나이벡 분기보고서 (2024.09)
1. 사업의 개요

1. 회사의 현황(1) 사업 현황 및 사업 구분당사의 사업 포트폴리오는 조직재생용 바이오소재, 펩타이드 의약품 및 의약 바이오소재 사업군, 구강보건 제품으로 구분할 수 있습니다. 1-1. 기반사업 바이오 재생 소재 사업당사의 치과용 바이오 재생 소재 사업군은 이미 다수의 제품을 상용화하고 국내를 비롯해 FDA, CE등 해외 인증을 획득하며 전세계를 대상으로 판매가 이뤄지고 있습니다. 세계 1, 2위 임플란트 전문기업인 스트라우만사 및 노벨바이오케어 등을 통하여 확고한 시장 점유율을 유지하고 있습니다. 특히 2020년 11월에는 중국 NMPA의 판매 품목 허가를 획득하여 아시아의 거대시장이라 불리우는 중국에 제품 판매가 가능케 되었습니다.

또한 기존 품목의 파이프라인 확대의 일환으로 조직재생 치료 적용 분야로 제품군을 확장해 펩타 이드 융합의료기기와 펩티콜 이지그라프트를 개발하는데 성공했습니다. 해당 제품들은 세계 최초로 상용화를 진행 중에 있습니다. 이미 확보된 판매 네트워크를 이용해 해당 제품들의 판매가 진행될 경우 수출액은 더욱 증가할 전망입니다.

1) 치과용 조직재생 소재 사업

당사의 기반사업인 치과용 조직재생 소재 사업은 지속된 연구성과를 통해 현재 국내 외 지속적 성장을 하고 있으며, 특히 2020년도에는 아시아의 거대시장인 중국에서 N MPA 판매 품목 허가를 획득하였습니다. 이는 중국에서의 임상시험을 실시하여 모든 관찰 및 결과를 확인하여 제품력 및 안전성 모두 검증받아 승인받은 결과입니다.

당사는 기반사업군에서도 계속되는 연구개발을 지속적으로 하고 있으며, 현재는 콜 라겐 재생소재 관련하여 독일의 프랑크푸르트 대학에서 시판 후 임상을 진행 중에 있으며, 국내에서는 서울대학교 병원을 통하여 시판 후 임상 진행 중에 있습니다.이 외에도, 중국 시장에 품목 추가를 위하여 콜라겐 복합 이식재료에 대한 중국 내 병원 IRB 승인을 획득하여 인허가 획득 관련 업무를 진행 중에 있습니다.

또한 고령화 사회 이슈 해결분야 중 하나인 저작기능(씹는기능)의 확실한 회복을 통 한 노인의 구강건강 증진을 위해 노화로 흡수되고 감퇴된 노인을 비롯하여 만성질환 자를 위하여 치과 치료제 및 치과 의료기기 시장을 선도할 수 있는 차세대 미래유망 치아기능 회복 원천기술을 확보하고 실용화하여 노인층을 포함한 국민행복증진에 이 바지하고자 연구개발을 진행 중에 있습니다.

2) Pepticol-이지그라프트 소재기반 조직재생 유도 의료기기

본 의료기기는 기존의 콜라겐에서 진일보된 최초의 특정아미노산 함유 콜라겐이며, 생리활성인자로서 항염기능/후성유전체 제어기능성 펩타이드를 “ 콜라겐특화 결합 기법” 으로 연결토록 하였습니다. 더 나아가 상기 생리활성 펩타이드 함유 그라프트 소재는 특정 파장의 광원에 의해 가교, 안정적으로 펩타이드를 방출하고 최종적으로 염증환경을 제어하는 이중효과를 얻을 수 있도록 고안되었습니다. 본 프로젝트는 범부처전주기의료기기연구개발사업단을 통한 정부지원을 받아 2024년도까지 연구수 행할 계획입니다.

연구개발의 적용분야는 염증성 치주조직재생 모델부터 시작하여 근육손상시의 근육 보충재 및 근육 재생 유도 콜라겐 이식재 및 악안면 수복에 필요한 재생 촉진 기능성 수복용 의료기기로 적용될 수 있습니다.

Pepticol-이지그라프트 소재기반 조직재생 유도 의료기기는 최초의 염증제어를 기 반한 조직재생 의료기기로서 현재 동물실험(성견실험)에서 세포 내 투과된 펩타이드 기반 조직재생 치료제가 치주조직 내 염증 진행을 완벽히 차단하는 효과를 확인하였 습니다. 이러한 효능을 바탕으로 세포 내 염증인자를 차단하고 세포조직의 재생을 촉 진시키는 새로운 기전의 조직재생 의료기기 및 치료제를 개발할 계획입니다.

3) 구강질환 조기진단키트 및 치료제 개발

고령 인구가 증가함에 따라 치아 상실에 대한 치과 진료의 수요 및 임플란트 저변이 노령의 인구로 확대되고 있습니다. 그 결과 임플란트 식립 시 문제점(식립 위치 이상, 골 결손, 골 재생 실패, 각화치은의 부재)과 사후 관리력(치태 관리)의 부재로 인한 치주 질환의 발생이 현대의 새로운 문제로 부상하였으며 이에 따른 유지-관리의 중 요성이 대두되고 있습니다.

치주질환을 조기에 진단하는 기술은 치주질환에 대한 적극적인 처치를 가능하도록 하며 환자의 자연치아 유지에 도움이 되며 또한 치아상실로 인한 임플란트와 같은 보 철 치료 필요성을 낮추어 의료자원의 효율적인 배분 측면에서도 유리합니다.

전 세계적으로 의료분야의 서비스는 환자 중심의 헬스케어로 변화되면서 치주질환과 관련된 임상정보를 모니터링하기 위해 다양한 연구가 진행 중이지만, 긴 분석 시간, 고가의 분석 장비 필요 및 고급 분석 인력의 요구가 한계로 작용하여, 병원에 내원해 야 하는 적절한 시기를 안내해줄 수 있는 치주질환 조기진단 의료기기는 현재 개발이 미흡한 실정으로 구강건강을 관리하기 위한 실시간 진단 모니터링 시스템 및 사용자 에게 편안한 시스템을 제공할 수 있는 환자 개인 맞춤형 건강진단기기의 개발이 절실 합니다.

이에, 범부처전주기의료기기연구개발사업단을 통한 정부지원을 받아 2024년도까지 연구개발할 계획으로 가장 빠르게 치주염 진단센서의 상용화를 목표로 연구개발 진 행중입니다. 2-1. 신성장동력사업 펩타이드 의약품 연구개발 사업

1) 펩타이드 의약품 개발 기술 (가) 펩타이드 발굴기술 (PEPscovery)

질환별 환자의 조직샘플에서 발현이 증가되는 단백질에 대한 빅데이타 및 염증 및 종양과 같은 질환모델을 구축하였습니다. 특정 질환을 유발하는 세포내 또는 세포외 타겟을 선정하고 in vitro 또는 in vivo phage display (파지 디스플레이)를 통해, 세포내/외에 존재하는 특정 타겟에 결합력을 가진 펩타이드를 발굴하였습니다.

타겟에 결합력을 가진 펩타이드에 대한 서열분석 및 합성을 통하여 생리활성 펩타이드 라이브러리를 구축하고, 펩타이드의 세포 수준 및 동물에서의 효능을 검증하였으며, 현재 420여종의 생리활성 펩타이드를 발굴하여 신약후보 물질로 개발 중입니다.

타겟의 위치를 기준으로 구분했을 때, 질환의 종류에 따라 세포 내부 또는 외부에 존재하는 바이오마커가 다릅니다. 각각의 바이오마커에 대한 결합력이 있는 생리활성 펩타이드를 in vitro/in vivo phage display로 발굴함으로써, 마이오마커의 발현을 조절하여 질환을 치료할 수 있습니다. 골질환의 경우 세포외부에 있는 단백질을 타켓으로 하여 골재생을 증가시키며, 염증질환의 경우, 세포내의 염증신호에 관계하는 전사인자를 조절하여 염증을 억제하게 합니다.

생리활성 펩타이드 의약품은 저분자 합성물질 및 단백질 의약품과 비교했을 때 아래와 같은 특징이 있습니다. 저분자 합성물질의 경우, 타겟에 대한 비가역적인 결합을 함으로써 반감기가 길고 안전성에 대한 문제가 있습니다. 단백질 의약품의 경우, 면역반응의 유발 및 장기간 투여 후 효과가 감소하는 가능성이 있으며, 반감기가 짧습니다. 펩타이드 기반 치료제는 저분자 약물보다 독성이 적으며, 단백질 약물처럼 면역반응을 유발하지 않으며, 타겟에 대한 반응성이 크지만, 가역적인 반응이기 때문에 안전성에 큰 문제가 없습니다.

특징>

구 분	제조방법	특징	투여경로

저분자 의약품	화학합성	약효는 강하나, 수용체에 비가역적으로 결합하여 독성이 큼	경구, 주사

단백질 의약품	세포배양 및 발현	면역반응 유발 및 장기간 사용시 약 효 감소 우려. 세포내 타겟을 가진 경우, 효과가 없음.
세포주 관리가 매우 중요함.	주사

유전자 치료제	세포배양	세포내로 전달하기 위해 바이러스성 벡터 사용. 바이러스에 의한 염증, 암발생 가능성 있음. 비바이러스성 벡터는 전달 효율이 낮으며, 세포에 대한 독성이 있음.	주사

세포치료제	세포배양	세포가 분리정제가 안 될 경우, 예측할 수 없는 부작용이 발생할 수 있음. 품질관리가 어려움.	주사

펩타이드 의약품	화학합성	면역반응 적음. 수용체에 대한 가역적 결합 및 활성 조절 가능. 품질관리가 용이함.	경구투여 제형으로 개발 가능.주사

(나) 펩타이드 의약품 개발 및 표적선택적 세포내 전달기술(TOPscovery)

세포내부에 존재하는 타겟에서 작용을 하는 단백질, 항체 등은 분자량이 크고, 올리 고뉴클레오타이드의 경우 음전하를 띄고 있기 떄문에 세포막을 통과할 수가 없습니 다. 따라서, 이들 물질의 효과를 증가시키기 위해서는 세포내 전달기술이 필요합니다. 또한, 목적하는 세포 또는 조직으로 이행을 증가시키기 위해, 타겟팅 잔기가 필요합 니다. 나이벡에서 개발한 표적 선택적 세포내 전달기술은 NIPEP-TPP(NIBEC peptide (NIPEP) with target tissue penetrating property (TPP) 라고 명명하였고, 이 기술은 다음 세 부분으로 구성되어 있습니다.

1) 타겟팅 잔기 (Targeting moiety (=Tissue homing peptide), 2) 세포투과 펩타이드, 3) 링커부위 (Cargo molecule과 연결되는 부분). Cargo는 치료목적으로 사용되는 단백질, 항체, 유전자 (siRNA, mRNA, miRNA, antisense oligonucleotide)를 사용할 수 있습니다.

NIPEP-TPP는 타겟부위로 이동하여, 세포표면의 특정 마커를 인식하여 결합하고, 그 후 세포투과 펩타이드에 의해, 세포막을 벌리면서 투과가 됩니다. 투과가 종료되 면, 세포막은 원래대로 회복됩니다. 타겟부위가 아닌 세포 또는 조직에서는 세포표면 마커가 없기 때문에, 세포안으로 투과될 수 없습니다.

NIPEP-TPP는 일반적인 수용체 기반 엔도사이토시스 (endocytosis)와는 다르게, 에너지와 무관하게 세포막을 직접 투과하는 것입니다. 따라서, 낮은 온도에서도 세포막의 투과가 가능합니다.

NIPEP-TPP기술이 적용된 분야는 다음과 같습니다.

(1) KRAS 타겟 항체 항암제의 세포내 전달시스템

세포내 종양 유발 단백질인 돌연변이 KRAS에 결합하는 항체를 암세포내로 선택적으로 전달시키기 위해 NIPEP-TPP기술을 적용했습니다. 다양한 종양유발 인자 중에 RAS 돌연변이 단백질은 가장 널리 알려진 종양유발 인자로 전체 암 환자의 약 30%에서 나타납니다. 그 중 KRAS 돌연변이는 비소세포폐암 (non-small-cell-lung carcinoma), 대장암 (colorectal carcinoma), 췌장암 (pancreatic carcinoma)에 주로 분포합니다. G12C 돌연변이 KRAS를 억제하는 암젠의 소토라십과 미라티의 아다그라십이 개발이 되었으나, 장기간 투여시 다시 암이 재발하는 것이 보고되었습니다. 나이벡은 저분자 의약품이 아닌 G12C, G12D, G12V에 결합하는 KRAS 항체를 개발하였습니다. 그러나, 항체는 분자량이 크기 때문에 세포막을 투과하여 세포내에 분포하는 KRAS와 결합하기 어렵습니다. 이를 해결하기 위해 NIPEP-TPP기술을 적용하여 암세포내로 효과적으로 KRAS 타겟 항체를 전달하였습니다. H358 세포로 형성된 동소이식 폐암 마우스 모델에서 NIPEP-TPP가 도입된 KRAS 타겟 항체는 폐암의 크기를 효과적으로 감소시켰고, 생존률도 증가시켰습니다.

(2) 뇌혈관장벽(blood brain barrier) 투과 약물전달시스템 (NIPEP-TPP-BBB Shuttle)

NIPEP-TPP기술을 확장하여 뇌혈액관문을 통과할 수 있는 전달체 (NIPEP-TPP-BBB Shuttle)을 개발하였습니다. 치매 또는 파킨슨병 같은 뇌질환 치료제로 개발되고 있는 항체 또는 유전자 치료제를 효과적으로 뇌실질로 전달이 가능합니다. NIPEP-TPP-BBB Shuttle이 도입된 항체가 효과적으로brain내부로 전달이 된 것 (아래 가운데 사진)을 증명하였습니다.

세포 또는 뇌로 전달이 불가능한 siRNA를 NIPEP-TPP-BBB와 결합시켜 마우스에 주사했을 때, 뇌 안으로 전달된 siRNA에 의해 타겟 유전자가 효과적으로 감소하였습니다.

실제로 NIPEP-TPP는 글로벌 빅파마와 함께 신약 공동연구 개발관련 계약을 체결 하였습니다. 본 계약에 따라 글로벌 빅파마의 신약후보물질을 받아서 나이벡의 자체 플랫폼에 맞추어 신물질을 만들어 이에 대한 효과를 양사가 검증하는 것으로 이후 상 업적인 필요에 따라 상용화 관련 계약을 진행할 예정입니다.

유전자 전달 기술은 크게 바이러스를 수송체로 사용하는 방법, 합성 인지질이나 합 성 양이온성 고분자 등을 사용하는 비 바이러스성 방법으로 구분됩니다. 면역원성이 낮아서 반복투여가 가능하고 안전성이 높은 장점이 있는 비 바이러스성 유전자 수송 체 연구는 인지질로 구성된 리포솜 나노입자를 이용하는 방법과 양이온성고분자를 이용하는 방법으로 크게 구분할 수 있습니다. 바이러스를 이용한 전달법은 전달효율 은 높으나 안전성에 우려가 있으며, 리포좀 나노입자를 이용한 방법은 나노입자가 온 도에 따라 불안정하다는 단점이 있습니다. 양이온성 비바이러스 수송체는 안전성에 대한 문제는 크지 않으나, 유전자 전달 효율이 크지 않습니다.

나이벡은NIPEP-TPP 기술을 적용하여, mRNA, siRNA, miRNA를 세포안으로 효과 적으로 전달할 수 있으며, 각 조직 또는 세포에 적합한 유전자의 발현을 조절할 수 있 습니다.

나이벡은 이러한 NIPEP-TPP 를 적용한 유전자전달 융합체 관련하여 일본의 다이 치산쿄와 공동연구계약을 체결하였습니다. 나이벡은 약물접합 및 안정성 등 시험관 실험(in-vitro) 단계의 검증을 진행하며, 다이이찌산쿄는 생체실험(in-vivo)단계의 검증 을 진행합니다. 공동연구는 일반적으로 기술이전 옵션이 부여된 공동개발 계약으로 성료시 기술이전 성과를 기대할 수 있습니다.

(2) 제형설계 기술

(가) 경구전달 제형 (oral delivery formulation)

펩타이드 또는 단백질은 소화관내 효소에 의해 분해되기 때문에 경구제형으로 투여가 불가능합니다. 이에 따라 대부분의 펩타이드, 단백질 의약품은 주사제형으로 개발 및 적용되고 있습니다. 당뇨, 관절염 같은 만성질환에 사용하는 단백질 의약품의 경우, 장기간 동안 주사를 맞아야 되기 때문에, 환자들의 고통이 많습니다. 경구제형으로 개발이 가능하다면 환자순응도와 적용의 편리성이 증가할 수 있습니다. 나이벡의 소화관내 안정성을 증가시키는 기술에 의해 펩타이드 또는 단백질의 경구전달 제형으로 개발이 가능합니다. 특히, 경구전달 제형은 장에서만 전달될 수 있도록 조절하여 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease) 치료제 개발에 응용이 가능합니다.

(나) 바이오소재 표면 결합기술

바이오소재에 결합력이 있는 펩타이드 (NIPEP-SBP)를 링커로 사용하여 생리활성 펩타이드를 바이오소재에 결합시킬 수 있습니다. 이를 통해, 바이오소재의 재생 기능과 같은 생리활성을 증가시킬 수 있습니다. 콜라겐, 헤파린, 피브린, 라미닌과 같은 생체고분자, 칼슘포스페이트와 같은 무기질, 임플란트에 사용되는 티타늄, 지르코니아 등 금속에 결합력이 있는 펩타이드를 사용하여 표면에 고정이 가능합니다.

바이오소재 표면 결합 펩타이드는 단순한 물리적 흡착의 경우보다 결합력이 강하며, 화학적 가교제를 사용하지 않았기 때문에 잔류 가교제에 의한 독성 문제가 없습니다. 고정하고자 하는 단백질을 변성시키지 않고, 체내에서의 안정성과 국소체류성을 증가시킬 수 있습니다.

비교>

구 분	화학적 고정방법	물리적 흡착방법	당사 바이오소재 표면 결합성 펩타이드

특성	가교제 (cross linker)를 사용하여 소재의 표면에에스터 결합 또는 아마이드 결합과 같은 공유결합을 형성하므로, 장기간 동안 안정하게 결합을 유지가능단백질 소재에 고정하는 경우 가교제를 사용함으로써 단백질구조의 변성을 초래하여 단백질의 활성이 감소할 가능성이 있음	가교제를 쓰지 않으므로 단백질 소재가 변형될 염려가 없음물리적인 흡착은 비공유 결합에 의해 부착되어 있는 것이므로, 시간이 지나면 결합력이 약해져 해리됨	특정 바이오소재 결합능이 있는 펩타이드를 사용하여 직접 소재에 부착할 수 있으며, 조직재생 효과가 있는 펩타이드와 융합하여 사용이 가능함. 단백질 소재의 변형이 없으며, 추가적인 공정이 필요없음. PEPscovery를 응용하여 다양한 소재에 대한 부착 펩타이드를 발굴가능

2) 펩타이드 의약품 파이프라인가) NIPEP-PF 폐섬유증 치료제

섬유화란 어떠한 이유로 장기의 일부가 굳는 현상을 말하며, 폐섬유화나 간섬유화가 대표적인 병으로 언급이 되고 있습니다. 특히 섬유화의 치료제가 시급한 이유로는 폐섬유증 치료제에 대한 미충족의료수요가 높기 때문입니다. 현재 허가받은 2종류의 약물은 섬유화억제 효과가 크지 않기 때문에, 새로운 기전의 의약품이 필요합니다. 당사는 폐섬유증 치료제에 대해서 현재 전임상에서 효능과 안전성을 확보하였고, 피하주사형태로 글로벌 임상 1상 단회투여 시험을 완료하여 23년 10월에 1상 최종시험결과서를 수령하였습니다.

본 임상 1상 시험은 18~60세의 건강한 성인 32명을 4그룹으로 나눠 약동학적 특성 및 안전성, 내역성 및 면역원성을 평가하며, 단계적으로 약물의 용량을 높여가며 투 약을 실시하였습니다. 인체 허용 최대 용량인 400㎎까지 투약을 진행하여 최고 수준 의 안전성 입증 기준을 적용한 검증을 진행하였습니다. 다음 단계에서는 폐섬유증의 실제 환자를 대상으로 주기적, 반복적 약물투여를 통하여 약물의 최적 효용량과 실제 효능을 검증할 계획에 있습니다.

나) NIPEP-IBD, 염증성 장질환 치료제

염증성 장질환은 자가면역질환 중 하나이며, 궤양성 대장염과 크론병으로 나눌 수 있습니다. 유전적, 환경적 요인에 의해 발생하며 100가지가 넘는 유전자들과 음식, 스트레스와 같은 요소들이 장내의 세균에 변화를 일으키고 보호 면역기능을 약화시 켜 장내에 염증을 일으키게 됩니다. 그 외에도 다른 종류의 감염이나 장내 mucosal i ntegrity가 감소하여 균들이 침투가 깊게 되어 면역반응을 유도하게 되고, 계속된 면 역반응은 장 점막 세포를 파괴하여 자가 회복이 불가능하게 됩니다. 현재, 1차 치료 로 사용하는 약물은 Aminosalicylic acid 로 주로 증상완화에 사용하고 있으며, 이 약 에 반응하지 않을 때, 스테로이드를 사용하게 되나, 효능이 없거나 부작용이 발생하 게 되면, 면역제제나 생물학적 제제를 사용하게 됩니다. 생물학적 제제인 TNF-a 차 단제는 면역반응을 오히려 억제하는 부작용을 가지고 있습니다. NIPEP-IBD는 장 내피세포에 있는integrin을 통해, 손상부위로 장세포의 이동증가, tight junction 단백 질의 발현을 증가시켜 손상된 장점막의 재생을 촉진합니다.

급성 환자를 대상으로 한 피하주사형태와 치료 후 유지 복약 처방 및 환자의 복약 순 응도를 증가시키기 위한 경구제형 형태로 동시 개발 중에 있습니다. 특히 피하주사형 태로는 이미 임상 1상에 필요한 자료를 확보하였습니다. NP-201의 적응증 확장의 개념으로 IBD에 대해서는 임상 1b/2a 진입할 계획으로 미국 FDA Pre-IND 미팅을 마치고 후속 절차를 진행 중에 있습니다.

다) NIPEP-OSS, 골다공증 치료제

NIPEP-OSS는 골조직의 세포외기질과 친화성이 있으며, 줄기세포 또는 조골세포에 골조직으로의 분화를 촉진하여 골재생을 증가시킵니다. 또한, 줄기세포에 처리하였을 때, 골조직으로 분화를 촉진시키고, 지방조직으로 분화는 억제합니다. 이는 폐경후 지방조직의 증가로 비만이 증가하는 골다공증 여성에게 유리한 작용입니다. 골다공증 동물 모델에서 골밀도를 증가시켰으며, 반감기는 2-3시간으로, 골조직에 선택적으로 분포하여 효과를 내기 때문에, 안전합니다. 실제로, 단회 피하 주사에서 1700mg/kg까지 부작용이 없었고, 4주 반복투여독성시험에서 NIPEP-OSS에 의한 부작용이 없었으며, 면역반응을 유발하지 않았습니다.

전임상 독성시험(독일 소재 GLP 기관, LPT)을 완료하였고, 2018년 12월에 식약처 임상1상 시험 승인을 신청하여 2020년 2월 승인을 득해 현재 서울아산병원에서 임상 1상을 진행 중에 있습니다.

기존의 골다공증 치료제는 골흡수를 억제하는 기전인 비스포스포네이트가 가장 많이 사용되고 있으나, 장기간 사용시 과도하게 골흡수를 억제하여 골질이 약해서 골절 위험이 증가합니다. 유일한 골재생 촉진 기전의 테리파라타이드는 고칼슘혈증을 유발하거나, 장기간 사용시 골육종을 일으키는 위험성이 있는 것으로 알려져 있습니다.

치료제와 비교>

구 분	Bisphosphonates (alendronate)	Teriparatide	NIPEP-OSS

작용기전	골흡수 저해	골형성 증가	골형성 증가, 지방축적 억제, 뼈조직 및 골아세포에 대해 선택적으로 작용

부작용	-소화기계 부작용
-턱뼈 괴사
-저칼슘혈증
-골질이 각화되어 장기간사용시 골절 위험이 증가함	-장기간 사용시 골육종위험
-고칼슘혈증	현재까지 알려된 부작용없음

투여간격	매일-매주 경구투여	매일 피하주사	매주 피하주사

적응증	골다공증	골다공증	골다공증, 국소 골재생

라) NIPEP-NASH, 비알코올성 지방간염 치료제

비알코올성 간질환은 간내 단순지방침착 (steatosis)부터 지방간염, 간경변에 이르는 다양한 질환을 포괄하며, 비만 또는 인슐린 저항성으로 인한 간세포내 지방침착, 유전적인 원인 등을 그 이유로 보고 있습니다. 현재, 비알코올성 지방간염 치료제로서 FDA 허가를 받은 약물은 존재하지 않는 상황입니다. 일부 개발되는 약물들은 독성 때문에 임상시험 중에 중단이 된 약물들도 있습니다.

methionine 결핍 식이에 의해 지방간 유발 동물모델에 투여했을 때, NIPEP-CARE에 의한 비알코올성 지방간의 NAS score (ballooning degeneration, lobular inflammation, steatosis)가 감소하였고, 간과 혈액에서 염증성 사이토카인의 발현이 감소하였습니다. 현재 다양한 간질환 모델에서 전임상 효능시험을 진행 중이며 간 섬유화 억제 효과를 확인하였고, 간 줄기세포에 대한 영향을 규명하여, NASH 치료제로 개발 중에 있습니다.GLP 에서 안전성 시험을 위해 시료생산을 완료했고, 예비독성시험에서는 안전성에 문제가 없는 것을 확인했습니다. 임상 1상에 필요한 CMC, 안전성 시험 자료를 확보할 계획입니다.

마) NIPEP-CARE(항염증)

NIPEP-CARE는 인체내 면역에 관계하는 단백질로부터 유래한 펩타이드로서, 염증 신호에 관계하는 전사인자를 억제하여 염증성 사이토카인의 생성을 억제함으로써 항염증 효과를 가지게 됩니다. 당사는 이에 관절염 치료제와 적응증 확대로 코로나바이러스 감염치료제로 현재 연구개발 중에 있으며 이는 바이러스 억제뿐 아니라 코로나 바이러스로 인한 염증성 사이토카인 폭풍까지 억제하는 기전으로 현재 연구개발 진행 중에 있습니다. 한국화학연구원에서 도입한 약물재창출 의약품과 범용 치료요법에 대하여 보 건복지부 정부지원을 받은 연구는 성공적으로 종료됐습니다. 본 과제를 통해 획득한 기술은 미래의 다른 감염병 치료제 개발에도 응용될 수 있습니다.

바) 돌연변이 KRAS 타겟 항암 치료제

폐암, 췌장암, 대장암과 같은 암은KRAS에 다양한 돌연변이가 생김으로써, 암이 발생합니다. 이 KRAS는 세포안에 존재하기 때문에, 약물이 세포를 투과하여 항암효과를 낼 수 있습니다. 돌연변이 KRAS를 억제할 수 있는 항체, siRNA에 NIPEP-TPP를 도입함으로써 전달효율을 증가시켜, 항암효과를 달성하였습니다. 또한, 돌연변이 KRAS를 분해시킬 수 있는 target protein degrader (TPD) 단백질 및 이 degrader를 코딩하는 mRNA를 개발하여, NIPEP-TPP를 도입하여 돌연변이 KRAS를 분해하였습니다.

이들 돌연변이 KRAS를 타겟하는 항암치료제는 xenograft, orthotopic lung cancer 동물모델에서 암 억제 및 생존률 증가효과를 보였습니다.

항암제 파이프라인>

NIPEP-TPP PROGRAM	CANDIDATE	NOTE

NIPEP-TPP-anti-mt KRAS Ab	항암제
(폐암)	종양치료기전확인
전임상효능 연구중
해외제약, 바이오텍과 협업중

NIPEP-TPP-anti-mt KRAS degrader	항암제
(폐암)	종양치료기전확인
해외제약, 바이오텍과 협업중
(종양크기 90%감소 확인)

NIPEP-TPP-anti-mtKRAS mRNA	항암제
(폐암, 대장암)	종양치료기전확인
해외제약, 바이오텍과 협업중

NIPEP-TPP-anti-mt KRAS siRNA	항암제
(폐암, 대장암)	생체 내 효능 입증
유전자 기반 항암 신약 효능 입증
(종양크기 87%감소 확인)
약물전달체 최초 도입

3) 펩타이드 의약품 진행 현황 및 예상

4) 펩타이드 원료 의약품 CDMO 사업

펩타이드는 20 세기 중반부터 이미 의약품으로 이용되고 있으며, 내분비 대사 질환 의 성장 호르몬과 암 치료시 호르몬 치료로 많은 제품들이 출시되고 있습니다. 최근 에는 펩티드의 화학 수식 기술 개발 및 치료용 펩티드 백신의 개발 등으로 의약품으 로의 가능성이 더욱 확대하고 있으며, 2000 년 이후 임상 시험이 실시되고 있는 개발 후보 품의 수도 급증하여 2010 년 시점에서 100 개 이상의 신규 펩타이드 의약품의 개발 제품이 임상 시험 단계에 있습니다. 현재 글로벌 시장에서 펩타이드 의약품은 바이오의약품의 10%를 차지하고 있습니다. 또한 펩타이드 의약품은 고분자 항체, 백 신 등과 비교할 때 제조원가에서 우위를 차지하고 있고, 펩타이드 의약품은 비만, 당

뇨와 같은 대사질환과 항암제 분야에서 각광을 받고 있으며 이외 면역치료제, 호르몬 치료제 등 다양한 적응증에서 연구되고 있습니다.

특히, 향후 성장성을 보이는 시장은 재생치료제로 섬유증을 정상상태로 되돌려 놓는 치료제, 예컨대 폐섬유증 및 간섬유증 치료제와 염증성 장질환치료제의 재생치료 확 보분야라고 하겠습니다. 이 분야는 아직까지 마땅한 치료제가 없어 개발 초기단계에 서도 많은 관심을 받고 있습니다.

지속적인 성장을 보이고 있는 펩타이드 의약품 시장에 있어, 당사는 현재 펩타이드 제조 시설을 구축하고 GMP 허가를 2022년에 획득하였고, 항암제 펩타이드 의약품 의 하나인 Leuprolide acetate에 대해 품목허가를 획득하였습니다. 당사는 의약품 펩 타이드의 품목 허가 경력과 제조 관리 역량 등을 기반으로 제약사로부터 펩타이드 의 약품 개발 합성 의뢰를 받아 펩타이드 의약품을 생산하는 위탁계약생산사업을 당사 의 주요 사업분야로 추가하였습니다. 이는 당사 고유의 의약품 인허가 사업에 추가된 사업으로 이미 수조원 단위 시장으로 성장한 의약품 시장에서 펩타이드 의약품이 차 지하는 비중이 10% 내외임을 감안할 때 향후 수익 성장에 현격한 기여를 할 것으로 예상됩니다.

5) 가격 경쟁력

기존의 펩타이드 의약품 및 의약 바이오 소재, 조직재생용 바이오소재, 구강보건제 품, 바이오의약품 시장은 수입 제품이 주도하고 있습니다. 당사 제품의 시장 점유율 을 높이기 위해서는 가격경쟁력이 중요한 역할을 합니다. 현재 유전자재조합 기법으 로 제조되는 바이오 의약품은 고가입니다. 당사의 비천연 합성법으로 생산한 펩타이 드는 기존 생물학적인 방법으로 생산한 바이오의약품 (단백질, 펩타이드)에 비하여 순도가 높고, 대량생산이 가능하여 생산단가를 낮출 수 있습니다. 또한, 당사만의 독 창적인 서열을 가지고 있어서, 기술 수출도 가능합니다.

골이식재의 경우 원료를 국내에서 충당하고, 수율을 증가시킴으로써 생산원가가 낮 습니다. 따라서 기존의 고가 수입제품과 비교했을 때 가격 경쟁력이 있습니다. 또한, 당사의 구강보건제품은 코팅형 젤 타입으로 제품화하여 소량 사용으로도 빠른 효과 를 보이고 GMP 시설에서 대량 생산 공정을 확립하여 원가율이 낮습니다. 따라서 기 존 수입제품이나 생활용품의 가격제한선 이하로 판매가가 책정되더라도 충분한 수익 을 얻을 수 있습니다.

6) 수익창출의 지속성 수익을 지속적으로 창출하기 위해서는 시장점유율을 계속 증가해야 합니다. 소비 수준 향상으로 인하여 치아미백 및 구강 질환 치료에 관한 관심이 높아지고 있습니다. 당사의 약물전달시스템기술을 바탕으로 우수한 성능의 제품을 개발하여 시장점유율을 증가 시킬 수 있습니다. 또한 고령화 사회 도래로 인하여 치주질환 환자가 늘고 임플란트 시장의 성장과 더불어 골이식재의 수요는 점점 커지고 있는 있습니다. 또한 당사의 말뼈 기반 골이식재는 광우병 우려로 소뼈를 이용한 골이식재의 사용이 점점 제한되는 점을 감안 할 때 시장의 확대가 기대됩니다. 우수한 성능과 안전성으로 인해 국내시장에서의 점유율을 높여가고 있으며 말뼈 기반 골이식재는 유럽 인증 및 미국 인증을 획득, 이를 교두보로 한 전세계 수출을 목표로 하고 있습니다. 7) 개발 시간 단축 시장 선점을 달성하기 위해서는 제품의 개발 시간을 단축해야 합니다. 당사의PEPscovery 기술을 이용하여 신속하고 효율적인 약효 성분의 스크리닝이 가능합니다. 기존의 바이오 의약품 개발 기술인phage display 및molecule docking 방법과 비교하여 목적 펩타이드를 분리한 후 기능 확인에 있어서도 당사의 조직재생능, 염증제어능, 항균력 등에 대한 시험 프로토콜이 정량화 되어 있어 신속하게 기능을 평가하여 후보물질을 확정하는데 드는 시간, 비용이 절약됩니다. 당사는 연구 네트워크를 구축하고 있어 발굴될 물질에 대한 다양한 동물에서의 성능 시험을 실시할 수 있습니다. 또한 자체 펩타이드 합성 설비가 구축되어 있고, TOPscovery 기술을 응용하여 신속하게 제형을 설계할 수 있습니다. 8) 기술의 응용범위 기술의 응용 범위가 넓어서 의약품 외에 다른 시장으로 응용가능한 경우 빠른 개발로시장의 선점이 가능하고 다양한 수익원이 될 수 있습니다. 당사의 세포/조직 투과성 스마트 펩타이드는 항체, 다른 단백질 의약품의 세포내 투과를 증가시키는 등 약물전달을 위한 플랫폼 기술로 응용이 가능합니다. 또한, 바이오소재 표면 부착성 펩타이드를 이용하여 체내 안정성을 증가시켜 융합 바이오 소재로 개발할 수 있습니다. 당사가 개발한 PEPscovery 기술은 의료공학, 조직공학, 생물학, 생화학 등 기초 연구 및 신약개발 등의 바이오산업에도 널리 이용될 수 있기 때문에 개발 기술의 민감성, 재현성, 정확성 등의 장점을 적극 활용할 경우 큰 시장 경쟁력을 갖고 있습니다. 최근 분자진단영역의 산업적 수요가 급격화되는 시점에 당사의 PEPscovery 기술을 기반으로 한 빠른 스크리닝 기술을 접목하여 진단제품, 화장품, 백신 등으로도 적용이 가능합니다. 9) 지적재산권 당사의 보유기술에 대한 모방을 방지하기 위해 지적 재산권 확보가 필수적입니다. 당사는2006년부터 특허등록이 이루어졌습니다. 국내 특허의 유효기간은 출원일로부터20년으로 되어 있으므로, 2026-2030년까지 당사 소유기술의 특허권이 유지될 것입니다. 다양한 생리활성을 가진 펩타이드 뱅크를 구축하기에는 장기간의 축적된 연구 데이터와 발굴기술이 필요하므로, 기술복제의 난이도는 높다고 할 수 있습니다. 미국 및 유럽, 일본의 경우에도 기능성 펩타이드에 관련된 지적재산권은 극히 일부만확보하고 있는 실정입니다. 당사의PEPscovery기술은 일련의 조직 재생기능성 펩타이드 서열에 대한 포괄적인 다수의 지적재산권을 이미 등록하여 기술복제가 어려우며 이에 따라 당사의 기술에 대한 독보성을 확립하였습니다. 현재까지 국내 관련업계및 회사에서는 당사 소유의 펩타이드를 적용한 제품이 개발된 사례가 없습니다. 새로운 신규제품기술이 출현하는 것에 대한 대응방안으로, 기존의 지적재산권을 활용함에 있어 대량 생산 및 제품화에 따른 독창적인 특허의 확보가 필요할 경우에는, 현재 당사에서 출원 및 등록된 특허와 기존에 공개된 특허 등을 통합한 패키지 특허를 출원할 계획입니다.

10) 조직도