신라젠 사업보고서 (2015.12)
II. 사업의 내용

당사 및 당사의 완전자회사인 SillaJen Bio(이하 "당사". 단, 당사와 SillaJen Bio 에 개별적으로 적용되는 세부내용에 대해서는 그 주체를 구분하여 표기함)는 유전자 재조합 항암 바이러스 (Oncolytic Virus) 를 기반으로 혁신적인 암 치료제를 개발하고 있는 바이오의약품 전문회사입니다.당사는 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 암 치료제, 치료요법 및 치료제 제조에대한 고유기술을 보유하고 있으며, 특히 당사가 개발중인 펙사벡은 전세계 21개국에서 약600여명의 진행성 간암환자를 대상으로 글로벌 임상 3상시험을 진행하고 있습니다. 본 보고서 작성기준일 현재, 당사는 이러한 기술을 바탕으로 항암제를 개발하는 단일 사업부문을 영위하고 있으며, 동 사업부문의 요약 재무현황은 아래와 같습니다.

(단위 : 백만원)

구분	제10(당) 기	제9(전) 기

1. 연결재무내용

- 자산총계	153,028	171,683

- 부채총계	66,092	124,327

- 자본총계	86,935	47,357

- 자본금	24,492	11,451

2. 연결손익내용

- 영업수익	1,810	2,086

- 영업손실	(23,775)	(15,181)

- 법인세비용차감전순손실	(54,053)	(2,478)

- 당기순손실	(55,854)	(2,478)

1. 사업의 개요 가. 항암치료제의 연혁 및 분류

암 치료의 역사는 상당히 오래되었으며, 특히 암을 치료하기 위한 항암제가 부족하던 시절에는 외과적 수술(절제)이 주요 암 치료법이었고, 20세기 초에도 방사능 요법은 일부 사용되고 있었습니다. 20세기에 들어 암으로 인한 사망이 늘어나는 반면, 의료기술이 발달하면서 항암제 시장의 흐름은 큰 변화를 맞이하였습니다. 약독화된 독성물질을 이용한 화학치료를 시작으로 인간의 신체 및 암의 특성을 이용한 다양한 항암제들이 개발되어 왔습니다. 특히, 최근에 주목받고 있는 면역요법은 인체의 질병에 대한 방어시스템 가운데 하나인 면역기전을 이용하여 암세포를 선택적으로 제거하면서도 정상 세포에는 되도록 손상을주지 않도록 하여 부작용을 최소화 하는 항암치료법으로서, 타 항암제에 비하여 부작용 대비 효능이 매우 우수한 치료제로 각광을 받고 있습니다.당사가 개발중인 유전자 재조합 바이러스를 이용한 항암제는 암세포를 선택적으로 감염시키고 증식하여 암세포를 죽이는 동시에 체내 면역 반응을 높여 항암 효과를 보이는 치료제로서 면역요법에 의한 치료제의 일종으로 분류됩니다. 항암 바이러스 계열 항암제는 그 효능이 우수하고, 부작용이 상대적으로 적을 뿐 아니라 환자 특이적 반응도 덜한 것으로 알려져 있으며, 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, "ICI”) 계열 항암제와 병용치료를 할 경우 ICI항체의 환자 특이적 반응을 많은 부분 해소해줄 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

나. 산업의 특성

인체에서 정상적인 세포는 세포내 조절기능에 의해 분열하고 성장하며 죽어 없어지기도 하면서 세포수의 균형을 유지하지만, 다양한 사유로 인해 세포의 유전자에 변화가 일어나면 비정상적으로 세포가 변하여 불완전하게 성숙하고 과다하게 증식을 하게 되는데, 이를 암(cancer)이라 정의합니다. 당사가 암 치료제로 개발하고 있는 유전자 재조합 항암 바이러스는 인체의 질병에 대한 방어 시스템 가운데 하나인 면역기전을 이용하여 암세포를 선택적으로 사멸시키면서 정상세포에는 되도록 손상을 주지 않는 방식의 면역 항암제의 일종입니다. 따라서, 당사가 영위하는 사업은 바이오 항암제 산업에 속해 있으며, 동 산업의 특성은 다음과 같습니다. (1) 철저한 규제 의존성 항암제는 인체를 대상으로 하고 환자의 잔여수명이 제한적이라는 특성상 신약후보물질 또는 관련 제품에 대한 안전성, 유효성에 관한 각 국가의 정부규제가 엄격합니다. 신약 후보물질을 시판하기 위해서는 규제당국이 제시하는 단계에 따라 비임상시험, 임상(1, 2, 3상)시험, 시판승인 절차를 거쳐야 하며, 시판된 신약의 경우에도 생산 및 마케팅에 있어서 당국의 엄격한 규제를 받게됩니다.

자료출처 : US FDA (Food and Drug Administration) 신약후보물질이 시판되기 위해서는 각 국가의 정부규제에 따라 인체에 대한 임상시험 이전 단계부터 엄격하고 다양한 데이터를 제출하여야 하며, 인체에 대한 임상개시를 허용하고 임상이 진행 중인 상태에서도 심각한 부작용 등이 보고되는 경우 진행 중인 임상이 중단되거나 철회될 수 있습니다. 하지만, 일정 수준의 안전성이 확인되고 그 의학적 효과성이 기존 치료제 대비 월등할 경우, 전체 규정된 임상단계가 완료되지 않은 단계에서도 조건부혹은 전면 시판승인이 허용됩니다.

(2) 높은 진입장벽항 암제 신약은 초기 연구 및 임상시험을 거쳐 시판을 이루기까지 통상적으로 10~15년이라는 오랜 기간이 소요되며, 그 과정에서 많은 개발비용이 발생하게 되므로 해당 기간 동안 신약의 개발과 운영과정을 유지할 수 있는 충분한 자금조달이 지속되어야 합니다. 특히, 항암제는 신약개발 성공확률이 다른 질환에 비하여 낮은 편이고, 항암제의 임상시험 효과를 확인하는 방법은 타 의약품과 달리 영상학적 분석 등 많은 비용이 소요되는 방법을 필요로 하기에 임상시험과 관련된 비용의 측면에서도 타 의약품에 비하여 상대적으로 많은 비용이 소요되는 경향을 보이고 있습니다. 즉, 항암제는 개발에 장기간이 소요되며 이에 따른 개발비용이 높은 반면 시판 성공 확률이 낮아 타 의약품 대비 개발이 어려운 신약 분야입니다. 또한, 오랜 기간에 걸쳐 개발된 신약은 특허권 등에 의해 일정기간 동안 무형자산에 대한 권리를 인정받을 뿐만 아니라, 시판승인된 의약품에 대해 규제당국으로부터 독점판매기간을 허용 받을 수 있습니다. 미국, 유럽, 한국의 경우 특허 존속기간은 출원 후20년 수준이며, 희귀의약품(orphan drug)으로 지정되는 경우, 특허 존속기간과 관계없이 미국은 시판 승인후 7년, 유럽은 10년간 독점판매권을 보장받기 때문에, 해당 기간 동안 복제약(제네릭, 바이오시밀러) 개발 업체들이 시장에 진입하기 힘든 구조입니다. 아울러 한번 시판된 신약에 대해서는 사업성을 보장해주기 위해, 타 신약 후보군의 비열등성이 입증되고, 오리지널약과 비슷한 기전과 효능 및 부작용을 가질 경우에는 시판승인을 불허하고 있는 추세도 보이고 있습니다. 각 국가의 규제당국은 신약에 대한 시판 승인 이전이라 하더라도 기존에 임상 진행 중인 임상과 동일하거나 유사한 개념의 신규 임상신청을 불허하여 선행 임상진행 신약후보군에 대한 보호조치를 시행하고 있습니다. 위와 같이, 신약개발 산업, 그 중에서도 항암제 신약개발은 개발에 장기간이 소요되고, 높은 개발비의 부담이 발생하며, 특허권 및 당국의 규제, 보호조치에 의거하여 다른 산업대비 강력한 진입장벽을 가지고 있습니다. (3) 높은 부가가치 항암제 신약개발의 과정은 감독당국의 엄격한 규제 및 높은 진입장벽에서 기인하는 신약개발 성공의 불확실성이라는 위험이 존재하지만, 시판승인을 득하게 되면 허용된 독점판매기간 및 여타 자체 보호강화 조치 등을 통해 해당 신약을 개발한 회사가 가격결정력를 행사할 수 있게 되어 높은 부가가치를 창출할 수 있습니다. 또한, 항암제 신약을 개발하기 위해 많은 비용이 투입되지만, 시판 이후에는 생산 및 마케팅 비용 대비 약가가 높은 수준에 형성되어 높은 수준의 수익성 시현이 가능합니다. 특히, 항암제의 경우 일반 의약품과 비교하였을 때 생산 및 영업비용 대비 환자당 매출액이 상당히 높은 의약품에 속합니다.

다. 산업의 성장성 및 시장현황 (1) 전체 항암제 시 장 2014년 기준 전세계 항암제 시장은 1,000억달러(약 120조원) 수준의 규모를 나타내고 있고 매년 연평균 6~8% 성장하여 2018년에 적게는 1,170억달러(약 140조원)에서 많게는 1,470억달러(약 176조원) 수준이 될 것으로 예상되고 있습니다.

자료출처 : Nature Review, IMS Health MIDAS 2015 한편, 2012년 전세계 모든 암 발병자 수는 1,400만명 수준으로, 이 중 사망자수는 820만명수준을 기록하였으며, 지속적인 증가추세를 보일 것으로 전망되고 있습니다. 세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC)가 발간한 보고서 2012 GLOBOCAN에 따르면, 2035년에암 발병자는 전세계적으로 2,400만명 수준, 암으로 인한 사망자수는 1,460만명 수준으로 추정되어 발병자 및 사망자 모두 큰 폭의 증가세를 보일 것으로 전망됨에 따라 항암제 시장도 지속적으로 성장할 것으로 예상되고 있습니다.

자료출처 : 2012 GLOBOCAN(WHO)(2) 간암대상 항암제 시장당사가 글로벌 임상 3상시험을 진행하고 있는 펙사벡은 진행성 간암을 대상으로 하는 항암제입니다. 현재 전세계에서 전신 간암 치료제로서 유일하게 시판승인된 바이엘(Bayer)社의 넥사바(Nexavar?)의 과거 매출현황을 고려할 때 말기 간암 치료제 시장규모는 약 1조원 규모로 추정됩니다.간암의 전세계적 발병환자수는 2012년에 약 78만명이며 2035년에는 약 134만명으로, 간암으로 인한 사망자 수는 2012년 약 75만명에서 2035년 약 130만명으로 증가할 것으로 전망됩니다. 이에 따라 간암 치료제 시장도 성장세를 보일 것으로 예상되고 있습니다.

자료출처 : 2012 GLOBOCAN(WHO)(3) 유전자 재조합 바이러스를 이용한 항암제 시장본 보고서 작성기준일 현재 유전자 재조합 바이러스를 이용한 항암제 시장의 규모는 성립되어 있지 않습니다. 다만, 2015년 말 암젠(Amgen)이 개발한 헤르페스 바이러스를 이용한흑색종 대상 항암제(상품명: 임리직 IMLYGIC, 국제일반의약품명: talimogene laherparepvec)가 2015년 말에 FDA로부터 시판승인을 받음에 따라, 향후 바이러스를 이용한 항암제 시장의 형성이 기대되고 있습니다. 라. 간암 치료제 시장의 구조 및 경쟁사의 현황 당사는 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용하여 다수의 고형암을 대상으로 하는 암 치료제를 개발하고 있으며, 본 보고서 작성기준일 현재 당사는 간암 치료제의 개발에 주력하여 글로벌 임상 3상시험을 진행하고 있습니다. 간암의 예후는 일반적으로 굉장히 나쁘고, 연간 발병자수 대비 사망자수는 약95%로 가장 사망률이 높은 암종으로 알려져 있는데, 이는 진행성 간암을 치료하는데 있어서 최적의 치료법을 찾기가 어려운 상황이기 때문입니다. 이에 따라 본 보고서 작성기준일 현재 전세계에서 전신 간암 치료제로서 시판승인된 항암제는 바이엘사(Bayer)의 넥사바(Nexavar?)가유일한 상황입니다. 당사가 글로벌 임상 3상시험을 진행하고 있는 펙사벡이 시판승인을 받을 경우에는 넥사바가 당사의 경쟁대상이 될 것으로 예상되고 있으며, 넥사바의 과거 매출현황은 다음과 같습니다. (단위: 백만 유로)

구분	2010	2011	2012	2013	2014	2015

넥사바 매출액	705	725	792	771	773	892

자료출처 : Bayer 2015 Annual Report. 상기 연간 매출액은 간암, 신장암 등 복수 암종에 대한 매출을 포함하고 있습니다. 2. 주요 제품의 개발현황

가. 펙사벡(Pexa-Vec)당사가 개발중인 펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제로서 다수의고형암의 치료제로 개발 중에 있으며, 본 보고서 작성기준일 현재 진행성 간암환자 약 600여 명을 대상으로 전세계 21개국에서 임상 3상시험을 진행하고 있습니다. 펙사벡의 디자인, 작용기전, 주요 임상결과 및 진행현황 등은 다음과 같습니다. (1) 개요

바이러스는 다양한 숙주세포를 감염시킨 후 그 세포 내에서 복제 및 증식하여 바이러스의 유전물질을 그 숙주세포에 전달하는 특성을 가지며, 더 나아가 그 숙주세포를 살상하는 천연적인 세포살상능력을 갖기 때문에 바이러스 유전자 조작을 통하여 정상세포에서는 증식하지 못하고 암세포에만 선택적으로 감염되는 종양용해 바이러스(Oncolytic Virus)를 항암제로 개발하고자 하는 노력이 있어 왔습니다. 또한, 종양용해 바이러스의 유전자를 재조합하여 암세포 내에서 복제 및 증식한 바이러스가 면역 반응 촉진과 관련된 치료유전자(therapeutic transgene)를 운반하고 발현시켜 항암 면역반응(anti-cancer immunity) 또는 암 항원 특이적 면역반응(antigen-specific immunity)을 야기할 수 있게 됩니다. 이러한 항암제를일컬어 항암 바이러스 면역치료제(Oncolytic Virus Immunotherapy)라고 명명하며, 동 항암제는 암 세포만을 선택적으로 공격하여 파괴한다는 큰 장점을 가지고 있습니다.

펙사벡은 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용하여 개발중인 항암제로서 첫째 직접적인 암세포의 용해(사멸), 둘째 적응 면역반응 촉진을 통한 면역치료, 셋째 암세포 혈관의 폐쇄를 통한 종양의 사멸이라는 세가지 작용기전을 보이는 항암 바이러스 면역치료제입니다.(2) 디자인

펙사벡은 과거 천연두 백신으로 사용되었던 Wyeth 균주의 백시니아 바이러스를 기반으로 하여 개발되었습니다. 구체적으로, 펙사벡은 Wyeth 백시니아 바이러스가 갖는 티미딘 키나아제(Thymidine Kinase, TK) 유전자에 외래 유전자인 과립구-대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF) 유전자와 대장균 β-갈락토시다아제를 코딩하는 유전자를 삽입하여 제조됩니다. 펙 사벡은 백시니아 바이러스의 TK 유전자가 외래 유전자의 삽입으로 인해 불활성화되어 암세포만을 선택적으로 감염시키고, 그 암세포에서 외래 유전자로 삽입된 GM-CSF 유전자를 발현시켜 인체 면역시스템의 T 세포를 활성화시킴으로써 면역기전에 의한 암 치료 효과를 나타내게 되며, β-갈락토시다아제는 펙사벡의 모니터링을 위한 마커로 삽입되었습니다.

(3) 작용기전펙사벡의 대표적인 작용기전은 항암 바이러스가 암세포만을 선별적으로 감염시킨 후 직접적으로 종양을 용해(암세포의 사멸)하는 것이지만, 세부적으로는 다음과 같이 3가지의 작용기전을 지내고 있습니다.

① 암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)

② 적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)

③ 종양 혈관 폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown)

자료출처 : Kirn et al, Nature Reviews Cancer 2009첫번째 작용기전인 '암 세포의 직접적 종양용해(Direct Oncolysis)'는 전술한 바와 같고, 두번째 작용기전인 '적응 면역 반응 유발(Adaptive Immune Response Stimulation)'은 GM-CSF에 의하여 활성화 된 면역세포가 암세포에 대한 면역반응(systemic immune response)을 일으켜 암세포의 살상을 유도하게 되는 것입니다. 두번째 작용기전에 터잡아 면역치료제로서의 펙사벡의 큰 장점은 전신치료제로 기능할 수 있다는 점, 즉 면역반응이 일어나게 됨에 따라 펙사벡을 직접 투여(종양 내 주사)하지 않은 전이된 종양도 펙사벡에 반응을 보인다는 것입니다.당사는 펙사벡이 전신치료제로서 기능할 수 있다는 점에 기인하여 간암 외 추가 암종에 대한 개발 시 그 투여방법을 종양 내 주사(IT injection)가 아닌 정맥주사(IV administration) 방법으로 진행하였거나 진행을 계획하고 있습니다. 마지막 기전인 '종양 혈관폐쇄(Tumor Vasculature Shutdown) ' 기전은 첫 번째 기전인 직접적 종양용해 기전에 부수되는 현상이라고 볼 수 있는데, 암 세포에게 영양분을 공급하는 혈관의 종양 내피세포(tumor-associated endothelial cells)를 감염 및 파괴하여 펙사벡이 인근 종양세포로 더 수월하게 진입할 수 있도록 도움과 동시에 이로 인하여 혈병(blood clot) 생성을 유도하고 종양에 영양을 공급하는 종양 혈관을 폐쇄하여 종양의 추가적인 성장을 막는 기전입니다.(4) 비임상시험 및 임상 1상 및 2상 결과

펙사벡은 지난 10여년간 비임상실험 뿐만 아니라 다수의 임상시험을 통해 그 작용기전, 안전성 및 효능에 대하여 검증을 거쳐왔습니다. 현재 가장 개발단계가 많이 진행된 암종은진행성 간세포암(HCC)인 바, 과거 진행된 펙사벡 관련 임상연구는 간암 또는 간세포암에 대한 임상시험이 가장 많았으나, 간암 뿐만 아니라 기타 다수 고형암종에 대하여도 임상시험을 진행해 왔습니다. 특히, 펙사벡의 간암 대상 임상 2a상에서는 진행성 간암환자 중 완치자가 발생하는 등 훌륭한 결과를 보였으며, 동 임상2a상 관련 논문이 저명한 학술지인 네이쳐 메디신의 2013년 2월 표지를 장식하였습니다.한편, 펙사벡의 현재까지 임상시험의 결과 대부분의 경우 Grade 1 또는 2의 낮은 단계의 부작용을 보였으며, Grade 3를 보인 원인인 발열증상은 해열제로 간단히 치료되어 상당한수준의 안전성을 보여주고 있습니다. (5) 희귀의약품(orphan drug) 지정희귀의약품지정제도란 희귀 질병의 치료를 목적으로 하는 의약품에 대하여 임상시험의뢰자(Sponsor)의 지정신청에 따라 특별한 지위와 혜택을 부여하는 제도로서 1983년에 입법된 미국의희귀의약품법(Orphan Drug Act of 1983)을 그 시초로 하여 전 세계 각국 규제당국이 채택하고 있는 제도입니다. 펙사벡은 미국 FDA 및 유럽 EMA로부터 간세포암(HCC) 치료와 관련된 희귀의약품 지정을 받았습니다.

희귀의약품 지정에 따른 가장 큰 장점은 7년(미국) 또는 10년(유럽) 간 부여되는 독점적 마케팅 권한(marketing exclusivity)이라고 할 수 있습니다. 7년 또는 10년간의 독점적 마케팅 권한은 제품의 기술수명 연장 및 기술권리 확보의 측면에서 강력한 상업적 보호를 제공하는 시장독점적 혜택으로서, 신약개발에 성공한 개발사가 바이오시밀러 경쟁사들의 견제를 받지 않고 독점적으로 수익을 실현할 수 있도록 해주는 절대적인 권리보호기간이며, 관련 법령에 의하여 보장되는 데이터 독점기간이나 특허권 존속기간과 별도로 독립적으로 존재하는, 희귀의약품에게만 적용되는 유일한 제도입니다. 당사가 개발중인 펙사벡은 FDA 및 EMA로부터 희귀의약품 지정을 받았으므로 시판 후 7년(유럽에서는 10년)간의 시장독점권을 보장받게 되며, 이는 당사가 펙사벡 기술에 대한 강력한 권리보호를 취득하고 있음을 보여줍니다.

(6) 간암 대상 글로벌 임상 3상 시험(PHOCUS)①SPA(Special Protocol Assessment) 승인

일반적으로 미국 FDA의 규제 하에 임상시험을 개시하기 위해서는 FDA에 임상시험계획승인신청서(Investigational New Drug, “IND”)를 제출한 후 FDA로부터 임상시험계획승인을 받아야 합니다. 한편, FDA는 신약허가절차에 대하여 개발사들과 더욱 긴밀하게 협력하고 예측가능성을 도모하기 위하여 생물의약품평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, “CBER”)를 통해 임상시험계획 사전평가제도(Special Protocol Assessment, “SPA”)를 운영하고 있습니다. 신약을 개발하고자 하는 회사는 SPA 승인을 통해 개시하고자 하는 임상시험의 디자인, 규모, 평가방법 등 수행계획 전반을 사전에 FDA에게 제시하고 FDA가 요구하는 수정사항을 임상계획에 반영할 수 있으며, FDA가 해당 SPA 승인을 내 주는 경우, 개발사는 SPA 승인 절차를 통해 협의된 임상시험계획에 따라 임상시험을 수행하면 됩니다. 또한 SPA 승인을 받게 되면 FDA에게도 일정한 의무가 생기게 되는데, 개발사가 SPA 절차를 거쳐 승인 받은 임상시험계획을 준수하여 임상시험을 수행하고 프로토콜이 규정하는 통계적 목표가 달성되면 FDA는 개발사의 신약허가신청을 받아들여야 합니다.

당사는 2014. 11. 20.에 FDA에게 펙사벡의 임상 3상시험에 대하여 SPA 승인 신청을 하였고, 약 5개월에 걸친 FDA와의 협의 끝에 2015. 4. 10. FDA로부터 펙사벡의 임상 3상시험에대한 SPA 승인을 획득하였습니다. 2014년 미국 암학회(ASCO 2014)에서 발표된 자료에 따르면 2003. 1. 부터 2013. 1. 까지 10년의 기간 동안 암 치료 분야(Oncology and Hematology)에서 제출된 SPA 신청은 532건(344건의 신규신청 및 188건의 재신청)이 있었고, 이 중 약 25%에 해당하는 132건만 SPA 승인에 도달하였습니다. 따라서 당사가 FDA로부터 SPA 승인을 받은 것은 그 자체로 괄목할 성과라고 할 수 있습니다.

② 글로벌 임상 3상시험의 명칭: PHOCUSPHOCUS는 ” PH ase 3 Pexa-Vec O n C olytic Vir U s C ombined with S orafenib”에서 따온 머릿글자로서 당사가 진행 중인 진행성, 절제불가능한 간세포암(HCC) 환자에 대한 펙사벡의 글로벌 임상 3상시험의 명칭(Clinical Trial Identity)입니다. 본 임상시험의 명칭은 당사가 진행하고 있는 글로벌 임상 3상시험의 디자인을 간결하게 표현하고 있습니다.

③PHOCUS 일정계획 및 진행현황당사가 글로벌 임상 3상시험과 관련하여 개설하였거나 혹은 개설할 예정인 임상사이트(병원) 및 환자모집계획은 다음과 같습니다.

항목	전제/가정

선별시험대상자수	859 명

무작위배정대상피험자수	600 명

임상시험완료피험자수	572 명

참여국가(참여병원수)	총21개국 142개병원 캐나다(5), 미국(27), 오스트리아(3), 이집트(3),프랑스(10), 독일(10)이스라엘(4), 이탈리아(7), 폴란드(2), 포르투갈(4), 스위스(2), 영국(6)호주(14), 중국(12), 한국(13), 홍콩(2), 뉴질랜드(2), 싱가폴(2), 대만(6)태국(6), 푸에르토리코(2)

주요국가환자수 및 등록개시예상시점	뉴질랜드(11명,2016.01),미국(91명, 2016.03), 대만(32명, 2016.04)호주(69명, 2016.04),이스라엘(11명, 2016.05), 한국(73명, 2016.10)독일(17명, 2016.12), 프랑스(28명, 2016.12),이탈리아(25명,2016.12)중국(142명, 2017.01)

2016년 1월 뉴질랜드에서 임상 3상시험 첫번째 환자등록이 개시되었고, 같은 해 3월 미국에서도 첫번째 환자등록이 이루어졌으며, 2017년 전반기까지 환자등록을 마무리할 계획입니다. ④PHOCUS 관리체계제3상 임상시험에 돌입한 제품기술은 더 이상 그 작용기전의 검증이나 보조 데이터가 필요한 연구개발단계에 있지 아니하므로, 개발사의 기술에 대한 연구 능력보다 임상시험을 성공적으로 완료할 수 있는 프로젝트 관리 역량이 더 중시됩니다. 즉, 제품기술이 임상3상단계에 돌입하면 그 제품에 대하여 과거 연구에서 관찰된 효능 및 안전성 데이터가 대조군이 존재하고, 무작위배정 절차를 거친 피험자를 대상으로 하는 대규모 임상시험에서 동일하고 일관된 효능 및 안전성 결과를 보여줄 수 있는지 여부가 가장 중요합니다. 따라서, 개발사는 임상시험이 그러한 결과에 도달할 수 있도록 참여기관 및 참여인력을 효율적으로 관리하고 지속적으로 모니터링할 수 있는 임상실무 가동체계를 갖추는 것이 필수적이라고할 수 있겠습니다.

당사는 글로벌 임상시험의뢰자(Sponsor)로서 PHOCUS 임상시험의 설계, 관리 및 수행을 주도하고 있으며, 효율적이고 효과적인 PHOCUS 임상시험 가동체계를 갖추기 위하여 글로벌 파트너쉽을 구축하고, 백시니아 바이러스라는 유전자재조합생물체(GMO)를 이용한 대규모 글로벌 임상시험의 전문성과 세계 50여개 국가에 약 14,000명의 직원을 두고 있는 글로벌 임상시험수탁업체(CRO)인 Pharmaceutical Product Development, LLC (“PPD”)를 글로벌 CRO로 선정하여 임상시험을 진행하고 있습니다. 또한, 당사는 PHOCUS 임상시험의 운영전략 및 방안을 고안하고 이를 지휘할 운영위원회(Steering Committee)를 수립하였는데, 운영위원회의 구성위원은 PHOCUS 임상시험에 참여하는 시험책임자(PI) 뿐만 아니라 세계적으로 저명한 의학종양학자, 간장학자 및 영상의학자들로 구성되어 있어 동 운영위원회는 지속적으로 전 세계 각 임상시험책임자(PI)들을 관리 및 감독하고 임상시험수행전략을 수립하는 역할을 하게 됩니다. 당사가 수립한 PHOCUS 임상시험 수행체계는 세계적 전문가들의 우수한 역량을 활용하고 전문인력의 적극적 참여를 유도하여 리스크를 최소화하고 성공가능성을 최대화할 수 있도록 설계되어 있습니다.

나. 후속 파이프라인(Next Pipeline) 당사의 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 개발 기술은 적응증의 확장가능성이 기타 계열의 항암제에 비하여 월등히 우수한 것으로 판단되고, 기술의 특성 및 기 확보된 연구데이터를 바탕으로 빠른 파이프라인 확장이 예상됩니다. 당사의 후속 파이프라인의 개요는 다음과 같습니다.

①펙사벡의 적응증 확대펙사벡은 암세포 자체를 감염시키고 파괴하는 바이러스의 특성에 의해 특정 암종이 어떠한 특수 수용체나 변이유전자를 발현하고 있는지 여부에 전혀 영향을 받지 않고 항암 효과를 보이고 있습니다. 펙사벡은 현재 간암를 대상으로 가장 많은 연구개발활동이 실시되어 왔고 진행 중인 임상 3상의 경우에도 간세포암을 그 대상으로 하고 있으나, 과거 진행된 다수의 비임상 및 임상연구결과에 따라 기타 고형암종을 대상하는 항암제로 개발될 수 있는 충분한 가능성을 보여 왔습니다. 간세포암에 대한 펙사벡의 시판허가를 시작으로 타 고형암종에까지 그 적응증을 확장한다면 각 적응증별로 펙사벡의 신규 파이프라인이 형성될수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

②면역치료제와의 병용요법 개발을 통한 파이프라인

파이프라인의 형성과정에 대하여 보면, 상업화 과정에서 보건규제당국의 승인과 연결되는핵심 임상시험(예컨대 임상 3상)의 프로토콜에서 사용되는 치료요법 그대로 신약의 표시내용(label claim)이 확정되므로, 각 label claim 별로 파이프라인을 구성할 수 있게 됩니다.즉, “HCC에 대한 펙사벡 단독요법”과, “HCC에 대한 펙사벡과 A라는 제제의 병용요법”은 서로 별도의 파이프라인이 됩니다. 최근 면역 반응 활성화와 관련된 수용체를 표적으로 삼는 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, "ICI”)가 좋은 항암 효과를 보이면서 빠른 속도로 시판허가를 획득하고 있는데, 이러한 ICI류의 면역항암제가 항암 바이러스류의 항암치료제와 시너지 효과를 갖는다는 연구결과들이 나오고 있습니다.

이에 따라 당사는 후속 파이프라인의 하나로서 당사가 개발중인 항암 백시니아 바이러스와 ICI 항체와의 병용치료에 대하여 신장암을 대상으로 비임상 및 임상 1상시험의 진행을 계획하고 있습니다. 당사는 위 연구를 통하여 항암 백시니아 바이러스와 ICI 병용투어시 시너지효과 및 그 작용기전을 규명함으로써 항암효과를 검증할 예정이며, 동 연구는 비상장회사로는 유일하게 당사가 선정된 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발사업(국가연구개발사업)의 연구과제 중 하나로서 연구비의 일부를 정부출연금으로 지원받아 진행될 예정입니다.

③신규 항암 바이러스 치료제 파이프라인 당사는 펙사벡 개발에 그치지 않고 펙사벡의 강점을 극대화하여 바이러스의 항암작용을 향상시킬 수 있는 기술에 대한 연구를 멈추지 않고 있습니다. 이에 따라 백시니아 바이러스 중 세포 감염력 또는 독력(virulence)이 펙사벡 보다 강력한 균주를 사용한 추가 항암 바이러스 치료제의 개발을 계속해 왔습니다. JX-900 시리즈는 펙사벡이 그 기반으로 삼는 Wyeth 균주가 아닌 Western Reserve (WR) 균주를 기반으로 하는 항암바이러스 치료제인 바, 암세포 파괴적 특성이 한층 강화된 제품군입니다. 이와 별개로 프로드러그(produg) 메커니즘의 활용을 극대화하여 항암 효과를 발휘할 수 있는 신규 바이러스인 SJ-815는 비임상단계 중으로 백시니아 바이러스 고유의 특장점인 EEV(extracellular enveloped virion) 형태의 바이러스 입자 생성을 더 수월하게 하는 유전자 조작이 포함된 항암바이러스 입니다.

3. 주요 원재료에 관한 사항 (기준일 : 2015년 12월 31일) (단위: 백만원)

품 목	제10(당) 기	제9(전) 기

원재료	305.6	125.0

상기 원재료는 당사의 연구 및 개발과정에 투입되는 시약류 등입니다.

4. 생산 및 설비에 관한 사항

당사는 본 보고서 작성기준일 현재 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 신약개발 과정에 있습니다. 펙사벡의 간암대상 글로벌 임상 3상시험에 소요될 항암 바이러스는 전량 외국에 소재한 주요생산업체(CMO)에 외주를 통해 조달할 예정이며, 당사 자체적으로 임상용 및 시판용 생산설비를 갖추고 있지 않습니다. 따라서, 본 보고서 작성기준일 현재 당사는 실질적으로 생산을 하고 있지 않음에 따라 생산능력, 생산실적 및 가동률에 대한 내용은 기재되지 않습니다. 다만, 본 보고서 작성기준일 현재 연구 및 개발용으로 자체 보유 중인 주요 연구용 설비는 다음과같습니다. (기준일 : 2015년 12월 31일) (단위: 백만원)

설비명	최초 취득액

FACS(유세포분석기)	337.0

LC/MS	217.8

Aktacrossflow 등	90.0

BASE20/50EHTD-L 220-240V	66.0

Synergy H1 등	57.5

MDF-U700VX 등	48.6

Auto Clave	33.6

Hellacell CO2 Incubater	20.0

기타 PD용 설비 등	215.3

합 계	1,085.8

상기 기계장치는 당사가 과거부터 진행한 신약개발 과정의 핵심 R 위해 당사 연구소 내 구축하고 있는 설비로서, 후속 Pipeline 개발과정에서의 추가 소요 설비는 자체확보 내지는 외부시설을 이용할 예정입니다.

5. 매 출에 관한 사항

(기준일 : 2015년 12월 31일) (단위: 백만원)

사업부문	매출유형	제10(당) 기	제9(전) 기

항암 바이러스를 이용한암 치료제 개발	공동연구개발수익	1,668	1,912

라이선스수익	107	79

마일스톤수익	35	-

R	-	95

합 계	1,810	2,086

- 상기 매출액은 당사의 연결 손익계산서 기준입니다. 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 최종 제품에 의한 매출은 없는 상태이며, 당기 및 전기에 인식한 매출액은 공동연구개발수익, 라이선스수익, 마일스톤수익, R 한편 주요 매출처가 전체 매출에서 차지하는 비중은 아래와 같습니다. (기준일 : 2015년 12월 31일) (단위: 백만원)

구 분	제10(당) 기	제9(전) 기

금액	비율(%)	금액	비율(%)

주요 매출처 1	645	35.64	1,573	75.43

주요 매출처 2	1,081	59.72	416	19.93

합 계	1,726	95.36	1,989	95.36

6. 수 주에 관한 사항 본 보 고서 작 성기준 일 현 재 유전자 재조합 백시니아 바이러스를 이용한 항암제 신약을 개발하는 과정 중에 있어 제품 매출 등에 대한 수주내역은 없습니다. 7. 시장위험과 위험관리 당사는 신용위험, 유동성위험 및 시장위험에 노출되어 있으며, 위험의 내용 및 관리체계 등은 다음과 같습니다. 가. 신용위험 신용위험이란 고객이나 거래상대방이 금융상품에 대한 계약상의 의무를 이행하지 않아 당사가 재무손실을 입을 위험을 의미합니다. 주로 거래처에 대한 매출채권에서 발생하고 있습니다. 당사의 신용위험에 대한 노출은 주로 각 고객 및 거래상대방별 특성의 영향을 받습니다. 이러한 신용위험을 관리하기 위하여 당사는 주기적으로 고객과 거래상대방의 재무상태와 과거경험 및 기타 요소들을 고려하여 고객 및 거래상대방의 재무신용도를 평가하고 있습니다. 회수가 지연되는 금융자산에 대하여는 회수지연현황 및 회수대책이 보고되고 있으며 지연사유에 따라 적절한 조치를 취하고 있습니다. 당사는 매출채권에 대해 발생할 것으로 예상되는 손실이 개별적으로 유의적인 항목에 대해 충당금을 설정하고 있습니다. 이 충당금은 구체적인 손상차손과 유사한 특성을 가진 금융자산 집합에서 발생하였으나 아직 식별되지 않은 손상차손으로 구성됩니다. 금융자산 집합의 충당금은 유사한 금융자산의 회수에 대한 과거 자료에 근거하여 결정되고 있습니다. 나. 유동성위험 유동성위험이란 당사가 금융부채와 관련된 의무를 충족하는 데 어려움을 겪게될 위험을 의미합니다. 당사의 유동성 관리방법은 재무적으로 어려운 상황에서도 받아들일 수 없는 손실이 발생하거나, 당사의 평판에 손상을 입힐 위험 없이 만기일에 부채를 상환할 수 있는 충분한 유동성을 유지하도록 하는 것입니다. 당사는 중장기 경영계획 및 단기 경영전략을 통해 현금흐름을 모니터링하고 있으며, 일반적인 예상 운영비용을 충당할 수 있는 충분한 현금및현금성자산을 보유하고 있다고 확신하고 있습니다. 여기에는 합리적으로 예상할수 없는 극단적인 상황으로 인한 잠재적인 효과는 포함되어 있지 않습니다. 다. 시장위험 시장위험이란 환율, 이자율 및 지분증권의 가격 등 시장가격의 변동으로 인하여 금융상품의 공정가치나 미래현금흐름이 변동할 위험을 의미합니다. 시장가격 관리의 목적은 수익은 최적화하는 반면 수용가능한 한계 이내로 시장위험 노출을 관리 및 통제하는 것입니다.(1) 환위험당사는 당사의 기능통화인 원화 외의 통화로 표시되는 판매 및 구매에 대해 환위험에 노출되어 있습니다. 이러한 거래들이 표시되는 주된 통화는 USD, EUR 등입니다.(2) 이자율위험당사는 변동이자부 금융상품을 보유하고 있기 때문에 이자율위험에 노출되어 있습니다. 라. 위험관리체계 당사의 위험관리 체계를 구축하고 감독할 책임은 이사회에 있습니다. 이사회는 당사의 위험관리 정책을 개발하고 감독하고 있으며, 중장기 경영계획 및 단기 경영전략에 대해 정기적으로 보고받고 승인하고 있습니다. 당사의 위험관리 정책은 당사가 직면한 위험을 식별 및 분석하고, 적절한 위험 한계치 및 통제를 설정하며, 위험이 한계치를 넘지 않도록 하기 위해 수립되었습니다. 위험관리정책과 시스템은 시장 상황과 당사 활동의 변경을 반영하기 위해 정기적으로 검토되고 있습니다. 당사는 훈련 및 관리기준, 절차를 통해 모든 종업원들이 자신의 역할과 의무를 이해할 수 있는 엄격하고 구조적인 통제환경을 구축하는 것을 목표로 하고 있습니다.

8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황 본 보고서 작성기준일 현재 당사는 파생상품 및 풋백옵션 등의 파생상품 거래현황이 없습니다.

9. 경영상의 주요계약 등

가. 독점라이센스계약 (Exclusive License Agreement)

계약일	계약상대	계약목적 및 내용	계약상 주요 내용

2014.11.21	SillaJen Bio	독점라이센스계약	당사는 JX-594(Pexa-Vec)의 판권 미판매지역(*1)에 대한 독점 License권리를 부여받음. 계약에 따른 대금은 계약금과 일정 조건 달성시 지급하는 마일스톤의 방식으로 분할하여 지급

(*1) 미판매지역은 SillaJen Bio가 Transgene S.A.(프랑스), Lee's Pharmaceutical Ltd(홍콩) 및 (주)녹십자(한국)에 판매한 지역을 제외한 전세계 지역이며 주요 국가는 북미, 일본, 대만 등 입니다.

나. 공동연구협약

계약일	계약상대	계약 배경	계약 주요내용

2015.01.21	양산부산대학교병원	안정적이고 발전적연구환경 구축	- 양산부산대학교병원 내 유전자세포 치료센터 개소- 양산부산대학교병원과의 공동연구

상기 공동연구협약에 따라 당사는 2015년 4월 24일에 양산부산대학교병원과 공동으로 유전자세포치료센터를 개소하였습니다.

다. 자산양수계약

계약일	계약상대	계약 배경	계약 주요내용

2015.4.29	SillaJen Bio	자회사인 SillaJen Bio의 주요자산을 당사로 이전하여당사의 사업구조를 개선	* 당사로 이전되는 주요 자산은 다음과 같음①JX-594(Pexa-Vec) 판매와 관련한 로열티수취권 (한국, 중국, 홍콩, 마카오에 한정)②JX-594(Pexa-Vec)에 관한 특허 또는 출원중인 발명 총 22 건 (한국 9건, 중국 7건, 홍콩 6건에 한정)
* 자산양수가액은 미화 16,525,212달러(원화 약177억원)임(이상 부가세 제외)
* 자산양수대금은 계약일부터 2018년까지 분할하여 지급함
* 기타 자세한 사항은 주요사항보고서 참조

라. 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발 국가연구개발사업 협약

계약일	계약상대	계약 배경	계약 주요내용

2015.11	한국연구재단한국보건산업진흥원	국가연구개발사업인 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발사업의연구개발과제 협약체결	①주관연구기관: 신라젠(주)②과제명: 박시니아 바이러스 기반 차세대 유전자 항암치료제(펙사벡) 개발③총 연구기간: 2015.11.01~2018.07.31④정부출연금: 약 91억원(1~3차년도 합계)

마. 연구개발 및 기술지원, 교류 협정체결

협정일	협정상대	협정 배경	협정 주요내용

2016.03	동남권원자력의학원	항암치료제 연구개발능력 향상	- 공동연구수행- 항암치료제 연구개발과 관련한 정보와 자료의 교환- 항앙치료제 연구개발에 관련한 시설과 장비의 공동 활용- 항암치료제 연구개발을 위한 상호 인력교류- 항앙치료제 분야 기술지도 및 자문 등

10. 연구개발활동 당사의 연구개발은 R 전략기획본부 및 기업부설연구소에서 총괄하고 있으며, 연구개발담당조직, 연구개발비용 등은 다음과 같습니다. 가. 연구개발 조직

당사의 연구개발조직은 R 전략기획본부 및 기업부설연구소로 구성되어 있습니다. 동 연구조직에서는 펙사벡의 간암대상 글로벌 임상 3상시험의 총괄, 후속 파이프라인의 개발, 차세대 바이러스의 연구 및 이와 관련된 비임상과 초기 임상시험을 주된 활동으로 수행하고 있습니다. 또한, 당사는 해외유명연구소(UCSF의McDonald연구소, PPD 연구소), 서울대학교 및 당사의 글로벌 파트너사인 Transgene S.A.(프랑스) 과의 공동연구를 수행하고 있습니다. 나. 연구개발 비용 당사의 연구개발 비용은 다음과 같습니다. (기준일 : 2015년 12월 31일) (단위: 백만원)

과 목	제10(당) 기	제9(전) 기

연구개발비용 합계	8,245	6,174

연구개발비/매출액 비율	455.6%	296.0%

연구개발비용은 경상연구개발비로 계상되어 있습니다. 다. 연구개발 실적 (1) 펙사벡( Pexa-Vec , JX-594)본 보고서 작성기준일 현재 진행 중인 간암대상 글로벌 임상 3상시험을 필두로 하여 다수 암종에 대한 비임상 및 임상시험을 진행하고 있습니다.(2) JX-929 외 900시리즈 및 SJ-815JX-929는 흑색종, 유방암 등에 대하여 비임상 및 임상 1상시험을 진행하였고, JX-963 등을포함하여 추가적인 비임상 및 임상시험을 진행할 예정입니다. 한편, SJ-815는 비임상 단계에서 기초기술에 대한 연구를 진행중에 있으며 2015. 9. 8. SJ-815의 물질(Composition ofMatter), 사용방법(Methods of Use) 등에 관한 특허가 미국 특허청(USPTO)에 출원되었습니다.(3) 글로벌 첨단 바이오의약품 국가연구개발사업당사는 미래창조과학부 및 보건복지부가 주무부처인 글로벌 첨단 바이오의약품 국가연구개발사업의 주관연구기관으로 선정되어 서울대학교병원, MSKCC 및 UCSF McDonald 연구소 등 국내외 협동연구기관과 백시니아 바이러스 기반 차세대 유전자 항암치료제의 연구개발을 진행하고 있습니다. 동 연구과제를 통해 당사는 펙사벡의 진행성 간암 대상 글로벌임상 3상시험 진행, 항암 백시니아 바이러스와 ICI 항체와의 병용치료법 개발(신장암 대상 비임상 및 임상 1상시험)을 진행할 예정입니다.

11. 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항 가 . 지적재산권 보유현황 당사 및 당사의 완전자회사인 SillaJen Bio는 당사가 항암제로 개발하고 있는 유전자 재조합 백시니아 바이러스와 관련하여 넓은 권리범위를 확보한 특허를 기반으로 다양한 재조합/변종 바이러스에 대한 물질특허 및 바이러스의 투여방법/제형, 제조방법 등 주변기술에 대한 보완특허를 보유하고 있습니다. 본 보고서 제출일 현재 당사 및 SillaJen Bio가 보유하고 있는 지적재산권의 현황은 다음과 같습니다.

(기준일: 2015년 12월 31일)

종류	등록일(등록국가)(*1)	지적재산권의 명칭	제품화 여부

특허권	2012.12.20(호주)2015.01.15(호주)2013.10.02(중국)2015.03.17(미국)2015.11.10(미국)2016.01.05(미국)	Systemic Treatment of Metastatic and/or Systemically-Disseminated Cancers Using GM-CSF-expressing Poxviruses	-

특허권	2014.01.09(호주)2015.09.01(캐나다)	Oncolytic Vaccinia Virus Cancer Therapy	-

특허권	2010.02.11(호주)2015.01.15(호주)2013.10.15(캐나다)2013.10.30(체코)2010.09.08(중국)2013.10.30(독일)2013.10.30(유럽)2013.10.30(스페인)2013.10.30(프랑스)2013.10.30(영국)2013.10.30(이탈리아)2014.07.04(홍콩)2011.08.05(일본)2012.07.27(한국)2013.10.30(네덜란드)2012.12.11(미국)2015.03.24(미국)	Methods and Compositions Concerning Poxviruses and Cancer	-

특허권	2014.01.10(미국)2015.11.10(미국)	Oncolytic Vaccinia Virus Combination Cancer Therapy	-

특허권	2007.04.24(미국)	Combined growth factor-deleted and thymidine kinase-deleted vaccinia virus vector	-

특허권	2013.08.13(미국)	Vaccinia virus expression vector for selective replication in a tumor cell and introduction of exogenous nucleotide sequence into a tumor cell	-

특허권	2012.8.28(한국)	백시니아 바이러스로부터 유래된 신규한 항암 바이러스(SLJ-496)	-

상표권	2014.12.31(한국)	PHOCUS 상표권	-

(*1) 특허권은 분할출원, 계속출원, 존속기간연장출원 등을 원인으로 하나의 발명항목에 대하여도 여러 건의 특허가 출원 및 등록될 수 있어(파생특허 또는 패밀리 특허), 동일 국가 내에서도 여러 건의 특허등록일자가 기재될 수 있습니다.

나 . 관련 법령 또는 정부의 규제 당사는 본 보고서 작성기준일 현재 펙사벡의 간암대상 글로벌 임상 3상시험을 필두로, 다수의 다른 암종을 대상으로 펙사벡, JX-900 시리즈, SJ-815 등의 후속 pipeline에 대한 비임상 및 임상시험을 진행하고 있거나 혹은 진행을 계획하고 있습니다. 국내에서 이루어지는 임상시험 및 비임상시험은 「약사법」, 「의 약품 등의 안전에 관한 규칙 등 관련 법령」과 하위 행정규칙에서 정하는 엄격한 기준을 따라야 하며, 미국을 포함한 해외 다수의 국가에서도 해당 국가에서 정하는 엄격한 기준에 따라 비임상 및 임상시험을 진행해야 합니다. 당사는 비임상 및 임상시험의 진행에 있어서 각 국가별 관련 법령 및 정부의 규제를 준수하고 있으며, 이를 위하여 당사 내 전문인력 및 외부 전문가를 통하여 엄격한 감독 및 관리를 시행하고 있습니다. 12. 조직도 당사의 본 보고서 작성기준일 현재 조직도는 다음과 같습니다.