Clinical trial NCT02805179
Conditions: Glioma
Sponsor: University of Michigan Rogel Cancer Center
Start date: 2016-09-22; Completion date: 2020-11-18
Enrollment: 26 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This is a study to determine the safety and effectiveness of high-dose radiation therapy (RT) with concurrent temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma.

Detailed description:
After analysis demonstrated the improved prognostic value of identifying both hypercellular tumor (TVHCV) based on high b-value diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI) and hyperperfused tumor (TVCBV) based on dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI), the study was amended and later-enrolled patients boosted to both TVHCV and TVCBV.

Arms: arm 1: Patients will receive high dose radiation based in part on advanced imaging, and concurrent temozolomide. Four weeks after the completion of chemoradiation, patients will receive adjuvant temozolomide.
Interventions: intervention 1: High Dose Radiation intervention 2: Temozolomide
Intervention descriptions: intervention 1: Radiation will be delivered once daily for a total of 30 fractions, five days per week. intervention 2: Patients will receive concurrent temozolomide (75 mg/m\^2 daily for 6 weeks). Adjuvant temozolomide will be given at 150-200 mg/m\^2, D1-5 every 28 days for a minimum of six cycles and will be started approximately four weeks following completion of radiotherapy.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
P H A S E II S T U D Y O F HI G H D O S E R A DI O T H E R A P Y A N D C O N C U R R E N T 
T E M O Z O L O MI D E  U SI N G BI O L O GI C A L L Y -B A S E D T A R G E T V O L U M E D E FI NI TI O N 
I N P A TI E N T S WI T H N E W L Y DI A G N O S E D G LI O B L A S T O M A 
Pri n ci p al I n v e sti g at or: 
Mi c h ell e Ki m , M. D. 
D e p art m e nt of R a di ati o n O n c ol o g y , U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
C o -I n v e sti g at or s: 
Y u e C a o, P h. D.  
M or a n d Pi ert, M. D.  
D a ni el S pr att, M. D.  
T h e o d or e L a wr e n c e, M. D., P h. D . 
H e m a nt P ar m ar, M. D.  
D a ni el Orri n g er M. D.  
J a s o n H et h, M. D.  
L arr y J u n c k, M. D.  
D e ni s e L e u n g, M .D . 
C h u c k M a y o, P h .D . 
E mil y Bri c e n o -A br e u, P h .D . 
Ni c ol ett e G a b el, P h D  
D a ni el W a hl, M. D.  
Y o s hi e U m e m ur a, M. D.  
St ati sti ci a n  
M att S c hi p p er, P h. D  
V er si o n: 1 0/ 0 5/ 2 0 1 7  
N C T 0 2 8 0 5 1 7 9


T a bl e of C o nt e nt s  
S c h e m a  
3  
1. 0  I ntr o d u cti o n 
4  
2. 0  O bj e cti v e s  
9  
3. 0  P ati e nt S el e cti o n  
1 0  
4. 0  Pr etr e at m e nt E v al u ati o n s  
1 1  
5. 0  R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
1 1  
6. 0  R a di ati o n T h er a p y  
1 2  
7. 0  Dr u g T h er a p y  
1 4  
8. 0  S ur g er y  
1 9  
9. 0  Ot h er T h er a p y  
1 9  
1 0. 0  P ati e nt A s s e s s m e nt s  
1 9  
1 1. 0  St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
2 3  
1 2. 0  St u d y M o nit ori n g  
2 7  
R ef er e n c e s  
3 2  
A p p e n di c e s  
3 6  


 
 
 
 
 
R E GI S T E R  
Pr e -r a di ot h er a p y 1 1 C M E T P E T ( o pti o n al) a n d A d v a n c e d 
M RI  
 
  
 
C h e m or a di ati o n Tr e at m e nt  ( 6 w e e k s/ 3 0 fr a cti o n s) 
 
C o n c urr e nt d ail y t e m o z ol o mi d e ( 7 5 m g/ m 2) ( q  d a y x 6 w k s)  
 
                   R a di ati o n:   
 
P T V 6 0 ( C T V 6 0 + 0. 3 c m ): 6 0 Gy  
 
 
B o o st P T V ( B o o st G T V + 0. 3 -0. 6 c m): 7 5 G y  
 
W k 4 M E T P E T ( o pti o n al) a n d A d v a n c e d M RI ( e x pl or at or y)  
 
 
 
 
      4 w e e k s aft er c o m pl eti o n of c h e m or a di ati o n            
             
A dj u v a nt t e m o z ol o mi d e 1 5 0 -2 0 0 m g/ m 2 d 1 -5 of 2 8 -d c y cl e   
 
S C H E M A  


 
 
4  
 
1. 0  
I N T R O D U C TI O N 
 
Gli o bl a st o m a ( G B M) i s t h e 
m o st c o m m o n pri m ar y br ai n t u m or. 
D e s pit e s ur g er y, 
c o n v e nti o n al r a di ot h er a p y a n d c h e m ot h er a p y, t h e pr o g n o si s r e m ai n s p o or, w it h a m e di a n 
s ur vi v al of 1 6  m o nt h s . 1 -2  
 
A p h a s e III tri al r a n d o mi z e d 5 7 3 p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d G B M t o r a di ati o n t h er a p y 
( R T) al o n e ( 6 0 G y i n 3 0 fr a cti o n s) v er s u s t h e s a m e R T pl u s c o n c urr e nt t e m o z ol o mi d e 
f oll o w e d b y 6 m o nt h s of a dj u v a nt t e m o z ol o mi d e. T h e c o m bi n ati o n ar m d e m o n str at e d a 
st ati sti c all y si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n o v er all s ur vi v al ( 1 4. 6 v s 1 2. 1 m o nt h s)  wit h a 
gr e at er n u m b er of s ur vi v or s at 2 -5 y e ar s . C h e m or a di ati o n w a s w ell t ol er at e d wit h a n 
i n ci d e n c e of gr a d e 3 or 4 h e m at ol o gic t o xi cit y of < 4 %. T hi s r e gi m e n i s c urr e ntl y t h e 
st a n d ar d of c ar e f or p at i e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d G B M.3 -4  H o w e v er, t h e m aj orit y of 
p at i e nt s c o nti n u e t o f ail l o c all y.4 -5  T h u s, f urt h er i nt e n sifi c ati o n of l o c al t h er a p y i s n e e d e d 
i n c o nj u n cti o n wit h eff e cti v e  c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s s u c h a s t e m o z ol o mi d e.  
 
Pri or d o s e e s c al ati o n st u di e s wit h R T al o n e s h o w  t h at t h e p att er n of f ail ur e c a n b e alt er e d 
wit h s uffi ci e ntl y hi g h R T d o s e s. 6 -8 S e v er al  d o s e e s c al ati o n st u di e s h a v e s h o w n t h at hi g h -
d o s e c o nf or m al R T m a y i m p r o v e l o c al c o ntr ol; h o w e v er, t h e y w er e al s o a s s o ci at e d wit h 
a hi g h er r at e of t o xi cit y, pr e d o mi n a ntl y s y m pt o m ati c br ai n n e cr o si s. 7 -8  T h e s e st u di e s u s e d 
c o n v e nti o n al c o ntr a st e n h a n c e d M RI f or t ar g et v ol u m e d efi niti o n, wit h l ar g e tr e at m e nt 
m ar gi n s, t h er e b y l e a di n g t o t h e d eli v er y of hi g h d o s e R T t o l ar g e v ol u m e s of n o n -i n v ol v e d 
br ai n.  
I m p ort a nt o b st a cl e s n e e d e d t o b e a d dr e s s e d i n or d er t o i m pr o v e o ut c o m e s: 1) B ett er 
d efi niti o n of t u m or e xt e nt .  2) T h e a bilit y t o pr e di ct pri or t o r a di ati o n or d uri n g r a di ati o n 
w hi c h p art s of a t u m or ar e m o st li k el y t o pr o gr e s s s o t h at r a di ati o n m a y b e i nt e n sifi e d 
a g ai n st t h e s e s u b -r e gi o n s. T h e s e t w o i m p ort a nt i s s u e s will b e a d dr e s s e d i n t hi s pr ot o c ol .  
 
M et a b oli c P E T I m a gi n g  
 
R e c e nt a d v a n c e s i n R T s u c h a s i nt e n sit y -m o d ul at e d r a di ati o n t h er a p y (I M R T) off er t h e 
a bilit y t o d eli v er hi g h er r a di ati o n d o s e s t o t h e m o st r e si st a nt r e gi o n s of t h e t u m or w hil e 
r e d u ci n g d o s e t o t h e s urr o u n di n g n or m al str u ct ur e s. H o w e v er, a d v a n c e d  i m a gi n g i s 
r e q uire d t o i d e ntif y t h e s e r e si st a nt r e gi o n s of t h e t u m or.   
 
C o n v e nti o n al c o ntr a st -e n h a n c e d T 1 -w ei g ht e d a n d T 2 -w ei g ht e d m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g ( M RI) u s e d f or r a di ati o n pl a n ni n g r efl e ct s o nl y a n at o mi c r at h er t h a n m ol e c ul ar 
or bi ol o gi c  pr o p erti e s of t h e t u m or . I n c o ntr a st, a d v a n c e d i m a gi n g wit h a mi n o a ci d P E T 
u si n g c ar b o n -1 1 ( 1 1 C) l a b el e d m et hi o ni n e  ( M E T P E T) a n d a d v a n c e d  M R i m a gi n g m a y 
i m pr o v e o ur a bilit y t o b ett er d efi n e t u m or e xt e nt a n d d eli n e at e t h e r e gi o n s at hi g h e st ri s k 
f or f ail ur e i n hi g h-gr a d e gli o m a s. 9   
 
F D G -P E T h a s d e m o n str at e d r el ati v el y l e s s s e n siti vit y i n s m all er t u m or s, i ntri n si c u pt a k e 
wit hi n n or m al gr a y m att er a n d r e d u c e d u pt a k e i n r a di ot h er a p y tr e at e d ar e a s c o m p ar e d 


 
 
5  
t o M RI.1 0  I n c o ntr a st, pr o mi si n g r e s ult s h a v e b e e n o bt ai n e d wit h L-m et h yl -1 1 C -
m et hi o ni n e.
1 1 C -m et hi o ni n e i s a n a mi n o a ci d tr a c er wit h i n cr e a s e d u pt a k e i n hi g h gr a d e 
gli o m a s r el at e d t o i n cr e a s e d a cti v ati o n of c arri er -m e di at e d tr a n s p ort at t h e bl o o d -br ai n 
b arri er  a n d s u b s e q u e nt el e v at e d pr ot ei n s y nt h e si s .1 1 -1 2  A ni m al st u di e s h a v e s h o w n t h at 
r e d u cti o n i n 1 1 C m et hi o ni n e u pt a k e aft er r a di ati o n pr e c e d e s t h e d e v el o p m e nt of t u m or 
n e cr o si s a n d t u m or s hri n k a g e, a n d t h e e xt e nt of t h e r e s p o n s e s e e m s t o c orr el at e wit h 
o ut c o m e. 1 3  Cli ni c al e vi d e n c e n o w s u g g e st s t h at M E T P E T  i d e ntifi e s gli o m a b e y o n d t h e 
r e gi o n i d e ntifi e d b y c o n v e nti o n al M RI.1 4 -1 5  A p h a s e II tri al i n r e c urr e nt gli o m a s s h o w e d 
i m pr o v e d o ut c o m e w h e n c o m p ari n g c o n v e nti o n al M RI t o bi ol o gi c t ar g et v ol u m e 
d efi niti o n u si n g  M E T  P E T. 1 6  
 
W e h a v e a s s e s s e d t h e a bilit y of M E T P E T t o d efi n e t u m or v ol u m e i n a d o s e e s c al ati o n 
st u d y of G B M i n w hi c h t h e t ar g et s w er e d efi n e d b a s e d o n st a n d ar d M RI.  P r e-r a di ati o n 
M E T P E T w a s o bt ai n e d i n all p ati e nt s. T h e m aj orit y of p ati e nt s’ M E T P E T s h o w e d 
u pt a k e b e y o n d t h e c o ntr a st -e n h a n c e d M RI .1 7  W e  f o u n d t h at i n a d diti o n t o b ett er 
d e m o n str ati o n of t h e e xt e nt of  t u m or c o m p ar e d t o st a n d ar d M RI, M E T P E T pri or t o 
tr e at m e nt i s a b ett er m o d alit y t o i d e ntif y sit e s of f ut ur e t u m or r e c urr e n c e. T w e nt y -si x 
p ati e nt s w er e e v al u at e d a n d 1 9 h a d a p pr e ci a bl e ( > 1 c c) v ol u m e s of i n cr e a s e d M E T P E T 
a cti vit y pr e -t h er a p y. I n 5  p ati e nt s t h e t u m or t ar g et b a s e d o n c o n v e nti o n al M RI di d n ot 
f ull y e n c o m p a s s th e M E T P E T -d efi n e d t u m or a n d all 5  p ati e nt s h a d n o n -c e ntr al f ail ur e s  
c o nti g u o u s wit h t h e M E T P E T d efi n e d t u m or , c o m p are d wit h 2/ 1 4 p ati e nt s w h o s e M E T 
P E T -d efi n e d t u m or s w er e e n c o m p a s s e d b y t h e hi g h -d o s e t ar g et s a n d h a d n o n -c e ntr al 
f ail ur e s. T h u s, i n a d e q u at e M E T P E T c o v er a g e w a s a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d ri s k 
of n o n -c e ntr al f ail ur e s ( p < 0. 0 1).  
 
F u n cti o n al M R I m a gi n g  
 
Gi v e n t h e bi ol o gi c h et er o g e n eit y of gli o bl a st o m a, n o n -c e ntr al t u m or r e c urr e n c e s ar e still 
s e e n e v e n wit h a d e q u at e c o v er a g e of b ot h c o ntr a st -e n h a n c e m e nt o n c o n v e nti o n al M RI, 
a s w ell a s r e gi o n s of M E T P E T u pt a k e. T o c o m pl e m e nt t h e s e m o d aliti e s, f u n cti o n al M RI 
m a y b e u s e d t o c a pt ur e a d diti o n al f a c et s of t u m or bi ol o g y a n d gr o wt h t h at m a y n ot b e 
c o m pl et e l y vi s u ali z e d wit h a P E T tr a c er.   
 
T h e u s e of a d v a n c e d diff u si o n -w ei g ht e d M RI t o d efi n e t u m or e xt e nt all o w s 
a c c ur at e s p ati al l o c ali z ati o n, i s e a s y t o i m pl e m e nt i n cli ni c, a n d m a y b e 
c o m pl e m e nt ar y t o t h e bi ol o gi c i nf or m ati o n pr o vi d e d b y a mi n o a ci d P E T.  R e c e ntl y, 
w e h a v e r e p ort e d o n t h e v al u e of a n o v el M RI t e c h ni q u e  t h at m a y i d e ntif y d e n s e r e gi o n s 
of t u m or t h at m a y b e diff er e nti at e d fr o m e d e m a or n or m al br ai n ti s s u e,  a n d p ot e nti all y 
pr e di ct f or t u m or pr o gr e s si o n.  U si n g diff u si o n -w ei g ht e d ( D W) M RI, a t e c h ni q u e t o 
m e a s ur e t h e m o bilit y of w at er wit hi n ti s s u e s t h at i s s e n siti v e t o t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt a n d  t h at c o ul d b e  e a sil y i m pl e m e nt e d i n t o wi d e s pr e a d cli ni c al 
pr a cti c e , a b-v al u e of 3 0 0 0 s/ m m 2  all o w e d  t h e i d e ntifi c ati o n of s oli d t u m or r e gi o n s t h at 
w a s  di sti n g ui s h a bl e fr o m t h e si g n al fr o m e d e m a a n d n or m al gr e y a n d w hit e m att er, 
b e y o n d st a n d ar d T 1 -g a d oli ni u m e n h a n c e d or T 2/ F L AI R a b n or m alit y. S p ati al a n al y si s of 
p att e r n s of f ail ur e i n r el ati o n t o r a di ati o n t h er a p y d o s e v ol u m e s i n 2 2 p ati e nt s 
d e m o n str at e d  t h at < 9 0 % c o v er a g e of t h e a b n or m al v ol u m e i d e ntifi e d b y hi g h b -v al u e 


 
 
6  
t hr e s h ol di n g D W-M RI w a s a s s o ci at e d wit h a n o n -c e ntr al f ail ur e p att er n.  M or e o v er, 
p ati e nt s wit h r a pi d t u m or pr o gr e s si o n wit hi n a 6 m o nt h p eri o d h a d r e c urr e nt t u m or 
i n v ol vi n g at l e a st 2/ 3 of a b n or m al v ol u m e o n hi g h b -v al u e i m a gi n g, a n d i n a d e q u at e 
c o v er a g e of t h e a b n or m al v ol u m e w a s a s s o ci at e d wit h w or s e pr o gr e s si o n -fr e e 
s ur vi v al .1 8   
 
M or e r e c e ntl y, w e e v al u at e d t h e r el ati o n s hi p b et w e e n hi g h b -v al u e diff u si o n M RI a n d 
p erf u si o n M RI  ( W a hl D R, I J R O B P 2 0 1 6). Of 3 5 p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d G B M, t h e 
a b n or m alit y i d e ntifi e d b y hi g h b -v al u e diff u si o n M RI ( T V H C V ) a n d t h at i d e ntifi e d b y 
p erf u si o n M RI ( T V C B V ) d efi n e d s p ati all y di sti n ct r e gi o n s of t u m or wit h m e a n o v erl a p of 
o nl y 2 1 %, wit h 4 0 % of e a c h of t h e s e v ol u m e s f alli n g o ut si d e of t h e st a n d ar d g a d oli ni u m -
e n h a n c e d t u m or r e gi o n. O n u ni v ari at e a n al y si s, i n cr e a si n g T V H C V  a n d T V C B V  w er e 
a s s o ci at e d wit h i nf eri or pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al, w hil e T VH C V  w a s t h e m o st i m p ort a nt 
i m a gi n g-d efi n e d v ari a bl e a s s o ci at e d wit h i nf eri or pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al o n 
m ulti v ari at e a n al y si s. O n e v al u ati o n of p att er n s of f ail ur e, ar e a s of pr o gr e s si v e G B M 
g e n er all y c oi n ci d e d wit h t h e H C V, C B V or v ol u m e of o v erl a p b et w e e n t h e t w o, wit h t h e 
hi g h e st p o siti v e pr e di cti v e v al u e ( 7 7 %) f or t h e p er c e nt a g e of a gi v e n v ol u m e of i nt er e st 
c oi n ci di n g wit h t h e ar e a of c o ntr a st -e n h a n ci n g pr o gr e s si o n b ei n g t h e o v erl a p b et w e e n 
T V H C V  a n d T V C B V  ( u n p u bli s h e d d at a, Fi g ur e). T h u s, s p ati all y di sti n ct s u b v ol u m e s of 
G B M w er e i d e ntifi e d u si n g a c o m bi n ati o n of a d v a n c e d i m a gi n g t e c h n ol o gi e s t h at e a c h 
c o nt ai n e d pr o g n o sti c i nf or m ati o n, a n d p ot e nti all y r e pr e s e nt v ar yi n g bi ol o gi c p h e n ot y p e s 
wit h di sti n ct g e n eti c alt er ati o n s t h at c o ul d b e u s e t o g ui d e t h er a p y.  
 
 
Fi g ur e . M R i m a gi n g of pr etr e at m e nt v ol u m e s of i nt er e st a n d c orr el ati o n t o p att er n s 
of f ail ur e.   Pri or t o r a di ati o n (l eft), u n d er w e nt c o n v e nti o n al T 1 -p o st g a d oli ni u m c o ntr a st 
i m a gi n g t o d efi n e t h e v ol u m e of a b n or m al e n h a n c e m e nt ( G d). T h e y al s o u n d er w e nt hi g h 
b -v al u e diff u si o n i m a gi n g t o d et er mi n e t h e h y p er c ell ul ar v ol u m e ( H C V) a n d T 1 -w ei g ht e d 
d y n a mi c c o ntr a st e n h a n c e d p erf u si o n i m a g e s t o d efi n e t h e c er e br al bl o o d v ol u m e ( C B V). 
F oll o wi n g tr e at m e nt (ri g ht), a m ulti di s ci pli n ar y t e a m d efi n e d t h e p att er n  of f ail ur e v ol u m e 
( P O F V) w h er e t h e G B M r e c urr e d. I m a g e s w er e c o-r e gi st er e d a n d v ol u m e s o v erl ai d t o 
a s s e s s o v erl a p.    
 
 
S u m m ar y  
 


 
 
7  
C o n v e nti o n al M R i m a gi n g i s i n a d e q u at e i n d efi ni n g t h e e xt e nt of t u m or gr o wt h a n d hi g h -
ri s k t u m or r e gi o n s t h at ar e li k el y t o r e c ur. A d v a n c e d i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
M E T P E T a n d hi g h b -v al u e D W -M RI a n d p erf u si o n M RI c a pt ur e t u m or e xt e nt a n d 
i d e ntif y r e gi on s at i n cr e a s e d ri s k f or r e c urr e n c e, a n d m a y pr o vi d e c o m pl e m e nt ar y 
i nf or m ati o n a b o ut t h e t u m or t h at c a n b e u s e d t o dir e ct t h er a p y. 
 
E arl y i m a gi n g c h a n g e s: Pr e di cti n g r e s p o n s e t o t h er a p y  
 
R e c e nt e vi d e n c e s u g g e st s t h at it  m a y b e p o s si bl e t o pr e di ct r e s p o n s e i n gli o m a e arl y i n 
tr e at m e nt u si n g eit h er P E T or M RI t e c h ni q u e s s u c h a s diff u si o n -w ei g ht e d M RI. 1 9  T h e 
h y p ot h e si s u n d erl yi n g t hi s a p pr o a c h i s t h at c h a n g e s i n t u m or w at er diff u si o n t h at o c c ur 
f oll o wi n g s u c c e s sf ul tr e at m e nt c a n b e attri b ut e d t o i n cr e a s e s i n th e e xtr a c ell ul ar s p a c e, 
r e s ulti n g fr o m n e cr o si s a n d/ or a p o pt oti c pr o c e s s e s. T h e c h a n g e i n c ell ul arit y d u e t o c ell 
kill, al o n g wit h ti s s u e r e or g a ni z ati o n, l e a d s t o h et er o g e n e o u s c h a n g e s i n t h e u n d erl yi n g 
ti s s u e m or p h ol o g y ( e. g. r ati o of i ntr a- t o e xtr a-c ell ul ar w at er) r e s ulti n g i n s p ati all y v ar yi n g 
c h a n g e s i n t u m or a p p ar e nt diff u si o n c o effi ci e nt ( A D C) v al u e s. M ulti pl e p a p er s b y u s a n d 
b y ot h er s h a v e d e s cri b e d t h e utilit y of diff u si o n M RI t o d et e ct e arl y r e s p o n s e t o t h er a p y 
(r a di ati o n, c h e m ot h er a p y, g e n e t h era p y) i n e x p eri m e nt al t u m or s of v ari o u s hi st ol o gi e s 
a n d sit e s. 2 0 -2 2  
 
T h e s e i niti al r e s ult s w er e v ali d at e d i n a pr o s p e cti v e, si n gl e i n stit uti o n al st u d y at t h e 
U ni v er sit y of Mi c hi g a n.  Si xt y p ati e nt s wit h hi g h gr a d e gli o m a s u n d er g oi n g R T w er e 
e nr oll e d i n a st u d y of i ntr a -tr e at m e nt M RI at W e e k 1( W k) a n d 3 ( mi d-c o ur s e) of R T. 
Fr a cti o n al t u m or v ol u m e wit h i n cr e a s e d diff u si o n o n P R M A D C  W k 3 w a s t h e str o n g e st 
pr e di ct or of p ati e nt s ur vi v al at o n e -y e ar, wit h l ar g er v ol u m e pr e di cti n g l o n g er m e di a n 
s ur vi v al ( 1 7. 8 v s.  8. 9 m o nt h s, l o g -r a n k, p < 0. 0 0 3, H R 2. 7( 9 5 % CI: 1. 5-5. 9). T h e s e r e s ult s 
r e m ai n e d si g nifi c a nt w h e n li mit e d t o G B M p ati e nt s.2 3  
 
I n a d diti o n, p erf u si o n M RI all o w s a n e sti m ati o n of bl o o d fl o w, bl o o d v ol u m e, a n d v a s c ul ar 
p er m e a bilit y, w hi c h c a n b e a s urr o g at e m a r k er of t h e i nt e grit y of t h e bl o o d-br ai n -b arri er, 
a n d w hi c h m a y pr o vi d e i m a gi n g e vi d e n c e of t u m or r e s p o n s e t o t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s 
i n cl u di n g a nti-a n gi o g e ni c t h er a p y .2 4 -2 7  W e h a v e al s o r e p ort e d 
o n t h e u s e of p erf u si o n 
i m a gi n g a s a bi o m ar k er t o di sti n g ui s h tr u e pr o gr e s si o n fr o m p s e u d o pr o gr e s si o n i n hi g h -
gr a d e gli o m a. 2 8   
 
M or e o v er, w e  e v al u at e d t h e e xt e nt a n d s e v erit y of v a s c ul ar l e a k a g e , a s d efi n e d b y 
g a d oli ni u m e n h a n c e m e nt o n M RI,  a s e vi d e n c e of t u m or a g gr e s si v e n e s s i n hi g h gr a d e 
gli o m a. W e h y p o t h e si z e d t h at t h e v a s c ul ar l e a k a g e v ol u m e pr e-R T, r efl e cti n g 
di s or g a ni z e d a n gi o g e n e si s t y pi c al of gli o bl a st o m a, w o ul d pr e di ct cli ni c al o ut c o m e. W e 
st u di e d pr o s p e cti v el y 2 0 p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d hi g h gr a d e gli o m a. W h e n ti m e t o 
pr o gr e s si o n w a s t e st e d  a s a d e p e n d e nt v ari a bl e, b ot h t h e v a s c ul ar l e a k a g e v ol u m e a n d  
v a s c ul ar p er m e a bilit y w er e si g nifi c a nt pr e di ct or s .2 9  I n a d diti o n, e arl y t e m p or al c h a n g e s 
d uri n g R T i n h et er o g e n e o u s r e gi o n s of hi g h a n d l o w p erf u si o n i n gli o m a s w er e f o u n d t o 
pr e di ct r e s p o n s e t o R T .2 9   
T h e s e e xt e n si v e st u di e s  d e m o n str at e  t h e pr o g n o sti c i m p ort a n c e of vari o u s p ar a m et er s 
t e st e d b y M E T P E T a n d f u n cti o n al M RI, o p e n t h e o p p ort u nity  t o s el e ct or c o m bi n e t h e  


 
 
8  
b e st a v ail a bl e i m a gi n g m o d aliti e s t o i d e ntif y tr e at m e nt-r e si st a nt t u m or s u b v ol u m e s t h at 
m a y b e n efit fr o m l o c all y i nt e n sifi e d R T.  A s of y et, t h er e i s n o p u bli s h e d d at a l o o k i n g at t h e 
v al u e of i nt eri m M E T P E T or hi g h b -v al u e diff u si o n w ei g ht e d i m a gi n g t o e v al u at e e arl y 
c h a n g e s i n t u m or d uri n g c h e m or a di ati o n t h at m a y p ot e nti all y pr e di ct f or o ut c o m e. T h e 
st u d y w e pr o p o s e h er ei n will al s o e v al u at e p ot e nti al e arl y c h a n g e s i n tr e at m e nt a s s e e n 
o n M E T P E T a n d f u n cti o n al M RI, a n d c orr el at e t h e s e c h a n g e s wit h o ut c o m e.  
 
D o s e E s c al ati o n a n d T o xi cit y  
 
A n i m p ort a nt a s p e ct of t u m or d o s e r e -di stri b uti o n a n d i nt e n sifi c ati o n i s t h e n e e d t o k e e p 
t o xi cit y at a l e v el t h at d o e s n ot e x c e e d t h e l e v el o b s er v e d f oll o wi n g st a n d ar d t h er a p y.  
W e h a v e r e c e n tl y s u m m ari z e d o ur p h a s e I-II TI T E -C R M r a di ati o n d o s e -e s c al ati o n  st u d y 
c o n c urr e nt wit h t e m o z ol o mi d e f or G B M. I M R T d o s e s w er e e s c al at e d fr o m 6 6 t o 8 1 G y 
o v er 6 w e e k s a n d t ar g et s c o n si st e d of t h e e ntir e c o ntr a st -e n h a n ci n g l e si o n o n M RI. T hirt y -
ei g ht  p ati e nt s w er e a n al y z e d wit h m e di a n f oll o w-u p  of 5 4 m o nt h s f or p ati e nt s w h o ar e 
ali v e. N o r a di ati o n n e cr o si s or l at e C N S t o xi cit y w a s o b s er v e d at or b el o w 7 5 G y.  
M e di a n O S w a s a n e n c o ur a gi n g 2 0. 1 m o nt h s ( 9 5 % CI: 1 3. 2, 3 4. 3). T h e p r o b a bilit y of 
c e ntr al fi el d r e c urr e n c e d e cr e a s e d wit h i n cr e a si n g d o s e (l o gi sti c r e gr e s si o n, p < 0. 0 3). 
T h e s e fi n di n g s s h o w e d t h at 
GB M p ati e nt s c a n s af el y r e c ei v e d o s e -e s c al at e d R T 
d eli v er e d wit h I M R T  wit h c o n c urr e nt t e m ol o z o mi d e .3 0  
F u n cti o n al i m a gi n g c a n ai d i n pr e di cti n g s e q u el a e of t h er a p y. Diff u si o n t e n s or M RI ( D T -
M RI)  h a s b e e n s h o w n t o d et e ct e arl y str u ct ur al w hit e m att er c h a n g e s 3 1 -3 2  t h at m a y 
c orr el at e wit h l at e n e ur o c o g niti v e f u n cti o n aft er t h er a p y i n c hil dr e n 3 3 -3 4  a n d i n p ati e nt s wit h 
l o w-gr a d e gli o m a s .3 5  W e h a v e e x a mi n e d w h et h er e arl y a s s e s s m e nt of c er e br al w hit e 
m att er d e gr a d ati o n u si n g diff u si o n -t e n s or M RI ( D T-M RI) c o ul d pr e di ct l at e r a di ati o n 
t o xi cit y. T w e nt y-fi v e p ati e nt s i n cl u di n g 1 9 wit h G B M u n d er w e nt D T-M RI pri or, d uri n g, a n d 
f oll o wi n g R T. D T i n di c es i n cl u di n g m e a n diff u si vit y of w at er, fr a cti o n al a ni s otr o p y of 
diff u si o n, a n d diff u si vit y p er p e n di c ul ar a n d p ar all el t o w hit e m att er fi b er s.          I n n or m al 
a p p e ari n g l ar g e w hit e m att er fi b er s s u c h a s t h e g e n u a n d s pl e ni u m of t h e c or p u s 
c all o s u m, o ur s t u d y d e m o n str at e d t h at str u ct ur al c h a n g e s f oll o wi n g R T w er e pr o gr e s si v e, 
wit h e arl y d o s e -d e p e n d e nt d e m y eli n ati o n a n d a x o n al d e gr a d ati o n . T hi s st u d y s u g g e st e d 
D T -M RI a s a p ot e nti al bi o m ar k er f or t h e a s s e s s m e nt a n d/ or pr e di cti o n of r a di ati o n -
i n d u c e d w hit e 
m att er i nj ur y.3 1  W e h a v e al s o a n al y z e d a n a d diti o n al t e n p ati e nt s 
u n d er g oi n g c o nf or m al fr a cti o n at e d br ai n R T w h o u n d er w e nt D T -M RI a n d n e ur o c o g niti v e 
f u n cti o n t e sti n g b ef or e R T, at 3 &  6 w e e k s d uri n g R T, a n d 1 0, 3 0 a n d 7 8 w e e k s aft er R T. 
P ar all el diff u si vit y 
d e cr e a s e d si g nifi c a ntl y a n d p er p e n di c ul ar diff u si vit y i n cr e a s e d 
si g nifi c a ntl y f oll o wi n g R T, i m pl yi n g a x o n al d e gr a d ati o n a n d d e m y eli n ati o n, r e s p e cti v el y.  
T h e diff u si vit y c h a n g e s w er e c orr el at e d wit h d o s e s. Ci n g ul u m diff u si vit y c h a n g e s at 3 a n d 
6 w e e k s d uri n g R T pr e di ct e d l at e c h a n g e s i n v er b al r e c all s c or e s b y r e c ei v er o p er at or 
c h ar a ct eri sti c a n al y si s ( p < 0. 0 5) .3 6   
 
S u m m ar y  
 


 
 
9  
W e ar e  n o w ai mi n g t o b uil d u p o n o ur pri or r e s ult s b y i m pr o vi n g t h e d efi niti o n of 
t h e t u m or t ar g et, a s w ell a s t h e t u m or s u b v ol u m e s at hi g h e st ri s k of l o c al f ail ur e i n 
e a c h p ati e nt.  
Pr e -r a di ot h er a p y hi g h b -v al u e D W -M RI a n d p erf u si o n M RI will b e u s e d t o d et er mi n e t h e 
a p pr o pri at e r a di ati o n t ar g et v ol u m e f or R T b o o st i nt e n sifi c ati o n. All p ati e nt s w ill r e c ei v e a 
hi g h er R T d o s e dir e ct e d s ol el y b y bi ol o gi c t ar g et v ol u m e s  d efi n e d b y t h e s e a d v a n c e d 
i m a gi n g t e c h ni q u es . W e h y p ot h e si z e t h at b y di stri b uti n g t h e hi g h d o s e t o t h e t u m or 
s u b v ol u m e s  t h at ar e m o st li k el y t o pr o v e r e si st a nt, a n d r e d u ci n g irr a di at e d br ai n 
v ol u m e s, w e will a c hi e v e hi g h er r at e s of n o n -c o m pli c at e d l o c al c o ntr ol.  
W e will pr o s p e cti v el y a c q uir e b a s eli n e a n d i nt eri m M E T P E T a n d a d v a n c e d  M RI  
s e q u e n c e s d uri n g tr e at m e nt a n d c orr el at e i m a gi n g fi n di n g s b e t w e e n m o d aliti e s, a n d 
wit h  s u b s e q u e nt  p att er n s of f ail ur e, pr o gr e s si o n -fr e e a n d o v er all s ur vi v al. O ut c o m e s 
a m o n g p ati e nt s tr e at e d wit h i n di vi d u ali z e d, bi ol o gi c -b a s e d i m a gi n g will b e c o m p ar e d t o 
hi st ori c al c o ntr ol s, a n d will b e u s e d f or f ut ur e r a n d o mi z e d cl i ni c al tri al s i n a m ulti-
i n stit uti o n al s etti n g. 
 
2. 0  
O B J E C TI V E S  
T h e o v er all g o al of t hi s st u d y i s t o d et er mi n e if t h e tr e at m e nt r e gi m e n d e s cri b e d i n t hi s 
pr ot o c ol i s s uffi ci e ntl y pr o mi si n g t o a d v a n c e t o a d efi niti v e r a n d o mi z e d tri al.  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e   
 
T o e sti m at e  1 2 -m o nt h o v er all s ur vi v al ( O S)  of G B M  p ati e nt s tr e at e d wit h hi g h-
d o s e R T b a s e d o n hi g h b -v al u e D W -M RI  a n d p erf u si o n M RI pl a n ni n g , wit h 
c o n c urr e nt t e m o z ol o mi d e,  i n r el ati o n t o hi st ori c al c o ntr ol s  
 
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
 
2. 2. 1  T o e sti m at e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S), p att er n s of f ail ur e a n d 
r e s p o n s e r at e s i n r el ati o n t o v al u e s fr o m hi st ori c al c o ntr ol p ati e nt s 
 
2. 2. 2  T o a s s e s s t h e a bilit y of pr e -tr e at m e nt a n d mi d-tr e at m e nt M E T P E T 
a n d a d v a n c e d  M RI t o d et er mi n e ar e a s at hi g h ri s k of r e c urr e n c e  
 
2. 2. 3  T o pr o s p e cti v el y c o m p ar e t u m or v ol u m e s d efi n e d b y M E T P E T wit h 
hi g h b -v al u e D W -M RI  a n d p erf u si o n M RI . 
 
2. 2. 4  T o a s s e s s t h e a bilit y of p o st -tr e at m e nt a d v a n c e d M RI t o di sti n g ui s h 
pr o gr e s si o n fr o m p s e u d o pr o gr e s si o n  
 
2. 2. 5  T o pr o vi d e d e s cri pti v e d at a r e g ar di n g h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
( Q O L), s y m pt o m s a n d n e ur o c o g niti v e f u n cti o n  
 
                                                                                                                                                  


 
 
1 0  
3. 0  
P A TI E N T S E L E C TI O N  
3. 1  
Eli gi bilit y Crit eri a  
3. 1. 1 N e wl y di a g n o s e d , hi st ol o gi c all y -c o nfir m e d s u pr at e nt ori al 
W H O gr a d e I V 
 
gli o m a s i n cl u di n g gli o bl a st o m a ( all v ari a nt s) a n d gli o s ar c o m a.  
3. 1. 2   P ati e nt s m u st b e 1 8 y e ar s of a g e or ol d er.  
3. 1. 3  K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s  7 0  
3. 1. 4  M i ni m al lif e e x p e ct a n c y of 1 2 w e e k s. 
3. 1. 5  A d e q u at e b o n e m arr o w r e s er v e ( H e m o gl o bi n  ≥ 1 0 g/ d L , a b s ol ut e 
n e utr o p hil s ≥ 1 5 0 0 / m m3 , pl at el et c o u nt ≥ 1 0 0, 0 0 0 / m m3 ), a c c e pt a bl e li v er 
f u n cti o n (t ot al bilir u bi n ≤ 2  x u p p er li mit of n or m al ( U L N)  ( u nl e s s el e v at e d 
bilir u bi n i s r el at e d t o Gil b ert s y n dr o m e) , a n d A L T/ A S T ≤ 5  x U L N ) a n d 
r e n al f u n cti o n ( s er u m cr e ati ni n e  ≤ 2. 0  m g/ d L)  wit hi n 1 4 d a y pri or t o 
r e gi str ati o n. Eli gi bilit y l e v el f or h e m o gl o bi n m a y b e r e a c h e d b y tr a n sf u si o n. 
3. 1. 6  M a xi m al c o nti g u o u s v ol u m e  of t u m or b a s e d o n hi g h b -v al u e diff u si o n M RI 
< 1/ 3 v ol u m e of br ai n  
3. 1. 7  P ati e nt s m u st b e r e gi st er e d wit hi n 6 w e e k s of m o st r e c e nt r e s e cti o n  
3. 1. 8  St u d y -s p e cifi c i nf or m e d c o n s e nt a p pr o v e d f or t hi s p ur p o s e b y t h e I R B of 
 
t h e 
U ni v er sit y of 
Mi c hi g a n i n di c ati n g t h at t h e y ar e a w ar e of t h e 
 
i n v e sti g ati o n al n at ur e of t h e tr e at m e nt a n d t h e p ot e nti al ri s k s m u st b e 
 
si g n e d b y t h e p ati e nt.  
 
3. 2  
I n eli gi bilit y Crit eri a 
3. 2. 1  R e c urr e nt gli o m a , or t u m or  i n v ol vi n g t h e br ai n st e m or c er e b ell u m . Pri or l o w -
gr a d e gli o m a wit h o ut pri or R T, n o w wit h m ali g n a nt pr o gr e s si o n  ar e eli gi bl e.  
3. 2. 2  Pri or u s e of Gli a d el w af er s or a n y ot h er i ntr at u m or al or i ntr a c a vit ar y 
tr e at m e nt i s n ot p er mitt e d. Pri or c h e m ot h er a p y f or a diff er e nt c a n c er i s 
all o w a bl e  if i nt er v al si n c e l a st tr e at m e nt c y cl e c o m pl eti o n i s > 3 y e ar s. 
3. 2. 3  E vi d e n c e of C S F di s s e mi n ati o n ( p o siti v e C S F c yt ol o g y f or m ali g n a n c y or 
M RI fi n di n g s c o n si st e nt wit h C S F di s s e mi n ati o n ). 
3. 2. 4  E vi d e n c e of s e v er e c o n c urr e nt di s e a s e r e q uiri n g tr e at m e nt  
3. 2. 5  Pri or i n v a si v e m ali g n a n c y ( e x c e pt n o n -m el a n o m a  s ki n c a n c er  or n o n -lif e 
li miti n g i n v a si v e m ali g n an c y t h at m a y n ot r e q uir e tr e at m e nt, s u c h  a s l o w -
ri s k pr o st at e c a n c er) u nl e s s di s e a s e-fr e e f or a mi ni m u m of 3 y e ar s (f or 
e x a m pl e, c ar ci n o m a i n sit u of br e a st, or al c a vit y or c er vi x ar e all p er mi s s ibl e)  
3. 2. 6  P ati e nt s u n a bl e t o u n d er g o M R I e x a m s (i. e. p ati e nt s wit h n o n -c o m p ati bl e 
d e vi c e s s u c h a s c ar di a c p a c e m a k er s, ot h er i m pl a nt e d el e ctr o ni c d e vi c e s, 
m et alli c pr o st h e s e s, or f err o m a g n eti c pr o st h e s e s [ e. g. pi n s i n artifi ci al  j oi nt s 
a n d s ur gi c al pi n s/ cli p s] , or u n a bl e t o r e c ei v e g a d oli ni u m f or  M RI, a s p er t h e 
st a n d ar d U M D e p art m e nt of R a di ol o g y M RI s cr e e ni n g crit eri a ).  


 
 
1 1  
    3. 2. 7    P ati e nt s tr e at e d wit h pr e vi o u s cr a ni al or h e a d/ n e c k r a di ot h er a p y l e a di n g t o 
si g nifi c a nt r a di ati o n fi el d o v erl a p. 
3. 2. 8  F e m al e s of c hil d -b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a  n e g ati v e pr e g n a n c y t e st 
wit hi n 1 4 d a y s pri or t o r e gi str ati o n .  P ati e nt s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al 
m u st a gr e e t o u s e a n eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d d uri n g tr e at m e nt  
3. 2. 9  M ultif o c al di s e a s e ( > 1 l o b e of i n v ol v e m e nt) of di s c o nti g u o u s c o ntr a st 
e n h a n ci n g di s e a s e a s s e e n o n c o n v e nti o n al M RI  
 
4. 0  
P R E T R E A T M E N T E V A L U A TI O N S  
4. 1  
C o m pl et e hi st or y a n d p h y si c al e x a m i n cl u di n g a s s e s s m e nt of K ar n of s k y 
p erf or m a n c e st at u s , a n d m e di c ati o n r e c o n cili ati o n t o i n cl u d e st er oi d a n d a nti -
e pil e pti c m e di c ati o n d o s e a n d s c h e d ul e . 
4. 2  
C o m pl et e n e ur ol o gi c e x a m a n d t h e N e ur ol o gi c A s s e s s m e nt i n N e ur o-
O n c ol o g y ( N A N O) S c al e .3 7  
4. 3  
D et ail e d n e ur ol o gi c al, Q O L a n d s y m pt o m e v al u ati o n i n cl u di n g F ol st ei n 
mi ni -m e nt a l st at u s e x a mi n ati o n ( M M S E), q u alit y of lif e q u e sti o n n air e ( E O R T C  
Q L Q -C 3 0 /B N -2 0 ) a n d M D A n d er s o n S y m pt o m I n v e nt or y Br ai n T u m or M o d ul e 
(M D A SI -B T ). 
4. 4  
L a b or at or y e v al u ati o n wit hi n 1 4 d a y s pri or t o r e gi str ati o n, t o i n cl u d e : C B C 
wit h diff er e nti al, pl at el et c o u nt, c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el  i n cl u di n g B U N, 
s er u m cr e ati ni n e, t ot al bilir u bi n, S G O T or A S T.  
4. 5  
Pr e o p er ati v e C T  or M R s c a n.  
4. 6  
C o ntr a st -e n h a n c e d p o st -o p er ati v e M RI (pr ef er a bl y wit hi n 7 2 h o ur s aft er t h e 
s ur gi c al pr o c e d ur e) 
m u st b e o bt ai n e d wit hi n t h e 5  w e e k s pri or t o i niti ati n g 
r a di ot h er a p y t o d et er mi n e t u m or v ol u m e.  
4. 7  
N e ur o c o g niti v e t e sti n g i n cl u di n g 
C o ntr oll e d 
Or al 
W or d 
A s s o ci ati o n 
( C O W A), Tr ail M a ki n g A a n d B, a n d H o p ki n s V er b al L e ar ni n g T e st-R e vi s e d ( H V L T -
R) . T e sti n g will o c c ur aft er a d e q u at e r e c o v er y fr o m s ur g er y, pri or t o i niti ati o n of R T. 
 
5. 0  
R E GI S T R A TI O N P R O C E D U R E S  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d a n d pri or t o t h e i niti ati o n of pr ot o c ol t h er a p y, 
all p ati e nt s m u st b e fir st r e gi st er e d wit h t h e U M -C C C Cli ni c al Tri al s Offi c e.  
P ati e nt s s ati sf yi n g t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a will b e eli gi bl e f or r e gi str ati o n 
i nt o th e st u d y o n c e a n eli gi bilit y c h e c kli st i s si g n e d.  A c o p y of t h e si g n e d, 
i n stit uti o n all y a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt t o g et h er wit h c o pi e s of p erti n e nt s o ur c e 
d o c u m e nt s a n d eli gi bilit y c h e c k li st will b e n e e d e d t o c o m pl et e t h e r e gi str ati o n 
pr o c e s s.  
 
 


 
 
1 2  
6. 0  
R A DI A TI O N T H E R A P Y  
6. 1  
R a di ati o n D o s e a n d Fr a cti o n ati o n  
R a di ati o n t h er a p y will b e d eli v er e d o n c e d ail y f or a t ot al of 3 0 fr a cti o n s, fi v e 
d a y s p er w e e k . If tr e at me nt i s i nt err u pt e d d u e t o a n o n d o s e -li miti n g a d v er s e 
e v e nt or a n y r e a s o n ot h er t h a n t o xi cit y, i n cl u d i n g h oli d a ys , 
w e at h er, 
tr a n s p ort ati o n, or tr e at m e nt m a c hi n e pr o bl e m s, t h e d ur ati o n of tr e at m e nt will 
b e e xt e n d e d a c c or di n gl y. A n i niti al tr e at m e nt pl a n 
will b e d e si g n e d t o 
si m ult a n e o u sl y d eli v er diff eri n g d o s e s p er fr a cti o n t o 2  P T V v ol u m e s: 6 0  G y t o 
t h e c o n v e nti o n al M RI  v ol u m e ( P T V _ L o w ), w hi c h i s t h e v ol u m e a n d d o s e u s e d 
i n st a n d ar d pr a cti c e. An a d diti o n al si m ult a n e o u s b o o st will b e d eli v er e d t o t h e 
c o m bi n ati o n of hi g h b -v al u e diff u si o n a n d p erf u si o n a b n or m alit y al o n e  
(P T V _ Hi g h , t h e ar e a a s s u m e d t o b e at hi g h e st ri s k of t u m or r e c urr e n c e).  
P ati e nt s wit h a n e g ati v e p o st o p er ati v e hi g h b -v al u e D W -M RI  a n d p erf u si o n M RI 
f oll o wi n g c o m pl et e r e s e cti o n will b e tr e at e d t o t h e p o st-o p er ati v e r e s e cti o n 
c a vit y a n d c o n v e nti o n al T 1 M RI c o ntr a st -e n h a n ci n g r e gi o n  t o a t ot al d o s e of 6 0  
G y , a s p er st a n d ar d of c ar e , a n d will r e m ai n o n st u d y t o b e a n al y z e d wit h t h e 
e ntir e st u d y c o h ort . A n e g ati v e hi g h b -v al u e D W -M RI  or p erf u si o n M RI will b e 
d efi n e d a s a c o m bi n e d hi g h b -v al u e D W -M RI  a n d p erf u si o n t ar g et v ol u m e of 1 
c c or l e s s. R a di ati o n d o s e will b e pr e s cri b e d t o e n s ur e t h at at l e a st 9 5 % of t h e 
P T V ( D 9 5 % ) s h o ul d b e c o v er e d b y 1 0 0 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e.  
 
6. 2  
T ar g et V ol u m e s  
T ar g et v ol u m e s will b e b a s e d o n t h e p o st o p er ati v e  c o n v e nti o n al M RI, a n d  hi g h 
b -v al u e diff u si o n a s w ell a s p erf u si o n M RI . Pr e -o p er ati v e c o n v e nti o n al M RI 
s h o ul d b e r e vi e w e d i n c orr el ati o n wit h t h e  p o st -o p er ati v e r e si d u al t u m or b e d  a s 
p er st a n d ar d of c ar e . T ar g et v ol u m e s f or t hi s tr e at m e nt ar e a s f oll o w s:  
Gr o s s t u m or v ol u m e, c o n v e nti o n al M RI ( G T V
L o w ): s h all b e d efi n e d a s t h e 
ar e a of e n h a n c e m e nt pl u s s ur gi c al c a vit y o n pr e -r a di ot h er a p y T 1-g a d oli ni u m 
e n h a n c e d M RI, a s p er st a n d ar d pr a cti c e.  If t h e c o n v e nti o n al M RI d o e s n ot s h o w 
a n y a b n or m al e n h a n c e m e nt, t h e G T V _ L o w will i n cl u d e t h e s ur gi c al c a vit y 
al o n e , a s p er st a n d ar d pr a cti c e.  
 
Gr o s s 
t u m or 
v ol u m e , 
hi g h 
b -v al u e 
D W -M RI 
a n d 
p erf u si o n 
M RI 
(G T V ^ H C V
p erf ): s h all b e d efi n e d a s t h e ar e a of a b n or m alit y o n pr e -
r a di ot h er a p y hi g h b-v al u e diff u si o n M RI  a n d p erf u si o n M RI . T h e H C V  t ar g et 
v ol u m e will b e d efi n e d a s pr e vi o u sl y p u bli s h e d 1 8  o n b = 3 0 0 0  s/ m m 2  diff u si o n 
w ei g ht e d i m a gi n g b y a t hr e s h ol d t e c h ni q u e ( m e a n i nt e n sit y pl u s 2 st a n d ar d 
d e vi ati o n s) c al c ul at e d fr o m a v ol u m e of i nt er e st i n t h e n or m al -a p p e ari n g br ai n 
ti s s u e i n t h e c o ntr al at er al br ai n fr o m th e  t u m or.  
Cli ni c al t ar g et v ol u m e, c o n v e nti o n al 
M RI ( C T V
L o w ): G T V _ L o w 
will b e 
e x p a n d e d b y 1. 7 c m t o a c c o u nt f or mi cr o s c o pi c di s e a s e e xt e n si o n , a n d e dit e d 
o ut of n or m al str u ct ur e s ( e. g. c al v ari u m, f al x) a s p er st a n d ar d of c ar e.  


 
 
1 3  
Cli ni c al t ar g et 
v ol u m e, 
hi g h 
b -v al u e 
D W -M RI  a n d 
p erf u si o n 
M RI 
(C T V ^ H C V
p erf ): C T V ^ H C V  will b e s et e q u al t o t h e G T V ^ H C V  
Pl a n ni n g t ar g et v ol u m e , c o n v e nti o n al 
M RI ( P T V
L o w ): C T V _ L o w  will b e 
e x p a n d e d b y a m ar gi n of  0. 3  c m , t o a c c o u nt f or d ail y p ati e nt s et -u p v ari a bilit y   
Pl a n ni n g t ar g et v ol u m e,  hi g h b -v al u e D W -M RI  a n d p erf u si o n M RI (P T V
Hi g h ): 
C T V ^ H C V _ p erf  will b e e x p a n d e d b y a m ar gi n of 0. 3 -0. 6  c m , or a s a p pr o pri at e  
t o a c c o u nt f or r e gi str ati o n a n d d ail y p ati e nt s et -u p v ari a bilit y .  
 
6. 3     Tr e at m e nt Pl a n ni n g a n d L o c ali z ati o n R e q uir e m e nt s  
I mm o bili z ati o n / Si m ul ati o n:  A tr e at m e nt pl a n ni n g C T a n d/ or 
M RI will b e 
o bt ai n e d wit h t h e p ati e nt i n t h e s a m e p o siti o n a n d i m m o bili z ati o n d e vi c e a s f or 
tr e at m e nt. All p ati e nt s will b e p o siti o n e d a n d i m m o bili z e d wit h i n di vi d u ali z e d 
t h er m o pl a sti c m a s k s t o e n s ur e pr e ci s e l o c ali z ati o n m et h o d s. 
Tr e at m e nt Pl a n ni n g : All p ati e nt s will u n d er g o M R -g ui d e d tr e at m e nt pl a n ni n g 
wit h a hi g h b -v al u e diff u si o n M RI -d efi n e d b o o st v ol u m e. G T V d efi niti o n, C T V 
d efi niti o n, a n d P T V m ar gi n ar e a s d e s cri b e d a b o v e. C T V a n d r el e v a nt n or m al 
ti s s u e s will b e o utli n e d o n pl a n ni n g s c a n  sli c e s . T h e P T V m ar gi n s will e n s ur e 
a d e q u at e d o s e c o v er a g e b y c orr e cti n g f or v ari a bilit y i n tr e at m e nt s et -u p  a n d 
r e gi str ati o n v ari a bilit y . I nt e n sit y m o d ul at e d r a di ot h er a p y (I M R T) or  r a pi d ar c 
pl a n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e hi g h e st pr e s cri pti o n d o s e t o t h e t ar g et, w hil e 
mi ni mi zi n g d o s e t o t h e n or m al br ai n a n d ot h er criti c al str u ct ur e s. T h e t u m or a n d 
criti c al or g a n c o n str ai nt s ar e d e s cri b e d i n f urt h er d et ail b el o w.  
T ar g et V ol u m e C o v er a g e:  P T V _ L o w will b e tr e at e d wit h a pr e s cri pti o n d o s e of 
6 0  G y i n 2 G y fr a cti o n s o v er 3 0 fr a cti o n s, wit h a mi ni m u m d o s e of 9 5 % of t h e 
pr e s cri pti o n d o s e. A d diti o n all y, t h e v ol u m e of P T V _ L o w r e c ei vi n g a d o s e > 
1 0 5 % of t h e b o o st P T V pr e s cri pti o n d o s e will b e mi ni mi z e d b a s e d o n a c hi e vi n g 
t h e P T V _ L o w d o s e pr e s cri pti o n r e q uir e m e nt s.  
P T V _ Hi g h will b e tr e at e d wit h a pr e s cri pti o n d o s e of 7 5 G y i n 2. 5 G y fr a cti o n s 
o v er 3 0 fr a cti o n s. Mi ni m u m d o s e t o P T V _ Hi g h  will b e 9 5 % of t h e pr e s cri pti o n 
d o s e, a n d m a xi m u m d o s e s h o ul d b e n o m or e t h a n 1 0 5 % of t h e pr e s cri b e d d o s e  
(n o pl a n t h at i n cl u d e s a n y d o s e gr e at er t h a n 1 1 0 % will b e a c c e pt e d.)  
Or g a n s at Ri s k:  T h e f oll o wi n g criti c al n or m al ti s s u e s i n cl u di n g t h e br ai n, br ai n 
st e m, o pti c n er v e s, o pti c c hi a s m, a n d e xt er n al s urf a c e will b e o utli n e d o n t h e 
a p pr o pri at e 
M RI/ C T s c a n s. A n y c o m pr o mi s e s t o t h e t ar g et b e c a u s e of 
p h y si ci a n d e ci si o n t o s p ar e vi s u al p at h w a y or br ai n st e m will b e  w ell -
d o c u m e nt e d . 
6. 4  
R a di ati o n T o xi cit y  
T o xi citi e s will b e a s s e s s e d u si n g di a g n o sti c i m a gi n g a n d p h y si c al e x a m a n d 
n e ur ol o gi c t e sti n g i n cl u di n g 
M M S E . 
T o xi citi e s 
will b e gr a d e d cli ni c all y 
a c c or di n g t o C o m m o n T o xi cit y Crit eri a ( C T C).  
6. 4. 1  A c ut e  


 
 
1 4  
E x p e ct e d a c ut e r a di ati o n -i n d u c e d t o xi citi e s i n cl u d e h air l o s s; er yt h e m a or 
s or e n e s s of t h e s c al p ; n a u s e a a n d v o miti n g ; dr y m o ut h ; alt er e d t a st e ; 
f ati g u e; t e m p or ar y 
a g gr a v ati o n 
of br ai n t u m or s y m pt o m s s u c h 
a s 
h e a d a c h e s, s ei z ur e s, or w e a k n e s s ; e ar c o m pli c ati o n s s u c h a s pl u g gi n g of 
t h e e ar s, d e cr e a s e d h e ari n g, or r e d n e s s ( er yt h e m a). 
6. 4. 2  E arl y D el a y e d  
P o s si bl e 
e arl y 
d el a y e d r a di ati o n 
eff e ct s i n cl u d e l et h ar g y, tr a n si e nt 
w or s e ni n g of e xi sti n g n e ur ol o gi c al d efi cit s o c c urri n g 1 -3 
m o nt h s aft er 
r a di ot h er a p y tr e at m e nt. 
6. 4. 3  L at e D el a y e d  
P o s si bl e l at e d el a y e d eff e ct s of r a di ot h er a p y i n cl u d e c at ar a ct s, a n d or e y e 
d a m a g e  
l e a di n g  
t o  
bli n d n e s s, 
r a di ati o n  
n e cr o si s,  
r a di ati o n 
l e u k o e n c e p h al o p at h y, 
r a di ati o n 
v a s c ul o p at h y, 
pit uit ar y 
d y sf u n cti o n, 
r a di ati o n-i n d u c e d n e o pl a s m s, a n d d a m a g e t o t h e br ai n s t e m l e a di n g t o 
si g nifi c a nt m ot or or s e n s or y d efi cit s or e v e n d e at h.  
 
7. 0  
D R U G T H E R A P Y  
7. 1  
T e m o z ol o mi d e  
7. 1. 1  D e s cri pti o n:  T e m o z ol o mi d e i s a m et h yl ati n g a g e nt b el o n gi n g t o a gr o u p 
of c o m p o u n d s, i mi d a z ot etr a zi n o n e s. It s c h e mi c al n a m e i s 8 -c ar b a m o yl -3 -
m et h yli mi d a z o [ 5, 1 -d] 1, 2, 3, 5 -t etr a zi n-4 ( 3 H)-o n e.  
7. 1. 2  T o xi c ol o g y:  
Li k el y t o xi citi e s ( o c c urri n g i n > 2 0 % of p ati e nt s) i n cl u d e: f ati g u e, n a u s e a, 
v o miti n g, 
al o p e ci a, 
h e a d a c h e, 
s ei z ur e, 
c o n sti p ati o n, l y m p h o p e ni a, 
a n or e xi a.  
C o m m o n t o xi citi e s ( o c c urri n g i n 3 -2 0 % of p ati e nt s) i n cl u d e:  c o nf u si o n, 
m e m or y i m p air m e nt, bl urr e d vi si o n, all er gi c r e a cti o n, a b d o mi n al p ai n, 
di arr h e a, st o m atiti s, art hr al gi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, i n s o m ni a, c o u g hi n g, 
d y s p n e a, dr y s ki n, er yt h e m a, pr uriti s, r a s h, t a st e p er v er si o n, f e v er, b a c k 
p ai n, p eri p h er al e d e m a, s o m n ol e n c e, m y al gi a s, a n xi et y, d e pr e s si o n, br e a st 
p ai n, u p p er r e s pir at or y i nf e cti o n, p h ar y n giti s, si n u siti s, uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n,  
i n cr e a s e d  
uri n ar y  
fr e q u e n c y,  
a n e mi a,  
n e utr o p e ni a, 
t hr o m b o c yt o p e ni a, d e cr e a s e d W B C.  
R ar e b ut s eri o u s t o xi citi e s ( o c c urri n g i n f e w er t h a n 3 % of p ati e nt s) i n cl u d e: 
a n a p h yl a xi s, er yt h e m a 
m ultif or m e, t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s/ St e v e n s -
J o h n s o n 
s y n dr o m e, 
P n e u m o c y sti s 
jir o v e ci  
p n e u m o ni a, 
i nt er stiti al 
p n e u m o niti s, 
al v e oliti s, 
p ul m o n ar y fi br o si s, 
pr ol o n g e d 
p a n c yt o p e ni a, 
a pl a sti c a n e mi a.  
P h ar m a c ol o g y  


 
 
1 5  
7. 1. 2. 1  
M e c h a ni s m 
of 
A cti o n:   T e m o z ol o mi d e u n d er g o e s c h e mi c al 
d e gr a d ati o n at p h y si ol o gi c p H t o f or m M TI C ( 3-m et h yl -[tri a z e n-1 -y 1])  
i mi d a z ol e-4 -c ar b o x a mi d e, t h e a cti v e m et a b olit e of d a c ar b a zi n e. T h e 
c yt ot o xi cit y of M TI C i s t h o u g ht t o b e pri m aril y d u e t o al k yl ati o n at t h e 
O 6 p o siti o n of g u a ni n e r e si d u e s 1 8 
wit h a d diti o n al al k yl ati o n 
o c c urri n g at t h e N 7 p o siti o n.  
7. 1. 2. 2  
P h ar m a c e uti c al D at a:   T e m o z ol o mi d e i s s u p pli e d i n w hit e o p a q u e, 
pr e s er v ati v e fr e e, 2 -pi e c e, h ar d g el ati n c a p s ul e s of t h e f oll o wi n g p. o. 
d o s a g e str e n gt h s: 5 m g, 2 0 m g, 1 0 0 m g, 1 4 0 m g, 1 8 0 m g,  a n d 2 5 0 
m g. C a p s ul e s s h o ul d n ot b e o p e n e d or c h e w e d. If c a p s ul e s ar e 
a c ci d e nt all y o p e n e d  or d a m a g e d, i n h al ati o n or c o nt a ct wit h t h e s ki n 
a n d m u c o u s m e m br a n e s s h o ul d b e a v oi d e d.  
7. 1. 2. 3  
St or a g e a n d St a bilit y :  T h e c a p s ul e s ar e p a c k a g e d i n 3 0 c c 2 8 
m m -4 8 - T y p e I a m b er gl a s s b ottl e s ( 3 0 c a p s ul e s/ b ottl e) a n d s h o ul d 
b e st or e d b et w e e n 2 a n d 3 0 d e gr e e s C e nti gr a d e. C a p s ul e s ar e 
st a bl e f or at l e a st  3 0 m o nt h s w h e n st or e d i n a m b er gl a s s b ottl e s at 
t hi s t e m p er at ur e. 
7. 1. 2. 4  
S u p pli er:   T e m o z ol o mi d e i s c o m m er ci all y a v ail a bl e.  
7. 1. 3  R e c o m m e n d e d C o n c urr e nt T e m o z ol o mi d e D o s e M o difi c ati o n:  
R e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s ar e a s f o ll o w s: 
A w e e kl y C B C P D  will b e dr a w n d uri n g c o n c urr e nt t e m o z ol o mi d e a n d 
r a di ot h er a p y tr e at m e nt. D o s e r e d u cti o n s m a y b e m a d e at t h e di s cr eti o n of 
t h e tr e ati n g p h y si ci a n, st a n d ar dl y n ot l e s s t h a n 6 7 % of t h e st arti n g d o s e 
( 5 0 m g/ m2 ). D o s e r e d u cti o n , del a y or di s c o nti n u ati o n of t e m o z ol o mi d e 
a d mi ni str ati o n will b e d e ci d e d w e e kl y a c c or di n g t o h e m at ol o gi c a n d n o n -
h e m at ol o gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s) a s r e c o m m e n d e d b el o w. * If t h e 
a d mi ni str ati o n of t e m o z ol o mi d e h a s t o b e i nt err u pt e d, t h e r a di ot h er a p y will 
pr o c e e d n or m all y. Mi s s e d d o s e s of t e m o z ol o mi d e will n ot b e m a d e u p at 
t h e e n d of r a di ot h er a p y.  
*If o n e of m or e of t h e f oll o wi n g ar e o b s er v e d 
 A N C < 1. 5 X 1 0 9 / L 
 Pl at el et c o u nt < 1 0 0  X 1 0 9 / L 
 Gr a d e 3  n o n -h e m at ol o gi c A E  ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d 
v o miti n g w hil e o n m a xi m u m a nti -e m eti c a n d f ati g u e)  
T h e n tr e at m e nt wit h c o n c o mit a nt t e m o z ol o mi d e will b e h el d u ntil all of t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s ar e m et:  


 
 
1 6  
 A N C ≥1. 5 X 1 0 9 / L 
 Pl at el et c o u nt ≥1 0 0  X 1 0 9 / L 
 Gr a d e ≤ 1 n o n -h e m at ol o gi c A E  ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d 
v o miti n g w hil e o n m a xi m u m a nti -e m eti c a n d f ati g u e)  
A s s o o n a s all of t h e a b o v e c o n diti o n s ar e m et, t h e a d mi ni str ati o n of t e m o z ol o mi d e will 
r e s u m e at t h e s a m e d o s e a s u s e d i niti all y.  
If o n e of m or e of t h e f oll o wi n g ar e o b s er v e d:  
 A N C < 0. 5 X 1 0 9 / L 
 Pl at el et c o u nt < 7 5  X 1 0 9 / L 
 Gr a d e 4 n o n -h e m at ol o gi c A E  ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d 
v o miti n g w hil e o n m a xi m u m a nti -e m eti c , a n d f ati g u e)  
T h e n t e m o z ol o mi d e tr e at m e nt c o n c o mit a nt wit h r a di ati o n will b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d.  
7. 1. 4. 2  
A 
C B C P D  will b e o bt ai n e d pri or t o e a c h c y cl e of a dj u v a nt 
t e m o z ol o mi d e. A n a dir C B C P D c o u nt will b e dr a w n o n d a y 2 2 ( +/ - 5 
d a y wi n d o w) of e a c h c y cl e. T h e s e l a b t e st s 
m a y b e dr a w n at 
l a b or at ori e s o ut si d e t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n pr o vi d e d t h e r e s ult s 
s e nt  t o U ni v er sit y of Mi c hi g a n f or t o xi cit y a s s e s s m e nt a n d d o s e 
m o difi c ati o n.  
 
R e c o m m e n d e d d o si n g i s b a s e d o n a d v er s e e v e nt s d uri n g t h e pri or 
tr e at m e nt c y cl e. If m ulti pl e A E’ s ar e s e e n, t h e d o s e a d mi ni st er e d 
s h o ul d b e b a s e d o n t h e d o s e r e d u cti o n r e q uir e d f or t h e m o st 
s e v er e gr a d e of a n y si n gl e A E.  
 
D o s e L e v el  
T e m o z ol o mi d e 
D o s e, m g/ m 2/ d a y  
R e m ar k s  
-2  
1 0 0  
R e d u cti o n if pri or A E  
-1  
1 2 5  
R e d u cti o n if pri or A E  
0  
1 5 0  
St arti n g d o s e c y cl e 1 
( a dj u v a nt) 
+ 1  
2 0 0  
E s c al at e d d o s e at c y cl e 
2, f or c y cl e s 2 -1 2 i n 
a b s e n c e of A E  
 
 
D el a y  
 


 
 
1 7  
O n d a y 1 of e a c h c y cl e ( wit hi n t h e pri or 7 2 h o ur s), A N C ≥ 1. 5 x 1 0 9 / L, pl at el et c o u nt ≥ 
1 0 0 x 1 0 9 / L a n d all tr e at m e nt-r el at e d gr a d e 3 or 4 n o n-h e m at ol o gi c A E s ( e x c e pt 
al o p e ci a, n a u s e a, a n d v o miti n g) m u st h a v e r e s ol v e d (t o gr a d e ≤ 1).  
If A E s p er si st s, tr e at m e nt s h o ul d b e d el a y e d b y 2 w e e ks f or u p t o  4 c o n s e c uti v e w e e k s . 
If, aft er 4 w e e k s of d el a y, all A E s h a v e still n ot r e s ol v e d: t h e n a n y f urt h er a dj u v a nt 
tr e at m e nt wit h t e m o z ol o mi d e s h o ul d b e st o p p e d. 
 
D o s e e s c al ati o n  
 
If, d uri n g t h e fir st c y cl e, all n o n-h e m at ol o gi c A E s o b s er v e d w er e gr a d e ≤ 2 ( e x c e pt 
al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g) a n d wit h pl at el et s ≥ 1 0 0 x 1 0 9 / L a n d A N C ≥ 1. 5 x 1 09 / L: 
t h e n t h e t e m o z ol o mi d e d o s e s h o ul d b e e s c al at e d t o d o s e l e v el 1 a n d t hi s d o s e s h o ul d b e 
u s e d a s t h e st arti n g d o s e f or s u b s e q u e nt c y cl e s. If tr e at m e nt aft er c y cl e 1  h a s t o b e 
d el a y e d b e c a u s e of o n g oi n g n o n -h e m at ol o gi c A E s of gr a d e ≥ 2, t h e n n o e s c al ati o n i s 
p o s si bl e. If t h e d o s e w a s n ot e s c al at e d at c y cl e 2, t h e n t h e d o s e s h o ul d n ot b e e s c al at e d 
i n f urt h er c y cl e s ( 3-1 2).  
 
D o s e r e d u cti o n s  
If a n y n o n-h e m at ol o gi c A E o b s er v e d w a s gr a d e > 2 ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d 
v o miti n g) a n d/ or if pl at el et s < 5 0 x 1 0 9 / L a n d/ or A N C < 1 x 1 09 / L, t h e n t h e d o s e s h o ul d 
b e r e d u c e d b y o n e d o s e l e v el. F or p ati e nt s w h o w o ul d r e q uir e d o s e r e d u cti o n s t o a 
d o s e l e v el < 1 0 0 m g/ m 2/ d a y, t e m o z ol o m i d e will b e st o p p e d. Al s o, if a n y of t h e s a m e 
n o n -h e m at ol o gi c gr a d e 3 A E r e c ur s ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g) aft er 
r e d u cti o n f or t h at A E, t h e n t e m o z ol o mi d e will b e st o p p e d.  
 
If a n y tr e at m e nt-r el at e d n o n-h e m at ol o gi c A E o b s er v e d w a s gr a d e 4 ( e x c e p t al o p e ci a, 
n a u s e a a n d v o miti n g) t h e n a dj u v a nt t e m o z ol o mi d e tr e at m e nt s h o ul d b e st o p p e d.  
 
S u b s e q u e nt c y cl e s ( 3 -1 2): A n y d o s e r e d u cti o n s of t e m o z ol o mi d e will b e d et er mi n e d 
a c c or di n g t o ( 1) n o n -h e m at ol o gi c A E d uri n g t h e pr e c e di n g tr e at m e nt c y cl e, a s w ell a s  
( 2) t h e n a dir (l o w e st/ w or st) A N C a n d pl at el et c o u nt s o b s er v e d. N o d o s e e s c al ati o n 
s h o ul d b e att e m pt e d. T h e s a m e d o s e r e d u cti o n s a s f or t h e s e c o n d c y cl e s h o ul d b e 
a p pli e d.  
 
I m p ort a nt: If t h e d o s e w a s r e d u c e d or d el a y e d f or a d v er s e e v e nt s, t h er e will b e n o d o s e 
e s c al ati o n.  
 
T h e r e a s o n( s) f or d o s e r e d u cti o n a n d/ or d el a y m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e C R F.  
 
S u m m ar y of R e c o m m e n d e d D o s e M o difi c ati o n or Di s c o nti n u ati o n D uri n g P o st -
R a di ati o n T e m o z ol o mi d e  
W or st N o n -H e m at ol o gi c A E ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g)  
D uri n g t h e Pr e vi o u s C y cl e s  
Gr a d e  
 


 
 
1 8  
0 -2  
N o d o s e m o difi c ati o n s f or n o n -h e m at ol o gi c A E s. D o s e e s c al ati o n s 
( o nl y f or c y cl e 2) or r e d u cti o n s b a s e d o n A N C a nd pl at el et c o u nt s ar e 
a p pli c a bl e.  
 
3  
R e d u c e b y o n e d o s e l e v el ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g).  
D o s e m o difi c ati o n s ( e s c al ati o n s or r e d u cti o n s) b a s e d o n A N C a n d 
pl at el et c o u nt s ar e n ot a p pli c a bl e. N o f urt h er e s c al ati o n i s p o s si bl e. 
If t h e s a m e n o n-h e m at ol o gi c gr a d e 3 A E r e c ur s ( e x c e pt al o p e ci a, 
n a u s e a a n d v o miti n g) aft er r e d u cti o n f or t h at A E, t h e n s t o p.  
 
4  
St o p ( e x c e pt al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g). D o s e m o difi c ati o n s 
( e s c al ati o n s or r e d u cti o n s) b a s e d o n A N C a n d pl at el et c o u nt s ar e n ot 
a p pli c a bl e .  
 
 
 
 
H e m at ol o gi c A E o n D a y 1 of E a c h C y cl e ( wit hi n 7 2 h o ur s b ef or e)  
A E  
D el a y  
A N C < 1. 5 x 1 0 9 / L a n d/ or 
Pl at el et c o u nt < 1 0 0 x 
1 0 9 / L 
 
D el a y u p t o 4 w e e k s u ntil all r e s ol v e d. If u nr e s ol v e d aft er 4 
w e e k s t h e n st o p. If r e s ol v e d, d o s e d el a y/r e d u cti o n s b a s e d 
o n n o n -h e m at ol o gi c A E s ar e a p pli c a bl e. If tr e at m e nt h a s t o 
b e d el a y e d f or A E s, t h e n n o e s c al ati o n i s p o s si bl e.  
 
 
N o n -H e m at ol o gi c al A E ( e x c e pt f or al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g) o n D a y 1 of 
E a c h C y cl e ( wit hi n 7 2 h o ur s b ef or e)  
Gr a d e  
D el a y  
2 -3  
D el a y u p t o 4 w e e k s u ntil all r e s ol v e d (t o gr a d e ≤ 1). If u nr e s ol v e d 
aft er 4 w e e k s, t h e n st o p. If r e s ol v e d, d o s e d el a y/r e d u cti o n s b a s e d 
o n A N C a n d pl at el et s ar e a p pli c a bl e. If tr e at m e nt h a s t o b e d el a y e d 
f or A E s, t h e n n o e s c al ati o n i s p o s si bl e.  
 
 
8. 0  
S U R G E R Y   


 
 
1 9  
8. 1  
T h e e xt e nt of s ur gi c al r e s e cti o n s h all b e d o c u m e nt e d a s a) bi o p s y, or b) 
s u bt ot al r e s e cti o n or c) gr o s s t ot al  t u m or r e s e cti o n a s d e s cri b ed b y t h e 
o p er ati v e r e p ort a n d  b y p o st o p er ati v e i m a gi n g.  
8. 2  
If 
p o st-r a di ati o n i m a gi n g 
d e m o n str at e s c h a n g e s c o n c er ni n g f or t u m or 
pr o gr e s si o n v er s u s tr e at m e nt -r el at e d c h a n g e a n d t h e cli ni c al sit u ati o n 
w arr a nt s, a bi o p s y or r e p e at r e s e cti o n f or di a g n o sti c a n d/ or t h er a p e uti c 
p ur p o s e s m a y b e p erf or m e d at p h y si ci a n di s cr eti o n  a s p er st a n d ar d cli ni c al 
pr a cti c e . S ur g er y w o ul d b e p erf or m e d a s p art of st a n d ar d c ar e a n d i s n ot p art 
of t hi s st u d y.  H o s pit ali z ati o n f or t hi s pr o c e d ur e  ( p art of r o uti n e cli ni c al pr a cti c e) 
m a y n ot b e c o n si d er e d a n S A E.  
8. 3  
O 6 -m et h yl g u a ni n e -D N A 
m et h yl tr a n sf er a s e ( M G M T) pr o m ot er 
m et h yl ati o n 
st at u s a n d I D H -1 ( a s s e s s e d a s p art of st a n d ar d pr a cti c e) will b e d o c u m e nt e d. 
 
9. 0  
O T H E R  T H E R A P Y  ( W HI C H I S S T A N D A R D F O R P A TI E N T S WI T H G B M) 
9. 1  
St er oi d s a n d a nti -s ei z ur e m e di c ati o n s m a y b e gi v e n a s cli ni c all y i n di c at e d . T h e 
t ot al d o s e m u st b e r e c or d e d pr e-tr e at m e nt, a n d at t h e ti m e of e a c h tr e at m e nt 
e v al u ati o n. St er oi d s will b e u s e d i n t h e s m all e st d o s e t h at will aff or d t h e p ati e nt 
s ati sf a ct or y n e ur ol o gi c f u n cti o n a n d t h e b e st p o s si bl e q u alit y of lif e.  
9. 2  
Pr o p h yl a cti c p n e u m o c y sti s jir o v e cii p n e u m o ni a ( P C J ) pr o p h yl a xi s i s a m att er 
of p h y si ci a n j u d g m e nt. If pr o p h yl a xi s i s off er e d d uri n g t h e c o n c urr e nt p h a s e, 
t h e u s e of m o nt hl y a er o s oli z e d p e nt a mi di n e i s r e c o m m e n d e d.  
9. 3  
A n al g e si c s a n d a n y ot h er m e di c ati o n s ar e t o b e s p e cifi e d a n d t h eir d o s e 
r e c or d e d. 
9. 4  
D at a  will b e c oll e ct e d (f or e x a m pl e, st art d at e, t ot al d ur ati o n) o n w h et h er 
p ati e nt s r e c ei v e N o v o -T T F ( O pt u n e) aft er r a di ati o n t h er a p y , w hi c h i s p art of 
st a n d ar d tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h G B M  
 
 
1 0. 0  P A TI E N T A S S E S S M E N T S  
1 0. 1  St u d y Pl a n   
1 0. 1. 1  P ati e nt s will r e c ei v e c o n c o mit a nt t e m o z ol o mi d e ( 7 5 m g/ m 2  d ail y f or 6 
w e e k s) wit h r a di ot h er a p y  a s p er st a n d ar d of c ar e .  
1 0. 1. 2  T e m o z ol o mi d e will b e t a k e n or all y pri or t o R T. T h e p h y si ci a n will di s c u s s 
wit h t h e p ati e nt a n y e ati n g r e stri cti o n s, w h e n ot h er m e di c ati o n s s h o ul d 
b e t a k e n, a n d w h e n t e m o z ol o mi d e s h o ul d b e t a k e n o n t h e d a y s wit h o ut 
R T  a s p er st a n d ar d of c ar e .  
1 0. 1. 3  A dj u v a nt t e m o z ol o mi d e 1 5 0 -2 0 0  m g/ m
2 D 1 -5 q 2 8 d a y s ( +/ - 5 d a y s) f or si x 
c y cl e s will b e st art e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of 
r a di ot h er a p y. 
A d diti o n al c y cl e s 
m a y b e c o nti n u e d at i n v e sti g at or’ s 


 
 
2 0  
di s cr eti o n. T h e fir st c y cl e  will b e  pr e s cri b e d at 1 5 0  m g/ m
2 , t h e n i n cr e a s e 
t o 2 0 0 m g/ m 2 at c y cl e 2, t o x i cit y p er mitti n g, a s p er st a n d ar d of c ar e.  
1 0. 1. 4  P ati e nt s will r e c ei v e R T at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n  or o n e of it s affili at e 
c e nt er s . T h e  p ati e nt will b e c o n si d er e d eli gi bl e t o r e c ei v e c o n c urr e nt a n d 
a dj u v a nt c h e m ot h er a p y t hr o u g h o ut si d e p h y si ci a n s cl o s er t o hi s/ h er h o m e  
wit h c o nti n u e d f oll o w -u p at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n p er st u d y g ui d eli n e s  
 
 
 
1 0. 2  St u d y S p e cifi c C al e n d ar  
Pr e -R x  
E v al u ati o n  D uri n g X R T  
Pri or t o E a c h 
C h e m ot h er a p y 
C y cl e  
 
 F oll o w -u p  
E v al u ati o n a ,g   
 
 
 
 
M o nt h  
 
 
 
 
1  
3  
5  
7  1 3  1 9  
Hi st or y & P h y si c al E x a m  
x  
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
K P S & N e ur ol o gi c al E x a m  
x  
x b  ( w k 6 of 
R T  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
Q O L E v al u ati o n/ M D A SI/ M M S E
c 
x  
        x c ( w k 
6 of R T)  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
C B C  w/ Diff, Pl at el et s  
x  
x d  
x d  
 
 
 
 
 
 
C o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el  
x  
 
x d  
 
 
 
 
 
 
N e ur o c o g niti v e e v al u ati o n  
x b  
 
 
x  
 
 
 
x  
 
 
x  
G a d oli ni u m e n h a n c e d Br ai n M R e  
x  
 
 
x  
x  
x   x  
x  
x   
A d v a n c e d  M RI  
x  
x f ( w k 4 of 
R T)  
 
 
x f 
 
 
 
 
1 1 C M E T P E T  
X i 
( o pti o n al) 
x f ( w k 4  of 
R T )  
 
 
 
 
 
 
 
T o xi cit y N ot ati o n  
x  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
a)  Ti mi n g of f oll o w u p s ( 1 m o nt h  = 2 8 d a y s): A s p er st a n d ar d of c ar e, p ati e nt s 
will t y pi c all y 
b e 
s e e n i n f oll o w -u p 
1 
m o nt h 
aft er 
c o m pl eti o n 
of 
c h e m or a di ati o n, t h e n e v er y 2 m o nt h s +/ - 2 w e e k wi n d o w. At t h e p h y si ci a n’ s 
di s cr eti o n, aft er t h e fir st 6 m o nt h s, f oll o w -u p vi sit s m a y b e a p pr o xi m at el y 
e v er y 3 m o nt h s. If a p ati e nt’ s t e m o z ol o mi d e c y cl e s ar e pr ol o n g e d d u e t o 
ti m e f or bl o o d c o u nt r e c o v er y or ot h er f a ct or s, a s s e s s m e nt s m a y b e d el a y e d 
i n a c c or d wit h t h e t e m o z ol o mi d e c y cl e s. At f oll o w-u p  vi sit s, hi st or y a n d 
p h y si c al e x a m, K P S a n d n e ur ol o gi c e x a m, a n d t o xi cit y e v al u ati o n s will b e 
u n d ert a k e n.  
b)  K P S a n d  r e c or di n g of st er oi d a n d a nti c o n v ul s a nt d o s e will b e r e q uir e d 
d uri n g w e e k 6 of r a di ot h er a p y.  N A N O  e v al u ati o n  will b e r e q uir e d at b a s eli n e 


 
 
2 1  
a n d at t h e ti m e of a d v a n c e d i m a gi n g f oll o w-u p  ( 3 m o nt h s p o st-R T a n d/ or at 
t h e ti m e of s u s p e ct e d pr o gr e s si o n). 
c ) Q O L/ M D A SI/ M M S E e v al u ati o n s will b e u n d ert a k e n at b a s eli n e, , 6 w e e k s 
( e n d R T), 1 m o nt h, 7  m o nt h, 1 3  m o nt h, 1 9  m o nt h ( +/- 6  w e e k s) aft er t h e 
e n d of c h e m or a di ati o n, t y pi c all y at t h e ti m e of st a n d ar d cli ni c al f oll o w -u p  
a n d pr ef er a bl y cl o s e t o t h e d at e of i m a gi n g  if i m a gi n g i s o bt ai n e d. 
N e ur o c o g niti v e e v al u ati o n will b e u n d ert a k e n at b a s eli n e, 1 
m o nt h, 
7  
m o nt h s, a n d 1 9  m o nt h s aft er c h e m or a di ati o n ( +/ - 6  w e e k s).  
d)  C B C D t o b e dr a w n w e e kl y d uri n g r a di ati o n, a n d pri or t o e v er y  c y cl e of 
a dj u v a nt c h e m ot h er a p y, b e gi n ni n g wit h fir st c y cl e  a s p er st a n d ar d of c ar e . 
C o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el will b e dr a w n at l e a st e v er y 8 w e e k s, or 
m or e fr e q u e ntl y at pri m ar y o n c ol o gi st’ s di s cr eti o n, a s p er st a n d ar d pr a cti c e.  
e ) Cli ni c al g a d oli ni u m e n h a n c e d M RI br ai n s c a n s will b e o bt ai n e d a s p er 
st a n d ar d 
cli ni c al 
pr a cti c e 
a p pr o xi m at el y 
e v er y 
8 
w e e k s 
aft er 
c h e m or a di ati o n , or p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n’ s di s cr eti o n a s p er st a n d ar d 
pr a cti c e .  
f)  U p t o  1 0 p ati e nt s will o pti o n all y r e c ei v e M E T P E T d uri n g W k 4 . All p ati e nt s 
will r e c ei v e a d v a n c e d M RI ( s e e a p p e n di x f or d et ail s) at W k 4  ( b et w e e n 
fr a cti o n s 1 7-2 0) , a n d a n  a d diti o n al a d v a n c e d M RI  s c a n  will b e o bt ai n e d 3  
m o nt h s ( +/- 1 w e e k) aft er c o m pl eti o n of c h e m or a di ati o n  a n d/ or at t h e ti m e 
of s u s p e ct e d t u m or r e c urr e n c e . 
g ) P ati e nt s will b e f oll o w e d f or t u m or pr o gr e s si o n a n d s ur vi v al f or u p t o 5 y e ar s 
fr o m t h e e n d of r a di ot h er a p y. T u m or pr o gr e s si o n a n d d at e a n d c a u s e of 
d e at h will b e d o c u m e nt e d, if k n o w n . St u di e s a v ail a bl e i n t h e cli ni c al s etti n g 
m a y al s o b e u s e d f or st u d y p ur p o s e a s i n di c at e d u n d er  st u d y ai m s.    
i) 
O nl y t h e fir st 3 0 p ati e nt s t ot al will o pti o n all y r e c ei v e pr e -r a di ot h er a p y M E T 
P E T  
  
1 0. 3  E v al u ati o n d uri n g  St u d y  
1 0. 3. 1  A n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n i n cl u di n g 
N A N O e v a l u ati o n, p erf or m a n c e 
st at u s, F ol st ei n M M S E,  Q O L q u e sti o n n air e s a n d s y m pt o m s ur v e y s h all b e 
p erf or m e d a c c or di n g t o t h e St u d y C al e n d ar s c h e d ul e ( 1 0. 2) . 
1 0. 3. 2  A c o ntr a st e n h a n c e d 
M RI  of t h e br ai n s h all b e o bt ai n e d pri or t o 
r a di ot h er a p y a s p art of st a n d ar d c a r e. Cli ni c al br ai n M RI will b e o bt ai n e d 
a s p art of st a n d ar d f oll o w -u p a s st at e d i n t h e st u d y c al e n d ar a b o v e. 
A d diti o n al M RI a n d M R s p e ctr o s c o p y  (if el e ct e d a n d cli ni c all y i n di c at e d ) 
st u di e s m a y  b e o bt ai n e d at ti m e s of n e ur ol o gi c d et eri or ati o n t o d o c u m e nt 
tu m or pr o gr e s si o n v er s u s r a di ati o n n e cr o si s.   
1 0. 3. 3  St a n d ar d cli ni c al ti m e p oi nt s f or l a b or at or y e v al u ati o n will b e e m pl o y e d. 
St a n d ar dl y, w e e kl y bl o o d c o u nt s s h all b e o bt ai n e d w hil e r a di ati o n wit h 
c o n c o mit a nt 
c h e m ot h er a p y 
i s 
a d mi ni st er e d. 
D uri n g 
a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y, C B C P D  will t y pi c all y b e o bt ai n e d  at d a y 2 2 of t h e c y cl e 


 
 
2 2  
( n a dir) a n d t h e d a y of/pri or t o e a c h c h e m ot h er a p y c y cl e, a n d a s r e q uir e d 
b a s e d o n h e m at ol o gi c al t o xi cit y i n pri or c y cl e s.  
1 0. 4  Crit eri a f or R e m o v al fr o m St u d y  
1 0. 4 . 1 All p ati e nt s will b e f oll o w e d f or s ur vi v al, a n d f or pr o gr e s si o n of 
n e ur ol o gi c al s y m pt o m s a n d f or e vi d e n c e of tr e at m e nt f ail ur e  b y M RI . 
P ati e nt s w h o h a v e t u m or pr o gr e s si o n, a s d efi n e d b el o w, will n ot b e 
r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol a n d will c o nti n u e t o b e f oll o w e d e n d p oi nt s 
i n cl u di n g s ur vi v al , s al v a g e t h er a pi e s, et c. D at e a n d c a u s e of d e at h will 
b e d o c u m e nt e d, if k n o w n.  
1 0. 4 . 2 T h er a p y m a y b e di s c o nti n u e d at a n y ti m e b y t h e r e q u e st of t h e p ati e nt.  
1 0. 5  
E v al u ati o n Crit eri a a n d E n d p oi nt s  
St a n d ar d R A N O crit eri a will b e u s e d pri m aril y t o e v al u at e o bj e cti v e t u m or 
r e s p o n s e. M e a s ur a bl e di s e a s e i s d efi n e d a s bi -di m e n si o n all y c o ntr a st -
e n h a n ci n g l e si o n s wit h cl e arl y d efi n e d m ar gi n s b y C T or M RI s c a n. N o n -
m e a s ur a bl e di s e a s e i s d efi n e d a s eit h er u ni -di m e n si o n all y  m e a s ur a bl e 
l e si o n s, m a s s e s wit h m ar gi n s n ot cl e arl y d efi n e d, or l e si o n s wit h m a xi m al 
p er p e n di c ul ar di a m et er s l e s s t h a n 1 0 m m. F or m al R A N O a s s e s s m e nt s f or t h e 
f oll o wi n g ti m e p oi nt s will b e o bt ai n e d aft er b a s eli n e a s s e s s m e nt: 
a p pr o xi m at el y 1 m o nt h , 3 m o nt h s, 7 m o nt h s, a n d 1 3 m o nt h s aft er 
c h e m or a di ati o n.   
1 0. 5 . 1 C o m pl et e R e s p o n s e ( C R ): C o m pl et e r e s p o n s e r e q uir e s all of t h e f oll o wi n g 
i n cl u di n g c o m pl et e di s a p p e ar a n c e of all e n h a n ci n g m e a s ur a bl e a n d n o n-
m e a s ur a bl e di s e a s e s u st ai n e d f or at l e a st 4 w e e k s; n o n e w l e si o n s; st a bl e 
or i m pr o v e d n o n -e n h a n ci n g ( T 2/ F L AI R) l e si o n s; a n d p ati e nt m u st b e off 
c orti c o st er oi d s or o n p h y si ol o gi c r e pl a c e m e nt d o s e s o nl y, a n d st a bl e or 
i m pr o v e d cli ni c all y. 
 
1 0. 5 . 2 P arti al R e s p o n s e  ( P R): P arti al r e s p o n s e r e q uir e s all of t h e f oll o wi n g : ≥ 
5 0 % d e cr e a s e, c o m p ar e d wit h b a s eli n e, i n t h e s u m of pr o d u ct s of 
p er p e n di c ul ar di a m et er s of all m e a s ur a bl e e n h a n ci n g l e si o n s s u st ai n e d 
f or at l e a st 4 w e e k s; n o pr o gr e s si o n of n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e; n o n e w 
l e si o n s; st a bl e or i m pr o v e d n o n-e n h a n ci n g ( T 2/ F L AI R) l e si o n s o n s a m e 
or l o w er d o s e of c orti c o st er oi d s c o m p ar e d wit h b a s eli n e s c a n; a n d p ati e nt 
m u st b e o n a c orti c o st er oi d d o s e n ot gr e at er t h a n t h e d o s e at ti m e of 
b a s eli n e s c a n a n d i s st a bl e or i m pr o v e d cli ni c all y.  
 
1 0. 5 . 3 St a bl e  Di s e a s e ( S D): St a bl e di s e a s e o c c ur s if t h e p ati e nt d o e s n ot q u alif y 
f or c o m pl et e r e s p o n s e, p arti al r e s p o n s e, or pr o gr e s si o n ( s e e n e xt s e cti o n) 
a n d r e q uir e s t h e f oll o wi n g: st a bl e n o n -e n h a n ci n g ( T 2/ F L AI R) l e si o n s o n 
s a m e or l o w er d o s e of c orti c o st er oi d s c o m p ar e d wit h b a s eli n e s c a n  a n d 
cli ni c all y st a bl e st at u s .  
 


 
 
2 3  
1 0. 5 . 4 Pr o gr e s si o n ( P D ) i s d efi n e d b y a n y of t h e f oll o wi n g: ≥ 2 5 % i n cr e a s e i n 
s u m of t h e pr o d u ct s of p er p e n di c ul ar di a m et er s of e n h a n ci n g l e si o n s 
( c o m p ar e d wit h b a s eli n e if n o d e cr e a s e) o n st a bl e or i n cr e a si n g d o s e s of 
c orti c o st er oi d s; a si g nifi c a nt i n cr e a s e i n T 2/ F L AI R n o n -e n h a n ci n g l e si o n s 
o n st a bl e or i n cr e a si n g d o s e s of c orti c o st er oi d s c o m p ar e d wit h b a s eli n e 
s c a n or b e st r e s p o n s e aft er i niti ati o n of t h er a p y, n ot d u e t o c o m or bi d 
e v e nt s; t h e a p p e ar a n c e of a n y n e w l e si o n s; cl e ar pr o gr e s si o n of n o n -
m e a s ur a bl e l e si o n s; or d efi nit e cli ni c al d et eri or ati o n n ot attri b ut a bl e t o 
ot h er c a u s e s a p art fr o m t h e t u m or, or t o d e cr e a s e i n c orti c o st er oi d d o s e. 
F ail ur e t o r et ur n f or e v al u ati o n a s a r e s ult of d e at h or d et eri or ati n g 
c o n diti o n s h o ul d al s o b e c o n si d er e d a s pr o gr e s si o n.  
 
1 1. 0  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S    
T hi s i s a st u d y of c o n c urr e nt t e m o z ol o mi d e a n d hi g h d o s e r a di ati o n u si n g bi ol o gi c b a s e d 
t ar g et v ol u m e d efi niti o n i n p ati e nt s wit h n e wl y dia g n o s e d gli o bl a st o m a ( G B M).  
T h e o v er all g o al of t hi s st u d y i s t o d et er mi n e if t h e tr e at m e nt r e gi m e n d e s cri b e d i n t hi s 
pr ot o c ol i s s uffi ci e ntl y pr o mi si n g t o a d v a n c e t o a d efi niti v e r a n d o mi z e d tri al. Tr e at m e nt f or 
p ati e nt s tr e at e d u n d er t hi s pr ot o c ol will diff er fr o m st a n d ar d c ar e i n t h e f oll o wi n g  w a y s:  
1)  H i g h b-v al u e diff u si o n -w ei g ht e d  a n d p erf u si o n M RI will b e u s e d i n t ar g et v ol u m e 
d efi niti o n  
2)  T h e r a di ati o n d o s e t o t h e b o o st v ol u m e will b e 7 5 G y b a s e d o n e arli er d at a 
d e m o n str ati n g t h e s af et y a n d p ot e nti al effi c a c y of t hi s a p pr o a c h .  
1 1. 1  Pri m ar y o bj e cti v e : T o i m pr o v e o v er all s ur vi v al at 1 2 m o nt h s  c o m p ar e d wit h 
p u bli s h e d hi st ori c al c o ntr ol s.   
 
T h e fi n al t e st a d dr e s si n g t hi s ai m will o c c ur w h e n t h e l a st e nr oll e d p ati e nt c o m pl et e s 1 2 
m o nt h s of f oll o w -u p.  If p ati e nt s dr o p o ut or ar e l o st t o f oll o w -u p pri or t o 1 2 m o nt h s, w e 
will utili z e t h e K a pl a n -M ei er a p pr o a c h t o e sti m at e O S at 1 2 m o nt h s .  Ot h er wi s e w e will 
u s e t h e si m pl e bi n o mi al pr o p orti o n of p ati e nt s w h o ar e ali v e wit hi n 1 2 m o nt h s of 
tr e at m e nt.  W e will t e st t h e n ull h y p ot h e si s t h at t h e tr u e 1 2 m o nt h s O S i s e q u al t o 0. 6 5, 
b a s e d o n r e c e ntl y r e p ort e d s ur vi v al r at e s fr o m R T O G 0 5 2 5 a n d R T O G 0 8 2 5.
3 8 -3 9  T h e 
alt er n ati v e h y p ot h e si s will b e t h at 1 2 m o nt h s O S i s gr e at er t h a n 0. 6 5. T h e t e st will b e 
o n e -si d e d at a n al p h a = 0. 1 0 l e v el.   W e will a d diti o n all y u s e t h e K a pl a n -M ei er a p pr o a c h 
t o e sti m at e d O S o v er ti m e f or all p ati e nt s a n d a c c or di n g t o M G M T a n d I D H 1 st at u s.  
F or e x a m pl e, M G M T st at u s i s a n e st a bli s h e d pr o g n o sti c f a ct or i n t hi s s etti n g wit h 
h a z ar d r ati o s of a p pr o xi m at el y 2 f or a n e n d p oi nt of o v er all s ur vi v al.  O n a v er a g e w e 
w o ul d e x p e ct a si mil ar pr o p orti o n of m et h yl at e d p ati e nt s i n t hi s tri al a s w a s o b s er v e d f or 
R T O G 0 5 2 5 a n d R T O G 0 8 2 5 ( 3 0 %) .  H o w e v er, wit h a s a m pl e si z e of 4 0 , it i s p o s si bl e 
t h at t h e pr o p orti o n of m et h yl at e d p ati e nt s will diff er fr o m 3 0 % b y a n o n-n e gli gi bl e 
a m o u nt.  T o a c c o u nt f or t hi s i n t h e st ati sti c al a n al y si s, w e will w ei g ht p ati e nt s s o t h at t h e 


 
 
2 4  
w ei g ht e d pr o p orti o n of m et h yl at e d p ati e nt s i s e q u al t o 3 0 %.  S p e cifi c all y, if p* d e n ot e s 
t h e o b s er v e d pr o p orti o n of m et h yl at e d p ati e nt s i n t hi s tri al, t h e n e w w ei g ht s will b e . 3/ p* 
f or m et h yl at e d p ati e nt s a n d ( 1-. 3)/( 1-p*) f or u n m et h yl at e d p ati e nt s.  
S a m pl e si z e c o n si d er ati o n s:  
W e a nti ci p at e e nr olli n g 4 0  p ati e nt s  eli gi bl e t o u n d er g o a b o o st of r a di ati o n ( > 1 c c 
c o m bi n e d hi g h b -v al u e D W -M RI a n d p erf u si o n M RI a b n or m alit y) at o ur i n stit uti o n . A 
si mil ar pr ot o c ol will b e o p e n e d at a s e c o n d c e nt er a n d tr e at a n a d diti o n al 4 0 p ati e nt s i n 
a n i d e nti c al f a s hi o n. T hi s a p pr o a c h w a s c h o s e n o v er a si n gl e m ulti -i n stit uti o n al tri al 
pr ot o c ol f or l o gi sti c al a n d fi n a n ci al r e a s o n s. N e v ert h el e s s, w e e x p e ct t o j oi ntl y a n al y z e 
t h e d at a fr o m all 8 0 p ati e nt s f oll o wi n g tri al c o m pl eti o n. C e nt er will b e i n cl u d e d a s a 
str atifi c ati o n v ari a bl e i n t h e a n al y s e s. All o wi n g f or 1 0 % of t h e s e p ati e nt s t o b e n o n - 
e v al u a bl e f or t h e pri m ar y e n d p oi nt, 4 0 ( 8 0) e nr oll e d p ati e nt s will pr o vi d e gr e at er t h a n  
8 0 % p o w er t o d et e ct a n i m pr o v e m e nt i n 1 2 m o nt h O S fr o m 6 5 % ( b a s e d o n hi st ori c al 
c o ntr ol s) t o 8 2 % ( 4 0 p ati e nt s) or 7 8 % ( 8 0 p ati e nt s). T h e s e r e s ult s ar e b a s e d o n a n 
e x a ct 1 -si d e d t e st at al p h a = 0. 1 0. O n c e c o m pl et e d, t hi s tri al will d et er mi n e if t h e 
tr e at m e nt i s s uffi ci e ntl y pr o mi si n g t o w arr a nt f urt h er i n v e sti g ati o n i n a m ulti-c e nt er, 
r a n d o mi z e d tri al. 
1 1. 2  S e c o n d ar y o bj e cti v e : T o e sti m at e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al, p att er n s of f ail ur e 
a n d r e s p o n s e r at e s i n r el ati o n t o v al u e s fr o m hi st ori c al  c o ntr ol p ati e nt s.   
 
Pr o gr e s si o n Fr e e S ur vi v al i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m st u d y e nr oll m e nt till t h e fir st of 
d e at h fr o m a n y c a u s e or pr o gr e s si o n. K a pl a n -M ei er e sti m at e s of P F S will b e g e n er at e d 
f or all p ati e nt s o n t hi s tri al  a n d a c c or di n g t o M G M T /I D H 1 st at u s . A d diti o n all y w e will 
c o m p ar e t h e o b s er v e d P F S at 6 m o nt h s a n d 1 y e ar t o p u bli s h e d v al u e s fr o m hi st ori c al 
c o ntr ol p ati e nt s.    
P att er n s of f ail ur e a n d r e s p o n s e r at e s  - F ail ur e s will b e c l a s sifi e d a s c e ntr al, i n-fi el d, 
m ar gi n al or di st a nt, b a s e d o n pr e vi o u sl y p u bli s h e d crit eri a.
4 0  O ur h y p ot h e si s i s t h at 
i n cl u di n g hi g h b-v al u e diff u si o n a n d p erf u si o n M RI i n tr e at m e nt pl a n ni n g will r e d u c e t h e 
pr o p orti o n of c e ntr al f ail ur e s wit hi n t h e hi g h -d o s e r a di ati o n r e gi o n. W e will e x pl or e 
w h et h er t hi s a p p e ar s t o b e t h e c a s e b y c o m p ari n g t hi s pr o p orti o n t o pri or d o s e 
e s c al ati o n st u di e s b a s e d o n c o n v e nti o n al M RI pl a n ni n g al o n e.  
 
R e s p o n s e r at e s  - T h e pr o p orti o n of c o m pl et e, p arti al a n d a n y r e s p o n d er s will b e 
c al c ul at e d al o n g wit h 9 5 % li k eli h o o d r ati o c o nfi d e n c e i nt er v al s u si n g R A N O crit eri a.
4 1  
T h e pr o p orti o n of a n y r e s p o n d er s will al s o b e c o m p ar e d t o p u bli s h e d v al u e s fr o m 
hi st ori c al c o ntr ol s.  
 
1 1. 3   S e c o n d ar y o bj e cti v e:  A s s e s s t h e a bilit y of pr e -t h er a p y a n d w e e k 3 M E T P E T 
s c a n s a n d  a d v a n c e d  M RI t o d et er mi n e s u b -v ol u m e s at hi g h ri s k of r e c urr e n c e . 
 


 
 
2 5  
S e v er al a p pr o a c h e s ar e p o s si bl e , r a n gi n g fr o m v er y a d h o c q u alit ati v e a n al y si s t o 
c o m pl e x v o x el l e v el i m a g e a n al y si s . 
H er e 
w e d e s cri b e a n e m piri c a p pr o a c h t o 
a s s e s s m e nt of t h e a bilit y of a n i m a g e t o pr e di ct v ol u m e s at hi g h e st ri s k of r e c urr e n c e.  
T h e g o al i s t o c o m p ar e t h e pr o b a bilit y of t h e i m a gi n g d efi n e d s u b v ol u m e r e c urri n g wit h 
t h e pr o b a bilit y of t h e r e st of t h e t u m or r e c urri n g.  T hi s c o m p ari s o n m u st t a k e i nt o a c c o u nt 
t w o p ot e nti al c o nf o u n di n g vari a bl e s .  Fir st, t h e s e t w o ( a b s ol ut e) v ol u m e s will t y pi c all y b e 
diff er e nt f or a gi v e n p ati e nt a n d t h u s a n y a n al y si s r e g ar di n g l o c ati o n of r e c urr e n c e m u st 
b e w ei g ht e d b y v ol u m e.  S e c o n d, t h e i m a gi n g d efi n e d v ol u m e m a y r e c ei v e hi g h er ( or 
l o w er) d o s e t h a n t he r e st of t h e t u m or. O n e m e a n s t o d o t hi s i s t o str atif y t h e a n al y si s o n 
d o s e r e c ei v e d.  F or e x a m pl e, a s s u m e w e c at e g ori z e t h e i niti al P T V i n t er m s of hi g h -d o s e 
a n d l o w -d o s e r e gi o n s.  T h e n f or e a c h r e gi o n ( str at a) w e c o ul d c o m p ut e t h e f oll o wi n g 
q u a ntiti e s  
 
1)  P 1 = Pr o p orti o n of t h e i m a gi n g s u b -v ol u m e o v erl a p pi n g wit h r e c urr e n c e v ol u m e 
(r V OI ) 
2)  P 2 = Pr o p orti o n of t h e n o n -i m a gi n g s u b-v ol u m e o v erl a p pi n g wit h r V OI  
 
E vi d e n c e f or s u c c e s s of t h e i m a gi n g at g o al t o ‘ d et er mi n e t u m or s u b -v ol u m e s at hi g h ri s k 
of r e c urr e n c e ’ wo ul d b e gi v e n w h e n P 1 > P 2.  A cr o s s t h e p o p ul ati o n of p ati e nt s, w e c o ul d 
p erf or m a str atifi e d t e st w h et h er E[ P 1] > E[ P 2].  M etri c s s u c h a s s e n siti vit y a n d s p e cifi cit y 
will b e u s e d t o q u a ntif y t h e s p ati al pr e di cti v e a bilit y a n d will b e c al c ul at e d a s pr o p orti o n s 
of v ol u m e s.  F or e x a m pl e, f or s e n siti vit y w e will c al c ul at e t h e pr o p orti o n of t h e r V OI 
c o nt ai n e d i n t h e i m a gi n g s u b v ol u m e.  Pr e di cti v e v al u e s ( P P V a n d N P V) c o ul d b e 
c al c ul at e d i n a si mil ar m a n n er.   
 
S u m m ar y st ati sti c s will al s o b e g e n er at e d d e s cri bi n g t h e v ol u m e s of e a c h of t h e s e 
i m a gi n g d efi n e d s u b-v ol u m e s a n d t h eir o v erl a p.  
 
1 1. 4 S e c o n d ar y o bj e cti v e : T o pr o s p e cti v el y c o m p ar e t u m or v ol u m e s d efi n e d b y b a s eli n e 
M E T P E T wit h b a s eli n e hi g h b -v al u e D W -M RI  a n d p erf u si o n M RI  
A c o nf or m alit y i n d e x 4 2  will b e c al c ul at e d t h at c o m p ar e s t h e M E T -P E T d efi n e d t u m or 
v ol u m e  wit h hi g h b -v al u e D W -M RI a n d p erf u si o n M RI d efi n e d t u m or v ol u m e . N o n-
o v erl a p pi n g r e gi o n s of M E T -P E T t u m or v ol u m e a n d M RI t u m or v ol u m e a s w ell a s t h e 
o v erl a p pi n g r e gi o n s will b e c al c ul at e d f or e a c h p ati e nt a n d u s e d t o c al c ul at e 
c o nf or m alit y i n di c e s. A s s u mi n g t h e e n d p oi nt i s n or m all y di stri b ut e d, t h e 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al f or t h e m e a n h a s h alf-wi dt h = 1. 9 6* St a n d ar d err or of t h e m e a n.  
 
1 1. 5  S e c o n d ar y o bj e cti v e : T o a s s e s s t h e a bilit y of p o st -tr e at m e nt a d v a n c e d M RI t o 
di sti n g ui s h tr u e pr o gr e s si o n fr o m p s e u d o pr o gr e s si o n  
 
P ati e nt s will u n d er g o f oll o w -u p a d v a n c e d M RI (i n cl u di n g hi g h b-v al u e M RI) wit hi n 1 -4  
m o nt h s af t er c o m pl eti o n of c h e m or a di ati o n. P s e u d o pr o gr e s si o n i s t h e a p p e ar a n c e of 
pr o gr e s si o n l at er d et er mi n e d t o b e tr e at m e nt eff e ct, r at h er t h a n a ct u al pr o gr e s si o n, a n d 
t y pi c all y o c c ur s wit hi n t h e fir st 3 m o nt h s aft er c h e m or a di ati o n.  Tr u e pr o gr e s si o n st at u s 
at 1 2 m o nt h s will b e c e ntr all y r e vi e w e d b y a t e a m of n e ur o -o n c ol o gi st s, n e ur o s ur g e o n s, 
n e ur o -r a di ol o gi st s a n d r a di ati o n o n c ol o gi st s. T hi s g ol d st a n d ar d a s s e s s m e nt at 1 2 


 
 
2 6  
m o nt h s will i d e ntif y p ati e nt s a s ‘ pr o gr e s s or s’ or ‘ n o n -pr o gr e s s or s’.  T h er e ar e s e v er al 
w a y s t o a n al y z e t hi s d at a.  I n t h e fir st, w e will si m pl y a s s e s s t o w h at e xt e nt t h e 
a d v a n c e d M RI i m a gi n g m etri c s o bt ai n e d s h ortl y aft er tr e at m e nt ( 1 -4  m o nt h s) c a n pr e di ct 
t h e tr u e pr o gr e s si o n st at u s at 1 2 m o nt h s.  B e c a u s e t h er e i s littl e u n c ert ai nt y s urr o u n di n g 
p ati e nt s w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d at 1 2 m o nt h s, t h e s e c o n d a n al y si s will o nl y i n v ol v e 
a p p ar e nt ‘ pr o gr e s s or s’ at 1 2 m o nt h s.  T h e o ut c o m e will still b e t h e tr u e ( or at l e a st g ol d 
st a n d ar d) a s s e s s m e nt of pr o gr e s si o n st at u s at 1 2 m o nt h s a n d t h e pr e di ct or s will a g ai n 
b e a d v a n c e d M RI m etri c s o bt ai n e d s h ortl y aft er tr e at m e nt.  T hi s a n al y si s will dir e ctl y 
a s s e s s t h e e xt e nt t o w hi c h t h e a d v a n c e d M RI i m a gi n g c a n di sti n g ui s h ‘tr u e’ fr o m 
‘ p s e u d o’ pr o gr e s s or s.  St a n d ar d R O C t y p e m etri c s will b e r e p ort e d, i n cl u di n g A U C, 
s e n siti vit y, s p e cifi cit y a s w ell a s n e g ati v e a n d p o siti v e pr e di cti v e v al u e f or d efi n e d 
t hr e s h ol d s.  T h e k e y m etri c fr o m t h e hi g h b -v al u e M RI a n d p erf u si o n i s t h e q u a ntit y of 
‘ a b n or m al v ol u m e’.  Alt h o u g h m ulti pl e t hr e s h ol d s will b e st u di e d w e will c o n si d er l e s s 
t h a n 1 c c a b n or m al v ol u m e o n 3  m o nt h f oll o w -u p hi g h b -v al u e M RI a n d p erf u si o n t o b e 
i n di c ati v e of p s e u d o pr o gr e s si o n w h er e a s  > 1 c c a b n or m al v ol u m e will b e c o n si d er e d 
i n di c ati v e of tr u e pr o gr e s si o n. W hil e of gr e at cli ni c al i nt er e st, t h e pr o p o s e d st u d y i s n ot 
p o w er e d t o pr o vi d e d efi niti v e a n s w er s t o t h e s e q u e sti o n s a n d t h e s e a n al y s e s will b e 
h y p ot h e si s g e n er ati n g.  
 
1 1. 6  S e c o n d ar y o bj e cti v e:  T o pr o vi d e d e s cri pti v e d at a r e g ar di n g n e ur o -c o g niti v e 
f u n cti o n, h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e a n d s y m pt o m s  r el at e d t o r a di ati o n d o s e r e c ei v e d.  
 
P ati e nt s will c o m pl et e n e ur ol o gi c e x a m, mi ni m e nt al st at u s e x a m a n d  E O R T C gl o b al 
Q O L q u e sti o n n air e a n d s p e cifi c br ai n m o d ul e a n d  M D A SI -B T  b ef or e, d uri n g a n d aft er 
tr e at m e nt. T h e r e s ult s will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y o v er ti m e a s w ell a s b y r a di ati o n 
d o s e. T h e r el ati o n b et w e e n t h e s e o ut c o m e s a n d s ur vi v al will b e a s s e s s e d b y u si n g Q O L 
n u m b er s a s  ( p o s si bl y ti m e d e p e n d e nt) pr e di ct or s i n a C o x r e gr e s si o n m o d el. E v er y 
eff ort will b e m a d e t o a v oi d mi s si n g d at a.  Mi s si n g d at a will b e c ar ef ull y c o n si d er e d a s t o 
w h et h er it i s mi s si n g at r a n d o m or n ot.  Mi x e d m o d el s wit h s u bj e ct l e v el r a n d o m eff e ct s 
c a n pr o vi d e v ali d e sti m ati o n a n d i nf er e n c e u n d er c ert ai n p att er n s of i nf or m a ti v e 
mi s si n g n e s s a n d will b e utili z e d w h er e w arr a nt e d.  W e will al s o p erf or m si m pl e c h e c k s 
w h et h er f or e x a m pl e s u bj e ct s wit h d e cr e a s e d Q O L ar e m or e li k el y t o dr o p o ut.  F or 
e x a m pl e, w e will c o m p ar e o b s er v e d Q O L at ti m e t a m o n g st p ati e nt s w h o di d or di d n ot  
dr o p o ut (i. e. d e cli n e t o pr o vi d e Q O L d at a) b y ti m e t + 1.  
 
1 1. 7  I nt eri m a n al y si s: 
 
D u e t o a p o s si bl e i n cr e a s e d i n ci d e n c e of gr a d e 3 or hi g h er C N S t o xi cit y ( p o s si bl y, 
pr o b a bl y, or d efi nit el y r el at e d t o tr e at m e nt), w e will a n al y z e t h e d at a 6 m o nt h s aft er t h e  
2 0 t h p ati e nt c o m pl et e s r a di ati o n.  At t hi s p oi nt a p pr o xi m at el y 2 9  p ati e nt s, o ut of t h e 
pl a n n e d t ot al of 4 0  p ati e nt s eli gi bl e f or r a di ati o n b o o st , will h a v e b e e n e nr oll e d o n t h e 
tri al. It i s p o s si bl e t h at 6  p ati e nt s will e x p eri e n c e t o xi cit y pri or t o t hi s ti m e  p oi nt, i n w hi c h 
c a s e, t h e tri al w o ul d b e h alt e d a s s o o n a s t h e 6 t h p ati e nt e x p eri e n c e s t o xi cit y.   If t h e 
n u m b er of p ati e nt s , o ut of t h e fir st 2 0 , wit h t o xi cit y ( a s d efi n e d a b o v e) i s 6  or gr e at er, t h e 
tri al will b e st o p p e d d u e t o p o s si bl e s af et y c o n c er n s. T h e o p er ati n g c h ar a c t eri sti c s of 
t hi s st o p pi n g r ul e ar e gi v e n i n T a bl e 1 b el o w.   W h e n t h e tr u e t o xi cit y r at e i s 1 0 %, j u st 


 
 
2 7  
1 % of tri al s will st o p e arl y. O n t h e ot h er  h a n d, if t h e pr o b a bilit y of t o xi cit y i s 4 0 %, 8 7 % of 
tri al s will st o p e arl y. W e n ot e h er e t h at w e d o n ot e x p e ct t o s e e e x c e s si v e t o xi cit y i n t hi s 
st u d y b e c a u s e t h e v ol u m e of br ai n tr e at e d wit h t h e e x p eri m e nt al ( b o o st) d o s e of 
r a di ati o n will b e li mit e d t o 1/ 3 t h e v ol u m e of br ai n, s h o w n t o b e s af e b a s e d o n o ur pri or 
d o s e -e s c al ati o n st u d y b a s e d o n st a n d ar d M RI al o n e. 3 0 
  
T a bl e 1. T h e pr o p orti o n of tri al s st o p pi n g  
  
Tr u e P(t o x)  
1 0 %  
2 0 %  
3 0 %  
4 0 %  
Pr o p orti o n of 
Tri al s 
St o p pi n g 
E arl y  
1 %  
2 0 %  
5 8 %  
8 7 %  
 
 
 
1 2. 0  S T U D Y M O NI T O RI N G  
 
1 2. 1  A d v er s e E v e nt R e p orti n g G ui d eli n e s  
 
1 2. 1. 1  R e p orti n g Pr o c e d ur e s  
 
S eri o u s a d v er s e E v e nt s ( S A E’ s) t h at ar e u n e x p e ct e d a n d/ or d efi nit el y, pr o b a bl y or p o s si bl y 
r el at e d t o pr ot o c ol t h er a p y s h o ul d b e r e p ort e d t o: 
 
Pri n ci p a l I n v e sti g at or: Mi c h ell e Ki m , M D 
 
 
 
T h e d at a m a n a g er will c o m pl et e t h e C T O S A E R e p ort f or m. T h e Cli ni c al Tri al s Offi c e 
( C T O) st aff will c o or di n at e t h e r e p orti n g pr o c e s s b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d t h e I R B M E D 
a s w ell a s a n y ot h er a p pli c a bl e r e p orti n g. C o pi e s of all r el at e d c orr e s p o n d e n c e a n d 
r e p orti n g d o c u m e nt s will b e m ai nt ai n e d i n t h e s u bj e ct r e s e ar c h c h art a n d/ or r e g ul at or y fil e 
a s a p pr o pri at e.  
A d v er s e e v e nt ( A E) m o nit ori n g a n d r e p orti n g i s a r o uti n e p art of e v er y cli ni c al tri al.  
D at a o n a d v er s e e v e nt s will b e c ol l e ct e d fr o m t h e ti m e of t h e i niti al i nt er v e nti o n t hr o u g h 
3 0 d a y s  f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of r a di ati o n t h er a p y.  S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s) 
will c o nti n u e t o b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or cl e arl y d et er mi n e d t o b e d u e t o a p ati e nt’ s 
st a bl e or c hr o ni c c o n diti o n or i nt er c urr e nt ill n e s s( e s).  
 
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e d et e cti o n, d o c u m e nt ati o n, gr a di n g a n d 
a s si g n m e nt of attri b uti o n of e v e nt s m e eti n g t h e crit eri a a n d d efi niti o n of a n A E or S A E. 
T h e d efi niti o n s of A E s a n d S A E s ar e gi v e n b el o w. It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e pri n ci p al 


 
 
2 8  
i n v e sti g at or t o e n s ur e t h at all st aff i n v ol v e d i n t h e tri al ar e f a mili ar wit h t h e c o nt e nt of t hi s 
s e cti o n.  
 
A n y m e di c al c o n diti o n or l a b or at or y a b n or m alit y wit h a n o n s et d at e b ef or e i niti al 
i n v e sti g ati o n a g e nt/i nt er v e nti o n a d mi ni str ati o n i s c o n si d er e d t o b e pr e-e xi sti n g i n n at ur e. 
A n y k n o w n pr e -e xi sti n g c o n diti o n s t h at ar e o n g oi n g at ti m e of st u d y e ntr y s h o ul d b e 
c o n si d er e d m e di c al hi st or y a n d r e c or d e d i n t h e a p pr o pri at e s e cti o n of t h e c a s e r e p ort 
f or m. 
 
All a d v er s e e v e nt s o c c urri n g fr o m t h e i niti al i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n 
a d mi ni str ati o n t hr o u g h 3 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of t h e i n v e sti g ati o n al 
a g e nt/i nt er v e nti o n ( e n d of R T) m u st b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt i n t h e p ati e nt’ s 
s o ur c e d o c u m e nt s a n d o n t h e C R F r e g ar dl e s s of fr e q u e n c y, s e v erit y ( gr a d e) or 
a s s e s s e d r el ati o n s hi p t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n.  
 
I n a d diti o n t o n e w e v e nt s, a n y i n cr e a s e i n t h e fr e q u e n c y or s e v erit y (i. e., t o xi cit y gr a d e) 
of a pr e -e xi sti n g c o n diti o n t h at o c c ur s aft er t h e p ati e nt b e gi n s t a ki n g t h e i n v e sti g ati o n al 
a g e nt/i nt er v e nti o n i s al s o c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
 
 
1 2. 1. 2  D efi n iti o n s 
 
A d v er s e e v e nt  
A d v er s e e v e nt m e a n s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e a s s o ci at e d wit h t h e u s e 
of a dr u g i n h u m a n s, w h et h er or n ot c o n si d er e d dr u g r el at e d.  
 
A n a d v er s e e v e nt ( al s o r ef err e d t o a s a n a d v er s e e x p eri e n c e) c a n b e a n y 
u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n ( e. g., a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g, wit h o ut a n y 
j u d g m e nt a b o ut c a u s alit y. A n a d v er s e e v e nt c a n ari s e fr o m a n y u s e of t h e dr u g 
( e. g., off-l a b el u s e, u s e i n c o m bi n ati o n wit h a n ot her dr u g) a n d fr o m a n y r o ut e of 
a d mi ni str ati o n, f or m ul ati o n, or d o s e, i n cl u di n g a n o v er d o s e.  
 
A d v er s e r e a cti o n  
A n a d v er s e r e a cti o n m e a n s a n y a d v er s e e v e nt c a u s e d b y a dr u g. A d v er s e 
r e a cti o n s ar e a s u b s et of all s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s f or w hi c h t h er e is 
r e a s o n t o c o n cl u d e t h at t h e dr u g c a u s e d t h e e v e nt.  
 
S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n  
S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n m e a n s a n y a d v er s e e v e nt f or w hi c h t h er e i s a 
r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e dr u g c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt. F or t h e p ur p o s e s 
of I N D s af et y r e p orti n g, ‘r e a s o n a bl e p o s si bilit y’ m e a n s t h er e i s e vi d e n c e t o 
s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e dr u g a n d t h e a d v er s e e v e nt. A 
s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i m pli e s a l e s s er d e gr e e of c ert ai nt y a b o ut c a u s alit y 
t h a n a d v er s e r e a cti o n, w hi c h m e a n s a n y a d v er s e e ve nt c a u s e d b y a dr u g.  
  


 
 
2 9  
U n e x p e ct e d  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “ u n e x p e ct e d” if it 
i s n ot li st e d i n t h e i n v e sti g at or br o c h ur e or i s n ot li st e d at t h e s p e cifi cit y or 
s e v erit y t h at h a s b e e n o b s er v e d; or, if a n i n v e sti g at or br o c h ur e i s n ot r e q uir e d or 
a v ail a bl e, i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n d e s cri b e d i n t h e g e n er al 
i n v e sti g ati o n al pl a n or el s e w h er e i n t h e c urr e nt a p pli c ati o n. " U n e x p e ct e d," a s 
u s e d i n t hi s d efi niti o n, al s o r ef er s t o a d v er s e e v e nt s or s u s p e ct e d a d v e r s e 
r e a cti o n s t h at ar e m e nti o n e d i n t h e i n v e sti g at or br o c h ur e a s o c c urri n g wit h a 
cl a s s of dr u g s or a s a nti ci p at e d fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s of t h e dr u g, 
b ut ar e n ot s p e cifi c all y m e nti o n e d a s o c c urri n g wit h t h e p arti c ul ar dr u g u n d er 
i n v e sti g ati o n. 
 
 
S eri o u s  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “ s eri o u s” if, i n t h e 
vi e w of eit h er t h e i n v e sti g at or or s p o n s or ( U NI V E R SI T Y O F MI C HI G A N), it 
r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:  
o  D e at h  
o  A lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt 
o  I n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 
o  A p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o 
c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s  
o  A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.  
o  I m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e-t hr e at e ni n g, or 
r e q uir e h o s pit ali z ati o n m a y b e c o n si d er e d s eri o u s w h e n, b a s e d u p o n 
a p pr o pri at e m e di c al j u d g m e nt, t h e y m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or s u bj e ct a n d 
m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d i n t hi s d efi niti o n. E x a m pl e s of s u c h m e di c al e v e nt s i n cl u d e all er gi c 
br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at 
h o m e, bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n i n p ati e nt 
h o s pit ali z ati o n, or t h e d e v el o p m e n t of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e. 
 
Pr e vi o u sl y pl a n n e d ( pri or t o si g ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m) s ur g eri e s s h o ul d 
n ot b e r e p ort e d a s S A E s u nl e s s t h e u n d erl yi n g m e di c al c o n diti o n h a s w or s e n e d 
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y. Pr e pl a n n e d h o s pit ali z ati o n s o r pr o c e d ur e s f or 
pr e e xi sti n g c o n diti o n s t h at ar e alr e a d y r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al hi st or y at 
t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt s h o ul d n ot b e c o n si d er e d S A E s. H o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n wit h o ut a pr e ci pit ati n g cli ni c al A E (f or e x a m pl e, f or 
t h e a d mi ni str ati o n of st u d y t h er a p y or ot h er pr ot o c ol-r e q uir e d pr o c e d ur e) s h o ul d 
n ot b e c o n si d er e d S A E s. H o w e v er, if t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n w or s e n e d d uri n g 
t h e c o ur s e of t h e st u d y, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n S A E. 
  
Lif e -t hr e at e ni n g 
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “lif e -t hr e at e ni n g” 
if, i n t h e vi e w of eit h er t h e i n v e sti g at or or s p o n s or, it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e 
p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h. It d o e s n ot i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt 


 
 
3 0  
or s u s p e ct e d a d v er s e  r e a cti o n t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht 
h a v e c a u s e d d e at h.  
 
1 2. 1. 3  T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e e x cl u d e d fr o m S A E r e p orti n g:  
 
1 2. 1. 3 . 1 All m o d er at e e v e nt s ( gr a d e 2) or h e m at ol o gi c s eri o u s e v e nt s ( gr a d e 
3) d u e t o t h e p ati e nt’ s c a n c er or t h e tr e at m e nt w hi c h ar e c o m m o n 
t o xi citi e s a n d e x p e ct e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o al o p e ci a, 
f ati g u e, l y m p h o p e ni a, h e a d a c h e, n a u s e a, v o miti n g, a n d a n or e xi a. 
T h e s e will b e n ot e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d s. E v e nt s w hi c h 
ar e u n e x p e ct e d a n d p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d will b e 
r e p ort e d i n 1 5 d a y s ( gr a d e 2) or 7 d a y s ( gr a d e 3).)  
 
1 2. 1. 3 .2  H o s pit ali z ati o n s e c o n d ar y t o e x p e ct e d c a n c er m or bi dit y:  
 
                1 2. 1. 3 .3  A d mi s si o n f or p alli ati v e c ar e or p ai n m a n a g e m e nt  
 
1 2. 1. 3 .4  Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n s f or s ur gi c al pr o c e d ur e s eit h er r el at e d or 
u nr el at e d t o t h e p ati e nt’ s c a n c er.  
 
1 2. 1. 3 .5  E m er g e n c y D e p art m e nt vi sit s n ot r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  
i n cl u di n g a c ci d e nt al i nj ur y.  
 
 
 
1 2. 1. 4   A d v er s e E v e nt C h ar a ct eri sti c s  
 
C T C A E t er mi n ol o g y  
 
A d v er s e e v e nt s ( A E’ s) will u s e t h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e 
r e vi s e d N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T o xi cit y Crit eri a ( C T C), v er si o n 
4. 0 3 .  
 
 
Attri b uti o n of t h e A E:  
 
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or a s si g n m e nt of attri b uti o n.  
D efi nit e –  T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n.  
Pr o b a bl e –  T h e A E i s li k el y r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n.  
P o s si bl e –  T h e A E m a y b e r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n.  
U nli k el y –  T h e A E i s d o u btf ull y r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt/i nt er v e nti o n.  
U nr el at e d –  T h e A E i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al 
a g e nt/i nt er v e nti o n.  
 
 
 


 
 
3 1  
1 2. 2  D at a S af et y a n d M o nit ori n g  
 
T hi s tri al will b e m o nit or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e N CI a p pr o v e d U ni v er sit y of Mi c hi g a n 
C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n.  
 
T h e st u d y s p e cifi c D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C), c o n si sti n g of t h e 
pr ot o c ol i n v e sti g at or s, d at a m a n a g er or d e si g n e e, a n d ot h er m e m b er s of t h e st u d y t e a m 
i n vol v e d wit h t h e c o n d u ct of t h e tri al, will m e et q u art erl y or m or e fr e q u e ntl y d e p e n di n g 
o n t h e a cti vit y of t h e pr ot o c ol. T h e di s c u s si o n will i n cl u d e m att er s r el at e d t o t h e s af et y of 
st u d y p arti ci p a nt s ( S A E/ U a P r e p orti n g), v ali dit y a n d i nt e grit y of t h e d at a, e nr oll m e nt r at e 
r el ati v e t o e x p e ct ati o n s, c h ar a ct eri sti c s of p arti ci p a nt s, r et e nti o n of p arti ci p a nt s, 
a d h er e n c e t o t h e pr ot o c ol ( p ot e nti al or r e al pr ot o c ol d e vi ati o n s) a n d d at a c o m pl et e n e s s.  
 
At t h e r e g ul ar D S M C m e eti n g s, t h e pr ot o c ol s p e cifi c D at a a n d S a f et y M o nit ori n g R e p ort 
f or m will b e c o m pl et e d. T h e r e p ort will b e si g n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or b y o n e 
of t h e c o -i n v e sti g at or s. 
 
D at a a n d S af et y M o nit ori n g R e p ort s will b e s u b mitt e d t o t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n 
C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) o n a 
q u art erl y b a si s f or i n d e p e n d e nt r e vi e w.  
 


 
 
3 2  
R ef er e n c e s:  
 
1. M. R. Gil b ert, M. W a n g, K Al d a p e et al. R T O G 0 5 2 5: A r a n d o mi z e d p h a s e III tri al 
c o m p ari n g st a n d ar d a dj u v a nt t e m o z ol o mi d e ( T M Z) wit h a d o s e -d e n s e s c h e d ul e i n n e wl y 
di a g n o s e d gli o bl a st o m a ( G B M) , J Cli n O n c ol 2 9: # 2 0 0 6, 2 0 1 1  
 
2. Gr o s s m a n, S A, Y e X, Pi a nt a d o si S et al. S ur vi v al of p ati e nt s wit h n e wl y Di a g n o s e d 
Gli o bl a st o m a tr e at e d wit h r a di ati o n a n d t e m o z ol o mi d e i n r e s e ar c h st u di e s i n t h e U nit e d 
St at e s. Cli n C a n c er R e s 1 6( 8): 2 4 4 3 -9, 2 0 1 0  
 
3. St u p p, R., M. H e gi, et al. Eff e ct s of R T wit h c o n c o mit a nt a n d a dj u v a nt t e m o z ol o mi d e 
v er s u s R T al o n e o n s ur vi v al i n gli o bl a st o m a i n a r a n d o mi s e d p h a s e III st u d y: 5 -y e ar 
a n al y si s of t h e E O R T C -N CI C tri al. L a n c et o n c ol o g y 1 0( 5): 4 5 9 -6 6, 2 0 0 9.  
 
4.  St u p p, R., W. P. M a s o n, M. J. v a n d e n B e nt, et al., R a di ot h er a p y pl u s c o n c o mit a nt a n d 
a dj u v a nt t e m o z ol o mi d e f or gli o bl a st o m a. N E n gl J M e d, 3 5 2( 1 0): 9 8 7 -9 6, 2 0 0 5  
 
5.  C h a n J L, L e e S W, Fr a a s s B A, et al. S ur vi v al a n d f ail ur e p att er n s of hi g h -gr a d e  
gli o m a s aft er t hr e e -di m e n si o n al c o nf or m al r a di ot h er a p y. J Cli n O n c ol 2 0 0 2: 2 0: 1 6 3 5 -4 2  
 
6.  M. T a n a k a, Y. I n o a n d K. N a k a g a w a, et al.  Hi g h -d o s e c o nf or m al r a di ot h er a p y f or 
s u pr at e nt ori al m ali g n a nt gli o m a : A hi st ori c al c o m p ari s o n. L a n c et O n c ol , 6: 9 5 3–
9 6 0, 2 0 0 5  
 
7.  M. M. Fit z e k, A. F. T h or nt o n a n d J. D. R a bi n o v, et al.  A c c el er at e d fr a cti o n at e d 
pr ot o n/ p h ot o n irr a di ati o n t o 9 0 c o b alt gr a y e q ui v al e nt f or gli o bl a st o m a m ultif or m e : 
R e s ult s of a p h a s e II pr o s p e cti v e tri al. J N e ur o s ur g , 9 1  2 5 1 – 2 6 0, 1 9 9 9  
 
8.  N a k a g a w a K, A o ki Y, F uji m a ki T, et al. Hi g h -d o s e c o nf or m al r a di ot h er a p y i nfl u e n c e d 
t h e p att er n of f ail ur e b ut di d n ot i m pr o v e s ur vi v al i n gli o bl a st o m a m ultif or m e. I nt J r a di at 
O n c ol Bi ol P h y s 4 0: 1 1 4 1 -1 1 4 9, 1 9 9 8  
 
9.  Gr o s u A L, W e b er W A, Ri e d el E, et al. L -( m et h yl-1 1 C) m et hi o ni n e p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y f or t ar g et d eli n e ati o n i n r e s e ct e d hi g h-gr a d e gli o m a s b ef or e r a di ot h er a p y. 
I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s. S e p 1 2 0 0 5; 6 3( 1): 6 4 -7 4.  
 
1 0.  Gr o s s M W, W e b er W A, F el d m a n n H J, B art e n st ei n P, S c h w ai g er M, M oll s M. T h e 
v al u e of F -1 8 -fl u or o d e o x y gl u c o s e P E T f or t h e 3-D r a di ati o n tr e at m e nt pl a n ni n g of 
m ali g n a nt gli o m a s. I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s. J ul 1 5 1 9 9 8; 4 1( 5): 9 8 9 -9 9 5  
 
1 1.  J a c o b s A H, T h o m a s A, Kr a c ht L W, et al. 1 8 F -fl u or o-L -t h y mi di n e a n d 1 1 C-
m et h yl m et hi o ni n e  a s m ar k er s of i n cr e a s e d tr a n s p ort a n d pr olif er ati o n i n br ai n t u m or s. J 
N u cl M e d. D e c 2 0 0 5; 4 6( 1 2): 1 9 4 8 -1 9 5 8.  
 


 
 
3 3  
1 2.  Kr a c ht L W, Mil eti c H, B u s c h S et al, D eli n e ati o n of br ai n t u m or e xt e nt wit h 1 1 C -L -
m et hi o ni n e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y: l o c al c o m p ari s o n wit h st er e ot a cti c hi st o p at h ol o g y, 
Cli n C a n c er R e s 1 0( 2 1): 7 1 6 3 -7 1 7 0, 2 0 0 4  
1 3.  M ur a y a m a C, H ar a d a N, K a ki u c hi T, et al.  E v al u ati o n of D -1 8 F -F M T, 1 8 F -F D G, L -
1 1 C -M E T, a n d 1 8 F -F L T f or m o nit ori n g t h e r e s p o n s e of t u m or s t o r a di ot h er a p y i n mi c e. J 
N u cl M e d. F e b 2 0 0 9; 5 0( 2): 2 9 0 -2 9 5.  
1 4. Y a m a n e T , S a k a m ot o S , S e n d a M , Cli ni c al i m p a ct of ( 1 1) C -m et hi o ni n e P E T o n 
e x p e ct e d m a n a g e m e nt o f p ati e nt s wit h br ai n n e o pl a s m, E ur J N u cl M e d M ol I m a gi n g.  
3 7( 4): 6 8 5 -9 0, 2 0 1 0  
1 5.  Si n g h al T , N ar a y a n a n T K , J ai n V  et al. 1 1 C -L -m et hi o ni n e p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y i n t h e cli ni c al m a n a g e m e nt of c er e br al gli o m a s, M ol I m a gi n g Bi ol.  1 0( 1): 1 -
1 8, 2 0 0 8  
1 6.  Gr o s u, A. L., W. A. W e b er, M. Fr a n z, et al., R eirr a di ati o n of r e c urr e nt hi g h -gr a d e  
gli o m a s u si n g a mi n o a ci d P E T ( S P E C T)/ C T/ M RI i m a g e f u si o n t o d et er mi n e gr o s s  
t u m or v ol u m e f or st er e ot a cti c fr a cti o n at e d r a di ot h er a p y. I nt J R a di at O n c ol Bi ol  
P h y s, 2 0 0 5. 6 3( 2): p. 5 1 1 -9.  
 
1 7.  L e e I H, Pi ert M, G o m e z -H a s s a n D, J u n c k L, R o g er L, H a y m a n J, T e n H a k e n R K, 
L a wr e n c e T S, C a o Y, T si e n C. A s s o ci ati o n of 1 1 C -M et hi o ni n e P E T u pt a k e wit h sit e of f ail ur e 
aft er c o n c urr e nt t e m o z ol o mi d e a n d r a di ati o n f or pri m ar y gli o bl a st o m a m ultif or m e.  I nt J R a d 
O n c Bi ol P h y s 7 3( 2): 4 7 9 -8 5, 2 0 0 9.   
1 8. Pr a m a ni k P P, P ar m ar H A, 
M a m m o s er A G et al. H y p er c ell ul arit y c o m p o n e nt s of 
gli o bl a st o m a i d e ntifi e d b y hi g h b -v al u e diff u si o n -w ei g ht e d i m a gi n g. I nt J R a di at O n c ol Bi ol 
P h y s 2 0 1 5. I n pr e s s.  
1 9 . P a d g a ni A R, Li u G, K o h  D M et al; Diff u si o n -w ei g ht e d m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
a s a c a n c er bi o m ar k er: c o n s e n s u s a n d r e c o m m e n d ati o n s. N e o pl a si a 1 1( 2): 1 0 2 -2 5, 
2 0 0 9  
 
2 0 . C h e n e v ert, T. L., et al., Diff u si o n m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g: a n e arl y s urr o g at e 
m ar k er of t h er a p e uti c effi c a c y i n br ai n t u m or s. J N atl C a n c er I n st, 2 0 0 0. 9 2( 2 4): p. 2 0 2 9 -
3 6  
 
2 1 . M off at, B. A., et al., F u n cti o n al diff u si o n m a p: a n o ni n v a si v e M RI bi o m ar k er f or e arl y 
str atifi c ati o n of cli ni c al br ai n t u m or r e s p o n s e. Pr o c N atl A c a d S ci U S A, 2 0 0 5. 1 0 2( 1 5): 
5 5 2 4 -9  
 
2 2 . C a o Y, S u n d gr e n P C, T si e n CI, et al: P h y si ol o gi c a n d m et a b oli c m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g i n gli o m a s. J Cli n O n c ol 2 4: 1 2 2 8-3 5, 2 0 0 6  
 
2 3 . H a m str a D A , G al b á n C J , M e y er C R , F u n cti o n al diff u si o n m a p a s a n e arl y i m a gi n g 
bi o m ar k er f or hi g h -gr a d e gli o m a: c orr el ati o n wit h c o n v e nti o n al r a di ol o gi c r e s p o n s e a n d 
o v er all s ur vi v al  J Cli n O n c ol 2 6( 2 0): 3 3 8 7 -9 4, 2 0 0 8  


 
 
3 4  
 
2 4 . G al b á n C J, C h e n e v ert T L, M e y er C R et al. Pr o s p e cti v e a n al y si s of p ar a m etri c 
r e s p o n s e m a p-d eri v e d M RI bi o m ar k er s: i d e ntifi c ati o n of e arl y a n d di sti n ct gli o m a 
r e s p o n s e p att er n s n ot pr e di ct e d b y st a n d ar d r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt, Cli n C a n c er R e s  
1 7( 1 4): 4 7 5 1 -6 0 , 2 0 1 1. 
 
2 5 . A k ell a N S, T w ei g D B, Mi k k el s e n T, et al: A s s e s s m e nt of br ai n t u m or a n gi o g e n e si s 
i n hi bit or s u si n g p erf u si o n m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g q u alit y a n d a n al y si s r e s ult s of a 
p h a s e I tri al. J M a g n R e s o n I m a gi n g 2 0( 6): 9 1 3 -9 2 2, 2 0 0 4  
 
2 6 . L a w M, Y o u n g R J,  B a b b J S et al. Gli o m a s: pr e di cti n g ti m e t o pr o gr e s si o n or s ur vi v al 
wit h c er e br al bl o o d v ol u m e m e a s ur e m e nt s at d y n a mi c s u s c e pti bilit y -w ei g ht e d c o ntr a st -
e n h a n c e d p erf u si o n M R i m a gi n g R a di ol o g y 2 0 0 8; 2 4 7( 2): 4 9 0 -8  
 
2 7 . G al b á n C J, C h e n e v ert T L, M e y er C R, T si e n C, L a wr e n c e T S, H a m str a D A, J u n c k L, 
S u n d gr e n P C, J o h n s o n T D, R o s s D J, R e h e mt ull a A, R o s s B D. T h e p ar a m etri c 
r e s p o n s e m a p i s a n i m a gi n g bi o m ar k er f or e arl y c a n c er tr e at m e nt o ut c o m e. N at M e d. 
2 0 0 9 M a y; 1 5( 5): 5 7 2 -6  
 
2 8 . T si e n C, G al b á n C J, C h e n e v ert T L, J o h n s o n T D, H a m str a D A, S u n d gr e n P C, J u n c k 
L, M e y er C R, R e h e mt ull a A, L a wr e n c e T, R o s s B D. P ar a m etri c r e s p o n s e m a p a s a n 
i m a gi n g bi o m ar k er t o di sti n g ui s h pr o gr e s si o n fr o m p s e u d o pr o gr e s si o n i n hi g h-gr a d e 
gli o m a. J Cli n O n c o l. 2 0 1 0 M a y 1; 2 8( 1 3): 2 2 9 3-9.  
 
2 9 . C a o Y, N a g e s h V, H a m str a D, et al: T h e e xt e nt a n d s e v erit y of v a s c ul ar l e a k a g e a s 
e vi d e n c e of t u m or a g gr e s si v e n e s s i n  hi g h -gr a d e gli o m a s. C a n c er R e s. 2 0 0 6 6 6: 8 9 1 2 -7.  
 
3 0. T si e n CI, Br o w n D, N or m oll e D et al. C o n c urr e nt t e m o z ol o mi d e a n d d o s e-e s c al at e d 
i nt e n sit y-m o d ul at e d r a di ati o n t h er a p y i n n e wl y di a g n o s e d gli o bl a st o m a. Cli n C a n c er 
R e s. 2 0 1 2 J a n 1; 1 8( 1): 2 7 3 -9  
 
3 1 . N a g e s h V, T si e n CI, C h e n e v ert T L, et al. R a di ati o n -i n d u c e d c h a n g e s i n n or m al-
a p p e ari n g w hit e m att er i n p ati e n t s wit h c er e br al t u m or s: a diff u si o n t e n s or i m a gi n g 
st u d y. I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s. 2 0 0 8; 7 0( 4): 1 0 0 2 -1 0 1 0  
 
3 2 . W a n g S, W u E X, Qi u D , et al. L o n git u di n al Diff u si o n T e n s or M a g n eti c R e s o n a n c e 
I m a gi n g St u d y of R a di ati o n-I n d u c e d W hit e M att er D a m a g e i n a R at M o d el. C a n c er R e s.  
2 0 0 9; 6 9( 3): 1 1 9 0 -1 1 9 8.  
 
3 3 . K h o n g P -L, L e u n g L H T, F u n g A S M , et al. W hit e m att er a ni s otr o p y i n p o st -tr e at m e n 
c hil d h o o d c a n c er  s ur vi v or s: pr eli mi n ar y e vi d e n c e of a s s o ci ati o n wit h n e ur o c o g niti v e 
f u n cti o n. J Cli n O n c ol.  2 0 0 6; 2 4( 6): 8 8 4 -8 9 0.  
 
3 4 . M a b b ott D J, N o s e w ort h y M D, B o uff et E , et al. Diff u si o n t e n s or i m a gi n g of w hit e 
m att er aft er cr a ni al r a di ati o n i n c hil dr e n f or m e d ull o bl a st o m a: c orr el ati o n wit h I Q. N e ur o -
o n c ol o g y.  2 0 0 6; 8( 3): 2 4 4 -2 5 2  


 
 
3 5  
 
3 5 . H arri s M, K u m ar S, R aj M K , et al. S eri al diff u si o n t e n s or i m a gi n g t o c h ar a ct eri z e 
r a di ati o n-i n d u c e d c h a n g e s i n n or m al-a p p e ari n g w hit e m att er f oll o wi n g r a di ot h er a p y i n 
p ati e nt s wit h a d ult l o w -g r a d e gli o m a s. R a di at M e d.  2 0 0 8; 2 6( 3): 1 4 0 -1 5 0.  
 
3 6 . C h a p m a n C H , N a g e s h V , S u n d gr e n P C  et al, D iff u si o n T e n s or I m a gi n g of N or m al-
A p p e ari n g W hit e M att er a s Bi o m ar k er f or R a di ati o n -I n d u c e d L at e D el a y e d C o g niti v e 
D e cli n e I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s. E p u b M a y 1 1, 2 0 1 1  
3 7. N a y a k L, D e A n g eli s L, W e n P et al. T h e n e ur ol o gi c  a s s e s s m e nt i n n e ur o -o n c ol o g y 
( N A N O) s c al e: A t o ol t o a s s e s s n e ur ol o gi c f u n cti o n f or i nt e gr ati o n i n t h e r a di ol o gi c 
a s s e s s m e nt i n n e ur o -o n c ol o g y ( R A N O) crit eri a. N e ur ol o g y A pr 2 0 1 4; 8 2( 1 0) 
s u p pl e m e nt S 2 2. 0 0 5.  
 
3 8. Gil b ert M R, W a n g M, Al d a p e K D et al. D o s e -d e n s e t e m o z ol o mi d e f or n e wl y 
di a g n o s e d gli o bl a st o m a: a r a n d o mi z e d p h a s e III cli ni c al tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 3; 3 1( 3 2): 
4 0 8 5 -9 1.  
 
3 9. Gil b ert M R, Di g n a m J J, Ar m str o n g T S et al. A r a n d o mi z e d tri al of b e v a ci z u m a b f or 
n e wl y di a g n o s e d gli o bl a s t o m a. N E J M 2 0 1 4; 3 7 0( 8): 6 9 9-7 0 8  
 
4 0. L e e S W, Fr a a s s B A, M ar s h L H et al. P att er n s of f ail ur e f oll o wi n g hi g h -d o s e 3 D -
c o nf or m al r a di ot h er a p y f or hi g h -gr a d e a str o c yt o m a s: a q u a nt it ati v e d o si m etri c st u d y. I nt 
J R a di at O n c ol Bi ol P h y s 1 9 9 9; 4 3: 7 9 -8 8  
 
4 1. W e n P Y, M a c d o n al d D R, R e ar d o n D A et al. U p d at e d r e s p o n s e a s s e s s m e nt crit eri a 
f or hi g h-gr a d e gli o m a s: r e s p o n s e a s s e s s m e nt i n n e ur o -o n c ol o g y w or ki n g gr o u p. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 0; 2 8( 1 1): 1 9 6 3 -7 2.  
 
4 2. G o n di V, Br a dl e y K, M e ht a M et al. I m p a ct of h y bri d fl u or o d e o x y gl u c o s e p o sitr o n -
mi s si o n t o m o gr a p h y/ c o m p ut er t o m o gr a p h y o n r a di ot h er a p y pl a n ni n g i n e s o p h a g e al a n d 
n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er. I nt J R a di at O n c ol Bi ol P h y s 2 0 0 7; 6 7( 1): 1 8 7 -1 9 5.  
 
4 3 . J a k o b y B W, B er ci er Y, C o nti M et al. P h y si c al a n d cli ni c al p erf or m a n c e of t h e m C T 
ti m e-of -fli g ht P E T/ C T s c a n n er. P h y s M e d Bi ol 2 0 1 1; 5 6( 8): 2 3 7 5-8 9.  
 
 
 


 
 
3 6  
A p p e n di x  1 : 
 
1 0 0  
N or m al; n o c o m pl ai nt s; n o e vi d e n c e of di s e a s e  
 
9 0  
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y; mi n or si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e  
 
8 0  
N or m al a cti vit y wit h eff ort; s o m e si g n or s y m pt o m s of di s e a s e  
 
7 0  
C ar e s f or s elf; u n a bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y of d o a cti v e w or k  
 
6 0  
R e q uir e s o c c a si o n al a s si st a n c e, b ut i s a bl e t o c ar e f or m o st p er s o n al n e e d s  
 
5 0  
R e q uir e s c o n si d er a bl e a s si st a n c e a n d fr e q u e nt m e di c al c ar e  
 
4 0  
Di s a bl e d; r e q uir e s s p e ci al c ar e a n d a s si st a n c e  
 
3 0  
S e v er el y di s a bl e d; h o s pit ali z ati o n i s i n di c at e d, alt h o u g h d e at h n ot i m mi n e nt  
 
2 0  
V er y si c k; h o s pit ali z ati o n n e c e s s ar y; a cti v e s u p p ort tr e at m e nt i s n e c e s s ar y 
 
1 0  
M ori b u n d; f at al pr o c e s s e s pr o gr e s si n g r a pi dl y  
 
0  
D e a d  
 
 


 
 
3 7  
A p p e n di x  2 :  
 
A d v a n c e d  a n d a n at o mi c M RI  ( Fi n al t e c h ni q u e at t h e di s cr eti o n of st u d y 
n e ur or a di ol o gi st)  
 
A d v a n c e d M RI will i n cl u d e t h e f oll o wi n g s eri e s:  
 
3 D pr e -G d gr a di e nt -e c h o T 1 w ei g ht e d i m a g e s, ~ 4 mi n  
2 D T 2 F L AI R i m a g e s, ~ 4 mi n 
Tri pl e  gr a di e nt -e c h o i m a g e s ( mi n T E a n d mi n T R), ~ 3 mi n  
Diff u si o n w ei g ht e d i m a g e s ( 3 dir e cti o n s, b = 0, 1 0 0 0, 3 0 0 0), ~ 4: 5 0 mi n  
Diff u si o n t e n s or i m a g e s ~ 5 mi n  
D y n a mi c -s u s c e pti bilit y c o ntr a st i m a g e s, ~ 3 mi n  
3 D p o st -G d gr a di e nt e c h o T 1 w ei g ht e d i m a g e s, ~ 4 mi n  
 
 
A p pr o xi m at e s c a n ti m e: 3 5 mi n ut e s   
 
 
 
 


 
 
3 8  
A p p e n di x 3: 1 1 C -M et hi o ni n e ( M E T) P E T / C T i m a gi n g pr ot o c ol ( g ui d eli n e s, s u bj e ct 
t o u p d at e wit h m a c hi n e u p gr a d e) 
 
P E T/ C T i m a gi n g will b e p erf or m e d o n a Si e m e n s Bi o gr a p h m C T Tr u e V P E T/ C T 
s c a n n er wit h a n e xt e n d e d fi el d of vi e w a n d wit h ti m e -of -fli g ht ( T O F).4 3  T h e r e c o n str u ct e d 
r e s ol uti o n of t hi s st at e-of -t h e-art s c a n n er w a s m e a s ur e d at 4. 1 m m at f ull -wi dt h h alf -
m a xi m u m ( F W H M).   
 
T h e 1 1 C -r a di o a cti vit y i n t he s yri n g e pri or t o i nj e cti o n i s m e a s ur e d. A r a di o a cti v e d o s e of 
1 6 m Ci ( 5 9 2 M B q) of 1 1 C -m et hi o ni n e will b e a d mi ni st er e d a s sl o w i ntr a v e n o u s b ol u s 
i nj e cti o n o v er a b o ut 1 0 s e c o n d s. D e vi ati o n s of u p t o ± 2 0 % of t h e a d mi ni st er e d d o s e will 
n ot b e c o n si d er e d pr o t o c ol d e vi ati o n s. Aft er i nj e cti o n of t h e st u d y dr u g, t h e c a n n ul a a n d 
i nj e cti o n s y st e m m u st b e fl u s h e d wit h 1 0 m L s ali n e s ol uti o n.  
Wit h t h e st art of t h e tr a c er i nj e cti o n, a 3 0  mi n  d y n a mi c li st m o d e st u d y i s a c q uir e d of t h e 
br ai n. S u m m e d i m a g e d at a o bt ai n e d b et w e e n 1 0 a n d 3 0 mi n ut e s p o st -i nj e cti o n will b e 
u s e d f or a n al y si s. A b n or m al M E T u pt a k e will b e d efi n e d b y a ut o m ati c s e g m e nt ati o n 
u si n g a t hr e s h ol d a s i n p u bli s h e d lit er at ur e b y n or m ali zi n g t h e l e si o n a cti vit y b y t h e 
m e a n a cti vit y of t h e n or m al c er e b ell u m.
1 7   
 
W hil e fi n al a c q ui siti o n p ar a m et er s m a y v ar y, t h e p r o p o s e d P E T a c q ui siti o n p ar a m et er s 
ar e a s f oll o w s:  
 
D y n a mi c s e q u e n c e ( 0 –  3 0 mi n.)  6 x 1 0 s e c., 4 x 1 5 s e c., 6 x 3 0 s e c., 2 x 1 5 0 s e c., 4 x 
3 0 0 s e c. ( = 2 2 ti m e fr a m e s)  
C T s c a n p ar a m et er s: Eff. m a s s 4 0;  k e V 1 2 0; Sli c e t hi c k n e s s 3 m m; Pit c h 1 ( wit h C ar e 
d o s e a n d k V d o s e)   
I m a g e r e c o n str u cti o n: Or d er e d s u b s et e x p e ct ati o n m a xi mi z ati o n ( O S E M) tr u e X a n d 
ti m e-of -fli g ht ( T O F) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
3 9  
 
A p p e n di x 4. N e ur ol o gi c A s s e s s m e nt i n N e ur o -O n c ol o g y ( N A N O) S c al e  
 
 


 
 
4 0  
 
 
 
N a y a k L, D e A n g eli s L, W e n P et al. T h e n e ur ol o gi c a s s e s s m e nt i n n e ur o -o n c ol o g y ( N A N O) 
s c al e: A t o ol t o a s s e s s n e ur ol o gi c f u n cti o n f or i nt e gr ati o n i n t h e r a di ol o gi c a s s e s s m e nt i n n e ur o -
o n c ol o g y ( R A N O) crit eri a. N e ur ol o g y A pr 2 0 1 4; 8 2( 1 0) s u p pl e m e nt S 2 2. 0 0 5.  
 


 
 
4 1  
 
A p p e n di x 5. Mi ni m e nt al st at u s e x a mi n ati o n ( M M S E)  
 
 
 


 
 
4 2  
F ol st ei n M F, F ol st ei n S E, M c H u g h P R. “ Mi ni -m e nt al st at e: A pr a cti c al m et h o d f or 
gr a di n g t h e c o g niti v e st at e of p ati e nt s f or t h e cli ni ci a n.” J P s y c hi atr R e s 1 9 7 5; 1 2: 1 8 9 -
1 9 8.  
A p p e n di x 6.  E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C ) 
Q L Q -C 3 0 Q u alit y of lif e q u e sti o n n air e  
 


 
 
4 3  
 


 
 
4 4  
 
 
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n i nter n ati o n al 
cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3 M ar 3; 8 5( 5): 3 6 5 -7 6.  
 


 
 
4 5  
A p p e n di x 7.  E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) 
Q L Q -B N 2 0 Q u alit y of lif e q u e sti o n n air e Br ai n t u m or m o d ul e  
 
 
 


 
 
4 6  
A p p e n di x 8 . M D A n d er s o n S y m pt o m I n v e nt or y –  Br ai n T u m or ( M D A SI -B T)  
 
 


 
 
4 7  
 


 
 
4 8  
A p p e n di x 9.  H o p ki n s V er b al L e ar ni n g T e st -R e vi s e d ( H V L T -R)  
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
4 9  
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 0  
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 1  
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 2  
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 4  
A p p e n di x 1 0 . C o ntr oll e d Or al W or d A s s o ci ati o n ( C O W A) 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 5  
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 6  
A p p e n di x 1 1 . Tr ail M a ki n g A a n d B  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 7  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
5 8  
 
 
 


 
 
5 9  
 
 
 
 
 


 
 
6 0