올릭스 분기보고서 (2019.03)
II. 사업의 내용

※ 용어해설

당사가 영위하는 사업의 내용을 이해하기 위하여 개념정리가 필요한 용어해설은 다음과 같습니다.

용어	해설

비임상 시험
(pre-clinical study)	동물 (쥐, 토끼, 개, 원숭이 등) 등을 이용하여 의약품으로 개발하고자 하는 후보 물질의 안전성 및 유효성을 확인하는 시험 (예, 설치류를 대상으로 한 반복 투여 독성 시험)

비임상 시험 관리 기준
(GLP, Good Laboratory Practice)	의약품의 안전성 평가를 위하여 실시하는 각종 독성 시험의 신뢰성을 보증하기 위하여 연구 인력, 실험 시설, 방비, 시험 방법 등을 관리하는 기준

유전자 치료제
(gene therapy)	DNA를 활용하여 특정 단백질의 발현을 증가시켜 질병이나 상태를 치료하는 방법

의약품 제조 및 품질 관리기준
(GMP, good manufacturing practice)	의약품의 안전성과 유효성을 품질 면에서 보증하는 기본 조건. 우수 의약품의 제조, 관리 기준

신약 개발 단계	일반적으로는 "연구→ 비임상→ 임상 1 상→ 임상 2 상→ 임상 3 상→ 품목 허가→ 출시"의 단계를 따름

임상 시험
(clinical trial, clinical
study)	임상 시험용 의약품의 안전성과 유효성을 증명할 목적으로, 해당 약물의 약동ㆍ약력ㆍ약리ㆍ임상적 효과를 확인하고 이상 반응을 조사하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 시험 또는 연구

임상 시험 계획 승인 신청
(IND, Investigational
New Drug application)	인체를 대상으로 한 안전성ㆍ유효성 자료 수집을 목적으로 해당 의약품을 사용하여 임상 시험을 실시하고자 하는 자가 식약청장의 승인을 신청하는 과정

임상 시험 수탁 기관
(CRO, Contract
Research Organization)	임상 시험과 관련된 의뢰자의 임무나 역할의 일부 또는 전부를 대행하기 위하여 의뢰자로부터 계약에 의해 위임받은 개인이나 기관

저분자 화합물
(Small Molecule)	약학 분야에서 저분자 화합물 단백질이나 핵산과 같은 생체고분자에 결합하여 생체 고분자의 기능을 조절하는 분자량이 작은 (900 달톤) 유기 화합물을 말함.

적응증
(indication)	어떠한 약제나 수술 따위에 의하여 치료 효과가 기대되는 병이나 증상

임상1상시험	한정된 수의 건강한 지원자를 대상으로 안전성에 중점을 두고 투여량, 약리 작용, 체내의 흡수/분포/대사/배설을 조사하는 시험.

임상2상시험	전기 2상 (early phase II 또는 phase IIa)과 후기 2 상 (late phase II 또는 Phase IIb)으로 나뉨. 전자는 소수의 환자에게 투여하여 유효성과 안전성을 조사하는 시험이며, 후자는 대상 환자층을 늘려서 전기 2상에서 추정한 용법·용량이 적절한지 조사하는 시험. 후기 2상을 사용량 검토 시험 (dose finding study, DFS) 이라고도 함

임상3상시험	다수의 환자를 대상으로 하여 유효성·안전성 및 투여량을 확인하는 시험이며, 적응증을 확정하고 사용상의 주의 사항 등을 설정하는 단계. 기존약 또는 위약을 사용하여 이중 맹검법으로 시험

제형
(dosage form, formula)	의약품을 사용 목적이나 용도에 맞게 적절한 형태로 만든 물리적인 성상을 말하며, 정제, 캡슐제, 액제, 크림제, 주사제 등이 있음. 제형이란 정제, 캡슐제 또는 주사제 등 의약품이 생산되어 판매되는 물리적 형태를 말함.

항체
(antibody)	항원과의 결합 활성을 갖는 단백질로서 면역글로불린이라 불리기도 함.

항체 치료제	생체 내 존재하는 항원에 높은 결합력을 보이는 항체를 이용하여 개발된 치료제. 바이오 의약품의 일종으로 세포막에 존재하거나 세포 밖으로 분비된 표적 단백질과 결합하여 약효를 나타냄.

CMC( Chemistry, Manufacturing and Control)	화학 합성 (Chemistry), 공장 생산 (Manufacturing), 품질 관리 (Control 또는 quality control)의 약어로 의약품 개발 과정에서 의약품 (원료, 완제)의 품질과 연관된 연구 개발 및 제조 공정이 일관성 있게 조절 및 관리되고 있음을 문서화하여 입증하는 것을 의미함.

CRISPR/Cas9	유전자 가위 기술로 특정 DNA 염기 서열을 인식하여 절단 및 편집하는 기술.

CTA(Clinical Trial Authorisation)	임상 시험을 위해 제출하는 임상 시험 허가 신청서.미국에서는 IND라는 표현을 사용함.

결합조직성장인자CTGF(Connective tissue growth factor)	연결 조직 성장 인자로 다양한 분자와 결합하여 섬유화를 조절함. 과발현 등 비정상적 조건에서 섬유화 관련 다양한 질환 발병에 관여하는 것으로 알려져 있음.

DNA(Deoxyribonucleic Acid)	핵산의 한 종류로 생물의 유전 정보 저장을 담당하는 물질. 유전정보는 핵염기에 의해 구분되는 4종 뉴클레오타이드의 배열 (염기서열)로 저장되며, DNA를 주형으로하여 mRNA가 생성되는 전사 과정을 통해 유전자의 발현이 개시됨.

ECM 단백질 (Extracellular matrix 단백질)	ECM (Extracellular matrix)는 조 직내 또는 세포 외의 공간을 채우고 있는 생체 고분자의 복잡한 집합체로 결합 조직에 다량으로 존재하며 섬유화 관련 질환의 발병 지점. 구성 분자로서는 교원질, 탄력소 등의 섬유성 단백질, 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸이라는 복합 단백질, 피브로넥틴, 라미닌, 비트로넥틴 등의 세포 부착성 당단백질이 있음.

kDa	달톤 (Da)은 분자량의 단위로 kDa는 10^3 달톤.

MDa	달톤 (Da)은 분자량의 단위로 MDa는 10^6 달톤.

MHRA(Medicines and Healthcare products Regulatory Agency)	영국 내 규제 기관으로 의약품, 의료기기에 관한 규제 업무를 수행하고 있음.

전령RNA, mRNA(Messenger RNA)	DNA에 저장된 유전 정보을 바탕으로 단백질이 생성되는 유전자 발현 과정에서의 주요 분자. DNA를 주형으로하여 특정 염기 서열로 이루어진 mRNA가 생성되며 (전사), mRNA 염기 서열을 바탕으로 번역 과정을 통해 단백질이 생성됨.

Nebulizer	약제를 분무상으로 만들어 흡인시키는 장치. 약제를 분무상으로 흡인시켜서 기도나 폐의 환부에 직접 작용시키는 장치.

Phosphate backbone	DNA 및 RNA 가닥의 구성 성분으로 당과 인산으로 이루어져 있으며 인산디에스테르결합 (phosphodiester bond)으로 연결되어 있음.

RISC(RNA-induced silencing complex)	Ago2 단백질 등을 포함하고 RNA 간섭 현상을 일으키는 단백질 복합체. siRNA와 결합하여 표적 mRNA 분해를 유도함.

RNA (Ribonucleic acid)	핵산의 한 종류로 유전 정보의 저장에 한정된 DNA와 달리 다양한 종류의 RNA가 각기 다른 생물학적 기능을 수행함. 특히, 유전자 발현 과정에서 mRNA, rRNA, tRNA 등이 전사 (transcription)와 번역 (translation) 단계의 핵심 분자로 기능하고 있으며, siRNA, miRNA 등 유전자 발현 조절 기능이 있는 RNA 분자도 존재함.

siRNA(small interfering RNA)	RNA 간섭 현상의 작용 분자 (effector molecule)로 RISC (RNA-induced silencing complex)와 결합한 후, 염기 서열에 의한 상보 결합을 통해 표적 mRNA에 결합하여 표적 mRNA의 분해를 유도함. 게놈 프로젝트에 의해 공개된 유전 정보를 바탕으로 모든 유전자에 대한 siRNA 설계 가능.

비대칭 siRNA	siRNA 구조 기술. 두가닥의 RNA 가닥이 대칭 구조를 이루고 있는 기존 구조과 달리 각기 다른 길이의 RNA 가닥으로 이루어진 siRNA 구조.

RNA 간섭현상	RNA 올리고 핵산으로 이루어진 이중 가닥의 siRNA에 의해 표적 유전자의 발현이 억제되는 현상.

제네릭 약물	최초로 개발된 의약품 (원개발 의약품)과 주성분 함량, 품질, 안전성, 약효 작용 원리, 효능, 복용방법 등이 동등한 의약품으로, 의약품동등성시험을 통해 원개발 의약품과 동등함을 식약처로부터 인정받은 의약품.

바이오시밀러(동등생물의약품)	특허가 만료된 생물의약품 (바이오 의약품)에 대하여 원래의 의약품과 동일한 공정으로 제조하지 않으나 임상시험 등을 통해 동등성인증을 확보한 의약품.

세포 내 전달기술	목표하는 물질을 세포 내로 전달하는 기술을 통칭. 세포는 인지질 및 단백질 분자로 구성된 얇고 구조적인 이중충인 세포막으로 외부와 분리됨. RNA 간섭현상은 세포 내에서 이루어지므로, siRNA 약물을 세포 내로 전달하는 기술은 RNA 간섭현상 기반 신약개발에 매우 중요한 기술 요소임.

플랫폼 기술	플랫폼 기술은 특정 분자 및 약물에 국한되지 않고 범용적으로 활용 가능한 기술임. siRNA 치료제는 개별 약물 간에 염기서열 배열 외에는 물리화학적 특성을 공유하므로 플랫폼 기술에 해당함.

ADC (antibody-drug conjugate, 항체-약물 결합체)	ADC는 항체(antibody)와 약물이 결합된 물질로, 약물, 단클론항체, 항체와 약물을 연결하는 링커로 이루어져 있음. 일반적으로 암 세포의 표면에 존재하는 특정 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 약물을 종양세포에 전달하게 되며 일련의 과정을 거쳐 세포 내 진입 및 활성화 된 약물의 작용에 의해 종양세포의 사멸을 유도함.

FDA (Food and Drug Adminstration, 미국 식품의약국)	FDA는 미국 보건부의 산하기관으로 식품과 의약품에 대한 관리 규제를 담당하는 기관.

GMP (Good Manufacturing Practice)	식품·의약품의 안정성과 유효성을 품질면에서 보증하는 기본조건으로서의 우수식품·의약품의 제조·관리의 기준. 품질이 고도화된 우수식품·의약품을 제조하기 위한 여러 요건을 구체화한 것으로 원료의 입고에서부터 출고에 이르기까지 품질관리의 전반에 지켜야 할 규범.

Alu RNA 모델	2011년 Jayakrishna Ambati 교수 연구진은 Alu RNA의 비정상적인 축적이 지도모양위축 (말기 건성황반변성)을 갖고 있는 환자에서 망막세포 사멸을 유발한다는 것을 발견하였으며, 마우스 안구에 Alu RNA를 투여하여 망막세포 사멸이 발생하는 것을 확인한 바 있음. Alu RNA 모델은 해당 보고를 바탕으로 Alu RNA를 마우스에 투여하여 지도모양위축을 유도하는 것으로 말기 건성황반변성의 중요한 동물 모델임.

ASO (Antisense Oligonucleotide, 안티센스 올리고) 신약	ASO 신약은 인공적으로 합성한 안티센스 올리고핵산 (ASO)을 이용한 기술로, ASO는 염기서열 특이적으로 표적 물질 (mRNA)에 결합을 함으로써 표적 유전자의 발현을 제어함.

PCT (Patent Cooperation Treaty, 특허협력조약) 출원	PCT에 의해 하나의 방식 및 언어로 PCT 동맹국에 동시에 특허출원하는 것. PCT 출원을 하면, 국제 단계를 거쳐 국내 단계로 진입하게 되며, 국제 단계는 국제조사, 국제공개 및 국제예비심사의 3개 절차로 세분됨.

당사는 RNA간섭(RNA interference; RNAi) 플랫폼 기술을 기반으로 기존 치료제가 접근하기 어려운 질환에 대한 치료제를 개발하는 신약개발 기업입니다. RNA간섭기술은 기존 신약개발 플랫폼인 저분자화합물 및 항체치료제를 이은 제3세대 플랫폼 기술로 불리는 올리고 핵산치료제 중, 질병의 원인이 되는 유전자 발현 및 단백질 생성을 효율적으로 억제할 수 있는 현실화된 기술입니다. 당사는 RNA간섭기술 중 siRNA에 대한 원천기술인 “자가전달 비대칭 siRNA(cp-asiRNA)” 기술을 확보하여, 이를 기반으로 난치성 질환에 대한 다양한 신약을 개발하는데 역량을 집중하고 있으며, RNA간섭기술 플랫폼 및 신약 후보물질 관련 기술을 국내외 제약사에 이전하여 수익화하는 사업을 영위하고 있습니다.

당사가 확보한 RNA간섭 플랫폼 기술은 siRNA 치료제의 구성 요소이자 치료제 개발의 기술적 hurdle인 1) siRNA 구조와 2) 표적 단백질에 대한 siRNA의 염기 서열, 3) 효율적인 세포내 전달 기술을 모두 확보하고 있으며 당사는 이를 바탕으로 아시아 최초로 임상 단계에 진입한 회사가 되었습니다. 이를 바탕으로 siRNA 국소 투여 치료제 분야에서 글로벌 경쟁기업과 견주어 손색이 없는 경쟁력을 갖추고 있습니다.

또한 기존 RNA간섭 기술과 비교하여 1) 별도의 전달체 없이 세포내로 도입(자가전달)이 가능하며, 2) 비특이적 유전자 감소현상과 내부 RNA 간섭현상 기전 포화 현상 및 면역 수용체 활성화 및 망막독성 등 다양한 부작용에 대하여 차별적인 경쟁우위를 갖고 있는 기술입니다.

당사의 개발전략은 신약개발에 소요되는 기간을 단축하고, 예상치 못한 독성 및 전달관련 리스크를 감소시킬 수 있도록 국소투여치료제를 중심으로 신약개발을 하고 있으며, 2019년부터 적응증을 확장하여 내부 장기를 타겟팅 하는 신규 파이프라인을 구축할 계획입니다.

1. 사업의 개요 가. 산업의 동향(1) 글로벌 의약품 시장 규모

2016년 세계 의약품 시장은 1조 1,042억 달러(1,206조 원) 규모로, 최근 7년간(2010～16년) 연평균 5.2%씩 지속적으로 성장하였습니다. 2010년 이후 매년 성장이 감소하여 2012년 최저 성장(2.6%)을 기록한 이후 차츰 회복세에 있으며, 2016년은 전년 대비 4.9%의 성장률을 달성하였습니다. 2012년 주요 블록버스터 의약품들의 특허 만료에 따라 시장 성장이 다소 둔화된 것으로 나타났으나, 이는 의약품의 수요가 줄어든 것이 아니라 특허 만료에 따른 제네릭 출시로 의약품 가격이 하락한 영향으로 볼 수 있습니다.

Source: 2017년 제약산업 분석보고서(보건산업진흥원) 2018.4

2016년 지역별 의약품 시장 규모는 북미지역의 시장점유율이 3,822억 달러로 전체 시장의 34.6%를 차지하며 여전히 부동의 1위를 기록하고 있으며, 그 뒤로 유럽 3,295억 달러(29.8%), 아시아/퍼시픽 2,908억 달러(26.3%), 라틴아메리카 599억 달러(5.4%) 등 순으로 비중이 높았습니다. 2012년까지 성장이 다소 주춤하던 북미지역이 2014년에 이어 2015년에도 8.4%의 높은 성장을 달성하였습니다. 또한 최근 5년간 유럽은 세계시장에서 차지하는 비중이 점차 축소되는 양상을 보이며, 아시아/퍼시픽 및 라틴아메리카 지역의 점유율은 매년 확대되고 있습니다.

Source: 2017년 제약산업 분석보고서(보건산업진흥원) 2018.4

(2) 핵산치료제 시장 규모 및 전망1) 핵산치료제 시장

핵산치료제는 주로 ASO(Antisense Oligonucleotide) 및 RNAi(RNA interference)로 구성되고, 현재 시장성장 초기입니다. 글로벌 시장조사기관인 Grand View Research에 따르면 핵산치료제는 2017년 약 11억 달러에서 2024년 약 17억 달러로 매년 약 6.2% 성장할 것으로 예상하고 있습니다.

현재까지는 2016년 말 신약출시승인을 받은 ASO 기반의 SPINRAZA(Ionis社) 가 처음으로 상업화에 성공하였고, 2018년 8월에는 RNAi 기반의 ONPATTRO(Alnylam社)가 상업화에 성공하면서 핵산치료제에 대한연구가 늘어나고 있는 추세입니다.

표. 핵산 치료제 종류별 전망(단위: USD 백만)

Technology	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024

핵산 치료제	1116.9	1172.0	1195.8	1312.2	1440.4	1581.9	1612.4	1705.2

Source: Grand View Research 2017

표. 핵산 치료제 분야별 시장전망(단위: USD 백만)

적응증 분야	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023	2024

Oncology	219.9	231.4	236.8	260.6	287	316.1	323.1	342.7

Cardiovascular	212	222.4	227	249.2	273.6	300.5	306.3	324

Respiratory Disorders	186.7	195.2	198.4	217	237.3	259.6	263.6	277.7

Renal Diseases	164.1	171.6	174.5	190.9	208.8	228.6	232.2	244.8

Neurodegenerative Disorders	107.4	112.2	114.1	124.7	136.3	149.1	151.3	159.4

Genetic Disorders	99.1	104.4	107	118	130.1	143.5	146.9	156.1

Infectious Diseases	48.7	51.3	52.6	58	64	70.6	72.3	76.9

Other	79.1	83.3	85.3	93.9	103.4	114	116.6	123.7

Total	1,116.9	1,172.0	1,195.8	1,312.2	1,440.4	1,581.9	1,612.4	1,705.2

Source: Grand View Research 2017

또한, 기업분석 전문기관인 모닝스타(Morningstar Inc)에 따르면 ASO기반의 Spinraza(Ionis社)의 경우 2017년에 이미 884백만달러의 매출을 달성하여 시장조사기관의 Genetic Disorder 분야에 대한 매출예측을 약 9배 수준으로 큰폭으로 초과하였으며, 2018년 8월에 FDA로부터 승인받은 RNAi 기반의 ONPATTRO(Alnylam社)는 출시 직후 2018년 4분기에만 12백만달러의 매출을 기록하였습니다. 이외 현재 신약승인신청이 접수되었거나 임상 3상이 진행중인 후속 프로그램에 대해서도 Grand View Research의 추정매출액 대비 수배에 이르는 매출액을 달성할 수 있을 것으로 예상됩니다. (단위: USD 백만)

제품명	개발사	제품화단계	적응증	연간 최대
매출 예상액	시장규모 참고 내용

SPINRAZA	IONIS	판매중	Spinal Muscular Atrophy	USD 2,000	2016년 말 FDA 로부터 신약승인
출시 2분기 만에 분기당 2억USD 매출 달성, 2017년 USD 884mn, 2018년 USD 1.7bn 으로 성장.

KYNAMRO	IONIS	판매중	Homozygous FH	USD 150

WAYLIVRA
(Volanesorsen)	IONIS	승인	Familial Chylomicronemia Syndrome	USD 400	2019년 3월 EMA 조건부 승인
(Orphan Drug 고려)

TEGSEDI
(Inotersen)	IONIS	판매중	hATTR amyloidosis	USD 150	2018년 10월 FDA 신약 승인
출시 1분기 동안 USD 2.2mn 달성

ONPATTRO
(Patisiran)	Alnylam	판매중	hATTR amyloidosis	UDS 1000	2018년 8월 FDA 신약 승인
출시 1분기 만에 USD 12mn 달성

Patisiran	Alnylam	임상3상	ATTR amyloidosis Label Expansion	-	-

Givosiran	Alnylam	임상3상	Acute Hepatic PoPhyria	-	-

Fitusiran	Alnylam	임상3상	Hemophilia and rare bleeding disorders	USD 1,600	-

Inclisiran	Alnylam	임상3상	Hypercholesterolemia	-	-

Lumasiran	Alnylam	임상3상	Primary Hyperoxaluria Type 1	-	-

Vutrisiran	Alnylam	임상3상	ATTR Amyloidosis	-	-

Source: 모닝스타(www.mornigstar.com)보고서, 올릭스

2) 기술이전 시장

기존 신약개발 기술로 접근이 불가능했던 난치성 질환에 대하여 First-in-class 신약으로 개발될 수 있는 RNA 치료제의 특성 상 글로벌 기술 이전 거래가 활발하게 일어나고 있습니다. 특히 지난 10년간 3천억원 이상의 대규모 기술이전 거래가 RNA 치료제 분야에서 총 25건이 발생했으며, 1조원 규모의 메가딜이 8건 발행할 정도로 새로운 패러다임의 혁신적인 치료제로 자리하고 있습니다.

표. RNA치료제 기술이전 현황

개발사	협력 제약사	연도	계약규모 (US$)	적응증, 연구영역	현재진행상태

Sirna	Alnylam	2014	$175mn에 Alnylam이 인수	-	-

Ionis	Genzyme/Sanofi	2008	$1.9bn($300m upfront)	희귀고지혈증	2013년미국승인

GlaxoSmithKline	2017	60mn	HBV	임상 2상

Dynacure	2017	210mn	중심핵근병증	임상 1상

Janssen Biotech	2017	805mn	위장질환	임상 1상

F. Hoffmann-La Roche	2017	45mn	헌팅턴	임상 2상

Biogen	2018	$375mn upfront,
Potential milestone	Neurological diseases	Phase 2,
Research

Silence	Novartis/Quark	2010	n/a	신장 이식	임상 2상

Alnylam	Kyowa Hakko	2008	$93mn($15mn upfront)	RSV 바이러스	임상 2상

Cubist	2009	$82.5mn($20mn upfront)	RSV 바이러스	임상 2상

Ascletis	2012	n/a	간암	임상 1상

GSK	2012	$3.2mn	Influenza	전임상

Genzyme	2012	$22.5mn upfront	Amyloidosis	임상 3상

Medicine	2013	$180mn	고지혈증	임상 1상

Genzyme/Sanofi	2014	>$1bn	Amyloidosis/혈우병	전임상/임상 23상

Vir Biotechnology	2017	1000mn	HBV	공동연구 개발 예정

Regulus	Sanofi	2010	$750mn($25mn upfront)	4가지 섬유증	전임상

Sanofi	2012	n/a	간암	전임상

AstraZeneca	2012	$28mn upfront	동맥경화	전임상

GSK	2008	$600mn($20mn upfront)	염증	전임상

GSK	2010	$150mn($8mn upfront)	C형 간염	전임상

GSK	2011	n/a	-	전임상

Sanofi	2014	추가 $10mn	Alport Syndrome	전임상

Dicerna	Kyowa Hakko	2010	$4mn upfront,
$120mn milestone	Oncology	Undisclosed

Ipsen	2010	n/a	Oncology,
endocrinology	Undisclosed

Boehringer Ingelheim	2017	$200mn upfront,
Potential milestone	NASH	Research

Alexion	2018	$37mn upfront,
$600mn milestone	Complement-mediated diseases	Research

Eli Lilly	2018	$200mn upfront,
$3.5bn milestone	Cardio-metabolic, neurodegenation and pain	Research

Arrowhead	J	2018	$175mn upfront,
$3.5bn milestone	Hepatitis B	Phase 1

Amgen	2016	$35mn upfront,
$617m milestone	2 Cardiovascular	Preclinical
Phase 1

Tekmira
(Arbutus)	Roche	2009	$50.4mn	RNAi 전달체계	2010년11월중단

Merck	2010	$14mn	RNAi 전달체계	불확실

BMS	2010	$3mn	RNAi 전달체계	전임상

Alnylam	2012	>$175mn	RNAi 전달체계	임상 1,2,3상

Monsanto	2012	>$86.2mn	RNAi 전달체계	농업용

NittoDenko Avesia	BMS	2016	n/a ($100mn upfront)	NASH	임상 1b상

Idera Pharmaceuticals	Vivelix Pharmaceuticals	2016	207.5mn	비약성 위장병	임상 1상

Exicure	Purdue Pharma	2016	790mn	건선	임상 2상

BioMarin Pharmaceutical	Sarepta Therapeutics	2017	60mn	듀켄씨근이영양증	임상 2상

Mologen	iPharma	2017	123.9mn	전이성대장암	임상 3상

Oncologie	2018	128.9mn	면역질환 치료제	임상 2상

WAVELife Sciences	Takeda Pharmaceutical	2018	2230mn	신경정신약	임상 1/2상

나. 산업의 특성 (1) RNA 간섭 치료제의 개요

“RNA간섭현상”이란, 올리고 핵산으로 이루어진 이중가닥의 작은 간섭RNA(small-interfering RNA; siRNA)를 세포 내에 도입을 하면, 세포내 존재하는 단백질 복합체 중 하나인 RISC(RNA induced silencing complex)와 결합하게 되고, RISC는 결합된 siRNA 와 상보적인 배열을 갖는 전령RNA(messenger RNA; mRNA)를 지속적으로 절단하는 세포내 존재하는 현상입니다. mRNA는 유전정보가 총 집적되어 있는 DNA로부터 단백질이 생성되기 전 단계에서 존재하는 물질로서 mRNA를 절단하게 되면 관련한 단백질의 생성이 억제되는 것입니다. 또한, RISC라는 세포 내에 이미 존재하는 유전자 조절 기전을 활용하여, 1개의 siRNA 가 다수의 mRNA를 절단할 수 있습니다. RNA 간섭 현상 및 siRNA의 발견은 생물학 연구에 큰 파장을 불러 일으켰는데, 누구나 유전자 염기 서열을 이용하여 siRNA를 디자인할 수 있게 되었고, 매우 높은 효율로 원하는 단백질의 생성을 억제시킬 수 있게 되었기 때문에, 유전자 및 단백질의 기능을 밝히는 연구에 매우 쉽고 강력하게 활용되었습니다. 이러한 현상을 최초로 발견한 C. Mello와 A. Fire는 그 공로를 인정받아, 발견 후 8년 만인 2006년 노벨 생리의학상을 수상하게 되었으며, Sirna사, Alnylam사, Silence사, Intradigm사, Calando사 등 여러 바이오 벤처들로부터 다양한 접근 방법을 통해 RNA 간섭 현상을 질병 치료에 연결시키고자 하는 시도들이 생겨나게 되었습니다.

“RNA간섭 치료제”는 질병관련 단백질의 생성을 억제하기 위하여 관련 mRNA와 상보적인 배열을 갖는 siRNA를 합성하여 세포내로 전달하므로써, 원하는 mRNA를 절단하여 관련 단백질의 생성을 억제하는 방식의 치료제입니다.

(2) RNA 간섭 치료제 작용기전인간을 포함한 모든 생명체의 단백질은 DNA의 유전정보가 mRNA를 거쳐 아미노산 서열로 변환되는 과정을 통해 합성되며, 합성된 단백질들은 생명현상의 유지에 필요한 생체내 반응에서 주요 인자로 작용합니다. 대부분의 질병은 관련 단백질의 비정상적인 생성 및 과다 발현으로 특징 지을 수 있습니다. 기존 저분자 화합물 치료제와 항체 치료제는 생성된 단백질을 제거하는데 초점을 맞추는 기술인 반면, RNA간섭치료제는 RNA 를 구성하는 4종류의 염기(아데닌, 구아닌, 시토신, 우라실; A, G, C, U)가 배열된 서열에 따라, 표적 유전자로부터 단백질이 생성되는 과정의 중간 매채체인 mRNA와 염기 서열 특이적으로 결합 및 분해를 유도하여, mRNA로부터 단백질이 생성되는 것을 원천적으로 억제합니다.

인간 유전자의 염기 서열 정보는 인간 게놈프로젝트를 통하여 2003년 완성되어 누구나 접근 가능하며, 염기 서열에 기반하여 mRNA를 표적으로 할 수 있는 RNA 간섭 치료제는 이론적으로 모든 유전자를 표적으로 하여 치료제를 개발할 수 있습니다.

이러한 이유로 이미 그 질병의 메커니즘 및 관련 단백질은 알고 있으나 저분자 화학 합성 약물이나 항체 약물로 접근할 수 없었던 수많은 질병 관련 단백질에 대한 치료제 개발이 가능하며, 이에 따라 매우 높은 관심을 받고 있습니다.

대표적인 올리고 핵산 치료제 기술로는 안티센스 올리고 핵산 (antisense oligonucleotide, ASO) 기술과, RNAi(RNA interference) 기술이 있습니다. 각각의 치료제 물질은 세포 내에 도입 시 표적하는 mRNA에 상보적인 결합을 하거나, mRNA를 절단하여 질병 단백질 생성을 억제함으로써 치료효과를 나타내게 됩니다.

RNAi 기술은 안티센스 올리고 핵산 기술이 구현된 지 약 20년 만인 1998년에 Craig Mello와 Andrew Fire에 의해 최초로 발견된 RNA 간섭 현상에 기반을 두고 있는데, 이후 2001년 Thomas Tuschl 연구진이 사람과 같은 포유동물 세포에서 외부에서 도입한 siRNA를 이용한 표적 유전자 억제(RNA 간섭 현상)를 성공적으로 구현한 바 있습니다. RNAi 기술은 약 15~20개의 염기쌍(base pair)를 가지는 이중 가닥 RNA (double stranded RNA)를 세포 내에 도입시켰을 때, RISC (RNA-induced silencing complex)라 불리는 세포 내의 단백질 복합체와 결합하여 이중 가닥 중 RISC에 의해서 선택된 하나의 가닥과 상보적 결합을 하는 mRNA가 절단되는 현상을 이용하여 치료제를 개발하는 기술입니다.

위와 같이, 질병과 관련한 특정 단백질의 생성을 억제하기 위한 치료제의 개발은, RNA간섭 현상을 이용하여 해당 단백질을 생성되기 전 단계인 mRNA 와 상보적인 배열을 갖는 이중가닥의 siRNA를 합성하여 세포내로 전달하면 RISC가 이중가닥 중 대상 mRNA의 염기서열과 상보적인 배열을 갖는 하나의 가닥과 결합하여 대상 mRNA를 절단하도록 하는 방법으로 가능한 것입니다.

RNA 간섭기술의 특징은 모든 단백질이 mRNA 단계를 거치게 되며, siRNA는 염기서열이 상보적인 경우 모든 mRNA를 절단할 수 있고, siRNA의 염기 서열을 대상 mRNA에 따라 순서만 바꾸는 방법으로 각각의 단백질 생성을 선택적으로 억제할 수 있다는 점입니다. 이러한 RNA 간섭 현상은 매우 높은 서열 특이성을 바탕으로 일어나는데, siRNA와 염기쌍을 이룰 수 있는 mRNA만이 선택적으로 절단되며, 그렇지 않은 mRNA는 정상적으로 단백질을 발현할 수 있게 됩니다.

siRNA는 앞에서 언급한 단백질 복합체 RISC와 결합하여 효소와 같이 작용하게 되는데, 이렇게 결합된 siRNA는 1개당 다수의 mRNA를 절단할 수 있기 때문에, 안티센스(ASO) 치료제를 포함한 기존 올리고 핵산 물질에 비해 mRNA 절단 효율 및 단백질 합성 억제 효율 측면에서 월등히 우수하다고 알려져 있습니다. 또한, RISC는 인간의 세포 내에도 존재하므로 Cas9 단백질을 guide RNA와 함께 세포 내로 전달해야 하는 CRISPR/Cas9 유전자 가위 기술과 달리, siRNA만을 세포 내로 전달함으로써 치료 효과를 기대할 수 있습니다.

siRNA는 다른 핵산 약물과 마찬가지로 undruggable target을 표적으로 할 수 있으며, 표적 단백질의 mRNA 염기 서열을 바탕으로 디자인되기 때문에 유전 정보를 바탕으로 한 약물 설계가 가능합니다. 또한 플랫폼 기술로서의 siRNA는 각각의 siRNA가 염기서열을 제외한 제반 특성을 공유하므로, 특정 표적 조직 또는 장기에 대한 전달 기술 개발 및 siRNA 치료제 개발이 이루어진다면, 해당 조직의 다른 질병과 관련한 유전자에 대한 치료제나, 같은 질병의 다른 유전자를 표적으로 하는 치료제로 쉽게 확장할 수 있다는 장점을 갖고 있습니다.

siRNA 치료제가 가지는 또 하나의 장점은 기존 약물과 작용 위치가 다르다는 점입니다. 기존 약물은 생성된 단백질의 기능을 억제하거나 단백질을 제거함으로써 치료 효과를 기대하는데 반해, siRNA 치료제는 단백질의 생성 자체를 막는 기작을 가지고 있기 때문에 기존 약물과의 병용 시 시너지 효과를 기대할 수 있습니다.

(3) 기존 유전자 치료제와의 비교

siRNA와 같은 올리고 핵산 치료제는 전통적인 1, 2세대 약물의 작용 메커니즘과 달리 표적 유전자로부터 질병을 유도하는 단백질의 생성 과정을 억제함으로써 약리 활성을 나타내는 새로운 개념의 신약 플랫폼입니다. 경우에 따라 기존 유전자 치료제로 잘못 이해하는 경우가 많으나 올리고 핵산 치료제와 기존 유전자 치료제는 그 작용 메커니즘 및 약물의 특성에서 뚜렷한 차이점을 가지고 있습니다.

먼저 작용 메커니즘 측면에서 볼 때, 기존 유전자 치료제는 특정한 단백질을 발현시키는 유전자 (DNA) 및 그 유전자의 발현 등을 돕기 위한 프로모터 등이 포함된 물질을 체내 혹은 체외로 분리한 세포내에 투입하여, 환자에게 필요한, 혹은 환자가 생성하지 못하는 단백질을 생성시키도록 하는 방식인 반면, 올리고 핵산 치료제는 작은 크기의 올리고 핵산을 직접 체내에 투입하여 세포내 특정 유전자로부터 단백질의 발현을 억제하는 방식으로 치료 효과를 기대하는 것을 말합니다. 올리고 핵산 치료제는 생체내 도입 시 약물의 반감기에 따른 일정 시간 동안만 특정 유전자의 발현 조절에 작용하고 이후 분해 및 배출되어 사라지게 되기 때문에, 유전자 치료제와 달리 영구적으로 유전자가 변형되는 위험성이 전혀 없는 장점을 가지고 있습니다. 이에 따라 올리고 핵산 치료제는 “유전자 조절 치료제” 로도 명명됩니다.

약물의 특성에 있어서도 올리고 핵산 치료제는 유전자 치료제와 명확한 차이를 보입니다. 수 MDa에 이르는 큰 크기의 핵산으로 구성된 유전자 치료제와 달리 (e.g. Glybera: 5,000 kDa), 올리고 핵산 치료제는 10~20 kDa의 상대적으로 작은 크기를 가집니다. 이에 따라, 올리고 핵산 치료제는 유전자 치료제에 비하여 분자량이 매우 작아 취급이 용이하고, 생물학적 방식으로만 생산이 가능한 유전자 치료제와 달리 화학적 합성을 통해 제조되므로 quality control 측면에서 유리하고, 제조 과정에서 다양한 화학적 변형을 도입하여 약물의 성능을 조절할 수 있다는 장점이 있습니다. 신약 개발 과정에 있어서도 화학 합성 약물의 개발 프로세스 및 허가 과정을 거치게 되므로 유전자 치료제 등 생물학적 제제 (Biologics)와 비교하여 인허가 과정이 명확하다는 장점이 있습니다.

(4) 경기변동의 특성 및 계절성바이오 의약품 산업은 신약 후보물질이 초기 연구 및 임상시험을 거쳐 시판 승일을 이루기까지 많은 개발비용이 발생하게 되는 산업으로 경기 변동성 및 계절성으로 인한 영향이 타 산업대비 적습니다. 다. 경쟁상황 당사의 사업영역인 국소투여질환, 즉 피부, 안과, 폐질환의 영역에서 전세계적으로 경쟁을 하고 있는 회사는 미국 기반의 3개 회사 입니다. RXi사, Quark사, Sirnaomics사가 그 대상인데, RXi사는 RXI-109라는 제품으로 비대흉터 치료제(임상2상) 및 망막하섬유증 치료제(임상1/2상)를 개발하고있으며, Quark사는 주로 신장질환과 안과 질환 치료제를 개발하고 있는데, PF-655라는 제품으로 노인성 황반변성 치료제(임상2상) 및 당뇨성 망막증 치료제(임상2상)를 개발하고 있습니다. Sirnaomics사는 STP-705라는 제품으로 비대 흉터 치료제(임상1/2상)를 개발하고 있습니다. 당사의 기술은 표적 유전자 억제효능과 제조편의성 측면에서 위 3사보다 기술적으로 우위에 있습니다. 라. 회사의 현황(1) 회사의 경쟁력당사는 자체 확보한 “자가전달 비대칭 siRNA”를 기반으로 다양한 의학적 미충족 수요가 높은 난치성 질환에 대한 치료제를 개발하고 있으며, 개발과정에서 리스크가 낮고 상대적으로 낮은 비용으로 개발이 용이한 국소투여 질환에 집중하여 신약개발을 하고 있습니다.

특히 최초 프로그램인 비대흉터치료제(OLX101)의 물질인 OLX10010 의 경우, 섬유화 관련 질병에서 핵심적인 역할을 하는 결합조직생성인자(Connective Tissue Growth Factor; CTGF)의 발현을 억제하는 기능을 갖고 있는데 이는 비대흉터 뿐 아니라, 특발성폐섬유화증 및 망막하섬유화증, 간섬유화증 등 다양한 섬유화로 인한 질병에 대한 효력을 확인하여 적응증을 확대하였습니다.

또한 안과질환의 경우 현재 승인된 신약이 없는 건성황반변성(지도모양위축증; Geographic Atrophy; GA)과 망막색소변성증(Retinitis Pigmentosa) 치료제등 안과질환에 대한 치료제를 개발하고 있습니다. (2) 회사의 기술력당사의 플랫폼 기술은 핵산치료제 및 RNA간섭 치료제로서 기존 신약개발 기술의 문제점을 극복하고 있으며, 타사의 핵산치료제 및 RNA간섭 기술에 비교하더라도 다양한 강점을 보유하고 있습니다.

표. 신약개발 Hurdle 과 cp-asiRNA의 특징

구분	신약개발의 Hurdle	cp-asiRNA 의 특징

타 신약개발 플랫폼과의 비교	특정 질병에 대한 치료제 후보물질을 도출하기 위하여 약 3년 ~ 5년의 연구기간이 소요되어 연구기간이 장기간이고, 후보물질이 되지 않을 리스크가 있음.	표적 유전자에 따라 플랫폼 구조에 유전자 배열 순서만 조정하는 방법으로 후보물질 도출이 가능하며, 기간은 3 ~ 4개월수준으로 기존 기술 대비 하여 현저히 짧고, 연구비용이 소액임. (※ 인간의 모든 유전자 배열은 게놈프로젝트를 통하여 공개되어 있음)

저분자화합물의 경우 단백질의 형태에 따라 작용이 불가하거나, 항체신약의 경우 세포내에 존재하는 단백질에 대하여 접근이 불가능함.	cp-asiRNA 는 세포내에서 작용하며, 단백질이 생성되기 전 전령RNA(messenger RNA) 단계에서 절단하여 단백질생성을 차단하며, 모든 단백질에 대하여 접근가능함.

기존 RNA간섭기술과의 비교	두가닥의 siRNA 구조 특성상 원하지 않는 가닥에 의하여 표적하지 않은 유전자의 발현을 억제하는 오프타겟 효과가 발생할 수 있음.	비대칭구조로 짧은 가닥은 RNA 간섭현상을 일으키지 않으므로 오프타겟 효과가 미미함.

두가닥의 siRNA 구조 특성상 원하지 않는 가닥에 의하여 RNA간섭을 일으키는 단백질복합체를 과도하게 포화시켜 효율이 떨어짐.	비대칭구조로 짧은 가닥은 RNA간섭을 일으키는 단백질복합체와 결합하지 않으므로 포화시킬 가능성이 미미함.

두가닥의 쌍을 이루는 길이가 17개이상으로 길수록 안구 내 작용시 면역독성이 발생함.	두가닥의 쌍을 이루는 길이가 16개 이하이므로 안구 내 작용시 면역독성이 미미함.

두가닥의 쌍을 이루는 길이가 13개 이하인 경우 RNA간섭현상 발생효율이 저해됨.	두가닥의 쌍을 이루는 길이가 15~16개이므로 RNA간섭효율 저하가 없음.

기존 RNA간섭기술의 특허에 대한 침해가 없어야 함.	비대칭구조로 기존 RNA간섭기술 특허 대비 실시자유권을 확보함.

RNA간섭치료제 물질인 siRNA는 음전하를 띄고 있어 물리적 특성상 세포막 투과가 어려워 치료제로 만들기 위하여 별도의 전달체가 필요하며 전달체 사용시 전달체에 의한 독성 문제 및 생산/분석 측면에서 개발이 어려움.	별도의 전달체 없이 세포막을 통과할 수 있는 lipophilic moiety 와 chemical modification 으로 세포내 전달가능.

1) 짧은신약후보물질도출기간

당사는 유전 정보를 바탕으로 한 약물 디자인 기술과, 최적화된 in vitro 효력 검증 기술을 바탕으로, 표적 유전자 억제 효율이 뛰어난 치료제 후보 물질을 수 개월 내에 발굴하여 동물 모델 등에서 치료 효과를 검증할 수 있는 약물 발굴 시스템을 구축하였습니다. 해당 시스템을 바탕으로 발굴된 치료제 후보 개별 물질에 대한 특허 출원을 통해 특허 장벽을 공고히 하고 있으며, 신속한 약물 발굴 기술을 바탕으로 타 기관이 제안한 유전자를 표적으로 다수의 공동 개발을 진행하고 있습니다.

질병 관련 표적 유전자의 선정과 함께, 표적 유전자 mRNA 특정 부위를 표적하는 siRNA의 염기 서열 도출은 성공적인 siRNA 치료제 개발의 필수 요소이며, 당사는 신속한 약물 후보 물질 발굴을 위한 최적화된 약물 디자인 및 스크리닝 기반 기술을 확보하고 있습니다. 적합한 질환 모델의 확보, 스크리닝 시스템의 개발, hit 선별 및 약물 효과의 기전 분석 등 많은 단계의 개발 과정이 필요한 기존 약물과 달리, 표적 유전자의 mRNA 분해를 유도하는 siRNA 약물의 명확한 기전 상 신속한 약물 후보 물질의 발굴이 가능합니다.

표적 유전자의 염기서열은 이미 인간 게놈 프로젝트를 통해 알려져 있으며, siRNA를 구성하는 각 가닥 (센스 가닥, 안티센스 가닥)의 염기 서열 설정이 단기간에 가능하며, 당사는 동물 모델에서의 효력 시험 및 독성 시험을 고려한 종간의 염기 서열 상동과 guanine-cytosine (GC) contents 등 표적 유전자 억제능 최적화를 위한 염기서열 인자 등을 고려한 siRNA 설계 노하우를 갖추고 있습니다.

이렇게 특정 유전자의 발현을 억제하는 신약 후보물질도출에 소요되는 기간은 3~4 개월 수준으로 기존 치료제 기술인 저분자화합물, 항체신약에서 통상 소요되는 3~5년 기간 대비 획기적으로 단축할 수 있습니다.

2) 모든 단백질에 대하여 발현억제가 가능특정 질환에 대한 치료제가 없는 이유는 크게 두 가지로 생각해 볼 수 있습니다. 1) 해당 질병의 생물학적 지식이 충분히 쌓여 있지 않아 질병의 발병 메커니즘이나 치료 전략이 밝혀져 있지 않거나, 2) 해당 질병과 관련된 생물학이 명확히 밝혀져 있음에도 불구하고 치료제의 표적이 되는 단백질에 대한 치료제를 아직까지 개발하지 못했기 때문입니다. 첫번째 경우는 다방면의 연구를 통하여 그 지식이 점차 축적되고 있고 멀지 않은 시간 내에 대부분의 질병에 대한 생물학적 메커니즘이나 치료 전략이 개발될 것으로 예상됩니다. 그러나 두번째 경우에는 아직까지 명확한 해결책이 나타나지 않고 있는 상황입니다. 이렇게 질병 관련 생물학 연구를 통해 해당 질병의 유발 원인 및 치료를 위한 표적 단백질이 명확하게 밝혀져 있음에도 불구하고 현재까지의 신약 개발 기술로 치료제를 개발하는 데 실패한 표적을 undruggable target이라고 지칭합니다.

이러한 undruggable target의 존재는 현재까지의 약물 개발 기술이 효율적으로 표적 할 수 있는 단백질의 종류가 한정적이기 때문인데, 이는 약물 고유의 작용 메커니즘에 기인합니다.

생물학의 발전에 따라 질병과 관련된 다양한 유전자들이 발견되고 있고 해당 질병에 대한 치료제 개발의 강력한 표적 후보들로 밝혀지고 있으나, 이들 중 적절한 활성 부위를 가지고 있지 않으며 세포내에 존재하는 단백질의 경우에는 저분자 화학 합성 약물이나 항체 신약으로 각각 접근하기 어렵습니다. 문헌에 따라 다르게 나타나지만 현재 저분자 화학합성 약물이나 항체등의 1세대와 2세대 신약 개발플랫폼으로 접근 가능한 표적유전자(druggable target)의 갯수는 전체 인간 유전자 2만 3천여개의 10~15% 수준에 그치고 있는 것으로 알려져 있습니다. 제 3세대 신약 개발 플랫폼인 올리고 핵산 치료제는 1, 2 세대 신약 개발 플랫폼과 달리 모든 표적 유전자에 대한 치료제 개발이 가능한 장점을 가지고 있습니다. 올리고 핵산 약물은 짧은 길이의 DNA나 RNA로 이루어진 약리 활성 물질을 말하는데, 특정한 질병 관련 유전자의 발현을 억제하는 올리고 핵산 분자를 세포 내에 도입하여 해당 단백질의 생성을 억제하는 방식으로 작용함으로써 질병의 치료 효과를 기대할 수 있습니다. 3) 기존 RNA 간섭 기술의 부작용 해소

비대칭 siRNA 구조 기술은 이러한 기존 siRNA 구조 기술의 문제점을 해결하기 위해 짧은 이중 가닥 길이와 이에 따른 비대칭 siRNA 구조를 도입한 독창적인 구조 기술로 해당 기술을 바탕으로 안전하고 효과적인 RNAi 기반 신약 개발이 가능합니다. 본 구조기술은 PR Newswire (BioMolecular Therapeutics, a New Global Player in RNAi Therapeutics, Launches Company and Adds Key Advisors), Biopharma Dealmaker 등 다수 해외 언론에 보도되며 관심을 받은 바 있으며, 유수한 해외 저널에 여러 편의 논문이 게재된 바 있습니다. 비대칭 siRNA 구조 기술 개발의 성공은 보다 안전하고 효과적인 siRNA 치료제 개발을 위한 새로운 기반의 마련과 함께, 원천 구조 기술의 확보를 통해 미국 등 siRNA 치료제 기술 선진국과 어깨를 나란히 하게 되었음을 의미합니다.

4) 자가전달 기술cp-asiRNA는 다양한 세포주 시험 및 동물 시험을 통해 siRNA의 세포내 전달 및 표적 단백질 특이적인 저해 효과가 입증되었습니다. 또한 이미 임상 등에서 안전성이 확보된 화학적 변형을 활용함으로써 안전하고 성공적인 신약 개발이 가능하여 당사가 추구하는 국소 투여 질환 치료 접근에 가장 적합한 기술입니다.당사는 세포주 시험 결과를 바탕으로 생체 내에서 cp-asiRNA가 표적 유전자 억제 효능을 보이는지 확인하기 위하여 섬유화의 주요 조절 인자인 CTGF (connective tissue growth factor)를 표적 단백질로 하여 동물의 피부에서 cp-asiRNA의 효능 시험을 수행하였습니다. 해당 결과는 논문으로 발표하였으며 (J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2305-2313.), CTGF를 표적으로 하는 cp-asiRNA는 이후 비임상 독성 시험을 거쳐 2018년 5월 영국에서 IND 승인을 받았고, 현재 비대흉터 치료제로서 영국 임상 1상 시험이 진행되고 있습니다.

또한, 이후 안과나 폐조직의 치료제 개발 프로그램 과정에서 동물의 폐조직과 망막 조직에 투여시 세포내로 전달되어 표적 유전자 억제 효능을 나타내는 것을 확인하였습니다. 이는 cp-asiRNA 기술이 세포주 시험 뿐 아니라 생체 내에서 효과적으로 특정 단백질의 생성을 억제하고 이로 인한 질병 치료 효과를 기대 할 수 있다는 것을 의미합니다.

2. 주요 제품의 개발현황 당사는 RNA간섭 플랫폼기술을 기반으로 신약 후보물질을 개발하여 관련 기술을 국내외 제약사에 이전하는 사업구조를 갖고 있습니다. 특히 RNA간섭기술은 작용기전이 타 신약개발 기술 대비 명확하며, 동물에서 효력과 독성에 대한 연구(비임상시험) 후 인체에 독성관련 시험을 하는 제1상 임상시험까지 성공 후 제2상 임상시험 초기에 조기 기술이전을 하고자 합니다. 기술이전을 하게 되면, 신약후보물질의 경우 대부분 수익은 계약금과 각 임상시험 단계별 마일스톤, 그리고 최종 제품의 매출액에 대한 일정비율의 로열티로 구성되게 됩니다.

(단위 : 천원)

매출유형	2019연도 1분기(제10기)	2018연도(제9기)	2017연도
(제8기)

기술이전수익	116,421	200,000	200,000

공동연구	-	102,000	-

기타매출	-	-	43,966

합 계	116,421	302,000	243,966

가. 주요 제품 등의 관한 사항당사의 신약 연구개발 프로그램은 피부/폐/안과 질환 등 국소투여 질환에 집중하고 있으며, 동물에서 효력검증을 마치고 개발단계에 있는 프로그램은 비대흉터치료제(OLX101), 망막하섬유화증 및 습성황반변성 치료제(OLX301D), 건성황반변성 및 습성황반변성 치료제(OLX301A), 망막색소변성증 치료제(OLX304A) 등 4개의 프로그램이 있습니다.

(1) 비대흉터 및 켈로이드 치료제: OLX101비대흉터는 외과적 수술/외상 후 진피층의 콜라겐이 과다하게 증식하여 비정상적인 흉터가 생성되는 것이고 켈로이드는 피부의 섬유화 조직이 종양처럼 비정상적으로 증식하는 것을 말합니다. 이는 콜라겐 생성과 분해의 불균형이 주요 원인으로 통증 및 가려움증 등의 증상이 동반됩니다.

난치성 비대 흉터의 경우에는 현재까지 완전한 예방과 치료가 가능한 치료약이나 치료 방법이 없으며, 현재까지 주로 사용되는 치료법은 외과적 수술이나 스테로이드 주사, 또는 실리콘 시트와 같이 메커니즘에 기반하지 않은 처치가 대부분입니다. 이러한 치료법들은 매우 제한적인 효과만을 보이고 있으며, 비대 흉터에 대한 생물학적 발병 기전에 기반한 치료제로서 FDA의 승인을 받은 치료제는 아직 없습니다.결합조직생성인자(Connective Tissue Growth Factor; CTGF)는 정상적인 상처 치유 메커니즘과 비대흉터로 이어지는 섬유화 메커니즘의 중요한 조절 인자로서 콜라겐과 피브로넥틴등 ECM (extracellular matrix) 단백질의 생성을 촉진하는 기능을 합니다.다수의 기초연구 및 임상 결과들을 종합하면, CTGF는 각종 섬유화 관련 질환의 중요 인자이며 해당 단백질을 표적으로 하는 성공적인 신약 개발이 가능한 검증된 표적으로, 당사는 높은 표적 유전자 억제 효능 및 섬유화 억제 효과가 확보된 OLX10010을 이용하여 각종 섬유화 억제 치료제 개발 프로그램을 진행하고 있습니다.당사는 2018년 5월 영국 보건당국(MHRA)으로부터 OLX101 프로그램에 대한 영국 임상 1상 시험승인을 받았습니다.

(2) 특발성 폐섬유화 치료제 : OLX201특발성 폐섬유화증은 주로 만성적으로 진행되며 호흡 곤란을 특징으로 하는 질환으로, 진단 후 3년이내에 50% 이상이 사망하는 것으로 알려진 치명적인 질환임. 질환 발생의 원인은 정확히 밝혀져 있지 않으나, 현재의 가설은 다양한 원인으로 인하여 폐 조직의 상피 세포에 지속적으로 상처가 생기고 섬유화와 염증 반응이 일어나는 것으로 여겨지고 있습니다. 당사는 비임상시험을 마치고 비대흉터치료제로 임상 시험에 진입한 OLX10010 물질이 다양한 조직에서 섬유화 억제 효과를 내는 것을 확인하고, 치사율이 높고 의학적 미충족 수요가 높은 특발성 폐섬유화에 대한 치료제로의 개발 가능성을 탐색하고 있습니다. OLX201A 프로그램은 cp-asiRNA 기술의 장점을 최대한 활용하고, 위장간계 부작용등 전신 노출로 인한 부작용의 위험성을 줄이며, 환자의 편의성을 높이기 위하여 흡입제형으로 개발하고 있습니다.

(3) 노인성황반변성(Age-related Macular Degeneration)중심시력을 담당하는 황반부의 망막색소상피세포(RPE) 사멸로 실명하게 되는 것으로 60세 이상 노령층의 실명 유발 주요 원인입니다. 노인성황반변성은 습성 황반변성(Wet AMD)와 건성 황반변성(Dry AMD)로 나뉩니다.- 습성 황반변성(Wet AMD) : 10~15%, 중심황반에 신생혈관을 동반한 혈관 누출과 빠른 진행에 따른 실명 위험이 높음.- 건성 황반변성(Dry AMD) : 85~90%, 말기 건성황반변성의 종류인 Geographic AtroPHY(GA)가 중심황반에 발생할 경우 실명 위험이 높음.

유병률은 세계 인구의 약 0.83%인 5천 800만명 이상으로 추정되며, 고령화 사회로 진입함에 따라 급속히 증가하여 2020년 약2억명으로 예측이 됩니다. 이에 노인성 황반변성 치료제 시장규모는 2017년 62.4억 달러에서 2021년 93.1억 달러로 예상하고 있습니다. 표. wet AMD 시판 중인 약물

Drug Name	Target	Identity	Approval

Lucentis	VEGFA	Antibody fragment	2006 (US), Genentech/Novartis

Eylea	VEGF	Recombinant fusion protein	2011 (US), Bayer/Regeneron

※ 출처: GlobalDataVEGF는 wet AMD 환자의 비정상적인 혈관생성억제 표적으로 항 VEGF 치료제가 wetAMD 환자들 중 약 30%정도 반응을 보이지 않고 있습니다.(Drug Des DevelTher. 2016 Jun 2;10:1857-67)wet AMD에서 발생하는 CNV에 의해 망막하 섬유화증이 발생하며 이는 wet AMD 환자의 주요 실명원인으로 현재까지 FDA 승인을 받은 치료제가 없습니다.1) 건성 노인성 황반변성 및 습성 노인성 황반변성 치료제 : OLX301A노인성 황반변성은 신생 혈관과 출혈을 특징으로 하는 wet AMD와 그렇지 않은 dry AMD로 구분되며, 진행 상태에 따라 초기 단계, 중간 단계, 말기 단계로 구분됩니다. 중간 단계 환자의 환자들은 대부분 말기 단계로 발전하면서 급속히 실명에 이르게 되는데, 중간 단계 환자의 약 80% 이상은 중심 황반부에 거대한 진행성 위축현상이 나타나는 지도모양 위축증(Geographic Atrophy; GA)로 발전해 실명에 이르게 되고, 나머지 10~20%는 중심 황반부에 신생 혈관을 동반한 혈관 누출 현상이 나타나는 습성 황반변성으로 발전해 실명에 이르게 됩니다. 초기와 중기의 황반변성은 주로 습성황반변성 형태로 발생하며 말기 단계에서 습성황반변성과 GA로 발전됩니다.

당사의 OLX301A는 AMD 진행성 말기 환자를 대상으로 dry wet type에 상관없이 처방이 가능하며, 현재 치료 약물이 부재한 dry AMD중 GA 발생 환자군을 타켓으로 하고 있습니다. wet AMD 시장내 기존 약물 처방 환자에서 속성 내성 또는 초기 불응 특성 환자에 적용 가능하고 신규 작용 기전 및 Target 조절을 통한 dry AMD 및 wet AMD 진행성 말기 환자 대상으로 동시 처방 가능한 유일한 치료제로서 시장 진입이 가능합니다.당사는 표적 유전자 억제 효과가 가장 뛰어난 cp-asiRNA를 선정하여 OLX10020으로 명명하고 OLX10020 물질이 2종의 GA 모델, 그리고 2종의 wet AMD 모델에서 효과적으로 질병의 진행을 막는다는 사실 및 OLX10020 물질의 효력 지속 기간을 확인하였습니다. 이러한 사실을 바탕으로 현재 전세계적으로 승인된 치료제가 없는 GA와 항 VEGF 항체 약물만이 허가를 받은 wet AMD 를 동시에 치료할 수 있는 최초의 치료제로서 개발 진행중으로 복수의 건성 황반변성(GA) 동물 모델에서 탁월한 효력을 확인하여 습성 황반변성 동물 모델(CNV모델)에서도 효력 확인을 완료 하여 비임상 독성시험을 진행중입니다.

2) 망막하 섬유화증 및 노인성 습성황반변성 치료제 : OLX301D습성황반변성의 진행 과정 중 신생 혈관 생성 과정에서 일어나는 photoreceptor, RPE, choroidal blood vessels의 국소적 파괴는 macular 형태를 영구적으로 변형시키며 망막하 섬유화를 일으키게 됩니다. 이러한 섬유화는 대부분의 습성황반변성 환자들에게서 발생하는 병증이며, 습성황반변성 환자의 실명의 주된 역할을 한다고 알려져있습니다.

당사의 비대 흉터 치료제 프로그램의 OLX10010 물질이 신생 혈관 생성 억제 효능 측면에서 기존 치료제인 루센티스와 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 확인하였으며, 이 물질을 wet AMD 및 wet AMD 말기 단계에서 나타나는 망막하 섬유증에 대한 치료제로 개발을 진행하고 있습니다. 특히 wet AMD로 인한 망막하 섬유증은 아직 허가 받은 약물이 없는 질환이며, wet AMD 진행과정에서 실명에 이르게 하는 직접적인 원인이기 때문에 의학적 미충족 수요가 큰 질환입니다. 또한 현재 wet AMD 치료제로 사용되고 있는 항 VEGF 항체 약물이 안구 조직 내에서 섬유화를 촉진시킨다는 보고들이 발표되고 있고, OLX10010 물질의 신생 혈관 엊게 효능이 기존 치료제와 유사하기 때문에 망막하 섬유화증을 촉진시키지 않는 wet AMD 치료제로서의 가치도 매우 큰 것으로 예상하고 있습니다. (4) 망막색소변성증 치료제 : OLX304A‘망막색소변성증’이란, 망막의 광수용체(시각세포)와 망막색소상피세포가 손상되는 망막 희귀질환으로 최소 50여개에서 100여개 이상의 유전자 변이로 인하여 발병되는 안구 희귀질환입니다. 초기증상으로 야맹증이 나타나다가 점차 시야가 좁아지면서 시력을 완전히 상실하게 되며, 중증상태로 지속되는 치명적인 질환입니다. 인구 약 3,500명에서 4,000명 중의 1명 꼴로 발병되어 글로벌 추산 약 180만명 이상의 환자가 있을 것으로 추정되며, 미국과 유럽연합 등 선진국의 환자 비중이 높고, 현재 단 1개의 유전자(RPE65)에 대한 치료제만 존재(Spark Therapeutics, 2017)하고 있습니다. 유전자 변이를 일으키는 각각의 유전자를 개별 타겟 하는 치료제는 환자들에게 큰 의미가 없어, 현재 환자들은 비타민A 등의 섭취를 통해 증상 지연에만 의존하는 상황입니다. 또한, 중심시력이 유지된 채 중증형태로 지속되는 치명적 질환으로 10세에서 40세 사이 환자가 집중되어 있으며, 근본적인 치료 방법이 없는 상황입니다.(* Source by 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health; NIH) (Luxturna $425,000/per eye, Novartis and Spark Therapeutics))

당사는 망막세포 손상을 일으키는 개별 유전자를 각각 타겟팅 하는 기존 치료제 개발전략과 달리, 단일 유전자를 타겟팅하여 세포 손상을 막음으로써 망막색소변성증 질환을 범용적으로 치료할 수 있다는 차별성을 갖고 있습니다. 현재 동 프로그램은 후보물질 도출 및 동물효력 확인을 마치고, 비임상 독성시험을 거쳐 내년 상반기 미국 FDA에 임상 1상 IND를 신청할 계획에 있습니다.

나. 주요 제품 등의 가격 변동 추이당사는 본 보고서 작성 기준일 현재 연구 개발을 진행중이 회사로 판매 중인 제품이 없어 제품의 가격 변동 추이를 기재하지 않았습니다. 3. 주요 원재료에 관한 사항당사는 개발중인 프로그램에 대한 임상/비임상 시험의 수행을 위하여 다음의 원재료들을 매입하고 있습니다.

품 목	내 용

siRNA OLX10010	비대흉터치료제(OLX101)의 유럽 임상1상시험을 위한 물질(OLX10010)
폐섬유화치료제(OLX201)의 효력검증 및 흡입(Inhalation)제형 개발을 위한 물질
망막하 섬유화증치료제(OLX301D)의 효력검증 및 비임상 독성 연구를 위한 물질

siRNA OLX10020	건성황반변성 치료제(OLX301A)의 효력검증 및 비임상 독성 연구를 위한 물질

가. 매입현황 (단위 : 천원)

매입유형	품 목	구 분	2019연도 1분기
(제10기)	2018연도
(제9기)	2017연도
(제8기)

임상시험 /비임상시험용 의약품	OLX10010	국 내	-	-	1,016,000

수 입	2,869($2,550)	870($813)	92,233
($81,509.79)

소 계	-	870	1,108,233

OLX10020	국 내	-	-	327,250

소 계	-	-	327,250

총합계	국 내	-	-	1,343,250

수 입	2,869	870	92,233

합 계	2,869	870	1,435,483

나. 원재료의 제품별 비중 (단위 : 천원)

사업연도	임상/비임상시험명	임상/비임상 시험용 의약품명	원재료 비중(%)

제2019연도 1분기
(제10기)	OLX101	OLX10010	100%

OLX301A	OLX10020	100%

제2018연도
(제9기)	OLX101	OLX10010	100%

OLX301A	OLX10020	100%

제2017연도
(제8기)	OLX101	OLX10010	100%

OLX301A	OLX10020	100%

다. 원재료 가격변동추이 (단위 : 천원)

사업연도	2019연도 1분기
(제10기)	2018연도
(제9기)	2017연도
(제8기)

OLX10010	국 내	-	-	7,200

OLX10020	국 내	-	-	7,200

주1) 산출기준은 g 당 단가를 기재하였습니다.

라. 주요 매입처에 관한 사항(단위: 천원)

품 목	구 입 처	2019연도 1분기
(제10기)	2018연도
(제9기)	2017연도
(제8기)	결제조건

OLX10010	국내	에스티팜㈜	-	-	1,016,000	-

OLX10020	국내	에스티팜㈜	-	-	327,250	-

4. 생산 및 설비에 관한 사항당사는 본 보고서 제출일 현재 치료제 물질인 siRNA를 전문 생산업체(CMO)에 외주 생산하여 조달하고 있으며, 장기적으로는 당사 자체적으로 생산설비를 갖추고자 하나, 현재는 임상용 및 시판용 생산설비를 갖추고 있지 않습니다. 5. 매출에 관한 사항 가. 매출실적당사의 주요 매출은 신약 연구개발에서 발생하고 있으며 주로 국내외 기술이전 계약에 따른 기술료입니다. 2018년 반기 신약 연구개발 사업부문의 매출은 발생하지 않았습니다. 신약 연구개발 사업부문 매출은 신약 판매로 인해 발생하는 주기적인 매출액이 아니며 신약 연구개발 단계에서 사업개발에 의존적인 매출이기 때문에 고정적인 형태로 발생하고 있지는 않습니다. 하지만, 신약 연구개발이 순조롭게 진행되고 있으며 사업개발팀에서 글로벌 제약사와 활발히 기술수출 및 연구제휴 논의가 지속적으로 이루어지고 있기 때문에 해당 부문의 매출액은 점차 상승할 것으로 추정하고 있습니다. (단위 : 천원)

매출유형	2019연도 1분기
(제10기)	2018연도
(제9기)	2017연도
(제8기)

기술이전수익	수출	116,421 (EUR90,909)	-	-

내수	-	200,000	200,000

소계	116,421 (EUR90,909)	200,000	200,000

공동연구	수출	-	-	-

내수	-	102,000	-

소계	-	102,000	-

기타매출	수출	-	-	-

내수	-	-	43,966

소계	-	-	43,966

합 계	수출	116,421	-	-

내수	-	302,000	243,966

소계	116,421	302,000	243,966

나. 판매경로 및 판매방법 등 (1) 판매조직 당사는 본 보고서 제출일 현재 플랫폼 기반의 신약개발 기술 이전을 통해 매출을 발생시킵니다. 따라서 당사는 기술의 라이센스 아웃을 전담하는 사업개발팀을 운영하고 있습니다. (2) 판매경로 및 판매방법 개발 중인 제품들은 개발에 성공하게 될 경우 Licensing-out 계약을 맺은 국/내외 제약사들이 Licensing-out 계약을 맺은 지역에 대해서 판매를 담당하게 되고, 지역별로 의약품의 유통구조 및 경로가 다양하여 판매경로를 일괄적으로 기술하기는 어렵습니다.

현재 당사의 매출은 국/내외 제약사들과의 Licensing-out 계약에 따라 기술개발 단계별로 수령하는 마일스톤 수입이며, 당사가 Licensing-out을 위해 국/내외 제약사들과 접촉하는 방법은 다음과 같습니다.

- 전시회 및 비즈니스 파트너링 행사 참여

- 국/내외 제약사들의 연락

- 국/내외 Agent를 통한 국/내외 제약사들에 연락

(Agent는 제약업계 출신의 개인 자문위원, 금융회사, 비즈니스 제휴 전문회사 등임)

- 국/내외 제약사들에 대한 직접 연락

(단위 : 천원)

매출유형	구분	판매경로(주1)	팬매경로별 매출액(주2)	비중

기술이전수익	내수	본사 -> 거래 상대방	200,000	66.23%

공동연구	내수	본사 -> 거래 상대방	102,000	33.77%

합 계	내수	302,000	100.0%

(주1) 당사의 매출은 기술이전수익 및 공동연구 수익으로 계약에 의하여 거래 상대방으로부터 대금을 직접 수령하고 있습니다.
(주2) 판매경로별 매출액은 최근 사업연도인 2018 사업연도의 매출액을 기재하였습니다.

(3) 판매전략 당사는 국소투여 질환에 대하여 세계 최고수준의 치료제 개발기술을 확보하고 있으므로 BIO 컨퍼런스 등 마케팅 기회를 활용하여 글로벌 제약사에 대한 Business Development 활동을 지속적으로 추진할 계획입니다.

당사의 기술 플랫폼을 활용하여 신규 유전자를 표적으로 하여 황반변성 치료제 개발을 계획하고 있는 한국I사와 추진중인 공동 개발프로램을 시작으로 성공사례를 홍보하여 후속적으로 당사의 플랫폼 기술자체를 적응증 별로 기술이전 할 계획입니다.

6. 수주에 관한 사항 당사는 본 보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다. 7. 시장위험과 위험관리 당사는 시장위험, 신용위험, 유동성위험과 같은 다양한 금융위험에 노출되어 있습니다. 가. 신용위험 (1) 시장위험당사는 시장가격의 변동으로 인하여 금융상품의 공정가치나 미래현금흐름이 변동되는 시장위험에 노출되어 있습니다. 시장위험은 외환위험, 이자율위험 및 기타 가격위험의 세 유형의 위험으로 구성됩니다.1) 외환위험당사는 외화로 표시된 거래를 수행하고 있으므로 USD 및 EUR 등의 환율변동위험에노출되어 있습니다. 외화에서 발생하는 위험은 당사의 현금흐름에 영향을 미치는 범위 내에서 위험관리를 하고 있습니다. ㄱ. 당분기말 및 전기말 현재 외화로 표시된 주요 화폐성자산 및 부채의 외화금액은 다음과 같습니다.

(단위 : 천원)

구 분	외화 화폐성자산	외화 화폐성부채

당분기말	전기말	당분기말	전기말

USD	-	-	112,465	97,410

EUR	2,554,882	-	1,991	-

ㄴ. 당분기 및 전기 중 각 외화에 대한 원화환율이 10% 변동시 환율변동이 법인세차감전순이익 및 자본에 미치는 영향은 다음과 같습니다.

(단위 : 천원)

구 분	당 분 기	전 기

10% 상승	10% 하락	10% 상승	10% 하락

순이익 증가(감소)	244,043	(244,043)	(9,741)	9,741

자본의 증가(감소)	190,353	(190,353)	(7,598)	7,598

상기 민감도 분석은 보고기간종료일 현재 기능통화 이외의 외화로 표시된 화폐성자산 및 부채를 대상으로 하였습니다.

2) 이자율위험보고서기간종료일 현재 당사는 변동이자율로 발행된 차입금이 없으므로 현금흐름 이자율위험에 노출되어 있지 않습니다. 3) 기타 가격위험보고기간종료일 현재 당사가 보유한 지분상품이 없으므로 주가변동으로 인한 가격변동위험에 노출되어 있지 아니합니다.

(2) 신용위험관리신용위험은 계약상대방이 계약상의 의무를 불이행하여 당사에 재무적 손실을 미칠 위험을 의미합니다. 당사는 채무불이행으로 인한 재무적 손실을 경감시키는 수단으로서 신용도가 일정 수준 이상인 거래처와 거래하고, 충분한 담보를 수취하는 정책을채택하고 있습니다. 당사는 투자등급 이상에 해당되는 신용등급을 받은 기업에 한해 거래하고 있습니다. 이러한 신용정보는 독립적인 신용평가기관에서 제공하고 있으며,만약 신용평가기관이 제공한 정보를 이용할 수 없다면, 당사가 주요 거래처에 대한 신용등급을 결정할 목적으로 공식적으로 발표되고 이용할 수 있는 다른 재무정보와 거래실적을 사용하고 있습니다. 당사의 신용위험노출 및 거래처의 신용등급을 지속적으로 검토하고 있으며 이러한 거래 총액은 승인된 거래처에 고루 분산되어 있습니다. 신용위험은 위험관리위원회에 의하여 매년 검토되고 승인된 거래한도에 의하여 통제됩니다.

(3) 유동성 위험관리 유동성위험관리에 대한 궁극적인 책임은 당사의 단기 및 중장기 자금조달과 유동성관리규정을 적절하게 관리하기 위한 기본정책을 수립하는 이사회에 있습니다. 당사는 충분한 적립금과 차입한도를 유지하고 예측현금흐름과 실제현금흐름을 계속하여 관찰하고 금융자산과 금융부채의 만기구조를 대응시키면서 유동성위험을 관리하고 있습니다. 8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황 당사는 본 보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다. 9. 경영상의 주요계약 등 가. 라이센스아웃(License-out) 계약 본 보고서 작성기준일 현재 당사가 체결 중인 라이센스아웃(Lisence-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다. [ 라이센스아웃 계약 총괄표] (단위 : 백만원)

품목	계약상대	대상지역	계약체결일	계약종료일	총계약금액	수취금액	진행단계

비대흉터치료제(OLX101)	휴젤(주)	아시아	2013.11.01	특허만료일	(주1)	(주1)	임상2상

건성 및 습성 황반변성 치료제(OLX301A)	Thea Open Innovation	유럽연합국과 중동, 아프리카	2019.03.15	OLX301A와 신규 안구 질환 치료제 모두의Royalty 지급기간 종료일까지	80,480(주2)	2,555(주2)	-

(주1) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되므로 이에 계약 세부 내용을 기재하지 않았습니다.(주2) 총 계약금액 및 수취금액은 계약일자인 2019년 03월 15일자의 EUR 환율로 환산한 금액입니다.(1) 품목 : 비대흉터치료제(OLX101)

계약상대방	휴젤(주)

계약내용	Cp-lasi RNA를 이용한 흉터예방치료제 특허 및 기술이전

대상지역	한국과 아시아

계약기간	계약체결일 : 2013년 11월 1일계약종료일 : 특허 만료일

총계약금액	(주1)

수취금액	(주1)

계약조건	(주1)

회계처리방법	선급기술료 수취시 중요성의 관점에서 일시 매출로 회계처리

대상기술	비대흉터 치료제 (비대흉터 조직의 CTGF 발현억제를 통한 비대흉터 치료)

개발진행경과	영국임상 1상 진행중

기타사항	-

(주1) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되므로 이에 계약 세부 내용을 기재하지 않았습니다.(2) 품목 : 건성 및 습성 황반변성 치료제(OLX301A)

계약상대방	Thea Open Innovation(프랑스)

계약내용	'건성 및 습성 황반변성 치료제'에 관련된 기술이전 및 지적재산권 등의 제공을 통해 유럽연합국과 중동, 아프리카에서의 개발, 판매, 유통 및 제조 등의 독점 권한을 부여함.

대상지역	유럽연합국과 중동, 아프리카 지역

계약기간	계약체결일 : 2019년 03월 15일계약종료일 : OLX301A와 신규 안구 질환 치료제 모두의 Royalty 지급기간 종료일까지

총계약금액	80,480백만원(EUR63,000,000), 로열티는 별도

수취금액	2,555백만원(EUR2,000,000), 2019년 3월 수취

계약조건	① 계약금(Upfront payment): EUR2,000,000② 마일스톤(Milestone): EUR43,500,000(임상단계, 허가달성시단계별 수령 예정) ③ 적응증 추가 :EUR17,500,000(신규 안구 질환 치료제 개발시 관련 임상시험 단계별 수령 예정) ④ 경상기술료 (Royalty) : 별도 (매출액에 따라 매출액의 두자릿수(비공개) 비율로 수령 예정)

회계처리방법	계약금은 진행기준(기간에 걸쳐 정액 안분)으로 수익인식

대상기술	건성 및 습성 황반변성(Dry and Wet Age-related Macular Degeneration; AMD)치료제 OLX301A

개발진행경과	전임상 단계

기타사항	-

(주1) 총계약금액의 원화 환산은 계약일자인 2019년 03월 15일자의 EUR 환율로 계산하였습니다. 나. 라이센스인(License-in) 계약 당사는 보고서 작성일 기준 현재 해당사항이 없습니다.

다. 기술제휴계약

당사는 보고서 작성일 기준 현재 해당사항이 없습니다.

라. 판매계약

당사는 보고서 작성일 기준 현재 해당사항이 없습니다.

마. 공 동연구개발계약(1) 습성 노인성 황반변성 치료제

계약상대방	일동제약

계약내용	습성 노인성 황반변성 치료 후보 물질을 발굴하기 위한 공동연구 및 공동개발

계약기간	계약체결일 : 2018년 04월 30일계약종료일 : 특허권 만료일

총계약금액	(주1)

수취금액	(주1)

계약조건	(주1)

대상기술	자가전달 비대칭 소간섭RNA(small interfering RNA, 이하 siRNA) 기술

개발진행경과	전임상 단계

기타사항	-

(주1) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되므로 이에 계약 세부 내용을 기재하지 않았습니다. 바. 기타계약당사는 보고서 작성일 기준 현재 해당사항이 없습니다. 10. 연구개발활동 가. 연구개발 개요

당사는 당사의 대표이사가 포항공과대학교 및 성균관대학교에서 교수로 재직 중 대학 연구팀과의 활발한 연구개발 활동의 결과로 2010년 2월 설립되었습니다. 현재 당사의 기반기술은 당사의 대표이사가 교수로 재직 중 개발한 기술을 이전한 것입니다. 이후 기반 기술 연구와 각 적응증별 효력 분석 그리고 비임상 및 임상 분야 기술 개발에 필요한 핵심 기술 인력을 지속적으로 채용해 온 결과 당사 전체 임직원 42명 중 연구 및 개발관련 인력이 31명에 달하며, 대부분의 연구 인력을 석박사 급으로 구성하고 있습니다. 특히 기업 부설 연구소 내 안센터 (OliX Eye Research Center) 개소 후 안과분야 in-vivo 효력 테스트 및 독성 테스트가 모두 가능한 연구 인력 및 인프라를 구축하며 기업의 역량 대부분을 기술 개발에 투자하고 있습니다.

나. 연구개발 담당조직 (1) 연구개발 조직 개요당사의 기업부설연구는 우수 인력 양성 및 지속적인 연구개발 투자를 통하여 연구수행을 위한 기반을 확충해 왔으며, 기업부설연구소 산하 5개팀, 개발본부산하 2개팀으로 구성되어 있으며, 그 현황은 다음과 같습니다. [연구개발 조직 구성내역]

연구소	팀	주요업무

기업부설 연구소	연구지원 Unit	연구시료 관리, 연구행정 지원

기반기술 Unit	선정된 표적유전자에 대한 cp screening 및 최적화 작업, 신규 RNAi 기술개발

폐질환 Unit	폐질환 in vitro, in vivo 효력 검증

실험동물 Unit	동물 실험

안센터	안과질환 in vitro, in vivo 효력 검증

개발본부	분석실	원료 및 생체시료 분석법 개발 PK분석

전임상, 임상개발실	비임상 및 국내외 인허가

(2) 연구개발 인력 현황본 보고서 작성기준일 현재 당사는 박사급 6명, 석사급 19명 등 총 32명의 연구인력을 보유하고 있으며 그 현황은 다음과 같습니다. [연구개발 인력 현황] (단위: 명)

구분	인원

박사	석사	기타	합계

기업부설 연구소	연구지원 Unit	2	-	3	5

기반기술 Unit	1	5	2	8

폐질환 Unit	1	2	-	3

실험동물 Unit	-	2	1	3

안센터	1	4	-	5

개발본부	분석실	1	3	-	4

전임상, 임상개발실	-	3	1	4

(3) 핵심 연구인력당사 핵심 연구인력에 대한 현황은 다음과 같습니다.

직위	성명	담당업무	주요 경력	주요 연구실적

개발본부장(부사장)	박신영	전임상 총괄,
독성분석	[학력]
-83.03~87.02 이화여대 약학 학사
-87.03~89.02 서울대 약학 석사
-89.03~95.02 서울대 약학 박사
[주요경력]
-95.03~96.06 한국암센터 Post-Doc
-96.07~98.09 한솔기술원 선임연구원
-98.10~99.06 아산병원 Post-Doc
-99.07~06.02 Yale Univ. 연구원
-06.03~15.07 KIT 센터장
-16.02~현재올릭스개발본부장	논문22. Chronic Toxicity Assessment of 2’-O-Methoxyethyl Antisense Oligonucleotides in Mice, Nucleic Acid Ther30 (10), (2018년)
21. Antisense oligonucleotides on neurobehavior, respiratory, and cardiovascular function, and hERG channel current studies. Journal of pharmacological and toxicological methods, 69(1), 49-60.(2014년)20. Preclinical evaluation of the toxicological effects of a novel constrained ethyl modified antisense compound targeting signal transducer and activator of transcription 3 in mice and cynomolgus monkeys. Nucleic acid therapeutics, 23(3), 213-227.(2013년)19. Antitumor agents 294. Novel E-ring-modified camptothecin-4β-anilino-4′-O-demethyl-epipodophyllotoxin conjugates as DNA topoisomerase I inhibitors and cytotoxic agents. Bioorganic medicinal chemistry, 20(14), 4489-4494.(2012년)18. Curcumin enhances non-inflammatory phagocytic activity of RAW264. 7 cells. Biochemical and biophysical research communications, 379(2), 632-636.(2009년)17. Modulation of macrophage functions by compounds isolated from Zingiber officinale. Planta medica, 75(02), 148-151.(2009년)16.ATP modulates poly (ADP-ribose) polymerase-1-facilitated topoisomerase I-linked DNA religation in the presence of camptothecin. Molecular pharmacology, 73(6), 1829-1837.(2008년)15. Immunosuppressive lignans isolated from Saururus chinensis. Planta medica, 73(07), 674-678.(2007년)14. Potential side effects of dendritic cells pulsed with allogenic melanoma cell lysate in mice. International journal of toxicology, 26(1), 33-40.(2007년)13. APE-1 protein level is associated with the cytotoxicity of L-configuration deoxycytidine analogs (L-OddC, LFd4C) but not D-configuration deoxycytidine analogs (dFdC, AraC). Molecular Pharmacology.(2006년)12. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 could facilitate the religation of topoisomerase I-linked DNA inhibited by camptothecin. Cancer research, 65(9), 3894-3902.(2005년)11. Synergistic antitumor activity of troxacitabine and camptothecin in selected human cancer cell lines. Molecular pharmacology, 66(2), 285-292.(2004년)10. Lignans ofRosa multiflora roots. Archives of pharmacal research, 27(3), 287.(2004년)9. X-ray repair cross-complementing gene I protein plays an important role in camptothecin resistance. Cancer research, 62(2), 459-465.(2002년)8. Acidic polysaccharide from Panax ginseng, ginsan, induces Th1 cell and macrophage cytokines and generates LAK cells in synergy with rIL-2. Planta medica, 64(02), 110-115.(1998년)7. Screening of antineoplastic immunomodulator from herbal medicines. Yakhak Hoeji, 42.(1998년)6. Isolation of phospholipase Cγ1 inhibitors from Anemarrhena asphodeloides. Seoul Natl Univ J Pharm Sci, 21, 30-42.(1996년)5. Cytotoxic polyacetylenes from Aralia cordata. JOURNAL-PHARMACEUTICAL SOCIETY OF KOREA, 39, 681-688.(1995년)4.Isolation of cytotoxic compounds from Anemarrhena asphodeloides. Seoul Nat Univ J Pharm Sci, 19, 61-73.(1994년)3. Screening and isolation of the antitumor agents from medicinal plants (I). Korean Journal of Pharmacognosy, 23.(1992년)2. Lee, H. S., Park, S. Y., Chung, B. S. The Pyrolysis of Mesaconitine and Hypaconitine. YAKHAK HOEJI, 34.1.Studies on the preparation of processed Aconiti tubers. Korean Journal of Pharmacognosy, 20.(1989년)

기술연구소장(전무)	홍선우	연구소장	[학력]-94.03~00.08 포항공대 생명과학 학사-01.03~03.02 고려대 분자의과학 석사-05.03~08.02 포항공대 화학 박사[주요경력]-08.03~10.08 성균관대 Post-Doc-10.09~13.10 동국대 연구교수-13.11~15.08 성균관대 Research Fellow-15.09~현재 올릭스 연구소장	논문18. Development of Cell-Penetrating Asymmetric Interfering RNA Targeting Connective Tissue Growth Factor. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2305-2313.(2016년)17. Effect of siRNA with an asymmetric RNA/dTdT overhang on RNA interference activity. nucleic acid therapeutics, 24(5), 364-371.(2014년)16. Effect of the guide strand 3′-end structure on the gene-silencing potency of asymmetric siRNA. Biochemical Journal, 461(3), 427-434.(2014년)15. Target gene abundance contributes to the efficiency of siRNA-mediated gene silencing. nucleic acid therapeutics, 24(3), 192-198.(2014년)14. RNA interference-mediated simultaneous silencing of four genes using cross-shaped RNA. Molecules and cells, 35(4), 320-326.(2013년)13. The design, preparation, and evaluation of asymmetric small interfering RNA for specific gene silencing in mammalian cells. siRNA Design: Methods and Protocols, 135-152.(2013년)12. Enhanced intracellular delivery and mult target gene silencing triggered by tripodal RNA structures. The journal of gene medicine, 14(2), 138-146.(2012년)11.Gene expression profiling of Bangpungtongseong-san (Bofutsushosan) and Bangkihwangki-tang (Boiogito) administered individuals. BioChip Journal, 6(2), 139-148.(2012년)10. Selection and optimization of asymmetric siRNA targeting the human c-MET gene. Molecules and cells, 32(6), 543-548.(2011년)9. Evaluation of RNA amplification method for high-density DNA microarray. BioChip Journal, 4(1), 70-74.(2010년)8. HIF-1 [alpha]-dependent gene expression program during the nucleic acid-triggered antiviral innate immune responses. Molecules and cells, 27(2), 243.(2009년)7. Identification of B52-dependent Gene Expression Signature and Alternative Splicing Using a D. melanogaster B52-null Mutant. Bulletin of the Korean Chemical Society, 30(2), 323-326.(2009년)6. Asymmetric shorter-duplex siRNA structures trigger efficient gene silencing with reduced nonspecific effects. Molecular Therapy, 17(4), 725-732.(2009년)5. The role of Bach2 in nucleic acid-triggered antiviral innate immune responses. Biochemical and biophysical research communications, 365(3), 426-432.(2008년)4. bZIPDB: a database of regulatory information for human bZIP transcription factors. BMC genomics, 8(1), 136.(2007년)3. Construction of an RNase P Ribozyme Library System for Functional Genomics Applications. Genomics Informatics, 5(1), 6-9.(2007년)2. A structure-activity relationship study of siRNAs with structural variations. Biochemical and biophysical research communications, 359(4), 997-1003.(2007년)1.Inflammatory cytokine induction by siRNAs is cell type-and transfection reagent-specific. Biochemical and biophysical research communications, 347(4), 1053-1058.(2006년)

다. 연구개발비용당사의 연구개발비용은 다음과 같습니다. (단위 : 백만원)

구 분	19연도 1분기
(제10기)	18연도
(제9기)	17연도
(제8기)

비용의 성격별 분류	원재료비	294	95	581

인건비	539	1,734	1,305

감가상각비	105	371	204

위탁용역비	195	2,374	627

기타 경비	106	508	617

연구개발비용 합계	1,239	5,082	3,334

(정부보조금)	(23)	(267)	(104)

보조금 차감후 금액	1,216	4,815	3,230

비용처리	제조원가	-	-	-

판관비	1,216	4,815	3,230

회계처리금액 계	1,216	4,815	3,230

연구개발비/ 매출액 비율(연구개발비용 합계/ 당기매출액*100)	1,048%	1,683%	1,367%

* 연구개발비용은 전액 경상연구개발비(판관비)로 계상되어 있으며, '연구개발비용 계'란의 금액은 정부보조금을 차감하기 전의 연구개발비용 지출총액으로 정부보조금을 연구개발비용 지출총액 합계에서 차감하는 방식으로 작성하였습니다. 라. 연구개발 실적 (1) 연구개발 진행 현황 및 향후계획보고서 작성일 기준 현재 당사가 연구개발 진행 중인 프로그램별 현황은 다음과 같습니다. [연구개발 진행 총괄표]

구분	품목	적응증	연구시작년도	현재 진행단계	비고

단계(국가)	승인년도

화학합성	신약	OLX101	비대흉터치료제	2012년	임상1상(영국)진행중	-	아시아 지역 라이센스 아웃

OLX301A	건성 및 습성 황반변성 치료제	2014년	전임상	-	유럽연합국과 중동, 아프리카 지역 라이센스 아웃

(가) 품목 : 비대흉터치료제(OLX101)

구분	화학합성 신약

적응증	비대흉터 및 켈로이드

적응기전	비대흉터 조직의 CTGF 발현억제

제품의 특성	자사 개발 자가전달 RNAi 유전자 조절 기술 이용 최초로 임상개발 진입 및 승인된 전문의약품이 없는 비대흉터 시장 도전

진행경과	- 아시아 지역에 대해 라이센스 아웃(기술이전) 계약 체결한 휴젤(주)에서 국내 1상 임상 종료(2018.5.16)후 임상 2상 허가 (2018.11.7)
- 영국 임상 1상시험 진행 중

향후계획	2019년 1상시험 종료 후 2020년 2상시험 계획 중(미국 예정)

경쟁제품	- RXI-109(Phio Pharmaceuticals)- STP705(Sirnaomics, Inc.)

관련논문 등	Hwang J et al J Invest Dermatol 2016;136(11):2305-2313

시장규모	2015년 기준 미화 183억불, 2020년 301억불 예상

기타사항	자가전달 RNAi 유전자 조절 기술을 이용한 비대흉터 치료제 OLX10010의 글로벌 시장진출을 위한 영국 1상 임상시험 완료 및 2상 IND 승인(범부처전주기신약개발사업) 과제로 선정

(나) 품목 : 건성 및 습성 황반변성 치료제(OLX301A)

구분	화학합성 신약

적응증	진행성 건성황반변성, 습성황반변성

적응기전	작용기전은 비공개함

제품의 특성	진행성 건성황반변성 및 습성황반변성을 적응증으로 하는siRNA 치료제 개발

진행경과	비임상시험 진행 중

향후계획	중/대동물에서의 효력시험 및 GLP 독성 시험 완료 후 임상 1상을 위한 IND 신청

경쟁제품	건성황반변성 치료제는 허가 받은 의약품이 없으며, 습성황반변성 치료제는 루센티스, 아일리아가 있음.

관련논문 등	Ambati J, et al. Immunology of age-related macular degeneration. Nat Rev Immunol. 2013; 13(6):438?451.Tarallo V, et al. DICER1 loss and Alu RNA Induce Age-Related Macular Degeneration via the NLRP3 Inflammasome and MyD88. Cell. 2012; 149(4):847?859.Kaneko H, et al. DICER1 deficit induces Alu RNA toxicity in age-related macular degeneration. Nature. 2011; 471:325-330.Picard C, et al. Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine (Baltimore). 2010; 89(6):403-25.

시장규모	습성황반변성 치료제의 시장규모는 2015년 기준 약 77억 달러였으며, 2020년에는 시장규모가 110억 달러, 2026년에는 134억 달러의 시장이 형성될 것으로 예상됨. 건성황반변성은 현재 승인된 신약이 없으므로 시장이 형성되어 있지 않으나, 신약이 출시되는 경우 빠르게 시장이 성장할 것으로 보임. 2020년 기준 15억 달러의 규모를 예상하고 있으며, 2026년에는 74억 달러의 시장을 형성할 것으로 예상됨(Source: visiongain 2016).

기타사항	-

(2) 연구개발 완료 실적

당사는 보고서 작성일 기준 현재 해당사항이 없습니다.

(3) 기타 연구개발 실적(가) 정부출연 연구개발과제 수행실적

연구과제명	주관기관	연구기간	정부출연금	관련제품	비고

자가전달 RNAi 유전자 조절 기술을 이용한 난치성 비대 흉터 억제 신약의 전임상 시험 및 IND신청/승인
(범부처전주기신약개발사업)	범부처신약
개발사업단	2014.11.24 ~ 2016.10.23	7.3 억원	OLX101	완료

검증된 섬유화 억제 유전자 조절 핵산 물질을 이용한 특발성 폐섬유화증 치료제 개발
(첨단의료기술개발사업)	보건복지부	2014.10.1 ~ 2018.3.31	6.75억원	OLX201	완료

차세대 RNA 간섭 기술 기반 아토피성 피부염 치료제 개발 (기술혁신개발사업)	중소기업청	2015.8.1 ~
2017.10.31	7.0 억원	OLX103	완료

자가전달 RNAi 유전자 조절 기술을 이용한 비대흉터 치료제 OLX10010의 글로벌 시장진출을 위한 영국 1상 임상시험 완료 및 2상 IND 승인(범부처전주기신약개발사업)	범부처신약
개발사업단	2018.10.1 ~2020.6.30	15.8억원	OLX101	진행중

11. 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항 가. 지적재산권 보유현황

구분	내용	권리자	출원일	등록일	출원국	적용제품

특허	Nucleic acid molecules inducing RNA interference, and uses thereof
(RNA 간섭을 유도하는 핵산 분자 및 그 용도)	올릭스	11.09.07	13.11.06	대한민국	기반기술

13.05.22	17.05.02	미국

17.05.30	19.02.26	미국

13.04.19	15.08.21	일본

13.05.22	-	유럽

13.06.21	18.07.10	중국

13.05.21	-	캐나다

특허	RNA-interference-inducing nucleic acid molecule able to penetrate into cells, and use therefor
(세포 내 관통능을 가지고 RNA 간섭을 유도하는 핵산 분자 및 그 용도)	올릭스	13.05.21	15.11.03	대한민국	기반기술

13.05.21	15.12.24	대한민국

14.11.21	18.11.13	미 국

18.09.19	미 국

14.11.20	18.12.26	유 럽

18.12.21	유 럽

14.11.21	17.05.12	일 본

16.12.26	-	일 본

15.01.22	18.03.02	중 국

18.01.30	-	중 국

특허	Composition for Whitening the Skin Comprising the lasiRNA as Active Ingredient
(lasiRNA를 유효성분으로 포함하는 피부미백용 조성물)	올릭스	14.04.30	-	대한민국	OLX102 미백

특허	Pharmaceutical compositions and methods for potentiating gene silencing
(작은 간섭 RNA의 RNA 간섭효과 증진용 화합물 및 이의 용도)	올릭스	17.06.27	18.11.08	대한민국	기반기술

17.06.29	-	PCT

19.01.14	-	유 럽

18.12.28	-	중 국

18.12.28	-	캐나다

18.12.12	-	호 주

18.12.26	-	일 본

18.12.27	-	미 국

특허	RNA complexes that inhibit melanin production	올릭스	16.07.26	18.09.04	미 국	OLX102미백

16.07.26	-	PCT

16.07.26	-	대한민국

16.07.26	-	일본

16.07.26	-	캐나다

16.07.26	-	중국

특허	Treatment of atopic dermatitis and asthma using RNA complexes that target I L4Rα, TRPA1, OR F2RL1	올릭스	17.02.01	-	미 국	OLX103아토피

17.02.01	-	PCT

18.09.10	-	중 국

18.09.03	-	유 럽

18.11.01	-	캐나다

18.07.31	-	일 본

18.08.21	-	대한민국

특허	Asymmetric siRNA inhibiting expression of genes directed to male type depilation
(남성형 탈모 표적 유전자의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA)	올릭스	17.02.21	-	대한민국	OLX104탈모

17.02.21	-	PCT

특허	TREATMENT OF ANGIOGENESIS-ASSOCIATED DISEASES USING RNA COMPLEXES THAT TARGET ANGPT2 AND PDGFB	올릭스	17.02.01	-	미국	OLX301B, C노인성 황반변성

17.02.01	-	PCT

18.09.20	-	중 국

18.08.31	-	유 럽

18.07.31	-	일 본

18.08.21	-	대한민국

18.11.01	-	캐나다

특허	TREATMENT OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS USING RNA COMPLEXES THAT TARGET CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR	올릭스	17.04.10	-	미국	OLX201A특발성 폐섬유화

17.04.10	-	PCT

18.10.09	-	유 럽

18.10.10	-	캐나다

18.10.10	-	중 국

18.10.09	-	일 본

18.10.10	-	대한민국

특허	Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Age-related macular degeneration Comprising RNA Complexes That Target Connetive tissue growth factor(결합조직 성장 인자를 표적으로 하는 RNA 복합체를 함유하는 노인성 황반변성의 예방 또는 치료용 약학조성물)	올릭스	17.09.28	-	대한민국	OLX301D노인성 황반변성

17.09.28	-	PCT

나. 환경물질의 배출 또는 환경보호와 관련된 정부규제 준수당사는 법률에서 정하고 있는 환경분야 규제사항(수질, 폐기물, 위험물 외 기타)을 철저히 준수하고 있습니다. 분야별 법규 검토서를 발췌, 공유하여 문서 관리화 하고 있으며, 상시적으로 법규개정사항 및 변경사항을 등록관리하여 전체적인 환경관련 법규사항에 대처하고 있습니다.