신라젠 사업보고서 (2021.12)
2. 주요 제품 및 서비스

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 바이러스를 이용한 항암제 신약후보물질을 개발 중인 회사이며, 상품의 판매에 의한 매출이 별도로 존재합니다. 당사의 매출 유형은 공동연구개발 수익, 라이선스 수익 등으로 구성되어 있으며 유 형별 매출은 다음과 같습니다.

(기준일 : 2021년 12월 31일) (단위: 백만원)

사업부문	매출유형	제16기(2021년)	제15기(2020년)	제 14 기(2019년)

항암 바이러스를 이용한암 치료제 개발	공동연구개발수익	13	1,670	3,395

라이선스수익	-	-	220

마일스톤수익	-	-	5,234

기타수익	222	-	220

기타사업부문	상품 외	19	-	-

합 계	254	1,670	9,069

주) 상기 매출액은 당사의 연결 손익계산서 기준입니다.

당사는 공동연구 협약에 따라 공동협약자로부터 보전 받는 연구개발비용은 비용이 발생한 기간에 공동연구개발 수익으로 인식하고 있습니다. 라이선스 수익의 경우 라이선스 사용자가 특정 기간 동안 특정 기술을 사용할 권리를 갖는 경우에는 약정 기간 동안 정액 기준으로 수익을 인식합니다. 마일스톤 수익의 경우 각 단계별 마일스톤이 달성되는 시점에 수익으로 인식하고 있습니다.

가. 주요 제품 등의 관한 사항 [펙사벡(Pexa-Vec)] 당사가 개발 중인 펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제로서 다수의 고형암의 치료제로 개발 중에 있으며, 펙사벡의 디자인, 작용기전, 주요 임상결과 및 진행 현황 등은 다음과 같습니다. (1) 개요

바이러스는 다양한 숙주세포를 감염시킨 후 그 세포 내에서 복제 및 증식하여 바이러스의 유전물질을 그 숙주세포에 전달하는 특성을 가지며, 더 나아가 그 숙주세포를 살상하는 천연적인 세포살상능력을 갖기 때문에 바이러스 유전자 조작을 통하여 정상세포에서는 증식하지 못하고 암세포에만 선택적으로 증식하는 종양 용해 바이러스(Oncolytic Virus)를 항암제로 개발하고자 하는 노력이 있어 왔습니다. 또한, 종양 용해 바이러스의 유전자를 재조합하여 암세포 내에서 복제 및 증식한 바이러스가 면역 반응 촉진과 관련된 치료유전자(therapeutic transgene)를 운반하고 발현시켜 항암 면역반응(anti-cancer immunity) 또는 암 항원 특이적 면역반응(antigen-specific immunity)을 야기할 수 있게 됩니다. 이러한 항암제를 일컬어 항암 바이러스 면역치료제(Oncolytic Virus Immunotherapy)라고 명명하며, 동 항암제는 암세포만을 선택적으로 공격하여 파괴한다는 큰 장점을 가지고 있습니다.

펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용하여 개발 중인 항암제로서 첫째 직접적인 암세포의 용해(사멸), 둘째 적응 면역반응 촉진을 통한 면역치료, 셋째 암세포 혈관의 폐쇄를 통한 종양의 사멸이라는 세 가지 작용기전을 보이는 항암 바이러스 면역치료제입니다. (2) 디자인

펙사벡은 과거 천연두 백신으로 사용되었던 Wyeth 균주의 백시니아 바이러스를 기반으로 하여 개발되었습니다. 구체적으로, 펙사벡은 Wyeth 백시니아 바이러스가 갖는 티미딘 키나아제(Thymidine Kinase, TK) 유전자에 외래 유전자인 과립구-대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF) 유전자와 대장균 β-갈락토시다아제를 코딩하는 유전자를 삽입하여 제조됩니다. 펙 사벡은 백시니아 바이러스의 TK 유전자가 외래 유전자의 삽입으로 인해 불활성화되어 암세포만을 선택적으로 용해시키고, 그 암세포에서 외래 유전자로 삽입된 GM-CSF 유전자를 발현시켜 인체 면역시스템의 T 세포를 활성화시킴으로써 면역기전에 의한 암 치료 효과를 나타내게 되며, β-갈락토시다아제는 펙사벡의 모니터링을 위한 마커로 삽입되었습니다.

(3) 작용기전 펙사벡의 대표적인 작용기전은 항암 바이러스가 암세포에서 선택적으로 증식한 후 직접적으로 종양을 용해(암세포의 사멸) 하는 것이지만, 세부적으로는 다음과 같이 3가지의 작용기전을 보이고 있습니다.

① 암 세포의 직접적 종양 용해(Direct Oncolysis)

② 적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)

③ 종양 혈관 폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown)

자료출처 : Kirn et al, Nature Reviews Cancer 2009 첫 번째 작용기전인 '암세포의 직접적 종양 용해(Direct Oncolysis)'는 전술한 바와 같고, 두 번째 작용기전인 '적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)'은 GM-CSF에 의하여 활성화된 면역세포가 암세포에 대한 면역반응(systemic immune response)을 일으켜 암세포의 살상을 유도하게 되는 것입니다. 두 번째 작용기전에 의거 면역치료제로서의 펙사벡의 큰 장점은 전신치료제로 기능할 수 있다는 점, 즉 면역반응이 일어나게 됨에 따라 펙사벡을 직접 투여(종양 내 주사) 하지 않은 전이된 종양도 펙사벡에 반응을 보일 수 있다는 점입니다. 당사는 펙사벡이 전신치료제로서 기능할 수 있다는 점에 기인하여 간암 외 추가 암종에 대한 개발 시 그 투여방법을 종양 내 주사(IT injection)가 아닌 정맥주사(IV administration) 방법으로 진행하였거나 진행을 계획하고 있습니다. 마지막 기전인 '종양 혈관 폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown) ' 기전은 첫 번째 기전인 직접적 종양 용해 기전에 부수되는 현상이라고 볼 수 있는데, 암세포에게 영양분을 공급하는 혈관의 종양 내피세포(tumor-associated endothelial cells)를 감염 및 파괴하여 펙사벡이 인근 종양세포로 더 수월하게 진입할 수 있도록 도움과 동시에 이로 인하여 혈병(blood clot) 생성을 유도하고 종양에 영양을 공급하는 종양 혈관을 폐쇄하여 종양의 추가적인 성장을 막는 기전입니다. (4) 간암 대상 글로벌 임상 3상 시험(PHOCUS) 2019년 8월 2일 독립적인 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Commitee, DMC) 와의 펙사벡 간암 대상 임상 3상시험(PHOCUS)의 무용성 평가 관련 미팅에서 DMC는 당사에 임상시험 중단을 권고하였으며, 이에 따라 PHOCUS임상은 조기종료되었습니다. (5) 주요 파이프라인(Pipeline) 당사의 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 개발 기술은 적응증의 확장 가능성이 기타 계열의 항암제에 비하여 월등히 우수한 것으로 판단되고, 기술의 특성 및 기 확보된 연구 데이터를 바탕으로 빠른 파이프라인 확장이 예상됩니다. ①펙사벡의 적응증 확대

회사는 항암바이러스에 기반한 항암치료제를 개발하고 있으며, 현재 회사는 다양한 암종을 대상으로 신약후보군에 대한 임상시험 및 전임상 연구 등을 진행하고 있습니다.

②면역항암제 등과 병용요법 개발을 통한 파이프라인펙사벡은 간암, 대장암, 신장암, 흑색종 등을 대상으로 임상시험을 진행하였습니다. 펙사벡은 다양한 임상시험 결과를 통해 항암효과를 보여주고 있습니다.

회사는 펙사벡의 간암 임상 3상 시험을 2019년 8월 조기 중단한 이후 2020년 8월 임상시험 보고서를 완성하여 각국의 규제 기관에 제출 완료하였습니다.

회사는 미국 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 와 2017년 5월 신세포암(신장암) 치료제 공동개발협약을 체결하였습니다. 본 연구는 전이되었거나 절제 불가능한 신세포암 환자를 대상으로 진행하는 펙사벡과 세미플리맙(Cemiplimab, anti PD-1 저해제)의 병용투여 임상 1b/2a상입니다. 임상 1b상 단계에서 펙사벡과 면역관문억제제의 투여 용량을 결정하였으며, 2021년 3월 2a상을 돌입하여 펙사벡과 면역관문억제제의 병용요법에 대한 유효성을 평가하고 있습니다. 본 연구의 중간 결과를 2020년 4월 미국암연구학회와 2020년 11월 암면역치료학회에 각각 발표한 바 있습니다. 한편, 2022년 1월 본 연구의 환자등록을 마감하였으며, 총 95명의 환자가 등록되었습니다.

회사의 유럽 파트너사인 Transgene은 연구자주도임상시험으로 유럽에서 고형암을 대상으로 펙사벡과 BMS의 여보이(Yervoy, CTLA-4 저해제) 병용치료법 연구 진행 후 종료되었으며, 연육종 대상으로 Avelumab(면역관문억제제)을 추가하여 메트로노믹 화학항암제 병용요법을 재개하였습니다.

한편, 회사는 펙사벡의 빠른 상업화를 위해 2020년 9월 미국 FDA로부터 흑색종 희귀의약품(Orphan drug) track 을 승인받았습니다. 회사의 중국 파트너사인 Lee's Pharmaceutical은 중국에서 흑색종을 대상으로 펙사벡과 PD-L1 저해제 병용치료법 임상시험은 2021년 9월에 시작하였습니다.

호주에서 진행되는 술전요법은 다기관 연구(Multi Center Trial)로서, Royal Melbourne Hospital, Peter MacCallum Cancer Centre 포함 7개 사이트에서 전립선암을 대상으로 2상 임상시험 준비 중에 있습니다.

③신규 항암 바이러스 치료제 파이프라인당사는 신장암, 대장암 등을 대상으로 펙사벡과 면역관문억제제의 병용치료법 개발 및 차세대 항암 바이러스의 개발 등 신규 파이프라인의 개발을 지속적으로 진행하고 있습니다. 회사는 파이프라인의 초기 임상 후 글로벌 제약회사에 기술수출을 하는 전략도 함께 준비하고 있습니다. 상기와 같은 당사의 파이프라인을 정리하면 다음과 같습니다.[파이프라인 현황]

파이프라인	전임상	1상	2상	적응증	SIT/IIT(*1)	임상 수행 국가	협력기관	비 고

펙사벡+Cemiplimab(anti PD-1 inhibitor)	O	O	신장암	SIT	한국, 미국, 호주	Regeneron	-

펙사벡+Socazolimab(anti PD-L1 inhibitor)	O	O	흑색종	SIT	중국	Lee's Pharmaceuticals	-

펙사벡+Avelumab(anti PD-L1 inhibitor)+ Cyclophosphamide	O	O	연육종유방암	IIT	프랑스	Institute Bergonie	-

펙사벡 술전요법	O	전립선암	IIT	호주	Royal Melbourne Hospital(Sponsor)	준비중

(*1) SIT : Sponsor Initiated Trials (스폰서 주도 임상) IIT : Investigator Initiated Trials (연구자 주도 임상) ④ 차세대 항암바이러스 개발현황 JX-970은 Western Reserve 균주를 사용해 펙사벡 대비 암세포에 대한 감염 및 살상능력을 향상시킨 차세대 항암바이러스로서, 다양한 형태로 개발이 가능한 JX-900 series 플랫폼 기술에 기반하고 있습니다. 당사는 펙사벡 생산 CMO인 ABL Europe과 JX-970의 임상시험용 약물 제조를 위한 협약을 체결하였으며, 독성 시험 및 효능 시험 등 전임상시험을 진행하였습니다.

SJ-600은 2021년 2월 특허를 출원한 새로운 'GEEV(Genetically Engineered Enveloped Virus) Platform'에 기반한 바이러스로서 정맥투여 효율을 크게 향상하고자 개발한 차세대 파이프라인 백본입니다. 의약품 정맥 주사는 경구투여가 불가능한 약물을 전신으로 빠르게 전달하기에 용이하고, 투약이 간편해 가장 선호되는 투약 방법이지만, 항암바이러스는 혈중 항바이러스 물질에 의해 상당 부분 제거되어 환부에 도달하는 약물이 제한적이기에 이를 개선할 방법이 시급한 상황입니다. 회사는 혈중 항바이러스 물질을 저해하는 단백질을 바이러스의 외피막에 직접 발현하도록 설계해 정맥으로 투여해도 항암 바이러스가 생존하게 되고, 더 많은 항암 바이러스가 종양에 도달해 높은 항암효능을 발휘하는 GEEV 플랫폼을 개발하였습니다. 서울대학교 의과대학에 위탁하여 SJ-600의 개념증명 시험과 다양한 고형암종을 대상으로 정맥 투여 시 생체 내 항암효능평가에 대한 전임상시험을 진행하고 있습니다. 또한, 앞으로 다양한 효능을 가진 치료유전자를 삽입하여 SJ-600 시리즈의 파이프라인 후보물질들을 다수 개발하고자 현재는 탑재할 새로운 치료유전자를 탐색 및 실험 중에 있습니다. 당사는 SJ-600 플랫폼을 이용하여 다양한 유전자가 탑재된 여러가지 파이프라인으로의 확장을 기대하고 있습니다.

나. 주요 제품 등의 가격변동 추이

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 판매 중인 제품이 없어 제품의 가격 변동 추이를 기재하지 않았습니다.