바이오인프라 사업보고서 (2022.12)
2. 주요 제품 및 서비스

1. 생물학적 동등성 시험가. 시험의 개요생동성시험은 제네릭의약품의 허가에 요구되는 유일하고 필수적인 임상시험입니다.

생동성시험은 약물이 전신 순환혈에 흡수되어 작용하는 의약품에 대하여 대조약 (오리지날 의약품)과 시험약 (제네릭의약품)을 각각 투여한 후 시간에 따른 혈중농도를 측정하여 두 의약품의 흡수 정도와 속도가 통계적으로 동등한가를 시험함으로써 제네릭의약품의 유효성과 안전성을 오리지날 의약품과 비교 평가하는 시험입니다. 이러한 평가는 간접적인 방법이지만 미국 CFR(code of federal regulation)에서는 제네릭의약품을 오리지날 의약품과 비교하는 데 있어서 임상적 유효성을 평가하는 방법보다 더욱 정확하고 민감한 방법으로 규정하고 있습니다.

생동성시험을 통해 제네릭의약품을 허가하는 제도는 1984년 미국에서 Hatch-Waxman 법에 의해 처음 약식 신약허가신청(ANDA, Abbreviated New Drug Application) 절차로 도입되었으며 현재는 전세계에서 공통적으로 시행되고 있습니다. Hatch-Waxman 법 제정 전에는 미국 FDA는 신약과 제네릭의약품 모두 신약 허가신청절차(NDA, New Drug Application) 에 따라 임상시험을 통한 안정성과 유효성을 입증하는 자료 제출을 요구하였으나 Hatch-Waxman 법은 FDA의 의약품 시판허가 신청절차에 약식 신약허가신청(ANDA, Abbreviated New Drug Application) 절차를 도입하여 이미 시판허가를 승인 받은 신약의 제네릭의약품에 대해서는 생동성시험 자료 이외의 모든 임상자료를 제출할 필요가 없도록 간소화 하였습니다.

제네릭의약품의 약식 신약허가신청 절차는 약물의 혈중농도-시간 프로필이 동등하면 유효성과 안정성이 동등하다는 약동학-약역학 상관성(PK-PD, Pharmacokinetic-pharmacodynamic relation) 이론에 기초하고 있습니다. 흡수 과정이 있는 의약품의대다수를 차지하는 경구용 의약품의 경우, 의약품을 복용하면 아래 그림에 나타낸 바와 같이 붕해(disintegration) 과정을 거쳐 작은 입자가 되고 다시 분자 상태로 용해(dissolution) 되어 장관에서 흡수됩니다. 그러므로 동일 성분 동일 함량의 의약품이라 하더라도 장관에서 용해되는 양상이 다르면 흡수 정도와 속도가 다르게 되어 서로다른 약물 혈중농도-시간 곡선을 나타내게 됩니다.

그림 (a)에 나타낸 바와 같이 제네릭의약품의 흡수량(흡수정도)가 적어서 최소유효농도(MEC, minimum effective concentration)에 도달하지 못하는 경우에는 오리지날 의약품과 동등한 약효를 나타낼 수 없으며 반대로 흡수량의 너무 많아서 최대내성농도(MTC, maximum tolerable concentration)을 초과하는 경우에는 오리지날 의약품과 동등한 안전성을 보장할 수 없습니다. 또 그림 (b)에 나타낸 바와 같이 혈중농도-시간 곡선하 면적에 비례하는 흡수량이 동일한 경우에도 흡수속도가 너무 느려서 최소유효농도에 도달하지 못하는 경우에는 오리지날 의약품과 동등한 약효를 나타낼 수 없으며 반대로 흡수속도가 너무 빨라서 최대내성농도를 초과하는 경우에는 오리지날 의약품과 동등한 안전성을 보장할 수 없습니다.

그러므로 생동성시험에서는 대조약과 시험약을 각각 투여하여 혈중농도-시간 곡선으로부터 흡수 정도 평가변수와 흡수 속도 평가 변수를 비교 평가하며, 그 평가변수들이 통계적으로 동등한 경우에는 유효성과 안전성이 동등한 의약품, 즉 대체조제가 가능한 (interchangeable) 의약품으로 인정합니다. 나. 시험 설계- 2군 2기 교차시험 (2x2 cross-over study)

생동성시험은 통상 2군 2기 교차시험으로 진행됩니다. 교차시험이란 시험대상자 간의 차이가 시험에 미치는 영향을 배제하기 위하여 1기 시험에서는 Sequence A에 대조약, Sequence B에 시험약을 투여하고 2기 시험에서는 반대로 Sequence A에 시험약, Sequence B에 대조약을 투여하는 방법입니다. 1기와 2기 사이에는 약물의 반감기의 5배 이상의 기간, 통상 1주일의 휴약기를 둡니다.

투약순서	1기 (Period 1)	2기 (Period 2)

Sequence A	대조약	시험약

Sequence B	시험약	대조약

- 고변동성 약물의 교차시험

고변동성 약물 (highly variable drug)은 약물 자체의 특성으로 인해 흡수의 변동이 매우 크기 때문에 통상의 동등성 평가기준을 통과할 수 없으므로 보다 완화된 동등성 기준을 적용합니다. 이 완화된 기준을 적용받기 위해서는 약물 자체가 고변동성 임을 시험에서 입증해야 하는데 이를 위해서는 같은 시험대상자에서 같은 약을 두 번 시험해야 합니다. 이 경우에는 대조약 만을 두 번 시험하는 3군 3기 교차시험 (3x3 cross-over study) 또는 대조약과 시험약을 모두 두 번 시험하는 2군 4기 교차시험 (2x4 cross-over study) 디자인을 사용합니다.

투약순서	1기 (Period 1)	2기 (Period 2)	3기 (Period 3)

Sequence A	대조약	대조약	시험약

Sequence B	대조약	시험약	대조약

Sequence C	시험약	대조약	대조약

투약순서	1기 (Period 1)	2기 (Period 2)	3기 (Period 3)	4기 (Period 4)

Sequence A	대조약	시험약	시험약	시험약

Sequence B	시험약	대조약	대조약	대조약

- 반감기가 극히 긴 약물의 평행시험

반감기가 극히 긴 약물의 경우에는 (반감기가 1개월이 넘는 약물도 있음) 1기 시험을 하고 반감기의 최소 5배가 넘는 휴약기를 거친 후 2기 시험을 하는 것이 불가능에 가깝기 때문에 개체 차이의 영향을 감수하고 평행디자인 (parallel design)을 사용하기도 합니다. 이 경우에는 2군 1기 시험이 됩니다.

투약순서	1기 (Period 1)

Sequence A	대조약

Sequence B	시험약

다. 시험 방법- 일반적 생동성시험

생동성시험은 약물의 혈중농도를 측정하는 시험이기 때문에 환자가 아닌 건강성인을대상으로 실시합니다. 시험대상자의 적합성을 평가하기 위해서는 신체검사, 문진, 임상검사 등을 실시하여 식약처 고시에 정한 선정기준에 적합하고 제외기준에 해당되지 않는 시험대상자를 선정하여 시험합니다. 시험대상자의 수는 선행연구 결과를 조사하여 시험할 약물의 흡수 평가변수의 분산값의 크기를 이용하여 통계적 방법에 의해 결정합니다.

시험대상자는 시험 일주일 전부터 시험에 영향을 줄 수 있는 음주 과도한 운동 등을 금지하며, 1기 시험 전날 입원하여 다시 검사를 받고 동일한 숙식으로 최대한 동일한 조건을 유지합니다. 투약 당일 아침에는 10시간 이상 공복을 유지한 상태에서 투약 채혈하며 투약 후 4시간에 식사를 제공합니다. 시험대상자의 안전을 위해 투약 채혈 종료시까지 입원하며 의사의 검진을 받고 퇴원합니다. 약물 소실반감기의 5배 이상의 휴약기를 거친 후 1기 시험과 동일하게 2기 시험을 진행합니다.

임상 검체 중 약물농도의 분석은 식약처로부터 임상시험검체분석관리기준(GCLP, good clinical laboratory practice)에 의해 인증된 기관에서 식약처의 가이드라인에 따라 밸리데이션 된 분석법을 사용하여 분석합니다. 검체 분석 과정은 “⑤ 분석법 밸리데이션 및 검체분석”에, 임상시험검체분석관리기준 및 분석법 밸리데이션 가이드라인은 “3. 다. 주요 제품 관련 산업표준”에 상세히 기술하였습니다.

시간에 따른 혈중농도의 약동학 분석으로 약동학 파라미터(pharmacokinetic parameter)를 산출하며, 흡수정도의 평가변수로는 혈중농도-시간 곡선하면적(AUC, area under the plasma concentration-time curve)를 흡수속도의 평가변수로는 최고혈장농도(Cmax, maximum plasma concentration)을 사용합니다. AUC와 Cmax 각각에 대하여, 2군 2기 시험 결과에 대한 분산분석(ANOVA, analysis of variance)을 실시하여 유의수준 0.05에서 90% 신뢰구간(CI, confidence interval)을 산출하고, 식약처 고시에 정한 기준 적합여부를 판정합니다.

- 식후 생동성시험

시험약이 장용제제 (산성인 위에서는 용해되지 않고 중성인 장에서 용해되도록 장용 피막을 코팅한 제제)이거나 서방성 제제 (약물이 서서히 방출되어 지속적으로 흡수되도록 설계된 제제)인 경우에는 흡수가 서서히 일어나기 때문에 약물의 흡수가 음식물에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 그러므로 이들 제제에 대하여는 공복과 식후, 두 번의 시험으로 평가를 생동성 여부를 평가합니다. 식후 시험에서는 고지방식(900 Kcal 이상, 지방 35% 이상) 섭취 후 30분에 시험약을 투여하여 시험합니다. 식후 시험의 경우에도 시험 디자인은 공복시험과 동일한 디자인을 사용합니다.

- 환자를 대상으로 하는 생동성시험

생동성시험은 약물의 흡수와 부작용을 평가하는 것이 목적이므로 건강성인을 대상으로 실시하는 것이 원칙이나 시험 약물의 부작용이 심한 경우에는 시험 약물의 적응증의 대상이 되는 환자를 대상으로 시험할 수 있습니다. 예를 들어 변이원성, 발암성이 있는 세포독성 항암제는 시험 약물을 사용하여 치료받는 암환자를 대상으로 시험할 수 있으며, 항우울제는 환자에서는 치료적 작용을 나타내나 정상인에서는 심각한 부작용을 나타내므로 우울증 환자를 대상으로 시험할 수 있습니다.

- 생동성시험의 업무 단계

생동성시험 업무 단계는 아래 표에 나타낸 바와 같으며 CRO는 임상시험기관(병원)에서만 수행이 가능한 투약 및 검체 채취의 단계를 제외한 전 과정을 담당합니다. 또한 CRO는 병원 업무 전 과정에 대한 모니터링을 담당합니다.

생동성시험과 개량신약의 1상 임상시험에서는 혈중농도의 측정이 매우 중요한 부분을 차지하고 있을 뿐 아니라 별도의 규정과 기준에 따른 실험업무를 수행해야 하므로 이에 대해서는 “⑤ 생동성시험의 검체분석”에 따로 상세히 기술하였습니다.

[생동성시험 업무단계]

No	단위업무명	업무주체	모니터링

1	시험 위탁계약	고객지원팀	-

2	시험계획서 작성	Medical writing팀	모니터링

3	임상시험심사위원회 승인	모니터링팀	모니터링

4	식약처 승인	시험의뢰자(제약사)	-

5	임상 Database Set up	DM통계팀	모니터링

6	시험대상자 모집	전문업체	모니터링

7	시험대상자 건강검진	임상센터(병원)	모니터링

8	1기 입원 투약 채혈	임상센터(병원)	모니터링

9	휴약기	임상센터(병원)	모니터링

10	2기 입원 투약 채혈	임상센터(병원)	모니터링

11	임상시험 종료보고	임상센터(병원)	모니터링

12	검체 분석	분석연구소	QC/QA

13	약동학 분석, 통계 분석	DM통계팀	-

14	시험보고서 작성	Medical writing팀	모니터링

라. 생동성시험 검체분석

생동성시험의 검체분석 단계는 아래와 같이 세분됩니다.

[검체 분석 과정 개요]

No.	절차	담당	세부내용

1차	2차

1	분석 일정 수립	분석연구소장	분석책임자	기기 감도, 안정성, 선행분석기기 및 일정을 고려하여 분석일정 반영

2	분석법 개발 및 확립	분석담당자	분석책임자/MW팀	참고문헌 및 의뢰사 제공 자료 참고하여 분석법 확립(안정성에 따른 안정화제 처리 시 계획서 변경), Lab manual 작성(개시 전까지 최종화)

3	분석법 밸리데이션 계획서 발행	분석책임자	분석담당자, QA, (의뢰사)	확립된 분석법을 밸리데이션 계획서 작성 및 검토 후 최종화

4	분석법 밸리데이션 분석	분석담당자	분석책임자	분석법 밸리데이션 분석실시 (Full validation/Partial validation에 따라 배치수 다름)

5	분석기초자료 작성 및 분석 raw data 점검	분석담당자	분석책임자, QA	분석기초자료 작성, raw data 출력 후 검토 확인

6	분석법 밸리데이션 결과보고서 발행	분석책임자	QA, (의뢰사)	밸리데이션 보고서 작성 및 검토 후 최종화

7	검체분석 계획서 발행	분석책임자	분석담당자, QA, 의뢰사	검체분석 계획서 작성 및 검토 후 최종화

8	검체 분석	분석담당자	분석책임자	검체분석 분석 실시 (검체 개수에 따라 배치수가 다름)

9	분석기초자료 및 raw data 점검	분석담당자	분석책임자, QA	분석기초자료 작성, raw data 출력 후 검토 확인

10	검체분석 결과보고서 작성 및 검토	분석책임자	QA, 의뢰사	검체분석 보고서 작성 및 검토 후 최종화

- 분석법 개발 및 생체시료 처리

생체시료분석(bioanalysis, analysis in biomatrix)는 생체시료 중에서 분석물질을 정량하는 분석을 의미하며 당사의 생체시료 분석은 거의 대부분이 혈장 중 약물 농도를정량하는 분석입니다. 시험대상자로부터 혈액 검체를 채취하고 항응고제를 가하여 응고되지 않은 상태에서 원심분리하면 혈액은 하층부의 혈구 층과 상층부의 혈장 층으로 분리됩니다. 항응고제를 가하지 않고 혈액을 응고시킨 상태에서 얻는 상층부는 혈청이 되는데 이 경우에는 혈액이 응고될 때까지 방치하여야 하기 때문에 약물의 안정성(stability)를 고려하여 거의 사용하지 않습니다.

혈장 검체에는 총 중량의 4%에 달하는 알부민을 비롯한 각종 단백질, 펩타이드와 많은 저분자 물질들이 함유되어 있기 때문에 혈장 검체를 그대로 사용하여 10억분의 1 정도의 농도를 갖는 분석물질을 측정하는 것은 불가능하며, 특히 단백질은 유기용매를 사용하는 크로마토그라프 칼람(column)에 시료를 그대로 주입할 할 경우 칼람 내에서 침전을 형성하여 분석이 불가능하고 기기 고장의 원인이 됩니다.

따라서 생체시료는 분석기기에 주입하기 전에 시료처리 과정을 거치게 되는데 시료처리의 주목적은 혈장단백질을 제거하는데 있으며 동시에 분석방해물질을 제거하는 데에도 목적이 있습니다. 시료처리에 사용되는 방법은 크게 나누어 단백침전법, 액체추출법, 고체추출법 등이 있으며 사용하는 시약 재료에 따라 다양하게 사용할 수 있고 서로 다른 방법을 조합하여 사용할 수도 있습니다. 각각의 처리방법이 갖는 특징은 아래와 같습니다.

특징	단백침전법	액상추출법	고상추출법

복잡성 및 작업시간	단순하고 단시간	복잡하고 장시간	매우 복잡하고 장시간

실험오차	변동성 적음	변동성 중간	변동성 높음

실험오류 가능성	낮음	높음	높음

검출감도	액상추출보다 낮음	기준	액상추출과 유사

처리비용	액상추출보다 낮음	기준	액상추출보다 매우 높음

평 가	분석기기의 감도가 크게 향상됨에 따라 공정이 단순하고 비용이 저렴하며 정확성이 높은 단백침전법이 가장 활용도가 높으며 5% 이하의 특수한 경우에는 여러 방법을 복합적으로 사용하는 것이 필요함

과거에는 분석기기의 감도가 충분하지 않았기 때문에 시료처리 과정 중에 희석율이 높아지지 않도록 추출 후 건조하는 방법을 주로 사용하였으나 최근 10년 내에는 분석기기의 검출감도가 크게 향상되어 시료량을 적게 사용하여도 충분히 정량할 수 있기 때문에 단백침전법 만으로도 대부분의 약물을 분석할 수 있습니다.

당사는 설립 시부터 SSPS(simplified sample processing system)를 기본방침으로 설정하고 꾸준히 단백침전법에 대한 노우하우를 쌓아 왔습니다. 당사가 2019년 1월부터 2021년 9월까지 발행한 428건의 검체분석보고서에 사용된 분석법은 94종이었으며 이 중 단백침전법이 90종, 액상추출법이 3종, 고상추출법이 1종이었습니다.

이러한 시료처리 공정 단순화는 당사의 생산성을 높이는 중요한 요인으로 자체 평가하고 있으며 현재 진행중인 시료처리 공정 자동화의 기반이 되고 있습니다.

- 분석 Validation

개발된 분석법은 검체 분석에 사용하기 전에 가이드라인에서 정하는 분석법 밸리데이션을 거쳐야 합니다.

분석법 밸리데이션 가이드라인은 2001년 미국의 FDA가 처음 도입한 이후 유럽연합의 EMA, 한국의 식약처에서도 유사한 내용의 가이드라인을 운영하고 있으며 최근에는 국제조화기구 (ICH, International Conference on Harmonisation of Technical Requiements for Pharmaceuticals for Human Use)에서 ICH M10의 규정으로 제정하는 작업이 진행 중에 있는 등 전세계 공통적으로 적용되고 있습니다.

분석법 밸리데이션은 분석법의 상세한 분석법 검증시험 항목과 방법, 허용기준뿐 아니라 분석법을 검체분석에 적용하였을 때 표준시료 들의 허용기준 그리고 검체검증분석 (Incurred Sample Reanalysis, ISR)까지 상세히 제시하고 있으며, 모든 검체분석보고서에는 분석법 밸리데이션보고서와 기초자료를 첨부하도록 하고 있습니다.

분석법 밸리데이션에서 요구되는 시험 항목은 아래와 같습니다.

시험 항목	설명

선택성
(selectivity)	분석물질과 내부표준물질을 시료 내에 존재하는 다른 물질과 분리하여 정량하는 분석 능력

생체시료효과
(matrix effect)	생체시료 내의 물질이 직접 또는 간접적으로 분석물질 또는 내부표준물질의 반응에 미치는 영향

캐리오버
(carry-over):	시료를 연속하여 측정할 때 분석기기 내에서 바로 전에 주입된 시료의 잔류된 분석물질 또는 내부표준물질이 다음 시료 주입 시에 나타나는 반응

정확성
(accuracy):	분석물질의 이론값과 분석법에 의해 얻어진 측정값의 근접한 정도

최저정량한계
(lower limit of quantification)	정확성과 정밀성이 입증된 범위에서 분석물질을 정량할 수 있는 가장 낮은 농도

검량선
(calibration curve)	분석물질의 기지농도와 기기의 반응과의 상관관계

정밀성
(precision):	하나의 시료로부터 여러 번 채취하여 얻은 시료를 정해진 조건에 따라 측정하였을 때 각각의 측정값들 사이의 근접성

회수율
(recovery):	생체시료로부터 분석과정을 통해 분석물질이 회수되는 정도

희석의 타당성
(dilution integrity)	시료의 농도가 최고저양한계를 초과하거나 분석에 사용되는 시료의 양이 충분하지 못한 경우에 동일한 생체시료를 가하여 희석하여도 분석에는 영향이 없음을 입증하는 것

안정성
(stability)	특정 조건과 시간 동안에 생체시료 내 분석물질이 안정하다는 것
- 분석물질과 내부표준물질의 표준원액과 표준용액의 안정성
- 생체시료 내 분석물질의 냉`해동 안정성
- 생체시료 내 분석물질의 실온 또는 전처리 온도에서의 단기 안정성
- 생체시료 내 분석물질의 냉동 보관조건에서의 장기 안정성
- 실온 또는 시험기간 동안 보관 조건에서의 전처리 시료의 안정성
- 자동주입기 등 장비 내에서의 전처리 시료의 안정성

- 검체 분석

검체분석에는 반드시 밸리데이션 된 분석법을 사용하여야 하며 검체분석 배치 마다 기지농도의 표준시료, 즉 검량표준시료와 품질관리시료를 같이 분석하여야합니다. 검량표준시료는 최소 6개 농도 이상, 전체 검량표준시료의 75% 이상이 15% 이내 (최소정량한계 농도에서는 20% 이내)의 오차 범위 내에 들어야 하며, 품질관리시료는최소 3개 농도 2반복 이상을 측정하여야 하고 전체 품질관리시료의 67% 이상 동일농도 품질관리시료의 50% 이상이 15% 이내의 오차 범위 이내에 들어야 합니다. 이 중 어느 기준을 충족하지 못하는 경우에는 batch fail(분석배치 실패)로 재분석하여야합니다.

검체분석이 일단 종료되면 검체검증분석(ISR, incurred sample reanalysis)을 통해서검체분석의 재현성을 다시 확인해야 합니다. 최초의 검체분석 결과를 각 시험대상자의 기(period) 별 혈중농도-시간 그라프로 작성한 후 각 그라프의 최고혈중농도와 전,후 3개 시점 그리고 혈중농도 감소구간 마지막 3개 시점의 검체 목록을 작성하고 통계분석프로그램(SAS®, statistical analysis program)을 사용하여 무작위로 검체검증분석 검체를 추출합니다. 검체검증분석 검체 수는, 전체 검체 수 1,000 이하의 경우 검체수의 10%, 전체 검체 수 1,000개 초과의 경우 (100 + 1,000개 초과 검체 수의5%)로 합니다. 검체검증분석 편차는 검체검증분석 값과 최초 분석값의 차이를 두 값의 평균으로 나눈 백분율로 계산하며, 검체검증분석 검체의 67% 이상은 편차 15% 이내에 들어야 합니다.

검체검증분석 편차 = (검체검증분석값 - 최초 분석값) / ((검체검증분석값 + 최초분석값) /2) x 100 (%)

검체검증분석 결과가 기준에 미달하는 경우에는 분석법이 부적절한 것으로 판단하며그 원인을 규명하여 분석법을 다시 개발하고 밸리데이션 한 후 검체분석을 처음부터 다시 진행해야 합니다.

검체분석과 검체검증분석이 완전히 종료되면 검체분석 과정과 결과를 보고서로 작성하고 QA의 점검과 분석책임자의 승인을 받아 검체분석을 종료합니다. 최초분석에서재분석을 하거나 검체 검증분석에 실패하여 다시 분석을 한 경우에는 최종보고서에는 실패한 분석의 결과와 해결 과정, 재분석한 결과를 모두 기재하여야 합니다. 승인된 분석보고서와 분석법 밸리데이션보고서는 의학기술(medical writing) 담당자에 제공하어 생동성시험보고서에 첨부하며, 별도의 검체분석 전산자료는 자료처리/통계 담당자에 제공하여 약동학 파라미터 통계분석의 기초자료로 사용합니다.

마. 생동성시험 결과물

생동성시험의 결과는 보고서로 작성되어 시험의뢰자에 제공하며 시험의뢰자는 제네릭의약품의 시판허가를 신청할 때 생동성시험보고서를 허가자료로 제출합니다.

생동성시험 과정에서 발생하는 아래의 모든 자료는 제품 허가 후 3년까지 지정된 기관에 보관합니다.

[생물학적동등성시험 결과자료]

No	결과물 명칭	세부내용	보관/제공

1	Trial master file	시험계획서	CRO/시험의뢰자

모니터링계획서	CRO/시험의뢰자

검체관리계획서	CRO/시험의뢰자

DM master file	CRO/시험의뢰자

IRB/식약처 승인서	CRO/시험의뢰자

임상시험 기초자료	CRO/시험의뢰자

시험약관리기록	CRO/시험의뢰자

모니터링 보고서	CRO/시험의뢰자

교신기록	CRO/시험의뢰자

임상시험보고서	CRO/시험의뢰자

2	Site master file	시험계획서	병원임상센터

IRB/식약처 승인서	병원임상센터

시험대상자관리기록	병원임상센터

시험약관리기록	병원임상센터

이상반응기록	병원임상센터

교신기록	병원임상센터

규정/계획서일탈기록	병원임상센터

임상시험보고서	병원임상센터

3	Analysis master file	검체분석계획서	CRO 자료보관실

분석법검증시험계획서	CRO 자료보관실

분석법검증시험보고서	CRO 자료보관실

기기시약재료 증명서	CRO 자료보관실

시료처리과정 기록	CRO 자료보관실

기기분석 출력물	CRO 자료보관실

검체검증분석보고서	CRO 자료보관실

검체분석보고서	CRO 자료보관실

4	검체(Study sample)	잔여	CRO 검체보관실

5	검체분석 전산 file	Audit trail	CRO Data Server

Method file	CRO Data Server

Chromatogram	CRO Data Server

Integration data	CRO Data Server

6	DM 전산 file	Audit trail	전문업체 Server

Clinical Database	전문업체 Server

Edit check-resolution	전문업체 Server

2. 제1상 임상시험 (개량신약 검체분석)

가. 개량신약 1상 임상시험의 개요

개량신약의 허가에 요구되는 임상시험자료는 개량된 내용이 무엇이냐에 따라 다르기 때문에 일률적으로 정해지지는 않습니다. 개량신약의 대부분을 차지하는 신규복합제의 경우에는 약물상호작용 1상 임상시험과 복합제와 단일제 병용투여의 동등성을 시험하는 비교약동학 1상 임상시험을 거쳐 3상 임상시험을 실시하는 것이 일반적입니다.

개량신약 1상 임상시험은 건강성인을 대상으로 시험약과 대조약을 각각 투여한 후 시간에 따른 혈중농도를 측정하여 두 의약품의 흡수를 비교하는 비교약동학 임상시험으로서 그 성격이 생동성시험과 거의 동일하나 동등성 여부 만으로 개량신약 허가의 가부를 결정하지는 않습니다.

개량신약 1상 시험의 경우에는 생동성시험을 담당하는 종합병원 외에 지방의 대학병원 임상센터에서도 많은 시험을 실시하고 있으며 임상 비용이 생동성시험에 비해 고가입니다. 개량신약 1상시험 검체의 분석은 생동성시험 CRO가 담당하고 있으나 임상 모니터링은 시험의뢰자인 제약사가 직접 담당하기도 하고 자료관리/통계분석, 의학기술(medical writing) 등은 대학병원 임상센터에서 직접 실시하기도 하기 때문에 CRO에 의뢰하는 범위는 일정하지 않습니다.

나. 신규복합제 개량신약 1상 임상시험의 디자인

신규 복합제 개발을 위한 약물상호작용시험은 아래 표와 같이 A, B, A+B를 3군 3기 시험으로 교차투여하고 ① A 만 단독으로 투여한 경우와 A와 B를 병용 투여한 경우에 A의 약동학이 차이가 없음을 ② B 만 단독으로 투여한 경우와 A와 B를 병용 투여한 경우에 B의 약동학이 차이가 없음을 각각 입증하는 시험으로서 A와 B가 상호간에 흡수, 대사, 배설에 영향을 주지 않는다는 것을 확인하는 시험입니다.

투약순서	1기 (Period 1)	2기 (Period 2)	3기 (Period 3)

Sequence 1	A	B	A+B

Sequence 2	B	A+B	A

Sequence 3	A+B	A	B

신규 복합제의 생동성시험은 A와 B를 병용 투여한 경우(A+B)와 A-B 복합제를 투여한 경우의 A의 약동학과 B의 약동학이 각각 동등하다는 것을 입증하는 시험입니다.

투약순서)	1기 (Period 1)	2기 (Period 2)

Sequence 1	A+B	A-B

Sequence 2	A-B	A+B

시험 설계를 제외한 임상시험의 방법, 업무단계, 검체분석 및 결과물의 경우 생동성시험 검체분석 과정과 동일합니다.

3. 신물질 신약 1상 임상시험 검체분석 가. 신물질신약 검체분석 개요

신물질신약의 1상 임상시험은 최초 임상시험(first in human study) 로 실시하는 단회투여 용량증가시험 (dose escalation study) 부터 몇가지 디자인의 시험을 실시할 수 있습니다. 1상 임상시험은 안전성과 약동학을 평가하는 것이 목적이기 때문에 건강성인을 대상으로 실시하는 것이 보통이나 세포독성 함암제의 경우 말기 암환자를 대상으로 하는 등 의학적 고려에 의해 다른 방법으로 실시될 수도 있습니다.

신물질 신약의 개발은 글로벌 제약사에 라이센스하는 것을 목표로 하기 때문에 1상 임상시험의 상당수는 해외에서 실시하는 것으로 알려져 있으며, 국내에서 실시하는 경우에도 안전성 평가 등이 매우 민감하기 때문에 4대 대학병원 (서울대병원, 아산병원, 세브란스병원, 삼성병원)에 집중되고 있습니다. 신물질신약 1상 임상시험은 소수의 시험대상자를 대상으로 순차적으로 실시되기 때문에 업무의 난이도는 높은 반면 시험대상자의 규모는 적다고 할 수 있습니다. 국내에서 실시되는 1상 임상시험의 경우에도 시험디자인, 모니터링, 자료관리/통계분석, 의약기술(medical writing) 등의 업무는 외국계 CRO에 의뢰하는 경우가 많습니다. 또한 서울대병원, 아산병원 등은 약동학 검체분석 시스템을 갖추고 직접 검체를 분석하는 경우가 많으므로 생동성시험 CRO에 검체분석이 의뢰되는 경우는 많지 않습니다. 여기에서는 당사에 위탁되는검체분석에 대해서만 기술합니다.

신물질신약 1상 임상시험 검체분석의 업무단계는 생동성시험 검체분석과 동일하나 분석법 개발에 있어서는 다른 점이 있습니다.

신물질신약 분석법의 개발에 있어서는 공개된 물성 정보가 없기 때문에 시험의뢰자가 분석법 개발에 필요한 충분한 기초물성 정보를 제공하지 못하는 경우에는 분석법 개발에 필요한 물성 정보를 측정하면서 분석법을 개발해야 합니다.

신물질신약은 인체에서의 대사체에 대해 알려진 바가 없기 때문에 1상 임상시험에서전임상에서 확인된 대사체를 분석할 필요가 있습니다. 일반적으로는 모화합물 (투약한 물질, parent compound)와 대사체를 각각 분석하는 것이 바람직하지만 경우에 따라서는 동시 분석법을 개발하는 경우도 있습니다.

혈장검체 분석법에서는 대부분의 경우 내부표준물질로 안정한 동위원소 표지화합물 (stable isotope labeled compound)를 사용하는데 제네릭 성분 (특허가 만료된 성분)의 경우에는 캐나다 등의 전문업체에서 구매하여 사용할 수 있습니다. 그러나 신물질의 경우에는 시험의뢰자가 전문업체에 주문제조(custom synthesis)를 의뢰하여야 하므로 간혹 유사한 물질을 내부표준물질로 사용하기도 합니다. 이 경우에는 분석물질과 내부표준물질의 물리화학적 성질이 일치하지 않아 시료 처리과정의 추출율이나 분석기기에서의 반응률이 일정하게 나오지 않을 수 있으므로 분석법 개발에 세심한 주의가 필요합니다.