Clinical trial NCT02780609
Conditions: Multiple Myeloma
Keywords: autologous hematopoietic cell transplantation (HCT) high-dose melphalan selinexor
Sponsor: H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Start date: 2017-07-20; Completion date: 2021-02-23
Enrollment: 22 participants; Allocation: NA; Intervention model: SEQUENTIAL

Brief summary:
Phase I: The primary purpose of this study phase is to determine the best dose also referred to as the maximum tolerated dose (MTD) of Selinexor when used in combination with high-dose melphalan as a conditioning regimen for hematopoietic cell transplant.

Phase II: The primary purpose of this study phase is to assess the complete response (CR) conversion rate.

Detailed description:

Arms: arm 1: The conditioning regimen begins 3 days prior to autologous transplant. Day 0 is the day of the autologous hematopoietic cell transplant. Melphalan will be given intravenously (IV) on Day -3 and Day -2; Dexamethasone will be given through via IV on Day -3, Day -2 and Day -1; fosaprepitant at 150 IV on days -3 and -2 will be given to patients an an antiemetic.Selinexor will be taken by mouth (PO) daily on the same day participants receive chemotherapy with melphalan.
Interventions: intervention 1: Selinexor intervention 2: Melphalan intervention 3: Dexamethasone intervention 4: Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (HCT) intervention 5: Fosaprepitant
Intervention descriptions: intervention 1: Selinexor will be given orally 2 to 3 hours prior to high dose-melphalan IV infusion. Phase I: Dose escalation beginning with 40 mg to determine the recommended Phase II dose (RPh2D). Phase II: Treatment at RPh2D. intervention 2: Melphalan 100 mg/m\^2 IV over 30-45 minutes. intervention 3: Dexamethasone 20 mg PO (or IV) daily (on days -3, -2 and -1). intervention 4: Participant's own stem cells are collected from their blood, frozen, then given back to them after chemotherapy. intervention 5: Fosaprepitant at 150 mg IV on days -3 and -2.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
P h as e 1/ 2 I n v esti g at or S p o ns or e d St u d y of S eli n e x or i n C o m bi n ati o n wit h  
Hi g h -D os e M el p h al a n B ef or e A ut ol o g o us H e m at o p oi etic C ell  
Tr a ns pl a nt ati o n f or M ulti pl e M y el o m a  
 
 
N C T 0 2 7 8 0 6 0 9  
 
V ersi o n 6. 0  
J ul y 2 6, 2 0 2 0 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 
 
 
 
 
P h a s e 1 / 2 I n v e sti g at or S p o n s or e d St u d y of S eli n e x or  i n C o m bi n ati o n wit h 
Hi g h- D o s e M el p h al a n  B ef or e A ut ol o g o u s H e m at o p oi eti c C ell 
Tr a n s pl a nt ati o n f or M ulti pl e M y el o m a 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
 
T ai g a Ni s hi h ori, M D  
 
 
 
C o -I n v e sti g at or s:    
 
J o el T ur n er, P h D  
K e n n et h S h ai n, M D, P h D  
  
  
  
  
 
R a c hi d B a z, M D  
J o s e L O c h o a -B a y o n a, M D  
M eli s s a Al si n a, M D  
  
  
  
  
  
 
 
 
St e v e n Gr a nt, M D ( Vir gi ni a C o m m o n w e alt h 
U ni v er sit y)  
 
 
Bi o st ati sti ci a n:   
  
 
J o n g p hil Ki m,  P h D  
 
 
S p o n s or:   
H. L e e M offitt C a n c er C e nt er a n d R e s e ar c h I n stit ut e  
D e p art m e nt of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n  
1 2 9 0 2 M a g n oli a Dri v e  
T a m p a, F L 3 3 6 1 2  
 
 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 
 
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
 
P h a s e 1 / 2 i n v e sti g at or s p o n s or e d st u d y of s eli n e x or  i n c o m bi n ati o n wit h hi g h-d o s e 
m el p h al a n  b ef or e a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n f or m ulti pl e m y el o m a  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s:  
T ai g a Ni s hi h ori, M D  
 
 
St u d y D e si g n:  
T hi s i s a p h a s e 1 / 2, si n gl e i n stit uti o n, d o s e -e s c al ati o n  st u d y (3  d o s e 
l e v el s) t o e v al u at e t h e c o m bi n ati o n of s eli n e x or  a n d  hi g h -d o s e 
m el p h al a n  a s a c o n diti o ni n g r e gi m e n f or a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c 
c ell tr a n s pl a nt ati o n i n p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el o m a . I n p h a s e 2 
st u d y, p ati e nt s will b e tr e at e d at r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e  
(R P h 2 D )/m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) . 
 
 
Pri m ar y O bj e cti v e s : 
1. T h e  pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e 1 st u d y i s t o d et er mi n e  t h e 
R P h 2 D/ M T D  of  c o n diti o ni n g r e gi m e n of s eli n e x or  pl u s hi g h -d o s e 
m el p h al a n.  
2. T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e 2 st u d y  i s t o a s s e s s c o m pl et e 
r e s p o n s e ( C R) c o n v er si o n r at e at 3 m o nt h s p o st H C T . 
 
 
S e c o n d ar y O bj e cti v e:  
S e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e t o e sti m at e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R)  at 
3 m o nt h s p o st H C T , t o e sti m at e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d 
o v er all s ur vi v al ( O S), a n d t o e v al u at e mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) 
a s a n e x pl or at or y e n d p oi nt  
 
 
Eli gi bilit y Crit eri a:  
Eli gi bl e p ati e nt s ar e > 1 8 y e ar s of a g e wit h K ar n of s k y p erf or m a n c e 
st at u s of > 7 0 %, w h o h a v e a c hi e v e d p arti al r e s p o n s e ( P R)  or v er y 
g o o d p arti al r e s p o n s e ( V G P R)  t o s y st e mi c c h e m ot h er a p y, r e c ei v e d 
l e s s t h a n 4 li n e s of a nti -m y el o m a t h er a p y, a n d h a v e a d e q u at e or g a n 
f u n cti o n. 
 
 
Tr e at m e nt D e s cri pti o n:  
I n p h a s e 1, s eli n e x or  at 4 0  m g  (d o s e l e v el 1), 6 0 m g  (d o s e l e v el 2 ) 
a n d 8 0 m g  ( d o s e l e v el 3) will b e gi v e n or all y i n c o m bi n ati o n wit h hi g h-
d o s e m el p h al a n at 1 0 0 m g/ m 2  ( p er d a y) i ntr a v e n o u sl y o n d a y s -3 a n d 
- 2 (a t ot al m el p h al a n d o s e of 2 0 0 m g/ m 2  p er p ati e nt ). R P h 2 D / M T D 
d o si n g of s eli n e x or  will b e u s e d f or p h a s e 2 st u d y. A ut ol o g o u s 
p eri p h er al bl o o d h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n will b e p erf or m e d 
o n d a y 0. A mi ni m u m of 2 x 1 0 6  C D 3 4 +  p eri p h er al bl o o d st e m c ell s 
p er kil o gr a m of p ati e nt’ s b o d y w ei g ht will b e i nf u s e d f or t h e tr a n s pl a nt 
p er t h e i n stit uti o n al st a n d ar d s.  
 
 
A c cr u al O bj e cti v e:  
U p t o 4 6  e v al u a bl e p ati e nt s ( 3 -6  p er c o h ort, m a xi m u m 1 8 i n p h a s e 1 
a n d 3 4 ( 2 2  P R  a n d 1 2 V G P R) e v al u a bl e  p ati e nt s i n p h a s e 2 ) 
i n cl u di n g t h e M T D c o h ort ( n = 6) fr o m p h a s e 1. 
 
 
A c cr u al P eri o d:  
T h e e sti m at e d a c cr u al ti m e i s 2 4  m o nt h s  
 
St u d y D ur ati o n:  
P ati e nt s will b e f oll o w e d f or 9 0 d a y s aft er H C T  
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 
 
 
 
 
Li st of A b br e vi ati o n s:  
 
A B L  
A b el s o n m uri n e l e u k e mi a vir u s o n c o g e n e  
A E  
a d v er s e e v e nt  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
A L T  
a l a ni n e a mi n otr a n sf er a s e 
A S T  
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
A U C  
ar e a u n d er t h e c ur v e  
B C R  
br e a k p oi nt  cl u st er r e gi o n  
B M P  
b a si c m et a b oli c pr ofil e  
B S A  
b o d y s urf a c e ar e a  
C B C  
c o m pl et e bl o o d c o u nt  
CI  
c o m bi n ati o n i n d e x or c o nfi d e n c e i nt er v al  
CI B M T R  
C e nt er f or I nt er n ati o n al Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt R e s e ar c h  
C m a x  
m a xi m u m c o n c e ntr ati o n  
C M P  
c o m pl et e m et a b oli c pr ofil e  
C M V  
c yt o m e g al o vir u s  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
C R F  
c a s e r e p ort f or m  
C R M 1  
c hr o m o s o m e m ai nt e n a n c e pr ot ei n 1  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
c o m m o n t er mi n ol o g y crit eri a f or a d v er s e e v e nt s ( v er si o n 5. 0 ) 
D L C O  
diff u si n g c a p a cit y  
D L T  
d o s e -li miti n g t o xi cit y 
D N A  
d e o x yri b o n u cl ei c a ci d  
E C 5 0  
h alf m a xi m u m eff e cti v e c o n c e ntr ati o n  
E C G  
1 2 -l e a d el e ctr o c ar di o gr a m 
E C O G  
E a st er C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
E M D R  
e n vir o n m e nt al m e di at e d dr u g r e si st a n c e  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F E V 1  
f or c e d e x pir at or y v ol u m e i n 1 s e c o n d 
F F P E  
f or m ali n-fi x e d p ar affi n e m b e d d e d 
FI S H  
fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n 
F L C  
fr e e li g ht c h ai n 
F V C  
f or c e d vit al c a p a cit y 
G -C S F  
gr a n ul o c yt e -c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or ( G -C S F)  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
G D P  
g u a n o si n e di p h o s p h at e  
G R   Gl u c o c orti c oi d r e c e pt or  
G T P  
g u a n o si n e tri p h o s p h at e  
h C G  
H u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n  
H C T  
h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n  
HI V  
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s 
H S V  
h er p e s si m pl e x vir u s  
H T L V  
h u m a n T -l y m p h otr o pi c vir u s 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
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V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 
 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n 
I F E 
i m m u n ofi x ati o n el e ctr o p h or e si s 
I F M 
I nt er gr o u p e Fr a n c o p h o n e d u M y él o m e 
I M W G 
I nt er n ati o n al M y el o m a W or ki n g Gr o u p 
I N D 
i n v e sti g ati o n al n e w dr u g 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
i. v. or I V 
i ntr a v e n o u s(l y) 
k D  
kil o D alt o n  
L C -M R M  
li q ui d c hr o m at o gr a p h y c o u pl e d t o m ulti pl e r e a cti o n m o nit ori n g m a s s 
s p e ctr o m etr y  
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
m R N A  
m e s s e n g er R N A  
M T D  
m a xi m u m t ol er at e d d o s e  
M U G A  
m ulti pl e u pt a k e g at e d a c q ui siti o n s c a n  
N E S  
n u cl e ar e x p ort si g n al  
N L S  
n u cl e ar l o c ali z ati o n si g n al  
N Y H A  
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n  
O R R  
o v er all all r e s p o n s e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P D  
pr o gr e s si o n  of di s e a s e  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P L T  
pl at el et  
P M C  
P r ot o c ol M o nit ori n g C o m mitt e e  
P O  
b y m o ut h  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P T/ P T T  
pr ot hr o m bi n ti m e/ p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e  
R B 1  
r eti n o bl a st o m a 1 
R C D  
R e s e ar c h C o m pli a n c e Di vi si o n  
R N A  
ri b o n u cl ei c a cid  
R P h 2 D  R e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e  
R P R  
r a pi d pl a s m a r e a gi n 
S A E  
s eri o u s a d v er s e e v e nt  
S D  
st a bl e di s e a s e  
SI N E  
s el e cti v e i n hi bit or of n u cl e ar e x p ort  
si R N A  
s m all i nt erf eri n g R N A  
S P E P  
s er u m pr ot ei n el e ctr o p h or e si s  
S R C  
S ci e ntifi c R e vi e w C o m mitt e e  
T 1/ 2  
h alf -lif e 
T m a x  
ti m e t o m a xi m u m c o n c e ntr ati o n 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U P E P  
uri n e pr ot ei n el e ctr o p h or e si s  
V G P R  
v er y g o o d p arti al r e s p o n s e  
V O T  
vit al or g a n t e sti n g  
V Z V  
v ari c ell a z o st er vir u s  
W B C  
w hit e bl o o d c ell  
 
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 
 
 
T a bl e of C o nt e nt s  
1. 0  
H y p ot h e si s  ...................................................................................................................... 7 
2. 0  
B a c k gr o u n d  ..................................................................................................................... 7 
2. 1.  A ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n f or m ulti pl e m y el o m a  ............................ 7 
2. 2  
N u cl e ar c yt o pl a s mi c tr a n s p ort m e c h a ni s m s  ................................................................. 7 
2. 2. 1  
X P O 1 -m e di at e d e x p ort a n d c a n c er  ....................................................................... 8 
2. 3.  S el e cti v e i n hi bit or s of n u cl e ar e x p ort ( SI N E)  ................................................................ 9 
2. 3. 1  
S eli n e x or cli ni c al e x p eri e n c e  ................................................................................. 9 
2. 4.  Pr e cli ni c al st u di e s d e m o n str ati n g s y n er g y b et w e e n s eli n e x or a n d al k yl ati n g a g e nt 
m el p h al a n  ..............................................................................................................................1 2  
2. 5.  B o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt a n d dr u g -r e si st a n c e i n m ulti pl e m y el o m a .................2 1  
2. 6  
S eli n e x or pl u s d e x a m et h a s o n e c o m bi n ati o n st u di e s  ...................................................2 2  
3. 0  
O bj e cti v e s  ......................................................................................................................2 3  
3. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e s  ......................................................................................................2 3  
3. 1. 1  
Pri m ar y o bj e cti v e f or p h a s e 1  ...............................................................................2 3  
3. 1. 2  
Pri m ar y o bj e cti v e f or p h a s e 2  ...............................................................................2 3  
3. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  .................................................................................................2 3  
4. 0  
St u d y P o p ul ati o n  ............................................................................................................2 3  
4. 1  
I n cl u si o n Crit eri a .........................................................................................................2 3  
4. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ........................................................................................................2 3  
5. 0  
R e s e ar c h D e si g n  ............................................................................................................2 4  
5. 0. 1  
P h a s e 1 st u d y  ......................................................................................................2 4  
5. 0. 2  
D o s e e s c al ati o n s c h e m a ( P h a s e 1)  ......................................................................2 4  
5. 0. 3  
P h a s e 2 st u d y  ......................................................................................................2 5  
5. 1  
Pr e -Tr a n s pl a nt E v al u ati o n  ...........................................................................................2 5  
5. 2  
St e m C ell M o bili z ati o n a n d C oll e cti o n  .........................................................................2 5  
5. 3  
Hi g h -D o s e C h e m ot h er a p y F oll o w e d b y A ut ol o g o u s H C T  ............................................2 5  
5. 4  
S u p p orti v e C ar e  ..........................................................................................................2 6  
5. 5  
P o s t-Tr a n s pl a nt M o nit ori n g  .........................................................................................2 6  
5. 6  
T o xi cit y A s s e s s m e nt  ...................................................................................................2 6  
5. 6. 1 O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n  .....................................................................................2 6  
5. 6. 2 D efi niti o n s of D o s e -li miti n g t o xi cit y ( D L T) ..................................................................2 7  
5. 7  
R e s p o n s e A s s e s s m e nt  ...............................................................................................2 8  
6. 0  
C orr el ati v e St u di e s  .........................................................................................................3 1  
7. 0  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s  ...............................................................................................3 2  
7. 0 1  
D o s e e s c al ati o n r ul e ( 3 + 3 f or p h a s e 1 d e si g n)  .....................................................3 2  
7. 0 2  
T o xi cit y a s s e s s m e nt  .............................................................................................3 2  
7. 1  
E n d p oi nt D efi niti o n s  ....................................................................................................3 3  
7. 2  
T o xi cit y/ E arl y St o p pi n g R ul e  .......................................................................................3 3  
7. 3  
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n  ............................................................................................3 3  
7. 3. 1  
P h a s e 1 p orti o n  ....................................................................................................3 3  
7. 3. 2  
P h a s e 2 p orti o n  ....................................................................................................3 3  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 
 
7. 4  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  ..............................................................................................3 4  
7. 4. 1  
Pri m ar y e n d p oi nt s  ................................................................................................3 4  
7. 4. 2  
S e c o n d ar y e n d p oi nt s  ...........................................................................................3 4  
8. 0  
R e p orti n g of S eri o u s/ U n e x p e ct e d A d v er s e E v e nt s  .........................................................3 5  
8. 1  
A d v er s e E v e nt D efi niti o n  .............................................................................................3 5  
8. 1. 1  
A d v er s e e v e nt d efi niti o n  .......................................................................................3 5  
8. 1. 2  
S eri o u s a d v er s e e v e nt d efi niti o n  ..........................................................................3 5  
8. 2  
Pr o c e d ur e s f or A E a n d S A E R e p orti n g / S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  .......................3 6  
8. 2. 1  
A d v er s e dr u g r e a cti o n r e p orti n g  ...........................................................................3 6  
8. 2. 2  
I n v e sti g at or r e p orti n g r e s p o n si biliti e s ...................................................................3 7  
8. 2. 3  
R e p ort of a d v er s e e v e nt s t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d  .................................3 7  
8. 2. 4  
I n v e sti g at or r e p orti n g t o t h e F D A .........................................................................3 7  
8. 2. 5  
R e p orti n g t o K ar y o p h ar m ( c o m p a n y h ol di n g cr o s s- r ef er e n c e d I N D) ....................3 7  
8. 2. 6  
M o nit ori n g of a d v er s e e v e nt s a n d p eri o d of o b s er v ati o n  ......................................3 8  
9. 0  
A d mi ni str ati v e R e q uir e m e nt s  ..........................................................................................3 8  
9. 1  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  .................................................................................................3 8  
9. 2  
Et hi c al C o n si d er ati o n s  ................................................................................................3 8  
9. 3  
P ati e nt I nf or m ati o n a n d I nf or m e d C o n s e nt  ..................................................................3 8  
9. 4  
P ati e nt C o nfi d e nti alit y  .................................................................................................3 8  
9. 5  
Pr ot o c ol C o m pli a n c e  ...................................................................................................3 9  
9. 6  
Pr ot o c ol M o nit ori n g Pl a n  ................................................................................................3 9  
9. 6. 1  
I nt er n al m o nit ori n g ...............................................................................................3 9  
9. 6. 2  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) ..........................................................................4 0  
9. 6. 3  
M o nit ori n g of t h e st u d y a n d r e g ul at or y c o m pli a n c e  ..............................................4 0  
9. 6. 4  
Pr ot o c ol m o difi c ati o n s  ..........................................................................................4 0  
9. 6. 5  
P ati e nt pri v a c y  .....................................................................................................4 0  
1 0. 0  R ef er e n c e s  .....................................................................................................................4 1  
A p p e n di x I  .................................................................................................................................4 5  
A p p e n di x II  ................................................................................................................................4 6  
A p p e n di x III  ...............................................................................................................................4 7  
A p p e n di x I V  ..............................................................................................................................4 8  
A p p e n di x V  ...............................................................................................................................4 9  
A p p e n di x VI  ..............................................................................................................................5 0  
A p p e n di x VII  .............................................................................................................................5 1  
Pr o d u ct: S eli n e x or ( K P T 3 3 0)  .................................................................................................5 1  
A p p e n di x VIII  ............................................................................................................................5 5  
M el p h al a n H y dr o c hl ori d e  ......................................................................................................5 5  
A p p e n di x I X  ..............................................................................................................................6 0  
C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s a n d S u p p orti v e C ar e  ..................................................................6 5  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n a n d Tr e at m e nt  .............................................................................6 5  
Pr o hi bit e d M e di c ati o n  ........................................................................................................6 6  
A p p e n di x X   O p ht h al m ol o gi c al E x a m  .......................................................................................6 7  
A p p e n di x XI   O p ht h al m ol o gi c al E x a m F or m  .............................................................................6 8  
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
7 
 
1. 0  
H y p ot h e si s  
 
W e h y p ot h e si z e t h at s eli n e x or i s s y n er gi sti c wit h t h e al k yl ati n g a g e nt m el p h al a n a n d t h at t h e 
c o m bi n ati o n of s eli n e x or a n d hi g h -d o s e m el p h al a n  wi ll i n cr e a s e t h e cli ni c al effi c a c y a n d d e pt h of 
r e s p o n s e of m ulti pl e m y el o m a i n a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n ( H C T).  
 
2. 0  
B a c k gr o u n d  
 
2 . 1.  
A ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n f or m ulti pl e m y el o m a  
 
M ulti pl e m y el o m a r e pr e s e nt s a p pr o xi m at el y 1 0 % of all h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s a n d r e m ai n s a 
f at al pl a s m a c ell di s or d er.1, 2  T h e pr o mi si n g a cti vit y of hi g h -d o s e m el p h al a n i n m y el o m a w a s 
d e m o n str at e d i n t h e 1 9 8 0 s. 3, 4  Hi g h -d o s e m el p h al a n f oll o w e d b y a ut ol o g o u s H C T  off er s 
pr o gr e s si o n -fr e e a n d o v er all s ur vi v al b e n efit s o v er c o n v e nti o n al c h e m ot h er a p y a n d it r e m ai n s 
a n i nt e gr al p art of m y el o m a tr e at m e nt str at e g y. 5- 1 1  N ati o n all y, t h er e ar e o v er 6 0 0 0 a ut ol o g o u s 
H C T p erf or m e d y e arl y f or m ulti pl e m y el o m a a n d m y el o m a r e m ai n s t h e si n gl e m o st c o m m o n 
i n di c ati o n f or a ut ol o g o u s H C T b a s e d o n t h e r e p ort fr o m t h e C e nt er f or I nt er n ati o n al Bl o o d a n d 
M arr o w Tr a n s pl a nt R e s e ar c h ( CI B M T R). H o w e v er, r el a p s e/ pr o gr e s si o n of m ulti pl e m y el o m a 
r e m ai n s i n e vit a bl e e v e n wit h l e n ali d o mi d e m ai nt e n a n c e t h er a p y f oll o wi n g a ut ol o g o u s H C T. 1 2, 1 3  
I n s pit e of e xt e n si v e pri or eff ort s t o i m pr o v e a ut ol o g o u s H C T o ut c o m e s i n m ulti pl e m y el o m a, 
hi g h -d o s e m el p h al a n r e m ai n s t h e st a n d ar d c o n diti o ni n g r e gi m e n f or t h e p a st f e w d e c a d e s. 
T h er ef or e t hi s r e pr e s e nt s a n u n m et m e di c al n e e d a n d a cr u ci al o p p ort u nit y f or t h e d e v el o p m e nt 
of a n o v el c o n diti o ni n g r e gi m e n f or m ulti pl e m y el o m a.  
 
2. 2  
N u cl e ar c yt o pl a s mi c tr a n s p ort m e c h a ni s m s  
 
Criti c al  c ell ul ar f u n cti o n s, s u c h a s D N A s y nt h e si s, R N A tr a n s cri pti o n a n d tr a n sl ati o n, a n d pr ot ei n 
pr o c e s si n g d e p e n d  o n t h e pr o p er l o c ali z ati o n of pr ot ei n s wit hi n s p e cifi c i ntr a c ell ul ar 
c o m p art m e nt s. 1 4  Gr o wi n g e vi d e n c e e xi st s t o s u g g e st t h at t h e n u cl e ar -c yt o pl a s mi c tr a n s p ort 
m a c hi n er y i s c o m m o nl y di sr u pt e d i n c a n c er c ell s, a n d t h at mi sl o c ali z ati o n of k e y r e g ul at or y 
pr ot ei n s l e a d s t o c ar ci n o g e n e si s, c a n c er c ell s ur vi v al, dr u g r e si st a n c e, c a n c er pr o gr e s si o n , a n d 
r el a p s e.1 5, 1 6  Alt h o u g h s m all er m ol e c ul e s p a s si v el y diff u s e a cr o s s diff er e nt c ell ul ar c o m p art m e nt s, 
l ar g e m ol e c ul e s r e q uir e r e g ul at e d tr a n s p ort b y si g n al- a n d e n er g y -d e p e n d e nt m e c h a ni s m s. 1 5  
T h e n u cl e ar p or e c o m pl e x i s a l ar g e m a cr o m ol e c ul ar a s s e m bl y c o m p o s e d of n u cl e o p ori n s a n d 
i s e m b e d d e d i n t h e n u cl e ar e n v el o p e. N u cl e ar p or e c o m pl e x m e di a t e s t h e a cti v e tr a n s p ortati o n 
of l ar g er t h a n 4 0 -k D m ol e c ul e s b et w e e n n u cl e ar a n d c yt o pl a s mi c c o m p art m e nt s. 1 6   
 
M a n y n u cl e ar -c yt o pl a s mi c tr a n s p ort r e c e pt or s b el o n g t o t h e k ar y or p h eri n β  f a mil y of pr ot ei n s. 
K ar y o p h eri n tr a n s p ort r e c e pt or s r e c o g ni z e a n u cl e ar l o c ali z ati o n si g n al ( N L S) or n u cl e ar e x p ort 
si g n al ( N E S) i n t h e a mi n o a ci d s e q u e n c e of t h e c ar g o pr ot ei n, a n d f a cilit at e t h e tr a n sit i n a n d o ut 
of t h e n u cl e u s t hr o u g h t h e n u cl e ar p or e  c o m pl e x (i m p orti n s a n d e x p orti n s). 1 7  T h er e ar e t hr e e 
cl a s s e s of n u cl e ar -c yt o pl a s mi c tr a n s p ort si g n al s: ( a) b a si c a mi n o a ci d N L S s e q u e n c e s 
r e c o g ni z e d b y a h et er o di m er c o m p o s e d of i m p orti n s α  a n d β ;1 8  ( b) c o m pl e x N LS p o s s e s si n g N -
t er mi n al h y dr o p h o bi c/ b a si c m otif a n d C-t er mi n al R X 2-5 P Y m otif s i n k ar y o p h eri n β   c ar g o 
pr ot ei n s; 1 9  ( c) h y dr o p h o bi c l e u ci n e-ri c h N E S r e c o g ni z e d b y t h e u bi q uit o u s tr a n s p ort r e c e pt or 
c hr o m o s o m e m ai nt e n a n c e pr ot ei n 1 ( C R M 1, al s o k n o w n a s X P O 1). 2 0, 2 1  C urr e ntl y, t h er e ar e at 
l e a st 1 9 k ar y o p h eri n pr ot ei n s i d e ntifi e d i n h u m a n s.1 6, 2 2  E vi d e n c e i n di c at e s t h at i n h u m a n s 
n u cl e ar -c yt o pl a s mi c e x p ort i s l ar g el y r e g ul at e d b y X P O 1. 2 3  X P O 1 m e di at e s t h e n u cl e ar 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
8 
 
tr a n s p ort of a s m all s u b s et of R N A s a n d > 2 0 0 e u k ar y oti c pr ot ei n s t h at p o s s e s s a c a n o ni c al 
h y dr o p h o bi c l e u ci n e -ri c h N E S.2 2   
 
T h e dir e cti o n of tr a n s p ort a cr o s s t h e n u cl e ar p or e c o m pl e x i s d et er mi n e d b y t h e c o n c e ntr ati o n 
gr a di e nt of t h e s m all G T P a s e R a n. L e v el s of  R a n G T P i n t h e n u cl e u s ar e k n o w n t o b e 
a p pr o xi m at el y 1 0 0 -f ol d hi g h er t h a n t h o s e i n t h e c yt o pl a s m d u e t o t h e l o c ati o n of t h e R a n G T P 
e x c h a n g e f a ct or wit hi n t h e n u cl e u s. I n t h e c yt o pl a s m, t h e m aj orit y of R a n i s i n t h e G D P -b o u n d 
f or m. O n c e X P O 1 is b o u n d t o it s  c ar g o, it f or m s a c o m pl e x wit h R a n G T P a n d e xit s t h e n u cl e u s 
vi a t h e n u cl e ar c or e c o m pl e x. 1 6  Aft er it l e a v e s t h e n u cl e u s, R a n G T P u n d er g o e s h y dr ol y si s b y 
R a n G A P a n d i s c o n v ert e d t o R a n G D P, f a cilit ati n g t h e di s s o ci ati o n of t h e X P O 1 c o m pl e x, a n d 
t h e c ar g o i s s u b s e q u e ntl y r el e a s e d i nt o t h e c yt o pl a s m. T h e i nt er a cti o n s b et w e e n tr a n s p ort 
r e c e pt or s a n d t h e R a n G T P a s e c o ntr ol bi dir e cti o n al tr a n s p ort ( Fi g ur e 1).     
 
Fi g ur e  1. N u cl e ar-C yt o pl a s mi c  Tr a n s p ort S y st e m ( Fr o m T a n et al.) 2 3  
 
 
2. 2. 1  X P O 1 -m e di at e d e x p ort a n d c a n c er  
 
T h e h all m ar k s of c ar ci n o g e n e si s ar e t h e d y sr e g ul ati o n of gr o wt h -r e g ul at or y pr ot ei n s a n d 
f u n cti o n al i n a cti v ati o n of t u m or-s u p pr e s s or pr ot ei n s. 2 4  A n y m e c h a ni s m s t h at c o ul d p ot e nti all y 
e n h a n c e t h e n u cl e ar e x p ort a n d/ or c yt o pl a s mi c s e q u e str ati o n of t u m or -s u p pr e s s or pr ot ei n s or 
gr o wt h -r e g ul at or y pr ot ei n s, mi g ht r e s ult i n t h eir f u n cti o n al i n a cti v ati o n a n d l e a d t o d e v el o p m e nt 
a n d  a c c el er ati o n of t u m ori g e n e si s. I n cr e a s e d e x pr e s si o n of X P O 1 h a s b e e n o b s er v e d a n d 
c orr el at e d wit h p o or pr o g n o si s or r e si st a n c e t o c h e m ot h er a p y i n a v ari et y of s oli d t u m or a n d 
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i n cl u di n g a c ut e m y el oi d l e u k e mi a, c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a, 
l y m p h o m a a n d m ulti pl e m y el o m a.2 5  T h er e i s al s o a c c u m ul ati n g e vi d e n c e t o s u g g e st t h at X P O 1 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
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V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
9 
 
m a y m e di at e dr u g r e si st a n c e i n m a n y t u m or t y p e s f a cilit ati n g  t h e n u cl e ar e x p ort of dr u g t ar g et s 
s u c h a s t o p oi s o m er a s e s (t o p o  IIα ), g al e cti n-3, a n d B C R -A B L. 1 5, 2 6, 2 7  
 
T h e n u cl e ar pr ot ei n t o p o II α  f u n cti o n s a s a h o m o di m er t h at di s e nt a n gl e s D N A a n d r eli e v e s t h e 
t or si o n al str e s s i n s u p er c oil e d D N A c a u s e d b y t h e D N A r e pli c ati o n pr o c e s s.2 8  C o m m o nl y u s e d 
c h e m ot h er a p y a g e nt s, s u c h a s d o x or u bi ci n a n d et o p o si d e, i n hi bit t o p o II α  d u ri n g D N A 
r e pli c ati o n a n d pr o d u c e cl e a v a bl e c o m pl e x e s t h at l e a d t o d o u bl e-str a n d e d D N A br e a k s a n d c ell 
d e at h. 2 9  It w a s s h o w n t h at t o p o IIα  m u st b e l o c ali z e d wit hi n t h e n u cl e u s a n d i n p h y si c al c o nt a ct 
wit h D N A i n or d er f or t h e D N A d a m a g e t o o c c ur. 2 6  N u cl e ar e x p ort of t o p o IIα  t o t h e c yt o pl a s m 
vi a X P O 1 h a s b e e n a s s o ci at e d wit h r e si st a n c e t o t o p o II α  i n hi bit or s i n m y el o m a c ell s, a n d 
r e v er s al of t h e t o p o IIα  i n hi bit or-r e si st a nt p h e n ot y p e c a n b e i n d u c e d b y t h e X P O 1 i n hi bit or s s u c h 
a s r atj a d o n e C or L e pt o m y ci n -B, or b y si R N A -m e di at e d k n o c k d o w n of X P O 1 pr ot ei n 
e x pr e s si o n. 2 6  D e pl eti o n of X P O 1 b y si R N A or r atj a d o n e C h a s al s o b e e n s h o w n  t o b e 
s y n er gi sti c wit h d o x or u bi ci n a n d et o p o si d e. 2 6   
 
B a s e d o n t h e c u m ul ati v e e vi d e n c e of c o ntri b uti o n of n u cl e ar tr a n s p ort d y sr e g ul ati o n i n 
n e o pl a sti c p h e n ot y p e a n d dr u g r e si st a n c e, gr o wi n g i nt er e st  e xi st s i n t ar g eti n g t h e n u cl e ar 
tr a n s p ort m e c h a ni s m a s a t h er a p e uti c str at e g y i n o n c ol o g y. It i s h y p ot h e si z e d t h at t ar g et e d 
i n hi biti o n of X P O 1 r e s ults i n f or c e d n u cl e ar r et e nti o n a n d a cti v ati o n of s e v er al i m p ort a nt t u m or-
s u p pr e s s or pr ot ei n s ( s u c h a s p 5 3) a n d gr o wt h -r e g ul at or y pr ot ei n s. 
 
2. 3 .  
S el e cti v e in hi bit or s of n u cl e ar e x p ort ( SI N E)  
 
T h er e ar e s e v er al c o m p o u n d s d e v el o p e d a s t h e n e w s m all -m ol e c ul e i n hi bit or s of X P O 1, al s o 
k n o w n a s s el e cti v e i n hi bit or s of n u cl e ar e x p ort ( SI N E). T h e s e c o m p o u n d s m a y s h ar e a si mil ar 
str u ct ur e wit h t h e N -a z ol yl a cr yl at e a n al o g P F K 0 5 0 -6 3 8, a hi g hl y s p e cifi c a n d r e v er si bl e s m all -
m ol e c ul e X P O 1 i n hi bit or t h at w a s ori gi n all y d e si g n e d t o pr e v e nt n u cl e ar e x p ort of t h e HI V -1 R e v 
pr ot ei n. 3 0  K ar y o p h ar m T h er a p e uti c s h a s d e v el o p e d a n u m b er of SI N E ™ c o m p o u n d s i n cl u di n g 
K P T 1 1 5, K P T 1 2 7, K T P 1 8 5, K P T 2 5 1, K P T 2 7 6, K P T 3 3 0 ( s eli n e x or), a n d K P T 3 3 5 ( v er di n e x or) 
t h at i n hi bit X P O 1-m e di at e d e x p ort of c ell ul ar pr ot ei n s s u c h a s p 5 3, R B 1, a n d t o p o II α .  
 
Pr e cli ni c al st u di e s of t h e s e SI N E c o m p o u n d s d e m o n str at e d d o s e -d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y f or 
m a n y h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i n cl u di n g  a c ut e m y el oi d l e u k e mi a, a c ut e l y m p h o bl a sti c 
l e u k e mi a, m a ntl e c ell l y m p h o m a a n d c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a.3 1 -3 5  T h e s e hi g hl y s p e cifi c 
i n hi bit or s of X P O 1 ar e w at er s ol u bl e, a n d t h e y bi n d t o t h e r e a cti v e sit e C y s 5 2 8 r e si d u e b y 
f or mi n g a c o v al e nt b o n d.3 6  SI N E s h a v e al s o b e e n s h o w n t o b e s el e cti v el y c yt ot o xi c t o n e o pl a sti c 
c ell s wit h a h alf m a xi m u m eff e cti v e c o n c e ntr ati o n ( E C 5 0 ) of 1 0 t o 1, 0 0 0 n m ol/ L v er s u s > 5 t o 2 0 
µ m ol/ L i n n o n -n e o pl a sti c c ell li n e s.    
 
2. 3. 1  S eli n e x or c li ni c al e x p eri e n c e  
 
A s  p art  of  t h e p h a s e  1  cli ni c al  tri al  of  s eli n e x or  i n  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  h e m at ol o gi c al 
m ali g n a n ci e s  ( K C P -3 3 0 -0 0 1),  p ati e nt s  wit h  m ulti pl e  m y el o m a  w er e  tr e at e d  wit h  eit h er  si n gl e -
a g e nt s eli n e x or or s eli n e x or i n c o m bi n ati o n wit h l o w -d o s e ( 2 0 m g) d e x a m et h a s o n e, b ot h d o s e d 
t wi c e  w e e kl y.  F ort y-f o ur  p ati e nt s  wit h  m ulti pl e  m y el o m a w h o s e  di s e a s e  w a s  r el a p s e d  a n d/ or 
r efr a ct or y t o all a v ail a bl e cl a s s e s of a p pr o v e d t h er a pi e s wit h a m e a n of 5. 7 pri or t h er a pi e s a n d 
pr o gr e s si n g  o n  st u d y  e ntr y  h a v e  b e e n  e nr oll e d  i n  t h e tri al  a s  of  J ul y  7t h,2 0 1 4.  Of  t h e s e  4 4 
p ati e nt s, 3 4 r e c ei v e d si n gl e -a g e nt s eli n e x or t h er a p y a n d t e n p ati e nt s w er e tr e at e d wit h s eli n e x or 
i n c o m bi n ati o n wit h l o w-d o s e d e x a m et h a s o n e.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 0  
 
 
A m o n g  2 9  p ati e nt s  r e c ei vi n g  si n gl e -a g e nt  s eli n e x or  t h er a p y,  b e st  r e s p o n s e s  i n cl u d e  1 p a rti al 
r e s p o n s e  (P R ) ( 3 %),  6 mi n or  r e s p o n s e  ( M R ) ( 2 1 %),  1 6  st a bl e  di s e a s e  (S D ) ( 5 5 %),  a n d  6 
pr o gr e s si v e  di s e a s e  ( P D ) ( 2 1 %)  ( s e e  T a bl e 1 ).  It  s h o ul d  al s o  b e  n ot e d  t h at  s o m e  p ati e nt s 
tr e at e d wit h si n gl e-a g e nt s eli n e x or al s o r e c ei v e d v er y l o w d o s e s of d e x a m et h a s o n e ( 1 2 m g wit h 
e a c h d o s e of s eli n e x or) or a n ot h er gl u c o c orti c oi d a s p art of s u p p orti v e c ar e.  
 
T a bl e  1. R e s p o n s e s i n e v al u a bl e m ulti pl e m y el o m a p ati e nt s - St u d y K C P -3 3 0 -0 0 1  ( a s of 
1 2/ 1/ 2 0 1 4)   
Tr e at m e nt  
N  
C B R  
O R R  
s C R  
P R  
M R  
S D  
P D  
S eli n e x or L o w 
<  3 0 m g/ m 2  
1 5  
4 ( 2 7 %)  
- 
- 
- 
4 ( 2 7 %)  
8 ( 5 3 %)  
3 ( 2 0 %)  
S eli n e x or Hi g h 
>  3 5 m g/ m 2  
1 4  
3 ( 2 1 %)  
1 ( 7 %)  
- 
1 ( 7 %)  
2 ( 1 4 %)  
8 ( 5 7 %)  
3 ( 2 1 %)  
T ot al S eli n e x or  
( L o w + Hi g h) 
2 9  
7 ( 2 4 %)  
1 ( 3 %)  
- 
1 ( 3 %)  
6 ( 2 1 %)  
1 6 ( 5 5 %)  
6 ( 2 1 %)  
S eli n e x or 
( 4 5 m g/ m
2 ) + 
D e x ( 2 0 m g)*  
9 
8 ( 8 9 %)  
6 ( 6 7 %)  
1 ( 1 1 %)  
5 ( 5 5 %)  
2 ( 2 2 %)  
- 
1 ( 1 1 %)  
* O n e p ati e nt w a s n ot e v al u a bl e. 
A b br e vi ati o n s:  C B R = cli ni c al b e n efit r e s p o n s e ( M R + P R + s C R); D e x = d e x a m et h a s o n e; 
M R = mi n or r e s p o n s e; N = n u m b er of p ati e nt s; N E = n o n -e v al u a bl e; O R R = o v er all 
r e s p o n s e r at e ( P R + s C R); P D = pr o gr e s si v e di s e a s e; P R = p arti al r e s p o n s e; s C R = 
stri n g e nt c o m pl et e r e s p o n s e; S D = st a bl e di s e a s e.  
S o ur c e: C h e n 2 0 1 4  
 
I n  t hi s  st u d y,  t e n  p ati e nt s  w er e  tr e at e d  wit h  4 5  m g/ m2  b o d y  s urf a c e  ar e a  ( B S A ) ( ~ 8 0  m g)  of 
s eli n e x or a n d 2 0 m g of d e x a m et h a s o n e, b ot h d o s e d t wi c e w e e kl y. T hi s d o s e of d e x a m et h a s o n e 
i s t h e st a n d ar d l o w d o s e d e x a m et h a s o n e ( 4 0 m g w e e kl y or 2 0 m g t wi c e w e e kl y) u s e d wit h ot h er 
a nti -m y el o m a dr u g s, i n cl u di n g l e n ali d o mi d e or p o m ali d o mi d e. T h e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y 
h a d  r e c ei v e d  a  m e di a n  of  6. 5  pri or  c o ur s e s  of  t h er a p y.  All  h a d  r e c ei v e d  pri or  t h er a p y  wit h  at 
l e a st  o n e  pr ot e a s o m e  i n hi bit or  ( e. g.,  c arfil z o mi b  a n d/ or  b ort e z o mi b),  at  l e a st  o n e 
i m m u n o m o d u at or y  dr u g  (I Mi D) ( e. g.,  l e n ali d o mi d e  a n d/ or  p o m ali d o mi d e),  a n d  gl u c o c orti c oi d s 
(t y pi c all y  t w o  or  m or e  ti m e s),  w hil e  ni n e  of  t h e  t e n  p ati e nt s  al s o  r e c ei v e d h e m at o p oi eti c  c ell 
tr a n s pl a nt ati o n s i n cl u di n g hi g h-d o s e al k yl ati n g a g e nt s ( T a bl e 2 ).  
 
A s  of D e c e m b er  1 5 t h, 2 0 1 4,  t h e  b e st  r e s p o n s e s  ( T a bl e 1 )  a m o n g  ni n e  p ati e nt s  w h o  r e c ei v e d 
s eli n e x or  pl u s  d e x a m et h a s o n e  w er e  o n e  stri n g e nt  c o m pl et e  r e s p o n s e  ( s C R)  ( 1 1 %),  5  P R s 
( 5 5 %), 2 M R s ( 2 2 %), a n d 1 P D ( 1 1 %). O n e p ati e nt w a s n o n-e v al u a bl e. T h e cli ni c al b e n efit r at e 
(C B R ) w a s 8 9 % a n d t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R ) w a s 6 7 %. El e v e n a d diti o n al p ati e nt s wit h 
m ulti pl e  m y el o m a  w er e  d o s e d  wit h  s eli n e x or  6 0  m g/ m 2  ( ~ 1 0 0  m g)  i n  c o m bi n ati o n  wit h  2 0  m g 
d e x a m et h a s o n e i n t h e o n g oi n g st u d y, b ut t hi s d o s e w a s f o u n d t o b e p o orl y t ol er at e d d u e t o hi g h 
l e v el s of g r a d e 3 f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g ( C h e n 2 0 1 4). I n t he h e a vil y pr e -tr e at e d p h a s e 1 
p o p ul ati o n, s e v er al p ati e nt s h a v e r e m ai n e d o n t hi s c o m bi n ati o n f or > 6 m o nt h s ( T a bl e 2 ). 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 1  
 
T a bl e  2. M ulti pl e m y el o m a  tr e at m e nt h i st or y a n d ti m e o n tr e at m e nt - St u d y K C P -3 3 0 -0 0 1  
(1 2/ 1/ 2 0 1 4)   
P ati e nt 
 
M M 
T y p e  
M a x. % 
C h a n g e  R e s p o n s e  
# Pri or 
T h er a pi e s  
Pri or T h er a pi e s  
St u d y 
D a y s  
7 6  
I g G-
κ  
- 7 1 %  
P R  
7 
D o x -Vi n c -D e x, T D -D e x, C arfil -D e x, V R D, 
C y cl o -Pr e d -B C N U, D o x -C arf -D e x  
3 0 1 +  
7 7  
F L C -
λ 
- 
N E  
8 
L e n -D e x, C y cl o -Et o p -Ci s -M el -D e x -A S C T, 
V R D, C arf -C y cl o -D e x, C arf -C y cl o -D e x -L e n, 
C ar m -T D C, Ci s -Et o p -C yt a -V el -M el, C y cl o -
C arf -P o m -D e x, V or -L e n -D e x  
1 5  
7 9  
F L C -
κ  
-5 3 %  
P R  
3 
T D -Pr e d -D e x -A S C T,  C y cl o -V el -D e x,  L e n -
D e x  
5 2  
8 1  
F L C -
κ  
-9 9 %  
s C R  
5 
Vi n c -A dri a -D e x -A S C T,  
A S C T -L e n -D e x,  
C y cl o -Pr e d, P o m -C arf -D e x  
2 8 0  
8 4  
I g G-
κ  
-8 4 %  
P R  
9 
V el -D e x,  A S C T,  L e n -D e x,  V el -D e x,  V el, 
C arfil, P o m -D e x, C arf, D T -P A C E -T D  
1 7 0  
9 0  
I g G-
κ  
4 1 %  
P D  
5 
C y cl o -V el -L e n -D e x  ( x 2),  C arf -M el -A S C T, 
C y cl o -V el -D e x, P o m -C arf -D e x  
3 1  
9 2  
I g A- κ 
-5 5 %  
P R  
1 0  
V el -D e x, V R D -A S C T, L e n, R e ol y si n, T G 0 2, 
C arfil -D e x,  C arfil -C y cl o -D e x,  C arfil -P o m -
D e x  
1 2 1  
9 3  
I g G-
κ 
-4 1 %  
M R  
9 
V A D,  V T D + A S C T,  V el -L e n -D e x,  E x p eri m, 
C arfil -P a n o b,  
L e n -El ot u -D e x,  
E x p eri m, 
P o m -D e x, B e n d a -P o m -D e x  
1 1 4  
9 8  
I g G-
λ 
-4 8 %  
M R  
1 6  
L e n -D e x,  A S C T  ( x 2),  V el -L e n -D e x,  Vi d -
L e n,  B e n d a -V el -D e x,  V A D,  Rit u x,  V el -T D, 
C arfil -D e x, C arfil -D e x -Ci s -A dri a, L e n -Rit u x -
I nt er, C arfil-P o m, V el -T D -D e x -A dri a -A T R A -
Ar s e ni c Tri o xi d e, L e n -D e x, T G 0 2 -C arfil  
7 9  
9 9  
I g A-κ  
-8 2 %  
P R  
6  
S al, T D -D e x, L e n, A S C T, I br ut, V el -D e x  
2 0 1 +  
+ P ati e nt still o n st u d y a s of 1 2/ 1 5/ 2 0 1 4.  
A b br e vi ati o n s:  A dri a = a dri a m y ci n; A S C T = a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n; A T R A = all 
tr a n s r eti n oi c a ci d; B C N U = bi s-c hl or o et h yl nitr o s o ur e a; c arfil = c arfil b o mi d e; C ar m = c ar m u sti n e; 
Ci s = ci s pl ati n; C y cl o =  c y cl o p h o s p h a mi d e; D e x = d e x a m et h a s o n e; D o x = d o x or u bi ci n; D T = 
t h ali d o mi d e a n d d e x a m et h s o n e; Et o p = et o p o si d e; F L C = fr e e li g ht c h ai n; I D = i d e ntifi c ati o n 
n u m b er; I g = i m m u n o gl o b uli n; L e n = l e n ali d o mi d e; M R = mi n or r e s p o n s e; N E = n o n -e v al u a bl e; 
P A C E = ci s pl ati n, d o x or u bi ci n, c y cl o p h o s p h a mi d e, a n d et o p o si d e; P D = pr o gr e s si v e di s e a s e; P R 
= p arti al r e s p o n s e; Pr e d = pr e d ni s o n e; s C R = stri n g e nt c o m pl et e r e s p o n s e; T D = t h ali d o mi d e 
a n d d e x a m et h a s o n e; Vi n c = vi n c o m y ci n;  V R D = R e vli mi d (l e n ali d o mi d e), V el c a d e ( b ort e z o mi b) 
a n d d e x a m et h a s o n e; # = n u m b er;  
S o ur c e: C h e n 2 0 1 4  
 
A d v er s e e v e nt s i n p ati e nt s r e c ei vi n g si n gl e -a g e nt s eli n e x or w er e g e n er all y l o w -gr a d e, c o n si st e nt 
wit h  e v e nt s  o b s er v e d  i n  p ati e nt s  wit h  ot h er  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci e s  a n d  r e s p o n si v e  t o 
st a n d ar d s u p p orti v e  c ar e.  C o m p ar e d  wit h  s eli n e x or  gi v e n  al o n e,  f e w er  A E s  w er e  r e p ort e d  i n 
p ati e nt s  r e c ei vi n g s eli n e x or  pl u s  d e x a m et h a s o n e,  p arti c ul arl y  l e v el s  of  n a u s e a, c o n si st e nt  wit h 
d e x a m et h a s o n e’ s r e d u cti o n i n s eli n e x or r el at e d si d e eff e ct s of n a u s e a, a n or e xi a , a n d f ati g u e. 
 
I n a d diti o n t o p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el o m a a c hi e vi n g d ur a bl e r e s p o n s e s a n d di s e a s e c o ntr ol 
o n s eli n e x or si n gl e -a g e nt t h er a p y, s eli n e x or wit h l o w -d o s e d e x a m et h a s o n e s h o w e d a cti vit y wit h 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 2  
 
r a pi d  M-pr ot ei n  r e d u cti o n s  a n d  g o o d  t ol er a bilit y,  e v e n  i n  p ati e nt s  wit h  di s e a s e  r efr a ct or y  t o 
p o m ali d o mi d e.  
 
B o n e m arr o w bi o p si e s fr o m a t ot al of ni n e m ulti pl e m y el o m a  p ati e nt s w er e o bt ai n e d pri or a n d 3 -
4 w e e k s p o st -s eli n e x or tr e at m e nt i niti ati o n. A n o v er all r e d u cti o n i n pl a s m a c ell i n v ol v e m e nt  w a s 
o b s er v e d  i n  all  p ati e nt s.  S p e cifi c all y,  hi st ol o g y  s h o w e d  t h at  p o st -tr e at m e nt  m arr o w s  h a d 
n oti c e a bl y  f e w er  m y el o m a  c ell s  a n d  i n cr e a s e d  ar e a s  of  a di p o c yt e s  a n d  d e n s e  h e m at o p oi e si s, 
t y pi c al of n or m al m arr o w. I n cr e a s e s i n n u cl e ar st ai ni n g of C R M 1  pr o vi d e e vi d e n c e of t h e t u m or s’ 
dir e ct r e s p o n s e t o s eli n e x or.  
 
A d diti o n al cli ni c al tri al s of s eli n e x or i n m ulti pl e m y el o m a ar e i n pr o gr e s s: a p h a s e 1/ 2 st u d y of 
s eli n e x or ( st arti n g d o s e of 4 0 m g/ m 2  o n d a y s 1, 8, a n d 1 5) pl u s p e g yl at e d li p o s o m al d o x or u bi ci n 
f or r el a p s e d/r efr a ct or y m ulti pl e m y el o m a ( N C T 0 2 1 8 6 8 3 4) a n d  a p h a s e 1 st u d y of s eli n e x or, 
c arfil z o mi b , a n d d e x a m et h a s o n e c o m bi n ati o n i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y m ulti pl e 
m y el o m a ( N C T 0 2 1 9 9 6 6 5).  
 
2. 4 .  
Pr e cli ni c al st u di e s d e m o n str ati n g s y n er g y b et w e e n s eli n e x or  a n d al k yl ati n g a g e nt 
m el p h al a n  
 
S ulli v a n a n d T ur n er at M offitt C a n c er C e nt er i n v e sti g at e d t h e c o m bi n ati o n of s eli n e x or a n d 
m el p h al a n i n m y el o m a pr e cli ni c al m o d el s. I n a d diti o n t o a s s e s si n g a p o pt o si s b y fl o w c yt o m etr y 
f or a cti v at e d c a s p a s e 3 i n h u m a n m y el o m a c ell li n e s a n d pri m ar y c ell s, t h e y al s o m e a s ur e d c ell 
vi a bilit y u si n g t h e C T -Bl u e vi a bilit y a s s a y t o d et er mi n e I C 5 0  ( T a bl e 3) a n d c o m bi n ati o n i n d e x ( CI) 
v al u e s ( T a bl e 4). T h e I C 5 0  v al u e s f or X P O 1i s ( K P T -3 3 0 ( s eli n e x or), K O S -2 4 6 4, K P T -8 6 0 2) w er e  
f o u n d t o b e m u c h gr e at er i n hi g h-d e n sit y m y el o m a c ell li n e s ( 2 -4 X 1 0 6  c ell s/ ml) c o m p ar e d wit h 
l o w-d e n sit y c ell li n e s ( 2 -6 X 1 0 5 c ell s/ ml) — f or e x a m pl e, t h e I C5 0  f or K P T-3 3 0 ( s eli n e x or ) i n l o w-
d e n sit y H 9 2 9 a n d 8 2 2 6 c ell s i s 1 0 0 -3 0 0 n M a n d 5 -1 8 μ M i n hi g h - de n sit y c ell s ( T a bl e 3). L o w -
d e n sit y M M c ell s ar e al s o m or e s e n siti v e t o M E L t h a n hi g h er d e n sit y c ell s.  
 
T a bl e 3. I C 5 0 ’ s i n H u m a n M y el o m a C ell li n e s a n d 
P B M C’ s of M el p h al a n  a n d X P O 1i’ s*  
Dr u g  
C ell li n e  
M e a n 
( µ M) 
S E M  
n  
K O S -
2 4 6 4  
N CI -H 9 2 9 L D  
0. 0 0 2 2 7  
0. 0 0 0 5 8 1  3  
  
N CI -H 9 2 9 H D  
0. 2 6 7  
0. 0 8 3 2  
7  
  
R P MI 8 2 2 6 L D  
0. 0 0 5 8 4  
0. 0 0 1 8 3  
5  
  
R P MI 8 2 2 6 H D  
0. 1 0 3  
0. 0 2 9 6  
5  
  
H u m a n P B M C' s  
2 0. 4  
6. 2 4  
4  
M el p h al a n  N CI -H 9 2 9 L D  
4. 6 8  
1. 7 1  
4  
  
N CI -H 9 2 9 H D  
3 8. 7  
4. 7 1  
1 3  
  
R P MI 8 2 2 6 H D  
9 4. 7  
7. 6 3  
2  
  
H u m a n P B M C' s  
3 1. 2  
1 0. 5  
4  
K P T -3 3 0  
N CI -H 9 2 9 L D  
0. 1 0 1  
0. 0 1 4  
7  
  
N CI -H 9 2 9 H D  
5. 4 3  
2. 0 8  
1 4  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o m bi n ati o n of s eli n e x or  a n d m el p h al a n w a s e x a mi n e d eit h er wit h c o n c urr e nt e x p o s ur e f or 4 8 
h o ur s  t o  2  a g e nt s  or  s e q u e nti al  ( s eli n e x or  f oll o w e d  b y  m el p h al a n  or  m el p h al a n  f oll o w e d  b y 
s eli n e x or ). CI  v al u e s  f or  h u m a n  H 9 2 9 m y el o m a  c ell s  tr e at e d  at  hi g h  or  l o w  d e n siti e s  wit h 
X P O 1i’ s  + m el p h al a n  i n  diff er e nt  dr u g  s e q u e n c e s  s h o w  t h at:  ( 1)  hi g h-d e n sit y  m y el o m a  c ell s 
g e n er all y  s h o w  m or e  s y n er gi s m  ( CI  <  1)  w h e n  tr e at e d  wit h  X P O 1i’ s  + m el p h al a n  eit h er 
c o n c urr e ntl y or w h e n t h e X P O 1i i s gi v e n b ef or e m el p h al a n ; ( 2) l o w-d e n sit y m y el o m a  c ell s s h o w 
l e s s s y n er gi s m fr o m a n y dr u g s e q u e n c e ( CI 0. 8 3-0. 9 6); ( 3) a c o ntr ol l e u k e mi a c ell li n e ( H L -6 0) 
s h o w s  m or e  a d diti v e  ( CI  =  1)  or  a nt a g o ni sti c  ( CI  >  1)  r e s p o n s e  w h e n  tr e at e d  wit h  t h e  dr u g 
c o m bi n ati o n;  a n d  ( 4) P eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ell s  ( P B M C s ) s h o w  mi ni m al  s y n er gi s m 
w h e n  tr e at e d  wit h  K P T -3 3 0  →  m el p h al a n  ( T a bl e  4).  T h e s e  d at a  s u g g e st  t h at  X P O 1i’ s  a n d 
m el p h al a n  b e  gi v e n  eit h er  c o n c urr e ntl y  or  i n  t h e  or d er  X P O 1i  →  m el p h al a n w h e n  tr e ati n g 
p ati e nt s wit h hi g h -d o s e m el p h al a n f oll o w e d b y a ut ol o g o u s H C T .  
 
 
T a bl e 4. C o m bi n ati o n I n d e x V al u e s f or M el p h al a n c o m bi n e d wit h s eli n e x or ( K P T -
3 3 0), K P T -8 6 0 2 or K O S -2 4 6 4 i n H 9 2 9 M y el o m a C ell s A s s e s s e d b y C T -Bl u e 
Vi a bilit y A s s a y*  
C ell li n e  
Dr u g 
A d mi ni str ati o n: 
c o n c urr e nt ( +) or 
s e q u e nti al ( →)  
C o n c e ntr ati o n 
r a n g e: Dr u g 1 
C o n c e ntr ati o n 
r a n g e: Dr u g 2 
CI 
( m e a
n)  
CI 
( S E M
) 
n  
N CI -H 9 2 9 
H D  
K O S -2 4 6 4 + 
M E L  
3 9 0 p M – 1 0 0 
n M  
3 9 1 n M – 1 0 0 
µ M  
0. 6 9 1  
 
1  
N CI -H 9 2 9 
H D  
K O S -2 4 6 4 → 
M E L  
3 9. 1 p M – 5 
µ M  
3. 9 n M – 1 0 0 
µ M  
0. 3 6 2  
0. 2 1 6  
3  
N CI -H 9 2 9 
H D  
K P T 3 3 0 + M E L  
7 8. 1 p M – 2 
µ M  
7. 8 n M – 2 0 0 
µ M  
0. 3 7 0  
0. 1 0 9  
6  
N CI -H 9 2 9 
H D  
K P T 3 3 0 → M E L  7 8. 1 p M – 2 0 
µ M  
7. 8 n M – 2 0 0 
µ M  
0. 4 9 1  
0. 0 7 4  
9  
  
R P MI 8 2 2 6 L D  
0. 2 7 6  
0. 0 9 7 3  
6  
  
R P MI 8 2 2 6 H D  
1 7. 8  
5. 4 8  
5  
  
U 2 6 6 H D  
5. 7 8  
1. 9 6  
4  
  
H u m a n P B M C' s  
1 6. 9  
1. 0 6  
9  
K P T -8 6 0 2  N CI -H 9 2 9 L D  
0. 0 4 1 7  
0. 0 0 6 9  
3  
 
N CI -H 9 2 9 H D  
1. 0 4  
0. 4 5 4  
3  
*I C 5 0 ’ s  d et er mi n e d  aft er  a  4 8  h o ur  dr u g  e x p o s ur e  u si n g 
C ell Tit er -Bl u e  vi a bilit y  a s s a y.  H D,  hi g h -d e n sit y  c ell s  ( 2 -4  X 
1 0 6  c ell s/ ml); L D, l o w -d e n sit y c ell s ( 3 -6 X 1 0 5  c ell s/ ml). n = 
n u m b er  of  i n d e p e n d e nt  e x p eri m e nt s.  P B M C’ s,  h u m a n 
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c el l s. 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 4  
 
N CI -H 9 2 9 
H D  
M E L → K P T 3 3 0  1 9 5 n M – 2 0 0 
µ M  
7 8. 1 p M – 2 0 
µ M  
0. 5 6 5  
0. 2 4 4  
3  
N CI -H 9 2 9 
H D  
K P T 8 6 0 2 + 
M E L  
6 2 5 p M  – 4 µ M  1 5. 6 n M – 1 0 0 
µ M  
0. 6 8 5  
0. 0 2 2  
3  
N CI -H 9 2 9 
H D  
K P T 8 6 0 2 → 
M E L  
6 2 5 p M – 4 µ M  1 5. 6 n M – 1 0 0 
µ M  
0. 6 7 4  
0. 1 1 4  
3  
N CI -H 9 2 9 
H D  
M E L → K P T 
8 6 0 2  
1 5. 6 n M – 1 0 0 
µ M  
6 2 5 p M – 4 µ M  0. 7 4 5  
0. 0 6 9  
3  
N CI -H 9 2 9 
L D  
K P T 8 6 0 2 + 
M E L  
6 2 5 p M – 4 µ M  1 5. 6 n M – 1 0 0 
µ M  
0. 9 6 1  
0. 0 9 7  
3  
N CI -H 9 2 9 
L D  
K P T 8 6 0 2 → 
M E L  
6 2 5 p M – 4 µ M  1 5. 6 n M – 1 0 0 
µ M  
0. 9 0 2  
0. 2 4 7  
3  
N CI -H 9 2 9 
L D  
M E L → K P T 
8 6 0 2  
1 5 6 p M – 2 µ M  6 2 5 p M – 4 µ M  0. 8 3 1  
0. 1 6 2  
3  
H L -6 0  
K P T 3 3 0 + M E L  
1 5 6 p M – 2 µ M  7. 8 n M – 1 0 0 
µ M  
1. 0 2 3  
0. 1 5 4  
2  
H L -6 0  
K P T 3 3 0 → M E L  1 5 6 p M – 2 µ M  7. 8 n M  – 1 0 0 
µ M  
0. 8 9 7  
0. 0 4 6  
3  
H L -6 0  
M E L → K P T 3 3 0  7. 8 n M – 1 0 0 
µ M  
1 5 6 p M – 2 µ M  1. 2 7 3  
0. 1 5 8  
3  
P B M C' s  
K P T 3 3 0 → M E L  9 7. 7 n M – 1 0 0 
µ M  
1 9 5 n M – 2 0 0 
µ M  
0. 8 7 4  
0. 1 6 4  
5  
* F or  c o n c urr e nt  tr e at m e nt  ( +),  c ell s  w er e  tr e at e d  wit h  dr u g s  f or  4 8  h;  f or  s e q u e nti al 
tr e at m e nt  (→),  c ell s  w er e  tr e at e d  wit h  t h e  fir st  dr u g  f or  2 4  h  f oll o w e d  b y  a  2 4  h 
e x p o s ur e  t o  t h e  s e c o n d  a g e nt.  H D,  hi g h -d e n sit y  c ell s  ( 2 -4  X  1 0 6  c ell s/ ml);  L D,  l o w -
d e n sit y c ell s ( 3 -6 X 1 0 5  c ell s/ ml); CI, c o m bi n ati o n i n d e x w h er e CI < 1 ( s y n er g y), CI = 1 
( a d diti v e),  an d  CI  >  1  ( a nt a g o ni s m);  P B M C’ s,  h u m a n  p eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar 
c ell s; n = n u m b er of i n d e p e n d e nt e x p eri m e nt s.  
 
Fi g ur e 2 s h o w s t h at w h e n hi g h -d e n sit y m y el o m a c ell s ( 2 -4 X 1 0 6  c ell s/ ml) ar e tr e at e d 
c o n c urr e ntl y wit h eit h er 3 0 0 n M s eli n e x or ( K P T -3 3 0) or K P T -8 6 0 2 a n d bif u n cti o n al al k yl ati n g 
a g e nt s ( m el p h al a n a n d 4 H C) t h at si g nifi c a nt s y n er gi sti c a p o pt o si s i s s e e n i n all t hr e e h u m a n 
m y e l o m a c ell li n e s.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g ur e  2:  S m all -m ol e c ul e  i n hi bit or s  of  X P O 1 
s e n siti z e  h u m a n  
m y el o m a  c ell  li n e s  t o 
m el p h al a n. 
Hi g h -d e n sit y  H 9 2 9  ( 3 x 1 0
6
 c ell s/ ml), 
8 2 2 6  ( 2 x 1 0
6
 c ell s/ ml)  a n d  U 2 6 6  ( 4 x 1 0
6
 c ell s/ ml) 
h u m a n  m y el o m a  c ell s  w er e  tr e at e d  c o n c urr e ntl y 
wit h  s eli n e x or  ( K P T -3 3 0)  ( 3 0 0 n M)  or  K P T -8 6 0 2 
( 3 0 0 n M) +/- m el p h al a n ( 1 5 µ M) f or 2 0 h o ur s. T h e 
c o m bi n ati o n  of  s eli n e x or ( K P T-3 3 0)/ m el p h al a n  ( P  
= 2. 2 x 1 0
- 6
 t o 0. 0 0 3 2) or K P T-8 6 0 2/ m el p h al a n ( P  = 
1. 2 X 1 0
- 7
 t o  0. 0 0 3 1)  s y n er gi sti c all y  i n cr e a s e d 
a p o pt o si s  ( a cti v at e d  c a s p a s e  3)  i n  m y el o m a  c ell 
li n e s o v er si n gl e a g e nt m el p h al a n ( n = 3).  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 5  
 
 
 
 
 
I n Fi g ur e 3, 8 2 2 6 m y el o m a c ell s w er e tr e at e d c o n c urr e ntl y wit h eit h er s eli n e x or ( K P T-3 3 0) or 
K O S -2 4 6 4 ( a n ot h er X P O 1i) a n d e s c al ati n g c o n c e ntr ati o n s of m el p h al a n. A p o pt o si s w a s 
si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d at all c o n c e ntr ati o n s of m el p h al a n b y b ot h X P O 1i’ s, w hil e h u m a n P B M C s 
w er e u n aff e ct e d b y  t h e dr u g c o m bi n ati o n. N ot e t h at w h e n hi g h-d o s e m el p h al a n i s u s e d t o tr e at 
p ati e nt s wit h m ulti pl e m y el o m a, C m a x  bl o o d l e v el s ar e a s hi g h a s 9 μ M ( o ur u n p u bli s h e d 
p h ar m a c o ki n eti c d at a), wit hi n t h e r a n g e of o ur e x p eri m e nt al c o n diti o n s.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n  a d diti o n  t o  t h e  h u m a n  m y el o m a  c ell  li n e  d at a,  t h e y  h a v e  al s o  tr e at e d  h u m a n  pri m ar y 
pl a s m a  c ell s e x  vi v o  wit h  s eli n e x or  ( K P T -3 3 0)  a n d  K O S -2 4 6 4  ( Fi g ur e  4).  Pl a s m a  c ell s  w er e 
i d e ntifi e d  a s  C D 1 3 8+ /li g ht  c h ai n+  fr o m  n e wl y  di a g n o s e d  ( Fi g ur e  4 A)  a n d  r el a p s e d  ( Fi g ur e  4 C) 
p ati e nt s,  a n d  s h o w e d  si g nifi c a nt  s y n er gi sti c  a p o pt o si s  w h e n  tr e at e d  wit h  1 0  μ M  m el p h al a n  + 
3 0 0  n M  X P O 1i  c o m p ar e d  t o  m el p h al a n  al o n e.  C D 1 3 8/li g ht  c h ai n  d o u bl e  n e g ati v e  c ell s  fr o m 
p ati e nt  b o n e m arr o w  a s pir at e s  w er e f o u n d  t o  b e  u n aff e ct e d  b y  dr u g  tr e at m e nt  ( Fi g ur e  4 B  a n d 
4 D).  
 
Fi g ur e 3: X P O 1i’ s s e n siti z e h u m a n m y el o m a 
c ell s t o m el p h al a n ( A) Hi g h -d e n sit y  ( 2 x 1 0
6
 
c ell s/ ml) h u m a n 8 2 2 6 m y el o m a c ell s tr e at e d wit h 
s eli n e x or ( K P T -3 3 0) ( P  = 5. 5 x 1 0
- 5
 t o 0. 0 0 0 3) or K O S 
(P  = 3. 5 x 1 0
- 5
 t o 0. 0 0 0 2) w er e s e n siti z e d t o 
m el p h al a n ( a p o pt o si s) i n a d o s e -d e p e n d e nt m a n n er 
w h e n c o m p ar e d t o m el p h al a n al o n e ( n = 2). ( B) 
N or m al h u m a n P B M C s w er e n ot aff e ct e d b y 
X P O 1i/ m el p h al a n tr e at m e nt ( n = 5). Dr u g s w er e 
a d d e d c o n c urr e ntl y a n d b ot h X P O 1i’ s w er e at 3 0 0 
n M.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T h e y h a v e al s o g e n er at e d pr eli mi n ar y d at a e x a mi ni n g t h e p o s si bl e m e c h a ni s m( s) of s y n er g y 
b et w e e n s eli n e x or ( K P T -3 3 0) a n d m el p h al a n i n m y el o m a c ell li n e s. A n al k ali n e c o m et a s s a y 
( Fi g ur e 5) s h o w s t h at t h e X P O 1i, s eli n e x or (K P T -3 3 0 ) ( 1 0 0 n M), i n cr e a s e s m el p h al a n-i n d u c e d 
D N A i nt er str a n d cr o s sli n ki n g (I C L)’ s i n hi g h-d e n sit y H 9 2 9 c ell s a cr o s s a r a n g e of m el p h al a n  of 
1- 1 0 µ M.  
 
 
 
 
 
 
 
- 2 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
1 2 0
1 µ M M el
2. 5 µ M M el
5 µ M M el
1 0 µ M M el
% D N A Cr o s s -li n k s 
M el p h al a n
M el/ K P T- 3 3 0
Fi g ur e 4. K O S -2 4 6 4 a n d S eli n e x or ( K P T -3 3 0) s e n siti z e n e wl y di a g n o s e d a n d r el a p s e d p ati e nt m y el o m a c ell s t o 
m el p h al a n. B o n e m arr o w m o n o n u cl e ar c ell s w er e i s ol at e d a n d tr e at e d wit h X P O 1i’ s ( 3 0 0 n M) +/ - m el p h al a n ( 1 0 µ M) 
f or 2 0 h o ur s. C ell s w er e fl u or e s c e ntl y l a b el e d wit h a nti b o di e s a g ai n st a cti v at e d c a s p a s e 3, C D 1 3 8, a n d li g ht c h ai n 
( k a p p a or l a m b d a). ( A) N e wl y di a g n o s e d ( n = 4) a n d ( C) r el a p s e d ( n = 3) m y el o m a p ati e nt s a m pl e s w er e s e n siti z e d b y 
s eli n e x or a n d K O S -2 4 6 4 t o m el p h al a n v s si n gl e a g e nt m el p h al a n ( P  = 0. 0 1 4 t o 0. 0 0 8) a s s h o w n b y i n cr e a s e d 
a p o pt o si s. ( B, D) N o n -m y el o m a C D 1 3 8/li g ht -c h ai n d o u bl e -n e g ati v e p ati e nt c ell s w er e n ot s e n siti z e d t o a p o pt o si s b y 
X P O 1i’ s.  
Fi g ur e  5.  Al k ali n e  C o m et  A s s a y  s h o wi n g  i n cr e a s e d  m el p h al a n -i n d u c e d  D N A  I C L’ s fr o m  t h e  a d diti o n  of 
s eli n e x or ( K P T -3 3 0). Hi g h -d e n sit y H 9 2 9 m y el o m a c ell s ( 3 x 1 0
6
/ ml) w er e e x p o s e d t o t h e X P O 1i, s eli n e x or ( K P T-3 3 0) 
( 0. 1  µ M),  f or  2 0  hr  f oll o w e d  b y  m el p h al a n  ( 1,  2. 5,  5,  &  1 0  µ M)  f or  2  hr.  Dr u g s  w er e  r e m o v e d  a n d  c ell s  i n c u b at e d 
a n ot h er 3 hr t o all o w cr o s s -li n k s t o f or m.  C ell s w er e e x p o s e d t o 9 0 0 r a d s ( X-R a d 1 6 0 X -r a y bi ol o gi c al irr a di at or) a n d 
al k ali n e c o m et a s s a y s w er e p erf or m e d i m m e di at el y ( Tr e vi g e n I n c). 5 0 c ell s p er tr e at m e nt w er e a n al y z e d a n d % cr o s s -
li n ki n g w a s d et er mi n e d u si n g t h e f or m ul a 1- [( c o m et m o m e nt dr u g tr e at + 9 0 0 r a d s) - ( c o m et m o m e nt n o dr u g s n o X R T c o ntr ol) / 
( c o m et  m o m e nt  n o  dr u g  +  9 0 0  r a d s) - ( c o m et  m o m e nt  n o  dr u g s  n o  X R T  c o ntr ol)]  X  1 0 0.  I m a g e s  a n d  d at a  a n al y si s  w er e 
p erf or m e d u si n g a L o at s C o m et A n al y si s S y st e m ( L o at s  A s s o c. I n c).  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 7  
 
Ct rl  
  
K P T -3 3 0  
  
M E L  
  
M E L/ K P T -3 3 0  
N F k B  
I K K α 
F A N C F  
F A N C L  
G A P D H  
 
 
Si mil ar r e s ult s w er e s e e n w h e n m e a s uri n g γ H 2 A X b y fl o w c yt o m etr y i n H 9 2 9 c ell s tr e at e d wit h 
m el p h al a n + s eli n e x or ( K P T -3 3 0); S eli n e x or ( K P T -3 3 0) si g nifi c a ntl y i n cr e a s e s m el p h al a n -
i n d u c e d D N A d a m a g e ( Fi g ur e 6).   
 
 
 
 
 
 
 
Fi n all y, H 9 2 9 c ell s w er e tr e at e d wit h m el p h al a n, s eli n e x or ( K P T -3 3 0), a n d t h e c o m bi n ati o n a n d 
f o u n d b y W e st er n i m m u n o bl otti n g t o h a v e i n cr e a s e d c ell ul ar e x pr e s si o n of I K K α, N F ĸ B, F A N C L 
a n d F A N C F w h e n tr e at e d wit h m el p h al a n — wit h a si g nifi c a nt d e cr e a s e of all f o ur pr ot ei n s wit h 
t h e a d diti o n of s eli n e x or ( K P T-3 3 0) ( Fi g ur e 7). T h e s e pr eli mi n ar y d at a s u g g e st t h at X P O 1i’ s 
a u g m e nt m el p h al a n -i n d u c e d D N A d a m a g e a n d m a y al s o bl o c k t h e r e p air of t h e D N A d a m a g e—
b ot h of w hi c h c o ul d r e s ult i n s y n er gi sti c c ell kill.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g ur e  6:  M e c h a ni s m  f or  X P O 1i/ m el p h al a n  s y n er g y. H u m a n  H 9 2 9  m y el o m a  c ell s  w er e  tr e at e d  wit h  X P O 1i’ s  +/ - 
m el p h al a n a n d a s s a y e d f or γ H 2 A X. D at a ar e e x pr e s s e d a s t h e p er c e nt a g e of tr e at e d c ell s e x pr e s si n g hi g h -l e v el s of 
γ H 2 A X.  X P O 1  i n hi biti o n  b y  s eli n e x or  ( K P T- 3 3 0),  K P T -8 6 0 2  a n d  K O S -2 4 6 4  i n cr e a s e d  t h e  eff e cti v e n e s s  of  1 0  µ M 
m el p h al a n t o i n d u c e d o u bl e str a n d D N A br e a k s v er s u s m el p h al a n c o ntr ol a s s h o w n b y γ H 2 A X e x pr e s si o n ( P  = 0. 0 0 5, 
P  = 0. 0 0 1   a n d P  = 0. 0 0 0 5 r e s p e cti v el y) a n d  i n a d o s e -d e p e n d e nt m a n n er.  
Fi g ur e  7:  W e st er n  bl ot  of  F a n c o ni  a n e mi a  ( F A)  a n d 
N F ĸ B p at h w a y m e m b er s wit h X P O 1i + m el p h al a n. Hi g h -
d e n sit y  H 9 2 9 m y el o m a  c ell s  ( 3  x 1 0
6
/ ml)  w er e  tr e at e d f or 6 
hr  wit h m el p h al a n ( 1 0 µ M), s eli n e x or ( K P T -3 3 0) ( 3 0 0 n M) or 
i n c o m bi n ati o n. W h ol e c ell l y s at e s w er e s e p ar at e d b y S D S 
P A G E a n d a s s a y e d b y W e st er n bl ot. M el p h al a n w a s f o u n d 
t o  i n cr e a s e  D N A  r e p air  e n z y m e s F A N C F  a n d F A N C L,  a n d 
c ell  pr olif er ati o n  pr ot ei n s  N F k B  a n d  I K K α.  H o w e v er,  w h e n 
t h e  X P O 1i,  s eli n e x or  ( K P T-3 3 0)  w a s  a d d e d,  t ot al  c ell ul ar 
F A N C F,  F A N C L,  I K K α,  a n d  N F k B  w er e  d e cr e a s e d. 
M el p h al a n/ s eli n e x or  ( K P T -3 3 0)  s y n er g y  m a y  b e  d u e,  i n 
p art,  t o  a n  i n cr e a s e  i n  D N A  d a m a g e  b y  m el p h al a n  a n d  a 
d e cr e a s e i n b ot h D N A r e p air e n z y m e s a n d c ell pr olif er ati o n 
pr ot ei n s b y s eli n e x or ( K P T -3 3 0).  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 8  
 
 
 
 
S e n siti v e m y el o m a c ell c ell s ( H 9 2 9) w er e tr e at e d wit h v ari o u s SI N E s ( at 1 0 0 or 3 0 0 n M) or 
l e pt o m y ci n B ( L M B, at 1 0 o r 1 0 0 n M) f or 2 0 h o ur s, a n d i ntr a c ell ul ar l o c ali z ati o n a n d e x pr e s si o n 
of p 5 3, C R M 1, a n d t o p o II α  w er e e x a mi n e d b y i m m u n ofl u or e s c e n c e mi cr o s c o p y. N u cl ei w er e 
c o u nt er -st ai n e d u si n g D A PI ( bl u e) ( Fi g ur e 8 ).2 7  C R M 1 ( gr e e n) n u cl e ar l o c ali z ati o n i n l o w -d e n sit y 
l o g-p h a s e c ell s ( 2 x 1 0 5 / m L) w a s i n cr e a s e d i n u n st ai n e d c o ntr ol, a n d K P T 1 8 5-tr e at e d c ell s. 
C ell s tr e at e d wit h K P T 1 8 5, K P T 2 4 9, s eli n e x or ( K P T 3 3 0 ), a n d L M B h a d i n cr e a s e d n u cl e ar 
a c c u m ul ati o n of p 5 3  ( Fi g ur e 8). W h e n pr ot ei n e x pr e s si o n w a s a s s e s s e d aft er tr e at m e nt wit h 
SI N E s, w h ol e c ell l y s at e s a s s a y e d f or p 5 3 s h o w e d  t h at t ot al c ell ul ar p 5 3 i n cr e a s e d i n c ell s 
tr e at e d wit h C R M 1 i n hi bit or s w h e n c o m p ar e d t o u ntr e at e d a n d K P T 1 8 5 T-tr e at e d c o ntr ol 
s a m pl e s ( Fi g ur e 8 ).2 7  N u cl e ar fr a cti o n s i s ol at e d fr o m tr e at e d c ell s a n d a s s a y e d b y W e st er n bl ot 
d e m o n str at e d t h at n u cl e ar p 5 3 i n cr e a s e d w h e n c ell s w er e e x p o s e d t o t h e a cti v e C R M 1 
i n hi bit or s ( K P T 1 8 5, K P T 2 4 9, a n d L M B).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T P 5 3  i s l o c at e d at t h e c hr o m o s o m e 1 7 p 1 3. 1 a n d e n c o d e s f or p 5 3 t u m or s u p pr e s s or pr ot ei n. I n 
m ulti pl e m y el o m a, p 5 3 m ut ati o n i s a r ar e o c c urr e n c e at di a g n o si s (r e p ort e d i n a p pr o xi m at el y 3 % 
of c a s e s). 3 7  D el eti o n of c hr o m o s o m e 1 7 p 1 3 r e gi o n i s a r e c urr e nt c yt o g e n eti c a b n or m alit y a n d 
h a s b e e n a s s o ci at e d wit h u nf a v or a bl e o ut c o m e. 3 8  p5 3 d el eti o n h a s b e e n r e p ort e d a s a n 
i m p ort a nt f a ct or a s s o ci at e d wit h r e si st a n c e t o c h e m ot h er a p y.3 9  C h e m ot h er a p e uti c a g e nt s 
i n d u c e D N A d a m a g e i n n e o pl a sti c c ell s a n d ulti m at el y l e a d t o c ell d e at h b y a cti v ati n g p 5 3 
p at h w a y. 4 0, 4 1   
 
Fi g ur e  8:  W T  p 5 3  a n d  X P O 1i’ s. 
X P O 1  i n hi bit or s  i n cr e a s e  t ot al  c ell ul ar  a n d  n u cl e ar  p 5 3  a s  s h o w n  b y 
i m m u n ofl u or e s c e n c e mi cr o s c o p y (r e d) a n d W e st er n bl ot ( T ur n er et al, J C a n c er. 2 0 1 3 S e p 1 0; 4( 8): 6 1 4-2 5). M el p h al a n 
h a s b e e n s h o w n t o kill c ell s t hr o u g h pr o d u cti o n of r e a cti v e o x y g e n s p e ci e s a n d a cti v ati o n of t h e p 5 3 p at h w a y. ( S ur g et et 
al, L e u k,  L y m p h o m a  2 0 1 4  S e p; 5 5( 9): 2 1 6 5 -7 3).  M el p h al a n/ s eli n e x or  ( K P T -3 3) 0  s y n er g y  m a y  b e  d u e,  i n  p art,  t o  a n 
i n cr e a s e of n u cl e ar p 5 3 b y s eli n e x or ( K P T-3 3 0), a n d t h e r e p ort e d a cti v ati o n of p 5 3 b y m el p h al a n.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
1 9  
 
O ur pr e cli ni c al st u d y fi n di n g of i n cr e a s e d p 5 3 aft er SI N E tr e at m e nt i s i ntri g ui n g a s r e st or ati o n of 
p 5 3 i n m y el o m a c ell s w o ul d p ot e nti all y i n d u c e a p o pt o si s i n m y el o m a c ell s a n d e n h a n c e c ell 
killi n g p ot e nti al of al k yl ati n g a g e nt, m el p h al a n, w hil e s p ari n g t o xi citi e s t o n or m al c ell s.  
 
M or e  r e c e nt  e x p eri m e nt s  i n  t h e  S ulli v a n  l a b  h a v e  s h o w n  t h at  w h e n  p ar e nt al  8 2 2 6  c ell s  ar e 
e x p o s e d t o m el p h al a n ( 1 0 -2 0 μ M ) f or 2 0 h, 4 0-5 0 % of t h e c ell s u n d er g o a p o pt o si s ( Fi g ur e 9 A) —
if  s eli n e x or  ( K P T-3 3 0)  or  K O S -2 4 6 4  ar e  a d d e d  c o n c urr e ntl y  t h e n  1 0 0 %  of  p ar e nt al  c ell s  ar e 
a p o pt oti c.    M el p h al a n -r e si st a nt  8 2 2 6/ L R 5  c ell s  s h o w  <  8 %  a p o pt o si s  fr o m  t h e  s a m e 
m el p h al a n c o n c e ntr ati o n s  (t h e y  ar e  a b o ut  8-f ol d  r e si st a nt  t o  m el p h al a n).    H o w e v er,  w h e n  3 0 0 
n M s eli n e x or ( K P T -3 3 0) or K O S -2 4 6 4 i s a d mi ni st er e d wit h m el p h al a n t h er e i s a tr e m e n d o u s r e -
s e n siti z ati o n of t h e dr u g -r e si st a nt c ell s t o m el p h al a n. M el p h al a n-r e si st a nt U 2 6 6/ L R 6 c ell s s h o w 
a si mil ar r e st or ati o n of s e n siti vit y t o m el p h al a n b y t h e a d diti o n of s eli n e x or ( K P T -3 3 0) or K O S -
2 4 6 4 ( Fi g ur e 9 B).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g ur e  9 . X P O 1  i n hi biti o n  s e n siti z e s  m el p h al a n -r e si st a nt  h u m a n  m y el o m a  c ell  li n e s  t o  m el p h al a n. H u m a n  8 2 2 6( A ) 
a n d U 2 6 6( B ) dr u g-r e si st a nt ( L R 5 a n d L R 6) a n d p ar e nt al m y el o m a c ell li n e s w er e tr e at e d c o n c urr e ntl y f or 2 0 hr wit h s eli n e x or 
( K P T-3 3 0)  ( 3 0 0  n M)  or  K O S -2 4 6 4  ( 1 0  n M)  +/ - m el p h al a n  ( 1 0  or  2 0  µ M)  a n d  a s s a y e d  f or  a p o pt o si s  b y  fl o w  c yt o m etr y 
( a cti v at e d c a s p a s e 3). R e si st a nt m y el o m a c ell li n e s w er e 4. 1 t o 9. 5 -f ol d r e si st a nt t o si n gl e a g e nt m el p h al a n w h e n c o m p ar e d 
t o p ar e nt al c ell s. T h e a d diti o n of t h e X P O 1i’ s s eli n e x or ( K P T-3 3 0) or K O S -2 4 6 4 ( p = 0. 0 1 5 t o 0. 0 3 0) s e n siti z e d dr u g r e si st a nt 
L R 5 c ell s t o m el p h al a n w h e n c o m p ar e d t o si n gl e a g e nt m el p h al a n. X P O 1i’ s s eli n e x or ( K P T -3 3 0) or K O S -2 4 6 4 ( p = 0. 0 0 3 t o 
0. 0 0 0 6) s e n siti z e d dr u g r e si st a nt L R 6 c ell s t o m el p h al a n w h e n c o m p ar e d t o si n gl e a g e nt m el p h al a n. P ar e nt al c ell s tr e at e d 
wit h s eli n e x or ( K P T -3 3 0) or K O S -2 4 6 2 + m el p h al a n w er e 1 0 0 % a p o pt oti c/ n e cr oti c ( d at a n ot s h o w n).  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 0  
 
U si n g a m uri n e m o d el ( Fi g ur e 1 0), N S G mi c e w er e i nj e ct e d wit h p ar e nt al U 2 6 6 c ell s a n d t h e 
c ell s all o w e d t o gr o w f or 1 w e e k. Mi c e ( 5/tr e at m e nt gr o u p a n d 5 c o ntr ol mi c e) w er e t h e n tr e at e d 
wit h m el p h al a n al o n e ( 3 m g/ k g I P T u e s a n d Fri), s eli n e x or ( K P T -3 3 0) or K P T -8 6 0 2 al o n e (t wi c e 
w e e kl y  ( T u e/ Fri)  b y  or al  g a v a g e  at  1 0  m g/ k g),  or  t h e  c o m bi n ati o n s  of  m el p h al a n  wit h  e a c h 
X P O 1i  ( gi v e n  c o n c urr e ntl y  o n  
T u e s  a n d  
Fri).  
C o m bi n ati o n  tr e at m e nt  b y  b ot h 
m el p h al a n/ s eli n e x or ( K P T -3 3 0) a n d s eli n e x or/ K P T -8 6 0 2 si g nifi c a ntl y i m pr o v e d c o ntr ol of t u m or 
gr o wt h ( m e a s ur e d b y c ali p er s ( Fi g ur e 1 0 A)) a n d bi ol u mi n e s c e n c e ( n ot s h o w n)), wit h littl e t o xi cit y 
a s a s s e s s e d b y w ei g ht l o s s ( Fi g ur e 1 0 B).  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g ur e  1 0.  N S G  m o u s e i n  vi v o st u di e s.    A)  T u m or  gr o wt h  wit h  X P O 1i’ s  a n d  m el p h al a n .  M el p h al a n/ s eli n e x or 
( K P T-3 3 0) or M E L/ K P T -8 6 0 2 tr e at m e nt r e d u c e d h u m a n m y el o m a U 2 6 6 t u m or gr o wt h w h e n c o m p ar e d t o si n gl e -a g e nt 
m el p h al a n  ( P  =  0. 0 0 2 4  a n d  0. 0 0 3 0,  r e s p e cti v el y).  T u m or  v ol u m e s  w er e  pl ott e d  v er s u s  ti m e.  Mi c e  w er e  e ut h a ni z e d 
w h e n t u m or v ol u m e s r e a c h e d 2 0 0 0 m m
3
. B) T o xi cit y , a s a s s e s s e d b y w ei g ht l o s s w a s mi ni m al i n all tr e at m e nt gr o u p s. 
M el p h al a n  (i ntr a p erit o n e al  i nj e cti o n)  a n d  t h e  X P O 1i’ s  ( or al  g a v a g e)  w er e  b ot h  a d mi ni st er e d t wi c e  w e e kl y  ( T u e s,  Fri), 
a n d w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n w er e o n t h e s a m e d a y a n d c o n c urr e ntl y.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 1  
 
 
 
 
2. 5.  
B o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt a n d dr u g -r e si st a n c e i n m ulti pl e m y el o m a 
 
M ulti pl e m y el o m a pr o gr e s si o n/r el a p s e  r e m ai n s u n a v oi d a bl e a s a c o n s e q u e n c e of mi ni m al 
r e si d u al di s e a s e d u e at l e a st i n p art t o pr o-s ur vi v al ni c h e aff or d e d b o n e m arr o w r e si d e nt c ell s. 4 2    
T h e b o n e m arr o w  ni c h e aff or d s s a n ct u ar y t o r e si d e nt m ulti pl e m y el o m a  c ell s vi a n et w or k s of 
c yt o ki n e s, c h e m o ki n e s, gr o wt h f a ct or s, a n d a d h e si v e m atri c e s t h at f a cilit at e m ulti pl e m y el o m a  
c ell h o mi n g a n d e x p a n si o n. 4 3 -4 7    
 
E n vir o n m e nt al m e di at e d dr u g r e si st a n c e ( E M D R) i s li n k e d t o si g n ali n g fr o m n u m er o u s s ol u bl e 
f a ct or s a s w ell a s a d h e si o n t o e xtr a c ell ul ar m atri x c o m p o n e nt s or t o a dj a c e nt b o n e m arr o w 
str o m al c ell s vi a s p e cifi c c ell s urf a c e r e c e pt or s i n cl u di n g V L A ( v er y l at e a nti g e n) -4/ α 4 β 1 
i nt e gri n s a n d N ot c h-1. 4 5, 4 8 -5 0  Alt h o u g h s ol u bl e eff e ct or s of t h e mi cr o e n vir o n m e nt c o nf er a 
pr ot e cti v e a d v a nt a g e t o sti m ul at e d m ulti pl e m y el o m a  c ell s, p h y si c al i nt er a cti o n s b et w e e n 
m ulti pl e m y el o m a  c ell s a n d e xtr a c ell ul ar m atri x  s u c h a s fi br o n e cti n or b o n e m arr o w str o m al c ell s  
a p p e ar t o p ort e n d a gr e at er d e gr e e of pr ot e cti o n. 5 1 -5 3  T h e s e r e s ult s s u g g e st t h at di sr u pti o n of 
m ulti pl e m y el o m a  a d h e si v e d y n a m i c s wit hi n t h e b o n e m arr o w  ni c h e will r e v er s e t h e E M D R 
p h e n ot y p e.  S p e cifi c all y, a d h e si o n of m ulti pl e m y el o m a  c ell s t o fi br o n e cti n/ e n vir o n m e nt al 
d et er mi n a nt s c o nf er r e si st a n c e t o m el p h al a n vi a alt er ati o n s i n e x pr e s si o n of t h e B cl -2 f a mil y 
m e m b er s Bi m a n d N o x a, f oll o wi n g β 1 i nt e gri n ( V L A -4/ 5) a n d N ot c h -1 m e di at e d a d h e si o n, 
r e s p e cti v el y.5 3, 5 4  M or e o v er, a s d e m o n str at e d i n Fi g ur e 6 A a pr o gr e s si v e r e si st a n c e t o m el p h al a n 
i s o b s er v e d w h e n c o m p ari n g m el p h al a n i n d u c e d a p o pt o si s i n R P MI c ell s m ai nt ai n e d i n 
s u s p e n si o n, or c o -c ult ur e d wit h b o n e m arr o w str o m al c ell s  s e p ar at e d b y a s e mi -p er m e a bl e 
m e m br a n e ( wit h o ut dir e ct c o nt a ct) a n d c o -c ult ur e d wit h b o n e m arr o w str o m al c ell s  i n dir e ct 
c o nt a ct.  
 
 
 
 
R P MI 8 2 2 6  
1 2. 5  
5 0  
1 0 0  
A.  
1 0 u M  
 
0  
5  
1 0  
1 5  
2 0  
2 5  
3 0  
3 5  
4 0  
M o n
 
T w
 C o -C x  
% s p e cifi c a p o pt o si s  
A d
 
B.  
C.  
0 
2 
4 
6 
8 
1 0 
1 2 
1 4 
1 6 
1 8 
2 0 
1 
2 
3 
M el p h al a n  
M e a n C O M E T M o m e nt  
M o n o  
C o -C ult ur e 
Fi g ur e 1 1 . Dir e ct  c o nt a ct  of  c o -c ult ur e d  R P MI 8 2 2 6  m ulti pl e  m y el o m a  c ell s  wit h  b o n e 
m arr o w  str o m al  c ell s  ( H S -5)  i n hi bit s m el p h al a n -m e di at e d  a p o pt o si s  c orr el ati n g  wit h 
i n cr e a s e d  F A/ B R C A  D N A  r e p air  p at h w a y  e x pr e s si o n a n d  r e d u c e d  D N A  d a m a g e. A)  C o -
c ult ur e of m ulti pl e m y el o m a c ell s wit h t h e H S -5 b o n e m arr o w str o m al c ell li n e i n hi bit s m el p h al a n i n d u c e d 
c a s p a s e - 3-P E l a b eli n g b y fl o w c yt o m etr y. B)  W e st er n bl ot a n al y si s of c o m p o n e nt s of F A/ B R C A p at h w a y 
wit h  ti m e.   C)  A n al y si s  of  m el p h al a n  i n d u c e d  i nt er str a n d  cr o s sli n k s  b y  al k ali n e  C O M E T  a s s a y.  M ulti pl e 
m y el o m a c ell s i n m o n o -c ult ur e  d e m o n str at e d  l ar g e  a m o u nt s  of D N A  d a m a g e  s h o w n  a s  d e cr e a s e d 
m e a n C O M E T m o m e nt s r el ati v e t o m ulti pl e m y el o m a  c ell s i n  c o -c ult ur e.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 2  
 
 
F urt h er m or e, pr eli mi n ar y d at a s u g g e st s t h at t h e m el p h al a n r e si st a n c e o b s er v e d f oll o wi n g c o -
c ult ur e of h u m a n b o n e m arr o w str o m al c ell s a n d m ulti pl e m y el o m a c ell s m a y i n v ol v e a n 
e n h a n c e d e x pr e s si o n of t h e F A/ B R C A p at h w a y a n d d e cr e a s e d D N A d a m a g e ( Fi g ur e 1 1 A -C). 
T h e F A/ B R C A p at h w a y h a s b e e n s h o w n t o b e a n i m p ort a nt m e di at or of r e si st a n c e t o m el p h al a n 
i n m y el o m a c ell s. T h e s e D N A r e p air d et er mi n a nt s w er e i niti all y i d e ntifi e d i n F a n c o ni A n e mi a 
( F A), a h erit a bl e D N A r e p air di s or d er c h ar a ct eri z e d b y b o n e m arr o w f ail ur e a n d c a n c er 
pr e di s p o siti o n. 5 5  T h e F A p at h w a y i n cl u d e s 1 3 F A pr ot ei n s ( F A N C A, B, C, D 1/ B R C A 2, D 2, E, F, 
G, I, J/ B RI P, L, M, a n d N/ P A L B 2) t h at f a cilit at e D N A r e p air vi a h o m ol o g o u s r e c o m bi n ati o n ( H R)  
a n d tr a n sl e si o n s y nt h e si s .5 5, 5 6   
 
I n m y el o m a c ell li n e s w e d e m o n str at e d t h at N F-κ B si g n ali n g w a s criti c al i n F A N C D 2 a n d 
F A/ B R C A p at h w a y o v er e x pr e s si o n a n d s ur vi v al i n m o d el s of a c q uir e d m el p h al a n r e si st a n c e. 5 7  
T h e b o n e m arr o w e n vir o n m e nt h a s al s o b e e n s h o w n t o i n v ol v e alt er e d r e s p o n s e t o D N A 
d a m a g e a n d m el p h al a n r e si st a n c e vi a β 1- i nt e gri n s a n d N ot c h 1 ( E M D R).5 4, 5 8, 5 9  R el B/ p 5 0 ( N F -
κ B) D N A bi n di n g h a s b e e n li n k e d t o m ulti pl e m y el o m a  c ell a d h e si o n m e di at e d dr u g r e si st a n c e 
( C A M-D R). 6 0   M or e o v er, b o n e m arr o w str o m al c ell s h a v e b e e n s h o w n t o aff or d m el p h al a n 
r e si st a n c e, sti m ul at e F A/ B R C A p at h w a y g e n e e x pr e s si o n, N F-κ B D N A bi n di n g a cti vit y a n d 
r e d u c e d m el p h al a n i nt er str a n d cr o s sli n k s ( Fi g ur e 1 1 A -C). 5 3  T h e s e st u di e s s u g g e st t h at t h e 
F A/ B R C A a n d N F κ B a xi s m a y al s o b e i m p ort a nt f or m el p h al a n r e si st a n c e c o nf err e d b y t h e b o n e 
m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt. T a k e n t o g et h er, t h e di sr u pt i o n of m ulti pl e m y el o m a -b o n e m arr o w 
mi cr o e n vir o n m e nt a d h e si v e d y n a mi c s t o a br o g at e E M D R a p p e ar s t o b e i m p ort a nt i n t ar g eti n g 
mi ni m al r e si d u al di s e a s e a n d i m pr o vi n g di s e a s e c o ntr ol i n m ulti pl e m y el o m a .   
 
2. 6  
S eli n e x or pl u s d e x a m et h a s o n e c o m bi n ati o n s t u di e s 
 
S eli n e x or  a n d  d e x a m et h a s o n e  i n  c o m bi n ati o n  w er e  f o u n d  t o  h a v e  a  s y n er gi sti c  eff e ct  o n 
r e d u ci n g M M 1. S h u m a n M M c ell vi a bilit y r el ati v e t o eit h er dr u g al o n e.6 1  I n cr e a s e d gl u c o c orti c oi d 
r e c e pt or ( G R) n u cl e ar l o c ali z ati o n a n d c o n c o mit a ntl y a cti v at e d G R-m e di at e d tr a n s cri pti o n i n t h e 
pr e s e n c e of gl u c o c orti c oi d s w er e at l e a st p artl y r e s p o n si bl e f or t h e s y n er gi sti c c yt ot o xi cit y of t h e 
s eli n e x or/ d e x a m et h a s o n e c o m bi n ati o n i n M M 1. S c ell s ( G a o 2 0 1 4).  
E n h a n c e d  a cti vit y  of  t h e  s eli n e x or/ d e x a m et h a s o n e  c o m bi n ati o n  w a s  al s o  o b s er v e d  i n  t w o 
x e n o gr aft  m o d el s  of  h u m a n  m ulti pl e  m y el o m a.  T h e  a d diti o n  of  d e x a m et h a s o n e  t o  s eli n e x or 
e n h a n c e d a cti vit y ( 8 6 %) r el ati v e t o s eli n e x or al o n e.  
 
I n s u m m ar y, t h e c o m bi n ati o n of s eli n e x or a n d d e x a m et h a s o n e i s s y n er gi sti c i n vitr o a n d i n vi v o 
i n m ulti pl e  m y el o m a  c ell  c yt ot o xi cit y  a s s a y s  t hr o u g h  i n cr e a s e d  n u cl e ar  l o c ali z ati o n  of  G R  a n d 
a m plifi e d  G R  tr a n s cri pti o n al  a cti vit y.  S eli n e x or  h a s  al s o  s h o w n  a d diti v e  or  s y n er gi sti c  a cti vit y 
w h e n  c o m bi n e d  wit h  ot h er m ulti pl e  m y el o m a  dr u g s  i n cl u di n g  pr ot e a s o m e  i n hi bit or s  ( T ur n er 
2 0 1 4; T ai 2 0 1 4), 2 7  t o p oi s o m er a s e II i n hi bit or s,2 7  a n d l e n ali d o mi d e ( d at a o n fil e). T a k e n t o g et h er, 
t h e s e  st u di e s  d e m o n str at e  t h at  SI N E  c o m p o u n d s  ar e  a cti v e  a nti-m y el o m a  c o m p o u n d s  t h at 
c a u s e  d e cr e a s e d  c ell  vi a bilit y,  i n cr e a s e d  a p o pt o si s,  a n d  c ell  c y cl e  arr e st  i n  vitr o  a n d  p ot e nt 
i n hi biti o n of m ulti pl e m y el o m a  t u m or gr o wt h i n vi v o, a n d t h at t h e a d diti o n of d e x a m et h a s o n e c a n 
a u g m e nt t h e s e eff e ct s.  
 
B a s e d o n  t h e a cti vit y a n d t ol er a bilit y of s eli n e x or  a s w ell a s pr e cli ni c al s y n er g y wit h m el p h al a n, 
w e h y p ot h e si z e t h at  a d diti o n of s eli n e x or  t o hi g h-d o s e m el p h al a n b ef or e a ut ol o g o u s H C T 
f or m ulti pl e m y el o m a will i m pr o v e o ut c o m e s.  
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 3  
 
3 . 0  
O bj e cti v e s  
 
3 . 1 
Pri m ar y O bj e cti v e s 
 
3. 1. 1  Pri m ar y o bj e cti v e f or p h a s e 1  
 
T o d et er mi n e  t h e R P h 2 D/ m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) of c o n diti o ni n g r e gi m e n of s eli n e x or  
pl u s hi g h -d o s e m el p h al a n f or a ut ol o g o u s H C T  
 
3. 1. 2  Pri m ar y o bj e cti v e f or p h a s e 2  
 
T o a s s e s s c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) c o n v er si o n r at e at 3 m o nt h s p o st a ut ol o g o u s H C T.  
 
3 . 2 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
 
•  
T o e sti m at e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R)  at 3 m o nt h s p o st a ut ol o g o u s H C T  
•  
T o e sti m at e pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) at 2 y e ar s  
•  
T o e sti m at e o v er all s ur vi v al ( O S)  at 2 y e ar s  
•  
T o e v al u at e t h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of e n gr aft m e nt p o st a ut ol o g o u s H C T  
•  
T o a s s e s s mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) wit h P E T s c a n, b o n e m arr o w fl o w c yt o m etr y 
a n d/ or i m m u n o gl o b uli n g e n e s e q u e n ci n g at 3 m o nt h s aft er a ut ol o g o u s H C T  ( e x pl or at or y 
e n d p oi nt)  
 
4 . 0 
St u d y P o p ul ati o n  
 
4 . 1 
I n cl u si o n Crit eri a 
 
•  
P ati e nt s 1 8 y e ar s of a g e or ol d er wit h hi st ol o gi c all y c o nfir m e d m ulti pl e m y el o m a  
•  
A c hi e vi n g p arti al r e s p o n s e ( P R) or v er y g o o d p arti al r e s p o n s e ( V G P R)  wit h s y st e mi c 
c h e m ot h er a p y  
•  
R e c ei v e d l e s s t h a n 4 li n e s of a nti -m y el o m a t h er a p y .  
•  
K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s of > 7 0 %  
•  
Or g a n f u n cti o n:  
a)  P ul m o n ar y: a dj u st e d D L C O, f or c e d e x pir at or y v ol u m e i n 1 s e c o n d ( F E V 1), a n d 
f or c e d vit al c a p a cit y ( F V C) > 5 0 % of pr e di ct e d v al u e ( c orr e ct e d f or h e m o gl o bi n)  
β)  C ar di a c: l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) > 4 5 %  
c) H e p ati c: t ot al bilir u bi n ≤ 2 m g/ d L; s er u m tr a n s a mi n a s e s l e s s t h a n t w o ti m e s t h e 
i n stit uti o n al u p p er li mit of n or m al ( < 2 x U L N) 
d)  R e n al: cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 4 0 m L/ mi n, e sti m at e d or c al c ul at e d  
•  
Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al p o li ci e s pri or t o t h e 
i niti ati o n of hi g h-d o s e t h er a p y  
 
4 . 2 
E x cl u si o n C rit eri a 
 
•  
N o n -s e cr et or y m ulti pl e m y el o m a  
•  
P ati e nt s w h o a c hi e v e d c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) pri or t o a ut ol o g o u s H C T  
•  
C e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) i n v ol v e m e nt  
•  
P ati e nt s wit h u n c o ntr oll e d b a ct eri al, vir al or f u n g al i nf e cti o n s  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 4  
 
•  
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt or h a s N e w Y or k H e art 
A s s o ci ati o n ( N Y H A) Cl a s s III or I V h e art f ail ur e, u n c o ntr oll e d a n gi n a, s e v er e u n c o ntr oll e d 
v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s, or el e ctr o c ar di o gr a p hi c e vi d e n c e  of a c ut e i s c h e mi a or a cti v e 
c o n d u cti o n s y st e m a b n or m aliti e s.  
•  
P ati e nt s wit h pri or m ali g n a n ci e s wit hi n t h e l a st  5 y e ar s e x c e pt r e s e ct e d b a s al c ell 
c ar ci n o m a or tr e at e d c er vi c al c ar ci n o m a i n sit u. 
•  
F e m al e p ati e nt s w h o ar e pr e g n a nt ( p o siti v e β -H C G) or br e a stf e e di n g  
•  
P ati e nt s w h o h a v e  r e c ei v e d ot h er i n v e sti g ati o n al dr u g s wit hi n 1 4 d a y s pri or t o s cr e e ni n g  
•  
Pri or a ut ol o g o u s or all o g e n ei c H C T  
•  
Pri or or g a n tr a n s pl a nt or a ut oi m m u n e di s e a s e r e q uiri n g i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y 
 
5 . 0 
R e s e ar c h D e si g n  
 
5. 0. 1  P h a s e 1 st u d y  
 
A p h a s e 1 st u d y of s eli n e x or + hi g h -d o s e m el p h al a n will b e c o n d u ct e d i n p ati e nt s wit h m ulti pl e 
m y el o m a w h o u n d er g o a ut ol o g o u s H C T. T h e tri al ai m s t o d et er mi n e t h e R P h 2 D/ m a xi m u m 
t ol er at e d d o s e ( M T D) of 3 d o s e l e v el s of s eli n e x or  gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h hi g h -d o s e 
m el p h al a n.  
 
Eli gi bl e m ulti pl e m y el o m a  p ati e nt s will r e c ei v e hi g h -d o s e m el p h al a n  pl u s s eli n e x or  f oll o w e d b y 
a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n  ( s e e T a bl e 5). A c o h ort of 3- 6 p ati e nt s will b e 
e nr oll e d t o e a c h d o s e of s eli n e x or , at 4 0 m g, 6 0 m g a n d 8 0 m g d o s e l e v el s.  B a s e d o n t h e h alf -
lif e of s eli n e x or  ( a p pr o xi m at el y 5 t o 7 h o ur s), s eli n e x or  will b e gi v e n or all y 2 t o 3 h o ur s pri or t o 
m el p h al a n I V i nf u si o n i n or d er t o a c hi e v e a d e q u at e c o n c e ntr ati o n at t h e ti m e of m a xi m u m 
m el p h al a n e x p o s ur e. D e x a m et h a s o n e P O ( or I V) d ail y ( o n d a y s - 3 ( 1 2 m g), - 2 ( 1 2 m g) a n d - 1 
( 2 0 m g)) a n d f o s a pr e pit a nt at 1 5 0 m g I V o n d a y s -3 a n d -2 will b e gi v e n t o p ati e nt s a s a n 
a nti e m eti c. P ati e nt s will b e e nr oll e d s e q u e nti all y t o e a c h d o s e c o h ort i n a tr a diti o n al 3 + 3 d e si g n.  
 
T a bl e  5. S eli n e x or  pl u s hi g h -d o s e m e l p h al a n 
 
D a y -3  
D a y -2  
D a y -1  
D a y 0  
D e x a m et h a s o n e P O ( or 
I V) d ail y ( pri or t o 
s eli n e x or ) 
( 1 2 m g) X 
( 1 2 m g) X 
( 2 0 m g) X 
 
S eli n e x or  P O d ail y x 2 
d a y s ( gi v e n 2 - 3 h o ur s 
pri or t o m el p h al a n)  
X 
X  
 
 
F o s a pr e pit a nt  1 5 0 m g I V 
d ail y  
X 
X 
 
 
M el p h al a n 1 0 0 m g/ m 2  I V 
o v er 3 0 -4 5 mi n ut e s  
X 
X 
 
 
P B S C i nf u si o n  
 
 
 
X  
 
 
 
 
5. 0. 2  D o s e e s c al ati o n s c h e m a  ( P h a s e 1) 
 
I n pri or cli ni c al st u di e s, s eli n e x or  w a s  a d mi ni st er e d at b et w e e n 3 m g/ m 2  a n d  7 0 m g/ m
2  t wi c e 
w e e kl y a s si n gl e a g e nt a n d 4 0 m g/ m 2  w e e kl y ( st arti n g d o s e) w a s  e x pl or e d i n a c o m bi n ati o n 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 5  
 
r e gi m e n. T h er e ar e n o a v ail a bl e cli ni c al d at a o n c o m bi n ati o n wit h hi g h-d o s e m el p h al a n at t hi s 
ti m e. B a s e d o n t ol er a bilit y of si n gl e a g e nt u p t o 4 0 m g/ m2  t wi c e we e kl y, w e e x p e ct t h at t h e 
st arti n g d o s e l e v el of 4 0 m g P O fl at d o s e  (~ 2 5 m g/ m 2 ) ( d ail y f or 2 d a y s) will b e a c c e pt a bl e f or 
c o m bi n ati o n wit h hi g h -d o s e m el p h al a n.  
 
T a bl e 6 . D o s e e s c al ati o n of s eli n e x or  
D o s e l e v el  
S eli n e x or  P O  d ail y x 2 
d o s e s  
N u m b er of p ati e nt s  
1  
4 0 m g  
3 -6  
2  
6 0 m g  
3 -6  
3  
8 0 m g  
3 -6  
 
5. 0. 3  P h a s e 2 st u d y  
 
B a s e d o n t h e M T D d o si n g a n d e x a mi ni n g t h e t ot alit y of a v ail a bl e d at a fr o m p h a s e 1 p orti o n of 
t h e st u d y, RP 2 D will b e d et er mi n e d. O n c e R P 2 D/ M T D of s eli n e x or  wit h hi g h -d o s e m el p h al a n i s 
e st a bli s h e d, p ati e nt s will b e s e q u e nti all y e nr oll e d t o p h a s e 2 st u d y at t h e R P 2 D/ M T D d o s e. T h e 
c o n diti o ni n g r e gi m e n s c h e d ul e will b e t h e s a m e a s p h a s e 1 st u d y ( pl e a s e r ef er t o T a bl e 5 ).  
 
5. 1  
Pr e -Tr a n s pl a nt E v al u ati o n  
 
All p ati e nt s will u n d er g o a vit al or g a n t e sti n g ( V O T)  p er B M T st a n d ar d  t o d et er mi n e t h eir 
eli gi bilit y f or a ut ol o g o u s H C T a n d s u b s e q u e nt st u d y eli gi bilit y. T h e s u bj e ct’ s m ulti pl e m y el o m a 
di a g n o si s a n d st a g e at ori gi n al di a g n o si s a c c or di n g t o t h e crit eri a of D uri e a n d S al m o n a n d/ or 
I nt er n ati o n al St a gi n g S y st e m w h e n a v ail a bl e. S u bj e ct s w h o m e et eli gi bilit y crit eri a will b e 
e nr oll e d i nt o t h e st u d y , a n d will b e a s si g n e d a n i d e ntifi c ati o n n u m b er. V O T a n d m y el o m a 
di s e a s e a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d wit hi n 3 0 d a y s fr o m t h e  s c h e d ul e d a ut ol o g o u s 
h e m at o p oi eti c c ell c oll e cti o n p er B M T st a n d ar d ( T a bl e 4).  
 
5. 2   
St e m C ell M o bili z ati o n a n d C oll e cti o n  
 
P ati e nt s will r e c ei v e gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or ( G-C S F) a n d h a v e c oll e cti o n of C D 3 4 +  
p eri p h er al bl o o d st e m c ell s p er B M T st a n d ar d . A d mi ni str ati o n of pl eri x af or will b e p erf or m e d 
b a s e d o n i n stit uti o n al st a n d ar d s i n a p pli c a bl e p ati e nt s. A mi ni m u m of 2 x 1 0 6  C D 3 4 +  p eri p h er al 
bl o o d st e m c ell s p er kil o gr a m of p ati e nt’ s b o d y w ei g ht m u st b e c oll e ct e d i n or d er t o pr o c e e d wit h 
a ut ol o g o u s tr a n s pl a nt. T h e st e m c ell s will b e cr y o pr e s er v e d a n d st or e d i n t h e C ell C or e F a cilit y 
u ntil t h e d a y of tr a n s pl a nt.  
 
5. 3 
Hi g h -D o s e C h e m ot h er a p y F oll o w e d b y A ut ol o g o u s H C T  
 
P ati e nt s will r e c ei v e t h e f oll o wi n g pr e -tr a n s pl a nt c o n diti o ni n g r e gi m e n: 
 
 
D a y - 3  
S eli n e x or or all y  
M el p h al a n 1 0 0 m g/ m 2  i ntr a v e n o u sl y o v er 3 0 -4 5  mi n ut e s  
D e x a m et h a s o n e 1 2  m g P O or I V  
  
  
  
 
 
D a y - 2  
S eli n e x or or all y  
M el p h a l a n 1 0 0 m g/ m2  i ntr a v e n o u sl y o v er 3 0 -4 5  mi n ut e s  
D e x a m et h a s o n e 1 2  m g P O or I V  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 6  
 
 
 
D a y - 1  
D e x a m et h a s o n e 2 0 m g P O or I V  
 
D a y 0  
A ut ol o g o u s p eri p h er al bl o o d h e m at o p oi eti c  c ell s r e s c u e wit h a mi ni m u m 
of 2 milli o n C D 3 4 +  c ell s p er kil o gr a m of b o d y w ei g ht  
 
5. 4 
S u p p orti v e C ar e  
 
P ati e nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s a n d a nti e m eti c s f oll o wi n g t h e i n stit uti o n al st a n d ar d s . 
All p ati e nt s will r e c ei v e 5 -H T 3 a nt a g o ni st s ( o n d a n s etr o n 8 m g or e q ui v al e nt) d ail y fr o m d a y -3 t o 
d a y -1. F o s a pr e pit a nt  will b e gi v e n at 1 5 0 m g I V o n d a y s -3 a n d -2. If f o s a pr e pit a nt c a n n ot b e 
u s e d, a pr e pit a nt m a y  b e u s e d at 1 2 5 m g P O o n d a y -3, 8 0 m g P O o n d a y -2 a n d -1.  St a n d ar d 
a p p etit e sti m ul a nt s i n cl u di n g m e g e str ol a c et at e ( M e g a c e T M ) 1 6 0 – 4 0 0 m g P O d ail y a n d a s 
r e c o m m e n d ed b y i n stit uti o n al a n d/ or N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k [ N C C N ] 
g ui d eli n e s ar e all o w e d . Dr o n a bi n ol ( M ari n ol T M ) m a y b e c o n si d er e d. Gr a n ul o c yt e c ol o n y-
sti m ul ati n g f a ct or ( G -C S F) will b e gi v e n at 5 µ / k g s u b c ut a n e o u sl y d ail y fr o m d a y + 7 u ntil 
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) > 1 5 0 0 p er t h e i n stit uti o n al st a n d ar d s .  F or s p e cifi c g ui d a n c e 
o n s u p p orti v e c ar e a n d d o s e m o difi c ati o n s f or s eli n e x or -r el at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
cit ati o n s f or N C C N f ati g u e, a nti e m e si s a n d a n or e xi a/ c a c h e xi a g ui d eli n e s, pl e a s e s e e A p p e n di x 
I X. 
 
5. 5  
P o st -Tr a n s pl a nt M o nit ori n g   
 
P a ti e nt s will b e f oll o w e d a s p er t h e i n stit uti o n al pr ot o c ol f or a ut ol o g o u s tr a n s pl a nt. D uri n g t h e 
p eri -tr a n s pl a nt p eri o d, C B C will b e p erf or m e d d ail y ( u ntil e n gr aft m e nt) t o a s s e s s e n gr aft m e nt 
a n d p ot e nti al gr aft f ail ur e. C h e mi str y pr ofil e will b e o bt ai n e d at l e a st t wi c e w e e kl y f or t o xi cit y 
a s s e s s m e nt (f or t h e fir st 2 w e e k s). A p pr o xi m at el y 9 0 d a y s f oll o wi n g t h e a ut ol o g o u s tr a n s pl a nt, a 
f ull hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n, S P E P wit h i m m u n ofi x ati o n, s er u m q u a ntit ati v e 
i m m u n o gl o b uli n, 2 4-h o ur U P E P wit h i m m u n ofi x ati o n, s er u m fr e e li g ht c h ai n s, a n d c o m pl et e 
s k el et al s ur v e y ( X -r a y) will b e p erf or m e d. B o n e m arr o w a s pir at e a n d bi o p s y will b e r e p e at e d at 
d a y + 9 0 t o a s s e s s m arr o w i n v ol v e m e nt b y m ulti pl e m y el o m a.  B e y o n d 3 m o nt h s fr o m t h e ti m e of 
tr a n s pl a nt, p ati e nt s will b e f oll o w e d u n d er t h e l o n g-t er m f oll o w u p st u d y, M C C 1 2 5 6 7 (“A l o n g -
t er m f oll o w-u p st u d y f or s u bj e ct s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h hi g h -d o s e c h e m ot h er a p y ( +/ - 
r a di ot h er a p y) f oll o w e d b y a bl o o d-f or min g c ell tr a n s pl a nt a n d/ or c ell ul ar t h er a pi e s ”). 
 
5. 6  
T o xi cit y A s s e s s m e nt  
T o xi cit y d at a will b e c oll e ct e d at l e a st w e e kl y u ntil d a y + 2 8 ( ±  3 d a y s), t h e n at d a y + 9 0 ( ±  3 
d a y s) . T o xi citi e s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v ers e 
E v e nt s ( C T C A E v er si o n 5 . 0). 
 
5. 6. 1 O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n  
 
A c o m pl et e o p ht h al m ol o gi c a s s e s s m e nt will b e c o n d u ct e d o n all p ati e nt s b y a n o pt o m etri st or 
o p ht h al m ol o gi st at s cr e e ni n g a n d if cli ni c all y i n di c at e d d uri n g t h e st u d y. T h e f ull o p ht h al m ol o gi c 
a s s e s s m e nt at S cr e e ni n g Vi sit # 1 a n d Fi n al St u d y Vi sit i n cl u d e s  
 
•  Pri or  t o  dil ati o n:  b e st  c orr e ct e d  vi s u al  a c uit y  ( S n ell e n  c h art  or  E T D R S  c h art)  a n d  slit 
l a m p e x a mi n ati o n i n cl u di n g t o n o m etr y  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 7  
 
•  F oll o wi n g  dil ati o n:  f u n d o s c o p y a n d  a  slit  l a m p  e x a m  t o  d o c u m e nt  l e n s  cl arit y.    If  a 
c at ar a ct  i s  s e e n  d uri n g  t h e  e x a m,  c at ar a ct  will  b e  gr a d e d  u si n g  a  Gr a d e  1 -4  s c al e 
(A p p e n di x I X). 
 
 
5. 6. 2 D efi niti o n s of D o s e -li miti n g t o xi cit y ( D L T) 
 
I n t h e p h a s e 1 p orti o n  of t h e st u d y,  d o s e -li miti n g to xi cit y ( D L T) o b s er v ati o n p eri o d i s d efi n e d a s 
u ntil d a y + 2 8 ( s e e s e cti o n 7. 0 1). T h e d efi niti o n of D L T i n cl u d e s a n y tr e at m e nt -r el at e d d e at h a n d 
gr a d e 3 -5 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y ( gr a d e d b a s e d o n t h e C T C A E v er si o n 5 . 0) n ot cl e arl y 
r e s ulti n g fr o m t h e u n d erlyi n g m ali g n a n c y (i. e., m y el o m a) d uri n g t h e D L T wi n d o w of u ntil d a y 
+ 2 8. Gr a d e 3 or 4 h e m at ol o gi c al t o xi citi e s ar e c o n si d er e d e x p e ct e d d u e t o a ut ol o g o u s H C T  a n d 
will n ot b e c o n si d er e d D L T.  
 
F oll o wi n g t o xi ci ti e s ar e e x cl u d e d fr o m D L T d efi niti o n.  
a.  Al o p e ci a  
b.  Gr a d e 3 f ati g u e, a st h e ni a, f e v er, a n or e xi a, or c o n sti p ati o n  
c. Gr a d e 3 n a u s e a, v o miti n g or di arr h e a n ot r e q uiri n g t u b e f e e di n g, t ot al p ar e nt er al 
n utriti o n, or r e q uiri n g or pr ol o n gi n g h o s pit ali z ati o n  
d.  Gr a d e 3 m u c o siti s  
e.  I nf e cti o n, bl e e di n g, or ot h er e x p e ct e d dir e ct c o m pli c ati o n of c yt o p e ni a s d u e t o 
a cti v e u n d erl yi n g di s e a s e (i. e., m y el o m a) a n d a ut ol o g o u s H C T  
f. Gr a d e 3 or 4 i s ol at e d el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s (i. e., t h o s e o c c urri n g wit h o ut 
cli ni c al c o n s e q u e n c e) t h at r e s ol v e, wit h or wit h o ut i nt er v e nti o n, t o < gr a d e 2  
l e v el s i n < 7 2 h o ur s will n ot b e c o n si d er e d D L T. 
 
T h o u g h it i s b e y o n d t h e s p e cifi e d D L T wi n d o w, gr a d e 4 n e utr o p e ni a, a n e mi a or 
t hr o m b o c yt o p e ni a b e y o n d d a y + 4 2 ( u ntil d a y +9 0 (± 7 d a y s)  will b e m o nit or e d a n d r e p ort e d.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 8  
 
 
 
5 . 7 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
 
M ulti pl e m y el o m a r e s p o n s e will b e a s s e s s e d pri or t o a ut ol o g o u s H C T a n d p o st H C T at d a y + 9 0  u si n g t h e I nt er n ati o n al M y el o m a 
W or ki n g Gr o u p c o n s e n s u s crit eri a.
6 2  M ulti pl e m y el o m a  r e s p o n s e b e y o n d d a y + 9 0 will b e a s s e s s e d p eri o di c all y  u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n 
p er t h e i n stit uti o n al st a n d ar d s  a n d  u n d er t h e l o n g -t er m f oll o w u p st u d y, M C C 1 2 5 6 7 (“ A l o n g-t er m f oll o w-u p st u d y f or s u bj e ct s pr e vi o u sl y 
tr e at e d wit h hi g h-d o s e c h e m ot h er a p y ( +/ - r a di ot h er a p y) f oll o w e d b y a bl o o d-f or mi n g c ell tr a n s pl a nt a n d/ or c ell ul ar t h er a pi e s”). 
 
T a bl e 7 . St u d y C al e n d ar 
R e q uir e d 
St u di e s/ T e sti n g*  
Pri or t o hi g h -
d o s e 
c h e m ot h er a p y 
( wit hi n 3 0 
d a y s of 
s c h e d ul e d 
st e m c ell 
c oll e c ti o n) 
D a y 
-3  
D a y 
- 2 
D a y 
- 1 
D a y 
0 
D a y + 1  u ntil 
e n gr aft m e nt 5  
( d ail y) 
D a y 
+ 1 4 
(±  3 
d a y s)  
D a y 
+ 2 1 
(±  3 
d a y s)  
D a y 
+ 2 8 
(±  3 
d a y s)  
E v er y 
2 
w e e k s 
(±  4 
d a y s) 
u ntil 
d a y 
+ 9 0  
D a y 
+ 9 0 
aft er 
H C T 
(± 7 
d a y s)  
Hi st or y a n d P h y si c al 
E x a mi n ati o n  
X 1  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
X 
P h o n e  c o nt a ct f or t o xi cit y 
a s s e s s m e nt  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
I nf or m e d c o n s e nt 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A d mi ni str ati o n of hi g h -
d o s e m el p h al a n a n d 
s eli n e x or  
 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
A d mi ni str ati o n of 
d e x a m et h a s o n e  
 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
A d v er s e e v e nt s 
( A E s)/t o xi cit y 
a s s e s s m e nt  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
H e m at o p oi eti c c ell 
tr a n s pl a nt ati o n  
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
C B C wit h Diff er e nti al, 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
X 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
2 9  
 
1 H ei g ht a n d w ei g ht  
2 F e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al d efi n e d a s a s e x u all y m at ur e f e m al e w h o: ( 1) h a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al 
o o p h or e ct o m y; or ( 2) h a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at l e a st 2 4 m o nt h s (i. e., h a s h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e pr e c e di n g 
2 4 c o n s e c uti v e m o nt h s).  
3 C M P will b e o bt ai n e d t wi c e w e e kl y fr o m d a y -3 u ntil e n gr aft m e nt. B M P will b e o bt ai n e d o n ot h er d a y s.  
P L T  
C M P  
X  
X 3  
 
 
X 3  
X 3  
X  
X  
X  
 
X  
B M P  
 
 
X 3  
X 3  
X 3  
X 3  
 
 
 
 
 
S er u m Pr e g n a n c y T e st 2  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
K ar n of s k y P erf or m a n c e 
S c or e  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e 
a s s e s s m e nt  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
L V Ej e cti o n Fr a cti o n 
A s s e s s m e nt  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P ul m o n ar y f u n cti o n t e st  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S k el et al S ur v e y  
X 9  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 1 0  
B o n e M arr o w A s pir at e 
a n d Bi o p s y (i n cl u di n g 
fl o w c yt o m etr y1 1 , 
c yt o g e n eti c s a n d FI S H)  
X 4  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
R e s e ar c h b o n e m arr o w 
a s pir at e a n d bi o p s y 7  
X 6  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S er u m I m m u n o gl o b uli n 
L e v el s, S P E P/I F E, 
U P E P/I F E, s er u m fr e e 
li g ht c h ai n s, b et a-2 
mi cr o gl o b uli n  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
O p ht h al m ol o gi c e x a m 8  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B o d y s urf a c e ar e a  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 0  
 
4 C o m m er ci all y a v ail a bl e b o n e m arr o w a s pir at e g e n e e x pr e s si o n pr ofili n g ( M y P R S T M  b y Si g n al G e n eti c s) will b e p erf or m e d fr o m t h e b o n e 
m arr o w a s pir at e.  
5 M e di a n ti m e f or n e utr o p hil e n gr aft m e nt i s d a y + 1 2.  
6 O bt ai n e d at t h e ti m e of st a n d ar d b o n e m arr o w bi o p s y/ a s pir at e f or pr e -H C T di s e a s e a s s e s s m e nt.  
7 R e s e ar c h b o n e m arr o w a s pir at e a n d c or e bi o p s y s a m pl e s m a y b e o bt ai n e d at t h e ti m e of m y el o m a r el a p s e or pr o gr e s si o n aft er 
a ut ol o g o u s H C T. S a m pl e s will b e o bt ai n e d at t h e s a m e ti m e wit h st a n d ar d b o n e m arr o w a s pir at e a n d bi o p s y.  
8 F ull o p ht h al m ol o gi c al e x a m will b e c o n d u ct e d o n all p ati e nt s b y a n o pt o m etri st or a n o p ht h al m ol o gi st at s cr e e ni n g . If cli ni c all y i n di c at e d , 
it m a y b e r e q u e st e d s u b s e q u e ntl y p er t h e di s cr eti o n of tr e ati n g p h y si ci a n.  T h e f ull o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n i n cl u d e s:  
•  
pri or t o dil ati o n:  b e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( S n ell e n c h art or E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y ( E T D R S) c h art) a n d 
slit l a m p e x a mi n ati o n i n cl u di n g t o n o m etr y  
•  
f oll o wi n g dil ati o n: f u n d o s c o p y a n d a slit l a m p e x a m t o d o c u m e nt l e n s cl arit y.  If a c at ar a ct i s s e e n d uri n g t h e e x a m, c at ar a ct will 
b e gr a d e d u si n g a Gr a d e 1 -4 s c al e ( A p p e n di x IX).  
9 C o n si d er p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n a s di s e a s e st a gi n g if cli ni c all y i n di c at e d  
1 0 P E T s c a n f or di s e a s e a s s e s s m e nt a n d mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) a s s e s s m e nt m a y b e c o n si d er e d if it w a s p o siti v e pri or t o 
a ut ol o g o u s H C T. 1 1 Mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) a s s e s s m e nt wit h fl o w c yt o m etr y a n d/ or i m m u n o gl o b uli n g e n e hi g h -t hr o u g h p ut 
s e q u e n ci n g will b e p erf or m e d a s p art of t h e st a n d ar d of c ar e.


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 1  
 
 
 
6 . 0  
C orr el ati v e St u di e s  
 
C orr el ati v e st u di e s will b e p erf or m e d u si n g p ati e nt b o n e m arr o w a s pir at e s  a n d b o n e m arr o w 
bi o p si e s  c oll e ct e d at t h e ti m e of pr e -H C T e v al u ati o n ( < 6 w e e k s pri or t o t h e i niti ati o n of hi g h -
d o s e c h e m ot h er a p y) , a n d at t h e ti m e of pr o gr e s si o n i n all p ati e nt s. T h e n u m b er of p ati e nt s  f or 
t h e b o n e m arr o w c orr el ati v e st u di e s c o ul d b e u p t o 4 0 . B uff y c o at fr a cti o n s fr o m b o n e m arr o w 
a s pir at e s ( 2 0 -3 0  m L  i n 5 0 c c h e p ari ni z e d s yri n g e) will b e i s ol at e d b y C P T t u b e c e ntrif u g ati o n . 
C D 1 3 8/li g ht c h ai n a nti b o d y st ai ni n g a n d fl o w c yt o m etr y  will b e u s e d t o d et er mi n e t h e p er c e nt 
pl a s m a c ell p o p ul ati o n.  S a m pl e s c o nt ai ni n g a p pr o xi m at el y 5 % or m or e pl a s m a c ell s ( ~ 7. 5 x 1 0 6  
pl a s m a c ell s i n a 3 0 m L a s pir at e) will b e n e c e s s ar y t o p erf or m all c orr el ati v e st u di e s.  
 
D u e t o t h e a nti ci p at e d l o w n u m b er of pl a s m a c ell s  ( p ati e nt s m u st b e a P R or V G P R t o e nt er t h e 
tri al), e x p eri m e nt s will b e pri oriti z e d t o fir st l o o k at s p e cifi c pr ot ei n bi o m ar k er s b y i ntr a c ell ul ar 
st ai ni n g , s e c o n d , t o e x a mi n e a p o pt o si s ( EC 5 0 d at a) a s a bi o m ar k er  f or r e s p o n s e t o th er a p y , 
a n d t hir d, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s will b e u s e d f or R N A -S e q a n d w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g.  
B a s e d o n t h e pr eli mi n ar y o b s er v ati o n, mi cr o s c o pi c a n al y si s f or i ntr a c ell ul ar l o c ali z ati o n a n d 
E C 5 0 will b e p erf or m e d at t h e ti m e of r el a p s e or pr o gr e s si o n d u e t o li mit e d n u m b er of pl a s m a 
c ell s pri or t o H C T.  
 
A s s a y s f or pr ot ei n bi o m ar k er e x pr e s si o n a n d i ntr a c ell ul ar l o c ati o n will b e d o n e u si n g 
i m m u n ofl u or e s c e n c e mi cr o s c o p y. Bi o m ar k er s a s s a y e d  i n cl u d e X P O 1, T P 5 3 , I K K α, F A N C F , 
F A N C D 2, F A N C D 1, B R C A 1, B R A C 2 a n d C H K 1. A d diti o n al bi o m ar k er s m a y b e a d d e d d uri n g 
t h e st u d y. D at a a n al y si s will b e p erf or m e d u si n g Ti s s u e St u di o ® 4. 0 f or q u alit ati v e di git al 
p at h ol o g y ( D efi ni e n s, I n c). T h e s e a n al y s e s will r e q uir e 3. 7 5 x 1 0 6 m o n o n u cl e ar c ell s ( n e e d a 
mi ni m u m of 2 x 1 0
5  pl a s m a c ell s).  
 
E C 5 0 d at a will b e g e n er at e d b y tr e ati n g p ati e nt m o n o n u cl e ar c ell s e x vi v o  wit h s eri al dil ut e d 
s eli n e x or  (0, 0. 1 5 6, 0. 6 2 5, 2. 5, 1 0, 4 0 µ M)  +/ - m el p h al a n  ( 1 0 µ M) f or 2 0 h o ur s a n d a p o pt o si s  
a s s a y e d b y a cti v at e d -c a s p a s e 3 i n t h e C D 1 3 8/li g ht c h ai n d o u bl e p o siti v e m y el o m a c ell  
p o p ul ati o n  b y fl o w c yt o m etr y . E C 5 0 d at a will b e g e n er at e d fr o m t h e a p o pt o si s v al u e s f or 
s eli n e x or al o n e a n d if t h er e i s s uffi ci e nt s a m pl e, s eli n e x or + m el p h al a n. A p pr o xi m at el y 2 x 1 0 7  
m o n o n u cl e ar c ell s ar e r e q uir e d f or t h e E C 5 0 a s s a y ( n e e d a mi ni m u m of 1 x 1 0
6  pl a s m a c ell s).  
 
If t h er e i s s uffi ci e nt p ati e nt b o n e m arr o w a s pir at e r e m ai ni n g, pl a s m a c ell s will b e i s ol at e d b y 
C D 1 3 8 m a g n eti c b e a d c ol u m n s a n d t h e pl a s m a c ell s a s s a y e d b y R N A -S e q  a n d w h ol e e x o m e 
s e q u e n ci n g. A mi ni m u m of 1 x 1 0 6  pl a s m a c ell s will b e r e q uir e d f or t h e s e a s s a y s.  
 
Ti s s u e mi cr o arr a y s will b e m a d e fr o m p ati e nt c or e bi o p si e s, pl a s m a c ell s i d e ntifi e d b y li g ht -c h ai n 
a nti g e n st ai ni n g a n d a s s a y e d b y i m m u n ofl u or e s c e n c e mi cr o s c o p y f or e x pr e s si o n a n d 
i ntr a c ell ul ar l o c ati o n or X P O 1, T P 5 3, N F k B, I K K α, F A N C F, F A N D 2, B R C A 1, B R C A 2 a n d C H K 1.  
A d diti o n al bi o m ar k er s m a y b e a d d e d d uri n g t h e st u d y.  
 
I n a d diti o n, w e will att e m pt t o o bt ai n b o n e m arr o w a s pir at es a n d bi o p si e s  at t h e ti m e of r el a p s e 
or pr o gr e s si o n of m y el o m a aft er a ut ol o g o u s H C T t o e v al u at e af or e m e nti o n e d c orr el ati v e st u di e s.  
T h e s a m pl e s will h el p t o e v al u at e t h e c h a n g e s i n pr ot ei n e x pr e s si o n r el ati v e t o t h e pr e -H C T a n d 
d uri n g t h e tr e at m e nt  t h at m a y b e r el at e d t o dr u g r e si st a nt t o m el p h al a n pl u s s eli n e x or. 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 2  
 
 
 
 
 
7. 0 
St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
 
7. 0 1  
D o s e e s c al ati o n  r ul e ( 3 + 3 f or p h a s e 1 d e si g n)  
 
T h e st u d y will utili z e t y pi c al 3 + 3 p h a s e 1 d e si g n. P ati e nt s will b e e nr oll e d i n c o h ort s of 3 p ati e nt s 
t o e a c h d o s e l e v el. Gr a d e 4 or al m u c o siti s, gr a d e 4 di arr h e a, a n d A N Y gr a d e 4 n o n -h e m at ol o gi c 
t o xi citi e s p er C T C A E v er si o n 5 . 0 w o ul d b e c o n si d er e d D L T  f or hi g h-d o s e m el p h al a n f oll o w e d b y 
a ut ol o g o u s H C T  ( pl e a s e s e e s e cti o n 5. 6. 2 f or d et ail e d D L T d efi niti o n s). Gr a d e 3 or 4 
h e m at ol o gi c al t o xi citi e s ar e c o n si d er e d e x p e ct e d d u e t o a ut ol o g o u s H C T. If n o D L T e v e nt s ar e 
n ot e d wit hi n a c o h ort b y d a y + 2 8 aft er a ut ol o g o u s H C T, t h e n t h e n e xt c o h ort of 3 p ati e nt s will b e 
e nr oll e d at t h e n e xt d o s e l e v el. D o s e e s c al ati o n will b e st o p p e d if ≥ 2 D L T e v e nt s o c c ur at a 
s eli n e x or  d o s e l e v el, wit h t h at d o s e b ei n g d e cl ar e d a s t h e m a xi m u m a d mi ni st er e d d o s e. If a 
si n gl e D L T e v e nt i s n ot e d, t h e n 3 a d diti o n al p ati e nt s will b e e nt er e d at t h at s eli n e x or  d o s e l e v el, 
a n d d o s e e s c al ati o n will pr o c e e d o nl y if n o a d diti o n al D L T e v e nt s (i. e., 1 of 6) ar e n ot e d. If 1 or 
m or e of t h e s e 3 a d diti o n al p ati e nt s h a v e D L T, t h e n t h e d o s e e s c al ati o n  will b e st o p p e d, a n d t hi s 
s eli n e x or  d o s e will b e d e cl ar e d t h e m a xi m all y a d mi ni st er e d d o s e . T h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e 
( M T D) i s d efi n e d a s t h e hi g h e st d o s e l e v el i n w hi c h 1 or l e s s of 6 p ati e nt s e x p eri e n c e s a D L T. If 
a f ull c o h ort of 3 p ati e nt s i s e nt er e d at a gi v e n s eli n e x or  l e v el wit h o ut t h e o b s er v ati o n of D LT , 
t h e n d o s e e s c al ati o n t o t h e n e xt l e v el will b e p er mitt e d.  
 
 
7. 0 2  T o xi cit y a s s e s s m e nt  
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 3  
 
P ati e nt s will b e f oll o w e d pr o s p e cti v el y f or a d v er s e e v e nt s fr o m t h e st art of c o n diti o ni n g r e gi m e n 
( d a y - 3) t hr o u g h d a y +2 1 , a n d t h e n at d a y + 9 0 fr om a ut ol o g o u s H C T. T o xi citi e s will b e a s s e s s e d 
o n a d ail y b a si s st arti n g fr o m d a y - 3 u ntil e n gr aft m e nt ; t h er e aft er, t o xi citi e s will b e a s s e s s e d 
w e e kl y u ntil d a y + 2 1  (± 3 d a y s ), t h e n at d a y + 9 0 ( ± 7 d a y) . Aft er d a y + 2 8, p ati e nt s will b e 
f oll o w e d b y p h o n e e v er y 2 w e e k s t o m o nit or t o xi citi e s ( u ntil d a y + 9 0 f or o n-sit e e v al u ati o n). 
T o xi citi e s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C T C A E v er si o n 5. 0 .  
 
7. 1  
E n d p oi nt D efi niti o n s  
 
H e m at ol o gi c e n gr aft m e nt  
•  
N e utr o p hil e n gr aft m e nt will b e d efi n e d a s t h e fir st d a y t h e a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt 
( A N C) i s ≥ 5 0 0/ µ L f or 3 c o n s e c uti v e d a y s.  
•  
Pl at el et e n gr aft m e nt will b e d efi n e d a s t h e fir st d a y t h e pl at el et c o u nt i s ≥ 2 0, 0 0 0/ µ L f or 7 
c o n s e c uti v e d a y s wit h o ut tr a n sf u si o n.  
•  
E n gr aft m e nt will b e c o n si d er e d s u c c e s sf ul ( n ot d el a y e d) if t h e ti m e t o n e utr o p hil r e c o v er y 
i s ≤ 1 4 d a y s a n d t h e ti m e t o pl at el et r e c o v er y i s ≤ 3 0 d a y s.  
 
 
7. 2  
T o xi cit y/ E arl y St o p pi n g R ul e  
 
T o xi cit y will b e gr a d e d u si n g C T C A E v 5 . 0. T h e p ati e nt s will b e e nr oll e d s e q u e nti al t o e a c h d o s e 
l e v el. B a s e d o n t h e e x p e ct e d l y l o w tr a n s pl a nt r el at e d m ort alit y wit h hi g h-d o s e m el p h al a n, t h er e 
will b e a  st o p pi n g r ul e i n pl a c e t o c ar ef ull y e x a mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n t h e t o xi citi e s a n d 
st u d y d r u g. If t h er e ar e gr e at er t h a n or e q u al t o 2 p ati e nt s e x p eri e n ci n g n o n -h e m at ol o gi c gr a d e 
4 a n d/ or 5 t o xi cit y at a n y st a g e of t h e tri al, w e will t h or o u g hl y e x a mi n e t h e e v e nt s w hil e t h e tri al 
i s h alt e d f or a c cr u al. If n o a s s o ci ati o n s ar e f o u n d b y P M C, t h e n t h e st u d y will b e r e s u m e d. 
 
Of  n ot e,  hi g h er  d o s e s  of  m el p h al a n  f oll o w e d  b y  a ut ol o g o u s  H C T  h a v e  b e e n  i n v e sti g at e d  i n 
c o nj u n cti o n  wit h  ot h er  a g e nt s.  Hi g h -d o s e  m el p h al a n  at  2 8 0  m g/ m 2  wit h  eit h er  a mif o sti n e 
( c yt o pr ot e cti v e a g e nt) or p alif er mi n (r e c o m bi n a nt k er ati n o c yt e gr o wt h f a ct or) r e s ult e d i n s e v er e 
c ar di a c t o xi citi e s. 6 3, 6 4  T h e c urr e nt st u d y will u s e wi d el y a c c e pt e d st a n d ar d hi g h -d o s e m el p h al a n 
at  2 0 0  m g/ m 2 .  I n  t h e  I nt er gr o u p e  Fr a n c o p h o n e  d u  M y él o m e  (I F M)  9 5 0 2  st u d y, t h e f oll o wi n g 
gr a d e  3 -4 t o xi citi e s  w er e  r e p ort e d  wit h  hi g h-d o s e  m el p h al a n  at  2 0 0  m g/ m 2  i n  1 4 2  p ati e nt s: 
gr a d e s  3 -4  c ar di a c  t o xi cit y  0. 7 %;  gr a d e s  3 -4  m u c o siti s  3 0 %;  gr a d e s  3 -4  p ul m o n ar y  t o xi cit y 
1. 4 %;  gr a d e s  3 -4  r e n al  t o xi cit y  2. 1 %;  gr a d e s  3 -4  li v er  t o xi cit y  0. 7 %. 6 5  Tr a n s pl a nt -r el at e d 
m ort alit y at  d a y  + 1 0 0 f or  hi g h-d o s e  m el p h al a n  i s  g e n er all y  c o n si d er e d  t o  b e  at  1 %  i n  2 0 0 5  t o 
2 0 1 0 .6 6    
 
7. 3  
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n  
 
7. 3. 1  P h a s e 1 p orti o n  
 
M a xi m u m  of  3  d o s e  l e v el s  will  b e  e v al u at e d  i n  t hi s  p orti o n,  a n d  u p  t o  1 8  p ati e nt s  m a y  b e 
e nr oll e d  t o  p h a s e  1  p orti o n  of  t h e  st u d y.  P ati e nt s  wit h  eit h er  P R  or  V G P R  will  b e  eli gi bl e  f or 
p h a s e 1 p orti o n a n d a ct u al n u m b er of p ati e nt s m a y d e p e n d o n t h e t o xi cit y of t h e r e gi m e n.  
 
7. 3. 2  P h a s e 2 p orti o n  
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 4  
 
Fr o m  2 0 1 0  t o  2 0 1 1,  1 7 5  p ati e nt s  r e c ei v e d  hi g h -d o s e  m el p h al a n at  2 0 0  m g/ m 2  f oll o w e d  b y 
a ut ol o g o u s  H C T  at  M offitt  C a n c er  C e nt er.  B a s e d  o n  t h e  n u m b er  of  C R  at  3  m o nt h s  aft er 
a ut ol o g o u s  H C T  ( T a bl e 8 ),  w e  e x p e ct  t h at  t h e  b a s eli n e  C R  c o n v er si o n  r at e  f or  p ati e nt s  i n P R 
a n d V G P R  at  3  m o nt h s  w o ul d  b e  9 %  a n d  2 9 %,  r e s p e cti v el y,  a s  ill u str at e d  i n  T a bl e 8 . T h e 
o v er all  c o n v er si o n  r at e  f or  V G P R  or  P R  p ati e nt s  i s  1 6 %  w h e n  ~ 3 5 %  of  t h o s e  ( 4 2/ 1 1 9)  ar e 
V G P R.  T h e  effi c a c y  of  t h e  c o m bi n ati o n  t h er a p y  will  b e  e v al u at e d  b y  u si n g  Si m o n’ s  mi ni m a x 
d e si g n.  W e will c o n si d er 1 6 % n ot w arr a nti n g f urt h er st u d y a n d 3 6 % C R c o n v er si o n r at e a s t h e 
alt er n ati v e  h y p ot h e si s  of  t h e  st u d y . Wit h  1 0 %  o n e -si d e d  t y p e  I  a n d  II  err or  r at e,  1 7  e v al u a bl e 
p ati e nt s  will b e i n v e sti g at e d i n t h e fir st p h a s e  (i n cl u di n g t h e M T D c o h ort fr o m p h a s e 1 ( n = 6)). If 
2 or  l e s s  p ati e nt  a c hi e v e s  C R  at  3  m o nt h s,  t h e  st u d y  will  b e  t er mi n at e d  e arl y.  Ot h er wi s e,  1 7 
a d diti o n al e v al u a bl e p ati e nt s ( a t ot al of 3 4  e v al u a bl e p ati e nt s) will b e e nr oll e d. If 9 or m or e of 3 4  
p ati e nt s ( 2 6 %) a c hi e v e C R at 3 m o nt h s p o st -H C T, t h e n t h e n ull h y p ot h e si s i s r eje ct e d a n d t h e 
r e gi m e n  will  b e  c o n si d er e d  pr o mi si n g  f or  f urt h er  st u d y.  If  t h e  dr u g  c o m bi n ati o n  i s  a ct u all y  n ot 
eff e cti v e, t h er e i s a 0. 0 7 9  pr o b a bilit y of c o n cl u di n g t h at it i s. If t h e dr u g c o m bi n ati o n i s a ct u all y 
eff e cti v e, t h er e i s a 0. 0 9 8 pr o b a bilit y of c o n cl u di n g t h at it i s n ot. N ot e t h at 6 V G P R a n d 1 1 P R 
p ati e nt s  ( 1 7  e v al u a bl e) at  e a c h  st a g e s h o ul d  b e  e nr oll e d  t o  m e et  t h e  pr o p orti o n  of  V G P R 
p ati e nt s i n T a bl e 8 . A t ot al of 3 8  p ati e nt s (i n cl u di n g t h e M T D c o h ort of p h a s e 1 p ati e nt s ( n = 6)) 
will  b e  a c cr u e d  i n  p h a s e  2  t o  a c c o u nt  f or  1 0 %  of  ( p ot e nti al)  n o n-e v al u a bl e  p ati e nt s . A  p ati e nt 
w h o d o e s n ot r e c ei v e t h e c o n diti o ni n g r e gi m e n a s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol, or c o m e s off st u d y 
d u e t o n o n -tr e at m e nt r el at e d d e at h, or wit hdr a w s c o n s e nt d u e t o a n y r e a s o n  ot h er t h a n t o xi cit y 
i s d efi n e d a s n o n-e v al u a bl e f or t h e effi c a c y of t h e r e gi m e n a n d will b e r e pl a c e d. P er i nt e nti o n -t o-
tr e at (I T T) a p pr o a c h, a p ati e nt w h o di e s of di s e a s e pr o gr e s si o n or e x p eri e n c e s a D L T ( pri or t o 
d a y  + 9 0)  i s  e v al u a bl e  a n d  c o n si d er e d  a  f ail ur e  t o  c o n v er si o n  t o  C R.  A s  n ot e d  a b o v e,  M T D 
c o h ort fr o m p h a s e 1 will b e i n cl u d e d i n t h e effi c a c y a n al y si s.  
 
T a bl e 8 . M y el o m a r e s p o n s e s b ef or e a n d aft er a ut ol o g o u s H C T (fr o m M C C e x p eri e n c e, s e e 
t e xt) 
Di s e a s e st at u s at H C T  
N u m b er at H C T  
N u m b er of 
p ati e nt s i n C R 
at 3 m o nt h s  
C R c o n v er si o n 
r at e ( All) 
C R 
c o n v er si o n 
r at e f or 
V G P R/ P R  
C R  
2 6  
2 6  
- 
- 
V G P R  
4 2  
1 2  
2 9 %  
1 6 %  
P R  
7 7  
7  
9 %  
S D  
2 5  
1  
4 %  
- 
Pr o gr e s si o n/r el a p s e  
5  
1  
( 2 0 %) 
- 
 
 
7. 4  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
 
7. 4. 1  Pri m ar y e n d p oi nt s  
 
T h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e p h a s e 1 p orti o n i s t o d et er mi n e t h e M T D w hi c h i s t h e hi g h e st d o s e 
l e v el at w hi c h 1 or l e s s of 6 p ati e nt s e x p eri e n c e a D L T. I n p h a s e 2, t h e C R c o n v er si o n r at e will 
b e  e sti m at e d  a n d  t h e  l o w er  li mit  of  o n e -si d e d  9 0 %  c o nfi d e n c e  i nt er v al  will  b e  c o m p ut e d  u si n g 
At ki n s o n a n d Br o w n m et h o d, w hi c h a c c o u nt s f or t h e n at ur e of t w o -st a g e d e si g n. 6 7  
 
7. 4. 2  S e c o n d ar y e n d p oi nt s  
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 5  
 
Ti m e -t o-e v e nt  d at a  s u c h  a s  O S,  P F S,  a n d  c u m ul ati v e  i n ci d e n c e  of  r el a p s e/ pr o gr e s si o n,  n o n -
r el a p s e  m ort alit y,  a n d  c u m ul ati v e  i n ci d e n c e  of  e n gr aft m e nt  will  b e  m e a s ur e d  fr o m  D a y  0.  O S 
a n d  P F S  will  b e  e sti m at e d  u si n g  t h e  K a pl a n-M ei er  m et h o d
6 8  a n d  ti m e -t o-e v e nt  d at a  wit h 
c o m p eti n g ri s k s will b e c o m p ut e d u si n g Gr a y’ s m et h o d. 6 9  R el a p s e/ pr o gr e s si o n i s c o n si d er e d a s 
c o m p eti n g  ri s k  of  n o n -r el a p s e  m ort alit y,  a n d  r el a p s e/ pr o gr e s si o n  a n d  d e at h  ar e t h e  c o m p eti n g 
ri s k s  of  e n gr aft m e nt. T h e  a s s o ci ati o n  b et w e e n  p ot e nti al  pr e di ct or s  a n d  ti m e-t o-e v e nt  d at a  wit h 
or  wit h o ut  c o m p eti n g  ri s k s  will  b e  e x pl or e d  b y  t h e  C o x  pr o p orti o n al  h a z ar d s  r e gr e s si o n  m o d el 
a n d Fi n e a n d Gr a y m et h o d, 7 0  r e s p e cti v el y.  
W e a nti ci p at e t h at V G P R p ati e nt s  h a v e li mit e d n u m b er of pl a s m a c ell s i n t h e m arr o w a n d t h at at 
l e a st 2 2 P R p ati e nt s’ s a m pl e s will b e u s e d f or c orr el ati v e st u di e s. I n g e n er al, 5 0 % of m y el o m a 
p ati e nt s pr o gr e s s aft er a ut ol o g o u s H C T at a p pr o xi m at el y 3. 5 y e ar s. A s s u mi n g t h at 4 0 % t o 6 0 % 
of p ati e nt s pr o gr e s s w h e n t h e fi n al d at a a n al y si s i s c o n d u ct e d, 9 -1 3 p air e d s a m pl e s will a c hi e v e 
8 2- 9 5 %  p o w er  t o  d et e ct  a n  eff e ct  si z e  ( m e a n  diff er e n c e  di vi d e d  b y  st a n d ar d  d e vi ati o n)  of  1. 1 
w it h a t w o-si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 5 %.  
N o m ulti pli cit y a dj u st m e nt i s pl a n n e d f or s e c o n d ar y e n d p oi nt s.  A t w o -si d e d p -v al u e of < 0. 0 5 will 
b e c o n si d er e d si g nifi c a nt. B e y o n d 3 m o nt h s fr o m t h e ti m e of tr a n s pl a nt, p ati e nt s will b e f oll o w e d 
u n d er  t h e  l o n g -t er m  f oll o w  u p  st u d y,  M C C 1 2 5 6 7  (“ A  l o n g-t er m  f oll o w-u p  st u d y  f or  s u bj e ct s 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h hi g h -d o s e c h e m ot h er a p y ( +/ - r a di ot h er a p y) f oll o w e d b y a bl o o d-f or mi n g 
c ell tr a n s pl a nt a n d/ or c ell ul ar t h er a pi e s”).  
 
C orr el ati v e st u d y:  
B o n e  m arr o w  a s pir at e s  a n d  bi o p si e s  will  b e  o bt ai n e d  at  t h e  pr e -H S C T  e v al u ati o n  ( T 1)  a n d  at 
di s e a s e  pr o gr e s si o n  ( T 2 ).  Th e  c h a n g e  of  e a c h  bi o m ar k er  ( e. g., X P O 1,  t o p o  II β ,  F a n c o ni 
p at h w a y,  h o m ol o g o u s  r e c o m bi n ati o n,  C H K 1,  p 5 3,  C R M 1,  N F κ B ,  et c.)  fr o m T 1 
t o 
r el a p s e/ pr o gr e s si o n ( T 2) will  b e  e x a mi n e d  b y  t h e 
p air e d   t-t e st.  A n  a p pr o pri at e  d at a 
tr a n sf or m ati o n  s u c h  a s  l o g-tr a n sf or m ati o n  m a y  b e  c o n si d er e d  t o  a p pl y  p ar a m etri c  a n al yti c 
m et h o d s. I n a d diti o n, w e will al s o e x a mi n e if t h e ti m e-t o-e v e nt e n d p oi nt s ar e a s s o ci at e d wit h t h e 
c h a n g e i n e a c h bi o m ar k er u si n g C o x r e gr e s si o n a n d Fi n e a n d Gr a y m et h o d .  
 
8. 0  
R e p orti n g of S eri o u s/ U n e x p e ct e d A d v er s e E v e nt s  
  
 
8. 1  
A d v er s e E v e nt D efi niti o n  
 
8. 1. 1  A d v er s e e v e nt d efi niti o n  
 
 
A n a d v er s e e v e nt ( A E) i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct,  w hi c h  d o e s  n ot  n e c e s s aril y  h a v e  a  c a u s al  r el ati o n s hi p  wit h  t h e 
tr e at m e nt.  A n  a d v er s e  e v e nt  c a n  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d  si g n  ( e. g.,  i n cl u di n g  a n 
a b n or m al  l a b or at or y  fi n di n g),  s y m pt o m,  or  di s e a s e  t e m p or all y  a s s o ci at e d  wit h  t h e  u s e  of  t h e 
dr u g, w h et h er or n ot it i s c o n si d er e d t o b e dr u g r el at e d. T hi s i n cl u d e s a n y n e wl y o c c urri n g e v e nt 
or  pr e vi o u s  c o n diti o n  t h at  h a s  i n cr e a s e d  i n  s e v erit y  or  fr e q u e n c y  si n c e  t h e  a d mi ni str ati o n  of 
dr u g.  
 
8 . 1. 2 S eri o u s a d v er s e e v e nt d efi niti o n  
 
 
A  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  ( S A E)  i s  a n y  a d v er s e  e v e nt,  o c c urri n g  at  a n y  d o s e  a n d 
r e g ar dl e s s of c a u s alit y t h at:  
 
R e s ult s i n d e at h.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 6  
 
 
I s lif e-t hr e at e ni n g. Lif e-t hr e at e ni n g m e a n s t h at t h e p ati e nt w a s at i m m e di at e ri s k 
of d e at h fr o m t h e r e a cti o n a s it o c c urr e d, i. e., it d o e s n ot i n cl u d e a r e a cti o n t h at 
h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m.  
 
R e q uir e s  i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n. 
H o s pit ali z ati o n a d mi s si o n s a n d/ or s ur gi c al o p er ati o n s s c h e d ul e d t o o c c ur d uri n g 
t h e  st u d y  p eri o d,  b ut  pl a n n e d  pri or t o  st u d y  e ntr y  ar e  n ot  c o n si d er e d  A E s  if  t h e 
ill n e s s  or  di s e a s e  e xi st e d  b ef or e  t h e  p ati e nt  w a s  e nr oll e d  i n  t h e  tri al,  pr o vi d e d 
t h at it di d n ot d et eri or at e i n a n u n e x p e ct e d m a n n er d uri n g t h e tri al (e. g., s ur g er y 
p erf or m e d e arli er t h a n pl a n n e d).  
 
R e s ult s  i n  p er si st e nt  or si g nifi c a nt  di s a bilit y/i n c a p a cit y.  Di s a bilit y  i s  d efi n e d  a s  a 
s u b st a nti al di sr u pti o n of a p er s o n s’ a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s.  
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.  
 
I s a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt. A n i m p ort a nt m e di c al e v e nt i s a n e v e nt t h at m a y 
n ot  r e s ult  i n  d e at h,  b e  lif e -t hr e at e ni n g,  or  r e q uir e  h o s pit ali z ati o n  b ut  m a y  b e 
c o n si d er e d  a n  S A E  w h e n,  b a s e d  u p o n  a p pr o pri at e  m e di c al  j u d g m e nt,  it  m a y 
j e o p ar di z e t h e p ati e nt or s u bj e ct a n d m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n 
t o  pr e v e nt  o n e  of  t h e  o ut c o m e s  li st e d  i n  t h e  d efi niti o n s  f or  S A E s.  E x a m pl e s  of 
s u c h m e di c al e v e nt s i n cl u d e all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt 
i n  a n  e m er g e n c y  r o o m or  at  h o m e,  bl o o d  d y s cr a si a s  or  c o n v ul si o n s  t h at  d o  n ot 
r e s ult i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n, or t h e d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g 
a b u s e.  
 
N ot e: M e di c al  a n d  s ci e ntifi c  j u d g m e nt  s h o ul d  b e  e x er ci s e d  i n  d e ci di n g  w h et h er  e x p e dit e d 
r e p orti n g  i s  a p pr o pri at e  i n  ot h er  sit u ati o n s;  f or  e x a m pl e,  i m p ort a nt  m e di c al  e v e nt s  m a y  n ot  b e 
i m m e di at el y  lif e-t hr e at e ni n g  or  r e s ult  i n  d e at h  or h o s pit ali z ati o n  b ut m a y j e o p ar di z e  t h e  p ati e nt 
or  m a y  r e q uir e  i nt er v e nti o n  t o  pr e v e nt  o n e  of  t h e  o ut c o m e s  li st e d  i n  t h e  d efi niti o n  a b o v e.  A n y 
a d v er s e e v e nt  i s  c o n si d er e d  a  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  if  it  i s  a s s o ci at e d  wit h  cli ni c al  si g n s  or 
s y m pt o m s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e a si g nifi c a nt cli ni c al i m p a ct.  
 
 
H o s pit ali z ati o n t h at d o n ot m e et t hi s crit eri a ar e:  
 
r e a s o n s  d e s cri b e d  i n  t h e  pr ot o c ol,  e. g.,  dr u g  a d mi ni str ati o n,  pr ot o c ol-r e q uir e d 
t e sti n g  
 
s o ci al r e a s o n i n t h e a b s e n c e of a n A E  
 
s ur g er y or pr o c e d ur e pl a n n e d pri or t o e ntr y i nt o t h e tri al  
 
8. 2  
Pr o c e d ur e s f or A E a n d S A E R e p orti n g / S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  
 
 
Gr a d e 1 a n d 2 e v e nt s d o n ot n e e d t o b e r e c or d e d u nl e s s c orr e cti v e a cti o n i s r e q uir e d or 
t h e e v e nt i s d e e m e d cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n. N o n -h e m at ol o gi c gr a d e 3 a n d 
gr a d e  4  e v e nt s m u st  al w a y s  b e  r e c or d e d  a s  a d v er s e  e v e nt s  r e g ar dl e s s  of  c orr e cti v e  a cti o n  or 
w h et h er  or  n ot  t h e  i n v e sti g at or  d e e m s  t h e m  cli ni c all y  si g nifi c a nt . All  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s 
m u st b e r e p ort e d t o I R B. T hi s i n cl u d e s a n y e v e nt t h at o c c ur s d uri n g t h e p arti ci p ati o n of t h e tri al 
r e g ar dl e s s of a s s o ci at e d t h er a p y, s e v erit y or r el ati o n s hi p.  
 
8 . 2. 1 A d v er s e dr u g r e a cti o n r e p orti n g  
 
 
T o xi cit y will b e s c or e d u si n g C T C A E V er si o n 5 . 0 f or t o xi cit y a n d a d v er s e e v e nt r e p orti n g. 
All  a p pr o pri at e  tr e at m e nt  ar e a s  h a v e  a c c e s s  t o  a  c o p y  of  t h e  C T C A E  V er si o n 5 . 0.  All s eri o u s 
a d v er s e  cli ni c al  e x p eri e n c e s,  w h et h er  o b s er v e d  b y  t h e  i n v e sti g at or  or  r e p ort e d  b y  t h e  p ati e nt, 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 7  
 
m u st b e r e c or d e d, wit h d et ail s a b o ut t h e d ur ati o n a n d i nt e n sit y of e a c h e pi s o d e, t h e a cti o n t a k e n 
wit h  r e s p e ct  t o  t h e  t e st  dr u g,  a n d  t h e  p ati e nt’ s  o ut c o m e.  T h e  i n v e sti g at or  m u st  e v al u at e  e a c h  
s eri o u s  a d v er s e e x p eri e n c e f or it s r el ati o n s hi p t o t h e t e st dr u g a n d f or it s s eri o u s n e s s.  
 
T h e i n v e sti g at or m u st a p pr ai s e all gr a d e 4 n o n -h e m at ol o gi c a b n or m al l a b or at or y r e s ult s 
f or t h eir cli ni c al si g nifi c a n c e. If a n y a b n or m al l a b or at or y r e s ult i s c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt, 
t h e  i n v e sti g at or  m u st  pr o vi d e  d et ail s  a b o ut  t h e  a cti o n  t a k e n  wit h  r e s p e ct  t o  t h e  t e st  dr u g  a n d 
a b o ut t h e p ati e nt’ s o ut c o m e.  
 
 
 
8. 2. 2  I n v e sti g at or r e p orti n g re s p o n si biliti e s  
 
 
T h e  c o n d u ct  of  t h e  s t u d y  will  c o m pl y  wit h  all  F D A  s af et y  r e p orti n g  r e q uir e m e nt s.  All 
a d v er s e  e x p eri e n c e  r e p ort s  m u st  i n cl u d e  t h e  p ati e nt  n u m b er,  a g e,  s e x,  w ei g ht,  s e v erit y  of 
r e a cti o n  ( mil d,  m o d er at e,  s e v er e),  r el ati o n s hi p  t o  st u d y  dr u g  ( u nr el at e d,  u nli k el y,  p o s si bl e, 
pr o b a bl e a n d d efi nit e), d at e a n d ti m e of a d mi ni str ati o n of t e st m e di c ati o n s a n d all c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s,  a n d m e di c al  tr e at m e nt  pr o vi d e d. T h e  i n v e sti g at or  i s r e s p o n si bl e f or  e v al u ati n g  all 
a d v er s e e v e nt s t o d et er mi n e w h et h er crit eri a f or “ s eri o u s” a n d a s d efi n e d a b o v e ar e pr e s e nt.  
 
8 . 2. 3 R e p ort of a d v er s e e v e nt s t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d  
 
 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e q uir e d t o n otif y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) of a 
s eri o u s  a d v er s e  e v e nt  a c c or di n g  t o  i n stit uti o n al  a n d  I R B  p oli ci e s .  All s eri o u s,  r el at e d  a d v er s e 
e v e nt s  ( a n d  u n a nti ci p at e d)  will  b e  r e p ort e d  a n d  d o c u m e nt e d  o n  f or m s  a s  r e q uir e d  a n d 
s u b mitt e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al a n d I R B p oli ci e s .  
 
8 . 2. 4 I n v e sti g at or re p orti n g t o t h e F D A  
 
 
All S A E s m u st al s o b e r e p ort e d t o M offitt C a n c e r C e nt er i n or d er f or t h e m t o c o m pl y wit h 
t h eir r e s p o n si bilit y f or o v er si g ht of t h e pr oj e ct a n d r e p orti n g t o t h e F D A a s n e e d e d.  
 
M offitt C a n c er C e nt er will b e r e s p o n si bl e f or all c o m m u ni c ati o n wit h t h e F D A. A L L S A E s 
t h at r e q uir e r e p orti n g t o t h e F D A, r e g ar dl e s s of t h e sit e of o c c urr e n c e, will b e r e p ort e d b y M offitt 
C a n c er  C e nt er.  A d v er s e  dr u g  r e a cti o n s  t h at  ar e  S eri o u s,  U nli st e d/ u n e x p e ct e d,  a n d  at  l e a st 
p o s si bl y a s s o ci at e d t o t h e dr u g, a n d t h at h a v e n ot pr e vi o u sl y b e e n r e p ort e d i n t h e I n v e sti g at or s 
br o c h ur e,  or  r ef er e n c e  s af et y  i nf or m ati o n  d o c u m e nt  s h o ul d  b e  r e p ort e d  pr o m ptl y  t o  t h e  F o o d 
a n d  Dr u g  A d mi ni str ati o n  ( F D A)  i n  writi n g  b y  M offitt  C a n c er  C e nt er.  A  cl e ar  d e s cri pti o n  of  t h e 
s u s p e ct e d  r e a cti o n  s h o ul d  b e  pr o vi d e d  al o n g  wit h  a n  a s s e s s m e nt  a s  t o  w h et h er  t h e  e v e nt  i s 
dr u g or di s e a s e r el at e d.  
 
M offitt C a n c er C e nt er s h all n otif y t h e F D A b y t el e p h o n e or b y f a x of a n y u n e x p e ct e d f at al 
or  lif e  t hr e at e ni n g  e x p eri e n c e  a s s o ci at e d  wit h  t h e  u s e  of t h e  dr u g:  a s s o o n  a s  p o s si bl e  b ut  n o 
l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er t h e s p o n s or s i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n. E a c h p h o n e c all or 
f a x s h all b e tr a n s mitt e d t o t h e F D A n e w dr u g r e vi e w di vi si o n i n t h e C e nt er f or Dr u g E v al u ati o n 
a n d  R e s e ar c h  or  t h e  pr o d u ct  r e vi e w  di vi si o n  i n  t h e  C e nt er  f or  Bi ol o gi c s  E v al u ati o n  a n d 
R e s e a r c h t h at h a s r e s p o n si bilit y f or r e vi e w of t h e I N D.  
 
T h e I n v e sti g at or m u st k e e p c o pi e s of all A E i nf or m ati o n, i n cl u di n g c orr e s p o n d e n c e wit h 
t h e F D A a n d t h e I R B o n fil e.  
 
8. 2 . 5 R e p orti n g t o K ar y o p h ar m ( c o m p a n y h ol di n g cr o s s -r ef er e n c e d I N D) 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 8  
 
I n a d diti o n t o r e p orti n g t o t h e F D A a n d I R B, S p o n s or -I n v e sti g at or ( M offitt) will f or w ar d c o m pl et e d 
S A E  a n d  pr e g n a n c y  f or m s  t o  r e pr e s e nt ati v e s  of  t h e  K ar y o p h ar m  T h er a p e uti c s. All  s eri o u s 
u n e x p e ct e d  s u s p e ct e d  a d v er s e  r e a cti o n s  ( S U S A R s)  will  b e  r e p ort e d  t o  K ar y o p h ar m  t o  t h e  
f oll o wi n g e m ail a d dr e s s (P V G @ k ar y o p h ar m. c o m ) n o l at er t h a n 1 5 d a y s fr o m b e c o mi n g a w ar e of 
t h e e v e nt.  
 
8 . 2.6 
M o nit ori n g of a d v er s e e v e nt s a n d p eri o d of o b s er v ati o n  
 
 
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s  a n d d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e p ati e nt’ s st u d y p arti ci p ati o n 
will b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s. All S A E s  s h o ul d b e m o nit or e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e 
e v e nt.   
 
9 . 0 
A d mi ni str ati v e R e q uir e m e nt s  
 
9 . 1  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n 
(I C H)  f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  ( G C P)  a n d  t h e  a p pr o pri at e  r e g ul at or y  r e q uir e m e nt( s).  T h e 
i n v e sti g at or will b e t h or o u g hl y f a mili ar wit h t h e a p pr o pri at e u s e of t h e dr u g a s d e s cri b e d i n t h e 
pr ot o c ol. E s s e nti al cli ni c al d o c u m e nt s will b e m ai nt ai n e d t o d e m o n str at e t h e v ali dit y of t h e st u d y 
a n d t h e i nt e grit y of t h e d at a c oll e ct e d. M a st er fil e s s h o ul d b e e st a bli s h e d at t h e b e gi n ni n g of t h e 
st u d y,  m ai nt ai n e d  f or  t h e  d ur ati o n  of  t h e  st u d y  a n d  r et ai n e d  a c c or di n g  t o  t h e  a p pr o pri at e 
r e g ul ati o n s.  
 
9 . 2  
Et hi c al C o n si d er ati o n s  
 
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h et hi c al pri n ci pl e s f o u n d e d i n t h e D e cl ar ati o n of 
H el si n ki. T h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) will r e vi e w all a p pr o pri at e st u d y d o c u m e nt ati o n i n 
or d er  t o  s af e g u ar d  t h e  ri g ht s,  s af et y  a n d  w ell -b ei n g  of  t h e  p ati e nt s.  T h e  st u d y  will  o nl y  b e 
c o n d u ct e d  at  M offitt  C a n c er  C e nt er  aft er  I R B  a p pr o v al  h a s  b e e n  o bt ai n e d.  T h e  pr ot o c ol, 
i nf or m e d  c o n s e nt,  a d v erti s e m e nt s  (if  a p pli c a bl e),  writt e n  i nf or m ati o n  gi v e n  t o  t h e  p ati e nt s 
(i n cl u di n g  di ar y  c ar d s),  s af et y  u p d at e s,  a n n u al  pr o gr e s s  r e p ort s,  a n d  a n y  r e vi si o n s  t o  t h e s e 
d o c u m e nt s will b e pr o vi d e d t o t h e I R B b y t h e i n v e sti g at or.  
 
 
9 . 3  
P ati e nt I nf or m ati o n a n d I nf or m e d C o n s e n t  
 
Aft er  t h e  st u d y  h a s  b e e n f ull y  e x pl ai n e d,  writt e n  i nf or m e d  c o n s e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m  eit h er 
t h e p ati e nt or hi s/ h er g u ar di a n or l e g al r e pr e s e nt ati v e pri or t o st u d y p arti ci p ati o n. T h e m et h o d of 
o bt ai ni n g  a n d  d o c u m e nti n g  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  a n d  t h e  c o nt e nt s  of  t h e  c o n s e nt  will  c o m pl y 
wit h I C H -G C P a n d all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt( s).  
 
9 . 4  
P ati e nt C o nfi d e nti alit y  
 
I n or d er t o m ai nt ai n p ati e nt pri v a c y, all d at a c a pt ur e r e c or d s, st u d y r e p ort s a n d c o m m u ni c ati o n s 
will  i d e ntif y  t h e  p ati e nt  b y  i niti al s  a n d  t h e  a s si g n e d  p ati e nt  n u m b er.  T h e  i n v e sti g at or  will  gr a nt 
m o nit or( s) a n d a u dit or( s) fr o m F D A, or it s d e si g n e e s a n d r e g ul at or y a ut h orit y (i e s) a c c e s s t o t h e 
p ati e nt’ s  ori gi n al  m e di c al  r e c or d s  f or  v erifi c ati o n  of  d at a  g at h er e d  o n  t h e  d at a  c a pt ur e  r e c or d s 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
3 9  
 
a n d t o a u dit t h e d at a c oll e cti o n pr o c e s s. T h e p ati e nt’ s c o nfi d e nti alit y will b e m ai nt ai n e d a n d will 
n ot b e m a d e p u bli cl y a v ail a bl e t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s.  
 
9 . 5  
Pr ot o c ol C o m pli a n c e  
 
T h e  i n v e sti g at or  will  c o n d u ct  t h e  st u d y  i n  c o m pli a n c e  wit h  t h e  pr ot o c ol  gi v e n  a p pr o v al  b y  t h e 
I R B a n d t h e a p pr o pri at e r e g ul at or y a ut h orit y(i e s). C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol will r e q uir e a p pr o v al 
fr o m  I R B  pri or  t o  i m pl e m e nt ati o n,  e x c e pt  w h e n  t h e  m o difi c ati o n  i s  n e e d e d  t o  eli mi n at e  a n 
i m m e diat e  h a z ar d( s)  t o  p ati e nt s.  T h e  I R B  m a y  pr o vi d e,  if  a p pli c a bl e  r e g ul at or y  a ut h orit y(i e s) 
p er mit,  e x p e dit e d  r e vi e w  a n d  a p pr o v al  f or  mi n or  c h a n g e( s)  i n  o n g oi n g  st u di e s  t h at  h a v e  t h e 
a p pr o v al  of  t h e  I R B.  T h e  i n v e sti g at or  will  s u b mit  all  pr ot o c ol  m o difi c ati o n s t o  t h e  r e g ul at or y 
a ut h orit y(i e s)  i n  a c c or d a n c e  wit h  t h e  g o v er ni n g  r e g ul ati o n s.  A n y  d e p art ur e s  fr o m  t h e  pr ot o c ol 
m u st b e f ull y d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s.  
 
9 . 6  
Pr ot o c ol M o nit ori n g Pl a n  
 
T h e m o nit ori n g of t h e st u d y will b e c o n d u ct e d b y t h e I n stit uti o n al Pr ot o c ol M o nit ori n g C o m mitt e e 
( P M C). T h e P M C m o nit or s it s a s si g n e d o n g oi n g r e s e ar c h pr ot o c ol s f or: a d v er s e e v e nt r e p orti n g, 
d at a a n d s af et y m o nit ori n g, a n d i nt er n al a u dit fi n di n g s. T h e P M C, u p o n r e vi e w of a n y a g e n d a 
it e m, m a y a p pr o v e t h e st u d y f or c o nti n u ati o n, r e q uir e r e vi si o n s, s u s p e n d or cl o s e a pr ot o c ol.  
 
T h e PI s h all pr o vi d e a st ati sti c al r e p ort of t h e st u d y’ s pr o gr e s s a n d s u m m ar y of a d v er s e e v e nt s 
a n d d e vi ati o n s of t h e st u d y a n d t h e a s s o ci at e d ri s k of t h e st u d y.  
 
T h e  PI  i s  ulti m at el y  r e s p o n si bl e  f or  e v er y  a s p e ct  of  t h e  d e si g n,  c o n d u ct  a n d  a cti o n s  of  all 
m e m b er s of t h e r e s e ar c h t e a m. T hi s i n cl u d e s t h e fi n al a n al y si s of t h e pr ot o c ol.  
 
T h e PI will h a v e pri m ar y r e s p o n si bilit y f or e n s uri n g t h at t h e pr ot o c ol i s c o n d u ct e d a s a p pr o v e d 
b y t h e S ci e ntifi c  R e vi e w C o m mitt e e ( S R C) a n d I R B. T h e PI will e n s ur e t h at t h e m o nit ori n g pl a n 
i s f oll o w e d, t h at all d at a r e q uir e d f or o v er si g ht of m o nit ori n g ar e a c c ur at el y r e p ort e d t o t h e P M C 
a n d I R B a s r e q uir e d, t h at all a d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d a c c or di n g t o pr ot o c ol g ui d eli n e s, a n d 
t h at a n y a d v er s e a cti o n s r efl e cti n g p ati e nt s af et y c o n c er n s ar e a p pr o pri at el y r e p ort e d.  
 
T h e  C or p or at e  C o m pli a n c e  Offi c e  will  c o or di n at e  t h e  i nt er n al  a u dit s  of  t h e  tri al.  T h e  a u dit 
pr o c e d ur e i s a f or m al, c o m pr e h e n si v e, s o ur c e d o c u m e nt r e vi e w of all cli ni c al tri al s.   
 
C or p or at e  c o m pli a n c e  s h all  pr o vi d e  a  r e p ort  t o  t h e  P M C  of  i nt er n al  a u dit  fi n di n g s  f or  P M C 
a cti o n.  F or  c a u s e  a u dit s  will  b e  di s c u s s e d  d uri n g  a n  e x e c uti v e  s e s si o n  of  t h e  P M C.  O nl y 
m e m b er s ( v oti n g a n d e x -offi ci o) m a y att e n d t hi s s e s si o n.  
 
9 . 6. 1 I nt er n al mo nit ori n g  
 
D at a will b e c a pt ur e d i n O n c or e, M offitt’ s Cli ni c al Tri al D at a b a s e. R e g ul at or y d o c u m e nt s a n d 
c a s e r e p ort f or m s will b e r e vi e w e d r o uti n el y b y t h e M offitt C a n c er C e nt er Cli ni c al R e s e ar c h 
M o nit ori n g C or e f or a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s a n d s o ur c e v erifi c ati o n of d at a e ntr y, v ali d ati o n of 
a p pr o pri at e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s, a d h er e n c e t o st u d y pr o c e d ur e s, a n d r e p orti n g of S A E s 
a n d pr ot o c ol d e vi ati o n s a c c or di n g t o M offitt C a n c er C e nt er M o nit ori n g P oli ci e s.  
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 0  
 
9 . 6. 2 I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)  
 
T h e tri al will n o t b e i niti at e d wit h o ut a p pr o v al of t h e I R B. All a d mi ni str ati v e r e q uir e m e nt s of t h e 
g o v er ni n g b o d y of t h e i n stit uti o n will b e f ull y c o m pli e d wit h. T hi s pr ot o c ol, c o n s e nt pr o c e d ur e s, 
a n d a n y a m e n d m e nt s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B i n c o m pli a n c e wit h c urr e nt r e g ul ati o n s of 
t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A). A l ett er of a p pr o v al will b e s e nt t o t h e i n stit uti o n( s) 
f u n di n g t h e st u d y pri or t o i niti ati o n of t h e st u d y a n d w h e n a n y s u b s e q u e nt m o difi c ati o n s ar e 
m a d e. T h e I R B will b e k e pt i nf or m e d b y t h e i n v e sti g at or a s t o t h e pr o gr e s s of t h e st u d y a s w ell 
a s t o a n y s eri o u s or u n u s u al a d v er s e e v e nt s.  
 
9 . 6. 3 M o nit ori n g of t h e st u d y a n d r e g ul at or y c o m pli a n c e  
 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d t h e Cli ni c al R e s e ar c h C o or di n at or a s si g n e d t o t h e c a s e will b e 
pri m aril y r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g all st u d y r el at e d d o c u m e nt s i n cl u di n g t h e cli ni c al r e s e ar c h 
f or m s. O n c or e i s t h e d at a b a s e of r e c or d f or all C R F e ntri e s a n d will b e v erifi e d wit h s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n. T h e r e vi e w of m e di c al r e c or d s wit hi n P o w er C h art will b e d o n e i n a m a n n er t o 
a s s ur e t h at p ati e nt c o nfi d e nti alit y i s m ai nt ai n e d.  
 
9 . 6. 4 Pr ot o c ol m o difi c ati o n s  
 
N o m o difi c ati o n s will b e m a d e t o t h e pr ot o c ol wit h o ut t h e a gr e e m e nt of t h e i n v e sti g at or s. 
C h a n g e s t h at si g nifi c a ntl y aff e ct t h e s af et y of t h e p ati e nt s, t h e s c o p e of t h e i n v e sti g ati o n, or t h e 
s ci e ntifi c q u alit y of t h e st u d y will r e q uir e I R B a p pr o v al pri or t o i m pl e m e nt ati o n, e x c e pt w h er e t h e 
m o difi c ati o n i s n e c e s s ar y t o eli mi n at e a p p ar e nt i m m e di at e h a z ar d t o h u m a n s u bj e ct s. A n y 
d e p art ur e s fr o m t h e pr ot o c ol m u st b e f ull y d o c u m e nt e d i n t h e c a s e r e p ort f or m a n d t h e s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n.  
 
9 . 6. 5 P ati e nt p ri v a c y  
 
I n or d er t o m ai nt ai n p ati e nt c o nfi d e nti alit y, all c a s e r e p ort f or m s, st u d y r e p ort s a n d 
c o m m u ni c ati o n s r el ati n g t o t h e st u d y will i d e ntif y p ati e nt s b y i niti al s a n d a s si g n e d p ati e nt 
n u m b er s. T h e F D A m a y al s o r e q u e st a c c e s s t o all st u d y r e c or d s, i n cl u di n g s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n f or i n s p e cti o n.  
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 1  
 
 
1 0 . 0 
R ef er e n c e s 
 
1.  
B arl o gi e B, S h a u g h n e s s y J, Tri c ot G, et al. Tr e at m e nt of m ulti pl e m y el o m a. Bl o o d . 
2 0 0 4; 1 0 3( 1): 2 0 -3 2.  
2.  
J e m al A, Br a y F, C e nt er M M, F erl a y J, W ar d E, F or m a n D. Gl o b al c a n c er st ati sti c s. C A C a n c er J 
Cli n . 2 0 1 1; 6 1( 2): 6 9-9 0.  
3.  
M c El w ai n T, P o wl e s R. Hi g h -d o s e i ntr a v e n o u s m el p h al a n f or pl a s m a -c ell l e u k a e mi a a n d 
m y el o m a. L a n c et . 1 9 8 3; 2( 8 3 5 4): 8 2 2-8 2 4.  
4.  
B arl o gi e B, H all R, Z a n d er A, Di c k e K, Al e x a ni a n R. Hi g h -d o s e m el p h al a n wit h a ut ol o g o u s b o n e 
m arr o w tr a n s pl a nt ati o n f or m ulti pl e m y el o m a. Bl o o d . 1 9 8 6; 6 7( 5): 1 2 9 8-1 3 0 1.  
5.  
Sir o hi B, P o wl e s R, M e ht a J, et al. A n el e cti v e si n gl e a ut o gr aft wit h hi g h -d o s e m el p h al a n: si n gl e -
c e nt er st u d y of 4 5 1 p ati e nt s. B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt . 2 0 0 5; 3 6( 1): 1 9-2 4.  
6.  
M e ht a J, Si n g h al S. Hi g h -d o s e c h e m ot h er a p y a n d a ut ol o g o u s h e m at o p oi eti c st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n i n m y el o m a p ati e nt s u n d er t h e a g e of 6 5 y e ar s. B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt . 
2 0 0 7; 4 0( 1 2): 1 1 0 1 -1 1 1 4.  
7.  
Att al M, H ar o u s s e a u J L, St o p p a A M, et al. A pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d tri al of a ut ol o g o u s b o n e 
m arr o w tr a n s pl a nt ati o n a n d c h e m ot h er a p y i n m ulti pl e m y el o m a. I nt er gr o u p e Fr a n c ai s d u M y el o m e. N 
E n gl J M e d . 1 9 9 6; 3 3 5( 2): 9 1-9 7.  
8.  
C hil d J A, M or g a n G J, D a vi e s F E, et al. Hi g h -d o s e c h e m ot h er a p y wit h h e m at o p oi eti c st e m -c ell 
r e s c u e f or m ulti pl e m y el o m a. N E n gl J M e d . 2 0 0 3; 3 4 8( 1 9): 1 8 7 5 -1 8 8 3.  
9.  
P al u m b o A, Bri n g h e n S, P etr u c ci M, et al. I nt er m e di at e -d o s e m el p h al a n i m pr o v e s s ur vi v al of 
m y el o m a p ati e nt s a g e d 5 0 t o 7 0: r e s ult s of a r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al. Bl o o d . 2 0 0 4; 1 0 4( 1 0): 3 0 5 2-3 0 5 7.  
1 0.  
Bl a d é J, R o si ñ ol L, S ur e d a A,  et al. Hi g h -d o s e t h er a p y i nt e n sifi c ati o n c o m p ar e d wit h c o nti n u e d 
st a n d ar d c h e m ot h er a p y i n m ulti pl e m y el o m a p ati e nt s r e s p o n di n g t o t h e i niti al c h e m ot h er a p y: l o n g -t er m 
r e s ult s fr o m a pr o s p e cti v e r a n d o mi z e d tri al fr o m t h e S p a ni s h c o o p er ati v e gr o u p P E T H E M A. B l o o d. 
2 0 0 5; 1 0 6( 1 2): 3 7 5 5 -3 7 5 9.  
1 1.  
F er m a n d J, K at s a hi a n S, Di vi n e M, et al. Hi g h -d o s e t h er a p y a n d a ut ol o g o u s bl o o d st e m -c ell 
tr a n s pl a nt ati o n c o m p ar e d wit h c o n v e nti o n al tr e at m e nt i n m y el o m a p ati e nt s a g e d 5 5 t o 6 5 y e ar s: l o n g-
t er m r e s ult s of a r a n d o mi z e d c o ntr ol tri al fr o m t h e Gr o u p M y el o m e-A ut o gr eff e. J Cli n O n c ol . 
2 0 0 5; 2 3( 3 6): 9 2 2 7 -9 2 3 3.  
1 2.  
M c C art h y P L, O w z ar K, A n d er s o n K C, et al. P h a s e III I nt er gr o u p St u d y of L e n ali d o mi d e V er s u s 
Pl a c e b o M ai nt e n a n c e T h er a p y F oll o wi n g Si n gl e A ut ol o g o u s H e m at o p oi eti c St e m C ell Tr a n s pl a nt ati o n 
( A H S C T) f or M ulti pl e M y el o m a: C A L G B 1 0 0 1 0 4. A S H A n n u al M e eti n g A b str a ct s . 2 0 1 0; 1 1 6( 2 1): 3 7-. 
1 3.  
Att al M, L a u w er s -C a n c e s V, M arit G, et al. L e n ali d o mi d e m ai nt e n a n c e aft er st e m -c ell 
tr a n s pl a nt ati o n f or m ulti pl e m y el o m a. N E n gl J M e d . 2 0 1 2; 36 6( 1 9): 1 7 8 2 -1 7 9 1.  
1 4.  
Z ai di S K, Y o u n g D W, J a v e d A, et al. N u cl e ar mi cr o e n vir o n m e nt s i n bi ol o gi c al c o ntr ol a n d c a n c er. 
N at R e v C a n c er . 2 0 0 7; 7( 6): 4 5 4-4 6 3.  
1 5.  
T ur n er J G, D a w s o n J, S ulli v a n D M. N u cl e ar e x p ort of pr ot ei n s a n d dr u g r e si st a n c e i n c a n c er. 
Bi o c h e m  P h ar m a c ol . 2 0 1 2; 8 3( 8): 1 0 2 1-1 0 3 2.  
1 6.  
K a u T R, W a y J C, Sil v er P A. N u cl e ar tr a n s p ort a n d c a n c er: fr o m m e c h a ni s m t o i nt er v e nti o n. N at 
R e v C a n c er . 2 0 0 4; 4( 2): 1 0 6-1 1 7.  
1 7.  
C o o k A, B o n o F, Ji n e k M, C o nti E. Str u ct ur al bi ol o g y of n u cl e o c yt o pl a s mi c tr a n s p ort. A n n u R e v 
Bi o c h e m . 2 0 0 7; 7 6: 6 4 7-6 7 1.  
1 8.  
L a n g e A, Mill s R E, L a n g e C J, St e w art M, D e vi n e S E, C or b ett A H. Cl a s si c al n u cl e ar l o c ali z ati o n 
si g n al s: d efi niti o n, f u n cti o n, a n d i nt er a cti o n wit h i m p orti n al p h a. J Bi ol C h e m . 2 0 0 7; 2 8 2( 8): 5 1 0 1-5 1 0 5.  
1 9.  
L e e B J, C a n si z o gl u A E, S ü el K E, L o ui s T H, Z h a n g Z, C h o o k Y M. R ul e s f or n u cl e ar l o c ali z ati o n 
s e q u e n c e r e c o g niti o n b y k ar y o p h eri n b et a 2. C ell . 2 0 0 6; 1 2 6( 3): 5 4 3-5 5 8.  
2 0.  
D o n g X, Bi s w a s A, S ü el K E, et al. Str u ct ur al b a si s f or l e u ci n e -ri c h n u cl e ar e x p ort si g n al 
r e c o g niti o n b y C R M 1. N at ur e . 2 0 0 9; 4 5 8( 7 2 4 2): 1 1 3 6-1 1 4 1.  
2 1.  
K ut a y U, G ütti n g er S. L e u ci n e -ri c h n u cl e ar-e x p ort si g n al s: b or n t o b e w e a k. Tr e n d s C ell Bi ol . 
2 0 0 5; 1 5( 3): 1 2 1 -1 2 4.  
2 2.  
X u D, F ar m er A, C h o o k Y M. R e c o g niti o n of n u cl e ar t ar g eti n g si g n al s b y K ar y o p h eri n -β pr ot ei n s. 
C urr  O pi n Str u ct Bi ol . 2 0 1 0; 2 0( 6): 7 8 2-7 9 0.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 2  
 
2 3.  
T a n D S, B e d ar d P L, K ur u vill a J, Si u L L, R a z a k A R. Pr o mi si n g SI N E s f or e m b ar g oi n g n u cl e ar -
c yt o pl a s mi c e x p ort a s a n a nti c a n c er str at e g y. C a n c er Di s c o v . 2 0 1 4; 4( 5): 5 2 7-5 3 7.  
2 4.  
H a n a h a n D, W ei n b er g R A. H all m ar k s of c a n c er: t h e n e xt g e n er ati o n. C ell . 2 0 1 1; 1 4 4( 5): 6 4 6-6 7 4.  
2 5.  
Y a n g J, Bill M A, Y o u n g G S, et al. N o v el s m all m ol e c ul e X P O 1/ C R M 1 i n hi bit or s i n d u c e n u cl e ar 
a c c u m ul ati o n of T P 5 3, p h o s p h or yl at e d M A P K a n d a p o pt o si s i n h u m a n m el a n o m a c ell s. P L o S O n e . 
2 0 1 4; 9( 7): e 1 0 2 9 8 3 . 
2 6.  
T ur n er J G, M ar c hi o n D C, D a w s o n J L, et al. H u m a n m ulti pl e m y el o m a c ell s ar e s e n siti z e d t o 
t o p oi s o m er a s e II i n hi bit or s b y C R M 1 i n hi biti o n. C a n c er R e s . 2 0 0 9; 6 9( 1 7): 6 8 9 9-6 9 0 5.  
2 7.  
T ur n er J G, D a w s o n J, E m m o n s M F, et al. C R M 1 I n hi biti o n S e n siti z e s Dr u g R e si st a nt H u m a n 
M y el o m a C ell s t o T o p oi s o m er a s e II a n d Pr ot e a s o m e I n hi bit or s b ot h I n Vitr o a n d E x Vi v o. J C a n c er . 
2 0 1 3; 4( 8): 6 1 4 -6 2 5.  
2 8.  
R o bi n s o n M J, M arti n B A, G o ot z T D, et al. Eff e ct s of q ui n ol o n e d eri v ati v e s o n e u k ar y oti c 
t o p oi s o m er a s e II. A n o v el m e c h a ni s m f or e n h a n c e m e nt of e n z y m e-m e di at e d D N A cl e a v a g e. J Bi ol C h e m . 
1 9 9 1; 2 6 6( 2 2): 1 4 5 8 5 -1 4 5 9 2.  
2 9.  
R o bi n s o n M J, O s h er off N. Eff e ct s of a nti n e o pl a sti c dr u g s o n t h e p o st -str a n d -p a s s a g e D N A 
cl e a v a g e/r eli g ati o n e q uili bri u m of t o p oi s o m er a s e II. Bi o c h e mi str y . 1 9 9 1; 3 0(7): 1 8 0 7 -1 8 1 3.  
3 0.  
D a el e m a n s D, Af o ni n a E, Nil s s o n J, et al. A s y nt h eti c HI V -1 R e v i n hi bit or i nt erf eri n g wit h t h e 
C R M 1 -m e di at e d n u cl e ar e x p ort. Pr o c N atl A c a d S ci U S A . 2 0 0 2; 9 9( 2 2): 1 4 4 4 0-1 4 4 4 5.  
3 1.  
L a p al o m b ell a R, S u n Q, Willi a m s K, et al. S el e cti v e i n hi bit or s of n u cl e ar e x p ort s h o w t h at 
C R M 1/ X P O 1 i s a t ar g et i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. Bl o o d . 2 0 1 2; 1 2 0( 2 3): 4 6 2 1-4 6 3 4.  
3 2.  
R a n g a n at h a n P, Y u X, N a C, et al. Pr e cli ni c al a cti vit y of a n o v el C R M 1 i n hi bit or i n a c ut e m y el oi d 
l e u k e mi a. Bl o o d . 2 0 1 2; 1 2 0( 9): 1 7 6 5-1 7 7 3.  
3 3.  
Z h a n g K, W a n g M, T a m a y o A T, et al. N o v el s el e cti v e i n hi bit or s of n u cl e ar e x p ort C R M 1 
a nt a g o ni st s f or t h er a p y i n m a ntl e c ell l y m p h o m a. E x p H e m at ol . 2 0 1 3; 4 1( 1): 6 7-7 8. e 6 4.  
3 4.  
Et c hi n J, S a n d a T, M a n s o ur M R, et al. K P T -3 3 0 i n hi bit or of C R M 1 ( X P O 1) -m e di at e d n u cl e ar 
e x p ort h a s s el e cti v e a nti -l e u k a e mi c a cti vit y i n pr e cli ni c al m o d el s of T-c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k a e mi a 
a n d a c ut e m y el oi d l e u k a e mi a. Br J H a e m at ol . 2 0 1 3; 1 6 1( 1): 1 1 7-1 2 7.  
3 5.  
W al k er C J, O a k s J J, S a nt h a n a m R, et al. Pr e cli ni c al a n d cli ni c al effi c a c y of X P O 1/ C R M 1 
i n hi biti o n b y t h e k ar y o p h eri n i n hi bit or K P T-3 3 0 i n P h + l e u k e mi a s. Bl o o d . 2 0 1 3; 1 2 2( 1 7): 3 0 3 4-3 0 4 4.  
3 6.  
Et c hi n J, S u n Q, K e nt si s A, et al. A ntil e u k e mi c a cti vit y of n u cl e ar e x p ort i n hi bit or s t h at s p ar e 
n or m al h e m at o p oi eti c c ell s. L e u k e mi a . 2 0 1 3; 2 7( 1): 6 6-7 4.  
3 7.  
C h n g W J, Pri c e -Tr o s k a T, G o n z al e z -P a z N, et al. Cli ni c al si g nifi c a n c e of T P 5 3 m ut ati o n i n 
m y el o m a. L e u k e mi a . 2 0 0 7; 2 1( 3): 5 8 2-5 8 4.  
3 8.  
C h n g W J, Di s p e n zi eri A, C hi m C S, et al. I M W G c o n s e n s u s o n ri s k str atifi c ati o n i n m ulti pl e 
m y el o m a. L e u k e mi a . 2 0 1 3. 
3 9.  
El n e n a ei M O, Gr u s z k a -W e st w o o d A M, A' H er nt R, et al. G e n e a b n or m aliti e s i n m ulti pl e m y el o m a; 
t h e r el e v a n c e of T P 5 3, M D M 2, a n d C D K N 2 A. H a e m at ol o gi c a . 2 0 0 3; 8 8( 5): 5 2 9-5 3 7.  
4 0.  
V o g el st ei n B, L a n e D, L e vi n e A J. S urfi n g t h e p 5 3 n et w or k. N at ur e . 2 0 0 0; 4 0 8( 6 8 1 0): 3 0 7-3 1 0.  
4 1.  
V o u s d e n K H, L u X. Li v e or l et di e: t h e c ell' s r e s p o n s e t o p 5 3. N at R e v C a n c er . 2 0 0 2; 2( 8): 5 9 4-6 0 4.  
4 2.  
S h ai n K H, L a n d o w s ki T H, D alt o n W S. T h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt a s a d et er mi n a nt of c a n c er 
c ell s ur vi v al: a p o s si bl e m e c h a ni s m f or d e n o v o dr u g r e si st a n c e. C urr O pi n O n c ol . 2 0 0 0; 1 2( 6): 5 5 7-5 6 3.  
4 3.  
Al s a y e d Y, N g o H, R u n n el s J, et al. M e c h a ni s m s of r e g ul ati o n of C X C R 4/ S D F -1 ( C X C L 1 2) -
d e p e n d e nt mi gr ati o n a n d h o mi n g i n m ulti pl e m y el o m a. Bl o o d . 2 0 0 7; 1 0 9( 7): 2 7 0 8-2 7 1 7.  
4 4.  
Qi a n g Y W, B arl o gi e B, R u di k off S, S h a u g h n e s s y J D, Jr. D k k 1 -i n d u c e d i n hi biti o n of W nt si g n ali n g 
i n o st e o bl a st diff er e nti ati o n i s a n u n d erl yi n g m e c h a ni s m of b o n e l o s s i n m ulti pl e m y el o m a. B o n e . 
2 0 0 8; 4 2( 4): 6 6 9 -6 8 0.  
4 5.  
Mit si a d e s C S, M c Milli n D W, Kli p p el S, et al. T h e r ol e of t h e b o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt i n t h e 
p at h o p h y si ol o g y of m y el o m a a n d it s si g nifi c a n c e i n t h e d e v el o p m e nt of m or e eff e cti v e t h er a pi e s. H e m at ol 
O n c ol Cli n N ort h A m . 2 0 0 7; 2 1( 6): 1 0 0 7-1 0 3 4, vii -viii.  
4 6.  
L a uri n g J, A b u k h d eir A M, K o ni s hi H, et al. T h e m ulti pl e m y el o m a a s s o ci at e d M M S E T g e n e 
c o ntri b ut e s t o c ell ul ar a d h e si o n, cl o n o g e ni c gr o wt h, a n d t u m ori g e ni cit y. Bl o o d . 2 0 0 8; 1 1 1( 2): 8 5 6-8 6 4.  
4 7.  
Li Z W, D alt o n W S. T u m or mi cr o e n vir o n m e nt a n d dr u g r e si st a n c e  i n h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s. 
Bl o o d R e v . 2 0 0 6; 2 0( 6): 3 3 3-3 4 2.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 3  
 
4 8.  
P oll ett J B, Tr u d el S, St er n D, Li Z H, St e w art A K. O v er e x pr e s si o n of t h e m y el o m a -a s s o ci at e d 
o n c o g e n e fi br o bl a st gr o wt h f a ct or r e c e pt or 3 c o nf er s d e x a m et h a s o n e r e si st a n c e. Bl o o d . 
2 0 0 2; 1 0 0( 1 0): 3 8 1 9 -3 8 2 1.  
4 9.  
Hi d e s hi m a T, Mit si a d e s C, T o n o n G, Ri c h ar d s o n P G, A n d er s o n K C. U n d er st a n di n g m ulti pl e 
m y el o m a p at h o g e n e si s i n t h e b o n e m arr o w t o i d e ntif y n e w t h er a p e uti c t ar g et s. N at R e v C a n c er . 
2 0 0 7; 7( 8): 5 8 5 -5 9 8.  
5 0.  
Y a s ui H, Hi d e s hi m a T, Ri c h ar d s o n P G, A n d er s o n K C. N o v el t h er a p e uti c str at e gi e s t ar g eti n g 
gr o wt h f a ct or si g n alli n g c a s c a d e s i n m ulti pl e m y el o m a. Br J H a e m at ol . 2 0 0 6; 1 3 2( 4): 3 8 5-3 9 7.  
5 1.  
D a mi a n o J S, Cr e s s A E, H a zl e h ur st L A, S htil A A, D alt o n W S. C ell a d h e si o n m e di at e d dr u g 
r e si st a n c e ( C A M-D R): r ol e of i nt e gri n s a n d r e si st a n c e t o a p o pt o si s i n h u m a n m y el o m a c ell li n e s. Bl o o d . 
1 9 9 9; 9 3( 5): 1 6 5 8 -1 6 6 7.  
5 2.  
N ef e d o v a Y, L a n d o w s ki T, D alt o n W. B o n e m arr o w str o m al -d eri v e d s ol u bl e f a ct or s a n d dir e ct c ell 
c o nt a ct c o ntri b ut e t o d e n o v o dr u g r e si st a n c e of m y el o m a c ell s b y di sti n ct m e c h a ni s m s. L e u k e mi a . 
2 0 0 3; 1 7( 6): 1 1 7 5 -1 1 8 2.  
5 3.  
S h ai n K H, Oli v eir a V, Y ar d e D, M at h e w s L, D alt o n W S. A N o v el U pr e g ul ati o n of F a n c o ni 
A n e mi a/ B R C A D N A R e p air P at h w a y I s O b s er v e d U p o n C o -C ult ur e of B o n e M arr o w Str o m a wit h M ulti pl e 
M y el o m a C ell Li n e s: A P ot e nti al N e w P arti ci p a nt( s) i n E n vir o n m e nt M e di at e d Dr u g R e si st a n c e. A S H 
A n n u al M e eti n g A b str a ct s . 2 0 0 9; 1 1 4( 2 2): 2 7 9 8-. 
5 4.  
H a zl e h ur st L A, E n k e m a n n S A, B e a m C A, et al. G e n ot y pi c a n d p h e n ot y pi c c o m p ari s o n s of d e 
n o v o a n d a c q uir e d m el p h al a n r e si st a n c e i n a n i s o g e ni c m ulti pl e m y el o m a c ell li n e m o d el. C a n c er R e s . 
2 0 0 3; 6 3( 2 2): 7 9 0 0 -7 9 0 6.  
5 5.  
W a n g W. E m er g e n c e of a D N A -d a m a g e r e s p o n s e n et w or k c o n si sti n g of F a n c o ni a n a e mi a a n d 
B R C A pr ot ei n s. N at R e v G e n et . 2 0 0 7; 8( 1 0): 7 3 5-7 4 8.  
5 6.  
D' A n dr e a A. S u s c e pti bilit y p at h w a y s i n F a n c o ni' s a n e mi a a n d br e a st c a n c er. N E n gl J M e d . 
2 0 1 0; 3 6 2( 2 0): 1 9 0 9 -1 9 1 9.  
5 7.  
Y ar d e D N, Oli v eir a V, M at h e w s L, et al. T ar g eti n g t h e F a n c o ni a n e mi a/ B R C A p at h w a y 
cir c u m v e nt s dr u g r e si st a n c e i n m ulti pl e m y el o m a. C a n c er R e s . 2 0 0 9; 6 9( 2 4): 9 3 6 7 -9 3 7 5.  
5 8.  
N ef e d o v a Y, L a n d o w s ki T H, D alt o n W S. B o n e m arr o w str o m al -d eri v e d s ol u bl e f a ct or s a n d dir e ct 
c ell c o nt a ct c o ntri b ut e t o d e n o v o dr u g r e si st a n c e of m y el o m a c ell s b y di sti n ct m e c h a ni s m s. L e u k e mi a . 
2 0 0 3; 1 7( 6): 1 1 7 5 -1 1 8 2.  
5 9.  
N ef e d o v a Y, S ulli v a n D M, B oli c k S C, D alt o n W S, G a bril o vi c h DI. I n hi biti o n of N ot c h si g n ali n g 
i n d u c e s a p o pt o si s of m y el o m a c ell s a n d e n h a n c e s s e n siti vit y t o c h e m ot h er a p y. Bl o o d . 2 0 0 8; 1 1 1( 4): 2 2 2 0-
2 2 2 9.  
6 0.  
L a n d o w s ki T H, Ol a s h a w N E, A gr a w al D, D alt o n W S. C ell  a d h e si o n -m e di at e d dr u g r e si st a n c e 
( C A M-D R) i s a s s o ci at e d wit h a cti v ati o n of N F -k a p p a B ( R el B/ p 5 0) i n m y el o m a c ell s. O n c o g e n e . 
2 0 0 3; 2 2( 1 6): 2 4 1 7 -2 4 2 1.  
6 1.  
C h e n CI, G uti err e z M, Si e g el D S, et al. S eli n e x or D e m o n str at e s M ar k e d S y n er g y wit h 
D e x a m et h a s o n e ( S el -D e x) i n Pr e cli ni c al M o d el s a n d i n P ati e nt s wit h H e a vil y Pr etr e at e d R efr a ct or y 
M ulti pl e M y el o m a ( M M). Bl o o d . 2 0 1 4; 1 2 4( 2 1): 4 7 7 3-4 7 7 3.  
6 2.  
R aj k u m ar S V, H ar o u s s e a u J L, D uri e B, et al. C o n s e n s u s r e c o m m e n d ati o n s f or t h e u nif or m 
r e p orti n g of cli ni c al tri al s: r e p ort of t h e I nt er n ati o n al M y el o m a W or k s h o p C o n s e n s u s P a n el 1. Bl o o d . 
2 0 1 1; 1 1 7( 1 8): 4 6 9 1 -4 6 9 5.  
6 3.  
S p e n c er A, H or v at h N, Gi b s o n J, et al. Pr o s p e cti v e r a n d o mi s e d tri al of a mif o sti n e c yt o pr ot e cti o n 
i n m y el o m a p ati e nt s u n d er g oi n g hi g h-d o s e m el p h al a n c o n diti o n e d a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n. 
B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt . 2 0 0 5; 3 5( 1 0): 9 7 1-9 7 7.  
6 4.  
A bi di M H, A g ar w al R, T a g ej a N, et al. A p h a s e I d o s e -e s c al ati o n tri al of hi g h -d o s e m el p h al a n wit h 
p alif er mi n f or c yt o pr ot e cti o n f oll o w e d b y a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n f or p ati e nt s wit h m ulti pl e 
m y el o m a wit h n or m al r e n al f u n cti o n. Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt . 2 0 1 3; 1 9( 1): 5 6-6 1.  
6 5.  
M or e a u P, F a c o n T, Att al M, et al. C o m p ari s o n of 2 0 0 m g/ m( 2) m el p h al a n a n d 8 G y t ot al b o d y 
irr a di ati o n pl u s 1 4 0 m g/ m( 2) m el p h al a n a s c o n diti o ni n g r e gi m e n s f or p eri p h er al bl o o d st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n i n p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d m ulti pl e m y el o m a: fi n al a n al y si s of t h e I nt er gr o u p e 
Fr a n c o p h o n e d u M y él o m e 9 5 0 2 r a n d o mi z e d tri al. Bl o o d . 2 0 0 2; 9 9( 3): 7 3 1-7 3 5.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 4  
 
6 6.  
C o st a L J, Z h a n g M J, Z h o n g X, et al. Tr e n d s i n utili z ati o n a n d o ut c o m e s of a ut ol o g o u s 
tr a n s pl a nt ati o n a s e arl y t h er a p y f or m ulti pl e m y el o m a. Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt . 2 0 1 3; 1 9( 1 1): 1 6 1 5-
1 6 2 4.  
6 7.  
At ki n s o n E N, Br o w n B W. C o nfi d e n c e li mit s f or pr o b a bilit y of r e s p o n s e i n m ulti st a g e p h a s e II 
cli ni c al tri al s. Bi o m etri c s . 1 9 8 5; 4 1( 3): 7 4 1-7 4 4.  
6 8.  
K a pl a n E, M ei er P. N o n p ar a m etri c e sti m ati o n fr o m i n c o m pl et e o b s er v ati o n s. J A m St at A s s o c . 
1 9 5 8; 5 3: 4 5 7 -4 8 1.  
6 9.  
Gr a y R J. A cl a s s of k -s a m pl e t e st s f or c o m p ari n g t h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of  a c o m p e ti n g ri s k. 
A n n al s of St ati sti c s . 1 9 8 8; 1 6: 1 1 4 1– 1 1 5 4.  
7 0.  
Fi n e J. A pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el f or t h e s u b di stri b uti o n of a c o m p eti n g ri s k. J A S A . 
1 9 9 9; 9 4: 4 9 6 -5 0 9.  
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 5  
 
A p p e n di x I  
 
K arf n o s k y P erf or m a n c e S c or e  
 
P er c e nt a g e  
1 0 0  
N or m al, n o c o m pl ai nt s, n o e vi d e n c e of di s e a s e  
9 0  
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y; mi n or si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e  
8 0  
N or m al a cti vit y wit h eff ort; s o m e si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e  
7 0  
C ar e s f or s elf; u n a bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y or d o a cti v e w or k  
6 0  
R e q uir e s o c c a si o n al a s si st a n c e, b ut i s a bl e t o c ar e f or m o st of hi s/ h er n e e d s  
5 0  
R e q uir e s c o n si d er a bl e a s si st a n c e a n d fr e q u e nt m e di c al c ar e  
4 0  
Di s a bl e d; r e q uir e s s p e ci al c ar e a n d a s si st a n c e  
3 0  
S e v er el y di s a bl e d, h o s pit ali z ati o n i n di c at e d. D e at h n ot i m mi n e nt  
2 0  
V er y si c k, h o s pit ali z ati o n n e c e s s ar y, a cti v e s u p p orti v e tr e at m e nt n e c e s s ar y  
1 0  
M ori b u n d, f at al pr o c e s s e s, pr o gr e s si n g r a pi dl y  
0   
D e a d  
 
R ef er e n c e:  
K ar n of s k y D A: M e a ni n gf ul cli ni c al cl a s sifi c ati o n of t h er a p e uti c r e s p o n s e s t o a nti -c a n c er dr u g s. 
E dit ori al: Cli n P h ar m a c ol T h er  2: 7 0 9 -7 1 2, 1 9 6 1.  
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 6  
 
A p p e n di x II  
 
I M W G u nif or m r e s p o n s e crit eri a b y r e s p o n s e s u b c at e g or y f or m ulti pl e m y el o m a 
 
R e s p o n s e 
s u b c at e g or y  
R e s p o n s e Crit eri a  
Stri n g e nt C R  
•  
C R a s d efi n e d b el o w pl u s n or m al F L C r ati o a n d a b s e n c e of cl o n al pl a s m a 
c ell s i n b o n e m ar r o w b y i m m u n o hi st o c h e mi str y or 2- t o 4-c ol or fl o w c yt o m etr y  
C R  
•  
N e g ati v e i m m u n ofi x at i o n of s er u m a n d uri n e, di s a p p e ar a n c e of a n y s oft 
ti s s u e pl a s m a c yt o m a s, a n d ≤ 5 % pl a s m a c ell s i n b o n e m arr o w 
V G P R * 
•  
S er u m a n d uri n e M -c o m p o n e nt d et e ct a bl e b y i m m u n ofi x ati o n b ut n ot o n 
el e ctr o p h or e si s or ≥ 9 0 %  r e d u cti o n i n s er u m M-c o m p o n e nt pl u s uri n e M -
c o m p o n e nt < 1 0 0 m g/ 2 4 h o ur s  
P R  
•  
≥ 5 0 % r e d u cti o n of s er u m M -pr ot ei n a n d r e d u cti o n i n 2 4 h o ur uri n ar y M -
p r ot ei n b y ≥ 9 0 % or t o < 2 0 0 m g/2 4 h o ur s  
•  
If t h e s er u m a n d uri n e M-pr ot ei n ar e n ot m e a s ur a bl e, a d e cr e a s e d ≥ 5 0 % i n 
t h e diff er e n c e b et w e e n i n v ol v e d a n d u ni n v ol v e d FL C l e v el s i s r e q uir e d i n 
p l a c e of t h e M-pr ot ei n crit eri a  
•   
If s er u m a n d uri n e M-pr ot ei n ar e n ot m e a s ur a bl e , a n d s er u m fr e e li g ht 
a s s a y i s al s o n ot m e a s ur a bl e,  ≥ 5 0 % r e d u cti o n i n b o n e m arr o w pl a s m a 
c ell s i s r e q uir e d i n pl a c e of M -pr ot ei n, pr o vi d e d b a s eli n e b o n e m arr o w 
pl a s m a c ell p er c e nt a g e w a s ≥ 3 0 %  
•  
I n a d diti o n t o t h e a b o v e crit eri a, if pr e s e nt at b a s eli n e, ≥ 5 0 % r e d u cti o n i n t h e 
si z e of s oft ti s s u e pl a s m a c yt o m a s i s al s o r e q uir e d  
S D  
•  
N ot m e eti n g crit eri a f or C R, V G P R, P R, or P D  
 
P D +  
•  
I n cr e a s e of 2 5 % fr o m l o w e st r e s p o n s e v al u e i n a n y of t h e f oll o wi n g:  
•  
S er u m M -c o m p o n e nt ( a b s ol u t e i n cr e a s e m u st b e ≥ 0. 5 g/ d L), a n d/ or 
•  
Uri n e M -c o m p o n e nt (a b s ol ut e i n cr e a s e m u st b e ≥ 2 0 0 m g/ 2 4 h o ur s), a n d/ o r 
•  
O nl y i n p ati e nt s  wit h o ut m e a s ur a bl e s er u m a n d uri n e M -pr ot ei n l e v el s: t h e 
diff er e n c e b et w e e n i n v ol v e d a n d u ni n v ol v e d F L C l e v el s ( a b s ol ut e i n cr e a s e 
m u st b e > 1 0 m g/ d L)   
•  
O nl y i n p ati e nt s wit h o ut m e a s ur a bl e s er u m a n d uri n e M -pr ot ei n l e v el s a n d 
wit h o ut m e a s ur a bl e di s e a s e b y F L C l e v el s, b o n e m arr o w pl a s m a c ell 
p er c e nt a g e ( a b s ol ut e p er c e nt a g e m u st b e ≥ 1 0 %)  
•  
D efi nit e d e v el o p m e nt of n e w b o n e l e si o n s or s oft ti s s u e pl a s m a c yt o m a s or 
d efi nit e i n cr e a s e i n t h e si z e of e xi sti n g b o n e l e si o n s or s oft ti s s u e 
pl a s m a c yt o m a s  
•  
D e v el o p m e nt of h y p er c al c e mi a ( c orr e ct e d s er u m c al ci u m > 1 1. 5 m g/ d L) t h at 
c a n b e attri b ut e d s ol el y t o t h e pl a s m a c ell pr olif er ati v e di s or d er  
* Cl arifi c ati o n s t o I M W G crit eri a f or c o di n g C R a n d V G P R i n p ati e nt s w h o m t h e o nl y m e a s ur a bl e di s e a s e 
i s b y ser u m F L C l e v el s: C R i n s u c h p ati e nt s i n di c at e s a n or m al F L C r ati o of 0. 2 6 t o 1. 6 5 i n a d diti o n t o C R 
crit eri a li st e d a b o v e. V G P R i n s u c h p ati e nt s r e q uir e s a > 9 0 % d e cr e a s e i n t h e diff er e n c e b et w e e n 
i n v ol v e d a n d u ni n v ol v e d F L C l e v el s. 
+ Cl arifi c ati o n s t o I M W G  crit eri a f or c o di n g P D: B o n e m arr o w crit eri a f or P D ar e t o b e u s e d o nl y i n p ati e nt s 
wit h o ut m e a s ur a bl e di s e a s e b y M -pr ot ei n a n d b y F L C l e v el s; “ 2 5 % i n cr e a s e” r ef er s t o M -pr ot ei n, F L C, 
a n d b o n e m arr o w r e s ult s, a n d d o e s n ot r ef er t o b o n e l e si o n s, s oft ti s s u e pl a s m a c yt o m a s, or 
h y p er c al c e mi a a n d t h e “l o w e st r e s p o n s e v al u e” d o e s n ot n e e d t o b e a c o nfir m e d v al u e.   
 
R ef er e n c e:  
R aj k u m ar S V, et al.  C o n s e n s u s r e c o m m e n d ati o n s f or t h e u nif or m r e p orti n g of cli ni c al tri al s: 
r e p ort of t h e I nt er n ati o n al M y el o m a W or k s h o p C o n s e n s u s P a n el 1.Bl o o d  2 0 1 1 ;1 1 7 :4 6 9 1 -4 6 9 5   
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 7  
 
 
A p p e n di x III  
 
 
Crit eri a f or S y m pt o m ati c M ulti pl e M y el o m a  
 
All t hr e e r e q uir e d:  
1.  M o n o cl o n al pl a s m a c ell s i n t h e b o n e m arr o w ≥ 1 0 % a n d/ or pr e s e n c e of a bi o p s y -pr o v e n 
pl a s m a c yt o m a  
2.  M o n o cl o n al pr ot ei n pr e s e nt i n t h e s er u m a n d/ or uri n e
a  
3.  M y el o m a -r el at e d or g a n d y sf u n cti o n ( 1 or m or e)b  
( C) C al ci u m el e v ati o n i n t h e bl o o d ( s er u m c al ci u m > 1 0. 5 m g/ L or u p p er li mit of 
n or m al)  
( R) R e n al i n s uffi ci e n c y ( s er u m cr e ati ni n e > 2 m g/ d L) 
( A) A n e mi a ( h e m o gl o bi n < 1 0 g/ d L) 
( B) L yti c b o n e l e si o n s or o st e o p or o si sc 
 
* N ot e: T h e s e crit eri a i d e ntif y St a g e I B a n d St a g e s II a n d III A/ B m y el o m a b y D uri e-S al m o n 
st a g e. St a g e I A b e c o m e s s m ol d eri n g or i n d ol e nt m y el o m a.  
 
a If n o m o n o cl o n al pr ot ei n i s d et e ct e d ( n o n s e cr et or y di s e a s e), t h e n ≥3 0 % m o n o cl o n al b o n e 
m arr o w pl a s m a c ell s a n d/ or a bi o p s y -pr o v e n pl a s m a c yt o m a r e q uir e d.  
b A v ari et y of ot h er t y p e s of e n d or g a n d y sf u n cti o n s c a n o c c a si o n all y o c c ur a n d l e a d t o a n e e d 
f or t h er a p y. S u c h d y sf u n cti o n i s s uffi ci e nt t o s u p p ort cl a s sifi c ati o n a s m y el o m a if pr o v e n t o b e 
m y el o m a -r el at e d. 
cIf a s olit ar y ( bi o p s y-pr o v e n) pl a s m a c yt o m a or o st e o p or o si s al o n e ( wit h o ut fr a ct ur e s) ar e t h e 
s ol e d efi ni n g crit eri a, t h e n ≥3 0 % pl a s m a c ell s ar e r e q uir e d i n t h e b o n e m arr o w.  
 
 
R ef er e n c e:  
* M y el o m a m a n a g e m e nt g ui d eli n e s: a c o n s e n s u s r e p ort fr o m t h e S ci e ntifi c A d vi s or s of t h e 
I nt er n ati o n al M y el o m a F o u n d ati o n. T h e H e m at ol o g y J o ur n al  2 0 0 3; 4: 3 7 9 -3 9 8  
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 8  
 
A p p e n di x I V 
 
 
T o xi citi e s a n d a d v er s e e v e nt s will b e s c or e d u si n g  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s ( C T C A E)  V er si o n 5 . 0 b y U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s 
w hi c h w a s p u bli s h e d o n N o v e m b er 2 7, 2 0 1 7 . 
A c o p y of t h e C T C A E v er si o n 5 . 0 c a n b e d o w nl o a d e d i n P D F f or m at fr o m t h e f oll o wi n g N CI 
w e b sit e s. All a p pr o pri at e tr e at m e nt ar e a s h a v e a c c e s s t o a c o p y of t h e C T C A E v er si o n 5. 0. 
 
htt p s:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol d e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ d o c s/ ct c a e _ v 5 _ q ui c k _r ef er
e n c e _ 5 x 7. p df  
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
4 9  
 
A p p e n di x V  
 
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n ( N Y H A) Cl a s sifi c ati o n  
 
A f u n cti o n al a n d t h er a p e uti c cl a s sifi c ati o n f or pr e s cri pti o n of p h y si c al a cti vit y f or c ar di a c p ati e nt s.  
 
Cl a s s I:  
P ati e nt s wit h n o li mit ati o n of a cti viti e s; t h e y s uff er n o s y m pt o m s fr o m 
or di n ar y a cti viti e s.  
Cl a s s II:  
P ati e nt s wit h sli g ht, mil d li mit ati o n of a cti vit y; t h e y ar e c o mf ort a bl e wit h 
r e st or wit h mil d e x erti o n.  
Cl a s s III:  
P ati e nt s wit h m ar k e d li mit ati o n of a cti vit y; t h e y ar e c o mf ort a bl e o nl y at 
r e st.  
Cl a s s I V:  
P ati e nt s w h o s h o ul d b e at c o m pl et e r e st, c o nfi n e d t o b e d or c h air; a n y 
p h y si c al a cti vit y bri n g s o n di s c o mf ort a n d s y m pt o m s o c c ur at r e st.  
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 0  
 
A p p e n di x VI  
 
B o d y S urf a c e Ar e a C al c ul ati o n  
 
B o d y s urf a c e ar e a ( B S A) s h o ul d b e c al c ul at e d u si n g t h e D u B oi s f or m ul a t h at yi el d s t h e f oll o wi n g 
r e s ult i n m et er s s q u ar e d ( m2 ):1  
 
B S A ( m²) = Wt ( k g) 0. 4 2 5  x Ht ( c m) 0. 7 2 5  x 0. 0 0 7 1 8 4  
 
R ef er e n c e:  
1. D u B oi s D, D u B oi s E F. A f or m ul a t o e sti m at e t h e a p pr o xi m at e s urf a c e ar e a if h ei g ht a n d 
w ei g ht b e k n o w n. Ar c h I nt er n M e di ci n e . 1 9 1 6; 1 7: 8 6 3-8 7 1.  
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 1  
 
 
A p p e n di x VII  
 
Dr u g F or m ul ati o n, Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n  
 
Pr o d u ct: S eli n e x or ( K P T 3 3 0)  
 
Cl a s sifi c ati o n:  c ell bi ol o gi c al m o difi er: a p o pt o si s i n d u ci n g a g e nt  
 
M e c h a ni s m of a cti o n:  s eli n e x or i s a s el e cti v e i n hi bit or of n u cl e ar e x p ort ( SI N E) t h at s p e cifi c a ll y 
bl o c k s n u cl e ar e x p ort b y sl o wl y -r e v er si bl e c o v al e nt bi n di n g t o X P O 1 ( al s o c all e d C R M 1) pr ot ei n. 
 
F or m ul ati o n:  
S eli n e x or st u d y m e di c ati o n will b e i n t h e f or m of a c o at e d, i m m e di at e r el e a s e t a bl et f or or al 
a d mi ni str ati o n.  S eli n e x or t a bl et s will b e s u p pli e d i n eit h er b ottl e s or bli st er p a c k s.  T a bl et s will 
b e pr o vi d e d i n t w o c o at e d t a bl et str e n gt h s: 1 0 a n d 2 5  m g.  W h e n a v ail a bl e, 2 0 m g str e n gt h 
ta bl et s  will b e pr o vi d e d  i n  
L a b eli n g:  
S eli n e x or t a bl et s will b e l a b el e d i n a c c or d a n c e wit h c urr e nt I C H, G C P, F D A  a n d s p e cifi c n ati o n al 
r e q uir e m e nt s. 
 
St or a g e:  
S eli n e x or t a bl et s will b e st or e d at r o o m or r efri g er at e d t e m p er at ur e s b et w e e n 4 1° t o 8 6° F or 5 o  
t o 3 0° C (r o o m t e m p er at ur e i s pr ef err e d) i n a s e c ur e d ar e a wit h a c c e s s r e stri ct e d t o t h e sit e st aff 
p h ar m a ci st or d e si g n e e( s).  T h e t a bl et s s h o ul d n ot b e st or e d at fr e e z er t e m p er at ur e s or fr o z e n.  
T h e 1 0 a n d 2 5  m g t a bl et s will b e s u p pli e d i n 5 0 c o u nt b ottl e s.  T h e 2 0 m g t a bl et s will b e 
s u p pli e d i n bli st er p a c k s.  
 
Dr u g A c c o u nt a bilit y:  
St u d y dr u g s f or t h e st u d y ar e pr o vi d e d b y t h e K ar y o p h ar m T h er a p e uti c s I n c. a n d will b e l a b el e d 
a s p er t h e a p pli c a bl e r e g ul ati o n s. Sit e s m u st r e q u e st st u d y dr u g b y s u b mitti n g a n or d er f or m 
dir e ctl y t o t h e dr u g d e p ot i n or d er f or t h e st u d y dr u g t o b e s hi p p e d  t o t h e sit e p h ar m a c y.  
St u d y dr u g a c c o u nt a bilit y r e c or d s will b e m ai nt ai n e d at t h e p h ar m a c y a n d will b e a v ail a bl e f or 
r e vi e w. 
 
All m e di c ati o n s m u st b e st or e d i n a s e c ur e ar e a u n d er t h e pr o p er st or a g e r e q uir e m e nt s wit h 
a c c e s s r e stri ct e d t o t h e sit e st aff p h ar m a ci st or d e si g n e e( s).  
 
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s h o ul d n ot b e u s e d f or a n y p ur p o s e o ut si d e t h e s c o p e of 
t hi s pr ot o c ol, n or c a n i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct b e tr a n sf err e d or li c e n s e d t o a n y p art y 
n ot p arti ci p ati n g i n t h e cli ni c al st u d y. D at a f or i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct ar e c o nfi d e nti al 
a n d pr o pri et ar y a n d s h all b e m ai nt ai n e d a s s u c h b y t h e i n v e sti g at or s.  
 
T h e i n v e sti g at or, or a r e s p o n si bl e p art y d e si g n at e d b y t h e i n v e sti g at or, m u st m ai nt ai n a c ar ef ul 
r e c or d of t h e i n v e nt or y a n d di s p o siti o n of u n u s e d m at eri al. 
 
All cli ni c al dr u g s u p pli e s m u st b e k e pt i n a n a p pr o pri at e, li mit e d a c c e s s, s e c ur e pl a c e u ntil u s e d 
or r et ur n e d t o K ar y o p h ar m T h er a p e uti c s or d e si g n e e f or d e str u cti o n. Dr u g s u p pli e s will b e 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 2  
 
c o u nt e d a n d r e c o n cil e d at t h e sit e b ef or e b ei n g r et ur n e d. T h e st u d y sit e will b e r e q uir e d t o 
m ai nt ai n a l o g of t h e t e m p er at ur e w h er e t h e st u d y m e di c ati o n i s st or e d.  
 
S eli n e x or dr u g i nf or m ati o n:  
S eli n e x or will b e t a k e n wit hi n 3 0 -mi n ut e s of s oli d f o o d c o n s u m pti o n t o g et h er wit h ≥ 1 2 0 m L ( 8 
o u n c e s) of w at er.  
 
P ot e nti al Ri s k s : 
S eli n e x or  i s  c urr e ntl y  i n  cli ni c al  d e v el o p m e nt  a n d  h a s  n ot  b e e n  a p pr o v e d  b y  t h e  F D A  f or 
c o m m er ci al u s e. H u m a n e x p eri e n c e wit h s eli n e x or  h a s b e e n e v al u at e d i n > 5 5 0 p ati e nt s ( a s of 
D e c e m b er  1 5 t h, 2 0 1 4)  a n d  t h e  e ntir e  s af et y  pr ofil e  i s  n ot k n o w n  at t hi s  ti m e.  M e a s ur e s  will  b e 
t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of t h e p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s tri al, i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g.  
 
If t o xi citi e s ar e e n c o u nt er e d, a dj u st m e nt s will b e m a d e t o t h e st u d y tr e at m e nt a s d et ail e d i n t h e 
s e cti o n s b el o w. All A E s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) will b e r e c or d e d d uri n g t h e tri al a n d 
f or  u p  t o  3 0 d a y s  aft er  t h e  l a st  d o s e  of  st u d y  tr e at m e nt  or  u ntil  t h e  i niti ati o n  of  a n ot h er  a nti -
c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
 
I n  t h e  o n g oi n g  cli ni c al  st u d y,  t h e  m o st  c o m m o n  A E s  s u s p e ct e d  t o  b e  r el at e d  t o  s eli n e x or  ar e 
a n or e xi a, f ati g u e,  n a u s e a,  v o miti n g,  di arr h e a,  a n d t hr o m b o c yt o p e ni a.  Virt u all y  all  of t h e s e  si d e 
eff e ct s c a n b e m a n a g e d eff e cti v el y wit h d o s e m o difi c ati o n a n d/ or s u p p orti v e c ar e i niti at e d pri or 
t o  fir st  d o si n g.  O v er all,  t h e  m o st  fr e q u e ntl y  o b s er v e d  l a b or at or y  a b n or m aliti e s  i n cl u d e 
t hr o m b o c yt o p e ni a, h y p o n atr e mi a, a n d a d e cr e a s e i n r e d bl o o d c ell s. T h e m aj orit y of t h e s e h a v e 
b e e n  mil d  t o  m o d er at e.  Pl e a s e  r ef er  t o  t h e  c urr e nt  S eli n e x or/ K P T -3 3 0  I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e 
f or t h e m o st c urr e nt i nf or m ati o n.  
 
O n e  p ati e nt,  h e a vil y  pr e -tr e at e d  f or  r e c urr e nt  p a n cr e ati c  c a n c er,  d e v el o p e d  a c ut e  c er e b ell ar 
s y n dr o m e  f oll o wi n g  4  d o s e s  of  s eli n e x or  at  8 5  m g/ m 2  B S A  t wi c e  w e e kl y.  T h e  p ati e nt 
e x p eri e n c e d a b n or m al s p e e c h, l o s s of c o or di n ati o n, a n d w a s u n a bl e t o w al k. Si n c e t h e ti m e of 
t h e  i niti al  r e p ort e d  e v e nt,  t hi s  p ati e nt  i s  r e c o v eri n g  a n d  b ot h  h er  s p e e c h  a n d  m o bilit y  h a v e 
r e c o ver e d t o n e ar b a s eli n e o v er ~ 6 w e e k s. N o ot h er p ati e nt s h a v e r e p ort e d s u c h s y m pt o m s t o 
d at e.  
 
R e pr o d u cti v e Ri s k s :  
P ati e nt s s h o ul d n ot b e c o m e pr e g n a nt or f at h er a c hil d w hil e o n t hi s st u d y b e c a u s e t h e dr u g s i n 
t hi s st u d y c a n aff e ct a n u n b or n b a b y. W o m e n s h o ul d n ot br e a stf e e d a b a b y w hil e o n t hi s st u d y. 
It i s i m p ort a nt t h at p ati e nt s u n d er st a n d t h e n e e d t o u s e birt h c o ntr ol w hil e o n t hi s st u d y. F e m al e 
p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e d u al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d h a v e a 
n e g ati v e  s er u m  pr e g n a n c y  t e st  at  s cr e e ni n g,  a n d  m al e  p ati e nt s  m u st  u s e  a n  eff e cti v e  b arri er 
m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n  if  s e x u all y  a cti v e  wit h  a  f e m al e  of  c hil d  b e ari n g  p ot e nti al.  A c c e pt a bl e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n ar e c o n d o m s wit h c o ntr a c e pti v e f o a m; or al, i m pl a nt a bl e or i nj e ct a bl e 
c o ntr a c e pti v e s;  c o ntr a c e pti v e  p at c h;  i ntr a ut eri n e  d e vi c e;  di a p hr a g m  wit h  s p er mi ci d al  g el;  or  a 
s e x u al  p art n er  w h o  i s  s ur gi c all y  st erili z e d  or  p o st -m e n o p a u s al.  T ot al  (tr u e)  a b sti n e n c e  ( w h e n 
t hi s  i s  i n  li n e  wit h  t h e  pr ef err e d  a n d  u s u al  lif e st yle  of  t h e  p ati e nt),  i s  a n  a c c e pt a bl e  m et h o d  of 
c o ntr a c e pti o n.  P eri o di c  a b sti n e n c e  ( e. g.,  c al e n d ar,  o v ul ati o n,  s y m pt ot h er m al,  p o st -o v ul ati o n 
m et h o d s)  a n d  wit h dr a w al  ar e  n ot  a c c e pt a bl e  m et h o d s  of  c o ntr a c e pti o n.  F or  b ot h  m al e  a n d 
f e m al e p ati e nt s, eff e cti v e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n m u st b e u s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d f or 
t hr e e m o nt h s f oll o wi n g t h e l a st d o s e. 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 3  
 
 
Si d e  eff e ct s  of  s eli n e x or  ( K P T -3 3 0  b a s e d  o n  I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e  v er si o n 9 . 0 d at e d  
8/ 1 3/ 2 0 1 9:  
 
V er y c o m m o n si d e eff e ct s (≥ 1 0%):  
•  
N a u s e a  
•  
F ati g u e  a n d a st h e ni a – l o s s of e n er g y; w e a k n e s s 
•  
A n or e xi a  
•  
V o miti n g  
•  
Di arr h e a  
•  
Di z zi n e s s  
•  
H y p o n atr e mi a  
•  
D e h y dr ati o n  
•  
Bl urr e d vi si o n  
•  
W ei g ht l o s s  
•  
D y s g e u si a  
•  
L e u k o p e ni a/ N e utr o p e ni a  
•  
T hr o m b o c yt o p e ni a  
•  
A n e mi a  
•  
C o n sti p ati o n  
•  
D e cr e a s e d a p p etit e  
•  
A b d o mi n al p ai n  
•  
S h ort n e s s of br e at h  
•  
C o u g h  
•  
H e a d a c h e  
•  
Diffi c ult y f alli n g sl e e p  
•  
P n e u m o ni a  
•  
L o w p ot a s si u m  
•  
P eri p h er al e d e m a  
•  
Hi g h bl o o d s u g ar  
 
C o m m o n  si d e eff e ct s  (≥ 1 -1 0 %):  
•  
Dr y m o ut h  
•  
Cr e ati ni n e i n cr e a s e d  
•  
F e bril e n e utr o p e ni a  
•  
S y n c o p e  
•  
C o nf u si o n  
•  
S e p si s  
•  
R a s h  
•  
E y e  di s or d er s  i n cl u di n g  c at ar a ct,  dr y  e y e, vi s u al  i m p air m e nt,  s e ei n g  fl a s h e s  of 
li g ht 
•  
Ni g ht s w e at s  
•  
St o m atiti s  
•  
D y s p e p si a  
•  
C hill s  
•  
H y p ot e n si o n  
•  
H y p ert e n si o n  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 4  
 
•  
T a c h y c ar di a  
•  
N o s e bl e e d  
•  
El e ctr ol yt e  i m b al a n c e s  (l o w  p h o s p h at e;  l o w  m a g n e si u m;  l o w  c al ci u m;  hi g h 
p ot a s si u m)  
•  
L o w al b u mi n  
•  
P eri p h er al n e ur o p at h y  
•  
D e cr e a s e  i n l y m p h o c yt e s 
•  
El e v at e d li v er e n z y m e s  
•  
El e v at e d p a n cr e ati c z n z y m e s  
•  
M u s cl e w e a k n e s s  
•  
R e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n  
•  
P ai n i n j oi nt s a n d m u s cl e s  
•  
M al ai s e  
•  
M u s cl e s p a s m s  
•  
G ait di st ur b a n c e  
•  
H air l o s s  
•  
It c hi n g 
•  
D e pr e s si o n  
•  
C o g niti v e di s or d er  
•  
M e nt al st at u s c h a n g e s  
 
U n c o m m o n  si d e eff e ct s ( > 0. 1 – 1 %):  
•  
C o g niti v e di st ur b a n c e  
•  
Alt er e d b al a n c e  
•  
T u m or l y si s s y n dr o m e  
•  
E nt er o c oliti s i nf e cti o u s  
•  
G a str o e nt eriti s  
•  
R hi n o vir u s i nf e cti o n  
 
R ar e si d e eff e ct s (> 0. 0 1 – 0. 1 %):  
•  
A c ut e  c er e b ell ar  s y n dr o m e 
– 
s y m pt o m s  c a n  i n cl u d e  a  s u d d e n  l o s s  of 
c o or di n ati o n, b al a n c e, or sl urr e d s p e e c h  
 
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
5 5  
 
 
A p p e n di x VIII  
 
Dr u g F or m ul ati o n a n d Pr o c ur e m e nt  
 
M el p h al a n H y dr o c hl ori d e  
 
D e s cri pti o n a n d P h ar m a c ol o g y:  
M el p h al a n, al s o k n o w n a s L -p h e n yl al a ni n e m u st ar d, p h e n yl al a ni n e m u st ar d, L -P A M, or 
L- s ar c ol y si n, i s a p h e n yl al a ni n e d eri v ati v e of nitr o g e n m u st ar d. M el p h al a n i s a bif u n cti o n al 
al k yl ati n g a g e nt t h at i s a cti v e a g ai n st s el e ct e d h u m a n n e o pl a sti c di s e a s e s. It i s k n o w n 
c h e mi c all y a s 4 -[ bi s( 2-c hl or o et h yl) a mi n o] -L- p h e n yl al a ni n e. T h e m ol e c ul ar f or m ul a i s 
C 1 3 H 1 8 Cl 2 N 2 O 2 a n d t h e m ol e c ul ar w ei g ht i s 3 0 5. 2 0. T h e str u ct ur al f or m ul a i s: M el p h al a n i s 
t h e a cti v e L-i s o m er of t h e c o m p o u n d a n d w a s fir st s y nt h e si z e d i n 1 9 5 3 b y B er g el a n d St o c k; t h e 
D- i s o m er, k n o w n a s m e d p h al a n, i s l e s s a cti v e a g ai n st c ert ai n a ni m al t u m or s, a n d t h e d o s e 
n e e d e d t o pr o d u c e eff e ct s o n c hr o m o s o m e s i s l ar g er t h a n t h at r e q uir e d wit h t h e L -i s o m er. T h e 
r a c e mi c ( D L-) f or m i s k n o w n a s m er p h al a n or s ar c ol y si n. M el p h al a n i s pr a cti c all y i n s ol u bl e i n 
w at er a n d h a s a p K a 1  of a p pr o xi m at el y 2. 5.  
 
M el p h al a n  f or I nje cti o n i s s u p pli e d a s a st eril e, n o n p yr o g e ni c, fr e e z e -dri e d p o w d er. E a c h 
si n gl e -u s e vi al c o nt ai n s m el p h al a n h y dr o c hl ori d e e q ui v al e nt t o 5 0 m g m el p h al a n a n d 2 0 m g 
p o vi d o n e. M el p h al a n f or I nj e cti o n i s r e c o n stit ut e d u si n g t h e st eril e dil u e nt pr o vi d e d. E a c h vial of 
st eril e dil u e nt c o nt ai n s s o di u m citr at e 0. 2 g, pr o p yl e n e gl y c ol 6. 0 m L, et h a n ol ( 9 6 %) 0. 5 2 m L, 
a n d W at er f or I nj e cti o n t o a t ot al of 1 0 m L. M el p h al a n  f or I nj e cti o n i s a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y. 
 
Cli ni c al P h ar m a c ol o g y  
M el p h al a n i s a n al k yl ati n g a g e nt of t h e bi s c hl or o et h yl a mi n e t y p e. A s a r e s ult, it s 
c yt ot o xi cit a p p e ar s t o b e r el at e d t o t h e e xt e nt of it s i nt er str a n d cr o s s -li n ki n g wit h D N A, pr o b a bl y 
b y bi n di n g at t h e N 7 p o siti o n of g u a ni n e. Li k e ot h er bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt s, it i s a cti v e 
a g ai n st b ot h r e sti n g a n d r a pi dl y di vi di n g t u m or c ell s.  
 
P h ar m a c o ki n eti c s:  T h e p h ar m a c o ki n eti c s of m el p h al a n aft er I V a d mi ni str ati o n h a s b e e n 
e xt e n si v el y st u di e d i n a d ult p ati e nt s. F oll o wi n g i nj e cti o n, dr u g pl a s m a c o n c e ntr ati o n s d e c li n e d 
r a pi dl y i n a bi e x p o n e nti al m a n n er wit h di stri b uti o n p h a s e a n d t er mi n al eli mi n ati o n p h a s e h alf-
li v e s of a p pr o xi m at el y 1 0 a n d 7 5 mi n ut e s, r e s p e cti v el y. E sti m at e s of a v er a g e t ot al b o d y 
cl e ar a n c e v ari e d a m o n g st u di e s, b ut t y pi c al v al u e s of a p pr o xi m at el y 7 t o 9 m L/ mi n/ k g ( 2 5 0 t o 
3 2 5 m L/ mi n/ m 2 ) w er e o b s er v e d. O n e st u d y h a s r e p ort e d t h at o n r e p e at d o si n g of 0. 5 m g/ k g 
e v er y 6 w e e k s, t h e cl e ar a n c e of m el p h al a n d e cr e a s e d fr o m 8. 1 m L/ mi n/ k g aft er t h e fir st c o ur s e, 
t o 5. 5 m L/ mi n/ k g aft er t h e t hir d c o ur s e, b ut di d n ot d e cr e a s e a p pr e ci a bl y aft er t h e t hir d c o ur s e. 
M e a n ( ± S D) p e a k m el p h al a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s i n m y el o m a p ati e nt s gi v e n I V m el p h al a n at 
d o s e s of 1 0 or 2 0 m g/ m 2  w er e 1. 2 ± 0. 4 a n d 2. 8 ± 1. 9 m c g/ m L, r e s p e cti v el y.  T h e st e a d y -st at e 
v ol u m e of di stri b uti o n of m el p h al a n i s 0. 5 L/ k g. P e n etr ati o n i nt o c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) i s l o w. 
T h e e xt e nt of m el p h al a n bi n di n g t o pl a s m a pr ot ei n s r a n g e s fr o m 6 0 % t o 9 0 %. S er u m al b u mi n i s 
t h e m aj or bi n di n g pr ot ei n, w hil e α 1- a ci d gl y c o pr ot ei n a p p e ar s t o a c c o u nt f or a b o ut 2 0 % of t h e 
pl a s m a pr ot ei n bi n di n g. A p pr o xi m at el y 3 0 % of t h e dr u g i s ( c o v al e ntl y) irr e v er si bl y b o u n d t o 
pl a s m a pr ot ei n s. I nt er a cti o n s wit h i m m u n o gl o b uli n s h a v e b e e n f o u n d t o b e n e gli gi bl e.  
 
M el p h al a n i s eli mi n at e d fr o m pl a s m a pri m aril y b y c h e mi c al h y dr ol y si s t o  
m o n o h y dr o x y m el p h al a n a n d di h y dr o x y m el p h al a n. A si d e fr o m t h e s e h y dr ol y si s pr o d u ct s, n o 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
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V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
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ot h er m el p h al a n m et a b olit e s h a v e b e e n o b s er v e d i n h u m a n s. Alt h o u g h t h e c o ntri b uti o n of r e n al 
eli mi n ati o n t o m el p h al a n cl e ar a n c e a p p e ar s t o b e l o w, o n e st u d y n ot e d a n i n cr e a s e i n t h e 
o c c urr e n c e of s e v er e l e u k o p e ni a i n p ati e nt s wit h el e v at e d B U N aft er 1 0 w e e k s of t h er a p y.  
 
F or m ul ati o n a n d St a bilit y:  
1. M el p h al a n  f or I nj e cti o n m u st b e r e c o n stit ut e d b y r a pi dl y i nj e cti n g 1 0 m L of t h e s u p pli e d 
dil u e nt dir e ctl y i nt o t h e vi al of l y o p hili z e d p o w d er u si n g a st eril e n e e dl e ( 2 0 -g a u g e or l ar g er  
n e e dl e di a m et er) a n d s yri n g e. I m m e di at el y s h a k e vi al vi g or o u sl y u ntil a cl e ar s ol uti o n i s  
o bt ai n e d. T hi s pr o vi d e s a 5 -m g/ m L s ol uti o n of m el p h al a n. R a pi d a d diti o n of t h e dil u e nt  f oll o w e d 
b y i m m e di at e vi g or o u s s h a ki n g i s i m p ort a nt f or pr o p er di s s ol uti o n.  
 
2. I m m e di at el y dil ut e t h e d o s e t o b e a d mi ni st er e d i n 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P, t o a  
c o n c e ntr ati o n n ot gr e at er t h a n 0. 4 5 m g/ m L.  
 
3. A d mi ni st er t h e dil ut e d pr o d u ct o v er a mi ni m u m of 1 5 mi n ut e s.  
 
4. C o m pl et e a d mi ni str ati o n wit hi n 6 0 mi n ut e s of r e c o n stit uti o n.  
T h e ti m e b et w e e n r e c o n stit uti o n/ dil uti o n a n d a d mi ni str ati o n of M el p h al a n s h o ul d 
b e k e pt  t o a mi ni m u m b e c a u s e r e c o n stit ut e d a n d dil ut e d s ol uti o n s of M el p h al a n ar e 
u n st a bl e. O v er a s  s h or t a ti m e a s 3 0 mi n ut e s, a citr at e d eri v ati v e of m el p h al a n h a s b e e n 
d et e ct e d i n r e c o n stit ut e d  m at eri al fr o m t h e r e a cti o n of m el p h al a n wit h St eril e Dil u e nt f or 
m el p h al a n . U p o n f urt h er dil uti o n wit h s ali n e, n e arl y 1 % l a b el str e n gt h of m el p h al a n h y dr ol y z e s 
e v er y 1 0 mi n ut e s.  
 
A pr e ci pit at e f or m s if t h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n i s st or e d at 5 °C. D O N O T 
R E F RI G E R A T E T H E  R E C O N S TI T U T E D P R O D U C T.  
 
A d mi ni str ati o n Pr e c a uti o n s: A s wit h ot h er t o xi c c o m p o u n d s, c a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d i n  
h a n dli n g a n d pr e p ari n g t h e s ol uti o n of m el p h al a n . S ki n r e a cti o n s a s s o ci at e d wit h a c ci d e nt al 
e x p o s ur e m a y o c c ur. T h e u s e of gl o v e s i s r e c o m m e n d e d. If t h e s ol uti o n of m el p h al a n  c o nt a ct s 
t h e s ki n or m u c o s a, i m m e di at el y w a s h t h e s ki n or m u c o s a t h or o u g hl y wit h s o a p a n d w at er.  
 
Pr o c e d ur e s f or pr o p er h a n dli n g a n d di s p o s al of a nti c a n c er dr u g s s h o ul d b e c o n si d er e d. 
S e v er al  g ui d eli n e s o n t hi s s u bj e ct h a v e b e e n p u bli s h e d. T h er e i s n o g e n er al a gr e e m e nt t h at all 
of t h e  pr o c e d ur e s r e c o m m e n d e d i n t h e g ui d eli n e s ar e n e c e s s ar y or a p pr o pri at e.  
 
P ar e nt er al dr u g pr o d u ct s s h o ul d b e vi s u all y i n s p e ct e d f or p arti c ul at e m att er a n d 
di s c ol or ati o n  pri or t o a d mi ni str ati o n w h e n e v er s ol uti o n a n d c o nt ai n er p er mit. If eit h er o c c ur s, d o 
n ot u s e t hi s  pr o d u ct.  
 
H o w S u p pli e d:  
M el p h al a n  f or I nj e cti o n i s s u p pli e d i n a c art o n c o nt ai ni n g o n e si n gl e-u s e cl e ar gl a s s vi al 
of  fr e e z e-dri e d m el p h al a n h y dr o c hl ori d e e q ui v al e nt t o 5 0 m g m el p h al a n a n d o n e 1 0 -m L cl e ar 
gl a s s  vi al of st eril e dil u e nt ( N D C 0 1 7 3 -0 1 3 0 -9 3).  
 
St or e at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e 1 5° t o 3 0° C ( 5 9° t o 8 6° F) a n d pr ot e ct fr o m li g ht.  
 
 
 


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C o ntr ai n di c ati o n s:  
M el p h al a n s h o ul d n ot b e u s e d i n p ati e nt s w h o s e di s e a s e h a s d e m o n str at e d pri or 
r e si st a n c e t o t hi s a g e nt. P ati e nt s w h o h a v e d e m o n str at e d h y p er s e n siti vit y t o m el p h al a n s h o ul d 
n ot b e g i v e n t h e dr u g. 
 
W ar ni n g s:  
M el p h al a n s h o ul d b e a d mi ni st er e d i n c ar ef ull y a dj u st e d d o s a g e b y or u n d er t h e 
s u p er vi si o n  of e x p eri e n c e d p h y si ci a n s w h o ar e f a mili ar wit h t h e dr u g' s a cti o n s a n d t h e 
p o s si bl e  c o m pli c ati o n s of it s u s e.  
 
A s wit h ot h er nitr o g e n m u st ar d dr u g s, e x c e s si v e d o s a g e will pr o d u c e m ar k e d b o n e 
m arr o w  s u p pr e s si o n. B o n e m arr o w s u p pr e s si o n i s t h e m o st si g nifi c a nt t o xi cit y a s s o ci at e d wit h 
M el p h al a n  f or I nj e cti o n i n m o st p ati e nt s. T h er ef or e, t h e f oll o wi n g t e st s s h o ul d b e p erf or m e d at 
t h e st art of  t h er a p y a n d pri or t o e a c h s u b s e q u e nt d o s e of m el p h al a n : pl at el et c o u nt, h e m o gl o bi n, 
w hit e bl o o d  c ell c o u nt, a n d diff er e nti al. T hr o m b o c yt o p e ni a a n d/ or l e u k o p e ni a ar e i n di c ati o n s t o 
wit h h ol d f urt h er  t h er a p y u ntil t h e bl o o d c o u nt s h a v e s uffi ci e ntl y r e c o v er e d. Fr e q u e nt bl o o d 
c o u nt s ar e e s s e nti al t o  d et er mi n e o pti m al d o s a g e a n d t o a v oi d t o xi cit y. D o s e a dj u st m e nt o n t h e 
b a si s of bl o o d c o u nt s at t h e  n a dir a n d d a y of tr e at m e nt s h o ul d b e c o n si d er e d.  
 
H y p er s e n siti vit y r e a cti o n s i n cl u di n g a n a p h yl a xi s h a v e o c c urr e d i n a p pr o xi m at el y 2 % of p ati e nt s  
w h o r e c ei v e d t h e I V f or m ul ati o n ( s e e A D V E R S E R E A C TI O N S). T h e s e r e a cti o n s u s u all y o c c ur  
aft er m ulti pl e c o ur s e s of tr e at m e nt. Tr e at m e nt i s s y m pt o m ati c. T h e i nf u si o n s h o ul d b e 
t er mi n at e d i m m e di at el y, f oll o w e d b y t h e a d mi ni str ati o n of v ol u m e e x p a n d er s, pr e s s or a g e nt s, 
c orti c o st er oi d s,  or a nti hi st a mi n e s at t h e di s cr eti o n of t h e p h y si ci a n. If a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n 
o c c ur s, I V or or al  m el p h al a n s h o ul d n ot b e r e a d mi ni st er e d si n c e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s h a v e 
al s o b e e n r e p ort e d wit h or al m el p h al a n.  
 
C ar ci n o g e n e si s:  S e c o n d ar y m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g a c ut e n o nl y m p h o c yti c l e u k e mi a, 
m y el o pr olif er ati v e s y n dr o m e, a n d c ar ci n o m a, h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s wit h c a n c er tr e at e d  
wit h al k yl ati n g a g e nt s (i n cl u di n g m el p h al a n). S o m e p ati e nt s al s o r e c ei v e d ot h er 
c h e m ot h er a p e uti c  a g e nt s or r a di ati o n t h er a p y. Pr e ci s e q u a ntit ati o n of t h e ri s k of a c ut e l e u k e mi a, 
m y el o pr olif er ati v e  s y n dr o m e, or c ar ci n o m a i s n ot p o s si bl e. P u bli s h e d r e p ort s of l e u k e mi a i n 
p ati e nt s w h o h a v e  r e c ei v e d m el p h al a n ( a n d ot h er al k yl ati n g a g e nt s) s u g g e st t h at t h e ri s k of 
l e u k e m o g e n e si s i n cr e a s e s wit h c hr o ni cit y of tr e at m e nt a n d wit h c u m ul ati v e d o s e. I n o n e st u d y, 
t h e 1 0-y e ar c u m ul ati v e ri s k of  d e v el o pi n g a c ut e l e u k e mi a or m y el o pr olif er ati v e s y n dr o m e aft er 
or al m el p h al a n t h er a p y w a s 1 9. 5 %  f or c u m ul ati v e d o s e s r a n gi n g fr o m 7 3 0 t o 9, 6 5 2 m g. I n t hi s 
s a m e st u d y, a s w ell a s i n a n a d diti o n al  st u d y, t h e 1 0 -y e ar c u m ul ati v e ri s k of d e v el o pi n g a c ut e 
l e u k e mi a or m y el o pr olif er ati v e s y n dr o m e aft er or al m el p h al a n t h er a p y w a s l e s s t h a n 2 % f or 
c u m ul ati v e d o s e s u n d er 6 0 0 m g. T hi s d o e s n ot  m e a n t h at t h er e i s a c u m ul ati v e d o s e b el o w 
w hi c h t h er e i s n o ri s k of t h e i n d u cti o n of s e c o n d ar y  m ali g n a n c y. T h e p ot e nti al b e n efit s fr o m 
m el p h al a n t h er a p y m u st b e w ei g h e d o n a n i n di vi d u al b a si s  a g ai n st t h e p o s si bl e ri s k of t h e 
i n d u cti o n of a s e c o n d m ali g n a n c y. 
 
A d e q u at e a n d w ell -c o ntr oll e d c ar ci n o g e ni cit y st u di e s h a v e n ot b e e n c o n d u ct e d i n 
a ni m al s.  H o w e v er, i ntr a p erit o n e al (I P) a d mi ni str ati o n of m el p h al a n i n r at s ( 5. 4 t o 1 0. 8 m g/ m 2) 
a n d i n mi c e  ( 2. 2 5 t o 4. 5 m g/ m
2 ) 3 ti m e s p er w e e k f or 6 m o nt h s f oll o w e d b y 1 2 m o nt h s p o st-d o s e 
o b s er v ati o n  pr o d u c e d p erit o n e al s ar c o m a a n d l u n g t u m or s, r e s p e cti v el y.  
 


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M ut a g e n e si s:  M el p h al a n h a s b e e n s h o w n t o c a u s e c hr o m ati d or c hr o m o s o m e d a m a g e i n 
h u m a n s. I ntr a m u s c ul ar a d mi ni str ati o n of m el p h al a n at 6 a n d 6 0 m g/ m 2  pr o d u c e d str u ct ur al 
a b err ati o n s of t h e c hr o m ati d a n d c hr o m o s o m e s i n b o n e m arr o w c ell s of Wi st ar r at s.  
 
I m p air m e nt of F ertilit y: M el p h al a n c a u s e s s u p pr e s si o n of o v ari a n f u n cti o n i n pr e m e n o p a u s al  
w o m e n, r e s ulti n g i n a m e n orr h e a i n a si g nifi c a nt n u m b er of p ati e nt s. R e v er si bl e a n d irr e v er si bl e  
t e sti c ul ar s u p pr e s si o n h a v e al s o b e e n r e p ort e d. 
 
Pr e g n a n c y:  Pr e g n a n c y C at e g or y D . M el p h al a n m a y c a u s e f et al h ar m w h e n a d mi ni st er e d t o a  
pr e g n a nt w o m a n. W hil e a d e q u at e a ni m al st u di e s h a v e n ot b e e n c o n d u ct e d wit h I V m el p h al a n, 
or al  ( 6 t o 1 8 m g/ m 2/ d a y f or 1 0 d a y s) a n d I P ( 1 8 m g/ m 2) a d mi ni str ati o n i n r at s w a s e m br y ol et h al 
a n d  t er at o g e ni c. M alf or m ati o n s r e s ulti n g fr o m m el p h al a n i n cl u d e d alt er ati o n s of t h e br ai n 
( u n d er d e v el o p m e nt, d ef or m ati o n, m e ni n g o c el e, a n d e n c e p h al o c el e) a n d e y e ( a n o p ht h al mi a a n d 
mi cr o p ht h al m o s), r e d u cti o n of t h e m a n di bl e a n d t ail, a s w ell a s h e p at o c el e ( e x o m p h al y). T h er e 
ar e  n o a d e q u at e a n d w ell -c o ntr oll e d st u di e s i n pr e g n a nt w o m e n. If t hi s dr u g i s u s e d d uri n g 
pr e g n a n c y,  or if t h e p ati e nt b e c o m e s pr e g n a nt w hil e t a ki n g t hi s dr u g, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
a p pri s e d of t h e  p ot e nti al h a z ar d t o t h e f et u s. W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al s h o ul d b e a d vi s e d 
t o a v oi d b e c o mi n g pr e g n a nt.  
 
Pr e c a uti o n s:  
G e n er al:  I n all i n st a n c e s w h er e t h e u s e of m el p h al a n f or I nj e cti o n i s c o n si d er e d f or 
c h e m ot h er a p y, t h e p h y si ci a n m u st e v al u at e t h e n e e d a n d u s ef ul n e s s of t h e dr u g a g ai n st t h e ri s k 
of  a d v er s e e v e nt s. M el p h al a n s h o ul d b e u s e d wit h e xtr e m e c a uti o n i n p ati e nt s w h o s e b o n e 
m arr o w  r e s er v e m a y h a v e b e e n c o m pr o mi s e d b y pri or irr a di ati o n or c h e m ot h er a p y or w h o s e 
m arr o w  f u n cti o n i s r e c o v eri n g fr o m pr e vi o u s c yt ot o xi c t h er a p y. 
 
D o s e r e d u cti o n s h o ul d b e c o n si d er e d i n p ati e nt s wit h r e n al i n s uffi ci e n c y r e c ei vi n g I V m el p h al a n. 
I n o n e tri al, i n cr e a s e d b o n e m arr o w s u p pr e s si o n w a s o b s er v e d i n p ati e nt s wit h B U N l e v el s ≥3 0 
m g/ d L. A 5 0 % r e d u cti o n i n t h e I V m el p h al a n d o s e d e cr e a s e d t h e i n ci d e n c e of s e v er e b o n e  
m arr o w s u p pr e s si o n i n t h e l att er p orti o n of t hi s st u d y.  
 
L a b or at or y T e st s:  P eri o di c c o m pl et e bl o o d c o u nt s wit h diff er e nti al s s h o ul d b e p erf or m e d d uri n g  
t h e c o ur s e of tr e at m e nt wit h m el p h al a n. At l e a st 1 d et er mi n ati o n s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o 
e a c h  d o s e. P ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d cl o s el y f or c o n s e q u e n c e s of b o n e m arr o w s u p pr e s si o n, 
w hi c h  i n cl u d e s e v er e i nf e cti o n s, bl e e di n g, a n d s y m pt o m ati c a n e mi a ( s e e W A R NI N G S). 
 
A d v er s e r e a cti o n s ( s e e O v er d o s a g e):  
T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n o n a d v er s e r e a cti o n s i s b a s e d o n d at a fr o m b ot h or al a n d I V  
a d mi ni str ati o n of m el p h al a n a s a si n gl e a g e nt, u si n g s e v er al diff er e nt d o s e s c h e d ul e s f or 
tr e at m e nt of a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
 
H e m at ol o gi c: T h e m o st c o m m o n si d e eff e ct i s b o n e m arr o w s u p pr e s si o n. W hit e bl o o d c ell c o u nt  
a n d pl at el et c o u nt n a dir s u s u all y o c c ur 2 t o 3 w e e k s aft er tr e at m e nt, wit h r e c o v er y i n 4 t o 5 
w e e k s  aft er tr e at m e nt. Irr e v er si bl e b o n e m arr o w f ail ur e h a s b e e n r e p ort e d. 
 
G a str oi nt e sti n al:  G a str oi nt e sti n al di st ur b a n c e s s u c h a s n a u s e a a n d v o miti n g, di arr h e a, a n d or al  
ul c er ati o n o c c ur i nfr e q u e ntl y. H e p ati c di s or d er s r a n gi n g fr o m a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s  t o 
cli ni c al m a nif e st ati o n s s u c h a s h e p atiti s a n d j a u n di c e h a v e b e e n r e p ort e d. H e p ati c v e n o -
o c cl u si v e di s e a s e h a s b e e n r e p ort e d.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
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V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
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H y p er s e n siti vit y:  A c ut e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s i n cl u di n g a n a p h yl a xi s w er e r e p ort e d i n 2. 4 %  of 
4 2 5 p ati e nt s r e c ei vi n g m el p h al a n f or I nj e cti o n f or m y el o m a ( s e e W A R NI N G S). T h e s e r e a cti o n s 
w er e c h ar a ct eri z e d b y urti c ari a, pr urit u s, e d e m a, a n d i n s o m e p ati e nt s, t a c h y c ar di a, 
br o n c h o s p a s m,  d y s p n e a, a n d h y p ot e n si o n. T h e s e p ati e nt s a p p e ar e d t o r e s p o n d t o 
a nti hi st a mi n e a n d c orti c o st er o i d t h er a p y. If a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n o c c ur s, I V or or al 
m el p h al a n s h o ul d n ot b e r e a d mi ni st er e d  si n c e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s h a v e al s o b e e n 
r e p ort e d wit h or al m el p h al a n. 
 
Mi s c ell a n e o u s:  Ot h er r e p ort e d a d v er s e r e a cti o n s i n cl u d e s ki n h y p er s e n siti vit y, s ki n ul c er ati o n at  
i nj e cti o n sit e, s ki n n e cr o si s r ar el y r e q uiri n g s ki n gr afti n g, v a s c uliti s, al o p e ci a, h e m ol yti c a n e mi a, 
all er gi c r e a cti o n, p ul m o n ar y fi br o si s, a n d i nt er stiti al p n e u m o niti s.  
 
O v er d o s a g e  
O v er d o s e s r e s ulti n g i n d e at h h a v e b e e n r e p ort e d. O v er d o s e s, i n cl u di n g d o s e s u p t o 2 9 0 
m g/ m
2 , h a v e pr o d u c e d t h e f oll o wi n g s y m pt o m s: s e v er e n a u s e a a n d v o miti n g, d e cr e a s e d 
c o n s ci o u s n e s s,  c o n v ul si o n s, m u s c ul ar p ar al y si s, a n d c h oli n o mi m eti c eff e ct s. S e v er e m u c o siti s, 
st o m atiti s, c oliti s,  di arr h e a , a n d h e m orr h a g e of t h e g a str oi nt e sti n al tr a ct o c c ur at hi g h d o s e s 
( > 1 0 0 m g/ m2 ). El e v ati o n s i n li v er e n z y m e s a n d v e n o-o c cl u si v e di s e a s e o c c ur i nfr e q u e ntl y. 
Si g nifi c a nt h y p o n atr e mi a c a u s e d  b y a n a s s o ci at e d i n a p pr o pri at e s e cr eti o n of A D H s y n dr o m e 
h a s b e e n o b s er v e d. N e p hr ot o xi cit y a n d  a d ult r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e h a v e b e e n r e p ort e d 
r ar el y. T h e pri n ci p al t o xi c eff e ct i s b o n e m arr o w s u p pr e s si o n. H e m at ol o gi c p ar a m et er s s h o ul d 
b e cl o s el y f oll o w e d f or 3 t o 6 w e e k s. A n  u n c o ntr oll e d st u d y s u g g e st s t h at a d mi ni s tr ati o n of 
a ut ol o g o u s b o n e m arr o w or h e m at o p oi eti c  gr o wt h f a ct or s (i. e., s ar gr a m o sti m, fil gr a sti m) m a y 
s h ort e n t h e p eri o d of p a n c yt o p e ni a. G e n er al  s u p p orti v e m e a s ur e s t o g et h er wit h a p pr o pri at e 
bl o o d tr a n sf u si o n s a n d a nti bi oti c s s h o ul d b e  i n stit ut e d a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e p h y si ci a n. 
T hi s dr u g i s n ot r e m o v e d fr o m pl a s m a t o a n y  si g nifi c a nt d e gr e e b y h e m o di al y si s or 
h e m o p erf u si o n. A p e di atri c p ati e nt s ur vi v e d a 2 5 4 -m g/ m
2 o v er d o s e tr e at e d wit h st a n d ar d 
s u p p orti v e c ar e.  
 
Dr u g I nt er a cti o n s:  
T h e d e v el o p m e nt of  s e v er e r e n al f ail ur e h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d  wit h a 
si n gl e d o s e of I V m el p h al a n f oll o w e d b y st a n d ar d or al d o s e s of c y cl o s p ori n e. Ci s pl ati n m a y  
aff e ct m el p h al a n ki n eti c s b y i n d u ci n g r e n al d y sf u n cti o n a n d s u b s e q u e ntl y alt eri n g m el p h al a n  
cl e ar a n c e. I V m el p h al a n m a y al s o r e d u c e t h e t hr e s h ol d f or B C N U l u n g t o xi cit y. W h e n n ali di xi c  
a ci d a n d I V m el p h al a n ar e gi v e n si m ult a n e o u sl y, t h e i n ci d e n c e of s e v er e h e m orr h a gi c n e cr oti c  
e nt er o c oliti s h a s b e e n r e p ort e d t o i n cr e a s e i n p e di atri c p ati e nt s.  
 
N ur si n g M ot h er s: It i s n ot k n o w n w h et h er t hi s dr u g i s e x cr et e d i n h u m a n mil k. I V m el p h al a n 
s h o ul d n ot b e gi v e n t o n ur si n g m ot h er s.  
 
P e di atri c U s e: T h e s af et y a n d eff e cti v e n e s s i n p e di atri c p ati e nt s h a v e n ot b e e n e st a bli s h e d.  
 
G eri atri c U s e: Cli ni c al st u di e s of m el p h al a n  f or I nj e cti o n di d n ot i n cl u d e s uffi ci e nt n u m b er s of 
s u bj e ct s a g e d 6 5 a n d o v er t o d et er mi n e w h et h er t h e y r e s p o n d diff er e ntl y fr o m y o u n g er s u bj e ct s.  
Ot h er r e p ort e d cli ni c al e x p eri e n c e h a s n ot i d e ntifi e d diff er e n c e s i n r e s p o n s e s b et w e e n t h e 
el d erl y  a n d y o u n g er p ati e nt s. I n g e n er al, d o s e s el e cti o n f or a n el d erl y p ati e nt s h o ul d b e c a uti o u s, 
u s u all y  st arti n g at t h e l o w e n d of t h e d o si n g r a n g e, r efl e cti n g t h e gr e at er fr e q u e n c y of d e cr e a s e d 
h e p ati c,  r e n al, or c ar di a c f u n cti o n, a n d of c o n c o mit a nt di s e a s e or ot h er dr u g t h er a p y. 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 0  
 
A p p e n di x I X    
 
S eli n e x or D o s e R e d u cti o n a n d S u p p orti v e C ar e G ui d eli n e s  
 
T o xi cit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E, v er si o n 5. 0 ; t h e t h er a p y m o difi c ati o n s 
d e s cri b e d b el o w ar e a p pli e d a c c or di n g t o t hi s s e v erit y gr a di n g.  
 
If m or e th a n o n e diff er e nt t y p e of t o xi cit y o c c ur s c o n c urr e ntl y, t h e m o st s e v er e gr a d e will 
d et er mi n e t h e m o difi c ati o n.  
 
E a c h d o s e m o difi c ati o n or tr e at m e nt d el a y m u st b e d o c u m e nt e d, i n cl u di n g t h e r e s p e cti v e 
r e a s o n. 
 
B a s e d o n o b s er v ati o n s fr o m t h e o n g oi n g p h a s e 1 st u di e s i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d 
h e m at ol o gi c al a n d s oli d t u m or s, s eli n e x or s h o w s a r e a s o n a bl y wi d e t h er a p e uti c r a n g e, wit h 
a cti viti e s fr o m ~ 6  m g/ m
2  t o ≥ 6 0  m g/ m
2 .  T h er ef or e, i n or d er t o o pti mi z e s p e cifi c a nti-t u m or 
a cti vit y a n d t h e p ati e nt’ s t ol er a bilit y, if a p ati e nt e x p eri e n c e s eli n e x or r el at e d t o xi citi e s aft er t h e 
fir st d o s e ( o n d a y -3) a n d b ef or e t h e s e c o n d d o s e ( d a y -2), d o s e r e d u cti o n s will b e all o w e d a s 
d e s cri b e d i n T a bl e s A 1 a n d A 2. P ati e nt s s h o ul d al s o b e tr e at e d a g gr e s si v el y wit h s u p p orti v e 
c ar e t o r e d u c e t o xi citi e s.  
 
F or all ≥ gr a d e 3 h e m at ol o gi c al or n o n -h e m at ol o gi c al A E s t h at ar e N O T s eli n e x or  r el at e d, aft er 
c o n s ult ati o n wit h t h e K ar y o p h ar m T h er a p e uti c s M e di c al M o nit or a n d at t h e di s cr eti o n of t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n, seli n e x or  d o si n g m a y b e m ai nt ai n e d pr o vi d e d t h at t h e p ati e nt c a n c o nti n u e t o 
t a k e t h e a g e nt b y m o ut h.   
 
T a bl e  A 1.  
Pr e -s p e cifi e d D o s e M o difi c ati o n s f or A d v er s e E v e nt s R el at e d t o S eli n e x or  
D o s e L e v el  
D o s e of S eli n e x or  
D o s e l e v el 1 ( 4 0 m g d ail y 
x 2)  
( 1) D o s e r e d u c e t o 2 0 m g o n d a y -2 if 
gr a d e 2 s eli n e x or r el at e d A E*  
( 2) H ol d s eli n e x or o n d a y -2 if gr a d e 
3- 4 s eli n e x or r el at e d A E e n c o u nt er e d  
D o s e l e v el 2 ( 6 0 m g d ail y 
x 2)  
( 1) D o s e r e d u c e t o 3 0 m g o n d a y -2 if 
gr a d e 2 s eli n e x or r el at e d A E*  
( 2) H ol d s eli n e x or o n d a y -2 if gr a d e 
3- 4 s eli n e x or r el at e d A E e n c o u nt er e d  
D o s e l e v el 3 
1) D o s e r e d u c e t o 4 0 m g o n d a y -2 if 
gr a d e 2 s eli n e x or r el at e d A E*  
( 2) H ol d s eli n e x or o n d a y -2 if gr a d e 
3- 4 s eli n e x or r el at e d A E e n c o u nt er e d  
 
* C ert ai n gr a d e 2 s eli n e x or r el at e d A E s m a y n ot r e q uir e d o s e r e d u cti o n. A d diti o n all y, s o m e 
gr a d e 3 s eli n e x or r el at e d A E s all o w c o nti n u ati o n of tr e at m e nt. Pl e a s e r ef er t o T a bl e A 2 f or 
d et ail s.  
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 1  
 
T a bl e  A 2  
S u p p orti v e C ar e a n d D o s e A dj u st m e nt G ui d eli n e s f or S eli n e x or -R el at e d 
T o xi citi e s  
T o xi cit y a n d I nt e n sit y  
S u p p orti v e tr e at m e nt  
S eli n e x or D o s e 
M o difi c ati o n  
F ati g u e ( c o m m o n)  
Gr a d e 1  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
f ati g u e. 
I n s ur e a d e q u at e c al ori c i nt a k e 
a n d a s s e s s v ol u m e st at u s.   
M ai nt ai n d o s e.  
Gr a d e 2  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
f ati g u e. 
I n s ur e a d e q u at e c al ori c i nt a k e 
a n d a s s e s s v ol u m e st at u s.  
F or a d diti o n al s u p p ort s e e 
N C C N g ui d eli n e s a . 
D o s e r e d u c e f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
Gr a d e 3  
S e e g ui d eli n e s f or Gr a d e 2 
f ati g u e. 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
A n or e xi a or W ei g ht l o s s  
Gr a d e 1  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
a n or e xi a.  
A s s e s s di et ar y o pti o n s ( e. g., 
tr y a v ari et y of ot h er f o o d s).  
A d d hi g h -c al ori e s u p pl e m e nt s 
( e. g., E n s ur e® ).  
M ai nt ai n d o s e.  
Gr a d e 2  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
a n or e xi a.  
A s s e s s di et ar y o pti o n s ( e. g., 
tr y a v ari et y of ot h er f o o d s).  
A d d hi g h -c al ori e  s u p pl e m e nt s 
( e. g., E n s ur e® ).  
F or a d diti o n al s u p p orti v e c ar e 
s e e N C C N g ui d eli n e s b . 
D o s e r e d u c e f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1  
Gr a d e 3  
S e e g ui d eli n e s f or Gr a d e 2 
a n or e xi a.  
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
Gr a d e 4 ( a n or e xi a o nl y ) 
S e e g ui d eli n e s f or Gr a d e 2 
a n or e xi a.  
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
N a u s e a/ - a c ut e  ( c o m m o n) 
Gr a d e 1  
I n s ur e a d e q u at e c al ori c i nt a k e 
a n d a s s e s s v ol u m e st at u s.  
C o n si d er alt er n at e 5 -H T 3 
a nt a g o ni st s a n d/ or D 2 
a nt a g o ni st s a s n e e d e d.  
M ai nt ai n d o s e.  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 2  
 
T o xi cit y a n d I nt e n sit y  
S u p p orti v e tr e at m e nt  
S eli n e x or D o s e 
M o difi c ati o n  
Gr a d e 2  
S e e g ui d eli n e s f or Gr a d e 1 
n a u s e a.  
 
F or a d diti o n al o pti o n s s e e 
N C C N g ui d eli n e s f or 
a nti e m e si s c . 
D o s e r e d u c e f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1  
Gr a d e 3  
S e e g ui d eli n e s f or Gr a d e 1 
n a u s e a  
 
F or a d diti o n al o pti o n s s e e 
N C C N g ui d eli n e s f or 
a nti e m e si s c. 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
H y p o n atr e mi a ( c o m m o n)  
Gr a d e 1 ( s o di u m l e v el s 
< N or m al t o 1 3 0 n M)  
  
B e c ert ai n s o di u m l e v el i s 
c orr e ct e d f or h y p er gl y c e mi a 
( s er u m gl u c o s e > 1 5 0 
m m ol/ L).   
R ul e o ut ot h er c a u s e s of l o w 
s o di u m ( e. g., c ar di a c, h e p ati c, 
a dr e n al, r e n al a n d t h yr oi d 
di s e a s e s, SI A D H, F a n c o ni 
S y n dr o m e, h y p er gl y c e mi a, 
di ur eti c u s e).  
C o n si d er s alt 
s u p pl e m e nt ati o n o n e – t w o 
ti m e s p er d a y. 
M ai nt ai n d o s e.  
 
Gr a d e 3 ( s o di u m l e v el s 1 2 6 -
1 2 9 n M) wit h o ut S y m pt o m s  
B e c ert ai n s o di u m l e v el i s 
c orr e ct e d f or h y p er gl y c e mi a 
( s er u m gl u c o s e > 1 5 0 m m ol/ L).   
C o n si d er i m m e di at e I V 
r e h y dr ati o n wit h a p pr o pri at e 
s ali n e s ol uti o n.  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of l o w 
s o di u m ( e. g., c ar di a c,  h e p ati c, 
a dr e n al, r e n al a n d t h yr oi d 
di s e a s e s, SI A D H, F a n c o ni 
S y n dr o m e, h y p er gl y c e mi a, 
di ur eti c u s e).  
I niti at e s alt s u p pl e m e nt ati o n 
t w o-t hr e e ti m e s p er d a y. 
C o n si d er a d mi ni str ati o n of 
a p pr o pri at e s ali n e s ol uti o n 
a n d r e m e a s ur e s er u m s o di u m 
l e v el s.  If ( c orre ct e d) s o di u m 
i s Gr a d e ≤1, t h e n p ati e nt m a y 
r e c ei v e st a n d ar d d o si n g. 
 
If i m m e di at e s o di u m 
c orr e cti o n i s n ot s u c c e s sf ul, 
h ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
Gr a d e 3 ( 1 2 0 -1 2 5 n M) or 
Gr a d e 4 or a n y Gr a d e 3 wit h 
S y m pt o m s  
C orr e ct s o di u m a s p er  
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I niti at e s alt s u p pl e m e nt ati o n 
t w o-t hr e e ti m e s p er d a y. 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
Di arr h e a ( c o m m o n)  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 3  
 
T o xi cit y a n d I nt e n sit y  
S u p p orti v e tr e at m e nt  
S eli n e x or D o s e 
M o difi c ati o n  
Gr a d e 1 + 2  
  
I niti at e i n stit uti o n al di arr h e al 
w or k u p a n d  a nti -di arr h e al 
t h er a p y. 
 
F or Gr a d e 2 o nl y, d o s e 
r e d u c e s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1  
 
Gr a d e 3    
  
I n stit ut e I V fl ui d s a s 
a p pr o pri at e.   
 
I niti at e st a n d ar d a nti-di arr h e al 
t h er a p y. 
 
 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
Gr a d e 4  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
di arr h e a, i n cl u di n g i nf e cti o u s 
a g e nt s. I n c a s e of 
o p p ort u ni sti c i nf e cti o n, F oll o w 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s f or 
Gr a d e 4 di arr h e a.  
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
T hr o m b o c yt o p e ni a  
Gr a d e 1  
R ul e o ut ot h er c a u s e s  of 
t hr o m b o c yt o p e ni a. 
M ai nt ai n d o s e.  
Gr a d e 2  
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
t hr o m b o c yt o p e ni a. 
M ai nt ai n d o s e.   
Gr a d e 3 T hr o m b o c yt o p e ni a  
Wit h o ut bl e e di n g  
 
R ul e o ut ot h er c a u s e s of 
t hr o m b o c yt o p e ni a. 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
Gr a d e 4 T hr o m b o c yt o p e ni a  
Wit h o ut bl e e di n g  
 
F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a d e 3 
t hr o m b o c yt o p e ni a wit h o ut 
bl e e di n g.  
Tr a n sf u s e a s p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
≥ Gr a d e 3 T hr o m b o c yt o p e ni a 
a s s o ci at e d wit h bl e e di n g  
 
Tr a n sf u s e a s p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
 
F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a d e 3 
t hr o m b o c yt o p e ni a wit h o ut 
bl e e di n g.  
 
 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1.  
 
N e utr o p e ni a  
Gr a d e 3 n e utr o p e ni a wit h o ut 
f e v er 
M o nit or n e utr o p hil c o u nt.  
M ai nt ai n d o s e.   
Gr a d e 4 n e utr o p e ni a wit h o ut 
f e v er 
M o nit or n e utr o p hil c o u nt.  
D o s e r e d u c e f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1  


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 4  
 
T o xi cit y a n d I nt e n sit y  
S u p p orti v e tr e at m e nt  
S eli n e x or D o s e 
M o difi c ati o n  
Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a wit h 
f e v er (f e bril e n e utr o p e ni a) 
 
Tr e at f e bril e n e utr o p e ni a p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
Pl e a s e n ot e t h at s eli n e x or h a s 
n ot b e e n a s s o ci at e d t o d at e 
wit h a n y o p p ort u ni sti c 
i nf e cti o n s. 
 
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1  
Ot h er s eli n e x or -r el at e d a d v er s e e v e nt s* 
Gr a d e 1 or 2  
I niti at e st a n d ar d s u p p orti v e 
c ar e a n d f oll o w i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
M ai nt ai n d o s e.  
 
Gr a d e 3  
I niti at e st a n d ar d s u p p orti v e 
c ar e a n d f oll o w i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
D o s e r e d u c e f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e A 1  
Gr a d e 4  
I niti at e st a n d ar d s u p p orti v e 
c ar e a n d f oll o w i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
H ol d s eli n e x or f or d a y -2 a s 
d e s cri b e d i n T a bl e  A 1  
All d o s e m o difi c ati o n s s h o ul d b e b a s e d o n t h e w or st pr e c e di n g t o xi cit y.  
 
* I s ol at e d v al u e s of ≥ Gr a d e 3 al k ali n e p h o s p h at a s e v al u e s will N O T r e q uir e d o s e 
i nt err u pti o n.  D et er mi n ati o n of li v er v s. b o n e eti ol o g y s h o ul d b e m a d e, a n d e v al u ati o n of 
g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T), 5' -n u cl e oti d a s e ( 5’ N T), or ot h er li v er e n z y m e s s h o ul d b e 
p erf or m e d.  
 
N ot e: f or c o m bi n ati o n s of Gr a d e 1 or 2 a d v er s e e v e nt s ( e. g., n a u s e a, f ati g u e, a n or e xi a) t h at 
si g nifi c a ntl y i m p air t h e p ati e nt’ s q u alit y of lif e, d o s e r e d u cti o n  of s eli n e x or o n d a y -2 c o ul d b e 
c o n si d er e d p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
 
a N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ® .  N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s i n O n c ol o g y 
( N C C N G ui d eli n e s ®): F ati g u e. A v ail a bl e 
at htt p:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ p df/f ati g u e. p df  . 
b N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ® .  N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s i n O n c ol o g y 
( N C C N G ui d eli n e s ®): P alli ati v e C ar e, v er si o n 1. 2 0 1 4. F ort W a s hi n gt o n, N Y.  A pril 2 0 1 4.  
A v ail a bl e at: 
htt p:// w w w.ll s. or g/ c o nt e nt/ n ati o n al c o nt e nt/r e s o ur c e c e nt er/fr e e e d u c ati o n m at eri al s/ g e n er al c a n c er/
p df/f a ct s. p df .  
cN ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ® .  N C C N Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s i n O n c ol o g y 
( N C C N G ui d eli n e s ®): A nti e m e si s, v er si o n 2. 2 0 1 4. F ort W a s hi n gt o n, N Y.  A pril 2 0 1 4.  A v ail a bl e 
at: htt p:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/ P D F/ a nti e m e si s. p df .  
  dB e n s o n A B, Aj a ni J A, C at al a n o R B, et al. R e c o m m e n d e d g ui d eli n e s f or t h e tr e at m e nt of 
c a n c er tr e at m e nt -i n d u c e d di arr h e a. J Cli n O n c 2 0 0 4; 2 2: 2 9 1 8. 
 
 
S eli n e x or D o s e R e d u cti o n f or D e cr e a s e d Gl o m er ul ar Filtr ati o n R at e ( G F R)  
S eli n e x or i s n ot si g nifi c a ntl y eli mi n at e d b y t h e ki d n e y; t h er ef or e, n o d o s e alt er ati o n of s eli n e x or 
i s r e q uir e d wit h r e n al d y sf u n cti o n.  If di al y si s i s i m pl e m e nt e d d uri n g s eli n e x or tr e at m e nt, t h e n 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 5  
 
s eli n e x or s h o ul d al w a y s b e gi v e n aft er di al y si s.  S eli n e x or s h o ul d b e gi v e n wit h, or wit hi n 3 0 
mi n ut e s of, s oli d f o o d c o n s u m pti o n t o g et h er wit h at l e a st 1 2 0 m L ( 4  o u n c e s) of fl ui d s ( w at er, 
mil k, et c.).  
 
C o n diti o n s N ot R e q uiri n g S eli n e x or D o s e R e d u cti o n  
T h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e e x c e pti o n s t o t h e d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s.  S eli n e x or d o e s n ot 
n e e d t o b e h el d i n t h e f oll o wi n g c a s e s:  
•  Al o p e ci a of a n y gr a d e  
•  El e ctr ol yt e or s er u m a n al yt e ( e. g., ur at e) a b n or m aliti e s t h at ar e r e v er si bl e wit h st a n d ar d 
i nt er v e nti o n s 
•   
Mi s s e d or V o mit e d D o s e s  
Mi s s e d D o s e s  
D u e t o t h e s c h e d ul e of s eli n e x or a d mi ni str ati o n, mi s s e d d o s e s will n ot b e r e pl a c e d.  
 
V o mit e d D o s e s  
If a d o s e i s v o mit e d wit hi n 1 h o ur of i n g e sti o n, it will b e r e pl a c e d.  If v o miti n g o c c ur s m or e t h a n 
1 h o ur aft er d o si n g, it will still b e c o n si d er e d a c o m pl et e d o s e.  
 
C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s a n d S u p p orti v e C ar e  
R e q uir e d S u p p orti v e C ar e M e di c ati o n s  
5- H T 3 A nt a g o ni st s   
P ati e nt s will b e o n 5 -H T 3 a nt a g o ni st s f or p eri -tr a n s pl a nt c ar e p er t h e i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 
R e c o m m e n d e d S u p p orti v e C ar e  
S u p p orti v e m e a s ur e s f or o pti m al m e di c al c ar e s h o ul d b e pr o vi d e d d uri n g p arti ci p ati o n i n t hi s 
cli ni c al tri al.  B a s e d o n cli ni c al o b s er v ati o n s i n o v er 5 6 0 a d ult p ati e nt s tr e at e d wit h s eli n e x or a s 
of 0 1 F e br u ar y 2 0 1 5, t h e m ai n si d e eff e ct s ar e pri m aril y r el at e d t o a n or e xi a wit h p o or c al ori c a n d 
fl ui d i nt a k e, f ati g u e, a n d n a u s e a.  T hr o m b o c yt o p e ni a al s o o c c ur s, alt h o u g h it i s r ar el y 
a s s o ci at e d wit h bl e e di n g.  All tr a n s pl a nt p ati e nt s ar e pr e s cri b e d wit h a d diti o n al a nti -e m eti c s a n d 
a nti -a ci d m e di c ati o n s p er i n stit uti o n al g ui d eli e n s. A d diti o n al s u p p orti v e c ar e m a y f oll o w  N ati o n al 
C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ®  [ N C C N] Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s®  f or a nti e m e si s a n d 
a n or e xi a/ c a c h e xi a [ p alli ati v e c ar e]) . 
 
l nf e cti o n 
All tr a n s pl a nt p ati e nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c a nti b a ct eri al, a nti vir al a n d a ntif u n g al a g e nt s 
st arti n g t h e d a y of tr a n s pl a nt ( d a y 0). If f e bril e e pi s o d e s ar e e n c o u nt er e d, p ati e nt s will b e tr e at e d 
f oll o wi n g t h e i n stit uti o n al g ui d eli n e s f or tr a n s pl a nt p ati e nt s i n cl u di n g br o a d s p e ctr u m a nti bi oti c s 
i n t h e c a s e of f e bril e n e utr o p e ni a. A s of 0 1 F e br u ar y 2 0 1 5 i n o v er 5 6 0 p ati e nt s wit h a d v a n c e d 
m ali g n a n ci e s, s eli n e x or h a s n ot b e e n a s s o ci at e d wit h a n y o p p ort u ni sti c i nf e cti o n s.  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n a n d Tr e at m e nt  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o n  i s  d efi n e d  a s  a n y  pr e s cri pti o n  or  o v er -t h e-c o u nt er  pr e p ar ati o n, 
i n cl u di n g  vit a mi n s,  di et ar y  s u p pl e m e nt s,  o v er-t h e-c o u nt er  m e di c ati o n s,  a n d  or al  h er b al 
pr e p ar ati o n s.    P ati e nt s  m a y  c o nti n u e  t h eir  b a s eli n e  m e di c ati o n( s).  P ati e nt s  m a y  c o nti n u e  t h eir 
b a s eli n e  m e di c ati o n s.  P ati e nt s  m a y  r e c ei v e  r e d  bl o o d  c ell  or  pl at el et  tr a n sf u si o n s,  if  cli ni c all y 
i n di c at e d, p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  T h er a p y wit h gr o wt h f a ct or s a s s p e cifi e d h er ei n i s all o w e d.   
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 6  
 
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n( s) wit hi n 3 0 d a y s pri or t o e nr oll m e nt t o t h e st u d y m u st b e r e p ort e d i n 
t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F).  A n y di a g n o sti c, t h er a p e uti c, or s ur gi c al pr o c e dur e 
p erf or m e d d uri n g t h e st u d y p eri o d s h o ul d b e r e c or d e d, i n cl u di n g t h e d at e s, d e s cri pti o n of t h e 
pr o c e d ur e( s), a n d a n y cli ni c al fi n di n g s, if a p pli c a bl e.  
 
P er mitt e d C o n c o mit a nt M e di c ati o n  
P ati e nt s will r e c ei v e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o tr e at s y m pt o m s, A E s, a n d i nt er c urr e nt ill n e s s e s 
t h at ar e m e di c all y n e c e s s ar y a s st a n d ar d c ar e.  M e di c ati o n s t o tr e at c o n c o mit a nt di s e a s e s li k e 
di a b et e s, h y p ert e n si o n, et c., ar e all o w e d.  
 
Pr e v e nti o n of pr e g n a n c y  
P ati e nt s s h o ul d n ot b e c o m e pr e g n a nt or f at h er a c hil d w hil e o n  t hi s st u d y b e c a u s e t h e dr u g s i n 
t hi s st u d y c a n aff e ct a n u n b or n b a b y.  W o m e n s h o ul d n ot br e a stf e e d a b a b y w hil e o n t hi s st u d y.  
It i s i m p ort a nt p ati e nt s u n d er st a n d t h e n e e d t o u s e birt h c o ntr ol w hil e o n t hi s st u d y.  F e m al e 
p ati e nt s of c hil d -b e ari n g p ot e nt i al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g a n d 
a gr e e t o u s e r eli a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n f or  t hr e e m o nt h s aft er t h eir l a st d o s e of 
m e di c ati o n. S u c h m et h o d s i n cl u d e i ntr a ut eri n e d e vi c e s, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s [ c o ntr a c e pti v e 
pill s, i m p l a nt s, tr a n s d er m al p at c h e s, h or m o n al v a gi n al d e vi c e s or i nj e cti o n s wit h pr ol o n g e d 
r el e a s e], a b sti n e n c e or st erili z ati o n of t h e p art n er.  M al e p ati e nt s m u st u s e a r eli a bl e m et h o d of 
c o ntr a c e pti o n ( a b sti n e n c e or c o ntr a c e pti o n wit h o n e of t h e a b o v e -d e s cri b e d m et h o d s f or y o ur 
p art n er) if s e x u all y a cti v e wit h a f e m al e of c hil d-b e ari n g p ot e nti al.  T ot al (tr u e) a b sti n e n c e ( w h e n 
t hi s i s i n li n e wit h t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt), i s a n a c c e pt a bl e m et h o d of 
c o ntr a c e pti o n.   P eri o di c a b sti n e n c e ( e . g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, p o st- o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  F or b ot h m al e a n d 
f e m al e p ati e nt s, eff e cti v e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n m u st b e u s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d f or 
t hr e e m o nt h s f ollo wi n g t h e l a st d o s e.  
 
R a di ati o n Tr e at m e nt  
If cli ni c all y i n di c at e d, p alli ati v e r a di ati o n t h er a p y t o n o n-t ar g et l e si o n s i s p er mitt e d d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e tri al b ut aft er t h e c o m pl eti o n of a ut ol o g o u s H C T ( b e y o n d d a y + 3 0 of H C T).  
 
Pr o hi bit e d M e di c ati o n  
Tr a n s pl a nt p ati e nt s ar e n ot p er mitt e d t o r e c ei v e a c et a mi n o p h e n ( p ar a c et a m ol) or 
a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol -c o nt ai ni n g pr o d u ct s w hil e u n d er g oi n g a ut ol o g o u s H C T ( u ntil d a y 
+ 3 0). C o n c urr e nt t h er a p y wit h a n y ot h er a p pr o v e d or i n v e sti g ati v e a nti c a n c er t h er a p e uti c i s n ot  
all o w e d. Gl ut at hi o n e ( G S H), S -a d e n o s yl m et hi o ni n e ( S A M), or N -a c et yl c y sti n e ( N A C) s h o ul d n ot 
b e t a k e n w hil e p ati e nt s ar e t a ki n g s eli n e x or.  T h e s e a g e nt s m a y b e u s e d if li v er t o xi cit y o c c ur s, 
b ut all n at ur al pr o d u ct s or s u p pl e m e nt s c o nt ai ni n g t h e s e s h o ul d b e a v oi d e d.  
U s e of a n y i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s d uri n g t h e st u d y m u st b e a p pr o v e d b y t h e M e di c al 
M o nit or pri or t o u s e.  Ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt s f or a n y c o n diti o n s h o ul d n ot b e u s e d d uri n g 
t h e st u d y. 
 
 
 


S eli n e x or pl u s H D M H C T f or M M  
M C C Pr o t o c ol # 1 8 6 3 0 
 
  
V er si o n 6. 0  
V er si o n D at e: 0 7/ 0 6 / 2 0 2 0 
6 7  
 
 
A p p e n di x X    O p ht h al m ol o gi c al E x a m  
 
A n o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n b y a n o pt o m etri st or o p ht h al m ol o gi st i s r e q uir e d at s cr e e ni n g, 
a n d if cli ni c all y i n di c at e d d uri n g t h e st u d y ( e. g., m o nit ori n g of pr e-e xi sti n g c at ar a ct s, vi s u al 
di st ur b a n c e s).  
 
T h e e x a mi n ati o n i s t o i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
P ri or t o dil ati o n:   
•  
b e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y  
•  
slit l a m p e x a mi n ati o n  
•  
t o n o m etr y 
F oll o wi n g dil ati o n:   
•  
f u n d o s c o p y 
•  
slit l a m p e x a mi n ati o n t o d o c u m e nt l e n s cl arit y  
 
If a c at ar a ct/l e n s o p a cit y i s s e e n d uri n g t h e e x a mi n ati o n, t h e c at ar a ct/l e n s o p a cit y will b e gr a d e d 
a c c or di n g t o a Gr a d e 1 -4 s y st e m ( m o difi e d fr o m O pt o m etri c Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e:  C ar e of 
t h e A d ult P ati e nt wit h C at ar a ct s: a v ail a bl e o n t h e A m eri c a n O pt o m etri c A s s o ci ati o n w e b sit e:  
w w w. a o a. or g).   
 
Gr a di n g of C at ar a ct s*  
C at ar a ct T y p e  
Gr a d e 1  
Gr a d e 2  
Gr a d e 3  
Gr a d e 4  
N u cl e a r 
Y ell o wi n g a n d s cl er o si s of t h e 
l e n s n u cl e u s 
Mil d  
M o d er at e  
Pr o n o u n c e d  
S e v er e  
C orti c al  
M e a s ur e d a s a g gr e g at e 
p er c e nt a g e of t h e 
i ntr a p u pill ar y s p a c e o c c u pi e d 
b y t h e o p a cit y  
O b s c ur e s 
1 0 % of 
i ntr a p u pill ar y 
s p a c e  
O b s c ur e s 
1 0 % -5 0 % of 
i ntr a-
p u pill ar y 
s p a c e  
O b s c ur e s 
5 0 % -9 0 % of 
i ntr a-
p u pill ar y 
s p a c e  
O b s c ur e s 
> 9 0 % of 
i ntr a p u pill ar y 
s p a c e  
P o st eri or s u b c a p s ul ar  
M e a s ur e d a s t h e a g gr e g at e 
p er c e nt a g e of t h e p o st eri or 
c a p s ul ar ar e a o c c u pi e d b y t h e 
o p a cit y  
O b s c ur e s 
1 0 % of t h e 
ar e a of t h e 
p o st eri or 
c a p s ul e  
O b s c ur e s 
3 0 % of t h e 
ar e a of t h e 
p o st eri or 
c a p s ul e  
O b s c ur e s 
5 0 % of t h e 
ar e a of t h e 
p o st eri or 
c a p s ul e  
O b s c ur e s 
> 5 0 % of t h e 
ar e a of t h e 
p o st eri or 
c a p s ul e  
* D e si g n ati o n of c at ar a ct s e v erit y t h at f all s b et w e e n gr a d e l e v el s c a n b e m a d e b y a d diti o n of a + 
si g n ( e. g., 1 +, 2 +). Gr a di n g of c at ar a ct s i s u s u all y d o n e w h e n p u pil i s dil at e d.