지씨셀 분기보고서 (2023.03)
6. 주요계약 및 연구개발활동

가. 주요계약

구분	상대방	계약일	계약기간	계약내용	계약금액

검체검사업무 용역 계약	녹십자의료재단	2014.01.01	10년간 (2014.1.1~2023.12.31)	검체검사업무와 관련한 영업,물류 및 마케팅 업무 전반의 업무 용역	(의)녹십자의료재단 매출액의 29%

상표권 사용 계약(*1)	(주)녹십자홀딩스	2012.03.26	4년간 (2012.1.1 발효일 소급적용) -2년단위 자동연장	"녹십자"로고에 대한 상표권 사용료 지급	"녹십자" 상호사용 및 판매하는 제품과 상품에 대한 매출액 대비 (제대혈 은행 0.42% / 이뮨셀엘씨주 0.73%)

기술도입 계약	Feldan Therapeutics	2018.06.26	-	Feldan 셔틀 플랫폼 독점 사용	USD 17,000,000 (마일스톤 포함)

임차계약	(주)녹십자홀딩스	2018.08.01	2018.08.01~ 자동연장	건물 임대차 계약	月 41백만원

기술도입 계약	앱클론(주)	2019.01.30	-	CAR-NK 세포치료제 개발을 위한 보유 항체 기술의 도입	30억원

신주 및 Convertible Promissory Note 취득 계약	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2019.03.13	-	신주 취득	신주(보통주) : USD 10,200 Convertible Promissory Note : USD 2,000,000

신주 취득	(주)지씨씨엘	2019.08.01	-	신주 취득	신주(보통주) : 77억원

영업양수도 계약	(주)지씨씨엘	2019.08.01	-	영업양수도 계약	임상수탁서비스 사업부 양도 50억원

기술이전계약 (Option and License Agreement)	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2019.09.04	-	NK세포치료제 Option and License Agreement	-

신주 취득	글로벌바이오인프라제이호사모투자 합자회사	2019.10.31	-	신주 취득	신주(보통주) : 55억원

기술이전계약 (Selected Product License Agreement)	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2019.11.21	-	'CBNK' (AB-101) Option 실행	-

Convertible Promissory Note취득 계약	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2020.02.27	-	Convertible Promissory Note 취득	Convertible Promissory Note : USD 1,200,000

신주 취득 및 Convertible Promissory Note 전환	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2020.06.25	-	신주(Series A 1차 투자, 우선주) 취득 및 Convertible Promissory Note 전환	신주(우선주) : USD 1,100,000 Convertible Promissory Note(이자포함) : USD 3,376,745.21

기술이전계약 (Selected Product License Agreement)	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2020.09.29	-	'CAR-NK' (AB-201) Option 실행	Upfront Payment : USD 293,800

신주 취득	(주)그린벳	2020.12.01	-	신주 취득	신주(보통주) : 20.8억원

신주 취득	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2021.01.15	-	신주(Series A 2차 투자, 우선주) 취득	신주(우선주) : USD 1,100,000

공동기술개발	Artiva Biotherapeutics, Inc. / Merck Sharp Corp.	2021.01.29	-	CAR-NK 고형암 치료제 공동연구개발 계약	Upfront Payment : USD 15,000,000 (타깃당 각 USD 7,500,000)

신주 취득	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2021.02.22	-	신주(Series B 투자, 우선주) 취득	신주(우선주) : USD 2,999,997

기술이전계약 (Selected Product License Agreement)	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2021.03.24	-	'CAR-NK' (AB-202) Option 실행	Upfront Payment : USD 5,000,000

신주 취득	(주)그린벳	2021.06.17	-	유상증자 참여	신주(보통주) : 7.4억원

합병 결의	(주)녹십자셀	2021.07.16	-	흡수 합병 결의	합병비율 : 1 : 0.4023542

합병 승인	(주)녹십자셀	2021.09.13	-	흡수 합병 승인	상호변경 : (주)지씨셀 신주발행 : 5,244,765주

기술이전계약	Rivaara Immune Private Limited (인도)	2022.01.03	-	이뮨셀엘씨주 기술이전	양사 합의에 의한 비공개

신주 취득(*2)	COERA, Inc.	2022.05.11	-	신주 취득	신주(보통주) : 264억원

지분 매각	(주)그린벳	2022.07.21	-	지분 매각	보통주 : 28.2억원

신주 취득	(주)지씨씨엘 유상증자 참여	2022.12.16	-	신주 취득	-

기술이전계약 (Selected Product License Agreement)	Artiva Biotherapeutics, Inc.	2022.12.20	-	'CAR-NK' (AB-205) Option 실행	Upfront Payment : USD 1,000,000

(*1) 2021년11월02일 (주)녹십자셀과의 합병 등기에 따른 이뮨셀엘씨주에 대한 상표권 계약 승계입니다.(*2) 지분 투자액 USD 20,000,000 과 부대비용을 포함한 금액입니다. 나. 연구개발활동의 개요

1) 연구개발 조직 개요

당사의 연구개발 조직은 CTO 직속 Unit, 세포치료연구소 및 개발본부로 다음과 같이 구성되어 있습니다.

구분	구성	수행업무

CTO 직속	R Unit	연구 전략 수립 및 주요 파이프라인 포트폴리오 관리, 운영 지원

세포치료연구소	Discovery Unit	고형암 플랫폼 개발 및 신규 세포치료제 연구

Development Unit	신규 파이프라인 개발 및 기술 이전 공정 관련 플랫폼 연구

개발본부	임상 Unit	NK, 줄기세포 및 이뮨셀엘씨 임상업무

RA Unit	NK, 줄기세포 및 신규 RA업무

2) 연구개발 인력 현황기준일자 : 2023년 03월 31일

구분	박사	석사	학사	기타	합계

CTO직속	6	2	4	-	12

연구소	19	42	7	1	69

개발본부	4	11	8	2	25

합계	29	55	19	3	106

3) 연구개발 핵심인력기준일자 : 2023년 03월 31일

직 위	성 명	담당업무	주요 경력	주요 연구실적

연구소장	민보경	연구총괄/
공정 및 시험법 개발 총괄 프로젝트 총괄	- KAIST 의과학대학원 면역학 전공 박사 (2018)- 목암연구소 책임연구원 (2001 ~ 2015)
- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 세포공학팀 팀장 (2016~2019)
- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 Project Owner (2019~2020)
- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 Process Unit Unit장 (2021~2021.11)
- (주)지씨셀 세포치료연구소 Process Unit Unit장 (2021.11~현재)
- (주)지씨셀 세포치료연구소장(대행) (2022.04~2022.08)
- (주)지씨셀 세포치료연구소장 (2022.09 ~현재)	[대표 논문]
- Harnessing novel engineered feeder cells expressing activating molecules for optimal expansion of NK cells with potent antitumor activity (Cellular Molecular Immunology, 2021년, 1저자)
- Cryopreserved Human Natural Killer Cells Exhibit Potent Antitumor Efficacy against Orthotopic Pancreatic Cancer through Efficient Tumor Homing and Cytolytic Ability (Cancers, 2019년, 공동 1저자)
- Anti-Tumor Activity of Large-Scale Ex Vivo-Expanded and Cryopreserved Human Natural Killer Cells (Immune Network, 2018 년, 1저자)
- 외 4편
[대표 특허]
- 형질전환된 T세포를 이용한 제대혈 유래 자연살해세포의 배양 방법 (2019년 출원)
- 형질전환된 T 세포를 이용한 자연살해세포의 배양방법 (2017출원)
- 세포의 동결보존용 배지 조성물 및 이의 용도 (2016출원)
- (이외에 다수의 특허 출원 및 등록 완료)
[정부과제]
- 바이오산업생산고도화 바이오의약품 생산용 기술개발 '세포치료제 동결보존 조성물 개발'과제(주관기관 책임자)[연구개발 분야]
- 제대혈 유래 동종 NK/CAR-NK파이프라인 개발 총괄

Discovery unit장	임호용	Discovery Unit 연구 총괄	- 충남대학교 생화학과 박사 (2010)- University of Texas, School of medicine (Post Doc.) (2010~2014)- 서울대학교 약학대학 연구 조교수 (2014~2014)- 국립보건연구원 전문연구원 (2014~2016)- (주)녹십자랩셀 면역세포팀 팀장 (2017~2019)- (주)녹십자랩셀 Project Owner (2019~2021.11)- (주)지씨셀 Project Owner (2021.11~2022.02)
- (주)지씨셀 세포치료연구소 연구기획Unit장 (2022.02~2022.08)
- (주)지씨셀 세포치료연구소 Discovery Unit장 (2022.09~현재)	[대표 논문]
- Atherogenic dyslipidemia promotes autoimmune follicular helper T cell responses via IL-27. (Nat Immunol. 2018)
- Concomitant suppression of TH2 and TH17 cell responses in allergic asthma by targeting retinoic acid receptor-related orphan receptor γt. (J Allergy Clin Immunol. 2018)
- Synergistic reactivation of latent HIV-1 provirus by PKA activator dibutyryl-cAMP in combination with an HDAC inhibitor. (Virus Res. 2017)
- Regulation of autoimmune germinal center reactions in lupus-prone BXD2 mice by follicular helper T cells. (PLoS One. 2015)
- Proatherogenic conditions promote autoimmune T helper 17 cell responses in vivo. (Immunity. 2014)
- Follicular regulatory T cells expressing Foxp3 and Bcl-6 suppress germinal center reactions. (Nat Med. 2011)
- 외 12편
[대표 특허]
- 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 자연 살해 세포
- 이외 다수
[정부 과제]
- CAR-NK 개발 관련 (범부처전주기신약개발사업)
- 차세대 고기능 NK 개발 관련 (산업통상자원부 국제공동기술개발사업)
[연구개발분야]
- 세포유전자치료제 개발 프로젝트 책임- 차세대 기술 검토 및 라이센싱

R 전략
Unit 장	박대휘	R 전략기획 총괄	- 서울대학교 생물교육과 학사, 석사 (1992~2000)- 국립보건원 유전질환과 연구원 (2000~2002)- UC Davis 세포 발생학 박사 (2002~2008)- UCSF Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine Stem Cell Research 박사후 연구원 (2009~2015)- (주)녹십자랩셀 줄기세포팀 팀장 (2015~2019)
- (주)녹십자랩셀 Project Owner (2019~2021.11)
- (주)지씨셀 Project Owner (2021.11~2022.08)
- (주)지씨셀 연구기획 Unit 장 (2022.09~ 현재)	[대표 논문]- Abnormal development of neural stem cell niche in the dentate gyrus of Menkes disease (Int. J. Stem Cells. 2022년, 교신저자)
- Therapeutic Effect of IL1β Priming Tonsil Derived-Mesenchymal Stem Cells in Osteoporosis (Tissue Eng Regen Med. 2021년, 교신저자)- Activation of neuronal gene expression by the JMJD3 demethylase is required for postnatal and adult brain neurogenesis (Cell Reports. 2014. 8. 1290-1299, Cover Article, 제1저자)
- 외 2편[대표 특허]- 동종 중간엽 줄기세포 및 이의 용도. 2021
[학회발표]
- GC LabCell Stem Cell Therapy for COVID-19 ARDS (KSSCR 2021 Annual Meeting) 외 다수[연구 개발 분야]- 건선치료를 위한 CT303 (편도 유래 줄기세포) IND 총괄
- 급성호흡곤란증후군(ARDS) 치료를 위한 CT303 IND 총괄

Development
Unit 장 (代) / Drug screening 팀장 (겸직)	조성림	CAR NK
개발	- 고려대학교 생명과학과 석사 (2002.03-2004.02)- 서울대학교 생명과학부 박사 (2005.03-2011.02)
- 광주과학기술원 박사후 연구원 (2011.02-2012.11)- University of California, San Diego 박사후 연구원 (2012.12-2018.06)- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 PL팀 팀장 (2018.11~2021.10)
- (주)지씨셀 세포치료연구소 PL팀 팀장 (2021.11~현재)
- (주)지씨셀 세포치료연구소 Drug screening팀 팀장 (2022.09~현재)
- (주)지씨셀 Development Unit 장 (代) (2022.09~현재)	[논문]- Differential cell-intrinsic regulations of germinal center B and T cells by miR-146a and miR-146b (Nat Commun. 2018년, 공동 1저자)
- A Novel miR-24-TCF1 Axis in Modulating Effector T Cell Responses (J Immunol, 2017년, 1저자)
- miR-23∼27∼24 clusters control effector T cell differentiation and function (J Exp Med. 2016년, 공동 1저자)
- 외 22편
[연구개발 분야]
- NK 세포치료제 연구개발

비임상팀장
/ Project Owner (겸직)	정미영	CAR-NK
개발 / 비임상 연구	- 전남대학교 약학대학 학사 (2005)- 고려대학교 생명과학대학 면역학 전공 석박사 통합 (2011)
- 고려대학교 생명과학대학 BK21사업단 연구교수 (2011~2012)- (재) 목암생명공학 연구소 선임연구원 (2012~2015)- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 면역세포팀 CAR-NK 프로젝트 PL (2016~2019)
- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 임상팀 (2020)
- (주)녹십자랩셀 Project Owner (2021~2021.11)
- (주)지씨셀 Project Owner (2021.11~현재)
- (주)지씨셀 비임상팀 (2022.09~현재)	[대표 논문]
- Adiponectin induces dendritic cell activation via PLCγ/JNK/NF-κB pathways, leading to Th1 and Th17 polarization (J Immunol., 2012) 외 10건[대표 특허]
- 신규 펩티드, 이를 포함하는 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역 세포 외 1건[정부과제]- 산자부 국제공동기술개발사업 (2017~2021)- 범부처전주기신약개발사업 (2019~2020)[연구개발분야]
- CAR-NK 개발 업무
- 세포유전자치료제 개발 프로젝트 책임

공정개발 1팀장 / Project Owner (겸직)	김유선	CAR-NK
개발 / 세포 배양
플랫폼 및 공정개발	- 포항공과대학교 생명과학과 면역학 전공 (박사)- 서울아산병원 (Post Doc)- 울산대학교 의과대학 (연구조교수)
- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 세포공학팀 (2016~2019)
- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 Project Owner (2020~2021)- (주)녹십자랩셀 세포치료연구소 공정개발 1팀 팀장 (2021~2021.11)
- (주)지씨셀 Project Owner (2021.11~현재)
- (주)지씨셀 세포치료연구소 공정개발 1팀 팀장 (2021~현재)	[논문]
- Harnessing novel engineered feeder cells expressing activating molecules for optimal expansion of NK cells with potent antitumor activity (Cellular Molecular Immunology, 2021년)
- The role of FGF-2 in smoke-induced emphysema and the therapeutic potential of recombinant FGF-2 in patients with COPD (Exp Mol Med 2018년)
외 27 건
[대표특허]
- 형질전환된 T세포를 이용한 제대혈 유래 자연살해세포의 배양 방법 (2019년 출원)
[연구개발분야]
- 세포치료제 및 세포유전자 치료제 공정 전략 수립
- NK 및 줄기세포 특성 분석

Project Owner	이유나	CAR-T
개발	- 숙명여자대학교 생명과학과 학사 (2004)
- 고려대학교 생명과학대학 면역학 전공 석사(2016), - 고려대학교 생명과학대학 면역학 전공 박사 과정(2019-현재)
- (재)목암생명공학연구소 연구원 (2006~2010)
- Oregon Health Science University, Vollum Institute 연구원 (2016~2018)
- (주)이뮤노맥스 연구개발팀 팀장 (2018~2021)
- GC녹십자셀 CAR-T팀 팀장 (2021~2021.10)	[대표논문]- GMP-compliant, large-scale expanded allogeneic natural killer cells have potent cytolytic activity against cancer cells in vitro and in vivo (PLoS One 2013) 외 2편[정부과제]- T 세포치료제 개발 관련 (중소벤처기업부 2019년 창업도약패키지 지원사업, 2019~2020)- T 세포치료제 개발 관련 (한국산업기술진흥원 기술지주회사 자회사 R, 연구책임자, 2020년~2021년)[연구개발분야]- 자연살해세포 MOI 연구 및 공정개발- RAK 세포치료제 기술이전 및 개발- 기억 T 세포치료제 연구개발- CAR-T 세포치료제 개발 프로젝트 책임

4) 연구개발비용(단위: 백만 원)

구분	제13기 당분기 (2023년)	제12기 (2022년)	제11기 (2021년)

연구개발비용 합계	7,881	32,142	19,235

경상연구개발비(비용)	5,711	26,426	18,490

개발비(자산)	2,070	5,380	-

정부보조금	100	336	745

매출액	42,005	236,120	168,310

연구개발비 / 매출액 비율
[연구개발비용계÷당기매출액×100]	18.8%	13.6%	11.4%

※ 연결 재무제표 기준입니다. 다. 연구개발실적

공시서류 작성기준일 현재 당사의 연구개발과 관련된 주요 프로젝트 현황은 다음과 같습니다.

구분	품목	적응증	현재 진행단계	비고

임상종류	단계(국가)	승인일

바이오 신약	CT303A	건선	SIT(*1)	임상 1상 진행 중(한국)	2021년	줄기세포치료제

CT303B	급성호흡곤란증후군	SIT	임상 1상 조기종료(한국)	2023년

MG4101	간암	SIT	임상 2a상 종료(한국)	2020년	NK세포치료제

MG4101	림프종	SIT	임상 1/2a상 종료(한국)	2021년

이뮨셀엘씨주	간세포암 (간이식)	IIT(*2)	임상 1/2상 진행 종료(한국)	2018년	T세포치료제

이뮨셀엘씨주	간동맥 화학색전술	IIT	임상 2상 진행 종료(한국)	2017년

이뮨셀엘씨주	췌장암	SIT	임상 3상 진행 중(한국)	2020년

이뮨셀엘씨주	위암	IIT	임상 2a상 조기종료(한국)	2022년

CAR-T 면역세포치료제	췌장암	-	비임상 효력실험 진행 중	-

(*1) SIT(Sponsor-Initiated trial) : 의뢰자 주도 임상시험(*2) IIT(Investigator-Initiated trial) : 연구자 주도 임상시험

1) 품목 : CT303A

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상1상 진행 중

임상시험의 제목	국문 : 중등도에서 중증 판상형 건선 환자를 대상으로CT303의 단회투여 및 반복투여 시안전성, 내약성 및 유효성 평가를 위한 공개, 용량 증량, 제1상 임상시험

임상시험의 목적	중등도에서 중증 판상형 건선 환자를 대상으로, CT303 단회투여 및 반복투여 시의 안전성 및 내약성, 유효성을 평가와 생체표지자와 안전성 및/또는 유효성 간의 상관관계를 탐색

임상승인기관	식품의약품안전처

임상승인 연혁	1) 임상시험계획 계획신청 : 2021-06-212) 임상시험계획 계획승인 : 2021-08-183) 첫 시험대상자 등록일 : 2021-12-08

시험방법 및 영향/향후계획	임상시험용의약품(CT303)은 10세 미만의 건강한 공여자에서 채취된 편도조직을 이용하여 제조된 동종편도유래중간엽줄기세포로, 과도한 면역반응을 조절하는 기전으로 건선의 증상 개선에 도움을 줄 것으로 기대

기타 참고사항	상기 확인일자는 한국 식품의약품안전처(MFDS)에 임상시험계획을 승인받은 날짜임

2) 품목 : CT303B

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 1상 조기종료

임상시험의 제목	국문: 급성호흡곤란증후군 환자를 대상으로 CT303의 안전성, 내약성 및 유효성을 평가하기 위한 다기관, 공개, 용량 증량 및 용량 탐색,제1상 임상시험

임상시험의 목적	급성호흡곤란증후군 환자를 대상으로, CT303 단회투여 시의 안전성, 내약성, 유효성 평가 및 약력학/약동학적 특성을 탐색

임상승인기관	식품의약품안전처

임상승인 연혁	1) 임상시험계획 계획신청 : 2021-08-232) 임상시험계획 계획승인 : 2021-10-193) 임상시험계획 조기종료보고일 : 2023-02-20

시험방법 및 영향/향후계획	임상시험용의약품(CT303)은 10세 미만의 건강한 공여자에서 채취된 편도조직을 이용하여 제조된 동종편도유래중간엽줄기세포로, 과도한 면역반응을 조절하는 기전으로 급성호흡곤란증후군의 증상 개선에 도움을 줄 것으로 기대/질병의 특수성 및 COVID-19 유행으로 인한 의료기관 환경 변화에 따라 임상시험 대상자 모집 및 등록의 어려움으로 회사 내외부 전문가의 의견에 따라 임상시험 조기종료 결정

기타 참고사항	상기 확인일자는 한국식품의약품안전처(MFDS)에 임상시험 조기종료보고를 수행한 날짜임

3) MG4101

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 제2a상 종료

임상시험의 제목	경동맥화학색전술(TACE)을 시행한 간세포암 환자에서 MG4101(동종자연살해세포 치료제)투여 후 유효성과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 공개, 제 2a 상 임상시험

임상시험의 목적	1차목적은 간세포암 환자에서 MG4101 투여 시 질병의 재발까지의 기간(time to progression)을 통해 유효성을 확인하기 위함이며, 2차목적은 질병의 진행이 없는 생존율(Progression Free Survival), 전반적인 생존율(Overall Survival), 종양표지자의 변화를 통한 유효성을 추가적으로 확인하고 안전성을 평가하기 위함

해당 임상내용 임상승인기관	식품의약품안전처

임상승인 연혁	1) 임상시험계획 승인신청 : 2015-09-222) 임상시험계획 승인 : 2016-01-113) 첫 대상자 등록일 : 2017-01-264) 마지막 대상자 등록일 : 2019-09-175) 결과보고서 완료일 : 2020-07-14

시험방법 및 영향/향후계획	1) 시험 방법 및 경과- 본 임상시험은 간세포암 환자로 경동맥화학색전술(TACE) 시행 후 8주 이내에 평가한전신화단층촬영(CT; Computer Tomography)결과에서 완전반응(Complete Response)에 도달한 대상자를 대상으로 MG4101 투여시의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행됨- 다기관, 공개, 제 2a상, 평행설계 임상시험으로, 서울대학교병원을 비롯하여 국내 6개기관에서 총 78명을 목표로 진행됨- 임상시험기관과 경동맥화학색전술(TACE) 수행횟수(2회 초과 또는 그 이하)를 층으로하여, 시험군(MG4101 투여군)과 대조군(MG4101 비투여군)에 1:1 비율로 무작위배정하여 마지막 대상자 등록 후 12개월까지 추적관찰 시행함- 시험군에 배정된 대상자들은 MG4101을 주 1회, 3주간 투여하며, 28일을 1주기로 하여 총 2주기의 투약기를 가짐. 대조군에 배정된 대상자들은 임상시험용 의약품을 투여 받지 않고 추적관찰만 진행함- 유효성 평가를 위한 종양반응평가와 종양표지자 검사를 실시하며, 이상반응 및 실험실 검사 등을 통해 안전성을 평가를 실시함

2) 영향 및 향후계획추적 관찰 기간 1년으로는 차상위 임상시험을 곧바로 설계하는 것은 어려움이 있어 후향적 분석 방법으로 장기 추적 관찰을 하기로 결정함. 간암 이외의 임상 적응을 확대하기 위해 다양한 암에 대한 임상연구를 수행할 것이며 임상에서 효능을 높이기 위한 다양한 항암치료법과 병용하기 위한 임상 연구를 진행할 계획. MG4101의 배양 기술을 기반으로 차세대 NK 세포치료제 개발에 활용할 계획임.

기타 참고사항	- 첨단의료기술개발사업(보건복지부) 과제 선정되어 약 3년간 수행함

4) 품목 : MG4101

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 제1/2a상 종료

임상시험의 제목	B세포 기원 재발성/불응성 비호지킨 림프종 환자에서 MG4101(체외 배양 동종 자연살해세포)과 리툭시맙(Rituximab) 병용요법의 유효성 및 안전성을 평가하는 제 1/2a상, 다기관, 공개 임상시험

임상시험의 목적	1상 임상시험- 1차 목적은 MG4101과 리툭시맙(Rituximab)을 병용투여하여 2a상 임상시험의 권장 용량이 될 수 있는 최대내약용량(Maximum Tolerated Dose) 또는 최대투여가능용량(Maximum Feasible Dose)을 결정하기 위함이며, 2차 목적은 유효성을 탐색하고 안전성과 내약성을 평가하고자 함 2상 임상시험- 1차 목적은 객관적 반응률(Objective Response Rate)을 통해 MG4101과 리툭시맙(Rituximab) 병용요법의 유효성을 확인하기 위함이며, 2차 목적은 완전반응(Complete Response), 부분반응(Partial Response), 전체생존(Overall Survival) 등을 통한 유효성을 추가적으로 탐색하고, 안전성을 평가하고자 함

임상승인기관	식품의약품안전처

임상승인 연혁	1) 임상시험계획 승인신청 : 2018-06-182) 임상시험계획 승인 : 2018-10-023) 첫 대상자 등록일 : 2019-05-024) 마지막 대상자 등록일 : 2020-10-085) 결과보고서 완료일 : 2021-05-29

시험방법 및 영향/향후계획	1) 시험 방법 및 경과 [1상 임상시험]- 삼성서울병원을 비롯하여 국내 3개 기관에서 진행하는 다기관, 용량 증량, 공개, 1상 임상시험으로, 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종 환자를 대상으로 MG4101과 리툭시맙(Rituximab)을 병용투여하며, 각 코호트별로 3~6명 등재하여 용량 증량 계획에 따라 1X107 cells/kg~9X107 cells/kg까지 증량함 [2상 임상시험]- 다기관, 공개, 단일군, 제 2상 임상시험으로, 림프종의 아형을 지연형과 공격형으로 구분하여 지연형에 48명, 공격형에 43명 등재하여 1상 임상시험에서 결정된 용량으로 임상시험용의약품을 투여하여 유효성과 안전성을 평가함 [1상, 2상 공통]- 1, 3, 5주기 투약 전, 3일간의 림프구제거(Lymphodepletion)후 리툭시맙(Rituximab)은 2주기 동안 매주, 이 후에는 월 1회 투여하고, MG4101은 1회/2주 간격으로 투여하며, 28일을 1주기로 하여 6주기까지 임상시험을 진행함. 반응성을 기대할 수 있다고 판단되는 경우 최대 8주기의 유지요법을 추가하여 MG4101과 리툭시맙(Rituximab) 병용요법의 유효성과 안전성을 보다 장기적으로 평가할 수 있음 - 유효성 평가를 위한 종양반응평가를 실시하며, 이상반응 및 실험실 검사 등을 통해 안전성을 평가함

2) 향후계획- 본 임상시험을 통해 유효성 및 안전성이 확인된다면, MG4101과 리툭시맙 병용요법이재발성/불응성 비호지킨 림프종의 새로운 치료방법으로 제시될 수 있을 것으로 기대하며, 이외 다른 종류 항체와의 병용요법 개발 가능성 탐색 자료로 활용 가능함
- 2021년 12월 미국혈액학회에 MG4101의 림프종 임상 결과에 대한 발표
- MG4101와 항체 Rituximab 병용 림프종1상 결과, 논문 투고 완료

5) 품목 : 이뮨셀엘씨주

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 제1/2상 진행 종료

적응증	Hepatocellular carcinoma (Liver transplantation 환자)

작용기전	- 이뮨셀엘씨주는 말초혈액의 단핵구를 추출해 항-CD3와 IL-2에 의한 동시자극으로 2주 이상 배양해 제조하는 면역세포치료제로 주세포군은 활성화 T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포 (Cytokine induced killer cells ; CIK)임- 두 세포군은 암세포를 인식하는 방법에서 큰 차이가 있어 활성화 T-림프구는 MHC-class-1 restricted 방식으로 암세포를 인식하고 CIK는 non MHC-restricted 방식으로 작동함

제품의 특성	- 간이식은 간세포암과 기저 간경변증까지 동시에 치료할 수 있다는 측면에서 가장 이상적인 치료방법임- 간이식 후 재발을 억제하기 위해 Sorafenib, Calcineurin inhibitors 등을 이용한 Adjuvant therapy가 다양하게 시도되고 있지만 발생되는 부작용은 피할 수 없음- 본 품목은 환자의 혈액을 이용하기 때문에 간이식을 시행한 환자에게 적용하여도 안전할 것으로 예상하고 있고 재발방지 효과가 있을 것으로 기대함

진행경과	1) 2018.06 식약처 임상시험계획승인 획득
2) 2019.06 첫 대상자 등록3) Cohort 6 단계 중Cohort 1 ~5 단계까지 안전성에 문제 없음을 확인
4) Cohort 6 종료
5) 2022.08 마지막 대상자 종료 방문 완료6) 2022.09 식약처 종료보고

향후계획	2023년 내 안전성과 유효성 평가 분석 예정

경쟁제품	- 간이식 후 면역억제를 위해 Calcineurin inhibitor, mTORi 등의 기본 면역억제제가 사용됨- 최근 연구에서 mTORi의 사용이 간이식 받은 환자에게 재발감소 및 생존기간 연장에 도움을 줄 수 있다는 보고가 있으나 좀 더 많은 연구가 필요함

관련논문 등	본 임상시험 완료 후 논문게재, 학회발표 예정임

시장규모	2000년 205건을 시작으로 연평균 14.5% 증가해 2015년에는 1,398건의 간이식이 시행되었고, 2016년 9월까지 시행된 간이식은 1,105건임 [출처: 질병관리본부 장기이식센터]

기타사항	-

6) 품목 : 이뮨셀엘씨주

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 제2상 진행 종료

적응증	간동맥 화학색전술(transarterialchemoembolization, 간암 경동맥 화학색전술)

작용기전	- 이뮨셀엘씨주는 말초혈액의 단핵구를 추출하여 항-CD3와 IL-2에 의한 동시자극으로 2주 이상 배양해 제조하는 면역세포치료제로 주세포군은 활성화 T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포 (Cytokine induced killer cells ; CIK)임- 두 세포군은 암세포를 인식하는 방법에서 큰 차이가 있어 활성화 T-림프구는 Non-MHC-class-I restricted 방식으로 암세포를 인식하고 CIK는 non MHC-restricted 방식으로 작동함

제품의 특성	- 현재 TACE(경동맥화학색전술) 시행 후 종양이 제거된 상태에서 재발을 막기 위한 입증된 보조요법은 없으며, 재발여부에 대한 추적검사를 시행하는 것이 통상적인 방법임- 230명의 초기 간세포암 환자들을 대상으로 이뮨셀엘씨주의 유효성 및 안전성 평가를 실시한 제 3상 임상시험 결과에서 유효성 및 안전성을 입증함
- 임상시험 대상 환자에서 연구되지 않는 간세포암 환자 중 TACE (경동맥화학색전술)를 시행하고 8주 이내 완전반응 된 환자에게 이뮨셀엘씨주를 투여시 유효성과 안전성을 나타낼 것으로 기대함

진행경과	1) 2017.10 식약처 임상시험계획승인 획득
2) 2018.05 첫 대상자 등록
3) 대상자 모집 100% 완료
4) 2022.09 마지막 대상자 종료 방문 완료

향후계획	2023년 2분기 제2상 식약처 종료 보고 예정

경쟁제품	타사에서 유사한 제품의 개발이 이루어지고 있지 않기 때문에 경쟁제품을 특정하기 어려움.

관련논문 등	논문게재, 학회발표 등이 이뤄지지 않았음.

시장규모	연구개발 초기 단계이며 국내 유사한 제품이 시장에 나와 있지 않기 때문에 목표 시장을 특정하기 어려움.

기타사항	-

7) 품목 : 이뮨셀엘씨주

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 제3상 진행 중

적응증	췌장암

작용기전	- 이뮨셀엘씨주는 말초혈액의 단핵구를 추출하여 항-CD3와 IL-2에 의한 동시자극으로 2주 이상 배양해 제조하는 면역세포치료제로 주세포군은 활성화 T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포 (Cytokine induced killer cells ; CIK)임- 두 세포군은 암세포를 인식하는 방법에서 큰 차이가 있어 활성화 T-림프구는 Non-MHC- class-I restricted 방식으로 암세포를 인식하고 CIK는 non MHC-restricted 방식으로 작동함

제품의 특성	- 췌장암 절제술 후 gemcitabine을 중심으로 여러 비교연구들이 수행되었으나 주목할만한 유효성을 보인 결과는 많지 않고 생존을 연장시키기 위한 환자들의 미충족 요구(unmet needs)는 여전히 높음
- 이뮨셀엘씨주의 작용기전을 고려할 때 간세포암 뿐만 아니라 췌장암(췌관 선암) 환자에서도 절제술 후 보조요법으로서 재발 방지 또는 지연의 효능을 보일 것으로 기대되어, 본 품목은 근치적 수술 후 gemcitabine 투여가 예정되어 있는 췌관 선암 환자를 대상으로, gemcitabine에 이뮨셀엘씨주를 add-on하는 병용요법 시 유효성과 안전성을 나타낼 것으로 기대함

진행경과	1) 2020.12 식약처 임상시험계획승인 승인 득2) 2021.09 첫 대상자 등록 완료3) 원활한 임상시험 진행을 위해 실시기관 수 확대(5개 → 16개)

향후계획	2022년 내 중간분석 가능례 124명 등록을 목표하여 2023년 내 중간분석 계획 수립 예정임

경쟁제품	NCCN가이드라인(2019)에 따르면, 췌장암 수술 후 보조요법으로는 gemcitabine의 단독 투여, capecitabine의 단독 투여, gemcitabine과 capecitabine의 병용 투여, 5-fluorouracil (5-FU)와 leucovorin의 병용 투여, FOLFIRINOX (5-FU, leucovorin, oxaliplatin, irinotecan의 병용 투여)가 권고되고 있으나, 아직까지 다른 암종에 비하면 생존기간이 가장 짧고 사용할 수 있는 치료제가 한정되어 있음

관련논문 등	본 임상시험 완료 후 논문게재, 학회발표 예정임

시장규모	국내 국립암센터 2017년 암등록통계자료에 따르면, 2017년에 발생한 암환자 약 23만명 중 췌장암은 약 7천명으로 약 3% 정도의 비율을차지하며 그 중 절제술 후 보조요법이 가능한 사례는 췌장암 환자의 약 15~20%인 1,400명에 해당하며 이는 매년 증가하는 추세임

기타사항	-

8) 품목 : 이뮨셀엘씨주

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	임상 제2a상 조기종료

적응증	진행성 위암

작용기전	- 이뮨셀엘씨주는 말초혈액의 단핵구를 추출하여 항-CD3와 IL-2에 의한 동시자극으로 2주 이상 배양해 제조하는 면역세포치료제로 주세포군은 활성화 T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포 (Cytokine induced killer cells ; CIK)임- 두 세포군은 암세포를 인식하는 방법에서 큰 차이가 있어 활성화 T-림프구는 Non-MHC-class-I restricted 방식으로 암세포를 인식하고 CIK는 non MHC-restricted 방식으로 작동함

제품의 특성	- 최근 1차 및 2차 항암화학요법 실패 후 3차 요법으로 위암환자의 면역체계를 자극해 면역세포가 암세포를 공격하도록 하는 면역항암제가 사용되고 있음- 진행성 또는 재발성 위암에서 승인 받은 니볼루맙(옵디보®)은 다양한 양자 세포 치료(adoptive cell therapy, ACT)의 병용요법에 대해 다양한 암종에서 비임상시험 또는 초기 임상시험이 이루어지고 있으며, PD-1 면역억제 신호전달의 억제와 ACT 병용요법은 각각의 단독요법 대비 항종양효과의 시너지 효과를 나타낸다는 연구들이 제시되고 있어, 본 품목은 재발성 또는 진행성 위암 환자를 대상으로, 니볼루맙에 이뮨셀엘씨주를 add-on하는 병용요법 시 유효성과 안전성을 나타낼 것으로 기대함

진행경과	1) 2020.10 식약처 임상시험계획승인 IND 승인 득
2) 2020.12 강남세브란스병원IRB승인 득
3) 2021.07 첫 대상자 등록 완료
4) 2022.11 식약처 종료보고

향후계획	대상자 모집의 어려움으로 대상자 등록이 부진하여 조기종료함

경쟁제품	BMS의 옵디보(국내 위암 3차 치료제 적응증 허가취득).

관련논문 등	-

시장규모	- 2017년 통계 결과에 따르면 위암의 발생율은 12.8%로 전체 암 발생률 중 1위였으며, 2018년 암으로 사망자 중 위암이 9.8%로, 4번째로사망률이 높은 암으로 시장규모가 매우 큰 암 종임- 대한위암학회(KGCA)의 한국 위암 치료 가이드라인 2018에 따르면 위암의 치료방법으로는 화학항암제 및 표적항암제의 사용을 권고하고 있으나 현재까지 위암의 표준치료는 내시경 절제, 림프절 절제를 포함한 수술적 절제술뿐이기 때문에 새로운 치료법이 필요한 실정임

기타사항	-

9) 품목 : CAR-T 면역세포치료제

구분	진행상황

임상시험의 단계 구분	비임상 효력실험 진행 중

적응증	췌장암 외

작용기전	환자유래 T세포에 인위적으로 도입된 항원 특이적 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor; CAR) 에 의해 선택적으로 표적암을 사멸시킴

제품의 특성	- 기존 면역세포치료제와는 달리 CAR-T 세포는 특정 항원에만 반응하기 때문에 표적치료가 가능함- 기존 CAR-T 세포치료제는 적응증이 혈액암으로 한정되어 있지만 당사의 CAR-T 세포치료제는 고형암을 표적하기 때문에 더 다양한 적응증이 가능함- 환자 자신의 T세포를 추출해 CAR 유전자를 도입한 후 다시 환자에 주입하는 방법으로 치료를 진행하기 때문에 안전성도 보장함

진행경과	1) CAR 특허 국내 2건 등록, PCT 일본 1건 등록, 미국, 유럽, 중국 심사 중
2) 췌장암 동소이식 마우스 모델 항암 효과 확인(국내 전임상)
3) 미국 밀테니 바이오텍 社에서 진행한 pre-GMP grade CAR-T 세포 공정의 내재화 완료
4) scFv 특성 분석 완료
업그레이드 CAR-T세포의 동물유효성 1차 시험완료. 추가 유효성 시험 진행 중

향후계획	1) 업그레이드CAR-T 동물 효력 시험
2) 업그레이드CAR-T 특성분석
3) CAR-T 공정 최적화

경쟁제품	유사 경쟁 제품 (혈액암 타겟)
- Novartis 社: 백혈병 치료제 Kymriah, FDA 승인 완료(2017.08.30)
- Gilead 社: 림프종 치료제 Yescarta, FDA 승인 완료(2017.10.18)- Kite Pharm 社: 외투세포림프종(MCL) 치료제Tecartus, FDA 승인 완료 (2020. 07. 24).- Bristol Myers Squibb (BMS) 社: 거대B세포림프종 (DLBCL) 치료제, Breyanzi, FDA 승인 완료 (2021.02.05)
- BMS Bluebird Bio 社: 다발성골수종 치료제, Abecma, FDA 승인 완료 (2021.05.26)
- Legend Biotech Janssen 社: 다발성골수종 치료제, Carvykti, FDA 승인 완료 (2022.03)

관련논문 등	- T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. (2011) Sci Transl Med.
- Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. (2017) EMBO Mol Med.
- Activity of Mesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against Pancreatic Carcinoma Metastases in a Phase 1 Trial. (2018) Gastroenterology.- Phase I Study of Lentiviral-Transduced Chimeric Antigen Receptor-Modified T cells Recognizing Mesothelin in Advanced Solid Cancer. (2019) Mol Ther.
- T cells armed with C※C chemokine receptor type 6 enhance adoptive cell therapy for pancreatic tumours. (2021) Nat. Biomed. Eng.

시장규모	연구개발 초기 단계이며 국내 유사한 제품이 시장에 나와 있지 않기 때문에 목표 시장을 특정하기 어려움

기타사항	-

라. 품목개발 완료 실적

품목	품 목	적응증	개발완료일	현재 현황

바이오신약	이뮨셀엘씨주	간세포암	2007년 8월	한국 판매 중

※ 개발완료일은 식품의약품안전처 품목허가 획득일입니다.※ 2021년 08월 27일에 첨단재생바이오법에 따라 재허가를 완료하였습니다.

마. 기술개발계약 사항

공시서류 작성기준일 현재 당사가 체결중인 기술개발계약 현황은 다음과 같습니다.

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	Upfront Payment	Milestone Payments	진행단계

CAR-NK	Artiva Biotherapeutic	전세계	2021.01.29	Royalty term expiration	USD 15,000,000	USD 966,750,000	미국 전임상 진행 중

1) 아티바 바이오테라퓨틱스 (Artiva Biotherapeutic)

계약상대방	아티바 바이오테라퓨틱스(Artiva Biotherapeutic)社 (미국)

계약의 내용	- 당사가 보유한 CAR-NK 기술을 기반으로 고형암에 대한 CAR-NK세포치료제를 공동연구개발하기 위한 계약임- 계약지역 : 전세계- 해당 계약을 통해 총 3종의 고형암 치료제가 개발 될 예정임 (총 2종에 대한 계약이 체결되었으며, 1종은 Option)

계약체결일	2021년 1월 29일

계약기간	2021년 1월 29일 ~ 해당 후보물질의 Royalty 지급기간 종료일까지

계약금	1) Upfront Payment : USD 15,000,000 (타켓 당 각 USD 7,500,000) ※ 2종의 개발이 우선 진행되며, 개발 경과에 따라 1종의 개발에 대한 Option 실행 2) Milestone Payments : 개발/허가 및 매출에 따른 단계별 마일스톤 최대 USD 966,750,000 (타겟 당 각 USD 322,250,000) ※ 치료제 3종의 개발완료 및 마일스톤 충족 시 지급 3) Royalty : 순매출액에 비례하는 경상기술료 수령 예정

기타 투자판단에
참고할 사항	- 상기 계약금에 'Upfront Payment'은 반환의무가 없으며, 'Milestone Payments' 는 임상시험, 허가에 실패하거나 매출액이 적을 경우 축소될 가능성이 있음
- 향후 주요 계약 내용 변경 및 공시 의무 발생시 지체 없이 공시할 예정임 - 연구개발 진행에 따라 1종의 타겟에 대한 Upfront Payment를 2021년 3분기부터 수익 인식 진행 중

계약상 특이사항 등 투자위험요소	-

바. 기술이전계약 사항

공시서류 작성기준일 현재 당사가 체결중인 기술이전계약 현황은 다음과 같습니다.

구분	품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	Upfront Payment	Milestone Payments	진행단계

1	AB-101	Artiva Biotherapeutic(미국)	아시아/오세아니아 제외 전 세계	2019.11.21	Royalty term expiration	-	(*1)	미국 임상1/2a상진행 중

2	AB-201	Artiva Biotherapeutic(미국)	아시아/오세아니아 제외 전 세계	2020.09.29	Royalty term expiration	USD 293,800	미국 임상IND 승인

3	AB-202	Artiva Biotherapeutic(미국)	아시아/오세아니아 제외 전 세계	2021.03.24	Royalty term expiration	USD 5,000,000	미국 임상IND 준비 중

4	MSLN-CAR-T	Novacel(미국)	북/남미, 유럽	2020.09.04	라이센스 유효일 또는 최초 매출발생일로부터 15년	9억원	국내 개발 검토 중

5	이뮨셀엘씨주	Rivaara Immune Private Limited(인도)	인도, 스리랑카, 방글라데시	2022.01.03	최초 매출발생일로부터 15년	-	현지 공장 Set-up 중

6	AB-205	Artiva Biotherapeutic(미국)	아시아/오세아니아 제외 전 세계	2022.12.20	Royalty termexpiration	USD 1,000,000	한국 임상 IND 준비 중

(*1) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되므로 이에 계약 세부 내용을 기재하지 않았습니다.

1) 아티바 바이오테라퓨틱스 (Artiva Biotherapeutic)

계약상대방	아티바 바이오테라퓨틱스(Artiva Biotherapeutic)社 (미국)

계약의 내용	- 당사가 개발 중인 제대혈 유래 NK세포치료제를 기술 이전함
- 아티바 바이오테라퓨틱스는 미국을 시작으로 제대혈 유래 NK 세포치료제로 암치료제 개발을 위한 임상을 진행할 계획임
- 계약 지역: 아시아/오세아니아 제외 전 세계
- 제대혈 유래 NK세포치료제는 효율적이고 안정적인 배양이 가능, 대량생산할 수 있는 확장/배양 기술이 적용된 차세대 세포치료제이며, 아티바 바이오테라퓨틱스는 미국 현지에서 다양한 암표적 항체 또는 면역관문항체를 제대혈 유래 NK 세포치료제와 병용하여 치료효과가 극대화된 암치료제 개발을 위한 임상을 진행할 계획임- 해당 계약은 제대혈 유래 NK세포치료제의 임상 연구 진행에 따라 각각의 라이선스 제품에 대한 Option을 실행할 수 있는 Master계약임

계약체결일	2019년 9월 4일

계약기간	2019년 9월 4일 ~

계약금	- 각 라이선스의 Option 실행 계약의 조건에 따라 다름

기타 투자판단에
참고할 사항	- 라이선스의 Option 실행 1) AB-101 - 계약의 내용 : 제대혈 유래 NK세포치료제(AB-101)에 대한 옵션실행 - 계약체결일 : 2019년 11월 21일 - 계약기간 : 2019년 11월 21일~ - 계약금 : ① Upfront Payment : 없음 ② Milestone Payments : 양사 합의에 의해 비공개 - 기타 참고사항 : 2020년 12월 미국에 IND승인 완료되었으며, 임상 1/2a상 진행 중 2) AB-201 - 계약의 내용 : 암 항원 표적 제대혈 유래 NK세포치료제(AB-201)에 대한 옵션실행 - 계약체결일 : 2020년 9월 29일 - 계약기간 : 2020년 9월 29일~ - 계약금 : ① Upfront Payment : USD 293,800 ② Milestone Payments : 양사 합의에 의해 비공개 - 기타 참고사항 : 2022년 9월 미국에서 IND 승인 완료 3) AB-202 - 계약의 내용 : B세포기원 종양을 타켓으로 하는 CD19-CAR-NK세포치료제에 대한 옵션 실행 - 계약체결일 : 2021년 3월 24일 - 계약기간 : 2021년 3월 24일~ - 계약금 : ① Upfront Payment : USD 5,000,000 ② Milestone Payments : 양사 합의에 의해 비공개 - 기타 참고사항 : Upfront Payment는 회계기준에 따라 기간별 수익 인식 - 2020년 6월 25일에 아티바 바이오테라퓨틱스의 지분 취득
4) AB-205
- 계약의 내용 : T세포기원 종양을 타깃으로 하는 CD5-CAR-NK세포치료제에 대한 옵션 실행
- 계약체결일 : 2022년 12월 20일
- 계약기간 : 2022년 12월 20일~
- 계약금 : ① Upfront Payment : USD 1,000,000
② Milestone Payments: 양사 합의에 의해 비공개
- 기타 참고사항: 한국 임상 IND 준비 중

계약상 특이사항등 투자위험요소	-

2) 노바셀 (Novacel Inc.)

계약상대방	Novacel Inc.(미국)

계약의 내용	- MSLN-CAR-T 세포치료제의 전용실시권 설정

계약체결일	2020년 9월 4일

계약기간	2019년 9월 4일 ~ 관련 라이센스 유효일 또는 최초 매출 발생일로부터 15년 중 늦은 날짜

계약금	- Upfront Payment : 9억원 (반환의무 없는 계약금)- 상업화에 따른 판매액 대비 일정 금액 로열티 별도

기타 투자판단에
참고할 사항	- 대상기술 : MSLN-CAR-T 세포치료제- 개발 진행경과 1) CAR 특허 2건 등록 2) 췌장암 동소이식 마우스 모델 항암 효과 확인 (국내 전임상) 3) 국내 개발 검토 진행 중 - 대상지역 : 북, 남미 및 유럽 (단, 해당 지역을 제외한 지역은 당사가 독점실시권 보유)

계약상 특이사항등 투자위험요소	- 2021년 11월 02일 (주)녹십자셀과의 합병 등기에 따른 기존 계약 승계

3) 리바아라 (Rivaara Immune Private Limited)

계약상대방	Rivaara Immune Private Limited 社 (인도)

계약의 내용	- 당사가 상업화에 성공한 자가 유래 T세포 치료제(CIK)인 Immuncell-LC를 기술 이전함. 또한 이뮨셀엘씨 생산을 위한 필수 원재료인 배지의 독점공급권도 확보함
- Rivaara는 인도 현지에 생산공장을 건설하고 이뮨셀엘씨의 임상시험과 인허가, 판매 등을 담당
- Rivaara는 인도의 제약기업인 ‘BSV’의 대주주가 세포치료제 시장 개척을 위해 2019년 뭄바이에 설립한 회사이며 이번 계약을 통해 이뮨셀엘씨의 임상자료를 이용해 인도 품목허가를 신청할 계획임
- 계약 지역: 인도, 스리랑카, 방글라데시

계약체결일	2022년 1월 3일

계약기간	2022년 1월 3일 ~

계약금	당사는 Rivaara로부터 계약금, 경상기술료(로열티), 단계적기술료(마일스톤), Rivaara의 일부 지분 등을 수취 예정 (세부사항은 양사 합의에 의해 비공개)

기타 투자판단에
참고할 사항	- 이뮨셀엘씨는 2007년 간암치료제로 식약처 품목허가를 받은 면역항암제이며, Rivaara와의 계약은 이뮨셀엘씨의 첫 해외 기술 수출임
- 이번 기술이전을 시작으로 향후 중국, 동남아 등 추가 기술이전계약 추진 예정임

계약상 특이사항등 투자위험요소	-

사. 기술도입계약 사항

공시서류 작성기준일 현재 당사가 체결중인 기술도입계약 현황은 다음과 같습니다.

구분	품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	Upfront Payment	Milestone Payments	비고

1	펩타이드 기반 셔틀 기술	FELDAN THERAPEUTICS(미국)	북미, 유럽, 한국, 일본	2018.06.25	-	USD 1,000,000	USD 16,000,000	-

2	특허 기술	앱클론(한국)	전세계	2019.01.30	-	2억원	28억원	-

3	Media(5종) 생산 기술 및 판권 보유	Lymphotec(일본)	한국 외	2015.12.22	-	JPY 200,000,000	-	-

1) 펠던 테라퓨틱스 (Feldan therapeutics)

계약상대방	Feldan therapeutics社 (미국)

계약의 내용	- 차세대 NK 세포치료제 개발을 위한 Feldan 셔틀 플랫폼 독점 사용에 대한 협약임
- Feldan therapeutics社의 셔틀 시스템은 빠르고 안전하게 세포 내 전달을 가능하게 하는 특허 받은 기술 플랫폼으로 폴리 펩타이드 또는 리보 뉴클레오타이드 복합체를 전달하기 위해 Feldan社가 개발한 펩타이드 기반 셔틀 기술임- US patent no. 9738687 (1세대 셔틀 특허)- US patent application us 62/407,232 (동물 세포에서 단백질 전달) 외 다수

계약체결일	2018년 6월 25일

계약기간	2018년 6월 25일 ~

계약금	- Upfront Payment : USD 1,000,000
- Milestone Payments : USD 16,000,000
1) 임상 1상 완료時 : USD 1,000,000
2) 임상 2상 완료時 : USD 1,000,000
3) 시판허가 (NDA)
- 미국 : USD 10,000,000
- 한국 : USD 1,000,000
- 일본 : USD 1,000,000
- 캐나다 : USD 1,000,000
- 유럽 첫 번째 국가 : USD 1,000,000

기타 투자판단에
참고할 사항	[계약조건] 中 선급금 : USD 1mm는 계약체결 이후 30일 이내 지급될 예정임
[계약조건] 中 Milestone : USD 16mm는 임상진행 과정 등에 따라 지급되지 않을 수 있음
[계약조건] 中 Milestone payment의 1), 2)항목은 IND 승인 아닌 임상 완료 기준이며, 임상국가는 특정되지 않음
[계약조건]에 적용된 환율은 2019년 6월 26일자 최초 고시환율 1,116.10원을 적용하였음

계약상 특이사항등 투자위험요소	-

2) 앱클론 (Abclon)

계약상대방	앱클론(Abclon)社 (한국)

계약의 내용	Abclon社의 항-HER2 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 이를 포함하는 키메라 항원 수용체(대한민국 특허출원 제10-2018-0140251호)에 대한 NK 세포 치료제 개발에 대한 전세계 권리

계약체결일	2019년 1월 30일

계약기간	2019년 1월 30일 ~

계약금	- Upfront Payment : 200,000,000원
- Milestone Payments : 2,800,000,000원
1) IND 승인 : 300,000,000원
2) 임상 2상 완료 : 500,000,000원
3) 임상 3상 개시 : 1,000,000,000원
4) 시판허가 : 1,000,000,000원

기타 투자판단에
참고할 사항	[계약조건] 中 선급금 : 200,000,000원은 계약 체결 이후 30일 이내 지급예정임
[계약조건] 中 Milestone : 2,800,000,000원은 임상진행 과정 등에 따라 지급되지 않을 수 있음 [추가합의] 앱클론의 PCT 국제특허인 '항-HER2 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 이를 포함하는 키메라 항원 수용체(PCT/KR2018/013928호)' 의 명의를 당사로 변경하는 추가합의를 체결했음 - 계약체결일 : 2020년 2월 12일 - 양수대금 : 150,000,000원 (명의변경 및 대금지급 완료) - 권리의 대상인 항체에 기반한 국내/외 대체 개발을 하게 되는 경우에도 위 조건과 동일한 Milestone 양도대금 지급

계약상 특이사항등 투자위험요소	-

3) 림포텍 (Lymphotec INC)

계약상대방	Lymphotec INC.(일본)

계약의 내용	원재료 Media(5종) 생산 기술 이전 및 판권 보유

계약체결일	2015년 12년 22일

계약금	JPY 200,000,000

기타 투자판단에
참고할 사항	- 대상 기술 : Media(5종) 제조생산기술 - 계약 조건 : 계약금25%, 기술 이전 완료 후 잔금 지급 완료- 개발 진행경과 : 기술 이전 완료 후 국내 제조 생산 중

계약상 특이사항등 투자위험요소	2021년 11월 02일 (주)녹십자셀과의 합병 등기에 따른 기존 계약 승계

아. 주요 CDMO 계약 현황공시서류 작성기준일 현재 당사가 체결중인 CDMO계약 현황은 다음과 같습니다.

구분	품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	총 계약금	비고

1	AB-101 외	Artiva Biotherapeutic(미국)	미국	2020.06.22	서비스 종료 시	USD 12,986,996	-

2	YYB-103	셀랩메드(한국)	한국	2022.04.14	2024.03.31	(*1)	-

3	탯줄유래 중간엽 줄기세포 세포은행	아키소스템 바이오스트래티지스(한국)	한국	2023.03.13	2026.12.31	(*1)	-

(*1) 계약 세부내용의 경우 영업기밀에 해당되므로 이에 계약 세부 내용을 기재하지 않았습니다.

자. 국책과제 선정 현황1) 첨단의료기술개발사업

사업명	사업명: 첨단의료기술개발사업
과제명: 간세포암 환자에서 동종자연살해세포치료제(MG4101)의 유효성과 안전성 평가

주관기관	보건복지부

선정일	2017년 8월 25일

수행기간	2017년 8월 25일 ~ 2020년 12월 31일

사업비	총사업비 : 49억원 (정부출연금 : 29억원, 자기자본 대비 0.53%)

사업내용	- 과제의 목표는 MG4101의 간암 제 2a상 임상시험 완료 (최종 보고서, 임상 논문)
- 간세포암 환자 중 경동맥화학색전술(TACE)을 시행하고, mRECIST 기준으로 완전관해 (CR)인 환자를 대상으로 시험군 39명과 대조군 39명을 포함 총 78명 모집 목표로 착수함
- 임상시험의 1차 목적은 질병의 재발까지의 기간(time to progression)을 통해 유효성을 확인하고, 2차 목적은 안전성 평가 및 다양한 유효성 평가 (질병의 진행이 없는 생존율: PFS, 전반적인 생존율:OS, 종양표지자 변화 등)를 진행할 예정임
- 2019년 9월 17일자로 data cut-off로 하여 통계분석을 진행중임

기대효과	- 경동맥화학색전술 후 완전관해에 도달한 환자들의 재발방지를 목적으로하는 세포치료제가능성을 확인하기 위함.
- 대조군에 비해 MG4101을 투여 받은 대상자의 간암재발까지의 기간 연장 및 생존율 증가를 확인함으로써, MG4101 세포치료제에 대한 안전성과 유효성을 확인하기 위함.

기타 투자판단에 참고할 사항	MG4101의 간암 제2a상 임상시험과 연계되어 있음.

2) 한-캐나다 국제공동기술개발사업

사업명	사업명: 한-캐나다 국제공동기술개발사업
과제명: 유전자 가위 기술을 이용한 저면역원성 고기능 NK 항암면역세포치료제 개발

주관기관	산업통상자원부

선정일	2017년 11월 24일

수행기간	2017년 12월 01일 ~ 2021년 3월 31일

사업비	총사업비 : 14억원 (정부출연금 : 7억원, 자기자본 대비 0.13%)

사업내용	- 과제의 목표는 유전자 가위 기술 등을 이용하여 환자의 체내에서 장기간 효율적으로 암세포를 제거할 수 있는 차세대 NK 항암면역세포치료제를 개발하고 이를 대량 배양할 수 있는기술을 확립하며 임상 진입을 위한 IND를 제출함
- 최신의 유전자 가위 기술을 이용하여 면역원성을 감소시킴 (환자 체내에서 장기간 생존)
- 유전자 가위 및 유전자 전달 기술을 이용하여 암세포 제거 능력을 향상시킴 (투여 용량 및 횟수 최소화)
- 면역원성 제거된 NK 세포에 CAR 유전자 도입으로 CAR-NK 개발 (CAR-T 대비 안전성 및 경제성 확보 가능)
- 개발된 NK 항암면역세포치료제 대량생산 공정 확립 (off-the-shelf 방식, 즉시 공급 가능)

기대효과	- 최신의 유전자 가위 기술과 유전자 전달 기술이 접목된 차세대 NK 항암면역세포 치료제 개발을 위한 원천 기술을 확보하기 위함
- 저면역원성 iPSC master cell bank 확보에 의한 면역원성이 제거된 다양한 동종 세포치료제로 적용 범위 확대 및 이식과 관련된 기술로 적용 가능함

기타 투자판단에 참고할 사항	Feldan Therapeutics사 셔틀시스템 기술도입 계약(2018.6.25)과 연관되어 있음

3) 혁신형 글로벌 신약개발사업

사업명	사업명: 혁신형 글로벌 신약개발사업
과제명: HER2 CAR 발현 NK (natural killer) 세포의 위암 임상 1상을 위한 IND 제출

주관기관	(재)범부처신약개발사업단

선정일	2019년 1월 16일

수행기간	2019년 1월 1일 ~ 2020년 6월 30일

사업비	총사업비 : 35억원 (정부출연금 : 17.5억원, 자기자본 대비 0.32%)

사업내용	- 과제의 목표는 HER2 양성 위암에 대한 치료제 개발을 목적으로 HER2 CAR를 발현하는 NK 세포(HER2 CAR-NK 세포)를 제작함
- 위암에 대한 항암효과 검증 및 bio-reactor로 대량 배양 가능성을 확인 중이며, 비임상 독성시험을 거쳐 임상 시험에 진입하고자 함

기대효과	- HER2 양성 위암에 대한 새로운 유전자치료제로서의 가능성 확인 및 대량 배양법 확립으로 높은 가격경쟁력을 가짐
- HER2 이외의 다른 암 표적을 대상으로 하는 CAR-NK 세포 개발을 위한 플랫폼 기술을 확보하고 해당 기술들에 대한 특허를 확보하여 사업성을 높일 수 있음

기타 투자판단에 참고할 사항	-

4) 바이오산업 생산고도화기술 개발사업

사업명	사업명: 바이오산업 생산고도화기술 개발사업
과제명: 세포치료제 동결보존 조성물 개발

주관기관	산업통상자원부

선정일	2020년 4월 23일

수행기간	2020년 4월 1일 ~ 2022년 12월 31일

사업비	총사업비 : 25.5억원 (정부출연금 : 18억원, 자기자본 대비 0.33%)

사업내용	- 바이오 의약품용 및 세포치료제의 동결보존 조성물의 개발- 동물 유래의 물질 및 DMSO가 없는 동결보존 조성물의 개발

기대효과	- 세포의 동결보존 조성물의 개발은 세포치료제의 효능과 상품성을 증대시킴으로써, 세포치료제의 경쟁력을 강화 및 세포치료제 개발에도 긍정적 효과로 순환적 기여를 할 수 있음- 세포의 동결보존 조성물의 개발은 세포치료제 및 다른 바이오의약품 생산용 세포의 동결보존에도 활용되어 관련 사업의 확장성이 예상되어 경제적인 효과를 기대할 수 있음

기타 투자판단에 참고할 사항	-

5) 정부출연과제 수행실적

참여
형태	사업명
(시행부처)	과제명	사업기간	진행
결과

위탁	첨단의료기술개발사업 (보건복지부)	말기암 극복을 위한 세포치료제 실용화	2017.05 ~ 2021.12	완료

단독	첨단의료기술개발사업 (보건복지부)	간세포암 환자에서 동종 자연살해세포치료제(MG4101) 의 유효성과 안전성 평가	2017.08 ~ 2020.12	완료

주관	한-캐나다 국제공동기술개발사업(산업통상자원부, 한국산업기술진흥원 : KIAT)	유전자 가위 기술을 이용한 저면역원성 고기능 NK 항암면역세포치료제 개발	2017.12 ~ 2021.03	완료

단독	혁신형 글로벌 신약개발사업(범부처신약개발사업단)	HER2 CAR(Chimeric Antigen Receptor)발현 NK(Natural Killer) 세포의 위암 임상 1상을 위한 IND제출	2019.01 ~ 2020.06	완료

세부	바이오산업 생산고도화기술 개발사업(산업통상자원부, 한국산업기술평가관리원 : KEIT)	세포치료제 동결보존 조성물 개발	2020.04 ~ 2022.12	완료

차. 특허, 실용신안 및 상표 등 지적재산권 현황

번호	구분	내용	권리자	출원일	등록일	적용 제품	주무 관청

1	특허권	자연살해세포의 제조방법, 이러한 방법에 의해 제조된 자연살해세포 및 이를 포함하는 종양 및 감염성 질환 치료용 조성물	(주)지씨셀
/목암연구소	2014.07.22(KR)
2012.12.18(PCT)
2014.06.20(US)
2014.06.23(JP)
2014.08.22(CN)
2014.06.19(AU)
2012.12.18(EP)
2014.06.20(IN)	2016.07.27(KR)
-
2017.12.05(US)
2016.09.23(JP)
2018.08.03(CN)
2016.03.31(AU)
2017.09.20(EP)2019.11.29(IN)	자연살해
세포치료제	해당국 특허청

2	특허권	자연살해세포의 증식방법	(주)지씨셀	2008.07.29(KR)2009.07.29(CN)2009.07.29(JP)	2012.03.28(KR)
2012.03.28(CN)
2013.09.03(JP)	해당국 특허청

3	특허권	T세포를 이용한 자연살해세포의 배양방법	(주)지씨셀
/목암연구소	2014.11.26(KR) 2017.01.09(KR) 2015.11.26(PCT) 2015.11.25(JP) 2017.05.24(IN)
2017.05.09(AU)2015.11.25(CN)	2017.01.12(KR)
2017.11.15(KR)
-
2020.06.19(JP)
심사중
2019.02.28(AU)
2021.04.23(CN)	해당국 특허청

4	특허권	안정성 높은 자연살해세포의 효율적인 제조방법	(주)지씨셀	2014.12.03(KR)	2017.02.08(KR)	국내 특허청

5	특허권	중간엽 줄기세포 스페로이드로부터 분화된 인슐린 분비세포의 제조방법 및 그의 용도	(주)지씨셀	2014.04.03(KR)	2016.01.19(KR)	당뇨병치료제
원천기술

6	특허권	뇌신경계 질환 치료용 물질을 발현하는 줄기세포를 포함하는 비강내 투여용 조성물	(주)지씨셀
/목암연구소	2015.07.14 (KR)	2017.05.23(KR)	뇌질환치료제
원천기술

7	특허권	세포의 동결보존용 배지 조성물 및 이의 용도	(주)지씨셀	2017.01.25(PCT)
2018.08.01(KR)
2017.01.25(JP)
2017.01.25(AU)
2018.07.25(CN)
2018.07.31(IN)	-2020.11.02(KR) 2020.07.02(JP) 2020.05.07(AU)
2022.11.15(CN) 심사중	세포치료제	해당국 특허청

8	특허권	키메라항원수용체 및 이를 발현하는 자연살해세포	(주)지씨셀	2017.12.28(PCT)
2017.12.28(AU)
2019.06.28(CN)
2019.06.28(JP)
2019.07.23(IN)	- 2021.03.25(AU)
심사중 2021.11.04(JP)
심사중	세포치료제 원천기술	해당국 특허청

9	특허권	GLB1 유전자를 발현하는 형질전환된 줄기세포 및 이를 포함하는 GM1 강글리오시드증 치료용 약학 조성물	(주)지씨셀	2017.06.23(KR)	2020.01.08(KR)	뇌질환치료제 원천기술	해당국 특허청

10	특허권	형질전환된 T 세포를 이용한 자연살해세포의배양방법	(주)지씨셀	2018.05.25(PCT) 2019.10.14(KR) 2019.10.29(AU) 2019.11.22(IN) 2019.11.25(JP) 2019.11.26(CN)	- 2022.10.25(KR) 2022.04.07(AU) ″ 2022.03.11(JP) ″	세포치료제 원천기술	해당국 특허청

11	특허권	동종-중간엽 줄기세포 및 이의 용도	(주)지씨셀/ 인제대	2018.07.30(PCT) 2020.01.31(KR)	-2021.06.18(KR)	줄기세포 치료제	국내 특허청

12	특허권	신규한 약물전달용 조성물 및 이를 유효성분으로 포함하는 GM1 강글리오사이드증 치료용약학적 조성물	(주)지씨셀	2017.12.21(KR)	2020.07.20(KR)	약물전달 원천기술	국내 특허청

13	특허권	자연살해세포의 제조방법(바이오리엑터 공정)	(주)지씨셀	2019.03.20(KR) 2019.03.23(PCT)
2020.10.09(IN)	2021.03.22(KR) - 심사중	자연살해
세포치료제	해당국 특허청

14	특허권	신규 펩티드, 이를 포함하는 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역 세포(41BB mutant)	(주)지씨셀	2018.06.14(KR) 2019.06.14(PCT)	심사중
-	세포치료제	국내 특허청

15	특허권	종양 치료를 위한 항-CD19 항체 및 자연살해세포를 포함하는 약학적 조합물	(주)지씨셀	2021.02.15(KR) 2019.09.05(PCT)	심사중	약물전달
원천기술	국내 특허청

16	특허권	형질전환된 T세포를 이용한 제대혈 유래 자연살해세포의 배양방법	(주)지씨셀	2019.11.13(KR)
2019.11.13(PCT) 2021.05.14(TH)
2021.05.17(NZ)
2021.04.28(PH)
2021.05.05(SG)
2021.05.10(MY)
2021.05.14(JP)
2021.05.14(CN)
2021.05.17(AU)
2021.05.20(IN)
2022.01.14(HK)	2021.12.09(KR)
-
심사중
″
″
″
″
2022.11.18(JP)
심사중
″
″
″	세포치료제	해당국 특허청

17	특허권	항-HER2 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 이를 포함하는 키메라항원	(주)지씨셀	2019.01.25(KR)
2022.12.21(KR) 2018.11.14(PCT) 2020.05.13(JP) 2020.06.02(IN) 2020.05.14(AU)
2020.05.14(CN)	심사중
″ - 심사중
″ 2022.04.28(AU) 심사중	세포치료제	국내 특허청

18	특허권	면역원성이 감소된 신규한 이식용 세포	(주)지씨셀	2020.07.06(KR) 2021.07.06(PCT)
2022.12.19(JP)
2022.12.07(EP)
2023.01.06(CN)
2023.01.04(US)	심사중
-
심사중
″
″
″	세포치료제	국내 특허청

19	특허권	키메라 항원 수용체 및 IL-15를 포함하는 융합단백질	(주)지씨셀	2021.04.08(KR)
2022.04.07(PCT)	심사중-	세포치료제	국내 특허청

20	특허권	세포면역치료제의 제조를 위한 림프구 장기 보관 방법	(주)지씨셀	2004.07.20(KR)	2006.04.04.(KR)	세포치료제	국내 특허청

21	특허권	메소텔린 특이적인 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 T세포	(주)지씨셀	2019.01.21(KR)
2019.06.27(KR)
2019.12.16(PCT)
2022.01.14(HK)
2021.08.24(CN)
2021.07.20(US)
2021.07.15(EP)
2021.07.21(JP)	2020.01.20(KR)
2021.02.09(KR)
-
심사중
″
″
″
2022.11.22(JP)	세포치료제	국내 특허청

22	특허권	동결활성화 림프구 및 이의 제조 방법	(주)지씨셀	2021.05.03(KR)	2022.05.02(KR)	세포치료제	국내 특허청

23	특허권	사이토카인 유도 살해세포를 포함하는 활성화 림프구 및 이의 제조 방법	(주)지씨셀	2019.12.16(KR)
2020.05.04(PCT)
2021.08.30(US)
2021.08.30(CN)
2022.01.21(HK)
2021.08.30(IN)	2020.07.21(KR)
-
심사중
″
″
″	세포치료제	국내 특허청

24	특허권	메소텔린 특이적인 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 T세포	(주)지씨셀	2020.10.15(KR)
2020.10.21(PCT)	심사중	세포치료제	국내 특허청

25	특허권	활성화 림프구 및 이의 제조 방법	(주)지씨셀	2019.05.16(KR) 2020.05.04(PCT)	2020.02.20(KR)	세포치료제	국내 특허청

26	특허권	면역세포에 대한 표적 유전자 도입 방법	㈜지씨셀	2022.04.06(KR)	심사중	세포치료제	국내 특허청

27	특허권	편도유래줄기세포를 유효성분으로 포함하는 감염성 폐 질환의 예방 또는 치료용 조성물	㈜지씨셀	2022.06.30(KR)	심사중	세포치료제	국내 특허청

28	특허권	CD5를 표적하는 키메라 항원 수용체 및 이를 발현하는 면역세포	㈜지씨셀	2022.10.05(KR)	심사중	세포치료제	국내 특허청

29	서비스표	Life Cell Bank 라이프셀뱅크	(주)지씨셀	2004.02.27	2005.05.03	-	국내 특허청

30	서비스표	Immuncell-LC 이문셀	(주)지씨셀	2004.08.20	2005.11.30	-	국내 특허청

31	서비스표	NeoCord 네오코드	(주)지씨셀	2004.08.20	2005.11.30	-	국내 특허청

32	서비스표	DreamCord	(주)지씨셀	2005.04.18	2006.02.06	-	국내 특허청

33	서비스표	INNOCELL	(주)지씨셀	2005.04.18	2007.05.04	-	국내 특허청

34	상표권	큐어티	(주)지씨셀	2015.05.29	2016.02.24	-	국내 특허청

35	상표권	씨티셀	(주)지씨셀	2015.05.29	2016.02.24	-	국내 특허청

36	상표권	CURET	(주)지씨셀	2015.06.04	2016.02.04	-	국내 특허청

37	상표권	CTCELL	(주)지씨셀	2015.06.04	2016.02.04	-	국내 특허청

38	상표권	CURET(도안)	(주)지씨셀	2015.08.25	2016.04.19	-	국내 특허청

39	상표권	CTCELL(도안)	(주)지씨셀	2015.08.25	2016.04.19	-	국내 특허청

40	상표권	GCCELL(상표)	(주)지씨셀	2017.02.16	2018.02.21	-	중국 특허청

41	상표권	Immuncell-LC
이뮨셀-엘씨
이뮨셀엘씨	(주)지씨셀	2019.04.24	2020.03.18	-	국내 특허청

카. 기타 연구개발에 관한 사항

1) 동종 자연살해세포치료제 연구 실적

연구과제	iPSC유래 차세대 NK 세포치료제 개발(2019.01 ~ 2021.12)

연구기관	당사, Universal Cells(미국)

적용질환	암

특징 및
진행사항	- iPSC (유도 만능 줄기세포) 유래 차세대 CAR-NK를 개발하여 차세대 항암세포치료제의 개발을 위한 IND 제출을 목표로 하는 연구임
- iPSC를 NK로 분화 및 배양하는 기술 개발함
- 면역원성을 제거한 iPSC를 제작하여 환자체내에서 장기간 생존할 수 있는 NK를 생산.
- CAR 유전자를 면역원성이 제거된 iPSC에 삽입하여 항암효과가 증대된 NK세포치료제의 개발임
- Universal cells社의 iPSC 유전자 조작 기술을 도입하기 위해서 iPSC 유래 CARNK 개발을 위한 공동연구 협약함

기대 효과	- iPSC를 원료로 사용해서 NK를 배양함으로써, 공여자 별 특성의 차이없이 안정적인 원료공급이 가능하며 NK 세포치료제의 생산과정에 비용절감 효과를 기대함
- 유전자 조작이 된 iPSC를 원료로 사용하기 때문에, NK 세포치료제의 생산과정을 간소화 할 것으로 기대함
- 다양한 NK 세포치료제 개발의 기반기술로 이용가능함

연구과제	Memory NK 세포의 개발(2018.02 ~ 2020)

연구기관	당사

적용질환	항체병용 암

특징 및
진행사항	- Memory NK 세포를 배양하여 고효능의 항체병용 세포치료제 개발을 목표로 하는 연구임
- Memory-like (FcRγ-) NK 세포의 선별 배양이 가능하도록 항체와 타깃 종양세포주를 이용한 배양법을 개발함(금년 내 특허 출원 예정)
- In vitro에서 Memory-like NK를 항체 병용시 종양세포주에 대한 항종양 효능이 향상됨을 확인하였음

기대 효과	- 동종 NK 세포 치료제 MG4101보다 in vivo persistency 와 항체병용 효과가 향상된 NK 세포치료제의 개발을 기대함
- 유전자 조작이 없이도 기존 CAR-T 또는 CAR-NK 세포보다 동등 이상의 항종양 효능을 보이는 새로운 NK 세포치료제 개발이 가능할 것으로 기대함.

연구과제	MG4101 Bioreactor 공정 개발(2017.04 ~ 2020.12)

연구기관	당사

적용질환	간세포암(HCC)

특징 및
진행사항	- 기존의 bag 공정(정치배양)을 개선한 bioreactor 공정(현탁배양)을 연구함- 신규공정을 개발하고, scale up 하여 동등성을 입증 후 MG4101 3상 임상 시료 생산에 적용하고자 함
- Bioreactor 공정개발을 완료하여 신축 셀센타 GMP facility로 기술이전 및 bag 공정과의 동등성 입증 완료함
- Bioreactor 공정에 대해 출원된 특허(자연살해세포의 제조방법)을 기반으로 PCT 출원(2019.03.22) 후 일본, 캐나다, 호주, 인도에 개국 출원을 진행함

기대 효과	- Bioreactor 공정 개발 완료 시 현 공정과 유사한 품질의 제품을 더 높은 수율로 생산 가능하며, 공정 자동화를 통해 lot-to-lot variations를 줄일 수 있음- 향후 타 후속 과제들의 platform 기반기술로 적용이 가능함

연구과제	MG4101, 동종자연살해 세포 개발(2006.12 ~ 2021.12)

연구기관	당사, 선도형세포치료연구사업단, 서울대병원 세포치료실용화센터

적용질환	고형암 또는 혈액암

특징 및
진행사항	- MG4101의 대량생산 공정개발 및 동결보관 공정 표준화임- 동결 MG4101의 유효기간 확립함- 동종면역세포치료제인 MG4101의 제2상 임상시험계획승인
- 동종면역세포치료제인 MG4101의 림프종 대상 항체 병용 연구자 임상 수행

기대효과	간암 및 림프종 환자에서의 동종 NK 세포치료제인 MG4101의 안전성 및 유효성 확보함

연구과제	MG4101 연구자주도 임상시험(2017.06.29 ~ 진행 중)

연구기관	㈜지씨셀, 국내 1개 병원

적용질환	재발성 또는 불응성 급성골수구성백혈병(AML)

특징 및
진행사항	- 2차 이상의 치료에서 재발성 혹은 불응성 AML 환자에서 lymphodepletion 후 동종자연살해세포 투약 후 안전성과 유효성에 대하여 평가하여 새로운 치료 방법의 도입 가능성을 제시하고자 함- 2차 이상의 치료에서 재발성 또은 불응성 급성골수구성백혈병 환자에서 MG4101의 안전성과 유효성 평가를 목적으로 함- 3일간의 림프구제거(Lymphodepletion)후 임상시험용의약품인 MG4101을 주 1회, 3주간 투여하며, 28일을 1주기로 하여 총 2주기까지 임상시험을 진행함. 1주기는 서로 다른 공여자로부터 제조된 임상시험용의약품을 투여하며, 1주기 투여 중 가장 적합한 공여자로부터 제조된 의약품을 2주기에 투여함- 1차 평가변수는 치료개시일로부터 8 주가 되는 56일째 골수 생검으로 평가한 전체반응률(Overall Response Rate)이며, 2차 평가변수는 완전관해율(Complete Remission Rate), 완전관해유지기간(Duration of CR), 전체생존(Overall Survival), 유전형별 반응율(HLA-KIR research), 면역학적 분석임- 2017년 7월부터 대상자를 모집하여, 11명 등록 완료 및 임상시험 종료함. 현재 결과 분석 진행 중

기대 효과	MG4101의 안전성 및 유효성을 평가할 수 있으며, 불응성 또는 재발성 AML 환자에게 새로운 치료방법이 될 것을 기대함.

2) CAR-T 세포치료제 과제 실적

연구과제	Mesothelin CAR 발현 자가 T 세포치료제 개발(2014~현재)

연구기관	당사

적용질환	췌장암 외

특징 및
진행사항	- 환자유래 T세포에 인위적으로 도입된 항원 특이적 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor; CAR)에 의해 선택적으로 표적암을 사멸
- CAR-T 특허 국내 2건 등록, PCT 일본 1건 등록, 미국, 유럽, 중국 심사중
- 췌장암 동소이식 마우스 모델 항암 효과 확인(국내 전임상)
- 미국 밀테니 바이오텍 社에서 진행한 pre-GMP grade CAR-T 세포 공정의 내재화 완료
- scFv 특성 분석 완료
- 업그레이드 CAR-T세포의 체내 유효성 시험 진행 중

기대 효과	- 기존 면역세포치료제와는 달리 CAR-T 세포는 특정 항원에만 반응하기 때문에 표적치료가 가능함- 기존 CAR-T 세포치료제는 적응증이 혈액암으로 한정되어 있지만 당사의 CAR-T 세포치료제는 고형암이 발현하는 항원을 표적하고 다양한 적응증에 접근 가능함- 환자 자신의 T세포를 추출해 CAR 유전자를 도입한 후 다시 환자에 주입하는 방법으로 치료를 진행하기 때문에 안전성이 높음
- 당사가 표적하는 항원에 대한 승인 치료제가 없으므로 기술 선도 가능

3) 이뮨셀엘씨주의 항암세포 규명 및 효능 향상 연구 실적

연구과제	- 이뮨셀엘씨주에 포함된 활성화T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포(Cytokine induced killer cells; CIK) 규명 및 효능 향상 (2014~현재)
- 이뮨셀엘씨주 주요자재 시험법 개발

연구기관	당사

적용질환	간암

특징 및
진행사항	- 이뮨셀엘씨주에 포함된 활성화T-림프구와 싸이토카인 유도 살해세포(Cytokine induced killer cells; CIK) 를 포함한 다양한 면역세포 중 고효율의 항암효과를 지니는 세포군을 분석, 해당 세포군을 다량 확보함으로써 기존제품보다 더 강력한 항암효과를 가짐
- 기존 이뮨셀엘씨주의 면역세포군 표현형 분석 및 세포 항암 능력 분석
- 이뮨셀엘씨주의 활성/억제 기전 연구 중
- 이뮨셀엘씨주 scale up 및 동결제형 개발 중

기대효과	- 기존 이뮨셀엘씨주 제품에 비해 강한 항암효과를 가지는 세포군을 다량 확보함으로써 강력한 항암효과를 가짐
- 환자 유래 세포를 사용하기 때문에 안전성 보장

4) 이뮨셀엘씨주 기타 실적

2018년 이뮨셀엘씨주는 간세포암, 뇌종양, 췌장암 등 3가지 적응증에 대해 미국 FDA 희귀의약품지정에 대한 승인을 획득했습니다. 미국의 경우 세계 최초로 1983년 희귀의약품 개발을 촉진하는 희귀의약품법(OrphanDrug Act)을 제정하고, FDA의 희귀 제품 기금 프로그램(Orphan Products Grant Program)에서 임상시험 비용 지원 및 미국 내에서 실시된 임상시험 비용의 50% 세금 감면, 희귀의약품의 시장독점제도의 일환으로 희귀의약품 품목허가 시 동일질환의 치료목적으로 동일 또는 유사의약품의 허가를 금지하는 등의 혜택이 제공됩니다.

희귀의약품의 지정은 연구개발에 대한 직접적인 재정 지원 및 허가 절차상의 인센티브를 제공받고 신약보다 더 긴 시장독점기간을 부여받게 됩니다.

희귀의약품 지정 실적>

Generic name	Orphan Designation	Designation Date	Designation Status

Autologous Cytokine-Induced Killer Cells (Cytokine-Induced Killer Cells Plus Cytotoxic T Lymphocytes)	Treatment of Hepatocellular Carcinoma	06/21/2018	Designated

Autologous Cytokine-Induced Killer Cells (Cytokine- induced Killer Cells plus Cytotoxic T Lymphocytes)	Treatment of glioblastoma	08/01/2018	Designated

Autologous Cytokine-Induced Killer Cells (Cytokine-Induced Killer Cells plus Cytotoxic T Lymphocytes)	Treatment of Pancreatic Cancer	09/10/2018	Designated

출처: U.S. Food and Drug Administration Homepage

2019년 5월말에는 '이뮨셀엘씨주' 의 실제 임상자료(Real-world data) 논문이 국제 암 학술지 'BMC(BioMed Central) Cancer' 에 게재되었습니다.

실제 임상자료(Real-world data)는 2014년 2월부터 2017년 12월까지 이뮨셀엘씨주를 처방받은 59명의 간암환자와 처방 받지 않은 간암환자 59명의 재발 없는 생존과 안전성 데이터를 비교해 발표된 자료로써, 실제 임상자료를 통해 근치적 절제술을 시행한 간암환자에게 최소한의 이상반응으로 재발 없는 생존과 전반적 생존을 모두 연장시키는 것을 증명하였습니다.