큐리언트 사업보고서 (2016.12)
II. 사업의 내용

1. 사업의 개요

당사는 의약품 연구개발을 주요 사업으로 영위하고 있으며, 다음과 같은 포트폴리오로 구성되어 있습니다.

개발단계 프로그램	약제내성 결핵 치료제 Q203 (미국 FDA 임상 1B상 진행 중 )
아토피성 피부염 치료제 Q301 (미국 FDA 임상 2A상 완료 )
항암면역/내성암 치료제 Q701 (비임상 진행 중)

연구단계 프로그램	5LO 저해 천식 치료제
CDK7 저해 항암제

가. 산업의 이해

(1) 제약 산업의 특성(가) 고위험 고부가가치 산업 (High risk, High return)신약 개발에는 후보물질의 발굴에서부터 완제 의약품의 시장 판매까지 통상적으로 10년 이상의 긴 시간이 소요되며, 후보물질의 발굴 뿐만 아니라 개발 과정에서 임상 시험을 통하여 약물의 효능과 안정성을 충분히 입증하여야 합니다. 아울러 신약개발은 예상하지 못한 사유로 임상 시험 단계에서 개발에 실패하게 될 경우 연구개발에 투자한 자금을 회수할 수 없는 위험이 존재합니다. 하지만 성공적으로 상업화되는 경우, 하나의 제품으로도 높은 수익을 기대할 수 있고출원 이후 약 20년간 특허가 만료될 때까지 물질특허를 통해 안정적인 로열티 수입을 확보할 수 있습니다. (나) 연구 집약적 산업 제약 산업은 기초 연구에서부터 신약 허가 과정에 이르기까지 의학, 약학, 화학, 생물학 등 다양한 과학 기술이 유기적으로 결합되어 장기간의 개발과정을 거쳐야 하므로 다른 산업보다 연구개발 비중이 높습니다. (다) 지적 재산권 확보가 중요한 산업 신약 개발에서 물질 특허의 확보는 사업 및 경쟁력의 핵심 요인으로 특허 기간 및 특허 보호를 위한 다양한 전략 및 정책을 필요로 합니다. (라) 정부의 엄격한 규제가 적용되는 산업

제약 산업은 생명과 건강에 직접적으로 관련된 제품을 생산함에 따라 의약품 허가, 제조, 유통 등 안전성 및 유효성 확보룰 위해 각국 정부가 엄격한 규제를 적용하고 있습니다.

(2) 제약산업의 현황 및 성장성

(IMS Health Market Prognosis 2015; Global Medicines Use in 2020)

IMS 연구소의 2015년 세계 제약시장 보고서에 따르면, 제약 시장 규모는 약 1조 690억 달러이며, 고령화 및 복지 사회 진입으로 고성장이 전망되어 2020년에는 약 1조 4천억 달러까지 성장할 것으로 전망하고 있습니다. 2020년까지 예상되는 3,490억 달러의 성장규모를 지역별로 세분화하여 예상하는 수치는 선진국 1,770억 달러, 중국/인도/브라질이 포함된 파머징 국가 1,250억 달러, 기타 국가에서 470억 달러입니다. 현재 글로벌 시장 전체에서 파머징 국가(중국, 인도, 브라질 등 제약 산업이 성장하는 국가로 총 21개국을 말함)가 차지하고 있는 비중은 낮지만 지속적인 성장으로 글로벌 제약시장에서 비중이 커질 것으로 전망하고 있습니다.

또한 주목할 만한 점은 선진국 시장의 경우 특허만료에 따른 시장감소효과가 1,780억$ 예상됨에도 불구하고 항암제 분야 신약들을 필두로 한 신약들의 시장 성장 효과가 2,980억불에 이름에 따라 2020년까지 앞으로도 제약시장의 중심은 선진국과 신약이 될 것으로 예상됩니다. ( 3) 경기변동 특성 및 계절성제약산업은 경기 변동 및 계절성의 영향을 적게 받는 산업분야 입니다. 제약 시장의 규모와 성장에 영향을 주는 요인으로는 의약품 소비량에 영향을 주는 것과 의약품 가격에 영향을 주는 것으로 나눌 수 있습니다. 먼저 의약품 수요에 대한 영향은 고령화 추세로 볼 수 있습니다. 즉, 고령화로 인해 수명이 길어지고, 경제가 발전할 수록 개인들의 건강에 대한 관심이 높아지면서 의약품에 대한 수요는 증가할 것입니다. 의약품 가격에 영향을 주는 요인으로는 각국 정부와 보험사의 다양한 규제를 들 수 있습니다. 고령화와 경제 발전 등으로 인해 의약품 사용량이 크게 증가하였고, 앞으로도 계속적으로 증가할 것으로 예측되면서, 각국 정부는 다양한 방법으로 약가를 규제하고 있는데 이러한 약가규제 정책은 제약 산업의 장애 요인으로 작용하고 있습니다.

나. 국내외 시장여건(시장의 안정성, 경쟁상황, 시장점유율 추이)(1) 시 장의 안정성

(가) 약제내성 결핵 치료제 시장

약제내성 결핵 치료제 시장은 지난 40년간 개발된 신약의 부재로 파악하기 어렵습니다. 따라서 최근 허가된 얀센의 베다퀼린의 약가와 발병률을 통해 시장을 예측해 볼 수 있습니다. 베다퀼린의 기본 약가는 6개월 처방에 고소득 선진국 $30,000 USD, 중진국 $3,000 USD, 후진국 $900 USD로 책정 되었습니다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 연간 약제내성 결핵 발병률은 약 700,000건으로 파악되나, 중국, 인도, 러시아 등의 통계가 정확하지 않아 실제 발병률은 이보다 높을 것으로 예상하고 있습니다.

이와 같이 약제내성 결핵 신약의 주요 시장은 선진국과 중진국 시장으로 형성되며, 후진국 시장은 국제기구들의 신약 구매프로그램으로 영업이익 없이 원가에 제공하는 양상을 가지고 있습니다. 최근까지 선진국 시장만으로 혁신신약 개발에 대한 경제적 효과가 보장되지 않아 약제내성 결핵 신약의 출시가 없었지만, 높은 약제내성 결핵 유병률을 보이는 중국, 러시아, 인도의 경제 성장이 이루어지면서 선진국, 혹은 중진국 약가를 적용 받게 되어 약제내성 결핵 치료제의 개발이 다시 경제적으로 매력적인 분야가 되고 있습니다.

(Global Turberculosis Report 2016)

결핵 치료제 시장의 또 하나의 특성으로는 2007년 미국 FDA에서 PRV(Priority Review Voucher) 제도입니다. 미국 내 지 정된 22개 의 난치성 소외질병에 대한 의약품 개발을 독려하고자 희귀/난치성지정된 질환에 대한 치료제를 개발할 경우, 개발사가 가지고 있는 타 의약품의 허가기간을 6개월로 단축해주는 제도로 약제내성 결핵이 해당되며, 획득한 바우처(PRV)는 다른 회사로 거래도 가능합니다. 2012년 얀센사도 약제내성 결핵 치료제인 베다퀼린 승인으로 이러한 바우처(PRV)를 획득하여 보유하고 있습니다. 따라서, 당사의 약제내성 결핵 치료제 Q203이 임상2상 후 미국 FDA로부터 시판 허가를 받게 되면 바우처(PRV)를 획득하게 되어 시판에 따른 매출뿐만 아니라 바 우처 거래에 따른 추가적 매출이 보장됩니다.

현재 까지 12건 의 바 우처(PRV)가 부여되었고 그 중 4건 이 거래되었으며, 평균 거래가는 약 2,100억원에서 형성 되었습니다.

이와 같은 미국에서의 특례제도는 약제내성 결핵 치료제의 성공적 개발 시 허가와 함께 약 2,100억원대의 매출이 가능하게 하여, 개발사의 미국 개발 및 출시를 독려하고 있습니다.

(나) 아토피성 피부염 치료제 시장

아토피성 피부염 치료제 시장은 기능성 화장품, 일반의약품, 전문의약품이 혼재 되어 있는 시장입니다. 국내에서도 많은 아토피성 피부염 관련 상품(치료제 포함)이 나오고 있지만, 대부분 작용기전이 불 분명한 천연물 위주의 제품으로, 확실한 기전을 가진 전문의약품은 나오지 않고 있는 실정입니다. 현재 아토피성 피부염 치료에 사용되는 전문의약품은 항염증제인 스테로이드 계열 외용제 및 프로토픽(Protopic), 엘리델(Elidel) 등의 칼시뉴린 저해제가 있습니다. 가장 많이 사용되는 스테로이드 제제는 우수한 항염증 효과를 보이나, 전반적 피부면역 약화로 피부가 약해지는 등의 부작용으로 1주일 이상 계속 처치가 권장되지 않으며, 장기이식 시 면역억제제로 사용되는 약물의 신약재창출에 의한 경피용 제제인 칼시뉴린 저해제 역시, 영유아에서의 발암성 문제로 사용이 제한적 입니다. 또한 칼시뉴린 저해제는 약효물질(Active Pharmaceutical Ingredient, API)의 생산단가가 높아, 높은 약가가 시장 확보에 가장 큰 문제점으로 지적되고 있습니다.

현재 개발되고 있는 아토피성 피부염 치료제는 임상 3상 진행중인, 미국 Regeneron사의 IL-13에 대한 단일항체 의약품인 ‘두필루맙(Dupilumab)’ 과 최근에 임상 3상을 완료한, 미국 Anacor(Pfizer에 인수, 2016년)사의 PDE4 저해제인 ‘크리사보롤(Crisaborole)’이 있습니다. 1) 미충족 의학 수요

현재 시판 중이거나 개발 중인 아토피성 피부염 치료제는 모두 염증완화 기전에 집중되어 있습니다. 하지만 전문의 수요조사에서의 가장 큰 미충족 의학적 수요는 가려움증으로 인한 증상 약화를 막는 것입니다.

아토피성 피부염의 주요 증상 중 가려움증은 환부를 긁게 하여 증상을 악화시켜 염증을 촉진하는 악순환이 원인이라 할 수 있습니다. 염증 억제를 통한 원인 제거도 중요하지만, 가려움증 치료제가 필수적이라 할 수 있습니다. 최근 연구결과 아토피성 피부염에서 가려움증을 유발하는 것으로 알려진 류코트리엔(Immunity, 2012, 37(4): 747-758, Experimental Dermatology, 2011, 20: 894-898 등) 생성을 억제할 수 있는 Q301은 가려움증 증상을 완화하여 아토피성 피부염 치료에 획기적인 치료법이 될 것으로 예상됩니다. Q301은 기존의 항염증 아토피성 피부염 치료제들과 기전이 겹치지 않아 병용 투여하였을 경우 더 뛰어난 효과를 보일 수 있을 것으로 기대되어 전문의들의 처방 선호도가 높을 것으로 예상됩니다. (다) 항암면역/내성암 치료제 시장 1) 내성암 치료제 시장 암발병 기전에 관여하는 특정 단백질을 타겟으로 하는 표적항암제는 일반 chemotherapy에 비해 부작용이 적고 적절한 바이오마커와 같이 사용됐을 시 뛰어난 반응성을 보여 항암 치료의 가장 중요한 치료법 중 하나로 자리 잡았습니다. 2000년대 중반 허가된 EGFR 표적 항암 치료제 타세바(Tarceva, 로슈), 이레사(Iressa, 아스트라제네카)는 전체 폐암의 3/4을 차지하고 있는 비소세포성 폐암(NSCLC) 중 EGFR에 특정 돌연변이가 발생한 경우 사용되는 표적 항암치료제로 뛰어난 효능을 나타내 연간 2조원 이상의 큰 시장을 형성하였지만, 복용 후 1년 내외로 100% 환자에서 내성이 발생하는 문제점을 가지고 있습니다. 따라서 타세바/이레사의 내성을 극복하여 환자들이 지속적으로 효과적인 치료를 받을 수 있게 하는 약제내성폐암 치료제 시장의 미충족 의학적 수요가 큰 상황입니다. 가) 미충족 의학적 수요 타세바/이레사의 내성 발생 기전들은 A) EGFR 2차 돌연변이에 의한 약물의 결합 저하, B) Axl/Mer 인산화효소에 의한 EGFR 대체 신호전달경로의 활성화, C) 암세포의 중배엽화(EMT: Epidermal to Mesenchymal Transition)에 의한 약물 반응 감소, D) 소세포성 폐암(SCLC)로의 transformation으로 알려져 있습니다. 타세바, 이레사에 내성이 생긴 비소세포성 폐암 환자 중 약 30-50% 가 EGFR의 2차 돌연변이에 의해 발생하며, 약 20~40%의 환자는 Axl의 과발현 또는 cMer의 증폭에 의해 발생하는 것으로 보고되었습니다(Nature Genetics, 44;8, 2012, Clinical pharmacology and therapeutics, 93;3, 2013). EGFR 2차 돌연변이에 의한 약제내성폐암은 현재 아스트라제네카의 AZD9291, 한미약품이 개발하여 베링거잉겔하임에 기술이전 한 HM61713 등의 3세대 약물들이 임상개발에서 좋은 효능을 보여 미충족 의학적 수요가 해소될 수 있을 것으로 보이나 Axl 과발현 및 EMT로 인한 약제내성 폐암은 치료제가 없는 상황입니다. Q701은 Axl 과발현 및 EMT로 인한 약제내성 폐암 환자를 타겟 환자군으로 개발되고 있습니다. 타세바/이레사의 특허는 2018~2020년에 만료가 될 것으로 예상되어, 2020년부터는 1세대 EGFR저해제 제네릭 시장이 열릴 것으로 생각됩니다. 지금까지 타세바/이레사 처방에서의 가장 큰 걸림돌이 높은 약가($100 USD/정) 인 것을 고려할 때, 특허 만료 후 더 많은 처방이 있을 것으로 예상됩니다. 따라서, 처방이 늘어남에 따라 타세바/이레사에 대한 내성암 환자는 더욱 증가하여 내성암 시장도 확대 될 것으로 예상됩니다. 2) 항암면역 치료제 시장: 차세대 항암 치료제 시장으로 급부상 표적항암치료제에 대한 내성의 발생은 마치 감염성 질환에서 내성균, 내성 바이러스가 발생하는 것과도 같습니다. 이렇게 내성이 자주 발생하는 이유는 암세포가 마치 세균과 같이 빨리 증식하는 성질을 가지고 있어 변이가 쉽게 일어나기 때문으로, 암세포의 변이와 새로운 표적항암제의 개발은 끝나지 않는 전쟁과도 같이 계속 진행되는 것으로 생각되고 있었습니다. 그러나 최근 항암연구분야에서 새로운 개념의 항암제가 등장하기 시작하면서 이러한 판도에 변화를 줄 것으로 예측되기 시작했습니다. 그것이 바로 항암 면역치료제입니다. 건강한 사람의 경우 발생하는 암세포를 항암면역을 통해 제거합니다. 그러나 면역력이 저하되어 암세포가 자리를 잡고 암으로 발병하기 시작하면 암세포들은 인체의 항암면역 기능을 회피하거나 면역세포의 기능을 이용하여 암을 성장시키고 전이(Metastasis)시키는 능력을 획득하게 됩니다. 이와 같이 면역 회피 기전에 따라 억제되어 있는 항암 면역력을 다시 활성화하여 면역세포로 하여금 암세포를 사멸시키게 하는 치료법이 항암면역치료법(Immuno-cancer therapy) 입니다. 항암면역치료제는 암세포에 작용하지 않고 정상 면역세포에 작용하는 것으로 암세포의 변이에서 자유로울 수 있어, 표적항암치료법의 어려움인 내성발생을 유발하지 않을 것으로 기대됩 니다. 최근 항암면역치료제로서 획득면역(Acquired immunity) 세포인 T 세포의 PD-1( Programmed Death Receptor-1)을 타겟으로 하는 머크(Merck)사의 케이트루다(Keytruda, 성분명: pembrolizumab) 등이 허가되어 큰 기대를 모으고 있으며 항암면역치료제 시장이 급격히 팽창하고 있습니다. PD-1 항체인 오프디보(Opdivo), 키투루다(Keytruda)가 각각 연 3-4조원 매출 규모를 보일 것으로 예측되고 있으며, CTLA-4 항체인 옐보이(Yervoy)는 연 2조원 규모의 매출을 예상하고 있습니다(DataMonitor 2014년). 획득면역, 특히 T 세포 활성화를 통한 항암면역치료제 시장은 많은 제품들이 허가 혹은 후기개발 단계로 시장 형성이 완료되고 있으나, 아직 선천면역(Innate immunity) 활성화를 통한 항암면역치료제 개발은 초기 단계에 머물고 있습니다. 최근 Q701의 타겟인 TAM 수용체가 항암면역에 관계하는 선천면역세포인 대식세포(Macrophage)와 NK 세포에서 암세포에 의한 항암면역 억제에 관여한다는 연구결과가 밝혀지면서, TAM 수용체의 활성 저해제가 새로운 항암면역치료제로 부상하고 있습니다. (2) 경쟁상황 당 사의 포트폴리오의 특징은 새로운 시장 또는 미충족 의학적 수요가 채워지지 않는 틈새시장을 대상으로 하여 다수의 유사 제품과의 경쟁이 심하지 않은 것입니다. 이는 글로벌 경쟁이 본격적으로 시작되기 전에 혁신신약으로서의 메리트를 선점하려는 당사의 전략이 반영된 결과이기도 합니다. 당사는 연구개발비 경쟁으로 불리는 동일질환, 동일기전에서의 경쟁을 피할 수 있는 독창적인 포트폴리오 구성으로 경쟁으로 인한 리스크를 최소화 하는 것을 목표로 합니다. (가) 약제내성 결핵 치료제 개발 상황 Q203 이외에 세계적으로 임상개발이 진행되고 있는 약제내성 결핵 치료제는 얀센의 베다퀼린, 오츠카의 델라마니드, 세퀠라의 SQ109 등 3종이 있습니다. 2012년, 40년만에 처음으로 약제내성 결핵 치료제로 임상 2상 완료 후 미국 FDA, 유럽 EMA등 다수의 국가에서 조건부 허가를 받은 베다퀼린의 경우 미국, 한국을 포함한 다국가 임상을 통해 임상 3상이 진행되고 있습니다. 베다퀼린은 임상 2상에서 심장 독성이 발견되어 투약 설명서에 ‘Black Box Warning’이라는 경고문을 받기도 했지만, 약제내성 결핵의 미충족 의학적 수요가 약의 위험성보다 크다는 판단 하에 허가가 완료되었습니다. 이러한 미국 FDA를 포함한 세계 의약관리당국의 인식은 Q203 개발에도 시사하는 바가 크다고 할 수 있습니다. 일본 제약사인 오츠카에서 개발 중인 델라마니드는 유럽 EMA에서 임상 2상 이후 조건부 허가를 받았으나 미국에서는 허가를 받지 못하였으며, 현재 다국적 임상 3상을 진행 중입니다. SQ109는 미국 Sequella 사에서 개발 중이며, 현재 러시아에서 임상 2상을 진행하고 있습니다. 현재 임상 개발 중인 모든 제품들은 당사의 Q203과 상이한 기전의 약물로 같은 시장에서 경쟁하는 제품이 아닌 병용투여에 따른 시너지 효과를 기대할 수 있는 제품들이라 할 수 있습니다. 약제내성 결핵을 포함하여 모든 내성 항생제는 반드시 여러 약물의 복합처방을 통해서만 치료가 가능하기 때문입니다. 따라서 병용투여가 가능한 다른 약물들의 존재는 시장을 축소하는 경쟁약물이 아닌, 오히려 시장을 만들어 나가는 동반약물로 보는 것이 적합합니다. (나) 아토피성 피부염 치료제 개발 상황 현재 임상에서 사용되고 있는 스테로이드 제제, 칼시뉴린 저해제(프로토픽, 엘리델)과 Q301 이외에 2종의 새롭게 개발되고 있는 아토피성피부염 치료제가 주목을 받고 있습니다. 미국 Regeneron사의 IL-4, IL-13 항체신약인 두필루맙은 천식치료제로 개발되어 아토피성피부염에서도 85%의 중증 아토피성피부염 환자가 12주만에 50%이상의 증상 개선을 보이는 뛰어난 효능을 보였으며, 미국 Anacor(Pfizer에 인수, 2016년)사의 PDE4 저해제인 크리사보롤도 최근 경증 아토피성 피부염 환자에서 반응률 38~50%의 좋은 임상결과를 발표하였습니다. 두플리맙은 주사제로 외용제로 효과를 볼 수 없는 중증 아토피성피부염 환자에서 주로 사용될 것으로 예상되며, 크리사보롤은 외용제로 보다 넓은 범위의 환자에서 사용될 것으로 생각됩니다. 이와 같은 항염증 기전의 아토피성피부염 치료제는 기존의 스테로이드 및 칼시뉴린 저해제 시장을 대체해 나갈 것으로 생각되며, 유효성분의 높은 단가로 높은 약가를 받을 수 밖에 없는 칼시뉴린 저해제 시장이 크게 영향을 받을 것으로 예측됩니다. 아직까지 Q301과 같은 류코트리엔 합성 저해를 통한 신약개발은 보고되지 않고 있으며, 항염증 작용 이외에 가려움증을 타겟으로 하는 아토피성 피부염 치료제는 Q301이 유일한 것으로 보입니다. 따라서 항염증 치료제와 가려움증 치료제의 복합처방 시너지를 통한 아토피성 피부염 치료의 효과가 크게 주목 됩니다. (다) TAM 저해 항암면역/내성암 치료제 개발 상황 Q701의 타겟인 TAM 인산화효소군(Tyro, Axl, Mer 인산화효소)은 최근 들어 주목을 받고 있는 신규 항암타겟으로 활발한 치료제 개발이 이루어지고 있습니다. 그 중 Q 701을 제외한 4개 물질이 주목 받고 있습니다. 가장 앞서나가는 물질은 임상 1상과 임상 2상을 동시에 진행중인 노르웨이의 BerGenBio사의 BGB324로 미국 Rigel사로부터 비임상 완료 물질을 기술 도입하여 타세바/이레사 내성 비소세포성폐암(NSCLC), 급성 골수성 백혈병 을 적응증으로 개발하고 있습니다. 또한 미국 Tolero Pharma사의 TP0903은 고형암을 적응증으로 임상 1상을 진행하고 있습니다. 당사의 Q701과 미국 Ignyta사의 RXDX106(이스라엘, Teva 사로부터 기술 도입)이 동일 적응증으로 비임상 연구를 진행하고 있습니다. [표] TAM 저해 항암제 개발 상황 제품 제약사 작용기전 개발 상황 Q701 큐리언트 TAM, cMet 비임상 BGB324 BerGenBio (노르웨이) Axl selective 미국에서 임상 1상 2상 (약제내성 비소세포페암, 타세바와 병용투여) 미국에서 임상 1상 ( 급성 골수성 백혈병 ) TP0903 TOLERO Pharma (미국) Axl selective 미국에서 임상 1상 (고형암) RXDX106 Ignyta (미국) TAM, cMet 비임상 현재까지 임상결과가 알려진 후보물질은 없으나, 각각의 화합물이 기전적인 차이를 보이고 있어 개발결과가 주목되고 있습니다. BGB324와 TP0903은 TAM 인산화효소 중 Axl에 대한 특이성을 보여 Mer가 주요 역할을 하는 항암면역 기전에서는 효과를 보이지 않을 것으로 예상됩니다. 이런 측면은 Ignyta사의 RXDX106도 마찬가지라 보여집니다. 또한 Q701은 BGB324에 비해 뛰어난 타세바/이레사 내성 극복 효능을 보였으며, 개발 중인 후보물질 중 유일하게 항암면역치료제로서의 효능을 보였습니다(Nature, 2014 Mar. 27;507(7493):508-12). (3) 시장 규모 및 점유율 추이 (가) 결핵 치료제 시장 2010년 GIA(Global Industry Analysts)에서 발표한 자료에 따르면, 7개 선진국 결핵 치료제 시장은 2006년부터 2015년까지 연평균성장률 7.87%로 2015년에 약 8억5천만 달러(약 9,350억 원)의 시장규모를 예상하고 있습니다(러시아, 중국, 인도 제외). 하지만, 예측 발표 당시 약제내성 결핵치료제의 부재로 약제내성 결핵 치료제 시장 규모 예측은 아직 어려운 상황입니다. 세계 결핵 치료제 시장 규모.jpg 세계 결핵 치료제 시장 규모 (주요 7 개국, CAGR=7.87%) 1) 약제내성 결핵 시장 규모 신흥경제대국으로 부상하고 있는 러시아, 중국, 인도에서의 결핵 시장은 위의 7개 선진국 시장에 반영되지 않았으나, 최근 들어 이 국가들에서 약제내성 결핵 발병률이 급격히 상승하여 약제내성 결핵 치료제 시장의 상업적 가치가 더불어서 커지고 있습니다. [표] 신흥경제대국의 다제내성 결핵 환자수(WHO Global TB Report 2014 ~ 2016 ) 신흥경제대국 2013년 2014년 2015년 러시아 약 41,000명 약 39,000명 약 42,000명 중국 약 54,000명 약 52,000명 약 57,000명 인도 약 61,000명 약 71,000명 약 79,000명 국내의 경우, 다제내성 신고 환자수는 2015년 787명으로 보고 하고 있으며, 광범위내성 환자수는 58명으로 조사되었습니다 (2015 결핵환자 신고현황 연보) . [표] 국내 약제내성 신고 결핵 환자수(2011~ 2015 년) 내성결핵 분류 연도별 신고환자수 (명) 2011년 2012년 2013년 2014년 2015년 다제내성 결핵 975 1,212 951 856 787 광범위내성 결핵 140 158 113 63 58 약제내성 환자수와 WHO(WHO Global TB Report, 2016)에 조사된 1인당 처방 비용(약 5천 달러)으로 시장 규모를 2013년 환자수가 지속적으로 유지된다는 가정하에서 예측해보면, 신흥 경제대국 3개국 (러시아, 중국, 인도)의 시장 규모는 약 7억8천만 달러(약 8,500억원)로 예측할 수 있습니다. 이러한 예측 결과는 2014년 러시아 국영기관 Maxwell Biotech Group에서 발표한 시장 규모 예측 자료와 일치하는 것을 알 수 있습니다. 주1) 러시아 예측 자료: 러시아 결핵 치료제 전체시장 규모 3억 달러(약 3,300억 원) 중 약제내성 결핵 치료제 시장규모가 73%에 육박하는 2.2억 달러(약 2,400억 원)에 달하며, 연평균성장률도 10%에 이르러 시장이 급격하게 커질 것으로 예상됩니다. 치료제 판매에 따른 시장 규모에 더불어 약제내성 결핵 치료제 개발로 취득할 수 있는 미국 FDA의 PRV(priority review voucher)의 거래로 인한 약 2,100억원 이상의 평균시장 가치를 형성하고 있어, 약제내성 결핵 치료제 시장의 전망은 매우 밝다고 할 수 있습니다. [표] PRV 판매 현황 거래연도 회사 거래 금액 2014 바이오마린 67.5백만 달러(약 742억원) 2014 나이트 125백만 달러(약 1,375억원) 2015 아스클레피온/레트로핀 245백만 달러(약 2,695억원) 2015 유나이티드 테라퓨틱스 350백만 달러(약 3,850억원) (나) 아토피성 피부염 치료제 시장 아토피성 피부염은 만성 재발성 피부질환으로 대부분의 국가에서 소아 10~20%, 성인 1~3% 정도의 유병률을 보이고 있습니다(Larsen and Hanifin, 2002). 2013년 GlobalData에서 발간된 ‘Atopic Dermatitis ­US Global Drug Forecast and Market Analysis to 2022’에 따르면, 세계 주요 9개국(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본, 중국, 인도) 아토피성 피부염 환자수는 2012년 기준 주요 9개국 아토피성피부염의 평생 유병률은 1.3억 명, 이 중 5,340만 명은 약물 치료가 필요할 것으로 예상하고 있으며, 2022년 1.38억명으로 증가할 것으로 추정하고 있습니다. 전세계 아토피성 피부염 시장은 2012년 39억 달러(약 4조3천억 원)이며, 10년동안 연평균 성장률(CAGR) 3.8%로 2022 년에는 56억 달러(약 6조1천억 원) 규모로 성장이 예상하고 있습니다. Q301이 출시된 이후 시장 점유율 약 24% 으로 가정할 경우, 약 13.4 억 달러 규모로 추정됩니다 (2022년 기준). 아토피성 피부염 전세계 시장 전망.jpg 아토피성 피부염 전세계 시장 전망 (2012-2022년, 단위: 백만 달러) 지역별로는 미국이 35%로 가장 큰 비중을 차지하고 있으며, 인도 16%, 일본 13%, 독일 11% 등이 주요 시장을 형성하고 있습니다. 아토피성 피부염 국가별 시장 비중 (2012~2022년).jpg 아토피성 피부염 국가별 시장 비중 (2012~2022년) (다) 항암면역/내성암 치료제 시장 Q701은 기전의 특성 상 비소세포성 폐암 3, 4기 환자의 표준치료제로 사용되는 타세바(Tarceva®), 이레사(Iressa®)나 현재 임상2상 개발 중에 있는 3세대 EGFR TKI에 대해 나타나는 약제내성암 치료를 비롯하여 만성 림프구성 백혈병 치료, 그리고 항암면역 치료제로서의 개발 가능성이 있어 높은 시장 확장성을 가지고 있습니다. 1) 약제내성 폐암 시장 규모 (EGFR 표 준 표적 항암치료제) 및 점유율 추이 비소세포성 폐암의 전체 시장 규모는 주요 7개국(미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국) 기준으로 2012년 약 5조 8천억원에서 5.28%의 평균 성장율로 2021년에는 약 9조6천억원으로 전망하고 있습니다(Datamonitor 2013년 자료). 기존 치료제의 특허만료에 의한 시장 감소는 Generic 약품과 새로운 치료제의 시장 유입으로 성장세를 지속적으로 유지할 것으로 예상하고 있습니다. 주요 7개국 비소세포성 폐암 시장 규모 (2012~2021년).jpg 주요 7개국 비소세포성 폐암 시장 규모 (2012~2021년) 당사 제품의 타겟 시장은 EGFR 표적 항암 치료제인 타세바(Tarceva®), 이레사(Iressa®)의 약제내성 비소세포성 폐암으로 이 두 치료제의 시장 규모로 예측할 수 있습니다(Datamonitor 2013년 자료). [표] 주요 7개국 타세바 및 이레사 의 약제내성 폐암 시장 규모 (단위: 백만달러) 치료제 2012년 2013년 2014년 2015년 2016년 2017년 % CAGR 타세바 1,401 1,435 1,482 1,510 1,525 1,530 1.5 이레사 611 669 719 757 783 797 4.5 총액 2,012 2,104 2,201 2,267 2,308 2,327 - 타겟 환자군 (전체 30 %) 603 631 660 680 692 698 - 주1) 추정 논리(1) 2013년 Datamonitor에서 발간된 보고서 상 EGFR TKI 저해 항암제로 승인 받은 약물인 이레사(Iressa®, AstraZeneca사), 타세바(Tarceva®, Roche사)의 연간매출 현황자료를 근거로 함. (2) 두 약물 복용 후, 1년 이내에 100% 내성이 발현되며, 내성발현 원인 중 30%~40%가 AXL upregulation과 MER amplification에 기인한 것으로 당사가 개발 중인 Q701로 치료할 수 있는 내성환자 비율로 파악됨. 당사가 타겟으로 하는 약제내성 폐암 환자 중 Axl 및 Mer 인산화효소에 의한 내성 환자가 약 30~40%이며, 보수적으로 잡아 30%로 가정하면 2017년 시장 규모는 약 7천7백억원(698백만달러)으로 예측할 수 있습니다. 타세바, 이레사 특허가 만료(2018년~2020년)될 경우, 약가 인하로 처방율이 증가할 것으로 예상하며, 병용 투여에 의한 당사 제품의 처방율도 증가하여 약제내성 폐암 시장도 더불어 크게 증가할 것으로 전망합니다. 2) 항암면역 치료 제 시장 규모 및 점유율 추이 항암면역 치 료제 시장은 최근 획득면역(Acquired immunity)세포인 T 세포의 PD-1 ( Programmed Death Receptor-1)을 타겟으로 하는 머크(Merck)사의 케이트루다(Keytruda, 성분명: pembrolizumab)이 허가(2014년 9월, 미국 FDA)되면서 새로운 항암 치료제 시장을 형성하고 있습니다. [표] 항암면역 치료제들 의 글로벌 시장 규모 (단위: 백만 달러) Product 2015년 2016년 2017년 2018년 2019년 2020년 2021년 2022년 CAGR Opdivo 942 3,774 4,149 4,727 5,994 7,160 8,193 9,170 43.4 Keytruda 566 1,402 3,693 5,464 6,228 7,538 8,563 9,598 53.7 Yervoy 1,126 1,053 1,148 1,259 1,414 1,624 1,781 1,939 7.9 합계 2,037 3,004 4,173 5,516 7,017 7,893 8,776 9,418 주1) Opdivo(PD-1 항체, BMS사), Keytruda(PD-1 항체, Merck사), Yervoy(CTLA-4 항체, BMS사); GlobalData 2016년 자료 근거 획득면역 PD-1 항체 항암치료제인 오프디보(Opdivo), 키투루다(Keytruda)가 각각 연 3-4조원 매출 규모를 보일 것으로 예측되며, CTLA-4 항체인 옐보이(Yervoy)는 연 2조원 규모의 매출을 보일 것으로 예측되고 있습니다. 획득면역 항암면역 치료제 시장 규모를 기준으로 당사의 Q701의 선천면역 촉진 항암면역 치료제의 시장 규모를 예측해 보면, 연 1조원 이상의 블록버스터급 신약 시장을 형성할 것으로 전망하고 있습니다. 다. 시장에서 경쟁력을 좌우하는 요인 및 회사의 경쟁상의 강점과 단점 (1) 비교우위 사항 (가) 약제내성 결핵 치료제 Q203의 비교 우위 사항 1) 신개념 작용기전의 혁신 신약 약제 내성 결핵 치료제 개발에 있어 필수 요건은 기존 제품의 작용기전과 상이한 새로운 작용기전을 가져야 하며, 18~24개월이라는 긴 치료기간을 단축시킬 수 있는 뛰어난 결핵균 사멸 효능을 보여야 합니다. 부가적으로 잠복결핵균의 사멸 효능도 치료 기간 단축 및 재발 방지에 중요한 요건이라 할 수 있습니다. Q203은 결핵균의 에너지 대사에 관여하는 시트크롬 bc1 복합체를 막아 결핵균의 성장을 억제하는 기전을 가지고 있으며, 세계 최초로 시도되는 신개념 작용기전으로 현재까지 알려진 어떠한 약제내성 결핵균도 퇴치할 수 있는 특성을 가지고 있습니다. 실제로 Q203을 지금까지 약 200여명의 다제내성, 광범위내성 및 완전내성 결핵 환자에서 분리된 각기 다른 균주에 처리해 본 결과 모두 뛰어난 살균력을 보였으며, 완전내성에 대한 효능에 대한 평가는 당사의 Q203이 유일합니다. 또한 잠복결핵균의 환경인 혐기성 조건에서도 일반배양조건인 호기성 조건에서와 유사한 활성을 나타내어 잠복결핵균 사멸 가능성이 매우 높습니다. 2) 환자의 삶의 질 개선 가능 Q203의 동물실험 결과 결핵과 동반되어 폐 기능 저하의 원인이 되는 감염 후 염증 반응(Post-infection-inflammation)을 효과적으로 억제하는 것으로 나타나, 결핵균의 퇴치뿐만 아니라, 치료 시 및 치료 후 환자의 폐 기능 회복에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대되며, Q203만의 특이성입니다. 이러한 기능은 기존의 어떤 항생제에서도 볼 수 없었던 새로운 질병 및 질병과 관련된 합병증 치료제 기능으로 결핵 환자 삶의 질 개선에 큰 도움을 줄 것으로 기대합니다. 3) 낮은 제조 단가 Q203의 제조 공정은 광학이성질체 분리가 필요한 베다퀼린에 비해 훨씬 단순하여 제조단가를 현저히 낮출 수 있습니다. 대부분의 시장에서 약제내성 결핵 치료가 국가 관리 프로그램으로 유지되는 현실에서 낮은 제조단가를 유지할 수 있다는 것은 경쟁약물에 비해 보험 적용 등에 확실히 유리한 점으로 작용합니다. [표] 임상 개발 중인 약제내성 결핵 치료제와의 비교 우위 사항 제품 제약사 비교 우위 사항 작용기전 공정 개발 특이사항 Q203 큐리언트 시토크롬 bc1 복합체 6단계 합성경로로 특이적 정제법이 필요 없어 공정개발 용이 완전내성 결핵균 사멸효능, 혐기성조건에서 결핵균 사멸효능. 감염 후 염증 반응 억제(폐기능회복) 베다퀼린 Janssen ATP synthase 13단계 합성경로로 광학이성질체 분리정제 필요하여 제조 단가가 매우 높아짐 심장 독성 우려 (Black-box warning) 델라마니드 Otsuka Pharma. 세포벽합성 7단계 합성경로로 광학이성질체가 존재하나 분리 정제는 필요없을 수 있음. 제조 단가 다소 높음 내성균주가 임상과정에서 발생 심장독성이 빈번하게 관찰됨 SQ109 Sequella 세포벽 형성관련 효소 6단계 합성경로, 특이적 정제법이 필요없어 공정개 발 용이 CYP2D6와 CYP2C19에 의한 빠른 간세포 대사 (T1/2 ~10분)를 보이며 잠재적 약제간 상호작용 가능성이 있음 약제내성 결핵 치료의 특성상 상이한 작용기전을 갖는 약물들과의 병용 투여를 해야 하므로 제품들과의 경쟁보다는 상호간의 시너지 효과가 더 중요하다고 할 수 있습니다. 4) Q203의 세계적 인지도 약제내성 결핵 치료제 Q203은 세계적으로 치료법이 정립되지 않은 다제내성 및 광범위내성 결핵에 대한 신개념 치료제로 주목을 받고 있습니다. 2013년 세계적 학술지인 네이처 메디슨(Nature Medicine)지에 소개되며 세계에 알려지기 시작했으며(Nature Medicine, 2013 Sep.;19(9):1157-60), 출판 시 네이처 퍼블리싱 그룹의 메인 페이지에 소개될 정도로 주목을 받았으며, 출판된 지 1년반 정도가 지난 2015년 3월 기준, 당사의 논문은 비슷한 시기에 출판된 세계 모든 논문(84,788편) 중 인용지수 상위 2%에 들어갈 정도로 관심을 받고 있습니다. q203 연구내용 네이처 메디슨지 게재 및 네이처 퍼블리싱 그룹의 메인 페이지 소개.jpg Q203 연구내용 네이처 메디슨지 게재 및 네이처 퍼블리싱 그룹의 메인 페이지 소개 현재 Q203은 WGND(Working Group on New TB Drugs; http://www.newtbdrugs.org/ pipeline.php)에서 관리하는 세계 결핵 신약 파이프라인에 리스트 되어 국제적인 검증을 받고 있으며, 국제 결핵 신약 연구기관인 TB Alliance 및 다국적 제약기업 GSK 등에서 물질 이 전 요청을 받아 검증을 받아 당사의 데이터가 재현됨이 확인되어 Q203의 우수성을 입증하였습니다. 또한 Q203은 CPTR (Critical Path to TB Drug Regimens; http://www.cptrintiative.org/)에서 주관하는 2016년도 Workshop에 초청되어 발표하여 많은 관심을 받았습니다. (나) 아토피성 피부염 치료제 Q301의 비교 우위 사항 현재 사용되고 있는 아토피성 피부염 치료제는 스테로이드, 칼시뉴린 저해제가 있으나, 전반적인 면역 억제 기전에 의해 나타나는 부작용으로 지속적 장기 사용이 불가능합니다. 아울러 아토피성 피부염에서 가장 큰 미충족 의학적 수요는 가려움증 치료지만, 현재 이를 해결할 수 있는 의약품은 존재하지 않습니다. 1) 신약 재창출(Drug Repositioning)에 의한 임상개발기간 단축 및 상업적 가치 창출 신약 재창출이란 기존약품의 적응증 변경을 통한 새로운 신약을 창출하는 개발 전략으로 연구단계를 생략할 수 있어 개발 기간을 단축할 수 있는 장점을 있습니다. 신약 재창출 프로그램을 성공적으로 진행하기 위해서는 해당 유효성분의 사용에 문제가 없어야 하며(특허만료 또는 실시권 취득), 해당 유효성분을 이용하여 새로운 지적 재산권을 창출하여야 합니다. 특히 특허만료 유효성분 사용시에는 용도 변경만으로는 기존제품 진출 및 타사 모방이 용이하여 상업적 가치를 가지기 어렵습니다. 따라서 용도 특허뿐만 아니라 제형 변경과 같은 새로운 물질의 특허가 동시에 이루어져야 합니다. 당사의 아토피 피부염 경피용 치료제 Q301은 기존 경구용 천식 치료제를 유효성분으로 하여 경피용으로의 새로운 제형 개발과 아토피 피부염으로의 적응증 변경을 통해 새로운 지적재산권을 확보하여 성공적 신약 재창출 프로그램을 수행할 수 있었습니다. 또한 새로운 제형 및 적응증으로 신약 재창출 프로그램을 진행할 경우 일반 신약개발 프로세스(비임상부터 임상 및 의약품 허가)를 그대로 따라야 하나, 당사는 미국 FDA와의 협상을 통해 기존약품의 자료활용과 요구 시험을 수행하여 임상 1상을 면제받고 비임상 후 바로 임상 2상 승인을 받을 수 있었습니다. 이러한 결과로 임상 1상에 필요한 임상개발 기간을 단축하는 성과를 이루었으며, 새로운 지적 재산권확보를 통한 타사 모방 진입장벽을 높여 상업적 가치를 창출할 수 있을 것으로 기대합니다. 국제 특허 조사기관의 당사 q301 특허에 대한 의견서.jpg 국제 특허 조사기관의 당사 Q301 특허에 대한 의견서 2) 신규 염증 기전에 의한 최초 아토피성 피부염 Q301은 아토피성 피부염의 주요 원인 물질 중 하나인 류코트리엔의 생성을 저해하는 기전을 가지고 있습니다. 아토피성 피부염에서 류코트리엔의 구체적 역할은 최근 알려지고 있으며, 이러한 기전을 통한 치료법은 세계 최초로 시도되는 것입니다. 동물 실험에서 뛰어난 염증 억제효과를 보였으며, 피부독성 시험을 통해 장기적 안전성도 입증하였습니다. 기존 스테로이드 및 칼시뉴린 저해제와 달리 영유아에서 장기적 사용이 가능한 기전 치료제가 될 것으로 기대합니다. 임상에서의 효능이 입증될 경우, 세계 최초의 류코트리엔 차단 아토피성 피부염 치료제로 자리잡을 수 있을 것으로 기대하고 있습니다. 3) 아토피성 피부염 치료에서 가장 어려운 미충족 의학적 수요인 가려움증 증상 완화 아토피성 피부염의 주요 증상 중 가려움증은 환부를 긁게 하여 증상을 악화시키는 역할을 합니다. 즉 가려움증을 억제할 수 있으면 대부분의 아토피성 피부염의 악화를 막을 수 있으나, 현재까지 가려움증을 억제하는 약물은 개발되지 못하고 있습니다. 현재 시판중인 스테로이드 외용제, 엘리델, 프로토픽 등은 염증완화제이며 가려움증을 해결하지 못합니다. 최근 연구결과 류코트리엔이 아토피성 피부염에서 가려움증을 유발하는 것으로 밝혀지고 있어(Immunity, 2012, 37(4): 747-758, Experimental Dermatology, 2011, 20: 894-898 등) 류코트리엔의 생성을 억제할 경우 가려움증 증상을 완화하여 아토피성 피부염 치료에 획기적인 치료법이 될 것으로 예상됩니다. 당사의 아토피성 피부염 경피용 치료제 Q301은 류코트리엔 생성을 저해하는 기전을 가지고 있어 치료제 개발의 가장 어려운 가려움증 증상을 완화시킬 수 있는 세계적으로 유일한 치료제가 될 것으로 기대합니다. 아토피성 피부염 진행에서의 q301의 비교우위.jpg 아토피성 피부염 진행에서의 Q301의 비교우위 (다) TAM 저해 항암면역/내성암 치료제 Q701의 비교 우위 사항 1) 항암 표준치료제 내성 비소세포성 폐암에서의 내성 극복 효능 당사의 Q701은 암세포의 중배엽화(epithelial-mesenchymal Transition. EMT) 촉진, 항암제 내성, 항암면역 회피 등에서 중요한 역할을 하는 TAM(Tyro 3, Axl, Mer) 수용체를 선택적으로 억제하는 항암제로서 새로운 기전을 가지고 있습니다. Q701은 이러한 기전을 바탕으로 비소세포성 폐암의 표준치료제인 타세바 내성을 극복하는 효능을 세포 및 동물 모델에서 보였으며, 효능의 정도가 현재 경쟁약물 중 가장 앞서있는 노르웨이 버겐바이오사(BenGenBio)의 BGB324보다 높게 나타나 효능적 비교 우위를 보이고 있습니다. 2) 추가적 적응증의 차별화 TAM 수용체 인산화효소 저해를 기전으로 하고 있는 경쟁제품들 중에서 당사의 Q701은 유일하게 만성 림프구성 백혈병에서의 효능을 입증하여, 난치성암으로 알려진 만성 림프구성 백혈병 치료제 시장을 선점할 수 있을 것으로 기대되며, 경쟁제품들의 급성 골수성 백혈병 치료제 개발과 차별화된 적응증을 확보하고 있습니다. 또 다른 경쟁제품과의 차별화 적응증으로는 선천적 면역 활성화를 통한 항암면역 치료제 개발입니다. 앞에서 언급한 바와 같이 TAM 수용체 인산화효소는 최근 암세포의 항암면역 회피 기능 중 선천면역 회피기능의 매개체로 밝혀지고 있어 새로운 항암면역 치료제 타겟으로 주목 받고 있습니다. Q701 시리즈 화합물은 이러한 선천면역 회피 기전 중, 암세포의 NK세포의 항암면역 회피기능을 차단하는 것으로 밝혀져(Nature, 2014 Mar. 27;507(7493):508-12) 새로운 항암면역 치료제로서의 가능성을 한층 높이고 있습니다. 현재의 항암면역 치료제의 기전이 주로 T세포 활성화에 맞춰져 있는 상황에서 이와 상보적인 선천면역 활성화를 통한 항암면역 치료제로서의 기능을 보이고 있는 Q701은 항암면역 치료에서의 새로운 개념을 도입하는 항암제로 자리잡을 수 있을 것으로 기대됩니다. 경쟁화합물인 BGB324의 경우 TAM 수용체 중 Axl에만 선택성을 보여, Mer가 주로 관계하는 항암면역에는 큰 기능을 못할 것으로 예상되며. Q701은 항암면역 치료제 개발에서는 선도적 지위를 가집니다. [표] Q701 경쟁사 현황 제품명 개발회사 타겟 비교 현황 Q701 큐리언트 TAM, cMet TAM, cMet 에 선택성을 가지며, EGFR TKI 내성 비소세포성 폐암에서 동물 효능을 보이며, BGB324 보다 타세바와의 병용투여에 따른 내성 극복 효능이 우수함. 만성 림프구성 백혈병에서 동물 효능을 보이는 유일한 약물임(경쟁약물과 적응증 차별화) 선천면역 세포인 NK 세포 활성화에 따른 면역 촉진을 증명함으로써 새로운 항암면역 치료제의 가능성 입증함. BGB324 BerGenBio (노르웨이) Axl selective Axl에만 특이성을 보이며, 임상 1상 과 임상 2상 동시 진행 중으로 가장 앞서 있는 후보물질임. EGFR TKI 내성 비소세포성 폐암 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 타겟으로 개발 중임 TP0903 TOLERO Pharma (미국) Axl selective Axl에만 특이성을 보이며, 현재 임상 1상 단계 진행 중임. 고형암 을 적응증으로 함 RXDX106 Ignyta (미국) TAM, cMet TAM, cMet에 선택성을 가지며, 비소성폐암, 유방암에서 효능 보임. 1) Q701의 항암면역 효능 인지도 Q701 의 항암면역 효능은 당사의 선행 기초연구 기관인 독일의 막스플랑크연구소와 LDC의 연구를 통해 2014년 세계적 학술지 네이처지에 게재되어 많은 주목을 받았습 니다(Nature, 2014 Mar. 27; 507(7493): 508-12). 이 연구는 오스트리아 한림원 산하 연구소인 Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences(IMBA)와의 공동 연구로 이루어져 복수의 독립 기관에서 효능 평가를 입증한 것으로, 기존에 내성암 치료 등에 알려진 TAM 수용체 인산화효소 저해제가 항암면역 촉진에도 효과가 있다는 면을 밝혀내며, 세계적 제약동향지인 SciBX의 표지 기사로 실리면서 현재 당사가 암 전이에 효과를 보이는 화합물을 개발하고 있다는 것이 보도되었으며, SciBX는 보도 자료가 아닌 전문 박사급 기자들이 해당기관뿐만 아니라 제3기관 및 경쟁사들과의 인터뷰를 통한 취재로 이루어지는 신약개발 동향 미디어이므로 데이터의 신뢰성을 한 번 더 확인함으로써 세계적인 인지도를 가지고 있습니다. scibx 커버스토리 소개내용.jpg SciBX 커버스토리 소개내용 라. 사업부분별 자산, 매출액, 영업손익을 포함한 주요 재무 정보 (1) 추정 손익계산서 (단위: 백만원) 구분 2015년 2016년 2017년추정(증권신고서) 2018년추정(증권신고서) 추정 (a)(증권신고서) 실적(b) 차이(b-a) 추정 (a)(증권신고서) 실적(b) 차이(b-a) 매출액 - - - 9,330 - (9,330) 16,050 42,052 매출원가 - - - - - - - 3,705 매출총이익 - - - 9,330 - (9,330) 16,050 38,347 판매비와관리비 8,230 8,230 - 9,151 11,077 1,926 10,534 11,032 영업이익 (8,230) (8,230) - 179 (11,077) (10,898) 5,516 27,315 영업외수익 196 196 - 324 541 217 330 531 영업외비용 1,267 1,267 - 54 - (54) 58 65 법인세차감전순이익 (9,302) (9,302) - 450 (10,536) (10,086) 5,788 27,781 법인세 - - - - - - - - 당기순이익 (9,302) (9,302) - 450 (10,536) (10,086) 5,788 27,781 주) 상기 금액은 연구개발 중인 프로그램 3개에 대해 증권신고서 제출당시의 예상을 기반으로 추정한 예상 매출액대비 실적에 대한 차이입니다. 2016년은 매출액은 없었으며 영업비용은 111억으로 전기 82억대비 34.6%증가되었으며, 당기순손실액은 105억으로 전기 93억 대비 12.9% 손실이 늘어났습니다. 주요 비용 증가원인은 개발 중인 파이프라인의 개발단계 진척에 따라 연구개발비가 전년대비 14억 증가하였고, 지적재산권 추가 획득을 위한 비용이 3억 증가되었습니다. (2) 항목별 추정 근거 및 추정대비 차이내역 (가) 매출액 (단위: 백만원) 구분 2016년 2017년(증권신고서) 2018년(증권신고서) 추정 (a)(증권신고서) 실적(b) 차이(b-a) 약제내성 결핵 치료제 2,830 - (2,830) 2,550 13,418 아토피성 피부염 치료제 4,300 - (4,300) 6,500 12,634 항암면역/내성암 치료제 2,200 - (2,200) 7,000 16,000 합계 9,330 - (9,330) 16,050 42,052 주1) 2015년 매출은 추정과 실적이 모두 동일하여 제외하였습니다. 상기 회사의 2016년~2018년 추정 매출액에 대한 파이프라인 별 세부 추정 근거 및 2016년 증권신고서 추정대비 차이내역은 아래 표에 기재하였습니다. [매출 추정 근거대비 차이내역] 구분 2016년 2017년(증권신고서) 2018년(증권신고서) 증권신고서상 추정 차이발생 내역 약제내성 결핵치료제 - 러시아 지역 기술이전 임상 1상 환자모집 완료 Milestone - 한국 및 동남아 지역 기술이전 - Upfront 및 임상 1상 완료 Milestone - 러시아 지역 임상1상 환자 모집 지연 - 유럽연합 펀드 지원 가능 성이 높아짐에 따라 임상 비용 조달이 가능해져, 초기단계 기술이전이 아닌 후기 임상 기술 이전 으로 전략 수정 - 러시아 지역 임상2/3상용 정제 공급 매출 - 한국 및 동남아시아 지역 임상효능 확인 Milestone - 러시아 지역 기술이전 Royalty - 7개 선진국 시장 기술 이전 Royalty - 한국 및 동남아시아 지역 임상 2B상 완료 및 허가 Milestone 아토피성 피부염치료제 - 북미 지역 기술이전 Upfront - 아시아 지역 기술이전 Upfront - 북미 지역 기술이전 논의 진행 중 - 북미 지역 기술이전 임상 3상 완료 Milestone - 아시아 지역 기술이전 임상 3상 완료 Milestone - 북미 지역 기술이전 Royalty - 아시아 지역 기술이전 Royalty 항암면역/내성암치료제 - 공동연구개발 Upfront 및 임상 승인 Milestone - 항암면역치료제로서의 새로운 기전 확대에 따른 추가 개발 진행 - 임상 1상 중 기술이전 Upfront - 기술이전 임상 효능 검증 Milestone 주) 2015년 매출은 추정과 실적이 모두 동일하여 제외하였습니다. 2. 주요 제품에 대한 사항 당사의 제품 구성은 “새로운 의학적 수요를 창출하는 혁신신약 개발”이라는 원칙 하에 “리스크 관리를 통한 유기적 성장”이라는 경영방침에 의해 구성되어 있습니다. 즉, 당사의 모든 신약개발 프로그램은 핵심사업 영역인 혁신신약개발에 주력하되, 각 프로그램이 가지고 있는 리스크 대비 수익(Risk vs. Return)에 따라 단기 성장을 통해 안정된 매출 확보를 위한 선도개발 프로그램(Cash cow)과 회사의 고도 성장에 기여할 블록버스터 프로그램(Star)으로 구분되며, 신규 프로그램들은 새로운 블록버스터 프로그램이 될 수 있도록 선정되었습니다. 큐리언트 포트폴리오 구성의 원칙.jpg 큐리언트 포트폴리오 구성의 원칙 매출의 규모와 성장성의 균형을 맞추며 각 단계에 복수의 프로그램을 배치한 리스크 관리구조임. 단기간에 개발 성공가능성이 높은 아토피성 피부염 치료제 Q301 프로그램과 약제내성 결핵 치료제 Q203 프로그램은 당사의 단기 성장을 견인하여 회사의 안정적 재무구조를 제공할 것이며, 블록버스터급 매출이 기대되는 항암면역/내성암 치료제 Q701은 고도 성장을 가능케 할 것으로 기대됩니다. 개발제품현황.jpg 개발제품현황 현재 당사는 3개의 개발 프로그램을 보유하고 있습니다.약제내성 결핵 치료제 Q203은 당사가 선도물질 탐색부터 직접 관여한 전세계에서 가장 앞서 개발되고 있는 시토크롬 bc1 저해제로 당사의 새로운 신약개발 전략의 유효성을 증명하는 플래그십(Flagship) 프로그램 입니다. 현재 Q203은 미국 FDA(Food and Drug Administration) 및 러시아 MOH(Ministry of Health)의 임상 1상 승인을 받아 시험이 진행 중입니다.세계적 약제내성 결핵의 창궐로 인한 미충족 의학적 수요가 커서 미국 FDA나 유럽 EMA(European Medicines Agency)는 새로운 약제내성 결핵 치료제에 대해 임상 2상 이후 3상 시행 조건부 허가를 주는 상황입니다. 따라서 약제내성 결핵 치료제 Q203 프로그램은 일반적인 신약개발 프로그램에 비해 빠르게 상용화가 가능한 프로그램으로 당사의 사업모델에서 Cash Cow 역할을 할 것입니다.또 하나의 단기 성장 프로그램은 가장 앞선 임상 개발 프로그램으로 미국에서 임상 2a상이 종료된 아토피성 피부염 치료제 Q301입니다. Q301 프로그램은 시판되는 경구용 천식 치료제의 유효 물질을 이용하여 경피용 아토피성 피부염 치료제로 새롭게 개발한 신약 재창출(Drug Repositioning) 프로그램입니다.미국 FDA와의 협상을 통해 신약 재창출 IND 프로세스인 505(b)(2) 트랙으로 임상 2상 직접 진입을 허가 받아 개발기간을 크게 단축할 수 있었습니다. 따라서 빠른 임상 개발과 그에 따른 빠른 시장 진출이 가능한 신약 후보인 아토피성 피부염 치료제 Q301은 선도 임상 프로그램으로서 당사의 사업모델에서 Q203과 더불어 Cash Cow 역할을 할 것입니다.당사의 고도 성장을 가능케 할 블록버스터 프로그램은 항암면역/내성암 치료제 Q701 프로그램입니다. 독일 막스플랑크연구소 및 리드 디스커버리 센터에서 선도 물질을 기술 도입하여 최적화, 후보물질 선정, 광범위 특허권 확보를 진행하였으며 비임상 개발 중 입니다. Q701은 최근 항암제 개발에서 가장 의학적 수요가 큰 항암제 내성과 항암 면역 치료 두 가지 기전을 모두 가능하게 하는 혁신 신약 후보물질로서 기전을 증명하여 크게 주목 받고 있으며 블록버스터 신약의 가능성을 가지고 있습니다. 따라서 항암면역/내성암 치료제 Q701 프로그램은 당사의 중장기 고도성장을 주도하는 Star 프로그램으로 역할을 할 것입니다. 가. 주요 제품 등의 현황 (단위: 천원, 미 달러) 매출유형 품목 2016년도(제9기) 2015년도(제8기) 2014년도 (제7기) 제품설명 기술이전 Q203 - - 215,280(200,000) 약제내성 결핵 치료제 합계 - - 215,280(200,000) - 주) 2014년도 매출은 러시아 국영펀드가 설립한 맥스웰 바이오텍 벤처펀드의 자회사 인펙텍스(Infectex)사와 약제내성 결핵 치료제의 개발 및 상업화에 대한 러시아와 구소비에트 연방지역 판권에 대한 Licensing-out 계약에 의거 매출이 발생하였습니다. 당사는 의약품 개발 단계에 따라 국ㆍ내외 제약사와 공동개발 및 제품화에 대한 Licensing-out 계약을 체결하고, 제휴사와 공동 연구개발을 진행하면서 단계적으로 기술을 이전해 주고 있으며, 개발 단계별로 제휴사로부터 마일스톤을 받는 계약을 맺고 있으며, 제품 출시 이후에는 판매액의 일정 부분을 로열티로 받게 됩니다. 나. 주요 제품 설명 (가) 약제내성 결핵치료제 Q203 제품명 Q203: ‘시토크롬 bc1 복합체 억제를 통한 결핵균의 에너지대사 파괴’라는 새로운 기전의 약제내성 결핵 치료 혁신신약(First-in-Class) 제품의 주요 사용범위 사용범위 결핵에 대한 표준치료제인 아이소니아지드(Isoniazid)와 리팜피신(Rifampicin) 모두에 내성을 보이는 다제내성 결핵 환자의 치료에 사용함. 결핵 표준치료제뿐만 아니라 다제내성 결핵치료에 사용되는 플로로퀴놀론(Fluoroquinolone)계열 항생제 중 적어도 한 가지와 항결핵 주사제(아미카신(Amikacin), 카나마이신(Kanamycin), 카프리오마이신(Capreomycin) 중 적어도 한가지에 동시에 추가적 내성을 보이는 광범위내성 결핵 환자의 치료에 사용함. 일반 결핵 환자의 6개월 이상 걸리는 투약 치료 기간을 단축함으로써 환자의 복약 순응도를 높여, 내성발생률을 낮추기 위하여 사용함. 결핵의 개요 결핵(Tuberculosis)은 인류와 함께한 가장 오래된 질병 중 하나로 기원전 7천년경 석기시대 화석에서도 발병 흔적이 발견되는 질병임. 결핵의 원인은 1882년 독일의 세균학자인 로버트 코흐(Robert Koch)에 의해 마이코백티어리엄 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)라는 세균의 감염으로 인한 것으로 밝혀졌으며, 공기 중으로 전염되는 것으로 알려짐. 많은 사람들이 결핵균을 가지고 있지만, 면역력이 약한 환자에게서 주로 발병하며, 처음에는 감기와 유사한 증상을 보이다가 객혈, 호흡곤란, 체중감소 등의 증상이 나타나며 죽음에 이를 수도 있는 치명적인 질환임. 결핵은 전 세계적으로 유행하는 전염병이며, 2015년 세계보건기구(WHO)의 보고에 따르면 전 세계 인구의 약 ⅓인 20억 명이 결핵균에 감염되어 있고, 결핵의 발병으로 인해 매 25초마다 한 명씩 사망하고 있으며, 2014년 한해만 약 150만 명이 사망하였음. 결핵의 세계적 분포 현황 (who, global tb report, 2015).jpg 결핵의 세계적 분포 현황 (who, global tb report, 2015) 결핵의 주요 발생지역을 보면 중국, 인도, 러시아 동부, 동남 아시아 국가들을 포함하는 아 시아 국가에서 전세계의 58% 가 발생하며, 28% 가 아프리카, 기타 러시아 서부를 포함한 동유럽 국가에서 많이 발생하고 있음. 질병관리본부의 보고(결핵환자신고현황연보, 2015 )에 따르면 국내에서도 법정 감염병 중 결핵이 가장 높은 발생률과 사망률을 보이며, OECD 국가 중 가장 높은 결핵 발생률과 다제내성 및 광범위내성 결핵 발생률을 보임. 결핵 발생률은 남아메리카와 아프리카를 제외하면 이머징 마켓(Emerging Market)로 불리는 신흥 경제국 특히 러시아, 인도, 중국 등에서 두드러지게 나타나는 양상임. 이는 이들 국가들이 빠른 경제 성장을 이루었으나, 그에 상응하는 의료 인프라가 갖춰지지 않은 것에 기인하는 것으로 파악됨. 결핵은 그 동안 후진국병으로 알려졌지만, 신흥경제대국(중국, 러시아, 인도)에서 결핵 발생률이 높아짐에 따라 결핵에 대한 새로운 치료제 개발에 다시 불 붙이는 계기가 됨. 결핵의 표준치료법과 다제내성 및 광범위내성균의 발생 현재 세계보건기구에서 권장되는 결핵의 표준치료법은 오랜 기간 여러 항생제를 병용 투여하는 방법으로 이루어짐. [표] 결핵 치료제의 종류 1차 치료제(First-line drug) 에탐부톨 (ethambutol, EMB) 피라진아미드 (Pyrazinamide. PZA) 아이소니아지드(isoniazid, INH) 리팜피신 (rifampicin, RIF) 2차 치료제(Second-line drug) aminoglycoside 계열: amikacin, kanamycin polypeptide 계열: capreomycin, viomycin, enviomycin fluoroquinolone 계열: ciprofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin thioamide 계열: ethionamide, prothionamide cycloserine p-amino salicylic acid 이들 대부분의 항생제들은 40여년 전에 개발된 것들로 부작용도 많고 복용의 불편함도 있으나, 지금까지 새로운 결핵 치료제가 개발되지 않아 현재까지도 계속 사용중임. 현재 권장되고 있는 일반 결핵의 표준치료법은 1차 치료제인 아이소니아지드(isoniazid), 리팜피신(rifampicin), 피라진아미드(pyrazinamide), 에탐부톨(ethambutol)의 4종의 치료제를 2개월 복용 후 아이소니아지드, 리팜피신의 2종의 치료제를 4개월 복용하여, 최소 6개월의 치료 기간이 필요함. 많은 환자들이 표준치료 시작 후 2~4개월 정도면 증상의 호전이 나타나 복용의 불편함이 있는 치료제 복용을 게을리 하는 즉, 환자의 복용 순응도(patient compliance)가 낮아지는 현상이 발생하게 됨. 특히 의료시스템이 잘 갖춰지지 않은 국가에서는 이러한 경향이 두드러지게 나타남. [표] WHO 결핵 치료 가이드라인 약제 저항성 WHO 표준 치료 가이드라인 약제 감수성 (Drug sensitive) 2 개월: H+R+Z+E 이후 4 개월: H+R 다제내성(MDR) 6개월: A+Cs+Eth+Lfx+Z+E 이후 18개월: Cs+Eth+Lfx+Z+E 광범위내성(XDR) 표준치료법 없음 H: 아이소니아지드(isoniazid), R: 리팜피신(rifampicin), Z: 피라진아미드(pyrazinamide), E: 에탐부톨(ethambutol), Lfx: 레보플로사신(levofloxacin), A: 아미카신(amikacin), Cs: 사이클로세린(cycloserine), Eth: 에티오나미드(ethionamide) 낮은 복용 순응 도의 가장 큰 문제점은 항생제 복용 중단으로 표준치료제들에 대한 내성 결핵균이 발생한다는 것임. 다제내성 결핵(Multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)은 표준치료법에 반응하지 않는 결핵(표준치료제 아이소니아지드와 리팜피신에 대한 내성을 가진 것)임. 전체 결핵 환자 중 다제내성 결핵 환자의 비율은 세계적으로 약 3.3%인 것으로 파악되나, 러시아, 중국을 포함한 일부 국가들에서는 결핵 확진 환자의 20~30%가 내성결핵 환자로 보고되고 있음(WHO, Global TB report 2015 , NewEngl,J.Med., 2012, 366:21, 61-70). 다제내성 결핵 환자의 경우, 다제내성 결핵에 특화된 항생제가 없어 일반 항생제 중 결핵균에 효과가 있는 여러 종류의 항생제를 약 24개월간 병용 투여하게 됨. 일반 항생제는 2~4주의 투약기간을 예상하고 개발되었기 때문에 결핵 치료를 위해 장기간 투약할 경우 심한 부작용을 일으키기도 함. 하지만 부작용에도 다제내성 결핵 치료제가 없어 일반 항생제를 포함한 치료법이 사용되는 실정임. 다제내성 결핵 환자 중 약 9%는 광범위내성 결핵(Extensively Drug Resistant tuberculosis, XDR-TB) 환자임. 광범위내성 결핵은 표준치료제 내성뿐만 아니라 다제내성 결핵치료에 쓰이는 플로로퀴놀론(Fluoroquinolone) 계열 일반 항생제 중 1종, 아미카신(Amikacin), 카프로마이신(Capreomycin), 카나마이신(Kanamycin)과 같은 주사제 중 1종에 추가적인 내성을 가진 결핵임. 광범위내성 결핵은 현재 표준치료법에 대한 가이드라인이 없을 정도로 치료법이 전무한 상태이며, 최근에는 임상에서 사용되는 모든 항결핵 항생제에 내성을 보이는 완전내성 결핵(Totally Drug Resistant TB, TDR-TB)도 출현하여 국내에서도 사례가 보고됨. 다제내성/광범위내성 결핵의 치료 현황 내성 결핵으로 의심되는 환자가 발생하면 환자의 객담에서 균을 분리하여 어떤 항생제에 반응을 하는지 살펴보는 약제 감수성 검사(DST, Drug Sensitivity Test) 후에 치료법을 정하는 것이 권고됨. 하지만 현실적으로 선진국의 경우 약제 감수성 검사가 약 56%정도 밖에 실시되지 못하며, 세계적으로 단지 4% 정도의 결핵 환자들만이 약제 감수성 검사 후에 치료법이 처방됨. 약제 감수성 검사를 받지 않았을 경우 다제내성 결핵(MDR-TB) 환자의 치료 성공률은 25%에 불과하며 사망률은 16.5%에 이름. [표] 표준치료법 성공률(WHO, Global TB report, 2012) 치료 실패 치료 후 재발 치료 중 사망 약제 감수성결핵 96.2% 0.3% 3.1% 3.5% 다제내성 결핵 (MDR-TB) 25% 58.5% 2.5%/년 16.5% 광범위내성 결핵(XDR-TB)의 경우, 표준치료법 없이 면역력을 유지시키는 입원치료, 기존치료제 중 내성이 덜한 약물의 장기간 고용량 투여 및 외과적 수술 등이 대안으로 시행되고 있는 실정임. 2013년 미국 Janssen사가 개발한 베다퀼린(Bedaquiline)이 다제내성 결핵 치료제로서 임상 2상 완료 후 조건부 허가를 받았으나, 병용 투여가 가능한 다제내성 결핵 치료제의 부재, 치료법 개발 미비 및 심장 독성으로 인해 많이 사용되지 못함. 제품의 주요기능 및 사양 Q203의 주요 기능 Version 3.1 Date 05/02/2015 Description FOR 현 표준치료법으로 치료가 어려운 다제내성(MDR), 광범위내성(XDR) 및 완전내성(TDR) 결핵 환자 표준치료제 감수성 결핵 환자 중 치료기간 단축 및 감염 후 염증 반응의 조절을 통해 삶의 질이 개선될 수 있다고 판단되는 환자 Q203 IS 결핵균의 에너지 대사과정 중 시토크롬 bc1을 차단하는 혁신신약(First-in-Class)으로 1일 1회 복용 가능한 경구용 치료제 THAT WILL 다제내성(MDR), 광범위내성(XDR) 및 완전내성(TDR) 결핵 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공 베다퀼린 등 다른 내성 결핵 치료제와의 시너지를 통해 새로운 치료법 창출 결핵균 감염으로 발생하는 폐 내 염증을 감소시켜 치료 중 및 이후 삶의 질을 개선 예상 결핵균 감염으로 발생하는 폐 내 염증을 감소시켜 염증 부위에 숨어 있는 잠복성 결핵의 재발을 방지 낮은 생산단가, 치료기간 단축에 따른 의료비 감소 예상 BECAUSE (Reasons To Commit) 다제내성 결핵의 치료법은 극히 제한적이며, 광범위 및 완전내성 결핵균의 표준 치료법은 현재 없음 높은 결핵 발병률을 보이는 신흥 경제 대국인 중국, 인도, 러시아 지역에서 초진 결핵 환자의 비율이 14%에 이름 Q203은 다제내성(MDR), 광범위내성(XDR) 및 완전내성(TDR) 결핵 환자 분리균에서 뛰어난 효능을 보이며, 동물실험에서 2㎎/㎏의 낮은 용량에서도 99%의 폐 내 살균력을 보임 Q203 화합물의 합성경로가 단순하여 저비용으로 생산 가능 Q203은 결핵균 감염 동물 모델에서 뚜렷한 폐 내 염증 감소를 보임 사양 및 특성 신규 결핵 치료제의 개발 방향과 요구 조건(unmet medical needs) 베다퀼린과 같은 새로운 결핵 치료제가 40년 만에 개발되고 있지만, 일반 결핵, 다제내성 및 광범위내성 결핵 치료에 본격적으로 사용되기에는 아직 한계가 있음. 가장 큰 문제는 결핵 치료제는 내성 발생에 대한 우려로 단독 처방할 수 없다는 것임. 즉 베다퀼린과 같이 처방되어 시너지를 보일 수 있는 결핵 치료제가 추가로 개발되지 않는 한 그 유용성에는 한계가 있음. 따라서 추가적인 결핵 치료제의 개발이 절실히 필요하며, 개발되는 새로운 치료제는 아래 표와 같은 특성을 가지고 있어야 함. [표] 신규 결핵 치료제 요구 조건 기존치료법의 한계 발생되는 문제점 신약의 요구 조건 긴 치료기간 치료 성공률 감소 보다 높은 효능 및 잠복결핵 효능에 의한 치료기간 단축 내성균의 출현 새로운 타겟 및 결핵에 선택적 작용 높은 치료 비용 생산 원가 절감 및 치료 기간 단축 장내 정상 세균총 사멸 등 일반 항생제 사용의 부작용 결핵에 선택적 작용 약물 상호작용 다른 항 결핵제제나 항 HIV 제제와 병용 투여 어려움* 낮은 약물 상호작용 독성 장기 투약 시 삶의 질 저하 및 장애, 사망에 이름 복용 순응도의 저하에도 영향 결핵에 대한 선택적 작용과 기존 결핵 치료제 대비 우수한 안전성 * 결핵은 에이즈 환자에서 빈번히 발생하며 현재 결핵의 치료에 사용되는 처방은 에이즈 치료에 사용되는 약과 약물 상호작용(drug-drug interaction)의 문제가 있어 이 두 질병에서 최적의 치료용법을 사용하기 어려움(예: rifampicin은 HIV 치료제들의 대사에 관련되는 CYP3A4를 유도) 당사가 개발 중인 Q203은 결핵균 특이적인 새로운 작용기전을 가지는 혁신신약(first-in-Class)으로 동물실험에서 베다퀼린과 높은 시너지를 보이며, 비임상 독성 시험에서 안전성이 입증된 후보물질인 Q203이 출시될 경우 현재 개발되고 있거나 출시된 내성 결핵 치료제들과 함께 복합 처방되어 다제내성/광범위내성 결핵 치료에 획기적인 진전을 가져올 것임. (나) 아토피성 피부염 치료제 Q301 제품명 Q301: 신약 재창출(Drug Repositioning)을 통한 경피용 아토피성 피부염(Atopic Dermatitis) 치료제 제품의 주요 사용범위 사용범위 아토피성 피부염 환자의 항염증 치료로 사용함. 코티코스테로이드(Corticosteroid) 부작용이 우려되거나 부작용이 나타난 아토피성 피부염 환자에서 스테로이드제제와 병용 투여하여, 스테로이드 사용량을 최소화 시켜줄 수 있는 항염증 치료제로 사용함. 여드름(Acne) 치료제로 사용함 아토피성 피부염의 개요 아토피성 피부염은 영유아기 혹은 소아기에 주로 시작되고 성인에서도 흔히 발생되는 만성적이고 재발성이 높은 염증성 피부질환임. 주요 증상으로는 소양증(가려움증, Pruritus), 부종(Edema), 홍반(Erythema) 등이 있으며, 가려워서 긁게 되면 습진성 피부 병변이 생기고, 이러한 병변이 진행되면서 다시 더 심한 가려움이 유발되는 악순환이 반복됨. 아토피성 피부염에서 흔희 관찰되는 임상적, 조직학적인 유형.jpg 아토피성 피부염에서 흔히 관찰되는 임상적, 조직학적인 유형 A. 4개월된 영아에서의 초기 아토피성 피부염 양상, B, C. 어른에서 만성으로 진행된 아토피성 피부염, D, E. 급성 및 만성 아토피성 피부염의 조직학적 분석 (hematoxylin and eosin 염색) 별표는 혈관주위에 면역세포 침투를 나타냄. (N. ENGL. J MED, 2008, 358;14) 위의 조직학적 관찰에서도 보이는 것과 같이 아토피성 피부염 병변에서 면역세포의 침투는 급성, 만성 병변 모두에서 일어나는 현상이며, 이 현상으로 인한 염증반응이 아토피성 피부염의 주요 원인 중 하나로 알려져 있음. 아토피성 피부염에서 염증반응의 자세한 기전은 아직 잘 알려져 있지 않으나, Th1과 Th2세포의 불균형 등의 면역학적 이상이 중요한 원인으로 보고되어 있으며 알레르기 비염(Allergic Rhinitis), 천식(Asthma)과 같은 다른 아토피성 질환들과 연관성이 높은 것으로 보고됨. 아토피성 피부염 유발에 관여하는 면역세포들의 역할과 천식, 알레르기 비염 등 다른 아토피성 질환과의 기전적 연관성.jpg 아토피성 피부염 유발에 관여하는 면역세포들의 역할과 천식, 알레르기 비염 등 다른 아토피성 질환과의 기전적 연관성 (Nature Reviews Immunology, 6, 761-771, 2006) 아토피성 피부염의 현재 치료법 아토피성 피부염 치료에는 천식 및 항염 치료제로 많이 쓰이는 코티코스테로이드(corticosteroid) 계열의 약물이 많이 쓰이고 있으며 뛰어난 초기 반응성을 보이나 스테로이드 약물의 부작용 및 스테로이드 내성에 대한 우려로 장기간 사용은 권장되지 않음. 비스테로이드 계열 항염증제로는 엘리델(Elidel®), 프로토픽(Protopic®)과 같은 칼시뉴린 저해제(Calcineurin inhibitor)인 사이클로스포린(Cyclosporine) 계열의 면역 억제제가 경피용으로 개발되어 쓰이고 있으나, 발암가능성에 대한 우려로 장기 투약이 권장되지 않으며 2세 미만에서는 사용될 수 없음. 이외 대부분의 아토피성 피부염에 쓰이는 일반 및 전문의약품은 원인치료가 아닌 증상 완화를 목적으로 하고 있는 보습제나 피부재생 촉진제임. 이는 장기간 사용이 가능한 항염증 치료제에 대한 미충족 의학적 수요가 매우 크다는 것을 보여주는 것임. 아토피성 피부염의 새로운 기전 최근 새로운 아토피성 피부염 기전으로 천식 및 알레르기 비염의 발병기전에도 관련된 류코트리엔(Leukotriene)의 중요성이 부각되고 있으며, 특히 류코트리엔 B4(LTB4)의 역할이 주목 받고 있음. 아토피성 피부염 환자의 환부에서 LTB4가 다량 검출되며, 정상 피부에 LTB4 주사로 아토피성 피부염과 유사한 증상을 유발할 수 있음이 보고됨. 또한 아토피성 피부염의 가려움 증상으로 피부를 긁을 때 LTB4가 유도되어 증상 악화에 관여하는 호중구(Neutrophil) 및 T세포가 환부로 유입되도록 한다는 것도 밝혀짐. LTB4는 오래 전부터 천식의 발병 기전에서 폐 조직 내로 혈액내의 면역세포를 유도하여 염증을 유발시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있었으며, 근래에 밝혀지는 LTB4의 새로운 기능은 천식과 아토피성 피부염의 발병 기전적 연관성을 한층 더 보여준다고 할 수 있음. 아토피성 피부염에서의 류코트리엔 b4위 역할.jpg 아토피성 피부염에서의 류코트리엔 B4의 역할 (Immunity, 2012, 37(4), 747-758) LTB4를 포함한 류코트리엔을 조절하는 경구용 천식 치료제는 1990년대에 개발되어 승인됨. 미국 애보트(Abbott)사에서 개발된 자이플로(Zyflo™)는 1997년 미국에서 승인되어 천식 치료제로 쓰이기 시작하였으나 뛰어난 효과에도 불구하고 하루 4번 600㎎의 고용량을 복용해야 하는 불편함과 고용량 복용에 따른 간 독성의 우려로 상업적 성공을 거두지 못함. 천식과 아토피성 피부염의 발병의 기전적 관성은 최근에 알려지고 있으나, 임상적 연관성에 대해서는 동서양 의학 모두에서 오랜 기간 동안 인정되고 있었음. 이러한 임상적 배경 속에서 자이플로 출시 이후 1999년 경구용 자이플로를 소수의 아토피성 피부염 환자에 투여한 연구자 임상이 진행됨. 미국 스크립스 임상센터(Scripps Clinic)의 로날드 사이먼(Ronald Simon) 박사팀은 6명의 아토피성 피부염 환자들을 대상으로 6주간 자이플로 단독 경구 투약 임상을 진행하여 뛰어난 효과를 확인함. 이후의 후속연구는 이루어지지 않았으나, 자이플로의 아토피성 피부염 치료제로서의 가능성을 보여준 임상 시험임. 자이플로 6주간 경구 복용에 따른 아토피성 피부염의 호전도를 보여준 연구자 임상 결과.jpg 자이플로 6주간 경구 복용에 따른 아토피성 피부염의 호전도를 보여준 연구자 임상 결과 제품의 주요기능 및 사양 Q301의 주요 기능 Q301 Vision and Value Proposition Version 2.0 Date 03/15/2015 Description FOR 스테로이드, 칼시뉴린 저해제 치료에서 부작용이 발생하였거나 1주일 이상 지속적 치료가 필요한 아토피성 피부염 환자 여드름 및 기타 피부 염증 질환을 가진 환자 Q301 IS 아토피성 피부염 주요 기전으로 알려진 류코트리엔 과다 생성을 저해하는 자이플로를 유효성분으로 하는 연고제 THAT WILL 아토피성 피부염에 관련된 염증 반응만을 차단하여 가려움증을 완화시키고 부작용 없이 지속적 치료 가능 영ㆍ유아에서 사용될 수 있는 안전한 치료법 제공 염증성 여드름 치료제로 사용 스테로이드 정도의 낮은 생산단가로 칼시뉴린 저해제 대비 경제적인 치료법 제공 BECAUSE (Reasons To Commit) 아토피성 피부염의 항염증 치료는 제한적이며, 특히 영ㆍ유아의 치료는 안정성이 확보된 치료제가 없음 Q301의 유효성분 자이플로는 지난 20년간 경구용으로 사용되어 안전성에 대한 충분한 자료 확보 아토피성 피부염 동물 모델을 통해 Q301 크림의 효능을 확인 Q301 크림 사용시 자이플로의 전신노출은 경구용에 비해 1/10이하로 안전성 확보 용이 Q301 크림 제조 공정은 원가를 스테로이드 수준으로 낮출 수 있게 디자인 되었음 (다) 항암면역/내성암 치료제 Q701 제품명 Q701: 난치성 약제내성암(Drug Resistant Cancer) 및 항암면역(Anti-cancer Immunotherapy)촉진 경구용 혁신 신약(First-in-Class) 제품의 주요 사용범위 사용범위 비소세포성 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 표준치료제인 타세바(Tarceva®), 이레사(Iressa®)에 내성이 생긴 환자 중 면역조직검사(Immunohistochemistry, IHC)에 의해 Axl 과발현에 의한 내성으로 판명된 환자의 치료에 사용함. 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) 환자 중 표준치료법 처방 후 재발 및 약제내성이 발생한 환자의 치료에 사용함. 수술 치료를 받은 초기 암 환자 중 암 전이(Metastasis)가 우려되는 환자의 재발 예방에 사용함. 암세포의 항암면역 회피 기능을 차단하는 항암면역 촉진 치료제로 사용함. 약제내성암의 개요 2000년대 이전 항암화학요법(chemotherapy)은 대부분 분 열/ 성 장하는 모든 세포에 세포독성을 지닌 약물을 암환자에 처방함으로써, 상대적으로 빠르게 성장하는 암세포를 정상속도로 성장하는 일반세포보다 더 많이 죽이는 것을 목표로 함. 따라서 상시 분열하는 면역세포들의 사멸을 유도하여 면역력이 떨어지고, 머리카락이 빠지는 등 다수의 부작용을 동반한 경우가 많음. 하지만 2000년대 초반부터 시작된 표적항암 치료(Targeted Cancer Therapy)는 항암화학요법에 큰 변화를 가지고 옴. 표적항암 치료제는 모든 세포에 대한 일반적인 독성을 가지지 않으며, 암세포의 증식에만 관여하는 특정 단백질을 타겟으로 하는 특이성이 매우 높은 약물임. 가장 대표적인 경구용 표적항암 치료제임 글리벡(Gleevec, Novartis사)이 출시된 2001년 이후 만성 골수성 백혈병(Chronic Myeloid Leukemia, CML) 환자의 5년 생존율은 31%에서 59%까지 올라가는 효과를 보였으며, 투약을 받는 환자들이 정상생활을 영유할 수 있을 정도로 부작용이 감소함. 이러한 발전에 힘입어 2000년대 이후 20여종의 표적항암제가 출시되어 사용되고 있으며, 현재도 많은 타겟에 대한 개발이 이루어지고 있음. 표적항암 치료제가 쓰이기 시작한 후 가장 크게 대두되는 문제점은 투약시작 일정기간 후, 대부분의 환자에서 해당 표적항암 치료제에 대한 내성(Resistance)을 가진 암세포가 증식하기 시작한다는 것임. 가장 많이 쓰이는 경구용 표적항암 치료제 중 대표적인 글레벡, 타세바(Tarceva, Roche사), 이레사(Iressa, AstraZeneca사) 모두에 내성암이 발생하는 것이 임상적인 사실이며, 이러한 내성암을 치료하기 위한 2세대, 3세대 표적항암 치료제도 개발되고 있음. 내성암 치료에 있어서 가장 큰 어려움은 약제에 대한 내성이 발생하는 기전이 한 가지가 아니라는 것임. egfr 변이로 인한 비소세포성 폐암 중 egfr 저해제에 대한 내성 발생 기전 분류.jpg EGFR 변이로 인한 비소세포성 폐암 중 EGFR 저해제에 대한 내성 발생 기전 분류 (Cancer Discovery, 2012, 2; 872) EGF R(Epidermal Growth Factor Receptor, 상피세포성장인자수용체) 유전자 변이로 인한 비소세포성 폐암(Non-small cell lung cancer, NSCLC) 치료제인 타세바, 이레사에 대한 내성 기전을 보여주는 예임. 위의 예에서 볼 수 있는 바와 같이 EGFR 변이로 인한 비소세포성 폐암 표적치료제에 대한 내성은 몇 가지 다른 기전으로 나타나며, 각각 다른 기전의 내성암은 다른 표적치료제로 치료되어야 하는 것임. 즉, 환자에서 내성이 발생한 기전을 정확히 밝혀내고 그 기전에 맞는 맞춤형 치료를 해야 하는 것이며, 개발 중인 Q701은 위 그림에서 표시된 것과 같이 Axl upregulation과 Mer amplification의 두 기전으로 인한 내성암을 치료하는 맞춤형 치료제로 개발되고 있음. 표적항암 치료제에 대한 내성은 마치 감염성 질환에서 내성균, 내성 바이러스가 발생하는 것과 같음. 내성이 자주 발생하는 이유는 암세포가 마치 세균과 같이 빨리 증식하는 성질을 가지고 있어 변이가 쉽게 일어나기 때문으로, 암세포의 변이와 새로운 표적항암제의 개발은 끝나지 않는 전쟁과도 같이 계속 진행되는 것으로 생각되고 있음. 그러나 최근 항암 연구 분야에서 새로운 개념의 항암제가 등장하기 시작하면서 이러한 판도에 변화를 줄 수 있는 것으로 항암면역 치료제가 예측되고 있음. 항암면역 치료제의 개요 건강한 사람에서도 암세포는 지속적으로 발생함. 단 건강한 사람은 발생되는 암세포를 효과적으로 제거할 수 있는 면역력을 가지고 있어 암으로 발병하지 않는 것임. 하지만 어떠한 이유로 면역력이 저하되어 암세포가 자리를 잡고 암으로 발병하기 시작하면, 암세포들은 인체의 항암면역 기능을 억제하는 능력을 획득하게 되고, 심지어는 면역세포의 기능을 이용하여 암을 성장시키고 전이(Metastasis)를 일으키기도 함. 즉 항암면역 회피(Immune evasion) 능력을 획득하게 되는 것임. 면역 회피 기전에 따라 억제되어 있는 항암면역력을 다시 활성화하여 면역세포로 하여금 암세포를 사멸시키게 하는 치료법이 항암면역 치료법(Immuno-cancer therapy)임. 항암면역 치료제는 암세포에 작용하지 않고 정상 면역세포에 작용하는 것으로 암세포의 변이에서 자유로울 수 있어, 표적항암 치료법의 어려움인 내성발생을 유발하지 않을 것으로 기대됨. 최근 항암면역 치료제로서 획득면역(Acquired immunity) 세포인 T세포의 PD-1 (Programmed Death Receptor-1)을 타겟으로 하는 Merck사의 케이트루다(Keytruda, 성분명: pembrolizumab)가 허가되어 큰 기대를 모으고 있으며, 항암면역 치료제 시장이 급격히 팽창하고 있음. 최근 Q701의 타겟인 TAM(Tyro3, Axl and Mer) 수용체가 항암면역에 관계하는 선천면역(Innate Immunity) 세포인 대식세포(Macrophage)와 NK(Natural Killer) 세포에서 암세포에 의한 항암면역 억제에 관여한다는 연구 결과가 밝혀지면서, TAM 수용체의 활성 저해제가 새로운 항암면역 치료제로 부상하고 있음. 선천면역세포 활성화에 있어서의 tam 수용체의 역할.jpg 선천면역세포 활성화에 있어서의 TAM 수용체의 역할 (Nature Reviews Cancer, 14, 769-785, 2014) 즉 암세포가 대식세포 및 NK세포의 항암면역 기능을 억제하는 기전을 차단하여 면역력을 복원하는 치료제인 것임. Q701 유도체를 통해 이미 암 전이를 억제하고 NK세포를 활성화 할 수 있다는 것을 세계적인 학술지인 네이처에 발표하여 더욱 주목 받고 있음(Nature, 2014:507(7493):508-12). Q701은 현재 표적항암 치료제가 가지고 있는 내성 발생이라는 한계를 ① 직접적으로 암세포에 작용하여 내성기전을 차단하고, ② 항암면역을 활성화하여 면역세포가 암세포를 사멸시키게 함으로써 내성 발생을 차단하는 두 가지 기능을 모두 갖춘 항암제 후보물질임. Q701은 세계적으로도 개발 선두권에 포진하고 있어 개발완료 시 신개념 항암제 시장을 창출할 것으로 기대됨. 제품의 주요기능 및 사양 Q701 주요 기능 Q701 Vision and Value Proposition Version 4.0 Date 05/15/2015 Description FOR 비소세포성 폐암(Non-Small Cell Lung Cancer) 환자 중 표준치료제인 EGFR TKI에 내성이 발생한 환자 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia) 및 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia) 환자 중 현재 표준치료법에 내성이 발생한 환자 난치성 암환자 중 항암면역 치료제로 치료가 가능한 환자 Q701 IS 항암제 내성 및 항암면역 억제에 관여하는 TAM 수용체 신호전달 부위인 TAM RTK를 저해하는 혁신 신약 후보물질 THAT WILL 비소세포성 폐암(NSCLC) 환자 중 표준치료제인 EGFR TKI 사용 1년 후 정도에 내성이 발생한 환자에게 EGFR TKI와 병용 투여를 통해 효과적인 치료법 제공 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia) 및 급성 골수성 백혈병(Acute Myeloid Leukemia) 환자 중 현재 표준치료법에 더 이상 반응하지 않는 환자에게 단독 투여를 통한 새로운 치료법 제공 현재 개발 중인 획득 면역 촉진 항암면역 치료제와 달리 선천면역을 촉진하는 항암면역 치료법 제공 BECAUSE (Reasons To Commit) EGFR TKI에 대한 내성은 항암 치료 시작 후 10~14개월 안에 대부분의 환자에서 나타나며, 그 중 40% 정도가 Q701로 치료 가능한 기전임 EGFR TKI에 대한 내성 동물 모델을 통해 Q701의 내성암 치료 효능이 입증됨 만성 림프구성 백혈병 동물 모델을 통해 Q701의 내성암 치료 효능이 입증됨 흑색종 동물 모델을 통해 Q701의 NK세포 항암면역 활성 촉진 효능이 입증됨 Q701 타겟인 TAM 수용체의 항암면역억제 기능이 보고 되고 있음 (라) 연구단계 프로그램 현재 당사는 기존 개발 제품의 연속성을 유지하고, 중장기 고도 성장을 가능케 할 두 개의 연구 단계 프로그램(5LO 저해 천식 치료제, CDK7 저해 항암제)을 진행하고 있습니다. 5LO 저해 천식 치료제 프로그램은 최적화 마지막 단계가 진행 중으로 곧 개발 단계로 진입할 수 있으며, 고도 성장을 가능케 할 시장성을 예상하고 있으며, 독일 막스플랑크연구소(Max Planck Institute) 및 리드 디스커버리 센터(Lead Discovery Center)와의 전략적 제휴를 통해 신규 선도물질을 도입한 CDK7 저해 항암제 프로그램은 암세포 특이적인 유전자 발현을 조절하는 새로운 기전을 가진 혁신 신약 프로그램으로 새로운 표적항암 치료제 시장 진입을 기대하고 있어 당사의 미래성장에 중요한 역할을 할 것입니다. 1) 5LO 저해 천식 치료제 제품명 5-리폭시지나아제(5-Lipoxygenase, 5LO) 저해 천식 치료제 제품의 주요 사용범위 1. 천식 유발 물질인 류코트리엔(Leukotriene) 생성 억제를 통항 항염증 작용을 하는 질병 조절제로 사용함. 2. 흡입 스테로이드(ICS) 계열의 약물과 병용 투여에 사용함. 3. 알레르기 비염(Allergic Rhinitis)의 치료에 사용함 제품의 주요기능 및 사양 5LO 저해 천식 치료제의 주요 기능 5LO Vision and Value Proposition Version 2.0 Date 12/15/2014 Description FOR 운동 및 알레르기 유발 천식 환자 중 장기적 질병조절이 필요한 환자 싱귤레어 투약으로 천식 질병조절이 불가능한 환자 흡입형 스테로이드 및 기관지 확장제와 병용 투여가 필요한 천식 환자 WHAT WILL 질루톤과 유사하거나 우수한 효능을 보이며, 장기투여 안전성이 확보된 신약 후보물질로 하루 한번 경구투약 만성 질환으로써 천식을 장기복용으로 조절하여 환자의 삶의 질을 높일 수 있음 천식 이외 기타 아토피성 질환의 조절에도 사용될 수 있음 BECAUSE (Reason To Commit) 현재 장기적 질병조절이 가능한 항염증제에 대한 의학적 수요가 높음 뛰어난 효능을 보였으나 안전성 및 약동력학 문제로 상용화에 실패한 질루톤의 성능을 유지하며 안전성을 개선할 수 있는 데이터 확보 글로벌 제약사들이 개발하던 5LO 저해제의 실패원인을 해결할 수 있는 선도물질군 확보로 실질적 혁신신약으로 포지션 가능 선도물질군의 동물 모델에서의 효능 확인 기타 아토피성 질환 치료제로서의 시장 확장 가능성이 높음 2) CDK7 저해 항암제 제품명 CDK7(Cyclin Dependent Kinase 7) 저해 항암제 제품의 주요 사용범위 발암 유전자의 전사(transcription) 변이로 인해 발생한 암의 치료에 사용함. 1. 소세포성 폐암 환자 중 MYC계열 전사 인자 변이가 발견된 환자 치료제로 사용함. 2. 급성 림프구성 백혈병 환자 중 MYC계열 전사 인자 변이가 발견된 환자 치료제로 사용함. 3. 기타 암환자 중 수퍼인핸서 조절 전사 인자 변이가 발견된 환자의 치료제로 사용함. 제품의 주요기능 및 사양 CDK7 저해 항암제의 주요 기능 CDK7 inhibitor Vision and Value Proposition Version 1.0 Date 03/11/2015 Description FOR 급성 림프구성 백혈병 환자 중 MYC계열 전사 인자 변이가 발견된 환자 소세포성 폐암 환자 중 MYC계열 전사 인자 변이가 발견된 환자 기타 암환자 중 수퍼인핸서 조절 전사 인자 변이가 발견된 환자 CDK7 inhibitor IS CDK계열 인산화효소 중 CDK7에만 높은 특이성을 보여, 부작용 없이 발암유전자의 발현을 억제할 수 있는 경구용 신약 후보 물질 THAT WILL MYC계열 전사 인자의 증폭이 발견된 급성 림프구성 백혈병 및 소세포성 폐암 환자에게 새로운 치료법 제시 발암 유전인자의 수퍼인핸서를 조절하는 전사 인자의 변이로 발생하는 암을 치료 BECAUSE (Reasons To Commit) CDK7 저해제는 높은 선택성을 가지고 있음 CDK7 저해제는 전사 인자 변이가 있는 특정 암세포주에만 효능을 보임 전사 인자의 변이는 많은 암세포에서 발견되어 왔으나, 이에 대응하는 특별한 표적치료제가 개발되지 않고 있음 선도물질군의 동물 모델에서의 효능 확인 3. 주요 원재료에 관한 사항 가. 주요 원재료 매입 현황 (단위:천원) 매입유형 품 목 구 분 2016년도 (제9기) 2015년도 (제8기) 2014년도 (제7기) 원재료 국 내 68,679 117,533 61,174 수 입 18,440 524 4,403 소 계 87,119 118,057 65,577 외주가공비 국 내 222,265 86,602 110,210 수 입 5,740,300 4,423,596 4,155,666 소 계 5,962,565 4,510,199 4,265,876 합 계 국 내 290,944 204,135 171,384 수 입 5,758,740 4,424,120 4,160,069 합 계 6,049,684 4,628,255 4,331,453 주1) 원재료 제조사가 해외업체이지만 국내 대리점을 통해 구매하여 원화로 결제하는 경우에는 '국내’로 분류하였습니다. 주2) 원재료는 의약품 연구개발 과정에서 필요한 시약 및 실험도구 등을 의미하며, 외주가공비는 연구개발 과정에서 외부 전문기관에 위탁하여 수행하여야 하는 실험 및 결과물 의뢰, 비임상 또는 임상 시료를 외부에 위탁하여 수행하는 경우 소요되는 비용입니다. 주3) 원재료 및 외주가공비에는 연구개발비 중 범부처신약개발사업단 정부지원금 2014년 400,334천원, 2016년 1,387,850천원을 회계처리 시 연구개발비 마이너스로 반영하여 실사용 연구개발비 보다 적게 연구개발비가 계상됩니다. 나. 주요 원재료 가격변동 추이 (단위:원) 사업연도 품 목 2016년도 (제9기) 2015년도 (제8기) 2014년도 (제7기) Leukotriene EIA Kit 국내 1,640,000 1,640,000 1,560,000 HpODE 국내 1,050,000 1,050,000 1,001,000 FBS 국내 500,000 500,000 346,000 Recombinant Human Axl Fc ChimeraProtein 국내 425,000 425,000 410,000 R system AF1154 국내 400,000 400,000 380,000 Axl (C44G1) Rabbit mAb 국내 349,000 349,000 340,000 Tyro3 (D38C6) Rabbit mAb 국내 349,000 349,000 340,000 cdc2 (POH1) Mouse mAb 국내 349,000 349,000 340,000 S6 Ribosomal Protein (54D2) Mouse mAb 국내 349,000 349,000 340,000 Bio-Rad 제품 국내 349,000 349,000 340,000 DMEM (세포배양 용 배지) 국내 67,000 67,000 65,000 RPMI 국내 68,000 68,000 65,000 Goat anti-mouse Antibody 국내 88,000 88,000 82,000 주1) 원재료 제조사가 해외업체이지만 국내 대리점을 통해 구매하여 원화로 결제하기 때문에 '국내'로 분류하였습니다. 주2) 당사가 연구개발용으로 사용중인 품목 약 300여 종류 중 주요 원재료만 기재하였습니다. 다. 주요 매입처 (단위: 천원) 품목 구입처 2016년도 (제9기) 2015년도 (제8기) 2014년도 (제 7 기) 연구용 시약 및 연구 소모품 국내 코람바이오텍 5,984 34,188 3,887 국내 비바젠 17,376 33,892 12,837 국내 대일랩서비스 10,268 30,663 7,579 국내 킴앤프랜즈 700 6,080 9,301 국내 한솔사이언스 760 7,913 6,612 국내 고마바이오텍 21,300 - - 국내 자연과학주식회사 6,292 - - 국내 기타 5,999 4,797 21,129 수입 기타 18,440 524 소계 국내 68,679 117,533 수입 18,440 524 4,403 소계 87,119 118,057 65,748 주) 결제조건은 구입처별, 품목별로 약간씩 상이하나 내부 지침인 매입 마감 후 1개월 이내 현금결제를 적용하고 있습니다. 라. 기타 주요 매입처 및 공급의 안정성에 관한 사항당사의 주요 원재료의 매입처 중 당사와 특수관계가 있는 매입처는 없습니다. 또한 주요 원재료에 대한 매입처는 공시대상기간 동안 지속적으로 거래를 해왔으며 현재까지 공급가 관련한 문제가 발생한 사례는 없습니다. 따라서 향후 공급의 안정성 측면에서 우려할 사항은 없다고 판단됩니다. 4. 생산 및 생산 설비에 관한 사항당사는 자체 생산시설은 보유하고 있지 않고, 글로벌 제약사 기준의 임상수행이 가능하도록 임상시료 및 제형 생산을 미국 FDA cGMP(current Good Manufacturing Practice) 인증을 보유한 기관에서 수행하고 있습니다.약제내성 결핵 치료제 Q203의 경우, 중국의 STA Pharmaceutical을 통해 임상시료 생산을 하고 있으며, STA사는 미국 FDA 기준에 준하며 결핵의 최대시장 중 하나인 중국 CFDA(China Food and Drug Administration), cGMP 인증도 획득한 회사입니다. 중국의 경우 보건당국 CFDA의 인증을 받아야만 자국 내 시장에 진출할 수 있으며, STA사는 초기 공정개발부터 기시법(의약품 기준 및 시험방법) 설계개발 및 최종 상업적 원료의약품까지 생산가능하며, 공정개발에 필요한 공정화학전문 과학자를 500명 이상 보유하고 있는 회사입니다. 시료 생산을 위한 반응기의 용량을 50L~20,0 00L까지 다양하게 보유하고 있으며, 다국적 제약사를 포함한 전 세계적으로 100여개의 제약기업에 해당 서비스를 제공하고 있고. 현재 ISO9001, ISO14001, ICHQ7, US FDA cGMP, CFDA cGMP 인증을 보유하고 있습니다. Q203의 임상용 제제 생산은 Halo Pharma (캐나다)에서 수행하고 있으며, Halo Pharma는 미국 FDA cGMP, 캐나다 Health Canada GMP, 유럽 EMEA GMP 인증을 받은 임상용 제형 및 상업화 제형 생산이 가능하며 경구용 제제 및 경피용 제제까지 생산이 가능한 회사입니다. Halo는 미국, 캐나다, 유럽 내의 임상 및 상업적 생산까지 수행 가능하며, 특히 EMEA와 상호 인정 협정을 통하여 유럽 내 임상 및 상업화 진출 시 준비 기간 및 금액적인 측면에서 미국 생산회사 대비 유리한 장점이 있는 회사입니다. 아토피성 피부염 치료제 Q301의 경우, 임상시료 생산은 미국 FDA cGMP 인증을 받은 경피용 제제 생산 전문회사인 Tergus Pharma(미국)를 통해 생산하고 있으며, 해당업체는 제형 개발부터 기시법 설계개발 및 최종 의약품 생산까지 수행할 수 있으며, 여드름, 건선, 아토피, 항진균제 등 다양한 피부 질환 약물개발에 대한 경험을 보유하고 있는 회사입니다. 미국 FDA에 IND 및 NDA 제출에 필요한 documentation을 지원하며, 내부 규제 전문 위원을 통하여 글로벌 규제지침에 대한 신속한 대응이 가능한 장점을 보유하고 있습니다. Tergus사는 현재 ICHQ7, US FDA cGMP 인증을 보유하고 있습니다. 5. 매출에 관한 사항 가. 매출 실적 (단위: 천원) 매출유형 품목 2014년도 (제7기) 2015년도 (제8기) 2016년도 (제9기) 기술이전 약제내성 결핵치료제 수출 215,280 - - 내수 - - - 합계 215,280 - - 합계 수출 215,280 - - 내수 - - - 합계 215,280 - - 주) 2014년도 매출은 러시아 국영펀드가 설립한 맥스웰 바이오텍 벤처펀드의 자회사 Infectex사와 약제내성결핵치료제의 개발 및 상업화에 대한 러시아와 구소비에트 연방지역 판권에 대한 Licensing-out 계약에 의거 매출이 발생하였습니다. 나. 판매경로 등(1) 판매조직당사의 사업모델은 직접 제품판매를 하지 않고, 마케팅 능력 및 판매조직을 보유한 국내외 제약사로의 기술 및 판권 이전을 통해 제휴사가 해당지역에서의 판매를 담당하는 것을 기본으로 합니다. 현재 당사는 기술 및 판권이전을 전담으로 하는 조직을 따로 두고 있지 않으며, 남기연 대표이사가 글로벌 제약사에서 기술심사를 해왔던 경험을 바탕으로 직접 기술 및 판권이전을 담당하고 있습니다. (2) 판매경로기술 및 판권이전은 기업 대 기업간의 거래 형태로 당사와 기술 이전 사와의 직접 접촉을 통해 이루어 집니다. 기술 이전에 관심을 보이는 제휴사와의 접촉은 대표이사 및 임직원의 네트워크, 국내외 비즈니스 포럼 및 파트너링 행사 참여, 논문발표 내용을 통한 cold contact, 투자자의 소개 등 다양한 형태로 시작되며, 이후 non-confidential disclosure, 비밀보호 계약, confidential disclosure, due diligence, material transfer agreement, terms negotiation등 여러 과정을 거쳐 일어납니다. 당사는 네트워크 R 모델의 수행으로 폭 넓은 세계적 네트워크를 보유하여 다양한 기술 이전 가능성을 가진 회사들과 접촉하고 있습니다.(3) 판매전략(가) 약제내성 결핵 치료제◎ 이머징마켓 국가 중 결핵 다발생국을 중심으로 기술 및 판권이전 추진 o 러시아 국영사와 기술 및 판권 이전 완료 o 국내, 중국, 인도 및 동남아시아 등 시장에 대한 제휴사 탐색◎ 미국 및 선진국 시장은 시장 규모보다 PRV 등 난치성 질환 치료제 개발에 대한 혜택이 더 크고 임상개발 비용 지원 등이 가능함으로 임상 2상완료로 허가 획득까지 계획함 o 임상 2상 진행 중 제조 및 판권 이전 (나) 아토피성 피부염 치료제◎ 임상 2상 완료 후 지역별 기술이전 계획 o 북미 3상개발 및 판권 이전 o 국내, 중국 및 아시아 3상 개발 및 판권 이전(다) 항암면역/내성암 치료제 ◎ 다양한 적응증에 대한 동시 개발을 추진하기 위해 공동개발 후 기술 이전 추진 o 글로벌 개발 및 판권 이전을 전제로 함 o 기술이전을 전제로 한 공동개발을 통해 제품의 가능성을 극대화 한 후 기술 및 판권 이전을 추진함 6. 수주 현황 당사와 같은 기술이전을 주 수익모델로 하는 의약품 연구개발 회사의 경우 일반 제조업이나 용역업체와 같은 수주는 발생하지 않습니다. 일반적으로 기술이전 계약의 경우에는 계약금에 해당하는 upfront와 중도금에 해당하는 milestone payment, 그리고 기술이전대상 의약품이 기술 이전한 회사(Licensee)에 의해 판매되면 받게 되는 로열티로 구성되어 있습니다. 7. 시장위험과 위험 관리당사는 연구개발 중심 회사로서 의약품을 개발하기 위한 연구개발 단계에서는 금리위험, 가격위험, 환위험 등과 관련된 시장위험에 대한 주요 내용은 없으며 투기적 외환거래는 금지하고 있습니다. 8. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래 현황당사는 보고서 제출일 현재 해당사항이 없습니다. 9. 경영상의 주요 계약 등당사는 보고서 제출일 현재 해당사항이 없습니다. 10. 주요 연구개발에 관한 사항 가. 연구개발 조직 연구개발 조직.jpg 연구개발 조직도 당사의 연구개발 조직은 연구 및 개발 과제를 총괄하는 CSO 산하에 연구 부서(부설 연구소)와 개발 부서로 이루어져 있습니다. 연구부서는 연구소장 산하에 2개의 연구 프로젝트 매니지먼트 팀으로 구성되어 있어 연구과제에 대한 실험뿐만 아니라 외주 연구에 대한 관리 감독을 동시에 수행하고 있습니다. 개발부서 또한 2개의 개발 프로젝트 매니지먼트 팀으로 구성되어 있으며, 내부 연구 개발 시스템인 FLEx DDS 및 다양한 분야의 외부 자문위원을 활용하여 개발 업무의 효율성을 극대화하고 있습니다. 현재 CSO 포함 총 13명의 연구원(프로젝트 매니저)으로 구성되어 있습니다.당사의 두 연구 개발 조직은 프로젝트의 연구 시작부터 개발의 전략 및 방향을 수립하여 상호 조직간의 긴밀한 협력 하에 모든 프로젝트의 연구개발 성공 가능성을 극대화 할 수 있도록 운용하고 있으며, 각 연구원들은 신약 개발 업무의 폭 넓은 지식을 쌓을 수 있어 개인의 업무 역량 및 연구개발 조직의 발전을 이룰 수 있는 조직 문화를 조성해 나가고 있습니다.[표] 연구소 단위 조직별 역할 조 직 역 할 CSO 연구개발 총괄 RPM_연구소장 연구과제 실무 총괄 RPM_약리학팀 연구개발의 핵심적인 주요 기전관련 약리학 연구 및 외주 연구관리, 감독(프로젝트매니지먼트) 업무 담당 RPM_의약화학팀 약물 최적화를 위한 화합물 디자인 및 외주 연구관리, 감독(프로젝트매니지먼트) 업무 담당 DPM 개발 과제를 총괄하는 업무로 현재 CSO가 겸임 DPM_임상약리독성팀 개발 제품의 독성, 약리학 임상 시험 디자인 업무 관리 및 감독 DPM_공정화학팀 개발 제품의 공정 개발 및 CMC 업무 관리 및 감독 주1) RPM: 부설연구소, Research Project Management 주2) DPM: 개발부서, Development Project Management 나. 연구개발비 집행현황 (단위: 천원) 구 분 2016년도 (제9기) 2015년도 (제8기) 2014년도 (제7기) 자산처리 원재료비 - - - 인건비 - - - 감가상각비 - - - 위탁용역비 - - - 기타경비 - - - 소계 - - - 비용처리 제조경비 - - - 판관비 6,049,684 4,628,255 4,331,453 연구개발비 / 매출액 비율 [연구개발비용계÷당기매출액X100] - - 2,012% 주1) 연구인력의 인건비는 인건비로 계정처리를 하고 있어 상기 연구개발비에서 제외 되어있습니다. 주2) 연구개발비 중 범부처신약개발사업단 정부지원금 2014년 400,334천원, 2016년 1,387,850천원을 회계처리 시 연구개발비 마이너스로 반영하여 실사용 연구개발비 보다 적게 연구개발비가 계상됩니다. 다. 연구개발실적 및 계획(1) 연구개발 실적당사는 혁신 신약 연구개발의 효율성을 높일 수 있는 PEAT(Pivotal Efficacy Assessment Technology, 약효평가 기술) 및 WMC(Warhead Medicinal Chemistry, 의약화학적 최적화 기술)와 연구개발 관리 시스템인FLEx DDS(개발 효율화 기술)를 활용하여 2개의 임상 프로그램과 1개의 비임상 프로그램을 수행하고 있습니다. 임상 프로그램의 경우 미국 FDA로부터 임상 승인을 받아 임상 시험을 진행 중입니다. 프로그램 개발제품 적응증 개발실적 개발 진척 상황 약제내성 결핵치료제 Q203 다제내성 및 광범위내성 결핵 - 약제내성결핵균 사멸 효능 입증 - 우수한 동물 효능 입증 - 생산공정개발 - 비임상 시험 - 미국 FDA 임상 1상 허가 - 임상 1A상(SAD) 완료 - 임상 1B상(MAD) 진행 중 임상 1상 아토피성 피부염치료제 Q301 아토피성 피부염 - 신약재창출 경피용 제제 개발 및 공정 개발 - 비임상 시험 - 미국 FDA와의 협상을 통해 임상 1상 없이 임상 2상 허가 - 임상 2A상 완료 임상 2상 항암면역/내성암치료제 Q071 - 약제내성 비소세포성 폐암- 내성 만성 림프구성 백혈병- 항암면역 치료 - 약제내성 비소세포폐암 동물 효능 입증 - 만성림프구성 백혈병 동물 효능 입증 - 항암면역 치료제 가능성 입증 (NK-cell) - GLP 단계 실 험 진행 중 비임상 당사는 약제내성 결핵 치료제 Q203 개발과 관련하여 범부처 신약개발사업단의 과제를 수행하여 과제 목표인 미국 임상진입허가(IND)를 획득하였고, 임상 1상 개발 지원관련 과제를 추가로 체결하였습니다. 아토피성 피부염 치료제 Q301은 신약재창출 프로그램으로 높은 보안이 요구되어 정부과제 지원을 하지 않았습니다. 사업명 과제명 제품명 연구기간 결과 범부처신약개발사업 다제내성/광범위내성 결핵 치료 혁신신약 후보물질 Q203의 비임상 개발 약제내성 결핵 치료제Q203 2013.04~2014.12 완료 범부처신약개발사업 다제내성/광범위내성 결핵 치료 혁신신약 후보물질 Q203의 임상 1상 개발 약제내성 결핵 치료제Q203 2015.12~2017.12 수행중 (2) 연구개발 계획당사는 진행 중인 각 개발 프로그램의 특성에 맞는 연구 개발 계획을 수립하여 진행할 예정입니다.(가) 약제내성 결핵 치료제 Q203Q203은 임상 2상 완료 후 미국 FDA에서 품목허가를 진행할 수 있으므로, 지속적으로 미국 IND하에서 개발을 진행할 예정입니다. 임상 2상은 환자를 쉽게 확보할 수 있는 아프리카 국가들과 한국, 러시아, 미국에서 진행할 예정이며, 아프리카 국가들에서의 임상은 유럽연합의 결핵 신약개발 추진 기구인 PanACEA(Pan-African Consortium for the Evaluation of Antituberculosis Antibiotics)와 공동으로 추진할 계획으로 현재 협력관계를 진행하고 있습니다. 당사와 PanACEA는 공동으로 유럽연합 펀딩 기구인 EDCTP(The European Developing Countries Clinical Trials Partnership)으로부터 2017년 2월 임상 2상 개발비용을 지원 받게 되었습니다.(나) 아토피성 피부염 치료제 Q301Q301은 신약재창출 프로그램으로 현재 진행 중인 임상 2상 이후 품목허가를 위한 임상 3상을 진행 할 수 있습니다. 임상 3상에서는 Q301 단독 처방으로 경증 아토피성 피부염 환자에서의 증상 개선을 주요 평가 포인트로 하는 환자군과 스테로이드 등 항염증 제재와의 복합 처방으로 중증 아토피성 피부염 환자군을 대상으로 상용화 가이드라인을 만들 수 있는 시험을 진행하고자 합니다. 임상 3상은 미국과 한국을 포함한 다국가 임상으로 계획하고 있으며, 현재 임상 3상과 마케팅을 담당할 수 있는 회사들과 기술이전 논의를 진행하고 있습니다.(다) 항암면역/내성암 치료제 Q701Q701은 타세바/이레사 내성 환자군 중, 3세대 EGFR 신약이 사용 될 수 없는 환자군을 대상으로 임상 1상을 진행하는 것을 목표로 개발하고 있습니다. 동시에 항암면역 기전을 확보하여, 두 가지 이상의 적응증으로 임상에 진입하는 것을 계획하고 있습니다. 이와 같은 다 적응증 임상개발을 위하여 글로벌 제약사와의 협력을 추진하고 있으며, 임상효능 검증 시점에서 기술이전을 계획하고 있습니다. 11. 그 밖에 투자 의사 결정에 필요한 사항 신약 개발에서 물질 특허의 확보는 사업 및 경쟁력의 핵심 요인으로 당사가 보유하고 있는 특허의 출원과 등록에 관련한 내용은 아래와 같습니다. 내용 출원인 출원일 등록일 적용제품 출원국 질레우톤크림제형의 국소용 약학적 조성물 큐리언트 13.10.30 14.11.11 아토피성 피부염 치료제 (Q301) 대한민국 14.08.13 - PCT 15.09.16 - 미국 15.09.16 - 캐나다 15.11.12 - 유럽 16.03.23 호주 16.04.29 브라질 16.04.15 중국 16.03.29 인도 16.04.29 인도네시아 16.04.20 일본 16.04.19 필리핀 16.04.12 러시아 16.04.12 싱가포르 16.04.25 태국 16.04.22 베트남 질레우톤크림제형의 국소적 약학적 조성물(부분계속출원) 큐리언트 16.07.21 아토피성 피부염 치료제(Q301) 미국 Anti-infective compounds 한국파스퇴르 연구소, Inserm 11.03.18 - 약제내성 결핵 치료제 (Q203) PCT 12.09.06 16.03.23 호주 12.09.07 14.12.02 뉴질랜드 12.09.11 14.10.21 미국 12.09.12 16.03.16 유럽 12.09.12 16.03.30 남아공 12.09.13 - 이스라엘 12.09.13 캐나다 12.09.13 15.05.26 싱가포르 12.09.14 - 필리핀 12.09.14 - 멕시코 12.09.17 - 태국 12.09.18 16.06.03 일본 12.09.18 - 브라질 12.09.28 - 인도 12.09.21 - 베트남 12.10.15 - 인도네시아 12.10.17 16.03.10 러시아 12.10.18 - 대한민국 12.10.25 15.08.05 중국 13.07.09 16.11.25 홍콩 Anti-infective compounds 큐리언트, 한국파스퇴르연구소 14.08.01 - 약제내성 결핵 치료제(Q203) 유사화합물 PCT 16.01.28 - 싱가폴 16.01.29 - 일본 16.01.29 - 필리핀 16.02.01 - 태국 16.02.02 - 인도 16.02.02 - 미국 16.02.29 - 대한민국 16.02.29 - 유럽 16.03.01 러시아 16.03.02 베트남 16.03.02 인도네시아 16.06.02 중국 Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors 막스플랑크 연구소, LDC(Lead Discovery Center) 11.08.26 - 항암면역/ 내성암 치료제 (Q701) PCT 13.01.15 - 인도 13.01.16 14.11.26 유럽 13.01.17 14.06.04 뉴질랜드 13.01.21 - 태국 13.01.22 14.03.26 남아공 13.01.23 15.01.15 싱가포르 13.01.31 16.04.07 호주 13.02.06 16.05.17 캐나다 13.02.07 - 인도네시아 13.02.08 15.08.17 필리핀 13.02.19 - 말레이시아 13.02.25 - 브라질 13.02.26 16.03.01 이스라엘 13.02.27 15.04.07 미국 13.02.27 15.05.23 멕시코 13.02.27 - 베트남 13.02.28 15.11.27 일본 13.02.28 16.01.20 중국 13.03.27 15.12.23 러시아 13.03.28 16.05.09 대한민국 13.11.29 - 홍콩 Pharmaceutically active compounds as TAM RTK inhibitors 큐리언트, LDC(Lead Discover Center) 15.04.15 - 항암면역/ 내성암 치료제 (Q701) 미국 16.04.14 PCT Quinoline derivatives as Axl kinase inhibitors 막스플랑크 연구소 09.04.16 - 항암면역/ 내성암 치료제 (Q701) 유사화합물 PCT 10.09.13 15.12.01 이스라엘 10.09.25 12.07.18 유럽 10.10.15 13.10.29 대한민국 10.10.15 15.05.15 일본 10.12.13 15.12.08 미국 11.06.16 13.05.15 싱가포르 11.09.01 - 홍콩 Quinolinyloxyphenyl sulfonamides 막스플랑크 연구소 10.10.16 - 항암면역/ 내성 암치료제 (Q701) 유사화합물 PCT 12.02.17 - 유럽 12.02.22 14.01.06 호주 12.04.12 15.01.07 중국 12.07.02 14.04.01 미국 12.11.21 16.03.18 홍콩 Anti-inflammation compounds 큐리언트, 한국파스퇴르연구소 12.04.20 - 5LO 저해 천식 치료제 PCT 13.11.19 - 대한민국 14.02.04 15.05.12 미국 염증성 질환 치료용 화합물 큐리언트, 한국파스퇴르연구소 14.07.03 15.01.02 5LO 저해 천식 치료제 대한민국 14.07.03 15.03.11 대한민국 14.07.04 15.02.16 대한민국 14.07.04 15.02.16 대한민국 14.07.10 15.08.31 대한민국 14.07.15 16.08.02 대한민국 14.07.16 - 대한민국 14.07.17 15.02.16 대한민국 14.07.28 15.12.03 대한민국 14.08.13 - 대한민국 Compounds for treatment of inflammatory diseases, cancer and Alzheimer's disease 큐리언트, 한국파스퇴르연구소 15.07.31 - 5LO 저해 천식 치료제 PCT Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors LDC(Lead Discovery Center) 13.03.01 - CDK7 저해 항암제 PCT 14.08.11 - 호주 14.08.19 - 이스라엘 14.08.19 - 남아공 14.08.22 15.09.10 싱가포르 14.08.24 16.04.06 유럽 14.08.26 - 미국 14.09.27 - 인도 14.08.27 - 브라질 14.08.29 - 캐나다 14.09.01 - 중국 14.09.01 - 일본 14.09.01 홍콩 14.09.02 - 멕시코 14.09.30 - 러시아 14.10.01 - 대한민국 Pharmaceutically active pyrazolo-triazine derivatives LDC(Lead Discovery Center) 13.03.01 - CDK7 저해 항암제 PCT 14.10.01 15.08.04 미국 주) 당사는 모든 특허에 대한 전세계 전용 실시권을 100 % 보유하고 있습니다.