신라젠 분기보고서 (2016.09)
II. 사업의 내용

당사는 항암 바이러스 면역치료제(Oncolytic Virus Immunotherapy)를 연구 및 개발할 목적으로 2006년 3월에 설립된 바이오 벤처기업입니다. 당사가 개발중인 항암제는 암 치료를 목적으로 유전자를 재조합한 항암 바이러스가 우리 몸안의 정상세포에는 피해를 주지 않으면서 암세포만을 선택적으로 감염시키고, 바이러스가 감염된 암세포를 파괴하는 동시에 우리 몸안의 면역체계를 일깨워 면역체계 스스로 암을 치료하도록 유도하는 특징을 가지고 있습니다. 이러한 특징으로 말미암아 당사가 개발중인 항암제는 기존의 항암제와 비교할 때 우수한 효능을 보이면서도 부작용을 최소화하여 치료기간 중 환자들의 삶의 질을 향상시키는 등 항암효과를 보일 것으로 기대되고 있습니다.

당사는 2015년 4월 미국 FDA로부터 당사의 선도물질(Lead Candidate)인 펙사벡(Pexa-Vec)에 대하여 전세계 약 20여개국 600여명의 간암 환자를 대상으로 하는 글로벌 임상 3상시험의 허가를 받은 후 한국, 대만, 태국, 뉴질랜드 등 각 국가에서 순차적으로 임상 3상시험 개시에 대한 승인을 획득해 나가면서 글로벌 임상 3상시험을 순조롭게 진행하고 있습니다.

본 보고서 작성기준일 현재, 당사는 항암 바이러스 면역치료제를 개발하는 단일 사업부문을 영위하고 있으며, 동 사업부문의 요약 재무현황은 아래와 같습니다.

(단위 : 백만원)

구분	제 11 기 3분기	제10 기	제 9 기

1. 연결재무내용

- 자산총계	139,131	153,028	171,683

- 부채총계	76,782	66,092	124,327

- 자본총계	62,349	86,935	47,357

- 자본금	25,775	24,492	11,451

2. 연결손익내용

- 영업수익	4,256	1,810	2,086

- 영업손실	(30,299)	(23,775)	(15,181)

- 법인세비용차감전순손실	(32,404)	(54,053)	(2,478)

- 당기순손실	(34,336)	(55,854)	(2,478)

1. 사업의 개요 가. 산업의 동향

암 치료의 역사는 상당히 오래되었으며, 특히 암을 치료하기 위한 항암제가 부족하던 시절에는 외과적 수술(절제)이 주요 암 치료법이었고, 방사능 요법이 일부 사용되고 있었습니다. 20세기에 들어 암으로 인한 사망이 늘어나는 반면, 의료기술이 발달하면서 항암제 시장의 흐름은 큰 변화를 맞이하였습니다. 약독화된 독성물질을 이용한 화학치료를 시작으로 인간의 신체 및 암의 특성을 이용한 다양한 항암제들이 개발되어 왔습니다. 특히, 최근에 주목받고 있는 면역요법은 인체의 질병에 대한 방어시스템 가운데 하나인 면역기전을 이용하여 암세포를 선택적으로 제거하면서도 정상 세포에는 되도록 손상을주지 않도록 하여 부작용을 최소화 하는 항암치료법으로서, 타 항암제에 비하여 부작용 대비 효능이 매우 우수한 치료제로 각광을 받고 있습니다.

한편, 기존에는 암을 치료하기 위하여 한가지 항암제만 처방하는 단일요법(Monotherapy)이 주로 사용되었으나, 최근에는 두 가지 또는 그 이상의 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 처방하여 암을 치료하는 병용요법(Combination Therapy)으로 치료방법이 변화하고 있습니다. 이는 특정한 작용기전과 효능을 보이는 항암제만을 사용하는 것 보다, 상호간 작용기전이 다른 항암제를 동시에 혹은 순차적으로 사용할 경우 각 항암제가 가지고 있는 효능의 시너지 효과가 극대화 되어 더욱 우수한 치료효과를 얻을 수 있기 때문입니다. 이에 따라 최근 항암제의 개발방향은 상호 결합하였을 때 최적의 치료효과를 발생시키는 병용요법의 개발로 이동하고 있습니다.

면역항암제는 단일요법으로도 기존의 항암제와 비교하여 탁월한 효능을 보여주고 있으나, 최근 면역항암제를 개발중이거나 이미 시판승인 된 면역항암제를 보유하고 있는 다수의 제약 및 바이오 기업들은 한층 더 우수한 효능을 위해 면역항암제와 기존 항암제 혹은 면역항암제 사이의 병용요법 개발을 위하여 많은 연구 및 개발을 진행하고 있습니다.

당사가 개발중인 항암 바이러스는 암세포를 선택적으로 감염시키고 증식하여 암세포를 죽이는 동시에 체내 면역 반응을 높여 항암 효과를 보이는 치료제로서 면역치료제의 한 종류로 분류됩니다. 당사는 항암 바이러스 단독요법 뿐만 아니라 항암 바이러스와 표적치료제, 항암 바이러스와 면역관문억제제의 병용요법 등 다수의 병용요법에 대한 연구개발도 함께 진행하고 있습니다.

자료: 당사 내부자료나. 산업의 특성

인체에서 정상적인 세포는 세포내 조절기능에 의해 분열하고 성장하며 죽어 없어지기도 하면서 세포수의 균형을 유지하지만, 다양한 사유로 인해 세포의 유전자에 변화가 일어나면 비정상적으로 세포가 변하여 불완전하게 성숙하고 과다하게 증식을 하게 되는데, 이를 암(cancer)이라 정의합니다. 당사가 암 치료제로 개발하고 있는 유전자 재조합 항암 바이러스는 인체의 질병에 대한 방어 시스템 가운데 하나인 면역기전을 이용하여 암세포를 선택적으로 사멸시키면서 정상세포에는 되도록 손상을 주지 않는 방식의 면역 항암제의 일종입니다. 따라서, 당사가 영위하는 사업은 바이오 항암제 산업에 속해 있으며, 동 산업의 특성은 다음과 같습니다.(1) 제약 및 바이오산업의 특성 1) 규제 의존성

새로운 의약품이 환자에게 판매되기 위해서는 신약후보물질의 발굴에서부터 동물을 대상으로 하는 전임상 시험, 인체를 대상으로 하는 임상시험, 시판승인이라는 각 단계를 모두 거쳐야 하며, 모든 단계에서 각 국가의 규제당국이 제시하는 규정을 모두 준수해야 합니다.

특히 인체를 그 시험대상으로 하는 임상시험을 진행하고자 할 때에는 효능과 안전성에 대한 각 국가의 정부규제가 엄격하여, 인체에 대한 임상시험 이전 단계부터 엄격한 규제에 의해 축적된 다양한 데이터를 각 국가의 규제당국에 제출하여야 합니다. 또한, 임상개시를 허용받고 임상시험을 진행 중인 경우에도 심각한 부작용 등이 보고되는 경우에는 진행 중인 임상이 규제당국에 의해 중단되거나 철회될 수 있습니다.

또한, 임상시험을 성공적으로 마치고 시판승인을 받은 신약을 생산 및 판매하는 과정에서도 규제당국이 제시하는 엄격한 규정을 따라야 합니다.

자료: 2011 Cancer Progress Report, American Association of Cancer Research 2) 높은 진입장벽

신약후보물질이 초기 연구 및 임상시험을 거쳐 시판승인을 이루기까지는 짧게는 수년에서 길게는 15년 이상의 기간이 소요되며, 그 과정에서 많은 개발비용이 발생하게 됩니다. 즉, 제약 및 신약 개발산업은 높은 개발비용에 따른 진입 장벽이 존재합니다.

조사결과에 따르면 신약개발 과정에서 발생하는 개발비용은 지속적으로 증가하는 추세를 보이고 있습니다. 1970년대의 경우 시판된 신약에 대한 연구개발비용이 179백만불(약 2,100억원) 수준으로 나타났으나, 2010년에 들어와서는 2,558백만불(약 3조원)에 달하는 것으로 조사되었습니다. 이는 신약의 성공확률이 과거대비 하락하고 있어 시판에 성공하는 신약 당 연구개발비용의 증가세가 두드러지는 것으로 이해되며, 결과적으로 신약개발에 따른 진입장벽이 갈수록 높아지고 있는 추세를 보이고 있는 것으로 파악됩니다.

자료: 1970s, Hansen(1979), 1980s, DiMasi et al.(1991); 1990s-early 2000s, DiMasi et al.(2003); 2000s-early 2010s, Current Study; Tufts Center for the Study of Drug Development※신약개발에 소요되는 직간접비 포함

한편, 오랜 기간에 걸쳐 개발된 신약은 통상적으로 특허권에 의해 일정기간 동안 그 권리를 보호받게 되며, 희귀질환 치료제의 경우 신약개발의 인센티브를 부여하기 위하여 규제당국으로부터 시판승인 후 일정기간 동안 독점판매기간을 허용 받을 수도 있습니다.

대부분의 국가에서 특허 존속기간은 출원 후 20년이고, 해당 신약이 희귀의약품(orphan drug)으로 지정되는 경우에는 특허 존속기간과 관계없이 미국은 시판 승인후 7년, 유럽은 10년간 독점판매권을 보장받기 때문에 해당 기간 동안 유사한 효능을 가지는 신약이나 복제약이 시장진입을 할 수 없는 구조입니다.

구분	특허 존속기간	희귀의약품 지정시 독점 판매기간

미국	출원 후 20년	신약 시판승인 후 7년

유럽	출원 후 20년	신약 시판승인 후 10년

한국	출원 후 20년	해당사항 없음(주1)

(주1) 한국은 희귀의약품에 대한 독점 판매기간 부여제도를 운영하고 있지 아니합니다.

오랜 신약개발 과정동안 발생하는 높은 개발비, 특허권 또는 독점판매기간으로 보장되는 권리 등으로 인하여 제약 및 신약개발 산업은 여타 산업 대비 강력한 진입장벽을 가집니다.

3) 높은 부가가치 제약 및 신약개발 산업은 철저한 규제의존성 및 높은 진입장벽이라는 위험이 존재하는 만큼 일단 시판승인을 획득하게 되면 특허권을 통한 자체적 권리보호조치 및 허용된 독점판매기간 등을 통해 판매할 신약에 대한 가격결정력의 행사가 가능하게 되어 높은 부가가치를 창출합니다. 또한, 신약을 개발하기 위해 많은 비용이 투입되지만, 시판 이후에는 생산 및 마케팅 비용 대비 약가가 높은 수준에 형성이 되어 높은 수준의 수익성 시현이 가능합니다.

자료: Forbes

2013년 미국의 주요 5개 산업에 속한 주요 기업의 순이익률(profit margin)을 살펴보면, 제약 산업은 평균적으로 약 20% 내외의 순이익률로 자동차, 석유, 미디어 등과 비교할 때 현저히 높은 수익성을 보이고 있습니다.

(2) 항암치료제 시장의 특성1) 일반 의약품 대비 고가인 항암제

항암제의 경우 일반 의약품과 비교했을 때 생산 및 영업비용 대비 환자당 매출액이 매우 높은 약물입니다. 미국기준으로 현재 시판되어 있는 면역항암제 계열 중 하나인 Yervoy의 경우 환자 1인당 비용이 연간 120,000달러 수준으로 알려져 있으며, 폐암·대장암 등의 치료제로 알려진 Avastin은 연간 90,000달러 수준입니다. 또한 미국기준으로 유방암 치료제인 Abraxane은 80,000달러, Revlimid, Velcade 등 다발성 골수증 치료제의 경우 60,000~90,000달러로 환자당 비용이 매우 높은 수준입니다. 최근에 항암바이러스 계열로는 최초로 시판승인을 득한 암젠의 Imlygic의 경우에도 65,000달러 수준의 가격이 형성되어 있습니다.

이렇듯 항암제는 심혈관계 질환, 중추신경계 질환 등 타 약품 대비 매우 고가로서 제약사에 큰 수익을 가져다 주고 있습니다.

(단위: USD)

약품명	제조사	적응증	환자당 치료비용(주1)

Yervoy	BMS	흑색종	120,000

Provenge	Dendreon	전립선 암	270,000

Avastin	Genentech	폐암, 대장암 등	90,000

Abraxane	Celgene	유방암	80,000

Revlimid	Celgene	다발성 골수증	90,000

Velcade	Millenium Pharmaceuticals	다발성 골수증	60,000

Gleevec	Novartis	백혈병	70,000

Campath	Genzyme	백혈병	70,000

Arzera	GSK	백혈병	120,000

Adcetris	Seattle Genetics	비호지킨 림프종	100,000

Sprycel	BMS	백혈병	110,000

자료: Mayo Clin Proc. 2012 Oct; 87(10): 935-943.

(주1) 환자의 상태, 치료기간 등에 따라 치료비용이 달라질 수 있습니다.

2) 신약 개발의 어려움

항암제는 신약개발 성공확률 및 개발비용 측면 등에서 타 약물대비 개발이 어려운 것으로 알려져 있습니다. 우선, 신약이 임상 1상을 진입한 뒤 시판승인에 이를 확률을 보면 평균적으로는 10%의 성공확률을 보입니다. 그 중 자가면역질환의 경우 17%, 내분비질환의 경우 13% 수준인데 반해 항암제는 7% 수준으로 전체 분야에서 가장 낮은 성공확률을 보이는 것으로 나타납니다.

자료: Michael Hay et al. 2014, Nature Biotechnology

주) LOA(Likelihood of reaching FDA approval) 기준이며, 임상 1상부터 시판승인까지의 전체 확률

신약개발의 성공확률뿐만 아니라 임상 비용 측면에 있어서도 항암제는 타 약물에 비해 불리한 조건입니다. 항암제의 임상시험 효과를 확인하는 방법은 타 의약품과 달리 영상학적 분석 등 많은 비용이 소요되는 방법을 필요로 하기에 임상시험과 관련된 비용의 측면에서도 타 의약품에 비하여 상대적으로 많은 비용이 소요되는 경향을 보이고 있습니다. 2013년 기준으로 미국 FDA의 승인을 받은 임상시험에서 전체 질환의 평균적인 임상 1상시험부터 임상 3상시험까지 환자 1명당 발생하는 비용은 36,500달러이나 항암제 임상시험의 경우 전체 질환 중 가장 높은 59,500달러가 소요되는 것으로 나타났습니다.

(단위: USD)

구분	환자 1명당 임상시험(1상부터 3상) 비용

고형암 치료제(항암제)	59,500

중추신경계 및 뇌질환 치료제	36,000

기타질환 치료제	30,500

호흡기질환 치료제	30,000

혈액암 치료제	26,000

심혈관계 질환 치료제	20,500

당뇨병 및 대사질환 치료제	17,500

전염병 치료제	16,500

전체질환 치료제 평균	36,500

자료: Biopharmaceutical Industry-Sponsored Clinical Trials: Impact on State Economies, Battelle Technology Partnership Practice Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), 2015.03.

이와 같이 항암제는 시판 성공 확률 측면과 개발 비용 측면에서 모두 타 약물 대비 가장 개발이 어려운 신약 분야입니다. (3) 간암치료제 시장의 특성

1) 아시아에서 높은 발병률

WHO에서 발간한 2012 GLOBOCAN 자료에 의하면 간암환자는 전세계적으로 80만명 정도 발생한 것으로 나타났으며, 이중 아시아 지역의 발병자 수는 전세계 발병자 수 대비 75~80% 수준에 달합니다. 이는 아시아의 절대적인 인구가 많기 때문이기도 하며, 실제로 아시아 지역에서 간염 발생률과 음주율이 높아 간암 발병률도 높은 것으로 나타납니다.

(단위: 명)

전세계 및 아시아의 간암 발병자수 실적 및 추정

구분	2012	2015	2020	2025	2030	2035

전세계	782,451	846,582	953,741	1,075,850	1,209,252	1,341,344

아시아	594,431	651,996	744,540	851,047	970,151	1,085,573

아시아/전세계	76.0%	77.0%	78.1%	79.1%	80.2%	80.9%

자료: 2012 GLOBOCAN(WHO)

2) 타 암종 대비 높은 사망률

간암 예후는 일반적으로 굉장히 나쁘며, 연간 발병자 수 대비 사망자수는 약 95%로 가장 사망률이 높은 암종으로 알려져 있습니다.

(단위: 명, %)

암종별 발병자 수 대비 사망자(2012년)

구분	폐	유방	대장	전립선	위	간

발병자 수	1,824,701	1,671,149	1,360,602	1,094,916	951,594	782,451

사망자 수	1,589,925	521,907	693,933	307,481	723,073	745,533

사망자/발병자	87.1%	31.2%	51.0%	28.1%	76.0%	95.3%

자료: 2012 GLOBOCAN(WHO)

예후가 좋지 않은 것으로 알려진 폐암의 경우에도 발병자 수 대비 사망자 수는 87.1% 수준이고, 위암의 경우 76% 수준입니다. 이외에 유방암, 대장암, 전립선암 등의 경우는 28~51% 수준으로 나타나, 간암의 사망률이 타 암종에 비하여 매우 높습니다.

위와 같이 간암은 자각증상이 말기에 이르러서야 나타나고, 간암이 일정수준 이상 진행된 경우 최적의 치료법을 찾기가 어려워 발병환자 수 대비 사망환자의 비율이 가장 높은 암종입니다.

3) 말기 간암환자를 대상으로 하는 넥사바가 유일한 항암제

본 보고서 제출일 현재 진행성 간암 치료제로 판매되고 있는 항암제는 바이엘(Bayer)사가 2007년 미국 FDA로부터 시판승인을 받은 넥사바(Nexavar)가 유일합니다.

(4) 경기변동과의 관계

의약품은 특성상 사치재나 대체재가 아니며 특히 당사의 펙사벡과 같은 희귀의약품 및 항암치료제 등의 전문의약품은 경기 변동이나 계절적 요인에 거의 영향을 받지 않습니다. 특히, 암환자를 대상으로 하는 항암치료제의 경우 경기변동 등의 외적인 요인에 크게 영향을 받지 않으며, 건강한 삶을 영위하고자 하는 요구가 높아짐에 따라 지속적이고 발병 즉시 의약품 소비의 중요성이 날로 증대되고 있는 추세입니다. 따라서 신약개발 및 항암치료제 관련 산업은 그 특성상 수요가 안정적이며 국민 생활수준 향상과 급속한 노령화 현상 등에 따라 향후 시장 수요가 지속적으로 증가할 것으로 예상됩니다. 한편, 의약품 산업의 특성상 국가별 의료ㆍ약가정책 변동의 영향을 받을 가능성이 존재합니다.

(5) 제품의 라이프사이클

일반적으로 바이오제품은 특허기간 동안 성장이 지속되는 장점이 있습니다. 현재 판매되고 있는 바이오제품의 기능이나 약효를 개선시키는 새로운 개념의 제품을 개발하기 어렵다는 점, 허가 승인 및 규제 충족 기간이 길다는 점, 기존 제품에 대한 소비자들의 선호가 높다는 점 등 때문에 경쟁제품의 시장진입이 어렵습니다. 또한, 유전자 재조합 항암 바이러스와 같은 고도하게 복잡한 바이오 의약품은 항체와 같은 단백질 의약품보다 그 제조 및 품질관리가 현저히 어려우므로, 그 제품의 성격 및 개발에 부수되는 노하우와 같은 장벽이 더욱 강하게 작용합니다.

그러나 다른 한편으로는 개발 초기에 특허를 신청하고 그 후 상품화시키는데 5∼10년이 소요되기 때문에 실제 시장진입하고 왕성하게 판매할 수 있는 시기는 10년 정도 소요됩니다. 또한, 오늘날 기술의 보편화로 글로벌 경쟁자의 등장이 가능하기 때문에 독점적인 바이오 신기술 제품이 시장에 진입한 후 독점적으로 판매할 수 있는 기간은 10년 정도로 추정됩니다.

당사의 경우 펙사벡과 관련된 특허권을 통해서 보호받는 권리뿐만 아니라 간암을 대상으로 하는 희귀의약품 지정을 받음에 따라 미국과 유럽시장에서 특허권으로 보호되는 권리와 관계없이 시판 후 미국에서는 7년, 유럽에서는 10년간 독점적 권리를 보장받게 됩니다. 다. 산업의 성장성 및 시장현황 (1) 전체 항암제 시 장 2014년 기준 전세계 항암제 시장은 1,000억달러(약 120조원) 수준의 규모를 나타내고 있고 매년 연평균 6~8% 성장하여 2018년에 적게는 1,170억달러(약 140조원)에서 많게는 1,470억달러(약 176조원) 수준이 될 것으로 예상되고 있습니다(CAGR, Compound Annual Growth Rate, 연평균 성장률).

자료출처 : Nature Review, IMS Health MIDAS 2015 한편, 2012년 전세계 모든 암 발병자 수는 1,400만명 수준으로, 이 중 사망자수는 820만명수준을 기록하였으며, 지속적인 증가추세를 보일 것으로 전망되고 있습니다. 세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC)가 발간한 보고서 2012 GLOBOCAN에 따르면, 2035년에암 발병자는 전세계적으로 2,400만명 수준, 암으로 인한 사망자수는 1,460만명 수준으로 추정되어 발병자 및 사망자 모두 큰 폭의 증가세를 보일 것으로 전망됨에 따라 항암제 시장도 지속적으로 성장할 것으로 예상되고 있습니다.

자료출처 : 2012 GLOBOCAN(WHO) (2) 간암대상 항암제 시장

1) 목표시장의 이해: 진행성 간암

병리학적으로 간암은 여러가지 종류로 나뉘지만 크게는 간세포에서 기원한 간세포암과 담관세포에서 기원한 담관세포암으로 구분되며, 전체 간암환자의 대부분(약 85%~90%)이 간세포암환자인 것으로 알려져 있습니다.

한편, 암의 치료방법은 종양의 크기, 위치, 환자의 상태 등을 고려하여 전문가의 판단에 따라 결정되지만, 통상적으로는 각 암종별로 표준적인 치료지침이 존재하며 이러한 지침에 따라 암의 단계별 표준적인 치료방법이 정립되어 있습니다. 간암치료에서 국제적으로 가장 널리 인용되는 지침은 유럽간학회(EASL)와 미국간학회(AASLD)의 진료지침으로, 두 지침은 모두 Barcelona-Clinic Liver Cancer (BCLC) 병기분류에 의한 치료 지침을 제시합니다. BCLC는 다음과 같이 간암의 각 진행단계별 표준적인 치료방법을 제시하고 있습니다.

자료 : Bruix and Sherman(2010) BCLC 분류에 따르면 간세포암의 단계는 Stage 0부터 D까지 총 5단계로 나누어지는데, 종양이 절제가 불가능할 정도이면서 혈관을 침범하여 진행된 정도의 단계는 Stage B의 일부 및 Stage C로 분류되며, 이러한 단계에 진입한 경우 진행성 간암이라 정의합니다. 본 보고서 제출일 현재 진행성 간암환자를 대상으로 하는 치료제는 바이엘(Bayer)의 넥사바가 유일합니다.당사가 글로벌 임상 3상시험을 종료하고 진입하고자 하는 시장은 넥사바가 표준치료법으로 자리잡고 있는 진행성 간암환자를 대상으로 하는 시장입니다. 2) 간암 발병자 수 및 사망자 수는 계속 증가 전망

전세계 간암 발병자 수는 2012년에 약 78만명이며 2035년에는 약 134만명으로, 사망자 수는 2012년 약 75만명에서 2035년 약 130만명으로 증가할 것으로 전망됩니다. 이에 따라 간암 치료제 시장도 큰 폭의 성장세를 보일 것으로 예상됩니다.

자료: 2012 GLOBOCAN(WHO)

(3) 면역항암제 및 항암 바이러스 시장

최근 항암제시장에서는 기존 항암제 대비 효능이 뛰어난 면역항암제가 각광을 받고 있습니다. 『Global USA Cancer Immunotherapy Market Analysis to 2020』에 따르면, 단일클론 항체, 면역관문억제제, 암백신, 항암 바이러스 등을 포함하는 전체 면역치료제 시장은 2016년 620억달러(약 71.3조원, 1,150원/달러 적용, 이하 동일) 수준으로 추산됩니다. 2021년에는 1,194억달러(137.3조원) 수준으로 연평균 14.0% 성장세를 보일 것으로 예상되는 등 향후 면역치료제 시장은 확대될 것으로 예상되고 있습니다.

(단위 : 십억달러)

자료 : Global USA Cancer Immunotherapy Market Analysis to 2020, 2016.07, Kelly Scientific Publications

항암 바이러스의 경우 암젠(Amgen)이 흑색종 치료제로 개발한, 임리직(Imlygic, 국제일반의약품명 T-Vec)이 항암 바이러스 중 최초로 2015년 10월 미국 FDA로부터, 같은 해 12월 유럽 EMA로부터 시판승인을 받음에 따라, 향후 항암 바이러스 시장의성장도 기대되고 있습니다.

라. 간암 치료제 시장의 구조 및 경쟁사의 현황 당사는 진행성 간암 치료제 시장진입을 목표로 임상 3상시험을 진행하고 있습니다. 본 보고서 제출일 현재 당사가 진입하고자 하는 간암치료제 시장에서 판매중인 항암제는 바이엘(Bayer)의 넥사바(Nexavar)가 유일하며, 넥사바의 과거 매출현황은 다음과 같습니다. (단위: 백만 유로)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015

넥사바 매출액	705	725	792	771	773	892

자료출처 : Bayer 2015 Annual Report. 상기 연간 매출액은 간암, 신장암 등 복수 암종에 대한 매출을 포함하고 있습니다. 다만, 당사가 진행하고 있는 간암 대상 펙사벡의 임상 3상은 펙사벡 단독 요법이 아니라, 펙사벡 투여 후 넥사바를 순차적으로 투여하는 방식을 택하고 있습니다. 따라서 동 임상시험이 규제당국에 의해 시판승인을 받는다면 펙사벡 이후 넥사바를 투여하는 방식으로 승인이 될 예정입니다. 2. 주요 제품의 개발현황

당사는 본 보고서 제출일 현재 바이러스를 이용한 항암제 신약후보물질을 개발중인 회사이므로 제품이나 상품의 판매에 의한 매출은 존재하지 아니합니다. 당사의 매출유형은 공동연구개발수익, 라이선스 수익 등으로 구성되어 있으며 유 형별 매출은 다음과 같습니다.

(기준일 : 2016년 9월 30일) (단위: 백만원)

사업부문	매출유형	제 11 기 3분기	제 10 기	제 9 기

항암 바이러스를 이용한암 치료제 개발	공동연구개발수익	3,791	1,668	1,912

라이선스수익	83	107	79

마일스톤수익	320	35	-

R	-	-	95

기타수익	62

합 계	4,256	1,810	2,086

※상기 매출액은 당사의 연결 손익계산서 기준입니다. 당사는 공동연구협약에 따라 공동협약자로부터 보전받는 연구개발비용은 비용이 발생한 기간에 공동연구개발수익으로 인식하고 있습니다. 라이선스 수익의 경우 라이선스 사용자가 특정기간 동안 특정기술을 사용할 권리를 갖는 경우에는 약정기간 동안 정액기준으로 수익을 인식합니다. 마일스톤 수익의 경우 각 단계별 마일스톤이 달성되는 시점에 수익으로 인식하고 있습니다. 가. 주요 제품 등의 관한 사항 [펙사벡(Pexa-Vec)] 당사가 개발중인 펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제로서 다수의고형암의 치료제로 개발 중에 있으며, 본 보고서 작성기준일 현재 진행성 간암환자 약 600여 명을 대상으로 전세계 20여개국에서 임상 3상시험을 진행하고 있습니다. 펙사벡의 디자인, 작용기전, 주요 임상결과 및 진행현황 등은 다음과 같습니다. (1) 개요

바이러스는 다양한 숙주세포를 감염시킨 후 그 세포 내에서 복제 및 증식하여 바이러스의 유전물질을 그 숙주세포에 전달하는 특성을 가지며, 더 나아가 그 숙주세포를 살상하는 천연적인 세포살상능력을 갖기 때문에 바이러스 유전자 조작을 통하여 정상세포에서는 증식하지 못하고 암세포에만 선택적으로 감염되는 종양용해 바이러스(Oncolytic Virus)를 항암제로 개발하고자 하는 노력이 있어 왔습니다. 또한, 종양용해 바이러스의 유전자를 재조합하여 암세포 내에서 복제 및 증식한 바이러스가 면역 반응 촉진과 관련된 치료유전자(therapeutic transgene)를 운반하고 발현시켜 항암 면역반응(anti-cancer immunity) 또는 암 항원 특이적 면역반응(antigen-specific immunity)을 야기할 수 있게 됩니다. 이러한 항암제를일컬어 항암 바이러스 면역치료제(Oncolytic Virus Immunotherapy)라고 명명하며, 동 항암제는 암 세포만을 선택적으로 공격하여 파괴한다는 큰 장점을 가지고 있습니다.

펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용하여 개발중인 항암제로서 첫째 직접적인 암세포의 용해(사멸), 둘째 적응 면역반응 촉진을 통한 면역치료, 셋째 암세포 혈관의 폐쇄를 통한 종양의 사멸이라는 세가지 작용기전을 보이는 항암 바이러스 면역치료제입니다. (2) 디자인

펙사벡은 과거 천연두 백신으로 사용되었던 Wyeth 균주의 백시니아 바이러스를 기반으로 하여 개발되었습니다. 구체적으로, 펙사벡은 Wyeth 백시니아 바이러스가 갖는 티미딘 키나아제(Thymidine Kinase, TK) 유전자에 외래 유전자인 과립구-대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF) 유전자와 대장균 β-갈락토시다아제를 코딩하는 유전자를 삽입하여 제조됩니다. 펙 사벡은 백시니아 바이러스의 TK 유전자가 외래 유전자의 삽입으로 인해 불활성화되어 암세포만을 선택적으로 감염시키고, 그 암세포에서 외래 유전자로 삽입된 GM-CSF 유전자를 발현시켜 인체 면역시스템의 T 세포를 활성화시킴으로써 면역기전에 의한 암 치료 효과를 나타내게 되며, β-갈락토시다아제는 펙사벡의 모니터링을 위한 마커로 삽입되었습니다.

(3) 작용기전펙사벡의 대표적인 작용기전은 항암 바이러스가 암세포만을 선별적으로 감염시킨 후 직접적으로 종양을 용해(암세포의 사멸)하는 것이지만, 세부적으로는 다음과 같이 3가지의 작용기전을 보이고 있습니다.

① 암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)

② 적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)

③ 종양 혈관 폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown)

자료출처 : Kirn et al, Nature Reviews Cancer 2009 첫번째 작용기전인 '암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)'는 전술한 바와 같고, 두번째 작용기전인 '적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)'은 GM-CSF에 의하여 활성화 된 면역세포가 암세포에 대한 면역반응(systemic immune response)을 일으켜 암세포의 살상을 유도하게 되는 것입니다. 두번째 작용기전에 터잡아 면역치료제로서의 펙사벡의 큰 장점은 전신치료제로 기능할 수 있다는 점, 즉 면역반응이 일어나게 됨에 따라 펙사벡을 직접 투여(종양 내 주사)하지 않은 전이된 종양도 펙사벡에 반응을 보일 수 있다는 점입니다.당사는 펙사벡이 전신치료제로서 기능할 수 있다는 점에 기인하여 간암 외 추가 암종에 대한 개발 시 그 투여방법을 종양 내 주사(IT injection)가 아닌 정맥주사(IV administration) 방법으로 진행하였거나 진행을 계획하고 있습니다. 마지막 기전인 '종양 혈관폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown) ' 기전은 첫 번째 기전인 직접적 종양용해 기전에 부수되는 현상이라고 볼 수 있는데, 암 세포에게 영양분을 공급하는 혈관의 종양 내피세포(tumor-associated endothelial cells)를 감염 및 파괴하여 펙사벡이 인근 종양세포로 더 수월하게 진입할 수 있도록 도움과 동시에 이로 인하여 혈병(blood clot) 생성을 유도하고 종양에 영양을 공급하는 종양 혈관을 폐쇄하여 종양의 추가적인 성장을 막는 기전입니다. (4) 비임상시험 및 임상 1상 및 2상 결과

펙사벡은 지난 10여년간 비임상시험 뿐만 아니라 다수의 임상시험을 통해 그 작용기전, 안전성 및 효능에 대하여 연구를 진행해 왔습니다. 현재 가장 개발단계가 많이 진행된 암종은 진행성 간암이지만, 간암 뿐만 아니라 기타 다수 고형암종에 대하여도 임상시험을 진행해 왔습니다. 특히, 펙사벡의 간암 대상 임상 2a상에서는 진행성 간암환자의 종양이 완전관해(CR)되는 등 의미있는 결과를 보였으며, 동 임상2a상 관련 논문이 저명한 학술지인 네이쳐 메디신의 2013년 2월 표지를 장식하였습니다.한편, 펙사벡의 현재까지 임상시험의 결과 대부분의 경우 Grade 1 또는 2의 낮은 단계의 부작용을 보이는 등, 전반적으로 상당한 수준의 안전성을 보여 왔습니다. (5) 희귀의약품(orphan drug) 지정희귀의약품지정제도란 희귀 질병의 치료를 목적으로 하는 의약품에 대하여 임상시험의뢰자(Sponsor)의 지정신청에 따라 특별한 지위와 혜택을 부여하는 제도로서 1983년에 입법된 미국의희귀의약품법(Orphan Drug Act of 1983)을 그 시초로 하여 전 세계 각국 규제당국이 채택하고 있는 제도입니다. 펙사벡은 미국 FDA 및 유럽 EMA로부터 간세포암(HCC) 치료와 관련된 희귀의약품 지정을 받았습니다.

희귀의약품 지정에 따른 가장 큰 장점은 7년(미국) 또는 10년(유럽) 간 부여되는 독점적 마케팅 권한(marketing exclusivity)이라고 할 수 있습니다. 7년 또는 10년간의 독점적 마케팅 권한은 제품의 기술수명 연장 및 기술권리 확보의 측면에서 강력한 상업적 보호를 제공하는 시장독점적 혜택으로서, 신약개발에 성공한 개발사가 바이오시밀러 경쟁사들의 견제를 받지 않고 독점적으로 수익을 실현할 수 있도록 해주는 절대적인 권리보호기간이며, 관련 법령에 의하여 보장되는 데이터 독점기간이나 특허권 존속기간과 별도로 독립적으로 존재하는, 희귀의약품에게만 적용되는 유일한 제도입니다. 당사가 개발중인 펙사벡은 FDA 및 EMA로부터 희귀의약품 지정을 받았으므로 시판 후 7년(유럽에서는 10년)간의 시장독점권을 보장받게 됩니다.

(6) 간암 대상 글로벌 임상 3상 시험(PHOCUS)①SPA(Special Protocol Assessment) 승인

일반적으로 미국 FDA의 규제 하에 임상시험을 개시하기 위해서는 FDA에 임상시험계획승인신청서(Investigational New Drug, “IND”)를 제출한 후 FDA로부터 임상시험계획승인을 받아야 합니다. 한편, FDA는 신약허가절차에 대하여 개발사들과 더욱 긴밀하게 협력하고 예측가능성을 도모하기 위하여 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, “CBER”)를 통해 임상시험계획 사전평가제도(Special Protocol Assessment, “SPA”)를 운영하고 있습니다. 신약을 개발하고자 하는 회사는 SPA 승인을 통해 개시하고자 하는 임상시험의 디자인, 규모, 평가방법 등 수행계획 전반을 사전에 FDA에게 제시하고 FDA가 요구하는 수정사항을 임상계획에 반영할 수 있으며, FDA가 해당 SPA 승인을 내 주는 경우, 개발사는 SPA 승인 절차를 통해 협의된 임상시험계획에 따라 임상시험을 수행하게 됩니다.

당사는 2014. 11. 20.에 FDA에게 펙사벡의 임상 3상시험에 대하여 SPA 승인 신청을 하였고, 약 5개월에 걸친 FDA와의 협의 끝에 2015. 4. 10. FDA로부터 펙사벡의 임상 3상시험에대한 SPA 승인을 획득하였습니다. 2014년 미국 암학회(ASCO 2014)에서 발표된 자료에 따르면 2003. 1. 부터 2013. 1. 까지 10년의 기간 동안 암 치료 분야(Oncology and Hematology)에서 제출된 SPA 신청은 532건(344건의 신규신청 및 188건의 재신청)이 있었고, 이 중 약 25%에 해당하는 132건만 SPA 승인에 도달하였습니다.

② 글로벌 임상 3상시험의 명칭: PHOCUSPHOCUS는 ” PH ase 3 Pexa-Vec O n C olytic Vir U s C ombined with S orafenib”에서 따온 머릿글자로서 당사가 진행 중인 진행성, 절제불가능한 간세포암(HCC) 환자에 대한 펙사벡의 글로벌 임상 3상시험의 명칭(Clinical Trial Identity)입니다. 본 임상시험의 명칭은 당사가 진행하고 있는 글로벌 임상 3상시험의 디자인을 간결하게 표현하고 있습니다.

③PHOCUS 일정계획 및 진행현황당사가 글로벌 임상 3상시험과 관련하여 개설하였거나 혹은 개설할 예정인 임상시험실시기관(병원) 및 환자모집계획은 다음과 같습니다.

항목	전제/가정

무작위배정대상피험자수	600 명

참여국가	약 20여개국(주1) 캐나다, 미국, 오스트리아, 이집트, 프랑스, 독일, 이스라엘, 이탈리아, 폴란드, 포르투갈, 스위스, 영국, 호주, 중국, 한국, 홍콩, 뉴질랜드, 싱가폴, 대만, 태국, 푸에르토리코

임상시험 개시허가완료 국가	총 10개국 허가완료미국, 캐나다, 뉴질랜드, 대만, 호주, 홍콩, 태국, 싱가폴, 한국, 이탈리아

(주1) 당사의 임상시험 진행계획 및 현황에 따라 참여국가의 수는 달라질 수 있습니다.2016년 1월 뉴질랜드에서 임상 3상시험 첫번째 환자등록이 개시되었고, 같은 해 3월 미국에서도 첫번째 환자등록이 이루어졌으며, 4월에는 대한민국의 식품의약품안전처로부터 대한민국 내 임상 3상시험 개시승인을 획득하였습니다. 당사는 2017년까지 환자등록을 마무리할 계획입니다. ④PHOCUS 관리체계 제3상 임상시험에 돌입한 제품기술은 더 이상 그 작용기전의 검증이나 보조 데이터가 필요한 연구개발단계에 있지 아니하므로, 개발사의 기술에 대한 연구 능력보다 임상시험을 성공적으로 완료할 수 있는 프로젝트 관리 역량이 더 중시됩니다. 즉, 제품기술이 임상3상단계에 돌입하면 그 제품에 대하여 과거 연구에서 관찰된 효능 및 안전성 데이터가 대조군이 존재하고, 무작위배정 절차를 거친 피험자를 대상으로 하는 대규모 임상시험에서 동일하고 일관된 효능 및 안전성 결과를 보여줄 수 있는지 여부가 가장 중요합니다. 따라서, 개발사는 임상시험이 그러한 결과에 도달할 수 있도록 참여기관 및 참여인력을 효율적으로 관리하고 지속적으로 모니터링할 수 있는 임상실무 가동체계를 갖추는 것이 필수적이라고할 수 있습니다.

당사는 글로벌 임상시험의뢰자(Sponsor)로서 PHOCUS 임상시험의 설계, 관리 및 수행을 주도하고 있으며, 효율적이고 효과적인 PHOCUS 임상시험 가동체계를 갖추기 위하여 글로벌 파트너쉽을 구축하고, 백시니아 바이러스라는 유전자재조합생물체(GMO)를 이용한 대규모 글로벌 임상시험의 전문성과 세계 50여개 국가에 약 14,000명의 직원을 두고 있는 글로벌 임상시험수탁업체(CRO)인 Pharmaceutical Product Development, LLC (“PPD”)를 글로벌 CRO로 선정하여 임상시험을 진행하고 있습니다. 또한, 당사는 PHOCUS 임상시험의 운영전략 및 방안을 고안하고 이를 지휘할 운영위원회(Steering Committee)를 수립하였는데, 운영위원회의 구성위원은 PHOCUS 임상시험에 참여하는 시험책임자(PI) 뿐만 아니라 세계적으로 저명한 의학종양학자, 간장학자 및 영상의학자들로 구성되어 있어 동 운영위원회는 지속적으로 전 세계 각 임상시험책임자(PI)들을 관리 및 감독하고 임상시험수행전략을 수립하는 역할을 하게 됩니다. 당사가 수립한 PHOCUS 임상시험 수행체계는 세계적 전문가들의 우수한 역량을 활용하고 전문인력의 적극적 참여를 유도하여 리스크를 최소화하고 성공가능성을 최대화할 수 있도록 설계되어 있습니다.

[후속 파이프라인(Next Pipeline)] 당사의 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 개발 기술은 적응증의 확장가능성이 기타 계열의 항암제에 비하여 월등히 우수한 것으로 판단되고, 기술의 특성 및 기 확보된 연구데이터를 바탕으로 빠른 파이프라인 확장이 예상됩니다.

①펙사벡의 적응증 확대펙 사벡은 암세포 자체를 감염시키고 파괴하는 바이러스의 특성에 의해 특정 암종이 어떠한 특수 수용체나 변이유전자를 발현하고 있는지 여부에 전혀 영향을 받지 않고 항암 효과를 보이고 있습니다. 펙사벡은 현재 간암를 대상으로 가장 많은 연구개발활동이 실시되어 왔고 진행 중인 임상 3상의 경우에도 간세포암을 그 대상으로 하고 있으나, 과거 진행된 다수의 비임상 및 임상연구결과에 따라 기타 고형암종을 대상하는 항암제로 개발될 수 있는 충분한 가능성을 보여 왔습니다. 간세포암에 대한 펙사벡의 시판허가를 시작으로 타 고형암종에까지 그 적응증을 확장한다면 각 적응증별로 펙사벡의 신규 파이프라인이 형성될 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

②면역치료제와의 병용요법 개발을 통한 파이프라인

파이프라인의 형성과정에 대하여 보면, 상업화 과정에서 보건규제당국의 승인과 연결되는핵심 임상시험(예컨대 임상 3상)의 프로토콜에서 사용되는 치료요법 그대로 신약의 표시내용(label claim)이 확정되므로, 각 label claim 별로 파이프라인을 구성할 수 있게 됩니다.즉, “HCC에 대한 펙사벡 단독요법”과, “HCC에 대한 펙사벡과 A라는 제제의 병용요법”은 서로 별도의 파이프라인이 됩니다. 최근 면역 반응 활성화와 관련된 수용체를 표적으로 삼는 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, "ICI”)가 우수한 항암 효과를 보이면서 빠른 속도로 시판허가를 획득하고 있는데, 이러한 ICI류의 면역항암제가 항암 바이러스류의 항암치료제와 시너지 효과를 갖는다는 연구결과들이 나오고 있습니다.

이에 따라 당사는 후속 파이프라인의 하나로서 당사가 개발중인 항암 백시니아 바이러스와 ICI 항체와의 병용치료에 대하여 다수 암종을 대상으로 비임상 및 임상 1상시험의 진행을 계획하고 있습니다. 당사는 위 연구를 통하여 항암 백시니아 바이러스와 ICI 병용투어 시 시너지효과 및 그 작용기전을 규명함으로써 항암효과를 검증할 예정이며, 동 연구는 비상장회사로는 유일하게 당사가 선정된 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발사업(국가연구개발사업)의 연구과제 중 하나로서 연구비의 일부를 정부출연금으로 지원받아 진행되고 있습니다.

③신규 항암 바이러스 치료제 파이프라인 당사는 펙사벡 개발에 그치지 않고 펙사벡의 강점을 극대화하여 바이러스의 항암작용을 향상시킬 수 있는 기술에 대한 연구를 멈추지 않고 있습니다. 이에 따라 백시니아 바이러스 중 세포 감염력 또는 독력(virulence)이 펙사벡 보다 강력한 균주를 사용한 추가 항암 바이러스 치료제의 개발을 계속해 왔습니다. JX-900 시리즈는 펙사벡이 그 기반으로 삼는 Wyeth 균주가 아닌 Western Reserve (WR) 균주를 기반으로 하는 항암바이러스 치료제인 바, 암세포 파괴적 특성이 한층 강화된 제품군입니다. 이와 별개로 프로드러그(produg) 메커니즘의 활용을 극대화하여 항암 효과를 발휘할 수 있는 신규 바이러스인 SJ-815는 비임상단계 중으로 백시니아 바이러스 고유의 특장점인 EEV(extracellular enveloped virion) 형태의 바이러스 입자 생성을 더 수월하게 하는 유전자 조작이 포함된 항암바이러스 입니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동 추이

당사는 보고서 제출일 현재 임상 3상시험을 진행중인 회사로 판매 중인 제품이 없어 제품의 가격변동 추이를 기재하지 않았습니다.

당사가 글로벌 임상 3상시험을 성공적으로 종료하고 시판승인을 받아 펙사벡의 판매가 개시될 경우, 펙사벡의 판매가격은 국가별 소득수준, 간암환자의 수, 보험적용여부 등을 종합적으로 고려하여 책정될 예정이며, 국가별로 정도의 차이는 있으나 판매가격을 결정함에 있어서도 각 국가의 규제당국으로부터 승인을 받거나 혹은 협의를 거쳐야 합니다.

3. 주요 원재료에 관한 사항

당사는 본 보고서 제출일 현재 신약후보물질을 개발 중인 회사로 생산 및 판매중인 제품이나 상품이 없어 원재료 등의 매입 현황이 없습니다.

4. 생산 및 설비에 관한 사항 가. 생산능력 및 생산실적 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 신약개발 과정에 있습니다. 펙사벡의 간암대상 글로벌 임상 3상시험에 소요될 항암 바이러스는 전량 외국에 소재한 주요생산업체(CMO)에 외주를 통해 조달할 예정이며, 당사 자체적으로 임상용 및 시판용 생산설비를 갖추고 있지 않습니다. 따라서, 본 보고서 작성기준일 현재 당사는 실질적으로 생산을 하고 있지 않음에 따라 생산능력, 생산실적 및 가동률에 대한 내용은 기재되지 않습니다. 나. 생산설비에 관한 사항

생산설비는 아니나 본 보 고서 작성기준일 현재 연구 및 개발용으로 자체 보유 중인 주요 연구용 설비는다음과 같습 니다. (기준일 : 2016년 09월 30일) (단위: 백만원)

설비명	최초 취득액

FACS(유세포분석기)	337.0

LC/MS	217.8

Aktacrossflow 등	90.0

BASE20/50EHTD-L 220-240V	66.0

Synergy H1 등	57.5

MDF-U700VX 등	48.6

Auto Clave	33.6

SR-10004 Recorder	26.1

Hellacell CO2 Incubater	20.0

기타 PD용 설비 등	229.7

합 계	1,126.3

상기 기계장치는 당사가 과거부터 진행한 신약개발 과정의 핵심 R 위해 당사 연구소 내 구축하고 있는 설비로서, 후속 Pipeline 개발과정에서의 추가 소요 설비는 자체확보 내지는 외부시설을 이용할 예정입니다.

5. 매 출에 관한 사항가. 매출실적

(기준일 : 2016년 9월 30일) (단위: 백만원)

사업부문	매출유형	제 11 기 3분기	제 10 기	제 9 기

항암 바이러스를 이용한암 치료제 개발	공동연구개발수익	3,791	1,668	1,912

라이선스수익	83	107	79

마일스톤수익	320	35	-

R	-	-	95

기타수익	62

합 계	4,256	1,810	2,086

- 상기 매출액은 당사의 연결 손익계산서 기준입니다. 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 최종 제품에 의한 매출은 없는 상태이며, 당 반기 및 전기에 인식한 매출액은 공동연구개발수익, 라이선스수익, 마일스톤수익, 기타수익 등 입니다. 한편 주요 매출처가 전체 매출에서 차지하는 비중은 아래와 같습니다.

(기준일 : 2016년 9월 30일) (단위: 백만원)

구 분	제 11 기 3분기	제 10 기	제 9 기

금액	비율(%)	금액	비율(%)	금액	비율(%)

주요 매출처 1	1,016	23.87	645	35.64	1,573	75.43

주요 매출처 2	3,240	76.13	1,081	59.72	416	19.93

합 계	4,256	100.00	1,726	95.36	1,989	95.36

나 . 판매경로 및 판매방법 (1) 판매조직

당사는 본 보고서 제출일 현재 주력 개발품목인 간암 대상 펙사벡의 글로벌 임상 3상시험을 진행 중에 있으며, 공동연구개발수익, 라이선스수익, 마일스톤수익, 기타수익 외에 제품 매출은 발생하지 않고 있습니다. 그에 따라 본 보고서 제출일 현재 직접적인 판매조직은 아직 갖추고 있지 않습니다.

다만, 향후 펙사벡의 시판승인 이후 한국·중국·홍콩·마카오·유럽에서는 당사의 글로벌 파트너사들이 직접 판매를 수행하고 당사에 로열티를 지급하게 되며, 당사는 그 외 전세계 모든 국가에서 펙사벡을 직접 판매하거나 혹은 Sub-license 부여를 통해 수익을 창출할 계획입니다.(2) 판매경로 (기준일: 2016년 09월 30일) (단위: 백만 원)

매출유형	구분	판매경로	판매경로별 매출액	비중(%)

공동연구개발수익	수출	본사 → 거래 상대방	3,791	89.1

라이선스수익	수출	본사 → 거래 상대방	83	1.9

마일스톤수익	수출	본사 → 거래 상대방	320	7.5

기타수익	수출	본사 → 거래 상대방	62	1.4

합 계	수출	4,256	100

(3) 판매전략

당사는 펙사벡의 ① 판권기판매지역, ② 판권 미판매지역을 구분하여 two-track의 판매망 확보를 계획하고 있습니다.

① 기 구축된 파트너사와의 네트워크를 활용한 판매망 확보

이미 판권판매를 완료한 한국, 중국, 유럽의 경우, 각 지역별 파트너사 (녹십자㈜, Lee's Pharma, Transgene)의 영업망을 토대로 판매를 진행할 예정입니다.

② 판권 미판매 지역에 대한 로컬 제약사와의 네트워킹 강화

판권 미판매지역의 경우 미국·일본 등 주요 제약사와 제휴관계를 구축하여 판매활동을 수행할 예정이며, 국가별로 당사가 직접 진출하여 영업활동을 하기 보다는 해당국가의 업력이 길고, 마케팅 및 판매 채널이 확보된 제약사들과의 네트워킹을 통해 펙사펙 판매를 효율적으로 진행할 예정입니다.

6. 수 주에 관한 사항 본 보 고 서 작 성기준 일 현 재 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 신약을 개발하는 과정 중에 있어 제품 매출 등에 대한 수주내역은 없습니다. 7. 시장위험과 위험관리 당사는 신용위험, 유동성위험 및 시장위험에 노출되어 있으며, 위험의 내용 및 관리체계 등은 다음과 같습니다. 가. 신용위험 신용위험이란 고객이나 거래상대방이 금융상품에 대한 계약상의 의무를 이행하지 않아 당사가 재무손실을 입을 위험을 의미합니다. 주로 거래처에 대한 매출채권에서 발생하고 있습니다. 당사의 신용위험에 대한 노출은 주로 각 고객 및 거래상대방별 특성의 영향을 받습니다. 이러한 신용위험을 관리하기 위하여 당사는 주기적으로 고객과 거래상대방의 재무상태와 과거경험 및 기타 요소들을 고려하여 고객 및 거래상대방의 재무신용도를 평가하고 있습니다. 회수가 지연되는 금융자산에 대하여는 회수지연현황 및 회수대책이 보고되고 있으며 지연사유에 따라 적절한 조치를 취하고 있습니다. 당사는 매출채권에 대해 발생할 것으로 예상되는 손실이 개별적으로 유의적인 항목에 대해 충당금을 설정하고 있습니다. 이 충당금은 구체적인 손상차손과 유사한 특성을 가진 금융자산 집합에서 발생하였으나 아직 식별되지 않은 손상차손으로 구성됩니다. 금융자산 집합의 충당금은 유사한 금융자산의 회수에 대한 과거 자료에 근거하여 결정되고 있습니다. 나. 유동성위험 유동성위험이란 당사가 금융부채와 관련된 의무를 충족하는 데 어려움을 겪게될 위험을 의미합니다. 당사의 유동성 관리방법은 재무적으로 어려운 상황에서도 받아들일 수 없는 손실이 발생하거나, 당사의 평판에 손상을 입힐 위험 없이 만기일에 부채를 상환할 수 있는 충분한 유동성을 유지하도록 하는 것입니다. 당사는 중장기 경영계획 및 단기 경영전략을 통해 현금흐름을 모니터링하고 있으며, 일반적인 예상 운영비용을 충당할 수 있는 충분한 현금및현금성자산을 보유하고 있다고 확신하고 있습니다. 여기에는 합리적으로 예상할수 없는 극단적인 상황으로 인한 잠재적인 효과는 포함되어 있지 않습니다. 다. 시장위험 시장위험이란 환율, 이자율 및 지분증권의 가격 등 시장가격의 변동으로 인하여 금융상품의 공정가치나 미래현금흐름이 변동할 위험을 의미합니다. 시장가격 관리의 목적은 수익은 최적화하는 반면 수용가능한 한계 이내로 시장위험 노출을 관리 및 통제하는 것입니다.(1) 환위험당사는 당사의 기능통화인 원화 외의 통화로 표시되는 판매 및 구매에 대해 환위험에 노출되어 있습니다. 이러한 거래들이 표시되는 주된 통화는 USD, EUR 등입니다. (2) 이자율위험당사는 변동이자부 금융상품을 보유하고 있기 때문에 이자율위험에 노출되어 있습니다. 라. 위험관리체계 당사의 위험관리 체계를 구축하고 감독할 책임은 이사회에 있습니다. 이사회는 당사의 위험관리 정책을 개발하고 감독하고 있으며, 중장기 경영계획 및 단기 경영전략에 대해 정기적으로 보고받고 승인하고 있습니다. 당사의 위험관리 정책은 당사가 직면한 위험을 식별 및 분석하고, 적절한 위험 한계치 및 통제를 설정하며, 위험이 한계치를 넘지 않도록 하기 위해 수립되었습니다. 위험관리정책과 시스템은 시장 상황과 당사 활동의 변경을 반영하기 위해 정기적으로 검토되고 있습니다. 당사는 훈련 및 관리기준, 절차를 통해 모든 종업원들이 자신의 역할과 의무를 이해할 수 있는 엄격하고 구조적인 통제환경을 구축하는 것을 목표로 하고 있습니다.

8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황

당사는 전환사채 및 신주인수권부사채에 부여된 전환권, 조기상환청구권 및 신주인수권이내재파생상품요건을 충족함에 따라 당 분기말 현재 공정가치로 평가하였습니다. 당 사는 동 내 재파생상품에 대하여 보통주 공정가치 변동성 등을 고려하여 이항모형을 적용해 공정가치를 측정하고 있습니다.당분기와 전기 중 수준3 공정가치로 측정되는 파생상품부채의 변동은 다음과 같습니다.

(단위:천원)

구 분	당분기	전 기

기초잔액	14,941,108	36,765,108

전환사채의 발행	9,218,481	-

신주인수권부사채 관련 조기상환청구권의 행사	-	(8,039,780)

신주인수권부사채 관련 신주인수권의 행사	(1,568,570)	(3,787,290)

전환사채 관련 전환권의 행사	(4,555,540)	(16,759,257)

상환전환우선주 관련 전환권의 행사	-	(3,950,214)

당기손익에 포함된 손익(*)	(1,918,518)	10,712,541

기말잔액	16,116,961	14,941,108

※당분기와 전기 중 파생상품부채의 공정가치 평가와 관련하여 파생상품평가손익을 금융손익으로 인식하였습니다.

9. 경영상의 주요계약 등

가. 독점라이센스계약 (Exclusive License Agreement)

계약일	계약상대	계약목적 및 내용	계약상 주요 내용

2014.11.21	SillaJen Bio	독점라이센스계약	당사는 JX-594(Pexa-Vec)의 판권 미판매지역(*1)에 대한 독점 License권리를 부여받음. 계약에 따른 대금은 계약금과 일정 조건 달성시 지급하는 마일스톤의 방식(*2)으로 분할하여 지급

(*1) 미판매지역은 SillaJen Bio가 Transgene S.A.(프랑스), Lee's Pharmaceutical Ltd(홍콩) 및 (주)녹십자(한국)에 판매한 지역을 제외한 전세계 지역이며 주요 국가는 북미, 일본, 대만 등 입니다.(*2) 당분기말 현재 개발 중인 JX-594(Pexa-Vec)의 미국, 유럽 및 한국에서의 시판승인 조건 달성 여부에 따라 미래에 지불할 가능성이 있는 할인 전 최대금액은 USD 40백만입니다.

나. 공동연구협약

계약일	계약상대	계약 배경	계약 주요내용

2015.01.21	부산대학교병원	안정적이고 발전적연구환경 구축	- 양산부산대학교병원 내 유전자세포 치료센터 개소- 양산부산대학교병원과의 공동연구

상기 공동연구협약에 따라 당사는 2015년 4월 24일에 양산부산대학교병원과 공동으로 유전자세포치료센터를 개소하였습니다.

다. 자산양수계약

계약일	계약상대	계약 배경	계약 주요내용

2015.04.29	SillaJen Bio	자회사인 SillaJen Bio의 주요자산을 당사로 이전하여당사의 사업구조를 개선	* 당사로 이전되는 주요 자산은 다음과 같음①JX-594(Pexa-Vec) 판매와 관련한 로열티수취권 (한국, 중국, 홍콩, 마카오에 한정)②JX-594(Pexa-Vec)에 관한 특허 또는 출원중인 발명 총 22 건 (한국 9건, 중국 7건, 홍콩 6건에 한정)
* 자산양수가액은 미화 16,525,212달러(원화 약177억원)임(이상 부가세 제외)
* 자산양수대금은 계약일부터 2018년까지 분할하여 지급함
* 기타 자세한 사항은 주요사항보고서 참조

라. 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발 국가연구개발사업 협약

계약일	계약상대	계약 배경	계약 주요내용

2015.11.01	한국연구재단한국보건산업진흥원	국가연구개발사업인 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발사업의연구개발과제 협약체결	①주관연구기관: 신라젠(주)②과제명: 박시니아 바이러스 기반 차세대 유전자 항암치료제(펙사벡) 개발③총 연구기간: 2015.11.01~2018.07.31④정부출연금: 약 92억원(1~3차년도 합계)

마. 연구개발 및 기술지원, 교류 협정체결

협정일	협정상대	협정 배경	협정 주요내용

2016.03.23	동남권원자력의학원	항암치료제 연구개발능력 향상	- 공동연구수행- 항암치료제 연구개발과 관련한 정보와 자료의 교환- 항앙치료제 연구개발에 관련한 시설과 장비의 공동 활용- 항암치료제 연구개발을 위한 상호 인력교류- 항앙치료제 분야 기술지도 및 자문 등

2016.04.11	차의과대학교분당차병원	항암치료제 및 관련 기술의 연구개발능력 향상과 면역항암제 분야에서의 경쟁력 제고	- 항암치료제 및 관련기술에 대한 공동연구개발
- 혁신 면역항암제 및 관련기술의 결합에 대한 공동연구개발
- 항암치료제 및 관련기술의 연구개발에 관한정보와 자료의 교환
- 항암치료제 및 관련기술의 연구개발 목적의시설, 장비 공유
- 항암치료제 및 관련기술의 연구개발을 위한상호 인력 교류
- 항암치료제 및 관련기술 분야의 기술지도 및 자문

10. 연구개발활동 당사의 연구개발은 R 전략기획본부 및 기업부설연구소에서 총괄하고 있으며, 연구개발담당조직, 연구개발비용 등은 다음과 같습니다. 가. 연구개발 조직

당사의 연구개발조직은 R 산하 4개팀, 부산 연구소 산하 4개팀, 완전자회사인 SillaJen Bio 산하 4개팀이 업무를 수행하고 있습니다. 신약개발사업은 개발전략 수립,신약후보물질에 대한 기초연구에서부터 비임상실험, 임상실험에 이르기까지 전 과정이 유기적으로 연결되어 있는 특성이 있습니다. 이에 따라 신라젠 및 SillaJen Bio의 각 연구팀은 R 총괄 지휘 아래 기업부설연구소 및 SillaJen Bio가 유기적으로 협업하면서 연구개발업무를 수행하고 있습니다. 당사의 연구조직에서는 펙사벡의 간암대상 글로벌 임상 3상시험의 진행, 후속 파이프라인의 개발, 차세대 바이러스의 연구 및 이와 관련된 비임상과 초기 임상시험을 주된 활동으로 수행하고 있습니다. 또한, 당사는 해외유명연구소(UCSF의McDonald연구소, PPD 중앙연구소 등), 서울대학교, 한양대학교, 건국대학교, 경희대학교, 이화여자대학교, 동남권원자력의학원, 차의과대학교 분당차병원 등 국내 유수의 연구기관 및 당사의 글로벌 파트너사인 Transgene S.A.(프랑스) , Lee's Pharmaceutical과의 공동연구를 수행하고 있습니다. 나. 연구개발 비용

당사의 연구개발 비용은 다음과 같습니다.

(기준일 : 2016년 09월 30일) (단위: 백만원)

구 분	제11 기 3분기	제10 기	제 9 기

자산처리	원재료비	-	-	-

인건비	-	-	-

감가상각비	-	-	-

위탁용역비	-	-	-

기타경비	-	-	-

정부보조금	-	-	-

소 계	-	-	-

비용처리	제조원가	-	-	-

판관비	19,077	8,245	6,174

소 계	19,077	8,245	6,174

합 계	19,077	8,245	6,174

연구개발비/매출액 비율	448.3%	455.6%	296%

※연구개발비용은 경상연구개발비로 계상되어 있습니다.

다. 연구개발 실적 (1) 펙사벡( Pexa-Vec , JX-594)본 보고서 작성기준일 현재 진행 중인 진행성 간암대상 글로벌 임상 3상시험을 필두로 하여 다수 암종에 대한 비임상 및 임상시험을 진행하고 있습니다.(2) 펙사벡과 면역관문억제제의 병용요법개발당사는 간암 뿐만 아니라 다수의 고형암종을 대상으로 펙사벡과 면 역관문억제제간의 병용요법을 개발하는 기초연구 및 비임상연구를 진행하고 있으며, 대장암을 대상으로 하는 병용요법 임상 1상시험의 protocol을 설계하고 있습니다.(3) JX-900시리즈 등 신규 항암바이러스JX-929는 흑색종에 대하여 비임상 및 임상 1상시험을 진행하였고, JX-963, JX-970등을 포함하여 추가적인 비임상 및 임상시험을 진행할 예정입니다. 한편, SJ-815는 비임상 단계에서 기초기술에 대한 연구를 진행중에 있습니다. (4) 글로벌 첨단 바이오의약품 국가연구개발사업당사는 미래창조과학부 및 보건복지부가 주무부처인 글로벌 첨단 바이오의약품 국가연구개발사업의 주관연구기관으로 선정되어 서울대학교, UCSF McDonald 연구소 등 국내외 협동연구기관과 백시니아 바이러스 기반 차세대 유전자 항암치료제의 연구개발을 진행하고 있습니다. 동 연구과제를 통해 당사는 펙사벡의 진행성 간암 대상 글로벌임상 3상시험 진행, 항암 백시니아 바이러스와 ICI 항체와의 병용치료법 개발을 위한 비임상시험 연구를 진행하고 있습니다.

11. 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항 가 . 지적재산권 보유현황 당사 및 당사의 완전자회사인 SillaJen Bio는 당사가 항암제로 개발하고 있는 유전자 재조합 백시니아 바이러스와 관련하여 넓은 권리범위를 확보한 특허를 기반으로 다양한 재조합/변종 바이러스에 대한 물질특허 및 바이러스의 투여방법/제형, 제조방법 등 주변기술에 대한 보완특허를 보유하고 있습니다. 본 보고서 제출일 현재 당사 및 SillaJen Bio가 보유하고 있는 지적재산권의 현황은 다음과 같습니다.

특허(패밀리)의 명칭 및 내용	등록국가	등록일

명칭	내용

GM-CSF를 발현하는 폭스바이러스를 사용한 전이성 또는 전신 파종성 암의 전신 치료법(SYSTEMIC TREATMENT OF METASTATIC AND/OR SYSTEMICALLY-DISSEMINATED CANCERS USING GM-CSF-EXPRESSING POXVIRUSES)	TK-/GM-CSF+ 백시니아 바이러스의 정맥 투여 방법 및 제형	호주	2012-12-20

호주	2015-01-15

중국	2013-10-02

일본	2016-04-28

미국	2015-11-10

종양 용해 백시니아 바이러스 암 치료법(ONCOLY)IC VACCINIA VIRUS CANCER THERAPY)	TK-/GM-CSF+ 백시니아 바이러스의 종양 내 직접 투여 방법 및 제형	미국	2015-03-17

미국	2016-01-05

호주	2014-01-09

오스트리아	2015-10-28

벨기에	2015-10-28

불가리아	2015-10-28

캐나다	2015-09-01

크로아티아	2015-10-28

사이프러스	2015-10-28

체코 공화국	2015-10-28

덴마크	2015-10-28

에스토니아	2015-10-28

핀란드	2015-10-28

프랑스	2015-10-28

독일	2015-10-28

그리스	2015-10-28

홍콩	2016-08-26

헝가리	2015-10-28

아이슬란드	2015-10-28

아일랜드	2015-10-28

이탈리아	2015-10-28

일본	2016-02-05

라트비아	2015-10-28

리투아니아	2015-10-28

룩셈부르크	2015-10-28

말타	2015-10-28

모나코	2015-10-28

네덜란드	2015-10-28

노르웨이	2015-10-28

폴란드	2015-10-28

포르투갈	2015-10-28

루마니아	2015-10-28

슬로바키아	2015-10-28

슬로베니아	2015-10-28

스페인	2015-10-28

스웨덴	2015-10-28

스위스	2015-10-28

터키	2015-10-28

영국	2015-10-28

호주	2016-02-18

일본	2016-02-05

미국	2014-06-10

미국	2015-11-10

폭스바이러스 및 암과 관련된 방법 및 조성물(METHODS AND COMPOSITIONS CONCERNING POXVIRUSES AND CANCER)	EEV 입자 생성을 증가시키는유전자 변이 폭스바이러스	호주	2010-02-11

호주	2015-01-15

캐나다	2016-05-17

캐나다	2013-10-15

중국	2010-09-08

유럽	2013-10-30

프랑스	2013-10-30

독일	2013-10-30

홍콩	2014-07-04

이탈리아	2013-10-30

일본	2011-08-05

한국	2012-07-27

네덜란드	2013-10-30

스페인	2013-10-30

스위스	2013-10-30

영국	2013-10-30

미국	2012-12-11

미국	2015-03-24

종양 항원에 대한 항체의 생산 및 종양용해 우두 바이러스의 투여에 의한 종양 특이적 보체 의존적 세포독성의 생산(GENERATION OF ANTIBODIES TO TUMOR ANTIGENS AND GENERATION OF TUMOR SPECIFIC COMPLEMENT DEPENDENT CYTOTOXICITY BY ADMINISTRATION OF ONCOLYTIC VACCINIA VIRUS)	TK-/GM-CSF+ 백시니아 바이러스 투여를 통한CDC 반응을 유도하고 종양 항원에 대한 항체 생성하는 방법	중국	2016-03-09

백시니아 바이러스로부터 유래된 신규한 항암 바이러스 SLJ-496	SLJ-496 바이러스	한국	2012-08-28

백시니아 바이러스로부터 유래된 신규한 항암 바이러스 HBB-301	HBB-301 바이러스	한국	2016-06-17

한편, 본 보고서 제출일 현재 당사 및 SillaJen Bio가 독점적 실시권을 부여받은 특허는 다음과 같습니다.

소유권자	특허(패밀리)의 명칭 및 내용	등록국가	등록일

미국국립보건원(NIH) 및 미국 토마스제퍼슨대학교(TJU)	백시니아 바이러스의 비필수 게놈 유전자(TK 유전자) 위치에 외래 유전자를 삽입하여 그 게놈 유전자를 불활성화 시키는 동시에 외래 유전자를 발현하도록 하는 재조합 백시니아 바이러스	미국	2006-05-16

2006-05-16

2006-05-16

2006-05-16

GM-CSF 단백질을 발현하는 유전자를 함유한 재조합 백시니아 바이러스를 이용하여 종양에서 면역반응을 유도하는 방법	미국	2000-07-25

미국국립보건원(NIH)	증식요소와 티미딘 키나아제가 비활성화된 백시니아 바이러스 벡터	미국	2010-02-11

캐나다	2010-02-09

스위스	2012-11-28

독일	2012-11-28

프랑스	2012-11-28

영국	2012-11-28

네덜란드	2012-11-28

종양 세포 내 선택적 증식을 위한 백시니아 바이러스 발현 벡터 및 종양 세포 내 뉴클레오티드 배열의 발현	미국	2013-08--13

※특허권은 분할출원, 계속출원, 존속기간연장출원 등을 원인으로 하나의 발명항목에 대하여도 여러 건의 특허가 출원 및 등록될 수 있어(파생특허 또는 패밀리 특허), 동일 국가 내에서도 여러 건의 특허등록일자가 기재될 수 있습니다.

나 . 관련 법령 또는 정부의 규제 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 펙사벡의 간암대상 글로벌 임상 3상시험을 필두로, 다수의 다른 암종을 대상으로 후속 파이프라인에 대한 비임상 및 임상시험을 진행하고 있거나 혹은 진행을 계획하고 있습니다. 국내에서 이루어지는 임상시험 및 비임상시험은 「약사법」, 「의 약품 등의 안전에 관한 규칙 등 관련 법령」과 하위 행정규칙에서 정하는 엄격한 기준을 따라야 하며, 미국을 포함한 해외 다수의 국가에서도 해당 국가에서 정하는 엄격한 기준에 따라 비임상 및 임상시험을 진행해야 합니다. 당사는 비임상 및 임상시험의 진행에 있어서 각 국가별 관련 법령 및 정부의 규제를 준수하고 있으며, 이를 위하여 당사 내 전문인력 및 외부 전문가를 통하여 엄격한 감독 및 관리를 시행하고 있습니다. 12. 조직도 당사의 본 보고서 작성기준일 현재 조직도는 다음과 같습니다.