메드팩토 분기보고서 (2024.09)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항 당사의 주력 파이프라인은 면역항암신약 후보물질 백토서팁(Vactosertib)입니다.

백토서팁은 TGF-β1신호전달계의 저해제로 종양 미세환경을 조절하는 저분자 화합물입니다. TGF-β1은 인간의 대부분의 암세포에서 과발현되어 기질을 다량으로 생산하고 암조직을 기질로 둘러싸, 다양한 항암제의 암침투를 저해하여 항암제 비 반응상태로 만드는 것으로 알려져 있습니다.과발현된 TGF-β1의 신호전달을 저해함으로써 백토서팁은 (1)면역세포의 암세포사멸 활성을 촉진, (2)암세포의 전이를 억제, (3)암줄기세포의 생성을 억제, (4)혈관생성을 억제하는 기능을 합니다.정상조직에서 TGF-β1은 세포의 증식을 억제하여 세포의 항상성을 유지하는데 중요한 역할을 합니다. 그러나 정상세포가 암세포로 변환되는 암화 과정에서는 TGF-β1신호전달계의 변이가 발생하여, TGF-β1이 더 이상 세포증식에 관여하지 않게 되고 동시에 암세포에서는 TGF-β1의 발현이 현저하게 증가되어 암조직 주변의 기질세포에 작용하여 다량으로 기질을 생산하는데 관여하게 됩니다. 백토서팁은 이러한 종양미세환경 조절에 관여하는 TGF-β1의 활성을 억제하여 화학요법제, 표적항암제, 면역항암제를 포함한 다양한 기존의 항암치료제와 병용투여 할 경우 이들 항암제의 치료효과를 높여주는 새로운 개념의 혁신신약으로 개발되고 있습니다. 현재 백토서팁은 대장암, 췌장암, 골육종 등 다양한 난치성 암들을 적응증으로 비임상시험 및 임상시험을 진행하고 있습니다.

(1) 백토서팁의 기능

백토서팁은 종양미세환경 조절과 관련된 TGF-β1 신호전달계를 표적으로 하는 혁신 신약으로 기존의 화학요법제, 표적항암제, 면역항암제와 주로 병용요법으로 개발되고 있으며, 대장암, 췌장암, 골육종 등을 포함한 다양한 난치성 암을 적응증으로 하고 있습니다.

최근 3세대 항암제로 각광을 받고 있는 면역항암제인 머크(MSD)사의 키트루다(펨브로리주맙)와 BMS/오노사의 옵디보(리보루맙)는 피부암 중 가장 위험한 암인 전이성 흑색종 환자에서 일부 환자들에서만 항종양성 반응을 보이는 것을 알려져 있습니다. 이러한 결과는 인체 내에서 면역체계의 공격을 피할 수 있는 다양한 회피기전이 활성화되었음을 시사합니다. 최근 연구진들은 이러한 면역 회피의 이유를 찾기 위하여 면역함암제에 대한 반응성 환자와 비반응성 환자의 유전체 비교 연구를 통해 비반응성 환자에게서 높은 TGF-β 반응유전자(TBRS)의 발현이 보이는 것을 밝혀냈습니다. 또한 로슈사의 면역항암제 티쎈트릭(아테졸리주맙)으로 치료한 방광암 환자에서도 약제에 대한 내성의 원인을 살펴본 결과, TGF-β 반응유전자들이 높은 발현을 유지한다는 사실이 판명되었습니다.

따라서 암 치료 분야에서 암 주변의 미세환경을 조절하지 않고 암세포를 직접 공격하는 항암치료 요법의 한계 극복을 위해 종양미세환경에서 중요한 역할을 담당하는 TGF-β 신호전달계가 주목을 받고 있습니다. TGF-β 신호전달계를 선택적으로 저해하는 백토서팁은 기존 항암치료제들과 병용투여 시, 면역을 활성화하고 전이와 항암제 내성을 억제하여 치료 효과가 극대화시킬 것으로 기대됩니다.

- 항암제와 병용 치료

지난 수십년에 걸쳐 암 치료 연구는 지속적으로 변화되고 확대되어 왔습니다. 그러나전통적인 암 치료인 외과적 수술, 방사선 치료, 그리고 화학치료는 여전히 여러 제약을 가지고 있습니다.

예를 들어 파클리탁셀과 같은 화학 요법은 세포 독성 치료를 통해 암세포를 제거할 수 있지만 동시에 건강한 세포의 사멸유도 등 수많은 부작용을 야기합니다. 2001년에 표적치료제인 글리벡의 성공으로 인해 2000년대 이후 대부분의 다국적 제약사들이 다양한 표적 치료제의 개발과 임상 시험을 진행하였지만, 새롭게 개발된 대부분의표적 치료제들은 진행된 재발 암환자에게는 효능이 제한적인 것으로 나타났습니다.

시대별 항치료제 개발의 경향

구분	외과적 수술	방사선치료	항암화학요법	표적항암제	면역항암제

접근법	접근가능한 암세포 물리적 제거 (암세포 성장 및 전이 방지)	고에너지 방사선을 이용하여 암세포 제거	세포독성약물을 이용한 암세포 제거	암세포 성장에 관여하는 물질을 차단	암을 인지하고 제거하는 선천적 기능의 면역 시스템 활용

기간	1800년대	1900년대 초반	1940년대 후반	2000년대	2010년대

한계	-접근 불가능한 암에 적용 불가
-전이된 암에는 제한적 효과	-전이된 암에는 제한적 효과
-심장 뇌 등 주요 기관 근처의 암에 적용시 위험	-독성으로 부작용
-암 전체를 제거하기 어려움
-재발률 높음	-적용가능한 암 종 제한
-약효 지속력 짧음
-재발률 높음	-암환자의 30%정도에서만 치료효과를 보임
-타치료와 병용시 시너지 기대

대부분의 암세포는 TGF-β1을 다량으로 만들어 종양미세환경을 조절하여 암화를 촉진시키는데, 이는 암세포가 자신의 생존을 위해 벌이는 인위적인 현상의 일종으로 여겨집니다. 암세포에서 다량으로 분비된 TGF-β1은 면역세포의 활성을 억제시키고 면역체계를 교란시켜 기존 면역항암제의 치료효과를 무력화시킵니다. 현재 항암치료의 방향은 한가지 항암제만 처방하던 단일요법(Monotherapy)에서 두 가지 또는 그 이상의 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 처방하여 암을 치료하는 병용요법(Combination Therapy)으로 패러다임이 변화되었습니다. 이는 특정한 작용기전과 효능을 보이는 항암제만 단독으로 사용하는 것보다는 작용기전이 상호 보완적인 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 처방할 경우 시너지 효과가 극대화되어 더욱 우수한 치료 효과를 나타내기 때문입니다. 병용요법이 이제는 선택이 아닌 필수 치료법으로 자리잡게 됨에 따라 전세계 다수의 제약 및 바이오 기업들은 한층 더 우수한 효능을 위해 새로운 항암제와 기존 항암제들 간의 최적 병용요법을 연구 및 개발하고 있습니다.

백토서팁은 기존의 항암제 혹은 면역항암제들과의 병용요법를 통하여 치료효과를 극대화 시킬 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

(2) 백토서팁의 용도

백토서팁은 혈액암 및 고형암 치료 목적으로 개발되었습니다. 백토서팁의 항암 적응증 확보를 위한 임상시험은 미국과 한국에서 다양한 적응증을 대상으로 임상시험을 진행하고 있습니다. 이들은 모두 미국국립보건원(NIH)에서 운영 중인 ClinicalTrials.gov 등록되어 있습니다.

프로그램	기전	치료 요법	코드	적응증	임상단계	임상국가

백토서팁
Vactosertib
TEW-7197	TGF-β
저해	펨브롤리주맙
병용	301	대장암	2B/3상	미국, 한국

204	대장암, 위암	1B/2A 상	한국

더발루맙 병용	203	비소세포폐암 2L	1B/2A상	한국

백토서팁 단독	209	골육종	2상	미국, 한국

상기 표와 같이 당사가 직접 진행하고 있는 임상시험뿐만 아니라, 췌장암, 다발성골수종, 흑색종, 데스모이드종양 등 다양한 적응증을 대상으로 세계 유수의 연구기관을통해 연구자 주도 임상이 진행되고 있습니다.

(3) 백토서팁의 특징다음 그림은 백토서팁의 특징 요약입니다.

1) 바이오마커 기반 신약 개발 사례

바이오마커를 활용하면 신약개발 성공률이 2배 이상 높아진다는 결과가 있습니다. 미국 바이오 협회가임상 모니터링 서비스업체 바이오메드트래커(BioMedtracker), 파마프리미아(Pharmapremia), 트라이얼트로브(Trialtrove) 데이터를 분석해 2011년부터 2020년까지 임상 성공률 결과를 조사한 바에 따르면, 임상 1상에서 승인까지의종합 성공률은 바이오마커를 쓰지 않았을 때 7.6%였지만 바이오마커를 활용하면 15.9%로 높아지는 것으로 나타났습니다. 특히 바이오마커 활용 효과는 임상 2상부터 3상으로 넘어갈 때, 바이오마커 비활용 28.3% 대비 활용 46.3%으로 가장 큰 차이를 보였습니다. 신약 개발의 성공 여부에 가장 큰 영향을 미치는, 임상 3상에서 허가 신청(NDA/BLA) 단계로의 성공률 또한 68.2%, 57.1%로 큰 차이를 보였습니다.

이러한 데이터는 바이오마커 기반 약물 개발의 필요성과 환자 맞춤형 신약 개발에 대한 당위성을 뒷받침하는 것으로 몇 년에 걸친 시간과 수조원의 자금을 줄일 수 있다는 점에서 굉장히 혁신적인 결과입니다.

* 출처: Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020

2017년 5월 미국 FDA에 의해 머크(MSD)의 키트루다(펨브롤리주맙)는 전통적인 발생부위의 분류에 따른 암종과 관련없이, 높은 현미부수체 불안정성(MicroSatellite Instability-High, MSI-H)의 바이오마커 특징을 보이는 환자에게 사용이 허가되었습니다. 이것은 의약품 규제허가 역사상 획기적인 사건으로, 머크(MSD)는 5개의 임상시험에서 암의 발생부위와 관련 없이 약 15개의 암종에서 MSI-H의 특징을 보이는 환자군이 종양반응율과 반응지속기간이 우수함을 확인하였고, 이 자료를 근거로 FDA는 해당 바이오마커 양성환자에 대한 키트루다의 신속승인을 결정하였습니다.

이어 2018년 11월 FDA가 승인한 록소 온콜로지(Loxo Oncology)사와 바이엘(Bayer)사의 신약인 비트락비(라로트렉티닙)은 경구용 트로포마이신 수용체 키나제 (Tropomycin Receptor Kinase) 억제제로서, 역시 암의 발생부위와 상관없이 신경영양수용체 티로신 키나제(Neurotrophic Tropomycin Receptor Kinase, NTRK)의 유전자 융합(Fusion) 변이를 동반한 고형암 환자 대상 임상에서 종양반응율과 반응지속기간의 이득을 보였습니다.

2) 백토서팁의 바이오마커 기반 개발 전략

키트루다과 비트락비가 암종과 상관없는 바이오마커 기반으로 최근에 승인받은 사례는 당사의 백토서팁의 임상개발 전략과 맥락을 같이 합니다. 백토서팁은 암종의 발생부위와 관계없이 증가된 TGF-β 신호에 의해 촉진된 종양과 그로 인해 기존 항암제 치료에 내성을 보이는 암종들이 주요 대상입니다. TGF-β1은 악성종양에 있어서 그발생부터 침습, 전이, 면역회피 및 기존 항암치료제들에 대한 내성획득 과정까지 광범위하게 작용하기 때문에 발생부위에 따른 암종과 관련없이 TGF-β 반응 유전자 발현이 높은 암에서 두루 사용할 수 있습니다.

백토서팁의 임상개발전략은 이러한 바이오마커의 동반개발에 대한 중요성이 반영되어 있으며 현재 조직의 TGF-β 반응유전자, 암전이에 대한 정보를 알려주는 상피-중배엽세포이행 표지자, 순환혈액 표지자 등을 이용한 백토서팁 치료반응 예측 바이오마커들이 임상시험에서 함께 검증되고 있습니다.

최근에 당사는 면역항암제의 치료반응을 예측할 수 있는 새로운 단백질을 발견하여, 현재 임상시험에서 해당 바이오마커의 진단법을 사용하기 위한 개발에 박차를 가하고 있습니다. 나. 주요 제품 등의 가격변동 추이

당사는 First-in-class 신약후보물질을 개발하고 임상 진행 중인 회사이며, 파트너사와 공동연구 또는 기술이전을 사업화 모델로 하고 있어 가격변동 추이를 기재하지 않았습니다.

당사가 개발 중인 파이프라인 중 백토서팁은 향후 당사 또는 파트너사가 모든 임상시험을 성공적으로 마치고 시판 승인을 받아 판매를 할 경우 국가별 소득수준, 환자 수,보험적용여부, 의학적 미충족수요 등의 상황을 종합적으로 판단하여 제품의 약가가결정될 것입니다. 의약품의약가는 각 국가별 규제당국과의 협의와 승인을 받아야 하는 사항입니다.