올릭스 분기보고서 (2024.03)
7. 기타 참고사항

1) 산업의 특성 (1) RNA 간섭 치료제의 개요

“ RNA간섭현상”이란 , 올리고 핵산으로 이루어진 이중가닥의 작은 간섭 RNA(small-interfering RNA; siRNA)를 세포 내에 도입하면 , 해당 siRNA가 세포 내 존재하는 단백질 복합체 중 하나인 RISC(RNA-induced silencing complex)와 결합하게 되고 , 그 RISC가 자신과 결합된 siRNA와 상보적인 배열을 갖는 전령 RNA(messenger RNA; mRNA)를 지속적으로 절단하게 되는 현상입니다 . mRNA는 유전정보가 총 집적되어 있는 DNA로부터 단백질이 생성되기 전 단계에서 존재하는 물질로서 , mRNA를 절단하게 되면 관련한 단백질의 생성이 억제됩니다 . 또한 , RISC라는 세포 내에 이미 존재하는 유전자 조절 기전을 활용하여 1개의 siRNA는 다수의 mRNA를 절단할 수 있습니다 . RNA 간섭 현상 및 siRNA의 발견은 생물학 연구에 큰 파장을 불러 일으켰는데 , 누구나 유전자 염기 서열을 이용하여 siRNA를 디자인할 수 있게 되었고 , 매우 높은 효율로 원하는 단백질의 생성을 억제시킬 수 있게 되었기 때문입니다 . 이는 유전자 및 단백질의 기능을 밝히는 연구에 매우 쉽고 강력하게 활용되어 , 이러한 현상을 최초로 발견한 C. Mello와 A. Fire는 그 공로를 인정받아 발견 후 8년 만인 2006년 노벨 생리의학상을 수상하게 되었으며 , 이후 여러 바이오 벤처사 (Alnylam사 , Arrowhead사 , Silence사 등 )에서 다양한 접근 방법을 통해 RNA 간섭 현상을 질병 치료에 연결하고자 하는 시도들이 생겨나게 되었습니다 .

(2) RNA 간섭 치료제 작용기전

인간을 포함한 모든 생명체의 단백질은 DNA의 유전정보가 mRNA를 거쳐 아미노산 서열로 변환되는 과정을 통해 합성되며 , 합성된 단백질들은 생명현상의 유지에 필요한 생체내 반응에서 주요 인자로 작용합니다 . 대부분의 질병은 관련 단백질의 비정상적인 생성 및 과다 발현으로 특징 지을 수 있습니다 . 기존 저분자 화합물 치료제와 항체 치료제는 생성된 단백질을 제거하는데 초점을 맞추는 기술인 반면 , RNA간섭 치료제는 RNA를 구성하는 4종류의 염기 (아데닌 , 구아닌 , 시토신 , 우라실 ; A, G, C, U)가 배열된 서열에 따라 , 표적 유전자로부터 단백질이 생성되는 과정의 중간 매개체인 mRNA와 염기 서열 특이적으로 결합 및 분해를 유도하여 , mRNA로부터 단백질이 생성되는 것을 원천적으로 억제합니다 .

인간 유전자의 염기 서열 정보는 인간 게놈프로젝트를 통하여 2003년 완성되어 누구나 접근 가능하며 , 염기 서열에 기반하여 mRNA를 표적으로 할 수 있는 RNA 간섭 치료제는 이론적으로 모든 유전자를 표적으로 하여 치료제를 개발할 수 있습니다 . 이러한 이유로 이미 그 질병의 메커니즘 및 관련 단백질은 알고 있으나 저분자 화학 합성 약물이나 항체 약물로 접근할 수 없었던 수많은 질병에 대한 치료제 개발 가능성이 열리면서 매우 높은 관심을 받게 되었습니다 .

대표적인 올리고 핵산 치료제 기술로는 안티센스 올리고 핵산 (antisense oligonucleotide, ASO) 기술과 , RNAi(RNA interference) 기술이 있습니다 . 각각의 치료제 물질은 세포 내에 도입 시 표적하는 mRNA에 상보적인 결합을 하거나 , mRNA를 절단하여 질병 단백질 생성을 억제함으로써 치료효과를 나타내게 됩니다 .

RNAi 치료제 기술은 안티센스 올리고 핵산 기술이 구현된 지 약 20년 만인 1998년에 Craig Mello와 Andrew Fire에 의해 최초로 발견된 RNA 간섭 현상에 기반을 두고 있는데 , 이후 2001년 Thomas Tuschl 연구진이 사람과 같은 포유동물 세포 내에서 외부에서 도입한 siRNA를 이용한 표적유전자 억제 (RNA 간섭 현상 )를 성공적으로 구현한 바 있습니다 . 이는 약 15~20개의 염기쌍을 가지는 이중가닥 RNA(Double stranded RNA)를 세포 내에 도입하여 , 해당 RNA가 RISC(RNA-induced silencing complex)라 불리는 세포 내 단백질 복합체와 결합한 후에 그 중 RISC에 의해 선택된 하나의 가닥과 상보적으로 결합하는 mRNA를 절단하는 현상을 이용하여 치료제를 개발하는 기술입니다 .

질병과 관련한 특정 단백질의 생성을 억제하는 치료제의 개발은 억제하고자 하는 대상 mRNA의 염기 서열과 상보적인 배열을 가지는 하나의 가닥을 포함한 이중가닥 RNA를 세포 내에 도입하여 , 해당 RNA가 RISC와의 결합을 통해 대상 mRNA를 절단하도록 하는 방법으로 가능한 것입니다 .

RNA 간섭기술의 특징은 염기 서열이 상보적인 경우 이론적으로 모든 mRNA를 절단할 수 있고 , 모든 단백질은 mRNA 단계를 거쳐 생성되기 때문에 siRNA의 염기 서열을 대상에 따라 순서만 바꾸는 방법으로 각각의 단백질 생성을 선택적으로 억제할 수 있다는 점입니다 . 이러한 RNA 간섭 현상은 매우 높은 서열 특이성을 바탕으로 일어나므로 치료 목적으로 세포 내에 도입한 siRNA와 상보적인 염기쌍을 이루는 mRNA만이 절단되며 , 그렇지 않은 mRNA는 정상적으로 단백질을 발현할 수 있게 됩니다 .

siRNA 는 앞에서 언급한 단백질 복합체 RISC와 결합하여 효소와 같이 작용하게 되는데 , 이렇게 결합된 siRNA는 1개당 다수의 mRNA를 절단할 수 있기 때문에 , 안티센스 (ASO) 치료제를 포함한 기존 올리고 핵산 물질에 비해 mRNA 절단 효율 및 단백질 합성 억제 효율 측면에서 월등히 우수하다고 알려져 있습니다 . 또한 , RISC는 인간의 세포 내에도 존재하므로 Cas9 단백질을 guide RNA와 함께 세포 내로 전달해야 하는 CRISPR/Cas9 유전자 가위 기술과 달리 , siRNA만을 세포 내로 전달함으로써 치료 효과를 기대할 수 있습니다 .

siRNA 는 다른 핵산 약물과 마찬가지로 undruggable target을 표적으로 할 수 있으며 , 표적 단백질의 mRNA 염기 서열을 바탕으로 디자인되기 때문에 유전 정보를 바탕으로 한 약물 설계가 가능합니다 . 또한 플랫폼 기술로서의 siRNA는 각각의 siRNA가 염기서열을 제외한 제반 특성을 공유하므로 , 특정 표적 조직 또는 장기에 대한 전달 기술 개발 및 siRNA 치료제 개발이 이루어진다면 , 해당 조직의 다른 질병과 관련한 유전자에 대한 치료제나 , 같은 질병의 다른 유전자를 표적으로 하는 치료제로 쉽게 확장할 수 있다는 장점을 갖고 있습니다 .

siRNA 치료제가 가지는 또 하나의 장점은 기존 약물과 작용 위치가 다르다는 점입니다 . 기존 약물은 생성된 단백질의 기능을 억제하거나 단백질을 제거함으로써 치료 효과를 기대하는데 반해 , siRNA 치료제는 단백질의 생성 자체를 막는 기작을 가지고 있기 때문에 기존 약물과의 병용 시 시너지 효과를 기대할 수 있습니다 .

(3) 유전자 치료제와의 비교

siRNA 와 같은 올리고 핵산 치료제는 전통적인 1, 2세대 약물의 작용 메커니즘과 달리 표적 유전자로부터 질병을 유도하는 단백질의 생성 과정을 억제함으로써 약리 활성을 나타내는 새로운 개념의 신약 플랫폼입니다 . 경우에 따라 기존 유전자 치료제로 잘못 이해하는 경우가 많으나 올리고 핵산 치료제와 기존 유전자 치료제는 그 작용 메커니즘 및 약물의 특성에서 뚜렷한 차이점을 가지고 있습니다 .

먼저 작용 메커니즘 측면에서 볼 때 , 기존 유전자 치료제는 특정한 단백질을 발현시키는 유전자 (DNA) 및 그 유전자의 발현 등을 돕기 위한 프로모터 등이 포함된 물질을 체내 혹은 체외로 분리한 세포내에 투입하여 , 환자에게 필요한 , 혹은 환자가 생성하지 못하는 단백질을 생성시키도록 하는 방식인 반면 , 올리고 핵산 치료제는 작은 크기의 올리고 핵산을 직접 체내에 투입하여 세포내 특정 유전자로부터 단백질의 발현을 억제하는 방식으로 치료 효과를 기대하는 것을 말합니다 . 올리고 핵산 치료제는 생체내 도입 시 약물의 반감기에 따른 일정 시간 동안만 특정 유전자의 발현 조절에 작용하고 이후 분해 및 배출되어 사라지게 되기 때문에 , 유전자 치료제와 달리 영구적으로 유전자가 변형되는 위험성이 전혀 없는 장점을 가지고 있습니다 . 이에 따라 올리고 핵산 치료제는 “유전자 조절 치료제” 로도 명명됩니다 .

약물의 특성에 있어서도 올리고 핵산 치료제는 유전자 치료제와 명확한 차이를 보입니다 . 수 MDa에 이르는 큰 크기의 핵산으로 구성된 유전자 치료제와 달리 (e.g. Glybera: 5,000 kDa), 올리고 핵산 치료제는 10~20 kDa의 상대적으로 작은 크기를 가집니다 . 이에 따라 , 올리고 핵산 치료제는 유전자 치료제에 비하여 분자량이 매우 작아 취급이 용이하고 , 생물학적 방식으로만 생산이 가능한 유전자 치료제와 달리 화학적 합성을 통해 제조되므로 quality control 측면에서 유리하며 , 제조 과정에서 다양한 화학적 변형을 도입하여 약물의 성능을 조절할 수 있다는 장점이 있습니다 . 신약 개발 과정에 있어서도 화학 합성 약물의 개발 프로세스 및 허가 과정을 거치게 되므로 유전자 치료제 등 생물학적 제제 (Biologics)와 비교하여 인허가 과정이 명확하다는 장점이 있습니다 .

(4) 기존 RNA 간섭 기술의 한계점

RNA 간섭 기술은 모든 인간의 유전자 특이적인 공략이 가능한 치료제로 사용이 가능하다는 장점을 통해 치료제가 없는 난치질환에 새로운 해결책으로 부상하고 있으며 다양한 질병에 적용이 가능하여 차세대 신약기술로 인정받고 있습니다 . 그러나 이러한 기대에도 불구하고 RNA 간섭 치료제는 다음과 같은 다양한 한계점들로 인해 치료제로서의 개발이 제한되고 있습니다 .

1) 세포 내 전달 이슈	siRNA 는 표면이 음전하 (40-50 negative phosphate charge)를 띄고 있기 때문에 siRNA 자체만으로는 쉽게 세포막을 통과하기에 어려움이 존재하며 이로 인하여 표적에 도달하기전에 분해되기 쉬움 . 또한 세포내로 전달이 되더라도 엔도솜 밖으로 방출되는데 어려움이 있을 수 있음 .

2) 부작용 (오프 -타겟 효과 )	체내로 들어간 siRNA가 표적하고 있지 않은 mRNA를 인식하는 off-target-effect로 원하지 않는 단백질 합성을 저해할 수 있음

3) 면역독성	siRNA 를 고농도로 처리할 경우 면역반응을 유도하여 부작용을 초래할 수 있으므로 siRNA를 매개로 발생하는 면역반응에 대한 많은 선행 연구들이 필요

(5) 산업의 성장성

RNA 간섭 기술을 이용한 신약 개발은 아직 초기 단계로 임상단계의 신약이 많지 않아 제약산업 내에서 미개척 시장으로 분류되고 있지만 향후의 잠재력은 매우 클 것으로 예상됩니다 . RNAi 시장은 2006년 전후 규모가 큰 기술이전 계약들이 체결되면서 경쟁이 본격화되었으나 당시에는 기술 개발의 한계로 인해 많은 글로벌 제약사들이 개발중단의 위기를 한 차례 겪은 바 있습니다 . 그러나 이후 RNAi 치료제 선도기업들의 플랫폼 기술에 대한 '적극적인 ' 연구개발을 통해 RNA간섭 기술의 치료제로서의 성공 가능성이 부각됨으로써 다양한 질병 /질환들을 대상으로 임상 2상 ~3상이 진행 중에 있습니다 . 이에 2018년 8월 Alnylam社의 hATTR아밀로이드증 치료제인 ONPATTRO™ (patisiran)가 업계 최초로 미국 FDA 및 유럽 (EC) 판매 허가를 취득하였으며 ONPATTRO™의 승인은 의학적 미 충족 수요를 가진 환자들에게 새로운 희망을 안겨주고 RNAi치료제의 새로운 시대를 열었습니다 . 최초의 RNAi신약 출시를 계기로 RNAi 기반의 신약기술 개발이 조명되면서 투자가 늘어나 시장 규모가 급속도로 성장할 것으로 예상됩니다 .

Towards Healthcare 보고서 (2024)에 따르면 RNA 간섭 치료제의 세계 시장 규모는 2023 11억 1천만 달러에서 연평균 14.9%의 증가율로 2033 년에는 42 억 8 천만 달러에 달할 것으로 예측되고 있습니다 .

Source. Twoards Healthcare, RNAi Therapeutics Market Size 2023 to 2033 (2024)

이와 함께 주목할 점은 , 글로벌 RNA 치료제 기술거래 건수와 그 규모가 매년 빠르게 증가하는 추세로 나타나고 있다는 점입니다 . 미국의 Alnylam Pharmaceuticals, Arrowhead pharmaceuticals 등이 원천 특허기술 플랫폼을 이용하여 다양한 질환으로의 RNA치료제 파이프라인 확장을 통해 Licensing-Out을 진행하고 있습니다 .

표 . RNA치료제 기술이전 현황

개발사	개발협력사	연도	계약규모 (USD)	적응증 , 연구영역	진행상태

Alnylam	Roche	2023	2.8B	고혈압	Phase 2

Regeneron	2019	>1B	안과질환 , 신경계질환 ,보체매개성질환	Phase 1, 2, 3

Sanofi	2018	>1B	혈우병 등 출혈질환	Phase 3

Vir	2017	>1B	만성 B형간염 , COVID19 등감염병	Phase 2

Arrowhead	GSK	2021	>1.03B	대사이상 지방간염 (MASH)	Phase 2

Horizon	2021	>0.7B	통풍	Phase 1

Takeda	2020	>1B	알파 -1 항트립신 관련간질환 (AATLD)	Phase 3

Silence	Hansoh	2021	1.3B	비공개 표적 3개	Discovery

Takeda	2020	Single-digit m of researchfunding " mega deal"	비공개	Discovery

AstraZeneca	2020	>4.2B	심혈관 , 신장 , 대사 ,호흡기 질환	Preclinical

Mallinckrodt	2019	>0.7B	보체매개성질환	Phase 1

(6) 경기변동의 특성 및 계절성

바이오 의약품 산업은 신약 후보물질이 초기 연구 및 임상시험을 거쳐 시판 승인을 이루기까지 많은 개발비용이 발생하게 되는 산업으로 경기 변동성 및 계절성으로 인한 영향이 타 산업대비 적습니다 .

2) 경쟁상황

당사의 사업영역인 RNA 간섭 치료제 시장에서 전 세계적으로 경쟁을 하고 있는 회사는 미국의 Alnylam, Arrowhead 등이 있습니다 . 각 사는 플랫폼 원천기술을 바탕으로 다양한 질환에서의 파이프라인을 보유하고 있으며 이를 통해 수 조원 규모의 기술이전 계약을 체결해 나가고 있습니다 . 그 중에서도 당사는 20년 GalNAc-siRNA 기술 플랫폼을 확보함으로써 RNAi 분야 2nd Tier 그룹인 Dicerna, Arrowhead사 등과 기술적으로 대등한 수준을 달성하였습니다 . (Dicerna는 21년 12월 Novo Nordisk에 인수 ) 현재 당사의 연구개발 추진 속도로 미루어 보아 향후 독자개발 플랫폼 기술력을 기반으로 한 글로벌 제약사들과의 기술이전 및 공동연구 등 계약체결을 통해 RNA 간섭 치료제를 개발하는 글로벌 기업과 어깨를 나란히 할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다 .

3) 회사의 현황 (1) 회사의 기술경쟁력

당사의 가치는 회사가 보유하고 있는 플랫폼 원천기술에 있다고 할 수 있습니다 . 표적 mRNA에 따라 antisense 가닥의 염기서열을 변경하기만 함으로써 새로운 후보물질 도출이 가능한 구조로 약 3개월 만에 최종 후보물질 도출이 가능합니다 . 이것은 기존 저분자 의약품이나 항체의약품이 후보물질을 도출하는데 3~5년이라는 긴 시간이 소요되는 것에 비하면 가히 획기적인 기술의 진보라 볼 수 있습니다 .

Human genome project 종료 이후 유전자에 대한 염기서열이 거의 완벽하게 규명되었기 때문에 타겟만 명확하게 설정한다면 후보물질을 도출하는데 있어서 기술적 장벽은 없다고 할 수 있습니다 . 또한 이론적으로 모든 유전자에 대해 높은 효율로 발현을 억제할 수 있기 때문에 기존 저분자 의약품이나 항체의약품이 기술적으로 접근 불가능했던 표적을 공략 , 다수의 파이프라인을 단기간 /저비용으로 확보 가능하다는 경쟁력을 가지고 있습니다 .

- 비대칭 siRNA(asiRNA)

당사의 비대칭형 RNA(asymmetric siRNA, asiRNA)는 현재까지 가장 효율적인 유전자 조절 기술로 알려진 RNA 간섭 (RNA interference, RNAi) 기술을 바탕으로 올릭스가 개발한 독자적인 유전자 억제 기술입니다 . RNAi 현상을 이용한 유전자 억제 기술은 , 기존의 기술들로 치료가 불가능 했던 여러 난치병들 (유전질환 및 암 , 바이러스의 감염 등 )에 대한 치료제 개발이 가능한 특성 때문에 세계적으로 큰 관심을 받고 있으며 , 다국적 제약 기업들의 연구도 활발히 진행되고 있습니다 .

그러나 , 현재 대부분의 RNAi 신약 개발에 사용하고 있는 작은 간섭 RNA (small interfering RNA, siRNA)는 표적유전자 이외의 다른 유전자의 발현에 영향을 주는 오프 -타겟 효과 (off-target effect), 세포나 신체 투여시 면역 반응 유발 (immune stimulation), 세포 내 RNAi 기작 포화를 통한 독성 유발 (RNAi machinery saturation) 등의 여러가지 부작용을 나타냄이 확인되었으며 , 이는 다수의 RNAi 신약 개발 프로그램의 일정 연기 및 취소로 이어지기도 하였습니다 . asiRNA는 기존의 siRNA와 동등한 유전자 억제 효율을 갖는 동시에 , 기존의 siRNA가 가지고 있던 각종 면역반응과 비 특이적 유전자 조절 부작용 등의 문제점을 해결한 새로운 구조의 유전자 조절 물질로 , 정확하고 안전한 유전자 조절이 가능한 특징 때문에 치료제로의 개발에 최적의 조건을 갖춘 차세대 RNAi 기술입니다 .

당사의 플랫폼 기술은 핵산치료제 및 RNA간섭 치료제로서 기존 신약개발 기술의 문제점을 극복하고 있으며 , 타사의 핵산치료제 및 RNA간섭 기술과 비교 시 다음과 같은 다양한 강점을 보유하고 있습니다 .

가 . 짧은 신약후보물질 도출 기간

당사는 유전 정보를 바탕으로 한 약물 디자인 기술과 , 최적화된 in vitro 효력 검증 기술을 바탕으로 , 표적 유전자 억제 효율이 뛰어난 치료제 후보 물질을 수 개월 내에 발굴하여 동물 모델 등에서 치료 효과를 검증할 수 있는 약물 발굴 시스템을 구축하였습니다 . 해당 시스템을 바탕으로 발굴된 치료제 후보 개별 물질에 대한 특허 출원을 통해 특허 장벽을 공고히 하고 있으며 , 신속한 약물 발굴 기술을 바탕으로 타 기관이 제안한 유전자를 표적으로 다수의 공동 연구 및 개발을 진행하고 있습니다 .

질병 관련 표적 유전자의 선정과 함께 , 표적 유전자 mRNA의 특정 부위를 표적하는 siRNA의 염기 서열 도출은 성공적인 siRNA 치료제 개발의 필수 요소이며 , 당사는 신속한 약물 후보물질 발굴을 위한 최적화된 약물 디자인 및 스크리닝 기반 기술을 확보하고 있습니다 . 적합한 질환 모델의 확보 , 스크리닝 시스템의 개발 , hit 선별 및 약물 효과의 기전 분석 등 많은 단계의 개발 과정이 필요한 기존 약물과 달리 , 표적 유전자의 mRNA 분해를 유도하는 siRNA 약물의 명확한 기전 상 신속한 약물 후보 물질의 발굴이 가능합니다 .

표적 유전자의 염기서열은 이미 인간 게놈 프로젝트를 통해 알려져 있으며 , siRNA를 구성하는 각 가닥 (센스 가닥 , 안티센스 가닥 )의 염기 서열 설정이 단기간에 가능하며 , 당사는 동물모델에서의 효력 시험 및 독성 시험을 고려한 종간의 염기 서열 상동과 guanine-cytosine (GC) contents 등 표적 유전자 억제능 최적화를 위한 염기서열 인자 등을 고려한 siRNA 설계 노하우를 갖추고 있습니다 .

이렇게 특정 유전자의 발현을 억제하는 신약 후보물질도출에 소요되는 기간은 3~4 개월 수준으로 기존 치료제 기술에서 통상 소요되는 3~5년 기간 대비 획기적으로 단축할 수 있습니다 .

나 . 모든 단백질에 대한 발현억제 가능

특정 질환에 대한 치료제가 없는 이유는 크게 두 가지로 생각해 볼 수 있습니다 . 1) 해당 질병의 생물학적 지식이 충분히 쌓여 있지 않아 질병의 발병 메커니즘이나 치료 전략이 밝혀져 있지 않거나 , 2) 해당 질병과 관련된 생물학이 명확히 밝혀져 있음에도 불구하고 치료제의 표적이 되는 단백질에 대한 치료제를 아직까지 개발하지 못했기 때문입니다 . 첫번째 경우는 다방면의 연구를 통하여 그 지식이 점차 축적되고 있고 멀지 않은 시간 내에 대부분의 질병에 대한 생물학적 메커니즘이나 치료 전략이 개발될 것으로 예상됩니다 . 그러나 두번째 경우에는 아직까지 명확한 해결책이 나타나지 않고 있는 상황입니다 . 이렇게 질병 관련 생물학 연구를 통해 해당 질병의 유발 원인 및 치료를 위한 표적 단백질이 명확하게 밝혀져 있음에도 불구하고 현재까지의 신약 개발 기술로 치료제를 개발하는 데 실패한 표적을 undruggable target이라고 지칭합니다 . 이러한 undruggable target의 존재는 현재까지의 약물 개발 기술이 효율적으로 표적 할 수 있는 단백질의 종류가 한정적이기 때문인데 , 이는 약물 고유의 작용 메커니즘에 기인합니다 .

생물학의 발전에 따라 질병과 관련된 다양한 유전자들이 발견되고 있고 해당 질병에 대한 치료제 개발의 강력한 표적 후보들로 밝혀지고 있으나 , 이들 중 적절한 활성 부위를 가지고 있지 않으며 세포내에 존재하는 단백질의 경우에는 저분자 화학 합성 약물이나 항체 신약으로 각각 접근하기 어렵습니다 . 문헌에 따라 다르게 나타나지만 현재 저분자 화학합성 약물이나 항체 신약 등의 1세대와 2세대 신약 개발플랫폼으로 접근 가능한 표적유전자 (druggable target)의 개수는 전체 인간 유전자 2만 2천여개의 10~15% 수준에 그치고 있는 것으로 알려져 있습니다 .

제 3세대 신약 개발 플랫폼인 올리고 핵산 치료제는 1, 2 세대 신약 개발 플랫폼과 달리 모든 표적 유전자에 대한 치료제 개발이 가능한 장점을 가지고 있습니다 . 올리고 핵산 약물은 짧은 길이의 DNA나 RNA로 이루어진 약리 활성 물질을 말하는데 , 특정한 질병 관련 유전자의 발현을 억제하는 올리고 핵산 분자를 세포 내에 도입하여 해당 단백질의 생성을 억제하는 방식으로 작용함으로써 질병의 치료 효과를 기대할 수 있습니다 .

다 . 기존 RNA 간섭 부작용 해소

비대칭 siRNA 구조 기술은 이러한 기존 siRNA 구조 기술의 문제점을 해결하기 위해 짧은 이중 가닥 길이와 이에 따른 비대칭 siRNA 구조를 도입한 독창적인 구조 기술로 해당 기술을 바탕으로 안전하고 효과적인 RNAi 기반 신약 개발이 가능합니다 .

2008 년 Ambati 교수가 siRNA 치료제와 관련된 논문을 발표하였고 (Nature. 2008) 해당 논문의 내용은 21 뉴클레오티드 이상의 이중 가닥 RNA는 염기 서열과 무관하게 TLR3를 활성화시켜 면역 반응을 활성화시키고 세포 독성을 일으킨다는 내용이었습니다 . Ambati 교수는 이후 연구를 통하여 안과 질환뿐만 아니라 hindlimb ischemia 모델에서도 유사한 현상이 발생 , 세포내 전달 기술이 포함되지 않은 기존 siRNA 구조 자체로는 세포 내로 siRNA가 진입하지 못한다는 사실을 다시 한번 확인하였습니다 . 이후 후속 연구를 통하여 21 nucleotides(nt)로 이루어진 siRNA는 안구 투여 시 , 염기 서열과 무관하게 , TLR3의 활성화에 의한 세포 사멸 기작에 따라 RPE (retinal pigment epithelium)의 degeneration을 촉진하여 세포 사멸을 일으킨다는 사실을 확인한 바 있습니다 .

당사의 비대칭 siRNA는 16 염기쌍의 이중 가닥을 그 특징으로 하고 있기 때문에 Ambati 교수의 발표에서 나타난 염기 서열과 무관한 면역 반응이나 그로 인한 세포 사멸은 일어나지 않습니다 . 즉 , 염기 서열과 특이적인 표적 유전자 억제 효과 및 그로 인한 치료 효과를 분명하게 볼 수 있다는 점에서 기존 siRNA 대비 치료제 개발에 더 적합하며 , 특히 안과 치료제 개발에 있어서는 가장 최적화된 siRNA 구조로 판단됩니다 .

- 자가전달 비대칭 siRNA (cp-asiRNA) 자가전달 비대칭 siRNA(cp-asiRNA)는 기존 siRNA 치료제의 세포 내 전달 이슈를 극복하기 위해 당사가 독자적으로 개발한 플랫폼 기술입니다 . 일반적으로 가장 많이 사용되는 전달기술은 양전하를 갖는 리포솜이나 폴리머 전달체를 이용하여 siRNA를 둘러쌈으로써 RNA가 세포벽을 통과하는 효율을 높여주는 방법이었으나 이러한 양전하를 갖는 전달체들은 그 특성상 음전하를 띄고 있는 세포벽에 흡착되어 원치 않는 독성을 나타내거나 , 인체 내 다양한 단백질들과 상호 작용하여 의도치 않은 물질들을 형성하는 등 부작용과 안정성 문제가 대두된 바 있습니다 .

이에 당사는 자가전달 비대칭 siRNA(cp-asiRNA:cell penetrating asiRNA) 기술을 개발 , 별도 전달체 없이 siRNA에 화학적 변형을 통해 세포 투과성을 높여서 siRNA 자체로 자가전달이 가능한 구조와 관련 특허를 동시에 확보하고 있습니다 . Cell assay를 통해 세포 내 높은 전달 효율을 확인하였으며 , 동물 실험에서도 높은 유전자 억제 효과가 나타나는 것을 다양한 연구를 통해 입증한 바 있습니다 .

구분	신약개발의 Hurdle	cp-asiRNA 의 특징

타 신약개발 플랫폼과의 비교	특정 질병에 대한 치료제 후보물질을 도출하기 위하여 약 3년 ~ 5년의 연구기간이 소요되어 연구기간이 장기간이고 , 후보물질이 되지 않을 리스크가 있음 .	표적 유전자에 따라 플랫폼 구조에 유전자 배열 순서만 조정하는 방법으로 후보물질 도출이 가능하며 , 기간은 3 ~ 4개월수준으로 기존 기술 대비하여 현저히 짧고 , 연구비용이 소액임 .

저분자화합물의 경우 단백질의 형태에 따라 작용이 불가하거나 , 항체신약의 경우 세포내에 존재하는 단백질에 대하여 접근이 불가능함 .	cp-asiRNA 는 세포내에서 작용하며 , 단백질이 생성되기 전 전령 RNA(messenger RNA) 단계에서 절단하여 단백질생성을 차단하며 , 모든 단백질에 대하여 접근가능 함 .

기존 RNA
간섭기술과의 비교	두 가닥의 siRNA 구조 특성상 원하지 않는 가닥에 의하여 표적 하지 않은 유전자의 발현을 억제하는 오프타겟 효과가 발생할 수 있음 .	비대칭 구조로 짧은 가닥은 RNA 간섭현상을 일으키지 않으므로 오프타겟 효과가 미미함 .

두 가닥의 siRNA 구조 특성상 원하지 않는 가닥에 의하여 RNA간섭을 일으키는 단백질복합체를 과도하게 포화시켜 부작용 발생할 수 있음 .	비대칭 구조로 짧은 가닥은 RNA간섭을 일으키는 단백질복합체와 결합하지만 길이가 짧아 표적유전자와 효율적으로 결합하지 못함 .

두 가닥의 쌍을 이루는 길이가 17개 이상으로 길수록 안구 내 작용 시 면역독성이 발생함 .	두 가닥의 쌍을 이루는 길이가 16개 이하이므로 안구 내 투여 시 면역독성이 미미함 .

두 가닥의 쌍을 이루는 길이가 13개 이하인 경우 RNA간섭현상 효율이 감소됨 .	두 가닥의 쌍을 이루는 길이가 15~16개이므로 RNA간섭효율 저하가 없음 .

기존 RNA간섭기술의 특허에 대한 침해가 없어야 함 .	비대칭구조로 기존 RNA간섭기술 특허 대비 실시자유권을 확보함 .

siRNA 는 음전하를 띄고 있어 물리적 특성상 세포막 투과가 어려워 별도의 전달체가 필요하며 전달체에 의한 독성 문제 및 생산 /분석 측면에서 개발이 어려움 .	별도의 전달체 없이 세포막을 통과할 수 있는 lipophilic moiety 와 chemical modification으로 세포 내 전달가능 .

- GalNAc-asiRNAGalNAc 기술이란 화학적 구조를 변형하여 안정성을 높인 siRNA 분자에 GalNAc 분자를 연결하여 간세포에 많이 존재하는 GalNAc 수용체 ASGPR에 인식되게 함으로써 타겟 기관인 간으로의 전달성을 높이는 방법입니다 . GalNAc기술의 특징은 다음과 같습니다 . ① GalNAc이 연결된 siRNA 약물은 간세포를 특이적으로 타겟 함 ② 긴 효력을 가지며 피하 주사 방법으로 환자 친화적 ③ 임상 및 FDA 발매 승인 (Givlaari)을 통해 검증된 기술 ④ 접근이 용이하며 높은 치료 효과

현재 전 세계적으로 Alnylam사를 비롯하여 siRNA 치료제를 개발하는 기업들은 간 조직 전달이 가능한 GalNAc (N-Acetylgalactosamine) 기술을 기반으로 간 조직에서 발현되는 질병유전자 조절에 집중하고 있습니다 . 이를 통해 최근 GalNAc 기반 급성 포르피린증 치료제인 Givosiran이 FDA로부터 승인을 취득하였으며 , 다수의 GalNAc 기반의 치료제 후보물질들이 임상에 진입한 상태이며 2019년 11월 미국 Alnylam사의 GIVLAARI가 세계 최초의 GalNAc-접합 RNA 치료제로 승인받은 바 있습니다 . 동사에서는 국소투여 siRNA 치료제 외에 GalNAc 기반 기술을 통해 간 전달이 가능한 플랫폼 구축 및 원천 기술을 확보 (20년 03월 AM케미칼로부터 GalNAc 기술도입 )하였고 , 이를 바탕으로 당사는 아시아 최초 유럽 소재 글로벌제약바이오 회사와 GalNAc-siRNA 플랫폼 기술 연구개발 공급계약을 체결하였으며 B형 간염 (HBV), 대사이상 지방간염 (MASH)이나 간 섬유화 등을 비롯한 간질환 치료제에 대한 연구개발을 적극적으로 추진하고 있습니다 .

또한 GalNAc-asiRNA 플랫폼 기술 고도화를 위해 하버드 의대 산하병원 중 하나인 BIDMC(Beth Israel Deaconess Medical Center) 소속 간 질환 분야 전문가 3인을 과학기술자문으로 영입하여 활발한 기술자문을 통해 연구개발을 가속화해 나가고 있습니다 .

4) 지적재산권 보유현황

※상세 현황은 '상세표-4. 지적재산권 보유현황(상세)' 참조

구분	내용	권리자	적용제품

특허	Nucleic acid molecules inducing RNA interference, and uses thereof (RNA 간섭을 유도하는 핵산 분자 및 그 용도 )	올릭스	기반기술

특허	RNA-interference-inducing nucleic acid molecule able to penetrate into cells, and use Therefor ( 세포 내 관통능을 가지고 RNA 간섭을 유도하는 핵산 분자 및 그 용도 )	올릭스	기반기술

특허	Composition for Whitening the Skin Comprising the lasiRNA as Active Ingredient (lasiRNA 를 유효성분으로 포함하는 피부미백용 조성물 )	올릭스	OLX102 미백

특허	Pharmaceutical compositions and methods for potentiating gene silencing ( 작은 간섭 RNA의 RNA 간섭효과 증진용 화합물 및 이의 용도 )	올릭스	기반기술

특허	Asymmetric siRNA Inhibiting Expression of Male Pattern Hair Loss Target Gene ( 남성형 탈모 표적 유전자의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA)	올릭스	OLX104C 탈모

특허	RNA complexes that inhibit melanin production ( 멜라닌 생성을 억제하는 RNA 복합체 )	올릭스	OLX102 미백

특허	Treatment of Age-related Macular Degeneration Using RNA Complexes that Target MYD88 OR TLR3 (MyD88 또는 TLR3을 타겟팅하는 RNA 복합체를 이용한 연령 -관련 황반 변성의 치료 )	올릭스	OLX301A 노인성 황반변성

특허	Treatment of atopic dermatitis and asthma using RNA complexes that target I L4R α , TRPA1, OR F2RL1 (IL4Rα , TRPA1, 또는 F2RL1을 표적화하는 RNA 복합체를 사용한 아토피 피부염 및 천식의 치료 )	올릭스	OLX103 아토피

특허	TREATMENT OF ANGIOGENESIS-ASSOCIATED DISEASES USING RNA COMPLEXES THAT TARGET ANGPT2 AND PDGFB (ANGPT2 및 PDGFB를 표적화하는 RNA 복합체를 사용하는 혈관신생 관련 질환의 치료 )	올릭스	OLX301A 노인성 황반변성

특허	TREATMENT OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS USING RNA COMPLEXES THAT TARGET CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR ( 연결 조직 성장 인자를 표적화하는 RNA 복합체를 사용한 특발성 폐 섬유증의 치료 방법 )	올릭스	OLX201A 특발성 폐섬유화

특허	LONG DOUBLE-STRANDED RNA FOR RNA INTERFERENCE (RNA 간섭을 위한 긴 이중가닥 RNA)	올릭스	기반기술

특허	ASYMMETRIC SIRNA FOR INHIBITING EXPRESSION OF SNAI1 (SNAI1 의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA)	올릭스	OLX301A 노인성 황반변성

특허	Asymmetric siRNA Inhibiting Expression of Target gene (Target gene 의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA)	올릭스	OLX304C 망막색소 변성증

특허	Composition for inducing or enhancing the production of cone cells or cone cell-like rod cells ( 원추세포 또는 원추세포 -유사 간상세포의 생성을 유도 또는 증진시키는 조성물 )	올릭스	안구 망막 질환

특허	Nucleic Acid Molecules for Induction of Asymmetric RNAi for Inhibiting Expression of ROR-beta (ROR-beta 의 발현을 억제하는 비대칭 RNAi 유도용 핵산 분자 )	올릭스	OLX304C 망막색소 변성증

특허	Cell-penetrating Tripodal Interfering RNA ( 세포 투과성 트리포달 간섭 RNA)	올릭스	기반기술

특허	Asymmetric siRNA Inhibiting Expressionof PD-1 (PD-1 의 발현을 억제하는 비대칭 siRNA)	올릭스	OLX801 면역 항암제

특허	RNAi AGENTS TARGETING CONNECTIVE TISSUE GRWOTH FACTOR AND METHOD OF USE THEREOF ( 연결 조직 성장 인자를 표적으로 하는 RNAi 제제 및 이의 용도 )	올릭스	OLX301D 망막하 섬유화증 및 습성 황반변성증

특허	RNAi AGENTS TARGETING MyD88 AND OF USE THEREOF (MyD88 을 표적으로 하는 RNAi 제제 및 이의 용도 )	올릭스	OLX301A 노인성 황반변성

특허	RNA interference agent for inhibiting Hepatitis B virus expression (HBV 발현을 억제하는 RNAi 제제 및 이의 용도 )	올릭스	OLX703A
B 형간염

특허	RNAi Agent Targeting Target Gene, and Use Thereof (Target gene 발현을 억제하는 비대칭 siRNA 및 이의 용도 )	올릭스	OLX702A
대사이상 지방간염

5) 환경물질의 배출 또는 환경보호와 관련된 정부규제 준수 당사는 법률에서 정하고 있는 환경분야 규제사항 (수질 , 폐기물 , 위험물 외 기타 )을 철저히 준수하고 있습니다 . 분야별 법규 검토서를 발췌 , 공유하여 문서 관리화 하고 있으며 , 상시적으로 법규개정사항 및 변경사항을 등록 관리하여 전체적인 환경관련 법규사항에 대처하고 있습니다 .