이연제약 분기보고서 (2022.09)
6. 주요계약 및 연구개발활동

가. 경영상의 주요계약1) 공동개발계약 등

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	비고

혈관/신경질환 등 유전자치료제VM202	헬릭스미스[(구)바이로메드]	- 한국 : 생산 및 판매권- 전세계 : 조건부 원료 독점 생산권	2004.01	세부항목 참조	헬릭스미스는 국내상용화에 필요한일체의 기술을 제공

혈관/신경질환 등유전자치료제VM202-ALS	헬릭스미스[(구)바이로메드]	- 전세계 원료 및 완제 생산ㆍ공급권- 전세계 공동판매권	2013.12	세부항목 참조	헬릭스미스는상용화에 필요한일체의 기술을 제공

항암유전자치료제VM206	헬릭스미스[(구)바이로메드]	- 아시아 전역(일본 제외) : 원료 및 완제 독점적 생산ㆍ판매권- 일본 포함 기타 지역 : 잠재적 원료 공급권	2008.01	세부항목 참조	헬릭스미스는상용화에 필요한일체의 기술을 제공

유전자치료제 기반 기술PT1	지앤피바이오사이언스	전세계	2018.05	세부항목 참조	-

항체치료제 RY103 (NS101)	뉴라클사이언스	한국 독점판매권 및 전용실시권	2018.08	세부항목 참조	-

유전자치료제 RY104 (NG101)	뉴라클제네틱스	전세계(중국, 홍콩, 마카오, 대만 제외) 독점 생산권	2020.09	세부항목 참조	-

mRNA 백신 및 치료제 RY106/RY107	엠디뮨	전세계 통상실시권	2021.05	세부항목 참조	-

주) 미기재 내용은 대외비로 계약상대방과의 비밀유지 계약에 따라 정보의 공개를 하기 어렵거나, 관련 내용을 공시할 경우 영업에 손실을 초래할 가능성이 있어 기재를 생략합니다. (1) 품목 : 혈관/신경질환 등 유전자치료제 VM202

①계약상대방	헬릭스미스 [한국, (구)바이로메드]

②계약내용	혈관 및 신경질환 등의 유전자치료제 VM202 상용화를 위한 공동개발계약

③대상지역	한국 : 생산 및 판매권전세계 : 조건부 원료 독점 생산권

④계약기간	계약체결일 : 2004.01.
계약종료일 : 관련 지적재산권의 만료일자 (가장 늦은 지적재산권 만료일)

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	HGF (간세포성장인자)를 이용한 혈관 및 신경질환 등의 유전자치료제 개발 및 그와 관련된 기술

⑦개발진행경과	허혈성심장질환(CAD) : 한국 2상 진행중당뇨병성허혈성족부궤양(PAD) : 한국/미국 임상 2상 완료, 미국 3상 진행 종료 (계약상대방)당뇨병성신경병증(DPN) : 한국/미국 임상 2상 완료, 미국 3상 진행중(계약상대방)

(2) 품목 : 혈관/신경질환 등 유전자치료제 VM202-ALS

①계약상대방	헬릭스미스 [한국, (구)바이로메드]

②계약내용	근위축성측삭경화증 (ALS) 치료를 목적으로 하는 유전자치료제 VM202-ALS 국내외 상용화를 위한 이연제약과 헬릭스미스의 공동개발계약

③대상지역	전세계 원료 및 완제 생산ㆍ공급권전세계 공동판매권

④계약기간	계약체결일 : 2013.12.
계약종료일 : 관련 지적재산권의 만료일자 (가장 늦은 지적재산권 만료일)

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	HGF (간세포성장인자) 기반의 신경세포 재생을 통한 유전자치료제 VM202-ALS 개발 및 그와 관련된 기술

⑦개발진행경과	근위축성측삭경화증(ALS) : 미국/한국 임상 2a상 완료, 2상 진행 중 (계약상대방)

(3) 품목 : 항암유전자치료제 VM206

①계약상대방	헬릭스미스 [한국, (구)바이로메드]

②계약내용	항암 유전자치료제 VM206의 상용화를 위한 이연제약과 헬릭스미스의 공동개발계약

③대상지역	아시아 전역(일본 제외) : 원료 및 완제 독점적 생산ㆍ판매권일본 포함 기타 지역 : 잠재적 원료 공급권

④계약기간	계약체결일 : 2008.01.
계약종료일 : 관련 지적재산권의 만료일자 (가장 늦은 지적재산권 만료일)

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	치료 유전자 Her-2/neu와 유전자 전달체인 pCK와 아데노바이러스 벡터로 구성되어있는 항암 유전자치료제 개발 및 그와 관련된 기술

⑦개발진행경과	한국 임상 2상 준비

(4) 품목 : 유전자치료제 기반 기술 PT1

①계약상대방	지앤피바이오사이언스 (한국)

②계약내용	유전자 발현 증가 기술 PT1의 권리를 공동 소유하고, 이를 이용한 유전자치료제의 상용화를 위한 공동개발계약

③대상지역	전세계

④계약기간	계약체결일 : 2018.05.
계약종료일 : 관련 특허존속기간 만료일 또는 시판 개시일로부터 10년 중 늦은 날 (가장 늦은 특허의 만료일)

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	생체 내 유전자 전달 및 발현 증가용 특허기술

⑦개발진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

(5) 품목 : 항체치료제 RY103 (NS101)

①계약상대방	뉴라클사이언스 (한국)

②계약내용	퇴행성 뇌질환 치료용 항체의약품 RY103 (NS101)의 공동 개발, 국내 독점 판매 및 유통에 대한 전용실시권 설정 계약

③대상지역	한국

④계약기간	계약체결일 : 2018.08.
계약종료일 : 국내 지식재산권 존속기간 만료일(지적 재산권이 다수일 경우, 기간이 가장 늦은 권리의 만료일)까지로 하되 별도의 서면합의로 연장 가능

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	퇴행성뇌질환 치료용 후보항체 중 1종의 항체에 대한 국내특허

⑦개발진행경과	캐나다 임상 1상 (투여완료 후 결과 분석중)

(6) 품목 : 유전자치료제 RY104 (NG101)

①계약상대방	뉴라클제네틱스 (한국)

②계약내용	뉴라클제네틱스의 기반기술을 활용한 습성 노인성 황반변성 유전자치료제 RY104 (NG101)의 공동개발계약

③대상지역	전세계(중국, 홍콩, 마카오, 대만 제외) : 원료 및 완제 독점적 생산ㆍ공급권

④계약기간	계약체결일 : 2020.09계약종료일: 지식재산권 존속기간 만료일(지식재산권이 다수일 경우, 기간이 가장 늦은 권리의 만료일)까지로 하되 별도의 서면 합의로 연장 가능

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	습성 노인성 황반변성 치료 유전자를 포함하는 재조합 발현 구축물 기술

⑦개발진행경과	비임상시험 (안전성-GLP Tox)

(7) 품목 : mRNA 백신 및 치료제 RY106/RY107

①계약상대방	엠디뮨 (한국)

②계약내용	세포유래베지클 (Cell-derived vesicles, CDVs)에 mRNA 봉입 기술을 이용하여 2종 질환(바이러스 감염증, 희귀유전질환) 치료를 위한 mRNA 약물전달체 공동개발계약

③대상지역	전세계

④계약기간	계약체결일 : 2021.05
계약종료일 : 지식재산권의 최종 존속기간 만료일

⑤계약조건	공동 개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	세포유래베지클을 이용한 BioDrone® 관련 기술

⑦개발진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

2) 라이선스인(License-in) 계약

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일

HBV 유전자백신RY101 (BIO-101)	헬릭스미스[(구)바이로메드]	전세계	2012.07	세부항목 참조

항진균제 RY108	인트론바이오	전세계	2021.05	세부항목 참조

주) 미기재 내용은 대외비로 계약상대방과의 비밀유지 계약에 따라 정보의 공개를 하기 어렵거나, 관련 내용을 공시할 경우 영업에 손실을 초래할 가능성이 있어 기재를 생략합니다.

(1) 품목 : HBV 유전자백신 RY101 (BIO-101)

①계약상대방	헬릭스미스 [한국, (구)바이로메드]

②계약목적	HBV 유전자백신의 상용화를 위한 이연제약과 헬릭스미스의 기술 이전 계약

③대상지역	전세계

④계약기간	계약체결일 : 2012.07.
계약종료일 : 관련 지적재산권의 만료일자 (가장 늦은 지적재산권 만료일)

⑤계약조건	개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	HBV 유전자로 구성되어 있는 HBV 만성 감염증의 치료제 및 관련기술

⑦개발진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

(2) 품목 : 항진균제 RY108

①계약상대방	인트론바이오 (한국)

②계약목적	항진균제 신약 후보물질 iN-EYD 기술 이전 계약

③대상지역	전세계

④계약기간	계약체결일 : 2021.05
계약종료일 : 관련 지식재산권의 최종 존속기간 만료일

⑤계약조건	개발 단계별 지급 (마일스톤)

⑥대상기술	항진균 효능을 나타내는 iN-EYD 소재 제조 및 활용 기술

⑦개발진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

3) 판매계약

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약의 목적 및 내용

조영제	ISK (이미징솔루션코리아, (구) 말린크로트코리아)	한국	2013.04	국내 독점 판매

주) 미기재 내용은 대외비로 계약상대방과의 비밀유지 계약에 따라 정보의 공개를 하기 어렵거나, 관련 내용을 공시할 경우 영업에 손실을 초래할 가능성이 있어 기재를 생략합니다. 4) 수출계약

품목	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	계약금액	비고

항생제 원료의약품 ARBEKACIN SULFATE	ALKEM LABORATOIES LIMITED(인도)	인도	2011.01	2024.05	$8,850,000	-

ZHUOHE PHARMACEUTICAL GROUP(중국)	중국	2011.10	2024.10	$78,175,000	제품 및 원료

주) 미기재 내용은 대외비로 계약상대방과의 비밀유지 계약에 따라 정보의 공개를 하기 어렵거나, 관련 내용을 공시할 경우 영업에 손실을 초래할 가능성이 있어 기재를 생략합니다. 나. 연구개발활동

1) 연구개발활동의 개요

당사는 국내외 다수의 바이오 벤처 및 기술선도기업과의 활발한 오픈 이노베이션을 통해 다양한 분야의 신약 파이프라인을 구축하고 있으며, 생산 및 연구와 관련된 핵심 플랫폼 기술의 확보를 위해 지속적으로 투자하고 있습니다. 한편, 당사는 제조를 기반으로 한 첨단 의약품 전문기업으로의 도약을 위해 바이오의약품과 케미칼의약품을 생산할 수 있는 충주공장을 준비 중에 있습니다. 충주 바이오공장은 2021년 6월에, 케미칼공장은 2021년 11월 준공을 완료하였고, GMP인증 및 상용 가동을 준비 중에 있습니다. 공장의 향후 일정에 맞추어 다양한 파이프라인별 공정 및 분석법 개발, 비임상 시험 수행, 임상 프로토콜 개발에 이르기까지 의약품 개발 단계별 연구를 진행하고 있습니다. 2) 연구개발 담당조직(1) 연구개발 담당조직 개요

당사는 생명의 理치를 硏구하는 기업 이념에 따라 60년간 축적해온 고도의 전문 기술력을 기반으로 바이오 사업의 확장 및 R 역량 강화를 위해 바이오사업본부를 운영하고 있으며, 케미칼 사업의 확장 및 R 역량 강화를 위해 전략개발본부를 운영하고 있습니다.

바이오사업본부는 R 리스크를 최소화하고 신약 파이프라인의 지속적인 확장을 위해 생산기술 및 플랫폼 중심의 R 추구하고 있습니다. 또한 스타트업, 중소 및 중견 기업들과 공동개발을 통해 최소 시간 및 생산 비용으로 다양한 파이프라인을 개발하여 시너지를 발휘할 수 있는 사업모델을 추진하고 있습니다.

현 연구개발 담당조직의 구성과 그 상세 업무 분야에 대해서는 하기와 같이 표와 조직도를 통해 기재하였습니다.

(가) 연구개발 담당조직 구성

주요 업무

바이오사업본부	연구기획팀	과제 관리계획수립 및 과제 일정 및 이슈 관리
신규 사업 타당성 평가 및 개발 전략 수립
지식재산권 분석, 확보 및 관리
본부 운영 관리 체계 구축

바이오의약연구1팀	시험 물질 및 시료에 대한 약리 연구 진행
바이오의약품 독성 평가 수행
Drug Delivery System(DDS) 연구를 통한 후보물질 탐색

바이오의약연구2팀	신규 분석법 개발 및 밸리데이션
표준품 설정 및 품질평가자료 확보
바이오의약품 공정 개발 및 기술 이전

전략개발본부	의약연구팀	분석, 제조 공정 기술 이전
케미칼의약품 파이프라인 개발
기허가 제품 제조공정 개선

개발팀	신제품 허가진행 및 발매관리기 허가 제품 허가관리신제품 개발(도입) 검토 및 진행원료의약품 허가 관리약제 신청 및 약가 관리허가 후 임상지원

(나) 조직도(단위 : 명)

구분	석/박사	학사 등	합계

연구개발 인력	27	10	37

(다) 핵심 연구인력

직 위	성 명	담당업무	주요 경력	기타

바이오사업본부장	김영민	BIO 사업 총괄	연세대학교 생화학 석사한미약품, 한화케미칼, 바이넥스現) 이연제약(주) 바이오사업본부장	-

전략개발본부장	박앵란	개발 총괄	중앙대학교 약학대비씨월드제약, 동화약품, 신일제약現) 이연제약(주) 전략개발본부장	-

바이오의약연구1팀
팀장	김혜성	과제 일정/진행 관리외부 CRO 관리	카톨릭대학교 이학 박사
現) 이연제약(주) 바이오의약연구1팀 팀장	-

바이오의약연구2팀
팀장	배현주	과제 개발 일정 관리
기술 이전	한양대학교 화학공학 석사녹십자, 바이넥스, 한화케미칼, 삼성바이오로직스現) 이연제약(주) 바이오의약연구2팀 팀장	-

의약연구팀팀장	이광호	케미칼의약품연구개발	성균관대학교 약학 박사제일약품現) 이연제약(주) 의약연구팀 팀장	-

3) 연구개발비용(단위 : 천원)

구 분	2022년도 3분기(제59기 3분기)	2021년도(제58기)	2020년도(제57기)

비용의
성격별 분류	원재료	220,153	230,411	400,642

인건비	1,398,492	1,980,689	1,383,289

위탁 및 공동기술개발비	1,697,132	6,629,088	3,426,567

기타경상연구비	668,958	1,179,143	1,527,088

연구개발비용 합계	3,984,735	10,019,331	6,737,586

회계처리
내역	판매비와관리비	3,691,881	9,725,328	6,583,817

제조경비	292,854	294,003	153,769

개발비(무형자산)	-	-	-

회계처리금액 계	3,984,735	10,019,331	6,737,586

정부보조금	-	-	-

연구개발비용 합계	3,984,735	10,019,331	6,737,586

연구개발비 / 매출액 비율
[연구개발비용합계÷당기매출액×100]	3.4%	7.0%	5.2%

4) 연구개발실적(1) 연구개발 진행 현황

구분	품목	적응증	연구시작일	진행단계	국가	비고

바이오신약	혈관/신경질환 등유전자치료제VM202	허혈성심장질환(CAD)	2004년	1상 완료2상 진행중	한국	-

당뇨병성허혈성족부궤양(PAD)	2상 완료3상 진행 종료	미국/한국미국	-헬릭스미스

당뇨병성신경병증(DPN)	2상 완료3상 진행중	미국/한국미국	-헬릭스미스

근위축성측삭경화증(ALS)	2013년	2a상 완료2상 진행중	미국	-

항암유전자치료제VM206	유방암	2008년	1상 완료2상 준비중	한국	-

HBV 유전자 백신 RY101 (BIO-101)	B형간염	2012년	개념 증명 및효능 검증	-	-

유전자치료제 GB102	만성신부전 및 허혈성 심장질환	2017년	개념 증명 및효능 검증	-	-

항체치료제 RY103 (NS101)	알츠하이머	2015년	1상 진행중	캐나다	-

유전자치료제 RY104 (NG101)	습성 노인성 황반변성	2018년	비임상 진행중	북미	-

mRNA 백신 및 치료제RY106/RY107	항바이러스 백신, 희귀유전질환	2021년	개념 증명 및 효능 검증	-	-

케미칼
신약	항진균제 RY108	진균 감염증	2021년	개념 증명 및 효능 검증	한국	-

주) 미기재 내용은 대외비로 계약상대방과의 비밀유지 계약에 따라 정보의 공개를 하기 어렵거나, 관련 내용을 공시할 경우 영업에 손실을 초래할 가능성이 있어 기재를 생략합니다.

( 가) 품목 : HBV 유전자 백신 RY101 (BIO-101)

구 분	바이오 신약

적응증	만성 B형 간염에 대한 치료용 백신

제품의 특성	1. 본 제품은 만성 B형 간염에 대한 치료용 백신으로서, 기존 대부분의 백신이 예방을 위해 사용되던 것과 다르게 질병이 발생한 상태에서 투여하여 질병을 치료함과 동시에 재발에 대한 억제 효과를 기대할 수 있음2. 기존 만성 B형 간염 치료제는 체액성 면역반응을 통한 치료 효과만 보이는 것에 비해 유전자치료제는 체액성 뿐만 아니라 세포성 면역반응을 동시에 유도하여 치료와 백신의 효과를 보일 수 있음3. 치료백신의 효과를 증대하기 위하여 adjuvant의 사용이 필수적이며, 본 제품은 이를 별도로 제작하여 사용하지 않고 치료유전자와 동일한 벡터 내에 adjuvant 유전자를 같이 삽입하여 생체 내에서의 동시 발현을 유도함

진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

향후계획	비임상시험 (안전성-GLP Tox)

경쟁제품	B형간염에 대해서 현재 사용되고 있는 치료제로는 인터페론 알파(interferon
alfa-2a, IFN-alfa-2a)와 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 유사체(nucleotide or nucleoside analogs) 등이 있음.

기타사항	1. 유전자 치료제의 경우 생체내의 목적 부위까지 유전자를 효율적으로 전달하는 것이 중요하며, 이를 위하여 당사에서는 유전자 전달용 의료기기에 대한 개발을 진행중임.2. 향후 본 제품에 개발한 유전자 전달용 의료기기를 적용해 치료 효과를 증대시킬 수 있을 것으로 기대하고 있음

( 나) 품목 : 유전자치료제 GB102

구 분	바이오 신약

적응증	만성신부전 및 허혈성 심장질환

작용기전	GB102 투여 시 혈관 생성 단백질 발현을 통해 혈관을 재생시켜 줌으로써 혈액공급을 원활하게 하여 치료 효력을 보임

제품의 특성	PT1기술을 이용하면 기존 DNA기반 유전자치료제에 비해 단백질 발현을 수배에서 수십배 증가시킴으로써 치료 효능을 높이고 투여 횟수 및 용량을 줄일 수 있음.

진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

향후계획	비임상시험 (안전성-GLP Tox)

경쟁제품	연구개발 초기 단계로 경쟁제품을 특정하기 어려움.

시장규모	연구개발 초기단계로 시장 규모 예측하기 어려움.

( 다) 품목 : 항체치료제 RY103 (NS101)

구 분	바이오 신약

적응증	알츠하이머 등 기타 퇴행성 뇌질환

작용기전	신경연접형성 촉진을 통한 선천성 면역 촉진 및 혈관 정상화

제품의 특성	1. First-in-class 알츠하이머 치료제2. 신경 연접 (시냅스) 형성을 촉진함으로써 신경 재생을 유도하여 퇴행성 뇌질환의 근원적 치료법을 제공3. 알츠하이머 외에 혈관성치매, 루게릭병(ALS), 헌팅턴병, 파킨슨병 등 다양한 퇴행성뇌질환으로 확장 가능

진행경과	캐나다 임상 1상 (투여완료 후 결과 분석중)

향후계획	2023년 1분기 임상 1상 완료 예정, 임상1b/2a 준비, 임상 적응증 확장

경쟁제품	1. 현재 알츠하이머 치료제는 아밀로이드 항체가 출시되었고 타우 등의 타겟에 대한 항체 치료제가 타사 개발 중이나 아직 임상적 유효성이 검증되지 않았음2. 동일한 기전의 퇴행성 신경질환 치료제는 아직 개발 사례 또는 경쟁제품이 없는 상황임3. 본 약물타겟에 대한 원천 특허는 뉴라클사이언스가 보유하고 있음.

시장규모	알츠하이머 치매 치료제 시장은 2020년 19억 달러 규모에서, 연평균 19.3%로 성장하여 2028년 119억 달러 규모로 성장이 예상됨(Global Data 2021).

기타사항	본 신약개발은 범부처신약개발사업(KDDF)과 유망IP 신약개발 사업(산자부) 과제를 활용하여 진행하고 있음.

(라) 품목 : 유전자치료제 RY104 (NG101)

구 분	바이오 신약

적응증	습성 노인성 황반변성

작용기전	치료 유전자 Aflibercept를 환자의 체내에 전달하여 비정상적인 신생혈관의 증식을 막아, 높은 치료효과와 함께 부작용을 최소화함

제품의 특성	1. 아데노부속바이러스 (AAV)를 벡터로 활용한 습성 노인성 황반변성 치료제로 유전자 발현을 최적화 할 수 있는 프로모터와 인트론 구조를 스크리닝하여 디자인되었고, 유전자 발현 지속성을 증대하고자 면역반응 유도 억제 및 발현 증강 서열을 포함시킴2. 망막 하 (subretinal) 투여 방식을 통해 비교적 적은 양의 AAV를 사용하고도 높은 치료 효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라, AAV 투여로 인한 염증 및 부작용 등을 최소화할 수 있을 것으로 예상됨.3. 1~3개월마다 주기적으로 투여하는 경쟁 제품들에 비해 1회 투여만으로 장기간 효과가 지속되며, 병의 근본적 치료가 가능하여 습성 노인성 황반변성 환자들의 삶의 질을 개선시켜 줄 것으로 예상됨.

진행경과	비임상시험 (안전성-GLP Tox)

향후계획	2023년 1분기 북미 임상1/2a상 시험 진입 목표

경쟁제품	1. 습성 노인성 황반변성은 전세계적으로 3개 제품(Lucentis®, Eylea®, Beovu®)만이 항체치료제로 판매 허가를 받은 상황임.2. 당사가 개발 중인 습성 노인성 황반변성 적응증을 타겟으로 한 AAV 벡터 기반 유전자 치료제의 경우 아직 임상적 유효성을 입증하여 허가된 사례 없음. 3. AAV 벡터 기반 유전자치료제는 새로이 부상하고 있는 분야로, 최근 몇몇 기업들이 블록버스터급 기술이전 및 M 통해 이 분야의 성장성을 입증하고 있음.

시장규모	1. 유전자치료제 시장은 2019년 38억달러(약 4.6조원)에서 연평균(’19-’24) 27.8% 성장해 2024년에는 130억달러(약 15.6조원) 규모로 성장할 것으로 추정(Gene Therapy Market by Vectors, Indication, Delivery Method, Region - Global Forecast to 2024, Markets and Markets)2. RY104 (NG101)의 주요 타겟 적응증인 노인성 황반변성의 전세계 시장은 2021년 기준 약 73억 달러 규모를 형성하고 있으며, 연평균 12% 성장하여 2031년까지 228억 달러 규모로 확대될 것으로 전망(Age-Related Macular Degeneration: Global Drug Forecast and Market Analysis, 2022)

(마) 품목 : mRNA 백신 및 치료제 RY106/RY107

구 분	바이오 신약

적응증	항바이러스 백신, 희귀유전질환

작용기전	세포유래베지클에 특정 mRNA를 봉입하고 인체 내 원하는 병변 조직으로 전달하여, 전달받은 세포의 생물학적 변화를 유도함

제품의 특성	1. BioDrone® 기술을 통하여 특정 병변 조직으로 원하는 약물을 선택적으로 전달할 수 있음2. 엠디뮨 사의 특허 기술을 통해 세포유래베지클은 대량 생산이 가능하여 생산 효율성을 제고할 수 있음3. 종류와 상관없이 다양한 원료 세포 활용이 가능하여 다양한 질환에 적용 가능함

진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

향후계획	비임상시험 (안전성-GLP Tox)

경쟁제품	세포외소포체인 엑소좀은 최근 질병 진단 및 다양한 질병의 치료제 개발에 활발하게 활용되고 있으나, 현재까지 세포유래베지클을 이용한 치료제는 시장에 출시되지 않음

시장규모	엑소좀 진단 및 치료제 글로벌 시장은 2019년 4천만 달러에서, 2027년 3억 6천만 달러 규모로 성장할 것으로 전망됨

(바) 품목 : 항진균제 RY108

구 분	케미칼 신약

적응증	진균 감염증

작용기전	진균에 특이적으로 결합하여 세포 내 신호전달 물질인 calcineurin을 억제함

제품의 특성	1. 화학적 구조 변경을 통해 진균의 calcineurin에 특이적으로 결합할 수 있기 때문에, 면역 억제율을 낮추고 calcineurin 신호전달을 억제하여 선택적 항진균 효과를 가짐
2. 인체 면역 세포에 영향을 끼치지 않고 calcineurin 신호전달 만을 저해함으로써, 장기 투여에 따른 간 및 신장 독성 시험에서도 기존 항진균제에 비해 안전할 것으로 예상됨
3. 기존 항진균제들과 다른 작용 기전을 가지고 있으므로 항진균 내성 균주에도 효과적일 것으로 기대됨

진행경과	후보물질 도출 PoC (개념 증명 및 효능 확인)

향후계획	비임상시험 (안전성-GLP Tox)

경쟁제품	1. 대표적인 항진균제로 Polyene 계열의 Amphoterin B, Azole 계열의 Fluconozaole, Echinocandins 계열의 Caspofungin 등이 있음2. Fosmanogepix (Amplyx): 진균 세포 표면의 만노단백질을 타겟으로 하여 진균의 성장을 억제하는 항진균제. 21년 4월 Amplyx사는 Pfizer사에 인수되었으며, 현재 칸디다혈증에 대한 임상 2상 완료됨

시장규모	각종 감염증 및 만성질환이 발생할 위험성이 높은 고령층 인구가 증가함으로써 항진균제 수요가 확대되고 있으며, 2016년 107억 달러 규모에서 2025년 126억 달러로 성장할 것으로 전망됨

(2) 연구개발 완료 실적 작성기준일 현재 당사의 주요 연구개발 완료 실적은 다음과 같습니다.

품목	적응증	연구기관	연구결과 및 기대효과	상품화 내용

스트렙토키나제.도르나제	소염효소제	KIST, 이연제약(1986년~1988년)	ㆍ이연제약과 KIST 공동 개발ㆍ이연 최초의 발효, 정제 원료의약품ㆍ발효 의약품에서의 고부가가치 제품 개발	ㆍ1989년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "SKD"로 판매ㆍ국내 제약회사에 원료의약품 판매

스트렙토키나제	혈전용해제	이연제약(1995년~1997년)	ㆍ스트렙토키나제.도르나제 원료 의약품을 이용한 제품 개발ㆍ액상제제 제형으로 개발	ㆍ1997년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "SK주"로 판매

아르베카신황산염	MRSA 항생제	이연제약(1997년~2000년)	ㆍKanamycin B로부터 독자 기술로 합성, 정제ㆍ세계에서 두 번째로 원료의약품 합성	ㆍ2000년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "ABK"로 판매ㆍ의약품 선진국인 일본에 제품 수출중ㆍ2011년 01월 인도에 수출계약 체결, 제품 수출중ㆍ2011년 10월 중국에 수출계약 체결

이연제약(2017년~)	ㆍ고순도 품질 유지 및 생산 일정 단축을 위한 효율적 상업화 연구	ㆍKFDA 품목제조 허가변경 준비중

테이코플라닌	MRSA 항생제	이연제약(1999년~2000년)	ㆍ국내 최초 독자 기술 개발ㆍ방선균 발효물질로 균주육종 및 발효, 정제	ㆍ2000년 KFDA 원료제조허가ㆍ2004년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "타이코닌"으로 판매

레보설피라이드	소화제	이연제약(2001년)	ㆍ특허 미저촉의 방법ㆍ합성 및 정제방법 개발	ㆍ2001년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "레보모티", "비엠레보설피리드"로 판매

카르베딜롤	고혈압치료제	이연제약(2001년)	ㆍ특허 미저촉 합성 및 정제법 개발	ㆍ2001년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "카베딜"로 판매

보글리보스	당뇨병치료제	이연제약(2001년~2003년)	ㆍ정부과제 지원으로 기술 개발ㆍ당뇨병의 식후 과혈당 개선 치료제ㆍ바이오 생합성공정 및 반합성공정 을 이용하여 정제	ㆍ2004년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "다이보스"로 판매

멜록시캄	류마티스 강직성척추염치료제	이연제약(2002년)	ㆍ신규 합성 정제법 개발	ㆍ2003년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "메록심캡슐"로 판매

글리메피리드	항당뇨제	이연제약(2003년)	ㆍ최적의 합성법 및 결정화 방법 개발	ㆍ2003년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "메프릴"로 판매

염산탐술로신	양성 전립선비대증치료제	이연제약(2004년)	ㆍChiral 불순물 최소화 공정 개발	ㆍ2004년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "스카로신"으로 판매

라미프릴	고혈압치료제	이연제약(2004년)	ㆍ고수율의 합성 방법 개발	ㆍ2004년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "라메릴"로 판매

타크로리무스	면역억제제	이연제약(2005년~2007년)	ㆍ가격 경쟁력 있는 발효, 정제 공정 개발ㆍ방선균으로부터 발효, 정제	ㆍ2007년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화 완료하여 국내 판매, 해외 수출 모색 중

메실산 이매티닙	표적항암제	이연제약(2012~2013년)	ㆍ특허 미저촉 방법 개발	ㆍ2014년 KFDA 품목제조허가

목시플록사신 염산염	항균제	이연제약(2013년)	ㆍ특허 미저촉 방법 개발	ㆍ2014년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "리목스정"으로 판매

엔테카비어	B형간염치료제	이연제약(2013년)	ㆍ특허 미저촉 방법 개발	ㆍ2015년 KFDA 품목제조허가ㆍ상품화에 성공하여 제품명 "리큐버정"으로 판매

리네졸리드	MRSA 항생제	이연제약(2013~2014년)	ㆍ특허 미저촉 방법 개발	ㆍ2015년 KFDA 품목제조허가

리바록사반	항혈전제	이연제약(2016년)	ㆍ항혈전 시장 제품 확대	ㆍKFDA 원료제조허가 준비중

타우로리딘	항균제	이연제약(2018년~)	ㆍ합성법 기술개발 및 효율적인 사업화ㆍ특화된 물질분석법 연구 및 응용	ㆍKFDA 원료제조허가 준비중

(3) 신제품 허가 실적

공시대상기간중 당사가 식약처로부터 허가받은 의약품은 다음과 같습니다.

구분	허가연도	품목

화학합성	2020년 연간	베리에프정(빌베리건조엑스) 등 28품목

2021년 연간	바스타젯정10/10밀리그램 등 10품목

2022년 3분기	다파시정10/100밀리그램 등 10품목

5) 향후 연구개발 계획(1) 바이오의약품

(가) 퇴행성뇌질환 항체치료제① 적응증 퇴행성뇌질환은 말 그대로 나이가 들어감에 따라 뇌에서 발생하는 질환으로, 주요 증상과 침범되는 뇌 부위에 따라 구분할 수 있습니다. 퇴행성뇌질환에는 뇌졸중, 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성경화증 및 루게릭병으로 알려진 근위축성 측삭 경화증 등이 포함됩니다. 이 같은 질환들은 노화에 따른 신경 퇴화와 유전적 또는 환경적 요인들로 인해 단백질이 응집되어 신경세포가 사멸하여 야기되는 것으로 알려져 있지만, 아직까지 정확한 원인은 규명되지 않았습니다.퇴행성뇌질환 중 대표적인 뇌졸중은 뇌 기능의 부분적 또는 전체적으로 발생한 장애가 상당기간 지속되는 것으로, 뇌혈관이 막혀서 발생하는 뇌경색과 터져서 발생하는 뇌출혈 질환으로 나누어집니다. 뇌졸중은 발생 이후 일정기간 신경 회복단계가 나타나다가 2년 정도의 시간이 경과하면 장애가 고착화됩니다. 반면, 기억력, 언어기능 및 판단력 등의 인지 기능에 이상을 보이는 알츠하이머나 도파민 신경세포의 소실로 인해 운동장애가 발생하는 파킨슨병의 경우, 점차 진행하는 양상을 보이며 질병의 말기로 갈수록 치료 부담이 더 증가하는 형태를 보입니다.② 개발 동향 세계적으로 빠르게 진행되고 있는 고령화로 인해 퇴행성뇌질환의 치료제 개발은 가장 시급한 숙제입니다. 특히, 우리나라는 이미 2000년에 65세 노인 인구가 전체 인구의 7%를 넘으며 고령화 사회에 진입한 상황으로, 2026년에는 초고령사회에 도달할 것으로 예측됩니다. 하지만, 알츠하이머와 파킨슨병을 포함한 퇴행성뇌질환의 대부분은 아직도 근원적인 치료가 불가능한 채 발병 원인도 명확하게 밝혀지지 않은 상태입니다.현재 알츠하이머 치료를 위해 미국 FDA에서 첫 승인을 받은 아두카누맙을 포함하여 아세티롤린분해효소 억제제, NMDA 수용체 길항제가 사용되고 있으며, 파킨슨병 치료를 위해서는 도파민 보충 약물, 도파민 유사체, COMT 저해제 등이 사용되고 있습니다. 이 외 퇴행성뇌질환의 증상 완화를 위해 항간질제 및 통증완화를 위한 진통제 등이 사용되고 있습니다.③ 특장점 RY103(NS101)은 단일클론 항체로서 목표 단백질을 선택적으로 중화하여 병적 신경조직에서 신경 축삭 재생 및 혈관 정상화를 통해 근본적으로 질병을 개선시킵니다. 질환모델을 이용한 비임상시험을 통해 알츠하이머의 특징적인 두 가지 병리현상인 아밀로이드병증 과 타우병증 모두에서 효과가 있음을 보여주었습니다. 아밀로이드 베타 플라크의 축적으로 인해 신경 세포에 독성을 야기하고 시냅스에 손상을 입히는 아밀로이드병증과 과인산화되어 신경세포를 파괴하는 타우병증 마우스의 해마 지역에 있는 신경세포의 시냅스 수가 증가되었으며, 인지기능은 현격하게 개선시킨 것을 확인할 수 있습니다. RY103은 한 가지 병리적 특성만을 표적으로 개발되는 아밀로이드 항체 또는 타우 단백질 항체보다 경쟁력 있을 것이라 예상됩니다.

(나) 습성 노인성 황반변성 유전자치료제

① 적응증

황반변성은 망막 중심부 신경조직인 황반에 이상이 생겨 사물이 왜곡되게 보이는 것을 의미하며 건성 황반변성 (발생율: 90%)과 습성 황반변성 (발생율: 10%)으로 구분됩니다. 습성 황반변성은 황반에 비정상적으로 생성된 혈관에 의한 삼출물 또는 혈액이 흘러나와 손상을 입혀 실명을 유발하는 질환이며, 건성 황반변성의 30%가 10년 이내에 습성 황반변성으로 진행됩니다. 황반변성은 3대 노인성 안과 질환에 속하며, 2017년 시행한 국민건강영양조사 자료에 따르면 만 40세 이상의 유병률은 13.4%로 10명 중 1명 이상이 해당 질환을 가지고 있습니다. 미국 및 유럽 5개 국은 습성 황반변성 유병 인구가 2035년 387만 명까지 증가할 것으로 예상하고 있습니다.

② 개발 동향

현재 황반변성의 표준치료는 항혈관내피성장인자 (anti-VEGF)를 주사하는 치료법으로 Novartis의 루센티스 (성분명: 라니비주맙)와 Bayer의 아일리아 (성분명: 애플리버셉트)가 치료제 시장을 양분하고 있는 상황입니다. 루센티스의 연간 매출액은 4조 원, 아일리아는 8조 7,000억 원 수준이며, 고령화 시대에 따라 치료제에 대한 수요가 높아져 2028년 황반변성 치료제 시장은 20조원으로 규모로 확대될 전망입니다. 하지만, 환자수 증가 속도에 비해 신약 출시가 더디며, 완전한 치료법 또는 안구 내 주기적으로 투여 해야 하는 불편함을 해소시킨 치료제가 필요한 실정입니다. 또한, 루센티스와 아일리아의 특허 만료 시기가 다가옴에 따라 바이오시밀러 개발이 활발하게 진행 되고 있으며, 치료제 편의성을 높인 바이오베터 및 점안제의 개발이 진행되고 있습니다.

③ 특장점

RY104(NG101)은 치료 유전자인 Aflibercept를 발현하기 위해 아데노부속바이러스 (Adeno-associated virus)를 유전자전달체로 활용합니다. 치료유전자인 Aflibercept는 VEGF 수용체 결합 부위와 인간 면역 글로불린 Fc 도메인이 융합된 단백질로서 VEGF-A, VEGF-B, PIGF에 결합하여 비정상적 혈관 생성을 억제하여 직접적인 치료 효과를 기대 할 수 있습니다. 또한, 망막 하 투여 방식을 통해 치료제를 주입하기 때문에 경쟁 제품에 비해 적은 양의 아데노부속바이러스를 사용해 높은 치료 효과를 기대할 수 있습니다.

(2) 케미칼의약품(가) 항진균제① 적응증

진균 감염증은 진균류 (곰팡이)에 의하여 일어나는 질환으로, 진균의 종류는 매우 많으나 인체에 기생하여 병을 일으키는 것은 약 40종류가 있습니다. 그 중 대표적인 것은 칸디다 (Candida), 아스페르길루스 (Aspergillus) 등이 있습니다. 대개는 주위환경으로부터 인체에 침입하여 병을 일으키지만, 건강한 사람의 입 속이나 그 밖의 점막 등에 상재하여 어떤 유인이 생기면 병원성을 발휘하기도 합니다. 진균 감염증은 진균이 감염하는 부위에 따라 분류되며, 각질이나 점막과 같은 몸의 표면을 침범하는 표재성진균증, 외상을 통해 진피와 피하 조직에 침범하는 피하진균증 그리고 면역저하숙주에 대한 기회감염으로 발생하는 심부진균증으로 나눌 수 있습니다. 이러한 진균 감염증은 인구 고령화 심화, 사용 범위 광범위화 및 새로운 진균의 출연 등으로 전체 시장 규모가 빠르게 확대되고 있는 추세입니다. 글로벌 항진균제 시장은 연평균 3.3%씩 성장하여 2019년 약 11조 원에서 2027년 18조 7천억원으로 확대될 전망입니다.

② 개발 동향 항진균제는 대표적으로 4가지 군으로 나눌 수 있습니다. 진균 세포막을 타겟으로 하는 Polyene 계열과 Azole 계열, 진균 세포벽을 타겟으로 하는 글루칸 합성 저해제 Echinocadins 계열, DNA/RNA 합성을 저해하는 항대사물질 계열이 있습니다.Polyene계열의 대표 약물은 Amphotericin B가 있으며, 임상에서 흔히 분리되는 효모균과 사상균에 대한 항균력이 매우 우수합니다. 단, 독성이 매우 높다는 단점이 있습니다. Azole 계열의 대표 약물은 1세대로 Imidazole계열의 Fluconazole, Itraconazole이 있으며, 2세대 Triazole계열의 Voriconazole, Posaconazole이 있습니다. Azole계열 약물은 중증 진균감염에 대한 치료 효과를 향상시켰으며 일반적으로 Amphotericin B 대비 안전하고 내약성이 좋습니다. 단, 간 독성과 작용기전상 cytochrome P450 enzyme system을 통해 대사되는 약물과의 상호 작용을 나타내므로 다른 약물과 병용 투여 시 주의가 필요합니다. Echinocandins 계열은 대표적으로 Caspofungin, Micafungin, Aniduafungin이 있으며, 경구 흡수율이 떨어져 주사제제로만 개발되어 있습니다. 해당 약물은 진균의 세포벽을 타겟함으로써, 독성이 적고 이전의 항진균제와 다른 작용기전으로 효과를 나타내기 때문에 병용 투여로 사용 가능합니다. 항대사물질은 DNA/RNA 합성 과정이 포유류와 진균류가 매우 유사하여 단독 사용 시 약제 내성이 흔하게 생기는 단점이 있습니다.이와 같이 현재 주로 사용되고 있는 항진균제는 신장 및 간 독성 등 부작용이 높거나, 포유류의 DNA replication, protein synthesis 등에서 매우 높은 동종성을 갖고 있기 때문에 진균 특이적으로 독성을 발현하는 항진균제를 개발하기 매우 어려운 실정입니다.

③ 특장점 RY108(iN-EYD)은 화학적 구조 변경을 통해 세포 내 신호전달 물질인 calcineurin에 특이적으로 결합할 수 있기 때문에, 인체에서의 면역 억제율을 낮추고 calcineurin 신호전달을 억제하여 선택적 항진균 효과를 나타냅니다. 인체 면역 세포에 영향을 끼치지 않고 균류에서의 calcineurin 신호전달 억제를 유지함으로써, 장기 투여에 따른 간 및 신장 독성 등의 부작용 측면에서도 기존 항진균제에 비해 안전할 것으로 예상됩니다.