Clinical trial NCT01921387
Conditions: Recurrent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Recurrent Hodgkin Lymphoma Recurrent Mantle Cell Lymphoma Recurrent T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma Refractory Hodgkin Lymphoma Refractory Mantle Cell Lymphoma Refractory T-Cell Non-Hodgkin Lymphoma
Sponsor: Fred Hutchinson Cancer Center
Start date: 2013-10-09; Completion date: 2020-07-26
Enrollment: 20 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This phase I/II trial studies the side effects and the best dose of radiolabeled monoclonal antibody when given together with combination chemotherapy before stem cell transplant and to see how well it works in treating patients with high-risk lymphoid malignancies. Radiolabeled monoclonal antibodies, such as yttrium Y 90 anti-CD45 monoclonal antibody BC8, can find cancer cells and carry cancer-killing substances to them without harming normal cells. Giving chemotherapy before a stem transplant stops the growth of cancer cells by stopping them from dividing or killing them. Stem cells collected from the patient's blood are then returned to the patient to replace the blood-forming cells that were destroyed by the radiolabeled monoclonal antibody and chemotherapy.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVES:

I. To estimate the maximum-tolerated dose (MTD) of 90Y-BC8-DOTA (yttrium Y 90 anti-CD45 monoclonal antibody BC8) (anti-cluster of differentiation \[CD\] 45) that can be delivered prior to myeloablative carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan (BEAM) chemotherapy and autologous stem cell transplant (ASCT) for patients with high-risk B-non-Hodgkin lymphoma (NHL), T-NHL, and Hodgkin lymphoma (HL).

II. To evaluate the efficacy of 90Y-BC8-DOTA when administered at the estimated MTD prior to BEAM chemotherapy and ASCT for patients with high-risk B-NHL, T-NHL, and HL compared to historical controls treated with BEAM alone.

SECONDARY OBJECTIVES:

I. To describe the toxicity observed from the addition of 90Y-BC8-DOTA to BEAM.

II. To optimize the protein dose (Ab) to deliver a favorable biodistribution in the majority of patients.

III. To describe response rates and overall survival of patients with high-risk B-NHL, T-NHL, and HL following administration of 90Y-BC8-DOTA plus BEAM prior to ASCT.

IV. To describe the impact of rituximab concentrations, B-cell depletion, and disease burden on CD45 targeting.

V. To assess the correlation of lymphoma biomarkers with outcomes.

VI. To evaluate the effects of nodal-targeted irradiation by 90Y-BC8-DOTA on immune reconstitution following ASCT.

OUTLINE: This is a phase I, dose-escalation study of yttrium Y 90 anti-CD45 monoclonal antibody BC8 followed by a phase II study.

Patients receive yttrium Y 90 anti-CD45 monoclonal antibody BC8 intravenously (IV) on day -14. Patients also receive carmustine IV over 3 hours on day -7, etoposide IV over 2 hours twice daily (BID) on days -6 to -3, cytarabine IV over 4 hours BID on days -6 to -3, and melphalan IV over 30 minutes on day -2. Patients then undergo autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplant on day 0.

After completion of study treatment, patients are followed up at 3, 6, and 12 months and then annually thereafter.

Arms: arm 1: Patients receive yttrium Y 90 anti-CD45 monoclonal antibody BC8 IV on day -14. Patients also receive carmustine IV over 3 hours on day -7, etoposide IV over 2 hours BID on days -6 to -3, cytarabine IV over 4 hours BID on days -6 to -3, and melphalan IV over 30 minutes on day -2. Patients then undergo autologous PBSC transplant on day 0.
Interventions: intervention 1: Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation intervention 2: Carmustine intervention 3: Cytarabine intervention 4: Etoposide intervention 5: Laboratory Biomarker Analysis intervention 6: Melphalan intervention 7: Peripheral Blood Stem Cell Transplantation intervention 8: Yttrium Y 90 Anti-CD45 Monoclonal Antibody BC8
Intervention descriptions: intervention 1: Undergo autologous PBSC transplant intervention 2: Given IV intervention 3: Given IV intervention 4: Given IV intervention 5: Correlative studies intervention 6: Given IV intervention 7: Undergo autologous PBSC transplant intervention 8: Given IV

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
Protocol 2728.00p 
Page 1 of 48 
 
FRED HUTCHINSON CANCER RESEARCH CENTER 
UNIVERSITY OF WASHINGTON SCHOOL OF MEDICINE 
      
 
Title:  
A Phase I/II Study Evaluating Escalating Doses of 90Y‐BC8‐DOTA (anti‐CD45) 
Antibody followed by BEAM Chemotherapy and Autologous Stem Cell 
Transplantation for High‐Risk Lymphoid Malignancies  
Protocol Number:  
2728 
Current Version: 
01/04/2017 
Prior Version(s):  
06/16/2016 
 
 
IND Number: 
111844 
Investigational Agent: 
Radiolabeled (111In/90Y) DOTA‐BC8 
Study Regimen: 
Radiolabeled (111In/90Y) DOTA‐BC8 followed by BEAM Chemotherapy and 
Autologous Stem Cell Transplantation  
Principal Investigator: 
Ajay K. Gopal, MD, Associate Member, Fred Hutch Clinical Research Division 
 
Professor, Medical Oncology, University of Washington School of Medicine 
IND Sponsor:  
Fred Hutchinson Cancer Research Center 
 
1100 Fairview Ave N, M/S LM‐200 
 
Seattle, WA 98109‐1024 
 
(O): 206‐667‐2731 
 
(F):  206‐667‐6068 
 
ISIOC@fredhutch.org 
 
Medical Monitor:  
Brian Till, MD 
 
Assistant Member, Fred Hutch Clinical Research Division 
 
(O): 206‐667‐ 7269 
 
tillb@fredhutch.org 
 
Authorized Sponsor Representative: 
Name (typed or printed):_Brian Till, MD_____________________________________ ______________ 
Institutional Title:    
_Assistant Member, ISIOC Medical Monitor  _____________________  ______ 
Institution: 
 
_Fred Hutchinson Cancer Research Center ___  _______ __________________ 
Signature:  ______________________________________________ Date: _____   _________________ 


Protocol 2728.00p 
Page 2 of 48 
 
Signature Page: 
Investigator Statement: 
I have carefully read Protocol 2728 entitled “A Phase I/II Study Evaluating Escalating Doses of 90Y‐BC8‐
DOTA (anti‐CD45) Antibody followed by BEAM Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation 
for High‐Risk Lymphoid Malignancies” version date 01/04/2017.   
I agree to carry out my responsibilities in accordance with the Protocol, applicable laws and regulations 
(including 21 CFR Part 312), Good Clinical Practice: Consolidated Guidance (ICH‐E6), and applicable 
policies of Fred Hutch.   
Principal Investigator: 
Name (typed or printed):__Ajay K. Gopal, MD  
Institution and Address: __Seattle Cancer Care Alliance_ 
 
 
 
__825 Eastlake Avenue East, G3‐200  
 
 
 
__Seattle, WA   98109_ 
Phone Number:  
__206‐288‐2037  
Signature:_______________________________________________ Date: ____________________   ___   
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 3 of 48 
 
TABLE OF CONTENTS 
 
1 
INTRODUCTION 
2 
BACKGROUND 
3 
OBJECTIVES 
4 
STUDY DESIGN 
5 
PATIENT SELECTION 
6 
DONOR SELECTION 
7 
EVALUATION AND COUNSELING OF PATIENT 
8 
PROTOCOL REGISTRATION  
9 
PLAN OF TREATMENT  
10 
NON‐INVESTIGATIONAL DRUGS, STEM CELL OR BONE MARROW ADMINISTRATION 
11 
EVALUATIONS 
12 
DEFINITIONS 
13 
TOXICITIES AND COMPLICATIONS 
14 
PROTOCOL ENROLLMENT AND SPECIAL CONSIDERATIONS 
15 
TARGETED/PLANNED ENROLLMENT 
16 
ADVERSE EVENT REPORTING 
17 
DATA AND SAFETY MONITORING PLAN 
18 
DATA MANAGEMENT/CONFIDENTIALITY 
19 
STATISTICAL CONSIDERATIONS 
20 
TERMINATION OF THE STUDY 
21 
REFERENCES 
 
 
APPENDICES 
 
Appendix 1: 
Bearman Criteria for Regimen‐related Toxicity 
 
Appendix 2: 
Post Treatment Evaluations  
 
Appendix 3: 
Methods Used to Calculate Radiation Absorbed Doses to Patients 
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 4 of 48 
 
1.0 
INTRODUCTION 
Radioimmunotherapy (RIT) directed against the CD20 surface antigen has emerged as one of the most 
effective treatment approaches for patients with B‐cell non‐Hodgkin lymphoma (NHL) [1]. When used as 
first‐line single agent therapy in previously untreated patients, response rates as high as 96% have been 
reported [2].  In patients who have failed multiple prior therapies, RIT has produced remission rates of 50% 
to 80% and complete response rates of 25% to 40% [3, 4]. Our group and others have also demonstrated 
the efficacy of escalated doses of anti‐CD20 RIT as part of transplant conditioning regimens, suggesting 
that outcomes are improved over non‐randomized controls [5‐9]. Despite these successes, not all patients 
are cured using these approaches. In addition, patients with lymphomas that do not express the CD20 
antigen,  such  as  T‐NHL,  do  not  benefit  from  targeted  intensification  of  therapy  directed  at  CD20. 
Furthermore, preclinical data suggest that extensive prior exposure to rituximab may partially abrogate 
the targeting of anti‐CD20 radioimmunoconjugates even in patients whose lymphomas do express CD20 
[10]. For  these reasons, alternative targeting strategies are required in  the  transplant setting for such 
circumstances. 
 
CD45, a pan‐hematopoeitic antigen, represents an attractive target for RIT based on its lack of shedding 
or internalization and its reliable expression by the vast majority of lymphoid neoplasms [11‐14]. Our group 
has pioneered the use of anti‐CD45 RIT for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) demonstrating 
feasibility,  safety,  and  efficacy  [15,  16].    Furthermore,  we  have  recently  initiated  2  phase  I  studies  of 
escalating doses of anti‐CD45 RIT followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) in patients with 
relapsed/refractory lymphoma (FHCRC 2238 and FHCRC 2361). The objective of this project is to develop 
a  novel,  safe,  and  effective  approach  to  the  addition  of  anti‐CD45  RIT  to  a  standard  myeloablative 
chemotherapy regimen that can be employed prior to ASCT.  Ultimately, we aim to improve the outcomes 
from ASCT for patients with a variety of relapsed or refractory lymphomas.  
 
2.0 
BACKGROUND 
Epidemiology and pathologic characteristics of lymphomas:  
Each year in the United States approximately 66,000 individuals will be newly diagnosed with NHL, 
resulting in approximately 19,000 deaths annually [17]. The vast majority are B‐NHL with the most 
common histologic entities including diffuse large B‐cell (DLBCL), follicular (FL), mantle cell (MCL), small 
lymphocytic (SLL), and marginal zone lymphoma (MZL) [18, 19]. These lymphomas express many similar 
surface antigens including CD19, CD20, and CD45. On the other hand, T‐cell NHLs are a heterogeneous 
group of diseases that comprise approximately 10‐15% of the lymphoid malignancies and include the 
histologic subtypes of T‐lymphoblastic (TLBL), peripheral T‐cell (PTCL), anaplastic large cell (ALCL), NK/T 
cell NHL (NK/T‐NHL), mycosis fungoides/cutaneous T‐cell (MF), hepatosplenic gamma‐delta lymphoma 
(HSGDL), and angioimmunoblastic lymphoma (AITL) [19, 20]. In contrast to the B‐cell lymphomas, T‐cell 
lymphomas are characterized by considerable antigenic diversity challenging the development of widely 
applicable targeted therapeutics [20‐22]. Finally, Hodgkin lymphoma (HL) is newly diagnosed in about 
8,800 individuals each year in the United States [17]. Classical HL is also characterized by a unique 
immunophenotype with typical expression of CD30, CD15 and absence of CD20 and CD45 [23]. 
Histologically, the most common variants of HL, however, demonstrate a paucity of malignant Reed‐


Protocol 2728.00p 
Page 5 of 48 
 
Sternberg cells, but are extensively infiltrated by T and B‐cells expressing typical lymphoid markers, 
including CD45 (Figure 1). 
 
 
Figure 1: CD45 immunohistochemistry of classical Hodgkin lymphoma. (courtesy 
of Brent Wood, MD, PhD) 
 
Current Targeted Therapies for B‐NHL:  
B‐cell lymphomas are the first group of malignancies to have benefited from the development of targeted 
monoclonal antibody (MoAb) therapies. Rituximab, a MoAb that targets the pan‐B‐cell antigen CD20, has 
contributed to the first major improvement in the treatment of many B‐cell malignancies in decades [24‐
28]. Despite its activity, most patients that receive rituximab alone achieve only partial responses and 
remission durations are limited. The addition of radionuclides such as 131I or 90Y to anti‐CD20 antibodies 
exploits the exquisite radiosensitivity of NHLs. This has resulted in improved rates of response and longer 
remission  durations  [29,  30].  One  approach  to  further  improve  outcomes,  pioneered  by  our  group  and 
others, involves escalating the dose of CD20 targeted RIT combined with autologous stem cell rescue to 
support  hematopoiesis.  We  have  previously  demonstrated  that  this  approach  delivers  approximately 
twice the radiation dose to tumor sites as compared to the critical normal organ that received the highest 
radiation exposure, and ten times more radiation to tumors than is delivered to the whole body.  Our data 
have  confirmed  that  escalating  the  absorbed  dose  of  RIT  correlates  with  improved  progression  free 
survival (PFS) [31]. In phase II clinical trials, we demonstrated that high‐dose anti‐CD20 RIT yields response 
rates  of  >90%  in  heavily  pre‐treated  B‐NHL  patients  [5];  and,  when  compared  to  concurrent  non‐
randomized controls treated with conventional conditioning regimens, RIT‐based conditioning yielded 
improved overall survival (OS) and PFS [6, 7] (Figure 2). These early studies also indicated that the antibody 
protein dose required optimization to improve the ratio of radiation delivered to lymph nodes over the 
dose delivered to non‐target organs [5].  
 


Protocol 2728.00p 
Page 6 of 48 
 
Figure 2.  Overall survival (left) and progression‐free survival (right) of patients treated either with high‐
dose radioimmunotherapy (HD‐RIT) using 131I‐tositumomab and autologous hematopoietic stem cell 
transplantation (ASCT) or conventional high‐dose therapy (C‐HDT) and ASCT [7]. 
 
The efficacy and tolerability of high‐dose anti‐CD20 RIT and ASCT is further supported by our recent data 
suggesting that this approach can safely extend potentially curative therapies to adults into their mid‐70s 
(Table 1). Collectively, our studies have repeatedly demonstrated the feasibility, safety, and efficacy of 
delivering  high‐dose  CD20‐directed  RIT  and  hematopoietic  cell  transplantation  (HCT)  for  B‐NHL.  Our 
experience  and  expertise  in  this  area  provides  the  basis  for  expanding  this  approach  using  a  novel 
radioimmunoconjugate and target antigen. 
 
Table 1: All non‐hematologic grade 3‐5 adverse events for 24 adults ≥60 years of age receiving 
high‐dose (25‐27Gy) 131I‐tositumomab [32] 
Adverse event 
Grade 3 
Grade 4 
Cardiovascular 
6 (25) 
1 (4) 
Gastrointestinal 
8 (33) 
1 (4) 
Genitourinary 
2 (8) 
0 (0) 
Hepatic 
2 (8) 
0 (0) 
Infection/Febrile neutropenia 
6 (25) 
0 (0) 
Metabolic/Laboratory 
4 (17) 
0 (0) 
Neurologic 
5 (21) 
0 (0) 
Pain 
2 (8) 
0 (0) 
Pulmonary 
2 (8) 
0 (0) 
Any adverse event 
15 (63) 
2 (8) 
Values are numbers (percentages) of patients. Adverse events were graded according to the 
National Cancer Institute’s Common Toxicity Criteria (NCI CTC), version 2.0 scale.  No patients 
experienced grade 5 (fatal) toxicity. 
 
Rituximab blocking of CD20 targeted RIT:  
Although both standard‐dose anti‐CD20 RIT and high‐dose anti‐CD20 RIT and ASCT have shown promise 
in the treatment of lymphoid malignancies, a new potential limitation of this strategy has arisen since 
these initial studies. A major theoretical concern of CD20 targeted RIT is the competition for antigen 
binding sites by circulating rituximab. Rituximab has become a major component of most B‐NHL regimens, 
with the majority of patients receiving multiple doses during the cytoreductive period prior to transplant. 
Importantly, rituximab is known to persist with measurable levels for over 6 months [33‐38] . Our group has 
demonstrated via in vitro and mouse models that circulating rituximab can block the binding of a second 
anti‐CD20 antibody to CD20 (Figure 3) [10]. In the clinic, there is no currently available RIT approach to 
overcome this potential problem other than a protracted rituximab washout period. 
 


Protocol 2728.00p 
Page 7 of 48 
 
 
Figure 3: Rituximab pretreatment impairs anti‐CD20 tumor targeting. Effect of rituximab pre‐treatment on percent injected 
radioactivity dose per gram (%ID/g) of normal and tumor tissue in Ramos (B‐NHL) xenograft‐bearing mice treated with 131I‐
tositumomab.[39] 
 
Targeted therapies for T‐NHL:  
The  most recently approved targeted  therapy for  T‐NHL is  the antibody‐drug conjugate  brentuximab 
vedotin (Adcetris), which was approved for relapsed/refractory ALCL.  In a single‐agent phase II study, it 
yielded an 83% objective response rate in patients with ALCL that had recurrent disease after at least one 
prior therapy [40].  Alemtuzumab (Campath 1H) was the first commercially available MoAb that targeted 
an antigen found on T‐NHL.  Alemtuzumab targets CD52, which is expressed on ~50% of T‐NHL [41], and 
can induce responses in 36‐55% of patients with relapsed T‐NHL or MF [42, 43]. Unfortunately, only 21‐36% 
of patients achieved a complete remission (CR) and the time to treatment failure in responding patients 
ranged from 6‐12 months. A third targeted compound, denileukin diftitox (Ontak®), has been approved 
for the treatment of MF. Denileukin diftitox is an immunotoxin that targets the IL‐2 receptor CD25 and 
delivers a modified version of diphtheria toxin to CD25‐bearing cells. In the pivotal trial of this agent, 30% 
of patients achieved an objective response including 15% of patients with advanced disease, though the 
median response duration was 6.9 months [44].  
 
Unlike RIT for B‐NHL, these strategies for T‐NHL are poorly developed. This situation is attributable in part 
to the heterogeneity of antigens expressed on these diseases and the potential requirement to develop 
novel MoAbs for each subtype of similar T‐cell malignancies [12]. Limited studies evaluating the use of 131I‐
anti CD5 antibodies (T101) for the treatment of T‐NHL were performed in the early 1980’s, and though 5 
of 5 pateints had clinical improvement, the remission durations only ranged from 3 weeks to 3 months [45, 
46]. Unfortunately, unlike B‐NHL, to date there are no FDA‐approved anti‐T‐NHL radioimmunoconjugates. 
More importantly, most T‐NHL RIT programs in development would be limited to a subset of T‐lymphoid 
malignancies due to the varied antigen expression (e.g., CD25, CD30) in these diseases [12, 19]. Thus, an 
1D8 (control) + 131I-tositumomab: 24h 
1D8 (control) + 131I-tositumomab: 48h 
rituximab + 131I-tositumomab: 48h 
rituximab + 131I-tositumomab: 24h 


Protocol 2728.00p 
Page 8 of 48 
 
antigen that is expressed on the majority of T‐cells is required to develop a successful, widely applicable 
RIT‐based approach for T‐NHL. 
 
Targeted therapies for HL: 
Currently, the only FDA approved targeted agent for HL is the  antibody‐drug conjugate  brentuximab 
vedotin [47]. There are no FDA approved targeted therapies including RIT for HL, though a few groups have 
pursued such approaches in the past. Polyclonal anti‐ferritin antibodies labeled with 131I or 90Y have been 
studied  at  nonmyeloablative  doses  documenting  the  safety  and  efficacy  of  this  strategy,  though  all 
patients eventually relapsed [48, 49]. Others have studied 131I‐anti‐CD30 antibody with evidence of disease 
activity [50]. Although these data are encouraging, directly targeting sparsely distributed Reed‐Sternberg 
cells may have limited the ability to amplify the radiation dose to tumor sites via the ‘crossfire’ effect. 
 
CD45 as a target antigen: 
CD45 is a ~200 kD tyrosine phosphatase expressed on the surface of virtually all cells of hematopoietic 
origin,  with  the  exception  of  mature  erythrocytes,  platelets,  and  most  plasma  cells  [11,  12].    Most 
hematologic malignancies including 85‐90% of B‐NHL and T‐NHL also express CD45; however, CD45 is not 
found on tissues of non‐hematopoietic origin [11, 12]. Most data suggest that CD45 is not shed into the 
bloodstream and is not rapidly internalized upon binding [14]. 
 
Anti‐CD45 RIT for AML: 
Work by Drs. Pagel, Matthews, Bernstein, Appelbaum and others in our group has demonstrated that the 
anti‐CD45  antibody  BC8  can  be  utilized  to  deliver  potentially  curative  doses  of  radiation  to 
hematolymphoid sites in patients with AML [15, 16, 51]. The initial studies established that up to 10.5 Gy of 
radiation could be delivered to normal organs with 131I‐anti‐CD45 therapy could be administered along 
with  12  Gy  of  TBI  and  100  mg/kg  of  cyclophosphamide  followed  by  allogeneic  HCT.  This  trial  also 
confirmed that a median of an additional 24 Gy and 50 Gy were delivered to hematolymphoid sites of 
bone marrow and spleen, respectively [16]. More recently, Dr. Pagel and colleagues have explored further 
escalating  the  dose  of  131I‐BC8  (anti‐CD45)  therapy  in  AML  to  establish  the  single‐agent  maximally 
tolerated  dose  that  can  be  given  prior  to  allogeneic  transplant  in  combination  with  established 
conditioning regimens: a myeloablative preparative regimen including cyclophosphamide and targeted 
busulfan [15], and a nonmyeloablative preparative regimen using 2 Gy TBI and fludarabine [51, 52].  These 
studies demonstrated the safety and tolerability of these approaches, both in terms of regimen‐related 
toxicity as well as reliable engraftment following HCT despite the escalated doses of hematolymphoid‐
targeted radiation.  These data as a whole highlight the clinical feasibility of delivering high‐dose 131I‐anti‐
CD45 therapy prior to HCT as well as the ability to preferentially target hematolymphoid sites of disease 
[15, 16, 51, 53]. 
 
Preclinical data supporting anti‐CD45 RIT in lymphoma: 
In vitro data confirm that CD45 is expressed in high copy number on a variety of B‐NHL and T‐NHL cell 
lines, exhibits superior cell surface retention as compared to other anti‐lymphoma antibodies tested, and 
cannot be blocked by pretreatment with rituximab  [10, 54]. Mouse models corroborated these findings, 
suggesting that targeting CD45 on B‐NHL with BC8 was superior to targeting CD20 and was not impacted 


Protocol 2728.00p 
Page 9 of 48 
 
The picture can't be displayed.
by prior rituximab treatment (Figure 4) [39, 55]. Similar results were demonstrated across a variety of T‐NHL 
lines  showing  preferential  targeting  to  tumor  sites  using  131I‐BC8  (Figure  5)  [56].  These  biodistribution 
results yielded improved tumor control in animal models (Figures 6 and 7). 
 
 
Figure 4: Rituximab pretreatment does not impact 
anti‐CD45 tumor targeting. Effect of rituximab pre‐
treatment on percent injected radioactivity dose per 
gram (%ID/g) of normal and tumor tissue in Ramos (B‐
NHL) xenograft‐bearing mice treated with 125I‐BC8. 
Figure 5. Percent injected 131I dose/g tissue in mice 
bearing Karpas 299 (T‐NHL) xenografts at 24h (solid bars) 
and 48h (hatched bars) after treatment with 131I‐BC8 [56] 
Figure 6: Rituximab pretreatment impairs the 
antitumor effect of 131I‐tositumomab, but not 131I‐BC8. 
Figure 7: Tumor volumes of T‐NHL xenografts after 
treatment with 131I‐BC8 (anti‐CD45), 131I‐BHV1 (control), 
or no‐treatment [56]. 
 
Clinical use of 131I‐CD45 in lymphoma: 
We have initiated a clinical trial of 131I‐BC8 (anti‐CD45) in patients with relapsed lymphoma (FHCRC 2238) 
and have accrued and treated 15 patients as of 6/1/13.  Notable results to date include the following: 1. 
The first use of anti‐CD45 RIT for the treatment of lymphoma, 2. The first use of an accelerated 131I‐BC8 
(anti‐CD45) infusion schedule with infusion rates up to 45 mg/hr, 3. Successful use of serial lymph node 
biopsies and dosimetries without HAMA formation, 4. The first lymph node dose and antigen saturation 
estimates with anti‐CD45 RIT. (Figure 8 illustrates the ability to image an involved lymph node in a Hodgkin 
lymphoma patient using trace labeled  131I‐BC8.) We have shown the ability to measure differences in 
biodistributions using intrapatient antibody dose adjustments.  We have also demonstrated the safety of 
this regimen with administration of up to 30 Gy to the liver and 50 Gy to the bone marrow at a protein 
1D8 (control) + 125I-BC8: 24h 
1D8 (control) + 125I-BC8: 48h 
rituximab + 125I-BC8: 48h 
rituximab + 125I-BC8: 24h 
Rituximab +  
131I-Tositumomab
Rituxima
 131I-BC8
Untreated Control
Rituximab


Protocol 2728.00p 
Page 10 of 48 
 
dose of 0.75 mg/kg. Further, we have safely performed tandem myeloablative transplants within 6 weeks 
of  each  other,  with  the  second  transplant  conditioned  with  BEAM  (carmustine  [BCNU],  etoposide, 
cytarabine  [ara‐C],  and  melphalan).    Lastly,  of  the  15  patients  treated  as  of  6/1/13,  7  are  alive  and 
progression‐free (5 of whom have HL).  
 
 
Figure 8: SPECT dosimetry image of a Hodgkin lymphoma 
patient  following  trace  labeled  131I‐BC8  illustrating 
uptake within the involved L inguinal lymph node. 
 
Clinical use of 90Y‐anti‐CD45 in lymphoma: 
Despite  the  successes  of  our  131I‐based  B‐NHL  and  AML  RIT  programs,  a  major  limitation  of  the 
exportability of this modality has been the reluctance of many other institutions to handle, dispense, and 
infuse high‐doses of gamma emitting radionuclides. This is evidenced, in part, by the number of high‐dose 
anti‐CD20 based groups utilizing 90Y and the paucity of those using 131I [57‐60]. Based on the limitations of 
131I, we have transitioned to 90Y as our therapeutic radionuclide. However, because  90Y is a pure beta‐
emitter, it cannot be imaged accurately or conveniently in the patient.  We, as others, will assume that 
the biodistribution of the trace‐labeled 111In‐antibody represents the biodistribution of 90Y‐antibody in the 
cancer patient [61].    
 
We have started a phase I clinical trial at our center using escalating doses of 90Y‐BC8‐DOTA as single‐
agent, myeloablative conditioning prior to ASCT for patients with relapsed/refractory lymphoma (FHCRC 
2361).  As of 6/1/13, we have safely delivered 12 Gy of radiation to the liver at a protein dose of 0.75 
mg/kg, with imaging studies demonstrating good localization of 111In‐BC8‐DOTA to sites of active disease 
(Figure 9). 
 


Protocol 2728.00p 
Page 11 of 48 
 
 
 
Figure 9: Coronal views of baseline PET‐CT scan (Panel A) and gamma camera images obtained 2 days after infusion of 111In‐
BC8‐DOTA (Panel B) in a patient with advanced follicular lymphoma.  Arrows depict a conglomerate lymph node mass in 
the retroperitoneum that is clearly FDG‐avid (Panel A) and demonstrates 111In uptake (Panel B). 
 
Efforts to Improve Outcomes from ASCT by Adding RIT to Standard Preparative Regimens: 
It  is  recognized  that  B‐NHL  that  relapses  following  rituximab‐containing  induction  chemotherapy  is 
increasingly difficult to salvage with standard approaches, including ASCT [62, 63].  One approach that could 
improve  these  outcomes  is  to  augment  established  myeloablative  conditioning  regimens  with  RIT.  
Indeed, anti‐CD20 RIT with 131I‐tositumomab or 90Y‐ibritumomab tiuxetan has been added to a variety of 
high‐dose chemotherapy regimens prior to ASCT [6, 8, 57, 64‐69].  Generally, these reports demonstrate little 
additive toxicity attributable to RIT, considering the often‐substantial toxicity seen from the myeloablative 
chemotherapy backbones to which it was added.  However, there have been relatively few randomized 
controlled trials comparing myeloablative preparative regimens with or without RIT.  In one study from 
Israel,  the  addition  of  90Y‐ibritumomab  tiuxetan  to  BEAM  for  relapsed  DLBCL  yielded  superior  2‐year 
overall survival compared to BEAM alone (91% vs 62%, respectively; P = 0.05) [67].  However, a larger study 
comparing BEAM plus either rituximab or 131I‐tositumomab for relapsed DLBCL showed no difference in 
overall or progression‐free survival between the two arms [65].   
 
These studies primarily used standard doses of 131I‐tositumomab or 90Y‐ibritumomab tiuxetan.  Thus, it is 
possible that RIT was not sufficiently dose‐intensified to achieve maximum efficacy.  To this end, Winter 
and colleagues escalated the dose of radiation delivered to critical organs by 90Y‐ibritumomab tiuxetan in 
combination with BEAM in patients with relapsed/refractory B‐NHL [57].  They estimated the maximally 
tolerated dose (MTD) to be 15 Gy, though they conceded that most of the toxicities observed were similar 
to those typically seen with BEAM alone (e.g., infections, pulmonary and hepatic toxicity, etc.).  They also 
observed  relatively  promising  clinical  outcomes  in  this  cohort of  generally  high‐risk  (i.e.,  heavily  pre‐
treated, non‐remission) patients.  These authors concluded that dose‐escalated RIT in combination with 
high‐dose chemotherapy deserves further investigation, but in the context of careful dosimetry‐based RIT 
administration.   


Protocol 2728.00p 
Page 12 of 48 
 
 
As stated previously, another potential limiting factor in these anti‐CD20 RIT approaches to augment 
standard ASCT is the possibility of a deleterious effect of circulating rituximab and its ability to block the 
shared CD20 target; none of these studies mentioned above has evaluated this potential issue.  With anti‐
CD45 RIT, there are two clear advantages.  First, we avoid any potential blocking by rituximab because of 
the distinct target antigens.  Second, we introduce this option to patients with T‐NHL and HL, the former 
in particular being in substantial need for improved treatments.   
 
Summary:  
Despite lymphomas being clinically and antigenically heterogeneous, nearly all types express CD45 surface 
antigen (either on the tumor cells directly or in the neighboring inflammatory cells).  Preclinical models 
suggest that targeting CD45 can be effective, and initial experience with this approach in patients with 
lymphoma has demonstrated both safety and potential efficacy. This protocol will evaluate and optimize 
a regimen using BC8 to target lymphoma and hematolymphoid tissue with radiometals in conjunction 
with the established myeloablative chemotherapy regimen, BEAM.  The eventual goal is to improve cure 
rates across a spectrum of lymphoma histologies without prohibitively increasing toxicity. The full details 
of the protocol are described below. 
 
3.0 
OBJECTIVES 
3.1 
Primary Objectives:   
1. To estimate the MTD of 90Y‐BC8‐DOTA (anti‐CD45) that can be delivered prior to myeloablative BEAM 
chemotherapy and ASCT for patients with high‐risk B‐NHL, T‐NHL, and HL. 
2. To evaluate the efficacy of 90Y‐BC8‐DOTA when administered at the estimated MTD prior to BEAM 
chemotherapy and ASCT for patients with high‐risk B‐NHL, T‐NHL, and HL compared to historical 
controls treated with BEAM alone. 
3.2 
Secondary Objectives:  
1. To describe the toxicity observed from the addition of 90Y‐BC8‐DOTA to BEAM. 
2. To optimize the protein dose (Ab) to deliver a favorable biodistribution in the majority of patients. 
3. To describe response rates and overall survival of patients with high‐risk B‐NHL, T‐NHL, and HL 
following administration of 90Y‐BC8‐DOTA plus BEAM prior to ASCT. 
4. To describe the impact of rituximab concentrations, B‐cell depletion, and disease burden on CD45 
targeting. 
5. To assess the correlation of lymphoma biomarkers with outcomes. 
6. To evaluate the effects of nodal‐targeted irradiation by 90Y‐BC8‐DOTA on immune reconstitution 
following ASCT. 
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 13 of 48 
 
4.0 
STUDY DESIGN 
4.1  
Description of Study 
This is a phase I/II, open label study conducted under an investigational new drug application submitted 
to the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the radiolabeled anti‐CD45 antibody 90Y‐BC8‐DOTA, 
here being tested in combination with BEAM chemotherapy.  The main portion of the study is a single‐
arm treatment protocol designed to meet the primary objectives described above.   
4.2  
Patient Descriptive Factors 
Histological subtype by World Health Organization (WHO) classification must be supplied. Patients will be 
classified  as  chemo‐responsive  if  they  achieved  at  least  a  partial  response  with  their  most  recent 
chemotherapy (e.g. cytoreductive or mobilization chemotherapy). Patients that have never achieved at 
least a partial response (PR) will be categorized as primary refractory. Other patients will be categorized 
as chemo‐resistant (i.e. patients that have previously achieved at least a PR, but have not responded to 
their most recent chemotherapy). Patients’ disease stage must be recorded both at the time of diagnosis 
and the time of treatment. Relevant prognostic factors will be assessed according to the International 
Prognostic Index, Follicular International Prognostic Index, Mantle Cell International Prognostic Index, T‐
cell  Lymphoma  International  Prognostic  Index,  or  the  International  Prognostic  Score  for  Hodgkin 
Lymphoma [73‐77]. 
4.3  
Primary Study Endpoints 
1. Dose‐limiting toxicities (Grade III/IV Bearman) within 30 days post‐transplant. 
2. 1‐year progression‐free survival following ASCT 
 
5.0 
PATIENT SELECTION 
5.1 
Inclusions 
1. Patients must have a histologically confirmed diagnosis of B‐NHL, T‐NHL, or HL. Since CD45+ cells are 
ubiquitous in all B and T‐NHL, but are typically absent in Hodgkin's Lymphoma, only patients with 
Classical HL must have documented histologic demonstration of CD45+ cells adjacent to the Reed 
Sternberg  cells.  Patients  must  have  received  at  least  one  prior  standard  systemic  therapy  with 
documented  recurrent  or  refractory  disease.  Patients  with  MCL,  T‐NHL,  or  other  high‐risk 
malignancies may be enrolled/transplanted in CR/PR1. 
2. Patients must be 18 years of age or older. 
3. Patients must have normal renal function (creatinine <2.0) and normal hepatic function (bilirubin 
<1.5mg/dL). 
4. All  patients  eligible  for  therapeutic  study  must  have  a  minimum  of  ≥2  x106  CD34/kg  autologous 
hematopoietic stem cells harvested and cryopreserved.  
5. Patients must have an expected survival of >60 days and must be free of major infection. 


Protocol 2728.00p 
Page 14 of 48 
 
 
5.2. 
Exclusions 
1. Circulating human anti‐mouse antibody (HAMA), to be determined before each infusion. 
2. Systemic anti‐lymphoma therapy given in the previous 30 days before the scheduled therapy dose 
with the exception of rituximab.  
3. Inability to understand or give an informed consent. 
4. Lymphoma involving the central nervous system. 
5. Other serious medical conditions considered to represent contraindications to ASCT (e.g., abnormally 
decreased cardiac ejection fraction, DLCO <50% predicted, etc.) 
6. Known HIV seropositivity. 
7. Pregnancy or breast feeding. 
8. Prior autologous or allogeneic bone marrow or stem cell transplant. 
9. Prior RT >20 Gy to a critical organ within 1 year of enrollment. 
10. SWOG performance status ≥2.0 
 
6.0 
DONOR SELECTION 
Not applicable. This is a study of autologous transplantation. 
 
7.0 
EVALUATION AND COUNSELING OF PATIENT 
This protocol should be discussed thoroughly with the subject and family (if appropriate), and all known 
risks  should  be  described.    The  autologous  stem  cell  transplant  procedure and  alternative  forms  of 
therapy  should  be  presented  as  objectively  as  possible  and  the  risks  and  hazards  of  the  procedure 
explained. Consent will be obtained using forms approved by the Institutional Review Board of the Fred 
Hutchinson Cancer Research Center. A summary of the conference should be dictated for the medical 
record detailing what was covered.  
 
8.0 
PROTOCOL REGISTRATION  
Patients will be assigned and registered utilizing the institution’s standard procedures. 
9.0 
PLAN OF TREATMENT 
9.1 
General Outline of Treatment Plan  
This trial will assess the safety and feasibility of this regimen and estimate the MTD of the radiation 
absorbed dose from 90Y‐DOTA‐BC8 that can be delivered in conjunction with BEAM chemotherapy and 
autologous stem cell transplantation.  Figure 10 shows the general treatment schema for patients on this 
study.  After informed consent, eligibility confirmation and registration, patients will receive a dosimetric 
“test” dose of BC8‐DOTA trace labeled with ~5‐10 mCi 111In for biodistribution studies to allow estimation 
of the appropriate 90Y dose to be used for therapy.  Patients may also be given a second dosimetry infusion 


Protocol 2728.00p 
Page 15 of 48 
 
if  the  first  “test”  dose  shows  an  unfavorable  biodistribution.    Each  patient  may  undergo  up  to  two 
dosimetry infusions, with an interval of no less than 7 days between each dosimetry infusion and HAMA 
testing  repeated  before  each  infusion.    Patients  will  receive  a  therapy  dose  of  90Y‐BC8‐DOTA 
approximately 7 to 10 days after the final test dose, followed by BEAM chemotherapy approximately 1 
week later.  ASCT will occur approximately 2 weeks after the 90Y‐BC8‐DOTA and about 7 days after the 
start of BEAM.   
 
 
Figure 10: Approximate timeline of study treatment. Note that patients achieving a favorable biodistribution with the 
first  infusion  and  patients  who cannot  be  evaluated  for  tumor  dosimetry  will  not  receive  a  second  111In‐BC8‐DOTA 
infusion. 
 
9.2  
Peripheral Blood Stem Cell Collection 
Peripheral blood stem cell (PBSC) collection is not an integral part of this protocol; however, PBSC will 
need to be collected by serial leukapheresis per standard practice.  
9.3 
 
Detailed Investigational Treatment Plan: Biodistribution Studies 
9.3.1 
111In‐DOTA‐BC8 Administration 
In order to determine the mCi 90Y‐DOTA‐BC8 Ab required to deliver the desired dose of radiation, each 
patient will undergo biodistribution studies prior to receiving a therapy dose.  In the biodistribution step, 
patients will receive a trace‐labeled infusion of 111In‐DOTA‐BC8.  Gamma camera images and an optional 
lymph node biopsy (if accessible) will be obtained over the next several days to ascertain radiolabeled 
antibody biokinetics.  As described in section 9.3.1.1, a second dosimetry infusion may be utilized for 
antibody dose optimization. One to two weeks after the biodistribution infusions, patients will receive a 
therapy infusion of 90Y‐DOTA‐BC8. 
Day –37 
–23 
0 
–14   –13 
Test Dose 1 
111In‐BC8‐DOTA 
Test Dose 2 
111In‐BC8‐DOTA 
Therapy Dose 
90Y‐BC8‐DOTA 
ASCT 
Dosimetry 1 
Dosimetry 2 
Overnight 
observation 
BEAM 
Chemotherapy 
–7  to –2 
In‐Pt or Out‐Pt per 
Standard of Care 


Protocol 2728.00p 
Page 16 of 48 
 
 
9.3.1.1  Antibody Dose Optimization 
A secondary objective of the protocol is to optimize the protein (antibody) dose to achieve a favorable 
biodistribution in the majority of patients.  Biodistribution is considered favorable when evaluable tumor 
sites receive higher doses of radiation exposure (cGy/mCi) than any critical normal organ (e.g., lung, liver, 
kidney). 
 
Briefly, each patient will receive an initial infusion at the designated dose level (see Table 2) labeled with 
~5‐10 mCi 111In.  After a minimum of two patients receive initial infusions at dose level 1, the initial dose 
level  for  each  subsequent  patient  will  be  determined  as  described  under  Section  16  (Statistical 
Considerations).  If the subsequent dosimetry analysis shows a favorable biodistribution as described 
above, the patient will not undergo additional dosimetry testing with 111In‐BC8‐DOTA, and the patient’s 
90Y‐BC8‐DOTA therapy dose will be administered at the same protein dose used for the test dose.  If the 
dosimetry  shows  an  unfavorable  biodistribution,  the  patient  will  repeat  the  dosimetry  infusion  and 
analysis at the next higher protein dose level.  There will be a maximum of two dosimetry infusions per 
patient, with an interval of no less than 7 days between infusions, and HAMA testing repeated before 
each dose.  If neither  111In‐BC8‐DOTA dose results in a favorable biodistribution, the patient’s therapy 
dose will be calculated based on the more favorable of the two.  Patients who are for any reason not 
evaluable for tumor dosimetry will receive a single dosimetry infusion and will be treated at that same 
antibody protein dose level. 
 
Table 2: Antibody dose escalation to optimize biodistribution. 
Dose level 
BC8‐DOTA dose (mg/kg ideal body weight*) 
1 
0.75 
2 
1.0 
3 
1.25 
4 
1.5 
5 
1.75 
6 
2.0 
7 
2.25 
8 
2.5 
* ideal body weight will be used to determine dose for patients at or above ideal body weight; 
actual weight will be used for patients below ideal body weight. 
 
 
9.3.1.2  111In‐DOTA‐BC8 dose and infusion rate 
The infusion schema will be as follows with PI or designee (MD or Research Nurse) discretion to further 
reduce rate or pause infusion as needed to insure individual patient safety:  
 
Radiolabeled antibody will be diluted to approximately 25 ml  
 
Antibody will be initially infused intravenously at a rate of 7.5 mg/hr  


Protocol 2728.00p 
Page 17 of 48 
 
 
If no toxicities have occurred within the first 60 minutes, the rate may be increased in 7.5 mg/hr 
increments every 30 minutes until completion of the infusion. If toxicities occur at any point during 
infusion, refer to Table 3 for recommended interventions and rate adjustment as needed. 
 
If ≥ grade 3 allergic toxicity is encountered and does not resolve, or other types of toxicity ≥ grade 4 
occur, the infusion must be terminated and the patient taken off protocol.  
 
Hepatic and/or renal toxicity will be determined by laboratory samples obtained at the end of infusion 
and  the  following  day.    If  a  patient  experiences  grade  3  hepatic  or  renal  toxicity  after  the 
biodistribution dose, determination of whether or not the patient can proceed to the therapy dose 
will  be  made  by  the  P.I.  (or  designee)  and  the  IND  Sponsor  in  consultation  with  the  attending 
physician, and will depend in part upon the rate of recovery from the laboratory abnormalities. A 
patient experiencing grade 4 hepatic or renal toxicity after the biodistribution dose will not receive 
the therapy dose, and will be taken off this protocol and treated on an alternate protocol or standard 
of care regimen. 
 
9.3.1.3  Premedications 
 
acetaminophen 650 mg PO 
 
diphenhydramine 25‐50 mg IV ; may be given in divided doses if desired (e.g., 35 mg followed 
approximately  one hour after start of radiolabeled infusion by remaining 15 mg) 
 
ondansetron 8mg IV (For therapy infusion repeat every 8 hours (+/‐ 15 minutes)  for first 24 hours 
from premedication time at start of infusion) 
 
hydrocortisone  100  mg  IV  (repeated  every  2  hours  (+/‐  15  minutes)  until  the  completion  of  the 
infusion.) 
 
granisetron 1 mg PO or IV; if patient does not tolerate ondansetron  OR 
 
prochlorperazine 10 mg PO or IV; if patient does not tolerate ondansetron  
 
½ NS (with or without D5) 200 ml/hr throughout radiolabeled antibody infusion.  For the therapy 
infusion, the IV fluids are to start 2‐4 hrs prior to the antibody infusion and to continue at least 2‐4 
hrs after the antibody infusion is complete.   
 
9.3.1.4  Vital Signs 
Vital signs will be obtained prior to infusion and monitored approximately every 30 minutes (+/‐ 
5 minutes) for the first 2 hours and prior to each infusion rate escalation or if not escalating dose 
at least hourly (+/‐ 15 minutes) until the infusion is complete or more often if clinically indicated. 
 
9.3.1.5 Management of Toxicities 
Planned management of infusion reactions by scheduled and PRN medications may include:  
 
Fever: acetaminophen 650 mg (or 15 mg/kg) PO pre therapy and every 4 hours PRN 
 
Rigors: meperidine 25‐50 mg IV (or 0.5–1 mg/kg) every 2‐4 hours PRN 
 
Pruritis: diphenhydramine 25‐50 mg (or 1 mg/kg) PO or IV every 2‐4 hours  PRN 


Protocol 2728.00p 
Page 18 of 48 
 
 
Nausea: lorazepam 0.5‐2 mg (0.05 mg/kg) IV every 4 hours PRN; diphenhydramine 25‐50 mg PO or IV 
every 4 hours PRN; prochlorperazine 5‐10 mg IV/PO every 4 hours PRN; ondansetron 8mg IV/PO then 
every 8 hours PRN  
 
Cough, chest or throat tightness, wheezing: diphenhydramine and hydrocortisone may be repeated 
as above; albuterol by nebulizer 2.5–5 mg up to every 1‐2 hours PRN 
 
Low blood pressure: up to 500 ml Normal Saline Bolus given IV over 30 min.  May repeat x 1 PRN. 
 
Hypoxemia: Supplemental oxygen PRN to keep Oxygen saturation within normal limits 
 
Anaphylaxis: Cessation of antibody infusion and alert the Code Team (if in an outpatient department) 
or if inpatient the Rapid Response Team or patient’s inpatient team for additional orders. 
Table 3 ‐ Infusion‐related hypersensitivity reaction management 
Symptom Severity according 
to NCI CTCAE v. 4.0 
Symptom Examples that 
could occur during 
antibody infusion 
Intervention 
Recommendation 
Rate Adjustment 
Mild 
Grade 1 ‐ Mild transient reaction; 
infusion interruption not 
indicated; intervention not 
indicated 
Fever without rigors, flushing 
or mild rash, mild nausea 
without vomiting, mild 
headache 
Close monitoring, Continuation of 
radiolabeled antibody infusion  
N/A 
Moderate 
“Grade 2 – Therapy or infusion 
interruption indicated but 
responds promptly to 
symptomatic treatment (e.g., 
antihistamines, NSAIDS, 
narcotics, IV fluids; prophylactic 
medications indicated for  ≤ 24 
hrs 
 
Rigors,  more severe rash, 
dyspnea, chest tightness, 
hypoxemia, tachycardia, 
hypotension, severe nausea 
with or without vomiting, 
diarrhea  
Administration of PRN 
medications as appropriate for 
symptom(s) along with close 
direct monitoring; pause of 
infusion in most cases 
If infusion is paused, when 
symptoms are under control (near 
baseline), infusion will be restarted 
at one rate lower than when 
paused (or at 7.5 mg/hr if not 
increased from the beginning rate.)   
The rate will be kept at this lower 
infusion rate for a minimum of 1 
hour prior to resuming the rate 
escalation schema (adding 7.5 
mg/hr each ½ hour until infusion is 
complete or further reactions 
occur.) 
*At the discretion of the PI or 
designee the rate can be kept at 
the lower rate, reduced further 
and/or increased at a slower rate 
than suggested by the original 
schema. 
Severe  
Grade 3 ‐   
Prolonged (e.g., not rapidly 
responsive to symptomatic 
medication and/or brief 
interruption of infusion); 
recurrence of symptoms after 
initial improvement ; 
hospitalization required for 
clinical sequelae 
 
Symptomatic  hypotension; 
symptomatic bronchospasm; 
intractable vomiting; 
generalized 
urticaria/angioedema,  
Pause infusion, Give additional 
PRN medications as appropriate 
to symptomology; If reaction 
does not resolve, or progresses in 
spite of these measures, then 
infusion will be terminated and 
patient taken off study 
If symptoms resolve, and patient 
returns to baseline or close to 
baseline, and after consultation 
with the PI, it is decided to resume 
the infusion, the rate adjustment 
listed under “Moderate – Grade 2” 
will be followed. 
Life Threatening 
Grade 4 –  
Urgent intervention indicated 
Ongoing severe hypotention; 
ongoing symptomatic 
bronchospasm or throat 
swelling; or other life‐
threatening symptoms 
Infusion will be terminated and 
patient taken off study. 
N/A 
9.3.2  Quantitative Imaging 
Due to patient variability, the most objective way to achieve consistent target doses of radiation exposure 
in human trials of radioimmunotherapy is by first performing gamma camera imaging using trace infusions 


Protocol 2728.00p 
Page 19 of 48 
 
of radionuclide to assess pharmacokinetics and biodistribution [61]. Yttrium‐90 (90Y), a pure beta emitting 
radiometal, will be used as the therapeutic radionuclide in this study.  90Y cannot be used for imaging due 
to the lack of discrete gamma emissions in the quantitative imaging window.  Therefore, 111In (~5‐10 mCi), 
which is a gamma emitter, will be used for imaging purposes.   
The biodistribution of trace‐labeled 111In‐DOTA‐BC8 will be determined in a manner similar to that used in 
our prior 131I–BC8 studies.  Before receiving the imaging test dose of 111In‐DOTA‐BC8, patients will have 
the volumes of normal organs (lungs, kidneys, liver, spleen) measured by CT scans.  Patients will have at 
least three to four sets of gamma camera images performed. Beginning on the day of infusion, one set 
immediately after the 111In‐DOTA‐BC8 infusion, followed by up to 3 additional images over 7 days   
Data obtained from gamma camera scans following the trace‐labeled infusions of 111In‐DOTA‐BC8 will be 
used to evaluate the 111In biodistribution and to estimate the amount (mCi) of 90Y necessary to deliver the 
prescribed  target  amount  of  therapeutic  90Y‐DOTA‐BC8.    Images  will  be  inspected  for  general 
biodistribution  of  activity  in  the  body,  especially  liver,  kidney,  bone  marrow  and  spleen.    Radiation 
absorbed doses (cGy per mCi 90Y administered) will be calculated for all tissues and organs (with special 
attention to bone marrow, liver, lung, and kidney) according to methods recommended by the Medical 
Internal  Radiation  Dose  (MIRD)  Committee  of  The  Society  of  Nuclear  Medicine  using  OLINDA‐EXM 
software as described in Appendix 3.  These calculations will be based on the organ activities determined 
by quantitative serial gamma‐camera imaging using the biodistribution data obtained with tracer 111In‐
DOTA‐BC8 for all major source organs showing activity above background. Results in absorbed dose per 
unit administered activity of 90Y will be reported for all 25 target organs listed in OLINDA and for the whole 
body. 
 
9.3.3  Antibody Samples 
If lymph node biopsy is done as described in section 9.3.4, aliquots of the injectate will be taken prior to 
infusion to be used as quantitative standards for assessment of counts in the lymph node biopsy. 
9.3.4  Lymph Node Biopsy 
Core lymph node biopsies may be obtained approximately 48 hours following the antibody infusion in 
patients with tumors in locations amenable to biopsy in order to estimate the absorbed radiation dose. 
Tissue sections will be weighed and counted via gamma counter for 111In content. The percentage injected 
dose (%ID) of labeled BC8 antibody per gram of lymph node tissue will be calculated using a quantitative 
standard  of  the  injectate  to  adjust  for  decay.  Morphologic  analysis  of  the  core  specimens  will  be 
performed by SCCA pathology.  When adequate tissue is available, single cell suspensions will be produced 
and  flow  cytometry  analysis  will  be  performed  to  document  the  presence  of  bound  antibody  and  % 
saturation of CD45 sites.  If biopsy specimens are deemed inadequate, repeat biopsy (excisional when 
possible) will be performed at a second site within 24 hours. 
 
Patients may undergo selective SPECT/CT imaging up to 4 times after the end of antibody infusion for 
purposes of tumor dosimetry calculation based on imaging.  In patients whose initial tumor size is greater 
than 2.0 cm in greatest diameter, but at sites not amenable to biopsy, combined SPECT/CT imaging will 


Protocol 2728.00p 
Page 20 of 48 
 
be used to calculate tumor dosimetry when possible. Tumor dosimetry may also be calculated for patients 
in whom biopsy is available. 
 
9.3.5   Dosimetry Analysis and Outcomes 
Based on the results of the imaging studies, the radiation absorbed doses to critical normal organs will be 
calculated using OLINDA dosimetry [78].  The radioactivity amount calculated to deliver a desired dose to 
the  critical  non‐target  organ  receiving  the  highest  radiation  absorbed  dose  per  mCi  of  administered 
activity will be established for each patient. In addition, the dose to tumor will be determined from gamma 
camera measurements for tumors that can be imaged and by direct counting of biopsied lesion(s) if done.  
 
Patients not achieving favorable biodistributions with the initial infusion will undergo a second dosimetry 
infusion (no sooner than 7 days after the prior infusion, to allow clearance of the antibody), imaging, and 
biopsies at the next higher antibody dose level (Table 2) and will again be assessed to determine if a 
favorable  biodistribution  has  been  achieved.  In  contrast,  patients  determined  to  have  favorable 
biodistributions  (tumor  sites  receiving  higher  doses  of  radiation  exposure  per  mCi  of  administered 
radioactivity  than  critical  normal  organs)  with  the  initial  infusion  will  not  require  a  second  infusion.  
Patients who are not evaluable for tumor dosimetry will not receive a second 111In‐BC8‐DOTA infusion and 
will be treated at their initial antibody protein dose level. 
 
9.4  Detailed Investigational Treatment Plan: 90Y‐DOTA‐BC8 Therapy 
All patients who remain HAMA negative will proceed to the therapeutic infusion of 90Y‐BC8‐DOTA. See 
Section 9.3.1 for infusion administration specifics. The antibody (protein) dose for the therapeutic infusion 
will be the dose at which the patient achieved the most favorable biodistribution.  Patients who do not 
achieve a favorable biodistribution will be treated at the more favorable of the two protein doses given, 
or at the same dose as the single biodistribution dose (in patients ineligible for tumor dosimetry).  In the 
first phase of this study, the 90Y dose will be determined by the dose escalation schema outlined in Section 
19 (Statistical Considerations) and in Table 4.  Once a sufficient number of patients have enrolled to 
establish the MTD, enrollment will continue in a second cohort where the radiation dose administered 
will be at the MTD (see Section 19 Statistical Considerations for further details). 
 
 
 
Table  4:  90Y‐BC8‐DOTA  dose  escalation  as  measured  by  estimated 
radiation dose to the normal organ receiving highest dose. 
Dose level 
Dose Administered (Gy) 
1 
10 
2 
12 
3 
14 
4 
16 
5 
18 
6 
20 
7 
22 
8 
24 
9 
26 


Protocol 2728.00p 
Page 21 of 48 
 
Table  4:  90Y‐BC8‐DOTA  dose  escalation  as  measured  by  estimated 
radiation dose to the normal organ receiving highest dose. 
Dose level 
Dose Administered (Gy) 
10 
28 
11 
30 
12 
32 
13 
34 
14 
36 
15 
38 
16 
40 
17 
42 
10.0  NON‐INVESTIGATIONAL DRUGS, STEM CELL OR BONE MARROW 
ADMINISTRATION 
10.1 
BEAM Chemotherapy 
Approximately 7 days after the 90Y‐BC8‐DOTA infusion, BEAM chemotherapy will be initiated according to 
Seattle Cancer Care Alliance (SCCA)’s standard pharmacy guidelines.  In general, BEAM will be given as per 
Table 5, but doses of individual agents may be adjusted at the discretion of the attending physician.  *If 
at any time the SCCA develops Standard Practice Guidelines for BEAM, then this protocol’s administration 
schedule and dosage will change to concur with the SCCA Guidelines. 
1. BCNU (Carmustine) will be administered on day ‐7.  Dose: 300 mg/m2 IV  in D5W 250 ml over 3 hours 
(one day only)  
2. Etoposide (VP‐16, Vepesid) will be administered on days ‐6, ‐5, ‐4 & ‐3.  Dose: 100 mg/m2 IV in D5W 
per Pharmacy standard over 2 hours BID x 4 days (or 200 mg/m2 total daily dose x 4 days) 
3. Ara‐C (Cytarabine) will be administered on days ‐6, ‐5, ‐4 & ‐3.  Dose: 100 mg/m2 IV in D5W 250 ml 
over 4 hours BID x 4 days (or 200 mg/m2 total daily dose x 4 days) 
4. Melphalan will be administered on day ‐2.  Dose: 140 mg/m2 IV in NS 250 ml over 30 minutes (one 
day only) 
Table 5: Timing of  BEAM Treatment 
Day 
 
‐7 
‐6 
‐5 
‐4 
‐3 
‐2 
‐1 
0 
BCNU (300 mg/m2 IV x 1 d) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Etoposide (100 mg/m2 IV BID x 4 days)       (or 200 mg/m2 
total daily dose x 4 days) 
 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
Ara‐C (100 mg/m2 IV BID x 4 days) 
(or 200 mg/m2 total daily dose x 4 days) 
 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
Melphalan (140 mg/m2 IV x 1 day) 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Day of REST (*optional) 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Autologous Stem Cell Infusion 
 
 
 
 
 
 
 
X 
NOTE: The dates outlined in Table 5 are to be used as a general timeframe.  The precise days of initiation for BEAM relative to 
the date of stem cell infusion can be adjusted +/‐ 1 day if necessary to accommodate clinic/hospital scheduling. 
 
10.2 
Stem Cell Infusion 
PBSC will be thawed and infused per standard practice approximately 14 days after the therapy dose.  At 
day 14, a maximum of 0.005 cGy/mCi would be imparted to the marrow space (Fisher et al, unpublished 


Protocol 2728.00p 
Page 22 of 48 
 
data). Prior data have suggested that marrow absorbed doses up to 5 cGy from  90Y allow for prompt 
engraftment [8]. *Stem cells should not be infused within 24 hours of melphalan infusion if a day of rest is 
not taken (Table 5). 
 
10.3 
Adjunctive Therapy 
Adjunctive therapy will follow standard practice guidelines. 
 
11.0  EVALUATIONS 
11.1 
Pre‐transplant evaluations  
Patients  will  undergo  a  pre‐transplant  work‐up  as  per  standard  practice  for  patients  undergoing 
autologous transplantation, including standard clinical staging assessments for lymphoma (e.g., CT scans 
of chest, abdomen, and pelvis, and neck at the discretion of treating MD or investigator; PET‐CT within 56 
days prior to treatment is strongly recommended; bone marrow biopsy if indicated; etc.), and standard 
clinical workup for transplant including pulmonary function testing and assessment of cardiac ejection 
fraction (usually by echocardiogram or MUGA scan, performed commonly per standard practice but not 
required in all instances). In addition, the following assessments will be performed: 
1.  Testing for presence of HAMA 
2.  Serum  rituximab  level  will  be  measured  at  baseline  (prior  to  any  study‐related  treatment)  to 
corroborate laboratory findings that CD45 targeting is not impacted by the presence of rituximab (see 
Figures 4 and 6 above). 
4. Measurement of organ volumes (obtained from above‐noted imaging studies used for pre‐transplant 
staging) 
 
11.2 
Post‐transplant evaluations 
Patients will routinely be followed within the general institutional guidelines and based on the 
patient’s clinical condition. A summary of the common follow‐up guidelines used when patients 
are followed on an outpatient basis are summarized in Table 6 below. All hospitalized patients 
have daily clinical assessments.  Initial response assessments will be conducted approximately 1 
month post‐transplant as described below. 
 
Table 6: General Post‐Transplant Outpatient Monitoring Guidelines 
Assessment 
Interval 
 
When ANC<500 or PLT<20 
When ANC≥500 and PLT≥20K 
CBC 
Daily 
Weekly 
Electrolytes 
Weekly 
Weekly 
Liver Function Tests 
Weekly 
Weekly 
Clinical assessment 
Weekly 
Weekly 
 


Protocol 2728.00p 
Page 23 of 48 
 
11.3 
Measurement of Response (assessed > 1 month post therapy) 
Response will be interpreted by investigator review of radiographic findings along with MD assessed 
physical  findings  and  bone  marrow  or  blood  reports  and  will  follow  the  revised  lymphoma  response 
criteria established by an international working group [79].  
  
11.4 
Long‐term evaluations (Appendix 2)  
After the primary toxicity endpoint is reached for each patient (30 day toxicity) patients will be 
followed  at  3,  6  and  12  months  and  then  annually  for  disease  progression  and  survival.    In 
addition, all non‐hematologic toxicities of ≥grade 3 (NCI CTCAE) will continue to be recorded 
through day 100 after transplant.  Patients with progressive disease will only be followed for 
survival and development of myelodysplasia or secondary malignancies. 
 
12.0  DEFINITIONS 
Measurable  Disease:  Bidimensionally  measurable  lesions  with  clearly  defined  margins  by  physical 
examination  (e.g.  adenopathy),  plain  x‐ray  with  one  diameter  0.5  cm  or  greater,  or  CT/MRI  (both 
diameters must be greater that the distance between the cuts of the imaging study). 
 
Evaluable Disease: Unidimensional measurable lesions, masses with margins not clearly defined, lesion 
with both diameters less than 0.5 cm, or lesions on scans with both diameters smaller than the distance 
between cuts. 
 
Non‐Evaluable Disease: Pleural effusions, ascites, or disease documented only by indirect evidence (e.g. 
by lab values). 
 
13.0  TOXICITIES AND COMPLICATIONS 
 
13.1 
111In/90Y‐DOTA‐BC8 
Two separate types of toxicities are anticipated with the use of radiolabeled DOTA‐BC8: acute toxicities 
associated with monoclonal antibody infusion, and longer term toxicities associated with radiation dose.   
 
13.1.1  Acute toxicity associated with DOTA‐BC8 infusion  
Although  unlikely,  serious  allergic  reactions  (eg,  anaphylaxis)  may  occur  at  any  time  during  the 
administration of monoclonal antibodies (mAbs), including BC8‐DOTA. Infusion related reactions have 
been observed with administration of other mAbs, and include headache, fever, chills, facial flushing, 
erythema,  pruritus,  rash,  myalgia,  throat  or  chest  tightness,  dyspnea,  nausea,  vomiting,  diarrhea, 
abdominal  discomfort,  diaphoresis,  hypertension,  lightheadedness,  hypotension,  palpitations.  


Protocol 2728.00p 
Page 24 of 48 
 
Subsequent to the infusion the patient may additionally experience joint pain and/or swelling, and hepatic 
or renal toxicities. 
 
13.1.2  Toxicity associated with radiolabeled DOTA‐BC8 
 
The radiation risk associated with the administration of ~5‐10 mCi of 111In is estimated to be low.  The 
radioisotope  is  widely  used  in  clinical  imaging  applications  at  this  dose  without  reports  of 
myelosuppression or other clinical complications.  111In is used as a tracer to follow the biodistribution of 
the antibody and to estimate the radiation absorbed dose for  90Y based on the assumption that both 
isotopes behave similarly when labeled to the BC8 antibody.  An adverse event of grade 4 hypotension has 
been reported as probably related to 111In administration in one patient with B Cell lymphoma. The patient 
required 2 days of hospitalization until all side effects were resolved. 
 
The major toxicity associated with the use of 90Y‐labeled antibodies is myelosuppression.  This effect is 
partly due to the loss of free 90Y metal ion that accumulates in bone and irradiates the bone marrow.  The 
degree of myelosuppression is a function of residence time in the blood, chelate stability and the injected 
dose of 90Y. We expect this effect to be amplified by the hematolymphoid targeting of BC8 (Anti‐CD45) and 
expect myeloablation will occur at high dose levels, requiring reconstitution by ASCT, as planned in this 
study. 
 
 
13.1.3 Radiation Toxicity   
Severe (grade 4) bone marrow suppression is expected during the course of  90Y dose escalation.  It is 
anticipated  that  bone  marrow  suppression  will  occur  7‐14  days  after  therapeutic  antibody  infusions.  
Other organs that may receive significant radiation doses and thus experience toxicity include the liver, 
lungs,  gastrointestinal  tract,  kidneys  and  thyroid  gland.    Late  effects  of  radiation  may  include 
hypothyroidism, pulmonary fibrosis, cataracts, growth retardation, sterility and carcinogenesis. 
 
In  previous  studies  using  high  doses  of  131I‐BC8  in  an  allogeneic  transplant  setting  for  leukemia  and 
myelodysplastic syndrome, significant pulmonary toxicities that were considered at least possibly related 
to the study drug occurred within the first 100 days after transplant in 7 of the first 74 patients treated 
(9%).    These  events  included  Grade  3‐4  dyspnea  and  hypoxia,  bronchiolitis  obliterans  organizing 
pneumonia (BOOP), and pneumonitis/pulmonary infiltrates.  In the same patient population, 16 of 34 
(47%) patients surviving more than 100 days after transplant experienced delayed pulmonary events 
during follow‐up.  Most of these were mild (e.g., grade 1‐2 cough), but 4 patients showed radiographic 
changes suggestive of pneumonitis and/or fibrosis. 
 
Though  the  rates  of  lung  injury  are  expected  to  be  significantly  lower  in  this  study  of  autologous 
transplantation, lung damage resulting from radiation exposure could limit further treatment options for 
participants  whose  disease  is  not  cured  or  relapses  following  study  treatment.    This  could  include 
ineligibility for other transplant regimens and for this reason patients with chemotherapy‐sensitive DLBCL 
who are curable with standard transplant regimens are ineligible for this study. 


Protocol 2728.00p 
Page 25 of 48 
 
 
13.2 
BEAM Toxicity 
13.2.1  BCNU (Carmustine – a nitrosourea derivative/alkylating agent) 
Adverse Effects: The most serious and frequent adverse effect is delayed hematologic toxicity, which is 
cumulative and usually occurs weeks after administration.  Nausea and vomiting occur frequently after IV 
administration.    Pulmonary  toxicity,  which  can  be  rapidly  progressive  and  fatal,  is  characterized  by 
pulmonary infiltrates and hypoxia.  Most of the cases have occurred in patients receiving total doses 
exceeding 1400 mg/m2, although pulmonary fibrosis has occurred with lower total doses.  Hepatotoxicity 
(reported in up to 26% of patients) is generally mild and reversible.  Progressive azotemia and renal failure 
have occurred in patients who have received large cumulative doses, and occasionally in patients after 
lower doses. 
 
13.2.2  Etoposide (VP‐16, Vepesid) – a simi‐synthetic podophyllotoxin) 
Adverse  Effects:  Reversible  myelotoxicity  has  been  uniformly  observed  to  be  the  major  toxicity  of 
Etoposide and represents the only clinically significant side effect.  Transient, modest nausea, usually 
without  vomiting,  is  common.    Occasional  alopecia  is  reported,  as  well  as  occasional  hypotension, 
anaphylaxis or fever. 
 
13.2.3  Ara‐C  (Cytarabine  –  a  synthetic  pyrimidine  nucleoside  and  pyrimidine  antagonist 
antimetabolite) 
Adverse Effects: The major adverse event is myelosuppression.  Nausea and vomiting may occur more 
frequently in patients receiving rapid IV infusion of the drug.  Other reported adverse effects include fever, 
rash, alopecia, skin ulceration, conjunctivitis, chest pain, urinary retention, renal dysfunction, dizziness, 
somnolence, neuritis or neurotoxicity, and reactions at the injection site including pain, inflammation, 
thrombophlebitis,  or  cellulitis.    A  cytarabine  syndrome  manifested  as  fever,  myalgia,  bone  pain, 
maculopapular rash, conjunctivitis, malaise and occasionally chest pain has been reported.  If symptoms 
of the syndrome require treatment, administration of corticosteroids should be considered. 
 
13.2.4  Melphalan – (L‐phenylalanine mustard, an alkylating agent) 
Adverse Effects: The most common side effect is bone marrow suppression.  Gastrointestinal disturbances 
such  as  nausea,  vomiting,  diarrhea  and  oral  ulceration  occur  infrequently.    Other  reported  adverse 
reactions  include  pulmonary  gibrosis  and  interstitial  pneumonitis,  skin  hypersensitivity,  vasculitis, 
alopecia, hemolytic anemia and allergic reaction. 
 


Protocol 2728.00p 
Page 26 of 48 
 
13.3 
Other Expected Toxicities 
It is expected that patients will frequently require admission during the first 30 days post‐transplant for 
expected transplant‐related toxicities, often due to neutropenic fever, infections, or mucositis causing 
severe pain and/or interfering with food and fluid intake.  
 
14.0  PROTOCOL ENROLLMENT AND SPECIAL CONSIDERATIONS 
A.  All patients will require placement of a double lumen central venous catheter prior to the therapeutic 
infusion; the biodistribution infusion also must be infused through a central venous catheter, but 
alternative devices (e.g., peripherally‐inserted central catheter [PICC] or port) are permitted.  
B.  All  patients  receiving  therapeutic  amounts  of  90Y‐labeled  antibodies  will  be  treated  and  housed 
overnight in single rooms at the University of Washington. 
C.  All blood and tissue samples containing radioisotopes should be clearly identified as such.  Samples 
containing high levels of activity (>50 µCi) should be transported in shielded containers.  All samples 
should be processed by personnel trained in the use of radioisotopes and sample volumes submitted 
to clinical laboratories will be as small as possible. 
D.  Potential  alternative  therapies  will  be  discussed  with  all  patients  including  observation  alone, 
conventional chemotherapy and radiation therapy, and marrow transplantation with conventional 
conditioning regimens for which the patients are eligible. 
E.  Neither gender nor ethnicity are criteria for enrollment on this study.  Based on previous enrollment 
experience at FHCRC/UW the expected gender and ethnicity distribution is shown in table 7 below. 
 


Protocol 2728.00p 
Page 27 of 48 
 
15.0  TARGETED/PLANNED ENROLLMENT 
 
Ethnic Category 
Sex/Gender 
Females 
Males 
Total 
Hispanic or Latino 
1 
2 
3 
Not Hispanic or Latino 
17 
24 
41 
Ethnic Category: Total of All Subjects * 
18 
26 
44 
Racial Categories 
American Indian/Alaska Native 
0 
1 
1 
Asian 
1 
1 
2 
Native Hawaiian or Other Pacific Islander  
1 
1 
2 
Black or African American  
1 
1 
2 
White 
15 
22 
37 
Racial Categories: Total of All Subjects * 
18 
26 
44 
 
16.0  ADVERSE EVENT REPORTING 
16.1 
Adverse Event Definitions 
 
Adverse Event 
An Adverse Event (AE) is any untoward medical occurrence in a clinical investigation subject 
administered a medicinal product; the event does not necessarily have a causal relationship with 
study drug administration or usage. An adverse event can therefore be any unfavorable and 
unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally 
associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal 
product. 
 
Serious Adverse Event  
A serious adverse event (SAE) is defined as an untoward medical occurrence that results in any of 
the following outcomes: 
o Death. 
o Life‐threatening situation (i.e., with an immediate risk of death from the event as it occurred but 
not including an event that, had it occurred in a more serious form, might have caused death). 
o In‐patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization. Inpatient hospitalization 
comprises formal admission to a hospital for medical reasons, for any length of time, whether or 
not hospitalization extends overnight. However, hospital admissions for administration of the 
study drug, procedures required by the study protocol, or tumor‐related diagnostic procedures 
are not considered serious. 


Protocol 2728.00p 
Page 28 of 48 
 
o Persistent or significant disability/incapacity or substantial disruption of the ability to conduct 
normal life functions. 
o Congenital anomaly/birth defect. 
o An important medical event that requires intervention to prevent one of the above outcomes. 
 
Unexpected Adverse Event 
An unexpected adverse event is defined as an event that has a nature or severity, or frequency that 
is not consistent with the applicable investigator brochure.  “Unexpected,” as used in this definition, 
refers to an adverse drug experience that has not been previously observed and reported rather 
than an experience that has not been anticipated based on the pharmacological properties of the 
study drug. 
 
16.2 
Monitoring and Recording AEs 
Adverse events will be assessed by the investigator or qualified designee anddesigneeand recorded in 
the CRFs. The investigator should attempt to establish a diagnosis of the event on the basis of signs, 
symptoms and/or other clinical information. In such cases, the diagnosis should be documented as the 
adverse event and/or serious adverse event and not described as the individual signs or symptoms. The 
following information should be recorded: 
 
Description of the adverse event using concise medical terminology 
 
Description as to whether or not the adverse event is serious  
 
The start date (date of adverse event onset) 
 
The stop date (date of adverse event resolution) 
 
The severity (grade) of the adverse event  
 
A description of the potential relatedness of the adverse event to study drug or a study procedure  
 
The action taken due to the adverse event 
 
The outcome of the adverse event. 
 
16.3 Grading of the Severity of an Adverse Event 
AEs will be graded in severity according to the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events 
(CTCAE) Version 4.0 (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html). If a CTCAE criterion does not exist, 
the investigator should use the grade or adjectives: Grade 1 (mild), Grade 2 (moderate), Grade 3 
(severe), Grade 4 (life‐threatening), or Grade 5 (fatal) to describe the maximum intensity of the adverse 
event. However, the Bearman Scale of Regimen‐Related Toxicity will be used for decisions regarding 
dose escalation/ de‐escalation and invocation of stopping rules.   
 
16.4 Attribution of Adverse Event 
Association or relatedness to the study agent will be assessed by the investigator as follows: 
• 
Definite:  The event follows a reasonable temporal sequence from exposure to the investigational 
agent, has been previously described in association with the investigational agent, and cannot 
reasonably be attributed to other factors such as the patient’s clinical state, other therapeutic 
interventions or concomitant medications; AND the event disappears or improves with withdrawal 


Protocol 2728.00p 
Page 29 of 48 
 
of the investigational agent and/or re‐appears on re‐exposure (e.g., in the event of an infusion 
reaction). 
• 
Probable:  The event follows a reasonable temporal sequence from exposure to the investigational 
agent and has been previously been described in association with the investigational agent OR 
cannot reasonably be attributed to other factors such as the patient’s clinical state, other 
therapeutic interventions or concomitant medications. 
• 
Possible:  The event follows a reasonable temporal sequence from exposure to the investigational 
agent, but could be attributable to other factors such as the patient’s clinical state, other 
therapeutic interventions or concomitant medications. 
• 
Unlikely:  Toxicity is doubtfully related to the investigational agent(s).  The event may be attributable 
to other factors such as the patient’s clinical state, other therapeutic interventions or concomitant 
medications. 
• 
Unrelated:  The event is clearly related to other factors such as the patient’s clinical state, other 
therapeutic interventions or concomitant medications. 
 
For general AE assessment, an AE is considered related if it is assessed as definitely, probably, or 
possibly related; unrelated if it is assessed as unlikely related or unrelated. For determination of IND 
safety reporting, AE attribution will be assessed according to the suspected adverse reaction definition 
described in 21 CRF 312.32 as an AE for which there is a reasonable possibility that the drug caused the 
adverse event where “reasonable possibility” means there is evidence to suggest a causal relationship 
between the drug and the AE. Suspected adverse reactions that are both serious and unrelated will be 
reported to the FDA as an IND safety report, in accordance with regulations under 21 CFR 312.32. 
 
16.5 Adverse Event Reporting Period 
AEs will be monitored and recorded in study‐specific case report forms (CRFs). From the time of first 
exposure to an investigational agent (i.e., the start of the 111In‐DOTA‐BC8 infusion) through day +30 
post‐transplant or through discharge prior to that date from the SCCA system to care of the patient’s 
primary physician, non‐hematologic adverse events of ≥ grade 3, possibly related events of grade 2 that 
have not previously been observed with components of the study regimen, and all serious adverse 
events will be captured in protocol‐specific case report forms. Grade ≤4 hematologic toxicity is expected 
and will only be recorded as time to engraftment. Beyond day 30 after transplant/discharge from the 
transplant service until day 100, only SAEs and grade 4 and 5 toxicities will be collected.  Beyond day 
100, disease progression, development of myelodysplasia or secondary malignancies, and survival only 
will be collected. AEs with an onset date prior to the first exposure to an investigational product will not 
be recorded, except in the case of clinically significant worsening of the AE during the specified 
monitoring time frame. A subject withdrawn from the study because of an adverse event must be 
followed until the clinical outcome from the adverse event is determined.  
 
The following events are not identified as AEs in this study: 
 
Disease progression or relapse.  However, clinical events associated with progression/relapse may 
be reportable as AEs. 


Protocol 2728.00p 
Page 30 of 48 
 
 
Hospitalization for the purpose of facilitating conditioning and/or stem cell infusion is not 
considered an AE.  Any AE requiring prolongation of this hospitalization will be recorded and subject 
to applicable SAE reporting. 
 
Medical or surgical procedures in and of themselves, including those that require hospitalization 
(e.g., surgery, endoscopy, biopsy procedures) are not considered AEs.  However, an event or 
condition requiring such procedures may be an AE. 
 
Abnormal laboratory values will be identified and recorded as AEs only if clinical intervention is 
required as a result. 
 
16.6 Adverse Event Reporting Requirements 
16.6.1 Research Site Reporting Requirements 
Classification of an event as serious or non‐serious (see Section 16.1) determines the reporting 
procedures to be followed by the site for reporting the event to the IND Sponsor. The investigator must 
report events to the Fred Hutch IRB in accordance with the policies of the IRB. 
 
TABLE 7: PI to IND Sponsor Reporting Requirements for Adverse Events 
Classification 
Reporting Time 
Reporting Action 
Contact Information 
Serious 
Adverse 
Event (SAE) 
Fatal or life‐
threatening 
Within 24 hours of research 
team awareness 
Email notification to IND 
Sponsor’s Medical Monitor 
& ISIOC Administrator 
Medical Monitor email: 
tillb@fredhutch.org 
ISIOC email: 
ISIOC@fredhutch.org 
All SAEs 
Within 2 business days of 
research team awareness 
Submit completed 
Institution‐Sponsored IND 
SAE Reporting Form signed 
by PI or designated sub‐
Investigator 
ISIOC Fax: 
206‐667‐6068 
ISIOC email: 
ISIOC@fredhutch.org 
Non‐serious Adverse Event 
Per CRF completion 
guidelines 
Record information on 
appropriate CRFs 
N/A 
*Research team is defined as the individuals listed on the delegation of authority log. Physicians listed on the study’s delegation 
of authority log as transplant service attending physicians delegated authority to administer informed consent will not be 
considered part of the research team unless additional responsibilities related to the conduct of the study have been delegated 
to them by the Principal Investigator.  
The information in the Institution‐Sponsored IND SAE Reporting Form must match or be reconciled with 
the information recorded in the adverse events section of the CRF and study database. For example, the 
same adverse event term should be used on both forms. 
The investigator must report events to the Fred Hutch IRB in accordance with the policies of the IRB. The 
IND sponsor assumes responsibility for IND safety reporting to the FDA and participating investigators, in 
accordance with regulations under 21 CFR 312.32.  
16.6.2 Fred Hutch IND Sponsor Reporting Requirements 
The sponsor assumes responsibility for IND safety reporting to the FDA and participating investigators, in 
accordance with regulations under 21 CFR 312.32. 


Protocol 2728.00p 
Page 31 of 48 
 
Each serious adverse event report received from the investigator will be evaluated by the Medical 
Monitor who will assess the seriousness of the event (see Section 16.1), the expectedness of the event 
(see Section 16.1), and the relationship to participation in the study (see Section 16.4). For regulatory 
reporting purposes, the IND Sponsor will determine expectedness relating to the investigational product 
using safety information specified in the Investigator Brochure. An event will be classified as related if 
either the investigator or the IND Sponsor determines that the event may be related to the study drug. 
 
The IND Sponsor or its designee will provide all investigators with a safety letter notifying them of an 
event that meets FDA IND Safety Reporting criteria. Investigators will be requested to provide written 
notification of safety report to the Fred Hutch IRB as soon as is practical, consistent with IRB 
requirements. 
16.7 
SAES Associated with ASCT 
Certain  events  that  are  commonly  observed  as  SAEs  following  ASCT  are  described  here  in  order  to 
facilitate assessments of attribution.  SAEs that are identified as routinely experienced in the autologous 
transplant  setting  would  typically  be  assessed  as  unrelated  to  elements  of  the  radioimmunotherapy 
regimen used in this protocol.  The following list represents some of the most frequent SAEs expected in 
this setting and is not intended to be comprehensive. 
 
CTCAE Category 
Toxicity 
Blood and lymphatic system 
disorders 
As noted above, all patients undergoing HCT are expected to have ≤ Grade 4 pancytopenia 
as an intended therapeutic effect.  These hematologic adverse events will be tracked and 
recorded only as time to recovery of blood counts/engraftment. 
Febrile neutropenia 
General disorders and 
administration site conditions 
Fatigue 
Fever 
Rigors, chills 
Gastrointestinal 
Diarrhea 
Dysphagia 
Esophagitis 
Mucositis/Stomatitis 
Nausea 
Vomiting 
Hemorrhage/Bleeding 
Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia 
Infections and infestations 
Infections may be associated with neutropenia following HCT 
Metabolism and nutrition 
disorders 
Anorexia 
Dehydration 
Hypokalemia (e.g., potassium < 2.5 can result from wasting induced by HCT related 
medications) 
Reproductive system and 
breast disorders 
Reproductive system and breast disorders – Other: Sterility/infertility 
 
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 32 of 48 
 
17.0  DATA AND SAFETY MONITORING PLAN  
This is a single institution trial where all patients are followed closely by the investigators.  Additionally, 
the trial design provides rules for dose escalation depending upon the rate of development of Grade III/IV 
RRT (Bearman Scale).  This design mandates ongoing review of the outcome of previous patients treated 
on  study  so  that  the  appropriate  Dose  Level  for  the  current  patient  can  be  assigned.  The  principal 
investigator, primary research nurse, and study data coordinator meet routinely (typically weekly, and not 
less  than  monthly)  to  review  recently  acquired  data,  stopping  rules,  and  adverse  events.    The  data 
recorded  within  the  research  charts  and  protocol  database  is  compared  with  the  actual  data  that  is 
available from the medical record and/or clinical histories.  Data detailed in the research case report forms 
includes the nature and severity of all significant toxicities, which are also reported as described above.  
All investigators on the protocol have received formal training in the ethical conduct of human research.  
 
Institutional support of trial monitoring will be in accordance with the FHCRC/University of Washington 
Cancer Consortium Institutional Data and Safety Monitoring Plan (DSMP).  Under the provisions of this 
plan, FHCRC Clinical Research Support coordinates data and compliance monitoring conducted by 
consultants, contract research organizations, or FHCRC employees unaffiliated with the conduct of the 
study.  Independent monitoring visits occur at specified intervals determined by the assessed risk level 
of the study and the findings of previous visits per the institutional DSMP.  
 
In addition, protocols are reviewed at least annually and as needed by the Consortium Data and Safety 
Monitoring Committee (DSMC), FHCRC Scientific Review Committee (SRC) and the FHCRC/University of 
Washington Cancer Consortium Institutional Review Board (IRB).  The review committees evaluate 
accrual, adverse events, stopping rules, and adherence to the applicable data and safety monitoring plan 
for studies actively enrolling or treating patients.  The IRB reviews the study progress and safety 
information to assess continued acceptability of the risk‐benefit ratio for human subjects.  Approval of 
committees as applicable is necessary to continue the study. 
The trial will comply with the standard guidelines set forth by these regulatory committees and other 
institutional, state and federal guidelines. 
18.0  DATA MANAGEMENT/CONFIDENTIALITY 
The investigator will ensure that data collected conform to all established guidelines. Each subject is 
assigned a unique subject number to assure subject confidentiality. Subjects will not be referred to by 
this number, by name, or by any other individual identifier in any publication or external presentation. 
The licensed medical records department, affiliated with the institution where the subject receives 
medical care, maintains all original inpatient and outpatient chart documents. Additional clinical data 
may be made available from the Fred Hutch core database (Gateway), which is managed and verified 
independent of the research group.   


Protocol 2728.00p 
Page 33 of 48 
 
The research team will maintain Case Report Forms (CRF) and associated research documentation for 
each patient treated under the protocol.  This documentation includes both clinical data and study‐
specific documents for each patient.  Additional study‐specific documents and radiologic data are 
maintained by the UW Division of Nuclear Medicine.  The Principal Investigator or a designee will verify 
completed CRFs against source documentation on an ongoing basis as they are completed for individual 
patients.  CRFs should be complete and data entered into the study database within 120 days of 
transplant. Data required for analysis of patients treated on this protocol will be maintained in a 
password‐protected study‐specific database. Data from the CRFs are keyed directly into the database by 
authorized research staff and verified on an ongoing basis.   
19.0  STATISTICAL CONSIDERATIONS 
19.1 
90Y dose escalation 
One primary objective of this study is to estimate the MTD of 90Y‐BC8‐DOTA that can be delivered prior to 
BEAM chemotherapy and ASCT in patients with relapsed/refractory lymphoma. The MTD is defined as the 
dose that is associated with a true DLT rate of 25%, where a DLT is defined as a therapy‐related grade III or IV 
Bearman (transplant) toxicity within 30 days of transplant [80]. Dose escalation/de‐escalation will be conducted 
by the “two‐stage” approach introduced by Storer [81]. The starting dose level will be level 1 (10 Gy). In the 
first stage, single patients will be  treated at  escalating doses in  2‐Gy increments  (Table  4)  until a DLT is 
observed. Once a DLT is observed, the second stage will begin at the next lower dose level and patients will 
be treated in cohorts of 4 according to the following rules. If no DLT is observed in a cohort of 4 the next 
cohort will be treated at a dose that is 2 Gy higher; if 1 of 4 experiences a DLT the next group will be treated 
at the same dose; if 2 DLT’s are seen among 4 (or fewer) in a cohort, the next group of 4 will be treated at a 
dose that is 2 Gy lower. This algorithm will continue until 24 patients are treated in the second stage. Following 
the completed observation of the final patient, a two‐parameter logistic model will be fit to the data, thereby 
generating a dose‐toxicity curve based on the observed DLT rate at the various dose levels visited.  Based on 
this fitted model, the MTD is estimated to be the dose that is associated with a DLT rate of 25%. It is possible 
that a patient will be entered on the protocol before all 4 patients in a cohort have been followed sufficiently 
long to evaluate toxicity.  Such patients will be treated at the current dose level and will be used for purposes 
of fitting the dose‐toxicity curve.  These patients will not be used for purposes of dose‐modification, however, 
nor will they be counted towards the total of 24 patients on the second stage for completion of the dose‐
adjustment phase of the trial.  
 
19.2 
Evaluation of efficacy 
 After completing sufficient enrollment to estimate the MTD of this approach, patients will be enrolled into a 
second cohort to evaluate its efficacy in terms of overall response rate, overall survival, and progression‐free 
survival (PFS).  The second primary endpoint of this study will be to estimate the rate of PFS at 1 year from 
ASCT when conditioned with 90Y‐BC8‐DOTA + BEAM, which we will compare to a historical control.  This study 
will  not  necessarily  exclude  patients  that  are  traditionally  felt  to  have  poor  outcomes  from  standard 
myeloablative  conditioning  (e.g.,  DLBCL  failing  to  achieve  remission  after  first  salvage,  HL  with  positive 


Protocol 2728.00p 
Page 34 of 48 
 
functional imaging prior to ASCT) [62, 82].  Furthermore, this study will enroll a variety of histologies: B‐NHL, T‐
NHL, and HL; indolent and aggressive.  Thus, finding an accurate comparison to use as a historical control is 
challenging.  Based on other reports, we will use the following benchmarks for 1‐year PFS for each of these 
unfavorable‐risk subgroups: for example, 10% for DLBCL that relapsed within 1 year of diagnosis (following a 
rituximab‐based induction regimen); 30% for relapsed/refractory MYC+ DLBCL; 60% for rituximab‐refractory 
FL, 40% for HL with a positive PET scan following salvage therapy, and 40% for relapsed/refractory T‐NHL [62, 
63, 83‐85].  We’ll assume that our proposed treatment will have roughly the same impact across these various 
histologies, and the ultimate benchmark that we’ll use to assess potential efficacy will be a weighted average 
of these individual benchmarks, with the weights derived from the proportion of patients with each histology 
enrolled on the trial.  For the current purposes, we’ll assume that the overall benchmark to be used will be 
30%.  If the true 1‐year PFS rate using the proposed approach is 54%, then 24 patients will provide 80% power 
to detect a statistically significant increased rate of PFS from the fixed rate of 30%, based on a one‐sample 
chi‐square test with one‐sided significance level of 5%.  We will include patients who were treated at the MTD 
in the dose‐adjustment phase of the trial in this efficacy sample.  Thus, the number of patients to be enrolled 
in this phase of the trial will be 24‐n, where n is the number treated at the MTD in the Phase 1 portion of the 
trial. 
 
19.3 
Antibody dose adjustment 
A secondary objective of this protocol is to identify the lowest antibody (BC8) dose (mg/kg) that is consistent 
with a favorable biodistribution rate ≥80% in lymphoma patients. A favorable biodistribution in a given patient 
will be defined by the target tissue receiving higher radiation dose per unit‐administered activity (cGy/mCi) 
relative to all critical normal organs (lung, liver, kidney, etc.). To accomplish this goal, the dose to tumor sites 
(lymph nodes, marrow, spleen) and critical normal organs (lung, liver, kidney) will be calculated from the 
measurement data which includes the tumor biopsy data, conjugate views and SPECT/CT images for each 
patient and whole‐body counts using methods previously published and described above [8, 57, 61, 86‐89] . Towards 
this end, we will implement a “stopping rule” that will lead to escalation of the protein dose of BC8 used for 
the initial biodistribution study in each patient (see Table 2) if there is ever sufficient evidence to suggest that 
the true proportion of patients who have a favorable biodistribution following the infusion of 111In‐BC8‐DOTA 
is less than 80%. Equivalently, if we have sufficient evidence to suggest that the proportion of patients who 
fail to achieve favorable biodistribution exceeds 20%, we will escalate the dose of BC8.  Sufficient evidence 
will be taken to be any proportion of patients who fail for which the lower limit of the associated one‐sided 
80% confidence interval exceeds 20%.  Operationally, this rule would activate if any of the following number‐
of‐failures‐among‐patients‐treated is seen:  2 of 4 or fewer, 3 of 7 or fewer, 4 of 11 or fewer, 5 of 15 or fewer, 
6 of 20 or fewer, 7 of 24 or fewer, 8 of 27 or fewer, 8 of 28 or fewer, 9 of 32 or fewer, 10 of 37 or fewer, 11 of 
41 or fewer, 12 of 46 or fewer, 13 of 50 or fewer, 14 of 52 or fewer. These rules have been listed out to the 
maximum possible number to be enrolled as the total sample size will depend on the number of patients 
treated on the dose‐finding portion described above. If the true probability of “failure” is 10%, then the 
probability of escalation of BC8 is approximately .08; if the true probability of failure is 30% or 40%, then the 
probability  of  escalation  is  approximately  .90  and  .99,  respectively  (probabilities  estimated  from  5,000 
simulations).  
 


Protocol 2728.00p 
Page 35 of 48 
 
19.4 
Estimation of dosimetry 
We will also describe the estimated dose to tumor sites based on the tumor to normal organ ratios derived 
from dosimetry estimates coupled with the absorbed dose to  normal organs based on  the administered 
activity of 90Y. This evaluation will be made among all patients and among those treated at the estimated MTD. 
 
19.5 
Stopping rules 
Since the first phase of this protocol is a dose‐finding study, there will be no early stopping rules for toxicity 
with the possible exception being that the lowest dose leads to unacceptable rates of DLT. Regarding 
efficacy,  since  many  of  these  patients  would  be  expected  to  have  a  relatively  poor  outcome  from  a 
standard autologous transplant, if >80% of patients experience progressive disease by day 30 following 
therapy the study may be suspended pending a careful review. 
 
20.0  TERMINATION OF THE STUDY 
Individual patients may choose to discontinue treatment at any time. Treatment may also be terminated 
at the discretion of the Principal Investigator if continuation of treatment is deemed to pose unacceptable 
toxicity to the patient.  Specific reasons for withdrawal may include: 
a.  Patient request. 
b.  Unacceptable  toxicity  during  dosimetry  antibody  infusion  (see  sections  14.0,  4.3,  and  17.0  for 
complete toxicity descriptions and stopping rules). 
c.  Development of anti‐mouse antibodies. 
 
The study will be terminated upon complete accrual of patients, when toxicity criteria noted above are 
met, or at the discretion of the PI or sponsor. 
 
21.0  REFERENCES  
1. 
Cheson, B.D., Radioimmunotherapy of non‐Hodgkin lymphomas. Blood, 2003. 101(2): p. 391‐8. 
2. 
Kaminski, M.S., et al., 131I‐tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N 
Engl J Med, 2005. 352(5): p. 441‐9. 
3. 
Kaminski, M.S., et al., Radioimmunotherapy of B‐cell lymphoma with [131I]anti‐B1 (anti‐CD20) 
antibody. N Engl J Med, 1993. 329(7): p. 459‐65. 
4. 
Witzig, T.E., et al., Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with 
rituximab‐refractory follicular non‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 2002. 20(15): p. 3262‐9. 
5. 
Press,  O.W.,  et  al.,  Radiolabeled‐antibody  therapy  of  B‐cell  lymphoma  with  autologous  bone 
marrow support [see comments]. N Engl J Med, 1993. 329(17): p. 1219‐24. 
6. 
Press,  O.W.,  et  al.,  A  phase  I/II  trial  of  iodine‐131‐tositumomab  (anti‐CD20),  etoposide, 
cyclophosphamide,  and  autologous  stem  cell  transplantation  for  relapsed  B‐cell  lymphomas. 
Blood, 2000. 96(9): p. 2934‐42. 


Protocol 2728.00p 
Page 36 of 48 
 
7. 
Gopal, A.K., et al., High‐dose radioimmunotherapy versus conventional high‐dose therapy and 
autologous  hematopoietic  stem  cell  transplantation  for  relapsed  follicular  non‐Hodgkin 
lymphoma: a multivariable cohort analysis. Blood, 2003. 102(7): p. 2351‐7. 
8. 
Nademanee,  A.,  et  al.,  A  phase  1/2  trial  of  high‐dose  yttrium‐90‐ibritumomab  tiuxetan  in 
combination with high‐dose etoposide and cyclophosphamide followed by autologous stem cell 
transplantation  in  patients  with  poor‐risk  or  relapsed  non‐Hodgkin  lymphoma.  Blood,  2005. 
106(8): p. 2896‐902. 
9. 
Behr,  T.M.,  et  al.,  High‐dose  myeloablative  radioimmunotherapy  of  mantle  cell  non‐Hodgkin 
lymphoma with the iodine‐131‐labeled chimeric anti‐CD20 antibody C2B8 and autologous stem 
cell support. Results of a pilot study. Cancer, 2002. 94(4 Suppl): p. 1363‐72. 
10. 
Gopal, A.K., et al., Rituximab blocks binding of radiolabeled anti‐CD20 antibodies (Ab) but not 
radiolabeled anti‐CD45 Ab. Blood, 2008. 112(3): p. 830‐5. 
11. 
Nakano,  A.,  et  al.,  Expression  of  leukocyte  common  antigen  (CD45)  on  various  human 
leukemia/lymphoma cell lines. Acta Pathol Jpn, 1990. 40(2): p. 107‐15. 
12. 
Knowles, D.A., ed. Neoplastic Hematopathology. 2nd ed. 2001, Lippincott Williams & Wilkins: New 
York, NY. 1984. 
13. 
Poppema, S., et al., CD45 (leucocyte common antigen) expression in T and B lymphocyte subsets. 
Leuk Lymphoma, 1996. 20(3‐4): p. 217‐22. 
14. 
van der Jagt, R.H., et al., Localization of radiolabeled antimyeloid antibodies in a human acute 
leukemia xenograft tumor model. Cancer Res, 1992. 52(1): p. 89‐94. 
15. 
Pagel, J.M., et al., 131I‐anti‐CD45 antibody plus busulfan and cyclophosphamide before allogeneic 
hematopoietic cell transplantation for treatment of acute myeloid leukemia in first remission. 
Blood, 2006. 107(5): p. 2184‐91. 
16. 
Matthews, D.C., et al., Phase I study of (131)I‐anti‐CD45 antibody plus cyclophosphamide and 
total body irradiation for advanced acute leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood, 1999. 
94(4): p. 1237‐47. 
17. 
Siegel,  R.,  et  al.,  Cancer  statistics,  2011:  the  impact  of  eliminating  socioeconomic  and  racial 
disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin, 2011. 61(4): p. 212‐36. 
18. 
National  Cancer  Institute  sponsored  study  of  classifications  of  non‐Hodgkin's  lymphomas: 
summary  and  description  of  a  working  formulation  for  clinical  usage.  The  Non‐Hodgkin's 
Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer, 1982. 49(10): p. 2112‐35. 
19. 
Harris, N.L., et al., A revised European‐American classification of lymphoid neoplasms: a proposal 
from the International Lymphoma Study Group [see comments]. Blood, 1994. 84(5): p. 1361‐92. 
20. 
Armitage, J.O. and D.D. Weisenburger, New approach to classifying non‐Hodgkin's lymphomas: 
clinical features of the major histologic subtypes. Non‐Hodgkin's Lymphoma Classification Project. 
J Clin Oncol, 1998. 16(8): p. 2780‐95. 
21. 
Rizvi, M.A., et al., T‐cell non‐Hodgkin lymphoma. Blood, 2006. 107(4): p. 1255‐64. 
22. 
Savage, K.J., et al., Characterization of peripheral T‐cell lymphomas in a single North American 
institution by the WHO classification. Ann Oncol, 2004. 15(10): p. 1467‐75. 
23. 
Harris, N.L., et al., Lymphoma classification‐‐from controversy to consensus: the R.E.A.L. and WHO 
Classification of lymphoid neoplasms. Ann Oncol, 2000. 11 Suppl 1: p. 3‐10. 


Protocol 2728.00p 
Page 37 of 48 
 
24. 
Coiffier,  B.,  et  al.,  CHOP  chemotherapy  plus  rituximab  compared  with  CHOP  alone  in  elderly 
patients with diffuse large‐B‐cell lymphoma. N Engl J Med, 2002. 346(4): p. 235‐42. 
25. 
Maloney, D.G., et al., IDEC‐C2B8 (Rituximab) anti‐CD20 monoclonal antibody therapy in patients 
with relapsed low‐grade non‐Hodgkin's lymphoma. Blood, 1997. 90(6): p. 2188‐95. 
26. 
Marcus, R., et al., CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first‐line treatment 
for advanced follicular lymphoma. Blood, 2005. 105(4): p. 1417‐23. 
27. 
McLaughlin, P., et al., Rituximab chimeric anti‐CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed 
indolent lymphoma: half of patients respond to a four‐dose treatment program. J Clin Oncol, 1998. 
16(8): p. 2825‐33. 
28. 
van Oers, M.H., et al., Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant 
follicular non‐Hodgkin's lymphoma, both in patients with and without rituximab during induction: 
results of a prospective randomized phase III intergroup trial. Blood, 2006. 
29. 
Witzig,  T.E.,  et  al.,  Randomized  controlled  trial  of  yttrium‐90‐labeled  ibritumomab  tiuxetan 
radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory 
low‐grade, follicular, or transformed B‐cell non‐ Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 2002. 20(10): 
p. 2453‐63. 
30. 
Davis,  T.A.,  et  al.,  The  radioisotope  contributes  significantly  to  the  activity  of 
radioimmunotherapy. Clin Cancer Res, 2004. 10(23): p. 7792‐8. 
31. 
Press, O.W., et al., Phase II trial of 131I‐B1 (anti‐CD20) antibody therapy with autologous stem cell 
transplantation for relapsed B cell lymphomas. Lancet, 1995. 346(8971): p. 336‐40. 
32. 
Gopal,  A.K.,  et  al.,  High‐dose  [131I]tositumomab  (anti‐CD20)  radioimmunotherapy  and 
autologous hematopoietic stem‐cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed 
or refractory B‐cell lymphoma. J Clin Oncol, 2007. 25(11): p. 1396‐402. 
33. 
Kewalramani, T., et al., Rituximab and ICE as second‐line therapy before autologous stem cell 
transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B‐cell lymphoma. Blood, 2004. 
103(10): p. 3684‐8. 
34. 
Romaguera,  J.E.,  et  al.,  High  rate  of  durable  remissions  after  treatment  of  newly  diagnosed 
aggressive mantle‐cell lymphoma with rituximab plus hyper‐CVAD alternating with rituximab plus 
high‐dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol, 2005. 23(28): p. 7013‐23. 
35. 
de Guibert, S., et al., Rituximab and DHAP followed by intensive therapy with autologous stem‐
cell transplantation as first‐line therapy for mantle cell lymphoma. Haematologica, 2006. 91(3): 
p. 425‐6. 
36. 
Arcaini, L., et al., A model of in vivo purging with Rituximab and high‐dose AraC in follicular and 
mantle cell lymphoma. Bone Marrow Transplant, 2004. 34(2): p. 175‐9. 
37. 
Mangel,  J.,  et  al.,  Pharmacokinetic  study  of  patients  with  follicular  or  mantle  cell  lymphoma 
treated with rituximab as 'in vivo purge' and consolidative immunotherapy following autologous 
stem cell transplantation. Ann Oncol, 2003. 14(5): p. 758‐65. 
38. 
Tobinai,  K.,  et  al.,  Feasibility  and  pharmacokinetic  study  of  a  chimeric  anti‐CD20  monoclonal 
antibody (IDEC‐C2B8, rituximab) in relapsed B‐cell lymphoma. The IDEC‐C2B8 Study Group. Ann 
Oncol, 1998. 9(5): p. 527‐34. 
39. 
Gopal, A.K., et al. Rituximab Blocks Binding of Radiolabeled Anti‐CD20 Antibodies (Ab) but not 
Radiolabeled Anti‐CD45‐Ab. Blood (ASH Annual Meeting) 2007;110: Abstract 525. 


Protocol 2728.00p 
Page 38 of 48 
 
40. 
Pro, B., et al., Brentuximab vedotin (SGN‐35) in patients with relapsed or refractory systemic 
anaplastic large‐cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol, 2012. 30(18): p. 2190‐6. 
41. 
Salisbury,  J.R.,  et  al.,  Immunohistochemical  analysis  of  CDw52  antigen  expression  in  non‐
Hodgkin's lymphomas. J Clin Pathol, 1994. 47(4): p. 313‐7. 
42. 
Enblad, G., et al., A pilot study of alemtuzumab (anti‐CD52 monoclonal antibody) therapy for 
patients with relapsed or chemotherapy‐refractory peripheral T‐cell lymphomas. Blood, 2004. 
103(8): p. 2920‐4. 
43. 
Lundin, J., et al., Phase 2 study of alemtuzumab (anti‐CD52 monoclonal antibody) in patients with 
advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Blood, 2003. 101(11): p. 4267‐72. 
44. 
Olsen, E., et al., Pivotal phase III trial of two dose levels of denileukin diftitox for the treatment of 
cutaneous T‐cell lymphoma. J Clin Oncol, 2001. 19(2): p. 376‐88. 
45. 
Rosen, S.T., et al., Progress in the treatment of cutaneous T cell lymphomas with radiolabeled 
monoclonal antibodies. Int J Rad Appl Instrum B, 1989. 16(6): p. 667‐8. 
46. 
Rosen,  S.T.,  et  al.,  Radioimmunodetection  and  radioimmunotherapy  of  cutaneous  T  cell 
lymphomas using an 131I‐labeled monoclonal antibody: an Illinois Cancer Council Study. J Clin 
Oncol, 1987. 5(4): p. 562‐73. 
47. 
Younes, A., et al., Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With 
Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol, 2012. 
48. 
Herpst, J.M., et al., Survival of patients with resistant Hodgkin's disease after polyclonal yttrium 
90‐labeled antiferritin treatment. J Clin Oncol, 1995. 13(9): p. 2394‐400. 
49. 
Vriesendorp, H.M., et al., Phase I‐II studies of yttrium‐labeled antiferritin treatment for end‐stage 
Hodgkin's disease, including Radiation Therapy Oncology Group 87‐01. J Clin Oncol, 1991. 9(6): p. 
918‐28. 
50. 
Schnell,  R.,  et  al.,  Treatment  of  refractory  Hodgkin's  lymphoma  patients  with  an  iodine‐131‐
labeled murine anti‐CD30 monoclonal antibody. J Clin Oncol, 2005. 23(21): p. 4669‐78. 
51. 
Pagel, J., et al., 131I‐anti‐CD45 Antibody Plus Fludarabine, Low‐Dose TBI and PBSC Infusion for 
Elderly Patients with Advanced Acute Myeloid Leukemia or High‐Risk Myelodysplastic Syndrome. 
Blood, 2005. 106(11): p. 119a. 
52. 
Pagel, J.M., et al., Allogeneic hematopoietic cell transplantation after conditioning with 131I‐anti‐
CD45  antibody  plus  fludarabine  and  low‐dose  total  body  irradiation  for  elderly  patients  with 
advanced acute myeloid leukemia or high‐risk myelodysplastic syndrome. Blood, 2009. 
53. 
Matthews, D.C., et al., Development of a marrow transplant regimen for acute leukemia using 
targeted hematopoietic irradiation delivered by 131I‐labeled anti‐CD45 antibody, combined with 
cyclophosphamide and total body irradiation. Blood, 1995. 85(4): p. 1122‐31. 
54. 
Press, O.W., et al., Retention of B‐cell‐specific monoclonal antibodies by human lymphoma cells. 
Blood, 1994. 83(5): p. 1390‐7. 
55. 
Pagel,  J.M.,  et  al.,  Comparison  of  anti‐CD20  and  anti‐CD45  antibodies  for  conventional  and 
pretargeted radioimmunotherapy of B‐cell lymphomas. Blood, 2003. 101(6): p. 2340‐8. 
56. 
Gopal, A.K., et al., I‐131‐anti‐CD45 radioimmunotherapy effectively targets and treats T‐cell non‐
Hodgkin lymphoma. Blood, 2009. 


Protocol 2728.00p 
Page 39 of 48 
 
57. 
Winter, J.N., et al., Yttrium‐90 ibritumomab tiuxetan doses calculated to deliver up to 15 Gy to 
critical organs may be safely combined with high‐dose BEAM and autologous transplantation in 
relapsed or refractory B‐cell non‐Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 2009. 27(10): p. 1653‐9. 
58. 
Devizzi, L., et al., High‐dose yttrium‐90‐ibritumomab tiuxetan with tandem stem‐cell reinfusion: 
an outpatient preparative regimen for autologous hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol, 
2008. 26(32): p. 5175‐82. 
59. 
Nademanee, A., et al., High‐dose chemotherapy with or without total body irradiation followed 
by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with 
relapsed  and  refractory  Hodgkin's  disease:  results  in  85  patients  with  analysis  of  prognostic 
factors. Blood, 1995. 85(5): p. 1381‐90. 
60. 
Ferrucci,  P.F.,  et  al.,  High  activity  90Y‐ibritumomab  tiuxetan  (Zevalin)  with  peripheral  blood 
progenitor cells support in patients with refractory/resistant B‐cell non‐Hodgkin lymphomas. Br J 
Haematol, 2007. 139(4): p. 590‐9. 
61. 
Fisher, D.R., S. Shen, and R.F. Meredith, MIRD Dose Estimate Report No. 20: Radiation Absorbed‐
Dose Estimates for 111In‐ and 90Y‐Ibritumomab Tiuxetan. J Nucl Med, 2009. 50(4): p. 644‐52. 
62. 
Gisselbrecht, C., et al., Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B‐cell 
lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol, 2010. 28(27): p. 4184‐90. 
63. 
Phipps, C., et al., Autologous transplant for relapsed follicular lymphoma: impact of pre‐transplant 
rituximab sensitivity. Unpublished. 
64. 
Decaudin,  D.,  et  al.,  (90)Y  ibritumomab  tiuxetan  (Zevalin)  combined  with  BEAM  (Z  ‐BEAM) 
conditioning regimen plus autologous stem cell transplantation  in relapsed or refractory low‐
grade  CD20‐positive  B‐cell  lymphoma.  A  GELA  phase  II  prospective  study.  Clin  Lymphoma 
Myeloma Leuk, 2011. 11(2): p. 212‐8. 
65. 
Vose,  J.M.,  et  al.  Randomized  Phase  III  Trial  of  131iodine‐Tositumomab  (Bexxar)/Carmustine, 
Etoposide,  Cytarabine,  Melphalan  (BEAM)  Vs.  Rituximab/BEAM  and  Autologous  Stem  Cell 
Transplantation  for  Relapsed  Diffuse  Large  B‐Cell  Lymphoma  (DLBCL):  No  Difference  in 
Progression‐Free (PFS) or Overall Survival (OS). Blood (ASH Annual Meeting) 2011;118: Abstract 
661. 
66. 
Gopal,  A.K.,  et  al.  A  Phase  I  Study  of  Myeloablative  I‐131‐Anti  CD‐20  (Tositumomab) 
Radioimmunotherapy  with  Escalating  Doses  of  Fludarabine  Followed  by  Autologous 
Hematopoietic Stem Cell Transplantation (ASCT) for Adults 60 Years of Age with High‐Risk or 
Relapsed/Refractory B‐Cell Lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting) 2011;118: Abstract 663. 
67. 
Shimoni, A., et al., A randomized study comparing yttrium‐90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) and 
high‐dose  BEAM  chemotherapy  versus  BEAM  alone  as  the  conditioning  regimen  before 
autologous  stem  cell  transplantation  in  patients  with  aggressive  lymphoma.  Cancer,  2012. 
118(19): p. 4706‐14. 
68. 
Jo, J.C., et al., Yttrium‐90 ibritumomab tiuxetan plus busulfan, cyclophosphamide, and etoposide 
(BuCyE)  versus  BuCyE  alone  as  a  conditioning  regimen  for  non‐Hodgkin  lymphoma.  Korean  J 
Hematol, 2012. 47(2): p. 119‐25. 
69. 
Vose, J.M., et al., Phase II trial of 131‐Iodine tositumomab with high‐dose chemotherapy and 
autologous  stem  cell  transplantation  for  relapsed  diffuse  large  B  cell  lymphoma.  Biol  Blood 
Marrow Transplant, 2013. 19(1): p. 123‐8. 


Protocol 2728.00p 
Page 40 of 48 
 
70. 
Lowsky, R., et al., Protective conditioning for acute graft‐versus‐host disease. N Engl J Med, 2005. 
353(13): p. 1321‐31. 
71. 
Kohrt, H.E., et al., TLI and ATG conditioning with low risk of graft‐versus‐host disease retains 
antitumor  reactions  after  allogeneic  hematopoietic  cell  transplantation  from  related  and 
unrelated donors. Blood, 2009. 114(5): p. 1099‐109. 
72. 
Messina, G., et al., Multicenter experience using total lymphoid irradiation and antithymocyte 
globulin  as  conditioning  for  allografting  in  hematological  malignancies.  Biol  Blood  Marrow 
Transplant, 2012. 18(10): p. 1600‐7. 
73. 
A  predictive  model  for  aggressive  non‐Hodgkin's  lymphoma.  The  International  Non‐Hodgkin's 
Lymphoma Prognostic Factors Project [see comments]. N Engl J Med, 1993. 329(14): p. 987‐94. 
74. 
Solal‐Celigny, P., et al., Follicular lymphoma international prognostic index. Blood, 2004. 104(5): 
p. 1258‐65. 
75. 
Hasenclever, D. and V. Diehl, A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International 
Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med, 1998. 339(21): p. 1506‐
14. 
76. 
Hoster, E., et al., A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced‐stage mantle cell 
lymphoma. Blood, 2008. 111(2): p. 558‐65. 
77. 
Suzumiya, J., et al., The International Prognostic Index predicts outcome in aggressive adult T‐cell 
leukemia/lymphoma: analysis of 126 patients from the International Peripheral T‐Cell Lymphoma 
Project. Ann Oncol, 2009. 20(4): p. 715‐21. 
78. 
Stabin, M.G., R.B. Sparks, and E. Crowe, OLINDA/EXM: the second‐generation personal computer 
software for internal dose assessment in nuclear medicine. J Nucl Med, 2005. 46(6): p. 1023‐7. 
79. 
Cheson, B.D., et al., Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol, 2007. 25(5): 
p. 579‐86. 
80. 
Bearman,  S.I.,  et  al.,  Regimen‐related  toxicity  and  early  posttransplant  survival  in  patients 
undergoing marrow transplantation for lymphoma. J Clin Oncol, 1989. 7(9): p. 1288‐94. 
81. 
Storer, B.E., An evaluation of phase I clinical trial designs in the continuous dose‐response setting. 
Stat Med, 2001. 20(16): p. 2399‐408. 
82. 
Moskowitz, C.H., et al., Normalization of pre‐ASCT, FDG‐PET imaging with second‐line, non‐cross‐
resistant,  chemotherapy  programs  improves  event‐free  survival  in  patients  with  Hodgkin 
lymphoma. Blood, 2012. 119(7): p. 1665‐70. 
83. 
Moskowitz,  A.J.,  et  al.,  Pretransplantation  functional  imaging  predicts  outcome  following 
autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 2010. 
116(23): p. 4934‐7. 
84. 
Cuccuini, W., et al., MYC+ diffuse large B‐cell lymphoma is not salvaged by classical R‐ICE or R‐
DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood, 2012. 119(20): p. 4619‐
24. 
85. 
Kewalramani, T., et al., Autologous transplantation for relapsed or primary refractory peripheral 
T‐cell lymphoma. Br J Haematol, 2006. 134(2): p. 202‐7. 
86. 
Eary,  J.F.,  et  al.,  Importance  of  pre‐treatment  radiation  absorbed  dose  estimation  for 
radioimmunotherapy of non‐Hodgkin's lymphoma. Nucl Med Biol, 1997. 24(7): p. 635‐8. 


Protocol 2728.00p 
Page 41 of 48 
 
87. 
Eary, J.F., et  al., Preliminary validation  of the opposing  view  method for quantitative  gamma 
camera imaging. Med Phys, 1989. 16(3): p. 382‐7. 
88. 
Dewaraja, Y.K., et al., Accurate dosimetry in 131I radionuclide therapy using patient‐specific, 3‐
dimensional methods for SPECT reconstruction and absorbed dose calculation. J Nucl Med, 2005. 
46(5): p. 840‐9. 
89. 
Fisher, D.R.,  Assessments for high dose radionuclide therapy treatment planning. Radiat Prot 
Dosimetry, 2003. 105(1‐4): p. 581‐6. 
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 42 of 48 
 
APPENDIX 1: 
BEARMAN CRITERIA FOR REGIMEN‐RELATED TOXICITY 
 
 
Parameter 
I (mild) 
II (moderate) 
III (severe) 
IV (life threatening) 
 
 
 
 
 
Allergic 
Pruritus, rash 
Generalized  
Anaphylaxis 
Fatal 
 
 
Urticaria 
 
 
Renal 
 
 
 
 
Creatinine 
1.5‐2x 
>2x increase 
Dialysis 
Fatal 
 
increase 
No dialysis 
 
 
 
 
 
 
 
Pulmonary 
Dyspnea 
Interstitial 
Ventilatory 
Fatal 
 
 
pneumonia 
support or 
 
 
 
 
F102 >50% 
 
 
 
 
 
 
Cardiac 
Mild CHF 
Moderate CHF 
Severe CHF 
Fatal 
 
No therapy needed 
Diuretics needed 
Ejection Fraction 
<30% 
 
 
 
 
 
 
Hepatic 
 
 
 
 
Bilirubin 
2‐6 mg/L 
60‐ 2mg/L 
>20 mg/dL 
Fatal 
SGOT 2‐ 
5 x increase 
>5 x increase 
Encephalopathy 
 
Ascites 
Ascites <100 ml 
Ascites >100 ml 
 
 
 
 
 
 
 
CNS 
Transient 
Somnolence 
Seizure 
Fatal 
 
somnolence 
>36 hr 
or coma 
 
 
 
 
 
 
Stomatitis 
Ulcerations 
IV opiates 
Intubation 
Fatal 
 
 
 
or aspiration 
 
 
 
 
pneumonia 
 
 
 
 
 
 
GI 
Watery stools 
Stools>2L/day 
Hemorrhagic 
Fatal 
 
0.5‐2 L/d 
Subileus 
enterocolitis 
 
 
 
 
NG suction 
 
 
 
 
 
 
Bladder 
Macroscopic 
Macroscopic 
Sclerosing agents 
Fatal 
 
Hematuria 
hematuria 
or surgery needed 
 
 
<7 days 
>7 days 
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 43 of 48 
 
  
 
APPENDIX 2: 
POST TREATMENT EVALUATIONS 
 
 
EVALUATION 
TIME (MONTHS)1 
1 
3 
6 
12 
24 
(continue annually 
until 
relapse/progression) 
CBC 
X 
X 
X 
X 
X 
Chemistries2 
X 
X 
X 
X 
X 
Bone Marrow Biopsy3 
X 
 
 
X 
X 
Bone Marrow Aspirate3 
X 
 
 
X 
X 
SPEP4 
 
 
 
X 
X 
CT/MRI5 
X 
X 
X 
X 
X 
PET‐CT6 
X 
X 
X 
X 
X 
Pulmonary Function Testing 
 
 
 
X 
 
 
1 
Timepoints for these assessments are relative to the date of stem cell infusion. 
 
2 
Chemistries = creatinine, LDH, bilirubin. 
 
3 
Only when clinically indicated, BM biopsy/aspirate PCR (only patients that had prior positive PCR 
studies), flow cytometry, cytogenetics as performed at baseline per standard practice. 
 
4 
Only patients with a prior documented monoclonal protein are required to undergo follow up SPEP 
testing 
 
5 
CT/MRI = chest, abdomen and pelvis. 
 
6 
Post‐treatment PET‐CT scan at 1 month is strongly recommended (but is not required by the study) if 
baseline scan was positive.  Subsequent PET‐CT scans are to be considered (but are not required by 
the study) until complete treatment response has been documented by a negative PET‐CT. 
 
 
Following relapse or disease progression, patients will be followed annually for survival and development 
of secondary malignancies.  Following other significant diagnoses and/or therapies that would confound 
assessment of the relationship between the study treatment and adverse events (e.g., further therapy 
intended to maintain disease remission), patients will be followed annually for disease status, survival, and 
development of secondary malignancies. 
 


Protocol 2728.00p 
Page 44 of 48 
 
APPENDIX 3:  METHODS USED TO CALCULATE RADIATION  
ABSORBED DOSES TO PATIENTS 
a.  Scientific Basis for Internal Dosimetry Calculations 
Radiation absorbed doses will be calculated for each patient’s normal organs and tissues, the whole body, 
and for imageable tumors using methods recommended by the Medical Internal Radiation Dose (MIRD) 
Committee of The Society of Nuclear Medicine (Loevinger et al., 1991).  The MIRD methods account for 
both the penetrating gamma and the non‐penetrating beta radiation (electrons) emitted by radioactivity 
distributed throughout the body.  In the MIRD schema, dosimetry calculations are based on a series of 
direct measurements of the organ biodistribution of radiolabeled antibody in individual patients.  These 
include gamma‐camera images and quantitative activity measurements of the radionuclide used (111In as 
a tracer for yttrium‐90‐labeled antibody) in the major imageable source organs, tumor tissue, red marrow, 
and the total body at various time‐points post‐infusion.  When available, the patient‐specific organ masses 
are used for internal dose calculations rather than generic model values. The mathematical foundations 
for application of these methods to critical organs in high‐dose radioimmunotherapy are well‐established 
(Fisher 1994, 2000; Fisher et al. 2009).   
b.  Rationale  for  the  Use  of  Indium‐111  to  Predict  Yttrium‐90  Biodistribution  for  Deciding  the 
Administered activity of Therapy 
Because 90Y is a pure beta‐emitter, it cannot be imaged accurately or conveniently in the patient.  We 
assume that the biodistribution of the trace‐labeled 111In antibody faithfully represents the biodistribution 
of 90Y antibody in the cancer patient.   Preclinical studies by others showed that the biodistribution of 111In 
antibody usually correlates with 90Y antibody biodistribution (Fisher et al. 2009). Therefore, it is common 
practice  to  use  111In  antibody  measurement  data  to  predict  the  biodistribution  of  90Y  antibody.    The 
correlation may be only partly correct, however, because partial dissociation of  90Y and  111In from the 
immunoconjugate may occur in vivo; some of the free 90Y deposits on bone surfaces, and some of the 111In 
preferentially goes to the testes due to natural uptake of indium by germ cells.  During radiolabeling, 
quality control usually allows less than 2% unbound  111In in the radioimmunoconjugate.  We will not 
measure the unbound fraction in serum after injection.  For dosimetry calculations, however, we will 
assume that the biodistributions of 111In and 90Y labeled antibody are equivalent, recognizing that without 
further correction this assumption may lead to underestimates of  90Y dose to bone surfaces and red 
marrow, and to overestimates of 90Y dose to the testes. 
c.  Direct Measurements in Patients 
(i) Conjugate‐view quantitative planar imaging with anterior and posterior measurements is the most 
widely used method for assessing source‐organ activity in patients.   The conjugate view method does not 
require knowing the depth of the source region and does not depend on assumptions inherent in single‐
view  phantom  simulations,  but  does  incorporate  correction  for  background,  scatter,  and  photon 
attenuation.  
(ii) Biodistribution Imaging 


Protocol 2728.00p 
Page 45 of 48 
 
After a tracer quantity of 111In(usually 111 to 222 MBq or 3 to 6 mCi) labeled to the monoclonal antibody 
is administered, the patient is imaged using  collimated anterior and posterior planar gamma‐camera 
imaging.  Biodistribution imaging begins immediately after infusion of 111In trace‐labeled antibodies on 
day 0.  A nuclear medicine camera with a medium energy collimator, with photopeak settings at 171 and 
245 keV, and a symmetric 15% window around each photopeak, is used for imaging.  Image regions of 
interest  include  head  and  neck,  chest  with  upper  humeri,  abdomen,  and  pelvis  with  upper  femurs.  
Regions  of  interest  are  always  selected  for  the  major  source  organs,  such  as  the  liver,  spleen,  heart 
volume, red marrow space, occasionally for the lungs and kidneys (when suitable images can be obtained), 
and for any other tissue with activity above background, including thyroid, testes, and bladder.  
Normal organs and tumors are visualized when concentrations of 111In antibody in the organ or tumor are 
greater than in the adjacent systemic activity.  Since 111In exhibits significant non‐specific localization in 
the liver, spleen, cardiac blood pool, kidneys, urinary bladder and bone marrow, no additional imaging 
(e.g. 99mTc liver‐spleen, lung or renal scans) will be required to delineate these organs. Background regions 
are  drawn  for  each  organ/region  similar  to  the  methods  described  above.  In  addition,  attenuation 
correction  factors  are  determined  for  the  chest,  abdomen,  and  pelvis  using  the  images  described 
previously.    We  image  tumor  sites  that  have  well‐defined  uptakes  and  retention  of 
111In 
radiopharmaceuticals, allowing us to determine the percent of administered activity per gram of tumor 
tissue for all tumors selected for dose assessment.  Imaging of selected tumors may be conducted for 
various  time  points,  and  time‐activity  curves  can  be  constructed  and  integrated  for  tumor  dose 
assessments. 
Measurements are also made of representative background tissue (such as the thigh muscle), and of a 
counting standard with and without the patient in the camera field‐of‐view.  The outlines for the regions 
of interest are drawn by a technologist from the acquired images, and counts are obtained from the 
selected regions.  The counts are decay‐corrected to an 111In standard.  Patient thickness and the distance 
from the gamma camera to the source organ are determined.  The geometric mean of the anterior and 
posterior  counts  is  obtained  for  each  region  of  interest.    Counts  are  then  corrected  for  attenuation, 
geometry, and background. Total‐body measurements are obtained using whole‐body gamma camera 
sweep in anterior and posterior projections or by an external, non‐imaging gamma probe at a distance of 
4 meters from the patient, to quantify the total 111In activity remaining in the patient, over time, as a 
fraction of the total administered activity.  
Volumes of organs such as liver, spleen, kidneys and lungs are obtained from CT scan reports.  A standard 
containing a known amount of 111In (approximately 1‐2 mCi, in a 250 cc tissue culture flask) is available 
for each patient study.  The exact activity and time of measurement is recorded on the flask and in the 
patient’s data record.  A fluid filled sheet source large enough to cover the entire field of view of the 
camera and containing about 2 mCi  111In is used for transmission and attenuation imaging prior to all 
patient studies.    
(iii)  Attenuation 
Prior to antibody infusion, all patients will have measurement made of their chest, abdomen, and pelvis 
attenuation by transmission scans.  A fluid filled sheet source, large enough to cover the entire useful field 
of view of the camera with gamma rays (16x25‐inches and ½‐ inch thick for our camera), is loaded with 


Protocol 2728.00p 
Page 46 of 48 
 
approximately 2 mCi of 111In.  Uniform distribution of the isotope throughout the sheet source is ensured.  
The source is placed on the lower detector, and the scanning table is brought into place over the source.  
The upper detector is lowered to one patient thickness from the table, and a five minute image is acquired.  
The patient lies on the table, is positioned so that his chest, abdomen, and pelvis are in the field of view, 
and a five‐minute image is taken.  The observed ratio of counts in the flood source activity counted with 
and without the patient overlying is the attenuation correction factor for the various areas (organs) of 
interest. 
(iv) Sampling Times 
Selecting an appropriate number of counting times requires trade‐offs between having sufficient data and 
economizing  the  imaging  costs  and  minimizing  patient  inconvenience.    Our  objective  is  to  select  the 
fewest time points that will provide a reasonable description of the activity‐time curve.  The total number 
of  data  measurement  points  is  typically  three  or  four,  depending  on  shape  of  the  uptake‐retention 
function.  Imaging includes one measurement at or as close to time zero (time of radiopharmaceutical 
infusion), plus additional measurements at least on two of the three days to 72 hours post‐infusion, as 
practical.  These analyses provide an estimate of the fraction of the administered activity that resides in 
each source organ and in the total body at each measurement time post‐infusion. 
d.  Time‐Activity Curves 
The sequential measurement data are plotted to determine the cumulated activity and residence times 
for each source organ.   Plotted are  the fractions of the  total administered  activity observed at each 
measurement time point.  Time‐activity curves are constructed from the measurement data and are 
integrated to infinite time to determine the residence times (, hours) for each source organ, tumor, the 
red marrow, and the whole body.  The points are fitted to an exponential or sum of exponentials.   An 
estimate of the long‐term tail of the time‐activity curve may be made by fitting an exponential function 
to the last two points. We plot the effective fractions present (as measured), rather than the values that 
were  decay‐corrected  from  a  radionuclide  standard,  because  internal  doses  are  calculated  from  the 
integral areas under the effective time‐activity curves.   
e.  Residence Time Calculations: Integrating the Time‐activity Curves 
The  residence  time  (Bq‐sec/Bq  or  Ci‐hr/Ci  administered)  for  a  source  organ  is  the  fraction  of  the 
administered activity in a source organ over time to complete decay, obtained by integrating the time‐
activity curve.  Residence times are the basic input value to software packages (MIRDOSE2 and MIRDOSE3 
computer  programs,  Oak  Ridge  Associated  Universities,  Oak  Ridge,  Tennessee)  and  OLINDA‐EXM 
(Vanderbilt University, Nashville, Tennessee) that implement the MIRD dosimetry schema.  We will use 
OLINDA‐EXM for this project.   
The cumulated activity, Ã h, and residence time,  h, are determined by integrating the area under the 
activity‐time curves for the clinical measurement data for each source organ and the remainder tissues.  
The integrations are carried to infinity for accuracy and simplicity.  Residence times for red marrow are 
determined from a set of gamma camera measurements of 111In activity in marrow spaces (usually the 
right and left acetabula)The long‐term tail of the exponential may be estimated by curve‐fitting.   


Protocol 2728.00p 
Page 47 of 48 
 
f. 
Patient‐specific Dosimetry 
Actual patient weights and organ sizes vary from those used in the standard MIRD dosimetric models.  
Since organ dose is approximately proportional to the inverse of target mass, a correction should be made 
for patient weight and organ mass when actual organ weights are known from CT‐imaging.  The correction 
involves  recalculating  the  S  values  for  each  of  the  source‐target  combinations  where  patient‐specific 
organ volumes are known.  The recalculated S values account for both the gamma component specific 
absorbed  fraction  of  energy  and  the  mass  over  which  the  beta  component  is  averaged.    For  most 
radionuclides, the beta self‐irradiation dose in a source organ is the greater contributor to total organ 
dose (usually more than 90 percent of the total). 
The residence times for each source organ are corrected for actual patient mass (if known from CT‐
imaging volumetrics) using a method described by Rajendran et al. (2004).  This method corrects the beta 
component but does not correct for the lesser‐important gamma component.  For individual organs and 
for the whole‐body, one multiplies the calculated source‐organ residence time,  h, by the ratio of the 
defined reference man or reference woman organ mass to the known organ mass: 
   new     ( h ) (mMIRD/mactual). 
 
 
 
This correction may be appropriate when most of the organ dose is due to non‐penetrating radiation.  The 
new  residence  time  for  each  source  organ  and  for  the  remainder  tissues  may  then  be  entered  into 
MIRDOSE to estimate normal organ and whole‐body doses (in rad/mCi or mGy/MBq administered) for the 
patient.  A similar correction is made in OLINDA‐EXM when patient organ mass is known.  
g.  Estimate of Dose to Testes 
In  male  patients  with  significant  testicular  uptake  of  111In,  we  estimate  the  90Y  dose  to  testes  with 
corrections for  111In disassociation and thickness of tissue due to their superficial position in anterior 
scans.  Regions may be drawn around the testicular uptake on serial anterior gamma camera images.  Care 
is taken to separate the penile activity by instructing the patient to physically move the penis away from 
the testes during each scanning session.  A suitable background is used to correct the counts, but no 
attenuation correction factor is used because the testes are positioned to the anterior view without any 
significant attenuating tissues.   
h.  Estimate of Dose to the Bone Marrow:  
Red marrow dosimetry is challenging because it is difficult to assess 1) the highly variable concentration 
of radioactivity in marrow, and 2) the mass of red marrow in the patient.  Common approaches to marrow 
dosimetry often rely on unreliable estimates of radiolabeled antibody concentration in red marrow or in 
red marrow relative to the concentration in circulating blood or blood plasma.   Rather than measure 
blood  plasma  activity  and  make  uncertain  assumptions,  we  employ  quantitative  imaging  of  defined 
marrow  spaces  (acetabulum,  sacrum,  pelvis,  femoral  head,  or  lumbar  vertebrae)  by  repetitive  direct 
counting.    Indium‐111  activity  can  sometimes  be  quantified  in  lumbar  vertebral  bodies  L2‐L4  after 
injection.  These measurements provide data for evaluating the red marrow time‐activity curve.   
 
 


Protocol 2728.00p 
Page 48 of 48 
 
REFERENCES: APPENDIX 3 
Loevinger R, Budinger TF, Watson EE et al.  MIRD Primer for Absorbed Dose Calculations (revised).  New 
York: The Society of Nuclear Medicine, 1991. 
Fisher DR.  "Radiation Dosimetry for Radioimmunotherapy:  An Overview of Current Capabilities and 
Limitations."  Cancer 73(3Suppl):905‐911; 1994. 
Fisher, DR.  “Internal Dosimetry for Systemic Radiation Therapy.”  Sem. in Rad. Oncol. 10(2):123‐132; 2000. 
Fisher DR, Meredith RF, and Shen S.  “MIRD Dose Estimate Report No. 20: Radiation Absorbed Dose 
Estimates for 111In‐ and 90Y‐Ibritumomab Tiuxetan (ZevalinTM).”   J Nucl Med.  44(3):465‐474; 2009. 
Rajendran JG, Fisher DR, Gopal AK, Durack LD, Press OW, and Eary JF.  “High‐dose 131I‐Tositumomab (anti‐
CD20) Radioimmunotherapy for non‐Hodgkin's Lymphoma: adjusting radiation absorbed dose to actual 
organ volumes.”  J. Nucl. Med.  45(6):1059‐1064; 2004. 
 
 
 
 

SAP_001.pdf: 
Protocol 2728.00p 
Page 33 of 48 
 
The research team will maintain Case Report Forms (CRF) and associated research documentation for 
each patient treated under the protocol.  This documentation includes both clinical data and study‐
specific documents for each patient.  Additional study‐specific documents and radiologic data are 
maintained by the UW Division of Nuclear Medicine.  The Principal Investigator or a designee will verify 
completed CRFs against source documentation on an ongoing basis as they are completed for individual 
patients.  CRFs should be complete and data entered into the study database within 120 days of 
transplant. Data required for analysis of patients treated on this protocol will be maintained in a 
password‐protected study‐specific database. Data from the CRFs are keyed directly into the database by 
authorized research staff and verified on an ongoing basis.   
19.0  STATISTICAL CONSIDERATIONS 
19.1 
90Y dose escalation 
One primary objective of this study is to estimate the MTD of 90Y‐BC8‐DOTA that can be delivered prior to 
BEAM chemotherapy and ASCT in patients with relapsed/refractory lymphoma. The MTD is defined as the 
dose that is associated with a true DLT rate of 25%, where a DLT is defined as a therapy‐related grade III or IV 
Bearman (transplant) toxicity within 30 days of transplant [80]. Dose escalation/de‐escalation will be conducted 
by the “two‐stage” approach introduced by Storer [81]. The starting dose level will be level 1 (10 Gy). In the 
first stage, single patients will be  treated at  escalating doses in  2‐Gy increments  (Table  4)  until a DLT is 
observed. Once a DLT is observed, the second stage will begin at the next lower dose level and patients will 
be treated in cohorts of 4 according to the following rules. If no DLT is observed in a cohort of 4 the next 
cohort will be treated at a dose that is 2 Gy higher; if 1 of 4 experiences a DLT the next group will be treated 
at the same dose; if 2 DLT’s are seen among 4 (or fewer) in a cohort, the next group of 4 will be treated at a 
dose that is 2 Gy lower. This algorithm will continue until 24 patients are treated in the second stage. Following 
the completed observation of the final patient, a two‐parameter logistic model will be fit to the data, thereby 
generating a dose‐toxicity curve based on the observed DLT rate at the various dose levels visited.  Based on 
this fitted model, the MTD is estimated to be the dose that is associated with a DLT rate of 25%. It is possible 
that a patient will be entered on the protocol before all 4 patients in a cohort have been followed sufficiently 
long to evaluate toxicity.  Such patients will be treated at the current dose level and will be used for purposes 
of fitting the dose‐toxicity curve.  These patients will not be used for purposes of dose‐modification, however, 
nor will they be counted towards the total of 24 patients on the second stage for completion of the dose‐
adjustment phase of the trial.  
 
19.2 
Evaluation of efficacy 
 After completing sufficient enrollment to estimate the MTD of this approach, patients will be enrolled into a 
second cohort to evaluate its efficacy in terms of overall response rate, overall survival, and progression‐free 
survival (PFS).  The second primary endpoint of this study will be to estimate the rate of PFS at 1 year from 
ASCT when conditioned with 90Y‐BC8‐DOTA + BEAM, which we will compare to a historical control.  This study 
will  not  necessarily  exclude  patients  that  are  traditionally  felt  to  have  poor  outcomes  from  standard 
myeloablative  conditioning  (e.g.,  DLBCL  failing  to  achieve  remission  after  first  salvage,  HL  with  positive 


Protocol 2728.00p 
Page 34 of 48 
 
functional imaging prior to ASCT) [62, 82].  Furthermore, this study will enroll a variety of histologies: B‐NHL, T‐
NHL, and HL; indolent and aggressive.  Thus, finding an accurate comparison to use as a historical control is 
challenging.  Based on other reports, we will use the following benchmarks for 1‐year PFS for each of these 
unfavorable‐risk subgroups: for example, 10% for DLBCL that relapsed within 1 year of diagnosis (following a 
rituximab‐based induction regimen); 30% for relapsed/refractory MYC+ DLBCL; 60% for rituximab‐refractory 
FL, 40% for HL with a positive PET scan following salvage therapy, and 40% for relapsed/refractory T‐NHL [62, 
63, 83‐85].  We’ll assume that our proposed treatment will have roughly the same impact across these various 
histologies, and the ultimate benchmark that we’ll use to assess potential efficacy will be a weighted average 
of these individual benchmarks, with the weights derived from the proportion of patients with each histology 
enrolled on the trial.  For the current purposes, we’ll assume that the overall benchmark to be used will be 
30%.  If the true 1‐year PFS rate using the proposed approach is 54%, then 24 patients will provide 80% power 
to detect a statistically significant increased rate of PFS from the fixed rate of 30%, based on a one‐sample 
chi‐square test with one‐sided significance level of 5%.  We will include patients who were treated at the MTD 
in the dose‐adjustment phase of the trial in this efficacy sample.  Thus, the number of patients to be enrolled 
in this phase of the trial will be 24‐n, where n is the number treated at the MTD in the Phase 1 portion of the 
trial. 
 
19.3 
Antibody dose adjustment 
A secondary objective of this protocol is to identify the lowest antibody (BC8) dose (mg/kg) that is consistent 
with a favorable biodistribution rate ≥80% in lymphoma patients. A favorable biodistribution in a given patient 
will be defined by the target tissue receiving higher radiation dose per unit‐administered activity (cGy/mCi) 
relative to all critical normal organs (lung, liver, kidney, etc.). To accomplish this goal, the dose to tumor sites 
(lymph nodes, marrow, spleen) and critical normal organs (lung, liver, kidney) will be calculated from the 
measurement data which includes the tumor biopsy data, conjugate views and SPECT/CT images for each 
patient and whole‐body counts using methods previously published and described above [8, 57, 61, 86‐89] . Towards 
this end, we will implement a “stopping rule” that will lead to escalation of the protein dose of BC8 used for 
the initial biodistribution study in each patient (see Table 2) if there is ever sufficient evidence to suggest that 
the true proportion of patients who have a favorable biodistribution following the infusion of 111In‐BC8‐DOTA 
is less than 80%. Equivalently, if we have sufficient evidence to suggest that the proportion of patients who 
fail to achieve favorable biodistribution exceeds 20%, we will escalate the dose of BC8.  Sufficient evidence 
will be taken to be any proportion of patients who fail for which the lower limit of the associated one‐sided 
80% confidence interval exceeds 20%.  Operationally, this rule would activate if any of the following number‐
of‐failures‐among‐patients‐treated is seen:  2 of 4 or fewer, 3 of 7 or fewer, 4 of 11 or fewer, 5 of 15 or fewer, 
6 of 20 or fewer, 7 of 24 or fewer, 8 of 27 or fewer, 8 of 28 or fewer, 9 of 32 or fewer, 10 of 37 or fewer, 11 of 
41 or fewer, 12 of 46 or fewer, 13 of 50 or fewer, 14 of 52 or fewer. These rules have been listed out to the 
maximum possible number to be enrolled as the total sample size will depend on the number of patients 
treated on the dose‐finding portion described above. If the true probability of “failure” is 10%, then the 
probability of escalation of BC8 is approximately .08; if the true probability of failure is 30% or 40%, then the 
probability  of  escalation  is  approximately  .90  and  .99,  respectively  (probabilities  estimated  from  5,000 
simulations).