에스티큐브 반기보고서 (2024.06)
6. 주요계약 및 연구개발활동

(1) 주요 계약

가. 라이센스아웃(License-out) 계약공시서류 작성기준일 현재 당사가 체결중인 라이센스아웃(License-out) 계약의 현황은 다음과 같습니다.

(단위: 백만원)

PIPELINE	계약상대방	대상지역	계약체결일	계약종료일	총계약금액	수취금액	진행단계

Glyco-Specific Antibody Development(PD-L1)	TOPMUNNITY THERAPEUTICS LIMITED (*구.ALPS Biotech)	중화권(중국, 타이완)	2017.10.15	“라이센스 특허”가 모두 만기종료 되는 일자,혹은 모든 “라이센스 특허”의 취소, 중지, 또는 포기일자또는 계약일로 부터 20년.	56,957(Royalty는 별도)	1,389	전임상

*당사는 2018년 9월 ALPS Biotech과 협의하여 계약상대방을 TOPMUNNITY THERAPEUTICS LIMITED로 변경하였습니다.*상기 PIPELINE은 당사의 계약에 따라 상기 기술수출금액 및 Royalty의 일정비율이 미국 MD Anderson Cancer Center에 분배 됩니다.*외화금액은 공시서류 작성기준일 현재 환율로 환산(1) 품목 : Glyco-Specific Antibody Development(PD-L1)

①계약상대방	TOPMUNNITY THERAPEUTICS LIMITED(홍콩)

②계약내용	TOPMUNNITY THERAPEUTICS LIMITED는 해당물질에 대하여 생산, 판매, 수입, 개발, 상업화 할 수 있는 비 배타적 라이센스권.

③대상지역	중화권(중국, 타이완)

④계약기간	“라이센스 특허”가 모두 만기종료 되는 일자,혹은 모든 “라이센스 특허”의 취소, 중지, 또는 포기일자또는 계약일로 부터 20년.

⑤총 계약금액	56,957백만원 (Royalty는 별도)

⑥수취금액	1,389백만원(2018년10월 수취), (반환의무 없음)

⑦계약조건	계약금(Upfront Payment) : 1,389백만원(USD1,000,000)- 수취조건 : 계약체결 후 1년 이내마일스톤(Milestone) : 13,892백만원(USD10,000,000)- 수취조건 : 대상지역으로부터 최초 판매허가 획득시 6,946백만원(USD5,000,000), 대상지역에서 허가 후 최초 판매시 6,946백만원(USD5,000,000)로열티(Royalty) : 판매시작 후 6년간 최소 연간 6,946백만원(USD5,000,000), 이후 매출 규모에 따라 계약된 로열티를 추가로 득함

⑧회계처리방법	계약금 수취액 1,389백만원(USD1,000,000) 최종 수취일에 수익인식

⑨대상기술	- Anti-PD-L1 Antibody 의 Mechanism of Action당화된 단백질은 중요한 번역 후 변형(Post transcription modifications, PTMs) 기전 중 하나로, 당화로 인해 생물학적 기능과 단백질 폴딩(foldoing)이 변하면서 많은 질병과 연관이 있다고 생각되고 있습니다. 암에서는 종양형성 및 전이와 관련 하여 당화의 역할에 관한 증거가 증가하고 있으며 세포 표면의 당화, 특히 말단 모 티프의 변화는 암의 진행을 유도하는 종양세포의 침습을 촉진할 수 있습니다.당사는 PD-L1단백질이 당화되면 PD-1과의 결합이 잘 일어난다는 것을 확인 하였고 예후가 나쁜 암에서 당화된 PD-L1단백질이 많이 발현한다는 것을 확인하 였습니다. 당사는 PD-L1단백질의 당화 위치에 결합하는 항체를 개발하였습니다.

⑩개발 진행경과	당사의 연구개발은 단계별로 Target Discovery, 항체제작, 항체의 특성분석, 전임상시험 등으로 구분하고 있으며 현재 항체 특성분석 완료 단계에 와 있으며 세부적으로 해당 개발이 완료되었고 항체에 대한 characterization 및 efficacy 시험이 완료 되었습니다.

⑪기타사항	외화금액은 공시서류 작성기준일 현재 환율로 환산

나. 기술제휴계약

제휴대상	제휴일자	제휴내용	제휴조건

MD Anderson Cancer Center(미국)	2014년 12월 11일	면역관문억제제(immune-checkpoint inhibitor)후보물질의 항체(antibody) 개발	개발된 후보물질의 상업화시수익을 배분

다. 공동연구.개발 계약

품목 : 면역항암제 후보물질 - Nelmastobart(hSTC810)

계약상대방	(주)에스티큐브앤컴퍼니

계약내용	Nelmastobart(hSTC810) 임상시험과 상업화를 위한 공동,위탁 개발계약

계약기간	계약체결일 : 2019.10.07.

위탁범위 및 결과물	1) 항암신약물질 임상시험 및 상업화 관련 제반 행정업무2) 항암신약물질 임상시험 및 보고서 제출3) 항암신약물질 특허출원 및 계약 등 법률관련 행정 제반 사항

성공보수지급기준	1) (주)에스티큐브앤컴퍼니는 마일스톤 금액의 45%를 (주)에스티큐브에게 지불하기로 함.2) (주)에스티큐브앤컴퍼니가 수령한 로열티는 양사간 협의된 계약에따라 지불하기로 함.

성공보수지불시기	(주)에스티큐브앤컴퍼니가 지적재산권 계약에 따른 금액을 수령한 뒤 3개월 이내

기타사항	1) 계약체결 이후 발생한 항암신약물질의 특허출원 및 유지비용은 (주)에스티큐브 및 (주)에스티큐브앤컴퍼니가 50%씩 공동으로 부담.2) (주)에스티큐브앤컴퍼니는 단계별 성공보수 지불시까지 (주)에스티큐브가 지출한 "특허출원 및 유지비용"의 50%를 성공보수와 함께 (주)에스티큐브에 지급

(2) 연구개발활동 가. 연구개발활동의 개요연결회사는 면역관문억제제(immune-checkpoint inhibitor)의 신규 작용기전(mechanism)을 밝혀내고 항체(antibody)를 개발하여 지적재산권을 라이센싱아웃(licensing out) 하는 것이 개발목적입니다.성공적인 바이오 사업을 위해 생명공학 전문인력들이 함께 이끌고 있으며, 혁신적인 신약개발 기술을 통해 혁신신약(First in Class) 및 개량신약(Best in Class)물질들을 다수 확보할 수 있게 되었습니다.

경쟁력 있는 신약 파이프라인의 다양화 및 신뢰도 향상을 위해 세계 유수의 대학 및 연구기관들과 협력하여 연구개발을 진행하고, 신속하고 효율적인 신약개발과 성공적인 상업화를 위해 다국적제약사와의 긴밀한 파트너쉽을 구축하고 있습니다.또한 다양한 암 종 및 면역세포에서 발현하는 물질을 발굴하여 면역관문억제제를 중점적으로 연구하며, 항체 의약품과 저분자 화합물을 개발하고 있습니다.

기존 항암면역치료제를 사용할 수 있는 환자군을 대상으로한 개량신약과 치료효과가제한적인 환자군을 대상으로 미충족수요를 해결하기 위한 혁신신약을 개발합니다.

면역관문억제제는 면역체계가 약화된 노약자, 기저질환자 들의 면역 기능 저하로 인한 바이러스 질환을 치료하고 면역기능을 향상시켜 바이러스를 제거할 수 있도록 도와줍니다.

당사는 2021년 4월 진행된 미국암학회(AACR)에서 혁신신약 타겟'BTN1A1'을 성공적으로 공개했습니다.

'BTN1A1'은 CD8 T세포 증식을 억제하고 CD8+T세포에서 종양성장을 억제시키는 면역관문 단백질로써 기존 PD-1/PD-L1을 타겟으로 한 면역항암제에 잘 반응하지 않는 고형암에서 높은 발현율을 보여주고 있습니다.

당사에서 자체 개발한 IHC 항체를 이용해 관찰했을 때 편평세포폐암(56.3%), 두경부암(84.5%), 방광암(75%), 유방암(63.2%) 등의 종양세포에 BTN1A1이 높게 발현했으며 특히 기존 PD-L1이 거의 발현되지 않는다고 알려져 있는 난소암에서 56.1%의 높은 발현율을 보였습니다.

BTN1A1과 PD-L1의 발현을 다중 스펙트럼 염색을 통해 관찰했을 때 상호배타적인 발현양상을 확인했습니다. 이는 BTN1A1이 기존 PD-1/PD-L1과는 전혀 다른 새로운 면역관문치료제라는 것을 의미합니다.

당사의 BTN1A1을 타겟으로 하는 신약후보물질 Nelmastobart(hSTC810) 항체는 2021년 7월 영장류 독성시험을 완료하고 2021년 12월 미국 식품의약국(FDA) 및 한국 식품의약품안전처에 임상1상 시험계획 신청을 하여 2022년 1월 미국 식품의약국(FDA), 3월 식품의약품안전처의 승인을 득하였습니다.2022년 4월 임상 1상 첫 환자 투여를 시작으로 본격적인 글로벌 임상이 진행되었으며, 11월 미국 면역항암학회(SITC 2022)에서 임상 1상 중간 결과를 발표했습니다.용량 증량은 0.3mg/kg, 1mg/kg, 3mg/kg, 6mg/kg, 10mg/kg, 15mg/kg 6단계이며, 2023년 2월 마지막 고용량 환자의 안전성을 확인함으로서 임상 1상의 주요평가지수인 안전성 평가가 마무리되며 임상 1상을 성공적으로 완료하였습니다.당사는 임상1상 결과를 토대로 한국 식품의약품안전처 및 미국 FDA 임상1b/2상을 동시에 진행하였습니다. 한국 식품의약품안전처와 미국 FDA에 2023년 8월 임상1b/2상 IND를 변경승인 신청하였고, 2023년 9월 승인을 득하였습니다. 2023년 11월 미국 면역항암학회(SITC 2023)에서 임상 1b/2상을 위한 다중면역형광 플랫폼을 발표하였으며, 미국 임상 참여기관인 엠디앤더슨 암센터는 '방사선 치료와 병용한 BTN1A1 억제 효과' 를 발표하였습니다. 임상1b/2상은 재발성 또는 난치성 확장기 소세포폐암 환자(R/R ES-SCLC)를 대상으로 국내에서는 삼성서울병원, 서울대병원, 서울대분당병원, 아산병원, 고대안암병원, 가톨릭대성빈센트병원, 미국에서는 엠디앤터슨암센터(MDACC), 예일암센터, 노스웨스턴대학교에서 파클리탁셀(Paclitaxe)과 넬마스토바트 병용요법의 유효성과 안전성을 평가합니다. 1b상에서는 6명의 환자를 대상으로 파클리탁셀 병용요법의 용량제한독성(DLT) 발생률을 확인하였고, 그 결과 6명의 환자 모두 용량제한독성이나 심각한 이상반응이 관찰되지 않아 데이터안전성모니터링위원회(DSMB) 회의에서 임상2상의 속행을 권고 받았습니다. 당사는 글로벌 임상2상에서 최대 118명을 대상으로 12주 시점의 객관적반응률(ORR)과 24주 시점의 무진행생존기간(PFS)을 평가할 계획입니다. 추가로 대장암 연구자임상1b/2상도 진행하였습니다. 카페시타빈(Capecitabine)과 넬마스토바트 병용요법의 효능과 안정성을 평가하기 위한 목적이며, 2024년 2월초 첫 환자 투약이 진행되었고, 2024년 7월 2상 환자에게 투약을 시작했습니다.보고서 작성일 현재 대장암 연구자임상 1b상은 12명의 환자에게 투약을 진행 하였으며, 그 결과 12명 모두 약물과 관련된 이상반응은 관찰되지 않았습니다.특히 투약 환자군에서 기존 표준치료제 이상의 효능이 확인되고 있어 임상2상도 빠르게 진행될 것으로 예상하고 있습니다.동시에 다국적제약사 및 국내 기업들과 기술이전을 포함한 전략적 파트너십 체결을 위한 협의를 진행하고 있습니다. 나. 연구개발 담당조직(1) 연구개발 조직 개요연결회사는 연구개발 업무를 전담하는 연구법인을 미국 메릴랜드주에 운영하고 있습니다.

(2) 연구개발 조직 구성

연구소	주요 업무	비고

MARYLAND Laboratory	면역관문억제제의 매커니즘을 이용하여 항암면역치료 항체 (antibody) 개발	지배회사의 100% 자회사인 STCube Pharmaceuticals(미국현지법인) 소속

도>

(3) 연구개발 인력 현황공시서류 작성기준일 현재 당사는 박사급 8명, 석사급 1명 등 총 14명의 연구인력을 보유하고 있으며, 그 현황은 다음과 같습니다. 현황>

구분	인원

박사	석사	기타	합계

STCube(지배회사)	-	1	2	3

MARYLAND Laboratory(STCube Pharmaceuticals(미국현지법인))	8	-	3	11

(4) 핵심 연구인력당사의 핵심 연구인력은 연구총괄인 Stephen S. Yoo(STCube Pharmaceuticals CEO)를 중심으로 11명의 석사급, 박사급 등 연구원이 있습니다. 현황>

직위	성명	담당업무	주요 경력

STCube PharmaceuticalsCEO	Stephen S. Yoo	연구총괄	- Chief Executive Officer, STCube Pharmaceuticals, Inc.- Chief Science Officer, STCube, Inc.- Branch Chief, Molecular Radiation Therapeutics, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute (NCI)- Faculty, Radiation Medicine, Georgetown University Medical school- Faculty, The University of Georgia Health Sciences- Ph.D., Biochemistry/Biophysics, Texas A University

STCube PharmaceuticalsVP	Hoon Choi	Legal and Alliance	- VP General Counsel, STCube Pharmaceuticals, Inc.- Chief Legal Officer, STCube, Inc.- Faculty, Biochemistry, Yonsei University - Ph.D., Biochemistry, University of Houston- Juris Doctor, Georgetown University Law Center

Director / R Support	Yujin Jung	Clinical Development	- 前 Leader of Development Team, Green Cross Cell Corporation- M.S., Microbiology and Immunology, Ewha Womans University- B.S., Department of Biology, Incheon National University

Associate Research and Development Director	Young Seung Kim	Associate Research and Development Director	- Postdoctorial Research Fellow, Radiation Oncology Branch National Cancer Institute (NCI)- Ph.D., Nuclear Pharmacy Purdue University- B.S., Chemistry Purdue University

Senior Research Scientist	Seung Hoon Lee	Senior Research Scientist	- Research Instructor, Department of Developmental Biology, University of Pittsburgh- Associate Scholar, Department of Developmental Biology, University of Pittsburgh- Associate Scholar, Department of Biotechnology, Yonsei University- M.S./Ph. D., Department of Biotechnology, Yonsei University- B.S., Department of Biotechnology, Chungang University

Research Scientist	Chunai Wu	Research Scientist	- Postdoctoral Research Fellow, Health Science Center, University of Texas- Postdoctoral Associate, Baylor College of Medicine- Ph.D., Molecular Cell Biology, Sungkyunkwan University- M.S. Plant Molecular Biology, Gyeongsang National University- B.S. Plant Physiology, China Agricultural University

Research Scientist	Bong Ki Hong	Research Scientist	- Postdoctoral researcher, Center for Integrative Rheumatoid Transcriptomics and Dynamics, The Catholic University of Korea- Ph. D., Immunology Microbiology, The Catholic University of Korea- M.S., Immunology Microbiology, The Catholic University of Korea- B.S., Department of Biotechnology, Inha University

Clinical Project Manager	Jiwon Hur	Clinical Project Manager	- Research Student, Department of Rheumatology, Bons Secours Hospital Cork- Research Student, Department of Human Anatomy and Cell Science, Max Rady College of Medicine and Health, University of Manitoba- M.B. B.Ch. B.A.O., Medicine, University College Cork

Clinical Development Associate	Jian Park	Clinical Development Associate	- B.S., Department of Biotechnology, Ghent University Global Campus

Consultant	Ryan Daniel Molony	Science Consultant	- Staff Scientist, Urology, University of Rochester Medical Center- Postdoctoral Scientist, Oncology, Novartis Institutes for BioMedical Research- Ph.D., Immunology, Yale University- M.S. Immunology, Yale University- M.S. Cell Biology, University of Connecticut- B.S. Cell Biology, University of Connecticut

Consultant	Hyun Jung Park	Bioinformatics Consultant	- Assistant Professor of Human Genectics, University of Pittsburgh- Postdoc Associate, Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine- Ph.D.,Computer Science, Rice UniversityㅡM.S. Computer Science, Texas A University- B.S., Computer Science, Yonsei University

다. 연구개발 비용당사의 최근 3년간 연구개발비용은 다음과 같습니다.(1) 연구개발비용 현황 (연결 재무제표 기준)

(단위: 천원)

과 목	제36기 2분기	제35기	제34기	비 고

원 재 료 비	868,977	427,553	985,204	-

인 건 비	806,785	1,544,031	1,422,647	-

위 탁 용 역 비	4,063,389	13,558,201	7,158,203	-

기 타	249,290	411,545	598,692	-

연구개발비용 계	5,988,441	15,941,330	10,164,746	-

회계처리	판매비와 관리비	5,988,441	15,941,330	10,164,746	-

개발비(무형자산)	-	-	-	-

연구개발비 / 매출액 비율[연구개발비용계÷당기매출액×100]	108.33%	273.57%	161.28%	-

(2) 연구개발비용 현황 (별도 재무제표 기준)

(단위: 천원)

과 목	제36기 2분기	제35기	제34기	비 고

원 재 료 비	654,296	45,595	-	-

인 건 비	-	-	-	-

위 탁 용 역 비	4,007,307	13,495,322	7,082,046	-

기 타	75,973	43,378	42,537	-

연구개발비용 계	4,737,576	13,584,295	7,124,583	-

회계처리	판매비와 관리비	4,737,576	13,584,295	7,124,583	-

개발비(무형자산)	-	-	-	-

연구개발비 / 매출액 비율[연구개발비용계÷당기매출액×100]	85.70%	233.12%	113.05%	-

라. 연구개발실적- 2013.09 : Dr. Stephen S. Yoo 연구팀 합류 MD Anderson 암센터와 후원연구 계약 체결

- 2014.04 : AACR 컨퍼런스에서 HCSA기술 발표 (MDACC 후원연구팀)- 2016.08 : 후보물질(PD-L1), 국제학술지 “Nature Communications ”에 게재

- 2016.11 : 후보물질(PD-L1), 국제학술지 “Cancer Cell ”에 게재

- 2017.10 : 대만 에이엘피에스바이오테크(現.TOPMUNNITY THERAPEUTICS L IMITED)사와 PD-L1 항체를 이용한 면역항암제의 중화권 시장 개발 및 판매에 대한 독점적 라이선스 계약 체결

- 2018.02 : 후보물질(PD-L1 ADC), 국제학술지“Cancer Cell”에 게재- 2020.03 : 후보물질(PD-1), 국제학술지”(Cancer Research)”에 개제- 2020.06 : 후보물질(PD-1), 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2020.12 : 후보물질(CDH11), 국제학술지 "Gastroenterology"에 게재- 2021.04 : 후보물질(BTN1A1), 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2021.07 : BTN1A1항체(STT-003) 영장류 독성시험 완료- 2021.12 : BTN1A1항체(STT-003) 미국FDA 임상 1상 시험계획(IND) 신청 BTN1A1항체(STT-003) 식품의약품안전처 임상 1상 시험계획(IND) 신청- 2022.01 : BTN1A1항체(STT-003) 미국FDA 임상 1상 시험계획(IND) 승인 - 2022.03 : BTN1A1항체(STT-003) 식품의약품안전처 임상 1상 시험계획(IND) 승인- 2022.04 : BTN1A1항체(STT-003) 연구성과 2건, 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2022.04 : BTN1A1항체(STT-003), 'hSTC810'임상 1상 첫 환자 투여- 2022.11 : BTN1A1항체(STT-003), 'hSTC810' 임상 1상 미국 면역항암학회(SITC 2022) 중간 결과 발표- 2022.12 : BTN1A1항체(STT-003) WHO 국제일반명 확정 (명칭-Nelmastobart)- 2023.04 : BTN1A1항체(STT-003) 연구성과 2건, 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2023.08 : BTN1A1항체(STT-003) 식품의약품안전처 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인 신청- 2023.08 : BTN1A1항체(STT-003) 미국FDA 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인 신청- 2023.09 : BTN1A1항체(STT-003) 식품의약품안전처 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인- 2023.09 : BTN1A1항체(STT-003) 미국FDA 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인 - 2023.11 : BTN1A1항체(STT-003), 미국 면역항암학회(SITC 2023)에서 임상 1b/2상을 위한 다중면역형광 플랫폼 발표- 2023.11 : BTN1A1항체(STT-003), 미국 면역항암학회(SITC 2023)에서 미국 임상 참여기관인 엠디앤더슨 암센터의 '방사선 치료와 병용한 BTN1A1 억제 효과' 발표- 2024.02 : BTN1A1항체(STT-003), 'Nelmastobart' 임상 1b/2상 첫 환자 투여- 2024.02 : BTN1A1항체(STT-003), 'Nelmastobart' 연구자임상 1b/2상 첫 환자 투여 - 2024.04 : BTN1A1항체(STT-003) 연구성과 2건, 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2024.07 : BTN1A1항체(STT-003), 'Nelmastobart' 임상 1b/2상 데이터안전성모니터링위원회(DSMB) 심의 통과 PIPELINE 특허 상용화 비고 PD-L1,PD-L1-ADC(STT-001) 특허등록 TOPMUNNITY THERAPEUTICS LIMITED(구.ALPS Biotech)사에 기술이전 계약 체결 - 2018.02 : 국제학술지“Cancer Cell”에 게재 PD-1(STT-002) 특허등록 - - 2016.08 : 국제학술지 "Nature Communications "에 게재 - 2016.11 : 국제학술지 "Cancer Cell "에 게재- 2020.03 : 후보물질(PD-1), 국제학술지 "(Cancer Research)에 개제- 2020.06 : 후보물질(PD-1), 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2020.07 : 삼성바이오로직스와 항체 위탁개발.생산(CDO)계약 체결 Nelmastobart(STT-003) 특허등록 - - 'Nelmastobart'(hSTC810)의 특허권은 당사의 관계회사인 (주)에스티큐브앤컴퍼니와 UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM이 소유하고 있습니다.- 2020.03 : 삼성바이오로직스와 항체 위탁개발.생산(CDO)계약 체결- 2020.07 : 美찰스리버와 전임상 CRO 계약 체결- 2021.01 : 美파락셀과 임상 CRO 계약 체결- 2021.04 : 후보물질(BTN1A1), 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2021.07 : BTN1A1항체(STT-003) 영장류 독성시험 완료- 2021.12 : 식품의약품안전처 임상 1상 시험계획 신청- 2021.12 : 미국FDA 임상 1상 시험계획 신청- 2022.01 : 미국FDA 임상 1상 시험계획 승인- 2022.03 : 식품의약품안전처 임상 1상 시험계획 승인- 2022.04 : BTN1A1항체(STT-003) 연구성과 2건, 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2022.04 : BTN1A1항체(STT-003), 국내병원 임상 1상 첫 환자 투여- 2022.11 : BTN1A1항체(STT-003), 'hSTC810' 임상 1상 미국 면역항암학회(SITC 2022) 중간 결과 발표- 2022.12 : BTN1A1항체(STT-003) WHO 국제일반명 확정 (명칭-Nelmastobart)- 2023.04 : BTN1A1항체(STT-003) 연구성과 2건, 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2023.08 : BTN1A1항체(STT-003) 식품의약품안전처 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인 신청- 2023.08 : BTN1A1항체(STT-003) 미국FDA 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인 신청- 2023.09 : BTN1A1항체(STT-003) 식품의약품안전처 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인- 2023.09 : BTN1A1항체(STT-003) 미국FDA 1b/2상 임상 시험계획(IND) 변경승인 - 2023.11 : BTN1A1항체(STT-003), 미국 면역항암학회(SITC 2023)에서 임상 1b/2상을 위한 다중면역형광 플랫폼 발표- 2023.11 : BTN1A1항체(STT-003), 미국 면역항암학회(SITC 2023)에서 미국 임상 참여기관인 엠디앤더슨 암센터의 '방사선 치료와 병용한 BTN1A1 억제 효과' 발표- 2024.02 : BTN1A1항체(STT-003), 'Nelmastobart' 임상 1b/2상 첫 환자 투여- 2024.02 : BTN1A1항체(STT-003), 'Nelmastobart' 연구자임상 1b/2상 첫 환자 투여 - 2024.04 : BTN1A1항체(STT-003) 연구성과 2건, 미국암학회(AACR) 연례 학술대회에서 발표- 2024.07 : BTN1A1항체(STT-003), 'Nelmastobart' 임상 1b/2상 데이터안전성모니터링위원회(DSMB) 심의 통과 CDH11(STT-011) - - - 2020.12 : 국제학술지 "Gastroenterology"에 게재 마. 연구개발 진행 총괄표 구분 품목 적응증 연구시작일 현재 진행단계 비고 단계(국가) 승인일 항암제(면역조절항암제) 개량신약 (Best-in-class) STT-001 (PD-L1) 폐암 방광암 등 2014년 전임상 시험 - 개량신약 (Best-in-class) STT-002 (PD-1) 흑색종, 폐암 두경부암 등 2014년 전임상 시험 - 혁신신약 (First-in-class) STT-003 (Nelmastobart) 소세포폐암 난소암 대장암 등 2017년 미국FDA 임상1상 시험계획 승인 2022년 1월 14일 (미국시간) 관계사인 에스티큐브앤컴퍼니와 MDACC에서 2017년부터 연구를 시작했으며, 2019년 에스티큐브와 위탁개발계약을 체결하였습니다. 식품의약품안전처 임상1상 시험계획 승인 2022년 3월 15일 식품의약품안전처임상1b/2상 시험계획 변경승인 2023년 9월 21일 미국FDA 임상1b/2상 시험계획 변경승인 2023년 9월 23일(미국 시간) 항암제(저분자화합물) 혁신신약 (First-in-class) STT-011 (CDH11) 췌장암 유방암 등 2017년 전임상 시험 - (1) 품 목: STT-001 (PD-L1) ① 구 분 항암제(면역조절항암제) ②적응증 폐암, 두경부암 등 ③작용기전 암세포는 정상세포와 달리 표면에 암세포 특이적인 단백질 존재하여 암 발생 초기 단계에서는 면역세포가 이 특이항원을 인식하여 암세포를 선택적으로 공격한다. 하지만 암세포와 면역세포의 균형이 무너지면 암세포가 본격적인 증식을 시작한다. 암세포가 성장하게 되면 체내 면역시스템을 교란하는데 이때 암세포상에 존재하는 면역관문인 PD-L1과 면역세포상에 존재하는 면역관문인 PD-1과의 결합에 의해 암세포가 면역세포 공격을 회피한다. 이때 면역관문(PD-L1 and/or PD-1)을 인식하는 항체를 인체에 투여하여 면역관문의 기능을 억제하면 면역세포의 활성이 증가되어 암세포를 사멸시키는 효과를 얻을 수 있다. PD-1이 존재하는 T세포는 암세포를 공격하는데 암세포는 이 공격을 피하기 위하여 표면에 PD-L1을 발현시켜 PD-1의 활성을 막는다. 그렇기 때문에 PD-L1을 인식하는 항체를 투여하면 PD-L1은 PD-1에 결합하지 않고PD-L1을 인식하는 항체와 결합을 하기 때문에 결과적으로 PD-1의 활성을 유지시킬 수 있어 T 세포가 본래의 면역작용을 할 수 있도록 한다. ④제품의 특성 기존 다국적 제약사들이 판매하고 있는 PD-L1 항체들과 달리 당화 부위를 인지하는 당화특이적 기반기술을 활용하여 개발된 항체이다. 기존 PD-L1 항체는 단백질간의 결합만 저해하는 방식이었다면 에스티큐브에서 개발한 항체는 단백질간의 결합을 저해할 뿐만 아니라 PD-L1 단백질을 암세포 내로 들어가게 하는 내재화(internalization) 기능이 있어 PD-L1의 분해(degradation)를 일으키며 PD-L1의 안정성(stability)도 낮춰 암세포가 면역세포로부터 공격을 잘 받을 수 있게 해준다. 또한 내재화 기능을 이용하여 항체-약물 결합체(Antibody-Drug conjugate)를 만드는데 최적화된 성질을 가진다. ⑤진행경과 당화된 PD-L1 항원 대한 immunization 후 Hybridoma를 제작하였고 연구용 항체 생산을 통해 항체의 효능을 확인하였다. 항체의 특성 분석까지 완료하였고 동물에서 항체의 유효성을 확인 후 논문을 등재하였다. 항체약물결합체의 특성을 가지고 있어 그와 관련된 실험도 진행하였다. ⑥향후계획 다국적제약사등과의 공동연구개발 및 기술이전을 추진중이다. ⑦경쟁제품 Roche 'Tecentriq', Pfizer 'Barvencio', Astrazeneca 'Imfinzi' 등 ⑧관련논문 등 Cancer Cell, 33(2), 2018. Eradication of Triple-Negative Breast Cancer Cells by Targeting Glycosylated PD-L1 Nature communications, 7, 2016. Glycosylation and Stabilization of Programmed Death Ligand-1 Suppresses T-cell Activity ⑨시장규모 전 세계 항암제 시장은 2019년에 1,454억 달러의 매출을 기록했으며 이는 매출 2위인 당뇨병치료제 매출액의 3배에 달한다. 2026년까지이 항암제 매출은 현재 매출의 2배 이상인 3,112억 달러로 예상되며 2027년까지 매년 11.6%의 성장을 보일 것으로 예상하고 있다. Tecentriq의 2020년 매출액은 약 370억원으로 전년대비 148%가 증가하였다. Imfinzi도 2020년 346억원의 매출을 올려 전년대비 324%가 성장할 정도로 면역항암제 시장은 지속적으로 증가하고 있다. ⑩기타사항 - (2) 품 목: STT-002 (PD-1) ①구 분 항암제(면역조절항암제) ②적응증 악성 흑색종, 폐암, 비소세포폐암, 두경부암, 대장암, 간암, 위암, 신장암 등 ③작용기전 1990년대 초 T 세포의 표면에 분포하여 programmed cell death(예정된 세포자멸사)를 유도하는 단백질인 PD-1이 발견되었고 PD-1이 사람의 자가면역질환과 관련됨을 밝혀내었다. 2001년 PD-1 리간드인 PD-L1 이 암세포에 존재함을 발견한 이후로 PD-1과 PD-L1이 다양한 종양환경에서 발현됨이 보고되었다. PD-1이 종양의 면역 회피기작과 관련이 있으며 PD-1이 T 세포를 비활성화(T 세포의 기능을 억제)하기 때문에, PD-1을 인식하는 항체(항 PD1 항체)를 사용하여 PD-1을 억제함으로서 면역기전을 회복시키고 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격할 수 있도록 한다. ④제품의 특성 당화된 PD-1은 안정성이 강화되어 세포 표면에 장기간 머무른다는 사실을 발견했고 PD-1의 당화 부위 중 N58 부위가 특히 PD-L1과 더욱 강력하게 결합한다는 사실을 밝혀내어 당화된 PD-1을 특이적으로 인지하는 STM418을 개발, 동물실험을 통해 기존 PD-1항체와 비교 시 나은 효과를 나타냈다. ⑤진행경과 당화된 PD-1 항원 대한 immunization 후 Hybridoma를 제작했고 연구용 항체 생산을 통해 항체의 효능을 확인하였다. 이후 동물에서 항체의 유효성을 확인 후 논문을 등재하였다. 현재 삼성바이오로직스에 항체 생산을 위탁하여 업무를 진행하고 있다. ⑥향후계획 당사의 Nelmastobart(hSTC810)임상 Program 진행 결과에 따라 병용임상 및 다국적제약사등을 대상으로 기술이전을 추진할 계획임 ⑦경쟁제품 Merck 'Keytruda', BMS 'Opdivo' ⑧관련논문 등 Cancer Research, 80(11), 2020. Targeting Glycosylated PD-1 Induces Potent Anti-tumor Immunity ⑨시장규모 PD-L1항체와 마찬가지고 PD-1 항체 시장은 최근 몇 년 급격한 성장을 이뤄냈다. 그 중 눈에 띄는 성장세를 가진 제품은 머크(Merck)의 키트루다(Keytruda)로 2020년에 144억 달러의 매출을 올려 전년대비 30%의 성장세로 항암제 시장에서 1위로 올라섰다. ⑩기타사항 - (3) 품 목: STT-003 (Nelmastobart),(BTN1A1) ①구 분 항암제(면역조절항암제) ②적응증 소세포폐암, 난소암, 대장암 등 ③작용기전 Human BTN1A1(hBTN1A1) 단백질은 Butyrophilin family에 속하는membrane protein이며 immunoglobulin extracellular domain을 포함하고 있다. 당사는 STCube in vivo proprietary screening program을 통하여 BTN1A1이 면역관문 단백질의 기능을 가질 수 있는 단백질로 새롭게 발견하였다. hBTN1A1이 실제로 면역관문 단백질로서의 작용을 하는지 증명하기 위하여 STCube immune checkpoint characterization program을 사용하여 in vitro와 in vivo에서 BTN1A1이 면역관문 단백질로서의 역할을 하는 것을 증명하였다. 따라서 hBTN1A1에 대한 항체를 발굴하여 항암작용을 하는 것을 확인하였다. ④제품의 특성 BTN1A 은 정상 조직세포에서 발현이 제한적인 반면 여러 암세포에서의 발현율이 높고 T림프구와 같은 면역세포에서도 PD-1과 유사한 정도로 발현돼 암환자의 항암면역기능을 종합적으로 억제하는 중요한 면역조절 물질인 것으로 확인되어 이에 대한 항체를 개발하였다. ⑤진행경과 당화된 BTN1A1 항원 대한 immunization 후 Hybridoma를 제작했고 연구용 항체 생산을 통해 항체의 효능을 확인하였다. 항체의 효능 분석까지 완료하였고 동물에서 항체의 유효성을 확인하였다. 현재 CDMO 업체인 삼성바이오로직스에 항체 생산을 위탁하여 업무를 진행하였고, 글로벌 CRO 업체 Charles river에서 독성시험을 완료하였다.2021년 12월 미국과 한국에 IND 제출하여 2022년 1월 미국 FDA, 3월 한국 식품의약품안전처에서 임상 1상 IND 승인을 득하였으며, 4월 임상 1상 첫 환자 투여를 시작으로 본격적인 글로벌 임상이 진행되었다. 용량증량은 0.3mg/kg, 1mg/kg, 3mg/kg, 6mg/kg, 10mg/kg, 15mg/kg 6단계이며, 2023년 2월 마지막 고용량 환자의 안전성을 확인함으로서 임상 1상의 주요평가지수인 안전성 평가가 마무리되며 임상 1상을 성공적으로 완료하였다.임상1상 결과를 토대로 한국 식품의약품안전처 및 미국 FDA 임상1b/2상을 동시에 진행하였다. 한국 식품의약품안전처와 미국 FDA에 2023년 8월 임상 1b/2상 IND를 변경승인 신청하였고, 2023년 9월 승인을 득하였다. ⑥향후계획 임상1b/2상은 재발성 또는 난치성 확장기 소세포폐암 환자(R/R ES-SCLC)를 대상으로 국내에서는 삼성서울병원, 서울대병원, 서울대분당병원, 아산병원, 고대안암병원, 가톨릭대성빈센트병원, 미국에서는 엠디앤터슨암센터(MDACC), 예일암센터, 노스웨스턴대학교에서 파클리탁셀(Paclitaxe)과 넬마스토바트 병용요법의 유효성과 안전성을 평가한다. 1b상에서 최대 12명의 환자를 대상으로 파클리탁셀 병용요법의 용량제한독성(DLT) 발생률을 확인하였고, 이어 최대 118명을 대상으로 한 2상에서는 12주 시점의 객관적반응률(ORR)과 24주 시점의 무진행생존기간(PFS)을 평가할 계획이다. 첫 환자 투약은 2024년 2월 진 행되었다. 이후 2024년 7월 데이터안전성모니터링위원회(DSMB) 심의를 통과하여 임상 1b/2상 중 1b상을 완료하고 2상을 시작하였다.추가로 대장암 연구자임상1b/2상도 진행한다. 카페시타빈(Capecitabine)과 넬마스토바트 병용요법의 효능과 안정성을 평가하기 위한 목적이며, 2024년 2월초 첫 환자 투약이 진행되었고, 2024년 7월 2상 환자에게 투약을 시작하였다. 동시에 다국적제약사 및 국내기업들과 기술이전을 포함한 전략적 파트너십 체결을 위한 협의를 진행하고 있다. ⑦경쟁제품 Nelmastobart(hSTC810)은 hBTN1A1에 대한 단일표적항체로 국내외에 hBTN1A1을 타깃으로 하는 의약품을 개발 중인 기업체나 기관은 없는 것으로 파악되고 있다. 따라서, 경쟁제품은 없다. ⑧관련논문 등 2021년, 2022년, 2023년, 2024년 AACR poster발표 / 2022년 11월 SITC '2022 임상 1상' 중간발표, 2023년 11월 SITC 2023 '다중면역형광 플랫폼' 및 '방사선 치료와 병용한 BTN1A1 억제 효과' 발표 ⑨시장규모 면역항암제는 특성상 다양한 암 종에서 처방이 가능하기 때문에 해당 매출은 폐암에만 국한되지 않는다. 매출 추이를 살펴보면 키트루다가 굳건한 선두를 지키고 있다. Nelmastobart(hSTC810)은 PD-1. PD-L1 항체 치료에 불응하는 환자들을 대상으로 진행할 예정이므로 키트루다에 버금가는 시장을 가질 것으로 기대한다. ⑩기타사항 - (4) 품 목: STT-011 (CDH11) ①구 분 항암제(저분자화합물) ②적응증 췌장암, 유방암 등 ③작용기전 'STT-011'은 췌장암 조직의 기질세포 및 유방암, 전립선암 등의 암세포에서 발현하는 물질로 전임상 연구를 통해 췌장암 조직의 기질세포에서 'STT-011'이 과발현되면 면역기능이 저해된다는 사실을 발견했고 유전자 조직을 통해 STT-011 발현을 억제한 결과 종양성정이 억제되는 것을 관찰하였다. 따라서 STT-011에 결합하는 저분자 화합물을 개발하였다. ④제품의 특성 STT-011에 작동하는 저분자 화합물에 대해 동물실험을 진행하였고 면역항암제가 잘 듣지 않는 췌장암 세포주를 이용하여 시험한 결과 췌장암의 성장이 억제되는 것을 확인하였다. ⑤진행경과 미국의 조지타운대학과 공동연구를 진행 중으로 STT-011에 대해 개발한 저분자 화합물로 효능을 확인하였고 2020년에 논문을 등재하였다. ⑥향후계획 저분자 화합물에 대한 특성 분석 후 다국적제약사등과의 공동연구개발 및 기술이전 등을 진행할 계획이다. ⑦경쟁제품 현재 전이성 췌장암의 1차 치료는 젬시타빈 기반의 항암화학요법이다. 그 외에 환자의 상황에 따라 폴피리녹스나 면역, 표적항암제 치료를 고려하기도 하지만 적용되는 환자는 많지 않다. 따라서, 경쟁제품은 젬시타빈 기반의 항암화학요법이 될 것으로 예상한다. ⑧관련논문 등 Gastroenterology, online, 2020. Cadherin 11 Promotes Immunosuppression and Extracellular Matrix Deposition to Support Growth of Pancreatic Tumors and Resistance to Gemcitabine in Mice ⑨시장규모 2013~2017년 5년 췌장암의 상대 생존율은 12.2%로 2011~15년도 10.8% 대비 소폭 증가했으나, 전체 암환자의 5년 상대생존율 70.4%보다는 여전히 낮은 상황이다. 암이 췌장과 멀리 떨어진 부위까지 전이된 경우(원격, Distant)에는 5년 상대생존율이 2.1% 수준이다. 대부분의 췌장암 환자들이 약물치료 대상으로 운이 좋게 수술이 가능한 20%의 췌장암 환자들 역시 재발의 위험이 상당히 높다. 따라서 수술 이후에 병기에 상관없이 6개월동안 보조 항암 치료를 해야하며, 그럼에도 불구하고 재발의 위험을 안고 있는 것이 췌장암이다. 현재 전이성 췌장암의 1차 치료는 젬시타빈 기반의 항암화학요법으로 릴리의 젬시타빈 제품은 2019년 국내 매출이 142억원이었으나 획기적인 치료제는 전무한 상황이다. ⑩기타사항 -