큐리언트 분기보고서 (2025.03)
2. 주요 제품 및 서비스

가. 주요 제품 등의 현황

구분	Project	기전	임상	단계	임상
국가	적응증

항암	Mocaciclib(Q901)	CDK7 inhibitor	단독/병용	1/2상 진행중	미국, 한국	난소암, 전립선암, 유방암, 자궁내막암,결장직장암, 소세포폐암 또는 췌장암

Adrixetinib(Q702)	Axl/Mer/CSF1R
Triple Inhibitor	단독	1상 완료	미국	진행형 고형암

1상 진행중	미국	만성 이식편대숙주질환, 희귀 혈액암

병용	1B/2상
진행중	미국, 한국	위암, 식도암, 간암, 자궁경부암

1상 진행중	미국	급성 골수성 백혈병

항생	Telacebec
(Q203)	Cytochrome bc1inhibitor	단독	2/3상 진행중	미국, 남아공	다제내성결핵, 부룰리 궤양, 한센병

항염	Q301	Topical 5-LOinhibitor	단독	2B상 완료	미국	아토피성피부염

의약품 유통사업	전문의약품 및 일반의약품 판매

큐리언트의 항암 파이프라인으로는 세포주기조절인 자 CDK7을 타겟하는 항암제 모카시클립(Q901) 과 Axl/Mer/CSF1R 삼중저해 항암제 아드릭세티닙(Q702)이 있으며, 현재 미국과 한국에서 임상개발이 활발하게 이루어지고 있습니다. 두 항암제 모두 다국적 글로벌 제약회사인 MSD(미국 머크)와 공동개발계약을 체결하고 면역항암제 키트루다와의 병용개발을 진행하고 있으며, 이 중 모카시클립(Q901) 은 토포이소머라제1 저해제 기반 ADC와의 높은 시너지를 기반으로 ADC를 개발중 인 글로벌 제약사들의 관심을 받고 있습니다.

항암제 프로그램을 제외한 개발 프로그램들은 후기 임상 단계를 진행중이며, 그 중 2023년 2월 TB얼라이언스에 기술이전한 다제내성결핵치료제 텔라세벡은 2024년 7월 부룰리궤양을 적응증으로 하는 호주 허가임상을 개시하여 2024년 말 현재 40명의 환자 투약을 완료하었습니다. 이후 환자 수를 늘린 확대 임상시험이 완료되면 텔라세벡은 큐리언트의 최초로 허가된 프로그램이 될 예정입니다. 아토피성피부염치료제 Q301은 임상 2상에서 확인된 효능을 바탕으로 여러가지 상업화 전략을 논의하고 있습니다.

[부문별 매출 현황]

(단위: 천원, %)

사업부문	매출유형	품목	매출액	비율

의약품 연구개발	연구 용역/서비스	-	-

의약품 유통사업	상품	의약품	1,848,904	96.3

기타	수수료	71,450	3.7

합계	1,920,354	100.0

※ 연결기준으로 작성함나. 주요 제품 설명

1. 세포주기조절인자 표적 항암제 모카시클립(Mocaciclib, Q901)

모카시클립(Mocaciclib, Q901) 은 세포 주기와 전사 조절의 핵심 인자인 CDK7을 저해하여 세포 주기에 대한 조절 작용을 잃어 버린 암세포를 사멸시키고, 전사 조절을 통해 DNA 손상 복구 유전자 발현을 조절하여 암세포 사멸을 유도하는 기전의 항암치료제 후보물질입니다. 모카시클립은 성호르몬 수용체가 과도하게 발현되거나 변이가 생긴 유방암, 난소암 등에 좋은 효과를 보이는 것으로 밝혀졌습니다. 특히, 암세포의 DNA 손상 복구 유전자 발현을 특이적으로 억제하여 ADC(항체약물접합체), 면역관문억제제를 포함한 다양한 약물과의 높은 시너지 기전이 증명되고 있습니다. 현재 미국과 한국에서 임상 1/2상이 진행되고 있습니다.

1) 모카시클립(Q901) 의 도입 및 개발 배경

모카시클립 의 개발은 2015년 막스플랑크연구소와 리드디스커버리센터(LDC)로 부터 도입한 CDK7 (Cyclin dependent kinase 7) 프로그램으로 부터 시작되었습니다. 큐리언트의 개발 방향의 초점은 가장 선택성이 높은 CDK7 저해제를 만드는 것이었습니다. 인간에게는 약 25종 이상의 CDK가 있고, 2000년대 초반 글로벌 제약사의 CDK 저해제 개발 실패 사례를 비추어 볼 때 선택성이 없는 CDK 저해제는 안전성 이슈에서 자유로울 수 없다는 판단에 근거한 것입니다. 이렇게 만들어진 모카시클립의 높은 선택성은 현재 가장 주목받는 경쟁력 중 하나로 평가되고 있습니다.

2) 모카시클립(Q901) 의 주요 기전 (Mode of Action) ① 세포 주기의 마스터 조절자 CDK7 저해세포의 생애는 세포성장-DNA복제-세포분열이 반복되면서 새로운 세포들이 지속적으로 만들어집니다. 이 과정을 세포 주기(cell cycle)이라고 하며 이러한 세포 주기의 각 단계는 CDK(Cyclin Dependent Kinase)라는 효소에 의해 조절됩니다.

총 20종류로 이루어진 CDK 중 CDK4/6, CDK2, CDK1은 세포 주기 각 단계의 관문 역할을 합니다. CDK4/6는 망막세포종(RB) 단백질의 인산화를 유도하여 세포가 성숙되는 초기 G1기 진행을 촉진시키고, CDK2는 G1기에서 세포의 DNA가 복제되는 S기로의 진행을 촉진시키며, CDK1은 G2기에서 염색체와 세포가 분열하는 M기로의 전환을 조절합니다.

CDK7(Cyclin Dependent Kinase 7)은 CycH 및 MAT1과 함께 CAK(CDK Activating Kinase) 복합체의 핵심 구성요소입니다. CAK 복합체에 의한 CDK들의 시기적절한 활성화는 세포 주기 조절에서 매우 중요합니다. CDK7는 CAK 복합체를 통해 하위 CDK(CDK1, 2, 4 및 6 등)들의 활성을 일제히 조절할 수 있는 세포 주기의 마스터 조절자입니다. 그러한 특성 덕분에 CDK7의 저해는 단일 CDK 저해제에 대한 내성이 발생하더라도 다른 하위 CDK로 인한 세포 주기 조절효과가 지속적으로 이루어진다는 점에서 CDK4/6 저해제 내성암에 효과적입니다.

전임상 과정 에서 모카시클립 은 호르몬 치료요법이나 CDK4/6 억제제에 반응하지 않는 유방암, 전립선암, 난소암 등 기존 치료제에 내성을 보이는 다양한 암종에서 단독요법으로 용량 의존적으로 우수한 항암효과를 확인하였습니다. 모카시클립 은 엔젤루타마이드(Enzalutamide) 내성 거세 내성 전립선 암 또는 입랜스(Palbociclib)와 파슬로덱스(fulvestrant) 병용처방에 내성을 보이는 에스트로겐 수용체 양성 유방암 이종이식 모델 각각에 대해 강력한 효과를 보였습니다. 이 데이터는 표준 치료 후에 진행되었거나 임상적 유익성을 부여하는 승인된 치료법이 없는 환자를 위한 치료 옵션으로서 모카시클립 에 대한 가능성을 시사하고 있습니다.

② 전사 조절 CDK7이 구성하는 CAK 복합체는 전사 조절 기본 인자(general transcription factor) 중 전사의 시작을 담당하는 전사 인자 II H(TFIIH)의 구성요소이기도 합니다. 이는 RNA 중합효소 II(RNA polymerase II) 매개 전사의 필수요소로, 자동차로 비유하면 점화플러그에 첫번째 동력을 전달해주는 스타트 모터의 역할을 하는 것입니다. CDK7 저해를 통한 전사 조절 기전은 특히 암세포에서 특정 단백질에 대한 전사가 과도하게 일어나는 "전사 중독(Tran scription Addiciton)" 상태를 조절하는 데에 두각을 나타냅니다. 현재 전사 조절에서 CDK7의 역할과 그 기전은 활발한 연구를 통해 구체적으로 밝혀지고 있는 분야입니다. 큐리언트는 모카시클립 의 높은 선택성을 기반으로 CDK7 관련 연구를 주도하고 있으며, 악성 종양에서 잠재적인 치료 표적이었던 CDK7은 새롭게 밝혀지는 연구 결과를 통해 그 활용 가능성이 다각도로 확장되고 있습니다.

③ DNA 손상복구 저해 CDK7 저해 제인 모카시클립 이 전사를 조절하는 유전자 가운데에서 암세포 사멸에 중추적인 역할을 하는 종류는 바로 D NA 손상 복구(DNA Damage Repair, DDR)와 관련된 유전자입니다. 암세포는 빠른 분열을 거듭하기 때문에 유전자 정보를 복제하는 과정에서 생기는 오류가 필연적으로 잦아지고, 이를 통해 축적되는 오류로 인한 세포 자멸사(Apoptosis)를 막기 위해 DNA 손상 복구 기전이 활발하게 나타납니다. DNA 손상 복구 기전을 저해하게 되면 암 세포 DNA에 손상이 누적되고 수선이 제대로 이루어지지 않아 암세포의 유전자들은 많은 변이를 가지고 있는 상태가 됩니다. 이렇게 다양한 유전자 변이가 축적된 암세포는 정상 세포인 것처럼 면역체계를 회피하지 못하고, 결국 암세포임을 표시하는 항원을 드러내게 됩니다. 즉, 유전체 불안정성 (Genomic Instability)이 높아진 암세포는 항원 노출이 많아지면서 면역세포가 더 구별하기 쉬워지는 것입니다. 실제로 유전체 불안정성이 높은 암에서 항암면역치료제의 효과가 더 좋게 나타나고 있으며, 미세부수체 불안정성(MSI), 종양변이부담(TMB)과 같은 유전체 불안정성을 나타내는 지표가 면역치료제 처방의 기준이 되기도 합니다.당사는 모카시클립 이 전사 조절을 통해 억제하는 유전자들을 분석한 결과 이들 중 상당수가 DNA 손상복구와 관련된 유전자라는 것을 확인했습니다.

※ 본 Volcano plot은 모카시클립(Q901) 처리 세포와 처리하지 않은 세포 간에 자동 발현된 유전자(FDR 0.05)를 보여줌, 상동 재조합 경로에 관련된 유전자는 빨간색으로 표시

이러한 기전을 기반 으로, 모카시클립 은 암세 포의 DNA 손상 복구 기전을 억제하고 유전체 불안정성(Genomics Instability)을 높여 면역관문억제제 및 합성치사 신약과의 높은 시너지 효과를 확인한 바 있습니다.

④ TOP1i 기반 ADC와의 시너지 당사는 DNA 손상 복구 저해 기전을 명확히 밝힌 것과 더 불어 모카시클립 의 TOP1i(토포이소머라제1 저해제) 기반 ADC와의 높은 시너지효과를 증명한 바 있습니다.토포이소머라제1(TOP1)은 DNA 복제 또는 RNA 전사를 위해 DNA의 이중나선구조를 풀어내는 역할을 하는 회전효소로, TOP1을 저해하게 되면 이중나선구조가 고정된 상태가 되어 DNA의 복제와 RNA 전사가 일어나지 못하게 됩니다. TOP1 저해로 인해 고정된 DNA 구조는 종국에는 DNA 손상을 유발시켜 세포자멸사를 유발합니다. 토포이소머라아제1 DNA 회전효소(topoisomerase)는 DNA 전사나 복제 과정에서, 이중나선이 풀리는 복제 분기점 앞에서 주형가닥의 꼬임을 완화시킵니다.복제 과정에서 DNA의 꼬임은 특유의 이중나선 구조 때문에 발생합니다. DNA 특유의 나선 구조는 DNA를 안정하게 유지시킵니다. 하지만, 복제와 전사가 일어날 때 이 특유의 꼬임이 풀려야 담겨져 있는 정보를 복사할 수 있게 됩니다. DNA 회전효소는 이런 꼬임을 완화하기 위하여 복제 분기점 앞에서 DNA의 인산 결합을 절단하여 풀고 재결합시키면서 꼬임을 풀어나가는 역할을 합니다. 토포이소머라아제1 저해제토포이소머라아제1 저해제는 DNA의 얽힘 해소를 중간 과정인 DNA-Protein Crosslink (DPC) 상태에서 멈추게 하여 장애물을 만드는 기전을 가지고 있습니다. DPC는 RNA중합효소가 DNA를 통과하는 과정에서 장애물이 되어 RNA중합효소의 원활한 진행을 방해합니다. 토포이소머라아제1 저해제는 DNA의 얽힘 해소를 중간 과정인 DNA-Protein Crosslink (DPC) 상태에서 멈추게 하여 장애물을 만드는 기전을 가지고 있습니다. DPC는 RNA중합효소가 DNA를 통과하는 과정에서 장애물이 되어 RNA중합효소의 원활한 진행을 방해합니다. 암세포의 TOP1 저해제 회피 전략토포이소머라아제1 저해제는 DPC 생성을 통해 RNA/DNA 중합효소의 진행을 막는 역할을 하고, DPC가 제거되는 과정에서 DNA 손상을 유발시켜 이중으로 암세포 사멸을 유도합니다. 반면 암세포는 DPC가 RNA중합효소의 진행을 방해하여 RNA중합효소가 DPC에 충돌하면 RNA중합효소와 TOP1이 함께 프로테아좀을 통해 제거되고, DNA 손상을 복구하는 경로를 강화하여 약물의 효과를 감소시킵니다.

모카시클립(Q901) 을 통한 암세포의 회피 전략 무력화 CDK7을 저해하면 RNA 중합효소가 출발하지 못하고 전사 출발 위치에서 바로 떨어져 나갑니다. RNA 중합효소가 DNA를 따라 진행하지 못하기 때문에 RNA 중합효소와 DPC 상태로 고정되어 있는 TOP1 사이에 충돌이 일어나지 않아 DPC가 제거되지 않고 TOP1 저해제의 약효가 강화되고 지속됩니다. 설사 다른 이유로 DPC가 제거되었다 해도 그 자리에 생긴 DNA 손상을 복구할 유전자 발현이 저해되어 손상 복구를 할 수 없게 됩니다. 이 렇게 모카시클립 은 T OP1i의 기능을 강화하고 내성을 극복할 두 가지 기전을 제시할 수 있습니다.

이러한 강력한 시너지는 2024년 4월 당사가 미국암연구학회(AACR)에서 발표한 연구결과를 통해 잘 나타나 있습니다.

현재 ADC 개발이 가장 활발하게 이루어지고 있는 유방암, 그 중 다양한 HER2 발현 정도를 나타내는 유방암 모델을 대상으로 TOP1i 기반 ADC와 모카시클립의 병용요법의 효과를 확인한 결과, 모카시클립 은 HER2 유전자 발현에 관계 없이 항암효과를 크게 증가시키는 것을 확인할 수 있었습니다.

※ 좌(SKBR3): HER2 고발현 | 중간(CAPAN1): HER2 양성 | 우(HCT116): HER2 저발현/음성

큐리언트가 밝히고 있는 CDK7저해제의 기전은 여러 빅파마와 연구기관들의 연구결과와 괘를 같이하고 있습니다.

최근 글로벌 ADC 개발을 선도하고 있는 빅파마들은 자사 ADC에 반응하지 않는 환자들의 암 조직을 분석한 결과, 그 중심에 DDR 활성화가 있다는 것을 발표하였습니다. 어떤 하나의 DDR 유전자가 아닌 전반적인 DDR 유전자들의 변이 및 활성화가 ADC 반응과 연결된다는 사실이 가장 흥미로운 점입니다. 이는 다양한 DDR 유전자 발현을 전반적으로 억제하 는 모카시클립 이 ADC 불응성을 해결할 수 있음을 시사합니다.

※ 좌(붉은 박스): 다트로웨이 불응 환자에서 많이 발현하는 유전자 (출처: 다이이찌산쿄, ASCO)

미국국립암센터(NCI)는 현재 ADC의 약물로 많이 쓰이는 토포이소머라아제 1 저해제가 DNA 이중나선의 풀림을 인위적으로 저해하여 항암 효과를 내지만, RNA 중합효소가 DNA 이중나선을 따라 진행하다가 TOP1을 만나 붙으면 함께 떨어져 나가 TOP1 저해제의 효과가 없어지는 것을 밝혔습니다. 여 기서 모카시클립을 통해 RNA 중합효소를 전사 시작지점에 묶어 놓게 되면 TOP1 저해제의 효과가 강화될 수 있는 점 때문에 모카시클립 이 특히 TOP1i-ADC와 높은 시너지가 있다고 보는 것입니다.

TOP1i 기반 ADC의 2가지 불응 요소인 RNA 중합효소와 DPC의 충돌, DNA 손상 복구 기전 양쪽을 효과적으로 저해하는 혁신적인 기전을 보여 주면서 모카시클립 은 항암제 시장의 판도를 바꿀 차세대 블록버스터 항암제로서 그 시장 가치가 부각되고 있습니다.

3) 모카시클립(Q901)의 시장기회

모카시클립 은 독창적인 기전과 우수한 안전성을 바탕으로 향후 호르몬 저해제, TOP1i ADC, 키트루다, 화학항암제 등 다양한 병용요법을 통해 활발한 사업 개발이 기대됩니다. 모카시클립 은 기 전적으로 다양한 암에서 효능을 기대할 수 있지만 큐리언트가 1차 주력시장으로 보는 분야는 유방암입니다. ① 유방암

호르몬 양성 유방암 (HR+, HER2-) : 호르몬 저해제 병용

전 세계 유방암 항암제 시장은 매우 큰 규모로, 2023년 기준 주요7개국 시장규모만으로도 약 40조원(281억달러)이며, 2027년에는 약 70조원 (493억달러)까지 성장할 것으로 전망됩니다.

전체 유방암 환자의 약 70%를 차지하는 호르몬 수용체 양성(HR+) 유방암 환자는 초기 진단 시 유방 절제술 후 호르몬 치료를 받습니다. 기존에는 노바티스의 CDK4/6 저해제인 키스칼리(Kisqali), 화이자의 입랜스(Ibrance), 릴리의 버제니오(Verzenio)가 호르몬 치료제 내성이 생긴 환자들에게 2차 치료제로 사용되어 왔습니다.

그러나, CDK4/6 저해제를 처방받은 환자의 약 70%가 40개월 이내에 내성을 보이는 것으로 보고되어 새로운 대안 치료법이 절실한 상황입니다. 이에 따라, 큐리언트의 CDK7 저해제 인 모카시클립 은 CDK4/6 저해제 내성을 극복할 수 있는 항암제로 주목받고 있습니다.

특히, 유방암 환자의 90%가 초기 유방암(Early Breast Cancer, EBC) 단계에서 진단되기 때문에, 이 시장에 진출하는 것이 매우 중요합니다. 2021년, 릴리의 버제니오는 전이 위험이 높은 초기 유방암 환자를 위한 수술 후 보조요법으로 승인받아 큰 폭의 매출 성장을 기록했습니다. 노바티스의 키스칼리 역시 초기 유방암 수술 후 보조요법으로 좋은 임상 결과를 보이며 시장 진입을 하고 있습니다. 입랜스, 키스칼리, 버제니오의 매출은 매년 큰 폭으로 성장해, 2024년 말에는 전체 시장 규모가 약 18조 원을 돌파했습니다.

모카시클립 은 당초 CDK4/6 저해제 내성이 생긴 환자를 대상으로 하는 3차 치료제로 개발되었으나, CDK4/6 저해제가 1차 치료제로 자리 잡아가면서 모카시클립 의 2차 치료제 진입 가능성도 높아졌습니다. 이는 곧 모카시클립 의 타겟 시장이 확대된다는 의미이며, 모카시클립 은 기본적으로 호르몬 치료제와 병용 요법으로 개발되고 있습니다.

HER2 음성/저발현 유방암 - ADC 병용

다이이찌산쿄/아스트라제네카의 ADC 항암제 ‘엔허투(Enhertu)’는 HER2 저발현 유방암에서도 우수한 치료 효과를 보이며 HER2 음성 유방암까지 적응증 확대를 추진하고 있습니다. 엔허투는 TOP1 저해제인 Dx d를 페이로드로 사용하며, 모카시클립 과 병용 시 높은 시너지를 보이는 것이 확인되었습니다.

삼중음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR), HER2 과발현이 결여된 유형으로, 기존 호르몬 및 표적 치료제가 효과를 보이지 않습니다. 이에 따라, 새로운 표적 치료법이 연구되고 있으며, 현재 Trop2를 타겟으로 한 ADC 항암제들이 개발되고 있습니다. Trop2를 표적으로 하는 길리어드의 트로델비는 이미 TNBC 치료제로 승인받았으며, 다이이찌산쿄/아스트라제네카의 다트로웨이(Dato-Dxd), 머크사의 MK-2870 등이 트로델비의 경쟁약물로 개발되고 있습니다. 이들 ADC는 모두 TOP1 저해제를 페 이로드로 사용하고 있으며, 모카시클립과의 병용을 통해 치료 효과를 더욱 향상시킬 수 있을 것으로 기대됩니다.

이렇게 모카시클립 은 CDK7 저해제로 개발 초기에는 유방암 중 CDK4/6 저해제 내성 시장만을 모카시클립 의 전체시 장(Total Addressable Market, TAM)으로 고려했으나, ADC 병용 시너지가 입증되면서 유방암 전체로 시장을 넓히고 있습니다.

② 소세포폐암

소세포폐암(SCLC)은 폐암 환자의 약 15%를 차지하며, 예후가 매우 좋지 않은 암종입니다. 1차 치료제로는 면역항암제인 티센트릭이 사용되며, 이후 TOP1 저해제(토포테칸, 이리노테칸) 기반의 병용 요법이 시도되고 있으나, 여전히 뚜렷한 치료 옵션이 부족한 상황입니다.

이에 따라, 큐리언트는 미국 국립암연구소(NCI)와 공동연구개발협정(CRADA)을 체결하고, 소세포폐암 및 진행성 고형암에서 모카시클립과 Trop2 ADC의 병용 임상 1/2상을 진행하기로 하였습니다. CRADA는 미국 연방정부 기관과 민간 연구기관 간의 공동 연구협약으로, 이를 통해 큐리언트는 미국 연방정부의 기술, 인력, 시설 등을 활용할 수 있는 기회를 확보하게 되었습니다.

NCI는 치료 옵션이 제한적인 암종에서 새로운 치료법을 개발하는 국가 기관으로, 이번 모카시클립 -Trop2 ADC 병용 임상을 통해 소세포폐암의 새로운 치료 가능성을 기대하고 있습니다.

③ 난소암

난소암은 초기 치료에도 불구하고 재발률이 높아, 부인암 중 가장 높은 사망률을 기록하는 치명적인 암 입니다. 모카시클립은 전임상 및 임상 1상 용량 증가 시험에서 난소암 환자에게서 단독 요법으로도 항암 효과를 보인 바 있습니다.

일반적으로 난소암 치료는 여러 화학요법을 병용하는 방식으로 진행되나, 모카시클립 단독 요법이 효과를 보였다는 점은 매우 긍정적인 결과입니다. 향후, 추가 임상을 통해 개선된 치료 효과가 검증될 경우, 모카시클립 이 난소암 치료의 새로운 옵션으로 자리 잡을 가능성이 높습니다.

④ 암종 불문 고형암으로 확대ADC 병용

2024년 4월, FDA는 ADC 항암제 ‘엔허투’의 적응증을 HER2 양성을 보이는 모든 고형암으로 확대 승인하였습니다. 이는 2017년 머크의 키트루다가 MSI-H 및 dMMR 변이를 가진 모든 고형암에 대한 적응증을 승인받은 것과 비견될 수 있는 중요한 사건입니다.

ADC 시장은 급성장하고 있으며, 다이이찌산쿄는 2028년까지 시장 규모가 370억 달러에 이를 것으로 전망하고 있습니다. ADC의 주요 페이로드가 TOP1 저해제인 만큼 , 모카시클립 과 병용 시 강력한 시너지를 보일 가능성이 큽니다.

면역항암제 병용

모카시클립은 DNA 손상 복구 유전자 발현을 조절하여 유전체 불안정성을 증가시키고 암세포 사멸을 유도하는 기전을 갖고 있습니다. 이는 기존 면역항암제(키트루다, 젬펄리)와 병용 시 치료 반응률을 높일 수 있는 가능성을 제시합니다.

큐리언트는 2022년 9월, 미국 머크와 공동 개발 계약을 체결하여 키트루다를 무상으로 공급받고 있으며, 모카시클립 -키트루다 병용 임상을 추진할 예정입니다.

4) 모카시클립(Q901) 의 경 쟁 현황

CDK를 저해하는 기전으로 하는 신약 개발은 2000년대부터 시작되었습니다. 이 시기에 개발되었던 약물들은 많은 CDK들을 한꺼번에 저해하는 pan-CDK 저해제였습니다. 이들은 인체의 생명활동에 중요한 너무나 많은 CDK들을 저해했기 때문에 선택성이 크게 떨어졌고, 암세포와 정상세포에 무차별적으로 작용하기 때문에 높은 독성으로 약으로 효능을 볼 수 있는 수준까지 용량을 늘리기도 어려웠습니다(narrow therapeutic window). 또한 워낙에 많은 CDK들을 건드리기 때문에 몸에서 실제로 어떤 특정 CDK에 작용을 해서 치료효과가 있는지 알기도 어려웠습니다. 2014년까지 이뤄졌던 임상시험들은 실패하였습니다. 첫 번째 웨이브는 이렇게 끝났습니다.

선택성을 높인 CDK 저해제의 가능성과 큰 상업적 성공을 보여준 것은 화이자의 입랜스(Ibrance, palbociclib)입니다. CDK4와 CDK6을 저해하여 호르몬 치료에 저항성을 보인 유방암 환자들에게 새로운 치료법으로 사용되며 좋은 효과를 보여 2015년에 FDA에 의해 가속 승인을 받았습니다. 이어 2017년에는 노바티스의 키스칼리(Kisqali, ribociclib)와 일라이릴리의 버제니오(Verzenio, abemaciclib)가 차례로 FDA 승인을 받으면서, CDK4/6 저해제 시장이 빠르게 확장되기 시작했습니다.

입랜스의 큰 성공을 배경으로 선택성을 높인 여러 CDK 저해제 개발이 재개되었고, 그 중심에는 CDK7 저해제가 있습니다. 상업화된 CDK4/6 저해제에서 내성을 보이는 환자들에게 해결책으로서의 확실한 시장이 있기 때문입니다.

CDK7 저해제를 개발하고 있는 주요 업체는 영국의 캐릭(Carrick Therapeutics), 미국의 사이로스(Syros Pharmaceuticals)와 엑셀리시스(Exelixis)가 있습니다. AI 기반 신약 개발 회사인 익사이엔티아(Exscientia)도 CDK7 저해제 개발 경쟁에 뛰어들었습니다. 일라이릴리도 CDK4/6 저해제에 이어 CDK7 저해제 개발을 시도하였습니다.

그러나 CDK7 저해제 개발이 순탄하지는 않았습니다. 가장 큰 문제는 약의 선택성 부족으로 인한 독성입니다. 사이로스는 선택성 부족으로 개발하던 SY-1365를 포기하고 개선된 약물인 SY-5609를 다시 내놓았지만, 끝내 선택성 부족으로 인한 독성 이슈를 극복하지 못하고 사이로스는 자사의 자료에서 SY-5609를 삭제하였습니다. 엑셀리시스도 선택성 및 물성으로 인한 독성 이슈로 임상을 중단하였고, CDK7 저해제 XL102를 회사 파이프라인에서 제외하였습니다. 일라이릴리의 경우 선택성은 확보한 것으로 보이나, 역시 경구투여를 통한 잦은 투약에 최적화된 물성을 가진 LY3405105의 임상을 중단하였습니다. 영국의 AI 기반 신약 개발 회사인 익사이엔티아(Exscientia)는 CDK7 저해제 분야의 후발주자로 앞선 회사들의 문제점을 충분히 인지한 상태에서 GTAEX617을 개발하여 임상에 진입하였습니다. 익사이엔티아는 2024년 8월에 엔비디아가 투자한 AI(인공지능) 신약개발 기업 리커전 파마슈티컬즈 (Recursion Pharmaceuticals)에 인수되었습니다.

현재 임상단계에서 가장 앞선 개발현황을 가진 경쟁물질은 캐릭의 CDK7 저해제 사무라시클립(Samuraciclib)입니다. 캐릭은 사무라시클립을 HR+, HER2- 유방암 환자에 fulvestrant와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 억제제(SERD)들과의 병용요법으로 임상 2상 시험을 진행하고 있으며, p53 돌연변이 환자에서 병용투여 효능을 보이고 있습니다. 현재 상황에 서 모카시클립의 선택성과 효능이 사무라시클립에 비해 월등한 결과를 보이는 것은 매우 고무적인 결과라 할 수 있습니다. 특히 모카시클립은 p53 돌연변이와 관계없이 좋은 효능을 보일 만큼 활성에 있어 강력한 우위를 보여주고 있습니다.

사무라시클립도 개발이 중단될 정도의 독성 이슈가 발생하고 있지는 않지만 독성 문제로부터 자유롭지 않은 상황인 것으로 보입니다. 유방암 임상 과정에서 기전적 효능은 입증하고 있으나 약 90%의 환자에게서 위장관 부작용이 발생하였기 때문입니다.

큐리언트 모카시클립의 우월성은 높은 타겟 선택성과 빠른 조직 분포를 보이는 물성에 따른 안전성입니다. 사무라시클립이 효능을 보이는 용량과 독성으로 인한 최대허용용량(MTD)이 거의 붙어 있어 치료지수(therapeutic index)가 낮으나, 모카시클립 은 임상 1상 용량 증가 시험에서 효능을 보인 농도(18mg/m2)보다 훨씬 높은 90mg/m2에서도 별다른 독성 이슈가 없어 126mg/m2으로 용량을 증가시켜 투약 중입니다. 독성이 나오는 농도가 효능을 보인 농도보다 적어도 5배 이상 높아 신약으로서의 높은 경쟁력을 갖추었습니다.

CDK7 에 대한 모카시클립의 독보적인 선택성으로 CDK7 저해가 어떤 과정을 통해 DNA 손상 복구 기전을 억제하는지 정확히 밝힐 수 있었고, 이러한 기전이 모카시클립 단독 처리에서 효과를 나타낼 뿐 아니라 현재 활발히 개발되고 있는 다양한 ADC와도 강한 시너지 효과를 보일 수 있었습니다. 항암제 시장의 판도를 바꾸는 기전을 검증한 것입니다.

ADC와의 병용 투여 시너지는 항암제의 주요 축으로 성장하고 있는 ADC 시장에도 진출할 수 있다는 측면에서 약물의 가치 를 크게 올릴 수 있습니다. 모카시클립 외의 다른 CDK7 저해제는 독성 이슈 때문에 ADC 병용 약물로 포지션하기는 어려울 것으로 보입니다. ADC 자체의 독성 때문에 병용 약물이 독성이 높으면 병용 투여할 수 없기 때문입니다.

CDK7 저해제 개발 업체는 2~3년 전에는 5곳이었으나, 2025년 현재는 큐리언트, 캐릭, 리커전 3곳으로 압축되어 가고 있습니다.

2024년 ASCO에서 모카시클립 의 반응, 안전성, 바이오마커 움직임이 모든 경쟁사보다 우위에 있으며 CDK7 저해제에서는 가장 앞서 나가는 것이 확인되었습니다. 또한 큐리언트가 제시한 ADC 병용 시너지 기전 데이터가 다른 주요 ADC 회사들의 발표와도 일치해 큰 반향이 있었습니다. 큐리언트는 First-in-class 약물인 CDK7 저해제 개발에서 리딩 그룹에 속해 있었으나, 이제 리딩 그룹 내에서도 최선두에 서게 되었습니다.

5) 모카시클립(Q901) 의 개 발 현황

① 단독투여 임상시험

모카시클립은 CDK7 저해제로, 현재 먼저 개발된 사례가 없는 First-in-Class 신약입니다. 당사는 2022년 2월 미국 FDA로부터 임상 1/2상에 대한 임상시험실시계획(IND) 승인을 획득하였으며, 동일한 임상시험실시계획에 대해 한국 식약처로부터 2023년 6월 승인을 득하였습니다. 모카시클립 은 현재 단독요법에 대한 용량 증가 시험(낮은 용량부터 투약하여 환자의 반응을 보며 용량을 높여가는 시험)을 진행중이며, 이를 마치면 바로 다양한 병용요법에 대한 효능을 확인하는 임상시험을 진행할 계획입니다.

모카시클립(Q901) 단독임상 (NCT05394103)

임상단계	임상 1/2상

임상국가	미국	한국

승인일	2022.02.08	2023.06.21

적응증	진행성 또는 전이성 난소암, 거세 저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer, CRPC), HR+ HER2- 유방암, 자궁내막암, 결장직장암, 소세포폐암 또는 췌장암

환자모집	최대 약 204명 (국내 70명)

실시기간	모카시클립(Q901)은 4주 동안 주 1회, 이후 2주마다 1회, 또는 3주 동안 주 1회 투여 후 1주 휴약 사이클로 정맥 내 주입하며, 병용요법의 경우 병용 약물의 표준 투여 용법 사용

임상방법	모카시클립(Q901)의 안전성 및 잠재적 항종양 활성을 평가하기 위해 RP2D에서 단독요법 및 풀베스트란트 또는 펨브롤리주맙과의 병용요법 용량 확장을 포함하는 다기관, 공개, 용량 증량, 안전성, 내약성, PK 및 약력학 시험

② 유방암 임상

당사는 현재 진행중 인 모카시클립의 임상1상 용량 증가 시험 종료 후 모카시클립의 1차 적응증인 호르몬 수용체 양성 유방암 환자를 대상으로 임상 2상 시험을 시작할 계획입니다.

호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 현재 SERD 계열의 호르몬 치료를 1차 치료제로 받고 있었으나, 2차 치료제로 사용되던 CDK4/6 저해제와 SERD의 병용 요법이 1차 치료제로 승인을 받고 있어, 곧 CDK4/6 저해제와 SERD의 병용 요법이 표준 1차 치료가 될 것으로 예상되고 있습니다. 모카시클립은 CDK4/6 저해제와 SERD 병용 요법이 더 이상 효능을 보이지 않게 된 환자를 대상으로 임상을 계획하고 있습니다. 모카시클립의 타겟인 CDK7은 세포분열 신호 전달 체계에서 CDK4/6 상위의 단백질로 모카시클립로 인한 CDK7의 저해가 CDK4/6 저해제 내성에 효능이 있다는 것이 잘 밝혀져 있어 호르몬 수용체 양성 유방암이 모카시클립의 1차 적응증으로 선정되었습니다. 유방암 환자에 대한 탐색적 임상 연구를 시작으로 2025년부터 본격적인 모카시클립 + SERD 임상 시험이 시작될 것으로 예상되고 있습니다.

③ 소세포성폐암 임상

당사 는 모카시클립의 타겟인 CDK7의 저해를 통해 발암 유전자 중 하나인 RB 유전자의 변이를 극복할 수 있다는 사실을 밝혀내고, RB 유전자 변이가 흔히 발견되는 소세포성폐암 환자에서의 임상 시험을 계획하고 있습니다. 임상 시험 계획 중 미국 국립 암연구소의 연구진이 당사의 연구 결과와 유사한 결과를 도출한 사실을 미국 암학회에서 확인하게 되었으며, 미국 국립 암연구소와의 공동 개발을 통해 모카시클립 의 효능을 소세포성폐암 환자에서 평가하는 임상을 계획하게 되었습니다.

항체약물복합체 (ADC) 개발은 현재 차세대 항암제 개발의 트렌드를 넘어 한 축으로 자리 잡았습니다. ADC 약물은 현재 활발히 개발 및 사용되고 있는 유방암 분야 뿐만 아니라 치료옵션이 부족한 소세포성폐암에서도 도입하려는 노력이 이루어지고 있습니다. 그 중에서 ADC에 접합하는 약물(Payload)은 토포이소머라제 1 저해제 (TOP1i) 기전을 가진 약물이 지배적으로 활용되고 있으며, 앞으로 출시가 예정된 ADC들은 대부분 이 기전의 약물을 접합하여 나올 것으로 전망됩니다. 그러나, 활발한 개발에도 불구하고 ADC 신약들에 잘 반응하지 않는 경우가 발생하고 있으며, 이 중 많은 수가 TOP1i에 대한 불응인 것으로 파악됩니다. TOP1i 불응에 따른 미충족 수요는 미국 연방정부에서도 중요하게 고려하고 있는 문제로, 미국 국립 암연구소 (NCI) 주관으로 TOP1i-ADC의 한계를 극복하고자 하는 활발한 연구를 진행 중입니다. 이러한 연구 과정에서 NCI 연구팀은 2022년 TOP1i와 CDK7 저해제 병용 시너지에 대한 논문을 발표하였는데, 소세포성폐암에서 CDK7 저해제를 TOP1i 또는 TOP1i가 접합된 ADC와 병용 투여할 경우 높은 시너지가 기대될 뿐만 아니라, TOP1i 내성을 늦추거나 막을 수 있다는 점을 제시하는 내용이었습니다.

NCI 연구팀은 앞선 연구 결과를 기반으로, 임상개발 중인 여러가지의 CDK7 저해제 중 가장 안전한, 즉 선택성이 높은 후보물질을 보유한 당사에게 공동 개발을 요청했습니다. 즉, 미국 연방정부 기관으로부 터 모카시클립이 가장 우수한 CDK7 저해제로서 인정받았다는 것과 더불어 TOP1i 접합 ADC와의 병용투여 요법이라는 주요과제 수행에 있어 미국 국립 암연구소가 가진 모카시클립 과의 공동개발의지를 확인한 것입니다. 해당 건은 NCI가 새로운 치료법 개발을 선도하는 미국 정부 산하 연구소인 만큼 매우 기대되는 공동 연구입니다.

미국 국립 암연구소는 현재 치료법이 없는 암에 대해 새로운 치료 대안이 될 수 있는 파이프라인을 발굴하고 이를 지원하는 것을 목표로 임상 개발을 진행하고 있습니다. 이러한 목적 달성을 위해 진행하는 임상은 미국 국립 암연구소가 메인 스폰서가 되어 미국 연방정부가 보유한 기술, 자원, 인력, 시설 등을 지원하게 됩니다. 따라서 당사가 미국 국립 암연구소와의 공동 개발로 진행하게 될 소세포성폐암 임상 비용은 크게 감소하여 약물 공급 및 기타 지원 비용만을 제공하게 됩니다.

2. Axl/Mer/CSF1R 삼중 저해제 아드릭세티닙(Adrixetinib, Q702)

아드릭세티닙(Adrixetinib, Q702) 은 Axl, Mer, CSF1R을 동시에 삼중으로 저해하는 기전의 'First-in-class' 경구용 면역항암제 후보물질로, 면역 활성화 및 암세포 면역 감수성 증가에 동시에 작용하는 최초기전의 항암제로 개발되고 있습니다.

1) 아드릭세티닙(Q702)의 도입 및 개발 배경

아드릭세티닙 은 2013년 독일 막스플랑크연구소의 악셀 울리히(Axel Ullrich) 박사 연구실에서 연구하던 신규 항암 타겟인 Axl/Mer 저해제 프로그램의 도입에서부터 시작되었습니다. 울리히 박사는 블록버스터 표적치료제인 수텐트(Sutent)를 개발한 수젠(Sugen)의 공동 설립자로 항암제 개발의 세계적 대가입니다. 수젠은 이후 화이자(Pfizer)에 인수되었습니다.

도입 당시 개발 목표는 Axl/Mer 저해제로, 항암제 내성암의 진행 및 전이를 주요 적응증으로 첫 번째 후보물질이 개발되었습니다(Q701). 개발 진행 중 빠르게 변화하는 세계 연구 동향에 발 맞추어 당사의 지속적 연구 결과, Axl/Mer/CSF1R 삼중 타겟을 가졌을 때 항암제 내성암 극복뿐만 아니라 면역항암제로서의 기능도 강화되어 경쟁 우위를 가질 수 있다는 결론을 도출하였고, 그 결과 Axl/Mer/CSF1R 삼중 저해제 인 아드릭세티닙 이 개발되어 임상에 진입하였습니다

2) 종양미세환경을 초 기화시키는 아드릭세티닙(Q702)

암세포는 발생초기 빠르게 증식하지만 면역 및 항암제에 비교적 반응을 잘하는 외배엽성(Epitherial) 특성을 가지고 있습니다. 그러나 악성으로 진행 될수록 침윤성이 높고 면역 반응성도 낮아지는 중배엽성(Mesenchymal) 특성을 보이게 됩니다. 이에 따라 종양미세환경(TME; Tumor microenvironment)의 구성 역시 종양의 진행에 따라 전이를 촉진할 뿐만 아니라, 면역 시스템을 회피하기 위해 면역 억제 상태가 되도록 유도합니다. 아드릭세티닙 은 악성으로 변한 TME를 초기화 하여 면역 반응성을 높이는 기전을 가지고 있습니다.

아드릭세티닙 의 타겟인 Axl/Mer/CSF1R은 CD8+ T세포 모집을 감소시키고 종양 및 항원 제시 세포의 항원 제시 기능을 감소시켜 "종양 친화적인" TME를 전파하는데 있어 중요한 역할을 합니다. 즉 TME는 T세포가 없거나, 배제되어 있는 "cold tumor"와 T세포가 침투되어 있고 면역 활성화 상태인 "hot tumor"로 분류되는데 Axl/Mer/CSF1R의 활성화는 "cold tumor"를 촉진시킵니다.

Axl/Mer/CSF1R의 활성화는 또한 TME에서 M2대식세포 및 골수유래면역억제세포(MDSC)를 증가시킵니다. 이는 면역 활성화의 감소로 이어집니다.

특히 Axl의 과발현은 상피-중배엽 전이(EMT; Epithelial-Mesenchymal Transition)를 촉진시키는데, 발생 초기 외배엽(E) 성질을 띄는 암세포를 중배엽(M) 성질로 바꾸는 EMT가 활성화되면 암세포의 종양 유발 및 전이 능력을 높이고, 화학요법 또는 표적 치료제에 대한 약물 내성을 유도할 뿐만 아니라, 면역 회피 및 선천 면역 세포의 활성화를 방해하는 것으로 알려져 있습니다.

또한, Axl은 항 PD-1 항체 면역요법에 반응하지 않는 환자에서 발현되는 주요 유전자로 보고되고 있으며, 이는 Axl이 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor; ICI) 내성에 역할을 할 수 있음을 시사하고 있습니다.

큐리언트의 면역항 암제 아드릭세티닙은 Axl/Mer/CSF1R을 선택적으로 저해함으로써 EMT 과정을 되돌려 "cold tumor"를 "hot tumor"로 전환시키는데 주요한 역할을 합니다. 아드릭세티닙은 전임상 과정에서 중배엽성(M) 성격을 띠고 있던 암세포를 다시 외배엽성(E)으로 되돌려 면역 회피 능력을 저하 시키고, 다른 항암제에 대한 감수성도 증가시켜 주는 효과를 확인하였습니다.

아드릭세티닙 투약 후 대표적으로 나타나는 현상은 항암 면역 활성의 척도인 CD8+ T세포와 인터페론 감마(Interferon-g)의 증가, 암세포에서 외배엽성 세포 표지자인 이카데헤린 (E-Cadeherin) 증가 및 T세포가 암세포를 식별하는 표지자인 MHC-1의 증가 등입니다.

한편 Mer과 CSF1R은 M2대식세포와 마이엘로이드(Myeloid) 세포 활성화시켜 "cold tumor"를 촉진 시키는데 아드릭세티닙은 이를 저해함으로써 "hot tumor"로의 전환을 유도합니다. 아드릭세티닙 은 전임상 과정에서 M2대식세포와 MDSC 감소시키고 M1대식세포와 T세포를 증가시키는 것으로 확인되었습니다.

이와 같이 아드릭세티닙 은 면역 활성화와 암세포 면역 감수성 증가에 동시에 작용하는 최초 기전의 항암제로 개발되고 있습니다.

3) 아드릭세티닙(Q702)의 개발 현황

① 단독투여 임상시험

아드릭세티닙 단독투여 임상은 항암제 개발 특성상 암환자를 대상으로 직접 안전성(safety)를 확인하는 시험으로 미국에서 낮은 용량부터 환자의 반응을 보며 서서히 용량을 높여가는 Escalation Study를 진행하였습니다. 이 임상을 통해 임상 2상에서 투약될 용량(RP2D: Recommended Phase 2 dose)를 확인하고 계속 용량을 높여 환자가 수용할 수 있는 가장 높은 용량(MTD: Maximum Tolerated Dose)까지 확인하는 임상시험을 진행하였습니다. 큐리언트는 임상1상 시험을 통해 약물의 안전성 및 1일 1회 경구투여에 적합한 약동력학을 확보하였으며, 임상2상 권장용량(120mg)을 수립하였습니다.

아드릭세티닙 (Q702) 단독임상 (NCT04648254)

임상단계	임상 1상 완료

임상국가	미국

승인일	2020.04.24

적응증	고형암

환자모집	약 80명

실시기간	4주를 1주기(cycle)로 진행

임상방법	multicenter(다기관), open-label(공개),
dose-escalation(용량점증), safety(안전성), tolerability(내성),
pharmacokinetic and pharmacodynamic study(약동학 및 약물학적 연구)

② 만성 이식편대숙주질환 임상 (cGvHD)

cGvHD는 혈액암 환자가 동종 조혈모세포 이식을 받은 후 발생하는 주요 합병증으로, 공여자의 조혈모세포에서 생성된 면역세포가 환자의 신체 조직을 공격하여 전신적인 증상을 유발하는 치명적인 질환입니다. 전체 이식 환자의 약 50%에서 발생하는 것으로 알려져 있지만, 현재 사용되는 치료제는 지속적인 치료 효과가 충분하지 않아 새로운 치료법 개발이 절실한 상황입니다.

큐리언트의 아드릭세티닙은 cGvHD 치료에 효과적인 CSF1R 저해 기전을 갖추고 있을 뿐만 아니라, Axl/Mer 저해를 통한 백혈병 치료 가능성도 있습니다. 이를 통해 cGvHD뿐만 아니라 조혈모세포 이식의 근본 원인인 백혈병까지 동시에 치료할 수 있을 것으로 기대됩니다. 이에 따라 큐리언트는 현재 MD 앤더슨 암센터와 함께 급성 골수성 백혈병(AML) 1/2차 치료제 임상을 진행하고 있으며, 전략적으로 cGvHD를 신규 적응증으로 발굴하여 개발하기로 결정하였습니다.

한편, 최근 미국 신닥스(Syndax)사는 CSF1R 항체 치료제인 닉팀보(Niktimvo™)를 cGvHD 치료제로 미국 FDA 승인을 받아 많은 주목을 받았으며, CSF1R 저해를 통한 cGvHD 치료라는 새로운 기전을 확립했습니다.

큐리언트의 아드릭세티닙은 경구용 치료제로서 정맥주사제인 닉팀보 대비 복약 편의성이 뛰어나다는 강점을 지니고 있습니다. 또한, 고형암 임상 1상에서 입증된 골수성 면역세포 조절 기능을 통해 혈액암 치료 가능성까지 보여주고 있습니다. 이러한 특성 덕분에 cGvHD 치료 분야의 핵심 오피니언 리더(KOL)들로부터 높은 관심과 임상 개발 독려를 받고 있습니다.

본 임상은 미국 내 5개 병원에서 18명의 환자를 대상으로 진행되며, 아드릭세티닙 단독 투여 시 임상 2상 권장 용량(RP2D)을 설정하고 안전성, 내약성, 약동학, 약력학, 유효성을 평가할 예정입니다.

아드릭세티닙 (Q702) 만성 이식편대숙주질환 단독임상 (-)

임상단계	임상 1B상

임상국가	미국

승인일	2025.01.02

적응증	만성 이식편대숙주질환

환자모집	최대 약 18명

실시기간	임상시험심사위원회 승인일로부터 36개월 내외
(시험대상자의 등록 진행 속도에 따라 변경 가능)

임상방법	- 실시방법: 1 주기는 28일로 설정 하고 아드릭세티닙(Q702) 7일 투약 후 7일 휴약을 반복하며 경구투여 하며, 투약 중 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성이 나타나지 않으면 최대 6주기 동안 투약을 진행
- 임상시험 목적: 만성 이식편대숙주질환 환자의 치료 목적으로 아드릭세티닙 (Q702) 단독요법에 대한 제2상 권장용량(recommended Phase 2 dose, RP2D) 확립, 안전성, 내약성, 약동학 (PK) 및 약력학적 (PD) 프로파일 평가 및 유효성 평가

③ 급성 골수성 백혈병 임상 (AML)

당사는 미국 엠디앤더슨 암센터와의 공동 개발을 기반으로 아드릭세티닙의 효능을 급성 골수성 백혈병 환자에서 평가하는 임상시험을 진행하고 있습니다. 엠디앤더슨 암센터 연구진은 표준 치료를 받지 못하는 급성 골수성 백혈병 환자에서 1/2차 치료제로 널리 쓰이는 Aza-Ven(아자시티딘, 베네토클락스) 병용요법과 아드릭세티닙이 시너지를 보일 수 있다는 분석 결과를 바탕으로 당사에 공동연구를 요청해왔습니다. 이는 아드릭세티닙과의 병용을 통해 1/2차 치료법인 Aza-Ven 요법에 반응하는 환자의 범위를 넓혀 치료 옵션을 확대할 수 있을 것으로 판단했기 때문입니다. 1/2차 치료제와의 병용 임상인 만큼 긍정적인 효능이 발견될 경우 빠르게 1차 또는 2차 치료제로 허가가 가능할 것으로 예상됩니다. 급성 골수성 백혈병은 미국에서 매년 약 2만명의 신규 환자가 발생하지만, 5년 생존율이 29.5% 정도로 예후가 좋지 않은 치명적인 혈액암입니다. 따라서 1/2차 치료제인 Aza-Ven과의 삼중 병용 임상 시험이 빠르게 진행될 수 있을 것으로 예상됩니다. 급성 골수성 백혈병을 적응증으로 한 임상은 연구자 주도 임상시험으로, 엠디앤더슨 암센터와 당사가 임상 비용을 분담하게 됩니다

아드릭세티닙 ( Q702) 급 성 골수성 백혈병 병용임상 (NCT06445907)

임상단계	임상 1상

임상국가	미국

의뢰기관	MD 앤더슨 암센터 (MD Anderson Cancer Center)

승인일	2024.06.19

적응증	급성 골수성 백혈병 (AML)

환자모집	약 32명

임상시험 목적	재발성/불응성 급성 골 수성 백혈병 환자의 치료 목적으로 아드릭세티닙 (Q702), 아자시티딘, 베네토클락스 삼중병용요법의 안전성과 내약성 확인

④ 희귀혈액암 임상

당사는 미국 메이요클리닉과의 공동 개발을 기반으로 아드릭세티닙의 효능을 희귀 혈액암인 조직구증(Histiocytosis)을 포함한 혈액암에서 평가하는 임상 시험을 진행중입니다. 메이요클리닉의 연구진은 조직구증 환자 중 일부가 아드릭세티닙의 타겟인 CSF1R의 활성화 변이에 의해 생긴다는 사실을 발견하고 당사에 공동연구를 요청했습니다. 이 환자들에서 CSF1R의 기능을 효과적으로 억제하는 약물을 활용하면 조직구증 치료가 가능하다고 판단되었기 때문입니다. 아드릭세티닙은 임상1상 시험을 통해 안전성이 확보되었을 뿐만 아니라 약동력학 시험을 통해 효과적으로 CSF1R을 억제하는 것을 확인했습니다. 메이요클리닉 임상 연구진이 주도하는 해당 임상시험은 희귀 질환인 만큼 환자 모집이 빠르게 진행되지 않을 수 있으나, 소수의 환자를 대상으로 한 임상 데이터를 통해 미국 FDA에서 신속 허가를 받을 수 있을 것으로 예상하고 있습니다. 희귀 혈액암 임상은 연구자 주도 임상시험으로, 메이요클리닉과 당사가 임상 비용을 분담하게 됩니다.

아드릭세티닙 (Q702) 희귀 혈액암 단독임상 (NCT06712810)

임상단계	임상 1상

임상국가	미국

의뢰기관	메이요 클리닉 (Mayo Clinic)

승인일	2024.06.14

적응증	조직구증(Histiocytosis) 등 혈액암

환자모집	약 46명

임상시험 목적	혈액암 환자의 치료 목적으 로 아드릭세티닙 (Q702) 단독요법에 대한 최적용량, 내약성, 안전성 및 유효성 평가

⑤ 고형암 병용임상 시험

현재 사용되는 면역항암제 중 가장 대표적인 약물은 미국 머크의 키트루다 (Keytruda, pembrolizumab)입니다. 키트루다를 포함한 면역항암제들은 면역 반응성이 있는 환자들에서는 매우 뛰어난 효능을 보입니다. 문제는 많은 암 환자들이 암의 진행과정에서 면역 반응성을 잃어버려 환자반응률이 떨어지는 경우가 많다는 것입니다. 이러한 배경에서 종양미세환 경을 초기화 해주는 아드릭세티닙 과 키트루다의 병용 투여는 충분히 시도할 가치가 있는 일입니다.당사는 미국과 한국 7개의 병원에서 진행성 위암, 식도암, 간암, 자궁경부암 환자를 대상으로 아드릭세티닙과 키트루다 병용 투여 임상시험을 진행하였습니다. 현재 아드릭세티닙-키트루다 병용에 효과를 기대할 수 있는 환자군을 특정하기 위한 바이오마커를 탐색중이며, 바이오마커가 확정된 후 본격적인 대규모 병용투여 임상을 진행할 예정입니다. 머크사와의 공동개발계약에 따라 키트루다 병용임상에 필요한 키트루다는 무상으로 공급받습니다.

아드릭세티닙 ( Q702)+Pembrolizumab(키트루다) 병용임상 (NCT05438420)

임상단계	임상 1B/2상

임상국가	미국	한국

승인일	2022.02.16	2022.09.06

적응증	식도암, 위암, 간세포암 및 자궁경부암

환자모집	약 142명

실시기간	6주를 1주기로 최대 18주기

임상방법	공개시험(open-label study), 안전성(safety) 및 내약성(tolerability) 평가, 용량제한독성(dose-limiting toxicities) 확인, 객관적 반응률(ORR)로 측정한 항종양 활성 평가

4 ) 아드릭세티닙(Q702) 의 경쟁 현황

아드릭세티닙의 작용기전(MoA)과 동일하게 Axl/Mer/CSF1R을 동시에 저해하는 삼중저해제는 현재 확인되지 않으며 주로 Axl/Mer를 저해하는 기전의 파이프라인만 확인됩니다. 아드릭세티닙이 삼중저해제로서 갖는 경쟁 우위는 전임상 시험에서 뚜렷하게 드러났습니다. 일례로 Axl/Mer 이중저해제는 동물 실험에서 주요 면역 신호물질인 인터페론 감마의 생성을 촉진하지 못하는 반면, 아드릭세티닙 은 인터페론 감마의 생성을 유의미하게 증가시키는 결과가 관찰되는 등 우월한 특성을 보이고 있습니다.

3. 다제내성결핵치료제 텔라세벡(Telacebec, Q203)

텔라세벡(Telacebec, Q203) 은 결핵균의 에너지 대사에 관여하는 Cytochrome bc1 복합체를 막아 결핵균의 성장을 억제하는 기전의 'First-in-class' 신약 후보물질 입니다.

1) 텔라세벡의 도입 및 개발 배경

텔라세벡의 선도물질은 한국파스퇴르연구소에서 Phenomic ScreenTM이라고 하는 High Content Screening(HCS) 기술을 통해 약 20만개의 화합물을 스크리닝한 결과 발견되었습니다. HCS의 장점은 생리적 현상과 가장 가까운 End point, 즉 대식세포 내외에서의 결핵균의 사멸을 직접 관찰하여 화합물을 선별하는 만큼, 실질적 효능이 있는 선도물질을 발굴할 가능성이 높지만, 물질의 작용 기전을 정확하게 파악하지 못한다는 것이 가장 큰 난관이었습니다. 결국 선도물질에서 텔라세벡이 나오기까지의 최적화 과정은 정확한 타겟을 모르는 상태에서 진행되었습니다. 신약으로서는 큰 리스크를 가지고 프로그램이 진행된 것입니다.

당사의 텔라세벡의 후보물질 선정과 비슷한 시기에 글로벌 제약사인 노바티스사 산하 열대병연구소는 텔라세벡과 유사한 시리즈의 화합물을 개발하고 있었습니다. 하지만 당사의 연구가 진도와 특허 출원 측면에서 더 앞서있었기 때문에, 노바티스는 자체 프로그램을 중단하고 큐리언트의 텔라세벡 개발에 협력하기로 하였습니다. 특히 노바티스와의 협력을 통해 당사는 노바티스 열대병연구소가 보유하고 있던 자체 개발 화합물에 대한 내성 균주에 텔라세벡을 테스트 할 수 있었는데, 이 테스트 결과 텔라세벡의 타겟이 노바티스의 화합물의 타겟과 동일하다는 것을 확인했으며, 텔라세벡의 타겟이 싸이토크롬 bc1 복합체 중 b 단위체인 QcrB라는 것을 구체적으로 밝혀낼 수 있었습니다. 이후 큐리언트, 한국파스퇴르연구소, 노바티스 세 기관의 공동연구를 통해 텔라세벡의 개발과 작용기전을 밝혀낸 논문을 Nature Medicine지에 발표하게 되었습니다. 같은 계열의 화합물을 개발하는 경쟁 관계에서 공동 논문을 발표하는 협력관계로 전환하는 좋은 선례를 만들었다고 평가할 수 있을 것입니다.

2) 결핵 종식의 마지막 열쇠 텔라세벡

텔라세벡은 싸이토크롬 bc1 복합체를 억제하여 결핵균의 아데노신 삼인산(ATP) 합성을 고갈시켜, 결핵균의 성장을 차단하는 경구 활성 저분자 약물 후보물질입니다. ATP 고갈은 bedaquiline(Sirturo®, Johnson Johnson)의 임상 사용에서 효과적인 작용 기전으로 밝혀졌는데, bedaquiline은 결핵균의 호흡기 전자 전달 사슬에서 싸이토크롬 bc1복합체의 하류인, ATP 합성효소 또한 차단하기 때문입니다.

텔라세벡은 MTB 균주 및 임상 분리주에 대한 역가, 선택성, 및 작용 기전에 대해 시험관 내 분석(in vitro assays)에서 평가되었습니다. 또한, TB 마우스 모델에서 텔라세벡의 유효성이 평가되었습니다. 시험관 및 생체 내 약리학 및 미생물학 시험은 MTB 균주 및 임상 분리주에 대한 텔라세벡 활성의 역가 및 선택성을 입증하였습니다. 텔라세벡의 잠재적 표적 외 효과 또는 핵심 생리학적 기능에 대한 효과는 확인되지 않았습니다. 텔라세벡은 표준 항 미생물 치료에 내성을 보이는 다제내성(MDR) 및 광범위약제내성(XDR) 결핵균 임상 분리주에 대해 강력한 효과를 보였습니다.

텔라세벡을 만성 결핵 쥐 모델에 4주간 투여하여 치료효과를 확인한 결과, 텔라세벡 처리군은 대조군(미처리군)이나 이소니아지드(INH) 처리군 대비 쥐의 폐에서 발견되는 육아종(granuloma)의 수가 통계적 유의하게 적어지는 것을 확인할 수 있었습니다. (Nature Medicine 19(9): 1157-6(2013)])

또한, 동 모델에 신규 결핵치료제인 Bedaquiline과의 병용투여 효과를 확인한 결과, 쥐의 폐와 비장에서 확인되는 CFU(Colony-Forming Unit, 미생물 또는 박테리아가 이분법을 통해 증식할 수 있고 생존할 수 있는 수)에 대해 텔라세벡이나 Bedaquiline을 단독투여한 군보다 두 약물을 병용하여 투여한 군에서 더 우수한 치료효과를 확인할 수 있었습니다.

이러한 결과는 결핵을 치료하지만 체내 조직학적 후유증이 남는 기존 치료제의 문제를 해결할 수 있을 뿐 아니라, 기존 치료제 조합으로 확립된 결핵 치료 가이드라인 경향에 맞게 새로운 조합의 신약의 가능성을 시사하고 있습니다.

3) 텔라세벡의 개발 현황

텔라세벡의 결핵임상은 현재 임상 2A상을 완료하였습니다. 임상 2A상 시험에서는 약제 감수성 결핵환자를 대상으로 14일 동안 1일 1회 경구 투여 시 텔라세벡의 초기 살균 활성(EBA), 약동학, 안전성 및 내약성을 평가하였습니다. 61명의 임상환자가 14일 동안 단일제로서 텔라세벡을 투여받았으며, 100 mg, 200 mg 및 300 mg의 용량에서 결핵균에 대해 용량 의존적인 EBA를 보였고 300 mg 용량에서 가장 큰 효과를 보였습니다. 3가지 용량 모두 임상 환자 집단에서 우수한 안전성과 내약성을 보였습니다. 이러한 임상결과의 우수성을 인정받아 국내 신약 최초로 세계 최고 권위의 학술지 New England Journal of Medicine(NEJM)에 그 결과가 발표되었습니다.

텔라세벡은 지난 2015년 12월 18일 결핵으로 미국 FDA로부터 희귀의약품에 지정되었으며, 2021년 1월 13일에는 브룰리 궤양으로 희귀의약품에 지정되었습니다. 희귀의약품으로 지정되면 미국에서 이뤄지는 희귀의약품 임상시험의 비용을 지원받게 되고, 각종 세금 혜택을 받게 됩니다. 또한 희귀의약품이 출시되면 7년간 미국 시장에서 판매를 독점할 수 있는 권리 등을 보장받게 됩니다.

한편 텔라세벡은 결핵 프로그램으로 지난 2018년 11월 17일 신속심사(Fast Track) 대상 의약품으로 지정되어, 미국 FDA와 개발 및 허가 프로세스에 대해 상시 논의할 수 있는 자격을 획득하였으며, 연속심사를 통해 허가 자료를 단계적으로 제출할 수 있게 되어 FDA의 피드백을 받으며 개발 진행 및 심사를 받을 수 있게 되었습니다. 또한 텔라세벡의 신속심사대상 지정을 통해 신속허가권(Accelerated Approval)을 얻을 수 있는 자격을 획득하였습니다.

텔라세벡은 2024년 5월, 부룰리궤양 적응증에 대한 호주 허가임상시험(IND) 계획을 승인받았으며, 같은 해 7월 첫 환자 투약이 개시되었습니다. 이번 임상시험은 부룰리궤양 환자를 대상으로 텔라세벡을 4주간 투여한 후 치료 효과를 평가하는 방식으로 진행되었으며, 현재 호주에서 40명의 환자에 대한 투약이 완료 되어 2025년 3월, WHO(세계보건기구) 주관 피부 관련 열대소외질환 국제회의에서 임상 중간결과가 발표되었습니다. 4주간의 단독 투약 후, 환자의 84%에서 피부 병변이 완전히 회복되었고, 29일째 채취한 검체의 12주 배양 결과 89%에서 음성이 확인되었습니다. 양성으로 확인된 4명 역시 모두 완치 판정을 받아 임상적으로는 사실상 100% 완치에 해당하는 결과를 보였으며, 기존 항생제에서 흔히 나타나는 부작용도 관찰되지 않았습니다. 이어서 환자 규모를 확대하여 후속 임상시험을 개시할 예정이며, 본 허가임상이 종료되는 시점에 신속허가제도를 통해 조건부허가를 획득할 예정이며, 허가 획득 시 미국 FDA로 부터 PRV(Priority Review Voucher)를 발급받게 될 예정입니다.

※ PRV(Priority Review Voucher)란?

우선심사권제도(PRV)는 2007년 미국 FDA에서 소외질병 치료제 개발을 독려하고자 도입한 제도로, 시판허가를 받으면 신약허가 심사 기간을 6개월로 단축하는 쿠폰을 발급하며, 이를 제 3자에게 양도할 수 있도록 했습니다. 원래는 결핵 같은 열대소외질환을 대상으로 했으나, 2012년에는 희귀소아질환, 2016년에는 공중보건 비상사태가 발생할 경우의 의료대책 제품 (MCM; medical countermeasure)도 PRV 부여 대상에 포함되었습니다.

PRV 거래가격은 다른 상품과 마찬가지로 수요와 공급에 의해서 좌우됩니다. PRV의 가격은 누적 발급된 PRV가 많지 않았던 2015년에는 3.5억달러까지 치솟았으나, 그 이후에 PRV 발급이 크게 증가하면서 1억달러 수준으로 가격이 수렴하였습니다. 그러나, PRV 공급은 급속도로 감소하여 2026년이후로는 거의 공급이 사라질 것으로 보여, PRV의 가치가 크게 상승할 수 있을 것입니다. PRV 발급분야 일몰(sunset)이 다가오고 있기 때문입니다.

코로나시대에 백신/치료약관련 PRV 공급을 늘리는데 일조했던 MCM 분야는 2023년 9월 이후부터 일몰 규정에 의해서 발급이 중단되었습니다. PRV 발급의 대부분을 차지했던 희귀소아질환의 PRV 발급은 2026년 9월까지만 PRV가 발급되고 이후 일몰되어 없어지게 됩니다.

PRV 프로그램에서 일몰조항없이 계속 유지되는 것은 열대소외질환 분야입니다. 그러나, 이 분야는 지난 14년간 14건의 PRV만이 발급되는, 즉 매년 1건 정도 PRV가 발급되는 분야이기 때문에 향후 PRV 발급 건수는 매년 약 10건에서 1건 정도로 급격히 줄어들 것으로 보입니다. 다른 분야에서는 PRV 일몰이 다가오고 있기 때문에 해당분야 신약개발 모멘텀이 줄어들어 PRV 발급 건도 일몰전에 감소할 것으로 전망됩니다.

따라서, 큐리언트의 텔라세벡이 신약허가후 PRV를 발급받을 것으로 예상되는 2026년에는 급격히 PRV 공급이 줄기 때문에 (약 90% 감소), 수요/공급에 의해서 PRV가격이 과거 PRV 공급이 적었을 당시의 3억달러 수준으로 가격이 상승할 수 있을 것으로 전망됩니다. 희귀 소아질환의 PRV 일몰이 다가오면서 2024년 하반기에만 PRV 가격이 기존 1억 달러에서 약 1억 5,000만 달러로 50% 상승하였습니다.

4) 텔라세벡 기술이전계약 체결 2023년 02월 03일 당사는 미국과 남아공에서 임상 2A상에서 효능을 확인한 후 결핵 신약개발을 위해 미국에 설립된 국제기구인 TB얼라이언스로 기술이전 계약을 체결하였습니다. 본 계약에서 텔라세벡의 향후 모든 개발에 대한 진행 및 개발 비용은 TB얼라이언스가 부담하고, 미국 FDA가 발급하는 PRV는 당사가 확보하는 것으로 합의하였습니다. TB얼라이언스는 비영리 국제기구로 보유 자금의 목적 상 계약금 및 마일스톤 달성에 따른 지급금은 집행할 수 없었으나, 결핵 신약 개발에서 발생하는 최대 경제적 가치인 PRV를 당사가 수령하도록 함으로써 경제적 이익을 제공하고, 제품 판매 수익에 대한 로열티도 지급할 예정입니다. 동 기술이전계약의 세부 내용은 다음과 같습니다.

[텔라세벡 기술이전계약 세부 내용]

계약 상대방	The Global Alliance for TB Drug Development, Inc. (TB Alliance, 미국)

계약의 내용	텔라세벡(Telacebec)의 개발 및 상업화를 할 수 있는 독점적 권리 이전

계약 체결일	2023년 2월 3일

계약 기간	계약이 조기 종료되지 않는 한 라이선스 특허 만료일까지

주요 계약
조건	1) 미국 FDA 품목허가 시 발급되는 우선심사권(PRV)의 권리는 큐리언트가 확보
2) 경상기술료(Royalty) : 수익에 따라 합의된 비율로 수령
3) 계약지역 : 전세계 (한국, 러시아 및 독립 국가 연합(CIS)을 제외)
4) 모든 비용 및 지출은 계약상대방이 단독으로 책임지고 부담함

기술이전계약의 거래상대방은 결핵치료제 개발을 위한 글로벌 연합인 미국의 TB얼라이언스로 결핵치료제의 발굴과 개발을 전담하는 비영리 결핵 신약개발 기관입니다. TB얼라이언스는 게이츠 재단 및 선진국 정부들의 후원으로 운영되는 난치성 결핵 신약개발 기구인 만큼, 현 시점에서 가장 결핵 퇴치에 쓰일 가능성이 높은 물질을 개발하는데 총력을 다하여 저소득 국가에 저렴하게 공급하는 것을 해당 기관의 미션으로 삼고 있습니다.

결핵 허가 임상 진행을 위해서는 막대한 개발 비용뿐만 아니라, 남아프리카 공화국과 같은 제3 세계 임상을 효율적으로 관리할 수 있는 역량이 필요합니다. TB얼라이언스는 저개발 국가 각처에 결핵 임상을 위한 인프라를 가지고 있을 뿐 아니라 2019년 도브프렐라(Dovprela, 프레토마니드)라는 결핵 신약을 허가, 출시한 경험을 가지고 있는 국제 기구입니다. 국제기구와 협력을 통해서만 텔라세벡의 후기개발이 진전될 수 있을 것이며 그중 TB얼라이언스는 텔라세벡(Q203)이 실제 치료약으로 세상에 출시될 수 있는 기회를 가장 극대화시키는 최적의 파트너입니다.

본 기술이전 계약은 텔라세벡(Q203)의 향후 모든 개발 책임(개발비용 포함)을 TB얼라이언스가 분담하고 미국 FDA로부터 발급되는 PRV(Priority Review Voucher)를 큐리언트가 확보함과 동시에 추후 텔라세벡을 통해 발생하는 수익의 일부를 로열티로 받는 것을 골자로 하고 있습니다.

결핵과 같은 저개발 국가에 만연한 질병에 대한 치료제 개발 시, 가장 큰 경제적 가치는 신약 허가 시 미국 FDA로부터 발급되는 PRV의 수령 및 판매에 따른 수익입니다. 현재 평균 거래 금액이 약 1억 5천만 달러로 형성되어 있고, 현금 거래가 원칙입니다.

공공기관의 자금 지원으로 운영되는 비영리 국제기구라는 특수성 때문에 계약금 및 마일스톤 달성 지급금은 없으나, 큐리언트는 협상을 통해 더 이상의 개발비 투입 없이 완벽한 back-loaded deal 조건을 끌어낼 수 있었습니다. 주요 조건으로는 100% TB얼라이언스의 자금 및 인프라를 사용하여 개발 및 허가를 진행하고, 텔라세벡 허가 시 미국FDA로부터 발급되는 PRV를 판매해서 얻는 수익과 제품판매수익에 대한 로열티를 큐리언트가 수취하기로 합의하였습니다.

5) 텔라세벡의 경쟁 현황 및 시장 현황

텔라세벡의 주요 경쟁 제품으로는 얀센의 서튜러(성분명: Bedaquiline), TB얼라이언스의 도브프렐라(성분명: Pretomanid) 등이 있습니다. 서튜러는 TB얼라이언스와 파트너십을 체결하여 임상3상과 정식 허가 준비를 진행하고 있으며, 도브프렐라 역시 TB얼라이언스가 개발하여 2019년 조건부 허가를 획득하였습니다. 이처럼 당사와 마찬가지로 글로벌 제약사의 경쟁약물 역시 TB얼라이언스와의 협업을 통해 개발을 진행 중에 있습니다. 결핵 치료에는 반드시 3개 이상의 서로 상이한 기전을 지닌 항생제를 사용해야 하며, 텔라세벡은 서튜러, 도브프렐라와는 다른 작용 기전을 가진 결핵 특화 항생제인 만큼, 앞선 두 제품과 경쟁 약물이 아닌 병용 투여 약물로 볼 수 있습니다.새로운 결핵 치료제 개발의 역사는 매우 험난했습니다. 세계 유수의 글로벌 제약사들이 결핵 신약 개발에 뛰어 들었으나, 그 결과는 참담했습니다. 노바티스, 사노피, GSK 등은 오랜 연구 개발을 진행 하였으나 성공하지 못 했고, 얀센(Johnson Johnson)이 2002년 인수한 바이오텍인 티보텍이 가지고 있던 결핵 신약인 Bedaquiline(Sirturo®)을 개발해 2012년 조건부 허가를 받은 것이 40년만에 첫 결핵의 신약 허가였습니다. 노바티스가 개발했다가 중단 되었던 프레토마니드(도브프렐라)는 국제 기구인 TB얼라이언스가 개발하여 2019년 조건부 허가를 받았습니다. 조건부 허가를 획득했던 얀센도 Bedaquiline의 3상과 정식 허가 및 약물 보급을 위해서 TB얼라이언스와 파트너쉽을 통해 추가 개발을 진행하고 있습니다. 결국 대형 다국적 제약사라 할지라도 TB얼라이언스와 같은 국제 기구와의 협력 없이는 결핵치료제 개발을 완료하기 어려운 것이 현실입니다.

호흡기를 통해 공기 중으로 전염되는 결핵(Tuberculosis)은 전 세계적으로 약 20억명이 감염되어 있는 세균성 질환이며, 매년 약 140만명을 사망으로 이르게 하는 무서운 질병입니다. 결핵은 지난 수천년 간 전세계에 퍼져 있었지만, 현재 대부분의 결핵 환자는 개발 도상국에 집중되어 있어, 국제보건기구(WHO)에 따르면 결핵 발병률과 소득은 반비례하는 양상을 보이고 있습니다. 대한민국의 경우, 2021년 10만명 당 45명의 발병률을 보였으며, 남아프리카 공화국, 중앙아프리카 공화국, 필리핀, 가봉, 북한 등이 500명 이상의 발병률을 보였습니다(World Bank).

이와 같은 결핵 분포와 발병률을 고려할 때 결핵 치료제 개발 임상3상을 진행하거나 약이 출시된 이후 실제 환자들에게 새로 개발된 신약을 쓸 수 있도록 보급하는 것은 국제 기구와의 협력 없이는 불가능한 일입니다.

이러한 상황에서 TB얼라이언스를 통해 후기 개발이 이루어지는 텔라세벡은 높은 출시 가능성과 함께 결핵치료제 시장으로의 원활한 보급이 이루어질 것으로 기대됩니다.

4. 아토피성피부염치료제 Q301 (Topical 5-LO 저해제)

Q301은 아토피성 피부염의 주요 원인 물질 중 하나인 류코트리엔의 생성을 저해하는 기전의 ‘Best-in-class’ 신약 후보물질 입니다.

1) Q301의 도입 및 개발 배경

Q301 개발의 시작은 ‘과학적 우연’이였습니다. 결핵치료제 텔라세벡의 전임상 개발을 진행하던 중 특이하게 텔라세벡을 처리한 쥐의 폐에서 결핵균 감염에 따르는 염증이 줄어드는 현상을 발견하게 되었습니다. 이 현상의 기전 연구를 진행하다 보니 그 기전이 텔라세벡이 염증을 일으키는 단백질 중 하나인 5-지방산화효소 (5-Lipoxygenase, 5-LO)를 저해한다는 사실을 알게 되었고, 이것이 감염 후 염증을 줄이는 기전이라는 것을 알게 되었습니다. 5-LO에 대한 다양한 실험이 진행되면서, 기존에 알려진 5-LO 저해제를 연구하게 되었고, 1990년대 개발된 질루톤(zileuton)이라는 천식약에 대해서도 알게 되었습니다. 그리고 5-LO가 만들어내던 류코트리엔 (leukotriene)이 천식뿐만 아니라 아토피성 피부염의 원인 물질 중 하나라는 논문을 접하게 되었습니다. 실제로 경구용으로 사용되던 질루톤을 아토피성 피부염 환자에게 사용해 효능이 있었다는 연구자 임상 논문도 찾을 수 있었습니다. 사전 조사 결과 질루톤은 아토피성 피부염 외용제로 개발할 수 있는 모든 조건을 갖춘 것으로 나타나 Q301이라는 개발 코드를 부여하는 것으로 프로젝트가 시작되었습니다.

2) 안전하고 강력한 아토피성피부염치료제 Q301 (Topical 5-LO 저해제)

질루톤(ZYFLO®)은 류코트리엔의 합성을 차단하는 유일하게 승인된 경구 제제이며 현재 천식 적응증으로 승인되어 있습니다. 질루톤은 LTB4 수치를 최소화하여 기도 기능을 향상시키고 천식과 관련된 염증을 감소시킵니다. 또한, 질루톤은 6주 동안 1일 4회 치료받은 6명의 아토피 환자를 대상으로 한 파일럿 시험에서 가려움증 및 홍반을 감소시켰습니다(Woodmansee DP and Simon RA, 1999).

류코트리엔 생성 억제 기전을 통한 아토피성 피부염 치료제 개발은 Q301을 통해 세계 최초로 시도되고 있으며, 질루톤를 유효성분으로 약물 재창출(Drug Repositioning)하여 국소 외용제(크림)로 개발되고 있습니다. 질루톤의 국소 제제는 부작용을 최소화하면서, 질환이 있는 부위에 국소 전달이 가능하기 때문에 아토피성 피부염의 치료에 있어서 유익성을 가집니다

아토피성 피부염은 발병원인이 명확하게 밝혀지지 않아 모든 환자에 적용이 가능한 치료제 개발이 어려운 질환입니다. 따라서 환자마다 적합한 처방이 이루어 질 수 있도록 새로운 기전의 치료제 출시가 절실한 상황입니다. 이처럼 기존에 없던 기전의 Q301은 아토피성 피부염 치료의 새로운 대안이 될 것입니다.

3) Q301의 개발 현황

Q301은 동물 실험에서 뛰어난 염증 억제효과를 보였으며, 피부독성 시험을 통해 장기적 안전성도 입증하였습니다. 이를 바탕으로 미국에서 임상 2상 시험을 완료하고 뚜렷한 효능을 확인하였습니다.

임상 2B상 결과 Q301 1.4% 용량에서 좋은 효능과 안전성을 확보하였습니다. 투여 6주만에 30% 이상의 반응률을 보이고, 이 용량에서 부작용이 발생하지 않아 용량, 효능, 안전성에 대한 임상 2B상의 목표를 달성하였습니다. 또한 가려움증에 대한 지표도 투약 7주차부터 50% 이상 감소하는 좋은 효과를 보였습니다. 아토피성 피부염의 대표적인 임상지표인 EASI-75 Score(병변의 크기 및 중증도가 75%이상 개선된 환자의 비율)에서는 통계적 유의성을 확보하였습니다.

Q301은 미국 Abbott사에서 출시한 먹는 천식치료제(zyflo)의 약물재창출 치료제로 Zyflo에서 검증된 효능과 바르는 약물로 변경을 통해 안전성까지 확보한 유일한 류코트리엔 저해 아토피치료제입니다.

아토피 치료제는 현재 스테로이드가 가장 많이 처방되고 있으나 스테로이드의 부작용 이슈로 비스테로이드 치료제가 출시되고 있으며 질병의 원인 파악이 불가능한 특성을 고려하여 특정 제품이 시장을 독식하지 못하고 환자에게 맞는 치료제를 찾아 처방하고 있습니다. 환자에게 맞는 치료제를 찾기 위해서는 새로운 기전의 치료제가 필요하며 Q301은 기존 출시된 약물과 다른 유일한 류코트리엔 저해 아토피치료제입니다.

5. 독일 자회사 QLi5 Therapeutics (프로테아좀 저해제)

독일 현지(도르트문트)에 자회사 QLi5 Therapeutics를 설립하고, 프로테아좀 저해기술을 플랫폼으로 활용하여 다발성골수종 등 항암치료제 및 자가면역치료제를 개발하고 있습니다.

1) QLi5의 프로테아좀 저해제 도입 및 개발 배경

큐리언트는 2013년 Axl저해제(Q702) 및 2015년 CDK7저해제(Q901)를 도입하며 지속적으로 독일 막스플랑크연구소와의 제휴관계를 확대해 왔으며 후속 도입과제를 검토하며 기존의 단순 도입과 달리 조인트벤처를 설립하여 현지의 축적된 기술과 노하우 활용을 극대화하고 효율적인 회사운영을 목표로 독일 현지에 자회사(QLi5)를 설립하여 후속 과제를 확대하였습니다. 큐리언트가 최대주주로 참여하며 막스플랑크연구소, 리드디스커버리센터(LDC) 및 원개발자인 로버트 후버교수가 주요 주주로 참여하였습니다.

QLi5의 기반기술은 탄탄한 구조생물학에서 출발하였습니다. 프로테아좀이 수십개의 단백질이 합쳐진 거대 구조체인 만큼 그 분자 구조를 밝혀내는 것이 쉽지 않았습니다. QLi5의 공동 설립자인 로버트 후버(Robert Huber) 교수는 1988년 또다른 거대 구조체인 엽록소(Chlorophyll)의 분자구조를 규명한 공로로 노벨 화학상을 수상하신 분으로, 1994년 프로테아좀의 구조도 처음으로 규명하였습니다. 막스플랑크연구소의 후버 교수는 프로테아좀의 자세한 분자구조를 바탕으로 기존 프로테아좀 저해제의 한계를 뛰어 넘을 수 있는 새로운 화학 물질의 기본 골격을 설계하였습니다. 이러한 프로테아좀 저해 기반기술을 활용하여 하나의 파이프라인을 개발하는 것이 아니라 혈액암, 고형암 및 자가면역 치료제까지 복수의 파이프라인 개발을 목표로 다양한 프로테아좀 저해제를 개발하고 있습니다.

2) 기존 프로테아좀 치료제의 한계를 극복하는 QLi5의 차세대 프로테아좀 치료제

프로테아좀은 세포내 항상성 유지에서 사라지는 기능을 담당하는 장치입니다. 수명이 다한 단백질에는 유비퀴틴이라는 표시가 붙게되는데 이렇게 유비퀴틴이 붙은 단백질은 여러 단계를 거쳐 프로테아좀에 도달하여 폐기되게 됩니다. 폐기되면 안되는 단백질이 폐기되어 생기는 질병은 암을 비롯하여 다양한 질병이 있으며 프로테아좀 저해제는 이러한 비정상적인 단백질 폐기를 차단하여 다양한 질병을 치료할 수 있습니다.

그러나, 지금까지 개발된 프로테아좀 저해제는 다발성골수종에 한정되어 적용되고 있는 것이 현실입니다. 그 이유는 현재까지 개발되어 출시된 프로테아좀 저해제의 물성, 즉 화학물질의 구성에 따른 물리화학적 성질로 인하여 거대 구조체인 프로테아좀 저해제로의 한계를 가지고 있습니다. 조직 분포율이 낮고 적혈구 침착도가 높다는 물질의 한계로 프로테아좀 저해에 대한 민감도가 높은 다발성 골수종 치료제로만 개발되어 왔습니다. 기존 프로테아좀 치료제와는 달리 QLi5의 개발물질들은 적혈구 등 혈액세포에 침착도가 혈장(Plasma)와 유사한 수준을 유지하여 혈액침착에 따른 부작용 이슈를 극복할 수 있으며 뛰어난 안전성을 통해 고형암 및 자가면역 치료제 개발로 치료 영역을 확장하고 있습니다.

3) QLi5의 프로테아좀 저해제 개발 현황

QLi5의 프로테아좀 저해제는 혈액암, 고형암 등 다양한 동물실험을 통해 출시된 기존 프로테아좀 저해제 대비 우수한 암세포 성장 억제효과를 확인하였습니다. 이러한 동물실험 결과를 바탕으로 후보물질을 도출하기 위한 물질 최적화 연구를 진행하고 있으며 후속 연구를 원활하게 수행하기 위해 2022년 6월 1,000만 유로의 연구개발 자금을 성공적으로 유치하였습니다.

Black(Vehicle), Blue(경쟁약물1), Green(경쟁약물2), Red(QLi5 개발물질)

Black(Vehicle), Green(경쟁약물1), Blue(경쟁약물2), Red(QLi5 개발물질)

4) QLi5의 프로테아좀 저해제 경쟁 현황 및 시장 현황

현재까지 출시된 프로테아좀 저해제는 다발성 골수종 치료제로만 처방되고 있는 시장환경에서 약 1조원 수준의 매출을 기록하고 있습니다. 글로벌 다발성 골수종 시장의 규모는 2026년 약 310억 달러로 성장할 것으로 예측되며 QLi5의 개발물질의 경우 다발성 골수종 치료제로 기존 약물 대비 안전성과 효능 측면에서 개선된 효과를 기대할 뿐만 아니라 기존 제품으로 접근이 어려운 혈액암, 고형암 및 자가면역 치료제로의 확장 가능성까지 고려할 경우 QLi5의 개발물질의 잠재력은 매우 클 것으로 예측하고 있습니다.

5) QLi5 프로테아좀 저해제를 이용한 ADC 개발 현황전세계적으로 돌풍을 일으키고 있는 항체 약물 접합체 (ADC)의 대부분은 특정 항체에 독성이 높은 물질을 부착하여, 항체가 특이하게 반응하는 암세포를 특정하여 독성 물질을 전달함으로써 특이하게 암세포를 죽이는 기전을 가지고 있습니다. 이러한 돌풍 속에서 가장 많이 쓰이고 있는 독성 물질은 그 동안 화학치료 항암제로 사용되어 왔던 토포이소머라제 1 저해제 (Topoisomerase 1 inhibitor)로 일부 암에서는 뛰어난 효능을 보이고 있으나, 물질 자체의 독성이 강해 여러 부작용을 일으키기도 합니다. 따라서 세계 바이오 의약품 시장에서는 새로운, 좀 더 안전한 접합 약물(페이로드, Payload)를 찾고 있는 것이 현실입니다.QLi5가 개발 중인 프로테아좀 저해제는 단독 처방으로 사용이 가능한 좋은 안전성 특성을 가지고 있으면서, 많은 암세포가 가지고 있는 공통적 요소인 프로테아좀을 타겟함으로써 좀 더 안전한 페이로드로 적합한 특성을 가지고 있습니다. 이러한 특성을 반영하여 QLi5가 개발한 프로테아좀 저해제가 접합 약물로 쓰인 항체 약물 접합체를 제작하였고, 삼중음성유방암 모델에서 뛰어난 효과를 보이는 것을 확인했습니다. QLi5는 세계적 트랜드인 항체약물접합체 시장에서 새로운 페이로드로 주도권을 잡는 것으로 목표로 신개념 항체약물접합체를 개발하고 있습니다.

지금까지 개발되고 있는 ADC들의 특성을 종합해보면 ADC의 효능 및 독성은 페이로드의 기전과 내약성(tolerability)에 의존하는 경향이 나타납니다. 이러한 사실로 미루어 볼 때 현재 대부분의 ADC가 TOP1 저해제 페이로드를 사용하고 있다는 상황은 교차 저항성(cross resistance)의 위험이 상존한다는 것을 의미합니다. 이러한 상황을 극복하기 위해 글로벌 제약사에서는 현재 개발되고 있는 TOP1 저해제 페이로드 ADC의 효능 및 내약성을 보완할 수 있는 병용투여 전략이나 두 종류의 페이로드를 한 항체에 접합시키는 이중 페이로드(duel payload)의 개발을 진행하고 있습니다. 이러한 방향과 함께 미래에는 새로운 기전의 페이로드를 가지는 ADC 개발이 주요 전략이 될 것으로 예상됩니다. 기존의 ADC들이 화학 항암제 페이로드 기반이었다면 신규 페이로드들은 단독 처리시에도 안전성이 개선된 신규 항암제들이 그 기반이 되어야 할 것입니다. 프로테아좀 저해제는 단독 투약이 가능한 수준의 안전성이 확보된 물질로, 안전성이 개선되면서 동시에 범용성을 보이는 기전을 가진 몇 안되는 신규 페이로드로써 그 가치가 부각되고 있습니다.

6. 의약품 유통사업

큐리언트는 국내 의약품 유통을 통한 수익 창출을 위해 2021년 의약품 유통회사 '에이치팜'을 인수하여 국내 유통망을 구축하였습니다.

큐리언트의 의약품 유통사업은 국내 대형 종합병원 중심의 영업력을 바탕으로 전문치료제 유통에 집중하고 있으며, 전체 매출의 약 95%가 전문의약품에 의한 매출입니다. 영업력뿐만 아니라 KGSP 인증받은 자체 창고 및 유통시스템을 확보하고 있는 종합 의약품 도매사업으로 점진적으로 취급품목과 고객 확대를 통해 국내 영업망을 확대할 계획입니다.