()은 해당과정에서 가장 중요한 조절 효소 하나이다. 포스포프럭토키네이스-1은 4개의 소단위체로 구성되고 많은 활성화제와 저해제에 의해 조절되는 알로스테릭 효소이다. 포스포프럭토키네이스-1은 과당 6-인산과 ATP를 과당 1,6-이중인산 ADP로 전환시키는 해당과정의 중요한 개입 단계(committed step)를 촉매한다. 해당과정은 혐기성 호흡 호기성 호흡에서의 기본적인 대사 과정이다. 포스포프럭토키네이스-1은 과당 6-인산을 과당 1,6-이중인산으로 전환시키는 ATP-의존적 인산화를 촉매하기 때문에 해당과정의 주요 조절 단계 속도 제한 단계 하나이다. 포스포프럭토키네이스-1은 알로스테릭 저해를 통해 해당과정을 조절할 있으며, 이러한 방식으로 세포는 세포의 에너지 요구에 따라 해당과정의 대사 속도를 증가시키거나 감소시킬 있다. 예를 들어, ADP에 대한 ATP의 비율이 높으면 포스포프럭토키네이스-1 해당과정이 저해된다. 진핵생물과 원핵생물에서 포스포프럭토키네이스-1 조절의 주요 차이점은 진핵생물에서 포스포프럭토키네이스-1은 과당 2,6-이중인산에 의해 활성화된다는 것이다. 과당 2,6-이중인산은 ATP에 의한 포스포프럭토키네이스-1의 저해를 대체하여 진핵생물이 글루카곤 인슐린과 같은 호르몬에 의한 조절에 민감성을 갖도록 한다. == 구조 == 포유류의 포스포프럭토키네이스-1은 근육(M), 간(L), 혈소판(P)의 가지 유형의 소단위체의 다른 조합으로 구성된 340 kD의 사량체이다. 포스포프럭토키네이스-1 사량체의 조성은 효소가 존재하는 조직의 유형에 따라 다르다. 예를 들어, 성숙한 근육은 동질효소만을 발현시키므로 근육의 포스포프럭토키네이스-1은 M4의 동종사량체로 구성된다. 간과 콩팥은 주로 동질효소를 발현시킨다. 적혈구에서 소단위체는 무작위적으로 사량체화되어 M4, L4 3가지 하이브리드 형태의 효소(ML3, M2L2, M3L)를 형성한다. 결과적으로 다양한 동질효소 풀의 동역학적 특성 조절 특성은 소단위체 구성에 의존적이다. 포스포프럭토키네이스-1의 활성 동질효소 함량의 조직 특이적 변화는 상이한 조직에 대해 관찰된 해당과정의 속도 포도당신생합성의 속도의 다양성에 크게 기여한다. 포스포프럭토키네이스-1은 알로스테릭 효소이며, 이량체의 이량체인 헤모글로빈과 유사한 구조를 가지고 있다. 각각의 이량체의 절반은 ATP 결합 부위를 갖는 반면, 다른 절반은 기질(과당 6-인산) 결합 부위와 별도의 알로스테릭 결합 부위를 가지고 있다. 사량체의 각각의 소단위체는 319개의 아미노산으로 구성되고, 2개의 도메인 하나는 기질인 ATP와 결합하는 도메인이며, 다른 하나는 과당 6-인산과 결합하는 도메인이다. 각각의 도메인은 배럴이며, α-나선으로 둘러싸인 원통형의 β-시트가 있다. 활성 부위로부터 각각의 소단위체의 반대쪽에는 이량체의 소단위체 사이의 계면에 있는 알로스테릭 부위가 존재한다. ATP와 AMP는 부위를 두고 경쟁한다. N-말단 도메인은 ATP와 결합하는 촉매 역할을 하며, C-말단은 조절 역할을 한다. == 메커니즘 == 포스포프럭토키네이스-1은 알로스테릭 대칭 모델을 사용하여 활성을 기술할 있는 알로스테릭 효소로서, 효소적으로 비활성인 상태에서 상태로의 합치된 전이가 있다. 과당 6-인산은 상태의 효소가 아닌 상태의 효소에 높은 친화도로 결합한다. 포스포프럭토키네이스-1에 결합하는 모든 과당 6-인산 분자에 대해, 효소는 상태에서 상태로 점진적으로 전이한다. 따라서 과당 6-인산 농도 증가에 대한 포스포프럭토키네이스-1의 활성을 나타내는 그래프는 알로스테릭 효소와 전통적으로 관련된 시그모이드 곡선 형태를 나타낸다. 포스포프럭토키네이스-1에 의한 과당 6-인산에서 과당 1,6-이중인산으로의 인산화, ΔG'°= –14.2 kJ/mol 포스포프럭토키네이스-1은 포스포트랜스퍼레이스 부류에 속하며, ATP로부터 과당 6-인산으로의 γ-인산의 전이를 촉매한다. 포스포프럭토키네이스-1의 활성 부위는 ATP-Mg2+의 결합 부위와 과당 6-인산의 결합 부위를 포함한다. 대장균의 포스포프럭토키네이스-1에서 기질의 결합과 관련된 일부 잔기들은 Asp127과 Arg171을 포함한다. 지오바실루스 곁사슬의 양전하로 하전된 Arg162 잔기는 과당 6-인산의 음전하로 하전된 인산기와 수소 결합을 형성하고, 이러한 상호작용은 상태에 비해 상태를 안정화시키고 과당 6-인산의 결합의 효과를 부분적으로 담당한다. 상태에서 효소의 입체 구조는 약간 변형되어 Arg162에 의해 이전에 차지되었던 공간이 Glu161로 대체된다. 인접한 아미노산 잔기 사이의 이러한 위치 교환은 과당 6-인산이 효소에 결합하는 것을 저해한다. AMP ADP와 같은 알로스테릭 활성화제는 알로스테릭 부위에 결합하여 효소의 구조적 변화를 유도함으로써 상태의 형성을 촉진시킨다. 유사하게 ATP 포스포엔올피루브산과 같은 저해제는 동일한 알로스테릭 부위에 결합하여 상태의 형성을 촉진하여 효소의 활성을 저해한다. 1번 탄소의 하이드록실 산소는 ATP의 인산에 친핵성 공격을 한다. 이들 전자는 ATP의 인산과 인산 사이에 무수물 산소로 밀린다. 포스포프럭토키네이스-1의 작용 기작 == 조절 == 포스포프럭토키네이스-1은 포유류의 해당과정에서 가장 중요한 부위이다. 포스포프럭토키네이스-1이 촉매하는 단계는 생리학적 조건 하에서 고도로 에너지 방출성일 뿐만 아니라 개입단계, 해당과정에 고유한 번째 비가역적 반응이기 때문에 광범위한 조절의 대상이 된다. 단계는 포도당 다른 단당류인 갈락토스와 과당이 해당과정을 따라 대사되는 것을 정확하게 조절한다. 효소의 반응 전에, 포도당 6-인산은 잠재적으로 오탄당 인산 경로를 따라 대사되거나, 글리코젠 합성을 위해 포도당 1-인산으로 전환될 있다. 포스포프럭토키네이스-1은 높은 농도의 ATP에 의해 다른 자리 입체성 조절로 저해되지만, AMP에 의해 촉진된다. 따라서 세포의 ATP/AMP의 비율이 낮아지면 효소의 활성이 증가한다. 그러므로 에너지 소모량이 증가하면 해당과정이 촉진된다. 포스포프럭토키네이스-1은 기질이면서 저해제인 ATP에 대해 다른 친화도를 갖는 2개의 부위를 가지고 있다. 포스포프럭토키네이스-1은 또한 낮은 pH 수준에 의해 저해되어 ATP의 저해 효과를 증대시킨다. 근육이 혐기적으로 대사하여 과도한 양의 젖산을 생성할 pH가 낮아진다(비록 젖산이 pH 감소의 원인은 아니지만). 이러한 저해 효과는 너무 과도한 산의 축적으로 인한 손상으로부터 근육을 보호하는 역할을 한다. 마지막으로 포스포프럭토키네이스-1은 포스포엔올피루브산, 시트르산, ATP에 의해 다른 자리 입체적으로 저해된다. 포스포엔올피루브산은 해당과정의 보다 하위 단계에서 만들어지는 생성물이다. 시트르산 회로의 효소들이 최대 속도에 도달할 시트르산이 축적되지만, 정상적인 생리 조건에서 시트르산이 포스포프럭토키네이스-1을 저해하기에 충분한 농도로 축적되는지는 의문의 여지가 있다. ATP의 축적은 에너지 과잉 상태를 나타내며 포스포프럭토키네이스-1에 다른 자리 입체성 조절 부위가 있어서 포스포프럭토키네이스-1의 기질에 대한 친화력이 감소한다. 포스포프럭토키네이스-1은 고농도의 AMP에 의해 다른 자리 입체적으로 활성화되지만, 가장 강력한 활성화제는 과당 2,6-이중인산이며, 과당 2,6-이중인산도 또한 포스포프럭토키네이스-2에 의해 과당 6-인산으로부터 생성된다. 따라서 과당 6-인산이 풍부해지면 과당 2,6-이중인산의 농도가 높아지게 된다. 과당 2,6-이중인산이 포스포프럭토키네이스-1에 결합하게 되면 과당 6-인산에 대한 포스포프럭토키네이스-1의 친화성이 증가하게 되고, ATP의 억제 효과를 감소시키게 된다. 이것은 포도당이 풍부할 해당과정이 빨라지는 피드포워드 자극의 예이다. 포스포프럭토키네이스-1의 활성은 글루카곤에 의한 합성의 억제를 통해 감소된다. 글루카곤은 단백질 키네이스 A를 활성화시켜 포스포프럭토키네이스-2의 키네이스 활성을 차단한다. 이것은 과당 6-인산으로부터 과당 2,6-이중인산의 합성을 역방향으로 진행시켜 포스포프럭토키네이스-1을 불활성화시킨다. 포스포프럭토키네이스-1의 정확한 조절은 해당과정과 포도당신생합성이 동시에 일어나는 것을 방지한다. 그러나 과당 6-인산과 과당 1,6-이중인산 사이에는 낭비회로가 존재한다. 과당 과당 1,6-이중인산을 과당 6-인산으로 다시 가수분해하는 반응을 촉매하여, 이에 대한 역반응은 포스포프럭토키네이스-1에 의해 촉매된다. 해당과정이 일어나는 동안 약간의 과당 활성이 있으며, 포도당신생합성이 일어나는 동안 일부 활성이 있다. 이러한 회로는 ATP의 가수분해에 의한 발생 대사 신호의 증폭을 일으킨다. 세로토닌(5-HT)은 5-HT(2A) 수용체에 결합하여 포스포프럭토키네이스-1을 증가시켜 포스포프럭토키네이스-1의 티로신 잔기가 포스포라이페이스 C에 의해 인산화되도록 한다. 이것은 차례로 골격근 세포 내에서 포스포프럭토키네이스-1을 재분배시킨다. 포스포프럭토키네이스-1은 해당과정을 조절하는 효소이기 때문에, 포스포프럭토키네이스-1을 조절하는 세로토닌도 또한 해당과정의 조절에 관여한다. == 유전자 == 사람에게는 다음과 같이 3가지 포스포프럭토키네이스 유전자가 있다. PFKL PFKM 근육 PFKP 혈소판 == 임상적 중요성 == PFKM 유전자의 돌연변이는 포스포프럭토키네이스 결핍증을 야기하는데, 이는 에너지원으로 탄수화물을 사용하는 특정 유형의 세포가 손상되는 글리코젠 축적병이다. 포스포프럭토키네이스 결핍증은 근육 약화(근육병), 운동 유발 경련 경련, 미오글로빈뇨(소변에 미오글로빈이 존재하며, 이는 근육 파괴를 나타냄), 보상 용혈을 나타내는 글리코젠 축적병이다. ATP는 해당과정을 통한 ATP의 불필요한 생성을 방지하기 위해서 포스포프럭토키네이스-1의 천연적인 알로스테릭 저해제이다. 그러나 Asp(543)Ala에서의 돌연변이는 포스포프럭토키네이스-1의 억제성 알로스테릭 결합 부위에 대한 결합 증가로 인해 강한 저해 효과를 가질 있도록 한다. 포스포프럭토키네이스의 돌연변이 암: 암세포는 빠른 세포 생장과 분열로 인해 에너지 요구량이 많기 때문에 과활성화된 포스포프럭토키네이스-1을 가지고 있을 보다 효과적으로 생존한다. 암세포가 빠르게 생장하고 분열할 때, 초기에는 혈액의 공급량이 많지 않아서 저산소증(산소 결핍)을 일으킬 있으며, 이는 포스포프럭토키네이스-1의 Ser529에서 ''O''-연결 ''N''-아세틸글루코사민의 결합을 유발하여 암세포에 선택적 생장 이점을 제공한다. 이러한 변형은 포스포프럭토키네이스-1 높은 활성이 암에 필요하다는 견해와는 대조적으로 포스포프럭토키네이스-1 활성을 억제하고 암의 증식을 촉진한다. 이는 활성산소를 해독하기 위해 NADPH를 생성하는 포도당의 대사 흐름을 오탄당 인산 경로로 재설정하기 때문일 있다. 단순포진 포스포프럭토키네이스: 인간면역결핍 바이러스(HIV), 사람 거대세포 바이러스(HCMV), 마야로 바이러스를 포함한 일부 바이러스는 포스포프럭토키네이스-1 활성의 of infection, MOI) 의존성 증가에 의한 해당과정과 같은 세포의 대사 경로에 영향을 미친다. 헤르페스가 포스포프럭토키네이스-1의 활성을 증가시키는 메커니즘은 효소의 세린 잔기를 인산화시키는 것이다. 단순헤르페스 바이러스-1(HSV-1)은 해당과정을 유도하여 바이러스의 복제에 중요한 ATP의 함량을 증가시킨다. == 같이 보기 == 과당 6-인산 과당 1,6-이중인산 포스포프럭토키네이스-2 (PFK2) 이인산-과당 6-인산 1-포스포트랜스퍼레이스 (PFP) 과당 1,6-비스포스파테이스 (FBPase-1) == 각주 == == 외부 링크 == Proteopedia.org 분류:해당 분류:EC 2.7.1