알테오젠 사업보고서 (2020.12)
II. 사업의 내용

1. 사업의 개요

당사는 고유의 원천 기술을 확보하여 이를 통해 히알루로니다아제, 차세대 항암 항체의약품(ADC), 지속형 바이오의약품 및 바이오시밀러 등을 개발하고 있습니다.

당사 고유의 기술인Hybrozyme™ 는 단백질 공학 기술을 이용한 인간 히알루로니다아제(Hyaluronidase) 원천 기술로써 기존의 항체치료제나 단백질 바이오의약품의 경우 정맥주사(iv)로 투여하는 방식을 피하주사(sc) 투여 방식으로 전환할 수 있으며 기존의 많은 용량의 정맥주사 제제의 항체의약품이나 바이오의약품에 적용 가능함.

항체-약물접합(ADC, Antibody-Drug Conjugate) 기술은 당사가 자체 개발한NexMab™(항체-약물접합 ADC, Antibody-Drug Conjugate) 기술을 활용하여 기존의 항암 항체치료제보다 월등한 효능과 부작용을 감소시킨 치료제로 개발하였고 현재 유방암치료제 적응증으로 임상1상이 마무리 단계에 있으며 면역항암제 등 다른 약물과의 병용요법을 통해 차후 임상을 추진할 계획으로 글로벌 제약사와 기술이전을 위한 협상을 적극적으로 진행할 예정임. 특히 ADC 위암치료제는 미국FDA 에 희귀의약품으로 등록됨.

당사 고유의 기술로 개발 한NexP™ 단백질은 바이오의약품과 융합(Fusion)하여 기존의 바이오의약품보다 체내 지속성이 증가된 차세대 지속형(Long-acting) 바이오베터로 지속형 인성장호르몬의 국내 임상2상을 완료하였고 글로벌 소아용 임상을 개시하였으며 차후 글로벌 임상을 지속적으로 수행할 예정임. 별도로 혈액 응고 인자VII/VIIa 융합단백질의 제조방법 특허 취득으로 차세대 지속형 혈우병 치료제로 개발로 확대할 계획임.

오리지널 신약 황반변성 치료제인 아일리아(Eylea)의 바이오시밀러는 당사 고유의 기술로 개발하였으며 오리지널 제품의 제형보다 열안정성이 뛰어나고 이에 미국, 일본 등에 특허를 등록하였으며 융합단백질의 생산을 위한 제법(배양) 특허를 국내, 호주, 일본 및 러시아에 등록함으로써 아일리아 바이오시밀러에 관한 차별화된 경쟁 우위를 확보함. 국내에서 임상1상이 마무리 단계에 있으며 글로벌 임상3상을 진입을 위해 준비 중임.

허셉틴(Herceptin) 바이오시밀러의 경쟁적 출시에 대응하여 로슈(Roche)사가 피하주사(sc) 제형을 출시하여 시장의 판도를 변화시킴으로써 허셉틴 바이오시밀러 시장의 경쟁은 더욱 심화되고 있는 상황에서, 당사는 자체 보유한 피하주사(sc) 원천기술인 히알루로니다아제를 혼합한 허셉틴sc바이오시밀러의 개발에 높은 경쟁력을 보유하고 있음.

가. 산업의 이해(1) 바이오의약품이란?

의약품은 일반적으로 화학합성의약품(저분자 의약품이라고도 함)과 바이오의약품으로 구분할 수 있으며 바이오의약품은 유전자 재조합, 세포배양, 세포융합 등 생물공학 기술(biotechnology)를 이용하여 생산되는 의약품을 말합니다.

화학합성의약품
(Small Molecule Drug)	- 분자구조 단순
- 분자량 (0.1~1kDa)
- 비교적 간단한 유기 화학합성 공정을 통해 제조
- 알약, 가루약 등의 경구용(oral) 제형
- 약효 물질에 대한 기술 및 특허가 중요

바이오의약품
(Bio-pharmaceutical Drug)	- 분자구조 복잡
- 분자량 큼(단백질의약품은 20~25kDA, 항체의약품은 150kDa)
- 복잡하고 변화가 많은 생물(세포) 배양공정을 거쳐 생산
- 경구용 제형은 위에서 분해되므로 주사제(iv) 형태로 제품화
- 물질 뿐만 아니라 공정 및 제형에 대한 기술과 특허도 중요

바이오의약품은 생산공정이 복잡하고, 그로 인해 의약품 가격이 고가임에도 불구하고 질환별 표적치료제 개발이 가능해 화학합성의약품보다 부작용이 적으며, 임상 성공률이 높고 희귀성 및 난치성 질병 등 기존에 화학합성의약품으로 치료하지 못했던 질병에 대한 치료가 가능합니다.

(2) 바이오베터

바이오베터(Bio-better)는 기존 바이오의약품의 효능 및 환자 편의성을 개선한 바이오의약품으로서 화학합성의약품의 개량 신약과는 차이가 있습니다. 화학합성의약품의 개량 신약은 특허가 만료된 원천물질을 단순히 치환하거나 제형을 개선하여 추가 임상시험 없이 개발되지만, 바이오베터는 바이오 신약에 준하는 연구개발과 승인 과정을 거치게 됩니다.

전세계 제약회사들은 이미 시장에 출시된 바이오의약품의 효능을 개선하거나 주사 시기를 획기적으로 줄여서 환자 편의성을 극대화 시킨 지속형(Long-acting) 제제 등과 같이 기존 제품보다 개선된 제품들을 개발하고 있으며, 이와 같은 바이오베터가 출시될 경우 이미 기존 제품에 의해 형성된 시장에서 기존 제품보다 경쟁력을 보유할 수 있습니다. 또한, 최근에는 항체의약품과 항암 약물(Cytotoxic payload)의 장점만을 결합한 항체의약품의 바이오베터도 개발되어 출시되고 있습니다.

단백질의약품의 바이오베터로는 주 1회 투여가 가능하도록 체내 반감기를 늘린 지속형 빈혈치료제(EPO)인 아라네스프(Aranesp)와 지속형 항암보조제(G-CSF)인 뉴라스타(NEULASTA)가 있으며(두 제품 모두 미국의 바이오 기업인 AMGEN이 개발), 항체의약품의 바이오베터로는 항체-약물 접합(ADC) 기술을 이용하여 항체의약품의 장점(타겟 지향성)과 화학합성의약품의 장점(강한 암세포 독성)을 결합한 ROCHE의 캐사일라(Kadcyla)가 있습니다.

[ 바이오의약품 제조과정 ]

바이오의약품을 생산하고자 할 때 특정 단백질(바이오의약품)의 유전자를 세포에 삽입하고 배양하는 과정을 유전공학적인 방법으로 제조
→ 유전자를 박테리아나 동물세포(CHO)에 삽입하여 세포주 제조
→ 온도, pH, 용존산소 및 배지 등을 조절하여 세포주를 배양하고, 세포 수를 증식
→ 증식된 세포에서 필요한 단백질만 분리, 정제하여 이를 의약품으로 사용

인슐린, 성장호르몬, 항암보조제(G-CSF) 등 대부분의 단백질의약품들은 오리지널 제품의 특허가 이미 만료되어 이를 복제한 바이오시밀러 제품들이 출시되었으며 오리지널 제품과 바이오시밀러 제품들의 구분이 어려울 정도로 다수의 제품들이 시장에서 공존, 경쟁하고 있습니다.

현재 전세계 의약품 시장을 주도하고 있는 항체의약품들은 대부분 2015~2020년 사이에 특허가 만료되므로 그 때까지는 시장에서 독점적 지위를 누리고 있습니다. 하지만, 높은 약가로 인해 의료보험 재정에 부담이 크고 약가 인하에 대한 시장의 요구가 증가하고 있기에 많은 제약사들이 특허 만료 이후 바이오시밀러 제품을 출시하기 위해 개발 중에 있으며 이에 대응하여 다국적 제약사들은 차세대 항체의약품 등을 신규로 개발하고 있습니다.

최근 신종 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)으로 인하여 박테리아보다는 바이러스에 관심이 집중되면서 백신과 치료제 개발에 더 많은 관심을 가지게 되었습니다. 백신의 경우에는 해당 바이러스를 정제하여 이를 불활화하는 과정을 거쳐 바이러스의 활성을 없앤 후에 인체에 주입함으로써 우리 몸에서 항체를 만들어 바이러스로 부터 예방을 하는 방식이고, 치료제의 경우는 기존에 사용하던 면역과 관련이 있는 항바이러스제제의 적응증을 바꾸어 치료제로 개발하거나, 바이러스 표면의 단백질을 중화(차단)할 수 있는 항체를 만들어 이를 치료제로 개발하고 있습니다. 바이러스의 표면 단백질은 3년에 한번 Shift 되고 10년에 한번 Draft 라는 변형으로 인하여 치료제 개발에 어려움이 있고 최근 코로나 바이러스의 변형은 수시로 발생되어 이에 상응하는 여러가지 다양한 치료제를 개발하여야 하는 어려움이 있지만 변종이 되는 부분에 대한 예측을 통하여 항원에 대한 항체를 제작하고 이의 바이오의약품 개발 과정을 시스템화 한다면 항체치료제 개발이 가능할 것으로 생각됩니다. 바이러스의 항체치료제를 인간 히알루로니다아제와 함께 사용하면 치료제를 백신처럼 한번에 쉽게 피하로 주입할 수 있어 환자에 대한 편의성도 도모할 수 있습니다. 나. 시장 현황

(1) 바이오의약품 시장의 특성

바이오의약품은 일반적으로 합성의약품에 비해 크기가 크고 복잡한 구조를 가지고 있으며, 생물체를 이용하여 복잡한 제조공정(세포 배양공정)을 거쳐야 되므로 변화에 민감하고 특히 오염 및 불순물 관리에 유의해야 하는 반면, 생물유래 물질로 고유의 독성이 낮고 작용기전이 명확하여 난치성 및 만성질환에 뛰어난 치료 효과를 가지고 있습니다.

2015년 기준으로 전세계 의약품에서 바이오의약품이 차지하는 비중은 24% 정도이지만 그 비중이 지속적으로 확대되고 있으며 해당 조사기관인 Evaluate Pharma가 2016년 9월에 발표한 'World Preview 2016, Outlook to 2020'에 따르면 전세계 상위 100대 의약품 매출액 중에서 바이오의약품의 매출액 비중은 2015년 47%에서 2022년 50%까지 증가할 것으로 예측됩니다.

또한, 2019년 전세계 10대 의약품 중에서 바이오의약품이 7개를 차지하고 있으며 전세계에서 가장 많이 팔리는 의약품 역시 휴미라(Humira, 류마티스 관절염 자가면역질환 치료제)로 바이오의약품 입니다. 불과 몇년 전인 2003년 전세계 10대 의약품 중 바이오의약품이 1개 밖에 없었던 것과 비교하면 지난 10년 사이에 바이오의약품의 성장은 급속히 진행되고 있습니다. 이러한 경향은 앞으로도 지속되어 향후 전세계 의약품 시장의 발전은 바이오의약품이 주도할 것으로 예상됩니다.

[2019년 글로벌 Top 10 의약품] (단위: 십억 미화 달러)

제품명	제조사	적응증	2019년매출액	2018년매출액

Humira(adalimumab)	Abbvie	Immunology (Organ Transplant, Arthritis etc.)	20.97	20.2

Revlimid(Lenalidomide)	Celgene	Treatment of Multiple Myloma	10.94	9.2

Keytruda(pembrolizumab)	Merck(MSD)	Lung cancer called non-small cell lung cancer (NSCLC)	9.17	6.1

Opdivo(nivolumab)	Bristol-Myers Squibb	Non-small cell lung cancer (NSCLC)	7.80	-

Eliquis(apixaban)	Bristol-Myers Squibb (US) Pfizer (US)	Atrial fibrillation and Deep Vein Thrombosis (DVT)	7.69	-

Eylea(aflibercept)	Regeneron and Bayer	Anti-VEGF therapy	7.32	6.5

Xarelto(rivaroxaban)	Bayer (Germany) Johnson Johnson (US)	Deep Vein Thrombosis (DVT) and Pulmonary Embolism (PE)	6.98	6.1

Enbrel(etanercept)	Amgen/Pfizer Inc	Immunology (Organ Transplant, Arthritis etc.)	6.65	7.3

Avastin(bevacizumab)	Genentech/Roche	Metastatic Colorectal cancer	6.30	6.4

Prevnar 13	Pfizer	Pneumococcal 13-valent Conjugate Vaccine	5.82	-

주) 바이오의약품: Humira, Keytruda, Opdivo, Eylea, Enbrel, Avastin, Prevnar 13 출처 : EvaluatePharma, EP Vantage 2018 Preview (2017.12.06), EP Vantage 2019 Preview (2018.12.13)

글로벌 상위 제약회사들의 치열한 경쟁 속에서 Roche가 2019년 글로벌 처방 의약품 매출 1위 자리를 차지했으며 2026년에도 그 자리를 유지할 것으로 전망됩니다. 2019년 Roche는 2018년 1, 2위 기업인 Pfizer와 Novartis를 제치고 처방의약품 매출액 1위 자리를 탈환하였고 Herceptin sc, MabThera(Rituximab) sc, Perjeta, Kadcyla, Tecentriq 등의 판매 증가로 2026년에는 약 254억달러의 매출이 추가될 것으로 전망되며 최근 유전자치료제 전문기업 Spark Therapeutics 와 섬유증 전문기업 Promedio 인수로 포트폴리오 다각화에도 힘쓰고 있습니다.2위를 차지한 Johnson Johnson 역시 2026년에도 그 순위를 유지할 전망이며, 블록버스터 신약인 혈액암(다발골수종) 치료제 Darzalex의 강력한 매출 성장이 기대되며(2026년 80억 달러 예상) 또한 코로나 바이러스(Covid-19) 백신 개발도 진행 중입니다.상위 10대 제약사 중 2019년~2026년 사이에 시장 점유율이 확대된 기업은 3개 회사에 불과하며 AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb(BMS), AbbVie 가 해당됩니다. AstraZeneca의 경우 Imfinzi, Tagrisso의 판매 호조를 기대하고 있으며, BMS는 Celgene 을 인수하였고 AbbVie는 Allergan 을 인수(2020.5월)하여 포트폴리오를 확대하였습니다. AbbVie의 경우 2023년 전세계 1위 매출 제품인 Humira의 미국 독점권 상실에 대비하여 제품 포트폴리오를 다양화하고 매출을 확대하기 위한 전략적 움직임으로 분석되고 있습니다.

[ 전세계 처방의약품 매출 상위 10대 기업 전망, 2019∼2026년 ]

순위	기업명	매출액(단위: $bn)	순위변경

2019	2026	CAGR

1	Roche	48.2	61.0	3.4%	0

2	Johnson Johnson	40.1	56.1	4.9%	3

3	Novartis	46.1	54.8	2.5%	-1

4	Merck Co.	40.9	53.2	3.8%	0

5	AbbVie	32.4	52.7	7.2%	2

6	Pfizer	43.8	51.1	2.2%	-3

7	Bristol-Myers Squibb	25.2	44.7	8.6%	3

8	Sanofi	34.9	41.7	2.6%	-2

9	AstraZeneca	23.2	41.0	8.5%	2

10	Glaxo-SmithKline	31.3	40.8	3.9%	-2

-	Sub-total Top 10	366.1	497.1	4.5%	-

-	Others	505.8	893.1	8.5%	-

Total	871.8	1,390.3	6.9%	-

출처 : EvaluatePharma, World Preview 2020, Outlook to 2026 (2020.6)

바이오의약품 중 특히 항체의약품의 시장 규모는 점차 증가하고 있으며, 이러한 의약품시장의 성장을 이끌고 있는 요인으로는 화학합성의약품에 비해 임상1상에서의 성공 확률이 2.5배 정도로 월등히 높고, 후보물질 발굴단계에서의 실패 확률이 극히 낮으며, 화학합성의약품 개발 실패의 주요 원인인 부작용 및 독성에 있어서 비교적 자유롭다는 것입니다.화학합성의약품의 경우 오리지널 블록버스터 제품의 특허 만료로 복제약(제네릭) 제품들이 시장에 진출함에 따라 오리지널 업체는 엄청난 매출 손실을 겪고 있는데 (일례로 글로벌 매출 1위 제품인 리피토의 경우 2011년 95억불에서 2012년 39억불로 급감) 비해 바이오의약품은 화학합성의약품에 비하여 상대적으로 복제약에 대한 진입 장벽이 높아 제품 개발 성공시 Life Span이 길고 매출에 따른 개발 이익 회수도 용이하여 개발사에게 고부가가치를 가져다 줄 수 있습니다.이러한 높은 성장성과 제품 개발 성공 가능성은 주요 제약사들이 의약품의 R 생산성 저하(개발 비용 증가 및 허가 승인 건 수 감소)를 타개하기 위하여 대규모 인원 감축 및 공장 폐쇄 등 구조조정을 단행하면서도 오히려 바이오의약품 분야에서 만큼은 R 투자를 확대하고 전략적인 M(인수합병)를 통한 개발 파이프라인의 적극적인 확보가 활발하게 진행되고 있습니다.바이오의약품은 신규 치료제인 오리지널 바이오신약과 오리지널의 특허가 만료됨에 따라 복제의약품이라고 할 수 있는 바이오시밀러(Biosimilar) 및 기존 1세대 바이오의약품의 지속성, 효능, 기능 등을 개선시킨 바이오베터(Bio-better) 등으로 구분할 수 있으며, 특히 바이오베터는 의약품 허가 과정에서 신약으로 분류가 되어 신약에 준하는 허가 절차를 거치게 됩니다.바이오시밀러 개발은 전세계적으로 활발히 진행되고 있으나, 오리지널 원료 물질에 대한 지적재산권 확보가 불가능하여 국내/외적으로 업체 간 경쟁이 치열할 것으로 예상되며 마케팅 능력이 월등한 거대 다국적 제약사와 정면으로 승부하기에는 절대적으로 불리한 분야이기에 국내 제약사 및 바이오 기업이 바이오시밀러 개발을 하더라도 글로벌 마케팅 파트너 사와 제휴하지 못하면 성공시키기가 매우 어려울 것으로 판단됩니다.바이오신약의 개발은 향후 시장에서의 성장 잠재력은 크지만, 신약 개발의 속성상 전임상 혹은 임상 과정 중에 실패할 가능성이 높기 때문에 리스크가 매우 큰 분야입니다. 특히 현재 대학 연구 기관 및 일부 기관에서 추진 중인 세포 치료제 혹은 유전자 치료제 등은 임상을 통하여 효과와 안전성이 입증된다면 전체 바이오의약품 시장을 크게 성장시킬 수 있는 미래 가치가 충분한 분야이기는 하나 여전히 기술적으로 해결해야될 과제들이 산적해 있습니다. 따라서 이들 분야는 상업적 성공을 기대하기에 앞으로도 많은 시간과 비용 그리고 노력이 투입되어야 할 분야입니다.

(2) 바이오베터(Bio-better) 시장의 특성

바이오베터(Bio-better)란 오리지널 바이오의약품을 개량한 것으로 오리지널 의약품의 효능과 부작용을 개선함으로써 소위 수퍼 바이오시밀러(Super Biosimilar)라고도 하며, 오리지널 의약품처럼 20년간 특허가 인정됩니다. 오리지널 바이오 신약으로부터 유래한다는 점은 바이오시밀러와 같으나 오리지널에 비하여 우수한 품질을 요구하지 않는 바이오시밀러와 달리 새로운 기술을 적용하여 오리지널 바이오 의약품에 비하여 개량된 품질이나 약효를 나타낼 수 있는 의약품입니다.

또한 바이오베터는 독자적인 특허가 인정되기 때문에 오리지널 의약품의 특허 만료와 상관없이 시장에 출시될 수 있습니다. 바이오시밀러의 가격은 오리지널 의약품의 70% 수준에서 결정되는 반면 바이오베터는 오리지널 대비 2~3배의 높은 가격을 형성할 뿐만 아니라 오리지널 및 바이오시밀러와는 다른 독자적 효능을 가지고 있기 때문에 오리지널 및 바이오시밀러와의 경쟁에서도 자유로울 수 있다는 장점이 있습니다. 현재 바이오의약품 시장은 지난 20년 동안 다수의 바이오 신약들의 성공을 기반으로매년 큰 폭의 성장을 거듭해 왔으며, 현재 바이오의약품 전체 시장의 성장을 견인하는 두 분야는 항체의약품과 바이오베터 의약품입니다.항체의약품은 면역세포 신호전달 체계에 관여하는 단백질 항원이나 암세포 표면에서 발현되는 표지 인자를 표적으로 하는 단일 단세포군 항체(mAb, Monoclonal Antibody)를 제작하고 인체 적용시 부작용을 최소화할 수 있도록 단백질을 개량해 질병의 개선 및 치료 효과를 발휘하는 바이오의약품입니다. 항체의약품은 종양(암), 자가면역질환, 신생혈관, 바이러스와 같은 광범위한 분야의 치료에 사용됩니다.바이오베터는 독자적인 물질 특허가 인정되기 때문에, 오리지널 의약품의 특허로부터 비교적 자유로우며 아래 그림에 나타난 바와 같이 차별화된 상품성 및 효능에 힘입어 오리지널 또는 바이오시밀러와의 경쟁에서 벗어날 수 있습니다. 따라서 임상에서 성공을 거둔다면 전체 바이오의약품의 성장을 견인하는 추가된 가치 뿐만 아니라 시장성도 입증되며 바이오 신약에 비해 개발 관련 리스크가 크지 않기 때문에 사업적으로 가장 매력 있는 제품군에 해당됩니다.

성공적인 바이오베터 의약품 개발을 위해서는,

1) 기존의 치료제보다 우월한 치료 효과를 제공하고,

2) 환자의 삶의 질(QOL: Quality of Life)을 향상시키며,

3) 의료 재정의 건전성에 도움이 되는

방향으로 기술개발 전략이 필요합니다.

특히 모든 바이오의약품은 단백질이라는 물질의 특성상 경구용(Oral) 제제로 투여가 불가능하고 정맥주사제(iv)로 사용되는 한계가 있습니다. 따라서, 투약 빈도를 최소화할 수 있는 지속형 제품으로의 전환이 필요하며 투여 빈도가 개선된 차세대 바이오의약품이 기존 시장에 도입되면 그 장점에 힘입어 시장규모가 크게 성장하게 됩니다.

또한 환자의 치료 편의성 증진을 위하여 평균 2.5시간 투여하는 정맥주사(iv) 제형을 5분 이내로 투여 완료할 수 있는 피하주사(sc) 제형의 바이오베타 개발이 활발히 진행되고 있습니다. 이는 의료진이 주사용 제제로 준비하는 시간을 절약할 수 있으며 체중에 따라 부하 용량이 필요한 정맥주사 제형 대비 고정 용량으로 투여량 계산이 불필요하면서 전체 치료 비용 절감과 효율성 증진 효과가 있습니다.세계 최초로 피하주사(sc) 제형 항체의약품을 유럽에서 출시한 Roche 의 발표에 따르면 Rituxan Hycela(Rituxan sc 미국 FDA 허가 명칭)와 Rituxan iv 비교 임상3b 에서 투여 완료한 환자 620명 중 477명(77%)이 Rituxan Hycela를 선호했으며 Rituxan Hycela는 2017년 6월 미국에 출시되었고, Herceptin iv의 피하주사 제형인 Herceptin Hylecta(Herceptin sc 미국 FDA 허가 명칭)는 2018년 2월에 시판 허가를 받았습니다.피하주사(sc) 제형으로 변경 임상 중인 주요 항체의약품은 Perjeta(Roche), Opdivo(BMS), Darzalex(J) 등으로 2018년 예상 합산 매출은 미화 112억 달러에 달하고 있습니다. 피하주사(sc) 제형 변경은 특허 연장 및 환자의 편의성 증대를 통해 바이오시밀러 침투에 대응하기 위한 글로벌 제약사의 에버그린(Evergreen) 전략에서 시작되어 신약 개발의 중요한 이정표로 변모 중에 있습니다.EPO(빈혈치료제)와 G-CSF(항암보조제, 백혈구 촉진제)의 지속형 바이오의약품 출시 사례에서 볼 수 있듯이 2세대 지속형 바이오의약품(바이오베터)이 출시되면 시장점유율을 늘리며 기존의 1세대 제품의 시장을 성공적으로 대체하였고 전체적인 시장규모도 증가하였습니다.결론적으로 중요한 시사점은 바이오베터의 출시 이후 성장률이 기존의 1세대 제품이 보여주었던 성장률보다 크게 높아졌다는 것입니다. 이는 피하주사 제형 바이오베터가 기존 1세대 제품의 효능은 그대로 유지하면서 환자 편의성을 획기적으로 개선시켜 바이오의약품이 가지는 주사제로서의 단점을 극복할 경우 시장에 성공적으로 진입할 수 있음을 보여준 사례들입니다.

다. 회사 사업개요

(1) 기반 기술

당사는 지속형 바이오의약품 기반기술인 NexP™ 융합(Fusion) 기술과 차세대 항암 항체치료제 기반기술인 NexMab™ ADC 기술, 정맥주사(iv)를 피하주사(sc)로 바꾸어 주는 Hybrozyme™ 기술 등 3개의 플랫폼 기술을 보유하고 있습니다.

NexP™ 융합 기술	- 당사 자체적으로 고안한 단백질 캐리어(Carrier)인 NexP™와 1세대 단백질치료제를 융합하여 체내 지속성이 증가하고 투여 편의성 및 치료 효과가 향상된 차세대 단백질치료제를 개발하는 원천기술- 전세계적으로 지속형(Long-acting) 단백질의약품의 개발을 위한 기술로는 서방형(Slow-releasing) 제제, PEG 접합, Fc 융합, 알부민 융합 등이 있으나 각각의 기술이 가진 장단점으로 인해 적용 가능한 단백질의약품이 제한적- NexP™는 인체에 풍부한 단백질인 Alpha-1 Antitrypsin(A1AT)의 아미노산을 치환하여 체내 지속성을 늘리고 A1AT 고유의 기능을 없앤 단백질캐리어로 단백질의약품에 NexP™를 융합하여 단백질의약품의 체내 지속성 증가- NexP™는 기존의 지속형 기술과 달리 거의 모든 단백질이나 펩타이드 치료제에 대해 적용되는 범용 기술로 융합 후에도 단백질의약품 자체의 생물학적 활성 저하가 없으며 제조 효율이 높아 경제성 면에서도 우월- NexP™는 전세계 11개국 특허 등록 완료- 당사는 NexP™ 융합기술을 적용하여 '지속형 성장호르몬', '지속형 혈우병치료제(제7형 혈액응고인자)', '지속형 NASH 치료제' 등 개발 중

NexMab™ ADC 기술	- 항체-약물 접합체(ADC, Antibody-Drug Conjugate)는 항체와 약물(Payload)을 링커(Linker)로 접합시켜 암세포 내에서만 약물이 분리 방출되면서 암세포를 사멸시키는 표적지향 항암제로 합성약물의 장점인 강한 효능(Cytotoxicity)과 항체치료제의 장점인 선택성(Selectivity) 및 지속성을 결합하여 항체의약품보다 효능은 뛰어나고 합성 약물보다 독성에 의한 부작용이 적은 항체 바이오베터- 항체와 약물을 접합하는 다양한 ADC 기술이 개발 중에 있으나 '항체 구조 변화에 따른 문제', '항체-약물 접합체의 안정성이 저하되는 문제', '약물 접합 부위를 컨트롤 할 수 없는 문제' 등 단점 부각- 당사의 NexMab™ ADC 기술은 항체의 구조를 가능한 원형 그대로 유지하면서 항체에 약물이 선택적으로 접합되도록 하는 ADC 기술- NexMab™ ADC 기술을 통해 생산된 항체-약물 접합체는 생산 수율이 높고 항체 고유의 활성을 저해하지 않으며 혈액 내에서도 접합이 쉽게 절단되지 않아 체내 지속성 우수- 2019년 7월에 미국 FDA에 위암 치료용 희귀의약품으로 등록하면서 임상 절차를 간소화 했으며 NexMab™ ADC 기술은 전세계 8개국에 특허 등록- 당사는 NexMab™ ADC 기술을 적용하여 '차세대 유방암치료제' 개발 중

히알루로니다아제 원천 기술(Hybrozyme™)	- 기존의 항체치료제나 단백질 의약품의 경우 인체에 많은 용량 투여를 통해 치료 효과가 나타남에 따라 정맥주사(iv) 투여방식이 불가피하나 환자가 병원에 입원하여 집중 관리 하에 총 투여시간이 약 4~5시간 정도 소요되므로 환자에게 많은 불편함이 있었고 이에 따른 의료수가를 높이는 원인으로 지목- 이의 해결 방안으로 정맥주사(iv) 제형 항체의약품을 피하주사(sc) 투여 방식으로 바꿀 수 있는 기술 개발이 진행되고 있었으며 현재 미국의 할로자임(Halozyme Therapeutic, Inc.) 사가 세계 최초로 개발한 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)가 시장을 독점- 당사가 독자적으로 개발한 신규 인간 히알루로니다아제는 미국 할로자임 사의 인간 히알루로니다아제와 동일한 작용 기전과 효소 활성을 유지하면서 열 안정성을 증가시켜 단백질의 안정성 증대- 2019년 12월에 10대 글로벌 제약사에 총1.6조원 규모의 비독점적 라이센스아웃 계약 체결에 이어 2020년 6월 또 다른 10대 글로벌 제약사에 총4.7조 규모의 비독점적 라이센스아웃 계약 체결- 2021년 1월에는 인도에 본사를 둔 인타스 파마슈티컬스 사와 계약금과 단계별 기술료(마일스톤)를 합쳐 총 1,200억원 및 이와 별도로 제품 상용화에 따른 매출액 규모에 따라 최대 두자릿수 비율(%)의 로열티를 수령하는 라이센스아웃 계약 체결

(2) 개발 중인 제품

개발 제품	제품 설명	개발 단계

지속형 인성장호르몬	NexP™와 결합하여 지속성이 증가된 인성장호르몬(hGH)	국내 임상2a상 완료, 소아용 글로벌 임상 진입

비알코올성 지방간염치료제	신규 GLP-1 유사체와 A1AT 융합단백질로 비알코올성 지방간염치료제(NASH)	원천기술 확보

ADC 유방암/위암치료제	NexMab™ ADC 기술을 이용하여 유방암 타겟 항체와 항암약물을 접합한 유방암치료제	국내 유일 임상1상 마무리,2020 ASCO 결과 발표, 타약물과 병용요법 개발 예정

피하주사용 히알루로니다아제	피하주사용 원천기술인 인간 히알루로니다아제(Hyaluronidase)	2019년,2020년, 2021년 연속 글로벌 10대 제약사 및 다국적 제약사에 라이센스아웃 계약, 임상1/3상 준비중

독자제품형 히알루로니다아제	외과 수술 후 통증 및 부종 완화, 피부과/성형외과에서 시판 중인 동물유래 히알루로니다아제 대체 재조합 인간 히알루로니다아제(Tergase)	Pivotal 임상시험계획서(IND) 제출

아일리아 바이오시밀러	습성황반변성(WAMD) 치료 융합단백질인 아일리아의 바이오시밀러	국내 임상1상 마무리,글로벌 임상 3상 준비 중

허셉틴 sc 바이오시밀러	유방암 및 위암 항체치료제인 허셉틴 SC의 바이오시밀러	사업개발 준비단계

허셉틴 iv 이오시밀러	유방암 및 위암 항체치료제인 허셉틴의 바이오시밀러	중국 임상 3상 준비 중

라. 시장 규모 및 전망

글로벌 의약품 시장조사기관인 '이벨류에이트파마(EvaluatePharma)' 는 2020년 6월'World Preview 2020, Outlook to 2026' 보고서를 통해 글로벌 제약산업의 현황과 전망을 발표했습니다. 코로나-19 팬데믹 상황 속에서도 혁신적이고 효과적인 치료제에 대한 지속적인 요구로 인해 전세계 처방의약품(Prescription drug) 매출액은 2020년 9,040억 달러에서 연평균 7.4%씩 성장해 2026년에는 1조 3,903억 달러 규모가 될 전망되며 이는 지난 2012∼2019년 처방의약품 매출액 연평균 성장률이 2.7%에 그친 것과 비교할 때 매우 빠른 성장세로 볼 수 있습니다.

전체 의약품 시장에서 바이오의약품이 차지하는 매출 비중은 지속적으로 증가하는 추세로 2019년 29%에서 2026년에는 55%를 차지할 것으로 전망되며 글로벌 매출 상위 100대 제품 중에서 바이오의약품 비중은 2012년 39%에서 2019년에는 53%로 Small molecules 등 기존제품을 추월함으로써 의약품 산업은 바이오의약품으로 계속 이동 중이며 2026년에는 바이오의약품의 비중이 55%를 차지할 전망입니다. 이는 특허로 보호받는 바이오의약품 신약이 많고, 바이오의약품의 판매 단가가 고가이기 때문인 것으로 추정됩니다.

바이오의약품 시장의 대표 주자는 Roche로 판매액은 2019년 411억 달러에서 2026년 486억 달러로 예측되어 2026년에도 시장 선두 자리를 유지할 것으로 전망됩니다.Roche는 2018과 2019년 자사의 블록버스터 3개 제품 Avastin, Herceptin, Rituxan의 특허가 만료됨에 따라 시장 점유율이 5.8% 하락했음에도 불구하고 여전히 선두 바이오의약품 기업의 지위를 유지할 것으로 전망되며 Tecentriq, Perjeta 등 을 포함하여 2026년 매출 상위 100대 제품 중에서 9개를 보유할 것으로 예측됩니다.

치료영역은 항암(Oncology) 분야가 2019년 16%에서 2026년 21.7%로 확대될 것으로 예상되어(연평균 성장률 11.5%) 가장 높은 시장 점유율 및 성장률을 지속하고 있습니다. 이는 면역항암제인 Keytruda와 Opdivo가 견인하고 있으며 이들 제품의 2019년~2026년 연평균 성장률은 20.2%로 전망됩니다. 또한 2026년까지 면역억제제(Immunosuppressant)와 피부(Dermatologicals) 분야의 연평균 성장률은 각각 14.3%와 12.7%로 고속 성장이 예상됩니다.

세계 바이오시밀러의 시장은 시장조사 업체인 Frost Sullivan에 의하면 2015년 27억달러에서 2025년에는 663억달러에 이를 것으로 추정하였습니다.

바이오시밀러시장.jpg 바이오시밀러시장

(그림 출처: 머니투데이)바이오신약 개발은 시장에서의 성장 잠재력이 크지만 신약 개발의 속성상 전임상 혹은 임상 과정에서 실패할 가능성이 높습니다. 신약 출시를 위해 평균 12~15년 소요되며 평균 26억달러의 천문학적 비용 투입 등 소위 '0.01%의 성공 확률에 도전' 한다고 알려져 있으며 최근 의약품의 R 생산성 저하 등 리스크가 큰 분야로 인식됩니다. 바이오 신약의 특허 만료에 따른 바이오시밀러 시장이 열리면서 (바이오시밀러 '르네상스' 시대 도래) 기존 오리지널 제품에 대한 가격 부담으로 치료 혜택을 받지 못한 개발도상국 환자들에게까지 치료 기회가 확대될 것으로 예상되며 특히, 후발주자들에게 전략적으로 선택되는 이유는 이미 오리지널 제품이 시장에 출시되어 안전성과 유효성이 검증되었기에 신약개발에 비해 현저하게 낮은 연구개발 비용과 단축된 개발 기간에 대한 장점으로 인해 시장 진입을 더욱 촉발시키고 있습니다. 바이오시밀러는 개발비용이 오리지널 단백질의약품의 10% 수준이고 소요기간은 임상2상 면제 등절반 정도인 반면 성공 확률은 10배 가량 높아 효율적인 사업모델로 평가되어 허셉틴의 경우, 미국 시장은 5개 바이오시밀러 제품이 품목 허가를 받았으며 유럽 시장은 6번째에 이어 7번째 품목 허가가 예정되어 있습니다.

[알테오 젠 개발 제품의 품목별 시장 현황 및 전망]

히알루로니다아제 원천기술 (Hybrozyme™)	- 기존의 항체치료제나 단백질 의약품의 경우 인체에 많은 용량 투여를 위해 정맥주사(iv) 제형으로 투여하게 되는데 이를 위해 환자가 병원에 입원하여 집중 관리 하에 투여시간이 약 4~5시간 정도 소요되므로 환자에게 많은 불편함이 있었고 이에 따른 의료수가를 높이는 원인이 되었음- 이를 극복하기 위하여 정맥주사(iv) 제형 항체의약품을 피하주사(sc)로 투여방식으로 변환할 수 있는 기술 개발이 진행되고 있었으며, 현재 미국의 할로자임(Halozyme Therapeutic, Inc.)사가 세계 최초로 개발한 인간 히알루로니다제(rHuPH20)가 시장을 독점 하게됨- 할로자임 사는 2012년까지만 하더라도 마일스톤 및 계약금이 매출의 대부분을 차지했지만 Roche사를 위시한 파트너 사의 임상 진전에 따른 API(원료의약품) 매출과 Herceptin sc, Rituxan Hycela, HyQvia 등의 품목허가에 따른 제품 출시로 로열티 수입이 급격하게 증가하고 있으며 2027년 로열티 수입만으로 10억달러를 예상함- Roche 사는 오리지널 허셉틴의 물질 특허 만료로 허셉틴 바이오시밀러가 무차별적으로 출시될 경쟁 시장에 대응하기 위해 처음으로 피하주사 방식의 허셉틴sc 제형을 출시하여 시장의 판도를 바꿔놓았으며 sc 제형 개발사인 할로자임 사는 Roche 사로부터 현재까지 3천억원 이상의 수익을 기록했고 본 sc 기술을 다른 파이프라인으로 확장할 때마다 평균 500억원 이상의 추가 수익을 올리고 있음- 당사가 본 기술을 적용하여 개발한 '인간 히알루로니다아제'는 할로자임 사 제품(rHuPH20)과 비교하여 동일한 작용 기전과 효소 활성을 유지하면서 열안정성을 증가시켜 단백질 자체의 안정성을 향상시킨 독자 기술이며 발현량이 높아 생산량 및 경제성 측면에서도 경쟁력을 갖춤- 당사의 재조합 '인간 히알루로니다아제'는 항체치료제나 단백질 제제의 첨가제로 사용되는 용도 이외에 독자 제품(Stand alone)으로 피부과, 안과, 성형외과 및 수술 후 부종 완화 및 통증을 경감시키는 작용이 있어 1950년대 동물에서 추출한 천연물 제제가 개발되어 시판되고 있지만 이종 단백질이 다량 포함되어 있어 알러지, 아나필락시스 반응-호흡곤란 등의 부작용 보고 건수가 해마다 증가함에 따라 이상 반응 등 부작용을 획기적으로 줄일 수 있는 순수 정제 액상 재조합 제품에 대한 미충족 욕구(Unmet Needs)가 매우 큰 시장이라고 볼 수 있어 할로자임 사도 Hylenex 란 제품으로 출시하였고 2022년에는 1조원의 시장 규모를 형성할 것으로 전망됨

차세대 항암 항체치료제(ADC 항체-약물 접합 치료제)	- 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)는 항체에 세포독성 약물(Cytotoxic agent)을 링커(Linker)로 접합시킨 구조이며, ADC가 암세포 표면 수용체를 인식하고 결합하면 암세포 내로 유입되고 약물이 분리되면서 암세포 사멸을 유도하는 원리임- 항체치료제의 장점인 선택성(selectivity) 및 지속성과 합성 약물의 장점인 강한 효능을 결합한 것으로 항체의약품보다 효능은 뛰어나고 합성 약물보다 독성에 의한 부작용이 적은 항체 바이오베터이며 1세대 ADC 치료제인 혈액암치료제 애드세트리스(Adcetris)는 연간 4조원씩 판매되었으며 유방암치료제 캐사일라(Kadcyla)는 2013년 미국에서 출시되어 2017년 1조원 이상 판매됨- 항체-약물 접합(ADC) 치료제 시장은 2019년 27억 달러에서 2026년 248억달러 규모로 확대될 전망이며 연평균 성장률 37%로 약 7년 만에 시장 규모가 9배 이상 커지게 됨에 따라 최근 글로벌 제약사들이 ADC 치료에 관심을 증대시키며 시장 성장의 견인차 역할을 하고 있음
- 미국 머크(MSD) 는 시애틀제네틱스와 2가지 항암 신약 개발을 위해 5조원이 넘는 대규모 투자를 단행했으며(계약금 6억 달러+단계별 성과기술료 26억 달러), 길리어드 사이언스(Gilead Science) 는 이뮤노메딕스를 210억 달러에 인수한다고 발표했고 2019년 일본의 다이이치산쿄(Daiichi-Sankyo) 가 ADC 유방암치료제 후보물질(인허투)에 대해 영국계 아스트라제네카(AstraZeneca)와 60억 달러의 공동개발 계약을 체결하기에 이름- 난소암의 경우 현재 치료제가 없는 상황이어서 당사가 개발 중인 항체-약물 접합(ADC) 난소암치료제가 개발될 경우 시장규모가 4조원 이상으로 형성될 것으로 추정됨

아일리아 바이오시밀러	- 습성황반변성(WAMD, Wet Age-related Macular Degeneration)은 혈관성장인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor)의 과발현으로 망막에 비정상적인 혈관이 자라면서 출혈이 발생하고 이로 인해 부종이 생기고 삼출물이 발생되면서 황반(망막 중심의 노란색을 띠는 부위로 중심 시야에 해당)이 압박을 받으며 시력을 잃게되는 대표적인 노인성 질환임
- 습성황반변성 환자는 전 세계적으로 2013년 기준 2,400만으로 추정되며, 한국도 보고된 환자 수만2010년 9만명에 달하고 인구 고령화로 인해 2025년에는 3배까지 증가할 것으로 예상되지만 실제로 20% 에도 못 미치는 환자 만이 진료를 받을 정도로 인지도가 낮고 치료제에 대한 비용 부담으로 처방을 받는 환자 수는 진료를 받은 환자 수의 20% 에도 못 미치는 상황임- 글로벌 습성황반변성 시장은 2012년 48억 달러에서 2019년 114억 달러로 연평균 성장률 13.0% 성장추이를 보이고 있으며, '루센티스(Lucentis)' 와 '아일리아(Eylea)'가 시장을 양분하고 있는 상황이며 2018년 기준 루센티스와 아일리아가 전세계 시장 점유율 88%를 장악하고 있음- 루센티스는 제넨텍/노바티스 가 개발하였고(품목허가 2007년 1월) 2019년 매출 규모는 4.6조원이며 아일리아는 리제네론/바이엘 이 개발하였으며(품목허가 2012년 11월) 2019년 매출 규모는 8.7조원을 시현하였고 특히 아일리아는 편의성을 장점으로 최근 4년간 (2015년~2019년) 평균 16.5%의 성장률을 나타내는 등 시장점유율이 높아가는 추세임- 아일리아는 습성황반변성, 망막중심정맥폐쇄성(CRVO) 황반부종, 당뇨병성 황반부종(DME) 등 다양한 시력 손상 치료제로서 2019년 8.7조원이 판매되었으며 성장성이 높은 항체의약품 중 하나이지만 가격이 고가여서 오리지널 대비 저렴한 바이오시밀러가 출시될 경우 그 동안 고가 의료비 부담으로 치료 혜택을 누리지 못하는 잠재 환자들로 시장이 확장될 것으로 예상됨

허셉틴 iv / 허셉틴 sc 바이오시밀러	- HER2 타겟 유방암 항체치료제인 허셉틴은 2013년에 7조원 이상이 판매된 전세계 10위권의 블록버스터 의약품으로 효능이 뛰어나면서도 부작용이 적고 최근 위암 적응증이 추가되어(2010 년 FDA) 위암 환자가 많은 아시아를 중심으로 다른 항체치료제에 비해 높은 성장률을 보이고 있음- 허셉틴 피하주사 제형(sc)이 2013년 유럽에서 출시되어 2016년에 허셉틴 시장의 47%를 점유함으로써 새로운 제형인 허셉틴 SC 제품이 주목받기 시작함- 2019년 6월 미국 시장에 허셉틴 바이오시밀러 5개가 출시되어 경쟁이 치열한 가운데 허셉틴 sc 제제(Herceptin Hylecta)가 2019년 3월에 시판 허가되어 허셉틴 바이오시밀러와 경쟁하고 있음
- 또한 허셉틴보다 약효가 강력한 캐사일라(Kadcyla)의 출시로 인해 글로벌 시장에서 허셉틴의 시장이 일부 잠식될 것으로 예상되지만 캐사일라가 허셉틴 대비 두 배 이상 가격이 높아 허셉틴으로도 효과를 볼 수 있는 환자군과 브라질, 중국 등 파머징 국가에서는 꾸준히 허셉틴 수요가 있을 것으로 예상됨

지속형 성장호르몬(hGH-NexP™)	- 전세계 성장호르몬결핍증(GHD) 시장 규모는 2016년 14.2억 달러에서 2026년 20.8억 달러로 증가될 것으로 전망되고 있으며 미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본 등 주요 7개국 시장에서 성장호르몬결핍증 시장은 연평균 3.9%의 성장률을 보이면서 매일 주사에서 1주 단위 투여의 장기지속형 제제 개발이 시장 성장을 견인할 것으로 예측됨- 현재 Novo Nordisk, Pfizer, Eli Lily 등 5~6개 기업이 시장을 과점하고 있는 상태이며, 1세대 성장호르몬은 1일 1회 주사하여야 하는 불편함으로 인해 투여 불이행의 문제가 빈번히 발생함으로써 시장 성장성을 저해하는 요인으로 작용하기에 1세대 제품을 보유한 글로벌 제약사들 중심으로 2세대 지속형 제형을 개발 중이나 아직까지 출시된 제품은 없는 상황임
- 성장호르몬은 치명적인 질병에 사용되기 보다는 성장 촉진 등과 같은 외양 개선을 위한 의약품으로서 주로 선진국에서 사용되며, 전세계적으로 성장호르몬 투여가 필요한 환자는 연간 2백만 명 이상인 것으로 추정됨
- 생활 수준의 개선과 외모에 대한 관심 증대로 왜소증에 대한 약물치료 수요가 꾸준히 증가하고 있으며, 더욱이 주 1회 투여하는 지속형 제품이 등장할 경우 잦은 주사의 불편함과 주사 바늘에 대한 공포감 때문에 성장호르몬 투여를 주저하는 소아 및 성인에게 편의성을 제공하여 성장호르몬 시장을 확대시킬 수 있을 것임

비알코올성 지방간염 (NASH)	- 비알코올성 지방간염(NASH, Non-Alcoholic Steatohepatitis)은 알코올 섭취와는 관계없이 간세포 사이 중성지방이 축적돼 간 무게의 5% 이상을 차지하는 지방간 증상과 동반해 간세포가 괴사하는 염증성 징후까지 나타나는 질환으로 비만, 당뇨 등 대사성 질환과 연관 있으며 간 경화로 진행될 수 있고 심각해지면 간암으로까지 발전할 수 있는 질병임- 미국 성인의12%인 3,000만명 정도의 환자가 있고 건강보험 심사평가원에 따르면 한국 역시 2010년 6,785명이던 환자 수가 현재 연간 3~4만 명 수준으로 급증하고 있지만 이에 대한 치료제가 없으며 2025 년까지 글로벌 치료시장이 200억 달러의 큰 규모를 형성할 것으로 예상됨

지속형 혈우병치료제(Factor VIIa)	- 혈우병 치료는 부족한 혈액 응고 인자를 보충해 주는 방식이며, 출혈이 발생할 경우Factor VIII 와 Factor IX 혈액응고인자 제제들을 주사로 투여하여 혈액응고 기작을 통해 지혈 작용을 돕는 원리임- 예방적 차원에서 평소에 혈액응고인자를 주기적으로 투여하며 혈우병의 치료를 위해 신선한 냉동 동결 혈장, 동결 침전물, 응고인자 농축제제 들이 사용될 수 있으며 각 나라의 경제 수준에 따라 사용되는 제제가 상이하고 응고인자 농축제제는 혈액으로부터 제조한 혈액유래 제품과 사람의 혈액응고인자를 유전공학 기술을 통해 제조한 유전자재조합 제품 등으로 나뉘는데 유전자재조합 제품이 혈액 유래제품보다 감염 위험이 낮고 안전하면서도 가격도 많이 낮아져 선진국에서는 유전자재조합 제품으로 치료하는 비율이 점점 증가하고 있음- 혈우병은 해당 인자 유전자의 결함으로 발생되는 유전병으로 10,000명당 1명 꼴로 발생할 정도로 환자수가 많지 않은 희귀질환이며, 국내의 경우 2012년 한국혈우재단에 등록된 환자수가 약 2천명에 불과하지만 월 1회 꾸준히 혈액응고인자를 투여받아야 하는 만성질환이고 약가가 고가이므로 환자 수에 비해서 시장 규모는 비교적 큰 편이며 크게 Factor VIII이 부족한 A형 환자(전체 혈우병 환자의 약80%)와 Factor IX이 부족한 B형 환자(전체 혈우병 환자 중 약20%)로 나뉘며 글로벌 혈우병 치료제 시장에서 Factor VIII(A형)이 전체 시장의 60% 이상을 차지함- 시장규모는 2018년 99억 달러에서 2028년에는 158억 달러까지 증가될 것으로 전망되며 (혈우병 A 시장은 2016년 83억 달러에서 2022년 102억 달러로 전망) 시장 참여 업체는 Shire, Bayer, CSL Behring, Novo Nordisk 이며 국내 회사로는 유일하게 녹십자가 관련 제품을 생산하고 있음- 현재 혈액응고제제에 대한 취약점은 항체 형성(ADA) 환자의 증가로 이를 우회하여 치료하는 방안으로 유일하게 개발된 유전자재조합 Factor VII인 Novo Nordisk 의 'NovoSeven' 제품이 출시되어 다른 혈액응고인자 시장보다 더욱 빠르게 성장할 것으로 예상되며 제제의 체내 지속성이 중요한 바 Fc Fusion, PEgylation 등 지속성을 늘린 바이오베터에 대한 시장 수요가 강하고 이러한 수요를 충족하기 위해 기존 제품보다 효능 및 편의성을 개선된 지속형 제품들이 개발되고 있음

마. 경쟁 현황

히알루로니다아제 원천 기술 (Hybrozyme™)	- 정맥주사용 항체 및 단백질 의약품을 피하주사용 의약품으로 대체할 수 있는 인간 히알루로니다아제(ALT-B4)의 재조합 단백질을 세계 2번째로 개발하여 국내 특허 및 PCT 출원함- 단백질 공학 기술을 이용하여 기존에 알려진 인간 히알루로니다아제의 고유한 작용 기작과 효소 활성을 유지하면서 열 안정성을 증가시켜 단백질의 안정성을 높인 새로운 히알루로니다아제 기술임- 현재 미국 할로자임(Halozyme) 사가 독점하고 있고 원천 기술을 글로벌 제약사에 12개 품목으로 7조 7천억원 규모로 기술 이전 계약한 상태임- 당사도 관련 독자 기술을 세계 2번째로 개발함에 따라 글로벌 제약사들과의 기술 이전 협약을 진행하고 있으며 10대 글로벌 제약사와 2019년 12월 및 2020년 6월에 2건의 라이센스아웃 계약을 체결함- 2021년 1월에는 인도에 본사를 둔 인타스 파마슈티컬스 사와 계약금과 단계별 기술료(마일스톤)를 합쳐 총 1,200억원 및 이와 별도로 제품 상용화에 따른 매출액 규모에 따라 최대 두자릿수 비율(%)의 로열티를 수령하는 기술 이전 계약을 체결함

차세대 항암 항체치료제(ADC 항체-약물 접합치료제)	- 항암 항체의약품은 타겟(암세포)에만 작용한다는 장점이 있지만 치료 효능이 낮거나 장기 투여시 약물에 대한 저항성을 나타내는 경우가 종종 발견됨
- 이에 다국적제약사들을 비롯하여 많은 회사들이 항체의약품에 항암약물을 접합하여 효능을 강화한 차세대 항체의약품(ADC 항체-약물 접합치료제)를 개발하고 있음- 최근 글로벌 제약사들이 ADC 치료제에 관심을 증대시키며 전세계적으로 다양한 암을 타겟으로 하는 70 여 가지 차세대 항체의약품이 개발 중이며 시장 성장의 견인차 역할을 하고 있음

아일리아 바이오시밀러	- 최근 특허 만료가 임박한 아일리아의 바이오시밀러 개발에 착수한 경쟁사는 국내 및 해외에서 수개 업체에 이르고 당사가 취득한 특허 부분의 진입 장벽으로 인해 당사의 제품이 최초의 아일리아 바이오시밀러가 될 가능성이 높아짐- 당사의 아일리아 바이오시밀러는 오리지널 사의 제형보다 열안정성이 뛰어나며 새로운 제형으로 미국, 유럽 등 특허를 등록한 상황이며 추가로 융합단백질의 생산을 위한 제법(배양) 특허가 국내, 일본, 호주 및 러시아에 등록이 완료되어 타 개발사보다 경쟁 우위를 확보함

허셉틴 iv / 허셉틴 sc 바이오시밀러	- 허셉틴 iv 오리지널의 물질 특허는 유럽과 미국에서 각각 2014년과 2019년에 만료되었으며 이에 맞춰 수많은 제약사들이 허셉틴 바이오시밀러를 개발하고 있음- 허셉틴 iv 오리지널의 특허가 만료된 이후 Mylan/Biocon(Ogivri) 바이오시밀러가 2017년 12월 출시에 이어 셀트리온(Herzuma), 삼성바이오에피스(Ontruzant), 화이자(Trazimera), 암젠(Kanjinti)이 연이어 출시되었고 Hospira 사는 셀트리온 제품에 대한 유럽 승인을 신청한 상태임- 허셉틴 sc 는 로슈에서 할로자임의 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20, ENHANZE) 기술을 도입하여 개발되었으며 2013년도 유럽에서 출시된 이후 3년 만에 허셉틴 시장의 47%를 점유하였고 2019년 6월에 미국에서도 허셉틴 sc 시판 허가를 받음

지속형 인성장호르몬 (hGH)	- 유전자 재조합 방식의 성장호르몬을 최초로 개발한 회사는 미국의 Genentech (스위스 Roche 가 인수)이며 1985년 소마토트로핀이 출시된 이후 Pfizer, Novo Nordisk, Eli Lilly와 같은 글로벌 제약사들이 유전자 재조합 성장호르몬을 개발하여 시장을 주도하고 있고 한국에서는 LG화학, 동아제약, 한국 화이자, 한국 머크 등의 제품도 판매가 되고 있음
- 유전자 재조합 성장호르몬 오리지널 제품의 원천 특허는 이미 종료되어 2006년부터 유럽을 시작으로 바이오시밀러 제품이 출시되었으며 현재 전세계 시장에서 판매 중인 오리지널 제품과 바이오시밀러 제품은 대부분 매일 투여하는 1세대 제품들로 성능상 큰 차이가 없음
- 바이오시밀러 제품의 우후죽순 출시로 경쟁이 심화되고 지속형 제품에 대한 시장의 수요가 높아지자 글로벌 제약회사들은 제품 차별화를 위해 다양한 기술을 이용하여 지속형 제품을 개발하고 있으나 현재까지 성공적으로 시장에 진입한 제품은 없음

비알코올성 지방간염 (NASH)	- 미국의 링코젠 사와 비알코올성 지방간염(NASH) 치료제 개발을 위해 2018년 7월 독점 옵션 계약을 체결함- 링코젠 사가 가지고 있는 신규 GLP-1 유사체와 A1AT의 융합 단백질 공동 개발을 통하여 비알콜성 지방간염(NASH) 치료제와 대사성 질병 치료제를 개발할 예정임

지속형 혈우병치료제(Factor VIIa)	- 글로벌 혈우병치료제 제조업체는 Baxter, Bayer, CSL Behring, Novo Nordisk 등이 있으며 국내 회사로는 녹십자가 유일함 - 전체 혈우병치료제 시장은 Baxter와 Bayer가 주도하고 있으나 유전자재조합 방식의 제7형 혈액응고인자(Factor VII)는 Novo Nordisk 사가 시장을 독점 중임
- 전세계적으로 많은 회사들이 혈우병 A형의 치료제인 Factor VIII의 바이오베터 제품과 혈우병 B형의 치료제인 Factor IX의 바이오베터 제품을 개발 중이지만 Factor VII는 바이오베터 제품 개발이 쉽지 않고 Factor VIII 에 비해 시장규모도 작기 때문에 Factor VIIa 바이오베터 개발에는 상대적으로 적은 회사만이 참여하고 있음- 당사는 오히려 진입에 기술적 난이도가 있어 경쟁이 치열하지 않으면서도 선두 주자와의 개발 격차가 크지 않은 Factor VIIa에 주목을 하고 이의 지속형 바이오베터를 개발하고 있음

바. 신규 사업

당사는 바이오의약품을 전문적으로 연구개발하고 있으며, 보고서 제출일 현재 바이오의약품 연구개발 이외에 추진 중인 신규 사업은 없습니다.

다만, NexP™ 융합 기술, NexMab™ ADC 기술 등과 같은 기반 기술을 활용하여 현재 개발 중인 파이프라인 이외에 추가로 바이오의약품을 개발할 계획은 있습니다.

2. 주요 제품에 대한 사항 가. 주요 제품 등의 현황

(단위: 천원)

품 목	2020년	2019년	2018년	제 품 설 명

매출액	비율	매출액	비율	매출액	비율

기술이전수수료	지속형성장호르몬	223,645	1%	513,598	2%	-	0%	브라질 크리스탈리아사로의 기술이전에 따른 기술이전 수수료

히알루로니다아제	25,457,721	60%	11,688,058	40%	-	0%	세계10대 글로벌 제약사 2개 업체로 부터 기술이전 계약금 및 수익 인식분

허셉틴/엔브렐/휴미라
바이오시밀러	530,452	1%	1,113,847	4%	996,526	7%	중국 QiLu제약으로의 기술이전에 따른 기술이전 수수료

허셉틴 sc바이오시밀러	-	0%	-	0%	-	0%	-

기술개발 용역	-	0%	7,057	0%	301,832	2%	기타 연구개발 용역

상품 매출	14,294,554	33%	14,343,483	49%	12,367,980	90%	상품 매출

제품 매출	1,919,470	5%	1,563,138	5%	36,741	0%	원재료 매출

합 계	42,425,842	100%	29,229,182	100%	13,703,079	100%	-

당사는 국내외 제약사들과 바이오베터 및 바이오시밀러를 공동개발 및 사업화에 대한 라이센스아웃(License-out)계약을 체결하고 있으며, 공동개발 과정에서 임상 추진 등 단계적인 기술개발 지표를 달성할 때마다 이에 따른 마일스톤(Milestone) 기술료를 받고 있습니다. 또한 제품화 성공 이후에는 시장에 출시되어 매출이 발생되면 매출액의 일정 부분을 경상기술료(로열티)로 받게됩니다.

나. 주요 제품 설명 (1) 인간 히알루로니다아제 : 약물 전달방식 피하주사(sc) 제형 변환물질

제품명	항체치료제의 기존 정맥주사(iv) 약물전달 방식은 환자의 불편함과 부작용 이외에 비용과 투약시간 면에서도 단점으로 작용하므로 환자의 편의성을 증대시키기 위해 약물전달 방식을 피하주사(sc) 제형으로 변환하게 하는 독보적인 플랫폼(기반) 기술인 Hybrozyme™ 을 통해 전세계 2번째로 개발한 재조합 인간 히알루로니다아제

주요
사용범위	- 항체치료제 개발/판매 신약 및 바이오시밀러 등에 첨가제(exipient, active ingredient)
- 피부과 성형외과 및 정형외과 수술 후 통증 완화, 부종 경감 등 독자형 제품 (stand alone)

히알루로니다아제 원리	- 피하 조직에는 다당류와 단백질이 얽히고 설켜 있어 일종의 보호막이면서 약물의 흐름을 저해하는 단백질 중 hyaluronan(이하 HA) 층을 분해하여 약물의 흡수 및 확산을 용이하게 하는 히알루로니다아제는 히알루론산을 분해해 히알루론산의 연결을 일시적으로 끊어 피부 아래에 작은 통로를 만들어 줌으로써 정맥주사(iv) 로만 가능했던 항암제가 이 통로를 통해 흡수되어 혈관에 도달하는 원리임
- 히알루로니다아제는 원래 돼지나 소, 양의 고환에서 추출한 효소로 정자가 난자와 만나 착상하기 위해 난자를 둘러싼 보호막을 분해시키는 물질로 미국의 Halozyme 사가 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)를 세계 최초로 개발하여 사용하기 전까지 주로 동물에서 추출, 정제하여 미용 분야인 필러 시술 후 울퉁불퉁해진 피부를 펴주거나 외과 수술 후 통증이나 부종을 완화시키는 용도로 사용해 왔는데 재조합 인간 히알루로니다아제는 동물 유래 대비 알러지 반응이나 면역원성이 낮은 장점이 있어 성형 시장에서 확장되어 바이오의약품 시장에서 정맥주사를 피하주사로 변환시키는 일종의 Game Changer 로 주목받게 됨

히알루로니다아제 기술개발 현황	- 현재 시중에 유통되고 있는 동물 유래 히알루로니다아제는 1950년 대에 개발되어 정형외과, 성형외과, 안과, 산부인과 등 광범위하게 사용되어 왔으나 99% 이상이 이종단백질로 구성되어 있는 저순도 제품으로 아나필락시스 반응, 가려움, 알러지, 호흡곤란 등 부작용 보고 건수가 해마다 증가하고 있어 고순도의 안전성이 담보된 재조합 히알루로니다아제의 개발이 필요한 상황에서 미국의 할로자임 사가 재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)를 세계 최초로 개발하여 로슈 사가 항체치료제에 피하주사(sc) 변환기술로 적용하여 전세계적으로 그 기술을 주목받게 됨 - 현재 인간 히알루로니다아제를 이용한 피하주사(sc) 변환 기술은 미국 할로자임 사와 당사가 양분하고 있고 피하주사로 바꾸려는 글로벌 제약사들의 수요를 두 회사가 나누어 갖는 형국임
- 당사가 개발한 재조합 인간 히알루로니다아제(ALT-B4)는 경쟁사 제품(rHuPH20) 대비 생산성, 효소 활성도가 높고 열 안정성과 면역원성 면에서도 우월한 것으로 평가받고 있으며 기존 인간 히알루로니다아제 특허에 대해 기존 특허의 독점적인 권리를 확고히 하면서 차별성이 강조된 히알루로니다아제의 집단에 대한 추가 특허를 국제특허출원(PCT) 함으로써 이후에 경쟁사들의 히알루로니다아제 개발에 따른 시장 진입을 원천적으로 봉쇄 가능함

(2) 차세대 항암 항체치료제(항체-약물 접합 치료제, ADC)

제품명	항체-약물 접합 기술(ADC) 기술을 활용한 차세대 항암 항체치료제

주요
사용범위	- 다양한 종류의 암의 치료
- 기존 항암 항체치료제에 저항성을 나타내는 암의 치료

항체-약물접합체(ADC,Antibody- Drug Conjugate)	- ADC는 항체(mAb)와 세포독성약물(payload, cytotoxic agent)을 링커(linker)로 접합시킨 구조이며 ADC가 암세포 표면의 수용체를 인식하고 결합하면 암세포 내로 유입되고 약물이 분리되면서 암세포 사멸을 유도하는 원리임
- 일반적으로 항암 약물은 강력한 세포 독성(cytotoxicity)을 나타내어 암 세포가 아닌 정상 세포에도 작용을 하는 반면 항암 항체는 암 세포에 대한 선택성(selectivity)은 있으나 강력한 세포 독성은 없으므로 ADC는 항체의 선택성과 항암 약물의 세포 독성의 장점을 살려 항체의약품보다 효능은 우수하고 합성 약물보다 독성에 의한 부작용이 적은 신개념 기술의 바이오베터임
- 세포독성 약물이 부착된 항체가 암세포의 세포막에 있는 수용체에 선택적으로 결합하면 항체-약물 접합체는 암세포 내로 들어가서 여러 절편으로 절단되며, 이때 분리된 세포독성약물이 추가적으로 암세포의 성장억제 및 사멸 작용을 하며 또한 분리된 세포독성약물은 이웃에 있는 다른 암 세포에도 작용해 암 세포를 사멸하는(Bystander effect) 작용을 함
- ADC는 항체치료제와 항암약물의 병용요법보다 우월한 효과를 보이고 부작용 또한 적어 차세대 항암 치료제로 큰 각광을 받고 있으므로 여러 타겟에 대해 다양한 ADC 제품이 개발되고 있음

ADC 기술개발 동향	- 항암 항체치료제의 개발 성공률이 점진적으로 저하되고 있기 때문에 이를 타파하기 위한 새로운 개념의 ADC(Antibody-drug conjugate, 항체-약물 접합체) 개발이 전세계 제약회사들의 커다란 관심사임- 특히 약물이 암세포를 만날 때까지는 분리되지 않고 암세포 안으로 유입된 후에만 약물이 효율적으로 분리되기 때문에 기존에 많은 양의 약물을 투입하는 오남용으로 인한 부작용을 줄일 수 있으며 단일클론항체(mAb)의 능력과 성능을 확장함으로써 종양학 이외에 혈액학, 심장질환 및 자가면역 장애 분야까지도 적용이 가능함
- 2013년 미국에서 승인을 받아 시판되고 있는 ADC 기반 유방암 치료제인 Genentech/Roche의 캐사일라(Kadcyla)는 항체인 허셉틴에 항암 약물을 무작위로 접합시킨 것으로 약물을 일단 항체 표면에 비선택적(Non-selective)으로 접합한 후 복잡한 정제 과정을 통해 비교적 균일한 제품으로 생산한 것임
- 캐사일라는 허셉틴 저항성 유방암 환자에게도 뛰어난 효능을 보여 주지만 고가의 항체치료제 중의 하나임- 항체와 약물을 접합하는 다양한 ADC 기술이 개발 중에 있으나 항체 구조 변화에 따른 문제, 항체-약물 접합체의 안정성이 떨어지는 문제, 약물 접합 부위를 컨트롤 할 수 없는 문제 등의 리스크 요인이 있어 이를 보완하기 위한 연구가 활발히 진행 중임

NexMab™ADC 기술의특징	- 당사의 ADC 기술인 NexMab™ ADC 기술은 항체의 특정부위(C-말단)에만 선택적으로 항암 약물을 접합하는 방식으로 항체의 구조를 가능한 한 원형 그대로 유지하면서 항체에 약물이 선택적으로 접합되도록 하며 생산 수율이 높고 항체 고유의 활성을 저해하지 않으면서 혈액 내에서도 접합이 쉽게 절단되지 않아 체내 지속성이 우수한 2세대 ADC 기술 중의 하나임
- 유전자재조합을 통해 C-말단 부위에 펩타이드 꼬리를 갖는 항체 변이체를 제조한 후 펩타이드 꼬리의 끝 부분에만 화학적 결합을 통해 약물과 링커를 접합하는 방식임

NexMab™ADC개발 현황	- 당사는 NexMab™ 기술을 활용하여 2019년 7월에 미국 FDA에 위암 치료용 희귀의약품으로 등록하면서 임상 절차를 간소화했으며 본 NexMab™ADC 기술을 전세계 8개국에 특허 등록하였고 이를 적용하여 기존 유방암 치료제인 허셉틴보다 약효가 향상된 ADC 유방암치료제(ALT-P7)를 개발하고 있음
- 당사의 ALT-P7 는 암 세포를 이용한 시험에서 항체치료제 대비 뛰어난 약효를 나타내어 투여량 감소, 기존 항암제 내성 환자 및 암 재발 환자에 대해서도 효과적일 것으로 기대되며 임상시험에서 화학약물 요법보다 부작용이 적고 약물병용 요법보다 우수한 약효를 나타낼 것으로 예상되어 상업화 되면 이 분야의 "Best-in-class" 약물이 될 수 있을 것으로 기대됨- 세계적인 GLP 인증 전임상시험 기관인 미국 MPI Research사에서 ADC 유방암치료제에 대한 원숭이 독성시험을 한 결과, 경쟁사ADC 항암제 대비 월등한 안전성을 확인했으며 동일한 payload를 사용하는 경쟁사 ADC 항암제보다 2배 고용량을 투여한 경우에도 원숭이에게서 독성반응이 나타나지 않아 이는 ADC 유방암 치료제 물질 안전성이 월등히 개선되었음을 의미함 - 이러한 전임상시험 결과를 바탕으로 삼성서울병원과 가천대 길병원에서 진행한 최초 인간 대상(FIH, First-in-Human) 임상1상 시험에서는 최대 허용 용량(MTD, Maximum Tolerated Dose)을 결정하고 ADC 유방암치료제의 약품 안전성(safety)과 약동학(pharmacokinetics) 및 유효성(efficacy)을 평가하였는데, 진행성 또는 재발성 HER2 양성 유방암 환자를 대상으로 단일군 용량 상승 연구 투여 용량을 경쟁사의 ADC 항암제 보다 2배 이상 증가시켰으며, 본 임상1상 결과를 2020년 미국임상종양학회(ASCO)와 2020년 대한종양내과 학회(KSMO)에서 발표함- 동사 ADC 유방암치료제는 국내에서 유일하게 임상1상을 마무리하고 있으며, 안전성은 기존의 캐사일라(Kadcyla) 보다 뛰어났고 임상1상이 마무리되면 ADC 유방암치료제 및 위암치료제 뿐만 아니라 타 약물과의 병용 요법을 통하여 다양한 적응증 개발이 진행될 예정임

(3) 아일리아 바이오시밀러

제품명	황반변성 항체치료제인 아일리아(Eylea)와 동등한 약효를 나타내는 바이오시밀러

주요
사용범위	습성 연령 관련 황반변성(WAMD, wet Age-related Macular Degeneration), 망막중심정맥폐쇄성 황반 부종(macular edema following Central Retinal Vein Occlusion), 당뇨성 황반부종(DME, Diabetic Macular Edema) 등 실명성 안과 질환

습성 연령관련황반변성(WAMD)이란?	- 습성 연령관련 황반변성(WAMD, Wet Age-related Macular Degeneration)은 혈관 성장인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor)의 과발현으로 망막에 비정상적인 혈관이 자라면서 삼출물이 발생하고 이로 인해 부종이 생기면서 황반(망막 중심의 노란색을 띠는 부위로 중심시야에 해당함)이 압박을 받으며 시력을 잃게 되는 질환임
- WAMD는 산소 결핍과 감염에 의해 발병하는데, 고연령 층일수록 산소 결핍과 감염의 위험이 높아 50세 이상 연령층에서 WAMD의 발병률이 높음
- WAMD 환자는 전세계적으로 2013년 기준 2,400만명으로 추정되며 한국은 보고된 환자 수만 2010년에 9만명에 달하고 인구 고령화로 2025년에는 세 배까지 증가할 것으로 예상되나 미국의 사례로 보았을 때 추정 환자들 중에서 실제 20% 에도 못 미치는 환자만이 진료를 받을 정도로 인지도가 낮고 고가의 항체치료제 비용 부담으로 처방을 받는 환자 수는 진료를 받은 환자 수의 20% 에도 못 미치는 상황임

아일리아(Eylea)작용 기전	- 아일리아는 안구 내 VEGF에 선택적으로 결합하여 VEGF의 활동을 억제하여 새로운 혈관이 자라지 못하게하고 체액의 누출을 차단해 WAMD 환자의 시력을 유지하거나 회복시키도록 고안된 항체치료제임
- VEGF가 세포의 VEGF 수용체(VEGFR, VEGR Receptor)와 결합하여 혈관의 생성을 촉진하게 되는데, 아일리아는 VEGF에 결합하여 VEGF가 세포의 VEGFR과 결합하는 것을 방해함
- 2004년 WAMD 전문 항체치료제는 2006년 출시된 루센티스(Lucentis, 성분명 Ranibizumab)와 2011년 출시된 아일리아(Eylea, 성분명 Aflibercept)가 있으며, 아일리아의 2019년 전 세계 매출액은 약 8조원으로 유일하게 종양질환(암), 자가면역질환에 속하지 않은 블록버스터 신약으로 매년 10% 이상씩 매출액이 증가하고 있음

당사의 아일리아 바이오시밀러개발 현황	- 엔브렐, 허셉틴 등 다른 항체 바이오시밀러와 달리 아일리아는 아직 전세계적으로도 바이오시밀러 개발이 거의 없는 상황에서 조기 개발을 통해 세계 최초로 제품을 출시할 경우 세계 시장을 선점할 가능성이 큼
- 당사는 2014년 2월 일본의 Kissei 제약과 공동 연구, 개발, 생산 및 판매를 위한 계약을 체결 하였으므로 제품 개발에 성공할 경우 일본 내에서 판매가 가능한 마케팅 기반을 확보하였음
- 당사는 엔브렐 바이오시밀러 개발을 통해 축적한 Fc 기반 바이오시밀러 개발 경험과 노하우를 통해 신속한 기술 개발이 진행되었으며 아일리아 오리지널의 제형 특허를 회피한 독자적인 제형 기술을 확보하여 아일리아 오리지널의 물질 특허가 만료되는 2024년 이후에 출시가 가능함- 현재 미국에서 전임상 시험을 마치고 국내에서 임상 1상 완료 시험은 완료되었으며 임상시험결과보고서 이후 글로벌 임상3상을 위하여 개발 및 해외 판매에 집중하기 위한 목적으로 2020년 10월 자회사인 알토스바이오로직스를 설립함

(4) 허셉틴 iv 바이오시밀러와 허셉틴 피하주사(sc) 바이오시밀러

제품명	유방암 항체치료제인 허셉틴과 동등한 약효를 나타내는 바이오시밀러

주요
사용범위	- 유방암(HER2 양성 전이성 유방암)
※ HER2 양성 유방암 환자는 전체 유방암 환자의 30% 수준
- 위암(HER2 양성 전이성 위암)

허셉틴 시장 현황	- 2019년 6월을 기점으로 매년 글로벌 시장에서 8조원 규모인 유방암 치료제 허셉틴의 물질 특허가 만료됨에 따라 글로벌 바이오시밀러 시장에 출사표를 내민 바이오기업은 7개사 5종에 이르며 시장 선점을 위한 경쟁이 본격화 됨- 허셉틴은 제넨테크가 개발하고 로슈가 판매하는 유방암 치료제로 1998년 미국 식품의약국(FDA) 판매 승인을 획득함- 종양의 성장에 관여하는 HER2 유전인자를 선택적으로 공격하는 표적항암제로 HER2 유전자가 과발현한 전이성 및 조기 유방암 치료제로 널리 사용되고 있으며 미국에서는 18세 이상 여성의 약 0.2%(2018년 기준 23만 5000명)가 매년 유방암 진단을 받는 것으로 알려져 있고 허셉틴은 20년 동안 효과를 검증 받으면서 유방암의 글로벌 표준 치료법으로 자리 잡았으므로 이 시장에서 오리지널 의약품 수요의 10%만 확보해도 연간 3000억 원 이상의 안정적인 매출이 발생하기에 수 많은 기업이 허셉틴 바이오시밀러 시장에 뛰어든 배경임- 국산 바이오시밀러 대표 주자인 셀트리온의 '허쥬마'와 삼성바이오에피스의 '온트루잔트' 및 다국적제약사 마일란/바이오콘의 '오기브리', 화이자의 '트라지메라', 암젠/엘러간의 '칸진티' 가 FDA에 바이오시밀러로 허가를 받음[ 미국식품의약국(FDA) 허가 받은 허셉틴 바이오시밀러 ]
- 미국 세계에서 가장 비중이 큰 허셉틴 시장으로 유럽 시장의 2배에 가깝지만 (유럽은 입찰 방식의 정부 조달 시장으로 재정 절감을 위해 바이오시밀러 도입에 적극적일 수밖에 없는 반면) 미국은 제약사와 보험약제관리사(PBM), 보험사의 이해관계로 움직이는 시장으로 이들의 이윤 극대화를 위해서는 오리지널 의약품보다 가격이 낮게 책정될 바이오시밀러를 굳이 처방할 필요가 없어 유럽에서 오리지널 의약품 '레미케이드'의 시장점유율을 뛰어 넘은 셀트리온의 '램시마(미국명 인플렉트라)' 도 미국에 출시한지 2년 반이 넘었지만 한 자릿수 점유율로 고전하고 있는 형국임- 추가로 바이오시밀러에 시장을 뺏기지 않으려는 오리지널 로슈의 특허 공세 및 제형이 개선된 제품을 출시하여 차별화를 시도하고 있으며 특히 로슈는 2013년 정맥주사를 피하주사(sc) 제형으로 변경하여 유럽 시장에 출시한 후 3년 만에 50% 넘는 시장점유율을 유지하고 있고 미국 시장에도 '허셉틴 하이렉타(HYLECTA)'를 2019년에 FDA 승인을 받음으로써 바이오시밀러 업체는 바이오시밀러 간 경쟁 뿐만아니라 오리지널 사의 피하주사 제형과도 경쟁해야하는 치열한 경쟁구도에 직면하게 됨

당사 개발 현황	- 허셉틴 바이오시밀러의 경우 당사는 고발현 세포주와 생산 공정 모두를 자체 개발하였기 때문에 원가 경쟁력을 확보하고 저렴한 가격에 허셉틴 바이오시밀러를 출시할 수 있어 바이오시밀러 간 경쟁에서 경쟁력이 있을 것으로 판단됨
- 허셉틴 바이오시밀러는 캐나다에서 임상1상을 완료하였고 중국의 QiLu제약에 기술 이전 계약을 체결한 상황이며 라이센스아웃 이후 중국에서 임상 1,3상 IND를 신청하여 IND 승인을 받은 상태임
- 추가로 당사는 하이브로자임(Hybrozyme™) 원천 기술을 통해 허셉틴 sc 바이오시밀러 개발을 추진 중이며 세계 유일 제품인 로슈사의 허셉틴 sc(하이렉타)와 동등성 시험을 완료하여 동등성 결과를 확보하였고 글로벌 제약사와 기술 이전 협약을 통해 세계 최초의 허셉틴 sc 바이오시밀러 출시를 목표로 하고 있음

(5) 지속형 인성장호르몬(hGH-NexP™)

제품명	NexP™와 결합하여 체내 지속성이 증가된 차세대 지속형 인성장호르몬(hGH)

주요
사용범위	- 성장호르몬 결핍으로 인한 소아 저성장증(PGHD) 치료
- 성인 성장호르몬 결핍(AGHD) 치료 및 노화억제 효능

성장호르몬의기능	- 성장호르몬(hGH, human Growth Hormone)은 191개의 아미노산으로 구성된 단일 분자 폴리펩타이드이며 뇌하수체 전엽에서 분비되는 단백질 호르몬임
- 뇌하수체에서 분비된 성장호르몬은 간(liver)에서 IGF-1(Insulin-like Growth Factor-1)을 분비시키고, 분비된 IGF-1과 성장호르몬은 체내 여러 조직의 세포증식에 작용하여 인체의 성장을 유도함

성장호르몬시장 현황	- 과거에는 죽은 사람에게서 추출한 성장호르몬을 사용하기도 하였으나, 감염 위험성으로 인해 1985년 이후 사체에서 추출한 성장호르몬은 시장에서 점차 사라지게 됨
- 1985년 Genentech에 의해 최초로 유전자재조합 성장호르몬이 출시된 이후 Eli Lilly, Pfizer, Novo Nordisk 등이 유전자재조합 성장호르몬을 개발하여 판매하고 있으며 한국의 LG화학, 동아제약 등의 업체가 자체 개발하여 국내에서 판매 중임
- 성장호르몬은 2018년 기준 연간 약 4조원이 판매된 주요 블록버스터 바이오의약품 중의 하나이며 국내 시장도 연 500억원에 달함
- 현재 판매되는 성장호르몬 제품들은 모두 1세대 제품으로 뛰어난 약효와 안전성에도 불구하고 매일 주사를 맞아야하는 불편함이 있어 투여 횟수를 줄일 수 있는 1주형 2세대 지속형 성장호르몬의 개발이 요구되고 있음- 일부 개발도상국에서 1세대 제품의 바이오시밀러를 개발하고 있으며, 선진국에서는 지속형 제품 개발을 활발히 진행하고 있지만, 현재까지 성공적으로 선진 시장에서 정착한 2세대 지속형 제품이 부재한 상황임

hGH-NexP™ 특징 및개발 현황	- 1세대 성장호르몬은 물론 다른 지속형 성장호르몬에 비해서도 월등히 우월한 지속성과 약효를 보임
- hGH-NexP™는 주 1회 주사 제품이므로 매일 주사하는 1세대 제품 대비 환자의 투약 순응도가 높기 때문에 치료 효과가 증대되고 잦은 주사의 불편함과 공포감 때문에 성장호르몬 투여를 주저했던 환자들에게 편의를 제공할 수 있으며 제조효율이 뛰어나 가격 경쟁력이 있음
- 2015년 9월 임상 1상 및 2a을 성공적으로 완료하고 인도에서 파트너 사인 브라질 크리스탈리아와 소아용으로 글로벌 임상 진입 및 임상 2/3상을 추진할 예정임- 임상이 성공적으로 끝나면 크리스탈리아는 남미에서 판매권을 확보하고 당사는 임상 허가 자료를 크리스탈리아로부터 무상으로 양도받아 남미를 제외한 전세계에서 제품 허가 승인을 추진할 예정으로 양사는 각 지역에서 판매하는 지속성 인성장호르몬의 제품 매출에 대한 로열티를 상호 지급하게 됨

(6) 지속형 혈우병치료제(FVIIa-NexP™)

제품명	NexP™와 결합하여 체내 지속성이 증가된 제7형 혈액응고인자(Factor VIIa, 혈우병치료제)

주요
사용범위	- 선천성 제7형 혈액응고인자(Factor VII) 결핍
- Factor VIII 또는 Factor IX에 대한 항체(ADA)가 형성된 혈우병 환자
- 혈우병치료제는 환자에게 외상이나 수술로 인한 출혈이 발생하는 경우 뿐만 아니라 체내 출혈에 대한 예방적 차원에서 평상시 주기적으로 투여됨

혈우병이란?	- 혈우병(Hemophilia)이란 선천적으로 혈액응고인자(Coagulation factor)가 결핍되어 나타나는 선천성 출혈성 질환이며 현재까지 알려진 응고인자들은 I 에서 XIII 까지 13가지이며, 혈우병과 관련 있는 인자들은 VIII, IX, XI 등 3개 정도임
- 혈우병은 각각의 해당 인자의 유전자의 결함으로 발생되는 유전병이며, 크게 Factor VIII이 부족한 A형 환자(전체 혈우병 환자의 약 80%)와 Factor IX이 부족한 B형 환자(전체 혈우병 환자 중 약 20%)로 나뉨
- A형, B형 환자 중 혈액응고제제에 대한 항체가 생성되어 혈액응고인자 투여 시에도 지혈이 되지 않는 항체 생성 환자가 발생되는 데, A형 혈우병 환자의 30% 가, B형 혈우병 환자의 3~5% 정도가 항체생성 환자가 될 수 있는 것으로 보고됨- WFH (World Federation of Hemophilia)의 조사에 의하면 2012년 기준 전 세계 혈우병 A형과 B형 환자는 각각 약 14만명, 3만명으로 집계되었으나 설문조사에 응하지 않고 집계되지 않은 환자가 많아 실제 환자 수는 A형과 B형 각각 25만명, 5만명 수준인 것으로 추정되며, 한국의 경우 한국혈우재단 등록 환자가 2012년 약 2천명이지만 실제 환자 수는 3천명 이상일 것으로 추정됨
- 혈우병은 환자 수가 많지 않은 희귀병에 속하지만 출혈이 있을 때마다 투여하는 보충요법 보다는 평소에 꾸준히 정기적으로 투여해 출혈을 예방하는 유지요법을 권장하고 월1회 꾸준히 혈액응고인자를 투여받아야 하는 만성질환에 속하기에 환자 1인당 의약품 소비량이 많고 약가가 고가인 관계로 관련 시장규모가 2018년 99억 달러로 대표적인 블록버스터 희귀의약품(Orphan drug) 중의 하나임

혈액응고인자의 주요기능	- 사람의 혈액에는 출혈 시 지혈이 되도록 하는 다양한 종류의 혈액응고인자(Factor I~XIII까지 13종류)가 있으며, 출혈 시 혈액 응고인자들이 단계적으로 작용하여 출혈부위의 혈액을 응고시켜 지혈작용을 함
- 혈우병 환자들에게 출혈이 발생할 경우 혈액응고인자 제제들을 주사로 투여하여 혈액응고기작을 통해 지혈 작용을 돕게되며, 예방적 차원에서 평소에 혈액응고인자를 주기적으로 투여하기도 함

혈우병치료제현황	- 혈우병의 치료를 위해 신선한 냉동 동결 혈장, 동결 침전물, 응고인자 농축제제들이 사용될 수 있으며 각 나라의 경제 수준에 따라 사용되는 제제가 다름
- 응고인자 농축제제는 혈액으로부터 제조한 혈액 유래제품과 사람의 혈액응고인자 유전자를 가지는 세포를 사용하여 제조한 유전자재조합 제품 등으로 나뉘는데, 유전자 재조합 제품이 감염 위험이 낮아 혈액 유래제품보다 안전하면서도 가격도 많이 낮아져 선진국에서는 유전자재조합 제품으로 치료하는 비율이 점점 증가하고 있음
- 혈우병치료제는 출혈 시 지혈을 위해 사용되는 제품이므로 빠른 반응속도와 제제의 지속성이 중요하여 지속성을 늘린 바이오베터에 대한 시장의 기대 수요가 강하며, 이러한 수요를 충족하기 위해 기존 제품보다 효능 및 편의성이 개선된 2세대 지속형 제품들이 개발되고 있음
- 혈우병 치료 환자 중에는 혈액응고제제에 대한 항체가 생성되어 혈액응고 인자를 투여해도 지혈이 되지않는 항체 생성 환자가 발생하기도 하는데, 이러한 환자에 대해서는 유일한 유전자재조합 Factor VII인 Novo Nordisk의 'NovoSeven' 과 같은 우회 약제나 면역관용요법을 수행하고 있으며 이러한 항체형성 환자의 증가로 Factor VII 시장이 다른 혈액응고인자 시장보다 더욱 빠르게 성장할 것으로 예상되며 혈우병치료제 중 Factor VIIa는 Novo Nordisk의 'NovoSeven'이 유일한 유전자재조합 방식의 Factor VIIa로서 시장을 독점하다시피 하여 이 때문에 2015년 NovoSeven의 미국 내 오리지널 특허 만료와 때를 맞춰 해외 제약사들 위주로 유전자재조합 Factor VIIa 개발이 진행 중임- 기존 혈우병 치료제 시장과 달리 유전자재조합 Factor VII을 개발하고 있는 업체는 비교적 소수이고 그나마 대부분 초기 연구개발 단계여서 경쟁이 치열하지 않은 편이며 개발에 대한 기술 난이도가 있어 선두 업체와 개발 격차가 크지 않음

FVIIa-NexP™의 특징	- 지속형 Factor VIIa의 개발에 있어서 가장 중요한 것은 가능한 한 Factor VIIa 자체의 변형이 없어야 한다는 점임
- 과거의 지속형 Factor VIIa 개발 실패 사례를 보면 Factor VIIa 자체의 변형으로 인체 투여시 항체가 형성되는 경우가 많았음
- 지속형 Factor VIIa는 Factor VIIa의 구조를 그대로 유지하면서 지속형 운반체와 융합하는 것이 가장 바람직한데, 당사의 FVIIa-NexP™는 NexP™와 Factor VII가 직접 연결된 구조로 다른 지속형 Factor VIIa 개발 제품에 비해 기술적으로 우월하여 개발 성공시 이 분야의 "Best-in-class" 의약품이 될 수 있음

3. 주요 원재료에 관한 사항 가. 주요 원재료 매입현황

(단위: 천원, 미 달러)

매입유형
품 목	구 분	2018년도
(제11기)	2019년
(제12기)	2020년도 (제13기)

원재료	국 내	4,030,460	2,563,195	5,217,607

수 입	43,736$35,159	118,616$102,449	1,255,021$1,153,512

국고보조금	(997,484)	(1,110,130)	(497,179)

소 계	3,076,712	1,571,680	5,975,448

외주가공비	국 내	2,774,351	3,013,992	6,489,705

수 입	692,740$619,569	944,992$816,197	1,797,227$1,651,863

국고보조금	(1,149,043)	(754,826)	(1,432,699)

소 계	2,318,048	3,204,158	6,854,233

합 계	국 내	6,804,810	5,577,186	11,707,312

수 입	736,476	1,063,608	3,052,248

국고보조금	(2,146,527)	(1,864,956)	(1,929,878)

합 계	5,394,760	4,775,839	12,829,682

주) 원재료 제조사가 해외업체이지만 국내의 대리점을 통해 구매하여 원화결재하는 경우에는 '국내'로 분류

원재료는 바이오의약품 연구개발 과정에서 필요한 시약 및 실험도구 등을 의미하며, 외주가공비는연구개발 과정에서 일부 실험에 대해 외부에 위탁하여 수행하거나 전임상 또는 임상시료를 외부에 위탁하여 생산하는 경우의 서비스료를 의미합니다.

나. 주요 원재료 가격변동추이

연구개발용 시료 및 도구 등은 대부분 장기간 동안 지속적인 반복 구매를 하게 되는데 국내 대리상을 통해 수입되는 품목이 많아 해외 제조사의 제조원가 상승에 따른 가격 인상 정책 또는 환율 변동에 따라 가격이 변동하게 되며, 구입시마다 거래처와의 협의를 통해 가격을 결정하게 됩니다.

4. 생산 및 생산설비에 관한 사항가. 생산능력 및 생산실적

당사는 50리터 규모의 동물세포(CHO cell) 배양기와 정제 설비를 보유하고 있으나, 이는 연구 및 공정 개발(Scale-up) 목적의 소규모 생산 설비로서 양산용 생산시설은 아직 보유하고 있지 않으며, 현재 당사 개발 제품의 전임상 및 임상 시료는 국내외의 CMO(Contract Manufacturing Organization: 위탁 전문 생산기관)를 통해 생산하고 있습니다.

나. 생산설비에 관한 사항(1) 현황(단위: 천원)

공장별	자산별	소재지	2020년초
가액	2020년 증감	2020년 상각	2020년 기말 가액

증가	감소

본사	토지	대전 전민동	4,457,561	-	2,657,048	-	1,800,513

건물	대전 전민동	1,984,788	-	-	124,541	1,860,247

구축물	대전 전민동	641	-	-	639	2

연구용기자재	대전 전민동	5,634,068	1,247,048	-	6,881,116

(감가상각누계액)	(2,606,403)	-	933,498	(3,539,901)

(국고보조금)	(4,789)	(2,325)	(2,464)

계	3,022,876	1,247,048	-	931,173	3,338,751

세레스 F	토지	충북 제천	984,190	-	-	-	984,190

건물	충북 제천	2,025,013	1,447,944	-	85,553	3,387,404

구축물	충북 제천	33,942	-	-	878	33,064

기계장치	충북 제천	1,380,261	2,256,587	-	3,636,848

(감가상각누계액)	충북 제천	(162,003)	-	321,605	(483,608)

(국고보조금)	충북 제천	-	-	-

계	충북 제천	1,218,258	2,256,587	-	321,605	3,153,240

시설장치	충북 제천	150,900	875,936	-	1,026,836

(감가상각누계액)	(3,585)	-	79,781	(83,366)

(국고보조금)	-	-	-

계	147,315	875,936	-	79,781	943,470

연구용기자재	서울연구소	-	292,186	-	292,186

(감가상각누계액)	-	-	18,702	(18,702)

(국고보조금)	-	48,721	(48,721)

계	-	292,186	-	67,423	224,763

주) 국고보조금으로 구입한 연구용기자재는 재무제표에 국고보조금을 유형자산의 차감계정으로 기재

(2) 설비의 신설 및 매입 계획

당사는 당사가 개발 중인 바이오의약품의 임상시료 및 상업용 제품 생산시설을 위해 부지를 매입하였으며 향후 순차적으로 생산 시설을 구축해 나갈 계획입니다

5. 매출에 관한 사항 가. 품목별 매출 현황

(단위 : 천원, 미 달러)

매출유형	품 목	2018년도
(제11기)	2019년도
(제12기)	2020년도
(제13기)

기술이전수수료	지속형 성장호르몬	수 출	-	513,598($423,377)	223,645($184,358)

내 수	-	-	-

소 계	996,526	513,598	223,645

히알루로니다아제	수 출	-	11,688,058($9,894,737)	25,457,721($21,052,632)

내 수	-	-	-

소 계	-	11,688,058	25,457,721

허셉틴/엔브렐/휴미라
바이오시밀러	수 출	996,526($936,321)	1,113,847($936,321)	530,453($468,019)

내 수	-	-	-

소 계	996,526	1,113,847	530,453

허셉틴 sc
바이오시밀러	수 출	-	-	-

내 수	-	-	-

소 계	-	-	-

기술개발 용역	수 출	291,832 ($265,000)	--	--

내 수	10,000	7,057	-

소 계	301,832	7,057	-

상품매출	수 출	--	--	--

내 수	12,367,980	14,343,483	14,294,554

소 계	12,367,980	14,343,483	14,294,554

제품매출	수출	--	--	994,597($872,750)

내수	36,741	1,563,138	924,873

소계	36,741	1,563,138	1,919,470

합 계	수 출	1,288,358($1,201,321)	13,315,503($11,254,434)	27,206,416($22,577,759)

내 수	12,414,721	15,913,679	15,219,427

합 계	13,703,079	29,229,182	42,425,842

당사는 바이오의약품 개발 초기부터 국/내외 제약사와 공동 개발 및 제품화에 대한 라이센스아웃(License-out) 계약을 체결하고, 제휴사와 공동 연구개발을 진행하면서계약시 라이선스의 대가로써 착수금(Upfront)을 수취하고 계약의 진행에 따라 개발 단계별로 제휴사로부터 마일스톤(Milestone)을 받고 있습니다.

착수금과 마일스톤 금액은 개발 단계별로 개별 계약에 의해 정해진 금액이 다르며, 수익의 인식은 K-IFRS(1115호)를 회계처리 기준으로 채택함에 따라 계약서에 따른 청구금액 기준이 아닌 연구개발 진행율 등을 산정하여 진행기준에 의해 매출액을 인식하는 경우가 발생할 수 있기 때문에 수익의 인식금액과 현금흐름과는 차이가 있습니다.

나. 판매경로 등(1) 판매조직

당사는 국/내외 제약사와의 라이센스아웃(License-out) 계약을 통해 바이오의약품을 공동개발하고 있으며, 개발에 성공할 경우 라이센스아웃(License-out) 계약을 맺은 지역에 대해서는 해당 제휴사가 판매를 담당하게 됩니다.

당사와 라이센스아웃(License-out) 계약을 맺은 주요 파트너들은 모두 해당 지역에서 의약품 마케팅을 위한 인력, 조직, 영업망 및 Know-how 등을 확보하고 있는 글로벌 제약사들이며, 라이센스아웃(License-out) 계약이 체결되지 않은 지역에 대해서는 추가적인 라이센스아웃(License-out) 계약 파트너를 물색하여 라이센스아웃(License-out) 계약 파트너를 통한 판매를 시도할 계획입니다. (2) 판매경로

당사가 개발 중인 제품들은 개발에 성공하게 될 경우 라이센스아웃(License-out) 계약을 맺은 국/내외 제약사들이 라이센스아웃(License-out) 계약을 맺은 지역에 대해서 판매를 담당하게 되고, 지역별로 의약품의 유통구조 및 경로가 다양하여 판매 경로를 일괄적으로 기술하기는 어렵습니다.

제휴사와 공동 연구개발을 진행하면서 계약시 라이선스의 대가로써 착수금(Upfront)을 수취하고 계약의 진행에 따라 개발 단계별로 제휴사로부터 마일스톤(Milestone)을 받고 있습니다.현재 당사의 매출은,국/내외 제약사들과의 라이센스아웃(License-out) 계약에 따라 1. 계약시 라이선스의 대가로써 수취하는 착수금(Upfront)과 2. 개발 단계별로 수령하는 마일스톤(Milestone) 수익 및 3. 품목허가 이후 발생되는 매출에 대한 상호 협의된 비율로 수령하는 경상기술료(로열티) 수익이며, 당사가 라이센스아웃(License-out) 계약을 위해 국/내외 제약사들과 접촉하는 방법은 다음과 같습니다.

- 전시회 및 비즈니스 파트너링 행사 참여

- 국/내외 제약사들의 연락

- 국/내외 대리인(제약업계 출신의 개인 자문위원, 금융회사, 비즈니스 제휴 전문회사 등)를 통한 국/내외 제약사들에 연락

- 국/내외 제약사들에 대한 직접 연락

다. 주요 매출처(단위 : 천원, 미 달러)

매출
유형	품 목	매 출 처	2018년도
(제11기)	2019년도
(제12기)	2020년도
(제13기)	결제조건

기술이전수수료	지속형 성장호르몬바이오베터	수출	Cristalia(브)	-	513,598($423,377)	223,645($184,358)	청구 후
1개월 내

히알루로니다아제	수출	10대 글로벌 제약사(2 개사)	-	11,688,058($9,894,737)	25,457,721($21,052,632)	청구 후
1개월 내

허셉틴/엔브렐/휴미라
바이오시밀러	수출	Cristalia(브)/QILU(중)	996,526 ($936,321)	1,113,847($936,321)	530,453($468,019)	청구 후
1개월 내

허셉틴sc
바이오시밀러	수출	-	-	-	-	-

기술개발 용역	수출	Cristalia(브) 등 2개사	291,83($265,000)	-	-	청구 후
1개월 내

내수	-	10,000	7,057	-	-

소계	-	301,832	7,057	-	-

상품매출	수출	-	--	--	--	-

내수	-	12,367,980	14,343,483	14,294,554	-

소계	-	12,367,980	14,343,483	14,294,554	-

제품매출	수출	-	--	--	994,597 ($872,750)	-

내수	-	36,741	1,563,138	924,873	-

소계	-	36,741	1,563,138	1,919,470	-

합 계	수출	-	1,288,358($1,201,321)	13,315,503($11,254,434)	27,206,416($22,577,759)	-

내수	-	12,414,721	15,913,679	15,219,427	-

합계	-	13,703,079	29,229,182	42,425,842	-

6. 수주현황당사의 바이오의약품 사업은 업종의 특성상 수주와는 관련이 없습니다. 당사는 국/내외 제약사와의 라이센스아웃(License-out) 계약에 따라 공동 연구개발을 수행하면서 단계별로 마일스톤 수익을 받고 있고, 제품 출시 이후에는 상호 협의된 비율에 따라 판매액의 일정부분을 로열티로 받는 사업구조를 가지고 있습니다.

제휴사	품 목	계약일	계약만기	라이센스아웃지역	계약조건

QiLu (중국)	허셉틴
바이오시밀러	17.03.29	제품출시후10년	중국	- 임상 단계별 기술료 수익
- 중국 판매액에 대한 로열티 수익

Cristalia (브라질)	지속형 성장 호르몬	19.07.22	종료기간없음	남미	- 해외 임상을 위한 공동개발 및 기술이전 등- 개발 단계별 마일스톤 수익 및 로열티 수익 등

GPC(글로벌 제약사)	인간 히알루로니다아제	19.12.02	종료기간없음	전세계	- 개발(임상/품목허가) 단계별 마일스톤 수익

TTPC(글로벌 10대 제약사)	인간 히알루로니다아제	20.06.24	종료기간없음	전세계	- 개발(임상/품목허가) 단계별 마일스톤 수익

Intas (인도)	인간 히알루로니다아제	21.01.07	제품출시후10년	전세계
(일부 아시아 국가 제외)	- 2개 품목에 대하여 개발(임상/품목허가) 단계별 마일스톤 수익 - 품목허가 이후 판매로 인한 로열티 수익

알토스바이오로직스(자회사)	아일리아 바이오시밀러	20.12.10	2032.12.09	전세계	- 개발(임상/품목허가) 단계별 마일스톤 수익- 품목허가 이후 판매 발생시 이익배분

7. 시장위험과 위험관리 당사는 글로벌 영업활동을 수행함에 따라 표시통화와 다른 외화 수입, 지출이 발생하고 있으며 이로 인해 환포지션이 발생합니다. 주요 외화로는 미국 달러, 유로화, 일본 엔화 등이 있으며, 당사는 투기적 외환거래는 금지하고 환위험이 최소화될 수 있도록 주기적으로 모니터링, 평가 및 보고하고 있습니다. 당사는 시장위험(금리, 상품가격, 환율 등)과 관련하여 투기적 거래를 금지하는 정책을 시행하고 있으며, 금리나 상품 또는 환율 관련 파생금융상품의 거래내역은 공시대상기간중 없습니다.당사는 현금성자산에 대하여 정기예금 등 시장위험이 없는 예금상품을 활용하고, 미달러화 등 보유 외화는 외환수급을 고려하여 일정금액을 달러 또는 현지통화로 계속 보유하고 있습니다. (외환위험) 보고기간종료일 현재 기능통화와 다른 주요 외화로 표시된 금융자산 및 금융부채에 대하여 환율이 5% 변동할 경우 당기손익(법인세효과 반영 전)에 미치는 영향은 다음과 같습니다. (단위:백만원)

구 분	당기말	전기말

환율 상승시	환율 하락시	환율 상승시	환율 하락시

USD	1,387	△1,387	880	△880

JPY	-	-	-	-

[△는 부(-)의 값임]

8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래 현황당사는 보고서 제출일 현재 파생상품 및 풋백옵션 관련 계약 및 거래 내역이 없습니다.

9. 경영상의 주요 계약 등당사는 기술이전 계약, 정부과제 계약 등의 주요 경영상의 계약들이 있으며 최근 주요 계약 현황은 다음과 같습니다. 가. 라이센스아웃(License-out) 계약공시서류 작성기준일 현재 당사가 체결 중인 라이센스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다. 라이센스아웃(License-out) 계약 총괄표 >

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	총 계약금액(US$M)	수취금액 (US$M)	진행단계

허셉틴 바이오시밀러	QiLu 제약 (중국)	중국	2017.03.29	제품출시후10년	(공시 유보)	(공시 유보)	중국 임상3상준비중

지속형 인성장흐르몬	Cristalia (브라질)	남미	2019.07.23	종료기간없음	2.0	2.0	글로벌(인도)임상1상

인간 히알루로니다아제	GPC(글로벌 제약사)	전세계	2019.11.29	종료기간없음	1,373.0	16.0	임상1상 준비중

인간 히알루로니다아제	TTPC(글로벌 10대 제약사)	전세계	2020.06.24	종료기간없음	3,865.0	16.0	임상1상 준비중

인간 히알루로니다아제	Intas Pharmaceuticals(인도)	전세계(일부 아시아 국가 제외)	2021.01.07	제품출시후10년	109.0(+ 로열티)	6.0	임상1상 준비중

아일리아 바이오시밀러	알토스바이오로직스(자회사)	전세계	2020.12.10	2032.12.09	7.4(80억원)	1.8 (20억원)	글로벌 임상3상 준비중

합 계	5,363.9	38.8

(1) 품목 : ALT-L2 (허셉틴 바이오시밀러)

①계약상대방	QiLu 제약 (중국)

②계약내용	허셉틴 바이오시밀러 독점적 기술 이전 및 중국내 임상시험, 허가, 생산, 상업화 등을 진행

③대상지역	중국

④계약기간	- 계약체결일 : 2017.03.29- 계약종료일 : 제품 출시후 10년

⑤계약금 총액	(계약조건에 따라 공시 유보)

⑥수취금액	금액>- 계약금(Upfront payment) : (공시 유보) 금액>- 해당사항 없음

⑦계약조건	계약금(Upfront payment) : (공시 유보) - 수취조건 : 계약 체결시마일스톤(Milestone) : - 개발 마일스톤 (공시 유보) ( 수취조건 : 각 임상 단계별 진입, 성공, 판매 승인 등)- 연간 매출 마일스톤 (공시 유보) (수취조건 : 매출 발생 시)로열티(Royalty) : - 수취조건 : 매출 발생시 매출액의 일정부분 (공시 유보) , 10년간임상, 등록, 상업화 실패시 계약은 종료될 수 있으며, 이에 따른 계약 종료시에도 회사의 위약금 지급 의무는 없음

⑧회계처리방법	계약금 수취액은 일시에 수익 인식 마일스톤 수취액은 수취시 일시에 수익 인식

⑨대상기술	ALT-L2 (허셉틴 바이오시밀러), 유방암 및 위암 블록버스터 항체치료제인 허셉틴에 대한 바이오시밀러

⑩개발진행경과	- 중국 임상3상 준비중