앱클론 분기보고서 (2023.09)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항당사는 NEST 기술과 AffiMab 기술을 이용하여 혁신 항체신약의약품을 개발하고 있습니다. NEST 와 AffiMab 플랫폼의 장점은 확장성에 있습니다.

(1) NEST 기술 주력 제품 : AC101 (항 HER2 항체치료제)1) HER2(human epidermal growth factor receptor 2)HER2는 20-30%의 위암 및 유방암에서 발현하는 암 단백질 입니다. HER2는 EGFR (epidermal growth factor receptor) 패밀리에 속하는 세포 막 단백질로, 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 단백질입니다. EGFR 패밀리에 속하는 다른 단백질들처럼 homodimer 혹은 heterodimer를 형성함으로써 신호를 증폭하여 전달합니다. HER2에 의해서 전달되는 세포증식 및 생존의 주요 신호는 세포 내 AKT와 ERK로 전달됩니다. HER2의 과발현은 많은 임상적 연구결과에 의해 암의 발생과 진행, 약물의 저항성과 관련 있음이 알려져 있습니다. 2) 위암위암은 아직도 임상적으로 유용한 타깃 치료제 개발이 매우 위급한 질환입니다. 위암은 위장에서 발생하는 선암이 대부분이며 조기 위암과 진행성 위암으로 나뉩니다. 그리고 림프종, 육종 혹은 소화기관 기질 종양도 일부 포함됩니다. 대한민국 국가암정보센터의 2020년 국내 암 등록 통계에 따르면 위암은 전체 암유병 현황 중 남성은 21.8%, 여성은 8.8%에 해당하며 남성의 경우 가장 많은 유병율을 보이는 암종입니다. 2020년 위암 발병자 수는 26,662명 (10.8%)으로 전체 암종에서 4위를 기록하였습니다. 특히 서양보다는 동양인에게 위중한데 상대적으로 치료제 연구 및 개발은 다른 암에 비해 미약합니다.

* 출처 : 2020년 국내 암 등록 통계 (국가암정보센터)* 그림설명 : 2020년 암 유병자 수는 남자의 경우 위암이 217,881명 (21.8%)으로 가장 많았으며, 뒤이어 대장암, 전립선암, 갑상선암이 많은 유병자수를 보임. 여자의 경우 갑상선암이 398,142 명 (31.2%)로 가장 많았으며 위암은 112,336명 (8.8%) 으로 4위를 기록하였음. 3) 유방암유방암이란 아직도 효과적인 치료법을 시급히 개발하여 정복해야만 하는 악성 종양입니다. 발생부위에 따라 유관과 수엽 등의 실질조직에 생기는 암과 그 외 간질조직에서 생기는 암으로 나눌 수 있으며, 유관과 소엽에서 발생하는 암은 다시 침윤 정도에 따라 침윤성 유방암과 비침윤성 유방암으로 나눌 수 있습니다. 남성 유방암은 여성 유방암의 약 1% 이하의 빈도로, 침윤성 유방암이 가장 흔합니다. 대한민국 국가암정보센터의 2020년 국내 암 등록 통계에 따르면 여성의 유방암 발생자수는 24,806명으로 갑상선암에 이어 2번째로 많이 발생하였습니다.유방암의 2020년 여성 유병자수는 278,953명으로 전체 암종의 21.8%에 해당합니다. 4) HER2에 타깃 의약품HER2에 대한 의약품으로는 주로 유방암에 집중된 항체의약품으로 허셉틴 (제품명Herceptin, 항체명 trastuzumab), 퍼제타 (제품명 Perjeta, 항체명 pertuzumab), 마겐자 (제품명 Margenza, 항체명 margetuximab) 등의 단클론 항체의약품과 캐싸일라(제품명 Kadcyla, 항체약물명 trastuzumab emtansine), 엔허투(제품명 Enhertu, 항체약물명 trastuzumab deruxtecan) 등의 ADC가 있습니다. 또한 저분자 화합물로 타이커브(제품명 Tykerb, 원료명 lapatinib), 투키사 (Tukysa, 원료명 Tucatinib) 너링스 (Nerlynx, 원료명 Neratinib)가 승인되어 판매되고 있습니다. HER2에 대한 항체의약품인 허셉틴과 퍼제타의 2022년 매출액은 각각 21.42 억 스위스프랑과 40.87억 스위스프랑을 기록했습니다 (Finance Report 2022, Roche). 대부분의 항체치료제들은 유방암 환자에 집중되고 있으며 같은 HER2가 문제된 위암에서는 암 종이 달라서 아직까지 유효한 약효를 보이고 있다고 할 수 없습니다. 5) HER2 타깃 위암/유방암 항체치료제 : AC101당사가 NEST 플랫폼을 이용하여 개발한 HER2에 대한 항체의약품인 AC101은 기존HER2에 대한 항체의약품인 허셉틴(HERCEPTIN, trastuzumab)과 병용투여를 통해서 허셉틴이 갖지 못한 탁월한 효능과 적응증을 확대할 수 있는 바이오시너지(Bio-Synergy) 항체의약품입니다. 특히 AC101은 HER2 과발현 위암 질환에 효과적인 혁신 항체 신약으로 기대하고 있습니다. AC101은 허셉틴과는 다른 에피토프에 결합하여 위암에서 허셉틴 단독 혹은 퍼제타와 허셉틴의 병용투여 보다 차별화된 효능을 나타냅니다. AC101은 상하이헨리우스바이오텍에 기술이전 되어 중국 내에서 임상 1상의 환자 방문을 마쳤으며, 2021년 9월 임상 2상을 개시하였습니다.

(2) AffiMab 기술 주력 제품 : AM105 (EGFR x 4-1BB) 이중항체치료제

1) 대장암국가암등록사업 연례 보고서 (2022.12)의 2020년 암등록 통계에 따르면, 대장암은 세번째로 발생자수가 많은 암입니다. 가장 근본이 되는 치료는 수술적 치료이지만, 근치적 절제술을 시행해도 20~50%에서 재발하며, 국소 재발보다 원격 전이를 동반하는 광범위한 재발이 많습니다.

* 출처 : 2020년 국내 암 등록 통계 (국가암정보센터)* 그림설명 : 2020년 대장암 발생자수는 27,877명으로, 전체암의 11.2%에 해당하며, 감상선암, 폐암에 있어 3위를 기록함. 2) 대장암치료제 시장대장암 치료제 시장은 2016년 61억 달러에서 2026년 76억 달러로 성장을 예상하고 있습니다.

* 출처 : Nat Rev Drug Discov. 2017 Aug;16(8):525-526* 그림설명 : 대장암 치료제 시장은 2016년 61억 달러에서 2026년 76억 달러로 성장이 예상됨.. 3) EGFR (epidermal growth factor receptor)EGFR은 세포막 당단백질 수용체로 EGFR에 신호전달물질이 결합하게 되면, 세포내tyrosine kinase 영역이 인산화 (phosphorylation)되고, RAS/RAF/MAPK. STAT, PI3K/AKT와 같은 신호전달체계가 활성화 됩니다. 이러한 신호전달체계의 활성화는 암세포의 증식과 새로운 혈관의 생성, 전이 과정에 중요한 역할을 하게 됩니다. EGFR은 대장암에서 49%~82% 발현이 증가된 상태로 관찰됩니다. 4) AM105 : EGFR x 4-1BB 타겟 이중항체 치료제당사는 AffiMab 플랫폼을 이용하여 EGFR과 4-1BB를 동시에 타겟하는 이중항체 치료제를 개발하고 있습니다. 질환단백질 EGFR을 타겟하는 항체와 4-1BB를 타겟하는 어피바디를 이용한 이중항체입니다. AM105를 통하여 EGFR 과발현 암세포에 특이적으로 T세포를 활성화함으로써 독성관련 문제를 해결하고, 면역관문억제제에 내성을 나타내는 대장암 환자에게 새로운 치료옵션을 제공할 수 있습니다.

(3) CAR-T 세포치료제1) AT101

CAR-T 치료제는 환자의 T 세포가 암세포를 표적하여 제거할 수 있도록 chimeric antigen receptor (CAR)를 환자로부터 분리한 T 세포에 전달하고, 이렇게 제작된 CAR-T 세포를 ex vivo에서 증폭 후 환자에 투여하는 치료법입니다. 현재까지 노바티스의 킴리아 (Kymriah)와 길리어드의 예스카타 (Yescarta)등 총 6개의 CAR-T 세포치료제가 승인되었으며, 이들은 CD19 단백질 또는 BCMA를 표적하는 CAR-T 치료제 입니다.CD19 질환 단백질을 타깃하는 4종 (킴리아, 예스카타, 테카투스, 브레얀지) 의 CAR-T 치료제는 공통적으로 마우스 유래 FMC63 항체를 이용하였고, 임상에서 마우스 항체에 대한 면역반응이 나타나는 문제점이 보고되고 있습니다. 이에 대비하여 국내에서 임상 1/2상을 승인받은 AT101은 인간화 항체를 이용하기에 낮은 면역원성을 예상하고 있습니다.

* 출처 : J Clin Med. 2022 Apr 12;11(8):2158* 그림설명 : 현재까지 6개의 CAR-T 치료제가 FDA에서 승인되었으며, 4종은 CD19를 타깃하고, 2종은 BCMA를 타깃함.

CD19은 B 세포의 분화과정 중 지속적으로 발현되는 단백질로, B 세포로부터 유래하는 혈액암 치료에 적합한 타깃 단백질입니다. 목표 질환으로는 급성림프구성백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 미만성거대B세포림프종(diffused large B cell lymphoma) 등이 있습니다.

* 출처 : Nat Cancer. 2021 Aug;2(8):780-793* 그림설명 : 조혈모세포 (HSC)를 제외한 B 세포의 모든 분화 단계에서 CD19가 발현됨. 분화단계마다 다른 형태의 암으로 발전하며, 동일하게 CD19를 발현함.

CD19-CART 시장은 2027년 35.8억달러 규모로 성장할 것으로 전망됩니다.

* 출처 : CAR T Cell Therapy Market, Coherent Market Insight, 2017* 그림설명 : CAR-T 치료제 시장은 CD19-CART가 주도하며, 2027년 CD19-CART의 시장규모는 35.8억달러로 전망.

당사의 AT101은 FMC63과 다른 에피토프에 결합하는 h1218 항체를 기반으로 개발되었습니다. Epitope mapping 시험을 통하여 h1218 항체가 기존 FMC63 항체와는 차별적인 부위에 결합함을 확인하였습니다. 또한 면역원성을 제거하기 위한 deimmunization 과정을 거쳐 최적화된 항체를 이용하고 있습니다.당사는 2023년 4월 미국암연구학회 (AACR), 6월 미국임상종양학회 (ASCO)등 2번의 국제학회를 통하여 AT101의 임상1상 결과를 발표하였습니다. 또한 9월에 ICBMT 2023 (주관 : 대한조혈모세포이식학회)에서 AT101 투여 환자군에 대한 후속 추적 관찰결과를 발표하였습니다. AT101은 기존 CD19 타겟 CAR-T 치료제 대비 안전성 및 유효성에서 모두 탁월한 결과를 나타내었으며, 특히 중용량과 고용량 투여 환자군에서는 100% 완전관해 (complete response, CR)를 달성하였습니다.

2) AT501

당사는 기존의 CAR-T 기술을 적용한 제품과 함께 차세대 기술인 switchable CAR-T 기술을 적용한 제품도 개발하고 있습니다. Switchable CAR-T 기술을 적용하여 개발된 CAR-T 세포(zCART)는 암세포를 직접 인식하여 공격하는 것이 아니라 zCART와 암세포의 작용을 매개할 수 있는 스위치 물질을 통하여 인식할 수 있습니다.

기존 CAR-T 기술의 한계점은 살아있는 세포를 인체에 투여하는 것이기 때문에 투여 후 과도한 CAR-T 활성에 의해서 발생할 수 있는 CRS (Cytokine release syndrome), ICANS (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) 등의 부작용 발생은 조절할 수 없다는 점입니다. Switchable CAR-T 기술을 이용하는 경우 인체에 투여하는 스위치 물질의 양을 환자의 상태에 맞추어 조절함으로써 부작용이 나타나지 않으면서 효능을 극대화할 수 있습니다.

Switchable CAR-T 기술의 다른 장점으로는 일부 환자들에서 나타나는 내성/재발 문제를 해결할 수 있다는 점입니다. CAR-T 치료를 받은 후 일부 환자는 목표되는 항원의 발현을 낮추는 변이를 통하여 재발하는 경우가 보고되어 있습니다. 또한 고형암의경우 암세포가 균일하지 않아서 특정 항원만 표적하는 경우에는 기대하는 만큼의 효능을 보이지 않는 경우가 많습니다. 이런 경우 새로운 CAR-T 세포를 제조하는 것이 아니라 스위치 물질 변경을 통하여 효율적으로 암세포를 제거할 수 있습니다.

* 출처 : 당사 제작* 그림설명 : 기존 CAR-T 기술은 CAR-T 세포가 암세포를 직접 인식할 수 있는 CAR를 발현하는 반면, Switchable CAR-T는 CAR-T 세포가 스위치(switch) 물질을 인식하여 결합하고, 스위치 물질이 질환 단백지를 인식하여 결합함. 따라서 스위치 물질이 있는 경우에만 CAR-T 세포가 활성화 되어 암세포를 제거할 수 있음.

당사가 개발한 switchable CAR-T 기술은 코티닌(cotinine)을 이용하는 시스템 입니다. 코티닌은 니코틴의 대사체로 인체에 존재하지 않는 물질이며 고농도에서도 인체에 무해한 것으로 알려져 있습니다. 이런 코티닌을 이용한 switchable CAR-T 관련 특허는 국내를 포함하여 미국, 중국, 일본, 유럽, 캐나다, 호주 등에 출원한 상태입니다. 스위치 물질은 코티닌이 결합된 어피바디 단백질을 사용함으로써 화학적 합성이 가능하여 제조공정의 단순화 및 경제성을 확보할 수 있습니다.

난소암은 여성에게서 8번째로 유병자수가 많은 암으로, 2020년 국내에서 25,683명의 환자가 등록되어 있습니다. 초기 증상이 없어 대부분 3기 이상에서 진단되며, 특히 재발한 난소암 환자의 경우 2차 및 3차 요법에 반응하는 비율이 35%에 불과한 수준입니다.

* 출처 : 당사 실험 결과* 그림설명 : HER2 양성 난소암 세포인 SK-OV3에 대해 스위치 물질의 농도 의존적으로 CAR-T 세포의 활성이 조절될 수 있음을 확인하였음. 일반 CAR-T의 경우 스위치 물질 투여에도 활성화 되지 않음.

* 출처 : 당사 실험 결과* 그림설명 : 암의 증식을 bioluminescence imaging을 통하여 측정. 스위치 물질의 유무에 따라 CAR-T 세포의 활성을 on/off 할 수 있으며, 스위치 물질의 농도에 따라 CAR-T 세포의 활성을 조절할 수 있음을 확인함.

나. 기타 사업(용역서비스 사업)

(1) 용역서비스 사업 소개

당사의 핵심기술인 NEST 혁신항체신약 개발 플랫폼의 일부 요소기술을 수익사업화하였습니다. 항체의약품(항체신약, 바이오시밀러 및 바이오베터)에 초점을 맞춘 계약기반 기술 연구 용역서비스를 국내 최초 사업화하여 ADDs(Advanced Drug Discovery Supports)라는 Brand Name으로 시장에 진출하였으며 현재 동 사업분야에 있어 국내 First Leading company로 자리잡고 있습니다.

당사는 항체신약개발을 통해 축적된 기술을 바탕으로 기존 국내 항체용역서비스기업이 제공하지 않는 항체신약 개발 전반에 대한 Total Solution을 제공하고 있습니다.

* 출처 : 당사 제작* 그림설명 : 항체의약품의 임상 전 개발단계를 세분하여 표적 단백질 발굴(Target), 항체 선별(Screening), 후보 항체 개발(Candidate development), 공정 개발(CMC), 비임상시험(Preclinical, GLP 수준)으로 구분함. 당사는 표적 단백질 발굴부터 후보주개발 과정까지 확보한 기술력을 바탕으로 서비스를 진행하고 있음. 비임상시험의 경우 안전성평가연구소(KIT, Korea Institute of Toxicology)와 연계하여 진행하고 있음.

(2) 당사 용역서비스의 성장성

1) 항체의약품 개발기술력을 바탕으로 서비스 제공 (수요 증가)

항체의약품 시장의 확대로 인해 국내 제약사 및 바이오벤처의 경우 human 항체개발을 비롯한 humanization, affinity maturation 등의 항체의약품 개발 관련 고부가가치서비스와 연계한 서비스의 수요가 증가하고 있습니다. 앱클론은 항체신약개발을 위해 확보된 기술력을 바탕으로 서비스를 제공하고 있습니다. 당사의 ADDs 항체지원사업에 대한 높은 고객만족도로 서비스 매출은 꾸준히 증가할 것으로 기대하고 있습니다.

항체의약품을 개발하고자 서비스를 요청하는 고객의 수요에 맞추어 다양한 타겟에 대한 항체개발 (mAb 개발, human 항체개발), 항체최적화 (Humanization, Affinity maturation), 그리고 후속 개발과정에 필요한 시험법개발 (PK assay kit, ADA assay kit)를 연계하여 진행하고 있습니다. 이러한 앱클론 기술이 항체의약품 개발에 핵심 기술로 제약사에서 인정받고 있다는 것이 무엇보다 중요한 요인이라 생각합니다.

2) 국내 선도적 항체 신약 개발 Total Service 기업

당사는 항체신약개발에 필요한 전체 프로세스를 구축하여 사업화한 항체 의약품 개발 용역 Total Service 기업입니다. 의약품 개발을 효율적으로 진행하기 위해서는 제약사에서 신뢰할 수 있는 CRO 기관과 협력하여 의약품을 개발하는 것이 시간 절감효과와 함께 효율성을 극대화 할 수 있습니다.

앱클론은 항체의약품 개발 기술력을 바탕으로 국내 제약사들에 지속적으로 다양한 서비스를 제공하면서 파트너쉽을 구축하고 있으며, 새로운 서비스를 발굴하고 품질을 높이고자 노력하고 있습니다.

* 출처 : 당사제작* 그림설명 : 당사는 표적 단백질에 대한 재조합 단백질 생산부터 의약품 후보물질 개발까지의 서비스를 제공하고 있음. 표적 단백질에 대해 하이브리도마 기술과 인간 항체 라이브러리(Library)를 이용하여 항체를 개발하고, 이로부터 선별된 선도물질에 대해 항체분석, 약효분석, 최적화항체 개발 (항체 엔지니어링), 분석법 개발 등의 서비스를 제공함.

다. 주요 제품 등의 현황(단위 : 천원)

제품명	'23년 3분기매출액(비율)	'22년매출액(비율)	'21년매출액(비율)	제품설명

기술료	129,853 (5.6%)	300,000 (8.81%)	0 (0)	항체신약 사업 부분 기술이전에 따른 기술료 수입

용역서비스	1,855,465 (80.2%)	2,936,849 (86.21%)	2,361,644 (78.25%)	고객 의뢰에 의한 항체용역서비스 등

상품	328,235 (14.2%)	169,597 (4.98%)	656,410 (21.75%)	Atlas Antibody 상품 등

라. 주요 제품 등의 가격변동 추이(단위 : 천원,$)

구분	2023년도(제14 기 3분기)	2022년도(제13기)	2021년도(제12기)

용역서비스	내수	표준 단가는 아래 (4) 참고

수출

상품	내수	533	363	373

수출	449 ($345.64)	478 ($370.29)	357 ($312.31)

(1) Atlas Antibody 상품의 경우 판매 가격 변동은 없었으며, 연도별로 프로모션 등에의해 단가 차이가 발생합니다. Antibody(vial 당 100ul)의 경우 소비자가 619,000원, Antigen(vial 당 100ug)의 경우 소비자가 259,000원입니다.(2) 기타 상품의 경우 1,000여 종류 이상의 품목이 있어서, 개별 판매가격 원인 변동 분석의 의미가 없으므로 매출액을 총수량으로 나눈 금액으로 산정하였습니다.

(3) 환율 근거 : 수출 원화금액을 해당 회계년도 서울외국환중개(주)의 기간평균 USD환율로 나누어 산정하였습니다.

Description	unit	Q'ty	소비자가(원)

Immunization for mAb Service	4 mice	1	2,068,000

Fusion for mAb Service (SOP method)	2 test	1	6,721,000

Cloning for mAb Service	2 + 3 clone	1	5,764,000

(4) 용역서비스의 경우 고객 요구에 의해 커스터마이징이 이뤄지며, 커스터마이징 종류에 따라 약 1,800여가지의 단가가 존재합니다. 위 표는 가장 대표적인 용역서비스 단가를 기재하였습니다.