cour d'appel de Versailles
3e chambre,  décision 16-23.804 du 22/11/2017,  partie 10


S'agissant du benfluorex, une étude interne des Laboratoires Servier portant sur l'analyse des différents métabolites du Médiator (Pharmacokinetics of the metabolites of benfluorex – 8 septembre 1993) a mis en évidence la présence de norfenfluramine, ce qui, selon les Laboratoires Servier, était une information disponible et connue antérieurement à la demande d'AMM du Médiator. Or, la cardiotoxicité de la norfenfluramine était fortement suspectée dès 1995 sans que les mécanismes de la norfenfluramine sur les valves cardiaques ne soient explicités. L'étude publiée par Richard A... et coll. en 2000 a démontré le mécanisme d'implication de la fenfluramine et de son principal métabolite, la norfenfluramine, dans l'apparition de valvulopathies cardiaques. Il ressort des éléments produits au débat que c'est en raison de sa parenté chimique avec les fenfluramines et de la présence de norfenfluramine, métabolite commun aux fenfluramines, que dès 1995, puis officiellement en 1997, le benfluorex a fait l'objet d'une enquête de pharmacovigilance confiée au CRPV de Besançon. S'il est exact que jusqu'à la réévaluation du benfluorex par l'AFSSAPS, la Commission nationale de pharmacovigilance (CNPV) a estimé que le nombre de cas d'HTAP et de valvulopathies rapportés par cette enquête de pharmacovigilance n'était pas suffisant pour constituer un signal significatif de toxicité du Médiator, néanmoins le rapport de l'IGAS qui pointe les graves défaillances du système de pharmacovigilance, conclut que les éléments recueillis par les autorités de santé entre 1995 et 2005 auraient dû conduire à une évaluation défavorable de la balance bénéfice-risque du Médiator, notamment les rapports italiens très documentés sur la toxicité de la norfenfluramine, le signalement le 3 octobre 2003 d'un cas de valvulopathie cardiaque par l'agence du médicament espagnole, et les cas signalés en France : alerte de trois médecins conseil nationaux de l'assurance maladie entre 1997 et 1998, la notification au CRPV de Marseille le 10 février 1999 d'un cas de valvulopathie aortique et un cas d'HTAP notifié en juin 1999. Il ressort du compte-rendu établi en octobre 2009 qu'après examen des résultats réactualisés de l'enquête du CRPV de Besançon, la CNPV a maintenu sa position et que finalement, après avoir procédé à l'examen de nouvelles données, notamment les résultats de l'étude du CHU de Brest et de l'étude Regulate réalisée par Les Laboratoires Servier, ces résultats étant confirmés par une troisième étude menée par la CNAMTS, et avoir réévalué défavorablement la balance bénéfice-risque, l'AFSSAPS a décidé de suspendre l'AMM des spécialités contenant du benfluorex, visant ainsi explicitement le Médiator, et à les retirer du marché à compter du 30 novembre 2009. Au vu de l'ensemble des éléments, il est établi que le benfluorex fait partie de la famille des fenfluramines et que comme les autres fenfluramines ou dérivés de fenfluramines commercialisés par Les Laboratoires Servier (Isoméride, Pondéral), il se métabolise en norfenfluramine. Par ailleurs, il ressort des études et publications scientifiques qu'au moins depuis 1995, la norfenfluramine est suspectée d'être responsable des risques cardiovasculaires liés à l'usage des fenfluramines, ce qui a été confirmé par l'étude A... de 2000 qui a démontré le mécanisme d'implication de la fenfluramine et de son principal métabolite, la norfenfluramine, dans l'apparition de valvulopathies cardiaques. S'il est exact que jusqu'à la veille du retrait du médiator, les autorités de santé ont considéré que le benfluorex ne présentait pas de risque cardiotoxique compte tenu du faible nombre de cas d'HTAP et de valvulopathies associés à l'usage de benfluorex, néanmoins la parenté chimique du benfluorex avec les autres fenfluramines commercialisées par Les Laboratoires Servier, les publications scientifiques sur la toxicité de la norfenfluramine, dont la présence en tant que métabolite du benfluorex était connue au moins depuis 1993, le signalement des cas d'HTAP et de valvulopathie associés au benfluorex, même s'ils étaient peu nombreux, auraient dû conduire ces autorités de santé à reconsidérer la balance bénéfice-risque du benfluorex dans un sens défavorable ou au moins, à s'assurer que les risque cardiotoxiques liés à la norfenfluramine étaient mentionnés dans l'information destinée aux professionnels de la santé et aux patients, en particulier qu'ils figuraient sur la notice d'utilisation du Médiator. Or, jusqu'en 2009, date du retrait tardif du Médiator, les informations sur les effets indésirables et les précautions d'emploi du Médiator ne faisaient pas mention des risques d'apparition d'une HTAP et d'une valvulopathie. Il est donc démontré qu'entre 2003 et 2009, période pendant laquelle il a été administré à M. X..., le Médiator présentait un défaut en ce que ses effets cardio-toxiques liés à la présence de norfenfluramine étaient avérés et en ce que, au regard des données scientifiques de l'époque et du rapport bénéfice-risque qui en était attendu, ce médicament n'offrait pas la sécurité à laquelle elle pouvait légitimement s'attendre compte tenu notamment de l'absence d'information figurant sur la notice d'utilisation quant au risque d'HTAP et de valvulopathie. En effet, les experts judiciaires ont conclu que durant la période d'exposition de M. X... au Médiator, les informations n'étaient ni complètes, ni précises, ni circonstanciées en ce qui concerne le risque d'apparition d'une HTAP ou d'une valvulopathie. La pathologie mitrale ayant nécessité un remplacement valvulaire étant, en partie, en lien direct et certain avec les effets cardio-toxiques du Médiator, il s'ensuit que le rapport de causalité entre le dommage de M. X... et le défaut du médicament est établi, ce défaut étant responsable de 50% du dommage. Compte tenu des développements précédents, il