알테오젠 분기보고서 (2023.09)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품 등의 현황(단위: 천원)

품 목/프로젝트	2023년 3분기	2022년	2021년	제 품 설 명

매출액	비율	매출액	비율	매출액	비율

기술용역수익	ALT-B4	64,030,448	86.33%	7,456,430	25.88%	11,996,795	31.0%	히알루로니다제 기술 수출(라이선스아웃) 계약 체결에 따른 계약금, 마일스톤 수익, 임상 시료 공급 등

ALT-P1	-	0.00%	1,267,709	4.40%	1,856,768	4.8%	지속형 성장호르몬 임상 진행을 위한 고객 회사로의 기술이전 수수료 및 위탁생산 용역

ALT-L9(*주1)	-	-	-	-	-	-	아일리아 바이오시밀러 개발 이후 판매 라이선스 계약 등 체결에 따른 계약금, 시료공급, 마일스톤 수익, 글로벌 임상3상 개시 등

기타기술용역	57,755	0.07%	-	-	-	-	기타용역

상품 매출	9,683,965	13.06%	18,732,612	65.03%	23,534,795	60.7%	종속회사의 상품 매출

제품 매출	400,258	0.54%	1,341,073	4.66%	1,357,587	3.5%	원재료 매출

기타	-	0.00%	8,520	0.03%	-	-	-

합 계	74,172,425	100.00%	28,806,345	100.00%	38,745,944	100.0%

(주1)종속회사인 알토스바이오로직스의 국내외 판매라이선스 계약에 따라 수취한 계약금, 마일스톤 등 거래금액은 회계정책변경으로 판매개시시점 이후로 영업수익의 인식을 유보하는 회계처리합니다.당사는 국내외 제약사들과 당사의 개발 품목(바이오베터 및 바이오시밀러 등)을 개발 및 사업화에 대한 라이선스아웃(License-out)계약을 체결하고 있으며,이에 따른 계약금과 개발과정에서 임상 추진 등 단계적인 기술개발 지표를 달성할 때마다 마일스톤(Milestone)을 수취하고, 기술용역을 제공하는 경우에는 기술용역료를 수취하고 있습니다. 또한 제품화 성공 이후, 고객회사의 해당 매출이 발생하면 매출액의 일정 부분에 해당하는 경상기술료(로열티) 또는 단계별 판매마일스톤을 수취합니다.

나. 주요 제품 설명 (1) 인간 히알루로니다제 : 약물 전달방식 피하주사(sc) 제형 전환물질

제품명	항체치료제의 기존 정맥주사(iv) 약물전달 방식은 환자의 불편함과 부작용 이외에 비용과 투약시간 면에서도 단점으로 작용하므로 환자의 편의성을 증대시키기 위해 약물전달 방식을 피하주사(sc) 제형으로 전환하게 하는 독보적인 플랫폼(기반) 기술인 Hybrozyme™ 을 통해 전세계 2번째로 개발한 재조합 히알루로니다제

주요
사용범위	◎ 항체치료제 개발/판매 신약 및 바이오시밀러 등에 첨가제(exipient, active ingredient)
◎ 피부과 성형외과 및 정형외과 수술 후 통증 완화, 부종 경감 등 독자형 제품 (stand alone)

히알루로니다제 원리	◎ 피하 조직에는 다당류와 단백질이 얽히고 설켜 있어 일종의 보호막이면서 약물의 흐름을 저해하는 단백질 중 hyaluronan(이하 HA) 층을 분해하여 약물의 흡수 및 확산을 용이하게 하는 히알루로니다제는 히알루론산을 분해해 히알루론산의 연결을 일시적으로 끊어 피부 아래에 작은 통로를 만들어 줌으로써 정맥주사(iv) 로만 가능했던 항암제가 이 통로를 통해 흡수되어 혈관에 도달하는 원리임
◎ 히알루로니다제는 원래 돼지나 소, 양의 고환에서 추출한 효소로 정자가 난자와 만나 착상하기 위해 난자를 둘러싼 보호막을 분해시키는 물질로 미국의Halozyme 사가rHuPH20 (ENHANZE)를 세계 최초로 개발하여 사용하기 전까지 주로 동물에서 추출, 정제하여 미용 분야인 필러 시술 후 변형된 피부를 개선하거나 외과 수술 후 통증이나 부종을 완화시키는 용도로 사용했으며, 재조합 인간 히알루로니다제는 동물 유래 대비 알러지 반응이나 면역원성이 낮은 장점이 있음

히알루로니다제 기술개발 현황	◎ 현재 시중에 유통되고 있는 동물 유래 히알루로니다제는 1950년 대에 개발되어 정형외과, 성형외과, 안과, 산부인과 등 광범위하게 사용되어 왔으나 99% 이상이 이종단백질로 구성되어 있는 저순도 제품으로 아나필락시스 반응, 가려움, 알러지, 호흡곤란 등 부작용 보고 건수가 해마다 증가하고 있어 고순도의 안전성이 담보된 재조합 히알루로니다제의 개발이 필요한 상황에서 미국의 할로자임 사가 rHuPH20를 세계 최초로 개발하여 로슈 사가 항체치료제에 피하주사(sc) 변환기술로 적용하여 전세계적으로 그 기술을 주목받게 됨 ◎ 현재 인간 히알루로니다제를 이용한 피하주사(sc) 변환 기술은 미국 할로자임 사와 당사가 보유하고 있으며 전세계 피하주사(sc) 변환에 대한 수요를 두 회사가 양분하고 있음
◎ 당사가 개발한 재조합 히알루로니다제(ALT-B4)는 경쟁사 제품(rHuPH20) 대비 생산성, 효소 활성도가 높고 열 안정성과 면역원성 면에서도 우월한 것으로 평가받고 있으며 기존 인간 히알루로니다제 특허에 대해 기존 특허의 독점적인 권리를 확고히 하면서 차별성이 강조된 히알루로니다제의 집단에 대한 추가 특허를 국제특허출원(PCT) 함으로써 이후에 경쟁사들의 히알루로니다제 개발에 따른 따른 시장 진입장벽으로 작용함

(2) 차세대 항체-항암치료제(항체-약물 접합 치료제, ADC)

제품명	항체-약물 접합 기술(ADC) 기술을 활용한 차세대 항암 항체치료제

주요
사용범위	◎ 다양한 종류의 암의 치료
◎ 기존 항암 항체치료제에 저항성을 나타내는 암의 치료

항체-약물접합체(ADC,Antibody- Drug Conjugate)	◎ ADC는 항체(mAb)와 세포독성약물(payload, cytotoxic agent)을 링커(linker)로 접합시킨 구조이며 ADC가 암세포 표면의 수용체를 인식하고 결합하면 암세포 내로 유입되고 약물이 분리되면서 암세포 사멸을 유도하는 원리임
◎ 일반적으로 항암 약물은 강력한 세포 독성(cytotoxicity)을 나타내어 암 세포가 아닌 정상 세포에도 작용을 하는 반면 항암 항체는 암 세포에 대한 선택성(selectivity)은 있으나 강력한 세포 독성은 없으므로 ADC는 항체의 선택성과 항암 약물의 세포 독성의 장점을 살려 항체의약품보다 효능은 우수하고 합성 약물보다 독성에 의한 부작용이 적은 신개념 기술의 바이오베터임
◎ 세포독성 약물이 부착된 항체가 암세포의 세포막에 있는 수용체에 선택적으로 결합하면 항체-약물 접합체는 암세포 내로 들어가서 여러 절편으로 절단되며, 이때 분리된 세포독성약물이 추가적으로 암세포의 성장억제 및 사멸 작용을 하며 또한 분리된 세포독성약물은 이웃에 있는 다른 암 세포에도 작용해 암 세포를 사멸하는(Bystander effect) 작용을 함
◎ ADC는 항체치료제와 항암약물의 병용요법보다 우월한 효과를 보이고 부작용 또한 적어 차세대 항암 치료제로 주목받고 있으며, 여러 타겟에 대해 다양한 ADC 제품이 개발되고 있음

ADC 기술개발 동향	◎ 항암 항체치료제의 개발 성공률이 점진적으로 저하되고 있기 때문에 이를 타파하기 위한 새로운 개념의 ADC(Antibody-drug conjugate, 항체-약물 접합체) 개발이 전세계 제약회사들의 커다란 관심사임◎ 특히 약물이 암세포를 만날 때까지는 분리되지 않고 암세포 안으로 유입된 후에만 약물이 효율적으로 분리되기 때문에 기존에 많은 양의 약물을 투입하는 오남용으로 인한 부작용을 줄일 수 있으며 단일클론항체(mAb)의 능력과 성능을 확장함으로써 종양학 이외에 혈액학, 심장질환 및 자가면역 장애 분야까지도 적용이 가능함
◎ 2013년 미국에서 승인을 받아 시판되고 있는 ADC 기반 유방암 치료제인 Genentech/Roche의 캐사일라(Kadcyla)는 항체인 허셉틴에 항암 약물을 무작위로 접합시킨 것으로 약물을 일단 항체 표면에 비선택적(Non-selective)으로 접합한 후 복잡한 정제 과정을 통해 비교적 균일한 제품으로 생산한 것임
◎ 캐사일라는 허셉틴 저항성 유방암 환자에게도 뛰어난 효능을 보여 주지만 고가의 항체치료제 중의 하나임◎ 항체와 약물을 접합하는 다양한 ADC 기술이 개발 중에 있으나 항체 구조 변화에 따른 문제, 항체-약물 접합체의 안정성이 떨어지는 문제, 약물 접합 부위를 컨트롤 할 수 없는 문제 등의 리스크 요인이 있어 이를 보완하기 위한 연구가 활발히 진행 중임

NexMab™ADC 기술의특징	◎ 당사의 ADC 기술인 NexMab™ ADC 기술은 항체의 특정부위(C-말단)에만 선택적으로 항암 약물을 접합하는 방식으로 항체의 구조를 가능한 한 원형 그대로 유지하면서 항체에 약물이 선택적으로 접합되도록 하며 생산 수율이 높고 항체 고유의 활성을 저해하지 않으면서 혈액 내에서도 접합이 쉽게 절단되지 않아 체내 지속성이 우수한 2세대 ADC 기술 중의 하나임
◎ 유전자재조합을 통해 C-말단 부위에 펩타이드 꼬리를 갖는 항체 변이체를 제조한 후 펩타이드 꼬리의 끝 부분에만 화학적 결합을 통해 약물과 링커를 접합하는 방식임

NexMab™ADC개발 현황	◎ 당사는 NexMab™ 기술을 활용하여 2019년 7월에 미국 FDA에 위암 치료용 희귀의약품으로 등록하면서 임상 절차를 간소화했으며 본 NexMab™ADC 기술을 전세계 주요국가에 특허 등록하였고 이를 적용하여 기존 유방암 치료제인 허셉틴보다 약효가 향상된 ADC 유방암치료제(ALT-P7)를 개발하고 있음
◎ 당사의 ALT-P7 는 암 세포를 이용한 시험에서 항체치료제 대비 뛰어난 약효를 나타내어 투여량 감소, 기존 항암제 내성 환자 및 암 재발 환자에 대해서도 효과적일 것으로 기대되며 임상시험에서 화학약물 요법보다 부작용이 적고 약물병용 요법보다 우수한 약효를 나타낼 것으로 예상◎ 세계적인 GLP 인증 전임상시험 기관인 미국 MPI Research사에서 ADC 유방암치료제에 대한 원숭이 독성시험을 한 결과, 경쟁사ADC 항암제 대비 월등한 안전성을 확인했으며 동일한 payload를 사용하는 경쟁사 ADC 항암제보다 2배 고용량을 투여한 경우에도 원숭이에게서 독성반응이 나타나지 않아 이는 ADC 유방암 치료제 물질 안전성이 월등히 개선되었음을 의미함 ◎ 이러한 전임상시험 결과를 바탕으로 삼성서울병원과 가천대 길병원에서 진행한 최초 인간 대상(FIH, First-in-Human) 임상1상 시험에서는 최대 허용 용량(MTD, Maximum Tolerated Dose)을 결정하고 ADC 유방암치료제의 약품 안전성(safety)과 약동학(pharmacokinetics) 및 유효성(efficacy)을 평가하였는데, 진행성 또는 재발성 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 단일군 용량 상승 연구 투여 용량을 경쟁사의 ADC 항암제 보다 2배 이상 증가시켰으며, 본 임상1상 결과를 2020년 미국임상종양학회(ASCO)와 2020년 대한종양내과 학회(KSMO)에서 발표함◎ 당사 ADC 유방암치료제는 국내에서 유일하게 임상1상을 마무리하고 있으며, 안전성은 기존의 캐사일라(Kadcyla) 보다 개선되었으며 향후 ADC 유방암치료제 및 위암치료제 뿐만 아니라 타 약물과의 병용 요법을 통하여 다양한 적응증 개발을 검토하고 있음

(3) 아일리아 바이오시밀러

제품명	황반변성 항체치료제인 아일리아(Eylea)와 동등한 약효를 나타내는 바이오시밀러

주요
사용범위	습성 연령 관련 황반변성(wAMD, wet Age-related Macular Degeneration), 망막중심정맥폐쇄성 황반 부종(macular edema following Central Retinal Vein Occlusion), 당뇨성 황반부종(DME, Diabetic Macular Edema) 등 실명성 안과 질환

습성 연령관련황반변성(wAMD)이란?	◎ 습성 연령관련 황반변성(WAMD, Wet Age-related Macular Degeneration)은 혈관 성장인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor)의 과발현으로 망막에 비정상적인 혈관이 자라면서 삼출물이 발생하고 이로 인해 부종이 생기면서 황반(망막 중심의 노란색을 띠는 부위로 중심시야에 해당함)이 압박을 받으며 시력을 잃게 되는 질환임
◎ WAMD는 산소 결핍과 감염에 의해 발병하는데, 고연령 층일수록 산소 결핍과 감염의 위험이 높아 50세 이상 연령층에서 WAMD의 발병률이 높음
◎ WAMD 환자는 전세계적으로 2013년 기준 2,400만명으로 추정되며 한국은 보고된 환자 수만 2010년에 9만명에 달하고 인구 고령화로 2025년에는 세 배까지 증가할 것으로 예상되나 미국의 사례로 보았을 때 추정 환자들 중에서 실제 20% 에도 못 미치는 환자만이 진료를 받을 정도로 인지도가 낮고 고가의 항체치료제 비용 부담으로 처방을 받는 환자 수는 진료를 받은 환자 수의 20% 에도 못 미치는 상황임

아일리아(Eylea)작용 기전	◎ 아일리아는 안구 내 VEGF에 선택적으로 결합하여 VEGF의 활동을 억제하여 새로운 혈관이 자라지 못하게하고 체액의 누출을 차단해 WAMD 환자의 시력을 유지하거나 회복시키도록 고안된 항체치료제임
◎ VEGF가 세포의 VEGF 수용체(VEGFR, VEGR Receptor)와 결합하여 혈관의 생성을 촉진하게 되는데, 아일리아는 VEGF에 결합하여 VEGF가 세포의 VEGFR과 결합하는 것을 방해함
◎ 2004년 WAMD 전문 항체치료제는 2006년 출시된 루센티스(Lucentis, 성분명 Ranibizumab)와 2011년 출시된 아일리아(Eylea, 성분명 Aflibercept)가 있으며, 아일리아의 2021년 전 세계 매출액은 약 97억달러로 유일하게 종양질환(암), 자가면역질환에 속하지 않은 블록버스터 신약임

당사의 아일리아 바이오시밀러개발 현황	◎ 당사는 엔브렐 바이오시밀러 개발을 통해 축적한 Fc 기반 바이오시밀러 개발 경험과 노하우를 통해 신속한 기술 개발이 진행되었으며 아일리아 오리지널의 제형 특허를 회피한 독자적인 제형 기술을 확보하여 아일리아 오리지널의 물질 특허가 만료되는 2024년 이후에 출시가 가능함◎ 현재 미국에서 전임상 시험을 마치고 국내에서 임상 1상을 완료하였으며, 글로벌 임상3상시험과 해외 판매를 목적으로 2020년 10월 자회사인 알토스바이오로직스를 설립함◎ 알토스바이오로직스는 2021.03.03자 국내 주요 안과의약품업체와 국내판매를 위한 판매라이선스계약을 체결하고 2021.12.14자 체코 IND제출을 시작으로 글로벌 임상3상시험을 진행하고 있음

(4) 허셉틴 iv 바이오시밀러와 허셉틴 피하주사(sc) 바이오시밀러

제품명	유방암 항체치료제인 허셉틴과 동등한 약효를 나타내는 바이오시밀러

주요
사용범위	◎ 유방암(HER2 양성 전이성 유방암)
※ HER2 양성 유방암 환자는 전체 유방암 환자의 30% 수준
◎ 위암(HER2 양성 전이성 위암)

허셉틴 시장 현황	◎ 2019년 6월을 기점으로 매년 글로벌 시장에서 8조원 규모인 유방암 치료제 허셉틴의 물질 특허가 만료됨에 따라 글로벌 바이오시밀러 시장에 출사표를 내민 바이오기업은 7개사 5종에 이르며 시장 선점을 위한 경쟁이 본격화 됨◎ 허셉틴은 제넨테크가 개발하고 로슈가 판매하는 유방암 치료제로 1998년 미국 식품의약국(FDA) 판매 승인을 획득함◎ 종양의 성장에 관여하는 HER2 유전인자를 선택적으로 공격하는 표적항암제로 HER2 유전자가 과발현한 전이성 및 조기 유방암 치료제로 널리 사용되고 있으며 미국에서는 18세 이상 여성의 약 0.2%(2018년 기준 23만 5000명)가 매년 유방암 진단을 받는 것으로 알려져 있고 허셉틴은 20년 동안 효과를 검증 받으면서 유방암의 글로벌 표준 치료법으로 자리 잡았으며 수 많은 기업이 허셉틴 바이오시밀러 시장에 참여함◎ 국산 바이오시밀러 대표 주자인 셀트리온의 '허쥬마'와 삼성바이오에피스의 '온트루잔트' 및 다국적제약사 마일란/바이오콘의 '오기브리', 화이자의 '트라지메라', 암젠/엘러간의 '칸진티' 가 FDA에 바이오시밀러로 허가를 받음[ 미국식품의약국(FDA) 허가 받은 허셉틴 바이오시밀러 ]
◎ 미국시장은 유럽 시장의 약 2배규모로 세계에서 가장 비중이 큰 허셉틴 시장으로 유럽은 입찰 방식의 정부 조달 시장으로 재정 절감을 위해 바이오시밀러 도입에 적극적일 수밖에 없는 반면, 미국은 제약사와 보험약제관리사(PBM), 보험사의 이해관계로 움직이는 시장으로 이들의 이윤 극대화를 위해서는 오리지널 의약품보다 가격이 낮게 책정될 바이오시밀러에 소극적인 특성을 보임. 유럽에서 오리지널 의약품 '레미케이드'의 시장점유율을 뛰어 넘은 셀트리온의 '램시마(미국명 인플렉트라)' 도 미국에 출시함.◎오리지널 제품의 판매회사인 로슈는 특허 이슈제기 및 제형이 개선된 제품을출시하여 차별화를 시도하고 있으며 특히 로슈는2013년 정맥주사를 피하주사(sc) 제형으로 변경하여 유럽 시장에 출시한 후3년 만에50% 넘는 시장점유율을 유지하고 있고 미국 시장에도'허셉틴 하이렉타(HYLECTA)'를2019년에FDA 승인을 받음으로써 바이오시밀러 업체는 바이오시밀러 간 경쟁 뿐만 아니라 오리지널 사의 피하주사 제형과도 경쟁해야 하는 상황에 직면하게 됨

당사 개발 현황	◎ 허셉틴 바이오시밀러의 경우 당사는 고발현 세포주와 생산 공정 모두를 자체 개발하였기 때문에 원가 경쟁력을 확보하고 저렴한 가격에 허셉틴 바이오시밀러를 출시할 수 있어 바이오시밀러 간 경쟁에서 경쟁력이 있을 것으로 판단됨
◎ 허셉틴 바이오시밀러는 캐나다에서 임상1상을 완료하였고 중국의QiLu제약에 기술 이전 계약을 체결한 상황이며 라이선스아웃 이후 중국파트너인 QiLu제약이 임상3상 시험을 완료하고 최종 CSR제출을 준비하고 있음
◎ 추가로 당사는 하이브로자임(Hybrozyme™) 원천 기술을 통해 허셉틴 sc 바이오시밀러 개발을 추진 중이며 세계 유일 제품인 로슈사의 허셉틴 sc(하이렉타)와 동등성 시험을 완료하여 동등성 결과를 확보하였고 글로벌 제약사와 기술 이전 협약을 통해 허셉틴 sc 바이오시밀러 출시를 검토 하고 있음

(5) 지속형 인성장호르몬(hGH-NexP™)

제품명	NexP™와 결합하여 체내 지속성이 증가된 차세대 지속형 인성장호르몬(hGH)

주요
사용범위	◎ 성장호르몬 결핍으로 인한 소아 저성장증(PGHD) 치료
◎ 성인 성장호르몬 결핍(AGHD) 치료 및 노화억제 효능

성장호르몬의기능	◎ 성장호르몬(hGH, human Growth Hormone)은 191개의 아미노산으로 구성된 단일 분자 폴리펩타이드이며 뇌하수체 전엽에서 분비되는 단백질 호르몬임
◎ 뇌하수체에서 분비된 성장호르몬은 간(liver)에서 IGF-1(Insulin-like Growth Factor-1)을 분비시키고, 분비된 IGF-1과 성장호르몬은 체내 여러 조직의 세포증식에 작용하여 인체의 성장을 유도함

성장호르몬시장 현황	◎ 과거에는 죽은 사람에게서 추출한 성장호르몬을 사용하기도 하였으나, 감염 위험성으로 인해 1985년 이후 사체에서 추출한 성장호르몬은 시장에서 점차 사라지게 됨
◎ 1985년 Genentech에 의해 최초로 유전자재조합 성장호르몬이 출시된 이후 Eli Lilly, Pfizer, Novo Nordisk 등이 유전자재조합 성장호르몬을 개발하여 판매하고 있으며 한국의 LG화학, 동아제약 등의 업체가 자체 개발하여 국내에서 판매 중임
◎ hGH 제품관련 시장규모는 2023년 기준 전세계 연간 약 4.9조원에 이를 것으로 예상되며, 국내시장의 규모는 2022년도 기준 연간2,370억원으로 추정함
◎ 현재 판매되는 성장호르몬 제품들은 모두 1세대 제품으로 뛰어난 약효와 안전성에도 불구하고 매일 주사를 맞아야하는 불편함이 있어 투여 횟수를 줄일 수 있는 1주형 2세대 지속형 성장호르몬의 개발이 요구되고 있음◎ 일부 개발도상국에서 1세대 제품의 바이오시밀러를 개발하고 있으며, 선진국에서는 지속형 제품 개발을 활발히 진행하고 있지만, 현재까지 성공적으로 선진 시장에서 정착한 2세대 지속형 제품이 부재한 상황임

hGH-NexP™ 특징 및개발 현황	◎ 1세대 성장호르몬은 물론 다른 지속형 성장호르몬에 비해서도 월등히 우월한 지속성과 약효를 보임
◎ hGH-NexP™는 주 1회 주사 제품이므로 매일 주사하는 1세대 제품 대비 환자의 투약 순응도가 높기 때문에 치료 효과가 증대되고 잦은 주사의 불편함과 공포감 때문에 성장호르몬 투여를 주저했던 환자들에게 편의를 제공할 수 있으며 제조효율이 높아 가격 경쟁력 보유
◎ 2015년 9월 임상 1상 및 2a을 성공적으로 완료함◎ 2022년초 파트너사인 브라질 크리스탈리아사와의 계약에 따라 인도에서 임상1상시험을완료함◎ 2021년말 파트너사인 브라질 크리스탈리아사와 변경계약을 체결하여 당사는 임상2상을 위한DS/DP생산하였으며, 파트너사인 크리스탈리아는 2023년 10월 인도 임상2상 IND를 신청함◎ 최종 임상종료 이후 크리스탈리아는 남미에서 판매권을 확보하고 당사는 임상 허가 자료를 크리스탈리아로부터 무상으로 양도받아 남미를 제외한 전세계에서 제품 허가 승인을 추진할 예정으로 양사는 각 지역에서 판매하는 지속성 인성장호르몬의 제품 매출에 대한 로열티를 상호 지급하게 됨