Clinical trial NCT04481685
Conditions: Covid19
Sponsor: University of Kansas Medical Center
Start date: 2020-07-20; Completion date: 2021-06-01
Enrollment: 20 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
COVID-19 morbidity and mortality has been associated with Cytokine Release Syndrome (CRS) and Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS).

ATI-450 is an oral small molecule MAPKAPK2 (MK2) inhibitor that potently inhibits multiple inflammatory cytokines.

The investigator hypothesizes that MK2 pathway blockade during active COVID-19 infection in hospitalized participants will result in improvement in respiratory-failure free survival.

Detailed description:

Arms: arm 1: Treated with 50 mg dose of ATI-450, orally, twice daily for 14 days arm 2: Treated with matched placebo, orally, twice daily for 14 days
Interventions: intervention 1: ATI-450 intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: 50 mg (as determined from Phase I study) per dose. (100 mg per day). Up to a maximum of 14 days while inpatient. Patients discharged home or transferred to the intensive care unit (ICU) will be discontinued off drug permanently. intervention 2: Placebo pill will be taken twice daily preferably spaced 12 hours apart.

Protocol documents:
Prot_002.pdf: 
A Trial of Aclaris Therapeutics, Inc. (ATI)-450 in Patients With Moderate-severe Novel 
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 
Document Date: 3/27/23 
Trial Number: NCT04481685 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 1 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
 
Investigator Initiated Trial 
 
 
A double‐blind, randomized, controlled trial of ATI‐450 in  
patients with moderate‐severe COVID‐19  
 
SPONSOR/INVESTIGATOR 
 
Gregory N Gan, MD, PhD 
Assistant Professor 
Department of Radiation Oncology 
4001 Rainbow Blvd, MS 4033 
Kansas City, KS 66160 
913‐588‐3612 
ggan@kumc.edu 
 
 
 
Co‐Principal Investigator 
 
Deepika Polineni, MD, MPH 
Associate Professor of Medicine 
Department of Internal Medicine 
3901 Rainbow Blvd, MS 3007 
Kansas City, KS 66160 
913‐588‐6045 
dpolineni@kumc.edu 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONFIDENTIAL 
This material is the property of the University of Kansas Medical Center. Do not disclose or use except as 
authorized in writing by the Sponsor/Investigator. 
The information contained in this document is property of KUMC (or under its control), and therefore provided to you in confidence as an 
investigator, potential investigator or consultant for review by you, your staff and an applicable Independent Ethics 
Committee/Institutional Review Board. It is understood that this information will not be disclosed to others without written authorization 
from the Sponsor/Investigator except to the extent necessary to obtain informed consent from those persons to whom the trial treatment 
may be administered. 
Protocol Number:  IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Agents:  ATI‐450 
IND #:  149790 
Protocol Version: 
 
5.0 dated 11‐09‐2020 
Funder:  Aclaris Therapeutics, Inc. 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 2 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
LIST OF COLLABORATORS 
 
Name 
Affiliation 
Role 
Deepika Polineni, MD, MPH 
Division of Pulmonary Medicine, 
University of Kansas Medical 
Center (KUMC) 
 
Co‐Principal Investigator 
Mario Castro, MD, MPH 
Division of Pulmonary Medicine, 
University of Kansas Medical 
Center (KUMC) 
 
Co‐Investigator 
 
Participating Sites: 
The University of Kansas Medical Center (KUMC) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 3 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
STATEMENT OF COMPLIANCE / PROTOCOL AGREEMENT 
 
The trial will be carried out in accordance with International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice 
(ICH GCP) and the following:  
 
• 
United States (US) Code of Federal Regulations (CFR) applicable to clinical studies (45 CFR Part 46, 21 
CFR Part 50, 21 CFR Part 56, 21 CFR Part 312, and/or 21 CFR Part 812)  
 
The Principal Investigator will assure that no deviation from, or changes to the protocol will take place without prior 
agreement from the Investigational New Drug (IND) sponsor, funding agency and documented approval from the 
Institutional  Review  Board  (IRB),  except  where  necessary  to  eliminate  an  immediate  hazard(s)  to  the  trial 
participants. All personnel involved in the conduct of this study have completed Human Subjects Protection and 
ICH GCP Training. 
 
The protocol, informed consent form(s), recruitment materials, and all participant materials will be submitted to 
the Institutional Review Board (IRB) for review and approval.  Approval of both the protocol and the consent form 
must be obtained before any participant is enrolled.  Any amendment to the protocol will require review and 
approval by the IRB before the changes are implemented to the study.  In addition, all changes to the consent form 
will be IRB‐approved; a determination will be made regarding whether a new consent needs to be obtained from 
participants who provided consent, using a previously approved consent form.  
 
Protocol Number  IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Protocol Title  A double‐blind, randomized, controlled trial of ATI‐450 in patients with 
moderate‐severe COVID‐19 pneumonia 
Sponsor/Investigator  Gregory Gan, MD, PhD 
Co‐Principal Investigator  Deepika Polineni, MD, MPH 
 
 
 
Signature of Lead Principal Investigator                                                                                        Date 
Printed Lead Principal Investigator Name  
Institution Name 
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 4 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
TABLE OF CONTENTS 
LIST OF COLLABORATORS ................................................................................................................... 2 
STATEMENT OF COMPLIANCE / PROTOCOL AGREEMENT ........................................................ 3 
TABLE OF CONTENTS ............................................................................. Error! Bookmark not defined. 
SCHEMATIC OF STUDY DESIGN ......................................................................................................... 7 
PROTOCOL SUMMARY .......................................................................................................................... 8 
1 
INTRODUCTION .......................................................................................................................... 11 
1.1 
Background .......................................................................................................................... 11 
 
COVID-19 Pandemic .................................................................................................. 11 
 
MAPK Pathway and Inflammation ............................................................................ 11 
 
MAPKAPK2 (MK2) and ATI-450 .............................................................................. 11 
 
Pre-clinical Experience with ATI-450 ....................................................................... 12 
1.2 
Rationale .............................................................................................................................. 14 
1.3 
Risk/Benefit Assessment ................................................................................................... 15 
 
Known Potential Risks ............................................................................................... 15 
 
Known Potential Benefits ........................................................................................... 15 
 
Assessment of Potential Risks and Benefits .......................................................... 15 
1.4 
Measures to Minimize Bias:  Randomization and Blinding .......................................... 15 
2 
HYPOTHESIS ............................................................................................................................... 15 
3 
OBJECTIVES AND ENDPOINTS .............................................................................................. 16 
3.1 
OBJECTIVES ...................................................................................................................... 16 
 
Primary Objectives ..................................................................................................... 16 
 
Secondary Objectives ................................................................................................ 16 
3.2 
ENDPOINTS ........................................................................................................................ 16 
 
PRIMARY ENDPOINT ............................................................................................... 16 
 
Secondary Endpoints ................................................................................................. 16 
 
Exploratory Endpoints ................................................................................................ 17 
4 
STUDY DESIGN ........................................................................................................................... 18 
4.1 
Overall Design ..................................................................................................................... 18 
4.2 
Justification for Dose .......................................................................................................... 18 
4.3 
End of Study Definition....................................................................................................... 18 
4.4 
Standard of Care ................................................................................................................. 18 
5 
PARTICIPANT SELECTION ....................................................................................................... 20 
5.1 
Inclusion Criteria ................................................................................................................. 20 
5.2 
Exclusion Criteria ................................................................................................................ 21 
6 
CHILD-BEARING POTENTIAL / PREGNANCY ...................................................................... 22 
6.1 
Screen Failures ................................................................................................................... 23 
6.2 
Participant Replacement .................................................................................................... 23 
7 
PARTICIPANT REGISTRATION PROCEDURES .................................................................. 23 
7.1 
General Guidelines ............................................................................................................. 23 
8 
PHARMACEUTICAL INFORMATION ....................................................................................... 23 
8.1 
ATI-450 ................................................................................................................................. 23 
 
Overview – Prescribing Information ......................................................................... 23 
 
Packaging and Labeling Information ....................................................................... 24 
 
Preparation/Mixing Instructions ................................................................................ 24 
 
Drug Storage and Stability ........................................................................................ 24 
 
Pharmacodynamics .................................................................................................... 24 
 
Safety/Toxicology ....................................................................................................... 24 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 5 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Pharmacokinetics and metabolism .......................................................................... 26 
 
Acquisition and Accountability .................................................................................. 26 
8.2 
PLACEBO ............................................................................................................................ 27 
 
Overview – Prescribing Information ......................................................................... 27 
 
Packaging and Labeling Information ....................................................................... 27 
 
Preparation/Mixing Instructions ................................................................................ 28 
 
Drug Storage and Stability ........................................................................................ 28 
 
Acquisition and Accountability .................................................................................. 28 
9 
TREATMENT PLAN ..................................................................................................................... 29 
9.1 
Treatment Regimen ............................................................................................................ 29 
 
Treatment Plan ............................................................................................................ 29 
 
Participant Access To Study Agent At Study Closure........................................... 29 
 
Dose Adjustments/Modifications/Delays ................................................................. 29 
10 
STUDY PROCEDURES AND SCHEDULE .............................................................................. 29 
10.1 
Screening/Enrollment/Baseline ......................................................................................... 29 
 
Procedures During Treatment .................................................................................. 30 
 
Post-Treatment Follow-Up Visits .............................................................................. 35 
10.2 
Duration of Follow Up ......................................................................................................... 36 
 
Overall Survival Follow Up (OS-FU) ........................................................................ 37 
10.3 
Lost to Follow Up ................................................................................................................ 37 
10.4 
Schedule of Events Table .................................................................................................. 38 
 
Concomitant Medication and Supportive Care Guidelines ................................... 41 
 
VACCINES ....................................................................................................................... 41 
 
DIET .............................................................................................................................. 41 
11 
DOSING DELAYS/DOSE MODIFICATIONS ........................................................................... 42 
11.1 
Dose Reduction Steps for ATI-450 .................................................................................. 42 
11.2 
Dose Modification Guidelines ........................................................................................... 42 
11.3 
Treatment Duration ............................................................................................................. 42 
 
Participant Access To Study Agent At Study Closure........................................... 42 
11.4 
Participant Discontinuation/Withdrawal from the Study ................................................ 42 
12 
ADVERSE EVENTS/SERIOUS ADVERSE EVENTS ............................................................ 44 
12.1 
Adverse Event Monitoring ................................................................................................. 44 
12.2 
Adverse Event Reporting ................................................................................................... 44 
12.3 
Serious Adverse Event Reporting .................................................................................... 44 
 
Pregnancy Reporting ................................................................................................. 45 
12.4 
IND Safety Report ............................................................................................................... 45 
13 
MEASUREMENT OF EFFECT ................................................................................................... 45 
14 
Translational and Biochemical Science .................................................................................... 45 
 
Collection of samples ................................................................................................. 45 
 
Cytokine secondary Endpoint ................................................................................... 46 
 
Exploratory Endpoints ................................................................................................ 47 
15 
STATISTICAL CONSIDERATIONS ........................................................................................... 48 
15.1 
Sample Size Justification ................................................................................................... 48 
15.2 
Study Populations ............................................................................................................... 48 
15.3 
Description of Statistical Methods .................................................................................... 49 
15.4 
Interim Analysis ................................................................................................................... 50 
15.5 
Intercurrent Events and Missing Data ............................................................................. 50 
15.6 
Multiplicity ............................................................................................................................. 50 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 6 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
15.7 
Study Stopping Rules ......................................................................................................... 50 
16 
ASSESSMENT OF SAFETY ...................................................................................................... 51 
16.1 
Specification Of Safety Parameters ................................................................................. 51 
 
Definition Of Adverse Events (AE) ........................................................................... 51 
 
Relationship To Study Agent .................................................................................... 52 
16.2 
Reporting Procedures ........................................................................................................ 52 
 
Adverse Event Reporting ........................................................................................... 52 
 
Recording Adverse Events And Documentation In Velos .................................... 53 
 
Serious Adverse Event Reporting ............................................................................ 53 
 
Summary Of Expedited Serious Adverse Event Reporting .................................. 54 
 
Submitting IND Safety Reports To FDA .................................................................. 54 
 
Reporting Of Pregnancy ............................................................................................ 55 
17 
REGULATORY REQUIREMENTS AND DATA REPORTING .............................................. 55 
17.1 
Institutional Review Board/Ethics Committee Approval ................................................ 55 
17.2 
Investigators Protocol Agreement .................................................................................... 56 
17.3 
Remaining Samples ........................................................................................................... 56 
17.4 
Confidentiality ...................................................................................................................... 56 
17.5 
Publication ............................................................................................................................ 56 
17.6 
Compliance with Trial Registration and Results Posting Requirements .................... 57 
17.7 
Required Site Documentation ........................................................................................... 57 
17.8 
Data Management .............................................................................................................. 57 
17.9 
Data Monitoring ................................................................................................................... 57 
18 
DSMB OVERSIGHT ..................................................................................................................... 58 
18.1 
Serious Adverse Events ..................................................................................................... 58 
18.2 
Review of Serious Adverse Event Rates ........................................................................ 59 
18.3 
Study Safety and Progress ................................................................................................ 59 
18.4 
Quality Assurance Auditing ............................................................................................... 59 
19 
DATA HANDLING AND RECORD KEEPING .......................................................................... 59 
19.1 
Data Collection and Management Responsibilities ....................................................... 59 
19.2 
Protocol Deviations ............................................................................................................. 60 
19.3 
Study Closure ...................................................................................................................... 60 
19.4 
Study Records Retention ................................................................................................... 60 
20 
APPENDICES ............................................................................................................................... 61 
Appendix A:  Reportable Events ........................................................................................................ 61 
Adverse Event (AE) Definition ........................................................................................................ 61 
Serious Adverse Event (SAE) Definition ....................................................................................... 61 
Unanticipated Problem ..................................................................................................................... 62 
Suspected Adverse Reaction .......................................................................................................... 62 
Expectedness and Attribution ......................................................................................................... 62 
Expectedness .................................................................................................................................... 62 
Attribution 
 ....................................................................................................................................... 63 
Adverse Event Monitoring ............................................................................................................... 63 
Sponsor/Investigator Reporting to FDA ......................................................................................... 64 
Guidelines for Processing IND Safety Reports ............................................................................ 65 
APPENDIX B: WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement ........................................................ 66 
LITERATURE REFERENCES ............................................................................................................... 68 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 7 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
SCHEMATIC OF STUDY DESIGN 
 
 
Investigator Initiated Trial 
 
A double‐blind, randomized, controlled trial of ATI‐450 in patients with moderate‐severe COVID‐19  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PATIENT POPULATION 
COVID 19 positive confirmed 
Hospitalized as a result of COVID infection 
 
STRATIFICATION 
 
Age ≥ 60 years 
Age < 60 years 
RANDOMIZATION (1:1) (ATI‐450:Placebo) 
FOLLOW UP SAFETY / SURVIVAL VISITS 
 
ARM 1 
 
Treated with 50 mg dose of ATI‐450, 
orally, twice daily for 14 days 
ARM 2 
 
Treated with matched placebo, 
orally, twice daily for 14 days 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 8 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
PROTOCOL SUMMARY 
 
Title 
A double‐blind, randomized controlled trial of ATI‐450 in patients with 
moderate‐severe COVID‐19  
Protocol Number 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Phase 
2a   
Design 
Phase 2a, randomized, double‐blind, placebo controlled, parallel group 
study in patients with moderate to severe COVID‐19 
Study Duration 
9 months 
Study Center(s) 
The University of Kansas Medical Center 
Objectives 
Primary Objective 
To assess the efficacy of ATI‐450 on hypoxic respiratory failure‐free 
survival in patients with moderate‐severe COVID‐19 
 
Secondary Objectives 
To assess the clinical efficacy of ATI‐450 on respiratory function and 
survival in patients with moderate‐severe COVID‐19  
 
To assess the anti‐inflammatory and immune effect of ATI‐450 
 
To assess the safety of ATI‐450 in patients with moderate‐severe COVID‐
19  
 
Exploratory Objective 
To assess the pharmacodynamics  of ATI‐450 in patients with moderate‐
severe COVID‐19 
Number of Participants 
20 
Diagnosis and Main 
Inclusion Criteria 
Has laboratory‐confirmed COVID‐19 coronavirus infection as determined 
by polymerase chain reaction (PCR), or other commercial or public health 
assay in nasopharyngeal testing within 14 days of enrollment 
AND, 
Hospitalized as a result of symptoms and signs related to COVID‐19 
infection, and ≤14 days since positive test 
AND:  
Evidence of hypoxic respiratory failure: SpO2 ≤93% on room air or 
supplemental oxygen, or SpO2 >93% requiring ≥ 2L O2, or PaO2/FiO2 ratio 
<300mmHg, or tachypnea (respiratory rate > 30 breaths/min) and 
Evidence of pulmonary involvement by chest imaging or pulmonary exam 
 
Study Product(s), Dose, 
Route, Regimen 
Dose of ATI‐450 
50 mg (as determined from Phase I study) per dose. (100 mg per day). 
or 
Placebo 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 9 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Route 
Oral tablet   
Schedule 
Pill will be taken twice daily preferably spaced 12 ±1 hours apart. 
Duration of 
Administration 
Up to a maximum of 14 days while inpatient. Patients discharged home or 
new requirement for mechanical ventilation will be discontinued off drug 
permanently. 
Interim Monitoring 
The study will be monitored at appropriate intervals, no less than those 
assigned per risk level designation, to assure compliance to GCP and to 
assess the data quality and study integrity.  
Statistical Methodology  
Details of the statistical analyses and summaries will be provided in the 
study‐specific statistical analysis plan (SAP).   
 
Determination of Sample Size 
Data from 36 patients (18 randomized to ATI‐450 and 18 to Placebo) 
provide enough precision to ensure that the expected asymmetric 70% 
confidence interval for the difference in the proportion of responders will 
be no wider than 31 percentage points.  This level of precision for the 
planned 70% confidence interval will facilitate development decisions in 
accordance with the methods of Frewer et al.1 
 
Analysis Populations 
 
The Full Analysis Set (FAS) will include all patients who have been 
administered at least one dose of study medication. 
 
The Per‐Protocol population will include all FAS patients who have 
completed their Day 14 visit, and have continued study drug 
administration through Day 14, or were discharged with a 
successful outcome prior to day 14. 
 
Efficacy Analyses and Summaries 
Primary Efficacy Analysis 
The primary assessment of efficacy for this study will be the point 
estimate and corresponding asymmetric 70% confidence interval for the 
difference in proportions of responders between the ATI‐450 and Placebo 
groups.  All subjects who are alive, free of respiratory failure (do not 
require supplemental oxygen) and do not experience negative 
intercurrent events by Day 14 of the trial will be considered responders.  
The point estimate and corresponding 70% confidence interval will be 
derived using a logistic regression model that includes treatment group, 
baseline age group (<60 versus ≥60), and gender as factors. 
 
Secondary Efficacy Analyses 
Supportive analyses will be conducted on the secondary efficacy 
endpoints described in Section 3.5.  Categorical variables will be analyzed 
using a logistic regression similar to that described for the primary 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 10 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
 
 
endpoint.  In addition to the point estimate and confidence interval for 
the difference in proportions for categorical endpoints, odds ratios, 
corresponding confidence intervals and p‐values will be provided.  For 
categorical measures that are recorded over time, separate logistic 
regression analyses will be conducted at each timepoint. 
 
For continuous secondary efficacy endpoints, a mixed model repeated 
measures MMRM analysis will be conducted.  The MMRM will include 
factors for treatment, baseline age group, gender, and scheduled 
timepoint as well as a random effect for patient.  Model based means for 
each treatment group and the difference between treatment groups will 
be provided as well as corresponding confidence intervals and p‐values. 
 
For time‐to‐event data, a two‐sided stratified log‐rank test will be applied.  
The stratification factor will be baseline age group (<60 versus ≥60).  
Estimates of the 25th, 75th percentile and the median (50th percentile) 
will be provided for each treatment group.  Kaplan‐Meier Curves and 
corresponding 95% confidence intervals will be provided as well as p‐
values based on the stratified log‐rank test. 
 
Safety Summaries 
The FAS population will be used for the analysis of safety data (AEs, 
exposure to study medication, clinical laboratory values, vital signs, and 
ECG). 
AEs will be coded with the Medical Dictionary for Regulatory Activities. 
Treatment‐emergent adverse events (TEAEs) are defined as AEs with an 
onset date on or after the date of first administration of study medication 
and before the date of last administration of study medication + 30 days. 
TEAEs will be presented by system organ class and preferred term in 
frequency tables. Patients with multiple AEs will be counted only once 
within each preferred term and system organ class. Key patient 
information for patients with an AE with an outcome of death, patients 
with SAEs, and patients with an AE leading to discontinuation of study 
medication will be listed. 
 
Laboratory data (hematology, serum chemistry, coagulation, and 
urinalysis) will be converted to Système International units for reporting 
and processing purposes. Absolute values and changes from baseline will 
be presented descriptively. Laboratory data outside study specific 
reference ranges will be listed. Vital signs and ECG parameters will be 
presented descriptively 
Stopping Rules 
Development of drug‐related bacterial or fungal infection 
Full list in 11.2 and 11.4 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 11 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
1 
INTRODUCTION 
 
1.1 
Background 
 
COVID‐19 PANDEMIC 
 
The novel coronavirus disease 2019 (COVID‐19) is a rapidly spreading global viral pandemic which exhibits a high‐
risk  of  mortality  in  selected  populations  (i.e.  elderly,  immunocompromised,  cardiopulmonary  diseases).  As  of 
4/6/20, there are over 347,000 COVID‐19 positive patients diagnosed in the US with over 10,000 deaths attributed 
to this disease (Johns Hopkins University COVID‐19 Map).2 Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is associated 
with severe cases of COVID‐19 and is often fatal in high risk populations.3 A hyperinflammatory state caused by 
excessive  inflammatory  cytokine  production  (i.e.  tumor  necrosis  factor‐α  (TNF‐α),  interleukin‐1β  (IL‐1β), 
interleukin‐6 (IL‐6), interleukin‐8 (IL‐8), granulocyte colony stimulating factor (G‐CSF)) has been attributed to the 
pathobiology of ARDS4 and results from China identified in patients severely affected and/or who died from COVID‐
19  had  elevated  levels  of  inflammatory  factors  (i.e.  D‐dimer,  ferritin,  lactate  dehydrogenase  (LDH),  C‐reactive 
protein (CRP)) and inflammatory cytokines (i.e. IL‐1 β , IL‐2, IL‐6, IL‐8, TNF α , MIP1 α , G‐CSF).5,6  
 
 
MAPK PATHWAY AND INFLAMMATION 
 
Inflammation and inflammatory disorders signal primarily through the MAPK pathway. Activation of p38α  is 
mediated  by  the  TLR4/LPS  signaling  axis  and  is  important  for  regulating  inflammation7,8,9 and  aberrant  p38α  
activation is associated in the pathobiology of diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), rheumatoid 
arthritis (RA), chronic obstructive pulmonary disease and tissue fibrosis.10,11,12,13,14,15 Multiple labs have shown that 
the  downstream  target  of  p38α  is  the  protein  MAPKAPK2  (MK2)  and  is  responsible  for  post‐transcriptional 
production  of  pro‐inflammatory  cytokines  such  as  IL‐1α  ,  IL‐1  β,  IL‐6,  TNFα  ,  and  G‐CSF16,17,18,19,20 –  the  same 
cytokines  elevated  in  COVID‐19  inflammation.  Further  evidence  in  other  severe  viral  illnesses  (i.e.  Dengue, 
Influenza, CMV) show activation of p38‐MK2 signaling axis for mediating inflammation.21,22,23 Potentially, COVID‐19 
mediated inflammatory cytokine production may signal through p38α ‐MK2 axis and MK2 pathway blockade may 
suppress unwanted inflammation. A new group of drugs which target MK2 have demonstrated pre‐clinical efficacy 
at suppressing inflammatory cytokine production and reduced tissue fibrosis24,25,26,27,28; and has demonstrated 
clinical safety in multiple Phase I clinical studies that included smokers in one study and29,30 another unpublished 
Phase I study performed by Aclaris Pharmaceuticals, Inc, examining an oral inhibitor of MK2 performed in healthy 
subjects has similarly demonstrated clinical safety and tolerability. However, it remains unknown whether reducing 
the inflammatory state can improve COVID‐19 patient outcomes. 
 
MAPKAPK2 (MK2) AND ATI‐450 
Aclaris Therapeutics, Inc. is developing ATI‐450, an orally available, small molecule inhibitor of the p38α mitogen‐
activated  protein  kinase  (MAPK)/MAPK‐activated  protein  kinase  2  (MK2)  inflammatory  signaling  pathway.  This 
pathway drives the expression of multiple cytokines, chemokines, matrix metalloproteases, and other inflammatory 
signals. Key inflammatory cytokines driven by this pathway include TNF‐, IL‐1 α, IL‐1β, IL‐6, IL‐8, G‐CSF.  
 
ATI‐450 has a novel mechanism of action. It targets the high affinity docking interaction between p38α MAPK and 
MK2. Upon binding to the interface created upon formation of this bimolecular complex, ATI‐450 blocks MK2 
phosphorylation by p38MAPK and thereby the downstream MK2‐mediated inflammatory pathway. ATI‐450 shows 
low potency for inhibition of p38α phosphorylation/activation of alternate substrates and is selective across the 
human kinome.  


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 12 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
PRE‐CLINICAL EXPERIENCE WITH ATI‐450 
1.1.4.1 PRE‐CLINICAL PHARMACOLOGY 
ATI‐450  was  developed  to  selectively  block  p38α  activation  of  the  proinflammatory  kinase  MK2  while  sparing 
inhibition of p38α alone or other substrates such as p38α‐related/activated protein kinase (PRAK) and activating 
transcription factor 2 (ATF2). The activity and selectivity of ATI‐450 has been measured in a variety of in vitro assays, 
including functional assays directly measuring the phosphorylation of MK2. In all assays, ATI‐450 showed high 
potency and, at high concentrations, resulted in full blockade of measured response.  
ATI‐450 reduced lipopolysaccharide (LPS)‐induced production of TNF‐α and IL‐6 in vivo rat and mouse models. Oral 
administration of 1 mg/kg of ATI‐450 resulted in ≥80% inhibition of LPS‐induced TNF‐α and IL‐6 levels in rats. Oral 
administration (1000 ppm dietary admixture) of ATI‐450 to mice for 3 days prior to the investigational product 
challenge with LPS (0.5 mg/mouse) resulted in >87% inhibition of circulating TNF‐α levels. Inhibition was maintained 
in mice treated for up to 4 weeks.  
To  determine  whether  p38α‐MK2  regulates  inflammasome  priming  signals,  neonatal‐onset  multisystem 
inflammatory disease (NOMID) mice, expressing consecutively activated NLRP3 in myeloid cells driven by lysozyme 
M‐Cre  were  used.  The  phenotype  of  these  mice  resembles  that  of  mice  globally  expressing  a  NLRP3  mutant, 
although the disease is less severe in  mice with  myeloid‐restricted  expression of the  transgene. LPS markedly 
induced IL‐1β, IL‐6, and TNF‐α expression in wild‐type and NOMID bone marrow macrophages; these responses 
correlated  with  p38α  and  MK2  activation  and  were  inhibited  by  ATI‐450.  MK2  phosphorylation  peaked  at  30 
minutes before returning to baseline levels 180 minutes after stimulation. ATI‐450 inhibited the transient LPS‐
stimulated MK2 phosphorylation at 15 and 30 minutes but had little effect at 180 minutes when MK2 activation 
returned to baseline state. ATI‐450 was not cytotoxic at an efficacious concentration tested in the study.  
1.1.4.2 PRE‐CLINICAL PHARMACOKINETICS AND METABOLISM 
The pharmacokinetics (PK) of ATI‐450 was studied in mouse, rat, dog, monkey, and mini‐pigs. The single dose 
intravenous PK in all nonclinical species is characterized by a mono‐exponential pattern of elimination with mean 
half‐lives ranging from 0.5 to 3.1 hours. After oral dosing, the mean half‐life was observed to be up to 6.33 hours in 
the monkey. Clearance was low in dog and monkey and high in rat and mouse. Oral bioavailability was high in 
mouse; moderate in rat, dog, and monkey; and lower in mini‐pig.  
ATI‐450 has the potential to translate the observed pre‐clinical efficacy into the clinic based upon its oral drug‐like 
properties. Metabolic stability and PK properties of ATI‐450 (e.g., long half‐life, low clearance, high oral 
bioavailability, high volume of distribution) are consistent with oral, 1 to 2 times per day dosing in humans.  
1.1.4.3 TOXICOLOGY AND SAFETY PHARMACOLOGY 
In vitro, no appreciable off‐target interactions were observed in broad profile screening against receptors, enzymes, 
and transporters relevant for safety evaluation. No significant inhibition of the human ether‐a‐go‐go‐related gene 
potassium channel current was observed in vitro. In a standard battery of in vivo safety pharmacology studies, no 
adverse events (AEs) of ATI‐450 were found on the respiratory and central nervous systems following single dose 
oral administration up to 45 mg/kg in rat. In a cardiovascular study in mini‐pig, no ATI‐450‐related changes in 
electrocardiogram (ECG) waveform (PR interval, QRS interval, and corrected QT interval [QTcB]) were observed; 
however, ATI‐450 administration at a dose level of 45 mg/kg was associated with a decrease in arterial blood 
pressure  approximately  2  through  6 hours  post‐dose,  and  an  elevated  heart  rate  and  body  temperature 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 13 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
approximately 7 through 18 hours post‐dose. Arterial blood pressure returned to baseline by 8 hours post‐dose, 
with heart rate and body temperature returning to baseline by 24 hours post‐dose. No effects were noted in animals 
given 5 or 15 mg/kg.  
ATI‐450 was not genotoxic in the bacterial reverse mutagenicity assay or in the in vitro chromosomal aberration 
assay using cultured human peripheral blood lymphocytes, or in an in vivo micronucleus assay in the rat.  
Thirteen‐week oral toxicity studies were conducted in rats and mini‐pigs at dose levels of 3, 10, and 30 mg/kg/day 
and 10, 30, and 60 mg/kg/day, respectively. There were no ATI‐450‐related adverse effects noted in either species. 
ATI‐450‐related  findings  in  rats  given  oral  doses  up  to  30  mg/kg/day  included  a  mild  to  moderate  myocyte 
degeneration, which did not have any effect on the health and well‐being of the animals and was not observed after 
a 4‐week non‐dosing recovery period. There were no adverse effects on clinical pathology (hematology, clinical 
chemistry, coagulation, urinalysis). In mini‐pigs given oral doses up to 60 mg/kg/day, sporadic and transient clinical 
signs of warm to touch and hypoactivity were observed once or twice during the 13‐week dosing period in 1 or 2 
animals given 30 or 60 mg/kg/day. As these were isolated incidences, they were not considered to be adverse. No 
adverse effects of treatment were observed on clinical pathology (hematology, clinical chemistry, coagulation, 
urinalysis), nor were there any gross post‐mortem or histopathologic findings observed in mini‐pigs after 13 weeks 
of daily oral treatment.  
Based on the results of the 13‐week oral toxicity studies in rats and mini‐pigs, the No‐Observed‐Adverse‐Effect Level 
was considered to be 30 mg/kg/day in rats and 60 mg/kg/day in mini‐pigs.   
In conclusion, ATI‐450 selectively blocks p38α activation of the proinflammatory kinase MK2 while sparing p38α 
activation  of  other  effectors  such  as  PRAK  and  ATF2.  Through  this  mechanism,  ATI‐450  inhibits  inflammatory 
pathways (such as TNF‐α and IL‐1β), implying it has potential in a broad range of inflammatory indications. By 
avoiding direct inhibition of p38, which could lead to inhibition of anti‐inflammatory substrates of p38, ATI‐450 has 
the potential to avoid transient efficacy associated with global p38 inhibitors. 
1.1.4.4 CLINICAL STUDIES 
A single and multiple dose ascending study of ATI‐450 in healthy volunteers has been conducted: ATI‐450‐PKPD‐
101.   
ATI‐450‐PKPD‐101 consisted of multiple parts. A total of 32 male and female subjects were enrolled into Part A of 
the study where 4 ascending single doses (10 mg, 30 mg, 50 mg and 100 mg) were explored. Eight subjects were 
randomized at each dose level to receive a single oral dose of ATI‐450 (n=6) or placebo (n=2). The 100 mg cohort 
was repeated following a high fat breakfast to explore the fed‐fasting PK of ATI‐450. 
In Part B, 3 ascending multiple doses (10 mg twice daily [BID], 30 mg BID and 50 mg BID) were explored in 30 male 
and female subjects. Ten subjects were randomized to receive multiple oral doses (6.5 days) of ATI‐450 (n=8) or 
placebo (n=2) at each dose level. 
The potential for a PK drug‐drug interaction between ATI‐450 and methotrexate (MTX) was investigated in healthy 
male subjects after administration of a single 7.5 mg oral dose of MTX alone or after twice daily oral administration 
of ATI‐450 at 50 mg (n=15). 
Data demonstrate that ATI‐450 was well tolerated at all doses in the study. No serious adverse events (SAEs) or 
severe intensity events were reported. The most common AEs (reported by 2 or more subjects who received ATI‐
450) were dizziness, headache, upper respiratory tract infection, constipation and abdominal  pain. All events were 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 14 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
of mild intensity. A trend  of a decrease in absolute neutrophil count (ANC) was observed concurrent with dosing of 
ATI‐450 without correlated clinical sequelae.  This effect is consistent with the pharmacodynamic profile of certain 
anti‐TNF  therapies. 31   No  subject  had  an  ANC  value  <500  cells/µL.    Other  laboratory  findings  were  generally 
unremarkable including CBC’s, BMP, LFT, LDH and CPK. There were no findings of myocyte degeneration as noted 
in the pre‐clinical rat model.  
After single oral doses (10 mg to 100 mg), ATI‐450 was rapidly absorbed with median time to maximum plasma 
concentration (tmax) values ranging from 2.0 to 4.0 hours. Systemic exposure to ATI‐450 (as measured by mean 
maximum plasma concentration [Cmax] and area under the concentration‐time curve from time 0 to infinity [AUC0‐
∞]) increased approximately proportionally with dose between 10 and 100 mg, suggesting that the PKs of ATI‐450 
are  dose‐independent  (i.e.,  linear)  over  the  dose  range  evaluated.  Elimination  of  ATI‐450  from  plasma  was 
moderately slow, with mean terminal half‐life (t1/2) values ranging from approximately 9 to 11 hours. After oral 
administration of ATI‐450 at 100 mg  with a standardized high  fat, high‐calorie breakfast, the  median  tmax was 
delayed (6.0 hours versus 2.0 hours), but there did not appear to be any appreciable impact on systemic exposure 
to ATI 450 (Cmax was ~9% lower and AUC0‐∞ was ~24% higher in the fed state). 
The PK behavior of ATI‐450 after multiple dose administration was consistent with that observed following single 
doses. Trough concentrations of ATI‐450 were generally similar on Days 2 through 7, suggesting that the subjects 
were at or near steady‐state by Day 2 of BID administration. Systemic exposure to ATI‐450 on Day 7 of dosing was 
approximately dose‐proportional between 10 and 50 mg. A small amount of accumulation (up to 1.4‐fold) was 
observed following multiple dosing, which was not unexpected given the t1/2 of ATI‐450 and the length of the dosing 
interval. 
The pharmacodynamics (PD) of ATI‐450 were explored by investigating the inhibition of cytokines of interest in 
blood samples collected from subjects in ATI‐450‐PKPD‐101. For 10 mg BID, mean trough drug levels were below 
the 80% inhibitory concentration (IC80) for IL‐1β and TNFα. At 30 mg BID, mean trough drug levels were above the 
IC80 for IL‐1β, but not for TNFα. At 50 mg BID, mean trough drug levels were above the IC80 for IL‐1β and TNFα. No 
dose level achieved mean trough levels above the IC80 for IL‐6, but the 50 mg BID dose level produced drug levels 
that were higher than the IC50 for IL‐6 for at least part of the dosing interval. 
 
The safety, PK and PD data support the 50 mg BID dose level as the most appropriate for investigation in this study. 
 
1.2 
Rationale 
 
ATI‐450 is an oral small molecule MK2 inhibitor that potently inhibits multiple inflammatory cytokines (TNFα, IL1β, 
IL6 and IL8).  It has been established to be well tolerated, with a good PK/PD profile, in Phase 1. ATI‐450 is Phase 2 
ready.   
 
COVID‐19  morbidity  and  mortality  has  been  associated  with  Cytokine  Release  Syndrome  (CRS)  and  Acute 
Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Therapies such as anti‐IL6 monoclonal antibodies appear to be effective CRS 
treatments in the critical care environment, based on their potent inhibition of a single cytokine target.  By potently 
inhibiting multiple cytokines involved in CRS, ATI‐450 may offer a viable and effective approach to managing this 
condition.  There is clearly a need to develop additional therapeutic options to reduce morbidity/mortality and 
meet healthcare resource needs.    
 
We propose that ATI‐450 is developed initially as a potential treatment for patients hospitalized with COVID‐19 
related CRS.  We aim to explore if ATI‐450 can improve clinical symptoms and signs in such patients, with an 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 15 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
additional  aim  of  reducing  healthcare  utilization  by  preventing  progression  to  mechanical  ventilation  and/or 
reducing hospital occupancy.    
 
1.3 
Risk/Benefit Assessment 
 
 
 
KNOWN POTENTIAL RISKS  
 
Immediate Risks 
Acute neutropenia 
Upper respiratory infection 
Headache, dizziness 
Long‐range Risks 
Unknown 
Other Risks 
Possible bacterial and fungal infection 
 
 
KNOWN POTENTIAL BENEFITS  
 
Immediate Potential Benefits 
Improvement of clinical symptoms due to COVID (fever, oxygenation) 
Reduction in ICU ventilation 
Reduction in ARDS 
Long‐Range Potential Benefits  Reduce healthcare utilization by preventing clinical progression due to COVID 
 
 
ASSESSMENT OF POTENTIAL RISKS AND BENEFITS  
 
Cytokine  release  syndrome  and  elevated  neutrophil  counts  has  been  associated  with  ARDS  and  the  severe 
complications and death associated with COVID‐19 infection. The investigational drug, ATI‐450, can reduce many 
of these inflammatory cytokines and has been associated with reduction in neutrophil counts in a Phase I study. In  
patients with moderate to severe COVID‐19, the benefit of attempting to reduce cytokine release outweighs the 
risk of this study drug. 
 
Therefore, the potential benefit of this study is judged to outweigh risk and the risk/benefit ratio is in favor of 
benefit. 
 
1.4 
Measures to Minimize Bias:  Randomization and Blinding 
 
This study is randomized and double‐blinded to reduce or avoid bias.   A randomization schedule will be generated 
by an independent unblinded statistician prior to the start of the study.  Furthermore, consecutive participants will 
be randomized according to the randomization schedule to further avoid bias. 
 
 
2 
HYPOTHESIS  
 
We hypothesize that MK2 pathway blockade during active COVID‐19 infection in hospitalized patients will result in 
improvement in respiratory‐failure free survival. 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 16 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
3 
OBJECTIVES AND ENDPOINTS 
 
3.1 
OBJECTIVES 
 
 
Primary Objectives 
 
To assess the efficacy of  ATI‐450 on  hypoxic respiratory failure‐free survival  in  patients with moderate‐severe 
COVID‐19 
 
 
Secondary Objectives 
 
To assess the clinical efficacy of ATI‐450 on respiratory function and survival in patients with moderate‐severe 
COVID‐19  
 
To assess the safety of ATI‐450 in patients with moderate‐severe COVID‐19.  
 
To assess the anti‐inflammatory and immune effect of ATI‐450 
 
3.2 
ENDPOINTS 
To assess the pharmacodynamics of ATI‐450 in patients with moderate‐severe COVID‐19 (based on changes in 
cytokine and biomarkers) 
 
 
PRIMARY ENDPOINT 
 
What is being measured 
Measurement time frame 
Measurement Tool 
Proportion of responders on Day 
14 defined as all subjects who are 
alive, free of respiratory failure (do 
not require supplemental oxygen) 
and do not experience negative 
intercurrent events by Day 14 of 
the trial will be considered 
responders. 1  
Study Day 14 
Noted in patient medical record or 
Day 14 Follow‐up call 
 
1 Patients  with  pre‐existing  oxygen  requirements  who  return  to  at  least  their  baseline  pre‐COVID‐19  infection 
oxygenation level will be considered to have successfully achieved the respiratory‐free failure survival endpoint.  
 
 
Secondary Endpoints 
 
What is being measured 
Measurement time frame 
Measurement Tool 
Change in 7 point‐ordinal scale 
Baseline, Day 3, Day 7, Day 14, 
Day 28 and follow‐up. 
Using WHO COVID‐19 Ordinal scale 
measuring: Proportion and time to 
patients with greater than 2 point 
improvement on the 7 point categorical 
scale 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 17 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Change in oxygen saturation‐
normalization 
Baseline and continuous 
throughout hospitalization 
Peripheral capillary pulse oximeter to 
measure: SpO2/FiO2 ratio over time, 
sustainment of normalization in 24 hours, 
and relative shifts in SpO2/FiO2 
categories (<235, between 235 and 315, 
greater than 315) over time 
Need for advanced respiratory 
care 
Baseline and continuous 
throughout hospitalization 
Derived from medical record: time of 
intubation in the ICU, duration of ICU 
care in days, duration of overall 
hospitalization in days 
All‐cause mortality 
Baseline and through d60 
Noted in patient medical record 
Number and percent of adverse 
events (AEs) and serious adverse 
events (SAEs); mean change from 
baseline lab values, vital signs, and 
ECG 
Baseline through day 14 or at 
discharge <d14, at d28 ±3, 
d45 ±3 and d60 ±3 (lab values will 
be examined up to d45)2 
CTCAE v5.0; changes in CBC, CMP, Mg, 
PT/INR, PTT, GGT, hsCRP, D‐dimer, LDH, 
ferritin, creatine kinase, troponin‐i, pro‐
calcitonin; standard vital signs 
measurement with pulse ox; ECG 
Proportion of participants with 
normalization of fever for 24h 
Baseline through day 14 or at 
discharge <d14 
Standard daily vital measurement and 
obtained from patient medical record 
Development of new bacterial or 
fungal infection (AE of Special 
Interest) 
Continuous throughout 
hospitalization 
Noted in patient medical record 
Incidence of ARDS3 through day 14 
or at discharge <d14 
From day 1 though day 14 or at 
discharge <d14 
Noted in patient medical record 
Change in plasma cytokines IL‐1β, 
IL‐6, IL‐8 and TNF‐α 
Baseline, day 3, day 7 (or discharge 
<d7), day 14 (or discharge >d7 and 
<d14) 
Plasma collected from blood and 
assayed on Luminex panel performed 
by KUMC BBV Core 
 
2 For clarification, lab values will be collected at baseline, day 3, day 7 (or discharge <d7), day 14 (or 
discharge >d7 and <d14), at day 28 ±3, day 45 ±3. Vital signs, pulse ox will be collected baseline through day 
14 or at discharge <d14, at d28 ±3, d45 ±3 and d60 ±3 (lab values will be examined up to d45) 
 
3 ARDS Criteria: 
 
PaO2/FiO2 ≤ 300 (adjusted for barometric pressure). 
 
Bilateral infiltrates consistent with pulmonary edema on frontal chest radiograph. 
 
Requirement for positive pressure ventilation via endotracheal tube. 
 
No clinical evidence of left atrial hypertension. If measured, pulmonary arterial wedge pressure ≤ 18 mmHg. 
 
 
Exploratory Endpoints 
The following endpoints may be assessed. 
 
What is being measured 
Measurement time frame 
Measurement Tool 
Change from baseline in 
proportion lymphocytes and 
myeloid cells 
Baseline, day 7 (or discharge <d7), 
day 14 (or discharge >d7 and 
<d14), d28 
Buffy coat collected from whole 
blood and assayed by Gan lab 
and KUMC Flow Cytometry Core 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 18 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Change in plasma cytokines GM‐
CSF, sIL‐2R, IFNγ, IL‐17, IL‐18, IL‐
10, IL‐1α, IL‐1RA, G‐CSF, MIP1a, 
and MCP1, IP10, TGF1  
 
Baseline, day 3, day 7 (or discharge 
<d7), day 14 (or discharge >d7 and 
<d14), d28 
Plasma collected from blood and 
assayed on Luminex or MSD 
panel performed by KUMC BBV 
Core 
Change in SARS CoV‐2 virus 
detection by RT‐PCR from 
nasopharynx testing or by 
antibody testing from saliva 
By RT‐PCR testing: Baseline, day 14 
or at discharge <d14, day 28 
By Saliva antibody testing: 
Baseline, day 14 or at discharge 
<d14, and day 28 
PCR and saliva testing at KUMC 
clinical labs or affiliates 
Molecular studies on PBMCs and 
neutrophils 
Baseline, day 7 (or discharge <d7), 
day 14 (or discharge >d7 and 
<d14), day28 
RNA, protein, ex‐vivo assays  
Evaluation of renal function from 
baseline 
Baseline, day 3, day 7 (or discharge 
<d7), day 14 (or discharge >d7 and 
<d14), d28 
Evaluating normal renal 
function, renal injury markers, 
urine output, urinalysis 
 
 
4 
STUDY DESIGN 
 
4.1 
Overall Design 
 
This is a phase 2a, double‐blinded, randomized, placebo‐controlled,  proof of concept, safety, efficacy, multi‐center 
study of ATI‐450 as monotherapy for treating patients with severe COVID‐19 disease. 
 
Overall Hypothesis 
We hypothesize that MK2 pathway blockade during active COVID‐19 infection in hospitalized patients will result in 
improvement of oxygen saturation. 
 
4.2 
Justification for Dose 
 
ATI‐450: 50 mg twice daily has shown tolerability and safety in a Phase I clinical study and biochemical correlates 
demonstrate an ability to substantially reduce inflammatory cytokines IL‐1β, IL‐6, IL‐8, and TNFα  
 
4.3 
End of Study Definition 
 
Completion  of  single  cycle  of  treatment  with  14  day  follow  or  stopped  due  to  participant  factor  or  physician 
discretion. 
 
4.4 
Standard of Care 
 
Standard of care will be provided to manage vital signs and oxygenation.  We recognize that the standard of care for 
COVID‐19 continues to evolve. Should medications or treatments that are listed in Section 10.4.1.3 become a new 
standard of care  per FDA  approval or  is FDA approved for use  as emergency use only,  this will supersede  the 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 19 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
prohibited medication list specified in Section 10.4.1.3. Patients taking these newly approved medications may be 
in the placebo or active treatment arm. We recognize that changes in standard of care over time and potentially 
with other enrolling institutions (should we open as a multi‐center study) may provide confounding results. This will 
be taken into consideration when performing our final analysis.  
Furthermore, we recognize during this pandemic that different hospitals and facilities will have varying access to 
care based on resources, personnel, expertise, availability of drug and/or respiratory equipment, et al., in addition 
to the “peak” of infections that maybe occurring at certain times.  
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 20 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
5 
PARTICIPANT SELECTION 
 
Patients with moderate‐severe SARS‐CoV‐2 viral infection may be eligible for this trial if they meet all entry criteria.  
 
5.1 
Inclusion Criteria 
 
PARTICIPANT MRN 
 
PARTICIPANT INITIALS 
Verified 
Criteria 
 
5.1.1 
Able to comprehend and be willing to sign the Institutional Review Board (IRB)‐approved 
subject informed consent form (ICF) prior to administration of any study‐related procedures, 
or consent from surrogate decision maker when the above criteria cannot be met 
 
5.1.2 
Male or non‐pregnant female adult ≥18 years of age at time of enrollment; female patients 
must have a negative serum pregnancy test at study enrollment 
 
5.1.3 
Has laboratory‐confirmed COVID‐19 coronavirus infection as determined by polymerase chain 
reaction (PCR), or other commercial or public health assay in nasopharyngeal testing within 
14d of enrollment.  
 
5.1.4 
Hospitalized as a result of symptoms and signs related to COVID‐19 infection, and ≤14 days 
since positive test 
 
5.1.5 
Evidence of hypoxic respiratory failure: SpO2 ≤93% on room air or supplemental oxygen, or 
SpO2 >93% requiring ≥ 2L O2, or Pa02/Fi02 ratio <300mmHg, or tachypnea (respiratory rate > 
30 breaths/min) and Evidence of pulmonary involvement by chest imaging or pulmonary 
exam 
Adequate organ function, defined as follows: 
 
5.1.6 
Absolute Neutrophil Count >1.5K/UL 
 
5.1.7 
White blood cell (WBC) count ≥3.0×103 cells/mm3 
 
5.1.18  Platelets > 100K/UL 
 
5.1.9 
Hemoglobin ≥10 g/dL 
 
5.1.10  Serum creatinine clearance > 50 mL/min 
 
5.1.11  Total bilirubin ≤ 2.0 x ULN 
 
5.1.12  Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase < 2.0 x ULN 
 
5.1.13 
Females of child‐bearing potential and males with partners of child‐bearing potential must 
agree to practice sexual abstinence or to use the forms of contraception listed in Child‐
Bearing Potential/Pregnancy section for the duration of study participation and for 30 Days 
for females and 90 days for males following completion of therapy. 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 21 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
5.2 
Exclusion Criteria 
 
Participants meeting any of the exclusion criteria listed below at screening will be excluded from study participation. 
 
PARTICIPANT MRN 
 
PARTICIPANT INITIALS  
No 
Criteria 
 
5.2.1 
Known hypersensitivity to ATI‐450 
 
5.2.2 
History or evidence of active or latent tuberculosis or recent exposure (within last 30d) to a 
person with active Tb 
 
5.2.3 
Evidence of active, untreated bacterial or fungal infection. Patients who are treated with 
antibiotics or anti‐fungal medication for active infection must complete the treatment course 
before being eligible. Use of antibiotic or anti‐fungal medication as standard care in the 
absence of objective evidence (i.e. culture data) of infection are allowed. 
 
5.2.4 
Active use of immunosuppressant medication(s) (i.e. anti‐rejection, immunomodulators or 
immunosuppressant drugs, including but not limited to IL‐6 inhibitors, TNF inhibitors, anti‐IL‐
1 agents and JAK inhibitors within 5 half‐lives or 30 days (whichever is longer) prior to 
randomization.  Previous use of hydroxychloroquine or chloroquine is allowed in this study. 
Previous or current use of dexamethasone is allowed in this study.Use of 
hydroxychloroquine/chloroquine will be discontinued at randomization. 
 
5.2.5 
Cancer patients undergoing active oncologic treatment. Patients who have completed 
therapy and are deemed in remission or no evidence of disease may be enrolled. 
 
5.2.6 
Active participation in a concurrent COVID‐19 clinical trial with investigative medical drug or 
therapy (see Section 10.4.2). However, co‐enrollment for non‐investigative drug or therapy 
(e.g. proning) will be allowed; use or repurposing of FDA approved treatments will be 
considered at the discretion of the medical monitor.  
 
5.2.7 
In the opinion of the investigator, unlikely to survive for at least 48 hours from screening or 
anticipate mechanical ventilation within 48 hours 
 
5.2.8 
Pregnancy or breast feeding 
 
5.2.9 
Prisoner 
 
5.2.10  Intubation and ventilation at time of enrollment 
 
5.2.11 
Known history for HIV, hepatitis B or C infection. Patients with serologic evidence of hepatitis 
B vaccination (hepatitis B surface antibody without the presence of hepatitis B surface 
antigen) will be allowed to participate. 
 
5.2.12  History of a past or current medical condition that in the opinion of the treating physician 
would compromise patient safety (e.g. uncontrolled HIV) by participation in the study. 
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 22 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
6 
CHILD‐BEARING POTENTIAL / PREGNANCY 
 
Because the effect of the study drug is considered possibly teratogenic and has potential risks to the fetus, pregnant 
females will not be included in the study. However, no female of childbearing potential will be excluded from the 
study.   
 
An effective  form of  contraception of  the woman’s choice will  be required  during study participation. Female 
participants should not get pregnant or breastfeed for 30 days after last dose of study medication. 
 
Male participants should not donate sperm or father a child while participating in this study and for 90 days after 
the last dose of the study medication.  
 
Women of childbearing potential and male participants must agree to use adequate contraception (hormonal or 
barrier method of birth control; abstinence) prior to study entry and for the duration of study participation. If a 
woman becomes pregnant or suspects she is pregnant while participating in this study or if her male partner is a 
participant in this study, the treating physician should be informed immediately.  
 
A  woman  of  child‐bearing  potential  is  any  female  (regardless  of  sexual  orientation,  having  undergone  a  tubal 
ligation, or remaining celibate by choice) who meets the following criteria: 
 
Has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy;  
or 
 
Has not been naturally postmenopausal for at least 12 consecutive months (i.e., has had menses at any 
time in the preceding 12 consecutive months) 
 
Acceptable forms of birth control are listed below and must be documented in the participant’s chart: 
 
 
Sexual Abstinence 
 OR 
o One Barrier method (cervical cap with spermicide plus male condom; diaphragm with spermicide plus male 
condom) 
PLUS 
o Hormonal method (oral contraceptives, implants, or injections) or an intrauterine device (e.g., Copper‐T). 
 
If  a  woman  becomes  pregnant  or  suspects  she  is  pregnant  (missed  or  late  menstrual  period)  while 
participating in this study, she should inform her treating physician immediately.  
 
If a woman becomes pregnant or suspects she is pregnant while participating in this study, she should inform her 
treating physician immediately.  
 
If the partner of a man becomes pregnant or suspects she is pregnant while he is participating in this study, he 
should inform his treating physician immediately.  
 
Men of child‐bearing potential must not father a child or donate sperm while receiving investigational product and 
for 90 days after their last study treatment. 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 23 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
6.1 
Screen Failures 
 
Patients who fail screening can be re‐screened at a later date. Patients who have an active bacterial or fungal 
infection who have initiated and been on anti‐microbial therapy for at least 3 consecutive days (72 hours) may be 
eligible for repeat screening as long as they meet eligibility criteria. Oncology patients will also be eligible for 
rescreening  if  meeting  the  above  eligibility  criteria.  Patients  who  discontinue  active  chemotherapy,  targeted 
therapy or bio‐immunotherapy or have been off treatment for over a day with an ANC ≥1500 mmc are eligible for 
rescreening. 
 
Screen failures will be offered standard of care treatment per institutional guidelines and physician discretion. They 
will not be counted towards enrollment and will not be included in analysis of the data. 
 
6.2 
Participant Replacement 
 
Participants will not be replaced once treated. 
 
 
7 
PARTICIPANT REGISTRATION PROCEDURES 
 
7.1 
General Guidelines 
 
Eligible participants will be registered, and registration must occur prior to the initiation of therapy.  Any participant 
not registered to the protocol before initiating treatment will be considered ineligible and study treatment will be 
denied.  
 
Issues that would cause treatment delays should be discussed with the Sponsor/Investigator. If a participant does 
not receive protocol therapy following registration, notify both Drs Gregory Gan and Deepika Polineni and update 
participant’s status in the CRIS (Velos) system. 
 
 
8 
PHARMACEUTICAL INFORMATION 
 
8.1 
ATI‐450 
 
 
Overview – Prescribing Information 
 
Test Product 
 
Substance: 
ATI‐450 
Strength:  
50 mg 
Dosing frequency 
Twice daily 
Mode of administration: 
Oral tablets 
Manufacturer: 
Emerson Resources 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 24 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Packaging and Labeling Information 
 
ATI‐450 will be packaged and labeled in accordance with all applicable regulatory requirements and Good 
Manufacturing Practice guidelines. 
ATI‐450 will be supplied in high‐density polyethylene bottles.  
Study  medications  will  be  shipped  and  stored  under  controlled  conditions  according  to  the  storage 
requirements. 
Refer to the pharmacy manual for full details for packaging, labeling, and shipment of the study medication.   
The funder, Aclaris, or designee will supply the study medications.  
 
 
Preparation/Mixing Instructions 
 
ATI‐450  will  be  produced  as  a  solid,  pre‐formulated,  rapidly  disintegrating  tablet.  No  additional  patient 
preparation or mixing will be necessary for the patient prior to taking it.  
 
 
Drug Storage and Stability 
 
The investigator (or designee) is responsible for the safe and proper storage of study medication at the site. 
ATI‐450 will be stored under controlled conditions according to the storage requirements described on the 
label(s). Study medications should be stored at 15°C to 25°C (59°F to 77°F), away from heat moisture and 
direct  light.  The  investigator  (or  designee)  will  instruct  the  investigational  pharmacy  to  store  the  study 
medication in accordance to the instructions on the label(s). 
 
In case of temperature excursion, the investigation team will be notified and noted in patient record. No 
change or pill replacement are planned. 
 
 
Pharmacodynamics 
 
The pharmacodynamics (PD) of ATI‐450 were explored by investigating the inhibition of cytokines of interest 
in blood samples collected from subjects in ATI‐450‐PKPD‐101. For 10 mg BID, mean trough drug levels were 
below the 80% inhibitory concentration (IC80) for IL‐1β and TNFα. At 30 mg BID, mean trough drug levels 
were above the IC80 for IL‐1β, but not for TNFα. At 50 mg BID, mean trough drug levels were above the IC80 
for IL‐1β and TNFα. No dose level achieved mean trough levels above the IC80 for IL‐6, but the 50 mg BID 
dose level produced drug levels that were higher than the IC50 for IL‐6 for at least part of the dosing interval. 
 
The safety, PK and PD data support the 50 mg BID dose level as the most appropriate for investigation in this 
study.  
 
 
Safety/Toxicology 
 
Pre‐clinical: 
In vitro, no appreciable off‐target interactions were observed in broad profile screening against receptors, 
enzymes, and transporters relevant for safety evaluation. No significant inhibition of the human ether‐a‐go‐
go‐related gene potassium channel current was observed in vitro. In a standard battery of in vivo safety 
pharmacology studies, no adverse events (AEs) of ATI‐450 were found on the respiratory and central nervous 
systems following single dose oral administration up to 45 mg/kg in rat. In a cardiovascular study in mini‐pig, 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 25 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
no ATI‐450‐related changes in electrocardiogram (ECG) waveform (PR interval, QRS interval, and corrected 
QT  interval  [QTcB])  were  observed;  however,  ATI‐450  administration  at  a  dose  level  of  45 mg/kg  was 
associated with a decrease in arterial blood pressure approximately 2 through 6 hours post‐dose, and an 
elevated  heart  rate  and  body  temperature  approximately  7  through  18 hours  post‐dose.  Arterial  blood 
pressure returned to baseline by 8 hours post‐dose, with heart rate and body temperature returning to 
baseline by 24 hours post‐dose. No effects were noted in animals given 5 or 15 mg/kg.  
 
ATI‐450  was  not  genotoxic  in  the  bacterial  reverse  mutagenicity  assay  or  in  the  in  vitro  chromosomal 
aberration assay using cultured human peripheral blood lymphocytes, or in an in vivo micronucleus assay in 
the rat.  
 
Thirteen‐week  oral  toxicity  studies  were  conducted  in  rats  and  mini‐pigs  at  dose  levels  of  3,  10,  and 
30 mg/kg/day and 10, 30, and 60 mg/kg/day, respectively. There were no ATI‐450‐related adverse effects 
noted in either species. ATI‐450‐related findings in rats given oral doses up to 30 mg/kg/day included a mild 
to moderate myocyte degeneration, which did not have any effect on the health and well‐being of the animals 
and was not observed after a 4‐week non‐dosing recovery period. There were no adverse effects on clinical 
pathology  (hematology,  clinical  chemistry,  coagulation,  urinalysis).  In  mini‐pigs  given  oral  doses  up  to 
60 mg/kg/day, sporadic and transient clinical signs of warm to touch and hypoactivity were observed once or 
twice during the 13‐week dosing period in 1 or 2 animals given 30 or 60 mg/kg/day. As these were isolated 
incidences, they were not considered to be adverse. No adverse effects of treatment were observed on 
clinical pathology (hematology, clinical chemistry, coagulation, urinalysis), nor were there any gross post‐
mortem or histopathologic findings observed in mini‐pigs after 13 weeks of daily oral treatment.  
 
Based on the results of the 13‐week oral toxicity studies in rats and mini‐pigs, the No‐Observed‐Adverse‐
Effect Level was considered to be 30 mg/kg/day in rats and 60 mg/kg/day in mini‐pigs.   
 
In conclusion, ATI‐450 selectively blocks p38α activation of the proinflammatory kinase MK2 while sparing 
p38α  activation  of  other  effectors  such  as  PRAK  and  ATF2.  Through  this  mechanism,  ATI‐450  inhibits 
inflammatory pathways (such as TNF‐α and IL‐1β), implying it has potential in a broad range of inflammatory 
indications. By avoiding direct inhibition of p38, which could lead to inhibition of anti‐inflammatory substrates 
of p38, ATI‐450 has the potential to avoid transient efficacy associated with global p38 inhibitors. 
 
Clinical: 
A single and multiple dose ascending study of ATI‐450 in healthy volunteers has been conducted: ATI‐450‐
PKPD‐101.   
 
ATI‐450‐PKPD‐101 consisted of multiple parts. A total of 32 male and female subjects were enrolled into Part 
A of the study where 4 ascending single doses (10 mg, 30 mg, 50 mg and 100 mg) were explored. Eight 
subjects were randomized at each dose level to receive a single oral dose of ATI‐450 (n=6) or placebo (n=2). 
The 100 mg cohort was repeated following a high fat breakfast to explore the fed‐fasting PK of ATI‐450. 
 
In Part B, 3 ascending multiple doses (10 mg twice daily [BID], 30 mg BID and 50 mg BID) were explored in 30 
male and female subjects. Ten subjects were randomized to receive multiple oral doses (6.5 days) of ATI‐450 
(n=8) or placebo (n=2) at each dose level. 
 
The potential for a PK drug‐drug interaction between ATI‐450 and methotrexate (MTX) was investigated in 
healthy male subjects after administration of a single 7.5 mg oral dose of MTX alone or after twice daily oral 
administration of ATI‐450 at 50 mg (n=15). 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 26 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Data demonstrate that ATI‐450 was well tolerated at all doses in the study. No serious adverse events (SAEs) 
or  severe  intensity  events  were  reported.  The  most  common  AEs  (reported  by  2  or  more  subjects  who 
received ATI‐450) were dizziness, headache, upper respiratory tract infection, constipation and abdominal  
pain. All events were of mild intensity. A trend  of a decrease in absolute neutrophil count (ANC) was observed 
concurrent with dosing of ATI‐450withour correlated clinical sequelae.  This effect is consistent with the 
pharmacodynamic profile of certain anti‐TNF therapies.32 No subject had an ANC value <500 cells/µL.  Other 
laboratory findings were generally unremarkable.  
 
 
Pharmacokinetics and metabolism 
 
Pre‐clinical: 
The pharmacokinetics (PK) of ATI‐450 was studied in mouse, rat, dog, monkey, and mini‐pigs. The single dose 
intravenous PK in all nonclinical species is characterized by a mono‐exponential pattern of elimination with 
mean half‐lives ranging from 0.5 to 3.1 hours. After oral dosing, the mean half‐life was observed to be up to 
6.33 hours  in  the  monkey.  Clearance  was  low  in  dog  and  monkey  and  high  in  rat  and  mouse.  Oral 
bioavailability was high in mouse; moderate in rat, dog, and monkey; and lower in mini‐pig.  
 
ATI‐450 has the potential to translate the observed pre‐clinical efficacy into the clinic based upon its oral 
drug‐like properties. Metabolic stability and PK properties of ATI‐450 (e.g., long half‐life, low clearance, high 
oral bioavailability,  high  volume of distribution) are  consistent  with oral, 1  to 2 times  per day dosing in 
humans.  
 
Clinical: 
After single oral doses (10 mg to 100 mg), ATI‐450 was rapidly absorbed with median time to maximum 
plasma concentration (tmax) values ranging from 2.0 to 4.0 hours. Systemic exposure to ATI‐450 (as measured 
by mean maximum plasma concentration [Cmax] and area under the concentration‐time curve from time 0 to 
infinity [AUC0‐∞]) increased approximately proportionally with dose between 10 and 100 mg, suggesting that 
the PKs of ATI‐450 are dose‐independent (i.e., linear) over the dose range evaluated. Elimination of ATI‐450 
from plasma was moderately slow, with mean terminal half‐life (t1/2) values ranging from approximately 9 to 
11 hours. After oral administration of ATI‐450 at 100 mg with a standardized high fat, high‐calorie breakfast, 
the median tmax was delayed (6.0 hours versus 2.0 hours), but there did not appear to be any appreciable 
impact on systemic exposure to ATI 450 (Cmax was ~9% lower and AUC0‐∞ was ~24% higher in the fed state). 
 
The PK behavior of ATI‐450 after multiple dose administration was consistent with that observed following 
single doses. Trough concentrations of ATI‐450 were generally similar on Days 2 through 7, suggesting that 
the subjects were at or near steady‐state by Day 2 of BID administration. Systemic exposure to ATI‐450 on 
Day  7  of  dosing  was  approximately  dose‐proportional  between  10  and  50 mg.  A  small  amount  of 
accumulation (up to 1.4‐fold) was observed following multiple dosing, which was not unexpected given the 
t1/2 of ATI‐450 and the length of the dosing interval. 
 
 
Acquisition and Accountability 
 
The study medication must not be used for any purpose other than that defined in this protocol. All supplies 
of study drug will be accounted for in accordance with Good Clinical Practice (GCP). 
 
The pharmacist or (designee) should maintain accurate records of all study medication supplies received 
during the study. These records should include the dates and amounts of study medication that were received 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 27 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
at the site, dispensed, and destroyed or returned to the sponsor (or designee). The records should include 
dates,  quantities,  batch/serial  numbers,  expiration  dates  (if  applicable),  and  the  unique  code  numbers 
assigned to the study medication and study patients. If errors or damage in the study medication shipments 
occur,  the  investigator  should  contact  the  sponsor  (or  its  designee)  immediately.  Copies  of  the  study 
medication accountability records will be provided by each investigator for inclusion in the trial master file 
(TMF). The study monitor will periodically check the supplies of study medication held by the investigator or 
pharmacist to verify accountability of the study medication used. 
 
The investigator (or designee) will explain the correct use of the blinded study medication to each patient and 
will check that each patient is following the instructions properly. The investigator (or designee) will provide 
the blinded study medication to the investigational pharmacy which will then be dispensed to the patient 
twice  daily.    The  patient  will  self‐administer  the  medication  twice  daily  in  this  study,  according  to  the 
procedures described in this study protocol.  
 
A record of the number of tablets  of ATI‐450 dispensed to and taken by each patient will be maintained and 
reconciled  with  study  medication  and  compliance  records.  The  study  medication  start  and  stop  dates, 
including dates for study medication delays and/or dose reductions, will also be recorded in the eCRF. After 
the end of the study, all unused study medication and all medication containers should be destroyed at the 
study  center  or  returned  to  the  sponsor  (or  designee)  for  destruction.  In  either  instance,  complete 
documentation will be returned to the sponsor. 
 
8.2 
PLACEBO 
 
 
Overview – Prescribing Information 
 
Test Product 
 
Substance: 
Placebo 
Strength:  
0 mg 
Dosing frequency 
Twice daily 
Mode of administration: 
Oral tablets 
Manufacturer: 
Emerson Resources 
 
 
Packaging and Labeling Information 
 
The placebo will be packaged and labeled in accordance with all applicable regulatory requirements and Good 
Manufacturing Practice guidelines. 
Placebo will be supplied in high‐density polyethylene bottles.  
Study medications (placebo) will be shipped and stored under controlled conditions according to the storage 
requirements. 
Refer to the pharmacy manual for full details for packaging, labeling, and shipment of the placebo.   
The funder, Aclaris, or designee will supply the placebo medications.  
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 28 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Preparation/Mixing Instructions 
 
Placebo  will  be  produced  as  a  solid,  pre‐formulated,  rapidly  disintegrating  tablet.  No  additional  patient 
preparation or mixing will be necessary for the patient prior to taking it.  
 
 
Drug Storage and Stability 
The investigator (or designee) is responsible for the safe and proper storage of the placebo at the site. The 
placebo will be stored under controlled conditions according to the storage requirements described on the 
label(s). The placebo should be stored at 15°C to 25°C (59°F to 77°F), away from heat moisture and direct 
light. The investigator (or designee) will instruct the patients to store the placebo medication in accordance 
to the instructions on the label(s). 
 
In case of temperature excursion, the investigation team will be notified and noted in patient record. No 
change or pill replacement are planned. 
 
 
Acquisition and Accountability 
The placebo must not be used for any purpose other than that defined in this protocol. All supplies of placebo 
will be accounted for in accordance with Good Clinical Practice (GCP). 
 
The pharmacist or (designee) should maintain accurate records of all study placebo supplies received during 
the study. These records should include the dates and amounts of study placebo that were received at the 
site, dispensed, and destroyed or returned to the sponsor (or designee). The records should include dates, 
quantities, batch/serial numbers, expiration dates (if applicable), and the unique code numbers assigned to 
the study medication and study patients. If errors or damage in the study placebo shipments occur, the 
investigator  should  contact  the  sponsor  (or  its  designee)  immediately.  Copies  of  the  study  placebo 
accountability records will be provided by each investigator for inclusion in the trial master file (TMF). The 
study monitor will periodically check the supplies of study placebo held by the investigator or pharmacist to 
verify accountability of the study placebo used. 
 
The investigator (or designee) will explain the correct use of the blinded study placebo to each patient and 
will check that each patient is following the instructions properly. The investigator (or designee) will provide 
the blinded study placebo to the investigational pharmacy which will then be dispensed to the patient twice 
daily.  The patient will self‐administer the placebo twice daily in this study, according to the procedures 
described in this study protocol.  
 
A record of the number of tablets of placebo dispensed to and taken by each patient will be maintained and 
reconciled with study placebo and compliance records. The study placebo start and stop dates, including 
dates for study placebo delays and/or dose reductions, will also be recorded in the eCRF. After the end of the 
study,  all  unused  study  placebo  and  all  placebo  containers  should  be  destroyed  at  the  study  center  or 
returned to the sponsor (or designee) for destruction. In either instance, complete documentation will be 
returned to the sponsor. 
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 29 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
9 
TREATMENT PLAN 
 
The study drug / placebo will be administered within a 14‐day cycle. Treatment will be administered to patients 
while they are hospitalized and will continue their 14‐day course of medication as an inpatient. If the patient is 
discharged alive before treatment is completed, the patient will discontinue drug / placebo but remain on study.   
 
Reported adverse events and potential risks are described in Adverse Events section.   
 
9.1 
Treatment Regimen 
 
 
Treatment Plan 
 
Drug Treatment Schedule 
 
Pre‐medications 
None 
Dose of ATI‐450 or 
Placebo 
1 tablet – placebo or 50 mg (as determined from Phase I study) (100 mg total 
per day). 
Route 
Oral tablet 
Duration of 
Administration 
Up to 14 days while inpatient or if appropriate for discharge home then drug 
or placebo will be discontinued on last day of being in the hospital 
Schedule 
Pill will be taken twice daily preferably spaced 12 ±1 hours apart 
 
 
PARTICIPANT ACCESS TO STUDY AGENT AT STUDY CLOSURE 
 
Participants will not have access to the study agent at study closure. 
 DOSE ADJUSTMENTS/MODIFICATIONS/DELAYS 
 
Participants who experience a grade ≥3 toxicity will be evaluated by the medical monitor and study co‐PI’s, and the 
case will be forwarded within 24 hours to the KUMC DSMB team to evaluate whether toxicity is attributable to 
study drug. The DSMB will recommend whether or not patient should be removed from study treatment. There is 
no planned dose adjustment. Should the patient develop a fungal or bacterial infection while being treated with 
ATI‐450, then the patient will be evaluated as above but will be taken off drug prior to any decision by the DSMB. 
 
 
10 STUDY PROCEDURES AND SCHEDULE 
 
10.1 Screening/Enrollment/Baseline 
 
Because this is an acute illness, many of the tests required at screening which are  performed as part of standard of 
care within  day ‐2 thru day 0 prior to signing consent will be allowed in this study. Because additional screening 
labs may be necessary to assess for eligibility after informed consent is obtained, labs from the time of signing 
informed consent and prior to randomization will be allowed to further assess eligibility in this study. The total 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 30 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
“screening period” will be 96 hours (day ‐2 through day of enrollment with an additional 2 days after enrollment so 
that additional screening labs and tests can be performed and resulted). . All resulted screening labs will be reviewed 
by the investigator. The most recent available resulted labs will be used by the investigator to ensure I/E criteria are 
met prior to enrollment/randomization. 
 
The following are study procedures.  Daily monitoring and care will occur as standard practice. 
 
NOTE:  This trial will consist of only one 14 day treatment cycle 
 
Day ‐2 up to screening day 2 
 
Informed Consent 
 
Eligibility review 
 
COVID‐19 and other medical history including time since onset of symptoms and reason for hospital 
admission 
 
Demographics ‐ including date of birth, gender, race, ethnicity, and zip code 
 
Review participant eligibility criteria to ensure participant qualification for study entry 
 
HIV and Hepatitis history 
 
Full Physical exam  
 
Vital signs, weight and height  
 
Prior and concomitant medications  
 
Assess for ARDS 
 
24 hour COVID‐19 PCR testing§ 
 
Blood gases (if historic values are available)* 
 
12‐Lead ECG*¥ 
 
CBC with differential* 
 
CMP* 
 
C‐Reactive Protein* 
 
Ferritin* 
 
D‐dimer* 
 
LDH* 
 
Pro‐calcitonin* 
 
Serum pregnancy test* 
§ For subsites, one can forego another COVID‐19 PCR test if that test was performed at the same hospital 
facility within the screening period. Day 14 (or discharge < day 14) and day 28 COVID‐19 PCR tests should 
be performed using the same assay by the same institution as the Day 0 COVID‐19 PCR test for pre‐post 
comparison. 
 
*Historic Lab Values can be used if test performed Day ‐2 through Day 0  
€ INR alone will be acceptable if PT value is not reported 
 Procedures During Treatment 
 
Hospital Day 1 (Baseline)  
 
Limited physical exam  
 
Vital signs and SpO2 and FiO2 
 
Urine Output 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 31 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Adverse event assessment 
 
Prior and concomitant medications  
 
Assess for ARDS 
 
WHO COVID‐19 Ordinal Scale 
 
Drug Accountability 
 
CBC with differential 
 
PT, INR€ 
 
PTT 
 
CMP 
 
Mg 
 
GGT 
 
C‐Reactive Protein 
 
Ferritin 
 
D‐dimer 
 
LDH 
 
Phosphate 
 
Troponin‐I 
 
Cystatin C 
 
Pro‐calcitonin 
 
Creatine Kinase 
 
Urinalysis ¥ 
 
Documentation of proning 
 
Research  Blood  Draw  Tube  #1‐4  (prior  to  morning  study  drug  dose):  see  chart  below  for  site  specific 
requirements 
 
Research Blood Draw Tube #5 (hour prior to morning study drug dose): see chart below for site specific 
requirements (KUMC only) 
 
Research buccal mucosa tissue brushing (DNA collection) (provide patient Appendix C instructions]Research 
saliva collection 
 
Research  Urine  Collection  (prior  to  morning  study  drug  dose):  see  chart  below  for  site  specific 
requirements¥ 
 
¥  Urine  collection  and  ECG  before  drug  administration  is  preferred.  However,  tests  collected  after  morning 
specimen collection and/or after drug administration will be considered acceptable. 
€ INR alone will be acceptable if PT value is not reported 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 32 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Research Specimen Collection Guide* ◊ 
Collection Tube 
Non KUMC Sites 
KUMC Only 
Research Tube #1 
(red top/no additive) 
Serum 
Serum  
Research Tube #2 
(lavender top/EDTA) 
Plasma + Buffy Coat 
Plasma; PBMC pooled 
(RNA, protein, 
immunophenotyping, 
neutrophil studies) 
Research Tube #3 
(lavender top/EDTA) 
Plasma + Buffy Coat 
Research Tube #4 
(lavender top/EDTA) 
Plasma 
Research Tube #5 
(lavender top/EDTA) 
Not Applicable 
PBMC (rapid prep) 
(scRNAseq, RNA, 
protein) 
Research Buccal 
Mucosa Swab 
Buccal Swab  
(DNA, microbiome) 
Buccal Swab  
(DNA, microbiome) 
Research Saliva 
Collection 
Not Applicable 
Saliva collection 
Research Urine 
Collection 
Urine Supernatant 
Urine Supernatant 
*See Specimen Processing Protocol for processing and shipment instructions 
◊ If research specimens become hemolyzed, specimens are to be redrawn (pre‐ or post‐dose) 
 
After research labs have been drawn 
 
Morning and evening (BID) administration of study medication   
 
Hospital DAY 2 –  
 
OPTIONAL EKG ‐ for patients previously on hydroxychloroquine discontinued at randomization; 24 hours 
± 2 hour after initiation of drug   
 
Morning and evening (BID) administration of study medication  
 
Vital signs and SpO2 and FiO2 
 
Urine Output 
 
Adverse event assessment 
 
Assess for stoppage criteria 
 
Drug Accountability 
Hospital Day 3 (48 hours post initiating study medication) 
 
Limited physical exam  
 
Vital Signs and SpO2 and FiO2 
 
Urine Output 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 33 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Adverse event assessment 
 
Assess for stoppage criteria 
 
Concomitant medications  
 
Assess for ARDS 
 
Drug Accountability 
 
WHO COVID‐19 Ordinal Scale 
 
CBC with differential 
 
PT, INR 
 
PTT 
 
CMP 
 
Mg 
 
GGT 
 
C‐Reactive Protein 
 
Ferritin 
 
D‐dimer 
 
LDH 
 
Phosphate 
 
Troponin‐I 
 
Cystatin C 
 
Creatine Kinase 
 
12 Lead ECG¥ 
 
Documentation of proning 
 
Research Blood Draw Tube #1‐4 (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements 
 
Research Blood Draw Tube #5 (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements (KUMC only) 
 
After all research have been drawn 
 
Morning and evening (BID) administration of study medication  
 
Hospital Day 4‐6 
 
Morning and evening (BID) administration of study medication  
 
Assess for stoppage criteria 
 
Urine Output 
 
Adverse event assessment 
 
Assess for ARDS 
 
Drug Accountability  
 
Hospital Day 7 (or at discharge < day 7) 
 
Limited physical exam 
 
Vital signs and SpO2 and FiO2 
 
Urine Output 
 
Adverse event assessment 
 
Assess for stoppage criteria 
 
Concomitant medications  
 
Assess for ARDS 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 34 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
WHO COVID‐19 Ordinal Scale 
 
Drug Accountability 
 
CBC with differential 
 
PT, INR 
 
PTT 
 
CMP 
 
Mg 
 
GGT 
 
C‐Reactive Protein 
 
Ferritin 
 
D‐dimer 
 
LDH 
 
Phosphate 
 
Troponin‐I 
 
Cystatin C 
 
Creatine Kinase 
 
Urinalysis ¥ 
 
Documentation of proning 
 
Research Blood Draw Tube #1‐4 (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements 
 
Research Blood Draw Tube #5 (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements (KUMC only) 
 
Research buccal mucosa tissue brushing (DNA collection) (provide patient Appendix C instructions] 
 
Research saliva collection 
 
Research Urine Collection (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements ¥ 
 
After research labs have been drawn 
 
Morning and evening (BID) administration of study medication  
 
Hospital Day 8‐13 
 
Morning and evening (BID) administration of study medication  
 
Assess for stoppage criteria 
 
Urine Output 
 
Adverse event assessment 
 
Assess for ARDS 
 
Drug Accountability 
 
Day 14 ‐  End of Treatment (discharge < day 14) 
 
Limited physical exam to include vital signs and SpO2 and FiO2 
 
Urine Output 
 
Adverse event assessment 
 
Prior and concomitant medications  
 
Assess for ARDS 
 
WHO COVID‐19 Ordinal Scale 
 
24 hour COVID‐19 PCR testing 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 35 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Drug Accountability 
 
12 Lead ECG¥ 
 
Survival Status 
 
CBC with differential 
 
PT, INR 
 
PTT 
 
CMP 
 
Mg 
 
GGT 
 
C‐Reactive Protein 
 
Ferritin 
 
D‐dimer 
 
LDH 
 
Phosphate 
 
Troponin‐I 
 
Cystatin C 
 
Pro‐calcitonin 
 
Creatine Kinase 
 
Urinalysis ¥ 
 
Documentation of proning 
 
Research Blood Draw Tube #1‐4 (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements 
 
Research Blood Draw Tube #5 (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements (KUMC only) 
 
 
 
Research saliva collection 
 
Research Urine Collection (prior to morning study drug dose): see chart above for site specific 
requirements ¥ 
 
After research labs have been drawn 
 
Morning and evening (BID) administration of study medication  
 
Return any and all unused drug to pharmacy for accounting purposes 
 
 Post‐Treatment Follow‐Up Visits  
 
Day 28 Post Hospital Day 1 (±3 days)  
 
Limited physical exam  
 
Vital signs and SpO2 and FiO2 
 
Adverse event assessment 
 
Prior and concomitant medications  
 
WHO COVID‐19 Ordinal Scale 
 
24 hour COVID‐19 PCR testing 
 
Survival Status 
 
12 Lead ECG¥ 
 
CBC with differential 
 
PT, INR 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 36 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
PTT 
 
CMP 
 
Mg 
 
GGT 
 
C‐Reactive Protein 
 
Ferritin 
 
D‐dimer 
 
LDH 
 
Phosphate 
 
Troponin‐I 
 
Cystatin C 
 
Creatine Kinase 
 
Urine pregnancy 
 
Urinalysis 
 
Research Blood Draw Tube #1‐4: see chart above for site specific requirements 
 
Research Blood Draw Tube #5: see chart above for site specific requirements (KUMC only) 
 
Research buccal mucosa tissue brushing (DNA collection) (provide patient Appendix C instructions] 
 
Research saliva collection 
 
Research Urine Collection: see chart above for site specific requirements 
 
Safety Follow up 
 
Day 45 Post Hospital Day 1 (±3 days) 
o Vitals 
o Prior and concomitant medications  
o Follow‐up adverse event status 
o Survival Status 
o Pregnancy status 
 
o CBC with differential 
o PT, INR 
o PTT 
o CMP 
o Mg 
o GGT 
o Creatine kinase 
o Troponin I 
 
 
Day 60 Post Hospital Day 1 (±3 days) 
o Phone call to follow up adverse event status 
o Survival Status 
 
10.2 Duration of Follow Up 
 
Survival follow up assessments will be conducted 28, 45 and 60 days post hospital day 1 and all participants should 
complete these visits. Exceptions include death, lost to follow‐up or the participant withdrawing consent for follow‐
up all of which should be documented in the participants medical record and EDC.   
 
Discontinuation from treatment does not preclude the need to complete follow‐up assessments. 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 37 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 Overall Survival Follow Up (OS‐FU) 
 
Participants will be followed for survival status until 60 days post hospital day 1 (±3 days) after end of treatment.  
 
Assessment of survival may be completed by phone contact.  Death information from public sources, (e.g. death 
registry, obituary listing, etc.), can also be used when it is available and verifiable. 
 
Patients who are discharged from the hospital to home or another facility (i.e. rehab, SNF) before reaching day 14 
of the study in the hospital will be contacted by a study team member by phone in order to collect patient vital 
status, oxygenation requirements (i.e. on room air, nasal canula, O2 flow rate), assess for any new adverse events 
or severe adverse events. Patients who cannot (or are unwilling) to return for day 28 or day 45 in‐person follow‐up 
visits will be contacted by phone call. Attempts will need to be made to try and collect study specimens and research 
labs at the appropriate times, if possible.  Attempts will also be made to collect any outside records of laboratory 
data fulfilling study requirements. 
 
10.3 Lost to Follow Up 
 
Institution policy will be followed for participants considered lost to follow up.   
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 38 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
10.4 Schedule of Events Table 
 
  
Day ‐2 up 
to 
screening 
day 212 
Hospital 
Day 119 
Hospital 
Day 216 
Hospital 
Day  
316, 19 
Hospital 
Days 4‐616 
Hospital 
Day 716, 19  
Hospital 
Days 8‐1316 
Day 14 
(or 
D/C)19 
F/U Day 
2819 
F/U Day 
4519 
F/U Day 
60 
Informed Consent 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Eligibility Review 
X 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
COVID‐19, Medical History and Demographics 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Prior and Concomitant Medications10 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
Adverse Events 
 
X 
 X 
X 
X  
X 
X  
X 
X 
X 
X 
Height and Weight1 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Full Physical Exam8 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Limited Physical Exam9 
  
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
  
  
HIV and Hepatitis History 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Vital Sign and O2 Usage2,7,13 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
Urine Output Monitor 
  
X 
 X 
X 
X  
X 
X  
X 
  
  
  
24‐hour COVID‐19 PCR test 
X 
  
  
  
  
  
  
X 
X 
  
  
12‐Lead ECG17 
X 
  
X3 
X14 
  
  
  
X14 
X 
  
  
CBC w/ Diff6 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
PT/INR6,18 
 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
PTT6 
 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
Complete Metabolic Panel6 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
Magnesium6 
 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
GGT6 
 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
C‐Reactive Protein6 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
  
  
ferritin6 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
  
  
D‐dimer6 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
  
  
LDH6 
X 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
  
  
pro‐calcitonin6 
X 
X 
  
  
  
  
  
X 
  
  
  
Phosphate6 
  
X 
  
  
  
X 
  
X 
X 
  
  
Creatine Kinase6 
 
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
Troponin‐I6 
  
X 
  
X 
  
X 
  
X 
X 
X 
  
Cystatin C 
  
X 
  
  
  
X 
  
X 
X 
  
  
Urinalysis17 
  
X 
  
  
  
X 
  
X 
X 
  
  


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 39 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
  
Day ‐2 up 
to 
screening 
day 212 
Hospital 
Day 119 
Hospital 
Day 216 
Hospital 
Day  
316, 19 
Hospital 
Days 4‐616 
Hospital 
Day 716, 19  
Hospital 
Days 8‐1316 
Day 14 
(or 
D/C)19 
F/U Day 
2819 
F/U Day 
4519 
F/U Day 
60 
Serum Pregnancy Test 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Urine Pregnancy Test 
  
  
  
  
  
  
  
  
X 
  
  
Drug Dosing 
  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
  
  
  
Drug Accountability5 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
Research Blood     
X14 
  
X14 
  
X14 
  
X14 
X 
  
  
Research Urine Collection4,17 
 
X 
 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
Research Buccal mucosa tissue brushing4,11 
  
X14 
  
  
  
X14 
  
  
X 
  
  
Research saliva collection 
 
X14 
 
 
 
X 
 
X14 
X 
 
 
ARDS Assessment 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
WHO COVID‐19 Ordinal Scale 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
 
 
Stoppage Criteria Assessment 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
Pregnancy status 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X 
X 
Survival status 
  
  
  
  
  
  
  
X 
X 
X 
X 
 
1 Most recent value recorded in EMR 
2 Recorded daily vital signs through hospitalization course (baseline thru day of discharge or Day 28). Record vital signs from 00:00 – 24:00 each Day. Vital signs to include: highest and lowest 
heart rate, highest and lowest respiratory rate, highest and lowest temperature, Highest SpO2 and FiO2 concurrent to highest SpO2, Lowest SpO2 and FiO2 concurrent to lowest SpO2, weight 
(if available), BP with highest systolic value, and BP with lowest systolic value. 
3  For patients previously on hydroxychloroquine discontinued at randomization; 24 hours ± 2 hour after initiation of drug   
4 Research lab tubes to be collected per respective site instructions (see table  page 32). 
5 record daily while in the hospital drug accountability 
6 SOC lab values will be collected daily throughout hospitalization course (baseline thru day of discharge or Day 28 if available) 
7 SOC arterial blood gas values will be collected if available 
8 Investigator to assess general appearance; head; neck; thyroid; eyes, ears, nose and throat (EENT); respiratory; cardiovascular; lymph nodes; abdomen; skin; musculoskeletal; neurological; 
other, specify. 
9 Investigator to assess changes from baseline in general appearance; head; neck; thyroid; eyes, ears, nose and throat (EENT); respiratory; cardiovascular; lymph nodes; abdomen; skin; 
musculoskeletal; neurological; other, specify. 
10 Prior and Concurrent meds will be recorded as far back as -30 days pre-enrollment 
11 Provide Appendix C patient self-directed instructions on how to perform buccal mucosa swabs  
12 Historic Lab Values can be used if test performed Day -2 through Day 0 
13 Collect Highest O2 Supplementation of the day, options include, Room Air, Nasal Cannula or High Flow Nasal Cannula, Mask or Non-rebreather Mask, Heated High Flow (Comfort Flow), 
BiPAP or CPAP (excluding chronic CPAP use for sleep apnea), Invasive ventilation, ECMO, or Other (specify other). Also document Highest Oxygen Requiments (L/min), FiO2 concurrent to 
highest O2 requirement, Lowest Oxygen Requirements (L/min), FiO2 concurrent to lowest O2 requirements, and if patient is in ICU 
14 Prior to morning study drug dose  
15 It is possible that participant’s date of discharge will change after Day of Discharge Assessments are performed.  If this occurs, do NOT recollect research blood and urine, research buccal 
mucosa tissue brushing, research saliva, 24-hour COVID-19 PCR test, Phosphate, Cystatin C, and Urinalysis. 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 40 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
16 If patient is discharged prior to Day 14, follow the schedule of event for Day 14 (EOT).  If the patient is discharged before or on Day 7, also collect research buccal mucosa tissue at the EOT 
visit. 
17 Urine collection and ECG before drug administration is preferred. However, samples collected after morning specimen collection and/or after drug administration will be considered acceptable. 
18 INR alone will be acceptable if PT value is not reported 
19 If research specimens become hemolyzed, specimens are to be redrawn (pre- or post-dose) 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 41 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 Concomitant Medication and Supportive Care Guidelines 
10.4.1.1 REQUIRED CONCOMITANT THERAPY 
 
There is no required concomitant medication for this study. 
10.4.1.2 RECOMMENDED CONCOMITANT THERAPY 
 
There is no recommended concomitant therapy for this study.   
 
Standard of care will be delivered for patients suffering from respiratory distress or compromise due to 
moderate to severe COVID‐19 infection per the treating physician(s) and/or institutional guidelines; in 
accordance  with  evolving  CDC  guidelines,  local‐state  healthcare  recommendations,  availability  of 
healthcare resources and FDA approvals and emergency use only approvals. Please refer to section 4. 
10.4.1.3 PROHIBITED OR RESTRICTED CONCOMITANT MEDICATIONS 
 
Anti‐cytokine based therapy (e.g. Tocilizumab or anti‐IL‐6 therapy) 
Convalescent plasma therapy recovered from COVID‐19 patients* 
Immunomodulatory therapy (e.g. Remicade, Sulfasalazine) 
Oncologic therapy (e.g. chemotherapy, biotherapy) 
Oncologic Immunotherapy (e.g. anti‐PD‐L1, anti‐PD‐1, anti‐CTLA‐4)  
Hydroxychloroquine/chloroquine will be stopped at randomization 
Anti‐viral therapy (Remdesivir would not be prohibited) 
 
*Due to FDA EUA for COVID‐19 convalescent plasma (CCP), patients receiving CCP will be eligible for this 
study.  It is strongly preferred that participants will have received CCP  prior to first dosing of ATI‐
450/placebo. 
 
 VACCINES 
 
The  inactivated  seasonal  influenza  vaccine  can  be  given  to  participants  while  on  therapy  without 
restriction. Influenza vaccines containing live virus or other clinically indicated vaccinations for infectious 
diseases  (i.e.,  pneumovax,  varicella,  etc.)  may  be  permitted,  but  must  be  discussed  with  the 
Sponsor/Investigator and may require a study drug washout period prior to and after administration of 
the vaccine. 
 
Patients cannot enroll in a concurrent COVID‐19 vaccination clinical trial while in this 60 day study period. 
However, patients  enrolled in a COVID‐19 vaccination trial that become hospitalized with worsening 
hypoxic respiratory distress will be eligible for the ATI‐450 clinical study provided they meet all other 
inclusion‐exclusion criteria and will participate in both studies. 
 
 DIET 
 
Participants should maintain a normal diet unless modifications are required to manage adverse events 
such as diarrhea, nausea or vomiting, or intubation. 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 42 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
11 DOSING DELAYS/DOSE MODIFICATIONS 
 
11.1 Dose Reduction Steps for ATI‐450 
 
No planned dosing reductions. 
 
11.2 Dose Modification Guidelines 
 
A patient experiencing a SAE will be evaluated for whether this is attributable to the drug or due to the 
patient’s disease progression course in order to determine whether the patient should remain on study 
treatment.   
 
Dose modifications are not permitted in this study.   
 
11.3 Treatment Duration 
 
Participants  will  receive  treatment  until  there  is  unacceptable  toxicity  or  the  participant  or  treating 
physician determines it is not in the participant’s best interest to continue. 
   
There will be no additional medication provided to participants once the 14 day cycle has been completed.  
 
 PARTICIPANT ACCESS TO STUDY AGENT AT STUDY CLOSURE 
 
Participants will not have access to the study agent at study closure. 
 
11.4 Participant Discontinuation/Withdrawal from the Study 
 
 
Duration of therapy will depend on individual response, evidence of disease progression and 
tolerance.  Any  one  of  the  listed  items  below  will  be  defined  as  a  stopping  criteria  event. 
Participants will be removed from protocol therapy for any of the unacceptable adverse event 
listed below. Participants will have study treatment  withdrawn  but will remain in the study for 
follow‐up, if any of the following occur: 
 
Intubation and ventilation 
 
Intercurrent illness that prevents further administration of treatment. 
 
Unacceptable adverse event(s) defined as: 
o Malignancy (except for non‐melanoma skin cancers) 
o Hepatitis B re‐activation 
o Rhabdomyolysis 
o Demyelinating disease 
o Heart failure 
o Lupus‐like syndrome 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 43 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
o Hypersensitivity reaction 
o Gastrointestinal perforation 
o WBC <1x103/l 
o ANC <0.5x103/l 
o Platelet count <50x103/l 
o Hemoglobin: <6.5 g/dl 
o AST, ALT: 
 
>5xULN 
 
>3×ULN and (total bilirubin >2×ULN or international normalized ratio [INR] >1.5) 
 
>3×ULN with appearance of fatigue, nausea, vomiting, right upper quadrant pain 
or tenderness, fever, rash and/or eosinophilia (>5%) 
o Serum creatinine: >2×ULN  
o Serious bacterial or fungal infection 
o Other major developing illness or conditions at the discretion of the treating physician 
 
Participant demonstrates an inability or unwillingness to comply with the oral medication regimen 
and/or documentation requirements 
 
Participant decides to withdraw from the protocol therapy 
 
General or specific changes in the participant's condition render the participant unacceptable for 
further treatment in the judgment of the treating investigator 
 
Major violation of the study protocol (i.e., unable to adhere to study schedule) that in the opinion 
of the treating investigator, puts the participant at undue risk  
 
Discontinuation of the study by KUMC 
 
Confirmed pregnancy 
 
Completed Overall Survival (OS) follow up as per protocol 
 
Lost to follow‐up 
 
Death 
Participants will be removed from the protocol therapy when any of these criteria apply.  The reason for 
removal from protocol therapy, and the date the participant was removed, must be documented in the 
electronic case report form (eCRF). Alternative care options will be discussed with the participant.  Safety 
monitoring and follow‐up assessments should continue as appropriate according to the study schedule, 
unless the participant has withdrawn consent for study participation. Development of bacterial or fungal 
sepsis, agranulocytosis, hypersensitivity reaction, et al., will be followed until resolution or stabilization of 
the adverse event.  
When  a  participant  is  removed  from  protocol  therapy  and/or  is  off  of  the  study,  the  relevant  Off‐
Treatment/Off‐Study information will be updated in CRIS. In the event of unusual or life‐threatening 
complications, treating investigators must immediately notify the Sponsor/Investigator. 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 44 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
12 ADVERSE EVENTS/SERIOUS ADVERSE EVENTS 
 
Although pregnancy is not always serious by regulatory definition, for the purposes of this protocol, this 
event is considered to be an SAE and follow the SAE reporting timeline. 
 
Refer to Appendix A for additional Adverse Event/Serious Adverse Event information.   
 
12.1 Adverse Event Monitoring 
 
Medical history adverse events are recorded and graded using Common Terminology Criteria for Adverse 
Events (CTCAE) version 5.0.  Serious adverse event and adverse event monitoring begins after initiation of 
study treatment and continues until the Day 60 safety follow‐up. This Day 60 follow‐up check and will be 
done by phone.   
 
12.2 Adverse Event Reporting 
 
Information for adverse events, whether reported by the participant, directly observed or detected by 
physical examination, laboratory test or other means, will be collected, recorded, followed and reported 
in the CRIS system within 5 days of being reported.   
 
All  adverse  events  experienced  by  participants  will  be  collected.  Medical  conditions  are  collected  as 
baseline  adverse  events  and  evaluated  as  above.    Additional  adverse  event  monitoring  begins  after 
initiation of study treatment and continues until the 60 day safety follow up.   
 
Participants  who  experience  an  ongoing  adverse  event  related  to  a  study  procedure  and/or  study 
medication beyond the  60 day safety follow up will continue to be contacted by a member of the study 
team until the event is resolved, stabilized, or determined to be irreversible by the Sponsor/Investigator. 
 
Study participants should also be instructed to report any new serious post‐study event(s) that might 
reasonably be related to participation in this study. 
 
12.3 Serious Adverse Event Reporting 
 
SAEs,  and  follow‐up  information  regarding  SAEs,  regardless  of  expectedness  or  relationship  will  be 
reported within 24 hours of notification as follows:  
 
Enter into CRIS (Velos) system 
 
Submit  a  complete  FDA  3500A  MedWatch  form  and  all  supporting  documents  to  both  KUCC 
Regulatory department:  KUCC‐CTO‐IIT@kumc.edu 
 
and 
 
clinicalsafety@propharmagroup.com (or by fax to 866‐681‐1063). 
 
Follow‐up source documentation is required within 5 days. 
 
Local policy will be followed for reporting SAEs to the IRB.   
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 45 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 Pregnancy Reporting 
 
If a woman becomes pregnant or suspects that she is pregnant while participating in this study or within 
30 Days after the last dose, she must inform the investigator immediately and permanently discontinue 
study drug.  Reporting requirements are the same as for an SAE in above. The pregnancy must be followed 
for the final pregnancy outcome. 
 
If a female partner of a male participant becomes pregnant during the male participants participation, or 
within 90 Days of his discontinuing treatment in this study, he must inform the investigator immediately.  
Reporting requirements are the same as for an SAE above. Every effort should be made to follow the 
pregnancy for the final pregnancy outcome. 
 
12.4 IND Safety Report 
 
The  Sponsor  will  review  all  IND  Safety  Reports  and  ensure  they  are  distributed  to  the  participating 
institutions. Participating Institutions will review/submit to the IRB according to their institutional policies 
and procedures. 
 
All  affiliate  site  INDSR  submissions,  along  with  IRB  acknowledgement  are  to  be  forwarded  to  The 
University of Kansas Cancer Center IIT Regulatory Department for placement within the trial master file.  
 
Also, an email or fax reporting on SAEs should be sent to clinicalsafety@propharmagroup.com (or by fax 
to 866‐681‐1063). 
 
 
13 MEASUREMENT OF EFFECT  
 
Subjects will be followed daily with monitoring for hypoxic respiratory failure. 
 
Change from baseline to time of discharge in lab values for D‐dimer, hsCRP, ferritin, LDH, pro‐calcitonin. 
 
ATI‐450 mediated inflammatory cytokine (IL‐1b, IL6, IL‐8, TNFa) reduction will be measured from baseline, 
during drug treatment and at the final safety follow‐up visit to assess for reduction in cytokine levels. 
 
 
14 TRANSLATIONAL AND BIOCHEMICAL SCIENCE 
 COLLECTION OF SAMPLES 
 
All COVID‐19 samples will be collected and processed using an Institutional Biosafety Committee (IBC) 
approved protocol. On the selected days per the study table, we will obtain up to 4 purple top (EDTA) 
tubes, 1 red top tube (serum), 1 buccal swabs scrapings, saliva‐ collection, and 1 urine specimen cup. At 
KUMC, all research blood and tissue samples obtained on the patient floor will be sent to the Centralized 
Clinical  lab  and  material  will  be  picked  up  on  ice  by  University  of  Kansas  Medical  Center  (KUMC) 
Biorepository Core Facility (BRCF)‐Biobanking and Biomarker Validation (BBV) core facility. All samples 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 46 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
from KUMC main site will attempt to be isolated for plasma, serum, PBMC’s, et al., within 1‐2 hours after 
being taken out from the patient. 
 
Samples originating outside of KUMC will be processed according to the provided lab protocol. Samples 
will be stored in screw cap vials and labelled appropriately. Samples will be snap frozen in liquid nitrogen 
and then stored at ‐80°C. Samples will be shipped to the University of Kansas Medical Center Biorepository 
Core  Facility  (BRCF)‐Biobanking  and  Biomarker  Validation  (BBV)  core  facility  and/or  to  contracted 
consulting lab(s) on dry ice and kept frozen for long term sample storage.  Samples will be shipped as a 
Category B Biologic substance and follow standard packaging and shipping procedures as regulated by 
IATA. For samples originating outside of Kansas City area, these samples will be FedEx shipped overnight 
in batches to KUMC central repository and/or Aclaris and/or contracted laboratory.  
 
Blood samples will be used to generate plasma, serum, PBMC, and neutrophil isolates. From the PBMCs, 
samples will be processed for immunophenotyping, RNA and protein isolation. The blood sample will be 
further  processed  to  obtain  neutrophils.  Buccal  mucosa  specimens  will  be  processed  for  DNA.  Urine 
samples will be collected as well.  
 
Unused tissue (e.g. plasma, buffy coat cells) will be stored at ‐80°C in the BRCF for future analysis up to 3 
years after the study has completed. Samples in storage after this time maybe disposed of or maintained 
for ongoing studies. 
 
 CYTOKINE SECONDARY ENDPOINT 
At baseline (d1), d3, d7 , d14 or discharge if <d14 and d28, we will collect 1 tube of blood to isolate serum. 
Blood will be collected on the floors, sent to the clinical lab and transported to the KUMC Biospecimen 
and Biomarker Validation (BBV) Core in the Biospecimen Repository Core Facility (BRCF) within 2 hour of 
being drawn (within 4 hours from outside hospital). All work described is approved by the University of 
Kansas IBC. 
 
Samples will be batch assayed in order to minimize variations between patients sampled on different days. 
Cytokines to be assayed will include: IL‐1, IL‐6, IL‐8, TNF. 
 
Luminex or MSD Assays ‐ Circulating levels of cytokines of interest in serum or plasma will be quantified 
using  multiplexed  fluorescent  magnetic  bead‐based  immunoassays  (Millipore‐Sigma)  following 
manufacturer’s protocols.  Briefly, an overnight bead capture will be performed at 4 °C in black‐walled 96‐
well  plates  on  a  plate  shaker  at  the  specified  dilution  of  the  serum/plasma.  Detection  and  reporter 
antibodies  (streptavidin‐conjugated  phycoerythrin)  will  be  added  on  day  2  and  incubated  at  room 
temperature  with  shaking.    A  Bioplex  200  instrument  (BioRad)  will  be  used  to  measure  the  mean 
fluorescent intensity (MFI) values for each marker for each test sample and known standards.  Standard 
curves generated using MFI versus concentration data will be used to calculate the cytokine levels in each 
sample.   
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 47 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 EXPLORATORY ENDPOINTS 
 
14.1.3.1 
ADDITIONAL INFLAMMATORY CYTOKINE  
 
Blood collected for serum cytokine analysis as described in 14.1.1 will be utilized for inflammatory cytokine 
analysis using the same Luminex platform operated by the BBV core facility. Additional inflammatory 
cytokines to be analyzed include: GM‐CSF, sIL‐2R, IFNγ, IL‐17, IL‐18, IL‐10, IL‐1α, IL‐1RA, G‐CSF, MIP1, and 
MCP1, IP10, TGF‐1. 
 
14.1.3.2 
IMMUNE PHENOTYPING AND CELL WORK 
 
At baseline (d1), d7, d14 or discharge if <d14 and d28, we will collect 3 tubes of whole blood which will be 
separated into buffy coat‐PBMCs and plasma for immune cell phenotyping analysis. The banked plasma 
will be used for future exosome analysis, cfDNA analysis or ex‐vivo stimulation assays. A 4th tube of blood 
will be processed by the Polineni lab using a rapid separation technique using Histopaq 1077 which allows 
for PBMC isolation in under 2 minutes. Transcriptomic analysis, RNA and immunoblot analysis of p38‐MK2‐
HSP27 signaling axis will be analyzed using this technique. Blood will be collected and processed uniformly 
by the BBV for buffy coat‐PBMCs within 2 hour of being drawn. In 10 ml of blood, approximately 10 million 
PBMC’s can be harvested from the buffy coat but the true number will vary based on numerous health 
factors with this patient population. Total cells numbers will be counted using an automated cell counter 
with a disposable hemocytometer. Test for Immunophenotyping will follow standard established FACS 
analysis protocol; RNA and immunoblot will follow standard qRT‐PCR and Western blot techniques using 
previously published methods. 
14.1.3.3 
NANOSTRING OR EQUIVALENT TRANSCRIPTOMIC ANALYSIS 
 
PBMC’s that are rapidly isolated, and neutrophils slated for RNA analysis via Nanostring or equivalent 
procedure will be lysed in RLT buffer (Qiagen) and stored at ‐80°C until ready for RNA processing. We will 
utilize 300 ng of RNA for targeted transcriptomic analysis comparing the placebo to the drug treatment 
groups  at  baseline  and  at  day  7.  Alternative  large‐scale  transcriptomic  analysis  procedures  will  be 
considered based on cost and efficiency. 
   
14.1.3.4 
NEUTROPHIL ISOLATION AND NEUTROPHIL EXTRACELLULAR TRAP 
One tube of blood will be used to isolate PBMC’s and the pelleted erythrocytes‐neutrophils will be further 
processed to yield neutrophils. These neutrophils will undergo further ex‐vivo analysis to examine amount 
of neutrophil extracellular trap formation in the presence or absence of MK2 inhibition. Additional RNA 
and protein work will be performed on these cells.  
14.1.3.5 
BUCCAL MUCOSA SAMPLE COLLECTION 
 
Buccal mucosa swab will be taken at baseline and at day 7 and day 28.  
 
The buccal mucosa swab will be performed by the patient, or study personnel (if patient is unable or would 
prefer),to collect epithelial cell lining and bacteria within the patient’s cheeks and gingival gum area. They 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 48 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
will place the swab/cytobrush in the viral transport medium containing vial. This medium will inactivate 
virus and cells immediately. Tissue will be harvested for future DNA analysis and will temporarily be stored. 
14.1.3.6 SALIVA SAMPLE COLLECTION 
 
We will collect saliva into containers at baseline, day 14 (or at discharge less than day 14) and day 28. 
Collection tubes will be sealed and the external surface of the collection tubes will be wiped down with 
disinfecting wipes and temporarily stored. 
 
14.1.3.7 
URINE SAMPLES 
 
Urine samples will be collected at the pre‐specified time points. Samples will be aliquoted into 1 ml volume 
into a 1.5 ml cryovial tube, frozen and then stored at ‐80°C freezer in the BRCF. Future analysis will 
examine urine markers for fibrosis and inflammation. 
 
15 STATISTICAL CONSIDERATIONS  
Details of the statistical summaries will be provided in the study‐specific statistical analysis plan (SAP).  
Generally, the objectives for this study will be assessed via point estimates and corresponding confidence 
intervals.   
15.1 Sample Size Justification 
Data from 36 patients (18 randomized to ATI‐450 and 18 to Placebo) provide enough precision to ensure 
that the expected asymmetric 70% confidence interval for the difference in the proportion of responders 
will be no wider than 31 percentage points.  This level of precision for the planned 70% confidence interval 
will facilitate development decisions in accordance with the methods of Frewer et al.  The estimate of the 
expected 70% confidence interval assumed that the placebo response rate would be approximately 50% 
on Day 14.  The 50% response rate assumption was obtained from the proportion of patients that were 
either not hospitalized or hospitalized but not requiring supplemental oxygen on Day 14 from the study 
of lopinavir‐ritonavir in adults with severe COVID‐19 (Cao B., et al. NEJM 2020). 
15.2 Study Populations 
 
Analysis Populations 
 
The Full Analysis Set (FAS) will include all patients who have been administered at least one dose 
of study medication.  The FAS will be used for the efficacy analyses and summaries.  The FAS will 
be analyzed/summarized as randomized. 
 
The Per‐Protocol population will include all FAS patients who have completed their Day 14 visit 
and have continued study drug administration through Day 14 or were successfully discharged 
prior  to  Day  14.    The  Per‐protocol  population  will  be  used  for  the  primary  efficacy  analysis.  
Summaries and analyses using the per‐protocol population will be done as treated. 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 49 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
15.3 Description of Statistical Methods 
 
Efficacy Analyses 
Primary Efficacy Analysis 
The study is hypothesis generating.  The primary assessment of efficacy for this study will be the point 
estimate and corresponding asymmetric 70% confidence interval for the difference in proportions of 
responders between the ATI‐450 and Placebo groups.  All subjects who are alive, free of respiratory failure 
(do not require supplemental oxygen) by Day 14 of the trial will be considered responders.  The point 
estimate and corresponding 70% confidence interval will be derived using a logistic regression model that 
includes treatment group, baseline age group (<60 versus >=60), and gender as factors. 
 
Secondary Efficacy Analyses 
Supportive  analyses  will  be  conducted  on  the  secondary  efficacy  endpoints  described  in  Section  3.5.  
Categorical  variables  will  be  analyzed  using  a  logistic  regression  like  that  described  for  the  primary 
endpoint.  In addition to the point estimate and confidence interval for the difference in proportions for 
categorical endpoints, odds ratios, corresponding confidence intervals and p‐values will be provided.  For 
categorical measures that are recorded over time, separate logistic regression analyses will be conducted 
at each timepoint. 
 
Continuous  secondary  efficacy  endpoints  will  be  analyzed  using  a  mixed  model  repeated  measures 
MMRM  analysis.    The  MMRM  will  include  factors  for  treatment,  baseline  age  group,  gender,  and 
scheduled timepoint as well as a random effect for patient.  Model based means for each treatment group, 
model  based  differences  between  treatment  groups  will  be  provided  over  time  as  well  as  their 
corresponding confidence intervals and relevant p‐values. 
 
For time‐to‐event data, a two‐sided stratified log‐rank test will be applied.  The stratification factor will 
be baseline age group (<60 versus >= 60).  Estimates of the 25th, 75th percentile and the median (50th 
percentile) will be provided for each treatment group.  Kaplan‐Meier Curves and corresponding 95% 
confidence intervals will be provided as well as p‐values based on the stratified log‐rank test. 
 
Efficacy Summaries 
In  addition  to  the  efficacy  analyses  described  above,  univariate  descriptive  statistics  (number  of 
observations,  mean,  standard  deviation,  univariate  95%  confidence  intervals,  median,  minimum,  and 
maximum) will be provided for continuous variables, and counts and percentages will be presented for 
categorical variables.   
 
Safety Summaries 
The FAS population will be used for the analysis of safety data (AEs, exposure to study medication, clinical 
laboratory values, vital signs, and ECG). 
 
AEs will be coded with the Medical Dictionary for Regulatory Activities. Treatment‐emergent adverse 
events (TEAEs) are defined as AEs with an onset date on or after the date of first administration of study 
medication  and  before  the  date  of  last  administration  of  study  medication  +  30  days.  TEAEs  will  be 
presented by system organ class and preferred term in frequency tables. Patients with multiple AEs will 
be counted only once within each preferred term and system organ class. Key patient information for 
patients with an AE with an outcome of death, patients with SAEs, and patients with an AE leading to 
discontinuation of study medication will be listed. 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 50 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Laboratory data (hematology, serum chemistry, coagulation, and urinalysis) will be converted to Système 
International units for reporting and processing purposes. Absolute values and changes from baseline will 
be presented descriptively. Laboratory data outside study specific reference ranges will be listed. Vital 
signs and ECG parameters will be presented descriptively. 
 
15.4 Interim Analysis 
 
No interim analysis is planned for this study. 
 
15.5 Intercurrent Events and Missing Data 
 
An intercurrent event is one that occurs after the first dose of study medication and either precludes the 
observation of the variable or affects its interpretation.  The following is a list of negative intercurrent 
events related to the primary endpoint: 
 
Death 
 
Withdrawal from study 
 
Intubation and ventilation 
 
Rescue with a non‐protocol specified treatment for cytokine release syndrome 
 
The following is a list of positive intercurrent events related to the primary endpoint: 
 
Early discharge due to recovery 
 
The  patient  will  be  considered  a  responder  if  the  primary  endpoint  is  missing  following  a  positive 
intercurrent  event.    Patients  will  be  considered  a  non‐responder  for  all  observations  (missing  or  not 
missing) following a negative intercurrent event. 
 
Missing  data  and  intercurrent  event  imputation  will  be  treated  in  a  similar  manner  as  the  primary 
endpoint  for  secondary  endpoints  of  a  categorical  nature.    For  secondary  endpoints  of  a  continuous 
nature, the last observation prior to the intercurrent event will be carried forward (LOCF) for all positive 
intercurrent events and the worst observation prior to the intercurrent event will be carried forward 
(WOCF) for all negative intercurrent events. 
 
15.6 Multiplicity 
 
This  is  an  early  pilot  study  with  a  single  primary  endpoint.    All  secondary  endpoints  are  considered 
supportive to the primary.  The study is hypothesis generating and not intended to support definitive label 
claims.  Therefore, no measures to control for multiplicity will be implemented in the statistical analyses 
for this study. 
 
15.7 Study Stopping Rules  
 
If 10% or more of the patients evaluated cumulatively every two weeks demonstrate any adverse event 
of grade 3 or higher that is attributable to the investigational agent and that is not alleviated or controlled 
by appropriate care or antibiotic therapy within 14 days, will trigger a full review by the data safety 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 51 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
monitoring committee to determine the appropriate course of action. The DSMB may request suspension 
of the study to allow time for a full committee review or may permit the study to continue after formal 
review. The DSMB can, however, request a full review at any time in response to an unexpected toxicity 
regardless of whether the 10% threshold is met. 
 
 
16 ASSESSMENT OF SAFETY 
 
16.1 Specification Of Safety Parameters 
 
The descriptions and grading scales found in the revised Common Terminology Criteria for Adverse Events 
(CTCAE) version 5.0 will be utilized for AE reporting and toxicity assessment.  
 
 Definition Of Adverse Events (AE) 
 
Adverse Event  
An adverse event is any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, 
whether or not considered drug related. 
 
An  adverse  event  can  be  any  unfavorable  and  unintended  sign,  symptom,  or  disease  temporally 
associated with the use of a drug and does not imply any judgment about causality.  An adverse event can 
arise  with  any  use  of  the  and  with  any  route  of  administration,  formulation,  or  dose,  including  an 
overdose. 
 
Expectedness  
An  adverse  event  “unexpected”  if  it  is  not  listed  in  the  investigator  brochure  or  is  not  listed  at  the 
specificity or severity that has been observed; or, if an investigator brochure is not required or available, 
is not consistent with the risk information described in the general investigational plan or elsewhere in 
the current application.  “Unexpected,” as used in this definition, also refers to adverse events that are 
mentioned in the investigator brochure as occurring with a class of drugs or as anticipated from the 
pharmacological properties of the drug but are not specifically mentioned as occurring with the Particular 
drug under investigation. 
 
Events  not  listed  in  the  investigator  brochure  are  considered  “unexpected”  and  those  listed  are 
considered “expected.”   
 
Serious 
An adverse event or is considered “serious” if, in the view of either the investigator or sponsor, it results 
in any of the following outcomes:  
 
Death 
 
Life‐threatening adverse event 
 
Inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization   
 
A persistent or significant incapacity or substantial disruption of the ability to conduct normal life 
functions  
 
A congenital anomaly/birth defect 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 52 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Important medical events that may not result in death, be life‐threatening, or require hospitalization may 
be considered serious when, based upon appropriate medical judgment, they may jeopardize the patient 
or patient and may require medical or surgical intervention to prevent one of the outcomes listed in this 
definition. 
 
Life‐threatening 
An adverse event is considered “life‐threatening” if, in the view of either the investigator or sponsor, its 
occurrence places the participant at immediate risk of death. It does not include an adverse event or 
suspected adverse reaction that, had it occurred in a more severe form, might have caused death. 
 
 Relationship To Study Agent 
 
The relationship to study intervention or study participation must be assessed and documented for all 
adverse  events.  Evaluation  of  relatedness  must  consider  etiologies  such  as  natural  history  of  the 
underlying disease, concurrent illness, concomitant therapy, study‐related procedures, accidents, and 
other external factors.  
 
Attribution  
AEs will be assessed as Unrelated, Possibly Related, Probably Related, or Definitely Related.  Possible, 
Probably, or Related AEs will all be considered Related for this protocol. This is the relationship between 
an adverse event or serious adverse event and the study treatment. 
 
Attribution will be assigned as follows: 
 
Attribution 
Definition 
Unrelated 
There is no reasonable possibility that there is a 
causal relationship between the study treatment 
and the AE. 
Related 
The AE is possibly related to the study treatment. 
 
16.2 Reporting Procedures 
 ADVERSE EVENT REPORTING 
 
Information for adverse events, whether reported by the participant, directly observed, or detected by 
physical examination, laboratory test or other means, will be collected, recorded, followed and reported 
in the study Case Report Form (CRF) as described in the following sections.  
 
ALL adverse events experienced by participants will be monitored/collected/reported as follows: 
 
 
Adverse  events  will  be  monitored/collected/reported  from  the  start  of  study  treatment, 
throughout the study, and up to and including day 30 after the last dose of study drug or until the 
30 day safety follow up. 
 
 
Adverse Events of Special Interest (AESI): Development of new bacterial or fungal infection in this 
study is an AESI, and should be reported reguardless of severity or seriousness.  Reporting should 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 53 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
be completed using the protocol specific AESI Reporting Form and FDA 3500 A MedWatch form 
and all supporting documents to both KUCC Regulatory department:  KUCC‐CTO‐IIT@kumc.edu 
and  clinicalsafety@propharmagroup.com  (or  by  fax  to  866‐681‐1063).  AESI  should  also  be 
entered in CRIS (Velos) system  
 
 
SERIOUS  adverse  events  that  meet  the  definition(s)  of  a  serious  adverse  event  will  be 
monitored/collected/reported from start of study treatment, throughout the study, and up to and 
including day 30 after the last dose of study drug or until the 30 day safety follow up. 
 
Participants  who  experience  an  ongoing  adverse  event  related  to  a  study  procedure  and/or  study 
medication beyond 30 days will continue to be contacted by a member of the study team until the event 
is resolved, stabilized, or determined to be irreversible by the Sponsor‐investigator. 
 
Study participants should also be instructed to report any new serious post‐study event(s) that might 
reasonably be related to participation in this study. 
 
Medical conditions/diseases present before starting study treatment are considered adverse events only 
if they worsen after initiation of study drug.   
 
Abnormal laboratory values or test results constitute adverse events only if they induce clinical signs or 
symptoms or require therapy.  In this case they will be recorded on the Adverse Events CRF, along with 
the associated signs, symptoms or diagnosis. 
 
All SAEs recorded throughout this study will be continued to be monitored until resolution or stabilization. 
 Recording Adverse Events And Documentation In Velos 
 
All AEs and SAEs regardless of causality must be entered in the Velos system.  Unexpected and expected 
adverse events must be entered within 5 days and include:   
 
New unexpected adverse events  
 
Worsening baseline conditions  
 
Clinically significant laboratory findings   
 
Disease‐related signs and symptoms that were not present at baseline  
 
Any event of findings that the Investigator feels is clinically significant 
 
Documentation must be  supported by an  entry in  the participant’s electronic  medical record file.    A 
laboratory test abnormality considered clinically significant (requiring medical intervention)  should be 
reported as an adverse event.  Each event should be described in detail along with start and stop dates, 
severity, expectedness, relationship to investigational product, action taken and outcome. 
 
 Serious Adverse Event Reporting  
 
For serious adverse events, the clinical research site will follow local IRB policies and procedures. 
 
All SAEs regardless of causality must be entered into Velos within 24 hours. Entering the event into Velos 
will send an automatic email to the KUCC Regulatory team and the KUMC DSMB.  The PI’s will notify Aclaris 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 54 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Pharmaceutical, Inc, by email (PV@aclaristx.com) after the KUCC Regulatory team and DSMB have been 
notified.  
 
Follow‐up source documentation is required within 5 days.  
 
Send all supporting documents with a cover sheet to: 
 
KUMC DSMB 
Email:  dstevens@kumc.edu 
  
 Summary Of Expedited Serious Adverse Event Reporting  
 
 
Relationship to 
Study Drug 
IRB 
Velos 
(KU DSMB and PI) 
Funder 
Unexpected 
SAE/AESI 
Related 
Per local IRB 
reporting policy 
24 hrs 
24 hrs 
Unexpected 
SAE/AESI 
Not‐related 
Per local IRB 
reporting policy 
24 hrs 
24 hrs 
Expected 
SAE/AESI 
Related 
Per local IRB 
reporting policy 
24 hrs 
24 hrs 
Expected 
SAE/AESI 
Not‐related 
Per local IRB 
reporting policy 
24 hrs 
24 hrs 
 
 SUBMITTING IND SAFETY REPORTS TO FDA 
 
The  University  of  Kansas  Cancer  Center  Regulatory  Affairs  Department  is  delegated  by  the  Sponsor‐
Investigator to report any IND safety report any suspected adverse reaction that is both serious and 
unexpected. Before submitting this report, the sponsor‐investigator needs to ensure that the event meets 
all three of the definitions contained in the requirement:  
 
Suspected adverse reaction 
 
Serious 
 
Unexpected  
If the adverse event does not meet all three of the definitions, it should not be submitted as an expedited 
IND safety report. 
 
The following reports require expedited reporting.  
 
unexpected fatal or life‐threatening adverse experiences associated with the use of the 
drug are to be reported by telephone or fax no later than 7 calendar days after initial 
receipt of the information [21 CFR 312.32©(2)] 
 
any  adverse  experience  associated  with  the  use  of  the  drug  that  is  both  serious  and 
unexpected is to be reported in writing no later than 15 calendar days after initial receipt 
of the information [21 CFR 312.32(c)(1)] 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 55 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 Reporting Of Pregnancy 
 
While pregnancy itself is not considered to be an AE or SAE, any pregnancy complication or elective 
termination of a pregnancy for medical reasons will be reported as an AE or SAE. Abnormal pregnancy 
outcomes (e.g., spontaneous abortion, fetal death, stillbirth, congenital abnormalities, ectopic pregnancy) 
will be considered SAEs. 
 
Monitoring for pregnancies in female patients will continue from the patient’s inclusion in the study until 
the follow‐up visit. Male patients will be required to inform the investigator if their partner becomes 
pregnant during the study. The investigator should inform the sponsor within 24 hours of learning of the 
pregnancy or partner pregnancy by completing and submitting a pregnancy report form to the sponsor 
(or designee). 
 
If  a  patient  becomes  pregnant,  study  medication  will  be  permanently  discontinued,  and  she  will  be 
withdrawn from the study after completing the assessments planned for the end of study visit (see Error! 
Reference source not found.). Any pregnant patient and the fetus will be closely followed up throughout 
the duration of the pregnancy to determine the outcome (including spontaneous miscarriage, elective 
termination, normal birth, or congenital abnormality).  
 
The investigator will ask the patient to provide informed consent to record information on the health of 
the baby. Generally, follow‐up will be required for no longer than 6 to 8 weeks beyond the estimated 
delivery date. 
 
While pregnancy itself is not considered to be an AE or SAE, any pregnancy complication or elective 
termination of a pregnancy for medical reasons will be reported as an AE or SAE. Abnormal pregnancy 
outcomes (e.g., spontaneous abortion, fetal death, stillbirth, congenital abnormalities, ectopic pregnancy) 
will be considered SAEs. 
 
For any male study patient whose partner becomes pregnant, the investigator will attempt to collect 
pregnancy information on the male patient’s partner while the male patient is in this study.  
 
 
17 REGULATORY REQUIREMENTS AND DATA REPORTING  
 
17.1 Institutional Review Board/Ethics Committee Approval 
 
Before trial initiation this protocol and informed consent form will be submitted for review and approval 
by the IRB of record for the clinical site. Any form of proposed advertising and advertising text for patient 
recruitment must be reviewed and approved by the IRB. In accordance with FDA 21 CFR 56 of the Code of 
Federal Regulations the Investigator will forward the Sponsor/Investigator a copy of the IRB approval 
letter for the initial approval, amendments, informed consent and any informed consent updates.  
 
The Investigator will be responsible for providing the Sponsor/Investigator a list of IRB members including 
profession and affiliation or a United States Department of Health and Human Services General Assurance 
number and expiration date. If neither of these is available, the IRB Chairperson must submit a statement 
indicating the members of the board responsible for the review meet the FDA and other appropriate 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 56 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
regulatory requirements. The labeling for all approved trial medications should be submitted to the IRB 
for information purposes.   
 
Sub‐sites will not be activated until the Sponsor/Investigator has received documentation of IRB approval. 
 
17.2 Investigators Protocol Agreement 
 
 
The Investigator must sign the Protocol Agreement before the study is activated. The original will be 
forwarded  to  the  Sponsor/Investigator  and  the  Investigator  must  retain  a  copy.  The  completed 
Investigator’s Protocol Agreement signifies agreement to comply with all procedures outlined by this 
protocol  by  the  Investigator.  An  Investigator’s  Protocol  Agreement  must  be  signed  when  a  protocol 
amendment is issued. 
 
17.3 Remaining Samples 
 
Any  samples  remaining  after  the  trial  specified  analyses  is  completed  will  be  stored  by  the 
Sponsor/Investigator at the University of Kansas Biospecimen Repository Core Facility if the participant 
consented for use of their remaining samples for future research purposes. This includes the original 
specimen collected from the participant (blood, nasal cavity‐nasopharynx specimens,  bronchoalveolar 
lavage fluid and lung tissue specimens) as well as derivatives created from the original specimen (DNA, 
RNA, blocks or slides).  
 
If a participant has not consented for their remaining samples to be used for future research purposes 
remaining samples and derivatives will be destroyed and documented. 
 
17.4 Confidentiality 
 
The Investigator and any other personnel involved in the trial shall not disclose or use for any purposes 
other  than  for  the  performance  of  this  trial  any  data,  records  or  other  information  disclosed  to  the 
Investigator  or  other  trial  personnel.  Such  information  shall  remain  the  confidential  and  proprietary 
property of the Sponsor/Investigator and shall be disclosed only to the Investigator or other designated 
trial personnel.  
 
Participant  confidentiality  will  be  ensured  by  using  assigned  site‐specific  participant  ID  numbers 
throughout the trial. 
 
17.5 Publication 
 
The Sponsor/Investigator holds the primary responsibility for publication. 
 
Data 
Aclaris and its co‐development collaborator may use the data generated under the Research Agreement 
for all purposes, subject to Institutions right to unrestricted publishing. 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 57 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Publication 
KUMC Sponsor/Investigator shall publish the results of the approved study, subject to reasonable delay 
to  allow  for  filing  of  patent  applications  on  any  inventions  (as  applicable).   Sponsor/Investigator  will 
provide Aclaris with the opportunity to review and comment on any publications, prior to submission. 
 
17.6 Compliance with Trial Registration and Results Posting Requirements 
 
Under  the  terms  of  the  FDA  Modernization  Act  (FDAMA)  and  the  FDA  Amendments  Act  (FDAA)  the 
Sponsor/Investigator of the trial is solely responsible for determining if the trial and results meet the 
requirement for submission to the Clinical Trials Data Bank, http://www.clinicaltrials.gov. Information 
posted will allow participants to identify potentially appropriate trials for their disease conditions and 
pursue  participation  by  calling  a  central  contact  number  for  further  information  on  appropriate  trial 
location and trial site contact information. 
 
17.7 Required Site Documentation 
 
Before the study is initiated ay any site the following documentation must be provided to the Regulatory 
Department. 
 
A copy of the official IRB approval letter for protocol and informed consent. 
 
A copy of the IRB‐approved consent form. 
 
CVs and medical licensure for the Principal Investigator and all Sub‐Investigators who will 
be involved with conduct of the study.  
 
Appropriately completed and signed Form FDA 1572 with appropriate documentation. 
 
COP and CLIA Laboratory certification numbers and institution laboratory normal values. 
 
Executed clinical research contract. 
17.8 Data Management 
 
Web‐based eCRFs will be used to collect participant data. All eCRFs and resulting data will be developed 
and maintained in a manner consistent with currently available regulations and guidance pertinent to the 
use of computerized systems in clinical trials. All users of the eCRF system will be trained prior to the use 
of the system. 
 
A Risk‐Based Monitoring (RBM) approach will be used focusing on critical variables and triggered events 
and ensuring the eCRF accurately reflects data recorded in source documents.   
 
17.9 Data Monitoring  
 
Data monitoring procedures will be carried out and will be performed on a regular basis to comply with 
Good Clinical Practice.  
 
The study will be monitored at appropriate intervals, no less than those assigned per risk level designation, 
to assure compliance to GCP and to assess the data quality and study integrity.  
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 58 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Interim monitoring visits (IMV) will occur at regular intervals following enrollment/registration of the first 
study participant with the frequency and duration of each visit depending on recruitment status and 
participant enrollment/registration. 
 
Review of the case report forms, cross‐reference with source documents, review of trial related regulatory 
documents and logs will be monitored on an ongoing basis during monitoring sessions. The monitor will 
ensure that the trial is conducted according to protocol design and regulatory requirements.  
 
The monitor will complete a follow‐up letter and provide to the Sponsor/Investigator. The letter will 
include a summary of what the site monitor reviewed and the site monitor’s statements concerning the 
significant findings/facts, deviations and deficiencies, conclusions, actions taken or to be taken and/or 
actions recommended to ensure compliance. The site will be expected to submit any Corrective and 
Preventative Action Plan (CAPA) in writing to the Sponsor/Investigator. A copy of the monitoring forms,  
follow up letter and CAPA will be kept in the site monitor’s trial file and will be followed up at the next 
monitoring session.  
 
The investigator and staff are expected to cooperate and provide all relevant study documentation in 
detail at each site visit on request for review. The study monitor will have direct access to source data for 
data verification. Data verification will be conducted by comparing the data entered into the CRFs with 
source data. 
 
 
18 DSMB OVERSIGHT  
 
The Data Safety and Monitoring Board (DSMB) of the University of Kansas Medical Center will monitor 
every  participant  receiving  treatment  on  this  protocol  for  safety,  conduct  and  scientific  progress  of 
research protocols, and the validity and integrity of the data for clinical trials. This protocol will adhere to 
the policies of the currently approved Data and Safety Monitoring Plan which is in accordance with KUMC‐
IRB policy and guidelines. The committee is led by a senior practicing pulmonologist and consists of KUMC 
faculty and staff with expertise in pulmonology, critical care, research, and data management. The DSMB 
has the authority to require amendments, suspend, or terminate any research activities that fall within its 
jurisdiction, and can institute other appropriate actions as needed to protect participant safety. 
 
The DSMB is an autonomous committee. However, its actions are communicated to other committees 
engaged in oversight of clinical research at KUMC. The PI is responsible for forwarding all DSMB letters, 
including those recommending continuation of the study, to the IRB and PRMC. The PI is notified of DSMB  
recommendations and is expected to alert all collaborating investigators about the DSMB action.  
 
18.1 Serious Adverse Events 
 
Serious adverse events that require expedited reporting will be reviewed by the DSMB Chair or designee 
who will determine if immediate action is required.  If determined to be necessary by the DSMB, all 
participating sites will be notified of the event and any resulting action within one working day of this 
determination. In addition, all other active ATI‐450 clinical trial sites (not associated with this protocol) 
will be informed about the INDSR. 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 59 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
NOTE: If expedited SAE report sent to FDA – then ALL sites with ATI‐450 studies must be notified. 
 
18.2 Review of Serious Adverse Event Rates 
 
Once every two weeks, serious adverse event rates will be monitored by the DSMB Coordinator. If any 
study site has had 2 or more of the same treatment‐related SAE reported within one month, or more than 
6 of the same treatment‐related SAE in 3 months, the DSMB will review summaries of SAEs, and discuss 
events in detail with the PI. The DSMB chair or designee determines whether further action is required.  
The  Sponsor/Investigator,  in  collaboration  with  the  DSMB  Coordinator  ensure  that  collaborating 
investigators and IRBs for all participating sites are notified of any resulting action. 
 
18.3 Study Safety and Progress 
 
An overall assessment of toxicities as described in the protocol is reviewed at DSMB meetings.  This review 
enables DSMB committee members to assess whether significant risks are occurring that would warrant 
study suspension/closure or protocol amendment. 
 
18.4 Quality Assurance Auditing 
 
The study will be audited at appropriate intervals, no less than those assigned per risk level designation, 
to assure compliance to GCP and Good Documentation Practices (GCP).  
 
The investigator and staff are expected to cooperate and provide all relevant study documentation in 
detail at each site visit on request for review. The study monitor will have direct access to source data for 
data verification. Data verification will be conducted by comparing the data entered into the CRFs with 
source data. 
 
 
19 DATA HANDLING AND RECORD KEEPING  
 
19.1 Data Collection and Management Responsibilities 
 
Electronic case report forms (eCRFs) will be completed for each participant enrolled and registered on this 
study.  All CRFs will be customized per this study, in order to emphasize completeness and accuracy. The 
investigatory  and  trained  study  staff  will  enter  and  edit  the  data  via  a  secure  network  with  secure 
identification and password requirements. A complete electronic audit trail will be maintained.  
 
Source documents serve as the evidence of the existence of the participant and the data collected for this 
trial. Source documents will be the responsibility of the Investigator and will be filed at the site and 
available as needed by the Sponsor/Investigator or assigned Clinical Site Manager.  
 
Data captured in the eCRF is to be transcribed from source documents and must be consistent with any 
discrepancies explained and document. The medical chart and any other clinical worksheets, procedural 
reports, etc. will be the source documentation of data captured into the study database.   
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 60 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
19.2 Protocol Deviations 
 
It is understood that deviations from the protocol should be avoided, except when necessary to eliminate 
an immediate hazard to a research participant. All deviations will be entered into the CRIS system must 
be reported to the DSMB. All deviations will be reported to the IRB per local reporting policy.  
 
19.3 Study Closure  
 
Upon study closure, the Sponsor/Investigator and/or Institution will be required to certify that all safety 
reporting obligations were met. 
 
19.4 Study Records Retention 
 
The investigator must prepare and maintain adequate and accurate case histories designed to record all 
observations and other data pertinent to the study for each research participant. This information enables 
the  study  to  be  fully  documented  and  the  study  data  to  be  subsequently  verified.  Original  source 
documents supporting entries in the case report forms include but are not limited to hospital records and 
clinic charts, laboratory and pharmacy records, ECG, signed ICFs, participant diaries and pathology reports. 
All study‐related documents must be retained for the maximum period required by applicable federal 
regulations and guidelines or institutional policies.  
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 61 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
20 APPENDICES 
 
Appendix A:  Reportable Events 
 
Adverse Event (AE) Definition 
 
Adverse event (AE) is defined as any new untoward medical occurrence or worsening of a preexisting 
medical  condition  in  a  clinical  investigation  participant  administered  study  drug  and  that  does  not 
necessarily have a causal relationship to this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and 
unintended sign (such as an abnormal laboratory finding), symptom or disease temporally associated with 
the use of investigation product, whether or not considered related to the investigational product.  
 
 
Serious Adverse Event (SAE) Definition 
 
A Serious Adverse Event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose: 
 
Results in death. 
 
Is life‐threatening (defined as an event in which the participant was at risk of death at the time of 
the event; it does not refer to an event which hypothetically might have caused death if it were 
more severe). 
 
Requires inpatient hospitalization or causes prolongation of existing hospitalization. 
 
Results in persistent or significant disability/incapacity. 
 
Is a congenital anomaly/birth defect 
 
Is an important medical event defined as a medical event or multiple medical events that may not 
be immediately life‐threatening or result in death or hospitalization but, based upon appropriate 
medical and scientific judgement may jeopardize the participant or may require intervention (e.g., 
medical, surgical) to prevent one of the other serious outcomes listed above.   
 
Suspected transmission of an infectious agent (e.g., pathogenic or nonpathogenic) via the study 
drug. 
 
Although  pregnancy  and  potential  drug‐induced  liver  injury  are  not  always  serious  by  regulatory 
definition, for the purposes of this protocol, these events are considered to be an SAE and follow the SAE 
reporting timeline. 
 
Any component of the study endpoints that is considered related to study therapy should be reported as 
an SAE (e.g., death is an endpoint, if death occurred due to anaphylaxis, anaphylaxis is reported an SAE.) 
 
NOTE: The following hospitalizations are not considered SAE’s: 
 
An  Emergency  room  or  other  hospital  department  visit  <24  hours  that  does  not  result  in 
admission.  Unless considered an important medical or life‐threatening event) 
 
Elective surgery planned prior to signing consent. 
 
Admissions as per protocol for a planned medical/surgical procedure. 
 
Routine  health  assessment  requiring  admission  for  baseline/trending  of  health  status.  (e.g., 
routine colonoscopy) 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 62 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
Medical /surgical admission other than to remedy ill health and planned prior to entry into the 
study. Appropriate documentation is required in these cases.  
 
Admission encountered for another life circumstance that carries no bearing on health status and 
requires no medical/surgical intervention. (e.g., lack of housing, economic inadequacy, caregiver 
respite, family circumstances, administrative reason) 
 
Unanticipated Problem 
 
An Unanticipated Problem is any incident, experience or outcome involving risk to participants or others 
in any human participant research that meets all of the following criteria:  
 
 
Unexpected (in terms of nature, severity or frequency) given the research procedures described 
in  the  IRB‐approved  protocol  and  informed  consent  document  and  the  characteristics  of  the 
population being studied. 
 
Related or possibly related to participation in such research (i.e., there is a reasonable possibility 
the incident, experience or outcome may have been caused by the procedures involved in such 
research). 
 
Suggests  that  the  research  placed  participants  or  others  at  a  greater  risk  of  harm  (including 
physical, psychological, economic or social harm) that was previously known or recognized.  
 
Suspected Adverse Reaction 
 
A Suspected Adverse Reaction (SAR) is any AE for which there is a reasonable possibility that it was caused 
by the drug.   
 
Reasonable possibility means there is evidence to suggest a causal relationship between the drug and the 
AE. Examples of reasonable possibility are:  
 
A single occurrence of an event that is uncommon and know to be strongly associated with drug 
exposure.  
 
One or more occurrences of an event that is not commonly associated with drug exposure but is 
otherwise uncommon in the population exposed to the drug. 
 
An aggregate analysis of specific events observed in a clinical trial that indicates that those events 
occur more frequently in the drug treatment group than in a concurrent or historical control 
group. 
 
Expectedness and Attribution 
 
Both AE’s and SAE’s are evaluated with regard to expectedness and attribution.   
 
Expectedness  
 
Expected events are those that have previously been identified as resulting from administration of the 
agent. For the purposes of this study an event is considered expected when it appears in the Investigator’s 
Brochure, the package insert or is included in the informed consent document as a potential risk.  
 
An event is unexpected when it varies in nature, intensity or frequency from information provided in the 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 63 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Investigator’s Brochure, the package inserts or when it is not included in the informed consent document 
as a potential risk.  
 
Attribution 
 
Attribution is the relationship between an event and the treatment. Attribution is assigned as follows:  
 
 
Definite – The event is clearly related to the study treatment 
 
Unrelated – There is no reasonable possibility that there is a causal relationship between the study 
medication and the AE 
 
Adverse Event Monitoring 
 
Medical history adverse events are recorded and graded using Common Terminology Criteria for Adverse 
Events (CTCAE) version 5.0.  Serious adverse event and adverse event monitoring begins after initiation of 
study treatment and continues until the Day 60 safety follow up.   
 
Adverse event data collection and reporting are a part of every clinical trial and are done to ensure the 
safety of participants enrolled in the studies as well as those who will enroll in future studies using similar 
agents.  
 
Adverse events should be evaluated to determine 
 
Start and end dates 
 
Severity or grade 
 
Seriousness 
 
Relationship to study agent 
 
Action taken (i.e., dose held, dose reduced, medical intervention) 
 
Outcome (i.e., resolved without sequelae, resolved with sequelae, ongoing) 
 
Participants experiencing an adverse event, regardless of its relationship to study drug will be monitored 
until: 
 
Adverse event resolves or the symptoms or signs that constitute the adverse event return to 
baseline.  
 
Clinically significant abnormal laboratory values have returned to baseline. 
 
The treating investigator has determined there is a satisfactory explanation other than the study 
drug for the changes observed. 
 
Death 
 
The following laboratory abnormalities should be documented and reported as adverse events. 
 
Meets the definition of an SAE. 
 
Requires  medical  intervention  (i.e.,  dose  modification  and/or  other  intervention  such  as 
supportive  medication  administration,  supplementation,  physical  therapy,  diet  change,  fluid 
administration, transfusion, additional testing, etc.)  
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 64 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Sponsor/Investigator Reporting to FDA 
 
The University of Kansas Medical Center’s Sponsor/Investigator as holder of the IND will be responsible 
for all communication with the FDA. The Sponsor/Investigator will report any adverse event that is serious, 
unexpected and reasonably related (possible, probable, definite) to the study treatment.   
 
The Sponsor/Investigator must report the following Suspected Adverse Events as outlined below: 
  
Table 11‐1 
Event 
Report To 
Time Frame 
Unexpected fatal or life‐threatening SAR 
FDA 
As soon as possible but no later than 7 
calendar days after the 
Sponsor/Investigator’s initial receipt of the 
information.  
Any event that is both serious and 
unexpected SAR 
FDA and 
participating 
investigators 
As soon as possible but no later than 15 
calendar days after the 
Sponsor/Investigator’s determine the 
information qualifies for reporting  
Any findings from epidemiological 
studies, pooled analysis of multiple 
studies or clinical studies regardless if 
conducted under an IND or if the 
Sponsor/Investigator it suggests 
significant risk to humans exposed to 
the drug 
FDA and 
participating 
investigators 
As soon as possible but no later than 15 
calendar days after the 
Sponsor/Investigator’s determine the 
information qualifies for reporting 
Any findings from animal or in vitro 
testing, regardless if conducted by the 
Sponsor/Investigator that suggests a 
significant risk in humans exposed to the 
drug 
FDA and 
participating 
investigators 
As soon as possible but no later than 15 
calendar days after the 
Sponsor/Investigator’s determine the 
information qualifies for reporting 
Any clinically important increase in the 
rate of a Serious SAR over that listed in 
the protocol or Instigator Brochure. 
FDA and 
participating 
investigators 
As soon as possible but no later than 15 
calendar days after the 
Sponsor/Investigator’s determine the 
information qualifies for reporting 
 
Expected SAE’s and AE’s should be included in the IND Annual Reports.  
 
Follow‐up information to a safety report should be submitted as soon as the relevant information is 
available. However, if the results of the Sponsor/Investigator determines an adverse drug experience not 
initially  determined  to  be  reportable  are  so  reportable  the  Sponsor/Investigator  must  report  such 
experience as soon as possible but no later than 15 calendar days after the determination is made. 
 
All other serious unexpected experiences associated with the use of the study treatment will be reported 
to the FDA as soon as possible but no later than 15 calendar days after initial receipt of the information. 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 65 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Events will be reported to the FDA by telephone 1‐800‐FDA‐1088 or by fax, 1‐800‐FDA‐0178 using Form 
FDA 3500 (Voluntary Reporting) for non‐IND studies and Form 3500A (Mandatory Reporting) for IND 
studies.   
 
Guidelines for Processing IND Safety Reports 
 
The US Food and Drug Administration (FDA) regulations require Sponsor/Investigators of clinical studies 
to notify them and all participating investigators of any serious and unexpected adverse experiences that 
are possibly related to the investigation agent. The Sponsor/Investigator will review all applicable IND 
Safety Reports and has the responsibility to forward the IND safety reports to the affiliate institutions. The 
affiliate institution investigators are to review and report to their IRB in accordance with local IRB policies 
and will file a copy with their regulatory documents.   
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 66 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
APPENDIX B: WHO Ordinal Scale for Clinical Improvement 
 
Patient State 
Descriptor 
Score 
Uninfected 
No clinical or virologic evidence of infection 
0 
Ambulatory 
No limitation of activities 
1 
 
Limitation of activities 
2 
Hospitalized, Mild Disease 
Hospitalized, no oxygen therapy 
3 
 
Oxygen by mask or nasal prongs 
4 
Hospitalized, Severe Disease 
Non‐invasive ventilation or high‐flow oxygen 
5 
 
Intubation or mechanical ventilation 
6 
 
Ventilation plus additional organ support – 
pressors, RRT, ECMO 
7 
Dead 
Death 
8 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 67 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
Appendix C 
 
Buccal Mucosa Swab Protocol for Patients: 
 
This test will be performed on your first and 7th day of the study, both tests being made prior to receiving 
the study drug. We are collecting two things: 1) cheek‐gum cells to look at proteins involved in COVID‐19 
infection and may predict response to treatment, and 2) cheek‐gum cells to look at the DNA to see if there 
are markers that can predict response to treatment 
 
1. Rinse your mouth prior to performing this procedure (i.e. drinking some water and rinsing it 
around your mouth is enough) 
2. Hold the swab in your hand like you would hold a toothbrush 
3. Insert the swab into your month so it is resting between your inner cheek and gum (“the gutter”), 
close your mouth slightly to keep the brush in place 
4. Brush vigorously back and forth with the swab for 15‐20 seconds making sure the swab stays as 
far up in your mouth as possible (i.e. DO NOT brush your teeth) 
5. After 15‐20 seconds, open your mouth and carefully remove swab and move it to the next location 
in your mouth 
6. Repeat steps 2‐4 ensuring the upper and lower right gutters and upper and lower left gutters are 
swabbed using the same swab. 
7. When finished, carefully remove the swab from your mouth and place into a new small collection 
vial. 
 
 
 
1. Please rinse your mouth prior to this 
procedure 
 
2. Brush and twirl the cytobrush for 15‐20 
seconds over the following places in your 
mouth: 
‐the upper and lower left “gutters” 
‐the upper and lower right “gutters” 
 
3.   Take the cytobrush, break off the end 
without touching the brush and deposit 
this into the fixation solution 
 
 
 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 68 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
LITERATURE REFERENCES  
 
 
1 Frewer P, Mitchell P, Watkins C, Matcham J. Decision‐making in early clinical drug development. 
Pharmaceut. Statist. 2016, 15 255–263. 
 
2 Johns Hopkins University & Medicine – Coronavirus Resource Center. COVID‐19 United States Cases by 
County – Johns Hopkins University. https://coronavirus.jhu.edu/us‐map 
Accessed April 16, 2020. 
 
3 Ruan, Q., et al., Clinical predictors of mortality due to COVID‐19 based on an analysis of data of 150 
patients from Wuhan, China. Intensive Care Med, 2020. 
 
4 Fujishima, S., Pathophysiology and biomarkers of acute respiratory distress syndrome. J Intensive Care, 
2014. 2(1): p. 32. 
 
5 Mehta, P., et al., COVID‐19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet, 2020. 
 
6 Zhou, F., et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID‐19 in Wuhan, 
China: a retrospective cohort study. Lancet, 2020. 
 
7 Gaestel, M., et al., Protein kinases as small molecule inhibitor targets in inflammation. Curr Med Chem, 
2007. 14(21): p. 2214‐34. 
 
8 Kumar, S., J. Boehm, and J.C. Lee, p38 MAP kinases: key signalling molecules as therapeutic targets for 
inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov, 2003. 2(9): p. 717‐26. 
 
9 Lee, J.C., et al., Inhibition of p38 MAP kinase as a therapeutic strategy. Immunopharmacology, 2000. 
47(2‐3): p. 185‐201. 
 
10 Hegen, M., et al., MAPKAP kinase 2‐deficient mice are resistant to collagen‐induced arthritis. J 
Immunol, 2006. 177(3): p. 1913‐7. 
 
11 Kang, J.S., et al., DBM1285 suppresses tumor necrosis factor alpha production by blocking p38 
mitogen‐activated protein kinase/mitogen‐activated protein kinase‐activated protein kinase 2 
signaling pathway. J Pharmacol Exp Ther, 2010. 334(2): p. 657‐64. 
 
12 Revesz, L., et al., Novel p38 inhibitors with potent oral efficacy in several models of rheumatoid 
arthritis. Bioorg Med Chem Lett, 2004. 14(13): p. 3595‐9. 
 
13 Broom, O.J., et al., Mitogen activated protein kinases: a role in inflammatory bowel disease? Clin Exp 
Immunol, 2009. 158(3): p. 272‐80. 
 
14 Chopra, P., et al., Therapeutic potential of inhaled p38 mitogen‐activated protein kinase inhibitors for 
inflammatory pulmonary diseases. Expert Opin Investig Drugs, 2008. 17(10): p. 1411‐25. 
 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 69 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
 
15 Moretto, N., et al., Cigarette smoke and its component acrolein augment IL‐8/CXCL8 mRNA stability 
via p38 MAPK/MK2 signaling in human pulmonary cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2012. 
303(10): p. L929‐38. 
 
16 Duraisamy, S., et al., MK2: a novel molecular target for anti‐inflammatory therapy. Expert Opin Ther 
Targets, 2008. 12(8): p. 921‐36. 
 
17 Hitti, E., et al., Mitogen‐activated protein kinase‐activated protein kinase 2 regulates tumor necrosis 
factor mRNA stability and translation mainly by altering tristetraprolin expression, stability, and binding 
to adenine/uridine‐rich element. Mol Cell Biol, 2006. 26(6): p. 2399‐407. 
 
18 Singh, R.K., A.K. Najmi, and S.G. Dastidar, Biological functions and role of mitogen‐activated protein 
kinase activated protein kinase 2 (MK2) in inflammatory diseases. Pharmacol Rep, 2017. 69(4): 
p. 746‐756. 
 
19 Berggren, K.L., et al., MAPKAPK2 (MK2) inhibition mediates radiation‐induced inflammatory cytokine 
production and tumor growth in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene, 2019. 
 
20 Ray, A.L., et al., Inhibition of MK2 suppresses IL‐1beta, IL‐6, and TNF‐alpha‐dependent colorectal 
cancer growth. Int J Cancer, 2017. 
 
21 Sreekanth, G.P., et al., SB203580 Modulates p38 MAPK Signaling and Dengue Virus‐Induced Liver 
Injury by Reducing MAPKAPK2, HSP27, and ATF2 Phosphorylation. PLoS One, 2016. 11(2): p. e0149486. 
 
22 Ehlting, C., et al., MAPKAP kinase 2 regulates IL‐10 expression and prevents formation of intrahepatic 
myeloid cell aggregates during cytomegalovirus infections. J Hepatol, 2016. 64(2): p. 380‐389. 
 
23 Luig, C., et al., MAP kinase‐activated protein kinases 2 and 3 are required for influenza A virus 
propagation and act via inhibition of PKR. FASEB J, 2010. 24(10): p. 4068‐77. 
 
24 Xu, L., et al., MMI‐0100 inhibits cardiac fibrosis in myocardial infarction by direct actions on 
cardiomyocytes and fibroblasts via MK2 inhibition. J Mol Cell Cardiol, 2014. 77: p. 86‐101. 
 
25 Meng, Q., et al., MMI‐0100 Inhibits Cardiac Fibrosis in a Mouse Model Overexpressing Cardiac Myosin 
Binding Protein C. J Am Heart Assoc, 2017. 6(9). 
 
26 Vittal, R., et al., Peptide‐mediated inhibition of mitogen‐activated protein kinase‐activated protein 
kinase‐2 ameliorates bleomycin‐induced pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol, 2013. 49(1): p. 47‐
57 
27 Wang, C., et al., Selective inhibition of the p38alpha MAPK‐MK2 axis inhibits inflammatory cues 
including inflammasome priming signals. J Exp Med, 2018. 215(5): p. 1315‐1325. 
 
28 Strasser, S.D., et al., Substrate‐based kinase activity inference identifies MK2 as driver of colitis. Integr 
Biol (Camb), 2019. 11(7): p. 301‐314. 
29 Peterson C, L.A., Panitch A, van de Wetering J, van Hoogdalem EJ,  Nicholson G, Leaker B, Lander C. , 
MMI‐0100, a Novel MAPKAP Kinase II (MK2) Inhibitor, Delivered via Inhalation, Displays an 


The University of Kansas Medical Center                 
IIT‐2020‐ATI‐450‐COVID‐19 
Sponsor/Investigator:  Gregory Gan, MD, PhD 
Page 70 of 70 
 
 
Protocol Version 5.0 dated 11‐09‐2020  
                      CONFIDENTIAL         
 
 
 
 
Excellent Safety and Tolerability Profile in Three Phase 1 Clinical Trials, in American Thoracic 
Society International Conference. 2018: San Diego, CA. 
 
30 Lander C, P.C., Panitch A, Luber A, Gerwein R, Nicholson G, Leaker B., Extended Pharmacodynamic and 
Immunomodulatory Activity of the MAPKAP Kinase 2 (MK2) Inhibitor MMI‐0100 Demonstrated in a 
Phase 1 Lipopolysaccharide (LPS) Challenge Study Conducted in Subjects Who Smoke, in American 
Thoracic Society International Conference. 2018: San Diego, CA. 
 
31 Dillingh, M.R., et al., Clinical Evaluation of Humira((R)) Biosimilar ONS‐3010 in Healthy Volunteers: 
Focus on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Front Immunol, 2016. 7: p. 508. 
 
32 Dillingh M, et al. Front. Immunol. 2016;7(508):1‐9. 
 

SAP_003.pdf: 
A Trial of Aclaris Therapeutics, Inc. (ATI)-450 in Patients With Moderate-severe Novel 
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) 
Document Date: 3/27/23 
Trial Number: NCT04481685 


1 
 
Statistical Analysis Plan 
Study Title:  
A double-blind, randomized, controlled trial of ATI-450 in 
patients with moderate-severe COVID-19 
Phase: 
2A 
 
 
Protocol No.: 
IIT-2020-ATI-450-COVID-19  
CTION 
This document describes the statistical methods and data presentations to be used in the summary and 
analysis of data from Protocol IIT-2020-ATI-450-COVID-19 by the Department of Biostatistics and Data 
Science of the University of Kansas Medical Center based on the criterion for investigator-initiated trails 
(IITs) of KUMC. 
Study Overview 
 
IIT-2020-ATI-450-COVID-19 is a Phase 2A, double-blinded, randomized, placebo-controlled, proof of 
concept, safety, efficacy, multi-center study of ATI-450 as monotherapy for treating patients with 
moderate to severe COVID-19 disease.  
 
Patients who have laboratory-confirmed COVID-19 as determined by polymerase chain reaction (PCR), 
or other commercial or public health assay in oropharyngeal or nasopharyngeal testing within 14 days of 
hospitalization, and are currently hospitalized as a result of symptoms and signs related to COVID-19 
pneumonia with evidence of hypoxic respiratory failure: pulse oximeter measurement of oxygen 
saturation (SpO2) ≤93%, or SpO2 >93% requiring ≥ 2L of supplement oxygen (O2), or partial pressure of 
oxygen (PaO2)/ fraction of inspired oxygen (FiO2) ratio <300mmHg, or tachypnea (respiratory rate > 30 
breaths/min) or evidence of pulmonary involvement by chest imaging or pulmonary exam will be eligible 
for enrollment into the study.  Eligible patients will be randomized in a 1:1 ratio to either 50 mg oral ATI-
450 twice daily (BID) or placebo BID for 14 days or until patient discharge whichever is earlier.   
 
 Treatment Assignment:   
A total of approximately 20 patients will be randomized in a 1:1 ratio: 
 
• 
Placebo oral tablet BID for 14 days 
• 
ATI-450 oral tablet, 50 mg, BID for 14 days 
Survival follow up assessments will be conducted 28-, 45- and 60-Days post hospital Day-1 and all 
participants should complete these visits. Exceptions include death, lost to follow-up or the participant 
withdrawing consent for follow-up all of which should be documented in the participants medical record 
and EDC. 
 
Study objectives 
 
Primary Objective: 
 
The primary objective is to assess the efficacy of ATI-450 on hypoxic respiratory failure-free survival in 
patients with moderate-severe COVID-19 pneumonia at day 14. 
 


2 
 
Secondary Objectives: 
 
• 
To assess the clinical efficacy of ATI-450 on respiratory function and survival in patients with 
moderate-severe COVID-19 pneumonia.  
• 
To assess the safety of ATI-450 in patients with moderate-severe COVID-19 pneumonia.  
 
Exploratory Objectives: 
• 
To Assess the pharmacodynamics of ATI-450 in patients with moderate-severe COVID-19 
pneumonia. 
 
Outcome Measures 
 
Primary Efficacy Measure 
 
• 
Primary treatment responder: defined as any patient who is alive, free of respiratory failure 
(does not require supplemental oxygen (greater than pre-exising use)) and does not 
experience a negative intercurrent event on Day 14 of the trial. 
 
An intercurrent event is one that occurs after the first dose of study medication and either 
precludes the observation of the primary variable/endpoint or affects its interpretation. The 
following is a list of negative intercurrent events that could occur during this study: 
• 
Death 
• 
Withdrawal from study 
• 
Intubation and ventilation 
• 
Rescue with a non-protocol specified treatment for cytokine release syndrome 
 
The following is a list of positive intercurrent events that could occur during this study: 
• 
Early hospital discharge due to recovery 
A patient will be considered a treatment responder if the primary endpoint is missing 
following a positive intercurrent event. A patient will be considered a treatment non-
responder for all observations (missing or not missing) following a negative intercurrent 
event. 
Secondary Efficacy Measures 
• 
Change from baseline in the WHO COVID-19 7-point ordinal scale over time (BASELINE, 
DAY 7, DAY 14, DAY 28). 
• 
All-cause mortality through Day 60 (DAY 7, DAY 14, DAY 28 AND FOLLOW-UP.). 
• 
Responder based on 7-point ordinal scale:  Greater than 2-point improvement from baseline 
on the 7-point ordinal scale. (BASELINE, DAY 7, DAY 14, DAY 28 AND FOLLOW-UP.). 
• 
Time to discharge from the hospital. 
 
Safety assessments include: 
• 
Adverse events  
 
 


3 
 
Exploratory measures include: 
• 
Change in serum cytokine Interleukin (IL)-6 over time (baseline, d7, EOT, d28). 
• 
Change in serum cytokine IL-8 over time (baseline, d7, EOT, d28).  
• 
Change in serum cytokines IL-1β over time (baseline, d7, EOT, d28). 
• 
Change in serum cytokine Tumor Necrosis Factor (TNF-α) over time. 
*EOT: end of treatment 
1. 
ENERAL STATISTICAL CONSIDERATIONS 
Sample Size Justification 
Data from 20 patients (10 randomized to ATI-450 and 10 to Placebo) provide some preliminary 
information about the efficacy and safety of ATI-450. No hypothesis will be formally tested. The mean and 
exact 90% confidence intervals for within-group event rates will be estimated and no between group 
difference will be estimated.      
 
Randomization and Blinding 
Prior to the start of the study, the University of Kansas Medical Center will generate a list of randomization 
numbers that shall be transmitted to the assigned clinical packaging organization for study medication 
labeling.  The randomization list will be stored with access limited to designated personnel for study 
medication labeling.  The randomization list will be made available, as appropriate, to unblind the 
database.  
 
In the treatment period, subjects will be assigned to 1 of the 2 treatment groups in a random manner and 
at a 1:1 ratio stratified by baseline age group (<60 versus ≥ 60). At the Day 1 visit an investigational center 
staff member will assign study medication to eligible subjects by selecting an appropriate Subject Kit.  The 
staff member must select Subject Kits in chronological sequence and in an ascending numerical order 
starting with the lowest available Subject Kit number.  No Subject Kit number may be omitted or reused.  
The Subject Kit number is the randomization number.    
  
This study uses a double-blind design.  The study medications are indistinguishable in appearance, as 
packaged and labeled.  
 
Analysis populations 
 
• 
The Full Analysis Set (FAS) will include all patients who have been administered at least one dose 
of study medication. The FAS will be population used in the primary efficacy analysis.  The FAS will 
also be the population used secondary efficacy analyses and summaries as well as the population 
used in all safety summaries. The FAS will be analyzed/summarized as randomized when applied 
to efficacy endpoints.  The FAS will be analyzed/summarized as treated when applied to safety 
endpoints. 
• 
The Per-Protocol population will include all FAS patients who have completed their Day 14 visit 
and have continued study drug administration through Day 14 or were successfully discharged 
prior to Day 14. The Per-protocol population will be used for the primary efficacy analysis. 
Summaries and analyses using the per-protocol population will be done as treated. 
 


4 
 
Statistical Analysis Methods 
Descriptive statistics (number of observations, mean (standard deviation) or median (minimum, 
maximum) ) will be provided for continuous variables, and counts and percentages will be presented for 
categorical variables for each group. 
Primary Efficacy Analysis 
The study is hypothesis generating.  The primary assessment of efficacy for this study will be the point 
estimate and corresponding exact 90% confidence interval for the proportions of responders for the ATI-
450 and Placebo groups.  All subjects who are alive, free of respiratory failure (do not require 
supplemental oxygen) by Day 14 of the trial will be considered responders.  The point estimate and 
corresponding 90% confidence interval will be derived based on sample proportions and the Copper-
Pearson CIs for proportions for the two groups (categorical data analysis by Alan Agresti, 3rd edition).   
Secondary Efficacy Analyses 
Binary variables will be analyzed using the method like that described for the primary endpoint.  In 
addition to the point estimate and confidence interval for the difference in proportions for binary 
endpoints, odds ratios, corresponding confidence intervals will be provided.  For binary measures that are 
recorded over time, separate analyses will be conducted at each timepoint. 
Continuous secondary efficacy endpoints will be analyzed by estimating group means and mean 
difference and 95% CIs at each time point. Missing data will be imputed with the single imputation 
methods described above (LOCF or WOCF).   
For time to discharge from hospital, estimates of the median (50th percentile) will be provided for each 
treatment group and Kaplan-Meier Curves will be provided. A two-sided stratified log-rank test will be 
applied.  The stratification factor will be baseline age group (<60 versus >= 60).   
Exploratory Outcomes Analyses 
For all the Cytokines, changes over time (baseline, d7, EOT, d28) will be summarized by descriptive 
statistics and trajectory plots. Any time point after the end of treatment (EOT) will not be measured.  
Safety Summaries 
AEs will be summarized using table format based on DSMB requirements (attached).  
 
Missing Data Imputation 
Missing data for binary secondary endpoints will be treated in a similar manner as the primary endpoint. 
For secondary endpoints of a continuous nature, the last observation prior to the intercurrent event will 
be carried forward (LOCF) for all positive intercurrent events and the worst observation prior to the 
intercurrent event will be carried forward (WOCF) for all negative intercurrent events. 
 
Primary efficacy analysis will be done on the Full Analysis Set (FAS) and the per protocol population. 
Secondary efficacy analyses and safety analysis will be done on FAS only.    


5 
 
The statistical analyses and summaries will be conducted with the SAS® software package version 9.4 or 
higher. 
 
Attachments: 
• 
IIT-2020-ATI-450-COVID-19 _DSMB_AdverseEventListingShell.xls 
• 
IIT-2020-ATI-450-COVID-19 DSMB ReportTableShells_2020_1008.doc