바이오니아 사업보고서 (2022.12)
정 정 신 고 (보고)

2023년 03월 22일

1. 정정대상 공시서류 : 사업보고서(2022.12)

2. 정정대상 공시서류의 최초제출일 : 2023.03.21

3. 정정사항

항 목	정정요구ㆍ명령관련 여부	정정사유	정 정 전	정 정 후

II.사업의 내용6. 주요계약 및 연구개발 활동(SRN-001 섬유화증 신약 후보물질개발 - 진행경과)	아니오	기재 정정	주1) 임상 1상 신청 완료 및 IND filing 진행 중	주2) 전임상시험 완료 및 IND filing 진행 중

주1) 정정전

■ 품 목: SRN-001 섬유화증 신약 후보물질 개발

구 분	siRNA 합성신약

적응증	특발성폐섬유증(IPF), 만성신장질환(CKD), 비알코올성지방간염(NASH)

작용기전	Amphiregulin은 EGFR의 ligand이자, 섬유화의 핵심과정인 TGF-β에 의해 촉진되는 fibroblast 증식과 myofibroblasts로의 분화와 증식을 촉진하는 paracrine으로서 특발성 폐섬유증의 발생 기전에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었으며, 개발 중인 SRN-001은 amphiregulin의 transcription을 선택적으로 저해하는 siRNA나노입자로서 전신투여로 IPF병변 조직에 주로 전달되어 작용하게 함으로써 amphiregulin의 기능을 억제하여 IPF의 진행을 막는 기전을 가지고 있음. 일반적으로 SAMiRNA는 정상 폐조직으로 잘 전달되지 않으나 염증이 있는 폐부위에서는 EPR 효과에 의해 잘 들어감. Amphiregulin의 발현 저해는 TGF나 EGF와 같은 세포활동에 절대적으로 중요한 cytokine의 변화를 최소화하면서 섬유화 과정을 유의하게 감소시킬 수 있는 장점이 있음. 또한Amphiregulin knockout mouse는 특별한 질환을 유발하지 않는 것이 보고되었음. 다른 섬유화증 질병들도 근본적으로 발병 기전이 유사하기 때문에, 현재 치료제가 없는 신장섬유증(CKD), 비알콜성지방간(NASH), 켈로이드와 같은 피부섬유증 등 다른 섬유화 관련 주요 난치병들에 대해서도 확대하고자 함. 현재 동일한 타겟유전자를 바탕으로 신장섬유증 및 간섬유증, 방사선-유도 섬유증, 전신경화증 등으로의 적응증 확대를 위한 다양한 비임상 연구를 진행 중에 있음. 특히 'SRN-001'이 신장섬유증을 예방하고 진행을 효과적으로 억제한다는 전임상 연구결과가 2021년 1월 26일 국제학술지 'Scientific Reports'에 게재되었음. 또한 'SRN-001'이 전신방사선-유도 신장 섬유증을 완화시킨다는 연구결과가 2022년 1월 5일 국제학술지 'Radiation Research'에 accept되었음.

제품의특성	□ SAMiRNA™(Self-Assembled-Micelle-inhibitory-RNA)는 바이오니아가 자체 개발하고 ㈜써나젠테라퓨틱스가 독점 실시권을 가지고 있는 RNAi 신약개발 원천기술로 다양한 질병 치료에 적용 가능한 플랫폼 기술이며, 전세계 주요국가에 물질특허가 등록된 native siRNA/miRNA를 전달하는 단분자 나노입자 전달체 신약물질임. 기존의 siRNA 치료제기술의 문제점인 선천면역자극반응을 극복하여 siRNA를 생체 내 질병 표적장기 세포까지효율적이고 안정적으로 전달할 수 있는 나노입자형 RNAi 신약물질임. 전자동합성라인에서 단일분자(single chemical entity)로 만들어지기 때문에 전달체가 필요 없이 100% 자가 조립되므로 기존의 siRNA 나노입자 기술들에 비해 뛰어난 경제성을 가지고 있음. □ siRNA의 가장 치명적인 문제인 선천면역(innate immune stimulation) 관련 부작용이 나타나지 않음. siRNA는 TLR3(Toll-like receptor3)과 binding함으로써 activation 시키기 때문에 다양한 cytokine을 과발현 시키게 되지만, SAMiRNA는 TLR3에 binding을 하기 어려운 구조임. siRNA의 sequence와 상관없이 어떠한 농도에도면역자극반응을 일으키지 않기 때문에 안전한 물질임. 기존의 siRNA 치료제기술의 문제점인 선천면역자극반응을 극복하여 siRNA를 생체 내 질병 표적장기 세포까지 효율적이고 안정적으로 전달할 수 있는 나노입자형 RNAi 신약물질임. □ RNAi 기반 섬유증 치료제 후보물질의 설치류, 영장류 대상 독성시험에서 안전성 확인. 안전성평가연구소는 설치류와 영장류를 대상으로 일반독성시험(4주 반복투여독성시험), 유전독성, 안전성약리시험을 실시했고, 찰스리버는 영장류를 대상으로 심혈관계 안전성 약리시험을 실시하였음. 그 결과 모든 파라미터에서 어떤 이상이나 변화가 발견되지 않았으며, 약물동태학, 약력학, 조직병리학적으로 SRN-001의 안전성 입증이 확인되었음. 인간과 가장 가까운 영장류를 대상으로 한 독성 시험에서 SAMiRNA™ 플랫폼 기술로 개발된 치료제 후보물질인 SRN-001의 안전성이 입증되었다는 것에 큰 의미가 있음. 특히 KIT에서 진행된 안전성약리시험과 찰스리버에서 진행된 심혈관계 Monkey telemetry 시험에서 확인된, 'SRN-001'의 안전성을 입증한 전임상 독성 연구결과가 2021년 3월 27일 국제학술지 'Toxicology Reports' 와 4월 27일 국제학술지 ‘Drug and Chemical Toxicology’ 및 7월 21일 국제학술지 ‘International Journal of Toxicology’에 게재되었음. □ EPR(enhanced permeability retention) 효과라는 현상을 이용한 수동적인 약물 표적화(passive targeting)를 통해 SAMiRNA의 Fibrosis-specific targeting이 가능함. EPR은 일반세포에서는 관찰되지 않는 암세포와 암세포로 인해 만들어지는 혈관(Angiogenesis) 및 염증 조직이나 섬유화조직에서만 광범위하게 나타나는 현상임.□ 간기능 검사 결과(ALT, AST, ALP, Albumin 등) No significant systemic toxicity를 확인하였고, SAMiRNA에 의한 생화학적, 혈액학적 평가에서 변화없음을 확인하였으며, 고농도 투여 시에도 간, 폐, 비장, 신장 등 주요장기에서 독성이 확인되지 않음(조직 염색)을 비임상시험 병리 전문 CRO를 통하여 확인하였으므로, 간에 pathologic 하지 않음.

진행경과	임상 1상 신청 완료 및 IND filing 진행 중

향후계획	IND 신청 및 임상1상 진행 예정써나젠 기재 : 22년말 현재 임상1상용 임상약의 생산 완료. 호주 임상CRO와 위탁 계약통해 임상 1상 준비중.

경쟁제품	최근까지 만성 신장질환의 진행을 지연시키는 효과를 입증한 약물 계열은 항고혈압제인 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 안지오텐신수용체차단제(ARB)였음. - SGLT-2 (Sodium glucose cotransporter-2) 저해제 · 아스트라제네카의 당뇨병 치료제인 '팍시가(Farxiga)'가 FDA 심부전 치료제로 승인된 이후 만성신장질환(CKD)까지 적응증을 확장함. FDA가 팍시가(Farxiga)를 2형 당뇨병 유무에 관계 없이 진행 위험이 있는 만성신장질환 환자의 치료 목적으로 사용하도록 승인함. 구체적으로 팍시가(Farxiga)는 진행 위험이 있는 성인 만성 신장 질환 환자에서 지속적인 사구체 여과율(eGFR) 감소, 말기 신장질환(ESKD), 심혈관 사망 및 심부전(hHF)으로 인한 입원 등의 위험을 줄이기 위한 목적으로 사용이 가능함. · 베링거인겔하임 및 릴리의 '자디앙(Jardiance)' 은 만성신장질환(CKD) 적응증에 대한 임상 3상 진행 중 · 존슨앤존스의 '인보카나(Invokana)'의 경우는 당뇨병성 신장질환 치료제로 승인 받음 · 대웅제약의 SGLT-2 억제제인 이나보글리플로진 당뇨병을 타겟으로 하는 신약으로 국내 최초 심속심사대상 연구에 채택되어 당뇨병 임상 2상 및 3상 완료함. 만성신부전으로 적응증 확장도 진행할 예정임. 특발성 폐섬유증의 치료제로서 Pirfenidone과 Nintedanib이 2015년 10월 15일 미국 FDA로부터 각각 'Esbriet', 'Ofev'라는 제품으로 IPF치료제 사용 승인을 받음. 미국, 일본, 유럽, 인도에서 Pirfenidone을 폐섬유화증에 대한 치료제로 승인하였으나, 여러 임상실험에서 Pirfenidone의 효과는 매우 제한적이어서 (약 10% 정도 폐기능을 개선시키는 효과와 갑자기 증상이 나빠지게 되는 가능성을 약간 낮추어 줌), 새로운 치료약의 개발이 요구되고 있음. Galapagos의 GLPG1690과 Fibrogen의 pamrevlumab (FG3019)이 긍정적인 초기 임상결과를 확인 후 대규모 임상 3상에 들어갔지만, GLPG1690의 3상 중단으로 현재 임상3상을 수행중인 신약후보물질은 Fibrogen의 pamrevlumab (FG3019)뿐임. Galapagos는 특발성 폐섬유증 환자 대상으로 GLPG1690과 표준치료법 혹은 플라시보 약물을 52주 동안 병용투여하는 ISABELA1, ISABELA3 임상 3상을 진행했으나 2021년 2월, 임상에서 보인 약물 독성 부작용 문제로 인해 3상 중단됨. Fibrogen사가 개발중인 pamrevlumab은 CTFG 항체치료제로서, 임상1상에서 안전성을 확보하였으며, 임상3상 진행중임. Fibrogen은 2019년 6월 특발성폐섬유증 환자폐에서 오토택신 농도가 올라가 있어 병기 진행을 악화한다고 알려져 있음. 특정 단백질에 특이하게 반응하는 장점을 가진 특이 단일 클론 항체들은 상대적으로 그 생산과정이 복잡하고 고비용이 들어가며, 특히 다양한 종류의 세포들의 분화 및 면역반응에 중요한 기능을 가진 사이토카인의 경우에는 장기간 치료를 할 경우, 그 부작용이 적지 않을 것으로 판단됨. SRN-001을 이용한 방법의 장점은 기본적으로 화학적으로 단분자 합성에 의해서 만들기 때문에, 그 제조 및 품질관리가 용이하고, 비용대비 약효가 크며,세포활동에 절대적으로 중요한 사이토카인의 변화를 최소화하면서 폐섬화과정을 유의하게 감소시킬 수 있음. 또한 표적 유전자를 전사단계에서 차단하기 때문에 치료효과가 상대적으로 클 것으로 기대되며, 기존의 알려진표적에 대해서도 그 치료효과는 근본적으로 다른 새로운 약물의 개발이 가능할 것으로 판단됨. 관련논문등 1. Int J Toxicol. 2021 Oct;40(5):453-465. Four-Week Repeated Intravenous Dose Toxicity of Self-Assembled-Micelle Inhibitory RNA-Targeting Amphiregulin in Mice. 2. Drug Chem Toxicol. 2021 Apr 27:1-7. Genotoxicity evaluation of self-assembled-micelle inhibitory RNA-targeting amphiregulin, a novel siRNA nanoparticle for the treatment of fibrotic disease.3. Toxicology Reports, Volume 8, 2021 Mar 27, Pages 839-845. Safety pharmacology of self-assembled-micelle inhibitory RNA-targeting amphiregulin (SRN-001), a novel siRNA nanoparticle platform.4. Scientific Reports, Jan 26, 2021; 11:2191. In vivo silencing of amphiregulin by a novel effective Self-Assembled-Micelle inhibitory RNA ameliorates renal fibrosis via inhibition of EGFR signals.5. 2019 ATS conference 포스터 발표 : Control/Tracking Number:2019-LBA-18294-ATS : Pre-clinical GMP Toxicology Study for the Drug Development of Idopathic Pulmonary Fibrosis(IPF) Using a Novel RNAi-Based Nanoparticle Technology (SAMiRNA™)6. 2018 34차 한국비임상시험연구회 워크샵 구두 발표7. 2018 범부처신약개발사업단 R 워크샵 포스터 발표8. 2018 ATS conference 포스터 발표 : Control/Tracking Number:2018-S-7732-ATS : Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) Drug Development Using SAMiRNA™, a Second-generation RNAi Platform Technology9. Journal of Biological Chemistry 2016 Mar 18;291(12):6433-46. Self-assembled Micelle Interfering RNA for Effective and Safe Targeting of Dysregulated Genes in Pulmonary Fibrosis. 10. Korean Journal of Internal Medicine 2014;29:281-290, Modifiers of TGF-b1 effector function as novel therapeutic targets of pulmonary fibrosis11. Journal of Biological Chemistry 2012;287(50):41991-42000. Amphiregulin, an Epidermal Growth Factor Receptor Ligand, Plays an Essential Role in the Pathogenesis of Transforming Growth Factor β-induced Pulmonary Fibrosis 시장규모 1) 폐 섬유증(IPF) 시장규모는 2020년 31.9억 달러 규모에서 CAGR 13.1%로 성장하여 2030년 109.2억 달러 규모로 전망(출처 : Global Idiopathic Pulmonary Fibrosis Market $5.9 Billion by 2025, HealthcareAnalyst, 2019.09.11).2) 만성신장섬유증(CKD) 시장규모는 2020년 135.2억 달러 규모에서 CAGR 4.4%로 성장하여 2030년 208.4억 달러 규모로 전망(출처 : Chronic Kidney Disease(CKD) 2019 Global Market to Reach US$ 16800 million and Growing at CAGR of 3.9% by 2025, Medgadget, 2019.09.05).3) 간 섬유증 시장규모는 2020년 144.4억 달러 규모에서 CAGR 8.8%로 성장하여 2030년 335.2억 달러 규모로 전망(출처 : Liver Fibrosis Drug Market Size, Share, Analysis, Opportunities and Forecast to 2019-2025, BRANDESSENCE MARKET RESEARCH, 2019.08.29). 기타사항 SAMiRNA를 이용한 특발성 폐섬유화증 치료제 신약개발 프로젝트가 '범부처전주기 신약개발사업' 과제로 2014년 2월 선정되어 치료제의 비임상 후보물질 도출을 목표로 연구개발 과제를 진행하였고 성공적으로 마일스톤을종료하였음. 이 치료제 개발 과제는 미국 브라운대 의대 연구팀과 국내 호흡기질환 전문 비임상연구기관인 안전성평가연구소 흡입독성센터가 함께 참여하였음. 효과적인 후보물질 발굴에 이어, 신약개발사업과제로 2017년 9월에 재선정되어, 약 2년간 전임상 효능 연구 및 GLP 인증기관인 안전성평가연구소(KIT)로부터 임상 진입을 위한 독성 시험 (약리독성, 일반독성 및 독성동태)을 수행하고, 세계 1위 CRO인 찰스리버에서 심혈관계 안전성약리시험을 진행하였으며 현재 전임상 독성시험이 완료되었음. 섬유증 치료제 후보물질 'SRN-001'이 신장섬유화증을 예방하고 진행을 효과적으로 억제한다는 전임상 연구결과가 2021년 1월 26일 국제학술지 'Scienctific reports'에 게재되었음. 신장섬유화증 모델인 UUO(unilateral ureteral obstruction)와 만성신장질환 모델인 아데닌 식이요법(adenine diet(AD)) 동물모델을 대상으로 SRN-001을 투여해 연구를 진행한 결과, SRN-001이 신장까지 전달되고, 파이브로넥틴, α-SMA, 콜라겐 등의 섬유화 마커 및 염증 마커들이 감소한 결과를 나타내었음. 두 생쥐 모델에서 과발현된 엠피레귤린이 주로 말단 세뇨관에 국한돼 있으며, 엠피레귤린 단백질 발현을 억제하면 신장섬유증을 치료할 수 있다는 점을 확인하였음. 또한 'SRN-001'이 전신방사선-유도 신장 섬유증을 완화시킨다는 연구결과가 2022년 1월 5일 국제학술지 'RadiationResearch'에 accept되었음. 전신방사선-유도 섬유증 모델 마우스를 확립하고, 신장 내 엠피레귤린 과발현을 확인하였으며, 'SRN-001'이 엠피레귤린 과발현과 콜라겐 침착을 억제하고 신장섬유증을 약화시킨 결과를 확인하였음.2022년 ~ 2023년에 걸쳐 IND 신청을 준비 중이며, 글로벌 다국적 제약회사와 지속적인 네트워크 구축하여, 다양한 섬유증 질병에 대한 정보 교류 및 SAMiRNA 기술 미팅을 지속적으로 수행 중임.