Clinical trial NCT01977417
Conditions: Prediabetes Obese
Keywords: Endothelial Function Arterial Stiffness Inflammation Muscle Sympathetic Nervous System Prediabetes Autonomic function
Sponsor: Gary L. Pierce
Start date: 2012-11-01; Completion date: 2021-04-01
Enrollment: 21 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
Prediabetes, characterized by elevated fasting blood sugar or exaggerated blood sugar response to sugar ingestion, effects over 79 million adult Americans and is a precursor to the development of Type 2 diabetes. Importantly, approximately 42% of Iowans (950,000) have diabetes and 32% (670,000) have prediabetes with the majority of those with prediabetes going undiagnosed. Adults with prediabetes demonstrate early signs of cardiovascular and nervous system abnormalities and are at high risk for developing overt diabetes unless aggressive lifestyle (weight loss, exercise) or pharmacological interventions are employed. Interestingly, data in recent years has linked obesity and diabetes to chronic inflammation of the blood vessels and brain areas that regulate blood pressure. Therefore, the current study will test whether a commonly used aspirin-like anti-inflammatory drug called salsalate, will improve blood vessel health and nervous system dysfunction in adults with prediabetes. Eligible subjects will have measurements of blood pressure, blood vessel function in the arms and eyes, assessments of nerve activity, and blood samples taken before and after 4 weeks of ingesting an FDA approved aspirin-like drug called salsalate. The study is important because it will identify a potentially new pharmacological strategy to treat vascular and nervous system abnormalities in overweight and obese adults with early stage type 2 diabetes using an inexpensive, generically available drug with an excellent safety record that has been used for decades to treat chronic inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis. If proven effective, this will provide preliminary support for the concept of targeting inflammation as a new clinical approach to treating early diabetes related complications. Furthermore, the current pilot study will provide support for developing a larger clinical trial using salsalate that could potentially then be extended to patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease, as well as lead to the development of new anti-inflammatory agents with greater specificity for selective inflammatory pathways.

Detailed description:
A total of 30 healthy men and women ages 18-79 years who are obese defined as body mass index (BMI) of 30 kg/m2 or greater and with prediabetes (defined as fasting blood glucose between 100-126 mg/dl, a fasting blood glucose of 140-199 mg/dl at 120 min during an oral glucose tolerance test; or HbA1C of 6-6.5%) will be enrolled and randomized to 4-5 weeks of salsalate or placebo in the study. CONTROL GROUP: Another n=10 healthy obese men and women age 18-49 WITHOUT prediabetes will be enrolled for baseline testing but will not undergo randomization to the salsalate/placebo intervention. Therefore, total enrollment will be n=40.

All subjects will have no history of cardiovascular, metabolic or pulmonary disease as determined from medical history and physical exam, and a resting 12-lead ECG. Subjects may be on anti-hypertensive medications but will be asked to hold the medication on the morning of testing. Subjects on medications for Type I or II diabetes mellitus or for hyperlipidemia will be excluded (see complete list below). Subjects will be non-smokers or quit smoking at least one year ago. Women will have regular menses and will be tested during the early follicular phase of their menstrual cycle (within 8 days of onset of menses) to control for differences in circulating estradiol concentrations. Aim 1 will measure microvascular function and aortic wall stiffness in obese prediabetic adults before and after 1 month of salsalate or placebo. Hypothesis 1 is that chronic inflammation inhibition will improve microvascular and large elastic artery function in obese adults with prediabetes. Aim 2 will measure muscle sympathetic nervous system activity (MSNA) and baroreflex sensitivity in obese prediabetic adults before and after 1 month of salsalate or placebo. Hypothesis 2 is that chronic inflammation inhibition will decrease MSNA and improve baroreflex sensitivity in obese adults with prediabetes.

Arms: arm 1: 3.0 grams/day salsalate (1.5 g twice per day) arm 2: Placebo capsule twice per day
Interventions: intervention 1: Salsalate intervention 2: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: None intervention 2: None

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
I nfl a m m ati o n I n hi biti o n i n  Pr e di a b eti c  H u m a n s (I N CI T E) 
N C T 0 1 9 7 7 4 1 7  
2/ 1 5/ 2 3  


I nfl a  m  m ati o n  I n hi biti o n i n  P r e di a b eti c   H u  m a n s  
P I :   G a r y  Pi e r c e   
I  R  B 
I  D 
# :   
2 0 1 2 0 9 7 0 7  
 
P r oj e ct   D et ail s  
I.  P r oj e ct  I nt r o d u cti o n  
 
I.  1   
P r  o j  e c t  t  o   b  e  r  e  vi  e  w  e  d   b y :    
 
 
I  R  B - 0 1   
 
 
I.  2   
P r  o j  e c t   Ti tl  e :    
 
 
I nfl a  m  m ati o n  I n hi bi ti o n f o r   Mi c r o v a s c ul a r  a n d   A ut o n o  mi c   D y sf u n cti o n i n   O b e s e 
P r e di a b eti c   H u  m a n s  ( I  N  C I T E )   
 
 
I.  3   
S  h  o r t   Ti tl  e  (  o  p ti  o  n  al ) :    
 
 
I nfl a  m  m ati o n  I n hi bi ti o n i n  P r e di a b eti c   H u  m a n s   
 
 
I.  4   
P r  o vi  d  e   a  s  h  o r t  s  u  m  m  a r  y   o f  t  h  e   p  u r  p  o s  e   a  n  d   p r  o c  e  d  u r  e s   o f  t  h  e  s t  u  d y 
p r  o  p  o s  e  d i  n  t  hi s  I  R  B   a  p  pli c  a ti  o  n.    
 
 
 
P r e di a b et e s,  c h a r a ct e ri z e d  b y  el e v at e d f a sti n g  bl o o d  s u g a r  o r  e x a g g e r at e d 
bl o o d  s u g a r  r e s p o n s e t o  s u g a r i n g e sti o n,  a ff e ct s o v e r  7 9   milli o n  a d ul t 
A  m e ri c a n s  a n d i s  a  p r e c u r s o r t o t h e  d e v el o p  m e nt  of  T y p e  2  di a b et e s. 
I  m p o rt a ntl y,  a p p r o xi  m at el y  4 2  %  of  I o  w a n s  ( 9 5 0, 0 0 0 )  h a v e  di a b et e s  a n d  3 2  % 
( 6 7 0, 0 0 0 )  h a v e  p r e di a b et e s   wi t h t h e   m aj o ri t y  of t h o s e   wi t h  p r e di a b et e s  g oi n g 
u n di a g n o s e d.   A d  ul t s   wi t h  p r e di a b et e s  d e  m o n st r at e  e a rl y  si g n s  of  c a r di o v a s c ul a r 
a n d  n e r v o u s  s y st e  m  a b n o r  m ali ti e s  a n d  a r e  at  hi g h  ri s k f o r  d e v el o pi n g  o v e rt 
di a b et e s  u nl e s s  a g g r e s si v e lif e st yl e  (  w ei g ht l o s s,  e x e r ci s e )  o r  p h a r  m a c ol o gi c al 
i nt e r v e nti o n s  a r e  e  m pl o y e d.  I nt e r e stin gl y,  d at a i n  r e c e nt  y e a r s  h a s li n k e d 
o b e si t y  a n d  di a b et e s t o  c h r o ni c i nfl a  m  m ati o n  of  t h e  bl o o d  v e s s el s  a n d  b r ai n 
a r e a s t h at  r e g ul at e  bl o o d  p r e s s u r e.  T h e r ef o r e, t h e  c u r r e nt  st u d y   will t e st 
w h et h e r  a  c o  m  m o nl y  u s e d  a s pi ri n  - li k e  a nti- i nfl a  m  m at o r y  d r u g  c all e d s al s al at e, 
will i  m p r o v e  bl o o d  v e s s el  h e al t h  a n d  n e r v o u s  s y st e  m  d y sf u n cti o n i n  a d ult s   wi t h 
p r e di a b et e s.  Eli gi bl e  s u bj e ct s   will  h a v e   m e a s u r e  m e nt s  of  bl o o d  p r e s s u r e,  bl o o d 
v e s s el f u n cti o n i n t h e  a r  m s  a n d  e y e s,  a s s e s s  m e nt s  of  n e r v e  a cti vi t y,  a n d  bl o o d 
s a  m pl e s  t a k e n  b ef o r e  a n d  aft e r  4   w e e k s  of i n g e sti n g  a n  F  D  A  a p p r o v e d  a s pi ri n -
li k e  d r u g  c all e d  s al s al at e.  T h e  st u d y i s i  m p o rt a nt  b e c a u s e i t   will i d e ntif y  a 
p ot e nti all y  n e  w  p h a r  m a c ol o gi c al  st r at e g y t o t r e at  v a s c ul a r  a n d  n e r v o u s  s y st e  m 
a b n o r  m ali ti e s i n  o v e r  w ei g ht  a n d  o b e s e  a d ul t s   wit h  e a rl y  st a g e t y p e  2  di a b et e s 
u si n g  a n i n e x p e n si v e,  g e n e ri c all y  a v ail a bl e  d r u g   wi t h  a n  e x c ell e nt  s af et y  r e c o r d 
t h at  h a s  b e e n  u s e d f o r  d e c a d e s t o t r e at  c h r o ni c i nfl a  m  m at o r y  c o n di ti o n s  s u c h 
a s  r h e u  m at oi d  a rt h ri ti s.  If  p r o v e n  eff e cti v e, t hi s   w  ill  p r o vi d e  p r eli  mi n a r y  s u p p o rt 
f o r t h e  c o n c e pt  of t a r g eti n g i nfl a  m  m ati o n  a s  a  n e  w  cli ni c al  a p p r o a c h t o t r e ati n g 
e a rl y  di a b et e s  r el at e d  c o  m pli c ati o n s.  F u rt h e r  m o r e, t h e  c u r r e nt  pil ot  st u d y   will 
p r o vi d e  s u p p o rt f o r  d e v el o pi n g  a l a r g e r  cli ni c al t ri al  u si n g  s a  l s al at e t h at  c o ul d 
p ot e nti all y t h e n  b e  e xt e n d e d t o  p ati e nt s   wi t h t y p e  2  di a b et e s  a n d 
c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e,  a s   w ell  a s l e a d t o t h e  d e v el o p  m e nt  of  n e  w  a nti -
i nfl a  m  m at o r y  a g e nt s   wi t h  g r e at e r  s p e cifi ci t y f o r  s el e cti v e i nfl a  m  m at o r y 
p at h  w a y s.   
 
 
I.  5   
S  p  e ci f y   y  o  u r  r  e s  e  a r c  h   q  u  e s ti  o  n ( s ),  s t  u  d y   ai  m s   o r   h y  p  o t  h  e s  e s  (  d  o   n  o t 
i  n  di c  a t  e  " s  e  e   p r  o t  o c  ol " ) 
  
 
 
Ai  m   1 :   T o   m e a s u r e   mi c r o v a s c ul a r f u n cti o n  a n d  a o rti c   w all  stiff n e s s i n  o b e s e 
p r e di a b eti c  a d ult s  b ef o r e  a n d  aft e r  1   m o nt h  of  s al s al at e  o r  pl a c e b o.       


H  y  p  o t  h  e si s   1 :   C h r o ni c i nfl a  m  m ati o n i n hi biti o n   will i  m p r o v e   mi c r o v a s c ul a r  a n d 
l a r g e  el a sti c  a rt e r y f u n c ti o n i n  o b e s e  a d ult s   wit h  p r e di a b et e s.  
 
Ai  m   2 :   T o   m e a s u r e   m u s cl e  s y  m p at h eti c  n e r v o u s  s y st e  m  a cti vi t y  (  M  S  N  A )  a n d 
b a r o r efl e x  s e n si ti vi t y i n  o b e s e  p r e di a b eti c  a d ul t s  b ef  o r e  a n d  aft e r  1   m o n t h  of 
s al s al at e  o r  pl a c e b o.   
H  y  p  o t  h  e si s   2 :   C h r o ni c i nfl a  m  m ati o n i n hi biti o n   will  d e c r e a s e   M  S  N  A  a n d 
i  m p r o v e  b a r o r efl e x  s e n siti vit y i n  o b e s e  a d ult s   wi t h  p r e di a b et e s.  
 
 
 
I.  6   
B  a c  k  g r  o  u  n  d   a  n  d  si  g  ni fi c  a  n c  e  a  n  d  /  o r   P r  eli  mi  n  a r y  s t  u  di  e s  r  el  a t  e  d   t  o  t  hi s 
p r  o j  e c t.   
(  d  o   n  o t i  n  di c  a t  e  " s  e  e   p r  o t  o c  ol " )   
 
 
P r e di a b et e s  i s  c h a r a ct e ri z e d  b y i n s uli n  r e si st a n c e  a n d  gl u c o s e i nt ol e r a n c e  a n d i s 
e sti  m at e d t o  aff e ct   ~ 7 9   milli o n   A  m e ri c a n s  ( d at a f r o  m  2 0 1 1   N ati o n al   Di a b et e s 
F a ct   S h e et  u s e s  b ot h f a sti n g  gl u c o s e  a n d   A 1  C l e v el s t o  d e ri v e  e sti  m at e s f o r 
u n di a g n o s e d  di a b et e s  a n d  p r e di a b e  t e s ) i n cl u di n g   ~ 3 5  %  of  a d ul t s  2 0 -  5 0  y e a r s 
of  a g e. 1  P r e di a b et e s i s  a  p r e c u r s o r t o t h e  d e v el o p  m e nt  of  o v e rt t y p e  2  di a b et e s 
a n d i s t y pi c all y  a s s o ci at e d   wi t h  o b e si t y.   O b e si t y - r el at e d  p r e di a b et e s i s  a   m aj o r 
ri s k f a ct o r f o r t h e  c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e  (  C  V  D )  a n d  a d ult s   wi t h  p r e di a b et e s  a r e 
at  hi g h  ri s k  of  p r o g r e s si n g t o  T y p e  2  di a b et e s  u nl e s s  a g g r e s si v e lif e st yl e  o r 
p h a r  m a c ol o gi c al i nt e r v e nti o n i s i  m pl e  m e nt e d.  2  E v e n  b ef o r e  o v e rt  T y p e  2 
di a b et e s i s  p r e s e nt,  a d ul t s   wi t h  p r e di a b et e s  d e  m o n st r at e  si g n s  of   mi c r o v a s c ul  a r 
e n d ot h eli al  d y sf u n cti o n  a n d i n c r e a s e d l a r g e  el a sti c  a rt e r y  stiff n e s s  a n d 
r e  m o d eli n g.  3  I n  a d di ti o n,  o b e s e  p r e di a b eti c  a d ult s  d e v el o p t o ni c all y  el e v at e d 
s y  m p at h eti c  n e r v o u s  a c ti v ati o n  4, li k el y  a s  a  c o  m p e n s at o r y   m e c h a ni s  m t o 
p r o  m ot e i n c r e a s e d t h e r  m o g e n e s i s.   H o  w e v e r, t hi s  h a s l o n g- t e r  m  cli ni c al 
c a r di o v a s c ul a r  c o n s e q u e n c e s i n cl u di n g t h e  d e v el o p  m e nt  of  h y p e rt e n si o n  a n d 
r e d u c e d  b a r o r efl e x  s e n si ti vi t y.  P r e v e nti o n  of t h e  p r o g r e s si o n t o t y p e  2  di a b et e s 
a n d  a s s o ci at e d  v a s c ul a r  a n d  a ut o n o  mi c  d y sf u n c ti o n  b y i  m pl e  m e  nti n g lif e st yl e 
c h a n g e s  ( e. g.,  e x e r ci s e,   w ei g ht l o s s )  r e  m ai n s t h e fi r st li n e t h e r a p e uti c  s t r at e g y 
f o r  a d ul t s   wi t h  p r e di a b et e s.   U nf o rt u n at el y,   m a n y  a d ul t s  c a n n ot  s u st ai n t h e s e 
lif e st yl e  c h a n g e s i n t h e l o n g- t e r  m, t h e r ef o r e i d e ntif yi n g  n o v el t h e r a p e uti c 
a g e nt s  ai  m e d  at t r e ati n g  v a s c ul a r  a n d  s y  m p at h eti c  n e r v o u s  s y st e  m  d y sf u n cti o n 
i n  o b e s e  p r e di a b eti c  h u  m a n s i s  a  hi g h  bi o  m e di c al  p ri o rit y.  
 
Al t h o u g h t h e   m e c h a ni s  m s f o r  v a s c ul a r  a n d  a ut o n o  mi c  d y sf u n cti o n   wi t h 
p r e di a b et e s  a r e  n ot  c o  m pl et el y  u n d e r st o o d,  st r o n g  e x p e r  i  m e nt al  e vi d e n c e 
i  m pli c at e s i nfl a  m  m ati o n  a s  a  c o  m  m o n   m ol e c ul a r li n k  b et  w e e n  t h e  m. 
S p e cifi c all y,  c h r o ni c  a cti v ati o n  of t h e  n u cl e a r f a c t o r  k a p p a   B  (  N F k a p p a  B ),  a  k e y 
p r o - i nfl a  m  m at o r y t r a n s c ri pti o n f a ct o r t h at  r e g ul at e s  h u n d r e d s  of i nfl a  m  m at o r y 
g e n e s  a n d i s  r e g ul at e d  b y i t s  u p st r e a  m  a cti v at o r  I k a p p a  B  ki n a s e  b et a  ( I  K  K  B ), i s 
h y p ot h e si z e d t o  b e  a  c e nt r al f e at u r e  of  v a s c ul a r i nfl a  m  m ati o n t h at  p r o  m ot e s 
at h e r o s cl e r o si s i n  o b e si t y  a n d  di a b et e s.  5,  6   M o r e o v e r,  r e c e nt  e vi d e n c e  st r o n gl y 
li n k s  I  K  K  B /  N F k a p p  B  a xi s  a cti v ati o n i n t h e   m e di o b a s al  h y p ot h al a  m u s t o  o b e si t y-
m e di at e d  h y p e rt e n si o n i n  r o d e nt s  p ri  m a ril y f r o  m  e n h a n c e d  s y  m p at h eti c 
n e r v o u s  s y st e  m  a cti v ati o n.  7  T a k e n t o g et h e r, t h e s e  d at a  s u g g e st t h at  t h e 
I  K  K  B /  N F k a p p a  B  a xi s   m a y  b e  a  c o  m  m o n   m ol e c ul a r t a r g et t o t r e at  v a s c ul a r  a n d 
a ut o n o  mi c  d y sf u n cti o n i n  o b e s e  p r e di a b eti c  h u  m a n s.    
 
S al s al at e,  a  n o n  - a c et yl at e d  s ali c yl at e  p r o d r u g t h at  h a s  b e e n  u s e d f o r  d e c a d e s 
t o t r e at  c h r o ni c i nfl a  m  m at o r y  di s e a s e s  s u c h  a s  r h e u  m at oi d  a rt h ri ti s, i n hi bi t s t h e 
I  K  K  B /  N F k a p p  B  p r o - i nfl a  m  m at o r y  p at h  w a y.  8 A c c o r di n gl y,   w e  r e c e ntl y 
d e  m o n st r at e d t h at  a c ut e  hi g h  - d o s e  s al s al at e i  m p r o v e d  v a s c ul a r  e n d ot h eli al 
f u n cti o n i n  ol d e r  o b e s e  a d ult s  5  vi a  r e d u c e d  v a s c ul a r   N F k a p p a  B.   W e  al s o f o u n d 
r e d u c e d  bl o o d  p r e s s u r e, f a sti n g  gl u c o s e  a n d   H  O  M  A  s c o r e,  s u g g e sti n g f a v o r a bl e 
e ff e ct s  o n  a ut o n o  mi c f u n cti o n  a n d i n s uli n  s e n si ti vi t y.  I n d e e d,  a  r e c e nt  cli ni c al 
t ri al  d e  m o n st r at e d i  m p r o v e d  d y s gl y c e  mi a  a n d   H b  A 1 c  aft e r  3   m o nt h s  of 
s al s al at e t h e r a p y i n  a d ul t s   wi t h  di a b et e s 9,  h o  w e v e r, t h e r e  h a v e  b e e n  n o  st u di e s 


i n v e sti g ati n g t h e  eff e ct s  of c h r o ni c  s al s al at e  a d  mi ni st r ati o n  o n  c a r di o v a s c ul a r 
a n d  a ut o n o  mi c f u n cti o n i n t h e s e  g r o u p s  of  a d ul t s.  T h e r ef o r e, t h e  c u r r e n t  pil ot 
p r o p o s al   will t e st t h e  c e nt r al  h y p ot h e si s t h at  s h o rt  - t e r  m  s al s al at e 
a d  mi ni st r ati o n   will i  m p r o v e  v a s c ul a r  a n d  a ut o n o  mi c  d y sf u n  cti o n i n  o b e s e  a d ul t s 
wi t h  p r e di a b et e s.   W e  c h o s e t o  st u d y  a d ul t s   wi t h  p r e di a b et e s  r at h e r t h a n  o v e rt 
T y p e  2  di a b et e s i n  o r d e r t o i s ol at e t h e  effi c a c y  of  s al s al at e  o n  v a s c ul a r  a n d 
a ut o n o  mi c  d y sf u n cti o n i n t h e  e a rl y  st a g e s  of  di a b et e s   wi t h o ut t h e  c o nf o u n di n g 
eff e ct s  of  a nti - di a b eti c   m e di c ati o n s  a n d  a d v a n c e d  di a b eti c  c o  - m o r bi di ti e s.    
 
 
I.  7   
Li t  e r  a t  u r  e  ci t  e  d   /  r  e f  e r  e  n c  e s  (i f   a t t  a c  hi  n  g   a   g r  a  n t   o r   p r  o t  o c  ol   e  n t  e r 
N  /  A ).    
 
 
 
 
I I.   R e s e a r c h  T e a  m  
   
I I.  1     
P ri  n ci  p  al  I  n v  e s ti  g  a t  o r    
   
 
N  a  m  e   
E  - m  ail   
C  oll  e  g  e   
G a r y  Pi e r c e     
g a r y - pi e r c e  @ ui o  w a. e d u  
C oll e g e  of  Li b e r al   A rt s  a n d   S ci e n c e s   
 
 
 I I.
2    
T  e  a  m   M  e  m  b  e r s    
 
U I   T  e  a  m   M  e  m  b  e r s    
N  a  m  e   
E -  m  ail   
C  oll  e  g  e   C  o  n t  a
c t  
K  e y 
P r s
n 
U I 
C  O
I 
V  A  M
C 
C  O I   
C  o  n s  e  n t 
P r  o c  e s s 
I  n v  ol v  e  m  e
n t   
A c ti vi t
y 
L  o c  a ti  o
n   
S  u  b j  e c t s 
c  o  n s  e  n t
e  d   
D  e  a c ti v  a t
e  d   
G a r y  Pi e r c e,   M  S,  P  H  D     
g a r y -
pi e r c e  @ ui o  w a. e d u
 
C oll e g e 
of 
Li b e r al 
A rt s  a n d 
S ci e n c e s   
Y e s    
Y e s    N o      
Y e s    
   
 
N o   
Mi c h a el   A b r a  m off,  P  H  D, 
M  D   
mi c h a el  -
a b r a  m off  @ ui o  w a. e d
u
 
R o y  J.   & 
L u cill e 
A. 
C a r v e r   
C oll e g e 
of 
M e di ci n e   
N o     
Y e s    N o      
N o     
   
 
N o   
M a r c el o   C o r r ei a,   M  D     
m a r c el o  -
c o r r ei a  @ ui o  w a. e d u
 
A d  mi n   -  
U ni v e r si
t y 
H o s pit al
s  
N o     
N o     N o      
N o     
   
 
N o   
K aitl y n   D u bi s h a r,   B  A     
k aitl y n -
d u bi s h a r  @ ui o  w a. e d
u
 
G r a d u at
e 
C oll e g e   
N o     
N o     N o      
Y e s    
   
 
N o   
J e s s  Fi e d o r o  wi c z,   M  D,  P  H  D   j e s s-
fi e d o r o  wi c z  @ ui o  w a.
e d u
 
R o y  J.   & 
L u cill e 
A. 
C a r v e r 
C oll e g e 
of 
M e di ci n e   
N o     
Y e s    N o      
N o     
   
 
N o   
Vi ct o ri a   G u z  m a n,   A  R  N P     
vi ct o ri a -
g u z  m a n  @ ui o  w a. e d u
 
 
N o     
N o     N o      
N o     
   
 
N o   
Willi a  m   H a y n e s,   M  D     
willi a  m  - g -
h a y n e s  @ ui o  w a. e d u
 
R o y  J.   & 
L u cill e 
A. 
C a r v e r 
C oll e g e 
of 
M e di ci n e   
N o     
Y e s    N o      
N o     
   
 
N o   
V e r o ni c a   H o  w s a r e,   A  A     
v e r o ni c a -
h o  w s a r e  @ ui o  w a. e d
u
 
 
Y e s    
N o     N o      
Y e s    
   
 
N o   


K yl e   Si ef e r s,   Hi g h   S c h o ol     k yl e -
si ef e r s  @ ui o  w a. e d u
 
G r a d u at
e 
C oll e g e   
N o     
N o     N o      
Y e s    
   
 
N o   
C h ri sti n e   A n n   Si n k e y,   B  S  N     c h ri sti n e -
si n k e y  @ ui o  w a. e d u
 
 
N o     
N o     N o      
N o     
   
 
N o   
H a r al d   St a u s s,   M  D,  P  H  D     
h a r al d -
st a u s s  @ ui o  w a. e d u
 
C oll e g e 
of 
Li b e r al 
A rt s  a n d 
S ci e n c e s   
N o     
Y e s    N o      
N o     
   
 
N o   
E ri c k a  T a n k,   Hi g h   S c h o ol    e ri c k a -
t a n k  @ ui o  w a. e d u
 
C oll e g e 
of 
Li b e r al 
A rt s  a n d 
S ci e n c e s   
N o     
N o     N o      
N o     
   
 
N o   
L a u r e n   W e g  m a n,  P  H  D    
l a u r e n-
w e g  m a n  @ ui o  w a. e d
u
 
C oll e g e 
of 
Li b e r al 
A rt s  a n d 
S ci e n c e s   
N o     
N o     N o      
N o     
   
 
N o   
H a r ol d   Wi n ni k e,   A E  - C,   B  S, 
R  R T   
h a r ol d -
wi n ni k e  @ ui o  w a. e d u
 
 
N o     
N o     N o      
N o     
   
 
N o   
 
N  o  n  - U I   T  e  a  m   M  e  m  b  e r s    
N  a  m  e    I  n s ti t  u ti  o  n   L  o c  a ti  o  n   F  W  A   R  ol  e    D  H  H  S    C  o  n t  a c t   K  e y 
P r s  n   
U I 
C  O I   
V  A  M  C 
C  O I   
C  o  n s  e  n t   P r  o c  e s s 
I  n v  ol v  e  m  e  n t  
A c ti vi t y 
L  o c  a ti  o  n  
S  u  b j  e c t s 
c  o  n s  e  n t  e  d  
N ot hi n g f o u n d t o  di s pl a y   
 
 
   
I I.  3     
T  h  e   P ri  n ci  p  al  I  n v  e s ti  g  a t  o r   o f  t  hi s  s t  u  d y i s :    
   
 
F a c ul t y   
 
   
I I.  6     
I  d  e  n ti f y  t  h  e   k  e  y   p  e r s  o  n  n  el.   T  h  e  s y s t  e  m   will   a  u t  o  m  a ti c  all y   d  e si  g  n  a t  e  t  h  e   P I 
a  n  d   all  f  a c  ul t  y   m  e  m  b  e r s   o  n  t  h  e   p r  o j  e c t   a s  “  k  e y   p  e r s  o  n  n  el. ”  F  o r i  n f  o r  m  a ti  o  n 
a  b  o  u t   o t  h  e r  t  e  a  m   m  e  m  b  e r s   w  h  o  s  h  o  ul  d   b  e   d  e si  g  n  a t  e  d   a s  “  k  e y   p  e r s  o  n  n  el ” 
pl  e  a s  e  cli c  k   o  n  t  h  e   h  el  p i  n f  o r  m  a ti  o  n.    
   
 
N  a  m  e   
I s   K  e y   P  e r s  o  n  n  el  
G a r y  Pi e r c e,   M  S,  P  H  D   
Y e s  
Mi c h a el   A b r a  m off,  P  H  D,   M  D   
Y e s  
M a r c el o   C o r r ei a,   M  D   
N o   
K aitl y n   D u bi s h a r,   B  A   
N o   
J e s s  Fi e d o r o  wi c z,   M  D,  P  H  D  
Y e s  
Vi ct o ri a   G u z  m a n,   A  R  N P   
N o   
Willi a  m   H a y n e s,   M  D   
Y e s  
V e r o ni c a   H o  w s a r e,   A  A   
N o   
K yl e   Si ef e r s,   Hi g h   S c h o ol   
N o   
C h ri sti n e   A n n   Si n k e y,   B  S  N   
N o   
H a r al d   St a u s s,   M  D,  P  H  D   
Y e s  
E ri c k a  T a n k,   Hi g h   S c h o ol  
N o   
L a u r e n   W e g  m a n,  P  H  D  
N o   
H a r ol d   Wi n ni k e,   A E  - C,   B  S,   R  R T   
N o   
 
 
I I I.  F u n di n g /  Ot h e r   S u p p o rt  
   
I I I.  1     
F  u  n  di  n  g   S  o  u r c  e s    
   
 
 T  y  p  e   
S  o  u r c  e     
G r  a  n t   Ti tl  e   
N  a  m  e   o f 
P I   o  n 
G r  a  n t   
S t  a t  u s   
S t  a t  u s 
D  e s c ri  p ti  o  n   
  F e d e r al   A g e n c y  
U  S   D e p a rt  m e nt 
of   H e alt h   & 
H u  m a n 
S e r vi c e s, 
N ati o n al 
U ni v e r sit y  of  I o  w a 
Cli ni c al  a n d 
T r a n sl ati o n al 
S ci e n c e  P r o g r a  m   
G a r y 
R o s e nt h al   
A  w a r d e d     


I n stit ut e s  of 
H e alt h   
  P ri v at e  F o u n d ati o n /  A s s o ci ati o n   F r at e r n al  O r d e r 
of  E a gl e s  
I nfl a  m  m ati o n 
I n hi biti o n f o r 
Mi c r o v a s c ul a r  a n d 
A ut o n o  mi c 
D y sf u n cti o n i n 
O b e s e  P r e di a b eti c 
H u  m a n s    
G a r y  L. 
Pi e r c e  
A  w a r d e d     
 
*  n e  w  s o u r c e  n a  m e  
 
 
I I I.  2     
W  hi c  h   o f fi c  e   will   p r  o c  e s s  t  h  e   a  g r  e  e  m  e  n t  f  o r  t  hi s   p r  o j  e c t    
 
 
S p o n s o r e d  P r o g r a  m s   -  F e d e r al /  St at e / L o c al   A g e n c y  F u n d e d   
 
   
I I I.  3     
 
   
 
 
 
 
I I I.  5     
W  h  a t i s  t  h  e  c  u r r  e  n t  s t  a t  u s   o f  t  hi s  f  u  n  di  n  g  s  o  u r c  e ?    
 
 
S  o  u r c  e   
S t  a t  u s   
O t  h  e r   S t  a t  u s 
D  e s c ri  p ti  o  n   
U  S   D e p a rt  m e nt  of   H e alt h   &   H u  m a n   S e r vi c e s,   N ati o n al 
I n stit ut e s  of   H e alt h  
A  w a r d e d     
F r at e r n al   O r d e r  of  E a gl e s  
A  w a r d e d     
 
 
I  V.  P r oj e ct  T y p e  
   
I  V.  1     
D  o  y  o  u   w  a  n t  t  h  e  I  R  B  t  o   gi v  e  t  hi s   p r  o j  e c t    
   
 
R e g ul a r  ( e x p e di t e d  o r f ull  b o a r d )  r e vi e  w    
 
 
I  V.  2     
E  n t  e r  t  h  e   d  a t  e   y  o  u   will   b  e  r  e  a  d  y  t  o   b  e  gi  n  s c r  e  e  ni  n  g  s  u  b j  e c t s  / c  oll  e c ti  n  g 
d  a t  a  f  o r  t  hi s   p r  o j  e c t.    
 
 
9 / 2 2 / 1 2   
 
 
I  V.  3     
A r  e  y  o  u  r  e  q  u  e s ti  n  g   a   w  ai v  e r   o f i  n f  o r  m  e  d  c  o  n s  e  n t  /  a  u t  h  o ri z  a ti  o  n   
( s  u  b j  e c t s   will   n  o t   b  e   gi v  e  n   a  n y   o r  al   o r   w ri t t  e  n i  n f  o r  m  a ti  o  n   a  b  o  u t  t  h  e 
s t  u  d y ) ?   
 
 
N o    
 
V.   Ot h e r   C o  m  mitt e e   R e vi e  w   
   
V.  1    
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   a  n y  s  u  b s t  a  n c  e i  n  g  e s t  e  d, i  n j  e c t  e  d,   o r   a  p  pli  e  d  t  o  t  h  e 
b  o  d y ?    
•    D  o   n  o t   a  n s  w  e r  y  e s, i f  t  h  e i  n v  ol v  e  m  e  n t i  n cl  u  d  e s   a   d  e vi c  e,   wi r  e,   o r 
i  n s t r  u  m  e  n t 
   
 
Y e s   
 
 
V.  1.  a      
W  h  a t i s  /  a r  e  t  h  e  s  u  b s t  a  n c  e ( s ) :    
 
 
s al s al at e,  s u bli n g u al  ni t r o gl y c e ri n,  a c et yl c h oli n e,  s o di u  m  ni t r o p r u s si d e,  a s c o r bi c 
a ci d, i n h al ati o n  of  Fi  C  O 2  = 2  %  C  O 2, 4  %  C  O 2,  6  %  C  O 2 f o r  3   mi n  e a c h  ( all  b al a n c e d 
b y  2 1  %   O 2  a n d   N ).    
 
   
V.  2    
A r  e   a  n y  c  o  n t r  a s t   a  g  e  n t s   u s  e  d  f  o r   a  n  y   p  u r  p  o s  e i  n  t  hi s  s t  u  d y ?    
   
 
N o    
 
 
V.  4    
A r  e   all   d r  u  g s   o r  s  u  b s t  a  n c  e s   i  n  t  hi s  s t  u  d  y   b  ei  n  g   u s  e  d   wi t  hi  n  t  h  e   F  D  A 
a  p  p r  o v  e  d   p  o  p  ul  a ti  o  n  (i.  e.,  c  hil  d r  e  n,   a  d  ul t s ) ?    
 
 
Y e s   
 
 
V.  5    
A r  e   all   d r  u  g s   o r  s  u  b s t  a  n c  e s   i  n  t  hi s  s t  u  d  y   b  ei  n  g   u s  e  d   wi t  hi  n  t  h  e   F  D  A 
a  p  p r  o v  e  d i  n  di c  a ti  o  n  (i.  e.,   di s  e  a s  e,  c  o  n  di ti  o  n ) ?    
 
 
N o    
 
 
V.  6    
A r  e   all   d r  u  g s   o r  s  u  b s t  a  n c  e s   i  n  t  hi s  s t  u  d  y   b  ei  n  g   u s  e  d   wi t  hi  n  t  h  e   F  D  A 
a  p  p r  o v  e  d   d  o s  e ?    
 
 
Y e s   
 


 
V.  7    
A r  e   all   d r  u  g s   o r  s  u  b s t  a  n c  e s   i  n  t  hi s  s t  u  d  y   b  ei  n  g   u s  e  d   wi t  hi  n  t  h  e   F  D  A 
a  p  p r  o v  e  d  r  o  u t  e   o f   a  d  mi  ni s t r  a ti  o  n ?    
 
 
Y e s   
 
 
V.  8    
D r  u  g s   U s  e  d  I  n   S t  u  d y :    
 
 
Ni t r  o  gl y c  e ri  n  (  Ni t r  o s t  a t )    
N a  m e  of   S p o n s o r    
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   V e r si o n     
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   D at e     
 
Pl  a  n  n  e  d   U s  e i  n  t  hi s   S t  u  d y   
C o n diti o n /  Di s e a s e  I n di c ati o n ( s )      
V a s c ul a r  d y sf u n cti o n    
S u bj e ct  P o p ul ati o n    
O b e s e  a d ult s  a g e  1 8  - 4 9   wit h  p r e di a b et e s   
D o s e ( s )    
0. 3   m g   
A d  mi ni st r ati o n    
Ot h e r :  s u bli n g u al    
D o si n g   R e gi  m e n    
0. 3   m g  o n c e   
 F  D  A   A  p  p r  o v  e  d   U s  e  
A p p r o v e d   C o n diti o n /  Di s e a s e 
I n di c ati o n ( s )   
R efi ef  of  a n gi n a  p e ct o ri s  p ai n    
A p p r o v e d  P ati e nt  P o p ul ati o n      
A n gi n a  p e ct o ri s    
A p p r o v e d   D o s e ( s )    
0. 3  m g   
A p p r o v e d   A d  mi ni st r ati o n    
Ot h e r :  s u bli n g u al    
A p p r o v e d   D o si n g   R e gi  m e n      
0. 3   m g   
 I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  b e 
r e p o rt e d t o t h e  F  D  A  a s  a   w ell -
c o nt r oll e d  st u d y i n  s u p p o rt  of  a  n e  w 
i n di c ati o n  o r  a  si g nifi c a nt  c h a n g e i n 
t h e l a b eli n g f o r  t hi s  p r o d u ct ?   
N o    
I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  s u p p o rt  a 
si g nifi c a nt  c h a n g e i n t h e  a d v e rti si n g 
f o r  t hi s  p ro d u ct ?   
N o    
D o e s t hi s  pl a n n e d  u s e  of t h e 
p r o d u ct i n t hi s  st u d y, t a ki n g i nt o 
c o n si d e r ati o n t h e  r o ut e  of 
a d  mi ni st r ati o n, t h e  d o s a g e l e v el, 
a n d t h e  s u bj e ct  p o p ul ati o n, 
si g nifi c a ntl y i n c r e a s e t h e  ri s k  ( o r 
d e c r e a s e t h e  a c c e pt a bilit y  of t h e 
ri s k )  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of t hi s 
p r o d u ct ?   
N o    
R ati o n al e :    
T hi s i s  u s e d t o t e st t h e  r e s p o n si v e n e s s  of  v a s c ul a r 
s  m o ot h   m u s cl e t o  a n  e x o g e n o u s  nit ri c  o xi d e 
v a s o dil at o r.   O u r  s u bj e ct s  a r e  h e alt h y  y o u  a n d  ol d e r 
a d ult s.  T h e  d o s e i s  s  m all  a n d  h a s  a f a st  o n s et  of 
a cti o n  ( 1 - 3   mi n s )  d u r ati o n  of  a cti o n  of  3 0   mi n. 
r ef e r e n c e :   H a r d  m a n  J  G, li  m b ri d  L E,  e d s.   Gil  m a n s  T h e 
P h a r  m a c ol gi c al   B a si s  of  T h e r a p e uti c s.  9t h  e d.   N e  w 
y o u r k :   M c  G r a  w   Hill,  1 9 9 6.   
 
S  o  di  u  m   ni t r  o  p r  u s si  d  e  (  Ni t r  o  p r  e s s   A  E )    
N a  m e  of   S p o n s o r    
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   V e r si o n     
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   D at e     
 
Pl  a  n  n  e  d   U s  e i  n  t  hi s   S t  u  d y   
C o n diti o n /  Di s e a s e  I n di c ati o n ( s )      
F o r e a r  m  v a s c ul a r  e n d ot h eli al  d y sf u n cti o n   
S u bj e ct  P o p ul ati o n    
O b e s e  a d ult s  a g e  1 8  - 4 9  y e a r s   wit h  p r e di a b et e s   
D o s e ( s )    
1  a n d  1 0  µ g /  m L /  mi n i nt r a  - a rt e ri all y   
A d  mi ni st r ati o n    
Ot h e r : i nt r a  - a rt e ri al  vi a  b r a c hi al  a rt e r y   
D o si n g   R e gi  m e n    
1  µ g /  m L /  mi n i nt r a - a rt e ri all y f o r  6   mi n ;  1 0  µ g /  m L /  mi n 
i nt r a- a rt e ri all y f o r  6   mi n   
 F  D  A   A  p  p r  o v  e  d   U s  e  


A p p r o v e d   C o n diti o n /  Di s e a s e 
I n di c ati o n ( s )   
H y p e rt e n si o n    
A p p r o v e d  P ati e nt  P o p ul ati o n      
A d ult s   wit h  h y p e rt e n si o n    
A p p r o v e d   D o s e ( s )    
1  µ g /  m L /  mi n i nt r a - a rt e ri all y f o r  6   mi n   
A p p r o v e d   A d  mi ni st r ati o n    
I nt r a v e n o u s,   Ot h e r : i nt r a - a rt e ri al  vi a  b r a c hi al  a rt e r y   
A p p r o v e d   D o si n g   R e gi  m e n      
0. 3  µ g / k g /  mi n  u p t o  1 0  µ g / k g /  mi n  I  V    
 I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  b e 
r e p o rt e d t o t h e  F  D  A  a s  a   w ell -
c o nt r oll e d  st u d y i n  s u p p o rt  of  a  n e  w 
i n di c ati o n  o r  a  si g nifi c a nt  c h a n g e i n 
t h e l a b eli n g f o r  t hi s  p r o d u ct ?   
N o    
I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  s u p p o rt  a 
si g nifi c a nt  c h a n g e i n t h e  a d v e rti si n g 
f o r  t hi s  p r o d u ct ?  
N o    
D o e s t hi s  pl a n n e d  u s e  of t h e 
p r o d u ct i n t hi s  st u d y, t a ki n g i nt o 
c o n si d e r ati o n t h e  r o ut e  of 
a d  mi ni st r ati o n, t h e  d o s a g e l e v el, 
a n d t h e  s u bj e ct  p o p ul ati o n, 
si g ni fi c a ntl y i n c r e a s e t h e  ri s k  ( o r 
d e c r e a s e t h e  a c c e pt a bilit y  of t h e 
ri s k )  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of t hi s 
p r o d u ct ?   
N o    
R ati o n al e :    
I nt r a - a rt e ri al i nf u si o n  at t h e  p r o p o s e d  d o s e  r e s ult s i n 
n o  c h a n g e i n  s y st e  mi c  h e  m o d y n a  mi c s  ( e. g.,  h e a rt  r at e 
a n d  bl o o d  p r e s s u r e ).   R a g h u v e e r   G,   Si n k e y   C  A, 
C h e n a r d   C,   St u  m b o  P,   H a y n e s   W  G :  Eff e ct s  of  vit a  mi n 
E  o n  r e si st a n c e  v e s s el  e n d ot h eli al  d y sf u n cti o n i n d u c e d 
b y   m et hi o ni n e.   A  m  J   C a r di ol  8 8 ( 3 ) :  2 8 5  - 2 9 0 ;  2 0 0 1. ; 
3 )   G u d  m u n d s o n   S,   Si n k e y   C  A,   C h e n a r d   C,   St u  m b o  P, 
H a y n e s   W  G :   R e si st a n c e   v e s s el  e n d ot h eli al f u n cti o n i n 
h e alt h y  h u  m a n s  d u ri n g t r a n si e nt  p o st p r a n di al 
h y p e rt ri gl y c e ri d e  mi a.   A  m  J   C a r di ol  8 5 : 3 8 1  - 3 8 5,  2 0 0 0. 
Pi e r c e  et  al.   H y p e rt e n si o n  2 0 0 8 ; 5 2 : 7 2 - 7 9.   
 
A c  e t  yl c  h  oli  n  e  (  Mi c  h  ol  - E  - S y s t  e  m   p  a c  k )    
N a  m e  of   S p o n s o r    
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   V e r si o n     
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   D at e     
 
Pl  a  n  n  e  d   U s  e i  n  t  hi s   S t  u  d y   
C o n diti o n /  Di s e a s e  I n di c ati o n ( s )      
F o r e a r  m  v a s c ul a r  e n d ot h eli al  d y sf u n cti o n   
S u bj e ct  P o p ul ati o n    
O b e s e  a d ult s  a g e  1 8  - 4 9   wit h  p r e di a b et e s   
D o s e ( s )    
3 - 3 0   m c g /  ml /  mi n i nt r a - a rt e ri all y  vi a  b r a c hi al  a rt e r y   
A d  mi ni st r ati o n    
Ot h e r : i nt r a  - a rt e ri al  vi a  b r a c hi al  a rt e r y   
D o si n g   R e gi  m e n    
3   m c g /  ml /  mi n f o r  6   mi n  x  2 ;  3 0   m c g /  ml /  mi n f o r  6   mi n 
x  2   
 F  D  A   A  p  p r  o v  e  d   U s  e  
A p p r o v e d   C o n diti o n /  Di s e a s e 
I n di c ati o n ( s )   
v a s o dil ati o n ;  g a st o ri nt e sti n al t r a ct  sti  m ul a nt   
A p p r o v e d  P ati e nt  P o p ul ati o n      
A d ult s    
A p p r o v e d   D o s e ( s )    
3 0   m c g /  ml /  mi n   
A p p r o v e d   A d  mi ni st r ati o n    
I nt r a v e n o u s,   Ot h e r : i nt r a - a rt e ri al  vi a  b r a c hi al  a rt e r y   
A p p r o v e d   D o si n g   R e gi  m e n      
3   m c g /  ml /  mi n f o r  6   mi n  x  2 ;  3 0   m c g /  ml /  mi n f o r  6   mi n 
x  2   
 I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  b e 
r e p o rt e d t o t h e  F  D  A  a s  a   w ell -
c o nt r oll e d  st u d y i n  s u p p o rt  of  a  n e  w 
i n di c ati o n  o r  a  si g nifi c a nt  c h a n g e i n 
t h e l a b eli n g f o r  t hi s  p r o d u ct ?   
N o    
I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  s u p p o rt  a 
si g nifi c a nt  c h a n g e i n t h e  a d v e rti si n g 
f o r  t hi s  p r o d u ct ?  
N o    


D o e s t hi s  pl a n n e d  u s e  of t h e 
p r o d u ct i n t hi s  st u d y, t a ki n g i nt o 
c o n si d e r ati o n t h e  r o ut e  of 
a d  mi ni st r ati o n, t h e  d o s a g e l e v el, 
a n d t h e  s u bj e ct  p o p ul ati o n, 
si g ni fi c a ntl y i n c r e a s e t h e  ri s k  ( o r 
d e c r e a s e t h e  a c c e pt a bilit y  of t h e 
ri s k )  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of t hi s 
p r o d u ct ?   
N o    
R ati o n al e :    
T h e  d o s e  u s e d i n t hi s  st u d y i s i nt e n d e d t o  c a u s e l o c al 
v a s o dil ati o n  of  r e si st a n c e  a rt e ri e s i n f o r a r  m 
v a s c ul at u r e  a n d  d o e s  n ot  c a u s e  a n y  s y st e  mi c 
c a r di o v a s c ul a r  h e  m o d y n a  mi c s  ( bl o o d  p r e s s u r e  a n d 
h e a rt  r at e ).   G u n d  m u n d s s o n  et  al.   A  m  J   C a r di ol 
2 0 0 0 ; 8 5 : 3 8 1  - 3 8 5.  Pi e r c e   G L  et  al.   H y p e rt e n si o n 
2 0 0 8 ; 5 2 : 7 2 - 7 9.   
 
s  al s  al  a t  e  (  Di s  al ci  d,   A  mi  g  e si c,   S  al si t  a  b,   A r  g  e si c - S  A,   M a r t  h ri ti c,   S  al fl  e  x )    
N a  m e  of   S p o n s o r    
G a r y  L.  Pi e r c e    
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   V e r si o n     
6 7 3   
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   D at e     
7 / 8 / 0 9   
I  N  D  #  
1 1 8 6 7 6   
D o s e    
3 0 0 0   m g  d a y  (t a k e n  1 5 0 0   m g i n t h e  a.  m.  a n d  1 5 0 0 
m g i n t h e  p.  m. )    
R o ut e  of  a d  mi ni st r ati o n    
O r al    
 
C  a r  b  o  n   di  o  xi  d  e   g  a s  ( )    
N a  m e  of   S p o n s o r    
P r a x ai r   
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   V e r si o n     
M at e ri al   D at a   S af et y   S h e et    
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   D at e     
J ul y  2 0 0 7   
Pl  a  n  n  e  d   U s  e i  n  t  hi s   S t  u  d y   
C o n diti o n /  Di s e a s e  I n di c ati o n ( s )      
R e d u c e d   mi d dl e  c e r e b r al  a rt e r y  r e a cti vit y    
S u bj e ct  P o p ul ati o n    
o b e s e  p r e di a b eti c  a d ult s   
D o s e ( s )    
Fi  C  O 2 : 2  %,  4  %,  6  %,  b al a n c e d  b y  2 1  %  O 2  a n d 
nit r o g e n   
A d  mi ni st r ati o n    
Ot h e r : i n h al ati o n    
D o si n g   R e gi  m e n    
2  %,  4  %,  6  %  Fi  C  O 2 f o r  3   mi n  e a c h    
 F  D  A   A  p  p r  o v  e  d   U s  e  
N o  a p p r o v e d  u s e    
 I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  b e 
r e p o rt e d t o t h e  F  D  A  a s  a   w ell -
c o nt r oll e d  st u d y i n  s u p p o rt  of  a  n e  w 
i n di c ati o n  o r  a  si g nifi c a nt  c h a n g e i n 
t h e l a b eli n g f o r  t hi s  p r o d u ct ?   
N o    
I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  s u p p o rt  a 
si g nifi c a nt  c h a n g e i n t h e  a d v e rti si n g 
f o r  t hi s  p ro d u ct ?   
N o    
D o e s t hi s  pl a n n e d  u s e  of t h e 
p r o d u ct i n t hi s  st u d y, t a ki n g i nt o 
c o n si d e r ati o n t h e  r o ut e  of 
a d  mi ni st r ati o n, t h e  d o s a g e l e v el, 
a n d t h e  s u bj e ct  p o p ul ati o n, 
si g nifi c a ntl y i n c r e a s e t h e  ri s k  ( o r 
d e c r e a s e t h e  a c c e pt a bilit y  of t h e 
ri s k )  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of  t hi s 
p r o d u ct ?   
N o    
R ati o n al e :    
T h e  p ot e nti al  si d e  eff e ct s  of   C  O 2  b r e ati n g  of  2,  4  a n d 
6  %  Fi  C  O 2  a r e   mi n o r  ( s e e  ri s k s )  a n d  r e v e r si bl e  u p o n 
b r e at hi n g  r o o  m  ai r.  Y a n g  Y,  et  al. ( 1 9 9 7 ).  T h e  eff e ct  of 
m o d e r at el y i n c r e a s e d   C  O 2  c o n c e nt r ati o n  o n 
p e r c e pti o n  of  c o h e r e nt   m oti o n.   A vi at   S p a c e  E n vi r o n 
M e d  6 8 : 1 8 7  - 1 9 1.   S u n   M,  et  al. ( 1 9 9 6 ).  Eff e ct  of l o  w  -


c o n c e nt r ati o n   C  O 2  o n  st e r e o a c uit y  a n d  e n e r g y 
e x p e n dit u r e.   A vi at   S p a c e  E n vi r o n   M e d  6 7 : 3 4 - 3 9. 
W a g n e r  J  A,  et  al.  ( 1 9 8 3 ).  Eff e ct s  of  c a r b o n  di o xi d e 
i n h al ati o n  o n  p h y si ol o gi c al  r es p o n s e s t o  c ol d.   A vi at 
S p a c e  E n vi r o n   M e d  5 4 : 1 0 7 4  - 1 0 7 9.   
 
A s c  o r  bi c  a ci  d i  n j  e c ti  o  n  ( vi t  a  mi  n  c )  (  A s c  o r  bi c  a ci  d )    
N a  m e  of   S p o n s o r    
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   V e r si o n     
 
I n v e sti g at o r' s   B r o c h u r e   D at e     
 
Pl  a  n  n  e  d   U s  e i  n  t  hi s   S t  u  d y   
C o n diti o n /  Di s e a s e  I n di c ati o n ( s )      
V a s c ul a r  d y sf u n cti o n    
S u bj e ct  P o p ul ati o n    
O b e s e  a d ult s  1 8  - 4 9   wit h  p r e di a b et e s   
D o s e ( s )    
2 5   m g /  mi n i nt r a - a rt e ri al i nf u si o n   
A d  mi ni st r ati o n    
Ot h e r :  I nt r a  - a rt e ri al  vi a  b r a c hi al  a rt e r y   
D o si n g   R e gi  m e n    
I nt r a - b r a c hi al  i nf u si o n  at  2 5   m g /  mi n  at  r at e  of  1 
ml /  mi n f o r  a  1 0   mi n ut e.  T h e n,  c o  - i nf u s e d   wit h 
a c et yl c h oli n e f o r  6   mi n  at  3   m c g /  mi n ,  6   mi n  at  3 0 
m c g /  mi n.   Aft e r  a  2 0   mi n   w a s h o ut, i nt r a  - b r a c hi al 
a rt e r y i nf u si o n  at  2 5   m g /  mi n  at  a  r at e  of  1   ml /  mi n f o r 
1 0   mi n ut e s  a n d  c o  - i nfu s e d   wit h  s o di u  m  nit r o p r u s si d e 
at  r at e  1   ml /  mi n f o r  6   mi n  at  1   m c g /  mi n  a n d t h e n  6 
mi n  at  1 0   m c g /  mi n.    
 F  D  A   A  p  p r  o v  e  d   U s  e  
A p p r o v e d   C o n diti o n /  Di s e a s e 
I n di c ati o n ( s )   
S c u r v y    
A p p r o v e d  P ati e nt  P o p ul ati o n      
P ati e nt s   wit h  s c u r v y   
A p p r o v e d   D o s e ( s )    
3 0 0 - 1 0 0 0   m g / d a y   
A p p r o v e d   A d  mi ni st r ati o n    
O r al,  I nt r a v e n o u s,   Ot h e r :  I nt r a  - a rt e ri al  vi a  b r a c hi al 
a rt e r y   
A p p r o v e d   D o si n g   R e gi  m e n      
3 0 0 - 1 0 0 0   m g / d a y   
 I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  b e 
r e p o rt e d t o t h e  F  D  A  a s  a   w ell -
c o nt r oll e d  st u d y i n  s u p p o rt  of  a  n e  w 
i n di c ati o n  o r  a  si g nifi c a nt  c h a n g e i n 
t h e l a b eli n g f o r  t hi s  p r o d u ct ?   
N o    
I s t hi s  st u d y i nt e n d e d t o  s u p p o rt  a 
si g nifi c a nt  c h a n g e i n t h e  a d v e rti si n g 
f o r  t hi s  p ro d u ct ?   
N o    
D o e s t hi s  pl a n n e d  u s e  of t h e 
p r o d u ct i n t hi s  st u d y, t a ki n g i nt o 
c o n si d e r ati o n t h e  r o ut e  of 
a d  mi ni st r ati o n, t h e  d o s a g e l e v el, 
a n d t h e  s u bj e ct  p o p ul ati o n, 
si g nifi c a ntl y i n c r e a s e t h e  ri s k  ( o r 
d e c r e a s e t h e  a c c e pt a bilit y  of t h e 
ri s k )  a s s o ci at e d   wit h t h e  u s e  of t hi s 
p r o d u ct ?   
N o    
R ati o n al e :    
I nt r a - a rt e ri al  vit a  mi n   C  vi a t h e  b r a c hi al  a rt e r y  h a s 
b e e n  a d  mi ni st e r e d f o r  o v e r  a  d e c a d e  s af el y i nt o 
h u  m a n s  b y   m a n y l a b o r at o ri e s   wit h o ut  a n y  a d v e r s e 
e v e nt s  ( T a d d ei  et  al.   Ci r c ul ati o n.  2 0 0 0  J u n 
2 7 ; 1 0 1 ( 2 5 ) : 2 8 9 6 - 9 0 1 ;   Ki r b y   B  S  et  al.  J  P h y si ol.  2 0 0 9 
M a y  1 ; 5 8 7 ( Pt  9 ) : 1 9 8 9  - 2 0 0 3 ;   C r e c eli u s   A  R  et  al.   A  m  J 
P h y si ol   H e a rt   Ci r c  P h y si ol.  2 0 1 0   N o v ; 2 9 9 ( 5 ) :  H 1 6 3 3 -
4 1 ).   
 
 
   
V.  9    
Will   a  n y  s  u  b j  e c t   b  e   a s  k  e  d  t  o   u  n  d  e r  g  o   a   di  a  g  n  o s ti c  r  a  di  a ti  o  n   p r  o c  e  d  u r  e 
(i  n cl  u  di  n  g  r  a  di  o  g r  a  p  hi c,   n  u cl  e  a r   m  e  di ci  n  e,   D  E  X  A ) ?   
   
 
N o    
 
   
V.  1  4      
Will   a  n y  s  u  b j  e c t   b  e   a s  k  e  d  t  o   u  n  d  e r  g  o   a  r  a  di  a ti  o  n  t  h  e r  a  p y   p r  o c  e  d  u r  e 
(i  n cl  u  di  n  g   e  x t  e r  n  al   b  e  a  m  t  h  e r  a  p y,   b r  a c  h  y t  h  e r  a  p y,   o r   n  u cl  e  a r   m  e  di ci  n  e 
t  h  e r  a  p y ) ?   


   
 
N o    
 
   
V.  2  0      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e  t  h  e   d  eli  b  e r  a t  e  t r  a  n s f  e r   o f  r  e c  o  m  bi  n  a  n t   o r  s y  n t  h  e ti c 
n  u cl  ei c   a ci  d   m  ol  e c  ul  e s,   o r   D  N  A   o r   R  N  A   d  e ri  v  e  d  f r  o  m  r  e c  o  m  bi  n  a  n t   o r 
s y  n t  h  e ti c   n  u cl  ei c   a ci  d   m  ol  e c  ul  e s, i  n t  o   o  n  e   o r   m  o r  e   h  u  m  a  n  r  e s  e  a r c  h 
p  a r ti ci  p  a  n t ?    
   
 
N o    
 
   
V.  2  1      
Will   a  n y   p  o r ti  o  n   o f  t  hi s   p r  o j  e c t   b  e  c  o  n  d  u c t  e  d i  n  t  h  e   C  R  U,   o r   d  o  e s i t   u s  e   a  n y 
C  R  U  r  e s  o  u r c  e s ?    
   
 
Y e s   
 
   
V.  2  2      
Will  t  hi s   p r  o j  e c t   u s  e   a  n y  r  e s  o  u r c  e  /  p  a ti  e  n t s   o f  t  h  e   H  C  C  C ?    
   
 
N o    
 
   
V.  2  3      
Will   a  n y   p  a r t   o f  t  hi s   p r  o j  e c t   b  e  c  o  n  d  u c t  e  d   o  n   V  A  M  C   p r  e  mi s  e s ?    
   
 
N o    
 
   
V.  2  4      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   V  A  M  C   p  a ti  e  n t s   o r  r  e c  o r  d s ?    
   
 
N o    
 
   
V.  2  5.  a      
Will  t  h  e  s t  u  d y i  n v  ol  v  e   a  n y   o f  t  h  e  f  oll  o  wi  n  g   a c ti vi t  y   a t   U I   H  e  al t  h   C  a r  e,   e v  e  n i f 
s  u  b j  e c t s   o r  t  h  ei r i  n s  u r  a  n c  e   will   n  o t   b  e   bill  e  d  f  o r  t  h  e i t  e  m   o r  s  e r vi c  e,   a  n  d 
r  e  g  a r  dl  e s s   o f  t  h  e  s t  u  d y  f  u  n  di  n  g  s  o  u r c  e  (i  n cl  u  di  n  g  s t  u  di  e s   wi t  h   d  e  p  a r t  m  e  n t  al 
o r   n  o  f  u  n  di  n  g ) ?   
( f  o r  s t  u  di  e s  c  o  n  d  u c t  e  d   e  n ti r  el y   a t  t  h  e   V  A  M  C,  t  h  e   a  n s  w  e r  t  o  t  hi s   q  u  e s ti  o  n i s 
"  n  o " )  
•    P r  o c  e  d  u r  e s,  t  e s t s,   e  x  a  mi  n  a ti  o  n s,   h  o s  pi t  ali z  a ti  o  n s,   u s  e   o f   P  a t  h  ol  o  g y 
s  e r vi c  e s,   u s  e   o f  cli  ni c  f  a cili ti  e s   o r  cli  ni c  al   e  q  ui  p  m  e  n t,   o r   a  n y   p  a ti  e  n t 
c  a r  e  s  e r vi c  e s, i  n cl  u  di  n  g  s  e r vi c  e s  c  o  n  d  u c t  e  d i  n  t  h  e   Cli  ni c  al   R  e s  e  a r c  h 
U  ni t ;   o r    
•    P  h y si ci  a  n  s  e r vi c  e s   o r  s  e r vi c  e s   p r  o vi  d  e  d   b y   n  o  n  - p  h y si ci  a  n s   w  h  o   a r  e 
c r  e  d  e  n ti  al  e  d  t  o   bill  (  A  R  N  P s,   P  h  y si ci  a  n   A s si s t  a  n t s,   e t c. )   
   
 
Y e s   
 
 
V.  2  5.  b      
Will  t  h  e r  e   b  e   a  n y   p r  o c  e  d  u r  e s   o r  s  e r vi c  e s  t  h  a t   m  a  y   h  a  p  p  e  n   a s   p  a r t 
o f   a  s  u  b j  e c t’ s  r  e  g  ul  a r   m  e  di c  al  c  a r  e   a  n  d   a s   p  a r t   o f  t  h  e  s t  u  d y ?    
 
 
N o    
 
 
V.  2  5. c      
Will   a  n y  s t  u  d y   e  q  ui  p  m  e  n t   o r   d  e vi c  e s   b  e  s  u  p  pli  e  d   b  y   a  s t  u  d y 
s  p  o  n s  o r ?   
 
 
N o    
 
 
V.  2  5.  e      
I s  t  h  e r  e   o r   will  t  h  e r  e   b  e   a  n i  n t  e r  n  al   b  u  d  g  e t  f  o r  t  hi s  s t  u  d y ?   
 
 
Y e s   
 
 
V.  2  5. f      
I s  t  h  e r  e   o r   will  t  h  e r  e   b  e   a  n   e  x t  e r  n  al   b  u  d  g  e t  f  o r  t  hi s  s t  u  d y ?   
 
 
N o    
 
   
V.  2  6      
T  h  e  s t  u  d y i  n v  ol v  e s   n  u r si  n  g,   n  u r si  n  g  r  e s  o  u r c  e s   o r   e v  al  u  a t  e s   n  u r si  n  g 
p r  a c ti c  e s.    
   
 
N o    
 
V I.   S u bj e ct s   
   
V I.  1      
H  o  w   m  a  n  y   a  d  ul t  s  u  b j  e c t s   d  o  y  o  u   e  x  p  e c t  t  o  c  o  n s  e  n t   o r   e  n r  oll  f  o r  t  hi s   p r  o j  e c t ?    
   
 
6 0   
 
 
V I.  2      
W  h  a t i s  t  h  e   a  g  e   o f  t  h  e  y  o  u  n  g  e s t   a  d  ul t  s  u  b j  e c t ?    
 
 
1 8. 0    
 
 
V I.  3      
W  h  a t i s  t  h  e   a  g  e   o f  t  h  e   ol  d  e s t   a  d  ul t  s  u  b j  e c t ?    
 
 
4 9. 0    
 
 
V I.  4      
W  h  a t i s  t  h  e   p  e r c  e  n t  a  g  e   o f   a  d  ul t   m  al  e  s  u  b j  e c t s ?    
 
 
5 0   
 
 
V I.  5      
W  h  a t i s  t  h  e   p  e r c  e  n t  a  g  e   o f   a  d  ul t  f  e  m  al  e  s  u  b j  e c t s ?    


 
 
5 0   
 
   
V I.  6      
H  o  w   m  a  n  y   mi  n  o r  s  u  b j  e c t s   d  o  y  o  u   e  x  p  e c t  t  o  c  o  n s  e  n t   o r   e  n r  oll  f  o r  t  hi s 
p r  o j  e c t ?    
   
 
0   
 
   
V I.  1  3      
D  e s c ri  b  e   E  A  C  H   o f  y  o  u r  s  u  b j  e c t   p  o  p  ul  a ti  o  n s    
•    I  n cl  u  d  e   d  e s c ri  p ti  o  n   o f   a  n y  c  o  n t r  ol   g r  o  u  p ( s )   
•    S  p  e ci f y  t  h  e  I  n cl  u si  o  n  /  E  x cl  u si  o  n  c ri t  e ri  a  f  o r   E  A  C  H   g r  o  u  p   
   
 
A t ot al  of  3 0  h e al t h y   m e n  a n d   w o  m e n  a g e s  1 8  - 4 9  y e a r s   w h o  a r e  o b e s e  d efi n e d  a s 
b o d y   m a s s i n d e x  (  B  M I )  of  3 0  k g /  m 2  o r  g r e at e r  a n d   wi t h  p r e di a b et e s  ( d efi n e d  a s 
f a sti n g  bl o o d  gl u c o s e  b et  w e e n  1 0 0- 1 2 6   m g / dl,  a f a sti n g  bl o o d  gl u c o s e  of  1 4 0  - 1 9 9 
m g / dl  at  1 2 0   mi n  d u r  i n g  a n  o r al  gl u c o s e t ol e r a n c e t e st ;  o r   H b  A 1  C  of  6- 6. 5  % )   will  b e 
e n r oll e d  a n d  r a n d o  mi z e d t o  4 - 5   w e e k s  of  s al s al at e  o r  pl a c e b o i n t h e  st u d y.   C  O  N T  R  O L 
G  R  O  U P :   A n ot h e r  n  = 1 0  h e al t h y  o b e s e   m e n  a n d   w o  m e n  a g e  1 8  - 4 9   W I T  H  O  U T 
p r e di a b et e s   will  b e  e n r oll e d f o r  b a s eli n e t  e sti n g  b ut   will  n ot  u n d e r g o  r a n d o  mi z ati o n t o 
t h e  s al s al at e / pl a c e b o i nt e r v e nti o n.  T h e r ef o r e, t ot al  e n r oll  m e nt   will  b e  n  = 4 0.   
 
All  s u bj e ct s   will  h a v e  n o  hi st o r y  of  c a r di o v a s c ul a r,   m et a b oli c  o r  p ul  m o n a r y  di s e a s e  a s 
d et e r  mi n e d f r o  m   m e di c al  hi st o r y  a n d  p h y si c al   e x a  m,  a n d  a  r e sti n g  1 2 - l e a d  E  C  G. 
S u bj e ct s   m a y  b e  o n  a nti  - h y p e rt e n si v e   m e di c ati o n s  b ut   will  b e  a s k e d t o  h ol d t h e 
m e di c ati o n  o n t h e   m o r ni n g  of t e sti n g.   S u bj e ct s  o n   m e di c ati o n s f o r  T y p e  I  o r  I I 
di a b et e s   m elli t u s  o r f o r  h y p e rli pi d e  mi a   will  b e  e x cl u d e d  ( s e e  c o  m pl et e li st  b el o  w ). 
S u bj e ct s   will  b e  n o n  - s  m o k e r s  o r  q ui t  s  m o ki n g  at l e a st  o n e  y e a r  a g o.   W o  m e n   will  h a v e 
r e g ul a r   m e n s e s  a n d   will  b e t e st e d  d u ri n g t h e  e a rl y f olli c ul a r  p h a s e  of t h ei r   m e n st r u al 
c y cl e  (  wi t hi n  8  d a y s  of  o n s et  of   m e n s e s ) t o  c o nt r ol f o r  diff e r e n c e s i n  ci r c ul ati n g 
e st r a di ol  c o n c e nt r ati o n s.   
 
I n cl u si o n  c ri t e ri a :   
•   Willi n g  a n d  a bl e t o  p r o vi d e   w ri tt e n,  si g n e d i nf o r  m e d  c o n s e nt  aft e r t h e  n at u r e  of t h e 
st u d y  h a s  b e e n  e x pl ai n e d,  a n d  p ri o r t o  a n y  r e s e a r c h - r el at e d  p r o c e d u r e s.   
•   A g e i s   >  o r   =  1 8  a n d   <  o r   =  4 9  y e a r s  ( ol d e r )    
•   O b e s e  d efi n e d  a s  b o d y   m a s s i n d e x   >  o r   =  3 0  k g /  m 2   
•  P r e di a b eti c  d efi n e d  a s f a sti n g  bl o o d  gl u c o s e  1 0 0 - 1 2 6   m g / dl,  bl o o d  gl u c o s e  b et  w e e n 
1 4 0 - 1 9 9   m g / dl  at  1 2 0   mi n  of  o r al  gl u c o s e t ol e r a n c e t e st    
• h e al t h y,  a s  d et e r  mi n e d  b y  h e al t h  hi st o r y  q u e sti o n n ai r e,   m e di c al  hi st o r y  a n d  p h y si c al 
e x a  mi n ati o n  b y  p h y si ci a n  o r  n u r s e  p r a cti ti o n e r,  bl o o d  c h e  mi st ri e s,  r e sti n g  bl o o d 
p r e s s u r e  a n d  e x e r ci s e  1 2  - l e a d  E  C  G  
•  bl o o d  c h e  mi st ri e s i n di c ati v e  of  n o r  m al  r e n al f u n cti o n  ( c r e ati ni n e   < 2. 2   m g / dl ), li v e r 
(  < 3 ti  m e s  u p p e r li  mi t f o r   A L T,   A  S T ),  a n d t h y r oi d f u n cti o n  ( T  S  H  b et  w e e n  0. 4   -  5. 0 
m  U / L )    
•  If  c u r r e ntl y  r e c ei vi n g t r e at  m e nt   wi t h  o r t a ki n g  a n y  of t h e f oll o  wi n g  s u p pl e  m e nt s,  b e 
willi n g  a n d  a bl e t o  di s c o nti n u e t a ki n g t h e  m f o r  2   w e e k s  p ri o r  a n d t h r o u g h o ut t h e 
t r e at  m e nt  p e ri o d :   Vi t a  mi n   C,  E  o r  ot h e r   m ul ti vi t a  mi n s  c o nt ai ni n g  vi t a  mi n   C  o r   E ; 
n ut r a c e uti c al s  c o nt ai ni n g  vi t a  mi n   C  o r  E    
•   N o  hi st o r y  of  c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e  ( e. g.,  h e a rt  att a c k,  st r o k e,  h e a rt f ail u r e, 
v al v ul a r  h e a rt  di s e a s e,  c a r di o  m y o p at h y ),  T y p e  1  o r  2  di a b et e s   m elli t u s,  o r  p e ri p h e r al 
a rt e ri al  di s e a s e   
•   S e d e nt a r y  o r  r e c r e ati o n all y  a cti v e  d efi n e d  a s  p e rf o r  m s  r e g ul a r  a e r o bi c  e x e r ci s e  ( 3 0 
mi n  o r   m o r e  of  vi g o r o u s   w al ki n g, j o g gi n g,  s  wi  m  mi n g,  c y cli n g,  et c ) l e s s  t h a n  2 
d a y s /  w e e k  o r l e s s t h a n  1 2  d a y s /  m o nt h  o v e r t h e l a s  t  y e a r   
•   N o n - s  m o k e r s,  d efi n e d  a s  n o  hi st o r y  of  s  m o ki n g,  n o  s  m o ki n g f o r  at l e a st t h e  p a st  1 
y e a r   
•   N o r  m al  r e sti n g  1 2 - l e a d  E  C  G.  
 
E x cl u si o n   C ri t e ri a :    
•   Hi st o r y  of  c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e  s u c h  a s   m y o c a r di al i nf a r cti o n,  st r o k e,  h e a rt f ail u r e 
wi t h  o r   wi t h o ut   L  V  ej e cti o n f r a cti o n   < 4 0  %,  c a r di o  m y o p at h y,  v al v ul a r  h e a rt  di s e a s e, 


c a r di o  m y o p at h y,  h e a rt t r a n s pl a nt ati o n,  T y p e  2  di a b et e s  a n d  T y p e  1  di a b et e s   
•   S  m o ki n g  o r  hi st o r y  of  s  m o ki n g   wi t hi n  p a st  o n e  y e a r   
•   Hi st o r y  of  g a st ri c  ul c e r s,  bl e e di n g  di s o r d e r s,  d y s p e p si a,  s e v e r e  g a st r o e s o p h a g e al 
r efl u x  di s e a s e  (  G E  R  D ),  o r   m et a b oli c  a ci d o si s   
•   Hi st o r y  of  a st h  m a  o r l u n g  di s e a s e  ( c h r o ni c  o b st r u cti v e  p ul o  m o n a r y  di s e a s e,   C  O P  D )   
•   A b n o r  m al  r e sti n g  1 2 - l e a d  E  C  G  ( e. g.,  e vi d e n c e  of   m y o c a r di al i nf a r cti o n, l eft 
v e nt ri c ul a r  h y p e rt r o p h y , l eft- b u n dl e  b r a n c h  bl o c k,  2 n d  o r  3 r d  d e g r e e   A  V  bl o c k,  at ri al 
fi b rill ati o n /fl utt e r )  
•   S e ri o u s  n e u r ol o gi c  di s o r d e r s i n cl u di n g  s ei z u r e s   
•   Hi st o r y  of  r e n al f ail u r e,  di al y si s  o r  ki d n e y t r a n s pl a nt   
•   S e r u  m  c r e ati ni n e   >  2. 2   m g / d L,  o r  h e p ati c  e n z y  m e  c o n c e nt r at i o n s   >  3 ti  m e s t h e 
u p p e r li  mi t  of  n o r  m al    
•   Hi st o r y  of   H I  V i nf e cti o n,  h e p ati c  ci r r h o si s,  ot h e r  p r e e xi sti n g li v e r  di s e a s e,  o r  p o si ti v e 
H I  V,   H e p ati ti s   B  o r   C t e st  at  s c r e e ni n g.    
•   U s e  of  a n y i n v e sti g ati o n al  p r o d u ct  o r i n v e sti g ati o n al   m e di c al  d e vi c e   wi t hi n  3 0  d a y s 
p ri o r t o  s c r e e ni n g,  o r  r e q ui r e  m e nt f o r  a n y i n v e s ti g ati o n al  a g e nt  p ri o r t o  c o  m pl eti o n  of 
all  s c h e d ul e d  st u d y  a s s e s s  m e nt s.   
•   Hi st o r y  of  r e c e nt  c hi c k e n  p o x,  s hi n gl e s  o r i nfl u e n z a  (i e.,  ri s k  of   R e y e' s  s y n d r o  m e )   
R e c e nt fl u  - li k e  s y  m pt o  m s   wi t hi n t h e  p a st 2   w e e k s    
•  P r e g n a nt  o r  b r e a stf e e di n g  at  s c r e e ni n g,  o r  pl a n ni n g t o  b e c o  m e  p r e g n a nt  ( s elf  o r 
p a rt n e r )  at  a n y ti  m e  d u ri n g t h e  st u d y.   A  u ri n a r y  p r e g n a n c y t e st   will  b e  d o n e  o n  all 
f e  m al e s.  If t e st i s  p o si ti v e, t h e  s u bj e ct   will  b e  e x cl u d e d.   
•   W o  m e n   wi t h  hi st o r y  of  h o r  m o n e  r e pl a c e  m e nt t h e r a p y   wi t hi n t h e  p a st  6   m o nt h s    
•   Hi st o r y  of  r h e u  m at oi d  a rt h ri ti s,   G r a v e’ s  di s e a s e,  s y st e  mi c l u p u s  e r yt h a  m at o si s,  a n d 
W e g e n e r’ s  g r a n ul o  m at o si s ;    
•  T a ki n g   m e di c ati o n s f o r  di a b et e s   m elli t u s,  ki d n e y  di s e a s e, li v e r  di s e a s e,  a st h  m a, 
s e p si s  o r  s ei z u r e  di s o r d e r s ;   
•  T a ki n g li pi d l o  w e ri n g  ( e. g.,  st ati n s,  ni a ci n ),  gl y c e  mi c  c o nt r ol  ( e. g.   m etf o r  mi n, 
i n s uli n ),  a nti c o a g ul ati o n,  a nti- s ei z u r e,  a nti - d e p r e s si o n  o r  a nti p s y c h oti c  a g e nt s    
•   Hi st o r y  of  c o - m o r bi d  c o n di ti o n t h at   w o ul d li  mit lif e  e x p e ct a n  c y t o   <  6   m o nt h s.   
•  It i s  u n k n o  w n if   S al s al at e i s t r a n sf e r r e d i n  s e  mi n al fl ui d  of   m e n.   H o  w e v e r, i t i s 
r e c o  m  m e n d e d t h at  p r o p e r  p r ot e cti o n  s u c h  a s  a  c o n d o  m  b e  u s e d  d u ri n g i nt e r c o u r s e 
d u ri n g t h e  st u d y.   
•   C o n c o  mi t a nt t r e at  m e nt   wi t h :  a s pi ri n,  b a b y  a s pi ri n, i n d o  m et h a ci n,  n a p r o x e n  (  Al e v e ), 
a c et a  mi n o p h e n  ( T yl e n ol ), i b u p r of e n  (  A d vil,   M ot ri n ),  a n y  ot h e r  n o n  - st e r oi d al  a nti -
i nfl a  m  m at o r y  d r u g s ;  c o x- 2 i n hi bit o r s  (  C el e b r e x,   Vi o x x,  et c ) ;  all o p u ri n ol  (  Z yl o p ri  m, 
L o p u ri n,   Al o p u ri n ;  c o u  m a di n  (  W af a ri n ),  e n o x a p a ri n  ( L o v e n o x ) ;  cl o pi d o g r el  ( Pl a vi x ) ; 
d y p y ri d a  m ol e  ( P e r s a nti n e ) ;  h e p a ri n ;  di a b eti c   m e di c ati o n s  (  M etf o r  mi n,  gl y b u ri d e, 
i n s uli n,  et c ),  T  Z  D s  (  A v a n di a,   R e z uli n,   A ct o s ) ;  c o rti c o st e r oi d s  ( p r e d ni s o n e ) ; 
m et h ot r e x at e, i nfli xi  mi b  (  R e  mi c a d e ),  et a n e r a c e pt  ( E n b r el ) ; l e v ot h y r o xi n e  ( L e v  o x yl, 
S y nt h r oi d,  L e v o x yl,   U ni t h r oi d ) ;  L e v o d o p a ;  P h o s p h o di e st e r a s e  ( P  D E )  5 i n hi bi t o r s  ( e. g., 
Vi a g r a  ®,   Ci ali s  ®,  L e vi t r a  ®,  o r   R e v ati o  ® ) ;  P  D E   3 i n hi bi t o r s  ( e. g.,  cil o st a z ol, 
mil ri n o n e,  o r  v e s n a ri n o n e ) ; li t hi u  m    
•   M a y  p a rti ci p at e if  u s e  of t h e f oll o  wi n g   m e di c at i o n s  a r e  di s c o nti n u e d  2   w e e k s  p ri o r t o 
p a rti ci p ati o n :  s ali c yl at e   m e di c ati o n s,  a s pi ri n,  a nti o xi d a nt s,  h e r b al  s u p pl e  m e nt s, 
vi t a  mi n s,  o  m e g a - 3 f att y  a ci d s ;  c o x  - 2 i n hi bit o r s  (  C el e b r e x,   Vi o x x,  et c )    
•   M a y  p a rti ci p at e if  n o  u s e  of t h e f oll o  wi n g   m e di c ati o n s i n t h e  4 8  h o u r s  p ri o r t o 
e x p e ri  m e nt al  vi si t s :  n a p r o x e n  (  Al e v e ),  a c et a  mi n o p h e n  ( T yl e n ol ), i b u p r of e n  (  A d vil, 
M ot ri n ),  ot h e r  a n y  n o n  - st e r oi d al  a nti - i nfl a  m  m at o r y  d r u g s  
•   V ul n e r a bl e  p o p ul ati o n s  ( p ri s o n e r s,  et c. )  a r e  n ot i n cl u d e d i n t hi s  st u d y  b e c a u s e   w e 
a r e  st u d yi n g  h e al t h y   mi d dl e - a g e d / ol d e r  a d ul t s.   
•   A n y  c o n di ti o n t h at, i n t h e  vi e  w  of t h e  P I,  pl a c e s t h e  s u bj e ct  at  hi g h  ri s k  of  p o o r 
t r e at  m e nt  c o  m pli a n c e  o r  of  n ot  c o  m pl eti n g t h e  st u d y.   
•   H e  m o gl o bi n   < 1 2   m g / dl f o r   m e n ;   <  1 0   m g / dl f o r   w o  m e n   
•   Hi st o r y  of  al c o h ol  a b u s e  o r   > 1 0  al c o h oli c  u ni t s  p e r   w e e k  ( 1  u ni t  =  1  b e e r,  1  gl a s s  of 
wi n e,  1   mi x e d  c o c kt ail  c o nt ai ni n g  1  o z  al c o h ol )    
•  L o  w  pl at el et s  (  < 1 0 0, 0 0 0  c u   m  m )   
•   O n   w ei g ht l o s s  d r u g s  ( e. g.,   X e ni c al  ( o rili st at ),   M e ri di a  ( si b ut r a  mi n e ),   A c ut ri  m 


( p h e n yl p r o p a n ol - a  mi n e ),  o r  si  mi l a r  o v e r- t h e- c o u nt e r   m e di c ati o n s )   wi t hi n  3   m o nt h s  of 
s c r e e ni n g   
•   A n y  s u r g e r y   wi t hi n  3 0  d a y s  of  s c r e e ni n g   
 
   
V I.  1  4      
P r  o vi  d  e   a  n   e s ti  m  a t  e   o f  t  h  e  t  o t  al   n  u  m  b  e r   o f  s  u  b j  e c t s  t  h  a t   w  o  ul  d   b  e   eli  gi  bl  e  f  o r 
i  n cl  u si  o  n i  n   e  a c  h   o f  y  o  u r  s t  u  d  y   p  o  p  ul  a ti  o  n s  (i  n cl  u  d  e  y  o  u r  c  o  n t r  ol   p  o  p  ul  a ti  o  n 
i f   a  p  pli c  a  bl  e )  
   
 
T h e  2 0 1 0   U.  S.  c e n s u s i n di c at e s t h at t h e r e  a r e  1 3 9, 1 6 5  a d ul t s  b et  w e e n  t h e  a g e s  of 
1 8 - 3 9 i n  J o h n s o n  c o u nt y.   Of t h e s e  b a s e d  o n  r at e s  of  o b e si t y  (  B  M I   > /  =  3 0  k g /  m 2 )i n 
t h e   St at e  of  I o  w a,   w e  e x p e ct t h at  a p p r o xi  m at el y  1 / 3  o r  4 5, 9 2 4  a d ul t s  a r e  o b e s e i n 
J o h n s o n   C o u nt y.   Gi v e n  t h at  a p p r o xi  m at el y  4 2  %  of  I o  w a n s  ( 9 5 0, 0 0 0 )  h a v e  di a b et e s 
a n d  3 2  %  ( 6 7 0, 0 0 0 )  h a v e  p r e di a b et e s,   w e  e sti  m at e t h at   ~ 4 4, 5 3 2  a d ul t s  b et  w e e n  a g e 
1 8 - 3 9  h a v e  p r e di a b et e s i n  J o h n s o n   C o u nt y.    
 
   
V I.  1  5      
D  e s c ri  b  e   h  o  w   y  o  u   will   h  a v  e   a c c  e s s  t  o   e  a c  h   o f   y  o  u r  s t  u  d y   p  o  p  ul  a ti  o  n s i  n 
s  u f fi ci  e  n t   n  u  m  b  e r  t  o   m  e  e t   y  o  u r  r  e c r  ui t  m  e  n t   g  o  al s.    
   
 
W e   will  a d v e rti s e  vi a   m a s s  e  m ail  t o   U ni v e r si t y  of  I o  w a  c o  m  m u ni t y,  p o s t fl y e r s  o n 
b uil di n g s  o n   U ni v e r si t y  of  I o  w a  a n d   U I  H  C  c a  m p u s,  a d v e rti s e i n t h e   D ail y  I o  w a n 
n e  w s p a p e r, t h e ' v ol u nt e e r  r e s e a r c h'  cli ni c al t ri al s   w e b si t e  o n   U I  H  C   w e b si t e 
( htt p : / /  w  w  w. ui h e alt h c a r e. o r g /  Cli ni c al T ri al s. a s p x / ),  p o st fl y e r s i n t h e  c o  m  m u ni t y,  a n d 
i n t h e '  N o o n  n e  w s' i n   U I  H  C  ( s e e  att a c h  m e nt s ).  
 
T r ai ni n g  c o nt r ol s f o r   mi c r o n e u r o g r a p h y   will  b e  r e c r ui t e d f r o  m t h e  c o  m  m u ni t y  vi a 
fl y e r s  p o st e d  o n  c a  m p u s  a n d  e  m ail s t o   U I  c o  m  m u ni t y.   S u bj e ct s   wi ll  b e  a s k e d t o 
c o nt a ct t h e  r e s e a r c h  st aff  vi a  p h o n e  o r  e  m ail.   N o  u n d e r g r a d u at e  st u d e n t s  a s s o ci at e d 
wi t h t h e  P I   will  b e  r e c r ui t e d f o r t hi s t r ai ni n g.    
 
   
V I.  1  6      
D  o  y  o  u   pl  a  n   t  o  r  e c r  ui t  /  e  n r  oll   n  o  n - E  n  gli s  h  s  p  e  a  ki  n  g   p  e  o  pl  e ?    
   
 
N o    
 
   
V I.  1  8      
D  o  y  o  u   p r  o  p  o s  e  t  o   e  n r  oll   a  n y   o f  t  h  e  f  oll  o  wi  n  g i  n  t  hi s  s t  u  d  y   a s  s  u  b j  e c t s ?    
•    E  m  pl  o y  e  e   o f  t  h  e   P I   o r   e  m  pl  o y  e  e   o f   a  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   m  e  m  b  e r    
•    I  n  di vi  d  u  al  s  u  p  e r vi s  e  d   b y   P I   o r  s  u  p  e r  vi s  e  d   b y   m  e  m  b  e r   o f  r  e s  e  a r c  h 
t  e  a  m   
•    I  n  di vi  d  u  al  s  u  b  o r  di  n  a t  e  t  o  t  h  e   P I   o r  s  u  b  o r  di  n  a t  e  t  o   a  n  y  m  e  m  b  e r   o f  t  h  e 
r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   
•    S t  u  d  e  n t   o r  t r  ai  n  e  e   u  n  d  e r  t  h  e   di r  e c ti  o  n   o f  t  h  e   P I   o r   u  n  d  e r  t  h  e   di r  e c ti  o  n 
o f   a   m  e  m  b  e r   o f  t  h  e  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   
   
 
N o    
 
   
V I.  2  0      
Will  s  u  b j  e c t s   p r  o vi  d  e   a  n y i  n f  o r  m  a ti  o  n   a  b  o  u t  t  h  ei r  r  el  a ti v  e s ?    
   
 
N o    
 
   
V I.  2  3      
Will   a  n y  o  n  e  (  o t  h  e r  t  h  a  n  t  h  e  s  u  b j  e c t )   p r  o vi  d  e  y  o  u   wi t  h i  n f  o r  m  a ti  o  n   a  b  o  u t  t  h  e 
s  u  b j  e c t  (  e.  g.   p r  o  x  y i  n t  e r vi  e  w s ) ?   
   
 
N o    
 
   
V I.  2  6      
I s  t  hi s   p r  o j  e c t  a  b  o  u t   p r  e  g  n  a  n t   w  o  m  e  n ?    
   
 
N o    
 
   
V I.  2  7      
Will  t  hi s   p r  o j  e c t i  n v  ol  v  e  f  e t  u s  e s ?    
   
 
N o    
 
   
V I.  2  8      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   a  d  ul t  s  u  b j  e c t s   w  h  o   m  a y   b  e i  n c  o  m  p  e t  e  n t   o r   h  a v  e 
li  mi t  e  d   d  e ci si  o  n- m  a  ki  n  g  c  a  p  a ci t  y   o  n i  ni ti  al   e  n r  oll  m  e  n t i  n t  o  t  h  e  s t  u  d y ?    
   
 
N o    
 
   
V I.  3  2      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e  s  u  b j  e c t s   w  h  o s  e  c  a  p  a ci t  y  t  o  c  o  n s  e  n t   m  a y  c  h  a  n  g  e 
o v  e r  t  h  e  c  o  u r s  e   o f  t  h  e  s t  u  d y ?    
   
 
N o    
 
   
V I.  3  7      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   p ri s  o  n  e r s   a s  s  u  b j  e c t s  ?   
   
 
N o    
 
V I I.  A.  P r oj e ct   D e s c ri pti o n  (  A )   


   
V I I.  A.  1      
W  h  e r  e   will   p r  o j  e c t   p r  o c  e  d  u r  e s  t  a  k  e   pl  a c  e  ( c  h  e c  k   all  t  h  a t   a  p  pl  y ) ?    
   
 
•    C  R  U    
•    Ot h e r   U I  c a  m p u s  si t e   -  5 2 2  Fi el d   H o u s e  ( P I s l a b )    
•    U I  H  C   -  O p ht h a  m ol o g y   Cli ni c,  P o  m e r a nt z  P a villi o n    
 
   
V I I.  A.  2      
I s  t  hi s   p r  o j  e c t   al s  o   b  ei  n  g  c  o  n  d  u c t  e  d   b y   o t  h  e r  r  e s  e  a r c  h  e r s   a t  t  h  ei r   o  w  n  si t  e s 
(  e.  g.   a   m  ul ti - si t  e  c  oll  a  b  o r  a ti v  e   p r  o j  e c t ) ?   
   
 
N o    
 
V I I.  B.  P r oj e ct   D e s c ri pti o n  (  B )   
   
V I I.  B.  1      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   a  n y   o f  t  h  e  f  oll  o  wi  n  g :    
•    cli  ni c  al i  n t  e r v  e  n ti  o  n   
•    p  h  a r  m  a c  ol  o  gi c i  n t  e r v  e  n ti  o  n    
•    t  h  e r  a  p  e  u ti c i  n t  e r v  e  n ti  o  n   
•    p  h y si  ol  o  g y  s t  u  di  e s  (  e.  g.  s t  u  d yi  n  g  t  h  e  f  u  n c ti  o  n s   o f   o r  g  a  n s,  ti s s  u  e s,   o r 
c  ell s )  
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  B.  2      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   a   d r  u  g   w  a s  h  o  u t   (  a s  ki  n  g  s  u  b j  e c t  t  o  s t  o  p  t  a  ki  n  g 
a  n y   d r  u  g s  s  /  h  e i s  c  u r r  e  n tl y  t  a  ki  n  g ) ?    
 
 
Y e s   
 
 
V I I.  B.  3      
D  e s c ri  b  e  t  h  e   m  a  n  a  g  e  m  e  n t   pl  a  n, i  n cl  u  di  n  g   w  h  e  n  y  o  u   w  o  ul  d  s t  o  p 
t  h  e  s  u  b j  e c t' s   p  a r ti ci  p  a ti  o  n i  n  t  h  e   e v  e  n t  t  h  e  s  u  b j  e c t   w  o r s  e  n s   d  u ri  n  g 
t  h  e   w  a s  h  o  u t   p  e ri  o  d.   
 
 
If  s u bj e ct s  a r e  o n  s ali c yl at e   m e di c ati o n s,  a s pi ri n,  a nti o xi d a nt s,  h e r b al 
s u p pl e  m e nt s,  vi t a  mi n s,  o  m e g a - 3 - f att y  a ci d s, t h e y   m a y  b e i n t h e  st u d y 
b ut   will  b e  a s k e d  d u ri n g t h e  c o n s e nti n g  p r o c e s s  t o  g o  off  of t h e s e 
m e di c ati o n s f o r  2   w e e k s  b ef o r e  p a rti ci p ati n g.  I  f  s u bj e ct s  a r e  u n  willi n g  o r 
m e di c all y  u n a bl e t o  g o  off t h e s e  d r u g s f o r t h e  2   w e e k s  a n d  d u ri n g t h e 
c o u r s e  of t h e  st u d y, t h e y   will  b e i n eli gi bl e t o  p a rti ci p at e i n t h e  st u d y  a n d 
n ot  c o n s e nt e d.  If t h e y  a r e   willi n g t o  g o t h r o u g h  t h e  2   w e e k   w a s h o ut, t h e y 
c a n  si g n t h e  c o n s e nt  d u ri n g  vi si t  1  b ut   will  h a v e t h e   Vi si t  1  p r o c e d u r e s 
r e s c h e d ul e d t o  b e  c o  m pl et e d i n  2   w e e k s.  If t h e  s u bj e ct i s  u n cl e a r if t h e y 
c a n   m e di c all y  g o  off  of t h e   m e di c ati o n s t h e y   will  b e  r e q ui r e d t o  c o nt a ct 
t h ei r  p e r s o n al  p h y si ci a n t o  c o nfi r  m t h e y  c a n  g o  off  a n y  of t h e  p r e s c ri pti o n 
m e di c ati o n s li st e d  a b o v e f o r t h e  st u d y  d u r ati o n.    
 
 
V I I.  B.  4      
D  e s c ri  b  e  t  h  e   m  e t  h  o  d  (  p  h  o  n  e  /i  n   p  e r s  o  n )   a  n  d  f r  e  q  u  e  n c  y   o f  c  o  n t  a c t 
wi t  h  t  h  e  s  u  b j  e c t   d  u ri  n  g  t  h  e   w  a s  h  o  u t   p  e ri  o  d.    
 
 
Aft e r t h e  s u bj e ct' s  si g n t h e i nf o r  m e d  c o n s e nt  d o c u  m e nt  a n d  a g r e e t o  g o 
off  of t h e  af o r e  m e nti o n e d  d r u g s f o r  2   w e e k s, t h e y   will  b e  c all e d  b y t h e 
st u d y  c o o r di n at o r  o n t h e  p h o n e  aft e r  2   w e e k s  of t h e   w a s h o ut  a n d i n vi t e d 
b a c k t o t h e   C  R  U f o r   Vi si t   # 2.    
 
 
V I I.  B.  5      
W  h  o  (li s t   n  a  m  e s )   will   b  e   a v  ail  a  bl  e   o  n   a   2  4  /  7   b  a si s  f  o r   q  u  e s ti  o  n s 
o r   e  m  e r  g  e  n ci  e s   d  u ri  n  g  t  h  e   w  a s  h  o  u t   p  e ri  o  d ?    
 
 
G a r y  Pi e r c e,  P h  D ;   Willi a  m   H a y n e s,   M  D,  P h  D    
 
 
V I I.  B.  6      
Will   a  n y  s  u  b j  e c t s  r  e c  ei v  e   a   pl  a c  e  b  o   i  n  t  hi s  s t  u  d y   w  h  e  n, i f  t  h  e y   w  e r  e   n  o t 
p  a r ti ci  p  a ti  n  g,  t  h  e y  c  o  ul  d   b  e  r  e c  ei vi  n  g   a  n  F  D  A  - a  p  p r  o v  e  d  t r  e  a t  m  e  n t  f  o r 
t  h  ei r  c  o  n  di ti  o  n ?   
 
 
N o    
 
   
V I I.  B.  1  1      
I s  t  h  e r  e   a  s  e  p  a r  a t  e,   w ri t t  e  n   p r  o t  o c  ol  t  h  a t   will   b  e  s  u  b  mi t t  e  d i  n   a  d  di ti  o  n  t  o  t  hi s 
I  R  B   N  e  w   P r  o j  e c t  f  o r  m ?  (  N  o t  e :   a   g r  a  n t   a  p  pli c  a ti  o  n i s   n  o t  c  o  n si  d  e r  e  d  t  o   b  e   a 
p r  o t  o c  ol )    
   
 
N o    
 
   
V I I.  B.  1  8      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e  t  e s ti  n  g  t  h  e  s  a f  e t  y   a  n  d  /  o r   e f fi c  a c  y   o f   a   m  e  di c  al 


d  e vi c  e ?    
   
 
N o    
 
V I I.  C.  P r oj e ct   D e s c ri pti o n  (  C )   
   
V I I.  C.  1      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e   a  n y   r  e s  e  a r c  h   o  n   g  e  n  e s   o r   g  e  n  e ti c  t  e s ti  n  g  / r  e s  e  a r c  h ?   
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  C.  2      
W  h  a t i  n f  o r  m  a ti  o  n   will   b  e   o  b t  ai  n  e  d  f r  o  m  t  h  e   D  N  A  s  a  m  pl  e s ?    
 
 
D  N  A   will  b e i s ol at e d f r o  m   w h ol e  bl o o d   m o n o c yt e s  a n d  u s e d t o  d et e r  mi n e 
n u cl e a r f a ct o r  k a p p a   B   D  N  A  bi n di n g  a cti vi t y  b ef o r e  a n d  aft e r   S al s al at e 
t r e at  m e nt.   
 
 
V I I.  C.  3      
W  h  a t   d  a t  a   will   b  e  s t  o r  e  d   wi t  h  t  h  e   D  N  A  s  a  m  pl  e s ?  (  e.  g., i  d  e  n ti fi  e r s,  c  o  d  e 
n  u  m  b  e r s li  n  k  e  d  t  o i  d  e  n ti fi  e r s,   di  a  g  n  o s  e s,   o t  h  e r  cli  ni c  al i  n f  o r  m  a ti  o  n, 
e t c. )    
 
 
T h e  o nl y  d at a t o  b e  st o r e d   wi t h   D  N  A  s a  m pl e s  a r e  s u bj e ct  I  D  c o d e s, t h e  d at e 
c oll e ct e d  a n d  p r ot o c ol  n u  m b e r .   N o  p e r s o n al  h e al t h i nf o r  m ati o n   will  b e  st o r e d 
wi t h t h e  s a  m pl e s.    
 
 
V I I.  C.  4      
Will  s  u  b j  e c t s   b  e   a  bl  e  t  o  r  e  q  u  e s t   a t   a l  a t  e r  ti  m  e  t  h  a t  s  a  m  pl  e s   b  e 
d  e s t r  o y  e  d ?    
 
 
Y e s   
 
 
V I I.  C.  5      
W  h  e r  e   will  t  h  e   D  N  A   a  n  d   a  n y   a s s  o ci  a t  e  d i  n f  o r  m  a ti  o  n   b  e  s t  o r  e  d ?    
 
 
D  N  A   will  b e  st o r e d i n  a   - 8 0  C f r e e z e r i n t h e  P I s l a b o r at o r y  (  N 4 0 0  Fi el d   H o u s e ). 
St o r e d   D  N  A  s a  m pl e s   will  b e l a b el e d  o nl y   wi t h  s u bj e ct  I  D  c o d e,  d at e  s a  m pl e   w a s 
c oll e ct e d  a n d t h e  I  R  B  p r ot o c ol  n u  m b e r.   A  k e y  ( s p r e a d s h e et )   wi t h  s u bj e ct' s  I  D 
c o d e  a n d t h ei r  n a  m e   wi ll  b e  st o r e d i n  a f ol d e r  o n t h e   C L  A  S  s e r v e r t h at i s 
p a s s  w o r d  p r ot e ct e d.   O nl y t h e  P I  a n d  hi s  r e s e a r c h  st aff t h at  a r e  o n t h e  I  R  B 
a p p r o v e d  p r ot o c ol   will  h a v e  p a s s  w o r d  a c c e s s t o t hi s  s p r e a d s h e et.    
 
 
V I I.  C.  6      
D  e s c ri  b  e  t  h  e   m  e c  h  a  ni s  m s  f  o r   m  ai  n t  ai  ni  n  g  c  o  n fi  d  e  n ti  ali t  y   a t  t  h  e  s t  o r  a  g  e 
l  o c  a ti  o  n.  
 
 
T h e t u b e s  of   D  N  A  s a  m pl e s t h at  o nl y  c o nt ai n  s u bj e ct  I  D,  d at e  a n d  p r ot o c ol 
n u  m b e r   w ri tt e n  o n t h e  m.   N o  p e r s o n al i d e ntifi e r s   will  b e  o n t h e t u b e s.  T h e 
f r e e z e r   will  b e  k e pt i n  a l o c k e d l a b o r at o r y i n   N 4 0 0  F  H.   
 
 
V I I.  C.  7      
C  o  ul  d  t  h  e   D  N  A   a  n  d  /  o r   a s s  o ci  a t  e  d i  n f  o r  m  a ti  o  n   b  e  s  h  a r  e  d i  n  t  h  e  f  u t  u r  e 
wi t  h   o t  h  e r  r  e s  e  a r c  h  e r s ?    
 
 
N o    
 
 
V I I.  C.  9      
Will  t  h  e  s  u  b j  e c t s   h  a v  e  t  h  e   o  p ti  o  n   o f  r  e c  ei vi  n  g   a  n y   D  N  A  t  e s ti  n  g  r  e s  ul t s ?    
 
 
N o    
 
 
V I I.  C.  1  1      
I s  t  h  e l  a  b  o r  a t  o r y  t  h  a t   will   b  e   p  e r f  o r  mi  n  g  t  h  e   D  N  A  t  e s ti  n  g   C L I  A 
c  e r ti fi  e  d ?   
 
 
N o    
 
 
V I I.  C.  1  2      
Will  t  h  e   D  N  A  s  a  m  pl  e s   b  e   d  e s t r  o y  e  d   a t  t  h  e  c  o  n cl  u si  o  n   o f  t  h  e  s t  u  d  y ?    
 
 
N o    
 
V I I.  D.  P r oj e ct   D e s c ri pti o n  (  D )   
   
V I I.  D.  1      
C  h  e c  k   all   m  a t  e ri  al s  /  m  e t  h  o  d s  t  h  a t   will   b  e   u s  e  d i  n  r  e c r  ui ti  n  g  s  u  b j  e c t s  ( y  o  u 
will   n  e  e  d  t  o   a t t  a c  h  c  o  pi  e s   o f   all   m  a t  e ri  al s   a t  t  h  e   e  n  d   o f  t  h  e   a  p  pli c  a ti  o  n ):    
   
 
•    A d v e rti s e  m e nt s   -   
•    P o st e r s  -  
•    E - m ail   -  
•    L ett e r  -  
•    N e  w s  r el e a s e s   -  
•    U s e  of  a n y i nf o r  m ati o n  a v ail a bl e t o t h e  r e s e a r c h e r s  o r t h ei r  c oll e a g u e s  b e c a u s e 
t hi s  p e r s o n i s  a  p ati e nt   O  R  u s e  of  a n y i nf o r  m ati o n  c o n si d e r e d t o  b e  P r ot e ct e d 
H e al t h  I nf o r  m ati o n  ( P  H I )   O  R  r e vi e  w  of  p ati e nt / cli ni c  r e c o r d s   -  R e vi e  wi n g t h e 
m e di c al  r e c o r d f o r  st  u d y  eli gi bli t y.    
•    W e b si t e   -  htt p : / /  w  w  w. ui h e al t h c a r e. o r g /  Cli ni c al T ri al s. a s p x /    


•    Ot h e r   -  T h e i ni ti al  a p p r o a c h   will  b e  b y  a   m e  m b e r  of t h e  r e s e a r c h t e a  m  b y 
e  m ail,  p h o n e,  o r i n  p e r s o n.   
•    R e s e a r c h   M at c h. o r g   -  
 
 
V I I.  D.  2      
Li s t  t  h  e i  n  di vi  d  u  al   d  a t  a   el  e  m  e  n t s   y  o  u   will   n  e  e  d  t  o   a c c  e s s  /  u s  e  f r  o  m  t  h  e 
p  a ti  e  n t   o r  cli  ni c  r  e c  o r  d s  t  o i  d  e  n ti f y   p  o t  e  n ti  al  s  u  b j  e c t s  f  o r  r  e c r  ui t  m  e  n t    
 
 
T h e  r e s e a r c h t e a  m   will  r e vi e  w t h e f oll o  wi n g f o r  eli gi bili t y :    
A g e  1 8  - 4 9   
B  M I   >  3 0    
F a sti n g  gl u c o s e   > 1 0 0   m g / d l   <  1 2 6  
N o  T y p e  2  o r  T y p e  I  di a b et e s    
N o  hi st o r y  of  c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e  ( e. g.,  h e a rt  att a c k,  et c )  T h e y  c a n  b e  o n 
s o  m e   m e di c ati o n s f o r  hi g h  bl o o d  p r e s s u r e,  b ut  n ot  st ati n s f o r  c h ol e st e r ol  o r 
di a b et e s   m e d s  (i n s uli n,   m etf o r  mi n ).   N o   S  S I  D s  p y s c h   m e d s.    
N o  o  t h e r  di s e a s e  e. g., l u n g,  ki d n e y,  c a n c e r,   
 
 
V I I.  D.  3      
D  e s c ri  b  e   w  h y  y  o  u  c  o  ul  d   n  o t   p r  a c ti c  a  bl y  r  e c r  ui t  s  u  b j  e c t s   wi t  h  o  u t   a c c  e s s 
t  o   a  n  d   u s  e   o f  t  h  e i  n f  o r  m  a ti  o  n   d  e s c ri  b  e  d   a  b  o v  e   
 
 
T h e  u s e  of  el e ct r o ni c   m e di c al  r e c o r d s   w o ul d   m a k e  p r eli  mi n a r y  s c r e e ni n g  a s 
effi ci e nt  a s  p o s si bl e  a n d   w o ul d  a v oi d  e r r o r s i n t h e  s c r e e ni n g  p r o c e s s.   W e  c a n n ot 
p r a cti c all y  r e c r ui t  s u bj e ct s   wi t h o ut  u s e  of  P  H I  b e c a u s e   w e   w a nt t o  e n s u r e   w e 
a p p r o a c h  s u bj e ct s   w h o   m e et  t h e i n cl u si o n  a n d  e x cl u si o n  c ri t e ri a f o r  st u d y.    
 
 
V I I.  D.  4      
D  e s c ri  b  e   w  h y  y  o  u  c  o  ul  d   n  o t   p r  a c ti c  a  bl y   o  b t  ai  n   a  u t  h  o ri z  a ti  o  n  f r  o  m 
p  o t  e  n ti  al  s  u  b j  e c t s  t  o  r  e vi  e  w  t  h  ei r   p  a ti  e  n t   o r  cli  ni c  r  e c  o r  d s  f  o r 
r  e c r  ui t  m  e  n t   p  u r  p  o s  e s.   
 
 
It i s  n ot  p r a cti c al t o  h a v e  e a c h  p ot e nti al  s u bj e ct  si g n  a  r el e a s e t o  r e vi e  w t h ei r 
el e ct r o ni c   m e di c al  r e c o r d f o r  st u d y  p a rti ci p ati o n.  It i s   m o r e  effi ci e nt t o  s c r e e n 
f o r  p ati e nt i n  E P I  C  a n d t h e n  a s k f o r t h ei r  c o n s e n t if t h e y   w a nt t o  p a rti ci p at e i n 
t h e  st u d y.  W e  o nl y   w a n t t o  a p p r o a c h  s u bj e ct s   w h o   m e et t h e i n cl u si o n  a n d 
e x cl u si o n  c ri t e ri a f o r  st u d y   
 
 
V I I.  D.  5      
D  e s c ri  b  e   pl  a  n s  t  o   p r  o t  e c t  t  h  e i  d  e  n ti fi  e r s  f r  o  m i  m  p r  o  p  e r   u s  e   o r 
di s cl  o s  u r  e    
 
 
I d e ntifi e r s  u s e d f r o  m t h e  P  H I   will  b e  n a  m e  a n d  a d d r e s s t o   m ail t h e  p oti e n al 
s u bj e ct  a  r e c r ui t  m e nt l ett e r.   
 
All  p ati e nt i d e ntifi e r s   will  b e  k e pt  o n  a  p a s s  w o r d  p r ot e ct e d  c o  m p ut e r t h a t  o nl y 
t h e  r e s e a r c h t e a  m   will  h a v e  a c c e s s t o.   All  p a p e r  d o c u  m e nt s   wi t h  p ati e nt 
i d e ntifi e r s   will  b e  k e pt i n  a l o c k e d fili n g  c a bi n et i n  a l o c k e d offi c e  a n d  o nl y t h e 
r e s e a r c h t e a  m   will  a c c e s s.   
 
 
V I I.  D.  6      
D  e s c ri  b  e   pl  a  n s  t  o   d  e s t r  o y i  d  e  n ti fi  e r s   a t  t  h  e   e  a rli  e s t   o  p  p  o r t  u  ni t  y 
c  o  n si s t  e  n t   wi t  h  c  o  n  d  u c t   o f  t  h  e  r  e s  e  a r c  h   
 
 
Aft e r  st u d y  cl o s u r e  all  st u d y  d o c u  m e nt s   will  b e  st o r e d i n  a l o c k e d  st o r a g e 
f a cilit y  at t h e  I  C T  S  a n d   will  b e  d e st r o y e d  3  y e a r s  aft e r  st u d y  cl o s u r e.  T h e   U I  H  C 
h a s  o ut s o u r c e s  a  d o c u  m e nt  d e st r u cti o n  c o  m p a n y t h at   will  s h r e d  a n d  r e c y cl e  all 
d o c u  m e nt ati o n.   All  el e ct r o ni c  d at a   will  b e  pl a c e d  o n  a   Zi p  d ri v e  a n d  st o r e d   wi t h 
t h e  p a p e r  d o c u  m e nt s  a n d  d e st r o y e d.   
 
 
V I I.  D.  7      
D  o  e s  t  h  e  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   a  g r  e  e  t  h  a t  t  h  e  r  e  q  u  e s t  e  d i  n f  o r  m  a ti  o  n   will   n  o t 
b  e  r  e  u s  e  d   o r   di s cl  o s  e  d  t  o   a  n  y   o t  h  e r   p  e r s  o  n   o r   e  n ti t  y,   e  x c  e  p t   a s  r  e  q  ui r  e  d 
b y l  a  w,  f  o r   a  u t  h  o ri z  e  d   o v  e r si  g  h t   o f  t  h  e  s t  u  d y,   o r  f  o r   o t  h  e r  r  e s  e  a r c  h  f  o r 
w  hi c  h  t  h  e   u s  e   o r   di s cl  o s  u r  e   o f  t  h  e  r  e  q  u  e s  t  e  d i  n f  o r  m  a ti  o  n   w  o  ul  d   b  e 
p  e r  mi t t  e  d   b y  t  h  e   H I  P  A  A   P ri v  a c  y   R  ul  e    
 
 
Y e s   
 
   
V I I.  D.  8      
Will   a   m  e  m  b  e r   o f  t  h  e  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   di s c  u s s  t  h  e  s t  u  d y   wi t  h  t  h  e  s  u  b j  e c t i  n 
p  e r s  o  n   p ri  o r  t  o  t  h  e  s  u  b j  e c t   a  g r  e  ei  n  g  t  o   p  a r ti ci  p  a t  e ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  D.  9      
D  e s c ri  b  e  t  h  e   p  h y si c  al l  o c  a ti  o  n   w  h  e r  e  t  h  e  c  o  n s  e  n t   p r  o c  e s s   will  t  a  k  e 
pl  a c  e:    


 
 
St u d y  st aff   will  di s c u s s t h e  st u d y   wi t h  p ot e nti al  s u bj e ct  a n d  a n s  w e r  q u e sti o n s i n 
a  c o nf e r e n c e  r o o  m i n t h e  I  C T  S   Cli ni c al   R e s e a r c h   U ni t.   
 
   
V I I.  D.  1  0      
Will   a   m  e  m  b  e r   o f  t  h  e  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   di s c  u s s  t  h  e  s t  u  d y   wi t  h  t  h  e  s  u  b j  e c t   b  y 
p  h  o  n  e   p ri  o r  t  o  t  h  e  s  u  b j  e c t   a  g r  e  ei  n  g  t  o   p  a r ti ci  p  a t  e ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  D.  1  1      
D  e s c ri  b  e:    
 
 
T h e  s u bj e ct s   will  c all,  e  m ail  o r i n  p e r s o n t h e  r e s e a r c h  st aff i n  r e s p o n s e t o  s e ei n g 
o n e  of  o u r  r e s e a r c h  a d v e rti s e  m e nt s  o r  b y t h e  c oll e a g u e  r ef e r r al.  T h e  p ot e nti al 
s u bj e ct   will l e a v e  a  c o nt a ct t el e p h o n e  n u  m b e r f o r t h e  c o o r di n at o r  o r  st aff  a n d 
t h e  b e st  d a y  a n d ti  m e t o  c o nt a ct t h e  m.  T h e  st aff   will  gi v e  st u d y i nf o r  m ati o n 
o v e r t h e  p h o n e t o t h e  p ot e nti al  s u bj e ct  o r i n  p e r s o n  a n d t h e n  a s k t h e  s u bj e ct 
t h e  q u e sti o n s  o n t h e  p h o n e  s c r e e ni n g f o r  m  ( s e e  att a c h  m e nt ) t o  d et e r  mi n e 
eli gi bili t y.  If i t  a p p e a r s t h at t h e  s u bj e ct  i s  eli gi bl e, t h e  s u bj e ct   will  b e i n vi t e d t o 
t h e   C  R  U f o r t h e i nf o r  m e d  c o n s e nt.  I nf o r  m e d  c o n s e nt   will  n ot  b e  d o n e  o v e r t h e 
p h o n e.   
 
 
V I I.  D.  1  2      
W  h  o   will   b  e i  n v  ol v  e  d i  n  t  h  e   c  o  n s  e  n t   p r  o c  e s s  (i  n cl  u  di  n  g  r  e vi  e  w   o f 
c  o  n s  e  n t   d  o c  u  m  e  n t,   a  n s  w  e ri  n  g  s  u  b j  e c t s'   q  u  e s ti  o  n s ) ?   
 
 
N  a  m  e   
C  o  n s  e  n t   P r  o c  e s s   I  n v  ol v  e  m e  n t  
G a r y  Pi e r c e,   M  S,  P  H  D   
Y e s  
Mi c h a el   A b r a  m off,  P  H  D,   M  D   
N o   
M a r c el o   C o r r ei a,   M  D   
N o   
K aitl y n   D u bi s h a r,   B  A   
Y e s  
J e s s  Fi e d o r o  wi c z,   M  D,  P  H  D  
N o   
Vi ct o ri a   G u z  m a n,   A  R  N P   
N o   
Willi a  m   H a y n e s,   M  D   
N o   
V e r o ni c a   H o  w s a r e,   A  A   
Y e s  
K yl e   Si ef e r s,   Hi g h   S c h o ol   
Y e s  
C h ri sti n e   A n n   Si n k e y,   B  S  N   
N o   
H a r al d   St a u s s,   M  D,  P  H  D   
N o   
E ri c k a  T a n k,   Hi g h   S c h o ol  
N o   
L a u r e n   W e g  m a n,  P  H  D  
N o   
H a r ol d   Wi n ni k e,   A E  - C,   B  S,   R  R T   
N o   
 
 
   
V I I.  D.  1  5      
C  h  e c  k   all   m  a t  e ri  al s  t  h  a t   will   b  e   u s  e  d  t  o   o  b t  ai  n  /  d  o c  u  m  e  n t i  n f  o r  m  e  d  c  o  n s  e  n t :    
   
 
•    C o n s e nt   D o c u  m e nt    
 
   
V I I.  D.  1  6      
A r  e  y  o  u  r  e  q  u  e s ti  n  g   a   w  ai v  e r   o f   d  o c  u  m  e  n t  a ti  o  n   o f  c  o  n s  e  n t  (  ei t  h  e r   n  o  s  u  b j  e c t 
si  g  n  a t  u r  e   o r   n  o   w ri t t  e  n   d  o c  u  m e  n t ) ?    
   
 
N o    
 
   
V I I.  D.  1  9      
B  e f  o r  e   t  h  e  s  u  b j  e c t   gi  v  e s  c  o  n s  e  n t  t  o   p  a r ti ci  p  a t  e   a r  e  t  h  e r  e   a  n y  s c r  e  e  ni  n  g 
q  u  e s ti  o  n s  t  h  a t  y  o  u   n  e  e  d  t  o   di r  e c tl y   a s  k  t  h  e   p  o t  e  n ti  al  s  u  b j  e c t  t  o   d  e t  e r  mi  n  e 
eli  gi  bili t  y  f  o r  t  h  e  s t  u  d  y ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  D.  2  0      
Li s t   a  n y  s c r  e  e  ni  n  g   q  u  e s ti  o  n s  y  o  u   will   di r  e c tl y   a s  k  t  h  e   p  o t  e  n ti  al  s  u  b j  e c t 
t  o   d  e t  e r  mi  n  e   eli  gi  bili t  y.   
 
 
1.   W h at i s  y o u r  n a  m e ?    
2.   W h at i s  y o u r  g e n d e r ?    
3.   W h at i s  y o u r  a g e ?    
4.   W h at i s  y o u r  a d d r e s s ?    
5.   W h at i s  y o u r  p h o n e  n u  m b e r  a n d  e  m ail  a d d r e s s ?    
6.   D o  y o u t a k e  a n y  p r e s c ri pti o n   m e di c ati o n s ?  If  s o,   w hi c h  o n e s,  h o  w f r e q u e nt, 
a n d t h e  d o s e ?   
7.   D o  y o u t a k e  a n y  o v e r  - t h e- c o u nt e r   m e di c ati o n s,  s u p pl e  m e nt s,  vi t a  mi n s, 
mi n e r al s ?  If  s o,   w hi c h  o n e s ?    
8.   D o  y o u  h a v e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  c o n di ti o n s  o r  di s e a s e s ( a n s  w e r  y e s   o r  n o ) :   
- C a n c e r ?    


- Ki d n e y  di s e a s e  o r f ail u r e ?    
- T h y r oi d  di s e a s e / di s o r d e r ?   
- Di a b et e s t y p e  I ?    
- Di a b et e s t y p e  I I ?    
- S e v e r e   G I / g a st ri c  r efl u x /  G E  R  D ?    
- Q ui t  s  m o ki n g i n t h e l a st  1 2   m o nt h s ?    
- Li v e r  di s e a s e ?   
- H I  V /  A I  D  S ?    
- G r a v e s  di s e a s e /  G r a n ul o  m at o si s ?    
 
8.   D o  y o u  h a v e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  c o n di ti o n s  o r  di s e a s e s ( a n s  w e r  y e s  o r  n o ) :    
- B r ai n t u  m o r ?    
- S ei z u r e s ?    
- Ti n nit u s  o r ' ri n gi n g i n t h e  e a r s' ?    
- B r ai n i nj u r y ?    
 
1 0.   D o  y o u  h a v e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  c o n di ti o n s  o r  di s e a s e s ( a n s  w e r  y e s  o r  n o ) :    
- H e a rt  att a c k ?    
- A n gi n  a  (i. e.,  c h e st  di s c o  mf o rt / p ai n / p r e s s u r e  u p o n  e x e rti o n )    
- C o n g e sti v e  h e a rt f ail u r e ?    
- H e a rt  a n gi o pl a st y / st e nt  o r  b y p a s s  s u r g e r y ?    
- H e a rt  v al v e  s u r g e r y / r e pl a c e  m e nt  o r  v al v e  di s e a s e ?    
- P a c e  m a k e r / d efi b rill at o r ?   
- P e ri p h e r al  a rt e r y  o r  v a s c ul a r  di e a s e i n l e g s ?    
- At ri al fi b rill ati o n /fl utt e r ?    
 
1 1.   D o  y o u  h a v e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  c o n di ti o n s  o r  di s e a s e s ( a n s  w e r  y e s  o r  n o ) :    
- Fi b r o  m y al gi a /l u p u s ?   
- O r g a n t r a n s pl a nt ?    
- L u n g  di s e a s e - e  m p h a s e  m a  o r  c h r o ni c  b r o n c hi ti s ?   
- R h e u  m at oi d  a rt h ri ti s ?    
- V a s c uli ti s ?    
- C u r r e ntl y  u si n g   i n v e sti g ati o n al   m e di c al  d e vi c e  o r  d r u g ?  
- C hi c k e n  p o x,  s hi n gl e s  o r fl u i n l a st  2   w e e k s ?    
 
1 2.   Q u e sti o n s f o r   w o  m e n  o nl y :   D o  y o u  h a v e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  c o n di ti o n s  o r 
di s e a s e s ( a n s  w e r  y e s  o r  n o ) :   
- P r e g n a nt ?   
- T r yi n g t o  g et  p r e g n a nt ?    
- P o st  m e n o p a u s al ?   
- If  p o st  m e n o p a u s al,  o n  h o r  m o n e  r e pl a c e  m e nt t h e r a p y i n t h e l a st  6   m o nt h s ?    
 
1 3.   S al s al at e - s p e cifi c  q u e sti o n s.   
D o  y o u  h a v e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  c o n di ti o n s  o r  di e a s e s ?   A n s  w e r  Y e s  o r   N o.    
a.   All e r g y t o  a s pi ri n ?   
b.   H a v e  n o  w  o r  e v e r  h a d  st o  m a c h,  e s o p h a g e al,  o r   G I   bl e e di n g  o r  ul c e r ?   
c.   D o  y o u  h a v e  a n y  bl e e di n g  di s o r d e r s ?   
d.   D o  y o u  h a v e  a n y   G I  di s o r d e r s  ( e. g.,  c oliti s,   C h r o h n' s,  et c. ) ?    
e.  T a ki n g  n o  w  bl o o d t hi n ni n g   m e di c ati o n  ( e. g.,   w a rf a ri n,  c o u  m a di n ) ?    
f.   D ri n k   m o r e t h a n  1 0  al c o h oli c  d ri n k s  p e r   w e e k ?   
 
1 4.   S u bj e ct t ol e r a n c e  q u e sti o n s.   
A r e  y o u   willi n g t o  d o t h e f oll o  wi n g ?   A n s  w e r  Y e s  o r   N o    
a.  F a st  o v e r ni g ht f o r  8  h o u r s ?   
b.  T a k e  st u d y   m e di c ati o n ?    
c.   Willi n g t o  h a v e  y o u r  bl o o d  d r a  w n ?   
d.   R e c o r d  y o u r f o o d i nt a k e f o r  3  d a y s ?    
 
 
V I I.  D.  2  1      
Will  y  o  u   k  e  e  p   a  s c r  e  e  ni  n  g l  o  g   o r   o t  h  e r  r  e c  o r  d  t  h  a t   w  o  ul  d i  n cl  u  d  e 


i  n f  o r  m  a ti  o  n   o  n   p  e  o  pl  e   w  h  o   d  o   n  o t   e  n r  oll i  n  t  h  e  s t  u  d y ?   
 
 
Y e s   
 
 
V I I.  D.  2  2      
D  e s c ri  b  e  t  h  e i  n f  o r  m  a ti  o  n   b  ei  n  g  c  oll  e c t  e  d   a  n  d  t  h  e   p  u r  p  o s  e  f  o r 
k  e  e  pi  n  g  t  hi s i  n f  o r  m  a ti  o  n.    
 
 
T h e f oll o  wi n g i nf o r  m ati o n   will  b e  c oll e ct e d i n  t h e  s c r e e ni n g l o g :    
1.  s u bj e ct' s  n a  m e    
2.  a g e    
3.  g e n d e r    
4.  a d d r e s s    
5.  d at e t h at t h e y  c o nt a c t e d t h e  st u d y    
6.  h o  w t h e y  c o nt a ct e d  u s  ( p h o n e / e  m ail )    
7.  h o  w t h e y  h e a r d  of t h e  st u d y    
8.  d at e  of  p h o n e  s c r e e ni n g    
9.  P h o n e  n u  m b e r    
1 0.  e  m ail  a d d r e s s    
1 1.  p a s s  p h o n e  s c r e e ni n g ;  y e s  o r  n o    
1 2. if  di d  n ot  p a s s  p h o n e  s c r e e ni n g,  r e a s o n ?    
1 3.  If  p a s s e d  p h o n e  s c r e e ni n g,  d at e  of  c o n s e nt    
1 4.   Si g n e d i nf o r  m e d  c o n s e nt    
 
T h e  p u r p o s e f o r  c oll e cti n g  a n d  k e e pi n g t hi s i nf o r  m ati o n i s t o  k e e p t r a c k  of 
n u  m b e r  a n d  d e  m o g r a p hi c s  of  s u bj e ct s  p h o n e  s c r e e n e d i n  o r d e r t o 
d et e r  mi n e t h e l e v el  of  s u c c e s s  of  r e c r ui ti n g  st r at e gi e s.   C o nt a ct 
i nf o r  m ati o n i s  r e q ui r e d t o  c o nt a ct t h e  s u bj e ct s  aft e r t h e  p h o n e  s c r e e ni n g 
i n  c a s e t h e  r e s e a r c h  st aff  n e e d s t o  re s c h e d ul e   Vi si t  1  o r f o r f oll o  w  u p if 
t h e  s u bj e ct  d o e s  n ot  s h o  w f o r t h e   Vi si t  1.   
 
I nf o r  m ati o n  o n  h o  w t h e  s u bj e ct s  h e a r d  of t h e  st u d y   will  h el p t h e  r e s e a r c h 
t e a  m  u n d e r st a n d t h e   m o st  s u c c e s sf ul   m et h o d s f o r  a d v e rti si n g f o r t h e 
st u d y.   K e e pi n g i nf o r  m ati o n  o n  r e a s o n s f o r  n ot  p a s si n g t h e  p h o n e 
s c r e e ni n g i s t o  r e p o rt t o t h e   N I  H  (if /  w h e n t h e  st u d y  r e ci e v e s  e xt r a  m u r al 
f u n di n g )  a n d t o   m o ni t o r  o u r  r e c r ui ti n g  p r o g r e s s   
 
 
V I I.  D.  2  3      
Will  t  hi s i  n f  o r  m  a ti  o  n   b  e  s  h  a r  e  d   wi t  h   a  n y  o  n  e   o  u t si  d  e  t  h  e   U I 
r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   m  e  m  b  e r s ?   
 
 
N o    
 
   
V I I.  D.  2  5      
A f t  e r   t  h  e  s  u  b j  e c t   a  g r  e  e s  t  o   p  a r ti ci  p  a t  e  ( si  g  n s  c  o  n s  e  n t ),   a r  e  t  h  e r  e   a  n  y 
s c r  e  e  ni  n  g   p r  o c  e  d  u r  e s,  t  e s t s,   o r  s t  u  di  e s  t  h  a t   n  e  e  d  t  o   b  e   d  o  n  e  t  o   d  e t  e r  mi  n  e i f 
t  h  e  s  u  b j  e c t i s   eli  gi  bl  e  t  o  c  o  n ti  n  u  e   p  a r ti ci  p  a ti  n  g ?   
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  D.  2  6      
Li s t   a  n  d   d  e s c ri  b  e  s c r  e  e  ni  n  g    
 
 
M e di c al  hi st o r y  a n d  p h y si c al  e x a  m    
D e  m o g r a p hi c s  a n d   C o nt a ct i nf o r  m ati o n  q u e sti o n n ai r e    
H e al t h  hi st o r y  q u e sti o n n ai r e    
R e sti n g  h e a rt  r at e,  bl o o d  p r e s s u r e    
R e sti n g  1 2  - l e a d  E  C  G  
St a n d a r d  bl o o d  c h e  mi st ri e s  (li pi d s,  c o  m pl et e  bl o o d  c o u nt,  b a si c   m et a b oli c 
p a n el,   H b  A 1  C, t h y r oi d  s ti  m  h o r  m o n e  ( T  S  H ), li v e r  e n z y  m e s  (  A L T /  A  S T )    
O r al  gl u c o s e t ol e r a n c e t e st    
 
   
V I I.  D.  2  7      
Di s c  u s s   h  o  w   m  u c  h  ti  m  e   a   p  o t  e  n ti  al  s  u  b j  e c t   will   h  a v  e  t  o   a  g r  e  e  t  o  c  o  n si  d  e r   
p  a r ti ci  p  a ti  o  n   a  n  d   w  h  e t  h  e r   o r   n  o t  t  h  e  y   will   b  e   a  bl  e  t  o   di s c  u s s  t  h  e  s t  u  d y   wi t  h 
f  a  mil y  / f ri  e  n  d s   b  e f  o r  e   d  e ci  di  n  g   o  n   p  a r ti ci  p  a ti  o  n.   
   
 
T h e r e i s  n o ti  m e li  mi t f o r t h e  s u bj e ct t o  a g r e e t o  c o n si d e r t o  b e   i n t h e  s t u d y  a s l o n g 
a s t h e  st u d y i s  a cti v el y  r e c r ui ti n g  s u bj e ct s.   S u bj e ct s  a r e  all o  w e d t o  di s c u s s s t h e  st u d y 
wi t h f a  mil y /f ri e n d s  b ef o r e  d e ci di n g  o n  p a rti ci p ati o n.    
 
   
V I I.  D.  2  8      
H  o  w l  o  n  g   a f t  e r  t  h  e  s  u  b j  e c t   a  g r  e  e s  t  o   p  a r ti ci  p  a t  e   d  o  s t  u  d y   p r  o c  e  d  u r  e s   b  e  gi  n ?    
   
 
S c r e e ni n g t e st s  c a n  b e gi n  o n t h e  s a  m e  d a y  a s  c o n s e nt  (  Vi si t  1 ).  T h e  s u bj e ct   will 
r et u r n f o r  a n  a d di ti o n al  s c r e e ni n g  vi si t  (  Vi si t  2 )   wi t hi n  1   w e e k  o r l e s s.  T h e 


e x p e ri  m e nt al  p r o c e d u r e s   will  b e  c o  m pl et e d   wi t hi n  1 - 2   w e e k s  of   Vi si t  2.    
 
   
V I I.  D.  2  9      
P r  o vi  d  e   a   d  e s c ri  p ti  o  n   o f  t  h  e   e  n r  oll  m  e  n t   a  n  d  c  o  n s  e  n t   p r  o c  e s s  f  o r   a  d  ul t 
s  u  b j  e c t s   
•    D  e s c ri  b  e   e  a c  h  s t  u  d y   p  o  p  ul  a ti  o  n  s  e  p  a r  a t  el  y i  n cl  u  di  n  g  c  o  n t r  ol 
p  o  p  ul  a ti  o  n    
•    I  n cl  u  d  e   w  h  e  n  r  e c r  ui t  m  e  n t   a  n  d  c  o  n s  e  n t   m  a t  e ri  al s   a r  e   u s  e  d   
•    U s  e   3 r  d   p  e r s  o  n   a c ti v  e  v  oi c  e  “  T  h  e   P ri  n ci  p  al  I  n v  e s ti  g  a t  o r   will i  d  e  n ti f y 
s  u  b j  e c t s.  F  o r   e  x  a  m  pl  e,  t  h  e   p ri  n ci  p  al i  n v  e s ti  g  a t  o r   will i  d  e  n ti f y   p  o t  e  n ti  al 
s  u  b j  e c t s,  t  h  e  s t  u  d  y  c  o  o r  di  n  a t  o r   will   di s c  u s s  t  h  e  s t  u  d y   wi t  h  s  u  b j  e c t s 
o v  e r  t  h  e  t  el  e  p  h  o  n  e   a  n  d  s c  h  e  d  ul  e  t  h  e  fi r s t  s t  u  d y  vi si t,   e t c... ”    
•    D  e s c ri  b  e  t  h  e  s t  e  p s  t  h  a t   wi  ll   b  e  t  a  k  e  n   b y  t  h  e  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m  t  o   mi  ni  mi z  e 
t  h  e   p  o s si  bili t  y   o f  c  o  e r ci  o  n   o r   u  n  d  u  e i  n fl  u  e  n c  e   d  u ri  n  g  t  h  e  c  o  n s  e  n t 
p r  o c  e s s   
   
 
T h e  s u bj e ct s   will  c o n si st  of  o b e s e  a d ul t s   wi t h  p r e di a b et e s ( a g e  1 8  - 4 9  y e a r s )   w h o   will 
u n d e r g o  r a n d o  mi z ati o n t o  s al s al at e  o r  pl a c e b o  a n d   b a s eli n e  a n d  p o st - i nt e r v e nti o n 
t e sti n g.   H e al t h y  c o nt r ol  o b e s e  a d ul t s  ( a g e  1 8 - 4 9  y e a r s )   wi t h o ut  p r e di a b et e s   will 
u n d e r g o  o nl y  b a s eli n e t e sti n g  a n d  n ot t h e i nt e r v e nti o n.  T h e  P I  a n d  hi s  r e s e a r c h  st aff 
will  r e c r ui t  s u bj e ct s f r o  m t h e  c o  m  m u ni t y  a n d   U I  H  C t h r o u g h   r e vi e  wi n g   m e di c al  r e c o r d s 
f o r  eli gi blit y  c ri t e ri a,  vi a fl y e r s  p o st e d  o n  c a  m p u s,  e  m ail s  t o   U I  c o  m  m u ni t y, fl y e r s  t o 
eli gi bl e  p a rt ci p a nt s  o n   R e s e a r c h  M at c h. o r g,t h e   U I  H  C  "  N o o n  n e  w s "   S u bj e ct s   will  b e 
a s k e d t o  c o nt a ct t h e  r e s e a r c h  st aff  vi a  p h o n e  o r  e  m ail.   A  st u  d y t e a  m   m e  m b e r   will 
t h e n  c o nt a ct  s u bj e ct s  b y  p h o n e  a n d  p e rf o r  m  a  p h o n e  s c r e e ni n g  ( s e e  at t a c h e d  p h o n e 
s c r e e ni n g f o r  m ) t o  d et e r  mi n e t h ei r  eli gi bili t y.  If t h e y  a r e  d et e r  mi n e d t o  b e  eli gi bl e  a n d 
t h e y  a r e i nt e r e st e d i n t h e  st u d y, t h e  r e s e a r c h  st aff   will  s c h e d ul e t h e  m f o r   Vi si t  1 
w hi c h   will i n cl u d e  a  d et ail e d  e x pl a n ati o n  of t h e  st u d y  a n d  r e vi e  w  of t h e i nf o r  m e d 
c o n s e nt   wi t h t h e  p ot e nti al  s u bj e ct.   
 
w e   will  al s o  c o nt a ct  p ati e nt s  b y  a  r e c r ui t  m e nt l ett e r  ( att a c h e d ) t h at   will  c o nt ai n  a 
c h e c k  b o x f o r t h e  p ot e n ti al  s u bj e ct t o  c h e c k   w h et h e r t h e y   w o ul d li k e t o  b e  c o nt a ct e d 
a b o ut t h e  st u d y  o r if t h e y   w o ul d  p r ef e r  n ot t o  p a rti ci p at e.   W e   will  p r o vi d e  a  s elf  -
a d d r e s s e d  st a  m p e d  e n v el o p e f o r t h e  s u bj e ct t o  r et u r n t h e l ett e r t o  u s  b y   m ail.  If t h e y 
i n di c at e  (i n t h e  c h e c k  b o x ) i n t he  r et u r n l ett e r t h at t h e y  a r e  n ot i nt e r e s t e d   w e   will  n ot 
c o nt a ct t h e  m  a g ai n.  If   w e  d o  n ot  h e a r f r o  m t h e  p ot e nti al  s u bj e ct i n  2 - 3   w e e k s,   w e   will 
c o nt a ct t h e  m  b y  p h o n e t o  d et e r  mi n e   w h et h e r  o r  n ot t h e y  a r e i nt e r e st e d.   W e   will  c all 
t h e  m  u ntil   w e  c a n  p e r s o n all y  t al k t o t h e  m.   Ot h e r  wi s e, t h e y  c a n  c o nt a ct  u s  di r e ctl y  at 
3 1 9 - 4 6 7 - 5 6 7 7  a n d  e x p r e s s t h ei r  d e ci si o n  a b o ut  p a rti ci p ati n g i n t hi s  st u d y.  T h e y  c a n 
l e a v e  a   m e s s a g e  o n  t h e  v oi c e   m ail if  n o i n v e sti g at o r i s  a v ail a bl e  t o  a n s  w e r  t h e  c all 
a n d   w e   will  c all t h e  m  b a c k.   
 
T h e  st u d y  c o o r di n at o r  o r  r e s e a r c h  st aff   will  a n s  w e r  all  q u e sti o n s  a s k e d  b y t h e 
p ot e nti al  s u bj e ct  a n d  s u bj e ct   will  b e i nf o r  m e d  of  all  p ot e nti al  ri s k s  b ef o r e t h e  h e / s h e 
si g n s t h e  c o n s e nt.   
 
S u bj e ct s   will i n  n o   w a y  b e  c o e r c e d t o  si g n t h e  c o n s e nt f o r  m  a n d   wil  l  b e i nf o r  m e d t h at 
i t i s t h ei r  c h oi c e   w h et h e r t o  v ol u nt e e r f o r t hi s  st u d y.  E v e n  aft e r t h e  s u bj e ct s  si g n t h e 
c o n s e nt t h e y  a r e f r e e t o   wi t h d r a  w f r o  m t h e  st u d y  at  a n y ti  m e f o r  a n y  r e a s o n.   
 
Mi c r o n e u r o g r a p h y t r ai ni n g  c o nt r ol s :  T h e  s u bj e ct s   will  c o n si st  of  h e al  t h y  a d ult s  a g e 
1 8 - 4 9  y e a r s   w h o   will  u n d e r g o   mi c r o n e u r o g r a p h y  of t h e l e g  p e r o n e al  n e r v e.  T h e  P I 
a n d  hi s  r e s e a r c h  st aff   will  r e c r ui t  s u bj e ct s f r o  m t h e  c o  m  m u ni t y  vi a fl y e r s  p o st e d  o n 
c a  m p u s  a n d  e  m ail s t o   U I  c o  m  m u ni t y.   S u bj e ct s   will  b e  a s k e d t o  c o nt a ct  t h e  r e s e a r c h 
st aff  vi a  p h o n e  o r  e  m ail.   
 
   
V I I.  D.  3  7      
D  o  e s  t  h  e  s t  u  d y i  n cl  u  d  e   a  n y  f  o r  m   o f   d  e c  e  p ti  o  n  (  e.  g.,   p r  o vi  di  n  g   p  a r ti ci  p  a  n t s 
wi t  h  f  al s  e i  n f  o r  m  a ti  o  n,   mi sl  e  a  di  n  g i  n f  o r  m  a ti  o  n,   o r   wi t  h  h  ol  di  n  g i  n f  o r  m  a ti  o  n 
a  b  o  u t  c  e r t  ai  n  s t  u  d y   p r  o c  e  d  u r  e s ) ?    


E  x  a  m  pl  e s :   
•    P r  o c  e  d  u r  e i  n cl  u  d  e s   a  c  o v  e r  s t  o r  y  t  h  a t   p r  o  vi  d  e s   a   pl  a  u si  bl  e   b  u t 
i  n  a c c  u r  a t  e   a c c  o  u  n t   o f  t  h  e   p  u r  p  o s  e s   o f  t  h  e  r  e s  e  a r c  h.   
•    P  a r ti ci  p  a  n t s   will   b  e   p r  o vi  d  e  d   wi t  h  f  al s  e i  n f  o r  m  a ti  o  n  r  e  g  a r  di  n  g  t  h  e 
p  a r ti c  ul  a r   b  e  h  a vi  o r s   o f i  n t  e r  e s t i  n  t  h  e  r  e s  e  a r c  h.    
•    P r  o c  e  d  u r  e s i  n cl  u  d  e   a  c  o  n f  e  d  e r  a t  e   p r  e t  e  n  di  n  g  t  o   b  e   a  n  o t  h  e r   p  a r ti ci  p  a  n t 
i  n  t  h  e  s t  u  d y.  
•    P  a r ti ci  p  a  n t s   will   b  e  t  ol  d  t  h  a t  t  h  e  r  e s  e  a r c  h i  n cl  u  d  e s  c  o  m  pl  e ti  o  n   o f   a 
p  a r ti c  ul  a r  t  a s  k,   w  h  e  n i  n  f  a c t,  t  h  a t  t  a s  k   will   n  o t   b  e   a  d  mi  ni s t  e r  e  d.    
•    S t  u  d y i s   d  e si  g  n  e  d  t  o i  n t r  o  d  u c  e   a   n  e  w   p r  o c  e  d  u r  e  (  o r  t  a s  k )   t  h  a t 
p  a r ti ci  p  a  n t s   a r  e   n  o t i  ni ti  all y  t  ol  d   a  b  o  u t.    
•    I f  y  e s,   a   w  ai v  e r   o f i  n f  o r  m  e  d  c  o  n s  e  n t   m  u s t   b  e  r  e  q  u  e s t  e  d   u  n  d  e r 
q  u  e s ti  o  n  I  V.  3.   
   
 
N o    
 
V I I. E.  P r oj e ct   D e s c ri pti o n  ( E )   
   
V I I.  E.  1      
Will  s  u  b j  e c t s   b  e  r  a  n  d  o  mi z  e  d ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  E.  1.  a      
Will   a  n y  s  u  b j  e c t s   b  e   bli  n  d  e  d  t  o   w  hi c  h  s t  u  d  y   a r  m  t  h  e y   h  a v  e   b  e  e  n 
a s si  g  n  e  d ?    
 
 
Y e s   
 
 
V I I.  E.  1.  b      
D  o  e s  t  h  e   p r  o t  o c  ol   p  e r  mi t  t  elli  n  g  s  u  b j  e c t s  t  h  ei r  t r  e  a t  m  e  n t 
a s si  g  n  m  e  n t   a t  t  h  e   e  n  d   o f  t  h  e   e  n ti r  e  s t  u  d y ?    
 
 
Y e s   
 
 
V I I.  E.  1. c      
D  e s c ri  b  e  t  h  e  ci r c  u  m s t  a  n c  e s   u  n  d  e r   w  hi c  h  s  u  b j  e c t s   will 
b  e  t  ol  d   w  h  a t  s t  u  d y   a r  m  t  h  e  y   h  a v  e   b  e  e  n   a s si  g  n  e  d.    
 
 
At t h e  e n d  of t h e  st u d y,  o r  aft e r  a n  a d v e r s e  e v e nt t h at t h e 
s u bj e ct i s   wi t h d r a  w n f r o  m t h e  st u d y.   
 
 
V I I.  E.  2      
D  e s c ri  b  e  r  a  n  d  o  mi z  a ti  o  n  s c  h  e  m  e  /  a s si  g  n  m  e  n t i  n cl  u  di  n  g  r  a ti  o  s  u c  h   a s 
1 :  1,   2 :  1   e t c.    
 
 
S u bj e ct s   will  b e  r a n d o  mi z e d  2 : 1 t o  s al s al at e  o r  pl a c e b o,  r e s p e cti v el y  s o t h ei r i s 
2 / 3  c h a n c e t h e y   will  b e  r a n d o  mi z e d t o  s al s al at e   a n d  1 / 3 t o  pl a c e b o.  T hi s 
s c h e  m e   w a s  c h o s e n t o  e n s u r e  p r o p e r  eff e ct  si z e s  c a n  b e  d et e r  mi n e d i n t h e 
s al s al at e  g r o u p i n t hi s  pil ot  st u d y.  T h e  o b e s e  n o n - p r e di a b et c  g r o u p   will  n ot  b e 
r a n d o  mi z e d  a n d  o nl y  u n d e r g o  b a s eli n e t e sti n g.   
 
   
V I I.  E.  3      
Will   a  n y   q  u  e s ti  o  n  n  ai r  e s,  s  u r v  e y s,   o r   w ri t t  e  n   a s s  e s s  m  e  n t s   b  e   u s  e  d  t  o   o  b t  ai  n 
d  a t  a   di r  e c tl y  f r  o  m  s  u  b j  e c t s i  n  t  hi s  s t  u  d  y ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  E.  4      
Li s t   all   q  u  e s ti  o  n  n  ai r  e s,  s  u r v  e y s,   w ri t t  e  n   a s s  e s s  m  e  n t s   a  n  d   A  T  T  A  C  H   e  a c  h 
o  n  e  t  o  t  h  e   a  p  pli c  a ti  o  n.  (  N  O  T  E :   Y  o  u   a r  e   N  O  T   p r  o  hi  bi t  e  d  f r  o  m   a t t  a c  hi  n  g 
c  o  p y ri  g  h t  e  d   m  a t  e ri  al s  t  o  t  hi s   a  p  pli c  a ti  o  n )   
 
 
P h o n e  s c r e e ni n g  q u e sti o n n ai r e   
D e  m o g r a p hi c s  a n d   C o nt a ct  I nf o  q u e sti o n n ai r e    
H e al t h   Hi st o r y  q u e sti o n n ai r e    
M o difi a bl e   A cti vi t y   Q u e s ti o n n ai r e  (  M  A  Q )    
3   D a y  di et a r y  r e c o r d  (  C  R  U  bi o n ut ri ti o n )    
S al s al at e  s c r e e ni n g l o g    
 
   
V I I.  E.  5      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e  c r  e  a ti  n  g   a  n y   a  u  di  o t  a  p  e s,  vi  d  e  o t  a  p  e s,   o r 
p  h  o t  o  g r  a  p  h s ?    
   
 
N o    
 
   
V I I.  E.  6      
P r  o vi  d  e   a   d  e t  ail  e  d   d  e s c ri  p ti  o  n i  n  s  e  q  u  e  n ti  al   o r  d  e r   o f  t  h  e  s t  u  d y   p r  o c  e  d  u r  e s 
f  oll  o  wi  n  g  t  h  e  c  o  n s  e  n t   p r  o c  e s s  -  D  O   N  O  T  c  u t   a  n  d   p  a s t  e  f r  o  m  t  h  e   C  o  n s  e  n t 
D  o c  u  m  e  n t.   


 
D  e s c ri  b  e  s t  u  d y   p  o  p  ul  a ti  o  n s  s  e  p  a r  a t  el y i f  t  h  e y   will   b  e   p  a r ti ci  p  a ti  n  g i  n 
di f f  e r  e  n t   p r  o c  e  d  u r  e s   -  i  n cl  u  d  e   C  O  N  T  R  O L   p  o  p  ul  a ti  o  n i f  a  p  pli c  a  bl  e. 
 
D  E  S  C  R I  B  E :    
•    W  h  a t  s  u  b j  e c t s   will   b  e   a s  k  e  d  t  o   d  o  /  w  h  a t   h  a  p  p  e  n s i  n  t  h  e  s t  u  d y  (i  n 
s  e  q  u  e  n ti  al   o r  d  e r )   
•    T  h  e  ti  m  e   p  e ri  o  d   o v  e r   w  hi c  h   p r  o c  e  d  u r  e s   will   o c c  u r    
•    T  h  e  ti  m  e  c  o  m  mi t  m  e  n t  f  o r  t  h  e  s  u  b j  e c t  f  o r i  n  di vi  d  u  al  vi si t s  /  p r  o c  e  d  u r  e s    
•    L  o  n  g - t  e r  m  f  oll  o  w  u  p   a  n  d   h  o  w i t   o c c  u r s  
   
 
E x p e ri  m e nt al  d e si g n.   A t ot al  of  3 0  o b e s e  ( d efi n e d  a s  b o d y   m a s s i n d e x   > 3 0  k g /  m 2 ) 
a d ult s  a g e  1 8 - 4 9  y e a r s   wi t h  p r e di a b et e s   w  ill  b e  e n r oll e d  a n d  r a n d o  mi z e d t o  4- 5 
w e e k s  of   S al s al at e  o r  pl a c e b o i n  a  r a n d o  mi z e d  ( 2 : 1 ),  d o u bl e  - bli n d,  pl a c e b o 
c o nt r oll e d,  p a r all el  st u d y  d e si g n.   S u bj e ct s   will  o r all y i n g e st  3 0 0 0   m g / d a y  ( 1 5 0 0   m g i n 
a.  m.  a n d  1 5 0 0  m g i n t h e  p.  m. )  of   S al s al at e  ( n  = 2 0 )  o r  pl a c  e b o  ( n  = 1 0 ) f o r  2 8 - 3 5  d a y s. 
A t ot al  of  n  = 1 0  o b e s e   N  O  N  - p r e di a b eti c   C  O  N T  R  O L  s u bj e ct s   will  b e  e n r oll e d t o  e st a bli s h 
p r e di a b et e s - r el at e d  diff e r e n c e s i n  o b e s e  a d ul t s  p ri  m a r y  o ut c o  m e s  at  b a s eli n e. 
T h e r ef o r e,  a t ot al  of  4 0  s u bj e ct s   will  b e  e n r oll e d.  T h e  n o n  - p r e di a b eti c  c o nt r ol  s u bj e ct s 
will  u n d e r g o  s c r e e ni n g  (  Vi si t s  1  a n d  2 )  a n d  b a s eli n e  e x p e ri  m e nt al t e sti n g  (  Vi si t s  3,  4 ) 
b ut   will   N  O T  u n d e r g o t h e   S al s al at e / pl a c e b o i nt e r v e nti o n  o r  vi si t s  5,  6  o r  7. 
P r e di a b et e s   will  b e  d efi n e d  a s f a sti n g  ( at l e a s et  8  h o u r f a st )  bl o o d   gl u c o s e  b et  w e e n 
1 0 0 - 1 2 6   m g / dl,  a f a sti n g  bl o o d  gl u c o s e  of  1 4 0  - 1 9 9   m g / dl  at  1 2 0   mi n  d u ri n g  a n  o r al 
gl u c o s e t ol e r a n c e t e st,  o r   H b  A 1  C  b et  w e e n  6. 0   –  6. 5  %.   
 
O r d e r  of  vi si t s.   S u bj e ct s   will  u n d e r g o  e x p e ri  m e nt al t e sti n g  at  b a s eli n e  a n d  a g ai n  aft e r 
t h e  4 - 5   w e e k s  of   S al s al at e  o r  pl a c e b o.   S u bj e ct s   will  b e  st u di e d  b et  w e e n  7 : 0 0  a n d 
1 0 : 0 0  a  m i n t h e   Cli ni c al   R e s e a r c h   U ni t  (  C  R  U ) i n t h e  I n sti t ut e f o r   Cli ni c al  a n d 
T r a n sl ati o n al   S ci e n c e  ( I  C T  S )  at t h e   U ni v e r si t y  of  I o  w a f oll o  wi n g  a n  8  h o u r  o v e r ni g ht 
f a st.  T h e  o r d e r  of  vi si t s a r e  a s f oll o  w s  a n d   will  o c c u r  o v e r  a  p e ri o d  of  7  - 8   w e e k s  ( s e e 
T  A  B L E  1  att a c h  m e nt f o r  s u  m  m a r y  of  vi si t s ) :    
 
Vi si t  1  ( 3. 5  h o u r s ) :   C o n s e nt  a n d   S c r e e ni n g    
a.  E x pl a n ati o n  of t h e  st u d y ;  r e a di n g  a n d  si g ni n g  of   w ri tt e n i nf o r  m e d  c o n s e nt    
b.  If  s u bj e ct  c o n s e nt s  b ut   r e q ui r e s  a  2 - w e e k   w a s h o ut f o r  a s pi ri n,  s ali c yl at e,   N  S  A I  D, 
vi t a  mi n,  s u p pl e  m e nt s, t h e y   will  b e  s c h e d ul e d t o  c o  m pl et e t h e   Vi si t  1 i n  2   w e e k s.    
If  s u bj e ct  c o n s e nt s  a n d  n o   w a s h o ut i s  n e e d e d,  s c r e e ni n g t e st s   will  b e  p e rf o r  m e d 
s a  m e  d a y t o  d et e r  mi n e  eli gi bili t y  b y t h e f oll o  wi n g :   
 
i.   R e s e a r c h  st aff   will  o bt ai n  r e sti n g  vi t al s  ( bl o o d  p r e s s u r e,  h e a rt  r at e )  
ii.   R e s e a r c h  st aff   will  o bt ai n  a nt h r o p o  m et ri c s i n cl u di n g   w ei g ht,  h ei g ht,   w ai st  a n d  hi p 
ci r c u  mf e r e n c e   wi t h t a p e   m e a s u r e.   
iii.   R e s e a r c h  st aff   will  o bt ai n  r e sti n g  12 - l e a d  E  C  G  
i v.   S u bj e ct   will fill  o ut t h e   D e  m o g r a p hi c s  a n d   H e al t h   Hi st o r y  s u r v e y,  a n d t h e   M o difi e d 
A cti vi t y   Q u e sti o n n ai r e  (  M  A  Q )    
v.   R e s e a r c h  n u r s e  o r t r ai n e d  st aff   will  o bt ai n  v e n o u s  bl o o d  d r a  w  u si n g  b utt e rfl y 
n e e dl e f o r   U I  H  C  p at h ol o g y l a b s :    
•   C r e ati ni n e,  Li pi d  p a n el,  T  S  H ( 4. 5   ml  bl o o d -  1 li g ht  g r e e n  P  S T t u b e )    
•   C o  m pl et e  bl o o d  c o u nt ( 4. 5   ml  bl o o d -  1 l a v e n d e r t u b e )    
•   S u bj e ct   will  u n d e r g o  o r al  gl u c o s e t ol e r a n c e t e st  (  O  G T T ) :   S u bj e ct   will  c o n s u  m e  a 
b e v e r a g e  c o nt ai ni n g  7 5  g r a  m s  of  gl u c o s e.   Bl o o d  s a  m pl e s   will  b e   c oll e ct e d  at ti  m e d 
i nt e r v al s  of  b a s eli n e,  1  h o u r  a n d  2  h o u r s  aft e r  c o n s u  mi n g  b e v e r a g e f o r  gl u c o s e  a n d 
i n s uli n.  T ot al  bl o o d  c oll e ct e d f o r i n s uli n  a n d  gl u c o s e f o r   O  G T T :  1 3. 5   ml  bl o o d  ( 4. 5  ml  x 
3  P  S T t u b e s ).    
 
•  T  O T  A L  bl o o d  c oll e ct e d f o r   Vi si t  1 :  2 2. 5   ml  ( 1. 5  T a bl e s p o o n s )   
 


Vi si t  2  ( 2  h o u r s ) :   Di et a r y f o o d  r e c o r d,  c e r e b r al  bl o o d fl o  w  v el o ci t y    
a.   M e et   wi t h   C  R  U  bi o n ut ri ti o ni st f o r i n st r u cti o n  o n  3  - d a y  di et a r y  r e c o r d t o  r et u r n  o n 
vi si t  3   
b.   Mi d dl e  c e r e b r al  a rt e r y  bl o o d fl o  w  v el o ci t y  u si n g t r a n s c r a ni al  d o p p e r  d u r  i n g t h e 
f oll o  wi n g  p r ot o c ol t o   m e a s u r e  c e r e b r al  v a s o r e a c ti vi t y t o  h y p e r c a p ni a :   
- Aft e r  3   mi n  of  n o r  m al  b r e at hi n g,  s u bj e ct s   will  p e rf o r  m  2,  3 0  s e c o n d  b r e at h h ol d s 
s p a r at e d  b y  3   mi n.   
- N e xt,   Aft e r  3   mi n  of  r o o  m  ai r  b r e at hi n g,  3   mi n  of  b r e at hi n  2  %  C  O 2,  3   mi n  of 
b r e at hi n g  4  %  C  O 2  ( b al a n c e d   wi t h  2 1  %  O 2  a n d   N )   will  b e  p e rf o r  m e d f oll o  w e d  b y  3   mi n 
of  r o o  m  ai r   
b r e at hi n g.   
c.   S u bj e ct   will  b e i n st r u  m e nt e d   wi t h  2 4  h o u r  bl o o d  p r e s s u r e   m o ni t o r t o   w e a r  h o  m e f o r 
2 4  h o u r s.   S u bj e ct   will  r et u r n i t t o t h e i n v e sti g at o r s   w h e n  c o  m e i n   f o r   Vi si t  3.  T h e r e i s 
n o l o n g t e r  m f oll o  w  u p.    
 
Vi si t  3  ( 3  h o u r s ) :  1 st   B a s eli n e  e x p e ri  m e nt al  vi si t  (  Bl o o d,  E n d ot h eli al  c ell s,  F  M  D,  P  W  V 
a n d   R eti n a  s c a n )   
a.   S u bj e ct  a r ri v e s  at t h e   C  R  U  b et  w e e n  7 - 1 0  a  m  aft e r  o v e r ni g ht  8  h o u r f a st    
b.   S u bj e ct s  o n  v a s o a cti v e   m  e di c ati o n s   will  b e  a s k e d t o  h ol d   m e di c ati o n  o n t h e 
m o r ni n g  of  e x p e ri  m e nt al  vi sit s  b ut t o  b ri n g t h e   m e di c ati o n s   wi t h t h e  m t o  b e t a k e n 
aft e r t h e  vi si t.   
c.   R et u r n  3 - d a y  di et a r y  r e c all   
d.  I  V  c at h et e r,  e n d ot h eli al  c ell  c oll e cti o n  a n d  bl o o d  s a  m pl e :   S u bj e ct   wil  l li e  s u pi n e  a n d 
r e s e a r c h  n u r s e   will i n s e rt  v e n o u s  1 8   G  c at h et e r i nt o  a nt e c u bi t al  v ei n.   
e.   R e s e a r c h  st aff  o r  p h y si ci a n   will  p e rf o r  m  J   wi r e  e n d ot h eli al  c ell  c oll e cti o n  ( 3   wi r e s ) 
vi a  1 8   G  c at h et e r.   
f.   Aft e r  2 0   mi n,  n u r s e  p r a cti ti o n e r   will t h e n  o bt ai n  bl o o d  s a  m pl e s t h r u  c at h et e r :   
•  Li pi d  p a n el, i n s uli n,  h s - C  R P,  s ali c yl at e,  c r e ati ni n e,   A  S T /  A L T  ( 4. 5   ml  bl o o d  -  li g ht 
g r e e n  P  S T t u b e )    
•   C at e c h ol a  mi n e s  ( 8   ml  bl o o d -  2  x  4   ml   N a  +   H e p  g r e e n t o p t u b e s )    
•   H b  A 1 c  ( 4. 5   ml  bl o o d -  1  x  4. 5   ml l a v e n d e r t o p  t u b e s )    
•  E xt r a  b l o o d  c oll e ct e d f o r  s p e ci ali z e d l a b s  p e rf o r  m e d i n  P I s l a b :  
S e r u  m :  1 7   ml  bl o o d  -  2  x  8. 5  r e d / g r a y t o p   S  S T t u b e ) f o r i nt e rl e u ki n  - 6, t u  m o r  n e c r o si s 
f a ct o r- al p h a.   
W h ol e  bl o o d  ( 1 7   ml  bl o o d  -  3  x  8. 5   ml   Ci t r at e  P P T t u b e ) f o r   m o n o n u cl e a r  c ell   D  N  A 
i s ol ati o n.  
 
f.   Aft e r  1 5   mi n  s u pi n e  r e st t h e f oll o  wi n g  n o n- i n v a si v e  v a s c ul a r   m e a s u r  m e nt s  a r e 
o bt ai n e d  b y t h e  P I  a n d  hi s  r e s e a r c h  st aff :    
1 )   R a di al,  b r a c hi al,  c a r oti d  a n d f e  m o r al   w a v ef o r  m s  n o n  - i n v a si v el y f o r  P  W  V 
a s s e s s  m e nt   
2 )   C a r oti d  a rt e r y  c o  m pli a n c e  u si n g  ul t r a s o n o g r a p h y    
4 )   B r a c hi al  a rt e r y fl o  w  - m e di at e d  dil ati o n  ( F  M  D )   wi t h  ul t r a s o u n d    
5 )   B r a c hi al  a rt e r y  dil ati o n  aft e r  0. 3   m g  s u bli n g u al  ni t r o gl y c e ri n   wit h  ul t r a s o u n d    
 
g.   S u bj e ct  e s c o rt e d t o t h e   C  R  U   H u  m a n   C a r di o v a s c ul a r   R e s e a r c h  L a b  a n d  a  p h y si ci a n 
o r  r e s e a r c h  st aff t r ai n e d i n   mi c r o n e u r o g r a p h y   will i n s e rt  n e e dl e i nt o  p e r o n e al  n e r v e 
f o r   m e a s u r e  m e nt  of   m u s cl e  s y  m p at h eti c  n e r v e  a cti vi t y   
h.   S u bj e ct   will   m e et   wi t h  bi o n ut ri ti o ni st  a n d  r e vi e  w  3  - d a y f o o d  r e c o r d   wi t h  s u bj e ct    
i.   S u bj e ct  r e c ei v e s   m e al / s n a c k f r o  m   C  R  U  bi o n ut ri ti o n  a n d t h e n  c a n l e a v e   
 
* * T  O T  A L  bl o o d  c oll e ct e d f o r   Vi si t  3  =  6 8   ml  (  ~ 4. 5 t a bl e s p o o n s )    
 
Vi si t  4  ( 4. 5  h o u r s ) :  2 n d   B a s eli n e  e x p e ri  m e nt al  vi si t  ( F o r e a r  m   Bl o o d  Fl o  w  a n d 
Mi c r o n e u r o g r a p h y )    
a.   S u bj e ct  c o  m e s t o t h e   C  R  U   H u  m a n   C a r di o v a s c ul a r   R e s e a r c h  L a b i n t h e   C  R  U 
b et  w e e n  7 - 1 0 a  m  aft e r  8  h o u r  o v e r ni g ht f a st    
b.   S u bj e ct   will  b e i n st r u  m e nt e d   wi t h  u p p e r  a r  m  v e n o u s  o c cl u si o n  c uff s  a n d   w ri st  c uff s 


f o r   m e a s u r e  m e nt s  of f o r e a r  m  bl o o d fl o  w  u si n g  v e n o u s  o c cl u si o n  pl et h y s  m o g r a p h y   
c.   A  p h y si ci a n t r ai n e d i n  b r a c hi al  a rt e r y  c at h et e ri z ati o n i n t h e   H u  m a n   C a r di o v a s c ul a r 
R e s e a r c h  L a b   will t h e n  p e rf o r  m  b r a c hi al  a rt e r y  c at h et e ri z ati o n   wi t h  2 7   G  n e e dl e  a n d 
u n d e r g o i n c r e  m e nt al i nf u si o n s  of  s ali n e,  a c et yl c h oli n e,  a c et yl c h oli n e   +  vi t a  mi n   C 
( a s c o r bi c  a ci d ),  a n d  s o di u  m  nit r o p r u s si d e   +  vi t a  mi n   C  ( s e e  E x p e r  m e nt al  P r o c e d u r e s 
f o r  d et ail s )  
d.   S u bj e ct   will  b e  e s c o rt e d t o   D e pt  of   O p ht h al  m ol o g y i n  P o  m e r a nt z   Bl d g  a n d  h a v e 
pi ct u r e  of  r eti n al  p e rf o r  m e d  ( s c a n t a k e s   ~ 1 0   mi n )    
e.   S u bj e ct   will  b e  gi v e n  s n a c k  o r l u n c h i n   C  R  U.    
f.   S u bj e ct s   will  b e  r a n d o  mi z e d i n  a 2 : 1  s c h e  m e t o   S al s al at e  o r  pl a c e b o    
g.   N u r s e   will  di s p e n s e  3 5  d a y  s u p pl y  ( 2 1 0 t a bl et s )  of   S al s al at e  ( d o s e  3 0 0 0   m g / d a y  = 
5 0 0   m g t a bl et s  x  6 / d a y  x  3 5  d a y s  =  2 1 0 t a bl et s )  o r  pl a c e b o    
h.   S u bj e ct   will t a k e fi r st  d o s e  of   S al s al at e  ( 5 0 0   m g  x  3  pill s )  o r  pl a c e b o  at   C  R  U  a n d 
2 n d  d o s e  ( 1 5 0 0   m g )  at  h o  m e i n  e v e ni n g  -  t hi s i s   D a y  0   
 
Vi si t  5  ( 4 5   mi n )   ~  D a y  1 4 :   S u bj e ct   will  r et u r n t o   C  R  U f o r  v e n o u s  bl o o d  s a  m pl e t o 
m e a s u r e  s e r u  m  s ali c yl at e  ( 4. 5   ml  x  2  P  S T t u b e s : t ot al  9   ml  o r   ~ 0. 5 t a bl e s p o o n s ), 
Bl o o d  p r e s s u r e,   H  R  a n d  s u r v e y  of   a n y  si d e  eff e c t s.  If  a n y  si d e - eff e ct s / s y  m pt o  m s 
p r e s e nt,  n u r s e  c o o r di n at o r   will f oll o  w i n st r u cti o n s  a s  o utli n e d i n  s e cti o n   V I I I. 2  " Pl a n 
f o r   M a n a gi n g   Ri s k s ".   S u bj e ct   will  r e c ei v e  3- d a y f o o d  r e c o r d  b o o kl et f r o  m   C  R  U 
bi o n ut ri ti o ni st   
 
D a y s  2 5 :   C o o r di n at o r  o r  r  e s e a r c h  st aff   will  c all  s u bj e ct i n t h e  e v e ni n g t o  r e  mi n d 
s u bj e ct t o  st a rt  3 - d a y  di et a r y  r e c o r d  o n  d a y s  2 6,  2 7,  2 8.    
 
Vi si t  6  ( 5  h o u r s )   B et  w e e   D a y  2 6  - 3 4 :  P o st - e x p e ri  m e nt al  vi si t   # 1  ( F  M  D,  P  W  V  a n d 
R eti n a )    
a.   S u bj e ct   will t a k e   m o r ni n g  d o s e  of   S al s al at e / pl a c e b  o  a n d  r et u r n t o   C  R  U  b et  w e e n 
D a y  2 6   - 3 5 f o r  v e n o u s  bl o o d  s a  m pl e t o   m e a s u r e  s e r u  m  s ali c yl at e,  bl o o d  p r e s s u r e, 
H  R ;  a n d  s u r v e y  of  a n y  si d e  eff e ct s    
b.   All  v a s c ul a r   m e a s u r e  m e nt s  of   Vi si t  3   will  b e  r e p e at e d    
c.   Mi d dl e  c e r e b r al  a rt e r y  bl o o d fl o  w  v el o ci t y  u si n g t r a n s c r a ni al  d o p p e r  d u ri n g t h e 
f oll o  wi n g  p r ot o c ol t o   m e a s u r e  c e r e b r al  v a s o r e a c ti vi t y t o  h y p e r c a p ni a :   
- Aft e r  3   mi n  of  n o r  m al  b r e at hi n g,  s u bj e ct s   will  p e rf o r  m  2,  3 0  s e c o n d  b r e at h h ol d s 
s p a r at e d  b y  3   mi n.   
- N e xt,   Aft e r  3   mi n  of  r o o  m  ai r  b r e at hi n g,  3   mi n  of  b r e a  t hi n  2  %  C  O 2,  3   mi n  of 
b r e at hi n g  4  %  C  O 2  ( b al a n c e d   wi t h  2 1  %  O 2  a n d   N )   will  b e  p e rf o r  m e d f oll o  w e d  b y  3   mi n 
of  r o o  m  ai r   
b r e at hi n g.   
d.   S u bj e ct  e s c o rt e d t o t h e   C  R  U   H u  m a n   C a r di o v a s c ul a r   R e s e a r c h  L a b  a n d  a  p h y si ci a n 
o r  r e s e a r c h  st aff t r ai n e d i n   mi c r o n e u r o g r a p h y   wil  l i n s e rt  n e e dl e i nt o  p e r o n e al  n e r v e 
f o r   m e a s u r e  m e nt  of   m u s cl e  s y  m p at h eti c  n e r v e  a cti vi t y   
e.   S u bj e ct   will  b e i n st r u  m e nt e d   wi t h  2 4  h o u r  bl o o d  p r e s s u r e   m o ni t o r t o   w e a r  h o  m e 
f o r  2 4  h o u r s.   S u bj e ct   will  r et u r n i t t o t h e i n v e sti g at o r s   w h e n  c o  m e i n f o r   Vi si t  7.  T h e r e 
i s  n o l o n g t e r  m f oll o  w  u p.  
 
T ot al  bl o o d  c oll e ct e d f o r  vi si t  6 :  6 8  (  ~ 4. 5  T a bl e s p o o n s )    
 
Vi si t  7  ( 3  h o u r s )   B et  w e e n   D a y  2 7  - 3 5 :  P o st - e x p e ri  m e nt al  vi si t   # 2   
a.   S u bj e ct   will t a k e   m o r ni n g  d o s e  of   S al s al at e / pl a c e b o  r et u r n t o   C  R  U  o n   D a y  2 7  o r  2 8 
f o r  v e n o u s  blo o d  s a  m pl e t o   m e a s u r e  s e r u  m  s ali c yl at e,   A  S T /  A L T  a n d  c r e ati ni n e  ( 0. 5   ml 
bl o o d )   
b.   All   m e a s u r e  m e nt s f r o  m   Vi si t  4   will  b e  r e p e at e d    
c.   Bl o o d  d r a  w f o r  s ali c yl at e, i n s uli n, li pi d  p a n el,  c r e ati ni n e,   A L T /  A  S T  ( 1  x  4. 5   ml l t 
g r e e n  P  S T t u b e )    
d.  T ot al  bl o o d  c oll e ct e d f o r  vi si t  7 :  4. 5   ml  (  ~ 1 / 3 t a bl e s p o o n )    
 
G  R  A  N  D  T  O T  A L   Bl o o d  d r a  w n  o v e r  c o u r s e  of  st u d y :  1 7 2   ml  (  ~ 1 1. 5 t a bl e s p o o n s )    


 
S c r e e ni n g   M et h o d s.    
 
a )   Bl o o d  p r e s s u r e,  E  C  G.   S u bj e ct   will  u n d e r g o  r e sti n g   B P i n  a  p ri v at e   C  R  U  e x a  m  r o o  m 
aft e r  1 5   mi n ut e s  of  r e st.   B P   will  b e   m e a s u r e d i n  s u pi n e  p o si ti o n i n t ri pli c at e  s e p a r at e d 
b y  2   mi n   wi t h  a n  a ut o  m at e d  o s cill o  m et ri c   B P   m a c hi n e  u n d e r  q ui et,  c o  mf o rt a bl e 
l a b o r at o r y  c o n di ti o n s.   All   B P s t h r o u g h o ut  st u d y   will  b e  p e rf o r  m e d i n t hi s i d e nti c al 
m a n n e r.   A  r e sti n g  s u pi n e  1 2  - l e a d  E  C  G   will  b e  r e c o r d e d  b y  pl a ci n g  1 0  el e ct r o d e s  o n 
c h e st  a n d  r e c o r di n g t h e  E  C  G.   
 
b )   Hi st o r y  a n d  P h y si c al  e x a  m.  P ri o r t o t h e  e x p e ri  m e nt al  vi si t  (  Vi sit  3 ),  s u bj e ct s   will 
u n d e r g o  a  c o  m pl et e   m e di c al  hi st o r y  a n d  p h y si c al  e x a  mi n ati o n  b y   D r.   H a y n e s  o r  a 
C  R  U  n u r s e  p r a cti t  i o n e r.  
 
c )   Bl o o d  c h e  mi st ri e s :   Af t e r  p a s si n g t h e  p h y si c al  e x a  m  st a n d a r d  bl o o d  c h e  mi st r y 
a n al y si s   will  b e  o bt ai n e d  u n d e r f a sti n g  c o n di ti o n s i n cl u di n g  a  b a si c   m et a b oli c  p a n el, 
li pi d  p a n el,   H b  A 1  C,  c o  m pl et e  bl o o d  c o u nt,  T  S  H  a n d  F  S  H  (f o r   w o  m e n  o nl y ).  
 
d )  3 - d a y  di et a r y  r e c o r d s.   B e c a u s e  a n y  diff e r e n c e s  b et  w e e n  s u bj e ct s i n  di et  c o ul d 
i nfl u e n c e  b et  w e e n- s u bj e ct  c o  m p a ri s o n s,  di et a r y  c o  m p o si ti o n  (  m a c r o -  a n d   mi c r o -
n ut ri e nt s )  a n d  c al o ri c i nt a k e   will  b e  d et e r  mi n e d f r o  m  3  - d a y f o o d i nt a k e  r e c o r d s 
r e c o r d e d f o r t h e  3  d a y s l e a di n g  u p t o  b a s eli n e   Vi si t  3  a n d   Vi si t  6  e x p e ri  m e nt al 
m e a s u r e  m e nt s.  T h e  s u bj e ct   will   m e et   wi t h  a   C  R  U  bi o n ut ri ti o ni st t o i n st r u ct t h e 
s u bj e ct  h o  w t o  r e c o r d f o o d i nt a k e f o r  3  d a y s.  T h e  s u bj e ct   will  b e i n st r u ct e d t o  e at  a s 
h e / s h e  n o r  m all y  d o e s  a n d  n ot t o   m a k e   a n y  di et a r y  c h a n g e s.   N ut ri e nt  c o  m p o si ti o n  of 
f o o d  r e c o r d s   will  b e  a n al y z e d  u si n g t h e   m o st  c u r r e nt  v e r si o n  of   N ut ri ti o n   D at a   S y st e  m 
f o r   R e s e a r c h  (  N  D  S  R )  (  N ut ri ti o n   C o o r di n ati n g   C e nt e r,   U ni v e r si t y  of   Mi n n e s ot a,   S ui t e 
3 0 0,  1 3 0 0   S o ut h   S e c o n d   St r e et,   Mi n n e a p oli  s,   M  N  5 5 4 5 4 - 1 0 8 7 - 
htt p : / /  w  w  w. n c c. u  m n. e d u /  ).    
 
e )  P h y si c al  a cti vi t y  s u r v e y s.  T o  d o c u  m e nt  t h e  h a bi t u al  p h y si c al  a cti vi t y  st at u s  of  o u r 
s u bj e ct s  o v e r t h e  p a st  1 2   m o nt h s,  d ail y  e n e r g y  e x p e n di t u r e   will  b e  e sti  m at e d f r o  m 
t h e   M o difi a bl e   A cti vi t y   Q u e sti o n n ai r e  (  M A  Q ).    
 
E x p e ri  m e nt al   M et h o d s f o r   Vi si t  3.    
 
a )   V a s c ul a r  e n d ot h eli al  c ell  p r ot ei n  e x p r e s si o n  a n d  J   wi r e  c oll e cti o n  p r o c e d u r e. 
E n d ot h eli al  c ell s   will  b e  c oll e ct e d f r o  m  a n  a nt e c u bit al  v ei n,   w a s h e d, i s ol at e d fi x e d  t o 
sli d e s,  a n d  st ai n e d   wi t h  p ri  m a r y  a n d  s e c o n d a r y  (i  m  m u n ofl u o r e s c e n c e )  a nti b o di e s f o r 
q u a ntifi c ati o n  of   N F k a p p a  B,  I k a p p a  B al p h a  ni t r ot y r o si n e,   A  M P ki n a s e  e x p r e s si o n. 
B ri efl y,  u n d e r  st e ril e  c o n diti o n s  a   C  R  U  n u r s e   will i n s e rt  a n  1 8  G  c at h et e r i nt o  a n 
a nt e c u bi t al  v ei n f oll o  w e d  b y  a  0. 0 1 8 -  o r  0. 0 2 1 - i n c h   m e s h St.  J u d e  3   m  m fl e xi bl e 
g ui d e   wi r e  (  D ai g   C o r p.,   Mi n n et o n k a,   M  N )   wi t h  a  J  - s h a p e d ti p t h at i s  a d v a n c e d  3 - 4  c  m 
i nt o  a n d  r et r a ct e d  2- 3 ti  m e s t h r o u g h t h e  c at h et e r.  T h e   C  R  U  n u r s e  p r a cti ti o n e r   will  b e 
t r ai n e d  b y t h e  P I  b y   w at c hi n g  a  d et ail e d  vi d e o  of t h e  p r o c e d u r e  a n d i n st r u ct e d  b y t h e 
P I   w h o  h a s  o b s e r v e d   > 1 0 0  of t h e s e  p r o c e d u r e s  at t h e   U ni v e r si t y  of   C ol o r a d o  - B o ul d e r 
Cli ni c al  T r a n sl ati o n al   R e s e a r c h   C e nt e r  b et  w e e n  2 0 0 5  - 2 0 0 9.  T h e  di st al  p o rti o n  of t h e 
wi r e i s t h e n t r a n sf e r r e d t o  a  5 0  - ml  c o ni c al t u b e  c o nt ai ni n g  a  b uff  e r  s ol uti o n.   C ell s   will 
b e t a k e n t o t h e  P I s l a b  ( 5 2 2  Fi el d   H o u s e )  a n d  c ell s  a r e  r e c o v e r e d  b y  c e n t rif u g ati o n 
a n d fi x e d t o  p ol y - l y si n e  sli d e s   wi t h f o r  m al d e h y d e  a n d f r o z e n  at - 8 0  C  u n til  a n al y si s. 
Aft e r  bl o c ki n g  n o n  - s p e cifi c  bi n di n g  si t e s   wi t h  5  %  d o n k e y  s e r u  m  ( J a c k s o n 
I  m  m u n o r e s e a r c h ),  c ell s   will  b e i n c u b at e d   wit h   m o n o cl o n al  a nti b o di e s f o r  p r ot ei n s  of 
i nt e r e st  a n d  a  s p e cifi c   Al e x a Fl o u r 4 8 8- c o nj u g at e d  s e c o n d a r y  a nti b o d y  (  R e s e a r c h 
Di a g n o sti c s ).   Sli d e s  a r e  t h e n  c o v e r  sli p p e d   wi t h  a   V E  C T  A  S  H I E L  D   D  A P I  ( 4', 6'  -
di a  mi di n o - 2 - p h e n yli n d ol e  h y d r o c hl o ri d e ) fl u o r e s c e nt   m o u nti n g   m e di u  m  (  V e ct o r  L a b s ) 
a n d  st o r e d  at  4  d e g r e e s   C  o v e r ni g ht.   Sli d e s  a r e  vi e  w e d  u si n g  a fl u o r e s c e n c e 
mi c r o s c o p e  ( E cli p s e  6 0 0,   Ni k o n )  a n d  3 0 i n di vi d u al  e n d ot h eli al  c ell i  m a g e s  a r e  di gi t all y 
c a pt u r e d  b y  a  P h ot o  m et ri c s   C o ol  S  N  A Pf x  di gi t al  c a  m e r a  (  R o p e r   S ci e ntifi c ).  T h e s e 


e n d ot h eli al  c ell s  a r e  d o c u  m e nt e d  b y  c ell  st ai ni n g  of  v  W F  a n d  n u cl e a r i nt e g ri t y i s 
c o nfi r  m e d  u si n g   D  A P I  st ai ni n g.   O n c e  e n d ot h eli al  c ell s   wi t h i nt a ct  n u cl ei  a r e i d e ntifi e d, 
t h e y   w e r e  a n al y z e d  u si n g   M et a  m o r p h   S oft  w a r e  (  U ni v e r s al  I  m a gi n g ;   D o  w ni n gt o  w n, 
P  A ) t o  q u a ntif y t h e i nt e n si t y  of  p ri  m a r y  a nti b o d y  - d e p e n d e nt   Al e x a Fl o u r 4 8 8  st ai ni n g 
(i. e.,  a v e r a g e  pi x el i nt e n si t y ).  T h e  n u  m b e r  of  c ell s t y pi c all y  r e c o v e r e d f r o  m  e a c h 
g ui d e   wi r e  r e s ul t s i n  a p p r o xi  m at el y  5 0  - 1 0 0  c ell s  p e r  sli d e.  Ei g ht  sli d e s  a n d t  w o 
c o nt r ol  c ul t u r e d  h u  m a n  u  m bili c al  v ei n  e n d ot h eli al  c ell  (  H  U  V E  C :  p a s s a g e  6 - 9 
p r o c e s s e d i d e nti c all y t o t h e  s a  m pl e  c ell s )  sli d e s  a r e  s el e ct e d f o r  e a c h  st ai ni n g  b at c h. 
V al u e s  a r e  r e p o rt e d  a s  a  r ati o  of  s a  m pl e  e n d ot h eli a  l  c ell s t o   H  U  V E  C  a v e r a g e  pi x el 
fl u o r e s c e n c e i nt e n si t y t o  r e d u c e  v a ri a bilit y  b et  w e e n  st ai ni n g  b at c h e s.   A  si n g e 
t e c h ni ci a n   will  b e  bli n d e d t o t h e i d e nti t y  of t h e  s u bj e ct  d u ri n g t h e  st ai ni n g  a n d 
a n al y si s  p r o c e d u r e s.   
 
b )  P ul s e   w a v e  v el o ci t y.   C a r oti d  - f e  m o r al,  c a r oti d- b r a c hi al,  a n d  c a r oti d - r a di al  P  W  V   will 
b e   m e a s u r e d  n o n - i n v a si v el y  b y  r e c o r di n g  c a r oti d, f e  m o r al,  b r a c hi al  a n d  r a di al  a rt e r y 
p r e s s u r e   w a v ef o r  m s  s e q u e nti all y   wi t h  a n  a p pl a n ati o n t o n o  m et e r  (  N o n  - i n v a si v e 
H e  m o d y n a  mi c s   W o r k st a ti o n,   C a r di o v a s c ul a r  E n gi n e e r  i n g,  I n c. ).  P r e s s u r e   w a v ef o r  m s 
a r e  g at e d t o t h e  E  C  G   R   w a v e i n  o r d e r t o  c al c ul at e t h e t r a n si t ti  m e  (t )  b et  w e e n t h e 
f o ot  of t h e  c a r oti d  a n d t h e  r e s p e cti v e  p e ri p h e r al  (f e  m o r al,  b r a c hi al,  r a di al ) 
w a v ef o r  m s.  T h e  c a r oti d  - f e  m o r al t r a n si t  di st a n c e  (  C F T  D ) i s  e sti  m at e d  b et  w e e n t h e  2 
a n at o  mi c al  si t e s  a s t h e  diff e r e n c e  b et  w e e n t h e  s u p r a st e r n al  n ot c h  (  S  S  N ) t o  c a r oti d 
(  S  S  N - C )  a n d f e  m o r al  (  S  S  N  - F )  si t e s.  T h u s, t h e   C F T  D i s  c al c ul at e d  a s   C F T  D  =  (  S  S  N - F ) -
(  S  S  N - C )  a n d  P  W  V  c al c ul at e d  a s   C F T  D /t.  T hi s  a p p r o a c h  a c c o u nt s f o r  p a r all el 
t r a n s  mi s si o n  of t h e  p ul s e   w a v e  u p t h e  b r a c hi o c e p h ali c  a n d  c a r oti d  a rt e ri e s,  a n d 
si  m ul t a n e o u sl y  al o n g  t h e  a o rti c  a r c h  u si n g  t h e   S  S  N  a s  a fi d u ci al  p oi nt   w h e r e  p a r all el 
t r a n s  mi s si o n  b e gi n s  ( e. g.,  bif u r c ati o n  si t e  of  a o rti c  a r c h  a n d  b r a c hi o c e p h ali c  a rt e r y ). 
T h e i nt r a - s u bj e ct  r e p r o d u ci bilit y  of  c a r oti d - f e  m o r al  P  W  V i s  e x c ell e nt   wi t h  a  c o effi ci e nt 
of  v a ri ati o n  of  2. 1  % f o r t ri pli c at e   m e a s u r e  m e nt s  o n  n o n  - c o n s e c uti v e  d a y s i n  7  y o u n g 
a d ult s.   
 
c )   Mi d dl e  c e r e b r al  a rt e r y  v el o ci t y  r e a cti vi t y t o  h y p e r c a p ni a :   U si n g  n o n - i n va si v e 
t r a n s c r a ni al  d o p pl e r  ul t r a s o u n d  ( T  O  C   N e u r o vi si o n,   M ul ti g o n  I n d u st ri e s,  I n c. ),  bl o o d 
fl o  w  v el o ci t y  of t h e   mi d dl e  c e r e b r al  a rt e r y  (  M  C  A )  v el o ci t y   will  b e  o bt ai n e d  u si n g  a  2 
M  H z  d o p pl e r  p r o b e  att a c h e d t o  c u st o  m  h e a d g e a r t o   m ai nt ai n  st a bl e  d o p pl e r  si g n al.   
T h e  b a s al  p o rti o n  of t h e   M  C  A   will  b e i n s o n at e d  b y  pl a ci n g t h e  p r o b e  o v e r t h e t e  m p o r al 
b o n e j u st  a b o v e t h e  z y g o  m ati c  a r c h  b et  w e e n t h e f r o nt al  p r o c e s s  a n d f r o nt  of t h e  e a r. 
B a s al  r e sti n g  v el o ci t y   will  b e  o bt ai n e d f o r  3   mi n ut e d f oll o  w e d  b y  2,  3 0  - s e c o n d 
b r e at h h ol d s  s e p a r at e d  b y  1   mi n.   N e xt,  s u bj e ct s   will  b r e at h e  r o o  m  ai r t h r o u g h  a   H a n s  -
R u d ol p h   m o ut h pi e c e   wi t h  o n e  - w a y  v al v e  (t o  p r e v e nt  r e b r e at hi n g ), f oll o  w e d  b y  3 
st e p  wi s e i n c r e a s e s i n  e n d - ti d al   C  O 2  ( E T  C  O 2 )  b y  a d di n g  2  %  C  O 2,  4  %  C  O 2  a n d  6  %  C  O 2 
f r a cti o n al  c o n c e nt r atio n  of   C  O 2  ( Fi  C  O 2 ) f o r  3   mi n ut e s  e a c h   w hil e  o x y g e n  c o nt e nt i s 
m ai nt ai n e d  at  2 1  %  a n d  b al a n c e d  b y  ni t r o g e n (  N ).  I  m  m e di at el y  aft e r t h e  9   mi n 
st e p  wi s e i n c r e a s e i n  Fi  C  O 2 t ri al, t h e  s u bj e ct s   will  b r e at h e  r o o  m  ai r f o r  3   mi n t o 
m e a s u r e   M  C  A  v el o ci t y  r e c o v e r y.   C e r e b r o  v a s c ul a r  r e a cti vit y i s  c al c ul at e d f r o  m t h e 
sl o p e  of t h e  r el ati o n  b et  w e e n i n c r e a s e s i n   M  C  A  v el o ci t y  a n d  E T  C  O 2 i n  r e s p o n s e t o 
st e p p e d i n c r e a s e s i n  Fi  C  O 2.  E T  C  O 2   will  b e   m o ni t o r e d   wi t h  a   N o v a  m eti x   N I  C  O   C  O 2 
m o ni t o r  att a c h e d t o t h e   H a n s   R u d ol p h   m o ut h pi e c e,  a n d  3   l e a d  E  C  G  r e c o r d e d 
t h r o u g h o ut t e sti n g.   
 
c )   B r a c hi al  a rt e r y  F  M  D  ( e n d ot h eli u  m - d e p e n d e nt  dil ati o n,  E  D  D )  a n d  e n d ot h eli u  m  -
i n d e p e n d e nt  dil ati o n.   B r a c hi al  a rt e r y  F  M  D  a n d  e n d ot h eli u  m- i n d e p e n d e n t  dil ati o n   will 
b e  d et e r  mi n e d  n o n - i n v a si v el y  u si n g  hi g h- r e s ol uti o n  ul t r a s o n o g r a p h y  ( L  O  G I  Q  E 9,   G E 
H e al t h c a r e )  a s  d e s c ri b e d  o ri gi n all y  b y   C el e r  m aj e r  et  al.  ( 1 9 9 2 )  a n d   m o r e  r e c e ntl y  b y 
t h e  P I  ( 1 9,  5 0,  6 0,  6 1 ).   W hil e  s u pi n e, t h e  s u bj e ct'  s  a r  m   will  b e  a b d u ct e d  a n d 
p o si ti o n e d  c o  mf o rt a bl y  o n  a  si d e t a bl e  a n d  a  p e di at ri c  c uff   will   b e  s e c u r e d  o n t h e 
u p p e r f o r e a r  m  (i. e.,  b el o  w t h e  a nt e c u bi t al f ol d ).   Aft e r  s el e cti n g  a  s e g  m e nt  of t h e 
b r a c hi al  a rt e r y   ~ 3 - 6  c  m  a b o v e t h e  a nt e c u bi t al f ol d   wi t h  cl e a r  a nt e ri o r  a n d  p o st e ri o r 
i nti  m al- l u  mi n al i nt e rf a c e s, t h e  ul t r a s o u n d  p r o b e   will  b e  cl a  m p e d i n  pla c e t o  a v oi d  a n y 


i n v ol u nt a r y   m o v e  m e nt.   B a s eli n e  E  C  G- g at e dt o   R   w a v e  (i. e.,  e n d  - di a st oli c )  ul t r a s o u n d 
i  m a g e s  a n d   D o p pl e r fl o  w  v el o ci t y  of t h e  a rt e r y   will  b e  a c q ui r e d i n  d u pl e x   m o d e  (  B 
M o d e / P ul s e d   D o p pl e r )  si  m ul t a n e o u sl y f o r  3 0  s e c o n d s.  F o r  F  M  D,  b r a c hi al  a rt e  r y 
r e a cti v e  h y p e r e  mi a   will  b e  p r o d u c e d  b y i nfl ati n g t h e  p e di at ri c f o r e a r  m  bl o o d  p r e s s u r e 
c uff t o  2 5 0   m  m  H g f o r  5   mi n ut e s f oll o  w e d  b y  r a pi d  d efl ati o n.  E  C  G - g at e d  e n d - di a st oli c 
ult r a s o u n d i  m a g e s  a n d  p ul s e d  d o p pl e r  of t h e  b r a c hi al  a rt e r y   will  b e  a c q ui r e d  d u ri n g   
t h e l a st  3 0  s e c o n d s  of t h e  c uff  o c cl u si o n  a n d f o r t  w o   mi n ut e s  aft e r t h e  r el e a s e  of t h e 
c uff.  T e n   mi n ut e s  aft e r  F  M  D,  e n d ot h eli u  m - i n d e p e n d e nt  dil ati o n   will  b e  d et e r  mi n e d  b y 
m e a s u ri n g  b r a c hi al  a rt e r y  dil ati o n i n  r e s p o n s e t o  s u bli n g u al  ni t r o gl y c e ri n t a bl et  ( 0  . 3 
m g )  a n d i  m a g e s   will  b e  a c q ui r e d f o r  1 0   mi n ut e s  a s  d e s c ri b e d  p r e vi o u sl y  ( 1 9,  6 0 ). 
S u bj e ct   will  h a v e  bl o o d  p r e s s u r e   m o ni t o r e d  e v e r y  at  b a s eli n e,  a n d  at  3,  5,  7  a n d  1 0 
mi n ut e s  a n d f o r  a n y  si g n s / s y  m pt o  m s  of  h y p ot e n si o n  s u c h  a s  di z zi n e s s,  n a u s e a, 
li g ht h e a d e dn e s s.  If  a n y  t h e s e  si g n s  u s u all y  p a s s   wi t hi n  1 0   mi n ut e s   wi t h  s u bj e ct 
s u pi n e.   A  c o  m  m e r ci all y  a v ail a bl e  s oft  w a r e  p a c k a g e  (  V a s c ul a r   A n al y si s  T o ol s  5. 5, 
M e di c al  I  m a gi n g   A p pli c ati o n s,  L L  C )   will  b e  u s e d  t o  a c q ui r e  a n d  a n al y z e  E  C  G  - g at e d 
b r a c hi al  a rt e r y  di a  m et e r s.  I  m a g e s   will  b e  di gi t ali z e d  a n d  st o r e d f o r l at e r  a n al y si s  o n  a 
p e r s o n al  c o  m p ut e r.   B r a c hi al  a rt e r y  dil ati o n   will  b e  d et e r  mi n e d  a s t h e   %  c h a n g e  a n d 
m  m  c h a n g e f r o  m  b a s eli n e.  F  M  D i s  d e p e n d e nt  u p o n t h e  p o st  - o c cl u si o n i n c r e a s e i n 
h y p e r e  mi c  bl o o d fl o  w  o r  s h e a r  st  r e s s  ( 6 2,  6 3 ).   H o  w e v e r  si n c e  bl o o d  vi s c o si t y   will  n ot 
b e  a v ail a bl e,  s h e a r  r at e   will  b e  u s e d  a n d i s  a  r e a s o n a bl e  e sti  m at e  of  s h e a r  st r e s s 
( 6 3 ).   S h e a r  r at e   will  b e  c al c ul at e d  u si n g t h e f oll o  wi n g f o r  m ul a :  s h e a r  r a t e  =   V e /  D, 
w h e r e   V e  a n d   D  r e p r e s e nt  v el o ci t y  ( c  m / s )  a n d  di a  m et e r  (  m  m ).  T h e  P I  h a s   ~ 8  y e a r s 
of  e x p e ri e n c e  p e rf o r  mi n g t h e  b r a c hi al  a rt e r y  F  M  D t e c h ni q u e i n  h u  m a n  s u bj e ct s  ( 1 7, 
1 9,  6 0,  6 4 - 6 7 ).    
 
d )   R eti n al   mi c r o v a s c ul a r  a s s e s s  m e nt.   S u bj e ct s   will  u n d e r g o  r eti n al  c ol o r i  m a gi n g 
u si n g  a  n o n - m y d ri ati c f u n d u s  c a  m e r a  ( T o p c o n   N  W 2 0 0,  T o p c o n   C o r p o r ati o n,  T o k y o, 
J a p a n ),  b y  a n  e x p e ri e n c e d  o p ht h al  mi c  p h ot o g r a p h e r.  T  w o fi el d s  a r e  o bt ai n e d,  a f o v e a 
c e nt e r e d  a n d  di s c  c e nt e r e d fi el d.   S u bj e ct s   will  al s o  u n d e r g o   S p e ct r al   D o  m ai n   O pti c al 
C o h e r e n c e  T o  m o g r a p h y  (  S  D  - O  C T ) i  m a gi n g  (  S  p e ct r ali s,   H ei d el b e r g,   H ei d el b e r g, 
G e r  m a n y ),  b y  e x p e ri e n c e d  a n  o p ht h al  mi c  p h ot o g r a p h e r s.   A  si n gl e   m a c ul a r fi el d  of 
6 x 6  m  m  ( 1 0 1  sli c e s  of  1 0 2 4  x  1 0 2 4  v o x el s  e a c h ),   will  b e  o bt ai n e d.  F r o  m  e a c h   m a c ul a r 
O  C T  v ol u  m e,  1 1 i nt r a r eti n al  s u rf a c e s,  a n d  1 0  r eti n al l a y e r  s,   will  b e  a ut o  m ati c all y 
s e g  m e nt e d  b y t h e  I o  w a   R ef e r e n c e   Al g o ri t h  m,   w hi c h  u s e s  a n  e xt e n si v el y  v ali d at e d, 
r o b u st, t h r e e  di  m e n si o n al  g r a p h  s e a r c h.  T h e l a y e r s   will i n cl u d e  n e r v e fi b e r l a y e r  a n d 
g a n gli o n  c ell l a y e r.  F r o  m  e a c h f u n d u s i  m a g e,  di a b eti c  r eti n o p at h y   p r e s e n c e   will  b e 
d et e r  mi n e d  a c c o r di n g t o t h e  I nt e r n ati o n al   Cl a s sifi c ati o n  of   Di a b eti c   R eti n o p at h y 
(  Wil ki n s o n  2 0 0 4 ),  b y  a  r eti n al  s p e ci ali st  (  D r.   A b r a  m off ).   A rt e ri al   wi dt h s  a n d  v e n o u s 
wi dt h s   will  b e  a ut o  m ati c all y  d et e r  mi n e d i n  all  4 i  m a g e s  u si n g  o u r  a ut o  m a  t e d 
a p p r o a c h  (  X u  2 0 1 0,   X u  2 0 1 1 ),  a n d  n o r  m ali z e d t o  e x p r e s s  c e nt r al  r eti n al  a rt e ri al   wi dt h 
a n d  c e nt r al  r eti n al  v e n o u s   wi dt h  e q ui v al e nt s.    
 
e )   Bl o o d  c h e  mi st ri e s  at  b a s eli n e  a n d  aft e r  4   w e e k s  of t h e i nt e r v e nti o n :  T h e f oll o  wi n g 
will  b e  o bt ai n e d  u n d e r f a sti n g  c  o n di ti o n s  at  b a s eli n e  a n d  aft e r  4   w e e k s  of t h e 
i nt e r v e nti o n i n cl u di n g :  b a si c   m et a b oli c  p a n el, li pi d  p a n el,   H b  A 1  C.  
 
f )   Ci r c ul ati n g  o xi d ati v e  st r e s s /i nfl a  m  m ati o n   m a r k e r s  at  b a s eli n e  a n d  aft e r  4   w e e k s  of 
t h e i nt e r v e nti o n.  Pl a s  m a  o xi di z e d l o  w - d e n si t y li p o p r ot ei n,  a   m a r k e r  of  o xi d a nt li pi d 
m o difi c ati o n   will  b e  a s s e s s e d  b y  e n z y  m e  - li n k e d i  m  m u n o a s s a y  ( E L I  S  A ),  a n d t ot al  F 2 
i s o p r o st a n e s,   will  b e  a s s e s s e d  b y   M  S /  G  S.  Pl a s  m a  c- r e a cti v e  p r ot ei n, t u  m o r - n e c r o si s 
f a ct o r- al p h a  a n d i nt e rl e u ki n - 6,   will  b e   m e a s u r e d  b y  E L I  S  A  a s   d e s c ri b e d  p r e vi o u sl y. 
A di p o n e cti n  a n d l e pti n   will  b e   m e a s u r e d  b y t h e  I  C T  S  c o r e l a b  vi a  r a di oi  m  m u n o a s s a y.    
 
g )   N F k a p p a  B   D  N  A  bi n di n g  a cti vi t y i n  p e ri p h e r al  bl o o d   m o n o n u cl e a r  c ell s  ( P  B  M  C s ). 
N F k a p p a  B   D  N  A  bi n di n g  a cti vi t y   will  b e  a s s e s s e d  at  b a s eli n e  a n d  aft e r   4   w e e k s  of 
S al s al at e i n  P  B  M  C s i s ol at e d f r o  m   w h ol e  bl o o d  t o  v e rif y i n hi biti o n  of   N F k a p p a  B i n  a 
s e c o n d  c ell t y p e i n  a d di ti o n t o  e n d ot h eli al  c ell s  a s  p r e vi o u sl y  d e s c ri b e d  ( 8 1 ).  P  B  M  C s 
will  b e l y s e d  a n d   D  N  A  - b o u n d   N F k a p p a  B   will  b e  d et e ct e d  u si n g  a nti  - p 6 5  a nti b o d y  a n d 


q u a ntifi e d  u si n g   H  R P - c o nj u g at e d  a nti - r a b bit  I g  G  b y  E L I  S  A  u si n g  n e ut r a - a vi di n  pl at e s 
( Pi e r c e   Bi ot e c h n ol o g y )   wi t h   N F k a p p a  B  bi n di n g  oli g o n u cl e oti d e s.   
 
E x p e ri  m e nt al   M et h o d s f o r   Vi si t  4.    
 
a )   B r a c hi al  a rt e r y  c at h et e ri z ati o n  a n d f o r e a r  m  bl o o d fl o  w  st u di e s  .  
V e n o u s   O c cl u si o n  Pl et h y s  m o g r a p h y :   V e n o u s  o c cl u si o n  pl et h y s  m o g r a p h y   will  b e  u s e d 
t o   m e a s u r e f o r e a r  m  bl o o d fl o  w  ( F  B F )  r e s p o n s e s t o l o c al i nt r a - b r a c hi al  a rt e r y i nf u si o n s 
of  v a s o a cti v e  d r u g s t o t e st  e n d ot h eli u  m  - d e p e n d e nt  a n d i n d e p e n d e nt  dil ati o n  of 
f o r e a r  m r e si st a n c e  a rt e ri e s  b ef o r e  a n d  aft e r t h e   S al s al at e  o r  pl a c e b o i nt e r v e nti o n.   All 
F  B F  st u di e s   will  b e  p e rf o r  m e d i n t h e   H u  m a n   C a r di o v a s c ul a r  P h y si ol o g y  L a b o r at o r y 
st aff i n  t h e  I  C T  S   Cli ni c al   R e s e a r c h   U ni t.   B ri efl y,  s u bj e ct s li e  s u pi n e  a n d  h a v e  bl o o d 
p r e s s u r e  c uff s  ( v e n o u s  o c cl u si o n )  pl a c e d  a r o u n d  u p p e r  a r  m s  a n d  p e di at ri c  bl o o d 
p r e s s u r e  c uff s  a r o u n d   w ri st s.  F o r e a r  m  bl o o d fl o  w   will  b e   m e a s u r e d  b y  pl a ci n g  a 
g alli u  m - i n- sil a sti c  st r ai n  g a u g e  a r o u n d t h e   wi d e st  p a rt  of t h e f o r e a r  m   w hi c h   m e a s u r e s 
s  m all  c h a n g e s i n f o r e a r  m  v ol u  m e  d u ri n g  p e ri o di c i nfl ati o n  ( 8  s e c i nfl at e d : 4  s e c 
d efl at e d )  of  u p p e r  a r  m  c uff s t o  4 0   m  m  H g  (t o t e  m p o r a ril y  p r e v e nt  v e n o u s  o utfl o  w  a n d 
m e a s u r e  a rt e ri al i nfl o  w i nt o f o r e a r  m )  a n d  c o nti n u o u s   w ri st  c uff s i nfl at e d t o  2 4 0 
m  m  H g  (t o  e x cl u d e  h a n d  bl o o d fl o  w ).   V  O P i s   w ell  e st a bli s h e d  a n d  v ali d at e d t e c h ni q u e 
f o r   m e a s u ri n g  F  B F  r e s p o n s e s t o i nt r a- b r a c hi al i nf u si o n  of  v a s o a cti v e  d r u g s i n  h u  m a n 
s u bj e ct s.   
 
B r a c hi al  a rt e r y  c a n n ul ati o n :   U si n g  st ri ct  st e ril e t e c h ni q u e,  a  p h y si ci a n i n t h e   H u  m a n 
C a r di o v a s c ul a r  P h y si ol o g y   L a b o r at o r y   will  c at h et e ri z e t h e  b r a c hi al  a rt e r y  of t h e 
s u bj e ct’ s  n o n - d o  mi n a nt  a r  m  u n d e r l o c al  a n e st h e si a  ( 1  % li d o c ai n e )   wit h  a  2 7  g a u g e 
st e el  c at h et e r  att a c h e d  t o  a n  1 8  g a u g e  e pi d u r al  c at h et e r.   All  d r u g s   will  b e  di s s ol v e d i n 
0. 9  %  s ali n e,   w hi c h   will  b e i nf  u s e d  at  1. 0   ml /  mi n.  F oll o  wi n g  c at h et e r  pl a c e  m e nt  a n d 
ot h e r i n st r u  m e nt ati o n t h e  s u bj e ct s   will  b e  all o  w e d t o  r e st  q ui etl y f o r  1 5   mi n ut e s 
b ef o r e i nf u si o n s  a r e  st a rt e d.   Bl o o d  p r e s s u r e i n t h e  n o n  - c at h et e ri z e d  a r  m   will  b e 
o bt ai n e d i n  d u pli c at e  at  b a s eli n e  aft e r   1 5   mi n,  a n d  a g ai n  at t h e  e n d  of  e a c h  d o s e  of 
d r u g i nf u si o n.   
 
D r u g i nf u si o n  p r ot o c ol :  Fi r st,  b a s eli n e  F  B F  r e s p o n s e s t o i nt r a  - b r a c hi al  a rt e r y i nf u si o n s 
of  0. 9  %  s ali n e   will  b e   m e a s u r e d f o r  2 0   mi n  at  r at e  of  1   ml /  mi n.   N e xt,  F  B F  r e s p o n s e s 
d u ri n g i nt r a - b r a c hi al  a rt e r y i nf u si o n s  of  2 i n c r e  m e nt al  d o s e s  of t h e  e n d ot h eli al  a g o ni st 
a c et yl c h oli n e  (  A c h ;  d o s e s  3  a n d  3 0   m c g /  mi n )  o r t h e  e n d ot h eli u  m  - i n d e p e n d e nt 
a g o ni st  s o di u  m  ni t r o p r u s si d e  (  S  N P ;  d o s e s  1  a n d  1 0   m c g /  mi n )  at  1   ml /  mi n   will  b e 
p e rf o r  m e d f o r  6   mi n f o r  e a c h  d o s e.   B ot h  d r u g s   will  b e  dil ut e d i n  0. 9  %  s ali n e  a n d 
s e q u e n c e  of   A c h  a n d   S  N P   will  b e  r a n d o  ml y  a s si g n e d.  F  B F f r o  m  e a c h  d r u g i nf u si o n   will 
b e  r e c o r d e d  d u ri n g t h e  3 r d t o  6t h   mi n ut e  of  e a c h  d o s e.   A   w a s h o ut  p e ri o d  of  0. 9  % 
s ali n e  at  1   ml /  mi n   will  b e  p e rf o r  m e d f o r  2 0   m i n  o r l e s s if  F  B F  r et u r n s t o  b a s eli n e 
s o o n e r.   N e xt, t h e  eff e ct s  of  o xi d ati v e  st r e s s  o n  E  D  D   will  b e  d et e r  mi n e d  b y   m e a s u ri n g 
t h e  eff e ct  of  a s c o r bi c  a ci d  ( vi t a  mi n   C ) i nf u si o n  ( 2 5   m g /  mi n )  at  a n i nf u si o n  r at e  1 
ml /  mi n f o r  a  1 0   mi n ut e l o a di n g  d o s e  p ri o r t o   A  C h i  nf u si o n,  a n d t h e n  c o n ti n u o u s 
i nf u si o n t h r o u g h o ut i n c r e  m e nt al i nf u si o n  of   A c  H  ( d o s e s  3  a n d  3 0   m c g /  mi n ). 
S p e cifi c all y,  a n y  diff e r e n c e i n t h e  F  B F  r e s p o n s e t o   A  C h  a n d t h e  F  B F  r e s p o n s e t o   A  C h 
+  vi t a  mi n   C  c a n  b e  att ri b ut e d t o  a  r e d u cti o n i n  v a s c ul a r  o xi d ati v e  st  r e s s.   S  N P i s  u s e d 
a s  a n   N  O  d o n o r t o t e st  e n d ot h eli u  m - i n d e p e n d e nt  dil ati o n t o  e st a bli s h t h at  a n y 
o b s e r v e d  g r o u p  diff e r e n c e s i n   A c h - m e di at e d  v a s o dil ati o n i s  d u e,  at l e a s t i n  p a rt, t o 
sti  m ul at e d  e n d ot h eli al   N  O  r el e a s e  p e r  s e,  a n d  n ot i  m p ai r  m e nt s i n  s  m o ot h   m u s cl e 
v a s o dil at o r f u n cti o n t o  a n   N  O  d o n o r.   N ot e :  T h e  c o n c e nt r ati o n s  s el e ct e d f o r  e a c h  of 
t h e s e  a g e nt s  h a v e  b e e n  s h o  w n t o  eli ci t  c h a n g e s i n  F  B F   wit h o ut  aff e cti n g  s y st e  mi c 
h e  m o d y n a  mi c s  (i. e.,  n o  c h a n g e s i n  h e a rt  r at e  o r  bl o o d  p r e s s u r e ).    
 
b )   Mi c r o n e u r o g r a p h y.  Di r e ct i nt r a  - n e u r al  r e c o r di n g s  of  s y  m p at h eti c  a cti vi t y t o  s k el et al 
m u s cl e   will  b e  o bt ai n e d  u si n g   mi c r o n e u r o g r a p h y,  a s  p r e vi o u sl y  d e s c ri b e d.   A t u n g st e n 
mi c r o  el e ct r o d e  ( 2 0 0  µ  m  di a  m et e r  s h aft ;  1  - 5  µ  m  u ni n s ul at e d ti p ) i s i n s e rt e d i nt o t h e 
p e r o n e al  n e r v e  p o st e ri o r t o t h e  h e a d  of t h e fi b ul a.   W ell - v ali d at e d  c ri t e ri a  a r e  u s e d t o 


d et e r  mi n e t h at  a  n e u r o g r a  m  r e p r e s e nt s  s y  m p a t h eti c  a cti vi t y t o   m u s cl e  o r  s ki n :   W e 
h a v e  u s e d t hi s t e c h ni q u e  s af el y i n  o v e r  2 0 0 0  st u di e s  si n c e  F e b r u a r y  1 9 8 4  a n d i t i s 
w ell t ol e r at e d  a n d  r e p r o  d u ci bl e.  T h e   m e nt al  st r e s s t e st i s  a  n o n  - b a r o r efl e x   m e di at e d 
s y  m p at h o e x ci t at o r y  sti  m ul u s  u s e d t o t e st  s y  m p at h eti c  r e s p o n si v e n e s s.  T hi s t e st 
r e q ui r e s t h at  e a c h  s u bj e ct t o  s u bt r a ct  c o nti n u o u sl y t h e  n u  m b e r  7 f r o  m  a  3 - di gi t 
n u  m b e r  a s  q ui c kl y  a n d  a s  a c c u r at el y   a s  p o s si bl e f o r  3   mi n ut e s.   D u ri n g t h e t e st, t h e 
p a rti ci p a nt s  a r e i nt e nti o n all y f r u st r at e d  b y  b ei n g  a s k e d t o  c al c ul at e f a st e r  a n d  b y 
b ei n g  c o r r e ct e d i n  c a s e  of   w r o n g  a n s  w e r s.  T hi s  sti  m ul u s  h a s littl e  eff e ct  o n   m u s cl e 
S  N  A  a n d i n c r e a s e s f o r e a r  m  bl o o d fl o  w.    
 
c )  2 4 - h o u r  a  m b ul at o r y  bl o o d  p r e s s u r e  v a ri a bili t y  a n d  b a r o r efl e x  s e n si ti vi t y.  T  w e nt y  -
f o u r  h o u r  s y st oli c  bl o o d  p r e s s u r e   will  b e  r e c o r d e d  u si n g  st a n d a r d  a  m b ul at o r y  bl o o d 
p r e s s u r e  a s s e s s  m e nt  ( 9 0 2 0 7  - I  Q,   S p a c el a b s   H e al t h c a r e,  I n c ) a n d  2 4  h o u r  bl o o d 
p r e s s u r e  v a ri a bilit y  d et e r  mi n e d f r o  m t h e  st a n d a r d  d e vi ati o n  of  s y st oli c  a n d   m e a n 
bl o o d  p r e s s u r e  r e c o r di n g s.   B a r o r efl e x  s e n si ti vi t y   will  b e  d et e r  mi n e d  b y  r e c o r di n g 
bl o o d  p r e s s u r e  a n d  h e a rt  r at e  c o nti n u o u sl y f o r  1 5   mi n ut e s  d u ri n g  vi si t  3  a n d  6  u si n g 
vi a  b e at - t o- t o  b e at fi n g e r  bl o o d  p r e s s u r e  ( Fi n o  m et e r   M I  D I,  Fi n o p r e s s   M e di c al 
S y st e  m s )  a n d  c al c ul at e d  u si n g t h e  s e q u e n c e t e c h ni q u e.    
 
Mi c r o n e u r o g r a p h y t r ai ni n g  c o nt r ol s :    
 
W e   will  r e c r ui t  2 0  a d di ti o n al  h e al t h y  c o nt r ol  v ol u nt e e r s   w h o   will  h a v e 
mi c r o n e u r o g r a p h y  p e rf o r  m e d  o n t h e  m  b  y   D r.  Pi e r c e.  T h e t r ai ni n g   will  b e  p r o vi d e d  b y 
D r.   Willi a  m   H a y n e s  a n d   M a r c el o   C o r r ei a,  b ot h  of   w h o  m  a r e  hi g hl y t r ai n e d i n t h e 
t e c h ni q u e  a n d   will  p r o vi d e  cl o s e  o v e r si g ht i n t h e t r ai ni n g.  T h e  2 0  v ol u nt e e r s   will  si g n 
a n d  s e p a r at e  c o n s e nt f o r  m  ( s e e  att a c h e d )  a n d   will  b e  c o  m p e n s at e d  $ 2 5.    
 
 
 
   
V I I.  E.  7      
Will  y  o  u   a t t  e  m  p t  t  o  r  e c  o  n t  a c t  s  u  b j  e c t s   w  h  o   a r  e l  o s t  t  o  f  oll  o  w  - u  p ?    
   
 
N o   -  f oll o  w u p i s  n ot  r e q ui r e d i n t hi s  st u d y  
 
   
V I I.  E.  9      
Will  s  u  b j  e c t s   b  e   p r  o vi  d  e  d   a  n  y  c  o  m  p  e  n s  a ti  o  n  f  o r   p  a r ti ci  p  a ti  n  g i  n  t  hi s  s t  u  d y ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I.  E.  1  0      
C  a s  h    
 
 
N o    
 
 
V I I.  E.  1  1      
Gi f t   C  a r  d    
 
 
N o    
 
 
V I I.  E.  1  2      
C  h  e c  k    
 
 
Y e s   
 
 
V I I.  E.  1  3      
W  h  o   will   b  e   p r  o vi  di  n  g  t  h  e  r  e s  e  a r c  h  c  o  m  p  e  n s  a ti  o  n  c  h  e c  k  t  o 
t  h  e  s  u  b j  e c t ?   
 
 
A c c o u nti n g   S e r vi c e s  di r e ctl y  vi a t h e  e  - V o u c h e r  s y st e  m    
 
 
V I I.  E.  1  6      
O t  h  e r    
 
 
N o    
 
 
V I I.  E.  1  9      
D  e s c ri  b  e  t  h  e  c  o  m  p  e  n s  a ti  o  n   pl  a  n i  n cl  u  di  n  g    
•    C  o  m  p  e  n s  a ti  o  n   a  m  o  u  n t   a  n  d  t  y  p  e   p  e r  vi si t    
•    T  o t  al  c  o  m  p  e  n s  a ti  o  n    
•    P r  o  - r  a ti  n  g  f  o r  e  a rl  y   wi t  h  d r  a  w  al  f r  o  m  s t  u  d y  
 
 
O b e s e  p r e di a b eti c   S u bj e ct s   will  b e  c o  m p e n s at e d f o r t h e  e nti r e  st u d y i n t h e 
a  m o u nt  of  $ 3 0 0.  If  s u bj e ct s  d o  n ot  c o  m pl et e  all  st u d y  vi si t s t h e y   will  b e 
c o  m p e n s at e d i n  p r o - r at e d f a s hi o n  o n  a n  h o u rl y  b a si s  of  $ 1 5  p e r  h o u r f o r  e a c h 
e x p e ri  m e nt al  vi si t.  T h e y   will  al s o  b e  r ei  m b u r s e d f o r  1  h o u r f o r  vi si t s  5.    
Vi si t  1 :  $ 3 5    
Vi si t  2 :  $ 3 0    


Vi si t  3 :  $ 6 0    
Vi si t  4 :  $ 4 5    
Vi si t  5 :  $ 1 5    
Vi si t  6 :  $ 7 5    
Vi si t  7 :  $ 4 5    
 
O b e s e  n o n  - p r e di a b eti c  s u bj e ct s   will  b e  p ai d  a t ot al  of  $ 1 7 0 f o r  c o  m pl eti n g t h e 
e nti r e  st u d y  a n d  $ 1 5  p e r  h o u r  o n  a  p r o - r at e d  b a si s  of  vi si t s  3  a n d  4 if  t h e y  d o 
n ot  c o  m pl et e t h e  e nti r e  st u d y.    
Vi si t  1 :  $ 3 5    
Vi si t  2 :  $ 3 0    
Vi si t  3 :  $ 6 0    
Vi si t  4 :  $ 4 5    
 
Mi c r o n e u r o g r a p h y t r ai ni n g  c o nt r ol s   will  b e  c o  m p e n s at e d  a t ot al  of  $ 2 5  b y  c h e c k 
m ail e d t o t h e  m.    
Vi si t  1 :  $ 2 5    
 
V I I I.   Ri s k s   
   
V I I I.  1      
W  h  a t   a r  e  t  h  e  ri s  k s  t  o  s  u  b j  e c t s i  n cl  u  di  n  g   
-  e  m  o ti  o  n  al   o r   p s y c  h  ol  o  gi c  al   
-  fi  n  a  n ci  al  
-  l  e  g  al   o r  s  o ci  al 
-  p  h y si c  al ?    
   
 
 
P h y si c al  ri s k s :   
 
F a sti n g f o r  8  h o u r s :  T h e   m o st  c o  m  m o n  ri s k   w h e n f a sti n g i s  d e h y d r ati o n, t h e r ef o r e t h e 
s u bj e ct   will  b e  e n c o u r a g e d t o  d ri n k  pl e nt y  of   w a t e r.   S u bj e ct s   m a y  e x p e ri e n c e  h u n g e r 
a n d i r ri t a bilit y  a n d if t h e y  e x p e ri e n c e f ai nti n g,  n a u s e a,  o r  v o  mi ti n g t h e y   will  b e 
i n str u ct e d t o  st o p f a sti n g.   
 
Bl o o d  s a  m pl e :  P ot e nti al  ri s k s  a s s o ci at e d   wi t h  o bt ai ni n g  bl o o d  s a  m pl e s  a r e   mi ni  m al 
b ut i n cl u d e  sli g ht  b r ui si n g,  p ai n,  a t e  m p o r a r y f e eli n g  of f ai nt n e s s,  a n d / o r  a  s  m all  ri s k 
of i nf e cti o n.   All  bl o o d  d r a  w s   will  b e  p e rf o r  m e d  b y  a  r e s e a r  c h t e a  m   m e  m b e r t r ai n e d 
a n d  c e rtifi e d i n  d r a  wi n g  bl o o d  o r  a  n u r s e.  T h e r e  a r e  n o  k n o  w n  ri s k s  a s s o ci at e d   wi t h 
u ri n e  c oll e cti o n.    
 
E n d ot h eli al  c ell  c oll e cti o n.  T h e  ri s k s  r el at e d t o t h e  v e n o u s  e n d ot h eli al  c ell  c oll e cti o n  d o 
n ot  a p p e a r t o  b e  a n y  g r e at e r t h a n t o   t h o s e  of  pl a c e  m e nt  of  a n i nt r a v e n o u s  c at h et e r 
i nt o  a nt e c u bi t al  v ei n.  I n t h e  P I s  e x p e ri e n c e   wi t h t hi s t e c h ni q u e  at t h e   U ni v e r si t y  of 
C ol o r a d o   Cli ni c al  a n d  T r a n sl ati o n al   R e s e a r c h   C e nt e r, t h e r e   w e r e  n o  a d v e r s e  e v e nt s 
e n c o u nt e r e d i n   > 1 5 0  of  t h e s e  p r o c e d u r e s  p e rf o r  m e d  b et  w e e n  2 0 0 5 - 2 0 0 9 i n  y o u n g, 
mi d dl e  - a g e d  a n d  ol d e r  h e al t h y  a d ul t s  ( 1 7,  1 9,  5 2 ).    
 
P ul s e   w a v e  v el o ci t y :  T h e r e  a r e  n o  k n o  w n  o r f o r e s e e a bl e  ri s k s  a s s o ci at e d   wi t h t h e  u s e 
of  a p pl a n ati o n t o n o  m et r y f o r  p ul s e   w a v e  a n al y si s.  E  C  G  el e ct r o d e s   m a y  c a u s e   mi n o r 
ir ri t ati o n t o t h e  s ki n.   
 
C a r oti d  a rt e r y  c o  m pli a n c e  a n d t r a n s c r a ni al  d o p pl e r  of   M  C  A  vi a  ul t r a s o u n d.  T h e r e  a r e 
n o  k n o  w n  o r f o r e s e e a bl e  ri s k s  a s s o ci at e d   wi t h t h e  u s e  of  c a r oti d  a n d t r a n s c r a ni al 
d o p pl e r  e c h o c a r di o g r a p h y.  E  C  G  el e ct r o d e s   m a y  c a u s e   mi n o r i r ri t ati  o n t o t h e  s ki n.   
 
B r a c hi al  a rt e r y fl o  w  - m e di at e d  dil ati o n  ( F  M  D ) :  T h e r e i s  a  ri s k  of   mil d  di s c o  mf o rt  o n t h e 
f o r e a r  m   w h e n t h e  bl o o d  p r e s s u r e  c uff i s i nfl at e d  a n d  a   mil d t e  m p o r a r y  s e n s ati o n  of 
“ pi n s  a n d  n e e dl e s ” i n f o r e a r  m  a n d  h a n d.  T hi s f e eli n g i s  c o  m pl et el y  r e v e r s e d   wi t hi n 
s e v e r al   mi n ut e s  aft e r t h e  c uff i s  r el e a s e d   wi t h  n o  p e r  m a n e nt  di s c o  mf o rt.   
 


C e r e b r al  a rt e r y  bl o o d fl o  w  v el o ci t y :  T h e r e  a r e  n o  k n o  w n  ri s k s  a s s o ci at e d   wi t h t h e  u s e 
t r a n s c r a ni al   D o p pl e r  ul t r a s o u n d  of t h e   mi d dl e  c e r e b r al  a rt e r y.   
 
Ri s k s  of  b r e at  hi n g  2  %,  4  %  a n d  6  %  c a r b o n  di o xi d e :   B r e at hi n g i n l o  w  c o n c e nt r ati o n s 
of  c a r b o n  di o xi d e  at  2 - 4  % f o r  s h o rt  p e ri o d  of ti  m e   m a y  b e  a s s o ci at e d   wi t h  p o s si bl e 
s y  m pt o  m s  s u c h  a s  d r o  w si n e s s,  r a pi d  b r e at hi n g,  r a pi d  h e a rt  r at e  o r  r e d u c e d  h e a ri n g. 
At  6  %  c a r b o n  di o xi d e, t  hi s   m a y  b e  a s s o ci at e d   wi t h  h e a d a c h e,  di z zi n e s s  o r  s h o rt n e s s 
of  b r e at h,  a n d f e eli n g s  of  b ei n g  a n xi o u s.  If t h e s e  s y  m pt o  m s  o c c u r, t h e y  a r e  r e v e r s e d 
q ui c kl y  u p o n  b r e at hi n g  r o o  m  ai r.    
 
F o r e a r  m  bl o o d fl o  w t e st :  T h e r e i s  a  ri s k  of   mil d  di s c o  mf o rt  o n t h e f o r e a r  m  a  n d   w ri st 
w h e n t h e  bl o o d  p r e s s u r e  c uff s  a r e i nfl at e d.  T hi s f e eli n g i s  c o  m pl et el y  r e v e r s e d   wi t hi n 
s e v e r al   mi n ut e s  aft e r t h e  c uff i s  r el e a s e d   wi t h  n o  p e r  m a n e nt  di s c o  mf o rt.  T h e r e i s  a 
s  m all  ri s k  of li g ht h e a d e d  o r f ai nti n g i n  r e s p o n s e  t o l o c al li d o c ai n e.  T h e r e  i s  a  s  m all 
ri s k  of  b r ui si n g  at t h e  si g ht  of  n e e dl e i n s e rti o n  a  v e r y  s  m all  ri s k  of  p e r  m a n e nt  n e r v e 
d a  m a g e  o r  d a  m a g e t o t h e  a rt e r y.    
 
Mi c r o n e u r o g r a p h y :   A p p r o xi  m at el y  7  %  of  s u bj e ct s  e x p e ri e n c e   mi n o r ti n gli n g i n t h e 
l e g, f o ot  o r  a r  m f o r  a f e  w  d a y s  aft e r t h e  stu d y,  b ut t h e s e  s y  m pt o  m s  h a v e  b e e n 
t r a n si e nt.  
 
R eti n al  ( e y e )  a s s e s s  m e nt :  T h e fl a s h e s  p r o d u c e d  b y t h e  r eti n al i  m a gi ni n g  c a n  b e 
b ri g ht  a n d t h e  aft e r eff e ct s  c a n l a st  s e v e r al   mi n ut e s  at   m o st.    
 
 
Ri s k s  of  d r u g s t o  b e  u s e d i n t h e  st u d y.    
 
S al s al at e.  T h e   m o st  c o  m  m o n  si d e  eff e ct s f r o  m  t h e   S al s al at e   m e di c ati o n i n cl u d e  (i n 
o r d e r  of  d e c r e a si n g f r e q u e n c y ) ti n ni t u s  (' ri ni n gi n g i n t h e  e a r s' ),  n a u s e a,   mil d  h e a ri n g 
i  m p ai r  m e nt,  r a s h,  a n d  v e rti g o i n t  w o  st u di e s   wi t h  c o  m bi n e d  2 8 0  s u bj e ct s 
( p e r c e nt a g e s  n ot  a v ail a bl e ).   A n ot h e r  st u d y  of  7 8 2  p ati e nt s   wi t h  o st e o a rt h ri ti s  o r 
r h e u  m at oi d  a rt h ri ti s   w e r e t r e at e d   wi t h  a b o ut  3 0 0 0   m g / d a y f o r  3   w e e k s,  3 2 4  ( 4 1  % ) 
e x p e ri e n c e  o n e  o r   m o r e  si d e  eff e ct s   wi t h  2 3 4  ( 3 0  % )  r e q ui ri n g  di s c o nti n u ati o n  of 
S al s al at e f o r   G I  si d e  eff e ct s  ( 1 3. 2  % ), ti n ni t u s  ( 6.  7  % ),  di z zi n e s s  ( 1. 7  % )  a n d  8. 5  % f o r 
ot h e r  r e a s o n s.   
 
S e v e r al  s  m all  t ri al s  a n d  o n e l a r g e   m ul ti c e nt e r  cli ni c al  t ri al  h a v e  b e e n  c o n d u ct e d  u si n g 
S al s al at e i n t h e  d o s e  a n d  d u r ati o n  si  mil a r t o t h e  p r o p o s e d  d o s e  a n d  d u r ati o n i n t hi s 
st u d y.  I n  o n e  st u d y  of  2 0  o b e s e  mi d dl e  - a g e d  a d ult s t r e at e d f o r  4   w e e k s   wi t h  4  g / d a y 
of   S al s al at e,  3  s u bj e ct s  r e q ui r e d  d o s e  r e d u cti o n  of  5 0 0   m g  d u e t o ti n ni t u s,  h e a d a c h e, 
o r  di z zi n e s s ( 3 5 ).   S u bj e c t s  s u b s e q u e ntl y  h a d  st e p p e d  r e d u cti o n s  of  5 0 0   m g ti t r at e d t o 
m a xi  m al t ol e r a bl e  d o s e   wi t h o ut  s  y  m pt o  m s, t  w o  t ol e r at e d  3. 5  g / d a y  a n d t h e  ot h e r 
t ol e r at e d  3. 0  g / d a y  a n d  b ot h  s u bj e ct s  c o  m pl et e d t h e  st u d y.   M e a n  s e r u  m  s ali c yl at e 
c o n c e nt r ati o n s  at  4   w e e k s   w e r e  1 7. 1   m g / dl  (i n t h e r a p e uti c  r a n g e  1 0 - 3 0   m g / dl ). 
T h r e e  s u bj e ct s   w e r e   wi t h d r a  w n f r o  m t h e  st u d y  d u e t  o  r a s h,  b ut  n o n e  h a d  c h a n g e s i n 
s e r u  m   m e a s u r e s  of  r e n al,  el e ct r ol yt e s,  a ni o n  g a p  o r li v e r f u n cti o n.   
 
I n  a  2 n d  st u d y  c o  m p a ri n g  4. 5  g / d a y t o  3. 0  g / d a y f o r  2   w e e k s i n  p ati e nt s   wi t h  T y p e  2 
di a b et e s,  6  of  7  s u bj e ct s  r e c ei vi n g  4. 5  g / d a y  e x p e ri e n c e d ti n ni t u s  b ut   s y  m pt o  m s 
r e s ol v e d   wi t h  d o s e  r e d u cti o n  ( 4 5 ).   S e r u  m  s ali c yl at e  c o n c e nt r ati o n s   w e r e  2 8. 4  a n d 
1 9. 0   m g / dl  at  1  a n d  2   w e e k s  r e s p e cti v el y.   At  3. 0  g / d a y,  n o  s u bj e ct s  e x p e ri e n c e 
ti n ni t u s  o r  a n y  si d e  eff e ct s,  b ut  s e r u  m  s ali c yl at e  c o n c e nt r ati o n s   w e r e i n t h e  s u b -
t h e ra p e uti c  r a n g e  ( 5. 4   m g / dl )  b a s e d  o n  r h e u  m at ol o gi c  st a n d a r d s.  I n t h at  s a  m e  st u d y, 
a n ot h e r  1 7  di a b eti c  p ati e nt s   w e r e  r a n d o  ml y  a s si g n e d t o t h e   m a xi  m al t ol e r a bl e  d o s e  of 
3 - 4  g / d a y f o r  4   w e e k s.  T h r e e  of t h e  8  s u bj e ct s  r a n d o  mi z e d t o  4  g / d a y,  d e v el o p e d 
ti n ni t u s  b u t  s y  m pt o  m s  r e s ol v e d   wi t h  r e d u cti o n  of  d o s e t o  3. 5  g / d a y f o r  r e  m ai n d e r  of 
st u d y  ( 4 5 ).   S e r u  m  s ali c yl at e  c o n c e nt r ati o n   w a s  1 3. 3   m g / dl  aft e r  4   w e e k s  a n d t h e r e 
w a s  n o  c h a n g e i n  s e r u  m  c r e ati ni n e  o r  a ni o n  g a p.    


 
A  r e c e nt   m ul ti c e nt e r t ri al  (  G olfi n e   A,  et  al.,   A n n   I nt e r n   M e d  2 0 1 0 )  T a r g eti n g 
I nfl a  m  m ati o n   U si n g   S al s al at e i n  T y p e  2   Di a b et e s  ( T I  N  S  A L - T 2  D ;   N  C T 0 0 3 9 2 6 7 8 ),  1 0 8 
p ati e nt s   wi t h t y p e  2  di a b et e s   w e r e  r a n d o  ml y  a s si g n e d t o  pl a c e b o,  3. 0,  3. 5,  o r  4. 0 
g / d a y f o r  1 4   w e e k s   wi t h t h e  p ri  m a r y  e n d p oi nt  b ei n g  r e d u cti o n i n   H b  A 1  c  ( 8 3 ).  I n t hi s 
l o n g e r  d u r ati o n  st u d y  ( c o  m p a r e d t o  o u r  st u d y ),  a b o ut  1 9- 2 2  %  of  s u bj e c t s  r e p o rt e d 
ti n ni t u s,  o n e   wi t h  b a s eli n e ti n ni t u s   wi t h d r e  w  a n d  3  p ati e nt s  r e q ui r e d  d o s a g e  r e d u cti o n 
b ut   w h o  c o  m pl et e d t h e  st u d y.   Al t h o u g h t h e r e   w e r e  n o  s e ri o u s  a d v e r s e  e v e n  t s,  2 2 -
3 0  %  of  p ati e nt s  e x p e ri e n c e d  h y p o gl y c e  mi a.   H o  w e v e r, t h e s e  p ati e nt s   w e r e  al s o 
r e c ei vi n g  c o n c u r r e nt  a nti - gl y c e  mi c  s ulf o n yl u r e a t h e r a p y f o r  gl y c e  mi c  c o nt r ol.  T h e r e 
w a s  al s o  a  s  m all t r e n d f o r  a n i n c r e a s e i n  u ri n a r y  al b u  mi n  a n d t h e  3. 5  g / d a y  g r o u p 
s h o  w e d  a  s  m all i n c r e a s e i n  s e r u  m  c r e ati ni n e  c o n c e nt r ati o n,  b ut  n o  c h a n g e s i n li v e r 
f u n cti o n  o r  a ni o n  g a p.   Mil d   G I  s y  m pt o  m s  ( h e a rt b u r n,  n a u s e a,  v o  mi ti n g,  di a r r h e a ) 
w e r e  sli g htl y   m o r e  c o  m  m o n i n   S al s al at e t h a n  pl a c e b o  g r o u p s,  b ut t h e r e   w a s  n o 
e pi s o d e s  of   G I  bl e e di n g  a n d  n o  s u bj e ct s  r e q ui r e d  r e d u cti o n s i n   S al s al at e  d o s e.   A 
f oll o  w- u p   m ul ti c e nt e r t ri al  ( T I  N  S  A L  - T 2  D  I I ) i s  c u r r e ntl y  u n d e r  w a y i n v e sti g sti n g t h e 
eff e ct s t o  3. 5  g / d a y  of   S al s al at e  o n   H b  A 1 c f o r  1  y e a r i n  p ati e nt s   wi t h t y p e  2  di a b et e s 
(  N  C T 0 0 7 9 9 6 4 3 ).  L a stl y, i n  p r e vi o u s  st u d y  b y t h e  P I  u si n g  hi g h  d o s e   S al s al at e  ( 4. 5 
g / d a y ) f o r  4  d a y s i n  h e al t h y  o b e s e   mi d dl e  - a g e d / ol d e r  a d ul t s,  2  o ut  of t h e  1 7  s u bj e ct s 
d u ri n g t h e   S al s al at e t r e at  m e nt   wi t h d r e  w f r o  m t h e  st u d y  d u e t o  di z zi n e s s  ( n  = 1 )  a n d 
ti n ni t u s  ( n  = 1 ),  b ut  n eit h e r  s u bj e ct  h a d  s e r u  m  c o n c e nt r ati o n s i n t h e t o xi c  r a n g e  ( 1 9 ).   
 
M et a b oli c  a ci d o si s :  T h e r e i s  a  v e r y  s  m all  ri s k  of   m et a b oli c  a ci d o si s f r o  m  s ali c yl at e 
t o xi ci t y  al t h o u g h  n o n e  of  t h e  a b o v e  cli ni c al  t ri al s  a b o v e  r e p o rt e d  a n y i n ci d e n c e  of  t hi s. 
T hi s  u s u all y  c a n  b e t r e a t e d  b y  st o p pi n g  s al s al at e   m e di c ati o n  a n d   wi t h  I  V fl ui d  a n d 
el e ct r ol yt e t h e r a p y.   
 
H e a rt  att a c k  o r  st r o k e :   B e c a u s e   S al s al at e i s  a n   N  S  A I  D,  p e o pl e   w h o t a k e   N  S  A I  D s 
( ot h e r t h a n  a s pi ri n )   m a y  h a v e  a  hi g h e r  ri s k  of  h a vi n g  a  h e a rt  att a c k  o r  a  st r o k e t h a n 
p e o pl e   w h o  d o  n ot t a k e  t h e s e   m e di c ati o n s.  T h e s e  e v e nt s   m a y  h a p p e n   wi t h o ut 
w a r ni n g  a n d   m a y  c a u s e  d e at h.  T hi s  ri s k   m a y  b e  hi g h e r f o r  p e o pl e   w h o t a k e   N  S  A I  D s 
f o r  a l o n g ti  m e  a n d i n t h o s e   w h o  h a v e  c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e.  T h e r e i s  n o  r e p o rt e d 
i n c r e a s e d  ri s k  of  h e a rt  a tt a c k o r  st r o k e i n i n di vi d u al s  o n   S al s al at e  s o i t  c a n n ot  b e 
d et e r  mi n e d   w h at t h e  e x a ct  ri s k  (if  a n y ) i s f   S al s al at e  at t h e  d o s e  a n d  d u r ati o n i n t hi s 
st u d y.   S u bj e ct s  a r e i n st r u ct e d t o  g et  e  m e r g e n c y   m e di c al  h el p  ri g ht  a  w a y if t h e y 
e x p e ri e n c e  a n y  of t h e f oll o  wi n g  s y m pt o  m s  d u ri n g t h e  st u d y :  c h e st  p ai n,  s h o rt n e s s  of 
b r e at h,   w e a k n e s s i n  o n e  p a rt  o r  si d e  of t h e  b o d y,  o r  sl u r r e d  s p e e c h.    
 
G a st r oi nt e sti n al  bl e e di n g :   N  S  A I  D s  s u c h  a s  s al s al at e   m a y  c a u s e  ul c e r s,  bl e e di n g,  o r 
h ol e s i n t h e  st o  m a c h  o r i nt e sti n e.  T h e s e  p r o bl e  m s   m a  y  d e v el o p  at  a n y  ti  m e  d u ri n g 
t r e at  m e nt,   m a y  h a p p e n   wi t h o ut   w a r ni n g  s y  m pt o  m s,  a n d   m a y  c a u s e  d e at h.  T h e  ri s k 
m a y  b e  hi g h e r f o r  p e o pl e   w h o t a k e   N  S  A I  D s f o r  a l o n g ti  m e,  a r e  ol d e r i n  a g e,  h a v e 
p o o r  h e al t h,  s  m o k e,  o r  d ri n k l a r g e  a  m o u nt s  of  al c o h ol  o r  a r e  o n t h e   f oll o  wi n g 
m e di c ati o n s :  a nti c o a g ul a nt s  (' bl o o d t hi n n e r s' )  s u c h  a s   w a rf a ri n  (  C o u  m a di n ) ;  a s pi ri n ; 
ot h e r   N  S  A I  D  S  s u c h  a s i b u p r of e n  (  A d vil,   M ot ri n )  a n d  n a p r o x e n  (  Al e v e,   N a p r o s y n ) ;  o r 
o r al  st e r oi d s  s u c h  a s  d e x a  m et h a s o n e  (  D e c a d r o n,   D e x o n e ),   m et h yl p r e d ni s ol o n e 
(  M e d r ol ),  a n d  p r e d ni s o n e  (  D el t a s o n e ).   Al s o t ell t h e  r e s e a r c h t e a  m if  y o u  h a v e  o r  h a v e 
e v e r  h a d  ul c e r s,  bl e e di n g i n  y o u r  st o  m a c h  o r i nt e sti n e s,  o r  ot h e r  bl e e di n g  di s o r d e r s. 
All  of t h e s e   m e di c ati o n  a r e  e x cl u si o n  c ri t e ri a i n  o u r  st u d y.   S u bj e ct s  a r e i n st r u ct e d t o 
st o p t a ki n g  s al s al at e  a n d  c all t h e  st u d y  d o ct o r if t h e y  e x p e ri e n c e  a n y  of  t h e f oll o  wi n g 
d u ri n g t h e  st u d y :  s e v e r e  st o  m a c h  p ai n  o r  h e a rt b u r n,  v o  mi ti n g  a  s u b st a n c e t h at i s 
bl o o d y  o r l o o k s li k e  c off e e  g r o u n d s,  bl o o d i n t h e  st o ol,  o r  bl a c k  a n d t a r r y  st o ol s.    
 
R  i s k  of   R e y e’ s  s y n d r o  m e :  If t h e  s u bj e ct  h a s  a  r e c e nt  hi st o r y  of  a  vi r al i nf e cti o n  s u c h 
a s  c hi c k e n p o x  o r i nfl u e n z a t h e y   will  n ot  b e  all o  w e d t o  p a rti ci p at e  b e c a u s e  of t h e  ri s k 
of  d e v el o pi n g   R e y e' s  s y n d r o  m e  ( p ot e nti all y f at al  di s e a s e  a s s o ci at e d   wi t h  vi r al ill n  e s s 
a n d  s ali c yl at e / a s pi ri n  u s e ).  If  h e  s u bj e ct  h a s  h a d  r e c e nt fl u  - li k e  s y  m pt o  m s  y o u   will  b e 
r e q ui r e d t o   w ai t  2   w e e k s   wi t h o ut  a n y fl u  s y  m pt o  m s  b ef o r e  p a rti ci p ati n g.   


 
•  F o r e a r  m  bl o o d fl o  w t e st  d r u g s :   
o   A c et yl c h oli n e,   S o di u  m  ni t r o p r u s si d e,  a n d   Vi t a  mi n   C.  T h  e s e  d r u g s   will  b e i nf u s e d i nt o 
t h e  b r a c hi al  a rt e r y  a n d   will  c a u s e  c h a n g e s  o nl y i n t h e  bl o o d fl o  w i n t h e f o r e a r  m. 
B e c a u s e t h e  d o s e s  u s e d  a r e  v e r y  s  m all, t h e r e  s h o ul d  b e li ttl e  o r  n o  eff e ct  o n  s y st e  mi c 
h e  m o d y n a  mi c s  ( e. g.,  bl o o d  p r e s s u r e  a n d  h e a rt  r at e ).    
 
o  Li d o c ai n e :  1  % li d o c ai n e   will  b e  u s e d t o  n u  m b t h e  a r e a  o n t h e  a r  m f o r i n s e rti o n  of 
t h e  b r a c hi al  a rt e r y  n e e dl e.  Li k el y  a n d  e x p e ct e d  eff e ct s i n cl u d e   mil d, t e  m p o r a r y 
b u r ni n g  at t h e  si t e  of i nj e cti o n  a n d  a  s e n s ati o n  of  c o ol n e s s  o r  n u  m b n e s s  at t h e  si t e  of 
t h e i n j e cti o n.   U nli k el y,  b ut  p o s si bl e  r e a cti o n s i n cl u d e li g ht h e a d e d n e s s,  di z zi n e s s, 
ri n gi n g i n t h e  e a r s,  n e r v o u s n e s s,  a n d  bl u r r e d  vi si o n.  I n di vi d u al s  k n o  w n t o  b e  all e r gi c 
t o  a n e st h eti c s li k e li d o c ai n e  ( e. g.,  n o v o c ai n e -  u s e d f o r t o ot h filli n g s )  s h o ul d  n otif y t h e 
i n v e sti g at o r  b ef o r e  p a rti ci p ati n g  a n d   will  n ot  u n d e r g o t h e f o r e a r  m  bl o o d fl o  w t e st.  
 
•   B r a c hi al  a rt e r y  F  M  D t e st  d r u g s.   
 
o   S u bli n g u al  ( u n d e r t h e  t o n g u e )  ni t r o gl y c e ri n t a bl et :   Nit r o gl y c e ri n t a bl et   m a y  c a u s e 
t r a n si e nt l o  w  bl o o d  p r e s s u r e,  di z zi n e s s, fl u s hi n g ,  a n d  h e a d a c h e  b ut  s h o ul d  o nl y l a st 
f o r  5- 1 0   mi n ut e s.  If  s u bj e ct f e el s  a n y  of t h e s e  s y  m pt o  m s   w e   will  k e e p  hi  m / h e r l yi n g 
d o  w n  u ntil t h e  s y  m pt o  m s  p a s s  a n d  bl o o d  p r e s s u r e i s  b a c k t o  n o r  m al.    
 
P s y c h ol o gi c al  ri s k s :  T h e  st u d y  o nl y  e n r oll s  h e al t h y  s u bj e ct s   wi t h o u  t  p s y c hi at ri c 
di a g n o s e s  a n d t h e r e  a r e  n o f o r e s e e a bl e  p s y c h ol o gi c al  ri s k s   wi t h t hi s  st u d y.    
 
S o ci al   Ri s k s :  T h e r e  a r e  n o f o r e s e e a bl e  s o ci al  ri s k s   wi t h t hi s  st u d y    
 
L e g al   Ri s k s :  T h e r e  a r e  n o f o r e s e e a bl e l e g al  ri s k s   wi t h t hi s  st u d y.   
 
C o nfi d e nti alit y  a n d fi n a n  ci al  ri s k s :   S u bj e ct s  a r e  at  ri s k  of  b r e a c h  of t h ei r 
c o nfi d e nti ali t y.   All  r e s e a r c h t e a  m   m e  m b e r s  h a v e  u n d e r g o n e  c o nfi d e nti ali t y t r ai ni n g, 
a n d  a r e  a  w a r e  of  p ot e nti al  c o n s e q u e n c e s f o r  b r e a c h  of  c o nfi d e nti alit y.  T hi s   will 
mi ni  mi z e t hi s  ri s k.   Ot h e r t h a n t h e  c o st   of t r a n s p o rt ati o n t h e r e i s  n o f o r s e e a bl e 
fi n a n ci al  ri s k   wi t h  t hi s  st u d y.   
 
   
V I I I.  2      
W  h  a t   h  a v  e   y  o  u   d  o  n  e  t  o   mi  ni  mi z  e  t  h  e  ri s  k s ?    
•    I f   a  p  pli c  a  bl  e  t  o  t  hi s  s t  u  d y   A L  S  O i  n cl  u  d  e :   
o    H  o  w   y  o  u  (  m  e  m  b  e r s   o f   y  o  u r  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   a t  I  o  w  a )   will   m  o  ni t  o r 
t  h  e  s  a f  e t  y   o f i  n  di vi  d  u  al  s  u  b j  e c t s.   
o    I  n cl  u  d  e   a   d  e s c ri  p ti  o  n   o f  t  h  e   a v  ail  a  bili t  y   o f   m  e  di c  al   o r 
p s y c  h  ol  o  gi c  al  r  e s  o  u r c  e s  t  h  a t  s  u  b j  e c t s   mi  g  h t  r  e  q  ui r  e   a s   a 
c  o  n s  e  q  u  e  n c  e   o f   p  a r ti ci  p  a ti  n  g i  n  t  hi s  r  e s  e  a r c  h  a  n  d   h  o  w  r  e f  e r r  al 
will   o c c  u r i f   n  e c  e s s  a r  y  (  e.  g.   a v  ail  a  bili t  y   o f   e  m  e r  g  e  n c  y   m  e  di c  al 
c  a r  e,   p s y c  h  ol  o  gi c  al  c  o  u  n s  eli  n  g,   e t c. )  
   
 
Pl a n f o r   M o ni t o ri n g f o r   Ri s k s :   
 
D u ri n g t h e  st u d y if t h e  s u bj e ct  e x p e ri e n c e s  a n y   mil d  b ut t ol e r a bl e  e x p e c t e d  si d e 
eff e ct s  s u c h  a s ti n n i t u s,  di z zi n e s s,  n a u s e a,  h e a d a c h e, t h e y   will  b e  a s k e d t o  k e e p  a l o g 
of t h e s e i n cl u di n g t h e  d at e, t h e  d u r ati o n,  a n d t h e  s e v e ri t y  b y  r ati n g  o n  a  s c al e  of  1 
(  mil d ) t o  1 0  ( s e v e r e /i nt ol e r a bl e ).  If t h e  s u bj e ct f e el s t h e  si d e  eff e ct s  a r e 
u n c o  mf o rt a bl e  o r i nt ol e r a  bl e, t h e n t h e y   will  b e i n st r u ct e d t o  c all i n t o t h e   R e s e a r c h 
N u r s e  d u ri n g  b u si n e s s  h o u r s.  If  aft e r  b u si n e s s  h o u r s,   w e e k e n d s,  o r  h oli d a y, t h e 
s u bj e ct   will  b e i n st r u ct e d t o  c all i n t h e   U I  H  C  a c c e s s  n u  m b e r  a n d  a s k f o r   D r.  Pi e r c e t o 
b e  p a g e d.  T h e   R e s e a r c h   N u r s e  o r   D r.  Pi e r c e  ( al t h o u g h  h e   will  b e  bli n d e d )   will i n st r u ct 
t h e  s u bj e ct t o  s ki p t h e  n e xt  d o s e  a n d if t h e  s y  m pt o  m s / si d e  eff e ct s  h a v e  r e s ol v e d  at 
ti  m e  of  n e xt  d o s e  (i n  1 2  h o u r s ), t h e y   will  b e i n st r u ct e d t o t a k e t h e  n e xt  d o s e  at  5 0 0 
m g l e s s  a n d  c o nti n u e  at t h a  t  d o s e.   D r.  Pi e r c e   will  c all / p a g e   D r.   H a y n e s f o r 


c o n s ul t ati o n if  n e c e s s a r y  a n d   D r.   H a y n e s   will  s e r v e  a s  b a c k  u p if   D r.  Pi e r c e i s  o ut  of 
t o  w n  o r  u n a v ail a bl e.  If   D r.   H a y n e s i s  o ut  of t o  w n  o r  u n a v ail a bl e t h e n   D r.  J e s s 
Fi e d o r o  wi t z,   M  D   will  b e  a v ail a bl e  t o  c o n s ul t.  If  s y  m pt o  m s  d o  n ot  r e s ol v e  o r   w o r s e n  at 
ti  m e  of  n e xt  s c h e d ul e d  d o s e, t h e  s u bj e ct   will  b e i n st r u ct e d t o  n ot t a k e t h at  d o s e,  a n d 
t o  c o  m e t o t h e   C  R  U t o  h a v e  a  bl o o d  s a  m pl e t o  a s s e s s  s e r u  m  s ali c yl at e 
c o n c e nt r ati o n s.  If  si d e  eff e ct s t h at  a r e lif e t h r e a t e ni n g, t h e  s u bj e ct   will  b e i n st r u ct e d 
t o  c all  9 1 1.  If  s e r u  m  s ali c yl at e  c o n c e nt r ati o n s  a r e  n ot i n t h e t o xi c  r a n g e  (  < 3 0   m g / dl ), 
t h e  s u bj e ct   will  b e   will  b e  r e - a s s e s s e d i n  1 2  h o u r s t o  c o nfi r  m t h at  s ali c yl at e 
c o n c e nt r ati o n s  a r e  d e c r e a si n g  a n d  s y  m pt o  m s  r e s ol v e d.  I f  s y  m pt o  m s  r e s ol v e, t h e 
s u bj e ct  c a n t a k e  n e xt  a  m  o r  p  m  d o s e  at  5 0 0   m g l o  w e r  o r  b e   wi t h d r a  w n f r o  m t h e 
st u d y  a s  r e c o  m  m e n d e d  b y   D r.   H a y n e s.   
 
If  bl o o d  pl a s  m a  s ali c yl at e  c o n c e nt r ati o n s  a r e i n t h e t o xi c  r a n g e  (  > 3 0   m g / dl ), t h e 
s u bj e ct   will  b e   wi t h d r a  w n f r o  m t h e  st u d y  a n d   D r.   H a y n e s  a n d  Pi e r c e  n otifi e d.   S e r u  m 
el e ct r ol yt e s  (i n cl u di n g  a ni o n  g a p ),  u ri n al y si s  a n d  r e s pi r ati o n s   m a y  b e  o bt ai n e d i n t h e 
c a s e  of  s u s p e ct e d   m et a b oli c  a ci d o si s  d u e t o   S al s al at e t o xi ci t y.  If   m et a b oli c  a ci d o si s i s 
s u s p e ct e d, t h e n   D r.   H a y n e s   will  b e  n otifi e d  a n d  d et e r  mi n e  a p p r o p ri at e   m e di c al 
m a n a g e  m e nt i n t h e   C  R  U  o r  r ef e r r al t o t h e   U I  H  C  E  m e r g e n c y   D e p a rt  m e nt.    
 
S c h e d ul e d  s af et y  vi si t.   S u bj e ct s   will  c o  m e i n  at  2   w e e k s f o r   Vi si t  5  ( a p p r o xi  m at el y 
D a y  1 4  d e p e n di n g  o n  s c h e d uli n g )  a n d t o  h a v e  s e r u  m  s ali c y  l at e  c o n c e nt r ati o n s 
m e a s u r e d  a n d t o  c o nfi r  m  n o t o xi ci t y.  T h e   R e s e a r c h   C o o r di n at o r /  N u r s e  o r  r e s e a r c h 
st aff   will  r e vi e  w t h ei r  2   w e e k  si d e  eff e ct l o g  ( s e e  att a c h e d  s u r v e y )  a n d  s u r v e y 
s u bj e ct s f o r  a n y  s y  m pt o  m s / si d e  eff e ct s  a n d.   S u bj e ct s   will  al s o  h a v e  s e r u  m  s a li c yl at e 
c o n c e nt r ati o n s   m e a s u r e d  at  e x p e ri  m e nt al  vi si t s  6  a n d  7.   
 
   
V I I I.  3      
D  o  e s  t  hi s  s t  u  d  y   h  a v  e   a   pl  a  n  t  o   h  a v  e   a  n i  n  di  vi  d  u  al   o r  c  o  m  mi t t  e  e  r  e vi  e  w 
c  o  m  bi  n  e  d   d  a t  a  f r  o  m   all  s  u  b j  e c t s   o  n   a   p  e ri  o  di c   b  a si s  ( s  u c  h   a s  s  u  m  m  a r y   o r 
a  g  g r  e  g  a t  e  s  a f  e t  y   a  n  d  /  o r   e f fi c  a c  y   d  a t  a ) ?    
   
 
Y e s   
 
 
V I I I.  4      
D  e s c ri  b  e  t  h  e   pl  a  n  t  o  r  e vi  e  w  c  o  m  bi  n  e  d   d  a t  a  f r  o  m   all  s  u  b j  e c t s,  s  u c  h   a s 
s  u  m  m  a r  y   o r   a  g  g r  e  g  a t  e  s  a f  e t  y   a  n  d  /  o r   e f fi c  a c  y   d  a t  a.  I  n cl  u  d  e  t  h  e 
f  oll  o  wi  n  g :   
•    D  e s c ri  b  e   w  h  a t   d  a t  a   will   b  e  s  u  m  m  a ri z  e  d   a  n  d  r  e vi  e  w  e  d    
•    D  e s c ri  b  e   h  o  w  f r  e  q  u  e  n tl y   d  a t  a   will   b  e  r  e vi  e  w  e  d.   
 
 
T h e   D at a   S a f et y   M o ni t o ri n g  Pl a n   will  c o n si st  of  a  bi - a n n u al i n d e p e n d e nt  r e vi e  w 
of t h e  p r ot o c ol  b y   D r.   R o b e rt o   S.   K alil,   D e p a rt  m e nt  of  I nt e r n al   M e di ci n e, 
Di vi si o n  of   N e p h r ol o g y.  T h e  P I   will  p r o vi d e  a  bi  - a n n u al  r e p o rt t o t h e   D r.   K alil 
s u  m  m a ri zi n g t h e f oll o  wi n g :   
a )   D at a  o n  p r o g r e s s  of t h e  p r ot o c ol i n cl u di n g  s u bj e ct  r e c r ui t  m e nt,  att ri ti o n,  a n d 
mi n o ri t y i n v ol v e  m e nt.   R e a s o n s f o r  att ri ti o n  o r  ot h e r  r e c r ui ti n g i s s u e s    
b )   D at a  o n  s af et y  of  r e s e a r c h  p a rti ci p a nt s i n cl u di n g  u n bli n d e d  d at a  of  s e r u  m 
s ali c yl at e,  c r e ati ni n e,   A L T /  A  S T  c o n c e nt r ati o n s  at  b a s eli n e  a n d f r o  m  s af et y  vi si t s, 
d at a  o n  r e a s o n s f o r  a n y  d o si n g  r e d u cti o n s i n   S al s al at e t h at  o c c u r r e d,  a n d  d at a 
c oll e ct e d f r o  m  e v e ni n g t el e p h o n e  q u e sti o n n ai r e s f o r  s u bj e ct  s y  m pt o  m s ;   
c )   D at a  o n  c o  m pli a n c e i n  r e p o rti n g  of  a n y  a d v e r s e  e v e n t s   
d )   D at a  o n  p r ot o c ol  c o  m pli a n c e  a n d  a n y  a  m e n d  m e nt s t o t h e  p r ot o c ol    
e )   D at a  o n  a n y  s af et y i s s u e s t h at  o c c u r r e d  d u ri n g t h e  6   m o nt h  p e ri o d.    
f )   H e   will  c o nfi r  m t h at  a n y  a cti o n t h at  r e s ul t s i n t h e t e  m p o r a r y  o r  p e r  m a n e nt 
s u s p e n si o n  of t h e  p r ot o c ol i s  r e p o rt e d t o  all t h e  a p p r o p ri at e   m o ni t o ri n g  b o di e s 
s u c h  a s t h e   C  R  R  p r ot o c ol  c o  m  mi tt e e,  I  R  B,  F  D  A,   N I  H,  o r  ot h e r  s p o n s o r,  et c.   
 
E v e r y  1 2   m o nt h s, t h e  P I   will  s u  m  m a ri z e  o ut c o  m e  d at a  a n d  p r o vi d e t o   D r.   K alil 
f o r  r e vi e  w  of t h e  effi c a c y  of t r e at  m e nt i nt e r v e nti o n  o n  p ri m a r y  o ut c o  m e s    
 
 
V I I I.  5      
Will   o v  e r  all  s  a f  e t  y   m  o  ni t  o ri  n  g   b  e   p  e r f  o r  m  e  d   b y i  n  di vi  d  u  al ( s )  / c  o  m  mi t t  e  e 
a t   T  h  e   U  ni v  e r si t  y   o f  I  o  w  a.  (  N  O  T  E :  I f  t  hi s  s t  u  d y i  n v  ol v  e s   m  o r  e  t  h  a  n 


mi  ni  m  al  ri s  k, i  n   m  o s t  c  a s  e s  t  h  e s  e  s  h  o  ul  d   b  e i  n  di  vi  d  u  al s   w  h  o   a r  e   n  o t 
m  e  m  b  e r s   o f  t  h  e  s t  u  d  y  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m. ) ?    
 
 
Y e s   
 
 
V I I I.  6      
Li s t   n  a  m  e s :   
 
 
R o b e rt o   K alil,   M  D    
 
 
V I I I.  7      
Will   o v  e r  all  s  a f  e t  y   m  o  ni t  o ri  n  g   b  e   p  e r f  o r  m  e  d   b y i  n  di vi  d  u  al s   o r 
c  o  m  mi t t  e  e   n  o t   a s s  o ci  a t  e  d   wi t  h   T  h  e   U  ni v  e r si t  y   o f  I  o  w  a  ( s  u c  h   a s   a  s t  u  d y 
D  a t  a   S  a f  e t  y   M  o  ni t  o ri  n  g   B  o  a r  d ) ?    
 
 
N o    
 
I  X.   B e n efit s  
   
I  X.  1     
W  h  a t   a r  e  t  h  e   di r  e c t   b  e  n  e fi t s  t  o  t  h  e  s  u  b j  e c t  (  d  o   n  o t i  n cl  u  d  e  c  o  m  p  e  n s  a ti  o  n   o r 
h y  p  o t  h  e si z  e  d  r  e s  ul t s ) ?    
   
 
T h e r e   m a y  b e  n o  di r e ct  b e n efi t s t o t h e  s u bj e ct,  b ut  s u bj e ct   m a y  e x p e ri e n c e l o  w e ri n g 
of f a sti n g  bl o o d  gl u c o s e, t ri gl y c e ri d e s,  H b  A 1  C  a n d  bl o o d  p r e s s u r e    
 
   
I  X.  2     
W  h  a t   a r  e  t  h  e   p  o t  e  n ti  al   b  e  n  e fi t s  t  o  s  o ci  e t  y i  n  t  e r  m s   o f   k  n  o  wl  e  d  g  e  t  o   b  e 
g  ai  n  e  d   a s   a  r  e s  ul t   o f  t  hi s   p r  o j  e c t ?    
   
 
T h e  p ot e nti al  b e n efi t s t o  s o ci et y i n cl u d e  d et e r  mi ni n g if  a  c o  m  m o nl y  u s e d 
a ntii nfl a  m  m at o r y  d r u g  u s e d t o t r e at  c h r o ni c i nfl a  m  m at o r y  di s e a s e s  s u c h  a s 
r h e u  m at oi d  a rt h ri ti s,   will  b e  eff e cti v e f o r i  m p r o vi n g  c a r di o v a s c ul a r f u n cti o n i n  o b e s e 
a d ult s   wi t h  p r e di a b et e s.  T hi s  c o ul d  h a v e f a v o r a bl e  cli ni c al i  m pli c ati o n s f o r  ol d e r  a d ul t s 
i n  p o s si bl y  r e d u ci n g ri s k  of  c a r di o v a s c ul a r  di s e a s e s   m o st  n ot a bl y  at h e r o s cl e r o si s.   
 
X.  P ri v a c y   &   C o nfi d e nti alit y   
   
X.  1    
W  h  a t   a r  e   y  o  u   d  oi  n  g  t  o   p r  o t  e c t  t  h  e   p ri v  a c  y   i  n t  e r  e s t s   o f  t  h  e  s  u  b j  e c t s ?  
   
 
T h e   mi ni  m u  m  a  m o u nt  of  d at a  n e c e s s a r y t o  c o  m pl et e t h e  ai  m s   will  b e  c oll e ct e d  d u ri n g 
t h e  st u d y.  T h e i nf o r  m e d  c o n s e nt  p r o c e s s   will  b e  c o n d u ct e d i n  a  p ri v at e  e x a  m  r o o  m i n 
t h e   C  R  U   wi t h t h e  d o o r  cl o s e d.   D u ri n g  s c r e e ni n g  a n d  e x p e ri  m e nt al  p r o c e d u r e s   will  b e 
c o n d u c t e d i n  p ri v at e  e x a  m  r o o  m s i n t h e   C  R  U   wi t h t h e  d o o r  cl o s e d.   O nl y  p e r s o n n el 
di r e ctl y i n v ol v e d i n t h e  st u d y   will  b e  all o  w e d i n t h e  r o o  m s.    
 
   
X.  2    
A r  e  y  o  u  c  oll  e c ti  n  g  t  h  e   S  o ci  al   S  e c  u ri t  y   N  u  m  b  e r   o f   a  n  y  s  u  b j  e c t s  f  o r   a  n y 
p  u r  p  o s  e ?    
   
 
Y e s   
 
 
X.  3    
P r  o vi  d  e  t  h  e i  n t  e  n  d  e  d   u s  a  g  e   o f   S  S  N :    
 
 
•    T o  p r o vi d e  c o  m p e n s ati o n t o  s u bj e ct s    
 
   
X.  4    
H  o  w   will i  n f  o r  m  a ti  o  n  /  d  a t  a   b  e  c  oll  e c t  e  d   a  n  d  s t  o r  e  d  f  o r  t  hi s  s t  u  d  y  ( c  h  e c  k   all 
t  h  a t   a  p  pl y ):   
   
 
•    P a p e r / h a r d  c o p y  r e c o r d s  ( h a r d  c o p y  s u r v e y s,  q u e sti o n n ai r e s,  c a s e  r e p o rt 
f o r  m s,  pi ct u r e s,  et c. ) -  All  h a r d  c o pi e s  of  r e c o r d s   will  n ot  c o nt ai n  a n y  p e r s o n al 
i d e ntifi e r s  b ut  o nl y  a n i n di vi d u al  s u bj e ct  c o d e.  F ol d e r s   will  b e  k e pt i n  a f ol d e r 
t o  k e e p  o ut  of  p u bli c  vi e  w   w h e n t r a n s p o rt e d f r o  m   C  R  U t o t h e  c o o r di n a gt o r s 
offi c e.   D at a f ol d e r s   will  c o nt ai n  h a r d  c o pi e s  of  d at a  c a pt u r e f o r  m s  s u c h  a s 
s u r v e y s  a n d  d at a  c oll e ct e d  d u ri n g  e x p e ri  m e nt al  vi si t s.   All  d at a f ol d e r s   will  b e 
k e pt i n f ol d e r  a n d l o c k e d i n  st o r a g e  c a bi n et i  n t h e  c o o r di n at o r s  offi c e  (  C  - 4 4 
G  H ).  T h e  offi c e i s l o c k e d   w h e n t h e  c o o r di n at o r i s  n ot i n t h e  offi c e.   Si g n e d 
i nf o r  m e d  c o n s e nt  d o c u  m e nt s  a n d   will  b e  k e pt i n  a  s e p a r at e f ol d e r i n  a  diff e r e nt 
l o c k e d fil e  c a bi n et i n t h e  offi c e.  
•    El e ct r o ni c  r e c o r d s  ( c o  m p ut e r fil e s,  el e ct r o ni c  d a t a b a s e s,  et c. )   -  D at a   will  b e 
e nt e r e d  u si n g  s u bj e ct  I  D  c o d e i nt o t h e  I  C T  S   R E  D  C a p   w e b  - b a s e d  d at a b a s e 
a p pli c ati o n t h at i s  p a s s  w o r d  p r ot e ct e d.   N o  p e r s o n al i d e ntifi a bl e  d at a   will  b e 
e nt e r e d.   O nl y  r e s e a r c h  st aff  o n t h e  I  R  B  a p p r o v e d  st u d y   will  b  e  all o  w e d  a c c e s s 
t hi s  d at a b a s e.  T h e  I  C T  S   R E  D  C a p  st aff  a r e  r e s p o n si bl e f o r   m ai nt ai ni n g  s e c u ri t y 
of t h e  d at a.   S o  m e  d at a  u si n g  s u bj e ct  I  D  c o d e   will  al s o  b e  e nt e r e d i nt o  a 
Mi c r o s oft  E x c el  a n d   S P  S  S  d at a s h e et s t h at   will  b e  k e pt i n  a  s h a r e d  s e r v e r f o r 


C L  A  S t h at i  s  p a s s  w o r d  p r ot e ct e d.   O nl y  r e s e a r c h  st aff  o n t h e  I  R  B  a p p r o v e d 
st u d y   will  h a v e  a c c e s s t o t h e f ol d e r t h e  st u d y  o n t h e  s e r v e r.  T hi s  s e r v e r i s 
m ai nt ai n e d  b y  P a ul   S c h r o e d e r,  I T   S u p p o rt   S e r vi c e s,   C oll e g e  of  Li b e r al   A rt s  a n d 
S ci e n c e s.    
o    N a  m e   -  P a ul   S c h r o e d e r   
o    Ti tl e  -  I T   S u p p o rt   S e r vi c e s  I I,   C oll e g e  of  Li b e r al   A rt s  a n d   S ci e n c e s   
o    U ni v e r si t y /  V  A  J o b   Cl a s sifi c ati o n   -  I T   S u p p o rt   S e r vi c e s  I I   
•    Bi ol o gi c  s a  m pl e s  ( bl o o d  d r a  w s,  c h e c k  s  w a b s,  s ali v a  s a  m pl e s, ti s s u e  s a  m pl e s, 
et c. )  -  B a si c  bl o o d  c h e  mi st ri e s   will  b e  s e nt t o t h e   U I  H  C  p at h ol o g y l a b f o r 
a n al y si s.   R e  m ai ni n g  bi ol o gi c al  s p e ci  m e n s  s u c h  a s  bl o o d,  e n d ot h eli al  c ell s,  a n d 
D  N  A   will  b e l a b el e d   wi t h  s u bj e ct  c o d e,  d at e  c oll e ct e d  a n d  I  R  B  p r ot o c ol  n u  m b e r 
a n d t r a n s p o rt e d f r o  m t h e   C  R  U t o t h e  P I s l a b o r at o r y  ( 5 2 2  Fi el d   H o u s e ) i n  a 
s e c u r e  u n b r e a k a bl e  bi o h a z a r d  c o nt ai n e r.   S a  m pl e s   will  b e  st o r e d i n t h e  P I s 
l a b o r at o r y i n  a - 8 0  C f r e e z e r i n   N 4 0 0  F  H.   All  s a  m pl e s   will  b e l a b el e d   wit h  d at e 
c oll e ct e d  a n d  s u bj e ct  I  D  c o d e  o nl y.   N o  p e r s o n al i d e ntifi a bl e i nf o r  m ati o n   will  b e 
l a b el e d  o n t h e  s a  m pl e.   O nl y t h e  P I  a n d  hi s  r e s e a r c h  st aff   will  h a v e  a c c e s s t o 
t h e  s a  m pl e s.   
o    N a  m e   -  G a r y  Pi e r c e,  P h  D    
o    Ti tl e  -  A s si st a nt  P r of e s s o r    
o    U ni v e r si t y /  V  A  J o b   Cl a s sifi c ati o n   -  A s si st a nt  P r of e s s o r    
 
   
X.  5    
D  o  t  h  e  c  o  n fi  d  e  n ti  ali t  y   p r  o t  e c ti  o  n s i  n  di c  a t  e  d   a  b  o v  e   all  o  w   o  nl  y   m  e  m  b  e r s   o f  t  h  e 
r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m  t  o   a c c  e s s  t  h  e   d  a t  a  / s  p  e ci  m  e  n s ?   
   
 
Y e s   
 
X I.   D at a   A n al y si s   
   
X I.  1      
D  e s c ri  b  e  t  h  e   a  n  al  y si s   m  e t  h  o  d s  y  o  u   will   u s  e, i  n cl  u  di  n  g, i f   a  p  pli c  a  bl  e,  t  h  e 
v  a ri  a  bl  e s  y  o  u   will   a  n  al y z  e    
   
 
St ati sti c al  a n al y s e s.  T o  d et e r  mi n e if  diff e r e n c e s i n  o ut c o  m e s  a r e  p r e s e nt  at  b a s eli n e 
b et  w e e n  o b e s e  p r e - di a b eti c  v s.  n o n - p r e - di a b eti c  g r o u p s,  a n i n d e p e n d e nt t  w o - s a  m pl e 
t- t e st   will  b e  p e rf o r  m e d.  T o  d et e r  mi n e if  b a s eli n e  ( p r e - i nt e r v e nti o n )  diff e r e n c e s  e xi st 
b et  w e e n  s al s al at e  a n d  pl a c e b o  p r e di a b eti c  g r o u p s  aft e r  r a n d o  mi z ati o n, i n d e p e n d e nt 
t  w o- s a  m pl e t - t e st s   will  b e  p e rf o r  m e d.  T o t e st t h e   m ai n  h y p ot h e s e s,  a  r e p e at e d 
m e a s u r e s   A  N  O  V  A   will  b e  p e rf o r  m e d i n   w hi c h t r e at  m e nt  ( s al s al at e  v s.  pl a c e b o ) i s t h e 
b et  w e e n - s u bj e ct s f a ct o r,  a n d ti  m e  ( p r e -  v s.  p o s t - i nt e r v e nti o n  o ut c o  m e s ) i s t h e 
wi t hi n  - s u bj e ct s f a ct o r f o r t h e  p ri  m a r y  d e p e n d e n t  v a ri a bl e s.  T h e  c ri ti c al t e st f o r t h e  
d e p e n d e nt  v a ri a bl e   will  b e t h e i nt e r a cti o n  b et  w e e n t h e   wi t hi n  - s u bj e ct s  a n d  b et  w e e n -
s u bj e ct s f a ct o r s.  T e st s f o r   m e a n  c o nt r a st s   will  b e  u s e d t o  c o  m p a r e  v a ri a bl e s  of 
i nt e r e st  p r e  v s.  p o st   S al s al at e  o r  pl a c e b o.   B a s e d  o n  a  p r e vi o u s  st u d y,   w e  e x p e ct  s  m all 
r e d u c ti o n s i n f a sti n g  gl u c o s e,  t ri gl y c e ri d e s,  L  D L  c h ol e st e r ol  a n d  p o s si bl y  s y st oli c  bl o o d 
p r e s s u r e  aft e r   S al s al at e t r e at  m e nt.   C o v a ri at e s  ( e. g.,  v a ri a bl e s t h at  c h a n g e  aft e r 
S al s al at e )   will  b e i n cl u d e d i nt o  t h e   mi x e d   m o d el.   Bi v a ri at e  p e a r s o n  c o r r el ati o n 
a n al y si s  will  b e  p e rf o r  m e d  o n t h e  c h a n g e i n  e a c h  d e p e n d e nt  v a ri a bl e  a n d 
af o r e  m e nti o n e d  s el e ct e d  c o v a ri at e s  aft e r   S al s al at e.    
 
   
X I.  2      
P r  o vi  d  e  t  h  e  r  a ti  o  n  al  e   o r   p  o  w  e r   a  n  al y si s  t  o  s  u  p  p  o r t  t  h  e   n  u  m  b  e r   o f  s  u  b j  e c t s 
p r  o  p  o s  e  d  t  o  c  o  m  pl  e t  e  t  hi s  s t  u  d  y.    
   
 
S a  m pl e  si z e  c al c ul ati o n s.   S a  m pl e  si z e s   w e r e  c al c ul at e d  b a s e d  o n  8 0  %  p o  w e r  at  a n 
al p h a l e v el  of  0. 0 5.  E sti  m at e d  eff e ct  si z e s f o r   Ai  m  1   w e r e  u s e d f o r fi n al  s a  m pl e  si z e 
c al c ul ati o n f o r  o b e s e  p r e di a b eti c  s u bj e ct s  b e c a u s e  c a r oti d - f e  m o r al  P  W  V i s t h e  p ri  m a r y 
o ut c o  m e  a n d  h a s t h e  s  m all e st  eff e ct  si z e  ( d ) i n  pil ot  d at a  of  4  d a y s  b ef o r e  v s.  aft e r 
S al s al at e.   A  s a  m pl e  si z e  of  1 6  s u bj e ct s  p e r  g r o u p   w a s  d et e r  mi n e d  b a s e d  o n t h e  d  of 
1. 0 6,  b a s e d  o n   m e a n  diff e r e n c e i n  c a r oti d  - f e  m o r al  P  W  V  (- 1. 0   ±  1. 0   m / s e c )  aft e r 
S al s al at e  v s  .  Pl a c e b o.  
 
Wi t h  a  c o n s e r v ati v e  e sti  m at e d  att ri ti o n  r at e  of  1 5  - 2 0  %  a n d t h e  2 : 1  r a n d o  mi z ati o n,  a 
t ot al  of  2 0  s u bj e ct s   will  b e  a s si g n e d t o t h e   S al s al at e  g r o u p,  a n d  1 0  s u bj e ct s t o t h e 
pl a c e b o  g r o u p   w a s  d et e r  mi n e d t o  b e  r e q ui r e d f o r t h e  st u d y  (t ot al  s a  m pl e  si  z e  = 3 0 ).   A 


s a  m pl e  si z e  of  1 2 f o r   Ai  m  2  ( F  M  D )   w a s  d et e r  mi n e d f r o  m  d  of  1. 2 f o r  a   m e a n 
diff e r e n c e i n  F  M  D  of   + 2. 6   ±  2. 2  aft e r  4  d a y s   S al s al at e  v s  pl a c e b o  b a s e d  o n  p r e vi o u sl y 
p u bli s h e d   w o r k  b y t h e  P I  ( 1 9 ).   B e c a u s e t h e  eff e ct  si z e s f o r   Ai  m  1  a n d  2  a r e  b a s e d  o n 
p r eli  mi n a r y  d at a  of  4  d a y s  of   S al sl al at e t r e at  m e nt  a n d  o u r  p r o p o s e d  st u d y i s  4   w e e k s, 
w e  p r e di ct t h at t h e  a ct u al  eff e ct  si z e s   will  b e  sli g ht  hi g h e r  b e c a u s e  of t h e l o n g e r 
d u r ati o n  of t r e at  m e nt.  T h e r ef o r e, t h e  p r o p o s e d  st u d y   will  h el p  d et e r  mi n e  a ct u al  eff e ct 
si z e s f o r  c h r o ni c   S al s al at e t h e r a p y f o r  a f ut u r e l a r g e r  r a n d o  mi z e d  cli ni c al t ri al.   
 
A t ot al  of  1 0  o b e s e  n o n  - p r e di a b eti c  c o nt r ol  s u bj e ct s   will  b e  r e c r ui t e d t o  e st a bli s h e d 
diff e r e n c e s i n   m ai n  o ut c o  m e s  at  b a s eli n e  b ut   will   N  O T  u n d e r g o  r a n d o  mi z ati o n  o r 
s al s al at e / pl a c e b o t r e at  m e nt  p e ri o d.   
 
T h e r ef o r e, t ot al  s a  m pl e  si z e t o  b e  e n r oll e d i s  4 0.    
 
X I I.  F ut u r e   R e s e a r c h   
   
X I I.  1      
D  o  y  o  u   wi s  h  t  o   k  e  e  p   a  n y i  n f  o r  m  a ti  o  n   a  b  o  u t  s  u  b j  e c t s i  n v  ol v  e  d   wi t  h  t  hi s 
r  e s  e  a r c  h   p r  o j  e c t  s  o  t  h  a t   m  e  m  b  e r s   o f  t  h  e  c  u r r  e  n t  r  e s  e  a r c  h  t  e  a  m   m  a  y  c  o  n t a c t 
t  h  e  m i  n  t  h  e  f  u t  u r  e  f  o r   y  o  u r   o  w  n  r  e s  e  a r c  h   p r  o j  e c t s ?   
   
 
Y e s   
 
   
X I I.  2      
D  o  y  o  u   wi s  h  t  o   k  e  e  p   a  n y i  n f  o r  m  a ti  o  n   a  b  o  u t  s  u  b j  e c t s i  n v  ol v  e  d   wi t  h  t  hi s 
r  e s  e  a r c  h   p r  o j  e c t  s  o  t  h  a t  o t  h  e r  r  e s  e  a r c  h  e r s   m  a  y  c  o  n t  a c t  t  h  e  m  f  o r  f  u t  u r  e 
r  e s  e  a r c  h ?   
   
 
N o    
 
 
X I I.  3      
Li s t  t  h  e   d  a t  a   o r i  n f  o r  m  a ti  o  n   y  o  u   will   k  e  e  p :    
 
 
T h e t el e p h o n e  s c r e e ni n g i nf o r  m ati o n i n cl u di n g  n a  m e, t el e p h o n e  n u  m b e r, 
a d d r e s s,  a n d  e  m ail  a d d r e s s   will  b e  k e pt  o n fil e if t h e  s u bj e ct  c o n s e nt s t o  b e 
c o nt a ct e d f o r f ut u r e  st u di e s.  If t h e  s u bj e ct  d o e s  n ot  c o n s e nt t o  b e  c o nt a ct e d f o r 
f ut u r e  st u di e s, t h e t el e p h o n e  s c r e e ni n g   will  b e  d e st r o y e d  at t h e  e n d  of t h e 
st u d y.   
 
   
X I I.  4      
D  o  e s  t  hi s   p r  o j  e c t i  n  v  ol v  e  s t  o ri  n  g   a  n y   d  a t  a,  ti s s  u  e s   o r  s  p  e ci  m  e  n s  f  o r  f  u t  u r  e 
r  e s  e  a r c  h ?   
   
 
Y e s  –  c o nt ri b uti o n f o r f u t u r e  u s e i s  o pti o n al   
 
 
X I I.  5      
D  e s c ri  b  e   h  o  w  y  o  u   will   k  e  e  p  t r  a c  k   o f  t  h  o s  e   w  h  o  c  o  n s  e  n t  t  o  f  u t  u r  e   u s  e 
a  n  d  t  h  o s  e   w  h  o   d  o   n  o t   a  n  d   h  o  w  y  o  u   will   p r  e  v  e  n t  f  u t  u r  e   u s  e  f  o r  t  h  o s  e 
w  h  o   d  o   n  o t  c  o  n s  e  n t.    
 
 
L a n g u a g e i s  a d d e d t o t h e  c o n s e nt  d o c u  m e nt i nf o r  mi n g  s u bj e ct s  a b o ut t h e 
pl a n n e d  r et e nti o n  of  d at a,  ti s s u e  o r  s p e ci  m e n s f o r f ut u r e  r e s e a r c h  u s e.   
If t h e  s u bj e ct i n di c at e s  o n t h e i nf o r  m e d  c o n s e n t t h at  h e / s h e  d o e s  n ot  c o n s e nt 
t o  st o ri n g  p e r s o n al i d e ntifi a bl e  d at a,  all  p e r s o n al i d e ntifi a bl e  d at a i n t h e  d at a 
b a s e   will  b e  d e st r o y e d  a t t h e  e n d  of t h e  st u d y.  T  h e  P I   will  c o nfi r  m  t hi s  a n d 
r e p o rt i t i n t h e   D at a   S af t e y   M o ni t o ri n g  Pl a n  r e p o rt.  If t h e  s u bj e ct i n di c at e s  o n 
t h e i nf o r  m e d  c o n s e nt t h at  h e / s h e  d o e s  n ot  c o n s e nt t o  st o ri n g ti s s u e  o r 
s p e ci  m e n s f o r f ut u r e  r e s e a r c h, t h e s e  r e  m ai ni n g  s a  m pl e s  ( bl o o d,  c ell s,   D  N  A )   w ill 
b e  p ull e d f r o  m t h e  - 8 0  C f r e e z e r  a n d  d e st r o y e d  at t h e  e n d  of t h e  st u d y.  T h e  P I 
will  c o nfi r  m t h at t h e  s a  m pl e s  a r e  di s p o s e d  of  a n d  r e p o rt e d i n t h e   D  S  M P  r e p o rt. 
D at a, ti s s u e  o r  s a  m pl e s   will  b e  st o r e d  o nl y f o r   m e  m b e r s  of t h e  P I s  r e s e a r c h 
t e a  m  a n d  n ot  ot h e r  r e s e a r c h e r s.