Clinical trial NCT03480009
Conditions: Abortion in First Trimester
Keywords: medication abortion dextromethorphan pain control
Sponsor: Study Investigator-Sponsor
Start date: 2018-07-28; Completion date: 2019-06-30
Enrollment: 156 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
This study evaluates dextromethorphan as a non-opioid adjunctive medication for pain control during medication abortion. This is double-blinded, four-arm randomized controlled trial enrolling 156 women over a period of 9-12 months: Receiving narcotics+dextromethorphan, narcotics and placebo (microcrystalline cellulose), no narcotics and dextromethorphan and no narcotics and placebo (microcrystalline cellulose).

Detailed description:
Medication abortion using mifepristone and misoprostol is common, accounting for nearly one-third of abortions in the United States in 2014. Although women generally tolerate medical abortion well, pain and bleeding are common and expected side effects. Up to a quarter of women rate their pain as severe during their procedure. Pain management for medical abortion is challenging given that the most acute pain occurs at home rather than under the supervision of medical professionals. Currently there is insufficient evidence to recommend an optimal regimen for pain control in medication abortion and there are concerns surrounding narcotic prescribing and the opiate abuse epidemic. This is a four-arm, prospective, double-blind, randomized controlled trial comparing dextromethorphan administration in conjunction with the current standard regimen (NSAIDs and narcotic medication by request- commonly oxycodone or codeine) to the standard regimen alone. Pain will be evaluated by analgesia usage and self-reported pain scores. Investigators will also investigate factors influencing pain and subjective components of the patient narrative. Ideally, a non-opioid adjunct to NSAIDs or narcotics could be used to control pain and significantly curtail or avoid opioid use. Investigators seek to test the efficacy and safety of dextromethorphan as a non-narcotic analgesic for medication abortion.

Arms: arm 1: Dextromethorphan hydrobromide and patient opts for narcotics (oxycodone or other standard narcotics) arm 2: Avicel PH101 (Microcrystalline Cellulose NF) and patient opts for narcotics (oxycodone or other standard narcotics) arm 3: Dextromethorphan hydrobromide and patient declines narcotic arm 4: Avicel PH101 (Microcrystalline Cellulose NF) for Compounding and patient declines narcotic
Interventions: intervention 1: Dextromethorphan Hydrobromide intervention 2: Avicel PH101 (Microcrystalline Cellulose NF) for Compounding intervention 3: Oxycodone
Intervention descriptions: intervention 1: Dextromethorphan capsule intervention 2: Placebo capsule intervention 3: Participants may opt for the narcotic receiving arms of the study, before being randomized to dextromethorphan/placebo.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
V4 
pg. 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dextromethorphan as a novel non‐opioid adjunctive agent for pain control in 
medication abortion: a randomized controlled trial 
(Clinicaltrials.gov: NCT03480009) 
University of Pittsburgh 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1/17/2019 


V4 
pg. 2 
 
Project Summary 
1 
Justification of project  
2 
Medication abortion accounts for approximately one‐third of first trimester abortions and commonly 
3 
causes severe pain that women experience and manage at home [1‐6]. Currently there are no evidence‐
4 
based recommendations for a medication abortion analgesic regimen. Surveys and literature reviews 
5 
show that most medication abortion providers recommend a combination of non‐steroidal anti‐
6 
inflammatory drugs and narcotics for pain control [7, 8]. 
7 
Given the current epidemic of opioid addiction and the frequency of medication abortion in the United 
8 
States, it is imperative that we seek alternatives to opioid medications to manage pain. By providing 
9 
outpatient opioid medications to medication abortion patients, we may be contributing to the opioid 
10 
abuse problem. This study evaluates dextromethorphan, an over‐the‐counter cough suppressant, as a 
11 
non‐opioid medication adjuvant for pain control in medication abortion. 
12 
Proposed research 
13 
This is a four‐arm, double‐blinded, randomized controlled trial. Our primary outcomes are maximum 
14 
pain scores and total analgesia usage, and our secondary outcomes are differences in mean pain score 
15 
between interventions as well as patient satisfaction with their pain control during medication abortion. 
16 
We hypothesize that dextromethorphan administration in conjunction with the current standard 
17 
regimen (ibuprofen, narcotic by request) will decrease patient pain scores and total analgesic usage 
18 
compared to placebo in conjunction with the current regimen. Our study will be conducted at Planned 
19 
Parenthood of Western Pennsylvania, coordinated by the Center for Family Planning Research of the 
20 
University of Pittsburgh Medical Center.   
21 
New features  
22 
This study will be the first to evaluate dextromethorphan for pain control in medication abortion, and 
23 
one of few to evaluate use of this medication for gynecologic pain control. Dextromethorphan is a 
24 
promising medication given its long safety record, easy administration and affordability [9]. 
25 
Problems anticipated  
26 
We anticipate that there could be difficulty with enrollment, as women presenting for medication 
27 
abortion may not be receptive to additional information regarding a research study or to the extra 
28 
burden of time related to enrollment in a research study. However, with this potential challenge in 
29 
mind, we plan to succinctly inform patients of the potential for direct benefit to them with the goal to 
30 
overcome their hesitation about participation and allow us to provide them with more detailed 
31 
information. We also have planned this study to minimize the duration of engagement and burden on 
32 
participants to enhance feasibility. 
33 
The medication administration schedule may prove difficult for patient compliance. Participants will be 
34 
prompted by text message as to when they should use their study medications based on their projected 
35 
misoprostol administration schedule discussed in clinic. This will allow us to support and encourage 
36 
medication administration at the correct times relative to misoprostol administration. This active 
37 
engagement is also designed to support participants with timely data reporting.  
38 


V4 
pg. 3 
 
1. Description of Project  
39 
1.1 Rationale and objectives of the study  
40 
1.1.1 
Rationale  
41 
Medication abortion using mifepristone and misoprostol is common, accounting for nearly one‐third of 
42 
first trimester abortions in the United States in 2014 [6].  Although women generally tolerate medication 
43 
abortion  well, pain and bleeding are common and expected with medication abortion [10]. Pain 
44 
management for medication abortion is challenging since the most acute pain occurs at home rather 
45 
than under the supervision of medical professionals.  
46 
Pain experienced with medication abortion can be severe. In a randomized controlled trial utilizing a 
47 
mifepristone/misoprostol regimen without premedication, women reported mean pain scores of 8/10 
48 
one hour after misoprostol administration [1].  Wiebe et al. monitored pain after premedication with 
49 
ibuprofen or acetaminophen with codeine in a methotrexate/misoprostol regimen and found that 23.4% 
50 
of patients reported severe pain (9‐10/10) in the first 24 hours after misoprostol administration [2]. 
51 
Raymond et al. compared different analgesic regimens of ibuprofen in medication abortion  with 
52 
mifepristone and misoprostol and found mean maximum pain scores of 7.1 and 7.3 for prophylactic 
53 
versus as‐needed ibuprofen dosing. [5] In trials varying the timing of administration of vaginal 
54 
misoprostol after mifepristone administration, median pain scores during the abortions ranged from 57‐
55 
64 mm on a Visual Analogue Scale (VAS) [3, 4]. A structured literature review from 2006 of first trimester 
56 
medication abortions found that approximately three‐quarters of patients use narcotics on the day of 
57 
prostaglandin administration to manage their pain [7]. A survey of National Abortion Federation clinics 
58 
in 2008 found that 95% of providers routinely prescribed analgesics for medication abortion: 51% 
59 
prescribed acetaminophen with codeine and 44% prescribed non‐steroidal anti‐inflammatory drugs [8].  
60 
The pain experienced by women during medication abortion is a function of uterine cramping and 
61 
passage of pregnancy tissue through the cervix. However, the experience of pain is complex and a 
62 
subjective multifactorial phenomenon. Prior studies have found that younger age, nulliparity and 
63 
increasing gestational age are predictors for higher reported pain scores during medication abortion [10, 
64 
11].  Asian race and higher education have been associated with decreased narcotic use during 
65 
medication abortion [12]. Individual pain history can also be predictive, as women who report more pain 
66 
during menses consistently also report higher pain scores during medication abortion [10]. Women who 
67 
suffer from chronic pain syndromes and substance abuse also struggle with acute pain control [13]; 
68 
however, this has not been specifically studied for medication abortion.  
69 
Currently there is insufficient evidence to recommend an optimal regimen for pain control in medication 
70 
abortion and there are concerns surrounding narcotic prescribing and the opiate abuse epidemic. From 
71 
1999‐2010, opioid overdoses have risen steadily in parallel with opioid prescriptions. In 2015, there 
72 
were 33,091 opioid‐use related deaths, half of which involved prescribed narcotics [14].  A mixed‐
73 
methods study of patients with a diagnosis of substance use disorder found that approximately half had 
74 
their first narcotic exposures through use of prescribed medication and this may have contributed to 
75 
their ultimate addiction [15]. The Society of Family Planning Clinical Guideline on medication abortion  
76 
recommends “instructions for analgesia with over‐the‐counter medications” and “oral narcotics to use 
77 
as needed” [16]. Given the current epidemic of opioid addiction and the frequency of medication 
78 
abortion in the United States, it is imperative that we seek alternatives to opioid medications to manage 
79 


V4 
pg. 4 
 
pain. By providing outpatient opioid medications to medication abortion patients, we may be 
80 
contributing to the opioid abuse problem. 
81 
Dextromethorphan (DM) has potential to be a safe and effective option for pain control in medication 
82 
abortion. As a N‐methyl‐D‐aspartate (NMDA) antagonist, dextromethorphan functions by blocking the 
83 
transmission of pain signals from peripheral nociceptors to the central nervous system.  It is not directly 
84 
anti‐nociceptive, but instead modifies the perception of pain and is largely dependent on the 
85 
concomitant use of another analgesic. Dextromethorphan has demonstrated synergy with both opioids 
86 
and nonsteroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) [9], and therefore may be useful in optimizing pain 
87 
control and minimizing or eliminating opioid use. Dextromethorphan may also be an effective 
88 
preemptive analgesic, reducing pain sensation when administered prior to the insult.  This principle has 
89 
been demonstrated with ketamine administration, another NMDA antagonist, in “Expedited Recovery 
90 
After Surgery (ERAS)” protocols [17]. Preemptive administration has been shown to decrease both 
91 
intraoperative and postoperative opioid needs. Dextromethorphan has been studied in acute post‐
92 
operative pain as well as in chronic and neuropathic pain management [9]. Oral, orthopedic and 
93 
gynecologic surgery studies have all shown attenuation of pain or opioid use by using preoperative 
94 
dextromethorphan in doses varying from 27 mg‐120 mg [18‐21]. However, several negative studies also 
95 
exist, though these studies are limited by concerns about adequate dosing or possible confounding by 
96 
administration with other central pain modifying drugs [22, 23]. 
97 
Dextromethorphan, the most frequently used cough suppressant in the United States, has a long track 
98 
record of safety associated with over‐the‐counter use in adults and children since receiving FDA 
99 
approval in 1958. It is not considered habit‐forming, although there is potential for abuse as large doses 
100 
cause hallucinations and a dissociative state and has primarily been abused by adolescents aged 13‐15 
101 
years. Dextromethorphan toxicity can result in hyperthermia and metabolic acidosis at its most extreme, 
102 
however the more common toxicities arise from overdosing of other agents included in cough 
103 
medications such as pseudoephedrine or acetaminophen [24]. A rare adverse effect of 
104 
dextromethorphan is serotonin syndrome when taken with selective serotonin reuptake inhibitors or 
105 
monoamine oxidase inhibitors [25]. 
106 
Society of Family Planning guidelines recommend a combination of NSAIDs and opioid analgesia for 
107 
home pain control associated with medication abortion. Attempting to limit or withhold narcotics 
108 
because of the opioid abuse epidemic in the absence of an alternative analgesic diminishes our 
109 
acknowledgement of patient suffering during medication abortion. However, prescribing narcotics also 
110 
contributes to the epidemic. Ideally, a non‐opioid adjunct to NSAIDs or narcotics could be used to 
111 
control pain and significantly curtail or eliminate opioid use.  We seek to test the efficacy and safety of 
112 
dextromethorphan as a non‐narcotic adjuvant analgesic for medication abortion.  
113 
1.1.2 
Objectives and hypothesis  
114 
Study hypothesis: We hypothesize that dextromethorphan administration in conjunction with the 
115 
current standard regimen (ibuprofen, narcotic by request) will decrease patient pain scores and total 
116 
analgesic usage compared to placebo in conjunction with the current regimen. 
117 
Primary objectives:  
118 


V4 
pg. 5 
 
 
To assess worst pain score as measured by an eleven‐point Numeric Rating Scale (NRS‐11) for 
119 
women who receive dextromethorphan vs. placebo as an adjunct to a standardized pain 
120 
regimen for medication abortion 
121 
 
To evaluate analgesic usage during medication abortion for women who receive 
122 
dextromethorphan vs. placebo as an adjunct to a standardized pain regimen for medication 
123 
abortion  
124 
Secondary objectives: 
125 
 
To evaluate differences in mean pain score between women who receive dextromethorphan vs. 
126 
placebo as an adjunct to a standardized pain regimen for medication abortion 
127 
 
To assess patient satisfaction with pain control  
128 
 
129 
 
130 
1.2 Previous similar studies   
131 
Four studies have evaluated methods of analgesia for first trimester medication abortion. In a 
132 
randomized double blinded exploratory trial with mifepristone and sulprostone, Weber and Fontan 
133 
demonstrated that acetaminophen seemed to increase pain scores and pain duration in multiparous 
134 
women undergoing medication abortion  [26]. In their prospective cohort study looking at management 
135 
of adverse effects during abortion with vaginal misoprostol only, Jain et al. showed that acetaminophen 
136 
and loperamide administration decreased opioid medication use and diarrhea; however, they did not 
137 
collect information on pain severity [27]. Wiebe et al. conducted a double‐blinded randomized 
138 
controlled trial with a methotrexate and misoprostol regimen that compared placebo versus 
139 
acetaminophen and codeine versus ibuprofen alone that demonstrated statistically similar pain scores 
140 
and analgesic consumption except for a significant decrease in narcotic use in the codeine intervention. 
141 
[2] Finally, Livshits et al. conducted a double blinded randomized controlled trial using a mifepristone 
142 
and misoprostol regimen that showed ibuprofen to be superior to acetaminophen for pain relief after 
143 
onset of abortion symptoms [1].  
144 
The literature regarding the use of dextromethorphan in acute postoperative pain management from a 
145 
variety of procedures suggests improved pain control or reduced analgesia usage in a majority of 
146 
reviewed papers [9]. In gynecology, there have been few trials looking at dextromethorphan for acute 
147 
pain control. Four studies have administered preoperative dextromethorphan prior to non‐malignant 
148 
elective total abdominal hysterectomy and three out of the four found decreased postoperative narcotic 
149 
use [20, 21, 23, 28]. Ilkjaer also tested dextromethorphan in a double blinded randomized control trial 
150 
for postoperative pain after dilation and curettage for first trimester surgical abortion [29]. They did not 
151 
find any difference in post procedure analgesia usage or pain scores. Notably in this study, patients 
152 
underwent D+C with propofol sedation rendering the patient asleep during the most painful portion of 
153 
the procedure. Most of the immediate post‐operative VAS scores were below 40mm, and after the first 
154 
30 minutes, most were below 20mm, representing minimal pain. Such low intensity post‐operative pain 
155 
is difficult to study because large numbers of participants would be needed to discern such small 
156 
differences in pain control. Additionally, pain after D+C is typically short‐lived, also contributing to the 
157 
difficultly in discerning differences in outcomes.  
158 
1.3 Design and methodology  
159 


V4 
pg. 6 
 
 
160 
1.3.1 
Research design and General Methodological Approach  
161 
This is a four‐arm, double‐blind, randomized controlled trial.  
162 
  
163 
Women seeking medication abortion independent of this study will present to Planned Parenthood of 
164 
Western Pennsylvania (PPWP). Their eligibility for medication abortion per Planned Parenthood 
165 
Federation of America medical guidelines will be assessed. They will then be asked if they would like to 
166 
receive narcotics for pain control per routine clinical care and then subsequently offered participation in 
167 
this study to avoid any influence over their decision regarding narcotics.  
168 
All women who choose to participate will receive standardized counseling about how to take pain 
169 
medications during their abortion and will be given written instructions regarding expectations about 
170 
pain control and how to take both their study medication and routine pain medications. They will 
171 
undergo their medication abortion as per the current PPWP protocol in effect at the time of their visit.  
172 
The intervention arms are first participant‐determined as they self‐select into opioid‐receiving and non‐
173 
opioid‐receiving groups. Within each of those two groups, patients will be randomized to receive either 
174 
dextromethorphan or placebo as adjunctive pain medication. It is expected that the non‐opioid 
175 
receiving group will only use NSAIDs and randomized study medication for pain control, and that the 
176 
opioid‐receiving group will use NSAIDs, their clinically prescribed narcotic medication and randomized 
177 
study medication.  
178 
The active study drug is dextromethorphan.  The FDA maximum daily dosing as an anti‐tussive is 120 mg 
179 
daily in divided doses. One study looking at dextromethorphan for acute analgesia demonstrated that a  
180 
single dose at 120 mg resulted in increased adverse effects of the drug without any improvement in pain 
181 
scores compared to a dose of 60 mg [30]. A study that dosed at 27 mg TID did not demonstrate any 
182 
effect on pain scores [23]. Consistent with the potential ability for dextromethorphan to be used as a 
183 
preemptive analgesic and with known pharmacokinetics, we have scheduled the first dose to be 
184 
administered prior to misoprostol use followed by two additional subsequent doses, for a total of three 
185 
Randomization 
Presenting for 
MAB 
Opts for 
Narcotic 
NSAID + 
narcotic + DM
NSAID + 
narcotic + 
placebo 
Declines 
narcotic 
NSAID + DM 
NSAID + 
placebo 
MAB= medical abortion, NSAID= non‐steroidal anti‐inflammatory drug, DM= dextromethorphan  


V4 
pg. 7 
 
doses spaced to optimize analgesia [31].  Pre‐emptive dosing of the study medications also permits 
186 
absorption prior to potential nausea and vomiting associated with misoprostol administration.  
187 
Timing of drug administration will be linked to misoprostol administration. Participants will be instructed 
188 
to take their first dose of study medication (dextromethorphan 60 mg vs. placebo) one hour before 
189 
misoprostol administration. Study medications are encapsulated and can be taken either as a capsule or 
190 
as capsule contents mixed in a liquid if the patient is unable to swallow pills.  Based on the known half‐
191 
life of three hours, participants will take a second dose of study medication (dextromethorphan 30 mg 
192 
vs. placebo) two hours post misoprostol administration and a final, 3rd dose of study medication 
193 
(dextromethorphan 30 mg vs. placebo) five hours post misoprostol administration to facilitate three 
194 
hour intervals between doses and with the aim of maintaining continuous dosing over 9 hours, during 
195 
which the majority of pain would be anticipated.  
196 
A texting application (textit.in) will be used to communicate with participants after they leave the clinic.  
197 
Kew demonstrated that participants find texting to be an acceptable method of reporting data in 
198 
research, and in fact, find that it is more private than pen and paper [32]. Christie et al. showed that text 
199 
message reporting of pain with a NRS‐11 correlates well with pen and paper logs [33]. Both studies had 
200 
very high (97‐100%) response rates. All participants will be asked to report their pain scores at the 
201 
following times: at the time of misoprostol administration, every time study drug is taken (1‐hr before 
202 
and 2 and 5‐hrs after misoprostol use) and at eight and twenty‐four hours after misoprostol 
203 
administration.  At each interval, they will report their maximum pain since their last report, any adverse 
204 
effects and any other pain medications taken (ibuprofen, acetaminophen and narcotics). We will also 
205 
encourage participants to report breakthrough pain at any time. All calls made to the emergency PPWP 
206 
line will be noted in their charts as well as any additional interventions required.  
207 
The data received by text on drug administration and pain scores will be reviewed with the participant 
208 
during a follow‐up phone call conducted by research study staff approximately three days (window 3‐5 
209 
days) after taking misoprostol.  Participants will additionally be asked to retrospectively report their 
210 
most severe pain score (NRS‐11) and the approximate time that their pain peaked. Participants will be 
211 
reminded to complete the routine medication abortion follow‐up care with PPWP to confirm the 
212 
medication abortion outcome. 
213 
  
214 


V4 
pg. 8 
 
 
215 
 
216 
1.3.2 
Criteria for selection of subjects  
217 
Recruitment for this study will occur at PPWP. Research activities will be coordinated through the Center 
218 
for Family Planning Research (CFPR) at Magee‐Womens Hospital. 
219 
Inclusion Criteria  
220 
 
Willing and able to provide informed consent 
221 
 
Women aged 18 and over   
222 
 
English‐speaking 
223 
 
Eligible for medication abortion per PPWP protocol  
224 
 
Self‐reported reliable cellular phone access for the duration of study participation 
225 
 
Able to receive and reply to a “test” text at time of consent  
226 
 
Willing to comply with the study protocol 
227 
Exclusion criteria  
228 
 
Use of selective serotonin reuptake inhibitors or monoamine oxidase inhibitors in the prior 14 
229 
days, or anticipated use in the subsequent 14 days  
230 
 
Allergy to any component of the medication abortion regimen or study drug  
231 
 
Dextromethorphan use within twenty‐four hours of study medication, current or anticipated  
232 
 
Currently on opioid maintenance therapy or chronic opioid medication use for pain control 
233 
 
Has any other condition that, in the opinion of the investigator, would preclude informed 
234 
consent, make study participation unsafe, complicate the interpretation of the study outcome 
235 
data, or otherwise interfere with achieving the study objectives 
236 
 
237 
1.3.3 
Subject recruitment and allocation  
238 


V4 
pg. 9 
 
Participants will be recruited from seeking medication abortion at PPWP. There will be no external 
239 
advertising to recruit for this study to avoid undue influence in decision‐making about pregnancy 
240 
termination. Patients will be informed of the study and given the option of participation after they have 
241 
otherwise completed their routine abortion counseling and consenting. Study recruitment may be 
242 
performed by the Principal Investigator (PI), co‐investigators or research assistants from the CFPR. For a 
243 
complete description of these roles and other staff at the CFPR, please see section 3.2.1, Personnel.  
244 
A biostatistician not associated with recruitment for the study will prepare the randomization sequences 
245 
with Stata statistical software, release 14.2. The opioid‐receiving arm and non‐opioid receiving arm will 
246 
each have independent randomization schemes with random block sizes of 2, 4 and 6 and a 1:1 
247 
allocation sequence.  After the block randomization keys are generated, they will be given to the 
248 
research pharmacist who will prepare packets to consist of four 30 mg capsules of dextromethorphan or 
249 
placebo. Study staff dispensing medication will not have access to randomization sequences and will 
250 
only have access to the sequentially numbered, opaque, sealed packets. This trial is double‐blind; both 
251 
study staff and participants will be blinded to medication assignment. The blind may be broken if 
252 
deemed to be clinically necessary in the event of a serious adverse event, please see Section 1.3.7, 
253 
Criteria for discontinuation. PPWP staff will not be given information about arm assignment when the 
254 
patient presents for their routine medication abortion follow up.  
255 
 
256 
1.3.4 
Description of the drugs and devices to be studied 
257 
Dextromethorphan is an NMDA receptor antagonist commonly used as an over‐the‐counter anti‐tussive. 
258 
As an anti‐tussive, standard adult dosing is 20‐30 mg every 6‐8 hours or 60 mg twice daily with a 
259 
maximum dose of 120 mg in 24 hours. We will stay within these dosing guidelines for this study.  
260 
Our study drug will be compounded by an outside pharmacy working in close conjunction with our 
261 
Investigational Drug Service to ensure quality and purity for participant safety.   
262 
Our study drugs are Avicel (a hypo‐allergenic cellulose base) for placebo, and dextromethorphan 
263 
hydrobromide for active drug. The chemical structure of dextromethorphan is shown below:  
264 
[34] 
265 
 
266 
Our placebo consists of Avicel (microcrystalline cellulose.) The chemical structure of Avicel is shown 
267 
below: 
268 
 
269 


V4 
pg. 10 
 
[35] 
270 
 
271 
1.3.5 
Admission procedure  
272 
Pre‐screening and consent (Timepoint 1‐ Eligibility and Consent): 
273 
1) The potential participant will present for her scheduled appointment for medication abortion at 
274 
PPWP. 
275 
2) After undergoing routine counseling and consent for her medication abortion, including 
276 
counseling about pain management and deciding whether she would like an opioid analgesic 
277 
prescribed, the potential participant will be offered an opportunity to participate in this study 
278 
and given study information (please see Appendix).   
279 
3) If interested, the potential participant will meet with a research assistant who will provide an 
280 
overview of the study; a pre‐screen will be administered to assess eligibility (please see script in 
281 
Appendix).  
282 
4) If the participant is eligible per the pre‐screen and interested in participation, the participant 
283 
and research staff will discuss study protocol, risks, and benefits. She will be given ample 
284 
opportunity to ask questions. She will be reminded that participation is voluntary and that if she 
285 
declines participation, her refusal will not affect her subsequent care. 
286 
5) A research physician will confirm understanding of the study and obtain informed consent for 
287 
study participation. An unsigned copy of the consent will be given to the participant.  
288 
Counseling (Timepoint 2‐ Medication Abortion)  
289 
1) The physician can then proceed with routine medication administration for the medication 
290 
abortion. The participant will be assessed again for her certainty regarding her medication 
291 
abortion. Any questions will be answered. She will then take her mifepristone for her 
292 
medication abortion.  We anticipate that informed consent and the medication abortion can 
293 
occur in the same encounter, however this may be subject to clinic patient flow and the 
294 
medication abortion administration may occur after additional study screening procedures are 
295 
completed prior to final eligibility confirmation.  
296 
Counseling (Timepoint 3‐ Screening and Counseling)  
297 
1) Screening starts when the participant signs the informed consent document.  A research 
298 
clinician will obtain the participant’s pertinent medical history.    
299 
2) A short baseline demographics survey including an assessment for pain will be administered by 
300 
research staff.  
301 
3) A test text will be sent to the participant’s cellular phone to confirm her ability to receive and 
302 
send text messages with the messaging system (textit.in).  
303 


V4 
pg. 11 
 
4) The participant will be counseled about the study protocol and medication management. She 
304 
will also be given a handout for home use with frequently asked questions. She will be informed 
305 
that she can take routine pain medications throughout the medication abortion as needed for 
306 
pain, in addition to the study medications as directed per protocol.  
307 
5) Additionally, the participant will be asked when she anticipates self‐administering misoprostol 
308 
within the clinical protocols in effect at the time of the visit. Study medication timelines will be 
309 
reviewed with the participant and she will be given a handout outlining her timeline of 
310 
anticipated medication administration that will correspond to her text message reminders.  
311 
Randomization (Timepoint 4‐ Randomization and Dispensation) 
312 
1) The participant's eligibility will be confirmed by the study physician prior to randomization.  
 
313 
2) The participant will then be randomized by obtaining the next sequentially numbered, opaque, 
314 
sealed envelope, which will contain a package with either the study medication or placebo. 
315 
Medication dispensation will be recorded in a study drug accountability log. Medication 
316 
dispensation will be recorded in a study drug accountability log. Medication dispensation will be 
317 
carried by a listed physician‐investigator.   
318 
3) The participant will be compensated for her participation after dispensation of the study drugs.  
319 
4) The participant will be discharged home after all questions are answered.  
320 
Medication administration (Timepoint 5‐ Medication administration)  
321 
1) One hour prior to the participant’s planned misoprostol administration time, a reminder 
322 
text will be sent to take her first two tablets of study drug. A pain score, any pain medication 
323 
taken, and any side effects experienced will also be reported. The types of pain medication 
324 
the participant has available at home will be collected at this time.  
325 
2) The participant will self‐administer her misoprostol at the pre‐determined time, unless she 
326 
has previously responded to change her scheduled time via the texting system. She will 
327 
receive a text reminding her to take her misoprostol at this time and can also reschedule her 
328 
misoprostol time as needed. This loop repeats until the participant indicates that she has 
329 
taken her misoprostol. At the time of the reminder text, information about her maximum 
330 
pain since the last text, all side effects experienced, and all non‐study pain medications used 
331 
will be collected.    
332 
3) Two hours after misoprostol administration, the participant will be prompted to take her 
333 
next dose of study medication and to report her maximum pain over the preceding 2 hours, 
334 
all side effects experienced, and all non‐study pain medications used.  
335 
4) Five hours after misoprostol administration, the participant will be prompted to take her 
336 
next dose of study medication and to report her maximum pain over the preceding 3 hours, 
337 
all side effects experienced and all non‐study pain medications used. 
338 
5) Eight hours after misoprostol administration, the participant will be prompted to report her 
339 
maximum pain over the preceding 3 hours, all side effects experienced, and all non‐study 
340 
pain medications used. 
341 
6) Twenty‐four hours after misoprostol administration, the participant will be prompted to 
342 
report her maximum pain over the preceding 16 hours, all side effects experienced, and all 
343 
non‐study pain medications used. She will be asked to report her satisfaction with her pain 
344 
control on a Likert scale of 1‐4, with 4 being most satisfied and 1 being least satisfied.  
345 


V4 
pg. 12 
 
7) The patient will be prompted via text message to take her medication in concordance with 
346 
the projected time discussed at her MD visit. The patient can adjust her planned time of 
347 
misoprostol administration by replying to text prompts, and if so, the subsequent 
348 
medication reminder text messages will be adjusted to reflect the new time of misoprostol 
349 
administration.  Misoprostol administration timing can be adjusted to any degree if the 
350 
window remains consistent with the PPWP clinical protocol.  
351 
 
352 
1.3.6 
Follow‐up procedure  
353 
A research assistant will call the participant 3‐5 days after misoprostol administration to assess 
354 
maximum pain and timing of maximum pain during the entire medication abortion experience. The 
355 
participant will also be asked whether she experienced any adverse events or sought additional 
356 
emergent or non‐emergent care. She will be reminded and encouraged to keep her follow‐up as 
357 
scheduled with Planned Parenthood to confirm completion of her medication abortion, as well as 
358 
reminded to avoid SSRI and MAOi medication for the two weeks following her medication 
359 
administration.  
360 
If emergency care is sought, no interventions or post‐abortion care will not be limited due to study 
361 
participation. The University of Pittsburgh Medical Center will provide for emergency care directly 
362 
related to participation in research; however patients of PPWP have all their non‐emergent follow‐up 
363 
care included in the cost of the medication abortion.  
364 
Patients who do not reply to text‐messaging prompts will be contacted twice in the week following their 
365 
misoprostol administration to elicit reasons for their non‐participation and appropriately categorize 
366 
these patients in terms of follow up. If they took their study medication, the routine follow up phone call 
367 
will be used to confirm their medication administration and ask for their worst pain score. If they did not 
368 
take, or did not complete, their study medication follow‐up data will still be collected.  If they did not 
369 
complete their medication abortion, no further information will be elicited.  Participants who withdraw 
370 
their consent or are discontinued from the study prior to randomization will not be contacted for any 
371 
follow‐up information. 
372 
1.3.7 
Criteria for discontinuation  
373 
Participants may withdraw from the study at any time.  No further interventions or prospective data will 
374 
be collected after a participant withdraws consent. In the event a participant experiences a serious 
375 
adverse event, whether to discontinue the participant from the study immediately secondary to safety 
376 
concerns will be at the discretion of the primary investigator and may involve breaking the blind if 
377 
deemed requisite to care for the participant. To break the blind, the PI will reference a secure database 
378 
connecting the patient’s medication packet number to their drug assignment.  
379 
However, there are almost no circumstances under which it is expected that unblinding will be 
380 
necessary for the provision of medical treatment or to otherwise protect the safety of study 
381 
participants. Dextromethorphan has a wide margin of safety and study dosing has been selected such 
382 
that risk of overdose is minimal, even if all study drug were taken at once.  In the event that a 
383 
participant might be put at undue risk by continuing product use, the Investigator may discontinue study 
384 
product use by this participant; however, knowledge of the specific product to which the participant was 
385 
assigned should not be necessary to guide further follow‐up and/or treatment. 
386 


V4 
pg. 13 
 
Participants will be discontinued from further study participation if: 
387 
 
The participant will not undergo a medication abortion for any reason  
388 
 
Participant is found to meet exclusion criteria after informed consent has been signed 
389 
Participants who are discontinued after randomization will be kept in the trial and included in an 
390 
intention‐to‐treat analysis. A per‐protocol analysis will also be performed to better assess efficacy of the 
391 
intervention while acknowledging the risks of attrition bias [36]. 
392 
All protocol deviations will be documented and when possible, discussed with a study clinician in 
393 
advance except when necessary to prevent harm to a subject. All protocol deviations will be reported to 
394 
the Institutional Review Board (IRB) as per IRB policies. 
395 
1.3.8 
Laboratory and other investigations  
396 
There will be no laboratory tests required for this study.  
397 
1.3.9 
Data Management    
398 
The CFPR staff, with assistance from the principal investigator, will create electronic data collection 
399 
forms in REDCap. Each study variable will be named and coded electronically and data entered directly 
400 
into a REDCap database and will be backed up on the hospital server. REDCap is a web‐based application 
401 
for building and managing online surveys and databases and provides automated export procedures for 
402 
data downloads to statistical packages, such as STATA. Collection of questionnaire and text messaging 
403 
data will be entered in a secure database by research staff. Contact information will be kept on our 
404 
secure server to prevent transportation of participant identifiers. Before the completion of the study 
405 
visit or phone call, charts will be reviewed by study staff to ensure completeness and quality of data. 
406 
Paper files will be locked and secured, and transported from PPWP to CFPR at the end of each 
407 
recruitment day. A linkage log will be maintained on our secure server and directly entered from PPWP 
408 
on each recruitment day. The linkage log will never be transported alongside participant charts to 
409 
maintain data security. Our participant data security plan has been preliminarily approved by our 
410 
institutional Policy Risk and Compliance team.   
411 
Access to the study data will be restricted to research staff and study investigators. Monitoring of data 
412 
will be performed by the principal investigator and research coordinator to assure that the clinical staff 
413 
adheres to the protocol and that data is entered completely and accurately into the database. Research 
414 
data is maintained for a minimum of seven years. Only members of the CFPR are authorized to access 
415 
the computer database and final trial datasets. Appropriate firewall and virus scanning software are 
416 
installed and updated routinely by the hospital support staff. 
417 
Complications and side effects will be continuously monitored by research staff and investigators (on 
418 
site and available during normal business hours, on call 24 hours per day outside of business hours). All 
419 
participants reporting an adverse event will be followed clinically until the occurrence resolves (returns 
420 
to baseline), stabilizes, until the adverse event is otherwise explained, or the participant is lost to follow‐
421 
up.  Per the University of Pittsburgh IRB Policy and Procedures Manual Section XVII, the University of 
422 
Pittsburgh IRB will be notified of any serious adverse events. If any severe adverse events or 
423 
complications occur, one of the investigators will notify the IRB within 24 hours.  
424 


V4 
pg. 14 
 
The daily monitoring of participant safety, data collection, recruitment, and confidentiality will be the 
425 
primary responsibility of the principal investigator and the research coordinator. These individuals, 
426 
therefore, will serve as the foundation of the data and safety monitoring plan. Enrollment, outcomes, 
427 
and adverse events will also be reviewed in biweekly meetings with the CFPR staff. At the time of annual 
428 
review, the regulatory coordinator and principal investigator will be responsible for providing summaries 
429 
of monitoring reports to the University of Pittsburgh IRB. Severe complications or side effects will be 
430 
managed with evaluation and treatment as indicated at the discretion of the evaluating clinician. A study 
431 
investigator will be available by pager 24 hours a day to direct care should a study participant have a 
432 
problem or question. 
433 
1.3.10 Data Analysis  
434 
 Analysis will be performed using statistical software, such as STATA release 14.2 (StataCorp LP, College 
435 
Station, TX) or similar. Analyses will be performed using an intention‐to‐treat approach with respect to 
436 
patient self‐selection into opioid and non‐opioid arms, as well as an as‐treated analysis by querying the 
437 
Pennsylvania Prescription Drug Monitoring Program (PA PDMP) to see if participants are filling their 
438 
prescriptions and secondly, by pain medications taken (opioid vs non‐opioid) self‐reported via text 
439 
message. For missing data in participants who discontinue after randomization, pain scores will be 
440 
assumed to be the worst (10/10) for conservative analysis and to avoid magnifying any drug effect. 
441 
Analgesia usage assessment for patients with missing data will carry forward their last usage report. If 
442 
there was no analgesia usage reported, then that data will be blank.  
443 
Baseline clinical characteristics will be compared between the opioid‐receiving and non‐opioid‐receiving 
444 
groups, as well as the aforementioned medication usage groups, using Fisher’s exact, Student’s t tests, 
445 
and Mann Whitney U tests where appropriate. Similar analysis will also be carried out within the opioid‐
446 
receiving and non‐opioid‐receiving arm to evaluate the comparability of the groups after randomization. 
447 
The primary outcome of maximum pain score and analgesia usage will be compared using Student’s t‐ or 
448 
Mann Whitney U tests, where appropriate. Linear mixed effects models will be used to assess the 
449 
impact of the intervention on pain scores over time and to evaluate whether any baseline demographic 
450 
or clinical variables are associated with pain. Likert results for satisfaction with pain control will be 
451 
compared with the Mann‐Whitney U test. Frequency of adverse events will be assessed for significance 
452 
with the Mann‐Whitney U test.  Statistical analysis will be performed by the Principal Investigator in 
453 
conjunction with a staff biostatistician.  
454 
1.3.11 Number of participants and statistical power 
455 
A study using an NRS‐11 to evaluate pain during medication abortion  found mean pain scores for the 
456 
two arms that were 8.35 (standard deviation (SD) 1.6) and 8.2 (SD 1.7) [1]. Another study using an NRS‐
457 
11 sought to detect a difference of 1.3/10 with a SD of 3 based on other studies evaluating pain [2, 37]. 
458 
Our own clinical experience suggests that a difference of 2.0 would be meaningful. Based on these 
459 
studies and our experience, we would need a sample size of 34 participants per arm to detect a 
460 
difference of 2.0 on a NRS‐11 with 80% power, or a total of 136 participants. With an estimated 15% 
461 
dropout and loss to follow‐up rate, we plan to randomize a total of 156 participants across four arms 
462 
and with a screen fail rate of 15% we plan to screen up to 192 participants.  
463 


V4 
pg. 15 
 
During an interim analysis, we have found that although 74% of patients have opted for an opioid 
464 
prescription, far fewer (47%) filled the prescription as per review of the PA PDMP. Thus, they may have 
465 
requested an opioid prescription in order to have one available in the event that they needed a narcotic 
466 
pain medication without intending to take the medication. Due to this medication use pattern, we have 
467 
revised our recruitment plan so that we will recruit to a total of 156 randomized participants but will not 
468 
limit recruitment per treatment arm.  
469 
1.3.12 Study limitations  
470 
Potential weaknesses in the internal validity of this study are addressed through the study design of a 
471 
double‐blinded, randomized controlled trial. Through randomization, the two study groups (treatment 
472 
and control) should have similar participant characteristics. The placebo medication will be of similar 
473 
color, size, shape and consistency to the study medication, helping to ensure that both investigators and 
474 
participants are blinded to the intervention.  
475 
National standards for pain control for medication abortion are varied. The best pain management 
476 
regimen for medication abortion is uncertain. We seek to increase the generalizability of this study by 
477 
allowing patients to take pain medication as needed, with the study drug as a synergistic adjunct. 
478 
However, if patients do not take any pain medicine, we would not be able to assess the drug’s efficacy 
479 
as an adjunct medication. Additionally, we are assessing patient satisfaction with pain control during 
480 
medication abortion. Despite asking specific questions, it is possible other facets of their abortion 
481 
experience may impact their responses regarding satisfaction with pain control.  
482 
We are enrolling women from a Planned Parenthood clinic and we have minimized exclusion criteria to 
483 
increase the external validity of this study to other Planned Parenthood sites as they all share clinical 
484 
care standards. We are also including women with substance abuse histories to increase generalizability 
485 
of this study. Due to limitations in timeline for recruitment, it was not feasible to add another arm 
486 
exclusively of women with histories of opioid‐use disorder, though that may be considered for future 
487 
study. 
488 
1.3.13 Duration of project  
489 
Expected length of study: We initially anticipated that recruitment would take 9‐12 months. At PPWP, 
490 
we perform approximately 100 medication abortions a month. During protocol development, we found 
491 
that ~40% opted for narcotics. We estimated that between one‐fifth to one‐quarter of patients will opt 
492 
for study participation. Each participant will be followed for approximately five to eight days, from 
493 
initiation of medication abortion to her follow‐up phone call. Due to the nature of recruitment for 
494 
clinical trials, we allotted more time for recruitment [38]. On interim analyses, we found that 74% opted 
495 
for narcotics, but only 47% filled their prescriptions for narcotics. Our experience with recruitment thus 
496 
far demonstrates about 15% of medication abortion patients are opting for participation in the study, 
497 
although there is significant day‐to‐day variation in this estimate.  As previously discussed, we have 
498 
revised the recruitment plan to recruit to 156 randomized participants but will not restrict recruitment 
499 
per treatment arm.   
500 
1.4 References  
501 


V4 
pg. 16 
 
1. 
Livshits, A., et al., Ibuprofen and paracetamol for pain relief during medical abortion: a double‐
502 
blind randomized controlled study. Fertility and sterility, 2009. 91(5): p. 1877‐1880. 
503 
2. 
Wiebe, E., Pain control in medical abortion. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 
504 
2001. 74(3): p. 275‐280. 
505 
3. 
Creinin, M.D., et al., A randomized comparison of misoprostol 6 to 8 hours versus 24 hours after 
506 
mifepristone for abortion. Obstetrics & Gynecology, 2004. 103(5, Part 1): p. 851‐859. 
507 
4. 
Creinin, M.D., et al., Mifepristone and misoprostol administered simultaneously versus 24 hours 
508 
apart for abortion: a randomized controlled trial. Obstetrics & Gynecology, 2007. 109(4): p. 885‐
509 
894. 
510 
5. 
Raymond, E.G., et al., Prophylactic compared with therapeutic ibuprofen analgesia in first‐
511 
trimester medical abortion: a randomized controlled trial. Obstetrics & Gynecology, 2013. 
512 
122(3): p. 558‐564. 
513 
6. 
Pazol, K., et al., Abortion surveillance—United States, 2010. Morbidity and Mortality Weekly 
514 
Report: Surveillance Summaries, 2013. 62(8): p. 1‐44. 
515 
7. 
Penney, G., Treatment of pain during medical abortion. Contraception, 2006. 74(1): p. 45‐47. 
516 
8. 
Wiegerinck, M.M., et al., Medical abortion practices: a survey of National Abortion Federation 
517 
members in the United States. Contraception, 2008. 78(6): p. 486‐491. 
518 
9. 
Weinbroum, A.A., et al., The role of dextromethorphan in pain control. Canadian Journal of 
519 
Anesthesia/Journal canadien d'anesthésie, 2000. 47(6): p. 585‐596. 
520 
10. 
Suhonen, S., et al., Pain during medical abortion: predicting factors from gynecologic history and 
521 
medical staff evaluation of severity. Contraception, 2011. 83(4): p. 357‐361. 
522 
11. 
Westhoff, C., et al., Predictors of analgesia use during supervised medical abortion. 
523 
Contraception, 2000. 61(3): p. 225‐229. 
524 
12. 
Westhoff, C., R. Dasmahapatra, and E. Schaff, Analgesia during at‐home use of misoprostol as 
525 
part of a medical abortion regimen. Contraception, 2000. 62(6): p. 311‐314. 
526 
13. 
Alford, D.P., P. Compton, and J.H. Samet, Acute pain management for patients receiving 
527 
maintenance methadone or buprenorphine therapy. Annals of internal medicine, 2006. 144(2): 
528 
p. 127. 
529 
14. 
Schuchat, A., D. Houry, and G.P. Guy, New data on opioid use and prescribing in the United 
530 
States. JAMA, 2017. 318(5): p. 425‐426. 
531 
15. 
Cicero, T.J. and M.S. Ellis, Understanding the demand side of the prescription opioid epidemic: 
532 
Does the initial source of opioids matter? Drug and alcohol dependence, 2017. 173: p. S4‐S10. 
533 
16. 
ACOG, Practice bulletin no. 143: medical management of first‐trimester abortion. Obstetrics and 
534 
gynecology, 2014. 123(3): p. 676. 
535 
17. 
Kalogera, E., et al., Enhanced recovery in gynecologic surgery. Obstetrics and gynecology, 2013. 
536 
122(2 0 1): p. 319. 
537 
18. 
Grace, R.F., et al., Preoperative dextromethorphan reduces intraoperative but not postoperative 
538 
morphine requirements after laparotomy. Anesthesia & Analgesia, 1998. 87(5): p. 1135‐1138. 
539 
19. 
Kawamata, T., et al., Premedication with oral dextromethorphan reduces postoperative pain 
540 
after tonsillectomy. Anesthesia & Analgesia, 1998. 86(3): p. 594‐597. 
541 
20. 
Henderson, D.J., et al., Perioperative dextromethorphan reduces postoperative pain after 
542 
hysterectomy. Anesthesia & Analgesia, 1999. 89(2): p. 399‐402. 
543 
21. 
Chia, Y.‐Y., et al., The preoperative administration of intravenous dextromethorphan reduces 
544 
postoperative morphine consumption. Anesthesia & Analgesia, 1999. 89(3): p. 748. 
545 
22. 
Rose, J.B., et al., Preoperative oral dextromethorphan does not reduce pain or analgesic 
546 
consumption in children after adenotonsillectomy. Anesthesia & Analgesia, 1999. 88(4): p. 749‐
547 
753. 
548 


V4 
pg. 17 
 
23. 
McConaghy, P., et al., Dextromethorphan and pain after total abdominal hysterectomy. British 
549 
journal of anaesthesia, 1998. 81(5): p. 731‐736. 
550 
24. 
Boyer, E.W., Dextromethorphan abuse. Pediatric emergency care, 2004. 20(12): p. 858‐863. 
551 
25. 
Bem, J.L. and R. Peck, Dextromethorphan. Drug safety, 1992. 7(3): p. 190‐199. 
552 
26. 
Weber, B., et al., Abortion induced by mifepristone and sulprostone combination: attempting 
553 
analgesia with acetominophen or dipropyline. Contraception, fertilité, sexualité, 1990. 18(12): p. 
554 
1073. 
555 
27. 
Jain, J.K., et al., Early pregnancy termination with vaginal misoprostol combined with loperamide 
556 
and acetaminophen prophylaxis. Contraception, 2001. 63(4): p. 217‐221. 
557 
28. 
Ilkjaer, S., et al., Effect of preoperative oral dextromethorphan on immediate and late 
558 
postoperative pain and hyperalgesia after total abdominal hysterectomy. Pain, 2000. 86(1): p. 
559 
19‐24. 
560 
29. 
Ilkjær, S., et al., The effect of dextromethorphan, alone or in combination with ibuprofen, on 
561 
postoperative pain after minor gynaecological surgery. Acta anaesthesiologica scandinavica, 
562 
2000. 44(7): p. 873‐877. 
563 
30. 
Mehlisch, D., et al., Synergistic analgesic interaction of morphine with dextromethorphan, an 
564 
NMDA receptor antagonist, in oral surgery pain. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1998. 
565 
63(2): p. 139. 
566 
31. 
Helmy, S.A. and A. Bali, The effect of the preemptive use of the NMDA receptor antagonist 
567 
dextromethorphan on postoperative analgesic requirements. Anesthesia & Analgesia, 2001. 
568 
92(3): p. 739‐744. 
569 
32. 
Kew, S., Text messaging: an innovative method of data collection in medical research. BMC 
570 
research notes, 2010. 3(1): p. 342. 
571 
33. 
Christie, A., et al., Collection of patient‐reported outcomes;‐text messages on mobile phones 
572 
provide valid scores and high response rates. BMC medical research methodology, 2014. 14(1): 
573 
p. 52. 
574 
34. 
Pubchem. Dextromethorphan 10/19/2017]; Available from: 
575 
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/dextromethorphan#section=Top. 
576 
35. 
SigmaAldrich. Avicel PH‐101 2017 [cited 2018 January 2nd ]; Available from: 
577 
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sial/11365?lang=en&region=US. 
578 
36. 
Gluud, L.L., Bias in clinical intervention research. American journal of epidemiology, 2006. 
579 
163(6): p. 493‐501. 
580 
37. 
Todd, K.H., et al., Clinical significance of reported changes in pain severity. Annals of emergency 
581 
medicine, 1996. 27(4): p. 485‐489. 
582 
38. 
van der Wouden, J.C., et al., Survey among 78 studies showed that Lasagna's law holds in Dutch 
583 
primary care research. Journal of clinical epidemiology, 2007. 60(8): p. 819‐824. 
584 
 
585 
  
586