Clinical trial NCT03881371
Conditions: Parkinson Disease
Sponsor: Zambon SpA
Start date: 2019-08-01; Completion date: 2021-08-20
Enrollment: 307 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This is a Phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effects of 100 mg safinamide, administered orally once daily (OD), in Chinese Parkinson's disease (PD) patients, experiencing motor fluctuations while on stable doses of Levodopa (L-dopa) (alone or in combination with other anti-Parkinson drugs). Eligible patients are required to meet the United Kingdom PD Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria. The study involves a placebo group. Placebo will be added to the standard stabilized treatment as a control of the safinamide group, hence patients on placebo will have benefit from other ongoing anti-PD medication. A total of 306 patients will be randomised into this study (153 in the safinamide and 153 in the placebo groups).

Detailed description:

Arms: arm 1: Patient will receive film-coated Safinamide tablets orally at an initial dose of 50 mg once daily (OD) and then will be increased the day after the Visit 3/week 2 (ideally at day 15) to the final dose of 100 mg OD. Treatment will continue daily for a total of 16 weeks. arm 2: Patient will receive matching placebo orally at an initial dose of 50 mg once daily (OD) and then will be increased the day after the Visit 3/week 2 (ideally at day 15) to the final dose of 100 mg OD. Treatment will continue daily for a total of 16 weeks.
Interventions: intervention 1: Safinamide intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: At baseline (Day 1), eligible patients will be randomised to receive safinamide (initial 50 mg titrated to 100 mg the day after the Visit 3/week 2, ideally at day 15). The investigational medicinal product (IMP) will be taken in the morning at breakfast time, in addition to the morning dose of L-dopa and other (if any) PD medications. intervention 2: At baseline (Day 1), eligible patients will be randomised to receive matching placebo, orally OD. Placebo will be added to the standard stabilized treatment as a control of the safinamide group, hence patients on placebo will have benefit from other ongoing anti-PD medication

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
A randomised, double-blind, placebo-controlled study to 
evaluate the efficacy and safety of safinamide, as add-on 
therapy, in idiopathic Chinese Parkinson's Disease (PD) 
patients with motor fluctuations treated with stable doses of 
levodopa
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03881371
Protocol: Final 1.0, 10 Oct 2018
Protocol Amendment No.1: Final 2.0, 08 Oct 2019


Z7219L05 
E:4mbon 
CLINICAL TRIAL PROTOCOL 
A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY TO 
EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF SAFINAMIDE, AS ADD-ON 
THERAPY, IN IDIOPATHIC CHINESE PARKINSON'S DISEASE (PD) 
PATIENTS WITH MOTOR FLUCTUATIONS TREATED WITH STABLE 
DOSES OF LEVODOPA 
Protocol Code: Z7219L05 
Date: 1 0-October-2018 
Version: Final 1.0 
Zambon SpA 
Via Lillo del Duca 1 0 
20091 Bresso - Milan - Italy 
THIS DOCUMENT IS ZAMBON'S SOLE PROPERTY AND OWNERSHIP. THIS DOCUMENT, AND ALL 
INFORMATION AND DATA CONTAINED HEREIN HAS TO BE CONSIDERED AND TREATED AS STRICTLY 
CONFIDENTIAL. THIS DOCUMENT SHALL BE USED ONLY FOR THE PURPOSE OF THE DISCLOSURE 
HEREIN PROVIDED. NO DISCLOSURE OR PUBLICATION SHALL BE MADE WITHOUT THE PRIOR 
WRITTEN CONSENT OF ZAMBON. 
Final v. 1.0; Date 10 October 2018 
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Z7219L05 
APPROVAL PAGE 
Clinical Trial Title: 
A randomised, double-blind, placebo-controlled study 
to evaluate the efficacy and safety of safinamide, as 
add-on therapy, in idiopathic Chinese Parkinson's 
Disease (PD) patients with motor fluctuations treated 
with stable doses of levodopa. 
Protocol Code 
Z7219L05 
Date: 
1 0-October-2018 
Authors: 
PPD 
Sponsor Name and Zambon SpA 
Address: 
Via Lillo del Duca 10 
20091 Bresso, Milan, Italy 
As agreed and approved: 
___ / ___ / __
Date (dd/Mmm/yyyy) 
__ _;I __ _;/ __ 
Date (dd/Mmm/yyyy) 
Accepted for the Sponsor 
___ / ___ / __
Date (dd/Mmm/yyyy) 
Final v. 1.0; Date 10 October 2018 
Principal Investigator 
Coordinating Investigator 
Global Chief Medical Officer and 
Patient's Access Head 
SIGNATURE 
SIGNATURE 
SIGNATURE 
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Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 of 6 9 
 
 
1. 0 
T A B L E O F C O N T E N T S 
 
A P P R O V A L P A G E 
2  
LI S T O F Z A M B O N P E R S O N N E L 
3  
LI S T O F C O N T R A C T R E S E A R C H O R G A NI S A TI O N P E R S O N N E L 
3  
O T H E R I N S TI T U TI O N S 
4  
LI S T O F C O M MI T T E E S 
4  
1. 0  
T A B L E O F C O N T E N T S 
5  
2. 0  
A B B R E VI A TI O N S 
8  
3. 0  
S U M M A R Y 
1 0  
4. 0  
I N T R O D U C TI O N A N D R A TI O N A L E 
1 8  
4. 1  I di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
1 8  
4. 2  B a c k gr o u n d o n S afi n a mi d e 
1 8  
4. 2. 1  
P h ar m a c o ki n eti c s 
1 9  
4. 2. 2  
T o xi c ol o g y 
1 9  
4. 2. 3  
S u m m ar y of Cli ni c al D e v el o p m e nt D at a 
1 9  
4. 3  E v al u ati o n of t h e a nti ci p at e d ri s k/ b e n efit r ati o 
2 0  
4. 4  St u d y R ati o n al e 
2 0  
4. 5  Di s c u s si o n of St u d y D e si g n 
2 1  
5. 0  
O B J E C TI V E S 
2 2  
5. 1  Effi c a c y 
2 2  
5. 2  S af et y 
2 2  
6. 0  
E T HI C S R E Q UI R E M E N T S 
2 2  
7. 0  
D E SI G N A N D D U R A TI O N O F C LI NI C A L T RI A L 
2 2  
7. 1  Cli ni c al Tri al D e si g n 
2 2  
7. 2  D ur ati o n of Cli ni c al Tri al 
2 3  
8. 0  
C LI NI C A L T RI A L P O P U L A TI O N 
2 4  
8. 1  N u m b er of P ati e nt s 
2 4  
8. 2  S el e cti o n of P ati e nt s 
2 4  
8. 2. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
2 4  
8. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a 
2 5  
9. 0  
O V E R A L L C LI NI C A L T RI A L S C H E D U L E 
2 6  
9. 1  S cr e e ni n g P eri o d 
2 6  
9. 1. 1  
Vi sit 1 - S cr e e ni n g Vi sit ( D a y - 1 4/- 2) 
2 6  
9. 2  Tr e at m e nt P eri o d 
2 7  
9. 2. 1  
Vi sit 2 - B a s eli n e Vi sit ( W e e k 0 / D a y 1) 
2 7  
9. 2. 2  
Vi sit 3 ( W e e k 2 / D a y 1 4 ± 3 d a y s), Vi sit 4 ( W e e k 6 / D a y 4 2 ± 3 d a y s) a n d Vi sit 5 ( W e e k 
1 0 / D a y 7 0 ± 3 d a y s) 
2 7  
9. 2. 3  
Vi sit 6 ( W e e k 1 6 / D a y 1 1 2 ± 3 d a y s) / E n d of Tr e at m e nt ( E O T) / E arl y T er mi n ati o n ( E T)
  
2 8 
9. 3  T el e p h o n e F oll o w- u p 
2 9  
9. 4  U n s c h e d ul e d Vi sit 
2 9  
1 0. 0  
M E T H O D O L O G Y 
2 9  
1 0. 1  M et h o d s of A s s e s s m e nt 
2 9  
1 0. 1. 1  D e m o gr a p h y a n d M e di c al Hi st or y 
2 9  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 of 6 9 
 
 
1 0. 1. 2  P h y si c al a n d N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n 
2 9  
1 0. 1. 3  Vit al Si g n s 
3 0  
1 0. 1. 4  1 2-l e a d El e ctr o c ar di o gr a m 
3 0  
1 0. 1. 5  L a b or at or y E v al u ati o n 
3 0  
1 0. 1. 6  Effi c a c y E v al u ati o n s 
3 1  
1 0. 1. 7  S af et y E v al u ati o n s 
3 4  
1 0. 2  C o m pli a n c e 
3 4  
1 0. 3  P h ar m a c o d y n a mi c s 
3 5  
1 0. 4  P h ar m a c o ki n eti c s 
3 5  
1 1. 0  
C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T S 
3 5  
1 1. 1  E x cl u d e d M e di c ati o n s 
3 5  
1 1. 2  P er mitt e d M e di c ati o n s 
3 6  
1 2. 0  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T 
3 6  
1 2. 1  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct S u p pli e s a n d P a c k a gi n g 
3 6  
1 2. 2  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Di s p e n si n g a n d A d mi ni str ati o n 
3 8  
1 2. 3  R a n d o mi s ati o n 
3 9  
1 2. 4  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
3 9  
1 2. 5  Tr e at m e nt of O v er d o s e 
4 0  
1 3. 0  
C LI NI C A L T RI A L A M E N D M E N T S 
4 0  
1 4. 0  
D E VI A TI O N S F R O M T H E C LI NI C A L T RI A L P R O T O C O L 
4 0  
1 4. 1  C o d e Br e a ki n g 
4 1  
1 5. 0  
C LI NI C A L T RI A L WI T H D R A W A L S/ D R O P- O U T S 
4 1  
1 6. 0  
S T O P PI N G A N D DI S C O N TI N U A TI O N C RI T E RI A F O R T H E T RI A L  
4 2  
1 7. 0  
R E P O R TI N G S A F E T Y I N F O R M A TI O N 
4 3  
1 7. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt ( A E) 
4 3  
1 7. 2  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt of s p e ci al i nt er e st 
4 3  
1 7. 3  D efi niti o n of A d v er s e Dr u g R e a cti o n ( A D R) 
4 3  
1 7. 3. 1  D efi niti o n of U n e x p e ct e d A d v er s e Dr u g R e a cti o n 
4 3  
1 7. 4  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s or S eri o u s A d v er s e Dr u g R e a cti o n  
4 4  
1 7. 4. 1  D efi niti o n of S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s 
4 4  
1 7. 5  D efi niti o n of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s 
4 4  
1 7. 6  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt C a u s alit y 
4 5  
1 7. 7  A d v er s e E v e nt R e c or di n g 
4 5  
1 7. 8  A d v er s e E v e nt R e p orti n g 
4 5  
1 7. 8. 1  R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s 
4 5  
1 7. 8. 2  R e p orti n g A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
4 6  
1 7. 9  F oll o w- u p f or A d v er s e E v e nt s 
4 6  
1 7. 1 0  
Pr e g n a n c y 
4 6  
1 8. 0  
R E S P O N SI BI LI TI E S 
4 7  
1 8. 1  R e s p o n si biliti e s of t h e S p o n s or ( or d el e g at e d C R O) 
4 7  
1 8. 2  R e s p o n si biliti e s of t h e Cli ni c al Tri al M o nit or 
4 8  
1 8. 3  R e s p o n si biliti e s of t h e I n v e sti g at or 
4 9  
1 9. 0  
R E C O R D S 
5 0  
1 9. 1  C a s e R e p ort F or m s ( C R F s) 
5 0  
1 9. 2  R e c or d s M ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or 
5 1  
1 9. 3  Tri al M a st er Fil e 
5 1  
1 9. 4  Tri al M o nit ori n g 
5 1  
1 9. 5  C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct’ s I nf or m ati o n 
5 1  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 7 of 6 9 
 
 
2 0. 0  
BI O M E T RI C S 
5 2  
2 0. 1  D at a H a n dli n g 
5 2  
2 0. 2  E n d p oi nt s 
5 2  
2 0. 2. 1  Pri m ar y E n d p oi nt 
5 2  
2 0. 2. 2  S e c o n d ar y E n d p oi nt s 
5 3  
2 0. 2. 3  S af et y E n d p oi nt s 
5 3  
2 0. 3  S a m pl e Si z e 
5 3  
2 0. 4  St ati sti c al A n al y s e s 
5 4  
2 0. 4. 1  G e n er al St ati sti c al C o n si d er ati o n s 
5 4  
2 0. 4. 2  Tri al P o p ul ati o n s 
5 4  
2 0. 4. 3  Effi c a c y D at a 
5 5  
2 0. 4. 4  H a n dli n g of mi s si n g d at a 
5 7  
2 0. 4. 5  M ulti pli cit y 
5 7  
2 0. 4. 6  M ulti c e nt er st u d y 
5 8  
2 0. 4. 7  I nt eri m A n al y s e s 
5 8  
2 0. 4. 8  S af et y d at a 
5 8  
2 1. 0  
I N F O R M E D C O N S E N T 
5 9  
2 2. 0  
E T HI C S C O M MI T E E A P P R O V A L 
6 0  
2 3. 0  
R E G U L A T O R Y R E Q UI R E M E N T S 
6 0  
2 4. 0  
Q U A LI T Y A S S U R A N C E 
6 0  
2 5. 0  
I N S U R A N C E 
6 0  
2 6. 0  
C LI NI C A L T RI A L R E P O R T 
6 1  
2 7. 0  
U S E O F I N F O R M A TI O N A N D P U B LI C A TI O N 
6 1  
2 8. 0  
R E F E R E N C E S 
6 2  
2 9. 0  
A P P E N DI C E S 
6 4  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 8 of 6 9 
 
 
2. 0  
A B B R E VI A TI O N S 
 
A D L 
A D R 
A cti viti e s of d ail y li vi n g 
A d v er s e dr u g r e a cti o n 
A E 
A d v er s e e v e nt 
A N C O V A 
B U N 
A n al y si s of c o v ari a n c e 
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n 
C A 
C o m p et e nt A ut h orit y 
C GI- C 
C GI- S 
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e 
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y 
C O M T  
C at e c h ol- O- m et h yltr a n sf er a s e 
C R 
C o ntr oll e d r el e a s e 
C R F 
C a s e r e p ort f or m 
C R O 
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n 
C T P 
Cli ni c al tri al pr ot o c ol 
C Y P 
C yt o c hr o m e P 4 5 0 
E C 
Et hi c s C o m mitt e e 
E C G 
El e ctr o c ar di o gr a m 
E D C 
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e 
e C R F 
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m 
E M A 
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y 
E O T 
E n d of tr e at m e nt 
e P R O 
El e ctr o ni c p ati e nt r e p ort e d o ut c o m e s 
E T 
E arl y t er mi n ati o n 
F A S 
F ull a n al y si s s et 
G C P 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
G M P 
G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e 
HI V 
I B 
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n ( n o w I nt er n ati o n al C o u n cil 
o n H ar m o ni z ati o n) 
I M P 
I n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I P D 
I di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
I R 
I m m e di at e r el e a s e 
I W R S 
I nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 9 of 6 9 
 
 
L- d o p a  
L e v o d o p a 
L O C F 
L a st o b s er v ati o n c arri e d f or w ar d 
M A O- B  
M o n o a mi n e o xi d a s e- B 
M A OI 
M o n o a mi n e o xi d a s e i n hi bit or 
U P D R S  
U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e R ati n g S c al e 
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s 
m g 
Milli gr a m s 
m L 
N R S 
Millilitr e s 
N u m eri c al R ati n g S c al e 
o d 
O n c e d ail y 
P D 
P D Q- 3 9 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Q u e sti o n n air e- 3 9 it e m s 
p o 
P er o s ( B y m o ut h) 
P P 
P er pr ot o c ol 
P T 
Pr ef err e d t er m 
Q A 
Q u alit y a s s ur a n c e 
P R 
Pr ol o n g e d r el e a s e 
S A E 
S eri o u s a d v er s e e v e nt 
S A P 
St ati sti c al a n al y si s pl a n 
S E T T L E  
S afi n a mi d E Tr e at m e nt a s a d d- o n T o L E v o d o p a i n i di o p at hi c P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e wit h m ot or fl u ct u ati o n s 
S N RI 
S er ot o ni n- n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or 
S O C 
S y st e m or g a n cl a s s 
S O P 
S m P C 
St a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s 
S S RI 
S el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit or 
T E A E 
T M F 
tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt 
Tri al M a st er fil e 
W H O- D D 
W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n- Dr u g Di cti o n ar y  
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 0 of 6 9 
 
 
3. 0 
S U M M A R Y 
 
Titl e: 
A r a n d o mi s e d, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o- c o ntr oll e d st u d y t o e v al u at e 
t h e effi c a c y a n d s af et y of s afi n a mi d e, a s a d d- o n t h er a p y, i n 
i di o p at hi c C hi n e s e P ar ki n s o n’ s Di s e a s e ( P D) p ati e nt s wit h m ot or 
fl u ct u ati o n s tr e at e d wit h st a bl e d o s e s of l e v o d o p a. 
Pr ot o c ol C o d e: 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
P h a s e: 
III 
T e st Pr o d u ct: 
S afi n a mi d e fil m- c o at e d t a bl et s. 
C o ntr ol Pr o d u ct 
/ Pl a c e b o: 
Pl a c e b o-fil m c o at e d t a bl et s. 
D o s a g e: 
S afi n a mi d e fil m- c o at e d t a bl et s f or or al a d mi ni str ati o n at a n i niti al 
d o s e of 5 0 m g o n c e d ail y ( o d) a n d i n cr e a s e d t h e d a y aft er t h e 
Vi sit 3/ w e e k 2 (i d e all y at d a y 1 5) t o t h e fi n al d o s e of 1 0 0 m g o d. 
Tr e at m e nt will c o nti n u e d ail y f or a t ot al of 1 6 w e e k s.  
O bj e cti v e s: 
Effi c a c y: 
T o e v al u at e t h e effi c a c y of s afi n a mi d e, c o m p ar e d wit h pl a c e b o, 
a s a d d- o n t h er a p y  i n i di o p at hi c C hi n e s e P D p ati e nt s wit h m ot or 
fl u ct u ati o n s tr e at e d wit h st a bl e d o s e s of l e v o d o p a ( L- d o p a). 
S af et y: 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of s afi n a mi d e. 
D e si g n: 
T hi s i s a 
P h a s e III, 
m ulti c e ntr e, r a n d o mi s e d, d o u bl e- bli n d, 
pl a c e b o- c o ntr oll e d st u d y i n i di o p at hi c 
C hi n e s e 
P D p ati e nt s, 
e x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s w hil e o n st a bl e d o s e s of l e v o d o p a 
( al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s). St u d y 
p arti ci p ati o n will b e u p t o a m a xi m u m d ur ati o n of 1 8 w e e k s a n d 
will c o m pri s e a s cr e e ni n g p eri o d ( u p t o 2 w e e k s) a n d a tr e at m e nt 
p eri o d ( 1 6 w e e k s).  
S cr e e ni n g P eri o d 
Aft er pr o vi di n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e 
st u d y, p ati e nt s will e nt er a s cr e e ni n g p eri o d u p t o 2 w e e k s. D uri n g 
t h e s cr e e ni n g p eri o d, p ati e nt s will u n d er g o all t h e e v al u ati o n s 
n e c e s s ar y t o e st a bli s h t h eir eli gi bilit y f or t h e st u d y. P ati e nt s 
c o n si d er e d n o n- eli gi bl e (“ s cr e e ni n g f ail ur e s”) d u e t o cli ni c all y 
si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y e x a m s, E C G or vit al si g n s, 
c o ul d b e r e- s cr e e n e d a g ai n o nl y o n c e d uri n g t h e st u d y aft er a 
r e a s o n a bl e i nt er v al of ti m e, b a s e d o n t h e j u d g e m e nt of t h e 
I n v e sti g at or t h at s h o ul d b e f ull y d o c u m e nt e d a n d e x pl ai n e d i n t h e 
cli ni c al r e c or d s a n d i n t h e C R F. T h e y w o ul d n e e d t o si g n a n e w 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 1 of 6 9 
 
 
c o n s e nt f or m. P ati e nt s w h o will b e c o nfir m e d t o b e n o n- eli gi bl e i n 
t hi s s e c o n d s cr e e ni n g vi sit s h o ul d d efi niti v el y b e e x cl u d e d fr o m 
t h e st u d y. 
P ati e nt s a n d t h eir c ar e gi v er s will b e tr ai n e d o n t h e c o m pl eti o n of 
a 2 4- h o ur di ar y c ar d a n d t h e l a st t w o d a y s of r e c or di n g pri or t o 
e a c h st u d y vi sit will b e u s e d f or d at a a n al y si s. 
T h e d o s e of L- d o p a a n d of t h e ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s (if a n y) 
m u st b e k e pt c o n st a nt d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d. 
Tr e at m e nt P eri o d 
At b a s eli n e ( d a y 1), eli gi bl e p ati e nt s will e nt er t h e tr e at m e nt 
p eri o d a n d will b e r a n d o mi s e d t o r e c ei v e eit h er s afi n a mi d e (i niti al 
5 0 m g titr at e d t o 1 0 0 m g t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2, i d e all y 
at d a y 1 5) or 
m at c hi n g pl a c e b o, or all y o d i n a 1: 1 r ati o. T h e 
i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct (I M P) 
will b e t a k e n i n t h e 
m or ni n g at br e a kf a st ti m e, i n a d diti o n t o t h e m or ni n g d o s e of L-
d o p a a n d ot h er (if a n y) P D m e di c ati o n s. 
F oll o wi n g c o m pl eti o n of all b a s eli n e a s s e s s m e nt s, t h e y 
will 
r e c ei v e t h e fir st d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o ( 5 0 m g) at t h e 
st u d y c e ntr e. T h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2 (i d e all y at d a y 1 5) 
t h e d o s e will b e i n cr e a s e d at h o m e t o 1 0 0 m g o d. E a c h p ati e nt 
will r e c ei v e tr e at m e nt f or 1 6 w e e k s, wit h vi sit s at w e e k 0/ d a y 1 
( b a s eli n e) a n d at w e e k s 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( or e arl y t er mi n ati o n). A 
t el e p h o n e f oll o w- u p will b e p erf or m e d 1 w e e k aft er t h e e n d of 
tr e at m e nt f or s af et y r e a s o n s. 
P ati e nt s w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y w hil e r e c ei vi n g 
st u d y 
m e di c ati o n s h o ul d c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit 
a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct 
i m m e di at el y t h e I n v e sti g at or i n c a s e of a p p e ar a n c e of a n y 
a d v er s e r e a cti o n s. 
A n y o n g oi n g a d v er s e e v e nt or cli ni c all y 
a b n or m al l a b or at or y p ar a m et er will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n. I n 
a d diti o n, all S A E s o c c urri n g wit hi n 3 0 d a y s aft er a p ati e nt’ s l a st 
d o s e of st u d y dr u g will b e f oll o w e d t o t h eir c o n cl u si o n.  
T h e d o s e of L- d o p a a n d/ or of t h e c o n c o mit a nt a nti- P ar ki n s o n 
tr e at m e nt s m u st b e k e pt c o n st a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), 
e. g. d y s ki n e si a, it i s s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L- d o p a b y 
a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er t h e d e cr e a s e of t h e 
d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d 
st e p. I n t hi s 
s e c o n d 
c a s e, 
p ati e nt s 
s h o ul d 
u n d er g o 
a n 
u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e 
f or t h e r e st of t h e st u d y. P ati e nt s w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 2 of 6 9 
 
 
Effi c a c y will b e a s s e s s e d b y t h e c h a n g e s i n “ O F F” a n d “ O N” ti m e 
fr o m t h e 2 4- h o ur p ati e nt di ar y, t h e U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
R ati n g S c al e ( U P D R S), t h e Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n ( C GI), t h e 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Q u e sti o n n air e- 3 9 it e m s ( P D Q- 3 9) a n d t h e 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S). 
S af et y will b e a s s e s s e d b y cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h a e m at ol o g y 
a n d s er u m c h e mi str y), vit al si g n s, 1 2-l e a d el e ctr o c ar di o gr a m, 
p h y si c al 
e x a mi n ati o n, 
a d v er s e 
e v e nt s 
a n d 
c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s. 
T h e vi sit pr o c e d ur e s ar e s u m m ari s e d i n t h e St u d y Fl o w C h art 
S e cti o n 2 9. 0, A p p e n di x 1. 
S a m pl e Si z e: 
S a m pl e si z e w a s c o m p ut e d t hr o u g h a M o nt e C arl o st u d y wit h 
1 0 0 0 r u n s a n d u si n g a fi x e d s e q u e n c e pr o c e d ur e t o a c c o u nt f or 
m ulti pli cit y o v er t h e st u d y pri m ar y e n d p oi nt ( c h a n g e fr o m b a s eli n e 
t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n t ot al d ail y “ O F F” ti m e) a n d t h e k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt ( c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n 
s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1- p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e 
( N R S). T h e fi x e d s e q u e n c e pr o c e d ur e i m pli e s t h at t h e k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e v erifi a bl e pr o vi d e d t h at t h e pri m ar y 
e n d p oi nt h a s a c hi e v e d st ati sti c al si g nifi c a n c e ( n a m el y t w o-t ail e d 
p- v al u e ≤ 0. 0 5). 
B a s e d o n t h e M o nt e C arl o si m ul ati o n it w a s e sti m at e d t h at a t ot al 
s a m pl e si z e of 2 6 0 p ati e nt s ( 1 3 0 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 3 0 i n t h e 
pl a c e b o gr o u p s) e n s ur e s 9 0 % p o w er t o d et e ct a m e a n diff er e n c e 
i n t h e ‘ off’ ti m e at l e a st 0. 9 h b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o 
gr o u p s wit h a t w o- si d e d si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a) of 0. 0 5 u si n g a 
t w o- s a m pl e t-t e st a n d a s s u mi n g st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 3 5 f or 
s afi n a mi d e a n d 2. 0 6 f or pl a c e b o. 
M or e o v er, t h e s a m e 
M o nt e C arl o st u d y s h o w e d t h at t h e t ot al 
s a m pl e si z e of 2 6 0 p ati e nt s w o ul d al s o p er mit a m ar gi n al p o w er 
e q u al t o 8 8 % t o d et e ct 1 p oi nt tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e N R S 
b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o gr o u p s wit h a t w o- si d e d 
si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a) of 0. 0 5 u si n g a t w o- s a m pl e t-t e st a n d 
a s s u mi n g a p o ol e d st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 0. 
A s s u mi n g a n attriti o n r at e e q u al t o 1 5 % a t ot al of a p pr o xi m at el y 
3 0 6 p ati e nt s  will b e r a n d o mi z e d ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 5 3 
i n t h e pl a c e b o gr o u p s). 
P o p ul ati o n:  
I n cl u si o n crit eri a: 
1. 
M al e or f e m al e p ati e nt s a g e d ≥1 8 y e ar s ol d. 
2. 
C hi n e s e et h ni cit y. 
3. A bl e t o u n d er st a n d a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt. 
4. A bl e t o m ai nt ai n a n a c c ur at e a n d c o m pl et e 2 4- h o ur di ar y 
wit h t h e h el p of a c ar e gi v er if n e e d e d. 
5. 
Di a g n o si s of i di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e (I P D) u si n g 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 3 of 6 9 
 
 
t h e U nit e d Ki n g d o m P ar ki n s o n’ s Di s e a s e S o ci et y Br ai n 
B a n k crit eri a of m or e t h a n 3 y e ar s d ur ati o n. 
6. B e l e v o d o p a r e s p o n si v e a n d r e c ei vi n g tr e at m e nt 
wit h 
st a bl e d ail y d o s e s of or al L- d o p a (i n cl u di n g c o ntr oll e d 
r el e a s e [ C R], i m m e di at e r el e a s e [I R] or a c o m bi n ati o n of 
C R/I R), wit h a n d wit h o ut b e n s er a zi d e/ c ar bi d o p a, wit h or 
wit h o ut 
a d diti o n 
of 
a 
c at e c h ol- O- m et h yltr a n sf er a s e 
( C O M T) i n hi bit or 
a n d 
m a y 
b e r e c ei vi n g c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt 
wit h 
st a bl e 
d o s e s 
of 
d o p a mi n e 
a g o ni st s, 
a nti c h oli n er gi c s a n d/ or a m a nt a di n e f or at l e a st 4 w e e k s 
pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit. 
7. A H o e h n a n d Y a hr st a g e b et w e e n 1- 4 i n cl u si v e d uri n g t h e 
“ O N” p h a s e. 
8. E x p eri e n ci n g 
m ot or fl u ct u ati o n s wit h a 
mi ni m u m of 1. 5 
h o ur s/ d a y of “ O F F” ti m e d uri n g t h e d a y ( e x cl u di n g m or ni n g 
a ki n e si a), b a s e d o n hi st ori c al d at a. 
9. If f e m al e, b e p o st- m e n o p a u s al f or at l e a st o n e y e ar or 
h a v e 
u n d er g o n e 
h y st er e ct o m y 
or, if 
of c hil d- b e ari n g 
p ot e nti al, 
m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st, 
m u st 
n eit h er b e br e a st-f e e di n g n or b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e 
st u d y a n d m u st u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti o n f or 1 m o nt h 
pri or t o r a n d o mi s ati o n a n d f or u p t o 1 m o nt h aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g. A d e q u at e c o ntr a c e pti o n i s d efi n e d a s: 
a) H or m o n al or al, i m pl a nt a bl e, tr a n s d er m al, or i nj e ct a bl e 
c o ntr a c e pti v e s or  a n o n- h or m o n al i ntr a ut eri n e d e vi c e or 
f e m al e c o n d o m wit h s p er mi ci d e or c o ntr a c e pti v e s p o n g e 
wit h s p er mi ci d e or di a p hr a g m wit h s p er mi ci d e or c er vi c al 
c a p wit h s p er mi ci d e f or at l e a st 2 
m o nt h s b ef or e t h e 
s cr e e ni n g vi sit; 
b) a m al e s e x u al p art n er w h o a gr e e s t o u s e a m al e c o n d o m 
wit h s p er mi ci d e or a st eril e s e x u al p art n er. 
F or all w o m e n of c hil d- b e ari n g p ot e nti al, uri n e pr e g n a n c y t e st 
r e s ult at s cr e e ni n g m u st b e n e g ati v e. 
E x cl u si o n crit eri a: 
1. A n y f or m of P ar ki n s o ni s m ot h er t h a n I P D. 
2. 
Di a g n o si s of c hr o ni c 
mi gr ai n e ( > 1 5 d a y s p er m o nt h) or 
c a n c er p ai n . 
3. L- d o p a i nf u si o n. 
4. 
H o e h n a n d Y a hr st a g e 5 d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
5. If f e m al e, pr e g n a n c y or br e a st-f e e di n g. 
6. 
N e ur o s ur gi c al i nt er v e nti o n of 
P D or st er e ot a cti c br ai n 
s ur g er y. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 4 of 6 9 
 
 
7. S e v er e p e a k d o s e or bi p h a si c d y s ki n e si a, u n pr e di ct a bl e or 
wi d el y s wi n gi n g fl u ct u ati o n s. 
8. 
Hi st or y of m aj or d e pr e s si o n or ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt 
p s y c h oti c di s or d er w hi c h m a y c o m pr o mi s e t h e a bilit y t o 
pr o vi d e t h e i nf or m e d c o n s e nt or t o p arti ci p at e t o t h e st u d y. 
9. 
Dr u g a n d/ or al c o h ol a b u s e wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o t h e 
s cr e e ni n g vi sit. 
1 0. Hi st or y of d e m e nti a or s e v er e c o g niti v e d y sf u n cti o n. 
1 1. U s e of a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e wit hi n 3 0 d a y s 
pri or t o s cr e e ni n g or 5 h alf-li v e s, w hi c h e v er i s t h e l o n g e st, 
or d uri n g t h e st u d y. 
1 2. All er g y/ s e n siti vit y or c o ntr ai n di c ati o n s t o t h e i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al 
pr o d u ct s 
(I M P s) 
or 
t h eir 
e x ci pi e nt s, 
t o 
a nti c o n v ul s a nt s or t o a nti- P ar ki n s o n dr u g s. 
1 3. A n y cli ni c all y si g nifi c a nt c o n diti o n (i n cl u di n g l a b or at or y 
v al u e s) w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, w o ul d n ot 
b e c o m p ati bl e wit h st u d y p arti ci p ati o n or r e pr e s e nt a ri s k 
f or p ati e nt s w hil e i n t h e st u d y. 
1 4. M o d er at e or s e v er e li v er f ail ur e u si n g t h e 
C hil d- P u g h 
cl a s sifi c ati o n s c or e, or h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s 
( HI V). 
1 5. Tr e at m e nt wit h 
m o n o a mi n e o xi d a s e i n hi bit or s ( M A OI s), 
p et hi di n e, o pi at e s, o pi oi d s, fl u o x eti n e, fl u v o x a mi n e i n t h e 4 
w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit. T h e s e dr u g s ar e n ot 
all o w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d u p 2 w e e k s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g.  
1 6. O p ht h al m ol o gi c hi st or y i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s: al bi ni s m, u v eiti s, r eti niti s pi g m e nt o s a, r eti n al 
d e g e n er ati o n, 
a cti v e r eti n o p at h y, 
s e v er e 
pr o gr e s si v e 
di a b eti c r eti n o p at h y, i n h erit e d r eti n o p at h y or f a mil y hi st or y 
of h er e dit ar y r eti n al di s e a s e. 
E n d p oi nt s 
Pri m ar y E n d p oi nt: 
 T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n t ot al d ail y 
“ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y 2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s. 
K e y S e c o n d ar y E n d p oi nt: 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s 
a s s e s s e d b y a n 1 1- p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S). 
Ot h er S e c o n d ar y E n d p oi nt s: 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n t ot al 
d ail y “ O N” ti m e, a s a s s e s s e d b y 2 4 -h o ur p ati e nt di ar y 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 5 of 6 9 
 
 
c ar d s. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n d ail y 
“ O N” ti m e 
wit h 
n o/ n o n-tr o u bl e s o m e 
d y s ki n e si a, 
a s 
a s s e s s e d b y 2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S t ot al 
s c or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S p art II 
( A D L) s c or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S p art 
III ( m ot or f u n cti o n) s c or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
 
T h e C GI- S s c or e at w e e k 1 6. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e C GI- C. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e P D Q- 3 9 
s c or e. 
S af et y E n d p oi nt s: 
 T h e n at ur e, fr e q u e n c y, s e v erit y, r el ati o n s hi p (t o st u d y dr u g), 
a cti o n s t a k e n, a n d o ut c o m e of tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e 
e v e nt s ( T E A E s) 
a n d tr e at m e nt- e m er g e nt s eri o u s 
a d v er s e 
e v e nt s ( T S A E s). 
 
P h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s ( cli ni c all y si g nifi c a nt). 
 
Vit al si g n s ( h e art r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e) 
v al u e s, i n cl u di n g o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s. 
 1 2-l e a d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) p ar a m et er m e a s ur e s, 
i n cl u di n g o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s. 
 
Cli ni c al c h e mi str y a n d h a e m at ol o g y v al u e s, i n cl u di n g s hift s 
fr o m b a s eli n e a n d o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s. 
 
St ati sti c al 
A n al y si s 
All effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e F ull A n al y si s S et 
( F A S) p o p ul ati o n. A n al y si s of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y 
v ari a bl e s 
will b e al s o c arri e d o ut o n t h e P er Pr ot o c ol ( P P) 
p o p ul ati o n t o a s s e s s t h e r o b u st n e s s of t h e fi n di n g s. S af et y 
o ut c o m e s will b e a n al y s e d o n t h e S af et y p o p ul ati o n. 
 
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y t h e 
2 4- h o ur p ati e nt di ar y, of s afi n a mi d e 1 0 0 
m g/ d a y c o m p ar e d t o 
pl a c e b o, gi v e n a s a d d- o n t h er a p y i n P D p ati e nt s 
wit h 
m ot or 
fl u ct u ati o n s o n st a bl e d o s e s of L- d o p a. T h e a n al y si s of pri m ar y 
effi c a c y p ar a m et er will b e d o n e u si n g a n a n al y si s of c o- v ari a n c e 
( A N C O V A) 
wit h tr e at m e nt a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, 
b a s eli n e m e a n “ O F F” ti m e m e a s ur e m e nt a s c o v ari at e a n d c h a n g e 
fr o m b a s eli n e a s d e p e n d e nt v ari a bl e. R e s ult s will b e r e p ort e d a s 
L e a st -S q u ar e M e a n s f or tr e at m e nt diff er e n c e s wit h a s s o ci at e d t w o -


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 6 of 6 9 
 
 
t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d c orr e s p o n di n g t w o- si d e d p-
v al u e s.  
T h e k e y s e c o n d ar y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1-
p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S), of s afi n a mi d e 1 0 0 m g/ d a y 
c o m p ar e d t o pl a c e b o. E x a ctl y a s f or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y 
e n d p oi nt, t h e a n al y si s of k e y s e c o n d ar y effi c a c y p ar a m et er will b e 
d o n e u si n g a n a n al y si s of c o- v ari a n c e ( A N C O V A) wit h tr e at m e nt 
a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, b a s eli n e N R S m e a s ur e m e nt a s 
c o v ari at e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a s d e p e n d e nt v ari a bl e. 
R e s ult s will b e r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e 
M e a n s f or tr e at m e nt 
diff er e n c e s wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s 
a n d c orr e s p o n di n g t w o- si d e d  p- v al u e s.  
 
T h e o v er all t y p e I f a mil y- wi s e err or r at e f or t e sti n g t h e pri m ar y 
e n d p oi nt a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e c o ntr oll e d at t h e t w o-
t ail e d 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el u si n g a fi x e d s e q u e n c e pr o c e d ur e. 
T hi s pr o c e d ur e will b e f ull y d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol. 
 
T h e s a m e st ati sti c al a p pr o a c h ( A N C O V A) will b e t a k e n f or t h e 
a n al y si s of c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 of all t h e ot h er 
s u p p orti v e s e c o n d ar y e n d- p oi nt s li st e d a b o v e wit h t h e e x cl u si o n of 
C GI- S a n d 
C GI- C s c or e s 
w hi c h 
will b e a n al y s e d u si n g t h e 
Wil c o x o n- M a n n- W hit n e y t e st str atifi e d b y c e ntr e. F or t h e a n al y s e s 
of s u p p orti v e s e c o n d ar y effi c a c y e n d- p oi nt s n o a dj u st m e nt of 
si g nifi c a n c e l e v el will b e m a d e t o a c c o u nt f or m ulti pl e c o m p ari s o n s.  
 
T h e m ai n ti m e p oi nt f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s i s 
w e e k 1 6, b ut ot h er a v ail a bl e m e a s ur e m e nt s at ot h er vi sit s will b e 
a n al y s e d a s w ell. 
 
Mi s si n g d at a o n t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s 
will b e i m p ut e d u si n g 
m ulti pl e i m p ut ati o n ( MI) a s t h e pri m ar y 
i m p ut ati o n m et h o d a n d l a st o b s er v ati o n c arri e d f or w ar d ( L O C F) a s 
s e n siti vit y a n al y si s. 
Mi s si n g d at a o n all t h e ot h er s e c o n d ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s will b e i m p ut e d o nl y u si n g L O C F a p pr o a c h. 
 
A E s 
will b e c o d e d a c c or di n g t o t h e 
M e di c al 
Di cti o n ar y f or 
R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A). T h e a n al y si s of a d v er s e e v e nt s 
will i n cl u d e s u m m ar y t a bl e s di s pl a yi n g c o u nt s a n d p er c e nt a g e s of 
p ati e nt s e x p eri e n ci n g a d v er s e e v e nt s b y s y st e m or g a n cl a s s 
( S O C) a n d pr ef err e d t er m ( P T). If a p ati e nt h a s m or e t h a n o n e A E 
w hi c h c o d e s t o t h e s a m e P T, t h e p ati e nt will b e c o u nt e d o nl y 
o n c e f or t h at P T. T h e t ot al n u m b er of e v e nt s d o c u m e nt e d p er 
S O C a n d P T will al s o b e di s pl a y e d. All ot h er s af et y d at a will b e 
a n al y s e d d e s cri pti v el y.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 7 of 6 9 
 
 
C o n c o mit a nt 
Tr e at m e nt s 
 
S el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit or s ( S S RI s) ot h er t h a n 
fl u o x eti n e 
or 
fl u v o x a mi n e, 
s el e cti v e 
s er ot o ni n-
n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s ( S N RI s), tri c y cli c a n d 
t etr a c y cli c a nti d e pr e s s a nt s c a n b e a d mi ni st er e d pr o vi d e d 
t h e y r e m ai n at t h e l o w e st eff e cti v e d o s e a n d r e m ai n st a bl e 
t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
 
D e xtr o m et h or p h a n, s y m p at h o mi m eti c s, 
n a s al 
a n d 
or al 
d e c o n g e st a nt s 
or c ol d 
m e di ci n al 
pr o d u ct s c o nt ai ni n g 
e p h e dri n e,  
p s e u d o e p h e dri n e,  
p h e n yl e p hri n e  
or 
p h e n yl pr o p a n ol a mi n e ar e p er mitt e d if u s e d f or tr e ati n g 
c o u g h b ut m u st b e u s e d wit h c a uti o n. 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e c o n si d er e d n e c e s s ar y f or t h e 
s af et y a n d w ell- b ei n g of t h e p ati e nt ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y 
at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or, wit h t h e e x c e pti o n of t h e n o n-
p er mitt e d dr u g s d e s cri b e d h er e b el o w. 
N o n- p er mitt e d c o n c o mit a nt dr u g s ar e: 
 
 
L- d o p a i nf u si o n 
 
O pi oi d s a n d o pi at e s  
 
Fl u o x eti n e or fl u v o x a mi n e 
 
P et hi di n e 
 
A n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt 
 
Tr a diti o n al C hi n e s e m e di ci n e 
 
T h e d o s e of L- d o p a a n d of t h e ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s (if a n y) 
m u st b e k e pt c o n st a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), 
e. g. d y s ki n e si a, it i s s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L- d o p a b y 
a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er t h e d e cr e a s e of t h e 
d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d 
st e p. I n t hi s 
s e c o n d 
c a s e, 
p ati e nt s 
s h o ul d 
u n d er g o 
a n 
u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e 
f or t h e r e st of t h e st u d y. P ati e nt s w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. 
 
I n a d diti o n, p ati e nt s m u st n ot p arti ci p at e i n a n y ot h er cli ni c al st u d y 
of a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e w hil st p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  
Tri al D ur ati o n: 
Fir st P ati e nt I n: 0 1 A u g u st 2 0 1 9 
R e cr uit m e nt P eri o d: A p pr o xi m at el y 1 2 m o nt h s. 
L a st P ati e nt O ut: 3 0 N o v e m b er 2 0 2 0 
Cli ni c al St u d y R e p ort: 3 1 M ar c h 2 0 2 1 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 8 of 6 9 
 
 
Tr e at m e nt 
D ur ati o n: 
T h e st u d y c o m pri s e s a s cr e e ni n g p eri o d of 1 t o 2 w e e k s, a 
tr e at m e nt p eri o d of 1 6 w e e k s, a n d a 1- w e e k t el e p h o n e f oll o w- u p. 
P arti ci p ati n g 
C o u ntri e s 
N u m b er of Sit e s 
1 c o u ntr y ( C hi n a) 
A p pr o xi m at el y 3 5 c e ntr e s 
 
4. 0 I N T R O D U C TI O N A N D R A TI O N A L E 
4. 1 
I di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
I di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e (I P D) i s a n e ur o d e g e n er ati v e c o n diti o n c h ar a ct eri s e d b y t h e 
l o s s 
of 
n e ur o m el a ni n- c o nt ai ni n g 
n e ur o n s i n t h e s u b st a nti a 
ni gr a. 
D e pl eti o n 
of t h e 
d o p a mi n er gi c n e ur o n s of t h e s u b st a nti a ni gr a r e s ult s i n d o p a mi n e r e d u cti o n, w hi c h i s t h e m ai n 
bi o c h e mi c al a b n or m alit y. T h e a eti ol o g y of I P D r e m ai n s u n k n o w n b ut t h e i n v ol v e m e nt of 
g e n eti c a n d e n vir o n m e nt al f a ct or s, s u c h a s e x p o s ur e s t o diff er e nt t o xi n s, i s m o st pr o b a bl e ( 1). 
T h e m ai n s y m pt o m s of I P D ar e r e sti n g tr e m or, br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y. T h e di s e a s e i s al s o 
a s s o ci at e d wit h n o n- m ot or s y m pt o m s s u c h a s d e pr e s si o n, a p at h y, er e ctil e d y sf u n cti o n a n d 
g a str oi nt e sti n al di st ur b a n c e s ( 2). T h e i n ci d e n c e of I P D i n cr e a s e s wit h a g e, wit h i n ci d e n c e 
r at e s i n t h e g e n er al p o p ul ati o n i n cr e a si n g fr o m 0. 3 p er 1, 0 0 0 p er s o n- y e ar s i n p ati e nt s a g e d 5 5 
t o 6 5 y e ar s, t o 4. 4 p er 1, 0 0 0 p er s o n- y e ar s f or t h o s e a g e d ≥8 5 y e ar s ( 3).  
L e v o d o p a ( L- d o p a) r e m ai n s t h e 
m o st eff e cti v e t h er a p y f or I P D, b ut i s a s s o ci at e d wit h 
tr e at m e nt c o m pli c ati o n s s u c h a s m ot or fl u ct u ati o n s, w e ari n g- off p h e n o m e n a a n d d y s ki n e si a. 
A s t h e di s e a s e pr o gr e s s e s, t h e m aj orit y of p ati e nt s will r e q uir e t h er a pi e s c o m bi ni n g L- d o p a 
a n d a dj u n ct d o p a mi n e a g o ni st s, C O M T i n hi bit or s a n d/ or M A O- B i n hi bit or s. 
B e y o n d d o p a mi n e, p ert ur b ati o n s i n n e ur otr a n s mi s si o n i n t h e b a s al g a n gli a of P D p ati e nt s 
ar e k n o w n t o i n v ol v e gl ut a m at e a n d ot h er tr a n s mitt er s a n d pl a y i m p ort a nt r ol e s i n t h e 
p at h o g e n e si s of pri m ar y s y m pt o m s, m ot or fl u ct u ati o n s, n o n- m ot or s y m pt o m s a n d p o s si bl y 
n e ur o n al c ell l o s s. T ar g eti n g n o n- d o p a mi n er gi c s y st e m s m a y t h u s b e a n alt er n ati v e a p pr o a c h 
t o i m pr o v e a n d c o ntr ol P D m ot or c o m pli c ati o n s ( 4).  
4. 2 
B a c k gr o u n d o n S afi n a mi d e 
S afi n a mi d e i s a n al p h a- a mi n o a mi d e d eri v ati v e, str u ct ur all y u nr el at e d t o a n y ot h er dr u g f or t h e 
tr e at m e nt of P D. S afi n a mi d e h a s b ot h d o p a mi n er gi c a n d n o n- d o p a mi n er gi c a cti viti e s. It i s a 
p ot e nt, s el e cti v e a n d r e v er si bl e M A O- B i n hi bit or, a m e c h a ni s m a s s o ci at e d wit h e n h a n c e m e nt 
of d o p a mi n er gi c tr a n s mi s si o n i n t h e br ai n. S afi n a mi d e i s al s o a st at e- d e p e n d e nt i n hi bit or of 
v olt a g e- g at e d s o di u m c h a n n el s a n d a gl ut a m at e m o d ul at or. T h e s e m ol e c ul ar m e c h a ni s m s 
i n cr e a s e br ai n d o p a mi n e, e xt e n d L- d o p a i n d u c e d “ O N" ti m e ( d o p a mi n er gi c a cti o n s) a n d 
r e d u c e t h e s e v erit y of L- d o p a i n d u c e d d y s ki n e si a a n d of s o m e n o n- m ot or s y m pt o m s s u c h a s 
p ai n a n d d e pr e s si o n ( n o n- d o p a mi n er gi c a cti o n) ( 5, 6, 7, 8). B y c o m bi ni n g i n hi biti o n of b ot h 
M A O- B a n d s o di u m c h a n n el s, s afi n a mi d e m a y r e pr e s e nt a n e w str at e g y f or t h e t h er a p y of 
P D. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 1 9 of 6 9 
 
 
S afi n a mi d e h a s b e e n a p pr o v e d b y t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A) f or t h e tr e at m e nt 
of 
mi d- t o l at e- st a g e fl u ct u ati n g P D p ati e nt s a s a d d- o n t h er a p y t o L- d o p a ( al o n e or i n 
c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s) a n d b y t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) 
a s a dj u n cti v e tr e at m e nt t o l e v o d o p a/ c ar bi d o p a i n p ati e nt s 
wit h 
P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e 
e x p eri e n ci n g “ O F F” e pi s o d e s. At t h e c urr e nt d at e s afi n a mi d e i s o n t h e m ar k et i n 1 1 E ur o p e a n 
c o u ntri e s, i n S wit z erl a n d a n d i n U S. 
 
4. 2. 1 
P h ar m a c o ki n eti c s 
S afi n a mi d e i s al m o st c o m pl et el y a b s or b e d aft er or al a d mi ni str ati o n a n d i s cl e ar e d fr o m 
s y st e mi c cir c ul ati o n pri m aril y b y m et a b oli s m, wit h e x cr eti o n of t h e f or m e d m et a b olit e s m ai nl y 
b y t h e ki d n e y a n d p artl y b y t h e li v er. T h e eli mi n ati o n h alf-lif e of s afi n a mi d e i s a p pr o xi m at el y 
2 0- 2 4 h o ur s.  
T h e p ot e nti al f or cli ni c all y r el e v a nt dr u g i nt er a cti o n d u e t o c yt o c hr o m e P 4 5 0 ( C Y P) i n d u cti o n 
or i n hi biti o n i s c o n si d er e d r e m ot e a s d e m o n str at e d b y i n vitr o st u di e s a n d i n a d e di c at e d 
dr u g- dr u g i nt er a cti o n st u d y p erf or m e d wit h C Y P 1 A 2 a n d C Y P 3 A 4 s u b str at e s ( c aff ei n e a n d 
mi d a z ol a m). Ot h er dr u g-r el e v a nt C Y P s, m o n o a mi n e o xi d a s e- A a n d L- d o p a d e c ar b o x yl a s e, a s 
w ell a s t h e m o st i m p ort a nt dr u g tr a n s p ort er s, ar e n ot i n hi bit e d b y s afi n a mi d e or it s m ai n 
h u m a n m et a b olit e s. 
S afi n a mi d e d o e s n ot r e q uir e a n y r e stri cti o n s r el at e d t o di et ar y t yr a mi n e i nt a k e, a s a s s e s s e d 
b y t hr e e P h a s e I tri al s i n h e alt h y v ol u nt e er s s p e cifi c all y i n v e sti g ati n g t h e pr e s s or eff e ct of 
t yr a mi n e, gi v e n i ntr a v e n o u sl y or or all y ( p o), d uri n g s afi n a mi d e a d mi ni str ati o n u p t o 3 5 0 m g 
p o ( s u pr at h er a p e uti c d o s e). 
4. 2. 2 
T o xi c ol o g y 
S afi n a mi d e di d n ot e x ert p at h o p h y si ol o gi c al r el e v a nt eff e ct s o n t h e f u n cti o n of t h e 
c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, r e n al a n d g a str oi nt e sti n al s y st e m n or of t h e c e ntr al n er v o u s 
s y st e m. 
R eti n al d e g e n er ati o n w a s o b s er v e d i n r e p e at e d- d o s e st u di e s i n r at b ut n ot i n 
m o n k e y 
st u di e s. H o w e v er, t h e s e c h a n g e s h a v e n ot b e e n n ot e d i n a n y h u m a n or n o n- h u m a n pri m at e 
s p e ci e s d e s pit e d et ail e d i n v e sti g ati o n s h a vi n g b e e n p erf or m e d f or e xt e n d e d p eri o d s of ti m e.  
Tr e at m e nt wit h s afi n a mi d e w a s a s s o ci at e d wit h eff e ct s o n f e m al e f ertilit y, e m br y o-f o et al 
d e v el o p m e nt a n d p o st- n at al d e v el o p m e nt i n r at s a n d r a b bit s. F ertil e w o m e n h a v e b e e n 
e x cl u d e d fr o m cli ni c al st u di e s wit h s afi n a mi d e u nl e s s pr a cti si n g a d e q u at e c o ntr a c e pti o n.  
4. 2. 3 
S u m m ar y of Cli ni c al D e v el o p m e nt D at a 
M or e t h a n 3, 0 0 0 s u bj e ct s h a v e b e e n e nr oll e d i n s afi n a mi d e st u di e s t o d at e. Of t h e s e, > 2, 6 0 0 
s u bj e ct s w er e e nr oll e d i n t h er a p e uti c st u di e s, i n cl u di n g > 2, 5 0 0 wit h P D.  
T h e cli ni c al effi c a c y of s afi n a mi d e 5 0 
m g/ d a y a n d 1 0 0 
m g/ d a y a s a d d- o n t h er a p y t o 
l e v o d o p a i n mi d- t o l at e- st a g e P D p ati e nt s e x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s w a s e v al u at e d i n 
t w o 2 4- w e e k, m ulti c e ntr e, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o- c o ntr oll e d tri al s: st u d y 0 1 6 a n d t h e S E T T L E 
st u d y ( 9, 1 0).  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 0 of 6 9 
 
 
T h e l o n g-t er m effi c a c y a n d s af et y of s afi n a mi d e 5 0 −1 0 0 m g/ d a y i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n 
w er e e v al u at e d i n st u d y 0 1 8, a 1 8- m o nt h, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o- c o ntr oll e d e xt e n si o n of t h e 
st u d y 0 1 6 ( 1 1).  
T h e pri m ar y effi c a c y v ari a bl e i n st u di e s 0 1 6 a n d S E T T L E w a s t h e c h a n g e (i n cr e a s e) fr o m 
b a s eli n e t o e n d p oi nt ( w e e k 2 4) i n t h e m e a n d ail y “ O N” ti m e (“ O N” ti m e wit h o ut d y s ki n e si a pl u s 
“ O N” ti m e wit h n o n-tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a). I n b ot h tri al s t h er e w a s a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
r e s ult i n t h e s afi n a mi d e gr o u p c o m p ar e d wit h pl a c e b o, c o nfir m e d b y a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
r e d u cti o n i n t h e “ O F F” ti m e. 
T h e b e n efit s a c hi e v e d i n t h e “ O N” a n d “ O F F” ti m e i n t h e st u d y 0 1 6 w er e m ai nt ai n e d aft er 2-
y e ar s tr e at m e nt, a s o b s er v e d i n e xt e n si o n st u d y 0 1 8. T h er e w a s n o si g nifi c a nt diff er e n c e 
b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o i n t h e o v er all i n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s ( A E s), s eri o u s 
a d v er s e 
e v e nt s ( S A E s), l a b or at or y t e st s, vit al si g n s, 
E C G s, 
p h y si c al, 
n e ur ol o gi c al, 
d er m at ol o gi c al or o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n s. S afi n a mi d e tr e at m e nt w a s n ot a s s o ci at e d 
wit h a n i n cr e a s e i n d a yti m e sl e e pi n e s s or i m p ul si v e c o m p ul si v e b e h a vi o ur.  
 
4. 3 
E v al u ati o n of t h e a nti ci p at e d ri s k/ b e n efit r ati o 
 
S afi n a mi d e h a s b ot h d o p a mi n er gi c a n d n o n- d o p a mi n er gi c a cti viti e s. It i s a M A O- B i n hi bit or 
( d o p a mi n er gi c a cti vit y), a n d h a s al s o b e e n s h o w n t o i n hi bit t h e sti m ul at e d r el e a s e of 
gl ut a m at e t hr o u g h t h e s o di u m c h a n n el s bl o c k a d e ( n o n- d o p a mi n er gi c a cti vit y).  
Alt o g et h er, t h e s e p h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s i n di c at e t h at s afi n a mi d e m a y b e b e n efi ci al i n 
t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. 
T h e e xi sti n g cli ni c al d at a o n s afi n a mi d e, d eri v e d fr o m tri al s p erf or m e d i n > 2, 5 0 0 P D 
p ati e nt s, s u p p ort s a n o v er all, f a v o ur a bl e b e n efit/ri s k pr ofil e. S afi n a mi d e a d mi ni str ati o n h a s 
b e e n f o u n d t o b e g e n er all y w ell t ol er at e d a n d m a y r e pr e s e nt a n e w tr e at m e nt str at e g y f or 
P D, b y off eri n g b ett er c o ntr ol of 
m ot or s y m pt o m s a n d 
m ot or c o m pli c ati o n s 
wit h a n 
a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e. 
F urt h er i nf or m ati o n i s a v ail a bl e i n t h e S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s ( S m P C) ( 1 2) a n d 
i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e ( 1 3).   
4. 4 
St u d y R ati o n al e 
T h e effi c a c y of s afi n a mi d e h a s b e e n d e m o n str at e d i n p ati e nt s wit h m ot or fl u ct u ati o n s w h e n 
a d mi ni st er e d a s a d d- o n t h er a p y al o n g si d e st a n d ar d of c ar e t h er a p y i n cl u di n g L- d o p a, 
d o p a mi n e a g o ni st s, c at e c h ol O- m et h yltr a n sf er a s e i n hi bit or s, a nti c h oli n er gi c s a n d a m a nt a di n e, 
t h u s e m p h a si zi n g t h e a d diti o n al b e n efit s it c a n off er w h e n p ati e nt s ar e n o l o n g er o pti m all y 
c o ntr oll e d o n t h eir c urr e nt tr e at m e nt r e gi m e n. I m p ort a ntl y, a n ot a bl e i m pr o v e m e nt i n m ot or 
fl u ct u ati o n s i s a c hi e v e d wit h o ut a n i n cr e a s e i n tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a a n d t h e b e n efit s ar e 
l o n g l a sti n g. 
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o c oll e ct d at a o n t h e i m p a ct of s afi n a mi d e o n t h e m ot or c o m pli c ati o n s 
of C hi n e s e P D fl u ct u ati n g p ati e nt s o v er a tr e at m e nt p eri o d of u p t o 1 6 w e e k s. F urt h er 
i nf or m ati o n o n t h e eff e ct of s afi n a mi d e o n m ot or s y m pt o m s a n d q u alit y of lif e i n a cli ni c al 
s etti n g e n vir o n m e nt will al s o b e g at h er e d. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 1 of 6 9 
 
 
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol ( C T P), a n y 
a p pr o v e d pr ot o c ol a m e n d m e nt s, I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n G o o d Cli ni c al 
Pr a cti c e (I C H T o pi c E 6 G C P) a n d all a p pli c a bl e H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d n ati o n al 
l a w s. 
4. 5 
Di s c u s si o n of St u d y D e si g n 
T hi s i s a P h a s e III, 
m ulti c e ntr e, r a n d o mi s e d, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o- c o ntr oll e d st u d y t o 
e v al u at e t h e eff e ct s of 1 0 0 m g s afi n a mi d e, a d mi ni st er e d or all y o n c e d ail y ( o d), i n C hi n e s e P D 
p ati e nt s, e x p eri e n ci n g 
m ot or fl u ct u ati o n s w hil e o n st a bl e d o s e s of L- d o p a ( al o n e or i n 
c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s). Eli gi bl e p ati e nt s ar e r e q uir e d t o 
m e et t h e 
U nit e d Ki n g d o m P D S o ci et y Br ai n B a n k Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a ( 1 4). 
T h e d o u bl e- bli n d d e si g n i s a d o pt e d t o mi ni mi z e s y st e m ati c bi a s i n r ati n g s r e s ulti n g fr o m t h e 
k n o wl e d g e of t h e tr e at m e nt r e c ei v e d. R a n d o mi z ati o n h el p s a c hi e v e st ati sti c al b al a n c e 
a cr o s s t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s. T h e pri n ci p al effi c a c y m e a s ur e, i. e., t h e i n cr e a s e i n m e a n 
d ail y “ O F F”  ti m e d uri n g t h e 2 4- hr di ar y r e c or di n g p eri o d, w a s c h o s e n b a s e d o n r e g ul at or y 
g ui d a n c e a n d pri or u s e i n ot h er tri al s i n si mil ar p o p ul ati o n s. Ot h er effi c a c y m e a s ur e s (“ O N” 
ti m e, U P D R S, C GI, P D Q- 3 9 a n d N R S) w er e s el e ct e d b a s e d o n t h e d o m ai n s of s y m pt o m s 
aff e ct e d i n p ati e nt s wit h P D. T ol er a bilit y w a s a s s e s s e d b y c h a n g e s i n l a b or at or y e v al u ati o n s, 
vit al si g n s, 1 2-l e a d E C G, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s, a n d a d v er s e e v e nt s. 
T h e d o s e of s afi n a mi d e ( 1 0 0 m g/ d a y titr at e d fr o m 5 0 m g/ d a y aft er 2 w e e k s) w a s s el e ct e d 
b a s e d o n t h e r e s ult s of t h e pr e vi o u s pi v ot al tri al s (i n p arti c ul ar t h e st u d y S E T T L E), a n d 
a c c or di n g t o t h e r e c o m m e n d ati o n s of t h e S m P C. T h e m o d ul ati o n of gl ut a m at e i s m a xi mi z e d 
wit h t h e d o s e of 1 0 0 m g. M or e o v er, t hi s i s t h e d o s e t h at h a s s h o w n t o i m pr o v e si g nifi c a ntl y 
d y s ki n e si a (i n m o d er at e- s e v er e d y s ki n eti c p ati e nt s) a n d P D n o n- m ot or s y m pt o m s s u c h a s 
c hr o ni c p ai n a n d m o o d d et eri or ati o n.  I n t h e S E T T L E st u d y, t h e s a m e d o s e of 1 0 0 m g/ d a y 
h a s b e e n a d mi ni st er e d t o a c o h ort of 1 6 8 A si a n- P a cifi c p ati e nt s, r e a c hi n g si g nifi c a nt p o siti v e 
i m pr o v e m e nt of fl u ct u ati o n s a n d m ot or s y m pt o m s. 
T h e st u d y i n v ol v e s a pl a c e b o gr o u p. Pl a c e b o will b e a d d e d t o t h e st a n d ar d st a bili z e d 
tr e at m e nt a s a c o ntr ol of t h e s afi n a mi d e gr o u p, h e n c e p ati e nt s o n pl a c e b o will h a v e b e n efit 
fr o m ot h er o n g oi n g a nti- P D m e di c ati o n. I n a d diti o n, p ati e nt s will b e o b s er v e d d uri n g t h e st u d y 
m or e fr e q u e ntl y t h a n i n t h e n or m al cli ni c al pr a cti c e a n d i n c a s e of a n y s af et y i s s u e or l a c k of 
effi c a c y c a n wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. 
It i s c o m m o nl y a c c e pt e d t o u s e a pl a c e b o a s a c o ntr ol gr o u p b e c a u s e a pl a c e b o eff e ct c a n b e 
o b s er v e d i n P D p ati e nt s ( 1 5). A m et a- a n al y si s of 1 1 r a n d o mi z e d, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o-
c o ntr oll e d cli ni c al tri al s i n P D f o u n d a n o v er all pl a c e b o r e s p o n s e of 1 6 % ( 1 6). 
T h e u s e of pl a c e b o i s al s o b a s e d o n t h e I C H E 1 0 G ui d a n c e f or I n d u str y “ C h oi c e of c o ntr ol 
gr o u p s a n d r el at e d i s s u e s i n cli ni c al tri al s” ( C P M P/I C H/ 3 6 4/ 9 6), a c c e pt e d b y t h e F D A i n M a y 
2 0 0 1, st ati n g t h at ( c h a pt er 1. 3. 1) “ …t h e pl a c e b o c o ntr ol d e si g n, b y all o wi n g bli n di n g a n d 
r a n d o mi z ati o n a n d i n cl u di n g a gr o u p t h at r e c ei v e s a n i n ert tr e at m e nt, c o ntr ol s f or all 
p ot e nti al i nfl u e n c e s o n t h e a ct u al or a p p ar e nt c o ur s e of t h e di s e a s e ot h er t h a n t h o s e ari si n g 
fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c a cti o n of t h e t e st dr u g …” ( 1 7), a n d i s i n a c c or d a n c e wit h t h e E M A 
p o siti o n f or “ U s e of pl a c e b o i n cli ni c al tri al s wit h r e g ar d t o t h e r e vi s e d D e cl ar ati o n of H el si n ki” 
( E M E A/ 1 7 4 2 4/ 0 1) ( 1 8).  
M or e o v er, d u e t o it s u ni q u e m e c h a ni s m of a cti o n ( M o A), diff er e nt fr o m t h e ot h er P D dr u g s, 
s afi n a mi d e h a s n ot a dir e ct c o m p ar at or. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 2 of 6 9 
 
 
5. 0 
O B J E C TI V E S 
5. 1 
Effi c a c y 
T h e o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of s afi n a mi d e c o m p ar e d wit h pl a c e b o, 
gi v e n a s a d d- o n t h er a p y, i n i di o p at hi c C hi n e s e P D p ati e nt s wit h m ot or fl u ct u ati o n s tr e at e d 
wit h st a bl e d o s e s of l e v o d o p a ( L- d o p a).  
5. 2 
S af et y  
T h e s af et y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of s afi n a mi d e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n C hi n e s e P D p ati e nt s wit h m ot or fl u ct u ati o n s. 
6. 0 
E T HI C S R E Q UI R E M E N T S   
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h t h e l a st v er si o n of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki 
(r ef er t o 
t h e li n k 
htt p s:// w w w. w m a. n et/ p oli ci e s- p o st/ w m a- d e cl ar ati o n- of- h el si n ki- et hi c al-
pri n ci pl e s-f or- m e di c al-r e s e ar c h-i n v ol vi n g- h u m a n- s u bj e ct s/ ), 
wit h 
G o o d 
Cli ni c al 
Pr a cti c e 
( G C P), wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s of t h e c o u ntr y w h er e t h e st u d y will b e 
c o n d u ct e d a n d wit h Z a m b o n a n d P ar e x el st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s ( S O P s). 
7. 0 
D E SI G N A N D D U R A TI O N O F C LI NI C A L T RI A L 
7. 1 
Cli ni c al Tri al D e si g n 
T hi s i s a P h a s e III, 
m ulti c e ntr e, r a n d o mi s e d, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o- c o ntr oll e d st u d y i n 
i di o p at hi c C hi n e s e P D p ati e nt s, e x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s w hil e o n st a bl e d o s e s of 
l e v o d o p a ( al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s). 
A t ot al of 3 0 6 p ati e nt s will b e r a n d o mi s e d i nt o t hi s st u d y ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 5 3 i n 
t h e pl a c e b o gr o u p s). 
T h e vi sit pr o c e d ur e s ar e s u m m ari s e d i n t h e St u d y Fl o w C h art S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 . 
S cr e e ni n g P eri o d 
Aft er pr o vi di n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, p ati e nt s will e nt er a 
s cr e e ni n g p eri o d u p t o 2 w e e k s. D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, p ati e nt s will u n d er g o all t h e 
e v al u ati o n s n e c e s s ar y t o e st a bli s h t h eir eli gi bilit y f or t h e st u d y. P ati e nt s c o n si d er e d n o n-
eli gi bl e (“ s cr e e ni n g f ail ur e s”) d u e t o cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y e x a m s, 
E C G or vit al si g n s, c o ul d b e r e- s cr e e n e d a g ai n o nl y o n c e d uri n g t h e st u d y aft er a 
r e a s o n a bl e i nt er v al of ti m e, b a s e d o n t h e j u d g e m e nt of t h e I n v e sti g at or t h at s h o ul d b e f ull y 
d o c u m e nt e d a n d e x pl ai n e d i n t h e cli ni c al r e c or d s a n d i n t h e C R F. T h e y w o ul d n e e d t o si g n a 
n e w c o n s e nt f or m. P ati e nt s w h o will b e c o nfir m e d t o b e n o n- eli gi bl e i n t hi s s e c o n d s cr e e ni n g 
vi sit s h o ul d b e d efi niti v el y e x cl u d e d fr o m t h e st u d y. 
 
P ati e nt s a n d t h eir c ar e gi v er s will b e tr ai n e d o n t h e c o m pl eti o n of a 2 4- h o ur di ar y c ar d a n d 
t h e l a st t w o d a y s of r e c or di n g pri or t o e a c h st u d y vi sit will b e u s e d f or d at a a n al y si s. 
T h e d o s e of L- d o p a a n d of t h e ot h er a nti- P ar ki n s o n dr u g s (if a n y) m u st b e k e pt c o n st a nt 
d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 3 of 6 9 
 
 
Tr e at m e nt P eri o d 
At b a s eli n e ( d a y 1), eli gi bl e p ati e nt s will e nt er t h e tr e at m e nt p eri o d a n d will b e r a n d o mi s e d t o 
r e c ei v e eit h er s afi n a mi d e (i niti al 5 0 m g titr at e d t o 1 0 0 m g t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2, 
i d e all y at d a y 1 5) or m at c hi n g pl a c e b o, or all y o d i n a 1: 1 r ati o. T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al 
pr o d u ct (I M P) will b e t a k e n i n t h e m or ni n g at br e a kf a st ti m e, i n a d diti o n t o t h e m or ni n g d o s e 
of L- d o p a a n d ot h er (if a n y) P D m e di c ati o n s. 
F oll o wi n g c o m pl eti o n of all b a s eli n e a s s e s s m e nt s, t h e y will r e c ei v e t h e fir st d o s e of 
s afi n a mi d e or pl a c e b o ( 5 0 m g) at t h e st u d y c e ntr e. T h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2 (i d e all y 
at d a y 1 5) t h e d o s e will b e i n cr e a s e d at h o m e t o 1 0 0 m g o d. E a c h p ati e nt will r e c ei v e 
tr e at m e nt f or 1 6 w e e k s, wit h vi sit s at w e e k 0/ d a y 1 ( b a s eli n e) a n d at w e e k s 2, 6, 1 0 a n d 1 6 
( or e arl y t er mi n ati o n). A t el e p h o n e f oll o w- u p will b e p erf or m e d 1 w e e k aft er t h e e n d of 
tr e at m e nt f or s af et y r e a s o n s. 
P ati e nt s w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y w hil e r e c ei vi n g st u d y m e di c ati o n s h o ul d 
c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct i m m e di at el y t h e I n v e sti g at or 
i n c a s e of a p p e ar a n c e of a n y a d v er s e r e a cti o n s. A n y o n g oi n g a d v er s e e v e nt or cli ni c all y 
a b n or m al l a b or at or y p ar a m et er 
will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n. I n a d diti o n, all S A E s 
o c c urri n g wit hi n 3 0 d a y s aft er a p ati e nt’ s l a st d o s e of st u d y dr u g will b e f oll o w e d t o t h eir 
c o n cl u si o n.  
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a, it i s 
s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L- d o p a b y a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er 
t h e d e cr e a s e of t h e d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d st e p. 
I n t hi s s e c o n d c a s e, p ati e nt s s h o ul d u n d er g o a n u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d 
m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e f or t h e r e st of t h e st u d y. P ati e nt s w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, 
w h e n p o s si bl e. 
Effi c a c y  will b e a s s e s s e d b y t h e c h a n g e s i n “ O F F” a n d “ O N” ti m e fr o m t h e 2 4- h o ur p ati e nt 
di ar y, t h e 
U nifi e d 
P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e 
R ati n g 
S c al e ( U P D R S), t h e 
Cli ni c al 
Gl o b al 
I m pr e s si o n ( C GI), t h e P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
Q u e sti o n n air e- 3 9 it e m s ( P D Q- 3 9) a n d t h e 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S). 
S af et y  will b e a s s e s s e d b y cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h a e m at ol o g y a n d s er u m c h e mi str y), vit al 
si g n s, 1 2-l e a d el e ctr o c ar di o gr a m, p h y si c al e x a mi n ati o n, tr e at m e nt e m er g e nt a d v er s e e v e nt s 
a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s. 
7. 2 
D ur ati o n of Cli ni c al Tri al 
St u d y p arti ci p ati o n will b e u p t o a m a xi m u m d ur ati o n of 1 8 w e e k s a n d will c o m pri s e a 
s cr e e ni n g p eri o d ( u p t o 2 w e e k s), a tr e at m e nt p eri o d ( 1 6 w e e k s) a n d a 1- w e e k t el e p h o n e 
f oll o w- u p.  
T h e st art of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e of t h e fir st vi sit of t h e fir st p ati e nt p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y. 
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e of t h e l a st vi sit of t h e l a st p ati e nt p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 4 of 6 9 
 
 
8. 0 
C LI NI C A L T RI A L P O P U L A TI O N 
8. 1 
N u m b er of P ati e nt s 
A s s u mi n g a s cr e e ni n g f ail ur e r at e of 1 0 %, a t ot al of a p pr o xi m at el y 3 4 0 p ati e nt s will b e 
s cr e e n e d. A s s u mi n g a n attriti o n r at e e q u al t o 1 5 % a t ot al of a p pr o xi m at el y 3 0 6 p ati e nt s will 
b e r a n d o mi z e d ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 5 3 i n t h e pl a c e b o gr o u p s). 
A p pr o xi m at el y 3 5 st u d y c e ntr e s will p arti ci p at e i n t h e st u d y. T h e e nr ol m e nt will b e c o m p etiti v e 
a m o n g sit e s. 
T h e s a m pl e si z e c al c ul ati o n i s d e s cri b e d i n S e cti o n 2 0. 3 . 
8. 2 
S el e cti o n of P ati e nt s 
8. 2. 1 I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s c a n b e i n cl u d e d i n t h e st u d y if t h e y m e et all i n cl u si o n crit eri a li st e d b el o w: 
1. 
M al e or f e m al e p ati e nt s a g e d ≥1 8 y e ar s ol d. 
2. C hi n e s e et h ni cit y. 
3. A bl e t o u n d er st a n d a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt. 
4. A bl e t o m ai nt ai n a n a c c ur at e a n d c o m pl et e 2 4- h o ur di ar y wit h t h e h el p of a 
c ar e gi v er. 
5. Di a g n o si s of i di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e (I P D) u si n g t h e U nit e d Ki n g d o m 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e S o ci et y Br ai n B a n k crit eri a of m or e t h a n 3 y e ar s d ur ati o n. 
6. B e l e v o d o p a r e s p o n si v e a n d r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h st a bl e d ail y d o s e s of or al 
L- d o p a (i n cl u di n g c o ntr oll e d r el e a s e [ C R], i m m e di at e r el e a s e [I R] or a 
c o m bi n ati o n of 
C R/I R), 
wit h a n d 
wit h o ut b e n s er a zi d e/ c ar bi d o p a, 
wit h or 
wit h o ut a d diti o n of a c at e c h ol- O- m et h yltr a n sf er a s e ( C O M T) i n hi bit or a n d m a y 
b e r e c ei vi n g c o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h st a bl e d o s e s of d o p a mi n e a g o ni st s, 
a nti c h oli n er gi c s a n d/ or a m a nt a di n e f or at l e a st 4 w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g 
vi sit. 
7. A H o e h n a n d Y a hr st a g e b et w e e n 1- 4 i n cl u si v e d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
8. E x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s wit h a mi ni m u m of 1. 5 h o ur s/ d a y of “ O F F” ti m e 
d uri n g t h e d a y ( e x cl u di n g m or ni n g a ki n e si a), b a s e d o n hi st ori c al d at a. 
9. If f e m al e, b e p o st- m e n o p a u s al f or at l e a st o n e y e ar or h a v e u n d er g o n e 
h y st er e ct o m y or, if of c hil d- b e ari n g p ot e nti al, m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y 
t e st, m u st n ot b e br e a st-f e e di n g n or b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y a n d 
m u st u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti o n f or 1 m o nt h pri or t o r a n d o mi s ati o n a n d f or u p 
t o 1 m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. A d e q u at e c o ntr a c e pti o n i s d efi n e d 
a s: 
a) H or m o n al or al, i m pl a nt a bl e, tr a n s d er m al, or i nj e ct a bl e c o ntr a c e pti v e s or  a 
n o n- h or m o n al i ntr a ut eri n e d e vi c e or f e m al e c o n d o m wit h s p er mi ci d e or 
c o ntr a c e pti v e s p o n g e wit h s p er mi ci d e or di a p hr a g m wit h s p er mi ci d e or 
c er vi c al c a p wit h s p er mi ci d e f or at l e a st 2 m o nt h s b ef or e t h e s cr e e ni n g 
vi sit; 
b) a m al e s e x u al p art n er w h o a gr e e s t o u s e a m al e c o n d o m wit h s p er mi ci d e 
or a st eril e s e x u al p art n er . 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 5 of 6 9 
 
 
 
F or all w o m e n of c hil d- b e ari n g p ot e nti al, uri n e pr e g n a n c y t e st r e s ult at s cr e e ni n g m u st b e 
n e g ati v e. 
 
8. 2. 2 
E x cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s ar e n ot eli gi bl e f or t h e st u d y if t h e y m e et o n e or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a li st e d 
b el o w: 
1. A n y f or m of P ar ki n s o ni s m ot h er t h a n I P D. 
2. 
Di a g n o si s of c hr o ni c mi gr ai n e ( > 1 5 d a y s p er m o nt h) or c a n c er p ai n. 
3. L- d o p a i nf u si o n. 
4. 
H o e h n a n d Y a hr st a g e 5 d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
5. If f e m al e, pr e g n a n c y or br e a st-f e e di n g. 
6. 
N e ur o s ur gi c al i nt er v e nti o n of P D or st er e ot a cti c br ai n s ur g er y. 
7. S e v er e p e a k d o s e or bi p h a si c d y s ki n e si a, u n pr e di ct a bl e or 
wi d el y s wi n gi n g 
fl u ct u ati o n s. 
8. 
Hi st or y of m aj or d e pr e s si o n or ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c h oti c di s or d er w hi c h 
c o m pr o mi s e t h e a bilit y t o pr o vi d e t h e i nf or m e d c o n s e nt or t o p arti ci p at e t o t h e 
st u d y. 
9. 
Dr u g a n d/ or al c o h ol a b u s e wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit. 
1 0. Hi st or y of d e m e nti a or s e v er e c o g niti v e d y sf u n cti o n. 
1 1. U s e of a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e wit hi n 3 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g or 5 
h alf-li v e s, w hi c h e v er i s t h e l o n g e st, or d uri n g t h e st u d y. 
1 2. All er g y/ s e n siti vit y or c o ntr ai n di c ati o n s t o t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s 
(I M P s) or t h eir e x ci pi e nt s, t o a nti c o n v ul s a nt s or t o a nti- P ar ki n s o n dr u g s. 
1 3. A n y cli ni c all y si g nifi c a nt c o n diti o n (i n cl u di n g l a b or at or y v al u e s) w hi c h, i n t h e 
o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, w o ul d n ot b e c o m p ati bl e wit h st u d y p arti ci p ati o n or 
r e pr e s e nt a ri s k f or p ati e nt s w hil e i n t h e st u d y. 
1 4. M o d er at e or s e v er e li v er f ail ur e u si n g t h e C hil d- P u g h cl a s sifi c ati o n s c or e, or 
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) i nf e cti o n. 
1 5. Tr e at m e nt 
wit h 
m o n o a mi n e o xi d a s e i n hi bit or s ( M A OI s), p et hi di n e, o pi at e s, 
o pi oi d s, fl u o x eti n e, fl u v o x a mi n e i n t h e 4 w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit. T h e s e 
dr u g s ar e n ot all o w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d u p 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g.  
1 6. O p ht h al m ol o gi c hi st or y i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s: al bi ni s m, u v eiti s, 
r eti niti s pi g m e nt o s a, r eti n al d e g e n er ati o n, a cti v e r eti n o p at h y, s e v er e pr o gr e s si v e 
di a b eti c r eti n o p at h y, i n h erit e d r eti n o p at h y or f a mil y hi st or y of h er e dit ar y r eti n al 
di s e a s e. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 6 of 6 9 
 
 
9. 0 
O V E R A L L C LI NI C A L T RI A L S C H E D U L E 
T h e c urr e nt tri al will i n cl u d e 4 pl a n n e d cli ni c al vi sit s. A St u d y Fl o w C h art d et aili n g all cli ni c al 
st u d y a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s i s pr o vi d e d i n S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 . T h e f oll o wi n g 
s e cti o n s o utli n e t h e pr o c e d ur e s t o b e p erf or m e d at t h e i n di vi d u al vi sit s. 
9. 1 
S cr e e ni n g P eri o d 
P ot e nti al p ati e nt s will b e s cr e e n e d pri or t o e ntr y i nt o t h e st u d y. L a b or at or y a s s e s s m e nt s m a y 
b e r e p e at e d o n c e f or a n y l a b or at or y p ar a m et er t h at f all s o ut si d e t h e r el e v a nt e x cl u si o n crit eri a 
pr o vi d e d t h e y ar e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d wit hi n t h e s cr e e ni n g p eri o d. P ati e nt s c o n si d er e d 
n o n- eli gi bl e (“ s cr e e ni n g f ail ur e s”) d u e t o cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y 
e x a m s, E C G or vit al si g n s, c o ul d b e r e- s cr e e n e d a g ai n o nl y o n c e d uri n g t h e st u d y aft er a 
r e a s o n a bl e i nt er v al of ti m e, b a s e d o n t h e j u d g e m e nt of t h e I n v e sti g at or t h at s h o ul d b e f ull y 
d o c u m e nt e d a n d e x pl ai n e d i n t h e cli ni c al r e c or d s a n d i n t h e C R F. T h e y w o ul d n e e d t o si g n a 
n e w c o n s e nt f or m. P ati e nt s w h o will b e c o nfir m e d t o b e n o n- eli gi bl e i n t hi s s e c o n d s cr e e ni n g 
vi sit s h o ul d b e d efi niti v el y e x cl u d e d fr o m t h e st u d y. 
 
9. 1. 1 
Vi sit 1 - S cr e e ni n g Vi sit ( D a y - 1 4/- 2)  
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e St u d y Fl o w 
C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ): 
 
O bt ai n writt e n i nf or m e d c o n s e nt (S e cti o n 2 1. 0 ). 
 
A s si g n m e nt of u ni q u e s cr e e ni n g n u m b er; n u m b er s will b e all o c at e d i n s e q u e n c e 
wit hi n e a c h st u d y c e nt er. 
 
C h e c k of i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a (S e cti o n s 8. 2. 1  a n d 8. 2. 2 ). 
 
R e c or di n g of d e m o gr a p hi c d at a, i n cl u di n g a g e, s e x, et h ni cit y, s m o ki n g a n d al c o h ol 
u s e ( S e cti o n 1 0. 1. 1 ).  
 
R e c or di n g of 
m e di c al hi st or y 
a n d 
P D 
di a g n o si s u si n g t h e 
U nit e d 
Ki n g d o m 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e S o ci et y Br ai n B a n k ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 2 ), i n cl u di n g H o e h n 
a n d Y a hr ( 2 0) st a g e ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 3 ). 
 
P h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g h ei g ht a n d b o d y w ei g ht (S e cti o n 1 0. 1. 2 ). 
 
N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n (S e cti o n 1 0. 1. 2 ). 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er at l e a st 5 
mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n) ( S e cti o n 1 0. 1. 3 ). 
 
1 2-l e a d E C G i n t h e s u pi n e p o siti o n (S e cti o n 1 0. 1. 4 ). 
 
D ail y di ar y tr ai ni n g (S e cti o n 1 0. 1. 6 ). 
 
Bl o o d s a m pli n g f or cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s ( h a e m at ol o g y a n d cli ni c al 
c h e mi str y, i n cl u di n g li v er f u n cti o n t e st s) ( S e cti o n 1 0. 1. 5 ). 
 
Uri n e s a m pli n g f or uri n e ( di p sti c k) pr e g n a n c y t e st f or w o m e n of c hil d- b e ari n g p ot e nti al 
(S e cti o n 1 0. 1. 5 ). 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 7 of 6 9 
 
 
 
R e c or di n g of pri or m e di c ati o n s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s 
(S e cti o n 1 1. 0 ). 
 I s s u e d ail y di ar y wit h i n str u cti o n s t o b e c o m pl et e d t w o d a y s b ef or e t h e b a s eli n e vi sit 
( vi sit 2). 
 
9. 2 
Tr e at m e nt P eri o d 
F oll o wi n g c o m pl eti o n of all t h e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s a n d r e vi e w of t h e 
r e s ult s, eli gi bl e p ati e nt s will e nt er t h e tr e at m e nt p eri o d. D et ail s r e g ar di n g t h e m et h o d of 
a s si g n m e nt t o tr e at m e nt ar e pr e s e nt e d i n S e cti o n 1 2. 2 . 
9. 2. 1 
Vi sit 2 - B a s eli n e Vi sit ( W e e k 0 / D a y 1) 
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e St u d y Fl o w 
C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ): 
 
C h e c k of i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( n ot e: i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a 
m u st b e f ulfill e d b ef or e p ati e nt i s r a n d o mi z e d). 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er at l e a st 
5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n).  
 
C o m pl eti o n of U P D R S, P D Q- 3 9 a n d C GI- S b y t h e r at er (S e cti o n 1 0. 1. 6 ). 
 
C o m pl eti o n of N R S b y t h e p ati e nt (S e cti o n 1 0. 1. 6 ). 
 
R e c or di n g of pri or m e di c ati o n s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s. 
 
R e c or di n g of A E s (S e cti o n 1 7. 0 ). 
 
R e vi e w a n d e v al u at e d ail y di ar y (S e cti o n 1 0. 1. 6 ). 
 
Pr o vi d e a d diti o n al d ail y di ar y tr ai ni n g, a s r e q uir e d. 
 I s s u e d ail y di ar y wit h i n str u cti o n s t o b e c o m pl et e d t w o d a y s b ef or e t h e vi sit at w e e k 
2 ( vi sit 3). 
 
R a n d o mi s ati o n t o st u d y tr e at m e nt. 
 
F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e r el e v a nt a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s, p ati e nt s will 
t a k e t h eir fir st 5 0 m g d o s e of or al s afi n a mi d e or pl a c e b o at t h e st u d y c e nt er. 
 
Di s p e n s e st u d y m e di c ati o n ( s afi n a mi d e or pl a c e b o 5 0 m g o d) f or t h e n e xt 1 4 d a y s. 
P ati e nt s will t a k e 5 0 m g/ d a y s afi n a mi d e at h o m e i n t h e m or ni n g f or 2 w e e k s, t h e n 
t h e d o s e will b e i n cr e a s e d at h o m e t o 1 0 0 m g/ d a y t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2, 
i d e all y at d a y 1 5. S afi n a mi d e c a n b e t a k e n wit h or wit h o ut f o o d. 
 
9. 2. 2 
Vi sit 3 ( W e e k 2 / D a y 1 4 ± 3 d a y s), Vi sit 4 ( W e e k 6 / D a y 4 2 ± 3 
d a y s) a n d Vi sit 5 ( W e e k 1 0 / D a y 7 0 ± 3 d a y s) 
At w e e k s 2, 6 a n d 8 ( vi sit s 3, 4 a n d 5), t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e 
p erf or m e d a s i n di c at e d i n t h e St u d y Fl o w C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ): 
 
C o m pl eti o n of U P D R S, P D Q- 3 9, C GI- S a n d G CI- C b y t h e r at er.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 8 of 6 9 
 
 
 
C o m pl eti o n of N R S b y t h e p ati e nt. 
 
R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s. 
 
R e c or di n g of A E s. 
 
R e vi e w a n d e v al u at e d ail y di ar y. 
 
Pr o vi d e a d diti o n al d ail y di ar y tr ai ni n g, a s r e q uir e d. 
 I s s u e d ail y di ar y at w e e k s 2, 6 a n d 1 0, wit h i n str u cti o n s t o b e c o m pl et e d t w o d a y s 
b ef or e t h e n e xt vi sit ( vi sit 4, 5 a n d 6). 
 
Dr u g a c c o u nt a bilit y. 
 
Di s p e n s e st u d y m e di c ati o n ( s afi n a mi d e or pl a c e b o 5 0 a n d 1 0 0 m g o d). P ati e nt s 
will t a k e 1 0 0 m g/ d a y s afi n a mi d e at h o m e i n t h e m or ni n g f or 1 4 w e e k s. I n t h e c a s e 
of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a, it i s s u g g e st e d 
t o d e cr e a s e t h e d o s e of L- d o p a b y a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er t h e 
d e cr e a s e of t h e d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d 
st e p. I n t hi s s e c o n d c a s e, p ati e nt s s h o ul d u n d er g o a n u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y 
r e a s o n s a n d m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e f or t h e r e st of t h e st u d y. P ati e nt s w h o d o n ot 
t ol er at e t h e 5 0 m g d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. 
 
 
9. 2. 3 
Vi sit 6 ( W e e k 1 6 / D a y 1 1 2 ± 3 d a y s) / E n d of Tr e at m e nt ( E O T) / 
E arl y T er mi n ati o n ( E T) 
 
F oll o wi n g c o m pl eti o n of 1 6 w e e k s tr e at m e nt wit h s afi n a mi d e or i n t h e e v e nt of pr e m at ur e 
di s c o nti n u ati o n, t h e f oll o wi n g E O T/ E T a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d a s 
d et ail e d i n t h e St u d y Fl o w C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ):  
 
P h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g b o d y w ei g ht. 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er at l e a st 
5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n). 
 
1 2-l e a d E C G i n t h e s u pi n e p o siti o n. 
 
C o m pl eti o n of U P D R S, P D Q- 3 9, C GI- S a n d G CI- C b y t h e r at er.  
 
C o m pl eti o n of N R S b y t h e p ati e nt. 
 
Bl o o d s a m pli n g f or cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s ( h a e m at ol o g y a n d cli ni c al 
c h e mi str y). 
 
Uri n e s a m pli n g f or uri n e ( di p sti c k) pr e g n a n c y t e st f or w o m e n of c hil d- b e ari n g 
p ot e nti al. 
 
R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s. 
 
R e c or di n g of A E s. 
 
R e vi e w a n d e v al u at e d ail y di ar y. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 2 9 of 6 9 
 
 
 
Dr u g a c c o u nt a bilit y. 
 
9. 3 
T el e p h o n e F oll o w- u p  
A t el e p h o n e f oll o w- u p c all will b e p erf or m e d 1 w e e k aft er t h e e n d of tr e at m e nt f or s af et y 
r e a s o n s. T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e 
St u d y Fl o w C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 2 9. 0):  
 R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s. 
 R e c or di n g of A E s. 
 
9. 4 
U n s c h e d ul e d Vi sit  
A n u n s c h e d ul e d vi sit s h o ul d b e p erf or m e d i n c a s e of d o w n-titr ati o n of s afi n a mi d e or pl a c e b o  
fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g f or s af et y r e a s o n s. T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e 
p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e St u d y Fl o w C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 2 9. 0):  
 
P h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g b o d y w ei g ht. 
 
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er at l e a st 5 
mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n). 
 1 2-l e a d E C G i n t h e s u pi n e p o siti o n. 
 R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s. 
 Dr u g a c c o u nt a bilit y a n d dr u g di s p e n si n g. 
 R e c or di n g of A E s. 
 
 
1 0. 0 M E T H O D O L O G Y 
1 0. 1 
M et h o d s of A s s e s s m e nt 
1 0. 1. 1 D e m o gr a p h y a n d M e di c al Hi st or y 
A g e, s e x a n d et h ni cit y will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g ( vi sit 1) a s w ell a s ot h er b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s ( s m o ki n g a n d al c o h ol u s e), i n cl u di n g t h e p ati e nt’ s H o e h n a n d Y a hr st a g e 
(S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 3 ) a n d d ur ati o n of P D. 
M e di c al hi st or y will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g ( vi sit 1). A n y si g nifi c a nt a n d r el e v a nt p a st 
c o n diti o n s a n d a n y c urr e nt m e di c al c o n diti o n s pri or t o s cr e e ni n g will b e r e c or d e d. 
1 0. 1. 2 P h y si c al a n d N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n 
A p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y a p h y si ci a n at t h e s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d at 
w e e k 1 6 ( vi sit 6/ E O T/ E T) a n d will i n cl u d e e x a mi n ati o n of t h e f oll o wi n g: g e n er al a p p e ar a n c e, 
h e a d, e ar s, e y e s, n o s e, t hr o at, n e c k, s ki n, c ar di o v a s c ul ar s y st e m, r e s pir at or y s y st e m, 
a b d o mi n al s y st e m.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 0 of 6 9 
 
 
H ei g ht will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g ( vi sit 1) o nl y. B o d y w ei g ht will b e 
m e a s ur e d at 
s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d w e e k 1 6 ( vi sit 6/ E O T/ E T) o nl y. 
A n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y a p h y si ci a n at t h e s cr e e ni n g vi sit ( vi sit 1) 
o nl y. 
1 0. 1. 3 Vit al Si g n s 
S y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e ( m e a s ur e d aft er at l e a st 5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e 
p o siti o n) a n d p ul s e r at e ( m e a s ur e d aft er at l e a st 5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n) will b e 
r e c or d e d at e a c h st u d y vi sit A ut o m ati c or m a n u al d e vi c e s m a y b e u s e d, b ut t h e s a m e d e vi c e 
s h o ul d b e u s e d f or a n y gi v e n p ati e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y. T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d 
f or all m e a s ur e m e nt s.  
T h e I n v e sti g at or will p erf or m a n o v er all e v al u ati o n f or s af et y p ur p o s e s a n d t h e r e c or di n g will 
b e r e p ort e d a s ‘ n or m al’, ‘ a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt’, or ‘ a b n or m al n ot cli ni c all y 
si g nifi c a nt’. 
A b n or m aliti e s of cli ni c al si g nifi c a n c e 
will b e r e p ort e d 
a s 
A E s. 
R e p e at 
m e a s ur e m e nt s m a y b e p erf or m e d t o c o nfir m v al u e s if n e e d e d. 
1 0. 1. 4 1 2-l e a d El e ctr o c ar di o gr a m 
C o m p ut eri s e d 1 2-l e a d E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d l o c all y at e a c h st u d y c e ntr e at 
s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d at w e e k 1 6 ( vi sit s 6/ E O T/ E T), aft er t h e p ati e nt h a s r e st e d f or at l e a st 5 
mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n.  
T h e I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt t h e o c c urr e n c e of a n y cli ni c all y si g nifi c a nt 1 2-l e a d E C G 
a b n or m aliti e s wit hi n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F). R e p e at m e a s ur e m e nt s will b e 
p erf or m e d if n e e d e d. 
1 0. 1. 5 L a b or at or y E v al u ati o n 
R o uti n e l a b or at or y e v al u ati o n s will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d at w e e k 1 6 ( vi sit 
6/ E O T/ E T). T h e h a e m at ol o g y a n d cli ni c al c h e mi str y p ar a m et er s d et ail e d i n T a bl e 1  will b e 
a n al y s e d at e a c h l o c al cli ni c al l a b or at or y, u si n g st a n d ar d, v ali d at e d l a b or at or y m et h o d s. 
Uri n e ( di p sti c k) pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at t h e st u d y c e ntr e at s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d 
w e e k 1 6 ( vi sit 6/ E O T/ E T) u si n g c o m m er ci all y- s o ur c e d kit s. If a p o siti v e pr e g n a n c y t e st i s 
r e c or d e d at a n y ti m e, t h e i n str u cti o n s d et ail e d i n S e cti o n 1 7. 1 0  s h o ul d b e f oll o w e d. 
Cli ni c al l a b or at or y t e st s will b e r e vi e w e d f or r e s ult s of p ot e nti al cli ni c al si g nifi c a n c e. T h e 
I n v e sti g at or will e v al u at e a n y c h a n g e i n l a b or at or y v al u e s. If t h e I n v e sti g at or d et er mi n e s a 
l a b or at or y a b n or m alit y t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt, it i s c o n si d er e d a l a b or at or y A E; h o w e v er, if 
t h e a b n or m al l a b or at or y v al u e i s c o n si st e nt wit h a c urr e nt di a g n o si s, it m a y b e d o c u m e nt e d 
a c c or di n gl y. 




 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 2 of 6 9 
 
 
b a s eli n e i nt er vi e w, a n d/ or t h at t h e pri m ar y r at er’ s n ot e s o n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e st at u s a n d 
ot h er b a c k gr o u n d i nf or m ati o n ar e pr o vi d e d t o t h e b a c k- u p r at er. 
At t h e b a s eli n e vi sit ( vi sit 2/ d a y 1), all b a s eli n e a s s e s s m e nt s s h o ul d b e c o m pl et e d 
b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s t h e fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n. 
W h er e v er p o s si bl e t h e 2 4- h o ur s di ar y a n d t h e N R S s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt. 
H o w e v er, i n t h e c a s e of t h e p ati e nt’ s i n c a p a cit y, f or e x a m pl e d u e t o d y s ki n e si a, tr e m or, et c., 
t h e p ati e nt’ s c ar e gi v er m a y c o m pl et e t h e 2 4- h o ur s di ar y a n d t h e N R S b a s e d o n i nf or m ati o n 
r e p ort e d b y t h e p ati e nt. 
Effi c a c y a s s e s s m e nt s will b e u n d ert a k e n a s o utli n e d i n t h e St u d y Fl o w C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , 
A p p e n di x 1 ), u si n g t h e m et h o d ol o gi e s d e s cri b e d h er e b el o w: 
D ail y Di ar y 
A 2 4- h o ur di ar y will b e c o m pl et e d d ail y b y e a c h p ati e nt t h e t w o d a y s b ef or e t h e b a s eli n e 
( vi sit 2/ d a y 1) a n d w e e k s 2, 6, 1 0 a n d 1 6 vi sit s ( vi sit s 3, 4, 5 a n d 6/ E O T/ E T).  
A h o m e di ar y w a s d e v el o p e d a n d p u bli s h e d b y H a u s er et al ( 1 9) t o a s s e s s f u n cti o n al st at u s 
i n p ati e nt s wit h P D wit h m ot or fl u ct u ati o n s a n d d y s ki n e si a. T h e di ar y r e q uir e s p ati e nt s t o 
i n di c at e t h eir pr e d o mi n a nt st at u s d uri n g 3 0- mi n ut e i nt er v al s o v er a 2 4- h o ur p eri o d. 
D ail y Di ar y Tr ai ni n g 
At t h e s cr e e ni n g vi sit, p ati e nt s a n d t h eir c ar e gi v er s will b e tr ai n e d o n t h e c o m pl eti o n of t h e 
d ail y di ar y c ar d. T h e I n v e sti g at or will r e vi e w wit h t h e p ati e nt s t h e d efi niti o n of “ O N”, “ O F F” 
a n d d y s ki n e si a s y m pt o m s a n d a gr e e a c o n si st e nt i nt er pr et ati o n of w h e n “ O N” a n d “ O F F” 
s y m pt o m s b e gi n a n d e n d, a n d w h e n d y s ki n e si a o c c ur s. T h e p ati e nt s will b e gi v e n a d ail y 
di ar y t o fill o ut at h o m e t w o d a y s b ef or e t h e b a s eli n e vi sit ( vi sit 2/ d a y 1). 
At t h e b a s eli n e vi sit, t h e p ati e nt will r e c ei v e a n e w d ail y di ar y a n d will b e i n str u ct e d t o 
m ai nt ai n t h e di ar y t h e d a y b ef or e t h e vi sit 3 ( w e e k 2). T hi s pr o c e s s will b e r e p e at e d pri or t o 
vi sit s 4, 5 a n d 6 ( w e e k s 6. 1 0 a n d 1 6). O n e a c h o c c a si o n, t h e p ati e nt will b e i n str u ct e d t o 
c o m pl et e t h e di ar y t w o d a y s b ef or e t h e n e xt vi sit. 
D ail y Di ar y C o m pl eti o n a n d A s s e s s m e nt 
P ati e nt s will c o m pl et e t h e d ail y di ar y b y s el e cti n g o n e of t h e f oll o wi n g fi v e o pti o n s f or e a c h 
3 0- mi n ut e ti m e p eri o d: 
 “ O F F”. 
 “ O N” wit h o ut d y s ki n e si a. 
 “ O N” wit h n o n-tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a. 
 “ O N” wit h tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a. 
 
A sl e e p. 
 
If t h e p ati e nt s d o n ot k n o w w h at c at e g or y a p pli e d d uri n g a s p e cifi c 3 0- mi n ut e p eri o d, t h e y 
s h o ul d b e i n str u ct e d t o e nt er “ n ot d o n e” r at h er t h a n l e a vi n g t h e ti m e p oi nt v al u e bl a n k. 
D uri n g t h e st u d y vi sit, t h e I n v e sti g at or will r e vi e w t h e d ail y di ar y wit h t h e p ati e nt, a n d t h e 
d at a r e c or d e d f or e a c h 3 0- mi n ut e p eri o d will b e tr a n s cri b e d i nt o t h e e C R F at st u d y c e ntr e. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 3 of 6 9 
 
 
H o e h n a n d Y a hr st a gi n g 
H o e h n a n d Y a hr St a gi n g  ( 2 0) i s a r ati n g s y st e m u s e d t o cl a s sif y t h e s e v erit y of P D. 
Ori gi n all y, 5 st a g e s w er e d efi n e d, b a s e d u p o n P D s y m pt o m s; r e c e ntl y, 2 i nt er m e di at e 
st a g e s h a v e b e e n i n cl u d e d. T h e f oll o wi n g st a g e s w er e u s e d: 
 
St a g e 1: Mil d s y m pt o m s o n o nl y 1 si d e of t h e b o d y, w hi c h w er e n ot di s a bli n g, e. g. 
mil d tr e m or of 1 li m b. If t h er e w a s a xi al i n v ol v e m e nt, a r ati n g of st a g e 1. 5 w a s gi v e n. 
 
St a g e 2: Bil at er al i n v ol v e m e nt a n d p o st ur e a n d g ait 
w er e aff e ct e d; h o w e v er, 
s y m pt o m s c a u s e d mi ni m al di s a bilit y. If b al a n c e w a s al s o aff e ct e d (i. e. r e c o v er y o n 
p ull t e st), a r ati n g of st a g e 2. 5 w a s gi v e n. 
 
St a g e 3: M o d er at el y s e v er e bil at er al di s e a s e, si g nifi c a nt sl o wi n g of b o d y m o v e m e nt s, 
a n d i m p air m e nt of e q uili bri u m, alt h o u g h t h e p ati e nt w a s still p h y si c all y i n d e p e n d e nt. 
 
St a g e 4: S e v er e di s a bilit y, i n cl u di n g ri gi dit y a n d br a d y ki n e si a; h o w e v er, t h e p ati e nt 
w a s still a bl e t o w al k or st a n d u n a s si st e d. At t hi s st a g e, t h e p ati e nt w a s n o l o n g er 
a bl e t o li v e al o n e. 
 
St a g e 5: U n a bl e t o w al k or st a n d u n ai d e d, a n d w h e el c h air- b o u n d or b e dri d d e n. At 
t hi s st a g e, p ati e nt s w er e g e n er all y c a c h e cti c a n d r e q uir e d c o n st a nt n ur si n g c ar e. 
U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e R ati n g S c al e ( U P D R S) 
T h e U P D R S ( 2 1) will b e c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or at b a s eli n e ( vi sit 2/ d a y 1) a n d 
w e e k s 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( vi sit s 3, 4, 5 a n d 6/ E O T/ E T).  
T h e U P D R S i s t h e m o st c o m m o nl y u s e d s c al e i n cli ni c al st u di e s t o f oll o w t h e l o n git u di n al 
c o ur s e of P D It c o m pri s e s t hr e e p art s t h at ar e u s e d t o e v al u at e t h e f oll o wi n g k e y ar e a s of 
di s a bilit y, pl u s a f o urt h p art t h at e v al u at e s a n y c o m pli c ati o n of tr e at m e nt: 
 
P art I: E v al u ati o n of m e nt ati o n or c o g niti o n, b e h a vi or a n d m o o d. 
 
P art II: E v al u ati o n of t h e a cti viti e s of d ail y lif e. 
 
P art III: E v al u ati o n of m ot or f u n cti o n. 
 
P art I V: E v al u ati o n of c o m pli c ati o n s of t h er a p y. 
T h e U P D R S s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e I n v e sti g at or wit h p oi nt s a s si g n e d t o e a c h it e m i n 
t h e s c al e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s r e s p o n s e a s w ell a s o b s er v ati o n a n d p h y si c al e x a mi n ati o n.  
T o g et h er P art s I-III c o nt ai n 4 4 it e m s, wit h e a c h it e m s c or e d o n a 5- p oi nt s c al e. P art I V 
c o nt ai n s 1 1 q u e sti o n s wit h a s c al e r a n gi n g fr o m 0 t o 2 3. T h u s, t h e fi n al t ot al s c or e m a y 
r a n g e fr o m 0 ( n o di s a bilit y) t o 1 9 9 (t ot al di s a bilit y).  
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n ( C GI) 
T h e C GI  ( 2 2) i s t h e g e n er al n a m e f or 2 s c al e s, t h e C GI- S e v erit y s c al e ( C GI- S) a n d t h e C GI-
C h a n g e s c al e ( C GI- C). T h e C GI- S s c al e m e a s ur e s gl o b al s e v erit y of ill n e s s at a gi v e n p oi nt 
i n ti m e. It will b e r at e d o n a 7- p oi nt Li k ert-t y p e s c al e r a n gi n g fr o m 1 ( n or m al, n ot ill at all) t o 7 
( e xtr e m el y s e v er e). T h e C GI- S will b e a s s e s s e d at all vi sit s, st arti n g at b a s eli n e. T h e C GI- C 
s c al e will m e a s ur e t h e c h a n g e i n t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at u s fr o m b a s eli n e u si n g a 7- p oi nt 
s c al e, r a n gi n g fr o m 1 ( v er y m u c h i m pr o v e d) t o 7 ( v er y m u c h w or s e), wit h a s c or e of 4 
i n di c ati n g n o c h a n g e. T h e c h a n g e fr o m t h e p ati e nt’ s b a s eli n e c o n diti o n will b e a s s e s s e d b y 
t h e I n v e sti g at or at all p o st- b a s eli n e vi sit s. I n c o m pl eti n g t h e C GI- C, t h e r at er will r e vi e w all 
effi c a c y-r el at e d d at a, a n d a s s e s s it s cli ni c al m e a ni n gf ul n e s s.   


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 4 of 6 9 
 
 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Q u e sti o n n air e- 3 9 it e m s ( P D Q- 3 9) 
T h e P D Q- 3 9 ( 2 3) c o m pri s e s 3 9 q u e sti o n s m e a s uri n g ei g ht di m e n si o n s of h e alt h: m o bilit y, 
a cti viti e s 
of 
d ail y li vi n g, 
e m oti o n al 
w ell- b ei n g, 
sti g m a, 
s o ci al 
s u p p ort, 
c o g niti o n, 
c o m m u ni c ati o n a n d b o dil y p ai n. Di m e n si o n s c or e s ar e c o d e d o n a s c al e of 0 ( p erf e ct h e alt h 
a s a s s e s s e d b y t h e 
m e a s ur e) t o 1 0 0 ( w or st h e alt h a s a s s e s s e d b y t h e 
m e a s ur e). A 
s u m m ar y i n d e x s c or e c o ul d al s o b e c al c ul at e d. T h e c o nt e nt s of t h e i n str u m e nt w er e 
d e v el o p e d o n t h e b a si s of e x pl or at or y i n- d e pt h i nt er vi e w s wit h p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e, a n d t h e r eli a bilit y, v ali dit y, a n d s e n siti vit y t o c h a n g e of t h e i n str u m e nt w er e t h e n 
a s s e s s e d i n a n u m b er of l ar g e s c al e s ur v e y s. 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S) 
T h e N R S ( 2 4) i s a s e g m e nt e d n u m eri c v er si o n of t h e vi s u al a n al o g u e s c al e ( V A S) i n 
w hi c h a p ati e nt s el e ct s a w h ol e n u m b er t h at b e st r efl e ct s t h e i nt e n sit y of hi s/ h er p ai n, 
r a n gi n g fr o m ' 0' (“ n o p ai n”) t o ' 1 0' (“ w or st p o s si bl e p ai n”). 
P ati e nt s s h o ul d r e c or d t h e i nt e n sit y of t h eir P D- a s s o ci at e d p ai n, a s t h e 
w or st p ai n 
e x p eri e n c e d o v er t h e p a st 2 4 h o ur s ( at a n y ti m e d uri n g t h e d a y), i n t h e e v e ni n g b ef or e g oi n g 
t o sl e e p. 
If t h e p ati e nt s uff er e d fr o m m or e t h a n o n e P D- a s s o ci at e d p ai n, t h e m or e s e v er e p ai n will b e 
d o c u m e nt e d.  
1 0. 1. 7 S af et y E v al u ati o n s 
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y, i. e. fr o m t h e pr o vi si o n of i nf or m e d c o n s e nt u ntil 
t h e l a st p ati e nt vi sit. I n a d diti o n, a n y A E t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, r e q uir e s t h e 
p ati e nt t o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt or fr o m t h e st u d y, will b e f oll o w e d u ntil t h e e v e nt h a s 
s u b si d e d or t h e c o n diti o n h a s st a bili s e d. All S A E s t h at ar e s p o nt a n e o u sl y r e p ort e d wit hi n 
3 0 d a y s of a p ati e nt’ s l a st d o s e of st u d y dr u g will al s o b e r e p ort e d a n d f oll o w e d.  
I n di vi d u al s af et y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d u si n g t h e p ar a m et er s a n d ti m e p oi nt s f or 
c oll e cti o n li st e d b el o w: 
 
P h y si c al e x a mi n ati o n, cli ni c al c h e mi str y a n d h a e m at ol o g y a n d 1 2-l e a d E C G at 
s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d w e e k 1 6 ( vi sit 6/ E O T/ E T). 
 
N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n at s cr e e ni n g ( vi sit 1). 
 
Vit al si g n s at e a c h st u d y vi sit A E s at e v er y p o st- s cr e e ni n g vi sit. 
F urt h er d et ail s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 1 0. 1  a n d i n t h e St u d y Fl o w C h art (S e cti o n 2 9. 0 , 
A p p e n di x 1 ). 
F urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g A E d efi niti o n s a n d r e p orti n g i s pr o vi d e d i n S e cti o n 1 7. 0 . 
 
1 0. 2 C o m pli a n c e 
 
T h e pr e s cri b e d d o s a g e, ti mi n g a n d m o d e of a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n m a y n ot b e 
c h a n g e d. St u d y 
m e di c ati o n a c c o u nt a bilit y a n d p ati e nt c o m pli a n c e will b e d o c u m e nt e d 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 5 of 6 9 
 
 
t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d u si n g st u d y- s p e cifi c st u d y m e di c ati o n di s p e n si n g a n d r et ur n 
r e c or d f or m s. 
T h e e v al u ati o n of c o m pli a n c e will b e d o n e u si n g t h e f oll o wi n g f or m ul a: 
% of a d mi ni st er e d dr u g = 1 0 0 x  
T ot al n u m b er of a d mi ni st er e d d o s e s 
T ot al n u m b er of s c h e d ul e d d o s e s* 
* 1 d o s e x n u m b er of d a y s b et w e e n vi sit s 
P ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n all u n u s e d m e di c ati o n. Fr o m vi sit s 3 t o 6 ( w e e k s 2 t o 1 6), t h e 
st u d y m e di c ati o n di s p e n s e d at t h e pr e vi o u s vi sit will b e r etri e v e d b y t h e I n v e sti g at or a n d 
c o m pli a n c e a s s e s s e d b y t a bl et c o u nt.  
N o n- c o m pli a n c e i s d efi n e d a s t a ki n g l e s s t h a n 8 0 % or m or e t h a n 1 2 0 % of st u d y m e di c ati o n 
d uri n g a n y vi sit-t o- vi sit e v al u ati o n p eri o d. 
P ati e nt s e x hi biti n g n o n- c o m pli a n c e a s a s s e s s e d b y t a bl et c o u nt s s h o ul d b e c o u n s ell e d o n 
t h e i m p ort a n c e of g o o d c o m pli a n c e t o t h e st u d y d o si n g r e gi m e n. 
 
1 0. 3 P h ar m a c o d y n a mi c s 
 
N ot a p pli c a bl e.  
1 0. 4 P h ar m a c o ki n eti c s 
 
N ot a p pli c a bl e.  
1 1. 0 C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T S 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n i s d efi n e d a s a n y m e di c ati o n, ot h er t h a n t h e st u d y m e di c ati o n, w hi c h 
i s t a k e n d uri n g t h e st u d y fr o m t h e ti m e t h e p ati e nt pr o vi d e s i nf or m e d c o n s e nt u ntil t h e l a st 
st u d y vi sit f or t h e p ati e nt, i n cl u di n g pr e s cri pti o n a n d o v er-t h e- c o u nt er 
m e di ci n e s. 
All 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t a k e n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
1 1. 1 E x cl u d e d M e di c ati o n s 
M e di c ati o n s t h at ar e e x cl u d e d pri or t o t h e st u d y ar e li st e d i n t h e e x cl u si o n crit eri a 
(S e cti o n 8. 2. 2 ). 
S el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit or s ( S S RI s) ot h er t h a n fl u o x eti n e or fl u v o x a mi n e, 
s el e cti v e s er ot o ni n- n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s ( S N RI s), tri c y cli c a n d t etr a c y cli c 
a nti d e pr e s s a nt s c a n b e a d mi ni st er e d pr o vi d e d t h e y r e m ai n at t h e l o w e st eff e cti v e d o s e a n d 
r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
D e xtr o m et h or p h a n, s y m p at h o mi m eti c s, n a s al a n d or al d e c o n g e st a nt s or c ol d 
m e di ci n al 
pr o d u ct s c o nt ai ni n g e p h e dri n e, p s e u d o e p h e dri n e, p h e n yl e p hri n e or p h e n yl pr o p a n ol a mi n e 
ar e p er mitt e d if u s e d f or tr e ati n g c o u g h b ut m u st b e u s e d wit h c a uti o n. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 6 of 6 9 
 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e c o n si d er e d n e c e s s ar y f or t h e s af et y a n d w ell- b ei n g of t h e 
p ati e nt ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or, wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s: 
 
O pi oi d s a n d o pi at e s  
 
L- d o p a i nf u si o n a n d M A OI s 
 
Fl u o x eti n e or fl u v o x a mi n e 
 
P et hi di n e 
 
A n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt 
 
Tr a diti o n al C hi n e s e m e di ci n e 
T h e u s e of a n y pr o hi bit e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s a pr ot o c ol d e vi ati o n a n d s h o ul d b e 
r e c or d e d a s s u c h wit hi n t h e e C R F. 
I n a d diti o n, p ati e nt s m u st n ot p arti ci p at e i n a n y ot h er cli ni c al st u d y of a n i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct or d e vi c e w hil st p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y. 
1 1. 2 P er mitt e d M e di c ati o n s 
Pri or a n d c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s w hi c h ar e c o n si d er e d n e c e s s ar y f or t h e s af et y a n d 
w ell- b ei n g of t h e p ati e nt ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or 
pr o vi d e d t h e m e di c ati o n i s n ot li st e d wit hi n t h e E x cl u si o n Crit eri a ( S e cti o n 8. 2. 2 ) or i n t h e 
E x cl u d e d M e di c ati o n s ( S e cti o n 1 1. 1 ). 
T h e d o s e of L- d o p a a n d/ or of t h e c o n c o mit a nt a nti- P ar ki n s o n tr e at m e nt s 
m u st b e k e pt 
c o n st a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a, it i s 
s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L- d o p a b y a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er 
t h e d e cr e a s e of t h e d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d st e p. 
I n t hi s s e c o n d c a s e, p ati e nt s s h o ul d u n d er g o a n u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d 
m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e f or t h e r e st of t h e st u d y. T h e y w o ul d n e e d t o si g n a n e w c o n s e nt 
f or m. P ati e nt s w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d 
c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. 
 
1 2. 0 I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T 
1 2. 1 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct S u p pli e s a n d P a c k a gi n g   
S afi n a mi d e will b e m a n uf a ct ur e d a c c or di n g t o c urr e nt G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e ( G M P) 
c o m pli a n c e st a n d ar d s a n d s u p pli e d a s fil m- c o at e d t a bl et s c o nt ai ni n g 5 0 m g or 1 0 0 m g of 
a cti v e s u b st a n c e f or or al a d mi ni str ati o n. A d e s cri pti o n of s afi n a mi d e i s gi v e n i n T a bl e 3.   


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 7 of 6 9 
 
 
T A B L E 3  
D E S C RI P TI O N O F I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T ( S A FI N A MI D E)  
C h ar a ct eri sti c 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct 
Pr o d u ct n a m e 
S afi n a mi d e 
A cti v e i n gr e di e nt 
S afi n a mi d e m et h a n e s ulf o n at e 
P h y si c al a p p e ar a n c e 
Or a n g e t o c o p p er, r o u n d, bi c o n c a v e fil m- c o at e d t a bl et s 
D o s a g e 
O n c e d ail y 
U nit d o s e str e n gt h 
5 0 m g, 1 0 0 m g s afi n a mi d e (fr e e b a s e) 
R o ut e of a d mi ni str ati o n 
Or al 
Tr e at m e nt d ur ati o n 
1 6 w e e k s 
M a n uf a ct ur er
1  
Z a m b o n S. p. A. Vi c e n z a 
C o m p a n y p erf or mi n g pri m ar y p a c k a gi n g  
Z a m b o n S. p. A. Vi c e n z a 
C o m p a n y p erf or mi n g s e c o n d ar y 
p a c k a gi n g/l a b elli n g 2  
P ar e x el 
1 M a n uf a ct ur e d a c c or di n g t o c urr e nt G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e. 
2 L a b elli n g will c o nf or m t o a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
E a c h t a bl et c o n si st s of s afi n a mi d e m et h a n e s ulf o n at e c o m bi n e d wit h t h e f oll o wi n g i n a cti v e 
i n gr e di e nt s: mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e, cr o s p o vi d o n e, c oll oi d al sili c o n e di o xi d e, m a g n e si u m 
st e ar at e, a n d f or t h e c o ati n g: p urifi e d w at er, h y pr o m ell o s e a n d p ol y et h yl e n e gl y c ol. C a n d uri n ®  
pi g m e nt s ar e i n cl u d e d f or c ol o ur m o difi c ati o n. 
S afi n a mi d e fil m- c o at e d t a bl et s, 5 0 a n d 1 0 0 m g, will b e s u p pli e d i n P V C/ P V D C 6 0/ Al bli st er s.  
A s uffi ci e nt q u a ntit y of s afi n a mi d e fil m- c o at e d t a bl et s ( 5 0 m g a n d 1 0 0 m g) will b e s u p pli e d b y 
t h e S p o n s or, t o g et h er wit h c ertifi c at e s of a n al y si s, m at eri al s af et y d at a s h e et s, e x pir y d at e s 
a n d a st at e m e nt t h at t h e st u d y m e di c ati o n h a s b e e n m a n uf a ct ur e d i n a c c or d a n c e wit h G M P. 
Pl a c e b o fil m- c o at e d t a bl et s ar e c o m p o s e d of t h e i n a cti v e i n gr e di e nt s u s e d i n t h e s afi n a mi d e 
t a bl et s (mi cr o cr y st alli n e c ell ul o s e, cr o s p o vi d o n e, c oll oi d al sili c o n e di o xi d e, 
m a g n e si u m 
st e ar at e, a n d f or t h e c o ati n g: p urifi e d w at er, h y pr o m ell o s e a n d p ol y et h yl e n e gl y c ol). C a n d uri n ®  
pi g m e nt s ar e i n cl u d e d f or c ol o ur m o difi c ati o n. A d e s cri pti o n of pl a c e b o i s gi v e n i n T a bl e 4 . 
Pl a c e b o fil m- c o at e d t a bl et s, 5 0 a n d 1 0 0 m g, will b e s u p pli e d i n P V C/ P V D C 6 0/ Al bli st er s. 
A s uffi ci e nt q u a ntit y of pl a c e b o fil m- c o at e d t a bl et s ( 5 0 m g a n d 1 0 0 m g) will b e s u p pli e d b y t h e 
S p o n s or, t o g et h er wit h c ertifi c at e s of a n al y si s, m at eri al s af et y d at a s h e et s, e x pir y d at e s a n d a 
st at e m e nt t h at t h e st u d y m e di c ati o n h a s b e e n m a n uf a ct ur e d i n a c c or d a n c e wit h G M P. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 8 of 6 9 
 
 
T A B L E 4  
D E S C RI P TI O N O F I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T ( P L A C E B O)  
C h ar a ct eri sti c 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct 
Pr o d u ct n a m e 
Pl a c e b o 
P h y si c al a p p e ar a n c e 
Or a n g e t o c o p p er, r o u n d, bi c o n c a v e fil m- c o at e d t a bl et s 
D o s a g e 
O n c e d ail y 
U nit d o s e str e n gt h 
5 0 m g, 1 0 0 m g 
R o ut e of a d mi ni str ati o n 
Or al 
Tr e at m e nt d ur ati o n 
1 6 w e e k s 
M a n uf a ct ur er
1  
Z a m b o n S. p. A. Vi c e n z a 
C o m p a n y p erf or mi n g pri m ar y p a c k a gi n g  
Z a m b o n S. p. A. Vi c e n z a 
C o m p a n y p erf or mi n g s e c o n d ar y 
p a c k a gi n g/l a b elli n g 2  
P ar e x el 
1 M a n uf a ct ur e d a c c or di n g t o c urr e nt G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e. 
2 L a b elli n g will c o nf or m t o a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
St u d y m e di c ati o n will b e l a b ell e d i n a c c or d a n c e wit h G M P a n d c o u ntr y- s p e cifi c r e g ul ati o n s a s 
r e q uir e d b y t h e r e g ul at or y b o di e s i n t h e c o u ntr y w h er e t h e st u d y i s c o n d u ct e d. L a b el s will b e 
pri nt e d i n t h e l o c al l a n g u a g e.  
A s p art of t h e dr u g p a c k a gi n g a n d di stri b uti o n pr o c e s s, e m er g e n c y u n bli n di n g e n v el o p e s will 
b e pr o d u c e d a n d di stri b ut e d t o t h e S p o n s or’ s p h ar m a c o vi gil a n c e u nit. T h e s e s e al e d i n di vi d u al 
p ati e nt u n bli n di n g e n v el o p e s will b e ar t h e m e di c ati o n kit n u m b er o n t h e o ut si d e a n d al s o 
i n cl u d e t h e r el e v a nt u n bli n d e d st u d y tr e at m e nt o n t h e i n si d e of t h e s e c urit y e n v el o p e.  
1 2. 2 I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Di s p e n si n g a n d 
A d mi ni str ati o n 
 
T h e fir st d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o ( 5 0 m g) will b e a d mi ni st er e d at t h e st u d y c e ntr e 
f oll o wi n g c o m pl eti o n of all b a s eli n e a s s e s s m e nt s a n d b a s e d o n r a n d o mi z ati o n li st. P ati e nt s 
will t a k e s u b s e q u e ntl y 5 0 m g o d s afi n a mi d e ( or pl a c e b o) at h o m e (i. e. eit h er u n s u p er vi s e d or 
wit h t h e a s si st a n c e of a c ar e gi v er) i n t h e m or ni n g ( at br e a kf a st ti m e, i n a d diti o n t o t h e 
m or ni n g d o s e of L- d o p a a n d ot h er, if a n y, P D m e di c ati o n s) f or 2  w e e k s a n d i n cr e a s e t h e n 
t h e d o s e t o 1 0 0 m g/ d a y t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2, i d e all y at d a y 1 5 ( at h o m e).  
Tr e at m e nt wit h or al s afi n a mi d e ( or pl a c e b o) 1 0 0 m g o d will c o nti n u e u p t o w e e k 1 6 a n d will b e 
s elf- a d mi ni st er e d (i. e. eit h er u n s u p er vi s e d at h o m e or wit h t h e a s si st a n c e of a c ar e gi v er) at 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y. O n st u d y vi sit s aft er vi sit 2, p ati e nt s s h o ul d t a k e t h eir 
d o s e of s afi n a mi d e/ pl a c e b o i n t h e m or ni n g pri or t o att e n di n g t h e st u d y c e ntr e.  
P ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n all u n u s e d m e di c ati o n t o t h e st u d y c e ntr e f or c o m pli a n c e 
c al c ul ati o n ( S e cti o n 1 0. 2 ). 
T hr o u g h o ut t h e st u d y, p ati e nt s 
will c o nti n u e t o t a k e t h eir st a n d ar d, pr e s cri b e d a nti-
P ar ki n s o ni a n tr e at m e nt; d o s e s m u st b e k e pt c o n st a nt.  
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a, it i s 
s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L- d o p a b y a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er 
t h e d e cr e a s e of t h e d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d st e p. 
I n t hi s s e c o n d c a s e, p ati e nt s s h o ul d u n d er g o a n u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 3 9 of 6 9 
 
 
m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e f or t h e r e st of t h e st u d y. P ati e nt s w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, 
w h e n p o s si bl e. 
T h e p ati e nt s will b e pr o vi d e d at e a c h vi sit wit h s uffi ci e nt I M P f or t h e tr e at m e nt u ntil t h e 
f oll o wi n g vi sit, i n cl u di n g a d diti o n al s p ar e t a bl et s. 
St u d y m e di c ati o n will b e st or e d o n- sit e i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el r e q uir e m e nt s i n a s e c ur e 
ar e a wit h a c c e s s li mit e d t o t h e I n v e sti g at or a n d a ut h ori s e d st u d y p er s o n n el.  
N o s p e ci al pr o c e d ur e s f or t h e st or a g e or t h e s af e h a n dli n g of t h e st u d y m e di c ati o n ar e 
r e q uir e d. T h e S p o n s or a n d t h eir a ut h ori s e d r e pr e s e nt ati v e s s u c h a s st u d y 
m o nit or s or 
a u dit or s a s w ell a s r e g ul at or y i n s p e ct or s will b e p er mitt e d, u p o n r e q u e st, t o a u dit t h e s u p pli e s, 
st or a g e a n d di s p e n si n g pr o c e d ur e s a n d r e c or d s i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s. 
O n c e m e di c ati o n h a s b e e n di s p e n s e d t o st u d y p ati e nt s, it s h o ul d b e st or e d i n a c c or d a n c e 
wit h t h e i n str u cti o n s o n t h e l a b el.  
1 2. 3 R a n d o mi s ati o n 
P ati e nt s w h o m e et all crit eri a f or e nr ol m e nt will b e r a n d o mi s e d t o d o u bl e- bli n d tr e at m e nt i n a 
1: 1 r ati o eit h er t o s afi n a mi d e or pl a c e b o at vi sit 2 ( d a y 1) a n d will b e all o c at e d a m e di c ati o n 
kit n u m b er a c c or di n g t o t h e r a n d o mi s e d tr e at m e nt gr o u p. T h e r a n d o mi s ati o n will b e d o n e 
wit h bl o c k s si z e d of u n e q u al l e n gt h t o g u ar a nt e e a g o o d b al a n c e b et w e e n s afi n a mi d e a n d 
pl a c e b o at a n y st a g e of t h e e nr ol m e nt mi ni mi zi n g t h e pr o c e d ur e s el e cti o n bi a s. 
P ati e nt i d e ntifi c ati o n:   
E a c h p ati e nt w h o h a s si g n e d a n i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d i s s cr e e n e d will b e all o c at e d t o 
a 3- di git s cr e e ni n g n u m b er c o m pri si n g t h e pr efi x ‘ x x’ w h er e x x i s t h e u ni q u e sit e n u m b er a n d 
a 3- di git n u m b er r e pr e s e nti n g t h e s e q u e nti al or d er i n w hi c h t h e y ar e s cr e e n e d, e. g. 0 1- 0 0 1, 
0 1- 0 0 2, 0 2- 0 0 1 et c.  
T h e n u m b er will b e a s si g n e d b y t h e e C R F/I W R S u p o n e ntr y i n t h e s y st e m. 
Kit n u m b er    
At r a n d o mi s ati o n, t h e e C R F/I W R S will all o c at e a u ni q u e m e di c ati o n kit n u m b er. 
 
1 2. 4 I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
I M P i n v e nt or y a n d a c c o u nt a bilit y r e c or d s will b e k e pt b y t h e I n v e sti g at or or P h ar m a c y. T h e 
f oll o wi n g r ul e s ar e t o b e f oll o w e d: 
a)  
t h e I n v e sti g at or will k e e p I M P i n a p h ar m a c y, or a l o c k e d a n d s e c ur e st or a g e f a cilit y, 
a c c e s si bl e o nl y t o t h o s e i n di vi d u al s a ut h ori s e d b y t h e I n v e sti g at or t o di s p e n s e t h e I M P. 
b)  
t h e i n v e nt or y will b e m ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or or p h ar m a ci st or ot h er n o mi n at e d 
i n di vi d u al. T h e i n v e nt or y 
will b e d o n e b y 
m e a n s of a s p e cifi c “ S u bj e ct/ St u d y 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y R e c or d & I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct R e c o n cili ati o n 
L o g” pr o vi d e d b y t h e C R O/I W R S a n d will i n cl u d e d et ail s of I M P r e c ei v e d a n d a cl e ar 
r e c or d of w h e n t h e y w er e di s p e n s e d a n d t o w hi c h p ati e nt. T h e l o g s h all i n di c at e t h e 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 0 of 6 9 
 
 
q u a ntit y a n d d e s cri pti o n of all I M P s o n h a n d at a n y ti m e d uri n g t h e c o ur s e of t h e 
cli ni c al tri al. 
c)  
at t h e c o n cl u si o n or t er mi n ati o n of t h e cli ni c al tri al, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o c o n d u ct a 
fi n al I M P i n v e nt or y a n d t o r e c or d t h e r e s ult s of t h e i n v e nt or y o n a n a p pr o pri at e f or m 
pr o vi d e d b y t h e C R O/I W R S (I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct R et ur n F or m). T h e m o nit or will 
c h e c k t h at I M P a c c o u nt a bilit y w a s c orr e ctl y p erf or m e d. A c c or di n g t o i n str u cti o n s, t h e 
I n v e sti g at or will r et ur n all ori gi n al I M P c o nt ai n er s, w h et h er e m pt y or c o nt ai ni n g t e st 
pr e p ar ati o n s, t o l o c al d e p ot d el e g at e d b y t h e 
C R O f or fi n al r e c o n cili ati o n a n d 
d e str u cti o n. Sit e s c a n al s o h a n dl e d e str u cti o n. 
d)  
t h e I M P c a n b e di s p e n s e d t o p ati e nt s o nl y b y I n v e sti g at or/ p h ar m a ci st w h o a gr e e s n ot 
t o s u p pl y I M P t o a n y p er s o n e x c e pt t h o s e n a m e d a s I n v e sti g at or s/ C o-I n v e sti g at or s a s 
d et ail e d i n t h e Sit e Si g n at ur e/ D el e g ati o n L o g, a n d t o p ati e nt s i n t hi s tri al. 
 
1 2. 5 Tr e at m e nt of O v er d o s e 
R e p ort s of o v er d o s e wit h s afi n a mi d e h a v e b e e n r ar e. T h e a nti ci p at e d p att er n of e v e nt s or 
s y m pt o m s f oll o wi n g i nt e nti o n al or a c ci d e nt al o v er d o s e wit h s afi n a mi d e i s t h at r el at e d t o it s 
p h ar m a c o d y n a mi c pr ofil e ( M A O- B i n hi biti o n wit h a cti vit y- d e p e n d e nt i n hi biti o n of s o di u m 
c h a n n el s). T h e s y m pt o m s of e x c e s si v e M A O- B i n hi biti o n (i n cr e a s e i n d o p a mi n e l e v el) c o ul d 
i n cl u d e h y p ert e n si o n, p o st ur al h y p ot e n si o n, h all u ci n ati o n s, a git ati o n, n a u s e a, v o miti n g a n d 
d y s ki n e si a.  
T h er e i s n o k n o w n a nti d ot e t o s afi n a mi d e or a n y s p e cifi c tr e at m e nt f or a s afi n a mi d e o v er d o s e. 
If a si g nifi c a nt o v er d o s e s h o ul d o c c ur, s afi n a mi d e tr e at m e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d a n d 
s u p p orti v e tr e at m e nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s cli ni c all y i n di c at e d. 
1 3. 0 C LI NI C A L T RI A L A M E N D M E N T S 
C h a n g e s t o t h e Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol ( C T P) c a n b e m a d e b y pr e p ari n g writt e n a m e n d m e nt s 
t o b e a gr e e d a n d si g n e d b y t h e I n v e sti g at or a n d S p o n s or. A s u b st a nti al a m e n d m e nt m a y n ot 
b e i m pl e m e nt e d wit h o ut a f a v o ur a bl e o pi ni o n of t h e Et hi c s C o m mitt e e ( E C) a n d C o m p et e nt 
A ut h orit y ( C A), u nl e s s t h e c h a n g e s c o n si st of ur g e nt s af et y 
m e a s ur e s t o pr ot e ct tri al 
p ati e nt s. 
A m e n d m e nt s w hi c h ar e n o n- s u b st a nti al a m e n d m e nt s a s d efi n e d b y pr e s e nt r e g ul ati o n s c a n 
b e s e nt t o E C/ C A f or n otifi c ati o n a n d 
m a y b e i m pl e m e nt e d at t h e sit e b ef or e E C/ C A 
n otifi c ati o n a c c or di n g t o l o c al r ul e s.  
1 4. 0 D E VI A TI O N S F R O M T H E C LI NI C A L T RI A L P R O T O C O L 
A n y m aj or or criti c al d e vi ati o n w hi c h m a y h a v e a n i m p a ct o n st u d y r e s ult s a n d s af et y of t h e 
p ati e nt s s h o ul d b e i m m e di at el y r e p ort e d t o 
S p o n s or/ C R O a n d n otifi e d t o 
R e g ul at or y 
A ut h oriti e s ( E C/ C A) a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s. A d e ci si o n will b e t a k e n t o g et h er wit h t h e 
S p o n s or w h et h er or n ot t h e p ati e nt aff e ct e d b y t h e d e vi ati o n fr o m t h e C T P i s t o c o nti n u e i n t h e 
st u d y. T h e e C R F will d e s cri b e t h e d e vi ati o n fr o m t h e C T P. A d e vi ati o n l o g will b e m ai nt ai n e d 
t o tr a c k a ct u al d e vi ati o n s a n d d e ci si o n s t a k e n, i n cl u di n g all d e vi ati o n s o c c urr e d. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 1 of 6 9 
 
 
I n c a s e of a n e m er g e n c y d e vi ati o n fr o m t h e C T P a p pli c a bl e o nl y w h e n a n e m er g e n c y 
sit u ati o n h a s t o b e f a c e d f or a p ati e nt, t hi s d e vi ati o n will b e o nl y a p pli e d t o t h at i n di vi d u al. 
I n s u c h a n e m er g e n c y t h e I n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e C R O b y t el e p h o n e a s s o o n a s 
p o s si bl e.  
1 4. 1 C o d e Br e a ki n g 
T h e c o d e f or a n y i n di vi d u al p ati e nt will n ot b e br o k e n b y t h e I n v e sti g at or d uri n g c o ur s e of t h e 
tri al e x c e pt i n t h e cir c u m st a n c e of a n S A E of lif e-t hr e at e ni n g si g nifi c a n c e. 
I n c a s e of e m er g e n c y, u n bli n di n g of t h e tr e at m e nt c o d e will b e d o n e t hr o u g h I W R S. T h e 
tr e at m e nt gr o u p will b e di s cl o s e d a n d c o nfir m ati o n will f oll o w ( b y f a x a n d/ or n otifi c ati o n 
e m ail). T h e I W R S will b e d e si g n e d t o s e n d a c o nfir m ati o n ( b y f a x a n d/ or n otifi c ati o n e m ail) 
t o t h e sit e f or e v er y tr a n s a cti o n p erf or m e d b y t h e sit e u s er s. Sit e u s er s will b e pr o vi d e d wit h 
u s er n a m e s a n d p a s s w or d s t o a c c e s s t h e I W R S. 
U n bli n di n g of t h e st u d y tr e at m e nt m u st b e d o n e i n c a s e of a n e m er g e n c y sit u ati o n, w h er e 
t h e I n v e sti g at or c o n si d er s it e s s e nti al t o k n o w w h at tr e at m e nt t h e p ati e nt w a s t a ki n g. A c c e s s 
t o t h e u n bli n di n g o pti o n will b e gr a nt e d o nl y t o t h e I n v e sti g at or s a n d s u b-I n v e sti g at or s at t h e 
sit e s. If t h e tr e at m e nt c o d e h a s b e e n o p e n e d, t hi s m u st b e r e c or d e d i n t h e e C R F.  
T h e I W R S 
will i m m e di at el y n otif y t h e S p o n s or/ C R O p h ar m a c o vi gil a n c e a n d t h e 
Cli ni c al Tri al M o nit or w h e n e v er a tr e at m e nt c o d e i s u n bli n d e d. 
U s er s fr o m C R O a n d S p o n s or P h ar m a c o vi gil a n c e will h a v e t h eir o w n p a s s w or d s t o u n bli n d 
p ati e nt s i n c a s e of s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s) t o b e 
r e p ort e d t o t h e C A a n d E C s a s a p pli c a bl e.  
1 5. 0 C LI NI C A L T RI A L WI T H D R A W A L S/ D R O P- O U T S 
P ati e nt s m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y at t h eir o w n r e q u e st or at t h e di s cr eti o n of t h e 
I n v e sti g at or f or o n e of t h e f oll o wi n g r e a s o n s: 
 
P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt t o p arti ci p at e. 
  
 
Pr e g n a nt f e m al e p ati e nt s m u st b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y wit h o ut d el a y. F oll o w- u p 
s h o ul d b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h S e cti o n 1 7. 1 0 . 
 
P ati e nt h a s a n A E t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, r e q uir e s t h e p ati e nt’ s 
di s c o nti n u ati o n. F oll o w- u p s h o ul d b e i n a c c or d a n c e wit h S e cti o n 1 7. 9 . 
 
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al fi n di n g s i n p h y si c al e x a mi n ati o n, E C G, vit al si g n s, 
h a e m at ol o g y, c h e mi c al c h e mi str y 
w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or 
m a y 
c o m pr o mi s e t h e s af et y of t h e p ati e nt i n t h e st u d y or i nt erf er e wit h e v al u ati o n of t h e I M P 
or r e d u c e t h e p ati e nt’ s a bilit y t o p arti ci p at e i n t h e st u d y. 
 I nt er c urr e nt ill n e s s r e q uiri n g p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt wit h a n o n- p er mitt e d dr u g or a 
dr u g w hi c h i nt er a ct s i n a n y w a y wit h t h e t e st tr e at m e nt or wit h st u d y e v al u ati o n s. 
 
P ati e nt i s n o n- c o m pli a nt wit h t h e pr ot o c ol. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 2 of 6 9 
 
 
 
C o nti n u ati o n i n t h e st u d y w o ul d b e d etri m e nt al t o t h e p ati e nt’ s s af et y i n t h e o pi ni o n of 
t h e I n v e sti g at or. 
 
T h e I n v e sti g at or or t h e S p o n s or, f or a n y r e a s o n, st o p s t h e st u d y. 
 
S p o n s or, C A, or E C t er mi n at e t h e tri al at a n i n di vi d u al sit e.  
P ati e nt s w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y w hil e r e c ei vi n g st u d y m e di c ati o n s h o ul d 
c o m pl et e t h e E O T Vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e. P ati e nt s m u st r et ur n t h e m e di c ati o n s 
a n d d et ail s r e g ar di n g A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e c oll e ct e d .  
P ati e nt s w h o ar e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d. I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt 
di s c o nti n u e s fr o m t h e st u d y pr e m at ur el y d u e t o a n A E or S A E, t h e y will b e f oll o w e d u ntil t h e 
e v e nt h a s r e s ol v e d (r et ur n s t o n or m al or b a s eli n e v al u e s) or h a s st a bili s e d. 
T h e r e a s o n f or wit h dr a w al of a p ati e nt fr o m t h e st u d y or pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n of t h e 
tr e at m e nt m u st b e f ull y d o c u m e nt e d i n t h e e C R F a s w ell i n s o ur c e d o c u m e nt s. F oll o w- u p f or 
wit h dr a w n p ati e nt s f oll o w s t h e pr o c e d ur e s d e s cri b e d i n S e cti o n 1 7. 8  a n d S e cti o n 1 7. 9 . 
1 6. 0 S T O P PI N G A N D DI S C O N TI N U A TI O N C RI T E RI A F O R T H E 
T RI A L 
T h e st u d y m a y b e pr e m at ur el y t er mi n at e d f or o n e of t h e f oll o wi n g r e a s o n s: 
 
T h e S p o n s or f e el s t h at t h e n u m b er a n d/ or s e v erit y of A E s j u stif y di s c o nti n u ati o n of t h e 
st u d y. 
 
T h e S p o n s or c o n si d er s t h e a p pli e d d o s e s of t h e I M P t o n o l o n g er b e r el e v a nt. 
 
D at a n ot pr e vi o u sl y k n o w n b e c o m e a v ail a bl e a n d r ai s e c o n c er n a b o ut t h e s af et y of t h e 
I M P s o t h at c o nti n u ati o n w o ul d p o s e p ot e nti al ri s k s t o t h e p ati e nt s. 
 
Diffi c ulti e s i n e nr ol m e nt t h at w o ul d c o m pr o mi s e r e a s o n a bl e ti mi n g f or st u d y c o n cl u si o n 
or w o ul d d el a y st u d y b e y o n d r e a s o n a bl e ti mi n g a n d r e s ult s.  
Pr e m at ur e t er mi n ati o n of t h e st u d y 
m u st b e r e p ort e d t o t h e E C a n d C A a c c or di n g t o 
a p pli c a bl e l a w s g e n er all y wit hi n 1 5 d a y s. A d et ail e d writt e n e x pl a n ati o n of t h e r e a s o n s h o ul d 
b e gi v e n a n d alt er n ati v e pr o c e d ur e s f or p ati e nt s u n d er tr e at m e nt s p e cifi e d. H o w e v er, st u d y 
r e s ult s h a v e t o b e r e p ort e d a c c or di n g t o t h e r e q uir e m e nt s o utli n e d i n t hi s pr ot o c ol a s f ar a s 
a p pli c a bl e. 
If aft er t h e t er mi n ati o n of t h e tri al, t h e ri s k/ b e n efit a n al y s e s h a v e c h a n g e d, t h e n e w e v al u ati o n 
s h o ul d b e pr o vi d e d f or t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt s w h o h a v e p arti ci p at e d i n t h e st u d y.  
T h e S p o n s or r e s er v e s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e t h e st u d y at a p arti c ul ar sit e or at m ulti pl e 
sit e s f or s af et y or a d mi ni str ati v e r e a s o n s at a n y ti m e. S h o ul d t h e st u d y b e t er mi n at e d a n d/ or 
t h e sit e cl o s e d f or w h at e v er r e a s o n, all d o c u m e nt ati o n a n d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct p ert ai ni n g 
t o t h e st u d y m u st b e r et ur n e d t o t h e s p o n s or or it s r e pr e s e nt ati v e. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 3 of 6 9 
 
 
1 7. 0 R E P O R TI N G S A F E T Y I N F O R M A TI O N 
1 7. 1 D efi niti o n of A d v er s e E v e nt ( A E) 
A n A d v er s e E v e nt ( A E) i s " a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt or cli ni c al tri al 
s u bj e ct a d mi ni st er e d a m e di ci n al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al 
r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt". 
A d v er s e e v e nt s i n cl u d e: 
 
W or s e ni n g ( c h a n g e i n n at ur e, s e v erit y or fr e q u e n c y) of c o n diti o n s pr e s e nt at t h e o n s et 
of t h e st u d y. 
 
P ati e nt d et eri or ati o n d u e t o t h e pri m ar y ill n e s s. 
 I nt er c urr e nt ill n e s s e s. 
 
Dr u g i nt er a cti o n s. 
 
E v e nt s r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o c o n c o mit a nt m e di c ati o n s. 
 
A b n or m al l a b or at or y v al u e s, a s w ell a s si g nifi c a nt s hift s fr o m b a s eli n e wit hi n t h e r a n g e 
of n or m al, w hi c h t h e I n v e sti g at or c o n si d er s t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt. 
A n A E c a n t h er ef or e b e a n y u nf a v o ur a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al 
l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a n I M P, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e I M P. 
T h e f oll o wi n g m e di c al c o n diti o n s will n ot b e d o c u m e nt e d a s A E s a n d will b e d o c u m e nt e d a s 
m e di c al hi st or y ( or ot h er a s a p pli c a bl e): 
 
S y m pt o m s or l a b or at or y or i n str u m e nt al a b n or m aliti e s of a pr e- e xi sti n g (i. e. b ef or e 
p ati e nt e nt er e d t h e st u d y) c o n diti o n w hi c h h a v e n ot w or s e n e d si n c e e nr ol m e nt; 
 
S ur gi c al i nt er v e nti o n s or h o s pit ali z ati o n s pl a n n e d b ef or e p ati e nt e nt er e d t h e st u d y. 
1 7. 2 D efi niti o n of A d v er s e E v e nt of s p e ci al i nt er e st 
N o A E s of s p e ci al i nt er e st ar e d efi n e d f or t hi s tri al. 
1 7. 3 D efi niti o n of A d v er s e Dr u g R e a cti o n ( A D R) 
A n A d v er s e Dr u g R e a cti o n ( A D R) i s  “ a n y u nt o w ar d a n d u ni nt e n d e d r e s p o n s e t o a n I M P 
r el at e d t o a n y d o s e a d mi ni st er e d a n d w hi c h i m pli e s a n A E wit h at l e a st a r e a s o n a bl e 
p o s si bilit y of a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t h e u s e of t h e pr o d u ct (i. e. a c a u s al r el ati o n s hi p 
c a n n ot b e r ul e d o ut, m e a ni n g t h at t h er e i s e vi d e n c e or ar g u m e nt s t o s u g g e st a c a u s al 
r el ati o n s hi p). T h e d efi niti o n c o v er s al s o m e di c ati o n err or a n d u s e s o ut si d e w h at i s f or e s e e n 
i n t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g mi s u s e a n d a b u s e of t h e I M P ". 
All A E s j u d g e d b y eit h er t h e r e p orti n g I n v e sti g at or or t h e S p o n s or a s h a vi n g a r e a s o n a bl e 
c a u s al r el ati o n s hi p t o a m e di ci n al pr o d u ct q u alif y a s A D R s.  
1 7. 3. 1 D efi niti o n of U n e x p e ct e d A d v er s e Dr u g R e a cti o n 
A n u n e x p e ct e d A D R i s “ a n a d v er s e r e a cti o n, t h e n at ur e, or s e v erit y of w hi c h i s n ot 
c o n si st e nt wit h t h e a p pli c a bl e pr o d u ct i nf or m ati o n ( e. g., I n v e sti g at or' s Br o c h ur e [I B] f or a n 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 4 of 6 9 
 
 
u n a p pr o v e d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s [ S m P C], f or 
a p pr o v e d pr o d u ct) ”. 
T h e R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n f or e v al u ati o n of A E e x p e ct e d n e s s i n t hi s tri al will b e t h e 
I B ( 1 3). 
1 7. 4 D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s or S eri o u s A d v er s e Dr u g 
R e a cti o n 
A S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E) or S eri o u s A d v er s e R e a cti o n ( S A R) i s: “ a n y u nt o w ar d 
m e di c al o c c urr e n c e or eff e ct t h at at a n y d o s e” : 
 
R e s ult s i n d e at h. 
 I s lif e-t hr e at e ni n g (i. e. t h e p ati e nt 
w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e 
e v e nt/r e a cti o n; it d o e s n ot r ef er t o a n e v e nt/r e a cti o n w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e 
c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e). 
 
R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali s ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali s ati o n. 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y ( w h er e di s a bilit y i s d efi n e d a s 
a p er m a n e nt or s u b st a nti al di sr u pti o n of a bilit y t o c arr y o ut n or m al lif e f u n cti o n s, 
eit h er r e p ort e d or d efi n e d a s p er cli ni c al j u d g e m e nt). 
 I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct. 
 I s a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e-t hr e at e ni n g, or 
r e q uir e h o s pit ali s ati o n b ut, a c c or di n g t o a p pr o pri at e 
m e di c al j u d g m e nt, it 
m a y 
j e o p ar di s e t h e p ati e nt a n d m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt a n y 
of t h e o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n a b o v e. E x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e 
all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at 
h o m e, a n d bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n h o s pit ali s ati o n, or 
d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.  
A n y s u s p e ct e d tr a n s mi s si o n vi a a 
m e di ci n al pr o d u ct of a n i nf e cti o u s a g e nt i s al s o 
c o n si d er e d a n S A E. 
A n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt ( n o n- S A E) i s a n y A E t h at d o e s n ot m e et t h e crit eri a li st e d 
a b o v e f or a n S A E.  
1 7. 4. 1 D efi niti o n 
of 
S u s p e ct e d 
U n e x p e ct e d 
S eri o u s 
A d v er s e 
R e a cti o n s 
 
A S U S A R ( S u s p e ct e d, U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n) i s a s u b s et of S A E s/ S A R s 
t h at, alt h o u g h f or e s e e a bl e, ar e p ot e nti all y r el at e d t o t h e I M P a n d n ot i d e ntifi e d i n t h e 
r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n a n d will b e r e p ort e d t o t h e a p pr o pri at e r e g ul at or y a ut h oriti e s 
a n d i n v e sti g at or s f oll o wi n g l o c al a n d gl o b al g ui d eli n e s a n d r e q uir e m e nt s. 
 
1 7. 5 D efi niti o n of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s 
T h e t er m “ s e v er e” i s u s e d t o d e s cri b e t h e i nt e n sit y ( s e v erit y) of a s p e cifi c e v e nt: 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 5 of 6 9 
 
 
 
Mil d: c a u si n g n o li mit ati o n of u s u al a cti viti e s; t h e p ati e nt 
m a y e x p eri e n c e sli g ht 
di s c o mf ort. 
 
M o d er at e: c a u si n g s o m e li mit ati o n of u s u al a cti viti e s; t h e p ati e nt m a y e x p eri e n c e 
a n n o yi n g di s c o mf ort. 
 
S e v er e: c a u si n g i n a bilit y t o c arr y o ut u s u al a cti viti e s; t h e p ati e nt m a y e x p eri e n c e 
i nt ol er a bl e di s c o mf ort or p ai n. 
1 7. 6 D efi niti o n of A d v er s e E v e nt C a u s alit y 
C a u s alit y s h all b e d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e d efi niti o n of A D R a s gi v e n i n S e cti o n 1 7. 3. 
All A E s j u d g e d b y eit h er t h e I n v e sti g at or or t h e S p o n s or a s h a vi n g a r e a s o n a bl e s u s p e ct e d 
c a u s al r el ati o n s hi p t o a n I M P q u alif y a s A D R s. T h e c a u s alit y a s s e s s m e nt gi v e n b y t h e 
I n v e sti g at or s h o ul d n ot b e d o w n gr a d e d b y t h e S p o n s or. 
T h e f oll o wi n g bi n ar y d e ci si o n f or c a u s alit y will b e u s e d: 
 
R e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e I M P c a u s e d t h e e v e nt. 
 
N o r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e I M P c a u s e d t h e e v e nt. 
F e at ur e s s u p p orti v e of a n a s s o ci ati o n i n cl u d e: 
 
T e m p or al pl a u si bilit y. 
 
P h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s of t h e dr u g or of t h e s u b st a n c e cl a s s. 
 
C o ur s e of t h e A E aft er d e c h all e n g e a n d, if a p pli c a bl e, aft er r e c h all e n g e. 
 
S p e cifi c t e st s i n di c ati n g i n v ol v e m e nt of t h e dr u g i n t h e o c c urr e n c e/ w or s e ni n g of t h e A E.  
 
Alt er n ati v e e x pl a n ati o n s. 
1 7. 7 A d v er s e E v e nt R e c or di n g 
E a c h A E o c c urri n g t o a p ati e nt, eit h er s p o nt a n e o u sl y r e v e al e d b y t h e p ati e nt or o b s er v e d b y 
t h e I n v e sti g at or, w h et h er b eli e v e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e r el at e d or u nr el at e d t o t h e I M P, 
m u st b e r e c or d e d o n t h e A E i nf or m ati o n p a g e of t h e e C R F.  Al s o f or S A E s, i nf or m ati o n m u st 
b e r e c or d e d i n t h e e C R F ( S e cti o n 1 9. 1 ).  
T h e I n v e sti g at or p erf or m s a n e v al u ati o n wit h r e s p e ct t o s eri o u s n e s s a n d c a u s alit y of t h e A E s 
a n d r e c or d s it o n t h e a p pr o pri at e s e cti o n of t h e e C R F. 
1 7. 8 A d v er s e E v e nt R e p orti n g 
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e C R O all A E s w hi c h o c c ur d uri n g t h e st u d y f oll o wi n g writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt, r e g ar dl e s s of t h eir r el ati o n s hi p t o I M P. All A E s ar e t o b e r e c or d e d b y t h e 
I n v e sti g at or o n t h e A E i nf or m ati o n p a g e of t h e e C R F. F or S A E s i nf or m ati o n m u st b e r e c or d e d 
al s o o n t h e “ A d v er s e E v e nt F or m f or i m m e di at e r e p orti n g”. 
I n a d diti o n, a n S A E will h a v e t o b e r e p ort e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g d et ail e d pr o c e d ur e. 
1 7. 8. 1 R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
 
I n v e sti g at or s m u st r e p ort S A E s wit hi n  2 4 h o ur s of fir st a w ar e n e s s of t h e e v e nt . 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 6 of 6 9 
 
 
T h e S A E m u st b e r e p ort e d t hr o u g h t h e e C R F t o t h e C R O’ s P h ar m a c o vi gil a n c e gr o u p a s p er 
c o nt a ct d et ail s pr o vi d e d i n t h e " Li st of Z a m b o n/ C R O p er s o n n el" at t h e b e gi n ni n g of t hi s 
C T P. 
If t h er e i s a n y i s s u e wit h t h e el e ctr o ni c r e p orti n g pr o c e s s, s u c h a s i nt er n et f ail ur e or 
d at a b a s e i s s u e s, t hi s m u st n ot d el a y S A E r e p orti n g. T h e b a c k- u p pr o c e d ur e i s t o s e n d t h e 
b a c k- u p p a p er S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m t o t h e C R O’ s P h ar m a c o vi gil a n c e gr o u p b y 
e m ail or f a x u si n g t h e c o nt a ct d et ail s s p e cifi e d i n t h e S A E g ui d eli n e s a n d S A E r e p ort f or m. 
 
N ot e: A n y r e p ort s s u b mitt e d o n p a p er m u st b e r etr o s p e cti v el y a d d e d t o t h e e C R F a s s o o n 
a s p o s si bl e. 
T h e n ati o n al a n d l o c al st a n d ar d s of c o nfi d e nti alit y m u st al w a y s b e m ai nt ai n e d a n d a n y 
r el e v a nt n ati o n al l e gi sl ati o n o n d at a pr ot e cti o n m u st b e f oll o w e d. 
S A E s ar e r e p ort a bl e fr o m t h e ti m e a p ati e nt si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt t o t h e f oll o w- u p 
p h o n e c all or vi sit o c c urri n g 2 w e e k s ( ± 3 d a y s) aft er t h e l a st d o s e of I M P. 
If t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y S A E o c c urri n g t o a s u bj e ct wit hi n t h e f oll o w- u p 
wi n d o w e st a bli s h e d i n t hi s C T P, h e/ s h e will r e p ort t h e S A E a s a b o v e. T h e S A E will b e al s o 
r e p ort e d i n t h e e C R F. 
If t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y S A E o ut si d e t h e f oll o w- u p wi n d o w e st a bli s h e d i n 
t hi s C T P, it i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e p ort t h e S A E t o t h e C R O. T h e I n v e sti g at or 
mi g ht u s e t h e e C R F, a s d e s cri b e d a b o v e. H o w e v er, t h e S A E i s n ot a n e v e nt o c c urr e d wit hi n 
t h e tri al p eri o d. 
1 7. 8. 2 R e p orti n g A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
N ot a p pli c a bl e. 
1 7. 9 F oll o w- u p f or A d v er s e E v e nt s 
All A E s r e s ulti n g i n t h e p ati e nt’ s di s c o nti n u ati o n a n d S A E s will b e f oll o w e d u p u ntil t h e y ar e 
r e s ol v e d or cl o s e d. 
R e s ol uti o n of a n A E i s d efi n e d a s t h e r et ur n t o pr e-tr e at m e nt st at u s or st a bili s ati o n of t h e 
c o n diti o n wit h t h e e x p e ct ati o n t h at it will r e m ai n c hr o ni c.  
T h e I n v e sti g at or 
m u st r e s p o n d t o a n y r e q u e st f or f oll o w- u p i nf or m ati o n ( e. g. a d diti o n al 
i nf or m ati o n, o ut c o m e a n d fi n al e v al u ati o n, s p e cifi c r e c or d s w h er e n e e d e d) a n d a n s w er a n y 
q u e sti o n t h at S p o n s or or d e si g n e e m a y h a v e r e g ar di n g t h e A E.  
R e g ar di n g S A E s, t h e ti m eli n e s a n d pr o c e d ur e f or f oll o w- u p r e p ort s ar e t h e s a m e a s t h o s e 
f or t h e i niti al r e p ort s f or S A E s. 
T hi s i s n e c e s s ar y t o p er mit a pr o m pt a s s e s s m e nt of t h e e v e nt b y t h e S p o n s or or d e si g n e e 
a n d ( a s a p pli c a bl e) t o all o w t h e S p o n s or t o m e et stri ct r e g ul at or y ti m eli n e s a s s o ci at e d wit h 
e x p e dit e d s af et y r e p orti n g o bli g ati o n s. 
If f oll o w- u p i nf or m ati o n o n S A E s i s a v ail a bl e, a f oll o w- u p e _ C R F f or m will b e c o m pl et e d b y 
t h e I n v e sti g at or a n d s e nt t o t h e C R O a s a b o v e- d e s cri b e d, u n d er S e cti o n 1 7. 8. 1 .  
1 7. 1 0 Pr e g n a n c y  
  
 
P ati e nt s m u st b e i n str u ct e d t h at k n o w n or s u s p e ct e d pr e g n a n c y o c c urri n g d uri n g t h e st u d y 
s h o ul d b e c o nfir m e d a n d r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or, w h o m u st t h e n wit h dr a w t h e p ati e nt 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 7 of 6 9 
 
 
fr o m t h e st u d y wit h o ut d el a y. T h e I n v e sti g at or s h o ul d al s o b e n otifi e d i n c a s e t h e p art n er of a 
m al e st u d y s u bj e ct b e c o m e s pr e g n a nt at a n y ti m e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y (i n t hi s 
e v e nt a s p e cifi c I C F f or t h e s u bj e ct’ s p art n er will b e o bt ai n e d). 
I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt i s s u b s e q u e ntl y f o u n d t o b e pr e g n a nt aft er i n cl u si o n i n t h e st u d y, 
t h e n pr e g n a n c y will b e a cti v el y f oll o w e d u p t o t h e t er m a n d t h e st at u s of m ot h er a n d c hil d will 
b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e C R O t hr o u g h t h e a p pr o pri at e pr e g n a n c y r e p ort pr o vi d e d 
b y t h e C R O.   
T h e I n v e sti g at or will s e n d pr e g n a n c y r e p ort s t o t h e C R O a c c or di n g t o t h e ti m efr a m e s st at e d 
f or S A E s (S e cti o n 1 7. 8. 1 ), wit h f oll o w- u p i nf or m ati o n t o b e a cti v el y s o u g ht f or t h e o ut c o m e of 
pr e g n a n c y.  
If pr e g n a n c y r e s ult s i n a b n or m al o ut c o m e t h at t h e i n v e sti g at or a n d/ or t h e S p o n s or c o n si d er s 
t o b e d u e t o t h e I M P, t hi s will b e tr e at e d a s a n e x p e dit e d A D R r e p ort. 
1 8. 0 R E S P O N SI BI LI TI E S 
T h e cli ni c al c o n d u ct of t hi s st u d y will b e o v er s e e n b y t h e C R O. T h e C R O M e di c al M o nit or will 
b e r e s p o n si bl e f or d ail y 
m e di c al 
m o nit ori n g, i n cl u di n g s af et y 
m o nit ori n g. T h e s p e cifi c 
r e s p o n si biliti e s of t h e C R O ar e d et ail e d i n t h e r el e v a nt st u d y a gr e e m e nt. 
1 8. 1 R e s p o n si biliti e s of t h e S p o n s or ( or d el e g at e d C R O) 
R e s p o n si biliti e s of t h e S p o n s or i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
S el e ct q u alifi e d I n v e sti g at or s. 
 
Pr o vi d e e a c h I n v e sti g at or wit h t h e l a st a p pr o v e d S m P C f or t h e a ut h ori s e d pr o d u ct. 
 
S u b mit cli ni c al tri al a p pli c ati o n/ n otifi c ati o n t o t h e c o n c er n e d C o m p et e nt A ut h oriti e s ( C A) 
i n v ol v e d i n t h e cli ni c al tri al. 
 
Pr e p ar e a n d s u b mit t o t h e E C/ C A all t h e p erti n e nt d o c u m e nt ati o n n e e d e d f or 
a p pr o v al s. 
 I m pl e m e nt a n d m ai nt ai n q u alit y a s s ur a n c e ( Q A) a n d q u alit y c o ntr ol ( Q C) s y st e m wit h 
writt e n 
S O P s t o e n s ur e t h e st u di e s ar e c o n d u ct e d a n d d at a ar e g e n er at e d, 
d o c u m e nt e d (r e c or d e d), a n d r e p ort e d i n c o m pli a n c e wit h t h e C T P, G C P s, a n d t h e 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
 
Pr o m ptl y a ct i n c a s e of n o n- c o m pli a n c e b y a n I n v e sti g at or or b y m e m b er s of t h e 
S p o n s or or C R O. 
 
E n s ur e t h at t h e I M P i s m a n uf a ct ur e d i n a c c or d a n c e wit h a n y a p pli c a bl e G M P, i s c o d e d 
a n d l a b ell e d i n a m a n n er t h at pr ot e ct s bli n di n g, if a p pli c a bl e, a n d l a b elli n g c o m pli e s 
wit h a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
 
S u p pl y t h e I n v e sti g at or s/I n stit uti o n s wit h t h e I M P( s). 
 
A p p oi nt a p pr o pri at e tr ai n e d Cli ni c al Tri al M o nit or( s). 
 
E n s ur e t h e o n g oi n g s af et y e v al u ati o n of t h e I M P. 
 
Pr o m ptl y s u b mit all S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s ( S U S A R s) or 
ot h er s af et y i s s u e s r e q uiri n g e x p e dit e d r e p orti n g t o E C s a n d C A s i n a c c or d a n c e wit h 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 8 of 6 9 
 
 
l o c al or i nt er n ati o n al r e g ul ati o n s a n d t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s n e c e s s ar y t o 
s af e g u ar d st u d y p ati e nt s. 
 
Pr o m ptl y n otif y all c o n c er n e d I n v e sti g at or s, t h e E C s a n d t h e C A s of fi n di n g s t h at c o ul d 
a d v er s el y aff e ct t h e h e alt h of p ati e nt s, i m p a ct o n t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or alt er t h e 
E C/ C A a ut h ori s ati o n t o c o nti n u e t h e st u d y. 
 
W h e n t h e st u d y i s c o m pl et e d or pr e m at ur el y t er mi n at e d, pr e p ar e or e n s ur e pr e p ar ati o n 
of a c o m pr e h e n si v e Cli ni c al Tri al R e p ort ( C T R) f or r e g ul at or y p ur p o s e s. 
 
Pr e p ar e a n d s u b mit t o E C s a n d C A s s af et y u p d at e s a n d D e v el o p m e nt S af et y U p d at e 
R e p ort s, a s a p pli c a bl e. 
 
S e c ur e a gr e e m e nt fr o m all i n v ol v e d p arti e s t o e n s ur e dir e ct a c c e s s t o all st u d y r el at e d 
c e ntr e s, s o ur c e d at a/ d o c u m e nt s, a n d r e p ort s f or t h e p ur p o s e of 
m o nit ori n g a n d 
a u diti n g b y t h e s p o n s or, a n d i n s p e cti o n b y d o m e sti c a n d f or ei g n r e g ul at or y a ut h oriti e s. 
 
Pr o vi d e a d e q u at e tr e at m e nt/ c o m p e n s ati o n f or p ati e nt s i n t h e e v e nt of tri al-r el at e d i nj ur y 
i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
 
Pr o vi d e i n d e m nit y f or t h e I n v e sti g at or i n a c c or d a n c e wit h S e cti o n 2 5. 0  of t hi s C T P.  
 
T er mi n at e t h e I n v e sti g at or' s/I n stit uti o n' s p arti ci p ati o n i n c a s e of n o n- c o m pli a n c e. 
 
Pr o m ptl y i nf or m t h e I n v e sti g at or s/I n stit uti o n s, t h e C A s a n d t h e E C s of pr e m at ur e 
t er mi n ati o n or s u s p e n si o n of a st u d y a n d t h e r e a s o n( s) f or t h e t er mi n ati o n or 
s u s p e n si o n. 
 
D e si g n at e a p pr o pri at el y q u alifi e d m e di c al p er s o n n el w h o will b e r e a dil y a v ail a bl e t o 
a d vi s e o n st u d y-r el at e d 
m e di c al q u e sti o n s or pr o bl e m s. If n e c e s s ar y, o ut si d e 
c o n s ult a nt( s) m a y b e a p p oi nt e d f or t hi s p ur p o s e. 
1 8. 2 R e s p o n si biliti e s of t h e Cli ni c al Tri al M o nit or 
T h e S p o n s or h a s e n g a g e d t h e s er vi c e s of a C R O t o p erf or m all m o nit ori n g f u n cti o n s wit hi n 
t hi s cli ni c al st u d y. C R O’ s 
m o nit or s will w or k i n a c c or d a n c e wit h C R O’ s S O P s, wit h t h e 
e x c e pti o n of t h e u s e of t h e “ A d v er s e E v e nt F or m f or i m m e di at e r e p orti n g” pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  
 
T h e Cli ni c al Tri al M o nit or i s t h e pri n ci p al c o m m u ni c ati o n li n k b et w e e n t h e S p o n s or/ C R O a n d 
t h e I n v e sti g at or. R e s p o n si biliti e s of t h e Cli ni c al Tri al M o nit or i n cl u d e t o:  
 
Tr ai n t h e I n v e sti g at or( s) o n all a p pli c a bl e S O P s, g ui d eli n e s a n d r e g ul ati o n s c o n c er ni n g 
t h e cli ni c al e v al u ati o n of a n I M P, i n cl u di n g t h e s af et y r e p orti n g, a n d e n s ur e a d e e p 
u n d er st a n di n g of t h e C T P, t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s a n d r e s p o n si biliti e s. 
 
A ct a c c or di n g t o pr e d et er mi n e d S O P s, vi sit t h e I n v e sti g at or p eri o di c all y t o v erif y 
a d h er e n c e t o t h e C T P a n d a s s ur e t h at all d at a ar e c orr e ctl y a n d c o m pl et el y r e c or d e d. 
I n or d er t o p erf or m hi s/ h er r ol e eff e cti v el y.  
 
E n s ur e t h at t h e tri al sit e h a s a d e q u at e s p a c e, f a ciliti e s, e q ui p m e nt, l a b a n d st aff.  
 
E n s ur e t h at all st aff a s si sti n g t h e I n v e sti g at or i n t h e tri al h a v e b e e n a d e q u at el y 
i nf or m e d a b o ut t h e d et ail s of t h e tri al, v erif yi n g t h at t h e I n v e sti g at or f oll o w s t h e 
a p pr o v e d C T P a n d all a m e n d m e nt( s), if a n y, a n d t h at t h e y ar e p erf or mi n g t h e s p e cifi e d 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 4 9 of 6 9 
 
 
a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s a n d h a v e n ot d el e g at e d t h e s e f u n cti o n s t o u n a ut h ori s e d 
i n di vi d u al s. 
 
V erif y t h at i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d a n d r e c or d e d fr o m all t h e p ati e nt s pri or 
t o t h eir p arti ci p ati o n t o t h e tri al. 
 
Ai d t h e I n v e sti g at or a n d at t h e s a m e ti m e t h e S p o n s or/ C R O, i n t h e m ai nt e n a n c e of 
c o m pl et e, l e gi bl e, w ell- or g a ni s e d a n d e a sil y r etri e v a bl e d at a. 
 I nf or m t h e I n v e sti g at or of a n y e C R F e ntr y err or, o mi s si o n or ill e gi bilit y. T h e Cli ni c al 
Tri al M o nit or s h o ul d al s o e n s ur e t h at a p pr o pri at e c orr e cti o n s, a d diti o n s, or d el eti o n s 
ar e m a d e, d at e d, e x pl ai n e d (if n e c e s s ar y), a n d i niti all e d b y t h e I n v e sti g at or; 
 
C h e c k t h at t h e st or a g e, di s p e n si n g, a d mi ni st eri n g, r et ur ni n g of I M P s ar e s af e, h a n dl e d 
i n a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s a s w ell a s st u d y r e q uir e m e nt s a n d S p o n s or/ C R O 
S O P s. All t h o s e a cti viti e s h a v e t o b e a d e q u at el y d o c u m e nt e d. 
 
A s si st t h e I n v e sti g at or i n a n y n otifi c ati o n pr o c e d ur e of S A E wit hi n 2 4 h a n d v erif y t h e 
s eri o u s n e s s of t h e A E s. 
 
S u b mit pr o m ptl y t o t h e S p o n s or/ C R O a writt e n m o nit ori n g r e p ort aft er e a c h sit e vi sit 
a n d writt e n d o c u m e nt ati o n of all r el e v a nt t el e p h o n e c all s, l ett er s a n d ot h er c o nt a ct s 
wit h t h e I n v e sti g at or. 
 
V erif y t h at t h e I n v e sti g at or i s m ai nt ai ni n g t h e e s s e nti al d o c u m e nt s (I n v e sti g at or’ s fil e) 
u p t o e n d of st u d y a n d f or t h e r e q uir e d p eri o d. 
1 8. 3 R e s p o n si biliti e s of t h e I n v e sti g at or 
R e s p o n si biliti e s of t h e I n v e sti g at or i n cl u d e t o: 
 
E n s ur e t h at h e/ s h e h a s s uffi ci e nt ti m e t o c o n d u ct a n d c o m pl et e t h e tri al; n o mi n at e 
a d e q u at e st aff a n d h a s a p pr o pri at e f a ciliti e s. 
 
S u b mit a n u p-t o- d at e c urri c ul u m vit a e a n d G C P tr ai ni n g s a n d a w ar e n e s s of G C P s t o 
t h e S p o n s or/ C R O a n d t o E C/ C A. 
 
A gr e e a n d si g n t h e C T P wit h t h e S p o n s or c o nfir mi n g t h at h e/ s h e will w or k a c c or di n g t o 
t h e C T P a n d G C P s a n d pr o c e d ur e s a s st at e d i n t h e p ar a gr a p h 1 8. 2; a s si st m o nit ori n g 
a n d p er mit a u diti n g.  
 
F oll o w t h e s u b mi s si o n of n otifi c ati o n/ a p pli c ati o n t o E C j oi ntl y wit h t h e S p o n s or/ C R O, 
w h er e a p pr o pri at e. 
 
Pr o vi d e i nf or m ati o n t o all st aff m e m b er s i n v ol v e d wit h t h e tri al. 
 
B e t h or o u g hl y f a mili ar wit h t h e a p pr o pri at e u s e of t h e I M P( s) a s d e s cri b e d i n t h e 
S m P C, pr ot o c ol a n d a n y ot h er i nf or m ati o n s o ur c e s pr o vi d e d. 
 
F ull y i nf or m tri al p ati e nt s a b o ut t h e cli ni c al tri al a n d o bt ai n t h eir i nf or m e d c o n s e nt. 
 
C ertif y t h at all I M P( s) h a v e b e e n c orr e ctl y d eli v er e d, st or e d, a n d s af el y h a n dl e d, a n d 
t h at r e c o n cili ati o n of I M P s will b e d o n e at t h e e n d, aft er a n y di s cr e p a n ci e s ar e j u stifi e d. 
 
F oll o w t h e tri al r a n d o mi s ati o n pr o c e d ur e a n d e n s ur e t h at t h e c o d e i s br o k e n o nl y i n 
a c c or d a n c e wit h t h e C T P. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 0 of 6 9 
 
 
 
C oll e ct, r e c or d, a n d r e p ort d at a pr o p erl y. 
 
N otif y t h e S p o n s or/ C R O wit hi n 2 4 h i n t h e c a s e of S A E a n d t a k e a p pr o pri at e m e a s ur e s 
t o s af e g u ar d p ati e nt s. 
 
Pr o m ptl y r e p ort t o E C a n d S p o n s or c h a n g e s i n cr e a si n g t h e ri s k t o p ati e nt s a n d/ or 
aff e cti n g si g nifi c a ntl y t h e c o n d u ct of t h e tri al a n d n e w i nf or m ati o n t h at m a y aff e ct 
a d v er s el y t h e s af et y of t h e p ati e nt s or t h e c o n d u ct of t h e tri al. 
 
A gr e e wit h a n d si g n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort of t h e tri al, if r e q u e st e d.  
 
E n s ur e t h at t h e c o nfi d e nti alit y of st u d y p ati e nt s p er s o n al d at a i s r e s p e ct e d b y all 
p er s o n s i n v ol v e d a s p er l a w s i n f or c e. 
 
K e e p t h e i nf or m ati o n s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s stri ctl y c o nfi d e nti al. 
 
M a k e all d at a a v ail a bl e f or dir e ct a c c e s s t o t h e S p o n s or/ C R O p er s o n n el ( e. g.: Cli ni c al 
Tri al M o nit or, A u dit or), E C or C A s f or v ali d ati o n/ a u dit/r e vi e w/i n s p e cti o n p ur p o s e s. 
 
E n s ur e t h at i n t h e p ati e nt 
m e di c al r e c or d s it i s cl e arl y e vi d e nt t h at t h e p ati e nt i s 
p arti ci p ati n g i n t h e cli ni c al tri al. 
 I nf or m t h e f a mil y d o ct or, wit h p ati e nt’ s c o n s e nt, a b o ut p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al. 
 
Pr o vi d e a li st of a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n s ( Sit e Si g n at ur e/ D el e g ati o n L o g) t o 
w h o m t h e I n v e sti g at or h a s d el e g at e d s o m e d uti e s r el e v a nt t o t h e c o n d u ct of t h e tri al, 
t o g et h er wit h t h eir si g n at ur e s a n d i niti al s. 
 
Pr o vi d e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y wit h a c ar d b e ari n g i nf or m ati o n t h at h e/ s h e i s 
p arti ci p ati n g i n a cli ni c al st u d y, a n d w h er e c o nt a ct a d dr e s s e s/t el e p h o n e n u m b er s ar e 
r e p ort e d. 
 
S u b mit, d uri n g t h e tri al, o n r e g ul ar b a si s, writt e n s u m m ari e s of t h e tri al st at u s t o t h e 
E C, w h e n r e q u e st e d. 
1 9. 0 R E C O R D S 
1 9. 1 C a s e R e p ort F or m s ( C R F s) 
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s will b e u s e d i n t hi s st u d y. T h e I n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at t h e 
cli ni c al d at a r e q uir e d b y t h e st u d y pr ot o c ol ar e c ar ef ull y r e p ort e d i n E n gli s h i n t h e e C R F. 
H e/ s h e m u st al s o c h e c k t h at t h e d at a r e p ort e d i n t h e e C R F c orr e s p o n d t o t h o s e i n t h e 
offi ci al fil e s ( s o ur c e d o c u m e nt ati o n).  
B ef or e t h e st art of cli ni c al a cti viti e s a n a gr e e m e nt will b e c o m pl et e d a n d si g n e d b y t h e 
I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or/ C R O, t o s u m m ari s e t h e s o ur c e of d at a c a pt ur e d i n t h e e C R F, 
s p e cif yi n g t h o s e d at a t h at will b e r e c or d e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F (i. e. f or w hi c h t h er e will b e 
n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of d at a). 
E C G m e a s ur e m e nt r e s ult s m u st b e pri nt e d a n d si g n e d b y t h e I n v e sti g at or a n d k e pt a s 
s o ur c e d at a o n sit e aft er e nt eri n g i nt o t h e e C R F. T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e t h e r e s ult s 
fr o m t h e l o c al l a b or at or y b y m e a n s of a l a b or at or y r e p ort: t hi s r e p ort s h o ul d b e si g n e d b y t h e 
i n v e sti g at or, st or e d a s s o ur c e a n d a c o p y s h o ul d b e pr e s e nt i n t h e p ati e nt’ s fil e.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 1 of 6 9 
 
 
All ot h er d at a h a s t o b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt fil e a s s o ur c e d at a fir st a n d t h e n e nt er e d 
i nt o t h e e C R F. 
D at a m u st b e e nt er e d i nt o e C R F s i n E n gli s h b y t h e d e si g n at e d sit e p er s o n n el a s s o o n a s 
p o s si bl e aft er a p ati e nt vi sit, a n d m o nit or s will h a v e a c c e s s t o d at a r e c or d e d. T h e s e d at a will 
b e r e vi e w e d v er s u s s o ur c e d o c u m e nt s b y tri al m o nit or s f or c o m pl et e n e s s a n d a c c e pt a bilit y 
d uri n g m o nit ori n g vi sit s. A n y c orr e cti o n t o t h e e C R F s' e ntri e s m u st b e c arri e d o ut b y t h e 
I n v e sti g at or or a d e si g n at e d m e m b er of st aff. C orr e cti o n s ar e r e c or d e d i n a n a u dit tr ail t h at 
r e c or d s t h e ol d i nf or m ati o n, t h e n e w i nf or m ati o n, a n d i d e ntifi c ati o n of t h e p er s o n m a ki n g t h e 
c h a n g e s, d at e of c orr e cti o n m a d e a n d r e a s o n f or c h a n g e. I n t h e i nt er e st s of c o m pl et e n e s s 
of d at a a c q ui siti o n, t h e q u e sti o n s w hi c h ar e r e p e at e d i n e a c h s e cti o n of t h e e C R F s s h o ul d 
b e a n s w er e d i n f ull, e v e n if t h er e ar e n o c h a n g e s fr o m a pr e vi o u s e x a mi n ati o n. A r e a s o n a bl e 
e x pl a n ati o n m u st b e gi v e n b y t h e I n v e sti g at or f or all mi s si n g d at a. T h e I n v e sti g at or or hi s/ h er 
d e si g n e e s n a m e d i n t h e cli ni c al st aff li st 
will r e vi e w t h e e C R F f or a c c ur a c y a n d 
c o m pl et e n e s s. T h e I n v e sti g at or 
m u st el e ctr o ni c all y si g n a n d d at e t h e e C R F p a g e s a s 
i n di c at e d. 
1 9. 2 R e c or d s M ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or  
A c o p y of all tri al r e c or d s ( a n y d o c u m e nt s s e nt or r e c ei v e d fr o m t h e S p o n s or/ C R O, 
c orr e s p o n d e n c e wit h E C a n d a n y ot h er i n stit uti o n or a ut h orit y a n d r el e v a nt a p pr o v al s, 
p ati e nt s' s o ur c e d at a a n d p ati e nt s' i d e ntifi c ati o n d o c u m e nt ati o n) m u st b e m ai nt ai n e d b y t h e 
I n v e sti g at or f or at l e a st 5 y e ar s, or f or a l o n g er p eri o d, w h er e s o r e q uir e d b y ot h er a p pli c a bl e 
r e q uir e m e nt s or b y a n a gr e e m e nt b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or. 
1 9. 3 Tri al M a st er Fil e 
T h e Tri al M a st er Fil e ( T M F) will b e m ai nt ai n e d el e ctr o ni c all y b y t h e C R O a c c or di n g t o t h e 
r e s p e cti v e C R O S O P s wit h dir e ct a c c e s s f or all st u d y p arti ci p a nt s.  
At t h e e n d of t h e tri al, t h e T M F will b e tr a n sf err e d t o t h e S p o n s or, w h er e it will b e ar c hi v e d 
a c c or di n g t o s p e cifi c S p o n s or S O P s. A c o p y of t h e I n v e sti g at or fil e s will b e l eft o n sit e aft er 
tri al e n d. 
1 9. 4 Tri al M o nit ori n g  
T h e tri al will b e m o nit or e d b y m e a n s of r e g ul ar vi sit s a n d t el e p h o n e c all s a c c or di n g t o s p e cifi c 
a n d pr e- d efi n e d S O P s a n d tri al s p e cifi c m o nit ori n g g ui d eli n e s. D et ail s of t h e vi sit s will b e 
r e c or d e d i n a p pr o pri at e M o nit ori n g R e p ort f or m s t o b e s u b mitt e d r e g ul arl y t o S p o n s or. A n y 
r el e v a nt pr ot o c ol d e vi ati o n 
m u st b e pr o m ptl y c o m m u ni c at e d t o d e si g n at e d 
S p o n s or’ s 
p er s o n n el. 
M o nit ori n g will b e p erf or m e d b y p er s o n n el of t h e C R O. 
1 9. 5 C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct’ s I nf or m ati o n 
T h e I n v e sti g at or h a s t h e r e s p o n si bilit y t o m ai nt ai n t h e p s e u d o n y mit y of p ati e nt s i n c o m pli a n c e 
wit h t h e a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l a w. I n all st u d y d o c u m e nt s, p ati e nt s ar e a s s o ci at e d t o a 
c o d e w hi c h d o e s n ot r e v e al t h e p ati e nt’ s i d e ntit y. O nl y at t h e sit e, t h e I n v e sti g at or will h ol d t h e 
p ati e nt’ s i d e ntit y o n a S u bj e ct I d e ntifi c ati o n F or m u n d er hi s/ h er r e s p o n si bilit y. 
T h e sit e a n d t h e S p o n s or s h all pr o c e s s p er s o n al d at a of p ati e nt s i n v ol v e d i n t h e cli ni c al st u d y 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 2 of 6 9 
 
 
a s D at a C o ntr oll er s a n d i n c o m pli a n c e wit h t h e a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l a w s, e a c h of t h e m 
i n it s ar e a of c o m p et e n c e a n d i n a c c or d a n c e wit h t h e r e s p o n si biliti e s pr o vi d e d b y G C P, o nl y i n 
r el ati o n t o t h e st u d y p erf or m a n c e a n d f or p h ar m a c o vi gil a n c e p ur p o s e s. T h e I n v e sti g at or will 
m ai nt ai n t hi s f or t h e l o n g e st p eri o d all o w e d b y hi s/ h er o w n i n stit uti o n a n d, i n a n y c a s e, u ntil 
f urt h er c o m m u ni c ati o n fr o m t h e S p o n s or. 
A n y c o ntr a ct e d or g a ni s ati o n eit h er a s D at a Pr o c e s s or i n cl u di n g t h e C R O, t h e l o c al l a b or at or y 
a n d I W R S pr o vi d er, will a ct i n c o m pli a n c e wit h t h e t er m a n d c o n diti o n s a gr e e d wit h t h e 
S p o n s or. 
2 0. 0 BI O M E T RI C S 
2 0. 1 D at a H a n dli n g 
A d at a m a n a g e m e nt pl a n s p e cif yi n g all r el e v a nt a s p e ct s of d at a pr o c e s si n g f or t h e st u d y 
(i n cl u di n g d at a v ali d ati o n, cl e a ni n g, c orr e cti n g, a n d r el e a si n g) will b e m ai nt ai n e d a n d st or e d 
at P A R E X E L. 
El e ctr o ni c s y st e m s t h at m a y b e u s e d t o pr o c e s s a n d/ or c oll e ct d at a i n t hi s st u d y will i n cl u d e 
t h e f oll o wi n g: 
 I W R S s y st e m – r a n d o mi z ati o n, st u d y dr u g s u p pl y 
 
e C R F a n d El e ctr o ni c D at a C a pt ur e ( E D C) s y st e m – d at a c a pt ur e 
 
St ati sti c al A n al y si s S y st e m ( S A S® ) – st ati sti c al r e vi e w a n d a n al y si s 
 
P h ar m a c o vi gil a n c e s af et y d at a b a s e 
S u bj e ct d at a will b e c a pt ur e d i n a n e C R F s y st e m a n d r e vi e w e d b y t h e Cli ni c al R e s e ar c h 
A s s o ci at e i n or d er t o c h e c k C T P a d h er e n c e a n d t o d et e ct a n y d at a i n c o n si st e n c y or 
di s cr e p a n c y ( d at a v ali d ati o n st e p). 
M e di c al/ s ur gi c al hi st or y a n d u n d erl yi n g di s e a s e s a n d A E s will b e c o d e d u si n g t h e M e di c al 
Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A) l at e st v er si o n c urr e nt at tri al st art a n d w hi c h 
will b e u p d at e d at e a c h r el e a s e of a n e w v er si o n d uri n g t h e tri al. 
Pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e c o d e d u si n g t h e W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n-
Dr u g Di cti o n ar y ( W H O- D D). A ct u al v er si o n s of c o di n g di cti o n ari e s u s e d will b e st at e d i n t h e 
C T R.  
T h e fi n al d at a fil e will b e tr a n sf err e d t o t h e S p o n s or i n t h e a gr e e d f or m at a s s o o n a s p o s si bl e 
aft er t h e tri al i s c o m pl et e d. 
 
2 0. 2 E n d p oi nt s 
2 0. 2. 1 Pri m ar y E n d p oi nt 
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt of t hi s st u d y i s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n t ot al d ail y “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y 2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s, of s afi n a mi d e 1 0 0 
m g/ d a y c o m p ar e d t o pl a c e b o, gi v e n a s a d d- o n t h er a p y i n 
P D p ati e nt s 
wit h 
m ot or 
fl u ct u ati o n s o n st a bl e d o s e s of L- d o p a. 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 3 of 6 9 
 
 
2 0. 2. 2 S e c o n d ar y E n d p oi nt s 
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt of t hi s st u d y i s: 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1- p oi nt 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S). 
Ot h er s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s of t hi s st u d y ar e: 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n t ot al d ail y “ O N” ti m e, a s a s s e s s e d 
b y 2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n d ail y “ O N” ti m e wit h n o/ n o n-
tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a, a s a s s e s s e d b y 2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S t ot al s c or e d uri n g t h e “ O N” 
p h a s e. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S p art II ( A D L) s c or e d uri n g t h e 
“ O N” p h a s e. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S p art III ( m ot or f u n cti o n) s c or e 
d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
 
T h e C GI- S s c or e at w e e k 1 6. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e C GI- C. 
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e P D Q- 3 9 s c or e. 
 
2 0. 2. 3 S af et y E n d p oi nt s 
T h e s af et y e n d p oi nt s f or t hi s st u d y ar e: 
 
T h e n at ur e, fr e q u e n c y, s e v erit y, r el ati o n s hi p (t o st u d y dr u g), a cti o n s t a k e n, a n d 
o ut c o m e of tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt s ( T E A E s) a n d tr e at m e nt- e m er g e nt 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( T S A E s). 
 
P h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s ( cli ni c all y si g nifi c a nt). 
 
Vit al si g n ( h e art r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e) v al u e s, i n cl u di n g 
o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s. 
 
1 2-l e a d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) p ar a m et er m e a s ur e s, i n cl u di n g o c c urr e n c e of 
a b n or m aliti e s 
 
Cli ni c al c h e mi str y a n d h a e m at ol o g y v al u e s, i n cl u di n g s hift s fr o m b a s eli n e a n d 
o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s. 
2 0. 3 S a m pl e Si z e 
S a m pl e si z e w a s c o m p ut e d t hr o u g h a M o nt e C arl o st u d y wit h 1 0 0 0 r u n s a n d u si n g a Fi x e d 
S e q u e n c e Pr o c e d ur e ( 2 5) t o a c c o u nt f or m ulti pli cit y o v er t h e st u d y pri m ar y e n d p oi nt ( c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n t ot al d ail y “ O F F” ti m e) a n d t h e k e y s e c o n d ar y 
e n d p oi nt ( c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1- p oi nt 
N u m eri c al R ati n g S c al e - N R S). T h e Fi x e d S e q u e n c e Pr o c e d ur e i m pli e s t h at t h e k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e t e st a bl e pr o vi d e d t h at t h e pri m ar y e n d p oi nt h a s a c hi e v e d 
st ati sti c al si g nifi c a n c e wit h a t w o-t ail e d p- v al u e ≤ 0. 0 5. 
B a s e d o n t h e M o nt e C arl o si m ul ati o n it w a s e sti m at e d t h at a t ot al s a m pl e si z e of 2 6 0 
p ati e nt s ( 1 3 0 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 3 0 i n t h e pl a c e b o gr o u p s) e n s ur e s 9 0 % p o w er t o 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 4 of 6 9 
 
 
d et e ct a m e a n diff er e n c e i n t h e ‘ off’ ti m e at l e a st 0. 9 h b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o 
gr o u p s wit h a t w o- si d e d si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a) of 0. 0 5 u si n g a t w o- s a m pl e t-t e st a n d 
a s s u mi n g st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 3 5 f or s afi n a mi d e a n d 2. 0 6 f or pl a c e b o. Eff e ct si z e a n d 
st a n d ar d d e vi ati o n e sti m at e s u s e d i n s a m pl e si z e c o m p ut ati o n s ar e g at h er e d fr o m t h e S ettl e 
St ati sti c al R e p ort ( T a bl e 1 5. 2. 1 3).  
M or e o v er, t h e s a m e M o nt e C arl o st u d y s h o w e d t h at t h e t ot al s a m pl e si z e of 2 6 0 p ati e nt s 
w o ul d al s o p er mit a m ar gi n al p o w er e q u al t o 8 8 % t o d et e ct 1 p oi nt tr e at m e nt diff er e n c e i n 
t h e N R S b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o gr o u p s wit h a t w o- si d e d si g nifi c a n c e l e v el 
( al p h a) of 0. 0 5 u si n g a t w o- s a m pl e t-t e st a n d a s s u mi n g a p o ol e d st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 0. 
St a n d ar d d e vi ati o n w a s e sti m at e d o n t h e b a si s of pr e vi o u s p o st- h o c a n al y s e s of p ai n ( 2 5) 
w hil st a 1 p oi nt tr e at m e nt diff er e n c e i s c o n si d er e d t o b e a cli ni c all y m e a ni n gf ul tr e at m e nt 
eff e ct ( 2 6). 
A s s u mi n g a n attriti o n r at e e q u al t o 1 5 % a t ot al of a p pr o xi m at el y 3 0 6 p ati e nt s will b e 
r a n d o mi z e d ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 5 3 i n t h e pl a c e b o gr o u p s). T h e s a m pl e si z e 
c al c ul ati o n s w er e p erf or m e d u si n g t h e M e di a n a p a c k a g e ( 2 7).  
 
2 0. 4 St ati sti c al A n al y s e s 
2 0. 4. 1 G e n er al St ati sti c al C o n si d er ati o n s 
All d at a c a pt ur e d o n e C R F s will b e a v ail a bl e a s li sti n g s. 
T h e st ati sti c al a n al y si s will b e p erf or m e d b y t h e C R O. If n ot ot h er wi s e st at e d all st ati sti c al 
a n al y s e s a n d d at a t a b ul ati o n s will b e pr o d u c e d u si n g S A S ® f or Wi n d o w s r el e a s e 9. 4 ( 6 4- bit) 
or l at er ( S A S I n stit ut e I n c., C ar y, N C, U S A). 
U nl e s s st at e d ot h er wi s e, all a v ail a bl e d at a fr o m wit h dr a w n s u bj e ct s will b e i n cl u d e d i n t h e 
a n al y si s u p t o t h e ti m e of wit h dr a w al. 
T h e pri m ar y st u d y o bj e cti v e will b e a s s e s s e d b y t e sti n g t h e s u p eri orit y of S afi n a mi d e 
c o m p ar e d t o pl a c e b o a n d will b e a c hi e v e d if t h e a n al y si s o n pri m ar y e n d- p oi nt will b e f o u n d 
st ati sti c all y si g nifi c a nt. T h e k e y s e c o n d ar y o bj e cti v e will b e al w a y s a s s e s s e d t hr o u g h a 
s u p eri orit y a n al y si s of S afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o a n d, si mil arl y, will b e r e a c h e d if t h e 
a n al y si s o n k e y s e c o n d ar y e n d- p oi nt will b e f o u n d st ati sti c all y si g nifi c a nt. C o n v er s el y, t h e 
a n al y s e s o n t h e r e m ai ni n g s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s 
will b e tr e at e d a s n o n- k e y 
s e c o n d ar y o bj e cti v e s si n c e t h e y will b e p erf or m e d o nl y t o s u p p ort pri m ar y e n d p oi nt s 
fi n di n g s. 
All t e st s will b e t w o- si d e d a n d p erf or m e d at t h e si g nifi c a n c e n o mi n al l e v el of α = 0. 0 5. 
D et ail s ar e r e p ort e d i n S e cti o n 2 0. 4. 5. 
 
2 0. 4. 2 Tri al P o p ul ati o n s 
T h er e will b e 4 a n al y si s p o p ul ati o n s d efi n e d f or t h e tri al a n al y s e s:  
R a n d o mi z e d P o p ul ati o n  
T h e R a n d o mi z e d P o p ul ati o n will i n cl u d e all s u bj e ct s w h o pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt a n d 
r e c ei v e d a p ati e nt n u m b er (r a n d o mi s ati o n n u m b er) w h et h er or n ot t h e y r e c ei v e I M P.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 5 of 6 9 
 
 
F ull A n al y si s S et  
T h e F ull A n al y si s S et ( F A S) will c o m pri s e all p ati e nt s w h o pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt, w er e 
r a n d o mi z e d a n d r e c ei v e d at l e a st 1 d o s e or p arti al d o s e of t h e I M P. 
Pri m ar y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e F A S p o p ul ati o n wit h e x cl u si o n s fr o m t h e 
r a n d o mi z e d d efi n e d a n d j u stifi e d i n t h e S A P.  
F oll o wi n g t h e r a n d o mi z e d pri n ci pl e, p ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y 
h a v e b e e n a s si g n e d t o at t h e r a n d o mi z ati o n.  
T h e F A S will b e u s e d t o pr o d u c e s u m m ari e s of b a s eli n e p ati e nt c h ar a ct eri sti c s a n d f or t h e 
a n al y si s of all effi c a c y e n d p oi nt s.  
S af et y P o p ul ati o n  
T h e S af et y P o p ul ati o n will c o m pri s e all p ati e nt s w h o pr o vi d e I nf or m e d C o n s e nt a n d r e c ei v e d 
at l e a st 1 d o s e or p arti al d o s e of I M P.  
P ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y a ct u all y r e c ei v e d.  
T h e S af et y P o p ul ati o n will b e u s e d t o pr o d u c e s u m m ari e s of all s af et y r el at e d e n d p oi nt s a n d 
d e m o gr a p h y.  
P er- pr ot o c ol P o p ul ati o n  
T h e P er- pr ot o c ol P o p ul ati o n ( P P) will i n cl u d e all F A S p ati e nt s w h o w er e c o m pli a nt wit h 
st u d y dr u g a d mi ni str ati o n h a d n o 
m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s t h at w er e c o n si d er e d a s 
p ot e nti all y i m p a cti n g t h e effi c a c y r e s ult s. M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s mi g ht i n cl u d e, b ut ar e n ot 
b e li mit e d t o, p ati e nt s t a ki n g a n ot- p er mitt e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, t h e I M P n ot b ei n g 
a d mi ni st er e d d uri n g t h e tri al a s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol, p ati e nt s r e c ei vi n g a tr e at m e nt 
diff er e nt t h a n t h e o n e a s si g n e d b y r a n d o mi z ati o n; ot h er s will b e d efi n e d i n t h e S A P.  
R e s ult s of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s a n al y s e s c o n d u ct e d i n t h e P P will 
b e c o n si d er e d a s s u p p orti v e.  
E x cl u si o n of p ati e nt s fr o m t h e P P a n al y s e s will b e d e ci d e d j oi ntl y b y t h e C R O a n d S p o n s or’ s 
M e di c al 
M o nit or, 
Cli ni c al 
Tri al 
M a n a g er a n d 
St ati sti ci a n pri or t o u n bli n di n g of t h e 
r a n d o mi z ati o n c o d e a n d d at a b a s e r el e a s e.  
T h e p ati e nt s or o b s er v ati o n s t o b e e x cl u d e d, a n d t h e r e a s o n s f or t h eir e x cl u si o n will b e 
d o c u m e nt e d a n d a p pr o v e d b y t h e a b o v e m e nti o n e d p er s o n s pri or t o d at a b a s e r el e a s e. T h e 
d o c u m e nt ati o n will b e fil e d t o g et h er wit h t h e r e m ai ni n g tri al d o c u m e nt ati o n.  
T h e n u m b er of p ati e nt s i n e a c h a n al y si s p o p ul ati o n will b e r e p ort e d. Vi ol ati o n s e x cl u di n g 
p ati e nt s fr o m a n y p arti c ul ar p o p ul ati o n will b e d e s cri b e d, r e p orti n g t h e n u m b er of pr ot o c ol 
vi ol at or s p er e a c h crit eri o n. All pr ot o c ol vi ol ati o n s, mi n or o n e s i n cl u d e d, will b e li st e d.  
 
2 0. 4. 3 Effi c a c y D at a 
T h e F A S p o p ul ati o n will b e u s e d f or t h e pri m ar y a n al y s e s of e a c h of t h e effi c a c y e n d p oi nt s 
w hil st r e s ult s fr o m s u p pl e m e nt al a n al y s e s u si n g t h e P er Pr ot o c ol P o p ul ati o n 
will b e 
c o m p ar e d t o t h o s e b a s e d o n t h e F A S p o p ul ati o n t o a s s e s s t h e eff e ct s of dr o p o ut s, mi s si n g 
d at a, pr ot o c ol vi ol ati o n s a n d d e vi ati o n s. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 6 of 6 9 
 
 
T h e di stri b uti o n s of all t h e effi c a c y e n d p oi nt s li st e d i n S e cti o n 2 0. 2 will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt gr o u p a n d ti m e p oi nt. C o u nt s a n d p er c e nt a g e s will b e r e p ort e d wit h t h e l at e st 
c o m p ut e d 
b a s e d o n t h e n u m b er s of p ati e nt s 
wit h 
n o n- mi s si n g 
o b s er v ati o n s. 
T h e 
p er c e nt a g e s will b e s u p pr e s s e d w h e n t h e c o u nt i s z er o i n or d er t o dr a w att e nti o n t o t h e n o n-
z er o c o u nt s.  F urt h er m or e, effi c a c y e n d p oi nt s will b e f urt h er s u m m ari z e d b y arit h m eti c 
m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s q u artil e s, mi ni m a a n d m a xi m a. 
2 0. 4. 3. 1 A n al y si s of Pri m ar y E n d p oi nt 
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y t h e 2 4- h o ur p ati e nt di ar y, of s afi n a mi d e 1 0 0 m g/ d a y 
c o m p ar e d t o pl a c e b o, gi v e n a s a d d- o n t h er a p y i n P D p ati e nt s wit h m ot or fl u ct u ati o n s o n 
st a bl e d o s e s of L- d o p a. T h e a n al y si s of pri m ar y effi c a c y p ar a m et er will b e d o n e u si n g a n 
a n al y si s of c o- v ari a n c e ( A N C O V A) wit h tr e at m e nt a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, b a s eli n e 
m e a n “ O F F” ti m e 
m e a s ur e m e nt a s c o v ari at e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a s d e p e n d e nt 
v ari a bl e. R e s ult s will b e r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e 
M e a n s f or tr e at m e nt diff er e n c e s wit h 
a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d c orr e s p o n di n g t w o- si d e d  p- v al u e s. 
T h e m ai n ti m e p oi nt f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s i s w e e k 1 6, b ut ot h er a v ail a bl e 
m e a s ur e m e nt s at ot h er vi sit s will b e a n al y s e d a s w ell.  
2 0. 4. 3. 2 A n al y si s of K e y S e c o n d ar y E n d p oi nt 
T h e k e y s e c o n d ar y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 
i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1- p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S), of s afi n a mi d e 1 0 0 
m g/ d a y c o m p ar e d t o pl a c e b o. A s f or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt, t h e a n al y si s of k e y 
s e c o n d ar y effi c a c y p ar a m et er will b e d o n e u si n g a n a n al y si s of c o- v ari a n c e ( A N C O V A) wit h 
tr e at m e nt a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, b a s eli n e N R S m e a s ur e m e nt a s c o v ari at e a n d 
c h a n g e fr o m b a s eli n e a s d e p e n d e nt v ari a bl e. R e s ult s will b e r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e M e a n s 
f or tr e at m e nt 
diff er e n c e s 
wit h 
a s s o ci at e d t w o-t ail e d 
9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s 
a n d 
c orr e s p o n di n g t w o- si d e d  p- v al u e s . 
T h e m ai n ti m e p oi nt f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s i s w e e k 1 6, b ut ot h er a v ail a bl e 
m e a s ur e m e nt s at ot h er vi sit s will b e a n al y z e d a s w ell.  
2 0. 4. 3. 3 A n al y s e s of Ot h er S e c o n d ar y E n d p oi nt s 
 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n t ot al d ail y “ O N” ti m e, a s a s s e s s e d b y 
2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s: t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o 
pl a c e b o will b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e (i. e. a s 
f or t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt), wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt 
diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s a n d t w o- si d e d  p- v al u e. 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o 
w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n d ail y “ O N” ti m e wit h n o/ n o n-
tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a, a s a s s e s s e d b y 2 4- h o ur p ati e nt di ar y c ar d s: t h e h y p ot h e si s 
of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A 
m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d 
a s L e a st- S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o-
si d e d  p- v al u e. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 7 of 6 9 
 
 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S t ot al s c or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e: 
t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d 
u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt 
diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s a n d t w o- si d e d  p- v al u e.. 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S p art II ( A D L) s c or e d uri n g t h e “ O N” 
p h a s e: t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e 
a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of 
tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o- si d e d  p- v al u e. 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e U P D R S p art III ( m ot or f u n cti o n) s c or e d uri n g 
t h e “ O N” p h a s e: t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will 
b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e 
of tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st- S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o- si d e d  p- v al u e. 
 
C GI- S s c or e a s s e s s e d at w e e k 1 6: t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e 
c o m p ar e d t o pl a c e b o 
will b e a s s e s s e d u si n g t h e 
Wil c o x o n- M a n n- W hit n e y t e st 
str atifi e d b y c e ntr e, w hil st p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s will b e r e p ort e d a s 
H o d g e s- L e h m a n n e sti m at or s t o g et h er wit h a s s o ci at e d t w o- si d e d n o n p ar a m etri c 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s. 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e C GI- C: t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of 
s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d u si n g t h e Wil c o x o n- M a n n- W hit n e y 
t e st str atifi e d b y c e ntr e, w hil st p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s will b e r e p ort e d 
a s H o d g e s- L e h m a n n e sti m at or s t o g et h er wit h a s s o ci at e d t w o- si d e d n o n p ar a m etri c 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s. 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e P D Q- 3 9 s c or e: t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y 
of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A 
m o d el 
p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d a s 
L e a st- S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o- si d e d  
p- v al u e. 
2 0. 4. 4 H a n dli n g of mi s si n g d at a 
Mi s si n g d at a o n t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e i m p ut e d u si n g 
m ulti pl e i m p ut ati o n ( MI) a s t h e pri m ar y i m p ut ati o n 
m et h o d a n d l a st o b s er v ati o n c arri e d 
f or w ar d ( L O C F) a s s e n siti vit y a n al y si s. 
Mi s si n g d at a o n all t h e ot h er s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt s will b e i m p ut e d o nl y u si n g L O C F m et h o d. D et ail s r e g ar di n g t h e m ulti pl e i m p ut ati o n 
a p pr o a c h (i. e. n u m b er of i m p ut ati o n s, t h e r a n d o mi z ati o n s e e d a n d t h e i m p ut ati o n a n d a n al y si s 
m o d el s t h at will b e u s e d) will b e r e p ort e d i n t h e S A P.   
2 0. 4. 5 M ulti pli cit y 
T h e o v er all t y p e I f a mil y- wi s e err or r at e f or t e sti n g t h e pri m ar y a n d t h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt s will b e c o ntr oll e d at t h e t w o- si d e d 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el u si n g a Fi x e d S e q u e n c e 
Pr o c e d ur e ( 6). F oll o wi n g t hi s pr o c e d ur e, pr o gr e s si o n t o n e xt st e p will o nl y o c c ur s a s l o n g a s 
n ull h y p ot h e si s ( H 0: A cti v e eff e ct = V e hi cl e eff e ct) fr o m pr e vi o u s st e p i s r ej e ct e d at 0. 0 5 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 8 of 6 9 
 
 
si g nifi c a n c e l e v el. T h e t e sti n g pr o c e d ur e i s st o p p e d a n d all t h e r e m ai ni n g n ull h y p ot h e s e s 
a c c e pt e d if a n a c c e pt a n c e o c c ur s. All i n di vi d u al h y p ot h e si s t e st s will b e 2 si d e d.  
1. T h e fir st st e p will t e st t h e pri m ar y effi c a c y p ar a m et er. T h e p- v al u e f or t h e n ull h y p ot h e si s 
m u st b e l e s s t h a n 0. 0 5 t o b e c o n si d er e d t o h a v e m et t h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e. If t h e 
n ull h y p ot h e s e s i s n ot r ej e ct e d (i. e., p- v al u e > 0. 0 5), t h e s u b s e q u e nt st ati sti c al t e st 
( s e c o n d st e p) will n ot b e c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt.  
2. T h e s e c o n d st e p will t e st t h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y p ar a m et er “ c h a n g e fr o m b a s eli n e t o 
w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1- p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ”.  
F or t h e a n al y s e s of s u p p orti v e s e c o n d ar y effi c a c y e n d- p oi nt s ( n ot k e y) n o a dj u st m e nt of 
si g nifi c a n c e l e v el will b e m a d e t o a c c o u nt f or m ulti pl e c o m p ari s o n s. 
2 0. 4. 6 M ulti c e nt er st u d y 
A s a d diti o n al a n al y si s, A N C O V A 
m o d el s f or t h e a n al y si s of pri m ar y e n d p oi nt a n d k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt d e s cri b e d i n s e cti o n s 2 0. 4. 3. 1 a n d  2 0. 4. 3. 2 will b e fitt e d a g ai n i n cl u di n g 
t h e sit e- b y-tr e at m e nt i nt er a cti o n, i n or d er t o t e st if t h at i nt er a cti o n i s st ati sti c all y si g nifi c a nt, 
u si n g a n al p h a = 0. 1. Al s o, i n or d er t o gr a p hi c all y a s s e s s t h e p o s si bl e h et er o g e n eit y of t h e 
tr e at m e nt eff e ct a cr o s s c e ntr e s f or e st pl ot s will b e g e n er at e d t o di s pl a y t h e r e s ult s at e a c h 
c e nt er. I n c a s e t h at t h e n u m b er of p ati e nt s i n e a c h sit e w er e s c ar c e, sit e s will b e g at h er e d i nt o 
“r e gi o n”. 
U p o n c o m pl eti o n of t h e st u d y a n d pri or t o u n bli n di n g, st u d y st ati sti ci a n s i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e cli ni c al t e a m will d et er mi n e t h e p o oli n g b a s e d o n e nr ol m e nt n u m b er s a n d 
g e o gr a p hi c al pr o xi mit y. 
2 0. 4. 7 I nt eri m A n al y s e s 
N o i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d. 
2 0. 4. 8 S af et y d at a 
All s af et y e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d a n d a n al y z e d u si n g t h e S af et y P o p ul ati o n.  
I n ci d e n c e of Tr e at m e nt E m er g e nt A d v er s e E v e nt s  
T h e n u m b er a n d t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s r e p orti n g T E A E s, tr e at m e nt e m er g e nt S A E s, 
s e v er e T E A E s, T E A E s l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n a n d T E A E s l e a di n g t o d e at h will b e 
pr e s e nt e d b y tr e at m e nt gr o u p, al o n g wit h t h e n u m b er of e v e nt s o c c urri n g. 
T E A E s will b e s u m m ari z e d al s o b y S y st e m Or g a n Cl a s s a n d Pr ef err e d T er m a c c or di n g t o 
M e d D R A; t h e y will b e a d diti o n all y s u m m ari z e d b y s e v erit y a n d r el ati o n s hi p t o tr e at m e nt. A 
s e p ar at e s u m m ar y t a bl e will b e pr o vi d e d f or S A E s. 
O nl y T E A E s, i. e. e v e nt s wit h a n o n s et d at e o n or aft er t h e d at e of I M P st art, will b e i n cl u d e d 
i n t h e s u m m ar y t a bl e s. I n di vi d u al d at a li sti n g s will i n cl u d e all A E s r e c or d e d; a s e p ar at e 
li sti n g will b e pr o vi d e d f or tr e at m e nt- e m er g e nt S A E s.  
Vit al Si g n s  
D e s cri pti v e st ati sti c s f or vit al si g n s at e a c h vi sit will b e pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt.  
P h y si c al e x a mi n ati o n d at a.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 5 9 of 6 9 
 
 
D e s cri pti v e st ati sti c s f or p h y si c al e x a mi n ati o n d at a at e a c h vi sit will b e pr e s e nt e d o v er all a n d 
b y tr e at m e nt.  
H a e m at ol o g y a n d cli ni c al c h e mi str y  
H a e m at ol o g y a n d cli ni c al c h e mi str y r e s ult s at Vi sit 1 a n d Vi sit 3 will b e c o n v ert e d t o 
st a n d ar d i nt er n ati o n al u nit s a n d s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s 
f or c o nti n u o u s v ari a bl e s. S u m m ari e s f or c h a n g e fr o m Vi sit 1 at Vi sit 3 will b e al s o pr o vi d e d. 
Fr e q u e n c y of p ati e nt s wit h v al u e s a p p e ari n g o ut si d e t h e c e ntr al l a b or at or y n or m al r a n g e will 
b e r e p ort e d b y vi sit f or e a c h tr e at m e nt gr o u p. All v al u e s a p p e ari n g o ut si d e t h e l a b or at or y 
n or m al r a n g e will b e hi g hli g ht e d i n li sti n g s. 
1 2-l e a d El e ctr o c ar di o gr a m 
D e s cri pti v e st ati sti c s f or E C G r e s ult s will b e pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt. 
 
H a n dli n g mi s si n g d at a o n s af et y v ari a bl e s 
G e n er all y, t h er e will b e n o i m p ut ati o n of mi s si n g v al u e s a n d o nl y o b s er v e d s af et y d at a will 
b e i n cl u d e d i n t h e a n al y s e s.  
If a n A E h a s a p arti al or f ull y mi s si n g d at e, a n d it i s u n cl e ar w h et h er t h e A E i s tr e at m e nt-
e m er g e nt, it will b e a s s u m e d t h at it i s. I n t h e A E s a n al y si s, w h e n r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g i s 
mi s si n g f or a tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt it will b e i m p ut e d t o b e dr u g r el at e d. 
A d diti o n al d et ail s of h a n dli n g of mi s si n g d at a f or e a c h t y p e of a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n 
t h e S A P. 
2 1. 0 I N F O R M E D C O N S E N T 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or or ot h er a ut h ori s e d p er s o n fr o m 
all p ati e nt s.  
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or c orr e ctl y o bt ai ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt i n a c c or d a n c e wit h 
t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s, G C P a n d t h e et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n 
t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki. 
Pri or t o t h e b e gi n ni n g of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or s h o ul d h a v e r e c ei v e d t h e E C writt e n 
a p pr o v al of I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F).  
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o t h e i niti ati o n of a n y pr o c e d ur e s s p e cifi c t o 
t h e st u d y. T h e r e c or d of t h e i nf or m e d c o n s e nt m u st b e a v ail a bl e t o b e a u dit e d/i n s p e ct e d b y 
t h e S p o n s or/ C R O d e si g n e e s a n d b y C A s, w h e n e v er r e q u e st e d.  
T h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt ati o n m u st b e p er s o n all y d at e d a n d si g n e d b y t h e st u d y 
p ati e nt. Illit er at e p ati e nt s c a n b e e nr oll e d i n t h e st u d y b y “ m a ki n g t h eir m ar k” o n t h e i nf or m e d 
c o n s e nt, w h e n c o n si st e nt wit h a p pli c a bl e l o c al l a w. 
N eit h er t h e I n v e sti g at or, n or t h e st u d y st aff, s h o ul d c o er c e or u n d ul y i nfl u e n c e a p ati e nt t o 
p arti ci p at e or t o c o nti n u e t o p arti ci p at e i n a st u d y. 
B ef or e i nf or m e d c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d, t h e I n v e sti g at or or ot h er a ut h ori s e d p er s o n, s h o ul d 
pr o vi d e t h e p ati e nt a m pl e ti m e a n d o p p ort u nit y t o i n q uir e a b o ut d et ail s of t h e st u d y a n d t o 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 0 of 6 9 
 
 
d e ci d e w h et h er or n ot t o p arti ci p at e i n t h e st u d y. All q u e sti o n s a b o ut t h e st u d y s h o ul d b e 
a n s w er e d t o t h e s ati sf a cti o n of t h e p ati e nt. 
T h e p ati e nt s h o ul d r e c ei v e a c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a n y 
ot h er writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o hi m/ h er, a n d u p d at e s. 
2 2. 0 E T HI C S C O M MI T E E A P P R O V A L  
T hi s st u d y will b e u n d ert a k e n o nl y aft er writt e n a n d d at e d a p pr o v al fr o m E C h a s b e e n 
r e c ei v e d b y t h e I n v e sti g at or a n d b y t h e S p o n s or/ C R O f or t h e C T P, all it s a p p e n di c e s, I C F a n d 
p ati e nt s r e cr uit m e nt pr o c e d ur e s (i. e. a d v erti s e m e nt) if a p pli c a bl e. 
I n a d diti o n t o t h e a b o v e m e nti o n e d d o c u m e nt s, t h e E C will b e pr o vi d e d wit h t h e c urr e nt 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, S m P C a n d I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct D o s si er (I M P D, w h er e 
a p pli c a bl e), t h e I n v e sti g at or’ s u p-t o- d at e 
C urri c ul u m 
Vit a e a n d/ or ot h er d o c u m e nt ati o n 
e vi d e n ci n g q u alifi c ati o n s, a n d a n y ot h er d o c u m e nt s t h at t h e E C 
m a y n e e d t o f ulfil it s 
r e s p o n si biliti e s. 
D uri n g t h e st u d y, o n r e g ul ar b a si s, t h e I n v e sti g at or will h a v e t o s u b mit writt e n s u m m ari e s of 
t h e tri al st at u s (i. e. r e cr uit m e nt r at e) t o t h e E C, if r e q u e st e d. 
2 3. 0 R E G U L A T O R Y R E Q UI R E M E N T S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 R 2 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki. T h e st u d y i s t o b e c o n d u ct e d 
i n c o m pli a n c e wit h t h e C F D A G C P a n d I C H- G C P E 6 R e v 2. 
S el e cti o n of p ati e nt s will n ot st art pri or t o t h e a p pr o v al of t h e E C h a s b e e n o bt ai n e d a n d t h e 
tri al n otifi e d t o or a ut h ori s e d b y C A s.  
2 4. 0 Q U A LI T Y A S S U R A N C E 
T hi s C T P h a s b e e n a u dit e d b y t h e S p o n s or’ s Q u alit y A s s ur a n c e. 
T h e A u dit Pl a n f or t h e st u d y i n cl u d e s sit e a u dit s at st u d y c e ntr e s. T h e s e a u dit s will b e pl a n n e d 
a n d c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e S p o n s or’ s S O P s. 
2 5. 0 I N S U R A N C E 
T h e S p o n s or i s c o n c er n e d wit h t h e s af et y of t h e p ati e nt s i n t h e cli ni c al st u d y a n d wi s h e s t o 
pr ot e ct t h e I n v e sti g at or ( a n d a s a p pli c a bl e p er l o c al r e g ul ati o n s, t h e sit e, t h e m o nit or a n d all 
t h e I n v e sti g at or’ s st aff i n v ol v e d i n t h e tri al) i n t h e e v e nt of cl ai m s or l a w s uit s all e gi n g i nj ur y a s 
a r e s ult of a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, pr o vi di n g t h at t h e st u d y dr u g w a s a d mi ni st er e d 
u n d er t h e I n v e sti g at or' s s u p er vi si o n a n d i n stri ct a c c or d a n c e wit h a c c e pt e d m e di c al pr a cti c e, 
t h e C T P, a n d t h e pr e c a uti o n s, i n di c ati o n s, a n d ot h er i n str u cti o n s, pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. 
I n c o n si d er ati o n of u n d ert a ki n g a h u m a n st u d y i n p ati e nt s a c c or di n g t o t hi s C T P t h e S p o n s or 
will:  
 I n d e m nif y t h e I n v e sti g at or a n d h ol d hi m/ h er wit h o ut li a bilit y f or cl ai m s f or d a m a g e s 
ari si n g o ut of t h e a b o v e d e s cri b e d i n v e sti g ati o n i n e x c e s s t o t h o s e c o v er e d b y hi s/ h er 
o w n pr of e s si o n al li a bilit y i n s ur a n c e. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 1 of 6 9 
 
 
 
D ef e n d t h e I n v e sti g at or a g ai n st a n y cl ai m s or l a w s uit s i niti at e d b y, or o n b e h alf of, 
p ati e nt s w h o s e e k d a m a g e s f or b o dil y i nj ur y all e g e d t o h a v e b e e n s u st ai n e d a s a r e s ult 
of a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g. 
 
P a y a n y s ettl e m e nt s of j u d g e m e nt r e s ulti n g t h er efr o m, pr o vi di n g t h at f or all of t h e 
af or e m e nti o n e d c a s e s, t h e st u d y dr u g w a s a d mi ni st er e d u n d er t h e I n v e sti g at or' s 
s u p er vi si o n a n d i n stri ct a c c or d a n c e wit h a c c e pt e d m e di c al pr a cti c e, t h e C T P, a n d t h e 
pr e c a uti o n s, i n di c ati o n s, a n d ot h er i n str u cti o n s, pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. 
I n d e m nifi c ati o n i s n ot v ali d f or cl ai m s f or d a m a g e s ari si n g fr o m m al pr a cti c e a n d/ or n e gli g e n c e 
o n t h e p art of t h e I n v e sti g at or or t h o s e u n d er t h e I n v e sti g at or' s s u p er vi si o n. 
T h e pr ot e cti o n aff or d e d b y t hi s p oli c y d o e s n ot t a k e t h e pl a c e of t h e I n v e sti g at or' s pr of e s si o n al 
li a bilit y i n s ur a n c e, b ut c o v er s d a m a g e s i n e x c e s s of s u c h i n s ur a n c e pr ot e cti o n. F urt h er, t hi s 
i n d e m nit y i s c o n diti o n al u p o n t h e I n v e sti g at or gi vi n g t h e S p o n s or i nf or m ati o n a s s o o n a s 
r e a s o n a bl y pr a cti c a bl e a n d u p o n t h e I n v e sti g at or a s si sti n g t h e S p o n s or a n d it s a ut h ori s e d 
r e pr e s e nt ati v e s i n t h e i n v e sti g ati o n a n d d ef e n c e of a n y s uit f or w hi c h c o v er a g e i s pr o vi d e d. 
2 6. 0 C LI NI C A L T RI A L R E P O R T       
A Cli ni c al Tri al R e p ort ( C T R) of t h e st u d y will b e pr e p ar e d a n d writt e n b y t h e C R O a c c or di n g 
t o I C H t o pi c E 3 ( C P M P/I C H/ 1 3 7/ 9 5) a n d C F D A G C P. A s u m m ar y of t h e r e p ort will b e s e nt t o 
I n v e sti g at or s/ E C s/ R e g ul at or y A ut h oriti e s, a c c or di n g t o c urr e nt r e g ul ati o n s. 
2 7. 0 U S E O F I N F O R M A TI O N A N D P U B LI C A TI O N 
T h e I n v e sti g at or a gr e e s t o i nf or m Z a m b o n i n a d v a n c e a b o ut hi s/ h er i nt e nti o n t o di v ul g e a n y 
d at a, r e s ult s c o n c er ni n g t h e 
C o nfi d e nti al I nf or m ati o n a n d/ or t h e st u d y p ati e nt t o t hi s 
A gr e e m e nt. A s a c o n s e q u e n c e h er e of, t h e I n v e sti g at or h er e b y u n d ert a k e s t o s u b mit t o 
Z a m b o n, at l e a st wit h a si xt y ( 6 0) d a y s ( 3 0 i n c a s e of a b str a ct s) pri or writt e n n oti c e, t h e t e xt 
a n d or t h e c o nt e nt of t h e c o n c er n e d p u bli c ati o n, di v ul g ati o n a s t o all o w Z a m b o n t o a s s e s s 
pr o p erl y t h at s u c h pr o p o s e d p u bli c ati o n r e s p e ct s a n d/ or i s n ot i n c o nfli ct wit h Z a m b o n’ s 
ri g ht s t o pr e s er v e a n d pr ot e ct it s i nt ell e ct u al pr o p ert y ri g ht s a n d a n y c o nfi d e nti alit y i m p o s e d 
t o Z a m b o n b y t h e pr e v aili n g r ul e s of t h e c o u ntr y w h er e t h e st u d y i s c o n d u ct e d. 
F urt h er m or e, wit h o ut a n y pr ej u di c e t o t h e I n v e sti g at or’ s ri g ht t o di v ul g e a n d s a v e f or w h at 
st at e d h er ei n a b o v e, t h e I n v e sti g at or i nt e n d s t o s e e k Z a m b o n o pi ni o n a n d a d vi c e o n a n d 
pri or t o t h e i nt e n d e d p u bli c ati o n a n d/ or di s cl o s ur e, i n c o n si d er ati o n al s o of t h e c o ntr a ct u al 
r el ati o n s hi p i n f or c e b et w e e n Z a m b o n a n d I n v e sti g at or a n d t h e n at ur e of t h e st u d y h er et o. 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 2 of 6 9 
 
 
2 8. 0 R E F E R E N C E S 
1. 
Wir d ef el dt K, A d a mi H O, C ol e P, Tri c h o p o ul o s D, M a n d el J. E pi d e mi ol o g y a n d eti ol o g y of 
P ar ki n s o n' s Di s e a s e: a r e vi e w of t h e e vi d e n c e. E ur J E pi d e mi ol 2 0 1 1; 2 6 S u p pl 1: S 1- S 5 8. 
2. 
C h a u d h uri K, S c h a pir a A H. N o n- m ot or s y m pt o m s of P ar ki n s o n' s Di s e a s e: d o p a mi n er gi c 
p at h o p h y si ol o g y a n d tr e at m e nt. L a n c et N e ur ol 2 0 0 9; 8( 5): 4 6 4- 4 7 4. 
3. 
D e L a u L M, 
Gi e s b er g e n P C, D e Rij k 
M C, H of m a n A, K o u d st a al P J, Br et el er 
M M. 
I n ci d e n c e of p ar ki n s o ni s m a n d 
P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e i n a g e n er al p o p ul ati o n: t h e 
R ott er d a m St u d y. N e ur ol o g y 2 0 0 4; 6 3( 7): 1 2 4 0- 1 2 4 4. 
4. F o x S H. N o n- d o p a mi n er gi c tr e at m e nt s f or m ot or c o ntr ol i n P ar ki n s o n’ s di s e a s e. Dr u g s 
2 0 1 3; 7 3: 1 4 0 5- 1 4 1 5. 
5. 
C att a n e o C, F erl a R L, B o ni z z o ni E, S ar di n a 
M. L o n g-t er m eff e ct s of s afi n a mi d e o n 
d y s ki n e si a i n 
mi d- t o l at e- st a g e P ar ki n s o n’ s Di s e a s e p ati e nt s: a p o st- h o c a n al y si s. J 
P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 5; 5( 3): 4 7 5- 4 8 1. 
6. 
C att a n e o C, B ar o n e P, B o ni z z o ni E, S ar di n a M. Eff e ct s of s afi n a mi d e o n p ai n i n fl u ct u ati n g 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e p ati e nt s: a p o st- h o c a n al y si s. J P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 7; 7( 1): 9 5- 1 0 1. 
7. 
C att a n e o C, M üll er T, B o ni z z o ni E, L a z z eri G, K ott a ki s I. L o n g-t er m eff e ct s of s afi n a mi d e 
of s afi n a mi d e o n m o o d fl u ct u ati o n s i n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. J P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 7; 7( 4): 
6 2 9- 6 3 4. 
8. 
C att a n e o C, K uli s e v s k y J, T u b a zi o V, C a st ell a ni P. L o n g-t er m effi c a c y of s afi n a mi d e o n 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e c hr o ni c p ai n. A d v T h er 2 0 1 8; 3 5: 5 1 5- 5 2 2. 
9. B or g o h ai n R, S z a s z J, St a n zi o n e P, M e s hr a m C, B h att M, C hirili n e a u D et al. R a n d o mi z e d 
tri al of s afi n a mi d e a d d- o n t o l e v o d o p a i n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e wit h m ot or fl u ct u ati o n s. M o v 
Di s or d 2 0 1 4;  2 9( 2): 2 2 9- 2 3 7. 
1 0. S c h a pir a A H, F o x S H, H a u s er R A, J a n k o vi c J, J o st W H, K e n n e y C et al. A s s e s s m e nt of 
s af et y a n d effi c a c y of s afi n a mi d e a s a l e v o d o p a a dj u n ct i n p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e a n d m ot or fl u ct u ati o n s: a r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J A M A N e ur ol 2 0 1 7;  7 4( 2): 2 1 6-
2 2 4.  
1 1. B or g o h ai n R, S z a s z J, St a n zi o n e P, M e s hr a m C, B h att M H, C hirili n e a u D et al. T w o- y e ar, 
r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d st u d y of s afi n a mi d e a s a d d- o n t o l e v o d o p a i n 
mi d t o l at e 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. M o v Di s or d 2 0 1 4; 2 9( 1 0): 1 2 7 3- 1 2 8 0. 
1 2. X a d a g o ®  ( s afi n a mi d e) S m P C. 
1 3. S afi n a mi d e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, E diti o n N u m b er 4, d at e d 1 3 F e br u ar y 2 0 1 8.  
1 4. N ati o n al 
C oll a b or ati n g 
C e ntr e f or 
C hr o ni c 
C o n diti o n s. P ar ki n s o n' s 
Di s e a s e: n ati o n al 
cli ni c al g ui d eli n e f or di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt i n pri m ar y a n d s e c o n d ar y c ar e. L o n d o n: 
R o y al C oll e g e of P h y si ci a n s, 2 0 0 6. 
1 5. M urr a y D, St o e s sl J. M e c h a ni s m s a n d t h er a p e uti c i m pli c ati o n s of t h e pl a c e b o eff e ct i n 
n e ur ol o gi c al a n d p s y c hi atri c c o n diti o n s. P h ar m a c ol T h er 2 0 1 3; 1 4 0: 3 0 6- 3 1 8. 
1 6. G o et z C G, W u u J, M c D e er m ott M, a dl er C et al. Pl a c e b o r e s p o n s e i n P ar ki n s o n’ s di s e a s e: 
c o m p ari s o n a m o n g 1 1 tri al s c o v eri n g m e di c al a n d s ur gi c al i nt er v e nti o n s. M o v Di s or d 2 0 0 8; 
2 3( 5): 6 9 0- 6 9 9. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 3 of 6 9 
 
 
1 7. I C H T o pi c 
E 1 0. 
N ot e f or g ui d a n c e o n c h oi c e of c o ntr ol gr o u p s i n cli ni c al tri al s. 
C P M P/I C H/ 3 6 4/ 9 6 J a n u ar y 2 0 0 1. 
1 8. P o siti o n st at e m e nt o n t h e u s e of pl a c e b o i n cli ni c al tri al s wit h r e g ar d t o t h e r e vi s e d 
D e cl ar ati o n of H el si n ki. E M E A/ 1 7 4 2 4/ 0 1 L o n d o n, 2 8 J u n e 2 0 0 1. 
1 9. H a u s er R A, Fri e dl a n d er J, Z e si e wi c z T A, A dl er C H, S e e b er g er L C, O’ Bri e n C F et al. A 
h o m e di ar y t o a s s e s s f u n cti o n al st at u s i n p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s di s e a s e wit h m ot or 
fl u ct u ati o n s a n d d y s ki n e si a. J Cli n N e ur o p h ar m a c ol. 2 0 0 0; 2 3: 7 5- 8 1. 
2 0. H o e h n 
M, Y a hr 
M. P ar ki n s o ni s m: o n s et, pr o gr e s si o n a n d m ort alit y. N e ur ol o g y. 1 9 6 7; 
1 7( 5): 4 2 7- 4 2.  
2 1. F a h n S, Elt o n R, m e m b er s of t h e U P D R S D e v el o p m e nt C o m mitt e e. I n: F a h n S, M ar s d e n 
C D, C al n e D B, G ol d st ei n M, e d s. R e c e nt D e v el o p m e nt s i n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e, V ol 2. 
Fl or h a m P ar k, N J. M a c mill a n H e alt h C ar e I nf or m ati o n. 1 9 8 7; 1 5 3- 6 3, 2 9 3- 3 0 4. 
2 2. G u y 
W. 
Cli ni c al 
Gl o b al 
I m pr e s si o n. 
I n 
E C D E U 
A s s e s s m e nt 
M a n u al 
f or 
P s y c h o p h ar m a c ol o g y. R e vi s e d D H E W P u b ( A D M). R o c k vill e, M D: N ati o n al I n stit ut e f or 
M e nt al H e alt h 1 9 7 6; 2 1 8- 2 2 2. 
2 3. P et o V, J e n ki n s o n C, Fit z p atri c k R, Gr e e n h all R. T h e d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of a 
s h ort m e a s ur e of f u n cti o ni n g a n d w ell- b ei n g f or i n di vi d u al s wit h P ar ki n s o n’ s di s e a s e. 
Q u al Lif e R e s 1 9 9 5; 4: 2 4 1- 2 4 8. 
2 4. F err eir a- V al e nt e M A, P ai s- Ri b eir o J L, J e n s e n M P. V ali dit y of f o ur p ai n i nt e n sit y r ati n g 
s c al e s. P ai n 2 0 1 1; 1 5 2( 1 0): 2 3 9 9 – 2 4 0 4. 
2 5. M a ur er, H ot h or n, L e h m a c h er. M ulti pl e c o m p ari s o n s i n dr u g cli ni c al tri al s a n d pr e cli ni c al 
a s s a y s: a- pri ori or d er e d h y p ot h e s e s. I n Bi o m etri e i n d er c h e mi s c h- p h ar m a z e uti s c h e n 
I n d u stri e. V oll m ar J ( E dit or). St utt g art: Fi s c h er V erl a g. 1 9 9 5; 6: 3- 1 8. 
2 6. R a s c ol O, Z e si e wi c z T, C h a u d h uri K R, A s g h ar n ej a d M, S ur m a n n E, D o hi n E et al. A 
r a n d o mi z e d c o ntr oll e d e x pl or at or y pil ot st u d y t o e v al u at e t h e eff e ct of r oti g oti n e 
tr a n s d er m al p at c h o n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e- a s s o ci at e d c hr o ni c p ai n. J Cli n P h ar m a c ol 
2 0 1 6; 5 6( 7): 8 5 2- 8 6 1. 
2 7. D mitri e n k o, A., P ul k st e ni s, E. Cli ni c al Tri al O pti mi z ati o n U si n g R. C h a p m a n & H all/ C R C 
Bi o st ati sti c s S eri e s, 2 0 1 7; 4- 2 8. 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 4 of 6 9 
 
 
2 9. 0 A P P E N DI C E S 
A p p e n di x 1: St u d y Fl o w C h art  
A p p e n di x 2: U nit e d Ki n g d o m P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Br ai n B a n k Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a 
A p p e n di x 3: H o e h n a n d Y a hr S c al e  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 5 of 6 9 
 
 
  
  
  
  
  
  
A P P E N DI X 1 
S T U D Y F L O W C H A R T  
 
St u d y P eri o d 
Scree ni n g 
peri o d 
B aseli ne 
 
Tre at me nt peri o d 
 
E n d of 
Tre at me nt 
( E O T) /  
E a rl y 
Ter mi n ati o n 
( E T)1 
Tele p h o ne 
f oll o w- u p 
U nsc he d ule d 
visit 
Wee k 
- 2 t o 0  
0  
2  
6  
1 0  
1 6 
1 7 
 
D a y 
- 1 4 t o - 2  
1  
1 4 ± 3 
4 2 ± 3 
7 0 ± 3  
1 1 2 ± 3  
1 1 9 ± 3  
 
Visit 
1  
2  
3  
4  
5  
6 
7 
 
I nf or me d c o nse nt 
X  
  
  
  
 
 
 
 
Eli gi bilit y criteria 
X  
X  
  
  
 
 
 
 
Ra n d o mizati o n  
  
X  
  
  
 
 
 
 
De m o gra p hics 
X  
  
  
  
 
 
 
 
Me dical hist or y/ dia g n osis  
X  
  
  
  
 
 
 
 
H o e h n & Ya hr sta gi n g  
X  
  
  
  
 
 
 
 
Ne ur ol o gical e xa mi nati o n 2   
X  
  
  
  
 
 
 
 
Pri or a n d c o nc o mita nt 
me dicati o ns 3 
X  
X  
X  
X  
X  
X 
X 
X 
Vital si g ns 
X  
X  
X  
X  
X  
X 
 
X 
1 2-lea d E C G 
X  
  
  
  
  
X 
 
X 
P h ysical e xa mi nati o n 
X  
  
  
  
  
X 
 
X 
Diar y Iss ue a n d Trai ni n g 4  
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
 
Diar y Re vie w 
  
X  
X  
X  
X  
X 
 
 
U P D R S 5 
  
X  
X  
X  
X  
X 
 
 
C GI- S 5 
  
X  
X  
X  
X  
X 
 
 
C GI- C 5 
 
  
X  
X  
X  
X 
 
 
P D Q- 3 9 5 
  
X  
X  
X  
X  
X 
 
 
N R S 6 
  
X  
X  
X  
X  
X 
 
 
La b orat or y e xa ms 
X  
  
  
  
  
X 
 
 
Pre g na nc y test ( uri ne) 7  
X  
  
  
  
  
X 
 
 
A d verse e ve nts 
  
X  
X  
X  
X  
X 
X 
X 
Dis pe nse ra n d o mise d 
me dicati o n 
  
X8  
X  
X  
X  
 
 
X 
Dr u g acc o u nta bilit y 
 
  
X  
X  
X  
X 
 
X 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 6 of 6 9 
 
 
E C G: electr o car di o gra m; U P D R S: U nifie d P ar ki ns o n’s Disease Rati n g Scale; C GI- S: Cli nical Gl o bal I m pressi o n- Se verit y; 
C GI- C: Cli nical Gl o b al I m pressi o n- C ha n ge; P D Q- 3 9: P ar ki ns o n’s Disease Q uesti o n naire- 3 9 ite ms; N R S: N u merical Rati n g 
Scale. 
 
1.  S u bj ects w h o pre mat urel y wit h dra w fr o m t he st u d y w hile recei vi n g st u d y me dicati o n s h o ul d c o m plete t he E O T Visit 
assess me nts, w he n p ossi ble. 
2.  Ne ur ol o gical e xa mi nati o n at s cree ni n g visit o nl y. 
3.  Details of e xcl u d e d a n d p er mitte d c o nc o mita nt treat me nts are prese nte d i n Secti o n 1 1. 0 of t he pr ot o c ol. 
4.  T he diar y s h o ul d b e c o m plete d b y t he s u bj ect t w o d a ys b ef ore t he b aseli ne visit a n d t he visits at wee ks 2, 6, 1 0 a n d 
1 6 ( visits 3, 4, 5 a n d 6) f or rec or di n g of “ O F F” a n d “ O N” ti m e 
5.  T o b e e val uate d at a p pr o xi matel y t he sa me ti me of d a y as at t he b aseli ne visit, if p ossi ble at least 1 h o ur after t he 
s u bj ect has ta ke n t heir m or ni n g d ose of safi na mi de a n d is i n t he o pti mal “ O N” state. 
6.  N R S will rec or d P D p ai n i nte nsit y i n t he e ve ni n g bef ore g oi n g t o slee p pri or t o t he b aseli ne visit a n d t he visits 
at wee ks 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( visits 3, 4, 5 a n d 6), as t he w orst pai n e x p erie nce d i n t he past 2 4 h o urs (at a n y ti me 
d uri n g t he d a y). If t he p atie nt s uffers f or m ore t ha n o ne p ai n, t he m ore se vere p ai n m ust b e rec or d e d.  
7.  All w o me n of c hil d- b eari n g p ote ntial. 
8.  
T he first d ose of safi na mi de or place b o ( 5 0 m g o nce d ail y) will be a d mi nistere d at t h e st u d y ce ntre. T he d ose of 
safi na mi d e or place b o will be titrate d t he d a y after t he Visit 3/ wee k 2, i d eall y at d a y 1 5 at h o me t o 1 0 0 m g o nce 
d ail y. See Secti o n 7. 0 of t he pr ot o c ol.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 7 of 6 9 
 
 
A P P E N DI X 2 
U NI T E D KI N G D O M P A R KI N S O N’ S DI S E A S E B R AI N B A N K C LI NI C A L 
DI A G N O S TI C C RI T E RI A  
 
Eli gi bl e s u bj e ct s m u st h a v e a di a g n o si s of I P D a c c or di n g t o t h e U nit e d Ki n g d o m P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e Br ai n B a n k Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a, a s d e s cri b e d b el o w: 
St e p 1. Di a g n o si s of P ar ki n s o ni a n S y n dr o m e 
Br a d y ki n e si a ( sl o w n e s s of i niti ati o n of v ol u nt ar y m o v e m e nt wit h pr o gr e s si v e r e d u cti o n i n s p e e d 
a n d a m plit u d e of r e p etiti v e a cti o n s) - a n d at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:  
 
M u s c ul ar ri gi dit y. 
 
4- 6 H z r e st tr e m or. 
 
P o st ur al i n st a bilit y n ot c a u s e d b y pri m ar y vi s u al, v e sti b ul ar, c er e b ell ar or pr o pri o c e pti v e 
d y sf u n cti o n.  
St e p 2. E x cl u si o n Crit eri a f or I P D 
 
R e p e at e d str o k e s wit h st e p wi s e pr o gr e s si o n of p ar ki n s o ni a n f e at ur e s. 
 
R e p e at e d h e a d i nj ur y. 
 
Hi st or y of d efi nit e e n c e p h aliti s. 
 
O c ul o g yri c cri s e s. 
 
N e ur ol e pti c tr e at m e nt at o n s et of s y m pt o m s. 
 
M or e t h a n o n e aff e ct e d r el ati v e. 
 
S u st ai n e d r e mi s si o n. 
 
Stri ctl y u nil at er al f e at ur e s aft er 3 y e ar s. 
 
S u pr a n u cl e ar g a z e p al s y. 
 
C er e b ell ar si g n s. 
 
E arl y s e v er e a ut o n o mi c i n v ol v e m e nt. 
 
E arl y s e v er e d e m e nti a wit h di st ur b a n c e s of m e m or y, l a n g u a g e, a n d pr a xi s. 
 
B a bi n s ki si g n. 
 
Pr e s e n c e of c er e br al t u m o ur or c o m m u ni c ati n g h y dr o c e p h al u s o n c o m p ut e d t o m o gr a p h y 
s c a n. 
 
N e g ati v e r e s p o n s e t o l ar g e d o s e s of L- d o p a (if m al a b s or pti o n e x cl u d e d). 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 8 of 6 9 
 
 
 
M et h yl- p h e n yl-t etr a h y dr o p yri di n e e x p o s ur e. 
St e p 3. S u p p orti v e Pr o s p e cti v e P o siti v e Crit eri a f or I P D (t hr e e or 
m or e r e q uir e d f or 
di a g n o si s of d efi nit e P D) 
 
U nil at er al o n s et. 
 
R e st tr e m or pr e s e nt.  
 
Pr o gr e s si v e di s or d er.  
 
P er si st e nt a s y m m etr y aff e cti n g si d e of o n s et m o st.  
 
E x c ell e nt r e s p o n s e ( 7 0- 1 0 0 %) t o L- d o p a.  
 
S e v er e L- d o p a-i n d u c e d c h or e a.  
 
L- d o p a r e s p o n s e f or 5 y e ar s or m or e.  
 
Cli ni c al c o ur s e of 1 0 y e ar s or m or e.  
 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
 
 
 
 
 
 
Fi n al v. 1. 0; D at e 1 0 O ct o b er 2 0 1 8 
 
P a g e 6 9 of 6 9 
 
 
A P P E N DI X 3 
H O E H N A N D Y A H R S C A L E 
Eli gi bl e s u bj e ct s m u st b e H o e h n a n d Y a hr S c al e St a g e 1- 4 d uri n g t h e “ O N” p h a s e ( T a bl e 5 ).  
T A B L E 5  
S T A GI N G O F P A R KI N S O N’ S DI S E A S E ( A C C O R DI N G T O H O E H N A N D Y A H R)  
St a g e 
D e s cri pti o n 
0 
N o si g n s of di s e a s e 
1 
S y m pt o m s o n o n e si d e o nl y ( u nil at er al) 
1. 5 
S y m pt o m s u nil at er al a n d al s o i n v ol vi n g t h e n e c k a n d s pi n e 
2 
S y m pt o m s o n b ot h si d e s ( bil at er al) b ut n o i m p air m e nt of b al a n c e 
2. 5 
Mil d bil at er al s y m pt o m s wit h r e c o v er y w h e n t h e “ p ull” t e st i s gi v e n 
3 
B al a n c e i m p air m e nt. Mil d t o m o d er at e di s e a s e. P h y si c all y i n d e p e n d e nt 
4 
S e v er e di s a bilit y b ut still a bl e t o w al k or st a n d u n a s si st e d 
5 
N e e di n g a w h e el c h air or b e dri d d e n u nl e s s a s si st e d 
Fr o m: H o e h n M, Y a hr M. ( 1 9 6 7) P ar ki n s o ni s m: o n s et, pr o gr e s si o n a n d m ort alit y. N e ur ol o g y. 1 7( 5): 4 2 7- 4 4 2. 
 
 
 


Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1  of 6 8  
 
 
 
 
 
 
                                                                                                                                                                                       
C LI NI C A L T RI A L P R O T O C O L  
 
 
 
A R A N D O MI S E D, D O U B L E -B LI N D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F S A FI N A MI D E, A S A D D -O N 
T H E R A P Y, I N I DI O P A T H I C C HI N E S E P A R KI N S O N’ S DI S E A S E ( P D) 
P A TI E N T S WI T H M O T O R F L U C T U A TI O N S T R E A T E D WI T H S T A B L E 
D O S E S O F L E V O D O P A  
 
 
Pr ot o c ol C o d e : Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
D at e: 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
A m e n d e d Pr ot o c ol V er si o n : Fi n al  2 . 0 
 
 
 
 
 
 
Z a m b o n S p A  
Vi a Lill o d el  D u c a 1 0  
2 0 0 9 1 Br e s s o - Mil a n - It al y 
 
 
 
 
 
 
T HI S D O C U M E N T I S Z A M B O N' S S O L E P R O P E R T Y A N D 
O W N E R S HI P. T HI S D O C U M E N T, A N D A L L 
I N F O R M A TI O N A N D D A T A C O N T AI N E D H E R EI N H A S T O B E C O N SI D E R E D A N D T R E A T E D A S S T RI C T L Y 
C O N FI D E N TI A L . T HI S D O C U M E N T S H A LL B E U S E D O N L Y F O R T H E P U R P O S E O F T H E DI S C L O S U R E 
H E R EI N P R O VI D E D. N O DI S C L O S U R E 
O R P U B LI C A TI O N S H A L L B E 
M A D E 
WI T H O U T T H E P RI O R 
W RI T T E N C O N S E N T O F Z A M B O N.  
 
 
 
 
 
 




 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3  of 6 8  
LI S T O F Z A M B O N P E R S O N N E L  
 
Z a m b o n S. p. A  
Vi a  Lill o d el D u c a 1 0  
2 0 0 9 1 Br e s s o - Mil a n (It al y)  
P h o n e:
 
 
R ol e  
N a m e  
C o nt a c t D at a 
 
 
 
 
 
P h o n e: 
 
 
 
 
  
P h o n e: 
 
 
 
  
P h o n e: 
 
 
 
  
P h o n e: 
 
 
 
 
  
P h o n e: 
 
 
 
 
  
P h o n e:  
 
 
 
 
P h o n e: 
1  
 
 
LI S T O F C O N T R A C T R E S E A R C H O R G A NI S A TI O N 
P E R S O N N E L  
 
P A R E X E L  
 
R ol e  
N a m e  
C o nt a ct D at a  
Pr oj e ct M a n a g er  
 
 
P h o n e: 
 
Bi o st ati sti ci a n  
 
 
P h o n e: 
 
Bi o st ati sti ci a n  
 
 
P h o n e: 
 
M e di c al M o ni t or 
 
 
P h o n e: 
 
M e di c al Writ er  
T B C  
 
C o nt a ct f or s eri o u s 
a d v er s e e v e nt/ pr e g n a n c y 
r e p orti n g 
S af et y S er vi c e s 
Pr oj e ct  L e a d er  
 
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4  of 6 8  
O T H E R I N S TI T U T I O N S 
 
R ol e  
N a m e  
C o nt a ct D at a  
I nt er a cti v e W e b 
R e s p o n s e S y st e m 
(I W R S) 
P er c e p ti v e C u st o m er 
C ar e  
 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct (I M P) P a c k a gi n g 
a n d L a b elli n g; L o gi st i c s 
 
 
 
P h o n e: 
 
 
 
 
 
LI S T O F C O M MI T T E E S  
 
St e eri n g c o m mitt e e  
 
St u d y pr ot o c ol a n d st u d y r e s ult s will b e c li ni c all y r e vi e we d a n d v al u e d b y t h e  S t u d y O ut c o m e 
R e vi e w 
B o ar d , c o m p o s e d of e x p ert n e ur ol o gi st s 
wit h a l o n g -st a n di n g  e x p eri e n c e i n 
P ar ki n s o n ’s di s e a s e . T h e C h air m a n  of t h i s St e eri n g C o m mitt e e will b e 
 
,  
 
 
 
 
S U M M A R Y O F C H A N G E S HI S T O R Y  
 
Pr ot o c ol V er si o n  
K e y C h a n g e s  
Pr ot o c ol V er si o n : Fi n al 1. 0  
Ori gi n al Pr ot o c ol  
A m e n d e d Pr ot o c ol V er si o n: Fi n al 2. 0  
N o n -s u b st a nti al  c h a n g e s  
 
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5  of 6 8  
1. 0  T A B L E O F C O N T E N T S  
 
A P P R O V A L P A G E  
2  
LI S T O F Z A M B O N P E R S O N N E L  
3  
LI S T O F C O N T R A C T R E S E A R C H O R G A NI S A TI O N P E R S O N N E L  
3  
O T H E R I N S TI T U TI O N S  
4  
LI S T O F C O M MI T T E E S  
4  
S U M M A R Y O F C H A N G E S HI S T O R Y  
4  
1. 0  
T A B L E O F C O N T E N T S  
5  
2. 0  
A B B R E VI A TI O N S  
8  
3. 0  
S U M M A R Y  
1 0  
4. 0  
I N T R O D U C TI O N A N D R A TIO N A L E  
1 8  
4. 1  I di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
1 8  
4. 2  B a c k gr o u n d  o n S afi n a mi d e  
1 8  
4. 2. 1  
P h ar m a c o ki n eti c s  
1 9  
4. 2. 2  
T o xi c ol o g y  
1 9  
4. 2. 3  
S u m m ar y of Cli ni c al D e v el o p m e nt D at a  
1 9  
4. 3  E v al u ati o n of t h e a nti ci p at e d ri s k/ b e n efit r ati o  
2 0  
4. 4  St u d y R ati o n al e  
2 0  
4. 5  Di s c u s si o n of St u d y D e si g n  
2 0  
5. 0  
O B J E C TI V E S  
2 1  
5. 1  Effi c a c y  
2 1  
5. 2  S af et y  
2 2  
6. 0  
E T HI C S R E Q UI R E M E N T S  
2 2  
7. 0  
D E SI G N A N D D U R A TI O N O F C LI NI C A L T RI A L  
2 2  
7. 1  Cli n i c al Tri al D e si g n 
2 2  
7. 2  D ur ati o n of Cli ni c al Tri al  
2 3  
8. 0  
C L I NI C A L T RI A L P O P U L A TI O N 
2 4  
8. 1  N u m b er of P ati e nt s  
2 4  
8. 2  S el e cti o n of P ati e nt s  
2 4  
8. 2. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
2 4  
8. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
2 5  
9. 0  
O V E R A L L C LI NI C A L T RI A L S C H E D U L E  
2 5  
9. 1  S cr e e ni n g P eri o d  
2 5  
9. 1. 1  
Vi sit 1 - S cr e e ni n g Vi sit ( D a y -1 4/ -2)  
2 6  
9. 2  Tr e at m e n t P eri o d 
2 7  
9. 2. 1  
Vi sit 2 - B a s eli n e Vi sit ( W e e k 0 / D a y 1)  
2 7  
9. 2. 2  
Vi sit 3 ( W e e k 2 / D a y 1 4 ± 3 d a y s), Vi sit 4 ( W e e k 6 / D a y 4 2 ± 3 d a y s) a n d  Vi sit 5 ( W e e k 
1 0 / D a y 7 0 ± 3 d a y s)  
2 7  
9. 2. 3  
Vi sit 6 ( W e e k 1 6 / D a y 1 1 2 ± 3 d a y s) / E n d of Tr e at m e nt ( E O T) / E arl y T er mi n ati o n ( E T)
 
2 8  
9. 3  T el e p h o n e F oll o w -u p  
2 8  
9. 4  U n s c h e d ul e d Vi sit  
2 9  
1 0. 0  
M E T H O D O L O G Y  
2 9  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6  of 6 8  
1 0. 1  M et h o d s of A s s e s s m e nt  
2 9  
1 0. 1. 1  D e m o gr a p h y a n d M e di c al Hi st or y  
2 9  
1 0. 1. 2  P h y si c al a n d N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n  
2 9  
1 0. 1. 3  Vit al Si g n s  
2 9  
1 0. 1. 4  1 2 -l e a d El e ctr o c ar di o gr a m 
3 0  
1 0. 1. 5  L a b or at or y E v al u a ti o n 
3 0  
1 0. 1. 6  Effi c a c y E v al u ati o n s  
3 1  
1 0. 1. 7  S af et y E v al u ati o n s  
3 4  
1 0. 2  C o m pli a n c e  
3 4  
1 0. 3  P h ar m a c o d y n a mi c s  
3 4  
1 0. 4  P h ar m a c o ki n eti c s  
3 4  
1 1. 0  
C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T S  
3 5  
1 1. 1  E x cl u d e d M e di c ati o n s  
3 5  
1 1. 2  P er mitt e d M e di c ati o n s  
3 5  
1 2. 0  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T 
3 6  
1 2. 1  I n v e sti g ati o nal M e di ci n al Pr o d u ct S u p pli e s a n d P a c k a gi n g  
3 6  
1 2 .2  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Di s p e n si n g a n d A d mi ni str ati o n 
3 7  
1 2. 3  R a n d o mi s ati o n  
3 8  
1 2. 4  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y  
3 8  
1 2. 5  Tr e at m e nt of O v er d o s e  
3 9  
1 3. 0  
C LI NI C A L T RI A L A M E N D M E N T S  
3 9  
1 4. 0  
D E VI A TI O N S F R O M T H E C LI NI C A L T RI A L P R O T O C O L  
3 9  
1 4. 1  C o d e Br e a ki n g  
4 0  
1 5. 0  
C LI NI C A L T RI A L WI T H D R A W A L S/ D R O P -O U T S  
4 0  
1 6. 0  
S T O P PI N G A N D DI S C O N TI N U A TI O N C RI T E RI A F O R T H E T RI A L  
4 1  
1 7. 0  
R E P O R TI N G S A F E T Y I N F O R M A TI O N  
4 1  
1 7. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt ( A E)  
4 1  
1 7. 2  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt of s p e ci al i nt er e st  
4 2  
1 7. 3  D efi n iti o n of A d v er s e Dr u g R e a cti o n ( A D R) 
4 2  
1 7. 3. 1  D efi niti o n of U n e x p e ct e d A d v er s e Dr u g R e a cti o n  
4 2  
1 7. 4  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e  E v e nt s or S eri o u s A d v er s e Dr u g R e a cti o n  
4 2  
1 7. 4. 1  D efi niti o n of S u s p e ct e d  U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s  
4 3  
1 7. 5  D efi niti o n o f S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
4 3  
1 7. 6  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt C a u s alit y  
4 3  
1 7. 7  A d v er s e E v e nt R e c or di n g  
4 4  
1 7. 8  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
4 4  
1 7. 8. 1  R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
4 4  
1 7. 8. 2  R e p orti n g A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
4 5  
1 7. 9  F oll o w -u p f or A d v er s e E v e nt s  
4 5  
1 7. 1 0  
Pr e g n a n c y  
4 5  
1 8. 0  
R E S P O N SI BI LI TI E S  
4 6  
1 8. 1  R e s p o n si biliti e s of t h e S p o n s or ( or d el e g at e d C R O)  
4 6  
1 8. 2  R e s p o n si biliti e s of  t h e Cli ni c al Tri al M o nit or 
4 7  
1 8. 3  R e s p o n si biliti e s of t h e I n v e sti g at or  
4 8  
1 9. 0  
R E C O R D S  
4 9  
1 9. 1  C a s e R e p ort F or m s ( C R F s)  
4 9  
1 9. 2  R e c or d s M ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or  
4 9  
1 9. 3  Tri al M a st er Fil e  
5 0  
1 9. 4  Tri al M o n it ori n g 
5 0  
1 9. 5  C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct’ s I nf or m ati o n  
5 0  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 7  of 6 8  
2 0. 0  
BI O M E T R I C S 
5 0  
2 0. 1  D at a H a n dli n g  
5 0  
2 0. 2  E n d p oi nt s  
5 1  
2 0. 2. 1  Pri m a r y E n d p oi nt 
5 1  
2 0. 2. 2  S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
5 1  
2 0. 2. 3  S af et y E n d p oi nt s  
5 2  
2 0. 3  S a m pl e Si z e  
5 2  
2 0. 4  St ati sti c al A n al y s e s  
5 2  
2 0. 4. 1  G e n er al St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
5 2  
2 0. 4. 2  Tri al P o p ul ati o n s  
5 3  
2 0. 4. 3  Effi c a c y D at a  
5 4  
2 0. 4. 4  H a n dli n g of mi s si n g d at a  
5 6  
2 0. 4. 5  M ulti pli cit y  
5 6  
2 0. 4. 6  M ulti c e nt er st u d y  
5 6  
2 0. 4. 7  I nt eri m A n al y s e s 
5 6  
2 0. 4. 8  S af et y d at a  
5 6  
2 1. 0  
I N F O RM E D C O N S E N T  
5 8  
2 2. 0  
E T HI C S C O M MI T E E A P P R O V A L  
5 8  
2 3. 0  
R E G U L A T O R Y R E Q UI R E M E N T S  
5 8  
2 4. 0  
Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
5 9  
2 5. 0  
I N S U R A NC E  
5 9  
2 6. 0  
C LI NI C A L T RI A L R E P O R T  
5 9  
2 7. 0  
U S E O F I N F O R M A TI O N A N D P U B LI C A TI O N  
6 0  
2 8. 0  
R E F E R E N C E S  
6 1  
2 9. 0  
A P P E N DI C E S  
6 3  
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 8  of 6 8  
2. 0   
A B B R E VI A TI O N S  
 
A D L  
A D R  
A cti viti e s of d ail y li vi n g 
A d v e r s e d ru g re a cti o n  
A E  
A d v er s e e v e nt  
A N C O V A  
B U N  
A n al y si s of c o v ari a n c e  
B l o o d Ur e a N itr o g e n 
C A  
C o m p et e nt A ut h orit y  
C GI -C  
C GI -S  
Cli ni c al Gl o b al  I m pr e s si o n of C h a n g e 
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y  
C O M T  
C a t e c h ol-O -m et h yltr a n sf er a s e  
C R  
C o ntr oll e d r el e a s e 
C R F  
C a s e r e p ort f or m  
C R O  
C o ntr a ct re s e ar c h o r g a ni z ati o n 
C T P  
Cli ni c al tri al p r ot o c ol 
C Y P  
C yt o c hr o m e P 4 5 0  
E C  
Et hi c s C o m mit t e e 
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E D C  
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
e C R F  
E l e ctr o ni c c a s e re p ort for m  
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E O T  
E n d o f tr e at m e nt 
e P R O  
El e ctr o ni c p ati e nt r e p ort e d o ut c o m e s  
E T  
E arl y ter mi n ati o n  
F A S  
F ull a n al y si s s et  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
G M P  
G o o d  M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e  
HI V  
I B 
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y v ir u s 
I n v e sti gat or’ s Br o c h ur e  
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n ce o n H a r m o ni z ati o n ( n o w I nt er n ati o n al C o u n cil 
o n H ar m o ni z ati o n)  
I M P 
I n ve sti g ati o n a l m e di ci n al p r o d u ct 
I P D 
I di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e  
I R 
I m m e di at e rel e a s e  
I W R S 
Int er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 9  of 6 8  
L -d o p a  
L e v o d o p a  
L O C F  
L a st o b s er v ati o n c arri e d for w ar d  
M A O -B  
M o n o a mi n e o xi d a s e -B  
M A OI  
M o n o a mi n e o xi d a s e in hi bit or  
U P D R S  
U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e R ati n g S c al e  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g u l at or y A cti viti e s 
m g  
M illi gr a m s 
m L  
N R S  
Millilitr e s  
N u m eri c al R ati n g  S c al e  
o d  
O n c e d ail y  
P D  
P D Q -3 9  
P ar ki n s o n’ s  D i s ea s e  
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Q u e sti o n n air e -3 9 it e m s  
p o  
P er o s ( B y m o ut h ) 
P P  
P er  p r ot o c ol 
P T  
Pr ef err e d t er m  
Q A  
Q u alit y a s s ur a n c e  
P R  
P r ol o n ge d rel e a s e  
S A E  
S eri o u s a d v er s e e v e nt  
S A P  
St ati sti c al a n al y si s p l a n 
S E T T L E  
S afi n a mi d E Tr e at m e nt a s a d d -o n T o L E v o d o p a  i n i di o p at hi c P ar ki n s o n’ s 
d i s e a s e wit h m ot or fl u ct u ati o n s 
S N RI  
S er ot o ni n -n o r e pi n e p hri n e re u pt a k e in hi bit or  
S O C  
S y st e m or g a n cl a s s  
S O P  
S m P C  
St a n d ar d o p er ati n g p r o c e d ur e s 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  
S S RI  
S el e cti v e s er ot o ni n re u pt a k e in hi bit or  
T E A E  
T M F  
tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt  
Tri al M a st er fil e 
W H O -D D  
W orl d H e al th Or g a ni z ati o n -Dr u g Di cti o n ar y  
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 0  of 6 8  
3. 0  S U M M A R Y  
 
Titl e : 
A r a n do mi s e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y t o e v al u at e 
t h e effi c ac y a n d s af et y of s afi n a mi d e, a s a d d -o n t h er a p y,  in  
i di o p at hi c C hi n e s e P ar ki n s o n’ s Di s e a s e  ( P D) p ati e nt s wit h m ot or 
fl u ct u ati o ns  tr e at e d wit h st a bl e d o s e s of l e v o d o p a. 
Pr ot o c ol C o d e : 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
P h a s e:  
III 
T e st P r o d u ct: 
S afi n a mi d e  fil m-c o at e d t a bl et s . 
C o nt r ol P r o d u ct 
/ P l a c e b o: 
Pl a c e b o -fil m c o at e d ta bl e ts . 
D o s a g e:  
S afi n a mi d e fil m-c o at e d t a bl et s f or or al a d mi ni str ati o n at a n i nit ial 
d o s e of 5 0  m g o n c e d ail y ( o d ) a n d i n cr e a s e d t h e da y aft er  t h e 
Vi sit 3/ w e e k 2 (i d e all y at d a y 1 5 ) t o t h e fi n al d o s e of 1 0 0 m g o d. 
Tr e at m e nt will c o nti n u e d ail y f or a t ot al of  1 6  w e e k s.  
O bj e cti v e s:  
Effi c a c y : 
T o e v al u at e t h e effi c a c y of s afi n a m i d e, c o m p are d wit h  pl a c e b o, 
a s a d d -o n t h er a p y  i n i di o p at hi c C hi n e s e P D p ati e nt s wit h m ot or 
fl u ct u ati o n s tr e at e d wit h st a bl e d o s e s of l e v o d o pa ( L -d o p a) . 
S af et y:  
T o e v al u at e t h e s af et y a n d to le r a bilit y of s afi n a mi d e. 
D e si g n:  
T hi s i s a 
P h a s e III , 
m ultic e ntr e , r a n d o mi se d , d o u bl e-bli n d , 
pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y i n i di o p at hi c C hi n e s e P D  p ati e n ts, 
e x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s w hil e o n st a bl e d o s e s of l e v o d o p a  
( al o n e or i n c o m bi nati o n wit h ot h e r a nti -P ar ki n s o n dr u g s ). St u d y 
p arti ci p ati o n will b e u p t o a m a xi m u m  d ur ati o n o f 1 8  w e e k s a n d 
will c o m pri s e a s cr e e ni n g p eri o d ( u p  t o 2 w e ek s)  a n d a tr e at m e nt 
p eri o d ( 1 6 w e e k s) .  
S cr e e ni n g P eri o d  
Aft er pr o vi d i n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o parti ci p at e i n th e  
st u d y, p ati e n t s will e nt er a s cr e e ni n g p eri o d  u p t o 2 w e e k s . D urin g 
t h e s cre e ni n g p eri o d, p ati e n t s will u n d er g o all t h e e v al u ati o n s 
n e c e s s ar y t o e st a bli s h t h eir eli gi bilit y f or t h e st u d y.  P ati e nt s 
c o n si d er e d n o n -eli gi bl e (“ s cr e e ni n g f ail ur e s”) d u e to c lin ic all y 
si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y e x a m s, E C G , vit al  si g n s  or  
tr a diti o n al C hi n e s e  m e di ci n e ( T C M) n ot r el at e d t o n er v ou s  s y st e m 
di s e a s e , c o ul d b e r e-s cr e e n e d a g ai n o nl y o n c e d uri n g t h e st u d y 
aft er a r e a s o n a bl e i nt er v al of ti m e, b a s e d o n  t h e j u d g e m e nt of t h e 
I n v e sti g at or t h at s h o ul d b e f ull y d o c u m e nt e d a n d e x pl ai n e d  in  t h e 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 1  of 6 8  
cli ni c al r e c or d s a n d i n t h e C R F . T h e y w o ul d n e e d t o si g n a n e w 
c o n s e nt f or m.  P ati e nt s w h o will b e c o nfir m e d t o b e n o n -eli gi bl e  i n 
t hi s s e c o n d s cr e e ni n g vi sit s h o ul d defi niti v el y  b e  e x cl u d e d fr o m 
t h e stu d y.  
P ati e nt s a n d t h eir c ar e gi v er s will b e tr ai n e d  o n t h e c o m pl eti o n of 
a 2 4 -h o ur di ar y c ar d a n d t h e l a st  t w o d a y s of r e c or di n g pri or t o 
e a c h st u d y vi sit will b e u s e d f or d at a a n al y si s.  
T h e d o s e of L -d o p a a n d of t h e ot h er  a nti -P ar ki n s o n dr u g s (if a n y) 
m u st  b e k e pt c o n st a nt  d uri n g t h e scr e e ni n g p eri o d . 
T re a t m e nt P eri o d 
At b a s eli n e  ( da y 1 ), eli gi bl e p ati e n t s wi ll e nt er t he tr e at m e nt 
p eri o d a n d will b e r a n d o mi se d  t o r e c ei v e eit h er s afi n a mi d e (i niti al 
5 0  m g titr at e d t o 1 0 0 m g t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2, i d e all y 
at d a y 1 5 ) or m at c hi n g 
pl a c e b o, or all y  o d  in  a 1 : 1 r ati o. T h e 
i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct (IM P) 
will b e  t a k e n i n t h e 
m or ni n g at br e a kf a st  ti m e, i n a d diti o n t o t h e m or ni n g d o se of L -
d o p a  a n d ot h er (if a n y) P D m e di c ati o n s.  
F oll o wi n g c o m pl eti o n o f all b a s eli n e  a s s e s s m e nt s, t h e y will 
r e c ei v e th e  fir st d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o ( 5 0 m g) at  t h e 
st u d y c e ntr e . T h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2 (i d e all y at d a y 1 5 ) 
t h e d o s e will b e i n cr e a s e d at h o m e t o 1 0 0 m g o d. E a c h  p ati e n t 
will r e c ei v e tr e at m e nt f or  1 6 w e e k s , wit h vi sit s at w e e k  0/ d a y 1  
( b a s eli ne ) a n d at w e e k s 2, 6, 1 0  a n d 1 6  ( or e arl y t er mi n ati o n). A 
t el e p h o n e foll o w -u p will b e p erf or m e d 1 w e e k aft er t h e e n d of 
tr e at m e nt f or s af et y r e a s o n s. 
P ati e nt s w h o pr e m at ur el y  wit h dr a w fr o m t h e st u d y w hil e r e c e i vi n g 
st u d y 
m e di c ati o n s h o ul d c o m pl et e t h e e a rly  te r mi n ati o n vi sit 
a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e.  
At t h e e n d  of t h e st u d y, t h e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct 
i m m e di at el y t h e I n v e sti gat or i n c a s e of a p p e ar a n c e of a n y 
a d v er s e r e a cti o n s. 
A n y o n g oi n g a d v e r s e e v e nt or cli ni c all y 
a b n or m al l a b or at or y par a m e ter will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n. I n 
a d diti o n, all  S A E s o c c ur ri n g wit hi n 3 0 d a y s aft er a p ati e n t’ s l a st 
d o s e of st u d y dr u g will b e f oll o w e d t o t h eir c o n cl u si o n.  
T h e d o s e of L -d o p a a n d/ or of t h e c o n c o m it a nt a nti-P ar ki n s o n 
tr e at m e nt s mu st b e k e pt c o n s ta nt t hr o u g h o u t t h e st u d y. 
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s) , 
e. g. d y s ki n e si a, it i s s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L -d o p a  b y 
a t el e p h o n e c all  a s  a  fir st st e p a n d c o n si d er t h e d e cr e a s e of t h e 
d o s e of s afi n a mi d e  or pl a c e b o fro m  1 0 0 t o 5 0 m g o d  a s a s e c o n d 
st e p . I n t hi s s e c o n d 
c a s e, 
p ati e nt s 
s h o ul d 
u n d er g o 
a n 
u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e 
f or t h e r e st of t h e st u dy.  P ati e nt s w h o d o n ot t ol er at e t h e  5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a nd c o m p l et e t h e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e.  
 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 2  of 6 8  
Eff i c a c y will b e a s s e s s e d b y t h e c h a n g e s i n “O F F ” a n d “O N ” ti m e 
fr o m t h e 24 -h o ur p ati e nt di ar y, t h e U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
R ati n g S c al e  ( UP D R S), t h e Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n ( C GI),  t he  
P a r ki n s o n’ s Di s e a s e Q u e sti o n n air e-3 9 it e m s ( P D Q -3 9) a n d  t h e 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S).  
S af et y will b e a s s e s s e d b y cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h a e m at ol o g y 
a n d s er u m c h e mi s tr y), vit al si g n s, 1 2 -l e a d el e ctr o car di o gr a m, 
p h y si c al 
e x a mi n ati o n, 
a d v er s e 
e v e n t s 
a n d  
c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s.  
T h e vi sit pr o c e d ur e s ar e s u m m ari s e d i n t h e St u d y Fl o w C h art 
S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1. 
S a m pl e Si z e:  
S a m pl e si z e w a s c o m p ut e d t hr o u g h a  M o nt e C arl o st u d y wit h 
1 0 0 0 r u n s  a n d u si n g a  fix e d  s e q u e n c e pr o c e d ur e t o a c c o u nt f or 
m ulti pli cit y o v er t h e st u d y pr i m ar y e n d p oi nt ( c h a n g e fr o m b a s eli n e 
t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n t ot al d ail y “ O F F” ti m e) a n d t h e k e y 
s e c o n d ar y  e n d p oi nt ( c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n 
s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1 -p o in t N u m eri c al R ati n g S c al e 
( N R S). T h e fi x e d s e q u e n c e pr o c e d ur e i m pl i e s t h at t h e k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e v erifi a bl e pr o vi d e d t h at t h e pri m ar y 
e n d p oi nt h a s a c hi e v e d st ati sti c al si g nifi c a n c e ( n a m el y t w o -t ail e d 
p -v al u e ≤ 0 .0 5).  
B a s e d o n t h e M o nt e C arlo  s im ul ati o n it w a s e sti m at e d t h at a t ot al 
s a m pl e si z e of  2 6 0 p ati e nt s ( 1 3 0 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 3 0 i n t h e 
pl a c e b o gr o u p s) e n s ur e s 9 0 % p o w er t o d et e ct a m e a n diff er e n c e 
i n t h e ‘ off’ ti m e at l e a st 0. 9 h b et w ee n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o 
gr o u p s wit h a t w o -s id e d si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a) of 0 .0 5 u si n g a 
t w o-s a m pl e t -t e st a n d a s s u mi n g st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 3 5 f or 
s afi n a mi d e a n d 2. 0 6 f or pl a c e b o.  
M or e o v er, t h e s a m e M o nt e C arl o st u d y s h o w e d t h at t h e t ot al 
s a m p l e si z e of 2 6 0 p ati e nt s w o ul d al so p er mit a m ar g in a l p o w er 
e q u al t o 8 8 %  t o d et e ct 1  p oi nt tr e at m e nt differ e n c e i n t h e N R S 
b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o gr o u p s wit h a t w o -si d e d 
si g nif i c a n c e l e v el ( al p h a) of 0.0 5 u si n g a t w o -s a m pl e t -t e st a n d 
a s s u mi n g  a  p o ol e d st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 0.  
A s s u mi n g a n  a ttriti o n r at e e q u al t o 1 5 % a t ot al of a p pr o xi m at el y 
3 0 6  p ati e nt s  will b e r a n d o mi z e d ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 5 3 
i n t h e pl a c e b o gr o u p s). 
P o p ul ati o n:  
I n cl u si o n crit eri a: 
1.  M al e or f e m al e p ati e nt s a g e d ≥1 8  y e ar s ol d.  
2.  C hi n e s e et h ni cit y.  
3.  A bl e t o u n d er st a n d a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt.  
4.  A bl e t o m ai nt ai n a n a c c ur at e a n d c o m pl et e 2 4 -h o ur di ar y 
wit h t h e h el p of a c ar e gi v er  if n e e d e d. 
5.  Di a g n o si s of i di o p at hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e (I P D) u si n g 
t h e Un ite d Ki n g d o m P ar ki n s o n’ s Di s e a s e S o ci et y Br ai n 
B a n k crit eri a of m or e t h a n 3 y e ar s d ur ati o n.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 3  of 6 8  
6.  B e l e v o d o p a r e s p o n si v e a n d r e c ei vi n g tr e at m e nt 
wit h 
st a bl e d ail y d o s e s of or al L -d o p a (i n cl u di n g c o ntr oll e d 
r el e a s e [ C R], i m m e di at e r el e a s e [I R] or a c o m bi n ati o n of 
C R/I R), wit h a n d w it h o ut b e n s er a zi d e/ c ar bi d o p a, with  or 
wit h o ut 
a d diti o n 
of 
a 
c at e c h ol -O -m et h yltr a n sf er a s e  
( C O M T) i n hi bit or 
a n d 
m a y b e r e c ei vi n g c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt 
wit h 
st a bl e 
d o s e s 
of 
d o p a mi n e 
a g o ni sts , 
a nti c h oli n er gi c s  a n d/ or a m a nt a di n e f or at l e a st 4  w e e k s 
pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit . 
7.  A H o e h n a n d  Y a hr st a g e b et w e e n 1 -4 i n cl u si v e d uri n g t h e 
“ O N” p h a s e. 
8.  E x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s wit h 
a 
mi ni m u m of 1. 5 
h o ur s/ d a y of “ O F F” ti m e d uri n g t h e d a y ( e x cl u di n g m or ni n g 
a ki n e si a) , b a s e d o n hi st ori c al d at a. 
9.  If f e m al e, b e p o st-m e n o p a u s al f or at l e a st o n e y e a r or 
h a v e 
u n d er g o n e 
h y st er e ct o m y 
or, if 
of c hil d -b e ari n g 
p ot e nti al, 
m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st, 
m u st 
n eit h er b e br e a st -f e e di n g n or b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e 
st u d y  a n d m u st u s e a d e q u at e  c o ntr a c e pti o n f or 1 m o nt h 
pri or  t o r a n d o mi s ati o n a n d f or u p  to 1 m o nt h aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g. A d e q u at e c o ntr a c e pti o n i s d efi n e d a s: 
a)  H or m o n al or al, i m pl a nt a bl e, tr a n s d er m al, or i nj e ct a bl e 
c o ntr a c e pti v e s  or  a n o n -h or m o n al  in tr a ut eri n e d e vi c e or 
f e m ale c o n d o m w it h s p er mi ci d e or c o ntr a c e pti v e s p o n g e 
wit h s p e r mi ci d e or di a p hr a g m wit h s p er mi ci d e or c er vi c al 
c a p 
wit h s p er mi ci d e f or 
at l e a st 
1  m o nt h 
pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
b)  a m al e s e x u al p art n er w h o a gr e e s t o u s e a m al e c o n d o m 
w it h s per mi ci d e  or  a s t eril e s e x u al p art n er . 
F or  a ll w o m e n of c hil d-b e ari n g p ot e nti al, uri n e pr e g n a n c y t e st 
r e s ult at s cr e e ni n g m u st b e n e g ati v e. 
E x cl u si o n crit eri a:  
1.  A n y f or m of P ar ki n s o ni s m ot h er t h a n I P D.  
2.  Di a g n o si s of c hr o ni c mi gr ai n e ( > 1 5 d a y s p er m o n t h) or 
c a n c er p ai n . 
3.  L -d o p a i nf u si o n.  
4.  H o e h n a n d Y a h r st a g e 5 d uri n g t h e “ O N” p h a s e.  
5.  If f e m al e, pr e g n a n c y or br e a st-f e e di n g. 
6.  N e ur o s ur gi c al i nt er v e nti o n of 
P D or st er e ot a cti c br ai n 
s ur g er y.  
7.  S e v er e p e a k d o s e or bi p h a si c d y s ki n e si a , u n pr e di ct a bl e or 
wi d el y s wi n gi n g fl u c t u ati o n s. 
8.  Hi st o r y of m aj or d epr e s si o n or o th er cli ni c all y si g nifi c a nt 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 4  of 6 8  
p s y c h oti c di s or d er w hi c h m a y c o m pr o mi s e t h e a bilit y t o 
pr o vi d e t h e i nf or m e d c o n s e nt or t o p arti ci p at e t o t h e st u d y.  
9.  Dr u g a n d/ or al c o h ol a b u s e w it hi n 1 2 m o nt h s pri or t o t h e  
s cr e e ni n g vi si t. 
1 0.  Hi st or y of d e m e n ti a or s e ver e c o g niti v e  d y sf u n cti o n.  
1 1.  U s e of a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e wit hi n 3 0  d a y s 
pri or t o s cr e e ni n g or 5 h alf -li v e s, w hi c h e v er i s t h e l o n g e st, 
or d uri n g t h e st u d y . 
1 2.  All er g y/ s e n siti vi t y or c o ntr ai n di c ati o n s t o t h e i n v e s ti g ati on al 
m e di ci n al 
p r o d uct s 
(I M P s)  
or 
t h eir 
e x c ipi e nt s, 
t o 
a nti c o n v ul s a nt s or t o a nti -P ar ki n s o n dr u g s.  
1 3.  A n y cli ni c all y si g nifi c a nt c o n diti o n (i n cl u di n g l a b or at or y 
v al u e s) w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, w o ul d  n ot 
b e c o m p ati bl e wit h st u d y p ar ti cip ati o n  or r e pr e s e nt a  ri sk 
f or p atie n t s w hil e in  t h e st u d y. 
1 4.  M o d er at e or s e v er e li v er f ail ur e u si n g t h e 
C hil d -P u g h 
cl a s sifi c ati o n s c or e,  or h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s 
( HI V). 
1 5.  Tr e at m e nt wit h 
m o n o a mi n e o xi d a s e i n hi bit or s ( M A OI s), 
p et hi di n e, o pi at e s, o pi o id s , fl u o xeti n e, fl u v o x a m i n e i n t h e 4 
w e e k s pri or t o  t h e s cr e e ni n g vi sit. T h e s e dr u g s ar e n ot 
all o w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d u p 2 w e e k s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g.   
1 6.  O p ht h al m ol o gi c hi st or y i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s: al bi ni s m, u v eiti s , reti nit i s pi g m e nt o s a, r etin al 
d e g e n e r ati o n, 
a ctiv e  r eti n o p at h y, 
s e v er e 
pr o gr e s si v e 
di a b eti c r eti n o p at h y, i n h erit e d r eti n o p at h y or f a mil y hi st or y 
of h er e dit ar y r eti n al di s e a s e . 
E n d p oi nt s  
Pri m ar y E n d p oi nt : 
•  T h e c h a n g e fr o m  b a s el i n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n tot a l 
d ail y “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y 2 4 -h o ur p ati e n t di ar y 
c ar d s.  
K e y S e c o n d ar y E n d p oi nt : 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s 
a s s e s s e d b y a n 1 1 -p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S).  
Ot h er S e c o n d ar y E n d p oi nt s : 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o  w e e k 1 6 i n t h e m e a n t otal 
d ail y “ O N” ti m e, a s a s se s s e d b y 2 4 -h o ur p ati e nt di ar y 
c ar d s.  
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n d ail y 
“ O N” ti m e 
wit h 
n o/ n o n-tr o u bl e s o m e 
d y s ki n e si a, 
a s 
a s s e s s e d b y 2 4 -h o ur p ati e nt di a r y c ard s.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 5  of 6 8  
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e  to  w e e k  1 6  i n t h e U P D R S t otal 
s c or e d uri n g t h e “ O N ” p h a s e . 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k  1 6  i n t h e U P D R S p art II 
( A D L) s c or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e. 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k  1 6  i n t h e U P D R S p art 
III ( m ot or f u n cti o n) sc or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e . 
•  T h e  C GI -S  s c or e at w e e k 1 6.  
•  T h e c h a n g e  fr o m b a s eli n e  t o w e e k 1 6 i n t h e C GI-C . 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e P D Q -3 9 
s c or e.  
S af et y  E n d p oi nt s : 
•  T h e n at ur e, fr e q u e n c y, s e v erit y, r el ati o n s hi p (t o st u d y dr u g), 
a cti o n s t a k e n, a n d o ut c o m e of tr e at m e nt-e m e r g e nt a d v er s e 
e v e nt s 
( T E AE s) 
a n d 
tre at m e nt -e m er g e nt 
s eri o u s 
a d v er s e 
e v e nt s ( T S A E s) . 
•  P h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s  ( cli ni c all y si g nifi c a nt). 
•  V it al si g ns  ( h e art r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e) 
v al u e s, i n cl u di n g o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s.  
•  1 2 -le a d el e ctr o c ar di o gr a m (E C G ) p ar a m et e r m e a s ur e s, 
in cl u di n g o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s.  
•  C li ni c al c h e mi str y a n d ha e m at ol o g y  v al u e s, i n cl u di n g s hift s 
fr o m b a s eli n e a n d o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s.  
 
St ati sti c al 
A n al y si s  
All  effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d  o n t h e  F ull A n al y si s S et 
( F A S) p o p ul ati o n. A n aly s i s of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y 
v ari a bl e s 
will b e al s o c arri e d o ut o n t h e P er Pr ot o c ol ( P P) 
p o p ul ati o n t o a s s e s s t h e r o b u st n e s s of t h e fi n di n g s. S af et y 
o ut c o m e s will b e a n al y s e d o n t h e S af et y p o p ul a ti o n. 
 
T h e pri m ar y o b j e cti v e of t h e st u d y i s t o  e v al u at e t h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y t h e 
2 4 -h o ur p ati e nt di ar y, of s afi n a mi d e 1 0 0 
m g/ d a y c o m p ar e d t o 
pl a c e b o, gi v e n a s a d d -o n t h er a p y i n P D p ati e nt s wit h 
m ot o r 
fl u ct u ati o n s o n st a bl e d o s e s of L -d o p a. T h e a n al y s i s of pri m ar y 
effi c a c y p ar a m et er will b e d o n e u si n g a n a n al y si s of c o -v ari a n c e 
( A N C O V A) 
wit h tr e at m e nt a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, 
b a s eli n e m e a n “ O F F” ti m e m e a s ur e m e nt a s  c o v ari at e a n d c h a n g e 
fr o m b a s e li n e as d e p e n d e nt v ar i a ble. R e s ult s  will b e r e p o rt e d a s 
L e a st -S q u ar e M e a n s f or tr e at m e nt diff er e n c e s wit h a s s o ci at e d t w o -
t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d c orr e s p o n di n g t w o-si d e d p -
v al u e s.  
T h e k e y s e c o n d ar y o bj e cti v e of t h e  st u d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s  a s s e s s e d b y a n 1 1 -
p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S), of s afi n a mi d e 1 0 0 m g/ d a y 
c o m p ar e d t o pl a c e b o. E x a ctl y a s f or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 6  of 6 8  
e n d p oi nt, t h e a n al y si s of k e y s e c o n d ar y effi c a c y p ar a m et er wi ll b e 
d o n e  u si n g a n a n al y si s of c o -v ari a n c e ( A N C O V A ) wit h tr e at m e nt 
a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, b a s eli n e N R S m e a s ur e m e nt a s 
c o v ari at e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a s d e p e n d e nt v ari a bl e. 
R e s ult s will b e r e p ort e d a s L e a st -S q u ar e M e a n s f or tr e at m e nt 
diff er e n c e s  wit h a s s o ci at e d t w o -t aile d 9 5 % c o n fi d e n c e i nt erv al s 
a n d c orr e s p o n di n g t w o -si d e d p -v al u e s.  
 
T h e o v er all t y p e I f a mil y -wi s e err or r at e f or t e sti n g t h e pri m ar y 
e n d p oi nt a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e c o ntr oll e d at t h e t w o -
t ail e d 0. 0 5 si g nifi c a n c e l ev el  u si n g a  fi x e d s e q u e n ce pr o c e d ur e. 
T hi s pr o c e d ur e  will b e f ull y d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol.  
 
T h e s a m e st ati sti c al a p pr o a c h ( A N C O V A) will b e t a k e n f or t h e 
a n al y si s of c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 of all t h e ot h er 
s u p p or ti v e se c o n d ar y e n d -p oi nt s li st e d a b o v e wit h t h e e x cl u si o n of 
C GI -S a n d  C GI -C 
s c or e s w h i c h 
will b e a n al y se d u si n g t h e 
Wil c o x o n -M a n n -W hit n e y t e st str atifi e d b y c e ntr e. F or t h e a n al y s e s 
of s u p p orti v e s e c o n d ar y effi c a c y e n d -p oi nt s n o a dj u st m e nt of 
si g nifi c a n c e  l e v el will b e m a d e t o a c c o u nt f o r m u lti pl e c o m p ari s o n s.  
 
T h e m ai n ti m e p oi nt f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s i s 
w e e k 1 6, b ut ot h er a v ail a bl e m e a s ur e m e nt s at ot h er vi sit s will b e 
a n al y s e d a s w ell.  
 
Mi s si n g d at a o n t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s 
will b e i m p ut e d u s in g  m ulti pl e i m p ut ati o n ( MI) 
a s t h e pri m ar y 
i m p ut atio n m et h o d a n d l a st o b s er v ati o n c arri e d f or w ar d ( L O C F) a s 
s e n siti vit y a n al y si s. 
Mi s si n g d at a o n all t h e ot h er s e c o n d ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s will b e i m p ut e d o nl y u si n g L O C F a p pr o a c h.  
 
A E s 
will b e c o d e d a c c or d i ng  t o t h e M e di c al 
Di cti o n ar y f or 
R e g u l at or y A cti viti e s ( M e d D R A). T h e a n al y si s of a d v er s e e v e nt s 
will i n cl u d e s u m m ar y t a bl e s di s pl a yi n g c o u nt s a n d p er c e nt a g e s of 
p ati e n t s e x p eri e n ci n g a d v er s e e v e nt s b y s y st e m or g a n cl a s s 
(S O C) a n d pr ef err e d t er m ( P T). If a  p a ti e nt ha s m or e t h a n o n e A E 
w hi c h c o d e s t o t h e s a m e P T, t h e p ati e n t will b e c o u nt e d o nl y 
o n c e f or t h at P T. T h e t ot al n u m b er of e v e nt s d o c u m e nt e d p er 
S O C a n d P T will al s o b e di s pl a y e d. All ot h er s af et y d at a will b e 
a n al y s e d d e s cri pti v el y.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 7  of 6 8  
C o n c o mit a nt 
Tr e at m e nt s  
•  S e l e cti v e s er ot oni n r e u pt a k e in hi bit or s ( S S R I s) ot h er t h a n 
fl u o x eti n e  
or  
fl u v o x a mi n e,  
s el e cti v e  
s er ot o ni n-
n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s ( S N RI s), tri c y cli c a n d 
t etr a c y cli c a nti d e pr e s s a nt s c a n b e a d mi ni st er e d pro vi d e d  
t h e y r e m ai n at t h e l o w e st e ffe cti v e d o s e a n d r e m ai n  st a bl e 
t hr o u gh o ut t h e st u d y .  
•  D e xtr o m et h or p h a n, s y m p at h o mi m eti c s, 
n a s al 
a n d 
or al 
d e c o n g e st a nt s 
or c ol d 
m e di ci n al 
pr o d u ct s c o nt ai ni n g 
e p h e dri n e,  
p s e u d o e p h e dri n e,  
p h e n yl e p hri n e  
or 
p h e n yl pr o p a n ol a mi n e  ar e p er mitt e d if u s e d f or tr e atin g 
c o u g h b u t m u st b e u s e d wit h c a uti o n.  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o n s t h at ar e c o n si d er e d n e c e s s ar y f or t h e 
s af et y a n d w ell -b ei n g of t h e p ati e n t ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y 
at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or , wit h t h e e x c e pti o n of t h e n o n-
p er mitt e d dr u g s d e s c ri b e d h er e b el o w. 
N o n -p er m itt e d c o n c o mit a nt dr u g s  ar e : 
 
•  L -d o p a i nf u si o n  a n d M A OI s  
•  O pi oi d s a n d o pi at e s  
•  Fl u o x eti n e or fl u v o x a mi n e  
•  P et hi di n e  
•  A n y ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt  
•  Tr a diti o n al C hi n e s e m e di ci n e r el at e d t o n er v o u s  s y st e m 
di s e a s e  
•  A c u p u n ct ur e f or  tr e at m e nt IP D  
 
T h e d o s e  of L -d o p a a n d of t h e ot h er a nti -P ar ki n s o n dr u g s (if a n y) 
m u st b e k e pt c o n st a nt t h ro u g h o ut t h e st u d y . 
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), 
e. g. d y s ki n e si a,  it i s s u g g e st e d t o d e cre a s e t h e d o s e  of  L -d o p a  b y 
a  t el e p ho n e c al l a s  a  first st e p a n d c o n si d er t h e d e cr e a s e of t h e 
d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o  5 0 m g o d a s a s e c o n d 
st e p. I n t hi s 
s e c o n d 
c a s e, 
p ati e nt s 
s h o ul d 
u n d er g o 
a n 
u n s c h e d ul e d  v i sit f or s af et y r e a s o n s a n d  m ai nt a i n t h e 5 0 mg  d o s e 
f or t h e re st of t h e st ud y.  P ati e n t s w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e th e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e.  
 
I n a d diti o n, p ati e nt s m u st n ot p arti ci p at e i n a n y ot h er cli ni c al s t u d y 
of a n in v e sti g ati o n al pr o d u ct  or d e v i c e w hils t p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  
E sti m at e d Tri al  
D ur ati o n:  
Fir st P ati e n t I n: 0 1 A u g u st 2 0 1 9  
R e c ruit m e nt P eri o d: A p pr o xi m at el y 1 2  m o nt h s.  
L a st P ati e n t O ut : 3 0 N o v e m b er 2 0 2 0  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 8  of 6 8  
Cli ni c al S tu d y R e p ort: 3 1 M ar c h 2 0 2 1  
Tr e at m e nt 
D ur ati o n : 
T h e st u d y c o m pri s e s a s c re e ni n g p eri o d of 1  t o 2 w e e k s, a 
tr e at m e nt peri o d of 1 6  w e e k s , a n d a 1 -w e e k t el e p h o n e f oll o w -u p . 
P arti ci p ati n g 
C o u ntri e s  
N u m b er of Sit e s  
1 c o u ntr y ( C hi n a)  
A p pr o xi m at el y  3 5 c e ntr e s  
 
4. 0  I N T R O D U C TI O N A N D R A TI O N A L E 
4. 1  
I di o p athi c P ar ki n s o n ’ s D i s e a s e 
I di o p at hi c P a rk i n s o n’ s D i s e a s e (I P D) i s a n e ur o d e g e n er ati v e c o n diti o n c h ar a ct eris e d  b y t h e 
l o s s 
of 
n e ur o m el a nin -c o nt ai ni n g 
n e ur o n s i n t h e 
s u b st a nti a 
n i gr a. 
D e pl eti o n 
of t h e 
d o p a mi n er gi c n e ur o n s of  t h e s u b st a nti a n i gr a r e s ult s i n d op a mi n e r e d u c tio n , w hi c h i s t h e m a i n 
bi o c h e mi c al a b n or m alit y. T h e a eti ol o g y  of I P D r e m ai n s u n k n o w n b ut t h e i n v ol v e m e nt of 
g e n eti c a n d e n v ir o n m e nt al f a ct or s, s u c h a s e x p o s ur e s t o diff er e nt t o xi n s, i s m o st pr o b a bl e (1 ). 
T h e m a in  s y m pt o m s of I P D ar e r e stin g tr e m or, br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y. T h e di s e a s e i s al s o 
a s s o ci at e d wit h n o n -m ot or s y m pt o m s  s u c h a s d e pr e s si o n, a p at h y, er e ctil e d y sf u n cti o n a n d 
g a str oi nt e sti n al di st ur b a n c e s (2 ). T h e  i nci d e n c e of I P D i n cr e a s e s  wit h a g e, wit h i n ci d e n c e 
r at e s i n t h e g e n er al p o p ul ati o n i n cr e a si n g fr o m 0. 3 p er 1,0 0 0 p er s o n -y e ar s i n p ati e n ts a g e d 5 5 
t o 6 5 y e ar s, t o 4. 4 p er 1,0 0 0 p er s o n -y e ar s f or t h o s e a g e d ≥8 5 y e ar s (3 ).  
L e v o d o p a ( L -d o p a) r e m ai n s t h e 
m o st eff e cti v e t h er a p y f or I P D,  b ut i s a s s o ci at e d wit h 
tr e at m e nt c o m pli c ati o n s s uc h a s m ot o r fl u ct u ati o n s, w e arin g -off p h e n o m e n a a n d d y s ki n e si a . 
A s t h e di s e a s e pr o gr e s s e s, t h e m aj orit y of p ati e n ts will r e q uir e t h er a pi e s c o m bi ni n g L -d o p a 
a n d  a dj u n ct d o p a mi n e a g o ni st s , C O M T i n hi bit or s a n d/ or M A O -B i n hi bit or s.  
B e y o n d d o p a mi n e, p ert ur b ati o n s i n n e ur otr a n s mi s si o n i n t h e b a s al g a n gli a of P D p ati e nt s 
ar e k n o w n t o i n v ol v e gl ut a m at e a n d ot h er tr a n s mitt er s a n d pl a y i m p ort a nt r ol e s i n t h e 
p at h o g e n e s i s of pri m ar y s y m pt o m s, m ot or fl u ct u ati o n s, n o n -m ot or s y m pt o m s a n d p o s si bl y 
n e ur o n al c ell l o s s.  T ar g eti n g n o n -d o p a mi n er gi c s y st e m s m a y t h u s b e a n alt er n ati v e a p pr o a c h 
t o i m pro v e a n d c o ntr ol P D m ot or c o m pli c ati o n s  (4 ).  
4. 2  
B a c k gr o u n d o n S afi n a mi d e  
S afi n a mi d e i s a n al p h a -a mi n o a mi d e d eri v ati v e, str u ct ur all y u nr el at e d t o a n y ot h er d r u g f or t he 
tr e at m e nt of P D . S afi n a mi d e h a s b ot h d o pa mi n er gi c a n d n o n -d o p a mi n er gi c a cti viti e s. It i s a 
p ot e nt, s el e cti v e a n d r e v er si bl e M A O -B i n hi bit or, a m e c h a ni s m a s s o ci at e d wit h e n h a n c e m e nt 
of d o p a mi n er gi c tr a n s mi s si o n i n t h e br ai n. S afi n a mi d e i s al s o a  st at e -d e p e n d e nt i n hi bit or of 
v olt a g e -g at e d s o di u m c h a n n el s a n d a gl ut a m at e m o d ul at or . T h e s e m ol e c ul ar m e c h a ni s m s 
i n cr e a s e br ai n d o pa mi n e, e xt e n d L -d o p a i n d u c e d “ O N" ti m e ( d o p a mi n er gi c a cti o n s) a n d 
r e d u c e t h e s e v erit y of L-d o p a i n d u c e d d y s ki n e si a a n d of s o m e n o n -m ot or s y m pt o m s s u c h a s 
p ai n a n d d e pr e s si o n ( no n -d o p a mi n er gi c a cti o n ) (5 ,6 ,7 ,8 ). B y c o m bi ni n g i n hi biti o n of b ot h 
M A O -B a n d s o di u m c h a n n el s, s afi n a mi d e m a y r e pr e s e nt a n e w str at e g y f or t h e t h er a p y of 
P D.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 1 9  of 6 8  
S afi n a mi d e h a s b e e n a p pr o v e d b y t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A) f or t h e tr e at m e nt 
o f 
mi d- t o l at e-st a g e fl u ct u ati n g P D p ati e nt s a s a d d -o n t h er a p y t o L -d o p a ( al o n e or i n 
c o m bi n ati o n wi t h ot h er anti -P ar ki n s o n dr u g s) a n d b y t h e F o o d a n d D r u g A d mi ni str ati o n ( F DA) 
a s a dj u n cti v e tr e at m e nt t o l e v o d o p a/ c ar bi d o p a i n p ati e nt s 
wit h 
P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e  
e x p eri e n ci n g “ O F F” e pi s o d e s. At t h e c urr e nt d at e s afi n a mi d e i s o n t h e m ar k et i n 1 1 E ur o p e a n 
c o u n tri e s, i n S wit z erl a n d a n d i n U S.  
4. 2. 1  P h ar m a c o ki n eti c s  
S afi n a mi d e i s al m o st c o m pl et el y a b s or b e d aft er or al a d mi ni str ati o n a n d i s cl e ar e d fr o m 
s y st e mi c cir c ul ati o n pri m aril y b y m et a b oli s m, wit h e x cr eti o n of t h e f or m e d m et a b olit e s m ai nl y 
b y t h e ki d n e y a n d p artl y  b y t h e li v er. T h e eli mi n ati o n h alf -lif e of s afi n a mid e i s a p pr o xi m at el y 
2 0 -2 4  h o ur s.  
T h e p ot e nti al f or cli ni c all y r el e v a nt dr u g i nt er a cti o n d u e t o c yt o c hr o m e P 4 5 0 ( C Y P) i n d u cti o n 
or i n hi biti o n i s c o n si d er e d r e m ot e a s d e m o n str at e d b y i n vitr o st u di e s a n d i n a d e di c a t e d 
dr u g -dr u g i nt er a cti o n st u d y p erf or m e d wit h C Y P 1 A 2 a n d C Y P 3 A 4  s u b str at e s ( c aff ei n e a n d 
mi d a z ol a m). Ot h er dr u g -r el e v a nt C Y P s, m o n o a mi n e o xi d a s e-A a n d L -d o p a d e c ar b o x yl a s e, a s 
w ell a s t h e m o st i m p ort a nt dr u g tr a n s p ort er s, ar e n ot i n hi bit e d b y s a fi n a mi d e or it s m ai n 
h u m a n m et a b olit e s.  
S afi n a mi d e d o e s n ot r e q uir e a n y r e s tri cti o n s r el at e d t o di et ar y t yr a mi n e i nt a k e, a s a s s e s s e d 
b y t hr e e P h a s e I tri al s  i n h e alt h y v ol u nt e er s s p e cifi c all y i n v e sti g ati n g t h e pr e s s or eff e ct of 
t yr a mi n e, gi v e n i ntr a v e n o u sly or or all y  ( po ), d uri n g s afi n a mi d e a d mi ni str ati o n up t o 3 5 0 m g 
p o ( s u pr at h er a p e uti c d o s e).  
4. 2. 2  T o xi c ol o g y  
S afi n a mi d e di d n ot e x ert p at h o p h y si ol o gi c al  r el e v a nt eff e ct s o n t h e f u n cti o n of t h e 
c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, r e n al  a n d g a str oi nt e sti n al s y st e m  n or of  t h e c e ntral n er v o u s 
s y st e m . 
R eti n al d e g e n er ati o n w a s o b s er v e d i n r e p e at e d -d o s e st u di e s i n r at b ut n ot i n 
m o n k e y 
st u di e s. H o w e v er, t h e s e c h a n g e s h a v e n ot b e e n n ot e d i n a n y h u m a n or n o n -h u m a n pri m at e 
s p e ci e s d e s pit e d et ail e d i n v e sti g ati o n s h a vi n g b e e n p erf o r m e d f or ext e n d e d p eri o d s of ti m e.  
Tr e at m e nt wit h s afi n a mi d e w a s a s s o ci at e d wit h eff e ct s o n f e m al e f ertilit y, e m br y o -fo et al  
d e v el o p m e nt a n d p o st -n at al d e v e l o pm e nt i n r at s a n d r a b bit s. F ertil e w o m e n h a v e b e e n 
e x cl u d e d fr o m cli ni c al st u di e s  wit h s afi n a mi d e u nl e s s pr a cti s i n g a d e q u at e c o ntr a c e pti o n.  
4. 2. 3  S u m m ar y o f Cli ni c al D e v el o p m e nt D at a  
M or e t h a n 3, 0 0 0  s u bj e ct s h a v e b e e n e nr oll e d i n s afi n a mi d e st u di e s  t o d at e. Of th e s e, > 2, 6 0 0  
s u bj e c t s w er e e nr oll e d i n t h er a p e uti c st u di e s , i n cl u di n g > 2, 5 0 0  wit h P D .  
T h e cli ni c al effi c a c y of s afi n a mi d e 5 0 
m g/ d a y a n d 1 0 0 
m g/ d a y a s a d d -o n t h er a p y t o 
l ev o d o p a i n mi d - t o l at e-st a g e P D p ati e nt s e x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s w a s e v al u at e d i n 
t w o 2 4-w e e k, m ulti c e ntr e, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al s: st u d y 0 1 6 a n d t h e S E T T L E 
st u d y  (9 ,1 0 ).  
T h e l o n g -t er m effi c a c y a n d s af et y of s afi n a mi d e 5 0 −1 0 0 m g/ d a y i n t hi s p ati e nt p o p ulati o n 
w er e e v al u at e d i n st u d y 0 1 8 , a 1 8 -m o nt h, d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d e xt e n si o n of t h e 
st u d y 0 1 6  (1 1 ).  
T h e pri m ar y effi c a c y v ari a bl e in  st u di e s 0 1 6 a n d S E T T L E w a s t h e c h a n g e (i n cr e a s e) fr o m 
b a s eli n e t o e n d p oi nt ( w e e k 2 4) i n t h e m e a n d ail y “ O N” ti m e (“ O N” ti m e wit h o ut d y s ki n e si a pl u s 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 0  of 6 8  
“ O N” ti m e wit h n o n-tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a). I n b ot h tri al s t h er e w a s a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
r e s ult in  t h e s afi n a mi d e gr o u p c o m p ar e d wit h pl a c e b o, c o nfir m e d b y a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
r e d u cti o n i n t h e “ O F F” ti m e. 
T h e b e n efit s a c hi e v e d i n t h e “ O N” a n d “ O F F” ti m e i n t h e st u d y 0 1 6 w er e m ai nt ai n e d aft er 2 -
y e ar s tr e at m e nt, a s o b s er v e d i n e xt e n si o n st u d y 0 1 8 . T h er e w a s n o si g nifi c a nt diff er e n c e 
b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o i n t h e o v er all i n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s ( A E s) , s eri o u s 
a d v er s e 
e v e nt s ( S A E s), 
l a b or at or y t e st s, vit al si g n s, 
E C G s, 
p h y si c al, 
n e ur ol o gi c al, 
d er m at ol o gi c al or o p ht h al m ol o gi c al e x a m in a ti o n s. S afi n a mi d e tr e at m e nt w a s n ot a s s o ci at e d 
wit h a n i n cr e a s e i n d a yti m e sl e e pi n e s s or i m p ul si v e c o m p ul si v e b e h a vi o ur.  
4. 3  
E v al u ati o n of t h e a nti ci p at e d ri s k/ b e n efit r ati o  
 
S afi n a mi d e h a s b ot h d o p a mi n er gi c a n d n o n -d o p a mi n er gi c a cti viti e s . It i s a M A O -B  in hi bit or  
( d o p a mi n er gi c a cti vit y), a n d h a s al s o b e e n s h o w n t o i n hi bit t h e sti m ul at e d r el e a s e of 
gl ut a m at e t hr o u g h t h e s o di u m c h a n n el s bl o c k a d e ( n o n-d o p a mi n er gi c a cti vit y) .  
Alt o g et h er, t h e s e p h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s i n di c at e t h at s afi n a mi d e m a y b e b e n ef ic ial  i n 
t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s D i s e a s e. 
T h e e xi sti n g cli ni c al d at a o n s afi n a mi d e, d eri v e d  fr o m tri al s p erf or m e d i n > 2, 5 0 0  P D 
p ati e nt s , s u p p ort s a n o v er all, f a v o ur a bl e b e n efit/ri s k pr ofil e. S afi n a mi d e a d mi ni str ati o n h a s 
b e e n f o u n d t o b e  g e n e r all y w ell t ol er at e d  a n d m a y r e pr e s e nt a n e w tr e at m e nt str at e g y f or  
P D , b y off eri n g b ett er c o ntr ol of 
m ot or s y m pt o m s a n d 
m ot or  c o m pli c ati o n s wit h a n 
a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e.  
F urt h er i nf or m ati o n i s a v ail a bl e i n t h e S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s (S m P C ) (1 2 ) a n d 
i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (1 3 ).   
4. 4  
St u d y R ati o n al e  
T h e effi c a c y  of s afi n a mi d e h a s  b e e n d e m o n str at e d i n p ati e n ts wit h m ot or fl u ct u ati o n s w h e n 
a d mi ni st er e d a s a d d -o n t h er a p y al o n g s id e  s t a n d ar d of c ar e t h er a p y i n cl u di n g L-d o p a, 
d o p a mi n e a g o ni st s, c at e c h ol O -m et h yltr a n sf er a s e i n hi bit or s, a nti c h oli n er gi c s a n d a m a nt a di n e, 
t h u s e m p h a siz i n g t h e a d diti o n al b e n efit s it c a n off er w h e n p ati e n ts ar e n o l o n g er o pti m all y 
c o ntr oll e d o n t h eir c urr e n t tr e at m e nt r e gi m e n. I m p ort a ntl y, a n ot a bl e i m pr o v e m e nt i n m ot or 
fl u ct u ati o n s i s a c hi e v e d wit h o ut a n i n cr e a s e i n tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a a n d t h e b e n efit s ar e 
l o n g l a sti n g. 
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o c oll e ct d at a o n t h e i m p a ct of s afi n a mi d e o n t h e m ot or c o m p lic a ti o n s 
of C hi n e s e P D fl u ct u ati n g p a ti e nts o v er a tr e at m e nt p eri o d of u p t o 1 6  w e e k s. F urt h er 
i nf or m ati o n o n t h e eff e ct of s afi n a mi d e o n m ot or s y m pt o m s a n d q u alit y of lif e i n a cli ni c al 
s etti n g e n vir o n m e nt will al s o b e g at h er e d.  
T h e st u d y will b e c o n d u c te d  in a c c or d a n c e wit h t h e Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol  ( C T P), a n y 
a p pr o v e d pr ot o c ol a m e n d m e nt s, I nt e r n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni zati o n G o o d Cli ni c al 
Pr a cti c e (I C H T o pi c E 6 G C P) a n d all a p pli c a bl e H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d n ati o n al 
l a w s. 
4. 5  
Di s c u s si o n o f S t ud y D e si g n  
T hi s i s a  P h a s e III, m ulti c e ntr e , r a n d o mi se d , d o u bl e-bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d  st u d y t o 
e v al u at e t h e eff e ct s  of 1 0 0  m g s afi n a mi d e, a d mi ni st er e d or all y  o n c e d ail y ( o d ), i n C hi n e s e P D  
p ati e nt s , e x p eri e n ci n g 
m ot or fl u ct u ati o n s w hil e o n st a bl e do s e s of L -d o p a  (al o n e or i n 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 1  of 6 8  
c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti -P ar ki n s o n dr u g s). Eli gi bl e p ati e n t s ar e r e q uir e d t o m e et t h e 
U nit e d Ki n g d o m P D  S o ci et y Br ai n B a n k Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a (1 4 ). 
T h e d o u bl e -bli n d d e si g n i s a d o pt e d t o m in i mi z e s y st e m ati c bi a s i n r ati n g s r e s ulti n g fr o m t h e 
k n o wl e d g e of  t h e tr e at m e nt r e c ei v e d. R a n d o mi z ati o n h el p s a c hi e v e st ati sti c al b al a n c e 
a cr o s s t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s. T h e pri n ci p al effi c a c y m e a s ur e, i .e ., t h e i n cr e a s e i n m e a n 
d ail y “O F F ” ti m e d uri n g th e  2 4 -hr di ar y r e c or di n g p eri o d, w a s c h o s e n b a s e d o n r e g ul at or y 
g ui d a n c e a n d pri or u s e i n ot h er tri al s i n si mil ar p o p ul ati o n s. Ot h er effi c a c y m e a s ur e s  (“ O N” 
ti m e, U P D R S , C GI, P D Q-3 9 a n d N R S ) w er e s el e ct e d b a s e d o n t h e d o m ai n s of s y m pt o m s 
aff e ct e d i n p ati e n ts  w it h P D. T ol er a bilit y w a s a s s e s s e d b y c h a n g e s i n l a b or at or y e v al u ati o n s, 
vit al si g n s, 1 2 -l e a d E C G, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s, a n d a d v er s e e v e nt s. 
T h e d o s e of s afi n a mi d e ( 1 0 0 m g/ d a y titr at e d fr o m 5 0 m g/ d a y aft er 2 w e e k s) w a s s el e ct e d 
b a s e d o n  t he r e s ult s of t h e pr e vi o u s pi v ot al tri al s (i n p arti c ul ar t h e st u d y S E T T L E), a n d 
a c c or di n g t o t h e r e c o m m e n d ati o n s of t h e S m PC.  T h e m o d ul ati o n of gl ut a m at e i s m a xi mi z e d 
wit h t h e d o s e of 1 0 0 m g. M or e o v er, t hi s i s t h e d o s e t h at h a s s h o w n t o i m pr o v e si g nifi c a n tly 
d y s ki n e si a (i n m o d er at e -s e v er e d y s ki n eti c p ati e nt s) a n d P D n o n -m ot or s y m pt o m s s u c h a s 
c hr o ni c p ai n a n d m o o d d et eri or ati o n.  I n t h e S E T T L E st u d y, t h e s a m e d o s e of 1 0 0 m g/ d a y 
h a s b e e n a d mi ni st er e d t o a c o h ort of 1 6 8 A si a n -P a cifi c p ati e nt s, r e a c hi n g si g n ific a nt p o siti v e 
i m pr o v e m e nt of fl u ct u ati o n s a n d m ot or s y m pt o m s. 
T h e st u d y  i n v ol v e s a pl a c e b o gr o u p. Pl a c e b o will b e a d d e d t o t h e st a n d ar d st a bili z e d 
tr e at m e nt a s a c o ntr ol of t h e s afi n a mi d e gr o u p , h e n c e p ati e nt s o n pl a c e b o will h a v e b e n efit 
fr o m ot h er on g o i ng a nti -P D m e di c ati o n. I n a d diti o n, p ati e nt s will b e o b s er v e d d uri n g t h e st u d y 
m or e fr e q u e ntl y t h a n i n t h e n or m al cli ni c al pr a cti c e a n d i n c a s e of a n y s af et y i s s u e or l a c k of 
effi c a c y c a n wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
It i s c o m m o nl y a c c e pt e d t o u s e  a  pl a c e b o a s a c o ntr ol gr o u p b e c a u s e a pl a c e b o eff e ct c a n b e 
o b s er v e d i n P D p ati e nt s (1 5 ). A m et a -a n al y si s of 1 1 r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -
c o ntr oll e d cli ni c al tri al s i n P D f o u n d a n o v er all pl a c e b o r e s p o n s e of 1 6 % (1 6 ). 
T h e u s e of pl a c e b o i s al s o b a s e d o n t h e I C H E 1 0 G ui d a n c e f or I n d u str y “ C h oi c e of c o ntr ol 
gr o u p s a n d r el at e d i s s u e s i n cli ni c al tri al s”  ( C P M P/I C H/ 3 6 4/ 9 6), a c c e pt e d b y t h e F D A i n Ma y 
2 0 0 1, st ati n g  t h at ( c h a pt er 1. 3. 1) “ …t h e pla c e b o c o ntr ol d e si g n, b y all o wi n g bli n di n g a n d 
r a n d o mi z ati o n a n d i n cl u di n g a gr o u p t h at r e c ei v e s a n i n ert tr e at m e nt, c o ntr ol s f or all 
p ot e nti al i nfl u e n c e s o n t h e a ct u al or a p p ar e nt c o ur s e of t h e di s e a s e ot h er t h a n t h o s e ari si n g 
fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c a ctio n  of  t h e t e st dr u g …” (1 7 ), a n d i s i n a c c or d a n c e wit h t h e E M A 
p o siti o n f or “ U s e of pl a c e b o i n cli ni c al tri al s wit h r e g ar d t o t h e r e vi s e d D e cl ar ati o n of H el si n ki” 
( E M E A/ 1 7 4 2 4/ 0 1) (1 8 ).  
M or e o v er, d u e  to  it s u ni q u e  m e c h a ni s m of a cti o n ( M o A), diff er e nt fr o m t h e ot h er P D dr u g s, 
s afi n a mi d e h a s n ot a dir e ct c o m p ar at or.  
 
5. 0  O B J E C TI V E S  
5. 1  
Effi c a c y  
T h e o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of s afi n a mi d e c o m p ar e d wit h  pl a c e b o, 
gi v e n a s a d d -o n t h er a p y , i n idi o p at hi c C hi n e s e P D p ati e nt s wit h m ot or fl u ct u ati o n s tr e at e d 
wit h st a bl e d o s e s of l e v o d o p a ( L -d o p a) . 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 2  of 6 8  
5. 2  
S af et y  
T h e s a f et y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of s afi n a mi d e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n C hi n e s e P D p ati e nt s  wit h m ot o r fl u ct u ati o n s. 
 
6. 0  E T HI C S R E Q UI R E M E N T S   
T hi s st u d y  will b e c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h t h e l a st v er si o n of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki 
(r ef er t o t h e li n k 
htt p s:// w w w. w m a. n et/ p oli ci e s -p o st/ w m a -d e cl ar ati o n -of -h el si n ki -et hi c al -
pri n ci pl e s -f or-m e di c al -r e s e ar c h-i n v ol vi n g-h u m a n -s u bj e ct s/ ), wit h 
G o o d 
Cli ni c al 
Pr a cti c e 
(G C P ), wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s of t h e  c o u ntr y  w h er e t h e st u d y  will b e 
c o n d u ct e d a n d wit h Z a m b o n  a n d P ar e x el st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s ( S O P s ). 
 
7. 0  D E SI G N A N D D U R A TI O N O F C LI NI C A L T RI A L  
7. 1  
Cli ni c al Tri al D e si g n  
T hi s i s a P h a s e III , 
m ulti c e ntr e, r a n d o mi se d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y i n  
idi o p at hi c C hi n e s e P D p ati e nt s, e x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s w hil e o n st a bl e d o s e s of 
l e v o d o p a ( al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a nti-P ar ki n s o n dr u g s) . 
A t ot al of 3 0 6  p ati e n t s will b e r a n d o mi se d  i nt o t hi s st u d y ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a nd 1 5 3  i n 
t h e pla c e b o gr o u p s).  
T h e vi sit pr o c e d ur e s ar e s u m m ari s e d i n t h e St u d y Fl o w C h art S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 . 
S cr e e ni n g P eri o d  
Aft er pr o vi di n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, p ati e n t s will e nt er a 
s c r e e ni n g p eri o d u p t o 2 w e e k s. D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, p ati e n t s will u n d er g o all t h e 
e v al u ati o n s n e c e s s ar y t o e st a bli s h t h eir eli gi bilit y f or t h e st u d y.  P ati e nt s c o n si d er e d n o n -
eli gi bl e (“ s cr e e ni n g f ail ur e s”) d u e t o cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s  i n l a b or at or y e x a m s, 
E C G , vit al si g n s  or tr a diti o n al C hi n e s e  m e di ci n e n ot r el at e d t o n er v o u s s y st e m di s e a s e , 
c o ul d b e r e -s cr e e n e d a g ai n o nl y o n c e d uri n g t h e st u d y aft er a r e a s o n a bl e i nt er v al of ti m e, 
b a s e d o n t h e j u d g e m e nt of t h e I n v e sti g at or t h at s h o ul d b e f ull y d o c u m e nt e d a n d e x pl ai n e d 
i n t h e cli ni c al r e c or d s a n d i n t he  C R F. T h e y w o ul d n e e d t o si g n a n e w c o n s e nt f or m.  
P ati e nt s w h o will b e c o nfir m e d t o b e n o n -eli gi bl e i n t hi s s e c o n d s cr e e ni n g vi sit s h o ul d b e 
d efi niti v el y e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.  
 
P a ti e nt s a n d t h eir c ar e gi v er s will b e tr ai n e d o n t h e c o m pl eti o n of a 2 4 -h o u r di ar y c ar d a n d 
t h e l a st t w o d a y s of r e c or di n g pri or t o e a c h st u d y vi sit will b e u s e d f or d at a a n al y si s. 
T h e d o s e of L -d o p a a n d of t h e ot h er a nti -P ar ki n s o n dr u g s (if a n y) m u st b e k e p t c o n s t a nt 
d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d . 
Tr e at m e nt P eri o d  
At b a s eli n e ( d a y  1 ), eli gi bl e p ati e n t s will e nt er t h e tr e at m e nt p eri o d a n d will b e r a n d o mi s e d t o 
r e c ei v e eit h er s afi n a mi d e (i niti al 5 0 m g titr at e d t o 1 0 0 m g t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2, 
i d e all y a t d a y 1 5)  or m at c hi n g pl a c e b o, or all y o d  i n a 1: 1 r ati o. T h e i n v e sti g a tio n al m e di ci n al 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 3  of 6 8  
pr o d u ct (I M P) will b e t a k e n i n t h e m or ni n g at br e a kf a st  ti m e, i n a d diti o n t o t h e m or ni n g d o s e 
of L -d o p a a n d ot h er (if a n y) P D m e di c ati o n s.  
F oll o wi n g c o m pl eti o n of all b a s eli n e a s s e s s m e nt s, t h e y will r e c ei v e t h e fir st d o s e of 
s afi n a mi d e or  pl a c e b o ( 5 0  m g) at t h e st u d y c e ntr e. T h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k 2 (i d e all y 
at  d a y 1 5 ) t h e d o s e will b e i n cr e a s e d at h o m e t o 1 0 0 m g o d. E a c h p ati e n t will r e c ei v e 
tr e at m e nt f or 1 6 w e ek s, wi t h vi sit s at w e e k 0/ d a y 1  ( b a s eli n e) a n d at w e e k s 2, 6, 1 0  a n d 1 6  
(o r e arl y t er mi n ati o n). A t el e p h o n e f oll o w -u p will b e p erf or m e d 1 w e e k aft er t h e e n d of 
tr e at m e nt f or s af et y r e a s o n s. 
P ati e nt s  w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y w hil e r e c ei vi n g s tu d y m e di c ati o n s h o ul d 
c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s , w h e n p o s si bl e . 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct i m m e di at el y t h e I n v e sti g at or 
i n c a s e of a p p e ar a n c e of a n y a d v er s e r e a cti o n s. A n y o n g oi n g a d v er s e e v e n t or cli ni c all y 
a b n or m al l a b or at or y p ar a m et er will b e f oll o w e d u ntil re s o l uti o n. I n a d diti o n, all S A E s 
o c c urri n g wit hi n 3 0 d a y s aft er a p ati e n t’ s l a st d o s e of st u d y dr u g  will b e f oll o w e d t o t h eir 
c o n cl u si o n.   
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c  a d v er s e  e v e n t s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a, it i s 
s u g g e st e d t o d e cr e a s e t h e d o s e o f L -d o p a b y a t el e p h o n e c all a s a fir st st e p a n d c o n si d er 
t h e d e cr e a s e of t h e d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d st e p. 
I n t hi s s e c o n d c a s e, p ati e nt s s h o ul d u n d er g o  a n u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y r e a s o n s a n d 
m ai nt ai n t h e 5 0 m g d o s e  f or t h e r e st of t h e st u d y. P ati e nt s  w h o d o n ot t ol er at e t h e 5 0 m g 
d o s e s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s, 
w h e n p o s si bl e.  
Effi c a c y  w ill b e a s s e s s e d b y t h e c h a n g e s i n “O F F ” a n d “O N ” ti m e fr o m t h e 2 4-h o ur  p a ti e nt 
di ar y, t h e U nifi e d 
P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e 
R ati n g 
S c al e  ( U P D R S), t h e Cli ni c al 
Gl o b al 
I m pr e s si o n (C GI), t h e P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
Q u e sti o n n air e -3 9 it e m s ( P D Q -3 9) a n d t h e 
N u m eri c al R ati n g S c a l e ( N R S). 
S af et y  will b e a s s e s s e d b y cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h a e m at ol o g y a n d s er u m c h e mi str y), vit al 
si g n s, 1 2 -l e a d el e ctr o c ar di o gr a m, p h y si c al e x a mi n ati o n, tr e at m e nt e m er g e nt a d v er s e e v e nt s 
a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s . 
7. 2  
D ur ati o n of Cli ni c al Tri al  
S t u d y p arti ci p ati o n will b e u p t o a m a xi m u m d ur ati o n of 1 8  w e e k s a n d w ill c o m pri s e a 
s cr e e ni n g p eri o d ( u p  t o 2 w e e k s), a tr e at m e nt p eri o d ( 1 6 w e e k s)  a n d a 1 -w e e k t el e p h o n e 
f oll o w-u p .  
T h e st art of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e of t h e fir st vi sit of t h e fir st p ati e nt p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y. 
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d  a s t h e d at e of t h e l a st vi sit of t h e l a st p ati e nt  p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y. 
 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 4  of 6 8  
8. 0  C LI NI C A L T RI A L P O P U L A TI O N  
8. 1  
N u m b er of P ati e n t s 
A s s u mi n g a s cr e e ni n g f ail ur e r at e of 1 0 %, a t ot al of a p pr o x i m at el y 3 40 p ati e n t s will b e 
s cr e e n e d. A s s u mi n g a n attriti o n r at e e q u a l to  1 5 % a t ot al of a p pr o xi m at el y 3 0 6  p ati e nt s will 
b e r a n d o mi z e d ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 5 3  i n t h e pl a c e b o gr o u p s). 
A p pr o xi m at el y 3 5  st u d y  c e nt r es will p arti ci p at e i n t h e st u d y . T h e  e nr o l m e nt will b e c o m p etiti v e 
a m o n g sit e s.  
T h e s a m pl e si z e c al c ul ati o n  is  d e s cri b e d i n S e cti o n  2 0. 3 . 
8. 2  
S el e cti o n of P ati e n t s 
8. 2. 1  I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e n t s c a n b e i n cl u d e d i n t h e st u d y if t h e y m e et all i n cl u si o n cri t eri a li st e d b el o w: 
1.  M al e or f e m al e p ati e nt s a g e d ≥1 8 y e ar s ol d.  
2.  C hi n e s e et h ni cit y . 
3.  A bl e t o u n d er st a n d a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt.  
4.  A bl e t o m ai nt ai n a n a c c ur at e a n d c o m pl et e 2 4 -h o ur di ar y wit h t h e h el p of a 
c ar e gi v er . 
5.  Di a g n o si s of i di o p a t hi c P ar ki n s o n’ s Di s e a s e (I P D) u si n g t h e U nit e d Ki n g d o m 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e S o ci et y Br ai n B a n k crit eri a of m or e t h a n 3 y e ar s d ur ati o n.  
6.  B e l e v o d o p a r e s p o n si v e a n d r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h st a bl e d ail y d o s e s of or al 
L -d o p a (i n cl u di n g c o ntr oll e d r el e a s e [ C R],  i m m edi at e r el e a s e [ I R] or a 
c o m bi n ati o n of 
C R/I R), wit h a n d 
wit h o ut b e n s er a zi d e/ c ar bi d o p a, 
wit h or 
wit h o ut a d diti o n of a c at e c h ol -O -m et h yltr a n sf er a s e  ( C O M T) i n hi bit or a n d m a y 
b e r e c ei vi n g c o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h st a bl e d o s e s of d o p a mi n e a g o ni st s , 
a nti c h oli n er gi c s  a n d/ or a m a nt a di n e f or at l e a st 4  w e e k s p ri or t o t h e s cr e e ni n g 
vi sit . 
7.  A H o e h n a n d Y a hr st a g e b et w e e n 1 -4 i n cl u si v e d uri n g t h e “ O N” p h a s e.  
8.  E x p eri e n ci n g m ot or fl u ct u ati o n s wit h a mi ni m u m of 1. 5 h o ur s/ d a y of “ O F F” ti m e 
d uri n g t h e d a y ( e x cl u di n g m or ni n g a ki n e si a) , b as e d o n hi st ori c al d at a . 
9.  If f e m ale,  b e p o st -m e n o p a u s al f or at l e a st o n e y e ar or h a v e u n d er g o n e 
h y st er e ct o m y or, if of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y 
t e st, m u st n ot b e br e a st-f e e di n g n or b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y a n d 
m u st u s e a d e q u at e  c o ntr a c e pti o n f or 1  m o n t h pri or t o r a n d o mi s ati o n a n d f or u p 
t o 1 m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. A d e q u at e c o ntr a c e pti o n i s d efi n e d 
a s:  
a)  H or m o n al or al, i m pl a nt a bl e, tr a n s d er m al, or i nj e ct a bl e c o ntr a c e pti v e s  or  a 
n o n -h or m o n al i n tr a uteri n e d e v ic e or f e m al e c o n d o m wit h s p e r mi ci d e or 
c o ntr a c e pti v e s p o n g e wit h s p er mi ci d e or di a p hr a g m wit h s p er mi ci d e or 
c er vi c al c a p wit h s p er mi ci d e f or at l e a st 1 m o nt h pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
b)  a m al e s e x u al p ar t n er w h o a gr e e s t o u s e a m al e c o n d o m wit h s p er m ic i de  
or  a st eril e s e x u al p art n er . 
 
F or all w o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, uri n e pr e g n a n c y t e st r e s ult at s cr e e ni n g m u st b e 
n e g ati v e.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 5  of 6 8  
8. 2. 2  E x cl u si o n C rit eri a 
P ati e n t s ar e n ot eli gi bl e f or t h e st u d y  if t h e y m eet o n e or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a l i ste d  
b el o w:  
1.  A n y f or m of P ar ki n s o ni s m ot h er t h a n I P D.  
2.  Di a g n o si s of c hr o ni c mi gr ai n e ( > 1 5 d a y s p er m o nt h) or c a n c er p ai n.  
3.  L -d o p a i nf u si o n.  
4.  H o e h n a n d Y a hr st a g e 5 d uri n g t h e “ O N” p h a s e.  
5.  If f e m al e, pr e g n a n c y or br e a st-f e e di n g. 
6.  N e ur o s ur gi c al i nt er v e nti o n of P D  or  s te r eo t a cti c br ai n s ur g er y. 
7.  S e v er e p e a k d o s e or bi p h a si c d y s ki n e si a , u n pr e di ct a bl e or wi d el y s wi n gi n g 
fl u ct u ati o n s. 
8.  Hi st or y of m aj or d e pr e s si o n or ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c h oti c di s or d er w hi c h 
c o m pr o mi s e t h e a bilit y t o pr o vi d e t h e i nf or m e d c o n s e nt  o r t o p arti ci p at e t o t h e 
st u d y.  
9.  Dr u g a n d/ or al c o h ol a b u s e wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o t h e  s cr e e ni n g vi sit.  
1 0.  Hi st or y of d e m e nti a or s e v er e c o g niti v e d y sf u n cti o n.  
1 1.  U s e of a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e wit hi n 3 0  d a y s pri or t o s cr e e ni n g or 5 
h alf -li v e s, whi c h e v e r is t h e l o n g e st , or d uri n g t h e st u d y. 
1 2.  All er g y/ s e n siti vit y or c o ntr ai n di c ati o n s t o t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s 
(I M P s) or t h eir e x ci pi e nt s, t o a nti c o n v ul s a nt s or t o a nti-P ar ki n s o n dr u g s.  
1 3.  A n y cli ni c all y si g nifi c a n t c o n diti o n (i n cl u di n g l a b or ator y  v a lu e s) w hi c h, i n t h e 
o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, w o ul d n ot b e c o m p ati bl e wit h st u d y p arti ci p ati o n or 
r e pr e s e nt a ri s k f or p ati e nt s w hil e i n t h e st u d y. 
1 4.  M o d er at e or s e v er e li v er f ail ur e u si n g t h e C hil d -P u g h cl a s sifi c ati o n s c or e,  or 
h u m a n i m m u n o d efi c i e nc y  v iru s ( HI V)  i nf e cti o n. 
1 5.  Tr e at m e nt 
wit h 
m o n o a mi n e o xi d a s e i n hi bit or s ( M A OI s), p et hi di n e, o pi at e s, 
o pi oi d s, fl u o x eti n e, fl u v o x a mi n e i n t h e 4 w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit. T h e s e 
dr u g s ar e n ot all o w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d u p 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e  o f 
st u d y dr u g.   
1 6.  O p ht h al m ol o gi c hi st or y i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s: al bi ni s m, u v eiti s, 
r eti niti s pi g m e nt o s a, r eti n al d e g e n er ati o n, a cti v e r eti n o p at h y, s e v er e pr o gr e s si v e 
di a b eti c r eti n o p at h y, i n h erit e d r eti no p at h y or f a mil y hi st or y of  h e r ed it ary r eti n al 
di s e a s e . 
 
9. 0  O V E R A L L C LI NI C A L T RI A L S C H E D U L E  
T h e c urr e nt tri al will i n cl u d e 4 pl a n n e d cli ni c al vi sit s. A St u d y Fl o w C h art d et aili n g all cli ni c al 
st u d y  a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s i s pr o vi d e d i n S e ct i o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 . T h e f oll o wi n g 
s e cti o n s o utli n e t h e pr o c e d ur e s t o b e p erf or m e d at t h e i n di vi d u al vi sit s.  
9. 1  
S cr e e ni n g P eri o d  
P ot e nti al p ati e n t s will b e s cr e e n e d pri or t o e ntr y i nt o t h e st u d y. L a b or at or y a s s e s sm e nt s m a y 
b e r e p e at e d o n c e f or a n y l a b or at o r y p a ra m e ter t h at f all s o ut si d e t h e r el e v a nt e x cl u si o n crit eri a 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 6  of 6 8  
pr o vi d e d t h e y ar e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d wit hi n t h e s cr e e ni n g p eri o d.  P ati e nt s c o n si d er e d 
n o n -eli gi bl e (“ s cr e e ni n g f ail ur e s”) d u e t o cli ni c all y si g ni fi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y 
e x a m s, E C G , v ita l si g n s or tr a diti o n al C hi n e s e  m e di ci n e n ot r el at e d t o n er v o u s s y st e m 
di s e a s e , c o ul d b e r e-s cr e e n e d a g ai n o nl y o n c e d uri n g t h e st u d y aft er a r e a s o n a bl e i nt er v al 
of ti m e, b a s e d o n t h e j u d g e m e nt of t h e I n v e sti g at or t h at s h o ul d b e f ull y d o c u m e nt e d a n d 
e x pl a i n e d i n t h e cli ni c al r e c or d s a n d i n t h e C R F. T h e y w o ul d n e e d t o si g n  a n e w c o n s e nt 
f or m. P ati e nt s w h o will b e c o nfir m e d t o b e n o n -eli gi bl e i n t hi s s e c o n d s cr e e ni n g vi sit s h o ul d 
b e d efi niti v el y e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.  
9. 1. 1  Vi sit 1 - S cr e e ni n g Vi sit ( D a y -1 4 /-2 )  
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d  a s d e tail e d i n t h e St u d y Fl o w 
C h art  (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ): 
•  O bt ai n writt e n i nf or m e d c o n s e nt ( S e cti o n  2 1. 0 ). 
•  A s si g n m e nt of  u ni q u e s cr e e ni n g n u m b er; n u m b er s will b e  all o c at e d  i n s e q u e n c e 
wit hi n e a c h st u d y c e nt er . 
•  C h e c k of i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( S e cti o n s 8. 2. 1  a n d  8. 2. 2 ). 
•  R e c or di n g of d e m o g r a p hi c d at a, i n cl u di n g a g e, se x, e th ni c it y, s m o ki n g a n d al c o h ol 
u s e ( S e cti o n  1 0. 1. 1 ).  
•  R e c or di n g of 
m e di c al hi st or y a n d 
P D  di a g n o si s  u si n g t h e 
U nit e d 
Ki n g d o m 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e S o ci et y Br ai n B a n k (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 2 ), i n cl u di n g H o e h n 
a n d Y a hr (2 0 ) st a g e  (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 3 ). 
•  P h y si c al e x a mi n ati o n  i ncl u di n g h ei g ht a n d b o d y w ei g ht ( S e ct i o n 1 0. 1. 2 ). 
•  N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n  (S e cti o n 1 0. 1. 2 ). 
•  Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d  af t er at l e a st 5 
mi n ut e s i n t h e s u pi n e  p o siti o n) ( S e cti o n  1 0. 1. 3 ). 
•  1 2 -l e a d E C G i n t h e s u pi n e p o siti o n (S e cti o n  1 0. 1. 4 ). 
•  D ail y di ar y tr ai ni n g ( S e cti o n  1 0. 1. 6 ). 
•  Bl o o d s a m pli n g f or cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s  ( ha e m at ol o g y a n d cli ni c al 
c h e mi str y, i n cl u di n g li v er f u n cti o n t e st s) ( S e cti o n  1 0. 1. 5 ). 
•  Uri n e s a m pli n g f or uri n e ( di p sti c k) pr e g n a n c y t e st  f or wo m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al  
(S e cti o n  1 0. 1. 5 ). 
 
•  R e c or di n g of pri or m e di c ati o n s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s 
(S e cti o n  1 1. 0 ). 
•  R e c or di n g of A E s  w hi c h o c c ur f oll o wi n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt ( S e cti o n 1 7. 0). 
•  I s s u e d ail y d i ar y wit h i n str u cti o n s t o b e c o m pl et e d tw o  d a y s  b ef or e t h e b a s eli n e v i sit 
(v i sit 2) . 
•  I s s u e N R S t o b e c o m pl et e d t h e ni g ht b ef or e t h e b a s eli ne vi sit  ( vi sit 2). 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 7  of 6 8  
9. 2  
T re at m e nt P eri o d  
F oll o wi n g c o m p l eti o n of all t h e s cr e e ni n g  a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s a n d r e vi e w of t h e 
re s ult s, el i gi bl e p ati e n t s will e nt er t h e  tr e at m e nt peri o d.  D et ail s r e g ar di n g t h e m et h o d of 
a s si g n m e nt t o tr e at m e nt ar e pr e s e nt e d i n S e cti o n  1 2. 2 . 
9. 2. 1  Vi sit 2 - B a s eli n e Vi sit ( W e e k 0 / D a y 1 ) 
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e n t s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e St u d y Fl o w 
C h art ( S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ): 
•  C h e c k o f i n cl u si o n a n d e x cl u si on crit er i a (n ot e: i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a 
m u st b e f ulfill e d b ef or e p ati e n t i s r a n d o mi ze d).  
•  Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er at l e a st 
5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n).   
•  C o m p leti o n  of U P D R S , P D Q-3 9  a n d C GI -S b y t h e r at er (S e cti o n  1 0. 1. 6 ). 
•  C o m pl eti o n of N R S b y t h e p ati e nt (t h e ni g ht b ef or e t h e vi sit) (S e cti o n  1 0. 1. 6 ). 
•  R e c or d i n g of pri or m e di c ati o n s, c o n c o mit a nt m edi c a ti o n s a n d t h er a pi e s.  
•  R e c or di n g of A E s  (S e cti o n 1 7. 0 ). 
•  R e vi e w a n d e v al u at e  d ail y d i ar y (S e cti o n  1 0. 1. 6 ). 
•  Pr o vi d e a d diti o n al d ail y d i ar y tr ai ni n g, a s r e q uir e d. 
•  I s s u e d ail y di ar y wi t h in str u c tio n s t o b e c o m pl et e d tw o  d a y s  b ef or e t h e vi s it at w e e k 
2  (v i sit 3 ). 
•  R a n d o mi s ati o n t o st u d y tr e at m e nt.  
•  F oll o wi n g  c o m pl eti o n of t h e r el e v a nt a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s, p ati e n t s will 
t a k e t h eir fir st 5 0 m g d o s e of or al s afi n a mi d e  or pl a c e b o  at  t h e s tu d y c e n t er. 
•  Di s p e n s e st u d y m e di c ati o n ( s afi n a mi d e or pl a c e b o 5 0  m g o d) f or t h e n e xt 1 4  d a y s.  
P ati e n t s will t a k e 5 0 m g/ d a y s afi n a m i d e at h o m e i n t h e m or ni n g f or 2  w e e k s , t he n 
t h e d o s e will b e i n cr e a s e d at h o m e t o 10 0 m g/ d a y  t h e d a y aft er t h e Vi sit 3/ w e e k2,  
id e all y  a t d a y 1 5. S afi n a mi d e c a n b e t a k e n wit h or wit h o ut f o o d. 
9. 2. 2  V i sit 3 (W e e k  2 / D a y 1 4 ± 3 d a y s), Vi sit 4 ( W e e k 6 /  D a y 4 2 ± 3 
d a y s ) a n d Vi sit 5 ( W e e k 1 0 / D a y 7 0 ± 3 d a y s)  
At w e e k s 2, 6 a n d 1 0  ( vi sit s 3 , 4 a n d 5 ), t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c ed u r e s will b e 
p erf or m e d a s  i n di c at e d i n t h e St u d y Fl o w C h art (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ): 
•  Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er a t l e a st 
5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n).  
•  C o m pl eti o n  of U P D R S , P D Q -3 9, C GI -S a n d G CI -C b y t h e r at er .  
•  C o m pl eti o n of N R S b y t h e p ati e nt (t h e ni g ht b ef or e t h e  vi sit) . 
•  R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e d ic ati o n s a n d t h er a pi e s.  
•  R e c or di n g of A E s . 
•  R e vi e w  a n d e v al u at e d ail y d i ar y. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 8  of 6 8  
•  Pr o vi d e a d diti o n al d ai l y di ar y tr ai ni n g, a s r e q uir e d.  
•  Is s u e d ail y d i ar y at w e e k s 2, 6 a n d 1 0 , wit h i n str u cti o n s t o b e c o m pl et e d tw o  d a y s  
b ef or e t h e n e xt vi sit (w e e k s  6 , 1 0  a n d 1 6 ). 
•  Dr u g a c c o u n ta bilit y.  
•  D i s p e n s e st u d y m e di c ati o n ( s afi n ami d e or pl a c e b o 5 0 a n d 1 0 0  m g o d) . P ati e nt s 
will t a k e 1 0 0 m g/ d a y s afi n a mi d e at h o m e i n t h e m or ni n g f or 1 4 w e e k s. I n t h e c a s e 
of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a, it i s s u g g e s t e d 
t o d ec r e a s e t h e d o s e of L-d o p a b y a t el e p h o n e c a ll a s a fir st st e p a n d c o n si d er th e 
d e cr e a s e of t h e d o s e of s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d 
st e p. I n t hi s s e c o n d c a s e, p ati e nt s s h o ul d u n d er g o a n u n s c h e d ul e d vi sit f or s af et y 
r e a s o ns a n d m ai n t ai n t h e 5 0 m g d o s e f or t h e r e st of t h e stu d y. P ati e nt s w h o d o n ot 
t ol er at e t h e 5 0 m g d o s e s h oul d wit h d r a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y 
t er mi n ati on vi sit a s s e s s m e nt s, w h e n p o s si bl e.  
9. 2. 3  Vi sit 6  (W e e k 1 6 / D a y 1 1 2 ± 3 d a y s)  / E n d of Tr e at m ent ( E O T) / 
E arl y T er mi n ati o n  ( E T) 
F oll o wi n g c o m pl et i o n of 1 6  w e e k s  tr e at m e nt wit h s afi n a mi d e or i n t h e e v e nt of pr e m at ur e 
di s c o nti n u at i o n, t h e f oll o wi n g E O T/ E T a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d a s 
d et ail e d i n t h e St u d y Fl o w C h art  (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n d i x 1 ):  
•  P h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g b o d y w ei g ht.  
•  Vit al si g n s (p ul s e r at e, s y s t oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ure m e a s ur e d aft er at l e a st 
5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e p o siti o n).  
•  1 2 -l e a d E C G i n t h e s u pi n e p o siti o n. 
•  C o m p l eti o n of U P D R S , P D Q -3 9, C GI -S  a n d G CI -C  b y t h e r at er .  
•  C o m pl eti o n of N R S b y t h e p ati e nt (t h e ni g ht b ef or e  t h e vi sit). 
•  Bl o o d s a m pli n g f or cli ni c al l a b or a t or y a s s e s s m e nt s ( ha e m at ol o g y a n d cli ni c al  
c h e mi st r y). 
•  Uri n e s a m pli n g f or uri n e ( di p sti c k) pr e g n a n c y t e st f or w o m e n of c h il d-b e ari n g  
p ot e nti al . 
•  R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e di c at i o n s a n d t h er a pi e s. 
•  R e c or di n g of A E s.  
•  R e vi e w  a n d e v al u at e d ail y d i ar y. 
•  Dr u g a c c o u nt a bilit y.  
9. 3  
T el e p h o n e F oll o w -u p  
A t el e p h o n e f oll o w -u p c all will b e p erf or m e d 1 w e e k aft er t h e e n d of tr e at m e nt f or s af e ty 
r e a s o n s. T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s  wi ll b e p erf or m e d a s d e t ail e d i n t h e 
St u d y Fl o w C h art  (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ):  
•  R e c or di n g of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d th er a pi e s.  
•  R e c or di n g of A E s.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 2 9  of 6 8  
9. 4  
U n s c h e d ul e d Vi sit   
A n u n s c h e d ul e d vi sit s h o ul d  b e p erf or m e d i n c a s e of d o w n-titr ati o n of s afi n a mi d e o r p l a c e b o 
fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g f or s af et y r e a s o n s. Th e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s a n d pr o c e d ur e s  will b e 
p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e  S t u d y Fl o w C h art  (S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x 1 ):  
•  P h y si c a l e x a mi n ati o n i n cl u di n g bo d y w ei g ht.  
•  Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e d aft er at l e a st  5  
mi n ut e s i n  t h e s u pi n e p o siti o n).  
•  1 2 -l e a d E C G i n t he s u pi n e p o siti o n.  
•  R e c o r di n g of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s. 
•  Dr u g a c c o u nt a bilit y a n d dr u g di s p e n si n g.  
•  R e c or di n g of A E s.  
 
1 0. 0  M E T H O D O L O G Y  
1 0. 1  M et h o d s of A s s e s s m e nt  
1 0. 1. 1  D e m o gr a p h y a n d M e di c al Hi st or y  
A g e,  s e x a n d et h ni c it y will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g ( v i sit 1) a s w ell a s ot h er b a s eli n e  
c h ar a ct eri sti c s ( s m o ki n g a n d  al c o h ol u s e), i n c lu di n g t h e p ati e n t’ s H o e h n a n d Y a hr st a g e 
(S e cti o n 2 9. 0 , A p p e n di x  3 ) a n d d ur ati on of P D . 
M e d i ca l hi st or y will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g ( v i sit 1). A n y si g nifi c a nt a n d r el e v a nt p a st 
c o n diti o n s a n d a n y c urr e nt m e di c a l c o n diti o n s pri or t o s cr e e n i n g will b e r e c or d e d.  
1 0. 1. 2  P h y si c al a n d N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n  
A p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d  b y a p h y s i ci a n at t h e scr e e ni n g (v i sit 1) ,at w e e k  1 6 
( vi sit 6 / E O T/ E T) a n d  at u n s c h e d ul e d vi sit s a n d will i n cl u d e e x a mi n a ti o n of t h e f oll o wi n g: 
g e n e r al a p p ear a n c e, h e a d, e ar s, e y e s, n o s e, t hr o at, n e c k, s ki n, c ar di o v a s c ul ar s y st e m, 
r e s pir at or y s y st e m, a b d o mi n al s y st e m.  
H e i g ht will b e r ec or d e d at s cr e e ni n g ( v i sit 1) o nl y. B o d y w ei g ht will b e 
m e a s u r e d at 
s cr e e ni n g ( v i sit 1 ) a nd w e e k 1 6 ( v i sit 6 / E O T/ E T) o nl y.  
A n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y a p h y si ci a n at t h e s cr e e ni n g vi sit ( vi sit 1) 
o nl y.  
1 0. 1. 3  Vit al Si g n s  
S y st o lic a n d di a st ol i c bl o o d pr e s s ur e ( m e a s ur e d aft er at l e a st 5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e 
p o siti o n) a n d p ul s e r at e ( m e a s ur e d aft er at l e a st 5 mi n ut e s i n t h e s u pi n e po siti o n) will b e 
r e c or d e d at e a c h st u d y vi sit  A ut o m ati c or m a n u al d e vi c e s m a y b e u s e d, b ut t h e s a m e  d e vi c e 
s h o ul d b e  u s e d f or a n y gi v e n p ati e n t t hr o u g ho ut t h e st u d y.  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d 
f or all m e a sur e m e nt s.   
T h e I n v e sti g at o r will p e rf or m a n o v er all e v al u ati o n f or s af et y p ur p o s e s a n d t h e r e c or di n g will 
b e r e p ort e d a s ‘ n or m al’, ‘ a b n or m al cli ni c al l y si g ni fi c a nt’, o r ‘ a b n or mal n ot cli ni c all y 






 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3 2  of 6 8  
D ail y Di ar y Tr ai ni n g  
At  t he s cr e e ni n g vi sit , pati e nt s  a n d t h eir c ar e gi v er s wil l b e tr ai n e d o n t he c o m pl eti o n  of t h e 
d a il y di ar y c ar d. T h e I n v e stig at or  will r e vi e w wit h t h e p ati e nts t h e d efi niti o n of “O N ”, “O F F ” 
a n d d y s ki n e si a s y m pt o m s a n d a gr e e a c o n si st e nt i nt er pr et ati o n  of  w h e n “O N ” a n d  “O F F ” 
s y m pt o m s b e gi n a n d e n d, a n d w h e n d y s ki n e si a o c c ur s . T h e p ati e n ts  will b e gi v e n a d ail y 
di ar y  t o fill o ut at h om e tw o  d a y s  b ef or e t h e b a s eli n e vi sit ( vi sit 2/d a y 1) . 
At t h e b a s eli n e vi sit, t h e p ati e nt will r e c ei v e a n e w d ail y d i ar y an d will  b e  i n str uct e d t o 
m a i nt ai n t h e di ar y t h e d a y b ef or e t h e v i sit 3  ( we e k  2 ). T hi s pr o c e s s will b e r e p e at e d pri or t o 
v i sit s 4, 5 a n d  6  (w e e k s  6. 1 0  a n d 1 6) . O n e a c h o c c a si o n, t h e p ati e n t will b e i n str u ct e d t o 
c o m pl et e  t h e di ar y tw o  d a y s  b ef or e t h e n e xt vi s it. 
D ai l y Di ary C o m pl eti o n a n d A s s e s s m e nt  
P ati e nt s will c o m pl et e t h e d ail y d iar y b y s el e cti n g o n e of t h e f oll o wi n g fi v e o pti o n s  f or e a c h 
3 0 -mi n ut e ti m e p eri o d : 
•  “O F F ”. 
•  “O N ” wit h o ut d y s ki n e si a.  
•  “O N ” wit h  n o n -tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a. 
•  “O N ” wit h  tr o u bl e s o m e dy s k i n e si a. 
•  A sl e e p . 
If th e p ati e nt s  d o  n ot k n o w w h at c at e g or y a p pli e d d uri n g a s p e cifi c 3 0 -mi n ut e p eri o d, t h e y 
s h o ul d b e i n str u ct e d t o  e nt er “ n ot d o n e” r at h er t h a n l e a vi n g t h e ti m e p oi nt v al u e bl a n k.  
D uri n g t h e st u d y vi sit, t h e  I n ve sti g at or will r e vi e w t h e d a il y d i ar y wit h  th e p ati e n t, a n d t h e 
d at a r e c or d e d f or e a c h 3 0 -mi n ut e p eri o d w ill b e tr a n s cri b e d i nt o t h e e C R F at st u d y c e ntr e . 
H o e h n  a n d Y a hr st a gi n g  
H o e h n a n d Y a hr St a gi n g  (2 0 ) i s a r ati n g s y st e m u se d t o cl a s sif y t h e s e v eri t y of P D. 
Ori gi n a lly , 5 st ag e s w er e d efi n e d, b a s e d u p o n P D s y m pt o m s; r e c e ntl y, 2  i nt er m e di at e 
st a g e s h a v e b e e n i n cl u d e d. T h e f oll o wi n g  st a g e s w er e u s e d:  
•  St a g e 1: Mil d s y m pt o m s o n o nl y 1 si d e of t h e b o d y, w hi c h w er e n ot di s a bli n g, e .g . 
mil d  tr e m or of 1 li m b. If t her e  w a s a x i al i n v ol ve m e nt, a r ati n g of st a g e 1. 5 w a s gi v e n.  
•  St a g e 2: 
Bil a t er al i n v ol v e m e nt a n d p o st ur e an d g ait 
w er e aff e ct e d; h o w e v er, 
s y m pt o m s c a u s e d mi ni m al di s a bilit y. If b al a n c e w a s al s o aff e ct e d (i .e . r e c o v er y o n 
p ull t e st), a r ati n g of st a g e 2. 5  w a s  gi v e n.  
•  St a g e  3: M o d er at el y s e v er e bil at er al di s e a s e, si g nifi c a nt sl o wi n g  of b o d y m o v e m e nt s, 
a n d i m p air m e nt of e q ui li bri u m, alt h o u g h t h e p ati e nt w a s still p h y si c all y i n d e p e n d e nt.  
•  St a g e 4: S e v er e di s a bilit y, i n cl u di n g ri gi dit y a n d br a d y ki n e si a; h o w e v er,  t h e p a ti e nt 
w a s  still a bl e t o w al k or st a n d u n a s si st e d. At t hi s st a g e, t h e p ati e nt w a s n o l o n g er 
a bl e t o li v e al o n e.  
•  S t a g e 5: U n a b le t o w al k or st a n d u n ai d e d, a n d w h e el c h air -b o u n d or b e dri d d e n. At 
t hi s st a g e, p ati e nt s w er e g e n er all y c a c h ec ti c a n d r e q uir e d c o n st a nt n ur s i ng  c ar e.  
U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e R ati n g S c al e ( U P D R S)  
T h e U P D R S (2 1 ) wi ll b e c om pl e te d b y t h e I n v e sti g at or  at b a s eli n e  ( vi sit 2/ d a y  1 ) a n d 
w e e k s  2 , 6, 1 0  a n d 1 6 ( v i sit s 3, 4 , 5 a n d 6 / E O T/ E T).  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3 3  of 6 8  
T h e U P D R S i s  t he m o st c o m m o nl y u s e d s c a l e i n cli ni c al st u di e s  t o f oll o w t h e l o n git u di n al 
c o u r s e of P D  It c o m pri s e s t hr e e p art s t h at are u s e d t o e v a l u at e t h e f oll o wi n g k e y ar e a s of 
di s a bilit y, pl u s a f o urt h p art t h at e v al u at e s a n y c o m pli c ati o n of tr e at m e nt:  
•  P art I: E v a l u ati o n of  m e nt at i on  or c o g niti o n, b e h a vi or  a n d m o o d.  
•  P art II: E v al u ati o n of t h e  a cti viti e s of d ail y lif e.  
•  P art III: E v al u ati o n of  m ot o r f u n cti o n. 
•  P art I V: E v al u ati o n of c o m pli c ati o n s of t h er a p y.  
T h e U P D R S s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e I n v e sti g at or wit h p oi nt s a s si g n e d  t o e a ch it e m i n 
t h e s c al e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s r e s p o n s e a s w ell a s o b s er v ati o n a n d p h y si c al e x a mi n ati o n.  
T o g et h er P a rt s I-III c o nt ai n 4 4 it e m s, wit h e a c h it e m s c or e d o n a 5 -p oi nt s c al e. P art I V 
c o nt ai n s 1 1 q u e sti o n s w it h a s c al e r a n gi n g fr o m 0 t o 2 3 . Th u s, t h e fi n al t ot al s c or e m a y 
r a n g e fr o m 0 ( n o di s a bilit y) t o 1 9 9 (t ot al di s a bilit y).  
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n ( C GI ) 
T h e  C GI  (2 2 ) i s t h e g e n er al n a m e f or 2 s c al e s, t h e C GI-S e v erit y s c al e ( C GI -S) a n d t h e C GI -
C h a n g e  s c al e ( C GI-C). T h e  C GI -S s c al e m e a s ur e s gl o b al s e v erit y of ill n e s s at a gi v e n p oi nt 
i n ti m e. It will b e r at e d o n a 7-p oi n t Li k ert-t y pe  s c al e r a n gi n g fr o m 1 ( n or m al, n ot ill at all) t o 7 
( e xtr e m el y s e v er e ). T h e C GI-S will b e a s s e s s e d at all vi sit s, st arti n g a t b as el i n e. T he C GI -C 
s c al e will m e a s ur e t h e c h a n g e i n t h e p ati e n t’ s cli ni c al  st at u s fr o m b a s eli n e u si n g a 7 -p oi nt 
s c al e, r a n gi n g f ro m 1 ( v er y m u c h i m pr o v e d) t o 7 ( v er y m u c h w or s e), wit h a s c or e of 4 
i n di c ati n g n o c h a n g e. T h e c ha n g e fr o m t h e p ati e n t’ s b a s e li n e c o n diti o n  w ill b e a s s e s s e d b y 
t h e I n v e sti g at or at all p o st -b a s eli n e vi si t s. I n c o m pl eti n g t h e C GI-C, t h e r at er wil l r e vi e w all  
effi c a c y -r el at e d d at a, a n d a s s e s s it s cli ni c al m e a ni n gf ul n e s s.   
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Q u e sti o n n ai r e-3 9 it e m s ( P D Q -3 9)  
T h e P D Q -3 9 (2 3 ) c o m pri s e s 3 9 q u e sti o n s m e a s uri n g ei g ht di m e n si o n s of h e alt h: m o bilit y, 
a cti viti e s  of 
d ail y li v i n g, 
e m oti o n al 
w ell-b ei n g, 
sti g m a, 
s o ci al 
s u p p ort, 
c o g niti o n, 
c o m m u ni c ati o n a n d b o dil y p ai n. Di m e n si o n s c or e s ar e c o d e d o n a  s c a l e of 0 ( p er fe ct h e a lt h 
a s a s s e s s e d b y t h e 
m e a s ur e) t o 1 0 0 ( w or st h e alt h a s a s s e s s e d b y t h e 
m e a s ur e). A 
s u m m ar y i n d e x s c or e  c o u ld al s o b e c al c ul at e d. T h e c o nt e nt s of t h e i n str u m e nt w er e 
d e v el o p e d o n t h e b a si s of e x pl or at or y  i n-d e pt h i nt er vi e w s wit h p at i e nts w it h P arki n s o n’ s 
d i s e a s e, a n d t h e r eli a bilit y, v ali dit y, a n d s e n siti vity t o c h a n g e of t h e i n str u m e nt w er e t h e n 
a s s e s s e d i n a n u m b er of l ar g e s c al e s ur v e y s . 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S)  
T h e N R S (2 4 ) i s a s e g m e nt e d n u m eri c v er s i o n of t h e  v is u al a n al o g u e  s c al e ( V A S) i n 
w hi c h a p ati e nt s el e ct s a w h ol e  n u m b er t h at b e st r efl e ct s t h e i nt e n sit y o f hi s/ h er p ain, 
r a n gi n g fr o m ' 0' (“ n o p ai n”) t o ' 1 0' (“ w or st p o s si bl e p ai n ”). 
P ati e n ts s h o ul d  r e c or d t h e i nt en sit y of t h eir P D -a s s o ci a t e d p ai n, a s t h e w o rst p ai n  
e x p eri e n c e d o v er t h e p a st 2 4 h o ur s  ( at a n y ti m e d urin g t h e d a y) , i n t h e e v e ni n g b ef or e g oi n g 
to sl e e p . 
If th e p ati e n t s uff er e d  fr o m m or e t h a n o n e P D -a s s o ci at e d p ai n, t h e m or e s e v er e p ai n will b e 
d o c u m e nt e d.   


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3 4  of 6 8  
1 0. 1. 7  S af et y E v al u ati o n s  
S af e t y will b e a s s e s s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y , i. e. fr o m t h e pr o vi si o n of i nf or me d  c o n s e nt u ntil 
t h e l a st p ati e n t vi sit. I n a d diti o n , a n y  A E t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, r e q uir e s t h e 
p ati e n t t o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt or fr o m t h e st u d y, will b e f oll o w ed u ntil t h e e v e nt h a s 
s u b si d e d or t h e c o n diti o n h a s st a bil is e d . All S A E s t h at ar e s p o nt a n e o u sl y r e port e d wit hi n 
3 0  d a y s of a p a ti e nt’ s l a st d o s e of st u d y dr u g  will al s o b e r e p ort e d a n d f oll o w e d.  
I n di vi d u al s af et y a s s e s s m e nts will b e p erf or m e d u si n g  t he p a r a met er s a n d  ti m e p oi nt s f or 
c oll e cti o n li st e d b el o w:  
•  P h y si c al e x a mi n ati o n , cli ni c al c h e mi str y a n d h a e m at ol o g y a n d 1 2 -l e a d E C G a t 
s cr e e ni n g ( vi sit 1) a n d w e e k 1 6 ( vi sit 6 / E O T/ E T). 
•  N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n at s cr e e ni n g ( vi sit  1) . 
•  Vit al si g n s at e a c h st u d y v i sit A E s a t e v er y p o st -s cr e e ni n g vi sit.  
F urt h er d et ail s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  1 0. 1  a n d i n t h e S t u d y Fl o w C h art (S e cti o n  2 9. 0 , 
A p p e n d i x 1 ). 
F urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g A E d e fin iti o n s a n d r e p orti n g i s pr o vi d e d i n S e cti o n 1 7. 0 . 
1 0. 2  C o m pli a n c e  
 
T h e pr e s cri b e d d o s a g e, ti mi n g a n d m o d e of a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n m a y n ot b e 
c h a n g e d. St u d y m e di c ati o n a c c o u nt a bilit y  a n d p a ti en t c o m p lia n c e wil l b e d o c u m e nt e d 
t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d u si n g st u d y -s p e cifi c st u d y m e di c ati o n di s p e n si n g  a n d r e t ur n 
r e c or d f or m s. 
T h e e v al u ati o n of c o m pli a n c e will b e d o n e u si n g t h e f oll o wi n g f or m ul a:  
% of a d mi ni st er e d dr u g = 1 0 0 x  
T ot a l nu m b e r of a d mi ni ster e d d o s e s  
T ot al n u m b er of s c h e d ul e d d o s e s*  
* 1 d o s e x n u mb er of d a y s b et w e e n vi sit s  
P ati e n ts  will b e  a s k e d t o re t ur n all u n u s ed m e di c ati o n. Fr o m vi sit s 3 t o 6 ( w e e k s 2  t o 1 6), t h e 
st u d y m e di c ati o n di s p e n s e d a t t h e pr e vi o u s vi sit will b e  r etri ev e d b y t he  I n v e sti g at or a n d 
c o m pli a n c e a s s e s s e d b y t a bl et c o u nt.  
N o n -c o m pli a n c e i s d efi n e d a s t a ki n g l e s s t h a n 8 0 % or m or e th a n 1 2 0 % of st u d y m e di c ati o n 
d uri n g a n y vi sit -t o-vi sit e v al u ati o n p eri o d.  
P ati e nt s e x hi biti n g n o n -c o m pli a n c e a s a s s e s s e d b y t a blet c o u nt s s h o ul d b e c o u n s ell e d o n 
t h e i m p ort a n c e of g o o d c o m pli a n c e t o t he st u d y d o si n g r e gi m e n.  
1 0. 3  P h ar m a c o d y n a mi c s  
 
N ot a p p li c ab l e. 
1 0. 4  P h ar m a c o ki n eti c s  
 
N ot a p pli c a bl e.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3 5  of 6 8  
1 1. 0  C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T S  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n i s d efi n e d a s a n y m e di c ati o n, ot h er t h a n  t h e st u d y m e d i ca ti o n, whi c h 
i s t a k e n d uri n g t he st u d y fr o m t h e ti m e t h e p ati e n t pr o vi d e s i nf or m e d c o n s e nt u ntil t h e  l a st 
st u d y  vi s it f or t h e p ati e n t, i n cl u di n g pr e s cri pti o n a n d o v er-t h e-c o u nt er 
m e di ci n e s. 
All 
c o n c o mit a nt m e di c a ti o n s t a k e n s h o ul d b e r e cor d e d o n t h e e C R F .  
1 1. 1  E x cl u d e d M e di c ati o n s  
M e di c ati o n s t h at ar e e x cl u d e d pri or t o 
t h e st u d y ar e li st e d i n t h e e x cl u si o n crit eri a 
(S e cti o n  8. 2. 2 ). 
S el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit or s ( S S RI s) ot h er t h a n fl u o x eti n e or f l u vo x a mi n e , 
s el e cti v e s er ot o ni n -n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s ( S N RI s ), tri c y cli c a n d t etr a c y cli c 
a nti d e pr e s s a nt s  c a n b e a d m i ni st er e d pr o vi d e d t h e y r e m ai n at t h e l o w e st eff e cti v e d o s e a n d 
r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e st ud y . 
D e xtr o m et h or p h a n, s y m p at h o mi m et i c s, n as a l a n d or al d e c o n g e st a nt s or c ol d 
m e di ci n al 
pr o d u ct s c o nt ai ni n g e p h e dri n e, p s e u d o e p h e dri n e, p h e n yl e p hri n e or p h e n yl p ro p a n ol a mi n e 
ar e p er mitt e d if u s e d f or tr e ati n g c o u g h b ut m u st b e u s e d wit h c a uti o n.  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e c o n s i d er e d n e c e s s ar y f or t h e s af et y a n d w ell-b ei n g of t h e 
p ati e n t ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e st i g at or, with t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s : 
•  O pi oi d s a n d o pi at e s  
•  L -d o p a i nf u si o n a n d M A OI s  
•  Fl u o x eti n e or fl u v o x a mi n e  
•  P et hi di n e  
•  A n y ot h er i n ve sti g at i o n al ag e n t 
•  Tr a di ti o n al C hi n e s e m e di ci n e r el at e d t o n er v o u s s y st e m di se a s e  
•  A c u p u n ct ur e f or  tr e at m e nt I P D 
T h e u s e of a n y pr o hi bit e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s a pr ot o c ol d e vi ati o n a n d s h o ul d b e  
r e c or d e d a s s u c h wit hin t h e  e C R F.  
I n a d diti o n, p ati e n t s m u st n ot p arti ci p at e i n a n y ot h er cli ni c al 
st u d y  of a n i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct o r d e vi c e w hil st p arti c i p ati n g i n t hi s st ud y.  
1 1. 2  P er mitt e d M e di c ati o n s  
Pri or a n d c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s w hi c h ar e c o n si d er e d n e c e s s ar y f or t h e s a fet y  a n d  
w ell -b ei n g  of t h e p a ti e nt ar e p er mitt e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr et i o n of t h e I n v e sti g at or 
p r o vi d e d th e m e di c ati o n i s  n ot li st e d wit hi n t h e E xcl u si o n Crit eri a ( S e cti o n  8. 2. 2 ) or i n t h e 
E x cl u d e d M e di c ati o n s (S e cti o n  1 1. 1 ). 
T h e d o s e of  L -d o p a a n d/ or of t h e c o n c o mit a nt a nti -P ar ki n s o n tr e at me nt s 
m u st b e k e pt  
c o n st a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
I n t h e c a s e of i nt ol er a bl e d o p a mi n er gi c a d v er s e e v e nt s ( A E s), e. g. d y s ki n e si a , it i s 
s u g g e s t e d t o d e cr e a s e t h e d o s e of L-d o p a b y a t el e p h o n e c all a s  a  fir st st e p a n d c o n si d er 
t he d e cr e a s e of t h e d o s e o f s afi n a mi d e or pl a c e b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d a s a s e c o n d st e p. 






 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3 8  of 6 8  
d o s e s h o u ld wit h dr a w fr o m t h e st u d y a n d c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi si t a s s e s s m e nt s, 
w h e n p o s si bl e.  
T h e p ati e nt s will b e p r o vi d e d a t e a c h vi sit w it h s uffi ci e nt I M P f or t h e tr e at m e nt u ntil t h e 
f oll o wi n g vi sit, i n cl u di n g a d diti o n al s p ar e t a bl et s.  
St u d y m e d i c ati on  will b e st or e d o n -sit e i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el r e q uir e m e nt s  i n a s e c ur e 
ar e a wit h a c c e s s li mit e d t o t h e I n v e stig at or a n d  a u t h ori s e d stu d y p er s o n n el.  
N o s p e ci al pr o c e d ur e s f or t h e st or a g e or t h e s af e h a n dli n g of t h e st u dy m e di c at i o n ar e 
r e q uire d.  T h e  S p o n s or a n d t h eir a ut h ori s e d r e pr e s e nt ati v e s s u c h a s st u d y 
m o nit or s or 
a u dit or s a s w ell a s r e g ul at or y i n s p e ct or s wil l b e p er mitte d, u p o n r e q u e st, t o a u dit t h e s u p pli e s, 
st or a g e a n d di s p e n si n g pr o c e d ur e s a n d r e c or d s i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e r e g ul at or y  
r e q uir e m e nt s. 
O n c e m e di c ati o n h a s b e e n di s p e n s e d t o st u d y p ati e n ts , it s h o ul d b e st or e d i n a c cor d a n c e 
wit h t h e i n str u cti o n s  o n  th e l a b el.  
1 2. 3  R a n d o mi s ati o n  
P ati e n t s w h o m e et all crit eri a f or e nr ol m e n t will b e r a n d o mi s e d t o d o u ble -bli n d t r e at m e nt i n a 
1 : 1 r ati o eit h er t o s afi n a mi d e or pl a c e b o at vi sit 2 ( d a y 1)  a n d will b e  all o c at e d a m e di c ati o n 
kit n u m b er a c c or di n g t o t h e r a n d o mis e d  tr e at m e nt gro u p . T h e r a n d o mi s ati o n will b e d o n e 
wit h bl o c k s si z e d of u n e q u al l e n gt h t o g u ar a nt e e a  g o o d b al a n c e b et w e e n s afi n a m id e  a n d 
pl a c e b o at a n y st a g e of t h e e nr ol m e nt mi ni mi zi n g t h e pr o c e d ur e s el e cti o n bi a s.  
P ati e n t id e ntifi c ati o n:    
E a c h p ati e n t w h o  h a s si g n e d a n i nf o r m e d c o n s e nt f or m a n d i s s cr e e n e d will b e all o c at e d t o 
a 3 -di git s cr e e ni n g n u m b er c o m pri si n g t h e pr ef ix ‘ x x’  w h er e x x i s t h e u ni q u e sit e n u m b er a n d 
a 3 -di git n u m b er r e pr e s e nt i n g t h e s e q u e nti al or d er i n w hi c h t h e y ar e s cr e e n e d, e. g. 0 1 -0 0 1 , 
0 1 -0 0 2, 0 2 -0 0 1 e t c.  
T h e n u m b er will b e a s si g n e d b y t h e e C R F/I W R S u p o n e ntr y i n t h e s y st e m.  
Kit  n u m b er     
At r a n d o mi sa ti o n, th e e C R F/I W R S will all o c at e a u ni q u e m e di c ati o n kit  n u m b er . 
1 2. 4  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y  
I M P i n v ent or y a n d  a c c o u nt a bilit y r e c or d s will b e k e pt b y t h e I n v e sti g at or or P h ar m a c y. T h e 
f oll o wi n g r ul e s ar e t o b e f oll o w e d: 
a)  
t h e I n v e sti ga t or will k e e p I M P i n a p h ar m a c y, or a l o c k e d a n d s e c ur e st or a g e f a cilit y, 
a c c e s si bl e o nl y t o t h o s e i n d i vi d u al s a ut h ori s e d b y t h e I nv e s tig at or t o di s p e n s e t h e I M P. 
b)  
t h e i n v e nt or y will b e m ai nt ai n e d b y t h e In v e sti g at or or p h ar m a ci st or ot h er n o m i n at e d 
i n di vid u al. T h e i n v e nt or y 
will b e d o n e b y 
m e a n s of a s p e cifi c “ S u bj e ct/ St u d y 
I n ve sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y R e c or d & I n v e st i g ati o nal  P ro d u ct R e c o n cili ati o n 
L o g” pr o vi d e d b y t h e C R O/I W R S a n d will i n cl u d e d et ail s of I M P r e c ei v e d a n d a  cl e ar 
r ec or d of w h e n th e y w e re di s p e n s e d a n d t o w hi c h p ati e n t. T h e l o g s h all i n di c at e t h e 
q u a nt it y a n d d e s cri pti o n of all I M P s o n h a n d at a n y ti m e  d uri n g  th e  c o ur s e of t h e 
cli n i c al tri al. 
c)  
at t h e c o n cl u si o n or t er mi n ati o n of t h e cli ni c al tri al, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o c o n d u c t a 
fi na l I M P i n v e nt or y a n d t o r e c or d t h e r e s ult s of t h e i n v e nt or y o n a n ap pr o pri at e f or m 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 3 9  of 6 8  
pr o vi d e d b y t h e C R O/I W R S (I n v e sti g a ti o n al Pr o d u ct R et ur n F or m). T h e m o nit or will 
c h e c k t h at I M P a c c o u nt a bilit y w a s c orr e ctl y p erf or m e d. A c c or di n g t o i n st r u cti o n s, t h e 
I n v e stig at or will r et ur n all ori gi n al I M P c o nt ai n er s, w h et h er e m pt y or c o nt ai ni n g t e st 
pr e p ar ati o n s, t o l o c al d e p ot d el e g at ed b y t h e C R O  f or fi n al r e c o n cili ati o n a n d 
d e str u cti o n.  Sit e s c a n al s o h a n dl e d e s tr u cti o n. 
d)  
t he I M P c a n b e di s p e n s e d t o p ati e n t s o nl y b y I n v e sti g at or/ p h ar m a ci st w h o a gr e e s n ot 
t o s u p pl y I M P t o a n y p er s o n e x ce pt t h o s e n a m e d a s I n v e sti g at or s/ C o -I n v e sti g at or s as 
d et ai l ed  in t h e Sit e Si g n at u r e/ D el e g ati o n L o g, a n d t o p ati e nt s i n t hi s tri al. 
1 2. 5  Tr e at m e nt of O v er d o s e  
R e p ort s of o v er d o s e wit h s af in a mi d e  h a v e b e e n r ar e. T h e a nti ci p at e d p att er n of e v e nt s or 
s y m pt o m s f oll o wi n g i nt e nti o n al or a c ci d e nt al o v er d o s e wit h s afi n a mi d e i s th a t r el at e d to it s 
p h ar m a c o d y n a mi c pr ofil e ( M A O -B i n hi biti o n wit h a cti vit y -d e p e n d e nt i n hi biti o n of s o di u m 
c h a n n el s). T h e s y m pt o m s  of e x c e s si v e M A O -B i n hi biti o n (i n cr e a s e i n d o p a mi n e l e v el) c o ul d 
in cl u d e h y p ert e n si o n, p o st ur a l h y p ot e n si o n, h all u cin ati o n s , a g it ati o n, n a us e a, v o miti n g a n d 
d y s ki n e si a.  
T h er e i s n o k n o w n a nti d ot e  t o s afi n a mi d e or a n y s p e cific tr e at m e nt f or a s afi n a mi d e o v er d o s e. 
If a si g nifi c a nt  o v er d o s e s h o ul d o c c ur, s afi n a mi d e tr e at m e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d a n d 
s u p p orti v e tr e at m e nt  s h o ul d  b e  a d mi ni st er e d  a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 
1 3. 0  C LI NI C A L T RI A L A M E N D M E N T S  
C h a n g e s t o t h e Cli ni c al Tri al Pr ot o c ol ( C T P ) c a n  b e m a d e  b y pr e p ari n g writt e n a m e n d m e nt s  
t o b e a gr e e d a n d si g n e d b y t h e I n v e sti g at or a n d  S p o n s or . A s u b st a nti a l a m e n d m e nt m a y n ot 
b e i m pl e m ent e d  wit h o ut a f a v o ur a bl e o pi ni o n of t h e Et hi c s C o m mitt e e ( E C ) a n d C o m p et e nt 
A ut h orit y ( C A) , u nl e s s t he c h a n g e s  c o n si st of u rg e nt s a f et y 
m e a s ur e s t o pr ot e ct tri al 
p ati e n t s. 
A m e n d m e nt s w hi c h ar e n o n -s u b st a nti al a m e n d m e nt s a s d e fi n e d b y pr e s e nt r e g ul ati o n s ca n  
b e  s e nt t o E C / C A f or n otifi c ati o n a n d 
m a y b e i m pl e m e nt e d at t h e sit e bef or e E C / C A 
n otifi c ati o n a c c o r di n g t o l o c al r ul e s.  
 
1 4. 0  D E VI A T IO N S F R O M T H E C LI NI C A L T RI A L P R O T O C O L  
A n y m aj or or criti c al d e vi at i o n w hi c h m a y h a v e a n i m p a ct o n st u d y r e s ult s a n d s af et y of th e  
p ati e n t s s ho ul d b e i m m e di at el y r e p ort e d t o S p o n s or/ C R O a n d n otifi e d t o 
R e g ul at or y 
A ut h oriti e s ( E C/ C A) a c c o r di n g t o l o c al r e g ula ti o n s. A d e ci si o n will b e t a k e n  t o g et h er wit h th e 
S p o n s or  w h et h er  or n ot t h e p ati e n t aff e ct e d  b y t h e d e vi ati o n  fr o m th e C T P  i s to  c o nti n u e i n t h e  
st u d y. T h e d e vi ati o n fr o m t h e C T P c a n b e r ef err e d t o r el e v a nt d at a p oi nt s r e c or d e d o n e C R F . 
A d e vi ati o n l o g will b e m ai nt ai n e d t o tr a c k  a ct u al  d e vi ati o n s a n d d e ci si o n s t a k e n, in cl u di n g all 
d e vi ati o n s o c c urr e d.  
I n c a s e of a n e m er g e n c y d e vi ati o n fr o m t h e C T P a p pli c a bl e  o n ly  w h e n a n e m e r g e n c y 
sit u at i o n h a s t o b e f a c e d f or a p ati e n t, t hi s d e vi ati o n will b e o nl y a p pli e d t o t h at i n di vi d u al. 
I n s u c h a n  e m er g e n c y t h e In v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e C R O b y t el e p h o n e a s  s o o n a s 
p o s si bl e.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 0  of 6 8  
1 4. 1  C o d e B r e a ki n g 
T h e c o d e f or a n y  i n di vi d u al p a tie n t will n ot b e br o k e n b y t h e I n v e s ti g at or d uri n g c o ur s e of t h e 
tri al e x c e pt i n t h e cir c u m st a n c e of a n S A E of lif e -t hr eat e ni n g  si g nifi c a n c e.  
I n c a s e of e m er g e nc y, u n bli n di n g of t h e tr e at m e nt  c o d e will b e d o n e t hr o u g h I W R S. T h e 
tr e at m e nt gr ou p will b e di s c lo s e d a n d c o n fir m ati o n will f oll o w (b y f a x a n d/ or n otifi c ati o n 
e m ail). T h e I W R S will b e d e si g n e d t o  s e n d a c o nfir m ati o n ( b y f a x a n d/ or n oti fi c ati o n e m ail) 
t o t he  sit e f or e v er y tr a n s a cti o n p e rf or m e d b y t h e sit e u s er s. Sit e u s er s will b e pr o v i d e d wit h 
u s er n a m e s a n d p a s s w or d s t o a c c e s s t h e I W R S.  
U n bli n di n g of t h e st u d y tr e at m e nt m u st b e d o n e i n c a s e of a n  e m er g e n c y sit u ati o n,  w h er e 
th e I n v e sti g at or c o n si d er s it e s s e nti al t o k n o w w h at tr e at m e nt t h e p ati e n t w a s t a ki n g. A c c e s s 
t o t h e u n bli n di n g o pti o n will be g ra n t e d o nl y t o t h e I n v e sti g at or s a n d s u b -I n v e sti g at or s at t h e 
sit e s. If t h e tr e at m e nt c o d e h a s b e e n o p e n e d, t hi s m u st b e r e c or d ed  i n t h e e C RF.  
T h e I W R S 
will i m m e di at el y n otif y t h e S p o n s or/ C R O  p h ar m a c o vi gil a n c e a n d t h e 
Cli ni c al Tri al M o nit or w h e n e v er a  tr ea tm e nt c o d e i s  u n bli n d e d.  
U s er s fr o m C R O  a n d S p o n s or P h ar m a c o vi gil a n c e will h a v e t h eir  o w n p a s s w or d s  t o u n blin d 
p ati e n t s i n c a se of s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s) t o b e 
r e p ort e d t o t h e C A a n d E C s  a s a p pli c a bl e .  
 
1 5. 0  C LI NI C A L T RI A L W I T HD R A W A L S/ D R O P -O U T S  
P ati e n t s m a y b e wi t h dr a w n fr o m t h e st u d y at t h eir o w n r e q u e st or at t h e di s cr eti on of t h e 
I n v e sti g at or f or on e  of t h e f o ll o wi n g r e a s o n s: 
•  P ati e n t wit h dr a w s c o n s e nt t o p arti c i p ate . 
•  Pr e g n a nt f e m al e p ati e nt s m u st b e wit h dr a w n fr o m t h e stu d y  w it h o ut d el a y. F oll o w-u p 
s h o ul d b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h S e cti o n  1 7. 1 0 . 
•  P a tie n t h a s  a n  A E t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, r e q uir e s t h e p ati e n t’ s 
di s c o nti n u ati o n. F oll o w -u p s h o ul d b e i n a c c o rd a n c e  wit h S e cti o n  1 7. 9 . 
•  A n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al fi n di n g s i n p h y si c al e x a mi n ati o n, E C G, vit al si g n s, 
h a e m at o l o g y, c h e mi c al c h e mi stry 
w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or 
m a y 
c o m pr o mi s e t h e s af e ty o f th e p ati e n t i n t h e st u d y or i nt erf er e wit h e v al u ati o n of t h e I M P 
or r e d u c e t h e p ati e n t’ s a bilit y to p arti ci p at e i n t h e st u d y.  
•  Int er c urr e n t ill n e s s r e q uiri n g p ha r m a c ol o gi c al tr e at m e nt wit h a n o n -p er mitt e d dr u g or a 
dr u g w hi c h i nt er a ct s i n a n y w a y wit h  t h e te st tr e at m e n t or wit h st u d y e v al u ati o n s. 
•  P ati e n t i s n o n-c o m pli a nt wit h t h e pr ot o c ol.  
•  C o nti n u ati o n i n t h e stu d y w o ul d b e  d etri m e nt al t o t h e p ati e n t’ s s af et y i n th e o pi ni o n of 
t h e I n v e sti g at or. 
•  T h e I n v e sti g at or or t h e S p o n s or, f or a n y r e a s o n,  st o p s t h e  st u d y . 
•  S p o n s or, C A, or E C t er mi n at e t h e tri al at a n i n di vi d u al sit e.  
P ati e n t s w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y  w hil e  r e c eivi n g st u d y m e di c ati o n s h o ul d 
c o m pl e t e t h e EO T Vi sit a s s e s s m e nt s,  w h e n p o s si bl e.  P ati e n ts  m u st r et ur n t h e m e di c ati o n s  
a n d d et a il s re g ar di n g A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c at i o n s will b e c oll e ct e d.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 1  of 6 8  
P ati e n ts w h o ar e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  In t h e e v e nt t h at a p ati e n t 
di s c o nt in u e s fr o m t h e st u d y pr e m at ur e l y d u e t o a n A E or S A E, t h e y will b e f oll o w e d u ntil t h e 
e v e nt  h a s  re s ol v e d (r et ur n s t o n or m al or b a s el i n e v al u e s) or h a s st a bil is e d . 
T h e r e a s o n f or wit h dr a w al of a p ati e n t fro m t h e st u d y  or pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n of t h e 
tr ea t m e nt m u st b e f ull y d o c u m e nt e d i n t h e e C R F  a s w ell i n s o ur c e d o c u m e nt s.  F oll o w -u p f or 
wit h d r a wn  p ati e n t s f oll o w s t h e pr o c e d ur e s d e scri b e d i n S e cti o n 1 7 . 8 a n d S e cti o n  1 7. 9 . 
 
1 6. 0  S T O P PI N G  A N D  DI S C O N TI N U A TI O N C RI T E RI A F O R T H E 
T RI A L  
T h e st u d y  m a y b e pr e m at ur e l y t er mi n ate d fo r o n e of t h e  f oll o wi n g r e a s o n s: 
•  T h e  S p o n s or f e el s t h at t h e n u m b er a n d/ or s e v erit y of A E s  j u stify  d i s c o nti n uati o n of t h e  
st u d y . 
•  T h e S p o n s or c o n si d er s t h e a p pli e d  d o s e s of t h e I M P t o n o l o n ger b e r el e v a nt.  
•  D at a n ot pr e vi o u sl y k n o w n b e c o m e a v a il a bl e a n d r ais e  c o n c er n a b o ut t h e s af et y of t h e 
I MP  s o t h at c o nti n u ati o n w o ul d p o s e p ot e nti al ri s k s t o t h e p ati e n ts . 
•  Diffi c ulti e s i n e nr ol m e nt  t h at w o ul d c o m pr o mi s e r e a s o n a bl e ti mi n g f or st u d y c o n cl u si o n 
or w o ul d d el a y st u d y b e y o n d r e a s o n a bl e ti mi n g a n d r e s ult s.  
P re m a tu re t er mi n ati o n of t h e st u d y 
m u st b e  r e p ort e d t o t h e EC  a n d C A  a c c or di n g t o 
a p pli c a bl e l a w s  g e n er al l y wit hi n 1 5 d a y s . A d et ail e d  writt e n e x pl a n ati o n of t h e r e a s o n s h o ul d 
b e gi v e n  a n d a lt er nati v e pr o c e d ur e s f or p ati e n t s u n d er tr e at m e nt s p e cifi e d. H o w e v e r, s tu d y 
r e s ult s h a v e t o b e r e p ort e d a c c or di n g t o t h e r e q uir e m e nt s o utli n e d i n t hi s pr ot o c ol a s f ar a s 
a p pli c a bl e.  
If aft er t h e t er mi n ati o n of t h e tri al, t h e ri s k/b e n efit a n al y s e s h a v e c h a n g e d,  t h e n e w e v al u ati o n 
s h o ul d b e pr o vi d e d f or t h e b e st i nt er e st o f t he  p ati e n ts w h o  h a v e p arti ci p at e d i n t h e st u d y .  
T h e S p o n s or r e s er v e s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e t h e st u d y at a p arti c ul ar  s it e or a t m ulti ple 
sit e s f or s af et y or a d mi ni str ati v e r e a s o n s at a n y ti m e. S h o ul d t h e st u d y b e t er mi n at e d a n d/ or 
t h e sit e cl o s e d f o r w h a te v er r e a s o n,  all d o c u m e nt ati o n a n d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct p ert ai ni n g 
t o t h e st u d y m u st b e r et ur n ed t o t h e s p o n s or or i t s r e pr es e nt ati v e . 
 
1 7. 0  R E P O R TI N G S A F E T Y I N F O R M A TI O N  
1 7. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt  ( A E) 
A n A d v er s e E v e nt  ( A E) i s "a n y u nt o w ar d m e di c al o c c u rr en c e  i n a p ati ent or cli ni c al tri al 
s u bj e ct a d mi ni st er e d a m e di ci n al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al 
r el atio n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt ". 
A d v er s e e v e nt s i n cl u d e:  
•  W or s e ni n g  ( c h a n g e i n n at ur e, s e v erit y or fr e q u e n c y) of c o n ditio n s pr e s e n t at  th e o n s et 
of t h e st u d y . 
•  P ati e nt  d et e ri or ati o n d u e t o t h e pri m ar y ill n e s s. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 2  of 6 8  
•  Int er c urr e nt ill n e s s e s . 
•  D r u g i nt era cti o n s . 
•  E v e nt s r e l at e d or po s si bl y r el at e d t o c o n c o m it a nt m e di c ati o n s. 
•  A b n or m al  l a b or at or y v al u e s, a s w ell a s si g nifi c a nt s hift s fr om b a s eli n e  wit h in  t h e r a n g e 
of n or m al, w hi c h t h e I n v e sti g at or c o n si d er s t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt.  
A n A E c a n t h er ef or e b e a n y u nf a v o ur a bl e  a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al 
l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a n  I M P, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e I M P. 
T h e f oll o wi n g m e di c al c o n diti o n s will n ot b e d o c u m e n t e d a s A Es a n d will b e d o c u m e nt e d a s 
m e di c al hi st or y ( or ot h er  a s a p pli c a bl e):  
•  S y m pt o m s o r l a b or at or y or i n str u m e nt al a b n or m aliti e s of a pr e-e xi sti n g (i .e. b e for e 
p ati e nt  e nt er e d t h e st u d y) c o n diti o n  w hi c h h a v e n ot w or s e n e d si n c e e nr ol m e nt ; 
•  S ur gi c al i nt er v e nti o n s o r h o s pit ali zati o n s  p l a n n e d bef or e p ati e nt e nt er e d t h e st u d y.  
1 7. 2  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt of s p e ci al i nt er e st  
N o A E s of s p e ci al i nt er e st ar e d ef in e d  fo r t hi s tri al. 
1 7. 3  D efi niti o n of A d v er s e Dr u g R e a cti o n ( A D R)  
A n A d v er s e Dr u g R e a cti o n  ( A D R) i s “ a n y u n t o w ar d a nd u ni nt e n d e d  r e s p on s e t o a n I M P 
r el at e d t o a n y d o se a d mi ni st er e d  a n d w hi c h i m pli e s a n A E wit h at l e a st a r e a s o n a bl e 
p o s si bilit y of a c a u s al r el a ti on s h i p wit h t h e u s e of t h e pr o d u ct (i. e. a c a u s al r el ati o n s hi p 
c a n n ot b e r ul e d o ut, m e a ni n g t h at t h er e i s e vi d e n c e or ar g u m e nt s t o s u g g e st  a c a u s al 
r el ati o n s hi p). T h e d efi niti o n c o v er s al s o m e di c ati o n err or a n d u s e s o ut si d e w h at i s f or e s e e n 
i n t h e pr ot oc ol,  in cl u di n g mi s u s e a n d a b u s e of t h e I M P ". 
All A E s j u d g e d b y eit h er t h e r e p orti n g In v e sti g at or or t h e  S p o n s or a s h a vi n g a r e a s o na b l e 
c a u s a l r el ati o n s hi p t o a m edi c i n al pr o du ct q u alif y a s A D R s .  
1 7. 3. 1  D efi niti o n of U n e x p e ct e d A d v er s e Dr u g R e a cti o n  
A n  u n e x p e ct e d  A D R  is “ a n a d v er s e r e a cti o n, t h e n at ur e , or s e v erit y of w hi c h i s n ot 
c o n si st e nt wit h t h e a p pli c a bl e pr o d u ct i nf or m ati o n ( e. g. , I nv e sti g at or ' s Br o c h ur e [I B] f or an 
u n a p pr o v e d i n v e sti g ati o n al p r o d u ct or S u mm ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  [ S m P C], f or 
a p pr o v e d  p ro d u ct) ”. 
T h e R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n f or e v al u ati o n of A E e x p e ct e d n e s s i n t hi s tri al will b e t h e  
I B (1 3 ). 
1 7. 4  D efi niti o n of S eri o u s  A d v er s e E v e nt s or S eri o u s A d v er s e Dr u g 
R e a cti o n  
A S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E ) o r S eri o u s A d v e rs e  R e a cti o n  (S A R)  i s: “a n y u nt o w ar d 
m e di c al o c c urr e n c e or eff e ct t h at at a n y d o s e ”: 
•  R e s ult s i n d e at h . 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 3  of 6 8  
•  Is lif e -t hr e at e ni ng (i. e . t h e p ati e n t w a s at ri s k of d e a t h at t h e ti m e of t h e 
e v e nt/r e a cti o n; it d o e s n ot r ef er t o a n e v e nt/r e a cti o n w hi c h h y p ot h eti c a ll y m ig ht h a v e 
c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e) . 
•  R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali s ati o n or pr ol o n g ati o n  of e xi st i n g h o s pit alis ati o n . 
•  R e s ult s  i n p er si st e nt or si g nific a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y ( w h er e di s a bilit y i s d efi n e d a s 
a p er m a n e nt or s u b st a nti al di sr u pti o n  of a bilit y t o c arr y o ut n or m al life f u n cti o n s, 
eit h er r e p ort e d or d efi n e d a s p er cli ni c al j u d g e m e nt) . 
•  Is a  c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d e f e ct. 
•  Is a n i m p ort a nt m e d i c al e v e nt t h at m a y n ot r e sult i n d e at h, b e lif e -t hr e at e ni n g, or 
r e q uir e h o s pit alis ati o n b u t, a c c or di n g t o a p pr o pri at e 
m e di c al j u d g m e nt, it 
m a y 
j e o p ar dis e t h e p ati e n t a n d m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pre v e nt a n y 
of t h e o ut c o m e s l i st e d i n t h e d efi niti o n a b o v e. E x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e 
all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e  tr e at m e nt in a n e m er g e n c y r o o m or at 
h o m e, a n d bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult  i n h o s pit alis ati o n, or 
d e v el o p m e nt o f dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.  
A n y s u s p e ct e d tr a n s mi s si o n vi a a 
m e di ci n al pr o d u ct of a n i nf e cti o u s a g e nt i s al s o  
c o n s id er e d a n S A E . 
A n o n -s eri o u s a d v er s e  e v e nt ( n o n -S A E)  i s a n y A E  t h at d o e s n ot m e et t h e crit eri a li ste d 
a b o v e f or an  S A E .  
1 7. 4. 1  D efi n iti o n 
of 
S u s p e ct e d 
U n e x p e ct e d 
S e ri ou s 
A d v er s e 
R e a cti o n s  
A S U S A R ( S u s p e ct e d, U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n) i s a s u b s et  of S A E s/ S A R s 
t h at, alt h o u g h f or e s e e a bl e, ar e p ot e nti all y r el at e d t o t h e I M P a n d n ot i d e ntifi e d i n t h e 
ref er e n c e s af et y i nf or m ati o n  a n d will b e r e p ort e d t o t h e a p pr o p ri at e r e g ul at or y a ut h oriti es 
a n d i n v e sti g at or s f oll o wi n g l o c al a n d gl o b al g ui d el i n e s a n d re q ui re m e nt s.  
1 7. 5  D efi niti o n of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e t er m “ s e v er e” i s u s e d t o d e s cri b e t h e i nt e n si t y ( s e v erit y) of a s pe cifi c  e v e nt:  
•  Mi l d: c a u si n g n o li mit ati on  of u s u al a cti viti e s; t h e  p ati e nt  m a y e x p eri e n c e sli g ht 
di s c o mf ort.  
•  M o d er at e : c au si n g s o m e  li mita ti o n of u s u al a cti viti e s; t h e p ati e n t m a y e x p eri e n c e 
a n n o yi n g di s c o mf ort.  
•  S e v er e : c a u si n g i n a bilit y t o c arr y o ut u s u al  a cti v iti e s; t h e p ati e n t m a y e x p eri e n c e 
int ol er a bl e di s c o mf ort or p a i n. 
1 7. 6  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt C a u s alit y  
C a u s alit y s h all b e d e ter m in e d a c c or di n g  t o t h e d efi niti o n of AD R  a s gi v e n i n  S e cti o n  1 7. 3 . 
All A E s  j u d g e d b y eit h er t h e I n v e s ti g at or or t h e S p o n s or a s h a vi n g  a r e a s o n a bl e s u s p e ct e d 
c a u s al r el ati o n s hi p t o a n I M P q u alif y a s A D R s . T h e c a us al it y a s s e s sm e nt  g iv e n b y t h e 
In v e sti g at or s h o ul d n ot  b e d o w n gr a d e d b y t h e S p o n s or.  
T h e f oll o wi n g bi n ar y d e ci si o n f o r c a u s alit y will b e us e d:  
•  R e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e I M P  c a u s e d t h e e v e nt . 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 4  of 6 8  
•  N o r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e I M P c a u s e d t h e e v e nt . 
F e at u r e s s u p p orti v e o f a n a s s o ci a ti o n i n cl u d e: 
•  T e m p or al pl a u si bilit y . 
•  P h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s of t h e dr u g or of t h e s u b st a n c e  cl a s s . 
•  C o ur s e of t he A E  aft er d e c h all e n g e a n d, if a p pli c a bl e, aft er r e c h all e n g e . 
•  S p e cifi c t e st s i n di c ati n g i n v ol v e m e nt of t h e dr u g i n t h e o c c u rr e nc e /w or s e ni n g o f t h e A E.   
•  A lt er n ati v e e x pl a n ati o n s . 
1 7. 7  A d v er s e E v e nt R e c or di n g  
E a c h A E o c c urri n g t o a p a ti e nt, eit h er s p o nt a ne o u sl y  re v e al e d b y t h e p ati e n t or o b s er ve d b y 
t h e I n v e sti g at or, w h eth er b eli e v e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e r el at e d or u nr el at e d t o th e IM P , 
m u st b e r e c or d e d o n t h e A E i nf or m ati o n p a g e of t h e e C R F.  Al s o f or S A E s, i nf or m ati o n m u st 
b e r e c or d e d i n t h e e C R F (S e cti o n 1 9. 1 ).  
T h e I n v e sti g at or p erf or m s a n e v al u ati o n wit h r e s p e c t to  s eri o u s n e s s a n d c a u s alit y of t h e A E s 
a n d r e c or d s it o n t h e a p pr o pri at e s e cti o n of t h e e C R F . 
1 7. 8  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
T h e  I n v e stig at or m u st r e p ort t o t h e C R O all  A E s w hi c h o c c ur d uri n g t h e st u d y  f oll o wi n g writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt, r e g ar dle s s of t h eir rel at io n s hi p t o I M P . All A E s ar e t o b e r e c or d e d b y t h e 
I n v e sti g at or o n th e A E i nf or m ati o n p a g e of t h e e C R F.  F or S A E s i nf or m ati o n m u s t b e r e c ord e d 
al s o o n t h e “ A d v er s e  E v e nt F or m f or i m m e di at e r e p orti n g”.  
I n a d diti o n, a n S A E will h a v e t o b e r e p o rt e d a c c or din g t o  th e f oll o wi n g  d et ail e d pr o c e d ur e . 
1 7. 8. 1  R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s   
 
I n v e sti g at or s m u st r e p ort S A E s wit hi n  2 4 h o ur s of fir st  a w ar e n e s s of t h e e v e nt . 
T h e S A E m u s t b e r e p ort e d t hr o u g h t h e eC R F t o t h e C R O’ s P h ar m a c o vi gil a n c e gr o u p a s p er 
c o nt a ct d et ail s  pr o v id e d i n t h e " Li st of Z a m b o n/ C R O p er s o n n el" at t h e b e gi n ni n g of t hi s 
C T P.  
If t h er e i s a n y i s s u e wit h t h e el e ctr o ni c r ep orti n g p r o c e s s, s uc h a s i nt er n et f ail u r e or 
d at a b a s e i s s u e s, t hi s m u st  n ot d el a y S A E r e p orti n g. T h e b a c k -u p pr o c e d ur e i s  t o s e n d t h e 
b a c k -u p  p a p er S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m t o t h e C R O’ s P h ar m a c o vi gil a n c e gr o u p b y 
e m ail or f a x u si n g t h e c o nt a ct d e t ail s s p e cifi e d in t h e S A E g ui d eli n e s  a n d S A E r e p ort  f or m. 
 
N ot e: A n y r e p ort s s u b mitt e d o n p a p er m u st b e r etr o s p e cti v el y a d d e d t o  t h e e C R F  a s  s o o n 
a s  p o s si bl e.  
T h e n ati o n al a n d l o c al st a n d ar d s of c o nfi d e nti alit y m u st al w a y s b e m ai nt ai n e d a n d a n y 
rel e v a nt n ati o n al l e gi sl atio n o n d at a  pr ot e cti o n m u st b e f oll ow e d.  
S A E s ar e r e p ort a bl e fr o m t h e ti m e a p ati e nt si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt to t h e f oll o w -u p 
p h o n e c all or v i sit o c c urri n g 2 w ee k s ( ± 3 d a y s) aft er t h e l a st d o s e of I M P.  
If t h e I n v e sti g at or b e c o me s a w ar e of a n y S A E o c c ur ri n g t o a su bj e ct wit hi n t h e f o ll o w-u p 
wi n d o w e st a bli s h e d i n t h i s C T P, h e/ s h e will r e p ort t h e S A E a s a b o v e. T h e S A E will b e a ls o 
r ep o rt e d i n t h e e C R F.  


 
 
 
 
 
 
 
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A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 5  of 6 8  
If t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y S A E o ut si d e t h e f oll o w-u p wi n d o w e st a bl i s h e d i n 
t hi s C T P, it i s th e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bili t y t o r e p ort t h e S A E t o t h e C R O. T h e I n v e sti g at or 
mi g ht u s e t h e e C R F, a s d e s cri b e d  a b o v e. H o w e v er,  th e  S A E i s n ot  a n e v e nt o c c urr e d wit hi n 
t h e tri al p eri o d. 
1 7. 8. 2  R e p orti n g A d v er s e E v e nt s  of S p e ci al I nt er e s t 
N ot a p p li c a bl e. 
1 7. 9  F oll o w -u p f or A d v e r s e E v e nt s 
All A E s re s ult i n g i n t h e p ati e nt’ s di s c o nti n u ati o n a n d S A E s will b e f oll o w e d u p u ntil t h e y ar e 
r e s ol v e d or cl o s e d.  
R e s ol ut i o n of a n A E i s d efi n e d a s t h e r et ur n t o pr e-tr e at m e nt st at u s or st a bili s ati o n of t h e 
c o n diti o n wit h t h e  e x p e ct a ti o n t h at it will r e m ai n c hr o nic.  
T h e I n v e sti g at or m u st r e s p o n d t o a n y r e q u e st f or f oll o w -u p i nf or m ati o n ( e. g. a d diti o n al 
i nfor m at io n, o ut c o m e a n d fi n al e v al u ati o n, s p e cifi c r e c or d s w h er e n e e d e d) a n d a n s w er a n y 
q u e sti o n t h at S p o n s or or d e s i g n e e m ay h a v e r e g ar di n g t h e A E.  
R e g ar di n g S A E s, t h e ti m eli n e s a n d pr o c e d ur e f or f oll o w -u p r e p ort s ar e t h e s a m e a s t h o s e 
f or t he  i niti al r e po rt s fo r S A E s.  
T hi s  i s n e c e s s ar y t o p er mit a pr o m pt a s s e s s m e nt of t h e e v e nt b y t h e S p o n s or or d e si g n e e 
a n d  ( a s a p pli c a bl e) t o all o w t h e S p o n s or t o m e et stri ct r e gul at o r y ti m eli n e s a s s o ci at e d with 
e x p e dit e d s af et y r e p orti n g o bli g ati o n s.  
If f ollo w -u p i nf or m a ti o n on  S A E s i s a v a il a bl e, a f oll o w-u p  e _ C R F f or m  will b e c o m pl et e d  b y 
t h e I n v e sti g at or a n d s e nt t o t h e C RO a s a b o v e -d e s cri b e d, u n d e r S e cti o n 1 7. 8. 1 .  
1 7. 1 0  Pr e g n a n c y  
 
 
P ati e n t s m u st b e in str u c te d t h at k n o w n or s u s p e ct e d pr e g n a n c y o c c urri n g d uri n g t h e st u d y  
s h o ul d b e c o nfir m e d a n d r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at o r, wh o m u st t h e n wi t h dr a w t h e p ati e nt 
fr o m th e  st u d y  wit h o ut d el a y. T h e  I n v e sti g at or s h o ul d al s o b e n otifi e d i n c a s e t h e p art n er of a  
m al e s tu d y s u bj e ct  b e c o m e s pr e g n a nt a t a n y ti m e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y (i n t hi s 
e v e nt a s p e cifi c I C F f or th e s u bj e ct’ s p ar tn er will b e o bt ai n e d).  
I n t h e e v e nt  t h at a p ati e nt i s s u b s e q u entl y f o u n d t o b e pr e g n a nt aft er i n cl u si o n i n t h e  s t u d y, 
t h e n pre g n a n c y  will b e a c ti v el y f oll o w e d u p t o t h e t er m a n d t h e st at u s of m ot h er a n d c hil d will 
b e r e p ort e d b y t h e I n v e st i g at or to t h e C RO  t hr o u g h th e a p pr o pri at e p r e g na n c y re p ort pr o vi d e d 
b y t h e C R O .   
T h e I n v e sti g at or will s e n d pr e g n a n c y r e p ort s t o  t h e C R O a c c o r di n g to t h e ti m ef r a m e s st at e d 
f or S AE s ( S e cti o n 1 7. 8. 1 ), wit h f oll o w-u p i nf o r m ati o n to b e a cti v el y s o u g ht f or t h e o ut c o m e of 
pr e g n a n c y.  
If pr e g n a nc y r e s ult s i n a b n or m al o ut c o m e t h at t h e i n v e sti g a tor a n d/ or t h e  S p o n s o r c o n si d er s 
t o b e d u e t o t h e IM P, t hi s will b e tr e at e d a s a n e x p e dit e d A D R r e p ort.  
 


 
 
 
 
 
 
 
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A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 6  of 6 8  
1 8. 0  R E S P O N SI BI LI TI E S  
T h e cli ni c al c o n d u ct of  t hi s st u d y  will b e o v er s e e n b y  t h e C R O. T h e C R O M e di c al M o nit or  will 
b e r e s p o n si bl e f or d ail y 
m e di c al 
m o nit ori n g , i n cl u di n g s af et y  m o nit ori n g. T h e s p e cifi c 
r e s p o nsi biliti e s of t h e C R O ar e d et ail e d i n t h e r el e v a nt st u d y a gr e e m e nt.  
1 8. 1  R e s p o n si b iliti e s of t h e S p o n s or  ( or d el e g at e d C R O)  
R e s p o n si b iliti e s of t h e S p o n s or i n clu d e  t h e f oll o wi n g:  
•  S el e ct q u alifi e d In v e sti g at or s . 
•  P r o vi d e e a ch  I n v es ti g at or wit h t h e l a st a p pr o v e d S m P C f or t h e a ut h ori s e d pr o d u ct. 
•  S u b mit cli ni c al tri al a p pli c ati o n/ n otifi c ati o n t o t h e c o n c er n e d C o m p et e nt A ut h oriti e s ( C A) 
i n v ol v e d i n t h e cli ni c al tri al. 
•  P r e p ar e a n d s u b mit t o t h e E C/ C A all t h e p erti n e nt  d o c u m e nt ati o n  n e e d e d  f or 
a p pr o v al s . 
•  Im pl e m e nt a n d m ai nt ai n q u alit y a s s ur a n c e ( Q A) a n d q u alit y c o ntr ol ( Q C) s y st e m wit h  
writt e n 
S O P s t o 
e n s ur e t h e st u di e s  ar e c o n d u ct e d a n d d a t a ar e g e n er at e d, 
d o c u m e nt e d (r e c or d e d), a n d r e p ort e d i n c o m pli a n c e wit h t h e C T P,  G C P s, a n d t h e  
a p pl ic a bl e r e g ul a t or y r e q uir e m e nts . 
•  P r o m ptl y a ct i n c a s e of n o n-c o m pli a n c e b y a n I n v e sti g at or or b y m e m b er s of t h e 
S p o n s o r or C R O. 
•  E n s ur e t h at t h e I M P i s m a n uf a ct ur e d i n a c c or d a n c e wit h a n y a p pli c a bl e G M P, i s c o d e d 
a n d l a b elle d i n a m a n n er t h at pr ot e ct s b li n din g , if a p pli ca bl e, a n d l a b elli n g c o m pli e s 
wit h a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  
•  S u p pl y t h e In v e st i g at or s/In stit uti o n s wit h  t h e I M P( s). 
•  A p p oi nt a p pr o pri at e tr ai n e d Cli ni c al Tri al M o nit o r( s). 
•  E n s ur e t h e o n g oi n g s af et y e v al u ati o n of t h e IM P . 
•  P r o m ptl y s u b mi t all S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s ( S U S A R s) or 
ot h er s af et y i s s u e s r e q uiri n g e x p e d it e d r e p orti n g t o E C s a n d  C A s  i n a cc or d a n c e wit h 
l o c al or i nt er n ati o n al r e g ul ati o n s a n d t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s n e c e s s ar y t o 
s af e g u ar d s t u d y p ati e n ts . 
•  P r om p tl y n otif y all c o n c er n e d In v e s ti g at or s, t h e E C s a n d t h e C A s  of fi n di n g s t h at c o ul d 
a d v er s el y aff e c t t h e h e alt h of pati e n t s, i m p a ct o n t h e c o n d u ct of t h e s t u d y, or alt er t h e 
E C/ C A  a ut h or i s ati o n t o c o nti n u e t h e st u d y . 
•  W h e n  t h e st u d y  i s co m pl et e d or p re m at u re l y t er mi n ate d, pr e p ar e or e n s u r e pr e p ar ati o n 
of a c o m pr e h e n si v e Cli ni c al Tri al R e p ort ( C T R) f or r eg ul at or y p ur p o s e s . 
•  P r e p are  a n d s u b m it t o E C s a n d C A s  s af et y u p d at e s a n d D e v el o p m e nt  S af et y U p d at e 
R e p ort s , a s a p pli c a bl e. 
•  S e c ur e a gr e e m e n t fr o m all i nv ol v e d  p arti e s t o e n s ur e dir e ct a c c e s s  t o all st u d y  r el at e d 
c e ntr e s, s o ur c e d at a/ d o c u m e nt s, a n d r e p ort s f o r t h e p urp o s e of m o nit ori n g a n d 
a u d iti n g b y t h e sp o n s or,  a n d  i n s p e cti o n b y d o m e sti c a n d f or ei g n r e g ul at or y a ut h oriti e s. 


 
 
 
 
 
 
 
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P a g e 4 7  of 6 8  
•  P r o vi d e a d e q u at e tr e at m e nt/ c o mp e n s at io n f or p ati e n t s i n t h e e v e nt of tri al-r el at e d i nj ur y 
i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y re q uir e m e n t s. 
•  P r o vi d e i n d em nit y f or t h e I n v e sti g at or i n ac c or d a n c e wit h S e cti o n 2 5. 0  of t hi s C T P.   
•  T er mi n a te t h e In v e sti g at or ' s/In stit uti o n' s p a rti ci pati o n i n c a s e of n o n -c o m pli a n c e.  
•  P r o m ptl y i nf or m t h e In v e sti g a t or s/I n stit uti o n s, t h e C A s  a n d t h e E C s  of pr e m at ur e 
t er mi n ati o n or s u s p e n si o n of a st u d y  a n d t h e r e a s o n( s) f o r t h e t er mi n ati o n or 
s u s p e n s io n.  
•  D e si g n at e  a p pr o p ri at el y q u alifi e d m e di c al p er so n n el w h o will  b e r e a dil y a v ail a bl e t o 
a d vi s e o n st u d y -r el at e d 
m e di cal q u e sti o n s or p r o bl e m s. If n e c e s sar y, o ut si d e 
c o n s ult a nt( s ) m a y b e a p p oi nt e d f or t hi s p ur p o s e.  
1 8. 2  R e s p o n si biliti e s of t h e Cli ni c al Tri al M o nit or  
T h e S p o n s or h a s e n g a g e d t h e s er vi c e s of a C R O t o p erf or m all m o nit ori n g f u n cti o n s wit hi n 
t hi s cli ni c al st u d y . C R O’ s  m o nit or s will  w or k i n  a c c or d a n c e wit h C R O’ s  S O P s , wit h th e 
e x c e pti o n of t h e u s e of t h e “ A d v er s e E v e nt F or m f or i m m e di at e r e p orti n g” pro vi d e d b y t h e  
S p o n s o r. 
 
T h e Cli ni c al Tri al M o nit or  i s t h e pri n ci p al c o m m u ni c ati o n li n k b et w e e n t h e S p o n s or/ C R O a n d 
t h e I n v e sti gat or. R e s p o n si bi liti e s of t h e Cli ni c al Tri al M onit o r i n cl u d e t o:  
•  T r ai n t h e I nv e sti g at or( s) o n all a p pli c a bl e S O P s, g ui d eli n e s a n d r e g ul ati o n s  c o n c e rni n g 
t h e cli ni c al e v al u ati o n of a n I M P, i n cl u di n g t h e s af et y r e p orti n g, a n d e n s ur e a d e e p 
u n d er st a n di n g of t h e C T P,  t h e r e po rti n g r e quir e m e nt s a n d  r e s p o n si biliti e s. 
•  A ct a c c or di n g t o pr e d et er mi n e d S O P s, vi sit t h e In v e sti g at or p eri o di c al ly t o v erif y 
a d h er e n c e t o t h e C T P a n d a s s ur e t h at a ll d at a ar e c orr e ctl y a n d c o m pl et el y r e c or d e d. 
I n or d er t o p erf or m hi s/ h er r ol e eff e cti v el y.  
•  E n s ur e t h at t h e tri al sit e h a s  a d e q u at e s p a c e, f a ciliti e s, e q ui p m e nt, l a b a n d st aff .  
•  E n s ur e t h at all st aff a s s isti n g t h e In v e sti g a tor i n t h e t ri al h a v e b e e n a d e qu at el y 
i nf or m e d a b o ut t h e d et ail s of t h e tri al, v erif yi n g t h at t h e In v e sti g at or f oll o w s t h e 
a p pr o v e d C T P a n d all a m e n d m e nt( s ), if a n y, a n d t h at t h e y ar e p erf or mi n g t h e s p e cifi e d 
a cti viti e s a n d pr o c e d ur e s a n d h a v e n ot d e l e g ate d  t h e s e f u n cti o n s t o u n a ut h ori se d 
i n di vi d u al s. 
•  V erif y t h at inf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d a n d r e c or d e d f r o m all t h e p atie n t s pri or 
t o t h eir p arti ci p atio n t o t h e tri al . 
•  A i d t h e In v e st i g at or a n d at t h e s a m e ti m e t h e S p o n s or/ C R O, i n t he  m ai nt e n a n c e  of 
c o m p l et e, l e gi bl e, w ell-or g a ni s e d a n d e a sil y r etri e v a bl e d at a . 
•  Inf or m t h e In v e sti g at or of a n y e C R F e nt r y err or, o mi s si o n or ill e gi bilit y.  T h e Cli ni c al 
Tri al M o nit or s h o ul d al s o e n s ur e t h at a p pr o pri at e c orr e cti o n s, a d diti o n s, or d el eti o n s 
a re m a d e, d at e d , e x pla i n e d (if n ec e s s ar y), a n d i niti all e d b y t h e In v e sti g at or;  
•  C h e c k t h at t h e st or a g e, di s p e n si n g, a d mi n i st eri n g, r et ur nin g of I M P s ar e s af e, h a n dl e d 
i n a c c or d an c e wit h l o c al r e g ul ati o n s a s w ell a s st u d y r e q uir e m e nt s a n d S p o n s or/ C R O 
S O P s . All t h o s e a cti viti e s h a v e t o b e a d e q u at el y d o c u m e nt e d . 
•  A s si st t h e In v e sti g at or i n a n y n otifi c ati o n pr o c e d ur e of S A E wit hi n 2 4 h a n d  v erif y t h e 
s eri o u s n e s s of  t h e A E s. 


 
 
 
 
 
 
 
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A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 8  of 6 8  
•  S u b mit pr o m ptl y  t o t h e S p o n s or/ C R O a writte n m o nit ori n g r e p ort aft er e a c h sit e vi sit 
a n d wri tt e n d o c u m e nta ti o n o f all r el e v a nt t el e p h o n e c all s,  l ett er s a n d ot h er c o nt a ct s 
wit h t h e I n v e sti g at or . 
•  V erif y t h at t h e In v e sti g at or i s m a i nt ai ni ng  t h e e s s enti al d o c u m e nt s (I n v e sti g at or’ s fil e) 
u p t o e n d of s t u d y a n d f or t h e r e q uir e d p eri o d. 
1 8. 3  R e s p o n si biliti e s  of t h e I n v e s ti g at or 
R e s p o n si bil iti e s of t h e I n v e sti g at or i n cl u d e t o: 
•  E n s ur e t h at h e/ s h e h a s s uffi ci e nt ti m e t o c o n d u ct  a n d c o m p l et e t h e tri al; n o mi n at e 
a d e q u at e st aff a n d h a s  a p p r o pri at e f a ciliti e s. 
•  S u b mit  a n u p -t o-d at e c urri c ul u m vit a e a n d G C P tr ai ni n g s a n d a w ar e n e s s  of G C P s  t o 
t h e S p on s or/ C R O a n d t o E C/ C A . 
•  A gr e e a n d si g n t h e C T P wit h t h e S p o n s or c o nfir mi n g t h at h e/ s h e w ill w or k a c c or di n g t o 
t h e C T P a n d G C P s a n d pr o c e d ur e s a s  st a t e d i n t h e p ar a gr a p h 1 8. 2; a s si st m o nit ori n g 
a n d p er mit a u diti n g .  
•  F oll o w t h e  s u b mi s si o n o f n oti fic ati o n/ a p pl i c ati o n t o E C j oi ntl y wit h t h e S p o n s or/ C R O, 
w h er e a p pr o pri at e . 
•  P r o vi d e i nf or m ati o n t o all st aff m e m b er s i n v ol v e d wit h t h e tri al. 
•  B e t h or o u g hl y f a mili ar wit h t h e a p pr o pri at e us e of t h e I M P( s) a s d e s cri b e d i n t h e 
S m P C, pr ot o c o l a n d a n y ot h e r i nfo rm ati o n s o ur c e s pr o vi d e d . 
•  F ull y  i nf or m tri al p ati e nt s a b o ut t h e c li ni c al tri al a n d o bt ai n t h eir inf or m e d c o n s e nt . 
•  C e rtif y t ha t all I M P( s) h a v e b e e n c orr e ctl y deli v er e d, st or e d, a n d s af el y h a n dl e d, a n d 
t h at r e c o n cili ati o n of I M P s will b e d o n e at t h e e n d, a fter a n y di s c r e p a n ci e s ar e j u stifi e d. 
•  F oll o w t h e tri al r a n d o mi s ati o n pr o c e d ur e a n d e n s ur e t h at t h e c o d e i s br o k e n o nl y i n 
a c c o r d a n c e wit h t h e C T P. 
•  C oll e ct, r e c or d, a n d r e p ort d at a pr o p erly . 
•  N otif y t h e S p o n s or/ C R O wit hi n 2 4 h i n t h e c a s e o f S A E a n d t a k e  a p pr o p riat e m e a s u r e s 
t o s af e g u ar d p ati e nt s. 
•  P r o m ptl y r e p ort t o E C a n d S p o n s or c h a n ge s i n cr e a si n g t h e ri s k t o p ati e n t s a n d/ or 
aff e c ti n g si g nifi c a ntl y t h e c o n d u ct of t h e tri al a n d n e w i nf or m atio n t h at m a y aff e ct 
a d v er s el y t h e s af et y of t h e p at ie n t s or t h e c o n d u c t of t h e tri a l. 
•  A gr e e wit h a n d s i g n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort of t h e tri al, if r e q u e st e d.  
•  E n s ur e t h at t h e  c o nfi d e nti alit y of  st u d y p at i e nt s p er s o n al d at a is r e s p e ct e d b y all 
p er s o n s i n v o l v e d a s p er l a w s i n f or c e. 
•  K e e p t h e i nf or m ati o n s u p pli e d b y t h e  S p o n s o r a s stri ctl y c o nfi d e nti al . 
•  M a k e all d at a a v ail a bl e f or dir e ct a c c e s s t o t h e S p o n s or/ C R O p er s o n n el ( e. g.: Cli ni c al 
T ri al M o nit or, A u dit or), E C or C A s f or vali d ati o n/ a u dit/r e vi e w/i n s p e cti o n p ur p o s e s.  
•  E n s ur e t h at i n t h e p ati e n t m e di c al r ec or d s it i s  c le arl y  e vi d e nt t h at  t h e p ati e nt i s 
p ar ti ci p ati n g i n t h e c li ni c al tri al. 
•  Inf or m t h e f a mil y d o ct or, wit h p at i e nt’ s c on s e nt, a b o ut p at ie n t’ s p arti ci p ati o n i n t h e trial . 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 4 9  of 6 8  
•  P r o vi d e a li st of a p pro pri a t el y q u alifi e d p er s o n s ( Sit e Si g n at ur e/ D el e g ati o n L o g ) t o 
w h o m th e In v e sti g at or h a s d el e g at e d s o m e d u ti e s r el e v a nt t o t h e c o n d u ct of t h e tri al, 
t o g et h er wit h t h eir si g n at ur e s a n d i niti als . 
•  Pr o vi d e p ati e n ts e nr oll e d i n t h e st u d y w it h a c ar d b e ari n g i nf or m ati o n t h at h e/ s h e i s 
p arti ci p ati n g i n a cli ni c al st u d y, a n d w h er e  c o nt a c t a d dr e s s e s/ t el e p h o n e n u m b er s ar e 
r e p ort e d. 
•  S u b mit, d uri n g t h e tri al, o n r e g ul ar b a si s, writt e n s u m m ari e s of  t h e trial st at u s  t o t h e 
E C, w h e n r e q u e st e d.  
 
1 9. 0  R E C O R D S  
1 9. 1  C a s e R e p ort F or m s ( C R F s)  
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s will b e u s e d i n t hi s s t u d y. T h e In v e sti g a tor m u st e n s ur e t h at t h e 
cli ni c al d at a r e q uir e d b y t h e st u d y  pr ot o c ol ar e c ar ef ull y r e p ort e d i n E n gli s h i n th e e C R F.  
H e/ s h e m u st al s o  c h e c k t h at t h e d at a r e p o rt e d i n t h e e C R F c orr e s p o n d t o t h o s e i n t h e 
offi ci al fil e s  ( s o ur c e d o c u m e nt atio n) .  
B ef or e th e st a rt of cli ni cal a cti viti e s a n a g r e e m e nt will b e c o m pl et e d a n d si g n e d b y t h e 
In v e sti g at or a n d t h e S p o n s or / C R O, t o s u m m ari s e t h e  s o ur c e of d at a c a pt ur e d in t he e C R F, 
s p e cif yi n g t h o s e d at a t h at will b e r e c or d e d dir e ctl y in t o t h e e C R F (i. e. for w hi c h t h e re wil l b e 
n o pri or  writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of d at a).  
E C G m e a s ur e m e nt r e s ult s m u st b e pri nt e d a n d si g n e d b y t h e I n v e st i g at or an d k e pt a s 
s o ur c e d at a o n sit e aft er e nt eri n g i nt o t h e e C R F. T h e i n v e sti g at or wil l r e c ei v e t h e r e s ult s 
fr o m t h e lo c al  l a bor at o r y b y  m e a n s of a l a b or at o r y r e p ort: thi s r e p ort  s h o ul d b e si g n e d b y t h e 
i n v e sti g at or, st or e d a s s o ur c e a n d a c o p y s h o ul d b e pr e s e n t i n t h e p ati e n t’ s fil e.  
All o t h er d at a h as  t o b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt fil e a s s o ur c e d at a fir st a n d t h e n e nt er e d 
i nt o th e e C R F . 
D at a m u st  b e e nt er e d i nt o e C R F s i n E n gli s h b y t h e d e si g n at e d sit e p er s o n n el a s  s o o n a s 
p o s si bl e aft er a p ati e n t vi sit, a nd  m o nit or s will h a v e a c c e s s t o d at a r e c or d e d. T h e s e d at a will  
b e r e vi e w e d v er s u s s o ur c e d o c u m e nt s b y tri al m o nit o r s f or c o m ple t e n e ss  a n d a c c e pt a bilit y 
d uri n g m o nit ori n g vi sit s. A n y c orr e cti o n t o t h e e C R F s' e ntri e s m u st b e c arri e d o ut b y t h e  
I n v e stig at or or  a d e si g n at e d m e m b er of st aff. C or r e cti o n s ar e r e c or d e d i n a n a u dit tr ail t h at 
r e c or d s t h e ol d i nf or m ati o n, t h e n e w i nf or m ati o n, a n d  i d e ntifi c ati o n of t h e p er s o n ma ki n g t h e 
c h a n g e s, d at e of c orr e cti o n m a d e a n d r e a s o n f or c h a n g e. I n  t h e i nt er e st s of c o m pl et e n e s s 
of d at a a c q ui siti o n, t h e q u e sti o n s w hi c h ar e r e p e at e d i n e a c h s e cti o n of t h e e C R F s s h o ul d 
b e a n s w er e d i n f u ll, e v e n if th er e a re n o c h a n g e s fr o m a pr e vi o u s e x a mi n ati o n. A r e a s o n a bl e 
e x pl a n ati o n m u st b e gi v e n b y t h e I n v e sti g at or f or al l mi s si ng d at a. T h e I n v e s ti g at or or hi s/ h er 
d e s i g ne e s n a m e d i n t h e cli ni c al s t aff li st 
will r e vi e w t h e e C R F f or a c c ur a c y a n d 
c o m p l et e n e s s. T he  I n v es ti g at or 
m u st el e ctr o ni c all y si g n a n d d at e t h e e C R F p a g e s a s 
i n di c at e d. 
1 9. 2  R e c or d s M ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at o r  
A c o p y of all  tri al r ec or d s ( a n y d o c u m e nt s s e nt  or r e c ei v e d fr o m t h e S p o n s or/ C R O, 
c orr e s p o n d e n c e wit h E C a n d a n y ot h er i n stit u ti o n or a ut ho rit y a n d r el e v a nt a p pr o v al s, 
p ati e nt s ' s o ur c e d at a a n d p ati e nt s' i d e ntifi c ati o n d o c u m e nt ati o n) m u st b e m ai nt ai n e d b y t h e 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 0  of 6 8  
In v e sti g a tor f or a t l e a st 5 y e ar s, or f or a l o n g er p eri o d, w h er e s o r eq uir e d b y ot h er a p pli c a bl e 
r e q uir e m e nt s or b y a n a gre e m e nt b et w e e n t h e  S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or. 
1 9. 3  T ri al M a st er Fil e 
T h e Tri al M a st er Fil e ( T M F) will b e m ai nt ai n e d el e c tr o ni c ally b y t h e  C R O a c c o r di n g t o t h e 
r e s p e cti v e C R O S OP s wit h dir e ct a c c e s s f or all st u d y p arti ci p a nt s.  
At t h e e n d of t h e tri al, t h e T M F will b e tr a n sf er re d t o t h e S p o n s or, w h er e it wil l b e ar c hi v e d 
a c c or di n g t o s p e cifi c S p o n s or S O P s. A c o p y of t h e I n v e sti g at or fil e s will b e l eft o n site aft er 
tri al e n d. 
1 9. 4  Tri al  M o nit ori n g   
T h e tri al  will b e m o nit or e d b y m e a n s of r e g ul ar vi sit s a n d t el e p h o n e c all s  a c c o rdi n g to  s p e cifi c 
a n d pr e -d efi n e d S O P s  a n d tri al s p e cifi c m o nit ori n g g ui d eli n e s . Det ail s of t h e vi sit s wil l b e 
r e c or d e d i n a p pr o pri a t e M o nitori n g R e p ort f or m s t o b e s u b mitt e d r e g ul arl y t o S p o n s or . A n y 
r el e v a nt pr ot o c ol d e vi ati o n 
m u st b e pr o m ptly c o m m u ni c at e d t o d e si g n at e d 
S p o n s or’ s 
p er s o n n el.  
M o nit ori n g will b e p erf or m e d b y p er s o n n el of t h e C R O.  
1 9. 5  C o nfi d e nti alit y of S u bj e c t’ s In f or m ati on  
T h e I n v e sti g at or h a s t h e r e s p o n s i bilit y t o m ai nt ai n t h e p s e u d o n y mit y of p ati e n t s i n c o m pli a n c e 
wit h t h e a p pli c a bl e d at a p r ote cti o n  l a w. I n all st u d y  d o c u m e nt s, p ati e n t s ar e a s s o ci at e d t o a 
c o d e w hi c h d o e s n ot r e v e al t h e p ati e n t’ s id e ntit y . Onl y  a t t h e site , t h e In v e sti g at or will h ol d t he  
p ati e n t’ s i d e ntit y o n a S u bj e ct  I d e ntifi c ati o n F or m u n d er hi s/ h er r e s p o n si bilit y. 
T h e sit e  a n d t h e  S p o n s or s h all  pr o c e s s p er s o n a l d at a of p ati e nt s i n v ol v e d i n t h e cli ni c al st u d y  
a s D at a C o ntr oll er s a n d i n c o m pli a n c e wit h th e a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l a ws , e a c h of t h e m 
i n it s ar e a of c o m p et e n c e a n d i n a c c or d a n c e wit h t h e r e s p o n si b iliti e s pr o vid e d b y  G C P , o nl y i n 
r el ati o n t o t h e st u d y  p erf or m a n c e a n d f or p h ar m a c o vi gil a n c e p ur p o s e s.  T h e I n v e sti g at or will 
m ai nt ai n t h i s f or th e l o n g e s t p eri o d all o w e d b y his/ h er o w n i n stit uti o n a n d, i n a n y c a s e, u ntil 
f urt h er c o m m u ni c ati o n fr o m t h e S p o ns or.  
A n y c o nt ra ct e d  o r g a ni sati o n  eit h er a s D at a Pr o c e s s or i n cl u di n g t h e C R O, t h e l o c al l a b or at or y 
a n d I W R S pr o vi d er,  wi ll a ct i n c o m pli a n c e wit h  t h e t er m a n d c o n diti o n s a gr e e d  wi t h t h e 
S p o n s or . 
 
2 0. 0  BI O M E T RI C S  
2 0. 1  D at a H a n dli n g  
A d at a m a n a g e m e nt pl a n s p e cif yi n g all  r el e v a nt a s pe ct s o f d at a pr o c e s si n g f or t h e st u d y 
(i n cl u di n g d at a v ali d ati o n, cl e a ni n g, c orr e cti n g, a n d r el e a si n g) will b e m ai nt ai n e d an d st or e d  
at P A R E X E L . 
El e ctr o ni c s y st e m s t h at m a y b e u s e d t o pr o c e s s a n d/ or c oll e ct d at a i n t hi s st u d y will i n cl u d e 
t h e foll o wi n g:  
•  I WR S s y s te m –  r a n d o miz ati o n, st u d y dr u g s u p pl y  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 1  of 6 8  
•  e C R F a n d El e ctr o ni c D at a C a pt ur e ( E D C) s y st e m –  d at a c a pt ur e  
•  St ati sti c al A n al y si s S y st e m ( S A S
® ) –  st ati sti c al r e vi e w a n d a n al y si s  
•  P h ar m a c o vi gil a n c e s af et y d at a b a s e  
S u bj e ct d at a will b e c a pt ur e d i n a n  e C R F s y st e m  a n d r e v i e w e d b y t he Cli ni c al R e s e ar c h  
A s s o ci at e i n or d er t o c h e c k C T P a d h er e n c e a n d t o d et e ct a n y d at a i n c o n si st e n c y or 
di s cr e p a n c y  ( d at a v ali d ati o n st e p).  
M e di c al / s ur gi c al hi st or y a n d u n d erl yi n g di s e a s e s a n d A E s will b e c o d e d u si n g t h e M e di ca l 
Di cti o n ar y  f or Re g ul at or y A ct i viti e s ( M e d D R A) l at e st v er si o n c urr e nt at tri al start a n d w hi c h 
will b e u p d at e d at e a c h r el e a s e  of a n e w v er si o n  d uri n g  t h e tri al. 
Pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s wil l b e c o d e d u si n g t h e W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n-
Dr u g D i cti o n ar y ( WH O -D D) . A ct u al v er s i o n s of c o di n g di cti o n ari e s u s e d will b e st at e d i n t h e 
C T R.  
T h e fi n al d at a fil e will b e tr a n sf e rr e d t o t h e S p o ns or i n t h e a gr e e d f or m at a s s o o n a s p o s si bl e 
aft er t h e tri al  i s c o m pl et e d. 
2 0. 2  E n d p oi nt s  
2 0. 2. 1  Pri m ar y E n d p oi nt  
T h e pri m a ry effi c a c y e n d p oi n t of t hi s  st u d y i s t h e c h a n g e fro m b a s eli n e t o w e e k 1 6  i n t h e 
m e a n t ot al d ail y “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y 2 4 -h o ur p at i e nt di ary c ar d s , of s afi n a mi d e 1 0 0 
m g/ d a y  c o m p ar e d t o pl a c e b o, gi v e n a s a d d -o n t h er a p y i n P D  p ati e nt s 
wit h 
m ot or 
fl u ct ua ti o n s o n st ab l e d os e s of L -d o p a . 
2 0. 2. 2  S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt of t hi s st u d y i s : 
•  T h e c h a n g e  fr o m b a seli n e t o  w e e k 1 6  i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1 -p oi nt 
N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S).  
Ot h er s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s  o f t hi s st u d y a r e: 
•  T h e  c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n t ot al d ail y “ O N” ti m e, a s a s s e s s e d 
b y 2 4 -h o ur p ati e nt  di ar y c a r d s. 
•  T h e  c h a n g e fr o m b a seli n e t o w e e k 1 6 i n t h e  m e a n d ail y “ O N” ti m e wit h n o / n o n-
tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a, a s a s s e s s e d b y 2 4-h o ur p ati e nt di ar y  c ar d s . 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k  1 6  i n t h e U P D R S t ot al s c or e d uri n g t h e “ O N” 
p h a s e . 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k  1 6  i n th e U P D R S p art II ( A D L) s c or e d uri n g t h e 
“ O N” p h a s e. 
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k  1 6  i n t h e U P D R S p art III (m ot or f u n cti o n ) s c ore  
d uri n g t h e  “ O N” p h a s e. 
•  T h e C G I-S s c or e at w e e k 1 6.  
•  T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e C GI -C . 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 2  of 6 8  
•  T h e c h a n g e fr o m b a s el in e t o w e e k 1 6 i n t h e P D Q -3 9 s c or e.  
2 0. 2. 3  S af et y E n d p oi nt s  
T h e s a f et y e n d p oi nt s  f or t hi s st u d y ar e: 
•  T h e n at ur e, fr e q u e n c y, s e v erit y , r ela ti o n s hi p (t o st u d y dr u g), a cti o n s t a k e n, a n d 
o ut c o m e of tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s ( T E A E s) a n d tr e at me nt -e m er g e nt 
s er io u s a d v er s e e v e nt s ( T S A E s).  
•  P h y si c a l e x a mi n ati o n fi n di n g s (cli ni c all y si g nifi c a nt) . 
•  Vit al si g n ( h e art r at e, s y s toli c a n d di a s t oli c b l o o d pr e s s ur e) v al u e s, i n cl u din g 
o c c urr e n c e of a b n or m aliti e s.  
•  1 2 -l e a d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) p ar am et er m e a s ur e s, i n cl u di n g  o c c urr e n c e of 
a b n or m aliti e s  
•  Cl i ni c al c h e mi str y a n d h a e m at olo g y  v al u e s, i n cl u di n g s hift s fr o m b a s eli n e a n d 
o c c ur re n c e of a b n o rm alit ie s.  
2 0. 3  S a m pl e S i z e 
S a m pl e si z e w a s  c o m p ut e d t hr o u g h a M o nt e C arl o st u d y wit h 1 0 0 0 r u n s a n d u si n g a Fi x e d 
S e q u e n c e Pr o c e d ur e (2 5 ) t o a cc o u nt f or m ulti pli cit y o v er t h e st u d y pri m ar y e n d p oi nt ( c h a n g e 
fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 in  t h e m e a n t ot al d a il y “ O F F” ti m e) a n d t h e k e y s e c o n d ar y 
e n d p oi nt ( c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n p ai n  s e v erit y , a s a s se s s e d b y  a n 1 1 -p oi nt 
N u m eri c al R ati n g S c al e - N R S). T h e Fi x e d S e q u e n c e Pr o c e d ur e  i m pli e s t h at t h e k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt  will b e t e st a bl e p ro vi d e d t h at t h e pri m ar y e n d p oi nt h a s a c hi e v e d 
st ati sti c al si g nifi c a n c e wit h a t w o -t ail e d p-v al u e ≤ 0 .0 5.  
B a s e d o n t h e M o nt e C arl o si m ul ati o n it w a s e sti m at e d t h at a t ot al s a m pl e si z e o f 2 6 0 
p ati e nt s ( 1 3 0 i n t h e s afi n a mi d e a n d 1 3 0 i n t h e  pl a c e b o gr o u p s) e n s u r e s 9 0 % p o wer t o 
d et e ct a m e a n  diff er e n c e i n t h e ‘ off’ ti m e at l e a st 0. 9 h b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c e b o 
gr o u p s wit h a  t w o-si d e d si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a) of 0 .0 5 u si n g a t w o -s a m pl e t -t e st a n d 
a s s u mi n g st a n d ar d d e vi ati o n s of 2. 3 5  f or s afi n a mid e a n d  2 . 0 6 f or pl ac e b o. Eff e ct si z e a n d 
st a n d ar d d e vi ati o n e sti m at e s u s e d i n s a m pl e s i z e c o m p ut ati o n s ar e g at h er e d fr o m t h e S ettl e 
St ati st i c al R e p ort ( T a bl e 1 5. 2. 1 3).  
M or e o v er, t h e s a m e M o n t e C arl o st u d y s h o w e d t h at t h e t ot al s a m pl e si z e of 2 6 0 p ati e nt s 
w o ul d a ls o p er mit a  m ar gi n al p o w er e q u al t o 8 8 %  t o d et e ct 1 p oi nt tr e at m e nt diff er e n c e  i n 
t h e N R S b et w e e n t h e s afi n a mi d e a n d pl a c eb o gr o u p s  wit h a t w o -si d e d si g nifi c a n c e l e v el 
( al p h a) of 0.0 5  u si n g a t w o -s a m pl e t -t e st a n d a s s u mi n g a p o ol e d sta n d ar d d e vi at io n s of  2 . 0. 
St a n d ar d d e vi ati o n w a s e s ti m at e d o n t h e b a si s of pr e vi o u s p o st-h o c a n al y s e s of p ai n (2 5 ) 
w hil st a 1 p oi nt tr e at m e nt dif f er e n c e i s c o n si d er e d t o b e a cli ni c all y m e a ni n gf ul tr e at m e nt 
eff e ct (2 6 ). 
A s s u mi n g a n  attriti o n r at e e q u al t o 1 5 % a t ot al of a p pr o xi m at el y 3 0 6 p ati e nt s will b e 
r a n d o mi z e d ( 1 5 3 i n t h e s afi n a mi d e a nd  1 5 3 i n t h e pl a c e b o gr o u p s). T h e s a m pl e si z e 
c al c ul ati o n s w e r e p erf or m e d u si n g t h e M e di a n a p a c k a g e (2 7 ).  
2 0. 4  St ati sti c al A n al y s e s  
2 0. 4. 1  G e n er al St ati sti c al C o n si d er ati o n s  
All d at a c a pt ur e d  o n  e C R F s will b e a v ail a bl e a s li sti n g s.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 3  of 6 8  
T h e s tati sti c a l a n al y si s will b e p erf or m e d b y t h e C R O. If n ot ot h er wi s e st at e d all st ati sti c al 
a n al y s e s a n d d at a t a b u l ati o n s will b e pr o d u c e d u si n g S A S ® f or Wi n d o w s r el e a s e 9. 4 ( 6 4 -bit) 
or l at er ( S A S I n stit ut e I n c.,  C a r y, N C, U S A). 
U nl e s s st at e d ot h er wi s e, all a v ail a bl e  d at a fr o m wit h dr a w n s u bj e ct s will b e i n cl u d e d i n t h e 
a n al y si s u p t o t h e ti m e of wit h dr a w al.  
T h e pri m a ry st u d y o bj e c ti v e will b e a s s e s s e d b y t e sti n g t h e s u p eri orit y of S afi n a mi d e 
c o m p ar e d t o pl a c e b o a n d w ill b e a c hi e v e d if t h e a n al y si s o n pri m ar y e n d -p oi nt  will b e f o u n d 
st ati s ti c all y si g nifi c a nt. T h e k e y s ec o n d ar y o bj e cti v e will b e al w a y s a s s e s s e d t hr o u g h a  
s u p eri orit y a n al y si s  of S afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o a n d, si mil arl y, will b e r e a c h e d if t h e 
a n a l ys i s o n k e y s e c o n d ar y e n d-p oi nt will b e f o u n d  st ati sti c all y si g nifi c a nt. C o n v er s el y, t h e 
a n al y s e s o n t h e r e m ai ni n g s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s 
will b e tr e a te d a s n o n -k e y  
s e c o n d a ry o bj e cti v e s si n c e t h e y will b e p erf or m e d o nl y t o s u p p ort pri m ar y e n d p oi nt s 
fin di n g s.  
All t e st s will b e t w o -si d e d a n d p erf o r m e d at t h e si g nifi c a n c e n o min al l e v e l of α = 0. 0 5. 
D et ail s ar e r e p ort e d i n S e cti o n 2 0. 4. 5.  
2 0. 4. 2  Tri al  P o p ul ati o n s  
T h er e will b e 4 a n al y si s p o p ul ati o n s d efi n e d f or t h e tri al a n al y s e s:  
R a n d o mi z e d  P o p ul ati o n  
T h e R a n d o mi z e d  P o p ul ati o n will i n cl u d e all s u bj e ct s  w h o pr o v i d e d i nf or m e d c o n s e nt a n d 
r e ce i v e d a p ati e nt n u m b er (r a n d o mi s ati o n n u m b er) w h et h er or n ot t h e y r e c ei v e I M P.  
F ull A n al y si s S et  
T h e F ull A n al y si s S et ( F A S) will c o m pri s e all p ati e nt s w h o pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt, w er e 
r a n d o mi z e d a n d r e c ei v e d at le a st 1 d o s e or p arti al d o s e of  t h e I M P. 
Pri m ar y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e F A S p o p ul ati o n wit h e x cl u si o n s fr o m t h e 
r a n d o mi z e d d efi n e d a n d j u stifi e d i n t h e S A P.  
F oll o wi n g t h e r a n d o mi z e d pri n ci pl e, p ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt  t h e y 
h a v e b e e n a s si g n e d t o at  t h e r a nd o mi z ati o n.  
T h e F A S will b e u s e d t o pr o d u c e s u m m ari e s of b a s eli n e p ati e nt c h ar a ct eri sti c s a n d f or t h e 
a n al y si s of all effi c a c y e n d p oi nt s.  
S af et y P o p ul ati o n  
T h e S af et y P o p ul ati o n will c o m pri s e all p ati e nt s w h o pr o vi d e  I nf or m ed C o n s e nt a n d r e c ei v e d 
at l e a s t 1 d o s e or p arti al d o s e of I M P.  
P ati e nt s will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y a ct u all y r e c ei v e d.  
T h e S af et y P o p ul ati o n will b e u s e d t o pr o d u c e s u m m ari e s of all s af et y r el at e d e n d p oi nt s a n d 
d e m o gr a p h y.  
P er -pr ot o c ol P o p ul ati o n  
T h e P er -pr ot o c ol P o p ul ati o n ( P P) will i n cl u d e all F A S p ati e nt s w h o w er e c o m pli a nt wit h 
st u d y dr u g a d mi ni str ati o n h a d n o 
m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s t h at w er e c o n si d er e d a s 
p ot e nti all y i m p a cti n g t h e effi c a c y r e s ult s. M aj or pr ot o c ol d e v i ati o n s mi g ht i n cl u d e, b ut ar e n ot 
b e  li mit e d t o, p ati e nt s t a ki n g a n ot-p er mitt e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, t h e I M P n ot b ei n g 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 4  of 6 8  
a d mi ni st er e d d uri n g t h e tri al a s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol, p ati e nt s r e c ei vi n g a tr e at m e nt 
diff er e nt t h a n t h e o n e a s si g n e d b y r a n d o mi z ati o n; o t h er s will b e d efi n e d i n t h e S A P.  
R e s ult s of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s a n al y s e s c o n d u ct e d i n t h e P P will 
b e c o n si d er e d a s s u p p orti v e.  
E x cl u si o n of p ati e nt s fr o m t h e P P a n al y s e s will b e d e ci d e d j oi ntl y b y t h e C R O a n d S p o n s or’ s 
M e di c al 
M o nit or, 
Cli ni c al 
Tri a l 
M a n a g er a n d 
St ati sti ci a n pri or t o u n bli n di n g of t h e 
r a n d o mi z ati o n c o d e a n d d at a b a s e r el e a s e.  
T h e p ati e nt s or o b s er v ati o n s t o b e e x cl u d e d, a n d t h e r e a s o n s f or t h eir e x cl u si o n will b e 
d o c u m e nt e d a n d a p pr o v e d b y t h e a b o v e m e nt io n e d p er s o n s pri or t o d at a b a s e r el e a s e . T h e 
d o c u m e nt ati o n will b e fil e d t o g et h er wit h t h e r e m ai ni n g tri al d o c u m e nt ati o n.  
T h e n u m b er of p ati e nt s i n e a c h a n al y si s p o p ul ati o n will b e r e p ort e d. Vi ol ati o n s e x cl u di n g 
p ati e nt s fr o m a n y p arti c ul ar p o p ul ati o n wil l b e d e s c ri b e d, r e p orti n g t h e n u m b er o f pr ot o c ol 
vi ol at or s p er e a c h crit eri o n. All pr ot o c ol vi ol ati o n s, mi n or o n e s i n cl u d e d, will b e li st e d.  
2 0. 4. 3  Effi c a c y D at a  
T h e F A S  p o p ul ati o n will b e u s e d f or t h e pri m ar y a n al y s e s of e a c h of t h e effi c a c y e n d p oi nt s 
w hil st r e s ult s fr o m s u p pl e m e nt al a n al y s e s u si n g  th e P er Pr ot o c ol P o p ul ati o n 
will b e 
c o m p ar e d t o t h o s e b a s e d o n t h e F A S  p o p ul ati o n t o a s s e s s t h e eff e ct s of dr o p o ut s, mi s si n g 
d at a, pr ot o c ol vi ol ati o n s a n d d e vi ati o n s.  
T h e di stri b uti o n s of all t h e effi c a c y e n d p oi nt s li s t e d i n Se cti o n 2 0. 2 will b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt gr o u p a n d ti m e p oi nt. C o u nt s a n d p er c e nt a g e s will b e r e p ort e d wit h t h e l at e st 
c o m p ut e d b a s e d o n t h e n u m b er s of p ati e nt s 
wit h n o n -mi s si n g o b s er v ati o n s. 
T h e 
p er c e nt a g e s will b e s u p pr e s s e d w h e n t h e c o u nt i s  z er o i n or d er t o dr a w att e nti o n t o t h e n o n -
z er o c o u nt s.  F urt h er m or e, effi c a c y e n d p oi nt s will b e f urt h er s u m m ari z e d b y arit h m eti c 
m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s q u artil e s, mi ni m a a n d m a xi m a.  
2 0. 4. 3. 1  A n al y si s of Pri m ar y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e s tu d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e  fr o m b as e li n e t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n “ O F F” ti m e, a s a s s e s s e d b y t h e 2 4 -h o ur p ati e nt di ar y, of s afi n a mi d e 1 0 0 m g/ d a y 
c o m p ar e d t o pl a c e b o, gi v e n a s a d d -o n t h er a p y i n P D p ati e nt s wit h m ot or fl u ct u ati o n s o n 
st a bl e d o s e s of L -d o p a . T h e a n a l y si s of pri m ar y effic a c y p ar a m et er will b e d o n e u si n g a n 
a n al y si s of c o -v ari a n c e ( A N C O V A) wit h tr e at m e nt a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, b a s eli n e 
m e a n “ O F F” ti m e 
m e a s ur e m e nt a s c o v ari at e a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a s d e p e n d e nt 
v ari a bl e. R e s ult s w ill b e r ep ort e d a s L e a st -S q u ar e 
M e a n s f or tr e at m e nt diff er e n c e s wit h 
a s s o ci at e d t w o -t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d c orr e s p o n di n g t w o-si d e d p -v al u e s.  
T h e m ai n ti m e p oi nt f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s i s w e e k 1 6, b ut ot h er a v ail a bl e 
m e a s ur e m e n t s at oth er vi sit s will b e a n al y s e d a s w ell.  
2 0. 4. 3. 2  A n al y si s of K e y S e c o n d ar y E n d p oi nt  
T h e k e y s e c o n d ar y o bj e cti v e of t h e st u d y i s t o e v al u at e t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 
i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1-p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ( N R S), of s afi n a mi d e 1 0 0  
m g/ d a y c o m p ar e d t o p l a c e b o. A s f or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt, t h e a n al y si s of k e y 
s e c o n d ar y effi c a c y p ar a m et er will b e d o n e u si n g a n a n al y si s of c o -v ari a n c e ( A N C O V A) wit h 
tr e at m e nt a n d c e ntr e a s i n d e p e n d e nt f a ct or, b a s eli n e N R S m e a s ur em e nt a s c o v ari at e a n d 
c h a n g e f r o m b a s eli ne a s d e p e n d e nt v ari a bl e. R e s ult s will b e r e p ort e d a s L e a st -S q u ar e M e a n s 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 5  of 6 8  
f or tr e at m e nt 
diff er e n c e s 
wit h 
a s s o ci at e d t w o-t ail e d 
9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s 
a n d 
c orr e s p o n di n g t w o -si d e d  p -v al u e s . 
T h e m ai n ti m e p oi nt f or c o m p ari s o n b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s i s w e e k  1 6, b ut ot h er a v ail a bl e 
m e a s ur e m e nt s at ot h er vi sit s will b e a n al y z e d a s w ell.  
2 0. 4. 3. 3  A n al y s e s of Ot h er S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e m e a n t ot al d ail y “ O N” ti m e, a s a s s e s s e d b y 
2 4 -h o ur p ati e n t di ar y c ar d s : t h e h y p ot h e si s of s u p er i orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o 
pl a c e b o will b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e (i. e. a s 
f or t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt), wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt 
diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st-S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t aile d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s a n d t w o-si d e d  p -v al u e . 
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e 
m e a n d ail y “ O N” ti m e wit h n o/ n o n -
tr o u bl e s o m e d y s ki n e si a, a s a s s e s s e d b y 2 4-h o ur p ati e nt di ar y c ar d s : t h e h y p ot h e si s 
of s u p eri or it y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will  b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A 
m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d 
a s L e a st -S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o -t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o-
si d e d  p -v al u e . 
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k  1 6 i n  t h e U P DR S t ot al s c or e d uri n g t h e “ O N” p h a s e : 
t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d 
u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt 
diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st -S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s a n d t w o-si d e d  p -v al u e .. 
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6  i n t h e U P D R S p art II ( A D L) s c or e d uri n g t h e “ O N” 
p h a s e : t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e 
a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et e ri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of 
tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st-S q u ar e M e a n wit h a s s o ci at e d t w o -t ail e d 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o -si d e d  p -v al u e . 
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6  i n t h e U P D R S p art III ( mot or f u n cti o n) s c or e d uri n g 
th e “ O N” p h a s e : t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will 
b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A m o d el p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e 
of tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d a s L e a st-S q u ar e M e a n w it h a s s o ci at e d t w o-t ail e d 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t w o -si d e d  p -v al u e . 
•  C GI -S s c or e a s s e s s e d at w e e k 1 6 : t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of s afi n a mi d e 
c o m p ar e d t o pl a c e b o 
will b e a s s e s s e d u si n g t h e 
Wil c o x o n -M a n n -W hit n e y t e st 
str atifi e d b y c e ntr e, w hil st p o i nt e stim at e of tr e at m e nt dif f er e n c e s wil l b e r e p ort e d a s 
H o d g e s -L e h m a n n e sti m at or s t o g et h er wit h a s s o ci at e d t w o -si d e d n o n p ar a m etri c 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e C GI-C : t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y of 
s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d  u si n g t h e W il c o x o n-M a n n -W hit n e y 
t e st str atifi e d b y c e ntr e, w hil st p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s will b e r e p ort e d 
a s H o d g e s -L e h m a n n e sti m at or s t o g et h er wit h a s s o ci at e d t w o -si d e d n o n p ar a m etri c 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s . 
•  C h a n g e fr o m b a s eli n e t o w e e k 1 6 i n t h e P D Q -3 9 s c or e:  t h e h y p ot h e si s of s u p eri orit y 
of s afi n a mi d e c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e a s s e s s e d u si n g a n A N C O V A 
m o d el 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 6  of 6 8  
p ar a m et eri z e d a s a b o v e, wit h p oi nt e sti m at e of tr e at m e nt diff er e n c e s r e p ort e d a s 
L e a st -S q u ar e M e a n  wit h a s s o ci at e d t w o -t ail e d 9 5% c o nfi d e n c e  i nt er v al s a n d t w o-si d e d  
p -v al u e . 
2 0. 4. 4  H a n dli n g of mi s si n g d at a  
Mi s si n g d at a o n t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e i m p ut e d u si n g 
m ulti pl e i m p ut ati o n ( MI) a s t h e pri m ar y i m p ut ati o n 
m et h o d a n d l a st 
o b s er v ati o n c arri e d 
f or w ar d ( LO C F) a s s e n s iti vit y a n al y si s. Mi s si n g d at a o n all t h e ot h er s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt s will b e i m p ut e d o nl y u si n g L O C F m et h o d. D et ail s r e g ar di n g t h e m ulti pl e i m p ut ati o n 
a p pr o a c h (i. e. n u m b er of i m p ut ati o n s, t h e r a n d o mi z ati o n  s e e d a n d  t h e i m p ut ati o n a n d an al y si s 
m o d e l s t h at will b e u s e d) will b e r e p ort e d i n t h e S A P.  
2 0. 4. 5  M ulti pli cit y  
T h e o v er all t y p e I f a mil y -wi s e err or r at e f or t e sti n g t h e pri m ar y a n d t h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt s will b e c o ntr oll e d at t h e t w o -si d e d 0. 0 5 s ig nifi c a n c e l e v el u si n g a Fi x e d S e q u e n c e 
P r o c e d ur e (6 ). F oll o wi n g t hi s pr o c e d ur e, pr o gr e s si o n t o n e xt st e p will o nl y o c c ur s a s l o n g a s 
n ull h y p ot h e si s ( H 0: A cti v e eff e ct = V e hi cl e eff e ct) fr o m pr e vi o u s st e p i s r ej e ct e d at 0. 0 5 
s i g nifi c an c e l e v el. T h e t e sti n g pr o c e d ur e i s st o p p e d a n d all t h e r e m ai ni n g n ull h y p ot h e s e s 
a c c e pt e d if a n a c c e pt a n c e o c c ur s. All i n di vi d u al h y p ot h e si s t e st s will b e 2 si d e d.  
1.  T h e fir st st e p will t e st t h e pri m ar y effi c a c y p ar a m et er. T h e p -v al u e f or t h e n ull  h y p ot h e s i s 
m u st b e l e s s t h a n 0. 0 5 t o b e c o n si d er e d t o h a v e m et t h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e. If t h e 
n ull h y p ot h e s e s i s n ot r ej e c t e d (i. e., p-v al u e > 0. 0 5), t h e s u b s e q u e nt st ati sti c al t e st 
( s e c o n d st e p) will n ot b e c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt.  
2.  T h e s e c o n d  st e p will t e st t h e k e y s e c o n d ar y  effi c a c y p ar a m et er “ c h a n g e fr o m b a s eli n e t o 
w e e k 1 6 i n p ai n s e v erit y, a s a s s e s s e d b y a n 1 1 -p oi nt N u m eri c al R ati n g S c al e ”.  
F or t h e a n al y s e s of s u p p orti v e s e c o n d ar y effi c a c y e n d -p oi nt s ( n ot k e y) n o a dj u st m e nt of 
si g nifi c a n c e l e v el will b e m a d e t o a c c o unt f or m ulti pl e c o m p ari s o n s.  
2 0. 4. 6  M ulti c e nt er st u d y  
A s a d diti o n al a n al y si s, A N C O V A 
m o d el s f or t h e a n al y si s of pri m ar y e n d p oi nt a n d k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt d e s cri b e d i n s e cti o n s 2 0. 4. 3. 1 a n d 2 0. 4. 3. 2 will b e fitt e d a g ai n i n c lu di n g 
t he sit e -b y -tr e at m e nt int er a cti o n, i n or d er t o t e st if t h at i nt er a cti o n i s st ati sti c all y si g nifi c a nt, 
u si n g a n al p h a = 0. 1. Al s o, i n or d er t o gr a p hi c all y a s s e s s t h e p o s si bl e h et er o g e n eit y of t h e  
tr e at m e nt eff e ct a cr o s s c e ntr e s f or e st pl ot s will b e g e ne r at e d t o di s pl a y t h e r e s ult s at e a c h 
c e nt e r. I n c a s e t h at t h e n u m b er of p ati e nt s i n e a c h sit e w er e s c ar c e, sit e s will b e g at h er e d i nt o 
“r e gi o n”. 
U p o n c o m pl eti o n of t h e st u d y a n d pri or t o u n bli n di n g, st u d y st ati sti ci a n s i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e cli ni c al t e a m will d et er mi n e t h e p o oli n g b a s e d o n  e nr o l m e nt n u m b er s a n d 
g e o gr a p hi c al pr o xi mit y.  
2 0. 4. 7  I nt eri m A n al y s e s 
N o i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d.  
2 0. 4. 8  S af et y  d at a  
All s af et y e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d a n d a n al y z e d u si n g t h e S af et y P o p ul ati o n.  
I n ci d e n c e of Tr e at m e nt E m erg e nt A d v er s e E v e nt s  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 7  of 6 8  
T h e n u m b er a n d t h e p e r c e nt a g e of p ati e nt s r e p orti n g T E A E s, tr e at m e nt e m er g e nt S A E s, 
s e v er e T E A E s, T E A E s l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n a n d T E A E s l e a di n g t o d e at h will b e 
pr e s e nt e d b y tr e at m e nt gr o u p, al o n g wit h t h e n u m b er of e v e nt s o c c urrin g.  
T E A E s will b e s u m m ari z e d al s o b y S y st e m Or g a n Cl a s s a n d Pr ef err e d T er m a c c or di n g t o 
M e d D R A; t h e y will b e a d diti o n all y s u m m ari z e d b y s e v erit y a n d r el ati o n s hi p t o tr e at m e nt. A 
s e p ar at e s u m m ar y t a bl e will b e pr o vi d e d f or S A E s.  
O nl y T E A E s, i. e. e v e nt s wit h  a n o n s e t d at e o n or aft er t he d at e o f I M P st art, will b e i n cl u d e d 
i n t h e s u m m ar y t a bl e s. I n di vi d u al d at a li sti n g s will i n cl u d e all A E s r e c or d e d; a s e p ar at e 
li sti n g will b e pr o vi d e d f or tr e at m e nt-e m er g e nt S A E s.  
Vit al Si g n s  
D e s cri pti v e st ati sti c s f or vit a l si g n s at e a c h vi sit will b e  pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt.  
P h y si c al e x a mi n ati o n d at a.  
D e s cri pti v e st ati sti c s f or p h y si c al e x a mi n ati o n d at a at e a c h vi sit will b e pr e s e nt e d o v er all a n d 
b y tr e at m e nt.  
H a e m at ol o g y a n d cli ni c al c h e mi str y  
H a e m at ol o g y a n d cli ni c al c h e mi str y r e s ult s  at Vi si t 1 an d Vi sit 6  will b e c o n v ert e d t o 
st a n d ar d i nt er n ati o n al u nit s a n d s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s 
f or c o nti n u o u s v ari a bl e s. S u m m ari e s f or c h a n g e fr o m Vi sit 1 at Vi sit 6  will b e al s o pr o vi d e d. 
Fr e q u e n c y of p ati e nt s wit h v al u e s  a p p e ari n g o ut si d e t h e l o c al l a b or at or y n or m al r a n g e will 
b e r e p ort e d b y vi sit f or e a c h tr e at m e nt gr o u p. All v al u e s a p p e ari n g o ut si d e t h e l a b or at or y 
n or m al r a n g e w ill b e hi g hli g ht e d i n li sti n g s. 
1 2 -l e a d El e ctr o c ar di og r a m 
D e s cri pti v e st ati sti c s f o r E C G r es ult s w ill b e pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt. 
 
H a n dli n g mi s si n g d at a o n s af et y v ari a bl e s  
G e n er all y, t h er e will b e n o i m p ut ati o n of mi s si n g v al u e s a n d o nl y o b s er v e d s af et y d at a will 
b e i n cl u d e d i n t h e a n al y s e s.  
If a n A E h a s a p arti al or f ull y m i s si n g dat e, a n d it i s u n cl e ar w h et h er t h e A E i s tr e at m e nt -
e m er g e nt, it will b e a s s u m e d t h at it i s. I n t h e A E s a n al y si s, w h e n r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g i s 
mi s si n g f or a tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt it will b e i m p ut e d t o b e  dr u g r el at e d.  
A d diti o n al d et ail s of h a n dli n g of mi s si n g d at a f or e a c h t y p e of a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n 
t h e S A P. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 8  of 6 8  
2 1. 0  I N F O R M E D C O N S E N T 
Writt e n inf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or or ot h er a ut h or is e d  p er s o n fr o m 
all p ati e n t s.  
T h e I n v e sti g a t or i s r e s p o n si bl e f or c orr e ctl y o bt ai ni n g th e inf or m e d c o n s e nt i n a c c or d a n c e wit h 
t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s, G C P a n d t h e et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n 
t h e D e cl ar ati o n o f H el si n ki. 
Pri or t o t h e b e gi n ni n g of t h e st u d y , t h e In v e s ti g at or s h o ul d h a v e r e c ei v e d th e E C  wr itt e n 
a p pr o v al  of I nf or m e d C o n s e nt F or m  (I C F). 
Writt e n inf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o t h e i niti ati o n of a n y pr o c e d ur e s s p e cifi c t o 
t h e st u d y . T h e r e c or d of t h e inf or m e d c o n s e nt m u st b e a v ail a bl e t o b e a u dit e d/ i n s p e ct e d b y 
t h e S p o n s or/ C RO  d e si g n e e s a n d  b y C A s , w h e n e v er r e q u e st e d.  
T h e inf or m e d c o n s e nt  d o c u m e nt ati o n m u st b e p er s o n all y d at e d a n d si g n e d b y t h e st u d y  
p ati e n t. Illit er at e p ati e nt s c a n b e e nr oll e d i n t h e st u d y b y “ m a ki n g t h eir m ar k” o n t h e i nf or m e d 
c o n s e nt, w h e n c o n si st e nt wit h a p pli c a b l e l o c al l a w. 
N eit h er t h e I n v e sti g at or, n or t h e st u d y  st aff, s h o ul d c o e r c e or u n d ul y i nfl u e n c e a p ati e n t t o 
p arti ci p at e or t o c o nti n u e t o p arti ci p at e i n a st u d y . 
B ef or e inf or m e d c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d, t h e I n v e sti g at o r or ot h er a ut h or is e d  p er s o n, s h o ul d 
p r o vi d e t h e p ati e nt  a m pl e ti m e a n d o p p ort u nit y t o i n q uir e a b o ut d et ail s of t h e st u d y  a n d t o 
d e ci d e w h et h er or n ot t o p arti ci p at e i n t h e st u d y . All q u e sti o n s a b o ut t h e st u d y  s h o ul d b e 
a n s w er e d t o t h e s ati sf a c ti o n of t h e p ati e n t. 
T h e p ati e n t s h o ul d r ec ei v e a c o p y of  t h e si g n e d a n d d at e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a n y 
ot h er writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o hi m/ h er, a n d u p d at e s.  
 
2 2. 0  E T HI C S C O M MI T E E  A P P R O V A L  
T hi s st u d y  will b e u n d ert a k e n o nl y aft er writt e n a n d d at e d a p pr o v al  fr o m E C h a s b e e n 
r e c ei v e d b y t h e In v e sti g at or a n d  b y t h e S p o n s or / C R O f or t h e C T P, all it s a p p e n di c e s,  IC F a n d 
p ati e nt s r e cr uit m e nt pr o c e d ur e s (i. e. a d v erti s e m e nt) if a p pli c a bl e . 
I n a d diti o n t o t h e a b o v e m e nti o n e d d o c u m e nt s, t h e E C will b e pr o vi d e d wit h t h e c urre nt  
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, S m P C a n d I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct D o s si er (I M P D, w h er e 
a p pli c a bl e), t h e I n v e sti g at or’ s u p -t o-d at e C urri c ul u m 
Vit a e a n d/ or ot h er d o c u m e nt ati o n 
e vi d e n ci n g q u alifi c ati o n s, a n d a n y ot h er d o c u m e nt s t h at t h e E C 
m a y n e e d t o f u lfil it s 
r e s p o n si biliti e s. 
D u ri n g t h e st u d y , o n r e g ul ar b a si s, t h e In v e sti g at or will h a v e t o s u b mit writt e n s u m m ari e s of 
t h e tri al st at u s (i. e. r e cr uit m e nt r at e) t o t h e E C, if r e q u e st e d. 
 
2 3. 0  R E G U L A T O R Y R E Q UI R E M E N T S   
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf o rm a n c e wit h t h e I C H E 6  R 2  g ui d e li n e f or G o o d  
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki. T h e st u d y i s t o b e c o n d u ct e d 
i n c o m pli a n c e wit h t h e C F D A G C P  a n d I C H -G C P E 6 R e v 2.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 5 9  of 6 8  
S el e cti o n of p ati e n t s will n ot st art pri or t o t h e a p pr o v al of t h e E C h a s b e e n o bt ai n e d a nd th e 
tri al n otifi e d t o or a ut h oris e d b y C A s.  
 
2 4. 0  Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T hi s C T P  h a s b e e n a u dit e d b y t h e S p o n s or’ s Qu alit y A s s ur a n c e . 
T h e A u dit Pl a n f or t h e st u d y  i n cl u d e s sit e a u dit s at st u d y  c e ntr e s. T h e s e a u dit s will b e pl a n n e d 
a n d c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e S p o n s or’ s S O P s.  
 
2 5. 0  IN S U R A N C E  
T h e S p o n s or i s c o n c er n e d wit h t h e s af et y of t h e p ati e n t s i n t h e c li ni c al st u d y  a n d wi s h e s t o 
pr ot e ct t h e I n v e sti g at or ( a n d a s a p pli c a bl e p er l o c al r e g ul ati o n s, t h e sit e, t h e m o nit or a n d all 
t h e I n v e sti g ator’ s st aff i n v ol v e d i n t h e tr i al) i n t h e e v e nt of cl ai m s or l a w s uit s all e gi n g i nj ur y a s  
a r e s ult of a d mi ni str ati o n of t h e  st u d y  dr u g , pr o vi di n g t h at t h e st u d y  dr u g w a s a d mi ni st er e d 
u n d er t h e I n v e sti g at or' s s u p er vi si o n a n d i n stri ct a c c or d a n c e wit h a c c e pt e d  m e di c al pr a cti c e, 
t h e C TP, a n d t h e p r e ca uti o n s, i n di c ati o n s, a n d ot h er i n str u cti o n s, pr o vi d e d  b y t h e S p o n s or.  
I n c o n si d er ati o n of u n dert a ki n g a h u m a n st u d y i n p ati e n t s a c c or di n g t o t hi s C T P t h e S p o n s or 
will:  
•  In d e m nif y t h e In v e sti g at or a n d h ol d hi m / h er w it h o ut li a bilit y f or cl ai ms f o r d a m a g es 
a ri si n g o ut of t h e a b o v e d e s cri b e d i n v e sti g ati o n i n e x c e s s t o t h o s e c o v er e d b y hi s/ h er 
o w n pr of e s si o n al li a bilit y i n s ur a n c e . 
•  D ef e n d t h e In v e sti g at or a g ai n st a n y cl ai m s or l a w s uit s i niti at e d b y, or o n b e h alf of, 
p a ti en t s w h o s e e k d a m a g e s f or bo dil y i nj ur y  al l e g e d t o h a v e b e e n s u st ai n e d a s a r e s ult 
of a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g . 
•  P a y a n y s ettl e m e nt s of j u d g e m e nt r e s ulti n g t h er efr o m, pr o vi di n g t h at f or all of t h e 
af or e m e nti o n e d c a s e s, t h e st u d y dr u g w a s a d mi ni st e r e d u n d er t h e I n v e sti g at or' s 
s u p e r vi si o n a n d  i n stri ct a c c or d a n c e wit h a c c e pt e d m e di c al pr a cti c e, t h e C T P, a n d t h e 
pr e c a uti o n s, i n di c ati o n s, a n d ot h er i n str u cti o n s, pr o vi d e d b y t h e S p o n s or . 
I n d e m nifi c ati o n i s n ot v ali d f or cl ai m s f or d a m a g e s ari si n g fr o m mal p ra cti c e a n d/ or n e gli g e n c e 
o n t h e p art of t h e I n v e sti g at or or t h o s e u n d er t h e I n v e sti g at or' s s u p er vi si o n. 
T h e pr ot e cti o n aff or d e d b y t hi s p oli c y d o e s n ot t a k e t h e pl a c e of t h e I n v e sti g at or' s pr of e s si o n al 
li a bilit y i n s ur a n c e, b ut c o v er s d a m a g e s i n e x c e s s of s u c h i n s ur a n c e pr ot e cti o n.  F ur t h er, t hi s 
i n d e m nit y i s c o n diti o n al u p o n t h e I n v e sti g at or gi vi n g t h e S p o n s or i nf or m ati o n a s s o o n a s 
r e a s o n a bl y pr a cti c a bl e a n d u p o n t h e I n v e sti g at or a s si sti n g t h e S p o n s or a n d it s a ut h or is e d  
r e pr e s e nt ati v e s i n t h e i n v e sti g ati o n a n d d ef e n c e of a n y s uit f or w hi c h c o v er a g e i s pr o vi d e d.  
 
2 6. 0  C LI NI C A L T RI A L R E P O R T        
A Cli ni c al Tri al R e p ort ( C T R) of t h e st u d y will b e pr e p ar e d a n d writ t e n b y t h e C R O  a c c or di n g 
t o I C H t o pi c E 3  ( C P M P/I C H/ 1 3 7/ 9 5) a n d C F D A G C P . A s u m m ar y of t h e r e p ort wi ll be  s e nt t o 
I n v e sti g at or s/ EC s / R eg ul at or y  A ut h oriti e s , a c c or di n g t o c urr e nt r e g ul ati o n s.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 0  of 6 8  
2 7. 0  U S E O F I N F O R M A TI O N A N D P U B LI C A TI O N  
T h e I n v e sti g at or a gr e e s t o i nf or m Z a m b o n i n a d v a n c e a b o ut hi s/ h er i nt e nti o n t o di v ul g e a n y 
d at a , r e s ult s c o n c er ni n g t h e C o nfi d e nti al I nfor m ati o n a n d / or t h e st u dy p at i e nt t o t hi s 
A gr e e m e nt. A s a c o n s e q u e n c e h er e of, t h e I n v e sti g at or h er e b y u n d ert a k e s t o s u b mit t o 
Z a m b o n, at l e a st wit h a si xt y ( 6 0) d a y s ( 3 0 i n c a s e of a b str a ct s) pri or writt e n n oti c e, t h e t e xt 
a n d or t h e c o nt e nt of t h e c o n c er n e d p u bli c ati o n, di v ul g at i o n as t o all o w  Z a m b o n t o a s s e s s 
pr o p erl y  t h at s u c h pro p o s e d p u bli c ati o n r e s p e ct s a n d/ or i s n ot i n c o nfli ct wit h Z a m b o n’ s 
ri g ht s t o pr e s er v e a n d pr ot e ct it s i nt ell e ct u al pr o p ert y ri g ht s a n d a n y c o nfi d e nti alit y i m p o s e d 
t o Z a m b o n b y th e pr e v aili n g r ul e s of t h e c o u ntr y w h er e t h e st u d y i s c o n d u ct e d . 
F urt h er m or e , wit h o ut a n y pr ej u di c e t o t h e I n v e sti g at or’ s ri g ht t o di v ul g e a n d s a v e f or w h at 
st at e d h er ei n a b o v e, t h e I n v e sti g at or i nt e n d s t o s e e k Z a m b o n o pi ni o n a n d a d vi c e o n a n d 
pri or t o t h e i nt e n d e d p u bli c ati o n a n d/ or di s cl o s ure,  i n c o n si d er ati o n al s o of t h e c o ntr a ct u al 
r el ati o n s hi p i n f or c e b et w e e n Z a m b o n a n d I n v e sti g at or a n d t h e n at ur e of t h e st u d y h er et o. 


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 1  of 6 8  
2 8. 0  R E F E R E N C E S  
1.  Wir d ef el dt K, A d a mi H O, C ol e P, Tri c h o p o ul o s D, M a n d el J. E pi d e mi ol o g y a n d eti ol o g y of 
P ar ki n s o n' s D i s e a se : a r evi e w o f t h e e vi d e n c e. E ur J E pi d e mi ol 2 0 1 1; 2 6 S u p pl  1:  S 1 -S 5 8.  
2.  C h a u d h uri K, S c h a pir a A H . N o n-m ot or s y m pt o m s of P ar ki n s o n' s D i s e a s e: d o p a mi n er gi c 
p at h o p h y si ol o g y a n d tr e at m e nt. L a n c et N e ur ol  2 0 0 9; 8( 5) : 4 6 4 -4 7 4.  
3.  D e L a u L M , 
Gi e s b er g e n P C, D e Rij k 
M C,  H of m a n  A, K o u d st a al P J, Br et el er 
M M. 
I n ci d e n c e of p ar ki n s o ni s m a n d 
P ar ki n s o n’ s D i s e a s e i n a g e n er al p o p ul ati o n: t h e 
R ott er d a m St u d y. N e ur ol o g y 2 0 0 4; 6 3( 7):  1 2 4 0 -1 2 4 4.  
4.  F o x S H. N o n -d o p a mi n er gi c tr e at m e nt s f or m ot or c o nt rol i n P ar ki n s o n’ s di s e a s e. Dr u g s 
2 0 1 3 ; 7 3: 1 4 0 5 -1 4 1 5.  
5.  C att a n e o C, F erl a R L , B o ni z z o ni E, S ar di n a 
M. L o n g-t er m eff e ct s of s afi n a mi d e o n 
d y s ki n e si a i n 
mi d - t o l at e-st a g e P ar ki n s o n’ s Di s e a s e p ati e nt s: a p o st -h o c a n al y si s. J 
P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 5; 5( 3): 4 7 5 -4 8 1 . 
6.  C att a n e o C, B ar o n e P, B o ni z z o ni E, S a r di n a M. Eff e ct s of s afi n a mi d e o n p ai n i n fl u ct u ati n g 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e p ati e nt s: a p o st -h o c a n al y si s. J P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 7; 7( 1): 9 5 -1 0 1.  
7.  C att a n e o C, M üll er T, B o ni z z o ni E, L a z z eri G, K ott a ki s I . L o n g -t er m effe ct s  of s afi n a mi d e 
of s afi n a m i d e on m o o d f lu ct u at i o n s i n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e.  J P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 7; 7( 4 ): 
6 2 9 -6 3 4 . 
8.  C att a n e o C, K uli s e v s k y J, T u b a zi o V, C a st ell a ni P . L o n g -t er m effi c a c y of s afi n a mi d e o n 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e c hr o ni c p ai n. A d v T h er 2 0 1 8; 3 5: 5 1 5 -5 2 2 . 
9.  B or g o h ai n R, S z a s z J,  St a n zi o n e P,  M e s hr a m C, B h att M, C hirili n e a u D et al. R a n d o mi z e d 
tri al of s afi n a mi d e a d d-o n t o l e v o d o p a i n P ar ki n s o n’ s D i s e a s e wit h m ot or fl u ct u ati o n s. M o v 
Di s or d 2 0 1 4;  2 9( 2):  2 2 9 -2 3 7.  
1 0.  S c h a pir a A H, F o x S H, H a u s er R A, J a n k o vi c J, J o st W H, K e n n e y C  et al. A s s e s s m e nt of 
s af et y a n d effi c a c y of s afi n a mi d e a s a l e v o d o p a a dj u n ct i n p ati e nt s wit h P ar ki n s o n ’ s 
Di s e a s e a n d m ot or fl u ct u ati o n s : a r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J A M A N e ur ol 2 0 1 7 ; 7 4( 2): 2 1 6 -
2 2 4 . 
1 1.  B or g o h ai n R, S z a s z J, St a n zi o n e P,  M e s h r a m C, B h att M H, C hirilin e a u D et al.  T w o -y e ar, 
r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d st u d y of s afi n a mi d e a s a d d-o n t o l e v o d o p a i n 
mi d t o l at e 
P ar ki n s o n’ s D i s e a s e. M o v Di s or d 2 0 1 4; 2 9(1 0 ): 1 2 7 3 -1 2 8 0 . 
1 2.  X a d a g o ®  ( safi n a mi d e ) S m P C. 
1 3.  S afi n a mi d e I n v e sti g a t or’ s Br o c h ur e, E diti o n N u m b er 4, d at e d 1 3 F e br u ar y 2 0 1 8 .  
1 4.  N a ti o n al C oll a b or ati n g 
C e ntr e f or 
C hr o ni c 
C o n diti o n s. P ar ki n s o n' s 
D i s e a s e: n ati o n al 
cli ni c al g ui d eli n e f or di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt i n pri m ar y a n d s e c o n d ar y c ar e. L o n d o n: 
R o y al C oll e g e of P h y si ci a n s, 2 0 0 6.  
1 5.  M urr a y D, St o e s sl J. M e c h a ni s m s a n d t h e r a p e uti c i m plic ati o n s of t h e pl a c e b o eff e ct i n 
n e ur ol o gi c al a n d p s y c hi atri c c o n diti o n s. P h ar m a c ol T h er 2 0 1 3; 1 4 0: 3 0 6 -3 1 8.  
1 6.  G o et z C G, W u u J, M c D e er m ott M, a dl er C et al. Pl a c e b o r e s p o n s e i n P ar ki n s o n’ s di s e a s e: 
c o m p ari s o n a m o n g 1 1 t ri al s c o v eri n g m e di c al a nd s ur gi c al i n ter v e nt i o n s. M o v Di s or d 2 0 0 8; 
2 3( 5): 6 9 0 -6 9 9.  


 
 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 2  of 6 8  
1 7.  I C H T o pi c 
E 1 0. 
N ot e f or g ui d a n c e o n c h oi c e of c o ntr ol gr o u p s i n cli ni c al tri al s. 
C P M P/I C H/ 3 6 4/ 9 6 J a n u ar y 2 0 0 1.  
1 8.  P o siti o n st at e m e nt o n t h e u s e of pl a c e b o i n cli ni c al tri a l s wit h r e g ar d t o t h e r e vi s e d 
D e cl ar ati o n o f H el si n ki. E M E A/ 1 7 4 2 4/ 0 1 L o n d o n, 2 8 J u n e 2 0 0 1. 
1 9.  H a u s er R A, Fri e dl a n d er J, Z e si e wi c z T A, A dl er C H, S e e b er g er L C, O’ Bri e n C F et al. A 
h o m e di ar y t o a s s e s s f u n cti o n al st at u s i n p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s di s e a s e wit h m ot or  
fl u ct u ati o n s a n d d y s ki n esi a. J Cli n N e ur o p h a r m a c ol. 2 0 0 0; 2 3: 7 5-8 1.  
2 0.  H o e h n M, Y a hr M. P ar ki n s o ni s m: o n s et, pr o gr e s si o n a n d m ort alit y. N e ur ol o g y. 1 9 6 7; 
1 7( 5): 4 2 7 -4 2.   
2 1.  F a h n S,  Elt o n R, m e m b er s of t h e U P D R S D e v el o p m e nt C o m mitt e e. I n: F a h n S, M ar s d e n 
C D, C al n e  D B, G ol d st ei n M, e d s. R e c e nt D e v el o p m e nt s i n  P ar ki n s o n’ s Di s e a s e, V ol 2. 
Fl or h a m P ar k, N J. M a c mill a n H e alt h C ar e I nf or m ati o n. 1 9 8 7; 1 5 3 -6 3, 2 9 3 -3 0 4.  
2 2.  G u y 
W. 
Cli ni c al 
Gl o b al 
I m pr e s si o n. 
I n 
E C D E U 
A s s e s s m e nt 
M a n u al 
f or 
P s y c h o p h ar m a c ol o g y. R e vi s e d D H E W P u b  ( A DM ). R o c k vill e, M D: N ati o nal I n stit ut e for 
M e n t al H e alt h 1 9 7 6; 2 1 8-2 2 2.  
2 3.  P et o V, J e n ki n s o n C, Fit z p atri c k R, Gr e e n h all R. T h e d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of a 
s h ort m e a s ur e of f u n cti o ni n g a n d w ell -b ei n g f or i n di vi d u al s wit h P ar ki n s o n’ s di s e a s e. 
Q u al Lif e R e s 1 9 9 5;  4: 2 4 1 -2 4 8.  
2 4.  F err eir a -V al e nt e M A, P ai s -Ri b eir o J L, J e n s e n M P. V ali dit y  of f o ur p ai n i nt e n sit y r ati n g 
s c al e s. P ai n  2 0 1 1;  1 5 2( 1 0): 2 3 9 9 – 2 4 0 4.  
2 5.  M a ur er, H ot h or n, L e h m a c h er.  M ulti pl e c o m p ari s o n s i n dr u g cli ni c al tri al s a n d pr e cli ni c al 
a s s a y s: a -pri ori or d er e d  h y p ot h e s e s. I n Bi o m etri e i n der c h e mi s c h -p h a r m a z e uti s c h e n 
I n d u stri e. V oll m ar J ( E dit or). St utt g art: Fi s c h er V erl a g. 1 9 9 5; 6:  3 -1 8.  
2 6.  R a s c ol O, Z e si e wi c z T, C h a u d h uri K R, A s g h ar n ej a d M, S ur m a n n E, D o hi n E et al. A 
r a n d o mi z e d c o ntr oll e d e x pl or at or y pil ot st u d y  t o e v al u at e t h e eff e ct of r o ti g oti n e 
tr a n s der m al p at c h o n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e -a s s o ci at e d c hr o ni c p ai n. J Cli n P h ar m a c ol 
2 0 1 6; 5 6( 7): 8 5 2 -8 6 1.  
2 7.  D mitri e n k o, A., P ul k st e ni s, E.  Cli ni c al Tri al O pti mi z ati o n U si n g R. C h a p m a n & H all/ C R C 
Bi o st ati sti c s S eri e s,  2 0 1 7 ; 4 -2 8.  
 
 
 
 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 3  of 6 8  
2 9. 0  A P P E N DI C E S  
A p p e n di x 1 : S tu d y F lo w C h art  
A p p e n di x 2 : Unit e d K i n g d o m P ar ki n s o n’ s Di s e a s e Br ai n B a n k Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a  
A p p e n di x 3 : H o e h n a n d Y a hr S c al e  


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 4  of 6 8  
A P P E N DI X 1  
S T U D Y F L O W C H A R T  
 
St u d y Peri o d  
Scree ni n g 
peri o d  
B ase li ne 
 
Tre at m e nt peri o d  
 
E n d of  
T re at m e nt 
( E O T) /  
E arl y 
Ter mi n ati o n 
( E T)1 
Tele p h o ne 
f oll o w-u p  
U nsc he d ule d 
visit  
Wee k  
-2 t o 0  
0  
2  
6  
1 0  
1 6  
1 7  
 
D a y  
-1 4 t o -2  
1  
1 4  ± 3  
4 2  ± 3  
7 0  ± 3  
1 1 2 ± 3  
1 1 9  ± 3  
 
Visit  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
7  
 
I nf or me d c o nse nt 
X  
 
 
 
 
 
 
 
Eli gi bilit y cr iteria 
X  
X  
 
 
 
 
 
 
Ra n d o mi zati o n  
 
X  
 
 
 
 
 
 
De m o gra p hics  
X  
 
 
 
 
 
 
 
Me dical hist or y/ dia g n osis  
X  
 
 
 
 
 
 
 
H oe h n & Ya hr sta gi n g  
X  
 
 
 
 
 
 
 
Ne ur ol o gical e x a mi nati o n 2  
X  
 
 
 
 
 
 
 
Pri or a n d c o nc o mita nt 
me dicati o ns 3 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
Vital si g ns  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
X  
1 2 -lead  E C G  
X  
 
 
 
 
X  
 
X  
P h ysica l e xami nati o n  
X  
 
 
 
 
X  
 
X  
Diar y Iss u e a n d Trai ni n g 4 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
 
Diar y Re vie w  
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
U P D R S 5 
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
C GI -S 5 
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
C GI -C 5 
 
 
X  
X  
X  
X  
 
 
P D Q -3 9 5 
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
N R S 6 
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
La b orat or y e x a ms  
X  
 
 
 
 
X  
 
 
Pr e g na n c y test ( uri ne) 7 
X  
 
 
 
 
X  
 
 
A d v erse eve nts 8 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
Dis pe nse ra n d o mise d 
me dicati o n  
 
X 9 
X  
X  
X  
 
 
X  
Dr u g acc o u nta bilit y  
 
 
X  
X  
X  
X  
 
X  


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 5  of 6 8  
E C G: electr ocar di o gra m; U P D R S: U nifie d Par ki ns o n’s Disease Rati n g Scale; C GI -S: Cli nical Gl o bal I m pressi o n -Se verit y;  
C GI -C: Cli nical Gl o ba l I m pressio n -C ha n ge; P D Q -3 9: Par ki ns o n’s Disease Q uesti o n naire -3 9 ite ms; N R S: N u merical Rati n g 
Scale.  
 
1.  S u bjects w h o pre mat urel y wit h dra w fr o m t he st u d y w hile recei vi n g st u d y me dicati o n s h o ul d c o m plete t he E O T Visit 
assess me nts,  w he n p o ssi ble. 
2.  Ne ur ol o gical e x a minati o n a t scree ni n g visit o nl y.  
3.  Details of e x cl u de d a n d per mitte d c o nc o mita nt treat me nts are prese nte d i n  Secti o n 1 1. 0  of t he pr ot oc ol.  
4.  T he diar y s h o ul d be c o m plete d b y t he s u bject t w o  da y s bef ore t he baseli ne visit a n d t he visits at wee ks 2, 6, 1 0 a n d 
1 6 ( visits 3, 4 , 5 a n d 6) f or rec or din g of “O F F ” a n d “O N ” ti me 
5.  T o be e v al uate d at a p pr o xi matel y t he sa me ti me of da y as at t he baseli ne visit, if p ossi ble at least 1  h o ur after t he 
s u bject has ta k e n t heir m or ni n g d ose of safi na mi de a n d  is i n t he o pti mal “ ON”  state. 
6.  N R S  wi ll rec or d P D pai n i nte nsit y i n t he e ve ni n g bef ore g oi n g t o slee p pri or t o t he baseli ne visit a n d t he visits 
at wee ks 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( visits 3, 4, 5 a n d 6) , as t he w orst pai n e x perie nce d i n t he past 2 4 h o urs (at a n y ti me  
d uri n g t he da y). If t he pa tie nt s uffers f or m ore t ha n o ne pai n, t he m ore se v ere pai n m ust be rec or de d.   
7.  All w o me n of c hil d -beari n g p ote ntial.  
8.  T he I n vesti gat or m ust re p ort all A Es w hic h occ ur d uri n g  t he st u d y f oll o wi n g writte n i nf or me d c o nse nt.    
9.  
T he first d ose of safi na mi de o r place b o ( 5 0  m g o nce dail y) will be a d mi nistere d at t he st u d y ce ntre. T he d ose of 
safi na mi de or place b o will be ti trate d t he da y after t he Visit 3/ wee k 2, i deall y at da y 1 5  at h o me t o 1 0 0 m g  o nce 
dail y. See Secti o n 7. 0  of t he pr ot oc ol . 
 


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 6  of 6 8  
A P P E N DI X 2  
U NI T E D KI N G D O M P A R KI N S O N’ S DI S E A S E B R AI N B A N K C LI NI C A L 
DI A G N O S TI C C RI T E RI A  
 
E li gi bl e s u bj e ct s m u st h a v e a di ag n o si s of I P D a c c or di n g t o t h e U nit e d K i n g d o m P ar ki n s o n’ s 
Di s e a s e Br ai n B a n k Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a, a s d e s cri b e d b el o w:  
St e p 1. Di a g n o si s of P ar ki n s o ni a n S y n dr o m e  
Br a d y ki n e si a ( sl o w n e s s of i niti ati o n of v ol u nt ar y m o v e m e nt wit h pr o gr e s si v e r e d u cti o n i n s p e e d 
a n d a m plit u d e of r e p etiti v e a cti o n s) - a n d at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:  
•  M u s c ul ar ri gi dit y.  
•  4 -6 H z r e st tr e m or.  
•  P o st ur al i n st a bil it y not c a u s e d b y pri m ar y vi s u al, v e sti b ul ar, c er e b ell ar or pr o pri o c e pti v e 
d y sf u n ct io n.  
St e p 2. E x cl u si o n Crit eri a f or IP D  
•  R e p e at e d str o k e s wit h st e p wi s e pr o gr e s si o n of p ar ki n s o ni a n f e at ur e s.  
•  R e p e at e d h e a d i nj ur y.  
•  Hi st or y of d efi nit e e n c e p h aliti s.  
•  O c ul o g yri c c ri s e s. 
•  N e ur ol e pti c tr e at m e nt at o n s et of s y m pt o m s.  
•  M or e t h a n o n e aff e ct e d r el a ti v e. 
•  S u st ai n e d r e mi s si o n.  
•  Stri ct l y u n il at er al f e at ur e s aft er 3 y e ar s. 
•  S u pr a n u cl e ar g a z e p al s y.  
•  C er e b ell ar si g n s.  
•  E arl y s e v er e a ut o n o mi c i n v ol v e m e nt.  
•  E arl y s e v er e d e m e nti a wit h d i st ur b a nc e s of m e m or y, l a n g u a g e, a n d pr a xi s.  
•  B a bi n s ki si g n.  
•  Pr e s e n c e of c er e br a l t u m o ur or c o m m u ni c ati n g h y dr o c e p h al u s o n c o m p ut e d t o m o gr a p h y 
s c a n.  
•  N e g ati v e r e s p o n s e t o l ar g e d o s e s of L -d o p a (if m al a b s or pti o n e x cl u d e d).  


 
 
 
 
 
 
Z 7 2 1 9 L 0 5  
 
 
 
 
 
 
A m e n d e d Pr ot o c ol  v . 2. 0 ; D at e 0 8  O ct o b er  2 0 1 9  
 
P a g e 6 7  of 6 8  
•  M et h yl -p h e n yl -t etr a h y dr op yri di n e e x p o s ur e.  
S t e p 3. S u p p orti v e Pr o s p e cti v e P o siti v e Crit eri a f or I P D (t hr e e or 
m or e  r e q uir e d f or 
di a g n o si s of d efi ni t e P D ) 
•  U nil at er al o n s et.  
•  R e st tr e m or pr e s e nt.  
•  Pr o gr e s si v e di s or d er.  
•  P er si st e nt a s y m m etr y aff e cti n g si d e of o n s et m o st.  
•  E x c ell e nt r e s p o n s e ( 7 0 -1 0 0 %) t o  L -d o p a.  
•  S e v er e L -d o p a -i n d u c e d c h or e a.  
•  L -d o p a r e s p o n s e f or 5 y e ar s o r m or e.  
•  Cli ni c al c o ur s e of 1 0 y e ar s o r m or e.  
 



SAP_001.pdf: 
A randomised, double-blind, placebo-controlled study to 
evaluate the efficacy and safety of safinamide, as add-on 
therapy, in idiopathic Chinese Parkinson's Disease (PD) 
patients with motor fluctuations treated with stable doses of 
levodopa
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03881371
Statistical Analysis Plan: Final 2.0, 08 Nov 2021


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D o c u m e nt Versi o n N o.: 2. 0
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                              Pa g e 1 of 3 8 
P A R E X E L I nter n ati o n al
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5 
A Ra n d o mise d, D o u ble- Bli n d, Pla ce b o- C o ntr olle d St u d y t o E val uate t he Efficac y a n d Safet y of 
Safi na mi de, as A d d-
M ot or Fl uct uati o ns Treate d wit h Sta ble D oses of Le v o d o pa 
 St atistic al A n al ysis Pl a n 
Versi o n: 2. 0
P A R E X E L Pr oject N u m ber: 
 
C CI
C CI






P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                             Pa g e 4 of 3 8 
T A B L E O F C O N T E N T S
1 
I N T R O D U C TI O N ..................................................................................................... 1 0
2 
S T U D Y O BJ E C TI V E S ............................................................................................. 1 1
2. 1 
Efficac y O bjecti ve ................................................................................................. 1 1
2. 2 
Safet y O bjecti ve .................................................................................................... 1 1
3 
I N V E S TI G A TI O N A L P L A N ................................................................................... 1 1
3. 1  
O verall St u d y D esi g n a n d Pla n ............................................................................. 1 1
3. 2 
E n d p oi nts .............................................................................................................. 1 2
3. 2. 1 
Efficac y Varia bles ............................................................................................... 1 2
3. 2. 1. 1 
Pri mar y E n d p oi nt ............................................................................................. 1 2
3. 2. 1. 2 
Sec o n dar y E n d p oi nts ........................................................................................ 1 2
3. 2. 2 
Safet y E n d p oi nts .................................................................................................. 1 3
4 
S T A TI S TI C A L M E T H O D S ..................................................................................... 1 3
4. 1  
Data Q ualit y Ass ura nce......................................................................................... 1 3
4. 2  
Ge neral Prese ntati o n C o nsi derati o ns .................................................................... 1 3
4. 3 
S oft ware ................................................................................................................ 1 4
4. 4 
St u d y S u bjects ....................................................................................................... 1 4
4. 4. 1  
Dis p ositi o n of S u bjects ........................................................................................ 1 4
4. 4. 2 
Pr ot oc ol De viati o ns ............................................................................................. 1 5
4. 5  
A nal ysis P o p ulati o ns ............................................................................................. 1 5
4. 5. 1 
E nr olle d P o p ulati o n ............................................................................................. 1 6
4. 5. 2 
Ra n d o mize d P o p ulati o n ...................................................................................... 1 6
4. 5. 3 
F ull A nal ysis Set ( F A S) P o p ulati o n .................................................................... 1 6
4. 5. 4 
Safet y P o p ulati o n ................................................................................................ 1 6
4. 5. 5 
Per- Pr ot oc ol P o p ulati o n ...................................................................................... 1 6
4. 6  
De m o gra p hic a n d Ot her Baseli ne C haracteristics................................................. 1 7
4. 7 
C o nc o mita nt Me dicati o n a n d Pr oce d ure ............................................................... 1 7
4. 8 
Treat me nt C o m plia nce .......................................................................................... 1 8
4. 9 
Efficac y E val uati o n ............................................................................................... 1 9
4. 9. 1  
A nal ysis a n d Data C o n ve nti o ns .......................................................................... 1 9
4. 9. 1. 1  
M ulti-ce nter St u dies ......................................................................................... 1 9
4. 9. 1. 2  
Ha n dli n g of Dr o p o uts or Missi n g Data ............................................................ 2 0
4. 9. 1. 3  
M ulti plicit y  ..................................................................................................... 2 2
4. 9. 1. 4 
I nteri m A nal yses ............................................................................................... 2 2
4. 9. 1. 5 
Efficac y Data .................................................................................................... 2 2
4. 9. 2 
Pri mar y Effica c y Varia ble 
 ................................. 2 3
4. 9. 3 
Sec o n dar y Effica c y Varia bles ............................................................................. 2 4
4. 9. 3. 1  
Ke y Sec o n dar y Effi cac y V aria bles ................................................................... 2 4
4. 9. 3. 2  
Ot her Sec o n d ar y Efficac y V aria bles ................................................................ 2 5
4. 1 0
Safet y E val uati o n .................................................................................................. 2 9
4. 1 0. 1
A d verse E v e nts .................................................................................................... 2 9
4. 1 0. 2
Cli nical La b orat or y E val uati o n ........................................................................... 3 1
4. 1 0. 3
Vital Si g ns, B o d y Wei g ht, 1 2- Lea d Electr ocar di o gra m ( E C G), a n d P h ysical 
E xa mi nati o ns ( P E) ............................................................................................... 3 2
C CI


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Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 5 of 3 8 
4. 1 1
Deter mi nati o n of Sa m ple Size .............................................................................. 3 3
4. 1 2
C ha n ges i n t he C o n d uct of t he St u d y or Pla n ne d A nal ysis ................................... 3 3
5 
R E F E R E N C E S .......................................................................................................... 3 3
5. 1  
A P P E N DI X 1: S T U D Y F L O W C H A R T .............................................................. 3 5
5. 2  
A P P E N DI X 2: Partial D ate C o n ve nti o ns .............................................................. 3 7
5. 2. 1  
Al g orit h m f or Pri or/ C o nc o mita nt Me dicati o ns, T hera pies or Pr o ce d ures: ......... 3 7
C CI


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Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                           Pa g e 6 of 3 8 
R E VI SI O N HI S T O R Y 
Versi o n N o.  
Effecti ve Date 
S u m mar y of C ha n ge(s) 
0. 1  
2 0 N o v 2 0 1 8  
Ne w d oc u me nt 
0. 2  
2 6 N o v 2 0 1 8 
s u b missi o n). 
0. 3  
2 4 Fe b 2 0 2 0  
Re vise d fr o m draft versi o n f or C T A s u b missi o n ( draft 
0. 2), base d o n fi n al pr ot oc ol 2. 0, 1 9 Dec 2 0 1 8.
0. 4
0 6 Mar 2 0 2 0
Re vise d base d o n i nter n al re vie w.
0. 5
1 9 Mar 2 0 2 0
U p date d S p o ns or c o m me nts.
1. 0  
3 0 Mar 2 0 2 0  
Fi nalize d d o c u me nt. 
1. 1  
2 3 J ul y 2 0 2 0 
U p date refer e nce t o C R F versi o n fr o m versi o n 3. 0 t o 4. 0.
I n secti o n 4. 2, re vise d t he defi niti o n of st u d y da y 
c o nsi deri n g d osi n g date (i.e. Assess me nt Dat e 
First 
D osi n g Date + 1) i nstea d of c o nsi deri n g r a n d o mizati o n 
date. 
I n se cti o n 4. 8, a d de d clarificati o ns o n t he defi niti o n of t he 
t otal a m o u nt of e x p os ure d oses ( m g) a n d n u m ber of 
sc he d ule d d oses. Als o a d de d treat me nt c o m plia nce 
a dj ust me nt c o nsi deri n g C O VI D- 1 9 i m pact. 
I n 
s ecti o n 
4. 9. 1. 2, 
a d de d 
clarificati o ns 
o n t he 
ma na ge me nt of partiall y or c o m pletel y missi n g data o n 
diaries. 
I n secti o n 4. 1 0. 1, clarifie d defi niti o n of T E A E t o i ncl u de 
t h ose A E occ urri n g after last d ose of I M P.
1. 2  
2 1 Dec 2 0 2 0 
I n s ecti o n 4. 9. 1. 2, a d de d a n ot her se nsiti vit y t o e val uate 
ge neral i m pact ca use d b y C O VI D -1 9.
1. 3  
2 8 Ja n 2 0 2 1 
I n s ecti o n 4. 5. 5, clarifi e d P P p o p ulati o n t o i ncl u de I T T 
s u bjects w h o ha ve t o c o m plete t he d o u ble bli n d 1 6-wee k 
treat me nt peri o d a n d h a d n o maj or pr ot oc ol de viati o ns 
t hat were c o nsi d ere d as p ote ntiall y i m pacti n g t he efficac y 
res ults.   
I n secti o n 4. 9. 1. 1, clarifie d h o w res ults s h o uld be 
c o nsi dere d i n relati o n t o efficac y res ults w he n tr eat me nt 
a n d ce ntr e i nteracti o n is statisticall y si g nifica nt. 
I n secti o n 4. 9. 1. 2, clarifie d F A S Set a nal ysis ( A N C O V A, 
M ulti ple I m p utati o n) is t he pri mar y a nal ysis res ult 
acc or di n g t o pr ot oc ol; Missi n g data f or s u bjects i n P P Set 
will be i m p ute d b y M ulti ple I m p utati o n. 
F or all efficac y e n d p oi nts, clarif yi n g a nal ysis r es ults 
wit hi n eac h treat m e nt gr o u p or bet wee n tr eat me nt gr o u ps 
o btai ne d at i nt er me diate visits ( Visit 3- Wee k 2, Visit 4-
Wee k 6, Visit 5- Wee k 1 0) are c o nsi dere d as e x pl orat or y
res ults.
C CI


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Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                             Pa g e 7 of 3 8 
1. 4  
2 7 A pr 2 0 2 1 
I n se cti o n 4. 9. 1. 2, clarifie d h o w t o deal 
wit h Pr oc 
N R S data is missi n g b ut nee d t o a nal y ze u n d er P P Set 
( A N C O V A, M ulti ple I m p utati o n). 
I n secti o n 4. 9. 1. 2, cl arifie d M C M C pr oce d ure will be 
a p plie d t o pr oc MI u n der m ulti ple i m p utati o n. 
I n se cti o n 4. 9. 3. 2, clarif y t he pri mar y c o ncl usi o n of C GI-
C a n d C GI- S s u m m ar y will be base d o n stratifie d 
Wilc o x o n- Ma n n- W hit ne y test. 
I n s ecti o n 4. 1 2, t he c ha n ge fr o m pr ot oc ol pla n ne d 
a nal ysis is u p date d.
2. 0 
Date 
of last 
si g nat ure 
C CI






P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                              Pa g e 1 0 of 3 8 
1 
I N T R O D U C TI O N 
Safi na mi de has bee n a p pr o ve d b y t he E ur o p ea n Me dici nes A ge n c y ( E M A) f or t he treat me nt of 
mi d- t o late-sta g e fl uct u ati n g P D patie nts as a d d- o n t her a p y t o L- d o p a (al o ne or i n c o m bi nati o n 
wit h ot her a nti- Par ki ns o n dr u gs) a n d b y t he F o o d a n d Dr u g A d mi nistr ati o n ( F D A) as a dj u ncti ve 
treat me nt t o le v o d o pa/car bi d o pa i n patie
e pis o des. At t he c urre nt date safi na mi de is o n t he mar ket i n 1 1 E ur o pea n c o u ntries, i n S witzerla n d 
a n d i n U S.  
T he efficac y of safi na mi de has bee n de m o nstrate d i n patie nts wit h m ot or fl uct uati o ns w he n 
a d mi nistere d as a d d- o n t hera p y al o n gsi de sta n d ar d of car e t hera p y i ncl u di n g L- d o pa, d o pa mi ne 
a g o nists, cate c h ol 
O- met h yltra nsfer ase i n hi bit ors, a ntic h oli ner gics a n d a ma nta di ne, t h us 
e m p hasizi n g t he a d diti o nal be nefits it ca n offer w he n patie nts are n o l o n ger o pti mall y c o ntr olle d 
o n t heir c urre nt tr eat me nt re gi me n. I m p orta ntl y, a n ota ble i m pr o ve me nt i n m ot or fl uct uati o ns is 
ac hie ve d wit h o ut a n i ncr ease i n tr o u bles o me d ys ki nesia a n d t he be n efits ar e l o n g l asti n g. 
T his st u d y is desi g ne d t o c ollect data o n t he i m pact of safi na mi de o n t he m ot or c o m plicati o ns of 
C hi nese P D fl uct uati n g patie nts o ver a treat me nt p eri o d of u p t o 1 6 wee ks. F urt her i nf or mati o n o n 
t he effe ct of safi na mi de o n m ot or s y m pt o ms a n d q ualit y of life i n a cli nical setti n g e n vir o n me nt 
will als o be gat here d. 
T he a nal yses des cri be d i n t his S A P are base d u p o n t he f oll o wi n g st u d y d oc u me nts: 
A me n de d St u d y Pr ot oc ol, V ersi o n 2. 0 ( O ct o ber 0 8, 2 0 1 9) 
St u d y Case Re p ort F or m, V ersi o n 4. 0 ( A pril 2 7, 2 0 2 0) 
T he Statistical A nal ysis Pla n ( S A P) details t he statisti cal met h o d ol o g y t o be use d i n a nal yzi n g 
st u d y data a n d o utli nes t he statistical pr o gra m mi n g s pecificati o ns f or t h e Ta bles, Listi n gs, a n d 
Fi g ures. It d escri bes t he varia bles a n d p o p ul ati o ns, a ntici pate d data tra nsf or mati o ns a n d 
ma ni p ulati o ns a n d ot her details of t he a nal yses n ot pr o vi de d i n t he Cli nical St u d y Pr ot oc ol 
( C S P). 
T he S A P will be fi naliz e d pri or t o data base l o c k ( D B L) a n d descri bes t he statistical a nal ysis as it 
is f oresee n w he n t he st u d y is bei n g pla n ne d. If circ u msta nces s h o ul d arise d uri n g t he st u d y 
re n deri n g t his a nal ysis i n a p pr o priate, or if i m pr o v e d met h o ds of a nal ysis s h o ul d arise, u p dates t o 
t he a nal yses ma y b e ma d e. A n y de viati o ns fr o m t he S A P after D B L, r eas o ns f or s uc h de viati o ns 
a n d all alter nati ve or a d diti o nal statistical a nal yses t hat ma y be perf or me d, will be descri be d i n a 
S A P A d de n d u m. 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 1 1 of 3 8 
2 
S T U D Y O B J E C TI V E S 
2. 1
Effic ac y O bjecti ve 
T he o bjecti ve of t he st u d y is t o e val uate t he effi cac y of s afi na mi de c o m pare d wit h place b o, gi ve n 
as a d d- o n t hera p y, i n i di o pat hic C hi nese P D patie nts wit h m ot or fl uct uati o ns treate d wit h sta ble 
d oses of le v o d o pa ( L- d o pa). 
2. 2
S afet y O bjecti v e 
T he saf et y o bjecti ve of t he st u d y is t o e val uate t h e saf et y a n d t ol era bilit y of safi na mi de c o m par e d 
wit h place b o i n C hi nese P D patie nts wit h m ot or fl uct uati o ns. 
3 
I N V E S TI G A TI O N A L P L A N 
3. 1
O ver all St u d y Desi g n a n d Pl a n 
T his is a P hase III, m ultice ntre, r a n d o mise d, d o u ble- bli n d, place b o c o ntr oll e d st u d y i n i di o pat hic 
C hi nese P D patie nts, e x p erie nci n g m ot or fl u ct uati o ns w hile o n sta ble d oses of le v o d o pa (al o ne or 
i n c o m bi nati o n wit h ot her a nti- Par ki ns o n dr u gs). 
A t otal of 3 0 6 patie nts will be ra n d o mise d i nt o t his st u d y ( 1 5 3 i n t he safi na mi de a n d 1 5 3 i n t he 
place b o gr o u ps). 
T he visit pr oce d ur es ar e s u m marise d i n t he St u d y Fl o w C hart, A p pe n di x 1 . 
Scree ni n g Peri o d 
After pr o vi di n g writte n i nf or me d c o nse nt t o partici pate i n t he st u d y, patie nts will e nter a scree ni n g 
peri o d u p t o 2 w ee ks. D uri n g t he scree ni n g peri o d, patie nts will u n der g o all t he e val uati o ns 
necessar y t o esta blis h t heir eli gi bilit y f or t he st u d y.  Patie nts c o nsi dere d n o n-
es i n la b orat or y e xa ms, E C G, vital si g ns or tra diti o nal 
C hi nese me dici ne n ot relate d t o ner v o us s yste m disease, c o ul d be re-scree ne d a gai n o nl y o nce d uri n g 
t he st u d y after a reas o na ble i nter val of ti me, base d o n t he j u d ge me nt of t he I n vesti gat or t hat s h o ul d be 
f ull y d oc u me nte d a n d e x plai ne d i n t he cli nical rec or ds a n d i n t he C R F. T he y w o ul d nee d t o si g n a ne w 
c o nse nt f or m. Patie nts w h o will be c o nfir me d t o be n o n-eli gi ble i n t his sec o n d scree ni n g visit s h o ul d 
be defi niti vel y e xcl u de d fr o m t he st u d y.
Patie nts a n d t heir care gi v ers will be trai ne d o n t he c o m pleti o n of a 2 4- h o ur diar y car d a n d t he last 
t w o da ys of rec or di n g pri or t o e ac h st u d y visit will be use d f or dat a a n al ysis. T he d os e of L- d o p a 
a n d of t he ot her a nti- Par ki ns o n dr u gs (if a n y) m ust be ke pt c o nsta nt d uri n g t he scree ni n g peri o d. 
Treat me nt Peri o d 
At baseli ne ( da y 1), eli gi ble patie nts will e nter t he treat me nt peri o d a n d will be ra n d o mise d t o 
recei v e eit her s afi na mi de (i nitial 5 0 m g titrate d t o 1 0 0 m g t he da y after t he Visit 3/ wee k 2, i deall y at 
da y 1 5) or matc hi n g plac e b o, or all y o d i n a 1: 1 rati o. T he i n vesti gati o nal m e dici nal pr o d uct (I M P) 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
T P- G D O- W W- 0 1 6- 0 7 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Effecti ve Date:  0 5 Se p 1 8 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
Relate d t o:  S O P- G D O- W W- 0 1 9                                                                                                               Pa g e 1 2 of 3 8 
will be ta ke n i n t he m or ni n g at brea kf ast ti me, i n a d diti o n t o t he m or ni n g d ose of L- d o p a a n d ot h er 
(if a n y) P D me dic ati o ns. 
F oll o wi n g c o m pleti o n of all baseli ne assess me nts, t he y will recei ve t he first d ose of safi na mi de or 
place b o ( 5 0 m g) at t he st u d y ce ntre. T he da y after t he Visit 3/ wee k 2 (i deall y at da y 1 5) t he d ose will 
be i ncrease d at h o me t o 1 0 0 m g o d. Eac h p atie nt will r ecei ve tr eat me nt f or 1 6 wee ks, wit h visits at 
wee k 0/ da y 1 ( bas eli ne) a n d at wee ks 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( or earl y ter mi nati o n). A tele p h o ne f oll o w-
u p will be perf or me d 1 wee k after t he e n d of treat me nt f or safet y reas o ns. 
Patie nts w h o pre mat ur el y wit h dra w fr o m t he st u d y w hile recei vi n g st u d y me dicati o n s h o ul d 
c o m plete t he earl y ter mi nati o n visit assess me nts, w he n p ossi ble. 
At t he e n d of t he st u d y, t he patie nts will be i nstr ucte d t o c o ntact i m me diatel y t he I n v esti gat or i n 
case of a p peara nc e of a n y a d vers e reacti o ns. A n y o n g oi n g a d verse e ve nt or cli nicall y a b n or mal 
la b orat or y par a meter will be f oll o we d u ntil res ol uti o n. I n a d diti o n, all S A Es occ urri n g wit hi n 3 0 
I n t h e c ase of i nt olera ble d o pa mi ner gic a d verse e v e nts ( A Es), e. g. d ys ki nesia, it is s u g geste d t o 
decre ase t he d ose of L- d o pa b y a tele p h o ne call as first ste p a n d c o nsi der t he decrease of t he d ose 
of safi na mi de or place b o fr o m 1 0 0 t o 5 0 m g o d as a sec o n d ste p. I n t his sec o n d case, patie nts s h o ul d 
u n der g o a n u nsc he d ule d visit f or safet y reas o ns a n d mai ntai n t he 5 0 m g safi na mi de d ose f or t he 
rest of t he st u d y. Patie nts w h o d o n ot t ol erate t he 5 0 m g d ose s h o ul d wit h dra w fr o m t he st u d y a n d 
c o m plete t he earl y ter mi nati o n visit assess me nts, w he n p ossi ble.
Effic
- h o ur patie nt diar y, 
- 3 9 ite ms ( P D Q- 3 9) a n d t he N u merical Rati n g Scale ( N R S). 
Safet y will be assesse d b y cli nic al la b orat or y tests ( hae mat ol o g y a n d s er u m c he mistr y), vital si g ns, 
1 2-lea d el ectr ocar di o gra m, p h ysical e xa mi nati o n, treat me nt e m er ge nt a d vers e e v e nts a n d 
c o nc o mita nt me dicati o ns. 
3. 2
E n d p oi nts 
3. 2. 1
Effic ac y V ari a bles 
3. 2. 1. 1
Pri mar y E n d p oi nt 
T he pri mar y effic ac y e n d p oi nt of t his st u d y is t he c ha n ge fr o m baseli ne t o wee k 1 6 i n t he mea n 
- h o ur patie nt diar y car ds, of s afi na mi de 1 0 0 m g/ da y 
c o m pare d t o place b o, gi ve n as a d d- o n t hera p y i n P D patie nts wit h m ot or fl uct uati o ns o n sta ble 
d oses of L- d o pa. 
3. 2. 1. 2
Sec o n dar y E n d p oi nts 
T he ke y se c o n dar y effic ac y e n d p oi nt of t his st u d y is: 
T he c ha n ge fr o m baseli ne t o wee k 1 6 i n pai n se verit y, as assesse d b y a n 1 1- p oi nt N u merical 
Rati n g Scale ( N R S). 


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Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 1 3 of 3 8 
Ot her sec o n d ar y effic ac y e n d p oi nts of t his st u d y are: 
-
h o ur patie nt diar y car ds. 
-
tr o u bles o me d ys ki nesia, as assesse d b y 2 4- h o ur p atie nt diar y car ds. 
T he c ha n g e fr o m baseli ne t o wee k 
T he c ha n g e fr o m baseli ne t o wee k 1 6 i n t he U P D R S part II ( acti vities of dail y life [ A D L]) 
T he c ha n g e fr o m bas eli ne t o wee k 1 6 i n t he U P D R S part III ( m ot or f u n cti o n) sc ore d uri n g 
T he C GI- Se verit y ( C GI- S) sc ore at wee k 1 6. 
T he c ha n g e fr o m bas eli ne t o wee k 1 6 i n t he C GI- C ha n ge ( C GI- C). 
T he c ha n g e fr o m bas eli ne t o wee k 1 6 i n t he P D Q- 3 9 sc ore. 
3. 2. 2
S afet y E n d p oi nts 
T he safet y e n d p oi nts f or t his st u d y are: 
T he nat ure, fre q u e nc y, se verit y, r elati o ns hi p (t o st u d y dr u g), acti o ns ta ke n, a n d o utc o me 
of treat me nt- e mer ge nt a d verse e v e nts ( T E A Es) a n d tr eat m e nt-e mer ge nt seri o us a d verse 
e ve nts ( T S A Es). 
P h ysical e xa mi nati o n fi n di n gs (cli nicall y si g nifica nt). 
Vital si g n ( heart r ate, s yst olic a n d diast olic bl o o d press ure) val ues, i ncl u di n g occ urr e nce 
of a b n or malities. 
1 2-lea d electr ocar di o gra m ( E C G) para m eter me as ur es, i ncl u di n g occ urre n ce of 
a b n or malities 
Cli nical c he mistr y a n d hae mat ol o g y val ues, i ncl u di n g s hifts fr o m baseli ne a n d occ urre nce 
of a b n or malities. 
4 
S T A TI S TI C A L M E T H O D S 
4. 1
D at a Q u alit y Ass u r a nce 
All ta bles, fi g ures a n d data listi n gs t o be i ncl u de d i n t he re p ort will be i n de pe n de ntl y c hec ke d f or 
c o nsiste nc y, i nte grit y a n d i n a cc or da nce wit h sta n dar d P A R E X E L pr oce d ures. 
4. 2
Ge ner al Pres e nt ati o n C o nsi der ati o ns 
-tr eat me nt asse
will be calc ulate d r elati v e t o t he date of first d osi n g i.e. St u d y Da y = Assess me nt Date - First 
D osi n g Date + 1.  
C o nti n u o us data will be s u m marize d i n ter ms of t he mea n, sta n dar d de viati o n ( S D), me dia n, 
mi ni m u m, ma xi m u m a n d n u m ber of o bser vati o ns, u nless ot her wise state d.  T he mi ni m u m a n d 
ma xi m u m will be r e p orte d t o t he sa me n u m ber of deci mal places as t he r a w data rec or d e d i n t he 
C CI


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Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                             Pa g e 1 4 of 3 8 
data base.  T he mea n a n d me dia n will be r e p orte d t o o ne m or e deci mal pl ace t ha n t he ra w d ata 
rec or d e d i n t he data base.  T he S D will be r e p orte d t o t w o m ore deci mal places t ha n t he ra w data 
rec or d e d i n t he data base.  I n ge n eral, t he ma xi m u m n u m ber of deci mal places re p orte d s hall be 
f o ur f or a n y s u m mar y statistic. 
Cate g orical data will be s u m m arize d i n ter ms of t he n u m ber of s u bjects pr o vi di n g data at t he 
rele va nt ti me p oi nt ( n), fre q ue nc y c o u nts a n d perce nta ges.  A n y pla n n e d c olla psi n g of cate g ories 
will be detaile d i n t he S A P te xt a n d t he data dis pla ys.   
Perce nta g es will be prese nte d t o t w o deci mal places. Per ce nt a ges will n ot be prese nte d f or zer o 
c o u nts.  Perce nt a ges will be cal c ulate d usi n g n as t he de n o mi nat or.  If sa m ple sizes are s mall, t he 
data dis pla ys will s h o w t he perce nta ges, b ut a n y te xt ual re p ort will descri b e fre q u e ncies o nl y.   
C ha n ges fr o m baseli ne i n cate g orical data will be s u m marize d usi n g s hift ta bles w here a p pr o priate. 
P- val ues greater t ha n or e q ual t o 0. 0 0 1, i n ge neral, will be prese nte d t o t hree deci mal places.  P-
C o nfi de nce i nter v als will be prese nt e d t o o ne m ore deci mal place t ha n t he ra w data. 
All data ca pt ure d o n e C R Fs will be a vaila ble as listi n gs. 
U nless state d ot her wise, all a vaila ble data fr o m wit h dra w n s u bjects will be i ncl u de d i n t he a nal ysis u p 
t o t he ti me of wit h dra wal. 
4. 3
S oft w are 
All re p ort o ut p uts will be pr o d uce d usi n g S A S ®  versi o n 9. 4 or a later versi o n i n a sec ure a n d 
vali date d e n vir o n me nt.   
4. 4
St u d y S u bjects 
4. 4. 1
Dis p ositi o n of S u bjects 
A clear a cc o u nti n g of t he dis p ositi o n of all s u bjects w h o e nter t he st u d y will be pr o vi de d, fr o m 
scree ni n g t o st u d y c o m pl eti o n. S u bje cts are all o we d t o be re-s cree ne d; all scree n fail ur e d ata w hic h 
are e nt ere d i n d ata base will be utilize d f or s u m mar y. 
T he f oll o wi n g s u m maries will be pr o vi de d f or E nr olle d P o p ulati o n:
S u bjects scree n e d 
S u bjects e xcl u de d pri or t o ra n d o mizati o n b y maj or reas o n  
T he f oll o wi n g s u m m aries will be pr o vi de d b y treat m e nt gr o u p a n d o verall f or Ra n d o mize d 
P o p ulati o n:
C CI


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Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                              Pa g e 1 5 of 3 8 
S u bjects Ra n d o mi ze d 
S u bjects C o m pl ete d t he St u d y 
S u bjects Treate d ( wit h at least o ne d ose or partial d ose of st u d y me dicati o n) 
S u bjects wit h dra w n fr o m treat m e nt b y maj or r eas o n a n d o verall 
S u bjects wit h dra w n fr o m t he st u d y b y maj or reas o n a n d o verall 
T he f oll o wi n g b y-s u bject listi n gs will be pr o vi de d f or E nr olle d P o p ulati o n: 
S u bjects scree n e d wit h scree n f ail ure fla g a n d t he maj or reas o n of e xcl usi o n pri or t o 
ra n d o mizati o n. 
T he f oll o wi n g b y-s u bject listi n gs will be pr o vi de d f or Ra n d o mize d P o p ulati o n: 
Ra n d o mizati o n c o de assi g ne d treat me nt a n d act ual treat me nt. 
Wit h dra wal/st u d y c o m pl eti o n details (i ncl u di n g reas o n f or disc o nti n uati o n a n d d urati o n of 
treat me nt pri or t o disc o nti n uati o n). 
4. 4. 2
Pr ot oc ol D e vi ati o ns 
Maj or pr ot oc ol de viati o ns are d efi ne d as t h ose de vi ati o ns fr o m t he pr ot oc ol li kel y t o ha ve a n i m pact 
o n t he percei ve d effica c y a n d/ or safet y of st u d y tr eat me nts.  T he i m pact of maj or pr ot oc ol 
de viati o ns o n t he effi cac y a n d/ or s af et y r es ults will be i n vesti gate d b y assessi n g t he r o b ust ness of 
t he st u d y res ults a n d c o ncl usi o ns t o t he c h oice of a n al ysis p o p ulati o n, b ot h i ncl u di n g a n d e xcl u di n g 
data p ote ntiall y affecte d b y maj or pr ot oc ol de viati o ns.  F or t he defi niti o ns of maj or pr ot oc ol 
de viati o n, please refer t o Secti o n Per- Pr ot oc ol  P o p ulati o n.
Maj or pr ot oc ol de viati o ns a n d a n y acti o n t o be ta ke n re g ar di n g t he e xcl usi o n of s u bjects or aff ect e d 
data fr o m s pe cific a n al yses are d efi ne d i n t he pr oject-s pe cific Pr ot oc ol De viati o n S pecificati o n. 
A s u m mar y of t he n u m b er a n d perce nta ge of s u bj ects wit h a maj or or maj or C O VI D- 1 9 pr ot oc ol 
de viati o n b y treat me nt gr o u p a n d o verall a n d b y t y pe of de viati o n will be pr o vi de d f or Ra n d o mize d 
P o p ulati o n b y treat m e nt gr o u p a n d o ver all. 
A b y-s u bject listi n g of maj or a n d mi n or pr ot oc ol d e viati o ns will be pr o vi de d. 
4. 5
A n al ysis P o p ul ati o ns 
T he f oll o wi n g a nal ysis will be pr o vi de d f or E nr olle d P o p ulati o n: 
A s u m mar y of t he n u m b er a n d p erce nta ge of s u bj ects b y treat me nt gr o u p a n d o verall f or eac h 
a nal ysis p o p ulati o n. 
A b y-s u bject listi n g of a nal ysis p o p ulati o n will i ncl u de: treat me nt gr o u p, ce nter, s u bject 
i de ntifier, i ncl usi o n/e xcl usi o n fla g f or eac h p o p ulati o n a n d reas o n f or e xcl usi o n fr o m eac h 
p o p ulati o n. 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                              Pa g e 1 6 of 3 8 
4. 5. 1
E nr olle d P o p ul ati o n 
T he E nr olle d P o p ulati o n will i ncl u de all s u bjects w h o pr o vi de i nf or me d c o nse nt. 
4. 5. 2
R a n d o mize d P o p ul ati o n 
T he Ra n d o mi ze d P o p ulati o n will i ncl u de all s u bjects w h o pr o vi de i nf or me d c o nse nt a n d recei ve d 
a patie nt n u m ber (ra n d o mizati o n n u m ber) w het h er or n ot t he y recei v e I M P. 
4. 5. 3
F ull A n al ysis Set ( F A S) P o p ul ati o n 
T he F A S p o p ulati o n will c o m prise all patie nts w h o pr o vi de d i nf or me d c o nse nt, were r a n d o mize d 
a n d rec ei ve d at least 1 d ose or partial d ose of t he I M P. 
Pri mar y a nal yses will be perf or me d o n t h e F A S p o p ulati o n wit h e xcl usi o ns fr o m t he ra n d o mize d 
defi ne d a n d j ustifie d i n t he S A P. 
F oll o wi n g t he ra n d o mi ze d pri nci ple, p atie nts will be a n al yze d acc or di n g t o t he treat me nt t he y h a ve 
bee n assi g ne d t o at t he ra n d o mizati o n. 
T he F A S p o p ulati o n will be use d t o pr o d uce s u m maries of bas eli ne patie nt c har acteristics a n d f or 
t he a nal ysis of all efficac y e n d p oi nts. 
4. 5. 4
S afet y P o p ul ati o n 
T he Safet y P o p ulati o n will c o m prise all patie nts w h o pr o vi de d I nf or me d C o nse nt a n d recei ve d at 
least 1 d ose or partial d ose of I M P. 
Patie nts will be a nal yze d acc or di n g t o t he tr eat me nt t he y act uall y recei ve d. 
T he Safet y P o p ulati o n will be use d t o pr o d uce s u m maries of all safet y relate d e n d p oi nts a n d 
de m o gra p h y. 
4. 5. 5
Per- P r ot oc ol P o p ul ati o n 
T he Per- pr ot oc ol P o p ulati o n ( P P) will i ncl u de all F A S p o p ulati o n patie nts w h o c o m plete d t he 
d o u ble bli n d 1 6- wee k treat me nt peri o d a n d ha d n o maj or pr ot oc ol de viati o ns t hat were c o nsi dere d 
as p ote ntiall y i m pacti n g t he effi cac y res ults. 
Maj or pr ot oc ol de viati o ns mi g ht i ncl u de, b ut ar e n ot li mite d t o: 
Patie nts t a ki n g a n ot- per mitte d c o nc o mita nt me dicati o n. 
T he I M P n ot bei n g a d mi nister e d d uri n g t he trial as defi ne d i n t he pr ot oc ol. 
Patie nts r ecei vi n g a tr eat me nt differe nt t ha n t h e o ne assi g ne d b y ra n d o mizati o n. 
T he treat me nt c o m plia n ce less t ha n 8 0 % or greater t ha n 1 2 0 %.  
Res ults of t he pri mar y a n d sec o n dar y effi cac y e n d p oi nts a nal yses c o n d ucte d i n t he P P will be 
c o nsi dere d as s u p p orti ve. 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 1 7 of 3 8 
E xcl usi o n of patie nts fr o m t he P P a nal yses will be deci de d j oi ntl y b y t he c o ntract researc h 
i n t he 
Data Re vie w Meeti n g ( D R M) pri or t o u n bli n di n g of t he ra n d o mizati o n c o d e a n d data bas e release. 
T he patie nts or o bser vati o ns t o be e xcl u de d, a n d t he reas o n f or t heir e xcl usi o n will be d oc u me nt e d 
a n d a p pr o v e d b y t he a b o ve- me nti o ne d pers o ns pri or t o data bas e rel ease. T he d oc u me ntati o n will 
be file d t o get her wit h t he re mai ni n g trial d oc u me ntati o n. 
Vi olati o ns e xcl u di n g patie nts fr o m a n y partic ular p o p ulati o n will be descri be d, re p orti n g t he n u m ber 
of pr ot oc ol vi olat ors per eac h criteri o n. All pr ot oc ol vi olati o ns, mi n or o nes i ncl u de d, will be liste d.
4. 6
De m o gr a p hic a n d Ot her B aseli ne C h ar acteristics 
De m o gra p hic a n d ot her b aseli ne c haracteristics will be s u m marize d b y treat me nt gr o u p a n d o ver all 
f or Safet y P o p ulati o n. T he s u m maries pr o vi de d m a y i ncl u de t he f oll o wi n g: 
A s u m mar y of de m o gra p hic varia bles (a ge, se x, a n d et h nicit y, baseli ne hei g ht, baseli ne wei g ht, 
baseli ne B MI) b y treat me nt gr o u p a n d o verall. 
A s u m mar y of S u bsta nce Use at Scree ni n g (s m o ki n g < 1 0 or > = 1 0 ci garettes/ D a y, alc o h ol 
- 8 0 g/ da y or > 8 0 g/ da y) b y treat m e nt gr o u p a n d o ver all. 
A s u m mar y of H oe h n a n d Ya hr sta ge at Scree ni n g b y treat me nt gr o u p a n d o verall. 
a n d o verall. 
A s u m mar y of me dic al hist or y b y S yste m Or ga n Class ( S O C) a n d Preferre d Ter m ( P T ) b y 
treat me nt gr o u p a n d o v er all. T he me dical hist or y will be c o de d b y Me d D R A ( versi o n 2 2. 0). 
A s u m mar y of s ur gic al hist or y b y S O C a n d P T b y treat me nt gr o u p a n d o verall. T h e s ur gical 
hist or y will be c o de d b y Me d D R A ( versi o n 2 2. 0). 
All de m o gra p hics a n d ot her baseli ne c har acteristics will be pr o vi de d i n dat a listi n g. F or H oe h n a n d 
Ya hr sc ale a n d ne ur ol o gi cal e xa mi nati o ns, tr eat me nt gr o u p act uall y d ose d b y s u bject ar e pr o vi de d 
i n data listi n g.  
4. 7
C o nc o mit a nt Me dic ati o n a n d Pr oce d ure 
All me dicati o ns will be c o de d usi n g t he 
W orl d Healt h Or g a nizati o n- Dr u g Gl o bal ( W H O Dr u g 
Gl o bal) ( versi o n 
Marc h 2 0 1 9 B 3 f or mat) a n d will be classifie d b y A nat o mical T hera pe utic 
C he mical ( A T C) c ate g ories. 
Pri or a n d c o nc o mita nt me dicati o n start a n d st o p dates will be c o m pare d t o t he date of first d ose of 
st u d y me dicati o n t o all o w me dicati o ns t o be classifie d as eit her Pri or o nl y or C o nc o mita nt o nl y.  
Me dicati o ns starti n g after t he st u d y c o m pleti o n/ wit h dr a wal date will be liste d b ut will n ot be 
classifie d or s u m mariz e d. 
C CI


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Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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                                                                                                              Pa g e 1 8 of 3 8 
Me dicati o ns t hat st o p pri or t o t he date of first d ose of st u d y me dicati o n wi
o nl y. Me dicati o ns will be classifie d as C o nc o mita nt if t he y ha ve a start date o n or after t he date of 
first d ose of st u d y me dicati o n. I n a d diti o n, me dicati o ns stat pri or t o first d ose of st u d y m e dicati o n 
a n d st o p after first d osi n g date are cl assifie d as C o nc o mita nt me dicati o n as well. I m p utati o n of 
A p pe n di x 2 . 
T he c o nc o mita nt pr o ce d ur es i ncl u de a n y s ur gical, t hera pe utic or dia g n ostic pr oce d ur es perf or me d 
d uri n g st u d y a n d t he y will be c o de d b y Me d D R A ( versi o n 2 2. 0). 
T he s u m maries pr o vi de d ma y i ncl u de t he f oll o wi n g:  
Pri or me dicati o ns will be s u m marize d b y A T C le vel 3 a n d preferr e d na me b y tr e at me nt gr o u p 
a n d o verall f or Safet y P o p ulati o n.  
C o nc o mita nt me dicati o ns will be s u m marize d b y A T C le vel 3 a n d preferre d na me b y treat me nt 
gr o u p a n d o ver all f or Safet y P o p ulati o n.  
C o nc o mita nt pr oce d ures will be s u m marize d b y S O C a n d P T b y tr eat me nt gr o u p a n d o verall 
f or Safet y P o p ulati o n. 
B y-
B y-s u bject listi n gs of all c o nc o mita nt pr oce d ures. 
4. 8
Tre at m e nt C o m pli a nce 
E x p os ure data will be s u m m arize d a n d liste d bas e d o n t he Safet y P o p ulati o n. T he c o m plia nce data 
will be s u m mariz e d a n d liste d base d o n t he Safet y P o p ulati o n. 
Treat me nt d urati o n, t ot al a m o u nt of e x p os ure d oses, c o m plia nce t o t he st u d y dr u g, a n d c o m plia nce 
t o t he st u d y dr u g b y cat e g or y ( < 8 0 %, 8 0 %- 1 2 0 %, > 1 2 0 %) will be descri pti vel y s u m marize d b y 
treat me nt gr o u p a n d o v er all. 
I n v esti gat or will assess a d here nce wit h I M P d osi n g re gi me n o n a n o n g oi n g basis b y deter mi ni n g 
t he a m o u nt of I M P dis pe nse d, use d a n d ret ur ne d at Visit 2 (first d ose), Visit 3, Visit 4, Visit 5 a n d 
Visit 6 (e n d of treat me nt) or u nsc he d ule d Visit/ pre mat ure disc o nti n uati o n visit. 
Treat me nt d ur ati o n ( wee ks) = ( dat e of last d ose 
 date of first d ose + 1) / 7. 
T otal a m o u nt of e x p os ur e d oses ( m g) = 
D ue t o C O VI D- 1 9, s u bjects ma y n ot be a ble t o r et ur n site f or sc he d ul e d visits as pla n ne d a n d 
ca n n ot r et ur n st u d y dr u g o n sc he d ule visits. C o nsi deri n g t his sit uati o n, sit e will c o ntact s u bjects o n 
pla n ne d sc he d ul e visit date b y p h o ne t o rec or d h o w ma n y ta blets of st u d y dr u g ha ve b ee n ta k e n 
u ntil date of p h o ne c o ntact. T he date of p h o ne c o ntact will be r ec or de d as Dat e of Visit ( D o V) i n 
C R F. T his n u m ber of ta blets ta ke n will be use d f or s u m mar y of t otal a m o u nt of e x p os ure d oses 
( m g). 
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Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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                                                                                                               Pa g e 1 9 of 3 8 
If s u bject ca n n ot r ecei v e st u d y dr u g o n ti me d u e t o C O VI D- 1 9, t he re mai ni n g st u d y dr u gs fr o m 
last visit will be ta ke n u ntil ne w st u d y dr u gs are d eli vere d. 
Re gar di n g t he Ret ur ne d Date a n d N u m ber of T a blets Ret ur ne d i n C R F, site will rec or d e xactl y 
date s u bjects g o ba c k t o site a n d n u m ber of ta bl ets ret ur ne d.  
C o m plia nce t o t he I M P ( %) = 
.
I n pr ot oc ol, t he t ot al a m o u nt of sc he d ule d d os e is pla n ne d as: 5 0 m g ( Wee k 0 t o Wee k 2) a n d 1 0 0 
m g ( Wee k 2 t o Wee k 1 6). If s u bject recei ve d t his d osi n g sc he d ule of Safi na mi de per pr ot oc ol 
wit h o ut d ose d o w n titrati o n, t he n t he t otal a m o u nt of sc h e d ule d d os e ( m g) i n c o m plia nce ca n be 
calc ulate d as: 
5 0 m g × n u m ber of da ys sc he d ule d b et wee n first d osi n g date a n d Wee k 2 + 1 0 0 m g × n u m ber of 
da ys sc he d ule d b et wee n Wee k 2 a n d E n d of tr eat me nt date. 
If s u bjects nee d t o a dj ust d ose of Safi na mi de, t he t otal a m o u nt of sc he d ule d d ose ( m g) s h o ul d be 
calc ulate d b ase d o n a dj uste d d ose.  
C o nsi deri n g s u bjects ma y be i m pacte d b y C O VI D- 1 9, t he t otal a m o u nt of sc he d ule d d os es will be 
calc ulate d b ase d o n D O V. 
T he c o m plia nce calc ul ati o n will be base d o n visit basis a n d o ver all as f oll o wi n g: 
Treat me nt C o m plia nce 
 Visit 2 t o Visit 3 ( Wee k 0 t o W ee k 2) 
Treat me nt C o m plia nce - Visit 3 t o Visit 4 ( Wee k 2 t o Wee k 6) 
Treat me nt C o m plia nce - Visit 4 t o Visit 5 ( Wee k 6 t o Wee k 1 0) 
Treat me nt C o m plia nce - Visit 5 t o Visit 6 ( Wee k 1 0 t o Wee k 1 6) 
O verall Tr eat m e nt C o m plia nce - Visit 2 t o Visit 6 ( Wee k 0 t o Wee k 1 6) 
T he f oll o wi n g s u m maries will be pr o vi de d: 
A s u m mar y of t he treat me nt d urati o n a n d t he t otal a m o u nt of e x p os ure d oses ( m g), a n d 
t otal a m o u nt of sc he d ule d d oses ( m g) a d mi nist ere d d uri n g st u d y b y treat me nt gr o u p a n d 
o verall. 
A s u m mar y of n u m ber a n d perce nta ge of s u bjects wit h treat me nt c o m plia n ce b y treat me nt 
gr o u p a n d o ver all; t he tr eat me nt c o m plia nce b y visit is s u m m arize d as w ell. 
T he f oll o wi n g listi n gs will be pr o vi de d: 
B y-s u bject listi n g of treat me nt c o m plia nce.  
B y-s u bject listi n g of dr u g acc o u nta bilit y. 
4. 9
Effic ac y E v al u ati o n 
4. 9. 1
A n al ysis a n d D at a C o n ve nti o ns 
4. 9. 1. 1
M ulti-ce nter St u dies 
. 
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                                                                                                              Pa g e 2 0 of 3 8 
As a d diti o nal a nal ysis, A n a nal ysis of c o varia nce ( A N C O V A) m o d els f or t he a nal ysis of pri mar y 
e n d p oi nt a n d ke y sec o n dar y e n d p oi nt will be fitte d a gai n i ncl u di n g t he site- b y-treat me nt 
i nteracti o n, i n or der t o test if t hat i nteracti o n is statisticall y si g nifica nt, usi n g a n al p ha = 0. 1. Als o, 
i n or der t o gra p hic all y assess t he p ossi ble heter o ge neit y of t he treat me nt effect acr oss ce ntr es, 
f orest pl ots will b e ge nerate d t o dis pla y t he res ults at eac h ce nter. I n case t hat t he n u m ber of p atie nts 
i n eac h sit e w
pri or t o u n bli n di n g, st u d y statisticia n i n c o ns ultati o n wit h t he cli nical tea m will deter mi ne t he 
p o oli n g base d o n e nr ol m e nt n u m bers a n d ge o gr a p hical pr o xi mit y. 
If t he sit e- b y-tre at me nt i nter acti o n is statisticall y si g nifica nt, it i m plies t hat t he effect of site- b y-
treat me nt i nteracti o n e xists. T he o verall c o ncl usi o n of t he st u d y o n t he pri mar y a n d ke y sec o n d ar y 
e n d p oi nts a nal yses w o ul d be still a n al yze d base d o n t he pri mar y m o d el (i.e., t he A N C O V A m o del 
wit h o ut t he i nteracti o n ter m). H o we v er, a n a d diti o nal e x pl orat or y a nal ysis t o i de ntif y w hic h sites 
ma y ha ve si g nifica nt treat me nt eff ects w hic h ca uses si g nifica nt i nteracti o n is s u g geste d t o be 
s h o w n at t he e n d. 
4. 9. 1. 2
Ha n dli n g of Dr o p o uts or Missi n g Data 
At eac h Visit, t here are 2 diar y e ntries ( 1 Da y or 2 Da ys Bef or e Visit), a n d t he diar y c o vers 2 4 h 
( 4 8 e ntries, e ac h f or 0. 5 h). A missi n g diar y will be classifie d as f oll o ws:  
C o m plete Missi n g 
If t he diar y is c o m plet el y missi n g, mea ni n g t hat t here are n o data c ollecte d, o n 1 D a y or 2 Da ys 
Partial Missi n g 
f ore 
Visit, t he diar y f or t hat d a y will be treate d as parti al missi n g.  
I n c ase of c o m plete missi n g diaries i n b ot h t he t w o da ys bef ore a visit ( b ot h Da y 1 a n d Da y 2 
Bef ore Visit), or i n t he c ase of partial missi n g diaries i n b ot h t he t w o da ys bef ore a visit ( b ot h Da y 
1 a n d D a y 2 B ef ore Visit), t he c o m p utati o n of t he e n d p oi nt b ase d o n diaries dat a ca n n ot be 
perf or me d a n d t he diaries are c o nsi dere d missi n g f or t he visit. 
I n c ase of c o m plet e missi n g or partial missi n g diaries f or a si n gle da y bef ore t he visit, a n d 
a vaila bilit y of diaries dat a f or t he ot her da y bef ore visit, t he e n d p oi nt deri vati o n base d o n diaries 
data ca n b e perf or me d usi n g data c ollecte d i n t he a vaila ble da y. 
I n cas e of less t ha n 5 missi n g tic ks, t he c o m p utati o n of t he e n d p oi nt will be perf or me d b y usi n g 
t he re mai ni n g a vaila bl e d ata. 
T he sa me r ule t o defi ne missi n g f or t he visit will be a p plie d t o pri mar y a n d sec o n dar y e n d p oi nts 
base d o n diar y d ata. 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                           Pa g e 2 1 of 3 8 
Missi n g data o n t he pri mar y a n d ke y s ec o n d ar y efficac y e n d p oi nt will be i m p ute d usi n g m ulti ple 
i m p utati o n ( MI) as t he pri mar y i m p utati o n met h o d a n d last o bser vati o n carrie d f or w ar d ( L O C F) 
as se nsiti vit y a nal ysis.  
Missi n g data o n all t he ot her se c o n dar y efficac y e n d p oi nts will be i m p ute d o nl y usi n g L O C F 
met h o d.  
A MI a nal ysis will b e carrie
ti me will be i m p ute d wit h m ulti ple i m p utati o n met h o d ol o g y usi n g Pr oce d ure pr o c MI i n S A S use 
Mar k o v C hai n M o nte Carl o ( M C M C) w hic h ass u mes t hat all t he varia bles i n t he i m p utati o n m o del 
ha ve a j oi nt m ulti variate n or mal distri b uti o n. T his pr oce d ur e will be e xec ute d b y treat me nt gr o u p 
- baseli ne visits 
d uri n g t he treat me nt peri o d.  
T he 5 0 ti mes of r e pe ate d i m p ute d datasets will be ge ner ate d f or t his a nal ysis; o nl y o n-treat me nt 
o bser vati o ns are use d. Eac h of t he i m p ute d datasets will be a nal yze d b y ti me p oi nt usi n g a n 
A N C O V A m o del wit h t he sa me c o variates as t he ori gi nal m o del. T he MI A N A L Y Z E pr oce d ure i n 
S A S will be use d t o c o m bi ne t he A N C O V A res ults fr o m 5 0 i m p ute d datasets at eac h ti me p oi nt. 
Missi n g data will be i m p ute d usi n g t he L O C F met h o d f oll o we d b y a n A N C O V A a nal ysis usi n g 
t he sa me m o del as descri be d i n pri mar y e n d p oi nt. T he L O C F s h o ul d be perf or me d fr o m first p ost-
d ose visit u ntil t he last sc he d ule d visit ( Wee k 1 6) t o i m p ute t he missi n g val ues ( missi n g d ue t o 
treat me nt disc o nti n uati o ns or i nter ve nti o n ce ns ori n g, or a n y ot her r eas o ns). 
Fi nall y, a d diti o nal se nsiti vit y a nal ysis of ge neral i m pact b y C O VI D- 1 9 is c o nsi dere d. Base d o n 
Pr ot oc ol De viati o n Re p ort, s u bjects wit h M aj or C O VI D- 1 9 relate d Pr ot oc ol D e viati o n will be 
e xcl u de d fr o m t his se nsiti vit y a nal ysis t o c hec k if a n y C O VI D- 1 9 r elate d Pr ot oc ol D e viati o n ma y 
bias pri mar y a n d ke y s ec o n dar y efficac y res ults. 
T he f oll o wi n g effi cac y a nal ysis will be pr o vi de d: 
F A S Set a n al ysis ( A N C O V A, M ulti ple I m p ut ati o n): t his is t he pri mar y a nal ysis f or pri mar y 
e n d p oi nt (t he 
) a n d ke y sec o n dar y e n d p oi nt ( N R S sc ore). 
P P Set a nal ysis ( A N C O V A, 
M ulti ple I m p utati o n): t his is t he s u p p orti ve a nal ysis f or 
sc ore).  
F A S Set a nal ysis ( A N C O V A, L O C F): t his is a se nsiti vit y a nal ysis f or all effi cac y e n d p oi nts. 
F A S Set a nal ysis ( A N C O V A, M ulti ple I m p utati o n, ge neral C O VI D- 1 9 i m pact): t his is a 
se nsiti vit y a nal ysis t o e xcl u de s u bjects wit h Maj or C O VI D- 1 9 Pr ot oc ol De viati o n f or 
sc ore). 
W he n t here is n o missi n g diar y or N R S res ults u n der P P set, it will ca use war ni n g messa ge a n d 
ca n n ot e na ble S A S Pr oc MI A N A L Y Z E o pti o n t o ret ur n fi nal esti mati o n of least s q uare mea n 
bet wee n gr o u p a n d wit hi n gr o u p acr oss 5 0 i m p utati o ns. T o o ver c o me t his iss ue, t he o bser ve d 
( n o n-i m p ute d) diar y or N R S res ults i n P P set will be use d t o pr o vi de least s q uare m ea ns i nstea d 
of usi n g m ulti ple i m p ut ati o n r es ults. 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                             Pa g e 2 2 of 3 8 
4. 9. 1. 3
M ulti plicit y 
T he o verall t y pe I fa mil y- wise err or rate f or testi n g t he pri mar y a n d t he ke y sec o n dar y effi cac y 
e n d p oi nts will be c o ntr olle d at t he t w o-si de d 0. 0 5 si g nifica nce le vel usi n g a Fi xe d Se q ue nce 
Pr oce d ure. F oll o wi n g t his pr oce d ur e, pr o gressi o n t o ne xt ste p will o nl y occ urs as l o n g as n ull 
h y p ot hesis ( H 0: Acti ve effect = V e hicle eff ect) fr o m pr e vi o us ste p is rejecte d at 0. 0 5 si g nifica nce 
le vel. T he t esti n g pr oce d ure is st o p pe d, a n d all t he re m ai ni n g n ull h y p ot heses acce pte d if a n 
acc e pta nc e occ urs. All i n di vi d ual h y p ot hesis tests will be 2 si de d. 
1.
T he first ste p will test t he pri mar y efficac y para m eter. T he p- val ue f or t he n ull h y p ot hesis 
m ust be less t ha n 0. 0 5 t o be c o nsi dere d t o ha ve m et t he pri mar y effic ac y o bjecti ve. If t he 
n ull h y p ot hesis is n ot r ejecte d (i.e., p- val ue > 0. 0 5), t he s u bse q ue nt statistical test (sec o n d 
ste p) will n ot be c o nsi der e d statisticall y si g nifica nt. 
2.
T he sec o n d ste p 
wee k 1 6 i n pai n se v erit y, as assesse d b y a n 1 1- p oi nt N
F or t he a nal yses of s u p p orti ve se c o n dar y efficac y e n d p oi nts ( n ot ke y se c o n dar y e n d p oi nts), n o 
a dj ust m e nt of si g nific a nce le vel  will be ma de t o acc o u nt f or m ulti ple c o m paris o ns. 
4. 9. 1. 4
I nteri m A nal yses 
T here is n o i nteri m a n al ysis. 
4. 9. 1. 5
Effica c y Data 
T he F A S p o p ulati o n will be use d f or t he pri mar y a nal yses of eac h of t he efficac y e n d p oi nt w hilst 
res ults fr o m s u p ple me ntal a nal yses usi n g t he Per Pr ot oc ol will be c o m pare d t o t h ose base d o n t h e 
F A S p o p ulati o n t o assess t he effects of dr o p o uts, missi n g data, pr ot oc ol vi olati o ns a n d de viati o ns. 
T he distri b uti o ns of all t he effica c y e n d p oi nts will be s u m marize d b y tr eat me nt gr o u p a n d ti me 
p oi nt. All statistical testi n g res ults b y visits pri or t o Visit 6 ( Wee k 1 6) b et wee n tr eat me nt gr o u ps 
are pr o vi d e d as s u p p orti ve r es ults. C o u nts a n d perce nta ges will be re p orte d wit h t he latest 
c o m p ute d base d o n t he n u m bers of patie nts wit h n o n- missi n g o bser vati o ns. T he perce nta g es will 
be s u p presse d w he n t he c o u nt is zer o i n or d er t o dr a w atte nti o n t o t he n o n-zer o c o u nts. 
F urt her m ore, efficac y e n d p oi nts will be f urt her s u m marize d b y arit h metic mea ns, sta n d ar d 
de viati o ns, me dia n q uartiles, mi ni ma a n d ma xi ma.  
U n der A N C O V A m o d el, t he a dj uste d least s q uares mea n c ha n g e fr o m baseli ne b y visits will be 
re p orte d al o n g wit h t he sta n dar d err or ( S E) a n d 9 5 % c o nfi de n ce i nter v al b y eac h treat me nt gr o u p. 
F or treat me nt gr o u p c o m paris o n, t he treat me nt differe n ce bet w ee n Safi na mi de vers us Place b o will 
be re p orte d wit h t he a dj ust e d least s q uar es mea n differe nce, S E of diff er e nce, 9 5 % c o nfi de nce 
i nter val of t he differ e n ce al o n g wit h t he p- val ue. A nal ysis res ults wit hi n eac h treat me nt gr o u p or 
bet wee n treat m e nt gr o u ps o btai ne d at i nt er me diate visits ( Visit 3- Wee k 2, Visit 4- Wee k 6, Visit 
5- Wee k 1 0) will be c o nsi dere d i n a n e x pl orat or y wa y. 
A dj uste d c ha n ge fr o m b aseli ne t o sc he d ule d visits i n pri mar y or ke y sec o n dar y e n d p oi nt will be 
pl otte d b y li ne pl ot, s h o wi n g mea n c ha n g e fr o m baseli ne wit h S E. 
C CI




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Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                            Pa g e 2 4 of 3 8 
A n a nal ysis of c o varia nc e ( A N C O V A) wit h treat me nt a n d ce ntre as i n de p e n de nt fact or, bas eli ne 
1 6 as de pe n de nt varia ble, wit h 
= 0. 0 5 will be use d t o t est t his h y p ot hesis. 
Res ults will be re p orte d as Least- S q uare Mea ns f or tr eat me nt differe nces wit h ass ociate d t w o-
taile d 9 5 % c o nfi de nc e i nter vals a n d c orres p o n di n g t w o-si de d p- val ues. T he mai n ti me p oi nt f or 
c o m paris o n bet wee n treat me nt gr o u ps is w ee k 1 6, b ut ot her a vaila ble meas ure m e nts at ot her visits 
will be a nal yze d wit h t he sa me m o del descri b e d f or t he pri mar y a n al ysis. 
T he f oll o wi n g s u m maries a n d listi n gs will be pr o vi de d f or diar y d ata: 
( F A S P o p ulati o n) 
( P P P o p ulati o n) 
A b y-s u bject listi n g of 2 4- h o urs diar y dat a 
A b y-s u bject listi n g of 2 4-
4. 9. 3
Sec o n d ar y Effic ac y V ari a bles 
4. 9. 3. 1
Ke y Sec o n dar y Effi cac y V aria bles 
C h a n ge fr o m b aseli ne t o week 1 6 i n t he m e a n p ai n severity 
T he ke y sec o n d ar y e n d p oi nt is t he c ha n ge fr o m baseli ne t o wee k 1 6 i n pai n se verit y, as assesse d 
b y a n 1 1-
N R S is t o be assesse d b y s u bjects bef ore g oi n g t o slee p pri or t o t he baseli ne visit a n d t he visits at 
wee ks 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( visits 3, 4, 5 a n d 6), as t he w orst pai n e x peri e nce d i n t he past 2 4 h o urs (at 
a n y ti me d uri n g t he da y). If t he patie nt s uff ers f or m ore t ha n o ne pai n, t he m ore se vere pai n m ust 
be rec or de d. 
T he n ull h y p ot hesis f or t he ke y sec o n d ar y e n d p oi nt c o m paris o n will be t h at t here is n o differ e nce 
bet wee n s afi na mi de 1 0 0 m g/ da y a n d place b o, gi v e n as a d d- o n t her a p y i n P D patie nts wit h m ot or 
fl uct uati o ns o n sta ble d oses of L- d o pa, i n c ha n g e fr o m baseli ne t o wee k 1 6 i n pai n se verit y, as 
assesse d b y a n 1 1- p oi nt N u merical Rati n g Scale ( N R S).  
 is defi ne d as t he mea n c ha n g e fr o m 
S y m b olicall y, t his is e x presse d as f oll o ws: 
H( 0): 
(safi na mi de 1 0 0 m g/ da y) = ( place b o) 
H( 1) : 
(safi na mi de 1 0 0 m g/
( place b o) 
A n A N C O V A m o del wit h treat m e nt a n d ce ntr e as i n de pe n de nt f act or, baseli ne N R S meas ure me nt 
as c o vari ate a n d c ha n ge fr o m baseli ne as d e pe n d e nt varia ble, will be us e d t o test t his h y p ot hesis 
( = 0. 0 5). 
C CI






P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 2 7 of 3 8 
da y as at t he b aseli ne visit, if p ossi ble, at least 1 h o ur after t he s u bject h as ta ke n t heir m or ni n g d ose 
T he f oll o wi n g s u m maries a n d listi n gs will be pr o vi de d f or C GI- S a n d C GI- C: 
T he s u m mar y of C GI- S b y sc he d ule d visits ( F A S P o p ulati o n, P P P o p ulati o n a n d L O C F) 
T he s u m mar y of c h a n ge fr o m baseli ne of C GI- C b y sc he d ule d visits ( F A S P o p ulati o n, P P 
P o p ulati o n a n d L O C F) 
All t he C GI- S a n d C GI- C data will be prese nte d i n Data Listi n g. 
C GI- S sc ore assess e d at week 1 6 
T he h y p ot hesis of s u peri orit y of safi na mi de c o m pare d t o place b o will be assesse d usi n g t he 
Wilc o x o n- Ma n n- W hit ne y test stratifie d b y ce ntre (i.e. Va n- Eltere n test), w hilst p oi nt esti mate of 
treat me nt differe nces will be re p orte d as H o d ges- Le h ma n n esti mat ors t o get her wit h ass oci ate d 
t w o-si de d n o n para metric 9 5 % c o nfi de nce i nter v als. T he pri mar y c o ncl usi o n will be bas e d o n 
stratifie d 
Wil c o x o n- M a n n- W hit ne y test, t he 
H o d ges- Le h m a n n esti mat ors al o n g 
wit h 9 5 % 
c o nfi de nc e i nter val is o nl y pr o vi de d as s u p ple me ntal i nf or mati o n.  
A nal ysis res ults wit hi n eac h tre at me nt gr o u p or bet wee n treat me nt gr o u ps o btai ne d at i nter me diate 
visits ( Visit 3- Wee k 2, Visit 4- Wee k 6, Visit 5- Wee k 1 0) will be c o nsi dere d i n a n e x pl orat or y 
wa y. 
C h a n ge fr o m b aseli ne t o week 1 6 i n t he C GI- C 
C GI- C is c ollecte d as c ha n ge sc ore w he n c o m pare d t o Baseli ne visit. T h us, C GI- C is n ot c ollecte d 
at Baseli ne visit. T he e n d p oi nt of c ha n ge fr o m baseli ne t o wee k 1 6 will be s u m m arize d 
descri pti vel y b y usi n g C GI- C data at Wee k 1 6 f or eac h tr eat me nt gr o u ps. 
T he h y p ot hesis of s u peri orit y of safi na mi de c o m pare d t o place b o will be assesse d usi n g t he 
Wilc o x o n- Ma n n- W hit ne y test stratifie d b y ce ntre (i.e. Va n- Eltere n test), w hilst p oi nt esti mate of 
treat me nt differe nces will be re p orte d as H o d ges- Le h ma n n esti mat ors t o get her wit h ass oci ate d 
t w o-si de d n o n para metric 9 5 % c o nfi de nce i nter v als. T he pri mar y c o ncl usi o n will be bas e d o n 
stratifie d 
Wilc o x o n- M a n n- W hit ne y test, t he 
H o d ges- Le h m a n n esti mat ors al o n g 
wit h 9 5 % 
c o nfi de nc e i nter val is o nl y pr o vi de d as s u p ple me ntal i nf or mati o n.  
A nal ysis res ults wit hi n eac h tre at me nt gr o u p or bet wee n treat me nt gr o u ps o btai ne d at i nter me diate 
visits ( Visit 3- Wee k 2, Visit 4- Wee k 6, Visit 5- Wee k 1 0) will be c o nsi dere d i n a n e x pl orat or y 
wa y. 
4.
P D Q- 3 9 D at a 
T he P D Q- 3 9 c a n be s u m mariz e d i nt o ei g ht di me nsi o ns: 
1.
M o bilit y: Q 1 t o Q 1 0. 
2.
Acti vities of dail y li vi n g: Q 1 1 t o Q 1 6. 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 2 8 of 3 8 
3.
E m oti o nal well bei n g: Q 1 7 t o Q 2 2. 
4.
Sti g ma: Q 2 3 t o Q 2 6. 
5.
S ocial s u p p ort: Q 2 7 t o Q 2 9.  
6.
C o g niti o n: Q 3 0 t o Q 3 3. 
7.
C o m m u nicati o n: Q 3 4 t o Q 3 6. 
8.
B o dil y pai n: Q 3 7 t o Q 3 9.  
Eac h di me nsi o n is c o de d o n a scal e fr o m 0 ( perfect healt h, i.e. n o pr o ble m at all) t o 1 0 0 ( w orst 
healt h, i.e. ma xi m u m l e vel of pr o ble m) wit h eac h scale bei n g calc ulate d as f oll o ws:  
Di me nsi o n sc ore = t he t otal of t he r a w sc or es of eac h ite m i n t he di me nsi o n di vi de d b y t he 
ma xi m u m p ossi ble ra w sc ore of all t he ite ms i n t he di me nsi o n m ulti plie d b y 1 0 0. 
If t he res p o nse t o a q uesti o n is missi n g, n o scale sc ore is calc ulate d f or t hat i n di vi d ual f or t hat 
d o mai n. T his will precl u de calc ulati o n of t he P D Q- 3 9 si n gle i n de x sc ore fr o m t he ei g ht d o mai n 
sc ores.  
Ite ms are gr o u pe d i nt o ei g ht scales t hat are s c ore d b y e x pressi n g s u m me d ite m sc ores as a 
perce nt a ge sc ore r a n gi n g bet wee n 0 a n d 1 0 0 ( 1 0 0 = m ore healt h pr o ble ms). A s u m m ar y i n de x 
sc ore ca n s u bse q ue ntl y be calc ulate d fr o m t he ei g ht d o mai ns o utli ne d a b o ve. T he P D Q- 3 9 
s u m mar y i n de x is deri ve d b y t he s u m of t he ei g ht P D Q- 3 9 scale sc ores di vi de d b y ei g ht (t he 
n u m ber of s cales), w hic h yiel ds a sc ore bet wee n 0 a n d 1 0 0 ( 1 0 0 = m ore h ealt h pr o ble ms). T his is 
e q ui vale nt t o e x pressi n g t he s u m of all 3 9 ite m res p o nses as a perce nt a ge sc ore. 
F or m ula f or sc ori n g e ac h d o mai n = 
T he sc ore u n d er eac h d o mai n ca n be calc ulate d as f oll o wi n g: 
1.
M o bilit y = (sc ores of q uesti o ns 1 + 2 + 3 + 4 + 5 + 6 + 7 + 8 + 9 + 1 0) / (( 4 x 1 0) x 1 0 0) 
2.
Acti vities of dail y li vi n g = (sc ores of q uesti o ns 1 1 + 1 2 + 1 3 + 1 4 + 1 5 + 1 6) / (( 4 x 6) x 1 0 0) 
3.
E m oti o nal well- bei n g = (sc ores of q u esti o ns 1 7 + 1 8 + 1 9 + 2 0 + 2 1 + 2 2) / (( 4 x 6) x 1 0 0) 
4.
Sti g ma = (sc ores of q u esti o ns 2 3 + 2 4 + 2 5 + 2 6) / (( 4 x 4) x 1 0 0) 
5.
S ocial s u p p ort = (sc ores of q uesti o ns 2 7 + 2 8 + 2 9) / (( 4 x 3) x 1 0 0) 
N ote: if res p o n de nts i n di cate t hat t he y d o n ot ha v e a s p o use or p art ner o n q uesti o n 2 8 t he n 
s ocial s u p p ort ca n be cal c ulate d as f oll o ws: 
6.
S ocial s u p p ort = (sc ores of q uesti o ns 2 7 + 2 9) / (( 4 x 2) x 1 0 0)  
7.
C o g niti o ns = (sc ores of q uesti o ns 3 0 + 3 1 + 3 2 + 3 3) / (( 4 x 4) x 1 0 0)  
8.
C o m m u nicati o n = (sc ores of q uesti o ns 3 4 + 3 5 + 3 6) / (( 4 x 3) x 1 0 0)  
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                              Pa g e 2 9 of 3 8 
9.
B o dil y pai n = (sc ores of q uesti o ns 3 7 + 3 8 + 3 9) / (( 4 x 3) x 1 0 0) 
1 0. Sc ori n g f or si n gle i n de x ( P D Q- 3 9- SI): si n gle i n de x = S u m of d o mai n sc ores / 8 
T he si n gle i n de x re prese nts t he o verall s u m mar y i n de x of Par ki ns o n's Dise ase.  
T he P D Q- 3 9 sc ore is t o be c o m plete d b y I n v esti gat or at a p pr o xi matel y t he sa me ti me of da y as at 
t he baseli ne visit, if p ossi ble, at least 1 h o ur aft er t he s u bject h as ta k e n t heir m or ni n g d ose of 
C h a n ge fr o m b aseli ne t o week 1 6 i n t he P D Q- 3 9 s c ore  
T he h y p ot hesis of s u peri orit y of safi na mi de c o m p are d t o place b o i n P D Q- 3 9 di me nsi o n sc ores 
will be assesse d usi n g a n A N C O V A m o del par a m eterize d as t he m o del f or pri mar y e n d p oi nt (i.e. 
wit h treat me nt a n d c e ntre as i n de pe n de nt f act or, b aseli ne mea n P D Q- 3 9 sc ore as c o v ariate a n d 
c ha n ge fr o m baseli ne at wee k 1 6 i n P D Q- 3 9 sc or es as de pe n d e nt varia ble), wit h p oi nt esti mate of 
treat me nt differe nces r e p orte d as Least- S q uare M ea n wit h ass ociate d t w o-t aile d 9 5 % c o nfi d e nce 
i nter vals a n d t w o-si de d p- val ue.  
T he P D Q- 3 9 s u m mar y ta ble will be re peate d f or s u m mar y i n de x, M o bilit y, Acti vities of dail y 
li vi n g, E m oti o nal w ell bei n g, Sti g ma, S ocial s u p p ort, C o g niti o ns, C o m m u nicati o n, B o dil y 
disc o mf ort. T he baseli ne sc ore u n der eac h s pecific d o mai n is re gar de d as c o variate i n A N C O V A 
m o del. A nal ysis res ults wit hi n eac h treat me nt gr o u p or bet wee n treat me nt gr o u ps o btai ne d at 
i nter me diate visits ( Visit 3- Wee k 2, Visit 4- Wee k 6, Visit 5- Wee k 1 0) will be c o nsi der e d i n a n 
e x pl orat or y w a y. 
4. 1 0
S afet y E v al u ati o n 
All safet y s u m maries a n d a nal yses will be b ase d u p o n t he Safet y P o p ulati o n as defi ne d i n Secti o n 
4. 5. 4. 
4. 1 0. 1
A d verse E ve nts 
A Es will be c o de d b y S O C a n d P T, usi n g t he Me dical Dicti o nar y f or Re g ulat or y Acti vities 
( Me d D R A, versi o n 2 2. 0). 
A Es will be classifie d as pre-treat me nt A Es ( P T A Es) a n d T E A Es, acc or di n g t o t he p eri o d of 
occ urr e nc e, as f oll o ws:  
P T A Es: all A Es occ urri n g bef ore t he first d ose of I M P a n d n ot w orse ni n g after t he first d os e 
of I M P 
T E A Es: all A Es wit h a n o nset date o n or after t h e first d ose of I M P or A Es occ urr e d bef ore t he 
first d ose of I M P g ot w orse ni n g after t he first d ose of I M P.  All A Es o cc urri n g after last d ose 
of I M P a n d wit hi n t he saf et y re p orti n g peri o d are T E A E. 
Ge ner all y, t here will be n o i m p utati o n of missi n g val ues a n d o nl y o bser ve d safet y data will be 
i ncl u de d i n t he a nal yses. W here dat es are missi n g or partiall y missi n g, a d verse e ve nts will b e 
ass u me d t o be treat me nt-e mer ge nt, u nless t here is clear e vi de nce (t hr o u g h c o m paris o n of partial 
dates) t o s u g gest t hat t he a d verse e ve nt start e d pri or t o t he first d ose of I M P. I n t he A Es a nal ysis, 
w he n relati o ns hi p t o st u d y dr u g is missi n g f or a T E A E it will be i m p ute d t o be dr u g r el ate d.  
C CI


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Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                              Pa g e 3 0 of 3 8 
I n di vi d ual data listi n gs will i ncl u de all A Es rec or de d; i n di vi d ual P T A Es a n d T E A Es will be liste d 
i n s u bject data listi n gs. N o s u m mar y ta ble will be pr o vi de d f or P T A Es.  
Seri o us a d vers e e v e nt ( S A Es) occ urri n g or w orse ni n g after t he first d ose of I M P ar e defi n e d as 
T E S A Es. 
T he n u m ber a n d t he per ce nta ge of patie nts re p orti n g T E A Es, treat me nt e mer ge nt S A Es, se vere 
T E A Es, T E A Es l ea di n g t o disc o nti n uati o n a n d T E A Es lea di n g t o d eat h will be pr ese nte d b y 
treat me nt gr o u p, al o n g wit h t he n u m ber of e ve nts occ urri n g. O nl y T E A Es will be i ncl u de d i n t he 
s u m mar y ta bles. I n di vi d ual data listi n gs will i ncl u de all A Es rec or d e d; a se parate listi n g will be 
pr o vi de d f or tr eat me nt-e mer ge nt S A Es. 
F or all T E A E ta bles, a s u bject will be c o u nte d f or m ost se vere e ve nt o nl y o nce f or eac h S O C a n d 
eac h P T, e v e n if t he s u bject re p orte d m ore t ha n o ne e ve nt u n der eac h s u b cate g or y. T he t ot al n u m ber 
of e ve nts d oc u me nte d per S O C a n d P T will als o be dis pla ye d. All T E A Es will be s u m marize d b y 
treat me nt gr o u p a n d o ver all. U nless s pecifi e d ot her wise, T E A E ta bles will be or dere d i n ter ms of 
decre asi n g n u m ber of s u bjects f or S O C a n d t he n P T wit hi n t he S O C i n t he Safi na mi de gr o u p t he n 
b y Place b o gr o u p, a n d t h e n al p ha betic all y f or S O C a n d P T wit hi n t he S O C if t he fre q u e nc y is tie d. 
F or eac h s u bject a n d eac h a d vers e e ve nt, t he se v erit y rec or de d will be attri b ute d a n d use d i n t he 
b y-se verit y s u m maries.  Si milarl y, t he relati o ns hi p (relate d t o treat me nt) will be attri b ute d a n d use d 
i n t he b y- relati o ns hi p s u m m aries. 
A n o ver vie w ta ble will s u m marize t he n u m ber a n d perce nta ge o n s u bject le vel of t h e f oll o wi n g 
cate g ories: 
A n y T E A E 
A n y T E A E rel ate d t o I M P 
A n y se vere T E A E 
A n y se vere T E A E, r elate d t o I M P 
A n y T E A E wit h o utc o me of deat h 
A n y T E A E wit h o utc o me of deat h, relate d t o I M P 
A n y T E S A E  
A n y T E S A E, relate d t o I M P 
A n y T E A E lea di n g t o st u d y disc o nti n uati o n  
A n y T E A E lea di n g t o dis c o nti n uati o n of I M P 
A n y T E S A E lea di n g t o st u d y disc o nti n uati o n  
A n y T E S A E lea di n g t o disc o nti n uati o n of I M P 
A n y T E A E lea di n g t o dis c o nti n uati o n of I M P, relate d t o I M P 
A n y T E A E lea di n g t o I M P re d uce d 
T E A E s u m maries will pr ese nt t he n u m ber a n d per ce nta ge of s u bjects re p orti n g at least o ne T E A E. 
T he f oll o wi n g s u m maries will be pr o vi de d: 
C CI


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Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                            Pa g e 3 1 of 3 8 
T E A Es b y S O C a n d P T 
T E A Es b y S O C a n d P T, b y se verit y 
T E A Es b y S O C a n d P T, b y relati o ns hi p 
T E A Es relate d t o I M P, b y S O C a n d P T 
T E S A Es b y S O C a n d P T 
T E S A Es b y S O C a n d P T, b y se verit y 
T E S A Es b y S O C a n d P T, b y relati o ns hi p 
T E S A Es relate d t o I M P, b y S O C, P T 
T E A E lea di n g t o st u d y disc o nti n uati o n, b y S O C a n d P T 
T E A E lea di n g t o disc o nti n uati o n of I M P, b y S O C a n d P T 
A n y T E S A E lea di n g t o st u d y disc o nti n uati o n  
A n y T E S A E lea di n g t o disc o nti n uati o n of I M P 
T E A E lea di n g t o deat h, b y S O C a n d P T 
T he n u m ber a n d p erce nta ge of deat hs will als o be s u m marize d. 
T he f oll o wi n g b y-s u bject A E listi n gs will be pr o vi de d: 
A E 
P T A Es 
T E A Es 
T E S A Es 
T E A Es relate d t o I M P 
T E A Es lea di n g t o Disc o nti n uati o n of I M P 
T E A Es lea di n g t o dr u g p er ma ne ntl y st o p pe d 
T E A Es lea di n g t o deat h 
T he listi n gs will i ncl u de: s u bject i de ntifier, a g e, se x, a d verse e ve nt ( S O C, P T, a n d ver b ati m ter m), 
date of o nset, dat e of r es ol uti o n, se verit y, seri o us ness, acti o n ta ke n, o utc o me a n d relati o ns hi p.  
4. 1 0. 2
Cli nic al L a b or at or y E v al u ati o n 
La b orat or y val ues ( he mat ol o g y, c he mistr y a n d pre g na nc y test) will be liste d b y s u bject a n d st u d y 
ti me p oi nt f or c o nti n u o us varia bles. T he baseli ne f or t he la b orat or y val ues will be t he res ults 
o btai ne d o n t he last meas ure me nt bef ore t he first d ose. 
All val ues o utsi de t he cli nical refere nce ra n ges will be fla g ge d i n t he data listi n gs. T he a b n or mal 
re nce ra n g e a n d i ncl u de d i n t he listi n gs. T he 
I n v esti gat or will assess w het her t he val ues o utsi de t he cli nical ref ere n ce r a n g e are cli nicall y 
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Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                           Pa g e 3 2 of 3 8 
la b orat or y val u es will be rec or d e d b y t he I n v esti gat or as A Es. 
of q ua ntificati o n, will be c o n verte d t o X f or t h e p ur p ose of q ua ntitati ve s u m maries, b ut will be 
prese nte d a
Hae mat ol o g y a n d cli nic al c he mistr y res ults at Visit 1 a n d Visit 6 will be c o n verte d t o sta n dar d 
i nter nati o nal u nits t he n s u m marize d b y treat me nt gr o u p descri pti vel y f or c o nti n u o us varia bles. T he 
f oll o wi n g s u m maries will be pr o vi de d f or la b orat or y data: 
Mea n la b orat or y val ue b y visits a n d c h a n ge fr o m baseli ne f or c o nti n u o us data at Visit 6 are 
prese nte d b y tr eat me nt gr o u ps a n d o ver all. 
T he n u m ber a n d perce nta ge of s u bjects wit h s hift la b res ults fr o m baseli ne t o Visit 6 is 
gr o u ps.  
T he f oll o wi n g la b orat or y data listi n gs will be pr o vi de d: 
B y-
B y-s u bject listi n gs of Pre g na nc y Test 
4. 1 0. 3
Vit al Si g ns, B o d y Wei g ht, 1 2- Le a d Electr oc ar di o gr a m ( E C G), a n d P h ysic al 
E x a mi n ati o ns ( P E) 
Vital si g n val ues b y visits a n d c ha n g e fr o m b aseli ne of vital si g ns para m eters a n d b o d y wei g ht will 
be prese nt e d wit h descri pti ve statistics b y sc he d ule d ti me p oi nt, treat me nt gr o u p a n d o verall. 
T he f oll o wi n g s u m maries a n d listi n gs will be pr o vi de d f or vital si g ns: 
A s u m mar y of vital si g ns ( wei g ht, heart rate a n d s yst olic a n d diast olic bl o o d pleas ure) b y 
treat me nt gr o u p a n d o v er all. 
B y-s u bject listi n gs of vital si g ns a n d b o d y wei g ht data 
e val uati o ns. 
T he f oll o wi n g s u m maries will be pr o vi de d f or E C G para met ers a n d P E: 
T he n u m ber a n d per ce nta ge of s u bjects wit h s hift E C G e val uati o ns fr o m b aseli ne t o Visit 6 is 
gr o u ps.  
B y-s u bject listi n gs of E C G data will be pr o v
B y-
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Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                            Pa g e 3 3 of 3 8 
4. 1 1
Deter mi n ati o n of S a m ple Size 
Sa m ple size w as c o m p ute d t hr o u g h a M o nte Carl o st u d y wit h 1 0 0 0 r u ns a n d usi n g a Fi xe d 
Se q ue nce Pr oce d ure ( 1) t o acc o u nt f or m ulti plicit y o ver t he st u d y pri mar y e n d p oi nt (c ha n ge fr o m 
fr o m baseli ne t o w ee k 1 6 i n pai n se verit y, as assesse d b y a n 1 1- p oi nt N u merical Rati n g Scal e 
N R S). T he Fi xe d Se q ue nce Pr oce d ure i m plies t hat t he ke y sec o n d ar y e n d p oi nt will be testa ble 
pr o vi de d t hat t h e pri mar y e n d p oi nt has ac hie ve d statistical si g nifica nce wit h a t w o-t aile d p- v al ue 
Base d o n t he M o nte Carl o si m ulati o n it was esti mate d t hat a t otal sa m ple si ze of 2 6 0 p atie nts ( 1 3 0 
i n t he safi na mi de a n d 1 3 0 i n t he place b o gr o u ps) e ns ur es 9 0 % p o wer t o detect a mea n differ e nce 
-si de d 
si g nifica nce le vel (al p h a) of 0. 0 5 usi n g a t w o-sa m ple t-test a n d ass u mi n g sta n dar d de viati o ns of 
2. 3 5 f or s afi na mi de a n d 2. 0 6 f or place b o. Eff ect size a n d sta n dar d de viati o n esti mates use d i n 
sa m ple size c o m p utati o ns ar e gat h ere d fr o m t he Settle St atistical Re p ort ( Ta ble 1 5. 2. 1 3). 
M ore o ver, t he sa m e M o nte Carl o st u d y s h o we d t hat t he t otal sa m ple size of 2 6 0 patie nts w o ul d 
als o per mit a mar gi nal p o wer e q ual t o 8 8 % t o detect 1 p oi nt treat me nt differe nce i n t he N R S 
bet wee n t he s afi na mi de a n d place b o gr o u ps wit h a t w o-si de d si g nifica nt l e v el (al p ha) of 0. 0 5 usi n g 
a t w o-sa m ple t-test a n d ass u mi n g a p o ole d sta n d ar d de vi ati o ns of 2. 0. Sta n dar d d e viati o n was 
esti mate d o n t he basis of pre vi o us p ost- h oc a n al yses of pai n ( 1) w hilst a 1- p oi nt treat me nt 
differe n ce is c o nsi dere d t o be a cli nicall y mea ni n gf ul treat me nt effect ( 2). 
Ass u mi n g a n attriti o n rate e q ual t o 1 5 % a t otal of a p pr o xi matel y 3 0 6 patie nts will be ra n d o mize d 
( 1 5 3 i n t he safi na mi de a n d 1 5 3 i n t he pla ce b o gr o u ps). T he sa m ple size calc ulati o ns were 
perf or me d usi n g t he M e dia na pac k a ge ( 3). 
4. 1 2
C h a n ges i n t he C o n d uct of t he St u d y or Pl a n ne d A n al ysis 
Acc or di n g t o pr ot oc ol 2 0. 4. 8, descri pti ve statistics f or P E data at eac h visit will be prese nte d o ver all 
a n d b y treat me nt. Si nce o nl y cate g orical data are c ollecte d f or P E, r ele va nt P E a n al ysis as 
cate g oric al data is u p date d i n S A P secti o n 4. 1 0. 3. 
Acc or di n g t o pr ot oc ol 1 0. 1, t he d urati o n of Par ki ns o n
 Disease s h o ul d be re p orte d as part of 
de m o gra p hic i nf or mati o n. T he dia g n osis date of st u d y i n di cati o n was n ot c ollecte d i n C R F, 
t heref or e, t his varia ble is n ot a ble t o be s u m marize d f or t his st u d y.  
5  
R E F E R E N C E S 
1.
Ma urer, H ot h or n, Le h ma c her. M ulti ple c o m paris o ns i n dr u g cli nical trials a n d precli nic al 
assa ys: a- pri ori or dere d h y p ot heses. I n Bi o metrie i n der c he misc h- p h ar maze utisc he n 
I n d ustrie. V oll m ar J ( E dit or). St utt gart: Fisc her Verla g. 1 9 9 5; 6: 3- 1 8. 
2.
Rasc ol O, Zesie wicz T, C ha u d h uri K R, As g har n eja d M, S ur ma n n E, D o hi n E et al. A 
ra n d o mize d c o ntr olle d e x pl orat or y pil ot st u d y t o e val uate t h e effect of r oti g oti ne 
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Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 3 4 of 3 8 
e-ass ociat e d c hr o ni c pai n. J Cli n P har mac ol 2 0 1 6; 
5 6( 7): 8 5 2- 8 6 1. 
3.
D mitrie n k o, A., P ul kst e nis, E. Cli nical Trial O pti mizati o n Usi n g R. C ha p ma n & Hall/ C R C 
Bi ostatisti cs Series, 2 0 1 7; 4- 2 8. 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                               Pa g e 3 5 of 3 8 
5. 1
A P P E N DI X 1: S T U D Y F L O W C H A R T 
St u d y Peri o d  
Scree ni n g 
peri o d 
B aseli ne  
Tre at m e nt p eri o d  
E n d of 
Tre at m e nt 
( E O T) /  
E arl y 
Ter mi n ati o n 
( E T)1
Tele p h o ne 
f oll o w- u p 
U nsc he d
ule d visit
Wee k 
- 2 t o 0  
0  
2  
6  
1 0  
1 6 
1 7 
D a y 
- 1 4 t o - 2  
1  
1 4 ± 3
4 2 ± 3
7 0 ± 3 
1 1 2 ± 3  
1 1 9 ± 3  
 
Visit 
1  
2  
3  
4  
5  
6 
7 
I nf or me d c o nse nt  
X 
Eli gi bilit y criteria  
X  
X 
Ra n d o mizati o n  
X 
De m o gra p hics 
X 
Me dical 
hist or y/ dia g n osis 
X 
H oe h n & Ya hr 
sta gi n g 
X 
Ne ur ol o gical 
e x a mi nati o n 2 
X 
Pri or a n d 
c o nc o mita nt 
me dicati o ns 3
X  
X  
X  
X  
X  
X 
X  
X 
Vital si g ns 
X  
X  
X  
X  
X  
X 
X 
1 2-lea d E C G 
X 
X 
X 
P h ysical e xa mi nati o n  
X 
X 
X 
Diar y Iss ue a n d 
Trai ni n g 4
X  
X  
X  
X  
X 
Diar y Re vie w 
X  
X  
X  
X  
X 
U P D R S 5
X  
X  
X  
X  
X 
C GI- S 5
X  
X  
X  
X  
X 
C GI- C 5
X  
X  
X  
X 
P D Q- 3 9 5
X  
X  
X  
X  
X 
N R S 6
X  
X  
X  
X  
X 
La b orat or y e xa ms  
X 
X 
Pre g na nc y test ( uri ne) 7
X 
X 
A d v erse e ve nts 8
X  
X  
X  
X  
X  
X 
X  
X 
Dis pe nse ra n d o mise d 
me dicati o n 
X 9
X  
X  
X 
X 
Dr u g ac c o u nta bilit y 
X  
X  
X  
X 
X 
C CI


P A R E X E L I nter nati o nal 
Za m b o n S. p. A 
Z 7 2 1 9 L 0 5                                                                                                                                  Statistical A n al ysis Pl a n 
C O N FI D E N TI A L 
Pr oject D oc u m e nt Versi o n N o . 2. 0 
Pr oject D oc u m e nt Effecti ve D ate : Date of last si g nat ure 
                                                                                                            Pa g e 3 6 of 3 8 
C GI- S: Cli nical Gl o bal I m pressi o n-
Se verit y; C GI- C: Cli nical Gl o bal I m pressi o n- C ha n ge; P D Q-
- 3 9 ite ms; N R S: 
N u merical Rati n g Scale. 
1.
S u bjects w h o pre mat urel y wit h dra w fr o m t he st u d y w hile recei vi n g st u d y me dicati o n s h o ul d c o m plete t he 
E O T Visit assess me nts, w he n p ossi ble.
2.
Ne ur ol o gical e xa mi n ati o n at scr ee ni n g visit o nl y.
3.
Details of e xcl u d e d a n d per mitte d c o n c o mita nt treat me nts are prese nte d i n Secti o n 1 1. 0 of t he pr ot oc ol.
4.
T he diar y s h o ul d be c o m pl ete d b y t he s u bject t w o d a ys bef ore t he baseli ne visit a n d t he visits at wee ks 2, 6, 
5. 
T o b e e v al uate d at a p pr o xi matel y t he sa me ti me of da y as at t he baseli ne visit, if p ossi ble at least 1 h o ur after 
6.
N R S will rec or d P D pai n i nte nsit y i n t he e ve ni n g bef ore g oi n g t o slee p pri or t o t he baseli ne visit a n d 
t he visits at wee ks 2, 6, 1 0 a n d 1 6 ( visits 3, 4, 5 a n d 6), as t he w orst pai n e x perie nce d i n t he past 2 4 h o urs 
(at a n y ti me d uri n g t he d a y). If t he patie nt s uffers f or m ore t ha n o ne pai n, t he m ore se vere pai n m ust b e 
rec or de d. 
7.
All w o me n of c hil d- beari n g p ote ntial.
8. 
T he I n vesti gat or m ust re p ort all A Es w hic h occ ur d uri n g t he st u d y f oll o wi n g writte n i nf or me d c o nse nt.    
9.
T he first d ose of safi na mi d e or place b o ( 5 0 m g o nce dail y) will be a d mi nistere d at t he st u d y ce ntre. T he d ose 
of safi na mi de or place b o will b e titrate d t he da y after t he Visit 3/ wee k 2, i deall y at da y 1 5 at h o me t o 1 0 0 m g 
o nce dail y. S ee Secti o n 7. 0 of t he pr ot oc ol.
C CI