Clinical trial NCT03938857
Conditions: Dexmedetomidine Mechanical Ventilation Complication Critically Ill
Sponsor: Duke University
Start date: 2019-07-18; Completion date: 2020-11-06
Enrollment: 30 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: SEQUENTIAL

Brief summary:
Multicenter, double blind randomized controlled trial of fentanyl vs. fentanyl + dexmedetomidine as the initial regimen for maintenance of sedation in mechanically-ventilated, critically ill children.

This trial will evaluate the opioid-sparing effect of dexmedetomidine when administered with fentanyl to mechanically ventilated, critically ill children. Study drug or placebo will be administered with fentanyl, which will be titrated to achieve sedation scores consistent with response to light touch. Plasma samples and bedside assessments for pain, sedation, and delirium will be collected.

Detailed description:
Phase 1b randomized, double-blind, placebo-controlled dose escalation trial of sedation regimens in critically ill children. Testing the hypothesis of mean daily fentanyl dose through day 7 of mechanical ventilation will be reduced by ≥25% by the addition of dexmedetomidine to fentanyl therapy. This trial will involve multiple clinical sites. Randomization will occur by individual and investigators will be blinded to study/treatment arm. The statistical analysis will account for center effects, participant characteristics (including post-surgical state), and changes over time to minimize bias. In addition, PIs and study coordinators will undergo training to standardize assessment procedures. The study will randomize participants to receive placebo (fentanyl standard of care) titrated to sedation+saline placebo (bolus+infusion) or one of the following 3 Dexmedetomidine treatment arms in a sequential cohort fashion: Cohort 1: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 0.2 mcg/kg/hr infusion); Cohort 2: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 0.5mcg/kg/hr infusion); and, Cohort 3: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 0.7mcg/kg/hr infusion).

An interim analysis is planned for this trial.

Arms: arm 1: Fentanyl standard of care (SOC) titrated to sedation + saline placebo (bolus + infusion) arm 2: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 0.2mcg/kg/hr infusion) arm 3: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 0.5mcg/kg/hr infusion) arm 4: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 0.7mcg/kg/hr infusion)
Interventions: intervention 1: Fentanyl intervention 2: Dexmedetomidine intervention 3: Dexmedetomidine intervention 4: Dexmedetomidine
Intervention descriptions: intervention 1: Fentanyl standard of care intervention 2: Dexmedetomidine (0.5 mcg/kg + 0.2 mcg/kg/hr) intervention 3: Dexmedetomidine (0.5 mcg/kg + 0.5 mcg/kg/hr) intervention 4: Dexmedetomidine (0.5 mcg/kg + 0.7 mcg/kg/hr)

Protocol documents:
Prot_SAP_001.pdf: 
 
DEXMEDETOMIDINE OPIOID SPARING EFFECT IN 
MECHANICALLY VENTILATED CHILDREN (DOSE TRIAL): 
A Phase 1b, Multicenter, double blind randomized controlled dose escalating trial 
of fentanyl vs. fentanyl + dexmedetomidine as the initial regimen for maintenance 
of sedation in mechanically‐ventilated, critically ill children 
Protocol Number: TIN‐DOSE‐01 
Principal Investigators:  
Kanecia Zimmerman, MD, MPH 
Pediatric Critical Care Medicine  
Duke Clinical Research Institute 
Duke University Medical Center 
 
Christoph Hornik, MD, MPH 
Pediatric Critical Care Medicine 
Duke Clinical Research Institute 
Duke University Medical Center 
Protocol Chairs:  
Mara Becker, MD, MSCE 
Rachel Greenberg, MD, MB, MHS 
Funded by: NCATS 
Version Number:  v.5.0 
10 June 2020 
NCT03938857 
 
 


  
 
ii 
Table of Contents 
STATEMENT OF COMPLIANCE ............................................................................................................................. 1 
1 
PROTOCOL SUMMARY ............................................................................................................................... 2 
1.1 
Synopsis ................................................................................................................................................ 2 
1.2 
ScheMA ................................................................................................................................................. 4 
1.3 
Schedule of Activities (SoA) ............................................................................................................... 5 
2 
INTRODUCTION ............................................................................................................................................ 7 
2.1 
Study Rationale .................................................................................................................................... 7 
2.2 
Background ........................................................................................................................................... 7 
2.3 
Risk/Benefit Assessment .................................................................................................................... 8 
2.3.1 
Known Potential Risks ..................................................................................................... 8 
2.3.2 
Known Potential Benefits ................................................................................................ 9 
2.3.3 
Assessment of Potential Risks and Benefits ................................................................ 9 
3 
OBJECTIVES AND ENDPOINTS ................................................................................................................ 9 
4 
STUDY DESIGN ........................................................................................................................................... 10 
4.1 
Overall Design .................................................................................................................................... 10 
4.2 
Scientific Rationale for Study Design .............................................................................................. 11 
4.3 
Justification for Dose ......................................................................................................................... 11 
4.4 
End of Study Definition ..................................................................................................................... 11 
5 
STUDY POPULATION ................................................................................................................................ 11 
5.1 
Inclusion Criteria ................................................................................................................................ 11 
5.2 
Exclusion Criteria ............................................................................................................................... 11 
5.3 
Screen Failures .................................................................................................................................. 12 
5.4 
Strategies for Recruitment and Retention ...................................................................................... 12 
6 
STUDY INTERVENTION ............................................................................................................................ 13 
6.1 
Study Intervention(s) Administration ............................................................................................... 13 
6.1.1 
Study Intervention Description ..................................................................................... 13 
6.1.2 
Dosing and Administration ............................................................................................ 15 
6.2 
Preparation/Handling/Storage/Accountability ................................................................................ 16 
6.2.1 
Acquisition and accountability ...................................................................................... 16 
6.2.2 
Formulation, Appearance, Packaging, and Labeling ................................................ 16 
6.2.3 
Product Storage and Stability ....................................................................................... 16 
6.2.4 
Preparation ...................................................................................................................... 16 
6.3 
Measures to Minimize Bias: Randomization and Blinding ........................................................... 16 
6.4 
Study Intervention Compliance ........................................................................................................ 16 
6.5 
Concomitant Therapy ........................................................................................................................ 16 
6.5.1 
Rescue Medicine ............................................................................................................ 17 
7 
STUDY INTERVENTION DISCONTINUATION AND PARTICIPANT 
DISCONTINUATION/WITHDRAWAL .................................................................................................................... 17 
7.1 
Discontinuation of Study Intervention ............................................................................................. 17 
7.2 
Participant Discontinuation/Withdrawal from the Study ............................................................... 17 
7.3 
Lost to Follow-Up ............................................................................................................................... 18 
8 
STUDY ASSESSMENTS AND PROCEDURES ...................................................................................... 18 
8.1 
Assessments ...................................................................................................................................... 18 
8.1.1 
Screening (days -7 to 0) ................................................................................................ 18 
8.1.2 
baseline/treatment period (up to day 7) ...................................................................... 18 
8.1.3 
Biologic sample collection:  PK Sampling .................................................................. 19 


  
 
iii 
8.1.4 
short-term follow-up (up to day 28 [+/- 1 day] or discharge from the icu [+/-1 day])
 
20 
8.2 
Unanticipated problems, Adverse Events and Serious Adverse Events ................................... 20 
8.2.1 
Definition of unanticipated problems (UP) .................................................................. 20 
8.2.2 
Definition of Adverse Events (AE) ............................................................................... 21 
8.2.3 
Definition of Serious Adverse Events (SAE) .............................................................. 21 
8.2.4 
Classification of an Adverse Event .............................................................................. 21 
8.2.5 
Time Period and Frequency for Event Assessment and Follow-Up ....................... 22 
8.2.6 
unanticipated problem reporting .................................................................................. 22 
8.2.7 
Adverse Event Reporting .............................................................................................. 23 
8.2.8 
Serious Adverse Event Reporting ............................................................................... 24 
8.2.9 
Events of Special Interest ............................................................................................. 24 
9 
STATISTICAL CONSIDERATIONS .......................................................................................................... 25 
9.1 
Statistical Hypotheses ....................................................................................................................... 25 
9.2 
Sample Size Determination .............................................................................................................. 25 
9.3 
Populations for Analyses .................................................................................................................. 25 
9.4 
Statistical Analyses ............................................................................................................................ 25 
9.4.1 
General Approach .......................................................................................................... 25 
9.4.2 
Analysis of the Primary Efficacy Endpoint(s) ............................................................. 26 
9.4.3 
Analysis of the Secondary Endpoint(s) ....................................................................... 26 
9.4.4 
Safety Analyses .............................................................................................................. 27 
9.4.5 
Baseline Descriptive Statistics ..................................................................................... 27 
9.4.6 
Planned Interim Analyses ............................................................................................. 27 
9.4.7 
Sub-Group Analyses ..................................................................................................... 28 
9.4.8 
Tabulation of Individual participant Data .................................................................... 28 
9.4.9 
Exploratory Analyses ..................................................................................................... 28 
10 
SUPPORTING DOCUMENTATION AND OPERATIONAL CONSIDERATIONS .............................. 28 
10.1 
Regulatory, Ethical, and Study Oversight Considerations ........................................................... 28 
10.1.1 
Informed Consent Process ........................................................................................... 28 
10.1.2 
Study Discontinuation and Closure ............................................................................. 29 
10.1.3 
Confidentiality and Privacy ........................................................................................... 30 
10.1.4 
Key Roles and Study Governance .............................................................................. 30 
10.1.5 
Safety Oversight ............................................................................................................. 31 
10.1.6 
Clinical Monitoring .......................................................................................................... 31 
10.1.7 
Quality Assurance and Quality Control ....................................................................... 31 
10.1.8 
Data Handling and Record Keeping ............................................................................ 32 
10.1.9 
Protocol Deviations ........................................................................................................ 32 
10.1.10 
Publication and Data Sharing Policy ........................................................................... 33 
10.1.11 
Conflict of Interest Policy .............................................................................................. 33 
10.2 
Abbreviations ...................................................................................................................................... 34 
11 
REFERENCES ............................................................................................................................................. 36 
APPENDIX 1 ............................................................................................................................................................. 38 
  


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
1 
STATEMENT OF COMPLIANCE 
The trial will be carried out in accordance with the International Council for Harmonisation Good Clinical 
Practice (ICH GCP).  
 
National Institutes of Health (NIH)‐funded investigators and clinical trial site staff who are responsible 
for the conduct, management, or oversight of NIH‐funded clinical trials have completed Human Subjects 
Protection and ICH GCP Training. 
 
The protocol, informed consent form(s), recruitment materials, and all participant materials will be 
submitted to the Institutional Review Board (IRB) for review and approval.  Approval of both the 
protocol and the consent form must be obtained before any participant is enrolled.  Any amendment to 
the protocol will require review and approval by the IRB before the changes are implemented to the 
study.  In addition, all changes to the consent form will be IRB‐approved; a determination will be made 
regarding whether a new consent needs to be obtained from participants who provided consent, using a 
previously approved consent form. 
 
 
 
 
 
I agree to ensure that all staff members involved in the conduct of this study are informed about their 
obligations in meeting the above commitments. 
 
 
 
 
Principal Investigator:  _____________________________________________ 
 
 
 
Print/Type Name 
 
 
 
 
Principal Investigator Signature / Date:  _______________________________ 
                                                                          Signature / Date 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
2 
 
 
 
 
 
 
1 
PROTOCOL SUMMARY 
1.1 
SYNOPSIS  
Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children  
(DOSE Trial) 
 
Study Description: 
 
Multicenter, double blind randomized controlled dose escalating trial of 
fentanyl vs. fentanyl + dexmedetomidine as the initial regimen for 
maintenance of sedation in mechanically‐ventilated, critically ill children.  
 
This trial will evaluate the opioid‐sparing effect of dexmedetomidine when 
administered with fentanyl to mechanically ventilated, critically ill children. 
Study drug or placebo will be administered with fentanyl, which will be 
titrated to achieve sedation scores consistent with response to light touch. 
Plasma samples and bedside assessments for pain, sedation, and delirium will 
be collected.  
 
Objectives: 
 
 
Primary: 
 
Characterize the opioid‐sparing effect of dexmedetomidine when co‐
administered with fentanyl in children receiving mechanical 
ventilation. 
 
Secondary: 
 
Characterize the exposure response relationships of fentanyl and 
dexmedetomidine when administered alone or in combination in 
children receiving mechanical ventilation. 
 
Characterize the safety profile of fentanyl and dexmedetomidine 
when administered alone or in combination to children receiving 
mechanical ventilation.  
 
Exploratory: 
 
Estimate the incidence of intensive care unit delirium in children 
exposed to fentanyl and dexmedetomidine alone or in combination 
when receiving mechanical ventilation.  
 
 
Estimate the incidence of opioid withdrawal syndrome in children 
exposed to fentanyl and dexmedetomidine alone or in combination 
when receiving mechanical ventilation. 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
3 
Endpoints: 
Primary: 
 
Mean hourly dose of fentanyl in mcg/kg/hr during the period of 
blinded study drug administration  
 
Secondary 
 
Sedation based on SBS, RASS scales relative to fentanyl and 
dexmetetomidine plasma concentrations (Cmax, Cmin,Css) and area 
under the concentration time curve (AUC)  
 
 
Incidence of SAEs, and safety events of special interest including          
clinically significant episodes of hypotension, bradycardia, urinary 
retention 
 
Exploratory 
 
Average, maximum, and minimum daily CAPD scores; Average, 
maximum, and minimum daily WAT‐1 scores; Use of alternative 
analgesics for withdrawal. 
 
Study Population: 
 
Up to 48 children, 0 to<18 years of age, receiving or with planned receipt of 
mechanical ventilation  
 
Phase: 
 
1b 
 
Description of  
 
Sites/Facilities 
Enrolling Participants: 
 
Approximately 20 centers in the United States 
 
Trial participants will be enrolled from pediatric multidisciplinary and cardiac 
intensive care units.   
 
Description of Study 
Intervention: 
 
Participants will be randomized to receive placebo or Dexmedetomidine in 
one of 3 dose escalating cohorts assessed for safety between each cohort 
1) Cohort 1: Fentanyl standard of care (SOC) titrated to sedation + 
saline placebo (bolus + infusion) vs. Dexmedetomidine (0.5mcg/kg 
bolus load + 0.2mcg/kg/hr infusion) 
2) Cohort 2: Fentanyl standard of care (SOC) titrated to sedation + 
saline placebo (bolus + infusion) vs. Dexmedetomidine (0.5mcg/kg 
bolus load + 0.5mcg/kg/hr infusion) 
3) Cohort 3: Fentanyl standard of care (SOC) titrated to sedation + 
saline placebo (bolus + infusion) vs. Dexmedetomidine (0.5mcg/kg 
bolus load + 0.7mcg/kg/hr infusion) 
 
Study Duration: 
Approximately 12 months for enrollment 
 
Participant Duration: 
 
 
Up to 28 days or discharge from ICU 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
4 
1.2 SCHEMA  
 
Enrollment 
 
 
 
Baseline 
 
 
 
 
 
Cohort 1 
Fentanyl 
SOC 
+ 
Placebo 
 
Vs. 
Dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 
0.2mcg/kg/hr infusion 
 
 
 
 
N=4 
 
N=12 
 
 
 
Cohort 2 
Fentanyl 
SOC 
+ 
Placebo 
 
Vs. 
Dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 
0.5mcg/kg/hr infusion 
 
 
 
 
N=4 
 
N=12 
 
 
 
Cohort 3 
Fentanyl 
SOC 
+ 
Placebo 
 
Vs. 
Dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 
0.7mcg/kg/hr infusion 
 
 
 
 
N=4 
 
N=12 
 
Treatment  
Period (from  
first day of  
treatment  
through 7 days or 
until extubated,  
whichever comes  
first) 
 
 
 
Short term  
follow‐up, 
(up to 28 days or ICU 
discharge) 
 
Total 48:  Obtain informed consent. Screen potential participants by inclusion and 
exclusion criteria; obtain history, document. 
Documentation of analgesic use and 
dose in mcg/kg daily for 7 consecutive 
days, then 7 days and 14 days later if 
not discharged sooner.  
WAT‐1 scores and adverse events 
Daily fentanyl dose recording, PK sampling, concomitant medications of interest, selected 
laboratory assessments, pain, sedation, and delirium scores, selected details of clinical 
course, adverse events 
Participants enrolled into cohort 1 and randomized 
Participants enrolled into cohort 2 and randomized 
Participants enrolled into cohort 3 and randomized 
Perform baseline assessments: targeted medical history, demographics (race/ethnicity, 
age, sex), concomitant medications of interest, pain, sedation and delirium scores, 
selected laboratory assessments, selected details of clinical course. 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
5 
 
1.3 
SCHEDULE OF ACTIVITIES (SOA) 
 
Procedures 
Screening  
Treatment  
Short‐Term 
Follow‐up  
Notes 
Up to 7 days 
before Day 1 
Day 1 up to Day 
7 or extubation, 
whichever 
comes first  
End of 
Treatment 
Period for 7 
consecutive days 
then 7 days later 
then 14 days 
later (±1 days)a 
Baseline can be Day ‐1 (if at screening) or on 
Day 1 
 
Informed consent 
X 
 
 
 
Inclusion and exclusion criteria 
X 
X 
 
 
Demographics 
X 
 
 
 
Targeted Medical history 
X 
X 
 
Should include history of  genetic abnormality 
or known congenital cardiac disease  incurred 
prior to study drug administration:  
Randomization 
 
X 
 
 
Administer study intervention 
 
X 
 
Must document date, time, method, and 
dosing of fentanyl administration and date and 
time of blinded study therapy administration 
Concomitant medication review 
X 
X 
 
Concomitant medications of interest 
(Appendix) should be documented for up to 48 
hours prior to study drug initiation, and 
through extubation or day 7 (whichever is 
earliest); withdrawal medications of interest 
should be recorded during the short‐term 
follow‐up period 
Post‐Operative Status 
 
X 
 
 
Targeted Physical exam  
 
X 
 
Should include documentation of height and 
weight 
Primary outcome assessment: 
mean hourly dose of fentanyl 
(mcg/kg/hr) 
 
X 
 
Assess the primary outcome  during the period 
of blinded study drug administration  
Pain Scores (FLACC) d 
 
X 
 
Baseline FLACC can be completed up to 24 
hours prior to the administration of study drug.  
Assessments during treatment should be done 
twice a day as close to PK sample as possible 
(+/‐ 1 hour of PK samples). 
 
Sedation scores (SBS, RASS) d 
 
X 
 
Baseline SBS, RASS can be completed up to 24 
hours prior to the administration of study drug.  
Assessments during treatment should be done 
twice a day as close to PK sample as possible 
(+/‐ 1 hour of PK samples). 
 
Delirium scores (CAPD) d 
 
X 
 
Baseline CAPD can be completed up to 24 
hours prior to the administration of study drug.  
Assessments during treatment should be done 
twice a day as close to PK sample as possible 
(+/‐ 1 hour of PK samples). 
Biologic sample collection: PK 
sampling  
 
X 
 
Should occur twice daily up to 7 days; 0.5ml per 
sample; samples should be drawn relative to  
initiation of fentanyl infusion,  change in 
fentanyl dosing, or bolus administration of 
fentanyl 
Record laboratory assessments 
 
X 
 
Record the baseline laboratory assessments 
obtained per standard of care and values 
closest to study drug initiation (WBC count, 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
6 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESR, CRP, creatinine, BUN, albumin, AST, ALT, 
serum electrolytes (Na, K, Cl, HCO3). 
Ventilation/Respiratory Support 
Information 
 
X 
 
This is to include mode of ventilator support, 
and PEEP, PIP, FiO2 closest to study drug 
initiation only 
Withdrawal drug administration  
 
X 
X 
Should include drugs and dosing for treatment 
of withdrawal from previous 24 hour time 
period 
Record details of clinical course 
 
X 
X 
Should include information on date/time of 
extubation, date/time of ICU discharge; and the 
presence of sepsis or shockb 
Adverse event review and 
evaluation  
 
Xc 
X 
 
Events of Special Interest 
 
X 
X 
Should include hypotension, bradycardia, and 
urinary retention per study‐specific definitions 
Withdrawal scores (WAT‐1)d, e 
 
 
X 
Assessments should occur twice a day (ex at 
0800 and 2000)  
a. 
Short term follow up may begin prior to day 8 if extubated sooner 
b. 
Record presence of sepsis or shock at baseline enrollment visit only, not during treatment or short term follow up period 
c. 
Record and evaluate any new AE or condition not previously recorded at the screening visit and occurring prior to first dose of study drug 
d. 
Daily assessments and WAT‐1 scores that are missed will not be considered a protocol deviation 
e. 
The WAT‐1 is not required if additional sedation is needed at the time of study drug discontinuation 
AST=aspartate aminotransferase; ALT=alanine aminotransferase 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
7 
2 
 
INTRODUCTION 
 
2.1 
STUDY RATIONALE  
Treatment of pain and maintenance of sedation are common requirements for the management of 
critically ill children including those receiving mechanical ventilation. These goals often require 
significant exposure to opioid and other sedative and analgesics, with potential detrimental neurologic 
effects, including drug dependence, iatrogenic withdrawal, and delirium. Multiple drug combinations are 
commonly used and routine management of sedatives and analgesics in critically ill children is highly 
variable.  
 
Preliminary data suggest that the addition of dexmedetomidine to opioid‐based sedation and analgesia 
may have a synergistic and opioid‐sparing effect while maintaining adequate sedation and pain control. 
In turn, reduced exposure to opioids during mechanical ventilation may contribute to decreased risk of 
iatrogenic withdrawal and delirium.  
 
We plan to conduct a randomized clinical trial to determine the opioid‐sparing effect of 
dexmedetomidine when added to fentanyl‐based sedation regimen in critically ill children. This trial will 
prove the feasibility of blinding and randomization, obtaining requisite plasma samples to allow 
measurement of drug exposure, refine the methodology to assess withdrawal during mechanical 
ventilation, and provide preliminary information to guide the power calculations and dose selections for 
the future trial.   
 
2.2 
BACKGROUND  
Pain and agitation are common among mechanically ventilated children  
Pain and agitation are commonly reported among mechanically‐ventilated children and adults, and have 
been associated with the presence of the endotracheal tube, underlying medical conditions, procedures, 
and routine care interventions such repositioning, tracheal suctioning, and line removals. Because pain 
and agitation are such ubiquitous experiences in the intensive care unit setting and can be major causes 
of distress, clinical care guidelines recommend routine assessment and management of pain and 
agitation during critical illness.1‐7  
 
Opioids are frequently used first line for analgesia and sedation of critically ill children. Initial 
management of pain and agitation among critically ill children most often consists of opioids such as 
morphine or fentanyl, administered as intermittent or continuous infusion and titrated to desired 
effect.8 Although administration of opioids has proven beneficial to accomplish goals of maintaining 
mechanical ventilation and decreasing oxygen consumption, the dose and duration of opioids in the 
intensive care unit setting have been associated with development of iatrogenic withdrawal syndrome 
and delirium.9,10 Iatrogenic withdrawal syndrome is associated with longer duration of mechanical 
ventilation, prolonged intensive care unit and hospital stays, and prolonged medication administration.10 
Delirium, a syndrome of acute brain dysfunction, has been associated with up to 85% increase in 
pediatric ICU costs, post‐traumatic stress disorder, neurocognitive dysfunction after hospital discharge, 
and an independent, increased risk of mortality during and after hospitalization.11‐14  
 
Limiting opioid exposures in critically ill children may result in decreased risk for adverse outcomes of 
iatrogenic withdrawal syndrome and delirium.16 However, it is not currently known how opioid sparing 
may be accomplished while maintaining adequate pain control and sedation, or whether opioid sparing 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
8 
efforts will lead to the downstream desired effects. One strategy to limit opioid exposures may be to 
combine drugs with potentially synergistic properties, such as fentanyl and dexmedetomidine. Fentanyl 
is a high potency synthetic opioid (~100‐300x more potent than morphine) that mediates its analgesic 
effect through interaction with mu opioid receptors at pre‐and post‐synaptic sites in the central nervous 
system 17‐19. Owing to its high lipophilicity in comparison to morphine (octanol/water solubility ratio 816 
vs. 1.4), fentanyl readily penetrates the central nervous system from plasma, eliciting a fast onset of 
action (1.5 minutes) 18,20. As an opioid receptor agonist, fentanyl mimics endogenous peptide opioid 
ligands such as enkephalins, endorphins, and dynorphins. Following receptor interaction, potassium 
conductance of the cell membrane is enhanced, which ultimately leads to axonal hyperpolarization 
and/or calcium channel inactivation and a subsequent decrease in neurotransmitter release. 
Dexmedetomidine is a central alpha‐2 receptor agonist with sedative, analgesic, anti‐shivering, 
sympatholytic, and anxiolytic properties. It is highly selective for alpha ‐2 receptors, has a short 
distribution half‐life of only 6 to 7 minutes, and readily distributes into multiple tissues, including across 
the blood‐brain barrier into the CNS. Dexmedetomidine exerts its hypnotic action through activation of 
central pre‐ and postsynaptic α2‐receptors in the locus coeruleus, thereby inducing a state of 
unconsciousness similar to natural sleep, with the unique aspect that recipients remain easily rousable 
and cooperative.21 
 
Dexmedetomidine has previously been associated with opioid‐sparing effects and reduced risk of 
delirium. In prior studies, dexmedetomidine reduced the requirements of other anesthetics and 
analgesics including inhalational anesthetics, propofol, thiopental, and fentanyl.22,23  A modest 
perioperative opioid sparing effect of dexmedetomidine has also been described in adolescents and 
adults, including after cranial, spinal, and abdominal surgery.24‐26 Independent of its opioid‐sparing 
effects, dexmedetomidine administration to critically ill children may lead to decreased risk of delirium 
in this population. Dexmedetomidine administration to critically ill adults has been associated with 
reduced risk of delirium, believed secondary to its induction of more physiologic sleep‐wake cycle. In a 
double blind randomized controlled trial of 104 critically ill adults, continuous use of dexmedetomidine 
for up to 5 days results in more delirium free days compared to lorazepam.27 Finally, in children, 
intraoperative dexmedetomidine administration reduced the risk of emergence delirium,28‐30 but its 
effect on intensive care unit delirium in children has not been systematically evaluated.  
 
We propose to determine the opioid‐sparing effect of combination therapy with fentanyl and 
dexmedetomidine compared to fentanyl alone to mechanically ventilated, critically ill children. 
Characterization of this effect and collection of data regarding plasma drug exposures, and pain, 
sedation, delirium, and withdrawal scores will provide the necessary information to design the definitive 
trial towards optimization of pain and sedation management in critically ill children.  
 
2.3 
RISK/BENEFIT ASSESSMENT   
 
2.3.1 KNOWN POTENTIAL RISKS  
Known potential risks are those associated with drug administration and blood draws. In addition, there 
is a potential risk of loss of confidentiality and it will be minimized per plan described below in this 
protocol (section 10.1.3).  
 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
9 
2.3.2 KNOWN POTENTIAL BENEFITS  
Participation in this trial has no potential benefits to the participant beyond the potential therapeutic 
benefit derived from the use of the study drug.  The results of this trial may benefit children in the 
future who require sedation and analgesia for mechanical ventilation. 
 
2.3.3 ASSESSMENT OF POTENTIAL RISKS AND BENEFITS  
Fentanyl and dexmedetomidine are two of the most commonly administered drugs to mechanically 
ventilated children in the intensive care units (ICU) participating in this trial. There is clinical equipoise 
regarding sedative and analgesic administration and no definitive guidelines to assist in the 
management of these drugs in critically ill children. Because our trial allows titration of fentanyl per 
standard of care and administers blinded dexmetetomidine within the approved doses on the drug 
product label, the trial procedures do not notably depart from standard of care. Therefore, there is 
minimal additional risk to participants.  
 
Many critically ill children supported with invasive mechanical ventilation have indwelling catheters. This 
will reduce the need for blood draws and the associated risks.  For participants without indwelling lines, 
we will attempt to coordinate trial‐specific lab draws with labs drawn per standard of care.  
 
 
3 
OBJECTIVES AND ENDPOINTS 
 
OBJECTIVES 
ENDPOINTS 
JUSTIFICATION FOR 
ENDPOINTS 
Primary 
 
 
Characterize the opioid‐sparing effect 
of dexmedetomidine when co‐
administered with fentanyl in 
children receiving mechanical 
ventilation 
 
 
Mean hourly dose of fentanyl 
in mcg/kg/hr during the 
period of blinded study drug 
administration  
 
 
Characterization of 
differences between dosing 
exposures for the four groups 
will allow estimation of the 
opioid‐sparing effect of 
dexmedetomidine.  
Secondary 
 
 
Characterize the exposure response 
relationships of fentanyl and 
dexmedetomidine when 
administered alone or in combination 
in children receiving mechanical 
ventilation 
Sedation based on SBS, RASS 
scales relative to fentanyl 
and dexmetetomidine 
plasma concentrations (Cmax, 
Cmin,Css) and area under the 
concentration time curve 
(AUC)  
 
PK is known to be altered in 
children compared to adults, 
and in those with critical 
illness. Characterization of 
pharmacokinetic‐
pharmacodynamic 
relationships can improve 
dose optimization when dose 
may not be equivalent to 
plasma exposure and related 
effect.  
Characterize the safety profile of 
fentanyl and dexmedetomidine when 
administered alone or in combination 
Incidence of SAEs, and safety 
events of special interest 
including clinically significant 
Safety 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
10 
OBJECTIVES 
ENDPOINTS 
JUSTIFICATION FOR 
ENDPOINTS 
to children receiving mechanical 
ventilation  
episodes of hypotension, 
bradycardia, urinary 
retention 
 
Tertiary/Exploratory  
 
 
Estimate the incidence of intensive 
care unit delirium in children exposed 
to fentanyl and dexmedetomidine 
alone or in combination when 
receiving mechanical ventilation  
Average, maximum, and 
minimum daily CAPD scores 
 
 Measures of delirium   
Estimate the incidence of opioid 
withdrawal syndrome in children 
exposed to fentanyl and 
dexmedetomidine alone or in 
combination when receiving 
mechanical ventilation 
Average, maximum, and 
minimum daily WAT‐1 scores 
Use of alternative analgesics 
for withdrawal. 
Measures of withdrawal 
 
 
4 
STUDY DESIGN  
 
4.1 
OVERALL DESIGN 
• 
Hypothesis: Mean hourly fentanyl dose  will be reduced by ≥25% by the addition of 
dexmedetomidine to fentanyl therapy.  
• 
Phase 1b 
• 
Randomized, double blind placebo controlled dose escalation trial of sedation regimens in 
critically ill children  
 
Table 1: dosing cohorts 
 
COHORT 
PLACEBO (N=12) 
Dexmedetomidine (N=36) 
1 
N=4 
dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 0.2mcg/kg/hr  
  
  
N=12 
2 
N=4 
dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolusa + 0.5mcg/kg/hr 
  
  
N=12 
3 
N=4 
dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolusa + 0.7mcg/kg/hr 
  
  
N=12 
a. Study drug bolus is not required if the participant has already been receiving continuous 
dexmedetomidine for >12 hours 
 
• 
Minimization of bias: Randomization will occur by individual and investigators will be blinded to 
study/treatment arm within each cohort. The statistical analysis will account for center effects, 
participant characteristics (including post‐surgical state and PCPC > 3), and changes over time to 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
11 
minimize bias. In addition, PIs and study coordinators will undergo training to standardize 
assessment procedures.  
• 
Multi‐site 
• 
Planned interim PK analysis (refer to details in Section 9.4.6, Planned Interim Analysis) 
• 
Planned safety assessment by DSMB after each dose cohort  
 
 
4.2 
SCIENTIFIC RATIONALE FOR STUDY DESIGN 
The randomized, double blind placebo controlled trial will allow rigorous assessment of the opioid 
sparing effects of dexmedetomidine at various doses in the maintenance of sedation in this critically ill 
population.  
 
4.3 
JUSTIFICATION FOR DOSE 
 
All recommended dosing and titration are within the range of recommended dosing for critically ill 
children. Fentanyl will be dosed per standard of care with no protocolized guidelines with the exception 
of a maximum dose.  We will suggest a maximum fentanyl dose to be 5mcg/kg/hr or 250mcg/hr . 
 
Dexmedetomidine is not approved for use in children; however, dosing recommendations include 0.5‐
1mcg/kg over 10‐20 minutes for bolus dosing and 0.2 to 0.7mcg/kg/hr for maintenance of procedural 
sedation. In the pediatric intensive care unit, administration of dexmedetomidine up to doses of 
2.5mcg/kg/hr have been used (dailymed) 31.  According to prior studies, the therapeutic and safe range 
of dexmedetomidine concentrations is 0.5 to 8 ng/ml 32. 
 
4.4 
END OF STUDY DEFINITION 
 
A participant is considered to have completed the trial if he or she has completed all phases of the trial, 
as shown in the schedule of activities, Section 1.3. 
 
5 
STUDY POPULATION 
 
5.1 
INCLUSION CRITERIA 
 
In order to be eligible to participate in this study, an individual must meet all of the following criteria: 
1. Age is ≥ 35 weeks post menstrual age to <18 years of age at the time of enrollment. 
2. Require sedation to maintain mechanical ventilation per clinical judgment. 
 
5.2 
EXCLUSION CRITERIA 
 
An individual who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study: 
1. Previous participation in this study. 
2. Planned receipt of sedatives other than fentanyl or dexmedetomidine. 
3. Known contraindication to the receipt of fentanyl or dexmedetomidine  


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
12 
4. Anticipated receipt of neuromuscular blockade for >48 consecutive hours during the study 
period.  
5. Anticipated ventilator requirement of < 24 hours 
6. Receipt of fentanyl or dexmedetomidine via continuous infusion for >48 hours immediately 
prior to enrollment. 
7. Extracorporeal life support (including extracorporeal membrane oxygenation, ventricular assist 
device, etc.) at the time of enrollment.  
8. Chronic use of or recent overdose of serotonergic agents (selective serotonin reuptake 
inhibitors (SSRIs), serotonin‐norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), monoamine oxidase 
(MAO) inhibitors, cyclic antidepressants) 
9. Known pregnancy 
10. Known liver dysfunction, defined as: aspartate aminotransferase (AST) or alanine 
aminotransferase (ALT) >2x the upper limit of normal for age  
11. Known or impending renal failure defined as: anuria ≥12 hours prior to enrollment or requiring 
renal replacement therapy 
12. High risk children, defined as:  
a. Known heart block 
b. Known bradyarrhythmia including clinically significant bradycardia (defined as requiring 
chronotropic agents or cardiac pacing to treat) 
 
Note: receipt of drugs other than fentanyl or dexmedetomidine for intubation, and receipt of 
neuromuscular blockage for intubation, will not be considered exclusionary criteria.  
 
5.3 
SCREEN FAILURES 
 
Screen failures are defined as participants who consent to participate in the clinical trial but are not 
subsequently randomly assigned to the study intervention. A minimal set of screen failure information is 
required to ensure transparent reporting of screen failure participants, to meet the Consolidated 
Standards of Reporting Trials (CONSORT) publishing requirements and to respond to queries from 
regulatory authorities. Minimal information includes demography, screen failure details, and eligibility 
criteria. 
 
5.4 
STRATEGIES FOR RECRUITMENT AND RETENTION 
A separate detailed recruitment and retention plan will be included in the manual of procedures (MOP). 
General strategies to support recruitment will include: 
 
Randomizing a total of 48 participants under the age of 18. 
 
Screening patients in the intensive care unit to determine eligibility. 
 
Recording participant sex, race, and ethnicity and monitoring regularly to ensure equitable 
enrollment. 
 
Identifying potential participants by executing clinic workflow alerts via their local electronic 
health record system, and other notification tools at strategic points of patient care. 
 
Incorporating study‐specific decision tools for the participants, clinicians, and family enhancing 
transparency and confidence during the informed consent process to ensure the participant 
experiences a well‐informed consenting process 
 
Follow‐up data at 28 days after start of study drug or ICU discharge will be collected from electronic 
health records eliminating the need for participant retention resources. Retention efforts will focus on 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
13 
resources targeting care providers and other stakeholders critical to enrollment to maintain study 
awareness, continuous support and adequate communication throughout the recruitment and 
enrollment process. 
 
Site identification: It is anticipated that approximately 20 sites will be needed to achieve the expected 
enrollment for this study.  Site identification will consist of multiple activities to determine 
availability, accessibility, and capability to successfully recruit participants to the trial. A thorough review 
of each site’s ability to screen and enroll participants will be conducted prior to site selection.  In 
addition, potential sites will be screened using a feasibility survey to ensure that: 
 
both fentanyl and dexmedetomidine are standard of care at their institutions 
 
they have the appropriate population that would qualify for the study 
 
the site has an IDS pharmacy capable of preparing and blinding the randomized 
dexmedetomidine treatment arms 
 
Protocol and study procedure training will be targeted at the participating sites, and will include 
webinars to cover all aspects of the study conduct; site and participant materials to assist with screening 
and protocol conduct; strategies to ensure consent is properly obtained from participants’ parents 
and/or guardians; and tactics to foster follow‐up compliance.  Subsequent training opportunities will 
address questions that arise once enrollment begins (web trainings will also be recorded and posted on 
the website for later access to address questions or supplement training of new staff).  A detailed 
Manual of Procedures (MOP) will be provided to each site. Site‐specific working guidelines may be 
created to supplement the MOP. Periodic study coordinator teleconferences will be held to allow 
sharing of best practices.  There will be a regular distribution of recruitment reports. 
  
 
6 
STUDY INTERVENTION 
 
6.1 
STUDY INTERVENTION(S) ADMINISTRATION 
 
6.1.1 STUDY INTERVENTION DESCRIPTION 
The study will randomize participants to receive placebo (fentanyl standard of care (SOC)) titrated to 
sedation + saline placebo (bolus+infusion) or one of the following 3 Dexmedetomidine treatment arms 
in a sequential cohort fashion:   
 
Cohort 1: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 
0.2mcg/kg/hr infusion) 
 
Cohort 2: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 
0.5mcg/kg/hr infusion) 
 
Cohort 3: Fentanyl SOC titrated to sedation + Dexmedetomidine (0.5mcg/kg bolus load + 
0.7mcg/kg/hr infusion) 
 
 
 
 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
14 
 
COHORT 
PLACEBO (N=12) 
Dexmedetomidine (N=36) 
1 
N=4 
dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 0.2mcg/kg/hr  
  
  
N=12 
2 
N=4 
dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 0.5mcg/kg/hr 
  
  
N=12 
3 
N=4 
dexmedetomidine 0.5mcg/kg bolus + 0.7mcg/kg/hr 
  
  
N=12 
 
 
The number of Infants < 1 year of age enrolled in each cohort will be determined by the DSMB 
and documented in a letter which will be submitted to the IRB. 
 
Children with neurologic compromise (defined as pediatric cerebral performance category 
(PCPC) > 3 or having sustained severe traumatic brain injury as etiology for their critical illness) 
requiring mechanical ventilator support and sedation will be restricted to no more than 8  
participants per cohort.   
 
If the maximum dose of fentanyl is reached without obtaining adequate sedation (SBS ‐1 or 
lower, RASS score ‐1 or lower), participants should be provided rescue medication at the 
provider’s discretion and should move to the follow‐up phase of the study.  Maximum dose of 
fentanyl will be defined as 5 mcg/kg/hr or 250 mcg/hr. 
6.1.1.1 FENTANYL 
The fentanyl can be dosed at the physician’s discretion to achieve adequate sedation (responsive to light 
touch) per standard of care. All 4 treatment arms fall within treatment and dosing strategies that are 
considered standard of care. Although the study does not dictate the overall dosing strategy of fentanyl, 
if the maximum dose of fentanyl is reached without obtaining adequate sedation (SBS  score‐1 or lower, 
RASS score ‐1 or lower), participants should be provided rescue medication at the provider’s discretion 
and should move to the follow‐up phase of the study. Maximum dose of fentanyl will be defined as: 
5mcg/kg/hr or 250mcg/hr.  Details regarding indications and potential effects of this drug are listed 
below:  
 
Fentanyl is labeled in children 2 years and up for the following indications:  
 
Analgesic action of short duration during the anesthetic periods, premedication, induction and 
maintenance, and in the immediate postoperative period (recovery room) as the need arises. 
 
Use as a narcotic analgesic supplement in general or regional anesthesia. 
 
Administration with a neuroleptic as an anesthetic premedication, for the induction of 
anesthesia and as an adjunct in the maintenance of general and regional anesthesia. 
 
Use as an anesthetic agent with oxygen in selected high risk patients, such as those undergoing 
open heart surgery or certain complicated neurological or orthopedic procedures. 
 
Fentanyl may cause some, all or none of the following side‐effects. 
More likely: 
• 
Sleepiness 
• 
Nausea or vomiting 
• 
Constipation 
• 
Difficult urination 
• 
Slower heart beat 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
15 
• 
Lower blood pressure 
• 
Dry mouth 
 
Less Likely  
• 
Seizures 
• 
Seeing, hearing, or feeling things that are not there 
• 
Pounding in the ears 
• 
Trembling or shaking of the hands or feet 
 
6.1.1.2 DEXMEDETOMIDINE 
Dexmedetomidine is labeled in non‐intubated adults for sedation prior to and/or during surgical and 
other procedures. The doses proposed in each dexmedetomidine arm are within the recommendations 
of 0.2 to 0.7mcg/kg/hr for maintenance of procedural sedation. 
 
Dexmedetomidine may cause some, all or none of the following side‐effects. 
More likely  
 
Lower heart rate 
 
 Lower blood pressure 
 
 Higher blood pressure 
 
 Sleepiness 
 
Less Likely  
 
Confusion 
 
Nausea or vomiting 
 
Dry mouth 
 
fever 
 
6.1.2 DOSING AND ADMINISTRATION 
 
The blinded and randomized infusion arms will be comprised of a placebo arm and 3 dexmedetomidine 
arms, each with a different dose.  The dexmedetomidine arms will be initiated with a bolus dose of 0.5 
mcg/kg over 10‐20 minutes and an infusion rate of 0.2mcg/kg/hr, or 0.5mcg/kg/hr, or 0.7mcg/kg/hour 
in sequential dose escalating cohorts.  Specific details for mixing the drugs to achieve identical blinded 
infusion rates will be included in the MOP.  The blinded infusions will continue for 7 days unless 
extubated or discontinued sooner.  
 
For purposes of this protocol, fentanyl should be titrated to achieve these goal parameters:  
Responsive to light touch: SBS ‐1, RASS ‐1 
 
Rescue drug: For participants who fail to achieve the targeted level of sedation or analgesia with 
maximum doses of fentanyl (5mcg/kg/hr or 250mcg/hr), rescue medication should be given.  The choice 
of drug is at the discretion of the treating provider. All sedatives and analgesics administered as rescue 
drug (see section 6.5 concomitant medications) should be documented on the eCRF. ECRFs will collect 
dosing and timing of each dose.  
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
16 
6.2 
PREPARATION/HANDLING/STORAGE/ACCOUNTABILITY 
 
6.2.1 ACQUISITION AND ACCOUNTABILITY 
Drugs will supplied by each local pharmacy as an off‐the‐shelf, commercially available formulation. Each 
site’s Investigational Drug Service (IDS) pharmacy will be responsible for preparing and blinding the 
dexmedetomidine or placebo infusion. 
 
6.2.2 FORMULATION, APPEARANCE, PACKAGING, AND LABELING 
Both study drugs are being provided as marketed product.  Fentanyl will be administered open label to 
study participants. Dexmedetomidine or placebo infusion will be randomized and administered blinded 
to the study participants. 
 
6.2.3 PRODUCT STORAGE AND STABILITY 
Study drugs should be stored per package inserts and local standards.  
 
6.2.4 PREPARATION 
Study drugs should be prepared per local standards.  Description on the blinding procedures will be 
provided in the Manual of Procedures (MOP).  
 
6.3 
MEASURES TO MINIMIZE BIAS: RANDOMIZATION AND BLINDING 
 
Randomization to treatment group will occur by individual participant. Randomization will assist in 
distribution of participants and their characteristics into the four groups and help minimize bias 
associated with treatment assignment during clinical care. Blinding will help to minimize detection and 
performance bias and reduce the risk of overestimated treatment effects. 
 
6.4 
STUDY INTERVENTION COMPLIANCE 
Each dose of fentanyl administered to study participants during the study period will be documented in 
the eCRF. Study monitoring will include verification of the recorded values against documentation in the 
medical record. The IDS pharmacy at each site responsible for preparing the randomized and blinded 
dexmedetomidine or placebo infusions will maintain a record of each prepared infusion.  The eCRF will 
record the date and time of the blinded study drug administration and the site will remain blinded until 
the database is locked at the conclusion of the trial. 
6.5 
CONCOMITANT THERAPY 
Participants may continue standard therapy for existing acute or chronic medical conditions.  Every 
effort should be made to avoid prescribing other sedatives or analgesics during the 7 day study period, 
unless needed for rescue in the event that fentanyl fails to be effective at a maximal dose. If the treating 
physician decides the participant needs additional sedatives and analgesics during the study period, 
administration of these drugs should be recorded on the eCRF. Therapy for existing acute or chronic 
medical conditions that also have sedating or analgesic properties should also be recorded. Details 
regarding sedatives and analgesics of interest are noted in the APPENDIX. 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
17 
6.5.1 RESCUE MEDICINE 
Guidelines for the provision of rescue medication are incorporated into the guidelines for dosing of the 
study drugs (see section 6.1.2). Administration of rescue medications should be recorded on the eCRF.  
 
 
7 
STUDY INTERVENTION DISCONTINUATION AND PARTICIPANT 
DISCONTINUATION/WITHDRAWAL 
 
7.1 
DISCONTINUATION OF STUDY INTERVENTION 
Discontinuation from fentanyl or dexmedetomidine arms does not mean discontinuation from the 
study, and remaining study procedures, including AE monitoring should be completed as indicated by 
the study protocol.  If a clinically significant finding is identified (including, but not limited to changes 
from baseline) after enrollment, the investigator or qualified designee will determine if any change in 
participant management is needed. Any new clinically relevant finding will be reported as an adverse 
event (AE). 
 
An investigator may discontinue study intervention for the following reasons: 
 
If any clinical adverse event (AE), laboratory abnormality, or other medical condition or situation 
occurs such that continued participation in the study would not be in the best interest of the 
participant 
 
Disease progression which requires discontinuation of the study intervention or initiation of 
neuromuscular blockade, renal replacement therapy,  or Extracorporeal membrane oxygenation 
(ECMO) 
 
Multiple doses of additional rescue medications are required to achieve adequate sedation 
 
The data to be collected following study intervention discontinuation through the short term follow‐up 
period, will include the following: 
 
Elimination phase PK sampling (collected within 12 hours of study drug discontinuation), if 
possible 
 
Rescue medication administration, including withdrawal medications of interest (if applicable) 
 
WAT‐1 scores (WAT‐1 score is not required if additional sedation is needed at the time of study 
drug discontinuation) 
 
Adverse events 
 
Safety events of special interest  
 
 
7.2 
PARTICIPANT DISCONTINUATION/WITHDRAWAL FROM THE STUDY 
 
Participants are free to withdraw from participation in the study at any time upon request. 
 
The reason for participant discontinuation or withdrawal from the study will be recorded on the eCRF. 
Participants whose parents or legal guardians signed the informed consent form and are randomized 
and do not receive the study intervention may be replaced.  Participants whose parents or legal 
guardians signed the informed consent form, and are randomized and receive the study intervention, 
and subsequently withdraw, or are withdrawn or discontinued from the study, may also be replaced. 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
18 
7.3 
LOST TO FOLLOW‐UP 
 
Lost to follow‐up will not be an option for this study because short‐term follow up coincides with 
discharge from ICU or 28 days from start of study medication, whichever occurs first. 
 
 
8 
STUDY ASSESSMENTS AND PROCEDURES 
 
Assessments and procedures will be performed at the time points indicated below. 
 
8.1 
ASSESSMENTS  
8.1.1 SCREENING (DAYS ‐7 TO 0) 
 
Research staff will screen potential participants for eligibility requirements, per local institutional 
policies. Research staff will identify potential participants by review of the local pediatric ICU census. 
Consent can be obtained up to 7 days prior to administration of study drug. 
After the parent or legal guardian has signed the IRB‐approved informed consent form/HIPAA 
authorization documents, and after it has been determined that the participant satisfies all inclusion and 
no exclusion criteria, the following evaluations and procedures will take place and should be recorded 
on the data worksheet or directly into the EDC at the screening visit: 
 
1) Participant demographics, including gender, date of birth, age, race. 
2) Inclusion/exclusion criteria determination as described in sections 5.1 and 5.2. 
3) Pertinent medical history, including history of genetic abnormality, known congenital cardiac 
disease.  
4) Pertinent details of clinical course until the time of enrollment, including indication for 
mechanical ventilation, reason for intensive care unit admission, presence of shock, seizures, or 
significant inflammatory state (i.e. sepsis, rheumatologic abnormality). 
 
8.1.2 BASELINE/TREATMENT PERIOD (UP TO DAY 7) 
 
The baseline visit can occur up to 7 days after the screening visit.  It can also occur on the same day as 
screening.  The following evaluations and procedures will take place and should be recorded on the CRF 
at baseline: 
1) New pertinent medical history not recorded at the screening visit.  
2) Physical examination – should be targeted to include participant height, weight. 
3) History of TBI or PCPC status > 3  
4) Post‐operative status (yes/no) and operation performed. 
5) Baseline FLACC, SBS, RASS, and CAPD scores for the 24 hours prior to enrollment– please record 
values closest to study drug initiation.  
6) Mode of ventilation support at enrollment (e.g. high frequency> conventional) and settings (PIP, 
PEEP, FiO2). 
7) Review and record any adverse events as described in section 8.2 
8) Record results of laboratory studies obtained per standard of care, please record values closest 
to study drug initiation.  


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
19 
a. Specific labs values to record include: WBC count, ESR, CRP, creatinine, BUN, albumin, 
AST, ALT, serum electrolytes (Na, K, Cl, HCO3).  
 
The following assessments will be conducted each day during the study period after the participant 
receives the initial study drug.   
1) Date, time, method (bolus versus infusion), and dosing of fentanyl administration.  Include 
dosing of fentanyl usage up to 48 hours prior to enrollment.  
2) Date and time of blinded study therapy administration. 
3) Concomitant medications of interest (See Appendix), this should include the dosing of 
dexmedetomidine usage up to 48 hours prior to enrollment. 
4) Biological specimen collection: for drug‐level analysis (including date/time of sample collection). 
(See section 8.1.3 Biologic Sample Collection). 
5) FLACC, SBS, RASS, and CAPD scores, recorded at least twice daily, preferably close (+/‐ 1 hour) to 
blood sample collection for drug‐level analysis. Date and time of all assessments should be 
recorded. 
6) Review and record any adverse events as described in section 8.2. 
7) Review and record safety events of special interest (see section 8.2.8 Safety Events of Special 
Interests), including hypotension, bradycardia, urinary retention. 
 
Data elements that are not explicitly listed above, but are related to the respective categories of data, 
may be added to the study without this protocol requiring resubmission for approval by the IRB.  This 
includes administrative changes and corrections to data definitions.  Addition of data elements that 
represent a new area of data collection or that carry incremental human subjects protection risks will be 
submitted as a protocol revision requiring IRB approval. 
 
8.1.3 BIOLOGIC SAMPLE COLLECTION:  PK SAMPLING 
  
Blood (maximum 0.5 mL/sample), up to 2 samples per day will be drawn during the 7‐day intervention 
period. Because PK for purposes of this protocol is optimally determined after change in fentanyl dose 
(i.e., initiation of infusion, administration of bolus dose, or change in infusion rate), Tables 1 and 2 
identify time windows from which the provider may choose to collect 2 samples each day.  For example, 
if the participant has had an increase in fentanyl dosing per standard of care to 3mcg/kg/hr without a 
bolus dose, the provider could choose to obtain a sample at any 2 of the sampling options listed in Table 
2.  A maximum of 14 samples will be drawn during the 7 day intervention period.   Every effort should 
be made to collect samples in conjunction with clinical labs within the specified time periods.  
 
Table 1. Fentanyl bolus alone, bolus and infusion, or changing infusion rate 
Sampling option  
Sample time relative to bolus dose or change in 
infusion rate with bolus dose 
1  
0‐10 minutes after**  
2  
30 minutes‐1 hour after**  
3  
2‐3 hours after**  
4  
4‐6 hours after**  
5  
8‐10 hours after**  
**sampling should occur after flush for bolus dosing 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
20 
Table 2. Fentanyl continuous infusion 
Sampling option  
Sample time relative to initiation of 
infusion or change in infusion rate 
without bolus dose 
1  
2‐4 hours after  
2  
18‐20 hours after  
3  
24‐30 hours after  
4  
32‐48 hours after  
 
8.1.4 SHORT‐TERM FOLLOW‐UP (UP TO DAY 28 [+/‐ 1 DAY] OR DISCHARGE FROM THE ICU 
[+/‐1 DAY]) 
 
Includes 28 days after start of study drug or discharge from the ICU, whichever occurs first. Short‐term 
assessments are listed below and should occur daily for seven days (study days 8 through 14 or sooner if 
extubated or study drug discontinued prior to a full 7 day treatment period), then on day 21 (+/‐1 days) 
and day 28 (+/‐ 1 days) unless discharged from the ICU sooner. Withdrawal drug dosing, AE, and ESI 
assessments should occur at approximately 0800 and should document the current clinical state and any 
drug administration for the prior 24 hour time period.  WAT‐1 assessments should occur twice daily, 
approximately 12 hours apart.  
1) Administration (yes/no) and total daily dose (per kg) in the prior 24 hour time period of the 
following drugs of interest if initiated during the hospitalization with the intent to prevent/treat 
withdrawal: lorazepam, diazepam, methadone, oxycodone, or clonidine. 
2) Record WAT‐1 scores twice a day. 
3) Review and record any AEs as described in section 8.2. 
4) Review and record safety events of special interest daily (see section 8.2.8 Safety Events of 
Special Interests), including hypotension, bradycardia, urinary retention. 
 
On day 28 (+/‐1day) or discharge from the ICU, the following details of clinical course should also be 
captured if not previously documented.  
1) Date of extubation 
2) Date of ICU discharge 
 
8.2 
UNANTICIPATED PROBLEMS, ADVERSE EVENTS AND SERIOUS ADVERSE EVENTS 
 
8.2.1 DEFINITION OF UNANTICIPATED PROBLEMS (UP) 
The Office for Human Research Protections (OHRP) considers unanticipated problems involving risks to 
participants or others to include, in general, any incident, experience, or outcome that meets all of the 
following criteria: 
 
unexpected in terms of nature, severity, or frequency given (a) the research procedures that are 
described in the protocol‐related documents, such as the IRB‐approved research protocol and 
informed consent document/electronic consent; and (b) the characteristics of the participant 
population being studied; 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
21 
 
related or possibly related to participation in the research (“possibly related” means there is a 
reasonable possibility that the incident, experience, or outcome may have been caused by the 
procedures involved in the research); and 
 
suggests that the research places participants or others at a greater risk of harm (including 
physical, psychological, economic, or social harm) than was previously known or recognized. 
 
8.2.2 DEFINITION OF ADVERSE EVENTS (AE) 
Adverse event means any untoward medical occurrence associated with the use of an intervention in 
humans, whether or not considered intervention‐related (21 CFR 312.32 (a)). 
 
8.2.3 DEFINITION OF SERIOUS ADVERSE EVENTS (SAE)  
An adverse event (AE) or suspected adverse reaction is considered "serious" if, in the view of either the 
investigator or sponsor, it results in any of the following outcomes: death, a life‐threatening adverse 
event, inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, a persistent or significant 
incapacity or substantial disruption of the ability to conduct normal life functions, or a congenital 
anomaly/birth defect. Important medical events that may not result in death, be life‐threatening, or 
require hospitalization may be considered serious when, based upon appropriate medical judgment, 
they may jeopardize the participant and may require medical or surgical intervention to prevent one of 
the outcomes listed in this definition.  
 
8.2.4 CLASSIFICATION OF AN ADVERSE EVENT 
8.2.4.1 SEVERITY OF EVENT 
For adverse events (AEs) the following guidelines will be used to describe severity.  
 
• 
Mild – Events require minimal or no treatment and do not interfere with the participant’s daily 
activities.  
• 
Moderate – Events result in a low level of inconvenience or concern with the therapeutic 
measures. Moderate events may cause some interference with functioning. 
• 
Severe – Events interrupt a participant’s usual daily activity and may require systemic drug 
therapy or other treatment. Severe events are usually potentially life‐threatening or 
incapacitating.  Of note, the term “severe” does not necessarily equate to “serious”. 
 
 
8.2.4.2 RELATIONSHIP TO STUDY INTERVENTION 
 
All adverse events (AEs) must have their relationship to study intervention assessed by the clinician who 
examines and evaluates the participant based on temporal relationship and his/her clinical judgment. 
The degree of certainty about causality will be graded using the categories below. In a clinical trial, the 
study product must always be suspect.  
 
• 
Probably Related – There is evidence to suggest a causal relationship, and the influence of other 
factors is unlikely. The clinical event, including an abnormal laboratory test result, occurs within 
a reasonable time after administration of the study intervention, is unlikely to be attributed to 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
22 
concurrent disease or other drugs or chemicals, and follows a clinically reasonable response on 
withdrawal (de‐challenge). Re‐challenge information is not required to fulfill this definition. 
• 
Possibly Related – There is some evidence to suggest a causal relationship (e.g., the event 
occurred within a reasonable time after administration of the trial medication). However, other 
factors may have contributed to the event (e.g., the participant’s clinical condition, other 
concomitant events). Although an AE may rate only as “possibly related” soon after discovery, it 
can be flagged as requiring more information and later be upgraded to “probably related” or 
“definitely related”, as appropriate. 
• 
Not Related – The AE is completely independent of study intervention administration, and/or 
evidence exists that the event is definitely related to another etiology. There must be an 
alternative, definitive etiology documented by the clinician. 
 
 
8.2.4.3 EXPECTEDNESS  
 
The Site PI or designee will be responsible for determining whether an adverse event (AE) is serious 
and/or drug related.  Site PIs or designees will be provided standard risk information from the drug label 
for reference as part of the study materials.  Any AE that is considered Serious and Drug‐Related will be 
sent to the Safety Surveillance team at Johns Hopkins University where expectedness will be determined 
on behalf of the sponsor.  An SAE will be considered unexpected if the nature, severity, or frequency of 
the event is not consistent with the risk information previously described for the study intervention and 
drug label.  Events that are mentioned in the package insert as occurring with a class of drugs or as 
anticipated from the pharmacological properties of the drug, but not specifically mentioned as occurring 
with the particular drug under investigation, are considered unexpected.  Details of the Safety 
Surveillance process will be captured in the Safety Management Plan. 
Alternatively, due to the fact that the targeted study population is critically ill, requiring mechanical 
ventilatory support, any events that are consistent with the underlying illness (which may include clinical 
deterioration and potentially death) will be considered expected.  These events will be determined by 
the site PI or designee as disease related events, and not AE.  These events will be recorded in the CRF 
and will be reviewed by the DSMB during interim analyses. 
8.2.5 TIME PERIOD AND FREQUENCY FOR EVENT ASSESSMENT AND FOLLOW‐UP 
 
The Site PI or designee will record all reportable events (Unanticipated problems, both non serious AE 
and SAEs and events of special interest) with start dates occurring any time after initial study drug 
administration throughout the timeframe of study participation, up to 28 days or until discharge from 
the ICU (whichever occurs first).  Events will be followed for outcome information until resolution or 
stabilization. 
 
8.2.6 UNANTICIPATED PROBLEM REPORTING 
 
Incidents or events that meet the OHRP criteria for unanticipated problems require the creation and 
completion of an unanticipated problem report form. OHRP recommends that investigators include the 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
23 
following information when reporting an adverse event, or any other incident, experience, or outcome 
as an unanticipated problem to the IRB: 
 
appropriate identifying information for the research protocol, such as the title, investigator’s 
name, and the IRB project number; 
 
a detailed description of the adverse event, incident, experience, or outcome;  
 
an explanation of the basis for determining that the adverse event, incident, experience, or 
outcome represents an unanticipated problem;  
 
a description of any changes to the protocol or other corrective actions that have been taken or 
are proposed in response to the unanticipated problem. 
To satisfy the requirement for prompt reporting, unanticipated problems will be reported using the 
following timeline:   
 
Unanticipated problems that are serious adverse events will be reported to the IRB within 24 
hours of the investigator becoming aware of the event.  
 
Any other unanticipated problem will be reported to the IRB within 7 days of the investigator 
becoming aware of the problem.  
 
All unanticipated problems should be reported to appropriate institutional officials (as required 
by an institution’s written reporting procedures), the supporting agency head (or designee), and 
OHRP within one month of the IRB’s receipt of the report of the problem from the investigator. 
The study’s clinically responsible individual will complete a Serious Adverse Event in the data system 
within the following timelines:   
 
All deaths and immediately life‐threatening events, whether related or unrelated, will be 
recorded on the Serious Adverse Event Form and submitted to Safety within 24 hours of site 
awareness.  
 
Serious adverse events other than death and immediately life‐threatening events, regardless of 
relationship, will be submitted to safety within 24 hours of site awareness.  
All SAEs will be followed until resolution or stabilization.  Additional information about SAE reporting can 
be found in section 8.2.8. 
 
8.2.7 ADVERSE EVENT REPORTING  
 
AEs will be entered in the data system within 7 days of identification. Further details will be included in 
the MOP.  
 
As participants in this study may have pre‐existing medical conditions and will be currently hospitalized, 
those pre‐existing conditions will not be considered as adverse events unless they worsen or increase in 
frequency or intensity after administration of study drug. New events that occur or the worsening in 
frequency or intensity of pre‐existing conditions will be reported as adverse events or, if serious 
reporting criteria are met, serious adverse events.  


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
24 
 
8.2.8 SERIOUS ADVERSE EVENT REPORTING  
 
The study clinician will immediately report to the sponsor any serious adverse event, whether or not 
considered study intervention related, including those listed in the protocol, investigator brochure, or 
product label and must include an assessment of whether there is a reasonable possibility that the study 
intervention caused the event.  SAEs related to study procedures (sample collection, assessments) will 
be entered in the data system within 24 hours of identification.  
 
Serious adverse events that do not qualify as a study drug‐related adverse event for the DOSE trial and 
should not be reported are: 
 
Medical or surgical procedures (e.g. surgery, transfusion); however, the condition that required 
the procedure is considered a study drug‐related adverse event if the situation developed or 
worsened due to study drug administration 
 
Pre‐existing diseases or baseline conditions present or detected before the start of study drug 
that do not worsen in frequency or intensity due to study drug administration. 
 
Any events considered to be related to recovery or typical post‐operative course  
 
All serious adverse events (SAEs) will be followed until satisfactory resolution or until the site 
investigator deems the event to be chronic or the participant is stable. Other supporting documentation 
of the event may be requested by the Data Coordinating Center (DCC)/study sponsor and should be 
provided as soon as possible. 
 
8.2.9 EVENTS OF SPECIAL INTEREST  
 
The following events of special interest will be evaluated and recorded on the CRF.  
 
Table 3:  Events of Special Interest 
Events of special interest  
Definition 
Hypotension 
Decrease in systolic or mean arterial blood 
pressure requiring any of the following 
interventions: fluid administration, decrease or 
discontinuation of study drug, or inotrope or 
pressor initiation or increase in dose 
Bradycardia 
Clinically significant decrease in heart rate 
defined as requiring a decrease in dose or 
discontinuation of the study drug,  initiation of 
atropine or other chronotropic agent, or need for 
cardiac pacing  
Urinary retention 
Need for urethral catheterization  
 
 
 
 
 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
25 
9 
STATISTICAL CONSIDERATIONS  
 
9.1 
STATISTICAL HYPOTHESES 
 
Primary 
- 
Mean hourly dose of fentanyl in mcg/kg/hr during the period of blinded study drug 
administration  
Secondary 
- 
Sedation based on SBS, RASS scales relative to fentanyl and dexmetetomidine plasma 
concentrations (Cmax, Cmin,Css) and area under the concentration time curve (AUC)  
- 
Incidence of SAEs, and safety events of special interest including clinically significant episodes of 
hypotension, bradycardia, urinary retention 
Exploratory 
- 
Average, maximum, and minimum daily CAPD scores 
- 
Average, maximum, and minimum daily WAT‐1 scores; Use of alternative analgesics for 
withdrawal. 
9.2 
SAMPLE SIZE DETERMINATION 
Assuming a mean daily dose of fentanyl of 96mcg/kg in the control group, and a mean daily dose of 
72mcg/kg in the experimental group, and a standard deviation of 24mcg/kg in daily fentanyl 
administration, the sample size of N=48 children randomized to fentanyl + placebo vs. fentanyl + 
dexmedetomidine (any dosing cohort) provides at least 80% power to detect a 25% decrease in total 
daily fentanyl dose (in mcg/kg) in children concomitantly treated with dexmedetomidine. 
 
This sample size will also provide precision of fentanyl and dexmedetomidine population parameter 
estimates of elimination clearance within 60% to 140% of the geometric mean estimates, assuming a 
coefficient of variation of the parameter estimates as high as 80%.  
 
In addition, the proposed sample size of 36 participants in the dexmedetomidine arms should be 
sufficient to describe the targeted safety events of special interest (bradycardia) with adequate 
precision (Wilson’s confidence limits: 0.0608, 0.2866; width 0.22), assuming an event incidence of 
approximately 14%.(dailymed)  
 
9.3 
POPULATIONS FOR ANALYSES 
Efficacy population: All participants enrolled who received at least 1 dose of fentanyl or 
dexmedetomidine will be included in the primary (efficacy) endpoint analysis. 
 
PK populations: All participants enrolled with at least 1 evaluable PK sample will be included in the PK 
analysis. 
 
Safety population: All participants enrolled who received at least 1 dose of fentanyl or 
dexmedetomidine will be included in the safety analysis. 
9.4 
STATISTICAL ANALYSES 
 
9.4.1 GENERAL APPROACH 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
26 
As a first step in the statistical analyses of this study, we will summarize baseline demographic 
characteristics of participants enrolled in this study, as well as summarize the clinical characteristics and 
safety profile of the participant sample. This will be followed by analyses of the primary and secondary 
outcomes, and safety data. Finally, we will perform basic statistical analysis on the exploratory specific 
aims. 
 
 
9.4.2 ANALYSIS OF THE PRIMARY EFFICACY ENDPOINT(S) 
 
Primary outcome: Mean hourly fentanyl dose 
 
The mean hourly dose of fentanyl (in mcg/kg/hr)  during the period of blinded study drug administration 
will be compared between the placebo arm and the 3 combined dexmedetomidine arms.  Daily doses 
per participant will be treated as a continuous outcome. The normality of these data will be assessed 
with histograms and Q‐Q plots. Because each participant will have multiple, repeated measures of daily 
fentanyl (up to 7 days per participant), the difference in mean daily dose between the placebo arm and 
the combined dexmedetomidine arms will be compared using a random effects, mixed model, with 
random intercepts per participant, and a treatment indicator. In addition to considering the difference 
in mean daily fentanyl use by treatment regimen (placebo v. dexmedetomidine arms combined), we will 
also consider the trend of fentanyl use over the 7 days of mechanical ventilation by considering time (as 
continuous), treatment, and treatment by time interaction terms in the random effects regression 
model.  In the case of non‐normally distributed outcome measures, we will consider normal 
transformations of daily fentanyl use prior to creating the random effect regression model, as well as 
robust methods for estimating the standard errors of the model coefficients. Group differences in daily 
fentanyl use will be presented as group mean +/‐ 95% CI obtained from the random effects model 
coefficients. Adjusted analyses controlling for demographic and clinical characteristics may be 
performed if baseline imbalances between the treatment arms are present. No missing outcome 
measures will be imputed; however, multiple imputation methods will be used to estimate missing data 
for the covariates. The random effects model as described above is robust under the assumption of data 
missingness at random. Additional sensitivity analyses will be performed, whereby missing daily fentanyl 
doses are replaced with extreme values seen from the distribution of fentanyl doses seen in this 
population to determine how sensitive the model results are to non‐ignorable missingness. 
 
9.4.3 ANALYSIS OF THE SECONDARY ENDPOINT(S) 
Secondary outcome: Sedation score as measured by SBS and RASS scales 
Secondary analyses will consider group differences in sedation scores as well as how fentanyl and 
dexmedetomidine plasma concentrations (Cmax, Cmin, Css, and area under the concentration time 
curve) are statistically associated with sedation. This secondary outcome is independent of results and 
findings of the analyses on the primary outcome. Both the SBS and RASS scores are ordinal scales, with 
the SBS ranging from +2 to ‐3, and the RASS ranging from +4 to ‐5.  As with the primary outcome 
measure, multiple sedation scores will be obtained per participant over the 7 days of mechanical 
ventilation, creating a longitudinal data set with days nested within the participant.  These longitudinal 
ordinal data will be modeled using multilevel ordered logistic analyses, which estimate the probability of 
a participant having a sedation score >= k, based treatment arm and adjusted for clinically important 
covariates  The probability of  a shift towards higher or lower sedation levels will be presented as an 
adjusted odds ratio  +/‐ 95% CI obtained from the multilevel model coefficients. 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
27 
 
Given the hypothesis that the amount of fentanyl and dexmedetomidine doses delivered have an impact 
on sedation, we will create ordinal models that regress SBS and RASS scores on administered fentanyl 
and dexmedetomidine doses. Administered doses of these drugs will be quantified with 
pharmacokinetic parameters, including Cmax, Cmin, Css and area under the concentration time curve. 
Results from these models will be presented as the adjusted odds of a shift in sedation (+/‐ 95% CI) per 
unit change in administered dose, with the appropriate units given by the pharmacokinetic parameters 
considered. It is very likely that not all pharmacokinetic parameters will be predictive of sedation, so 
only those that are predictive will be considered in a parsimonious ordinal model.  
 
9.4.4 SAFETY ANALYSES 
Safety Outcomes:  SAEs, and safety events of special interest, including clinically significant episodes of 
hypotension, bradycardia, urinary retention. 
The safety analyses will be performed using descriptive statistics to quantify SAEs and other safety 
events by placebo arm and separately by each dexmedetomidine arm. SAEs and the other safety events 
will also be tabulated by organ system within treatment assignment. As the study is not powered to test 
for non‐inferiority of the safety events by dexmedetomidine exposure compared to the placebo arm of 
fentanyl alone, no statistical tests will be performed on group differences in the safety outcomes.  
SAEs will also be tabulated by the relatedness to the treatment assignment as detailed in Section 
8.2.3.2. 
 
9.4.5 BASELINE DESCRIPTIVE STATISTICS 
Descriptive statistics such as the number of observations, mean, median, 95% confidence interval, 
standard deviation, standard error, minimum, and maximum will be considered for continuous 
variables. Other descriptive statistics such as counts, proportions, and/or percentages will be presented 
by treatment arm to summarize discrete variables. Differences in these data will be determined 
between the placebo and dexmedetomidine arms combined using confirmatory analyses (e.g. t‐tests, 
non‐parametric tests, and differences in proportions). Any noted differences in the baseline 
demographic or clinical characteristics of the participant sample may be considered as covariates in the 
regression models to be used on the primary and secondary outcomes.  
 
9.4.6 PLANNED INTERIM ANALYSES  
 
The sample size for interim analysis is based on the ability to precisely estimate the clearance of fentanyl 
and dexmedetomidine in participants using population PK techniques. For both fentanyl and 
dexmedetomidine, we anticipate a CV% for CL of no more than 80% for each of the following age 
groups: 0‐<2, 2 ‐ <6, 6 ‐ <12, and ≥12.  Age groups are based on the FDA Pediatric Exclusivity Study Age 
Groups (CDER Data Element Number C‐DRG‐00909).  Based on this CV%, at least 8 participants for each 
age group will be adequate to precisely describe the CL with a 95% CI [confidence interval] within 60% 
and 140% of the geometric mean33. 
 
A DSMB for this study will be comprised of three identified members.  They will adhere to the DSMB 
charter and will convene prior to the first participant, after every Dexmedetomidine dose cohort, and at 
the completion of the study.  They will review the interim PK analyses as well as any reported SAEs for the 
study.    If  there  is  a  determination  of  unexpected,  significant,  or  unacceptable  risk  to  participants, 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
28 
specifically if 3 or more study product related SAEs occur, the chair of the DSMB is authorized to halt 
enrollment and convene an ad hoc DSMB meeting to review.   
 
9.4.7 SUB‐GROUP ANALYSES 
Treatment arm differences for both the primary and secondary outcome measures will be determined 
for different sub‐groups of the sample. Emphasis will be placed on differences in treatment arm by sex 
and race/ ethnicity. Other clinically important sub‐groups based on PCPC > 3 status and post‐operative 
status will be considered. Differences in the primary and secondary outcome measures will be 
determined by including treatment arm by demographic variable (e.g. sex, race) terms in regression 
models described under Sections 9.4.2. and 9.4.3 to estimate treatment arm differences for each sub‐
group of demographic variable under consideration. Wald tests will be performed to test the null 
hypothesis that all interaction terms equal zero.  Results of these analyses will be presented in a forest 
plot. 
 
 
9.4.8 TABULATION OF INDIVIDUAL PARTICIPANT DATA 
The data for the trial will be presented at each day within participant, creating a ‘long’ data set. Data 
tabulated in this format will allow for the ease of creating the random effects regression models as 
described under Section 9.4.2. 
 
 
9.4.9 EXPLORATORY ANALYSES 
Exploratory Outcome 1: Average, maximum and minimum daily CAPD scores 
Exploratory Outcome 2: Daily WAT‐1 scores 
As these exploratory outcomes are not confirmatory of the trial effectiveness, we will use basic 
exploratory analyses to determine summary statistics on these outcomes, including the central 
tendencies (e.g. means, medians), and measures of data spread, including variances, inter‐quartile 
ranges, and minimum / maximum values. These summary statistics will be tabulated by day on 
ventilator and by treatment arm. 
 
10 SUPPORTING DOCUMENTATION AND OPERATIONAL CONSIDERATIONS 
 
10.1 REGULATORY, ETHICAL, AND STUDY OVERSIGHT CONSIDERATIONS 
 
10.1.1 INFORMED CONSENT PROCESS 
 
10.1.1.1 CONSENT AND OTHER INFORMATIONAL DOCUMENTS PROVIDED TO PARTICIPANTS 
 
The investigator is responsible for following all federal, state, and local regulations regarding the 
obtainment of informed consent from all participants (e.g. 21 CFR 50). The investigator or designee must 
explain to each participant (or legally authorized representative) the nature of the study, its purpose, 
the procedures involved, the expected duration, the potential risks and benefits involved and any 
discomfort it may entail.  


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
29 
 
The informed consent form(s) must be submitted by the investigator for IRB/IEC approval. The  
Coordinating Center will supply template informed consent forms, which comply with regulatory 
requirements, and are appropriate for the study. Any changes to the template consent form suggested 
by the Investigator must be agreed to by the Coordinating Center before submission to the IRB/IEC, and 
a copy of the IRB approved version must be provided to the Coordinating Center. 
 
Due to restrictions on the number of visitors allowed at certain hospitals due to COVID‐19, an electronic 
Consent form will be made available for parents or legal guardians to sign remotely, if needed.  The 
electronic consent will be approved by the IRB and provided to the sites as an option for consenting 
participants in the study. 
 
10.1.1.2 CONSENT PROCEDURES AND DOCUMENTATION 
 
Informed consent is a process that is initiated prior to the individual’s agreeing to participate in the 
study and continues throughout the individual’s study participation. Consent forms will be Institutional 
Review Board (IRB)‐approved and the participant’s legal guardian will be asked to read and review the 
document. The legal guardian will sign the informed consent document prior to any procedures being 
done specifically for the study. A copy of the informed consent document will be given to the legal 
guardian for their records. The informed consent process will be conducted and documented in the 
source document (including the date), and the form signed, before the participant undergoes any study‐
specific procedures. The rights and welfare of the participants will be protected by emphasizing to their 
legal guardian that the quality of their medical care will not be adversely affected if they decline to 
participate in this study. 
 
If an electronic consent is used, a copy of the signed electronic consent will be provided to the legal 
guardian. 
10.1.2 STUDY DISCONTINUATION AND CLOSURE 
 
This study may be temporarily suspended or prematurely terminated if there is sufficient reasonable 
cause.  Written notification, documenting the reason for study suspension or termination, will be 
provided by the sponsor to investigators, funding agencies, and regulatory authorities.  If the study is 
prematurely terminated or suspended, the site Principal Investigator (PI) will promptly inform study 
participants, the Institutional Review Board (IRB), and will provide the reason(s) for the termination or 
suspension.  Study participants/legal guardians will be contacted, as applicable, and be informed of 
changes to study visit schedule. 
  
Circumstances that may warrant termination or suspension include, but are not limited to: 
 
Determination of unexpected, significant, or unacceptable risk to participants, specifically if 3 or 
more study product related SAEs occur, the chair of the DSMB is authorized to halt enrollment 
and convene an ad hoc DSMB meeting to review  
 
Demonstration of efficacy that would warrant stopping    
 
Data that are not sufficiently complete and/or evaluable 
 
Determination that the primary endpoint has been met 
 
Determination of futility 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
30 
Study may resume once concerns about safety, protocol compliance, and data quality are addressed, 
and satisfy the sponsor, DSMB, and IRB. 
 
 
10.1.3 CONFIDENTIALITY AND PRIVACY  
 
 
Participant confidentiality and privacy is strictly held in trust by the participating investigators, their 
staff, and the sponsor(s) and their interventions. This confidentiality is extended to cover testing of 
biological samples in addition to the clinical information relating to participants. Therefore, the study 
protocol, documentation, data, and all other information generated will be held in strict confidence. No 
information concerning the study or the data will be released to any unauthorized third party without 
prior written approval of the sponsor.  
 
All research activities will be conducted in as private a setting as possible. 
 
The study monitor, other authorized representatives of the sponsor, representatives of the Institutional 
Review Board (IRB), regulatory agencies may inspect all documents and records required to be 
maintained by the investigator, including but not limited to, medical records (office, clinic, or hospital) 
and pharmacy records for the participants in this study. The clinical study site will permit access to such 
records. 
 
The study participant’s contact information will be securely stored at each clinical site for internal use 
during the study. At the end of the study, all records will continue to be kept in a secure location for as 
long a period as dictated by the reviewing IRB and Institutional policies. 
 
Study participant research data, which is for purposes of statistical analysis and scientific reporting, will 
be transmitted to and stored at the University of Utah, Utah Trial Innovation Center, Data Coordinating 
Center. The study data entry and study management systems used by clinical sites will be secured and 
password protected.  At the end of the study, all study data will be de‐identified and archived at the 
University of Utah Trial Innovation Center, Data Coordinating Center. 
 
10.1.4 KEY ROLES AND STUDY GOVERNANCE 
 
Principal Investigator 
Medical Monitor 
Kanecia Zimmerman, MD, MPH 
 
Sapna R. Kudchadkar, MD, PhD 
Associate Professor 
Anesthesiology & Critical Care 
Medicine, Pediatrics, and Physical 
Medicine & Rehabilitation  
Duke Clinical Research Institute 
Duke University Medical Center 
Johns Hopkins University 
Charlotte Bloomberg Children’s 
Center 
 
Durham, NC 
Baltimore, MD 
919-668-8651 
 
kanecia.obie@duke.edu 
sapna@jhmi.ed 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
31 
This study will be overseen by a network of investigators from the Trial Innovation Network at Duke 
University, Vanderbilt University, Johns Hopkins University and the University of Utah (Utah Trial 
Innovation Center, Data Coordinating Center), all sponsored by the National Center for Advancing 
Translational Sciences (NCATS) at the National Institutes of Health.  Trial leadership will include an 
Executive Committee consisting of investigators at the above institutions and personnel with 
operational expertise.  A Data Safety Monitoring Board (DSMB) will monitor the safety of the trial.  The 
Manual of Operations (MOP) will include a list of study team roles and responsibilities of those involved 
in the conduct, management, or oversight of the trial. 
 
 
10.1.5 SAFETY OVERSIGHT 
 
Safety oversight will be under the direction of a Data and Safety Monitoring Board (DSMB) composed of 
individuals with the appropriate expertise, including pediatric clinical pharmacology, pediatric critical 
care, pediatric sedation, and drug safety and efficacy. Members of the DSMB will be independent from 
the study conduct and free of conflict of interest, and measures will be in place to minimize perceived 
conflict of interest.  The DSMB will meet prior to the initiation of the study and for an interim PK analysis 
assessment.  The DSMB will assess safety data after each dosing cohort. The DSMB will operate under 
the rules of an approved charter that will be written and reviewed at the organizational meeting of the 
DSMB. At this time, each data element that the DSMB needs to assess will be clearly defined. The DSMB 
will provide its input to NCATS and the Executive Committee.   
 
10.1.6 CLINICAL MONITORING 
Clinical site monitoring is conducted to ensure that the rights and well‐being of trial participants are 
protected, that the reported trial data are accurate, complete, and verifiable, and that the conduct of 
the trial is in compliance with the currently approved protocol/amendment(s), with ICH GCP and with 
applicable regulatory requirement(s).  
 
• 
Monitoring for this study will be performed by the Duke Clinical Research Institute.  
• 
A combination of on‐site and centralized monitoring will be employed to conduct a risk‐based 
approach to monitoring.  This will include verification of a percentages of key eCRF variables and 
data sources as well as indicators of protocol adherence.  Remote monitoring activities, using a 
variety of data completeness/ timeliness/quality reports will be conducted by the site 
management and monitoring team.  The actual number of on‐site visits will be determined by 
the data quality noted in the remote monitoring reports and any concerns as to protocol 
adherence raised by the site management team.  In addition, monitors may provide in‐service 
training, review site processes, and address questions from the site investigators and 
coordinators as needed.  Details of the monitoring activities and timelines for report distribution 
will be included in the Clinical Monitoring Plan.  Due to the small sample size and anticipated 
short duration of this study, no independent site audits are planned.   
 
 
10.1.7 QUALITY ASSURANCE AND QUALITY CONTROL 
Quality control (QC) procedures will be implemented beginning with the data entry system and data QC 
checks that will be run on the database will be generated. Any missing data or data anomalies will be 
communicated to the site(s) for clarification/resolution. 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
32 
Following written Standard Operating Procedures (SOPs), the monitors will verify that the clinical trial is 
conducted and data are generated and biological specimens are collected, documented (recorded), and 
reported in compliance with the protocol. 
 
The investigational site will provide direct access to all trial related sites, source data/documents, and 
reports for the purpose of monitoring and auditing by the sponsor, and inspection by local and 
regulatory authorities. 
 
10.1.8 DATA HANDLING AND RECORD KEEPING  
 
10.1.8.1 DATA COLLECTION AND MANAGEMENT RESPONSIBILITIES  
The University of Utah Trial Innovation Center will develop an electronic data capture (EDC) system that 
will permit data entry from clinical sites in a secure manner.  The data system includes password 
protection and internal quality checks, such as automatic range checks, to identify data that appear 
inconsistent, incomplete, or inaccurate.  Worksheets from the EDC will be provided to sites to facilitate 
collection and/or abstraction of data at each clinical site.  Selected worksheets will require investigator 
or research coordinator signatures, and will be maintained at the clinical site for inspection by site 
monitors and as part of record retention for the study. 
 
The University of Utah will develop a detailed workflow for data collection, including definitions of data 
elements and training materials for the clinical sites.  Utah will also provide remote data quality 
monitoring via the EDC and the Utah discrepancy management system.  Sites are expected to complete 
data entry within 7 days of clinical events, and are expected to resolve data queries (discrepancies) 
within 7 days of notification.  Discrepancy aging reports will be provided to study leadership and will be 
visible to all participating clinical sites and funding agencies. 
 
Data collection forms that are used at clinical sites must be secured under the supervision of the site 
investigator.  The investigator is responsible for ensuring the accuracy, completeness, legibility, and 
timeliness of the data reported. 
 
10.1.8.2 STUDY RECORDS RETENTION  
 
Study documents will be retained for a minimum of 3 years from the date of Federal Financial Report 
(FFR) submission.    These documents should be retained for a longer period, however, if required by 
local regulations. No records will be destroyed prior to that time without the written consent of the 
sponsor. 
 
10.1.9 PROTOCOL DEVIATIONS  
A protocol deviation is any noncompliance with the clinical trial protocol, International Council for 
Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, Good Clinical Practice 
(ICH GCP). The noncompliance may be either on the part of the participant, the investigator, or the 
study site staff. As a result of deviations, corrective actions are to be developed by the site and 
implemented promptly.  
 
These practices are consistent with ICH GCP:  
• 
4.5 Compliance with Protocol, sections 4.5.1, 4.5.2, and 4.5.3  
• 
5.1 Quality Assurance and Quality Control, section 5.1.1  


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
33 
• 
5.20 Noncompliance, sections 5.20.1, and 5.20.2.  
 
It is the responsibility of the site investigator to use continuous vigilance to identify and report 
deviations within 7 days of identification of the protocol deviation, or within 5 working days of the 
scheduled protocol‐required activity.  All deviations must be addressed in study source 
documents, either reported to the Utah Data Coordinating Center through the EDC or in the monitoring 
reports, depending upon the mechanism through which the deviations were noted.   Protocol deviations 
may require reporting to the funding agency, DSMB, or IRB.  Such reporting should be undertaken at the 
instruction of the Utah Data Coordinating Center or the study executive leadership.  Further details 
about the handling of protocol deviations will be included in the MOP.  
 
10.1.10 
PUBLICATION AND DATA SHARING POLICY 
 
This study will be conducted in accordance with the following publication and data sharing policies and 
regulations: 
 
National Institutes of Health (NIH) Public Access Policy, which ensures that the public has access to the 
published results of NIH funded research. It requires scientists to submit final peer‐reviewed journal 
manuscripts that arise from NIH funds to the digital archive PubMed Central upon acceptance for 
publication. 
 
This study will comply with the NIH Data Sharing Policy and Policy on the Dissemination of NIH‐Funded 
Clinical Trial Information and the Clinical Trials Registration and Results Information Submission rule. As 
such, this trial will be registered at ClinicalTrials.gov, and results information from this trial will be 
submitted to ClinicalTrials.gov. In addition, every attempt will be made to publish results in peer‐
reviewed journals.   
 
A public use dataset will be created by the Utah Data Coordinating Center and made available within 24 
months of the last participant related procedure in the study.  The dataset will be published in a manner 
consistent with policies of the NIH. 
 
10.1.11 
CONFLICT OF INTEREST POLICY 
 
The independence of this study from any actual or perceived influence, such as by the pharmaceutical 
industry, is critical.  Therefore, any actual conflict of interest of persons who have a role in the design, 
conduct, analysis, publication, or any aspect of this trial will be disclosed and managed. Furthermore, 
persons who have a perceived conflict of interest will be required to have such conflicts managed in a 
way that is appropriate to their participation in the design and conduct of this trial.  The study 
leadership, in conjunction with the National Center for Advancing Translational Sciences, has established 
policies and procedures for all study group members to disclose all conflicts of interest and will establish 
a mechanism for the management of all reported dualities of interest. 
 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
34 
10.2 ABBREVIATIONS 
 
AE 
Adverse Event 
ANCOVA 
Analysis of Covariance 
CAPD 
Cornell Assessment of Pediatric Delirium 
CFR 
Code of Federal Regulations 
CLIA 
Clinical Laboratory Improvement Amendments 
CMP 
Clinical Monitoring Plan 
COC 
Certificate of Confidentiality 
CONSORT 
Consolidated Standards of Reporting Trials 
CRF 
Case Report Form 
DCC 
Data Coordinating Center 
DHHS 
Department of Health and Human Services 
DSMB 
Data Safety Monitoring Board 
DRE 
Disease‐Related Event 
EC 
Ethics Committee 
eCRF 
Electronic Case Report Forms 
FDA 
Food and Drug Administration 
FDAAA 
Food and Drug Administration Amendments Act of 2007 
FFR 
Federal Financial Report 
FLACC 
Face, Legs, Activity, Cry, Consolability Scale 
GCP 
Good Clinical Practice 
GLP 
Good Laboratory Practices 
GMP 
Good Manufacturing Practices 
GWAS 
Genome‐Wide Association Studies 
HIPAA 
Health Insurance Portability and Accountability Act  
IB 
Investigator’s Brochure 
ICH 
International Council for Harmonisation  
ICMJE 
International Committee of Medical Journal Editors 
IDE 
Investigational Device Exemption 
IND 
Investigational New Drug Application 
IRB 
Institutional Review Board 
ISM 
Independent Safety Monitor 
ISO 
International Organization for Standardization 
ITT 
Intention‐To‐Treat 
LSMEANS 
Least‐squares Means 
MedDRA 
Medical Dictionary for Regulatory Activities 
MOP 
Manual of Procedures 
MSDS 
Material Safety Data Sheet 
NCATS 
National Center for Advancing Translational Sciences 
NIH  
National Institutes of Health 
OHRP 
Office for Human Research Protections 
PI 
Principal Investigator 
QA 
Quality Assurance 
QC 
Quality Control 
RASS 
Richmond Agitation and Sedation Scale 
SAE 
Serious Adverse Event 
SAP 
Statistical Analysis Plan 
SBS 
State Behavioral Scale 
SMC 
Safety Monitoring Committee 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
35 
SOA 
Schedule of Activities 
SOC 
System Organ Class 
SOP 
Standard Operating Procedure 
UP 
Unanticipated Problem 
US 
United States 
WAT‐1 
Withdrawal Assessment Tool‐1 
 
 
 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
36 
11 REFERENCES  
 
1. 
Pandharipande PP, Patel MB, Barr J. Management of pain, agitation, and delirium in critically ill patients. 
Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. 2014;124(3):114‐123. 
2. 
Ahlers SJ, van Gulik L, van der Veen AM, et al. Comparison of different pain scoring systems in critically ill 
patients in a general ICU. Critical care (London, England). 2008;12(1):R15. 
3. 
Arroyo‐Novoa CM,  Figueroa‐Ramos MI,  Puntillo  KA,  et  al.  Pain  related to  tracheal  suctioning  in  awake 
acutely and critically ill adults: a descriptive study. Intensive & critical care nursing. 2008;24(1):20‐27. 
4. 
Li D, Miaskowski C, Burkhardt D, et al. . Evaluations of physiologic reactivity and reflexive behaviors during 
noxious procedures in sedated critically ill patients. Journal of critical care. 2009;24(3):472.e479‐413. 
5. 
Li DT, Puntillo K. A pilot study on coexisting symptoms in intensive care patients. Applied nursing research : 
ANR. 2006;19(4):216‐219. 
6. 
Pasero C. Pain in the critically ill patient. Journal of perianesthesia nursing : official journal of the American 
Society of PeriAnesthesia Nurses. 2003;18(6):422‐425. 
7. 
Siffleet J, Young J, Nikoletti S, et al. Patients' self‐report of procedural pain in the intensive care unit. Journal 
of clinical nursing. 2007;16(11):2142‐2148. 
8. 
Kudchadkar SR, Yaster M, Punjabi NM. Sedation, sleep promotion, and delirium screening practices in the 
care of mechanically ventilated children: a wake‐up call for the pediatric critical care community*. Critical 
care medicine. 2014;42(7):1592‐1600. 
9. 
Best  KM,  Boullata  JI,  Curley  MA.  Risk  factors  associated  with  iatrogenic  opioid  and  benzodiazepine 
withdrawal in critically ill pediatric patients: a systematic review and conceptual model. Pediatr Crit Care 
Med. 2015;16(2):175‐183. 
10. 
da Silva PS, Reis ME, Fonseca TS, et al. Opioid and Benzodiazepine Withdrawal Syndrome in PICU Patients: 
Which Risk Factors Matter? Journal of addiction medicine. 2016;10(2):110‐116. 
11. 
Milbrandt  EB,  Deppen  S,  Harrison  PL,  et  al.  Costs  associated  with  delirium  in  mechanically  ventilated 
patients. Critical care medicine. 2004;32(4):955‐962. 
12. 
Colville G. Rats, cats and scorpions: children's hallucinations in paediatric intensive care. British journal of 
hospital medicine (London, England : 2005). 2008;69(9):492‐493. 
13. 
Traube C, Mauer EA, Gerber LM, et al. Cost Associated With Pediatric Delirium in the ICU. Critical care 
medicine. 2016;44(12):e1175‐e1179. 
14. 
Traube C, Silver G, Gerber LM, et al. Delirium and Mortality in Critically Ill Children: Epidemiology and 
Outcomes of Pediatric Delirium. Critical care medicine. 2017;45(5):891‐898. 
15. 
Miech R, Johnston L, O'Malley PM, et al. Prescription Opioids in Adolescence and Future Opioid Misuse. 
Pediatrics. 2015;136(5):e1169‐1177. 
16. 
Anand KJ, Clark AE, Willson DF, et al. Opioid analgesia in mechanically ventilated children: results from the 
multicenter Measuring Opioid Tolerance Induced by Fentanyl study. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):27‐
36. 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
37 
17. 
Ziesenitz VC, Vaughns JD, Koch G, et al. Correction to: Pharmacokinetics of Fentanyl and Its Derivatives in 
Children: A Comprehensive Review. Clin Pharmacokinet. 2018;57(3):393‐417. 
18. 
Scholz J, Steinfath M, Schulz M. Clinical pharmacokinetics of alfentanil, fentanyl and sufentanil. An update. 
Clinical pharmacokinetics. 1996;31(4):275‐292. 
19. 
Willens JS, Myslinski NR. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and clinical uses of fentanyl, sufentanil, 
and alfentanil. Heart & lung : the journal of critical care. 1993;22(3):239‐251. 
20. 
Playfor SD. Analgesia and sedation in critically ill children. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2008;93(3):87‐92. 
21. 
Weerink  MAS,  Struys  M,  Hannivoort  LN,  et  al.  Clinical  Pharmacokinetics  and  Pharmacodynamics  of 
Dexmedetomidine. Clinical pharmacokinetics. 2017;56(8):893‐913. 
22. 
Lawrence  CJ,  De  Lange  S.  Effects  of  a  single  pre‐operative  dexmedetomidine  dose  on  isoflurane 
requirements and peri‐operative haemodynamic stability. Anaesthesia. 1997;52(8):736‐744. 
23. 
Savla JR, Ghai B, Bansal D, et al. Effect of intranasal dexmedetomidine or oral midazolam premedication on 
sevoflurane EC50 for successful laryngeal mask airway placement in children: a randomized, double‐blind, 
placebo‐controlled trial. Paediatric anaesthesia. 2014;24(4):433‐439. 
24. 
Song J, Ji Q, Sun Q, et al. The Opioid‐sparing Effect of Intraoperative Dexmedetomidine Infusion After 
Craniotomy. Journal of neurosurgical anesthesiology. 2016;28(1):14‐20. 
25. 
Unlugenc  H,  Gunduz  M,  Guler  T,  et  al.  The  effect  of  pre‐anaesthetic  administration  of  intravenous 
dexmedetomidine  on  postoperative  pain  in  patients  receiving  patient‐controlled  morphine.  European 
journal of anaesthesiology. 2005;22(5):386‐391. 
26. 
Aydogan MS, Korkmaz MF, Ozgul U, et al. Pain, fentanyl consumption, and delirium in adolescents after 
scoliosis surgery: dexmedetomidine vs midazolam. Paediatric anaesthesia. 2013;23(5):446‐452. 
27. 
Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, et al. Effect of sedation with dexmedetomidine vs lorazepam on acute 
brain  dysfunction  in  mechanically  ventilated  patients:  the  MENDS  randomized  controlled  trial.  Jama. 
2007;298(22):2644‐2653. 
28. 
Patel A, Davidson M, Tran MC, et al. Dexmedetomidine infusion for analgesia and prevention of emergence 
agitation in children with obstructive sleep apnea syndrome undergoing tonsillectomy and adenoidectomy. 
Anesthesia and analgesia. 2010;111(4):1004‐1010. 
29. 
Boku A, Hanamoto H, Oyamaguchi A, et al. Effectiveness of dexmedetomidine for emergence agitation in 
infants undergoing palatoplasty: a randomized controlled trial. Brazilian journal of anesthesiology (Elsevier). 
2016;66(1):37‐43. 
30. 
Hauber JA, Davis PJ, Bendel LP, et al. Dexmedetomidine as a Rapid Bolus for Treatment and Prophylactic 
Prevention of Emergence Agitation in Anesthetized Children. Anesthesia and analgesia. 2015;121(5):1308‐
1315. 
31.  
Kalyanaraman M, Costello JL, Starr JP. Use of dexmedetomidine in patients with trisomy 21 after cardiac 
surgery. Pediatr Cardiol. 2007;28: 396–399.  
32.          Colin PJ, Hannivoort LN, Eleveld DJ, et al. Dexmedetomidine pharmacodynamics in healthy volunteers: 2. 
Haemodynamic profile. British Journal of Anaesthesia. 2017; 119 (2):211‐220. 
33. 
Wang Y, Jadhav PR, Lala M, et al. Clarification on precision criteria to derive sample size when designating 
pediatric pharmacokinetic studies. J Clin Pharmacol. 2012; 52(10):1601‐1606. 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
38 
APPENDIX 1 
CONCOMITANT MEDICATIONS 
Anesthetics 
Local 
 Bupivacaine 
 Lidocaine 
 Ropivacaine 
Inhaled 
 Desflurane  
 Isoflurane 
 Nitrous Oxide 
 Sevoflurane 
 
Benzodiazepines  
Alprazolam  
Clonazepam  
Diazepam  
Midazolam  
Lorazepam 
 
Barbiturates  
Pentobarbital  
Phenobarbital 
 
Opiates  
Buprenorphine  
Codeine  
Fentanyl  
Methadone  
Morphine (all formulations)  
Oxycodone (all formulations)  
Oxymorphone  
Remifentanil 
Hydromorphone 
Paralytics 
Cisatricurium 
Rocuronium 
Succinylcholine  
Vecuronium 
 
Other sedatives  
Ketamine  
Propofol 
Clonidine 
Diphenhydramine 


Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE) 
Version 5.0 
Protocol: TIN‐DOSE‐01                                                                                                                                                                  
 10JUN2020 
 
 
39 
Chloral hydrate 
Dexmedetomidine 
 
Monoamine Oxidase Inhibitors 
Phenelzine 
Selegiline 
Tranylcypromine 
 
Inhibitors and inducers of CYP3A4, CYP2B6, or CYP2C9 
Itraconazole 
Ketoconazole 
Verapamil 
Sertraline  
Phencyclidine 
Thiopental  
Ticlopidine 
Phenobarbital 
Rifampicin 

ICF_000.pdf: 
Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
1 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
Part 1 of 2: MASTER CONSENT 
 
 
Name of participant: __________________________________________ Age: ___________ 
 
We are asking your child to be a part of a research study. The study is being done at more than one 
hospital, so the information about the study is divided into two parts. Part 1 is called the Master 
Consent. It has information about the study that applies to all of the hospitals in the study. Part 2 has 
information about the study that is only for the hospital where your child will treated.  We must give 
you both parts to give you important information about the study.  
 
 
CONCISE SUMMARY 
We are asking your child to take part in a research study and asking your permission to allow him/her to 
join the study. Once you learn more about the study, you can make a decision about whether or not to 
allow your child to take part. Before you decide, it is important for you to understand why the research is 
being done and what it means to be in the research study. If you decide to take part, we will ask you to 
sign this form.  
 
Your decision for your child to take part in this study is voluntary. This means you are free to decide if you 
want your child to be in the study. We are asking your child to be in the study because he/she needs pain 
medicine and also needs a breathing machine while in the intensive care unit.  Children who are on a 
breathing machine in the intensive care unit are usually given a drug called fentanyl to treat pain. But 
fentanyl can be addictive and children can have withdrawal effects when the medicine is stopped.  This 
study will test whether adding another medication, dexmedetomidine, will reduce the amount of fentanyl 
needed while your child is on the breathing machine. Every child in the study will get regular pain 
medicine. They will also receive either the study drug or the placebo (fluid with no drugs in it). If your child 
joins the study, he/she might not get the study drug. Approximately 75% of the participants will receive 
the study drug and 25% will receive the placebo.  
 
Your child will receive either fentanyl with the study drug (dexmedetomidine) or fentanyl with saline 
placebo for up to 7 days. The study doctors will follow your child for a total of up to 28 days. A detailed 
description of what happens in the study is explained later in this form.  
 
Side effects (bad reactions to the drug) may occur from taking the study drug. The side effects range from 
very common to rare. A detailed list of possible side effects is provided later in  this document. There may 
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021


Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
2 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
not be any benefits to your child for being in this study. We hope the information learned from this study 
will help other children in the future.  
 
This document may contain words and information that you do not understand.  Please ask your study 
doctor or study staff to explain anything that is not clear to you. Please take time to read all the 
information carefully and talk about it with friends and relatives if you wish. Ask the research doctor or 
staff to explain anything that is not clear or if you have any questions. Take time to decide whether or not 
to volunteer to have your child take part in this research study. 
 
What is the purpose of this study?  
Fentanyl is a medicine doctors use to treat pain, but long term use can result in dependence.  Some 
patients experience withdrawal when the medicine is stopped. Fentanyl is approved by the U.S. Food 
and Drug Administration (FDA) in children who are at least 2 years old for short-term use with surgical 
procedures, to help reduce pain and to help children sleep after some surgeries.  This study will test 
whether adding another medication, dexmedetomidine, will reduce the amount of fentanyl needed 
while your child is on the breathing machine.  Dexmedetomidine is not approved by the FDA for use in 
children.  The amount of study medication used in this study are within the dose ranges that have been 
given to children.    
 
This study is paid for by a grant from the National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), 
a part of the National Institutes of Health (NIH). Kanecia Zimmerman, MD and Christoph Hornik, MD of 
Duke University are the main study doctors (Principal Investigators). Duke University is using funds from 
the grant to pay your child’s study doctor and his or her research staff to conduct the study.  
 
About 48 children at about 20 hospitals will be in this study. All of the hospitals in this study are in the 
United States.  
   
 You do not have to agree to let your child be in this research study. If your child is not a part of the 
study, he/she will still get the healthcare and medicines that are needed to treat his/her condition.   If 
you agree to let your child be in the study now but change your mind later, you can stop participating at 
any time. You will need to tell the study doctors that you do not want your child to be in the study any 
more. Also, if we learn something new that may affect the possible risks or benefits of this study, you 
will be told so that you can decide whether or not you still want your child to be in this study.    
 
What will happen and how long will you be in the study? / What would I need to do if I join the study? 
If you decide to allow your child to join the study, you will be asked to sign and date this consent form.  
After you sign, these are the things we will ask you to do:  
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021


Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
3 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
Screening Visit (up to 7 days before receiving study drug)  
We will:  
 
Talk about your child’s medical history, including their sex, date of birth, age, race, and current 
medical condition. 
 
Review all medicines, including all over-the-counter and herbal products your child may have 
taken 48 hours before starting study drug. 
 
Discuss any changes in your child’s medical condition or any problems your child may be having. 
 
Baseline Visit (up to 7 days after Screening Visit): 
We will:  
 
Complete this visit as early as the same day as the Screening Visit or up to 7 days after the 
Screening Visit.  
 
Review and update any new medical history that was not known at the Screening Visit. 
 
Complete a physical exam, including height and weight. 
 
Review and record the pain and sleep scores that your nurses or doctor will complete within the 
24 hours before your child begins the study.  
 
Review and record the settings on the machine used to help your child’s breathing.  
 
Review and record laboratory results that were taken as part of your child’s usual care.  
 
Group Assignment:  
Each child in this study will receive a medicine that is commonly used to treat patients who are on a 
breathing machine. This medicine- fentanyl- will be ordered by the doctor taking care of your child in the 
intensive care unit (ICU). The medicine will help to prevent pain and help your child sleep.  
 
In addition to the fentanyl, children in this study will be put in one of four groups. One group (about 1 
out of 4 children in the study) will be given a saline placebo (fluid with no drugs in it). The other 3 groups 
(about 3 out of 4 children in the study) will get the study drug. We will use a computer to decide which 
group your child will be in. We will not tell you, the study doctors or nurses which group your child is in.  
Only the pharmacist who is preparing the medication will know if your child is getting the study drug or 
placebo. 
 
Treatment Visits (up to 7 days after the assigned treatment is started) 
We will: 
 
Give your child either the study drug or placebo intravenously (IV) through a small plastic tube 
that is placed in your child’s vein. Your child already needs an IV for his or her care, so there is 
no need for any additional needle sticks as part of this study.  
 
Gather information about any medicines your child is taking.  
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021


Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
4 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
 
Record pain and sleep scores at least twice a day. 
 
Take up to 2 blood draws each day, totaling about ¼ teaspoon, to show how well the body 
processes and eliminates the fentanyl and study drug. 
 
Review and record any changes in your child’s medical condition or any problems your child may 
be having. 
 
Short-Term Follow-up (up to 28 [+/- 2] days or discharge from the ICU – whichever comes first) 
Daily assessments will be completed for 7 days after your child has completed treatment. Two additional 
assessments will be completed 7 days and 14 days later. All assessments will be finished by Day 28 or 
sooner.  
At this visit we will:  
 
Review and update information on the medicines your child is taking.  
 
Record information about whether your child is having any signs of medication withdrawal. 
 
Review and record any changes in your child’s medical condition or any problems your child may 
be having. 
 
Record any lab test results that may be related to any side effects of the medicines. 
 
The study staff will record the date the breathing machine was no longer required and the date 
of ICU discharge. 
 
Your child’s participation in the study will end when he/she is discharged from the ICU or up to 28 days 
from the first day of study drug, whichever comes first.  
  
Side effects and risks that you can expect if your child takes part in this study:  
More common side effects of fentanyl include:  
 
Sleepiness 
 
Feeling sick to your stomach 
 
Trouble going to the bathroom 
 
Slower heartbeat 
 
Lower blood pressure 
 
Dry mouth 
Less likely side effects of fentanyl include: 
 
Seizures 
 
Seeing, hearing, or feeling things that are not there 
 
Pounding in the ears 
 
Shaking of the hands or feet 
 
Withdrawal Side Effects of fentanyl can include: 
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021


Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
5 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
 
Sweating 
 
Chills 
 
Muscle aches 
 
Stomach pain, and upset 
 
Trouble sleeping 
 
Nervousness 
 
Irritation    
More common possible side effects of Dexmedetomidine: 
 
Lower heart rate 
 
Lower blood pressure 
 
Higher blood pressure 
 
Sleepiness 
 
Less likely possible side effects of Dexmedetomidine: 
 
Confusion 
 
Feeling sick to your stomach 
 
Dry mouth 
 
Elevated temperature 
 
Risks of Drawing Blood:  
Risks associated with drawing blood from your child’s arm include momentary discomfort and/or 
bruising.  Infection, excess bleeding, clotting, or fainting are also possible, although unlikely. 
 
Risks that are not known: 
Your child may experience unknown risks and problems related with the use of the study drug, including 
allergic reaction to this medicine or a bad effect because the study drug is taken at the same time as 
another medication. Whenever someone takes any new medications, there is a risk that an allergic 
reaction may occur. Such reactions can be serious or fatal. If your child suffers from allergies to 
medications, food products, or environmental elements, please tell the study doctor now.  
 
Good effects that might result from this study:  
We do not know if your child will benefit from being in this study. However, the information learned from 
the study may help other children in the future who require pain medication and help with their breathing.  
 
Reasons why the study doctor may take your child out of this study:  
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021


Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
6 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
The study doctor may take your child out of the study at any time.  The reason why they would remove 
your child from the study could be because your child had an unexpected reaction, needs different type 
of treatment, or because the study rules change. If the study doctor takes your child out of the study, 
you will be asked complete all of the final clinical visits and laboratory tests.  
 
What will happen if you decide to stop being in this study? 
If you decide to stop being part of the study, please tell your child’s study doctor. Stopping will not 
change your child’s regular medical care in any way.  We will tell you if we learn anything new that might 
change your mind about being in the study. If your child leaves the study, no new data about your child 
will be collected for study purposes unless the data are about a bad effect related to the study. If this 
occurs, we may need to review your child’s entire medical record. All data that have already been 
collected for the study, and any new information about a bad effect related to the study, will be sent to 
the study sponsor. 
 
Privacy: 
We will collect and share health information about your child from their medical and research records.  
The kinds of information that will be collected and shared are:  
 
Medical records (office, clinic, or hospital) and pharmacy records 
 
Laboratory test results, medicines, diagnoses 
 
Pain, sleep, and mental status scores  
 
The health and study information listed above may be shared with the following groups: 
 
Duke University/Duke Clinical Research Institute (DCRI) 
 
University of Utah, Utah Trial Innovation Center, Data Coordinating Center 
 
Johns Hopkins University, Safety Review 
 
Federal government research and health organizations (FDA, NIH, NCATS) 
 
Vanderbilt University Medical Center, the Institutional Review Board (IRB) overseeing this study 
 
We protect your child’s information from disclosure to others to the extent required by law. We cannot 
promise complete secrecy. 
 
We may publish the results of this research. However, we will keep your child’s name and other 
identifying information confidential.  
 
Study results will be kept in your child’s research record for at least 3 years after the study funding from 
NIH has ended. At that time either the research information not already in your child's medical record 
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021


Institutional Review Board 
Informed Consent Document for Research 
 
Study Title: 
Dexmedetomidine Opioid Sparing Effect in Mechanically Ventilated Children (DOSE 
Trial) 
Version Date: 
 30 SEPTEMBER 2019 
  
 
 
 
 
7 
This box is for 
CIRB USE ONLY 
VERSION 4 
Do not edit or delete 
will be destroyed or information identifying your child will be removed from the study results. Any 
research information in your child's medical record will be kept indefinitely. 
 
CAN I GET A COPY OF MY CHILD’S MEDICAL RECORDS? 
 
You have a right to see and make copies of your child’s medical records. However, to ensure the 
reliability of the study, you will not be able to see or copy your child’s records related to the study until 
the sponsor has completed all work related to the study. At that time, you may ask to see the study 
doctor’s files related to your child’s participation in the study, and you may ask the study doctor to 
correct any study-related information about your child that is wrong. 
 
This study is paid for by the National Institutes of Health (NIH). Because of this, your child’s study 
information is protected by a Certificate of Confidentiality.  This Certificate allows us, in some cases, to 
refuse to give out your child’s information even if requested using legal means.  
  
It does not protect information that we have to report by law, such as child abuse or some infectious 
diseases.  The Certificate does not prevent us from sharing your child’s information if we learn of 
possible harm to your child or others, or if your child needs medical help.  
 
Clinical Trials Registry.   
A description of this clinical trial will be available on www.clinicaltrials.gov, as required by U.S. Law.  This 
website will not include any information that can identify your child.  At most, the website will include a 
summary of the results.  You can search this website at any time. 
 
At the end of the study, all records will continue to be kept in a secure location for as long a period as 
required.  All study databases will have personal information removed and will be stored at the 
University of Utah Trial Innovation Center, Data Coordinating Center.  
 
Study Results: 
When the study is over, we will place what we learned from the study on the study website for you to 
see. 
 
 
Date of IRB Approval: 04/16/2020
Date of Expiration: 04/15/2021