큐리언트 분기보고서 (2024.03)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품 등의 현황

구분	Project	기전	임상	단계	임상
국가	적응증

항암	Adrixetinib(Q702)	Axl/Mer/CSF1R
Triple Inhibitor	단독	1상 완료	미국	진행형 고형암

병용	1B/2상
진행중	미국,
한국	위암, 식도암, 간암, 자궁경부암

Q901	CDK7 inhibitor	단독	1/2상
진행중	미국,한국	난소암, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장직장암, 소세포폐암 또는 췌장암

병용	IND 준비	미국	진행형 고형암

항생	Telacebec
(Q203)	Cytochrome bc1
inhibitor	단독	2A상 완료	미국,남아공	다제내성결핵, 부룰리 궤양, 한센병

항염	Q301	Topical 5-LO
inhibitor	단독	2B상 완료	미국	아토피성피부염

의약품 유통사업	전문의약품 및 일반의약품 판매

큐리언트의 항암 파이프라인으로는 면역항암제 Q702와 세포주기조절인자를 타겟하는 항암제 Q901이 있으며, 현재 미국과 한국에서 임상개발이 활발하게 이루어지고 있습니다. 특히 두 항암제 모두 다국적 글로벌 제약회사인 MSD(미국 머크)와 공동개발계약을 체결하였으며, 대표적인 면역항암제 키트루다와의 병용개발을 진행하고 있습니다.

항암제 프로그램을 제외한 개발 프로그램들은 내부 개발을 완료하였으며, 그 중 큐리언트의 최초 개발 프로그램인 다제내성결핵치료제 텔라세벡은 세계최대의 결핵치료제 개발 국제기구인 TB얼라이언스(TB Alliance)와 기술이전계약을 체결('23.02)하였습니다 . 아토피성피부염치료제 Q301은 임상 2상에서 확인된 탁월한 효능을 바탕으로 상업화를 위한 파트너링을 진행하고 있습니다.

한편, 큐리언트는 개발 중인 신약의 기술이전 시 국내판권에 한하여 판권을 확보하고 국내 유통을 담당하기 위해 의약품 유통사업을 영위하고 있습니다.

[부문별 매출 현황]

(단위: 천원, %)

사업부문	매출유형	품목	매출액	비율

의약품 연구개발	연구 용역/서비스	-	-

의약품 유통사업	상품	의약품	2,025,459	96%

기타	수수료	87,148	4%

합계	2,112,607	100%

※ 연결기준으로 작성함나. 주요 제품 설명

1. 면역항암제 아드릭세티닙(Q702)

아드릭세티닙(Q702)은 Axl, Mer, CSF1R을 동시에 삼중으로 저해하는 기전의 'First-in-class' 경구용 면역항암제 후보물질로, 면역 활성화 및 암세포 면역 감수성 증가에 동시에 작용하는 최초기전의 항암제로 개발되고 있습니다.

1) Q702의 도입 및 개발 배경

Q702는 2013년 독일 막스플랑크연구소의 악셀 울리히(Axel Ullrich) 박사 연구실에서 연구하던 신규 항암 타겟인 Axl/Mer 저해제 프로그램의 도입에서부터 시작되었습니다. 울리히 박사는 블록버스터 표적치료제인 수텐트(Sutent)를 개발한 수젠(Sugen)의 공동 설립자로 항암제 개발의 세계적 대가 입니다. 수젠은 이후 화이자(Pfizer)에 인수 되었습니다.

도입 당시 개발 목표는 Axl/Mer 저해제로, 항암제 내성암의 진행 및 전이를 주요 적응증으로 첫 번째 후보물질이 개발되었습니다(Q701). 개발 진행 중 빠르게 변화하는 세계 연구 동향에 발 맞추어 당사의 지속적 연구 결과, Axl/Mer/CSF1R 삼중 타겟을 가졌을 때 항암제 내성암 극복뿐만 아니라 면역항암제로서의 기능도 강화되어 경쟁 우위를 가질 수 있다는 결론을 도출하였고, 그 결과 Axl/Mer/CSF1R 삼중 저해제인 Q702가 개발되어 임상에 진입하였습니다.

2) 종양미세환경을 초기화시키는 Q702

암세포는 발생초기 빠르게 증식하지만 면역 및 항암제에 비교적 반응을 잘하는 외배엽성(Epitherial) 특성을 가지고 있습니다. 그러나 악성으로 진행 될수록 침윤성이 높고 면역 반응성도 낮아지는 중배엽성(Mesenchymal) 특성을 보이게 됩니다. 이에 따라 종양미세환경(TME; Tumor microenvironment)의 구성 역시 종양의 진행에 따라 전이를 촉진할 뿐만 아니라, 면역 시스템을 회피하기 위해 면역 억제 상태가 되도록 유도합니다. Q702는 악성으로 변한 TME를 초기화 하여 면역 반응성을 높이는 기전을 가지고 있습니다.

Q702의 타겟인 Axl/Mer/CSF1R은 CD8+ T세포 모집을 감소시키고 종양 및 항원 제시 세포의 항원 제시 기능을 감소시켜 "종양 친화적인" TME를 전파하는데 있어 중요한 역할을 합니다. 즉 TME는 T세포가 없거나, 배제되어 있는 "cold tumor"와 T세포가 침투되어 있고 면역 활성화 상태인 "hot tumor"로 분류되는데 Axl/Mer/CSF1R의 활성화는 "cold tumor"를 촉진시킵니다.

Axl/Mer/CSF1R의 활성화는 또한 TME에서 M2대식세포 및 골수유래면역억제세포(MDSC)를 증가시킵니다. 이는 면역 활성화의 감소로 이어집니다.

특히 Axl의 과발현은 상피-중배엽 전이(EMT; Epithelial-Mesenchymal Transition)를 촉진시키는데, 발생 초기 외배엽(E) 성질을 띄는 암세포를 중배엽(M) 성질로 바꾸는 EMT가 활성화되면 암세포의 종양 유발 및 전이 능력을 높이고, 화학요법 또는 표적 치료제에 대한 약물 내성을 유도할 뿐만 아니라, 면역 회피 및 선천 면역 세포의 활성화를 방해하는 것으로 알려져 있습니다.

또한, Axl은 항 PD-1 항체 면역요법에 반응하지 않는 환자에서 발현되는 주요 유전자로 보고되고 있으며, 이는 Axl이 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) 내성에 역할을 할 수 있음을 시사하고 있습니다.

큐리언트의 면역항암제 Q702는 Axl/Mer/CSF1R을 선택적으로 저해함으로써 EMT 과정을 되돌려 "cold tumor"를 "hot tumor"로 전환시키는데 주요한 역할을 합니다. Q702는 전임상 과정에서 중배엽성(M) 성격을 띠고 있던 암세포를 다시 외배엽성(E)으로 되돌려 면역 회피 능력을 저하 시키고, 다른 항암제에 대한 감수성도 증가시켜 주는 효과를 확인하였습니다.

Q702 투약 후 대표적으로 나타나는 현상은 항암 면역 활성의 척도인 CD8+ T세포와 인터페론 감마(Interferon-g)의 증가, 암세포에서 외배엽성 세포 표지자인 이카데헤린 (E-Cadeherin) 증가 및 T세포가 암세포를 식별하는 표지자인 MHC-1의 증가 등 입니다.

한편 Mer과 CSF1R은 M2대식세포와 마이엘로이드(Myeloid) 세포 활성화시켜 “cold tumor”를 촉진시키는데 Q702는 이를 저해함으로써 “hot tumor”로의 전환을 유도합니다. Q702는 전임상 과정에서 M2대식세포와 MDSC 감소시키고 M1대식세포와 T세포를 증가시키는 것으로 확인되었습니다.

이와 같이 Q702는 면역 활성화와 암세포 면역 감수성 증가에 동시에 작용하는 최초 기전의 항암제로 개발되고 있습니다.

3) Q702의 개발 현황① 단독투여 임상시험

Q702 면역항암제 임상은 항암제 개발 특성상 암환자를 대상으로 직접 안전성(safety)를 확인하는 시험으로 미국에서 낮은 용량부터 환자의 반응을 보며 서서히 용량을 높여가는 Escalation Study를 진행하였습니다. 이 임상을 통해 임상 2상에서 투약될 용량(RP2D: Recommended Phase 2 dose)를 확인하고 계속 용량을 높여 환자가 수용할 수 있는 가장 높은 용량(MTD: Maximum Tolerated Dose)까지 확인하는 임상시험을 진행하였습니다. 큐리언트는 임상1상 시험을 통해 약물의 안전성 및 1일 1회 경구투여에 적합한 약동력학을 확보하였으며, 임상2상 권장용량(120mg)을 수립하였습니다.

Q702 단독임상 (NCT04648254)

임상단계	임상 1상

임상국가	미국

승인일	2020.04.24

적응증	고형암

환자모집	약 80명

실시기간	4주를 1주기(cycle)로 진행

임상방법	multicenter(다기관), open-label(공개),
dose-escalation(용량점증), safety(안전성), tolerability(내성),
pharmacokinetic and pharmacodynamic study(약동학 및 약물학적 연구)

② 병용임상 시험

현재 사용되는 면역항암제 중 가장 대표적인 약물은 미국 머크의 키트루다 (Keytruda, pembrolizumab)입니다. 키트루다를 포함한 면역항암제들은 면역 반응성이 있는 환자들에서는 매우 뛰어난 효능을 보입니다. 문제는 많은 암 환자들이 암의 진행과정에서 면역 반응성을 잃어 버려 환자반응률이 떨어지는 경우가 많다는 것입니다. 이러한 배경에서 종양미세환경을 초기화 해주는 Q702와 키트루다의 병용 투여는 충분히 시도할 가치가 있는 일입니다.당사는 미국과 한국 7개의 병원에서 진행성 위암, 식도암, 간암, 자궁경부암 환자를 대상으로 아드릭세티닙과 키트루다 병용 투여 임상시험을 진행하고 있습니다. 현재 병용 투여의 용량 증가 시험을 거쳐 2024년부터 본격적인 병용 투여가 시작 될 예정입니다. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05438420) 환자의 모집은 총 120명 환자 모집을 목표로 2025년 초반까지 이루어질 예정이고 이후 추적 관찰을 통한 효능 평가가 있을 예정입니다. 또한 아드릭세티닙-키트루다 병용에 효과를 기대할 수 있는 환자군을 특정하기 위한 바이오마커 탐색 연구도 이 기간에 진행 될 예정입니다. 머크사와의 공동개발계약에 따라 키트루다 병용임상에 필요한 키트루다는 무상으로 공급받습니다.

Q702+Pembrolizumab(키트루다) 병용임상 (NCT05438420)

임상단계	임상 1B/2상

임상국가	미국	한국

승인일	2022.02.16	2022.09.06

적응증	식도암, 위암, 간세포암 및 자궁경부암

환자모집	약 142명

실시기간	6주를 1주기로 최대 18주기

임상방법	공개시험(open-label study), 안전성(safety) 및 내약성(tolerability) 평가, 용량제한독성(dose-limiting toxicities) 확인, 객관적 반응률(ORR)로 측정한 항종양 활성 평가

※ MSD(미국 머크)와 공동개발계약 체결 ('21.11)

- 계약의 주요내용

미국 머크사외 키트루다와 Q702의 병용투여 연구를 위한 임상시험을 위하여, 1) 머크사와 큐리언트 공동 임상 개발팀이 결성돼 임상계획을 수립했으며, 2) 면역항암제 개발 노하우뿐만 아니라 임상에 필요한 키트루다를 전량 무상 공급받아 Q702와 키트루다 병용요법 임상을 진행하고 있습니다. 3) 해당 임상은 식도암, 위암, 간암, 자궁경부암 등 Q702 기전 및 전임상 연구를 통해, 기존 치료법을 개선할 가능성을 보이는 암환자를 대상으로 미국 및 한국에서 임상을 진행합니다.

- 공동개발 사유

키트루다의 개발사인 MSD는 2017년 임상 학술지 발표를 통해 인터페론 감마 신호 전달과 직접 관계된 유전자 발현이 임상에서의 키트루다 반응성을 예측할 수 있다고 발표하였습니다. (Ayers et al., J Clin Invest. 2017;127(8):2930-2940 (https://www.jci.org/articles/view/91190))

인터페론 감마는 항암 면역 활성화의 강도를 보여주는 지표로 쓰일 만큼 암의 진행 정도를 결정하는 중요한 사이토카인(Cytokine) 입니다. 인터페론 감마는 T세포, NK세포, NKT 세포 등을 활성화 시켜 항암 면역 활성화를 시키며, 특히 현재 사용 중인 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor)의 효능을 결정 지을 수 있는 중요한 요소 중 하나로 알려 지면서 항암 면역치료에서의 인터페론 감마의 역할은 많은 주목을 받고 있습니다. 실제로 항암 면역치료에 반응하지 않는 환자 중 인터페론 감마에 의한 신호 전달에 문제가 생긴 경우가 다수 보고되기도 하였습니다.

키트루다의 첫번째 적응증으로 허가 받은 흑색종 임상에서 얻은 데이터를 바탕으로 인터페론 감마 관련된 유전자의 발현과 흑색종 환자들의 키트루다 반응률에 유의적인 관계가 있다고 밝히고, 이를 두경부암, 위암 환자의 임상에 적용하여, 다른 환자군에서도 인터페론 감마 신호전달의 발현을 통해 키트루다 반응률을 예측 할 수 있음을 보였습니다. 즉 인터페론 감마의 발현 및 그에 따른 신호전달이 키트루다 효능에 매우 중요하게 작용한다는 것입니다.이 논문에서 키트루다 반응성과의 관계를 보인 인터페론 감마 관련 유전자 세트의 발현 정도를 Q702가 투여된 동물 모델에서 테스트 하였을 때, 인터페론 감마 신호전달이 활성화 됨을 관찰할 수 있었습니다. 또한, 암 조직 내 인터페론 감마 농도가 유의적으로 증가하는 것을 관찰할 수도 있었습니다.

③ 희귀혈액암 임상

당사는 미국 메이요클리닉과의 공동 개발을 통해 아드릭세티닙의 효능을 희귀 혈액암인 조직구증(Histiocytosis)을 포함한 혈액암에서 평가하는 임상 시험을 계획하고 있습니다. 메이요클리닉의 연구진은 조직구증 환자 중 일부가 아드릭세티닙의 타겟인 CSF1R의 활성화 변이에 의해 생긴다는 사실 을 발견하고 당사에 공동연구를 요청했습니다. 이 환자들에서 CSF1R의 기능을 효과적으로 억제하는 약물을 활용하면 조직구증 치료가 가능하다고 판단되었기 때문입니다. 아드릭세티닙은 임상1상 시험을 통해 안전성이 확보되었을 뿐만 아니라 약동력학 시험을 통해 효과적으로 CSF1R을 억제하는 것을 확인했습니다. 메이요클리닉 임상 연구진이 직접 임상 시험을 진행하게 될 희귀 혈액암 임상 시험은 2024년 중 시작을 계획하고 있습 니다. 해당 임상시험은 희귀 질환인 만큼 환자 모집이 빠르게 진행되지 않을 수 있으나, 소수의 환자를 대상으로 한 임상 데이터를 통해 미국 FDA에서 신속 허가를 받을 수 있을 것으로 예상하고 있습니다. 희귀 혈액암 임상은 연구자 주도로 진행될 예정으로, 메이요클리닉과 당사가 임상 비용을 분담하게 됩니다.

④ 급성 골수성 백혈병 임상

당사는 미국 엠디앤더슨 암센터와의 공동 개발을 통해 아드릭세티닙의 효능을 급성 골수성 백혈병 환자에서 평가하는 임상을 계획하고 있습니다. 엠디앤더슨 암센터 연구진은 급성 골수성 백혈병 환자에서 1/2차 치료제로 널리 쓰이는 벤클렉스타 (성분명 베네토클락스)가 아드릭세티닙과 시너지를 보일 수 있다는 분석 결과를 바탕으로 당사에 공동연구를 요청해왔습니다. 이는 아드릭세티닙과의 병용을 통해 1/2차 치료제인 벤클렉스타에 반응하는 환자의 범위를 넓혀 치료 옵션을 확대할 수 있을 것으로 판단했기 때문 입니다. 1/2차 치료제와의 병용 임상인 만큼 긍정적인 효능이 발견될 경우 빠르게 1차 또는 2차 치료제로 허가가 가능할 것으로 예상됩니다. 급성 골수성 백혈병은 미국에서 매년 약 2만명의 신규 환자가 발생하지만, 5년 생존율이 29.5% 정도로 예후가 좋지 않은 치명적인 혈액암입니다. 따라서 1/2차 치료제인 벤클렉스타와의 병용 임상 시험이 빠르게 진행될 수 있을 것으로 예상됩니다. 연중 임상을 개시하면 1년 정도의 임상 시험 기간이 소요될 것으로 예상하고 있습니다. 급성 골수성 백혈병 을 적응증으로 한 임상은 연구자 주도로 진행될 예정으로, 엠디앤더슨 암센터와 당사가 임상 비용을 분담하게 됩니다.

⑤ 대장암, 췌장암 임상

당사는 미국 노스웨스턴 대학병원과의 공동 개발을 통해 아드릭세티닙의 효능을 췌장암, 대장암 환자에서 평가하는 임상을 계획하고 있습니다. 노스웨스턴 대학병원 연구팀은 면역치료제의 효능이 발휘되지 않는 췌장암, 대장암에서 아드릭세티닙, 키트루다, 화학요법의 삼중 병용 요법이 효과를 낼 수 있다는 분석 결과를 바탕으로 연구자 임상을 제안하였습니다. 이 임상은 MSD사와 공동개발로 진행되고 있는 키트루다 병용 임상과는 별개의 임상으로 진행됩니다. 본 임상은 현재 아드릭세티닙 단독 투여 임상을 진행한 경험이 있는 임상 연구자가 제안한 것으로 효능에 대한 가능성을 높게 평가하고 있습니다. 췌장암/대장암 임상은 연구자 주도 임상으로 시작될 예정으로 노스웨스턴 대학병원과 당사가 임상 비용을 분담하게 됩니다.

4) Q702의 경쟁 현황

Q702의 작용기전(MoA)과 동일하게 Axl/Mer/CSF1R을 동시에 저해하는 삼중저해제는 현재 확인되지 않으며 주로 Axl/Mer를 저해하는 기전의 파이프라인만 확인됩니다. Q7 02 가 삼중저해제로서 갖는 경쟁 우위는 전임상 시험에서 뚜렷하게 드러났습니다. 일례로 Axl/Mer 이중저해제는 동물 실험에서 주요 면역 신호물질인 인터페론 감마의 생성을 촉진하지 못하는 반면, Q702는 인터페론 감마의 생성을 유의미하게 증가 시기는 결과가 관찰되는 등 우월한 특성을 보이고 있습니다. Q702의 경쟁 현황은 다음과 같습니다.

제품	제약사	작용기전	개발단계	비고

Bemcentinib
BGB324	BerGenBio
(노르웨이)	Axl	임상 3상백혈병, 유방암 등	Axl 단독 저해제
Specificity가 떨어짐
선두 개발사

Sitravatinib	Mirati Pharmaceutical
(미국)	Axl, Mer	임상 3상	다중표적 RTK 억제제
비소세포성폐암에서 병용임상

Pexidartinib	Plexxikon
(미국)	CSF1R	임상 1/2상대장암,췌장암 등	다이이찌산쿄에 인수

TP0903	TOLERO
(미국)	Axl, Mer 등	임상 1/2상
림프성백혈병 등	다이니폰스미토모에 인수

RXDX-106	Ignyta
(미국)	Axl, Mer	임상 1상
고형암	로슈에 인수 합병 된 후 개발 중단

ONO7475	Ono Pharmaceutical
(일본)	Axl, Mer	임상 1상
백혈병	단독요법과 병용요법으로 급성골수성백혈병에서 임상시험중

Zanzalintinib
XL092	Exelixis
(미국)	VEGFR, Axl, Mer	임상 3상	cabozantinib의 후속 개발로Axl, Mer 저해 기능 강조

PF07265807	Pfizer
(미국)	Axl, Mer	임상 1상
고형암	개발 중단

INCB081776	Incyte
(미국)	Axl, Mer	임상 1상	고형암 임상 진행 중

5) 면역관문억제제(ICI) 시장 현황

면역관문억제제는 첫 출시 이후 지난 10년간 시장조사기관들의 예측치를 상회하는 눈부신 성장을 하여 이제는 항암제 시장의 근간이 되었습니다. 이는 2024년 현재까지 그 성장속도가 줄지 않고 있으며, 상위 5개 면역관문억제제 매출을 집계해보면 오히려 전년도 성 장률을 상회하고 있습니다.

[상위 5개 면역관문억제제 매출]

(단위: 1억USD)	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019	2020	2021	2022	2023

키트루다 (머크)	-	0.6	5.7	14.0	38.1	71.7	110.8	143.8	171.9	209.4	250.1

옵디보 (BMS)	-	0.1	9.4	37.7	49.5	67.4	72.0	69.9	75.2	82.5	90.1

티센트릭 (로슈)	-	-	-	1.6	4.8	7.6	18.6	25.7	30.2	37.2	37.7

임핀지 (아스트라제네카)	-	-	-	-	0.2	6.3	14.7	20.4	24.1	29.3	42.4

여보이 (BMS)	9.6	13.1	11.3	10.5	12.4	13.3	14.9	16.8	20.3	21.3	22.4

매출합계	9.6	13.7	26.3	63.8	105.0	166.3	231.0	276.7	321.6	379.6	442.7

성장율 (%)	-	43%	92%	142%	64%	58%	39%	20%	16%	18%	17%

* 자료 출처 : 각 회사 자료

머크의 키트루다는 2023년에 250억달러 매출을 달성하여, 오랫동안 전세계 의약품 매출액 1위 자리를 지켰던 애브비의 휴미라를 제치고 (2022년 매출액 212억달러) 2023년부터는 명실상부한 매출액 1위자리를 차지하였습니다. 키트루다는 면역관문억제제 중 가장 큰 매출액을 기록하고 있음에도 불구하고 아직도 다른 면역관문억제제들보다 빠른 성장율을 보이고 있습니다.

빅파마들은 공격적인 임상개발을 통해 면역관문억제제의 적응증을 확대해 나가고 있으며, 낮은 환자 반응률을 끌어올리기 위해 다른 약물과의 다양한 병용요법들을 시도하고 있습니다.

* 자료 출처 : Science
* 신장암은 옵디보, 나머지는 키트루다 반응률

2. 세포주기조절인자 표적 항암제 Q901

Q901은 세포 주기 조절 인자 중 핵심이 되는 CDK7을 저해하여 세포 주기에 대한 조절 작용을 잃어버린 암세포를 사멸시키고, 전사 조절을 통해 DNA 손상 복구 유전자 발현을 조절하여 암세포의 유전체 불안정성을 높혀 사멸을 유도하는 기전의 항암치료제 후보물질입니다. Q901은 성호르몬수용체가 과도하게 발현되거나 변이가 생긴 유방암, 전립선암 등에 좋은 효과를 보이는 것으로 밝혀졌습니다. 이 중에서도 표준 치료법인 호르몬수용체 분해제와 CDK4/6 저해제 병용투여에 반응하지 않는 유방암, 발암 유전자 중 RB 유전자 변이가 많은 소세포성폐암, 임상적 효능이 보여진 췌장암을 1차 적응증으로 개발되고 있으며, 현재 미국과 한국에서 임상 1/2상이 진행되고 있습니다.

1) Q901의 도입 및 개발 배경

Q901의 개발은 2015년 막스플랑크연구소와 리드디스커버리센터(LDC)로 부터 도입한 CDK7 (Cyclin dependent kinase 7) 프로그램으로 부터 시작되었습니다. 큐리언트의 개발 방향의 초점은 가장 선택성이 높은 CDK7 저해제를 만드 는 것이었습니다. 인간에게는 약 20여종의 CDK가 있고 2000년대 초반 글로벌 제약사의 개발 사례를 비추어 볼 때 선택성이 없는 CDK 저해제는 안전성 이슈에서 자유로울 수 없었던 실패 사례 때문이였습니다. 이렇게 만들어진 Q901의 높은 선택성은 가장 주목받는 경쟁력 중 하나로 평가되고 있습니다.

2) 세포 분열 주기 조절을 주관하는 마스터 키 CDK7 저해제 Q901

CDK7(Cyclin Dependent Kinase 7)은 CycH 및 MAT1과 함께 CAK(CDK Activating Kinase) 복합체의 핵심 구성요소로, 세포 주기의 마스터 조절자입니다. 이 삼량체 CAK 복합체는 CDK1, 2, 4 및 6과 같은 세포 주기 진행의 주요 구성 요소를 조절합니다. 따라서 CDK7의 저해는 하위 CDK(CDK1, 2, 4 및 6 등)들의 활성을 조절하여 세포 주기를 조정할 수 있음을 의미합니다.

CAK 복합체에 의한 이들 CDK의 시기적절한 활성화는 세포 주기 조절의 핵심입니다. CDK4/6의 인산화는 망막세포종(RB) 단백질의 인산화를 유도하여 초기 G1 진행을 촉진시킵니다. 또한, CAK 복합체는 CDK2를 인산화하여 G1에서 S기로의 진행을 촉진시키고, CDK1을 인산화하여 G2/M 전환을 조절합니다. CAK 복합체는 또한 RNA 중합효소 II(RNA polymerase II) 매개 전사의 필수 구성요소인, 일반적 전사 인자 II H(TFIIH)의 구성요소이기도 합니다. 그러나, CDK7의 전사 조절에서의 역할은 아직 명확하게 밝혀지지 않았고, 큐리 언트는 Q901의 높은 선택성을 기반으로 CDK7의 전사 조절 기전을 밝히는 연구를 진행하고 있습니다. 이는 아직 CDK7 저해제 활용에 많은 가능성이 열려 있음을 의미합니다. 따라서, 현재까지 CDK7의 선택적 억제는 세포 주기 진행에 미치는 직접적 영향을 바탕으로, 비정상적인 세포 주기 를 가진 악성 종양에 대해 잠재적인 치료 표적으로 간주되어 왔습니다.

또한, Q901 은 전사 조절을 통해 DNA 손상복구 와 관련된 여러 유전자를 동시에 억제하여 DNA 손상 복구 (DNA Damage Repair, DDR) 기전의 저해를 일으키고 유전체 불안정성 (Genomic Instability)을 증가시켜, 세포자멸사 (Apoptosis)를 유발함으로써 항-종양 면역 반응을 활성화시키기도 합니다.

암 세포 DNA에 손상이 누적되고 수선이 제대로 이루어지지 않고 있는 상태라면, 암세포의 유전자들은 많은 변이를 가지고 있는 상태가 됩니다. 이렇게 다양한 유전자 변이가 발생한 암세포는 정상 세포인 것처 럼 면역체계를 회피하지 못하고, 결국 암세포임을 표시하는 항원을 드러내게 됩니다. 즉, 유전체 불안정성 (Genomic Instability)이 높아진 암세포는 항원 노출 이 많아지면서 면역세포가 더 효과적으로 암세포를 구별할 수 있게 되는 것입니다. 실제로 유전체 불안정성이 높은 암에서 항암면역치료제의 효과가 더 좋게 나타나고 있으며, 유전체 불안정성을 나타내는 유전자 지표가 면역치료제 처방의 지표가 되기도 합니다.

전임상 과정에서 Q901은 호르몬 치료요법이나 CDK4/6 억제제에 반응하지 않는 유방암, 전립선암, 난소암 등 기존 치료제에 내성을 보이는 다양한 암종에서 단독요법으로 용량 의존적으로 우수한 항암효과를 확인하였습니다. Q901은 엔젤루타마이드(Enzalutamide) 내성 거세 내성 전립선 암 또는 이브란스(Palbociclib)와 파슬로덱스(fulvestrant) 병용처방에 내성을 보이는 에스트로겐 수용체 양성 유방암 이종이식 모델 각각에 대해 강력한 효과를 보였습니다. 이 데이터는 표준 치료 후에 진행되었거나 임상적 유익성을 부여하는 승인된 치료법이 없는 환자를 위한 치료 옵션으로서 Q901에 대한 가능성을 시사하고 있습니다.

또한 Q901은 암세포 의 DNA 손상 복구 기전 억제 및 유전체 불안정성(Genomic instability)을 높여 면역관문치료제와의 병용 투여에서 높은 시너지 효과도 확인하였습니다.

2024년 4월, 당사는 기존의 연구 결과와 더불어 미국 암연구학회(AACR)를 통해 Q901의 DNA 손상 복구 저해 기전을 명확히 밝히고, Q901의 TOP1i(토포이소머라제 저해제)-ADC와의 높은 시너지효과를 발표하였습니다. 항 암제 시장의 판도를 바꿀 수 있는 기전과 효능은 블록버스터 항암제로서의 Q901의 시장가치를 높여주고 있습니다.

※ 좌(SKBR3): HER2 고발현 | 중간(CAPAN1): HER2 양성 | 우(HCT116): HER2 저 발현/음성

3) Q901의 개발 현황① 단독투여 임상시험

Q901은 CDK7 저해제로 현재 CDK7 저해제로 출시된 신약은 없으며, 경쟁 파이프라인 대부분 임상 1상 수준으로 임상 1상 승인 후 임상 개시 임박한 Q901은 글로벌 경쟁파이프라인과 동등한 수준으로 개발 경쟁 중입니다. 2022년 02월 미국 FDA로부터 임상 1/2상에 대한 IND 승인을 획득하였으며, 한국 식약처로부터는 2023년 06월 승인 허가를 득하였습니다. 단독투여에 대한 dose escalation 시험(낮은 용량부터 투약하여 환자의 반응을 보며 용량을 높여가는 시험)을 마친 후 2024년 중 키트루다 병용요법에 대한 임상시험을 진행할 계획입니다.

Q901 단독임상 (NCT05394103)

임상단계	임상 1/2상

임상국가	미국	한국

승인일	2022.02.08	2023.06.21

적응증	진행성 또는 전이성 난소암, 거세 저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC), HR+ HER2- 유방암, 자궁내막암, 결장직장암, 소세포폐암 또는 췌장암

환자모집	최대 약 128명 (국내 70명)

실시기간	Q901은 4주 동안 주 1회, 이후 2주마다 1회 정맥 내 주입하며, 병용요법의 경우 펨브롤리주맙 표준 투여 용법 사용

임상방법	Q901의 안전성 및 잠재적 항종양 활성을 평가하기 위해 RP2D에서 단독요법 및 펨브롤리주맙과의 병용요법 용량 확장을 포함하는 다기관, 공개, 용량 증량, 안전성, 내약성, PK 및 약력학 시험

※ MSD(미국 머크)와 공동개발계약 체결 ('22.09) - 계약의 주요내용

예상되는 협업의 범위는 Q702와 유사하며, 미 국 머크사와 키트루다와 Q901의 병용투여 연구를 위한 임상시험을 위하여, 1) MSD와 큐리언트 공동 임상 개발팀이 결성돼 임상계획 수립, 2) 면역항암제 개발 노하우 뿐 아니라 임상에 필요한 키트루다를 전량 무상 공급받아 해당 임상을 실시할 예정입니다.

- 공동개발 사유

Q901은 전사 조절을 통해 DNA 손상 복구 유전자 발현을 조절하여 유전체 불안정성을 높혀 암세포의 사멸을 유도하는 기전을 가지고 있습니다. 암세포의 DNA 손상을 복구하는 기능 (DNA Damage Repair, DDR)을 저해하면 유전자 변이가 높아지도록 유도됩니다. 이에 따라 DNA 복제 오류가 복구되지 않으면서 내적 유전체 불안정이 높아져 암세포가 더 이상 정상세포인 척 위장할 수 없게 되고, 궁극에는 세포사멸로 이어지게 됩니다.

유전체 불안정성이 높은 경우 키트루다와 같은 면역항암제들 의 반응률 이 높아지기 때문에 FDA는 2017년 암종에 상관없이 dMMR이나 MSI-H와 같은 DNA 손상을 측정하는 바이오마커로 선별한 환자들에게 키트루다를 투여하는 치료법을 승인한 바 있습니다. 이후 2021년, GSK도 PD-1 면역항암제 젬펄리(dostarlimab)를 dMMR 변이를 기반으로 FDA의 승인을 받았습니다.

Q901은 선별적으로 암세포의 유전체 불안정성을 증가시켜주기 때문에 유전체 불안정성이 낮은 암에서도 기존 PD-1, PD-L1 면역항암제들과 병용하여 반응률 개선을 유도할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있습니다.

② 유방암 임상

당사는 2024년 중 미국 및 한국 9개 병원에서 진행되는 Q901의 임상1상 용량 증가 시험을 마치고 2024년 부터 Q901의 1차 적응증인 호르몬 수용체 양성 유방암 환자를 대상으로 임상 시험을 시작할 계획입니다.

호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 현재 SERD 계열의 호르몬 치료를 1차 치료제로 받고 있었으나, 2차 치료제로 사용되던 CDK4/6 저해제와 SERD의 병용 요법이 1차 치료제로 승인을 받고 있어, 곧 CDK4/6 저해제와 SERD의 병용 요법이 표준 1차 치료가 될 것으로 예상되고 있습니다. Q901은 CDK4/6 저해제와 SERD 병용 요법이 더 이상 효능을 보이지 않게 된 환자를 대상으로 임상을 계획하고 있습니다. Q901의 타겟인 CDK7은 세포분열 신호 전달 체계에서 CDK4/6 상위의 단백질로 Q901로 인한 CDK7의 저해가 CDK4/6 저해제 내성에 효능이 있다는 것이 잘 밝혀져 있어 호르몬 수용체 양성 유방암이 Q901의 1차 적응증으로 선정되었습니다. 유방암 환자에 대한 탐색적 임상 연구를 시작으로 2024년부터 본격적인 Q901 + SERD 임상 시험이 본격적으로 시작될 것으로 계획하고 있습니다.

③ 소세포성폐암 임상

당사는 Q901의 타겟인 CDK7의 저해를 통해 발암 유전자 중 하나인 RB 유전자의 변이를 극복할 수 있다는 사실을 밝혀내고, RB 유전자 변이가 흔히 발견되는 소세포성폐암 환자에서의 임상 시험을 계획하고 있습니다. 임상 시험 계획 중 미국 국립 암센터의 연구진이 당사의 연구 결과와 유사한 결과를 도출한 사실을 미국 암학회에서 확인하게 되었으며, 미국 국립 암센터와의 공동 개발을 통해 Q901의 효능을 소세포성폐암 환자에서 평가하는 임상을 계획하게 되었습니다.

항체약물복합체 (A DC) 개발은 현재 차세대 항암제 개발의 트렌드를 넘어 한 축으로 자리 잡았습니다. ADC 약 물은 현재 활발히 개발 및 사용되고 있는 유방암 분야 뿐만 아니라 치료옵션이 부족한 소세포성폐암에서도 도입하려는 노력이 이루어지고 있습니다. 그 중에서 ADC에 접합하는 약물 (Payload)은 토포이소머라제 1 저해제 (TOP1i) 기전 을 가진 약물이 지배적으로 활용되고 있으며, 앞으로 출시가 예정된 ADC들은 대부분 이 기전의 약물을 접합하여 나올 것으로 전 망됩니다. 그러나, 활발한 개발에도 불구하고 ADC 신약들에 잘 반응하지 않는 경우가 발생하고 있으며, 이 중 많은 수가 TOP1i에 대한 불응 인 것으로 파악됩니다. TOP1i 불응 에 따른 미충족 수요는 미국 연방정부에서도 중요하게 고려하고 있는 문제로, 미국 국립 암연구소 (NCI) 주관으로 TOP1i-ADC의 한계를 극복하고자 하는 활발한 연구를 진행 중입니다. 이러한 연구 과정에서 NCI 연구팀은 2022년 TOP1i와 CDK7 저해제 병용 시너지에 대한 논문을 발표하였는데, 소세포성폐암에서 CDK7 저해제를 TOP1i 또는 TOP1i가 접합된 ADC와 병용 투여할 경우 높은 시너지가 기대될 뿐만 아니라, TOP1i 내성을 늦추거나 막을 수 있다는 점을 제시하는 내용이었습니다.NCI 연구팀은 앞선 연구 결과를 기반으로, 임상개발 중인 여러가지의 CDK7 저해제 중 가장 안전한, 즉 선택성이 높은 후 보물질 을 보유한 당사에게 공동 개발을 요청했습니다. 즉, 미 연방정부 기관으로부터 Q901이 가장 우수한 CDK7 저해제로서 인정받았다는 것과 더불어 TOP1i 접합 ADC와의 병용투여 요법이라는 주요과제 수행에 있어 미국 국립 암센터가 가진 Q901과의 공동개발의지를 확인한 것입니다. 해당 건은 NCI가 새로운 치료법 개발을 선도하는 미 정부 산하 연구소인 만큼 매우 기대되는 공동 연구입니다. 미국 국립 암센터는 현재 치 료 법이 없는 암에 대해 새로운 치료 대안이 될 수 있는 파이프라인을 발굴하고 이를 지원하는 것을 목표로 임상 개발을 진행하고 있습니다. 이러한 목적 달성을 위해 진행하는 임상은 미국 국립 암센터가 메인 스폰서가 되어 미국 연방정부이 보유한 기술, 자원, 인력, 시설 등을 지원하게 됩니다. 따라서 당사가 미국 국립 암센터와의 공동 개발로 진행 하게 될 소세포성폐암 임상 비용 은 크게 감소하여 약물 공급 및 기타 지원 비용만을 제공하게 될 것 으로 계획하고 있습니다.

④ 췌장암 임상

당사는 2023년 진행 중인 Q901 임상 1상 용량 증가 시험 중, 최저 용량인 18mg/m2 코호트에 모집된 말기 췌장암 환자에서 Q901 단독 요법의 항암 효과를 확인했습니다. 말기 췌장암은 5년 생존율이 약 8.5%로, 항암제의 무덤이라는 별칭으로 불릴 정도로 마땅한 치료 옵션이 없는 난치성 암입니다. 일반적으로 여러가지 화학요법의 병 용 치료가 대안으로 활용되는 암에서 Q901 단독 요법이 효과를 보였다는 것은 매우 고무적인 성과입니다. 따라서 당사는 췌장암을 1차 적응증으로 선정하여 임상 시험을 진행할 계획이며 , 임상 1상에서부터 췌장암 환자의 모집이 빠르게 진행되고 있었던 만 큼 임상 1상 종료와 함께 본격적으로 환자 모집 및 임상 절차가 진행될 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

4) Q901의 경쟁 현황 및 시장 현황

화이자의 Palbociclib에 대한 성공을 배경으로 선택성을 높인 여러 CDK 저해제 개발이 재개되고 있으며, 그 중심에는 CDK7 저해제가 있습 니다. 이미 상업화된 CDK4/6 저해제에서 내성을 보이는 환자들을 위한 치료옵션으로서의 확실한 진입시장이 있기 때문입니다.CDK7 저해제는 세포 조절 주기에 관여하여 암세포의 성장을 억제하고 전사 조절을 통해 DNA 손상 복구를 억제하는 새로운 유 형의 기전을 가지고 있으며 , 전세계적으로 소수의 기업만이 CDK7 저해제를 개발 중에 있습니다. 주요 업체로는 아일랜드의 캐릭(Carrick Therapeutics), 미국의 사이로스(Syros Pharmaceuticals)와 엑셀리시스(Exelixis) 등이 있습니다.

CDK7 저해제 중 가장 앞서 개발되고 있는 파이프라인은 캐릭의 samuraciclib (CT7001) 입니다. 현재 임상 2상에서 HR+/HER2- 유방암 환자 대상으로 파슬로덱스(성분명 Fulvestrant)와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 억제제(SERD)들과의 병용요법으로 임상개발을 하고 있으며, p53 돌연변이 환자에서 병용투여 효능을 보이고 있습니다. 현재 상황에서 Q901의 선택성과 효능이 samuraciclib에 비해 월등한 결과를 보이는 것 은 매우 고무적인 결과라 할 수 있습니다. Q901의 경우 p53 돌연변이와 관계 없이 좋은 효능을 보일 만큼 활성에 있어 강력한 우위를 보여주고 있습니다.

또다른 경쟁 파이프라인인 사이로스의 SY509의 경우, 초기 임상 결과 공개 이후 별다른 효능 데이터를 발표하지 않고 있으며, 엑 셀리시스의 XL-102의 경 우도 아직 임상 1상 중 효능 데 이터 발표가 이루어지고 있지 않습니다.

선발 주자인 samuraciclib이 어느 정도 효능을 보이고 있는 만 큼, 우수한 특성을 기반으로 활발히 개발 중인 Q901의 전망은 매우 밝게 보입니다.파이프라인 현황>

제품	제약사	작용기전	개발단계	비고

SY-5609	Syros	Non-covalentCDK7 inhibitor	임상1상	경구 투여
유방암에서 fulvestrant 병용및 단독요법으로 임상시험 진행중

Samuraciclib
CT7001	Carrick	Non-covalentCDK7 inhibitor	임상2상	경구 투여
유방암에서 fulvestrant 병용요법으로 임상시험 진행중

XL102	Exelixis	CovalentCDK7 inhibitor	임상1상	정맥내 투여
고형암에서 병용요법으로 임상시험 진행중

3. 다제내성결핵치료제 텔라세벡(Cytochrome bc1 저해제)

텔라세벡(Telacebec)은 결핵균의 에너지 대사에 관여하는 Cytochrome bc1 복합체를 막아 결핵균의 성장을 억제하는 기전의 'First-in-class' 신약 후보물질 입니다.

1) 텔라세벡의 도입 및 개발 배경

텔라세벡의 선도물질은 한국파스퇴르연구소에서 Phenomic ScreenTM이라고 하는 High Content Screening(HCS) 기술을 통해 약 20만개의 화합물을 스크리닝한 결과 발견되었습니다. HCS의 장점은 생리적 현상과 가장 가까운 End point, 즉 대식세포 내외에서의 결핵균의 사멸을 직접 관찰하여 화합물을 선별하는 만큼, 실질적 효능이 있는 선도물질을 발굴할 가능성이 높지만, 물질의 작용 기전을 정확하게 파악하지 못한다는 것이 가장 큰 난관이었습니다. 결국 선도물질에서 텔라세벡이 나오기까지의 최적화 과정은 정확한 타겟을 모르는 상태에서 진행되었습니다. 신약으로서는 큰 리스크를 가지고 프로그램이 진행된 것입니다.

당 사의 텔라세벡 의 후보물질 선정과 비슷한 시기에 글로벌 제약사인 노바티스사 산하 열대병연구소는 텔라세벡과 유사한 시리즈의 화합물을 개발하고 있었습니다. 하지만 당사의 연구가 진도와 특허 출원 측면에서 더 앞서있었기 때문에, 노바티스는 자체 프로그램을 중단하고 큐리언트의 텔라세벡 개발에 협력하기로 하였습니다. 특히 노바티스와의 협력을 통해 당사는 노바티스 열대병연구소가 보유하고 있던 자체 개발 화합물에 대한 내성 균주에 텔라세벡을 테스트 할 수 있었는데, 이 테스트 결과 텔라세벡의 타겟이 노바티스의 화합물의 타겟과 동일하다는 것을 확인했으며, 텔라세벡의 타겟이 싸이토크롬 bc1 복합체 중 b 단위체인 QcrB라는 것을 구체적으로 밝혀낼 수 있었습니다. 이후 큐리언트, 한국파스퇴르연구소, 노바티스 세 기관의 공동연구를 통해 텔라세벡의 개발과 작용기전을 밝혀낸 논문을 Nature Medicine지에 발표하게 되었습니다. 같은 계열의 화합물을 개발하는 경쟁 관계에서 공동 논문을 발표하는 협력관계로 전환하는 좋은 선 례를 만들었다고 평가할 수 있을 것 입니다.

2) 결핵 종식의 마지막 열쇠 텔라세벡(Telacebec)

텔라세벡은 싸이토크롬 bc1 복합체를 억제하여 결핵균의 아데노신 삼인산(ATP) 합성을 고갈시켜, 결핵균의 성장을 차단하는 경구 활성 저분자 약물 후보물질입니다. ATP 고갈은 bedaquiline(Sirturo®, Johnson Johnson)의 임상 사용에서 효과적인 작용 기전으로 밝혀졌는데, bedaquiline은 결핵균 의 호흡기 전자 전달 사슬에서 싸이토크롬 bc1복합체의 하류인, ATP 합성효소 또한 차단하기 때문입니다.

텔라세벡은 MTB 균주 및 임상 분리주에 대한 역가, 선택성, 및 작용 기전에 대해 시험관 내 분석(in vitro assays)에서 평가되었습니다. 또한, TB 마우스 모델에서 텔라세벡의 유효성이 평가되었습니다. 시험관 및 생체 내 약리학 및 미생물학 시험은 MTB 균주 및 임상 분리주에 대한 텔라세벡 활성의 역가 및 선택성을 입증하였습니다. 텔라세벡의 잠재적 표적 외 효과 또는 핵심 생리학적 기능에 대한 효과는 확인되지 않았습니다. 텔라세벡은 표준 항 미생물 치료에 내성을 보이는 다제내성(MDR) 및 광범위약제내성(XDR) 결핵균 임상 분리주에 대해 강력한 효과를 보였습니다.

텔라세벡을 만성 결핵 쥐 모델에 4주간 투여하여 치료효과를 확인한 결과, 텔라세벡 처리군은 대조군(미처리군)이나 이소니아지드(INH) 처리군 대비 쥐의 폐에서 발견되는 육아종(granuloma)의 수가 통계적 유의하게 적어지는 것을 확인할 수 있었습니다. (Nature Medicine 19(9): 1157-6(2013)])

또한, 동 모델에 신규 결핵치료제인 Bedaquiline과의 병용투여 효과를 확인한 결과, 쥐의 폐와 비장에서 확인되는 CFU(Colony-Forming Unit, 미생물 또는 박테리아가 이분법을 통해 증식할 수 있고 생존할 수 있는 수)에 대해 텔라세벡이나 Bedaquiline을 단독투여한 군보다 두 약물을 병용하여 투여한 군에서 더 우수한 치료효과를 확인할 수 있었습니다.

이러한 결과는 결핵을 치료하지만 체내 조직학적 후유증이 남는 기존 치료제의 문제를 해결할 수 있을 뿐 아니라, 기존 치료제 조합으로 확립된 결핵 치료 가이드라인 경향에 맞게 새로운 조합의 신약의 가능성을 시사하고 있습니다.

3) 텔라세벡의 개발 현황

텔라세벡의 결핵임상은 현재 임상 2A상을 완료하였습니다. 임상 2A상 시험에서는 약제 감수성 결핵환자를 대상으로 14일 동안 1일 1회 경구 투여 시 텔라세벡의 초기 살균 활성(EBA), 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하였습니다. 61명의 임상환자가 14일 동안 단일제로서 텔라세벡을 투여받았으며, 100 mg, 200 mg 및 300 mg의 용량에서 결핵균에 대해 용량 의존적인 EBA를 보였고 300 mg 용량에서 가장 큰 효과를 보였습니다. 3가지 용량 모두 임상 환자 집단에서 우수한 안전성과 내약성을 보였습니다. 이러한 임상결과의 우수성을 인정받아 국내 신약 최초로 세계 최고 권위의 학술지 New England Journal of Medicine(NEJM)에 그 결과가 발표되었습니다.

텔라세벡은 지난 2015년 12월 18일 결핵으로 미국 FDA로부터 희귀의약품에 지정되었으며, 2021년 1월 13일에는 브룰리 궤양으로 희귀의약품에 지정되었습니다. 희귀의약품으로 지정되면 미국에서 이뤄지는 희귀의약품 임상시험의 비용을 지원받게 되고, 각종 세금 혜택을 받게 됩니다. 또한 희귀의약품이 출시되면 7년간 미국 시장에서 판매를 독점할 수 있는 권리 등을 보장받게 됩니다.

한편 텔라세벡은 결핵 프로그램으로 지난 2018년 11월 17일 신속심사(Fast Track) 대상 의약품으로 지정되어, 미국 FDA와 개발 및 허가 프로세스에 대해 상시 논의할 수 있는 자격을 획득하였으며, 연속심사를 통해 허가 자료를 단계적으로 제출할 수 있게 되어 FDA의 피드백을 받으며 개발 진행 및 심사를 받을 수 있게 되었습니다. 또한 텔라세벡의 신속심사대상 지정을 통해 신속허가권(Accelerated Approval)을 얻을 수 있는 자격을 획득하였습니다.

텔라세벡은 임상 2B상 시험이 완료될 시 신속허가제도를 통해 조건부허가를 획득할 예정이며, 허가 획득 시 미국 FDA로 부터 PRV(Priority Review Voucher)를 발급받게 될 예정입니다.

※ PRV(Priority Review Voucher)란?

우선심사권제도(PRV)는 2007년 미국 FDA에서 소외질병 치료제 개발을 독려하고자 도입한 제도로, 시판허가를 받으면 신약허가 심사 기간을 6개월로 단축하는 쿠폰을 발급하며, 이를 제 3자에게 양도할 수 있도록 했습니다. 원래는 결핵 같은 열대소외질환을 대상으로 했으나, 2012년에는 희귀소아질환, 2016년에는 공중보건 비상사태가 발생할 경우의 의료대책 제품 (MCM; medical countermeasure)도 PRV 부여 대상에 포함되었습니다. PRV 거래가격은 다른 상품과 마찬가지로 수요와 공급에 의해서 좌우됩니다. PRV의 가격은 누적 발급된 PRV가 많지 않았던 2015년에는 3.5억달러까지 치솟았으나, 그 이후에 PRV 발급이 크게 증가하면서 1억달러 수준으로 가격이 수렴하였습니다. 그러나, PRV 공급은 급속도로 감소하여 2026년이후로는 거의 공급이 사라질 것으로 보여, PRV의 가치가 크게 상승할 수 있을 것입니다. PRV 발급분야 일몰(sunset)이 다가오고 있기 때문입니다. 코로나시대에 백신/치료약관련 PRV 공급을 늘리는데 일조했던 MCM 분야는 2023년 9월 이후부터 일몰 규정에 의해서 발급이 중단되었습니다. PRV 발급의 대부분을 차지했던 희귀소아질환의 PRV 발급은 2026년 9월까지만 PRV가 발급되고 이후 일몰되어 없어지게 됩니다. PRV 프로그램에서 일몰조항없이 계속 유지되는 것은 열대소외질환 분야입니다. 그러나, 이분야는 지난 14년간 14건의 PRV만이 발급되는, 즉 매년 1건 정도 PRV가 발급되는 분야이기 때문에 향후 PRV 발급 건수는 매년 약 10건에서 1건 정도로 급격히 줄어들 것으로 보입니다. 다른 분야에서는 PRV 일몰이 다가오고 있기 때문에 해당분야 신약개발 모멘텀이 줄어들어 PRV 발급 건도 일몰전에 감소할 것으로 전망됩니다. 따라서, 큐리언트의 텔라세벡이 신약허가후 PRV를 발급받을 것으로 예상되는 2026년에는 급격히 PRV 공급이 줄기 때문에 (약90%감소), 수요/공급에 의해서 PRV가격이 과거 PRV 공급이 적었을 당시의 3억불로 수준으로 가격이 상승할 수 있을 것으로 전망됩니다.

4) 텔라세벡 기술이전계약 체결 2023년 02월 03일 당사는 미국과 남아공에서 임상 2A상에서 효능을 확인한 후 결핵 신약개발을 위해 미국에 설립된 국제기구인 TB 얼라이언스로 기술이전 계약을 체결하였습니다. 본 계약에서 텔라세벡의 향후 모든 개발에 대한 진행 및 개발 비용은 TB 얼라이언스가 부담하고, 미국 FDA가 발급하는 PRV는 당사가 확보하는 것으로 합의하였습니다. TB 얼라이언스는 비영리 국제기구로 보유 자금의 목적 상 계약금 및 마일스톤 달성에 따른 지급금은 집행할 수 없었으나, 결핵 신약 개발에서 발생하는 최대 경제적 가치인 PRV를 당사가 수령하도록 함으로써 경제적 이익을 제공하고, 제품 판매 수익에 대한 로열티도 지급할 예정입니다. 동 기술이전계약의 세부 내용은 다음과 같습니다.

[텔라세벡 기술이전계약 세부 내용]

계약 상대방	The Global Alliance for TB Drug Development, Inc. (TB Alliance, 미국)

계약의 내용	텔라세벡(Telacebec)의 개발 및 상업화를 할 수 있는 독점적 권리 이전

계약 체결일	2023년 2월 3일

계약 기간	계약이 조기 종료되지 않는 한 라이선스 특허 만료일까지

주요 계약
조건	1) 미국 FDA 품목허가 시 발급되는 우선심사권(PRV)의 권리는 큐리언트가 확보
2) 경상기술료(Royalty) : 수익에 따라 합의된 비율로 수령
3) 계약지역 : 전세계 (한국, 러시아 및 독립 국가 연합(CIS)을 제외)
4) 모든 비용 및 지출은 계약상대방이 단독으로 책임지고 부담함

기술이전계약의 거래상대방은 결핵치료제 개발을 위한 글로벌 연합인 미국의 TB Alliance（TB 얼라이언스)로 결핵치료제의 발굴과 개발을 전담하는 비영리 결핵 신약개발 기관입니다. TB Alliance는 게이츠 재단 및 선진국 정부들의 후원으로 운영되는 난치성 결핵 신약개발 기구인 만큼, 현 시점에서 가장 결핵 퇴치에 쓰일 가능성이 높은 물질을 개발하는데 총력을 다하여 저소득 국가에 저렴하게 공급하는 것을 해당 기관의 미션으로 삼고 있습니다.

결핵 허가 임상 진행을 위해서는 막대한 개발 비용뿐만 아니라, 남아프리카 공화국과 같은 제3 세계 임상을 효율적으로 관리할 수 있는 역량이 필요합니다. TB Alliance는 저개발 국가 각처에 결핵 임상을 위한 인프라를 가지고 있을 뿐 아니라 2019년 도브프렐라(Dovprela, 프레토마니드)라는 결핵 신약을 허가, 출시한 경험을 가지고 있는 국제 기구입니다. 국제기구와 협력을 통해서만 텔라세벡의 후기개발이 진전될 수 있을 것이며 그중 TB Alliance는 텔라세벡(Q203)이 실제 치료약으로 세상에 출시될 수 있는 기회를 가장 극대화시키는 최적의 파트너입니다.

본 기술이전 계약은 텔라세벡(Q203)의 향후 모든 개발 책임(개발비용 포함)을 TB Alliance가 분담하고 미국 FDA로부터 발급되는 PRV(Priority Review Voucher)를 큐리언트가 확보함과 동시에 추후 텔라세벡을 통해 발생하는 수익의 일부를 로열티로 받는 것을 골자로 하고 있습니다.

결핵과 같은 저개발 국가에 만연한 질병에 대한 치료제 개발 시, 가장 큰 경제적 가치는 신약 허가 시 미국 FDA로부터 발급되는 PRV의 수령 및 판매에 따른 수익입니다. 현재 평균 거래 금액이 약 1억 달러로 형성되어 있고, 현금 거래가 원칙입니다.

공공기관의 자금 지원으로 운영되는 비영리 국제기구라는 특수성 때문에 계약금 및 마일스톤 달성 지급금은 없으나, 큐리언트는 협상을 통해 더 이상의 개발비 투입 없이 완벽한 back-loaded deal 조건을 끌어낼 수 있었습니다. 주요 조건으로는 100% TB Alliance의 자금 및 인프라를 사용하여 개발 및 허가를 진행하고, 텔라세벡 허가 시 미국FDA로부터 발급되는 PRV를 판매해서 얻는 수익과 제품판매수익에 대한 로열티를 큐리언트가 수취하기로 합의하였습니다.

5) 텔라세벡의 경쟁 현황 및 시장 현황

텔라세벡의 주요 경쟁 제품으로는 얀센의 서튜러(성분명: Bedaquiline), TB 얼라이언스의 도브프렐라(성분명: Pretomanid) 등이 있습니다. 서튜러는 TB 얼라이언스와 파트너십을 체결하여 임상3상과 정식 허가 준비를 진행하고 있으며, 도브프렐라 역시 TB 얼라이언스가 개발하여 2019년 조건부 허가를 획득하였습니다. 이처럼 당사와 마찬가지로 글로벌 제약사의 경쟁약물 역시 TB 얼라이언스와의 협업을 통해 개발을 진행 중에 있습니다. 결핵 치료에는 반드시 3개 이상의 서로 상이한 기전을 지닌 항생제를 사용해야 하며, 텔라세벡은 서튜러, 도브프렐라와는 다른 작용 기전을 가진 결핵 특화 항생제인 만큼, 앞선 두 제품과 경쟁 약물이 아닌 병용 투여 약물로 볼 수 있습니다.새로운 결핵 치료제 개발의 역사는 매우 험난했습니다. 세계 유수의 글로벌 제약사들이 결핵 신약 개발에 뛰어 들었으나, 그 결과는 참담했습니다. 노바티스, 사노피, GSK 등은 오랜 연구 개발을 진행 하였으나 성공하지 못 했고, 얀센(Johnson Johnson)이 2002년 인수한 바이오텍인 티보텍이 가지고 있던 결핵 신약인 Bedaquiline(Sirturo®)을 개발해 2012년 조건부 허가를 받은 것이 40년만에 첫 결핵의 신약 허가였습니다. 노바티스가 개발했다가 중단 되었던 프레토마니드(도브프렐라)는 국제 기구인 TB 얼라이언스가 개발하여 2019년 조건부 허가를 받았습니다. 조건부 허가를 획득했던 얀센도 Bedaquiline의 3상과 정식 허가 및 약물 보급을 위해서 TB 얼라이언스와 파트너쉽을 통해 추가 개발을 진행하고 있습니다. 결국 대형 다국적 제약사라 할지라도 TB얼라이언스와 같은 국제 기구와의 협력 없이는 결핵치료제 개발을 완료하기 어려운 것이 현실입니다.

호흡기를 통해 공기 중으로 전염되는 결핵(Tuberculosis)은 전 세계적으로 약 20억명이 감염되어 있는 세균성 질환이며, 매년 약 140만명을 사망으로 이르게 하는 무서운 질병입니다. 결핵은 지난 수천년 간 전세계에 퍼져 있었지만, 현재 대부분의 결핵 환자는 개발 도상국에 집중되어 있어, 국제보건기구(WHO)에 따르면 결핵 발병률과 소득은 반비례하는 양상을 보이고 있습니다. 대한민국의 경우, 2021년 10만명 당 45명의 발병률을 보였으며, 남아프리카 공화국, 중앙아프리카 공화국, 필리핀, 가봉, 북한 등이 500명 이상의 발병률을 보였습니다(World Bank).

이와 같은 결핵 분포와 발병률을 고려할 때 결핵 치료제 개발 임상3상을 진행하거나 약이 출시 된 이후 실제 환자들에게 새로 개발된 신약을 쓸 수 있도록 보급하는 것은 국제 기구와의 협력 없이는 불가능한 일입니다.

이러한 상황에서 TB얼라이언스를 통해 후기 개발이 이루어지는 텔라세벡은 높은 출시 가능성과 함께 결핵치료제 시장으로의 원활한 보급이 이루어질 것으로 기대됩니다.

4. 아토피성피부염치료제 Q301 (Topical 5-LO 저해제)

Q301은 아토피성 피부염의 주요 원인 물질 중 하나인 류코트리엔의 생성을 저해하는 기전의 ‘Best-in-class’ 신약 후보물질 입니다.

1) Q301의 도입 및 개발 배경

Q301 개발의 시작은 ‘과학적 우연’이였습니다. 결핵치료제 텔라세벡의 전임상 개발을 진행하던 중 특이하게 텔라세벡을 처리한 쥐의 폐에서 결핵균 감염에 따르는 염증이 줄어드는 현상을 발견하게 되었습니다. 이 현상의 기전 연구를 진행하다 보니 그 기전이 텔라세벡이 염증을 일으키는 단백질 중 하나인 5-지방산화효소 (5-Lipoxygenase, 5-LO)를 저해한다는 사실을 알게 되었고, 이것이 감염 후 염증을 줄이는 기전이라는 것을 알게 되었습니다. 5-LO에 대한 다양한 실험이 진행되면서, 기존에 알려진 5-LO 저해제를 연구하게 되었고, 1990년대 개발된 질루톤(zileuton)이라는 천식약에 대해서도 알게 되었습니다. 그리고5-LO가 만들어내던 류코트리엔 (leukotriene)이 천식뿐만 아니라 아토피성 피부염의 원인 물질 중 하나라는 논문을 접하게 되었습니다. 실제로 경구용으로 사용되던 질루톤을 아토피성 피부염 환자에게 사용해 효능이 있었다는 연구자 임상 논문도 찾을 수 있었습니다. 사전 조사 결과 질루톤은 아토피성 피부염 외용제로 개발 할 수 있는 모든 조건을 갖춘 것으로 나타나 Q301이라는 개발 코드를 부여하는 것으로 프로젝트가 시작되었습니다.

2) 안전하고 강력한 아토피성피부염치료제 Q301 (Topical 5-LO 저해제)

질루톤(ZYFLO®)은 류코트리엔의 합성을 차단하는 유일하게 승인된 경구 제제이며 현재 천식 적응증으로 승인되어 있습니다. 질루톤은 LTB4 수치를 최소화하여 기도 기능을 향상시키고 천식과 관련된 염증을 감소시킵니다. 또한, 질루톤은 6주 동안 1일 4회 치료받은 6명의 아토피 환자를 대상으로 한 파일럿 시험에서 가려움증 및 홍반을 감소시켰습니다(Woodmansee DP and Simon RA, 1999).

류코트리엔 생성 억제 기전을 통한 아토피성 피부염 치료제 개발은 Q301을 통해 세계 최초로 시도되고 있으며, 질루톤를 유효성분으로 약물 재창출(Drug Repositioning)하여 국소 외용제(크림)로 개발되고 있습니다. 질루톤의 국소 제제는 부작용을 최소화하면서, 질환이 있는 부위에 국소 전달이 가능하기 때문에 아토피성 피부염의 치료에 있어서 유익성을 가집니다

아토피성 피부염은 발병원인이 명확하게 밝혀지지 않아 모든 환자에 적용이 가능한 치료제 개발이 어려운 질환입니다. 따라서 환자마다 적합한 처방이 이루어 질 수 있도록 새로운 기전의 치료제 출시가 절실한 상황입니다. 이처럼 기존에 없던 기전의 Q301은 아토피성 피부염 치료의 새로운 대안이 될 것입니다.

3) Q301의 개발 현황

Q301은 동물 실험에서 뛰어난 염증 억제효과를 보였으며, 피부독성 시험을 통해 장기적 안전성도 입증하였습니다. 이를 바탕으로 미국에서 임상 2상 시험을 완료하고 뚜렷한 효능을 확인하였습니다.

임상 2B상 결과 Q301 1.4% 용량에서 좋은 효능과 안전성을 확보하였습니다. 투여 6주만에 30% 이상의 반응률 을 보이고, 이 용량에서 부작용이 발생하지 않아 용량, 효능, 안전성에 대한 임상 2B상의 목표를 달성하였습니다. 또한 가려움증에 대한 지표도 투약 7주차부터 50% 이상 감소하는 좋은 효과를 보였습니다. 아토피성 피부염의 대표적인 임상지표인 EASI-75 Score(병변의 크기 및 중증도가 75%이상 개선된 환자의 비율)에서는 통계적 유의성을 확보하였습니다.

Q301은 임상 2상 완료 이후 상업용 제형의 완성도를 높이기 위해 공정 최적화를 통한 안정성(Stability)을 확보하였습니다. 현재 임상 3상 진입을 위해 미국 FDA와 End of Phase 2(EOP2) 미팅을 계획 중입니다.

4) Q301의 경쟁 현황 및 시장 현황

Q301은 미국 Abbott사에서 출시한 먹는 천식치료제(zyflo)의 약물재창출 치료제로 Zyflo에서 검증된 효능과 바르는 약물로 변경을 통해 안전성까지 확보한 유일한 류코트리엔 저해 아토피치료제입니다.

아토피 치료제는 현재 스테로이드가 가장 많이 처방되고 있으나 스테로이드의 부작용 이슈로 비스테로이드 치료제가 출시되고 있으며 질병의 원인 파악이 불가능한 특성을 고려하여 특정 제품이 시장을 독식하지 못하고 환자에게 맞는 치료제를 찾아 처방하고 있습니다. 환자에게 맞는 치료제를 찾기 위해서는 새로운 기전의 치료제가 필요하며 Q301은 기존 출시된 약물과 다른 유일한 류코트리엔 저해 아토피치료제입니다.

대표적인 치료제는 면역억제 기전의 엘리델, 프로토픽이 있으나 환자의 전체적인 면역억제 효과로 인하여 감염, 발암에 대한 부작용 우려가 크며, 화이자에서 출시한 유크라사의 경우 PDE4저해제로 출시 전 주목을 받았으나 Boronic acid라는 특별한 분자구조로 인해 제조원가가 높고 약가도 50g튜브 당 $700 수준으로 경증환자 타겟의 바르는 약물로 성공하지 못하고 있습니다. 동일한 사유로 건강보험도 매우 제한적으로 적용되고 있습니다. 가장 최근에 출시된 JAK저해제 아토피치료제는 효능 측면에서는 양호하나 JAK저해제의 근본적인 부작용 이슈를 가지고 있습니다. 위와 같이 경증 아토피환자에게 필요한 부작용이 적고 합리적인 가격에 공급이 가능한 치료제의 개발이 절실한 상황입니다.

5. 독일 자회사 QLi5 Therapeutics (프로테아좀 저해제)

독일 현지(도르트문트)에 자회사 QLi5 Therapeutics를 설립하고, 프로테아좀 저해기술을 플랫폼으로 활용하여 다발성골수종 등 항암치료제 및 자가면역치료제를 개발하고 있습니다.

1) QLi5의 프로테아좀 저해제 도입 및 개발 배경

큐리언트는 2013년 Axl저해제(Q702) 및 2015년 CDK7저해제(Q901)를 도입하며 지속적으로 독일 막스플랑크연구소와의 제휴관계를 확대해 왔으며 후속 도입과제를 검토하며 기존의 단순 도입과 달리 조인트벤처를 설립하여 현지의 축적된 기술과 노하우 활용을 극대화하고 효율적인 회사운영을 목표로 독일 현지에 자회사(QLi5)를 설립하여 후속 과제를 확대하였습니다. 큐리언트가 최대주주로 참여하며 막스플랑크연구소, 리드디스커버리센터(LDC) 및 원개발자인 로버트 후버교수가 주요 주주로 참여하였습니다.

QLi5의 기반기술은 탄탄한 구조생물학에서 출발하였습니다. 프로테아좀이 수십개의 단백질이 합쳐진 거대 구조체인 만큼 그 분자 구조를 밝혀내는 것이 쉽지 않았습니다. QLi5의 공동 설립자인 로버트 후버(Robert Huber) 교수는 1988년 또다른 거대 구조체인 엽로소(Chlorophyll)의 분자구조를 규명한 공로로 노벨 화학상을 수상하신 분으로, 1994년 프로테아좀의 구조도 처음으로 규명하였습니다. 막스플랑크연구소의 후버 교수는 프로테아좀의 자세한 분자구조를 바탕으로 기존 프로테아좀 저해제의 한계를 뛰어 넘을 수 있는 새로운 화학 물질의 기본 골격을 설계하였습니다. 이러한 프로테아좀 저해 기반기술을 활용하여 하나의 파이프라인을 개발하는 것이 아니라 혈액암, 고형암 및 자가면역 치료제까지 복수의 파이프라인 개발을 목표로 다양한 프로테아좀 저해제를 개발하고 있습니다.

2) 기존 프로테아좀 치료제의 한계를 극복하는 QLi5의 차세대 프로테아좀 치료제

프로테아좀은 세포내 항상성 유지에서 사라지는 기능을 담당하는 장치입니다. 수명이 다한 단백질에는 유비퀴틴이라는 표시가 붙게되는데 이렇게 유비퀴틴이 붙은 단백질은 여러 단계를 거쳐 프로테아좀에 도달하여 폐기되게 됩니다. 폐기되면 안되는 단백질이 폐기되어 생기는 질병은 암을 비롯하여 다양한 질병이 있으며 프로테아좀 저해제는 이러한 비정상적인 단백질 폐기를 차단하여 다양한 질병을 치료할 수 있습니다.

그러나, 지금까지 개발된 프로테아좀 저해제는 다발성골수종에 한정되어 적용되고 있는 것이 현실입니다. 그 이유는 현재까지 개발되어 출시된 프로테아좀 저해제의 물성, 즉 화학물질의 구성에 따른 물리화학적 성질로 인하여 거대 구조체인 프로테아좀 저해제로의 한계를 가지고 있습니다. 조직 분포율이 낮고 적혈구 침착도가 높다는 물질의 한계로 프로테아좀 저해에 대한 민감도가 높은 다발성 골수종 치료제로만 개발되어 왔습니다. 기존 프로테아좀 치료제와는 달리 QLi5의 개발물질들은 적혈구 등 혈액세포에 침착도가 혈장(Plasma)와 유사한 수준을 유지하여 혈액침착에 따른 부작용 이슈를 극복할 수 있으며 뛰어난 안전성을 통해 고형암 및 자가면역 치료제 개발로 치료 영역을 확장하고 있습니다.

3) QLi5의 프로테아좀 저해제 개발 현황

QLi5의 프로테아좀 저해제는 혈액암, 고형암 등 다양한 동물실험을 통해 출시된 기존 프로테아좀 저해제 대비 우수한 암세포 성장 억제효과를 확인하였습니다. 이러한 동물실험 결과를 바탕으로 후보물질을 도출하기 위한 물질 최적화 연구를 진행하고 있으며 후속 연구를 원활하게 수행하기 위해 2022년 6월 1,000만 유로의 연구개발 자금을 성공적으로 유치하였습니다.

Black(Vehicle), Blue(경쟁약물1), Green(경쟁약물2), Red(QLi5 개발물질)

Black(Vehicle), Green(경쟁약물1), Blue(경쟁약물2), Red(QLi5 개발물질)

4) QLi5의 프로테아좀 저해제 경쟁 현황 및 시장 현황

현재까지 출시된 프로테아좀 저해제는 다발성 골수종 치료제로만 처방되고 있는 시장환경에서 약 1조원 수준의 매출을 기록하고 있습니다. 글로벌 다발성 골수종 시장의 규모는 2026년 약 310억 달러로 성장할 것으로 예측되며 QLi5의 개발물질의 경우 다발성 골수종 치료제로 기존 약물 대비 안전성과 효능 측면에서 개선된 효과를 기대할 뿐만 아니라 기존 제품으로 접근이 어려운 혈액암, 고형암 및 자가면역 치료제로의 확장 가능성까지 고려할 경우 QLi5의 개발물질의 잠재력은 매우 클 것으로 예측하고 있습니다.

5) QLi5 프로테아좀 저해제를 이용한 ADC 개발 현황전세계적으로 돌풍을 일으키고 있는 항체 약물 접합체 (ADC)의 대부분은 특정 항체에 독성이 높은 물질을 부착하여, 항체가 특이하게 반응하는 암세포를 특정하여 독성 물질을 전달함으로써 특이하게 암세포를 죽이는 기전을 가지고 있습니다. 이러한 돌풍 속에서 가장 많이 쓰이고 있는 독성 물질은 그 동안 화학치료 항암제로 사용되어 왔던 토포아이소머라제 1 저해제 (Topoisomerase 1 inhibitor)로 일부 암에서는 뛰어난 효능을 보이고 있으나, 물질 자체의 독성이 강해 여러 부작용을 일으키기도 합니다. 따라서 세계 바이오 의약품 시장에서는 새로운, 좀 더 안전한 접합 약물(페이로드, Payload)를 찾고 있는 것이 현실입니다.QLi5가 개발 중인 프로테아좀 저해제는 단독 처방으로 사용이 가능한 좋은 안전성 특성을 가지고 있으면서, 많은 암세포가 가지고 있는 공통적 요소인 프로테아좀을 타겟함으로써 좀 더 안전한 페이로드로 적합한 특성을 가지고 있습니다. 이러한 특성을 반영하여 QLi5가 개발한 프로테아좀 저해제가 접합 약물로 쓰인 항체 약물 접합체를 제작하였고, 삼중음성유방암 모델에서 뛰어난 효과를 보이는 것을 확인했습니다. QLi5는 세계적 트랜드인 항체약물접합체 시장에서 새로운 페이로드로 주도권을 잡는 것으로 목표로 신개념 항체약물접합체를 개발하고 있습니다.

6. 의약품 유통사업

큐리언트는 자체 개발 신약의 품목허가 시 국내판권을 보유하여 국내 유통을 담당하고자 2021년 의약품 유통회사 '에이치팜'을 인수하여 국내 유통망을 구축하였습니다.

큐리언트의 의약품 유통사업은 국내 대형 종합병원 중심의 영업력을 바탕으로 전문치료제 유통에 집중하고 있으며 전체 매출의 약 95%가 전문의약품에 의한 매출입니다. 자체 영업력뿐만 아니라 KGSP 인증받은 자체 창고 및 유통시스템을 확보하고 있는 종합 의약품 도매사업으로 점진적으로 취급품목과 고객 확대를 통해 국내 영업망을 확대할 계획이며, 중장기적으로 큐리언트가 출시하는 혁신신약의 국내 영업마케팅 기능을 강화하고자 합니다.