툴젠 분기보고서 (2022.03)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품 요약표(단위: 천원)

주요 제품	2022년 1분기 매출액(비율)	세 부 내 용

특허수익화 사업(License)수입	127,112 (58.9%)	유전자교정 플랫폼 기술 관련 특허 수익

GE 치료제	In vivo Programs	유전자교정 기술을 적용한 체내(In vivo) 치료제 개발 수익- TGT-001 (샤르코-마리-투스병1A 치료제), TG-wAMD (습성 황반변성 치료제), TG-LBP (B형 혈우병 치료제), TG-AT (inhibitor 보유 혈우병 치료제), TG-HBV (만성 HBV 감염 치료제) 등

Ex vivo Programs	유전자교정 기술을 적용한 체외(Ex vivo) 치료제 개발 수익- Styx-T Platform (차세대 CAR-T 치료제)

GE 종자	기능성 대두	유전자교정 기술을 적용한 기능성 대두 종자 개발 - 고올레산(HO) 대두, 제초제 저항성 대두, 단백질구성 변이 대두(식물성 대체육)

기능성 감자	유전자교정 기술을 적용한 기능성 감자 종자 개발 - 갈변 억제 감자, 아크릴아마이드생성 억제 감자, 솔라닌독성 억제 감자

기타 종자	유전자교정 기술을 적용한 기타 종자 개발 - 제초제 저항성 옥수수, 가뭄 저항성 고추 등

GE 동물 등 신사업	유전자교정 기술을 적용한 동물 관련 개발 - 근육강화 돼지, 이종장기이식, 유전자교정 소, 유전자교정 반려동물 등

기타	5,480 (2.5%)	유전자가위 관련 제품- 고객의 유전자교정 필요에 적합한 유전자가위를 개발하여 제공하는 맞춤형 서비스 및 Cas9 변형형태의 재조합단백질 형태 제품

12,000 (5.6%)	유전자교정 세포주 및 동물- 유전자가위를 이용하여 원하는 유전자를 제거/삽입하여 교정한 세포주 및 동물

71,110 (33.0%)	NGS 및 종자분석 서비스 - 유전자 편집 여부를 확인하는 유전자 염기서열 분석 서비스

-	상품, 연구용역 등- 유전체교정 기술력을 바탕으로 구성되어 있는 서비스/제품군 이외에 추가적인 실험 내용을 연구용역 형태로 제공

합 계	215,702 (100.0%)	-

나. 주요 제품 등의 현황(1) 특허수익화 사업

당사는 유전자교정 도구인 CRISPR 유전자가위 원천기술에 대한 특허(License)를 보유하고 있으며, 그 와 제반된 사업분야에서 유전자교정 플랫폼 관련 권리에 대한 사용료(License) 수입을 통해 해당 기술이 당사의 매출로 이어지는 구조를 가지고 있습니다. 사용료(License) 수입에 대한 제품은 CRISPR 유전자가위 원천기술, CRISPR 유전자가위 활용/향상/응용 기술 및 CRISPR 유전자가위 개발/적용 역량 및 노하우를 포함된 관련 기술을 사용할 수 있도록 권리를 제공합니다.당사는 1세대 유전자가위의 기반이 되는 Zinc Finger 기술을 바탕으로 창업되어 그 응용 분야 중 하나로 유전자가위 분야로 진출한 후, 3세대에 이르는 유전자가위의 혁신에 지속적으로 글로벌 리더로서 참여해왔습니다. 현재 유전자교정 분야는 최신 유전자가위 플랫폼인 CRISPR 유전자가위에 의해 주도되고 있습니다. 또한 당사는 CRISPR 유전자가위 기술 분야의 초기 원천특허를 출원하고, 이를 이용하여 만들어지는 치료제 및 동식물 분야 특허 출원을 통해 응용기술/상품 관련 특허 포트폴리오를 확장하고 있습니다.

당사는 CRISPR 유전자가위 관련 원천성 있는 초기 특허에 대한 적극적인 심사 대응 전략을 통해 원천기술 지식재산권을 견고히 하여 왔습니다. 또한 지속적인 유전자교정 플랫폼 기술 연구를 통해 이를 강화하여 더욱 정교하게 유전체 내 원하는 위치를 목표화 할 수 있는 분자도구를 개발하였고 이를 통해 더욱 안전하게 세포 내에서 원하는 위치만을 절단할 수 있게 되었습니다.

■ 지식재산권

당사의 유전자교정 원천기술 지식재산권은 CRISPR 유전자가위의 유전자교정 활용을 위한 CRISPR 유전자가위 구성 및 세포 적용에 대한 포괄적 청구항을 포함하고 있습니다. 특히 당사의 CRISPR 유전자가위 특허는 인간 세포에서 CRISPR 시스템이 유전자가위로서, 유전자교정을 일으킬 수 있다는 실험 결과를 바탕으로한 세계 최초 특허라는 점에서 CRISPR 유전자가위의 유전자교정 도구로서의 권리를 확보하는 데 장점을 가질 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

현재 당사의 CRISPR 유전자가위 관련 원천특허는 세계 12개 관할국에 출원되었으며, 주요 9개국(미국/유럽/호주/중국/한국/일본/싱가포르/홍콩/인도)에서 등록되면서 그 강점을 보여주고 있습니다. 이러한 원천기술을 바탕으로 ▲ 세계 최대 종자기업인 Monsanto에게 유전자교정 종자개발에 대한 L/O(2017년), ▲세계적 종자기업인 KeyGene N.V.에게 CRISPR를 이용한 식물에 대한 연구, 개발, 생산에 대한 L/O(2013년) ▲ 세계적 기업인 Thermo Fisher Scientific에게 CRISPR 연구용 제품 분야에서 생명과학 연구/서비스에 대한 L/O(2014년) 등 총 18개 기업에게 CRISPR 유전자가위 기술 사용에 대한 라이센스-아웃한 바 있습니다.

또한 당사는 CRISPR 유전자가위 기술에 대한 연구개발 역량을 강화하였으며, CRISPR 유전자가위의 응용기술에 대한 성과를 다수 도출하였습니다. 이를 통해 아래와 같이 원천기술 특허등록 및 다수의 응용기술 특허를 지속적으로 출원하며, 연구개발의 주요 성과를 특허화하고 있습니다.

[ CRISPR 유전자가위 원천기술 특허 관련 등록/출원 현황 ]

원천특허 내용

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof

국 가	등록/출원 현황	등록/승인 년월	등록/승인/출원	비 고

호주	등록/승인	2016.08	등록 1건 / 승인 1건 / 출원 1건	-

한국	등록	2016.09	등록 5건 / 출원 1건	-

유럽(EU)	등록	2018.08	등록 2건 / 출원 2건	-

싱가포르	등록	2018.11	등록 2건 / 출원 1건	-

일본	등록	2019.04	등록 1건 / 출원 2건	-

중국	등록	2019.10	등록 3건 / 출원 5건	-

홍콩	등록	2020.08	등록 2건 / 출원 8건	-

미국	등록	2020.10	등록 1건 / 출원 2건 / Interference 2건	주2)

인도	등록	2021.04	등록 1건

캐나다	출원	-	출원 1건	-

브라질	출원	-	출원 2건	-

주1) 등록/승인 건이 다수일 경우 가장 빠른 날을 기재하였습니다.
주2) 미국에 출원된 4건의 특허 중 1건은 등록, 2건 출원(심사 中), 나머지 1건은 2020년 12월 Interference(저촉심사)가 개시되었습니다.

이처럼 당사는 연구개발 주요 성과를 국내 및 해외에서 원천 및 응용 특허를 지속적으로 출원하고, 주요 저널을 통해 발표하고 있습니다. 그 중 일부는 특허권 등록단계에 있으며, 향후 원천 및 응용 특허의 추가 등록을 통해 새로운 라이센스-아웃 계약을 기대할 수 있습니다. 또한 일부 라이센스-아웃 계약에 대해서는 특허권 등록이 완료된 이후 로열티의 가격이 상승하는 조건의 계약이 있어, 추가적인 효익(타사로부터의 로열티 수입 등)이 발생할 것으로 판단됩니다.

[ ZFN, TALEN, CRISPR 유전자가위 및 차세대 유전자가위 개발 실적 ]

구 분	개발 완료 실적	연구 성과	연구기관

1	자체
개발	ZFN 유전자가위
(ZFN : Zinc Finger Nuclease)	- 관련 논문 및 특허 다수 출원 및 등록 (Nature methods 2편, Nature Biotechnology 2편)
- 현재 유지 특허 1건	㈜툴젠

2	자체
개발	TALEN 유전자가위
(TALEN : Transcription Activator-Like Effector Nuclease)	- 관련 논문 (Nature Structural Molecular Biology 1편, Nature Biotechnology 2편)및 특허 다수 출원 및 등록
- 현재 유지 특허 1건	㈜툴젠

3	공동
개발	CRISPR/Cas9 유전자가위
(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated sequences 9)	- 주요 9개국 원천특허 등록
- 원천특허 20건 등록, 25건 출원
- Nature Biotechnology 1편, Genome research 1편	㈜툴젠, 서울대학교

4	자체
개발	CJ Cas9 유전자가위
- 소형 유전자가위로 인간 장기에 효율적으로 전달
- In vivo 치료제 전달에 장점	- 특허 등록 4건 / 출원 8건
- Nature Communications 1편	㈜툴젠

5	자체
개발	Sniper Cas9 유전자가위
- 가이드 RNA와 Cas9 단백질에 의한 표적 서열 인식에 대한 정확성이 향상된 유전자가위	- 특허 출원 7건
- Nature Communications 1편	㈜툴젠

6	자체
개발	Sniper Cas9 2.0 유전자가위
- 기존의 Sniper Cas9보다 온-타겟 활성이 높으며, 오프-타겟 활성은 낮은 Sniper Cas9 변이체	- 특허 출원 2건
- 논문 준비 중	㈜툴젠

7	자체
개발	Base Randomizer 유전자가위
- A 임의의 염기(ATCGU)로 치환시켜주는 단일 염기 변형 단백질 및 이를 포함하는 조성물	- 특허 출원 2건	㈜툴젠

8	자체
개발	특이성 향상 가이드 RNA 구조 (GG-가이드)
- 가이드 RNA의 끝에 추가적인 염기를 부착시켜 기존 가이드 RNA에 비해 특이성을 크게 향상시켜 가장 간단하면서도 실질적으로 유전자교정의 특이성을 향상시킬 수 있음.	- 특허 등록 3건
- Nature Methods (논문 게재)	㈜툴젠

9	자체
개발	Almighty-Cas9: 다른 PAM을 가진 유전자가위
- 당사는 유도진화(Directed Evolution) 방식을 적용하여 다양한 PAM을 가진 유전자가위들을 개발 중이며, PAM을 NGG에서 NG로 줄인 Toolgen-NG를 개발	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

10	자체
개발	Mighty-Cas9: 활성 강화 유전자가위
- 적은 양으로도 높은 효율을 가지는 유전자가위 개발 (같은 양으로 도 높은 치료효과를 얻을 수 있음)	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

11	자체
개발	CRISPR 유전자가위 효소 전달 기술
- 기존의 전달법(DNA발현 벡터를 이용하는 방식)에 비해 효율과 특이성이 높고 독성이 낮아 CRISPR 유전자가위를 세포에 적용하여 유용 세포를 생산하고 세포 치료제를 개발하는 데 최적화된 전달 기술	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

12	자체
개발	유전자가위 면역원성 제거
- 당사는 면역원성의 원인이 되는 아미노산을 예측하여 해당 아미노산을 치환시키는 방법으로 면역원성을 제거하여 면역원성을 최소화한 Cas9을 개발	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

13	공동
개발	유전자교정 세포 농축 리포터
- 유전자가위가 세포 내에서 작동하는 것을 관찰하기 위한 리포터 시스템으로 이를 이용하면 유전자가위가 전달된 세포 중에서 실제 유전자교정이 일어나고 있는 것으로 예측되는 세포들을 농축시켜 유전자교정의 효율을 높일 수 있음	- 특허 등록 3건
- Nature methods 1편	㈜툴젠,
서울대학교

14	공동
개발	Digenome-seq (유전자교정 분석 방법)
- 다양한 표적외 유전자 교정(genome-wide off-target)을 예측할 수 있는 기술
- 2018년 USFDA(미국식약처)에서 유전자가위 기반 치료제의 전임상 안전성 평가방법으로 공식 채택	- 특허 등록 2건 / 출원 3건
- Nature methods 1편	㈜툴젠, 기초과학연구원

15	공동
개발	Digenome-seq 2.0 (유전자교정 분석 방법)
- 다양한 표적외 유전자 교정(genome-wide off-target)을 예측할 수 있도록 기존의 Digenome-seq을 응용하여 한 단계 발전시킨 기술임
- 유전자가위 기반 치료제 개발을 위한 임상진행 과정에서 안전성 테스트에 사용될 것으로 기대됨	- 특허 등록 2건 / 출원 3건
- Nature biotechnology 2편	㈜툴젠,
서울대학교

당사의 유전자교정 플랫폼에 대한 자세한 지식재산권 현황은 『Ⅱ. 사업의 내용 - 7. 기타 참고사항 - 가. 지식재산권 현황』 부분을 참고해주시기 바랍니다.

(2) GE(Genome Editing) 치료제

유전자교정(Gene Editing, GE) 기술은 생명체의 유전체(Genome)에서 특정 DNA를 삽입, 삭제, 변형 및 치환하는 유전자 변형을 말합니다. 이는 인간의 DNA로 부터 파생되는 질병의 원인을 근본적으로 치료함으로써 기존에는 정복하지 못했던 난치성 질병 및 불치병 연구 등에 폭넓게 활용될 수 있는 분야입니다. 이에 따라 국내뿐 아니라 미국, 유럽 등 다양한 국가에서 연구가 진행되고 있습니다.당사는 유전자교정 원천기술을 바탕으로 특허수익화 사업, 신약개발을 통한 기술이전을 주요 사업을 하는 벤처기업으로서, 기초 연구부터 임상 개발까지 전 과정을 아우르는 통합적인 신약개발 역량을 보유하고 있습니다. 당사의 치료제 프로그램은 그 하나 하나가 의미있는 확장성을 갖습니다. 유전자교정 치료제는 한 번 표적기관이나 적용 전략이 임상적으로 증명되면 단순하게 유전자가위 구성품만 교체하는 것만으로 새로운 치료제 개발이 가능합니다. 구성품 교체는 분자 수준에서 면밀히 검증된 후 이루어지기 때문에 불확실성이 낮습니다. 당사는 눈, 간, 신경이라는 대표적 기관에 대한 치료 프로그램을 구성하였고, 각 프로그램이 성공하면 빠르게 동일 표적 기관에서 발생하는 다양한 유전질병 및 난치병에 대한 치료제 개발로 확장할 수 있도록 구성하였습니다. 예를 들어, 황반변성 치료제 프로그램은 같은 유전자를 겨냥하는 당뇨성 망막병증 치료제로 적용시킬 수 있고, 눈 유전자교정의 경험을 바탕으로 다양한 시각 관련 유전병에 대한 치료제 프로그램으로 확장시킬 수 있습니다. LBP 프로그램의 경우 치료 유전자를 간에서 발현시켜 혈중에 보충하는 시스템입니다. 따라서, 간과 관련되는 질병뿐만 아니라 혈액을 통해 지속적인 치료제 공급이 필요한 다양한 질병으로 확장시킬 수 있습니다.

또한, 당사는 DGK 유전자의 제거를 통해 기능성 강화 면역세포 기술을 확립하였는데 이를 추가 검증하는 과정에서 DGK 유전자의 제거가 CAR-T만이 아니라 TCR-T, NK, CIK, iNK 등 다양한 면역세포에서 기능 향상을 유도하는 것을 확인하였습니다. 암의 종류와 특징이 다양하기 때문에 각 암종 특징을 고려한 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있고, 다양한 면역세포 강화 기술은 표적 암종 특이적 치료제 개발에 도움이 될 것입니다. 당사의 면역세포 기능강화 기술을 다양한 세포치료기업과 협업을 통해 확대 및 개발할 수 있습니다. 당사는 이러한 기술을 바탕으로 개발한 유전자교정 원천기술을 활용하여 차세대 CAR-T 치료제, 샤르코-마리-투스병 치료제 등 관련 파이프라인을 구축하였으며, 가장 앞선 차세대 CAR-T 치료제의 경우 호주 CARTherics 社와의 공동연구개발을 통해 2022년 중 고형암에 대한 미국 임상 1상을 진행할 계획입니다. 또한, In vivo Programs의 샤르코-마리-투스병(CMT) 치료제 는 2021년 IND-enabling 단계 진입하여 2022년 유효성 및 독성을 확인할 예정입니다.자세한 사항은 『Ⅱ. 사업의 내용 - 6. 주요계약 및 연구개발활동 - 나. 연구개발활동』 부분을 참고해주시기 바랍니다.

[ GE 치료제 연구개발 총괄표 ]

구 분	품 목	적응증 및 기술	현재 진행단계	연구 시작일	개발 계획 및 계획 승인일

Ex vivoPrograms	성능개선 면역세포치료제 개발(차세대 CAR-T)	Styx-T Platform-1(CARTheric 공동개발)	CAR-T 효능향상/종양미세환경 극복 기술	Pre-clinical
(IND-enabling study)	2019년	임상 단계 진입(2022-3년, 호주/미국)

Styx-T Platform-2	CAR-T 효능향상/종양미세환경 극복 기술	후보물질 최적화
(in vivo POC)	2015년	공동연구/라이센싱추진

Allo-T	동종유래 타가(Allogeneic)세포치료제 생산 기술	후보물질 최적화
(in vitro POC)	2015년	공동연구/라이센싱추진

성능개선 줄기세포치료제 개발 (차세대 MSC)	후보물질 최적화
(in vitro POC)	2019년	동물모델 기반효능강화 POC(2022년)

In vivoPrograms	유전자중복 질병의치료 플랫폼	TGT-001	샤르코-마리-투스병	Pre-clinical
(치료효과 검증)	2016년	IND-enabling단계 진입(2021년, 미국)

TG-PMD	펠리제우스-메르츠바허병	후보물질 최적화
(in vivo POC)	2019년	동물모델 기반효능 POC (2022년)

TGT-101	습성 황반변성	Pre-clinical
(치료효과 검증)	2015년	IND-enabling단계 진입(2022년, 미국)

간 기반 치료 단백질생산 플랫폼(Liver Biofactory Platform, LBP)	TG-LBPHemB	B형 혈우병	후보물질 최적화
(in vivo POC)	2016년	B 형 혈우병모델 기반 POC(2022년)

TGT-201	inhibitor 보유 혈우병	후보물질 최적화
(in vivo POC)	2019년	인간화 질병 모델기반 효능 검증(2022년)

바이러스성 감염질환 치료 플랫폼	TG-HBV	만성 HBV 감염	후보물질 최적화
(in vivo POC)	2017년	동물 질병 모델(2022년)

(3) GE(Genome Editing) 종자

유전자교정 기술은 신품종의 작물을 개발하기 위한 강력한 도구입니다. 기존 육종의 방식은 자연적으로 발생되는 다양한 표현형 중 원하는 개체만을 오랜 시간에 걸쳐 선별하거나, 조금 더 적극적으로 원하는 표현형을 가진 암/수 개체를 교배시키고 선별과 역교배를 반복하는 작업으로 시간과 비용 투자가 많이 필요했습니다. 유전자교정 기술은 우리가 이해하고 있는 유전정보를 활용하여 유용하고 가치 있는 동/식물 유전자원을 유전자 단위에서 직접 교정하여 단기간, 저비용으로 새로운 품종을 개발할 수 있는 혁신적인 분자 육종 기술입니다.

인구증가에 따른 식량 확보를 위한 종자개량 수요 증가, ▲ 기후변화에 따른 새로운 환경과 질병에 강한 품종의 수요 증가, ▲ 그 동안 공급자와 생산자의 편의에 맞춰졌던 생명과학적용 작물 포트폴리오(GMO등)가 소비자 중심으로 변화되면서 차별화된 작물의 개발 수요 증가, ▲ 영양소 구성을 개선한 더욱 건강한 작물, 도심형 식물공장에 적합한 신품종 종자 등 다양한 신품종의 개발의 수요 증가 등 신품종에 대한 수요는 지속적으로 높아지고 있습니다. 이러한 Needs가 증가할수록 유전자교정 기술의 가치는 높아질 수밖에 없습니다.

특히 유전자가위를 이용한 유전자교정 기술은 기존 육종기술과 차별화되는 높은 정교성으로 GMO 기술이 직면하고 있는 규제 및 시장의 인식을 극복할 수 있는 신기술로 받아들여져 산업계의 기대를 모으고 있습니다. 유전자가위를 이용해 유도한 돌연변이는 자연적으로 빈번하게 일어나는 국소적 돌연변이와 구별되지 않는 형태의 돌연변이로 생명과학 기술을 사용하면서도 기존의 GMO 규제에서는 벗어날 수 있는 기술로 인식되고 있습니다.

따라서 당사도 다양한 식용작물들 (콩, 옥수수, 감자, 고추, 유채, 무, 배추, 양파 등)에서 CRISPR/Cas9 유전자가위 기술 (원형질체를 활용한 CRISPR/Cas9 RNP delivery와 plant regeneration 방법, 소포자를 이용한 CRISPR/Cas9 RNP delivery 방법 등)을 활용하여 하기와 같이 주요 파이프라인 이외에도 유용한 형질들이 내재된 기능성 작물들을 개발하는 데 모든 연구역량을 투입하고 있습니다.

자세한 사항은 『Ⅱ. 사업의 내용 - 6. 주요계약 및 연구개발활동 - 나. 연구개발활동』 부분을 참고해주시기 바랍니다.

[ GE 종자 연구개발 총괄표 ]

구 분	품 목	적응증 및 기술	현재 진행단계	연구 시작일	개발 계획 및 계획 승인일

기능성 대두	HO(고올레익산)대두	고올레익산 콩 개발	고올레익산 콩 개발 완료	2017년	중앙아시아 재배 검증 中

고올레익산 콩의 유전체 분석 및 품종 선발	- "Am I regulated”승 인(2020.04, 미국)- 고올레익산 콩의 유전체분석 완료 (2019년)
- 해외현지 품종개발을 위한 육성프로그램 진행 중	2018년	제품 상업화 및 라이센싱(2022년)

기능성 감자	특성변이 감자	갈변억제 감자 개발	- "secure rule”제출 (2021.11, 미국)- 교정된 갈색방지용 감자식물체 개발 완료 (2020년)	2018년	제품 상업화 및 라이센싱(2023년)

GM기술을 이용한 유전체교정 작물체 개발 연구	- 제초제저항성 옥수수, 콩 형질전을 위한 base-editing 벡터를 자체적으로 구축함
-형질전환 진행하여 교정체선발 중임	2020년	제품 상업화 및 라이센싱(2025년)

(4) GE(Genome Editing) 동물

동물에서의 유전자교정은 이종장기이식, 연구용 동물 등 레드바이오 관련 분야와 그린바이오-축산업 분야에 적용이 가능합니다. 레드바이오 관련 분야는 사업적 needs가 꾸준히 증가하고 있는 추세입니다. 대표적으로 이종장기이식 분야는 대부분의 학계. 산업계에서 당사의 CRISPR/Cas9 기술의 적용이 필수적으로 거론되고 있습니다. 이종장기이식의 특성상 정교하면서도 동시에 여러 타겟의 유전자를 교정해야 하는데, 기존의 기술로는 접근 자체가 매우 어려운 것이 현실이었습니다.

유전자가위의 개발로 여러 타겟의 유전자를 교정하여 면역거부반응 극복이 가능해졌고, 인간으로 전파 가능한 바이러스의 차단도 가능하게 되어 유전자가위의 적용은 동 분야 전반에 걸쳐 이용되고 있습니다. 연구용 동물 개발에 있어서도 유전자가위의 적용은 이제 필수적으로 사용되고 있습니다. 관련된 연구용 동물을 생산하는 전세계 대부분의 기업이 CRISPR/Cas9 플랫폼을 활용하는 방식으로 재편되고 있습니다. 따라서 동분야의 성장과 더불어, 플랫폼을 소유한 당사의 시장 진입도 지속적으로 증가될 것으로 예측 가능합니다.

축산 분야에 있어서는 이미 GMO등의 산업화가 이루어진 농작물의 경우보다는 동물 분야가 다소 더디게 산업화되고 있습니다. 하지만 그 산업적 가치는 식물을 뛰어넘을 가능성을 가지고 있습니다. 작물의 경우 온실/식물공장 등을 이용해 육종을 위한 세대 진전을 빠르게 진전시킬 수 있는 기술이 다수 존재하지만, 동물의 경우 태어난 동물이 성숙되고 다음 세대를 생산하는 주기가 매우 길기 때문에 전통적 육종기술 대비 유전자교정 기술의 가치는 더욱 크다 할 수 있습니다.

특히, 실험용 생쥐(Mouse) 등을 제외하고는 최근까지도 대부분의 동물에서 유전정보의 수정은 거의 불가능에 가까웠던 일이었지만, 유전자가위의 개발 이후 돼지, 양, 소와 같은 다양한 가축에서도 유전자교정 사례가 지속적으로 보고되고 있습니다.

2020, 2021년을 전후하여 유전자교정 동물의 정부 규제에 대한 정책이 우호적으로 바뀌고 있습니다. 이에 대응하여 축산 대기업인 Genus 등이2020 보고서를 통해 유전자교정 돼지 등의 USDA 허가 프로세스에 진입했음을 보고하기도 했습니다. 따라서 향후 동물 분야의 활용 가능성은 점차 증가할 것으로 예상됩니다.

당사는 국내 이종장기이식 선두 업체인 옵티팜 및 유전자 교정 가축 기업인 라트바이오, 유전자 교정 반려동물 기업인 MK바이오, 연구용 동물 기업 오리엔트바이오/제니아 및 GH바이오 등으로 기술이전에 성공하였으며, 향후 더 다양한 사업 분야에 플랫폼 기술이전 및 수익 창출을 위해 꾸준히 노력하고 있습니다.

자세한 사항은 『Ⅱ. 사업의 내용 - 6. 주요계약 및 연구개발활동 - 나. 연구개발활동』 부분을 참고해주시기 바랍니다.

다. 경쟁현황 (1) CRISPR 원천특허 주요 경쟁 현황 (미국)

당사의 핵심 원천기술인 CRISPR 기술의 경쟁 상황은 CVC 그룹(University of California-Berkeley, University of Vienna, Emmanuelle Charpentier를 통칭), Broad Institute와의 원천특허 권리 경쟁이라 볼 수 있으며, 현재 미국에서 진행되고 있는 저촉심사(Interference)가 주된 경쟁 상황입니다. CRISPR 유전자가위 기술이 등장한 2012년부터 당사를 포함한 소수의 기관들이 각자의 특허에 대한 신규성 및 진보성을 주장하며 첨예하게 맞서고 있습니다.

CVC의 경우, 상업화에 유리한 sgRNA를 포함하고 자유롭게 프로그래밍이 가능한 CRISPR/Cas9 유전자가위 시스템을 최초로 제안한 특허라는 점에서 강점을 가지고 있습니다. 하지만 산업적 효용성이 높은 인간(치료제) 및 동식물(농축산) 세포에서 CRISPR 유전자가위를 작동시키는 데이터를 포함하고 있지 않다는 점에서 한계점이 명확합니다. Broad의 특허는 CVC 특허에 누락된 인간 및 동식물 등의 진핵세포에서 CRISPR/Cas9 유전자가위를 작동시키기 위한 여러 장치들이 포함되었으며, 이에 대한 진보성을 주장하며 CVC의 특허와 팽팽하게 맞서고 있는 상황입니다. 무엇보다 중요한 점은 당사의 CRISPR/Cas9 특허가 Broad 의 특허보다 2개월 가량 먼저 출원되었으며, 인간, 포유류 등 진핵세포에서 작동하기 위한 구조 및 실시 데이터 역시 포함하고 있다는 점입니다.

[ CRISPR 유전자가위 특허 출원 현황 ]

자료: 당사

당사는 이러한 이점을 바탕으로 CVC-Broad 양강구도의 특허 경쟁에 뛰어들어 입지를 확보함과 동시에, CVC-Broad 특허를 확보하고 있는 CRISPR Therapeutics, Intellia Therapeutics, Editas Medicine 등 치료제 개발 기업들과의 협상을 유도하여 사업적 성과를 얻는 것을 목표로 특허 전략을 수립하고 있습니다.

보고서 제출일 현재 당사는 CVC 그룹, Broad Institute와 각각 저촉심사(Interference)를 진행하고 있습니다. 저촉심사(Interference)란 미국에서 동일한 발명이라고 주장되는 2건 이상의 특허가 출원(2013년 이전; 선발명주의)된 경우, 어떤 발명이 먼저 완성되었는지 가리기 위한 절차입니다. 저촉심사가 개시되면 미국 특허심판원(PTAB)은 각 당사자에게 ‘Senior Party’와 ‘Junior Party’라는 지위를 부여합니다. 발명일이 객관적으로 앞서있는 당사자에게 Senior Party 지위를 부여하며, 늦은 당사자에게는 Junior Party 지위를 부여합니다. Junior Party는 자신의 발명일이 Senior Party보다 앞선다는 것을 입증해야 할 책임이 있습니다. 2020년 12월에 개시된 저촉심사에서 당사는 CVC 그룹, Broad Institute와 각각 진행하는 저촉심사에서 Senior Party 지위를 인정받으며 상대방보다 유리하게 저촉심사를 진행하고 있습니다.

[ 미국 저촉심사(Interference) 현황 ]

구 분	당사자	출원일	지 위

Interference #1	㈜툴젠	2012년 10월	Senior Party

CVC	2013년 1월	Junior Party

Interference #2	㈜툴젠	2012년 10월	Senior Party

Broad Institute	2012년 12월	Junior Party

주) 미국 특허청 통계에 따르면, 저촉심사에서 Senior Party가 최종적으로 선발명자로 인정받은 비율이 높습니다.

당사는 미국 특허 저촉심사를 리스크가 아닌 기회로 판단하고 있습니다. 미국에서 대부분의 특허분쟁은 판결 전에 협상으로 타결되며, 저촉심사의 당사자들은 장기간 비용을 소모하며 대법원 판단까지 기다리는 것이 아니라 서로의 포지션을 확인하여 그에 상응하는 협상조건을 가늠하여 합리적인 라이센스(License) 결과를 이끌어내는 것을 최종 목적으로 합니다. 특허 분쟁이 지속될 경우, 결국 불필요한 리스크와 불확실성만 높아지기 때문입니다. 당사는 CRISPR 원천기술 관련 특허에 대한 주요 발명자 그룹 간의 협상이 진행될 것으로 예상하고 있으며, 진행중인 저촉심사는 협상 과정에서 유리한 협상력을 확보하기 위한 기회로 삼고자 합니다.

한편, 유전자교정 기술이 적용된 치료제 개발 측면에서의 경쟁업체는 주요 발명자 그룹(CVC, Broad)으로부터 원천특허의 권리를 License-in하여 제한된 분야(치료제 개발)에서 사업을 영위하고 있는 CRISPR Therapeutics, Intellia Therapeutics, Editas Medicine 등을 꼽을 수 있습니다. 그러나 엄밀하게는 각 기업들이 개발 중인 치료제 파이프라인이 당사와 상이하기 때문에 직접적인 경쟁관계라 보기 어려우며, 이러한 Peer Group들이 자본력을 바탕으로 먼저 임상에 진입하여 시장을 개척해 나간다면 유전자교정 기술을 적용한 치료제 시장은 점차 확장될 것으로 예상됩니다. 또한 유전자교정 기술을 적용한 기술이전 사례가 많아질수록 당사의 사업개발에도 유리하게 작용합니다.

글로벌 Peer Group들의 치료제 개발단계가 빠르게 진행되는 것은 대규모의 자본조달을 진행하면서 전문인력을 확충하고, 공격적인 연구개발 투자를 진행했기 때문입니다. 당사 또한 코스닥시장 이전상장을 계기로 자금을 확보하고, 전문인력 및 연구개발 투자를 적극적으로 집행하여 치료제 및 그린바이오 개발의 경쟁력을 키워 나갈 예정입니다.

(2) 경쟁업체 현황

유전자가위 기술은 사업의 초기 단계이고 높은 기술장벽으로 인해 경쟁자가 많지 않다는 사실 이외에는 뚜렷한 경쟁 형태가 파악되지는 않고 있습니다. ZFN, TALEN 유전자가위의 경우, 연구인력의 전문성을 갖추어야 기술 구현이 가능한 기술로서 진입장벽이 높다고 볼 수 있습니다. CRISPR/Cas9 유전자가위 또한 이전 기술에 비해 기술의 구현은 비교적 쉬우나, 특허의 장벽이 매우 높은 기술입니다.

툴젠을 제외한 CRISPR 유전자가위의 원천기술 관련 특허를 보유한 기관은 Broad Institute (MIT and Harvard), CVC 그룹(University of California-Berkeley, University of Vienna, Emmanuelle Charpentier)으로 비영리기관으로 한정되어 있습니다. 이처럼 해당 기술의 사업화 과정에서 실질적인 경쟁 관계를 형성하게 될 기업 형태의 경쟁자 수는 아래와 같이 기술을 구현할 수 있는 기관의 수보다도 적은 상황입니다.

[ 글로벌 CRISPR 특허 권리 현황(요약) ]

[ 글로벌 CRISPR 특허 권리 현황(상세) ]

기관명
(국가)	CRISPR 유전자가위
특허권리 현황
(획득경로)	사업모델	비 고

툴젠
(한국)	○
(연구개발)	모든 사업분야에 대한 특허 권리를 보유한 세계에서 유일한 기업
→ CRISPR/Cas9 플랫폼 사업, 치료제, 그린바이오, 화학제품 등 다양한 산업에 적용 가능
→ 특허를 발명한 기업. 사업분야에 대한 전용실시권(Exclusive License)이 L/O된 바 없음.	주)

CVC 그룹
(미국, 유럽 소속 그룹)	△
(연구개발)	비영리 기관(사업화 주체 아님)
- CRISPR 유전자가위 발명자 그룹 (University of California-Berkeley, University of Vienna, Emmanuelle Charpentier)	-

Broad Institute
(미국 발명자 소속 그룹)	△
(연구개발)	비영리 기관(사업화 주체 아님)
- CRISPR 유전자가위 발명자 그룹(MIT and Harvard)	-

CRISPR Therapeutics
(NASDAQ 상장기업)	△
(사용권리 L/I)	인간 치료제 개발에 제한	주)

Intellia Therapeutics
(NASDAQ 상장기업)	△
(사용권리 L/I)	인간 치료제 개발에 제한	주)

Editas Medicine
(NASDAQ 상장기업)	△
(사용권리 L/I)	인간 치료제 개발에 제한	주)

Caribou Biosciences
(NASDAQ 상장기업)	△
(사용권리 L/I)	인간 치료제/종자 분야 권리 없음
* CVC 발명자 Jennifer Doudna 창업	주)

ERS Genomics
(아일랜드 기업)	△
(사용권리 L/I)	인간 치료제/종자 분야 권리 없음
* CVC 발명자 Emmanuelle Charpentier 창업	주)

Corteva Agriscience
(NYSE 상장 기업)	△
(사용권리 L/I)	종자개발에 제한	주)

주) CRISPR/Cas9 원천기술 관련 특허 보유 현황
- ㈜툴젠: 자체 보유
- CRISPR Therapeutics: CVC IP를 L/I - 인간 치료제에 대한 전용실시권(Exclusive License)
- Intellia Therapeutics: CVC IP를 L/I - 인간 치료제에 대한 전용실시권(Exclusive License)
- Editas Medicine: Broad IP를 L/I - 인간 치료제에 대한 전용실시권(Exclusive License)
- Caribou Biosciences: 특허수익화 사업 기업. CVC IP를 L/I 한 플랫폼 기업
- ERS Genomics: 특허수익화 사업 기업. CVC IP를 L/I 한 플랫폼 기업
- Corteva: Caribou로 부터 L/I - 종자에 대한 전용실시권(Exclusive License), Broad IP를 L/I - 종자에 대한 통상실시권(Non-Exclusive License)

다만 유전자가위 기술이 산업 및 치료분야 시장과 융합되며 본격적으로 사업화될 경우, 유전자가위 기반 기술을 보유한 기업 간 특허 및 기술교류 형태의 연합을 통해 과점적인 경쟁 형태를 보일 것으로 추정되고 있습니다. 아래의 기업들은 파이프라인이 당사와 상이하기 때문에 경쟁관계라 보기 어려우며, 이러한 Peer Group들이 먼저 임상에 진입하여 시장을 개척해 나간다면 유전자가위를 적용한 치료제 시장은 점차 확장될 것이라 예상됩니다. 또한 유전자가위를 적용한 Licensing Deal 사례가 많아질수록 당사 파이프라인에 대한 사업개발도 유리하게 작용합니다.

즉, Peer Group의 약진은 유전자교정 기술이 적용된 치료제 시장이 성장에 긍정적이며, 추후 당사의 파이프라인에 대한 사업개발에 더 용이할 수 있습니다. 글로벌 Peer Group들의 치료제 개발단계가 빠르게 진행되는 것은 대규모의 자본조달을 진행하면서, 대규모로 전문인력을 확충하고 공격적인 연구개발 투자를 진행했기 때문에 프로그램들을 확충할 수 있었습니다. 당사도 글로벌 PeerGroup들과 같이 코스닥시장 이전상장을 계기로 자본을 확충하고, 다양한 전문인력 및 연구개발 투자를 집행하여 치료제 및 그린바이오 개발의 경쟁력을 키워 나갈 예정입니다. (3) 비교우위 사항

당사가 보유하고 있는 유전자교정 플랫폼 기술의 시장 경쟁력은 아래와 같이 크게 3가지로 요약할 수 있습니다.

(가) 세계에서 유일하게 1세대부터 3세대 유전자가위를 모두 개발한 회사

당사는 Zinc Finger Nuclease(ZFN, 1세대) 유전자가위, TAL Effector Nuclease(TALEN, 2세대) 유전자가위, CRISPR(3세대) 유전자가위까지 현재까지 개발된 모든 유전자가위에 대한 개발 경험을 세계에서 유일하게 보유하고 있는 회사입니다.

이러한 노하우를 바탕으로 치료제뿐만 아니라 동식물 분야에도 유전자교정 기술을 적용하는 제품을 연구개발하고 있는 세계 유일의 회사입니다.

또한 CRISPR 유전자가위의 원천특허 권리 경쟁그룹들인 CVC 그룹과 Broad Institute는 1세대, 2세대 유전자가위에 대한 연구개발은 진행하지 않았고, CRISPR 유전자가위만 개발한 경험을 보유하고 있습니다.

이러한 것들은 미국 저촉심사(Interference)에도 매우 중요하게 작용할 수 있습니다. 미국 저촉심사(Interference) 시 CRISPR 유전자가위의 선발명자를 증명하는 과정에서 당사는 1세대 유전자가위부터 3세대 유전자가위까지 지속적으로 연구개발을 진행하였기 때문에 연구의 연속성 측면에서 보았을 때 선 발명 입증에 대해서 매우 유리합니다.

(나) CRISPR 유전자가위 지식재산권에 대한 당사의 특허 포지션

당사는 주요 국가들에서 CRISPR 유전자가위 관련 원천특허가 등록되어 있습니다. 또한 글로벌하게 CRISPR 유전자가위 관련 원천특허의 선두주자로 인정받고 있는 Broad institute와 CVC 그룹보다 앞선 발명우선일을 인정받으며 미국에서 저촉심사(Interference)를 진행하고 있습니다.

향후, 이러한 당사 특허 포지션(포트폴리오)를 통해 Broad institute, CVC 그룹과 저촉심사 관련 협상 및 라이센스 딜을 진행할 수 있을 것으로 예상됩니다.

(다) 차세대/용용 CRISPR 유전자가위 기술 관련 특허 포트폴리오 보유

CRISPR 유전자가위 기술이 다양한 산업에 적용, 응용되는 과정에서 당사는 지속적인 연구를 통해 차세대 유전자가위에 대한 미래적인 경쟁력을 갖춰 나가고 있습니다.

당사는 CRISPR 유전자가위의 지식재산권을 통해 특허수익화 사업뿐만 아니라, 직접 제품에 해당 기술을 치료제/식물/동물에 적용하며 유전자교정에 필요한 적용기술 및 시장에 필요한 유전자가위 응용기술에 대해서도 특허출원을 지속적으로 만들어내고 있습니다. 이처럼 유전자교정에 대한 기술 전문성을 바탕으로 시장에서 Needs를 충족하고, 시장성이 풍부한 차세대 유전자가위 및 응용기술에 대한 연구개발을 진행하고 있습니다.

[ 차세대 유전자가위 및 응용기술 개발 현황 ]

구 분	개발 완료 실적	연구 성과	연구기관

1	자체
개발	CJ Cas9 유전자가위
- 소형 유전자가위로 인간 장기에 효율적으로 전달
- In vivo 치료제 전달에 장점	- 특허 등록 4건 / 출원 8건
- Nature Communications 1편	㈜툴젠

2	자체
개발	Sniper Cas9 유전자가위
- 가이드 RNA와 Cas9 단백질에 의한 표적 서열 인식에 대한 정확성이 향상된 유전자가위	- 특허 출원 7건
- Nature Communications 1편	㈜툴젠

3	자체
개발	Sniper Cas9 2.0 유전자가위
- 기존의 Sniper Cas9보다 온-타겟 활성이 높으며, 오프-타겟 활성은 낮은 Sniper Cas9 변이체	- 특허 출원 2건
- 논문 준비 중	㈜툴젠

4	자체
개발	Base Randomizer 유전자가위
- A 임의의 염기(ATCGU)로 치환시켜주는 단일 염기 변형 단백질 및 이를 포함하는 조성물	- 특허 출원 2건	㈜툴젠

5	자체
개발	특이성 향상 가이드 RNA 구조 (GG-가이드)
- 가이드 RNA의 끝에 추가적인 염기를 부착시켜 기존 가이드 RNA에 비해 특이성을 크게 향상시켜 가장 간단하면서도 실질적으로 유전자교정의 특이성을 향상시킬 수 있음.	- 특허 등록 3건
- Nature Methods (논문 게재)	㈜툴젠

6	자체
개발	Almighty-Cas9: 다른 PAM을 가진 유전자가위
- 당사는 유도진화(Directed Evolution) 방식을 적용하여 다양한 PAM을 가진 유전자가위들을 개발 중이며, PAM을 NGG에서 NG로 줄인 Toolgen-NG를 개발	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

7	자체
개발	Mighty-Cas9: 활성 강화 유전자가위
- 적은 양으로도 높은 효율을 가지는 유전자가위 개발 (같은 양으로 도 높은 치료효과를 얻을 수 있음)	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

8	자체
개발	CRISPR 유전자가위 효소 전달 기술
- 기존의 전달법(DNA발현 벡터를 이용하는 방식)에 비해 효율과 특이성이 높고 독성이 낮아 CRISPR 유전자가위를 세포에 적용하여 유용 세포를 생산하고 세포 치료제를 개발하는 데 최적화된 전달 기술	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

9	자체
개발	유전자가위 면역원성 제거
- 당사는 면역원성의 원인이 되는 아미노산을 예측하여 해당 아미노산을 치환시키는 방법으로 면역원성을 제거하여 면역원성을 최소화한 Cas9을 개발	- 특허 출원 준비 중
- 논문 준비 중	㈜툴젠

10	공동
개발	유전자교정 세포 농축 리포터
- 유전자가위가 세포 내에서 작동하는 것을 관찰하기 위한 리포터 시스템으로 이를 이용하면 유전자가위가 전달된 세포 중에서 실제 유전자교정이 일어나고 있는 것으로 예측되는 세포들을 농축시켜 유전자교정의 효율을 높일 수 있음	- 특허 등록 3건
- Nature methods 1편	㈜툴젠,
서울대학교

11	공동
개발	Digenome-seq (유전자교정 분석 방법)
- 다양한 표적외 유전자 교정(genome-wide off-target)을 예측할 수 있는 기술
- 2018년 USFDA(미국식약처)에서 유전자가위 기반 치료제의 전임상 안전성 평가방법으로 공식 채택	- 특허 등록 2건 / 출원 3건
- Nature methods 1편	㈜툴젠, 기초과학연구원

12	공동
개발	Digenome-seq 2.0 (유전자교정 분석 방법)
- 다양한 표적외 유전자 교정(genome-wide off-target)을 예측할 수 있도록 기존의 Digenome-seq을 응용하여 한 단계 발전시킨 기술임
- 유전자가위 기반 치료제 개발을 위한 임상진행 과정에서 안전성 테스트에 사용될 것으로 기대됨	- 특허 등록 2건 / 출원 3건
- Nature biotechnology 2편	㈜툴젠,
서울대학교

다. 주요 제품 등의 가격변동추이

당사의 주요 제품(특허수익화 사업, 치료제(Therapeutics), 그린바이오(GreenBio))은 기술이전을 주 목적으로 하는 제품들로, 가격변동추이 기재를 생략하였습니다.

라. 주요 제품 등 관련 각종 산업표준

유전자교정 기술은 점차 연구개발 단계를 넘어 제품화, 산업화하는 경향을 보이고 있습니다. 이에 따라 자유로운 연구개발 및 산업화를 제약하는 관련 법령 및 정부 규제 완화 및 철폐에 대한 논의가 활발히 전개되고 있습니다. 유전자교정 기술은 새로운 수준의 정교한 유전정보 교정을 가능하게 하며, 기존 기술과 차별화되는 특징을 갖고 있습니다. 따라서 유전자교정 기술을 통해 생산되는 각종 상품이 시장에 본격적으로 출시되는 시점에는 유전자교정의 특수성을 감안한 적절한 규제 및 허가 법령이 사회적인 합의를 거쳐 구비될 것으로 예상됩니다.