 HIF-1α OPNA 병용 요법이 사용될 수 있다고 판단됩니다.

나) 화장품 사업 화장품은 인체의 청결·미화, 피부와 모발의 건강 유지를 위해 인체에 바르고 문지르거나 뿌리는 방식으로 사용되는 물품으로 질병의 진단·치료의 목적으로 사용되는 의약품과는 구분됩니다. 화장품 역시 치료의 목적으로 사용될 수 있으나 의약품과비교하여 안전성은 높지만 효과가 낮다는 점이 있습니다. 크게 일반화장품과 기능성화장품으로 분류되며 기능성은 일반 대비 효과성이 높은 화장품으로 미백, 주름개선, 자외선 차단, 모발 보호·염색 등의 기능을 가진 화장품이 포함됩니다. 코스메슈티컬(Cosmeceutical)는 화장품(Cosmetics)과 의약품(Pharmaceuticals)의 합성어로 미백, 주름 개선, 여드름 제거 기능이 있으며 일반화장품에 비해 색소, 향료, 방부제 등 유해성분 사용도 적어 트러블 피부에 더욱 적합합니다. 당사는 PNA(Peptide Nucleic Acid) 기반의 인공유전자 플랫폼기술을 응용하여 기능성 화장품을 연구, 개발, 판매하는 회사입니다. 당사는 기능성 화장품 사업 영역인 탈모완화, 주름개선, 미백 기능과 관련된 바이오 기술을 활용한 제품들을 출시하여 판매하는 사업을 영위하고 있습니다. 현재 탈모완화에 도움을 주는 제품군으로 두피케어/헤어케어 제품 10종과 주름개선, 미백등 기능성 스킨케어 제품 13종을 백화점, 면세점, 온라인 채널등을 통해 판매하고 있으며 최근 태국, 베트남, 유럽(스페인, 독일등)등에 제품 수출을 시작하였고 중국 시장 수출을 준비중에 있습니다. 나 . 산 업의 현황 가) 제약 사업 1) 바이오 의약품 개요

바이오 의약품이란 사람이나 다른 생물체에서 유래된 세포, 조직, 유전물질 등을 원료로 하여 제조한 의약품으로서 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품을 말합니다. 바이오 의약품은 국가별로 그 정의가 상이한 측면이 있지만 우리나라의 경우 약사법령 중 「식품약품안전고시 생물학적제제 등의 품목허가 심사 규정」제2조에 따라 ‘생물의약품’으로 정의되어 있습니다. 대표적인 바이오의약품으로는 항체의약품, 백신, 세포치료제, 유전자치료제 등이 있습니다.

바이오 의약품은 일반적으로 합성의약품에 비해 크기가 크고, 복잡한 고분자 구조를 가지고 있습니다. 또한 생물체를 이용하여 복잡한 제조공정을 거쳐야 하므로 외부의 변화에 민감하게 반응하는 특성을 가지고 있습니다. 투여방식에 있어서도 합성의약품은 대부분 경구투여 방식인 반면 바이오의약품은 정맥이나 근육에 주사하는 방식으로 투여됩니다. 바이오 의약품의 약가는 합성 의약품에 비해 높지만 그만큼 부작용이 적고 희귀성 난치성 만성 질환의 치료 가능성 또한 높습니다.

바이오 의약품에는 생물학적제제, 유전재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제 등이 포함됩니다. 1세대 바이오의약품(단백질의약품)의 경우 박테리아, 효모 등에서 유래한 인슐린, 성장호르몬, 백신 등을 이용하여 제조하기 때문에 비교적 생산비용이 낮고 공정이 쉽습니다. 반면 2세대 바이오 의약품(항체의약품)의 경우 동물세포를 이용한 항체, 단백질을 원료로 제조하기 때문에 생산비용이 높고 공정이 복잡합니다. 하지만 질병 원인 물질에만 반응하기 때문에 효과가 우수한 장점을 지니고 있습니다.

[바이오 의약품 분류별 정의]

분류	정의

생물학적제제	생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품. 물리적, 화학적 시험만으로 그 역가와 안전성을 평가할 수 없는 제제로 백신, 혈장분획제제, 독소, 항독소 등을 포함

유전자 재조합 의약품	유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등을 유효성분으로 하는 의약품을 뜻함. 항체의약품, 단백질의약품, 세포배양의약품 등을 포함함

세포치료제	살아있는 자가, 동종, 이종 세포를 체외에서 배양,증식하거나 선별하는 등 물리적, 화학적, 생물학적 방법으로 조작하여 제조하는 의약품

유전자치료제	'유전물질 발현에 영향을 주기 위하여 투여하는 유전물질' 또는 '유전물질이 변형되거나 도입된 세포' 중 어느 하나를 함유한 의약품

동등생물의약품
(바이오시밀러)	이미 제조판매 또는 수입품목 허가를 받은 품목과 품질 및 비임상, 임상적 비교동등성이 입증된 의약품

개량생물의약품
(바이오베터)	이미 허가된 생물의약품에 비해 안전성·유효성 또는 유용성(복약순응도/편리성 등)을 개선하였거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식품의약품안전처장이 인정한 의약품

(자료 : 식약처 생물학적제제 등의 품목허가/심사 규정)

2) 바이오 의약품 산업의 특성

전세계 의약품 시장의 주요 트렌드로는 다음과 같습니다.

① 인간유전체지도의 완성 이후 신약개발 표적의 증가, 신약개발 기술 발전 및 개발 기간 단축, 유전공학의 발달로 파생되는 바이오의약품 증가 및 제약사 간 신약개발 관련 전략적 제휴증가

② 노령화 인구 증가, 경제력 향상 등으로 인하여 의약품 소비 증가 추세

③ 블록버스터급 품목의 특허 만료가 임박하고, 따라서 특허보호가 되지 않는 제너릭의약품 시장의 급속 성장 추세 예상

④ 기존 합성의약품 위주의 시장에서 바이오 의약품 위주 시장으로의 구조적 변동 등

특히, 기존 저분자 합성 의약품 산업이 심각한 위기에 직면한 가운데, 바이오 의약품 분야가 전체 의약바이오 산업의 성장을 견인하는 동력으로 작용하고 있습니다. 다국적 제약사들의 바이오 신약은 이미 전 세계 의약품 매출의 성장을 견인하고 있고, 최근에는 국내에서도 기존 제약사들은 물론 대기업까지 바이오의약품 산업에 진출하고 있습니다.

의약품 산업에 대한 환경 변화는 다양한 요인에 의하여 변하고 있습니다. 의료비용의 급증, 시장의 확대 및 다변화, 삶의 질 향상을 위한 요구 증대, 고령화사회 도래 및 생산인구 감소 등의 경제, 사회적 요인은 바이오의약품 산업에 우호적인 환경 조성에 큰 축을 담당하고 있습니다. 기술적 환경에 있어서도 유전자 분석기술의 비약적 발전, 만성 및 난치성 질환 발병률 증가에 따른 바이오신약 개발 요구 확대 등으로 인하여 바이오 의약품에 대한 기대가 커지고 있습니다.

바이오의약품 산업의 특징은 다음과 같습니다.

① 정부당국의 엄격한 규제

바이오 의약품 산업은 최종 제품이 국민의 건강 및 보건과 직결되는 산업이므로 정부의 인ㆍ허가 기준에 따라 의약품의 효능, 안전성, 안정성을 입증해야하는 규제산업입니다. 새로운 치료제를 개발하고 판매하기 위해서는 여러 단계의 임상과정을 거쳐야 하며 임상시험을 진행 중인 경우에도 심각한 부작용 등이 보고되면 진행 중인 임상이 중단 혹은 철회될 수 있습니다. 또한 임상시험을 다 마치고 신약을 판매하는 과정에서도 규제당국이 제시하는 엄격한 규정을 따라야 합니다.

(자료 : 식품의약품안전처)

② 연구집약도가 높은 고부가가치 산업

의약품산업은 기초과학 연구결과가 곧바로 산업적 성과로 이어지는 과학기반 산업입니다. 신약개발을 위해서는 약학, 화학, 생물학 등 여러 분야의 지식과 기술을 토대로 하며 10여 년의 개발과정을 거쳐야 하므로 그 어떤 산업보다 연구개발 비중이 높은 산업입니다. 대형 글로벌 제약기업들은 매출액 대비 연구개발 투자가 15~20%에 이르는 수준으로 연구개발 투자를 활성화하고 있습니다. 국내 제약사들 역시 R 지속적으로 늘리고 있으며 2017년 상위 10개 제약사의 연구개발비가 사상 처음으로 1조원을 돌파하기도 했습니다.

한편 장기간의 연구기간과 수조원의 개발비용을 감수하고 신약개발에 성공할 경우 개발 기업은 특허권 보장을 통해 개발된 제품에 대한 독점적 지위가 보장됩니다. 제약산업이 불확실성이 큰 고위험의 산업임에도 불구하고 성장세를 유지할 수 있는 이유는 단 한 제품의 성공만으로도 큰 부가가치를 창출해낼 수 있기 때문입니다.

[글로벌 10대 의약품 매출액]

순위	제품명	성분명	기업명	‘17년 매출액
(억 달러)

1	Humira	adalimumab	AbbVie	184

2	Revlimid	lenalidomide	Celgene	82

3	Rituxan	rituximab	Roche	75

4	Herceptin	trastuzumab	Roche	71

5	Avastin	bevacizumab	Roche	68

6	Remicade	infliximab	Johnson Johnson	58

7	Prevnar 13	pneumococcal vaccine	Pfizer	56

8	Enbrel	etanercept	Amgen	54

9	Lantus	insulin glargine	Sanofi	52

10	Lyrica	pregabalin	Pfizer	51

(출처: Nature Reviews Drug Discovery vol.17. 232 (2018), 음영표시: 바이오 의약품)

③ 높은 진입장벽

앞서 언급한 바와 같이 신약후보물질이 초기 연구 및 임상시험을 거쳐 시판승인에 이르기까지는 수년에서 길게는 15년 이상의 기간이 소요되며, 그 과정에서 수 조원에 이르는 천문학적 비용이 수반됩니다. 이는 의약품 산업의 높은 진입장벽을 형성시키는 요인들입니다.

④ 지적재산권 확보가 경쟁력의 핵심

제약산업은 물질특허의 확보가 사업의 핵심 성공요인으로, 이 물질특허를 얻지 못하면 원천적으로 사업이 불가능하거나 물질특허 소유자로부터 기술이전을 받아야 합니다. 그러한 배경에서, 특허가 가장 중요한 경쟁요소이기 때문에 대부분의 국가에서는 특허기간을 최대한 보호하기 위한 다양한 전략 및 정책을 도입하고 있습니다. 가령, 미국은 특허등록 후 17년, 그 외의 국가는 특허출원 후 20년까지 특허를 보호하는 정책을 취하고 있습니다.

의약품 특허발명은 유효성 · 안전성의 확보 등을 위하여 규제기관의 법에 따른 허가를 받거나 등록을 하는데 상당한 기간이 소요됩니다. 따라서 특허권 설정등록일 이후에 특허발명을 실시할 의사 · 능력이 있음에도 불구하고 그 발명을 불가피하게 실시할 수 없어서 다른 기술분야 발명에 비해 실질적 특허권 향유 기간이 단축되는 특성을 가지고 있습니다. 이를 보완하기 위해 미국에서는 1984년 Waxman-Hatch법을 통해 임상시험 기간의 1/2과 승인심사 기간 모두에 대해서 특허권을 연장할 수 있도록 하는 제도를 운영하고 있습니다. 국내의 경우도 허가 등에 따른 특허권 존속기간연장제도를 통해 의약품 개발에 따른 막대한 시간과 비용을 보상함으로써 개발비용의 회수와 새로운 연구를 위한 투자라는 선순환을 유도하고 있습니다.

한편, 제약사들도 상품화 이후 특허 보호기간을 늘리기 위한 전략으로 특허출원을 늦추거나, 공정특허, 제법특허 등을 통해 유사제품 출시를 방지하는 방법 등을 활용하고 있습니다.

3) 경기변동과의 관계 당사가 영위하고 있는 신약개발 사업은 전세계적인 인구의 고령화와 복지사회로의 전환 등으로 인해 지속적으로 증가할 전망으로 신약개발 사업은 차세대 전략 산업으로 각광받고 있습니다. 특히, 간질환, 폐질환 등 새로운 질병의 발생 및 희귀난치성 질환 치료제에 대한 수요 증가로 그 사회적ㆍ경제적 중요성이 더욱 부각되고 있습니다. 따라서 바이오의약품 및 신약개발 사업은 일반의약품 시장과는 달리 경기변동이나 계절적인 요인에 영향을 받지 않는 특징이 있으며 unmet needs를 충족시킬 수 있는 혁신적인 치료제의 개발이 요구되고 있습니다. 4) 제품의 라이프 사이클 신약개발 단계는 크게 탐색 단계 및 개발 단계로 구분됩니다. 탐색 단계는 의약학적 개발목표 (목적효능, 작용기전 등)를 설정한 다음 신물질을 설계 및 합성하고, 그 효능을 검색하는 작업을 반복하여 개발대상 물질(후보물질: Candidates)을 선정하는 단계입니다. 개발단계는 대상물질에 대한 대량제조 공정개발, 제제화 연구, 안정성 평가, 생체 내 동태규명 및 임상시험을 거쳐 신약을 개발해 가는 과정입니다.10년 이상의 장기간이 소요되는 신약 개발은 지식기반의 고부가가치산업으로 높은 투자비와 고위험이 수반되는 특징을 가지고 있습니다. 글로벌 신약 개발 시 평균 1조~2조원 상당의 개발 비용과 평균 10~15년 정도의 장기간의 개발기간이 소요되는 것으로 파악됩니다. 나) 화장품 사업화장품 산업은 정밀화학기술이 요구되는 기술집약적 산업으로서 브랜드 파워를 보유한 대규모 기업들이 시장을 주도하고 있으나 자본력이 부족한 중소기업들도 시장참여가 비교적 용이한 산업으로 볼 수 있습니다. 우리나라 화장품 시장의 규모는 미국, 중국, 일본 등에 이어 세계 8위 수준을 유지하고 있으며 아직 화장품 시장규모 및 수출규모가 우리 경제에서 차지하는 비중이 크지는 않으나 최근 급격한 수출성장률을 기록하고 있어 향후 주력 수출산업을 보완할 차세대 성장동력으로 자리매김하고 있는 중입니다. 한편 세계 화장품시장은 신흥국 중심으로 소비여력의 확대와 안티에이징 시장의 확대 등으로 향후에도 연 5% 이상의 지속 성장이 전망되며 특히 한국 기업들의 진출이 가장 활발한 중국시장은 여전히 성장잠재력이 가장 큰 시장으로서 세계 시장의 성장을 지속 견인할 것으로 예상되고 있습니다. 중국 화장품 시장규모는 미국에 이어 세계 2위를 기록하고 있으며 최근 고성장을 보이고 있습니다.

근래 화장품 시장에서 주목할 만한 트렌드는 기능성화장품(코스메티슈컬) 시장의 성장과 온라인·편집샵과 같은 신규 유통채널의 급성장을 꼽을 수 있습니다. 기능성 화장품은 각 국가별로 법으로 정하여 관리하는 나라도 있고 아직 법적, 제도적 장치가 마련되지 않은 나라들도 있으나 코스메슈티컬즈, 더마코스메틱, 약용화장품등 각 국가와 시장에 따라 다양한 명칭으로 물려지고 있습니다. 우리나라에서는 기능성 화장품을 별도의 범주로 법률로 지정하여 관리하고 있으며 식약처의 ‘기능성화장품 확대 대상 관련 규정’을 통하여 기존 3종의 기능성 화장품 범주를 7종으로 확대하였습니다. 코스메티슈컬은 일반 화장품 대비 노화방지, 미백 등의 효과가 높은 화장품으로 세계 화장품 시장의 15%를 차지하고 있으며 향후에도 고령화에 따른 안티에이징 시장의 지속적 성장에 힘입어 꾸준하게 성장할 것으로 전망되고 있습니다. 한편 전통적 유통채널인 백화점, 마트, 브랜드샵의 성장이 둔화되는 반면 아마존, 알리바바로 대표되는 온라인 채널과 세포라, 왓슨스로 대표되는 편집숍 채널이 빠르게 성장하며 화장품 유통시장은 지각 변동이 일어나고 있는 상황입니다.

다. 시장의 현황 가) 제약 사업 1) 시 장의 특성당사가 목표로 하는 시장은 바이오 의약품 시장 중에서도 RNA 치료제 시장입니다. 약물의 약리적 행동(Mode of Action)에 기반하여 약물이 작용하는 목표 물질에 대한 기준으로 분류시 기본적인 물질인 단백질이 생성되는 과정에서 어느 단계를 타겟으로 하는가에 따라 단백질, DNA 그리고 RNA를 기준으로 분류합니다. 이러한 분류는 생물학의 가장 기본 개념이 되는 Central Dogma를 중심으로 볼 수가 있는데 유전 물질인 DNA로부터 pre-mRNA(Exon과 Intron 포함)가 생성되고 Splicing이라는 과정을 거쳐 Intron이 제거된 mRNA(Exon만 포함)을 만들어 단백질이 생성 되는 일련의 과정의 각 단계를 타겟한다고 볼 수 있습니다.

세포내 핵에서 DNA의 일부분을 ① Transcription(전사)하여 만들어진 pre-mRNA(precursor mRNA)가 핵막을 통과하여 세포질 내로 나오며, pre-mRNA는 ② Splicing이라 불리는 유전자 변형과정을 거쳐 불필요한 Exon과 Intron을 제거하여 mRNA가 생성됩니다. 이후 mRNA가 Ribosome에 도달하여, ③ Translation(번역) 과정을 거쳐 필요한 단백질이 합성됩니다. 만약, 유전적인 요인으로 인해서 질병유발 단백질이 생성 될 경우, 질병이 발생하게 됩니다.

[타겟물질 별 치료제]

타겟물질	DNA	RNA치료제	단백질

pre-mRNA	mRNA

유형	ㆍ CRISPR-CAS9 등 유전자가위, Gene Therapy	ㆍ OPNA, PMO 등 일부 ASO	ㆍ siRNA 및 일부 ASO	ㆍ 저분자의약품, 항체의약품

기전	ㆍ 비정상 유전자를 정상 유전자로 대체시켜 유전적 결함을 치료하거나 새로운 기능을 추가	ㆍ 단백질이 발현되기 전에 해당 단백질의 발현을 조절하도록 mRNA 단계 혹은 pre-mRNA 단계에서 작용	ㆍ 특정 단백질에 작용하여 단백질의 기능을 조절

단점	ㆍ 유전자 자체를 변형시켜 발생될 윤리적, 기능적 문제에서 자유롭지 못하며 한번 잘못된 치료는 다시 되돌리기가 힘듬
ㆍ 화학 합성 약물 대비 생물학적 방식으로만 생산이 가능하여 생산 단가가 높고 인허가 절차가 까다로움	ㆍ 초기 기술로 기술적 개발 어려움이 존재함
ㆍ 시장에서 FDA 승인을 받은 약물 기준의 경우, 높은 생산원가 및 임상 Dose로 인하여 희귀질환에 제한적으로 적용되고 있음	ㆍ 인체의 조절 작용은 매우 복잡하여 하나의 단백질, 효소가 여러 가지 기능을 함께 하는 경우도 있으므로 약에 따라서는 부작용이 많이 보고되고 있음.
ㆍ 단백질 및 효소의 구조가 복잡하여 선택성이 부족하고 off-target effect로 인한 심각한 부작용을 초래할 수 있음

RNA 치료제는 문제가 되는 타겟 단백질이 복잡한 구조를 가진 단백질로 발현되기 전에 해당 단백질을 조절하도록 mRNA 단계 혹은 pre-mRNA 단계에서 저해하는 것이 목표입니다. RNA를 타겟으로 하는 경우 DNA에 직접적으로 관여하지 않으므로 윤리적 문제와 기능적 문제에서 한층 안전한 영역으로 분류 할 수 있습니다. 또한, RNA 치료제는 부족한 단백질을 보충하거나 반대로 과발현된 단백질의 생성을 억제하기 위해 항체 등을 이용하여 단백질을 직접 타겟하여 조절하는 일반적인 단백질 의약품 대비 낮은 생산비용 및 주사제 외 경구제, 점안액 등의 투여경로의 다양성을 보유하고 있습니다.

구분	특징 및 장점

탁월한 선택성	표적 유전자의 대표적 활성 위치의 염기서열 정보만으로 단백질 발현 및 활성을 차단하기 때문에 완벽한 표적인자 차단 및 조절을 통한 질환의 근본적 치료가 가능

안전성 개선	낮은 농도에서 효과를 보여 다른 치료제에서 보이는 간기능 손상 등의 부작용을 최소한으로 줄일 수 있으며 체내로 들어간 후 단시간 내에 효과를 보이고 분해되기 때문에 체내 잔류로 인한 부작용이 적음

다양한 질환 분야의 적용	단백질을 타겟하는 치료제 대비 유전적 변형으로 나타나는 신경질환 및 암 등 다양한 적응증에 적용 가능함

윤리적 이슈의 해소	DNA에 직접적으로 관여하지 않으므로 윤리적 문제와 기능적 문제에서 안전한 영역으로 분류 할 수 있음

상기와 같은 기술적 차별점에도 불구하고 RNA가 보유한 체내에서의 불안정성 및 낮은 세포막 통과효율로 인한 고용량 투여 문제 등으로 그동안 RNA치료제의 상업화가 지연되어 왔습니다. 그러나 동사를 포함한 RNA 치료제 개발 업체들의 지속적인 연구개발 결과 새로운 RNA 치료제들이 글로벌 시장에 속속 출시되고 있는 등 RNA치료제의 기술력 및 상업화 가능성을 인정받고 있습니다. 또한, 최근 글로벌 RNA 치료제 개발업체(Alnylam, Ionis 등)들을 중심으로 RNA 신약 파이프라인 개수가 큰 폭으로 증가하고 있고 암, 유전병, 감염, 심혈관계 질환 등 적용 분야도 확대됨에 따라 향후 RNA치료제 시장의 성장 가능성을 높이고 있습니다.

[자료 : 유안타증권, 2018년 04월]2) 시장 규모 및 전망(1) 글로벌 의약품 시장 규모

글로벌 제약산업 분석전문회사인 EvaluatePharma는 최근 ‘2024년 전 세계 제약산업 전망(World Preview 2018, Outlook to 2024)’ 보고서를 통해 글로벌 처방의약품 산업이 2018년부터 2024년까지 연평균성장률(CAGR) 6.4%를 기록하여 2024년 1.2조 달러(약 1,355조원)에 이를 것으로 전망했습니다. 전세계 처방의약품(Prescription Drug)의 매출액 연평균 성장률은 2011~2017년 1.2%에 불과했으나, 2018~2024년의 경우 약 5배이상 증가한 6.4%의 성장률을 보이며 큰 폭 성장할 것으로 기대됩니다.

(단위:$bn)	2014	2015	2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024

총매출	751	743	769	789	830	872	926	997	1,070	1,134	1,204

YoY(%)	3.3	-1.1	3.4	2.6	5.3	5.0	6.3	7.7	7.2	6.0	6.2

(출처: EvaluatePharma, World Preview 2018, Outlook to 2024, 2018.6.7)이 같은 성장세의 대부분은 새로운 암 면역 요법뿐만 아니라 바이오의약품과 희귀의약품(Orphan Drug)으로부터 발생할 것으로 전망됩니다. 특히, 희귀의약품은 여전히 절실한 치료 욕구 속에 방치돼 온 소규모 희귀질환 환자들에게 희귀의약품 도입 규제가 완화되고 약가 정책 등 각종 인센티브 지원이 활발해지면서 전세계 제약시장에서 가장 빠르게 성장하고 있는 분야로 향후에도 성장세가 가속화 될 것이라는 분석입니다. 따라서 희귀의약품 판매 성장률은 2011~2017년 기간 두배 가량 증가한 반면, 2018년부터 2024년 기간에는 약 6배 가량 증가하여 2024년에는 전체 처방의약품 매출 대비 약 22%에 육박하는 2,620억 달러 규모로 정점을 찍을 것으로 예측되고 있습니다.

(출처: EvaluatePharma, 미래에셋대우 리서치센터) 또한, 희귀의약품의 경우 대부분 기존 출시된 약물이 없어 신약개발업체 및 글로벌 제약사가 가격 결정권을 가지고 있는 특징이 있습니다. 즉, 희귀의약품 처방 가능한 환자수가 적음에도 불구하고 비희귀의약품의 치료비용 대비 고비용으로 블록버스터 의약품으로 성장할 가능성이 존재합니다. 실제로 희귀의약품의 2017년 기준 1년 평균 치료비용은 $147,308으로 비희귀의약품 평균 치료비용 $30,708 대비 약 5배 높습니다.

(출처: EvaluatePharma, 미래에셋대우 리서치센터)

이외에도 주요 의약품에 대한 접근성 향상 및 그간 중요하지만 충족되지 않았던 미충족 요구를 해결할 수 있는 새로운 치료법(세포 및 유전자치료제)의 지속적인 도입으로 인해 글로벌 제약산업의 성장이 기대됩니다. 2017년 CAR-T 요법의 승인(2017.8) 및 출시, 2018년 시력손상치료를 위한 유전자치료제로 최초 FDA 승인을 획득한 럭스터나(Luxturna, Spark Therapeutics)의 시장도입 등 새로운 유전자 및 세포 치료법 등의 가세도 시장의 성장에 기여할 것으로 전망됩니다.

(2) 바이오 의약품 시장규모 및 성장성

2018년 EvaluatePharma에 따르면 2017년 기준 전체 의약품 시장은 8,030억 달러이며, 바이오의약품 시장은 2,020억 달러로 전체의약품 대비 25%를 차지하고 있는 것으로 추정하고 있습니다. 바이오의약품 시장은 최근 7년(‘10~’17년)간 연평균 7.7%로 성장하였으며, 성장속도는 더욱 빨라져 향후 6년(2018~2024년)간 연평균 9.1% 성장하여 2024년 3,830억 달러에 달할 것으로 전망됩니다.

전체 의약품 시장에서 바이오의약품의 비중 또한 지속적으로 증가하고 있습니다. 바이오의약품 매출 비중은 2010년 17%에서 2017년 25%로 증가했으며 2024년에는 31%로 증가할 것으로 전망되며 전 세계 매출 상위 100대 의약품 중 바이오의약품의 비중은 2024년 52%에 달할 것으로 예상됩니다. 특히 블록버스터급 바이오 의약품이 잇따라 출시되면서 향후 의약품 시장은 바이오 의약품이 주도할 것으로 예상됩니다.

(자료 : Evaluate Pharma World preview 2018, Outlook to 2024(2018.6), 한국바이오의약품협회 자료 재인용)

(출처: EvaluatePharma World Preview 2018, Outlook to 2024 (2018.6))

바이오 의약품 시장은 주요 선진국 위주의 시장입니다. 2017년 매출액 기준 미국이 61% 시장을 차지하며 타 국가에 비해 월등히 높은 점유율을 차지하고 있습니다. 다음으로는 유럽 주요 5개국(독일, 프랑스, 이탈리아, 영국, 스페인)이 17%를 차지하며 아시아 국가 중 일본과 중국이 5위권 내 시장 점유율을 보이고 있습니다.

한국은 2017년 기준 전체 글로벌 시장의 0.7%의 점유율을 보이고 있습니다. 국내 전체 의약품 대비 바이오 의약품 시장 비중 또한 8.4%(2016년)로 같은 해 글로벌 바이오 의약품 비중과 비교하면 미미한 수준입니다. 하지만 바이오 의약품 절대 시장규모는 2016년 1조 8,308억원에서 2017년 2조 2,327억원으로 22% 증가하며 빠른 성장세를 보이고 있습니다.

(3) RNA치료제 시장 규모 및 전망

RNA치료제는 크게 ASO 및 siRNA 치료제로 구성되어 있으며, RNA치료제 시장은 현재 시장성장 초기 단계에 있습니다. 글로벌 시장조사기관인 Globaldata에 따르면 글로벌 RNA치료제 시장은 Ionis의 Spinraza를 시작으로 다수의 치료제가 활발히 상업화 진행 중이며, 시장규모는 2018년 약 2.6조원 수준을 기록할 것으로 예상됩니다. 기 출시된 RNA 치료제의 대상 적응증 별 시장 내 지위 확대 및 신규 Pipeline의 지속적 출시로 글로벌 RNA치료제 시장은 2024년까지 연평균 33% 이상의 급격한 성장세를 보여 2024년에는 약 14.5조원 규모의 시장을 형성할 것으로 전망됩니다.

(출처: Globaldata)

RNA 치료제 개발을 위한 글로벌 제약사들의 연구개발은 지속되고 있으며, 2016년 신경/근육계통 희귀병에서 2건의 RNA치료제가 FDA 승인을 받았습니다. Ionis사의 Spinraza는 2016년 12월 기존에 치료제가 없는 희귀병인 척수성 근위축증(SMA; Spinal Muscular Atrophy) 적응증으로 FDA 승인을 받으며 주목 받았습니다. Spinraza의 경우 출시 후 2017년 884백만 달러, 2018년 17억 달러의 매출을 달성하며, 기존 시장의 매출 추정치를 크게 상회하는 매출 호조세를 기록하는 등 RNA치료제로서의 시장성을 입증한 바 있습니다. 이러한 가능성을 바탕으로 RNA 치료제는 초기단계에서도 활발한 기술수출이 이루어지고 있으며, 특히 기존 신약개발 기술로는 개발이 쉽지 않았던 희귀난치성 질환에 대해 First-in-class 신약으로 개발될 수 있는 가능성이 높다고 할 수 있습니다.

또한 RNA 치료제 기술은 플랫폼화하기 용이하며 새로운 파이프라인 개발이 가능하여 경기변동에 큰 영향 없이 기술수출 및 공동연구가 활발히 진행되고 있으며 그 규모가 매년 증가하는 추세입니다. GlobalData에 따르면 지난 10년간 RNA 치료제 분야 내 2,000억원 이상의 기술거래 건 수는 총 1 6건 이었으며, 1조원 규모 이상의 기술수출 혹은 공동연구 Deal은 총 8건 발생하였습니다.

【 RNA 치료제 라이센스아웃 현황 】

개발사	협력 제약사	연도	계약규모 (US$)	적응증, 연구영역	현재 진행상태

Sirna	Alnylam	2014	$175mn에 Alnylam이 인수	-	-

Ionis	Genzyme/Sanofi	2008	$1.9bn ($300m upfront)	희귀고지혈증	2013년 미국 승인

GlaxoSmithKline	2017	$60mn	HBV	임상 2상

Dynacure	2017	$210mn	중심핵근병증	임상 1상

Janssen Biotech	2017	$805mn	위장질환	임상 1상

F. Hoffmann-La Roche	2017	$45mn	헌팅턴	임상 2상

Novartis	2017	$1,130mn	심혈관 질황	임상 2상

Biogen	2018	$1,000mn	뇌신경 질환	전임상

Silence	Novartis/Quark	2010	N/A	신장 이식	임상 2상

Alnylam	Kyowa Hakko	2008	$93mn ($15mn upfront)	RSV 바이러스	임상 2상

Cubist	2009	$82.5mn ($20mn upfront)	RSV 바이러스	임상 2상

Ascletis	2012	N/A	간암	임상 1상

GSK	2012	$3.2mn	Influenza	전임상

Genzyme	2012	$22.5mn upfront	Amyloidosis	임상 3상

Medicine	2013	$180mn	고지혈증	임상 1상

Genzyme/Sanofi	2014	>$1bn	Amyloidosis/혈우병	전임상/임상 23상

Vir Biotechnology	2017	$1,000mn	HBV	공동연구개발 진행 예정

Regulus	Sanofi	2010	$750mn ($25mn upfront)	4가지 섬유증	전임상

Sanofi	2012	N/A	간암	전임상

AstraZeneca	2012	$28mn upfront	동맥경화	전임상

GSK	2008	$600mn ($20mn upfront)	염증	전임상

GSK	2010	$150mn ($8mn upfront)	C형 간염	전임상

GSK	2011	N/A	-	전임상

Sanofi	2014	추가 $10mn	Alport Syndrome	전임상

Dicerna	Kyowa Hakko	2010	$1.4bn	항암, 면역, 감염증	전임상

Ipsen	2010	N/A	항암, 내분비 병	불확실

Tekmira (Arbutus)	Roche	2009	$50.4mn	siRNAi 전달기술	2010년 11월 중단

Merck	2010	$14mn	siRNAi 전달기술	불확실

BMS	2010	$3mn	siRNAi 전달기술	전임상

Alnylam	2012	>$175mn	siRNAi 전달기술	임상 1,2,3상

Monsanto	2012	>$86.2mn	siRNAi 전달기술	농업용

Nitto Denko Avesia	BMS	2016	N/A ($100mn upfront)	NASH	임상 1b상

Idera Pharmaceuticals	Vivelix Pharmaceuticals	2016	$207.5mn	비약성 위장병	임상 1상

Exicure	Purdue Pharma	2016	$790mn	건선	임상 2상

BioMarin Pharmaceutical	Sarepta Therapeutics	2017	$60mn	뒤센형근위축증	임상 2상

Mologen	iPharma	2017	$123.9mn	전이성대장암	임상 3상

Oncologie	2018	$128.9mn	면역질환 치료제	임상 2상

WAVE Life Sciences	Takeda Pharmaceutical	2018	$2,230mn	신경정신약	임상 1/2상

자료 : Globaldata3) 시장 경쟁현황

(1) 경쟁 상황

현재 다양한 신약개발회사가 Exon Skipping을 포함하는 Antisense와 siRNA 기전을 기반으로 신약개발을 위한 임상을 진행 중입니다. 임상 중인 적응증을 분석해보면 다음과 같은 사실을 확인할 수 있습니다.

① Delivery 이슈 때문에 고농도의 약물이 투여되어 독성 및 부작용 가능성이 높으며 약가가 고가입니다. 따라서 심각한 질병 및 높은 약가에도 상업성이 있는 희귀질환에 집중되어 있습니다.

② Delivery 이슈로 인해 질병 부위에 직접 투여(피부질환, 안과질환 등), 의료보조기기를 통한 투여가 가능한 질환 (호흡계) 및 투여 시 흡수율이 좋은 간 관련 질환에 집중되어 있습니다.

③ 또한, 척추에 직접 투여되는 방식의 치료제가 FDA를 승인을 받은 바 있어 척추 투여하여 효능을 볼 수 있는 CNS 계열의 질환에 타겟이 많습니다.

상기 기술한 바와 같이 당사의 OPNA는 세포투과성이 뛰어나 Delivery 이슈로부터 자유로워 기존 질환의 투여방식과 다른 환자편의성을 높인 투여방식으로 치료제 개발이 가능한 장점이 있습니다. 또한, 뛰어난 세포 투과성으로 인해 낮은 농도에서도 효능을 보여 상대적으로 낮은 약가로 시판할 수 있습니다.

(2) 경쟁업체 현황 (가) Ionis Pharmaceuticals

Ionis Pharmaceuticals는 RNA 기술 기반 신약개발 전문회사로 특히 Antisense 개발에 강점을 가지고 있습니다. Ionis사는 희귀 질병 및 신경계 질환을 대상으로 한 RNA 치료제 개발의 선두주자로 현재 3개의 적응증에서 치료제를 출시한 경험을 보유하고 있습니다. Antisense 치료제 개발 및 출시 경험을 바탕으로 RNA 기술 영역에서 굳건한 지위를 유지하고 있으며, RNA 치료제의 핵심 강점인 다양한 적응증 내 치료제 개발을 가장 적극적으로 추진하고 있습니다.

Ionis사의 RNA 기반 치료제들은 모두 각 대상 적응증 내 의학적 미충족 수요를 만족시킴으로써 Novel therapy로 인정받고 있습니다. 비록 Kynamro는 심각한 부작용으로 극히 제한된 경우에만 처방이 가능하지만, 치료제가 전무하던 동형 가족성 고콜레스테롤혈증 시장 내 출시되었다는 점에서 의의가 있습니다.

2016년 12월 치료제가 없는 희귀병인 척수성 근위축증(SMA, spinal muscular atrophy)의 치료제인 Spinraza를 최초로 FDA(미국 식품의약국) 승인을 받았습니다. 매우 우수한 효능을 보이는 반면 연간 치료비용이 상당히 고가로 책정되어 있어 환자 접근성에 제한이 있기는 하나, 2017년 총 $883 million 매출을 달성하는 등 RNA 치료제의 상업적 성공 가능성을 처음으로 보여줬습니다.

Ionis사는 보유 플랫폼 기술을 바탕으로 향후에도 희귀질환 및 치료제가 전무한 적응증 내 치료제 개발 및 Target 시장 내 독점적 시장지위 확보를 지향할 것으로 전망됩니다. 2018년 10월 FDA의 승인을 받은 Tegsedi(inotersen, 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증)와 출시 예정인 Waylivra 모두 희귀질환으로 분류된 적응증을 대상으로 합니다. Tegsedi(inotersen) 승인에 따른 실적 상승 기대감이 높아지고 있으며, 신규 출시 예정인 Wayliva에 대한 승인 기대감 또한 아직까지 유효한 상황입니다. Waylivra은 가족성 킬로미크론혈증 증후군이라는 췌장염 유발 희귀병의 유일한 치료제로 출시가 기대되었으나 미 FDA의 인허가 절차에서의 실패로 현재 재심사 준비 중에 있습니다. 비록 최종 허가를 획득하지 못하였으나 임상 과정에서의 효능 및 안전성 입증에 성공한 점, 영국에서는 이미 제한적으로 처방이 되고 있는 점은 재심사를 통한 최종 허가 획득에 긍정 요소로 작용할 전망입니다.

동사는 이외에도 헌팅턴병, 루게릭병 등의 희귀병 대상 치료제가 임상2상 진행 중에 있는 등 Ionis사는 다양한 희귀질환 영역 내 입지 확대를 목표로 하고 있습니다. Ionis사의 주요 제품 및 파이프라인은 다음과 같습니다.

제품명	개발 단계(출시 연도)	적응증

Mipomersen(Kynamro)	출시(2013년)	동형 가족성 고콜레스테롤혈증

Nusinersen(Spinraza)	출시(2016년)	척수성 근위축증

Inotersen(Tegsedi)	출시(2018년)	hATTR 아밀로이드증

Volanesorsen(Waylivra)	인허가	가족성 킬로미크론혈증 증후군, 과중성지방혈증, 지질영양이상증

(나) Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam사는 2003년 8월에 설립된 siRNA 신약개발 전문회사입니다. Alnylam사는 RNA 치료제 시장의 선구자로서 희귀병, 혈액병 및 대사성 질환영역 내 강점을 보유하고 있습니다. siRNA 기술 기반이며, 유전분중, 가족성 고콜레스테롤혈증, 옥살산뇨증, 혈우병 등 내 치료제를 출시 및 개발 진행 중에 있습니다.

Alnylam사도 Ionis사와 같이, 보유 플랫폼 기술을 바탕으로 다양한 적응증에서의 독점적 지위 확보에 주력하고 있습니다. 기존 제약회사들의 기피 분야인 희귀병 시장에 진입하여 Breakthrough designation을 받아 타 일반 약물 대비 더 긴 특허권 유지 및 단축된 출시과정을 지향합니다. Alnylam사는 주력 적응증 내 경쟁약물이 없을 경우 현재와 같은 독점적 시장지위의 유지가 예상됩니다.

Alnylam사의 hATTR 아밀로이드증에 대한 RNAi 치료제 'Patisiran(제품명: Onpattro)'은 2018년 8월 FDA 허가를 획득하면서 최초의 RNAi 치료제로서 시장에 진입하게 되었습니다. Onpattro는 2017년 9월 발표한 임상 3상 APOLLO 연구에서 진행성 유전성 아밀로이드증을 유발하는 유전자를 억제하며 다수의 증상을 개선시켰으며 효능에 대한 입증을 완료하였습니다. Alnylam사의 주요 제품 및 파이프라인은 다음과 같습니다.

제품명	개발 단계(출시 연도)	적응증

Patisiran(Onpattro)	출시(2018년)	가족성 아밀로이드 신경병증

Givosiran	임상 3상	간성포르피린증

Fitusiran	임상 3상
(2017년 9월 임상 중단 후, 12월에 재개)	혈우병

Inclisiran	임상 3상	가족성 고콜레스테롤 혈증, 죽상동맥경화증

(다) Sarepta Therapeutics

Sarepta Therapeutics사는 RNA 타겟 신약개발 회사로 희귀 신경근육 질환에 집중하고 있습니다. 2016년 9월 RNA 신약 파이프라인이었던 Exondys 51가 FDA 허가를 받고 기업가치가 크게 상승하였습니다.

Sarepta사는 RNA를 이용한 Exon-skipping 방식 기술을 채용한 치료제를 개발하고 있으며, 뒤셴형 근위축증을 적응증 대상 압도적인 선두주자로 나서고 있습니다. Exon-skipping은 DNA가 mRNA로 전사되는 과정에서 변형이 일어난 특정 Exon의 전사를 건너뛰어 정상적인 단백질의 생성을 유도하는 치료 방식입니다. 뒤셴형 근위축증 환자 중 변형이 가장 빈번히 일어나는 51번 Exon을 Target하는 치료제 Exondys 51 출시를 바탕으로 53, 45번 등의 Exon을 Target하는 추가적인 치료제 개발 또한 이루어지고 있습니다. 시장의 선점주자라는 점 및 동사의 근위축증 치료제인 'Dystrophin OPNA'의 출시 시점 전까지 축적된 판매량 면에서 우위가 전망됩니다.

근위축증 치료제 시장 내에서 Sarepta사의 지위는 확고합니다. 변형이 가장 빈번하게 일어나는 상위 10개의 Exon들에 대한 임상 및 전임상이 진행 중에 있으며 기 출시된 Exondys 51의 판매를 통해 축적된 경험 및 데이터를 바탕으로 근위축증 시장 내에서의 독점적 지위를 유지할 것으로 전망됩니다.

근위축증 시장 내 선두입지 유지와 함께, Gene Therapy로의 치료 기전 확장을 위해 Myonexus Therapeutics사와 협력하고 있습니다. 현재 개발 약물들이 임상 2상 진행 중이며, 개발 중인 약물의 성공이 근위축증 시장 외 다른 적응증으로의 확장 성공을 판가름 지을 것으로 예상됩니다.

제품명	개발 단계(출시 연도)	적응증

Exondys 51	출시(2016년)	뒤센형 근위축증(Exon 51)

Casimersen	임상 3상	뒤센형 근위축증(Exon 45)

Golodirsen	임상 3상	뒤센형 근위축증(Exon 53)

(라) 올릭스

올릭스 주식회사는 2010년 2월에 설립된 국내 제약사로, 비대칭형 자가전달 RNA 기술을 통해 기존 치료제가 접근하기 어려운 다양한 질병에 대한 신약을 개발하는 기업입니다. 아시아 최초의 자체개발 RNA치료제로 2018년 7월 코스닥시장 상장을 통해 기술력을 인정받았습니다.

RNA 간섭기술 중 siRNA에 대한 원천기술인 “자가전달 비대칭 siRNA” 기술을 자체 확보하여 난치성 질환에 대한 신약을 개발하는데 역량을 집중하고 있으며, 타사의 핵산 치료제 및 RNA간섭 기술에 비해 신약 후보 물질 도출기간이 짧습니다. 올릭스는 siRNA 자가전달 기술을 개발, 특정 전달체 없이 siRNA에 화학적 변형을 통해 세포 투과성을 높여서 siRNA 자체로 자가전달이 가능한 구조를 확보하였습니다. 즉, 기존 siRNA 기술의 구조적 단점으로 인한 부작용(독성 등) 및 세포 내 전달 이슈를 극복할 수 있는 원천기술을 확보하였습니다.

이론적으로 올릭스의 “자가전달 비대칭 siRNA“ 기술은 모든 단백질에 대해서 발현억제가 가능하여 적응증 확대가 용이하며, 기존 RNA 간섭 기술의 부작용인 면역반응 유발, 비 표적 유전자 억제 등의 Off-target effect 해소 등 이 강점으로 부각되고 있습니다. 특히 2018년 8월 siRNA 치료제로는 최초로 Alnylam사의 hATTR 아밀로이드증 치료제인 Patisiran(Onpattro)이 FDA 허가를 취득함에 따라, siRNA 기술을 활용한 RNA치료제에 대한 시장의 관심이 증대되고 있는 상황입니다.

올릭스는 현재 비대흉터치료제 후보물질(OLX101)에 대해 국내 임상1상 종료 후 임상2상 진입을 준비중에 있는 동시에 영국 임상1상을 진행중에 있습니다. 이외에도 특발성 폐섬유증(OLX201), 건성 노인성 황반변성 및 습성 노인성 황반변성 치료제(OLX301) 등의 영역에서의 전임상이 진행 중입니다. 나) 화장품 사업 1) 전체 화장품 시장 전망 2016년 세계 화장품 시장 규모는 3,649억 달러로 소득수준 상승에 따른 소비층 확대, 항노화 시장 등 새로운 시장 성장 등으로 안정적인 성장세를 유지하였으며 19년 4,334억불까지 성장 전망됩니다. 2016년 기준 아시아(1,238억불), 미주(1,233억불), 유럽(959억불) 순이며 성장률로는 중동·아프리카(10.2%), 아시아(5.7%) 등 신흥국이 높은 성장률을 기록함에 따라 동 지역 점유율이 지속 확대 추세입니다. (출처: Euromonitor)

(출처: Euromonitor)

품목별 매출 비중은 당사가 영위 중인 코스메슈티컬즈가 포함되는 Skin Care (31.7%)와 Hair Care(19.2%)가 전체 시장의 절반 이상을 차지하고 있으며 Colour Cosmetics(16.6%), Fragrances(12.6%) 등이 큰 비중을 차지하고 있습니다. (출처: Euromonitor)

(출처: Euromonitor) 2) 기능성 화장품 시장 전망 당사가 영위하고 있는 기능성 화장품 시장은 지속적인 성장이 예상되고 있습니다. 2017년 세계 기능성 화장품 시장은 약 470억불로, 전체 화장품 시장의 16% 수준이며, 2020년 610억불까지 성장 전망됩니다.

(출처: RNCOS)국내 기능성 화장품 생산실적은 2016년 약 4.4조원으로, 전체 화장품 생산실적의 15.2% 수준이며, 세계시장과 마찬가지로 향후 지속 성장이 전망됩니다. (출처: CMS·식약처) 국내외 기능성화장품 시장의 성장은 고령화 추세에 따른 항노화 시장의 성장, 주요 유통 채널인 편집숍 채널의 성장 등에 기인합니다. 특히, 기능성 화장품 중 ?은 외모를 유지하고 우아하게 나이 들어가는데 대한 소비자의 관심으로 노년층이 증가함에 따라 당사가 집중하고있는 항노화 관련 코스메슈티컬의 수요가 증가 할 것으로 전망됩니다. 노인 인구의 증가는 노화방지 제품의 수요 증가와 정비례하며, 노화방지 제품은 코스메슈티컬의 지배적 부문이기 때문에 코스메슈티컬의 성장세를 유지할 것입니다. 글로벌 항노화 시장은 2015년 1,403억 달러에서 2021년 2,165억 달러로 성장하여 연평균 증가율 7.5% 기록 전망됩니다. 국내는 2026년 초고령 사회(총 인구 중 노인인구 비율 20%)에 진입하여, 항노화 산업이 2011년 11조9,000억 원에서 2020년 27조 원으로 성장이 예상됩니다.

(출처: Zion Market Research)

2. 주요 제품 등에 관한 사항가. 주요 제품 등의 현황 1) 주요제품 매출액 및 매출비중

(단위 :천원 )

사업부문	구분	매출유형	2019년 반기
(제14기)	2018년
(제13기)	2017년
(제12기)

금액	비중	금액	비중	금액	비중

제약	용역매출	기술수출(주1)	111,992	21.84%	9,281	1.90%	-	0.00%

화장품	화장품 매출	제품 및 상품 판매	363,417	70.85%	411,975	84.38%	70,680	63.15%

기타 매출	임대료 수익 등	37,500	7.31%	67,000	13.72%	41,250	36.85%

합 계	512,909	100.00%	488,256	100.00%	111,930	100.00%

(주1) 용역매출액은 2018년 미국 소재 NASDAQ 상장사인 “A”사와 체결한 “희귀질환 치료제 2종 공동연구개발 계약”의 선급계약금을 월할 반영하였습니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동 추이 가) 제약 사업당사는 작성기준일 현재 모든 개발 중인 제품이 임상시험 또는 임상시험 진입 전 단계이므로, 판매 중인 제품이 없어 제품의 가격변동 추이를 기재하지 않았습니다. 또한 당사의 사업구조 상 기술이전 또는 공동연구개발을 기본전략으로 하고 있고, 신약의 기술이전은 거래구조와 조건 등에 따라 매우 상이하므로 주요 제품 등의 가격변동추이의 기재는 생략합니다. 나) 화장품 사업 당사는 작성기준일 현재 화장품을 외주위탁 생산하는 업체로 생산품목이 매우 다양합니다. 또한, 부재료를 매입하는 형태에 따라 판매가격의 변화가 심하여 개별 품목의 가격비교가 어렵습니다. 3. 매입에 관한 사항 가) 제약 사업 당사는 작성기준일 현재 신약후보물질을 개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이나 상품이 없어 원재료 등의 매입 현황이 없습니다. 다만, 당사는 개발중인 파이프라인 등에 대한 비임상 또는 임상 시험의 수행을 위하여 하기의 물품들을 매입하고 있으며, 하기 매입 품목들은 모두 경상연구개발비로 처리하고 있습니다. 나) 화장품 사업

(단위 :천원 )

유형	용도	2019년 반기	2018년	2017년

원재료	제품	50,575	324,658	452,625

부재료	샘플	23,100	429,514	30,443

쇼핑백, 부자재등	32,374	74,390	46,550

4. 생산 및 생산설비에 관한 사항가) 제약 사업 당사의 생산설비는 GMP 인증 생산설비가 아닌 관계로 당사 생산설비로는 1) 비임상 목적의 OPNA 생산과 2) GLP 비임상 독성 시험용 OPNA의 생산 및 3) OPNA의 기본물질인 Monomer의 생산만이 가능합니다. 따라서 당사 보유 파이프라인의 비임상용 OPNA의 생산은 자체적으로 진행하고 있는 반면, 임상용 OPNA의 최종 생산은 GMP 인증 시설을 보유한 전문 생산업체(CMO)에 외주생산하고 있습니다. 나) 화장품 사업 당사는 작성기준일 현재 화장품을 외주위탁 생산하는 업체로 자체 생산을 하지 않으며 생산설비를 보유하고 있지 않습니다. 5. 매출에 관한 사항 가. 매출 개요 및 실적 당사의 주요 매출은 신약 연구개발 사업부문에서 발생하고 있으며 주로 국내외 기술이전 계약에 따른 기술료입니다. 신약 연구개발 사업부문의 발생 매출은 고객과의 공동연구 의무가 있어 끝나는 기간에 걸쳐 인식하였습니다. 신약 연구개발 사업부문 매출은 신약 판매로 인해 발생하는 주기적인 매출액이 아니며 신약 연구개발 단계에서 사업개발에 의존적인 매출이기 때문에 고정적인 형태로 발생하고 있지는 않습니다. 사업개발팀에서 글로벌 제약사와 활발히 기술수출 및 연구제휴 논의가 지속적으로 이루어지고 있기 때문에 해당 부문의 매출액은 점차 상승할 것으로 추정하고 있습니다. 종속회사인 (주)올리패스 코스메슈티컬즈는 기능성 화장품(스킨 및 두피 케어) 제품개발 및 유통사업을 영위하고 있으며 외주위탁생산을 통해 생산한 제품의 매출이 주요 매출실적입니다.

(단위 :천원 )

매출유형	2019년도 반기제14기	2018년도제13기	2017년도제12기

기술이전	수출	111,992	9,281	-

내수	-	-	-

소계	111,992	9,281	-

기타수익	수출	-	-	-

내수	400,917	478,975	111,930

소계	400,917	478,975	111,930

합계	수출	111,992	9,281	-

내수	400,917	478,975	111,930

소계	512,909	488,256	111,930

주) 당사의 매출실적은 용역매출(기술이전수익) 및 기타매출(제품판매, 임대 등)로 구성되어 있어 수량을 기재하지 않았습니다. 나. 판매 경로 등 가) 제약 사업(1) 판매 조직

부서	업무분장

GSS 총괄	Business Development 및 Global Alliance 총괄

GSS - 사업개발	시장 분석, L/O 전반에 관한 제반 업무, Potential Partner 사 관리

GSS - 연구 자문 및 고문	기술 분석 및 연구 전반에 대한 자문

당사는 대표 파이프라인의 임상 진입과 성공적인 GLP 비임상 안전성 시험결과를 확보함에 따라 플랫폼 기술의 명확한 기전과 안전성이 규명되었습니다. 이를 바탕으로 국내외 Global 제약사와 공동연구 및 기술이전 추진을 본격화하고 있습니다. 당사의 기술사업화 전담 부서인 Global Sciences Strategy (사업개발실, GSS)실은 상시적으로 당사의 플랫폼 기술 및 파이프라인의 시장성을 검토하여 기술수출 추진을 위한 전략을 수립하고 활발한 사업개발 활동을 진행하고 있습니다. 특히, 파이프라인 별 타겟 Indication의 시장 규모 및 성장성, 시장 내 의학적 미충족 수요, Pipeline 분석 기반 잠재 경쟁 약물 간 경쟁 강도 등 분석을 통해 당사 파이프라인의 종합적 사업성을 검토하고 기술사업화 방향성을 수립함으로써, 기술수출 수요자 간 보다 효과적인 사업 논의를 하고 있습니다.

GSS실은 이러한 시장 분석 및 기술사업화 방향성을 토대로 잠재 파트너 사와 지속적인 communication을 진행하고 있으며 당사의 전략적 기술수출 전략을 수립하고 수행하는 부서입니다. 이를 위하여 상기와 같은 시장 분석 이외에도 글로벌 바이오 학회 및 파트너링 컨퍼런스에 참석하여 지속적으로 잠재 파트너사 발굴 등 기술수출을 위한 다양한 업무를 추진하고 있습니다. 매년 전세계 제약사들이 기술 이전을 논의하기 위해 참석하는 Bio International, Bio Europe, Bio Japan 및 Bio Korea에 참석할 뿐 아니라 GSS실이 기 보유하고 있는 국내외 글로벌 제약사들의 니즈를 반영하여 컨퍼런스 기간동안 5~20개의 글로벌 제약사들과의 미팅을 진행하고 있습니다. 또한 International Association for the Study of Pain (IASP), Oligonucleotide and Peptide Therapeutics (TIDES) 등의 특정 질병 및 연구 분야 학회에 참석함으로써 실제 질병 및 특정 분야에서 논의되고 있는 의학적 미충족 수요를 파악함으로써 올리패스 플랫폼 기술의 연구 방향 및 기술수출 전략 수립에 중추적인 역할을 하고 있습니다.

(2) 판매경로 당사의 매출은 국내외 제약사들과의 자체 신약개발 프로그램의 기술이전 계약과 Target X 프로그램의 공동연구개발 계약을 통해 발생합니다. 이러한 국내외 제약사와의 계약을 위해 다음과 같은 경로로 계약을 위한 미팅을 진행하고 있습니다.

- JP Morgan Healthcare Conference, Bio International (USA), Bio Europe (Europe), Bio Japan, Bio Korea 등의 Global Partninering conference 참석을 통한 접촉

- IASP (International Association for the Study of Pain), TIDES (Oligonucleotide and Peptide Therapeutics) 등의 특정 질병 및 특정 기술분야 conference 참석을 통한 접촉

- 기타 학회 참석 및 Poster 발표를 통한 회사 기술 자료 배포

- 임직원의 제약 네트워크를 통한 접촉

(3) 판매전략 당사의 판매전략은 R, 전임상 또는 임상 단계에서의 기술이전을 성공시켜 기술이전 관련 수익을 최대화하고 이후 계약상대방인 글로벌제약사가 제품을 판매함에 따른 로열티 수익을 추가 수령하는 전략으로, 현재 다양한 경로를 통하여 기술 이전 대상과 접촉하고 있습니다. 다양한 파트너링 미팅에 참석하여 발표, 파트너링 미팅을 통하여 기술과 제품의 장점과 필요성을 강조한 후, 비밀 유지 계약서 하에서의 실사와 함께 기술 이전, 공동 개발, 개발 비용 공유 및 수익배분 등 다양한 협력 모델을 제시함으로써 기술 이전을 성사시키고자 합니다.

① 자체 신약개발 파이프라인 기술 수출

기존 시장에서 이미 검증된 타겟의 의약품이더라도, 여전히 효과 및 안전성, 가격, 환자편의성 등 다양한 관점의 의학적 미충족 수요가 존재합니다. 이와 같이 올리패스의 플랫폼 기술을 활용하여 기존 의학적 미충족 수요를 개선할 수 있는 경우, 당사에서 직접 연구개발을 진행하여 일정 수준의 Data를 확보하고 글로벌 잠재 고객사에 기술 수출을 진행합니다. 당사가 자체적으로 모델케이스로 운용하고 있는 신약개발 프로그램들은 일정 임상 단계에서 POC 후 조기 기술 수출을 목적으로 하고 있습니다.

② Target X 프로그램 공동연구개발 기술 수출

플랫폼 기술의 특성 상, 대부분의 질병 타겟에 대한 약물 개발이 가능하기 때문에 잠재 고객사의 전략적/unmet needs가 있는 질병 타겟이 있는 경우, 초기research 단계에서부터 collaboration을 통해 약물 개발을 진행하고 있습니다. 이는 올리패스의 플랫폼 기술이 타 기술에 비해 drug candidate 약물까지 개발하는 시간이 짧고, 기존의 기술로 target 할 수 없었던 질병 target에 적용할 수 있는 기술이기 때문에 가능한 올리패스만의 독특하고 특화된 사업전략이라고 할 수 있습니다. 이 경우 잠재 고객사는 기존에 보유하고 있는 기술로 불가능 했던 질병을 타겟 할 수 있게 되며 진출할 수 없었던 질병 분야에 신속한 진출이 가능하게 됩니다. 이러한 전략적 collaboration을 통해 다양한 질병에 대한 기술 수출이 가능합니다. 사업개발 담당부서는 이미 상기 협력을 위한 글로벌 잠재 고객 리스트를 보유/관리 하고 있으며 이를 활용하여 기술수출의 가능성을 극대화하고 있습니다. 나) 화장품 사업 (1) 판매조직

(2) 판매 경로 당사의 판매 경로는 직영점, 유통점(백화점, 편집샵), 면세점, 온라인, 수출로 구분될 수 있습니다. (3) 판매 방법

구분	내용

직영매장	자사의 부담으로 개설된 매장으로 사내 판매 직원들을 통하여 최종소비자에게 직접 판매하며, 판매 분에 대해서 전 금액이 매출로 인식됨

유통매장	백화점, 편집샵 등 대형 유통 업체에 입점

면세점	관세법이 적용되는 판매장에 입점하여 최종소비자에게 판매

온라인	자사몰, 종합몰, 오픈마켓, 소셜커머스 등에 입점하여 판매

(4) 판매 전략 ① 기업가치확대를 위한 모기업브랜드 레버리지 전략 - '기술의 올리패스코스메슈티컬즈' 인지도 확 대 - Flagship Store 연계 마케팅② 비용효율화를 위한 판매 경로 별 최적화 마케팅 - 매출 확대를 위한 구매 결정 단계별 마케팅 전략 - 백화점/면세점 자리매김을 위한 전방위적지원 강화

6. 수주에 관한 사항 당사는 작성기준일 현재 해당사항 없습니다. 7. 시 장위험과 위험관리가. 환위험 및 위험관리환위험은 환율의 변동으로 인하여 금융상품의 미래현금흐름에 대한 공정가치가 변동할 위험입니다. 당사는 작성기준일 현재 기능통화 이외의 외화로 표시된 화폐성 자산이 없어 당사의 손익에 미치는 영향은 중요하지 않습니다.

나. 유동성위험 및 위험관리유동성 위험이란 당사가 일시적인 자금부족으로 정해진 결제시점에서 결제의무를 이행하지 못함으로써 거래 상대방의 자금조달계획 등에 악영향을 미치게 되는 위험을 의미합니다. 당사는 차입금이 없으며 재무안정성이 양호합니다. 또한 당사는 적정 유동성의 유지를 위하여 주기적인 자금수지 예측, 조정을 통해 유동성위험을 관리하고 있습니다.

다. 시장위험과 위험관리

시장위험은 미래의 시장 이자율 변동에 따라 예금 또는 차입금 등에서 발생하는 이자수익 및 이자비용이 변동될 위험을 뜻합니다. 당사는 작성기준일 현재 변동금리부 조건의 예금과차입금이 없어 당사의 손익에 미치는 영향은 중요하지 않습니다.

라. 기타위험 및 위험관리상기 언급된 위험들 이외에 대한 자세한 사항은 제2부 발행인에 관한 사항 - III. 재무에 관한 사항 - 5. 재무제표 주석 을 참조하시기 바랍니다. 8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황당사는 작성기준일 현재 해당사항 없습니다. 9. 경영상의 주요 계약가. 라이센스아웃(License-out) 계약

현재 당사가 체결한 라이선스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다.

① 계약상대방	미국 소재 NASDAQ 상장 바이오텍 주)

② 계약내용	희귀질환 유전자 신약 2종 개발 관련 전략적 공동 연구 및 기술 이전

③ 대상지역	주)

④ 계약기간	계약일: 2018년 12월 14일

⑤ 총 계약금액	주)

⑥ 수취금액	금액>
계약금(Upfront Payment) : 주)
금액>
해당사항 없음

⑦ 계약조건	주)

⑧ 회계처리방법	수취한 선급계약금을 12개월 분할하여 수익 인식

⑨ 대상기술	"OLIPASS 인공유전자" 플랫폼 기술

⑩ 개발 진행경과	후보물질 도출 중

주) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되며 계약상대방과의 비밀유지계약에 따라 세부 내용을 기재하지 않았습니다. 10. 연 구개발 활동

가. 연구개발 조직 개요

당사의 연구개발 조직은 작성기준일 현재기 준 65명 으로 구성되어 있습니다. 당사는 상세 역할에 따라 총 5개의 팀(모노머생산팀, 올리고합성팀, QC/Q팀, 세포실험팀, 동물실험팀)을 운영중에 있으며 팀별 담당업무 및 운영현황은 다음과 같습니다.

나. 연구개발 인력현황(단위 :명 )

구분	2019년 반기(제14기)	2018년(제13기)	2017년(제12기)	2016년(제11기)

기초	60	51	53	46

증가	12	20	0	14

감소	6	11	2	7

기말	66	60	51	53

다. 연구개발인력 구성

학력	박사	석사	학사	기타

인원수(명)	9	47	6	4(전문학사)

라. 주요 연구개발 인력 현황

직책명	성 명	담당업무	주요 경력

부사장/
CTO
(상근/등기)	윤흥식	연구소장	(79.03~83.02) 서울대학교 화학과 학사
(83.02~85.02) 서울대학교 대학원 화학과 석사
(86.09~90.05) Stony Brook Univ 화학과 박사
(95.02~00.05) LG 화학 기술연구원 책임연구원
(00.05~01.04) 제일제당 종합기술원 수석연구원
(01.04~09.11) 리드젠 부사장/연구소장
(09.12~12.07) 아미노로직스 전무/연구소장
(12.08~현재) 올리패스㈜ 수석부사장/연구소장

부사장
(상근/
비등기)	김영래	임상개발
총괄	(82.03~88.02) 중앙대학교 의예과
(88.02~91.04) Public Health Doctor at Korean Government
(92.07~95.06) Postgraduate Medical Resident
(95.07~97.06) Clinical Rheumatology Fellow
(97.07~97.10) Chief of Rheumatology division
(97.11~99.02) Medical Doctor
(01.07~18.06) Clinical Associate Professor
(99.04~18.09) President, Medical Doctor
(18.10~18.12) Medical Sciences Advisor
(19.01~현재) 올리패스㈜ 부사장

상무
(상근/
비등기)	김준서	연구실장	(90.03~94.02) 수원대학교 화학과
(95.03~99.07) 숭실대학교 화학과 석사
(99.07~00.01) ㈜로도 연구원
(00.01~00.11) ㈜마이크로싸이언스테크 연구원
(00.11~01.11) 버씨칼라 연구원
(01.12~09.11) ㈜리드젠 연구원
(09.12~12.04) 아미노로직스 연구실장
(12.06~현재) 올리패스㈜ 상무

이사
(상근/
비등기)	조봉준	연구실장	(97.03~04.02) 명지대학교 생명과학 학사
(06.03~11.02) 연세대학교 노화과학과 박사
(11.03~13.06) 분당 서울대병원
(13.07~14.07) 아산병원 항암선도 기술개발지원센터
(14.11~현재) 올리패스㈜ 이사

이사
(상근/
비등기)	정다람	연구실장	(06.03~10.02) 경상대학교 화학과 학사
(10.03~12.02) 경상대학교 화학과 석사
(12.02~현재) 올리패스㈜ 이사

이사보
(상근/
비등기)	장강원	연구실장	(01.03~05.02) 연세대학교 생화학과 학사
(05.03~10.02) 연세대학교 노화과학과 석/박사
(08.06~09.12) 삼성생명과학연구소 위촉연구원
(09.12~11.03) 충남대학교 위촉연구원 및 박사 후 연구원
(11.03~12.03) Georgia Regents University, Postdoc Fellow
(12.03~13.04) 충남대학교 암연구소/전임연구교수
(13.04~15.07) 제욱 암 연구소/주임연구원(팀장)
(15.07~현재) 올리패스㈜ 이사보/실장

수석
연구원	고영국	연구실장	(91.03~95.02) 경일대학교 공업화학과 학사
(95.03~97.08) 경북대학교 대학원 공업화학과 석사
(99.03~00.03) 경북대학교 대학원 공업화학과 박사과정 1년수료
(97.11~98.11) ㈜펩트론 생화학 연구소, 연구원
(01.04~09.11) ㈜리드젠 중앙연구소 합성의약
(09.12~13.01) ㈜아미노로직스 아미노산사업부 중앙연구소 분석팀
(13.09~현재) 올리패스㈜ 수석연구원

수석
연구원	이영희	연구팀장	(93.03~98.02) 동양공업 전문대학교 공업화학 전문학사
(99.08~04.09) 중외제약 사원
(07.02~07.08) 파인켐 과장
(07.11~10.03) 하원정밀화학 주임
(10.04~12.07)아미노로직스 선임
(12.08~현재) 올리패스㈜ 수석연구원

수석
연구원	윤영귀	연구팀장	(00.03~02.02) 한남대학교 유기화학과 석사
(04.04~08.10) 바이오네스트 대리
(09.08~10.10) 아이티켐 차장
(11.02~14.04) 파마젠 부장
(14.11~현재) 올리패스㈜ 수석연구원

수석
연구원	정의성	연구팀장	(93.03~00.02) 건국대학교 유기화학과 석사
(02.01~04.08) 리드젠 주임연구원
(10.12~12.01) 아미노로직스 책임연구원
(12.02~16.01) 제일약품 책임연구원
(14.11~현재) 올리패스㈜ 수석연구원

수석
연구원	김종완	연구팀장	(02.09~09.02) 단국대학교 생물학과 박사(11.09~19.03) 단국대학교 조직재생공학연구소 연구교수(19.03~현재) 올리패스(주) 수석연구원

마. 연구개발비용(단위 :천원 )

구분	2019년도 2분기제14기	2018년도제13기	2017년도제12기	2016년도제11기

자산처리	원재료비	-	-	850	-

인건비	-	-	-	-

감가상각비	-	-	-	-

위탁용역비	-	-	220,597	695,425

기타 경비	-	-	-	3,326

소계	-	-	221,447	698,751

비용처리	제조원가	108,078	-	-	-

판관비	4,469,146	9,461,108	7,736,607	6,685,122

소계	4,577,224	9,461,108	7,736,607	6,685,122

합계(매출액 대비 비율)	4,577,224(892%)	9,461,108(1,938%)	7,958,054 (7,110%)	7,383,873(318,270%)

바. 연구개발 실적 및 진행현황(1) 연구개발 진행 현황 및 향후계획증권신고일 제출일 현재 당사가 연구개발 진행 중인 프로젝트별 현황은 다음과같습니다. ① OLP-1002(비마약성 진통제) 영국 임상1상시험

연구과제	OLP-1002 A First-in-human, Double blind, Placebo controlled, Single and Multiple Subcutaneous Dose, Safety, Tolerability, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Study in Healthy Male and Female Subjects

연구기관	Covance Clinical Research Unit Ltd.

연구기간	2018년 말 ~ 2020년 중순

기대효과	OLP-1002의 최초 임상에는 건강한 남/여 피험자 대상으로 double-blind, placebo-controlled, single/multiple subcutaneous dose(SC) 방식으로 투여하였습니다. 현재 진행중인 임상1상을 통해 OLP-1002의 safety, tolerability, pharmacokinetic(PK) 및 pharmacodynamics(PD) 등을 평가할 예정이며, 본 연구과제를 성공적으로 수행한 후 OLP-1002 임상2상을 진행할 예정입니다.

② PCSK9 OPNA(고지혈증 치료제) 비임상 임상시험

연구과제	Early phase development solutions proposal for the development of PCSK9 OPNA

연구기관	올리패스 주식회사 연구소, 국내외 CRO

기대효과	1. Metabolic 질환에 대한 연구 영역 확대
2. 올리패스 OPNA의 경구용 약물 가능성 확인
- In vivo 실험을 통한 경구약물 효능 확인
3. 기존 PCSK9 약물의 기전과 동일한 기전의 OPNA 약물개발(사용편의성 향상)
4. 경구용 제제에 대한 PK 및 약물 분포 확인법 개발
- IND를 위한 자료 준비 신청을 위한 자료 확보
1차성 고지혈증, 이형 접합 가족성 고지혈증, 심혈관질환 초고위험군 질환