코아스템켐온 사업보고서 (2017.12)
정 정 신 고 (보고)

2018년 8월 13일

1. 정정대상 공시서류 : 사업보고서 정정

2. 정정대상 공시서류의 최초제출일 : 2018년 3월 30일

3. 정정사항

항 목	정정사유	정 정 전	정 정 후

II. 사업의 내용9. 경영상 주요계약10. 연구개발활동
XI. 그 밖에 투자자 보호를 위하여 필요한 사항
마. 직접금융 자금의 사용	미비사항 추가기재미비사항 추가기재미비사항 추가기재	주1) 정정 전주3) 정정 전주5) 정정 전	주2) 정정 후주4) 정정 후주6) 정정 후

주1) 정전 전

가. 당사는2012년12월(주)유영제약과 당사의 줄기세포치료제 뉴로나타-알?의 국내 판매권을 부여하는 계약을 체결하였으며, 현재(주)유영제약을 판매사로 하여 뉴로나타-알?을 공급하고 있습니다. 단, 2017년2월1일부터(주)유영제약의 국내 독점판매권은 통상판매권으로 전환되었습니다.

나. 당사는2016년7월26일자로 한림제약(주)과 당사의 루푸스 및 루푸스 신염 줄기세포치료제(CS20AT04)에 대한 기술이전 및 공동연구개발에 관한 계약을 체결하였습니다.

주2) 정정 후

계약명	계약 상대방	계약 내용	계약기간

의약품공급계약	유영제약	- 2012년12월(주)유영제약과 당사의 줄기세포치료제 뉴로나타-알?의 국내 판매권을 부여
-2017년2월1일부터(주)유영제약의 국내 독점판매권은 통상판매권으로 전환	2015-02-01
4차년도(2018.02~2019.01)

기술이전 및 공동연구개발	한림제약㈜	- 당사의 루푸스 및 루푸스 신염 줄기세포치료제(CS20AT04)에 대한 기술이전 및 공동연구개발에 관한 계약을 체결	2016-07-26

주3)정정 전① 루게릭병 치료제 뉴로나타-알?

파이프라인	뉴로나타-알?
주성분: 자가골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 근위축성측삭경화증(루게릭병)에서 질환의 진행속도 완화
ㆍ루게릭병은 운동신경세포만 선택적으로 사멸하는 신경계 퇴행성 질환으로 감각신경은 유지되면서 사지 마비, 구마비 및 호흡근 마비가 비가역적으로 진행되어 발병 후 2~5년 내 보조호흡 상태에 이르거나 사망하는 질환

치료제
현황	ㆍ리루졸(riluzole)과 에다라본(edaravone)이 시판되고 있음. 2-3개월의 수명 연장 효과가 있는 반면 간독성 등 약물부작용으로 사용할 수 없는 환자 비율이 제한적.에다라본은 투여 후 6개월간의 신체기능을 평가했을 때 제한적인 효과가 있는 것으로 확인되었으나, 이 질환에서 의미있는 치료제는 아닌 것으로 보임
ㆍ뉴로나타-알?은 규제당국에 의해 허가된 유일한 루게릭병 줄기세포치료제이며, 가장 빠르게 추격하고 있는 제품은 미국의 Brainstorm사가 개발 중인 유사 제제(자가골수유래 줄기세포)와 미국 Neuralstem 사가 개발 중인 유사 제제 (동종 신경줄기세포)가 현재 미국에서 각각 3상과 2상 임상 중임

특징	ㆍ시판허가 된 최초의 신경계 질환에 대한 줄기세포치료제이며 루게릭병에서 기능개선을 통한 효능효과로 허가된 첫 번째 치료제로, 국내에서 희귀의약품 등재 및 시판허가되어 2015년 2월부터 발매 개시하였음
ㆍ루게릭병의 병소부위인 중추신경계는 혈관뇌장벽에 의해 분리되어 있고 정맥 주사 등의 방법으로 병소부위에 세포가 도달하기 어렵기 때문에 해외에서 개발되고 있는 루게릭병 줄기세포치료제들이 매우 침습적 경로(척수궁 절제 수술을 통한 척수내 세포 이식)를 사용하는데 반해, 당사는 신경과에서 손쉽게 접근할 수 있는 경로인 척수강내 주사 투여 가능한 제형과 용법으로 개발하여, 용법의 침습성을 낮추어 의사의 사용이 용이함
ㆍ기존에 루게릭병에 대해 개발 실패한 물질들이 병리기전 중 단일 기전만을 대상으로 한 반면 뉴로나타-알?은 중간엽줄기세포가 분비하는 다양한 인자가 병리기전에 복합적으로 작용하여 신경세포사멸을 방지함으로써 신체기능 개선 및 질환 진행 속도 완화 효과를 나타냄
ㆍ중간엽줄기세포가 분비하는 성장인자, 항염증인자, 면역조절인자를 극대화하도록 설계된 당사의 EfficHigh기술로 제조되어 우수한 신경보호작용 및 항염증 매개 면역조절작용을 나타냄. 뉴로나타-알?의 2상 임상시험(n=71)에서 투여 후 4개월 및 6개월에서 ALSFRS-R 점수 변화량은 시험군 -1.69점(-0.42점/월), 대조군 -4.67점(-1.17점/월)으로(p=0.0002), 뉴로나타-알? 투여군에서 기능저하를 월등히 감소시켜 주는 효과를 나타냄. 뉴로나타-알?은 신체기능의 저하를 72.9% 개선시켰으며, 81%가 시험약에 반응하였음. (*ALSFRS-R 점수: 루게릭병(ALS)에서 신체기능의 악화를 측정하는 지표로, 루게릭병 환자에서 1개월에 평균 1점씩 떨어짐)

진행사항	ㆍ치료용 조성물 특허 보유(한국, 미국), 국내 의약품 특허 목록 등재(2015.01)
ㆍ연구자임상시험 완료(2009.12), 연구자임상시험 결과 논문 게재 3건(비SCI 2편, SCI 1편)
ㆍ1/2상 임상시험 완료(2013.05), 1상 논문 게재 1건(SCI 1편)
ㆍ희귀의약품 지정(2013.12)
ㆍ의약품 품목허가(2014.07)
ㆍ제품 발매 및 투여 개시(2015.02)
ㆍ3상 임상시험 승인(2015.04)

② 뉴로나타-알?의 적응증 확장: 무산소성뇌손상 치료제

파이프라인	뉴로나타-알?
주성분: 자가골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 무산소성 뇌손상
ㆍ무산소성 뇌손상(저산소성 뇌손상)은 심장마비, 익사, 질식, 일산화탄소 중독 등 다양한 원인에 의한 뇌의 산소공급 결핍/중단으로 신경세포가 사멸하여 결국 뇌경색이 발생하게 되는 질환으로, 뇌내 손상 부위에 따라 운동기능/시각능력/언어능력/기억능력 등의 상실, 혼수, 식물상태, 사망으로 다양한 임상양상이 나타나는 질환

치료제
현황	ㆍ무산소성뇌손상에 대해 허가된 치료제는 없음
ㆍ현재 행해지고 있는 치료는 생명보조치료(기계호흡, 혈압과 심장박동을 유지하기 위한 수액 또는 혈액약물 투여, 발작을 억제하기 위한 항경련제 투여)를 기본으로 하며, 저체온 유지 요법, 뇌부종을 억제하기 위한 스테로이드 사용, 재활치료 등이 가능한 치료의 전부이므로, 뇌손상 개선을 위한 치료제 개발의 needs가 매우 높음
ㆍ무산소성뇌손상을 적응증으로 한 유일한 임상연구로 해외에서 EPO 연구자임상 시험이 있었으나 결과가 발표되지 않았으며, 향후 5~6년 내에 동 질환에 대해 발매 예상되는 제품은 없음

특징	ㆍ시판허가 된 최초의 신경계 질환에 대한 줄기세포치료제이며 현재 루게릭병을 적응증으로 국내 시판중인 약으로 유사 병리소견(신경세포 사멸 및 뇌내 염증반응 증가)을 보이는 무산소성 뇌손상으로 적응증 확대를 위한 임상적 feasibility 탐색을 위한 임상연구 중
ㆍ허혈성 뇌손상 동물모델에서 본제 투여 시 Neurological deficit score가 감소하여 신경행동 기능이 향상되었으며 경색 부위가 유의미하게 감소하였음

진행사항	ㆍ허혈성 뇌경색 동물모델 확립, 동물모델에서 줄기세포의 효력시험 결과 논문 게재 (SCI 2편, 2008, 2011)
ㆍ연구자 임상시험계획 승인(2013.05) 및 연구자 임상시험 진행 중

③ 루푸스 치료제

파이프라인	CS20AT04 주성분: 동종골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 루푸스, 루푸스신염
ㆍ루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)는 만성 전신성 자가면역질환으로 정확한 발병원인을 모르며, 환자의 면역체계가 이물질(외부항원)과 자기 몸의 세포나 조직의 항원과 다르다는 것을 구별하지 못하게 되어, 면역체계는 자신의 세포로부터 유래된 항원을 공격하는 항체(자가항체)를 만들고, 자가항체가 자기 항원과 결합하여 면역복합체를 형성함. 이 면역복합체는 조직 안에 축적되어 염증을 일으키고 조직 손상 및 통증을 유발하게 되며, 면역복합체가 신장, 뇌, 폐 및 신장 등 주요장기 침범 시 발생하는 합병증은 증세가 심각하며 사망률이 높아짐
ㆍ가임기 여성에게 빈발하여 경제활동을 어렵게 하고 합병증 발생 시 치명적인 수 있으나, 평생 계속해서 재발하며 완치가 어려운 만성질환임

치료제
현황	ㆍ현재 표준치료요법으로 스테로이드와 면역억제제가 사용되고 있으나 면역억제제와 스테로이드에 대한 불응성 혹은 부작용을 나타내는 환자들이 있고, 약물 사용 중단 시 악화(플레어)되거나 기존 약에 불응하게 되는 경우가 발생함
ㆍ최근 루푸스에 대한 세계 최초의 치료제로 B세포 표적 항체(belimumab)가 승인되었으나 보다 더 안전하고 효과적인 치료제 개발이 필요함
ㆍ1997년에 국내에서 불응성 루푸스 환자에게 조혈모 이식술이 시도되었으며 장기 추적관찰 결과 치료효과 보인 환자 있었으나 이식편대 숙주질환 발생, 심각한 감염, 치료 시술과 관련된 사망 위험성 증가(5~13%), 높은 비용 문제로 실용화가 되지 못하였음
ㆍ현재 불응성 루푸스 치료를 위해 T세포 또는 B세포를 표적으로 하는 생물학적 제제를 이용한 루푸스 임상연구가 다수 이루어지고 있으나, 시판이 가시화 되고 있는 제품은 아직 없음
ㆍ루푸스에 대한 줄기세포치료 연구는 중국에서 활발히 이루어지고 있음. Nanjing Univ.의 Sun팀은 여러 환자에게 줄기세포를 투여 임상연구를 수행했으나, 선정제외기준, 세포의 종류(제대, 골수 등) 등의 조건이 일관성 없이 실시된 연구자임상시험으로 비교 대상이 없고, 비혈연 동종 줄기세포를 사용하여 면역거부반응의 위험성이 있음

특징	ㆍ당사의 EfficHigh 기술로 제조된 CS20AT04은 반수체 일치 혈연의 골수유래 MSC로 면역거부반응의 위험이 없으며, 면역조절과 관련된 단백질(TGF-β1 등) 분비능이 매우 우수하여 면역세포 증식 억제 효과, 염증물질 생성 억제, T세포 및 B 세포 증식 억제, T세포 분비 cytokine 발현 억제 작용을 통해 자가면역질환에 의해 과도하게 활성화된 면역반응을 조절하고 염증반응을 억제하여 루푸스에서 관해를 유도하고 재발을 방지할 것으로 기대됨
ㆍ정맥주사 하는 제품으로 기존의 줄기세포치료제들이 시술을 동반하였던 것에 비해 투여 방법이 매우 용이함
ㆍ루푸스 신염 환자를 대상으로 안전성 및 내약성 평가를 위한 1상 임상연구 중ㆍ줄기세포치료제의 치료효과에 대한 개인맞춤형 효능 증진을 위한 바이오마커 발굴 및 실용화 연구 중

진행사항	ㆍ보건복지부 지원 보건의료연구개발사업 완료(과제명: 루푸스 줄기세포치료제 개발, 2014.08)
ㆍ치료용 조성물 특허 출원(2013.07)
ㆍ국내 1상 임상시험 승인(2015.05)ㆍ임상시험용 의약품 투여 개시(2017.09)ㆍ보건복지부 첨단의료기술개발사업 수행 중(과제명: 루푸스 줄기세포치료제 임상1상)ㆍ미래창조과학부 원천기술개발사업 수행 중(과제명: 전신홍반루푸스 줄기세포치료제의 유효성 검증을 위한 임상 바이오마커 발굴 및 실용화).

④ 다계통위축증 치료제

파이프라인	CS10BR05
주성분: 자가골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 다계통위축증
ㆍ다계통위축증(multiple system atrophy, MSA)은 병인이 명확히 규명되지 않은 복합인자 퇴행성 신경계 질환으로 발병 후 3~5년이면 단독보행이 어려워지며, 8~10년 이내 사망에 이르는 질환으로 파킨슨병과 유사한 운동 완서, 강직, 진전 등의 증상을 보이지만 파킨슨병과는 달리 도파민성 약제에 대한 증상 호전이 없는 것이 특징임
ㆍ전 세계적으로 다계통위축증에 대한 치료제나 치료법은 전혀 없으며, 다양한 합병증으로 치료비 부담도 매우 높은 질환

치료제
현황	ㆍ현재 치료제나 치료방법이 전혀 없어 unmet needs가 매우 높은 질환이며, 치료제 개발 성공시 시장의 유일한 치료제가 될 것으로 전망
ㆍ현재까지 퇴행성 신경계질환 치료제로 개발되던 약제들(rifampicin, rasagiline, minocyclin, riluzole, growth hormone)을 이용한 임상연구가 수행되어 왔으나 모두 임상적 유용성 입증하지 못한 것으로 보고되었음
ㆍ현재 개발중인 약물은 MSA 증상 중 하나인 기립성저혈압 증상개선을 목적으로 2/3상 연구자임상시험중인 droxidopa가 있으나 이는 MSA 질환 자체의 경과를 개선치료하는 약물은 아님

특징	ㆍ당사의 EfficHigh 기술로 제조된 CS10BR05는 MSC가 분비하는 성장인자, 항염증인자, 면역조절인자에 의한 신경보호작용 및 항염증 매개 면역조절작용이 우수한 것을 확인하였음
ㆍ다계통위축증 모델 rat에서 본제의 단회 경동맥 투여 시, 행동기능이 향상되었고, 도파민성 신경원 소실 감소, 선조체 신경원의 소실이 감소, 선조체에서 분비되는 도파민 양 증가, 세포사멸과 관련된 caspase/microglia 활성이 감소되어 질환 치료효과를 나타냈음
ㆍ임상적으로는 병소부위에서 세포사멸 및 염증반응이 감소하여 질환 진행 속도를 완화/정지 시키고 신체 기능(파킨슨증상)이 개선되는 효과를 나타낼 것으로 기대됨

진행사항	ㆍ보건복지부 지원 보건의료연구개발사업 완료(과제명: 다계통위축증 줄기세포치료제 개발, 2015.06)
ㆍ치료용 조성물 특허 출원(2013.11)
ㆍ비임상시험(GLP 독성) 완료(2015.05)ㆍ보건복지부 첨단의료기술개발사업 수행 중(과제명: 비유전성 소뇌실조증의 줄기세포치료제 허가용 비임상 및 임상연구)
ㆍ국내 1상 임상시험 승인(2016.06)ㆍ임상시험 킥오프 예정(2018.08)

⑤ 관절염 치료제

파이프라인	CS30MS02
주성분: 동종연골유래세포

대상질환	ㆍ적응증: 관절염/연골결손 ㆍ연골결손은 골관절염, 류마티스관절염, 외상으로 인해 발생하게 되며 연골부위의 혈류 부족으로 손상 시 정상적인 관절연골로의 자연적인 회복은 불가능함. 그 중 가장 흔한 형태의 관절염인 골관절염은 노령인구에서 가장 흔한 관절 질환으로 관절연골의 퇴행성 변화로 인한 관절의 구조와 기능 변화가 나타나는 질환임

치료제
현황	ㆍ골관절염의 치료는 체중감량, 하지근육 강화운동과 같은 비약물요법, acetaminophen이나 비스테로이드성 소염진통제류(NSAIDs)의 복용 또는 외용과 스테로이드 약물의 관절강내 주사와 같은 통증조절 약물요법, 관절치환술 및 자가연골세포치료/동종중간엽줄기세포 이식과 같은 수술요법이 이루어지고 있음
ㆍ가장 흔히 사용되는 NSAIDs는 위장관 장애 등 부작용이 빈번히 발생하며, 스테로이드는 전신 부작용 및 반복주사에 따른 연골의 파괴 또는 감염의 위험으로 장기간 사용이 어려운 문제점이 있으며, 무엇보다 이 약물들은 골관절염의 통증을 완화시킬 뿐 적극적인 질병 치료의 수단이 되지 못함
ㆍ인공관절치환술은 인공관절 마모로 인한 재수술, 전신마취와 수술 통증에 대한 거부감, 인공관절의 운동 각도 등의 한계점이 있으나 치료 만족도는 높음
ㆍ기존 약물은 위장관계 부작용 개선, 복합제, 패치 등의 형태로 제품 개선이 꾸준히 이루어지고 있으며 인공관절치환술을 위한 소재도 꾸준히 개발되고 있음. 최근 손상된 연골을 재생하는 근본적 치료에 접근하는 세포치료제 개발이 늘어나고 있으며 국내에서 이미 허가된 품목으로 자가연골을 배양하여 이식하는 세포치료제, 동종 제대혈을 연골 손상부위에 이식하는 줄기세포치료제가 있으나 수술적 요법으로 이식하여 침습적인 특징이 있음

특징	ㆍCartilage 유래 연골세포주로 증식력 및 수율이 매우 우수하고, in vitro와 in vivo에서 연골로만 분화하여 생체내 주입 후 경골화될 위험이 없으며, 세포 표면항원 중 HLA-DR이 발현되지 않아 면역거부반응의 위험이 없음
ㆍ기존의 세포치료제가 수술을 통해 세포를 이식하는 반면, 당사의 치료제는 관절강내 주사하도록 개발하여 투여 용이성을 개선하였음(비수술적 요법)
ㆍ골관절염 rat 모델에서 5차에 걸쳐 CS30MS02의 효력평가를 실시하였으며 관절강내로 주사한 세포가 손상된 연골 부위에 생착 후 연골세포로 증식하여 손상된 연골을 대조군(정상 rat)과 동일한 수준으로 완전히 재생할 뿐만 아니라, 손상부위의 염증반응을 억제하는 것을 확인하였음
ㆍ당사는 연골 재생능력이 뛰어난 연골세포주에 대한 특허권(한국, 미국, 유럽)을 확보하여 추후 License-Out뿐만 아니라 바이알(vial) 단위로 세포치료제의 원료의약품 판매도 가능함. 또한 증식효율이 뛰어나 제조원가가 낮으며, 사용자 편의성을 증대시킨 주사제 형태의 제품으로 개발하여 시장 침투가 용이할 것으로 예상됨

진행사항	ㆍ충북 첨단산업연구개발사업 완료(2006)
ㆍ증식능과 연골재생능이 뛰어나고 안전한 연골세포주 특허 등록(2012.06)
ㆍ지식경제부 지역산업기술개발사업(난치성 관절질환에서 줄기세포를 이용한 세포치료제의 상용화) 완료(2012)
ㆍ동물모델을 이용한 효력시험(1차 ~ 5차) 완료
ㆍrat에서 관절강내 단회투여독성시험(면역원성, 국소내성시험 조합) 완료

주4) 정정 후(1)연구과제별 연구개발실적

당사가 보유하고 있는 세포치료제 개발기술(PLUS Cell Technology), 세포치료제 공정기술(EfficHigh Technology), 역가 및 안정성 최적화를 위한 원료기술, 전임상 평가기술들을 이용하여 추진을 완료하였거나 진행중인 주요 연구과제별 연구개발실적은 다음과 같습니다.

① 루게릭병 치료제 뉴로나타-알?

파이프라인	뉴로나타-알?
주성분: 자가골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 근위축성측삭경화증(루게릭병)에서 질환의 진행속도 완화
ㆍ루게릭병은 운동신경세포만 선택적으로 사멸하는 신경계 퇴행성 질환으로 감각신경은 유지되면서 사지 마비, 구마비 및 호흡근 마비가 비가역적으로 진행되어 발병 후2~5년 내 보조호흡 상태에 이르거나 사망하는 질환

치료제
현황	ㆍ리루졸(riluzole)과 에다라본(edaravone)이 시판되고 있음. 2-3개월의 수명 연장 효과가 있는 반면 간독성 등 약물부작용으로 사용할 수 없는 환자 비율이 제한적.에다라본은 투여 후6개월간의 신체기능을 평가했을 때 제한적인 효과가 있는 것으로 확인되었으나, 이 질환에서 의미있는 치료제는 아닌 것으로 보임
ㆍ뉴로나타-알?은 규제당국에 의해 허가된 유일한 루게릭병 줄기세포치료제이며, 가장 빠르게 추격하고 있는 제품은 미국의Brainstorm사가 개발 중인 유사 제제(자가골수유래 줄기세포)와 미국Neuralstem 사가 개발 중인 유사 제제(동종 신경줄기세포)가 현재 미국에서 각각3상과2상 임상 중임

특징	ㆍ시판허가 된 최초의 신경계 질환에 대한 줄기세포치료제이며 루게릭병에서 기능개선을 통한 효능효과로 허가된 첫 번째 치료제로, 국내에서 희귀의약품 등재 및 시판허가되어2015년2월부터 발매 개시하였음
ㆍ루게릭병의 병소부위인 중추신경계는 혈관뇌장벽에 의해 분리되어 있고 정맥 주사 등의 방법으로 병소부위에 세포가 도달하기 어렵기 때문에 해외에서 개발되고 있는 루게릭병 줄기세포치료제들이 매우 침습적 경로(척수궁 절제 수술을 통한 척수내 세포 이식)를 사용하는데 반해, 당사는 신경과에서 손쉽게 접근할 수 있는 경로인 척수강내 주사 투여 가능한 제형과 용법으로 개발하여, 용법의 침습성을 낮추어 의사의 사용이 용이함
ㆍ기존에 루게릭병에 대해 개발 실패한 물질들이 병리기전 중 단일 기전만을 대상으로 한 반면 뉴로나타-알?은 중간엽줄기세포가 분비하는 다양한 인자가 병리기전에 복합적으로 작용하여 신경세포사멸을 방지함으로써 신체기능 개선 및 질환 진행 속도 완화 효과를 나타냄
ㆍ중간엽줄기세포가 분비하는 성장인자, 항염증인자, 면역조절인자를 극대화하도록 설계된 당사의EfficHigh기술로 제조되어 우수한 신경보호작용 및 항염증 매개 면역조절작용을 나타냄. 뉴로나타-알?의2상 임상시험(n=71)에서 투여 후4개월 및6개월에서ALSFRS-R 점수 변화량은 시험군-1.69점(-0.42점/월), 대조군-4.67점(-1.17점/월)으로(p=0.0002), 뉴로나타-알? 투여군에서 기능저하를 월등히 감소시켜 주는 효과를 나타냄. 뉴로나타-알?은 신체기능의 저하를72.9% 개선시켰으며, 81%가 시험약에 반응하였음. (*ALSFRS-R 점수: 루게릭병(ALS)에서 신체기능의 악화를 측정하는 지표로, 루게릭병 환자에서1개월에 평균1점씩 떨어짐)

진행사항 및 향후 계획	ㆍ치료용 조성물 특허 보유(한국, 미국), 국내 의약품 특허 목록 등재(2015.01)
ㆍ연구자임상시험 완료(2009.12), 연구자임상시험 결과 논문 게재3건(비SCI 2편, SCI 1편)
ㆍ1/2상 임상시험 완료(2013.05), 1상 논문 게재1건(SCI 1편)
ㆍ희귀의약품 지정(2013.12)
ㆍ의약품 품목허가(2014.07)
ㆍ제품 발매 및 투여 개시(2015.02)
ㆍ3상 임상시험 승인(2015.04)
ㆍ3상 임상시험 개시 준비 중
ㆍ미국 FDA 희귀의약품지정 신청

② 뉴로나타-알?의 적응증 확장: 무산소성뇌손상 치료제

파이프라인	뉴로나타-알?
주성분: 자가골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 무산소성 뇌손상
ㆍ무산소성 뇌손상(저산소성 뇌손상)은 심장마비, 익사, 질식, 일산화탄소 중독 등 다양한 원인에 의한 뇌의 산소공급 결핍/중단으로 신경세포가 사멸하여 결국 뇌경색이 발생하게 되는 질환으로, 뇌내 손상 부위에 따라 운동기능/시각능력/언어능력/기억능력 등의 상실, 혼수, 식물상태, 사망으로 다양한 임상양상이 나타나는 질환

치료제
현황	ㆍ무산소성뇌손상에 대해 허가된 치료제는 없음
ㆍ현재 행해지고 있는 치료는 생명보조치료(기계호흡, 혈압과 심장박동을 유지하기 위한 수액 또는 혈액약물 투여, 발작을 억제하기 위한 항경련제 투여)를 기본으로 하며, 저체온 유지 요법, 뇌부종을 억제하기 위한 스테로이드 사용, 재활치료 등이 가능한 치료의 전부이므로, 뇌손상 개선을 위한 치료제 개발의needs가 매우 높음
ㆍ무산소성뇌손상을 적응증으로 한 유일한 임상연구로 해외에서EPO 연구자임상 시험이 있었으나 결과가 발표되지 않았으며, 향후5~6년 내에 동 질환에 대해 발매 예상되는 제품은 없음

특징	ㆍ시판허가 된 최초의 신경계 질환에 대한 줄기세포치료제이며 현재 루게릭병을 적응증으로 국내 시판중인 약으로 유사 병리소견(신경세포 사멸 및 뇌내 염증반응 증가)을 보이는 무산소성 뇌손상으로 적응증 확대를 위한 임상적feasibility 탐색을 위한 임상연구 중
ㆍ허혈성 뇌손상 동물모델에서 본제 투여 시Neurological deficit score가 감소하여 신경행동 기능이 향상되었으며 경색 부위가 유의미하게 감소하였음

진행사항 및 향후 계획	ㆍ허혈성 뇌경색 동물모델 확립, 동물모델에서 줄기세포의 효력시험 결과 논문 게재(SCI 2편, 2008, 2011)
ㆍ연구자 임상시험계획 승인(2013.05) 및 연구자 임상시험 진행 중

③ 루푸스 치료제

파이프라인	CS20AT04
주성분: 동종골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 루푸스, 루푸스신염
ㆍ루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)는 만성 전신성 자가면역질환으로 정확한 발병원인을 모르며, 환자의 면역체계가 이물질(외부항원)과 자기 몸의 세포나 조직의 항원과 다르다는 것을 구별하지 못하게 되어, 면역체계는 자신의 세포로부터 유래된 항원을 공격하는 항체(자가항체)를 만들고, 자가항체가 자기 항원과 결합하여 면역복합체를 형성함. 이 면역복합체는 조직 안에 축적되어 염증을 일으키고 조직 손상 및 통증을 유발하게 되며, 면역복합체가 신장, 뇌, 폐 및 신장 등 주요장기 침범 시 발생하는 합병증은 증세가 심각하며 사망률이 높아짐
ㆍ가임기 여성에게 빈발하여 경제활동을 어렵게 하고 합병증 발생 시 치명적인 수 있으나, 평생 계속해서 재발하며 완치가 어려운 만성질환임

치료제
현황	ㆍ현재 표준치료요법으로 스테로이드와 면역억제제가 사용되고 있으나 면역억제제와 스테로이드에 대한 불응성 혹은 부작용을 나타내는 환자들이 있고, 약물 사용 중단 시 악화(플레어)되거나 기존 약에 불응하게 되는 경우가 발생함
ㆍ최근 루푸스에 대한 세계 최초의 치료제로B세포 표적 항체(belimumab)가 승인되었으나 보다 더 안전하고 효과적인 치료제 개발이 필요함
ㆍ1997년에 국내에서 불응성 루푸스 환자에게 조혈모 이식술이 시도되었으며 장기 추적관찰 결과 치료효과 보인 환자 있었으나 이식편대 숙주질환 발생, 심각한 감염, 치료 시술과 관련된 사망 위험성 증가(5~13%), 높은 비용 문제로 실용화가 되지 못하였음
ㆍ현재 불응성 루푸스 치료를 위해T세포 또는B세포를 표적으로 하는 생물학적 제제를 이용한 루푸스 임상연구가 다수 이루어지고 있으나, 시판이 가시화 되고 있는 제품은 아직 없음
ㆍ루푸스에 대한 줄기세포치료 연구는 중국에서 활발히 이루어지고 있음. Nanjing Univ.의Sun팀은 여러 환자에게 줄기세포를 투여 임상연구를 수행했으나, 선정제외기준, 세포의 종류(제대, 골수 등) 등의 조건이 일관성 없이 실시된 연구자임상시험으로 비교 대상이 없고, 비혈연 동종 줄기세포를 사용하여 면역거부반응의 위험성이 있음

특징	ㆍ당사의EfficHigh 기술로 제조된CS20AT04은 반수체 일치 혈연의 골수유래MSC로 면역거부반응의 위험이 없으며, 면역조절과 관련된 단백질(TGF-β1 등) 분비능이 매우 우수하여 면역세포 증식 억제 효과, 염증물질 생성 억제, T세포 및B 세포 증식 억제, T세포 분비cytokine 발현 억제 작용을 통해 자가면역질환에 의해 과도하게 활성화된 면역반응을 조절하고 염증반응을 억제하여 루푸스에서 관해를 유도하고 재발을 방지할 것으로 기대됨
ㆍ정맥주사 하는 제품으로 기존의 줄기세포치료제들이 시술을 동반하였던 것에 비해 투여 방법이 매우 용이함
ㆍ루푸스 신염 환자를 대상으로 안전성 및 내약성 평가를 위한1상 임상연구 중
ㆍ줄기세포치료제의 치료효과에 대한 개인맞춤형 효능 증진을 위한 바이오마커 발굴 및 실용화 연구 중

진행사항 및 향후 계획	ㆍ보건복지부 지원 보건의료연구개발사업 완료(과제명: 루푸스 줄기세포치료제 개발, 2014.08)
ㆍ치료용 조성물 특허 출원(2013.07)
ㆍ국내1상 임상시험 승인(2015.05)
ㆍ임상시험용 의약품 투여 개시(2017.09)
ㆍ보건복지부 첨단의료기술개발사업 수행 중(과제명: 루푸스 줄기세포치료제 임상1상)
ㆍ미래창조과학부 원천기술개발사업 수행 중(과제명: 전신홍반루푸스 줄기세포치료제의 유효성 검증을 위한 임상 바이오마커 발굴 및 실용화)
ㆍ임상 1상 진행 예정

④ 다계통위축증 치료제

파이프라인	CS10BR05
주성분: 자가골수유래중간엽줄기세포

대상질환	ㆍ적응증: 다계통위축증
ㆍ다계통위축증(multiple system atrophy, MSA)은 병인이 명확히 규명되지 않은 복합인자 퇴행성 신경계 질환으로 발병 후3~5년이면 단독보행이 어려워지며, 8~10년 이내 사망에 이르는 질환으로 파킨슨병과 유사한 운동 완서, 강직, 진전 등의 증상을 보이지만 파킨슨병과는 달리 도파민성 약제에 대한 증상 호전이 없는 것이 특징임
ㆍ전 세계적으로 다계통위축증에 대한 치료제나 치료법은 전혀 없으며, 다양한 합병증으로 치료비 부담도 매우 높은 질환

치료제
현황	ㆍ현재 치료제나 치료방법이 전혀 없어unmet needs가 매우 높은 질환이며, 치료제 개발 성공시 시장의 유일한 치료제가 될 것으로 전망
ㆍ현재까지 퇴행성 신경계질환 치료제로 개발되던 약제들(rifampicin, rasagiline, minocyclin, riluzole, growth hormone)을 이용한 임상연구가 수행되어 왔으나 모두 임상적 유용성 입증하지 못한 것으로 보고되었음
ㆍ현재 개발중인 약물은MSA 증상 중 하나인 기립성저혈압 증상개선을 목적으로2/3상 연구자임상시험중인droxidopa가 있으나 이는MSA 질환 자체의 경과를 개선치료하는 약물은 아님

특징	ㆍ당사의EfficHigh 기술로 제조된CS10BR05는MSC가 분비하는 성장인자, 항염증인자, 면역조절인자에 의한 신경보호작용 및 항염증 매개 면역조절작용이 우수한 것을 확인하였음
ㆍ다계통위축증 모델rat에서 본제의 단회 경동맥 투여 시, 행동기능이 향상되었고, 도파민성 신경원 소실 감소, 선조체 신경원의 소실이 감소, 선조체에서 분비되는 도파민 양 증가, 세포사멸과 관련된caspase/microglia 활성이 감소되어 질환 치료효과를 나타냈음
ㆍ임상적으로는 병소부위에서 세포사멸 및 염증반응이 감소하여 질환 진행 속도를 완화/정지 시키고 신체 기능(파킨슨증상)이 개선되는 효과를 나타낼 것으로 기대됨

진행사항 및 향후 계획	ㆍ보건복지부 지원 보건의료연구개발사업 완료(과제명: 다계통위축증 줄기세포치료제 개발, 2015.06)
ㆍ치료용 조성물 특허 출원(2013.11)
ㆍ비임상시험(GLP 독성) 완료(2015.05)
ㆍ보건복지부 첨단의료기술개발사업 수행 중(과제명: 비유전성 소뇌실조증의 줄기세포치료제 허가용 비임상 및 임상연구)
ㆍ국내1상 임상시험 승인(2016.06)
ㆍ임상시험 킥오프 예정(2018.08)
ㆍ임상1상 개시 예정

⑤ 관절염 치료제

파이프라인	CS30MS02
주성분: 동종연골유래세포

대상질환	ㆍ적응증: 관절염/연골결손
ㆍ연골결손은 골관절염, 류마티스관절염, 외상으로 인해 발생하게 되며 연골부위의 혈류 부족으로 손상 시 정상적인 관절연골로의 자연적인 회복은 불가능함. 그 중 가장 흔한 형태의 관절염인 골관절염은 노령인구에서 가장 흔한 관절 질환으로 관절연골의 퇴행성 변화로 인한 관절의 구조와 기능 변화가 나타나는 질환임

치료제
현황	ㆍ골관절염의 치료는 체중감량, 하지근육 강화운동과 같은 비약물요법, acetaminophen이나 비스테로이드성 소염진통제류(NSAIDs)의 복용 또는 외용과 스테로이드 약물의 관절강내 주사와 같은 통증조절 약물요법, 관절치환술 및 자가연골세포치료/동종중간엽줄기세포 이식과 같은 수술요법이 이루어지고 있음
ㆍ가장 흔히 사용되는NSAIDs는 위장관 장애 등 부작용이 빈번히 발생하며, 스테로이드는 전신 부작용 및 반복주사에 따른 연골의 파괴 또는 감염의 위험으로 장기간 사용이 어려운 문제점이 있으며, 무엇보다 이 약물들은 골관절염의 통증을 완화시킬 뿐 적극적인 질병 치료의 수단이 되지 못함
ㆍ인공관절치환술은 인공관절 마모로 인한 재수술, 전신마취와 수술 통증에 대한 거부감, 인공관절의 운동 각도 등의 한계점이 있으나 치료 만족도는 높음
ㆍ기존 약물은 위장관계 부작용 개선, 복합제, 패치 등의 형태로 제품 개선이 꾸준히 이루어지고 있으며 인공관절치환술을 위한 소재도 꾸준히 개발되고 있음. 최근 손상된 연골을 재생하는 근본적 치료에 접근하는 세포치료제 개발이 늘어나고 있으며 국내에서 이미 허가된 품목으로 자가연골을 배양하여 이식하는 세포치료제, 동종 제대혈을 연골 손상부위에 이식하는 줄기세포치료제가 있으나 수술적 요법으로 이식하여 침습적인 특징이 있음

특징	ㆍCartilage 유래 연골세포주로 증식력 및 수율이 매우 우수하고, in vitro와in vivo에서 연골로만 분화하여 생체내 주입 후 경골화될 위험이 없으며, 세포 표면항원 중HLA-DR이 발현되지 않아 면역거부반응의 위험이 없음
ㆍ기존의 세포치료제가 수술을 통해 세포를 이식하는 반면, 당사의 치료제는 관절강내 주사하도록 개발하여 투여 용이성을 개선하였음(비수술적 요법)
ㆍ골관절염rat 모델에서5차에 걸쳐CS30MS02의 효력평가를 실시하였으며 관절강내로 주사한 세포가 손상된 연골 부위에 생착 후 연골세포로 증식하여 손상된 연골을 대조군(정상rat)과 동일한 수준으로 완전히 재생할 뿐만 아니라, 손상부위의 염증반응을 억제하는 것을 확인하였음
ㆍ당사는 연골 재생능력이 뛰어난 연골세포주에 대한 특허권(한국, 미국, 유럽)을 확보하여 추후License-Out뿐만 아니라 바이알(vial) 단위로 세포치료제의 원료의약품 판매도 가능함. 또한 증식효율이 뛰어나 제조원가가 낮으며, 사용자 편의성을 증대시킨 주사제 형태의 제품으로 개발하여 시장 침투가 용이할 것으로 예상됨

진행사항 및 향후 계획	ㆍ충북 첨단산업연구개발사업 완료(2006)
ㆍ증식능과 연골재생능이 뛰어나고 안전한 연골세포주 특허 등록(2012.06)
ㆍ지식경제부 지역산업기술개발사업(난치성 관절질환에서 줄기세포를 이용한 세포치료제의 상용화) 완료(2012)
ㆍ동물모델을 이용한 효력시험(1차~ 5차) 완료
ㆍrat에서 관절강내 단회투여독성시험(면역원성, 국소내성시험 조합) 완료

주5) 정정 전

구 분	납입일	증권신고서 등의 자금사용 계획	실제 자금사용 내역	차이발생 사유 등

사용용도	조달금액	내용	금액

기업공개 (코스닥시장 상장)	2015.06.23	시설자금 연구개발비 운영자금	38,900	시설자금 연구개발비 운영자금	6,355	- 2015년 6월말 상장으로 2015년 하반기부터 사용중 - 미사용자금보관 : 금융기관 예치 운용

주6) 정정 후

구 분	납입일	증권신고서 등의 자금사용 계획	실제 자금사용 내역	차이발생 사유 등

사용용도	조달금액	내용	금액

기업공개(코스닥시장 상장)	2015.06.23	시설자금	10,098	시설자금	746	- 2019년까지 계획에 따른 자금사용 중- 미사용자금 : 금융기관 예치 운용

기업공개(코스닥시장 상장)	2015.06.23	연구개발비	24,050	연구개발비	3,677	- 2019년까지 계획에 따른 자금사용 중- 미사용자금 : 금융기관 예치 운용

기업공개(코스닥시장 상장)	2015.06.23	운영자금	4,752	운영자금	4,752	-