툴젠 사업보고서 (2017.12)
II. 사업의 내용

1. 사업의 개요 가. 업계 현황 및 전망 (1) 업계의 현황'유전체교정(Genome Editing)'이란, 부가가치를 창출하기 위해 유전정보를 활용하여 생명체의 유전정보를 자유롭게 교정하는 기술입니다. 생명과학분야의 진보와 유전체 서열 분석 기술의 발전을 통해 우리는 다양한 유전정보에 대해 폭넓게 이해할 수 있게 되었습니다. 예를 들어 동식물의 번식, 질병과 성장, 다양한 인간 유전질병을 일으키는 유전자 변이, 바이오연료의 생산 등을 위한 유전자 등에 대한 이해는 이미 확보된 상황입니다. 하지만 이를 직접적으로 활용하여 생명체를 개선하고, 인간 질병을 치료하는 수준에까지 이르기 위해서는 그 이상의 기술 진보가 필수적입니다. 이에 등장한 유전체공학은 인간을 포함하여 동물, 식물, 미생물의 유전체를 개량, 교정, 재설계(Re-programming)함으로써 그 활용범위를 획기적으로 확장시킬 수 있습니다.

이러한 유전체교정에서 중요한 비중을 차지하는 기술은 '유전자가위'입니다. 유전자가위는 원하는 유전정보를 정확히 자를 수 있도록 설계되어 만들어지는 분자 도구입니다. 유전자가위는 세포 안에서 유전체 일부를 잘라 낼 수도 있고, 외부 유전자를 정해진 위치에 삽입하거나 염기서열을 원하는 대로 교정할 수도 있습니다. 유전자 서열분석 분야를 한 차원 발전시켰던 NGS기술과 같이, 유전자가위는 유전정보 활용의 속도와 그 범위를 확장시키고 새로운 산업분야를 창출해 내는 핵심 기술입니다. 이 기술을 이용하면 정교하고 효율적인 유전정보의 교정이 가능하여 이를 맞춤의학, 농수산업, 에너지산업 등 다양한 분야에 실질적으로 활용할 수 있게 됩니다.

유전자가위 기술은 Nature methods 선정 올해의 기술 (2011년)로 선정되었으며 특히 3세대 CRISPR/Cas9은 실용성과 활용성이 획기적으로 높다는 점 때문에 네이처 MIT technology Review 선정 10대 혁신 기술 (2014년), Science 선정 Breakthrough of the year, 세계경제포럼에 의해 주목받는 10대 미래 기술, 그리고 미래창조과학부 기술영향성평가 대상기술에 선정되는 등 (2015년) 산업계와 생명공학 분야에서 주목받고 있습니다.

(2) 시장의 특성 유전자교정이 적용될 수 있는 분야는 다양하지만 그중 우선적으로 산업화 되는 분야는 크게 연구용, 산업용, 치료용의 세 가지 시장으로 나눌 수 있습니다. 각각의 시장은 크게 두 가지로 나뉘는데, 첫 번째는 유전자가위 그 자체이며, 두 번째는 유전자가위를 적용한 맞춤형 생명체, 즉 세포, 쥐, 제브라피쉬, 크게는 소나 돼지 등의 가축 또는 쌀, 토마토, 상추 등과 같은 작물입니다. 연구용 시장에서는 이러한 제품을 순수 연구 목적으로 사용하는 데 비해, 산업용 및 치료용 시장의 경우 이러한 제품을 활용하여 농축산 상품이나 치료제 등의 최종생산물을 만들어 낸다는 차이가 있습니다. 일반적으로 유전체학 기술의 초기 단계에서는 연구용 시장에서 수요가 발생하기 시작하여, 연구용 시장에서의 다양한 실험을 통해 그 효능이나 안정성이 어느 정도 입증이 되면 산업용 및 치료용 시장으로 그 수요가 확대되는 특징이 있습니다. 당사의 제품 역시 현재로서는 사업화 초기 단계로 연구용 시장 및 일부 산업용 시장에서 수요가 발생하고 있으며, 향후 더 넓은 영역의 산업용 시장 및 치료용 시장으로 수요가 확대될 것으로 전망됩니다.

1) 연구용 시장

유전체교정 기술 연구용 시장의 주요 고객은 세계 주요 대학 및 국공립 연구기관, 대형병원 등 연구소의 개별 연구실입니다. 미래 성장 동력으로서의 생명공학에 대한 기대로 한국을 포함한 세계 각국은 생명과학 R 지속적으로 확대하고 있으며, 이에 따라 생명과학 제품 시장은 꾸준한 성장을 보이고 있습니다. 정부의 투자 이외에도 주 고객인 제약회사 등 산업 분야에서의 R 또한 높은 수준으로 유지되고 있습니다.

유전체교정 기술은 여전히 학계에서 새롭게 개발되어 주목 받는 기술의 위치에 있으며, 얼리 어답터(Early Adopter)의 전유물 단계를 넘어 현재는 보편적인 도구로 자리잡았고 그 사용자가 빠르게 증가하고 있습니다. 유전체교정의 기본 도구인 유전자가위 및 이의 활용 소재를 맞춤형 서비스 및 제품으로 제공하는 시장은 기술이 보편화 되는 과정에서 지속적으로 성장할 것으로 예상됩니다.

2) 산업용 시장

산업용 시장의 주요 고객은 다양한 생명공학 및 농축산 관련 기업입니다. 이들은 유전체교정 기술을 이용해 부가가치가 더해진 농축산 상품을 개발 및 생산합니다. 특히, 생명공학 적용 작물은 향후 식량ㆍ식품 산업, 친환경ㆍ바이오에너지 산업, 건강기능ㆍ의약품 산업 등에 많은 영향력을 줄 것으로 예측되기 때문에, 많은 기업들이 관련 기술 개발을 위해 경쟁하고 있습니다.

생명공학 적용 종자 시장은 지속적으로 성장하고 있습니다. GIA(Global Industry Analysts) 보고서에 따르면 전 세계 종자시장 규모는 인구 증가, 식량안보에 대한 관심 증가 그리고 개도국들의 GM종자에 대한 수요급증에 힘입어 2020년까지 1,120억 달러를 상회할 것으로 예상됩니다. 생산성 증가, 경작지 감소, 인구 증가 등의 이유로, GM종자가 “시장에서 가장 빨리 성장하는 부문”이 될 것이라고 전망하였습니다.

폭발적으로 성장하는 식물 종자 시장에서 유전체교정은 기존 기술과 차별화되는 높은 정교성으로 현재 식물종자 시장이 가지고 있는 규제 및 부정적 인식 문제를 극복할 수 있는 신기술로 인식되었기에, 그 등장부터 새로운 분자육종 기술로 식물종자업계의 기대를 받아 왔습니다. 이에 2005년 1세대 유전자가위 기업인 Sangamo가 세계적 종자회사인 Dow AgroSciences에 관련 기술을 판매한 이후, Monsanto, DuPont Pioneer, Sygenta 등 다양한 글로벌 종자회사가 유전체교정 기술을 식물 종자 업계에 유전체교정 기술을 활용하고 있습니다 . 툴젠 또한 2017년 세계 1위 종자기업인 Monsanto에 CRISPR/Cas9 유전자가위 기술의 종자개량 분야에서의 비독점적 기술이전 계약을 맺으며 이 분야에 진출하고 있습니다.

또한, 동물유전공학시장도 빠르게 성장하고 있습니다. Marktets and Markets의 보고서에 따르면 동물유전공학시장은 매년 15.08%씩 성장하여 2014년 기준 5.4억달러 수준에서 2019년 11억달러 수준으로 성장할 것이라고 전망됩니다. 동물유전공학의 주요 연구방향성은 의료 및 제약, 농업분야 적용에 목표를 두고 있습니다. GM가축(소, 양, 돼지, 닭, 염소 등)에 대한 대부분의 연구는 식량생산성에 목표를 두고있으나, 그 외에도 다양한 적용을 위한 연구(양에서 울 생산 향상, 더 좋은 치즈를 만들기 위해 우유 구성성분 변화, 유당불래증 예방, 제약 및 영양성분 생산, 질병저항성 증가, 돼지 분뇨 오염물질 감소)가 진행 중에 있습니다.

3) 치료용 시장

유전체교정 기술은 유전정보를 정확하고 자유롭게 교정할 수 있는 특징으로 개발 당시 유전자의 돌연변이로 발생하는 다양한 선천성 유전병의 궁극적 치료방식으로 관심을 받았습니다. 이에 더해 현재 유전체교정은 생명과학에 기반한 현대의 의약품 개발 전 과정, 특히 최근 각광받고 있는 바이오의약품과의 다양한 접점으로 신약 개발 및 생산을 영위하는 각종 제약회사/바이오기술 기업의 폭넓은 관심을 받고 있습니다바이오의약품은 생명과학을 기반으로 개발된 의약품을 폭넓게 지칭하며 보통 치료용 단백질, DNA/RNA, 세포 등의 형태로 제품화되는 의약품을 의미합니다. 바이오의약품은 기존 의약품에 비해 복잡한 구조를 갖기 때문에 대부분의 경우 생명체를 기반으로 생산되는 특징을 갖습니다.

글로벌 시장에서 바이오의약품의 비중은 지속적으로 확대되고 있습니다. 현재는 바이오의약품의 다양한 형태 중 치료용 단백질이 '블록버스터' 제품으로 시장을 형성하고 있습니다. 그리고 추후 차세대 바이오의약품으로 개발이 기대되고 있는 유전자 및 세포치료제가 성공적으로 개발되어 시장을 형성하는 과정에서, 바이오의약품은 지속적인 성장세로 의약품 시장에서의 비중을 확대하여 갈 것으로 기대되고 있습니다. Evaluate Pharma가 발표한 보고서에 따르면, 전 세계 상위 100대 의약품 매출액 중 바이오의약품의 매출액 비중은 2012년 39%에서 2018년 51%로 급증할 것으로 예측됩니다.

현재 세계적으로는 이미 유전체교정 기술이 유전자치료분야에서 활용되기 시작했습니다. 하지만 유전체교정 기술의 치료제 분야 활용은 초기단계에 있고, 제품의 개발이 장기간 소요되는 점 때문에 시장 규모에 대한 예측이 어렵습니다. 하지만 목표 시장인 유전자치료 및 세포치료제 시장의 경우 현재 다수의 치료제 허가와 함께 빠른 성장을 보일 것으로 예측되고 있으며, 이를 통해 유전자 및 세포치료제의 기반 기술인 동사의 유전자가위 기술을 비롯한 유전체교정 기술에 대한 수요가 확대될 것으로 전망됩니다.

유전체교정 기술이 적용된 치료제가 최종 허가 및 시판되기 전 관련 기술 개발의 기반이 되는 플랫폼 기술(유전자가위)을 갖고 있는 회사는 기술이전 및 공동개발이 이루어지고 있는 상황입니다.

[공개된 치료제 관련 최근 유전자가위 기술이전 및 공동개발 사례]

기술구분	시기	계약금액(주1)	도입회사	세부내용

1세대(ZFN)	2012년	최대 15억달러	Shire(영국)	혈우병 등 7개 유전질환 치료제

1세대(ZFN)	2014년	최대 3.2억달러	Biogen(미국)	이상혈색소증 치료제

2세대(TALEN)	2014년	최대 1.5억달러	Servier(프랑스)	T세포 기반 암 세포치료제

2세대(TALEN)	2014년	최대 29억달러	Pfizer (미국)	T세포 기반 암 세포치료제

3세대(RGEN)	2015년	최대 7.4억달러	Juno Therapeutics (미국)	T세포 기반 암 세포치료제

3세대(RGEN)	2015년	최대 26억달러	Vertex (미국)	유전질병 치료제

3세대(RGEN)	2015년	최소 3.3억달러	Bayer (독일)	유전질병 / 난치병 치료제

3세대(RGEN)	2016년	최대 33억달러	Regeneron (미국)	유전질병 / 난치병 치료제

3세대(RGEN)	2016년	최소 9천억 달러	Allegan (미국)	눈 유전질병

(주1) 로열티 별도자료: 각 사 홈페이지

현재 유전자가위는 다양한 질병의 치료 가능성에 대해 실험을 진행하고 있으며, 이로 인한 유전자가위의 활용 범위 확대가 기대되는 바, 향후로도 유전자가위를 비롯한 유전체교정 기술의 시장 규모는 확대될 것으로 전망됩니다.

인간 질병과 관련된 유전자의 종류가 빠르게 밝혀지고 있는 데 반해, 최근까지도 이를 조절하여 치료법을 개발하는 데 사용되는 도구는 제한되어 있었습니다. 하지만 유전체교정 기술은 현재 사용되고 있는 도구 및 접근법으로 조절이 불가능했던 유전자들에 대한 조절 가능성을 보여주고 있으며, 이에 따라 향후 지금까지 정복하지 못했던 다양한 질병의 치료제 개발이 가능해질 것으로 기대됩니다. 이와 같은 장점으로 유전체교정은 유전자치료제 및 세포치료제 등 차세대 치료 기술과의 융합을 통해 치료제 개발분야에서 향후 빠르게 활용될 것으로 전망됩니다.

나. 회사의 현황 (1) 영업개황 및 사업부문의 구분가) 영업개황

당사는 유전체공학 분야의 선도적 기술력을 바탕으로 높은 활용도를 가진 유전자가위를 개발하여 광범위한 분야의 제품 및 서비스를 제공하고 있습니다. 2010년 학계 및 산업계의 다양한 연구 수요를 충족시키기 위해 당사는 맞춤형 유전자가위 개발 서비스를 기반으로 유전자가위 사업을 시작하였습니다. 그리고 유전자가위 기술의 보편화 추세에 맞추어 세계 최초로 모든 인간 유전자에 대한 2세대 및 3세대 유전자가위를 개발하여 다양한 규격화 제품을 구비하였습니다. 또한 당사는 유전자가위를 이용하여 세포 및 연구용 동물에서 유전체 교정을 대행하는 고부가가치 맞춤형 용역 서비스도 출시하여 상품/서비스 라인업을 다양화하고 있습니다.

나) 사업부문의 구분

1) 유전체교정 도구 (유전자가위 및 제반 기술/재료)

유전체교정 분야는 핵심 분자도구인 유전자가위의 개발에 따라 발전해 왔습니다. 현재 유전체교정 분야는 최신 유전자가위 플랫폼인 CRISPR 유전자가위에 의해 주도되고 있습니다. 당사는 CRISPR 유전자가위기술 분야의 초기 원천 특허를 출원하고 이를 바탕으로 기술 라이센싱 또는 기술 용역 및 제품 형태로 시장에 공급하고 있습니다. 당사의 유전체교정 기술 지적재산권은 CRISPR 유전자가위의 유전체교정 활용을 위한 CRISPR 유전자가위 구성 및 세포 적용에 대한 포괄적 청구항을 포함하고 있습니다. 또 한 CRISPR 유전자가위의 주요한 기능성 지표 중 하나인 특이성 향상을 위한 구조 및 방법 개량 청구항과 새로운 활용 분야에 대한 청구항 등을 포함하고 있습니다. 이외에도 높은 정확도를 바탕으로 유전자치료 기술과의 적합도를 높인 유전자가위, 크기가 작아 유전자 전달물질에 삽입이 가능한 유전자가위를 비롯하여 유전자가위의 분자진단 활용 등 지속적인 연구개발을 통해 유전체교정 도구 기술의 발전을 선도하고 있습니다. 또한 지속적인 연구용 서비스/제품 출시 및 기술 라이센싱 도모를 통해 유전체 교정 기술의 조기 사업화를 주도하고 있습니다.

2) 유전체교정 세포 , 연구용 동물

체외에서 배양되는 세포주, 체세포, 줄기세포에 유전자가위를 전달하면 효율적으로 유전자를 교정할 수 있습니다. 또한 연구에 필요한 각종 실험동물을 정확하교 효율적으로 개발할 수 있습니다. 이를 이용하면 유전자기능 연구, 질병모델 세포 및 동물 개발, 유전자치료/세포치료 연구개발, 바이오의약품 생산 세포주, 분자진단 표준화 유전체 세포주 , 유전자기능 연구요 동물, 질병모델 동물 등 다양한 용도의 유용한 세포 및 연구용 동물을 개발할 수 있습니다.

3) 그린바이오산업

유전체교정 기술은 우리가 이해하고 있는 유전정보를 활용하여 유용하고 가치 있는 동/ 식물 유전자원으로 개발로 이끌 수 있는 혁신적인 분자 육종 기술로써 활용되고 있습니다. 전통적인 육종 기법을 통한 품종 개량은 수십년의 개발기간과 막대한 개발비용이 필요합니다. 반면, 유전자교정 기술을 이용하면, 수년 이내에 원하는 형질의 종자를 얻을 수 있으며, 개발비용 역시 매우 낮습니다. 이런 이유로 현재 수많은 종자 기업들이 유전자교정 연구에 아낌없는 투자를 진행하고 있습니다.

유전자가위를 이용한 유전체교정기술은 인간이 유전정보를 수정할 수 있는 생명체의 리스트를 획기적으로 향상시켰습니다. 특히 연구실에서 사용되는 세포나 연구용 동물을 넘어 돼지, 양, 소와 같은 가축과 농업 분야와 다양한 식물이 유전자가위 활용의 대상이 되고 있습니다. 이를 통해 형질을 향상 동식물을 개발할 수 있을 뿐만 아니라, 바이오의약품생산 동식물 등의 다양한 그린바이오 분야 산업에 사용될 수 있습니다.

특히 유전체교정을 통해 육종 개발된 작물은 그 개발 과정이나 최종 산물이 GMO보다는 전통 육종 방식에 가깝기 때문에 분자육종 분야에서 GMO 기술을 대체할 수 있는 핵심적 기술로 자리잡을 것이라 기대되고 있습니다. 실제로 미국, 유럽 및 남미 일부국가를 포함한 대다수의 국가들에서 유전자 교정작물에 우호적인 입장을 보이고 있습니다. 때문에 기존의 GMO와는 다른 기준에 따라 심사가 이루어질 것으로 예상되고 있습니다.

4) 유전체교정 질병치료

유전체교정 기술은 생명과학 기초연구의 핵심적인 기술로 인간 질병의 원인과 발병 메카니즘을 신속하고 정확하게 연구할 수 있도록 하는 실험 도구로 널리 사용되고 있습니다. 이와 더불어 신약 발굴, 타겟 검증, 바이오 의약품 생산 증진 등 의약품 개발과정의 다양한 단계에서 바이오 벤쳐와 글로벌 제약사에 의해 활발히 적용되고 있습니다.

또한, 유전체교정 기술은 치료용 단백질 생산 기술에 적용되고 있습니다. 글로벌 의약품 시장의 무게중심이 기존 합성약품에서 바이오 의약품으로 넘어가면서 의약품 생산 기술 및 플랫폼의 중요성이 강조되고 있습니다. 화학 합성약품에 비해 바이오 의약품은 살아있는 세포를 이용하여 생산되기 때문에 생산 숙주세포 및 생산 기술의 가치가 높습니다. 유전체교정 기술은 이러한 숙주 세포에서 최소한의 과정 및 변화를 통해 영구적이고 안정적인 유전자 발현 조절을 가능하게 합니다. 이를 이용하면 숙주세포의 배양특성 향상, 생산성 향상, 생산되는 의약품의 효능 및 QC 적합성 향상 등 다양한 기술적 진보가 가능합니다.

유전체교정 기술은 또한 유전정보의 능동적인 교정을 통한 인간 질병의 새로운 치료법으로 개발되고 있습니다. 인간 유전체는 총 25,000여 개의 유전자를 포함하고 있으며 그 중 5,000개 이상의 유전자에 대해 유전질환이 알려져 있습니다. 또한 생명과학 기술의 발전에 의해 질병 관련 유전자의 리스트는 매우 빠르게 업데이트 되고 있습니다. 특히, NGS 기술 발전에 따라 유전체 시퀀싱 비용의 획기적인 저하, 인간 게놈 프로젝트의 완료, 다양한 유전체 데이터 확보 등에 따라 의료/보건 분야에서의 역할이 확장되고 있습니다.

과거 질병과 유전정보의 연관성에 대한 지식이 축적되면서 질병의 발생 기작들을 깊이 이해할 수 있게 됨과 동시에 여러 질병에 대한 유전자 또는 유전자의 변형을 이용한 치료 전략이 발굴되고 있지만 이를 실체 치료제/치료법 형태로 구현할 수 있는 기술이 부재하였습니다.

유전체교정 기술은 유전자 관련성이 높은 질병에 대하여 직접적으로 유전정보의 변화를 유도하는 치료전략을 구현하는데 사용될 수 있을 것으로 기대되고 있습니다. 또한 활발히 개발되고 있는 체세포 및 줄기세포 기반 세포치료제 기술과 융합되어 이들의 효능/생산 개선을 이루는 데에도 폭넓게 활용되기 시작하여 앞으로도 의료/보건 분야에서의 다양한 역할이 기대되고 있습니다

(2) 시장점유율(가) 연구용 시장

연구용 유전체공학 기술 시장은 2009년경 Sigma Aldrich사에 의해 태동하였으며 당사는 2010년 세계에서 두 번째로 유전자가위 기술 사업화에 성공하였습니다. 이후 유전 자가위 기술의 지속적인 발전과 함께 현재는 10여 개의 크고 작은 회사가 경쟁하고 있습니다. 유전체공학 기술은 사업화의 초기 단계로, 아직은 전체 시장 및 국내 시장의 정확한 규모를 예측할 수 있는 데이터가 미비한 상황입니다.

당사는 국내에서 유전자가위 및 유전자가위 적용 생명체를 제작ㆍ판매하는 유일한 기업이며, 현재 일부 해외 경쟁사가 Distributor를 통해 국내에 진출하여 관련 시장을 일부 점유하고 있는 것으로 알려져 있습니다.

3세대 유전자가위기술은 사업화 초기 단계로 아직 시장이 연구용 시장을 중심으로 형성되어 있으나, 향후 산업 및 치료용 시장으로 수요가 확산될 것으로 전망됩니다. 산업 및 치료용 시장이 연구용 시장에 비해 거대한 잠재 수요를 보유하고 있으며, 연구용 시장 내에서의 경쟁력을 갖춘 기업들만이 산업 및 치료용 시장에 진출하여 경쟁하게 될 것으로 전망하고 있습니다.

(나) 산업 및 치료용 시장

당사를 비롯해 대부분의 유전체공학 관련 기업은 유전체공학을 산업 및 치료 용도로 적용하기 위한 초기 연구개발을 진행 중입니다. 따라서 전체 시장규모 및 점유율 예측이 어려운 상황입니다. 실제 유전체공학 기술 회사와 제약회사/종자회사 간의 기술이전 계약들은 지속적으로 진행되고 있으나, 정확한 규모와 내용에 대해서는 대부분이 공개되지 않은 상황입니다.

다만, 유전체공학이 잠재적 활용 분야인 유전자치료/세포치료 및 농축산 종자 산업분야 규모를 고려하면, 유전체공학 응용 상품이 본격적으로 시장에 진출하기 시작하면서부터는 높은 성장세를 보일 것으로 예상됩니다. 당사가 유전체공학의 핵심 기술인 유전자가위와 관련한 각종 지적재산권 및 노하우를 보유하고 있는 점과 폭넓은 연구 네트워크를 통해 다양한 응용 상품을 개발하고 있는 점을 감안한다면, 향후 본격적으로 개화할 유전체공학 시장에서 선도적인 위치를 점할 수 있을 것으로 예상됩니다.

(3) 신규사업 등의 내용 및 전망(가 ) 그린바이오 산업

생명공학 기술을 접목한 농축산 분야인 그린바이오 산업은 현재 시장규모 1,000억달러 (약 100조원)를 웃도는 상황이며(그린바이오 기술 차세대 녹색혁명, LG경제연구원, 2017), 급격한 기후·인구변화가 예상되는 2030년에는 6조달러(약 6,000조원)를 넘어설 것이라는 관측도 나오고 있습니다. 당사는 이에 발맞추어, 기존의 동식물 사업부를 그린바이오 사업부로 개편하고, 당사의 원천기술인 유전자교정 기술에 기반한 다양한 사업을 추진하고 있습니다.

유전체교정 기술을 동식물에 적용하기 위해서는 각 동물/식물 종에 적합한 육종기술을 보유한 전문연구진과의 협력이 필수적입니다. 당사는 국내외 동식물 분야의 전문연구진 및 기업들과 적극적인 협력을 통해 공동개발을 진행하고 있습니다.

한편, 당사의 유전자교정 원천기술을 바탕으로 각 분야의 대표적 상업화 전문 기업과의 기술이전계약 역시 주요한 사업 분야입니다. 유전자교정 기반의 그린바이오 산업은 대부분 동분야 사업 기반을 갖춘 기업들이 유전자교정 특허를 기술이전 받는 형태로 진행되고 있습니다. 먼저 식물 분야를 살펴보면, 업계 1위 농업기업인 Monsanto는 브로드연구소로부터 CRISPR/Cas9 및 CRISPR/Cpf1 기술을 이전 받아 유전자교정 작물 개발에 착수했습니다. 업계 2위 농업기업인 DuPhont 사는 버클리 특허에 기반한 플랫폼 기업인 Caribou로부터 CRISPR/Cas9 특허에 대한 식물분야 독점 사용권을 이전받아 유전자교정 작물 사업을 준비중입니다. CRISPR/Cas9, 또다른 대형 종자기업인 Dow의 경우 ZFN (zinc finger nuclease) 기술을 이전받았습니다. 주목할만한 것은, TALEN 특허 기반의 치료제기업 Cellectis의 자회사로 시작된 Calyxt의 급격한 성장입니다. Calyxt 는 대형 종자기업과 달리, 소규모의 벤처기업으로 시작되었지만, 高올레인산콩 기반의 초기 수익모델을 구축하고, 종자산업 분야의 경험이 풍부한 운영진을 영입하면서 급성장 하였고, 현재 Nasdaq 상장사로서 2018년 제품 출시를 목전에 두고 있습니다. 한편 Calyxt는 식물기반의 단백질 생산 기업인 Medicago 사와 함께, 유전자교정을 통해 인체 적용이 가능한 단백질 생산 플랫폼을 개발하기도 하였습니다.

동물 분야에 있어서는, TALEN 기반의 Recombinetics, Caribou에서 기술이전을 받은 Genus 등이 사업개발을 진행중이며, 연구동물 분야에서 Charles River, Exemplar 등이 기술이전을 통해 사업모델을 구축하고 있습니다.

당사는 이미 2017년 Monsanto로 CRISPR/Cas9 유전자가위 기술을 기술이전한 바 있으며, 타 기업으로의 기술이전을 위한 다각도의 노력을 계속 기울이고 있습니다.

(나) 유전체교정 치료 플랫폼 개발

2013년 이래 유전자치료 분야는 임상 개발 및 자본 투입에 있어서 중흥기를 맞고 있습니다. 특히 바이러스를 이용한 유전자치료를 통한 희귀 질병 치료제와 면역세포를 이용한 항암 유전자치료제가 산업적으로 큰 성공을 거두고 있습니다. 유전체교정 기술을 빠른 치료제 분야 진출을 위해서는 기존 유전자치료 플랫폼에 유전체교정 기술을 접목하는 것이 중요합니다.

최근 각광받고 있는 유전자치료 방식은 면역세포 기반 항암 유전자치료제가 있습니다. 이러한 치료제는 체외에서 생산되는 과정에서 유전체교정 기술을 적용하여 효능 및 사업성을 확장하는 것이 가능하므로 유전체교정 기술의 임상용 적용에 적합합니다. 당사는 3세대 유전자가위를 높은 효율성과 특이성으로 세포에 적용하는 새로운 형태의 전달방식을 제안한 바 있으며 이를 바탕으로 면역세포에서 최적화 된 유전체교정 시스템을 개발하고자 합니다. 이는 추후 크게 확장될 것으로 예상되는 면역세포 기반 유전자치료제 분야에서 반복적으로 사용될 수 있는 플랫폼으로, 개발 후에는 다수의 라이선스아웃 및 공동 개발 계약을 체결하는 것이 가능할 것으로 기대하고 있습니다.

2. 주요 제품, 서비스 등가. 주요제품 등의 현황

(단위 : 천원)

제 품 명	생산(판매) 개시일	주요상품	2017년
매출액 (비율)	제 품 설 명

유전자가위	RGEN
서비스	2013년
04월	RGEN?	390,676
(11.70%)	고객의 유전체교정 필요에 적합한 RGEN을 개발하여 제공하는 맞춤형 서비스

RGEN
제품	2013년
09월	RGEN?	296,718
(8.89%)	RGEN의 구성요소 중 하나인 Cas9 및 그 변형형태의 재조합단백질 형태 제품

유전체
교정	세포주	2012년
06월	-	48,685
(1.46%)	유전자가위를 이용하여 원하는 유 전자를 제거 또는 삽입하여 교정 한 세포주

동물
(마우스,Rat 등)	2012년
01월	-	100,314
(3.00%)	유전자가위를 이용하여 원하는 유 전자를 제거 또는 삽입하여 교정 한 동물

서비스 매출 (NGS)	2016년
01월	-	50,108
(1.50%)	유전자 편집 여부를 확인하는 유전자 염기서열 분석 서비스

사용료수입	-	-	2,266,587(67.90%)	유전자가위 원천기술 또는 유전자 가위 활용 기술에 대한 특허에 대 한 기술사용권 거래

연구 용역	-	-	185,235(5.55%)	유전체교정 기술력을 바탕으로 구 성되어 있는 서비스/제품군 이외 에 추가적인 실험 내용을 연구용 역 형태로 제공

기타	-	-	-	-

합계	-	-	3,338,322(100%)	-

(1) 유전자가위(가) RGEN 서비스(gRNA)

RGEN 서비스는 주문자의 실험 목적에 맞는 유전자가위 구성요소인 gRNA를 디자인하여 제공하는 맞춤형 서비스입니다. gRNA는 편집하고자 하는 정확한 위치를 찾아가는 기능을 담당합니다. RGEN이 세포에 전달되는 주요 형태에 따라 크게 DNA 벡터 형태(dRGEN)의 상품과 정제된 RNA 형태(aRGEN)의 상품이 선택 가능합니다. 일반적으로는 DNA형태는 세포주에서, RNA 형태는 동물에서 사용되지만 이외에도 다양한 방식의 활용이 고객의 필요에 따라 이루어지고 있습니다.

(나) RGEN 제품(Cas9 protein)

RGEN을 구성하는데 있어서 유전체를 자르는 역할을 하는 nuclease protein 을 다양한 형태와 기능의 제품으로 구성하여 판매하고 있습니다. 주요 제품으로는 재조합 단백질 형태의 Cas9 상품이 있으며 이외에도 DNA 벡터 또는 mRNA형태의 Cas9 제품 및 부가 상품들이 있습니다. 또한 유전체의 두가닥을 모두 자르는(DSB) 제품과 한가닥만을 자르는 제품(nickase), 자르지 않고 부착만 하는 제품(dead)을 가지고 있습니다. 2017년에 activity는 줄지 않으면서 off-target을 현저하게 줄인 새로운 Cas9 제품을 개발하여 시장진입을 위해 준비하고 있습니다.

(2) 유전자 교정 제품(가) 세포주

당사는 CRISPR 유전자가위 개발 및 응용 기술을 응용하여 타겟 유전자의 정확한 위치에서 특이적 유전자 변형이 된 세포주를 생산하여 제공하는 포괄적인 서비스를 제공하고 있습니다. 연구용 인간 암세포주 및 동물세포부터 산업용 바이오의약품 생산 세포주 등 다양한 세포에서의 유전체교정 과정을 전체적으로 상품화하는 방식을 통해 당사의 전문성을 활용하고 고객 편의성을 높이고 있습니다. 유전체교정 세포는 유전자 기능 연구, 신약개발, 단백질 생산 등 다양한 분야에서 사용될 수 있습니다.

(나) 동물(마우스, 랫, 제브라피쉬 등)

당사는 현재 CRISPR 유전자가위 개발 및 응용 기술을 응용하여 타겟 유전자의 정확한 위치에서 특이적 유전자 변형이 된 마우스 등을 생산하여 제공하는 포괄적인 서비스를 제공하고 있습니다. 줄기세포를 이용한 유전자 변형 마우스 생산 기술에 비해 획기적으로 짧은 개발 기간과 높은 확률의 생산 과정을 통해 유전체교정 마우스를 생산하는 서비스입니다. 유전체교정된 마우스는 주로 유전자기능 연구와 신약개발과정에서 사용되고 있습니다.

(3) 사용료 수입

당사의 유전자가위 기술은 생명과학 분야에서 폭넓게 사용되고 있는 핵심 기초 기술 입니다. 이에 따라 이의 산업적 활용을 위하여 기술 이전이 생명과학 분야 기업의 기 술이전이 늘어나고 있습니다. 동사의 사용료 수입은 유전자가위 핵심 기술 특허 또는 활용 기술 특허를 해외 관련기업이 특정 사용 분야에 대해 사용할 수 있도록 권리를 제공하는 License Out 계약에 따른 계약금, 연차료 그리고 로열티 수입이 있습니다.

(4) 연구용역

유전자가위 및 유전체교정 기술은 지속적으로 발전하면서 새로운 형태의 상품 또는 서비스가 필요한 경우가 있습니다. 현재 제공되고 있는 상품/서비스의 범위를 벗어 나는 최신 기술 적용 또는 제품 개발을 연구 용역으로 고객에게 제공하고 있습니다.

나. 매출 실적(단위 : 천원, USD)

매출유형	부 문	구분	2015연도
(제17기)	2016연도
(제18기)	2017연도
(제19기)

제품
매출	RGEN
서비스	수 출	280,039($246,504)	299,327($257,981)	169,170($147,826)

내 수	639,208	261,042	221,506

소 계	919,248($246,504)	560,370($257,981)	390,676($147,826)

RGEN
제품	수 출	231,258
($205,440)	169,275
($146,850)	148,683($132,804)

내 수	174,953	152,060	148,035

소 계	406,211($205,440)	321,335($146,850)	296,718
($132,804)

Cell Line	수 출	101,135
($91,628)	43,753
($36,640)	-

내 수	113,582	141,825	48,685

소 계	214,716($91,628)	185,577($36,640)	48,685
($0)

동물
(Mouse
Rat 등)	수 출	-	-	-

내 수	281,351	236,331	100,314

소 계	281,351
($0)	236,331
($0)	100,314
($0)

기타
(ZFN,TALEN)	수 출	4,613($4,230)	-	-

내 수	23,870	-	-

소 계	28,483($4,230)	-	-

서비스
매출	NGS	수 출	-	-	-

내 수	-	52,200	50,108

소 계	-	52,000
($0)	50,108
($0)

용역
매출	유전자가위 library 등	수 출	-	-	-

내 수	166,667	61,333	185,235

소 계	166,667
($0)	61,333
($0)	185,235($0)

기타매출	License Out 등	수 출	100,216
($91,193)	118,119
($100,000)	2,266,587($2,006,247)

내 수	-	5,000	-

소 계	100,216
($91,193)	123,119
($100,000)	2,266,587($2,006,247)

합 계	수 출	717,261
($638,995)	630,474
($541,471)	2,584,440($2,286,877)

내 수	1,399,631	909,791	753,883

합 계	2,116,891
($638,995)	1,540,265
($541,471)	3,338,322($2,286,877)

(주1) 당사의 주요 제품인 유전자가위나 유전체교정제품 등은 유전자 검사 시약, 산업용 동·식물 등에 사용되는 유전체교정 제품으로 매출 단위 및 형태가 다양하며, 그 단위를 개량화하기 어려운 바, 별도의 수량 표기를 하지 않았습니다. 3. 주요 원재료가. 매입현황

(단위 : 천원, USD)

매입유형	품 목	구 분	2015연도 (제17기)	2016연도(제18기)	2017연도(제19기)

시약원재료	Oligo	국 내	52,904	42,368	29,926

수 입	5,407($4,838)	-	-

소 계	58,312	42,368	29,926

Kit류	국 내	45,193	72,470	22,031

수 입	-	-	-

소 계	45,193	72,470	22,031

Enzyme	국 내	40,981	28,676	14,225

수 입	-	-	-

소 계	40,981	28,676	14,225

Media	국 내	11,281	6,039	6,111

수 입	-	-	-

소 계	11,281	6,039	6,111

Plastic Wear	국 내	18,854	13,724	9,852

수 입	-	-	-

소 계	18,854	13,724	9,852

기타	국 내	29,269	15,315	6,082

수 입	-	-	-

소 계	29,269	15,315	6,082

총 합 계	국 내	198,482	178,592	88,227

수 입	5,407	-	-

합 계	203,889	178,592	88,227

(주) 당사 원재료의 경우 구성과 비중이 매년 변동되는데, 이는 1/2/3세대 유전자가위의 발전, 연구원들의 전공지식 및 연구숙련도 등이 원재료 구성과 비중에 중요한 영향을 끼치기 때문입니다(1) Oligo수 개에서 수십 개의 뉴클레오티드(당, 인산의 세 가지 요소로 구성된 화학적 단량체로서, DNA 사슬의 기본 구성 단위)가 인산디에스테르결합으로 중합한 상태를 지칭하며, 당사는 고객이 원하는 DNA를 잘라낼 수 있도록 DNA를 설계하여 해당 설계대로 제작된 Oligo를 매입하고 있습니다.(2) Kit류Cloning 공정에서 E.coli 세포의 세포벽을 뚫고 원하는 DNA만을 추출할 때 사용되는 Kit류를 통칭합니다.(3) Enzyme당사 제품의 공정 중 Cloning 및 QC 등의 공정에 사용되는 주요 효소들로 Cloning시에 잘라진 벡터와 PCR에서 증폭한 Oligo를 붙여주거나, DNA에서 타겟 유전체를 잘라 줄 때 들어가는 효소 등 생산 공정에 필요한 효소류를 통칭합니다.(4) Media당사의 세포 배양 등에 필요한 원재료입니다. 나. 원재료의 가격변동 추이

(단위 : 원)

사업연도품목	2015연도 (제17기)	2016연도(제18기)	2017연도 (제19기)

Oligo	국내	280 / mer	280 / mer	230 / mer

수입	$0.35 / bp	-	-

Kit	Miseq Kit V2	국내	1,260,000 / EA	1,170,600 / EA	1,206,200 / EA

Plasmid DNA Kit	국내	90,000 / EA	90,000 / EA	90,000 / EA

Genomic Kit	국내	340,000 / EA	340,000 / EA	340,000 / EA

Gel Extraction Kit	국내	130,000 / EA	130,000 / EA	130,000 / EA

Enzyme	T4 DNA Ligase	국내	224,000 / 100,000 Unit	210,000 / 100,000 Unit	44,800 / 20,000 Unit

T7 RNA Polymerase	국내	380,000 / 25,000 Unit	380,000 / 25,000 Unit	375,000 / 25,000 Unit

Phusion DNA Polymerase	국내	120,800/ 100 Unit	127,200/ 100 Unit	580,000 / 500 Unit

Media	FBS	국내	380,000/ 500ml	510,000 / 500ml	560,000 / 500ml

McCoy's 5A Medium	국내	21,500/ 500ml	21,500/ 500ml	21,500/ 500ml

Trypsin EDTA	국내	32,000/ 500ml	32,000/ 500ml	32,000/ 500ml

(주1) Enzyme 중 T4 DNA Ligase와 Phusion DNA Polymerase는 실험의 편의를 위해 구매 단위가 변경되었으며 가격변동은 미미합니다. 당사의 주요 원재료는 비교적 범용으로 쓰이는 경우가 많으며, 매입처도 다양하여 안정적인 가격을 유지하고 있습니다. 4. 생산 및 설비 가. 생산능력 및 생산실적

(단위 : 시간)

제 품	구 분	2015연도
(제17기)	2016연도
(제18기)	2017연도
(제19기)

유전자 가위	생산능력	6,750	6,324	3,875

생산실적	6,125	5,959	3,638

가 동 율	90.74%	94.22%	93.90%

기말재고	-	-	-

유전체 교정	생산능력	6,750	4,836	3,598

생산실적	6,125	4,565	3,427

가 동 율	90.74%	94.39%	95.25%

기말재고	-	-	-

당사 제품은 대부분 주문 생산 방식으로 생산되고 있으며, 생산에 있어서 연구개발 장비의 투입보다는 당사 제품을 생산할 수 있는 당사 제품에 대한 이해도가 높은 생산 인력의 투입이 더 중요한 요소입니다. 따라서 당사의 생산능력 및 생산실적은 매 사업연도마다 당사가 보유 중인 연구인력을 기준으로 아래와 같은 산출 방식을 이용하여 산출하였습니다.

(1) 산출 근거

① 연간가동가능시간 = 근무일 X 1일 근무시간 (9시간) X 인원수

근무일은 연간일수에서 휴일을 제외한 일수를 적용하였으며 1일 근무시간은 9시간으로 가정하였습니다. 인원은 연간으로 환산한 인원수를 적용하였습니다.

② 연간실제가동시간

연간실제가동시간은 인원별 실제로 근무한 시간을 합산하여 계산하였습니다.

나. 생산설비에 관한 사항(단위 : 백만원)

자산별	소재지	기초가액(17.01.01)	당기증감	당기상각	기말가액(17.12.31)	비고

증가	감소

토지	본사 토지	본사	590	-	-	-	590	-

오송 토지	오송	-	3,128	-	-	3,128	-

건물	본사 건물	본사	855	-	-	22	833	-

기계장치	Miseq	본사	85	-	-	25	60	-

기타	본사	210	52	-	60	202	-

시설장치	실험실 설비	본사	23	9	-	7	25	-

5. 매출에 관한 사항 가. 매출 실적

(단위 : 천원, USD)

매출유형	부 문	구분	2015연도
(제17기)	2016연도
(제18기)	2017연도
(제19기)

제품
매출	RGEN
서비스	수 출	280,039($246,504)	299,327($257,981)	169,170($147,826)

내 수	639,208	261,042	221,506

소 계	919,248($246,504)	560,370($257,981)	390,676($147,826)

RGEN
제품	수 출	231,258
($205,440)	169,275
($146,850)	148,683($132,804)

내 수	174,953	152,060	148,035

소 계	406,211($205,440)	321,335($146,850)	296,718
($132,804)

Cell Line	수 출	101,135
($91,628)	43,753
($36,640)	-

내 수	113,582	141,825	48,685

소 계	214,716($91,628)	185,577($36,640)	48,685
($0)

동물
(Mouse
Rat 등)	수 출	-	-	-

내 수	281,351	236,331	100,314

소 계	281,351
($0)	236,331
($0)	100,314
($0)

기타
(ZFN,TALEN)	수 출	4,613($4,230)	-	-

내 수	23,870	-	-

소 계	28,483($4,230)	-	-

서비스
매출	NGS	수 출	-	-	-

내 수	-	52,200	50,108

소 계	-	52,000
($0)	50,108
($0)

용역
매출	유전자가위 library 등	수 출	-	-	-

내 수	166,667	61,333	185,235

소 계	166,667
($0)	61,333
($0)	185,235($0)

기타매출	License Out 등	수 출	100,216
($91,193)	118,119
($100,000)	2,266,587($2,006,247)

내 수	-	5,000	-

소 계	100,216
($91,193)	123,119
($100,000)	2,266,587($2,006,247)

합 계	수 출	717,261
($638,995)	630,474
($541,471)	2,584,440($2,286,877)

내 수	1,399,631	909,791	753,883

합 계	2,116,891
($638,995)	1,540,265
($541,471)	3,338,322($2,286,877)

(주1) 당사의 주요 제품인 유전자가위나 유전체교정제품 등은 유전자 검사 시약, 산업용 동식물 등에 사용되는 유전체교정 제품으로 매출 단위 및 형태가 다양하며, 그 단위를 개량화하기 어려운 바, 별도의 수량 표기를 하지 않았습니다.

나. 수출 현황(단위 : 천원)

매출유형	부문	2015연도 (제17기)	2016연도 (제18기)	2017연도(제19기)

수출국	수출액	수출국	수출액	수출국	수출액

제품매출	RGEN
서비스	미국	131,467
($115,754)	미국	140,073
($120,229)	미국	86,012
($76,445)

벨기에	13,636
($12,225)	벨기에	3,476
($2,972)	벨기에	4,995
($3,200)

일본	56,987($50,050)	일본	42,830($36,70 )	일본	43,719
($37,486)

대만	54,378($47,600)	대만	44,442($38,420)	대만	30,502
($26,975)

기타	23,571($20,875)	기타	68,506($59,6 0)	기타	3,942
($3,720)

(소계)	280,039($246,504)	(소계)	299,327($257,981)	(소계)	169,170
($147,826)

RGEN
제품	미국	87,652($78,069)	미국	79,195($68,642)	미국	68,952($61,045)

벨기에	71,286($62,781)	벨기에	56,405($49,024)	벨기에	26,203($24,744)

일본	21,720($19,480)	일본	5,900($5,050)	일본	741
($640)

대만	3,484($3,020)	대만	6,152($5,440)	대만	709($600)

기타	47,117($42,090)	기타	21,623($18,694)	기타	52,078($45,775)

(소계)	231,258
($205,440)	(소계)	169,275($146,850)	(소계)	148,683($132,804)

제품
서비스	세포주	미국	101,135($91,628)	미국	43,753($36,640)	미국	-

기타	-	기타	-	기타	-

(소계)	101,135($91,628)	(소계)	43,753($36,640)	(소계)	-

동물(마우스, Rat 등)	-	-	-	-	-	-

기타(ZFN, TALEN)	미국	3,155
($2,880)	미국	-	미국	-

기타	1,458($1,350)	기타	-	기타	-

(소계)	4,613($4,230)	(소계)	-	(소계)	-

용역매출	유전자가위 Library	-	-	-	-	-	-

기타매출	License Out 등	미국	72,754
($6,193)	미국	89,096
($75,000)	미국	2,237,735($1,981,247)

네덜란드	27,462($25,000)	네덜란드	29,023($25,000)	네덜란드	28,852($25,000)

(소계)	100,216($91,193)	(소계)	118,119($100,000)	(소계)	2,266,587($2,006,247)

합계	-	717,261($638,995)	-	630,474($541,471)	-	2,584,440($2,286,877)

(주1) 당사의 주요 제품인 유전자가위나 유전체교정제품 등은 유전자 검사 시약, 산업용 동식물 등에 사용되는 유전체교정 제품으로 매출 단위 및 형태가 다양하며, 그 단위를 개량화하기 어려운 바, 별도의 수량 표기를 하지 않았습니다.

6. 수주현황 당사의 주요 제품인 유전자가위의 경우 대부분 생산 기간이 2주~4주로 생산 주기가 상대적으로 짧으며, 유전자 편집 제품서비스의 경우도 3개월~6개월에 걸쳐 완료되는 것으로, 대부분 매출처에서 필요한 시기마다 주문을 하여 생산하는 주문 생산 방식으로 납품을 완료하는 바, 산업의 특성상 장기 수주 계약의 비중은 높지 않습니다. 7. 시장위험과 위험관리

가. 주요 시장위험 내용

당사는 3세대 유전자가위인 RGEN 제품에 대해 원천기술을 소유하고 있으며 이를 기반으로 상품화하여 영업을 수행하고 있습니다. 비교적 이른 시기에 상품화하여 초기에는 국내외 시장에서 독점적 지위를 유지하며 영업을 하였으나 이제는 해외의 대형 시약업체들이 국내외 시장에서 다수 활발하게 영업을 전개하고 있으며, 특히 대량제조 등을 통해 가격경쟁을 심화시키고 있는 상황입니다. 특히 국내시장에도 이러한 대형 시약업체들이 저렴한 가격으로 시장을 잠식하고 있어 주요한 위협이 되고 있습니다.

나. 위험 관리 방식

당사는 이러한 위협에 대해 당사가 보유한 높은 기술력을 바탕으로 기성제품이 아닌 철저하게 맞춤형 디자인 제품 서비스로 대응하고 있습니다. 또한 국내 판매업체를 기존 1개에서 2개로 늘려 시장 확보를 위해 노력하고 있습니다. 무엇보다도 지속적인 연구개발을 통해 효율이 높고 부가적인 영향을 극소화한 신제품을 개발하여 상품화함으로써 대응해 나가고 있습니다.

8. 파생상품 거래 현황 당사는 사업보고서 작성기준일 현재 해당사항 없습니다. 9. 경영상의 주요 계약 2017년 12월 31일 현재 유효한 주요 계약은 다음과 같습니다.

(1) 특허권 실시 계약

License Out

계약상대방	Thermo Fisher Scientific (구 Life Technologies Corporation, 미국)

계약체결일	2013.03.04

계약기간	특허 만료일까지

계약내용	Human Therapeutics를 제외한 연구, bioproduction, biomanufacture, 진단 등 모든 분야에서 특허기술을 제조, 사용, 판매, 판매제안, 하도급, 수출할 권리

관련특허	특허명	출원번호	등록번호

Methods for enriching cells containing nuclease-induced gene disruptions	PCT/KR2012/001367	-

뉴클레아제에 의해 유전자 변형된 세포를 농축시키는 방법	KR1020120018203	10-1380410

Methods for enriching cells containing nuclease-induced gene disruptions	US14/000,920	9809839

Methods for enriching cells containing nuclease-induced gene disruptions	JP2013-555364	6063399

계약금액	Signing Fee Annual License Fee Royalty

License Out

계약상대방	KeyGene N.V. (네덜란드)

계약체결일	2013.07.02

계약기간	특허 만료일까지

계약내용	RGEN 의 식물육종 개량 사용실시권

관련특허	특허명	출원번호	등록번호

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	PCT/KR2013/009488	-

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	KR1020157022592	10-1656236

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	KR1020157022593	10-1656237

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	KR1020157022594	10-1706085

계약금액	Signing Fee Annual License Fee Milestone Fee Royalty
(연간 특허비용은 특허 등록여부 및 국가에 따라 증가함)

License Out

계약상대방	Thermo Fisher Scientific (구 Life Technologies Corporation, 미국)

계약체결일	2014.11.13

계약기간	특허 만료일까지

계약내용	RGEN특허에 대한 Research, Bioproduction, 진단, 산업적사용, laboratory testing field에 대하여 모든 국가에서의 통상실시권

관련특허	특허명	출원번호	등록번호

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	PCT/KR2013/009488	-

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	KR1020157022592	10-1656236

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	KR1020157022593	10-1656237

Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	KR1020157022594	10-1706085

계약금액	Signing Fee Annual License Fee Milestone Fee Royalty
(연간 특허비용은 특허 등록여부 및 국가에 따라 증가함)

License Out

계약상대방	Monsanto Company

계약체결일	2017.08.10

계약기간	특허 만료일까지

계약내용	구체적인 계약내용은 비공개.

계약금액	Signing Fee Annual License Fee Milestone Fee Royalty
(연간 특허비용은 특허 등록여부 및 국가에 따라 증가함)

License In

계약상대방	연세대학교의료원 산학협력단

계약체결일	2017.01.23

계약기간	특허만료일까지

계약내용	특허 출원 국가에서 기술을 전용으로 실시할 권리

관련특허	특허명	출원번호	등록번호

in vivo에서 RNA-가이드 뉴클레아제의 활성을 고처리량 방식으로 평가하는 방법	10-2016-0052365	-

in vivo에서 RNA-가이드 뉴클레아제의 활성을 고처리량 방식으로 평가하는 방법	10-2017-0055655	-

Method for in vivo high-throughput evaluating of RNA-guided nuclease activity	PCT/KR2017/004610	-

계약금액	선급기술료, 경상기술료, 연차기술료, 마일스톤기술료

(2) Distribution 계약

계약상대방	계약체결일	계약기간	계약내용

PNA Bio	2012.01.06	3년 (그 후 1년씩 자동연장)	미국, 캐나다

Takara Bio	2013.07.15	1년 (그 후 1년씩 자동연장)	일본, 중국, 홍콩

LabOmics	2015.08.01	3년 (그 후 1년씩 자동연장)	유럽

비엠에스	2015.08.10	3년 (그 후 1년씩 자동연장)	한국

CamBioScience Limited	2016.09.05	2년 (그 후 1년씩 자동연장)	유럽

Sigma-Aldrich	2016.02.01	2년 (그 후 1년씩 자동연장)	전세계

BioTools	2017.01.14	2년 (그 후 1년씩 자동연장)	대만

㈜코스모진텍	2017.05.31	1년 (그 후 1년씩 자동연장)	한국

(3) 연구계약

공동연구계약서

계약상대방	중국 연변대 윤희준 교수

계약체결일	2015.06.27

계약기간	2015.06.27~특허 잔존일까지

계약내용	근육강화 종돈 공동생산

계약금액	-

연구용역계약서

계약상대방	동아대학교 농업생명과학연구소

계약체결일	2016.05.23

계약기간	2016.04.01 ~ 2017.12.31.

계약내용	유전자교정 기술을 통해 FAD2 유전자에 돌연변이를 도입하여 올레인산이 강화된 대두 신품종 개발

계약금액	-

연구용역계약서

계약상대방	동아대학교 농업생명과학연구소

계약체결일	2016.05.23

계약기간	2016.10.01 ~ 2017.12.31

계약내용	유전자교정 기술을 통해 FAD2(FAD2-7, FAD2-30) 유전자 및 저장 단백질에 돌연변이를 도입하여 올레인산이 강화된 대두 및 저장단백질-free 대두신품종 개발

계약금액	-

연구개발과제협약서

계약상대방	보건복지부 한국보건산업진흥원

계약체결일	2016.05.17

계약기간	2016.05.17 ~ 2020.12.31

계약내용	샤르코-마리-투스병의 유전자가위 치료제 개발

계약금액	-

개발용역계약서

계약상대방	목암생명공학연구소

계약체결일	2016.06.30

계약기간	2016.06.30. ~ 2017.07.31

계약내용	RGEN을 이용한 F8 유전자 녹아웃 토끼 개발

계약금액	-

연구계약서

계약상대방	서울대학교 산학협력단

계약체결일	2016.07.25

계약기간	2016.09.01. ~ 2018.2.28

계약내용	크리스퍼 유전자가위 Off-target 분석 및 특이성 향상 기술 개발

계약금액	-

주관연구기관과 협동위탁 연구기관의 협약서

계약상대방	농협종묘센터

계약체결일	2016.09.05

계약기간	2016.09.05 ~ 2017.12.31

계약내용	유전체교정기술에 의한 새로운 당근 유전자원 개발

계약금액	-

공동연구계약서

계약상대방	FONDAZIONE EDMUND MACH

계약체결일	2016.04.01.

계약기간	2016.04.01. ~ 2019.03.31

계약내용	유실작물 유전자교정

계약금액	-

연구용역계약서

계약상대방	서울대학교 산학협력단

계약체결일	2017.05.26 체결, 2017.12.22 수정

계약기간	2017.05.01 ~ 2018.02.28

계약내용	유전자 교정 랫 생산기반 구축 연구

계약금액	-

용역연구개발과제 표준계약서

계약상대방	한국화학연구원 부설 안전성평가연구소

계약체결일	2017.02.01

계약기간	2017.02.01 ~ 2017.11.30

계약내용	유전자치료제 유효성평가를 위한 분포 및 약리 분석기법 개발

계약금액	-

민간수탁연구개발 표준계약서

계약상대방	한국생명공학연구원

계약체결일	2017.01.16

계약기간	2017.01.03 ~ 2018.06.30

계약내용	CRISPR CAS 기법으로 전분성분을 변화시킨 감자생산

계약금액	-

연구개발과제협약서

계약상대방	차의과학대학교 분당차병원

계약체결일	2017.01.02

계약기간	2017.01.01 ~ 2017.12.31

계약내용	첨단 융합형 세포치료제 개발을 위한 개방형 R 비즈니스 플랫폼 구축 및 확산 과제 내 차세대 기능강화 줄기세포 및 면역세포 치료기술 플랫폼 개발

계약금액	-

위탁연구계약서

계약상대방	서울대병원 안과학교실 김정훈교수

계약체결일	2017.10.31

계약기간	2017.10.31 ~ 2018.03.31

계약내용	망막 내 in vivo genome editing 을 위한 AAV 안구내 전달 효율 분석 : 유리체강내 주사 및 망막하 주사

계약금액	-

용역연구개발계약서

계약상대방	이화여대 산학협력단

계약체결일	2017.09.22

계약기간	2017.09.22 ~ 2019.09.21

계약내용	지질 기반 포뮬레이션 개발 및 이를 이용한 in vivo 유전자 교정 연구

계약금액	-

연구개발과제협약서

계약상대방	이화여대 산학협력단

계약체결일	2017.03.01

계약기간	2017.03.01 ~ 2018.02.28. (1차년도)

계약내용	미래유망 융합기술 파이오니아사업 내 나노DNA구조체 기반 분자물질 전달기술 개발 및 생체 내 거동 평가 연구

계약금액	-

정부과제 표준협약서

계약상대방	미래창조과학부 한국연구재단

계약체결일	2017.07.01

계약기간	2017.06.30 ~ 2022.06.29.

계약내용	줄기세포연구사업 내 유전체교정 기반 난치성 유전질환 줄기세포 치료 기술 개발

계약금액	-

(4) 기타 계약

입주계약

계약상대방	오송첨단의료산업진흥재단

계약체결일	2017.06.29

계약기간	-

계약내용	오송첨단의료복합단지 내 입주 자격 및 지정용도 준수의무 규정

계약금액	별도의 계약금 없음

도유재산 매매계약

계약상대방	충청북도

계약체결일	2017.08.21

계약기간	-

계약내용	1) 토지 소재지: 충청북도 청주시 흥덕구 오송읍 연제리 655번지
2) 면적(m) 19,595.1
3) 재산가액: 3,064,281,730원
4) 지정용도: 연구시설용

계약금액	3,064,281,730원

10. 연구개발 활동 가. 연구비 실적

(단위 : 천원)

구 분	2015연도
(17기)	2016연도
(18기)	2017연도
(제19기)

자산처리	원재료비	110,812	-	-

인건비	39,225	-	-

감가상각비	-	-	-

위탁용역비	-	-	-

기타 경비	-	-	-

소 계	150,037	0	0

비용
처리	제조원가	-	-	-

판관비	323,291	1,381,306	1,456,293

소계	323,291	1,381,306	1,456,293

합 계
(매출액 대비 비율)	473,328	1,381,306	1,456,293

(22.36%)	(89.68%)	(43.62%)

나. 연구개발 실적

(1) 정확도가 높은 유전자 가위 개발

연구과제	정확도가 높은 유전자 가위 개발

연구기관	㈜ 툴젠 / 기초과학연구원 (IBS)

진행현황	3세대 유전자 가위를 치료제로 개발하기 위해서는 높은 on-target activity를 보이면서 원치 않는 off-target에서는 낮은 activity를 보여야함. 가장 널리 쓰이는 Sp. Cas9의 경우 GUIDE Seq, Digenome seq등의 다양한 방법으로 test genome-wide off-target을 측정한 결과 높은 off-target activity를 보이는 것으로 확인됨. 이를 해결하기 위해 다양한 연구 기관들에서 개량된 Sp.Cas9을 개발하여 Top tier 논문들에 발표함. (Cas9-HF (Kleinstiver, B.P. et al. Nature 529, 490-495 (2016)). eSpCas9 (Slaymaker, I.M. et al. Science 351, 84-88 (2016)) evo-Cas9 (Casini, A. et al. Nat Biotechnol (2018)) Hypa-Cas9 (Chen, J.S. et al. Nature 550, 407-410 (2017))). 하지만 이 개량된 유전자 가위들은 타겟에 따라 낮은 activity를 보이는것으로 확인되었고 (Kulcsar, P.I. et al. Genome Biol 18, 190 (2017), Kim, S., Bae, T., Hwang, J. Kim, J.S. Genome Biol 18, 218 (2017)) 용도가 제한 적임. 툴젠은 독자 개발한 Directed evolution screening 방법을 통해 Sniper-Cas9이라고 명명된 유전자 가위를 개발하였고 먼저 개발된 유전자가위들과의 성능 비교는 IBS와의 공동 연구를 통해 진행됨. 진행결과 Sniper-Cas9은 기존 개발되었던 4가지 유전자가위들에 비해 월등히 높은 on-target activity를 보여주었고 12개 타겟중 10개 타겟에서 가장 높은 정확도를 보여줌. 또한 Sniper-Cas9은 off-target을 줄이기 위해 개발된 다양한 다른 실험 방법들과 유일하게 compatible한것이 발견되었고 단백 또한 WT과 동등한 on-target activity를 보이면서 낮은 off-target activity를 보이는 것이 확인됨. 또한 Base editor에 Sniper-Cas9을 이용한 결과 off-target이 현저히 줄어드는 것도 확인함. 해당 결과는 Nature Methods에서 심사중임.

기대효과	다양한 종의 bacteria에서 새로운 3세대 유전자 가위들이 개발 되었지만 최초로 발견된 Sp-Cas9보다 높은 효율을 보이는 유전자가위는 발견되지 않아 현재 치료제, RNP, Base-editor 등등의 다양한 응용 분야에 Sp-Cas9이 쓰이고 있음. 정확도는 높으면서 활성이 높은 Sniper-Cas9을 개발을 통해 다양한 분야에서 license-out 및 본사의 매출 중 가장 높은 비중을 차지하는 단백질 판매부분에서도 국제적 비교우위를 얻을 수 있을 것으로 기대됨.

상품화 내용	Sniper-Cas9단백질 제조 및 판매. Sniper-Cas9을 이용한 치료제 개발 연구를(RNP, AAV virus) 진행 중이며, 식물 종자 회사에 License out 추진중임.

(2) 식물 분자 육종 개발

연구과제	올레인산이 강화된 대두 신품종 개발

연구기관	㈜툴젠 / 동아대학교

진행현황	콩(Glycine max)은 2010년 기준으로 유지종자 전체 생산량의 58%를 차지하였으며, 콩 기름은 팜 기름 다음으로 가장 많이 소비됨. 콩의 지방산 함량 개량은 다양한 각도로 진행이 되고 있는데, 콩기름의 산화 안정성을 높이고 콜레스테롤 저하, 심장질환 개선, 의약품, 화장품의 원료 및 바이오에너지의 효율을 높이기 위해서는 포화지방산 함량을 낮추고, oleic acid 함량을 높일 필요가 있음. Oleic acid가 증가된 콩기름은 상온에서 안정성이 향상되며 고온 요리시에도 기름의 변성을 막아주는 효과가 있음. 바이오에너지로 사용할시 저온에서 기름의 유동을 향상시켜주는 역할. 또한 최근 연구에 의하면 올리브기름의 약 70-81%정도를 차지하는 oleic acid 함량이 혈압을 낮추는 결정적인 역할을 한다는 보고가 있었듯이 콩에서 oleic acid 함량을 높이면 건강기능성에도 좋은 것을 평가됨. FAD2 단백질은 단일불포화지방산의 함량과 직접적으로 연결되어 있음. 따라서 유전자가위를 이용하여 FAD2유전자에 돌연변이가 도입되어 개량된 지방산 구성을 갖는 콩 종자를 생산하기 위한 연구를 동아대학교와 진행 하였음. 현재 FAD2 유전자가 제거된 콩 종자 확보에 성공하였으며, 지방산 분석을 실시하여 올레인산이 전체 지방산 구성중 80% 이상 수준까지 향상된 것을 확인함.

기대효과	FAD2 유전자 조절을 통해 지방산 구성을 재고한 종자의 경우 기존 형질전환방법으로 개발되어 허가가 나 있는 종류가 있음. 유전자교정을 이용핸 직접적으로 FAD2유전자의 기능을 변화시켜 non-GM 방식을 통해 지방산 분포 개선 콩을 확보함. 콩에서 다른 유전자의 교정을 통해 지속적인 형질개량을 수행할 수 있음.

상품화 내용	FAD2 유전자 조절 GMO는 Monsanto등에서 상품군으로 최근 개발한 바 있으며 이는 지방산 조절 종자에 대한 국제적 종자기업의 관심도를 보여줌. 당사는 글로벌 종자기업 또는 국내 종자기업과의 협업을 통해 지방산 구성개선 콩의 사업화를 진행하고자 함.

(3) A형 혈우병 Reversion 유전체교정 치료제

연구과제	체내 유전체교정을 통한 Factor VIII (F8) 유전체 구조 변이 복구 기술 개발

연구기관	㈜ 툴젠

진행현황	A 형 혈우병은 혈액응고인자 VIII의 결함에 의해 발병되는 X염색체와 관련된 유전병 (X-linked recessive inheritance disease)이며, 남성 5,000 명당 1 명의 빈도로 나타나며 그 중에 약 60% 정도가 중증(severe)의 증상을 보임. 전체 중증 A 형 혈우병의 약 45%는 F8 유전자의 inversion 으로 인해 발생함. A 형 혈우병은 단백질 대체치료를 통해 관리될 수 있는 유전병이지만 환자는 평생 일주일에 1~2 번씩 rFVIII 치료제를 주사로 체내로 도입하여야 하는 어려움이 있으며, 좀더 장기적인 치료제가 될 수 있는 유전자 치료방식은 Factor VIII 치료 유전자의 크기로 인해 적용하는데 어려움이 있음.
당사는 이러한 유전자가위의 기능을 체내 유전자치료제 형태로 개발하여 직접 환자의 간에서 A형 혈우병을 일으킨 돌연변이를 근본적으로 교정하는 A 형 혈우병 reversion 치료제를 개발하고자 함

기대효과	A 형 혈우병 Reversion 유전체교정 치료제는 A 형 혈우병 환자에서 가장 보편적인 돌연변이를 고치는 방식으로 많은 수의 적용 환자를 대상으로 함. 중증 A 형 혈우병의 경우 정상인 F8 수준의 1~5%으로 회복할 수만 있어도 실질적인 개선 및 치료효과를 볼 수 있음. 현재 혈우병 환자들이 2~3 일에 한 번씩 단백질 형태의 치료제를 주사제로 받기 때문에 겪는 고통에 비해 A형 혈우병 reversion 치료제의 경우 간세포에서 직접적으로 원인이 되는 돌연변이를 고치는 방식이기 때문에 매우 장기적인, 이론적으로는 영구적인 치료효과를 기대할 수 있음.

상품화 내용	결과가 지적 재산권으로 보호되고, 주요 milestone 결과가 산출되는 시점부터 잠재 고객을 상대로 한 활발한 사업개발을 통해 조기 라이센싱 /공동개발 계약을 추진

(4) 기능 강화 줄기세포

연구과제	기능 강화 줄기세포 개발

연구기관	㈜ 툴젠 / 서울삼성병원

진행현황	중간엽줄기세포는 국내에서 다양한 기업에 의해 치료제로 개발되어 다양한질병에 대해 승인이 되었지만 제한된 치료효능으로 인해 시장 성장이 더딤. 중간엽줄기세포는 매우 다양한 기능을 가지고 있기 때문에 그대로 사용하여도 다양한 질병에 치료 효과를 내고 있으나 특정 질병에 대해 특이적으로 탁월한 치료 효과를 보이지는 못함. 이를 극복하기 위해 유전자 가위를 사용해 특정 질병에 적합한 기능성 중간엽줄기세포의 개발이 가능. 예를 들어 중간엽줄기세포를 사용한 치매 치료제, 골수이식수술의 이식숙주편대 반응 치료제 개발의 경우, 중간엽줄기세포를 주입한 후 치료효과가 급격히 떨어지는 것이 치료제로서의 한계인데 이를 극복하기 위해 중간엽줄기세포가 뇌에서 오래 생존할 수 있도록 유전자 가위를 이용해 관련 유전자를 조절하여 주면, 오랫동안 치료효과를 낼 수 있느 기능강화 중간엽줄기세포를 만들 수 있음. 기술을 개발하고 이를 바탕으로 기능성 줄기세포를 사업화하기 위한 공동연구개발을 서울삼성병원과 진행하고 있음.

기대효과	중간엽줄기세포는 인체 안전성이 확보된 치료 세포로 다양한 적응증에 제한적인 효능을 보였기 때문에 효능을 향상 시키기 위한 다양한 방식이 필요. 유전자교정 기술은 중간엽줄기세포의 안전성을 유지한 상태에서 치료효능을 획기적으로 향상시킬 수 있을 것으로 기대.

상품화 내용	기능성 줄기세포 생산 기술을 바탕으로 자체 또는 Joint venture를 통해 생산 시설을 확보하여 사업화 하거나 라이센싱/공동개발을 통해 공동 파이프라인화 하는 것을 계획하고 있음.

(5) 기능강화 항암면역세포 개발

연구과제	기능강화 항암면역세포 개발

연구기관	㈜ 툴젠

진행현황	T 세포에 인식 특이성을 부여하여 혈액암의 치료에 사용하는 CAR-T 세포치료제가 반복적으로 성공적인 임상 결과를 보이면서 면역세포를 이용하는 세포치료제에 대한 관심이 높아지고 있음. 이와 함께 유전체교정 기술을 이용하여 항암 면역세포치료의 시장성 및 효능을 향상시키기 위한 노력이 활발하게 이루어지고 있음. 유전체교정 기술은 특정 유전자의 교정을 통해 세포의 특성을 변화시켜 생산성, 효능 등 다양한 기능성을 조정할 수 있는 가능성을 가지고 있음. 당사는 유전자 가위를 사용하여 항암 기능이 획기적으로 개선된 CAR-T 세포를 만들었음. 만들어진 CAR-T 세포는 동물 모델에서 대조군과 비교해, 월등한 항암 효과를 나타냄.

기대효과	혈액암에 대한 유전자 면역세포치료제의 성공을 바탕으로 전문 벤쳐기업, 국제적 대형 제약사 등에서 활발히 면역세포치료제 분야에 진출하고 있음. 그리고 차세대 면역세포치료제의 개발을 위해 유전체교정 기술을 접목하고자 하는 노력이 시작되는 단계로 이 과제를 통해 면역세포 유전체교정 프로세스를 최적화 하고 유용 유전자에 대한 고성능 유전자가위를 확보하여 항암 면역세포치료제 전문 기업과의 공동개발을 도모하고자 함.

상품화 내용	차세대 항암 면역세포치료제 플랫폼 상품화.
면역세포치료제 전문기업과 라이센싱 /공동개발 계약을 추진할 것으로 기대됨 .

(6) 샤르코-마리-투스 (Charcot Marie Tooth disease, CMT) 유전자교정 치료 개발

연구과제	샤르코-마리-투스병의 유전자가위 치료제 개발

연구기관	㈜툴젠 (주관) / 삼성서울병원 (1 세부) / 성균관 대학교 (1 세부 위탁)

진행현황	샤르코-마리-투스병 (Charcot-Marie-Tooth disease, 이하 CMT 로 약함)은 현재까지 알려진 희귀난치성질환중에서 가장 빈도가 높은 대표적인 질환임 . CMT 는 유전성 말초신경질환으로 근위축, 근력약화, 감각소실, 보행장애 및 무반사를 보임. CMT 의 원인유전자는 현재까지 약 80 여종 규명되었으나, 전체 CMT 환자의 약 40%는 PMP22 유전자의 중복에 기인하는 CMT1A 형으로, 한국에서만 8,000 여명, 전세계 110 만명의 환자가 추산됨. PMP22 유전자의 중복은 생식세포 발생시 염색체 교차때 빈번히 발생하며, 이로 인한 단백질의 과발현은 슈반세포의 비정상화(demyelination)를 초래하여 말초신경질환을 유발. CMT에 대한 치료제는 없으며 현재 개발중인 치료제 또한 제한적인 효과를 보이고 있기 때문에 medical unmet need가 높음. 이에 따라 단일 유전자변이에 의해 발생하는 CMT1A를 대상으로 유전자가위를 활용한 새로운 치료법을 제시하기 위한 연구를 성균관대학교 의과대학과 진행하고 있음. PMP22의 발현을 유전자 가위로 억제한 경우, 동물모델에서 대조군과 비교해, 월등한 신경전달 속도, 신경전달 세기, 근육량 증가, 운동기능 향상의 결과를 얻음.

기대효과	동일한 원인유전자에 의한 질환이라도 다른 종류의 돌연변이 기인할 경우, 돌연별이별 유전자가위를 개발해야 하므로, 질환별로 동일한 유전자가위 치료제를 적용할 수 있는 환자수는 매우 제한적임. 그에 비해 샤르코-마리-투스병의 경우 전체 환자 중 40% 가량인 8,000 여명 (전세계 110 만명)이 CMT1A (PMP22 유전자의 중복)이라는 동일한 유전변이를 공유함. 따라서 단일 유전자가위 치료제로 많은 환자수를 대상으로 치료적 유효성을 가질 수 있어, 시장규모 및 수익모델이 큼.

상품화 내용	결과가 지적 재산권으로 보호되고, 주요 milestone 결과가 산출되는 시점부터 잠재 고객을 상대로 한 활발한 사업개발을 통해 조기 라이센싱 /공동개발 계약을 추진함. 또한 공동 연구진이 국내 최대의 CMT 환자군을 관리하는 임상팀으로 국내에서의 임상을 적극적으로 고려할 것임.

(7) 유전체교정 기반 난치성 유전질환 줄기세포 치료 기술 개발

연구과제	유전질병에 대한 확장형 유전체교정 치료 전략 개발

연구기관	㈜툴젠 (주관 ) / 차의과학대학교 (2 세부 ) /
가천대학교 (3 세부 ) / 서울대학교 (4 세부 ) / 연세대학교 (1 세부 위탁 )

진행현황	당사는 유전자 가위와 줄기세포 기술을 접목해 희귀 난치성 질환인 B형 혈우병과 헌팅턴병 치료제 개발을 진행하고 있음. B형 혈우병은 혈액응고인자 Factor 9 의 돌연변이로 발생하는 유전 질환임. 현재 사용 중인 치료제는 효과가 수일에 불과해 장기적 효능을 유지하는 치료제에 대한 수요가 매우 높음. 헌팅턴병은 헌팅턴 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 신경계 유전 질환으로 현재 치료제가 전무한 상태임. B형 혈우병의 경우 간에서 Factor 9의 발현을 증가시킬 수 있도록 유전자 가위를 이용해 간 특이적 프로모터에 Factor 9을 넣어주고, 헌팅턴병의 경우, CAG의 반복으로 huntingtin 단백질에 이상이 생겨 질병이 발생하게 되는데, 이 CAG 반복서열이 생성되지 않도록 관련 유전자를 유전자 가위로 제거하는 연구를 진행하고 있음.

기대효과	간 특이적 프로모터를 사용해 Factor9의 발현을 높이는 기술은 플랫폼 기술로서 다양한 간 관련 대사 질환에 응용할 수 있을 것으로 기대됨. 예를 들어 간 특이적 프로모터에 당 대사 관련 질환인 amlyodosis 에 관련된 유전자를 넣어주면 간에서 관련 효소가 생성되어 혈액중으로 분비되어 치료 효과를 볼 수 있음.

상품화 내용	결과가 지적 재산권으로 보호되고, 주요 milestone 결과가 산출되는 시점부터 잠재 고객을 상대로 한 활발한 사업개발을 통해 조기 라이센싱 /공동개발 계약을 추진함.

(8) LCA 치료제 개발

연구과제	유전적 안과 질환인 LCA에 대한 유전자 가위 치료제 개발

연구기관	㈜툴젠 (주관 )/ 서울대학교 안과

진행현황	당사는 유전자 가위와 줄기세포 기술을 접목해 희귀 난치성 질환인 Leber Congenital Amaurosis (LCA)에 대한 치료제를 개발하고 있음. LCA는 8만명당 1명꼴로 발병하는 유전질환으로 영유아에서 실명을 야기하는 무서운 질병임. 다양한 관련 유전자가 보고 되었고 당사에서는 LCA 질병의 약 6%를 차지하는 RPE65 유전자의 변이에 대해서 유전자 가위를 이용해 조기 종료 코돈을 교정해 치료 효과를 검증하고 있음. 이러한 시도는 현재 동물 모델에서 유의미한 결과를 얻고 있음.

기대효과	현재까지 LCA에 대해서는 치료제가 존재하지 않고 있음. 유전자 가위가 아닌 과발현을 통해서 LCA를 치료하려는 시도가 Spark Therapeutics에 의해서 시도되고 있으나, 이는 과발현에 의한 것으로, 실제 어떤 부작용으로 이어질지 예측하기 어려운 점이 있음. 이에 반해 유전자 가위를 사용한 LCA의 치료는 관련 유전자만을 특이적으로 교정하는 방식이기 때문에 이러한 부작용의 위험으로부터 상대적으로 자유로울 것으로 기대됨.

상품화 내용	결과가 지적 재산권으로 보호되고, 주요 milestone 결과가 산출되는 시점부터 잠재 고객을 상대로 한 활발한 사업개발을 통해 조기 라이센싱 /공동개발 계약을 추진함.

11. 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항. 2017년 12월 31일 기준 툴젠의 지적재산권 현황은 다음과 같습니다. 가 . 등록된 지식 재산권

번호	구분	내용	권리자	출원일	등록일	적용제품	주무관청

1	특허권	Zinc Finger Domains and Methods of Identifying same (징크 핑거 도메인 및 그 동정 방법)	㈜툴젠	01-02-17	04-06-10	유전자가위	대한민국특허청

2	특허권	Zinc Finger Domain Libraries (징크 핑거 도메인 라이브러리)	㈜툴젠	02-08-17	10-05-28	유전자가위	대한민국특허청

3	특허권	Recombinant Adenoviruses Capable of Regulating Angiogenesis (신생혈관 생성을 조절하는 재조합 아데노바이러스)	㈜툴젠연세대	06-01-27	07-08-30	유전체조절도구(ATF)	대한민국특허청

4	특허권	Genome Engineering Via Designed TAL Effector Nucleases (디자인된 TAL 이펙터 뉴클레아제를 통한 게놈 엔지니어링)	㈜툴젠	13-07-17	15-09-22	TALEN
(개선구조)	대한민국특허청

5	특허권	Methods for Concentrating Cells That are Genetically Altered by Nucleases (뉴클레아제에 의해 유전자 변형된 세포를 농축시키는 방법)	㈜툴젠	12-02-22	14-03-26	Surrogate Reporter	대한민국특허청

6	특허권	Methods for Concentrating Cells That are Genetically Altered by Nucleases (뉴클레아제에 의해 유전자 변형된 세포를 농축시키는 방법)	㈜툴젠	13-10-22	17-11-07	Surrogate Reporter	미국특허상표청

7	특허권	Methods for Concentrating Cells That are Genetically Altered by Nucleases (뉴클레아제에 의해 유전자 변형된 세포를 농축시키는 방법)	㈜툴젠	12-02-22	16-12-22	Surrogate Reporter	일본특허청

8	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-08-20	16-09-05	유전자가위	대한민국특허청

9	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-08-20	16-09-05	유전자가위	대한민국특허청

10	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-08-20	17-02-07	유전자가위	대한민국특허청

11	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	16-08-24	유전자가위	호주특허청(등록승인)

12	실용신안	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	17-09-28	17-11-24	유전자가위	독일특허청

13	실용신안	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	17-09-28	17-11-21	유전자가위	독일특허청

14	특허권	표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 민감한 검출 방법	㈜툴젠, IBS	15-05-28	17-12-29	진단 Kit	대한민국특허청

15	특허권	유전자가 변형된 마이오스타틴 형질 전환 복제 돼지를 생산하는 방법 (生 MSTN 基因敲除的?肌性 胞克隆猪的方法)	㈜툴젠	14-04-2	17-01-11	형질전환돼지	중국특허청

16	특허권	마이오스타틴 유전자를 표적으로 하는 TALEN 및 이를 이용한 마이오스타틴 유전자가 녹아웃된 동물을 제조하는 방법	㈜툴젠	17-02-17	17-06-13	형질전환돼지	대한민국특허청

17	상표권	RGEN (1류)	㈜툴젠	13-01-17	14-01-23	유전자가위	대한민국특허청

18	상표권	ToolGen (color) (제1류)	㈜툴젠	16-03-22	16-11-15	-	대한민국특허청

19	상표권	ToolGen (color) (제5류)	㈜툴젠	16-03-22	16-11-15	-	대한민국특허청

20	상표권	ToolGen (color) (제9류)	㈜툴젠	16-03-22	16-11-15	-	대한민국특허청

21	상표권	ToolGen (color) (제10류)	㈜툴젠	16-03-22	16-11-15	-	대한민국특허청

22	상표권	ToolGen (color) (제42류)	㈜툴젠	16-03-22	16-11-15	-	대한민국특허청

23	상표권	ToolGen (color) (제44류)	㈜툴젠	16-03-22	16-11-15	-	대한민국특허청

24	상표권	ToolGen (color) (제5,42,44류)	㈜툴젠	16-03-29	16-12-16	-	대만특허청

25	상표권	ToolGen (color) (제5,42,44류)	㈜툴젠	16-04-07	17-05-28	-	중국특허청

26	상표권	ToolGen (color) (제5,42,44류)	㈜툴젠	16-04-06	17-12-26	-	미국특허상표청

27	상표권	ToolGen (color) (제5,42,44류)	㈜툴젠	16-04-06	17-01-06	-	일본특허청

28	상표권	(device) ToolGen (stylized)
(제5,42,44류)	㈜툴젠	17-03-22	17-11-01	-	대만특허청

29	상표권	(device) ToolGen (stylized)
(제5,42,44류)	㈜툴젠	17-03-22	17-07-21	-	유럽연합특허청

30	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제1류)	㈜툴젠	17-03-20	17-12-28	-	대한민국특허청

31	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제5류)	㈜툴젠	17-03-20	17-12-28	-	대한민국특허청

32	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제9류)	㈜툴젠	17-03-20	17-12-28	-	대한민국특허청

33	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제10류)	㈜툴젠	17-03-20	17-12-28	-	대한민국특허청

34	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제42류)	㈜툴젠	17-03-20	17-12-28	-	대한민국특허청

35	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제44류)	㈜툴젠	17-03-20	17-12-28	-	대한민국특허청

36	상표권	(device) ToolGen (stylized) (제5, 42, 44류)	㈜툴젠	17-03-22	17-10-06	-	일본특허청

나. 출원중인 특허

번호	구분	내용	권리자	출원일	등록일	적용제품	주무관청

1	특허권	Zinc Finger Nuclease for Targeting CMAH and Use Thereof (ＣＭＡＨ 유전자를 표적으로 하는 징크 핑거 뉴클레아제 및 이의 용도)	㈜툴젠	12-03-30	-	ZFN
(이종장기)	대한민국특허청

2	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-05-26	-	유전자가위	대한민국특허청

3	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-04-13	-	유전자가위	미국특허상표청

4	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-04-20	-	유전자가위	미국특허상표청

5	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	유럽연합특허청

6	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	17-12-12	-	유전자가위	유럽연합특허청

7	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	중국특허청

8	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-10-23	-	유전자가위	중국특허청

9	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	16-01-19	-	유전자가위	홍콩특허청

10	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	16-09-27	-	유전자가위	홍콩특허청

11	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	일본특허청

12	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	15-09-08	-	유전자가위	일본특허청

13	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	17-08-10	-	유전자가위	일본특허청

14	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	캐나다특허청

15	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	17-10-31	-	유전자가위	호주특허청

16	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	브라질특허청

17	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	인도특허청

18	특허권	Composition for Cleaving a Target DNA Comprising a Guide RNA Specific for the Target DNA and Cas Protein-Encoding Nucleic Acid or Cas Protein, and Use Thereof	㈜툴젠	13-10-23	-	유전자가위	싱가포르특허청

19	특허권	불활성화된 표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 분리 방법	㈜툴젠 IBS	15-05-28	-	진단kit	PCT수리관청

20	특허권	불활성화된 표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 분리 방법	㈜툴젠 IBS	15-05-28	-	진단kit	대한민국특허청

21	특허권	표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 민감한 검출 방법(Method for sensitive detection of target dna using target-specific nuclease)	㈜툴젠 IBS	15-05-28	-	진단kit	PCT수리관청

22	특허권	불활성화된 표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 분리 방법	㈜툴젠, IBS	16-11-25	-	진단kit	일본특허청

23	특허권	불활성화된 표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 분리 방법	㈜툴젠, IBS	17-01-25	-	진단kit	중국특허청

24	특허권	불활성화된 표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 분리 방법	㈜툴젠, IBS	16-11-28	-	진단kit	미국특허상표청

25	특허권	불활성화된 표적 특이적 뉴클레아제를 이용한 표적 DNA의 분리 방법	㈜툴젠, IBS	16-12-20	-	진단kit	유럽특허청

26	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	15-08-06	-	유전자가위	PCT수리관청

27	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-01-31	-	유전자가위	미국특허상표청

28	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-02-03	-	유전자가위	호주특허청

29	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-02-06	-	유전자가위	일본특허청

30	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-03-06	-	유전자가위	유럽특허청

31	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-03-14	-	유전자가위	캐나다특허청

32	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-03-31	-	유전자가위	중국특허청

33	특허권	캄필로박터 제주니 CRISPR/CAS 시스템 유래 RGEN을 이용한 유전체 교정(Genome Editing Using Campylobacter Jejuni CRISPR/CAS System-Derived RGEN)	㈜툴젠	17-12-29	-	유전자갸위	홍콩특허청

34	특허권	온타겟 및 오프타겟의 다중타겟 시스템을 이용하는, 표적 특이적 유전자 가위 스크리닝 방법 및 이의 용도	㈜툴젠	17-06-14	-	-	PCT수리관청

35	특허권	면역세포의 면역조절 유전자의 활성 조절을 위한 조성물 및 그 용도
(CRISPRCAS9-MEDIATED DGKS KNOCKOUT POTENTIATES ANTI-TUMOR EFFICACY OF HUMAN T-CELL THERAPY)	㈜툴젠	16-08-12	-	-	대한민국특허청

36	특허권	면역세포의 면역조절 유전자의 활성 조절을 위한 조성물 및 그 용도 (CRISPRCAS9-MEDIATED DGKS KNOCKOUT POTENTIATES ANTI-TUMOR EFFICACY OF HUMAN T-CELL THERAPY)	㈜툴젠	17-08-14	-	-	대한민국특허청

37	특허권	면역세포의 면역조절 유전자의 활성 조절을 위한 조성물 및 그 용도 (CRISPRCAS9-MEDIATED DGKS KNOCKOUT POTENTIATES ANTI-TUMOR EFFICACY OF HUMAN T-CELL THERAPY)	㈜툴젠	17-11-10	-	-	대한민국특허청

38	특허권	Engineered-immune regulatory factor and Immunity Activation thereby (조작된 면역조절요소 및 이에 의해 변형된 면역 활성)	㈜툴젠	17-08-14	-	-	PCT수리관청

39	특허권	Genome editing with Cas9 for treating disease associated with neovascularization	㈜툴젠,서울대, 서울대병원	17-08-21	-	-	PCT수리관청

40	특허권	Genome editing with Cas9 for treating disease associated with neovascularization	㈜툴젠,서울대, 서울대병원	17-08-21	-	-	대한민국특허청

41	특허권	시토신 디아미나제에 의한 DNA에서의 염기 교정 확인 방법 (Method of identifying base editing by cytosine deaminase in DNA)	㈜툴젠,서울대	17-09-13	-	-	대한민국특허청

42	특허권	시토신 디아미나제에 의한 DNA에서의 염기 교정 확인 방법 (Method of identifying base editing by cytosine deaminase in DNA)	㈜툴젠,서울대	17-09-13	-	-	PCT수리관청

43	특허권	IN VIVO에서 RNA-가이드 뉴클레아제의 활성을 고처리량 방식으로 평가하는 방법 (Method for in vivo high-throughput evaluating of RNA-guided nuclease activity)	연세 대	16-04-28	-	-	대한민국특허청

44	특허권	IN VIVO에서 RNA-가이드 뉴클레아제의 활성을 고처리량 방식으로 평가하는 방법 (Method for in vivo high-throughput evaluating of RNA-guided nuclease activity)	연세 대	17-04-28	-	-	대한민국특허청

45	특허권	IN VIVO에서 RNA-가이드 뉴클레아제의 활성을 고처리량 방식으로 평가하는 방법 (Method for in vivo high-throughput evaluating of RNA-guided nuclease activity)	연세 대	17-04-28	-	-	PCT수리관청

(주) 상기 43~45번 특허권은 연세대학교의료원 산학협력단으로부터 전용실시권 계약 체결한 건으로 세부 내역은 본 사업보고서 Ⅱ. 사업의 내용-9. 경영상의 주요 계약-(1)특허권 실시 계약을 참조하시기 바랍니다.