앱클론 분기보고서 (2018.09)
II. 사업의 내용

"Ⅱ. 사업의 내용"의 이해를 돕기 위해 아래와 같이 용어집을 기재합니다.

용어	설명

단백질
(Protein)	모든 생물의 몸을 구성하는 고분자 유기물로 수많은 아미노산(amino acid)연결체. 생명체를 구성하는 4대 분자(단백질, 지방, 탄수화물, 핵산) 중에 생물학적 기능을 나타내는 물질로 세포 내 각종 화학반응 촉매 역할(효소),항체를 형성하여 면역을 담당하는 등 여러 가지 역할을 함. 모든 생물체에 기본적으로 20가지 아미노산의 서로 다른 일차적 배열로 이루어져 있으며 고유한 3차 구조를 이루고 있음.

단클론 항체
(Monoclonal antibody)	1차 구조(아미노산 배열)가 균일한 항체 혹은 항체의 집합. 항원의 한가지 에피토프에만 특이적으로 결합하는 항체. 인간 항체 라이브러리 혹은 하이브리도마 기술을 이용하여 개발함.

리간드
(Ligand)	세포막 또는 세포질에 존재하며, 세포 밖에서의 물질 또는 물리적 자극을 인식하여 세포에 특정한 반응을 일으키는 수용체에 결합하는 물질. 세포 외부로부터 신호를 전달함에 있어 관여하는 단백질들을 리간드(ligand)와 수용체(receptor)로 구분함. 일반적인 경우에 리간드는 호르몬이나 사이토카인과 같은 분비 단백질인 경우가 많으며, 수용체는 세포막 단백질인 경우가 많음. 리간드가 세포막 단백질인 수용체에 결합하면, 수용체는 세포 내 신호 전달계를 통하여 세포가 리간드에 반응하도록 하며, 세포의 반응은 증식, 사멸, 이동, 다른 단백질 생산 및 분비 등 다양함.

면역반응(Immune Response)	항원에 특이적으로 반응해 그 항원을 무력화시키는 것을 말함.

바이오시너지
(Biosynergy)	앱클론(주)가 개발한 항체의약품을 설명하기 위해 도입한 용어로, 기존의약품과 병용투여 시 더욱 향상된 효능 및 차별적인 작용기전을 보이는 항체의약품으로, 병용치료 방법으로 질병을 치료함. 바이오시너지 항체의약품은 기존 항체의약품과 병용투여 시, 기존 항체의약품이 보이는 효능 보다 향상된 효능을 보이고 저항성을 극복할 수 있음.

바이오시밀러
(biosimilar)	특허 만료된 항체의약품과 물리화학적 성질 및 효능이 동등한 항체의약품.항체의약품과 같은 바이오의약품들은 완전히 동일하기 어렵기 때문에 동등의약품이라고도 함.

바이오유니크
(Biounique)	앱클론(주)가 개발한 항체의약품을 설명하기 위해 도입한 용어로, 임상적으로 검증된 질환 단백질에 대한 기존 항체의약품과는 차별적인 효능 및 작용기전을 보이는 항체의약품으로, 단독투여 방법으로 질병을 치료함. 바이오유니크 항체의약품은 기존 항체의약품에 대한 저항성을 극복하고, 또한 기존 의약품보다 확대된 환자군에서 적용이 가능함.

반감기
(Half-life)	생체 내로 들어가 의약품의 양이 반으로 감소하는데 소용되는 시간/기간. 항체의약품은 생체 내 생리 활동에 의해서 분해될 수 있음. 따라서 반감기가 길수록 생체 내에서 오래 존재할 수 있기 때문에 유리함.

병행투여/병용투여
(Combination therapy/treatment)	두 가지 이상의 의약품을 동시에 혹은 연속적으로 투여하는 치료 방법.

세포막 단백질
(Cell membrane protein)	단백질들 중 세포막에 존재하는 단백질. 세포막을 관통하는 단백질뿐만 아니라 세포막에 결합되어 있는 단백질의 총칭. 항체의약품은 자체로는 세포내부로 들어갈 수 없기 때문에, 항체의약품의 목표 질환 단백질은 세포막 단백질 혹은 세포 밖 단백질임.

세포주
(Cell line)	적절한 배지와 공간에서 무한하게 증식하는 유전적 형질이 유지되는 세포.인간 유래 세포를 계속해서 배양이 가능하도록 변형시킨, 혹은 변형된 세포. 일반적으로 인간의 세포는 어느 정도 배양 후 더 자라지 않고 죽음. 그리고 생산하고자 하는 항체 유전자를 세포의 게놈 (genome)에 삽입하여 지속적으로 생산하는 세포주를 생산 세포주라고 함.

어피바디
(Affibody?)	3개의 α-helx로 이루어진 단백질로 Affibody사에 의해서 개발된 단백질. Affibody사에서 만든 단백질 유사물질로 질환 단백질과 친화도를 갖지만 항체와는 다른 특정 형태를 갖는 신개념 단백질.

에피토프
(Epitope)	항체가 결합하는 항원의 특정 부위. 항원은 크기가 큰 분자인 경우가 많고 항원 전체에 한가지 항체만 결합할 수 있는 것이 아니므로 하나의 항원에 다양한 epitope이 존재함. 동일 질환 단백질에 결합하는 항체들이라도 에피토프에 따라서 상이한 치료 효능을 보임.

에피토프 규명
(Epitope mapping)	항체가 결합하는 항원 부위를 에피토프 (epitope)이라 하며, 이런 epitope를규명하는 것을 epitope mapping이라 함.

유전자
(Gene)	세대를 통하여 전달되는 특징, 즉 형질을 만들어 내는 인자로서 유전 정보의 단위. 보다 학술적으로는 생체 내에서 역할을 수행하는 단백질을 특정하는 DNA 부위를 의미. 생체 내 거의 모든 생명 현상은 단백질에 의해 이루어짐. 이런 단백질에 대한 청사진을 유전자라 할 수 있음. 유전자는 4 종류(A, adenine; C; cytosine, G; guanine; T, thymine)의 뉴클레오타이드(nucleotide)의 조합으로 구성되어 있으며, 3개 뉴클레오타이드가 하나의 아미노산을 의미하기 때문에 이를 아미노산을 지칭하는 3개 뉴클레오타이드를 코돈(codon)이라 함. 예를 들어 유전자에 ATG로 구성된 코돈은 아미노산 중 methionine을 의미함.

이중특이성 항체
(Bi-specific antibody)	2개 이상의 항원에 결합할 수 있는 단백질. 좁은 의미로 일반적인 항체 혹은 그 유도체를 이용한 것을 의미하지만, 최근에는 항체 유사 단백질을 이용하여 개발된 재조합 단백질을 포함하는 의미로 사용되는 경우가 많음. 하나의 단백질이 2개 이상의 서로 다른 부위에 결합하는 항체. 서로 다른 부위는 전혀 다른 단백질일 수도 있으며, 한 단백질 내 다른 부위일 수도 있음.

인간항체라이브러리
(Human Antibody Library)	다양한 종류의 인간 항체로 이루어진 집합체. 다양한 인간 항체로부터 원하는 특성의 항체를 선별하기 위해서 인간 항체는 phage 혹은 bacteria 등의 표면에 발현된 형태의 라이브러리로 개발됨. 최소 10억 개 이상의 서로 다른 항체들로 이루어짐.

인간화항체
(Humanized antibody)	비-인간 유래 항체를 가능한 인간에게서 나타나는 항체와 유사한 형태로 개발된 항체. 비-인간 유래 항체를 생체 내에 의약품으로 투여하는 경우에,투여한 항체를 외부 물질로 인식하여 항-의약품 항체가 개발될 가능성이 높음. 이를 방지하기 위하여 비-인간 유래 항체를 가능한 한 인간 항체와 유사한 형태로 개발함.

인간화항체개발
(Humanization)	인간화항체를 개발하는 과정.

자가면역질환
(Autoimmune disease)	생체 내 단백질에 대한 항체가 생성되어 공격함으로써 발생되는 질환. 항체는 외부의 물질로부터 신체를 보호하기 위해 생성되는 단백질이기 때문에 정상적인 상황에서는 생체 내 물질에 대해서는 항체가 만들어지지 않지만 경우에 따라서 항체가 만들어지기도 하는데, 이들 항체가 생체 내 세포 혹은 조직을 공격하기 때문에 생기는 질환. 대표적인 질환으로 류마티스 관절염, 당뇨 등이 있음. 생체 내 면역 반응이 비정상적으로 향상되어 나타나는 질환을 포함하는 경우도 있음.

작용기전
(Mode of Action; MoA)	의약품이 효능을 나타내는 화학적 작용의 과정과 원리. 항체의약품이 치료효능을 나타내는 기전. 타겟 단백질의 생체 내 기능 및 질병에서의 역할을 어떤 방식으로 억제하는지를 분석함.

저항성
(Resistance)	특정 약물에 대해서 효능을 나타내지 않음. 약물에 대한 내성은 처음부터 약물에 반응하지 않는 자연저항성(intrinsic resistance)과 처음에는 약물에 반응하지만 반복투여에 의해서 저항성이 생기는 획득저항성(acquired resistance)이 있음. 타깃 단백질이 과다발현 되는 여러 세포들 중에서 일부 세포들은 항체 치료제에 반응하지 않는 기작을 나타냄. 또한 반응하는 세포들도 항체치료제를 계속 투여할 경우 내성이 생겨 약물에 반응하지 않는 저항성 세포주가 될 수 있음.

친화도
(Affinity)	항원-항체간 결합력 (원래 역학 개념이나 일반적으로 결합력을 의미한다고 받아들여 짐). 친화도가 높을수록 항체는 질환 단백질과 빨리 결합하고 오랫동안 결합한 상태로 존재할 수 있음.

친화도 증진
(Affinity maturation)	특정 항체의 항원에 대한 결합력인 친화도를 증진시키는 항체의약품 최적화 과정. 파지 디스플레이 기술에 의해 제작된 인간항체의 결합력을 개선하기 위하여, CDR 및 FR의 잔기 변이를 유발시킨 다음, 파지디스플레이를 이용하여 친화력이 우수한 클론을 선별하는 기술임. Humanized 1E11의 affinity를 높이기 위한 방법으로, CDR에 random mutation을 시켜서 affinity가 높은 클론을 찾기 위해 사용.

항원
(Antigen)	항체 생성을 유도할 수 있는 물질. 바이러스, 박테리아 등 외부 생명체뿐만아니라 생체 내 단백질도 항원으로 작용할 수 있음. 외부에서 유입되어 항체 생산을 포함하는 각종 면역반응을 유도하는 물질임.

항체
(Antibody)	면역계에 있어 항원(박테리아 등)의 자극에 의하여 생체 내에서 생성되는 항원과 특이적으로 결합하는 단백질. 항원의 자극에 의해 생체에서 만들어져서 질병을 일으키는 세균, 바이러스, 종양세포 등의 항원과 특이적으로 결합하여 항원의 작용을 방해하거나 이를 제거하도록 면역반응을 통해 만들어지는 단백질임. 항체의 구조는 Y자형이며, Y자의 위 두가지에 항원과 결합할 수 있는 가변 반응영역이 있음. 항체의 항원을 인지, 제거하는 능력은 다양한 분야에 활용되고 있으며, 진단 및 치료분야가 대표적임. 항체는 결합하는 에피토프에 따라 상이한 효능, 효력, 작용기전을 갖는 특징을 갖고 있음.

AffiMab	앱클론(주)와 Affibody사가 공동으로 개발하고 있는 이중특이성 항체로 분자량이 작지만 타깃 단백질에 대해서 높은 친화도로 특이적으로 결합하는 Affibody 단백질을 항체에 유전적으로 결합하는 이중특이성 항체를 개발. Affibody의 분자량이 작기 때문에 항체의 의약품으로서 장점인 높은 안정성, 생산성, ADCC, CDC 등의 장점을 활용할 수 있는 독자적인 이중특이성항체의약품 개발 플랫폼 기술임.

EGFR
(Epidermal Growth FactorReceptor)	상피세포성장인자 (EGF, epidermal growth factor)의 수용체. 대장암, 두경부암, 위암 등 다양한 암의 발병 및 진행과 관련되어 있다고 알려져 있음.

HER2
(Epidermal Growth Factor Receptor 2)	상피세포성장인자 수용체 2. 4개의 EGFR 중의 한 종류로 리간드에 의해 homo-또는 heterodimerization 되어 활성화 됨. 하지만 HER2의 경우 리간드 없이 활성화 됨. 유방암에서 과발현되어 있는 경우에 cell growth, apop-tosis, metastasis, angiogenesis에 영향을 줌.

IGF-1R
(Insulin-like Growth Factor 1 Receptor)	IGF (insulin-like growth factor)의 수용체. 다양한 암 종에서 과발현이 관찰되며, 특히 HER 패밀리 단백질과 상호 작용을 하거나 보완하는 신호전달계를 갖고 있는 것으로 알려져 있음.

IL-6 (Interleukin 6)	생체 내 면역 반응에 관여하는 사이토카인의 일종. 양이 증가하는 경우 류마티스 관절염을 포함한 다양한 자가면역 질환을 유발하는 것으로 알려져 있음.

VEGFR2
(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2)	혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF, vascular endothelial growth factor)의 수용체 등 중 하나. 암의 성장 및 전이 과정에 중요한 신생 혈관 생성에 관여하는 주요 질환 단백질.

1. 사업의 개요 가. 산업설명 (1) 산업의 특성

의약품 산업은 국민의 건강관리 및 질병의 예방, 치료, 처치, 진단을 위한 약품을 개발ㆍ제조ㆍ판매하는 산업으로서 전 세계적으로 빠르게 진행되고 있는 인구 고령화, 경제성장으로 인한 평균 수명 증가 등에 따라 향후 급속한 성장이 예상되는 분야입니다.

의약품 산업은 크게 화학적 합성 의약품이 중심이 되는 저분자 의약품과 바이오 기술의 접목을 통해 단백질 및 백신 등이 중심이 되는 고분자 의약품으로 구분됩니다. 최근에는 생명공학을 바탕으로 생물체의 기능 및 정보를 활용하여 만들어진 고분자(바이오) 의약품이 전통적인 합성물 의약품 시장보다 빠르게 성장하고 있는데, 이런 바이오의약품은 항체치료제, 세포치료제, 유전자치료제, 줄기세포치료제, 백신 등을 포함하고 있습니다.바이오의약품의 특성은 일반적으로 합성의약품에 비해 크기가 크고, 복잡한 구조를 가지고 있으며, 생물체를 이용하여 복잡한 제조공정을 거쳐야 되므로 변화에 민감하고, 특히 오염 및 불순물 관리에 유의해야 하는 반면 생물유래 물질로 고유의 독성이 낮고 작용기전이 명확하여 난치성 및 만성 질환에 뛰어난 효과를 가지고 있습니다.

바이오의약품은 백신과 혈액제제 등으로 일컬어지는 1세대 바이오의약품을 시작으로 유전자조작 및 세포배양기술을 도입한 재조합의약품과 세포배양의약품 그리고 최근에는 세포융합기술 및 정보기술 등을 접목한 항체의약품, 유전자치료제, 세포치료제, DNA 백신 등과 같은 첨단 바이오의약품으로 발전되고 있습니다.바이오의약품 중 당사가 영위하고 있는 항체의약품 산업은 현재 바이오의약 시장 뿐만 아니라 세계 제약시장의 성장을 이끌고 있습니다.

이미 바이오기업 뿐만 아니라 전통적 제약기업, 타 산업을 영위하고 있는 대기업까지차세대 성장동력으로 항체의약품 사업을 선정하여 뛰어들고 있습니다. 특히, 부존 자원이 부족하고 고급 인력 및 지식 활용도가 높은 산업으로 우리나라의 여건에 적합하며 국제경쟁력 강화로 catch-up이 가능한 산업으로, 최근 국내에서 대규모 투자와 함께 성장중인 산업입니다. (2) 산업의 성장성

세계 의약품 산업의 현황 및 전망 (EvaluatePharma, 2017, World preview 2017 out-look to 2022)에 따르면 세계 의약품 중 전문의약품(prescription drug) 시장규모는 2017년 기준매출액은 7,740억 달러로 2022년 까지 연평균 6.5% 성장이 예상되며, 매출액은 1조600억 달러에 이를 것으로 예상됩니다.

* 출처 : EvaluatePharma, 2017, World preview 2017 outlook to 2022*그림설명 : 전문의약품 시장을 제네릭, 희귀의약품, 기타 전문의약품으로 분류됨. 2017년 전체 전문의약품 시장은 7,740억달러에서 2022년 1조600억달러로 연평균6.5%씩 증가할 것으로 전망됨.동 보고서에 따르면 합성의약품은 블록버스터 품목의 특허만료, 제네릭시장 확대,R 생산성 저하 등으로 시장비중이 축소되고 있는 반면, 바이오의약품은 높은 유효성과 안전성, 난치성 질병 치료제 개발 등으로 비중이 확대되고 있습니다. 매출액 'Top 100'에 포함 된 바이오 의약품의 경우 2008년 30%에서 2016년 49%, 2022년에는 52%로 급격히 증가할 것으로 예상되어 전체 의약품 중 바이오 의약품이 차지하는 시장은 2016년 25%에서 2022년 30%로 확대될 것으로 예상되고 있습니다.

*출처 : Evaluatepharma, 2017, world preview 2017 outlook to 2022*그림설명 : 의약품은 전문의약품(Prescription Drug)과 일반의약품 (OTC; Over- The-Counter)으로 구분됨. 이들 전체 의약품 중 바이오의약품 비율은 2017년 26%에서 2022년에는 30%에 이를 것으로 전망됨. 특히 Top100 의약품 중 바이오의약품이 자치하는 비율은 2008년 30%에서 2016년 49%를 거쳐 2022년에는 52%에 이를 전망.

당사는 난치성 질환 치료를 위한 항체의약품 사업을 주 사업분야로 하고 있습니다. 항체의약품은 현재 단백질의약품 (항체를 제외한), 백신과 함께 바이오 의약품 시장의 주류를 이루고 있습니다. 바이오 의약품 시장은 계속해서 성장하고 있는데, 최근까지도 1세대 바이오 의약품인 단백질의약품의 시장 (성장인자, 호르몬 등)이 가장 큰 규모였습니다. La Merie Publishing Sales of Therapeutic Antibodies 2006-2012자료에 따르면 2012년 기점으로 항체의약품 매출액이 단백질의약품 매출액을 넘어섰으며, 이러한 현상은 계속해서 더 커져갈 전망입니다.

항체는 생체 내 면역체계 중에서 외부 물질에 대해 우리 몸을 방어하기 위해 만들어지는 단백질로, 체내 이외의 외부 물질의 미묘한 차이를 인지할 수 있는 정교한 생체 물질입니다. 이러한 항체의 특성을 이용한 항체의약품의 장점은 타깃에 대한 높은 특이성과 친화도를 갖는다는 것입니다. 이는 의약품으로 개발하였을 시에 질환 단백질에만 결합하기 때문에 부작용이 적다는 이점이 있습니다. 한번 항체가 질환단백질에 붙으면 이후 폭발적인 면역 방어 작용이 유발되어 질환단백질과 질환에 관련된 질병 세포를 억압하게 됩니다. 또한 항체는 생체 내 반감기가 20-25일 정도로 화학의약품에 비해 길기 때문에 한 번의 투여로 상당 기간 효과를 기대할 수 있습니다. 일반적으로 저분자 화합물의 경우 하루 단위 혹은 하루에도 몇 회 복용하는 반면에 항체의약품은 3주 이상의 간격을 두고 투여하는 경우가 대부분 입니다. 이러한 항체의약품의 장점으로 인해 부작용이 작지만 효과가 높은 표적치료제 시장은 지속적으로 성장하여 기존 합성의약품 시장을 대체해 나갈 것으로 예상됩니다.

(3) 경기변동의 특성의약품 가격은 비탄력적인 특성을 갖습니다. 의약품의 경우 생명 및 건강과 직접적으로 관련이 되기 때문에 가격이 높아지더라도 비용을 지불하고 구매하려는 속성을 가지고 있습니다. 감기약 등 일반의약품의 경우 경기변동과 계절적 요인에 다소 영향을받는 편이나 항체의약품이 속한 전문의약품의 경우 의약품의 특성상 안정적인 성장을 하고 있습니다. 특히 암과 같은 난치성 질환의 경우 시장규모는 늘어나는데 비해 많은 부작용으로 인한 불안감으로 신개념 표적 치료제에 대한 요구가 확대되고 있으며, 기술 혁신과 소득 증대로 인해 개인별 맞춤의료 및 고급의료에 대한 수요가 급격히 증가하고 있습니

다. 항체의약품은 질병의 발병과 관련된 신호체계에 관여하는 단백질 항원이나, 암세포 표면에서 발현된 표지인자를 표적으로 하는 표적치료제로 부작용을 최소화 할 수 있기 때문에 고령화 및 소득 증대에 따라 고성장을 이뤄지고 있는 산업입니다. (4) 계절성항체의약품은 전문의약품으로 약가 및 정부의 규제 등에 영향을 받고 있으나, 전문의약품의 경우 계절에 따라 발생 빈도가 높은 독감 등 감염성 질환치료와 같은 제품을 제외하고는 계절적인 영향은 미미합니다.

(5) 국내외 시장여건 1) 시장의 안정성현대의학의 발전으로 같은 질환이라도 그 분자적인 신호(signature)는 각 환자들마다모두 다르다는 것이 밝혀지면서, 같은 질환단백질을 보유하고 있더라도 각각의 환자들은 상황에 맞게 다른 처방을 내려주는 개인맞춤형 치료의 필요성이 대두되었습니다. 질환단백질에 대한 분자적 연구가 계속 될수록, 새로운 기작으로 작용하는 신규 항체의약품 및 다수의 질환단백질을 동시에 제어하는 항체의약품에 대한 시장의 요구는 확대될 것으로 전망됩니다.

항체의약품은 난치성 질환 치료(암, 면역질환, 감염질환, 호흡기질환, 심혈관질환, 당뇨 및 대사 질환 등)를 위해서 대부분 표적 지향적인 치료제로 개발이 되고 있습니다.당사는 가장 큰 시장을 형성하고 있는 Oncology(암)과 세번째로 큰 시장을 형성하고 있는 류마티스 관절염 치료제 개발을 주력으로 하고 있습니다.

*출처 : EvaluatePharma, 2016, World preview 2017 outlook to 2022*그림설명 : 2022년 전체 의약품 시장 (전문의약품(Prescription Drug)과 일반의약품 (OTC, Over-The-Counter))에서 판매액 기준 상위 10개 질환 영역. 가장 큰 시장은 항암제 시장으로 2016년 대비 연평균 12.7% 성장할 것으로 전망됨. 전체 의약품 시장에서 차지하는 비율은 2016년 11.7%에서 2022년에는 17.5%로 증가하면서 지속적으로 가장 큰 시장을 차지.

2) 경쟁상황항체의약품의 라이프사이클은 특허와 연관성이 높으며, 특허 만료에 따라 독점적 성격에서 과점적 성격으로 경쟁 상황이 변하게 됩니다. 치료효과가 있는 항체에 대한 특허를 보유한 업체는 특허만료 이전까지 독점적 지위를 유지하게 되며, 특허만료 이후에는 바이오시밀러가 개발되어 경쟁 체제로 전환되지만, 바이오시밀러의 경우 합성의약품의 제네릭과 달리 생산과정이 복잡하고 신약개발 과정에 준하는 임상과정을요구하기 때문에 시장진입 장벽이 존재하고 있어 과점적 성격을 띄게 됩니다.

현재 당사가 주력으로 개발하고 항암제와 류마티스관절염 치료제 시장의 전세계 점유율은 아래와 같습니다.

항암제 시장은 아바스틴, 허셉틴, 퍼제타 등 다수의 블록버스터 항체신약을 보유하고있는 로슈가 28.2% 시장을 점유하고 있으나, PD-1 등 블록버스터 항체 신약들이 출시됨에 따라 2022년에는 매출이 꾸준히 성장함에도 불구하고 시장점유율은 14.5%에 이를 것으로 예상됩니다.

*출처 : EvaluatePharma, 2017, World preview 2017 outlook to 2022*그림설명 : 항암제 분야의 강자인 Roche사는 2016년 264억달러에서 2022년에는 278억달러의 매출을 기록하며 1위 자리를 고수할 것으로 전망. 최근 면역항암제를 개발한 Merck Co.는 2016년 17억달러에서 2022년 98억달러로 매출이 연평균34% 증가하여 항암제 분야 8위로 등극할 것으로 전망.

류마티스관절염 치료제 시장은 대부분이 항체치료제 시장이며, 휴미라를 판매하고 있는 AbbVie의 시장 점유율이 가장 높게 나타나고 있습니다.

*출처 : EvaluatePharma, 2017, World preview 2017 outlook to 2022*그림설명 : 류마티스 관절염 시장은 휴미라를 판매하는 AbbVie사가 주도 하고 있으며, 2016년 161억 달러에서 2022년 168억달러로 연평균 1% 증가하여 해당 시장의 1위 자리를 고수할 것으로 전망. 류마티스 관절염 시장에서 가장 빠르게 성장하는 회사는 Celgene으로 연평균24% 성장하여 2022년 예상 매출은 37억달러임.

3) 시장 점유율 추이당사의 핵심기술인 NEST, AffiMab 기술은 혁신적 항체의약품 개발 기술로 기술 자체에 대한 경쟁업체는 존재하지 않으며, 기술의 결과물인 항체의약품은 질환 별로 경쟁 제품 및 경쟁업체가 존재합니다. 하지만 당사의 주력 제품인 Biosynergy 항체의약품은 기존 제품과 병행치료 목적으로 개발되기 때문에 기존에 판매되고 있는 제품은 경쟁 관계이기보다는 함께 병용투여하여 단독 치료가 어려웠던 환자군을 더욱 확대하는 성격이 강하다는 점에서 기존 블록버스터 제품과는 실제적 측면에서는 경쟁제품이 아닙니다. 또한 당사는 직접판매가 아닌 다국적제약사 등에 전임상 단계에서License-out을 목표로 하고 있으므로 기존 항체의약품을 판매하고 있는 오리지널 또는 바이오시밀러 제약사는 경쟁상대가 아닌 당사의 고객이 될 수 있습니다. 따라서 현재의 점유율은 의미가 없습니다.세계 TOP10에 포함된 항체의약품 중 대부분은 글로벌 제약사에서 최초부터 개발된 제품이 아니라, 제넨텍, CAT(Cambridge Antibody Technology) 등 바이오텍 회사와의 합병 혹은 License-in을 통해 개발된 제품입니다. 다국적 제약사의 매출액이 두자리 수 성장을 유지하려면 연간 2~5개의 신약(하나의 제품 당초년도 매출액 평균이 150~200백만달러 정도의 중형 규모 이상임을 가정)이 출시되어야 합니다. 성장율을유지하기 위해서는 개발 파이프라인 보충이 절대적으로 필요한 상황에서 임상비용 및 인건비 등의 증가에도 불구하고 신약 출시 건 수는 감소하는 생산성 위기를 겪고 있습니다. 이에 다국적 제약사들은 성장성을 유지하기 위해 바이오벤처기업 등과 전략적 제휴 및 License-in을 통해 파이프라인을 확충하고 있습니다.

(6) 시장에서 경쟁력을 좌우하는 요인 및 회사의 경쟁상의 강점과 단점

항체의약품은 높은 성장에도 불구하고 질환 타겟에 대한 한계점으로 인해, 현재까지 치료제가 개발된 질환 타겟 단백질은 소수에 불과합니다. 항체가 암 세포 내부로 들어가는 것이 어렵기 때문에 항체의약품의 타겟 질환 단백질은 혈액 내 혹은 세포 외부의 단백질로 제한되어 있습니다. 전세계적으로 수많은 연구자들이 신규 타겟 질환 발굴 및 관련 치료제 개발에 노력하고 있음에도 불구하고, 한정된 질환 단백질에 대해서만 치료제가 개발되고 있는 것은 신규 타겟 단백질의 발굴이 얼마나 제한적인지를 알려주고 있습니다.

항체의약품의 높은 시장성으로 국내의 대기업뿐만 아니라 전세계적으로 수많은 제약사들이 항체의약품 개발에 뛰어들고 있으나, 다국적 제약사에 의해 선점된 특허 및 신규 타겟 발굴의 어려움으로 인해 후발 주자들이 바이오시밀러 개발에 집중하고 있습니다.

1) 당사의 개발 전략대부분의 제약사 및 바이오 기업들은 공통적으로 다음과 같은 위험요인을 지니고 있습니다.

- 신약개발기업 : 신규 질환 단백질에 대한 리스크(고비용 및 긴 개발기간)

- 바이오시밀러 기업 : 특허진입장벽, 특허 만료 후에는 다수의 개발회사들 간에 원가 경쟁력 및 마케팅력에 의존한 무한 경쟁에 의해 레드오션으로 전락 가능성

당사는 이러한 리스크를 극복하고자 설립 단계부터 다른 회사들과 차별화된 개발 전략 및 기술 플렛폼을 구축하였습니다.

당사의 항체의약품 개발 전략은 임상적으로 검증된 질환 타겟 단백질에 대해서 기존 의약품보다 우수하고 한계를 극복한 항체의약품을 개발하는 것입니다. 이를 위해서 기존 의약품과는 다른 1) 혁신 에피토프를 갖는 항체 개발 전략과 2)이중 항체를 개발하는 전략을 사용하고 있습니다.

* 에피토프(Epitope) : 항체와 결합하는 질환단백질의 결합 부위를 말하는 것임. 단백질은 크기가 큰 분자로 항체가 결합할 수 있는 다양한 결합부위(에피토프)가 존재함. 동일한 질환 단백질에 결합하는 항체라도 결합부위에 따라서 상이한 치료 효능을 보임.

* 이중항체(Bispecific Antibody) : 2개 이상의 서로 다른 질환단백질의 결합부위(epitope)에 결합하는 항체. 난치성 질환의 경우 두가지 이상의 원인 질환단백질에 의해 발병하는 경우가 많으며, 이를 동시에 제어할 경우 보다 큰 치료효과를 볼 수 있음.

*그림설명 : 기존 의약품을 개발하는 방법에는 신규 질환 단백질에 대한 신규 의약품을 개발하는 방법과 알려진 질환 단백질에 대한 승인된 바이오의약품과 동등한 바이오시밀러는 개발하는 방법이 있음. 당사는 알려진 질환 단백질에 대해서 NEST와 AffiMab 플랫폼 기술을 이용하여 신규 항체를 바탕으로 신약을 개발하는 전략을 통하여 개발 리스크는 줄이면서 성공 가능성은 높은 전략을 취하고 있음. 2) 비교우위

- NEST 플랫폼과 AffiMab 플랫폼을 통해 파이프파인 확장

당사는 블록버스터와 병행치료 효과를 낼 수 있는 항체신약 개발을 위해 플랫폼 기술을 개발하였습니다. 플랫폼 기술은 블록버스터와는 다른 작용부위를 찾아 낼 수 있는기술과 서로 다른 두개의 타겟 단백질을 동시에 억제하는 이중항체 기술입니다. 글로벌 회사에서 치료제를 개발하면, 앱클론은 그 제품와 병행치료 효과를 극대화 할 수 있는 항체의약품을 개발하는 것으로 특정 타겟 단백질에 한정되지 않고 지속적으로 같은 기술을 적용한 파이프라인의 신속한 확대가 가능합니다.

- 시장성

블록버스터 항체의약품이 수조원의 매출을 일으키고 있지만 질환 치료 효과가 완벽한 것은 아닙니다. 항체의약품은 특정 단백질의 특정 부위에 작용함으로써 치료가 되는 환자와 되지 않는 환자가 극명하게 나뉘기 때문입니다. 당사는 블록버스터 항체의약품과 동일한 타겟 단백질이 대상이나 Epitope(항체가 달라붙는 단백질 부위)이 다른 부위에 작용하는 항체의약품을 개발하여 제한된 치료효과의 블록버스터와 병행치료를 함으로써 치료효과를 극대화 시킬 수 있는 의약품을 개발하고 있습니다. 즉, 수조원의 판매가 보장되는 의약품과 병행치료제로 쓰인다는 것은 당사 개발 제품도 함께 수조원의 판매가 될 가능성이 높다는 것입니다. 실제로 로슈에서 허셉틴과 병행치료 목적으로 개발한 퍼제타의 2016년도 매출액은 2조 1천억원 입니다.

앱클론은 시장이 형성된 분야에 대해 기존 치료제와는 차별적인 약효를 지닌 항체신약을 개발하고 있기 때문에 높은 시장성을 보유하고 있습니다.[표] 주요 항체의약품 매출액

(단위 : MUSD(백만달러))

회사명	Target	제품명	2017년 매출액

Abbott	TNF	Humira	18,427

J	TNF	Remicade	6,315

Roche	VEGF	Avastin	7,096

Roche	HER2	Herceptin	7,441

BMS	EGFR	Erbitux	646

(7) 신규사업 등의 내용과 전망최근 항암 분야에서 각광을 받고 있는 면역항암(Immuno-Oncology) 치료제는 암세포에 결합하여 억제하는 기존 표적 치료제와는 달리 생체 내 면역시스템이 암 세포를죽일 수 있도록 돕는다는 점이 특징입니다. 면역항암 치료제는 크게 1) checkpoint inhibitor, 2) cell therapy, 3) cancer vaccine, 4) oncolytic virus 등으로 분류됩니다. Research and Market의 2016년 보고서에 따르면 면역항암 치료제 시장은 2019년에140억 달러, 2024년에는 340억 달러에 이를 것으로 전망됩니다. 시장을 견인하는 주요 치료제는 PD-1과 CTLA-4에 대한 checkpoint inhibitor 항체로 전망되며, PD-1 억제 항체인 Opdivo와 Keytruda의 2024년 매출액은 각각 100억 달러와 70억 달러에 이를 것으로 전망됩니다 (Research and Market, 2016). Checkpoint inhibitor와 함께 각광받고 있는 chimeric antigen receptor (CAR) T 세포 치료제 시장 역시 급격하게 성장하고 있습니다. Bloomberg를 인용한 미래에셋증권의 2016년 보고서에 따르면 CAR-T 세포 치료제 개발의 주요 기업인 Kite Pharma와 Juno Therapeutics의 매출액이 2018년부터 급격히 성장하여 2020년 Kite Pharma의 매출액은 100억 달러를 넘을 것으로 전망됩니다.

* 그림설명 : 면역항암 치료제 시장은 2024년에 주요 7개국 매출이 340억 달러에 이를 것으로 전망되며 이를 이끄는 주요 치료제는 checkpoint inhibitor 임 (Research and Market, 2015). CAR-T 치료제를 개발하는 주요 기업의 매출액은 2018년부터 급격히 증가하여 Kite Pharma의 2020년 매출액은 100억 달러를 상회할 것으로 전망됨(Bloomberg 인용 미래에셋증권 보고서, 2016). 나. 회사 설명(1) 사업 개황

1) 혁신 항체 신약 전문 회사

당사는 난치성 암 또는 자가면역 질환 극복을 위한 바이오시너지 항체의약품 (Bio-synergy Antibody Therapeutics) 신약개발을 위해 설립한 혁신 바이오 벤처기업입니다. 바이오시너지 신약 항체의약품을 개발하고자 NEST (Novel Epitope ScreeningTechnology) 플랫폼과 AffiMab (Affibody?-based bi-specific Antibody) 플랫폼 기술을 구축하였고, 이를 이용하여 항체의약품 파이프라인을 지속적으로 확대하고 있습니다.

2) 항체의약품 시장 BCC Research에서 2017년 10월발간한 Antibody Drugs Technologies and Global Markets에 따르면 항체의약품은 2016년 808억달러 규모이며, 2017년부터 2022년까지 연평균 6.3%의 고성장을 통해 2022년에는 1,146억달러 규모로 성장할 것으로 예상되고 있습니다. 최근 전세계 의약품 매출액 기준 Top 10 의약품에 항체의약품이 5종 포함된 것을 통하여서도 알 수 있듯이, 항체의약품 산업은 고부가가치 산업입니다. 항체의약품이 사용되는 질병이 암이나 류마티스관절염과 같은 난치성 질병들로서 세계적으로 인구가 고령화 됨에 따라서 향후에도 지속적인 고성장이 기대되는 미래 성장동력 산업이며, 이에 따라 정부에서도 2020년까지 세계 7대 바이오의약품 강국 도약을 위한 전략을 수립하여 진행하고 있습니다.

*출처 : BCC Research "Antibody Drugs : Technologies and Global Markets" (2017. 10)*그림설명: 전세계 항체의약품 시장은 2016년 약 808억달러에서 2022년 1,146억 달러로 지속적으로 성장할 것으로 전망됨. 3) 신약 개발의 필요성

항체의약품 개량 및 제작기술과 같은 기반기술은 우리나라 개발사들이 상당 수준 보편화되어 세계적 기준에 접근하고 있다고 볼 수 있습니다. 하지만 현재 알려진 질병 연관 단백질의 가치 있는 타겟들 대부분은 선행 다국적 제약사에 선점되어 있고, 신규 타겟 질병 단백질 발굴을 통한 항체신약 개발에는 많은 시간과 노력이 들기 때문에 국내 기업들은 주로 개량형 항체 개발이나 생산성 향상을 통합 바이오시밀러 항체의약품 개발에 관심이 높은 상황입니다. 바이오시밀러 및 개량신약의 경우에는 단기적인 측면에서 시장진입이 용이하고 매출 증대에 많은 도움이 되지만, 특허권 보유 및 치열한 경쟁으로 글로벌 시장을 주도하기에는 많은 애로점이 있습니다. 따라서 글로벌의약품 시장을 선도할 항체의약품 개발이 절실합니다.

4) 기술이전 트렌드

BIO에서 2017년 발간한 Emerging Therapeutic Company Investment and Deal Trends에 따르면 IPO 단계의 미국 바이오/제약 기업을 대상으로 1천만 달러 이상의 기술이전 실적을 분석한 결과 2016년 전체 기술이전 실적(118건) 중 61.86%(73건)이 전임상 단계에서 기술이전 되었음을 알 수 있습니다.

*출처 : BIO, Emerging Therapeutic Company Investment and Deal Trends (2017. 6)

*그림설명 : 미국IPO 기업의 2013-2016년 사이 선수금(upfront) 1천만달러 이상인 기술이전 사례를 분석한 결과 지속적으로 전임상단계 기술이전이 임상단계 기술이전보다 많이 일어나고 있음. 2016년의 경우 전임상단계 기술이전 건수가 73건으로 임상단계 45건보다 많으며 전체 중 61.86%임.

Nature Group에서 2014년 발표한 “Antibodies: An expanding influence on healthcare”에서 발표한 항체의약품의 5년 6개월간 기술이전 실적 통계에 따르면, 항체의약품의 경우 약 50%가 전임상 단계 및 이전단계에서 기술이전이 되고 있습니다. 이는 다국적 제약사들이 자체 개발 파이프라인에 대한 투자보다 open innovation 전략에 따라 외부에서 개발된 물질을 기술이전 후 추가 개발하는 사업을 중점적으로 택하고 있기 때문입니다.

* 출처: Antibody deal trends project a robust and healthy outlook, Biopharma Dealmakers (2014.09)*그림설명 : 2009년 1월부터 2014년 7월까지 항체 및 항체약물결합체 관련 기술이전을 개발 단계(디스커버리부터 판매 의약품까지)에 따라 분석한 결과. 디스커버리 및 전임상 단계 기술이전 건수는 전체 130건 중 65건으로 50%였으며, 전임상 단계 건수는 56건으로 임상1-3상 단계 기술이전 건수의 총 함과 같음. 전임상 단계 기술이전의 평균 선수금(upfront cash)은 2천4백만달러로 임상1상 기술이전 선수금의 평균인 2천1백만달러보다 높게 조사되었음.

5) 조기 기술이전을 통한 사업화

당사가 보유하고 있는 NEST 플랫폼과 AffiMab 플랫폼의 가장 큰 경쟁력은 지속적으로 파이프라인 확장이 가능하다는 점입니다. 당사의 사업 모델은 파이프라인 확장성을 기반으로 항체의약품 후보물질을 개발하여 전임상 단계에서 기술이전을 통해 수익을 창출하는 것입니다. 신약 개발 단계가 진행될수록 기술이전의 가치는 높아질 수 있지만 그에 따른 리스크 또한 증가하게 됩니다. 조기 기술이전 모델의 경우 리스크를 분산하면서 누적적으로 수익이 발생하여 안정성과 사업성을 동시에 확보할 수 있는 장점이 있습니다. 여러 파이프라인별로 리스크가 분산되어 소수 파이프라인의 성패와 상관없이 안정적이고 지속 가능한 수익 창출이 가능하며, 여러 파이프라인의 수익이 누적적으로 발생되어 장기적으로 큰 수익을 기대할 수 있습니다. 또한 대형 제약사의 다양한 임상 경험과 world wide 마케팅을 통해서 글로벌 신약으로서의 사업성공 가능성을 높일 수 있습니다. 당사는 기술이전 트랜드 및 조기기술이전 모델의장점을 바탕으로 기술이전 및 공동신약개발을 진행하고 있으며, 실적은 다음과 같습니다.[표] 앱클론(주) 기술이전 관련 사업화 실적

구분	계약일	계약 상대방	내용	Total Value

기술이전 (공동개발)	’18.05.30	유한양행	AffiMab 플랫폼을 활용하여 항체신약 공동 개발	20억원*로열티 별도

기술이전	’16.10.27	상하이 헨리우스
바이오텍	AC101 중국 판권 기술이전
(글로벌 옵션 별도)	범중국판권 :
1,650만 달러
*로열티 별도

기술이전
(공동개발)	’16.08.23	유한양행	NEST 기술을 활용하여 항체신약 공동개발 (Project A)	비공개*로열티 별도

기술이전
(공동개발)	’16.05.30	유한양행	NEST 기술을 활용하여 항체신약 공동개발 (Project B)	비공개*로열티 별도

기술이전	’16.05.02	Alligator Bioscience	NEST 기술을 활용하여 후보물질
추가 개발 후 Buy-Out	741만 SEK
(10.5억원)

기술이전
(공동개발)	’16.04.08	유한양행	NEST 기술을 활용하여 항체신약 공동개발 (Project C)	비공개*로열티 별도

주1) Alligator Bioscience AB와의 기술이전(Buy-Out) 계약은 Alligator Bioscience AB에서 주도적으로 진행하던 RES12 프로젝트 개발에 당사가 기술력을 이용하여 개발과정에 참여한데 따른 지분에 대한 기술이전 대가로서, 당사가 처음 타겟팅부터 개발을 진행하는 타 신약 후보주의 기술이전과 비교하여 금액이 작았습니다.주2) 유한양행과의 공동개발 계약은 항체 개발과 최적화까지의 개발은 앱클론이 담당하며, 이후 개발은 유한양행이 담당하는 내용의 계약으로 기술이전을 전제로 한 공동개발 계약입니다. 앱클론은 유한양행으로부터 계약과 동시에 Upfront fee를 수령한 후 개발에 착수하게 되며, 앱클론이 개발한 신약 후보주는 유한양행으로부터 Milestone fee를 수령한 후 기술이전하게 됩니다. 유한양행으로 기술이전 된 후에는 유한양행이 임상 등 각 단계별 개발에 성공할 경우 당사에 Milestone fee를 지급하게 되며, 판매 이후에는 로열티를 지급하게 됩니다.

6) 원천기술 기반 신약 개발

앱클론(주)는 블록버스터의약품(매출액 1조원 이상)에 있어서 질병 단백질에 대해서 기존 의약품보다 향상된 효능 또는 의약품을 장기 투여 시에 나타나는 내성 문제를 해결할 수 있는 항체의약품 신약을 개발할 수 있는 NEST와 AffiMab 플랫폼 기술을 개발하였습니다. 이들 기술을 바탕으로 암 치료와 류마티스 관절염과 같은 자가면역 치료를 위한 다수의 신약 파이프라인을 개발하고 있습니다.

*그림설명 : 당사는 Alligator Bioscience와 NEST 플랫폼을 이용한 항체신약을, Affibody와는 AffiMab 플랫폼 기술을 이용한 항체신약을 공동으로 개발하고 있음.

i) NEST 원천기술

NEST 기술은 블록버스터 의약품이 존재하는 질병 단백질에 대해서 차별적이고 독특한 항체를 최대화하여 효능이 우수한 항체의약품을 개발하는 기술입니다. NEST의 장점은 ① 질병 단백질에 적용할 수 있는 원천기술, ② 이미 입증된 질병 단백질에대해서도 신약을 개발할 수 있는 기술, ③ 다양한 기술의 체계적 운용이 필요해 모방이 어려운 기술이라는 점입니다. NEST 기술을 이용하여 개발된 제품인 앱클론의 AC101은 위암과 유방암의 질병 단백질인 HER2의 작용을 억제하는 항체신약 입니다. HER2를 억제하는 블록버스터의약품 허셉틴(Herceptin)과 AC101을 병용투여 시에 차별적이고도 강력한 시너지 항암 효과를 보이며, 특히 이 효과는 현재 1차 처방으로 사용되는 허셉틴과 퍼제타(Perjeta)보다 효능과 MOA가 월등히 우수하였습니다.

* 출처 : 당사 실험 결과* 그림설명 : 위암 동물모델에서 AC101과 허셉틴(Herceptin) 병용투여 시에 암의 성장을 억제시킬 뿐만 아니라 형성된 암을 제거하는 효능이 있음을 확인할 수 있음. 반면 허셉틴과 퍼제타(Perjeta)의 병용투여는 암의 증식을 다소 억제시키는데 그침.

ii) AffiMab 원천기술

AffiMab은 두 개의 질병단백질에 동시에 작용하여 시너지 약효를 창출할수 있는 이중특이성 항체 신약개발 기술입니다. 많은 질병들에 하나 이상의 질병 단백질이 관여하는 것으로 알려짐에 따라, 이들을 모두 억제할 수 있는 이중특이성 항체가 각광받고 있습니다. 하지만 다국적 제약사에서 이중항체 개발 관련 기술들을 선점하여 독창적인 개발 기술 확보가 중요한 분야입니다. 앱클론이 독자 개발한 AffiMab 기술의 장점은 ① 이중특이성 항체의약품을 개발할 수 있는 독창적인 기술, ② 일반적인 항체의약품과 동등한 생산성 및 제조공정, ③ 기존 형태의 이중특이성항체 보다 우수한 생체 내 안정성, ④ 생체 면역력을 이용한 효과 증대 입니다. AffiMab 기술을 적용한 AM201은 류마티스 관절염의 질병 단백질인 TNF와 IL-6를 동시에 억제하여 기존 블록버스터인 휴미라보다 우수한 치료 효과를 나타냄이 동물모델을 이용하여 확인되었습니다.

* 출처 : 당사 실험 결과* 그림설명 : 류마티스 관절염의 바이오마커인 serum amyloid A(SAA)를 분석하는 동물모델에서 블록버스터 TNFα 억제제인 휴미라보다 TNFα와 IL-6를 동시에 억제하는 AffiMab인 AM201이 월등히 효능이 우수함을 알 수 있음. 더욱이 AM201은 휴미라보다 10배 낮은 농도에서도 휴미라보다 우수한 효능을 나타냄.

7) 국내외 파트너와 공동개발

당사는 항체의약품 분야에서 전임상/임상 개발 및 상용화(기술이전) 경험이 풍부한 스웨덴 기업 과학자들과 개발 및 사업화를 공동으로 진행하고 있습니다

*그림설명 : 당사는 Alligator Bioscience와 NEST 플랫폼을 이용한 항체신약을, Affibody와는 AffiMab 기술을 이용한 항체신약을 공동으로 개발하고 있음. 또한 서울대학교와는 CAR-T 치료제를 공동개발 중에 있으며, 유한양행과는 4개 질환 단백질에 대한 항체신약을 개발 중임. 상하이 헨리우스 바이오텍(Henlius)은 당사의 AC101에 대한 범중국 판권을 기술이전 받아서 추가 개발을 진행 중에 있음.

8) 단기/중기/장기 사업 모델 수립을 통한 지속적 수익창출

당사는 보유하고 있는 핵심기술을 바탕으로 신약개발의 리스크를 낮추고 지속적으로수익이 발생할 수 있는 장기/중기/단기 수익 모델을 확립하였습니다. 당사의 주사업모델인 항체신약개발사업의 경우 개발에 성공하였을 경우 당사에 큰 수익을 안겨줄 수 있지만, 개발 기간이 장기간 소요되며 개발 단계별 리스크 또한 존재합니다.

이에 당사는 수익 발생에 장기간이 소요되는 사업모델의 단점을 극복하고자 중단기 수익이 발생할 수 있는 기술 기반 사업을 영위하고 있습니다.

구분	단기 수익모델	중기 수익모델	장기 수익모델

내용	기술 기반 용역서비스 등	외부 자금을 활용한 후보주도출 후 기술이전	기술이전

특허	권리 없음.	공동 출원 후 특허이전	앱클론 소유

수익형태	수수료	정액기술료 + 로열티	정액기술료 +로열티

i) 단기사업모델

당사의 핵심기술인 NEST 혁신항체신약 개발 플랫폼의 일부 요소기술을 수익사업화하였습니다. 항체의약품(항체신약, 바이오시밀러 및 바이오베터)에 초점을 맞춘 계약기반 기술연구용역서비스를 사업화하여 ADDs(Advanced Drug Discovery Supports)라는 Brand Name으로 시장에 진출하였으며 현재 동 사업분야에 있어 국내 First Leading company로 자리잡고 있습니다. ii) 중기사업모델

당사는 신약 개발 초기부터 제약사와 공동신약 개발을 통해 외부 자금을 활용하여 신약 후보주를 도출 후 기술이전 하고, 이후 마일스톤 정액기술료 수령 및 수익이 발생할 경우 배분하는 모델을 확립하였습니다. 공동신약개발사업 모델의 장점은 당사 기술력의 가장 큰 경쟁력인 신약 후보주 도출에 집중할 수 있으며, 초기부터 매출이 발생한다는 점입니다. 또한 단기 수익모델인 용역서비스와 달리 소유권을 바탕으로 지속적으로 회사에 수익이 발생한다는 장점이 있습니다.

공동신약 개발 계약을 통해 당사는 최초 계약에 따른 Upfront fee를 수령하게 되며, 이후 후보주 도출 후 기술이전에 따른 Milestone fee 수입, 이후 기술이전 받은 회사가 연구개발 단계 성공 시 지급하는 Milestone fee 수입, 판매 이후 수익의 일정 비율로 지급받는 Royalty 수입으로 나뉩니다.

당사는 현재 유한양행과 4건의 공동신약개발 계약을 체결하여 Upfront fee를 받고 프로젝트를 수행하고 있으며, 지속적으로 국내외 제약사와 파트너링을 강화하여 공동신약개발사업을 확대해갈 예정입니다.

iii) 장기사업모델

당사의 주력사업은 항체신약개발사업으로 기존 의약품보다 우수하고 한계를 극복한 혁신 항체의약품을 개발하고 있습니다. 임상적으로 검증된 질환 타깃 단백질에 대한 항체신약을 개발하고 조기 기술이전을 사업화 모델로 하고 있기 때문에 다른 신약개발기업에 비해 리스크가 낮습니다. 당사는 현재 자체 개발중인 9개의 항체신약 프로젝트를 진행하고 있으며, 자체 개발 프로젝트는 전임상 단계에서 기술이전을 계획하고 있습니다. 현재 가장 빠른 신약후보물질로는 NEST 플랫폼을 이용하여 개발한 HER2 질환단백질을 대상으로 한 AC101 위암 및 유방암 항체치료제로 동물 모델을 통해 효과를 입증하였습니다. 이후 1,650만 달러(188억원)에 중국 판권을 기술이전 하였습니다.

(2) 회사가 영위하고 있는 사업당사는 난치성 질환 치료를 위한 항체의약품 사업을 주 사업분야로 하고 있습니다. 항체의약품은 현재 단백질의약품 (항체를 제외한), 백신과 함께 바이오 의약품 시장의 주류를 이루고 있습니다. 바이오 의약품 시장은 계속해서 성장하고 있는데, 최근까지도 1세대 바이오 의약품인 단백질의약품의 시장 (성장인자, 호르몬 등)이 가장 큰 규모였습니다. 하지만 2013년을 기점으로 항체의약품 매출액이 단백질의약품 매출액을 넘어섰으며, 이러한 현상은 계속해서 더 커져갈 전망입니다.

항체는 생체 내 면역체계 중에서 외부 물질에 대해 우리 몸을 방어하기 위해 만들어지는 단백질로, 체내 이외의 외부 물질의 미묘한 차이를 인지할 수 있는 정교한 생체 물질입니다. 이러한 항체의 특성을 이용한 항체의약품의 장점은 타깃에 대한 높은 특이성과 친화도를 갖는다는 것입니다. 이는 의약품으로 개발하였을 시에 질환 단백질에만 결합하기 때문에 부작용이 적다는 이점이 있습니다. 한번 항체가 질환단백질에 붙으면 이후 폭발적인 면역 방어 작용이 유발되어 질환단백질과 질환에 관련된 질병 세포를 억압하게 됩니다. 또한 항체는 생체 내 반감기가 20-25일 정도로 화학의약품에 비해 길기 때문에 한 번의 투여로 상당 기간 효과를 기대할 수 있습니다. 최근에는일반적인 IgG 형태의 항체의약품 외에도 항체의 절편 (antibody fragment), 이중특이성 항체 (bi-specific antibody)나 항체-약물 결합체 (antibody-drug conjugate,ADC)등과 같은 항체를 활용한 의약품들도 개발되고 있습니다.

2017년 전세계 의약품 중 가장 큰 매출액을 차지한 상위 10개 의약품 중 항체의약품 수는 5개가 포함되어 있습니다. 또한 항체 기술과 세포치료제 기술이 결합된 CAR-T치료제도 급성장하고 있습니다. 이들의 매출액으로도 상위10 총 매출액 854억 달러의 58%(494억 달러)를 차지했습니다. 따라서 향후 의약품 시장에서 바이오의약품이 차지하는 비중은 궁극적으로는 화학의약품 규모를 추월할 것으로 예상되며 바이오의약품 중 항체의약품의 비중 또한 비약적으로 증가될 것으로 예상됩니다. 항체의약품은 바이오의약품 뿐만 아니라 전세계적으로 제약산업을 이끌고 있는 분야이며, 최근 삼성, LG 등 국내 대기업도 차세대 성장 동력사업으로 항체의약품을 선정하고 집중 육성하고 있습니다.

[표] 세계 의약품 판매 'TOP 10' 의약품 (2017년 매출 기준)

순위	제품명	성분명	회사명	2017 매출액
(billion $)

1	Humira	adalimumab	AbbVie	18.427

2	Rituxan	rituximab	Roche and Biogen	9.238

3	Revlimid	lenalidomide	Celgene	8.187

4	Enbrel	etanercept	Amgen and Pfizer	7.885

5	Herceptin	trastuzumab	Roche	7.441

6	Eliquis	apixaban	BMS and Pfizer	7.395

7	Remicade	infliximab	J J and Merck	7.152

8	Avastin	bevacizumab	Roche	7.096

9	Xarelto	rivaroxaban	Bayer and J J	6.589

10	Eylea	aflibercept	Bayer and Regeneron	6.034

*출처 : Genetic Engineering Biotechnology News 'The Top 15 Best-Selling Drugs of 2017' (2018.05)

*그림설명 : 노란색으로 표시된 것이 항체의약품임.

2. 주요 제품 등 에 관한 사항

가. 주요 제품, 서비스 등의 관한 사항

당사는 NEST 기술과 AffiMab 기술을 이용하여 혁신 항체신약의약품을 개발하고 있습니다. NEST와 AffiMab 플랫폼의 장점은 확장성에 있습니다. 현재 당사의 파이프라인에는 NEST 기술을 이용한 제품에 위암, 유방암, 대장암 및 다양한 고형암에 적용이 가능한 HER2, EGFR, HER3, VEGFR2와 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환에 적용이 가능한 CD80/86에 대한 항체의약품이 있습니다. 그리고 이 파이프라인을 계속해서 늘려가고 있습니다. 최근에는 공동개발을 통하여 면역항암치료제 파이프라인 확대를 하고 있습니다. AffiMab 기술을 이용한 제품에는 TNFα와 IL-6를 타깃하는 자가면역질환 이중특이성 항체의약품과, HER2/EGFR 또는 HER2/IGF1R을 타깃하는 항암 항체의약품이 있습니다.

(1) NEST 기술 주력 제품 : AC101 (HER2) 항체치료제 1) HER2(epidermal growth factor receptor 2) HER2 (epidermal growth factor receptor 2)는 20-30%의 위암 및 유방암에서 발현하는 암 단백질 입니다. HER2는 EGFR (epidermal growth factor) 패밀리에 속하는 세포 막 단백질로, 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 단백질입니다. EGFR 패밀리에 속하는 다른 단백질들과 homodimer 혹은 heterdimer를 형성함으로써 신호를 증폭하여 전달합니다. HER2에 의해서 전달되는 세포증식 및 생존의 주요 신호는 세포 내 AKT와 ERK로 전달됩니다. HER2의 과발현은 많은 임상적 연구결과에 의해 암의 발생과 진행, 약물의 저항성과 관련 있음이 알려져 있습니다.

2) 위암 위암은 아직도 임상적으로 유용한 타깃 치료제 개발이 매우 위급한 질환입니다. 위암은 위장에서 발생하는 선암이 대부분이며 조기 위암과 진행성 위암으로 나뉩니다. 그리고 림프종, 육종 혹은 소화기관 기질 종양도 일부 포함됩니다. 대한민국 중앙암등록본부의 2014년 국내 암 등록 통계에 따르면 위암은 전체 암 발생의13.8%에 해당하며 갑상선암에 이어 2번째로 많이 발생하는 암입니다. 위암 환자의 최근 5년(2010년-2014년) 생존율은74.4% 이지만 다른 부위까지 전이된 원격 전이 단계의 5년 생존율은 6.3%로 대단히 낮습니다. 2014년 위암 발병자의 수는 11만명이 넘습니다. 특히 서양보다는 동양인에게 위중한데 상대적으로 치료제 연구 및 개발은 다른 암에 비해 미약합니다.

*그림설명 : 2014년 암 발생 비율은 남자의 경우 위암이 17.8%(20,367명)로 가장 많았으며, 그 뒤를 이어 폐암, 대장암, 간암이 많이 발생하였음. 여자의 경우 갑상선암이 23.6%(34,320명)로 가장 많았으며 유방암이 2위(17,336명)를 기록하였음. 3) 유방암 유방암이란 아직도 효과적인 치료법을 시급히 개발하여 정복해야만 하는 악성 종양입니다. 발생부위에 따라 유관과 수엽 등의 실질조직에 생기는 암과 그 외 간질조직에서 생기는 암으로 나눌 수 있으며, 유관과 소엽에서 발생하는 암은 다시 침윤 정도에 따라 침윤성 유방암과 비침윤성 유방암으로 나눌 수 있습니다. 남성 유방암은 여성 유방암의 약 1% 이하의 빈도로, 침윤성 유관암이 가장 흔합니다. 대한민국 중앙암등록본부의 2014년 국내 암 등록 통계에 따르면 유방암은 여성 암 발생의 17.6%에 해당하며 갑상선암에 이어 2번째로 많이 발생했으며, 전체로는 8.5 %로 발생분율상 5위입니다. 유방암 환자의 최근 5년 (2010년-2014년) 생존율은 92.0% 이지만 다른 부위까지 전이된 원격 전이 단계의 5년 생존율은 37.3% 입니다. 2014년 유방암 발병자의 수는 1.8만명이 넘습니다. 4 ) HER2에 타겟 의약품 HER2에 대한 의약품으로는 주로 유방암에 집중된 항체의약품으로 허셉틴(제품명 Herceptin, 항체명 trastuzumab), 퍼제타(제품명 Perjeta, 항체명 pertuzumab), 캐싸일라(제품명 Kadcyla, 항체명 trastuzumab emtansine)이 있으며 저분자 화합물로 HER2와 EGFR을 동시에 타깃팅하는 타이커브(제품명 Tykerb, 원료명 lapatinib)가 승인되어 판매되고 있습니다. HER2에 대한 항체의약품인 허셉틴과 퍼제타의 2016년 총 매출액은 87.1억 달러이며, 2016년에는 허셉틴 단독으로만 68.5억 달러 이상 판매되었습니다. 대부분의 항체치료제들은 유방암 환자에 집중되고 있으며 같은 HER2가 문제된 위암에서는 암 종이 달라서 아직까지 유효한 약효를 보이고 있다고 할 수 없습니다. 5) HER2 타 겟 위암/유방암 항체치료제 : AC101 당사가 NEST 플랫폼을 이용하여 개발한 HER2에 대한 항체의약품인 AC101은 기존HER2에 대한 항체의약품인 허셉틴(HERCEPTIN, trastuzumab)과 병용투여를 통해서 허셉틴이 갖지 못한 탁월한 효능과 적응증을 확대할 수 있는 바이오시너지(Bio-Synergy) 항체의약품입니다. 특히 지금까지 위암에 타깃 치료제가 없는 상태에서 AC101은 HER2 과발현 위암 질환에 효과적인 혁신 항체 신약으로 기대하고 있습니다. AC101 바이오시너지 항체의약품은 허셉틴과는 다른 에피토프에 결합하여 위암에서 허셉틴 단독 혹은 퍼제타와 허셉틴의 병용투여 보다 차별화된 효능을 나타냅니다. AC101 항체는 기존 허셉틴이나 퍼제타와는 다른 에피토프에 결합함으로써 세포사멸이라는 두 항체의약품에서는 보이지 않는 새로운 작용기전을 갖습니다. AC101 항체는 허셉틴 혹은 퍼제타 보다 향상된 친화도를 갖습니다. AC101 바이오시너지 항체의약품은 최종 항체의약품 후보물질로 최근 기술이전 되었습니다.

* 출처 : 당사 실험 결과

* 그림설명 : 인간 위암 동물 모델(OE-19 xenograft model)에서 앱클론 AC101과 퍼제타의 허셉틴과 병용투여 시 항암 효능을 비교분석 하였음. 암을 형성한 후 표시된 항체를 10 mg/kg의 용량으로 화살표가 표시된 시점에 투여. A, 위암 동물 모델에 허셉틴(Herceptin, Roche)을 투여하면 암이 커지는 것을 다소 지연시킬 수 있으며, 이런효과는 퍼제타(Perjeta, Roche)를 허셉틴과 병용투여 시 향상됨. 당사의 AC101 항체를 허셉틴과 병용투여시 암의 증식 억제를 넘어, 기존에 형성된 암을 제거할 정도로 항암 효능이 우수함을 확인할 수 있음. B, 효능 실험을 완료한 후 남아있는 암 조직을추출하여 확인한 결과, AC101과 허셉틴의 병용투여가 Perjeta와 Herceptin의 병용투여보다 항암 활성이 탁월함을 알 수 있음.

(2) AffiMab 기술 주력 제품 : AM201 (TNFa x IL-6) 이중항체치료제

1) 류마티스 관절염류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis, RA)는 하나 또는 여러 부위의 관절에 작용하는 만성 염증성 질환으로 통증, 부어오름, 관절 변형, 기능장애를 일으키며, 자가면역현상이 주요 기전으로 알려져 있습니다. 또한 관절 외 증상으로 빈혈, 건조증후군, 피부결정, 피부 궤양 등 에 심각한 증상을 갖는 질환입니다.

노령화 사회가 지속되면서 류마티스 관절염 환자는 2022년까지 지속적으로 증가될 것이 예상됩니다. 류마티스 관절염 치료제 시장은 2016년 533억 달러 규모로, 질환 치료제 분야 중 세 번째로 큰 시장을 형성하고 있으며, 연간 0.6% 씩 성장하여 2022년 554억 달러에 도달할 것으로 예측되고 있습니다.

*출처 : EvaluatePharma, 2017, World preview 2017 outlook to 2022*그림설명: 류마티스관절염 치료제 시장은 2016년 533억달러에서 2022년 554억달러로 연평균 0.6% 성장할 것으로 전망됨. 질환분야별 시장을 비교하였을 때 2022년에는 암과 당뇨병에 이어 3위를 차지할 것으로 예상됨.

류마티스 관절염의 치료는 통증과 부종 등 증상을 호전시키거나 병의 진행을 늦추는 작용을 하는 약물들이 사용되고 있습니다. 류마티스 관절염에 사용되는 치료약물로는 1. 비스테로이드 항염제 (NSAIDs), 2. 스테로이드제, 3. 항류마티스제 (DMARDs;Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug), 4. TNF-억제제 (TNF inhibitor; TumorNecrosis Factor Inhibitor), 5. 리툭시맙 (Rituximab; CD20에 대한 항체), 6. 토실리주맙 (Tocilizumab, IL-6R에 대한 항체), 7. 아바타셉트 (Abatacept; CTLA-4 면역글로블린 융합단백질)가 있습니다.

* 그림설명 : 류마티스 관절염에 대한 표적치료의 경우에는 일차적으로 TNF에 대한 억제제를 사용하며, 이후 다른 종류의 TNFα 억제제 혹은 다른 질환 단백질에 대한 표적치료제를 사용함. 대표적인 2차 표적 질환 단백질이 IL-6임.류마티스 관절염에 대한 표적 치료제 사용 단계는 일반적으로 TNFα에 대한 억제제를 사용합니다. 처음 사용하는 TNFα 억제제가 효능을 보이지 않거나 내성이 생기는경우에 2차적으로 다른 TNFα에 대한 표적치료제 혹은 다른 질환 단백질에 대한 표적치료제를 사용합니다. 이 경우의 대표적인 표적 질환 단백질이 IL-6입니다. 현재IL-6 표적 치료제로는 tocilizumab이 있는데, tocilizumab은 IL-6의 수용체인 IL-6R에 결합하여 간접적으로 IL-6에 의한 병의 진행을 억제합니다. 2 ) 류마티스 관절염 치료제 시장 다른 보고에 따르면 류마티스 관절염 치료제 시장은 2014년 197억 달러에서 2019년에는 305억 달러까지 증가할 것으로 전망됩니다(Nat Rev Drug Disc, 2016). 류마티스 관절염 치료제 시장은 항체를 포함한 생물의약품이 주도하고 있으며 대표적인 표적은 TNFα이며, 그 뒤를 IL-6가 차지하고 있습니다. 2014년 TNFα 표적 치료제가 전체 치료제 시장 중 77%를 차지하였는데, 2019년에는 TNFα 표적 치료제의 비중이 낮아져서 71%로 감소하고 다른 표적에 대한 의약품의 비율이 증가할 것으로 예상됩니다.

*출처 : Chaudhari et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2016 *그림설명 : 류마티스관절염 치료제는 TNF 억제 바이오의약품, 기타 바이오의약품, JAK 합성의약품, 기타 화학적 항류마티스제제로 구분됨. 2014년 TNF 억제 바이오의약품이 전체 시장의 76.6%와 기타 바이오의약품이 18.9%를 차지하여 바이오의약품이 전체 시장의 95.5%를 차지하였음. 2019년 JAK 억제 합성의약품이 시장에 들어옴에 따라 바이오의약품의 규모는 91.1%로 감소할 것으로 전망. 높은 가격에도 생물의약품을 류마티스 관절염의 진행을 늦추는 Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs)와 병용하여 사용하는 것이 다수의 의사/환자에게 선택 받고 있으며, 이러한 현상은 향후 몇 년간은 지속될 것으로 예측됩니다. 다수의 TNF-억제제가 판매되고 새로운 생물의약품이 개발되고 있지만, 아직도 TNF억제제에 반응이 불충분한 환자는 존재하고 있습니다. TNF억제제 중 항체의약품의 2015년 매출액은 335.6억 달러였습니다. 시장에서는 생물의약품과 Methotrexate (MTX) 병용요법과 비슷한 효과를 보이는 생물의약품 단독요법 제품 출시를 기대하고 있는 실정입니다.

3) TNFa x IL-6 타 겟 이중항체치료제 : AM201

당사는 TNFα와 IL-6을 동시에 억제할 수 있는 AM201 이중특이성 항체를 개발하였습니다. AM201은 in vitro 효능 시험에서 TNFα와 IL-6에 의한 TF-1 세포의 증식을 효율적으로 억제 함으로서 두 개 타깃을 동시에 억제할 수 있음을 확인하였습니다.

또한 이중특이성 항체의약품의 류마티스 관절염 개선 효과가 휴미라보다 우수함을 SAA (serum amyloid A) 동물 모델을 이용하여 검증하였습니다. SAA 단백질을 류마티스 관절염 치료의 바이오마커로 특히 TNFα 억제제의 효능을 대변하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 동물에 TNFα와 IL-6를 투여하는 경우에 혈액 내 SAA 단백질 농도가 증가 하는데, AM201이 이런 SAA 단백질 증가를 완전히 억제함을 알 수 있습니다. 반면에 휴미라에 의한 SAA 단백질 증가 억제는 상당히 제한적입니다. 또한 AM201은 휴미라보다 10배 낮은 농도를 처리하여도 휴미라보다 우수한 효능을 보입니다. 이는 AM201이 휴미라보다 류마티스 관절염 개선 효과가 더욱 우수함을 의미합니다.

* 출처 : 당사 실험 결과

* 그림설명 : 류마티스 관절염 동물 모델에서 휴미라 (ADA, adalimumab)를 투여하여 류마티스 관절염을 개선할 수 있지만 제한적인 반면 AffiMab 이중항체인 AM201을 처리하면 류마티스 관절염을 완전히 억제함을 알 수 있음. 류마티스 관절염의 정도는 TNF 억제제 치료 중에 사용되는 SAA (serum amyloid A) 단백질의 혈액 내 농도로 나타낼 수 있으며, 휴미라는 대표적인 TNF 억제제 항체의약품임.

(3) 기타 진행 프로젝트

당사의 NEST 플랫폼과 AffiMab 플랫폼을 통해 도출된 후보주들은 기존 시판되고 있는 블록버스터 제품들과 차별적인 효과를 보입니다.

프로젝트	설명

AC103	- 적응증 : 대장암, 두경부암
- 시장(mUSD (백만달러)) : 2,248
- 차별성 : 단독으로 얼비툭스와 대등한 정도의 항암 효능을 보이고 얼비툭스와 병용투여 시 향상된 항암 효능을 보임.

AC104	- 적응증 : 고형암, 안질환
- 시장(mUSD (백만달러)) : 14,043
- 차별성 : 승인 및 개발되는 VEGF, VEGFR2 표적치료제들의 작용기전인 중화 활성과는 차별적인 기전. 기존 치료제의 혈중 VEGF 증가를 억제할 수 있음.

AC106	- 적응증 : 폐암, 대장암
- 시장(mUSD (백만달러)) : First-in-Class
- 차별성 : 승인되지는 않았지만 임상3상까지 개발되어 검증된 타겟. HER2 혹은 EGFR 표적치료제와 병용투여 시 우수한 항암 효능을 보임.

AC201	- 적응증 : 류마티스 관절염
- 시장(mUSD (백만달러) ) : 2 ,265
- 차별성 : 사이토카인이 아닌 T 세포의 활성을 억제하여 치료하는 치료제. 기존 오렌시아보다 우수한 효능을 보임.

AM101	- 적응증 : 위암, 대장암
- 시장(mUSD (백만달러)) : 11,801
- 차별성 : HER2 혹은 EGFR 표적 치료제에 내성을 보이는 환자들에 대한 치료제.

AM102	- 적응증 : 유방암, 육종
- 시장(mUSD (백만달러)) : 9,553
- 차별성 : HER2 표적 치료제의 내성 기전으로 과발현되는 IGF1R을 HER2와 동시에 억제하여 향상된 효능과 저항성을 극복.

AM103	- 적응증 : 대장암, 폐암
- 시장(mUSD (백만달러)) : 2,248
- 차별성 : 암의 발병과 진행에 관여하는 EGFR과 IGF1R을 동시에 억제하여 향상된 치료효능과 기존 치료제의 내성 극복.

AM105	- 적응증 : 대장암, 폐암
- 시장(mUSD (백만달러)) : First-in-Class
- 차별성 : CD137 x EGFR 이중특이성 면역항암제. Checkpoint inhibitor들에 반응하지 않는 환자들의 면역반응을 향상시켜 암을 제거. 암 질환 단백질 특이적 면역세포만을 활성화시켜 독성이 낮음.

AT101	- 적응증 : B 세포 유래 혈액암 (백혈병, 림프종)
- 시장(mUSD(백만달러)) : 2,630
- 차별성 : CD19 표적 CAR-T 치료제. 현재 승인된 Kymriah?와 Yescarta? CAR-T 치료제에 사용되는 마우스 유래 FMC63 항체의 면역원성과 일부 CD19 단백질 형태를 인지하지 못하는 한계점을 극복하기 위해 자체 개발 CD19 항체를 이용하여 효능이 우수한 CAR-T 개발.

나. 기타 사업(용역서비스 사업)

(1) 용역서비스 사업 소개

당사의 핵심기술인 NEST 혁신항체신약 개발 플랫폼의 일부 요소기술을 수익사업화하였습니다. 항체의약품(항체신약, 바이오시밀러 및 바이오베터)에 초점을 맞춘 계약기반 기술 연구 용역서비스를 국내 최초 사업화하여 ADDs(Advanced Drug Discovery Supports)라는 Brand Name으로 시장에 진출하였으며 현재 동 사업분야에 있어 국내 First Leading company로 자리잡고 있습니다.

당사는 항체신약개발을 통해 축적된 기술을 바탕으로 기존 국내 항체용역서비스기업이 제공하지 않는 항체신약 개발 전반에 대한 Total Solution을 제공하고 있습니다.

*그림설명 : 항체의약품의 임상 전 개발단계를 세분하는 경우 표적 단백질 발굴(Tar-get), 항체 개발(Screening), 후보 항체 개발(Candidate development), 공정 개발(CMC), 비임상시험(Preclinical, GLP 수준)으로 구분됨. 당사는 표적 단백질 발굴부터 후보주개발 과정까지 확보한 기술력을 바탕으로 서비스를 진행하고 있음. 비임상시험의 경우 안전성평가연구소(KIT, Korea Institute of Toxicology)와 연계하여 진행하고 있음.

(2) 당사 용역서비스의 성장성

1) 항체의약품 개발기술력을 바탕으로 서비스 제공 (수요 증가)

항체의약품 시장의 확대로 인해 국내 제약사 및 바이오벤처의 경우 human 항체개발을 비롯한 humanization, affinity maturation 등의 항체의약품 개발 관련 고부가가치서비스와 연계한 서비스의 수요가 증가하고 있습니다. 앱클론은 항체신약개발을 위해 확보된 기술력을 바탕으로 서비스를 제공하고 있습니다. 당사의 ADDs 항체지원사업에 대한 반응이 좋아 앞으로 서비스 매출은 급속도로 증가될 것으로 기대하고 있습니다.

항체의약품을 개발하고자 서비스를 요청하는 고객은 다양한 타겟에 대한 항체개발(mAb 개발, Human 항체개발), 항체최적화 (Humanization, Affinity maturation), 그리고 후속 개발과정에 필요한 시험법개발(PK assay kit, ADA assay kit)를 연계하여진행하고 있습니다. 이들 앱클론 기술이 항체의약품 개발에 핵심 기술로 제약사에서 인정받고 있다는 것이 무엇보다 중요한 요인이라 생각합니다.

2) 국내 선도적 항체 신약 개발 Total Service 기업

당사는 항체신약개발에 필요한 전체 프로세스를 구축하여 사업화한 항체 의약품 개발 용역 Total Service 기업입니다. 의약품 개발을 효율적으로 진행하기 위해서는 제약사에서 신뢰할 수 있는 CRO 기관과 협력하여 의약품을 개발하는 것이 시간 절감효과와 함께 신약개발 통해 효율성을 극대화 할 수 있습니다.

앱클론은 항체의약품 개발 기술력을 바탕으로 국내 제약사들에 지속적으로 다양한 서비스를 제공하면서 파트너쉽을 구축하고 있으며, 새로운 서비스를 발굴하고 품질을 높이고자 노력하고 있습니다. 이를 통해 국내를 뛰어넘어 국제적으로도 인정받을 수 있는 CRO 기관으로 성장하기 위한 발판을 만들고 있습니다.

*그림설명 : 당사는 표적 단백질에 대한 재조합 단백질 생산부터 의약품 후보물질 개발까지의 서비스를 제공하고 있음. 표적 단백질에 대해 하이브리도마 기술과 인간 항체 라이브러리(Library)를 이용하여 항체를 개발하고, 이로부터 선별된 선도물질에 대해 항체분석, 약효분석, 최적화항체 개발 (항체 엔지니어링), 분석법개발 등의 서비스를 제공함.

다. 주요 제품 등의 현황(단위 : 천원)

제품명	'16년매출액(비율)	'17년매출액(비율)	'18년 3분기매출액(비율)	제품설명

기술료	1,050,738(33.67%)	1,144,700(32.41%)	300,000(12.29%)	항체신약 사업 부분 기술이전에 따른 기술료 수입

용역서비스	1,279,098(40.99%)	1,530,757(43.33%)	1,362,150(55.81%)	고객 의뢰에 의한 항체용역서비스 등

상품	790,493(25.33%)	856,968(24.26%)	778,455(31.90%)	Atlas Antibody 상품 등

라. 주요 제품 등의 가격변동 추이(단위 : 천원,$)

구분	2018년도(제9기) 3분기	2017년도(제8기)	2016년도(제7기)

용역서비스	내수	표준 단가는 아래 (4) 참고

수출

상품	내수	103	117	87

수출	333($ 305.43)	324($ 286.15)	310($ 274.38)

(1) Atlas Antibody 상품의 경우 판매 가격 변동은 없었으며, 년도별로 프로모션 등에의해 단가 차이가 발생합니다. antibody(vial 당 100ul)의 경우 소비자가 619,300원, Antigen(vial 당 100ug)의 경우 소비자가 271,700원입니다.(2) 기타 상품의 경우 1,000여 종류 이상의 품목이 있어서, 개별 판매가격 원인 변동 분석의 의미가 없으므로 매출액을 총수량으로 나눈 금액으로 산정하였습니다.

(3) 환율 근거 : 수출 원화금액을 해당 회계년도 서울외국환중개(주)의 기간평균 USD환율로 나누어 산정하였습니다.

Description	unit	Q'ty	소비자가(원)

Immunization for mAb Service	4 mice	1	1,197,900

Fusion for mAb Service (SOP method)	2 test	1	3,896,200

Cloning for mAb Service	2 + 3 clone	1	2,904,000

(4) 용역서비스의 경우 고객 요구에 의해 커스터마이징이 이뤄지며, 커스터마이징 종류에 따라 약 1,800여가지의 단가가 존재합니다. 위 표는 가장 대표적인 용역서비스 단가를 기재하였습니다.

3. 주요 원재료에 관한 사항가. 매입 현황

(단위 : 천원)

구분	2018년도(제9기) 3분기	2017년도(제8기)	2016년도 (제7기)

원재료	국내	28,243	611,451	532,653

수입	252,534	153,824	121,604

소계	280,778	765,275	654,257

상품	국내	187,509	267,183	311,911

수입	435,042	444,049	317,553

소계	622,551	711,232	629,464

합계	국내	215,752	878,634	844,563

수입	687,576	597,873	439,157

합계	903,329	1,476,507	1,283,721

나. 원재료 가격 변동 추이(단위 : 천원)

구분	2018년도(제9기) 3분기	2017년도(제8기)	2016년도 (제7기)

국내 원재료	1,259	743	591

해외 원재료	3,759	1,029	749

원재료의 경우 1,200여종 이상의 품목이 존재하여 개별 품목의 가격변동 추이 분석에 의미가 없으므로, 항체개발팀이 사용하기 위해 매입한 원재료 금액의 평균가로 산출하였습니다. 가격 변동에 영향을 미치는 주요 요인으로는 전반적인 고부가가치 서비스의 매출 증가로 인한 고가의 원재료 사용량 증가와 환율변동 및 대량구매가 있습니다. 국내 원재료의 가격상승은 고부가가치 연구에 따른 고가의 원재료 사용량이 증가 하였기 때문입니다. 바이오 의약품의 경우 다수의 공급처에서 경쟁적으로 공급하는 일반적인 원재료를 사용하는 것이 대부분이기 때문에 당사는 특정 원자재 및 특정 업체에의 의존도가 매우 낮습니다.

다. 주요 매입처(단위 : 천원)

매입유형	매입처	구분	2018년도(제9기) 3분기	2017년도(제8기)	2016년도 (제7기)	특수관계여부

원재료	시약 및소모품 도소매상	국내	28,243	611,451	532,653	-

수입	252,534	153,824	121,604	-

합계	280,778	765,275	654,257	-

상품	AtlasAntibody	국내	-	-	-	-

수입	384,783	361,443	262,057	당사 주주

합계	384,783	361,443	262,057	-

기타	국내	187,509	267,183	311,911	-

수입	50,259	82,605	55,497	-

합계	237,767	349,788	367,407	-

상품 합계	국내	187,509	267,183	311,911	-

수입	435,042	444,049	317,553	-

합계	622,551	711,232	629,464	-

총합계	국내	215,752	878,634	844,563	-

수입	687,576	597,873	439,157	-

합계	903,328	1,476,506	1,283,721	-

당사는 주요원재료의 경우 생명공학 관련 시약 및 기구를 수입하여 국내에 공급하는 업체를 주로 거래하고 있으며, 다양한 업체를 통하여 경쟁을 유도하고 안정적인 구매망을 구축하였습니다.

4. 생산 및 생산설비가. 생산능력과 생산 실적 및 가동률

당사는 최종 의약품 판매가 아닌 개발 중간단계에서의 기술이전을 목표로 하고 있으며, 최종 의약품에 대한 자체 생산을 계획하고 있지 않습니다. 당사의 주요 시설 및 기계장치는 대부분 항체신약 후보주 도출 및 In-vivo study 목적이며, 전임상 진행 목적으로 Lab-scale의 Bioreactor를 보유하고 있습니다. 이후 GMP급의 대량 생산이 필요할 경우 국내외 항체의약품 생산 전문 CMO 시설을 이용할 계획입니다.

(단위 : 리터)

제 품 품목명	구 분	2018년도(제9기) 3분기	2017년도(제8기)	2016년도 (제7기)

수량	금액	수량	금액	수량	금액

연구를 위한Pilot-scale
생산설비	생산능력(주1)	855L	-	1,140L	-	1,140L	-

생산실적	주2)

가 동 율

기말재고	주3)

주1) 상기 생산능력 및 생산실적은 최종 제품인 완제의약품 생산과는 관련이 없습니다. 다만 의약품 후보주 개발을 위한 연구개발 과정에서 필요한 실험실 수준에서의 시료 생산과 관련된 내용입니다. [생산능력]

- Incubator: (12L) x (24개월; 2대 각 12개월) = 72L

- Incubator: (31L) x (12개월; 1대 12개월) = 93L

- Bioreactor: (20L) x (24개월; 2대 각 12개월) = 120L

주2) 당사 생산설비는 신약 후보주의 효능 검증 목적으로 생산실적과 가동률 산정은 의미가 없습니다.주3) 당사의 재고자산은 상품에 대한 재고만 있으며, 항체의약품 생산품에 대해서는 연구목적으로 재고로 인식하지 않고 있습니다.

나. 생산설비 현황(단위:천원)

구 분	기 초	취 득	감가상각비(*)	당분기말

토 지	1,313,959	962,416	-	2,276,375

건 물	1,319,763	1,045,950	(91,697)	2,274,016

구축물	43,326	61,000	(16,494)	87,832

기계장치	318,089	145,290	(110,863)	352,516

차량운반구	3,680	-	(690)	2,990

비 품	36,011	19,024	(12,730)	42,305

합 계	3,034,828	2,233,680	(232,474)	5,036,034

(주1) 당사는 항체의약품 연구개발 전문기업으로서 제품의 개발 및 효능 검증에 필요한 소량의 항체를 생산할 수 있는 설비들을 보유하고 있습니다. Pilot-scale에서의 생산설비 및 정제 시스템 설비 항체 분석 시스템, 항체 결합 분석 시스템, 유세포 분석 시스템을 통해 자체적으로 신약개발 및 생산시스템 구축을 위한 전반적인 업무가 가능합니다. 그리고 전임상 시험용 의약품 등의 대량 생산을 위해서 당사는 외부 생산업체를 통해 제품 생산을 하고 있습니다. (주2) 토지 및 건물은 장기차입금 20억원에 대하여 담보로 설정되어 있습니다.

5. 매출에 관한 사항가. 매출 실적(단위 : 천원)

구분	2018년도(제9기) 3분기	2017년도(제8기)	2016년도 (제7기)

항체의약품	수출	-	1,144,700	1,050,738

내수	300,000	-	-

소계	300,000	1,144,700	1,050,738

용역서비스	수출	-	-	2,607

내수	1,362,150	1,530,757	1,276,492

소계	1,362,150	1,530,757	1,279,098

상품	수출	411,484	380,541	289,480

내수	366,971	476,427	501,014

소계	778,455	856,968	790,493

합계	수출	411,484	1,525,241	1,342,824

내수	2,029,121	2,007,184	1,777,505

소계	2,440,604	3,532,425	3,120,330

나. 판매경로 및 판매방법 (1) 판매조직 당사의 영업조직은 항체신약사업 부문 기술이전을 담당하는 사업개발부와 수익사업인 Bio-CRO 사업 부문을 담당하는 영업부로 구분되어 있습니다. 사업개발부는 스웨덴 파트너사와 사업화 관련 커뮤니케이션 및 전략수립, 컨설팅 기관 활용, 다국적 제약사를 대상으로 한 기술이전 거래를 주 업무로 하고 있습니다. 영업부는 국내외 수익사업부문 영업을 담당하 고 있습 니다.

담당부서	영업구분	품목	담당인원

사업개발부	국내외 기술이전	항체의약품	이사1

영업부	end-user 영업
(연구소 및 제약사 등)	용역서비스 및 상품	차장2 / 과장 1 / 사원1

(2) 판매경로

(기준일 : 2018년 09월 30일) (단위 : 천원, %)

매출유형	품 목	구 분	판매경로	판매경로별 매출액 (2018년 3분기)	비중

기술이전	항체의약품	국 내	기술료 수익	300,000	12.29

용역	용역서비스	국 내	직판	1,362,150	55.81

상품	상품	수 출	대리점	411,484	16.86

국 내	직판	366,971	15.04

(3) 판매방법 및 조건 1) 국내 판매되는 제품과 상품의 경우 당사와 거래하는 업체에 당사 제품과 상품을 납품한 후 30일 이내 현금 결제하는 조건으로 거래하고 있습니다. 2) 상품의 해외 판매의 경우 당사의 제품을 판매하고 결제조건은 45일 이내 현금 (EUR기준) 결제 조건으로 거래하고 있습니다.

(4) 판매전략

1) 용 역서비스 등 당사는 앱클론 신약개발을 통해 구축된 연구 기술을 이용하여, 이러한 기술을 보유하지 못한 고객을 대상으로 동물을 이용한 항체 개발부터 치료제 목적으로 추가적으로 필요한 실험인 Humanization, Affinity Maturation 등의 서비스를 제공하고 있습니다. 브랜드 이미지 및 인지도 상승을 위해 한국분자생물학회 등 관련 학회의 부스 참가를 통한 정기적인 홍보를 하고 있으며, 당사 서비스를 이용한 논문의 레퍼런스를 통해 당사 용역서비스의 신뢰도를 부각하고 있습니다.

2) 항체의약품 기술이전 i) 기술이전 전담부서 운영

당사는 기술이전 전담부서인 사업개발부를 운영하고 있으며, 사업개발부에서 기술이전 업무를 총괄하여 진행하고 있습니다. 사업개발부는 스웨덴 파트너사와의 네트워크 유지 및 공동 연구 개발 진행, 외부 기술이전 컨설팅사 관리 및 공동 업무, 국내외 기술이전 대상 업체 파트너링 및 계약을 포함한 모든 기술 이전 프로세스 진행 등을 담당하고 있습니다.ii) 대외 컨퍼런스 참여기술이전에서 가장 중요한 부분은 기술이전 대상업체 물색, 기술이전 물질의 홍보, 관심도 증대를 위한 follow-up 입니다. 이러한 활동은 대부분 컨퍼런스와 파트너링 미팅을 통해 이뤄집니다. 사업개발부는 이를 위해 주요한 파트너링 미팅과 관련 컨퍼런스를 지속적으로 참여하고 있으며, 잠재 고객군을 확대하고 있습니다.iii) 공동설립자(스웨덴)의 파트너 네트워크 및 경험 활용당사의 공동설립자인 마티아스 울렌 박사와 칼 보레벡 박사는 다수의 글로벌 기술이전 경험과 다양한 글로벌 네트워크를 보유하고 있어 향후 글로벌 기술이전에 활용될 수 있습니다. 또한 이들의 신약 개발 참여는 마케팅 측면에서 당사의 프로젝트 신뢰도 및 국제적 인지도 상승에 크게 기여하고 있습니다.

ⅳ ) 컨 설팅 기관 활용 당사는 글로벌 제약사를 타겟으로 기술이전을 추진하기 위해 컨설팅 회사를 활용하여 기술이전을 추진하고 있습니다.

(5) 주요 매출처 당사의 용역서비스는 end-user인 연구소와 대학교, 제약사 등 다양한 매출처에게 직접판매하고 있습니다. 상품매출은 Atlas Antibody 브랜드의 경우 대부분이 일본 및 중국 대리점에 수출이 되며, 기타 브랜드는 대학교에 판매함에 따라 발생하고 있습니다.

당 사 매출액의 10% 이상을 차지하는 외부고객 현황 및 당해 고객에 대한 매출액은 다음과 같습니다.

(단위 : 천원)

구 분	소재지	2018년도(제9기) 3분기(비중)	2017년도(제8기)(비중)	2016년도(제7기)(비중)

A사	해외	-	1,144,700(32.41%)	-

B사	해외	-	-	1,050,738(33.67%)

C사	국내	300,000(12.29%)	231,853(6.56%)	224,372(7.19%)

6. 수주현황 당사와 같은 기술이전을 주 수익모델로 하는 항체의약품 연구개발 회사의 경우 일반 제조업이나 용역업체와 같은 수주는 발생하지 않습니다. 일반적으로 기술이전 계약의 경우에는 계약금에 해당하는 upfront fee와 중도금에 해당하는 milestone fee, 그리고 기술이전 대상의약품이 기술이전한 회사(Licensee)에 의해 판매되면 받게 되는 로열티로 구성되어 있습니다. 또 한 용역서비스의 경우에는 수주 후 납품하는 형태로 매출이 발생하므로 수주 잔고가 발생하게 되나, 수주 후 납품까지 단기간에 완료되므로 특정시점에서의 수주현황은 큰 의미가 없습니다.

7. 시장위험과 위험관리

당사의 전반적인 위험관리정책은 금융시장의 예측불가능성에 초점을 맞추고 있으며 재무성과에 잠재적으로 불리할 수 있는 효과를 최소화하는데 중점을 두고 있습니다. 위험관리는 이사회에서 승인한 정책에 따라 이루어지고 있으며, 외환리스크 관리규정을 제정하여 관련 규정에 따라 경영의 건전성과 안정성을 도모하기 위해 외환리스크를 관리하고 있습니다. 이사회는 외환위험, 이자율위험, 신용위험, 금융상품의 이용 및 유동성을 초과하는 투자와 같은 특정 분야에 관한 문서화된 정책뿐 아니라, 전반적인 위험관리에 대한 문서화된 정책을 검토, 승인합니다.

가. 시장위험

(1) 환위험당사의 외환위험은 주로 인식된 자산과 부채의 환율변동과 관련하여 발생하고 있습니다. 외환위험은 미래예상거래 및 인식된 자산ㆍ부채가 기능통화 이외 통화로 표시될 때 발생하고 있습니다.1) 환위험에 대한 노출당분기말과 전기말 현재 외화로 보유 중인 화폐성자산 및 부채의 장부금액은 다음과 같습니다.

(단위: 천원)

구 분	당분기말	전기말

USD	EUR	CNH	USD	EUR	CNH

자 산:

현금및현금성자산	18,864	46,442	86	188,743	35,180	87

매출채권	-	78,684	-	-	47,510	-

자산 합계	18,864	125,126	86	188,743	82,690	87

부 채:

매입채무	187,425	51,825	-	15,120	56,624	-

순외화자산(부채)	(168,561)	73,301	86	173,623	26,066	87

2) 당분기말과 전기말에 적용된 환율은 다음과 같습니다.

(단위: 원)

구 분	평균환율	기말환율

당분기	전분기	당분기말	전기말

USD	1,090.88	1,138.68	1,112.70	1,071.40

EUR	1,302.86	1,268.47	1,294.57	1,279.25

CNH	167.59	167.54	161.78	163.65

3) 민감도분석당사는 내부적으로 원화 환율 변동에 대한 환위험을 정기적으로 측정하고 있습니다. 당분기말과 전기말 현재 각 외화에 대한 원화환율 10% 변동 시 환율변동이 세전손익에미치는 영향은 다음과 같습니다.

(단위: 천원)

구 분	당분기말	전기말

10% 상승시	10% 하락시	10% 상승시	10% 하락시

세전손익	(9,517)	9,517	19,978	(19,978)

(2) 이자율위험1) 당분기말과 전기말 현재 당사가 보유하고 있는 이자부 금융상품은 다음과 같습니다.

(단위: 천원)

구 분	당분기말	전기말

고정이자율

금융자산	12,270,710	13,270,710

변동이자율

금융자산	1,538,641	3,832,503

금융부채	2,000,000	2,000,000

2) 고정이자율 금융상품의 공정가치 민감도 분석당사는 고정이자율 금융상품을 당기손익인식금융상품으로 처리하고 있지 않으며, 이자율스왑과 같은 파생상품을 공정가치위험회피회계의 위험회피수단으로 지정하지 않았습니다. 따라서, 이자율의 변동은 손익에 영향을 주지 않습니다.3) 변동이자율 금융상품의 현금흐름 민감도 분석당사는 변동금리부 차입금을 통하여 자금을 조달하고 있기 때문에, 시장이자율의 변동으로부터 영향을 받습니다. 당분기말과 전기말 현재 이자율이 1%씩 변동 시 이자율 변동이 연간 세전손익에 미치는 영향은 다음과 같습니다.

(단위: 천원)

구 분	당분기말	전기말

1% 상승시	1% 하락시	1% 상승시	1% 하락시

세전손익	(4,614)	4,614	18,325	(18,325)

8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황 당사는 보고서 제출일 현재 해 당사항이 없습니다.

9. 경영상의 주요 계약 등

계약상대방	계약일	계약기간	계약의
목적 및 내용	계약금액 또는 대금수주 방법(기준) 등

Affibody AB (스웨덴)	2013.06.05	2019.06.04	이중항체 신약 공동 개발	기술이전 및 매출발생시 정해진 비율에따라 수익배분

Atlas TherapeuticsAB(스웨덴)	2013.07.05	2020.07.05	항체신약 공동 개발	기술이전 및 매출발생시 정해진 비율에따라 수익배분

서울대
산학협력단	2015.05.01	3년간	CAR-T 치료제
개발을 위한 기술협력	앱클론이 사업화하여 수익이 발생할 경우서울대 산학협력단에 일정 기술료 지불.

2016.01.25	기술 존속기간만료일까지	접합 물질과 코티닌과의 항-코티닌 항체가 결합된 복합체 및 이의 용도	기술이전 및 매출발생시 정해진 비율에따라 기술료 지급

2016.01.25	기술 존속기간만료일까지	시스테인으로 변형된 닭의 항체 및 이를 이용한 부위-특이적 접합	기술이전 및 매출발생시 정해진 비율에따라 기술료 지급

2016.01.25	2018.12.31	CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR CYTOTOXIC CELLS DISPLAYING COTININE ANTIBODY AND ITS USE 「특허에대한 우선협상권」	기술이전 및 매출발생시 정해진 비율에따라 기술료 지급

유한양행	2016.04.08	2026.04.07	항체신약의 프로젝트 별 후보물질을 도출하고 공동개발 및 상업화	후보물질이 도출된 후 개별 후보물질에대한 정액기술료와 경상기술료 수익

2016.05.30	2026.05.29	항체신약의 프로젝트 별 후보물질을 도출하고 공동개발 및 상업화	후보물질이 도출된 후 개별 후보물질에대한 정액기술료와 경상기술료 수익

2016.08.23	2026.08.22	항체신약의 프로젝트 별 후보물질을 도출하고 공동개발 및 상업화	후보물질이 도출된 후 개별 후보물질에대한 정액기술료와 경상기술료 수익

2018.05.30	2028.05.30	항체신약의 프로젝트 별 후보물질을 도출하고 공동개발 및 상업화	ㅡ총규모 : 20억원ㅡ경상기술료 별도 지급

Shanghai Henlius Biotech	2016.10.27	2046.10.26	앱클론 AC101 범중국 지역에 대한 개발 및 상용화권리에 대한 기술이전	ㅡ총규모 : 16.5 MUSDㅡ경상기술료 별도 지급

10. 연구개발 활동

가. 연구개발 담당조직 당사의 연구 개발은 기업 부설 연구소에서 수행하고 있으며 연구소장 이하 3개팀, 7개 파트로 구성되어 있습니다.

(1) 항체신약팀

항체신약팀은 단클론항체 및 이중특이성항체 의약품 개발을 위해서 질환 단백질에 대한 항체 개발 및 개발된 항체들로부터 상용화 성공 가능성이 높은 항체를 선별, 항체 최적화, 효능 검증, 약동학 분석, 독성평가를 진행하고 있습니다.

· 후보도출 파트: 후보도출 파트의 업무는 인간 항체 라이브러리로부터 질환 단백질에 대한 항체 개발, 개발된 항체 분석을 통한 리드 항체 선별 입니다. 인간 항체 라이브러리로부터 phage display 기술을 이용하여 질환 단백질에 대한 다양한 항체를 선별합니다. 인간 항체뿐만 아니라 면역을 통해 개발된 항체들의 결합특성, 다양한 in vitro assay에서의 효능 분석을 수행합니다. 분석 결과를 바탕으로 임상 개발 및 상용화 가능성이 높은 리드 항체를 선별 합니다. 그리고 이중특이성 항체의 생산성 및 안정성을 높이기 위한 format 연구를 수행 합니다.

· 최적화파트: 인간화 항체 개발, 친화도 증진, 이중항체 형태 최적화 등의 항체의약품 최적화를 진행합니다. 인간화 항체 개발을 위해서 비-인간 유래 항체의 면역원성을 제거하기 위해서 인간 항체에 비-인간 유래 항체의 CDR 부위를 이식하고, 결합력을 유지할 수 있도록 항체 엔지니어링을 진행합니다. 효능 및 투여 용량/기간 개선을 위하여 항체의 질환 단백질에 결합하는 능력(친화도)를 display 기술을 이용하여 향상 시킵니다. 또한 선별된 리드 항체 등의 효능평가의 시험법 확립 및 최적화를 합니다.

· 약리독성 파트: 개발된 리드 항체의 효능 분석, 작용기전 분석, 바이오마커 연구, 독성 연구 등을 수행 합니다. 각 리드 항체의 적응증에 적합한 in vitro 시험법 개발 및 다양한 암 세포를 대상으로 한 세포독성 연구를 합니다. 항체의 임상 효능 예측을 위한 작용기전 연구도 진행을 하고 있습니다. 그리고 임상 개발 시 개발 의약품에 가장 좋은 효능을 보이는 환자 선별을 위한 바이오마커를 개발하고 있습니다. 그리고 CAR-T 세포 치료제 개발을 위한 결합 특성 및 안정성을 기반으로 항체를 선별하고, CAR-T 세포 개발을 위한 vector를 생산합니다. 이렇게 만들어진 vector와 환자 유래 T 세포 엔지니어링을 통한 CAR-T 세포 공정을 개발합니다.

(2) 생산공정팀

동물 효능 시험을 위한 bioreactor를 이용한 항체를 생산합니다. CHO 세포를 바탕으로 항체 생산 세포주 및 생산성 향상을 위한 세포 배양 공정을 개발하고 있습니다. 생산 세포주 배양액으로부터 항체 정제를 위한 프로세스를 개발하고 있습니다. 생산 항체의 특성 분석을 위한 분석법 개발, 안정성 분석, 제형 개발을 수행합니다.

(3) 항체개발팀

항체개발팀은 면역을 통한 의약품 후보 항체 개발 및 다양한 시험법을 개발하고 분석하는 업무를 진행하고 있습니다. 또한 동물 모델을 이용한 효능 분석 업무도 진행하고 있습니다.

· 약효평가파트: 항체의약품의 효능 평가를 위한 암 및 자가면역질환 동물모델을 개발하고, 자사에서 개발된 항체의약품의 효능 및 독성을 평가합니다.

· 시험법개발 파트: 항체의약품의 약동학(pharmacokinetics, PK) 분석을 위한 시험

법 개발 및 동물 모델에서의 PK를 분석합니다. 그리고 항체면역원성에 의해서 생성

될 수 있는 anti-drug antibody (ADA) 시험법 개발 및 분석. 또한 항체 생산 과정에서 impurity의 원인인 host cell protein (HCP) 분석을 위한 시험법 개발 및 분석을 수행합니다.

· 항체개발 파트: 면역을 통한 질환 단백질에 대한 항체 개발을 진행하고 있습니다. 이와 함께 시험법 개발을 위한 HCP antibody, anti-idiotype antibody 등의 개발도 진행하고 있습니다

본부	부서	업무내용

항체의약본부/항체신약연구소
(1명)	항체신약팀
(11명)	-AffiMab 생산
-AffiMab 결합 및 효능 분석-항원 개발
-Phage display 기반 항체 개발
-항체 결합 특성 분석-항체 효능 분석
-작용기전 분석-CAR-T 치료제 개발

생산공정팀(4명)	-생산 세포주 개발
-항체 대량 생산-항체 정제 공정 개발 및 물성분석-항원 생산 (동물세포주 사용)

항체개발팀
(9명)	-In vivo 효능 시험-약동학, HCP, ADA 분석 시험법 개발-Hybridoma 기술 이용 항체 개발-항원 생산 (E-Coli 사용)-신규투여경로 항체 개발-제형개발

나. 연구개발비용(단위 : 백만원)

구 분	2018년 3분기(제9기)	2017년(제8기)	2016년(제7기)

자산처리	원재료비	-	-	-

인건비	-	-	-

감가상각비	-	-	-

위탁용역비	-	-	-

기타 경비	-	-	-

정부보조금	-	-	-

소 계	-	-	-

비용처리	제조원가	-	-	-

판관비	1,621	1,717	1,992

연구개발비용 계	1,621	1,717	1,992

정부보조금	(219)	(181)	(45)

연구개발비/매출액 비율[연구개발비용 계/당기매출액*100 ]	57%	49%	64%

다. 연구개발실적 (1) 주요 기술의 개발 경과

1) 위암 치료제 개발

개발 제품명	AC101 (HER2 표적 치료제)

적응증	위암, 유방암

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Alligator Bioscience AB

개발정도	전임상

연구실적
및 계획	AC101은 위암 및 유방암 환자의 질병 단백질인 HER2를 억제하는 항체의약품입니다. 비임상 동물모델에서 기존에 HER2를 억제하는 의약품인 허셉틴(Herceptin?)과 병용투여 시에 시너지 항암 활성을 보이며, 이런 효능은 HER2 과발현 유방암 환자의 1차 치료제인 허셉틴과 퍼제타(Perjeta?)의 병용투여보다 우수하였습니다. 또한 단독으로 허셉틴에 저항성을 보이는 유방암 세포의 사멸을 유도하였으며, 허셉틴과 병용투여 시에 시너지 효과를 보였습니다. 원숭이 동물모델에서 단회투여 독성시험을 통하여 독성이 없음이 확인되었습니다.
HER2에 대한 항체의약품인 허셉틴과 퍼제타의 2015년 총 매출액은 87.6억 달러로 허셉틴이 73.3억 달러, 퍼제타가 14.3억 달러 판매되었습니다. 허셉틴의 매출액은1998년 승인된 이후 계속해서 증가하는 추세를 보이고 있습니다. 흥미로운 점은 2012년 6월에 승인된 퍼제타의 매출액이 같은 해에 이미 6천만 달러에 달했다는 점과 2015년14.3억 달러로 매출 상승이 허셉틴보다 가파르다는 것입니다. 퍼제타는 허셉틴과 병행하여 사용되기 때문에 퍼제타에 의한 허셉틴 매출은 향후에도 함께 계속해서 증가할 것으로 판단되고 있습니다. 당사는 2016년 AC101의 범중국지역 판권을 Shanghai Henlius Biotech에 16.5백만 달러 가치에 기술이전 하였습니다. 향후 추가 개발 진행 및 적응증확대를 통해 글로벌 기술이전을 추진할 계획입니다. AC101은 HER2 과발현 위암과 유방암 환자를 대상으로 한 임상에서 허셉틴과 병용투여 시에 허셉틴과 퍼제타의 병용투여보다 우수한 항암 효능을 보인다면 퍼제타 시장을 대체해 나갈 수 있을 것으로 기대됩니다.

2) 대장암 치료제 개발

개발 제품명	AC103 (EGFR 표적 치료제)

적응증	대장암, 두경부암

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Alligator Bioscience AB

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	AC103은 대장암과 두경부암의 질병단백질인 EGFR에 대한 항체의약품입니다. AC103의 작용하는 부위는 기존 EGFR에 대한 의약품인 얼비툭스(Erbitux?)와 다르며, 대장암을 이용한 효능시험에서 얼비툭스와 병용투여 시에 얼비툭스 단독투여보다 향상된 항암 활성을 보입니다.이는 병용처리 시 EGFR에 의한 암세포 생존신호를 효율적으로 억제하기 때문으로, 당사는 차별화된 작용기전에 대한 추가 실험 및 예비 비임상 자료 확보를 통해 후보주 개발을 진행할 예정입니다.얼비툭스의 2016년 매출액은 16.4억달러입니다.

3) 고형암과 황반 치료제 개발

개발 제품명	AC104 (VEGFR2 표적 치료제)

적응증	대장암, 폐암, 유방암, 위암, 노인성 황반

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Alligator Bioscience AB

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	AC104는 신생혈관생성과 관련된 VEGFR2에 대한 항체의약품으로 신생혈관생성이 문제가 되는 고형암과 노인성 황반에 대한 치료제로 개발하고 있습니다. VEGFR2는 VEGF와 상호작용하여 신생혈관을 유도하는데, 기존 VEGF를 표적하는 항체의약품인 아바스틴(Avastin?), 루센티스(Lucentis?)나 VEGFR2를 표적하는 씨람자(Cyramza?)가 VEGF와 VEGFR2의 결합을 억제하는데 반면 AC104는 VEGF의 결합여부와 상관없이 VEGFR2를 억제하는 새로운 작용기전을 갖고 있습니다.인간 혈관내피세포를 이용하여 작용기전과 효능에 대한 평가가 진행되었으며, 동물모델을 이용한 효능 평가를 진행할 계획입니다.2016년 아바스틴, 루센티스, 에이레아/잘트렙의 매출액은 각각 68.5억 달러, 32.6억 달러, 33.2억 달러 였으며, 2014년에 승인된 씨람자의 매출액은 6.1억 달러였습니다(PharmaCompass, 2016).

4) 난소암 및 폐암 치료제

개발 제품명	AC106 (HER3 표적 치료제)

적응증	난소암, 폐암

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Alligator Bioscience AB

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	HER3는 난소암, 폐암 등에 과발현되는 질환 단백질입니다.HER2, EGFR 등에 대한 표적치료제와 병용으로 투여하는 경우에 뛰어난 항암 효능을 기대하고 있습니다. 현재 HER3에 대해서 승인된 의약품은 없으며, 당사가 개발한 항체는 EGFR 표적 치료제인 타세바나 HER2 표적 치료제인 허셉틴과 병용투여 시에 단독보다 우수한 항암 효능을 보이고 있어서, 기존 표적 치료제와 병용투여를 하는 의약품으로 개발 중입니다.또한 AC106은 EGFR 억제제에 대한 반응성이 있는 암세포뿐만 아니라 저항성을 보이는 암세포에 대해서도 얼비툭스와 병용처리 시에 암세포의 생존율을 감소시키는 효과를 보입니다.
AC106은 기존 치료제와의 병용효과에 대한 추가 데이터 확보를 통해 기존 표적 치료제 파이프라인을 보유한 제약사와의 파트너십을 추진할 계획입니다.

5) 자가면역질환

개발 제품명	AC203 (CD80/86 표적 치료제)

적응증	류마티스 관절염 및 자가면역질환

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	류마티스 관절염을 포함한 자가면역질환에는 T 세포의 비정상적인 활성화가 문제가 됩니다. CD80과 CD86 질환 단백질은 T 세포에 작용하여 자가면역질환을 악화시킵니다. 현재 CD80/86을 표적하는 항체의약품은 없으며, 당사가 개발한 CD80 및 CD86에 대한 항체의약품은 단독으로 T 세포의 활성화를 억제하며, 병용투여시에 그 효능이 더욱 향상됩니다. 따라서 향후 자가면역질환에 대한 치료제로 개발을 기대하고 있습니다.자가면역질환을 유발하는 T 세포에 의한 사이토카인 분비를 확인한 결과CD80과 CD86을 억제하는 항체를 병용투여 시에 오렌시아(Orencia?)보다 우수한 억제 효능을 보임을 확인하였으며, 차별화된 작용기전에 대한 추가 실험 및 예비 비임상 데이터 확보를 통해 글로벌 제약사와의 공동개발을 추진할 계획입니다.

6) 류마티스 관절염 치료제 개발

개발 제품명	AM201 (TNF와 IL-6 동시 표적 치료제)

적응증	류마티스 관절염, 크론병, 건선

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Affibody AB

개발정도	전임상

연구실적
및 계획	AM201은 류마티스 관절염을 일으키는 염증반응에 관여하는 TNF와 IL-6를 동시에 억제하는 이중특이성 항체의약품입니다. 류마티스 관절염 치료용 생물의약품으로 TNF 억제제와 IL-6 억제제가 널리 사용되고 있지만 각 억제제 모두 반응성 및 내성의 문제를 안고 있습니다. 아직까지 환자에게 어떤 종류의 억제제를 처방하는 것이 좋은지에 대한 명확한 규정이 없는 상태이기 때문에 의사의 판단에 의해서 처방이 결정되고 있는데, 현재로는 TNF 억제제를 더욱 선호하고 있으나 점차 IL-6 억제제 처방이 증가하고 있습니다. 동물모델에서 AM201를 투여하는 경우에 TNF 억제제만을 투여한 경우보다 류마티스 관절염의 생체표지자가 월등히 감소함을 확인하였습니다.AM201에 대한 생산세포주를 개발하였으며, 영장류 모델에서 예비 독성시험 및 약동학 시험을 진행하였습니다. 데이터 팩키징 실험 완료 후 글로벌 기술이전을 추진할 계획입니다.
2016년 TNF 억제제 생물의약품 5종인 휴미라(Humira?), 레미케이드(Remicade?), 씸지아(Cimzia?), 씸포니(Simponi?), 엔브렐(Enbrel?)의 매출액 합은 358.3억달러였으며, IL-6 억제제인 악템라(Actemra?)의 매출액은 16.9억달러였습니다.
AM201이 임상에서 TNF 억제제와 IL-6 억제제보다 우수한 효능을 보임이 검증된다면 류마티스 관절염 치료제 시장에서 이들 치료제 시장을 대체해 나갈 것으로 기대됩니다.

7) 식도암 치료제 개발

개발 제품명	AM101 (EGFR과 HER2 동시 표적 치료제)

적응증	식도암, 유방암, 대장암

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Affibody AB

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	EGFR과 HER2는 식도암, 위암, 유방암, 대장암에서 상호작용에 의해 암을 유발하고 EGFR 혹은 HER2 표적치료제에 대한 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. AM101은 EGFR과 HER2를 동시에 억제함으로써 단일 표적 치료제보다 우수한 항암 효과와 특정 표적치료제에 저항성을 보이는 환자들을 대상으로 개발하고 있습니다. 효능시험에서 AM101은 EGFR과 HER2 표적치료제들의 병용투여보다 우수한 효능을 보입니다.특히 기존 HER2 억제제가 반응하지 않는 암세포에서 AM101이 세포의 생존율을 감소시킴이 확인됨에 따라, 동물 모델에서의 차별화된 데이터 확보 및이중 항체 포맷의 최적화를 계획하고 있습니다.

8) 육종암 및 유방암 치료제 개발

개발 제품명	AM102 (IGF1R과 HER2 동시 표적 치료제)

적응증	육종암, 유방암

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Affibody AB

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	육종, 유방암 포함하여 많은 고형암에서 IGF-1R과 HER2 질환 단백질이 동시에 과발현되어 암이 발생합니다. 이런 환자들에 대하여 보다 향상된 항암활성을 기대하고 있습니다. 특히 IGF-1R은 HER2 표적 치료제의 저항성에 관련된 것으로 알려져 있어 이런 환자들에 대한 대체 치료제로 개발 기대하고 있습니다.

9) 대장암 및 폐암 치료제 개발

개발 제품명	AM103 (EGFR과 IGF1R 동시 표적 치료제)

적응증	대장암, 폐암

개발자	주 연구기관: 앱클론(주)
공동 연구기관: Affibody AB

개발정도	연구개발

연구실적
및 계획	대장암, 폐암 등의 고형암에 대한 치료제로, 암 신호 기전인 EGFR과 IGF-1R을 동시에 억제함으로써 기존 표적치료제보다 향상된 항암 활성을기대하고 있습니다.EGFR 양성 대장암을 대상으로 한 시험에서 AM103은 얼비툭스보다 우수한 암세포 생존율 억제 효능을 보이고 있어, 동물 모델에서의 차별화된 데이터확보 및 이중 항체 포맷의 최적화를 진행할 예정입니다.

11. 그 밖에 투자의사결정에 필요한 사항 가. 상표관리

내용	등록번호	등록일	존속만료일	비고

AbClon	45-0039459	2012.04.19	2022.04.19	-

앱클론	45-0039474	2012.04.19	2022.04.19	-

나. 지적재산권 보유현황

번호	내용	권리자	출원일	등록일	등록번호	적용제품	비고

1	HER2에 특이적으로 결합하는 항체	앱클론	2014-05-13	2014-10-15	10-1453462	AC101	한국

2	앱클론	2015-10-02	-	-	AC101	미국

3	앱클론	2015-10-06	-	-	AC101	유럽

4	앱클론	2015-10-09	-	-	AC101	인도

5	앱클론	2015-10-15	2017-11-02	6234548	AC101	일본

6	앱클론	2015-10-26	-	-	AC101	캐나다

7	앱클론	2015-10-27	2017-07-13	2014266118	AC101	호주

8	앱클론	2015-10-28	-	-	AC101	중국

9	앱클론	2015-10-28	-	-	AC101	브라질

10	앱클론	2015-10-29	-	-	AC101	멕시코

11	앱클론	2015-10-29	2017-08-14	2628094	AC101	러시아

12	앱클론	2016-02-18	2016-03-28	10-1608301	AC101	한국

13	앱클론	2016-02-18	-	-	AC101	한국

14	앱클론	2016-05-12	-	-	AC101	홍콩

15	앱클론	2017-07-06	-	-	AC101	일본

16	안정성이 개선된 HER2에 특이적으로결합하는 항체	앱클론	2017-04-11	2017-11-03	10-1796277	AC101	한국

17	신규한 폴리펩타이드 (NEW POLYPEPTIDE)	앱클론/어피바디	2015-06-15	2017-10-11	10-1787003	AM201	한국

18	앱클론/어피바디	2016-12-09	-	-	AM201	미국

19	앱클론/어피바디	2017-01-10	-	-	AM201	중국

20	앱클론/어피바디	2017-01-10	-	-	AM201	홍콩

21	앱클론/어피바디	2017-01-10	-	-	AM201	유럽

22	앱클론/어피바디	2017-01-10	-	-	AM201	일본

23	항체 라이브러리 및 그의 제작방법	앱클론	2014-12-31	2017-01-04	1694832	NEST	한국

24	VEGFR2에 특이적으로 결합하는 항체	앱클론	2015-11-30	2018-09-04	10-1896882	AC104	한국

25	CD80 및 CD86에 특이적으로 결합하는 항체	앱클론	2015-12-15	-	-	AC203	한국 / PCT출원

26	하이브리도마 개발을 위한 골수종 세포	앱클론	2016-08-29	-	-	NEST	한국

27	시스테인으로 변형된 닭의 항체 및 이를 이용한 부위-특이적 접합	앱클론/서울대학교	2015-12-28	-	-	CAR-T	미국

28	앱클론/서울대학교	2015-12-28	2018-08-24	6389880	CAR-T	일본

29	앱클론/서울대학교	2016-01-12	-	-	CAR-T	유럽

30	앱클론/서울대학교	2016-01-19	2017-03-30	2014284809	CAR-T	호주

31	앱클론/서울대학교	2016-02-04	-	-	CAR-T	중국

32	앱클론/서울대학교	2017-09-20	2018-09-11	10-1899306	CAR-T	한국

33	접합 물질과 코티닌과의 접합체에 항-코티닌 항체가 결합된 복합체 및 이의 용도	앱클론/서울대학교	2013-10-01	2015-11-20	5838486	CAR-T	일본

34	앱클론/서울대학교	2013-10-10	2018-01-16	9867886	CAR-T	미국

35	앱클론/서울대학교	2013-10-15	2017-04-05	2017022000049370	CAR-T	중국

36	앱클론/서울대학교	2013-10-23	-	-	CAR-T	유럽

37	앱클론/서울대학교	2013-11-01	2016-04-07	2012243512	CAR-T	호주

38	앱클론/서울대학교	2013-11-04	2016-08-10	10-1648960	CAR-T	한국

39	앱클론/서울대학교	2016-05-30	2018-02-05	10-1827962	CAR-T	한국

40	단백질의 순도 및 항원에 대한 친화성이 향상된 폴리펩티드, 이의 항체 또는 항원 결합 단편과의 복합체, 및 이들의 제조방법	앱클론	2017-04-18	-	-	AM201	한국

41	악성 B 세포를 특이적으로 인지하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이를 포함하는 키메라 항원 수용체 및 이의 용도 (1218)	앱클론	2017-12-06	-	-	CAR-T	한국

42	악성 B 세포를 특이적으로 인지하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 이를 포함하는 키메라 항원 수용체 및 이의 용도(81)	앱클론	2017-12-22	-	-	CAR-T	한국

43	암의 예방 또는 치료용 항-HER2 항체	앱클론	2017-11-14	-	-	공동연구	한국

44	항-코티닌 항체가 연결된 키메라 항체 수용체및 이의 용도	앱클론/서울대학교	2018-02-16	-	-	CAR-T	미국

45	앱클론/서울대학교	2018-02-16	-	-	CAR-T	일본

46	앱클론/서울대학교	2018-02-20	-	-	CAR-T	한국

47	앱클론/서울대학교	2018-03-16	-	-	CAR-T	유럽

48	앱클론/서울대학교	2018-04-17	-	-	CAR-T	중국

49	스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체	앱클론/Mathias Uhlen	2018-04-18	-	-	PLATFORM	한국

50	VEGFR2에 특이적으로 결합하는 항체	앱클론	2018-06-05	-	-	AC104	미국

51	VEGFR2에 특이적으로 결합하는 항체	앱클론	2018-06-29	-	-	AC104	유럽

52	CD80 및 CD86에 특이적으로 결합하는 항체	앱클론	2018-07-04	-	-	AC203	한국 / PCT출원