제테마 사업보고서 (2021.12)
6. 주요계약 및 연구개발활동

1. 경영상의 주요계약

가. 라이센스 인(License-in) 계약

제출일 현재 당사가 체결한 라이선스인(License-in) 계약의 현황은 다음과 같습니다.

[라이센스인(License-in) 계약 총괄표]

품목	계약상대방	계약체결일	진행단계

보툴리눔 톡신 균주(Type A, B, E)	유럽소재 국립기관	A Type 계약일 : 2017년 04월 11일
B Type 계약일 : 2017년 09월 01일
E Type 계약일 : 2019년 02월 08일	-

(1) 라이선스 인(License-in) 계약

① 계약상대방	유럽 소재 국립기관 주)

② 계약내용	보툴리눔 톡신 균주 A,B,E Type 상용화 라이선스 도입 계약

③ 대상지역	주)

④ 계약기간	A Type 계약일 : 2017년 04월 11일
B Type 계약일 : 2017년 09월 01일
E Type 계약일 : 2019년 02월 08일

⑤ 총 계약금액	주)

⑥ 지급금액	주)

⑦ 계약조건	주)

⑧ 회계처리방법	지급한 계약금을 지급한 해 전액 비용 인식

⑨ 대상기술	보툴리눔 톡신 제품

⑩ 개발 진행경과	생산공장 설립완료, GMP승인 및 임상 진행중

주) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되며 계약상대방과의 비밀유지계약에 따라 세부 내용을 기재하지 않았습니다.나. 라이센스 아웃(License-out) 계약제출일 현재 당사가 체결한 라이선스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다.

[라이센스 아웃(License-out) 계약 총괄표]

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	총 계약금액	수취금액	진행단계

JETEMA THE TOXIN(보툴리늄 톡신)	Skin Store Ltd.	브라질	2020.08.11	판매,공급지역 제품등록시점부터 10년	USD 121,293,814.1	-1차계약금 USD 1,000,000 - Milestone-fee USD 1,000,000	허가자료 검토중

JETEMA THE TOXIN(보툴리늄 톡신)	HUADONG NINGBO MEDICINE Co., Ltd.	중국(홍콩,마카오 포함)	2020.08.04	판매,공급지역 제품등록시점부터 10년	USD 459,000,000	-1차계약금 USD 3,500,000	(주1)

JETEMA THE TOXIN(보툴리늄 톡신)	XYTIDE BIOTECH PTY LTD.	호주, 뉴질랜드	2021.09.03	판매.공급지역 제품등록 시점부터 5년	USD 16,637,500	- 1차계약금 USD 30,000	-

주) 상기 '라이센스아웃 계약 총괄표’에 기재된 각각의 계약별로 상세내용을 기재하였습니다 주1) 당사는 보고기간 말 이후 2022년 2월 25일 HUADONG NINGBO MEDICINE Co., Ltd와 2020년 8월 4일에 체결한 독점유통계약(EXCLUSIVE DISTRIBUTORSHIP AGREEMENT)을 해지 후 2022년 2월 28일 HUADONG MEDICAL AESTHETICS BIOTECHNOLOGY(NINGBO) CO., Ltd. 와 독점유통계약(EXCLUSIVE DISTRIBUTORSHIP AGREEMENT)을 체결하였습니다. (1) JETEMA THE TOXIN(보툴리늄톡신) (계약상대방 : Skin Store )

① 계약상대방 주1)	Skin Store Ltd.

② 계약의 주요내용	JETEMA THE TOXIN(보툴리늄톡신) 독점판매 계약

③ 대상지역	브라질

④ 계약기간	판매,공급지역 제품등록 시점부터 10년

⑤ 총 계약금액	USD 121,293,814.1

⑥ 수취금액	- 계약금 : USD 1,000,000- Milestone-fee : USD 1,000,000

⑦ 계약조건	선급로얄티(총 USD 3,500,000) 계약금 및 단계별 마일스톤 수취

⑧ 회계처리방법	1. 선급로얄티 - 선수금 인식후 향후 기술개발이 완료된 후 수익인식

⑨ 대상기술	보툴리눔 톡신 제품 상용화

⑩ 개발 진행경과	허가자료 검토중

⑪ 기타사항	-

주1) 2020년 8월 11일 변경계약에 의해 계약상대방이 FUNSHINE Inc.에서 Skin Store Ltd.로 변경되었으며, Uprfont-fee 금액도 3백만달러($3,000,000)에서 3.5백만달러($3,500,000)로 증가되었습니다. 주2) 당기말 기준 당사는 계약조건에 따라 Upfront-fee 금액 중 1차 계약금 USD 1,000,000, Milestone-fee USD 1,000,000 등 총 USD 2,000,000을 수령완료하였습니다. (2) JETEMA THE TOXIN(보툴리늄톡신) (계약상대방 : HUADONG NINGBO )

① 계약상대방	HUADONG NINGBO MEDICINE Co., Ltd.

② 계약의 주요내용	JETEMA THE TOXIN(보툴리늄톡신) 독점판매 계약

③ 대상지역	중국(홍콩,마카오 포함)

④ 계약기간	판매,공급지역 제품등록 시점부터 10년

⑤ 총 계약금액	USD 459,000,000

⑥ 수취금액	- 1차계약금 USD 3,500,000

⑦ 계약조건	선급로얄티(최대 USD 12,500,000 ~ 최소 USD 6,500,000) 계약금 및 단계별 마일스톤 수취

⑧ 회계처리방법	1. 선급로얄티 - 선수금 인식후 향후 기술개발이 완료된 후 수익인식

⑨ 대상기술	보툴리눔 톡신 제품 상용화

⑩ 개발 진행경과	임상 준비중

⑪ 기타사항	-

주1) 당사는 계약조건에 따라 1차 계약금 USD 3,500,000을 수령완료하였습니다. 주2) 당사는 보고기간 말 이후 2022년 2월 25일 HUADONG NINGBO MEDICINE Co., Ltd와 2020년 8월 4일에 체결한 독점유통계약(EXCLUSIVE DISTRIBUTORSHIP AGREEMENT)을 해지 후 2022년 2월 28일 HUADONG MEDICAL AESTHETICS BIOTECHNOLOGY(NINGBO) CO., Ltd. 와 독점유통계약(EXCLUSIVE DISTRIBUTORSHIP AGREEMENT)을 체결하였습니다. 계약조건에 따라 수취한 1차 계약금 USD 3,500,000은 반환의무가 없습니다.

(3) JETEMA THE TOXIN(보툴리늄톡신) (계약상대방 : XYTIDE BIOTECH PTY )

① 계약상대방	XYTIDE BIOTECH PTY LTD.

② 계약의 주요내용	JETEMA THE TOXIN(보툴리늄톡신) 독점판매 계약

③ 대상지역	호주, 뉴질랜드

④ 계약기간	판매,공급지역 제품등록 시점부터 5년

⑤ 총 계약금액	USD 16,637,500

⑥ 수취금액	- 1차계약금 USD 30,000

⑦ 계약조건	선급로얄티( 총 USD 250,000) 계약금 및 단계별 마일스톤 수취

⑧ 회계처리방법	1. 선급로얄티 - 선수금 인식후 향후 기술개발이 완료된 후 수익인식

⑨ 대상기술	보툴리눔 톡신 제품 상용화

⑩ 개발 진행경과	-

⑪ 기타사항	-

주1) 당사는 계약조건에 따라 1차 계약금 USD 30,000 을 수령완료하였습니다.다. 기술제휴 계약

품목	계약상대방	계약체결일	계약형태	계약내용	진행사항

DCA	인트로바이오파마	2018.04	연구용역계약	이중턱이나 아래턱 밑의 지방 감소시키는 개량신약에 대한 제제연구 공동개발 및 사업화 연구	연구계약종결

리프팅실	경희대학교	2018.05	공동연구	리프팅실 In vivo degradation 공동연구	공동연구종결

가슴필러	분당서울대	2019.01	공동연구	선천적 유방 기형을 적응증으로 하는 필러의 유효성 평가를 위한 공동연구	공동연구종결

보툴리눔 톡신	충북대	2019.04	공동연구	보툴리눔 톡신 안정화제 조성물 발굴	공동연구종결

보툴리눔 톡신	오송첨단의료 산업진흥재단(KBIO)	2019.12	공동연구	보툴리눔 톡신 A형 Cell based assay 개발	holding(FDA Pre-IND 이후 진행)

보툴리눔 톡신	동국대학교	2020.10	공동연구	보툴리눔 톡신 A형 제형연구	-1차년도 연구진행완료-2차년도 연구계약진행중

보툴리눔 톡신	지나패스	2021.04	공동연구	보툴리눔 톡신 A형 Cell based assay 개발	holding(FDA Pre-IND 이후 진행)

보툴리눔 톡신	연세대	2021.07	공동연구	보툴리눔 톡신 E형 적응증 개발	진행중

보툴리눔 톡신	중앙대	2021.06	공동연구	보툴리눔 톡신 E형 효력시험	-예비시험완료-본시험 진행중

2. 연구개발활동

가. 연구개발활동의 개요당사는 단순한 재료에서 나아가 보편적 아름다움의 일상을 제공하기 위해 2009년 설립된 연구개발중심의 바이오 벤처기업으로 의약품, 의료기기 등 미용, 성형분야 제품을 지속적으로 개발하고 있습니다. 현재 개발중인 주요 제품 중 의약품으로써 보툴리눔톡신제제 및 지방분해주사제가 있으며, 보툴리눔 톡신은 100U제제와 200U제제 가 현재 수출에 한해 품목허가 승인 되었습니다. 의료기기로는 필러 및 리프팅실 등을 개발하고 있으며, 그 중 필러는 현재 판매중인 안면주름 외 팔자주름, 미세주름 등다양한 적응증 효력시험 연구개발을 활발히 하고 있습니다. 또한, 당사는 2021년 5월 R 영역의 강화와 전문성을 극대화하기 위하여 기존 용인연구소와 별도로 제제연구 전문 연구소를 신규 설립하였으며, 서방형제제, 주사제,외용제 등 개량신약 및 제네릭 연구뿐만 아니라 drug repositioning 등 다양한 연구 진행할 계획입니다.

나. 연구개발 담당조직(1) 연구개발 조직 개요

당사의 연구개발 조직은 개발총괄 산하 용인연구소, 제제연구소 및 개발부서가 있고하위 조직으로 7개팀( 바이오, 연구기획, 제제연구, 중국RA, 의약품RA, 임상, 의료기기RA)으로 구성되어 있습니다.

[연구개발 조직구성]

팀명	업무내용

개발총괄	- 개발본부 전반 관리
- 의약품 인허가 전반 관리
- 신사업 전체 관리

용인연구소	- 연구소(연구기획팀, 바이오팀) 전반 업무 관리
- 의약품 인허가
- 신사업 관련업무

연구기획팀	- 연구기획팀 전반 업무 관리
- 국가 과제 관련 업무
- 신사업 관련 업무
- 학술, 교육 관련 업무
- 보툴리눔 독소 CTD 작성

바이오팀	- 보툴리눔 독소 생산 공정 개발
- 고순도 독소제제 개발
- 독소제제 제품 안정화제 발굴
- 보툴리눔 독소 타입별 신제품 개발
- 독소제제 제형 개발(액상 및 마이크로 니들)- 히알루로니다아제 제품 개발

제제연구소/산하	- 히알루론산 필러의 적응증 확대를 위한 신제품 개발
- PN 제제 개발
- DCA 제제 개발
- Skin booster 제제 개발
- Wound spray 제제 개발
- 다양한 생체재료를 이용한 신제품 개발

개발부/산하	- 피부/미용 관련 신제품 개발
- 의약품, 의료기기 글로벌 인허가
- 임상시험 기획 및 전략 수립
- 허가취득 후 약물감시(PV) 및 시판후조사(PMS) 업무 관리

(2) 연구개발 인력 현황 당사는 박사급 4명, 석사급 14명 등 총 33명의 연구인력을 보유하고 있으며, 그 현황은 다음과 같습니다.

(단위 : 명)

구 분	인 원

박 사	석 사	기 타	합 계

개발총괄	1	-	-	1

개발부	-	3	5	8

용인연구소	-	9	7	16

제제연구소	3	2	3	8

합 계	4	14	15	33

(3) 핵심 연구인력

당사의 핵심 연구인력은 개발총괄인 윤범진 사장, 용인연구소장인 김승호 전무, 제제연구소장인 이승우 전무와 박종우 상무 등이 있으며, 히알루로니다아제, 히알루론산 필러 및 보툴리눔톡신 개발과 관련하여 프로젝트 매니저 역할을 수행하고 있는 최진희 부장, 이신구 부장, 김민중 차장 등으로 주요 경력 및 연구실적은 아래 표에서 상세히 기술하였습니다.

직위	성명	분류	내용

개발
총괄	윤범진	담당업무	개발본부 전반 업무 관리 / 신사업 개발

주요경력	-성균관대 약학과 분석약화학 석사(1987)
-성균관대 약학과 제약화학(약제학) 박사(1999)
현) 제테마 총괄사장(현재)

주요연구실적	재직시 연구실적
- 부작용 감소를 목적으로 하는 생체적합성 Cross-linked HA필러 개발
- 보툴리눔 톡신 개발: 공정, 분석법개발, 비임상시료 생산, 비임상시험
재직 전 연구실적
- Solid dispersion을 이용한 Itraconazole 고형제의 용출pattern에 관한 연구(2016년)
- 마이크로에멀젼으로 제제 설계된 피록시캄 외용제의 약물동력학적 특성 및 약효 평가(1999.03)
논문실적
- 마이크로에멀젼을 이용한 피록시캄 외용제의 제제설계 및 생물약제학적 평가(1998.10)
- Graphitized Carbon Black을 이용한 Diazepam의 微量分離分析(1986.10)
기타
- 경기도지사 의료산업 융복합 발전 포럼 위원 활동(2013.10.16~2015.10.15)특허실적
- 10-2019-0036921 독소의 제조방법
- 10-2020-0044716 독소의 정제방법
- 10-2020-0044718 보툴리눔 독소의 제조방법

용인연구
소장	김승호	담당업무	연구소 전반 업무 관리 및 의약품 인허가 관련 업무

주요경력	- 연세대 생화학과 석사(1990.08)
- 한림대 의과대학 생화학 박사수료 2001.08)
현) 제테마 용인연구소장 (현재)

주요연구실적	재직시 연구실적
- 부작용 감소를 목적으로 하는 생체적합성 Cross-linked HA필러 개발
- 보툴리눔 톡신 개발: 공정, 분석법개발, 비임상시료 생산, 비임상시험
- 보툴리눔 톡신 공장 기술 이전
재직 전 연구실적
- 혈우병 치료제 개발/ 임상 1상: B형 혈우병 치료제의 새로운 형태의 피하주사제 개발/ 임상1상 진행(2017)
- 파브리병치료제 파바갈 품목승인(2013.12)
- 고셔병치료제 애브서틴 품목승인(2012.10)
- ISU103(허셉틴바이오시밀러) 개발(2013): 공정개발, 제형연구개발(동결건조제), 위탁업체 생산관련 기술이전(바이넥스)
- 미래창조과학부, 신기술 융합형 성장동력산업, ”일회용 배양기를 이용한 연속 배양기술 개발”(2009.07-2014.06, 과제책임자)
- 미래창조과학부, 원천연구 개발사업, ”글리칸 변이체 제작을 위한 글리칸 조절·제어 원천기술 개발”(주관기관: 카이스트, 2013.11.01- 2018.10.31)
- 지식경제부, 지식경제 기술혁신사업, “치료용 항체 생산성 향상을 위한 유가식 생산 공정 개발”( 2008. 12. 1 ~ 2013. 5. 31)
- 지식경제부, 대덕특구 바이오의약품 개발 전문클러스터구축사업(2008.10.1 ~ 2010.9.30, 참여기업책임자)
- 지식경제부, 산업원천기술개발사업, 글로벌 시장진출을 위한 바이오시밀러 제품군 -개발 및 cGMP급 동물세포 기반 생산시설 구축(2009.07.01~2010.06.30)
- 혈전생성방지치료제 항체 클로티냅 품목허가(2007.03)
- 클로티냅 정제방법 개발, 허가자료작성, GMP 기술이전
- 산자부, 차세대신기술개발사업, 당쇄부가 제어기술을 통한 차세대 파브리병 효소치료제 개발(2005.7.1~2012.6.30, 실무책임자)
- 중소기업청, 첨단사업활용 기술개발사업, “최신 복합당 분석기술을 이용한 라이소좀 저장질환 단백질 의약품의 개발” (2007.06.01 ~ 2009.05.31, 과제책임자)
- Cell based transcriptional regulation 시스템 구축, 평가, 분석(2001.04-2002.10): cancer 관련(p53, NFkB, ERE), 다이옥신관련 및 골다공증관련 factor
- Recombinant EGF 피부재생제 및 각막부활제 개발(1993.08-2001.03): 상피세포성장인자의 정제, 분석, IND filing
- EGF 수용체를 타겟하는 EGF-angiogenin 융합독소(1993.08-2001.03): 융합단백질의 발현, 정제, 분석
- 인간성장 호르몬의 의약품 개발: recombinant hGH의 E.coli내 soluble form의 대량 발현 및 정제(1993.08-2001.03)
기타
- 식약처 산하 다이나믹 바이오 GMP 분과위원 활동(2015~2016)
- 식약처 산하 QbD 전문가 협의체 활동(2013~2014)
- 2012 산업기술로드맵 바이오 분야 보고서 작성, 의약바이오위원 (지경부, 한국산업기술진흥원, 2012.12)
특허실적
- 10-2197224 배지조성물
- 10-2019-0036921 독소의 제조방법
- 10-2019-0043868 보툴리눔 독소의 정제방법
- 10-2019-0043869 보툴리눔 독소의 정제방법
- 10-2020-0044718 보툴리눔 독소의 제조방법
- 10-2020-0044719 보툴리눔 독소의 제조방법

제제연구소장	이승우	담당업무	연구소 전반 업무 관리 및 의약품 인허가 관련 업무

주요경력	- 성균관대 약학과 약제학 석사(1994)
- 성균관대 약학과 제약화학(약제학) 박사(1999)
현) 제테마 제제연구소장(현재)

주요연구실적	재직 전 연구실적논문실적 - Formulation of Erythromycin Enteric-coated Pellets, Yakhak Hoeji, 39(6), 593-599 (1995)- The Stability of TPN Admixture of Amino acids Solution and Dextrose Solution, Kor. J. Clin. Pharm., 8(2), 147-158 (1998)- Compatibility Test of Neonatal Parenteral Nutrient Solutions with Ceftriaxone, J. Kor. Soc. Hosp. Pharm., 16(1), 26-33 (1999)- Effect of Poloxamer Content on Dissolution of Diltiazem Hydrochloride from Core Pellets, J. Kor. Pharm. Sci., 32(4), 305-311 (2002)- Pharmaceutical Interaction of Nimesulide and Antacid Complex, J. Kor. Soc. Hosp. Pharm., 21(3), 236-241 (2004)- Mycelial Extract of Phellinus linteus Induces Cell Death in A549 Lung Cancer Cells and Elevation of Nitric Oxide in Raw 264.7 Macrophage Cells, Mycobiology, 34(3), 143-147 (2006)- Antiplatelet and Antithrombotic Activities of Lindera obtusiloba Extract in vitro and in vivo, Biomolecules Therapeutics, 18(2), 205-210 (2010)- Lysimachia clethroides Extract Promote Vascular Relaxation via Endothelium-Dependent Mechanism, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 55(5), 481-488 (2010)- Synthesis and biological evaluation of 3-aminopyrrolidine derivatives as CC chemokine receptor 2 antagonists, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 20, 2099-2102 (2010)- The Antithrombotic Activity of Ethanol Extract of Lysimachia clethroides, J. Korean Soc. Appl. Biol. Chem., 53(3), 384-387 (2010)- Synthesis and Biological Evaluation of 1-Cyclohexyl Substituted 3-Aminopyrrolidine Derivatives as CC Chemokine Receptor 2 (CCR2) Antagonists, Bull. Korean Chem. Soc., 31(7), 1827-1828 (2011)- Ligand supported homology modeling and docking evaluation of CCR2: docked pose selection by consensus scoring, J. Molecular Modeling, 17, 2707-2716 (2011)- An ethanolic extract of Lindera obtusiloba stems causes NO-mediated ebdithelium- dependent relaxations in rat aortic rings and prevents angiotensin II-induced hypertension and endothelial dysfuction in rats, Naunyn-Schmid Arch Pharmacol, 383, 635-645 (2011)특허실적- 큰까치수영 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물, 10-0948332- 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물, 10-0989093- 생강나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선 조성물, 10-1039628- 서방성 정제 및 그 제조방법, 10-1334947- CCR2 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체, 10-1151415- 항천식 활성을 가진 3-아미노피롤리딘 유도체를 포함하는 약학 조성물, 10-1318656- 큰까치수영 추출물을 포함하는 파킨슨병의 예방 및 치료용 조성물, 10-1449105국가과제- 경기도 기술개발사업, 개별 방출형 파킨슨병 복합치료제 개발 (2010.11.01 ~ 2011.10.31, 과제책임자)- 경기도 기술개발사업, 선택적 면역조절 기전의 혁신형 아토피 피부염 치료제 개발 (2012.06~2014.05)- 중기청 산학연 공동기술개발사업, 항염증 및 항산화성 기전의 뇌퇴행 억제물질개발 (2010.06.01~2012.05.31)- 지경부 광역선도사업, 천연물 유래 당뇨병 치료제 개발 (2009.10.01~2011.12.31)- 지경부 광역선도사업, 항바이러스 기전 호흡기질환 천연물 복합 치료제 개발(2012.08.01~2015.04.30, 과제책임자)기타- 한국제약바이오협회 GMP교육 강사 (2007~ 현재)- 한국제약바이오협회 제조관리자 교육강사 (2015~2018)- 국가과학기술과제 심의위원(과기부) (2004~2005)- 식약처 중앙약심 GMP 소위원회 위원역임- 춘천바이오산업진흥원 운영위원 (2009~2013)- 강원대학교 LINC 사업단 운영위원 (2012~2013)- 성균관대학교 약학대학 강사 (1999~2005)- 강원대학교 약학대학 강사 (2014)

다. 연구개발비용당사의 최근 3년간 연구개발비용은 다음과 같습니다. 당사는 연구단계에서 발생한지출을 당해기간의 비용으로 전액 인식하고 있습니다.

(단위 : 백만원,%)

구분	2021년(제13기)	2020년(제12기)	2019년(제11기)

비용의 성격별 분류	인건비	1,425	960	2,404

감가상각비	510	421	409

위탁용역비	465	3,020	3,060

기타	1,510	651	1,930

연구개발비용 합계	3,910	5,052	7,803

회계처리내역	판매비와 관리비	3,910	5,052	7,803

제조경비	-	-	-

개발비(무형자산)	-	-	-

회계처리금액 계	3,910	5,052	7,803

정부보조금	-	-	-

연구개발비용 합계	3,910	5,052	7,803

연구개발비 / 매출액 비율	11.77%	24.46	58.66

라. 연구개발실적(1) 연구개발 진행 현황 및 향후계획공시서류 작성기준일 현재 당사가 연구개발 진행 중인 의약품 및 의료기기 현황은 다음과 같습니다.

[연구개발 진행 총괄표]

구 분	품 목	적응증	연구시작일	현재 진행단계	비 고

단계(국가)	승인일

의약품	신약	클로스트리디움보툴리눔A형 복합체	미간주름,
국소성근긴장이상증, 경직,만성통증	2017년	-임상 1상 완료-임상 2상IND 준비 중(3상 IND승인 후 apply)-임상3상IND apply진행중	-	- 충북대학교/동국대와 제형개발 공동연구- KBIO/지나패스와 시험법개발 공동연구(holding:_Pre-IND meeting 이후 진행)

클로스트리디움보툴리눔A형(150kDa)	미간주름,
국소성근긴장이상증, 경직,만성통증	2019년	진행중	-	-

클로스트리디움보툴리눔B형 복합체	다한증	2019년	선행특허분석/시장조사	-	-

클로스트리디움보툴리눔E형 복합체	미간주름, 복개수술후 진통제	2019년	-공정개발완료-비임상시험(효력/독성) 진행중 -ADA분석법 개발	-	-중앙대/켐온과 비임상시험 진행중
-연세대와 적응증 개발 공동연구-바이오컴플릿ADA분석법개발

기타의약품	히알루로니다아제	주사제 피하주입시 침투력 증가, 체액 및 혈액의 재흡수 촉진	2021년	개발우선순위에 따라 개발보류	-	-

개량 신약	지방분해주사제(DCA)	지방분해	2017년	제제연구 진행중	-	-

의료기기	히알루론산 필러	안면부주름	2017년	비임상시험(효력) 진행중	-	-

히알루론산 필러	가슴	2018년	일시보류	-	-

히알루론산 필러	팔자주름	2017년	비임상시험(효력) 진행중	-	-

히알루론산 필러	안면볼륨	2018년	비임상시험(효력) 진행중	-	-

히알루론산 필러	미세주름	2018년	-제제연구(Scale up) 완료-비임상시험(효력) 진행중	-	-

히알루론산 필러	목주름	2018년	일시보류	-	-

히알루론산 필러	비뇨기계	2018년	일시보류	-	-

히알루론산 필러	이마	2018년	일시보류	-	-

PolyNucleotide 함유 필러	눈가주름	2017년	제제연구 진행중	-	-

Drug Delivery System	-	2021년	선행특허 분석/시장조사	-	-

(가) 클로스트리디움 보툴리눔 A형 복합체 (M.W. 900kDa)

구 분	바이오 신약

적응증	치료용: 국소성 근긴장 이상증, 경직, 만성통증, 다한증, 그 외 타액, 알러지 질환 등
미용용: 얼굴주름(미간곡선, 눈가주름 등)

작용기전	보툴리눔 톡신은 콜린 신경말단에서 전시냅스 부분의 고친화력 인지부위에 결합하여 아세틸콜린 방출을 감소시킴으로써 신경근 차단효과를 야기 근수축을 일시적으로 차단함.

제품의특성	1. Animal Free 배지사용
2. 최단시간 배양
3. 고순도, 고활성의 독소원액
4. 실활률을 줄인 감압건조 제형
5. 오리지널 제품과 동일역가

진행경과	-2019년 08월: 전임상 효력시험 완료-2019년 12월: 전임상 독성 시험 완료 -2020년 02월: 100U PV 완료-2020년 06월: 100U 제제 수출허가 승인-2020년 06월: 100U 임상1,2상 IND승인(국내)-2020년 08월 : 100U 임상1상 IND변경승인(국내)-2021년 03월: 100U 임상 1상 완료
-2021년 04월: 임상 3상 IND 신청(국내)-2021년 06월: 200U 제제 PV 완료
-2021년 07월: 200U 제제 수출허가 신청-2021년 10월 : 200U 제제 수출허가 승인-2021년 10월 : '2021년 국제 지재권 분쟁 대응전략 지원사업'을 통한 적응증 개발컨설팅 완료
-2019년 ~ 현재: 미국 임상시험 및 품목허가를 위한 컨설팅 진행-2020년 ~ 현재: 브라질 품목허가를 위한 자료작성
-2020년 ~ 현재: 중국 임상시험 및 품목허가를 위한 gap analysis CP 확립-2021년 ~ 현재: 선진국PV를 위한QbD 진행-2021년 ~ 현재: FDA Pre-IND meeting 컨설팅 진행

향후계획	-2022년 1월 ~ 4월 : 중국 Pre-IND 진행계획
-2022년 6월 : 중국 임상 IND 신청
-2022년 4월: 미국 Pre-IND 진행계획
-2023년: 브라질 품목허가 신청
-비-동물성 안정화제를 포함하는 제제 개발
-무통 액상형 출시 및 치료용 적응증 확대
-비동물성 역가 시험법 개발-Long-acting 보툴리눔 톡신 제형 개발-적응증 개발

경쟁제품	보툴리눔 A타입 복합체
-BOTOX(Allergan)
-Dysport(Ipsen)
-나보타(대웅제약)
-Meditoxin(메디톡스)
-보툴렉스(휴젤)-리즈톡스(휴메딕스)

관련논문등	-독소의 제조방법 (10-2019-0036921)
-배지 조성물 (10-2197224)
-보툴리눔 독소의 정제방법 (10-2019-0043868)
-보툴리눔 독소의 정제방법 (10-2019-0043869)
-보툴리눔 독소의 제조방법 (10-2020-0044718)
-보툴리눔 독소의 제조방법(10-2020-0044719)-Long-term efficacy and safety of a new botulinum toxin type A preparation in mouse gastrocnemius muscle, Toxicon 187 (2020) 163-170

시장규모	미용 목적과 치료용 목적을 모두 포함한 전세계 톡신 시장 규모는 2012년 22억달러에서 2018년까지 연간 12% 성장하여 2018년 기준 43억 달러(약 5.2조원) 수준이었으며 향후 6년간 연평균 8.4% 수준의 성장세를 보이며 2024년 70억 달러(약 8.4조원) 규모에 도달할 것으로 예상(출처: Evaluate Pharma, 대신증권)

기타사항	위탁 및 공동연구 현황
- 비-동물성 안정화제를 포함하는 제제개발: 충북대학교 /2019. 1~ 2021.08
- 보툴리눔 균주의 whole genome sequence 분석 및 계대력에 따른 돌연변이 형성 연구: National Collection of Type Cultures /2018.10~
- 보툴리눔 톡신의 효력을 확인하기 위한 전임상 연구: 중앙대학교/ 2017~2019- long-acting 보툴리눔 톡신 제형 개발: 동국대학교/ 2020.10~2021.12 (1차년도 연구종료)
- 비동물성 역가 시험법 개발: 해외CRO/ 2020 ~- 적응증 개발을 위한 툭허 분석 및 회피전략 수립: 2021년 국제 지재권 분쟁 대응전략 지원사업/2021.07~10- 신경병증성 통증에 대한 효력 연구: 연세대/2021.09~

(나) 클로스트리디움 보툴리눔 A형(M.W. 150kDa)

구 분	바이오 신약

적응증	치료용: 국소성 근긴장 이상증, 경직, 만성통증, 다한증 등
미용용: 얼굴주름(미간곡선, 눈가주름 등), 그 외 타액, 알러지 질환 등

작용기전	보툴리눔 톡신은 콜린 신경말단에서 전시냅스 부분의 고친화력 인지부위에 결합하여 아세틸콜린 방출을 감소시킴으로써 신경근 차단효과를 야기, 근수축을 일시적으로 차단함.

제품의특성	1. 비면역원성 (동물성 단백질 제거하여 내성을 줄인 보툴리눔 톡신)
2. 고순도, 고활성의 독소원액

진행경과	-2019년 05월: 선행 특허 분석 및 사업 타당성 검토 완료
-2019년 06월~현재: 공정개발 진행 중

향후계획	-메조 보톡스 시장 개척:
MISBIB (multiple intradermal small bolus injection of botulinum toxin)
진피세포 내 존재하는 비신경성 아세틸콜린 (1983년 발견)차단에 작용함을 이용하여 적응증 확대
-long-acting toxin 개발
-무통 액상형 톡신 출시

경쟁제품	1. 보툴리눔 A타입 뉴로톡신 (MW 150kDa)
-Xeomin(Merz)
-코어톡스 (메디톡스)
2. long-acting toxin
-RT-002 (Revance /2022년도 출시예정)

관련논문등	-독소의 제조방법 (10-2019-0036921)
-배지 조성물 (10-2197224)
-보툴리눔 독소의 정제방법 (10-2019-0043868)
-보툴리눔 독소의 정제방법 (10-2019-0043869)
-보툴리눔 독소의 제조방법 (10-2020-0044718)
-보툴리눔 독소의 제조방법(10-2020-0044719)

시장규모	-2019년 60M달러에서 2024년 80M달러 규모에 도달할 것으로 예상 (출처: Evaluate Pharma, 대신증권)
-최초 내성 방지형 제품인 제오민(독일, Mrez)은 2005년 유럽 출시 이후 현재 꾸준한 매출 상승 추세에 있음.
-보툴리눔 톡신의 사용량이 증가하고 사용빈도가 잦아짐에 따라 보툴리눔 톡신에 의한 내성 발현에 대한 우려가 시장에 확대되는 추세임.

기타사항	위탁 및 공동연구 현황
- 비-동물성 안정화제를 포함하는 제제개발: 충북대학교/ 2019. 01~2021.08

(다) 클로스트리디움 보툴리눔 E형 복합체

구 분	바이오 신약

적응증	치료용: 국소성 근긴장 이상증, 경직, 만성통증, 발한, 타액, 알러지 질환 등 미용용: 얼굴주름(미간곡선, 눈가주름 등)

작용기전	보툴리눔 톡신은 콜린 신경말단에서 전시냅스 부분의 고친화력 인지부위에 결합하여 아세틸콜린 방출을 감소시킴으로써 신경근 차단효과를 야기, 근수축을 일시적으로 차단함.

제품의특성	1. 빠른 효과와 짧은 지속시간을 가진 보툴리눔 톡신.
2. Event toxin: 보툴리눔 톡신의 부작용에 대한 우려로 접근하기 어려워하는 환자 및 event를 앞두고 빠른 미용효과를 바라는 환자 유입 예상.
3. 수술 후 사용되는 마약류 진통제의 대체재로 주목받음.

진행경과	-2019년: 국내 최초 보툴리눔 톡신 타입 E 공식 수입완료
-2020년: 선행 특허 분석 및 IP-R 진행완료
-2021년: 공정개발 완료-2021년~: 독성시험 계약 및 진행 중
ADA분석법 개발 계약 및 진행 중
유효성 평가 예비시험 완료 및 본시험 진행 중

향후계획	-패치형 Type E개발 예정: event toxin으로의 사용 편의성 확보-임상 시료 생산 및 IND 준비

경쟁제품	-시판 제품 없음.
-EB001: 엘러간이 2018년 바이오 기업 Bonti를 인수하여 속효형(E형 보툴리눔 톡신) 제품에 대해 현재 임상 2상 단계에 있으며 2024년 허가 예상.

관련논문등	개발 후 특허 출원예정

시장규모	연구개발 초기 단계로 목표 시장을 특정하기 어려움.

기타사항	위탁 및 공동연구 현황
-중앙대/㈜켐온/바이오컴플릿 : 비임상 시험 진행중
-2021년 국제 지재권 분쟁 대응전략 지원사업: 공정, 제형 FTO진행 중/2021.07~2021.10
-신경병증성 통증에 대한 효력 연구: 연세대/2021.09~

(라) 히알루로니다아제

구 분	개량 신약

적응증	치료용: 약물의 흡수 및 분산 촉진에 활용도 상승(암, 골관절염)
미용용: 노인인구의 증가와 최소 침습 미용성형술의 확대

작용기전	히알루론산을 가수분해하여 세포 외 기질에서 히알루론산의 점도를 낮추고 조직(피부)으로의 투과성을 증가시킴.

제품의특성	-고순도 정제기술로 이종단백질에 의한 면역반응 감소
-조직에 과도하게 존재하는 체액과 혈액의 재흡수를 촉진하는 데에 사용
-통증 및 부종 완화의 효과가 있고, 피부과와 성형외과 등에서 필러를 녹이는데 쓰임.

진행경과	-2021년: Bovine Hyaluronidase 정제공정 개발, 기준시험법 개발
-2021년: 선행 특허 분석 및 IP-R 진행완료

향후계획	-2022년: 완제공정 개발, 기준시험법 개발, 특성분석
-제형의 다각화

경쟁제품	-동물유래의 PH20: Amphadase? (소), Vitrase? (양)
-인간 PH20의 재조합 단백질: Hylenex? (Halozyme Therapeutic, Inc.), ALT-B4 (알테오젠)

관련논문등	개발 후 특허 출원예정

시장규모	-2018년 기준으로 국내 시장은 약 300억, 글로벌 시장은 8000억 수준. 이중 동물유래 히알루로니다아제 시장이 6000억, 재조합 인간히알루로니다아제 시장이 2000억을 차지하고 있고, 2022년에는 1조 원 이상의 시장을 형성할 것으로 전망한다.
-성장률: 연평균 8.55 % 예상

기타사항	-

(마) 지방분해주사제(DCA)

구 분	개량 신약

적응증	중등증 내지 중증의 볼록하거나 통통한 턱 아래의 지방을 가진 자의 외모 개선용 세포용해제로 복부, 턱 밑, 허벅지, 팔 등에 축적된 피하지방의 감소에 사용됨.

작용기전	DCA(Deoxycholic acid)가 지방세포의 세포막을 물리적으로 파괴하여 지방세포용해(adipocytolysis) 후 치료부위에 새로운 콜라겐 생성을 유도함.

제품의 특성	1. 액상 제형
-통증 감소 및 제제 특허 회피
-이화학적동등성시험으로 단기적인 제품 허가 기대-30개월 이상의 장기안정성 확보

진행경과	-2017년~2018년: 특허, 선행 기술 검토 및 제품 개발(인트로바이오파마 공동 연구)
-2020년 1월: 동결건조 제형 지적재산권 확보(등록)-2021년 7월: 동결건조 제형 개발 잠정중단 -2021년 현재: 액상 제형 안정성 시험(Lab sacle) 진행중

향후계획	-2022년: 액상 제형 이화학적동등성시험-2023년: 액상 제형 품목허가 신청(국내)

경쟁제품	-브이올렛주 (대웅제약, 2023년 8월 PMS만료)-MT912: 메디톡스가 개발한 합성신약으로 2019년 국내임상 2상 개시, 2022년 시판예상

관련논문등	-국소 주사용 조성물 (1020648640000)

시장규모	-전 세계적으로 2016년 5,300만달러, 2017년 5,600만달러가 판매되었으나 1)매우 비싼 가격 2) 심한 통증 3)여러 번의 시술이 필요하다는 단점으로 인해 2018년에는 3,800만달러로 급감하는 모습을 보임. 제형과 가격의 변동이 없는 한 2025년까지 3,000만달러를 유지할 것으로 예상됨. (Allergan, NH투자증권 리서치본부)

기타사항	위탁 및 공동연구 현황
- 이중턱이나 아래턱 밑의 지방 감소시키는 개량 신약에 대한 제제연구: 인트로바이오파마/ 2017.06~2018.10

(바) 히알루론산 필러

구 분	조직수복용 의료기기

적응증	-e.p.t.q. S500/Lidocaine S500: 코, 턱, 광대, 안면부 윤곽 교정
-e.p.t.q. S300/Lidocaine S300: 뺨, 팔자주름의 일시적인 개선
-e.p.t.q. S100/Lidocaine S100: 이마, 관자의 주름 및 볼륨 증대
-e.p.t.q. S50/Lidocaine S50: 눈밑 애교, 입술라인의 교정

작용기전	히알루론산 필러는 피부의 꺼진 부분을 볼륨감 있게 채워주는 주사제로, 볼륨이 부족한 피부 부위에 채워 넣어서 주름을 펴주는 보충제 역할 함.

제품의특성	1. 최소화된 MoD level: HSCE 기술(Hive structure cross-link enhancement)
2. 높은 응집력
3. 최소화된 Calcification: CRBF 제조 기술(Calcification Reduced Biocompatibility Filler manufacturing technology)
4. 낮은 주사압력 5. 통증 감소(Lidocaine 제품)

진행경과	-2016년 6월: 유럽(CE) 인허가 완료 (UDEM)
-2017년 3월: KFDA 의료기기 인허가 완료-2017년 7월: Lidocaine 미포함 3종 국내 인허가 완료
-2018년 3월: 베트남 품목허가 완료
-2019년: 카자흐스탄, 아제르바이잔, 투르크메니스탄 인허가 완료
-2020년 1월: 유럽(CE) Lidocaine 포함/미포함 6종 인허가 완료(Notice)
-2020년 5월: 미국 진출을 위한 선행 특허 조사 완료-2020년 6월: 코스타리카, 러시아 Lidocaine 미포함 3종 품목허가 완료
-2020년 8월: 브라질 Lidocaine 포함/미포함 총 6종 품목허가 완료-2020년 11월: 아르헨티나 Lidocaine 미포함 총 3종 품목허가 완료-2021년 3월: 러시아 Lidocaine 포함 3종 품목허가 완료-2021년 3월: 이라크 Lidocaine 포함/미포함 총 6종 품목허가 완료-2021년 5월: 태국 Lidocaine 포함 3종 품목허가 완료-2021년 8월: 이스라엘, 페루Lidocaine 포함3종허가완료-2021년 9월: 쿠웨이트 Lidocaine 포함/미포함 총 6종 품목허가 완료
-2021년 10월: 멕시코, 뉴질랜드 Lidocaine 포함 3종 허가완료
-2021년 10월: 에콰도르 Lidocaine 포함/미포함 총 6종 품목허가 완료
-2021년 12월: 우즈베키스탄 Lidocaine 포함/미포함 총 6종 품목허가 완료
-2021년~ 현재: 신규 적응증 비임상시험 진행중

향후계획	-2022년: 팔자주름/ 안면볼륨 / 미세주름 임상3상 IND 신청(국내)
-2024년: 신규 적응증 품목 허가 신청

경쟁제품	-Restylane(Galderma)
-Juvederm(Allergan)
-이브아르(LG)
-뉴라미스(메디톡스)
-채움(휴젤)
-엘라비에(휴메딕스)

관련논문등	-Novel technique of filler injection in the temple area using the vein detection device (Journal of Plastic, Reconstructive Aesthetic Surgery, November 2018)
-Clinical application of a new hyaluronic acid filler based on its rheological properties and the anatomical site of injection. (Lee et al. Biomedical dermatology, 2018)
-Effectiveness of Retrobulbar Hyaluronidase Injection in an Iatrogenic Blindness Rabbit Model Using Hyaluronic Acid Filler Injection. (Plastic and Reconstructive Surgery, July 2019)-Safe Glabellar Wrinkle Correction with Soft Tissue Filler using Doppler ultrasound, Aesthetic Surgery Journal 2020, 1-9-Comparison of hyaluronic acid filler ejection pressure with injection force for safe filler injection.
(J Cosmet Dermatol. 2021;00:1-6.)
-Practical Guidelines for Hyaluronic Acid Soft-Tissue Filler Use in Facial Rejuvenation. (Dermatol Surg 2019;00:1-9)
-Soft Tissue Filler Properties Can Be Altered by a Small-Diameter Needle. (Dermatol Surg 2019;00:1-8)

시장규모	글로벌 히알루론산 필러 시장은 2017년 29억 달러 수준이었으며 이후 4년간 연평균 7% 성장률을 보이며 2021년 38억 달러에 달할 것으로 전망 (출처: Technavio, 삼성증권)

기타사항	위탁 및 공동연구 현황
1. 필러의 물리학적 성능/ 생물학적 안전성을 확인하기 위한 전임상 연구: 한국화학융합시험연구원 / 2015.03~2019.05
2. 필러의 생물학적 안전성을 확인하기 위한 전임상 연구: KCL, 2014.11~2015.12 3. Hairless 마우스를 이용한 필러의 생체적합성 평가: 오송첨단의료산업진흥재단, 2017.01~2018.064. 필러의 지속성을 확인하기 위한 전임상 자료 확보: 중앙대학교/2017.02~2019.11
5. 무모마우스를 이용한 필러의 생체 내 지속성 평가: 오송첨단의료산업진흥재단, 2019.01~
6. 무모마우스를 이용한 JTM102의 생체 내 분해주기 평가: 오송첨단의료산업진흥재단, 2021.09~

(사) PolyNucleotide 함유 필러

구 분	조직수복용 의료기기

적응증	눈가 주름

작용기전	DNA fragment인 PN이 아래의 기전으로 조직재생 및 상처 치유
1. A2 receptor 작용: 항 염증 작용, VGEF 촉진→혈관신생작용, 세포분화촉진(stem cell, collagen 생성 촉진)
2. DNA 합성 촉진

제품의
특성	1. 원재료 안전성이 확보된 Polynucleotide 사용.
2. 피부 내 보습효과 강화

진행경과	-2021년 현재: 제제 연구 진행중

향후계획	-2022년: 비임상시험(효력/독성)-2023년: 임상3상 IND신청(국내)

경쟁제품	-리쥬란 (파마리서치)

관련논문등	-A Phase III, Randomized, Double-Blind, Matched-Pairs, Active-Controlled Clinical Trial and Preclinical Animal Study to Compare the Durability, Efficacy and Safety between Polynucleotide Filler and Hyaluronic Acid Filler in the Correction of Crow's Feet: A New Concept of Regenerative Filler. (Journal of korean medical science, 29(Suppl 3), 2014)
-Comparative Evaluation of the Effectiveness of Novel Hyalruonic Acid-Polynucleotide Complex Dermal Filler. (Scientific Reports 10, 2020)

시장규모	-연구개발 초기 단계로 목표 시장을 특정하기 어려움.

기타사항	-

(2) 연구개발 완료 실적

품목	적응증	연구과제	연구기간	현재현황

히알루론산 필러	안면부 주름개선	e.p.t.q. S series/ e.p.t.q. EVE series/ VOLTZ V series의 상업화	2014.01~2017.07	국내, 해외판매중

히알루론산 필러	안면부 주름개선	e.p.t.q. Lidocaine S series의 상업화	2014.01~2017.08

히알루론산 필러	안면부 주름개선	Dermal filler 수출OEM (Univelo series/ Regenovue series/ JUVINA series/ ESSES series/ OPAL series/ STARFILL series)의 상업화	2013.05~2017.05

히알루론산 필러	안면부 주름개선	Dermal filler 수출OEM(Univelo Plus series/ Regenovue Plus series/ MARIA series/ Mihofill Plus series/ ESSES Plus series / Visaglow series/ STARFILL Lidocaine series/ ELOQUENCE series/INTRALINE Plus series / SiiLK FILL Plus series)의 상업화	2013.06~2016.01

히알루론산 필러	안면부 주름개선	Vitten P05/ Vitten PN/ Regenovue PN 의 상업화	2017.07~2017.09

히알루론산 필러	안면부 주름개선	Vitten P10/ Vitten PN Plus/ Regenovue PN Plus의 상업화	2017.07~2017.09

리프팅실	안면 및 신체조직 리프팅	epiticon (PDO/PCL)의 상업화	2016.10~2017.11	국내, 해외 판매중

보툴리눔톡신	미간 주름개선	JETEMA THE TOXIN 100U 상업화(수출용)	2017.03~2019.10	해외 판매중

보툴리눔톡신	미간 주름개선	JETEMA THE TOXIN 200U 상업화(수출용)	2020.04~2021.10	승인완료/해외판매준비중

(3) 연구개발활동 및 판매 중단 현황

당사는 현재 연구개발이 중단된 신약{개량신약, 복제약(시밀러) 등 포함} 품목의 현황은 다음과 같습니다.

[연구개발활동 중단 현황]

구 분	품 목	적응증	연구시작일	현재 진행단계	연구중단일	중단사유	비 고

단계(국가)	승인일

의료기기	히알루론산 필러	목주름	2018년	후보물질탐색	-	2020/11/06	팔자주름, 안면볼륨, 미세주름 등우선개발	-

히알루론산 필러	비뇨기계	2018년	후보물질탐색	-	2020/11/06

히알루론산 필러	이마	2018년	후보물질탐색	-	2020/11/06

히알루론산 필러	가슴	2018년	비임상시험(효력)	-	2021/12/15

HA+PN 복합 제제	안면부주름	2017년	제제연구	-	2020/11/06	ODM으로 우선진행	-

의약품	히알루로니다아제	주사제피하주입시침투력증가, 체액및혈액의재흡수촉진	2017년	소규모 정제공정개발	-	2021/12/15	개발우선순위에따라개발보류	-