Clinical trial NCT04459585
Conditions: Healthy Subjects Drug-drug Interaction Pharmacokinetics Quizartinib
Keywords: Healthy subjects Drug-drug Interaction Pharmacokinetics Quizartinib P-gp Dabigatran Etexilate
Sponsor: Daiichi Sankyo Co., Ltd.
Start date: 2020-08-28; Completion date: 2020-10-20
Enrollment: 20 participants; Allocation: NA; Intervention model: SEQUENTIAL

Brief summary:
The purpose of this study is to investigate the one-way drug-drug interaction potential of quizartinib on dabigatran etexilate in healthy adult participants.

Detailed description:
This study will evaluate the potential intestinal inhibitory effect of quizartinib on the pharmacokinetics of a Pgp substrate dabigatran etexilate in healthy participants.

The hypothesis for this clinical study is that quizartinib, as a P-gp inhibitor, may increase the systemic exposure (measured by area under the concentration-time curve \[AUC\] and maximum concentration \[Cmax\]) of P-gp substrates that may be sensitive to intestinal P-gp inhibition.

Arms: arm 1: Participants who will receive a single oral dose of 150mg dabigatran etexilate on Day 1 of Period 1 and then will receive a single oral dose of 60mg quizartinib 2 hours prior to the administration of a single oral dose of 150mg dabigatran etexilate on the morning of Day 5 of Period 2.
Interventions: intervention 1: Dabigatran Etexilate Mesylate intervention 2: Quizartinib
Intervention descriptions: intervention 1: Single oral 150 mg capsule dose intervention 2: Single oral 60 mg dose of quizartinib administered as two 30 mg tablets (26.5 mg free base per tablet)

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
C  L I  N I  C  A  L   S  T  U  D  Y  P  R  O  T  O  C  O  L 
A   P h a s e  1,  O p e n-  L a b el,   Fi x e d  S e q u e n c e  D r u g   I nt e r a cti o n 
St u d y t o E v al u at e   t h e P ot e nti al  I nt e sti n al I n hi bit o r y Eff e ct 
of Q ui z a rti ni b   o n  t h e P h a r  m a c o ki n eti c s of a  P- g p  S u b st r at e 
D a bi g at r a n   Et e xil at e   i n H e alt h y   S u bj e ct s 
Eff e ct  of  Q ui z arti ni b  o n  t h e P h ar  m a c o ki n eti cs of t h e P- g p  S u b str at e 
D a bi g atr a n   Et e xil at e 
P  R  O  T  O  C  O  L  N  U   M  B  E  R: A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
I  N  D N  U   M  B  E  R: 0 7 4 5 5 2 
V  E  R S I  O  N   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
D  A I I  C  H I   S  A  N  K  Y  O,  I  N  C 
2 1 1 M o u nt Air y R o a d 
B a s ki n g  R  i d g e, N e  w J ers e y 0 7 9 2 0 
C  O  N F I  D EN TI  A L I T  Y S T  A T E   M E  N T 
I nf o 1  m ati o n c o nt ai n e d  i n t his d o c u  m e nt  is pr o pri et ar y  t o D aii c hi S a n k.')' o , I n c.  T h e  i nf o n n ati o n is 
pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e  w hi c h is r e q u est e d u n d er a n a gr e e d  u p o n a n d si g n e d 
C o nfi d e nti alit y  a n d  Dis cl os ur e   A gr  e e m e nt. 
D o n ot gi v e t his d o c u  m e nt  or a n y c o p y ofit or  r e v e al 
a n y pr o pri et ar y i nf o 1  m ati o n c o nt ai n e d  i n it t o a n y  thir d p a 1t y ( ot h er  th a n  t h os e i n y o ur 
or g a ni z ati o n w h o ar e  assisti n g  y o u  i n t his w or k   a n d  ar e b o u n d b y t he  C o nfi d e nti alit y  a n d 
Dis cl os  m e   A gr e e  m e n t) wit h o ut   th e  pri or  writt e n   p e n nissi o n of a n  a ut h ori z e d  r e pr es e nt ati v e of 
D aii c hi S a xl k y o , I n c. 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
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D  O C  U   M  E  N  T   I  D S  T  O  R  Y 
V e  rsi o n  N  u  m b e r 
1. 0 
V e r s  i o n D at e 
0 4 A u g 2 0 2 0 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e 2 
Pr o to c ol  A  C 2 2 0-  A-  U l 0 4 
V e  rsi o n 1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol A  C 2 2 0 -  A -  U 1 0 4 
V e rsi o n 1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
I  N  V  E S  T I  G  A  T  O  R A  G  R  E  E   M  E  N  T 
A   P h a  s e  1,  O p e n-  L n b e  l, Fi :.: e d S e q u e n c e D r u g   I nt e r a cti o n St u d y  t o E v  al u at e  t h e 
P ot e nti al I ntes ti n al I n hi b ito r y  Eff e c  t of  Q ni z a rti ni b   o n  t he  P h a r  m a c  o ki n e tics of a 
P- g p  S n b st r nte  D a bi  g at r a n  Et e xi l ate i n H  e a lth y  S u bj  e ct s 
S p o n so r A p p r o v a  l : 
T hi s cli ni c al  s  m d y pr ot o c ol  b as  b e e n  r e vi e  w e d a n d  a p pr o v e d  b y  t h e D aii c  hi  S a n k y o . I n c 
r e pr es e nt ati v e list e d b e lo  w. 
P P  O 
P ri nt ~. a.  m e 
DiI· e ct or , Q u a nt itati v e Cl i ni c al 
P h ar  m a c ol o g y 
Ti d e 
I n v e sti g at o r' s  S i g n at u re: 
Si:, n.: a r ur e L
Si o nl n o R e a s o n . I a p pr o v e t hi s d o c u  m e nt 
Si g ni n g ri  m e: 0 6- Al., g- 2 0 2 0I 1 0 :5 0 :S.. E  D T 
D 1 2 8  D A 0  O 5 6 B 3 4 1 7 6 A  O 1 5 1 7 9  O B 7 8 2 8 2 E  O 
0 6-  A u g- 2 0 2 0 I 1 0: 5 0: 5 8 E  D T 
D,t e (  D  D ~  D I  M Y  Y  Y  Y) 
I h a v e  f ull y dis c us se d  t h e o bj e cti v es of t his st u d y a n d  t h e c o nt e nt s of t his  pr ot o c ol wit h   t h e 
S p o ns or ' s r e pr es e ntati v e. 
I u n d erst a n d  t h at i nf o n n ati o n c o nt ai n e d  i n or p et 1 ai ni n g t o t his pr o to c o l i s c o nfi d e nti al  a n d 
sh o ul d  a ot  h e  dis cl os e d.  ot h er  t h a n t o t h os e dir e ctl y  i a v ol v e d i a t h e e x e c uti o a  or t h e et hi c a l 
r e vi e  w of t h e s  m cl y, wit h o ut   writt e n   a ut h ori z ati o n  ti' o  m t h e S p o ns or . It is. h o  w e v er. 
p e  mtis sibl e t o pr o vi d e  i nf o n n ati o a 1 0 a s u bj e ct i n or d er r o o bt ai n  c o ns e n r. 
I a gr e e  r o c o n d u ct t his st u d y a c c or di n g t o t his pr ot o c o l a n d t o c o  m pl y  wit h its r e q uir e  m e nts, 
s u bj e ct t o et hi c al a n d  s af et y c o nsi d er ati o ns  a n d  g ui d eli n es.  a n d t o c o n d u ct  t h e s  m d y  i n 
a c c or d a n c e  wi  t h I nt er n ati o n al C o u n c il f or H a . nn o 1 1 is a1io n of T e c h ni c al R e q uiI· e  m e uts f or 
P h a n n a c e uti c als f or H u  m a n   Us e   (I  C  H) G ui d eli n e   f or G o o d   Cli  n i c al Pr a cti c e  (I  C  H E 6[ R 2]) , 
w hi c h   h as  its f o u n d ati o ns i n t h e D e cl ar ati o n of H elsi n ki  . a n d  a p pli c a bl e  r e gi o n al  r e g ul at or y 
r e q u u- er n e nts. 
I a gr e e t o m a k e   a v ail a bl e t o S p o ns or  p ers o n n el. l h e u- r e pr es e nt ati v es a n d r el e v a nt r e g ul at o 1 y 
a ut h oriti es. m y su bj e cts'  sr u d y r e c or ds i n or d er t o v e 1if y t h e d at a  t h at I h a v e  e nt er e d  i nt o t h e 
c as e  r e p ort f o n ns . I a  m a  w ar e of m y   r es p o nsi biliti es as a  P 1i u ci p al  I n v esti g at or as  pr o vi d e d 
b y  th e  S p o ns or. 
I Ull d erst a n d   t h at t h e S p o ns or  m a y   d e ci d e t o s us p e n d  or  pr er n a  mr el y  t e n ni n at e t h e sr u d y at 
a n y  tii u e f or w h at e v er   r e aso n ; s u c h a d e cis io n will   b e  c o u n u u ni c at e d  t o m e i n writi n g  . 
C o n v ers el y , s h o ul d I d e ci d e t o wit h dr a  w fr o  m e x e c uti o n of t h e st u d y, I will c ollll 1 1 1 1 1 1 ic at e 1 n y 
i nt e nti o n i  m  m e di at el y i n writi n g t o t h e S p o ns or . 
0 
P rl ut  N a  m e 
Pri n ci p a l I n v esti g at or 
Titl e 
S i  g o at u r e 
~  Sl(j  hi  h  O R  D  M btt I a p pr o v e 1  m g d b d Jffi e  m 
Si g ni n g T',  m e : 0 6- A u g- 2 0 2 0 I 0 9 :4 7 '1 3 C  O T 
O  G - A u g - 2 0 2 
, S F d § ~ <,i' 9l ?f j• M S  B S F 2 9 F 1 9 8 9  B  A  C F 
D at e (  D  D :\  n 1  M Y  Y  Y  Y) 
Pr o pri et ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 
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T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S 
Pr o to c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V e rsi o n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
D  O  C  U  M E  N T   HI S T  O R  Y ................................................................................................................. 2 
I  N  V ES TI  G  A T  O  R  A  G  R E E! v 1 E N T  .................................................................................................. . 3 
T  A  B L E  O F   C  O  N T E  N T S ................................................................................................................. 4 
LI S T  O F   T  A B L E S  ........................................................................................................................... 9 
LI S T  O F   FI  G  U R E S  ....................................................................................................................... 10 
1. 
P R  O T  O C  O L  S  U  M  M  A  R  Y .......................................................................................... 1 1 
1. 1. 
Pr o to c ol  S y n o psis  ....................................................................................................... 1 1 
1. 2 .    
St u d y  S c h e m a ............................................................................................................. 1 5 
1. 3 .    
S c h e d ul e  of  E v e nts .. ................................................................................................... 1 6 
2.    
I  N T  R  OD  U  C TI  O  N  ...................................................................................................... 1 9 
2. 1 .    
B a c k gr o u n d  ................................................................................................................. 1 9 
2. 2.    
St u d y  R ati o n al  e ........................................................................................................... 1 9 
2. 3.    
B e n efit  a n d  Ris  k  Ass  e ss  me n t ...................................................................................... 2 0 
3. 
O B J E  C TI  V E S, O U T C  O   M E M E  A S  U  R E S , A  N  D E  N  D P  OI  N T S ............................... 2 2 
3. 1. 
Pri  m a 1 y O bj e cti v e/ E n d p o  int ....................................................................................... 2 2 
3. 2. 
S e c o n d a 1 y O bj e c  ti ves/ E n d p oi nts ................................................................................ 2 2 
3. 3. 
R ati  o n a l e f or S el e c ti o n of P ri  m a 1 y a n d  K e  y S e c o n d a 1 y E n d p oi nts  ............................ 2 2 
4.    
S T  U  D  Y  D E SI  G  N   ....................................................................................................... 2 3 
4. 1.    
O v er all   D e si gn ............................................................................................................ 2 3 
4. 1. 1 .    
D esi g n   O v e 1 vie  w ........................................................................................................ 2 3 
4. 1. 2 .    
E n d - of-St u d y ............................................................................................................... 2 3 
4. 1 . 3.    
D o s e R e gi m  e n ............................................................................................................. 2 3 
4. 1. 4.    
D ur ati o n  ...................................................................................................................... 2 4 
4 . 2.    
J ustifi c ati o n f or D o  s e .................................................................................................. 2 4 
5. 
S T  U  D  Y  P  O P  U L A  TI  O  N  ............................................................................................. 2 5 
5 . 1.    
I nc l usi o n  Crit e 1i a ........................................................................................................ 2 5 
5. 2 .    
E x cl u sio n  C  riteri a  ....................................................................................................... 2 6 
5. 3. 
C o ntr a c e pti o n  R e q uir e  m e nt  s ...................................................................................... 2 8 
5 . 4. 
S cr e e ni n g  F ail ur e s, R es  cr e e ni n g , a n d  S u bj e ct  R e pl a c e  m e n  t ...................................... 2 9 
6.    
S T  U  D  Y  T R E  A T! vt E  N T S  ............................................................................................ 3 0 
6. 1 . 
St u d y  D  m gs   D es cri p  tio n ................................................ ............................................ 3 0 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e 4 
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6. 2. 
6. 2 .1. 
6. 2. 2. 
6. 2. 3 . 
6. 2. 4 . 
6. 3 . 
6 . 3. 1. 
6. 3. 2 . 
6. 4. 
6. 5 . 
6. 6. 
6. 7. 
6. 8. 
7. 
7. 1. 
7. 2. 
7. 3. 
8. 
8. 1. 
8. 2. 
8. 3. 
8. 4 . 
8. 5. 
8. 5. 1. 
8. 5. 2 . 
8. 6 . 
8. 6. 1. 
8. 6. 2 . 
8. 6. 2 .1. 
8. 6 .2. 2 . 
8. 6. 2 .3. 
8. 6 .2. 4. 
Pr o to c ol  A  C 2 2 0-  A-  U l 0 4 
V e  rsi o n 1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
Pr e p ar at io n , H a n dli n g,  St or a g e,  a n d  A c  c o u nt a bilit y  f or St u d y  Dr n  g( s ) ..................... 3 0 
Pr e p ar a ti o n, H a n dl  in g , a n d  Di  s p o s al .......................................................................... 3 0 
A d  mi ni str ati on  ............................................................................................................ 3 0 
St or a g e  ....................................................................................................................... . 3 1 
Dr n  g A c c o u n ta bilit y .................................................................................................. . 3 1 
M   e a s ur e t o  Mi ni  mi z  e  Bi a  s:  R a n d o  mi z ati o n  a n d  Bl  in di n g . ....................................... . 3 1 
M e th o d  of  Tr e a t  m ent   A ll oc atio n ................................................................................ 3 1 
Bli n di n g .. ................................................................................................................... . 3 1 
Tr e at  m e nt  C o  m pli a n c e ............................................................................................... . 3 1 
G ui d e  li n es f or D o s e M o difi c  a ti o n ............................................................................. . 3 1 
Pri or  a n d C o n c  o  mi t a nt M e di c  a ti on s ........................................................................... 3 2 
Pr o hi b it e d T h e r a pie s/ P r o d u ct s .................................................................................... 3 2 
P e mlitt  e d  T h er a pi e s/ P r o d ucts ..................................................................................... 3 2 
WI T  H  D  R  A   W AI J  DI S  C O  N TI  N  U  A TI  O  N   F  R  O M   T H  E S TI J  D  Y  .............................. . 3 3 
S u bj e ct Wit h d   r a  w al/  Disc o nti nu a ti on  fr om   t h e St u d y ................................................. 3 3 
Wit h dr a  w al    Pr o c ed ure s ............................................................................................... 3 3 
L o st t o F oll o  w- u p  ...................................................................................................... . 3 3 
S TI J  D  Y  P  R  O C  E  D  U  R E S . .......................................................................................... . 34 
Eli g ibili t y A ss e ss  me nt ................................................................................................ 3 4 
I nf o 1  me d  C o n s e nt  ....................................................................................................... 3 4 
G e  n er al  M e di  c al H  i st o 1y   a n d  B a s eli ne  C o n diti o n s .................................................... 3 4 
D e  m o  g r a p hi cs ............................................................................................................. 3 4 
P h a n n a c o ki n et i c/P h a n n a c o d y n a  m i c A s  s es sm e nt  s .. ................................................... 3 4 
P h a n u a c o ki n e ti c A  s s e s sm e n  t(s) ................................................................................. 3 4 
P h a n u a c o d y n a  mi c  A  s s e s sm e nt  ( s) .............................................................................. 3 4 
S af et y  A s se s s  m e nt s ..................................................................................................... 3 5 
R e p ort i ng of E x p o sur e t o C  O  VI  D - 19 ( SA  R S-  C o  V -2) ............................................... 3 5 
A d v er s e E v e nt s .......................................................................................................... . 3 5 
M eth o d  t o D et  e c t A d v er s e E v ents ............................................................................. . 3 5 
Ti  m e  P eri o d  f or C  oll e cti n g  A d v ers e E v e nt s,  i n cl u di ng A  E S i s a n d S eri o u s 
A d v ers e  E v e nts ........................................................................................................... 3 6 
R e  p orti n g  Pr o c ed ure  f or I nv e sti gat or s ........................................................................ 3 6 
S eri o u s  A d v ers e  E v e nt s  R e  p o ni n g . ........................ ................................................... 3 6 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e  5 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


8. 6. 2 .5. 
8. 6 .2. 6 . 
8. 6. 2. 7. 
8. 6. 2 .8. 
8. 6. 2 .9. 
8. 6 .2. 1 0. 
8. 6. 3 . 
8. 6. 4 . 
8. 6. 5 . 
8. 6 .6. 
8. 7. 
8. 7. 1. 
8. 7. 2 . 
8. 7. 3. 
9. 
9. 1. 
9.2. 
9. 3 . 
9 . 4. 
9. 4. 1. 
9. 4. 2 . 
9. 5 . 
9. 5. 1. 
9. 5. 1. 1. 
9. 5. 1. 2. 
9. 5 .1. 3 . 
9. 5. 1. 4. 
9. 5. 1. 5. 
9. 5. 2 . 
9 . 5.2. 1. 
9. 5. 2. 2. 
1 0. 
Pr o to c ol  A C 2 2 0-  A-  U  I 0 4 
V e rsi o n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
Re  p orti n g  R e q uir e m e n  t t o Sit e s a n d  R e gul a tor y  A ut h oriti  es .................................... . 3 7 
F oll o  w- u p  f or A  E s a n d S  A Es .................................................................................... . 3 7 
A d v  ers e E v e nts  of  S p e c i al I nterest .. ........................................................................... 3 7 
O v e r d os e ..................................................................................................................... 3 8 
Pr e gn a n c y  ................................................................................................................... 3 8 
Pr e g n a n c y  T es ti n g ..................................................................................................... . 3 9 
Cli ni c al L a b o r ato 1y   E v al u at io n s ................................................................................. 3 9 
P h ys ic al  E x a  mi n ati o ns ................................................................................................ 3 9 
V  it al Si g ns ................................................................................................................. . 3 9 
El e ctr oc ar di o g r a  ms ..................................................................................................... 3 9 
P h a n n a.c o g e n o mi c   (I n heii te d  G e  net i c) A n al ys is ....................................................... . 4 0 
B a n ki n g  of S p e c i  m e ns f or I n he rite d   Ge n eti c  A n a  l ysis .............................................. . 4 0 
St or a ge  a n d Di sp o sal  of S p e c i  me ns ........................................................................... . 4 0 
Di s cl os  m e of th e R e sult s of F u n u ·e P h a n u a c o g e n et i c A n al y  sis ............ ............ ......... 4 1 
S T A TI S TI C A L C O  N SI  D  E R  A TI  O  N S ...................................................................... . 4 2 
St ati s ti c al H y p ot h  es is .................................................................................................. 4 2 
S a  m pl e  Si z e  Dete  mli n ati o n ....................................................................................... . 4 2 
E x p o sm e   a n d C o  m p li a n c e .......................................................................................... 4 2 
P o p ul at i o n f or A n al ysis   S ets ...................................................................................... . 4 2 
P h a n u a c o ki n e ti c P o p u lati o n ...................................................................................... . 4 2 
S afet y  P o p ul ati o n ........................................................................................................ 4 2 
S t atisti cal  A n al y  sis ...................................................................................................... 4 2 
S af et y  A n al ys is .......................................................................................................... . 4 2 
A d v er  s e E v e nt s .......................................................................................................... . 4 2 
Cli ni c al  L a b or a  to 1y  E v al u ati o n .................................................................................. . 4 3 
El e ctr oc ar di o g r a  ms ..................................................................................................... 4 3 
Vi t al Si g ns ................................................................................................................. . 43 
Ot h er ........................................................................................................................... 4 3 
P h a n u a c o ki n e ti cs A n a l ysis .. ....................................................................................... 4 4 
P h ar  m a c o ki n e ti c P ar a  m et er s ....................................................................................... 4 4 
S t atisti c al A n alysi s  of  Ph a n n a c o ki n e ti c  En d p oi n ts .................................................... 4 4 
A P P E  N  DI C E S -  S  U P P  O R T I  NG D  O C  U  M E  N T  A TI  O N A  N  D 
O P  E  R  A  TI  O  N  A  L   C  O  N S  I  DE R  A TI  O N S  ..................................................................... 4 5 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e  6 
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C o n v ert t o P D F/ A
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1 0. 1. 
J  O.  L I. 
10. 1. 2. 
1 0. 1. 3 . 
1 0. 1. 4 . 
1 0 .1. 5 . 
10. 1. 6 . 
1 0. 1. 6 .1. 
1 0. 1. 6 . 2. 
1 0 .1. 6. 3. 
10. 1. 6 . 4. 
1 0. 1. 6. 5 . 
1 0. 1. 7 . 
1 0 .1. 8 . 
10. 1. 9 . 
1 0. 1. 1 0. 
1 0. 1. 1 1. 
1 0 .1. 1 2 . 
10. 2. 
1 0. 3. 
1 0. 3. 1. 
1 0 .3. 2. 
10. 3 . 3. 
1 0. 3. 4 . 
1 0. 4. 
1 0 .4. 1. 
10. 4 . 1.l. 
1 0. 4. 1. 2 . 
1 0. 4. 2 . 
1 0 .4. 3. 
10. 4. 4 . 
1 0. 4. 5 . 
Pr o to c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V e rsi o n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
A p p e n di x   1 R e g u lat or y  a n d  E t hi c al C o ns id er ati o ns .................................................. . 4 5 
R e g ul at or y   C o  m pl i a n c e .............................................................................................. 4 5 
C o  m pli a n c e   St at e  m e nt , Et hi cs , a n d  R e g ul at or y  C o  m pli a n c e  ...................... ...... ........ . 45 
S u p pl y of N e  w I nf on n ati o n  Aff e c ti ng t he  C o n d u ct of t h e St u d y .... .......................... . 4 5 
I nf or  me d C o ns e nt  .... .................................................................................................. . 4 6 
S u bj e ct C o n fi d e nti alit y ............................................................................................... 4 6 
D  at a  Int e grit y  a n d  Q u alit y   Ass ur a n c  e ........................................................................ . 47 
M o nit ori n g   a n d  I ns p e cti o ns ....................................................................................... . 4 7 
D at a   C oll e cti o n  .......................................................................................................... . 4 8 
D at a M a n a g e  m e  nt ....................................................................................................... 4 8 
St u d y D o c u m e nt at  i on  a n d  St or a g e ............................................................................ . 48 
R e c or d   K e e pi n g   ......................................................................................................... . 4 9 
Fi n a n c es  ...................................................................................................................... 5 0 
R ei  m b urs e  m e nt  , I n d e  m nit y, a n d Il 1s  w·a n c e ................................................................ 5 0 
P u bl i cat i on  a n d  P u bli c Dis cl o Sllr e P oli c y .... ............................................................... 5 0 
Pr ot o c ol  D e v  iati o ns  .................................................................................................... 5 0 
St u d y  a n d  Sit e  C l osur e . ............................................................................................... 5 1 
Pr o d u ct  C o  m pl ai nt s .................................................................................................... 5 1 
A  p p e n di x 2: C e ntr al   a n d/ or L o c al   L a b or at oi y ............... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ......... 5 1 
A p p e n di x 3: R ef er e n c e   St a n d ar ds .............................................................................. 5 2 
C o c  k cr oft -  G a ult E q u ati o n ........................................................................................... 5 2 
C o  rr e cte d C a l ci u  m F o n n ul a f or El i gi bilit y ................................................................. 5 3 
Hi g hl  y  Eff e cti v e  C o ntr a c e  p ti o n .................................................................................. 5 3 
C  Y P 3 A 4   I n hi bit ors a n d I n d uc ers ................................................................................ 5 5 
A p p e n di x 4: G e n er al I nf o 1  m ati o n - A d v ers e  E v e nts  .................................................. 5 7 
D efi niti o n of A d v ers e   E v e nt ....................................................................................... 5 7 
E v e nt s M e et i n g t h e A E D e  fi niti o n  .......................... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ...... ......... 5 7 
E v e nts  N  O T   M e eti n g t h e A E   De  fi niti o n .................................................................... 5 7 
S eri o us  A d v  ers e  E v e nt  ................................................................................................ 5 7 
Gr a d e   Ass ess  m e nt ....................................................................................................... 5 8 
Di  ffere n c e  b et  w e e n  S e v etit y  a n d  S eri o us n e ss ............................................................ 5 9 
C a u s alit y A  ss ess  m ent  ................................................................................................. 5 9 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e  7 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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1 0. 4. 6 . 
1 0 .4. 7. 
10. 4 . 8. 
1 0. 5. 
10. 6 . 
1 0 .7. 
1 1. 
1 2. 
Pr o to c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V e rsi o n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
A  cti o n  T a k e n  R e g ar d i ng  St u d y  Dr n  g(s)  ..................................................................... 5 9 
Ot h  er  A cti o n   T a k e n f or E v e nt .................................................................................... 6 0 
A d v  er s e E v e nt O ut c o  m e ............................................................................................. 6 0 
A p p e n di x 5: P h a n n a c o ki n eti c  Bl o o d  S a  m pl e s  C oll e cti o n , Pr o c essi n g , 
St or a g e , a n d  S hi p  m e nt ................................................................................................ 6 1 
A  p p e n di x 6: P h ar  m a c o g e n o  mi c  Bl o o d S a  m pl es  C oll e cti o n,  Pr o c essi n g , 
St or a g e,  a n d  S hi p  m e nt  ................................................................................................ 6 3 
A p p e n di x 7: All o  w a b  l e  Ti  m e Wi n d o  ws f or P h a n n a c o ki n e ti c  Blo o d  S a  m p les , 
a n d Vit al   Si g n  a n d  El e ctr o c ar di o gr a  m Ass ess  m e n  ts .................................................. 6 5 
R E F E R E  N C E S ........................................................................................................... 6 6 
LI S T O F A B B R E  VI  A TI  O N S ..................................................................................... 6 7 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e  8 
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L I S  T   O F   T A  B  L E S 
Pr o to c ol  A  C 2 2 0-  A-  U l 0 4 
V e  rsi o n 1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
T a bl e 1. 1: Sc h e d ul e of  E ve nts .. ................................................................................................... 1 6 
T a bl e 6. 1: St u d y Dr u g D osi n g I nf o n n atio n ................................................................................. 3 0 
T a bl e   1 0. 1:  C li ni cal L a b or a  tor y  T e s ts ........................................................................................... 5 2 
T a bl e   1 0. 2 :  CY P 3  A  4 I n hi b it or s .. ................................................................................................... 5 5 
T a bl e   1 0. 3 :  CY P 3  A  4  I n d uc ers ....................................................................................................... 5 6 
T a bl e   1 0 . 4:  Ac ce pt a bl e T  i  me  Wi n d o  w s   ........ ............ ............ ............ ............ ............ ............ ......... 6 5 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e  9 
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C o n v ert t o P D F/ A


L I S  T O  F F I  G  U  R  E S 
Pr o to c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V e rsi o n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
Fi g u re  1.1: O v e 1v i ew  of   St u d y D e s i g n .......................................................................................... I 5 
P r o priet ar y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e 1 0 
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Pr ot o c o l A  C 2 2 0  -  A-  Ul 0 4 
V e  r sio n 1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
1.    
P  R  O  T  O C  O L   S  U   M   M  A R  Y 
1 1 . . 
p 
t 
r o  o c o I S v n o n s 1s 
Pr ot o c ol Titl e 
A   P h a s e I. O p e n  -L a b el.  Fi x e d  S e q u e n c e 0  m g I nt er a cti o n St u d y t o E v al u at e  t h e P ot e nti al l u 1 es ti n al I n hi bit or y 
Eff e c 1 of Q ui 2 arri n i b o n t h e P h a n u a c o ki a eti c s of a  P- g p S u bstr a 1 e  D a bi g atr a u   Et e x.i la 1 e i n H e a  lt h y S u bj e ct s 
Pr ot o c ol S h ort Titl e 
Eff e c 1 of Q ui z arri ni b o n t h e P b a n n a c o ki n eti c s of t h e P- gl y c o pr ot e i 11 ( P- g p } S u b str at e  D a bi g atr a n   Et e xil at e 
Pr o 1 o c o l N u  m b er 
A  C 2 2 0-  A-  U 1 0 4 
S p o n sor /C oll a b o r at0 1 -s 
D aii c  hi S a n k y o, I n c. 
R e gi s  t r y I d e nt ific a tio n (s) 
• 
N  C  T  N u  m b er: N  C  T 0 4 4 5 9 5 8 5 
1 1 "- 0 N u  m b e r 
0 7 4 5 5 2 
S t u d y  P h a s e 
P h a s e  I 
Pl a n n e d  C.- o g r a p h k al   C o  w r a g e, S r u dy Si t es a n d  L o c ati o n 
U  nit e d  St at es .  I  sit e. S a u A nt o ni o.   T e x a s 
St u d y  P o p ul ati o n 
H e alt h y m a le s a n d  f e  m al e s  1 8  t o 5 5 y e ar s of a g e  (il 1 cl usi v e) wil h   a  b o d y  m a s s   i n d e x (  B   Ml } of 1 8  k  wr o 2 t o 
3 2  k g/  m2 (i n clu si v e) al  S c re e ni n g.   F e  m a le s m  us 1 n o t b e pr e g n a n t  or la ct ati n g. 
S r u d y  O bj e cti  v e s/O ut c o  m e   M e a s u   re s a n d  E n d p oi nt s 
T h e  t abl e b el o  w li st s prim ar y a n d s e c o n d ar y stu d y o bj e c ti v e s a n d  e n d p oi n t s w bi c  b  h a v e  o u tc o  m e m e a s  u r e s. 
O bj..-t  i n  s 
O u tc om• M• a.  s 1 1 1- e 
P 1i  m  ar y 
Si n g l e d o s e P  K p a n u n et e r s of d a bi g atr a n 
E v al u at e  i h e eff e ct of q ui z ar tilti b o n 
(m e a s ur e d a s tot al a n d fr e e d a bi g a tra n)   wit h 
t h e p ha n n a c o ki n eti c s  ( P  K) of 
a n d  wit h o u  t c o n c o m  it a nt a d  mi ni str a ti o n of 
d a bi g atr a n. 
q u iz arril u b . 1 0 i n cl u d e: C  m a x).   A  U  C  last. 
a n d  A  U  Ci nf . 
S e <: o nd a r y 
E v al u at e  t h e P  K pr ofil e of 
Si n g l e d o s e P  K p ar a  m et er s of d a bi g atr a n i n 
d a bi g atr a u  (m e a s ur e d a s t ot al a n d 
P eri o d   I  (a d  mi ni st er e d al o n e) a n d  P eri o d  2 
fr e e d a bitt atr a n )  a d  mi ni st er e d  alo n e 
( a dmi ni st er e d   wit h   q ui z arti ui b) , t o i n cl u d e: 
a n d  c o n c o nti ta ntl y wi d 1 q ui z arrilti b. 
T  m a x. tl/ 2. 
Pr o pr iet ar y a nd  C o nfi d e nti al 
P a g e  l l 
C  at e g o r y 
P  K 
P  K 
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0  -  A -Ul 0 4 
V e  r si o n  1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
E v al u at e t h e P  K pr ofil e of sin gl e 
d o s e q ui z a rti ni b a d  mi ni s 1 er c d  i n t h e 
pr e s e n c e of d a bi g a u a n e 1e xil a 1 e. 
E v al u at e di e P  K pr ofil e of di e 
m et a b olit e A  C 8 8 6 aft er si n gl e d o s e 
a d  mi ni str ati o n of q ui z arti ni b i n t h e 
pr e s e n c e of d a bi g atr a n  et e xil at e. 
E v al u at e  th e s afet y a n d l ol er a bilit y 
of q ui z a rti ni b  a d  mi ni s t e.r e d i n rit e 
p r e se n c e of d a bi g at r a n  e te xilat e . 
St u d y  D• si g n 
Si n gl e d o s e P  K p ar a  m et er s of q ui z arti ni b , 
i n cl u di n g b ur  n or  li  mit e d 1 0. C  m a x. T  m a x. 
a n d A  U  Cl a st. 7 4. a s  a p pli c a bl e . 
Si n g l e d o s e P  K p ar a u 1 e 1 crs of A  C 8 8 6 , 
i n cl u di n g b ur 1 1 0 1 Ii.  mir e d 10 , C  m a x. T  m a x . 
a n d A  U  Cl a st . 7 4. a s  a p pli c a bl e . 
O c c  UI T e n c e of t r e at  m e nt- e  m e.r g e nt  a d v e rs e 
e v e nt s (T  E  A  E s); cli ni c all y  si g nifi c a nt 
c h a n g e s  i n l a b o r at o r y a s se s sm e nt s.    t ri pli c at e 
l 2•l e a d el e ctr o c ar di o gr a  m (E  C  G ) 
e v al u ati o n s , an d vit a J s i g n s. 
P  K 
P  K 
S af et y 
Titi s i s a  P h a s e I. o p e n -la b el. 2- p eri o d , fi xe d-s e q u e n c e. dr u g- dr u g i nt er a cti o n (  D  OI) s n 1 d y d e si g n e d  t o e v al u at e 
! h e eff e ct of a si n g le or al d o s e of 6 0 m g q ui z arti ni b o n t h e P  K of a s i n gl e or al d o s e of 1 5 0 m g d a bi g atr a n 
et e xil at e i n m a xi  m u  m of 2 0 h e alt h y m al e a o d f e  m al e s u bj e ct s.   TI 1 er e wi ll b e 2  tr e at  m e nt p eri o d s; all s u bj e cts 
will   r e c ei v e d a bi g atr a n  et e xil at e o nl y i n P eri o d  I  (  R ef er e n c e T  r eall n e n t) a n d q ui z arti ni b 2 h o ur s pri or t o 
d a b i g atr a n et e xil al e a d  mi ni str ati o n i n P eri o d  2  ( T e s! Tr e a b n e nt). 
F oll o  w i n g a S c r e e ni n g P er i o d of u p   t o 2 1 cl w h er e s u bj e ct eli gi bilit y will b e c o nfi n n e d, s u bje ct s will b e a d  mitt e d 
t o t h e cli ni c al  r e s e ar c h u nit (  CR  U) o n t h e d a y pri or t o d o si n g (  D a y - 1) a n d r e  m ai n e d d o nti cil e d i n t h e C  R  U f or 
! h e d   W' ati o n of t h e s t u d y. At C  R  U a d nti s si o n . e l i gi bilit y will b e r e c o nfir  m e d a n d b a s eli n e  s af et y e v al u ati o n s, 
i n cl u di n g E  C  G s r e c or d e d i n tri pli c at e will b e a s s e s s e d. 
O n t h e m o  mi n g of D a y I of P e ri o d I. a  s i n gl e d o s e of 1 5 0 m g d a bi g atr a n  et e xilat e will b e or all y ar u ui ui st er e d a s 
o n e 1 5 0 m g c a p s ul e t o s u bj e ct s  i n d i e f a st e d sta t e (aft er at l e ast  a  J  O- h o ur f a st) wit h a p pr o xi ni at el y 2 4 0 m  L of 
w at er.    S u b j e ct s will c o nti n u e t o f a st f or at le a st 4  h o ur s aft er d o si n g .  W a   ter s h o ul d b e r e stri ct e d  I h o ur b ef or e 
a n d I h o ur aft er d o si n g a n d all o  w e d a d li bit u  m o ut si d e of t hi s wi n d o  w  . S er i al bl o o d s a  m p l es  f o r P  K a n al y si s 
will b e t a k e n a t: pr e d o s e. a n d 0. 5 , I, 1. 5, 2, 3, 4 ,  6 , 8. 1 2.  2 4, 3 6, 4 8 . 6 0 , a n d 7 2 b o  w·s p o st -d a bi g atr a n  et e., cil at e 
d o s e.   S af et y  e v al u at io n s (a d v er s e e v e nt s [  A Es], cli ui c.' 1 1 l a bs, c o n c o ntit a nt m e di c ati o n.   tri pli c at e E  C  G s, a n d 
vit al  s i g n s)  will b e c oll e c t e d t hr o u g h 7 2 h o ur s aft er d o si n g.  S af et y  a s s e s s  m e nt s o c c urri n g fr o  m  t h e 
a c h ni ui s tr ati o n of d a bi g atr a n  et e xil at e  i n P eri o d   I will b e attri b ut e d  t o d a bi g atr a n  et e xil at e o nl y. 
D o s e a d  mi ni str ati o n i n P eri o d   I a n d i n P eri o d  2  will   b e s e p ar at e d  b y  a p pr o xi  m at ely 9 6 h o ur s. wit h s u bj e cts 
r e  mai ni n g i n ! h e C  R  U. 
I n P eri o d 2. o n t b e m or ni n g of D a y 5, a  si n gle  or al d o s e of 6 0 m g qtti z a rti nib  (t  w o 3 0 m g ta b l et s) will b e gi ve n 
2 h o ur s pri or t o a d  mi n i str ati on of a  s i n gl e or a l  1 5 0  m g   d a bi g atr a n et exil at e  ( on e 15 0 m g c a p s ul e) d o s e t o 
s u bj e ct s i n th e fa st e d st at e ( aft er at l ea st a  1 0  h o u r s f a st) w ith  a p pr o xi  m at el y 2 4 0  m L of w at er . S u bj e cts  will 
c o nti n u e t o f a st f or at l ea st 6  h o   W' S aft er d o si n g wit h q ui z arti n i b ( 4 h o ur s a ft er d o si n g wit h  d a bi g atr a n et ex il at e). 
W at er s h o ul d b e r es b·ict e d I h o ur b e f or e a n d I  h o   W' aft er d o si n g f or e a c h dr u g  ( e g. i n P eri o d 2. I h o ur b ef or e 
a n d 3 h o ur s after  d o si n g wit h q ui z arti ni b ) a n d all o  w e d a d li bit u  m o ut si d e of t hi s wi n d o  w .  S u bj e ct s will f oll o  w a 
st an d ar di z e d  m e al s ch e d u l e o ut s i d e oft b e f a sti n g wi n d o  w. 
S eri al bl o o d s a  m ple s f or P  K a n a ly si s i n P e  ri o d 2 will b e ta ke n  r el ati ve t o q ui z arti n i b d o si n g at: pr e d o s e a n d I. 
2 . 5, 3, 3. 5. 4 , 5. 6. 8, 1 0 , 1 4. 2 6 , 3 8 , 5 0, 6 2, a n d 7 4 h o u r s p o st d o s e . T h e P  K of d a bi g arr a n  e t e xil ar e w  ill b e 
d et er  mi n e d t hr o u g h i 2 h o u r s p o st- d a bi g a tr an et e, il at e d o s e , a n d t h e P  K of q u iz arri ni b  will   b e d et e n ui n e d 
t hr o u g h 7 4 h o u r s p o st q ui z arri ni b d o s e . S afet y e v al u ati o n s (  A  E s, tri pli c at e E  C  G s, cli n i c al la b s, c o n c o  mit a nt 
m e di  .c ati o n , a n d  v i t al si g n s) will b e c oll e ct e d d 1r o u g h o ut t h e st u d y p e ri o d. E  C  G s r e c or d e d i n tri plic at e will b e 
r e c or d e d  i n P eri o d s I a n d 2 ( witl 1   3 s e p ar at e E  C  G s at l ea st 2  mi n ut e s a p art a n d t he  a v er a g e of ! h e 3 Q  T i nt er v al 
c orr e ct e d w  ith Fri d er ici a ' s f o n n ul a (Q  T c F ) d et emti n ati o ns  u s e d t o d et e. n ui n e s afe t y p ar a  m et e r s). O n D a y   I of 
P e r i o d t, t ri pli c. ate  E  C  Gs  will   b e r e c o r d e d wit hi n    l h o u r p ri o r t o d a bi g: at. r a n et e xi lat e a d.  mi nist r a ti o n a n d at 2 a n d 
6 h o ur s aft er d a b i g a b·a n et e xil at e  a d nti ni str ati o n. O n D a y 5. tri pli c at e E  C  G s will b e re c o rd e d wi  d ti n I h o ur pri or 
t o q ui z arti ni b  a d nti ni str ati o n a n d at 2,  4 , a n d 8  h o   W's aft er q ui L'lrti ni b  ar u ni ni str ati o u . 
Pr o pri et ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 1 2 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0  -  A-Ul 0 4 
V e  rsi o n  1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
S u b j e ct s w  ill b e dis c hfil 1! e d  fr o  m t h e C  R  U a n d fr o  m  t h e st u d y at  e n d of st u d y (  EO S  ) o n D a y 1 2 aft er st u d y 
pr o c e d ur e s  ar e c o  m pl et e d . S u bj e ct s m a y b e di s c h ar g e d  fr o  m t h e C  R  U p o st D a y 7 of q ui z art u u b  d o si n g if s af el y 
p ar a n, et er s  ar e  a c c e pt a b le t o t h e i nv esti g a t or.  C o  m pl e  tio n of all pl a n n e d  a s s e s s  m e nt s  t hr o u g h C  R  U   di s c h ar g e 
will b e c o n sid er e d  t h e E  O S . 
S t u d y D u r otl  o n 
T h e st u d y st art d at e  i s di e d at e w h e  n c b e first  s u bj e ct b a s  s i g n e d i nf o n n e d c o n s e nt.   A s u bj e c t i s el igi bl e t o b e 
e nr oll e d i nt o t h e i. ut er v e uti o n al p h a s e of c b e s t u d y w h e n t h e i. u v esti g at or or d e si g u e e  b a s  o bt ai. u e d  wri  tt e n 
i. uf o n n e d c o n s e nt . h as c o uf ur u e d all eli gi bilil y crit eri a  h a v e  b e e n w et b y c b e su bj e ct. a n d all s cr e e ni. u g 
pr o c e d ur e s  h a v e  b e e n  c o  m pl et e d. 
A nt i cip at e d  t ot al d ur ati o n of t h e s  md y. e x cl u di n g  scr e e ni n g . i s a p pr o xi  m at ely   1 2  d a y s . 
K  e y EI J g lb   Wl y  C ti l e ri  A 
K ~ y I n cl us i o n   C  1;t ()1; a: 
S u bj e ct s  eli. ~i bl e  f or i n cl u si o n i n t hi s st u d y m, 1 St m e et all  i n cl\ 1 Si o u crit eri a  f or t hi s st u d y.  B el o  w   i s a  li st li  mit e d 
t o t h e k e y i n clt 1 Si o n crit eri a : 
•    H e alt h  y  m al e   a n d  f e  m al e su bj e ct s  18  t o S S y e ar s of a g e  (i n ch 1 S iv e).  at  t h e ti  m e of c o n s e nt wit h   a  B   M J of 
18  k g/n h o 3 2 k g/ n i 2, i n cl u si v e. at S cr e e ni n g . 
•    D e  t er  mi n e d t o b e h e a lt h y b y t he i nv e st i g ator b a s e d o n m e di c al   hist o 1 y.  m  e di c al e x a  mi n ati o n,  vi tal si g n s. 
a n d  1 2 -le a d E  C  G d uri n g  S cr e e ni n g  a n d t hr o u g h D a y-I. 
•      C li ni c al l a b or at or y fi n di n gs ar e wit hi n   n o n n al  r a n g e or if o ut si d e  t h e n or  m al  r a n g e. d e e  m e d  n ot  cli ni c all y 
si g nifi c a nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or a n d c b e S p o ns o 1· m e di c al m o nit or d  m'i n g  S cr e e ni n g  a n d  o n 
D a y-I : S e n u n cr e ati ni n e :,l. 5 x u p p et · li u ut of n or  m al (  U L  N) a n d  e s ti  m a.t e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e (  C1- CI) 
;;: S  O m  V  mi. u   a c c or di. u g  t o t h e C o c k cr oft-  G a ult   e q u ati o n .  at S cr e e ni n g a n d o o D a y   - 1. 
•    W illi n!' n e ss t o c o ns\llll e  hi g h -p o tassi\llll  f o o ds,  s u c h a s  b a n a n a s. c a nt al o u p e,  or a u!' e s (e x cl u di n!' bl o o d 
or a n g e ) , or a n g e j ui c e  ( e xclu di ni bl o o d or a ni e j ui c e), a u d y o g urt.  f or at  l e a st 2 4 h o ur s  b ef or e  q ui z arti ni b 
a d  wi ui str ati o n o n D a y 5 (e x c e pt d uri n g  t h e f asti n!' p eii o cl) . 
• 
S c  m  m p ot a s si u  m.  m a g n e si u  m  , a o d c al ci u  m  (c o n· e ct e d f or al b  w ni.ti  l e v el) w  it hi. u n o n n a l li n uts . S u bj e ct s 
wit h   v al u e s b e lo  w n or  m al at S cr e e ni.ti g or o n D a y - 1 m a y b e eli[ri bl e if l ev e ls of c b es c  ele ctr ol yt e s w er e 
c o 1 T e c 1 e d b ef or e  q ui z arti n.i b  a d  mi 1u s tr atio n . 
• 
S e n  m 1 1 ot al bi Ji  m bi n. a) a n.i n e a  mi n ot r a nsf e r as e, a n d as p a 1 1 at e a  mi n ot r a nsf e r as e n ot a b o v e U L  N at 
S cr e e ni n g or o n D a y- I. V al u e s  a b o v e t h e U  L  N m a y b e a c c e pt a b le if n ol cli ni c all y si g nifi c a nt, wit h   l h e 
S p o ns o r·s  a g r e e  m e nt. 
•    H e  m o gl o bi n,   pl at el et s, a n d a b s ol u t e n e utr o p hi l c o u nt wit hi n   n o n n al li n ut s at S c .r e e ui n g or o n D a y - 1 . 
H e  m o gl o bi n b e lo  w t h e l o  w er li  mit of n or  m al  w a y b e a c c e pt a b le if n ot cli ni c all y  s i g nifi c a nt, wit h   dt e 
S p o n s o r ' s a g r e e  m e nt. 
K e y E x d u s i o n C ri r e ,;. a: 
S u bj e cts  m  e e ti n g a n y e. "' cl usi o n c rite r i a f o r t hi s s h.1d y  wi ll b e e.'t cl u de d f r o  m t his s t u d y.  Bel o  w is a  list li  mit e d t o 
t h e k e y e x c lu si o n c ri t eri a : 
•    A u y   c o n diti o n  th a t m a y   aff e ct  d  m g  a bs o r pti o n.  di s t ri b uti o n. I 1 1. eta b olis  m . a n d e x c r eti o n . 
•    Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt dr u g  a ll er g y. 
•    K n o  w n   h y p er s e n s itiv i 1 y t o q u i z arti ni b, d a bi g a .tr a u ete xil at e . or th eir  e x ci pi e ut s . 
•      T r e at  m e nt wit h   a n y  i uv e sti g ati o n a l  pro d u ct  i n a  clli u c al  st u d y wit hi n   3 0  d a y s  (or 5 d  m g h alf-li v es. if 
5 d  m g h alf-liv e s  ar e  e, q, e ct e d  t o e x c e e d 3 0 d a y s) of D a y   - I. 
• 
M aj or s ur g er y wit hi n 9 0 d a y s of D a y - 1. 
• 
U s e of pr e s cri pti o u m e d ic ati o n s  i n cl u di n g h o,  m o o al  c o utr a c e pti v es.  o v er- 1 b e- c o u ot er  (O T  C)   m e di c ati o n  s. 
m e di c a l m a rij u a n a. h e r b al p r o d u c. ts. o r di et a r y su p p le  m e nts. ot h e r t h a n vi t a  mllts a n d mi n e r al s g e n e r all y 
c o n si ste nt  wit h d a ily  r e q uir e  m e nts, wit bj n   1 4 cl a ys of D a y   -I  ( or S d  m g h alf-li v e s. if S d  m g h alf- li v es ar e 
e x p e c te d t o e x c e e d 1 4 d a y s) . 
Pr o pri et ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e l 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0  -  A -  Ul 0 4 
V e  r sio n  1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
• 
Hist o, y.   or pr es e n c e  i n t h e a v er a g e of tri pli c at e E C  Gs  at S cr e e,li n g  a n d  D a y -I.  of a n y of L b e f o  U ow  i n g 
c ar di a c  c o n d u cti o n  a b n o n n aliti es: 
• 
Q T  c F > 4 5 0  m s 
• 
E vi d e n c e of s e c on d - or t hir d- <l e gr e e atri o v e ntri c u l ar bl o c k 
• 
E vi d e n c e of c o  m pl et.e l eft or ri g ht b,  w d l e b r a n c h bl o c k 
• 
Q R S   or  T  w a v  e m or plt ol o g y t h at c o u ld. i n t he  i n v esti g at or' s o pi n io n . r e n d er Q T  i nterv a l 
a ss essm e nt   u nr eli a bl e  (c o ofi nll e d wit h   tri pli c  M e E C  G) 
• 
Us e of di\ 1 gs w  it h a ri s k of Q T i nter v a l pr o lo n g ati o n 0 1· T ors a d es  d e  P oi nt es  wit hi n   14  d a ys of D a y -I ( or 
5 dr u g  h alf-li v es. if 5 di u g  h alf-li v es  ar e  e x p e ct e d t o e x c e e d  14  d a ys ). 
I n v es llg a tlo n a. l M e dl d n a. l P r o d u c t,  D  o s e a. o d  M o d e of A  d  ml nl s t ra llo n 
Q ui v 1 1 1i ui b or a l t a bl et. 3 0  m g 
D o s e =  6 0 m g ( 2 x 3 0  m  g)  si n gle  d os e  o n  D a y   5 
D a bi g; atr a n et e xil at e or a l c a ps ul e. 1 5 0 m g 
D o s e = 1 5 0  m g   s u 1il e  d os e  o n  D a y   I a n d D a y 5 
A rtin I n g re dl e n t( s)/I  N  N 
Q ui z arti ni b   h y dr o c h lori d e 
Pl a n n  e d  S r u n pl e  S i z e 
T h e n u m b e r of s u bj e cts  w as n ol b as e d o n st atis ti c al p o  w e r  c o nsi d e rat io ns: h o  w e v e r. a t a r g et s r un pl e  si z e of 2 0 
w as c a l c ul at e d t o pr o vi d e  9 0  %  c o nfi d e n c e  t h at t h e esti  m at e d  r ati os (wi d 1 a n d witl  , o ut q ui z a ni ni b } of d a bi g atr a n 
g e o  m etri c  m e a n   C m a x   a n d  A  U  C   \' al u es w o u  l d b e wi  t hi n I 0  % of tr ue p o p u lati o n  v al u es . T h e  c al c u lati o n 
ass,  m 1 e d t h at A  U  C   a n d  C  m a x w er e lo g -n or m  all y  distri b u te d wi t h a  witlli n   s u bj e ct  c o effi ci e nt of v a ri ati o n 
( C  V  % } of < 3 0  %  f or A  U C a n d  C  m a x. 
Pr o pri et ar y a nd  C o nfi d e nti al 
P a g e  1 4 
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1 . 2. 
St u d y  S c h e  m a 
F  i gur e  1. 1: 
O v er v ie  w of S t ud y D e si g n 
P e ti o d l 
S cr e e ni n g 
St u d y  D a  y  1 
S t u dy   D a y - 2 1 
R ef er e n c e 
t o S t ud y 
T  r ea t  m e nt 
D a y - 1 
D a bi g atr a n 
Et e. xil at e Al o n e 
P eri o d  2 
S t u dy   D a y 5 
T es t Tr e at m  e nt 
Q u  i z artl ni b 
(6 0 m  g) 
( 2 h  pri or  D  a bi g atr a n 
Et e xll at e ) + D a bl g atr a n 
Et e  x il at' e 
Pr o pri et ar y  a n d C o nfi d e nti a  l 
P a g e 1 5 
C h  e c k-
o ut 
St u d y 
D a y 1 2 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0  -  A -  Ul 0 4 
V e  rsi o n  1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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1. 3.     
S c h e d ul e  of  E v e  nt s 
T a b  l e 1. 1:     S c h e d ul e of E  v e nts 
Pr o pri et ai y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e  1 6 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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S crt' e ni u g 
O v el' all   St u d y D  a y 
- 2 1 t o - 2 
- 1 
I nf or  m e d C o ns e n t b 
X 
D e  m o gr a p hi c   I nf o n n ati o n 
X 
M e di c al    Hist ory 
X      
X 
Dr u gs of A b us e  < 
X      
X 
I n cl usi o n/E x cl usi o n    
Pr e g n a n c y  T est d 
X      
X 
Crit e.-i a 
F S H" 
X 
HI  V A b T e st 
X 
H B s  A g, H C  V   A b 
X 
Pri or  m e di c ati o ns 
X      
X 
P  G x 
C o ll e ct P  G x  S a  m pl e 
P h ysi c al  E x a  mi n at io n 
X      
X 
Vi t al Si g n / 
X      
X 
Vit al/   P h ysi c al 
H ei g ht 
X 
W ei g htf B  MI 8 
X      
X 
Cl  i ni c al L a bs h 
X      
X 
S af et y 
Tri p lic at e E C  G ' 
X      
X 
D a bi g atr a n   et e x ilatei 
S n 1 d y  D 1 1 1 g 
Q ui z arti ni b  k 
P  K Bl o o d S a  m p l e 
A d v ers e   E v e nts 
C o n c o  mit a  m  M e di c ati o ns 
Cli ni c  A d  m issi on 
X 
Cli ni c 
C li ni c Dis c h ar g e 
P eri o d 1• 
l 
2t o 5 
5  t o 7 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Xl 
xi    
x  m 
C o 1 1ri 1 1 1 1 0 1 1 s 
C o 1 1ri n 1 1 0 1 1 s 
8 
X"' 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0 -  A-U l 0 4 
V er si o n   1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
P e 1i o d 2• 
? 
1 0 t o 1 1 
1 2/  E T/ 
E  O S 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
.. 
A b = a ntt b o d y ; a  P 1 T =  a c u v ar e d  p arti al r hr o  m b o plasttll  u  m e; CJ C L = c,· e attlllll e cl e ar a n c e ; C R  U =  c.hr u c al r es e ar c h u  mt ; E C  G =  el e c tro c ar di o gr a  m: E  O S = e n d 
of sr u d y; E  T = e arl y t er  min ati o n ; F S  H =  f olli cl e sti  m ul ati n g b ollll o n e ; H Bs  A g = h e p atitis  B  v il'  Us st nf a c e a nti g e n; H C  V = h e p atitis  C  vir us:  HI  V = h u  m a n 
Pr o pri et ai y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e 1 7 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
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C o n v ert t o P D F/ A
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
i  m 1  m u 1 o d efi ci e 1 1 c y v i  ms: I  N R = i nt e  m ati o n al  n o n n ali z e d  r ati o: P  G x =  p h a n n a c o g e n o  mi c s; P  K = p h a n n a c o k in eti cs : Q T c F =  Q T   i nter v al c o,r e c.t e d wi  t h 
Fri d eri ci a · s f o n n nl a 
a.    P e rio d  I e n d s at t h e c oll e c tio n of cli ni c al la b or a t o 1y s a  m pl e (a p pr o xi  m a t el y 9 6  h o urs p os t D a y 1  d osi n g ) o n  D a y   5.   P er io d 2 s t arts o n  D a y   5 wi  t h t h e 
Pr e d os e  s af et y s a  m pl e. T h e  p o s 1 d os e  cli ni c a l l a b or ator y s am  pl e  o n  D a y 5, P eri o d  I (a p pro xi  m at el y  9 6  h o urs  p os t D a y   I d o si n g) c a n b e  als o b e us e d  as a 
pr e- d os e  cli ni c al la b or at o 1y  s a  m pl e f or P eri o d 2. 
b.    Si g n e d \  V Titt e n i nf o n n e d c o n se nt  pri or  t o a n y s t u d y pr o c e d ur e s. 
c.    Uri n e   test f or dr u g s of a b us e {ill e g al a n d/ or  pr es c,i pti o n).  i n cl u di n g t o b a c c o a n d al c o h o l  will b e t est e d dl ui n g  S cr e e ni n g a n d D a y -I . 
d.    S e n  mi  pr e g n a n c y  t est at  S c re e ni n g ; ur i n e pr e g n a n c y t est at  C R U   a dlllis sio n (  D a y - I), a n d o n  D a y   1 2  ( E T/ E  O S). 
e. 
N att u all y   p os uu e n o p a us al f e  m al e s u bj e cts o nl y. 
f. 
Vit al   sig ns s h o ul d b e t a k e n at  S cr e e ni n g , at  C  R  U a d  mis si o n (D a y - 1 ), p,i or t o a d  mi nistr a tio n of d a bi g atr a n  et e xil at e (  D a y J) a n d 2 h ot u ' S aft er  d a bi g a u ·a n 
et e xil a te d osi n g , o n D a y 1 2 { E T/ E  O S) . a n d as cli ni c ally i n di c at e d.  Vi t al sigi is s h o ul d b e t a k e n pr e d os e, p ost d os e  2 h olll' S a n d 6  h o urs  aft er d a b ig att a n 
et e xil at e a d  mi nis tr ati o n o n D a y I a n d o n D a y  5. Vit al sig ns s h o ul d b e t a k e n at  I b o  m  p, i or 1 0 q u i zarti ni b  a d  mi nis tr ati o n a n d at 2, 4. a n d 8 h ot u ' S p o st 
q ui z ai 1i ni b  a d  mi nis u·ati o n. Bl o o d pr es sur e a n d p uls e  r at e will b e m e a sur e d  aft er 1 h e su bj e cl h as rest e d i n a su pi n e p o siti o n f or at l e as 1 5 mi n ut es or  m or e 
a n d p,i or 1 0 l a b or at o,y  dr a  ws a n d t a k e n aft er at l east a 5- 1 O mi n ut  es s u pi n e  r est at all E C  G 1i  m e p oi nt s. 
g. 
B  MI  at s cr e e ni n g  o nl y. 
b. 
Cli ni c al   l a bs ( h e  m at ol o g y. cli ni c al  c h e  mistt y , a P T TI P T/I  N R . Cr C L a n d uri n al ysis)  sh otil d b e t a k e n at S cr e e ni n g.  D a y-  I, a p pr o xi  m at e l y 9 6  b ot us p o st 
d o si n g o n  D a y 5 ( P eri o d I), o n D a y 9 a n d o n D a y 1 2 ( E T/ E  O S). S u bj e cts  wil  l ha v e t o f ast ( e xc e pt  w at er)   f or at  l e ast 1 0 h o  m·s b ef or e h a vi n g  bl o o d 
dr a   M 1 f or t h ese l a b or at or y t ests. 
,. 
1 2- le a d E C  G s h o ul d b e r e.c or d e d i n u·i pli c at e wi t 1 1 th e  cli ni c al  si te' s e q ui p  m e nt ( 3 s e p ar at e E C  Gs m   le ast  2 mi n ut es   a p art: t h e a v er a g e of t h e 3  Q T c F 
d e te n ni n ati o 1is us e d t o  d et e n ni n e  saf et y  p ar a  m et ers ). E C  Gs s h o u l d b e o b tai n e d  o n c e , i n ui pl ic ate, at S cr e e ni n g , o n D a y - 1. a n d o n D a y I 2  ( E T/ E  O S). 
T h e E C  G will b e m e a s  m·e d aft er di e s u bj e ct h a s r est e d i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut  es or m o re. O n D a y I of P eri o d   I. ui pli c at e  E C  Gs  wi ll b e 
r e c or d e d " ~t 1 1i n 1 h olll' pri o 1· t o d a bi g a u· a n et e: cil at e a d  mi nistr ati o n a n d at  2 a n d 6 h o  m-s aft er  d a bi g a u· a n et e xil at e a d  mi n istt ati o n. 0 1 1 D a y 5 of P eri o d  2, 
u·i pli c at e E C  Gs s h oiil d b e  r e c or d e d wi t 1 1i n I h o ur pr ior  t o q ui z arti ui b a d  mi nis tr ati o n a n d 2. 4. a n d 8 h ot u-s aft er  q ui z arti ni b a d  mi nistr ati o n. 
j.    D a bi g atr a n   et e xil at e  w  ill b e a d mi nist er e d   o n  D a y   I  a n d D a y 5 
k. 
Q ui z arti n  i b sh o ul d b e a d  mi n ist et e d 2 b o  m -s p, i or t o d a b ig a u ·a n ere xil at e. 
I. 
Bl o o d f or P  K a n alysis s h o u l d b e t a k e n i n P eri o d   I : pr e d os e a n d 0. 5 , I, 1. 5, 2, 3,  4,  6, 8. 1 2 , 2 4, 3 6,  4 8 , 6 0 a n d 7 2  b ot us p os t- d a big atr a n d os e. 
1 1 1. Bl o o d  f or P  K a n al ysis  sh otil d b e t a k e n i n P eri o d  2  (r el ati v e t o q ui z arti ni b ): pr e d os e a n d  L  2. 5,  3,  3. 5. 4, 5, 6, 8. I  O. 1 4., 2 6 , 3 8.  5 0 , 6 2 , a n d 7 4  h ot u ·s 
p ost- q ui z arti ni b  d os e. 
Pr o pri et ai y  a n d  C o nfi d e nt i al 
P a g e 1 8 
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2.    
I  N  T  R  O  DU  C  T I  O  N 
2. 1.    
B a c k g r o u n d 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
Q ui z a 1 1i ni b is a n o v el or al Cl ass ill r e c e pt or t yr osi n e ki n as e  ( R T  K) i n hi bit or e x 11i biti n g hi g hl y 
p ot e nt  a n d  s ele cti v e  b ut  r e v ersi ble i n hi biti o n of F eli n e  M c  D o n o u g h   s ar c o  m a  ( F  M S)-li k e t yr osi n e 
ki n a s e  3  ( F L T 3).  At   cli n ic a lly r el e v a n t c o n c e ntr ati o ns,  q ui z arti ni b  als o  bi n ds  t o KI T 
pr ot o- o n c o g e n e  r e c e pt or t yr osi n e ki n as e (  KI T) ( a n ot h er R T  K) , b ut  wit h   l o  w er affi nit y  t h a n t o 
F L T 3 , a n d b as  littl e or n o affi nit y  f or ot h er R T  Ks. Q ui z a 1 1i ni b b as  b e e n  a p pr o v e d  i n J a p a n f or th e 
tr e at  m e nt of a d ult  p ati e nts  wi  t h r el a ps e d/r efr a ct or y F T L 3-I T  D- p os iti v e a c ut e  m y el oi d 
l e u k e  mi a (  A  M L ). C urr e nt l y q ui z a 11i ni b is b ei n g  st u d ie d  al o n e or  i n c o  m bi n at io n wit h   ot h er 
a g e nts  as  a  tr e at  m e nt f or A  M L a n d m y el o d y  s pl asti c s y n dr o  m e {  M  D S) i n a d ult  a n d  p e di atri c 
p o p ul ati o ns. 
F oll o  wi n g  or al  a d  mi nistr ati o n , l h e p e a k  ex p osl  U' e of q ui z arti ni b a n d  its m a jor  a cti v e m et a b olit e  , 
(A C 8 8 6) o c c urs  at a m e di a n of a p pr o xi  m at e l y  4 h o urs (r a ng e:  2  h o u rs t o 8  h o u rs) a n d 5 h o urs 
(r an g e: 4 h o urs t o 1 2 0 h o urs)  p ost d os e , r es p e cti v el y.  T h e  pl as  m a  e x p os ur e  of q ui z arti ni b  a n d 
A C 8 8 6   i n cr e ase d pr o p ort io n al  wit h  t he d o se of q ui z arti ni b  o v er  a d os e  r a n g e of 2 0 m g t o 9 0 m g. 
At   st e a d y st at e, A C 8 8 6   e x p os u r e w as   a p pr o x im at el y 6 0  % of t h e p ar e nt  st e a d y st at e e x p os ur e. I n 
vi tr o r e a cti o n p h e n ot y pi n g  usi n g  h  w n a n  li v er i ni cr os o  m es a n d  r e c o  m bin a n t h  w u a n C  Y P 
e n z y  m es  s h o  w e d tl 1 at b ot h q ui zr uti ni b  a n d A C 8 8 6 ar e  pri  m a ril y m et a b oli z e d   b y  C  Y P 3  A   a n d 
h a v e  esti  m at e d  eff e cti v e  h alf-li v es (tl/2) of 7 3 h o urs  a n d  1 1 9  h o urs , r es p e cti v el y. A d diti o n all y, 
A C 8 8 6 is als o f o 1  m e d fr o  m q ui z arti n i b b y C  Y P 3  A. 
I n a  pr e vi o usl y  c o n d u ct e d  d e di c at e d h e p a ti c i  m p air  m e nt (  HI) st u d y  i n s ubj e c ts   wit h mil d   a n d 
m o d er at e HI as  d efi n e d b y C hil d - P u g h s c or e , q ui z a 1 1i n i b e x p os ur e  i n cr e as ed  a p pr o xi n1at el y 3 0  % 
a n d 1 5  % i n cr e as e i n A  U  Ci nf , r es p e cti v ely. T h e   t ot al a cti v e  e x p os u r e (  A  U C) of q ui z a 11i ni b  pl us 
A C 8 8 6   i n cr e as e d i n s ubj e cts  wit h mil d HI   b y 1 7%, w hi c h w as n o t c o ns id er e d  cli ni c all y 
m e a ni n gfi.tl. Q ui z arti ni b c a n b e  a d  mi nist er e d witl 1 p  H-  m o dif yi n g  dt u gs  s u c h  as pr ot o n  p  w n p 
i n hi bit ors, H 2 a nt a g o nists , or a nt a ci ds , a n d  wit h o ut   r e g ar d t o f o o d.  Str o n g  C  Y P 3  A   i n hi bit or 
( k et o c o n a z ol e) a n d  m o d er at e   C  Y P 3  A   i n hi bit or (fl u c o n a z ol e) i n cr e as e d q ui z art i ni b A  U C b y 9 4  % 
a n d  2 0  %,  res p e cti v e l y.  Str o n g  C  Y P 3  A   i n d u c er rif a  m pi n d e cr e as e d  q ui z arti ni b  A U C b y 
a p pr o xi  m at el y 7 0  %; h o  w e v er , d u e  t o bi o a n al yti c al issu e , t h e r es ults w er e n o t q u a ntit ati v e l y 
c o n cl usi v e. 
T his  is a P h as e   I, o p e n -l a b el, 2 - peii o d , fi x e d-s e q u e n c e st ud y  i n 2 0  h e alt h y  m al e   a n d  fem al e 
s u bj e cts d esi g n e d t o e v a lu at e t he eff e ct of a s i n gl e or a l d os e of 6 0 m g q ui z a 1ti ni b o n t h e 
p h ar  m a c o ki u eti cs  ( P  K) of d a bi g atr a n  aft er  a s i n gl e or al d os e of 1 5 0 m g d a bi g a tr a n et e xil at e. 
2. 2.    
St u d y  R ati o n al  e 
T h e  ratio n al e f or this st u d y is t o e v al u at e t he  p ot e nti al of q ui z arti ni b t o i n hi bit i nt esti n al 
P- gl y c o pr o tei n ( P- g p) tr a ns p ort of t h e P- g p s u bstr a t e d a bi g atr a n  et e xil a t e. 
T h e I Cs o v al u es of q ui z aiti ni b  a n d  its m aj or   cir c ul ati n g A C 8 8 6   f or P- g p tr a ns p ort er w  er e 9. 5 5 µ   M 
a n d  > 3 0 1 1.t vf. r es p e cti v el y, fr o  m i n vi tr o st u dies i n M  D C  KII-  M  D R  l  c ells .  S yst e  m i c P- g p 
i n hi biti o n is n o t e x p e ct e d as q ui z a 1ti ni b is > 9 9  %  b o u n d  t o pl as  m a  pr ot ei ns  a n d is b el o  w  t he 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 1 9 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
c ut off d efi n e d  i n t h e El\' 1  A g u id eli n e  o n t h e i n v e.sti g ati o n of dr n g  i nt er a ctio ns. H o  w e v er,   t h er e is 
t h e p ot e nti al f or P- g p  i n hi biti o n i n t h e i nt esti n e b y q ui z a 1ti ni b si n c e c o n c e ntr ati o ns i n t h e g ut  (l g) 
rel ativ e t o t h e P- g p  I C 5 0 e x c e e ds t h e c ut off crit er i a (I g/I C 5 0 = 3 9 . 7  > 1 0 ). 
D a bi g atr a n   et e xi lat e is a  P- g p  s u bstr ate,  w hi c h   aft er  or al  a d  mi nistr ati o n is c o n v ert e d  t o 
d a bi g atr a n.   T h e  h y dr ol y ze d  a cti v e  m oi et y d a bi g a tr a n is n ot  a  P- g p s u bstr ate. D a bi g a.tr a n is 
f ort h er m et a b oli z e d t o f o n n gl u c ur o ni d e  c o nj ug at es.   As   q ui z arti ni b h as t h e p ot e nti al t o i n hi bit 
i nt esti n al P- g p  at  t h e cli ni c al  d os e , eff e ct of q ui zr uti ni b  o n  a n i ntesti n a l-s p e cific  P- g p  s u bstr at e 
d a bi g atr a n  et e xil a t e will b e e v al u at e d  i n thi s st u d y. 
2. 3.    
B e n efit  a n d   Ri s k A s s e s s  m e nt 
Tilis is a P h as e   I st u d y b ei n g  c o n d u ct e d  i n h e alt h y  s u bj e cts, a n d, as s u c h, n o b e n efit t o tl 1 e 
s u bj e cts fr o  m eit h er  d a bi g atr a n  et e xil at e  or  q ui z arti ni b is i nt e n d e d or e x p e ct e d. 
I n c li nic al  pr o gr a  m ,  a t ot al of 1, 8 81  s u bj e cts h a d  r e c ei v e d q u iz arti ni b  i n 2 3 st u di es: 
1, 3 9 6 s u bj e cts  wi  t h A  M L. 1 3 s u bj e cts wit h s oli d t  m n ors, a n d  4 7 2  h e alt h y  s u bj e cts.   I n a d dit io n, 
7 7 7  s u bj e cts  h a v e  b e e n  tr e at e d i n 6  i n v esti g at or-i niti at e d st u dies . TI 1e d os e of q ui z arti 1li b 
a d  mi nist er e d i n t h es e st u di es r a n g e d fr o  m 1 2 m g   t o 4 5 0  m g wi t h tr e at  me nt  d ur ati o n  u p  t o 
1 6 9 w e e ks. 
O ut of 4 7 2  h e alt h y  s u bj e cts, 3 0 7 s u bje c ts r e c ei v e d si n gl e d os e of q ui z aiti ni b. 
T o xi citi es  o bs er v e d f or q ui z arti ni b i n h e alt h y  s u bj e cts  ( n = 3 0 7)  f oll o  wi n g si n gl e d os e 
a d  mi nistr ati o n w er e h e a d a c h e  ( 6. 8  % s u bj e cts) , u p p er r es pi.r at o 1 y tr a ct i nf e cti o n ( 2. 6  % s u bj e cts) , 
a n d di a n h e a ( 2. 0  % s u bj e cts). Q T  pr ol o n g ati o n  a n d  c o  m bi n e d  el e v ati o ns of al a ni n e 
ai ni n otr a nsf er as e  (  A L T) > 3  x  u p p er  lii nit of 1 1 0 1  m a l (  U L  N) a n d  t ot al bilir n bi n  ( T Bil) > 2  x  U L  N 
r u·e t h e t  w o a d v ers e  e v e nts of s p e ci al i nt er est (  A E SI) f oll o  wi n g q ui z arti ni b  d osi n g . I n 
a p pr o xi  m at el y 3  % of p ati e nts  wit h A  M L iI 1 a  P h as e  3 cliil.i. c al st u d y wit h r e pe at e d  d ail y  d osi n g 
t h e c o n e ct e d Q T i nt er v al (  Q T c) i nt er v al w as   pr ol o n g e d t o m or e   t h a n 5 0 0  millis e c o n ds   (  ms). 
Of t h e 2 4 1 s u bj e cts  tr e at e d wit h   q ui z aiii ni b  m o n ot h er a p y   i n t h e c o  m pl et e d  P h as e  3  cliili c a l st u d y 
iI 1 a d ults  wit h   r el a ps e d/r efr a ctor y A  M L ( St u d y A C 2 2 0   0 0 7) , 3. 3  % w er e f o u n d t o h a v e a Q T 
i nt e 1 v al c o n- e ct e d wit h Fri d e 1i ci a ' s f o 1  m ul a (  Q T c F) i nt e 1 v al gr e at er  t h a n 5 0 0 ms, a n d 1 2. 4  % h a d 
a n iI 1 cr e as e fr o  m b as eli n e  Q T c F   gr e at er  t h a n 6 0 lll S b as e d  o n c e n n- a l r e vi e  w of el e c n· oc a r di ogr a  m 
( E C  G) d at a;  t h er e w er e n o  c as es  of T ors a d es  d e  P oi nt es ( T d P) , c a r di ac  a n e st ,  or s u d d e n d e at h 
r e p 0 1i e d. O n e r e p o 1i e d c as e of v e ntri c ul ar t a c b y cr u· di a w as   n ot  ass o c iat e d wit h Q T c pr ol o n g a tio n 
a n d di d  n ot  r e q uir e c ar di a c  i nt er v e nti o n. I n t h e r e  m aiili n g c o  m pl et e d  m o n ot h er a p y   st u di es  i n t h e 
n· e at  m e nt of r el a ps e d or  refr a ct o 1 y A  M L t h er e w as: 1 s u bj e ct iI 1 a P h as e  2 cl i ni c al st u d y w h o 
d e v el o p e d  n o n-f at al  T d P  w hil e r e c ei viI1g  a  d os e  of 9 0 r u g, a n d t h e e v e nt  r es ol v e d f oll o  wi n g 
dis c o nti 1  m a.ti o n of q ui z arti ni b ; a n d o n e e v e nt of f at al c ar di a c a n- est w h er e   a p ot e nti al  a n h yt hr ni a 
e v e nt c a n n ot  b e  e x cl u d e d. 
I n cliili c al  st u di es t o d at e , t h e m ost   c o  m  m o n s e 1i o us a d v ers e  r e a cti o ns ar e  m y e  los u p pr essi v e  i n 
n at ur e  a n d  i n cl u d e i nf e cti o us, f e bril e  n e utr o p e ui a , a n d  bl e e di n g.   O v er all  , t h e m ost c o  m  m o n 
a d v ers e  r e a cti o ns als o i n cl u d e d n a us e a, ast h e ui c  c o n diti o ns , p yr e xi a , v 0 1 niti n g , r u 1 d di a n h e a. 
Ft ui h er , t h er e is a cl e ar  ass o ci ati o n  b et  w e e n  q ui za 1ti ni b a n d Q T pr ol o n g ati o n  w hi c h   o c c urs i n a 
d os e  d e p e n d e nt  m a n n er.    Ris k   m a n a g e  m e nt   f or Q T pr ol o n g ati o n  i n t h e m ulti pl e   d os e  st u di es 
i n cl u d es E C  G (  Q T c F) b as e d d os e m o difi c ati o ns (iI 1 cl u di n g d os e  es c al ati o n , d os e i nt e 1 n 1 pti o n, 
d os e  r e d u cti o n a n d  d os e  dis c o nti n u ati o n) as w ell as c orr e cti o n of el e ctr ol yt es .  I n s 1  m 1  m ar y, t h e 
A Es   o bs er v e d wit h q ui z arti ni b  tr e at  m e nt c o ul d b e  m a n a g e d   b y  m o nit ori n g,   d os e  m o difi c ati o ns, 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  2 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V er si o n   1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
a n c  V or st a n d ar d  s u p p o 1ti v e  t h er a pie s .  O v er all,   q ui z a 1ti ni b  tr e at  m e nt w as   w e ll t ol er at e d at  t h e 
pr o p o s e d  d o s e  a n d  d o s e  r egi  m e n i n a d ult s  wit h   R  R   A  M L   wit h   F L T 3-I T  D.   F urt h er  m or e , b as e d 
o n  th e r es ults of t h e Tr a n s g e ni c R at. M ut ati o n   A s s a y   ( T  G  R) q ui z aiti ui b  i s n ot  m ut a g e ni c a nd  c a n 
b e d o s e d i n h e alt h y  s u bj e cts  (r e p ort o n g oi n g). 
Pl e a s e  ref er t o t h e m o st c u n ent v e rsi o n of t h e pr e s c ri bi ng  i nf or  m ati o n f or t h e ris ks a s s o c iat e d 
wit h   d a bi g atr a n  et e xi l at e a n d  t h e m o st   u p d at e d  v er si o n of t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e (I  B) f or tl 1 e 
ri s k s a s s o ci at e d  wit h   q ui z arti ni b. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 2l 
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Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
3.    
O  B J  E  C  T I  V  E  S,  O  U  T  C  O  M  E    M  E  A S   U  R  E  S,  A  N  D E  N D P  O I  N  T  S 
3. 1.    
P ri  m a r  y  O bj  e cti v e/  E n d p oi nt 
T h e  pri  m ar y  o bj e cti v e of t his st u d y is: 
• 
T o e v a lu a.t e t h e e ff e ct of q ui z arti ni b  o n  t h e P  K of d a bi g atr a n. 
T h e  pri  m ar y  e n d p oi nt of t his st u d y is: 
•    Si n gl e  d os e  P  K  p ar a  m et ers of d a bi g atr a u (  m e as  m· e d as t ot al a n d fr e e d a bi g ati- a u) wit h 
a n d  wit h o ut c o u c o uJ.i.t a ut a d  mi nistr ati o n of q ui z arti ni b , t o i n cl u d e: C  m a x , A  U Cl ast  , 
a n d A  U CiIJ.f. 
3 . 2.    
S e c o n d a r y  O bj e  c ti v es/  E n d p oi nts 
T h e  s e c o n d a 1 y o bje cti v es of t his st u d y ar e : 
• 
T o e v a lu a t e t h e P  K pr ofi le of d a bi g atr a n  (  m e as ur e d as  tot al  a n d  fr e e d a bi g atr a n) 
a d  mi nist er e d  al o n e  a n d  c o n c o  mit a ntl y  wit h   q ui z arti ni b. 
• 
T o e v a lu a t e t h e P  K pr ofi le of si n gle d os e q ui z a 1t iui b a d nJ.i. uist er e d i n t he pr es e n c e of 
d a bi g atr a n  et e xil at e . 
• 
T o e v a lu a t e t h e P  K pr ofi le oft b e  m et a b olit e   A C 8 8 6   aft er  si n gle d os e  a d  mi nistr a tio n of 
q ui z arti ui b i n t h e pr es e n c e of d a bi g atr a n  et e xil at e. 
• 
T o e v a lu at e t h e s af et y a n d  t ol era bilit y of q ui z ar ti nib  a d  mi 1J.i.st er e d i n th e  pr es e n c e of 
d a bi g atr a n  et e xi lat e . 
T h e  s e c o n d ar y e n d p oi nts of t his st u d y ar·e: 
•    Si n gl e  d os e P  K p ar a  m e ters of d a bi g atr a n i n P eri o d   I ( a d nJ.i. uister e d  al o n e)  a n d  P eri o d  2 
( a d nJ.i. uist er e d wi t h q ui z a 1ti ui b) , t o i n cl u d e: T  m a x , tl/2. 
• 
SiI 1 gl e d o s e P  K  p ar a  m e ters of q ui z arti ni b,  i n cl u di n g b ut  n ot  limit e d t o, C  m a x,   T  m a x, 
a n d  A  U Cl ast, 7 4, as a p pli c a bl e. 
• 
SiI 1 gl e d o s e P  K  p ar a  m e ters of A C 8 8 6  , i n cl u di n g b ut  n ot  limit e d t o, C  m a x,   T  m a x,   a n d 
A U C l ast, 7 4, as a p p li c a bl e. 
•    O c c u n- e n c e of tr e at  m e nt- e  m erg e nt  a d v ers e  e v e nts  ( T E  A Es); cli ni c a lly si g nifi c ar 1t 
c h a n g es i n l a b or at or y ass ess  m e nts , tri pli c at e 1 2-l e a d E C  G e v al u ati o ns,  a n d  vit al  si g ns . 
3. 3.    
R ati o n al  e  f o r S el e cti o n of P ri  m a r y  a n d  K  e y  S e c o n d a r y  E n d p oi nt s 
T h e  o bj e cti v es  a n d  e n d p oi nts  s el e ct e d f or t his st u d y ar e  c o nsist e nt  wi t h t hos e  us e d f or 
d et e rmi n ati o n of dr u g- dr n g  i nt er a ctio n (  D  OI) st u dies. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 2 2 
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4.    
S  T  U  D Y   D  E  S I  GN 
4. 1. 
O v  e r all  D  e s i g n 
Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
TI 1 is is a  P h as e  1,  o p e n-l a b el , 2- p eri o d , fi x e d-s e q u e n c e, D  OI stu d y i n h e alt h y  m al e   a n d  fe  m al e 
s u bj e cts d esi g n e d t o e v al u at e t h e eff e ct of a  si n gl e or al  d os e of 6 0 m g   q ui z arti ni b  o n  t h e P  K of a 
si n gl e or al  d os e of 1 5 0 m g d a bi g a u- a n et e xi lat e. T h e  s u bj e ct p o p u lati o n  is d es cri b e d i n S e cti o n  5. 
A   fl o  w di a gr a  m of st u d y a cti viti es is pr es e nt e d i n F i gur e 1. 1 . 
4. 1. 1.    
D  esl g n O v e r vi e  w 
A   m a xi  m  u  m of 2 0 eli gi b l e  he alt h y  s u bj e cts will b e e  m· oll e d. T h er e  will   b e  2  tr e at  m e nt p eri o ds ; 
all  s u bj e cts will   re c e iv e d a bi g atr a n  et e xil at e  i n P e rio d 1  (  R ef er e n c e Tr e at  m e nt)  a n d  q ui z a 1ti ni b 
2  h o urs  pri or  t o d a bi g atr a n  et e xil at e  a d  mi nistr ati o n i n P eri o d  2  ( T est  Tre at  m e nt). 
F oll o  wi n g  a  S cr e e ni n g  P eri o d of u p  t o 2 1 d a ys  w h er e s u bje ct eli gi bilit y  will   b e  c o nfrr  m e d, 
s u bj e cts will b e a d  mitt e d t o t h e cli ni c al  r es e ar c h u nit  ( C R  U) o n  t h e d a y p 1i or t o d osi n g  (  D a y - 1) 
a n d  r e  m ai n e d d oi ni cil e d  i n t h e C  R  U f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.   At   C R  U  a di nissi o n , eli gi b ilit y 
will b e r e c o ufi n n e d a n d  b as eli n e  s af et y e v al u a ti o ns, i n cl u di n g E  C  Gs  r e c or d e d i n tri pli c at e will 
b e  ass ess e d. 
4. 1. 2.      
E n d- o f-St u d y 
S u bj e cts  will   b e  dis c h ar g e d  fr o  m t h e C  R  U a n d fr o  m t h e st u d y at  e n d of st u d y ( E  O S) o n D a y 1 2 
aft e r st u d y pr o c e d ur es  ar e  c o  m pl et e d.  S u b je cts m a y b e  dis c h ar g e d  fr o  m  th e C R  U   p ost  D a y   7 of 
q ui z arti ni b  d osi n g if s af et y p ar a  m et ers  ar e  a c c e p ta bl e  t o t h e i n v esti g at or.  C o  m pl eti o n of all 
pl a n n e d  ass ess  m e nts  t hr o u g h C R  U  dis c h ar g e  will   b e  c o ns id er e d  t h e E  O S. S n 1d y visits  a n d 
ass ess  m e nt  ti nli n g ar e  o utli n e d  i n T a b l e 1. 1. 
4. 1. 3.    
D os e R e g i  me n 
O n   t h e m or ni n g of D a y   1 of P e ri o d 1,  a  si n gl e d os e of 1 5 0  m g   d a b ig atr a n  et e xil at e  will   b e  or all y 
a d  mi nist er e d  as  o n e  1 5 0 m g c a ps ul e t o s u bj e cts  i n t h e f ast e d st at e ( aft er at  l e ast 1 0 h o urs  f ast) 
wit h   a p pr o xi  m at el y  2 4 0 m L of w at er.    S u bj e cts  will   c o nti n u e t o f ast f or at  l e ast 4  h o urs  aft er 
d osi n g.   W at e   r s h o ul d  b e  r estri ct e d  1  h o u r b ef or e  a n d  1  h o ur  aft e r d osi n g a n d all o  w e d a d li bit u  m 
o utsi d e of t his wi n d o  w.    S eri al  bl o o d  s a  m pl es f or P  K  a n al ys is will   b e  ta k e n at: pr e d os e,  a n d  0. 5 , 
l, 1. 5 ,  2,  3,  4, 6,  8, 1 2 , 2 4 , 3 6 , 4 8 , 6 0 , a n d 7 2 h o urs  p o st -d a bi g atr a n  et e xil at e  d os e.   S af et y 
e v al u ati o ns  ( a d v ers e e v e nts  [  A Es), cli n ic al  l a bs, c o u c oi nit a nt  m e di c ati o n  , tri pli c at e E  C  Gs,  a n d 
vi tal  si g ns) will   b e  c oll e ct e d  t hr ou g h 7 2  h o u rs aft er  d osi n g.   S af et y  ass ess  m e nts o c c  m Ti n g fr o  m 
t h e a d  mi nistr a tio n of d a bi g atr a n  et e xil a t e i n P eri o d   I will   b e  attri b u te d  t o d a bi g atr a n  et e xi lat e 
o nl y. 
D os e   a d  mi nistr ati o n  i n P eri o d  I a n d  i n P eri o d  2 v.,iJl b e  s e p ar at e d b y  a p pr o xi  m at el y 9 6 h o u rs, 
wit h   s u bj e cts  r e  m ai ni n g i n t h e C R  U. 
I n P eti o d  2, o n t h e m o  mi n g of D a y   5,  a  si n gl e or al  d os e of 6 0 m g   q ui z arti ni b  (t  w o 3 0 m g t a bl ets) 
will   b e  gi v e n  2  h o urs  pri or  t o a d  mi nistr a tio n of a  si n gl e or al 1 5 0 m g d a b ig atr a n  et e xil at e  ( o n e 
1 5 0 m g c a ps u le) d os e  t o s u bj e cts i n t h e f ast e d st at e  ( aft er at  le ast 1 0 h o urs f ast) wit h 
a p pr o xi  m at el y  2 4 0 m L of w at er.    S u b je cts  will   c o nti n u e  t o f ast f or at l e ast 6  h o  m ·s aft er  d osi n g 
wit h   q ui z 3 1ti ni b ( 4 h o urs  aft er d osi n g  wit h   d a bi g a tr a n et e xil at e). 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 2 3 
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U l 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
W at e   r sh o ul d  b e  r es!Ii ct e d  l h o ur  b ef or e  a n d  l h o ur  aft er  d osi n g f or e a c h  d  m g  ( e g,  i n P eri o d  2, 
I h o ur· b ef or e  a n d  3  h o urs  aft er  d osi n g wit h q ui z arti ni b)  a n d  all o  w e d  a d  li bit u  m o utsi d e of t his 
w  i n d ow. S u bj e cts  w ill f oll ow a   st an d ar di z e d m e al s c h e dul e  o utsi d e of t he  f asti n g w  i n d o  w. 
S eri al bl o o d sa  m pl es f or P  K a n al ysis i n P eri o d  2  will b e t a k e n r el ativ e  t o q ui z arti ni b  d osi n g  at : 
p r e d ose a n d  I, 2. 5 ,  3, 3. 5 ,  4,  5,  6,  8, 1 0 , 1 4. 2 6 , 3 8. 5 0 , 6 2, a n d  7 4  h o urs  p ost d os e.   T h e P  K of 
d a bi g at ra n  w  ill b e d et e 1  mi n e d t hr ou g h 7 2 h o urs  p ost- d a bi g a n· a n d o s e, a n d t h e P  K of q ui z arti ni b 
will b e d et er  mi n e d  t hr o u g h 7 4 h o ur s p ost  q ui z arti ui b d o s e. 
S af et y  e v al u ati o ns  (  A Es, t 1i pli c ate E C  Gs , cli ni cal l a bs, c o n c o  mit a nt  m e d  ic ati on, a n d vit a l si g ns) 
w  ill b e c o lle ct e d t hr o u g h o ut t h e st ud y  p eri o d. E C  Gs re c o r d e d i n !Ii pli c at e w  ill b e re c o r de d i n 
P e 1i o ds I a n d  2  (  wit h 3  s e p ar at e E C  Gs  at  l e ast 2  mi n ut es a p a 1t a n d t h e a v er a g e of t he  3 Q T c F 
d et e 1  mi n ati o ns us e d t o d et e n ni u e  s af et y p ar a  m eter s). O n D a y l of P eri o d   1, t ri plic at e E C  Gs will 
b e r e c or de d wit hi n   1  h o ur  pri or  t o d a bi g atr a n  et e xil at e a d  mi nistr ati o n  a n d  at  2  a n d  6 h o urs aft er 
d a bi g atr a n  et exil a .t e a d  mi nistr ati o n. O n D a y 5, tii pli c at e E C  Gs  will   b e  re c or d e d  wit hi n   I h o ur 
p ri or t o q ui z arti ni b  a d  mi nistr ati o n  a n d  at 2, 4,  a n d  8 h o urs aft er  q ui z arti ui b  a d  mi nistr ati o n. 
4. 1. 4.    
D u r  a tio n 
A nti ci p at e d   tot al d ur ati o n of t h e stu d y,  e x cl u di n g  s cr e e ni n g, is a p pr o xi  m at el y 1 2 d a ys. T h e 
st ud y  o v er all  w  ill b e  c o  m pl et e d w h  e n  t he  l ast d at a p oi nts f or pri  m ar y  a n d s e c o n d a 1 y e n d p oi nts  ar e 
c oll e ct e d a n d r e c or d e d. 
4. 2. 
. Jus tificati o n  f or   D os e 
I n t his s t u dy, s u bj e cts w  ill b e  g i ve n q ui z arti. ni b as t  w o 3 0 m g t a bl ets ( 6 0 m g   t ot al d os e)  u n d er 
f ast e d c o n diti o ns.   T his is t he hi g h est pr o p os e d  cli ni c al d o s e of q ui zr uti ni b w hi c h is b ei n g 
i n v esti g at e d i n t he f n-st li n e tre at  m e nt f or A.  M L (Q u A  N T  U  M  - First st ud y) a n d  t he hi g h est  cli ni c al 
d os e  a p pr o v e d  i n J a p a n f or t h e tr e a!In e nt  of a d ult  p ati e nts  wit h r el a ps e d/r efi: a ct o 1 y 
F T L 3 -I T  D- p ositi v e A  M L. Si n gl e d os es  of u p t o 9 0  m g h a v e b e e n  a d  mi nist er e d t o h e alt h y 
su bj e cts  i n a pri or  stu d y (  A C 2 2 0- 0 1 4 } a n d  ar e  w e  ll t ol er at e d. 
TI 1 e hi g h e st a p pr o v e d  cli ni c al  d os e of d a bi g atr a n  et e xi lat e is 1 5 0 m g. T he r ef ore, t h e effe ct  of 
q ui z a 1ti ni b o n d a bi g atr a n  et e xil at e  will   b e  ass ess e d at  a d os e  of  I 5 0 m g. 
Pr o pr iet a r y a n d C o nfi d e n ti al 
P a g e  2 4 
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5.     
S T  U  D  Y  P  O P U  L  A  TI  O  N 
T his  P h as e  1  s ni d y is b ei n g  c o n d u ct e d  i n h e alt h y  s u bj e cts. 
5. 1.    
I n clu si o n   C r it eri a 
Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
S u bj e cts  eli gi b le f or in cl usi o n i n t his st u d y b a v e  t o m e e t all  i n cl usi o n c rit eri a f or t his st u d y. 
I. V ol u nt a 1il y   c o ns e nts  t o p arti ci p at e  i n I bis st u d y a n d  pr o vi d e s w 1itt e n i nf o n n e d c o ns e nt 
b ef or e  t h e st a 1t of a n y  st u d y-s p e cifi c pr o c e d  m es. 
2. l' vl al e a n d  f e  m al e  s u bj e cts 1 8 t o 5 5 y e ars of a g e,  (i n cl usi v e), wi  t h  a b o d y  m ass   i n d e x 
( B:  MI) of 1 8 k gi m 2 t o 3 2  k gi m 2 , i n cl usiv e , at S cr e e ni n g. 
3. I n f e  m al es, d o c u  m e n t e d s ur gi c al st erili z ati o n, p ost  m e n o p a us a l st at us f or at  l e ast 1 y e ar 
(f olli cl e sti  m ul ati n g h o  m 1 o n e [ F S  H) > 4 0 m.I  U /m L s e n u n at  S cr e e ni n g) , or  a gr e e  m e nt t o 
h a v e  st eril e  m al e   p art n er , or  a gr e e  m e nt t o us e  1 of t h e pr ot o c ol- a p pr o v e d  m e a ns of 
c o n tr a c e pti o n fr o  m S cr e e n i n g u n til 6 m o nt hs   aft er  t h e d os e of q ui z arti ui b .  S e e 
S e cti o n 5. 3 C o ntr a c e pti o n  R e q uir e  m e nts. 
4. I n m al es  , d o c u  m e nt e d  s  m gi c al st erili z ati o n ,  or s e x u al a bsti n e n c e , or a gr e e  m e nt t o us e l of 
th e  pr ot o c o l- a p pr o v e d m e a ns of c o ntr a c e pti o n fr om   S cr e e ni n g  u nti l 6 m o nt hs   aft er  th e 
d os e of q ui z a 1ii ni b.  S e e  S e cti o n 5. 3 C o ntr a c e pti o  n  R e q uir e  m e nts  . 
5. I n f e  m al es , m ust   n ot  r etri e v e e g gs/ o v a  vi a  assist e d  r e pr o d u cti v e t e c h n ol o g y (  A R T) eit h e r 
f or t he ir o  w n 1 1s e or  d o n ati o n  w hil e o n st u d y or f or 6 m o nt hs   aft er  t h e l ast d os e of 
q ui z arti ni b,  w hi c h e v er   is l at er. 
6. I n m al es  , a g re e  m e nt  t o a v oi d  s p er  m d o n ati o n f or 6 m o nt hs   aft e r t h e d os e of q ui z arti n i b. 
7. D et er  mi n e d   t o b e  h e alt h y b y th e  in v esti g at or  b as e d o n m e di c al hist o 1 y, m e di c al 
e x a  mi n ati o n,  vit al  si g ns, a n d 1 2- le a d  E C  G  d uri n g  S cr e e ni n g a n d t hr o u g h D a y - 1 . 
8. Cli n ic al  l a b or at o 1 y fi n di n gs  ar e  wit hi n   n o  mi al  ra n g e or if o utsi d e  t h e n or  m al  r a n g e, 
d e e  m e d  n ot  cli ni c all y  si g nifi c a nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v esti g at or a n d  t he  S p o ns or 
m e d  ic al  m o n  it or d  mi n g  S cr e e ni n g a n d o n  D a y   - 1 S er n  m  cr e ati ni n e : 51. 5 x U L  N a n d 
est im at e d   cr e ati ni n e  cl e ar a n c e { Cr CI) 2:8 0 m L/ 1 ni n a c c or di n g t o t h e C o c k cr oft-  G a ult 
e q u ati o n , at  S cr e e ni n g  a n d  o n  D a y   -1. 
9. Willi n g   n ess  t o c o nslllll e hi g h- p ot assi u  m f o o ds, s u ch as b a n a n as, c a nt a lo u p e , or a n g es 
( e x cl u di n g bl o o d  or a n g e),  or a n g e  j ui c e ( e x cl u di n g bl o o d or a n g e j ui c e), a n d  y o g  mt , f or at 
l e ast 2 4 h o urs  b ef or e q u i za 1ti ui b  a d  mi nistr ati o n o n D a y   5 ( e x c e pt  d  mi n g  t h e f asti n g 
p eri o d). 
I 0. S e n u n  p ot assi u  m , m a g n esi u  m  , a n d c al ci u  m  ( c o!l' e ct e d  f or al bt ulllll  l e v el) wit hi n n 0 1  m al 
li  mits.  S u b je cts  wit h   v al u es  b el o  w n o rm al   at S cr e e ni n g or o n  D a y - 1 m a y   b e  e ligi b l e if 
l e v els of t h es e el e ctr ol yt es  w e  r e c orr e ct e d  b ef or e  q ui z aiti ni b  a d  mi nistr ati o n. 
1 1. S er u  m  T Bil, A L T , a n d  as p art at e  a  mi n otr a nsf er as e (  A S T) n ot  a b o v e  U L  N   at  S cr e e ni n g  or 
o n  D a y -l. V a lu es a b o v e  t h e U L  N  m a y   b e  a c c e pt a b le if n ot  cli ni c a lly  si g nifi c a nt,  wi  t h 
th e  S p o ns or's  a gr e e  m e nt . 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 2 5 
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
1 2.  H e  m o gl o b  i n, pl at el ets,  a n d  a bs ol ut e n e utr o p hil  c o u nt  wit hi n   n o  mi al  limits   at  S cr e e ni n g  or 
o n D a y   - I.  H e  m o gl o bi n   b el o  w  t h e l o  w er li  mit of n o  mi al  m a y   b e  a c c e pt a bl e if n ot 
cli ni c a lly si g nifi c a nt,  wit h   t h e S p o ns or's  a gr e e  m e nt. 
5. 2.    
E x cl  u si o n   C r ite ri a 
S u bj e cts  w h o   m e et   a n y of t h e f oll o  wi n g e x cl usi o n  crit eri a wit hi n 2 1 d a ys  pri or t o D a y - I ar e  n ot 
t o b e  e nr oll e d  i n t his st u d y. 
M e di c al  Hi  s t oi- y 
1. A n y   c o n diti o n  t hat r u a y aff e ct  dr n g  a bs or pti o n,  distri b uti o n , m e ta b olis  m,  a n d  e x cr e tio n . 
2.    Hist or y of cli ni c all y  si g nifi c a nt dr n g  all er g y. 
3. K n o\  VIl h y p ers e nsiti vit y t o q ui z arti ui b,  d a b ig atr a n  et e xil at e, or t heir e x c i pie nts. 
4. M aj or   s ur g er y  wit hi n   9 0  d a ys of D a y   - 1. 
5. Hist or y or pr es e n c e of cli ni c all y  si g nifi c a nt c ar di o v as c ul ar  dis e as e , i n cl u di n g a n y  of  t h e 
f oll o  wi n g: 
•    A n gi n a 
•    T d P 
•    M y o c ar d  ial i nf ar cti o n 
•    C or o n a 1 y art e 1 y dis e as e 
•    C ar d io  m y o p at h y 
•    C o n g esti v e b e a 1t f ail ur e 
•    C ar d ia c v al v ul ar  dis e as e 
•    D ysr h yt h  mi a  s 
•    C ar di o g e ui c  s y n c o p e 
•    H y p ert e nsi o n 
•    C er e br o v as c ul ar  a c ci d e nt 
•    Tr a nsi e nt  is c b e  mi c att a c k 
•    Hist or y of Q  T i nter v al  pr ol o n g ati o n 
•    F a  mil y  hist or y of Q  T i nter v a l pr ol o n g ati o n 
•    Di a g n os e d   or  s us p e ct e d c o n g e nit al  l o n g Q  T s y n c h· o  m e 
6.    Hist or y,   or  pr es e n c e  i n t h e a v er a g e of tri pli c at e E  C  Gs at S cr e e ni n g  a n d  D a  y - 1, of a n y of 
th e  f oll o  wi n g c ar di a c  c o n d u c tio n a b n o 1  m aliti es: 
•    Q T c F   > 4 5 0 ms 
•    E vi d e n c e of s e c o n d- or  t hir d-d e gr e e  atri o v e ut 1i c ul ar bl o c k 
•    E vi d e n c e of c o  m pl et e  l eft or ri g ht b u n dl e  br a n c h  bl o c k 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  2 6 
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V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
• 
Q R S or  T  w a v e   m or p h ol o g y   t h at c o ul d,  i n t h e i n v esti g at or' s o pi ni o n , r e n d er Q T 
i nt er v al ass ess  m e nt  u  m el ia bl e  ( c o nfir  m e d  wi  t h tripli c at e  E C  G) 
7. Hist or y   of a n y  c a n c er , e x c e pt  n o n-  m el a n o  m a  s ki n c a n c er,  or  r es e ct e d n o n -m et ast ati c 
c a n c er  wit h   n o  e vi d e n c e of dis e as e  a c c e pt e d  b y t h e i n v esti g at or a n d  S p o ns or  m e di c al 
m o ni t or. 
8. Hist or y  or  f a  mil y hi st or y of bl e e di n g  dis or d ers. 
9. Pr es e n c e  of m e c h a ni c al   pr ost h eti c h e a 1 1 v a l ves . 
J  O. E vi d e n c e of h e p atitis  B   i nf e cti o n or  h e p atitis  C  a nti b o d y  at S cr e e ni n g . 
1 1. Hist or y  or pr es e n c e of h u  m a n i 1  m 1 1 u n o d efi ci e n c y vi  ms (  HI  V) a nti b o d y . 
1 2. A cti v e   i nf e cti o n wit hi n   3 0 d a ys of D a y - 1. 
1 3. h n  m u ui z ati o n  wit hi n 3 0 d a ys of S cr e e ni n g. 
1 4. I n a d e q u at e v e n o us  a c c ess. 
M e di c ati o n  U s e   a n d   Lif e st y l e 
1 5. Tr e at  m e nt wit h a n y  i n v esti g ati o n al pr o d u ct i n a cli ni c al  st u d y wit hi n   3 0  d a ys  ( or 5 dr n g 
h alf-li v es, if 5 d  m g  h alf-li v es ar e  e x p e c t e d t o e x c e e d 3 0 d a ys) of D a y -1. 
1 6 . Us e of pr es cri pti o n  m e di c at  io ns i n cl u di n g h o  m 1 o n al c o ntr a c e pti v es.  o v er-t h e-
c o u nt er (  O T C) m e di c ati o ns,   m e di c al   m arij u a n a,   h er b a l pr o d u cts  ( e g , St. J o h n ' s w o  11, 
e c h.i n. a c e a , gi n g k o  bil o b a,  gi ns e n g,  k a v a  k a v a),  or  di et ai y  s u p pl e  m e nts , ot h er t h a n 
vit a  mi ns  a n d  mi n er al  s g e n er all y  c o nsist e nt wit h   d ail y  r e q uir e  m e nts, wit hi n 1 4 d a ys of 
D a y - I  ( or 5  d  m g  h alf-li v es, if 5  dr u g  h alf-li v es ar e  e x p e ct e d  t o e x c e e d 1 4 d a ys). 
N ot e: T h e us e of a c et ai ni u o p h e n  ofl e s s t h a n 2 gr a ms  /d a y  a n d 1 % t o pic al h y dr o c o 1ti s o n e 
f or c o nt a ct  d e n n atitis  ar e  a c c e pt a bl e  c o n c o  mit a nt t h er a pi es at  a n y ti  m e d uri n g t h e st u d y. 
P n  m e  j ui c e. a n d  st o ol  s oft e n ers f or c o nsti p ati o n  m a y   n ot  b e  gi v e n fr o  m 2 d a ys p 1i or t o 
q ui z arti ni b  d osi n g  t hr o u g h t h e d a y of q ui z at 1i ni b d osi n g,  b ut  m a y b e gi v e n  at a n y ti n 1 e 
2 4  h o urs  aft er t h e d os e of q ui z arti ni b. 
1 7. Us e of d  m gs  wit h a 1is k of Q T   i nt er v al pr ol o n g ati o n  or  T d P  wit hi n 1 4 d a ys  of  D a y- 1  ( or 
5 dr u g h alf-li v es,  if 5 dJ u g h alf-li v es  ar e  e x p e ct e d  t o e x c e e d 1 4 d a ys). 
1 8. C o ns u  m pti o n of al c o h ol , x a nt hi n e- c o nt ai ui n g  b e v er a g es  or  f o o ds  i n cl u di n g r e g ul ar 
c off e e , r eg u lar  t e a, c aff ei n e- c o nt ai ni n g  s oft mi n ks   a n d  e n er g y  dri n ks , a n d  c h o c o lat e , or 
bl o o d or a n g es , gr a p efr uit , gr a p ef  mit j ui c e, p o  m e gr a n a tes,  p o  m e gr a n ai e  j ui c e, S e vill e 
( bitt er) or a n g es,  or  st ar fi uit wit hi n 7 2 h o urs of D a y -1. 
1 9. A n  ti ci p at e d n e e d  f or pr es cri pt io n  m e di c ati o ns, O T C m e di c ati o ns  , m e di c al   m arij u a n a  , 
h er b al  pr o d u cts , or  di et ar y  s u p pl e  m e nts  b ef or e  st ud y  c o  m pl eti o n.   C urr e nt or r e c e nt 
(  wit hi n 3 0 d a ys of D a y -I) us e of t o b a c c o or  ni c oti n e  pr o d u cts  (i n cl u di n g ni c oti n e p a t c h es 
a n d/ or  g u  m) . 
2 0. R e c e nt   (  wit hi n 1 y e ar of  D a y- 1) hist o 1 y of al c o h ol  a b us e  or  illi cit dr u g us e . 
2 1. A v er a g e   c o ns u  m pti o n of > l 4 al c o h oli c d 1i n ks p er  w e e k   (  w h er e  I al c o h oli c dti n k is 
d efi n e d  as ( I dii n k = 5 o u n c es of wi n e  , 1 2 o u n c es of b e er , or 1. 5 o u n c es of h ar d li q u or), 
or u n  willi n g n ess  t o r efr ai n fr o  m al c o h ol  c o ns  m n pti o n  d uri n g t h e st u d y. 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 2 7 
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2 2. E x p os u r e t o q ui z a 1ti ni b  wit hi n   I y e a r of D a y - 1. 
L a b  o r at o r y T e sts 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
2 3. P ositi v e m·i n e t est r es ult f or illi cit c h u gs dl ui n g  a n y  s c h e d ul e d t est. 
2 4. Si g nifi c a nt  bl o o d  loss,  d o n ati o n of 2:4 5 0 m L of bl o o d , or bl o o d or bl o o d pr o d u ct 
tr a nsf osi o n wi  thi n  7 d a ys of D a y-I.    I n a bil it y or  u n  willi n g n ess  t o c o  m pl y wi t h st u d y 
r estri cti o ns or r et u  m t o t h e st u d y sit e f or a n y n e c ess a 1 y  bl o o d  s a  m pli n g. 
2 5. W o  m e n    w h o   ar e  pr e g n a nt  or  br e astf e e di n g. 
2 6. P ositi v e  s e  m  m pr e g n a n c y  t est r es ult at  S cr e e ni n g  a n d  mi n e   pr e g n a n c y  t est r es ult at 
D a y   - I or a p ositi v e  mi n e   pr e g n a n c y  t est at D a y   - 1, or  D a y 1 2 , p 1i or t o C R  U  dis c h ar g e. 
5. 3.    
C o  nt r a c e pti o n  R e q ui r  e m e nt  s 
F e  m al e  S u bj  e ct s 
F e  m al es of c h il d b e ari n g p ot e nti al  m ust   us e  c o ntr a c e pti o n  w hil e   e nr nll e d  i n t his st u d y . 
Fr o  m S c re e ni n g  u ntil  6 m o nt hs aft er th e  d os e of q ui z a 1ti ni b : 
•    St eril e m al e p art n er 
•    A n y of t h e f oll o  wi n g wit h s p er  mi ci d e: 
N o n  - h o n u o n al I  U  D 
-   F e  m al e  or m a l e c o n d o  m 
C o ntr a c e pti v e  s p o n g e 
-   Di a p hr a g  m 
-   C er vi c al  c a p 
A n y of t he  f oll o  wi n g ( h o n n o n al c o ntr a c e pt iv es m a y b e st a1 1 e d o nl y  aft er C R  U Dis c h ar g e   [  D a y 
1 2). H o  w e v er,   o n e of t h e n o n- h o n u o n a l m et h o ds   list e d a b o v e m ust b e  us e d i n c o nj u n cti o n wit h 
t h e h o n n o n al  c o ntr a c e pti v e  f or 2   w e e k s u ntil t h e h o 1  m o n aJ c o ntr a c e pti v e  b e c o  m es  eff e cti v e  a n d 
t h e n t he  h o n n o n a l c o ntr a c e pti v e m ust b e c o nti n ue d  u ntil  6  m o nt h  s aft er t h e d os e of q ui z a 1ti ni b: 
• 
H o 1  m o n al I  U  D 
•    I ntr a v a gi n al s yst e  m 
•    Or al,   i  m pl a nt a ble, tr a ns d er  m al, or  i nj e ct a bl e c o ntr a c e pti v e 
l\ll al e S u bj e ct s 
M al es    of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  m ust us e c ontr a c e pti o n  w hi  l e e nr oll e d  i n t his s h 1 d y. 
•    Fr o  m  S cr e e ni n g  u ntil  6  m o nt hs   aft er t h e d os e of q ui z ai 1i ni b: St e 1il e or  p ost  m e n o p a us al 
f e  m al e p a 1t n er 
•    M al e   c o n d o  m wit h s p er  mi ci d e 
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P a g e 2 8 
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
•    Us e   of a n y  of t h e f oll o  wi n g wit h   s p e n ni ci d e b y  f e  m al e p art n er : 
-   N o u- h o n u o u a  l I  U  D 
-   F e  m al e  c o n d o  m 
-   C o u tr n ce pti v e  s p o n g e 
-   Di a p hr a g  m 
-
C e 1 vi c al c a p 
•    Us e   of a n y  of t h e f oll o  wi n g b y  f e  m al e p art n er: 
-
H o 1  m o n al I  U  D 
I ntr av a gi n al  s yst e  m 
Or al  , i  m pl a nt a bl e, tr a ns d e n u al  or  i nj e ct a bl e c o n tr a c e pti v e 
5. 4.    
S c r e e ni n g  F ail u r e s,  R e  s c r e e ni n g , a n d  S u bj e ct  R e pl a c e  m e nt 
S u bj e cts w h o wit h dr a w  or  ar e   wit h dr a  w n   fr o  m t h e st u d y   will n ot  b e  r e pl a c e d u nl ess  a p pr o v e d  b y 
t h e S p o n sor. 
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6.    
S  T  U  D  Y  T  R  E  A  T hl  E  N  T S 
6. 1.    
S t u dy  D r u  gs  D  e s c ri pti o n 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
Q ui z. aiti ni b is a  w hi  t e t o off-  w hit e  c 1 yst alli u e  p o  w d er , di c hl o ri d e s alt,  a d  mi nist er e d  or all y  as  t  w o 
3 0  m g   t a bl ets ( 6 0 m g t ot al d os e)  ( 2 6. 5 m g fr e e b as e) .  D a bi g atr a n  et e xil at e ( Pr a d a x a  ®) is a  li g ht 
bl u e  o p a q u e  c a p  im pri nt e d   wit h   t h e B o e hri n g er  I n g el h ei  m c o  m p a n y  s y  m b ol a n d  a  w hit e   o p a q u e 
b o d y  i  m pri nte d wit h   "  Rl 5 0 ". 
T a b l e 6. 1 d es cii b es  t h e f o n n ul ati o n, d os e , r e gi  m e n, d  m- ati o n, p a c k a gi n g , a n d  la b eli n g of 
q ui z arti ni b a n d d a b ig atr a n  et e x il ate. 
T a b  l e 6. 1: 
St u d y  D r u g   D o  s i ng  I nf o r  m ati o n 
St u d y  D  r u g  N a m e 
Q ui z arti nl b 
D a bi g at r a n   Et e xil at e 
D o s a g e  F or m  ul atl o u 
3 0-  m g  ta b l et• 
1 5 0-  m g c a ps ul e 
D o s a g e L e v el(s) 
6 0  m g 
1 5 0  m g 
R o ut e   of A d  mi nis  t r ati o n 
Or al 
Or al 
D o sl u g 
Si n gl e  d o se 
Si n gl e  d os e 
D u r ati o n 
O n c e o n  D a y 5 
O n c e   o n  D a y   I a n d D a y 5 
P a c k a gi n g 
P a c k a gi n g  will   cl e arly  dis pl a y  t h e    
P a c k a gi n g  will   cl e arl y dis pl a y t h e 
n a  m e of pr o d u ct , st or a g e c o n d iti o n, a n d 
n a  m e of pr o du c t, s t or a g e c o n d iti o n, a n d 
oth er r e q uir e d i nf o  m 1 ati o n as    
ot h er  r e q uir e d i nf or  m ati o n as 
a p pli c a b l e i n a c c or d a n c e  wit h   lo c a l    
a p pli c a b le i n a c c or d a n c e wi  t h lo c al 
r e g ul ati o ns 
r eg u l ati o ns 
L a b eli n g 
B ottl es will b e  la b el e d as r e q uir e d p er 
B o x of blist er  c ar ds will b e l a b el e d as 
l o c al r e g ul at o, y r e q uir e  m e nt 
r e q uir e d p er  l o c al r e g ulat o, y 
r e q uir e  me nt 
E a c h 3 0- L  UI! t a bl et c o nt ai ns  3 0-  m 2 n ui z 1 1 1 1  mi b di h v dr o c bl ori d e  / 2 6. 5 m 2 fr e e b as e ). 
Q ui z arti ni b   will   b e  s u p pli e d as  t a bl ets a n d  d a bi g atr a n  et e xil at e  will   b e  s u p pli e d as c a ps ul es  t h at 
n e e d n o pr e p ar ati o n  at  t h e st u d y sit e. 
6. 2.    
P r e p a r ati o n,  H a n  d li ng,  St o r a g e,  a n d  A c c o u nt a bil  it y f o r  St u d y 
D r u  g( s) 
6. 2 .1. 
Pt · ep a r atl o n , H a n <  Ui n g,  a n d Di s p o s al 
Pr o c e d  m es f or pr o p er  h a n dli n g  a n d  dis p os al  s h o ul d  b e  f oll o  w e d i n c o  m pli a n c e  wit h   t h e st a n d ar d 
o p er a.ti n g pr o c e d ur es  ( S  O P) of t h e sit e . 
6. 2. 2 .    
A d  mi nis  tr ati o n 
O n  D a y   I a n d  D a y 5, a  si n gl e  or al 1 5 0 m g   c a ps ul e  d os e of d a bi g atr a n  et e xil at e  will   b e 
a d  mi nis ter e d ; o n D a y   5 a  si n gl e or al 6 0 m g d os e of q u i z arti ui b will b e a d  mi nist er e d as t  w o 
3 0  m g   t a blets  ( 2 6. 5 m g   fr e e b as e)  2  h o urs  pri or t o a d  mi nistr ati o n of a si n gl e  or al 1 5 0 m g   c a ps ul e 
d os e of d a bi g atr a n  et e xil at e. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


6. 2 . 3.    
St o r a g e 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
Q ui Zfilti ni b t a bl ets s h o ul d b e st or ed  at c o ntr oll e d r o o  m t e  m p er at  m e, 2 0° C  t o 2 5 ° C ( 6 8° F  t o 7 7° F) 
wit h   all o  w e d  e x c ursi o ns  b et w  e en 1 5° C a n d 3 0 °  C ( 5 9° F a n d  8 6° F)  a n d  pr ot e ct e d fr o  m li g ht.  T h e 
st or a g e c o n diti o n  of q ui z a 1ti ni b dr n g  b ottl es  m ust   b e  lo g g e d d ail y. If t h e st or a g e r o o  m/ c a bi n et 
d o es n ot  h a v e  a n  a ut o  m at e d  c o nti n u o us  t e  m p er at ur e r e c or di n g s yst e  m t o r e c or d t h e d ail y 
t e  m p er ar ur e d at a,  d ail y  t e  m p er at  m e m ust b e  m o nit o  re d  a n d  r e c or d e d o n  a  t e  m p er at  m e l o g. 
D a bi g atr a n   et e xil at e  c a ps ul es  s h o ul d b e  st or e d at  2 5° C  ( 7 7° F) wit h   all o  w e d  e x c ursi o ns  b e n v e e n 
1 5 °  C a n d  3 0° C  ( 5 9° F a n d 8 6 °F)  a n d pr ot e ct e d  fr o  m m oist ur e. 
6. 2 .4.    
D r u g   A c c o  u nt a b llit y 
W h e n   a dr u g s hi p  m e nt  is re c e iv e d , t h e i n v esti g at or or  d esi g n e e  will   c h e c k t h e a  m o u nt a n d 
c o n diti o n of t h e d  m g  a g ai ns t t h e s hi p pi n g d o c  w n e nt ati o n . 
T h e  R e c ei pt of S hi p  m e nt  F o n u  s h o ul d b e f a x e d as i nstr n ct e d o n  th e  f o n n .  T h e 0 1i gi n al will   b e 
r et ai n e d at t h e s n 1 d y site. 
T u e  i n v esti g ati o n al p h a 1  m a c y will   m ai nt ai n   a r e c or d of s ni d y dr n g i n v e nt or y. 
T u e  i n v esti g at or or  d esi g n e e  will   m ai nt ai n   s u bj e ct I  D, b ottl e  n u  m b er , lot  n u  m b er  a n d  d at e 
dis p e ns e d  o n  a s u bj e ct  st u d y dr n g  dis p e nsi n g  a n d  a c c o u nt a bilit y l og. 
6. 3.    
M e as   u r e  t o l\1i ni  mi z e  Bi a  s: R a n d o  mi z ati o n   a n d  Bli n di n  g 
6. 3. 1.    
l\ 1 et h o d of  T r e at  m e nt  All o c ati o n 
T h er e is n o  r a n d o  mi z ati o n i n t his st u d y. 
6. 3. 2.    
Bli n d i ng 
T his  is a n o p e n-l a b el  st u d y. N o bli n di n g  will    b e  r e q uir e d. 
6 . 4.    
T r e at  m  e nt  C o  m pli a n   c e 
T o  e ns ur e  tr e at  m e nt c o  m pli a n c e, all d os es will b e  a d  mi nist er e d  u n d er t h e s u p e, visi o n of cli ni c al 
st u d y p ers o n n el.   A m o ut h a n d h a n d c h e c k m ust b e c aI Ti e d o ut  i n aJ 1 t h e s u bj e cts t o e ns  w- e t h at 
all t h e s n 1 d y m e di c ati o n h as b e e n  s  w all o  w e d. 
T h e  e x a ct  ti  m es of i n v es ti g atio n al  m e di ci n al   pr o d u ct  (I  M P) d osi n g  a n d t h e n u  m b er  of u nits 
a d  mi nist er e d will b e r e c or d e d i n t h e el e ctr o ni c  c as e r e p 0 1t f or  m ( e C R F). 
6. 5 .      
Gui d e li nes  f o r D o  s e M o difi   c ati o n 
N ot a p pli c a b le. N o d os e m o difi c ati o n   will   b e  all o  w e d. 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 3 1 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


6. 6.    
P ri o r  a n d  C o  n c o  m  H a nt  M e di c ati o n   s 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
All t h er a pi es r e c ei v e d b y s u bje cts  wit hi n 2 1 d a ys pri or t o s cr e e ni n g will   b e  r e c or d e d as pri or 
t her a pi es. 
All t h er a pi es us e d fr o  m t h e ti  m e t h e s u bj e ct si g ns t h e i nf or  m e d c o ns e nt f or  m (I C F) f or st u d y 
p arti ci p ati o n t. o t h e fi n al st u d y visit  will   b e  r e c or d e d as  c o n c o  mit a n t. t h er a pi es. A n y  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns   r e c ei v e d fr o  m s cr e e ni n g t hr o u g h t h e fi n al  st u d y vi sit will   b e  r e c or d e d i n t h e e C R F. 
C o n c o  mit a nt  m e di c ati o ns   a n d  ot h e r  pres cr i pti o n m e di c ati o ns  , O T C a n d  h er b al  pr o d u cts ,  an d 
di et a 1 y s u p pl e  m e nts, ar e n ot p er  mitt e d  u nl ess  dis c uss e d  a n d  all o  w e d  b y  t h e S p o ns or  a n d M e di c a l 
M o nit or. 
6. 7.    
P r o hi bit e d  T h e  r a pi e s/ P r o d u ct s 
T h e  f oll o  win g  ( e x c e pt m e di c ati o ns   a p pr o v e d b y t he  S p o ns or  o n  a  c as e- b y- c as e  b asis)  ar e 
pr o hi b it e d wit hi n   1 4 d a ys  ( or  5 dr n g  h alf-li v es , if 5  dr n g  h alf-li v es w er e e x p e ct e d  t o e x c e e d 
1 4 d a ys)  b ef or e  D a y - 1 a n d  thr o u g h o ut t h e st u d y: 
• 
H o  m 1 o n al c o ntr a c e pti v es  a n d  a ll ot h e r  pres cri pti o n  m e di c ati o ns  , i n cl u di n g C  Y P 3  A 
i n d u c ers ( T a bl e 1 0 3),  a n d  C  Y P 3  A   i n hi bit ors ( T a bl e I  O 2)  s h o ul d b e  us e d  o nl y  if 
a bs ol ut e l y n e c ess a 1 y. 
•    M e d  ic al m arij u a n a 
•    M el at o ni n   a n d  all  ot h er O T C pr o d u cts 
•    E c hi n a c e a  , gi n g k o  bil o b a , gi ns e n g , k a v a k a v a , St. J o h n ' s w ort,   a n d all ot h er  h er b al 
pr o d u cts 
•    Vit a  mi ns   a n d  mi n er als   g e n er all y  c o nsist e nt  wit h  d ail y  r e q uir e  m e nts ar e  p e n uitt e d  d uri n g 
t h e 1 4 d a ys b ef or e D a y - 1. H o  w e v er , all di et ar y  s u p pl e  m e nts ar e  pr o hi bi te d  starti n g o n 
D a y   - 1 a n d  t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
•    Bl o o d  or a n g es,  gr a p ef  mi t, gr a p ef  mit  j ui c e, p o  m e gr a n at es , p o  m e gr a n at e  j ui c e, S e vill e 
( bitt er) or a n g es , a n d  st ar fr uit ar e  pr o hi bit e d f or 7 2 h o urs  b ef or e  D a y   - I a n d  t hr o u g h o ut 
t h e st u d y. 
•    Al c o h ol,   x a nt hi n e- c o ut ai ni n g  b e v er a g es , or  f o o ds i n cl u di n g r e g ul ar c off e e,  r e g ul ar t e a, 
c aff ei n e- c o nt ai ni n g  s oft dri n ks  a n d  e n e rg y  dri n ks , a n d c h o c ol at e ar e  pr o hi b it e d f or 7 2 
h o urs  b ef or e  D a y - 1 a n d  t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
6. 8.    
P e r  mitt e d  T h e r a pi  es / P r o d u cts 
T u e  us e of a c et a  mi n o p h e n of less  t h a n 2  gr a  ms /d a y  a n d  1 % t o pic al h y dr o c oitis o n e f or c o nt a ct 
d e n n atitis  ar e  a c c e pt a b l e c o n c o  mit a nt t h er a pi es at  a n y ti  m e d uri n g t h e st u d y.  Pr n n e  j ui c e a n d 
st o ol  s oft e n ers f or c o nsti p atio n m a y   n ot b e gi v e n  fr o  m 2 d a ys pri or  t o q ui z aiti ni b  d osi n g  t hr o u g h 
t h e d a y of q ui z a 1ti ni b d osi n g , b ut  m a y   b e  gi v e n  at  a n y  ti  m e 2 4 h o urs  aft er t h e d os e of q ui z arti ui b . 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 3 2 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
7. 
"' I  T  H  D  R  A \  V A  L/  D I  S  C O  N  TI  Nl J  A  T I  O  N   F R  O.l\- 1 T  H E  S  T  U D  Y 
7. 1. 
S u bj e ct  Wit h d r a   w  al/  Di s c o nti n u ati o n f r o n 1 t he  S t u dy 
S u bj e cts  m a y   dis c o nti n u e fr o  m t h e s n1d y  f or a n y of t h e f oll o  wi n g r e as o ns: 
•    A  E 
•    Wit h dr a  w al of c o ns e nt b y  s u bj e ct 
•    I n v esti g at or d e, cisi o n 
•    Pr e g n a n c y 
•    Pr ot o c ol  d e vi ati o n 
• 
S n 1 d y ter  mi n a te d  b y  S p o ns or 
•    Ot h er 
7. 2 . 
\   Vit h d r a  w al P r o c e d u r e s 
I n a c c or d a n c e  wit h   t h e D e cl ar ati o n   of H elsi n ki   a n d ot h er  a p p li c a bl e r e g ul atio ns,  a s u bj e ct h as t h e 
ri g ht t o wit h c k a  w fr o  m t h e st u d y at  a n y  ti  m e a n d  f or a n y  r e as o n wit h o ut   pr ej u di c e  t o his or h er 
f otur e m e d  ic al  c ar e  b y t h e st u d y p h ysi ci a n  or  at t h e st u d y sit e. 
If a s u bj e ct is wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y, t h e i n v estig at or will c o  m pl et e  a n d  r e p ort t h e 
o bs er v ati o ns as t h or o u g hl y as  p ossi bl e  u p  t o t he d at e of wit h dr a  w al,   i n cl u di n g t h e d at e  ofl a st 
tr e atm e nt   a n d t h e re as o n f or wit h dr a  w al. 
If t h e s u bj e ct is wit h dr a  w n   d u e  t o a n A E, t h e i nv esti g at or  will   f oll o  w th e s u bje ct u nti l t h e A E h as 
r es ol v e d or  st a bili z e d . 
Al  l s u bje cts w h o ar e  wi  t h dr a  w n fr o  m t h e st u d y s h o ul d c o  m pl et e  pr ot o c ol-s p e cifi e d  wit h d  ra  w al 
pr o c e d ur es. 
S e e  T a b l e 1. 1 f or d at a t o b e  c oll e ct e d at t h e ti  m e of st u d y dis c o nti n u ati o n  a n d f or a n y  f urt h er 
e v al u ati o ns  t h at n e e d t o b e c o  m pl et e d. 
7. 3.    
L o  st t o F oll o  w -u p 
S u bj e cts  will   b e  c o nsi d er e d l ost. t o f oll o  w-u p if h e /s h e  l e a v es t h e C R  U p 1i or t o t h e dis c h ar g e  a n d 
is u n a bl e t o b e  c o n ta ct e d  b y t h e st u d y sit e st aff.   B ef or e  a s u bj e ct is d e e  m e d  l ost t o f oll o  w- u p , t h e 
i n v esti g at or or  d esi g n e e  will   m a k e   e v er y eff o 1t t o r e g ai n c o n ta ct wit h   t h e s u bj e ct ( b y t el e p h o n e 
c all,  t e xts, e  m ai ls). T h es e  c o nt a ct  att e  m pts  s h o ul d b e d o c u  m e nt e d. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 3 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


8.    
S  T  U  D  Y  P  R  O  C  E  D  U  R  E S 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
S e e S c h e d ul e of E v e nts   ( S o Es), T a bl e 1. 1 , f or t be  pr o c e d ur es  c o n d u ct e d  at s p e cifi c ti  m e p oi nts 
d uri n g  S cr e e ni n g , P eri o d 1, a n d  P er io d  2. 
8. 1.    
E  li gi bilit y Ass ess  m e nt 
R e vi e  w   t h e s u bj e ct's  d e  m o gr a p hi cs , m e di c al   hist or y , vit al  si g ns ( bl o o d pr ess ur e , h e a 1 1 r at e, 
r es pir at or y r at e, a n d  t e  m p er at ur e), a n d  r es ults of t ests ( e g, p h ysi c al  e x a  mi n ati o n,  E C  G  , a n d 
l a b or at o 1 y ass ess  m e nts)  a n d  c o  m p ar e  a g ai nst  t he eli gi bilit y  cr it eri a ( S e cti o n 5 a n d S e cti o n  5. 2 ). 
8. 2.    
I nf o r  m e d  C o n s e nt 
B ef or e a. s u bj e ct ' s p arti ci p ati o n i n t h e s ni d y, it is t b e i n v esti g at or' s r es p o nsi bilit y t o o bt ai n fr eel y 
gi v e n  c o n s e nt,  i n writ  in g , fr o  m t b e s u bj e ct aft er  a d e q u at e  e x pl a n ati o n of t h e ai nts,  m  et h o ds, 
a nti ci p at e d  b e n efi ts, a n d p ot e nti al  h a z ar ds of th e stu d y  a n d  b ef or e  a n y pr ot o c ol-s p e cifi c 
pr o c e d ur es or a n y  st u d y dr n gs  aJ e  a d  mi nist er e d.   S u bj e cts  s h o ul d b e gi v e n  t h e o p p o  m  mit y  t o as k 
q u esti o ns  a n d r e c ei v e r es p o ns es t o t he ir i n q uiti es a n d  s h o ul d h a v e  a d e q u at e  ti  m e t o d e ci d e 
w h et h er   or  n ot t o p arti ci p at e i n t h e st u d y.   T o e   writt e n   I C F s h oul d b e pr e p ar e d  i n t h e lo c al 
l a n g u a g e(s) of t he  p ot e nti al  s u bj e ct p o p ul ati o n.   S e e  S e cti o n 1 0 .1. 4 f or a d dit io n al  d et ails. 
8. 3.    
G e  n e r al  M e   di c al  Hi st o r  y  a n d  B a  s e li ne  C o n diti o ns 
S u bj e ct's  m e di c al hist o 1 y wi  ll b e  o bt ai n e d  b y t h e in v esti g at or  or  a q u alifi e d  d esi g n e e. 
A n u nt o  w ar d  m e di c al   o c c u n- e n c e  (i n cl u di n g cli ni c all y  r ele v a nt  l a b or at or y v al u e s/ vit al s i g ns t h at 
ar e  o ut of r a n g e) t h at is n ot e d  pri or  t o t h e first d os e of st u d y m e d  ic a tio n will b e r e c or d e d. 
8. 4.    
D e  m o g r a p hi c  s 
R e vi e  w   t h e s u bj e ct's d e  m o gr a p hi cs  a g ai nst  t h e eli gi bilit y  crit eri a. 
8. 5.    
P h a r  m a c o ki n eti c /P b a r  m a c o d y n a  mi c  A s s  e ss m e nt  s 
8. 5 .1. 
P h a r  m a c o ki n  e tic  Ass ess  m e nt(s) 
P h a n n a c o ki n eti c  bl o o d  s a  m pl es  will   b e  c oll e ct e d , pr o c ess e d , a. n d s hi p p e d as d et ail e d i n t b e S o E 
a n d  i n t h e L a b or at or y  Pr o c essi n g  S p e cifi c ati o n  d o c u  m e nt  S e cti o n  1 0 . 5. 
All o  w a bl e   ti  m e wi n d o  ws   f or P  K bl o o d s a m  pl es  ar e  pr o vi d e d i n S e c ti o n 1 0 . 7. Q ui z ar  tini b  a n d 
A C 8 8 6   s h o  w e d t e  m p er at 1 1re-  a n d  c o n c e ntr a tio n -d e p e n d e nt  p aititi o ui n g  i nt o bl o o d  c ells ; 
t h er ef or e, bl o o d  s a  m pl es m ust   b e  pr o c ess e d  at  r o o  m  t e  m p er a nir e f or d et e n ni n ati o n of pl as  m a 
q ui z arti ni b  a n d  A C 8 8 6   c o n c e ntr ati o ns . 
8. 5. 2.    
P h a r  m a c o d y n a  mi c  Ass ess  me nt (s) 
N o p h a n n a c o d y n ar ni c ( P  D) ass ess  m e nts aJ e pl a n n e d f or t his st u d y. 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 4 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


8 . 6.    
S a fet y  Ass ess  m e  nt s 
8. 6. 1.    
R  e p o r tl n g of E x p os  u r e  t o   C  OV I  D  - 1 9 ( S  A  R S-  C o  V- 2) 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
All c o 1 1.fi n n e d or s us p e ct e d c or o n a vi. n.is dis e as e  2 0 1 9  (  C  O  VI  D- 1 9) e v e nts  mtist b e r e c or d e d i n 
t h e e  C  R F. 
•    S u bj e cts w h o t est p ositi v e  f or C  O  VI  D- 1 9   s h o ul d b e r e p o 1 1 e d as  " C o n.fi n n e d 
C  O  VI  D- 1 9" , eit h er  as  a n A E or  s eri o us  a d v ers e e v e nt  ( S  A E). 
•    S u bj e cts  w h os e   m e di c al   hist or y  a n d  cli ni c al  m a nif est ati o ns  , si g ns , a n d p ossi bl e 
e x p os ur e  ar e  c o nsist e nt  wit h   C  O  VI  D-  1 9  b ut f or w h o  m n o p ol y  m er as e  c h ai n  r e a cti o n 
( P  C  R) or  a nti b o d y  t est f or C  O  VI  D- 1 9 is a v a il a bl e s h o ul d b e r e p ot 1 e d as " S us p e ct e d 
C  O  VI  D- 1 9 ", eit h er  as  a n A  E or S  A E. 
T u e  us u al  pr ot o c ol  m a n d at e d   S  A E  r e p orti n g r e q uir e  m e nts s h o ul d b e  f oll o  w e d f or c o nfir  m e d or 
s us p e ct e d  C  O  VI  D - 1 9 ( or S  A R S- C o V- 2)   as  d o n e f or a n y ot h er A E , i. e., t h e i n v esti g at or s h o ul d 
ass ess  w h et h er   a n y  s eri o us n ess crit e 1i a  ar e  m et   p er  pr ot o c ol , a n d  a p pr o pr iat e  pr ot o c o l r e p orti n g 
r e q uir e  m e nts s h o ul d b e  f oll o  w e d . 
I n t h e e v e nt  t h at t h e i n v esti g at or ass ess es  t h at a C  O  VI  D- 1 9  c as e  d o es  n ot m e e t a n y  s eri o us n ess 
crit eri a as o utli n e d  i n t h e pr ot o c ol , it s h o ul d b e  r e p ort e d as a  n o n -s eri o us A E i n t h e e C R F. 
W h e n    ass essi n g  t h e s e v e 1it y of t h e C  O  VI  D- 1 9   A E  , t h e s e v erit y gr a di n g  crit er i a as  d efi n e d i n 
S e cti o n  1 0 . 4. 3 will b e us e d. 
All   st u d y dr u g  i nt e  m 1 pti o n or  d os e  r e d u cti o n or  di s c o nti n u ati o n d u e  t o t h e C  O  VI  D- 1 9   e v e nt  m ust 
b e  r e c or d e d o n  t h e A E a n d  d  m g  a d  mi nistr ati o n  e C R Fs. 
F or  b ot h s eri o us  a n d  n o u -s e 1i o us C  O  VI  D-r el at e d  A Es  , t h e f oll o  wi n g i nf or  m ati o n s h o ul d b e 
pr o vi d e d as a  mi ni  m u  m: 
•    D at e   a n d  l a b or at or y r es ults c o nfi n ni n g  t h e C  O  VI  D -1 9 di a g n osis  (i n cl u di n g vir al 
a nti g e n  t est a n d/ or  a nti v ir al a nti b o d y  s er ol o gi c al t est) i n t h e l a b or at or y e  C  R F , if 
a v ail a bl e. 
•    Cli ni c al  c o urs e of t h e c as e  i n cl u di n g pr es e nti n g  si g ns,  s y  m pt o  ms , e x p os ur e , a cti o ns 
t a k e n \ vi.t h t h e i n v esti g ati o n al pr o d u cts , m e di c ati o ns   us e d f or tr e at  m e nt or  pr o p h yl a xis 
of C  O  VI  D- 1 9, a n d o ut c o  m e i n r el e v a nt e  C  R F  ( e.g. , c o n c o  mit a nt  m e di c ati o n,   A Es). 
•    Fi n di n gs  fr o  m di a g n osti c i  m a gi n g  (i n cl u di n g c o  m p ut e d  t o  m o gr a p h y [ C T] s c a n or 
ot h er  c h est  i  m a gi n g). 
8. 6. 2.    
A d v e r s e   E v e  nt s 
A E i nf or  m ati o n s h o ul d b e  c oll e ct e d  f or all  e nr oll e d  s u bj e cts  fr o  m t h e d at e of i n di vi d u al' s si g n e d 
i nf o n n e d c o ns e nt. 
8. 6. 2 . 1.    M et   h o d t o D  et e ct A d v e r s e E v e n ts 
T h e  d efi niti o ns of a n A E or S  A E c a n  b e  f o u n d i n S e cti o n  1 0 . 4.  A d v ers e   e v e nts m a y b e  dir e ctl y 
o bs e, v e d , r e p o 1 1 e d s p o nt a n e o us l y b y  t h e s u bj e ct or  b y  q u es ti o ni n g t h e s u bj e ct  ( or , w h e n 
a p pr o pri at e , b y  a c ar e gi v er , s u n o g at e , or  t h e s u bj e ct's  l e g all y a ut h ori z e d  r e pr es e nt ati v e) at e a c h 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 5 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
st u d y visit. S u bj e cts s h o ul d b e  q u esti o n e d  i n a  g e n er al w a y, wit h o ut   as ki n g  a b o ut  t h e o c c u n e n c e 
of  a n y  s p e cifi c  s y  m pt o  ms.   T h e   i n v esti g at or m us t ass ess a  U A Es t o d et er  mi n e  s erio us n ess, 
s e v erit y , a n d  c a us alit y.   T o e   i n v esti g at or a n d a n y  q u alifi e d  d esi g u e es  ar e  r es p o nsi bl e f or 
d et e cti n g ,  do c u  m e nti n g , a u d  r e c or di n g e v e nts  t h at m e et   t h e d efi niti o n of a n A E or  S  A E  a n d 
re  m ai n  r es p o nsi bl e f or f oll o  wi n g A Es   t h at ar e  s eri o us,  c o nsi d er e d  r elat e d t o t h e st u d y dr n g  or 
st u d y  pr o c e d ur es , or  t h at c a us e d  t h e s u bj e ct t o dis c o nti n u e  eit h e r d a b ig atr a n  et e xil at e  or 
q ui z a 1ti ni b. 
All   cli ni c al  la b or at o 1 y r es ults, vit al si g ns , a n d E C  G r es ults or fi n di n gs s h o ul d b e  a p pr ais e d b y  t h e 
i n v esti g at or t o d et er  mi n e  t h eir cli ni c al  si g nifi c a n c e.   Is ol at e d a b n or  m al  l a b or at or y r es ults,  vit al 
si g n fi n di n gs, or E C  G fi n di n gs  (i e, n ot p a n of a r e p o 1t e d di a g n osis)  s h o ul d b e r e p ort e d as  A Es if 
t h e y ar e  s ym pt o  m ati c  ., l e a d t o st ud y d n 1 g dis c o nti n u ati o n , l ea d t o d os e  r e d u cti o n, r e q uir e 
c o n e cti v e  tr e at  m e nt, or c o nstit u te a n A E i n t h e i n v esti g at or's c li ni c al j u d g  m e nt. 
l  V! e dic al  c o n diti o ns  (i n cl u di n g l ab or at or y  v al u es /vit al  si g ns t h at ar e  o ut of r a n g e) t h at w er e 
di a g n os e d  or  k n o  w n t o e xist  pri o r t o i nf o n n e d c o ns e nt will b e r e c or d e d as p a n of m e di c al 
hlst o 1y . 
8. 6. 2 .2.    T  i  m e P  e r i o d f or  C oll  e c t i n g A c l ve r s e E v e nt s,  i n cl ucll ng A E S i s  a n cl S e ri o u s 
A  d v e r s e E  Y e nt s 
Al  l A Es o c c u ni n g  aft er  t h e s u bj e ct sig ns  t h e I C F a n d u p t o 3 0 cl a ys aft er  t h e l ast d os e of st u d y 
m e di c ati o n   w h e  th er  o bs er v e d  b y  t h e i n v esti g at or  or r e p ort e d b y  t h e s u bj e ct, will b e r e c or d e d. Al l 
S  A Es  will  b e  f oll o  w e d u ntil  r es ol uti o n, st a bili z ati o n , t h e e v e nt is ot h er  wis e e x pl ai n e d , or  t h e 
s u bj e ct is lost  t o f oll o  w- u p. 
8. 6. 2. 3. 
R e  p o rti n g   P r o c e d u r e  f o r I nn s tig at o r s 
All A Es (i n cl u di n g A E Sis   a n d S.t\. Es) will b e  r e p ort e d. All A  E s (s eri o us a n d  n o n-s eri o us)  m ust 
b e r e p o 1t e d wit h   t h e i n v esti g ator' s  ass ess  m e nt of s e ri o us n ess, s e v erit y, a n d  c a us alit y t o eit h er 
cl a bi g atr a n et e xil a.t e or  q ui z arti ni b. 
Al  w a ys r e p o 1 1 t h e di a g n osis  as  t h e A E   or  S  A E  t er  m.  W h e n    a di a g n osis is t  m a v ail a bl e, r e p ort t h e 
pri  m ar y  si g n or  s y  m pt o  m as t h e A E or S  A E t e 1  m wit h  a d d itio n al  d et ails  i n cl u d e d i n t h e n a n ati v e 
t  mtil t h e di a g n osis  b e c o  m es  a v ai la bl e. If t h e si g ns a n d  s y  m pto  ms  ar e  disti n ct a n d d o n ot  s u g g est 
a  c o  m  m o n  di a g n osis , r e p ort t h e  m as  i n di vi d u al e ntri es of A E   or  S  A E. 
8. 6 . 2. 4.    S e r i ou s  A d v e r s e  E Y e n ts R e p  o r ti ng 
T h e f ollo  wi n g t y p es of e v e nts  s h o ul d b e r e p o 1t e d b y t h e i n v estig at o r o n  a s erio us a d v ers e  e v e nt 
re p ort ( S  A V E R) f o 1  m wit hi n  2 4  h o urs of a  w ar e n ess : 
•    S  A Es  ( S e cti o n  I 0. 4. 2) 
•    H e p ati c   e v e nts  ( b ot h s eri o us  a n d  n o n-s eri o us) m e e ti n g th e la b or at o 1 y crit e ri a of a 
p ot e nti al H y ' s L a  w crit eri a  ( as d efi n e d i n S e cti o n 8. 6. 2. 7 ) 
•    Q T c F   pr ol o n g ati o n , T d P, a n d  ot h er  v e ntri c ul ar at T h ytl 1 1 1 1i as ( as d efi n e d i n 
S e cti o n  8. 6. 2. 7 ) 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 6 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
D et a  ils s u  m  m ari zi n g t h e c o urs e of t h e S  A E , i n cl u di n g its e v al u ati o n,  ti e at  m e nt, a n d o ut c o  m e 
s h o ul d b e  pr o vi d e d .  S p e cifi c  or  esti  m at e d  d at es of A E o ns et,  tr e at  m e nt, a n d  r es ol uti o n s h o ul d b e 
i n cl u d e d.  M e di c al hist o 1 y , c o n c o  mit a nt  m e di c ati o ns.   a n d l a b or at o 1y  d at a  t h at ar e  r el e v a nt t o t h e 
e v e nt s h o ul d als o  b e  s u n u n a 1i z e d i n t h e S  A E  r e p ort.  F or  f at al e v e nts , t h e S  A E  r e p ort s h o ul d 
st at e w h et h er   a n a u t o ps y w as   or  will   b e  p e 1f o n n e d  a n d  s h o ul d  i n cl u d e th e  r es ults if a v ai la bl e. 
S o ur c e  d o c u  m e nts  (i n cl u di n g m e di c al   r e p otts) will   b e  r et ai n e d at t 1 1 e st ud y  sit e a n d  s h oul d n o t b e 
s u b  mitt e d t o t h e S p o ns or f or S  A E  r e p orti n g pt u p os es. 
C all t h e l o c al S  A E  H otli n e   or  y o ur  s ni d y m o nit or   f or a n y  q u esti o ns  o n  S  A E  r e p orti n g. 
S e e  S e cti o n  8. 6. 2 . 2 f or d et ails  o n  t h e ti n 1 e p eri o d f or c oll e cti n g  S  A Es. 
8. 6 . 2. 5.      R ep o rti n g  R e q  ui r e  me nt t o S ite s  a n d R  e g ul a t ol'y   A ut h ol'i ties 
T h e  i n v esti g at or m ust   r e p ort all  S  A Es t o t h e S p o us or  a n d m a y n e e d  t o r e p ort a n y  s us p e ct e d 
u n e x p e c te d s eri o us  a d v ers e r e a cti o ns ( S  U S  A Rs) o c c urri n g  at  t h e s ni d y sit e t o t h e I nsti niti o n al 
R e vi e  w   B o ar d  (I  R  B). 
TI 1 e S p o ns or  will   c o  m pl y wit h   a n y  a d diti o n al  l o c al s af et y r e p orti n g r e q uir e  m e nts.  T h e  S p o us or 
will   ass ess if a n . . <.\ E is t o b e  c o nsi d er e d " u n e x p e ct e d " b a s e d o n t h e "  R ef er e n c e S af e t y 
I nf o 1  m ati o n" s e cti o n i n t h e c u n- e nt I B.1 
8. 6 . 2.6.    F  oll o  w - up f ol' A  Es   a n d  S  A Es 
T h e  i n v esti g at or is o bli g at e d t o p erf o n n  or  a n a n g e f or t h e c o n d u ct of s u p pl e  m e nt al 
m e as ur n  m e nt  s a n d/ or e v al u ati o ns as m e di c all y   i n di c at e d t o el u ci d at e  t h e n a nir e  a n d/ or  c a us alit y 
of t h e A E or  S  A E  as f ull y as  p ossi bl e.   T his  m a y   i n cl u d e a d diti o n al  l a b or at or y t ests or 
i n v esti g ati o ns. 
Ur g e nt   s af et y  q u eri es  m ust b e f oll o  w e d u p a n d  a d dr ess e d  pr o  m ptl y.   T h e  i n v esti g at or will   s u b  mit 
a n y u p d at e d  S  A E  d at a  t o t h e S p o ns or  wit hi n   2 4  h o urs of r e c ei pt of t h e i nf orm ati o n.    F oll o  w- u p 
i nf o 1  m ati o n a n d  r es p o ns e t o n o n -ur g e nt s afet y q u e 1i es s h o ul d b e  c o  m bi n e d  f or r e p orti n g t o 
pr o v i d e t h e m ost   c o  m pl et e  d at a  p ossi bl e  wit hi n   e a c h  f oll o  w- u p  r e p ort. 
8. 6 . 2. 7. 
A  d v e r s e E n ni s  of  S p e ci al l nt el'est 
8. 6. 2. 7 . 1.   H e p a  tic  E v e n ts 
H e p ati c   e v e nts  ( b ot h s erio us  a n d  n o n-s eri o us)  w hi c h   m e et   t h e p ot e nti al H y' s L a  w  crit eri a  d efi n e d 
as  a n  el e v at e d  (  A L T a n d/ or  A S T) 2:3 x U L  N   a n d a n el e v at e d  T Bil   > 2 x U L  N   t h at m a y o c ctir  at 
diff er e nt  ti  m e p oi nts  d uri n g t h e s ni d y c o n d u ct  s h o ul d al  w a ys  b e  r e p ort e d t.o t h e S p o ns or.   T h es e 
e v e nts  m ust   b e  r e p orte d  wit h   t h e i n v esti g at or' s ass ess  m e nt of s eri o us n ess, s e v erit y, c a us alit y , a n d 
a  d et ail e d  n arr a ti v e. T h es e  e v e nts  s h o ul d  b e  r e p ort e d wit hi n   2 4  h o ur s ofl n v e sti g at or' s 
a  w ar e n ess of t h e e v e nt  r e g ar dl ess of s eri o us n ess.   A   t ar g et e d q u esti o n n air e  will   b e  a v ail a bl e  as  a n 
e  C  R F t o c oll e ct  r el e v a nt a d diti o n al  i nf o 1  m ati o n f or t h es e p ot e nti al  c as es . 
If t h e s u bj e ct  di s co nti n u es  st u d y dr n g  d u e t o li v er e n z y  m e  a b n o n n aliti es,  t h e s u bj e ct will   h a v e 
a d diti o n al  cli ni c al  a n d  l a b or ator y  e v al u ati o us  as  d es cri b e d i n S e cti o n   I 0. 2  i n or d er  t o d et er  mi n e 
t h e n atl u e a n d s e v erit y of t h e p ot e nti al  li v er i nj  m y. 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 7 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
8. 6. 2. 7 .2.    Q  T c F   P  r o l o ng a tio n,  T o rs a d es   d e  P oi  nt es,  a n d Ot h e r V e  nt r i cul a r  A . n by t b  mi a s 
S u bj e cts w h o e x p eri e n c e > 4 8 0 ms Q T c F   pr ol o n g ati o n  m ust b e m o nit or e d   cl os el y  wit h   E  C  Gs, 
p erf o n n e d  t  wi c e w e e kl y f or t be  first w e e k of t h e Q T c F   pr ol o n g ati o n  a n d  t h e n w e e kl y  t h er e aft er 
u ntil  t h e Q T c F   pr ol o n g ati o n  is r es ol v e d. Q T c F  pr ol o n g ati o n  ?.  Gr a d e  3,  eit h er  s eii o us or 
n o n-s e 1i o us  a n d  w h et h er   or  n ot  c a us a lly  r el at e d, m ust   b e  r e c or d e d as  a n A E or  S  A E  i n t h e e  C  R F 
wit hi n   2 4  h o urs of t he  ass ess  m e nt , wit h   t h e i n v esti g at or' s ass ess  m e nt of s eri o us n ess,  c a us alit y , 
a n d a  d et ail e d  n a n- ati v e. 
M o nit ori n g    i n s u bj e cts wit h   Q T c F   p r ol o n g ati o n will   i n cl u d e t he  f oll o  wi n g: 
•    El e ctr ol yt es  ( p ot assi u  m , c al ci  m n , a n d  m a g n esi u  m)   s h o ul d b e  c h e c k e d  a n d 
s u p pl e  m e nt ati o n gi v e n  t o c o! 1' e ct a n y  v al u es  o utsi d e  t h e n o n n al  r a n g e. 
•    C o n c o  m  it a nt m e di c ati o ns   s h o ul d b e  r e vi e  w e d t o i d e ntif y a n d , if a p pr o pri at e, 
dis c o nti n u e  a n y  m e di c ati o n   wit h   k n o  w n  Q T   p r ol o n gi n g eff e cts. 
8. 6. 2 .8.    O v e r  d os e 
A n o v er d os e is d efi n e d  as  t h e a c ci d e nt al  or  i nt e nti o nal  a d  mi nistr ati o n of a n y  d os e of a  p r od u ct 
t h at is c o nsi d er e d  b ot h  e x c essi v e  a n d m e d  ic all y  i  m p ort a nt.  All o c c u! 1' e n c es of o v er d os e  m ust b e 
r e p o 1t e d t o t h e S p o ns or  wit hi n   2 4  h o  ms of a  w ar e n ess  a n d  r e c or d e d vi a  S  A \ T E R/ o v er d os e f o n u or 
e C R F. 
A n " e x c essi v e  a n d m e di c all y   i  m p o 1t a nt"  o v er d os e  i n cl u d es a n y  o v er d os e  i n w hi c h   eit h er a n 
S  A E ,  a n o n-s eri o us  A E  , or  n o A E o c c urs  a n d is c o nsi d er e d b y t h e i n v esti g at or as  cli ni c all y 
r el e v a nt, i e, p os es a n a ct u al  or p o te nti al  ris k t o t h e s u bj e ct . O c c u p ati o n al   e x p os  m es m us t b e 
r e p o 1t e d vi a t h e S  A V E  R f or  m. 
8. 6. 2 .9.    P  r e g n a n c y 
It is t h e r es p o nsi bilit y of t h e i n v esti gat or  or  d esi g n e e  t o n o tif y t h e S p o ns or of a n y pr e g n a n c y 
w hil e   r e c ei vi n g or  wit h.i n 6  m o nt hs of t h e d os e of q ui z a 1ti ni b  or  d a bi g atr a n  et e xi l ate i n a  f e  m al e 
s u bj e ct or  a  m al e   s u bj e ct's  f e  m al e p art n er  usi n g  t h e E x p os  m e I n Ut er o   ( EI  U) R e p o 1ti n g   F or  m. 
Alt h o u g h   pr e g n a n c y is n ot  t e ch ni c all y a n A E , all  pr e g n a n ci es  m ust b e f oll o  w e d t o c o n cl usi o n  t o 
d et e n ni n e  t h eir o ut c o  m e. If a  pr e g n a n c y  is re p o1t e d, t h e i n v esti g at or s h o ul d  i nf o n n t h e S p o ns or 
wit hi n   2 4  h o urs  ofl e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y  as  t his i. nf o n n atio n is i  m p o 1 1 a nt f or dr u g  s af et y a n d 
p u bli c  h e alt h  c o n c er ns . 
T h e  i n v esti g at or s h o ul d m a k e   e v er y eff o 1 1 t o f oll o  w t h e f e  m al e s u bj e ct or p art n er of a  m al e 
s u bj e ct ( u p o n o bt ai ni n g w 1itt e n c o ns e nt  fr o  m p art n er)  u ntil  c o  m pl eti o n of t h e pr e g n a n c y  a n d 
re c or d  t h e c om pl  et e  pr e g n a n c y  o ut c o  m e  i nf or ni ati o n, i n cl u di ng  n or ni al d eli v e 1 y or i n d u c e d 
a b o 1ti o u. A n y a d v ers e  pr e g n a n c y  o ut c o  m e ,  eit her s eri o us or  n o n-s eri o us , s h o ul d b e  r e p ort e d i n 
a c c or d a n c e  wit h s n 1 d y pr o c e d  m es. If t he o ut c o  m e of t h e pr e g n a n c y  m e ets   t h e crit eri a f or 
i  m  m e di at e cl assifi c ati o n as a n S  A E  (i e, p ost- p ar n 1  m c o  m pli c ati o ns,  s p o nt a n e o us  or  i n d u c e d 
a b orti o n,  still bilt h.,  n e o n at al  d e at h,  or  c o n g e nit a l a n o  m al y,  i n clu di n g t h. at i n a n  a b ort e d  f et us),  t h e 
i n v esti g at or s h o ul d  f oll o  w t h e pr o c e d  m es  f or r e p orti n g S  A Es .  F or  r e p orts of pr e g n a n c y  i n t he 
f e  m al e  p art n er of a  m al  e s u bj e ct, t h e EI  U R e p orti 1 1 g F or  m  ( or  S  A E f o 1  m if ass o ci at e d  wit h   a n 
a d v ers e  o ut c o  m e) s h o ul d b e  c o  m pl et e d  wit h t he s u b j e ct' s I  D n u  m b er,  i niti als, a n d  d at e  of bilt h, 
a n d  d et ails  re g ar di n g  t h e f e  m al e p art n er  s h o uld  b e  e nt er e d  i n t h e n a n ati v e s e cti on. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e  3 8 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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8. 6. 2. 1 0.    P r e g n a n c y  T e sti n g 
Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
W o  m e n of  c hil d b e ari n g p ot e nti al  will h a v e a  s e  m  m pr e g n a n c y t est c o n d u c te d  at  S cr e e ni n g  a n d  a 
uri n e pr e g n a n c y  t est at  D a y   - 1 a n d D a y 1 2 ( e arl y t e n n.i n ati o n [ E T]/ E  O S). 
F or  w o  m e n of c hild b e ari n g  p ot e nti al  ( as d e fi n e d i n S e cti o n  5. 2),  d o c u  m e nt t h e r es ults of t h e 
n e g ati v e  s e n u n pr e g n a n c y  t ests at S cr e e ni n g.   F o r  eligi b ilit y,  a s er n  m pr e g n a n c y  test m ust   b e 
p e 1f or  m e d wit h t h e r es ults a v ail a bl e  pri o r t o e nr oll  m e nt. 
W o  m e n w h o   ar e p ost  m e n o p a us al  will h a v e a n F S  H  t est c o n d u ct e d at S cr e e ni n g. 
8. 6 . 3.      
Cli ni c al L a b o r at o r y  E v al u ati o n  s 
Cli ni c al l a b or at o 1 y e v al u ati o ns  will   b e  p e 1f o n u e d as d e tail e d  i n t h e S o Es  i n S e cti o n 1. 3 . 
T h e  cli ni c al  l a b or ato 1 y t ests will   i n cl u d e h e  m at ol o g y , c o a g ul ati o n , bl o o d  c h e  misti y,  a n d 
uri n al ysis . S u bj e cts  will   h a v e  t o f ast ( e x c e pt w at er)   f or at  l e ast 1 0 h o urs  b ef or e  h a vi n g  bl o o d 
dr a  w n  f or t h es e J a b t ests. R ef e  r t o S e ct io n 1 0 . 2 f or t h e c o  m p let e  list ofl a b or at or y  p ar a  m et e rs. 
A b n o  rm al l a b or at o 1 y v al u es o c c  m Ti n g d  m'i n g t h e cli ni c al  st u d y   will b e f oll o  w e d u ntil  r e p e at t est 
r es ults r et ur n t o n or  m al  ( or b as eli n e) , st a biliz e, or ar e n o lo n g er  cli ni c all y r el e v a nt.  N e  w   or 
w ors e n e d   cli ni c all y  r el e v a nt l a b or at o 1 y a b n o n n aliti es s h o ul d b e r e c or d e d as A Es. 
Ur  i n e t est f or dr n gs of a b us e  (ill e g al a n d/ o r pr es cri pti o n) , i n clu di n g t o b a c c o a n d  al c o h ol  will   b e 
test e d d  m·i n g S cr e e ni n g  a n d  D a y-I. H Bs  A g / H C  V /HI  V will b e t este d d uri n g  S c re e ni n g . 
8. 6 . 4. 
P h ys i c al E x a  mi n ati o ns 
P h ys ic al e x a  m in ati o n  will b e p e rf or  m e d as  d et ail e d  i n t h e S o E i n S e cti o n   1. 3. 
A   c o  m pl et e p h ysi c al  e x a  mi n ati o n  s h o ul d i n cl u d e a h ei g ht  ( at S cr e e ni n g  o nl y) , w ei g ht   ( at 
S cr e e ni n g , D a  y - 1,  a n d  D a y 1 2 [ E T/ E  O S]), a n d c a lc ul ati o n  of  B   MI  ( at S cr e e ni n g  o nl y) , a n d a n 
e v al u ati o n of t h e h e a d,  e y es,  e ars , n os e , a n d  t hr o at a n d t h e c a r dio v as c u l ar, d e 1  m at ol o gi c al, 
m us c ul os k el et al  , r es pir at o 1 y, g astr oi nt esti n a l, a n d  n e ur o lo gi c al  s yst e  ms .  A n y   a b n o n n a lit y 
i d e ntifi e d at b as eli n e  s h o ul d b e  r e c or d e d. At s u bs e q u e nt visits  ( or as cli ni c all y  i n di c at e d), 
li nlit e d, s y  m pt o  m- dir e ct e d p h ys ic al  e x a  mi n ati o ns  c a n b e p e 1f o1m e d   at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v esti g at or.  C h a n g es fr o  m b as eli n e  a b n o 1  m aliti es  s h o ul d b e  c oll e ct e d i n t h e s u bj e ct' s st u d y 
r e c or d.  N e  w   or  w ors e n e d   cli ni c all y  rel e v a n t a b n or  m aliti es  s h o ul d b e r e c ord e d  as A Es. 
8. 6 . 5.    
Vit a  l Si g ns 
Vit al   si g ns will   b e  p erf o n n e d as d et ail e d  i n t h e S o E i n S e cti o n  l.3. 
All o  w a bl e   ti  m e wi n d o  ws   f or vit al sig n ass ess  m e nts a.r e pr o vi d e d  i n S e ct io n 1 0 . 7. 
Vit a l si g ns will   i n clu d e t h e m e as ur e  m e nts   of r es pirat o 1y  r at e, h e a 1t r at e, s yst oli c a n d  di ast oli c 
bl o o d  pr ess ur es , a n d  te  m p er at ur e. Vit a l si g ns will   b e  m e as ur e d   aft er t h e s u bj e ct h as r est e d i n a 
s u pi n e p ositi o n  f or at  l e ast 5 mi n u tes , pr ior t o la b or at or y dr a  ws , a n d  at t h e s a  m e ti  m e p oi nts as 
E C  Gs. 
8. 6. 6.    
El  e c t ro c a r di o g r a  m s 
El e ctr o c a rdi o gr a  ms  will   b e p e 1f o1m e d   as  d et ai le d i n t h e S o E  i n S e ct io n 1. 3 . 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  3 9 
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Al  lo  w a bl e  ti  m e wi n d o  ws   f or E  C  Gs  ar e  pr o vi d e d  i n S e cti o n  1 0. 7. 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
Tri pli c at e  1 2  l e a d- E  C  Gs ( a p pr o xi  m at el y 2  mi n ut es   a p art)  wi  ll b e  p erf o n n e d at l e ast 5 mi n ut es 
b ef or e  a n y  bl o o d  c oll e cti o n  a n d  will b e r e c or d e d f or e v er y  s u bj e ct. T h e  E  C  G  will   b e  m e as ur e d 
aft er  t h e s u bj e ct h as  r est e d i n a  s u pi n e p ositi o n f or at  l e ast 5  mi n ut es. 
1 2-l e a d E C  G  s h o ul d b e 
r ec or d e d  i n IIi pli c at e wit h   t h e cli ni c al  sit e' s e q ui p  m e nt ( 3 s e p ar at e  E C  Gs at l e ast 2  mi n ut es   a p art; 
t he  a v er a g e of t h e 3  Q T c F   d et e  m 1i n ati o ns  us e d  t o d et e n ni n e  s af et y p ar a  m et ers). E C  Gs s h o ul d b e 
o bt ai n e d  o n c e , i n tri pli c at e, at  S c r ee ni n g , o n D a y-I , a n d o n D a y 1 2 ( E T/ E  O S).   O n   D a y   I of 
P e 1i o d I, tri pli c at e E  C  Gs  will   b e  r e c or d e d wit hi n   1 h o ur p 1i or t o d a bi g atr a n  et e xil at e 
a d  mi nistr ati o n  a n d  2, a n d 6  h o ur s aft er  d a bi g atr a n  et e xil at e  a d  mi nistr ati o n.   O n  D a y 5 of P eri o d 
2,  tri pli c at e E C  Gs  s h o ul d b e  r e c or d e d wit hi n   I h o ur  pri or  t o q ui z arti ni b  a d  mi nistr ati o n  a n d 2, 4, 
a n d 8  h o urs  aft er  q ui z arti ni b  a d  mi nistr ati o n. 
A b u o n n al  , cli ni c all y  r ele v a nt  fi n di n gs o c c u ni. n g  p o st -b as eli n e  will   b e  r e p o 1t e d as  A Es.    \  V h et b er 
or  n ot  t h e m e as ur e  m e nt   is p erf o 1  m e d , t h e d at e  t h e E  C  G  is t o b e p e 1f or  m e d a n d r es ults will b e 
r e c or d e d. 
8. 7. 
P h a r  m a c o g e n o  mi c  (I n he rit e d  G e n eti c)   A n al y si s 
A   si n gl e bl o o d  s a  m ple f or p h a 1  m a c o g e n o  mi c  ( P  G x) a n a lysis wi ll b e  c oll e ct e d  pr e d os e  fr o  m e a c h 
r a n d o  mi z e d s u bj e ct.   D et ai  le d i nstr u cti o ns f or t h e c o lle c ti o n, h a n dli n g,  a n d  s hi ppi n g of s a  m pl es 
ar e  o utli n e d i n t h e L a b or at or y  S p e cifi c ati o ns  D o c u  m e nt as d et ail e d i n S e cti o n 1 0 . 6. 
G e n eti c   a n al ys es  will   n ot  b e  p erf o 1  m e d o n bl o o d  s a  m pl es  c oll e ct e d f or P  K or s af et y ass ess  m e nts. 
S u bj e ct  c o nfi d e nti alit y  will b e m ai nt ai n e d. 
D  N  A  s a  m pl es  will   b e  st or e d, as o utli n e d i n S e cti o n  8. 7. 2  f or p erf o 1  mi n g  p ossi bl e  P  G x  a n al ysis i n 
t h e f ut ur e; ot h er  wis e  all  re  m ai ni n g  D  N  A   s a  m pl es will   b e  d estr o y e d. 
8. 7.l.    
B a n ki n  g of S p e ci m e ns   f o r I n h e rit e d  G e  n eti c  A n al ysis 
Pr o c e d ur es f or t h e l o u g-t e 1  m pr es e 1 v ati o u  ( b a n ki n g) of bl o o d  a n d/ or  D  N  A   s p e ci  me n s e xtr a ct e d 
fr o  m s u bj e cts' bl o o d  s a  m pl es f or e a c h s u bj e ct  t h at c o ns e nt e d  ar e  d es cri b e d i n S e cti o n  1 0. 6 . 
T h e  b a n k e d  s a  m pl es m a y   b e  a n al y z e d f or g e n es  i n v ol ve d i n a bs o 1 pti o n,  distti b uti o n , m et a b olis  m  , 
eli  mi n ati o n,  s af et y , a n d  effi c a c y of q ui z aiii ni b.   A d diti o n all y,   s a  m pl es m a y   b e  a n al y z e d  f or g e n es 
i n v ol v e d i n q ui z a 1ti ni b  r el ate d si g n ali n g p at h  w a ys,  or  t o e x a  mi n e  dis e as es  or  p h ysi ol o gi c 
pr o c ess es  r el at e d t o qt 1i z a 1 1i ni b. D  N  A   s a  m ple s  will   n ot  b e  i  m  m ort aliz e d or s ol d t o a n y o n e.   T his 
i nf orm ati o n   m a y   b e  us ef o l i n i n cr e asi n g t h e k n o  wl e d g e of diff er e n c es  a  m o n g  i n di vi d u als i n t h e 
w a y   t h e y res p o n d  t o t he  stu d y  dr u g , as  w ell as h el pi n g  i n t h e d e v el o p  m e nt of n e  w  dr u gs  or 
i  m pr o v e  m e nt of e xis ti n g dr u gs. 
8. 7. 2.    
St o r a g e  a n d  D  is p os al of S 1 > e cl  m e ns 
B a n k e d  D  N  A   s a  m pl es  will   b e  st or e d f or a  m a xi  m u  m of 1 5 y e ars  aft er t h e fi n ali Zilti o n of t h e 
cli ni c al  st u d y r e p ort f or t his pr ot o c ol.   T h es e  s p e ci  m e ns will b e k e pt f or p h a 1  m a c o g e n eti c 
a n al ysis i n c as e n e  w g e n o  mi c  or  g e n eti c  i nf o n n ati o n is o bt ai n e d  i n t h e f u  mr e  re g ai· di n g t h e 
r es p o ns e ( P  K) t o q u i z arti ni b, or i n c as e  s eri o us  a d v ers e  dr u g  r e a cti o ns ar e  n ot e d i n a  cli ni c al 
st u d y a n d p h a 1  m a c o g e u eti c  a n al ysis  is t o b e  c o n d u ct e d f or i n v esti g ati o n i nt o t h e c a us e. 
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P a g e  4 0 
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Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
D uri n g t h e st or a g e p e rio d, t h e s a  m pl es  wi  ll b e  c o d e d  wit h   l a b els h a vi n g  n o  p ers o n al  i nf or  m atio n 
a n d  will n o t b e  i n u n o 1i ali z e d or  s ol d t o a n y o n e .  S u bj e cts will ha v e t h e ri g ht t o wit h dr a  w   c o ns e nt 
a n d h a v e  t h eir s a  m pl e d estr o y e d  at a n y ti.  m e. H o  w e v er  , t h e d at a will n ot b e  dis c ar d e d if a n al ysis 
h as b e e n c- 0  m pl et e d b ef or e t h e s u bj e ct wit h dr a  ws   c o ns e nt. 
8. 7 . 3. 
Di  s cl o su r e of  t h e R  es ult s of F ut u r e P h a r  m a  c o g e n eti c A n al ys is 
B e c a us e t h e n at ur e  a n d  v al u e of f ut ur e p h a  m 1 a c o g e n eti c a n a lysis c a n n ot  b e  k n o  w n  at t hi s tim e, 
a n y  r es ults o bt a in e d fr om   r es e ar c h i n v ol vi n g p h a n u a c o g e n e ti c s a  m pl es wi  ll n ot b e dis cl os e d t o 
t h e s u bj e ct or  i n v esti g at ors n o  w  or i n t h e f ut ur e . 
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All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


9.    
S T  A  TI S  TI  C  A  L   C  O  N S  I  DE  R  A  TI  O  N S 
9. 1.    
S t atisti c al H y  p ot h e s is 
T his  is n ot  a h y p ot h esis  t esti n g st u d y. 
9. 2.    
S a  m pl e  Si z e  D et  e r  mi n ati o n 
Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
T h e  n u  m b er  of s u bje cts  w as   n ot  b as e d  o u  st atisti c al p o  w er  c o nsi d er ati o ns ; h o  w e v er ,  a t ar g et 
s a  m pl e si z e of 2 0 w as c al c u lat e d t o pr o vi d e 9 0  % c o nfi d e n c e  t hat t h e esti  m at e d  r ati os (  wit h a n d 
wit h o ut   q ui z arti ui b)  of d a bi g atr a u  et e xil a t e g e o  m etri c m e a n C  m a x a n d A  U C v al u es  w o ul d b e 
wit hi n 1 0  % oft  m e p o p ul ati o n  v al u es.   T h e  c al c ul ati o n  ass u  m e d  t h at A  U C a n d  C  m a x w er e 
l o g- n o n n all y distri b ut e d  wit h a wit hi n   s u bj e ct c o effi ci e nt of v ari ati o n  ( C  V  %) of < 3 0  % f or A  U C 
a n d  C  m a x . 
9. 3.    
E x p o  su r e  a n d  C  o  m pli a n c e 
As t h e d os e a d  mi nistr ati o n is u n d er t h e c o ntr ol of t h e st u d y sit es,  c o  m pli a n c e  t o st u d y m e di c a.ti o n 
will   n ot  b e  a n  iss u e.  St u d y  dr n g  a d  mi nistr ati o n wi ll b e s u nllll a 1-i z e d b y  s u bj e ct , tr e at  m e nt, a n d 
ti  m e of d osi n g. 
9. 4.    
P o p ul ati o n  f o r A n al  ys is  S et s 
9. 4 .1.    
P b a r  m a c o ki n etl c P o p ul ati o n 
T h e  P  K  a n al ysis w  ill b e  p erf o n n e d  usi n g t h e P  K P o p u lati o n  d efi n e d  as  all  e v al u a b le s u bj e cts 
w h o   r e c ei v e d at  l e ast I d os e of st u d y dr u g  ( q ui z a niui b  or  d a bi g atr a n)  a n d h as a m e as ur a bl e 
c o n c e ntr ati o n. 
9. 4 . 2.     
Safet y  P o p ul ati o n 
T h e  s af et y a n al ysis  will   b e  p erf o n n e d  usi n g t h e S af et y  P o p ul ati o n  d efi n e d a.s all  s u bj e cts w h o 
r e c ei v e at l e ast I d os e  of d a b ig atr a n  et e xil at e  or q ui z arti n.i b. 
9 . 5. 
S t atistic al  A n  a l ysi s 
T h e  st atisti c al  a n al ysis  pl a n  ( S  A P) will   b e  d e v el o p e d  a n d  fi n ali z e d  b ef or e  d at a b as e  l o c k a n d  will 
d es cri b e t h e s ubj e c t p o p ul at io ns  t o b e  i n cl u d e d i n t h e a n al ys es,  a n d  pr o c e d  m es f or a c c o u n ti n g f or 
missi n g, u n us e d, a n d  s p urio us  d at a.   T his  s e ctio n is a s ulll 1 1 1 a 1 y of t h e pl a n n e d  st atisti c al a n a lys es 
of th e p rim ai y   a n d  s e c o n d ar y e n d p oi nts. 
9 . 5.1. 
S afet y   A n al y si s 
9. 5. 1. 1 . 
A c lv e rs e  E v e nt s 
Tr e at  m e nt -e  m er g e nt a d v ers e  e v e nts  ar e  d efi n e d  as n e  w A Es t h at o c ct u · aft er t h e first d os e of 
st u d y dr n g  or  as  A Es t h at w er e pr es e nt  pri or  t o f u·st d os e of st u d y dr u g  b ut  w hi c h   w ors e n e d   i n 
s e v erit y a fter t h e st aii of st u d y c h u g . A Es c oll e ct e d  3 0 d a ys aft er  t h e l ast d os e  of s n 1 d y dr u g  will 
n ot  b e  c o nsi d er e d  T E  A Es  u nl ess  t h e y ar e  tr e at  m e nt-r el at e d. A Es will  b e  c o d e d  usi n g t h e 
M e di c al    Di cti o n ar y   f or R e g ul at or y   A cti viti es (  M e d  D R  A). A n A E will b e  assi g n e d t o t h e st u d y 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 4 2 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
d a y  i n w hi c h   it st a 1t e d, e v e n if it res o lv e d  o n  a s u bs e q u ent  d a y.   T h e  i n ci de n c e of T E  A E s  will   b e 
su  m  m a ri z e d b y  tr e at  m e nt gr o u p.   T h e   mltll b er   a n d  p er c e nt a g e of su b j e ct s r e p orti n g T E  A Es  will 
b e  c al c ul at e d  o v er all , b y  s yst e  m or g a n  cl ass , b y pr ef eir e d  t e n n, a n d b y tr e at  m e nt gr o u p. 
Tr e at  m e nt -e  m er g e nt  a d v ers e  e v e nts  will b e f 1 1 1t h er s u  m  m ari z e d b y  c o  m  m o n  t e  m u n ol o g y c 1it e 1i a 
f or a d v ers e  e v e nts  ( C T C  A E) gr a d e  a n d  r elati o ns hi p  t o st u d y dr u g.   Si nlil arl y,  t h e mltll b er   a n d 
p er c e nt a g e of s u bj e cts r e p 0 1ti n g tr e at  m e nt- e  m er g e nt S  A Es a n d r elat e d u- e at  m e nt- e  m er g e nt  S  A Es 
will b e t a b ul at ed, tr e at  m e nt- e  m er g e nt A E Sis,   a n d  T E  A Es   l e a di n g t o dis c o nti n u ati o n of stu d y 
dr u g. 
A   b y-s u bj e ct A E (i n cl u di ng  tre at  m e nt- e  m erg e nt)  d at a listi n g i n cl u di n g b ut  n ot  li nlit e d t o 
v e r b ati n 1 t e nn.  pr ef e n- e d t e  m 1, s yste  m or g a n  cl ass , C T C  A E  gr a d e , a n d  rel a ti o ns hi p  t o stu d y  dr n g 
will b e pr o vi d e d.   D e at hs  , S  A Es , A E Sis  , a n d A Es ass o ci at e d  wit h   st ud y  d  m g  dis c o nti n u ati o n  will 
b e  list e d. 
9. 5. 1. 2.    C li ni c al L a b o r at o r y  E v al u ati o n 
D es cri pti v e   st atisti cs will   b e  pr o vi d e d  f or t h e c f uli c al  l a b or at o 1 y res ults b y s c h e d ule d ti  m e of 
e v al u ati o n  a n d  b y  tr e at  m e nt gr o u p , as  w ell   as  f or t h e c h a n g e  fr o  m  b as e li n e. T h e   b as eli n e  v al u e is 
d efi n e d as t h e l ast  n o n-  missi n g  v al u e  b ef or e  t h e i niti al a d  mi nistr ati o n of st u d y dr u g. I n a d diti o n , 
m e a n   c h a n g e  fr o  m b as eli n e  will   b e  pr es e nt e d  b y  tr e at  m e nt gJ·o u p  f or t h e m a  x i  m u  m a nd  mi ni  m u  m 
p ost-tr e at  m e nt  v al u es a n d t h e v al u es  at  D a y   1 2. 
A b n or  m al   cli n ic al  l a b or at o 1 y r es ults wi ll b e gr a d e d  a c c or di n g  t o N ati o  n al  C a n c er  f ustit ut e -
c o  m  m o n  t e n ni n ol o g y crit eri a f or a d v ers e  e v e nts  (  N CI- C T C  A E) V ersi o n   5. 0 , if a p pli c a bl e , a n d 
t h e gJ'a d e  will   b e  pr es e nt e d  i n a  b y-s u bj e ct  d at a  listi n g. A s hift t a bl e, pr es e nti n g b y tr e at  m e nt 
gr o u p  t h e t  w o-  w a y fr e q u e n c y t a b ul ati o n f or b as eli n e  a n d  t h e w orst   p ost-tr e at  m e nt  v al u e 
a c c or di n g  t o t he  C T C  A E   gr a d e , will   b e  pr o vi d e d f or cli ni c al  l a b or at o 1 y t ests.  A   listi n g of 
a b n o 1  m al cli ni c a l l a b or at o 1 y t est r es ults d e e  m e d of cli ni c al  si gJlifi c a n c e or of Gr a d e   3  or  4  will   b e 
g e n er at e d . 
9. 5. 1. 3.    El e ct r o c a r d  io g r a  ms 
R es ults of tri pli c at e E C  Gs  a n d  c h a n g e  fr o  m b as eli n e  will   b e  s  mr u n ari ze d wit h   d es cri pti v e 
st atisti cs  at  e a c h  ti  m e p oi nt.   T h e   b as eli n e  v al u e is d efi n e d as t h e l ast n o n-  missi n g  v al u e  b ef or e 
t h e i niti al a d  mi nistr ati o n of st ud y dr u g. I n a d diti o n,  t h e n u  m b er  a n d p er c e nt a g e of s u bj e cts  wit h 
E  C  G  i nt e 1 v al v al u es  m e eti n g   t b e crit eri a  will b e t a b ul at e d ( e g , Q T c   $ 4 5 0 ms ,  >4 5 0 t o ~ 8 0 ms , 
> 4 8 0 ms t o $ 5 0 0 ms , a n d  > 5 0 0 1 1 1s). 
A listi n g of E  C  G  d at a  will   b e  g e n er a te d. 
9 . 5. l. 4.    Vit a  l  Si g ns 
D es cri pti v e   st atisti cs will   b e  pr o vi d e d  f or t h e vit al  s i g us m e as ur e  m e nts b y s c h e d ul e d ti  m e of 
e v al u ati o n  a n d  b y  tr e at  m e nt gJ'O  UJl , as  w ell   as f or t he c h a n g e  fr o  m b as eli n e.   T h e  b as eli n e  v al u e  is 
d efi n e d  as  t h e last n o n-  missi n g v a l ue b ef or e  t h e i niti al a d n  wlistr ati o n of st u d y dr n g.   A   listi n g of 
vit al  si g u d at a will b e  g e n er at e d. 
9 . 5.l. 5. 
Ot h  e r 
Listi n gs of all  ot h er s af et y e n d p oi n ts ( e g, p h ysi c al  e x a  mi n ati o n  fi n di n gs) will b e g e n er a te d. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 4 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
9. 5. 2. 
P h a r  m a c o ki n eti  cs  A n  al ys i s 
P h a rm a c o ki n eti c   a n al ys is a n d  st atisti c a l a n a lysis of P  K e n d p oi nts  will   b e  c o n d u ct e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol , S  A P , a n d t h e D aii c hi S a o k.')' o, I n c. N o n  -C o  m p art  m e nt al   A n al ysis 
G ui d eli n es. 
9. 5. 2. 1. 
P b a r  m a  c o ki n e tic P a r a  m et e rs 
P h ar  m a c o ki n eti c  a n d  st atisti c a l a n a lysis will b e p erf o  m 1 e d usi n g a p pr o pri at e s oft  w ar e; e g , 
P h o e ni x   ™  Wi n  N o nli n"'    (  V ersi o n 8. 1 or  hi g h er , C e 1t ar a , L. P.)  a n d/ or S  A S"' (  V ersi o n 9. 4  or 
hi g h er, S  A S I nstit ute I n c.). 
T o e  f oll o  wi n g P  K  p ar a  m et ers  will b e c al c ul ate d  f or d a. bi g atr a. o , q ui z arti ni b  a n d A C 8 8 6  , as 
a p p lic a b le. 
C  m a x 
M a xi  m u  m c o n c e ntr nti o n , d et er  mi n e d  dir e ctl y fr o  m i n divi d u al 
c o n c e ntr ati o n-ti  m e d atll 
T  m a x 
Ti  m e t o r e a c h m a xi  m u  m   c o n c e ntr ati o n 
tl/ 2 
T h e o bs e 1 v e d t en n i naJ h alf-lif e (f or d a bi g a tr an  o nl y ) 
A U C  O- 7 4 ( t r n ncat e d 
Ar e a   u n d er  th e c o n c e ntr ati o n- ti n 1 e c ur v e fr o  m ti  m e Ot o 7 4 h o urs  (f or 
A  U C) 
q u iz ait i nib  a n d A C 8 8 6 o nl y) 
Ar e a 1  m d er t h e c o n c e ntr ati o n-ti n 1 e c ur v e fi: o  m ti  m e- z er o t o t h e ti  m e of t h e 
A  U C last 
l ast q u a  mifi a bl e  c o n c e ntr at io n ; c al c u lat e d us i ng t h e li ne ar  tr a p e z oi d al ml e 
(f or d a bi g a tr an  o nl y) 
A  U  Ci nf 
Ar e a 1.  m d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti  m e c ur v e fr o  m ti  m e- z er o e xtr a p ol at e d t o 
i nfi nit y (f or d a b ig a u  mi  o nl y) 
9. 5. 2 .2.    St ati s ti c al   A n aly s is  of P b ai-  m a c o ki n e tl c E  n d p oi n ts 
T o e  P  K  p ar a  m et ers f or d a b ig a tr n n a n d f or q ui z a rti ui b a n d  A C 8 8 6   w  ill b e  d et e n ui u e d  usi n g  n o n-
c o  m p a 1tm e nt al   m o d eli n g   a n d  s um  m ari z e d   wi  t h d es cri pti v e  st atisti cs. 
T o  ass ess t h e eff e ct  of q ui z a ni ni b  o n t h e P  K  of d a bi g atr a n, g e o  m etri c l e ast s q u ar e m e a. o (  G e o 
L S .t v[) r a.ti os of C  m a x , A  U Cl ast  , a n d A  U  Ci nf fr o  m tr e at  m e nts wit h   a n d wit h o ut q ui z ai 1i ni b , a. o d 
t h eir 9 0  % c o nfi d e n c e  i nt erv als (  Cls) will   b e d et er n 1i n e d . E a c h  c o  m p aris o n  w  ill als o  b e  m a d e   b y 
p e rf o n ui u g a u a n al ys is of c o v a 1i a n c e  (  A  N C  O  V  A) o n t h e l o g arit h  m-tr a nsf or  m e d C  m a x,   A  U C  last, 
a n d  A  U  Ci nf 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 4 4 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


1 0. 
1 0 . 1. 
1 0. 1. 1. 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
A P  P E  N  D I C  E S - S  U P  P  O  R  T I  N  G D  O C  U   M  E  N  T  A  T I  O  N   A  N  D 
O  P E R  A  T I  O N  A  L C  O  N S I  DE  R  A T I  O  N S 
A p p  e n di x  1   R e gul at o r y  a n d  Et hi c al  C o n si de r ati o n s 
R  e g ul at o r y C o m p  li a n ce 
T u e  st u d y  pr ot o c ol,  t h e I  B, a v ai la bl e s af et y i. nf o n n ati o n, r e cr uit  m e nt pr o c e d ur e s  ( e g, 
a d v erti s e  m e nt s) , s u bj e ct i nf or  m ati o n a n d  c o n s e nt f or  m, a n y s u bj e ct writt e n   i nstr u cti o ns t o b e 
gi v e n  t o t h e s u bj e ct, i nf o n n ati o n a b o ut p a y  m e nt s  a n d  c o  m p e n s ati o n  a v ail a bl e  t o th e s u bj e cts , a n d 
d o c u  m e nt ati o n  e vi d e n ci n g  t h e i n v e sti g at or' s q u alifi c ati o n s  s h o ul d b e s u b  mitt e d  t o t h e 
i n d e p e n d e nt I  R  B f or et hi c al  r e vi e  w a n d  a p pr o v al  a c c or di n g  t o l o c al r e g ul ati o ns, pri or  t o t h e 
st u d y st art.   T h e   writt e n   a p pr o v al  s h o ul d  i d e ntif y all d o c u  m e nt s  r e vi e  w e d b y n a  m e  a n d  v er si o n . 
C h a n g e s   i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y or pl a n n e d  a n al y si s will b e d o c u  m e nt e d  i n a  pr ot o c ol 
a  m e n d  m e nt  a n d/ or  t h e S  A P .  Writt e n    a p pr o v al of all  pr ot o c ol  a  m e n d  m e nt s  a n d  c h a n g e s  t o a n y of 
t h e a b o v e  li st e d d o c u  m e nt s  m u st b e o bt ai n e d  fr o  m t h e I  R  B. 
T h e  i n v e sti g at or s h o ul d n otif y  t h e I  R  B of d e vi ati o n s  fr o  m  t h e pr o to c o l or S  A E s o c c u n 1 1 1 g at  t h e 
st u d y sit e a n d  ot h er  A E   r e p ort s i n a c c or d a n c e  wit h   l o c al pr o c e c h u es . 
T h e  S p o n s or will a p p oi nt  a n  i n v e sti g at or.  A  m o n g   ot h er  p o s si bl e  d uti es , t h e i n v e sti g at or will b e 
re s p o n si bl e  f or r e vi e  wi n g t h e Fi n al  Cli ni c a  l St u d y R e p o 1 1 a n d  t estif yi n g t o t h e a c c ur a c y of t h e 
d e s cri pti o n of t h e st u d y c o n d u ct . B e c a u s e   t h e i n v e sti g at or s h o ul d h a v e  p er s o n al  k n o  wl e d g e of t h e 
c o n d u ct of t h e sni d y , b e or s h e will   n or  m all y b e c h o s e n  fr o  m a  m o n g  t h o s e i n v e sti g at or s w h o 
h a v e  e nr oll e d  a n d  tr e at e d at l e ast o n e  s u bj e ct.   H o  w e v er,   w h er e a n i n v e sti g at or h a s  s p e ci al 
k n o  wl e d g e of t h e fi el d or of t h e st u d y , t h e i n v e sti g at or c a n b e c h o s e n  pr ior t o e nr ol h n e nt of t h e 
first s u bj e ct. I n all  c a s e s , t h e i n v e sti g at or m u st   b e  c h o s e n  pri or  t o l o c ki n g t h e d at a  b as e. 
1 0 .1. 2. 
C o  m pli a n  c e  S t ate  m e nt ,   Et hi cs, a n d  R e gul a to r y   C o  m pli a n c e 
TI 1is st u d y will   b e  c o n d u ct e d  i n c o  m pli a n c e  wit h   t h e pr ot o c ol , t h e et hi c al  pri n ci pl e s  t h at h a v e 
t h eir ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki  , t h e I nt er n ati o n al C ol  m c .il f or H a n n o ni z ati o n   (I  C  H) 
c o n s oli d at e d  G u  id eli n e  E 6 f or G o o d   Cli n ic al  Pr a cti c e  (  G  C P) (  C P   M P/I  C  H/ 1 3 5/9 5) , a n d 
a p pli c a bl e  r e g ul at or y r e q uir e  m e nt(s) i n cl u di n g t h e f oll o  wi n g: 
•    U S   F o o d  a n d  Dr u g   A d  mi ni str ati o n   ( F  D  A) G  C P   R e gt 1l ati o ns:   C o d e of F e d er al 
R e g ul ati o n s  (  C F  R) Titl e 2 1 , p a 1ts 1 1 , 5 0 , 5 4 , 5 6  a n d  3 1 2  a s a p pr o pri a t e a n d/ or ; 
•    Ot h er  a p pli c a b l e l o c al r e gtil atio ns. 
I n a d diti o n,  t h e i n v e sti g at or will   inf or  m  t h e S p o n s or  i n wiiti n g   wi  t hi n 2 4 h o ur s of a n y  ur g e nt 
s af et y m e as ur es   t a k e n b y t h e i n v esti g at or t o pr o te ct t h e st u d y s u bj e ct s a g ai n st  a n y  i  m  m e di at e 
h a z ar d , a n d of a n y s u s p e ct e d/ a ct u al s e 1i o us  G  C P   n o n -c o  m pli a n c e  t h at t h e i n v e sti g at or b e c o  m e s 
a  w ar e  of. 
1 0. 1. 3. 
S u p pl y of N e  w   I nf o r  ma ti o n Af fe c ti ng  t he   C o n d u ct of t h e  S t u dy 
W h e n    n e  w  i nf o  m 1 ati o n b e c o  m e s  a v ail a bl e  t h at m a y   a d v e rs el y aff e ct  t h e s af et y of s u bj e ct s or t h e 
c o n d u ct of t h e s ni d y, t h e S p o n s or  will   i nf or  m all i n v e sti g at or s i n v ol v e d i n t h e cli ni c al  st u d y, 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  4 5 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
I R Bs, a n d  r e g ul at or y a ut h oriti es of s u c h i nf o 1  m ati o n, a n d  w h e n n e e d e d,  will   a  m e n d  t h e pr ot o c ol 
a n d/ or  s u bj e ct i nf or  m ati o n. 
T h e   i n v esti g at or s h o ul d i n u ne di a t el y i nf o n n t h e s u bj e ct w h e n e v er n e  w i nf or  m ati o n b e c o  m es 
a v ail a bl e  t h at m a y   b e  r el e v a nt t o t h e s u bj e ct ' s c o ns e nt or m a y   i nfl u e n c e t h e s u bj e ct ' s willi n g n ess 
t o c o nti n u e p a 1ti ci p ati o n  i n t h e st u d y . T h e   c olllll nllli c ati o n  s h o ul d b e  d o c u  m e nt e d  o n  m e di c al 
r e c or ds, f or e x a n 1 p le, a n d  it s h o ul d b e  c o nfi n u e d w h etl 1 er tlJ e s u bj e ct is willi n g   t o r e  m ai n i n t h e 
st u d y. 
If t h e s u bj e ct i nf o n n ati o n is r e vis e d, it m ust   b e  r e-a p pr o v e d b y  t h e I R B. T h e  i n v esti g at or s h o ul d 
o bt ai n  writt e n  i nf or  m e d c o ns e nt  t o c o nti n u e p arti ci p ati o n  w  it h t h e re vis e d  writt e n   i nf o 1  m ati o n 
e v e n if s u bj e cts w er e a h· e a d y i nf o 1  m e d of t he  r el e v a nt i nf o n n ati o n.  T h e  i n v esti g at or or  ot h er 
r es p o nsi bl e p ers o n n el  w h o   pr o vi d e d  e x pl a n ati o ns  a n d  t he  s u bj e ct s h o ul d  si g n  a n d  d at e tl 1 e 
r e vis e d !  C F. 
1 0. 1. 4 . 
I n f o r  m e d C o ns e nt 
I n o bt ai ni n g  a n d  d o clllll e nti n g i nf o 1  m e d c o ns e nt,  t h e i n v esti g at or sh o ul d  c o  m pl y  wit h   t h e 
a p pli c a bl e  r e g ul at or y r e q uir e  m e nts, a n d  s h o ul d a d h er e  t o G C P a n d t o tlJ e et hi c a l pri n ci p les  t h at 
h a v e tlJ eir ori gi n  i n tlJ e D e cl ar ati o n of H elsi n ki.    T h e  I C F a n d  a n y  r e visi o n(s) s h o ul d b e  a p pr o v e d 
b y t h e !  R  B pli or  t o b e i n g pr o vi d e d  t o p ot e nti al  s u bj e cts. 
T h e  su bj e ct' s  writt e n   i nf or  m e d c o ns e nt  s h o ul d b e  d o c u  m e nt e d  i n t h e s u bj e ct's m e di c al   r e c or ds. 
T h e  !  C F s h o ul d b e  si g n e d a n d  p ers o n all y  d at e d b y t h e s u bj e ct a n d b y t h e p ers o n w h o c o n d u ct e d 
t he  i nf o n ne d  c o ns e n t dis c ussi o n  ( n ot n e c ess aril y tlJ e i n v esti g at or).  T h e  ori gi n al  si g n e d  I C F 
s h ot 1l d b e r et ai n e d i n a c c or d a n c e  wit h   i nsti niti o n al p oli c y , a n d  a c o p y of t h e si g n e d !  C F s h o ul d 
b e  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct.   T h e  d at e  a n d ti n 1 e (if a p pli c a bl e)  t h at i nf o n n e d c ons e n t w as gi v e n 
m ust   b e  r e c or d e d i n t he e C R F. 
IftlJ e s u bj e ct c a n n ot r e a d, tlJ e n a c c or di n g  t o I C  H G C P G ui d eli n e  , S e cti o n  4. 8. 9 , a n i  m p arti al 
wit n ess   s h o ul d b e  pr es e nt  d uli n g  t h e e ntir e i nf o 1  m e d c o ns e nt  dis c ussi o n.   T his   wit n ess   s h o ul d 
s i g n t h e !  C F aft er  t h e s u bj e ct h as  c o ns e nt e d  t o t h eir p arti ci p ati o n. B y si g nin g  t h e !C F , t h e 
wit n ess   att ests  t h at t h e i nf o n u ati o n i n tlJ e I C F a n d  a n y  ot h er  writt e n   i nf or  m ati o n w as   a d e q u at el y 
e x pl ai n e d  t o a n d  a p p ar e ntl y  u n d erst o o d b y t he  s u bj e ct a n d  t h at i nf or  m e d c o ns e nt w as fr e el y 
gi v e n  b y  t h e s u bj e ct. 
A s ep a r ate s p e ci al c o ns e nt  f or i n h erit e d g e n et i c a n al ysis  v.ill  b e  o bt ai n e d fr o  m s u bj e cts i n 
a c c or d a n c e  wit h   h e alt h  a ut h oriti es  i n t h eir p a 1 1i c ul ar r e gi o n/ c o u ntr y. 
S u g g est e d  m o d el   t e xt f or t h e I C F f or t h e st ud y  a n d  a n y  a p pli c a bl e  s u b p arts ( P  K, P  D , et c) is 
pr o vi d e d  i n t h e S p o ns or ' s !  C F tem pl at e   f or t h e i n v esti g at or t o pr e p ar e  t h e d o c u  m e nts  t o b e  us e d 
at his  or  h er  st u dy  sit e.   U p d at es t o a p pli c a bl e  f o n ns will   b e  c o  m  m u ni c at e d vi a l ett er fr o  m t h e 
S p o ns or. 
F or  st u d y sit es i n t h e U ni te d St at es  (  U S), a n a d diti o n al  c o ns e nt is r e q uir e d f or tlJ e H e altlJ 
I ns ur a n c e P ott a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y   A ct   (  HI P A  A). 
1 0. 1. s . 
S u b j e ct C o n ll cl e ntl a  Ut y 
T h e  i n v esti g at ors a n d  t h e S p o ns or  will pr es e 1 v e t h e c o nfi d e nti alit y of all  s u bj e cts  t a ki n g p art i n 
t h e st u d y, i n a c c or d a n c e  wit h G C P a n d  l o c al r e g ul ati o ns. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e  4 6 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
T u e  i n v esti g at or m u  st e n s ur e t h at t h e s u bj e ct's a n o n y m  it y is m  ai nt a in e d. O n t h e e C R Fs  or ot h e r 
d o c  m n e nts  s u b  mitt e d t o t h e S p o ns or,  s u bj e cts s h o ul d b e i d e ntifie d b y m  liq u e  s u bj e ct 
i d e ntifi c ati o n ( SI  D) as d esi g n at e d  b y t h e S p o ns or.   D o c u  m e nts   tli at ar e  n ot f or s u b  missi o n t o t h e 
S p o ns or  or t h e c o ntr a ct. res e ar c h or g a ni z ati o n  ( C R  O) ( e g, si g n e d I C F) s h o ul d b e  k e pt i n stJi ct 
c o nfi d e n c e b y t h e i n v esti g at or. 
I n c o m  pli a n c e  wit h I C  H G C P G u id eli n es , it is r e q uir e d t h ai t h e i n v esti g at or a n d  i nstit uti o n 
p e  mli t a ut h ori z e d  r e pr es e nt ati v es of t h e c o  m p a n y, of t h e re g ul at or y  a g e n c y(s) , a n d t h e 
i n d e p e n d e nt I R B dir e ct  a c c ess  t o r e vie  w t h e s u bj e ct ' s 0 1i gi n al m e d  ic al r e c or ds f or v e 1ifi c ati o n of 
st u d y-r elat e d pr o c e d ur es a n d  d at a.   T h e  i n v esti g at or is o bli g at e d t o inf o n u t h e s u bj e ct t h at his/ h er 
st u d y-r e lat e d r e c or ds will b e r e vi e  w e d b y t h e a b o v e n a  m e d  r e pr es e nt ati v es wit h o u  t vi ol a ti n g t h e 
c o nfi d e nti alit y of t h e s u bj e ct. 
1 0 .1. 6. 
D at a I nte gr it y  a n d Q u ali  t y Ass  u r a n c e 
1 0 . 1.6. 1.    l\f onlt o r l n g a n <l  I ns p e c ti ons 
T h e  S p o ns o r m o n  it or a n d  re g ul at or y  a ut h orit y  i ns p e ct ors ar e r es p o nsi bl e f or c o n t a cti n g a n d 
vi.s iti n g t h e i n v estig a t or f or t h e p ur p os e of i ns p e cti n g t h e f a ciliti es a n d, u p o n r e q u est, i ns p e cti n g 
t h e v ari o us  r e c or ds of t h e sni d y ( e g, e C R Fs , s o ur c e d at a , a n d  ot h er p e 1ti n e nt d o c u  m e nts). 
T h e  v erifi c a ti o n of a d h er e n c e  t o t h e pr ot o c ol ; c o  m pl et e n ess , a c c ur a c y,  a n d  c o nsist e n cy of t h e 
d at a .; a n d  a d h er e n c e  t o I C  H G C P a n d  l o c al r e g ul ati o ns o n t h e c o n d u ct of cli ni c al  r es e ar c h will   b e 
a c c o  m plis h e d  t hr o u g h a  c o  m b in a tio n of o nsit e vi.s its b y t h e m o nit or   a n d  re vi e  w  of stu d y d at a 
r e  m ot el y.  T h e  fr e q u e n c y of t h e m o nit ori n g   visit  will   v ar y b as e d o n  t h e a cti vit y  at  e a c h  st u d y 
sit e.  T h e  m o nit or   is r es p o nsi bl e f or i ns p e cti n g t h e e C R Fs  a n d  e ns uri n g  c o  m pl et e n ess of t h e 
st u d y  ess e nti al  d o c u  m e nts .  T h e m o ni t or s h o ul d h a v e  a c c ess  t o s u bj e ct m e di c al   re c or ds  a n d  ot h er 
st u d y-r e lat e d r e c or ds  n e e d e d  t o v erif y  th e  e ntri es  o n t h e e C R Fs. D et ail e d   i nf o n u ati o n is 
pr o v id e d  i n t h e m o nit ori n g   pl a n . 
T h e  m o nit or   will   c o  mr  m  mi c at e  d e vi ati o ns  fr o  m t h e pr ot o c ol , S  O Ps , G C P   a n d  a p pli c a bl e 
re g u lati o ns t o t h e i n v esti g at or a n d will e ns  m· e th at  a p pr o pri at e  a cti o n  ( s) d esi g n e d t o pr e v e nt 
re ct u T e n c e of t h e d et e ct e d  d e vi a tio ns  is t ak e n  a n d  d o c u  m e nt e d. 
T h e   i n v esti g at or a gr e es  t o c o o p er at e wit h t h e m o nit or   t o e ns ur e t h at a n y  pr o b le  ms  d et e ct e d i n t h e 
c o urs e of t h ese m o nit ori n g   visits  ar e  a d dr ess e d  t o t h e s atisf a cti o n of t h e s p o ns or a n d 
d o c u  m e nt e d. 
I n a c c or d a n c e wit h I C  H G C P a n d t h e S p o ns or's  a u dit  pl a ns,  this  st u d y m a y b e s e l e ct e d f or a u dit 
b y  re pr es e nt ati v es fr o  m t h e S p o ns or.   A u dit   of s ni d y sit e f a ciliti es ( e g, p h a n u a c y , dr n g  st or a g e 
ar e as , la b or at or ies)  a n d  r e vi e  w of st u d y rel a te d r e c or ds will o c c ur i n or d er t o e v al u a t e t h e stu d y 
c o n d u ct  a n d  c o  m pli a n c e  wit h t h e pr ot o c ol , I C  H G C P , a n d  a p pli c a bl e r e g ul at o 1 y r e q uir e  m e nts. 
T u e  i n v esti g at or s h o ul d r es p o n d t o a u d it fi n di n gs. 
I n t h e e v e nt  t h at a  r e g ul at or y a ut h orit y  inf o n ns t h e i n v esti g at or t h at it int e n ds t o c o n d u ct  a n 
i ns p e cti o n, t h e S p o ns or s h all b e n otifi e d  i  m  m e di atel y. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 4 7 
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C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


1 0 .1. 6. 2.    D at a   C o  ll e cti o n 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
A n e C R F m ust b e c o  m pl et e d  f or e a c h  s u bj e ct.  S cr e e n  f ail ur e i nf or  mati o n will b e  c oll e ct e d  at t h e 
cli ni c al  sit e  i n a. l o g. All d at a c oll e ct e d  d uri n g t h e st u d y will   b e  r e c or d e d i n t h e i n di vi d u al, 
s u bj e c t-s pe cifi c  e C R F . I nstr u cti o ns will   b e  pr o vi d e d f or t h e c o  m pl eti o n of t h e e C R F  a n d  a n y 
c o n e cti o ns  m a d e   will   b e  a ut o  m ati c all y  d o c u  m e nt e d vi a a n " a u dit tr ail." 
T h e  e C R F  s h o u l d b e  k e pt c u n- e nt t o e n a b l e t h e st u d y m o nit or   t o r e vi e  w t h e s u bj e ct ' s st at us 
tl u- o u g h o ut t h e c o urs e  of t h e st u d y.  U p o n   c o  m pl eti o n of t h e s u bj e ct ' s e C R F , it will b e r e vi e  w e d 
a n d  si g n e d off b y t h e i n v esti g at or vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  ( E  D C) s yst e  m ' s el e ctr o ni c 
s i g n at ur e.  T his   si g n at ur e will   i n di c at e t h at t h e i n v esti g at or i ns p e ct e d or  r e vi e  w e d t h e d at a i n t h e 
s u bj e ct-s p e cifi c  e C R F , t h e d at a q u eri es , a n d  t h e sit e  n otifi c ati o ns  a n d  a gr e es  wit h   t h e e C R F 
c o nt e nt. 
1 0. 1. 6. 3.    D at a   M a n a g e  m e nt 
E a c h s u bj e ct will b e  i d e ntifi e d i n t h e d at a b as e  b y  a u ni q u e SI  D. 
T o  e ns ur e t h e q u al it y of cli ni c al d at a a cr oss all s u bje cts  a n d  st u d y sit es, a C R  O Cli ni c al  a n d  D at a 
M a n a g e  m e nt   r e vi e  w will   b e  p e 1f o n n e d  o n s u bj e ct d at a a c c or di n g t o s p e cifi c ati o ns d e v e lo p e d  b y 
tl 1 e S p o ns or.   D at a will b e v ett e d b ot h el e c tr o ni c all y b y  pr o gr a  m  m e d d at a r ul es wit hi n   t h e 
a p pli c ati o n  a n d m a n u all y.    Q u eJi es   g e n er at e d  b y  r ul es a n d  r ais e d b y  r e vi e  wers will   b e  g e n er at e d 
wit hi n t he E  D  C  a p pli c ati o n.   D  mi n g   t his re vi e  w,  su bj e ct d at a  will   be  c h e c k e d  f or c o nsist e n c y, 
c o  m pl et e n ess  a n d  a n y  a p p ar e nt dis cr e p a n ci es . 
D at a r e c ei v e d fr o  m e xt er n al  s o ur c es s u c h as c e ntr al  l a b or at ori es will b e r e c o n cil e d t o tl 1 e cli ni c al 
d at a b as e. 
All A Es will b e  c o d e d usi n g  M e d  D R  A. 
S e 1i o us a d v ers e  e v ents i n t h e cli ni c al  d at a b as e  will b e 
r ec o n cil e d  wit h t h e s af et y d at a b as e. 
1 0. 1 . 6. 4.    S t u dy   D o c u  m e nt ati o n  a n d  St o r a g e 
TI 1 e i n v esti g at or will   m ai nt ai n   a  Si g n ar ur e  List  of a p pr o pri at el y  q u alifi e d  p ers o ns  t o w h o  m 
h e /s h e h as d el e g at e d  st u d y d uti es. All p ers o ns  a ut h ori z e d t o o bt ai n  i nf o n n e d c o ns e nt  a n d m a k e 
e ntJi es  a n d/ or c o! 1' e c-ti o ns o n  e C R Fs will b e  i n cl u d e d o n t h e Si g n at ur e  List. 
I n v esti g at ors will   m ai nt ai n   a  c o nfi d e nti al s cr ee ni n g  l o g of all p ot e nti al  st u d y  c a n d id at es  t h at 
i n cl u d es li  mit e d i nf o n n ati o n of t he  s u bj e cts, d at e a n d  o ut c o  m e of t h e s cr e e ni n g pr o c ess . 
I n v esti g at ors will b e e x p e ct e d  t o m ai n tai n a n E nr ol h u e nt L o g of all s u bj e cts e nr oll e d i n t h e sm d y 
i n di c ati n g t heir assi g n e d st u d y n u  m b e r. 
I n v esti g at ors will   m ai nt ai n   a  c o nfi d e nti al SI  D c o d e  list.  T his   c o nfi d e nti al  list of n a  m es of all 
s u bj e cts all o c at e d t o st u d y n u  m b ers o n e nr olli n g  i n t h e s h 1 d y all o  ws t h e i n v esti g at or t o r e v e al t h e 
i d e ntit y of a n y  s u bj e ct w h e n   n e c ess ai y. 
S o ur c e  d o c u  m e nts  ar e  ori gi n al  d o c u  m e nts , d at a , a n d  r e c or ds fr o  m w hi c h   t he s u bj e ct' s e C R F d at a 
ar e  o bt ai n e d.   T h es e  i n cl u d e b ut  ar e n ot li  mit e d t o h os pit al  r e c or ds, cli ni c al  a n d  offi c e  c h arts , 
l a b or at or y a n d  p h ar  m a c y  r e c or ds, di a 1i es , mi cr ofi c h es,   X-r a ys  , a n d c o 1 T es p o n d e n c e. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 4 8 
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C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U l 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
El e ctr o ni c C R F   e ntti es m a y  b e  c o nsi d er e d s our c e d at a  if t he  e C R F  is t h e sit e of t h e ori gi n al 
r e c or di n g (i e, t her e  is n o  ot h er  writ  te n or  ele ctr o ni c  r e c or d of  d at a). I n t his st u d y, t h e stu d y  e  C  R F 
m a y   b e  us e d as s o ur c e d o c u  m e nts. 
R e c or ds of s u bj e cts , s o ur c e d o c u  m e nts , m o n  it ori n g visit  l o gs, d a t a. c or T e cti o n f o1m s , e C R Fs , 
i nv e nt or y of st ud y  d  m g, r e g ul at or y  d o c tm 1 e nts ( e g,  pr o t o c ol a n d  a  m e n d  m e nts,  I R B 
c orr es p o n d e n c e  a n d  a p pr o v als,  a p pr o v e d  a n d si g n e d I C F s, i n v esti g at or's A gr e e  m e  nt , cli ni c al 
su p pli es  r e ceipts , distri b uti o n , a n d  r et ur n  r e c or ds), a n d  ot h er  S p o ns o r c orr es p o n d e n c e p ert ai ni n g 
t o t h e st u d y m ust   b e  k e p t i n a pp r o pri ate  st u d y  fil es at  t he  st u d y sit e (sit e s pe cifi c  Tri al  M ast  er 
F il e). S o ur c e d o cu  m e n ts i nc l u de all  re c or di n gs a n d o bs er v ati o ns  or  n ot ati o n s of cli ni c al 
a cti viti es a n d all  r e p orts a n d  re c or ds  n e c ess ar y f or t he  e v al u ati o n  a n d  r e c on st  m cti o n of t h e 
cli nic al st u d y.   T h es e  r e c or ds will   b e  ret ai n e d i n a  s e c  m·e fil e f or t h e p e ri o d r eq u ir e d b y  l o c al 
l a  ws or  re g u l ati o ns or st ud y  sit e p oli c y.   Pri or t o tr a nsf er or d estl 1 1 cti o n of t h es e r e c or ds, t h e 
S p o ns or m u st b e n otifi e d i n wiiti n g   a n d  b e  gi v e n t he  o p p ort u nit y  t o pr o vi d e  ft ui h er i nstr n cti o n. 
1 0. 1 . 6. S.    Re c o r d   K e e  pi n g 
T h e  i n v esti g at or a n d s 1  U d y st aff ar e  r es p o nsi bl e f or m ai nt ai ni n g   a  c o  m pr e h e nsi v e  a n d  c e ntr ali z e d 
fili n g s yst e  m  (sit e s p e cifi c Tri al  M as   t er Fil e) of all  st u d y-r el at e d ( ess e nti al)  d o c u  m e nt ati o n, 
s ui t a bl e f or i ns p e cti o n at a n y ti n 1 e b y  re p re s e nt ati v es fr o  m t he S p o ns or  a n d/ or  a p pli c a bl e 
re g ul at o 1 y  a ut h oriti es. 
Ess e nti al  d o c  m n e n ts i n cl u de: 
•    S u bj e ct files  c o nt ai ni n g  c om pl  et e d  e C R Fs.  IC Fs  , a n d  s u pp ori i ng  s o ur c e 
d o c  m n e nt ati o n  (if k e pt). 
•    St u d y  files  c o nt ai ni n g  t h e pr ot o c ol  wit h   all  a  m e n d  m e n ts, I  D, c o p i es of rele v a nt 
ess e n ti al d o c u  m e nts  r e q uir e d pr ior t o c o  m  m e n ci n g  a c li nic a l st u dy, a n d  all 
c o 1T es p o n d en c e  t o a n d fro  m  t h e i n d e p e n d e nt I  R  B a n d  t he  S p o ns or. 
•      Re c o r ds r el at e d t o t h e stu d y  dr n g( s) i n cl u di ng  a c k n o  wl e d g  m e nt of re c e i pt at st u dy 
sit e, a c c ollllt a bi lit y r e c or ds a n d  fi n al  r e c o n cili ati o n a n d  a p pli c a bl e  c orr es p o n d e n c e. 
I n a d diti o n,  all  ori gi n al  s our c e d o c m n e nts  s u p p o 1ti n g e n ni es i n t he e C R Fs m u st  be m a i ntai n e d 
a n d b e  re a dil y  a v ail a bl e. 
Al  l ess e nti al  d o c u  m e nt ati o n  w  ill b e  r et ai ne d  b y t h e i nv esti g at or u n til at l e ast 2  y e ars  aft er  t h e l ast 
a p pr o v al of a  m ar k  e ti ng  a p pli c at io n i n a n I  C  H r egi o n  a n d  u n til t h ere  i u e n o p e n di n g  or 
c o nt e  m pl at e d  m  ar k eti n g a ppl i c ati o ns i n a n I  C  H r e gi o n or  at  l e ast  2 y e ars  h a v e  l a pse d s i n ce  t h e 
f orm al   dis c o nti n u ati o n of cli ni c al  d e v el o p  m e nt of t h e i n ve sti g ati o n al d m g.    T h e s e d o c u  m e nts 
s h o u l d b e  r et ai n e d f or a l o n g er  p er io d,  h o w e v e  r, if r e q uire d  b y  t h e a p pli c a b l e l a  ws or  re g ul at o 1 y 
re q uir e  m e nt s or b y a n  a gr e e  m e nt  wit h   t h e S p o ns o r. It is t h e res p o ns i bilit y of t he S p o n s or t o 
i nf o n n t he i n v esti g at or/I nsti niti o n as t o w h e n  t he s e d o c u  m e nts  n o  l o n g er n e e d  t o b e r et ai ne d . 
S u bj e ct s'  m e di c al files  s b otil d b e r et ai ne d i n a c c o r d an c e  wit h  a p pli c a bl e  l e gisl ati o n a n d  i n 
a c c or d a n c e  w it h t he   m a xi  mt  m 1 p eri o d of ti  me  p er  mitt e d  b y  t h e h os p it al, i nstit utio n or  pri v a t e 
pr a cti c e . 
N o sr u dy  d o c  m n e nt  s h oul d b e d estr o ye d wit h o ut   pri or w 1itt e n a gr e e  m e nt  b et  w e e n tl 1 e S p o ns o r 
a n d  t h e i n v esti g at or. S h o ul d  t h e i n v estig at or  wi s h t o assi g n  t h e st u d y r ec or ds t o a n ot h er p art y or 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e n ti al 
P a g e  4 9 
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Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
m o v e   t h e  m t o a n ot h er  l o c ati o n, h e/s h e  m ust   n otif y  t h e S p o ns o r i n writi n g of t h e n e  w  r es p o nsi ble 
p ers o n  a n d/ or  t h e n e  w l o c ati o n. 
1 0 .1. 7. 
Fi n a n c e s 
Pri or  t o starti n g  t h e s n 1 d y, t h e i n v esti g at or a n d/ or  I nstit uti o n will si g n a cli ni c a l st u d y a gr e e  m e nt 
wit h C R  O. T his   a gr e e  m e nt will   i n cl u d e t h e fi n a n ci al  i nf o n n a.ti o n a gr e e d u p o n  b y  t h e p arti es . 
1 0 .1. 8. 
R e i  m b urs e m e  nt , I n cl em nit y, a n d I ns ur a n c e 
T h e  S p o ns o r pr o vi d es  ins ur a n c e f or st u d y  s u bj e cts t o m a k e   a v ail a b le c o  m p e ns ati o n  i n c as e of 
st u d y-r e lat e d  i nj ur y. 
R ei  m b u  rs e  m e nt, i n d e 1  m1it y a n d  i ns ur a n c e s h all b e a d dr ess e d i n a s e p ar at e a gr e e  m e nt o n  t er  ms 
a gr e e d u p o n  b y  t h e p atti es. 
1 0 . 1. 9.    P u bli cati o n  a n d P u b li c Di  scl o su r e  P o lic y 
T h e  S p o ns or is c o  m  mitt e d  t o m e eti n g   t h e hi g h est  str ui d ar ds of p u bli c ati o n  aii d p u bli c  dis cl os ur e 
of i nf o n u atio n  arisi n g  fr o  m cli ni c a l st u di es s p o ns or e d  b y  t h e c o  m p a n y.   T h e  S p o ns or  wi  ll 
c o  m pl y wit h U S , E ur o p e a n  U  ni o n  ( E  U), a n d  J a p a n es e p oli ci es  f or p u bli c  dis cl os ur e of t h e 
cli ni c al  st u d y pr ot o c ol  a n d  cli ni c al s n 1 d y r es ults, a n d f or s h ari n g of cli ni c al  st u d y d at a.   T h e 
S p o ns or  w  ill f ollo  w t h e pri n ci pl es  s et f or  w ar d i n "  G o o d P u bli c ati o n  Pr a cti c e f or C o  m  m u ni c ati n g 
C o  m p a n y- S p o ns or e d   M e di c al    R es e ar c h   (  G P P 3)", a n d  p u bli c a tio ns wi  U a d h er e t o t h e 
"  R e c o  m  m e n d ati o ns f or t h e C o n d u ct, R e p o 1ti n g , E diti n g , a n d  P u bli c ati o n of S c h o larl y W or k i n 
M e di c al    Jo ur n als"  est a blis h e d  b y  t h e I nt er n ati o n al C ot  m cil of M e di c al   J o ur n al E dit ors (I C  M.I E). 
I n or d er t o e ns ur e  c o  m pli a n c e v.-it h t h e p u b li c di s cl os ur e p oli ci es  a n d  t h e I C  MJ E 
re c o  m  m e n d at io ns,  a n d t o pr ot e ct  pr o p riet ar y  i nf or  m ati o n g e n er at e d  d uri n g  t h e st u d y , all 
p u bli c ati o ns  (  m a n us cri pts, a bstr a cts,  or  ot h er  p u bli c  dis cl os ur e)  b as e d o n d a t a g e n er at e d i n t his 
st u d y  m ust   b e  r e vie w e d   a n d a p p r o v e d i n v 1 1iti n g b y t h e S p o ns or  pii or t o s u b  missi o n. 
1 0 .1. 1 0 . 
Pt · ot oc ol  De v l atlo ns 
T h e  i n v esti g at or s h o ul d c o n d u ct  t h e st u d y  i n c o  m pli a n c e  wit h   t h e pr ot o c o l a gre e d t o b y t h e 
S p o ns or  a n d, ifr e qu ir e d, b y t h e r e g ul at or y a ut h o 1it y(i es) , a n d  w hi c h   w as   gi v e n 
a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n b y th e I R Bs. 
A   d e vi ati o n t o a n y  pr ot o c ol  pr o c e d ur e or w ai v er   t o a n y  st at e d c 1it eii a  will   n ot  b e  all o  w e d  i n t his 
s n 1 d y e x c e pt  w h er e   n e c ess ai y  t o eli  mi n at e  i  m  m e di at e h a z ar d( s) t o t h e s u bje ct. 
T h e  S p o ns o r m ust   b e  n otifi e d  i n writi n g of all  i nt e n d e d or  u ni n te nd e d d e v iati o ns t o t h e pr ot o c o l 
( e g , i n cl usi o n/ e x cl usi o n cri ter ia, d osi n g,  miss e d   st u d y visits)  wit hi n 2 4 h o urs  a n d  i n a c c or d a n c e 
wit h   t h e cl ini c al  st u d y a gr e e  m e nt  b et  w e e n  t h e p ar ties. 
T h e  i n v esti g at or, or p ers o n  d esi g n at e d  b y  t h e i n v esti g at or, s h o ul d d o c u  m e nt,  a n d  e x pl ai n  aii y 
d e vi at io n fr o  m t h e a p pr o v e d  pr ot o c ol. 
If a s u bj e ct w as   i neli gi bl e  or  r e c ei v e d t h e i n c oI T e ct d os e  or  st u d y dr u g,  a n d  h a d  at le ast  o n e 
a d  m inistr ati o n of st u d y dr u g ,  dat a  s h o ul d b e c oll e c te d f or s af et y pr u p os es. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 5 0 
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Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
If a p pli c a bl e , t h e i n v estig a tor  s h o ul d n otif y t h e I R B of d e v iati o ns fr o  m t h e pr ot o c ol  i n 
a c c or d a n c e  wit h l o c al pr o c e d u r es. 
1 0 .1. 1 1.    S t u dy  a n d  S ite   C l os u r e 
T h e  S p o ns or  r es er v es t h e ri g ht t o cl os e t h e st u d y sit e or  t e n ui n at e t h e st u d y at  a n y  ti  m e f or a n y 
r e as o n at t h e s ol e dis cr eti o n of l h e S p o ns or.   St u d y  sit es will   b e  cl os e d  u p o n  st u d y c o  m pl eti o n.   A 
st u d y sit e i s c o nsi d er e d  cl os e d  w h e n   a ll r e q uir e d d o c u  m e nts  a n d  st u d y s u p pli es h a v e  b e e n 
c oll e ct e d  a n d  a st u d y-sit e cl os ur e  visit h as b e e n p e 1f or  m e d . 
T h e   i n v esti g at or m a y i niti at e st u d y-sit e cl os  m e  at  a n y  ti  m e, pr o vi d e d  t h er e i s r e as o n a bl e c a us e 
a n d  s uffi ci e nt n oti c e is gi v e n  i n a d v a n c e of t h e i nt e n d e d t er  mi n ati o n. 
R e,is o ns   f or t h e e arl y  cl ostll·e of a  s  m d y sit e b y  t h e S p o ns or  or  i n v esti g at or m a y i n cl u d e b ut  ar e 
n ot  li  mit e d t o: 
•    F ail ur e  of t h e i n v esti g at or t o c o  m pl y wit h t h e pr ot o c ol , t h e r e q uire m e nts   of t h e I R B or 
l o c al h e a lt h a ut h oriti es , t h e S p o ns or's  pr o c e d ur es , or G C P g u id eli n es 
•    I n a d e q u at e r e c niit  m e nt of s u bje cts  b y t h e i n v esti g at or 
•    Dis c o nti n u ati o n of fi ut h er s n 1 d y i nt er v e ntio n d e v e lo p  m e nt 
St u d y  t er  mi n atio n m a y   als o  b e  r e q u est e d b y  ( a) c o  m p et e nt  a ut h or it y(i es ). 
1 0. 1. 1 2 . 
Pt · ocl u ct  C o  m p  l ai nts 
A   pr o d u ct  c o  m pl ai nt is a n y  diss atisf a cti o n  wit h   a pr o d u ct  t h at m a y   b e  attri b ut e d  t o f u e i d e ntit y, 
q u alit y.  d ur a bilit y , r eli a bilit y, or  s af et y of t h e pr o d u ct.  I n di vi d u als w h o   i d e ntif y a p ot e nti al 
pr o d u ct  c o  m pl ai nt  sit u ati o n s h o ul d i  m  m e di at el y r e p ort t h e e v e nt.  W h e n e v er    p ossi bl e , t h e 
ass o ci at e d pr o d u ct  s h o ul d b e m ai nt ai n e d i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el i nstr n ctio ns  p e n di n g 
f urt h er g ui d a n c e fr o  m a q u alit y  r e pr es e nt ati v e f o n n t h e S p o ns or . 
F or  pr o d u ct  c o  m pl ai nts , r ef er t o t h e P h a n n a c y  M a n u al f or i nstr u cti o ns a n d  d et ails . 
1 0 . 2.      
Ap p e n di x 2: C e  nt r al  a n d / or  L o  c al  L a b  o r at o r y 
1 1 1 e cli ni c al l a b or ato 1 y tests  list e d i n T a b le J  O.I ar e t o b e p e 1f o n u e d  i n t his st u d y. 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 5 1 
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T a bl e  1 0 . 1:      Cli ni c al L a b o r at o r  y  T es t s 
T es t 
A n al yt e s 
Bl o o d   C b e  mis u y    al b u  mi n 
al b u  m i n gl o b uli n  (  A/  G) r atio 
al a ni n e a  mi n o tr a nsf er as e (A L T) 
al k ali n e p h os p h at as e  (  A L P) 
as p art at e a  mi n otr a nsf er as e  (  A S T) 
bi c arb o n a te/ C  O 2 
bi lir u bi n (t ot al) 
bili  m bi n  ( dir e ct) 
bl o o d ur e a nitr o g e n  ( B  U  N)l ur e a 
c al ci u  m ( C a) 
c hl o ci d e  (  Cl) 
c r e ati ni n e 
c h ol e s t er ol (t ot al) 
cr e ati n e 
H e  m at ol o g y    
h e  m o g lo bi n 
h e  m at o crit 
pl at e let c o u nt 
r e d bl o o d  c ell (  R  B  C) c o u nt 
w hit e   bl o o d c e ll (   W B C) c o u nt 
m e a n   c o, p us c u la,· h e  m o g lo bi n 
m e a n   c o, p us c uJ a,· h e  m o g lo bi n 
c o n c e nt r atio n 
m e a, 1 c o, p us c ul a, · v o h u n e 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
cr e ati n e  p h os p h o ki n a s e 
g a n u n a- gl ut a  m yl  cr a ns a  mi n as e (  G  G T) 
gl u c os e  ([ n o n-f asti ng/f asti n g]) 
l a ctat e d e h y dr o g e n as e 
lip as e 
lip o pr o t eiu, hi g h  d e nsit y  (  H  D L) 
lip o pr o tei u,  lo  w  d e ns it y ( L  D L) 
m a g n esi  u  m  (  M g) 
p b os p h o n 1 S 
p ot assi u  m (  K) 
pr ot ei n  (t ot al) 
s o di u  m  (  N a) 
ui gl y c eri d e s 
mi c   a ci d 
diff er e n ti al W B C    c o u nt: 
b as o p hi ls 
e osi n o p bils 
l y  m p h o c yt es 
m o n o c yt es 
n e utt o p h ils 
C o a g ul ati o n    
a cti v at e d  p arti al  t hr or u b o pl asti u ti  m e ( a P T T)/pr ot br or u bi n ti  m e ( P T)/i nt er u ati o n al 
n o  mi ali z e d  r ati o (I  N  R) 
Ur  i n alys is 
b ilir u bi n 
ur o bili n o g e n 
( a b br e vi at e d) 
gl u c os e 
s e dim  e n ts: 
1 0. 3. 
1 0. 3 .1. 
k et o n e  b o di e s 
o c c ult  bl o o d 
p H 
pr ot ei n 
A p p e n di x   3: R ef e r e n c e  St a n d a r d s 
C o c k c r o ft-G a ult E < 1 u a ti on 
c asts 
R B C 
W B C 
T h e  e st im at e d   Cr  Cl (  mll  mi n) will b e c al c u l ate d  usi n g  t h e C o c  k cr oft-  G a ult  e q u ati o n  b as e d  o n 
[ act u al /i d e al] w ei g h  t i n kil o gr a  m s (I kil o gr a  m  =  2. 2  p o u n d s) 2 : 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e  5 2 
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C o n v e nti o n al  - s er u  m c r e a ti ni ne i n m g  /d  L: 
l\ll ale: 
Cr CI (  m L!  mi u) = 
F e m al e  : 
Cr CI (  m L/  mi u) = 
(1 4 0  - a e e  (i n y)l x  w ei e  ht (i n k g) 
s er u  m cr e ati ni n e  (i n m g/ d L) x 7 2 
( 14 0  - a e e (i n y) l x w ei e ht (i n k g) 
s e n u n cr e ati ui n e  (i n m g /d. L) x 7 2 
X 0. 8 5 
I nte r n ati o n al  S v st e  m  of  U nit s ( S  Q- s e r u  m  c r e atl nl n e I n 1 1  m ol /  L: 
l\ll ale: 
Cr CI (  m L/mi n) = 
F e  m al e : 
f 1 4 0 - a g e (i n y)J x w ei g ht {i n k g) 
s e nu n  cr e ati ui n e  (i n 1 u 1 1 0 1/ L) x 7 2 x 0. 0 1 1 3 
Cr CI (  m L/mi n) = 
f 1 4 0 - a g e  (i n y )J x w ei g ht {i n k g) 
x 0. 8 5 
s en u n  cr e ati ui n e (i n 1 1  m ol/ L) x 7 2  x 0. 0 1 1 3 
1 0. 3. 2. 
C o  n- e c t e d  C  al ci u  m  F o r  m ul a  f o r E  li gi bilit y 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
T o c o n- e ct c al ci u  m f or s e n u n al b 1 u ni n i n c as e  of h y p o al b 1 u ni n e  mi a  f or eli gi bilit y, as r ef er e n c e d 
i n i n cl usi o n crit eti o n  S e cti o n 5. 1 , pl e as e  us e  o n e of t h e f oll o  wi n g f o 1  m ul as3 : 
I n m g/ cl L: 
C ot T e ct e d  C al ci u  m (  m g/ d L] = ( 0. 8 x (  N o  m 1 al Al  b u  mi n- Al b uI 1 1i n) + C al ci 1 1 1 1 1 
I n llllll  O I I  L: 
C orr e ct e d  C al cilllll (I 1 1 n 1 0 1/ L) = (  O 0 2 x  (  N o n n a! Al b 1 1 1 1 1i n - Al b  m ni u) + C al cit 1 1 1 1 
1 0. 3. 3. 
Hi  g hl y  Eff e cti v e C o nt r a c e p ti o n 
M et h o ds    c o nsi d er e d  t o b e  hi g hl y  eff e c tiv e c o ntr a c e pti o n  i n cl u d e4 : 
•    C o  m bi n e d  ( estr o g e n  a n d  pr o g est o g e n  c o nt ai ni n g)  h ot  m o n al  c o ntr a c e pti o n  ass o ci at e d 
wit h   i n hi biti o n of o v ul a ti o n: 
-   Or al 
I ntr a v a gi n al 
-   Tr a ns d e n n al 
•    Pr o g est o g e n- o nl y h o 1  m o n al c o ntr a c e pti o n  ass o ci at e d  wit h   i n hi biti o n of o v ul ati o n: 
Or al 
I nj e ct a bl e 
-   l nl pl a nt a ble 
•    I ntr a ut eri n e d e vi c e 
•    I ntr a ut eri n e h orlll o n e-r e le asi n g  s yst elll 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 5 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
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•    Bil at er al t u b al o c cl usi o n 
•    V as e c  t o  mi ze d  p art n er 
•    C o  m pl et e  s e x u al a bsti n e n c e 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 5 4 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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1 0 .3. 4.    
C  Y P 3  A 4   I n hi bit o n a n d  I n d u ce r s 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0 , 0 4 A u g   2 0 2 0 
T a b l e  I 0. 2 lists t h e g e n eri c  n a  m e s  of  str o n g, m o  d er at e , a n d  w e a k   C  Y P 3  A 4   i n hi bit ors. 
T a b l e  1 0.2: 
C  Y P  3 A 4 I n hi bi t ors 
I n hibit o r T y p e 
Str n n g 
M o d er at e 
W e a k 
G e n r1i c D r u g   N a m e 
b o c e p re v ir 
c o bi cist at 
d a n o p re vir  a n d  1ito n a vir 
el vit e gr a vi.r a n d rit o navit 
gr a p efr uit  jui c e 
in di n a v ir a nd r ito n a v it 
itr a c o n a z ol e 
k e to c o n a z ol e , l o pi n avit, a nd r ito n a vir 
pr uit a p re v ir a n d  rito n a v ir a n d 
( o  m bitas vir a n d / or d as a b u v ir) 
p os a c o n a z ol e 
rit o n a vi.r 
s a q uin a vit  a n d  1it on a vir 
t ela pr e v i.r 
ti pra n a v ir a n d  1ito n a vit 
t elit hr o  m y ci n 
tr ole a n d o  m y c i n 
v o 1i c o n a z ol e 
a pre p ita nt 
ci pr ofl o x a ci n 
c o ni v a p t a n 
cri z oti ni b 
c y cl os p o 1i ue  dilti a z e  w 
d r on e d ar o o e 
er yt hr o  m y ci n 
fl u c on a z o l e 
flu v o x a  mi n e  i nt ati nib 
t ofis o pr u n 
v er a p a  mil 
c   Wor z o x a z o n e 
ci lost a z ol 
ci  m eti di n e 
cl o n·i  ma z ol ef os a pr e pit a nt  is u- ad ef ylli n e 
iv a ca.ft or 
lo  mit a pi d e 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e  5 5 
All o w a n c e 
Us e i s pr o hi bit e d 
Us e i s pr o hi bit e d 
Us e i s pr o hi bit e d 
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I n h i bit o r T  y p e 
G e n et i c D r u g N a  m e 
r a niti di u e 
r a n ola zi u e 
ti c a gr el or 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V er si o n   1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
All o  w a o c .e 
S ol  U' c e.: lllt ps://w  w  w f d a. g o v/d  m gs/ di u g- u 1 1 er a ctJ  O ns-l a b ellll g/ di u g- d e v e lo p  m e nt- a n d- d  m g-llll er a c u o n s- 1a bl e-
su bs 1t at es -i n hi bit ors- a n d-ill d u c e 1·s #t a bl e 3- 2 
T a bl e  1 0. 3  list s  t h e g e n e 1i c  n a  m e s of str n n g, m o d er at e  , a n d  w e a  k  C  Y P 3  A 4   i n d u c ers . 
T a b l e  10. 3: 
C  Y P 3  A 4   I n d u c e rs 
I u d u c er_T y p e 
G e n eti c D  m g N a  m e 
All o  w a o c .e 
Str o n g 
a p al ut a  mi d e 
Us e   is pr o hi bit e d 
c ar b a  m a z e pi n e 
e n z alttt a  mi d e 
mit ot a n e 
p h e n yt oi n 
rif u  m pi n 
S 1. . To h o ' s w ort 
M o d er a t e 
b a s em a n 
Us  e i s pr o hi bi t e d 
er a vir e n z 
etr a viri n e 
p h e n o b ar bit al 
pri  mi d o u e 
W e a k 
a n n o d afi nil 
Us e is pr o hi bit e d 
m o d aflllil 
mfi n a  mi d e 
S o ur c e: htt ps: //w v.,  w f d a. g o v/di u gs/ d  m g- u 1 1 er a c h 0 ns-l a b el u 1 gl di u g- d e v el o p  m e ut- a n d- di u g-llll et ·a c u o ns -t a ble-
s u bs 1t at es-i n hi bit ors - a n d-i n d u c ers #ta b le 3- 3 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e  5 6 
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1 0. 4. 
1 0. 4. 1. 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
A  p p e n di x  4:  G e n e r al   I nf o r m ati o n   - A d  v e r s e  E  v e nt s 
D e  fi nitt o n of A d  v e r s e E v e n  t 
A n A E is a n y u nt o  w ar d  m  e di c al o c c 1 1 1r e n c e i n a  s u bj e ct a d mi nist er e  d a  p h a n n a c e uti c a l pr o d u ct 
a n d  t hat d o es  n ot n e c e ss aril y h a v e t o h a v e  a  c a us a l r el ati o ns hi p w  it h t his tr e at  m e nt. A n A E   c a n 
th er ef or e b e a n y u nf a v or a bl e  a n d m u n  te n d e d  si g n  (i n clu di n g a n a b n o n n al l a b or ator y  fi n di n g , f or 
e x a  m pl e) , s y  m pt o  m, or  dis e as e  t e  m p or all y ass o ci at e d  wit h t h e us e of a m e di ci n al   pr o d ll ct, 
w h et h  er  or  n ot  c o nsi d er e d  r el at e d t o t h e m e di ci n al   pr o d u c t. 
It is t h e r es p o nsi bilit y of i n v esti g at ors, b as e d  o n  t h eir k n o  wl e d g e  a n d  e x p eri e n c e , t o d et er  mi n e 
t h os e cir c  m ust a n c es  or a b n o n n al l a b or at o 1 y fi n di n gs w hi c h s h o uld b e c o nsi d er e d A Es. 
1 0. 4. 1. 1.    E v e nt s  M e eti n g    t h e A E   D  efi niti o n 
•    A n y   a b n or  m al  l a b or at or y t est res ults  ( h e  m at ol o g y, cli ni c a l c h e  mistr y,  or  uri n al y sis) or 
ot h er  s af et y ass ess  m e n ts ( e g, E C  G , r a di olo gi c al  s c a ns, vit a l si g ns m e as ur e  m e nt  s), 
i n cl u di n g t h os e t h at w ors e n fr o  m b as eli n e,  c o nsi d er e d  cli ni c all y  r el e v a nt i n t h e 
m e di c al   a n d  sci e ntifi c j u d g  m e nt of t h e i n v esti g at or (i e, n ot  r el at e d t o pr o g r essi o n of 
u n d erl yi n g  dis e as e). 
•      E xa c er b ati o n  of a  c hr o ni c  or  i nt e n nitt e nt pr e - existi n g  c o n diti o n  i n cl u di n g eit h er a n 
i n cr e as e i n fr e q u e n c y a n d/ or  i nt e nsit y of t h e c o n diti o n. 
•    N e  w c on diti o ns  d et e ct e d  or di a g n os e d  aft er s n1 dy  i nt er v e nti o n a d  mi nistr ati o n  e ve n 
t h o ug h it  m a y h a v e b e e n  pr e s e nt b ef or e t h e st art of t h e st u d y. 
•    Si g ns, s y  mp t o  ms, or t h e cli ni c al  s e q u el a e of a  s us pe ct e d D  DI. 
•    Si g ns , s y  m pt o  ms, or t h e cli ni c al  s e q u el a e of a  s us p e ct e d  o v er d os e  of eit h er  st u d y 
i nt er v e nti o n or  a c o n c o  mit a nt  m e di c ati o n. 
1 0 .4. 1. 2.    E v e nt s N  O T   l\f e etl n g t h e  A E   D e  fi niti o n 
1 0 . 4. 2. 
•    A n y   cli ni c all y  r el e v a nt a b n or  m al l a b or at o 1 y fi n di n gs  or  ot h er  a b n or  m al  s af et y 
ass ess  m e nts w hi c h ar e  ass o ci at e d  wit h   t he  u n d erl yi n g dis e a s e , u nl ess  j u d g e d b y t h e 
i n v esti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e s u bj e ct' s c o n diti o n. 
•    T h e  dis e as e /dis or d er  b ei n g  st u di e d or e x p e ct e d  pr o gr essi o n,  si g ns , or  s y  m pt o  ms  of t h e 
dis e as e /dis or d er  b ei n g  st u di e d,  u nl ess  m or e   se ver e t h a n e x p e ct e d f or t h e s u bje ct ' s 
c o n diti o n. 
•    M e di c al   or  s ur gi c al pr o c e d ur e  ( e g, e n d os c o p y , a p p e n d e ct o  m y): t h e c o n diti o n t h at 
l e a ds t o t h e pr o c e d ur e  is t h e A E. 
• 
Si n 1 ati o ns i n w hi c h a n u nt o  w ar d  m e di c al o c. ct u 1·e n c e  di d  n ot o c c 1 1 1· (s o ci al a n d/ or 
c o n v e ni e n c e  a d  miss io n t o a h os pit al) . 
S e ri o u s  A d v e  r s e  E v e nt 
A n S  A E is a n y  u n t o  w ar d m e d i c al o c c u n e n c e  t h at at a n y d os e: 
•    R es ults   i n d e a t h 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 5 7 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


1 0. 4. 3 . 
•    Is lif e-t hr e ateni n g 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
T h e  t e n u 'lif e-t hr e at e ni n g' i n t h e d efi niti o n  of 's eri o us' r ef ers t o a n  e v e nt i n w hi c h 
t h e s u bj e ct w a s at  risk  of d e at h  at  t h e ti  m e of t h e e v e nt. It d o es n ot ref e r t o a n 
e v e nt,  w hi  c h  h y p ot h eti c all y  mi g ht   h a v e  c a us e d  d e at h , if it w er e m or  e se v er e 
•    R e q uir es   i n p ati e nt h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n of e xisti n g  h os pit ali z ati o n 
-
I n g e n er al , h os pit ali z ati o n  si g nifi es  t h at t h e s u bj e ct h as b e e n  d et ai n e d  ( us uall y 
i n v ol vi n g at l e ast a n  o v er ni g ht  st a y)  at t h e h os pit al  or  e  m er g e n c y w ar d   f or 
o bs er v ati o n  a n d/ or  tr e at  m e nt t h at w o ul d n ot h a v e  b e e n  a p pr o pri at e  i n t h e 
p h y s i cia n' s offi c e  or  o ut p ati e nt  s etti n g.   C o  m p li c ati o ns th at  o c c ur  d uri n g 
h o s pit ali z ati o n ar e  A Es  . If a c o  m pli c at io n  pr ol o n gs  h os pit ali z ati o n  or  f ulfills  a n y 
ot h er  s eri o us crit eri a , t h e e v e nt is s eri o us. W h e n i n d o u bt as t o w h et h er 
" h os pit ali z ati o n" o c c urr e d  or  w as   n e c ess ar y , t h e A E s h o ul d b e  c o nsi d er e d s e 1i ous . 
H os pit ali z ati o n   f or el e cti v e  tr e at  m e nt of a pr e- e xisti n g  c o n diti o n  t h at di d  n ot 
w ors e n fr o  m b as eli n e  is n ot  c o nsi d er e d  a n A E . 
•    R es ults   i n p ersist e nt  or  si g nifi c a nt dis a bilit y /i n c a p a cit y 
-   T h e t er  m dis a bilit y  m e a ns   a  s u bst a nti al disr n pti o n of a p ers o n's  a b ility  t o c o n d u ct 
n o n n al  lif e f u n cti o ns. 
-   T his  d efi niti o n i s n ot  i nte n d e d t o i n cl u de  e x p eri e n c es of r el ati v el y mi n or   m e di c a  l 
si g nifi c a n c e su c h as U 1 1 c o  m pli c at e d h e a d a c h e, n a us e a, v o 1 niti n g, di a n h e a , 
i nfl u e n z a, a n d a c ci d e nt al  tr a  m n a ( e g , s pr ain e d  a n kl e) w hi c h m a y i nt e 1f er e wit h   or 
p r e v e nt e v e 1y d a y  lif e f u n cti o ns b ut  d o  n ot  c o nstit ut e  a  s ubst a n ti al disr u pti o n. 
•    Is a c o n g e nit al  a n o  m al y/ birt h  d ef e ct 
•    Is a n i.  m p o 1 1 a nt m e d  ic al  e v e nt 
•    M e di c al   or  s ci e ntifi c j u d g  m e nt s h o ul d b e  e x er cis e d  i n d e ci di n g w h e t h er S  A E 
r e p o 1 1i ng is  a p pr o pri at e  i n ot h er  situ ati o n s s u c h as  i  m p ort a nt m e d  ic al e v e nts  t h at m a y 
n ot  b e  i  m  m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g or  r es ult i n d e at h  or  h os pit ali z ati o n  b ut m a y 
j e o p ar di z e t h e su bj e ct  or  m a y   r e q uir e m e di c al   or  s  m gi c al  i nt er v e nti o n t o pr e v e nt  o n e 
of t h e ot h er  o ut c o  m es  list e d i n t he a b o v e  d efi niti o n.   T h es e  e v e nts  s h o ul d us u all y  b e 
c o ns id er e d  s eri o us. 
E x a  m pl es of s u c h  e v e nts  i n cl u d e i n v asi v e or  m ali g n a nt   c a n c ers , i nt e nsi v e 
tr e at  m e nt i n a n  e  m er g e n c y  r o o  m or at h o  m e f or all er gi c  br o n c h os p as  m , bl o o d 
d ys cr asi as  or  c o n v ulsi o ns  t h at d o n ot r es ult i n h os pit ali z ati o n , or  d e v el o p  m e nt  of 
dr n g  d e p e n d e n c y  or  dr n g  a b us e. 
Gr a d e Ass ess  m e nt 
T o e  s e ve 1i t y of A Es   will   b e  gr a d e d  usi n g t h e l at est N CI- C T C  A E   (  V ersi o n 5. 0). F or  e a c h 
e pis o d e , t h e hi g h est  s e v erit y gr a d e  att ai n e d  s h o ul d  b e r e p o 1t e d. 
T h e  N CI- C T C  A E   g ui d eli n es  d o n ot all o  w c e 1 1 ai n g r a d es f or c e11 ai n A Es. F or  e x a  m pl e , p ai n  c a n 
b e  Gr a d e   I t o 3  o nl y  (i e, c allll ot b e lif e-thr e at e ni n g  or  f at al) , w h er e as   s e psis c a n o nl y b e Gr a d e 4 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 5 8 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n   1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
or 5 (i e, c a n  o nl y  b e  lif e-t hr e at e ni n g or f at al). I n a d diti o n,  al o p e c i a c a n  o nl y  b e  Gr a d e   1 or 2. 
T h e N  CI-  C T  C  A E g ui d eli n es  s h o ul d b e f oll o  w e d cl os el y. 
•    Gr a d e 1: Mil d A E 
•    Gr a d e 2: M o d er a.t e A E 
•    Gr a d e 3: S e v er e A  E 
•    Gr a d e 4: Lif e-t hr e at e ni n g  c o ns e q u e n c es;  ur g e nt  i nt er v e nti o n i n di c at e d 
•    Gr a d e 5: D e at h   r el at e d t o A E 
1 0. 4. 4 .      Diff e re n c e  b et  w e e n  S e v e r it y a n d  S e r io us n ess 
T u e  t e n n "s e v er e" is oft e n  us e d  t o d es cri b e  t h e i nt e nsit y (se v e 1it y) of a. s p e cifi c e v e nt ( a.si n mil d  , 
m o d er at e  , or  s e v er e m y o c ar d  i al i nf ar cti o n); t h e e v e nt  its elf, h o  w e v er , m a y b e of r el ati v el y mi n or 
m e di c al   si g nifi c a n c e (su c h  as  s e v er e h e a d a c h e).   Tilis   is n ot  t h e s a  m e as  "s e ri o us," wlli c b is b as e d 
o n  s u bj e ct/ e v e nt  o ut c o  m e  or a. cti o n crit eri a  us u all y  ass o ci at e d  wit h   e v e nts  t h at p os e  a  t hr e at t o a 
s u bj e ct's lif e or  f u n cti o ni n g.  S eri o us n ess  ( n ot s e veri t y) s er v es as  a  g ui d e f or d efi ni n g  r e g ul at or y 
r e p orti n g o bli g at io ns. 
1 0. 4 . 5. 
C a u s ali t y A  s s e s s m e nt 
T h e  i n v esti g at or s h o ul d a ss ess  c a us al  r el ati o uslli p b et  w e e n a n A  E a n d  t h e st u d y dr n g  b as e d  o n 
bis/ h er  cli ni c al j u d g  m e nt a n d  t h e f oll o  wi n g d efi ni ti o ns. TI 1 e c a us alit y  ass ess  m e nt  m ust   b e  m a d e 
b as e d  o n  t h e a v ail a bl e  i nf o  m 1 ati o n a n d c a n b e u p d at e d  as  n e  w  i nf or  m ati o n b e c o  m es  a v ail a bl e . 
1 0. 4 . 6. 
•    R el at e d: 
-   T h e A E f oll o  ws a  r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e fr o  m stu d y  dr u g  a d  m inistr ati o n 
a n d  c a n n ot  b e  r e as o n a bl y e x pl ai n e d  b y  t h e s u bj e ct's cli ni c al  st at e or  ot h er  f a ct ors 
( e g, di s e ase  u n d er  st u d y, c o n ct u T e nt dis e as es , a n d c o n c o  mit a nt  m  e di c a ti o ns). 
or 
T h e A  E f oll o  ws  a  r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u en c e  fr o  m stu d y  dr u g  a d  mi nistr ati o n 
a n d is a  k n o  w n  r e a cti o n t o t he d  m g  u n d er  s nid y  ( or  its c h e  mi c al  gr o u p)  or  is 
pr e d ict e d b y k n o  w n  p h a  m 1 a c ol o g y . 
•    N ol   R el at e d: 
T h e A  E d o es  n ot  f oll o  w a  r e as o n a bl e s e q u e n c e fr o  m st u d y d  m g  a d  mi nis tr ati o n or 
c a n b e r e as o n a bl y e x p l ai n e d b y t h e s u bj e c t' s cli ni c al  st at e  or  ot h er  f a ct ors ( e g , 
dis e as e  t  m d er st u d y, c o n c u n e nt dis e as es,  a n d  c o n c o  mit a nt m e di c at  io ns). 
A c  tio n   T a k e n   R e g a r d i ng S t u dy D r u g(s) 
•    D os e   N ot   C h a n g e d:   N o   c h a n g e  i n st u d y d ni g  d os a g e  w as   m a d e. 
•    D  m g   Wit h dr a  w n: 
TI 1 e st u d y d  m g  w as   p e n u a n e ut l y st o p p e d . 
•    Dr u g  I nt e  m 1 pt e d: T h e  st u d y d  m g w as t e  m p or aril y st o p p e d. 
•    U n k n o  w n:   S u b je ct is l ost. t o f oll o  w- u p 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 5 9 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


1 0. 4 . 7. 
1 0 . 4. 8. 
Ot h er   A ct i o n T a ke n f or  E v e nt 
•    N o n e. 
-   N o   tr e at  m e nt w a s   re q uir e d. 
•    M e di c ati o n   re q uir e d. 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
-   Pr e s c 1i pti o n  a n d/ or  O T  C   m e di c ati o n   w a s   r e q uir e d t o tr e at t h e A E. 
A c lv e rs e  E ve nt O ut c o  me 
•    R e c o v er e d/  R e s ol v e d 
-   T h e  s u bj e ct f oll y r e c o v er e d fr o  m t h e A  E wi t h n o s e q u el a e o b s e 1v e d. 
•    R e c o v  er e d/  R e s ol v e d  wit h   S e q u el a e 
-
TI 1 e s u bj e ct f oll y r e c o v er ed  fr o  m  t h e A E   b u t wit h   s e q u ela e. 
•    R e c o v e  ri n g/  R e s ol vi n g 
-   T h e  A E   i s i  m pr o vi n g b ut  n ot r e c o v er ed 
• 
N ot R e c o v er e d/  N ot  R e s olv e d 
-   T h e A  E c o nti n u e s  wi  t h o ut i n 1pr o vi n g. 
•    F at al 
-   F at a l s h o uld  b e  u s e d w h e n   d e at h  i s a  dir e ct  o ut c o  m e of t h e A. E 
•      U nk n o  w n 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
P a g e 6 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot oc ol A C 2 2 0- A- U 1 0 4  
Versi o n 1. 0, 0 4 A u g 2 0 2 0  
 
Pr o prietar y a n d C o nfi de ntial  
Pa ge 6 2 
d)  E x pecte d d eli ver y d ate a n d ti me (if a vaila ble) 
e) N u m ber of s a m ples i ncl u de d i n t he shi p me nt  
f) S hi p me nt trac ki n g or a ir wa y b ill n u m ber  
g)  E mail ad dress(s) f or s hi p me nt recei pt ac k n o wle d g me nts 
T he bi oa nal ytical la b orat or y f or P K plas ma sa m ples will be:  
 
B A Si  
2 7 0 1 Ke nt A ve n ue 
West Lafa yette, I N 4 7 9 0 8  
 
 
T he s hi p pi n g a d dress f or P K plas ma sa m ples will be : 
B A Si  
2 7 0 1 Ke nt A ve n ue 
West Lafa yette, I N 4 7 9 0 8 
A T T N: Sa m ple Ma na ge me nt  
 
 
P P D
P P D
P P D


d)   E x p e ct e d d e liv er y  d at e  a n d  ti  m e (if a v ai la bl e) 
e) N u  m b er of s a  m pl e s i n cl u d e d i n t h e s hip  m e nt 
f) S hi p  m e nt  tr a c ki n g or air  w a y  bill  n u  m b er 
g) E  m ail  a d dr e s s( s)  f or s hi p  m e nt r e c ei pt a c k n o  wl e d g  m e nt s 
T h e  bi o a n a lyti c al  l a b or ator y f or P  K  pl as  m a  s a  m p les  will   b e: 
Or la n d o Br a. v o 
B  A Si 
2 7 0 1  K e nt A v e n u e 
W e st   L af a y ett e , I  N 4 7 9 0 8 
P h o n e:   ( 7 6 5) 4 9 7- 8 3 5 1 
E  m ail:   o br a v o   @ b a si n c. c o  m 
T h e  s hi p pi n g a d dr e s s  f or P  K  pl a s  m a  s a  m p le s will   b e: 
B  A. Si 
2 7 0 1   K e nt  A v e n u e 
W e st   L af a y ett e , I  N 4 7 9 0 8 
A  TI  N: S a  m pl e  M a n a g  e m e nt 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  6 2 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ers io n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
1 0. 6.    
A p p e n di x   6:  P h a r  m a c o g e n o  mi c  Bl o o d  S a  m p l es  C o  ll e cti o n, 
P r o c e s sin g,  S t o r a g e, a n d  S hi p  m e nt 
As p a n of t his st u d y,  a g e n ot y pi n g  bl o o d s a  m ple (I x 3 m L) will b e  t a k e n fr o  m e a c h  s u bj e ct o n 
St u d y D a y 1. T his   s a  m pl e will b e  st ore d f or p ossi bl e  f u n1r e P  G x  a n d/ or  P  G x  a n al ysis. At 
S cr e e ni n g,  all  p ot e nt i al su bj e cts  s h o ul d  b e  pr es e nt e d  wi  t h t h e st a n d ar d I C F, w hi c h   will   i n cl u d e 
d et ails of th es e pr o c e d ur es. 
I n t h e f ut ur e, t h e st or e d s a  m pl e m a y b e us e d  f or g e n eti c  a n d P  G x tests r elat e d t o st u d y d  m g 
e x p os ur e  or  r es p o ns e a n d t o e x pl or e  dis e as e  p at h o p h ysi ol o g y if w arr a nt e d. S p e cifi c  c a n di d at e 
g e n es  a n d t h e e ntir e  g e n o  m e m a y   b e  e x a  mi n e d . T his   m a y   pr o vi d e  i nf or  m ati o n o n h o  w 
i n di vi d u als r e a ct t o th e  st u d y m e di c ati o n   a n d m a y f a cilit at e i  m pr o v e  m e nts i n t h e t  m d erst a n di n g 
of diff er e n c es  a  m o n g  i n di vi d u als wit h   r es p e ct t o t h e w a y t h e st u d y m e di c ati o n   is m et a b oli  ze d. It 
m a y   als o  h el p  i n t h e d e v el o p  m e nt of n e  w d  m gs  or  i  m pr o v e  m e nt of e xisti n g  dr u g s. T u e  r es ults of 
t h e g e n et i c a n al ys is will   n ot  b e  pr o v i de d  t o s u bj e cts  or t h e i n v esti g at or, n o r c a n t h e r es ults of t his 
a n al ysis b e r e q u est ed  at a lat er d at e . A s u bj e ct m a y n ot r e q u est wi  t h dr a  w a I of t h e P  G x bl o o d 
s a  m pl e  aft er it h as b e e n  o bt ai n e d. A n y i. uf o n n ati o n o bt ai n e d fr o  m t h e P  G x r es e ar c h will b e t h e 
pr o p ett y of t h e S p o ns or.  T u e  P  G x  s a  m pl es will   b e  st or e d fr o z en  f or u p t o 1 5 y e ars , at  w hi c h ti  m e 
t h e y will   b e  d estr o y e d . D uri n g t his ti  m e, t h e D  N  A s a  m p le will   n ot b e i n u u o n ali z e d or  s ol d t o 
a n y o n e. 
P h a n n a c o g e n o  mi c  bl o o d s a  m ples  will   b e  pr o c ess e d  as d es c 1i b e d b el o w. 
l 
2 
3 
4 
5 
P r o c e s s i ng  I nstr u cti o n s 
P  G x bl o o d s a  m pl es ar e c oll e ct e d as w h o le bl o o d i n a  3 m L B e ct o n-  Di c ki ns o n ( B  D) 
V a c ut ai n er  ®   l a v e n d er t o p K 2- E  D T  A   t u b e wit h H e  m o g ar d1M cl ost u- e. 
D o n ot c e nt rif u g e 
Tr a n sf er w h o  l e bl o o d t o a  3 1 1 1 1. c 1 y o v ial  t h at i s s uit a bl e  f or l o ngt e n n st or a g e of w h ol e 
bl o o d  at  ultr a-l o  w  t e  m p er at  m e s f or s t or a g e a n d s hi p  m e nt. 
Fr e e z e i  m  m e diat el y . 
St o r e s a  m pl e s at -8 0 ° C or at -2 0 ° C (o nl y  i n n o n - < y cli n g fr e e z er) if a - 8 0 ° C fr e e z er i s n ot 
a v a il a ble. 
A. L a b eli n g of s t or a g e t u b es 
L a b els  sh o ul d b e s e cur e d t o e a c h st or a g e  tu b e . 
S a  m pl e  l a b el s h oul d i n cl u d e: 
a)    D esi g n at e d   s et m u u b er 
b)    S u bj e ct  n u  m b er 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e 6 3 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


c)   St u d y  n u  m b er 
d)   Pr ot o c ol  n u m b e r, if a p pli c a b l e 
e)   B ar e  o d e , if a p pli c a bl e 
t) Ti  m e   p oi nts 
g)   Ali q u ot   n u  m b er 
B.    S hi p  m e nt 
P  G x  bl o o d  sa  m pl es w  m be  shl 1 1 p e d  o n d r y le e . 
Pr ot o c ol  A C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V ers  io n 1. 0,  0 4  A u g   2 0 2 0 
Pl e as e  c o p y R e b e c c a I n di bi o n  s hi p  m e nt n otifi c ati o n fr o  m t he c e ntr al  l a b or at or y t o pr o vi d e 
n e c ess ar y  d o c u  m e nts t o Fis h er  Cli ni c al   S er vi c es  i n a d v a n c e of e a c h  s hi p  m e nt. 
' Pf >  O 
P F'  O 
Ass o c  iat e Dir e ct o  r, Cl ini c al S a  m pl e  M a n a g e  m e nt 
D aii c hi   S a n k y o,  I n c. 
2 1 1 Mt. Ai 1 y R o a d 
B as ki n g  Ri d g e  , NJ   0 7 9 2 0 
T u e  bi o a n a lyti c a l l a b or at or y f or P  G x  bl o o d s a  m pl es  wi  ll b e: 
T h er  m o  Fis h er S c ie ntifi c 
1 4 6 6 5 R ot h g e b Dri v e 
R o c  k.rill e, M  D 2 0 8 5 0 
T h e  s hi p pi n g a d dr ess  f or P  G x bl o o d  s a  m p les will b e: 
P P  O 
T u e 1  m o Fis h er  S ci e ntifi c 
1 4 6 6 5 R ot h g e b   Dti v e 
R o c k..rill e, M  D 2 0 8 5 0 
\  V  w  w.fis h er bi os e 1 vi c es. c o  m 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  6 4 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
1 0. 7. 
A p p e n di x 7:  All o  w a bl e   Ti n 1 e  \  Vi n d o  ws f or P h ar  m a c o ki n eti c Bl o o d 
S a m p l es, a n d Vit al S i g n a n d El e ctr o c ar di o gr a  m A  ss e ssm e nt s 
T a bl e  1 0. 4:    A  c c ept a b l e Ti  m e \  Vl n d ow s 
Pr o c e d ur t >s 
All o  w a  b l e T i  m e  Wi n d o  w 
(i n o r der of c olle cti o n) 
Pr e d os e 
N o m  or e  t ha n 3 0  mi n ut es   b ef or e  d os e; 
i n clusi v e of 
E C  G 
at le ast 5 mi n ut es 
( pr e d os e a n d 2 a n d  6 
of q ui et  r est i n t h e s u pi n e p o s iti o n 
h o ur s p o st- d a bi g atr a n 
p o st dos e 
d os e ). 
wi t h 
5 a d diti o n al mi n u t es all o  w e d 
( pr e d os e a n d 2. 4.  a n d  8 
A p pr o xi  m at e  ly  2 mi n ut  es b er  w e e n 
b o  m -s p o st- q ui zr u 1i 1 1i b 
ui pli c at e E C  Gs 
d o s e) 
wi  t h 
1 arl cljtj o n a J mi n ut e   all o  w e d b e t  w e e n e a c h 
of t h e ui pli c at e E C  Gs 
N o m o r e t ha n 1 5 mi n ut es   b ef or e d os e; 
V  it al sig ns 
i n cl usi v e of 
at l e ast 5 mi n ut es 
( pr ed os e, 2, 4,  a n d  8 
of s upi n e  r est 
h o urs  p o std o s e) 
w ith 
5 a d diti o n al mi n u te s all o  w e d 
P  K  sr u n pl e c o lle ct io n 
( pr e d os e a n d 0. 5, I. 1. 5. 
2,  3. 4. 6. 8.  12, 2 4.  3 6, 
4 8.  6 0  a n d 7 2 h o 1 n·s 
p os  Hl a bi g atr a n d os e ) 
+ 6 0  mi n ut es 
( pr e d os e a n d I, 2. 5. 3. 
3. 5.  4, . 5, 6, 8. I  O. 1 4. 2 6, 
3 8,  5 0 , 6 2 , a n d 7 4 h o urs 
p os t- <iu i z a ni ni b d o s e) 
E C  G = ele ctr o c ar di o gr a  m; P  K = p h a n n a c o ki n eti c s. 
N o t e: E  C  G  will b e p eif o  m 1 e d pri or  t o P  K. 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  6 5 
P o st d o s e 
N o   m or e   t h a n 6   m i n utes aft er d os e; 
i n clusi v e of 
at l e ast 5 mi n ut es 
of q ui et  r est i n t h e s u pi n e p o siti o n 
p o st dos e 
wi t h 
1 a d d iti o n al mi n 1 1 1 e all o  w e d 
A p pr o xi  m at  el y  2  mi n ut e  s b et  w e e n 
u·i pli c at e E C  Gs 
wi  t h 
1 a d di tio n a l mi n ut e   all o  w e d  b et  w e e n 
e a c h of t h e tri pli c at e E C  Gs 
N o   m or e   t h a n 6  mi n ut e  s aft er d os e; 
i n cl usi v e of 
at l e ast 5 mi n ut es 
of su pi n e. r est 
wi  t h 
1 a d di tio n a l mi n 1 1 1 e all o  w e d 
± 2  mi n ut es 
( 0. 5 a n d  I b o  m· p ost d os e) 
N o m or e tit a n 1 5 mi n 1 1 1 es after  d os e 
i n cl usiv e of 
t h e wi n d o  w s 
f or E C  Gs a n d  vit al  si g ns 
( 1. 5. 2,  2 . . 5, 3.  3. 5.  4, . 5 h ot u ·s p ost d os e) 
± 1 5 mi n  u t es 
( 6. 8. 1 0, 1 2 .  1 4 a u d  2 4 h o urs  p os td o se) 
± 3 0  mi n ut es 
( 2 6 t hr o u g h 7 2/ 7 4 h o ur s p os td os e) 
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A
All pr o bl e ms acc or di n g t o Pr efli g ht pr ofil e
C o n v ert t o P D F/ A


1 1.    
R  E F  E  R  E  N  C  E S 
l. A C 2 2 0   I n v esti g at or' s Br o c h ur e.  M ost   c u n e nt v ersi o n. 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  Ul 0 4 
V ersi o n 1. 0, 0 4  A u g   2 0 2 0 
2. C o c k cr oft O   W , G a ult M  H. Pr e di cti o n of cr e ati ni u e  cl e ar a n c e  fr o  m s er u  m cr e ati ni u e. 
N e p  hr o n  1 9 7 6 ;  16:3 1- 4 1. 
3. C al c i  m n c o n e cti o n f or h y p o al b u  mi n e  mi a  a v a il a bl e at : 
ht tps: //w v v  w. 0 1  m 1i c al c ul a tor. c o  m /h e alt h /c o n- e ct e d- c al ci u  m # c o 1 T e ct e d- c al ci u  m- e q u ati o n-
c al c ul at or 
4. H e a ds of M  e di ci n es A g e n ci es  . Cli ni c al   Tri al   F a cilit ati o n  Gr o u p ( C T F  G). 
R e c o  m  m e n d ati o ns   r el at e d t o c o ntr a c e pti o n  a n d  pr e g n a n c y  t esti n g i n cli ni c al trials . 
S e p te  m b er 2 0 1 4. htt p ://w  w  w .b  m a .e u /fil e a d  mi n/ d at ei e n/H  m n a n  _ M e di ci n es/  Ol-
A b o u t _  H  MA/   W  or ki u g _ Gr o u ps /C T F  G /2 0 1 4 _ 0 9 _ H  M  A _ C T F  G _ C o ntr a c e pti o n. p df 
Pr o pr iet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  6 6 
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1 2.    
LI S  T   O F   A  B  B  R  E  VI  A  TI  O  N S 
A b br t vt att o n 
A b 
A  E 
A  E S! 
A L  T 
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C  m a  x 
C  O  VJ  D- 1 9 
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D  e  O nl tto n 
a nti b o d y 
a d v e rs e e v ent 
a dv ers e  e v e nts of s p e ci al i nt er est 
al a ni n e  a  mi n otr a nsf er as e 
a c u t e m y e l oi d le u k e  mi a 
a cti v at e d  p arti al  t hr o  m b o plasti n  ti  m e 
a ssist e d r e pr o d u cti v e t ec h n ol o g y 
as p ai 1 at e a  mi n otr a nsf er as e 
ar e a m1 d er  t h e c ur v e 
b o d y m ass i n d e x 
C o d e off e d er a l R e g ul ati o ns 
m a xi m u  m c o u c e n u 1l tio u 
c or o n a vi  ms  dis e as e 2 0 1 9 
cr e ati ni n e cl e ar a n c e 
c as e  r e p ort f on n 
c o ntt a ct r es e ar c h or g a ni z at io n 
cli ni c al  r ese ar c h  llllit 
c o  m p u te d t o  m o gr a p h y 
c o  m  m o n  t e n ni n ol o g y c rit eria f or a d v ers e  e v e nts 
c o effi ci e nt of v ar iat io n 
dr u g -dr u g i ntera cti o n 
D a iiclti- S a n k y o. I n c. 
el e ctr o c ar d io gr a m 
el e c cr o ui c c as e  r e p ort f o n n 
el e ctr o ni c d a t a c a pt ur e 
e n d of s  m d y 
e arl y  t e n ni n atio n 
E ur o p e a n  U ni o n 
F o o d a n d D  m g A d  m i nistr ati o n 
f ollicl e stim u  lati n g  b o n n o u e 
g o o d  cli ni c al  pr a cti c e 
h e p atitis  b vir us  surf a c e  a nti g e n 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e  n ti al 
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Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
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A b br  e vi ati o n 
H C  V 
HI 
HI P   M 
HI  V 
1 B 
I C F 
I C  H 
I C  MJ E 
I  M P 
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C  N R 
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M e d  D R  A 
N CI- C T  C A E 
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P  G x 
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S  A E 
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S  U S  A R 
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1 1 1 2 
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D  efi niti o n 
h e p ati tis  C vir us 
h e p ati c  im p ai n n e ut 
h e alt h i ns 1 u·a n c e p ort a bilit y a n d a c c o u nt a bilit y  a ct 
h u  m a n  i  mm  u n o d efi ci e n c y  v i  ms 
I nv es ti g at or' s Br o d u u ·e 
i nf o  m1e d c o ns e nt  f o n n 
Pr ot o c ol  A  C 2 2 0-  A-  U  l 0 4 
V er s  io n  1. 0, 0 4 A u g   2 0 2 0 
I nt er n ati on al C o u n c il f or H ar  m  o nis ati o n of T e c h ni c a l R e q u ir e  m e nts f or 
P h ar  m a c e ut ic a ls f or Hlllll all Us e 
h 1t e 1 1 1 a 1i o n al C o u n ci l of M e di c al   J o u  m al E d it ors 
i n v estig ati o u al  m e di ci n al   pr o d u ct 
i nter n a ti o n al n o n - pro pri e tar y n a  m e 
i  m e  m ati o n aJ n o n n ali z e d  r ati o 
I nstit uti o n al R e vi e  w  B o ar d 
M e di c a  l Di cti o n a, y f or Re g 1 1J ato 1 y A c tivi ti es 
N ati o n al C aii c er h 1sti n 1t e - c o n n 1 1 0 1 1 t er  min ol o g y  crit eri a f or a d v ers e  e v e nts 
o v e r-t h e- c o u nt e r 
P- gl y c o p r ot ei n 
p b a n n a c o g e n o  mi c( s) 
p h ar  m a c o ki u eti c(s) 
pr otl n ·o  m bi n ti  m e 
c o 1 1 e ct e d Q T i nt er v al 
Q T i ntei v a l c orr e cte d wit h  Fri d eri ci a  ' s f o  m  ml a 
r e c e pt or t yr osi n e ki n a se 
s eri o us a d vers e e v e nt 
s 1 atisti c al a n al ysis  pl a n 
sn bj e .ct i d e  mifi c ati o n 
s c h e d u l e of e v e nt s 
s 1 1s p e ct e d u n e x p e c te d s erio us a d v ers e  re a c tio n 
T ors a d e s d e  P oi nt es 
u· e at  m e nt- e  m er- g e nt a dv er s e e v e  m 
ti ut e t o r e a c h m a xi  m u  m pl as m a   c o n c e ntrati o n 
h alf-lif e 
u p p er li  mit of 1 1 0 1 1 n al 
U  nit e d  St at es 
Pr o p riet ar y  a n d  C o nfi d e nti al 
P a g e  6 8 
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