대화제약 — [기재정정]투자판단관련주요경영사항(임상시험결과) (재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 1차요법으로서 Oral Paclitaxel (DHP107)과 IV Paclitaxel의 유효성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 제II/III상 임상시험 결과) (20250219)
제출인: 대화제약

대화제약/투자판단 관련 주요경영사항(임상시험 결과)/(2025.02.19)투자판단 관련 주요경영사항(임상시험 결과)(재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 1차요법으로서 Oral Paclitaxel (DHP107)과 IV Paclitaxel의 유효성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 제II/III상 임상시험 결과)

정정신고(보고)

정정일자
2025-02-19

1. 정정관련 공시서류
투자판단 관련 주요경영사항(임상시험 결과)

2. 정정관련 공시서류제출일
2025-02-18

3. 정정사유
3상 유효성 평가 내용 추가 기재 및 오기 수정

4. 정정사항

정정항목
정정전
정정후

3. 시험결과 2)결과값
1. OS(전체 생존율)
2. 3상 [유효성]
(추가)
1. OS(전체 생존기간)
2. 3상 [유효성]
PPS(Per-Protocol Set)에서 연구자가 평가한 DHP107 그룹의 객관적 반응률(ORR)은 45.80%, IV 파클리탁셀 그룹은 39.69%였으며, DCR(질병 조절률)은 DHP107 그룹 93.51%, IV 파클리탁셀 그룹 86.38%였다. BICR(독립적 영상평가)에서 DHP107 그룹의 ORR은 54.20%, IV 파클리탁셀 그룹은 45.53%였고, DCR(질병 조절률)은 DHP107 그룹 93.13%, IV 파클리탁셀 그룹 85.21%였다. FAS(Full Analysis Set)에서도 결과는 PPS(Per-Protocol Set)와 유사하며, ORR(객관적 반응률)과 DCR(질병 조절률) 모두 DHP107 그룹이 더 좋은 경향을 보였다. OS(전체 생존 기간)에서는 PPS에서 DHP107 그룹의 중앙값 OS(전체 생존 기간)가 32.95개월, IV 파클리탁셀 그룹은 32.46개월이었으며, 위험비[95% CI]는 0.979 [0.769, 1.246]로 비열등한 경향을 보였다. FAS에서의 OS(전체 생존 기간) 관련 DHP107 그룹은 32.62개월, IV 파클리탁셀 그룹은 31.80개월로 비슷한 결과를 보였고, 계층화 위험 비율(HR)의 95% CI(신뢰 구간)은 0.967 [0.762(하한값), 1.227(상한값)]이였으며, 하위 그룹 분석에서도 비열등 경향이 일관되게 유지되었다. FAS에서의 TTF(치료 실패까지의 시간)에서는 DHP107 그룹은 7.62개월, IV 파클리탁셀 그룹은 7.43개월로 차이가 없었으며, 비열등한 경향을 보였다. 삶의 질(QoL)에서는 EQ-5D-3L 지수 점수, EQ-VAS에서 두 그룹 간 유의미한 차이는 없었다.

6. 기타 투자판단과 관련한 중요사항
(추가)
4. 상기 향후 계획 중 중국 추가 적응증 품목허가는 Haihe Biopharma가 진행합니다.

-

투자판단 관련 주요경영사항(임상시험 결과)

투자 유의사항
- 임상시험 약물이 의약품으로 최종 허가받을 확율은 통계적으로 약 10% 수준으로 알려져 있습니다.
- 임상시험 및 품목허가 과정에서 기대에 상응하지 못하는 결과가 나올 수 있으며, 이에 따라 당사가 상업화 계획을 변경하거나 포기할 수 있는 가능성도 상존합니다.
- 투자자는 수시공시 및 사업보고서 등을 통해 공시된 투자 위험을 종합적으로 고려하여 신중히 투자하시기 바랍니다.

1. 제목
재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 1차요법(First-line Therapy)으로서 Oral Paclitaxel (DHP107)과 IV Paclitaxel의 유효성 및 안전성을 비교 평가하기 위한 다국가, 다기관, 공개, 제II/III상 임상시험 결과

2. 주요내용
1) 임상시험명칭
107CS-5

2) 임상시험단계
제2/3상 임상시험

3) 임상시험승인기관
1) 대한민국 식품의약품안전처 MFDS
2) 중국 NMPA
3) 헝가리 NIPN
4) 세르비아 ALIMS
5) 불가리아 BAD

4) 임상시험실시국가
한국, 중국, 헝가리, 세르비아, 불가리아

5) 임상시험실시기관
1) 2상 : 국내 12개 기관

2) 3상
- 국내 21개 기관
- 중국 내 18개 기관
- 헝가리 내 2개 기관
- 세르비아 내 7개 기관
- 불가리아 내 3개 기관

6) 대상질환
재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암
(Recurrent or Metastatic HER2 Negative Breast Cancer)

7) 신청일
-

8) 승인일
-

9) 등록번호
NCT03315364

10) 임상시험 목적
1) 2상
- 1차 평가 : 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자에서 객관적 반응률(ORR)을 통해 경구 파클리탁셀의 항종양 효과를 평가
- 2차 평가 : 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자 대상 무진행 생존 기간(PFS), 전체 생존기간(OS), 치료실패까지의 시간(TTF), 질병조절률(DCR), 임상적 이점 비율(CBR), 삶의질 평가(EQ-5D-3L), 안전성(Satety)을 평가

2) 3상
- 1차 평가 : 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자 대상으로 무진행 생존 기간(PFS) 측면에서 IV 파클리탁셀과 비교하여 경구용 파클리탁셀(DHP107)의 효능에 대한 비열등성을 입증
- 2차 평가 : 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 객관적 반응률(ORR), 전체 생존기간(OS), 치료실패까지의 시간(TTF), 질병조절률(DCR), 삶의질 평가(EQ-5D-3L), 안전성(Satety)에 대해 IV paclitaxel과 비교하여 경구 파클리탁셀을 평가

11) 임상시험 방법
제2/3상 임상시험
1) 2상 : 다기관, 공개, 단일군 임상시험
2) 3상 : 다국가, 다기관, PROBE(전향적, 무작위배정, 공개, 눈가림, 변수)임상시험

12) 1차 지표
1) 2상 : 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)
2) 3상 : 무진행 생존 기간(PFS, Progression-Free Survial)

13) 임상시험기간
2017년 12월 18일 ~ 2024년 02월 19일

14) 목표 시험대상자 수
1) 2상 : 34명
2) 3상 : 556명

3. 시험결과
1) 1차 지표 통계분석방법
1) 2상 : 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 PPS(Per Protocol Set)에서의 ORR(객관적 반응률, Object Response Rate)를 통해 항종양을 평가하였다. ORR은 빈도, 백분율, 90% 및 95% CI 구간으로 제시하였다.

2) 3상 : 재발성 또는 전이성 HER2 음성 유방암 환자를 대상으로 연구자에 의한 PFS(무진행 생존, Progression-Free Survial)에 대해 비열등성을 평가하였다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 치료군별 PFS 중앙값과 95% 신뢰구간을 추정하고, 치료군별 사건 발생 빈도와 비율을 평가하였다. 치료 그룹 간 PFS를 비교하기 위해 IWRS의 계층화 요인에 의해 계층화된 비계층화 및 계층화 로그 순위 검정을 수행하였다(DFI(무질병 간격, Disease-free Interval), 내장 전이, 지역(국가)). 치료 그룹 간의 HR(위험 비율, Harzard Ratio) 및 95% 신뢰 구간은 IWRS의 동일한 계층화 요인를 사용하여 비층화 및 계층화 Cox 회귀 모델을 사용하여 계산하였다. Kaplan-Meier 플롯을 제시하였다.
대조 약물과 비교한 연구 약물의 비열등성은 층화 Cox 회귀 분석을 사용한 시험자 평가를 기반으로 한 PFS의 HR(위험비율)에 대한 95% CI의 상한이 비열등성 한계인 1.33보다 낮음을 평가한다.

2) 결과값
1) 2상
[유효성]
PPS(프로토콜을 준수한 대상자, Per Protocol Set)에 포함된 대상자 중 연구자가 평가한 ORR(객관적 반응률, Object Response Rate)은 54.55%(18/33명)로 확인하였다. 독립적인 중앙 검토로 평가한 결과, ORR은 연구자의 결과와 일치했지만 SD(안정병변,Stable Disease)와 PD(질병진행, Progressive Disease)에서는 각각 2명의 피험자 차이가 있는 것으로 나타났다. 이는 CT 스캔 이미지를 기반으로 종양 병변을 측정할 때 표준화된 절차를 준수하여 평가되었지만, 평가자의 이미지 판독 환경이나 주관적인 판단 기준의 차이로 인해 평가자 간 오류가 발생했을 가능성도 배제할 수 없다. 또한 비무작위 종양 임상 연구에 대한 문헌 검토를 수행한 연구에서도 평가자 간 동일한 불일치가 확인되었으며, 종양 측정의 차이, 표적 병변의 선택, 비표적 병변 분석의 차이 등 주관적인 요인이 평가 결과에 영향을 미칠 수 있다는 보고가 있어 이러한 점을 고려할 때 본 연구에서 발생한 BOR(최상의 전반적 반응,Best Overall Response) 평가자 간의 차이를 설명할 수 있다.
PPS(프로토콜을 준수한 대상자, Per Protocol Set)에 포함된 대상자 중 PFS(무진행생존, progression-free survival)는 중앙값 9.230개월, OS(전체 생존기간, Overall Survival)는 중앙값 30.550개월, TTF(치료 실패까지의 기간, Time to treatument filure)는 중앙값 7.950개월로 확인되었다. DCR(질병조절률, Disease Control Rate)과 CBR(임상적 유효 반응률, Clinical Benefit Response rate)은 각각 87.88%와 66.67%로 나타났다. 마지막 방문 시 EQ-5D-3L(삶의질 평가)의 평균(SD) 지수 점수는 0.821(0.1327)이었으며, 평균(SD) -0.037(0.1295)의 기준선에서 변경된 것으로 나타났다

[안전성]
모든 대상자에서 TEAE(투약 후 발생한 이상 사례, Treatment Emergent Adverse Event)가 발생했으며, 3등급 이상의 TEAE는 86.11%(31/36명)의 대상자에서 발생했다. 본 연구에서 확인된 AE(경미한 이상 반응, Adverse Event)는 일반적으로 파클리탁셀 투여 후 발생하는 것으로 알려진 범위 내에 있었다.

2) 3상

[유효성]
PPS(Per-Protocol Set)에서의 연구자 평가한 무진행 생존기간(PFS)는 IV 파클리탁셀에 비해 DHP107의 비열등성을 입증하였다. 중앙값 PFS는 DHP107 그룹에서 10.020개월, IV 파클리탁셀 그룹에서 8.540개월이었고, 계층화 위험 비율(HR)의 95% CI(신뢰 구간)은 0.869 [0.707(하한값), 1.068(상한값)]였으며, 95% CI(신뢰 구간)의 상한은 비열등성 마진 1.33보다 낮아 비열등성을 입증하였다.
PPS(Per-Protocol Set)에서의 BICR(독립적 영상평가)이 평가한 무진행 생존기간(PFS)는 연구자 무진행 생존기간(PFS)평가와 일치하였고, BICR에서 평가한 중앙값 PFS는 DHP107 그룹에서 9.720개월, IV 파클리탁셀 그룹에서 9.030개월이었으며, 층화된 위험 비율 [95% CI]은 0.894 [0.719, 1.112]이였다.
연구자와 BICR(독립적 영상평가)이 FAS(Full Analysis Set)를 사용하여 평가한 결과도 PPS를 사용한 결과와 유사하였다. 연구자가 FAS(Full Analysis Set)를 위해 평가한 PFS는 DHP107 그룹에서 9.460개월, IV 파클리탁셀 그룹에서 8.540개월이었으며, 계층화된 위험 비율[95% CI]은 0.872 [0.710, 1.071]로 나타났으며, FAS에 대한 BICR의 평가의 중앙값 PFS는 DHP107 그룹에서 9.430개월, IV 파클리탁셀 그룹에서 9.030개월이었으며, 층화된 위험 비율[95% CI]은 0.910 [0.732(상한값), 1.130(하한값)]이였다.
2차 유효성 평가변수인 OS(전체 생존기간), ORR(객관적 반응률), DCR(질병 통제율), TTF(치료 실패까지의 시간), EQ-5D-3L(삶의질 평가)에서 리포락셀액은 파클리탁셀 주사제에 비해 비열등한 경향을 확인하였다.
PPS(Per-Protocol Set)에서 연구자가 평가한 DHP107 그룹의 객관적 반응률(ORR)은 45.80%, IV 파클리탁셀 그룹은 39.69%였으며, DCR(질병 조절률)은 DHP107 그룹 93.51%, IV 파클리탁셀 그룹 86.38%였다. BICR(독립적 영상평가)에서 DHP107 그룹의 ORR은 54.20%, IV 파클리탁셀 그룹은 45.53%였고, DCR(질병 조절률)은 DHP107 그룹 93.13%, IV 파클리탁셀 그룹 85.21%였다. FAS(Full Analysis Set)에서도 결과는 PPS(Per-Protocol Set)와 유사하며, ORR(객관적 반응률)과 DCR(질병 조절률) 모두 DHP107 그룹이 더 좋은 경향을 보였다. OS(전체 생존 기간)에서는 PPS에서 DHP107 그룹의 중앙값 OS(전체 생존 기간)가 32.95개월, IV 파클리탁셀 그룹은 32.46개월이었으며, 위험비[95% CI]는 0.979 [0.769, 1.246]로 비열등한 경향을 보였다. FAS에서의 OS(전체 생존 기간) 관련 DHP107 그룹은 32.62개월, IV 파클리탁셀 그룹은 31.80개월로 비슷한 결과를 보였고, 계층화 위험 비율(HR)의 95% CI(신뢰 구간)은 0.967 [0.762(하한값), 1.227(상한값)]이였으며, 하위 그룹 분석에서도 비열등 경향이 일관되게 유지되었다. FAS에서의 TTF(치료 실패까지의 시간)에서는 DHP107 그룹은 7.62개월, IV 파클리탁셀 그룹은 7.43개월로 차이가 없었으며, 비열등한 경향을 보였다. 삶의 질(QoL)에서는 EQ-5D-3L 지수 점수, EQ-VAS에서 두 그룹 간 유의미한 차이는 없었다.

[안전성]
DHP107은 임상적으로 내약성이 있고 관리 가능한 안전성 프로파일을 확인하였다. TEAEs(DHP107 그룹 97.83% 대 IV 파클리탁셀 그룹 96.58%)와 ADRs(96.03% 대 91.63%)의 발생률은 두 그룹 간에 비슷하였다. 3등급 이상의 TEAEs(77.26% 대 47.53%)와 ADRs(74.73% 대 41.83%)는 IV 파클리탁셀 그룹에 비해 DHP107 그룹에서 더 높은 비율로 발생했으나 용량 연구 중단을 초래한 TEAEs(12.27% 대 8.75%)와 ADRs(10.47% 대 7.22%)는 두 그룹 모두 낮은 발생률을 보였다. 또한 사망에 이르게 한 TEAEs(1.08%/3명 대 1.90%/5명)와 ADRs(1.08%/3명 대 0.76%/2명)의 발생률이 매우 낮았다.

4. 사실발생(확인)일
2025-02-18

5. 향후계획
리포락셀(파클리탁셀)의 유방암 추가 적응증에 대해 상반기 품목허가 신청예정(한국/중국)

6. 기타 투자판단과 관련한 중요사항

1. 상기 주요내용 중 7)신청일, 8)승인일은 아래와 같습니다.

- 대한민국 : 신청일 2017년 4월 28일 / 승인일 2017년 9월 11일

- 중국 : 신청일 2018년 7월 24일 / 승인일 2018년 10월 15일

- 헝가리 : 신청일 2020년 6월 18일 / 승인일 2020년 8월 17일

- 세르비아 : 신청일 2020년 6월 24일 / 승인일 2020년 9월 30일

- 불가리아 : 신청일 2020년 10월 7일 / 승인일 2020년 10월 14일

2. 상기 주요내용 중 14)목표시험 대상자 수는 임상시험 계획내 목표 대상자 수로 실제 임상시험을 진행한 대상자는 총 582명(2상 33명, 3상 549명)입니다.

3. 사실발생(확인)일은 CRO업체로부터 임상결과보고서를 수령한 날짜입니다.

4. 상기 향후 계획 중 중국 추가 적응증 품목허가는 Haihe Biopharma가 진행합니다.

※ 관련 공시
2020-10-05 투자판단 관련 주요경영사항(세르비아, 리포락셀액(Liporaxel®) 유방암 3상 임상시험계획(IND) 승인)
2020-10-21 투자판단 관련 주요경영사항(리포락셀액(Liporaxel®) 유방암 3상 임상시험계획(IND) 승인)