비보존 제약 — [기재정정]투자판단관련주요경영사항(오피란제린 주사제 한국 임상3상 Topline 결과 발표) (20230306)
제출인: 비보존 제약

비보존 제약/투자판단 관련 주요경영사항/(2023.03.06)투자판단 관련 주요경영사항(오피란제린 주사제 한국 임상3상 Topline 결과 발표)

정정신고(보고)

정정일자
2023-03-06

1. 정정관련 공시서류
투자판단관련주요경영사항 (오피란제린 주사제 한국 임상3상 유효성 일차평가항목 결과 발표)

2. 정정관련 공시서류제출일
2023-02-07

3. 정정사유
유효성 이차평가항목 및 안전성 결과 추가

4. 정정사항

정정항목
정정전
정정후

1. 제목
오피란제린 주사제 한국 임상3상 유효성 일차평가항목 결과 발표
오피란제린 주사제 한국 임상3상 Topline 결과 발표

2. 주요내용
-
* 유효성 이차평가항목 및 안전성 결과 추가

2. 이차 평가항목
이차평가항목1 : 12시간 PCA 요청 횟수
- 환자가 마약성 진통제 투여를 원하여 자가통증조절 (PCA, Patient-Controlled Analgesia) 장치를 스스로 누르는 횟수를 각 시간대별로 측정하여 분석함
- 검정방법: PCA 요청횟수는 모집단의 정규성 가정을 만족하지 않아서 비모수 분석방법 (반복-측정 Ranked ANOVA, 양측 검정)으로 분석함. <시험약 또는 위약 처치>와 <여러 시점별 반복-측정>한 자료이므로 처치 주효과와 시점 주효과, 그리고 처치*시점 상호작용효과가 평가됨. 처치 주효과 혹은 처치*시점 상호작용효과의 유의수준이 0.05 이하일 때 두 군 간에 시간대별로 유의한 차이가 있다고 평가함
- PCA 요청횟수 분석결과는 처치 주효과 P=0.0677, 처치*시점 상호작용효과 P=0.0003으로, 두 집단이 시점에 따라 서로 유의미하게 다른 양상으로 변화함을 나타냄. 각 시점별 분석을 통하여 두 군은 4시간~10시간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이며, 그동안 시험군의 평균 PCA 요청횟수는 위약대조군에 대비하여 43~60% 적음을 파악함.

이차평가항목2 : 12시간 PCA 및 구제약물 소모량
- 환자가 PCA를 스스로 눌러서 투여받는 마약성 진통제 소모량과 환자가 추가로 요청하여 의료진을 통해 투여받는 구제약물 소모량을 합하여 각 시간대별로 투여받은 마약성 진통제 소모량을 분석함
- 검정방법: 마약성 진통제 소모량 또한 모집단의 정규성 가정을 만족하지 않아서 PCA 요청횟수와 동일하게 반복-측정 Ranked ANOVA 분석으로 평가함
- 마약성 진통제 소모량 분석결과는 처치 주효과 P=0.0071, 처치*시점 상호작용효과 P=0.1744로, 두 집단이 전체적으로 유의한 차이를 보이며 시점에 따라 유사한 양상으로 변화함을 나타냄. 시점별 분석을 통하여 두 집단은 2시간~10시간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이며, 그동안 시험군의 평균 마약성 진통제 소모량은 위약대조군에 대비하여 18~31% 적음을 파악함
- PCA 소모량과 구제약물 소모량 각각에 대한 분석에서도 두 집단의 시간대별 차이가 유의미함. PCA 소모량 분석결과, 처치 주효과 P=0.1148, 처치*시점 상호작용효과 P=0.0051이며 시점별 분석 결과 두 집단은 4시간~10시간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이며 시험군의 평균 PCA 소모량은 위약대조군에 대비하여 18~22% 적었음.
- 구제약물 소모량 분석 결과, 처치 주효과 P=0.0002, 처치*시점 상호작용효과 P=0.7378이며 시점별 분석 결과 두 집단은 2시간~8시간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이며 시험군의 평균 구제약물 소모량은 위약대조군에 대비하여 34%~52% 적었음. 즉, 오피란제린 주사제 투여로 임상적으로 의미있는 수준으로 구제약물의 요청이 줄어듦

이차평가항목3 : 6시간 통증면적 40%이상 감소 대상자 비율
- 6시간 시점에 통증면적이 40% 이상 감소한 대상자 비율을 카이-스퀘어 검정으로 분석한 결과 P=0.1655으로 두 집단간에 유의미한 차이가 발견되지 않음.

이차평가항목4 : SPID 24
- 24시간 통증강도차이합, SPID 24는 일원변량분석 (ANOVA, 양측 검정)으로 분석한 결과, P=0.3937으로 두 집단간에 유의미한 차이가 발견되지 않음.

나. 안전성 결과
- 투여 이후 발생한 이상반응 (Treatment-emergent adverse event, TEAE)을 한건 이상 보고한 대상자수/비율/발생건수는 시험군 101명/71.6%/245건과 위약대조군 98명/68.5%/250건임
- 이중 약물 관련성이 추정되는 이상반응은 시험군 4명/2.8%/5건과 위약대조군 5명/3.5%/7건임. 이 12건은 메스꺼움 7건 (시험군 4건, 위약대조군 3건), 구토 2건 (각군당 1건)과 나머지 3건은 모두 위약대조군에서 발생한 어지러움, 부정맥(관련성 미분류), 자궁경부이형성증(관련성 미분류)임 - 이상반응의 대부분은 경증 (85~88%)이었고 일부 중등도(10~13%)와 고등도 (1~2%, 총 3건 모두 수술후 합병증)이며, 모두 회복하였거나 회복 중이었고 두 군간에 차이가 없음
- 중대한 약물 이상반응이나 약물투여를 중단시킨 이상반응은 한 건도 발생하지 않음
- 이상반응을 해당하는 시스템기관별로 분류하면 메스꺼움과 구토, 입마름, 설사 등의 소화기내장계 이상이 가장 많았고 수술 후 발열, 고혈압, 정맥염, 등통증, 관절통, 혈압상승, 두통, 어지러움이 군당 3명 이상에서 보고됨. 두 군간에 차이가 없음

다. 임상시험 결론
- 이번 임상3상 시험의 목적은 오피란제린 주사제의 수술 후 통증에 대한 진통효능에 대한 확증적 평가와 안전성 평가임
- 일차평가항목(SPID12)의 유의성 확보에 더하여 주요한 이차평가항목인 PCA 요청횟수와 마약성 진통제 소모량에서 유의한 결과가 확인됨에 따라, 오피란제린 주사제의 수술 후 통증에 대한 진통 효능과 함께 오피오이드 갈망 및 오피오이드 소모량을 줄이는 효능이 확증적으로 입증됨. 또한 오피란제린 주사제의 안전성과 내약성이 확보됨

5. 기타 투자판단과 관련한 중요사항
- 상기 사실 확인일은 유효성 일차 평가항목 분석 결과를 수령한 날짜입니다.
- 본 공시 내용은 향후 당사의 보도자료 및 IR 자료로 사용될 예정입니다.
- 상기 사실 확인일은 유효성 일차 평가항목 분석 결과를 수령한 날짜입니다.
- 정정 공시일인 3월 6일은 분석 CRO로부터 최종 분석 결과를 수령한 날입니다.
- 본 공시 내용은 향후 당사의 보도자료 및 IR 자료로 사용될 예정입니다.

-

투자판단 관련 주요경영사항

1. 제목
오피란제린 주사제 한국 임상3상 Topline 결과 발표

2. 주요내용
* 투자유의사항:
임상시험결과가 규제기관의 의약품 최종 품 목승인 결정을 보장하지는 않습니다. 품목허가 과정에서 기대에 상응하지 못하는 결과가 나올 수 있으며, 이에 따라 당사가 상업화 계획을 변경하거나 포기할 수 있는 가능성도 상존합니다. 투자자는 수시공시 및 사업보고서 등을 통해 공시된 투자 위험을 종합적으로 고려하여 신중하게 투자하시기 바랍니다.

1) 임상시험 제목
복강경 대장절제 수술 후 통증 환자를 대상으로 VVZ-149 주사의 진통 효능 및 안전성 평가를 위한 다기관, 무작위 배정, 이중눈가림, 평행군, 위약대조 임상 3상 시험

2) 임상시험 단계 : 제 3상 임상 (한국)

3) 대상질환명 (적응증) : 수술 후 통증

4) 임상시험 신청(승인)일 및 승인(시험)기관

- 최초 신청일 : 2020년 12월 02일

- 최초 승인일 : 2021년 02월 22일

- 임상승인기관 : 식품의약안전처

- 임상시험기관 : 국내 5개 병원

(서울대학교병원,서울아산병원,분당서울대 학교병원,고려대학교병원,삼성서울병원)

5) 임상시험 등록번호 : CRIS KCT0007551

6) 임상시험 진행
본 임상은 복강경 대장절제 수술을 받은 만 18세 이상 성인 남녀를 대상으로 오피란제린 주사의 수술 후 통증에 대한 진통효능의 확증적 평가와 안전성 평가를 실시함

- 등록 시험대상자 수 : 285명

- 시험대상자 등록 기간 :

2021년 07월 20일 ~ 2022년 11월 22일

- 시험 디자인 :

다기관, 무작위 배정, 이중눈가림, 평행

군, 위약대조

7) 임상시험 결과
시험군 구성 : 총 284명 (등록 후 미투여 1명 제외)

- 오피란제린 투여군 141명, 위약 대조군 143명
가. 유효성 결과

1. 일차 평가항목 : 12시간 통증강도차이합

(SPID 12, 임상시험용의약품 투여개시 후 1 2시간 동안 투여전 통증강도에 비하여 감소 한 정도를 시간을 고려하여 합한 값. 값이 클 수록 더 큰 통증감소를 의미)

- 검정방법: 본 임상시험의 일차평가변수인 SPID 12는 일원변량분석 (ANOVA, 양측 검정 )을 이용하여 시험군과 대조군의 차이를 분 석하며, 유의수준이 0.05 이하일 때 두 군 간 유의한 차이가 있다고 판단함

- 일차 평가항목인 12시간 통증강도차이합 (SPID 12)은 오피란제린 투여군 평균 26.83 2, 위약 대조군 평균 19.893으로, 오피란제 린 투여군은 위약 대조군에 대비하여 약 35 % 유의하게 높은 결과를 확인함 (P=0.0047, 일원변량분석, (ANOVA), 양측 검정, 집단간 차이검증)

- 일차 유효성 평가항목에서 통계적으로 유 의한 결과가 확인됨에 따라 오피란제린 주 사의 수술 후 통증에 대한 확증적 진통 효 능이 입증됨

2. 이차 평가항목

이차평가항목1 : 12시간 PCA 요청 횟수

- 환자가 마약성 진통제 투여를 원하여 자 가통증조절 (PCA, Patient-Controlled Anal gesia) 장치를 스스로 누르는 횟수를 각 시 간대별로 측정하여 분석함

- 검정방법: PCA 요청횟수는 모집단의 정규 성 가정을 만족하지 않아서 비모수 분석방 법 (반복-측정 Ranked ANOVA, 양측 검정)으 로 분석함. <시험약 또는 위약 처치>와 <여 러 시점별 반복-측정>한 자료이므로 처치 주효과와 시점 주효과, 그리고 처치*시점 상호작용효과가 평가됨. 처치 주효과 혹은 처치*시점 상호작용효과의 유의수준이 0.05 이하일 때 두 군 간에 시간대별로 유의한 차이가 있다고 평가함

- PCA 요청횟수 분석결과는 처치 주효과 P= 0.0677, 처치*시점 상호작용효과 P=0.0003 으로, 두 집단이 시점에 따라 서로 유의미 하게 다른 양상으로 변화함을 나타냄. 각 시점별 분석을 통하여 두 군은 4시간~10시 간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이며, 그동안 시험군의 평균 PCA 요청횟수는 위약 대조군에 대비하여 43~60% 적음을 파악함.

이차평가항목2 : 12시간 PCA 및 구제약물 소모량

- 환자가 PCA를 스스로 눌러서 투여받는 마 약성 진통제 소모량과 환자가 추가로 요청 하여 의료진을 통해 투여받는 구제약물 소 모량을 합하여 각 시간대별로 투여받은 마 약성 진통제 소모량을 분석함

- 검정방법: 마약성 진통제 소모량 또한 모 집단의 정규성 가정을 만족하지 않아서 PCA 요청횟수와 동일하게 반복-측정 Ranked ANO VA 분석으로 평가함

- 마약성 진통제 소모량 분석결과는 처치 주효과 P=0.0071, 처치*시점 상호작용효과 P=0.1744로, 두 집단이 전체적으로 유의한 차이를 보이며 시점에 따라 유사한 양상으 로 변화함을 나타냄. 시점별 분석을 통하여 두 집단은 2시간~10시간 시점에 한하여 유 의미한 차이를 보이며, 그동안 시험군의 평 균 마약성 진통제 소모량은 위약대조군에 대비하여 18~31% 적음을 파악함

- PCA 소모량과 구제약물 소모량 각각에 대 한 분석에서도 두 집단의 시간대별 차이가 유의미함. PCA 소모량 분석결과, 처치 주효 과 P=0.1148, 처치*시점 상호작용효과 P=0. 0051이며 시점별 분석 결과 두 집단은 4시 간~10시간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이며 시험군의 평균 PCA 소모량은 위약대 조군에 대비하여 18~22% 적었음.

- 구제약물 소모량 분석 결과, 처치 주효과 P=0.0002, 처치*시점 상호작용효과 P=0.737 8이며 시점별 분석 결과 두 집단은 2시간~8 시간 시점에 한하여 유의미한 차이를 보이 며 시험군의 평균 구제약물 소모량은 위약 대조군에 대비하여 34%~52% 적었음. 즉, 오 피란제린 주사제 투여로 임상적으로 의미있 는 수준으로 구제약물의 요청이 줄어듦

이차평가항목3 : 6시간 통증면적 40%이상 감소 대상자 비율

- 6시간 시점에 통증면적이 40% 이상 감소 한 대상자 비율을 카이-스퀘어 검정으로 분 석한 결과 P=0.1655으로 두 집단간에 유의 미한 차이가 발견되지 않음.

이차평가항목4 : SPID 24

- 24시간 통증강도차이합, SPID 24는 일원 변량분석 (ANOVA, 양측 검정)으로 분석한 결과, P=0.3937으로 두 집단간에 유의미한 차이가 발견되지 않음.

나. 안전성 결과

- 투여 이후 발생한 이상반응 (Treatment-e mergent adverse event, TEAE)을 한건 이상 보고한 대상자수/비율/발생건수는 시험군 1 01명/71.6%/245건과 위약대조군 98명/68.5% /250건임

- 이중 약물 관련성이 추정되는 이상반응은 시험군 4명/2.8%/5건과 위약대조군 5명/3.5 %/7건임. 이 12건은 메스꺼움 7건 (시험군 4건, 위약대조군 3건), 구토 2건 (각군당 1 건)과 나머지 3건은 모두 위약대조군에서 발생한 어지러움, 부정맥(관련성 미분류), 자궁경부이형성증(관련성 미분류)임

- 이상반응의 대부분은 경증 (85~88%)이었 고 일부 중등도(10~13%)와 고등도 (1~2%, 총 3건 모두 수술후 합병증)이며, 모두 회 복하였거나 회복 중이었고 두 군간에 차이 가 없음

- 중대한 약물 이상반응이나 약물투여를 중 단시킨 이상반응은 한 건도 발생하지 않음

- 이상반응을 해당하는 시스템기관별로 분 류하면 메스꺼움과 구토, 입마름, 설사 등 의 소화기내장계 이상이 가장 많았고 수술 후 발열, 고혈압, 정맥염, 등통증, 관절통, 혈압상승, 두통, 어지러움이 군당 3명 이상 에서 보고됨. 두 군간에 차이가 없음

다. 임상시험 결론

- 이번 임상3상 시험의 목적은 오피란제린 주사제의 수술 후 통증에 대한 진통효능에 대한 확증적 평가와 안전성 평가임

- 일차평가항목(SPID12)의 유의성 확보에 더하여 주요한 이차평가항목인 PCA 요청횟 수와 마약성 진통제 소모량에서 유의한 결 과가 확인됨에 따라, 오피란제린 주사제의 수술 후 통증에 대한 진통 효능과 함께 오 피오이드 갈망 및 오피오이드 소모량을 줄 이는 효능이 확증적으로 입증됨. 또한 오피 란제린 주사제의 안전성과 내약성이 확보됨

3. 사실발생(확인)일
2023-02-07

4. 결정일
-

- 사외이사 참석여부
참석(명)
-

불참(명)
-

- 감사(사외이사가 아닌 감사위원) 참석여부
-

5. 기타 투자판단과 관련한 중요사항

- 상기 사실 확인일은 유효성 일차 평가항목 분석 결과를 수령한 날짜입니다.
- 정정 공시일인 3월 6일은 분석 CRO로부터 최종 분석 결과를 수령한 날입니다.
- 본 공시 내용은 향후 당사의 보도자료 및 IR 자료로 사용될 예정입니다.

※ 관련공시
-