Clinical trial NCT02384239
Conditions: Metastatic Breast Cancer Hormone Receptor Positive
Sponsor: University of California, San Francisco
Start date: 2015-10-19; Completion date: 2021-01-31
Enrollment: 70 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This phase II trial studies the side effects of palbociclib when given together with fulvestrant or tamoxifen citrate in treating patients with hormone receptor positive breast cancer that has spread from where it started to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced) or has spread to other places in the body (metastatic). Palbociclib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Hormone therapy using fulvestrant or tamoxifen citrate may fight breast cancer by blocking the use of estrogen by the tumor cells. Giving palbociclib together with fulvestrant or tamoxifen citrate may work better in treating hormone receptor positive breast cancer.

Detailed description:
Patients will be randomly allocated in a 1:1 ratio to take either 100 mg or 125 mg of palbociclib. Randomized treatment assignments will be made by permuted blocks, generated by our collaborating statistician at Dana-Farber Cancer Institute.

PRIMARY OBJECTIVES:

I. To evaluate the incidence of grade 3/4 neutropenia in patients with hormone receptor positive (HR+) advanced breast cancer previously exposed to chemotherapy, treated with fulvestrant or tamoxifen (tamoxifen citrate) in combination with palbociclib at a dose of 100mg or 125mg.

SECONDARY OBJECTIVES:

I. To evaluate progression-free survival with 100 mg and 125 mg dosing of palbociclib.

II. To evaluate inhibition of retinoblastoma (RB) phosphorylation in tumor and in skin at 100 mg and 125 mg dosing of palbociclib.

III. To evaluate the correlation between inhibition of RB phosphorylation in skin and tumor.

IV. To evaluate the correlation between inhibition of RB phosphorylation and progression-free survival (PFS).

V. To evaluate the objective response and clinical benefit rate of palbociclib given at 100 mg or 125 mg.

VI. To evaluate the toxicity associated with palbociclib given at 100 mg and 125 mg in combination with fulvestrant or tamoxifen.

VII. To evaluate markers of resistance to palbociclib and fulvestrant or tamoxifen in circulating plasma tumor deoxyribonucleic acid (DNA) (ptDNA).

OUTLINE: Patients are randomized to 1 of 2 treatment arms.

ARM I: Patients receive low-dose palbociclib orally (PO) on days 1-21. Patients also receive tamoxifen citrate PO on days 1-28 or fulvestrant intramuscularly (IM) on days 1 and 15 of cycle 1 and then on day 1 only in subsequent cycles. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

ARM II: Patients receive high-dose palbociclib PO on days 1-21. Patients also receive tamoxifen citrate PO on days 1-28 or fulvestrant IM on days 1 and 15 of cycle 1 and then on day 1 only in subsequent cycles. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

Arms: arm 1: Palbociclib dose 100mg, and either fulvestrant (500 mg IM on days 1 and 15 in the first 28 days, then every 28 days thereafter) or tamoxifen (20 mg PO daily by physician choice) arm 2: Palbociclib dose 125mg and either fulvestrant (500 mg IM on days 1 and 15 in the first 28 days, then every 28 days thereafter) or tamoxifen (20 mg PO daily by physician choice)
Interventions: intervention 1: Palbociclib intervention 2: Tamoxifen intervention 3: Fulvestrant
Intervention descriptions: intervention 1: Given orally (PO) intervention 2: Given orally (PO) intervention 3: Given by intramuscular (IM) injection.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
Pr o pri et ar y a n d C o nfi d e nti al  
T h e i nf or m ati o n i n t hi s d o c u m e nt i s c o n si d er e d pri vil e g e d a n d c o nfi d e nti al, a n d m a y n ot b e di s cl o s e d  t o ot h er s e x c e pt 
t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d a p pr o v al a n d i nf or m e d c o n s e nt, or a s r e q uir e d b y 
F e d er al a n d St at e l a w s.  P er s o n s t o w h o m t hi s i nf or m ati o n i s di s cl o s e d s h o ul d b e i nf or m e d t h at t hi s i nf or m ati o n i s 
pri vil e g e d a n d c o nfi d e nti al a n d t h at it s h o ul d n ot b e f urt h er di s cl o s e d.  
P al b o ci cli b i n C o m bi n ati o n wit h F ul v e str a nt or T a m o xif e n 
a s Tr e at m e nt f or H or m o n e R e c e pt or P o siti v e M et a st ati c 
Br e a st C a n c er wit h Pri or C h e m ot h er a p y f or A d v a n c e d 
Di s e a s e: A P h a s e II st u d y wit h P h ar m a c o d y n a mi c s M ar k er s 
( T B C R C 0 3 5) 
Pr ot o c ol N u m b er:  C C # 1 4 7 5 2 2  
St u d y Dr u g s:  p al b o ci cli b, f ul v e str a nt, t a m o xif e n 
V er si o n N u m b er:  3. 0  
V er si o n D at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
I N D N u m b er: 1 2 4 8 6 9 
N C T #:  0 2 3 8 4 2 3 9 
St u d y C h air  
H o p e S R u g o,  M D  
U ni v er sit y of C alif or ni a S a n Fr a n ci s c o 
H el e n Dill er C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er 
C o -I n v e sti g at or s 
  G e offr e y S h a pir o, M D 
Eri c a M a y er, M D 
D a n a- F ar b er C a n c er I n stit ut e 
B o st o n, M A 
B e n H o P ar k, M D, P h D 
J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y 
B alti m or e, M D 
Tr a n sl ati o n al Br e a st C a n c er R e s e ar c h C o n s orti u m ( T B C R C) 
St ati sti ci a n  
  Willi a m B arr y, P h D.  
D e p a rt m e nt of Bi o st ati sti c s a n d C o m p ut ati o n al Bi ol o g y 
D a n a- F ar b er C a n c er I n stit ut e 
B o st o n, M A 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt   
 
P a g e 1  of 6 2  
R e vi si o n Hi st or y  
V er si o n 3. 0  
V er si o n 2. 1  
V er si o n 2. 0  
V er si o n 1. 4  
V er si o n 1. 3  
V er si o n 1. 2  
V er si o n 1. 1  
V er si o n 1. 0   
0 3/ 0 1 / 1 7 
0 3/ 0 3 / 1 6 
1/ 1 1/ 1 6  
1 0/ 0 8 / 1 5 
8 /1 4 / 1 5 
1 2/ 1 8 / 14  
1 1/ 3 / 1 4 
8/ 1 1/ 1 4    
  
  
 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3  of 6 2  
Pr ot o c ol Si g n at ur e P a g e  
P al b o ci cli b i n C o m bi n ati o n wit h F ul v e str a nt or T a m o xif e n a s Tr e at m e nt f or H or m o n e 
R e c e pt or P o siti v e M et a st ati c Br e a st C a n c er wit h Pri or C h e m ot h er a p y f or  A d v a n c e d 
Di s e a s e: A P h a s e II st u d y wit h P h ar m a c o d y n a mi c s M ar k er s ( T B C R C  0 3 5)  
Pr ot o c ol N o. : C C # 1 4 7 5 2 2  
V er si o n D at e:  0 3 /0 3 / 16  
1.  I a gr e e t o f oll o w t hi s pr ot o c ol v er si o n a s a p pr o v e d b y a p pli c a bl e et hi c al r e vi e w b o ar d( s) s u c h 
a s a Pr ot o c ol R e vi e w C o m mitt e e ( P R C), I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B), a n d D at a S af et y 
M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C).  
2.  I will c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e I R B r e q uir e m e nt s, F e d er al r e g ul ati o n s, 
a n d st at e a n d l o c al l a w s t o m ai nt ai n t h e pr ot e cti o n of t h e ri g ht s a n d w elf ar e of st u d y 
p arti ci p a nt s.  
3.  I c ertif y t h at I, a n d t h e st u d y st aff, h a v e r e c ei v e d t h e r e q ui sit e tr ai ni n g t o c o n d u ct t hi s 
r e s e ar c h prot o c ol.  
4.  I h a v e r e a d a n d u n d er st a n d t h e i nf or m ati o n i n t h e I n v e sti g at or s’ Br o c h ur e ( or M a n uf a ct ur er’ s 
Br o c h ur e) r e g ar di n g t h e ri s k s a n d p ot e nti al b e n efit s. I a gr e e t o c o n d u ct t h e pr ot o c ol i n 
a c c or d a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s (I C H -G C P), t h e a p pli c a bl e  et hi c al pri n ci pl e s, t h e 
St at e m e nt of I n v e sti g at or ( F or m F D A 1 5 7 2), a n d wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  
5.  I a gr e e t o m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s i n a c c or d a n c e wit h I R B p oli ci e s, F e d er al, 
st at e a n d l o c al l a w s a n d r e g ul ati o n s.  
Sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or   
 
 
Pri nt e d N a m e  
 
 
Si g n at ur e  
 
 
 
 
D at e  
Titl e  
 
 
N a m e of Sit e  
  
 
 
 
 
 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4  of 6 2  
Sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or : Pl e a s e SI G N  a n d D A T E  t hi s si g n at ur e p a g e. P RI N T  y o ur n a m e 
a n d titl e, t h e n a m e a n d l o c ati o n of t h e f a cilit y i n w hi c h t h e st u d y will b e c o n d u ct e d, a n d t h e 
e x p e ct e d I R B a p pr o v al d at e. S c a n a n d e m ail t h e c o m pl et e d f or m t o H C R N a n d k e e p a c o p y 
f or y o ur fil e s. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P arti ci p ati n g Sit e (s ) 
 
B a yl or C oll e g e of M e di ci n e    
 
G e or g et o w n U ni v er sit y  
 
D a n a -F ar b er C a n c er I n stit ut e  
 
 
U ni v er sit y of C hi c a g o  
 
I n di a n a U ni v er sit y 
 
 U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
 
 
U ni v er sit y of Pitt s b ur g h  
 
V a n d er bilt U ni v er sit y  
 
 J o h n s  H o p ki n s U ni v er sit y  
 
 
T h e U ni v er sit y of Al a b a m a at 
Bir mi n g h a m  
 
 
  
 
 
 
C e ntr al Tri al M a n a g e m e nt b y:  
H o o si er C a n c er R e s e ar c h N et w or k ( H C R N)  
 
 
 
 
 
 
 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5  of 6 2  
A b str a ct  
 
Titl e  
P al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt  or t a m o xif e n a s tr e at m e nt f or h or m o n e 
r e c e pt or p o siti v e ( H R +) m et a st ati c br e a st c a n c er  wit h pri or  c h e m ot h er a p y  f or 
a d v a n c e d di s e a s e : a p h a s e II st u d y wit h p h ar m a c o d y n a mi c m ar k er s.  
P ati e nt 
p o p ul ati o n  
P o st or pr e -m e n o p a u s al w o m e n o v er 1 8 y e ar s of a g e, wit h hi st ol o gi c all y or 
c yt ol o gi c all y pr o v e n di a g n o si s of br e a st c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st ati c or 
l o c all y a d v a n c e d di s e a s e, n ot a m e n a bl e t o r e s e cti o n or r a di ati o n t h er a p y wit h 
c ur ati v e i nt e nt  a n d w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e a n d n ot m or e t h a n 3  pri or 
li n es of c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d di s e a s e.  
H y p ot h e s e s  
I n hi biti o n of c y cli n d e p e n d e nt ki n a s e s 4 a n d 6 ( C D K 4/ 6) wit h  f ul v e str a nt or 
t a m o xif e n i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d br e a st c a n c er a n d pri or e x p o s ur e t o 
c h e m ot h er a p y will b e w ell t ol er at e d, wit h o ut a n i n cr e a s e i n gr a d e 3/ 4 
n e utr o p e ni a c o m p ar e d t o e arli er li n e s of t h er a p y.  
I n hi biti o n of c y cli n d e p e n d e nt ki n a s e s 4 a n d 6 ( C D K 4/ 6) wit h p al b o ci cli b  will 
h a v e effi c a c y i n c o m bi n ati o n wit h  f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n p ati e nt s w h o s e 
t u m or s h a v e b e e n pr e vi o u sl y e x p o s e d  t o c h e m ot h er a p y . 
P al b o ci cli b  at 1 0 0  m g will r e s ult i n si mil ar i n hi biti o n of p h o s p h o -R B a n d r e d u cti o n 
i n Ki 6 7 a s p al b o ci cli b  at 1 2 5  m g  m e a s ur e d i n t u m or a n d s ki n . 
I n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n will b e si mil ar i n s ki n a n d t u m or. 
I n hi biti o n of p h o s p h o-R B will c orr el at e wit h pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al  ( P F S) 
Cir c ul ati n g pl a s m a t u m or D N A ( pt D N A)  m a y b e u s ef ul f or e v al u ati o n of E R 
m ut ati o n s a n d h el p wit h f urt h er u n d er st a n di n g h or m o n e r e si st a n c e   
Pri m ar y 
O bj e cti v e  
T o e v al u at e t h e i n ci d e n c e of gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a i n p ati e nt s wit h H R + 
a d v a n c e d br e a st c a n c er pr e vi o u sl y e x p o s e d t o c h e m ot h er a p y tr e at e d wit h 
f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n c o m bi n ati o n wit h 1 0 0 m g or  1 2 5 m g of p al b o ci cli b 
p at h w a y  
S e c o n d ar y 
O bj e cti v e s  
 T o e val uate pr o gressi o n -free s ur vi val wit h 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g 
d osi n g of pal b o cicli b  
 T o e val uate i n hi biti o n of R B p h os p h or yl ati o n i n t u m or a n d i n s ki n 
at 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g d osi n g of pal b o cicli b.  
 T o e val uate t he c orrelati o n bet wee n i n hi biti o n of R B 
p h os p h or ylati o n i n s ki n a n d t u m or.  
 T o e val uate t he c orrelati o n bet wee n i n hi biti o n of R B 
p h os p h or ylati o n a n d P F S  
 T o e val uate t he res p o nse a n d cli nical be nefit rate of 1 0 0 m g a n d 
1 2 5 m g d osi n g of pal b oci cli b   
 T o e v al u at e t h e t o xi cit y a s s o ci at e d wit h 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g 
d o si n g of p al b o ci cli b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt or 
t a m o xif e n 
T o e val uate mar kers of resista nce t o pal b oci cli b a n d f ul vestra nt or 
ta m o xife n i n pt D N A  


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
P a g e 6  of 6 2  
St u d y D e si g n  
A p pr o xi m at el y 7 0 p ati e nt s wit h H R +  a d v a n c e d br e a st c a n c er  will b e e nr oll e d.  All 
p ati e nt s will r e c ei v e eit h er f ul v e str a nt ( 5 0 0 m g I M o n d a y s 1 a n d 1 5  i n t h e fir st 2 8 
d a y s,  t h e n  e v er y 2 8 d a y s t h er e aft er ) or t a m o xif e n ( 2 0 m g P O d ail y b y p h y si ci a n 
c h oi c e ).  Pr e -m e n o p a u s al w o m e n m u st b e i n c h e mi c al m e n o p a u s e.  
Ar m 1 will r e c ei v e p al b o ci cli b  1 0 0  m g q d, d a y s 1 -2 1  e v er y 2 8 d a y s .  Ar m 2  will 
r e c ei v e p al b o ci cli b  1 2 5  m g q d, d a y s 1 -2 1  e v er y 2 8 d a y s . R e st a gi n g will b e 
p erf or m e d e v er y 8 w e e k s.  T h er a p y will b e c o nti n u e d u ntil P D or u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y.   
P ati e nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 1: 1 r ati o t o t a k e eit h er 1 0 0 m g or 1 2 5 m g 
of p al b o ci cli b.  R a n d o m i ze d tr e at m e nt  a s si g n m e nt s will b e m a d e b y p er m ut e d 
bl o c k s  wit hi n str at u m d efi n e d b y str atifi e d b y c h oi c e of e n d o cri n e t h er a p y 
(t a m o xif e n v er s u s f ul v e str a nt).  
N u m b er of 
p ati e nt s  
7 0  p ati e nt s; 3 5 will b e all o c at e d t o ar m 1 a n d 3 5 will b e all o c at e d t o ar m  2  
D ur ati o n of 
T h er a p y  
I n t h e a b s e n c e of tr e at m e nt d el a y s d u e t o a d v er s e e v e nt s, tr e at m e nt will 
c o nti n u e u ntil:  

Di s e a s e pr o gr e s si o n

I nt er-c urr e nt ill n e s s t h at pr e v e nt s f urt h er a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt

U n a c c e pt a bl e a d v er s e e v e nt( s)

P ati e nt s d e ci d e s t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y

Si g nifi c a nt p ati e nt n o n -c o m pli a n c e wit h pr ot o c ol
D ur ati o n of 
F oll o w u p  
P ati e nt s will b e f oll o w e d 3 0 d a y s p o st st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n. P ati e nt s 
r e m o v e d fr o m st u d y f or u n a c c e pt a bl e tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt( s) will b e 
f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n of all tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt s t o 
Gr a d e 2 or l o w er .  P ati e nt s c o nti n ui n g f ul v e str a nt or t a m o xif e n b ut w h o h a v e 
di s c o nti n u e d p al b o ci cli b f or a n y r e a s o n ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n will 
c o nti n u e wit h t h e r e g ul ar tri al s c h e d ul e  u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n.  
St u d y Dr u g s  
P al b o ci cli b : 1 0 0 m g or 1 2 5 m g  
P al b o ci cli b  i s an or al  C D K 4/ 6 i n hi bit or  wit h p ot e nti al a nti n e o pl a sti c a cti vit y.  
T a m o xif e n : 2 0 m g   
T a m o xif e n i s a n or al s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or m o d ul at or ( S E R M).  
F ul v e str a nt : 5 0 m g/ m L s ol uti o n, gi v e n a s a 5 0 0 m g I M i nj e cti o n 
F ul v e str a nt i s a s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or d o w n -r e g ul at or ( S E R D) gi v e n b y 
i ntr a m u s c ul ar (I M) i nj e cti o n. 
S af et y 
A s s e s s m e nt s  
A n al y s e s will b e p erf or m e d f or all p ati e nt s h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of 
st u d y dr u g.  T h e st u d y will u s e t h e N CI C T C A E v 4. 0 3 . 


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
P a g e 7  of 6 2  
Li st of A b br e vi ati o n s  
A E  
AI  
a d v er s e e v e nt  
ar o m at a s e i n hi bit or  
A L P  
a l k ali n e p h o s p h at a s e 
A L T  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
A S T  
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
A U C  
ar e a u n d er t h e c ur v e  
B U N  
bl o o d ur e a nitr o g e n  
C B C  
C D K 4/ 6  
c o m pl et e bl o o d c ell ( c o u nt)  
c y cli n d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
C R C  
Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or  
C R F  
c a s e r e p ort f or m  
C T  
c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
C T E P  
C a n c er T h er a p y E v al u ati o n Pr o gr a m  
C T M S  
Cli ni c al Tri al M a n a g e m e nt S y st e m  
D F S  
di s e a s e -fr e e s ur vi v al 
D L T  
d o s e li miti n g t o xi cit y  
D S M C  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e  
D S M P  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n  
F C B P  
f e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C T  
H e m at o crit  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
H D F C C C  
H el e n Dill er F a mil y C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er  
H G B  
H R +  
H e m o gl o bi n  
h or m o n e r e c e pt or p o siti v e  
HI V  
I M 
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s  
i ntr a m u s c ul ar 
I N D 
i n v e sti g ati o n al n e w dr u g a p pli c ati o n 
I P 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I V 
Intr a v e n o u s  
L D H  
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 8  of 6 2  
Li st of A b br e vi ati o n s  
L F T  
li v er f u n cti o n t e st 
M B C  
m et a st ati c br e a st c a n c er  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M T D  
m a xi m u m t ol er at e d d o s e  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
O R R  
O S  
P al b o  
o v er all r e s p o n s e r at e  
o v er all s ur vi v al  
p al b o ci cli b  
P D  
PI 3 K  
P F S  
pr o gr e s si v e di s e a s e  
p h o s p h oti d yl i n o sit ol 3 ki n a s e  
pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al  
P K  
P h ar m a c o ki n eti c s  
P O  
P er o s  ( b y m o ut h, or all y) 
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R C  
Pr ot o c ol R e vi e w C o m mitt e e ( U C S F)  
Q O L  
R B  
Q u alit y of Lif e  
R eti n o bl a st o m a  
R B C  
r e d bl o o d c ell ( c o u nt) 
S E R D  
S E R M  
S D  
s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or d o w nr e g ul at or  
s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or m o d ul at or  
st a bl e di s e a s e  
S D  
st a n d ar d d e vi ati o n  
S G O T  
s er u m gl ut a mi c o x al o a c eti c tr a n s a mi n a s e  
S G P T  
s er u m gl ut a mi c p yr u vi c tr a n s a mi n a s e  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
W B C  
w hit e bl o o d c ell ( c o u nt)  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 9  of 6 2  
T a bl e of C o nt e nt s  
Pr ot o c ol Si g n at ur e P a g e  
3  
Li st of A b br e vi ati o n s  
7  
T a bl e of C o nt e nt s  
9  
1  
O bj e cti v e s  of t h e St u d y  
1 2  
1. 1  
Pri mar y  .................................................................................................................. 1 2  
1. 2  
Sec o n dar y  .............................................................................................................. 1 2  
2  
I ntr o d u cti o n 
1 2  
2. 1  
H or m o ne Rece pt or P ositi ve Breast Ca ncer  ........................................................... 1 2  
2. 2  
Pal b ocicli b Mec ha nis m of Acti o n  ......................................................................... 1 3  
2. 3  
Rati o nale  ............................................................................................................... 1 5  
2. 4  
H or m o ne T hera p y  ................................................................................................. 1 5  
2. 5  
H y p ot hes es  ............................................................................................................ 1 7  
2. 6  
C orrelati ve St u d y 1: E v al uati o n of P D mar kers i n t u m or a n d s ki n. ...................... 1 7  
2. 6. 1  
C orrelati ve St u d y 1 Bac k gr o u n d ...................................................................... 1 7  
2. 7  
C orrelati ve St u d y 2: E x pl orat or y a nal ysis of m ar kers of e n d o cri ne resista nce i n 
circ ulati n g plas ma t u m or D N A.  ............................................................................................. 1 8  
2. 8  
E n d p oi nts  .............................................................................................................. 1 8  
2. 8. 1  
Pri mar y E n d p oi nts  ........................................................................................... 1 8  
2. 8. 2  
Sec o n dar y a n d E x pl orat or y E n d p oi nts  ............................................................ 1 8  
3  
St u d y D e si g n  
1 9  
3. 1  
C haracteristics  ....................................................................................................... 1 9  
3. 2  
N u m ber of S u bjects  ............................................................................................... 1 9  
3. 3  
El i gi bilit y Criteria ................................................................................................. 1 9  
3. 3. 1  
I n cl usi o n Criteria ............................................................................................. 2 0  
3. 3. 2  
E x cl usi o n Criteria  ............................................................................................ 2 1  
3. 3. 3  
I n cl usi o n of U n derre pres e nte d P o p ulati o ns ..................................................... 2 2  
3. 4  
D urati o n of T hera p y  .............................................................................................. 2 3  
3. 5  
D urati o n of F oll o w U p  .......................................................................................... 2 3  
3. 6  
Ra n d o mizati o n Pr oce d ures .................................................................................... 2 3  
3. 7  
Re gistrati o n Pr oce d ures  ........................................................................................ 2 3  
4  
St u d y Dr u g s  
2 3  
4. 1  
Descri pti o n, S u p pl y a n d St ora ge of I n v esti gati o nal Dr u gs  ................................... 2 3  
4. 1. 1  
I n v esti gati o nal Dr u g Pal b ocicli b  ..................................................................... 2 3  
4. 1. 2  
Ta m o xife n  ........................................................................................................ 2 4  
4. 1. 3  
F ul vestra nt  ....................................................................................................... 2 6  
4. 2  
Dr u g Acc o u nta bilit y  .............................................................................................. 2 7  
4. 3  
Dr u g Or deri n g  ....................................................................................................... 2 7  
4. 4  
Pac ka gi n g a n d La b eli n g of St u d y Dr u gs  ............................................................... 2 7  
5  
Tr e at m e nt Pl a n  
2 7  
5. 1  
D osa ge a n d A d mi nistrati o n  ................................................................................... 2 7  
5. 2  
Pal b ocicli b D ose M o dificati o ns a n d D osi n g Dela ys  ............................................. 2 8  
5. 2. 1  
Pal b ocicli b D osi n g I nterr u pti o ns/ Dela ys  ......................................................... 2 8  
5. 2. 2  
Pal b ocicli b Retreat me nt Criteria  ...................................................................... 2 9  
5. 2. 3  
D ose Re d ucti o ns  .............................................................................................. 2 9  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 0  of 6 2  
T a bl e of C o nt e nt s  
5. 3  
M o nit ori n g a n d T o xicit y Ma na ge me nt  ................................................................. 3 0  
5. 3. 1  
T o xicit y Ma n a ge me nt –  Pal b ocicli b  ................................................................ 3 2  
5. 3. 2  
T o xicit y Ma n a ge me nt –  E n d ocri ne T hera p y  ................................................... 3 3  
6  
St u d y Pr o c e d ur e s a n d O b s er v ati o n s  
3 3  
6. 1  
Sc he d ule of Pr oce d ures a n d O bser vati o ns  ............................................................ 3 3  
6. 2  
Disc o nti n uati o n of T hera p y ................................................................................... 3 3  
6. 3  
Usa ge of C o nc urre nt/ C o nc o mita nt Me dicati o ns  ................................................... 3 6  
6. 4  
Dietar y Restricti o ns  ............................................................................................... 3 8  
7  
A d v er s e E v e nt s: Li st A n d R e p orti n g R e q uir e m e nt s  
3 8  
7. 1  
E x pecte d T o xicities  ............................................................................................... 3 8  
7. 1. 1  
A d verse E v e nt List(s) f or Pal b ocicli b  .............................................................. 3 8  
7. 1. 2  
A d verse E v e nt List(s) f or C o m mercial A ge nt(s) –  Ta m o xife n a n d F ul vestra nt 3 8  
7. 1. 3  
A ntit u m or Effect –  S oli d T u m ors  .................................................................... 3 9  
7. 2  
E val uati o n of Safet y  .............................................................................................. 4 2  
7. 3  
Defi niti o ns of A d vers e E ve nts  .............................................................................. 4 2  
7. 3. 1  
A d verse E v e nt  .................................................................................................. 4 2  
7. 3. 2  
Se ri o us a d verse e ve nt ( S A E) ........................................................................... 4 2  
7. 4  
Rec or di n g of a n A d verse E ve nt  ............................................................................ 4 4  
7. 5  
A d verse E v e nts M o nit ori n g  .................................................................................. 4 5  
7. 5. 1  
Site Re q uire me nts f or Re p orti n g S A Es t o H C R N  ........................................... 4 5  
7. 5. 2  
H C R N Re q uire me nts f or Re p orti n g S A Es t o Pfizer  ........................................ 4 6  
7. 5. 3  
U C S F H D F C C C Re q uire me nts f or Re p orti n g S A Es t o F D A  ......................... 4 6  
7. 5. 4  
I N D Safet y Re p orts U nrelate d t o t his Trial ..................................................... 4 6  
7. 5. 5  
H C R N E x pe dite d Re p orti n g t o t he H D F C C C Data a n d Safet y M o nit ori n g 
C o m mittee  .................................................................................................................... 4 7  
8  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s a n d E v al u ati o n of R e s ult s  
4 7  
8. 1  
St u d y E n d p oi nts  .................................................................................................... 4 7  
8. 2  
Accr ual Rate  .......................................................................................................... 4 7  
8. 2. 1  
Sa m ple Siz e a n d P o wer Esti mate ..................................................................... 4 8  
8. 3  
A nal ys es Pla ns  ...................................................................................................... 4 8  
8. 4  
E val uati o n of Safet y  .............................................................................................. 4 9  
9  
St u d y M a n a g e m e nt  
4 9  
9. 1  
Pre -st u d y D oc u me ntati o n ...................................................................................... 4 9  
9. 2  
I nstit uti o nal Re vie w B oar d A p pr o val ................................................................... 4 9  
9. 3  
I nf or me d C o nse nt .................................................................................................. 4 9  
9. 4  
C ha n ges i n t he Pr ot oc ol  ........................................................................................ 4 9  
9. 5  
Ha n dli n g a n d D oc u me nt ati o n of Cli nical S u p plies  ............................................... 5 0  
9. 6  
Case Re p ort F or ms ( C R Fs)  ................................................................................... 5 0  
9. 7  
O versi g ht a n d M o nit ori n g Pla n  ............................................................................. 5 0  
9. 8  
Rec or d Kee pi n g a n d Rec or d Rete nti o n  ................................................................. 5 1  
9. 9  
S peci me n Ba n ki n g  ................................................................................................ 5 1  
9. 1 0  
P u b licati o ns ........................................................................................................... 5 2  
1 0  
Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s  
5 2  
1 0. 1  
Pr otecti o n fr o m U n necessar y Har m  ...................................................................... 5 2  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 1  of 6 2  
T a bl e of C o nt e nt s  
1 0. 2  
Pr otecti o n of Pri vac y  ............................................................................................. 5 2  
A p p e n di c e s  
5 3  
A p p e n di x 1  
P erf or m a n c e St at u s Crit eri a I 
5 3  
A p p e n di x 2  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n f or a P h a s e 2 or 3 I n stit uti o n al St u d y  
5 4  
A p p e n di x 3  
U C S F P oli c y/ Pr o c e d ur e f or R e q uir e d R e g ul at or y D o c u m e nt s f or U C S F 
I n v e sti g at or-I niti at e d O n c ol o g y Cli ni c al Tri al s wit h a n I n v e sti g at or h el d 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) 
5 6  
A p p e n di x 4  
M ulti c e nt er I n stit uti o n al St u di e s  
5 8  
A p p e n di x 5  
Pr o hi bit e d M e di c ati o n s (t o b e r e vi e w e d b y P h ar m a ci st)  
5 9  
R ef er e n c e s:  
6 0  
 
Li st of T a bl e s  
T a bl e 5. 1  
D o s e M o difi c ati o n s a n d D o si n g D el a y s  ............................................................. 3 0  
T a bl e 5. 3  
P al b o ci cli b D o s e M o difi c ati o n s f or Tr e at m e nt R el at e d T o xi citi e s R e q uiri n g … … 3 1  
T a bl e 5. 3. 1  
P al b o ci cli b D o s e M o difi c ati o n s i n t h e E v e nt of Q T c Pr ol o n g ati o n … … …. … ….. 3 2  
T a bl e 6. 1  
S c h e d ul e of St u d y Pr o c e d ur e s a n d A s s e s s m e nt s … … … … … … … … … … … …... 3 5  
T a bl e 7. 1  
R e s p o n s e Crit eri a … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. 4 1  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 2  of 6 2  
1  O bj e cti v e s of t h e St u d y  
1. 1  
Pri m ar y  
 
T o e v al u at e t h e  i n ci d e n c e of gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a i n p ati e nt s wit h  H R +  a d v a n c e d br e a st 
c a n c er pr e vi o u sl y e x p o s e d t o c h e m ot h er a p y , tr e at e d wit h f ul v e str a nt or t a m o xif e n  i n 
c o m bi n ati o n wit h  p al b o ci cli b at a d o s e of  1 0 0 m g or 1 2 5 m g .  
1. 2  
S e c o n d ar y  
 
T o e v al u at e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al wit h 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g d o si n g of p al b o ci cli b 
 
T o e v al u at e i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n i n t u m or a n d i n s ki n at 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g  
d o si n g of p al b o ci cli b . 
 
T o e v al u at e t h e c orr el ati o n b et w e e n i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n i n s ki n a n d t u m or.  
 
T o e v al u at e t h e c orr el ati o n b et w e e n i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n a n d P F S  
 
T o e v al u at e t h e o bj e cti v e r e s p o n s e a n d cli ni c al b e n efit r at e of p al b o ci cli b gi v e n at 1 0 0 m g or 
1 2 5 m g .  
 
T o e v al u at e t h e t o xi cit y a s s o ci at e d wit h p al b o ci cli b gi v e n at 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g  i n 
c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt or t a m o xif e n 
 
T o e v al u at e m ar k er s of r e si st a n c e t o p al b o ci cli b  a n d f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n cir c ul ati n g 
pl a s m a t u m or D N A  ( pt D N A). 
 
2  I ntr o d u cti o n 
2. 1  
H or m o n e R e c e pt or  P o siti v e Br e a st C a n c er  
H or m o n e r e c e pt or p o siti v e ( H R +) br e a st c a n c er i s t h e m o st c o m m o nl y di a g n o s e d s u b s et of 
br e a st  c a n c er, a n d aff e ct s t h o u s a n d s of p ati e nt s  e v er y y e a r. E n d o cri n e t h er a p y i s hi g hl y 
eff e cti v e f or  t hi s s u b s et of br e a st c a n c er, a n d st a n d ar d a dj u v a nt m a n a g e m e nt f or 
p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h  H R + br e a st c a n c er i n cl u d e s a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y f or at 
l e a st 5 y e ar s, i n cl u di n g tr e at m e nt wit h a n ar o m at a s e i n hi bit or s . D e s pit e t hi s eff e cti v e t h er a p y, a 
p er c e nt a g e of p ati e nt s will r el a p s e  wit h i n c ur a bl e m et a st ati c di s e a s e, li k el y r el at e d t o t h e 
d e v el o p m e nt of r e si st a n c e t o e n d o cri n e  t h er a p y1 . T h er ef or e, i m pr o vi n g t h e effi c a c y of a dj u v a nt 
e n d o cri n e t h er a p y w o ul d b e of  gr e at  b e n efit t o a l ar g e n u m b er of br e a st c a n c er p ati e nt s, a n d i s 
a n u n m et m e di c al n e e d.  
 
A v ari et y of n o v el a g e nt s ar e i n d e v el o p m e nt t o i m pr o v e t h e effi c a c y of e n d o cri n e t h er a p y  
a g ai n st H R + br e a st c a n c er. O n e p at h w a y of i nt er e st i s t h e PI 3 K/ m T O R p at h w a y, a n d a g e nt s  
t ar g eti n g t hi s p at h w a y, i n cl u di n g e v er oli m u s, h a v e d e m o n str ate d effi c a c y i n c o m bi n ati o n wit h 
eit h er ar o m at a s e i n hi bit or s or t a m o xif e n w h e n tr e ati n g e n d o cri n e -r e si st a nt m et a st ati c H R + 
br e a st  c a n c er 2, 3 .  C ell c y cl e i n hi biti o n i s a n ot h er t ar g et of c h oi c e, f or mi n g t h e bi ol o gi c al 
m oti v ati o n f or  t h e pr o p o s e d tri al.   
P o st m e n o p a u s al w o m e n wit h H R +/ H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er t h at h a v e pr o gr e s s e d aft er 
tr e at m e nt wit h l etr o z ol e or a n a str o z ol e ar e n o w a bl e t o r e c ei v e e v er oli m u s ( Affi nit or) i n 
c o m bi n ati o n wit h e x e m e st a n e. H o w e v er, d e s pit e pr o mi si n g effi c a c y r e c e ntl y d e m o n str at e d i n 
t h e B O L E R O-2 tri al i n E R +/ H E R 2 -n e g ati v e p ati e nt s ( m e di a n P F S 7. 8  m o nt h s f or t h e 
e v er oli m u s -e x e m e st a n e c o m bi n ati o n v s. 3. 2  m o nt h s f or e x e m e st a n e al o n e p er i n v e sti g at or’ s 
a s s e s s m e nt), a hi g h p er c e nt a g e of p ati e nt s di s c o nti n u e d e v er oli m u s d u e t o a c h all e n gi n g 
t ol er a bilit y pr ofil e2, 4 . O v er all s ur vi v al w a s i m pr o v e d b y 4 m o nt h s, alt h o u g h t hi s w a s n ot 
st ati sti c all y si g nifi c a nt ( 3 0. 9 8 v s 2 6. 5 5 m o nt h s, p =. 1 4) 5.  T o xi cit y r e m ai n s a w orl d-wi d e 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 3  of 6 2  
c h all e n g e f or t h e u s e of e v er oli m u s i n br e a st c a n c er.  N e w o pti o n s f or i m pr o vi n g r e s p o n s e t o 
h or m o n e t h er a p y ar e cl e arl y n e e d e d.  
2. 2  
P al b o ci cli b  M e c h a ni s m of A cti o n  
P al b o ci cli b  i s a n or all y a cti v e p yri d o p yri mi di n e, fir st-i n-cl a s s c o m p o u n d t h at i s a p ot e nt a n d 
hi g hl y s el e cti v e r e v er si bl e i n hi bit or of c y cli n -d e p e n d e nt k i n a s e ( C D K) 4/ 66 . T h e c o m p o u n d 
pr e v e nt s c ell ul ar d e o x yri b o n u cl ei c a ci d ( D N A) s y nt h e si s b y pr o hi biti n g pr o gr e s si o n of t h e c ell 
c y cl e fr o m G 1 i nt o t h e S p h a s e, a s d e m o n str at e d b ot h i n l a b or at or y m o d el s a n d i n e arl y cli ni c al 
tri al s7, 8 . T h er e i s a str o n g li n k b et w e e n t h e a cti o n of e str a di ol a n d t h e G 1-S p h a s e tr a n siti o n, 
w h er e it dri v e s tr a n s cri pti o n al a cti v ati o n of c y cli n D 1 l e a di n g t o f or m ati o n of t h e c y cli n D 1 -
C D K 4/ 6 -R b c o m pl e x w hi c h f a cilit at e s t h e G 1 t o S p h a s e tr a n siti o n. Pr e cli ni c al d at a s u g g e st t h at 
e str o g e n r e si st a nt m o d el s ar e hi g hl y  s e n siti v e t o t h e c o m bi n ati o n of p al b o ci cli b  wit h a nti -
h or m o n al t h er a p y or p al b o ci cli b  al o n e 9 . 
Bl o c k a d e of t h e e str o g e n re c e pt or ( E R) si g n ali n g p at h w a y i s s y n er gi sti c wit h c ell c y cl e arr e st 
i n d u cti o n, a s d e m o n str at e d b y t h e m or e t h a n d o u bli n g i n m e di a n p r o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S) 
o b s er v e d t o d at e i n a p h a s e II tri al  e v al u ati n g p ati e nt s wit h E R + m et a st ati c br e a st c a n c er 
tr e at e d wit h t h e c o m bi n ati o n of a n ar o m at a s e i n hi bit or ( AI) a n d p al b o ci cli b  c o m p ar e d wit h 
ar o m at a s e i n hi bit or al o n e 1 0 . O v er c o mi n g r e si st a n c e t o e n d o cri n e t h er a p y i n br e a st c a n c er 
p ati e nt s i s a m aj or  c h all e n g e a n d t h er e i s a hi g h u n m et n e e d f or s af e a n d effi c a ci o u s tr e at m e nt 
o pti o n s i n w o m e n r e si st a nt t o e n d o cri n e t h er a p y.  
P al b o ci cli b pr e cli ni c al d at a i n di c at e t h at m e c h a ni s m s of a cti o n i n cl u d e  dir e ct eff e ct o n gr o wt h 
arr e st a s w ell a s p ot e nti al s e c o n d ar y c yt or e d u cti v e a cti vit y. Si n gl e a g e nt p al b o ci cli b h a s s h o w e d 
a nti pr olif er ati v e eff e ct s ( s el e cti v e G 1 arr e st) o n R b -p o siti v e c a n c er c ell s i n vitr o a n d i n vi v o 3 4 
w h er e p al b o ci cli b a cti vit y w a s a s s o ci at e d wit h r e d u c e d R b -p h o s p h or yl ati o n a n d d e cr e a s e d 
e x pr e s si o n of t h e c ell pr olif er ati o n m ar k er Ki 6 7. P al b o ci cli b s h o w e d n o a cti vit y i n R b -n e g ati v e 
t u m or c ell x e n o gr aft s, c o n si st e nt wit h C D K 4/ 6 i n hi biti o n a s t h e s ol e m o d e of a cti o n1 1 .   
P al b o ci cli b w a s t e st e d i n vitr o o n m ol e c ul arl y c h ar a ct eri z e d h u m a n br e a st c a n c er c ell li n e s. 
R e s ult s fr o m t h e s e e x p eri m e nt s i n di c at e t h at t h o s e c ell li n e s t h at ar e m or e s e n siti v e t o 
p al b o ci cli b (I C 5 0 < 1 5 0 n M) h a v e l o w l e v el s of C D K N 2 A ( p 1 6) a n d hi g h l e v el s of R b 1, w hil e 
r e si st a nt c ell li n e s s h o w t h e o p p o sit e c h ar a ct eri sti c s. S e n siti v e c ell li n e s i n t hi s p a n el r e pr e s e nt 
m o stl y t h e l u mi n a l E R + s u bt y p e9 .  A p h a s e I tri al t e st e d 3 d o s e l e v el s of p al b o ci cli b i n p ati e nt s 
wit h s oli d t u m or s , e nr olli n g 4 1 p ati e nt s at t hr e e d o s e l e v el s, wit h dr u g gi v e n f or 2 1 d a y s o ut of 
e v er y 2 8 d a y s 1 2 .  T h e d o s e li miti n g t o xi cit y w a s n e utr o p e ni a, wit h a r e c o m m e n d e d p h a s e II d o s e 
of 1 2 5 m g.  Cli ni c al b e n efit wit h o bj e cti v e r e s p o n s e w a s s e e n i n 1 0 ( 2 7 %) f or at l e a st 4 c y cl e s, 
a n d i n 6 p ati e nt s f or at l e a st 1 0 c y cl e s, o n e of w h o m h a d br e a st c a n c er.  Ot h er t h a n 
n e utr o p e ni a, w hi c h w a s pr o p orti o n at e t o dr u g e x p o s ur e, p al b o ci cli b w a s w ell t ol er at e d.  
A P h a s e 2 st u d y w a s  c o n d u ct e d wit h si n gl e a g e nt p al b o ci cli b i n 3 7  w o m e n wit h a d v a n c e d 
br e a st c a n c er , of w h o m 8 9 % h a d H R + di s e a s e1 3 . P al b o ci cli b w a s gi v e n at 1 2 5 m g or all y, D a y s 
1 - 2 1 of a 2 8 -d a y c y cl e. O v er  9 0 % h a d pri or c h e m ot h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e; 8 4 % h a d 
pri or h or m o n al t h er a p y. Cli ni c al b e n e fit w a s s e e n i n 7 o ut of t h e 3 7 p ati e nt s, a n d o nl y i n t h o s e 
wit h H R + di s e a s e f or a r at e i n t h at s u b p o p ul ati o n of 2 1 %. T h e o v er all r e s p o n s e r at e w a s j u st 6 % 
i n H R + di s e a s e. Gr a d e 3/ 4 t o xi cit y i n cl u d e d n e utr o p e ni a i n 5 4 %, t hr o m b o c yt o p e ni a i n 1 9 %, a n d 
gr a d e 1 / 2 f ati g u e i n 7 0 %.Tr a n sl ati o n al st u di e s e x a mi ni n g m ol e c ul ar pr e di ct or s of r e s p o n s e ar e 
i n pr o gr e s s.  .   
C o m bi n ati o n s wit h h or m o n e t h er a p y ar e w ell t ol er at e d.  T h e c o m bi n ati o n of p al b o ci cli b wit h 
t a m o xif e n h a s b e e n t e st e d i n vitr o i n E R + h u m a n br e a st c a n c er c ell li n e s i n di c ati n g a s y n er gi sti c 
i nt er a cti o n a n d pr o vi d e d a bi ol o gi c r ati o n al e f or e v al u ati n g t h e c o m bi n ati o n of p al b o ci cli b wit h 
a nti -h or m o n al t h er a p y i n t h e cli ni c 1 4 . Al s o, r e c e nt d at a i n h or m o n e r e si st a nt m o d el s ( M C F 7 -
C Y P 1 9) i n di c at e a si g nifi c a nt b e n efit of t h e c o m bi n ati o n of p al b o ci cli b a n d l etr o z ol e a s w ell a s 
p al b o ci cli b a n d f ul v e str a nt o v er si n gl e a g e nt s of l etr o z ol e a n d f ul v e str a nt ( Pfi z er, In v e sti g ati o n al 
Br o c h ur e, V er si o n D e c 2 0 1 3 ). 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 4  of 6 2  
E n c o ur a gi n g P h a s e 2 d at a i n a p ati e nt p o p ul ati o n of E R +/ H E R 2 -n e g ati v e p o st m e n o p a u s al 
p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d m et a st ati c br e a st c a n c er i n di c at e t h at t h e a d diti o n of p al b o ci cli b  
t o l etr o z ol e si g nifi c a ntl y e xt en d s P F S wit h a t ol er a bl e s af et y pr ofil e 1 0  .T h e r e s ult s of t w o i nt eri m 
a n al y s e s s h o w e d a c o n si st e nt tr e n d of cli ni c all y m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt s i n P F S. I n t h e fir st 
i nt eri m a n al y si s ( P art 1; N = 6 6), t h e m e di a n P F S f or t h e p al b o ci cli b  pl u s l etr o z ol e ar m w a s 1 8. 2 
m o nt h s v er s u s 5. 7 m o nt h s f or t h e l etr o z ol e al o n e ar m ( H R = 0 . 3 5; 9 5 % CI: 0. 1 7, 0. 7 2; p = 0. 0 0 6). 
T h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s ( N = 1 6 5) d e m o n str at e d a st ati sti c all y si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n 
P F S ( 2 6. 1 v s. 7. 5 m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R = 0. 3 7; 9 5 % CI: 0. 2 1, 0. 6 3; p < 0. 0 0 1 )1 5  . Fi n al 
a n al y si s of t hi s st u d y c o nfir m e d  t h e i nt eri m a n al y si s r e s ult s1 0 .Wit h 6 0 % of e v e nt s r e c or d e d, 
m e di a n P F S f or p al b o ci cli b  pl u s l etr o z ol e w a s 2 0. 2 m o nt h s v er s u s 1 0. 2 m o nt h s f or t h e l etr o z ol e 
al o n e ar m ( H R = 0. 4 9; 9 5 % CI: 0. 3 2, 0. 7 5; p = 0. 0 0 0 4). O v er all r e s p o n s e w a s i n cr e a s e d at 4 3 % 
wit h t h e c o m bi n ati o n c o m p ar e d t o 3 3 % i n t h o s e r e c ei vi n g l etr o z ol e.  T h er e w a s n o diff er e n c e i n 
o v er all s ur vi v al ( 3 7 v s 3 3 m o nt h s r e s p e c ti v el y).  T hi s d at a l e d t o a c c el er at e d a p pr o v al of 
p al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h l etr o z ol e a s fir st -li n e t h er a p y f or a d v a n c e d br e a st c a n c er i n 
F e br u ar y of 2 0 1 5.  
T w o pl a c e b o c o ntr oll e d p h a s e III tri al s h a v e r e c e ntl y c o m pl et e d a c cr u al, i n t h e fir st -li n e ( Pal o m a 
2 , wit h l etr o z ol e) a n d l at er-li n e ( P al o m a 3, wit h f ul v e str a nt) h or m o n e s e n siti v e s etti n g s .  T h e 
p h a s e II a n d p h a s e III tri al s h a v e  i n cl u d e d p ati e nt s w h o s e di s e a s e h a d r el a p s e d at v ari o u s ti m e 
p oi nt s aft er pri or e n d o cri n e t h er a p y.  P al o m a 3  r e p ort e d a n i m pr o v e m e nt i n P F S  wit h t h e 
c o m bi n ati o n of f ul v e str a nt a n d p al b o ci cli b c o m p ar e d t o f ul v e str a nt al o n e i n t h e P al o m a 3 tri al 1 6 .  
T hi s d at a w a s pr e s e nt e d at t h e A m eri c a n  S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y m e eti n g s i n J u n e of 2 0 1 5  
a n d p u bli s h e d o n t h e s a m e d a y 1 7 . T h e m e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al w a s 9. 2 m o nt h s ( 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI], 7. 5 t o n ot e sti m a bl e) wit h p al b o ci cli b – f ul v e str a nt a n d 3. 8 m o nt h s ( 9 5 % 
CI, 3. 5 t o 5. 5) wit h pl a c e b o– f ul v e str a nt ( h a z ar d r ati o f or di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h, 0. 4 2; 
9 5 % CI, 0. 3 2 t o 0. 5 6; P < 0. 0 0 1). T h e m o st c o m m o n gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt s i n t h e 
p al b o ci cli b – f ul v e str a nt gr o u p w er e n e utr o p e ni a ( 6 2. 0 %, v s. 0. 6 % i n t h e pl a c e b o– f ul v e str a nt 
gr o u p), l e u k o p e ni a ( 2 5. 2 % v s. 0. 6 %), a n e mi a ( 2. 6 % v s. 1. 7 %), t hr o m b o c yt o p e ni a ( 2. 3 % v s. 
0 %), a n d f ati g u e ( 2. 0 % v s. 1. 2 %).  T hirt y -t hr e e p er c e nt of p ati e nt s h a d r e c ei v e d o n e li n e of pri or 
c h e m ot h er a p y i n t h e a d v a n c e d st a g e s etti n g, b ut littl e d at a i s a v ail a bl e r e g ar di n g d ur ati o n of 
t h er a p y or i m p a ct of pri or c h e m ot h er a p y o n t o xi cit y. I n a d diti o n, p ati e nt s i n t hi s tri al c o ul d n ot 
h a v e r e c ei v e d i n hi bit or s of t h e PI 3 K p at h w a y i n cl u di n g t h e a p pr o v e d m T O R i n hi bit or 
e v er oli m u s 1 7 .  P ati e nt s wit h h or m o n e r e c e pt or p o siti v e di s e a s e  a n d pr i or e x p o s ur e t o 
c h e m ot h er a p y i n t h e m et a st ati c s etti n g , w h et h er alr e a d y tr e at e d wit h e v er oli m u s or a PI 3 K 
i n hi bit or or n ot  h a v e v er y f e w o pti o n s f or t h er a p y.  T hi s will b e c o m e e v e n m or e a c ut e w h e n 
a dj u v a nt a n d fir st -li n e tri al s ar e e nr olli n g p ati e nt s.  Pr es u m a bl y t h e m e c h a ni s m of r e si st a n c e t o 
PI 3 K i n hi bit or s a n d C D K/ c ell c y cl e i n hi biti o n i s n o n -o v erl a p pi n g, b ut t hi s h a s n ot b e e n st u di e d t o 
d at e. M a n y p ati e nt s i n t h e m et a st ati c s etti n g will h a v e r e c ei v e d pri or c h e m ot h er a p y a s b ot h 
a dj u v a nt a n d m et a st ati c tr e at m e nt.  I n t h e s e p ati e nt s, b o n e m arr o w r e s er v e m a y li mit t h e 
t ol er a bilit y of C D K i n hi biti o n. E x pl ori n g t h e a cti vit y of C D K i n hi biti o n i n c o m bi n ati o n wit h 
h or m o n e t h er a p y i n p ati e nt s wit h pri or e x p o s ur e t o a g e nt s t ar g eti n g diff er e nt p at h w a y s, a n d i n 
t h o s e wit h pri or c h e m ot h er a p y, i s a n  i m p ort a nt a n d ti m el y i n v e sti g ati o n. T hi s st u d y al s o all o w s 
u s t o st u d y l o w er d o s e p al b o ci cli b wit h p h ar m a c o d y n a mi c s m ar k er s.   
P al b o ci cli b  i s w ell t ol er at e d b ut n e utr o p e ni a i s a si g nifi c a nt c o m pli c ati o n1 2  l e a di n g t o d o s e 
r e d u cti o n s a n d d el a y s, wit h gr a d e 3 a n d 4 n e utr o p e ni a c o m bi n e d o c c urri n g i n 5 4 % of p ati e nt s , 
alt h o u g h t h e m aj orit y w a s gr a d e 3 ( 4 8 %) .  C y cl e d el a y s o c c urr e d i n 4 5 %, d o s e i nt err u pti o n s i n 
3 3 %, a n d d o s e r e d u cti o n s i n 4 0 %.  I n t h e a dj u v a nt s etti n g, t hi s c o ul d b e a si g nifi c a nt pr o bl e m, 
r e q uiri n g m ulti pl e vi sit s a n d p o s si bl e u s e of gr o wt h f a ct or s, p arti c ul arl y a s t h e s e p ati e nt s will 
h a v e oft e n j u st c o m pl et e d a dj u v a nt or n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y .  It w o ul d b e h el pf ul t o h a v e a 
s urr o g at e m ar k er of effi c a c y i n or d er t o m or e effi ci e ntl y st u d y l o w er d o s e s of t h e C D K i n hi bit or.  
P al b o ci cli b  i s a p ot e nt i n hi bit or of R B p h o s p h or yl ati o n, a n d t hi s eff e ct h a s b e e n d e m o n str at e d i n 
m a ntl e c ell l y m p h o m a  ( M C L) t u m or s a m pl e s b ef or e a n d aft er tr e at m e nt.  I n a p h ar m a c o d y n a mi c 
st u d y of t h e s el e cti v e C D K 4/ 6 i n hi bit or P D 0 3 3 2 9 9 1  ( p al b o ci cli b), c o n d u ct e d i n 1 7 p ati e nt s wit h 
r el a p s e d di s e a s e.  Fi v e p ati e nt s a c hi e v e d pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al ti m e of > 1 y e ar (r an g e, 
1 4. 9 -3 0. 1 + m o nt h s), wit h 1 c o m pl et e a n d 2 p arti al r e s p o n s e s ( 1 8 % o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 5  of 6 2  
9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al, 5 % -4 0 %).  T h e r e s ult s of t h e st u d y c o nfir m e d C D K 4/ 6 i n hi biti o n b y 
P D 0 3 3 2 9 9 1 at a w ell -t ol er at e d d o s e a n d s c h e d ul e a n d s u g g e st cli ni c al be n efit i n a s u b s et of 
M C L p ati e nt s
1 8 .  
2. 3  
R ati o n al e  
W e pr o p o s e t o e v al u at e  t h e i n ci d e n c e of gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a of p al b o ci cli b  at t w o diff er e nt 
d o s e s  c o m bi n e d wit h f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n p ati e nt s wit h pr e vi o u s e x p o s ur e t o 
c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d di s e a s e .  T h e c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt or t a m o xif e n i s w ell 
s uit e d t o t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.  T h er e ar e  f e w  o n g oi n g tri al s  c o m bi ni n g C D K i n hi biti o n wit h 
t a m o xif e n, a n d all o wi n g t h e o pti o n t o r e c ei v e f ul v e str a nt will i n cr e a s e o pti o n s f or pr e vi o u sl y 
tr e at e d p ati e nt s. W e  al s o  pr o p o s e t o e v al u at e i n hi biti o n of p h o s p h o -R B i n br e a st c a n c er at 1 0 0  
m g a n d 1 2 5  m g  of p al b o ci cli b  i n t um or a n d s ki n i n p ati e nt s e nr oll e d o n t hi s tri al.  P ati e nt s will b e 
all o c at e d t o r e c ei v e eit h er 1 0 0 m g or  1 2 5 m g  at st u d y st art.  If i n hi biti o n of p h o s p h or yl ati o n i n 
s ki n c orr el at e s wit h t h e fi n di n g s i n t u m or, t hi s c o ul d r e pr e s e nt a n i m p ort a nt s urr o g at e m ar k er of 
a nti -t u m or eff e ct.  C o m p ari n g t h e e xt e nt of i n hi biti o n at 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g  will pr o vi d e 
i nf or m ati o n a b o ut t h e a bilit y of t h e t w o d o s e s t o eff e cti v el y r e a c h t h eir i nt e n d e d t ar g et.  Bi o p si e s 
will b e p erf or m e d at b a s eli n e a n d aft er 1 4 -2 1 d a y s of t h er a p y i n c y cl e o n e.  St e a d y st at e o c c ur s 
aft er 7 -1 0 d a y s of tr e at m e nt, s o t hi s s h o ul d pr o vi d e a n a c c ur at e r e pr e s e nt ati o n of dr u g eff e ct.  
P ati e nt s w h o s e di s e a s e i s pr o gr e s si n g o n 1 0 0 m g m a y, at p h y si ci a n di s cr eti o n, e s c al at e t o 1 2 5 
m g b ef or e st o p pi n g st u d y t h er a p y.  
R e c e nt d at a h a s ill u mi n at e d t h e r ol e of m ut ati o n s i n t h e e str o g e n r e c e pt or i n r e si st a n c e t o 
h or m o n e t h er a p y. W e will c oll e ct pl a s m a D N A f or f ut ur e st u d y of t h e s e m ut ati o n s.                                                 
2. 4  
H or m o n e T h er a p y   
T a m o xif e n  
T a m o xif e n  i s t h e m o st c o m m o nl y u s e d s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or m o d ul at or  (S E R M ). It i s 
c urr e ntl y u s e d i n t h e pr e v e nti o n of br e a st c a n c er, t o tr e at d u ct al c ar ci n o m a i n sit u, a n d t o tr e at 
H R +  i n v a si v e br e a st c a n c er i n t h e e arl y a n d a d v a n c e d st a g e s etti n g s .  T a m o xif e n i s g e n er all y 
w ell t ol er at e d a n d d u e t o it s e xt e n si v e u s e , it s t o xi citi e s a n d l o n g-t er m s e q u el a e ar e w ell 
c h ar a ct eri z e d. W o m e n tr e at e d wit h t a m o xif e n m a y e x p eri e n c e fl u s hi n g ( si mil ar t o t h e fl u s hi n g 
w o m e n e x p eri e n c e d uri n g m e n o p a u s e), v a gi n al dr y n e s s a n d v a gi n al di s c h ar g e. T h e m o st 
s eri o u s si d e eff e ct i s t h e sli g htl y i n cr e a s e d ri s k of t hr o m b o e m b oli c e v e nt s. I n a tri al i n v ol vi n g 9 0 0 
w o m e n tr e at e d wit h eit h er t a m o xif e n or l etr o z ol e, 9 o ut of 4 5 5 p ati e nt s e x p eri e n c e d a 
t hr o m b o e m b oli c e v e nt ( 2 %), c o m p ar e d t o 3 p ati e nt s o ut of 4 5 5 i n t h e gr o u p tr e at e d wit h 
l etr o z ol e ( < 1 %). Ot h er si d e eff e ct s i n cl u d e d h ot fl a s h e s ( 2 5 %), h e a d a c h e s ( 5 %), f ati g u e ( 5 %) 
a n d n a u s e a ( 8 %) 1 9 . T h e o c c urr e n c e of e n d o m etri al c a n c er ( < 0. 5 %) h a s b e e n pr e d o mi n a ntl y 
o b s er v e d w h e n  t a m o xif e n i s u s e d i n t h e pr e v e nti v e or a dj u v a nt s etti n g 2 0 . H e n c e, t h e c u m ul ati v e 
a d mi ni str ati o n of t a m oxif e n  i s r ar el y h a m p er e d b y t o xi cit y b ut r at h er b y t h e e m er g e n c e of 
r e si st a n c e s u g g e st e d b y cli ni c al pr o gr e s si o n w hil e o n t h e dr u g. 
M ulti pl e e n z y m e s ar e r e s p o n si bl e f or t h e m et a b oli s m of t a m o xif e n a n d it s a cti v e m et a b olit e s 
i n cl u di n g C Y P 3 A 4, C Y P 2 C 9, a n d C YP 2 D 6. I n vitr o e vi d e n c e s u g g e st s t h at t a m o xif e n a n d o n e 
of it s pri m ar y a cti v e m et a b olit e s, 4 -h y dr o x y -t a m o xif e n, ar e i n d u c er s of C Y P 3 A 4 e n z y m e s. I n 
cli ni c al tri al s, c o -a d mi ni str ati o n of t a m o xif e n wit h l etr o z ol e a n d a n a str o z ol e ( b ot h C Y P 3 A 4 
s u b str at e s) h a s r e s ult e d i n d e cr e a s e d e x p o s ur e s of e a c h b y 3 7 % a n d 2 7 %, r e s p e cti v el y. 
P al b o ci cli b i s a C Y P 3 A 4 s u b str at e a n d C Y P 3 A 4 i s t h o u g ht t o b e t h e pri m ar y r o ut e of t h e 
o xi d ati v e m et a b oli s m of p al b o ci cli b , t h u s, t h e c o-a d mi ni str ati o n of t a m o xif e n a n d p al b o ci cli b m a y 
l e ad t o l o w er cir c ul ati n g l e v el s of p al b o ci cli b a n d r e q uir e a n u p w ar d d o s e a dj u st m e nt i n 
p al b o ci cli b if t h e s e t w o c o m p o u n d s ar e u s e d i n c o nj u n cti o n. A d diti o n all y, ti m e -d e p e n d e nt 
i n hi biti o n of C Y P 3 A 4 h a s b e e n o b s er v e d i n pr e cli ni c al st u di e s of p al b o ci cli b2 1 . 
A fi x e d -s e q u e n c e 2 -p eri o d cr o s s o v er dr u g -dr u g i nt er a cti o n  ( D DI) st u d y t o a s s e s s t h e eff e ct of 
st e a d y -st at e l e v el s of t a m o xif e n a n d it s a cti v e m et a b olit e s o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of si n gl e 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 6  of 6 2  
d o s e p al b o ci cli b i n h e alt h y v ol u nt e er s h a s b e e n c o n d u ct e d t o r ul e o ut a n e e d f or p al b o ci cli b 
d o s e -a dj u st m e nt s w h e n u s e d i n c o nj u n cti o n wit h t a m o xif e n. T h er e w a s n o e vi d e n c e of a 
cli ni c all y si g nifi c a nt p h ar m a c o ki n eti c i nt er a cti o n i n t hi s tri al 2 2  
F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt  i s a s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or d o w n -r e g ul at or ( S E R D) wit h a n affi nit y  f or E R 
c o m p ar a bl e t o  e str a di ol. It bl o c k s t h e tr o p hi c a cti o n s of e str o g e n s wit h o ut a n y p arti al a g o ni st 
( e str o g e n-li k e) a cti vit y, a n d i s c urr e ntl y i n di c at e d f or t h e tr e at m e nt of H R +  m et a st ati c br e a st 
c a n c er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o win g a nti e str o g e n t h er a p y.   
T h e m e c h a ni s m of a cti o n i s  a s s o ci at e d wit h d o w n -r e g ul ati o n of E R pr ot ei n l e v el s. Cli ni c al tri al s 
i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h pri m ar y br e a st c a nc er h a v e s h o w n t h at f ul v e str a nt si g nifi c a ntl y 
d o w n -r e g ul at e s E R pr ot ei n i n E R-p o siti v e  t u m or s c o m p ar e d wit h pl a c e b o. T h er e w a s al s o a 
si g nifi c a nt d e cr e a s e i n pr o g e st er o n e r e c e pt or ( P R) e x pr e s si o n c o n si st e nt wit h a l a c k of i ntri n si c 
e str o g e n a g o ni st eff e ct s. It h a s a l s o b e e n s h o w n t h at f ul v e str a nt 5 0 0 m g/ m o nt h d o w nr e g ul at e s 
E R a n d t h e pr oli f er ati o n m ar k er Ki 6 7 t o a gr e at er d egr e e t h a n  f ul v e str a nt 2 5 0 m g/ m o nt h i n 
br e a st t u m or s i n p o st m e n o p a u s al n e o a dj u v a nt s etti n g 2 3 . 
 
T w o P h a s e 3 cli ni c al tri al s w er e c o m pl et e d i n a t o t al of 8 5 1 p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h 
a d v a n c e d br e a st c a n c er ( 7 7 % of t h e w o m e n w er e E R +) , w h o h a d di s e a s e r e c urr e n c e o n or 
aft er a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y or pr o gr e s si o n f oll o wi n g e n d o cri n e t h er a p y f or a d v a n c e d 
di s e a s e. T h e s e tri al s c o m p ar e d t h e s af et y a n d  effi c a c y of m o nt hl y a d mi ni str ati o n of f ul v e str a nt 
at t h e l o w er d o s e of 2 5 0 m g v er s u s t h e d ail y a d mi ni str ati o n of 1 m g of t h e AI a n a str o z ol e. 
M o nt hl y 2 5 0 m g f ul v e str a nt w a s at l e a st a s eff e cti v e a s a n a str o z ol e i n t er m s of P F S, O R, a n d 
ti m e t o d e at h. T h e c om bi n e d d at a s h o w e d a n o bj e cti v e r e s p o n s e r at e f or f ul v e str a nt 2 5 0 m g of 
1 9. 2 % c o m p ar e d wit h 1 6. 5 % f or a n a str o z ol e. T h e m e di a n ti m e t o d e at h w a s 2 7. 4 m o nt h s f or 
p ati e nt s tr e at e d wit h f ul v e str a nt a n d 2 7. 6 m o nt h s f or p ati e nt s tr e at e d wit h a n a str o z ol e. T h e 
h a z ar d r ati o of f ul v e str a nt 2 5 0 m g t o a n a str o z ol e f or ti m e t o d e at h w a s 1. 0 1 ( 9 5 % CI 0. 8 6 t o 
1. 1 9) 2 4 , 2 5 . 
 
T h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st t h at d o s e s of f ul v e str a nt hi g h er t h a n 2 5 0 m g m a y h a v e  gr e at er 
p h ar m a c o d y n a mi c a cti vit y a g ai n st t h e E R p at h w a y , a n d 5 0 0 m g d o si n g wit h a n i niti al l o a d i s 
n o w t h e st a n d ar d of c ar e a n d i s F D A a p pr o v e d . A P h a s e 3 cli ni c al tri al ( C O N FI R M) w a s 
c o m pl et e d i n 7 3 6 p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h a d v a n c e d br e a st c a n c er  w h o h a d di s e a s e 
r e c urr e n c e o n or aft er a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y or pr o gr e s si o n f oll o wi n g e n d o cri n e t h er a p y f or 
a d v a n c e d di s e a s e. T h e st u d y i n cl u d e d  4 2 3 p ati e nt s w h o s e di s e a s e h a d  r e c urr e d or pr o gr e s s e d 
d uri n g a nti -e str o g e n  ( A E) t h er a p y ( A E s u b gr o u p) a n d 3 1 3 p ati e nt s w h o s e di s e a s e h a d  r e c urr e d 
or pr o gr e s s e d d uri n g ar o m at a s e i n hi bit or ( AI)  t h er a p y ( AI s u bgr o u p). T hi s tri al c o m p ar e d t h e 
effi c a c y a n d s af et y of f ul v e str a nt 5 0 0 m g ( n = 3 6 2) wit h t h o s e of f ul v e str at 2 5 0 m g ( n = 3 7 4).  P F S 
f or f ul v e str a nt 5 0 0 m g w a s 6. 5 m o nt h s c o m p ar e d t o 5. 5 m o nt h s f or f ul v e str a nt 2 5 0 m g.   O v er all 
s ur vi v al d at a fr o m t h e ti m e of fi n al a n al y si s s h o w e d a m e di a n ti m e t o d e at h of  2 6. 4  m o nt h s f or 
f ul v e str a nt 5 0 0 m g v er s u s 2 2. 3 m o nt h s f or f ul v e str a nt 2 5 0 m g ( H R ( 9 5 % CI) 0. 8 1 ( 0. 6 9, 0. 9 6), p -
v al u e 0. 0 1 6) 2 6 . Al s o, a pil ot J a p a n e s e st u d y s h o w e d f ul v e str a nt 5 0 0 m g t o h a v e cli ni c al a cti vit y 
i n t h e tr e at m e nt of a d v a n c e d or r e c urr e nt br e a st c a n c er, t o b e w ell t ol er at e d, a n d t o r e s ult i n 
pl a s m a l e v el s a p pr o xi m at el y d o u bl e t h o s e s e e n wit h 2 5 0 m g f ul v e str a nt2 7 . 
T h e p ot e nti al f or a cli ni c all y si g nifi c a nt dr u g -dr u g i nt er a cti o n b et w e e n p al b o ci cli b a n d f ul v e str a nt 
i s v er y l o w. T h e r o ut e s of eli mi n ati o n f or f ul v e str a nt i n cl u d e c o m bi n ati o n s of a n u m b er of 
p o s si bl e bi otr a n sf or m ati o n p at h w a y s a n al o g o u s t o t h o s e of e n d o g e n o u s st er oi d s, i n cl u di n g 
o xi d ati o n, ar o m ati c h y dr o x yl ati o n, c o nj u g at e wit h gl u c ur o ni c a ci d a n d/ or s ul p h at e. T h er e ar e n o 
k n o w n dr u g -dr u g i nt er a cti o n s. F ul v e str a nt d o e s n ot si g nifi c a ntl y i n hi bit a n y of t h e m aj or C Y P 
i s o e n z y m e s, i n cl u di n g C Y P 1 A 2, 2 C 9, 2 C 1 9, 2 D 6, a n d 3 A 4 i n vitr o, a n d st u di e s of c o-
a d mi ni str ati o n of f ul v e str a nt wit h m i d a z ol a m i n di c at e t h at t h er a p e uti c d o s e s of f ul v e str a nt h a v e 
n o i n hi bit or y eff e ct s o n C Y P 3 A 4 or alt er bl o o d l e v el s of dr u g m et a b oli z e d b y t h at e n z y m e. 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 7  of 6 2  
Alt h o u g h f ul v e str a nt i s p artl y m et a b oli z e d b y C Y P 3 A 4, a cli ni c al st u d y wit h rif a m pi n, a n i n d u c er 
of C Y P  3 A 4, s h o w e d n o eff e ct o n t h e P K of f ul v e str a nt. Al s o r e s ult s fr o m a h e alt h y v ol u nt e er 
st u d y wit h k et o c o n a z ol e, a p ot e nt i n hi bit or of C Y P 3 A 4, i n di c at e d t h at k et o c o n a z ol e h a d n o eff e ct 
o n t h e P K of f ul v e str a nt a n d d o s a g e a dj u st m e nt i s n ot n e c e s s ar y i n p ati e nt s wit h c o -pr e s cri b e d 
C Y P 3 A 4 i n hi bit or s or i n d u c er s.  A p h a s e III tri al h a s c o m pl et e d a c cr u al, wit h a n i niti al s af et y 
a s s e s s m e nt wit h tr o u g h pl a s m a c o n c e ntr ati o n s d e m o n str ati n g n o p h ar m a c o ki n eti c i nt er a cti o n s 
b et w e e n f ul v e str a nt a n d p al b o ci cli b 2 8 . 
2. 5  
H y p ot h e s e s   
 
I n hi biti o n of C D K 4/ 6  wit h p al b o ci cli b  i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n 
p ati e nt s e x p o s e d t o 1 -3 li n e s of pri or c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d di s e a s e will b e w ell 
t ol er at e d, wit h si mil ar r at e s of n e utr o p e ni a a s l e s s-h e a vil y pr e -tr e at e d p ati e nt s. 
 
I n hi biti o n of C D K 4/ 6 wit h p al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n 
h e a vil y pr e -tr e at e d p ati e nt s wit h a d v a n c e d br e a st c a n c er will i m pr o v e e x p e ct e d 
r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al c o m p ar e d t o h or mo n e t h er a p y al o n e  
 
P al b o ci cli b  at 1 0 0  m g will r e s ult i n si mil ar i n hi biti o n of p h o s p h o -R B a n d r e d u cti o n i n Ki 6 7 
a s p al b o ci cli b  at 1 2 5  m g  a s a s s e s s e d i n t u m or a n d s ki n . 
 
I n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n will b e si mil ar b et w e e n t u m or a n d s ki n. 
 
I n hi biti o n of p h os p h o -R B will c orr el at e wit h P F S  
 
Cir c ul ati n g t u m or D N A m a y b e u s ef ul f or e v al u ati o n of E R m ut ati o n s  a n d h el p wit h 
f urt h er u n d er st a n di n g h or m o n e r e si st a n c e 
2. 6  
C orr el ati v e St u d y 1 : E v al u ati o n of P D m ar k er s i n t u m or a n d s ki n.  
Ti s s u e s a m pl e s will b e pr o c ur e d fr o m t u m or a n d s ki n at b a s eli n e a n d b et w e e n d a y s 1 4 -2 1 of t h e 
fir st c y cl e of p al b o ci cli b. I n a d diti o n, a n o pti o n al bi o p s y at t h e ti m e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e 
o bt ai n e d if p o s si bl e. T u m or will b e pr o c ur e d b y c or e bi o p s y ( 1 8 g a u g e) or fi n e n e e dl e a s pir at e. A 
s ki n t u m or bi o p s y i s all o w a bl e f or t h e t u m or bi o p s y.  F or s ki n t u m or bi o p si e s, at l e a st t w o 3 m m 
or o n e  5 m m p u n c h bi o p s y s h o ul d b e o bt ai n e d. F or t h e n o n -t u m or s ki n bi o p s y, 3 m m s h o ul d b e 
o bt ai n e d.  F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d s a m pl e s will b e a s s e s s e d f or st a n d ar d hi st ol o g y 
wit h H & E st ai ni n g a n d s u bj e ct e d t o i m m u n o hi st o c h e mi str y f or t ot al R b ( B D P h ar mi n g e n), 
p h o s p h o -R b [ p S 8 0 7/ S 8 1 1] ( C ell Si g n ali n g T e c h n ol o g y); p h o s p h o -R b [ p S 7 8 0] ( C ell Si g n ali n g 
T e c h n ol o g y) a n d Ki -6 7 ( D a K o).  T U N E L st ai ni n g will al s o b e p erf or m e d ( A p o p T a g P er o xi d a s e i n 
Sit u A p o pt o si s D et e cti o n Kit).  I m a g e q u a ntifi c ati o n will b e p erf or m e d  u si n g Ti s s u e Q u e st 
s oft w ar e ( Ti s s u e G n o sti c s).  I m m u n o hi st o c h e mi str y a n d i m a g e q u a ntifi c ati o n will b e p erf or m e d 
i n t h e S p e ci ali z e d Hi st o p at h ol o g y C or e at t h e Bri g h a m a n d W o m e n' s H o s pit al u n d er t h e 
dir e cti o n of  Dr. S c ott R o di g , a n d s u p er vi s e d b y Dr. G e off Sh a pir o . 
 C orr el ati v e St u d y 1 B a c k gr o u n d  
B a s e d o n t h e e x p eri e n c e i n M a ntl e C ell L y m p h o m a
1 8 , a > 8 5 % r e d u cti o n i n e x pr e s si o n of 
p h o s p h o -R b a n d Ki -6 7 o c c urr e d i n p ati e nt s w h o a c hi e v e d l o n g t er m di s e a s e c o ntr ol (i. e. > 1 
y e ar wit h o ut di s e a s e pr o gr e s si o n).   T hi s st u d y al s o e v al u at e d fl u or ot h y mi di n e -P E T s c a n s a s a 
n o n -i n v a si v e m e a s ur e of G 1 arr e st; a > 7 0 % r e d u cti o n i n s u m m e d F L T S U V m a x w a s s e e n i n 
p ati e nt s w h o a c hi e v e d l o n g t er m di s e a s e c o ntr ol.   All o f t h e s e p ar a m et er s w er e c o n si d er e d 
bi ol o gi c all y t o b e m e a s uri n g a si mil ar p ar a m et er — c ell c y cl e arr e st a s a c o n s e q u e n c e of C D K 4/ 6 
i n hi biti o n.  B a s e d o n t hi s d at a, w e b eli e v e t h at if w e h a d > 7 0 % r e d u cti o n i n t h e p ar a m et er t o b e 
m e a s ur e d ( R b i n s ki n), w o ul d b e r e a s o n a bl e t o a s s u m e " p o siti v e pr o of of m e c h a ni s m.  
M e a ni n gf ul a s s e s s m e nt s a n d c orr el ati o n s a m o n g p ar a m et er s w er e a c hi e v e d wit h 1 0 p air e d 
t u m or bi o p si e s a s s e s s e d f or t ot al a n d p h o s p h o-R b st ai ni n g a n d 1 5 p air e d t u m or bi o p si e s 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 8  of 6 2  
a s s e s s e d f or Ki -6 7 st ai ni n g.   T h e d e gr e e of r e d u cti o n i n p h o s p h o -R b a n d/ or Ki -6 7 st ai ni n g 
n e e d e d t o pr e di ct f a v or a bl e l o n g t er m o ut c o m e w h e n p al b o ci cli b  i s a d mi ni st er e d wit h h or m o n al 
t h er a p y f or br e a st c a n c er i s u n k n o w n.  F or t hi s st u d y, at e a c h of t h e 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g d o s e 
l e v el s, a > 7 0 %  r e d u cti o n i n t h e s e p ar a m et er s i n at l e a st 7 5 % of t h e e v al u at e d s a m pl e s will b e a 
pri ori d efi n e d a s pr o of -of -m e c h a ni s m i n t u m or or s ki n.    
2. 7  
C orr el ati v e St u d y 2: E x pl or at or y a n al y si s of m ar k er s of e n d o cri n e r e si st a n c e 
i n cir c ul ati n g pl a s m a t u m or D N A.  
C ir c ul ati n g pl a s m a will pr o vi d e a n o v el s o ur c e of t u m or D N A t h at will all o w i d e ntifi c ati o n of 
m ar k er s of e n d o cri n e r e si st a n c e s u c h a s m ut ati o n s i n t h e E R    
T hi s i s a n e x pl or at or y e n d p oi nt.  All p ati e nt s e nr oll e d  i n t hi s tri al will h a v e w h ol e bl o o d f or 
cir c u l ati n g pt D N A c oll e ct e d at st u d y e ntr y.  
2. 8  
E n d p oi nt s  
 Pri m ar y E n d p oi nt s  
 
G r a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a a s d efi n e d b y C T C A E v 4. 0 3 i n p ati e nt s wit h pri or e x p o s ur e t o 1-3 
li n e s of c h e m ot h er a p y f or m et a st ati c br e a st c a n c er r e c ei vi n g 1 2 5 a n d 1 0 0 m g of 
p al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h t a m o xif e n or f ul v e str a nt . 
 S e c o n d ar y a n d E x pl or at or y E n d p oi nt s  
 
Pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S), d efi n e d a s t h e i nt er v al fr o m st u d y e ntr y t o t h e fir st 
d o c u m e nt e d e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n b y R E CI S T 1. 1. P ati e nt s w h o r e m ai n 
e v e nt -fr e e at t h e ti m e of a n al y si s will b e c e n s or e d at t h eir l a st d at e of f oll o w -u p.  
 
O bj e cti v e r e s p o n s e ( C R + P R) a n d cli ni c al b e n efit ( C R + P R + S D > 2 4 w k) b y R E CI S T 1. 1  
 
M e a s ur e m e nt of t h e  i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n i n t u m or a n d i n s ki n  
 
Pr eli mi n ar y c orr el ati o n of R B i n hi biti o n  wit h t o xi cit y a n d effi c a c y  
 
E v al u at e e x pl or at or y m ar k er s i n cir c ul ati n g pl a s m a t u m or D N A ( pt D N A)                             
 
 
 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 1 9  of 6 2  
3  St u d y D e si g n  
 
P ati e nt s pr o gr e s si n g o n 1 0 0  m g  aft er at l e a st o n e m o nt h o n t h er a p y  c a n, at p h y si ci a n di s cr eti o n, 
e s c al at e t o 1 2 5  m g of p al b o ci cli b  w hil e c o nti n ui n g t h eir h or m o n e t h er a p y t o e v al u at e f or 
r e s p o n s e.  If a s u b s e q u e nt s c a n s h o w s f urt h er pr o gr e s si o n, st u d y t h er a p y m u st b e di s c o nti n u e d. 
3. 1  
C h ar a ct eri sti c s  
Eli gi bl e p ati e nt s will r e c ei v e eit h er f ul v e str a nt or t a m o xif e n, b y p h y si ci a n a n d p ati e nt pr ef er e n c e.  
In a d diti o n, p ati e nt s will b e all o c at e d t o r e c ei v e eit h er 1 0 0 m g or  1 2 5 m g  d ail y f or 3 o ut of e v er y 
4 w e e k s.   P ati e nt s wit h di s e a s e cl e arl y pr o gr e s si n g o n eit h er a g e nt s h o ul d r e c ei v e t h e alt er n at e 
h or m o n e t h er a p y.  
All p ati e nt s wit h a c c e s si bl e sit e s of di s e a s e will u n d er g o t u m or bi o p si e s at b a s eli n e  a n d at 1 4 -2 1 
d a y s . All p ati e nt s r e g ar dl e s s of a c c e s si bl e t u m or will u n d er g o s ki n bi o p si e s at b a s eli n e a n d at 
1 4 -2 1 d a y s.  
P ati e nt s will b e a s k e d t o u n d er g o a n o pti o n al t u m or bi o p s y a t t h e ti m e of pr o gr e s si o n t o a n al y z e 
m ar k er s of r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 i n hi biti o n.  
3. 2  
N u m b er  of S u bj e ct s  
T h e t ar g et e nr oll m e nt i s a t ot al of 7 0 tr e at e d p ati e nt s.  B a s e d o n t h e d at a fr o m P al o m a 1 a n d 3, 
w e h a v e  d efi n e d a n u n a c c e pt a bl e r at e of n e utr o p e ni a  a s 6 3 . 6% of t h e tr e at e d p o p ul ati o n. T hi s 
c orr e s p o n d s t o t h e u p p er b o u n d of a 9 0 %  c o nfi d e n c e i nt er v al fr o m t h e r at e r e p ort e d i n 
P A L O M A -1 : 4 5 ( 5 4 %) of 8 3 p ati e nt s ( 9 0 % CI: 4 4. 6 % t o 6 3. 6 %). Wit h 3 5 p ati e nt s tr e at e d at e a c h 
d o s e l e v el, t h er e i s 7 8 % p o w er t o r ej e ct t h e n ull if t h e tr u e r at e i s 4 3. 6%  ( = 2 0. 0 %) w h e n 
c o ntr olli n g t h e o n e -si d e d T y p e I al p h a at 0. 0 5 f or e a c h t e st . 
 
3. 3  
Eli gi bilit y Crit eri a  
P ati e nt s m u st h a v e b a s eli n e e v al u ati o n s p erf or m e d pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g a n d m u st 
m e et all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a.  I n a d diti o n, t h e p ati e nt m u st b e t h or o u g hl y i nf or m e d 
a b o ut all a s p e ct s of t h e st u d y, i n cl u di n g t h e st u d y vi sit s c h e d ul e a n d r e q uir e d e v al u ati o n s a n d all 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s f or i nf or m e d c o n s e nt.  T h e writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st be o bt ai n e d 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 0  of 6 2  
fr o m t h e p ati e nt pri or t o e nr oll m e nt.  T h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y t o all p ati e nt s e nr oll e d o nt o t h e 
st u d y u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
 I n cl u si o n Crit eri a  
1.  Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y pr o v e n di a g n o si s of br e a st c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a ti c 
or l o c all y a d v a n c e d di s e a s e, n ot a m e n a bl e t o r e s e cti o n or r a di ati o n t h er a p y wit h c ur ati v e 
i nt e nt. 
2.  F e m al e or m al e p ati e nt s  1 8 y e ar s of a g e or ol d er  
3.  F e m al e p ati e nt s s h o ul d b e  eit h er:  
o  P o st m e n o p a u s al, a s d efi n e d b y at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
o  A g e ≥6 0 y e ar s;  
o  A g e < 6 0 y e ar s a n d c e s s ati o n of r e g ul ar m e n s e s f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s wit h 
n o alt er n ati v e p at h ol o gi c al or p h y si ol o gi c al c a u s e;  
o  D o c u m e nt e d bil at er al o o p h or e ct o m y;  
o  M e di c all y c o nfir m e d o v ari a n f ail ur e.  
 
O R  
o  Pr e/ p eri -m e n o p a u s al  w o m e n , i e, n ot m e eti n g t h e crit eri a f or b ei n g p o st m e n o p a u s al w h o 
ar e al s o r e c ei vi n g o n g oi n g tr e at m e nt wit h L H R H a g o ni st s  (g o s er eli n  or l e u pr oli d e ). T h e 
fir st i nj e cti o n s h o ul d o c c ur at l e a st  t w o w e e k s b ef or e st u d y st art.  
 
4.  D o c u m e nt ati o n of E R -p o siti v e a n d/ or P R -p o siti v e t u m or ( ≥1 % p o siti v e st ai n e d c ell s) b a s e d 
o n m o st r e c e nt t u m or bi o p s y ( u nl e s s b o n e -o nl y di s e a s e,  di s c u s s wit h t h e St u d y C h air if 
r e s ult s i n diff er e nt bi o p si e s ar e di s c or d a nt  i n t er m s of h or m o n e r e c e pt or p o siti vit y) utili zi n g a n 
a s s a y c o n si st e nt wit h l o c al st a n d ar d s. 
5.  D o c u m e nt e d H E R 2 -n e g ati v e t u m or b a s e d o n l o c al t e sti n g o n m o st r e c e nt t u m or bi o p s y: 
H E R 2 -n e g ati v e t u m or i s d et er mi n e d a s i m m u n o hi st o c h e mi str y s c or e 0/ 1 + or n e g ati v e b y i n 
sit u h y bri di z ati o n ( FI S H/ CI S H/ SI S H) d efi n e d a s a H E R 2/ C E P 1 7 r ati o < 2 or f or si n gl e pr o b e 
a s s e s s m e nt a H E R 2 c o p y n u m b er < 4.  
6.  M u st h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e b ut n o m or e t h a n 3 li n e s of c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d 
br e a st c a n c er.  
o  P ati e nt s w h o h a v e d e v el o p e d m et a st ati c di s e a s e o n a dj u v a nt h or m o n e t h er a p y wit hi n 
2 4 m o nt h s of c o m pl e ti n g a dj u v a nt c h e m ot h er a p y ar e c o n si d er e d t o h a v e h a d o n e li n e of 
c h e m ot h er a p y a n d ar e eli gi bl e f or t hi s tri al.  
7.  Pri or tr e at m e nt wit h a n m T O R i n hi bit or or PI 3 K i n hi bit or i s all o w e d b ut n ot r e q uir e d.  
8.  A n y n u m b er of li n e s of pri or h or m o n e t h er a p y ar e all o w e d  
o  P ati e nt s wit h cl e ar pr o gr e s si o n o n eit h er t a m o xif e n or f ul v e str a nt s h o ul d r e c ei v e t h e 
alt er n at e a g e nt  if f e a si bl e. If a p ati e nt h a s r e c ei v e d b ot h a g e nt s i n t h e p a st, t h e dr u g 
r e c ei v e d w hil e o n st u d y i s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
9.  A bilit y t o h a v e a s ki n a n d t u m or bi o p s y  fr o m a n y sit e.  P ati e nt s wit h o ut a c c e s si bl e t u m or f or 
bi o p s y will b e c o n si d er e d o n a c a s e b y c a s e b a si s.  
 
o  P ati e nt s w h o c a n n ot b e bi o p si e d will n ot b e r e pl a c e d ( alt h o u g h u p t o 5 
i n eli gi bl e/i n e v al u a bl e p ati e nt s c a n b e r e pl a c e d)  
o  P ati e nt s wit h o ut a c c e s si bl e t u m or f or bi o p s y m u st pr o vi d e ar c hi v e d t u m or fr o m t h e 
m o st r e c e nt bi o p s y a v ail a bl e  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 1  of 6 2  
 
1 0.  B o n e m arr o w , h e p ati c , a n d r e n al f u n cti o n a s f oll o w s: 
A d e q u at e b o n e m arr o w f u n cti o n:  
o  l e u k o c yt e s 
>  2 5 0 0 / m L 
o  a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
>  1, 0 0 0 / m L 
o  pl at el et s  
>  1 0 0, 0 0 0/ m L”  
A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n:  
o  t ot al bilir u bi n 
wit hi n n or m al i n stit uti o n al li mit s  ( u nl e s s Gil b ert’ s di s e a s e 
wit h el e v at e d i n dir e ct bilir u bi n o nl y)  
o  A S T( S G O T)  
<  2. 5 X i n stit uti o n al u p p er li mit of n or m al  
o  A L T( S G P T)  
<  2. 5 X i n stit uti o n al u p p er li mit of n or m al” 
o  A d e q u at e r e n al 
f u n cti o n: 
 
o  cr e ati ni n e  
 Wit hi n or b el o w n or m al i n stit uti o n al li mit s  
1 1.  M e a s ur a bl e or e v al u a bl e di s e a s e a s d efi n e d b y R E CI S T v er si o n 1. 1. T u m or l e si o n s 
pr e vi o u sl y irr a di at e d or s u bj e ct e d t o ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y will o nl y b e d e e m e d 
m e a s ur a bl e if pr o gr e s si o n at t h e tr e at e d sit e aft er c o m pl eti o n of t h er a p y i s cl e arl y 
d o c u m e nt e d.  
 
1 2.  E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s 0 -1  
 
1 3.  R e s ol uti o n of a c ut e t o xi c eff e ct s of pri or t h er a p y or s ur gi c al pr o c e d ur e s t o N ati o n al  
C a n c er I n stit ut e ( N CI) C T C A E Gr a d e ≤1 ( e x c e pt al o p e ci a)  
 
1 4.  A bilit y t o u n d er st a n d a writt e n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt, a n d t h e willi n g n e s s t o si g n it  
 
1 5.  Eff e cti v e birt h c o ntr ol s h o ul d b e utili z e d a s i n di c at e d.  
 
 E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s pr e s e nti n g wit h a n y of t h e f oll o wi n g will n ot b e i n cl u d e d i n t h e st u d y:  
1.  Pri or tr e at m e nt wit h a n y C D K i n hi bit or . 
 
2.  P ati e nt s wit h a d v a n c e d/ m et a st ati c, s y m pt o m ati c, vi s c er al s pr e a d, at ri s k of lif e -t hr e at e ni n g 
c o m pli c ati o n s i n t h e s h ort t er m b y i n v e sti g at or a s s e s s m e nt. 
 
3.  K n o w n a cti v e u n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) m et a st a s e s, 
c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s, or l e pt o m e ni n g e al di s e a s e a s i n di c at e d b y cli ni c al s y m pt o m s, 
c er e br al e d e m a, a n d/ or pr o gr e s si v e gr o wt h. P ati e nt s wit h a hi st or y of C N S m et a st a s e s or 
c or d c o m pr e s si o n ar e eli gi bl e if t h e y h a v e b e e n d efi niti v el y tr e at e d ( e g, r a di ot h er a p y, 
st er e ot a cti c s ur g er y) a n d ar e cli ni c all y st a bl e off a nti c o n v ul s a nt s a n d st er oi d s f or at l e a st 4 
w e e k s b ef or e r a n d o mi z ati o n. 
 
4.  C urr e nt u s e of f o o d or dr u g s k n o w n t o b e p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or s, dr u g s k n o w n t o b e 
p ot e nt C Y P 3 A 4 i n d u c er s.   S e e pr o hi bit e d m e d s i n a p p e n di x 5.  
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 2  of 6 2  
5.  M aj or s ur g er y, c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or ot h er a nti -c a n c er t h er a p y wit hi n 2 w e e k s 
b ef or e r a n d o mi z ati o n. N ot e: N o w a s h o ut r e q uir e d f or si n gl e d o s e G a m m a K nif e r a di ati o n. 
 
6.  A n y ot h er m ali g n a n c y wit hi n 3 y e ar s pri or t o r a n d o mi z ati o n, e x c e pt f or a d e q u at el y tr e at e d 
b a s al c ell or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x , or l o c ali z e d p a pill ar y 
c ar ci n o m a of t h e t h yr oi d. 
 
7.  Q T c i nt er v al > 4 8 0 m s e c, f a mil y or p er s o n al hi st or y of l o n g or s h ort Q T s y n dr o m e, Br u g a d a 
s y n dr o m e or k n o w n hi st or y of Q T c pr ol o n g ati o n or T or s a d e d e P oi nt e s.  
Q T c ( B a z ett) =  
𝑄𝑇
√𝑅𝑅 
 
8.  A n y of t h e f oll o wi n g wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e nr oll m e nt : m y o c ar di al i nf ar cti o n, 
s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, o n g oi n g c ar di a c d y sr h yt h mi a s of N CI C T C A E Gr a d e ≥2, 
s y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt e x cl u di n g tr a n si e nt 
i s c h e mi c att a c k. 
 
9.  I m p air m e nt of g a str oi nt e sti n al ( GI) f u n cti o n or GI di s e a s e t h at m a y si g nifi c a ntl y alt er t h e 
a b s or pti o n of p al b o ci cli b , s u c h a s hi st or y of GI s ur g er y wit h m a y r e s ult i n i nt e sti n al bli n d l o o p s 
a n d p ati e nt s wit h cli ni c all y si g nifi c a nt g a str o p ar e si s, s h ort b o w el s y n dr o m e, u nr e s ol v e d 
n a u s e a, v o miti n g, a cti v e i n fl a m m at or y b o w el di s e a s e or di arr h e a of C T C A E v 4 . 03  Gr a d e > 1.  
 
1 0.  Pri or h e m at o p oi eti c st e m c ell or b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n.  
 
1 1.  A b n or m aliti e s i n c o a g ul ati o n s u c h a s bl e e di n g di at h e si s, or tr e at m e nt wit h a nti c o a g ul a nt s 
(t h at c a n n ot b e s af el y h el d f or bi o p s y) t h at w o ul d pr e cl u d e t u m or a n d s ki n bi o p si e s.  
o  F or f ul v e str a nt: O n g oi n g a nti c o a g ul ati o n t h at w o ul d pr e cl u d e a n I M i nj e cti o n 
o  F or t a m o xif e n: D o c u m e nt e d h y p er c o a g ul a bl e st at e n ot r e c ei vi n g a nti c o a g ul ati o n 
 
1 2.  K n o w n or p o s si bl e h y p er s e n siti vit y t o p al b o ci cli b  ( C T C A E v 4. 03 ). 
 
1 3.  K n o w n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n.  
 
1 4.  Ot h er s e v er e a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n, i n cl u di n g r e c e nt or a cti v e 
s ui ci d al i d e ati o n or b e h a vi or, or l a b or at or y a b n or m a lit y t h at m a y i n cr e a s e t h e ri s k a s s o ci at e d 
wit h st u d y p arti ci p ati o n or i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n or m a y i nt erf er e wit h t h e 
i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s a n d, i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or, w o ul d m a k e t h e p ati e nt 
i n a p pr o pri at e f or e ntr y i nt o t hi s st u d y. 
 
1 5.  P arti ci p ati o n i n ot h er st u di e s i n v ol vi n g i n v e sti g ati o n al dr u g( s) ( P h a s e s 1 -4) wit hi n 2 w e e k s 
b ef or e r a n d o mi z ati o ni n t h e c urr e nt st u d y. 
 
1 6. W o m e n s h o ul d n ot b e c o m e pr e g n a nt or br e a stf e e d w hil e o n t hi s st u d y.   
 
 I n cl u si o n of U n d err e pr e s e nt e d P o p ul ati o n s  
I n di vi d u al s of all r a c e s a n d et h ni c gr o u p s ar e eli gi bl e f or t hi s tri al. T h er e i s n o bi a s t o w ar d s r a c e 
i n t h e cli ni c al tri al o utli n e d. T hi s tri al i s o p e n t o t h e a c cr u al of m e n a n d w o m e n. 
 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 3  of 6 2  
3. 4  
D ur ati o n of T h er a p y  
Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil p arti ci p ati o n  a n d st u d y t h er a p y  i s n o l o n g er i n t h e p ati e nt’ s b e st 
i nt er e st s.  R e a s o n s f or wit h dr a wi n g a p ati e nt i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T h e o c c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt or a c o n c urr e nt ill n e s s  
 
A p ati e nt’ s r e q u e st t o e n d p arti ci p ati o n  
 
A p ati e nt’ s n o n -c o m pli a n c e or si m pl y si g nifi c a nt u n c ert ai nt y o n t h e p art of t h e 
I n v e sti g at or t h at c o nti n u e d p arti ci p ati o n i s pr u d e nt.   
 
T h er e m a y al s o b e a d mi ni str ati v e r e a s o n s t o t er mi n at e p arti ci p ati o n, s u c h a s c o n c er n 
a b o ut a p ati e nt’ s c o m pli a n c e wit h t h e pr e s cri b e d tr e at m e nt r e gi m e n.  
 
3. 5  
D ur ati o n of F oll o w U p  
P ati e nt s will b e f oll o w e d 3 0 d a y s p o st st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n .  P ati e nt s r e m o v e d fr o m st u d y 
f or u n a c c e pt a bl e tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt( s) will b e foll o w e d u ntil r e s ol uti o n or 
st a bili z ati o n of all tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt s t o Gr a d e 2 or l o w er.  P ati e nt s c o nti n ui n g 
f ul v e str a nt or t a m o xif e n b ut w h o h a v e di s c o nti n u e d p al b o ci cli b f or a n y r e a s o n ot h er t h a n 
di s e a s e pr o gr e s si o n will c o nti n u e wit h t h e r e g ul ar tri al s c h e d ul e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n.  
3. 6  
R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  
P ati e nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 1: 1 r ati o t o t a k e eit h er 1 0 0 m g or 1 2 5 m g of p al b o ci cli b . 
T h e a s si g n m e nt s will b e m a d e b y p er m ut e d bl o c k s wit hi n str at u m d efi n e d b y e n d o cri n e t h er a p y: 
f ul v e str a nt or t a m o xif e n. R a n d o mi z ati o n t a bl e s will b e g e n er at e d  b y o ur c oll a b or ati n g st ati sti ci a n 
at D a n a -F ar b er  C a n c er I n stit ut e u si n g t h e i n-h o u s e s oft w ar e R A N S C H d e v el o p e d b y t h e 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p St ati sti c al C e nt er.  
3. 7  
R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
All s u bj e ct s m u st b e r e gi st er e d t hr o u g h t h e H o o si er C a n c er R e s e ar c h N et w or k ( H C R N) 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m. A s u bj e ct i s c o n si d er e d r e gi st er e d w h e n a n ‘ O n 
St u d y’ d at e i s e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m.  
S u bj e ct s m u st b e r e g i st er e d a n d r a n d o mi z e d pri or t o st arti n g pr ot o c ol t h er a p y. F oll o wi n g 
r e gi str ati o n a n d r a n d o mi z ati o n, eli gi bl e p arti ci p a nt s s h o ul d b e gi n pr ot o c ol tr e at m e nt wit hi n 2 
w e e k s. I s s u e s t h at w o ul d c a u s e tr e at m e nt d el a y s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e Pr ot o c ol C h air.  If 
a p arti ci p a nt d o e s n ot r e c ei v e pr ot o c ol t h er a p y f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n wit hi n t h e all o w e d ti m e 
p eri o d, t h e p arti ci p a nt will b e c o m e i n eli gi bl e a n d will b e c a n c ell e d fr o m t h e st u d y. S u c h p ati e nt s 
will h a v e t o u n d er g o s cr e e ni n g a g ai n t o p arti ci p at e i n t h e st u d y.  
 
4  St u d y  Dr u g s  
4. 1  
D e s cri pti o n, S u p pl y a n d St or a g e of I n v e sti g ati o n al Dr u g s  
 I n v e sti g ati o n al Dr u g P al b o ci cli b  
P al b o ci cli b  i s a v ail a bl e i n 7 5, 1 0 0  m g a n d 1 2 5  m g  c a p s ul e s/t a bl et s f or or al a d mi ni str ati o n.  
Cl a s sifi c ati o n  
P al b o ci cli b  i s a c y cli n-d e p e n d e nt ki n a s e  4/ 6  ( C D K) i n hi bit or wit h p ot e nti al a nti n e o pl a sti c a cti vit y. 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 4  of 6 2  
M e c h a ni s m of A cti o n  
P al b o ci cli b  s el e cti v el y i n hi bit s c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4 ( C D K 4) a n d 6 ( C D K 6), t h er e b y 
i n hi biti n g r eti n o bl a st o m a ( R b) pr ot ei n p h o s p h or yl ati o n e arl y i n t h e G 1 p h a s e l e a di n g t o c ell c y cl e 
arr e st. T hi s s u p pr e s s e s D N A r e pli c ati o n a n d d e cr e a s e s t u m or c ell pr olif er ati o n. C D K 4 a n d 6 ar e 
s eri n e/t hr e o ni n e ki n a s e s t h at ar e u pr e g ul at e d i n m a n y t u m or c ell t y p e s a n d pl a y a k e y r ol e i n t h e 
r e g ul ati o n of c ell c y cl e pr o gr e s si o n. 
M et a b oli s m  
T o d at e, p h ar m a c o ki n eti c d at a h a v e b e e n c oll e ct e d i n 4 cli ni c al st u di e s f or a t ot al of 1 3 8  c a n c er 
p ati e nt s.  T h e e x p o s ur e a n d C m a x) i n cr e a s e d i n a d o s e pr o p orti o n al m a n n er o v er t h e d o s e 
r a n g e of 2 5 t o 2 2 5 m g o n c e d ail y ( Q D) f oll owi n g p al b o ci cli b  a d mi ni str ati o n o n  D a y s 1 a n d 8 of 
C y cl e 1, alt h o u g h s o m e v ari a bilit y (l o w t o m o d er at e) ar o u n d t h e s e d o s e s w a s o b s er v e d 
p arti c ul arl y at t h e 1 5 0 m g Q D d o s e l e v el. F oll o wi n g r e p e at e d d ail y d o si n g t o  D a y 1 5 a n d D a y 2 1 
( a s s u m e d t o b e st e a d y st at e), p al b o ci cli b  w a s a b s or b e d wit h a m e di a n  T m a x of ~ 4 h o ur s. T h e 
m e a n p al b o ci cli b  V z/ F w a s 3 1 0 3 L, w hi c h i s si g nifi c a ntl y gr e at er t h a n t ot al b o d y w at er ( 4 2 L), 
i n di c ati n g t h at p al b o ci cli b  e xt e n si v el y p e n etr at e s i nt o p eri p h er al ti s s u e s.  
 
P al b o ci cli b  w a s el i mi n at e d sl o wl y; t h e m e a n t½  w a s 2 6. 5 h o ur s (r a n g e d 1 5. 8 t o  3 6. 2 h o ur s) a n d 
t h e m e a n C L/ F w a s 8 6. 1 L/ h o ur. P al b o ci cli b  a c c u m ul at e d f oll o wi n g r e p e at e d d o si n g wit h a 
m e di a n R a c of 2. 4, w hi c h i s c o n si st e nt wit h a h alf -lif e of ~ 2 7 h o ur s. 
 
Pr eli mi n ar y r e s ult s f r o m t h e r e c e ntl y p erf or m e d f o o d eff e ct st u d y ( A 5 4 8 1 0 2 1) s u g g e st e d t h at t h e 
a d mi ni str ati o n of p al b o ci cli b  wit h f o o d r e s ult s i n m or e c o n si st e nt dr u g a b s or pti o n a n d  e x p o s ur e 
t h a n a d mi ni str ati o n of p al b o ci cli b  i n a f a st e d st at e. A s a r e s ult of t h e s e fi n di n g s, p ati e nt s  s h o ul d 
b e i n str u ct e d  t o t a k e p al b o ci cli b  wit h f o o d.  
 
St or a g e a n d h a n dli n g  
P al b o ci cli b / pl a c e b o c a p s ul e s s h o ul d b e st or e d at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e ( 1 5-3 0 °C,  5 9 -
8 6° F) i n t h eir ori gi n al c o nt ai n er.  
Si d e Eff e ct s  
T h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt s i n cl u d e d n e utr o p e ni a, 
l e u k o p e ni a, a n e mi a, a n d f ati g u e. 
 
A p h a s e 2 st u d y of p al b o ci cli b  s h o w e d t o xi citi e s t h at w er e  m o stl y Gr a d e 1/ 2, a n d Gr a d e 3/ 4 
t o xi citi e s w er e li mit e d t o tr a n si e nt n e utr o p e ni a ( 5 0 %) a n d t hr o m b o c yt o p e ni a ( 2 1 %) .  A l ar g e 
p h a s e II st u d y of p al b o ci cli b c o m bi n e d wit h l etr o z ol e f o u n d a 5 4 % r at e of gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a 
b ut n o i n cr e a s e i n f e bril e n e utr o p e ni a.  N e utr o p e ni a w a s e a sil y m a n a g e d wit h d o s e d el a y a n d 
d o s e r e d u cti o n.  
 
H o w S u p pli e d  
Pfi z er, I n c. will s u p pl y p al b o ci cli b at n o c h ar g e t o s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t hi s cli ni c al tri al.  
C o m pl et e a n d u p d at e d a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n i s a v ail a bl e i n t h e I n v e sti g ati o n al Dr u g 
Br o c h ur e  
 
 T a m o xif e n  
T a m o xif e n  i s a v ail a bl e i n t h e f oll o wi n g d o s e s f or or al a d mi ni str ati o n i n  2 0 m g T a bl et s. E a c h 
t a bl et c o nt ai n s 3 0. 4 m g of t a m o xif e n citr at e, w hi c h i s e q ui v al e nt t o 2 0 m g of t a m o xif e n. 
 
Cl a s sifi c ati o n  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 5  of 6 2  
N o n -st er oi d al a nti -e str o g e n  
 
M e c h a ni s m of A cti o n  
F oll o wi n g a si n gl e or al d o s e of 2 0 m g t a m o xif e n, a n a v er a g e p e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n of 4 0 
n g/ m L (r a n g e 3 5 t o 4 5 n g/ m L) o c c urr e d a p pr o xi m at el y 5 h o ur s aft er d o si n g. T h e d e cli n e i n 
pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of t a m o xif e n i s bi p h a si c wit h a t er mi n al eli mi n ati o n h alf-lif e of a b o ut 5 t o 
7 d a y s. T h e a v er a g e p e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n of N -d e s m et h yl t a m o xif e n i s 1 5 n g/ m L (r a n g e 
1 0 t o 2 0 n g/ m L). C hr o ni c a d mi ni str ati o n of 1 0 m g t a m o xif e n gi v e n t wi c e d ail y f or 3 m o nt h s t o 
p ati e nt s r e s ult s i n a v er a g e st e a d y -st at e pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of 1 2 0 n g/ m L (r a n g e 6 7 -1 8 3 
n g/ m L)  f or t a m o xif e n a n d 3 3 6 n g/ m L (r a n g e 1 4 8 -6 5 4 n g/ m L) f or N -d e s m et h yl t a m o xif e n. T h e 
a v er a g e st e a d y -st at e pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of t a m o xif e n a n d N -d e s m et h yl t a m o xif e n aft er 
a d mi ni str ati o n of 2 0 m g t a m o xif e n o n c e d ail y f or 3 m o nt h s ar e 1 2 2 n g/ m L (r a n g e 7 1 -1 8 3 n g/ m L) 
a n d 3 5 3 n g/ m L (r a n g e 1 5 2 -7 0 6 n g/ m L), r e s p e cti v el y.  
 
Aft er i niti ati o n of t h er a p y, st e a d y st at e c o n c e ntr ati o n s f or t a m o xif e n ar e a c hi e v e d i n a b o ut 4 
w e e k s a n d st e a d y -st at e c o n c e ntr ati o n s f or N -d e s m et h yl t a m o xif e n ar e a c hi e v e d i n a b o ut 8 
w e e k s, s u g g e sti n g a h alf -lif e of a p pr o xi m at el y 1 4 d a y s f or t hi s m et a b olit e. I n a st e a d y st at e, 
cr o s s o v er st u d y of 1 0 m g N O L V A D E X t a bl et s gi v e n t wi c e a d a y v s. a 2 0 m g N O L V A D E X t a bl et 
gi v e n o n c e d ail y, t h e 2 0 m g N O L V A D E X t a bl et w a s bi o e q ui v al e nt t o t h e 1 0 m g N O L V A D E X 
t a blet s.  
 
M et a b oli s m  
T a m o xif e n  i s e xt e n si v el y m et a b oli z e d aft er or al a d mi ni str ati o n. N-d e s m et h yl t a m o xif e n i s t h e 
m aj or m et a b olit e f o u n d i n p ati e nt s' pl a s m a. T h e bi ol o gi c al a cti vit y of N -d e s m et h yl t a m o xif e n 
a p p e ar s t o b e si mil ar t o t h at of t a m o xif e n. 4-H y dr o x y t a m o xif e n a n d a si d e c h ai n pri m ar y al c o h ol 
d eri v ati v e of t a m o xif e n h a v e b e e n i d e ntifi e d a s mi n or m et a b olit e s i n pl a s m a. T a m o xif e n  i s a 
s u b str at e of c yt o c hr o m e P -4 5 0 3 A, 2 C 9 a n d 2 D 6, a n d a n i n hi bit or of P -gl y c o pr ot ei n.  
 
E x cr eti o n  
St u di e s i n w o m e n r e c ei vi n g 2 0 m g of 1 4 C t a m o xif e n h a v e s h o w n t h at a p pr o xi m at el y 6 5 % of t h e 
a d mi ni st er e d d o s e w a s e x cr et e d fr o m t h e b o d y o v er a p eri o d of 2 w e e k s wit h f e c al e x cr eti o n a s 
t h e pri m ar y r o ut e of eli mi n ati o n. T h e dr u g i s e x cr et e d m ai nl y a s p ol ar c o nj u g at e s, wit h 
u n c h a n g e d dr u g a n d u n c o nj u g at e d m et a b olit e s a c c o u nti n g f or l e s s t h a n 3 0 % of t h e t ot al f e c al 
r a di o a cti vit y. 
 
 
Dr u g -dr u g I nt er a cti o n s  
I n vitr o st u di e s s h o w e d t h at er yt hr o m y ci n, c y cl o s p ori ne , nif e di pi n e a n d dilti a z e m c o m p etiti v el y 
i n hi bit e d f or m ati o n of N-d e s m et h yl t a m o xif e n wit h a p p ar e nt K 1 of 2 0, 1, 4 5 a n d 3 0  μ M, 
r e s p e cti v el y. T h e cli ni c al si g nifi c a n c e of t h e s e i n vitr o st u di e s i s u n k n o w n. 
 
H o w S u p pli e d  
C o m m er ci al s u p pli e s of t a m o xif e n ( g e n eri c) will b e u s e d i n t hi s st u d y a n d bill e d t o t hir d p art y 
p a y er s or t o t h e s u bj e ct.  ( A str a Z e n e c a h a s di s c o nti n u e d t h e c o m m er ci al m a n uf a ct ur e a n d 
di stri b uti o n of br a n d e d N O L V A D E X ® t a bl et s i n t h e U nit e d St at e s a s  of J u n e 2 0 0 6)  
 
C o ntr ai n di c ati o n s  
T a m o xif e n  i s c o ntr ai n di c at e d i n p ati e nt s wit h k n o w n h y p er s e n siti vit y t o t h e dr u g or a n y of 
it s i n gr e di e nt s. 
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 6  of 6 2  
C o m pl et e a n d u p d at e d a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n i s a v ail a bl e i n t h e I n v e sti g ati o n al Dr u g 
Br o c h ur e a n d pr o d u ct p a c k a g e i n s ert.  
 
 F ul v e str a nt         
F ul v e str a nt  i s a v ail a bl e i n 5 0 m g / m L s ol uti o n i n a si n gl e u s e-vi al f or i ntr a v e n o u s a d mi ni str ati o n.  
Cl a s sifi c ati o n  
A n e str o g e n r e c e pt or  a nt a g o ni st i n di c at e d f or t h e t r e at m e nt of h or m o n e r e c e pt or p o siti v e 
m et a st ati c br e a st c a n c er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g 
a nti e str o g e n t h er a p y.  
M e c h a ni s m of A cti o n  
F ul v e str a nt  i s a n e str o g e n r e c e pt or a nt a g o ni st t h at bi n d s t o t h e e str o g e n r e c e pt or i n a 
c o m p etiti v e m a n n er wit h affi nit y c o m p ar a bl e t o t h at of e str a di ol a n d d o w nr e g ul at e s t h e E R 
pr ot ei n i n h u m a n  br e a st c a n c er c ell s.  
I n vitr o st u di e s d e m o n str at e d t h at f ul v e str a nt i s a r e v er si bl e i n hi bit or of t h e gr o wt h of t a m o xif e n-
r e si st a nt, a s w ell a s e str o g e n-s e n siti v e h u m a n br e a st c a n c er ( M C F -7) c ell li n e s. I n i n vi v o t u m or 
st u di e s, f ul v e str a nt d el a y e d t h e e st a bli s h m e nt of t u m or s fr o m x e n o gr aft s of h u m a n br e a st 
c a n c er M C F -7 c ell s i n n u d e mi c e. F ul v e str a nt  i n hi bit e d t h e gr o wt h of e st a bli s h e d M C F-7 
x e n o gr aft s a n d of t a m o xif e n-r e si st a nt br e a st t u m or x e n o gr aft s.  
F ul v e str a nt  s h o w e d n o a g o ni st -t y p e eff e ct s i n i n vi vo ut er otr o pi c a s s a y s i n i m m at ur e or 
o v ari e ct o mi z e d mi c e a n d r at s. I n i n vi v o st u di e s i n i m m at ur e r at s a n d o v ari e ct o mi z e d m o n k e y s, 
f ul v e str a nt bl o c k e d t h e ut er otr o p hi c a cti o n of e str a di ol. I n p o st m e n o p a u s al w o m e n, t h e a b s e n c e 
of c h a n g e s i n pl a s m a c o n c e ntr at i o n s of F S H a n d L H i n r e s p o n s e t o f ul v e str a nt tr e at m e nt ( 2 5 0 
m g m o nt hl y) s u g g e st s n o p eri p h er al st er oi d al eff e ct s.  
M et a b oli s m  
Bi otr a n sf or m ati o n a n d di s p o siti o n of f ul v e str a nt i n h u m a n s h a v e b e e n d et er mi n e d f oll o wi n g 
i ntr a m u s c ul ar a n d i ntr a v e n o u s a d mi ni str ati o n of 1 4 C-l a b el e d f ul v e str a nt. M et a b oli s m of 
f ul v e str a nt a p p e ar s t o i n v ol v e c o m bi n ati o n s of a n u m b er of p o s si bl e bi otr a n sf or m ati o n p at h w a y s 
a n al o g o u s t o t h o s e of e n d o g e n o u s st er oi d s, i n cl u di n g o xi d ati o n, ar o m ati c h y dr o x yl ati o n, 
c o nj u g ati o n wit h gl u c ur o ni c a ci d a n d/ or s ul p h at e at t h e 2, 3 a n d 1 7 p o siti o n s of t h e st er oi d 
n u cl e u s, a n d o xi d ati o n of t h e si d e c h ai n s ul p h o xi d e. I d e ntifi e d m et a b olit e s ar e eit h er l e s s a cti v e 
or e x hi bit si mil ar a cti vit y t o f ul v e str a nt i n a nti e str o g e n m o d el s. 
St u di e s u si n g h u m a n li v er pr e p ar ati o n s a n d r e c o m bi n a nt h u m a n e n z y m e s i n di c at e t h at 
c yt o c hr o m e P -4 5 0 3 A 4 ( C Y P 3 A 4) i s t h e o nl y P -4 5 0 i s o e n z y m e i n v ol v e d i n t h e o xi d ati o n of 
f ul v e str a nt; h o w e v er, t h e r el ati v e c o ntri b uti o n of P-4 5 0 a n d n o n -P -4 5 0 r o ut e s i n vi v o i s u n k n o w n.  
 
E x cr eti o n   
F ul v e str a nt  w a s r a pi dl y cl e ar e d b y t h e h e p at o bili ar y r o ut e wit h e x cr eti o n pri m aril y vi a t h e f e c e s 
( a p pr o xi m at el y 9 0 %). R e n al eli mi n ati o n w a s n e gli gi bl e (l e s s t h a n 1 %). Aft er a n i ntr a m u s c ul ar 
i nj e cti o n of 2 5 0 m g, t h e cl e ar a n c e ( M e a n ± S D) w a s 6 9 0 ± 2 2 6 m L/ mi n wit h a n a p p ar e nt h alf -lif e 
a b o ut 4 0 d a y s.  
C o ntr ai n di c ati o n s  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 7  of 6 2  
F ul v e str a nt  i s c o ntr ai n di c at e d i n pr e g n a nt w o m e n, a n d i n p ati e nt s wit h a k n o w n h y p er s e n siti vit y 
t o t h e dr u g or t o a n y of it s c o m p o n e nt s. 
Dr u g -dr u g I nt er a cti o n s  
T h er e ar e n o k n o w n dr u g -dr u g i nt er a cti o n s. A lt h o u g h, f ul v e str a nt i s m et a b oli z e d b y C Y P 3 A 4 i n 
vitr o, dr u g i nt er a cti o n s st u di e s wit h k et o c o n a z ol e or rif a m pi n di d n ot alt er f ul v e str a nt 
p h ar m a c o ki n eti c s. D o s e a dj u st m e nt i s n ot n e e d e d i n p ati e nt s c o -pr e s cri b e d C Y P 3 A 4 i n hi bit or s 
or i n d u c er s .   
St or a g e a n d h a n dli n g  
R efri g er at e, 2° -8° C ( 3 6° -4 6° F ). P r ot e ct fr o m li g ht, st or e i n t h e ori gi n al c art o n u ntil ti m e of u s e. 
H o w S u p pli e d  
C o m m er ci al s u p pli e s of f ul v e str a nt ( A str a Z e n e c a P L C) will b e u s e d i n t hi s st u d y a n d bill e d t o 
t hir d p art y p a y er s or t o t h e s u bj e ct.   
C o m pl et e a n d u p d at e d a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n i s a v ail a bl e i n t h e I n v e sti g ati o n al Dr u g 
Br o c h ur e a n d pr o d u ct p a c k a g e i n s ert.  
4. 2  
 Dr u g A c c o u nt a bilit y  
T h e I n v e sti g ati o n al P h ar m a ci st at e a c h sit e will m a n a g e p al b o ci cli b a c c o u nt a bilit y r e c or d s.  
4. 3  
Dr u g Or d eri n g  
E a c h sit e  will o bt ai n p al b o ci cli b  dir e ctl y fr o m Pfi z er  a s st u d y c o m m er ci al s u p pl y.  
4. 4  
P a c k a gi n g  a n d L a b eli n g of St u d y Dr u g s  
Dr u g s will b e p a c k a g e d a n d l a b el e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d s, a d h eri n g t o a p pli c a bl e l o c al a n d 
f e d er al l a w s. 
 
5  Tr e at m e nt Pl a n  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, o p e n l a b el st u d y e v al u ati n g t h e effi c a c y of t w o diff er e nt d o s e s of 
p al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h eit h er f ul v e str a nt or t a m o xif e n i n p ati e nt s wit h h or m o n e r e c e pt or 
p o siti v e m et a st ati c br e a st c a n c er pr e vi o u sl y tr e at e d wit h i n hi bit or s of t h e P I 3 K/ m T O R p at h w a y.  
S eri al bi o p si e s of s ki n a n d t u m or will b e e v al u at e d f or i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n.  
 
E a c h s u bj e ct will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi c ati o n n u m b er, w hi c h will b e u s e d o n all c a s e 
r e p ort f or m s ( C R F s) a n d c orr e s p o n d e n c e r e g ar di n g t h e s u bj e ct.  
5. 1  
D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n  
Tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d o n a n o ut p ati e nt  b a si s.  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 8  of 6 2  
St u d y Dr u g  
D o s e  
R o ut e  
S c h e d ul e  
C y cl e 
L e n gt h  
C h oi c e of:  
4 w e e k s 
( 2 8 d a y s) 
T a m o xif e n  
2 0 m g  
P O  
D ail y  
F ul v e str a nt   
5 0 0 m g  
I M 
q 2 8 d a y s 1  
C o m bi n e d wit h:  
P al b o ci cli b  
1 0 0 m g or 
1 2 5 m g 2  
P O  
D ail y , d a y 1 -
2 1 q 2 8 d a y s  
 
1 F ul v e str a nt i nj e cti o n s s h o ul d b e gi v e n e v er y 2 8 d a y s ( +/ -7 d a y s) wit h t h e e x c e pti o n of c y cl e 1, 
d uri n g w hi c h it will b e a d mi ni st er e d o n d a y 1 a n d d a y 1 5.  
2 Ar m 1 will r e c ei v e 1 0 0 m g d o s e, Ar m 2 will r e c ei v e 1 2 5 m g d o s e  
 
N ot e: If a p ati e nt v o mit s wit hi n 3 0 mi n ut e s of t a ki n g P al b o ci cli b, t h e y s h o ul d r e -t a k e t h e d o s e. Pl e a s e 
e n s ur e t h e p ati e nt d o c u m e nt s t hi s pr o p erl y i n t h eir st u d y di ar y.  
 
5. 2  
P al b o ci cli b  D o s e M o difi c ati o n s a n d D o si n g D el a y s  
I n t h e e v e nt of si g nifi ca nt tr e at m e nt -r el at e d t o xi cit y, p al b o ci cli b  d o si n g m a y b e i nt err u pt e d or 
d el a y e d a n d/ or r e d u c e d a s d e s cri b e d b el o w. I n t h e e v e nt of m ulti pl e t o xi citi e s, d o s e m o difi c ati o n 
s h o ul d b e b a s e d o n t h e w or st t o xi cit y o b s er v e d. P ati e nt s ar e t o b e i n str u ct e d t o n oti f y 
in v e sti g at or s at t h e fir st o c c urr e n c e of a n y a d v er s e si g n or s y m pt o m.  
 
 P al b o ci cli b  D o si n g I nt err u pti o n s/ D el a y s  
P ati e nt s e x p eri e n ci n g t h e f oll o wi n g  p al b o ci cli b r el at e d  a d v er s e e v e nt s s h o ul d h a v e t h eir 
tr e at m e nt of p al b o ci cli b  int err u pt e d or d el a y e d u ntil  crit eri a f or r etr e at m e nt ar e m et:  
 
U n c o m pli c at e d Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a ( A N C < 1 0 0 0/ m m 3 ); 
 
Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a ( A N C < 1 0 0 0/ m m
3 ) a s s o ci at e d wit h a d o c u m e nt e d i nf e cti o n or f e v er 
≥ 3 8. 5° C, 1 0 0. 4 °F;  
 
Gr a d e 3 or 4 t hr o m b o c yt o p e ni a ( Pl at el et < 5 0, 0 0 0/ m m
3 ); 
 
Gr a d e  ≥ 3 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y (i n cl u di n g, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, a n d h y p ert e n si o n 
o nl y if p er si sti n g d e s pit e o pti m al m e di c al tr e at m e nt);  
 
Gr a d e 2 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y p er si sti n g d e s pit e o pti m al m e di c al tr e at m e nt a n d l a sti n g 
m or e t h a n 3 w e e k s;  
 
Gr a d e  3 Q T c pr ol o n g ati o n ( Q T c ≥5 0 1 m s e c o n at l e a st t w o s e p ar at e E C G s);  
 
I n c a s e of c o n c urr e nt > 3 x U L N A L T a n d 2 x U L N T ot al Bilir u bi n, p al b o ci cli b  will b e 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d.  
 
P ati e nt s s h o ul d n ot h ol d or di s c o nti n u e p al b o ci cli b  f or si d e eff e ct s p ot e nti ally or li k el y r el at e d t o 
c o n c o mit a nt a nti h or m o n al t h er a p y ( e. g., gr a d e 3 or l o n g l a sti n g gr a d e 2 j oi nt p ai n) a s p er t h e 
i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt. 
 
A p pr o pri at e f oll o w u p a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d u ntil a d e q u at e r e c o v er y o c c ur s a s 
a s s e s s e d b y t h e I n v e sti g at or Crit eri a b ef or e tr e at m e nt c a n r e s u m e.  
 
Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p. W h e n t h e a d v er s e e v e nt r e s ol v e s, t h e c y cl e will c o nti n u e a s 
s c h e d ul e d.  H o w e v er, if p al b o ci cli b st art f or a s p e cifi c c y cl e i s d el a y e d f or t o xi cit y ( n e utr o p e ni a), 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 2 9  of 6 2  
h or m o n e t h er a p y will c o nti n u e wit h o ut c h a n g e.  T h e st art of p al b o ci cli b will b e c o u nt e d a s t h e 
d at e of n e w c y cl e st art, a n d dr u g will b e a d mi ni st er e d f or t h e f ull 2 1 d a y p eri o d.  
 
T h e n e e d f or a d o s e r e d u cti o n at t h e ti m e of tr e at m e nt r e s u m pti o n s h o ul d b e b a s e d o n t h e 
crit eri a d efi n e d i n D o s e R e d u cti o n s S e cti o n u nl e s s e x pr e s sl y a gr e e d ot h er wi s e f oll o wi n g 
di s c u s si o n b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e St u d y C h air . If a d o s e r e d u cti o n i s a p pli e d, t h e 
p ati e nt m a y n e e d t o r et ur n t o t h e cli ni c t o r e c ei v e n e w dr u g s u p pl y.  
 
 P al b o ci cli b  R e tr e at m e nt Crit eri a  
R etr e at m e nt wit h p al b o ci cli b  f oll o wi n g tr e at m e nt i nt err u pti o n f or tr e at m e nt r el at e d t o xi cit y or at 
t h e st art of a n y n e w c y cl e m a y n ot o c c ur u ntil all of t h e f oll o wi n g p ar a m et er s h a v e b e e n m et: 
 
Pl at el et c o u nt ≥ 7 5 , 0 0 0/ m m3 ; 
 
A N C  ≥ 1 0 0 0/ m m 3  a n d n o f e v er;  
 
A n y gr a d e 3 or hi g h er tr e at m e nt -r el at e d a n d cli ni c all y si g nifi c a nt n o n -h e m at ol o gi c A E s 
c o n si d er e d r el at e d t o p al b o ci cli b  h a v e r e c o v er e d t o Gr a d e  1 or b a s eli n e.  
 
O nl y if tr e at m e nt w a s h el d f or Q T c pr ol o n g ati o n: Q T c < 4 8 0 m s e c a n d p ot e nti al r e v er si bl e 
c a u s e s ( e g, el e ctr ol yt e i m b al a n c e, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o pr ol o n g Q T c) 
c orr e ct e d. If Q T c r e m ai n s a b o v e 4 8 0 m s e c, c ar di ol o g y s h o ul d b e c o n s ult e d a n d t h e E C G b e 
m o nit or e d m or e fr e q u e ntl y a s p er t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c al j u d g m e nt u nti l Q T c ≤4 8 0 
m s e c.  
 
If a tr e at m e nt d el a y r e s ult s fr o m d e cli n e i n h e m at ol o gi c p ar a m et er s, t h e fr e q u e n c y of bl o o d 
c o u nt a s s e s s m e nt s s h o ul d b e a dj u st e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 
If t h e r etr e at m e nt p ar a m et er s ar e m et wit hi n 3 w e e k s of tr e at m e nt i nt err u pti o n or cy cl e d el a y,  
p al b o ci cli b  m a y b e r e s u m e d. Pl e a s e r ef er t o D o s e R e d u cti o n s S e cti o n f or a d v er s e e v e nt s 
r e q uiri n g d o s e r e d u cti o n at t h e ti m e of tr e at m e nt r e s u m pti o n. 
 
If t h e s e p ar a m et er s h a v e n ot b e e n m et aft er 3 w e e k s of d o s e i nt erru pti o n (i n cl u di n g t h e 
s c h e d u l e d 1 w e e k off tr e at m e nt), t h e p ati e nt s h o ul d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p al b o ci cli b  
tr e at m e nt. 
 
 D o s e R e d u cti o n s  
F oll o wi n g d o s e i nt err u pti o n or c y cl e d el a y t h e p al b o ci cli b  d o s e m a y n e e d t o b e r e d u c e d w h e n 
tr e at m e nt i s r e s u m e d. 
 
N o s p e cifi c d o s e a dj u st m e nt s a r e r e c o m m e n d e d f or g r a d e 1 or s h ort l a sti n g g r a d e 2 ( < 3 w e e k s) 
tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y. H o w e v er, i n v e sti g at or s s h o ul d al w a y s m a n a g e t h eir p ati e nt s 
a c c or di n g t o t h eir m e di c al j u d g m e nt b a s e d o n t h e p arti c ul ar cli ni c al cir c u m st a n c e s.  
 
I n c a s e of a g r a d e 2 t o xi cit y l a sti n g f or > 3 w e e k s or a g r a d e 3 t o xi cit y ( b ot h a s s e s s e d i n t h e 
pr e s e n c e of m a xi m u m s u p p orti v e c ar e a s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or), d o s e r e d u cti o n i s 
r e c o m m e n d e d f or t h e s u b s e q u e nt c y cl e s. T a ki n g p al b o ci cli b  a c c or di n g t o r e c o m m e n d ati o n (i. e., 
wit h f o o d) s h o ul d b e r ei nf or c e d a n d c o nfir m e d. A s n e e d e d, d o s e r e d u cti o n of p al b o ci cli b  b y o n e 
d o s e l e v el  f or d o si n g st art e d at 1 0 0 m g/ d , a n d  b y t w o d o s e l e v el s  f or d o si n g st art e d at 1 2 5 m g/ d  
( T a bl e 5.1 ) m a y b e r e c o m m e n d ed d e p e n di n g o n t y p e a n d s e v erit y of t h e t o xi cit y e n c o u nt er e d. 
O n c e a d o s e h a s b e e n r e d u c e d f or a gi v e n p ati e nt, all s u b s e q u e nt c y cl e s s h o ul d b e 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 0  of 6 2  
a d mi ni st er e d at t h at d o s e l e v el, u nl e s s f urt h er d o s e r e d u cti o n i s r e q uir e d. P ati e nt s r e q uiri n g 
m or e t h a n 2 d o s e r e d u cti o n s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y. 
 
 
T a bl e 5. 1  
D o s e M o difi c ati o n s a n d D o si n g D el a y s  
D o s e L e v el  
D o s e of St u d y Dr u g  
P al b o ci cli b  f or 3 o ut of 4 w e e k s  
St arti n g d o s e  
1 2 5  m g/ d  
-1  
1 0 0  m g/ d  
-2  
7 5 m g/ d  
 
Di s c o nti n u e St u d y Tr e at m e nt  
 
 
P al b o ci cli b  f or 3 o ut of 4 w e e k s 
St arti n g d o s e  
1 0 0  m g/ d  
-1  
7 5  m g/ d  
 
Di s c o nti n u e St u d y Tr e at m e nt  
 
P al b o ci cli b r e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s f or tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e q uiri n g tr e at m e nt 
i nt err u pti o n/ d el a y or p er si sti n g d e s pit e o pti m al m e di c al tr e at m e nt ar e d e s cri b e d i n T a bl e 5. 3.  
 
D o s e d el a y s a n d m o difi c ati o n s will b e m a d e a s i n di c at e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e s .  T h e f oll o wi n g 
d o s e m o difi c ati o n r ul e s will b e u s e d wit h r e s p e ct t o p ot e nti al t o xi cit y.  T o xi cit y will b e a s s e s s e d 
a c c or di n g t o t h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s V er si o n 4. 0 3  ( C T C A E 
v 4. 0) . 
All a d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d b y p arti ci p a nt s will b e c oll e ct e d fr o m t h e ti m e of t h e fir st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt, t hr o u g h t h e st u d y a n d u ntil 3 0 d a y s aft er r e m o v al fr o m st u d y or d e at h, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st. P arti ci p a nt s c o nti n ui n g t o e x p eri e n c e t o xi cit y at t h e off st u d y vi sit m a y b e 
c o nt a ct e d f or a d diti o n al a s s e s s m e nt s u ntil t h e t o xi cit y h a s r e s ol v e d or i s d e e m e d irr e v er si bl e.  
                                                                    
5. 3  
M o nit ori n g a n d T o xi cit y M a n a g e m e nt  
 
T a bl e 5. 3  
P al b o ci cli b  D o s e M o difi c ati o n s f or Tr e at m e nt R el at e d T o xi citi e s R e q uiri n g  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n/ D el a y or P er si sti n g D e s pit e O pti m al M e di c al Tr e at m e nt.  
 
T o xi cit y  
I nt er v e nti o n wit h P al b o ci cli b  
U n c o m pli c at e d Gr a d e 3  
n e utr o p e ni a  
( A N C ≥5 0 0 - < 1 0 0 0/ m m 3)  
 
1 st o c c urr e n c e: H ol d dr u g. If A N C r e c o v er s ( A N C ≥ 1 0 0 0) wit hi n 
2 w e e k s, r e s u m e at s a m e d o s e.  
 
If A N C t a k e s l o n g er t h a n 2 w e e k s t o r e c o v er ( A N C ≥1 0 0 0), b ut 
wit hi n 3 w e e k s, t h e n r e s u m e dr u g a n d d e cr e a s e dr u g b y 1 d o s e 
l e v el. 
 
R e c urr e nt u n c o m pli c at e d Gr a d e 3: H ol d dr u g. If A N C r e c o v er s 
( A N C ≥1 0 0 0) wit hi n 2 w e e k s, r e s u m e dr u g a n d d e cr e a s e dr u g b y 
1 d o s e l e v el.  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 1  of 6 2  
Gr a d e 3 n e utr o p e ni a  
( A N C < 1 0 0 0/ m m 3) 
a s s o ci at e d wit h a 
d o c u m e nt e d i nf e cti o n or 
f e v er ≥3 8. 5° C 
 
H ol d dr u g. If A N C r e c o v er s ( A N C ≥ 1 0 0 0) wit hi n 3  w e e k s, 
r e s u m e dr u g a n d d e cr e a s e dr u g b y 1 d o s e l e v el. 
 
If t h e s e p ar a m et er s h a v e n ot b e e n m et aft er 3 w e e k s of d o s e 
i nt err u pti o n (i n cl u di n g t h e s c h e d ul e d 1 w e e k off tr e at m e nt), t h e 
p ati e nt s h o ul d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p al b o ci cli b . 
 Gr a d e 4 n e utr o p e ni a  
( A N C < 5 0 0/ m m 3) 
 
1 st o c c urr e n c e: H ol d dr u g. R e s u m e o n c e A N C  ≥1 0 0 0 a n d 
d e cr e a s e d o s e b y 1 d o s e l e v el.  
 
R e c urr e nt Gr a d e 4 n e utr o p e ni a: H ol d dr u g. R e s u m e o n c e A N C 
≥1 0 0 0  a n d d e cr e a s e d o s e b y a n a d diti o n al d o s e l e v el.  
Gr a d e 3 or 4  
t hr o m b o c yt o p e ni a 
( pl at el et c o u nt < 5 0, 0 0 0) 
 
1 st o c c urr e n c e: H ol d dr u g u ntil  pl at el et l e v el  ≥ 1 0 0, 0 0 0, t h e n 
r e s u m e dr u g a n d d e cr e a s e b y 1 d o s e l e v el. 
 
R e c urr e nt Gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a: h ol d dr u g u ntil pl at el et 
l e v el  > 1 0 0, 0 0 0, t h e n d e cr e a s e dr u g b y a n a d diti o n al d o s e l e v el.  
Gr a d e > 3 n o n -h e m at ol o gi c  
t o xi cit y 
(i n cl u di n g, n a u s e a, 
v o miti n g, di arr h e a,  
a n d h y p ert e n si o n o nl y if  
p er si sti n g d e s pit e  
o pti m al m e di c al tr e at m e nt) ; 
 
1 st o c c urr e n c e: H ol d dr u g u ntil t o xi cit y d e cr e a s e s t o <  Gr a d e 1 
or t o b a s eli n e, t h e n r e s u m e dr u g a n d d e cr e a s e b y 1 d o s e l e v el. 
 
R e c urr e nt t o xi cit y: H ol d dr u g u ntil t o xi cit y d e cr e a s e s t o <  Gr a d e 
1 or t o b a s eli n e, t h e n d e cr e a s e dr u g b y a n a d diti o n al d o s e l e v el.  
Gr a d e 2 n o n -h e m at ol o gi c  
t o xi cit y p er si sti n g d e s pit e  
o pti m al m e di c al tr e at m e nt,  
d e e m e d u n a c c e pt a bl e i n t h e  
i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, 
a n d l a sti n g at l e a st 2 w e e k s;  
 
1 st o c c urr e n c e: H ol d dr u g u ntil t o xi cit y d e cr e a s e s t o <  Gr a d e 1 or 
t o b a s eli n e, t h e n r e s u m e dr u g at s a m e d o s e l e v el. 
 
R e c urr e nt t o xi cit y: H ol d dr u g u ntil t o xi cit y d e cr e a s e s t o  <  Gr a d e 
1 or t o b a s eli n e, t h e n r e s u m e dr u g a n d d e cr e a s e b y 1 d o s e 
l e v el. 
 
Q T c pr ol o n g ati o n m a n a g e m e nt  
I n t h e e v e nt of Q T c pr ol o n g ati o n, p o s si bl e alt er n ati v e r e v er si bl e ca u s e s s u c h a s s er u m 
el e ctr ol yt e  a b n or m aliti e s, or u s a g e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s wit h t h e p ot e nti al t o pr ol o n g t h e  
Q T c i nt er v al s h o ul d b e e v al u at e d. If s u c h r e v er si bl e c a u s e s ar e i d e ntifi e d, t h e n t h e y s h o ul d b e 
c orr e ct e d a c c or di n gl y (i. e., c orr e cti o n of el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s wit h s u p pl e m e nt s t o wit hi n 
n or m al li mit s a n d/ or di s c o nti n u ati o n (if p o s si bl e) of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o pr ol o n g 
t h e Q T i nt er v al. R e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s i n t h e e v e nt of Q T c pr o l o n g ati o n ar e 
pr o vi d e d i n T a bl e 5. 3. 1 . 
 
T a bl e 5. 3. 1  
P al b o ci cli b  D o s e  M o difi c ati o n s i n t h e E v e nt of Q T c Pr ol o n g ati o n  
T o xi cit y ( N CI C T C Gr a d e, V er si o n 4. 0)  
 
Gr a d e 2 Q T c 
pr ol o n g ati o n  
( > 4 8 0 a n d < 5 0 0 m s e c, 
or 6 0 m s e c a b o v e 
b a s eli n e)  
Gr a d e 3 Q T c 
pr ol o n g ati o n ( ≥ 5 0 1 
m s e c)  
Gr a d e 4 Q T c  
pr ol o n g ati o n  
( ≥ 5 0 1 m s e c or 
> 6 0 m s c h a n g e  
fr o m b a s eli n e 
a n d lif et hr e at e ni n g  
si g n s i n cl u di n g  
T or s a d e s d e  
p oi nt s)  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 2  of 6 2  
R e v er si bl e  
C a u s e i d e ntifi e d  
Tr e at r e v er si bl e c a u s e  
I niti at e m or e fr e q u e nt 
E C G  
m o nit ori n g a c c or di n g t o  
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al  
j u d g m e nt u ntil Q T c 
≤4 8 0 m s e c  
C o nti n u e at t h e s a m e 
d o s e l e v el ( 1) 
Tr e at r e v er si bl e c a u s e  
Wit h h ol d tr e at m e nt u ntil 
Q T c < 5 0 0 m s e c  
R e s u m e tr e at m e nt at 
t h e s a m e d o s e l e v el. 
M o nit or E C G m or e 
fr e q u e ntl y a s p er 
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al j u d g m e nt u ntil  
Q T c ≤4 8 0 m s e c.  
 
P er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e  
N o  
r e v er si bl e 
c a u s e i d e n tifi e d 
C o n s ult c ar di ol o g y a n d 
i niti at e 
m or e fr e q u e nt E C G 
m o nit ori n g  
a c c or di n g t o 
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al j u d g m e nt u ntil 
Q T c ≤4 8 0  
m s e c;  
C o nti n u e at t h e s a m e 
d o s e l e v el ( 1)  
Wit h h ol d tr e at m e nt u ntil 
Q T c < 5 0 0 m s e c  
R e s u m e tr e at m e nt at 
t h e n e xt l o w er d o s e 
l e v el ( 2) 
C o n s ult c ar di ol o g y a n d 
m o nit or E C G  
m or e fr e q u e ntl y a s p er 
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al j u d g m e nt u ntil 
Q T c ≤4 8 0 m s e c.  
P er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e  
1. If t h e Q T c r e m ai n s a b o v e 4 8 0 m s e c f or m or e t h a n 2 c y cl e s or if Gr a d e 2 Q T c pr ol o n g ati o n r e c ur s i n t h e a b s e n c e of ot h er 
alt er n ati v e c a u s e s or d e s pit e c orr e cti o n of alt er n ati v e c a u s e s, d o s e a dj u st m e nt a n d/ or di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d i n 
c o n s ult ati o n wit h a c ar di ol o gi st a n d t h e st u d y m e di c al m o nit or, t a ki n g i nt o a c c o u nt t h e e m er gi n g s af et y d at a fr o m p al b o ci cli b  tri al s 
a n d t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c al j u d g m e nt.  
2. If t h e Gr a d e 3 Q T c pr ol o n g ati o n o c c ur s a g ai n aft er o n e d o s e r e d u cti o n, f urt h er d o s e a dj u st m e nt a n d/ or di s c o nti n u ati o n s h o u l d b e 
di s c u s s e d wit h st u d y m e di c al m o nit or i n c o n s ult ati o n wit h a c ar di ol o gi st, t a ki n g i nt o c o n si d er ati o n t h e e m er gi n g s af et y d at a fr o m 
p al b o ci cli b  tri al s a n d t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c al j u d g m e nt.   
 
 
T o xi cit y M a n a g e m e nt –  P al b o ci cli b   
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt o n t h e pl a n n e d d o s e a n d  s c h e d ul e.  
H o w e v er, i n t h e e v e nt of si g nifi c a nt tr e at m e nt -r el at e d t o xi cit y, a dmi ni str ati o n of p al b o ci cli b  m a y 
n e e d t o b e a dj u st e d a s d e s cri b e d i n s e cti o n 5. 2.  I n t h e e v e nt t r e at m e nt i nt err u pti o n i s d e e m e d 
n e c e s s ar y f or eit h er p al b o ci cli b  or t h e e n d o cri n e t h er a p y, tr e at m e nt wit h t h e ot h er m e di c ati o n 
will c o nti n u e a s pl a n n e d.  
 
If t h e r etr eat m e nt p ar a m et er s ( s e e s e cti o n 5. ) ar e m et wit hi n 3 w e e k s of tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or c y cl e d el a y, p al b o ci cli b  m a y b e r e s u m e d. Pl e a s e r ef er t o D o s e  R e d u cti o n s S e cti o n f or 
a d v er s e e v e nt s r e q uiri n g d o s e r e d u cti o n at t h e ti m e of tr e at m e nt r e s u m pti o n.  
 
If t h e r etr e at m e nt p ar a m et er s h a v e n ot b e e n m et aft er 3 w e e k s of d o s e i nt err u pti o n (i n cl u di n g 
t h e s c h e d ul e d 1 w e e k off tr e at m e nt), t h e p ati e nt s h o ul d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p al b o ci cli b  
tr e at m e nt. 
 
P ati e nt s h ol di n g p al b o ci cli b  f or s ur g er y ar e all o w e d t o h ol d 7 d a y s b ef or e a n d u p t o 3 w e e k s 
aft er s ur g er y, a n d ar e all o w e d t o r e s u m e p al b o ci cli b  t h er a p y o n c e s ati sf a ct or y w o u n d h e ali n g 
a n d r e c o v er y h a v e o c c urr e d. P ati e nt s s h o ul d c o nti n u e e n d o cri n e t h er a p y if p al b o ci cli b  i s h el d f or 
s ur g er y.  
 
P ati e nt s di s c o nti n ui n g p al b o ci cli b  tr e at m e nt d u e t o tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y will c o m e off st u d y, 
b ut s h o ul d c o nti n u e o n e n d o cri n e t h er a p y a s p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 2  of 6 2  
R e v er si bl e  
C a u s e i d e ntifi e d  
Tr e at r e v er si bl e c a u s e  
I niti at e m or e fr e q u e nt 
E C G  
m o nit ori n g a c c or di n g t o  
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al  
j u d g m e nt u ntil Q T c 
≤4 8 0 m s e c  
C o nti n u e at t h e s a m e 
d o s e l e v el ( 1) 
Tr e at r e v er si bl e c a u s e  
Wit h h ol d tr e at m e nt u ntil 
Q T c < 5 0 0 m s e c  
R e s u m e tr e at m e nt at 
t h e s a m e d o s e l e v el. 
M o nit or E C G m or e 
fr e q u e ntl y a s p er 
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al j u d g m e nt u ntil  
Q T c ≤4 8 0 m s e c.  
 
P er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e  
N o  
r e v er si bl e 
c a u s e i d e n tifi e d 
C o n s ult c ar di ol o g y a n d 
i niti at e 
m or e fr e q u e nt E C G 
m o nit ori n g  
a c c or di n g t o 
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al j u d g m e nt u ntil 
Q T c ≤4 8 0  
m s e c;  
C o nti n u e at t h e s a m e 
d o s e l e v el ( 1)  
Wit h h ol d tr e at m e nt u ntil 
Q T c < 5 0 0 m s e c  
R e s u m e tr e at m e nt at 
t h e n e xt l o w er d o s e 
l e v el ( 2) 
C o n s ult c ar di ol o g y a n d 
m o nit or E C G  
m or e fr e q u e ntl y a s p er 
i n v e sti g at or’ s b e st 
m e di c al j u d g m e nt u ntil 
Q T c ≤4 8 0 m s e c.  
P er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e  
1. If t h e Q T c r e m ai n s a b o v e 4 8 0 m s e c f or m or e t h a n 2 c y cl e s or if Gr a d e 2 Q T c pr ol o n g ati o n r e c ur s i n t h e a b s e n c e of ot h er 
alt er n ati v e c a u s e s or d e s pit e c orr e cti o n of alt er n ati v e c a u s e s, d o s e a dj u st m e nt a n d/ or di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d i n 
c o n s ult ati o n wit h a c ar di ol o gi st a n d t h e st u d y m e di c al m o nit or, t a ki n g i nt o a c c o u nt t h e e m er gi n g s af et y d at a fr o m p al b o ci cli b  tri al s 
a n d t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c al j u d g m e nt.  
2. If t h e Gr a d e 3 Q T c pr ol o n g ati o n o c c ur s a g ai n aft er o n e d o s e r e d u cti o n, f urt h er d o s e a dj u st m e nt a n d/ or di s c o nti n u ati o n s h o u l d b e 
di s c u s s e d wit h st u d y m e di c al m o nit or i n c o n s ult ati o n wit h a c ar di ol o gi st, t a ki n g i nt o c o n si d er ati o n t h e e m er gi n g s af et y d at a fr o m 
p al b o ci cli b  tri al s a n d t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c al j u d g m e nt.   
 
 
T o xi cit y M a n a g e m e nt –  P al b o ci cli b   
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt o n t h e pl a n n e d d o s e a n d  s c h e d ul e.  
H o w e v er, i n t h e e v e nt of si g nifi c a nt tr e at m e nt -r el at e d t o xi cit y, a dmi ni str ati o n of p al b o ci cli b  m a y 
n e e d t o b e a dj u st e d a s d e s cri b e d i n s e cti o n 5. 2.  I n t h e e v e nt t r e at m e nt i nt err u pti o n i s d e e m e d 
n e c e s s ar y f or eit h er p al b o ci cli b  or t h e e n d o cri n e t h er a p y, tr e at m e nt wit h t h e ot h er m e di c ati o n 
will c o nti n u e a s pl a n n e d.  
 
If t h e r etr eat m e nt p ar a m et er s ( s e e s e cti o n 5. ) ar e m et wit hi n 3 w e e k s of tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or c y cl e d el a y, p al b o ci cli b  m a y b e r e s u m e d. Pl e a s e r ef er t o D o s e  R e d u cti o n s S e cti o n f or 
a d v er s e e v e nt s r e q uiri n g d o s e r e d u cti o n at t h e ti m e of tr e at m e nt r e s u m pti o n.  
 
If t h e r etr e at m e nt p ar a m et er s h a v e n ot b e e n m et aft er 3 w e e k s of d o s e i nt err u pti o n (i n cl u di n g 
t h e s c h e d ul e d 1 w e e k off tr e at m e nt), t h e p ati e nt s h o ul d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p al b o ci cli b  
tr e at m e nt. 
 
P ati e nt s h ol di n g p al b o ci cli b  f or s ur g er y ar e all o w e d t o h ol d 7 d a y s b ef or e a n d u p t o 3 w e e k s 
aft er s ur g er y, a n d ar e all o w e d t o r e s u m e p al b o ci cli b  t h er a p y o n c e s ati sf a ct or y w o u n d h e ali n g 
a n d r e c o v er y h a v e o c c urr e d. P ati e nt s s h o ul d c o nti n u e e n d o cri n e t h er a p y if p al b o ci cli b  i s h el d f or 
s ur g er y.  
 
P ati e nt s di s c o nti n ui n g p al b o ci cli b  tr e at m e nt d u e t o tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y will c o m e off st u d y, 
b ut s h o ul d c o nti n u e o n e n d o cri n e t h er a p y a s p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 3  of 6 2  
 
T o xi cit y M a n a g e m e n t –  E n d o cri n e T h er a p y  
N o d o s e r e d u cti o n f or e n d o cri n e t h er a p y i s p er mitt e d, b ut d o si n g i nt err u pti o n s ar e all o w e d. 
Tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or u p t o 3 c u m ul ati v e w e e k s f or e n d o cri n e t h er a p y – r el at e d t o xi citi e s or 
p er s o n al r e a s o n s ar e all o w e d a s p er t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c a l j u d g m e nt.  
P ati e nt s di s c o nti n ui n g e n d o cri n e t h er a p y d u e t o tr e at m e nt -r el at e d t o xi cit y will b e di s c o nti n u e d 
fr o m pr ot o c ol t h er a p y a n d c o m e off st u d y. F urt h er e n d o cri n e t h er a p y i s e n c o ur a g e d a n d i s at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
 
6  St u d y Pr o c e d ur e s a n d O b s er v ati o n s  
6. 1  
S c h e d ul e of Pr o c e d ur e s a n d O b s er v ati o n s  
T h e st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s ar e d et ail e d i n t hi s s e cti o n a n d o utli n e d i n  T a bl e 6. 1.    
S cr e e ni n g s c a n s a n d E K G s m u st b e c o m pl et e d wit hi n 2 8  d a y s pri or  a n d all l a b s wit hi n 1 4 d a y s 
pri or  t o t h e fir st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  A n y r e s ult s f alli n g o ut si d e of t h e r ef er e n c e 
r a n g e s m a y b e r e p e at e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. All o n -st u d y  vi sit pr o c e d ur e s 
(i. e.,s c a n s) ar e all o w e d a wi n d o w of ±  5  d a y s  u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.  A ll l a b s ar e all o w e d a 
wi n d o w of ±  3 d a y s .  Tr e at m e nt or vi sit d el a y s f or p u bli c h oli d a y s or w e at h er c o n diti o n s d o n ot 
c o n stit ut e a pr ot o c ol vi ol ati o n.  
P ati e nt s ar e all o w e d a +/ - o n e w e e k wi n d o w a s n e e d e d f or tr a v el, h oli d a y s, a n d w e at h er f or 
e a c h m o nt hl y f ul v e str a nt i nj e cti o n. P ati e nts ar e all o w e d a +/
P ati e nts ar e all o w e d a +/ -3 d ay wi n d o w f or t h e C 1 D 1 5 l o a di ng d os e.
3 d ay wi n d o w f or t h e C 1 D 1 5 l o a di ng d os e.  
U p t o a t w o w e e k br e a k i n t a m o xif e n i s all o w e d if r e q uir e d f or a mi n or s ur gi c al pr o c e d ur e. 
U p t o a 2 w e e k d el a y i n st art of p al b o ci cli b  i s all o w e d f or a n y r e a s o n.  E a ch c y cl e will st art wit h 
t h e fir st d o s e of a d mi ni st er e d p al b o ci cli b , s o if a c y cl e i s d el a y e d b y o n e w e e k, d a y o n e of t h at 
c y cl e will b e t h e fir st d a y of p al b o ci cli b .  N o c h a n g e will b e m a d e i n t h e d o si n g s c h e d ul e of 
f ul v e str a nt or t a m o xif e n. 
R a di ati o n t o a  si n gl e sit e of di s e a s e f or p alli ati o n of p ai n or st er e ot a cti c r a di ati o n f or br ai n 
m et a st a s e s i s all o w a bl e I F ot h er sit e s of di s e a s e ar e a bl e t o b e f oll o w e d f or a s s e s s m e nt of 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt; r a di ati o n f or a n y ot h er r e a s o n r e q uir e s pri or a p pr o v al fr om t h e Pr ot o c ol 
C h air.  
P al b o ci cli b m a y b e h el d u p t o t w o w e e k s f or r a di ati o n, b ut h or m o n al tr e at m e nt s h o ul d  c o nti n u e. 
A l o n g er d ur ati o n h ol d m a y b e p er mi s si bl e i n c a s e of d el a y e d r e c o v er y fr o m r a di ati o n, b ut m u st 
b e a p pr o v e d b y t h e o v er all st u d y PI.  P al b o c i cli b m a y b e  r e-st art e d o n c e l a b s ar e wit hi n 
tr e at m e nt p ar a m et er s.  
A writt e n, si g n e d, i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) a n d a H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d 
A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) a ut h ori z ati o n m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s ar e i n iti at e d.  A c o p y of t h e si g n e d I C F  will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct a n d a c o p y will 
b e fil e d i n t h e m e di c al r e c or d.  T h e ori gi n al will b e k e pt o n fil e wit h t h e st u d y r e c or d s.   
All p ati e nt s w h o ar e c o n s e nt e d will b e r e gi st er e d  i n a p a s s w or d pr ot e ct e d el e ctr o ni c d at a b a s e 
t h at m e et s HI P A A r e q uir e m e nt s. 
6. 2  
Di s c o nti n u ati o n of T h er a p y  
T h e I n v e sti g at or will wit h dr a w a p ati e nt w h e n e v er c o nti n u e d p arti ci p ati o n i s n o l o n g er i n t h e 
p ati e nt’ s b e st i nt er e st s.  R e a s o n s f or wit h dr a wi n g a p ati e n t i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 4  of 6 2  
 
D i s e a s e pr o gr e s si o n 
 
T h e o c c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt or a c o n c urr e nt ill n e s s  
 
A  p ati e nt’ s r e q u e st t o e n d p arti ci p ati o n  
 
A  p ati e nt’ s n o n -c o m pli a n c e or si m pl y si g nifi c a nt u n c ert ai nt y o n t h e p art of t h e I n v e sti g at or 
t h at c o nti n u e d p arti ci p ati o n i s pr u d e nt.   
 
T h er e m a y al s o b e a d mi ni str ati v e r e a s o n s t o t er mi n at e p arti ci p ati o n, s u c h a s c o n c er n a b o ut 
a p ati e nt’ s c o m pli a n c e wit h t h e pr e s cri b e d tr e at m e nt r e gi m e n.  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 5  of 6 2  
T a bl e 6 . 1 
S c h e d ul e of St u d y Pr o c e d ur e s a n d A s s e s s m e nt s  
 
Pr o c e d ur e  
B a s eli n e  1  
C y cl e 1  
D a y 1  
C y cl e 1 
D a y 1 5 -
2 1  
E v er y  
4 w e e k s  
E v er y 8 
w e e k s  
Off 
St u d y  
C LI NI C A L 
A S S E S S M E N T S:  
 
 
 
 
 
 
P h y si c al E x a m  
X  
 
 
X  
 
( X) 
Vit al Si g n s, H ei g ht  
X 2  
 
 
X  
 
 
P erf or m a n c e St at u s  
X  
 
 
X  
 
 
L A B O R A T O R Y T E S T S:  
 
 
 
 
 
 
H e m at ol o g y  
( C B C wit h diff, pl at el et s) 
X  #  
X #  
 
X  ** 
 
X  
C h e mi stri e s  3  
X  #  
X #  
 
X  
 
X  
P T/I N R, P T T  
X  
 
 
 
 
 
El e ctr o c ar di o gr a m ( E C G)  
X  
 
 
 
X  
( X) 
Pr e g n a n c y T e st 4  
X  * 
 
 
 
 
 
I M A GI N G: 
 
 
 
 
 
 
C T  or   M RI
8  
X  
 
 
 
X 8  
X  
B o n e s c a n  
X  
 
 
 
X 8  
( o pti o n al) 
X  
T R E A T M E N T:  5  
 
 
 
 
 
 
F ul v e str a nt  ( c h o o s e o n e 
h or m o n e t h er a p y)  
 
q 2 8 d a y s, wit h a n a d diti o n al 
l o a di n g d o s e o n C 1 D 1 5 o nl y  
 
 
T a m o xif e n  ( c h o o s e o n e 
h or m o n e t h er a p y)  
 
2 0 m g P O d ail y  
 
 
P al b o ci cli b  
 
1 0 0 or 1 2 5 m g P O d ail y d a y 1 -2 1 q 2 8 d a y s  
 
C O R R E L A TI V E B L O O D/ TI S S U E S T U DI E S: 6  
 
 
 
 
W h ol e Bl o o d f or pt D N A  
X 6 f 
 
 
 
 
 
Ar c hi v al t u m or s a m pl e  
X 6 e  
 
 
 
 
 
T u m or bi o p s y/ s a m pl e  
X 6 d  
 
X 6 d  
 
 
( X6 c) 
S ki n bi o p s y  
X 6 a  
 
X 6 a  
 
 
 
O T H E R A S S E S S M E N T S:  
 
 
 
 
 
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n 
R e vi e w  
X  
 
 
X  
 
X  
S y m pt o m/ T o xi cit y 
A s s e s s m e nt  
X  
 
 
X  
 
X 7  
#   R e q uir e d ≤ 1 4 d a y s pri or t o fir st tr e at m e nt (i. e., d a y 1); b a s eli n e l a b s m a y b e u s e d if wit hi n wi n d o w . 
*  R e q uir e d ≤ 7 d a y s pri or t o fir st tr e at m e nt (i. e., d a y 1) u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.  
 
**  R e q uir e d ≤ 3  d a y s  pri or t o e a c h s p e cifi e d tr e at m e nt ( e x c e pti o n s m a y b e m a d e t o e xt e n d t hi s wi n d o w, wit h 
a p pr o v al b y t h e Pr ot o c ol C h air/ d e si g n e e).  
 
 
P ati e nt s ar e all o w e d a +/ - o n e w e e k wi n d o w a s n e e d e d f or tr a v el, h oli d a y s, a n d w e at h er f or e a c h m o nt hl y 
f ul v e str a nt i nj e cti o n.  P ati e nt s ar e all o w e d a +/ -3 d a y wi n d o w f or t h e C 1 D 1 5 l o a di n g d o s e. 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 6  of 6 2  
 
( X) = O pti o n al a s s e s s m e nt.        
1.  
B a s eli n e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d wit hi n 2 8 d a y s of fir st tr e at m e nt (i. e., d a y 1), u nl e s s ot h er wi s e n ot e d. 
2.  
H ei g ht at b a s eli n e o nl y.  
3.  
C h e mi stri e s t o i n cl u d e m e a s ur e m e nt of s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al 
bilir u bi n, c al ci u m, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e.  
4.  
Pr e g n a n c y t e st ( s er u m or uri n e) i s r e q uir e d f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  
5.  
Tr e at m e nt will c o n si st of f ul v e str a nt or t a m o xif e n gi v e n wit h p al b o ci cli b .  T h e c h oi c e of h or m o n e t h er a p y i s at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  P al b o ci cli b  will b e gi v e n at eit h er 1 0 0 m g  or 1 2 5 m g  d ail y b y m o ut h f or 2 1 
d a y s, e v er y 2 8 d a y s.  P ati e nt s will b e  all o c at e d t o a s p e cifi c d o s e: at t h e ti m e of pr o gr e s si o n, p ati e nt s t a ki n g 1 0 0 
m g  fr o m t h e st art of st u d y t h er a p y will ha v e t h e o pti o n t o i n cr e a s e t h eir d o s e t o 1 2 5 m g  a n d c o nti n u e t h er a p y 
d e p e n di n g o n r e s p o n s e.  
6.  
C orr el ati v e bl o o d/ti s s u e st u di e s  (r ef er t o t h e St u d y Pr o c e d ur e s M a n u al f or c oll e cti o n, l a b eli n g, pr o c e s si n g a n d 
s hi p pi n g i n str u cti o n s ): 
a.  
A 3 m m s ki n p u n c h bi o p s y will  b e o bt ai n e d at b a s eli n e a n d o n d a y 1 4 -2 1 of c y cl e 1 t o a s s e s s f or i n hi biti o n of 
R B p h o s p h or yl ati o n f or all p ati e nt s e nr oll e d o n t h e tri al.  
b.  
A 1 8 g a u g e c or e n e e dl e bi o p s y or F N A ( wit h ti s s u e bl o c k) will b e o bt ai n e d at b a s eli n e a n d o n d a y 1 4 -2 1 of 
c y cl e 1 t o  a s s e s s f or i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n f or p ati e nt s wit h a c c e s si bl e t u m or e nr oll e d o n t h e tri al.  
F or s ki n t u m or bi o p si e s, at l e a st t w o 3 m m or o n e 5 m m p u n c h bi o p s y s h o ul d b e o bt ai n e d.  
c.  
A n o pti o n al t u m or bi o p s y i s r e q u e st e d at t h e ti m e of pr o gr e s si o n t o  e v al u at e m ar k er s of r e si st a n c e t o C D K 
i n hi biti o n. 
d.  
Bi o p si e s ar e r e q uir e d, h o w e v er p ati e nt s wit h l u n g di s e a s e or i n a c c e s si bl e sit e s of di s e a s e will b e all o w e d t o 
e nr oll o n t h e tri al wit h o ut a t u m or bi o p s y at t h e di s cr eti o n of t h e pri n ci p al i n v e sti g at or  
e.  
Ar c hi v al pri m ar y t u m or ti s s u e s h o ul d b e s u b mitt e d f or all p ati e nt s if a v ail a bl e  
f. 
T w o 1 0 c c Str e c k t u b e s will b e c oll e ct e d f or pt D N A a n al y si s b ef or e st art of st u d y t h er a p y, d uri n g s cr e e ni n g or 
o n C y cl e 1  D a y 1 . 
7.  
All s u bj e ct s m u st h a v e a fi n al t o xi cit y a s s e s s m e n t at l e a st 3 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of st u d y 
8.  
 I m a gi n g fr e q u e n c y m a y b e e xt e n d e d  t o e v er y 1 2 w e e k s f or p ati e nt s wit h st a bl e or r e s p o n di n g di s e a s e o n t h e 
s c a n f oll o wi n g c y cl e 1 2. P ati e nt s wit h u n c ert ai n di s e a s e st at u s or si g nifi c a nt vi s c er al or g a n  i n v ol v e m e nt s h o ul d 
c o nti n u e wit h  i m a gi n g e v er y 8 w e e k s . 
6. 3  
U s a g e of C o n c urr e nt / C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
All pri or tr e at m e nt or m e di c ati o n a d mi ni st er e d d uri n g t h e 3 0 d a y s pr e c e di n g t h e fir st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt a n d a n y c o n c o mit a nt t h er a p y a d mi ni st er e d t o t h e s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e st u d y 
u ntil 3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt m u st  b e r e c or d e d o n t h e Pri or a n d 
C o n c o mit a nt T h er a p y p a g e of t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F ). T h e g e n eri c n a m e of t h e 
dr u g ( or tr a d e n a m e f or c o m bi n ati o n dr u g s) m u st b e s p e cifi e d al o n g wit h t h e d ur ati o n of 
tr e at m e nt a n d i n di c ati o n f or u s e. If c o n c o mit a nt m e di c ati o n/t h er a p y i s a d mi ni st er e d f or a n 
a d v er s e e v e nt ( A E), i n v e sti g at or s will r e c or d t h at A E o n t h e A E p a g e of t h e e C R F.  
 
S u p p orti v e c ar e m e di c ati o n s ar e all o w e d at a n y ti m e o n tri al. S p e cifi c all y, t h e f oll o wi n g a g e nt s 
ar e p er mitt e d:  
 
A nti e m eti c s  
 
A nti di arr h e al t h er a p y  
 
A nti all er gi c m e a s ur e s s u c h a s c orti c o st er oi d s a n d a nti hi st a mi n e s  
 
Bi s p h o s p h o n at e s: S u bj e ct s b ei n g tr e at e d wit h bi s p h o s p h o n at e s w h e n t h e y e nt er t h e st u d y 
m a y c o nti n u e t h e m e di c ati o n a s l o n g a s t h e d o s e i s st a bl e. S u bj e ct s m a y al s o i niti at e 
bi s p h o s p h o n at e t h er a p y w hil e o n pr ot o c ol t h er a p y if it i s t h o u g ht t o b e m e di c all y n e c e s s ar y.  
 
A g e nt s t o a s si st i n m a n a g e m e nt of e n d o cri n e t h er a p y -i n d u c e d si d e eff e ct s ( N S AI D s, 
g a b a p e nti n, d ul o x eti n e, v e nl af a xi n e, cit al o pr a m, et c) . 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 7  of 6 2  
Gr o wt h f a ct or s, i n cl u di n g G C S F, s h o ul d n ot b e u s e d f or u pfr o nt pr o p h yl a xi s, b ut m a y b e u s e d t o 
tr e at n e utr o p e ni a a s s o ci at e d wit h c o m pli c ati o n s, a n d s h o ul d f oll o w e st a bli s h e d A S C O 
g ui d eli n e s .  U s e o ut si d e t hi s i n di c ati o n s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e st u d y PI. C o nc urr e nt 
m etf or mi n i s all o w a bl e. T h e u s e of c o n c urr e nt i n v e sti g ati o n al or ot h er a ntit u m or t h er a pi e s, ot h er 
t h a n e n d o cri n e t h er a p y, i s n ot p er mitt e d. 
 
Mi s s e d d o s e s of eit h er e n d o cri n e t h er a p y or p al b o ci cli b  ( d uri n g a c y cl e) ar e n ot m a d e u p.  
 
 
Str o n g C Y P 3 A i n hi bit or s/i n d u c er s ar e n ot all o w e d o n st u d y . P al b o ci cli b  i s m et a b oli z e d t o 
m ulti pl e m et a b olit e s i n a q u alit ati v el y si mil ar m a n n er i n r at, d o g a n d h u m a n li v er mi cr o s o m e s.  
I n vitr o, P al b o ci cli b  i s pri m aril y m et a b oli z e d b y C Y P 3 A 4 e n z y m e s. C o -a d mi ni str ati o n wit h dr u g s 
t h at ar e C Y P 3 A i n hi bit or s a n d i n d u c er s m a y c h a n g e t h e pl a s m a c o n c entr ati o n s of p al b o ci cli b  i n 
h u m a n s. T h e c o n c urr e nt u s e of C Y P 3 A i n hi bit or s, i n cl u di n g a m pr e n a vir, at a z a n a vir, b o c e pr e vir, 
cl arit hr o m y ci n, c o ni v a pt a n, d el a vi r di n e, dilti a z e m, eryt hr o m y ci n, f o s a m pr e n a vir, i n di n a vir, 
itr a c o n a z ol e, k et o c o n a z ol e, l o pi n a vir, mi befr a dil, mi c o n a z ol e, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, 
p o s a c o n a z ol e, rit o n a vir, s a q ui n a vir, t el a pr e vir, t elit hr o m y ci n, v er a p a mil, v ori c o n a z ol e, a n d 
gr a p efr uit, gr a p efr uit j ui c e or a n y pr o d u ct  c o nt ai ni n g gr a p efr uit, ar e n ot all o w e d i n t h e st u d y.   
Gr a p efr uit a n d gr a p efr uit pr o d u ct s s h o ul d b e a v oi d e d b ef or e r e c ei vi n g t h e fir st d o s e of 
p al b o ci cli b.   
 
T h e c o n c urr e nt u s e of C Y P 3 A i n d u c er s, i n cl u di n g c ar b a m a z e pi n e, f el b a m at e, n e vir a pi n e, 
p h e n o b ar bit al, p h e n yt oi n, pri mi d o n e, rif a b uti n, rif a m pi n, rif a p e nti n e , a n d St. J o h n’ s W ort, ar e n ot 
all o w e d i n t h e st u d y. T hi s m e di c ati o n li st  m a y al s o b e f o u n d i n A p p e n di x 5 . 
 
C o n c o mit a nt u s e of m o d er at e C Y P 3 A i n d u c er s a n d C Y P 3 A s u b str at e s i s all o w a bl e o n st u d y, 
h o w e v er pr e c a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d f or u s e of a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n.  If n e e d e d, 
alt er n ati v e a nt a ci d t h er a pi e s m a y b e u s e d i n cl u di n g H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s a n d l o c all y a cti n g 
a nt a ci d s.  
 
H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st s s h o uld b e a d mi ni st er e d wit h a st a g g er e d d o si n g r e gi m e n (t wi c e d ail y).  
T h e d o si n g of p al b o ci cli b  s h o ul d o c c ur at l e a st 1 0 h o ur s aft er H 2 -r e c e pt or a nt a go ni st e v e ni n g 
d o s e a n d 2 h o ur s b ef or e t h e H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni st m or ni ng d o s e. L o c al a nt a ci d s h o ul d b e 
gi v e n at  l e a st 2 h o ur s b ef or e or aft er p al b o ci cli b  a d mi ni str ati o n.  
 
C hr o ni c i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s s h o ul d b e a v oi d e d, i n cl u di n g s y st e mi c c orti c o st er oi d s.  
St er oi d s gi v e n f or p h y si ol o gi c al r e pl a c e m e nt, a s a nti -e m eti c s or i n h al e d a s w ell a s s h ort c o ur s e 
of or al/ t o pi c al st er oi d s gi v e n f or all er gi c r e a cti o n s or a st h m a fl ar e s ar e all o w e d. 
 
T h e u s e of h er b al m e di ci n e i s n ot r e c o m m e n d e d d uri n g pr ot o c ol tr e at m e nt.  
 
S ur g er y i s all o w e d d uri n g pr ot o c ol t h er a p y, h o w e v er it i s s u g g e s t e d t o a v oi d n a dir of c o u nt s at 
ti m e of sur g er y. P ati e nt s p ur s ui n g s ur g er y m u st h ol d p al b o ci cli b  t h er a p y 7 d a y s b ef or e t h e 
s ur g er y a n d u p t o 3 w e e k s aft er s ur g er y. P ati e nt s m a y r e s u m e p al b o ci cli b  t h er a p y o n c e 
s ati sf a ct or y w o u n d h e ali n g a n d r e c o v er y h a v e o c c urr e d. P at i e nt s s h o ul d c o nti n u e e n d o cri ne 
t h er a p y if p al b o ci cli b  i s h el d f or s ur g er y. 
 
Pl e a s e s e e A p p e n di x 5 f or f ull li st of pr o hi bit e d dr u g s.  
 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 8  of 6 2  
6. 4  
Di et ar y R e stri cti o n s  
P al b o ci cli b  s h o ul d b e t a k e n wit h f o o d . Th er e ar e n o di et ar y r e stri cti o n s f or t a m o xif e n. 
I n g e sti o n of gr a p efr uit, gr a p efr uit j ui c e or a n y pr o d u ct c o nt ai ni n g gr a p efr uit, ar e n ot 
all o w e d i n p ati e nt s  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y. 
 
7  A d v er s e E v e nt s: Li st A n d R e p orti n g R e q uir e m e nt s  
A d v er s e e v e nt ( A E) m o nit ori n g a n d r e p orti n g i s a r o uti n e p art of e v er y cli ni c al tri al . T h e f oll o wi n g 
li st of r e p ort e d a n d/ or p ot e nti al A E s ( S e cti o n 7. 1) a n d t h e c h ar a ct eri sti c s of a n o b s er v e d A E 
( S e cti o n 7. 2) will d et er mi n e w h et h er t h e e v e nt r e q uir e s e x p e dit e d r e p orti n g i n a d diti o n t o 
r o uti n e r e p orti n g. 
7. 1  
E x p e ct e d T o xi citi e s  
 A d v er s e E v e nt Li st( s) f or P al b o ci cli b  
T h e pri m ar y a nti ci p at e d t o xi cit y of p al b o ci cli b  i s n e utr o p e ni a. I n t h e p h a s e I, d o s e-e s c al ati o n tri al 
of p al b o ci cli b  al o n e i n a d v a n c e d c a n c er s  n e utr o p e ni a w a s t h e o nl y d o s e -li miti n g t o xi cit y ( D L T). 
Gr a d e 3 n e utr o p e ni a d uri n g c y cl e 1 w a s o b s er v e d i n 3/ 2 2 p ati e nt s r e c ei vi n g p al b o ci cli b  1 2 5 m g 
P O d ail y, wit h n o gr a d e 4 n e utr o p e ni c e v e nt s o b s er v e d. B a s e d o n t hi s r e s ult, 1 2 5 m g P O d ail y 
b e c a m e t h e r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e ( R P 2 D). Ot h er h e m at ol o gi c A E s of gr a d e 3 or gr e at er 
d uri n g c y cl e 1 w er e a n e mi a a n d l e u k o p e ni a, o c c urri n g i n 1 a n d 4 of 4 1 p ati e nt s, r e s p e cti v el y. 
T h e m o st c o m m o n n o n -h e m at ol o gi c A E s of gr a d e 3 or gr e at er d uri n g c y cl e 1 w er e f ati g u e, 
n a u s e a, a n d a b d o mi n al p ai n ( e a c h o c c urri n g i n 2 of 4 1 p ati e nt s). Of n ot e, t h er e w er e n o 
c o m pli c at e d h e m at ol o gi c A E s d o c u m e nt e d, a n d all h e m at ol o gi c A E s r e s ol v e d d uri n g t h e off 
dr u g p eri o d of a 3 w e e k o n/ 1 w e e k off s c h e d ul e, a n d w er e n o n -c u m ul ati v e.  
 
I n a p h a s e II tri al of p al b o ci cli b  al o n e f or a d v a n c e d br e a st c a n c er, t h e o nl y t o xi citi e s > gr a d e 3 
o b s er v e d w er e tr a n si e nt n e utr o p e ni a ( 5 0 %) a n d t hr o m b o c yt o p e ni a ( 2 1 %). 3 0 I n a p h a s e II tri al of 
p al b o ci cli b  pl u s l etr o z ol e f or fir st -li n e t h er a p y of h or m o n e r e c e pt or p o siti v e br e a st c a n c er, t h e 
m o st c o m m o n A E s r e p ort e d w er e n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a, a n d f ati g u e. 3 1, 3 2 T h e m e di a n ti m e 
t o fir st tr e at m e nt d el a y f or n e utr o p e ni a w a s 5 8 d a y s, a n d t h e m e di a n d ur ati o n of tr e at m e nt d el a y 
u ntil r e c o v er y w a s 5 d a y s (r a n g e 1 -1 6 d a y s).  I n g e n er al, h e m at ol o gi c a b n or m aliti e s w er e 
a d e q u at el y m a n a g e d wit h st a n d ar d s u p p orti v e c ar e, w er e n ot c o m pli c at e d, a n d r e s ol v e d d uri n g 
t h e dr u g h ol d wit h n o c u m ul ati v e t o xi cit y n ot e d. 
 
I n t h e p h a s e I, d o s e-e s c al ati o n tri al of p al b o ci cli b  al o n e i n a d v a n c e d c a n c er s, 3 4 Q T i nt er v al 
c h a n g e s w er e al s o e v al u at e d i n d et ail. W hil e 2 6  of 4 1 p ati e nt s h a d a m a xi m u m i n cr e a s e of < 3 0  
m s e c fr o m b a s eli n e Q T c, z er o p ati e nt s h a d a n o n -tr e at m e nt v al u e e x c e e di n g 5 0 0 m s e c. 
 A d v er s e E v e nt Li st( s) f or C o m m er ci al A g e nt( s) –  T a m o xif e n  a n d F ul v e str a nt  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d wit h u s e of t a m o xif e n i n cl u d e h ot fl a s h e s, ni g ht 
s w e at s, a n d v a gi n al di s c h ar g e. V e n o u s t hr o m b o e m b oli c di s e a s e a n d e n d o m etri al c a n c er ar e 
r ar e ri s k s of t a m o xif e n. 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 9  of 6 2  
C o m m o nl y r e p ort e d si d e eff e ct s s e e n wit h f ul v e str a nt h a v e b e e n i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, 
m u s cl e, j oi nt, a n d b o n e p ai n, h e a d a c h e, tir e d n e s s, h ot fl a s h e s, v o miti n g, l o s s of a p p etit e, 
w e a k n e s s, c o u g h, c o n sti p ati o n, s h ort n e s s of br e at h, a n d i n cr e a s e d li v er e n z y m e s F ul v e str a nt  
h a s n ot b e e n st u di e d i n p ati e nt s  wit h s e v er e li v er pr o bl e m s.  
 
P a c k a g e i n s ert s f or t a m o xif e n a n d f ul v e str a nt c a n b e f o u n d at:  
 
F ul v e str a nt : htt p:// w w w.az pice ntral.c o m/fasl o de x/fasl o de x. p df # pa ge = 1  
 
T a m o xif e n : htt p:// w w w.access dat a.f da. g o v/ dr u gs atf da _ d ocs/la bel/ 2 0 0 6/ 0 1 7 9 7 0s 0 5 4l bl. p df  
 A ntit u m or Eff e ct  –  S oli d T u m or s  
Pr o gr e s si o n a n d r e s p o n s e  i n t hi s st u d y will b e e v al u at e d u si n g t h e  n e w i nt er n ati o n al crit eri a 
pr o p o s e d b y t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T ) C o m mitt e e [ J N CI 
9 2( 3): 2 0 5 -2 1 6, 2 0 0 0].  C h a n g e s i n o nl y t h e l ar g e st di a m et er ( u ni di m e n si o n al m e a s ur e m e nt) of 
t h e t u m or l e si o n s ar e us e d i n t h e R E CI S T v 1. 1 crit eri a  P F S i s d efi n e d a s D efi niti o n s  
E v al u a bl e f or P F S  
St a bl e di s e a s e i s m e a s ur e d fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt u ntil t h e crit eri a f or pr o gr e s si o n ar e 
m et, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d.  
E v al u a bl e f or t o xi cit y  
All p ati e nt s will b e e v al u a bl e f or t o xi cit y fr o m t h e ti m e of t h eir fir st tr e at m e nt wit h t h e st u d y dr u g.  
E v al u a bl e f or o bj e cti v e r e s p o n s e  
O nl y t h o s e p ati e nt s w h o h a v e m e a s u r a bl e di s e a s e pr e s e nt at b a s eli n e, h a v e r e c ei v e d at l e a st 
o n e c y cl e of t h er a p y, a n d h a v e h a d t h eir di s e a s e r e -e v al u at e d will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or 
r e s p o n s e.  T h e s e p ati e nt s will h a v e t h eir r e s p o n s e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h e d efi niti o n s st at e d 
b el o w .  ( N ot e:  P ati e nt s w h o e x hi bit o bj e cti v e di s e a s e pr o gr e s si o n pri or t o t h e e n d of Cy cl e 1 will 
al s o b e c o n si d er e d e v al u a bl e ). 
P ati e nt s wit h e v al u a bl e di s e a s e o nl y ar e a s s e s s a bl e f or st a bl e di s e a s e.  
7. 1. 3. 1  
Di s e a s e P ar a m et er s  
M e a s ur a bl e di s e a s e  
M e a s ur a bl e di s e a s e i s d efi n e d a s l e si o n s ( or t u m or s) t h at c a n b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at 
l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e o f 1 0 m m b y C T 
s c a n (irr e s p e cti v e of s c a n n er t y p e) a n d M RI ( n o l e s s t h a n d o u bl e t h e sli c e t hi c k n e s s a n d a 
mi ni m u m of 1 0 m m), 1 0 m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a m ( w h e n s u p erfi ci al), a n d/ or 
2 0 m m b y c h e st X -r a y (if cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g). 
All t u m or m e a s ur e m e nt s will b e r e c or d e d i n milli m et er s or d e ci m al fr a cti o n s of c e nti m et er s.  
Pr e vi o u s l y irr a di at e d l e si o n s ar e c o n si d er e d n o n-m e a s ur a bl e e x c e pt i n c a s e s of d o c u m e nt e d 
pr o gr e s si o n of t h e l e si o n si n c e t h e c o m pl eti o n of r a di ati o n t h er a p y.  
T ar g et l e si o n s  
All m e a s ur a bl e l e si o n s u p t o a m a xi m u m of 5 l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p e r 
or g a n) r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d r e c or d e d 
a n d m e a s ur e d at b a s eli n e.  T ar g et l e si o n s will b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h 
t h e l o n g e st di a m et er) a n d t h eir s uit a bilit y f or a c c ur at e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s ( eit h er b y 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 0  of 6 2  
i m a gi n g t e c h ni q u e s or cli ni c all y).  A s u m of t h e l o n g e st di a m et er ( L D) f or all t ar g et l e si o n s will b e 
c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m L D.  T h e b a s eli n e s u m L D will b e u s e d a s 
r ef er e n c e b y w hi c h t o c h ar a ct eri z e th e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e.  
N o n -t ar g et l e si o n s 
All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) i n cl u di n g a n y m e a s ur a bl e l e si o n s o v er a n d a b o v e t h e 5 
t ar g et l e si o n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n-t ar g et l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at 
b a s eli n e.  It i s p o s si bl e  t o r e c or d m ulti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a 
si n gl e it e m o n t h e c a s e r e c or d f or m ( e. g. “ m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s” or “ m ulti pl e 
li v er m et a st a s e s”).  B o n e l e si o n s m a y b e m e a s ur e a bl e if ≥ 1 c m o n M RI.    M e a s ur e m e nt s of 
t h es e l e si o n s ar e n ot r e q uir e d, b ut t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of e a c h will b e n ot e d t hr o u g h o ut 
f oll o w-u p.  
N o n -m e a s ur a bl e di s e a s e   
N o n -m e a s ur a bl e di s e a s e  i s all ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e), i n cl u di n g s m all l e si o n s 
(l o n g e st di a m et er < 2 0 m m wit h c o n v e nti o n al t e c h ni q u e s or <  1 0 m m u si n g s pir al C T s c a n).  
L e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e, 
l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, a b d o mi n al m a s s e s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d 
b y p h y si c al e x a m t h at i s n ot m e a s ur a bl e b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s  ar e all n o n -
m e a s ur a bl e.  (e. g. , P S A, C A -1 2 5, C A 1 9 -9, C E A ) 
M et h o d s f or E v al u ati o n of M e a s ur a bl e Di s e a s e  
All m e a s ur e m e nt s will b e t a k e n a n d r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n u si n g a r ul er or c ali p er s.  All 
b a s eli n e e v al u ati o n s will b e p erf or m e d a s cl o s el y a s p o s si bl e t o t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt a n d 
n e v er m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt.  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e will b e u s e d t o c h ar a ct eri z e e a c h 
i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g f oll o w-u p.  I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n i s 
pr ef err e d t o e v al u ati o n b y cli ni c al e x a mi n ati o n w h e n b ot h m et h o d s h a v e b e e n u s e d t o a s s e s s 
t h e a ntit u m or eff e ct of a tr e at m e nt. T h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o diff er e nti at e b et w e e n 
p arti al r e s p o n s e s ( P R) a n d c o m pl et e r e s p o n s e s ( C R) i n r ar e c a s e s ( e. g., r e si d u al l e si o n s i n 
t u m or t y p e s, s u c h a s g er m c ell t u m or s, w h er e k n o w n r e si d u al b e ni g n t u m or s c a n r e mai n).  
7. 1. 3. 2  
R e s p o n s e Crit eri a  ( u si n g R E CI S T 1. 1 ) 
E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s, d et er mi n e d b y t w o s e p ar at e o b s er v ati o n s c o n d u ct e d n o t 
l e s s t h a n 4 w e e k s a p art.  A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s ( w h et h er t ar g et or n o n -t ar g et) m u st 
h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o < 1 0 m m (t h e s u m m a y n ot b e “ 0” if t h er e ar e t ar g et n o d e s).  
T h er e c a n b e n o a p p e ar a n c e of n e w l e si o n s.  
P arti al R e s p o n s e ( P R)  
At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of t h e l o n g e st di a m et er ( L D) of t ar g et l e si o n s, t a ki n g a s 
ref er e n c e t h e b a s eli n e s u m L D.  T h er e c a n b e n o a p p e ar a n c e of n e w l e si o n s.  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D)  
At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of t h e S L D of t ar g et l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st 
s u m S L D r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d  a n d mi ni m u m 5 m m i n cr e a s e o v er t h e n a dir, or  
t h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s. 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 1  of 6 2  
St a bl e Di s e a s e ( S D)  
N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y f or P D, t a ki n g a s 
r ef er e n c e t h e s m all e st s u m L D si n c e t h e tr e at m e nt st art e d. 
E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d n or m ali z ati o n of t u m or m ar k er l e v el.  All l y m p h 
n o d e s m u st b e n o n -p at h o l o gi c al i n si z e ( < 1 0 m m s h ort a xi s). 
I n c o m pl et e R e s p o n s e/ St a bl e Di s e a s e ( S D) 
P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n( s) a n d/ or m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el 
a b o v e t h e n or m al li mit s.  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D)  
A p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s a n d/ or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et 
l e si o n s. 
E v al u ati o n of B e st O v er all R e s p o n s e  
T h e b e st o v er all r e s p o n s e i s t h e b e st r e s p o n s e r e c or d e d fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt u ntil 
di s e a s e pr o gr e s si o n/r e c urr e n c e (t a ki n g a s r ef er e n c e f or pr o gr e s si v e di s e a s e t h e s m all e st 
m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d).  T h e p ati e nt' s b e st r e s p o n s e a s si g n m e nt 
will d e p e n d o n t h e a c hi e v e m e nt of b ot h m e a s ur e m e nt a n d c o nfir m ati o n crit eri a.  
 
T a bl e 7. 1  
R e s p o n s e Crit eri a  
T ar g et 
L e si o n s  
N o n -T ar g et 
L e si o n s  
N e w 
L e si o n s  
O v er all 
R e s p o n s e  
B e st R e s p o n s e f or t hi s C at e g or y 
Al s o R e q uir e s  
C R  
C R  
N o  
C R  
>  4 w e e k s  c o nfir m ati o n  
C R  
N o n -C R/  
N o n -P D  
N o  
P R  
>  4  w e e k s  c o nfir m ati o n  
P R  
N o n -P D  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D  
N o  
S D  
d o c u m e nt e d at l e a st o n c e >  4 w e e k s  
fr o m b a s eli n e 
P D  
A n y  
Y e s or N o  
P D  
n o pri or S D, P R or C R  
A n y  
P D*  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
* I n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s, u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i n n o n -t ar g et l e si o n s m a y b e a c c e pt e d a s di s e a s e 
pr o gr e s si o n  
 
D ur ati o n of R e s p o n s e  
D ur ati o n of o v er all r e s p o n s e  
T h e d ur ati o n of o v er all r e s p o n s e i s m e a s ur e d fr o m t h e ti m e m e a s ur e m e nt crit eri a ar e m et f or 
C R or P R ( w hi c h e v er i s fir st r e c or d e d) u ntil t h e fir st d at e t h at r e c urr e nt or pr o gr e s si v e di s e a s e i s 
o bj e cti v el y d o c u m e nt e d (t a ki n g a s r ef er e n c e f or pr o gr e s si v e di s e a s e t h e s m all e st 
m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d).  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 2  of 6 2  
T h e d ur ati o n of o v er all C R i s m e a s ur e d fr o m t h e ti m e m e a s ur e m e nt crit eri a ar e fir s t m et f or C R 
u ntil t h e fir st d at e t h at r e c urr e nt di s e a s e i s o bj e cti v el y d o c u m e nt e d.  
 
D ur ati o n of st a bl e di s e a s e  
St a bl e di s e a s e i s m e a s ur e d fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt u ntil t h e crit eri a f or pr o gr e s si o n ar e 
m et, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d.  
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) i s d efi n e d a s t h e d ur ati o n of ti m e fr o m st art of tre at m e nt t o ti m e 
of pr o gr e s si o n.   
Cli ni c al B e n efit R at e  
D efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st  o v er all r e s p o n s e, a c c or di n g t o R E CI S T, i s 
eit h er c o m pl et e r e s p o n s e ( C R), a p arti al r e s p o n s e ( P R) or st a bl e di s e a s e ( S D) l a sti n g f or at 
l e a st 2 4 w e e k s. 
7. 2  
E v al u ati o n of S af et y  
A d v er s e e v e nt c oll e cti o n a n d r e p orti n g i s a r o uti n e p art of e v er y cli ni c al tri al. T hi s st u d y will u s e 
t h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s v er si o n 4 . 03  ( v 4 . 03 ) t h at i s a v ail a bl e at htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g// ct c. ht ml.  
A d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d b y p arti ci p a nt s will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d fr o m i niti ati o n of 
st u d y m e di c ati o n, t hr o u g h o ut t h e st u d y, a n d wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n. 
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n o n g oi n g a d v er s e e v e nt r el at e d t o a st u d y pr o c e d ur e a n d/ or 
st u d y m e di c ati o n b e y o n d 3 0  d a y s will c o nti n u e t o b e c o nt a ct e d b y a m e m b er of t h e st u d y t e a m 
u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v e d, st a bili z e d, or d et er mi n e d t o b e irr e v er si bl e b y t h e p arti ci p ati n g 
i n v e sti g at or.  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o r e p ort a n y s eri o u s p o st -st u d y e v e nt( s) t h at  mi g ht r e a s o n a bl y 
b e r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y. T h e i n v e sti g at or s h o ul d n otif y t h e I R B a n d a n y ot h er 
a p pli c a bl e r e g ul at or y a g e n c y of a n y u n a nti ci p at e d d e at h or a d v er s e e v e nt o c c urri n g aft er a 
p arti ci p a nt h a s di s c o nti n u e d or t er mi n at e d st u d y p a rti ci p ati o n t h at m a y r e a s o n a bl y b e r el at e d t o 
t h e st u d y. 
7. 3  
D efi niti o n s of A d v er s e E v e nt s  
 A d v er s e E v e nt  
A n a d v er s e e v e nt ( al s o k n o w n a s a n a d v er s e e x p eri e n c e) i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al 
o c c urr e n c e a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g i n h u m a n s, w h et h er or n ot c o n si d er e d dr u g 
r el at e d.  M or e s p e cifi c all y, a n a d v er s e e v e nt  ( c a n b e a n y u nf a v or a bl e a n d u ni nte n d e d si g n ( e. g., 
a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a 
dr u g, wit h o ut a n y j u d g m e nt a b o ut c a u s alit y.  A n a d v er s e e v e nt c a n ari s e fr o m a n y u s e of t h e 
dr u g ( e. g., off -l a b el u s e, u s e i n c o m bi n ati o n wit h a not h er dr u g) a n d fr o m a n y r o ut e of 
a d mi ni str ati o n, f or m ul ati o n, or d o s e, i n cl u di n g a n o v er d o s e.  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n u n d e sir a bl e si g n, s y m pt o m, or m e di c al c o n diti o n w hi c h:  
 
i s f at al or lif e-t hr e at e ni n g; 
 
r e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n;  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 3  of 6 2  
 
r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y; 
 
c o n stit ut e s a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct; or  
 
j e o p ar di z e s t h e p arti ci p a nt a n d r e q uir e s m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e.  
 
E v e nt s n ot c o n si d er e d t o b e s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e h o s pit ali z ati o n s f or:  
 
r o uti n e tr e at m e nt or m o nit ori n g of t h e st u di e d i n di c ati o n, n ot a s s o ci at e d wit h a n y d et eri or ati o n 
i n c o n diti o n, or f or el e cti v e pr o c e d ur e s 
 
el e cti v e or pr e -pl a n n e d tr e at m e nt f or a pr e -e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot w or s e n  
 
e m er g e n c y o ut p ati e nt tr e at m e nt f or a n e v e nt n ot f ulfilli n g t h e s eri o u s crit eri a o utli n e d a b o v e 
a n d n ot r e s ulti n g i n i n p ati e nt a d mi s si o n  
 
r e s pit e c ar e 
 
7. 3. 2. 1  A d v er s e r e a cti o n  
A n a d v er s e r e a cti o n i s d efi n e d a s  a n y a d v er s e e v e nt c a u s e d b y t h e u s e of a dr u g.  A d v er s e 
r e a cti o n s ar e a s u b s et of all s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s f or w hi c h t h er e i s r e a s o n t o c o n cl u d e 
t h at t h e dr u g c a u s e d t h e e v e nt. 
7. 3. 2. 2  S u s p e ct e d  
A s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s d efi n e d a s a n y a d v er s e e v e nt  f or w hi c h t h er e i s a r e a s o n a bl e 
p o s si bilit y t h at t h e dr u g c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt. F or t h e p ur p o s e s of I N D s af et y r e p orti n g, 
“r e a s o n a bl e p o s si bilit y” i n di c at e s t h at t h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p 
b et w e e n t h e dr u g a n d t h e a d v er s e e v e nt .  A s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i m pli e s a l e s s er d e gr e e 
of c ert ai nt y a b o ut c a u s alit y t h a n a n a d v er s e r e a cti o n.  
7. 3. 2. 3  
U n e x p e ct e d   
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d  if it i s n ot li st e d i n 
t h e i n v e sti g at or br o c h ur e or p a c k a g e in s ert( s), or i s n ot li st e d at t h e s p e cifi cit y or s e v erit y t h at 
h a s b e e n o b s er v e d, or, if a n i n v e sti g at or br o c h ur e i s n ot r e q uir e d or a v ail a bl e, i s n ot c o n si st e nt 
wit h t h e ri s k i nf or m ati o n d e s cri b e d i n t h e g e n er al i n v e sti g ati o n al pl a n or el s e w h er e i n t h e c u rr e nt 
a p pli c ati o n.  
“ U n e x p e ct e d,” a s u s e d i n t hi s d efi niti o n, al s o r ef er s t o a d v er s e e v e nt s or s u s p e ct e d a d v er s e 
r e a cti o n s t h at ar e m e nti o n e d i n t h e i n v e sti g at or br o c h ur e a s o c c urri n g wit h a cl a s s of dr u g s or 
a s a nti ci p at e d fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c al pr o p ert i e s of t h e dr u g, b ut ar e n ot s p e cifi c all y 
m e nti o n e d a s o c c urri n g wit h t h e p arti c ul ar dr u g u n d er i n v e sti g ati o n.  
A d v er s e e v e nt s t h at w o ul d b e a nti ci p at e d t o o c c ur a s p art of t h e di s e a s e pr o c e s s ar e 
c o n si d er e d u n e x p e ct e d f or t h e p ur p o s e s of r e p orti n g b e c a u s e t h e y w o ul d n ot b e li st e d i n t h e 
i n v e sti g at or br o c h ur e.  F or e x a m pl e, a c ert ai n n u m b er of n o n-a c ut e d e at h s i n a c a n c er tri al 
w o ul d b e a nti ci p at e d a s a n o ut c o m e of t h e u n d erl yi n g di s e a s e, b ut s u c h d e at h s w o ul d g e n er all y 
n ot b e li st e d a s a s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i n t h e i n v e sti g at or br o c h ur e.  
S o m e a d v er s e e v e nt s ar e li st e d i n t h e I n v e sti g at or B r o c h ur e a s o c c urri n g wit h t h e s a m e cl a s s of 
dr u g s, or a s a nti ci p at e d fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s of t h e dr u g, e v e n t h o u g h t h e y h a v e 
n ot b e e n o b s er v e d wit h t h e dr u g u n d er i n v e sti g ati o n.  S u c h e v e nt s w o ul d b e c o n si d er e d 
u n e x p e ct e d u ntil t h e y h a v e b e e n o b s er v e d wit h t h e dr u g u n d er i n v e sti g ati o n. F or e x a m pl e, 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 4  of 6 2  
alt h o u g h a n gi o e d e m a i s a nti ci p at e d t o o c c ur i n s o m e p ati e nt s e x p o s e d t o dr u g s i n t h e A C E 
i n hi bit or cl a s s a n d a n gi o e d e m a w o ul d b e d e s cri b e d i n t h e i n v e sti g at or br o c h ur e a s a cl a s s 
eff e ct, t h e fir st c a s e of a n gi o e d e m a o b s er v e d wit h t h e dr u g u n d er i n v e sti g ati o n s h o ul d b e 
c o n si d er e d u n e x p e ct e d f or r e p orti n g p ur p o s e s. 
7. 3. 2. 4  
Lif e -t hr e at e ni n g 
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d lif e-t hr e at e ni n g if, i n t h e vi e w of 
eit h er t h e i n v e sti g at or or St u d y C h air , it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e 
ri s k of d e at h. It d o e s n ot i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n t h at, h a d it 
o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
7. 3. 2. 5  
E x p e ct e d n e s s  
E x p e ct e d:  E x p e c t e d a d v er s e e v e nt s ar e t h o s e t h at h a v e b e e n pr e vi o u sl y i d e ntifi e d a s r e s ulti n g 
fr o m a d mi ni str ati o n of t h e a g e nt. F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d 
e x p e ct e d w h e n it a p p e ar s i n t h e c urr e nt a d v er s e e v e nt li st, t h e I n v e sti g at or’ s B r o c h ur e, t h e 
p a c k a g e i n s ert or i s i n cl u d e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt a s a p ot e nti al ri s k.  
7. 3. 2. 6  
Attri b uti o n  
Attri b uti o n i s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n a n a d v er s e e v e nt or s eri o u s a d v er s e e v e nt a n d 
t h e st u d y tr e at m e nt. Attri b uti o n will b e a s si g n e d a s f oll o w s: 
 
D efi nit e –  T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
 
Pr o b a bl e –  T h e A E i s li k el y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
 
P o s si bl e –  T h e A E m a y b e r el at e d  t o t h e st u d y tr e at m e nt.  
 
U nli k el y - T h e A E i s d o u btf ull y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
 
U nr el at e d - T h e A E i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
 
7. 4  
R e c or di n g of a n A d v er s e E v e nt  
A ll tr e at m e nt r el at e d a d v er s e e v e nt s, a n d all gr a d e 3 a n d a b o v e a d v er s e e v e nt s w h et h er or n ot 
t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e a s s o ci at e d wit h u s e of t h e st u d y  dr u g  will b e e nt er e d i nt o O n C or e ® .  
D at a a b o ut t h e s e e v e nt s a n d t h eir s e v erit y will b e r e c or d e d u si n g t h e N CI C T C A E  v 4 . 03 .   
T h e I n v e sti g at or will a s si g n attri b uti o n of t h e p o s si bl e a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h u s e of t h e 
i n v e sti g ati o n al dr u g, a n d t hi s i nf or m ati o n will b e e nt er e d i nt o O n C or e®  u si n g t h e cl a s sifi c ati o n 
s y st e m li st e d b el o w:  
R el ati o n s hi p  
Attri b uti o n  
D e s cri pti o n  
U nr el at e d t o i n v e sti g ati o n al 
dr u g/i nt er v e nti o n  
U nr el at e d  
T h e A E i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e 
i nt er v e nti o n  
U nli k el y  
T h e A E i s d o u btf ull y r el at e d t o t h e 
i nt er v e nti o n  
R el at e d t o i n v e sti g ati o n al 
dr u g/i nt er v e nti o n  
P o s si bl e  
T h e A E m a y b e r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n  
Pr o b a bl e  
T h e A E i s li k el y r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n  
D efi nit e  
T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n  
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 5  of 6 2  
Si g n s or s y m pt o m s r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a n d r e c or d e d b y t h e I n v e sti g at or 
a c c or di n g t o t h e C T C A E .  W h e n s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e n ot li st e d i n t h e C T C A E t h e y will  b e 
gr a d e d b y t h e I n v e sti g at or a s n o n e , mil d , m o d er at e  or s e v er e  a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g gr a d e s 
a n d d efi niti o n s:  
Gr a d e 0  
N o A E ( or wit hi n n or m al li mit s)  
Gr a d e 1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d 
Gr a d e 2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o ni n v a si v e  i nt er v e nti o n ( e. g., p a c ki n g, c a ut er y) 
i n di c at e d; li miti n g a g e-a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g ( A D L)  
Gr a d e 
3:  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf -
c ar e A D L  
Gr a d e 
4:  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Gr a d e 
5:  
D e at h r el at e d t o A E  
7. 5  
A d v er s e E v e nt s M o nit ori n g  
 Sit e R e q uir e m e nt s f or R e p orti n g S A E s t o H C R N  
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d t o H C R N  wit hi n 1 b u si n e s s d a y aft er t h e 
i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e e v e nt. E v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d u si n g t h e H C R N S A E f or m, 
f o u n d i n t h e St u d y Pr o c e d ur e s M a n u al ( S P M). T h e r e p ort m a y b e s e nt eit h er el e ctr o ni c all y 
 
or f a x e d 
.  T h e sit e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or i nf or mi n g t h e I R B a n d/ or ot h er l o c al r e g ul at or y b o di e s a s p er l o c al r e q uir e m e nt s. 
T h e ori gi n al c o p y of t h e S A E R e p ort a n d t h e e m ail c orr e s p o n d e n c e or f a x c o nfir m ati o n s h e et 
m u st b e k e pt wit hi n t h e Tri al M a st er Fil e at t h e st u d y sit e.  
F oll o w -u p i nf or m ati o n m u st al s o b e r e p ort e d wit hi n 1 b u si n e s s d a y of r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n 
b y t h e sit e i n v e sti g at or. F oll o w -u p i nf or m ati o n s h o ul d b e s u b mitt e d t o H C R N eit h er el e ctr o ni c all y 
 or f a x e d 
. F oll o w u p e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
u si n g t h e  S A E R e p ort F or m, st ati n g t h at t hi s i s a f oll o w -u p t o t h e pr e vi o u sl y r e p ort e d S A E a n d 
pr o vi di n g t h e f oll o w -u p n u m b er if a p pr o pri at e. E a c h r e -o c c urr e n c e, c o m pli c ati o n, or pr o gr e s si o n 
of t h e ori gi n al e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d a s a f oll o w -u p t o t h at e v e nt r e g ar dl e s s of w h e n it 
o c c ur s. T h e f oll o w -u p i nf or m ati o n s h o ul d d e s cri b e w h et h er t h e e v e nt h a s r e s ol v e d or c o nti n u e s, 
if a n d h o w it w a s tr e at e d, a n d w h et h er t h e s u bj e ct c o nti n u e d or wit h dr e w fr o m st u d y 
p arti ci p ati o n.  
W h e n H C R N r e c ei v e d a n S A E fr o m a sit e t h e f oll o wi n g pr o c e s s will b e  f oll o w e d: 
1.  H C R N r e vi e w s r e p ort f or c o m pl et e n e s s a n d c orr e s p o n d s wit h sit e t o r e s ol v e q u e sti o n s  
2.  H C R N s e n d s c o m pl et e d S A E t o St u d y C h air ( Dr. R u g o) f or a s s e s s m e nt of r el at e d n e s s 
a n d e x p e ct e d n e s s  wit hi n 1 b u si n e s s d a y  
3.  St u d y C h air r e s p o n d s t o H C R N wit hi n 1 b u s i n e s s d a y  
4.  If t h e e v e nt i s d e e m e d s eri o u s, u n e x p e ct e d a n d r e a s o n a bl y r el at e d will b e r e p ort e d a s 
m e nti o n e d i n l a st p ar a gr a p h of s e cti o n 7. 5. 1, a n d s e cti o n s 7. 5. 2 a n d 7. 5. 3.  
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 6  of 6 2  
H C R N  will di s s e mi n at e i nf or m ati o n r e g ar di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e p arti ci p a ti n g sit e s 
wit hi n 5 d a y s of r e vi e w of t h e i nf or m ati o n b y t h e St u d y C h air  ( or h er d e si g n e e i n t h e e v e nt of 
e xt e n d e d a b s e n c e) o nl y i n t h e c a s e t h at t h e e v e nt( s) i s b eli e v e d t o b e u n e x p e ct e d a n d r el at e d 
(i. e., p o s si bl y, pr o b a bl y, or d efi nit el y) t o t h e st u d y me di c ati o n. H C R N  will b e r e s p o n si bl e f or 
r e p orti n g of e v e nt s t o Pfi z er a s d e s cri b e d b el o w.  
 
 
 H C R N R e q uir e m e nt s f or R e p orti n g S A E s t o Pfi z er  
H C R N will r e p ort r el at e d S A E s t o Pfi z er wit hi n 1 b u si n e s s d a y  of r e c ei pt of t h e S A E R e p orti n g 
F or m.  F oll o w -u p i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d t o Pfi z er a s r e a s o n a bl y r e q u e st e d.  
 
 U C S F H D F C C C R e q uir e m e nt s f or R e p orti n g S A E s t o F D A  
U C S F  H D F C C C will m a n a g e t h e I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n (I N D) a s s o ci at e d wit h 
t his pr ot o c ol.   
 
H C R N will s e n d U C S F  a n y S A E t h at i s u n e x p e ct e d a n d r e a s o n a bl y r el at e d (i. e., p o s si bl e, 
pr o b a bl y, d efi nit e) t o t h e st u d y tr e at m e nt. U C S F  will r e p ort t h e s e e v e nt s t o t h e F D A.  
 
A c c or di n g t o C F R 3 1 2. 3 2, u n e x p e ct e d f at al or lif e -t hr e at e ni n g e v e nt s p o s si bl y r el at e d wit h t h e 
u s e of t h e st u d y dr u g ( dr u g s) will b e r e p ort e d t o t h e F D A b y f a x or b y p h o n e a s s o o n a s 
p o s si bl e, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er t h e i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n 
r e g ar di n g t h e e v e nt. T h e f a x s h o ul d b e s e nt t o t h e F D A pr oj e ct m a n a g er a s si g n e d t o t h e I N D.  
U C S F  will s u b mit a c o m pr e h e n si v e writt e n r e p ort a s a n a m e n d m e nt t o t h e I N D wit hi n a n 
a d diti o n al 8 d a y s ( 1 5 c al e n d ar d a y s t ot al).   
 
U C S F  w ill r e p ort all ot h er s eri o u s u n e x p e ct e d e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e u s e of t h e st u d y dr u g 
t o t h e F D A a s a n a m e n d m e nt t o t h e I N D a s s o o n a s p o s si bl e, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 1 5 
c al e n d ar d a y s aft er i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e e v e nt.  
 
U C S F  will  b e r e s p o n si bl e f or all c o m m u ni c ati o n wit h t h e F D A i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e 
i niti al I N D s u b mi s si o n, 7 a n d 1 5 D a y R e p ort s, a s w ell a s a n A n n u al Pr o gr e s s R e p ort. 
A d diti o n all y,  U C S F  will s u b mit a c o p y of t h e s e r e p ort s t o Pfi z er at t h e ti m e of  s u b mi s si o n t o 
F D A.  
 
 I N D S af et y R e p ort s U nr el at e d t o t hi s Tri al 
Pfi z er will s e n d I N D s af et y r e p ort s fr o m e xt er n al st u di e s t h at i n v ol v e p al b o ci cli b t o H C R N 
. H C R N will f or w ar d t h e s af et y r e p ort s t o t h e St u d y C h air  w h o will 
r e vi e w t h e s e r e p ort s a n d d et er mi n e if r e vi si o n s ar e n e e d e d t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt.  H C R N will 
f or w ar d t h e s e r e p ort s t o p arti ci p ati n g sit e s wit hi n 1 b u si n e s s d a y of r e c ei pt. I N D s af et y r e p ort s will 
al s o b e m a d e a v ail a bl e t o sit e s p arti ci p ati n g  i n t hi s st u d y t hr o u g h t h e O n c or e d at a b a s e.   
 
U p o n r e c ei pt fr o m H C R N, sit e i n v e sti g at or s ( or d e si g n e e s) ar e r e s p o n si bl e f or s u b mitti n g t h e s e 
s af et y r e p ort s t o t h eir r e s p e cti v e I R B s, a s p er t h eir I R B p oli ci e s.  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 7  of 6 2  
 H C R N E x p e dit e d R e p orti n g t o t h e H D F C C C D at a a n d S af et y M o nit ori n g 
C o m mitt e e  
If a d e at h o c c ur s d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g( s) a n d it i s d et er mi n e d t o b e r el at e d eit h er t o t h e st u d y dr u g( s) 
or t o a st u d y pr o c e d ur e, H C R N  m u st n otif y t h e H D F C C C  D S M C C h air ( or q u alifi e d alt er n at e) 
wit hi n 1 b u si n e s s d a y of k n o wl e d g e of t h e e v e nt.  T h e c o nt a ct m a y b e b y p h o n e or e -m ail.  
U C S F D S M C:  
D S M C C h air:  
D S M C C o -C h air s:  
Al a n V e n o o k, M D  
 
 
 
U C S F  
S a n Fr a n ci s c o, C A 9 4 1 1 5  
A n dr e w K o, M D  
 
 
T hi err y J a h a n, M D  
 
 
 
8  St ati sti c al C o n si d er ati o n s a n d E v al u ati o n of R e s ult s  
8. 1  
St u d y E n d p oi nt s  
Pri m ar y E n d p oi nt  
In ci d e n c e of gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a wit h 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g d o si n g of p al b o ci cli b i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er t a m o xif e n or f ul v e str a nt p er C T C A E 4. 0  
S e c o n d ar y E n d p oi nt s   
Pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S), d efi n e d a s t h e i nt er v al fr o m st u d y e ntr y t o t h e fir st d o c u m e nt e d 
e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n b y R E CI S T 1. 1. P ati e nt s w h o r e m ai n e v e nt -fr e e at t h e ti m e of 
a n al y si s will b e c e n s or e d at t h eir l a st d at e of f oll o w -u p.   
O bj e cti v e r e s p o n s e ( C R + P R) a n d cli ni c al b e n efit ( C R + P R + S D > 2 4 w k) i n p ati e nt s wit h 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s a s s e s s e d b y R E CI S T 1. 1 .  
T o xi cit y will b e r e p ort e d u si n g C T C A E v 4. 0 3.   
L a b or at or y e n d p oi nt s i n cl u d e p air e d m e a s ur e m e nt s of i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n i n t u m or 
a n d i n s ki n at b a s eli n e a n d D 1 4 -2 1 of tr e at m e nt, a n d m ar k er s o bt ai n e d  fr o m cir c ul ati n g pl a s m a 
D N A . 
8. 2  
A c cr u al R at e  
T ot al e x p e ct e d a c cr u al i s 7 0 p ati e nt s. U p t o 5 r a n d o mi z e d p ati e nt s t h at d o n ot r e c ei v e st u d y 
tr e at m e nt m a y b e r e pl a c e d d uri n g t h e e nr oll m e nt p eri o d  a n d r e m o v e d fr o m t h e pri m ar y a n al y si s .  
T h e a nti ci p at e d a c cr u al rat e  will b e  5 -8 pt s  p er m o nt h. If at l e a st 8 T B C R C sit e s p arti ci p at e i n 
t hi s tri al, at l e a st o n e p ati e nt s h o ul d b e a bl e t o b e e nr oll e d p er m o nt h i n t hi s tri al.  Alt h o u g h t h er e 
i s a li mit t o t h e n u m b er of li n e s of c h e m ot h er a p y, t hi s s h o ul d n ot i m p a ct e nr ollm e nt si g nifi c a ntl y. 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 8  of 6 2  
A s s u mi n g a li n e ar i n cr e a s e o v er t h e fir st 6 m o nt h s t o t ar g et a c cr u al, a p pr o xi m at el y 1 2 t o 1 8 
m o nt h s of p ati e nt a c c e s si o n i s a nti ci p at e d.   All p ati e nt s t h at r e m ai n o n tr e at m e nt m u st b e 
f oll o w e d f or a mi ni m u m of f o ur m o nt h s t o i nf or m t h e pri m ar y e n d p oi nt  of n e utr o p e ni a . 
 S a m pl e Si z e a n d P o w er E sti m at e  
E a c h ar m of p al b o c icli b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h e n d o cri n e t h er a p y will b e e v al u at e d a g ai n st a 
n ull h y p ot h e si s of u n a c c e pt a bl e r at e s of Gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a a s 6 3. 6 % of t h e tr e at e d 
p o p ul ati o n w hi c h i s d efi n e d fr o m t h e P A L O M A -1  tri al. T hi s c orr e s p o n d s t o t h e u p p er b o u n d of a 
9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al fr o m t h e r e p ort  fr o m Fi n n et al1 0  t h at 4 5 ( 5 4 %) of 8 3 p ati e nt s ( 9 0 % CI: 
4 4. 6 % t o 6 3. 6 %)  e x p eri e n c e d t h e A E . A si n gl e -st a g e Bi n o mi al e x a ct t e st will b e c o n d u ct e d i n 
e a c h ar m u si n g a m a xi m u m o n e -si d e d T y p e I al p h a at 0. 0 5 f or e a c h t e st .  Wit h 3 5 p ati e nt s 
tr e at e d at e a c h d o s e l e v el, t h er e i s 7 8 % p o w er t o r ej e ct t h e n ull if t h e tr u e r at e i s 4 3. 6 % ( = 
2 0. 0 %) . 
8. 3  
A n al y s e s Pl a n s  
T h e pri m ar y a n al y si s of t h e r at e of Gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a will r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s if 1 7 or 
f e w er of 3 5 p ati e nt s ( < 4 9 %) e x p eri e n c e t h e A E ( e x a ct al p h a = 0. 0 4 9).  T h e o b s er v e d r at e i n 
e a c h ar m will b e r e p ort e d wit h t w o -si d e d 9 0 % e x a ct c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
T h e e v al u ati o n of P F S will b e c o n d u ct e d s e p ar at el y b y c o h ort, wit h t h e s ur vi v al f u n cti o n 
e sti m at e d u si n g K a pl a n -M ei er m et h o d  a n d 9 0 %  c o nfi d e n c e b a n d s will b e c o m p ut e d u si n g 
Gr e e n w o o d s ’ f or m ul a. F or s e c o n d ar y e n d p oi nt s of o bj e cti v e r e s p o n s e a n d cli ni c al b e n efit t h e 
pr o p orti o n o b s er v e d i n e a c h ar m will b e r e p ort e d wit h 9 0 % e x a ct Bi n o mi al c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e e x pr e s si o n of t ot al R b, p h o s p h o -R b, Ki -6 7 a n d 
T U N E L st ai ni n g at b a s eli n e a n d D 1 4 -2 1 of tr e at m e nt wit h e a c h Ar m. A b s ol ut e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e will b e c al c ul at e d a n d a s s e s s e d f or st ati sti c al si g nifi c a n c e wit hi n ar m u si n g t h e p air e d 
St u d e nt' s t -t e st. If G a u s si a n a s s u m pti o n s ar e o b s er v e d q u alit ati v el y t o f ail t o h ol d, a Wil c o x o n 
si g n e d r a n k t e st will b e u s e d f or i nf er e n c e.  B a s e d o n li mit e d hi st ori c al d at a t o d efi n e 
e q ui v al e n c e, diff er e nti al i n hi biti o n of p h o s p h o -R B wit h 1 0 0 a n d 1 2 5 m g p al b o c icli b will b e 
e x pl or e d i n g e n er al li n e ar m o d el wi t h b a s eli n e m e a s ur e m e nt s a s a n i n d e p e n d e nt c o v ari at e (t w o-
s a m pl e t -t e st). C h a n g e s  fr o m b a s eli n e will b e r e p ort e d wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
C orr el ati o n i n b a s eli n e m e a s ur e s i n s ki n a n d t u m or a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e 
s u m m ari z e d u si n g P e ar s o n c o effi ci e nt s  
T h e a s s o ci ati o n of m e a s ur e s of i n hi biti o n of p h o s p h o -R B i n s ki n a n d t u m or wit h P F S will b e 
e x pl or at or y a n d h y p ot h e si s g e n er ati n g, a n d u s e t h e C o x m o d el f or p oi nt a n d i nt er v al e sti m at e s. 
C h a n g e s i n t h e s e p ar a m et er s will b e a s s e s s e d a s c o nti n u o u s f a ct or s u si n g C -i n d e x a n d 
e x pl or e d u n d er v ar yi n g p artiti o n s of t h e c orr el ati v e e n d p oi nt s u si n g t h e m et h o d of L e Bl a n c a n d 
Cr o wl e y ( 1 9 9 2).   T hi s w or k will b e d o n e at D a n a F ar b er C a n c er C e nt er ( S c ott R o di g a n d G e off 
S h a pir o)  
Pl a s m a will b e e v al u at e d f or  ci r c ul ati n g pl a s m a D N A  
 at J o h n s H o p ki n s 
U ni v er sit y , wit h t e c h n ol o g y/ pr o c e d ur e s t o b e d e ci d e d at t h e e n d of t h e st u d y.  T hi s i s a n 
e x pl or at or y e n d p oi nt.  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 9  of 6 2  
8. 4  
E v al u ati o n of S af et y  
A n al y s e s will b e p erf or m e d f or all p ati e nt s h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g.  T h e 
st u d y will u s e t h e N CI C T C A E v 4. 0 3  a n d t h e fr e q u e n c y of t o xi cit y o v er all a n d b y t er m will b e 
t a b ul at e d b y gr a d e a n d b y attri b uti o n t o tr e at m e nt .  
 
9  St u d y M a n a g e m e nt  
9. 1  
Pr e -st u d y D o c u m e nt ati o n  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n t h e 
D e cl ar ati o n of H el si n ki a s st at e d i n 2 1 C F R § 3 1 2. 1 2 0( c)( 4); c o n si st e nt wit h G C P a n d all 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  
B ef or e i niti ati n g t hi s tri al, e a c h sit e  I n v e sti g at or will h a v e writt e n a n d d at e d a p pr o v al fr o m t h e 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d f or t h e pr ot o c ol, writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m, s u bj e ct r e cr uit m e nt 
m at eri al s,  a n d a n y ot h er writt e n i nf or m ati o n t o b e pr o vi d e d t o s u bj e ct s b ef or e a n y pr ot o c ol 
r el at e d pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d o n a n y s u bj e ct s.   
T h e cli ni c al i n v e sti g ati o n will n ot b e gi n u ntil t h e F D A h a s d et er mi n e d t h at t h e st u d y u n d er t h e 
I n v e sti g ati o n al Dr u g A p pli c ati o n (I N D) i s all o w e d t o pr o c e e d.  
E a c h sit e  in v e sti g at or m u st c o m pl y wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul ati o n s i n Titl e 2 1 of t h e C o d e of 
F e d er al R e g ul ati o n s ( 2 1 C F R § 5 0, § 5 4, a n d § 3 1 2 ), G C P/I C H g ui d eli n e s, a n d all a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  T h e l o c al I R Bs  m u st c o m pl y wit h t h e r e g ul ati o n s i n 2 1 C F R § 5 6 a n d 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  
9. 2  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d A p pr o v al 
T h e pr ot o c ol, t h e pr o p o s e d i nf or m e d c o n s e nt f or m, a n d all f or m s of p arti ci p a nt i nf or m ati o n 
r el at e d t o t h e st u d y ( e. g., a d v erti s e m e nt s u s e d t o r e cr uit p arti ci p a nt s) will b e r e vi e w e d a n d 
a p pr o v e d b y e a c h sit e’ s l o c al I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d . T h e i niti al pr ot o c ol a n d all pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s m u st b e a p pr o v e d b y e a c h sit e’ s l o c al I R B pri or t o i m pl e m e nt ati o n.   
9. 3  
I nf or m e d C o n s e nt 
All p arti c i p a nt s m u st b e pr o vi d e d a c o n s e nt f or m d e s cri bi n g t h e st u d y wit h s uffi cie nt i nf or m ati o n 
f or e a c h p arti ci p a nt t o m a k e a n i nf or m e d d e ci si o n r e g ar di n g t h eir p arti ci p ati o n.  P arti ci p a nt s 
m u st si g n t h e sit e I R B -a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o p arti ci p a ti o n i n a n y st u d y 
s p e cifi c pr o c e d ur e.  T h e p arti ci p a nt m u st r e c ei v e a c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d c o n s e nt 
d o c u m e nt.  T h e ori gi n al si g n e d c o p y of t h e c o n s e nt d o c u m e nt m u st b e r et ai n e d i n t h e m e di c al 
r e c or d or r e s e ar c h fil e.  
9. 4  
C h a n g e s i n t h e Pr ot o c ol  
O n c e t h e pr ot o c ol h a s b e e n a p pr o v e d b y t h e l o c al I R B, a n y c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol m u st b e 
d o c u m e nt e d i n t h e f or m of a n a m e n d m e nt.  T h e a m e n d m e nt m u st b e si g n e d b y t h e I n v e sti g at or 
a n d a p pr o v e d b y t h e l o c al I R B pri or t o i m pl e m e nt ati o n.   
If it b e c o m e s n e c e s s ar y t o alt er t h e pr ot o c ol t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s, a n 
a m e n d m e nt m a y b e i m pl e m e nt e d pri or t o I R B a p pr o v al.  I n t hi s cir c u m st a n c e, h o w e v er, t h e sit e 
in v e sti g at or m u st t h e n n otif y H C R N wit hi n 1 b u si n e s s d a y a n d t h e sit e I R B a c c or di n g t o l o c al 
g ui d eli n e s.    T h e St u d y C h air  a n d H C R N  will b e r e s p o n si bl e f or u p d ati n g a n y p arti ci p ati n g sit e s.  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 0  of 6 2  
9. 5  
H a n dli n g a n d D o c u m e nt ati o n of Cli ni c al S u p pli e s  
E a c h p arti ci p ati n g sit e will m ai nt ai n c o m pl et e r e c or d s s h o wi n g t h e r e c ei pt, di s p e n s at i o n, r et ur n, 
or ot h er di s p o siti o n of all i n v e sti g ati o n al dr u g s.  T h e d at e, q u a ntit y a n d b at c h or c o d e n u m b er of 
t h e dr u g, a n d t h e i d e ntifi c ati o n of p ati e nt s t o w h o m st u d y dr u g h a s b e e n di s p e n s e d b y p ati e nt 
n u m b er a n d i niti al s will b e i n cl u d e d.   
T h e St u d y C h air  s h all n ot m a k e t h e i n v e sti g ati o n al dr u g a v ail a bl e t o a n y i n di vi d u al s ot h er t h a n 
t o q u alifi e d st u d y p ati e nt s.  F urt h er m or e, t h e St u d y C h air  will n ot all o w t h e i n v e sti g ati o n al dr u g 
t o b e u s e d i n a n y m a n n er ot h er t h a n t h at s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol. 
9. 6  
C a s e R e p ort F or m s ( C R F s)  
T h e sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d/ or hi s/ h er d e si g n e e will pr e p ar e a n d m ai nt ai n a d e q u at e a n d 
a c c ur at e p arti ci p a nt c a s e hi st ori e s wit h o b s er v ati o n s a n d d at a p erti n e nt t o t h e st u d y.  St u d y 
s p e cifi c C a s e R e p ort F or m s ( C R F s) will d o c u m e nt s af et y a n d tr e at m e nt o ut c o m e s f or s af et y 
m o nit ori n g a n d d at a a n al y si s.  All st u d y d at a will b e e nt er e d i nt o O n C or e ®  vi a st a n d ar di z e d 
C R F s i n a c c or d a n c e wit h t h e C T M S st u d y c al e n d ar, u si n g si n gl e d at a e ntr y wit h a s e c ur e 
a c c e s s a c c o u nt.  Sit e p er s o n n el  will c o m pl et e t h e C R F s a s s o o n a s p o s si bl e u p o n c o m pl eti o n of 
t h e st u d y vi sit; t h e I n v e sti g at or will r e vi e w a n d a p pr o v e t h e c o m pl et e d C R F s.  
T h e i nf or m ati o n c oll e ct e d o n C R F s s h all b e i d e nti c al t o t h at a p p e ari n g i n ori gi n al s o ur c e 
d o c u m e nt s.   
I n a c c or d a n ce wit h f e d er al r e g ul ati o n s, t h e sit e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e a c c ur a c y a n d 
a ut h e nti cit y of all cli ni c al a n d l a b or at or y d at a e nt er e d o nt o C R F s.   
All s o ur c e d o c u m e nt ati o n a n d C T M S d at a will b e a v ail a bl e f or r e vi e w/ m o nit ori n g b y t h e U C S F 
D S M C  a n d r e g ul at or y a g e n ci e s. 
9. 7  
O v er si g ht a n d M o nit ori n g Pl a n  
O v er si g ht : 
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e U C S F H el e n Dill er F a mil y C o m pr e h e n si v e 
C a n c er  C e nt er’ s D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n ( D S M P) a n d D at a a n d S af et y M o nit ori n g 
C o m mitt e e.  S e e A p p e n di x 2: D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n f or a P h a s e 2 or 3 I n stit uti o n al 
St u d y, f or a d diti o n al d et ail s.  
 
I n a d diti o n H C R N o v er si g ht a cti viti e s i n cl u d e: 
 
 
R e vi e w of all a d v er s e e v e nt s r e q uiri n g e x p e dit e d r e p orti n g a s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol  
 
Pr o vi d e tri al a c cr u al pr o gr e s s a n d s af et y i nf or m ati o n t o t h e St u d y C h air  a s 
r e q uir e d 
 
N otif y p arti ci p ati n g sit e s of a d v er s e e v e nt s r e q uiri n g e x p e dit e d r e p orti n g a n d of 
s u b s e q u e nt D S M C r e c o m m e n d ati o n s f or st u d y m o difi c ati o n s  
 
H C R N will c o m pil e d at a s u m m ar y r e p ort s f or t hi s tri al a n d s u b mit t h e s e r e p ort s m o nt hl y t o t h e 
St u d y C h air .  H C R N will s u b mit d at a s u m m ar y r e p ort s at a mi ni m u m of t wi c e a y e ar t o t h e 
H D F C C C D S M C f or r e vi e w.  
 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 1  of 6 2  
M o nit ori n g : 
St u d y m o nit ori n g will i n cl u d e a ri s k -b a s e d m o nit ori n g str at e g y  f or c a u s e a s d efi n e d i n t h e H C R N 
D at a M a n a g e m e nt Pl a n a s s o ci at e d wit h t hi s pr ot o c ol.  R o uti n e C R F m o nit ori n g will b e i n -h o u s e 
at H C R N.  
 
O n sit e m o nit ori n g vi sit s t o t h e tri al sit e s m a y  b e m a d e p eri o di c all y d uri n g t h e tri al, t o e n s ur e all 
a s p e ct s of t h e pr ot o c ol ar e f oll o w e d.  S o ur c e d o c u m e nt s will b e r e vi e w e d f or v erifi c ati o n of 
a gr e e m e nt wit h d at a a s s u b mitt e d vi a t h e d at a c oll e cti o n s y st e m.  T h e sit e i n v e sti g at or a n d 
i n stit uti o n g u ar a nt e e a c c e s s t o s o ur c e d o c u m e nt s b y H C R N or it s d e si g n e e a n d a p pr o pri at e 
r e g ul at or y a g e n ci e s.  
 
T h e tri al sit e m a y al s o b e s u bj e ct t o q u alit y a s s ur a n c e a u dit b y Pfi z er or it s d e si g n e e a s w ell a s 
i n s p e cti o n b y a p pr o pri at e r e g ul at or y a g e n ci e s. 
 
It i s i m p ort a nt f or t h e sit e i n v e sti g at or a n d t h eir r el e v a nt p er s o n n el t o b e a v ail a ble d uri n g t h e 
m o nit ori n g vi sit s a n d p o s si bl e a u dit s a n d f or s uffi ci e nt ti m e t o b e d e v ot e d t o t h e pr o c e s s.  
9. 8  
R e c or d K e e pi n g a n d R e c or d R e t e nti o n 
T h e sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e q uir e d t o m ai nt ai n a d e q u at e r e c or d s of t h e di s p o siti o n of t h e 
dr u g, i n cl u di n g d at e s, q u a ntit y, a n d u s e b y s u bj e ct s, a s w ell a s writt e n r e c or d s of t h e di s p o siti o n 
of t h e dr u g w h e n t h e st u d y e n d s.   
T h e sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e q uir e d t o pr e p ar e a n d m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e c a s e 
hi st ori e s t h at r e c or d all o b s er v ati o n s a n d ot h er d at a p erti n e nt t o t h e i n v e sti g ati o n o n e a c h 
i n di vi d u al a d mi ni st er e d t h e i n v e sti g ati o n al dr u g or e m pl o y e d a s a c o ntr ol i n t h e i n v e sti g ati o n. 
C a s e hi st ori e s  i n cl u d e t h e c a s e r e p ort f or m s a n d s u p p orti n g d at a ( e. g., si g n e d a n d d at e d 
c o n s e nt f or m s a n d m e di c al r e c or d s, s u c h a s pr o gr e s s n ot e s of t h e p h y si ci a n, t h e i n di vi d u al' s 
h o s pit al c h art( s), a n d t h e n ur s e s' n ot e s. T h e c a s e hi st or y f or e a c h i n di vi d u al s h all d o c u m e nt t h at 
i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
St u d y d o c u m e nt ati o n i n cl u d e s all C R F s , d at a c orr e cti o n f or m s or q u eri e s, s o ur c e d o c u m e nt s, 
St u d y C h air  c orr e s p o n d e n c e, m o nit ori n g l o g s/l ett er s, a n d r e g ul at or y d o c u m e nt s ( e. g., pr ot o c ol 
a n d a m e n d m e nt s, I R B c orr e s p o n d e n c e a n d a p pr o v al, si g n e d p ati e nt c o n s e nt f or m s).  
S o ur c e d o c u m e nt s i n cl u d e all r e c or di n g s of o b s er v ati o n s or n ot ati o n s of cli ni c al a cti viti e s a n d all 
r e p ort s a n d r e c or d s n e c e s s ar y f or t h e e v al u ati o n a n d r e c o n str u cti o n of t h e cli ni c al r e s e ar c h 
st u d y.  
I n a c c or d a n c e wit h F D A r e g ul ati o n s, t h e sit e i n v e sti g at or s h all r et ai n r e c or d s f or a p eri o d of 2 
y e ar s f oll o wi n g t h e d at e a m ar k eti n g a p pli c ati o n i s a p pr o v e d f or t h e dr u g f or t h e i n di c ati o n f or 
w hi c h it i s b ei n g i n v e sti g at e d;  or, if n o a p pli c ati o n i s t o b e fil e d or if t h e a p pli c ati o n i s n ot 
a p pr o v e d f or s u c h i n di c ati o n, u ntil 2 y e ar s aft er t h e i n v e sti g ati o n i s di s c o nti n u e d a n d F D A i s 
n otifi e d.  
 
9. 9  
S p e ci m e n B a n ki n g   
A n y l eft o v er st u d y ti s s u e or bl o o d s a m pl e s m a y b e st or e d f or f ut u r e r e s e ar c h st u di e s. T h e 
s u bj e ct s will c o n s e nt t o t h e f ut ur e u s e of s a m pl e s i n t h e c o n s e nt f or m f or t h e st u d y. T h e st u d y PI 
a n d c oll a b or at or s h a v e a p pr o v al b y t h e T B C R C, w hi c h h a s c u st o di al o v er si g ht of all 
bi o s p e ci m e n s c oll e ct e d a s p art of a T B C R C tri al, t o a d dr e s s t h e r e s e ar c h q u e sti o n s d e s cri b e d i n 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 2  of 6 2  
t h e pr ot o c ol d o c u m e nt. All f ut ur e u s e a s p art of r e si d u al or r e p o sit or y s p e ci m e n s c oll e ct e d i n t hi s 
tri al f or p ur p o s e s n ot pr o s p e cti v el y d efi n e d will r e q uir e r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e T B C R C 
a c c or di n g t o it s e st a bli s h e d p oli ci e s, w h et h er t h e s p e ci m e n s ar e st or e d i n a c e ntr al sit e or at a 
l o c al i n stit uti o n or i n a virt u al r e p o sit or y. 
9. 1 0  P u bli c ati o n s   
It i s u n d er st o o d t h at a n y m a n u s cri pt or r el e a s e s r e s ulti n g fr o m t h e c oll a b or ati v e r e s e ar c h will b e 
cir c ul at e d t o t h e  T B C R C C e ntr al Offi c e a n d all p arti ci p ati n g sit e s pri or t o s u b mi s si o n f or 
p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.    
 
1 0  Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s  
1 0. 1  Pr ot e cti o n fr o m U n n e c e s s ar y H ar m  
E a c h cli ni c al sit e i s r e s p o n si bl e f or pr ot e cti n g all s u bj e ct s i n v ol v e d i n h u m a n e x p eri m e nt ati o n. 
T hi s i s a c c o m pli s h e d t hr o u g h t h e I R B m e c h a ni s m a n d t h e pr o c e s s of i nf or m e d c o n s e nt. T h e 
I R B r e vi e w s all pr o p o s e d st u di e s i n v ol vi n g h u m a n e x p eri m e nt ati o n a n d e n s ur e s t h at t h e 
s u bj e ct’ s ri g ht s a n d w elf ar e ar e pr ot e ct e d a n d t h at t h e p ot e nti al b e n efit s a n d/ or t h e i m p ort a n c e 
of t h e k n o wl e d g e t o b e g ai n e d o ut w ei g h t h e ri s k s t o t h e i n di vi d u al. T h e I R B a l s o r e vi e w s t h e 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt a s s o ci at e d wit h e a c h st u d y i n or d er t o e n s ur e t h at t h e c o n s e nt 
d o c u m e nt a c c ur at el y a n d cl e arl y c o m m u ni c at e s t h e n at ur e of t h e r e s e ar c h t o b e d o n e a n d it s 
a s s o ci at e d ri s k s a n d b e n efit s.  
1 0. 2  Pr ot e cti o n of Pri v a c y  
P ati e n t s will b e i nf or m e d of t h e e xt e nt t o w hi c h t h eir c o nfi d e nti al h e alt h i nf or m ati o n g e n er at e d 
fr o m t hi s st u d y m a y b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s. F oll o wi n g t hi s di s c u s si o n, t h e y will b e a s k e d 
t o si g n t h e HI P A A f or m a n d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s. T h e ori gi n al si g n e d d o c u m e nt will 
b e c o m e p art of t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d s, a n d e a c h p ati e nt will r e c ei v e a c o p y of t h e si g n e d 
d o c u m e nt. T h e u s e a n d di s cl o s ur e of pr ot e ct e d h e alt h i nf or m ati o n will b e li mit e d t o t h e 
i n di vi d u al s d e s cri b e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c um e nt.  
 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 3  of 6 2  
 
A p p e n di c e s  
A p p e n di x 1  P erf or m a n c e St at u s Crit eri a I 
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  
K ar n of s k y P erf or m a n c e S c al e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n s  
P er c e nt  
D e s cri pti o n  
0  
N or m al a cti vit y  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all 
pr e -di s e a s e p erf or m a n c e 
wit h o ut r e stri cti o n  
1 0 0  
N or m al, n o c o m pl ai nt s, n o e vi d e n c e 
of di s e a s e  
9 0  
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y; 
mi n or si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e  
1  
S y m pt o m s, b ut a m b ul at or y  
R e stri ct e d i n p h y si c all y 
str e n u o u s a cti vit y, b ut 
a m b ul at or y a n d a bl e t o  c arr y o ut 
w or k of a li g ht or s e d e nt ar y 
n at ur e ( e. g. , li g ht h o u s e w or k, 
offi c e w or k)  
8 0  
N or m al a cti vit y wit h eff ort; s o m e 
si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e  
7 0  
C ar e s f or s elf, u n a bl e t o c arr y o n 
n or m a l a cti vit y or t o d o a cti v e w or k 
2  
I n b e d < 5 0 % of t h e ti m e  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all 
s elf -c ar e, b ut u n a bl e t o c arr y o ut 
a n y w or k a cti viti e s  
U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of 
w a ki n g h o ur s  
6 0  
R e q uir e s o c c a si o n al a s si st a n c e, b ut 
i s a bl e t o c ar e f or m o st of hi s/ h er 
n e e d s  
5 0  
R e q uir e s c o n si d er a bl e a s si s t a n c e 
a n d fr e q u e nt m e di c al c ar e 
3  
I n b e d > 5 0 % of t h e ti m e  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -
c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air 
m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s  
4 0  
Di s a bl e d, r e q ui r e s s p e ci al c ar e a n d 
a s si st a n c e  
3 0  
S e v er el y di s a bl e d, h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d 
D e at h n ot i m mi n e nt 
4  
1 0 0 % b e dri d d e n  
C o m pl et el y di s a bl e d  
C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e  
T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air  
2 0  
V er y si c k, h o s pit ali z ati o n i n di c at e d  
D e at h n ot i m mi n e nt  
1 0  
M ori b u n d, f at a l pr o c e s s e s 
pr o gr e s si n g r a pi dl y  
5  
D e a d  
0  
D e a d  
 
I –  E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s a v ail a bl e at: 
htt p:// w w w. e c o g. or g/ g e n er al/ p erf _ st at. ht ml  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 4  of 6 2  
A p p e n di x 2  D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n  f or a  P h a s e 2 or 3 I n stit uti o n al St u d y  
T h e U C S F H el e n Dill er F a mil y C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er ( H D F C C C) D at a a n d S af et y 
M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C) i s r e s p o n si bl e f or m o nit ori n g d at a q u alit y a n d s u bj e ct s af et y f or 
all H D F C C C i n stit uti o n al cli ni c al st u di e s.  A s u m m ar y of D S M C a cti viti e s f or t hi s st u d y i n cl u d e:  
 
R e vi e w of s u bj e ct d at a  
 
R e vi e w of s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s c o n si d er e d “ s eri o u s”  
 
M o nit ori n g  e v er y si x m o nt h s (d e p e n di n g o n st u d y a c cr u al ) 
 
Mi ni m u m of a y e arl y r e g ul at or y a u dit  
M o nit ori n g a n d R e p orti n g G ui d eli n e s  
I n v e sti g at or s will c o n d u ct c o nti n u o u s r e vi e w of d at a a n d s u bj e ct s af et y a n d di s c u s s e a c h 
s u bj e ct’ s tr e at m e nt at m o nt hl y Sit e C o m mitt e e m e eti n g s. T h e s e di s c u s si o n s ar e d o c u m e nt e d i n 
t h e Sit e C o m mitt e e m e eti n g mi n ut e s. T h e di s c u s si o n will i n cl u d e t h e n u m b er of s u bj e ct s, 
si g nifi c a nt t o xi citi e s i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol, a n d o b s e r v e d r e s p o n s e s.  
All i n stit uti o n al P h a s e 2 or 3 st u di e s ar e d e si g n at e d wit h a m o d er at e ri s k a s s e s s m e nt. T h e d at a 
i s m o nit or e d t wi c e p er y e ar wit h t w e nt y p er c e nt of t h e s u bj e ct s m o nit or e d ( or at l e a st t hr e e 
s u bj e ct s if t h e c al c ul at e d v al u e i s l e s s t h a n t hr e e).  
A d v er s e E v e nt R e vi e w a n d M o nit ori n g  
All gr a d e( s) 3 -5 a d v er s e e v e nt s, w h et h er or n ot u n e x p e ct e d, a n d w h et h er or n ot c o n si d er e d t o 
b e a s s o ci at e d wit h t h e u s e of t h e st u d y dr u g, will b e e nt er e d i nt o O n C or e ®, H C R N ’ s Cli ni c al 
Tri al M a n a g e m e nt S y st e m.  
All gr a d e( s) 3 -5 a d v er s e e v e nt s e nt er e d i nt o O n C or e ® will b e r e vi e w e d o n a m o nt hl y b a si s at 
t h e Sit e C o m mitt e e m e eti n g s. T h e Sit e C o m mitt e e will r e vi e w a n d di s c u s s t h e s el e ct e d t o xi cit y, 
t h e t o xi cit y gr a d e, a n d t h e attri b uti o n of r el ati o n s hi p of t h e a d v er se e v e nt t o t h e a d mi ni str ati o n of 
t h e st u d y dr u g( s).  
I n a d diti o n, all s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s c o n si d er e d “ s eri o u s” e nt er e d i nt o O n C or e ®, will b e 
r e vi e w e d a n d m o nit or e d b y t h e H D F C C C D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e o n a n o n g oi n g 
b a si s a n d di s c u s s e d  at D S M C m e eti n g s, w hi c h t a k e pl a c e e v er y si x w e e k s.  
If a d e at h r el at e d eit h er t o t h e i n v e sti g ati o n al dr u g or a n y r e s e ar c h r el at e d pr o c e d ur e o c c ur s 
d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st a d mi ni str ati o n of t h e 
st u d y dr u g( s ), t h e p arti ci p ati n g sit e( s) m u st n otif y H C R N wit hi n 1 b u si n e s s d a y a n d H C R N m u st 
t h e n n otif y t h e H D F C C C D S M C C h air or q u alifi e d alt er n at e wit hi n 1 b u si n e s s d a y of k n o wl e d g e 
of t hi s e v e nt. T h e c o nt a ct m a y b e b y p h o n e or e -m ail.  
I n cr e a s e i n A d v er s e E v e nt Rat e s  
If t h e St u d y C h air o b s er v e s a n i n cr e a s e i n t h e fr e q u e n c y of Gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt s ( a b o v e 
t h e r at e r e p ort e d i n t h e I n v e sti g at or Br o c h ur e or p a c k a g e i n s ert), a r e p ort s h o ul d b e s u b mitt e d t o 
t h e H D F C C C D S M C b y H C R N at t h e ti m e t h e i n cr e a s e d r at e i s  i d e ntifi e d. T h e r e p ort will 
i n di c at e if t h e i n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s o b s er v e d i n t h e st u d y i s a b o v e t h e r a n g e st at e d i n 
t h e I n v e sti g at or Br o c h ur e or p a c k a g e i n s ert.  
If at a n y ti m e t h e St u d y C h air st o p s e nr oll m e nt or st o p s t h e st u d y d u e t o s af et y i s s u es, H C R N 
m u st n otif y t h e H D F C C C D S M C C h air, t h e D S M C M a n a g er, a n d all p arti ci p ati n g sit e s wit hi n 1 
b u si n e s s d a y vi a e -m ail. T h e D S M C m u st r e c ei v e a f or m al l ett er wit hi n 1 0 b u si n e s s d a y s. 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 5  of 6 2  
P arti ci p ati n g sit e s m u st n otif y t h eir I R B s a c c or di n g t o l o c al g ui d eli n e s.. D at a a n d S af et y 
M o nit ori n g C o m mitt e e C o nt a ct s  
D S M C C h air:  
D S M C M o nit or s : 
 
 
 
 
U C S F  
S a n Fr a n ci s c o, C A 9 4 1 5 8  
 
U C S F H el e n Dill er F a mil y  
C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er  
S a n Fr a n ci s c o, C A 9 4 1 4 3  
 
 
 
 
 
* D S M P  a p pr o v e d b y N CI 0 9/ F e br u ar y 2 0 1 2  
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 6  of 6 2  
A p p e n di x 3  U C S F P oli c y/ Pr o c e d ur e f or R e q uir e d R e g ul at or y D o c u m e nt s f or 
U C S F I n v e sti g at or -I niti at e d O n c ol o g y Cli ni c al Tri al s wit h a n I n v e sti g at or h el d 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) 
P ur p o s e  
T hi s p oli c y d efi n e s t h e r e q uir e d R e g ul at or y D o c u m e nt s f or Si n gl e Sit e  a n d M ulti c e nt er  
I n v e sti g at or I niti at e d O n c ol o g y Cli ni c al Tri al s at t h e H el e n Dill er F a mil y C o m pr e h e n si v e C a n c er 
C e nt er ( H D F C C C) w h er e t h e St u d y C h a ir h ol d s t h e I N D.  
B a c k gr o u n d  
T h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n (I C H) G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s ( G C P) G ui d eli n e s 
d efi n e E s s e nti al R e g ul at or y D o c u m e nt s a s t h o s e d o c u m e nt s w hi c h i n di vi d u all y a n d c oll e cti v el y 
p er mit e v al u ati o n of t h e c o n d u ct of a tri al a n d t h e q u alit y of d at a pr o d u c e d. T h e s e d o c u m e nt s 
s er v e t o d e m o n str at e c o m pli a n c e wit h st a n d ar d s of G C P a n d wit h all a p pli c a bl e r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s. Fili n g e s s e nti al d o c u m e nt s i n a ti m el y m a n n er c a n gr e atl y a s si st i n t h e s u c c e s sf ul 
m a n a g e m e nt of a c li ni c al tri al. 
T h e R e g ul at or y D o c u m e nt s w ill c o n si st of el e ctr o ni c fil e s i n b ot h i M e d RI S a n d O n C or e ® , a s w ell 
a s p a p er fil e s i n t h e R e g ul at or y Bi n d er s f or  b ot h  t h e C o or di n ati n g Site a n d t h e P arti ci p ati n g 
Sit e( s) i n t h e H D F C C C I n v e sti g at or I niti at e d O n c ol o g y Cli ni c al Tri al s.  
Pr o c e d ur e s  
1.   H D F C C C E s s e nti al R e g ul at or y D o c u m e nt s  
D o c u m e nt s Fil e d i n i M e d RI S:  
 
I R B a p pr o v al s f or i niti al s u b mi s si o n of a p pli c ati o n, all m o difi c ati o n s, a n d c o nti n ui n g 
a n n u al r e n e w al s  
 
C urr e nt a n d pri or a p pr o v e d pr ot o c ol v er si o n s wit h si g n e d pr ot o c ol si g n at ur e p a g e( s)  
 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) a p pr o v al l ett er s a n d I nf or m e d C o n s e nt F or m( s) (I C F) 
 
C urr e nt a n d pri or v er si o n s of t h e I n v e sti g at or Br o c h ur e (I B).  
 
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
 
Pr ot o c ol Vi ol ati o n s a n d Si n gl e P ati e nt  E x c e pti o n ( S P E) R e p ort s t o I R B wit h s u p p orti n g 
f a x d o c u m e nt ati o n 
D o c u m e nt s Fil e d i n O n C or e ® : 
 
P a c k a g e I n s ert (if t h e st u d y dr u g i s c o m m er ci al) or I n v e sti g at or Br o c h ur e  
 
Pr ot o c ol R e vi e w C o m mitt e e ( P R C) a p pr o v e d pr ot o c ol s, pr ot o c ol a m e n d m e nt s a n d 
S u m m ar y of C h a n g e s ( S O C)  
 
P ati e nt h a n d o ut s  
 
S cr e e ni n g/ e nr oll m e nt l o g  
 
D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C) m o nit ori n g r e p ort s  
 
O n C or e ®  C a s e R e p ort F or m ( C R F) c o m pl eti o n m a n u al  
 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 7  of 6 2  
D o c u m e nt s Fil e d i n R e g ul at or y Bi n d er:  
 
C o m pl et e d F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) 1 5 7 2 d o c u m e nt wit h St u d y C h air ’ s 
si g n at ur e  
 
F or t h e St u d y C h air  a n d S u b -I n v e sti g at or s li st e d o n t h e F D A 1 5 7 2, will n e e d Fi n a n ci al 
Di s cl o s ur e F or m s, C V s, M D Li c e n s e s, Dr u g E nf or c e m e nt A g e n c y ( D E A) Li c e n s e s, a n d 
St aff Tr ai ni n g D o c u m e nt s (i. e. C oll a b or ati v e I n stit ut e Tr ai ni n g I niti ati v e ( CI TI), et c.)  
 
Sit e I niti ati o n Vi sit ( SI V) mi n ut e s a n d c orr e s p o n d e n c e wit h p arti ci p ati n g sit e( s).  
 
A s a p pli c a bl e, a p pr o v al s f or Bi o s af et y C o m mitt e e, R a di ati o n C o m mitt e e, a n d I nf u si o n 
C e nt er  
 
S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E) r e p ort s t o I R B a n d H C R N . 
 
M e d W at c h r e p orti n g t o F D A a n d f u n d er ( Pfi z er) 
 
D el e g ati o n of A ut h orit y F or m  
 
Dr u g D e str u cti o n St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e ( S O P)  
 
F or all l a b or at ori e s li st e d o n t h e F D A 1 5 7 2, will n e e d C LI A c ertifi c a ti o n s, C A P 
c ertifi c ati o n s, l a b li c e n s e s, C V s of L a b Dir e ct or s, a n d l a b or at or y r ef er e n c e r a n g e s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 7 A pril 2 0 1 2  
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 8  of 6 2  
A p p e n di x 4  M ulti c e nt er I n stit uti o n al St u di e s  
4 . 1 
D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n f or M ulti c e nt er St u d y  
( P h a s e 2 or 3 I n stit uti o n al St u d y)  
M ulti -C e nt er G ui d eli n e s  
St u d y D o c u m e nt ati o n  
E a c h p arti ci p ati n g sit e i s r e s p o n si bl e f or s u b mitti n g c o pi e s of all r el e v a nt r e g ul at or y 
d o c u m e nt ati o n t o t h e H o o si er C a n c er R e s e ar c h N et w or k ( H C R N) . T h e r e q uir e d d o c u m e nt s 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o th e f oll o wi n g: l o c al I R B a p pr o v al s (i. e., pr ot o c ol, c o n s e nt f or m, 
a m e n d m e nt s, p ati e nt br o c h ur e s a n d r e cr uit m e nt m at eri al, et c.), I R B m e m b er s hi p r o st er s, 
s u m m ar y of u n a nti ci p at e d pr o bl e m s or pr ot o c ol d e vi ati o n s, a n d d o c u m e nt ati o n of e x p erti s e of 
t h e i n v e sti gat or s. H C R N  will pr o vi d e e a c h p arti ci p ati n g sit e wit h a c o m pr e h e n si v e li st of t h e 
n e c e s s ar y d o c u m e nt s. It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e p arti ci p ati n g sit e s t o m ai nt ai n c o pi e s of all 
d o c u m e nt ati o n s u b mitt e d t o H C R N.  
R e c or d s R et e nti o n  
F oll o wi n g cl o s ur e of t h e  st u d y, e a c h p arti ci p ati n g c e nt er will m ai nt ai n a c o p y of all sit e st u d y 
r e c or d s i n a s af e a n d s e c ur e l o c ati o n. H C R N  will i nf or m t h e i n v e sti g at or at e a c h sit e at s u c h 
ti m e t h at t h e r e c or d s m a y b e d e str o y e d. 
 
M ulti c e nt er c o m m u ni c ati o n  
H C R N  pr o vi d e s a d mi ni s tr ati o n, d at a m a n a g e m e nt, a n d or g a ni z ati o n al s u p p ort f or t h e 
p arti ci p ati n g sit e s i n t h e c o n d u ct of a m ulti c e nt er cli ni c al tri al. T h e H C R N  will al s o c o or di n at e, at 
mi ni m u m, q u art erl y c o nf er e n c e c all s wit h t h e p arti ci p ati n g sit e s or m or e fr e q u e ntl y a s n e e d e d  t o 
di s c u s s ri s k a s s e s s m e nt. T h e f oll o wi n g i s s u e s will b e di s c u s s e d a s a p pr o pri at e:  
• 
E nr oll m e nt i nf or m ati o n  
• 
A d v er s e E v e nt s (i. e. n e w a d v er s e e v e nt s a n d u p d at e s o n u nr e s ol v e d a d v er s e e v e nt s 
a n d n e w s af et y i nf or m ati o n)  
• 
Pr ot o c ol Vi ol ati o n s  
• 
Ot h er i s s u e s aff e cti n g t h e c o n d u ct of t h e st u d y  
A d v er s e e v e nt r e p orti n g t o t h e D S M C will i n cl u d e d at a fr o m all p arti ci p ati n g sit e s. H C R N will b e 
r e s p o n si bl e f or m o nit ori n g d at a at e a c h of t h e p arti ci p ati n g sit e s. 
 
 
 
 
 
 
 
2 7 A pril 2 0 1 2  
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 5 9  of 6 2  
A p p e n di x 5  Pr o hi bit e d M e di c ati o n s  (t o b e r e vi e w e d b y P h ar m a ci st)  
Dr u g  
Tr a d e N a m e  
A m pr e n a vir  
A g e n er a s e  
At a z a n a vir  
R e y at a z  
B o c e pr e vir  
Vi ctr eli s  
B o s e nt a n  
Tr a cl e er  
C ar b a m a z e pi n e  
C ar b atr ol, E pit ol, E q u etr o, T E Gr et ol, T E Gr et ol X R  
Cl arit hr o m y ci n  
Bi a xi n, Bi a xi n X L, Bi a xi n X L -P a k  
C o ni v a pt a n  
V a pri s ol  
D e br af e ni b  
T afi nl ar  
D el a vir di n e  
R e s cri pt or  
Ef a vir e n z  
S u sti v a  
Etr a viri n e  
I nt el e n c e 
F o s a m pr e n a vir  
L e xi v a, T el zir  
Gr a p efr uit, gr a p efr uit j ui c e or a n y pr o d u ct c o nt ai ni n g 
gr a p efr uit  
 
Gi n g k o Bil o b a a n d Gi n s e n g  
 
I n di n a vir 
Cri xi v a n  
Itr a c o n a z ol e 
S p or a n o x  
K et o c o n a z ol e  
Ni z or al  
L o pi n a vir  
( +riti n o vir) = K al etr a 
N ef ar eli n  
S y n ar el  
N ef a z o d o n e  
S er z o n e  
N elfi n a vir  
Vir a c e pt  
N e vir a pi n e  
Vir a m u n e  
P h e n o b ar bit al  
S olf ot o n, L u mi n al  
P h e n yt oi n  
Dil a nti n  
Pri mi d o n e  
M y s oli n e  
P o s a c o n a z ol e  
N o x afil  
Rif a b uti n  
M y c o b uti n  
Rif a m pi n  
Rif a di n  
Rif a p e nti n e  
Prifti n  
 
Rit o n a vir  
I s e ntr e s s 
S a q ui n a vir  
I n vir a s e 
S e vill e ( s o ur) or a n g e s, st arfr uit  
 
St. J o h n’ s W ort  
 
T el a pr e vir  
I n ci v e k 
T elit hr o m y ci n  
K et e k  
V er a p a mil  
C al a n, C al a n S R, I s o pti n S R, V er el a n, V er el a n P M, 
I s o pti n, I s o pti n I. V., C o v er a-H S  
V ori c o n a z ol e  
Vf e n d  
N ot e: Pl e a s e c o n s ult wit h y o ur p h ar m a ci st a b o ut all c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o e n s ur e t h e y ar e n ot str o n g C Y P 3 A 4 
i n d u c er s/i n hi bit ors . C a uti o n s h o ul d b e u s e d i n c o m bi n ati o n wit h m o d er at e C Y P 3 A 4 i n d u cer s /i n hi bit or s. 
 
 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 6 0  of 6 2  
R ef er e n c e s:  
1.  
S h a h P D, Di c kl er M N. E n d o cri n e t h er a p y f or a d v a n c e d br e a st c a n c er. Cli n A d v 
H e m at ol O n c ol. 2 0 1 4; 1 2( 4): 2 1 4 -2 2 3.  
2.  
B a s el g a J, C a m p o n e M, Pi c c art M, et al. E v er oli m u s i n p o st m e n o p a u s al 
h or m o n e -r e c e pt or-p o si ti v e a d v a n c e d br e a st c a n c er. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of 
m e di ci n e. 2 0 1 2; 3 6 6( 6): 5 2 0 -5 2 9.  
3.  
B a c h el ot T, B o ur gi er C, Cr o p et C, et al. R a n d o mi z e d p h a s e II tri al of e v er oli m u s 
i n c o m bi n ati o n wit h t a m o xif e n i n p ati e nt s wit h h or m o n e r e c e pt or-p o siti v e, h u m a n 
e pi d e r m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2-n e g ati v e m et a st ati c br e a st c a n c er wit h pri or 
e x p o s ur e t o ar o m at a s e i n hi bit or s: a GI N E C O st u d y. J Cli n O n c ol. 
2 0 1 2; 3 0( 2 2): 2 7 1 8 -2 7 2 4.  
4.  
R u g o H S, Prit c h ar d KI, G n a nt M, et al. I n ci d e n c e a n d ti m e c o ur s e of e v er oli m u s -
r el at e d a d v er s e e v e nt s i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h h or m o n e r e c e pt or-
p o siti v e a d v a n c e d br e a st c a n c er: i n si g ht s fr o m B O L E R O -2. A n n O n c ol. 
2 0 1 4; 2 5( 4): 8 0 8 -8 1 5.  
5.  
Pi c c art M, H ort o b a g yi G N, C a m p o n e M, et al. E v er oli m u s pl u s e x e m e st a n e f or 
h or m o n e -r e c e pt or-p o siti v e, h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or -2 -n e g ati v e 
a d v a n c e d br e a st c a n c er: o v er all s ur vi v al r e s ult s fr o m B O L E R O -2 d a g g er. A n n 
O n c ol. 2 0 1 4; 2 5( 1 2): 2 3 5 7 -2 3 6 2.  
6.  
Fr y D W, H ar v e y P J, K ell er P R, et al. S p e cifi c i n hi biti o n of c y cli n -d e p e n d e nt 
ki n a s e 4/ 6 b y P D 0 3 3 2 9 9 1 a n d a s s o ci at e d a ntit u m or a cti vit y i n h u m a n t u m or 
x e n o gr aft s. M ol C a n c er T h er. 2 0 0 4; 3( 1 1): 1 4 2 7 -1 4 3 8.  
7.  
J o s hi K S, R at h o s M J, J o s hi R D, et al. I n vitr o a nti t u m or pr o p erti e s of a n o v el 
c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e i n hi bit or, P 2 7 6 -0 0. M ol C a n c er T h er. 2 0 0 7; 6( 3): 9 1 8 -9 2 5.  
8.  
S c h w art z G K, L o R u s s o P M, Di c k s o n M A, et al. P h a s e I st u d y of P D 0 3 3 2 9 9 1, a 
c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e i n hi bit or, a d mi ni st er e d i n 3 -w e e k c y cl e s ( S c h e d ul e 2/ 1). 
Br J C a n c er. 2 0 1 1; 1 0 4( 1 2): 1 8 6 2 -1 8 6 8.  
9.  
Fi n n R S, D eri n g J, C o n kli n D, et al. P D 0 3 3 2 9 9 1, a s el e cti v e c y cli n D ki n a s e 4/ 6 
i n hi bit or, pr ef er e nti all y i n hi bit s pr olif er ati o n of l u mi n al e str o g e n r e c e pt or-p o siti v e 
h u m a n br e a st c a n c er c ell li n e s i n vit r o. Br e a st C a n c er R e s. 2 0 0 9; 1 1( 5): R 7 7.  
1 0.  
Fi n n R S, Cr o w n J P, L a n g I, et al. T h e c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6 i n hi bit or 
p al b o ci cli b i n c o m bi n ati o n wit h l etr o z ol e v er s u s l etr o z ol e al o n e a s fir st -li n e 
tr e at m e nt of o e str o g e n r e c e pt or-p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e, a d v a n c e d br e a st 
c a n c er ( P A L O M A -1/ T RI O -1 8): a r a n d o mi s e d p h a s e 2 st u d y. T h e L a n c et. 
O n c ol o g y. 2 0 1 5; 1 6( 1): 2 5 -3 5.  
1 1.  
D e a n J L, T h a n g a v el C, M c Cl e n d o n A K, R e e d C A, K n u d s e n E S. T h er a p e uti c 
C D K 4/ 6 i n hi biti o n i n br e a st c a n c er: k e y m e c h a ni s m s of r e s p o n s e a n d f ail ur e. 
O n c o g e n e. 2 0 1 0; 2 9( 2 8): 4 0 1 8 -4 0 3 2.  
1 2.  
Fl a h ert y K T, L or u s s o P M, D e mi c h el e A, et al. P h a s e I, d o s e -e s c al ati o n tri al of t h e 
or al c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e 4/ 6 i n hi bit or P D 0 3 3 2 9 9 1, a d mi ni st er e d u si n g a 2 1 -
d a y s c h e d ul e i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d c a n c er. Cli ni c a l c a n c er r e s e ar c h : a n 
offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n f or C a n c er R e s e ar c h. 2 0 1 2; 1 8( 2): 5 6 8 -
5 7 6.  


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 6 1  of 6 2  
1 3.  
D e Mi c h el e A S C A, H eitj a n D, et al. . A p h a s e II tri al of a n or al C D K 4/ 6 i n hi bit or, 
P D 0 3 3 2 9 9 1, i n a d v a n c e d br e a st c a n c er. J Cli n O n c ol. 2 0 1 3; 3 1 : s u p pl; a b str a ct 
5 1 9.  
1 4.  
W ar d ell S E, Elli s M J, All e y H M, et al. Effi c a c y of S E R D/ S E R M H y bri d -C D K 4/ 6 
i n hi bit or c o m bi n ati o n s i n m o d el s of e n d o cri n e t h er a p y r e si st a nt br e a st c a n c er. 
Cli ni c al c a n c er r e s e ar c h : a n offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n f or 
C a n c er R e s e ar c h. 2 0 1 5.  
1 5.  
Fi n n R S C J, B o er K, et al. R e s ult s of a r a n d o mi z e d p h a s e 2 st u d y of P D 
0 3 3 2 9 9 1, a c y cli n -d e p e n d e nt ki n a s e ( c d k) 4/ 6 i n hi bit or, i n c o m bi n ati o n wit h 
l etr o z ol e v s l etr o z ol e al o n e f or fir st li n e tr e at m e nt of E R +/ H E R 2- a d v a n c e d br e a st 
c a n c er ( B C). . I M P A K T Br e ast C a n c er C o nf er e n c e.  Br u s s el s, B el gi u m.  A b str a ct 
1 0 0 0.   
. 2 0 1 2; .  
1 6.  
Pfi z er. Pfi z er A n n o u n c e s P A L O M A -3 Tri al F or I B R A N C E ® ( P al b o ci cli b) St o p p e d 
E arl y D u e T o Effi c a c y S e e n I n P ati e nt s Wit h H R +, H E R 2 - M et a st ati c Br e a st 
C a n c er W h o s e Di s e a s e H a s Pr o gr e s s e d F oll o wi n g E n d o cri n e T h er a p y. A v ail a bl e 
o nli n e.  htt p:// w w w. pfi z er. c o m/ n e w s/ pr e s s -r el e a s e/ pr e s s-r el e a s e-
d et ail/ pfi z er _ a n n o u n c e s _ p al o m a _ 3 _tri al _f or _i br a n c e _ p al b o ci cli b _ st o p p e d _ e arl y _
d u e _t o _ effi c a c y _ s e e n _i n _ p ati e nt s _ wit h _ hr _ h er 2 _ m et a st at i c _ br e a st _ c a n c er _ w h o
s e _ di s e a s e _ h a s _ pr o gr e s s e d _f oll o wi n g _ e n d o cri n e _t h er a p y . 2 0 1 5; A pril 1 5.  
A c c e s s e d 4/ 2 2/ 1 5.  
1 7.  
T ur n er N C, R o J, A n dr e F, et al. P al b o ci cli b i n H or m o n e -R e c e pt or -P o siti v e 
A d v a n c e d Br e a st C a n c er. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. 2 0 1 5.  
1 8.  
L e o n ar d J P, L a C a s c e A S, S mit h M R, et al. S el e cti v e C D K 4/ 6 i n hi biti o n wit h 
t u m or r e s p o n s e s b y P D 0 3 3 2 9 9 1 i n p ati e nt s wit h m a ntl e c ell l y m p h o m a. Bl o o d. 
2 0 1 2; 1 1 9( 2 0): 4 5 9 7 -4 6 0 7.  
1 9.  
Mill er W R, A n d er s o n T J, Di x o n J M. A nti -t u m or eff e ct s of l etr o z ol e. C a n c er I n v e st. 
2 0 0 2; 2 0 S u p pl 2: 1 5 -2 1.  
2 0.  
Fi s h er B, C o st a nti n o J P, Wi c k er h a m D L, et al. T a m o xif e n f or t h e pr e v e nti o n of 
br e a st c a n c er: c urr e nt st at u s of t h e N ati o n al S ur gi c al A dj u v a nt Br e a st a n d B o w el 
Pr oj e ct P -1 st u d y. J N atl C a n c er I n st. 2 0 0 5; 9 7( 2 2): 1 6 5 2 -1 6 6 2.  
2 1 . 
H off m a n J T, O' G or m a n M, L oi C M, et al. A p h a s e 1 o p e n -l a b el fi x e d-s e q u e n c e 
t w o-p eri o d cr o s s o v er st u d y of t h e eff e ct of m ulti pl e d o s e s of t a m o xif e n o n 
p al b o ci cli b ( P D -0 3 3 2 9 9 1) p h ar m a c o ki n eti c s i n h e alt h y m al e v ol u nt e er s. C a n c er 
R e s e ar c h. 2 0 1 4; 7 4( 1 9).  
2 2.  
Pfi z er. Cli ni c al P h ar m a c ol o g y R e vi e w 2 0 1 4.  
2 3.  
A str a Z e n e c a. Pr o d u ct I nf or m ati o n: F a sl o d e x ®, f ul v e str a nt (i nj e cti o n). 2 0 0 2.  
2 4.  
K ut er I, H e g g R, Si n g er C F, B a d w e R, L o w e E, I n v e sti g at or s N. F ul v e str a nt 5 0 0 
m g v s 2 5 0 m g: fir st r e s ult s fr o m N E W E S T, a r a n d o mi z e d, p h a s e II n e o a dj u v a nt 
tri al i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o c all y a d v a n c e d, e str o g e n r e c e pt or-p o siti v e 
br e a st c a n c er. Br e a st C a n c er R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt. 2 0 0 8; 1 0 9( 3): 5 8 9 -5 9 0.  
2 5.  
Di L e o A, J er u s al e m G, P etr u z el k a L, et al. R e s ult s of t h e C O N FI R M p h a s e III 
tri al c o m p ari n g f ul v e str a nt 2 5 0 m g wit h f ul v e str a nt 5 0 0 m g i n p o st m e n o p a u s al 


 
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 6 2  of 6 2  
w o m e n wit h e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e a d v a n c e d br e a st c a n c er. J Cli n O n c ol. 
2 0 1 0; 2 8( 3 0): 4 5 9 4 -4 6 0 0.  
2 6.  
Di L e o A, J er u s al e m G, P etr u z el k a L, et al. Fi n al o v er all s ur vi v al: f ul v e str a nt 5 0 0 
m g v s 2 5 0 m g i n t h e r a n d o mi z e d C O N FI R M tri al. J N atl C a n c er I n st. 
2 0 1 4; 1 0 6( 1): djt 3 3 7.  
2 7.  
F uji w ar a Y O S, I w at a H, et al. T ol er a bilit y of f ul v e str a nt hi g h -d o s e ( H D) i n 
p o st m e n o p a u s al J a p a n e s e w o m e n wit h h or m o n e r e c e pt or -p o siti v e ( H R +) 
a d v a n c e d ( A B C) or r e c urr e nt br e a st c a n c er ( R B C). b str a ct 1 9 2 pr e s e nt e d at t h e 
A S C O Br e a st C a n c er S y m p o si u m, S a n Fr a n ci s c o, C A, U S A. 2 0 0 7.  
2 8.  
C hi a S, Gr a di s h ar W, M a uri a c L, et al. D o u bl e -bli n d, r a n d o mi z e d pl a c e b o 
c o ntr oll e d tri al of f ul v e str a nt c o m p ar e d wit h e x e m e s t a n e aft er pri or n o n st er oi d al 
ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h h or m o n e r e c e pt or -
p o siti v e, a d v a n c e d br e a st c a n c er: r e s ult s fr o m E F E C T. J Cli n O n c ol. 
2 0 0 8; 2 6( 1 0): 1 6 6 4 -1 6 7 0.  
 


   
V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 2 0 1 7  
 
Pr ot o c ol C C: 1 4 7 5 2 2  / T B C R C 0 3 5 
P h a s e I I – P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 3  of 6 2  
 
T o xi cit y M a n a g e m e n t –  E n d o cri n e T h er a p y  
N o d o s e r e d u cti o n f or e n d o cri n e t h er a p y i s p er mitt e d, b ut d o si n g i nt err u pti o n s ar e all o w e d. 
Tr e at m e nt i nt err u pti o n s f or u p t o 3 c u m ul ati v e w e e k s f or e n d o cri n e t h er a p y – r el at e d t o xi citi e s or 
p er s o n al r e a s o n s ar e all o w e d a s p er t h e i n v e sti g at or’ s b e st m e di c a l j u d g m e nt.  
P ati e nt s di s c o nti n ui n g e n d o cri n e t h er a p y d u e t o tr e at m e nt -r el at e d t o xi cit y will b e di s c o nti n u e d 
fr o m pr ot o c ol t h er a p y a n d c o m e off st u d y. F urt h er e n d o cri n e t h er a p y i s e n c o ur a g e d a n d i s at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
 
6  St u d y Pr o c e d ur e s a n d O b s er v ati o n s  
6. 1  
S c h e d ul e of Pr o c e d ur e s a n d O b s er v ati o n s  
T h e st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s ar e d et ail e d i n t hi s s e cti o n a n d o utli n e d i n  T a bl e 6. 1.    
S cr e e ni n g s c a n s a n d E K G s m u st b e c o m pl et e d wit hi n 2 8  d a y s pri or  a n d all l a b s wit hi n 1 4 d a y s 
pri or  t o t h e fir st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  A n y r e s ult s f alli n g o ut si d e of t h e r ef er e n c e 
r a n g e s m a y b e r e p e at e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. All o n -st u d y  vi sit pr o c e d ur e s 
(i. e.,s c a n s) ar e all o w e d a wi n d o w of ±  5  d a y s  u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.  A ll l a b s ar e all o w e d a 
wi n d o w of ±  3 d a y s .  Tr e at m e nt or vi sit d el a y s f or p u bli c h oli d a y s or w e at h er c o n diti o n s d o n ot 
c o n stit ut e a pr ot o c ol vi ol ati o n.  
P ati e nt s ar e all o w e d a +/ - o n e w e e k wi n d o w a s n e e d e d f or tr a v el, h oli d a y s, a n d w e at h er f or 
e a c h m o nt hl y f ul v e str a nt i nj e cti o n. P a tie n ts a re  a llo w e d  a  + /-3 d a y w in d o w  fo r th e  C 1 D 1 5  lo a d in g  d o se . 
U p t o a t w o w e e k br e a k i n t a m o xif e n i s all o w e d if r e q uir e d f or a mi n or s ur gi c al pr o c e d ur e. 
U p t o a 2 w e e k d el a y i n st art of p al b o ci cli b  i s all o w e d f or a n y r e a s o n.  E a ch c y cl e will st art wit h 
t h e fir st d o s e of a d mi ni st er e d p al b o ci cli b , s o if a c y cl e i s d el a y e d b y o n e w e e k, d a y o n e of t h at 
c y cl e will b e t h e fir st d a y of p al b o ci cli b .  N o c h a n g e will b e m a d e i n t h e d o si n g s c h e d ul e of 
f ul v e str a nt or t a m o xif e n. 
R a di ati o n t o a  si n gl e sit e of di s e a s e f or p alli ati o n of p ai n or st er e ot a cti c r a di ati o n f or br ai n 
m et a st a s e s i s all o w a bl e I F ot h er sit e s of di s e a s e ar e a bl e t o b e f oll o w e d f or a s s e s s m e nt of 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt; r a di ati o n f or a n y ot h er r e a s o n r e q uir e s pri or a p pr o v al fr om t h e Pr ot o c ol 
C h air.  
P al b o ci cli b m a y b e h el d u p t o t w o w e e k s f or r a di ati o n, b ut h or m o n al tr e at m e nt s h o ul d  c o nti n u e. 
A l o n g er d ur ati o n h ol d m a y b e p er mi s si bl e i n c a s e of d el a y e d r e c o v er y fr o m r a di ati o n, b ut m u st 
b e a p pr o v e d b y t h e o v er all st u d y PI.  P al b o c i cli b m a y b e  r e-st art e d o n c e l a b s ar e wit hi n 
tr e at m e nt p ar a m et er s.  
A writt e n, si g n e d, i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) a n d a H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d 
A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) a ut h ori z ati o n m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s ar e i n iti at e d.  A c o p y of t h e si g n e d I C F  will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct a n d a c o p y will 
b e fil e d i n t h e m e di c al r e c or d.  T h e ori gi n al will b e k e pt o n fil e wit h t h e st u d y r e c or d s.   
All p ati e nt s w h o ar e c o n s e nt e d will b e r e gi st er e d  i n a p a s s w or d pr ot e ct e d el e ctr o ni c d at a b a s e 
t h at m e et s HI P A A r e q uir e m e nt s. 
6. 2  
Di s c o nti n u ati o n of T h er a p y  
T h e I n v e sti g at or will wit h dr a w a p ati e nt w h e n e v er c o nti n u e d p arti ci p ati o n i s n o l o n g er i n t h e 
p ati e nt’ s b e st i nt er e st s.  R e a s o n s f or wit h dr a wi n g a p ati e n t i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 8  of 6 2  
6. 4  
Di et ar y R e stri cti o n s  
P al b o ci cli b  s h o ul d b e t a k e n wit h f o o d . Th er e ar e n o di et ar y r e stri cti o n s f or t a m o xif e n. 
I n g e sti o n of gr a p efr uit, gr a p efr uit j ui c e or a n y pr o d u ct c o nt ai ni n g gr a p efr uit, ar e n ot 
all o w e d i n p ati e nt s  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y. 
 
7  A d v er s e E v e nt s: Li st A n d R e p orti n g R e q uir e m e nt s  
A d v er s e e v e nt ( A E) m o nit ori n g a n d r e p orti n g i s a r o uti n e p art of e v er y cli ni c al tri al . T h e f oll o wi n g 
li st of r e p ort e d a n d/ or p ot e nti al A E s ( S e cti o n 7. 1) a n d t h e c h ar a ct eri sti c s of a n o b s er v e d A E 
( S e cti o n 7. 2) will d et er mi n e w h et h er t h e e v e nt r e q uir e s e x p e dit e d r e p orti n g i n a d diti o n t o 
r o uti n e r e p orti n g. 
7. 1  
E x p e ct e d T o xi citi e s  
 A d v er s e E v e nt Li st( s) f or P al b o ci cli b  
T h e pri m ar y a nti ci p at e d t o xi cit y of p al b o ci cli b  i s n e utr o p e ni a. I n t h e p h a s e I, d o s e-e s c al ati o n tri al 
of p al b o ci cli b  al o n e i n a d v a n c e d c a n c er s  n e utr o p e ni a w a s t h e o nl y d o s e -li miti n g t o xi cit y ( D L T). 
Gr a d e 3 n e utr o p e ni a d uri n g c y cl e 1 w a s o b s er v e d i n 3/ 2 2 p ati e nt s r e c ei vi n g p al b o ci cli b  1 2 5 m g 
P O d ail y, wit h n o gr a d e 4 n e utr o p e ni c e v e nt s o b s er v e d. B a s e d o n t hi s r e s ult, 1 2 5 m g P O d ail y 
b e c a m e t h e r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e ( R P 2 D). Ot h er h e m at ol o gi c A E s of gr a d e 3 or gr e at er 
d uri n g c y cl e 1 w er e a n e mi a a n d l e u k o p e ni a, o c c urri n g i n 1 a n d 4 of 4 1 p ati e nt s, r e s p e cti v el y. 
T h e m o st c o m m o n n o n -h e m at ol o gi c A E s of gr a d e 3 or gr e at er d uri n g c y cl e 1 w er e f ati g u e, 
n a u s e a, a n d a b d o mi n al p ai n ( e a c h o c c urri n g i n 2 of 4 1 p ati e nt s). Of n ot e, t h er e w er e n o 
c o m pli c at e d h e m at ol o gi c A E s d o c u m e nt e d, a n d all h e m at ol o gi c A E s r e s ol v e d d uri n g t h e off 
dr u g p eri o d of a 3 w e e k o n/ 1 w e e k off s c h e d ul e, a n d w er e n o n -c u m ul ati v e.  
 
I n a p h a s e II tri al of p al b o ci cli b  al o n e f or a d v a n c e d br e a st c a n c er, t h e o nl y t o xi citi e s > gr a d e 3 
o b s er v e d w er e tr a n si e nt n e utr o p e ni a ( 5 0 %) a n d t hr o m b o c yt o p e ni a ( 2 1 %). 3 0 I n a p h a s e II tri al of 
p al b o ci cli b  pl u s l etr o z ol e f or fir st -li n e t h er a p y of h or m o n e r e c e pt or p o siti v e br e a st c a n c er, t h e 
m o st c o m m o n A E s r e p ort e d w er e n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a, a n d f ati g u e. 3 1, 3 2 T h e m e di a n ti m e 
t o fir st tr e at m e nt d el a y f or n e utr o p e ni a w a s 5 8 d a y s, a n d t h e m e di a n d ur ati o n of tr e at m e nt d el a y 
u ntil r e c o v er y w a s 5 d a y s (r a n g e 1 -1 6 d a y s).  I n g e n er al, h e m at ol o gi c a b n or m aliti e s w er e 
a d e q u at el y m a n a g e d wit h st a n d ar d s u p p orti v e c ar e, w er e n ot c o m pli c at e d, a n d r e s ol v e d d uri n g 
t h e dr u g h ol d wit h n o c u m ul ati v e t o xi cit y n ot e d. 
 
I n t h e p h a s e I, d o s e-e s c al ati o n tri al of p al b o ci cli b  al o n e i n a d v a n c e d c a n c er s, 3 4 Q T i nt er v al 
c h a n g e s w er e al s o e v al u at e d i n d et ail. W hil e 2 6  of 4 1 p ati e nt s h a d a m a xi m u m i n cr e a s e of < 3 0  
m s e c fr o m b a s eli n e Q T c, z er o p ati e nt s h a d a n o n -tr e at m e nt v al u e e x c e e di n g 5 0 0 m s e c. 
 A d v er s e E v e nt Li st( s) f or C o m m er ci al A g e nt( s) –  T a m o xif e n  a n d F ul v e str a nt  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d wit h u s e of t a m o xif e n i n cl u d e h ot fl a s h e s, ni g ht 
s w e at s, a n d v a gi n al di s c h ar g e. V e n o u s t hr o m b o e m b oli c di s e a s e a n d e n d o m etri al c a n c er ar e 
r ar e ri s k s of t a m o xif e n. 
 


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 3 9  of 6 2  
C o m m o nl y r e p ort e d si d e eff e ct s s e e n wit h f ul v e str a nt h a v e b e e n i nj e cti o n sit e p ai n, n a u s e a, 
m u s cl e, j oi nt, a n d b o n e p ai n, h e a d a c h e, tir e d n e s s, h ot fl a s h e s, v o miti n g, l o s s of a p p etit e, 
w e a k n e s s, c o u g h, c o n sti p ati o n, s h ort n e s s of br e at h, a n d i n cr e a s e d li v er e n z y m e s F ul v e str a nt  
h a s n ot b e e n st u di e d i n p ati e nt s  wit h s e v er e li v er pr o bl e m s.  
 
P a c k a g e i n s ert s f or t a m o xif e n a n d f ul v e str a nt c a n b e f o u n d at:  
 
F ul v e str a nt : htt p:// w w w.az pice ntral.c o m/fasl o de x/fasl o de x. p df # pa ge = 1  
 
T a m o xif e n : htt p:// w w w.access dat a.f da. g o v/ dr u gs atf da _ d ocs/la bel/ 2 0 0 6/ 0 1 7 9 7 0s 0 5 4l bl. p df  
 A ntit u m or Eff e ct  –  S oli d T u m or s  
Pr o gr e s si o n a n d r e s p o n s e  i n t hi s st u d y will b e e v al u at e d u si n g t h e  n e w i nt er n ati o n al crit eri a 
pr o p o s e d b y t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T ) C o m mitt e e [ J N CI 
9 2( 3): 2 0 5 -2 1 6, 2 0 0 0].  C h a n g e s i n o nl y t h e l ar g e st di a m et er ( u ni di m e n si o n al m e a s ur e m e nt) of 
t h e t u m or l e si o n s ar e us e d i n t h e R E CI S T v 1. 1 crit eri a  P F S i s d efi n e d a s D efi niti o n s  
E v al u a bl e f or P F S  
St a bl e di s e a s e i s m e a s ur e d fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt u ntil t h e crit eri a f or pr o gr e s si o n ar e 
m et, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d.  
E v al u a bl e f or t o xi cit y  
All p ati e nt s will b e e v al u a bl e f or t o xi cit y fr o m t h e ti m e of t h eir fir st tr e at m e nt wit h t h e st u d y dr u g.  
E v al u a bl e f or o bj e cti v e r e s p o n s e  
O nl y t h o s e p ati e nt s w h o h a v e m e a s u r a bl e di s e a s e pr e s e nt at b a s eli n e, h a v e r e c ei v e d at l e a st 
o n e c y cl e of t h er a p y, a n d h a v e h a d t h eir di s e a s e r e -e v al u at e d will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or 
r e s p o n s e.  T h e s e p ati e nt s will h a v e t h eir r e s p o n s e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h e d efi niti o n s st at e d 
b el o w .  ( N ot e:  P ati e nt s w h o e x hi bit o bj e cti v e di s e a s e pr o gr e s si o n pri or t o t h e e n d of Cy cl e 1 will 
al s o b e c o n si d er e d e v al u a bl e ). 
P ati e nt s wit h e v al u a bl e di s e a s e o nl y ar e a s s e s s a bl e f or st a bl e di s e a s e.  
7. 1. 3. 1  
Di s e a s e P ar a m et er s  
M e a s ur a bl e di s e a s e  
M e a s ur a bl e di s e a s e i s d efi n e d a s l e si o n s ( or t u m or s) t h at c a n b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at 
l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e o f 1 0 m m b y C T 
s c a n (irr e s p e cti v e of s c a n n er t y p e) a n d M RI ( n o l e s s t h a n d o u bl e t h e sli c e t hi c k n e s s a n d a 
mi ni m u m of 1 0 m m), 1 0 m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a m ( w h e n s u p erfi ci al), a n d/ or 
2 0 m m b y c h e st X -r a y (if cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g). 
All t u m or m e a s ur e m e nt s will b e r e c or d e d i n milli m et er s or d e ci m al fr a cti o n s of c e nti m et er s.  
Pr e vi o u s l y irr a di at e d l e si o n s ar e c o n si d er e d n o n-m e a s ur a bl e e x c e pt i n c a s e s of d o c u m e nt e d 
pr o gr e s si o n of t h e l e si o n si n c e t h e c o m pl eti o n of r a di ati o n t h er a p y.  
T ar g et l e si o n s  
All m e a s ur a bl e l e si o n s u p t o a m a xi m u m of 5 l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p e r 
or g a n) r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d r e c or d e d 
a n d m e a s ur e d at b a s eli n e.  T ar g et l e si o n s will b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h 
t h e l o n g e st di a m et er) a n d t h eir s uit a bilit y f or a c c ur at e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s ( eit h er b y 


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 2  of 6 2  
T h e d ur ati o n of o v er all C R i s m e a s ur e d fr o m t h e ti m e m e a s ur e m e nt crit eri a ar e fir s t m et f or C R 
u ntil t h e fir st d at e t h at r e c urr e nt di s e a s e i s o bj e cti v el y d o c u m e nt e d.  
 
D ur ati o n of st a bl e di s e a s e  
St a bl e di s e a s e i s m e a s ur e d fr o m t h e st art of t h e tr e at m e nt u ntil t h e crit eri a f or pr o gr e s si o n ar e 
m et, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st m e a s ur e m e nt s r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d.  
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) i s d efi n e d a s t h e d ur ati o n of ti m e fr o m st art of tre at m e nt t o ti m e 
of pr o gr e s si o n.   
Cli ni c al B e n efit R at e  
D efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st  o v er all r e s p o n s e, a c c or di n g t o R E CI S T, i s 
eit h er c o m pl et e r e s p o n s e ( C R), a p arti al r e s p o n s e ( P R) or st a bl e di s e a s e ( S D) l a sti n g f or at 
l e a st 2 4 w e e k s. 
7. 2  
E v al u ati o n of S af et y  
A d v er s e e v e nt c oll e cti o n a n d r e p orti n g i s a r o uti n e p art of e v er y cli ni c al tri al. T hi s st u d y will u s e 
t h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s v er si o n 4 . 03  ( v 4 . 03 ) t h at i s a v ail a bl e at htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g// ct c. ht ml.  
A d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d b y p arti ci p a nt s will b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d fr o m i niti ati o n of 
st u d y m e di c ati o n, t hr o u g h o ut t h e st u d y, a n d wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n. 
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n o n g oi n g a d v er s e e v e nt r el at e d t o a st u d y pr o c e d ur e a n d/ or 
st u d y m e di c ati o n b e y o n d 3 0  d a y s will c o nti n u e t o b e c o nt a ct e d b y a m e m b er of t h e st u d y t e a m 
u ntil t h e e v e nt i s r e s ol v e d, st a bili z e d, or d et er mi n e d t o b e irr e v er si bl e b y t h e p arti ci p ati n g 
i n v e sti g at or.  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o r e p ort a n y s eri o u s p o st -st u d y e v e nt( s) t h at  mi g ht r e a s o n a bl y 
b e r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y. T h e i n v e sti g at or s h o ul d n otif y t h e I R B a n d a n y ot h er 
a p pli c a bl e r e g ul at or y a g e n c y of a n y u n a nti ci p at e d d e at h or a d v er s e e v e nt o c c urri n g aft er a 
p arti ci p a nt h a s di s c o nti n u e d or t er mi n at e d st u d y p a rti ci p ati o n t h at m a y r e a s o n a bl y b e r el at e d t o 
t h e st u d y. 
7. 3  
D efi niti o n s of A d v er s e E v e nt s  
 A d v er s e E v e nt  
A n a d v er s e e v e nt ( al s o k n o w n a s a n a d v er s e e x p eri e n c e) i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al 
o c c urr e n c e a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g i n h u m a n s, w h et h er or n ot c o n si d er e d dr u g 
r el at e d.  M or e s p e cifi c all y, a n a d v er s e e v e nt  ( c a n b e a n y u nf a v or a bl e a n d u ni nte n d e d si g n ( e. g., 
a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a 
dr u g, wit h o ut a n y j u d g m e nt a b o ut c a u s alit y.  A n a d v er s e e v e nt c a n ari s e fr o m a n y u s e of t h e 
dr u g ( e. g., off -l a b el u s e, u s e i n c o m bi n ati o n wit h a not h er dr u g) a n d fr o m a n y r o ut e of 
a d mi ni str ati o n, f or m ul ati o n, or d o s e, i n cl u di n g a n o v er d o s e.  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n u n d e sir a bl e si g n, s y m pt o m, or m e di c al c o n diti o n w hi c h:  
 
i s f at al or lif e-t hr e at e ni n g; 
 
r e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n;  


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 5  of 6 2  
Si g n s or s y m pt o m s r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a n d r e c or d e d b y t h e I n v e sti g at or 
a c c or di n g t o t h e C T C A E .  W h e n s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e n ot li st e d i n t h e C T C A E t h e y will  b e 
gr a d e d b y t h e I n v e sti g at or a s n o n e , mil d , m o d er at e  or s e v er e  a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g gr a d e s 
a n d d efi niti o n s:  
Gr a d e 0  
N o A E ( or wit hi n n or m al li mit s)  
Gr a d e 1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d 
Gr a d e 2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o ni n v a si v e  i nt er v e nti o n ( e. g., p a c ki n g, c a ut er y) 
i n di c at e d; li miti n g a g e-a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g ( A D L)  
Gr a d e 
3:  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf -
c ar e A D L  
Gr a d e 
4:  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Gr a d e 
5:  
D e at h r el at e d t o A E  
7. 5  
A d v er s e E v e nt s M o nit ori n g  
 Sit e R e q uir e m e nt s f or R e p orti n g S A E s t o H C R N  
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d t o H C R N  wit hi n 1 b u si n e s s d a y aft er t h e 
i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e e v e nt. E v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d u si n g t h e H C R N S A E f or m, 
f o u n d i n t h e St u d y Pr o c e d ur e s M a n u al ( S P M). T h e r e p ort m a y b e s e nt eit h er el e ctr o ni c all y   
or f a x e d 
.  T h e sit e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or i nf or mi n g t h e I R B a n d/ or ot h er l o c al r e g ul at or y b o di e s a s p er l o c al r e q uir e m e nt s. 
T h e ori gi n al c o p y of t h e S A E R e p ort a n d t h e e m ail c orr e s p o n d e n c e or f a x c o nfir m ati o n s h e et 
m u st b e k e pt wit hi n t h e Tri al M a st er Fil e at t h e st u d y sit e.  
F oll o w -u p i nf or m ati o n m u st al s o b e r e p ort e d wit hi n 1 b u si n e s s d a y of r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n 
b y t h e sit e i n v e sti g at or. F oll o w -u p i nf or m ati o n s h o ul d b e s u b mitt e d t o H C R N eit h er el e ctr o ni c all y 
 or f a x e d 
. F oll o w u p e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
u si n g t h e  S A E R e p ort F or m, st ati n g t h at t hi s i s a f oll o w -u p t o t h e pr e vi o u sl y r e p ort e d S A E a n d 
pr o vi di n g t h e f oll o w -u p n u m b er if a p pr o pri at e. E a c h r e -o c c urr e n c e, c o m pli c ati o n, or pr o gr e s si o n 
of t h e ori gi n al e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d a s a f oll o w -u p t o t h at e v e nt r e g ar dl e s s of w h e n it 
o c c ur s. T h e f oll o w -u p i nf or m ati o n s h o ul d d e s cri b e w h et h er t h e e v e nt h a s r e s ol v e d or c o nti n u e s, 
if a n d h o w it w a s tr e at e d, a n d w h et h er t h e s u bj e ct c o nti n u e d or wit h dr e w fr o m st u d y 
p arti ci p ati o n.  
W h e n H C R N r e c ei v e d a n S A E fr o m a sit e t h e f oll o wi n g pr o c e s s will b e  f oll o w e d: 
1.  H C R N r e vi e w s r e p ort f or c o m pl et e n e s s a n d c orr e s p o n d s wit h sit e t o r e s ol v e q u e sti o n s  
2.  H C R N s e n d s c o m pl et e d S A E t o St u d y C h air ( Dr. R u g o) f or a s s e s s m e nt of r el at e d n e s s 
a n d e x p e ct e d n e s s  wit hi n 1 b u si n e s s d a y  
3.  St u d y C h air r e s p o n d s t o H C R N wit hi n 1 b u s i n e s s d a y  
4.  If t h e e v e nt i s d e e m e d s eri o u s, u n e x p e ct e d a n d r e a s o n a bl y r el at e d will b e r e p ort e d a s 
m e nti o n e d i n l a st p ar a gr a p h of s e cti o n 7. 5. 1, a n d s e cti o n s 7. 5. 2 a n d 7. 5. 3.  
 


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 6  of 6 2  
H C R N  will di s s e mi n at e i nf or m ati o n r e g ar di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e p arti ci p a ti n g sit e s 
wit hi n 5 d a y s of r e vi e w of t h e i nf or m ati o n b y t h e St u d y C h air  ( or h er d e si g n e e i n t h e e v e nt of 
e xt e n d e d a b s e n c e) o nl y i n t h e c a s e t h at t h e e v e nt( s) i s b eli e v e d t o b e u n e x p e ct e d a n d r el at e d 
(i. e., p o s si bl y, pr o b a bl y, or d efi nit el y) t o t h e st u d y me di c ati o n. H C R N  will b e r e s p o n si bl e f or 
r e p orti n g of e v e nt s t o Pfi z er a s d e s cri b e d b el o w.  
 
 
 H C R N R e q uir e m e nt s f or R e p orti n g S A E s t o Pfi z er  
H C R N will r e p ort r el at e d S A E s t o Pfi z er wit hi n 1 b u si n e s s d a y  of r e c ei pt of t h e S A E R e p orti n g 
F or m.  F oll o w -u p i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d t o Pfi z er a s r e a s o n a bl y r e q u e st e d.  
 
 U C S F H D F C C C R e q uir e m e nt s f or R e p orti n g S A E s t o F D A  
U C S F  H D F C C C will m a n a g e t h e I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n (I N D) a s s o ci at e d wit h 
t his pr ot o c ol.   
 
H C R N will s e n d U C S F  a n y S A E t h at i s u n e x p e ct e d a n d r e a s o n a bl y r el at e d (i. e., p o s si bl e, 
pr o b a bl y, d efi nit e) t o t h e st u d y tr e at m e nt. U C S F  will r e p ort t h e s e e v e nt s t o t h e F D A.  
 
A c c or di n g t o C F R 3 1 2. 3 2, u n e x p e ct e d f at al or lif e -t hr e at e ni n g e v e nt s p o s si bl y r el at e d wit h t h e 
u s e of t h e st u d y dr u g ( dr u g s) will b e r e p ort e d t o t h e F D A b y f a x or b y p h o n e a s s o o n a s 
p o s si bl e, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er t h e i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n 
r e g ar di n g t h e e v e nt. T h e f a x s h o ul d b e s e nt t o t h e F D A pr oj e ct m a n a g er a s si g n e d t o t h e I N D.  
U C S F  will s u b mit a c o m pr e h e n si v e writt e n r e p ort a s a n a m e n d m e nt t o t h e I N D wit hi n a n 
a d diti o n al 8 d a y s ( 1 5 c al e n d ar d a y s t ot al).   
 
U C S F  w ill r e p ort all ot h er s eri o u s u n e x p e ct e d e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e u s e of t h e st u d y dr u g 
t o t h e F D A a s a n a m e n d m e nt t o t h e I N D a s s o o n a s p o s si bl e, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 1 5 
c al e n d ar d a y s aft er i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e e v e nt.  
 
U C S F  will  b e r e s p o n si bl e f or all c o m m u ni c ati o n wit h t h e F D A i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e 
i niti al I N D s u b mi s si o n, 7 a n d 1 5 D a y R e p ort s, a s w ell a s a n A n n u al Pr o gr e s s R e p ort. 
A d diti o n all y,  U C S F  will s u b mit a c o p y of t h e s e r e p ort s t o Pfi z er at t h e ti m e of  s u b mi s si o n t o 
F D A.  
 
 I N D S af et y R e p ort s U nr el at e d t o t hi s Tri al 
Pfi z er  will  s e n d  I N D  s af et y  r e p ort s  fr o m  e xt er n al  st u di e s  t h at  i n v ol v e  p al b o ci cli b  t o  H C R N 
. H C R N will f or w ar d t h e s af et y r e p ort s t o t h e St u d y C h air  w h o will 
r e vi e w t h e s e r e p ort s a n d d et er mi n e if r e vi si o n s ar e n e e d e d t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt.  H C R N will 
f or w ar d t h e s e r e p ort s t o p arti ci p ati n g sit e s wit hi n 1 b u si n e s s d a y of r e c ei pt. I N D s af et y r e p ort s will 
al s o b e m a d e a v ail a bl e t o sit e s p arti ci p ati n g  i n t hi s st u d y t hr o u g h t h e O n c or e d at a b a s e.   
 
U p o n r e c ei pt fr o m H C R N, sit e i n v e sti g at or s ( or d e si g n e e s) ar e r e s p o n si bl e f or s u b mitti n g t h e s e 
s af et y r e p ort s t o t h eir r e s p e cti v e I R B s, a s p er t h eir I R B p oli ci e s.  


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 7  of 6 2  
 H C R N E x p e dit e d R e p orti n g t o t h e H D F C C C D at a a n d S af et y M o nit ori n g 
C o m mitt e e  
If a d e at h o c c ur s d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g( s) a n d it i s d et er mi n e d t o b e r el at e d eit h er t o t h e st u d y dr u g( s) 
or t o a st u d y pr o c e d ur e, H C R N  m u st n otif y t h e H D F C C C  D S M C C h air ( or q u alifi e d alt er n at e) 
wit hi n 1 b u si n e s s d a y of k n o wl e d g e of t h e e v e nt.  T h e c o nt a ct m a y b e b y p h o n e or e -m ail.  
U C S F D S M C:  
D S M C C h air:  
D S M C C o -C h air s:  
Al a n V e n o o k, M D  
 
 
 
U C S F  
S a n Fr a n ci s c o, C A 9 4 1 1 5  
A n dr e w K o, M D  
 
 
T hi err y J a h a n, M D  
 
 
 
8  St ati sti c al C o n si d er ati o n s a n d E v al u ati o n of R e s ult s  
8. 1  
St u d y E n d p oi nt s  
Pri m ar y E n d p oi nt  
In ci d e n c e of gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a wit h 1 0 0 m g a n d 1 2 5 m g d o si n g of p al b o ci cli b i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er t a m o xif e n or f ul v e str a nt p er C T C A E 4. 0  
S e c o n d ar y E n d p oi nt s   
Pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S), d efi n e d a s t h e i nt er v al fr o m st u d y e ntr y t o t h e fir st d o c u m e nt e d 
e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n b y R E CI S T 1. 1. P ati e nt s w h o r e m ai n e v e nt -fr e e at t h e ti m e of 
a n al y si s will b e c e n s or e d at t h eir l a st d at e of f oll o w -u p.   
O bj e cti v e r e s p o n s e ( C R + P R) a n d cli ni c al b e n efit ( C R + P R + S D > 2 4 w k) i n p ati e nt s wit h 
m e a s ur a bl e di s e a s e a s a s s e s s e d b y R E CI S T 1. 1 .  
T o xi cit y will b e r e p ort e d u si n g C T C A E v 4. 0 3.   
L a b or at or y e n d p oi nt s i n cl u d e p air e d m e a s ur e m e nt s of i n hi biti o n of R B p h o s p h or yl ati o n i n t u m or 
a n d i n s ki n at b a s eli n e a n d D 1 4 -2 1 of tr e at m e nt, a n d m ar k er s o bt ai n e d  fr o m cir c ul ati n g pl a s m a 
D N A . 
8. 2  
A c cr u al R at e  
T ot al e x p e ct e d a c cr u al i s 7 0 p ati e nt s. U p t o 5 r a n d o mi z e d p ati e nt s t h at d o n ot r e c ei v e st u d y 
tr e at m e nt m a y b e r e pl a c e d d uri n g t h e e nr oll m e nt p eri o d  a n d r e m o v e d fr o m t h e pri m ar y a n al y si s .  
T h e a nti ci p at e d a c cr u al rat e  will b e  5 -8 pt s  p er m o nt h. If at l e a st 8 T B C R C sit e s p arti ci p at e i n 
t hi s tri al, at l e a st o n e p ati e nt s h o ul d b e a bl e t o b e e nr oll e d p er m o nt h i n t hi s tri al.  Alt h o u g h t h er e 
i s a li mit t o t h e n u m b er of li n e s of c h e m ot h er a p y, t hi s s h o ul d n ot i m p a ct e nr ollm e nt si g nifi c a ntl y. 


V er si o n d at e: 0 3/ 0 1/ 1 6  
Pr ot o c ol C C #: 1 4 7 5 2 2  
P h a s e II –  P al b o ci cli b , Ta m o xif e n , F ul v e str a nt  
 
P a g e 4 8  of 6 2  
A s s u mi n g a li n e ar i n cr e a s e o v er t h e fir st 6 m o nt h s t o t ar g et a c cr u al, a p pr o xi m at el y 1 2 t o 1 8 
m o nt h s of p ati e nt a c c e s si o n i s a nti ci p at e d.   All p ati e nt s t h at r e m ai n o n tr e at m e nt m u st b e 
f oll o w e d f or a mi ni m u m of f o ur m o nt h s t o i nf or m t h e pri m ar y e n d p oi nt  of n e utr o p e ni a . 
 S a m pl e Si z e a n d P o w er E sti m at e  
E a c h ar m of p al b o c icli b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h e n d o cri n e t h er a p y will b e e v al u at e d a g ai n st a 
n ull h y p ot h e si s of u n a c c e pt a bl e r at e s of Gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a a s 6 3. 6 % of t h e tr e at e d 
p o p ul ati o n w hi c h i s d efi n e d fr o m t h e P A L O M A -1  tri al. T hi s c orr e s p o n d s t o t h e u p p er b o u n d of a 
9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al fr o m t h e r e p ort  fr o m Fi n n et al1 0  t h at 4 5 ( 5 4 %) of 8 3 p ati e nt s ( 9 0 % CI: 
4 4. 6 % t o 6 3. 6 %)  e x p eri e n c e d t h e A E . A si n gl e -st a g e Bi n o mi al e x a ct t e st will b e c o n d u ct e d i n 
e a c h ar m u si n g a m a xi m u m o n e -si d e d T y p e I al p h a at 0. 0 5 f or e a c h t e st .  Wit h 3 5 p ati e nt s 
tr e at e d at e a c h d o s e l e v el, t h er e i s 7 8 % p o w er t o r ej e ct t h e n ull if t h e tr u e r at e i s 4 3. 6 % ( = 
2 0. 0 %) . 
8. 3  
A n al y s e s Pl a n s  
T h e pri m ar y a n al y si s of t h e r at e of Gr a d e 3/ 4 n e utr o p e ni a will r ej e ct t h e n ull h y p ot h e si s if 1 7 or 
f e w er of 3 5 p ati e nt s ( < 4 9 %) e x p eri e n c e t h e A E ( e x a ct al p h a = 0. 0 4 9).  T h e o b s er v e d r at e i n 
e a c h ar m will b e r e p ort e d wit h t w o -si d e d 9 0 % e x a ct c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
T h e e v al u ati o n of P F S will b e c o n d u ct e d s e p ar at el y b y c o h ort, wit h t h e s ur vi v al f u n cti o n 
e sti m at e d u si n g K a pl a n -M ei er m et h o d  a n d 9 0 %  c o nfi d e n c e b a n d s will b e c o m p ut e d u si n g 
Gr e e n w o o d s ’ f or m ul a. F or s e c o n d ar y e n d p oi nt s of o bj e cti v e r e s p o n s e a n d cli ni c al b e n efit t h e 
pr o p orti o n o b s er v e d i n e a c h ar m will b e r e p ort e d wit h 9 0 % e x a ct Bi n o mi al c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e e x pr e s si o n of t ot al R b, p h o s p h o -R b, Ki -6 7 a n d 
T U N E L st ai ni n g at b a s eli n e a n d D 1 4 -2 1 of tr e at m e nt wit h e a c h Ar m. A b s ol ut e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e will b e c al c ul at e d a n d a s s e s s e d f or st ati sti c al si g nifi c a n c e wit hi n ar m u si n g t h e p air e d 
St u d e nt' s t -t e st. If G a u s si a n a s s u m pti o n s ar e o b s er v e d q u alit ati v el y t o f ail t o h ol d, a Wil c o x o n 
si g n e d r a n k t e st will b e u s e d f or i nf er e n c e.  B a s e d o n li mit e d hi st ori c al d at a t o d efi n e 
e q ui v al e n c e, diff er e nti al i n hi biti o n of p h o s p h o -R B wit h 1 0 0 a n d 1 2 5 m g p al b o c icli b will b e 
e x pl or e d i n g e n er al li n e ar m o d el wi t h b a s eli n e m e a s ur e m e nt s a s a n i n d e p e n d e nt c o v ari at e (t w o-
s a m pl e t -t e st). C h a n g e s  fr o m b a s eli n e will b e r e p ort e d wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
C orr el ati o n i n b a s eli n e m e a s ur e s i n s ki n a n d t u m or a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e 
s u m m ari z e d u si n g P e ar s o n c o effi ci e nt s  
T h e a s s o ci ati o n of m e a s ur e s of i n hi biti o n of p h o s p h o -R B i n s ki n a n d t u m or wit h P F S will b e 
e x pl or at or y a n d h y p ot h e si s g e n er ati n g, a n d u s e t h e C o x m o d el f or p oi nt a n d i nt er v al e sti m at e s. 
C h a n g e s i n t h e s e p ar a m et er s will b e a s s e s s e d a s c o nti n u o u s f a ct or s u si n g C -i n d e x a n d 
e x pl or e d u n d er v ar yi n g p artiti o n s of t h e c orr el ati v e e n d p oi nt s u si n g t h e m et h o d of L e Bl a n c a n d 
Cr o wl e y ( 1 9 9 2).   T hi s w or k will b e d o n e at D a n a F ar b er C a n c er C e nt er ( S c ott R o di g a n d G e off 
S h a pir o)  
Pl a s m a will b e e v al u at e d f or  ci r c ul ati n g pl a s m a D N A  
 at J o h n s H o p ki n s 
U ni v er sit y , wit h t e c h n ol o g y/ pr o c e d ur e s t o b e d e ci d e d at t h e e n d of t h e st u d y.  T hi s i s a n 
e x pl or at or y e n d p oi nt.