Clinical trial NCT04049578
Conditions: Autism Spectrum Disorder
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2019-12-19; Completion date: 2020-05-06
Enrollment: 2 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This was a Phase Ib, multicenter, open-label study in children 2-4 years old with autism spectrum disorder (ASD) to investigate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of an oral dose of balovaptan once a day (QD). The study was to consists of a 6-week treatment period to evaluate the pharmacokinetics of balovaptan in 2 to 4 year old children followed by an optional extension period of 48 weeks.

Detailed description:

Arms: arm 1: None
Interventions: intervention 1: Balovaptan
Intervention descriptions: intervention 1: Participants were to receive an oral dose of balovaptan once a day (QD) for a 6-week treatment period, followed by an optional extension period of 48 weeks.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
Offi ci al Titl e:  A P h as e I b , M ulti c e nt er, O p e n-L a b el,  6 -W e e k St u d y Wit h a  4 8 -W e e k 
E xt e n si o n to  I n v e sti g at e th e P h ar m ac o ki n eti c s,  S af et y, a n d T ol er a bility 
o f B al o v a pt a n in C hil dr e n A g e s 2 – 4 Y e ar s Wit h A uti s m  S p e ctr u m 
Di s or d er  
N C T N u m b er:  N C T 0 4 0 4 9 5 7 8  
D o c u m e nt  D at e : Pr ot o c ol  V er si o n 2 : 0 8 -J ul y -2 0 1 9  
 
 


P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E I b , M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L, 
6- W E E K S T U D Y WI T H A  4 8-W E E K E X T E N SI O N T O 
I N V E S TI G AT E T H E P H A R M A C O KI N E TI C S,
S A F E T Y , A N D T O L E R A BI LI T Y O F B A L O V A P T A N 
I N C HI L D R E N A G E S 2 – 4 Y E A R S WI T H A U TI S M 
S P E C T R U M DI S O R D E R
P R O T O C O L N U M B E R:
W P 4 0 8 7 7
V E R SI O N N U M B E R:
2
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 9 -0 0 0 9 8 9 -3 8
I N D N U M B E R:
1 1 6 4 8 3
T E S T P R O D U C T:
B al o v a pt a n ( R O 5 2 8 5 1 1 9 )
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
2 3 M ar c h 2 0 1 9
D A T E A M E N D E D:
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w .
 
0 8- J ul- 2 0 1 9 1 3: 1 5: 0 6
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
D at e a n d Ti m e ( U T C)




B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

T h e o pti o n t o n ot r e p e at t h e A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e T M ,
S e c o n d E diti o n (A D O S - 2) a s s e s s m e nt at s cr e e ni n g if a n A D O S a s s e s s m e nt h a d
b e e n p erf or m e d b y a c ertifi e d r at er a n d w a s d o c u m e nt e d wit hi n 1 2 m o nt h s of t h e
s cr e e ni n g vi sit w a s m o difi e d t o e n s ur e di a g n o sti c s p e cifi cit y f or v er y y o u n g c hil dr e n
( S e cti o n 4. 1. 1 ).
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 0
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 1
1.
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 1 9
1. 1
B a c k gr o u n d o n A uti s m S p e ctr u m Di s or d er ............................ 1 9
1. 2
B a c k gr o u n d o n B al o v a pt a n .................................................... 2 1
2 2
1. 2. 2
Cli ni c al St u di e s ...................................................................... 2 3
1. 2. 2. 1
S af et y a n d T ol er a bilit y ........................................................... 2 4
2 5
1. 2. 2. 3
P h ar m a c o ki n eti c s .................................................................. 2 6
2 6
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ............................................................... 2 9
2. 1
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s .................................................. 2 9
2. 2
S af et y O bj e cti v e .................................................................... 2 9
2. 3
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e ............................................... 3 0
2. 4
A d diti o n al O bj e cti v e ............................................................... 3 0
3.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 3 0
3. 1
D e s cri pti o n of t h e St u d y ......................................................... 3 0
3. 1. 1
S cr e e ni n g P eri o d ................................................................... 3 2
3. 1. 2
R e -S cr e e ni n g ......................................................................... 3 3
3. 1. 3
Si x -W e e k Tr e at m e nt P eri o d ................................................... 3 3
3. 1. 4
O pti o n al E xt e n si o n P eri o d ..................................................... 3 4
3. 1. 5 
F oll o w -U p P eri o d ................................................................... 3 4
3. 1. 6
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e a n d S ci e ntifi c 
O v er si g ht C o m mitt e e (I M C a n d S O C) ................................... 3 5
3. 2
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y ......................................... 3 5
3. 3
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 3 5
3. 3. 1
R ati o n al e f or O p e n -L a b el D e si g n .......................................... 3 5
3 5
3 6






B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or)...................................................................... 7 0
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .................................................... 7 0
5. 3
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s ................................................ 7 1
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 7 1
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 7 2
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 7 2
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 7 2
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 7 3
5. 3. 5. 1
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................. 7 3
5. 3. 5. 2
A d v er s e E v e nt s T h at a r e S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................... 7 3
5. 3. 5. 3
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s ................................ 7 4
5. 3. 5. 4
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ................................................. 7 4
5. 3. 5. 5
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................... 7 5
5. 3. 5. 6
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s .............................................. 7 6
5. 3. 5. 7
D e at h s ................................................................................... 7 6
5. 3. 5. 8
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s .............................................. 7 6
5. 3. 5. 9
W o r s e ni n g of A uti s m S p e ctr u m Di s or d er............................... 7 7
5. 3. 5. 1 0
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n .......................... 7 7
5. 3. 5. 1 1
C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g 
A b u s e, or Dr u g Mi s u s e .......................................................... 7 7
5. 3. 5. 1 2
O b s er v er -R e p ort e d O ut c o m e D at a ........................................ 7 9
5. 4
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or.......................................................... 7 9
5. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s ................................................ 8 0
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ..................... 8 1
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur P ri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n ................... 8 1
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur Aft er St u d y Dr u g I niti ati o n ....................... 8 1
5. 5
F oll o w -U p of S u bj e ct s A ft er A d v er s e E v e nt s ......................... 8 1
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p ........................................................... 8 1
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p ................................................................ 8 2


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 6
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur A ft er t h e A d v er s e 
E v e nt R e p orti n g P eri o d .......................................................... 8 2
5. 7
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a nd 
Et hi c s C o m mitt e e s ................................................................. 8 2
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N....................... 8 3
6. 1
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................... 8 3
6. 2
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y ............................................ 8 4
6. 3
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e 
C h ar a ct eri sti c s ....................................................................... 8 4
6. 4
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ..................................................... 8 4
6. 5
S af et y A n al y s e s ..................................................................... 8 4
6. 6
Effi c a c y A n al y s e s .................................................................. 8 5
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................... 8 5
7. 1
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ......................................................... 8 5
7. 2
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................... 8 6
7. 3
El e ctr o ni c Cli ni c al O ut c o m e D at a .......................................... 8 6
7. 4
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n .................................................. 8 6
7. 5
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s .............................................. 8 7
7. 6
R et e nti o n of R e c or d s ............................................................. 8 7
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................... 8 8
8. 1
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s ................................ 8 8
8. 2
I nf or m e d C o n s e nt.................................................................. 8 8
8. 3
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................... 8 9
8. 4
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 9 0
8. 5
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e .............................................................. 9 0
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G,
A N D A D MI NI S T R A TI O N ............................................................................. 9 1
9. 1
St u d y D o c u m e nt ati o n ............................................................ 9 1
9. 2
Pr ot o c ol D e vi ati o n s ................................................................ 9 1
9. 3
Sit e I n s p e cti o n s ..................................................................... 9 1
9. 4
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ......................................................... 9 1
9. 5
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s .................................................................................. 9 2




B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E I b , M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L, 
6- W E E K S T U D Y WI T H A
4 8 -W E E K E X T E N SI O N T O 
I N V E S TI G AT E T H E P H A R M A C O KI N E TI C S, 
S A F E T Y , A N D T O L E R A BI LI T Y O F B A L O V A P T A N 
I N C HI L D R E N A G E S 2 – 4 Y E A R S WI T H A U TI S M 
S P E C T R U M DI S O R D E R
P R O T O C O L N U M B E R:
W P 4 0 8 7 7
V E R SI O N N U M B E R:
2
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 9 -0 0 0 9 8 9 -3 8
I N D N U M B E R:
1 1 6 4 8 3
T E S T P R O D U C T:
B al o v a pt a n ( R O 5 2 8 5 1 1 9 )
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e k e e p t h e si g n e d ori gi n al f or m i n y o ur st u d y fil e s, a n d r et ur n a c o p y t o y o ur l o c al 
st u d y m o nit or.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E I b, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L, 6 -W E E K S T U D Y 
WI T H A  4 8-W E E K E X T E N SI O N T O I N V E S TI G A T E T H E 
P H A R M A C O KI N E TI C S, S A F E T Y, A N D T O L E R A BI LI T Y O F 
B A L O V A P T A N I N C HI L D R E N A G E S 2 – 4 Y E A R S WI T H A U TI S M 
S P E C T R U M DI S O R D E R
P R O T O C O L N U M B E R:
W P 4 0 8 7 7
V E R SI O N N U M B E R:
2
E U D R A C T  N U M B E R:
2 0 1 9 -0 0 0 9 8 9 -3 8
I N D N U M B E R:
1 1 6 4 8 3
T E S T P R O D U C T:
B al o v a pt a n ( R O 5 2 8 5 1 1 9)
P H A S E:
I b
I N DI CA T I O N:
A uti s m s p e ctr u m di s or d er
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
T hi s st u d y will e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d t ol er a bilit y of 4 m g b al o v a pt a n o n c e a 
d a y ( Q D ) (t h e pr e di ct e d 1 0-m g  a d ult e q ui v al e nt do s e) a d mi ni st er e d f or 6 w e e k s t o c hil dr e n 
2 4 y e ar s ol d wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er ( A S D ).  T h e st u d y will al s o pr o vi d e a pr eli mi n ar y 
e v al u ati o n of effi c a c y  of tr e at m e nt wit h 4 m g  of b al o v a pt a n Q D i n t hi s a g e gr o u p.
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s
T h e pri m ar y  p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o i n v e sti g at e t h e pl a s m a e x p o s ur e 
at st e a d y -st at e ( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e at st e a d y st at e [ A U C s s]) of b al o v a pt a n 
i n s u bj e ct s a g e s 2 4 y e ar s ol d a n d t o d et er mi n e t h e d o s e t h at will d eli v er a d ult -e q ui v al e nt 
e x p o s ur e i n s u bj e ct s a g e s 2 4 y e ar s .  T h e pri m ar y P K o bj e cti v e s will b e b a s e d o n t h e f oll owi n g 
e n d p oi nt:

B al o v a pt a n A U C s s e sti m at e s, a s d eri v e d u si n g a p o p ul ati o n -p h ar m a c o ki n eti c ( p o p -P K) 
m o d eli n g a p pr o a c h 
T h e s e c o n d ar y P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o i n v e sti g at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of b al o v a pt a n 
a n d it s m et a b olit e s M 2 ( a s a p p li c a bl e) a n d M3 i n s u bj e ct s a g e d 2 4 o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:

Pl a s m a c o n c e ntr ati o n of b al o v a pt a n a n d it s m et a b olit e s M 2 ( a s a p pli c a bl e) a n d M 3 at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s

Pl a s m a c o n c e ntr ati o n r ati o of M 2 ( a s a p pli c a bl e) t o b al o v a pt a n a n d M 3 t o b al o v a pt a n

Ot h er P K p ar a m et er s a s a p pr o pri at e
S af et y O bj e cti v e
T h e s af et y  o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of tr e at m e nt wit h
1 0 -m g
e q ui v al e nt d o s e b al o v a pt a n o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m aliti e s i n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n s 






B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
s u bj e ct s i n t h e 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d a n d all s u bj e ct s i n t h e e xt e n si o n p eri o d will r e c ei v e t h e 
n e w d o s e at t h e e arli e st o p p ort u nit y.  
F oll o w -U p P eri o d
I n t h e c a s e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d uri n g t h e 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d or e xt e n si o n p eri o d, 
i n or d er t o c o nti n u e t o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of b al o v a pt a n , s u bj e ct s s h o ul d r et ur n t o 
t h e sit e 2 w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e . S u bj e ct s w h o c o m pl et e t h e 6- w e e k tr e at m e nt p eri o d b ut 
w h o d o n ot e nt er t h e e xt e n si o n p eri o d a n d s u bj e ct s w h o c o m pl et e t h e e xt e n si o n p eri o d s h o ul d 
al s o r et ur n t o t h e sit e 2 w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e f or a f oll o w -u p vi sit.  
N u m b er of S u bj e ct s
A p pr o xi m at el y 1 0 s u bj e ct s will b e e nr oll e d at a p pr o xi m at el y 1 0 i nt er n ati o n al sit e s, i n cl u di n g sit e s 
i n N ort h A m eri c a a n d S p ai n .  
T ar g et P o p ul ati o n
I n cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y  e ntr y:

P ar e nt or l e g al g u ar di a n/r e pr e s e nt ati v e willi n g a n d a bl e t o gi v e writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s a n d s u bj e ct willi n g a n d a bl e t o pr o vi d e i nf or m e d a s s e nt or 
c o n s e nt a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s

M al e s or f e m al e s 2 4 y e ar s of a g e at t h e ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m

Di a g n o si s of A S D a c c or di n g t o Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s, Fift h 
E diti o n (D S M - 5) crit eri a f or A S D
Di a g n o sti c s will b e p erf or m e d b y  a t e a m of a uti s m e x p ert s a n d c o nfir m e d b y  A uti s m 
Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e T M , S e c o n d E diti o n (A D O S - 2) crit eri a . T h e D S M -5 
crit eri a f or di a g n o si s of a uti s m m u st b e m et wit h t h e hi g h e st c o nfi d e n c e i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or.  C hil dr e n wit h a m bi g u o u s di a g n o sti c r e s ult s c a n n ot b e e nr oll e d i n 
t h e st u d y.
If t h e A D O S-2 a s s e s s m e nt h a s b e e n p erf or m e d b y a c ertifi e d r at er a n d d o c u m e nt e d 
wit hi n 1 2 m o nt h s of t h e s cr e e ni n g vi sit, it is n ot m a n d at or y t o re pe at it u nless t he 
s u bje ct w as assesse d bel o w a n a ge of 2 ye ars. 

H e ari n g a n d vi si o n c o m p ati bl e wit h t h e st u d y a s s e s s m e nt s , a s j u d g e d b y t h e in v e sti g at or

A bilit y f or s u bj e ct a n d t h e c ar e gi v er t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e in v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt

A v ail a bilit y of a p ar e nt or ot h er r eli a bl e c ar e gi v er w h o i s fl u e nt i n l a n g u a g e of t h e sit e a n d 
h a s fr e q u e nt a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e s u bj e ct
T h e s a m e p er s o n s h o ul d a c c o m p a n y a n d a gr e e t o pr o vi d e i nf or m ati o n a b o ut t h e 
s u bj e ct’ s b e h a vi or a n d s y m pt o m s at t h e b a s eli n e a n d W e e k 6, 1 2, 2 4, a n d 5 4 vi sit s.
E x cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

Cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c a n d/ or n e ur ol o gi c c o m or bi dit y t h at m a y i nt erf er e wit h t h e 
s af et y or effi c a c y  e n d p oi nt s i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or

Cli ni c all y si g nifi c a nt r e gr e s si o n of a n y  a c q uir e d l a n g u a g e a n d m o t or f u n cti o n s kill s i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or t hr o u g h o ut t h e s u bj e ct’ s d e v el o p m e nt 

Hi st or y of s ei z ur e s wit h t h e e x c e pti o n of a si n gl e, n o n -c o m pli c at e d f e bril e s ei z ur e
6 m o nt h s b ef or e s cr e e ni n g 

Cli ni c al di a g n o si s of p eri p h er al n e ur o p at h y or si g n s a n d s y m p t o m s i n di c ati v e of p eri p h er al 
n e ur o p at h y

A n y cli ni c all y r el e v a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 

C o nfir m e d el e v ati o n i n c ar di a c tr o p o ni n I ( c T n I), hi g h -s e n si ti v e c ar di a c tr o p o ni n T ( h s 
c T n T), N -t er mi n al pr oB-t y p e n atri ur eti c p e pti d e ( N T -pr o B N P) or, if c o n d u ct e d, cli ni c all y 
r el e v a nt a b n or m alit y i n D o p pl er e c h o c ar di o gr a m


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

C o nfir m e d ( e. g., o n t w o c o n s e c uti v e m e a s ur e m e nt s) cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit y o n 
E C G at s cr e e ni n g, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, a Q T i nt er v al c orr e ct e d t hr o u g h u s e of
Fri d eri ci a’ s f or m ul a ( Q T c F) of 4 5 0 m s, a b s e n c e of d o mi n ati n g si n u s r h yt h m, or s e c o n d - or 
t hir d-d e gr e e atri o v e ntri c ul ar bl o c k

C o nfir me d (e. g., o n t w o c o nse c uti ve me as ure me nts) s yst oli c or di ast oli c bl o o d press ure 
a b o ve t he 9 5t h per ce ntile or bel o w t he 5t h per ce ntile a c c or di n g t o t he Ce nters f or Dise ase 
C o ntr ol a n d Pre ve nti o n ( C D C) n or m t a bles referri n g t o st at ure ( hei g ht)-f or-a ge 
per ce ntiles.

C o nfir me d (e. g., o n t w o c o nse c uti ve me as ure me nts) he art r ate: 
1 5 0 b p m i n 2 -ye ar ol d c hil dre n, 
1 3 5 b p m i n 3 -ye ar ol d c hil dre n, or 
1 2 0 b p m i n 4 -ye ar ol d c hil dre n.

C o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n ( p ul m o n ar y, g a str oi nt e sti n al [ GI ], h e p ati c, r e n al, m et a b oli c, 
i m m u n ol o gi c al s y st e m) t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt of w hi c h mi g ht i nt erf er e wit h, 
t h e c o n d u ct of t h e st u d y; or di s c o nti n u ati o n of pr o hi bit e d m e di c ati o n t h at mi g ht p o s e 
u n a c c e pt a bl e ri s k s t o t h e s u bj e ct i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or

E vi d e n c e f or c urr e nt GI di s e a s e t h at w o ul d i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of t h e st u d y or p o s e 
u n a c c e pt a bl e ri s k s i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or ( e. g., GI bl e e di n g, a cti v e st o m a c h ul c er) 

Hi st or y of c o a g ul o p at hi e s, bl e e di n g di s or d er s, or bl o o d d y s cr a si a s

P o siti v e s er ol o g y f or HI V -1 or HI V - 2

C o nfir m e d cli ni c all y si g n ifi c a nt a b n or m alit y i n p ar a m et er s of h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, 
c o a g ul ati o n, or uri n al y si s, s p e cifi c all y a c o nfir m e d a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt (A N C ) L L N
C hil dr e n wit h c o nfir m e d C P K el e v ati o n s e x c e e di n g 2 u p p er li mit of n or m al ( U L N ) will 
b e e x cl u d e d

H i st or y of m ali g n a n cy 

P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g st u d y wit hi n 9 0 d a y s ( or 5 ti m e s t h e h alf -lif e of t h e 
i n v e sti g ati o n al m ol e c ul e, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, or p arti ci p ati o n 
i n a st u d y t e sti n g a n i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e wit hi n 9 0 d a ys pri or t o tr e at m e nt 
a s si g n m e nt or if t h e d e vi c e i s still a cti v e

Pr e s e n c e of a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit y li k el y t o i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of t h e 
st u d y a c c or di n g t o t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or

Cli ni c all y si g nifi c a nt l o s s of bl o o d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g

U n st a bl e u s e of p er mitt e d m e di c ati o n s f or 4 w e e k s b ef or e s cr e e ni n g 

U s e of pr o hi bit e d m e di c ati o n s wit hi n 3 0 d a y s ( or 5 ti m e s t h e h alf -lif e, w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 

Ot h er s e v er e m e di c al c o m or bi dit y t h at m a y  i nt erf er e wit h t h e s af et y or effi c a c y e n d p oi nt s
E n d of St u d y
T h e e n d of st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct, l a st vi sit o c c ur s i n t h e f oll o w -u p 
p eri o d.  T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur 1 4 m o nt h s aft er t h e l a st s u bj e ct i s e nr oll e d.
L e n gt h of St u d y
It i s a nti ci p at e d t h at it m a y t a k e u p t o 1 8 m o nt h s t o r e cr uit all s u bj e ct s f or t h e st u d y.  H e n c e, t h e 
t ot al l e n gt h of t h e st u d y fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st s u bj e ct t o t h e e n d of t h e st u d y i s e sti m at e d t o 
b e a p pr o xi m at el y 2. 5 3 y e ar s.
I nv e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s b al o v a pt a n.
T e st Pr o d u ct (I n v e sti g ati o n al Dr u g)
B al o v a pt a n will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s o r a s di s p er si bl e t a bl et s at a d o s e str e n gt h of 4 m g
Q D , 
w hi c h i s pr e di ct e d t o b e e q ui v al e nt t o t h e a d ult or al d o s e of 1 0 m g b al o v a pt a n Q D .  If a d o s e 
c h a n g e d uri n g t h e st u d y c o n d u ct o c c ur s, di s p er si bl e t a bl et s of d o s e str e n gt h s of 0. 5 a n d 2 m g 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
m a y b e u s e d t o a c hi e v e t h e m e di a n t ar g et A U C f or a 1 0 -m g  a d ult d o s e e q ui v al e nt.  T h e t a bl et s 
will b e p a c k a g e d wit hi n hi g h -d e n sit y p ol y et h yl e n e b ottl e s.  
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n d at a p er ti m ep oi nt will b e li st e d f or t h e p ar e nt a n d 
m e t a b olit e a n d t h e r ati o of m et a b olit e t o p ar e nt c o n c e ntr ati o n will b e d eri v e d .
N o nli n e ar mi x e d -eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e s p ar s e s a m pli n g 
d o s e -c o n c e ntr ati o n -ti me d at a c oll e ct e d f or b al o v a pt a n. A pr e vi o u sl y d e v el o p e d p o p -P K m o d el 
will b e u s e d t o a n al y z e t h e P K d at a i n t hi s st u d y.  P o p ul ati o n a n d i n di vi d u al P K p ar a m et er s will 
b e e sti m at e d a n d A U C , s s d eri v e d fr o m t h e i n di vi d u al P K m o d el p ar a m et er e sti m at e s.  T h e 
d o s e r e s ulti n g i n a n a d ult -e q ui v al e nt e x p o s ur e will b e c al c ul at e d fr o m t h e r ati o of a p p ar e nt 
cl e ar a n c e ( C L) e sti m at e s i n 2 - t o 4- y e ar -ol d c hil dr e n t o a p p ar e nt C L i n a d ult s.
T h e r e s ult s of t h e p o p -P K m o d el b a s e d a n al y s e s m a y  b e r e p ort e d i n a d o c u m e nt s e p ar at e fr o m 
t h e cli ni c al st u d y r e p ort.
E x p o s ur e e q ui v al e n c e wi t h a d ult e x p o s ur e s aft er Q D d o si n g wit h a g e -a dj u st e d 1 0 -m g  d o s e of 
b al o v a pt a n will b e c o nfir m e d , a n d if n e e d e d , d o s e-a dj u st m e nt r e c o m m e n d ati o n s will b e m a d e 
f or s u bj e ct s c o n ti n ui n g i n t h e e xt e n si o n p eri o d.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e   
T h e s a m pl e si z e r e q uir e d t o d et er mi n e t h e d o s e t h at will d eli v er a d ult -e q ui v al e nt e x p o s ur e s i n 
p e di atri c s u bj e ct s w a s pr e vi o u sl y a s s e s s e d f or St u d y B P 3 0 1 5 3, b a s e d o n a b o ot str a p pi n g 
m e t h o d ol o g y c o m bi n e d wit h p h y si ol o gi c all y b a s e d P K (P B P K ) e x p o s ur e si m ul at i o n s.  Wi t h a 
s a m pl e si z e of 1 0 c hil dr e n, t h e 9 0 % CI f or t h e a p p ar e nt C L e sti m at e w a s 7 4 % 1 3 0 % of t h e tr u e 
a p p ar e nt C L f or t h e a g e gr o u p of 5 - t o 7 y e ar ol d c hil dr e n, i n di c ati n g t h at t h e d eri v e d a d ult -
e q ui v al e nt d o s e w o ul d r e s ult i n e x p o s ur e s wit hi n a p pr o x i mat el y 3 0 % 4 0 % of t h e t ar g et 
e x p o s ur e. 
A s t h e v ari a bilit y i n a p p ar e nt C L i s e x p e ct e d t o b e si mil ar i n 2 - t o 4-y e ar ol d c hil dr e n a s i n 5 - t o 
1 7 -y e ar ol d s, t h e s a m e s a m pl e si z e w a s a s s u m e d a p pr o pri at e.
T h e pri m ar y  C L m e c h a ni s m of b al o v a pt a n i s m et a b oli s m vi a c y t o c hr o m e P 4 5 0 3 A 4 (C Y P 3 A 4 )
(pr o d u ci n g M 1, M 2, a n d M 3) a n d t o a mi n or e xt e nt b y m e a n s of c y t o c hr o m e P 4 5 0 2 D 6
(C Y P 2 D 6 ) ( pr o d u ci n g M 4).  I n h u m a n s, t h e s e s y st e m s ar e k n o w n t o att ai n a d ult c a p a cit y p er 
gr a m of li v er ti s s u e i n t h e fir st f e w y e ar s of lif e a s s h o w n b y i n vitr o e n z y m e  e x pr e s si o n d at a a s 
w ell a s b a s e d o n cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s f or k n o w n s u b str at e s.  I n c hil dr e n a g e d 8 1 7 y e ar s, 
it h a s b e e n c o nfir m e d t h at n o d o s e a dj u st m e nt i s r e q uir e d i n or d er t o a c hi e v e si mil ar e x p o s ur e s 
a s i n a d ult s, w h er e a s i n c hil dr e n a g e s 5 7 y e ar s, a r e d u cti o n i n C L of a p pr o xi m at el y 3 5 % w a s 
d et e ct e d.  A p pr o xi m at el y 1 0 s u bj e ct s tr e at e d wit h a cti v e dr u g i n t h e v ari o u s a g e gr o u p s i n
St u d y B P 3 0 1 5 3 ( 8 1 1 y e ar s, 1 2 1 4 y e ar s, a n d 1 5 1 7 y e ar s) h a v e s h o w n t o b e s uffi ci e nt t o 
d et er mi n e t h e d o s e t h at pr o vi d e s e q ui v al e nt e x p o s ur e a s o b s er v e d i n a d ult s tr e at e d wit h 1 0 m g
wit h a d e q u at e pr e ci si o n.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
2 D C
t w o-d o m ai n c o m p o sit e ( s c or e)
A D O S - 2
A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e T M , 
S e c o n d E diti o n
A N C
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt
A S D
a uti s m s p e ctr u m di s or d er
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e
A U C , s s
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e d uri n g t h e 
d o si n g i nt er v al t a u at st e a d y st at e
A V P
ar gi ni n e v a s o pr e s si n
A V P R 1 A
ar gi ni n e v a s o pr e s si n r e c e pt or 1 A
B MI
b o d y  m a s s i n d e x
C a GI - C
C ar e gi v er - Re p ort e d Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e
C a GI - S
C ar e gi v er - Re p ort e d Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y 
C D C
C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n
C GI -I
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n s of I m pr o v e m e nt
C GI - S
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n s of S e v erit y
C L
cl e ar a n c e
Cli n R O
cli ni ci a n -r e p ort e d o ut c o m e
C- S S R S
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e
c T n I
c ar di a c tr o p o ni n I
C Y P 2 D 6
c y t o c hr o m e P 4 5 0 2 D 6
C Y P 3 A 4
c y t o c hr o m e P 4 5 0 3 A 4
D S M - 5
Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s, 
Fift h E diti o n
E C
Et hi c s C o m mitt e e
e C O A
el e ctr o ni c cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E U
E ur o p e a n U ni o n
F D A
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
GI
g a str oi nt e sti n al
G L P
G o o d L a b or at or y Pr a cti c e
H b A 1 c
gl y c at e d h e m o gl o bi n
H D L
hi g h -d e n sit y li p o pr ot ei n
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
h s c T n T
hi g h -s e n siti v e c ar di a c tr o p o ni n T


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n
i D M C
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I M C
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n)
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m
N O A E L
n o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el
N T -pr o B N P
N- t er mi n al pr o Bt yp e n atri ur eti c p e pti d e
O b s R O
o b s er v er -r e p ort e d o ut c o m e
P B P K
p h y si ol o gi c all y b a s e d p h ar m a c o ki n eti c 
P e d s Q L
P e di atri c Q u alit y of Lif e
P- g p
P- gl y c o pr ot ei n
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P o p -P K
p o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c ( mo d el)
Q D
o n c e a d a y
Q R S
Q R S i nt er v al o n a n E C G
Q T
Q T i nt er v al o n E C G
Q T c
c orr e ct e d Q T i nt er v al
Q T c F
Q T i nt er v al o n E C G wit h Fri d eri ci a c orr e cti o n
S O C
S ci e ntifi c O v er si g ht C o m mitt e e
S R S - 2
S o ci al R e s p o n si v e n e s s S c al e, S e c o n d E diti o n
T S H
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e
U L N
u p p er li mit of n or m al
Vi n el a n d T M -II
Vi n el a n d T M -II A d a pti v e B e h a vi or S c al e s, S e c o n d 
E diti o n
V 1 a
v a s o pr e s si n r e c e pt or t y p e 1 a
V 1 b
v a s o pr e s si n r e c e pt or t y p e 1 b
V 2
v a s o pr e s si n r e c e pt or 2
V P A
v al pr oi c a ci d


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
1.
B A C K G R O U N D
1. 1
B A C K G R O U N D O N A U TI S M S P E C T R U M DI S O R D E R
A uti s m s p e ctr u m di s or d er ( A S D) i s a n e ur o d e v el o p m e nt al di s or d er c h ar a ct eri z e d b y 
p er si st e nt d efi cit s i n s o ci al c o m m u ni c ati o n a n d s o ci al i nt er a cti o n a n d b y r e stri ct e d, 
r e p etiti v e p att er n s of b e h a vi or s, i nt er e st s, or a cti viti e s.  T h e pr e v al e n c e of A S D i s 
b et w e e n 1 i n 5 0 a n d 1 i n 8 8 c hil dr e n ( L e v y et al. 2 0 0 9; C D C 2 0 1 2) a n d a p pr o xi m at el y 
1 i n 4 2 b o y s a n d 1 i n 1 8 9 girl s ( C D C 2 0 1 6).  C or e s y m pt o m s of A S D ar e e x p e ct e d t o 
e m er g e e arl y i n d e v el o p m e nt, a n d ar e u s u all y o b s er v e d b y 3 y e ar s of a g e, alt h o u g h
hi g h er -f u n cti o ni n g c hil dr e n wit h m or e t y pi c al l a n g u a g e d e v el o p m e nt c a n h a v e d el a y e d
i d e ntifi c ati o n of s y m pt o m s a n d di a g n o si s.  It i s e sti m at e d t h at a p pr o xi m at el y 1. 2 % of t h e 
o v er all p o p ul ati o n i n t h e U nit e d St at e s li v e s wit h A S D ( B u e s c h er et al. 2 0 1 4), a n d it h a s 
b e e n r e p ort e d t o b e si mil ar i n t h e p o p ul ati o n i n t h e U nit e d Ki n g d o m ( Br u g h a et al. 2 0 1 1). 
T h e d i a g n o si s r at e s i n t h e U nit e d Ki n g d o m f or c hil dr e n wit h A S D ar e c urr e ntl y e sti m at e d 
t o b e 1. 1 % of t h e t ot al p o p ul ati o n, t h u s s u g g e sti n g t h at t h e pr e v al e n c e r at e s b et w e e n 
a d ult s a n d c hil dr e n d o n ot diff er m ar k e dl y .  A S D i s a p er si st e nt di s or d er di a g n o s e d i n 
c hil dr e n t h at c arri e s a lif e -l o n g b ur d e n fr o m c hil d h o o d t hr o u g h o ut a d ult h o o d. Di a g n o si s
r at e s i n c e ntr al a n d s o ut h er n E ur o p e a n c o u ntrie s s u c h a s It al y, G er m a n y, D e n m ar k, 
Fr a n c e, S p ai n a n d P ol a n d ar e i n cr e a si n g b ut c urr e ntl y ar e m u c h l o w er, wit h e sti m at e s 
ar o u n d 0. 1 – 0. 6 % ( A g uil er a et al. 2 0 0 7; B a c h m a n n et al. 2 0 1 6; F err a nt e et al. 2 0 1 5; 
F ort e a et al. 2 0 1 3; H a n s e n et al. 2 0 1 5; S k o ni e c z n a - Ży d e c k a et al. 2 0 1 7; V a n B a k el et al. 
2 0 1 5) .
Alt h o u g h p ar e nt al d e v el o p m e nt al c o n c er n s a n d i niti a l s y m pt o m s m a y b e i d entifi e d a s 
e arl y a s 1 2 2 4 m o nt h s of a g e, t y pi c all y a n A S D di a g n o si s i s oft e n d el a y e d u ntil e arl y 
pr e s c h o ol a g e ( L o di et al. 2 0 0 6).
I n t h e U nit e d St at e s, t h e a v er a g e a g e of di a g n o si s wit h 
A S D i s a p pr o xi m at el y 4 y e ar s . H o w e v er, i n cr e a si n gl y i n r e s e ar c h a n d hi g hl y tr ai n e d 
cli ni c al s etti n g s , f or m al A S D di a g n o s e s ar e b ei n g a s si g n e d a s e arl y a s 1 82 4 m o nt h s of 
a g e a n d o v er all s h o w st a bilit y o n f oll o w -u p (C h a w ar s k a et al. 2 0 0 7 ; Kl ei n m a n et al. 
2 0 0 8 ).  N e v ert h el e s s, di a g n o sti c c a uti o n i s e x er ci s e d d u e t o t h e r e c o g niti o n of m ar k e d 
c h a n g e s i n s e v erit y of s y m pt o m s i n e arl y lif e ( C h a w ar s k a et al. 2 0 0 9). C or e d efi cit s 
d et e ct a bl e e arl y i n cl u d e i m p air e d s o ci a l c o m m u ni c ati o n , w hi c h m a n if e st s a s i mp ai re d
u s e of n o n - v erb al c o m m u ni c ati o n ; del a y e d a n d re d u c e d i nt era c ti o n s wit h c ar e gi v er s ;
a b s e nt s h ar i n g of e n j o ya bl e e x p e ri e n c e s a n d i nt er e st; a n d l ac k of s o ci al j u d g me nt. 
A b n o r mali ti e s i n c o m m u ni c a tio n m a y
i n cl ud e a d el a y i n v er b al l a ng u a g e d e v el o p m e n t,
i mp ai re d e x pr e s si v e l a ng u a g e, d efi ci e nt l an g u a g e pr a g m ati c s, a s w ell a s st er e o t yp e d,
re p etiti v e, or i di o sy n c r ati c u s e of l an g u a g e . F e m al e s wit h e arl y d et e ct a bl e i m p air m e nt s 
i n s o ci al a n d c o m m u ni c ati o n f u n cti o n ar e t y pi c all y m or e i nt ell e ct u all y i m p air e d 
( F o m b o n n e et al. 2 0 1 1; St a c y et al. 2 0 1 4).  St er e ot y p e d a n d re p e titi v e b e h a v i or
m a n if e st s a s a pre o c c u p a ti o n wit h st er e ot y p e d or re st ri cte d i nt ere s ts, a d h e r en c e t o
ro u ti ne s, ri gidi t y, p e r s e v er ati ve, m ot or m a n n e ri sm s, pr e o c c u p ati o n or f a sci n a ti o n wit h
p a rts of it e m s, li mit e d s y m b oli c pl a y, a n d u n u s u al vi s u al e x pl or at i o n.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
I n a d diti o n t o t h e s e c or e d efi cit s, i n di vi d u al s wit h A S D c a n s uff er fr o m a r a n g e of 
c o m or bi d c o n diti o n s, i n cl u di n g irrit a bilit y, d e pr e s si o n or a n xi et y, att e nti o n d efi cit s a n d 
di sr u pti v e b e h a vi or s , o b s e s si v e -c o m p ul si v e s y m pt o m s, s ei z ur e s, a n d sl e e p di sr u pti o n.  
T h e et i ol og y of A S D i s hi g hl y g e n et i c, al th o u g h e n vir o n m e nt al f a ct or s al s o c o ntri b ut e t o 
ri s k.  H erit a bili ty e s ti m ate s fro m f a m ily a n d t wi n st u di e s s u g g e st t h a t u p t o 9 0 % of
v ari a n c e c a n b e attri b ut e d t o ge n eti c f a c t or s ( L e v y et al. 2 0 0 9).
At pr e s e nt , n o p h a r m a c ol og i c al tre at m e n t e xi st s f or t h e c or e d efi cit s of A S D a n d a v ai l a bl e
tre at m e n t s a d d r e s s o nl y a s s o ci a te d b e h a v i oral pr o bl e m s ( Wi n k et al. 2 0 1 0) , d e s pit e 
r e s e ar c h o n m ulti pl e c o m p o u n d s. N o n- p h a r ma c ol o gi c al tre a t me nt s h a v e b e e n
d e v el o p e d t o a d d re s s th e c or e s y m pt o m s ; h ow e v er, effi c a c y h a s n ot b e e n p r o ve n i n
l ar g e clini c al tri al s ( Warr e n et al. 2 0 1 1).
T h e h y p ot h al a mi c n e ur o p e pti d e s v a s o pr e s si n ( al s o k n o w n a s a nti di ur eti c h or m o n e) a n d 
o x yt o ci n, i n a d diti o n t o th eir w ell -d e fi n e d r ol e s i n t h e c o ntr ol of o s m oti c b al a n c e a n d i n 
r e pr o d u cti on, a p p e ar t o h a v e pr o mi n e nt r ol e s i n th e r e g ul atio n of hi g h er b r ai n f u n cti on s, 
s u c h a s l e arni n g a n d m e m or y,
e m ot io n al c o ntr ol, a n d s o ci al b e h a vi or s.   V a s o pr e s si n 
m e di at e s
it s eff e ct vi a v a s o pr e s si n r e c e pt or s ( v a s o pr e s si n 1 a [V 1 a], v a s o pr e s si n 1 b 
[ V 1 b], a n d v a s o pr e s si n 2 [ V 2]), w hi c h ar e all m e m b er s of
t h e G pr ot ei n c o u pl e d r e c e pt or
fa mil y.   V 1 a a n d V 1 b l e a d t o i ntr a c ellu l ar i n cr e a s e s i n c al ci u m t hro u g h t h e
p h o s p h ati d yl -i no sit ol p at h w a y, w h er e a s V 2 i s c o u pl e d t o a d e n yl yl -c y cl a s e a n d c y cli c
a d e n o si n e m o n o p h o s p h at e
pr o d u cti o n.   V 1 a re c e pt or s ar e t h e pri m ar y s u b ty p e f o u n d i n
t h e C N S, e x pr e s s e d i n s e v er al ar e a s of t h e li m bi c s y st e m ( h y p ot h al a m u s, s e p tu m,
hi p p o c a m p u s, a n d a m y g d al a) b ut ar e al s o pr e s e nt i n s e v er al ti s s ue s ( v a s c ul ar s m o ot h
m u s cl e, li v er, ki d n e y, pl at el et s, a n d s pl e e n) ( L o u p et al. 1 9 9 1; O str o w s ki et al. 1 9 9 4; 
O str o w s ki 1 9 9 8) .  V 1 b r e c e pt or s ar e al s o pr e s e nt i n s e v er al br ai n r e gi o n s b ut a p p e ar t o
b e t h e m o st i m p ort a nt
f or t h e i n cr e a s e i n c orti c ot ro pi n -r el e a si n g h or m o n e i n du c e d 
a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e s e cr eti o n.   V 2 r e c e pt or s ar e pr e s e nt i n t h e r e n al c oll e ctin g
d u ct a n d m e di at e t h e a nti d i ur eti c eff e ct s of v a s o pr e s si n.
St u di e s i n a ni m al s a n d h u m a n s h a v e i m pli c at e d t h e v a s o pr e s si n s y st e m i n t h e
m o d ul ati o n
of b e h a vi or s r el at e d t o b ot h c or e a n d a s s o ci a t e d s y m pt o m s
of A S D.   I n
n o n -h u m a n m a m m al s,
V 1 a r e c e pt or s ar e d i stri b ut e d i n br ai n r e gio n s a s s o ci at e d wit h
c o nt rol of str e s s a n d a n xi et y a n d s o ci al a n d affili ati v e b e h a vi or s, i n clu di n g p ar e n tal c ar e,
p air -b o n di n g, s o ci al
m e m or y, a n d s o ci al a g gr e s si o n. V a s o pr e s si n l e v el s h a v e b e e n
s h o w n t o b e el e v at e d d uri n g str e s s, a s i n du c e d b y t h e f or c e d s wi m te st i n r at s
( E b n er et al. 2 0 0 2) .  C e ntr al a d mi ni str ati o n of a V 1 p e pti d e a nt a g o ni st h a s s h o w n
a n xi ol y ti c eff e c t s i n a n el e v at e d pl u s -m a z e t e st,
a st a n d ar d a ni m al m o d el
of a n xi et y
( Li e b s c h et al. 1 9 9 6), a n d a nti d e pr e s s a nt -li k e eff e c t s i n t h e f or c e d s wi m t e st, a m o d el
of
d e p re s si v e b e h a vi or.   Si mil arl y, V 1 a r e c e pt or k n o c k o ut mi c e al s o s h o w r e d u c e d a n xi et y
i n o p e n -fiel d, lig ht -d ar k b o x, a n d el e v at e d pl u s -m a z e t e st s
( Bi el s k y et al. 2 0 0 4; E g a s hir a 
et al. 2 0 0 7) .  I n a d diti o n, c e ntr al i nj e cti o n of ar gi ni n e v a s o pr e s si n ( A V P) i n r o d e nt s ( v ol e s
a n d h a m st er s) h a s b e e n s h o w n t o i n d u c e off e n si v e a g gr e s si v e b e h a vi or ( Wi n sl o w et al. 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
1 9 9 3; D el vill e et al. 1 9 9 6) , w hi c h c a n b e pr e v e nt e d b y a V 1 a r ec e pt or a nt a g o ni st
( F erri s et al. 2 0 0 6) .  S cr at c hi n g a n d e x c e s si v e gr o o mi n g, r e mi ni s c e nt of
o b s e s si v e -c o m p ul si v e b e h a vi or, c a n al s o b e o b s er v e d i n mi c e
aft er c e ntr al i nje cti o n of
v a s o pr e s si n ( M ei s e n b er g 1 9 8 8) .
I n h u m a n s, s u p p ort f or a r ol e of t h e v a s o pr e s si n s y st e m i n A S D i s pr o vi d e d b y st u di e s
o n t h e ar gi ni n e v a s o pr e s si n r e c e pt or 1 A (A V P R 1 A ) g e n e t h at e n c o d e s t h e V 1 a r e c e pt or
a n d i s l o c ate d o n c hr o m o s o m e 1 2 q.   M ulti pl e
st u di e s h a v e s h o w n g e n eti c a s s o ci ati o n s
of t h e A V P R 1 A g e n e wit h A S D, m ai nl y
wit h g e n eti c m ar k er s
i n th e pr o m ot er r e gi o n of
t h e g e n e, w hi c h i n cl u d e s mi cr o s at el lit e s.  H o w e v er, it i s u n cl e ar w hi c h mi cr o s at ellit e
al l ele s s h o w a s s o ci ati o n wit h A S D or s p e ci fi c cli ni c al p h e n ot y p e s ( K a nt oj är vi et al. 2 0 1 5).  
C o n si st e nt wit h b e h a vi or al st u di e s i n a n i m al s ( s e e a b o v e ), t h e s e ri s k all el e s h a v e b e e n
f o u n d t o m o d u l at e a cti v ati o n of t h e a m y g d al a d uri n g e m oti o n al f a c e pr o c e s si n g
( M e y er-Li n d e n b er g et al. 2 0 0 9) a n d t o b e a s s o ci a te d wit h s p e cifi c p er s o n alit y tr ait s i n
h e a lt h y v ol u nt e e r s ( E b st ei n et al. 2 0 1 2).  Si mil arl y, i ntr a n a s al a d mi ni str ati o n of 
v a s o pr e s si n w a s s h o w n t o m o d ul at e t h e a c ti vit y of a n et w or k i n v ol v e d i n t h e pr o c e s si n g
of e m oti o n al i nfo r mati o n wit h s p e cifi c eff e ct s i n t h e s u b g e n u al ci n g ul a t e r e gi o n s
( Zi n k et al. 2 0 1 0) .
A d diti o n al e vi d e n c e f or a r ol e of v a s o pr e s si n i n m o d ul ati n g b e h a vi or s of r el e v a n c e t o
A S D i s pr o vi d e d b y st u di e s s h o wi n g i n cre a s e d c er e b r o s pi n al fl ui d c o n c e ntr ati o n s of
v a s o p r e s si n i n o b s e s si v e -c o m p ul si v e di s or d er a n d a g gr e s si v e b e h a vi or ( Zi n k et al. 2 0 1 0) .  
Al s o, i n cr e a s e d l e v el s of A V P i n pl a s m a of s u bj e c t s wit h A S D h a v e b e e n r e p ort e d
( B o s o et al. 2 0 0 7) , alt h o u g h ot h e r r e s e ar c h er s h a v e b e e n u n a bl e t o r e pli c at e t hi s
o b s er v ati o n.
I n s u m m ar y, t h er e i s a hi g h u n m et m e di c al n e e d f or p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt s of 
t h e s e c or e s y m pt o m s of t h e di s or d er a cr o s s t h e lif e s p a n f or i n di vi d u al s wit h A S D.
1. 2
B A C K G R O U N D O N B A L O V A P T A N
B al o v a pt a n i s a p ot e nt a n d hi g hl y s e l e cti v e h u m a n
V 1 a r e c e pt or a nt a g o ni st th at bl o c k s
th e a cti v ati o n of t h e V 1 a G pr ot ei n c o u pl e d r e ce pt or.
 
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
 
 
 
 
 
 
1. 2. 2
Cli ni c al St u di e s
T o d at e, b al o v a pt a n h a s b e e n a d mi ni st er e d t o 2 4 0 h e alt h y s u bj e ct s i n ei g ht P h a s e I 
st u di e s ( B P 2 5 6 9 4, B P 2 8 3 1 8, B P 2 8 9 7 7, B P 2 9 2 7 9, B P 2 9 4 1 2, W P 4 0 0 3 8, W P 4 0 6 0 8, a n d 
W P 4 0 6 0 9 ). St u di e s W P 4 0 6 0 8 a n d W P 4 0 6 0 9 h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d pr eli mi n ar y 
d at a , i n cl u di n g s af et y r e a d o ut s, ar e a v ail a bl e . T w o ot h er P h a s e I st u di e s ar e o n g oi n g:  
St u d y W P 4 0 6 0 7, a n a b s ol ut e bi o a v ail a bilit y st u d y, st art e d i n J a n u ar y 2 0 1 9 ;
 
 T h e hi g h e st m ulti pl e 
d o s e of b al o v a pt a n a d mi ni st er e d w a s 5 2 m g o n c e a d a y ( Q D) i n St u d y B P 2 5 6 9 4 
( a d mi ni st er e d f or 2 w e e k s) a n d i n t h e f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
pr o of -of -m e c h a ni s m
st u d y B P 2 9 4 1 2 ( a d mi ni st er e d f or 6 d a y s).   F urt h er m or e, d o s e s of 
5 0 m g Q D gi v e n f or 2 w e e k s ar e s c h e d ul e d i n S t u d y W P 4 0 6 0 7 a n d S t u d y W P 4 0 7 3 4.
In a d diti o n, b al o v a pt a n i s i n cli ni c al tri al s i n s u bj e ct s wit h A S D.  S t u d y B P 2 8 4 2 0
( V A NI L L A) w a s a P h a s e II, pr o of -of -c o n c e pt, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, p ar all el -gr o u p 
st u d y t h at e v al u at e d t h e effi c a c y a n d s af et y of 1. 5, 4, a n d 1 0 m g/ d a y of b al o v a pt a n
c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n m al e a d ult s ( a g e d 1 8 4 5 y e ar s) wit h A S D o v er a 1 2 -w e e k
p eri o d .  
 
St u d y B P 3 0 1 5 3 ( a V 1 ati o n) i s a n o n g oi n g P h a s e II, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, 
d o u bl e -bli n d , 2 4-w e e k, p ar all el -gr o u p, pl a c e b o -c o ntr oll e d, st u d y i n 5- t o 1 7-y e ar -ol d 
s u bj e ct s a s s e s si n g effi c a c y a n d s af et y of  tr e at m e nt wit h a g e-a dj u st e d d o s e s a s hi g h a s 
t h e 1 0 m g/ d a y a d ult e q ui v al e nt d o s e of b al o v a pt a n .  T h e st u d y w a s i niti at e d i n
N o v e m b er 2 0 1 6 .
 












B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
2.
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S
T hi s st u d y will e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s , s af et y , a n d t ol er a bilit y of 4 m g b al o v a pt a n 
Q D (t h e pr e di ct e d 1 0 -m g
a d ult e q ui v al e nt d o s e ) a d mi ni st er e d f or 6 w e e k s t o c hil dr e n 
2 4 y e ar s ol d wit h A S D .
T h e st u d y will al s o pr o vi d e a pr eli mi n ar y e v al u ati o n of effi c a c y 
of  tr e at m e nt wit h 4 m g of b al o v a pt a n Q D i n t hi s a g e gr o u p.
2. 1
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E S
T h e pri m ar y P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s to i n v e sti g at e t h e pl a s m a e x p o s ur e at 
st e a d y -st at e (A U C at st e a d y st at e [ A U C s s]) of b al o v a pt a n i n s u bj e ct s a g e s 2 4 y e ar s ol d 
a n d t o d et er mi n e th e d o s e t h at will d eli v er a d ult -e q ui v al e nt e x p o s ur e i n s u bj e ct s a g e s
2 4 y e ar s . T h e pri m ar y P K o bj e cti v e will b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:

B al o v a pt a n A U C s s e sti m at e s, a s d eri v e d u si n g a p o p ul ati o n -p h ar m a c o ki n eti c 
(p o p -P K ) m o d eli n g a p pr o a c h 
T h e s e c o n d ar y P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s to i n v e sti g at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of 
b al o v a pt a n a n d it s m et a b olit e s M 2 ( a s ap pli c a bl e ) a n d M 3 i n s u bj e ct s a g e d 2 4 o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:

Pl a s m a c o n c e ntr ati o n of b al o v a pt a n a n d it s m et a b olit e s M 2 ( a s a p pli c a bl e) a n d M 3
at s p e cifi e d ti m e p oi nt s

Pl a s m a c o n c e ntr ati o n r ati o of M 2 ( a s a p pli c a bl e) t o b al o v a pt a n a n d M 3 t o 
b al o v a pt a n

Ot h er P K p ar a m et er s a s a p pr o pri at e
2. 2
S A F E T Y O B J E C TI V E
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of tr e at m e nt 
wit h 1 0 -m g e q ui v al e nt d o s e b al o v a pt a n o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ( s e e S e cti o n 5. 3. 3 )

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m aliti e s i n p h y si c al a n d 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n E C G p ar a m et er s

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s 
 
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
2. 3
E X P L O R A T O R Y E F FI C A C Y O B J E C TI V E
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o m a k e a pr eli mi n ar y e v al u ati o n of  t h e cli ni c al 
a cti vit y of b al o v a pt a n o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s :

C h a n g e fr o m b a s eli n e o n t h e Vi n el a n d -II t w o-d o m ai n c o m p o sit e ( 2 D C ) s c or e 
( d efi n e d a s t h e m e a n of t h e C o m m u ni c ati o n d o m ai n st a n d ar d s c or e a n d t h e 
S o ci ali z ati o n d o m ai n st a n d ar d s c or e) at W e e k s 6, 1 2, 2 4, a n d 5 4

C h a n g e fr o m b a s eli n e o n s e v erit y of cli ni c al i m pr e s si o n s a s m e a s ur e d u si n g t h e
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n s -S e v erit y ( C GI- S) at W e e k s 6, 1 2, 2 4, a n d 5 4

C h a n g e fr o m b a s eli n e o n cli ni c al i m pr e s si o n s a s m e a s ur e d u si n g t h e Cli ni c al Gl o b al 
I m pr e s si o n s-I m pr o v e m e nt ( C GI-I) at W e e k s 6, 1 2, 2 4, a n d 5 4

C h a n g e fr o m b a s eli n e o n s e v erit y of cli ni c al i m pr e s si o n s a s m e a s ur e d u si n g t h e
C ar e gi v er - Re p ort e d Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( C a GI - C) a n d C ar e gi v er -
R e p ort e d Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y ( C a GI - S) at W e e k s 6, 1 2, 2 4, a n d 5 4
2. 4
A D DI TI O N A L O B J E C TI V E
A n a d diti o n al e x pl or at or y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e p al at a bilit y of 
b al o v a pt a n i n s u bj e ct s 24 y e ar s ol d o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:

P al at a bilit y t e st of st u d y dr u g gi v e n aft er a d mi ni str ati o n of b al o v a pt a n at W e e k
6
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y
T hi s i s a P h a s e I b , m ulti c e nt er, o p e n -l a b el st u d y i n c hil dr e n 24 y e ar s ol d wit h A S D t o 
i n v e sti g at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s , s af et y , a n d t ol er a bilit y of a n or al d o s e of 4 m g 
b al o v a pt a n Q D, w hi c h i s pr e di ct e d t o be a d ult -e q ui v ale nt, i.e., pr o vi de a pl as m a 
e x p os ure r a n ge t h at is c o m p ar a ble t o t h at f oll o wi n g or al d oses of 1 0 m g b al o v a pt a n Q D 
i n a d ults.  T h e st u d y c o n si st s of a 6-w e e k tr e at m e nt p eri o d t o e v al u at e t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of b al o v a pt a n i n 2 - t o 4- y e ar ol d c hil dr e n f oll o w e d b y a n o pti o n al
e xt e n si o n p eri o d of 4 8 w e e k s.
S u bj e ct s f or w h o m c o n s e nt h a s b e e n pr o vi d e d b y t h eir p ar e nt or l e g al g u ar di a n will 
u n d er g o s cr e e ni n g wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e fir st st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.
Eli gi bl e 
s u bj e ct s will b e e nr oll e d i n a n o p e n -l a b el f a s hi o n a n d tr e at e d wit h 4 m g b al o v a pt a n.
T h e s af et y of b al o v a pt a n will b e a s s e s s e d b y m o nit ori n g of a d v er s e e v e nt s, s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s, cli ni c al l a b or at or y v al u e s, E C G s, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, 
a n d s af et y o ut c o m e a s s e s s m e nt s s u c h a s s ui ci d alit y.   E x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s will 
e x a mi n e c or e a uti s m s y m pt o m s ( s o ci al i nt er a cti o n, s o ci al c o m m u ni c ati o n) a n d f u n cti o n al 
d ef i cit s.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
T h e t ot al d ur a ti o n of t h e st u d y (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h t o st u d y c o m pl eti o n) f or e a c h 
s u bj e ct will b e a p pr o xi m at el y 1 2 w e e k s or 6 0 w e e k s , d e p e n di n g o n w h et h er or n ot h e or 
s h e p arti ci p at e s i n t h e o pti o n al e xt e n si o n p eri o d, di vi d e d a s f oll o w s:

S cr e e ni n g p eri o d:  a p pr o xi m at el y 4 w e e k s 

Tr e at m e nt p eri o d :  6 w e e k s

O pti o n al e xt e n si o n p eri o d : 4 8 w e e k s

P o st -tr e at m e nt f oll o w-u p p eri o d:  2 w e e k s
A p pr o xi m at el y 1 0 s u bj e ct s will b e e nr oll e d at a p pr o xi m at el y 1 0 i nt er n ati o n al sit e s, 
i n cl u di n g sit e s i n N ort h A m eri c a a n d S p ai n .  A s u bj e ct m a y b e r e pl a c e d i n t h e e v e nt t h at 
t h e s u bj e ct’ s tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e 6-w e e k tr e at m e nt 
p eri o d.
E nr oll m e nt will b e b a s e d o n t h e s el e cti o n of t w o a g e gr o u p s ( c hil dr e n 3 4 y e ar s ol d v s. 
c hil dr e n 2 y e ar s ol d ).  T h e t ar g et e d r ati o b et w e e n t h e a g e gr o u p s will b e a p pr o xi m at el y 
2: 1 ( c hil dr e n 34 y e ar s ol d t o c hil dr e n 2 y e ar s ol d; e. g., 7 c hil dr e n 3 4 y e ar s ol d a n d 3 
c hil dr e n 2 y e ar s ol d if 1 0 s u bj e ct s ar e e nr oll e d).   T hi s r ati o m a y c h a n g e b a s e d o n t h e 
a bilit y t o r e cr uit c hil dr e n i n b ot h a g e gr o u p s a n d b a s e d o n o b s er v e d e x p o s ur e s l e v el s of 
b al o v a pt a n a n d it s m et a b olit e s. 
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s d e pi ct e d i n Fi g ur e 1 .  A s c h e d ul e of a cti viti e s f or t h e 
6- w e e k tr e at m e nt p eri o d i s pr o vi d e d i n
, a s c h e d ul e of a cti viti e s f or t h e 
o pti o n al e xt e n si o n p eri o d i s pr o vi d e d i n
, a n d a s c h e d ul e f or c oll e cti o n of P K 
s a m pl e s i s pr o vi d e d i n 
.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
Fi g ur e 1
St u d y S c h e m a
F/ U f oll o w-u p; P K p h ar m a c o ki n eti c; P O or all y; Q D o n c e a d a y ; w k sw e e k s .
N ot e: All s u bj e ct s will r et ur n f or a f oll o w -u p vi sit 2 w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e of st u d y dr u g .
3. 1. 1
S cr e e ni n g P eri o d
S u bj e ct s w h o s e p ar e nt or l e g al g u ar di a n h a s gi v e n t h eir c o n s e nt f or t h e s u bj e ct t o 
p arti ci p at e i n t h e st u d y will u n d er g o a s cr e e ni n g pr o c e d ur e w it hi n 4 w e e k s b ef or e t h e 
fir st st u d y dr u g a d mi ni str ati o n ( D a y 1).  S u bj e ct s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y crit eri a i n 
or d er t o q u alif y f or t h e st u d y ( s e e S e cti o n s 4. 1. 1 a n d 4. 1. 2 ).
I n c a s e s i n w hi c h t h e s cr e e ni n g l a b or at or y s a m pl e s ar e r ej e ct e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y 
( e. g., a h e m ol y z e d s a m pl e) or if t h e r e s ult s ar e n ot a s s e s s a bl e ( e. g., i n d et er mi n at e) or 
a b n or m al, t h e t e st s n e e d t o b e r e p e at e d wit hi n t h e s cr e e ni n g p eri o d.  If r et e sti n g i s n ot 
p o s si bl e wit hi n t h e 4 -w e e k s cr e e ni n g wi n d o w, t h e s cr e e ni n g p eri o d m a y b e pr ol o n g e d 
b ut s h o ul d n ot e x c e e d 6 w e e k s. It s h o ul d al s o b e v erifi e d t h at t h e s u bj e ct c o nti n u e s t o 
m e et all ot h er eli gi bilit y crit eri a.
S p e cifi c s a m pl e s f or l a b or at or y t e st s a n d a s s e s s m e nt s at b a s eli n e d o n ot n e e d t o b e 
r e p e at e d if t h e b a s eli n e vi sit o c c ur s wit hi n 2 w e e k s aft er t h e s cr e e ni n g vi sit a n d n o 
cli ni c all y r el e v a nt a b n or m al r e s ult s h a v e b e e n i d e ntifi e d at s cr e e ni n g a n d n o cli ni c al 
a b n or m aliti e s h a v e e m er g e d si n c e s cr e e ni n g t h at r e q uir e m a n d at e d
l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s i n t h e o pi ni o n of t h e in v e sti g at or ( s e e 
).
 
 
 
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
 
3. 1. 2
R e -S cr e e ni n g 
I n c ert ai n c a s e s, s u bj e ct s n ot m e eti n g t h e eli gi bilit y crit eri a c a n b e r e -s cr e e n e d o n c e a n d 
u n c ert ai nti e s c a n b e di s c u s s e d wit h t h e M e di c al M o nit or or d e si g n e e.  
S cr e e n -f ail e d s u bj e ct s c a n o nl y b e r e -s cr e e n e d if t h er e i s a s u b st a nti al c h a n g e i n t h e 
s u bj e ct’ s g e n er al c o n diti o n ( e. g., pr o hi bit e d m e di c ati o n w a s st o p p e d or w ei g ht l o s s) a n d 
if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still o n g oi n g.  R e-s cr e e ni n g will n ot b e all o w e d if t h e s u b j e ct 
f ail e d t o me et t h e di s e a s e -s p e cifi c i n cl u si o n crit eri a ( e. g. , A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n 
S c h e d ul e T M , S e c o n d E diti o n [ A D O S-2]).
A b br e vi at e d r e -s cr e e ni n g ( writt e n i nf or m e d c o n s e nt, m e di c al hi st or y, p h y si c al 
e x a mi n ati o n, f a st e d l a b or at or y s af et y, c o a g ul ati o n, s er ol o g y, uri n al y si s, 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a) m a y b e all o w e d u n d er cir c u m st a n c e s w h er e t h e s u bj e ct i s 
s cr e e n- p a s s e d b ut c o ul d n ot b e a s si g n e d t o tr e at m e nt wit hi n t h e s cr e e n i n g wi n d o w d u e 
t o a st u d y h alt or t o l o gi sti c al, p er s o n al, or t e c h ni c al r e a s o n s.  At n o ti m e s h o ul d t h e 
d ur ati o n b et w e e n t h e ori gi n al s cr e e ni n g vi sit a n d t h e a b br e vi a t e d r e-s cr e e ni n g vi sit 
e x c e e d 3 m o nt h s.  A b br e vi at e d r e -s cr e e ni n g will o nl y b e p er mitt e d i n c a s e s w h er e t hi s 
p o s e s n o s af et y ri s k t o t h e s u bj e ct a n d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still o n g oi n g . 
S af et y l a b or at or y t e st s t h at w o ul d e x cl u d e t h e s u bj e ct at s cr e e ni n g m a y b e r e p e at e d 
o n c e ( a s u n s c h e d ul e d l a b or at or y t e st s ) if it i s s u s p e ct e d t h at t h e a b n or m al r e s ult i s 
tr a n si e nt a n d li kel y t o b e n or m al at r e p e at.
3. 1. 3
Si x -W e e k Tr e at m e nt P eri o d
All s u bj e ct s will r e c ei v e 6 w e e k s of tr e at m e nt wit h a n or al d o s e of 4 m g of b al o v a pt a n 
Q D , w hi c h i s pr e di ct e d t o b e e q ui v al e nt t o t h e a d ult or al d o s e of 1 0 m g b al o v a pt a n Q D.
St u d y e nr oll m e nt will o c c ur o nl y aft er a s u bj e ct h a s m et all eli gi bilit y crit eri a. At t h e 
b a s eli n e vi sit ( D a y 1 ), s u bj e ct s will u n d er g o a s eri e s of a s s e s s m e nt s o utli n e d i n t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e
).
T h e t ar g et e x p o s ur e r a n g e f or a 1 0-m g e q ui v al e nt d o s e i s b a s e d o n t h e o b s er v e d 
e x p o s ur e di stri b uti o n i n a d ult s r e c ei vi n g 1 0 m g b al o v a pt a n Q D i n St u d y B P 2 8 4 2 0 , wit h a 
m e di a n A U C , s s of a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 n g hr/ m L , i nt erq u artil e r a n g e of a p pr o xi m at el y 
7 0 0 1 4 0 0 n g hr/ m L , a n d 9 0 % of A U C , s s v al u e s ( 5t h 9 5t h p er c e ntil e) wit hi n 
a p pr o xi m at el y 4 0 0 2 0 0 0 n g hr/ m L.
F or t h e fir st s u bj e ct, if t h e A U C , s s i s 2 0 0 0 n g hr / m L or 4 0 0 n g hr / m L, t h e n t h e d o s e 
will b e a dj u st e d wit h t h e ai m t o g et A U C , s s a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e t ar g et 
1 0 0 0 n g hr / m L. A n y n e w s u bj e ct t o b e e nr oll e d will r e c ei v e t hi s a dj u st e d d o s e, u nl e s s 
c u m ul ati v e d at a fr o m all s u bj e ct s i n t h e st u d y i n di c at e t h at f urt h er d o s e a dj u st m e nt s ar e 
r e q uir e d t o b e wit hi n t h e t ar g et di stri b uti o n.
If r e q uir e d b a s e d o n a c c u m ul ati n g P K d at a, 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
t h e d o s e m a y b e a dj u st e d f urt h er. It i s pl a n n e d t h at a n y d o s e c h a n g e will b e 
i m pl e m e nt e d f or all e nr oll e d s u bj e ct s a n d a n y a d diti o n al e nr oll e d s u bj e ct s. H o w e v er , if
i n di c at e d b a s e d o n l ar g e v ari a bilit y i n t h e s y st e mi c e x p o s ur e of b al o v a pt a n , diff er e nt 
d o s e s m a y p ot e nti all y b e gi v e n f or c hil dr e n of diff er e nt a g e s or a dj u st m e nt of d o s e m a y 
p ot e nti all y b e d o n e f or a gi v e n i n di vi d u al s u bj e ct s o t h at pl a s m a e x p o s ur e s ar e n ot 
o ut si d e t h e t ar g et e d r a n g e f or a n e xt e n d e d p eri o d of ti m e. S u bj e ct s s h o ul d c o m e t o t h e
sit e f or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit a s s o o n a s p o s si bl e af t er a d o s e c h a n g e i s c o nfir m e d
if s u bj e ct s c a n n ot r e c ei v e t h e n e w st u d y dr u g s u p pl y at t h e n e xt r e g ul ar st u d y vi sit e arl y
e n o u g h or if a n y ot h er r el e v a nt cli ni c al, a d mi ni str ati v e, or o p er ati o n al r e a s o n s c all f or a n 
a d diti o n al st u d y vi sit.
T h e d e ci si o n t o c h a n g e t h e d o s e will b e m a d e
b y t h e S p o n s or a n d 
c o m m u ni c at e d t o sit e s.
If tr e at m e nt i nt err u pti o n o c c ur s b et w e e n D a y 1 a n d W e e k 2 (t h e P K s a m pli n g vi sit), aft er 
c o n s ult ati o n wit h t h e cli ni c al p h ar m a c ol o gi st, s u bj e ct s m a y n e e d t o b e wit h dr a w n a n d 
r e pl a c e d or t h e We e k 2 P K vi sit m a y b e d el a y e d.
3. 1. 4
O pti o n al E xt e n si o n P eri o d
All s u bj e ct s w h o c o m pl et e t h e 6- w e e k tr e at m e nt p eri o d , a n d i n t h e vi e w of t h e 
in v e sti g at or , h a v e n ot e x p eri e n c e d r el e v a nt a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d pr o hi biti v e f or 
f urt h er tr e at m e nt ar e eli gi bl e f or p arti ci p ati o n i n t h e e xt e n si o n p eri o d of t h e st u d y. T h e 
tr a n siti o n i nt o t h e e xt e n si o n p eri o d i s s e a ml e s s; s u b j e ct s will c o nti n u e t o r e c ei v e st u d y 
dr u g tr e at m e nt wit h o ut i nt err u pti o n aft er t h e e n d of t h e 6- w e e k p eri o d. S u bj e ct s w h o d o 
n ot p arti ci p at e i n t h e e xt e n si o n p eri o d of t h e st u d y will c o m pl et e t h e f oll o w -u p vi sit
2 w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e ( s e e S e cti o n 3. 1. 5 ).
T h e 4 8 -w e e k d ur ati o n of t h e e xt e n si o n p eri o d s er v e s t o e v al u at e t h e l o n g -t er m s af et y, 
t ol er a bilit y, a n d e x pl or at or y effi c a c y of b al o v a pt a n tr e at m e nt i n y o u n g c hil dr e n wit h A S D.  
All s u bj e ct s will c o nti n u e t o r e c ei v e a n or al d o s e of 4 m g
b al o v a pt a n Q D , w hi c h i s 
pr e di ct e d t o b e e q ui v al e nt t o t h e a d ult or al d o s e of 1 0 m g b al o v a pt a n Q D .  If a c h a n g e i n
d o s e o c c ur s , all s u bj e ct s i n t h e 6- w e e k tr e at m e nt p eri o d a n d all s u bj e ct s i n t h e e xt e n si o n 
p eri o d will r e c ei v e t h e n e w d o s e at t h e e arli e st o p p ort u nit y (s e e S e cti o n 3. 1. 3 ).  F or t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e e xt e n si o n p eri o d , s e e
. 
3. 1. 5
F oll o w -U p P eri o d
I n t h e c a s e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d uri n g t h e 6-w e e k tr e at m e nt p eri o d or e xt e n si o n 
p eri o d , i n or d er t o c o nti n u e t o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of b al o v a pt a n , s u bj e ct s 
s h o ul d r et ur n t o t h e sit e 2 w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e . S u bj e ct s w h o c o m pl et e t h e 
6- w e e k tr e at m e nt p eri o d b ut w h o d o n ot e nt er t h e e xt e n si o n p eri o d a n d s u bj e ct s w h o 
c o m pl et e t h e e xt e n si o n p eri o d s h o ul d al s o r et ur n t o t h e sit e 2 w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e 
f or a f oll o w-u p vi sit. 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
3. 1. 6
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e a n d S ci e ntifi c O v er si g ht 
C o m mitt e e (I M C a n d S O C)
A n I M C t o g et h er wit h a S O C will r e vi e w all a v ail a bl e d at a o n a r e g ul ar b a si s p er t h e I M C 
c h art er or o n a n a d -h o c b a si s if d e e m e d n e c e s s ar y .
T h e I M C will c o m pri s e a s el e ct e d s u b s et of i nt er n al R o c h e r e pr e s e nt ati ve s a n d t h e S O C 
m e m b er s ar e i n d e p e n d e nt e x p ert s e xt er n al t o R o c h e.
T h e I M C a n d S O C c h art er s pr o vi d e s f urt h er d et ail s a b o ut t h e r ol e s a n d r e s p o n si bilit y of 
t h e I M C, i d e ntif yi n g m e m b er s, d efi ni n g t h e ti mi n g of m e eti n g s, a n d c o m m u ni c ati o n of 
m e et i n g di s c u s si o n p oi nt s.
3. 2
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y
T h e e n d of st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct, l a st vi sit o c c ur s i n t h e 
f oll o w-u p p eri o d.   T h e e n d of t h e st u d y i s e x p e ct e d t o o c c ur 1 4
m o nt h s aft er t h e l a st 
s u b j e ct i s e nr oll e d.
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.
It i s a nti ci p at e d t h at it m a y t a k e u p t o 1 8 m o nt h s t o r e cr uit all s u bj e ct s f or t h e st u d y.  
H e n c e, t h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st s u bj e ct t o t h e e n d of t h e 
st u d y i s e sti m at e d t o b e a p pr o xi m at el y 2. 5 3 y e ar s.
3. 3
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 3. 1
R ati o n al e f or O p e n -L a b el D e si g n
T hi s st u d y will e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d t ol er abilit y of  b al o v a pt a n i n 
c hil dr e n a g e s 2 4 y e ar s wit h A S D t o i d e ntif y t h e d o s e f or t hi s a g e gr o u p f or e nr oll m e nt i n 
s u b s e q u e nt effi c a c y tri al s . Dr u g c o n c e ntr ati o n s i n pl a s m a ar e a s s u m e d t o b e o bj e cti v e 
m e a s ur e m e nt s, w hi c h c a n n ot b e aff e ct e d b y v ol u nt e er or st aff b e h a vi or.
T h er ef or e, it i s 
g e n er all y a c c e pt e d t o c o n d u ct P K st u di e s wit h a n o p e n -l a b el d e si g n, wit h o ut pl a c e b o 
tr e at m e nt s. F urt h er m or e, a n o p e n -l a b el, st a n d al o n e st u d y d e si g n w a s s el e ct e d t o
e n s ur e t h at t h e e x p e ct e d e x p o s ur e i s c o nfir m e d a s q ui c kl y a s p o s si bl e . T h e e xt e n si o n 
p eri o d will al s o gi v e s u bj e ct s a n d t h eir f a mili e s t h e o pti o n t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
b al o v a pt a n, t h er e b y b al a n ci n g st u d y b ur d e n wit h o p p ort u nit y of p o s si bl e b e n efit.
S af et y
i nf or m ati o n will b e c oll e cte d a n d di s c u s s e d i n c o nt e xt of hi st ori c al d at a a v ail a bl e.
 
 
 






B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
T h e p r e di cti v e v al u e of di a g n o sti c t o ol s f or t o d dl er s a n d p att er n s of s y m pt o m c h a n g e ar e 
i m p ort a nt c o n si d er ati o n s f or cli ni ci a n s m a ki n g e arl y di a g n o s e s. T o e n s ur e t h e hi g h e st 
s p e cifi cit y f or r e cr uit m e nt of c hil dr e n m e eti n g f ull di a g n o si s crit eri a f or A S D a n d t o a v oi d 
r e cr uiti n g c hil dr e n w h o s e di a g n o si s m a y c h a n g e ov er t h e f oll o wi n g y e ar s , th e A D O S - 2 i s 
d e pl o y e d f or c o nfir m ati o n of di a g n o si s i n t hi s st u d y. F or e nr oll m e nt i n t hi s st u d y , t h e 
D S M -5 crit eri a f or di a g n o si s of a uti s m n e e d t o b e m et wit h hi g h e st c o nfi d e n c e
i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or .  C hil dr e n wit h a m bi g u o u s di a g n o sti c r e s ult s c a n n ot b e 
e nr oll e d i n t h e st u d y .
A s n ot e d a b o v e, b al o v a pt a n at t h e i nt e n d e d d o s e h a s b e e n s h o w n t o b e w ell t ol er at e d 
a n d s af e i n t h e cli ni c al pr o gr a m t o d at e, a n d t h e j u v e nil e t o xi cit y st u di e s i n r at s a n d d o g s 
di d n ot r e v e al a hi g h er s u s c e pti bilit y t o a n y t o xi cit y c o m p ar e d wit h t o xi c ol o g y st u di e s i n 
a d ult a ni m al s. 
3. 3. 4
R ati o n al e f or E xt e n si o n P eri o d
T h e st u d y will i n cl u d e an o pti o n al 4 8 -w e e k e xt e n si o n p eri o d t o e v al u at e eff e ct s of 
b al o v a pt a n i n y o u n g c hil dr e n o v er a l o n g er tim e p eri o d.
T h e e xt e n si o n p eri o d of 
4 8 w e e k s will gi v e s u bj e ct s a n d t h eir f a mili e s t h e o pti o n t o c o nti n u e tr e at m e nt wit h 
b al o v a pt a n a n d will a d d t o t h e l o n g-t er m s af et y i nf or m ati o n a s w ell a s pr o vi d e t h e fir st,
pr eli mi n ar y i n di c at or s of effi c a c y of b al o v a pt a n i n t hi s a g e gr o u p.
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1
S U B J E C T S
B a s e d o n t h e fir st o b s er v e d e x p o s ur e l e v el s of b al o v a pt a n a n d it s m et a b olit e s
a p pr o xi m at el y 1 0 c hil dr e n ar e e x p e ct e d t o b e e nr oll e d i n t h e st u d y. 
4. 1. 1 
I n cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:

P ar e nt or l e g al g u ar di a n/r e pr e s e nt ati v e willi n g a n d a bl e t o gi v e writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s a n d s u bj e ct willi n g a n d a bl e t o pr o vi d e 
i nf or m e d a s s e nt or c o n s e nt a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s

M a l e s or f e m al e s 24 y e ar s of a g e at t h e ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m

Di a g n o si s of A S D a c c or di n g t o D S M -5 crit eri a f or A S D
Di a g n o sti c s will b e p erf or m e d b y a t e a m of a uti s m e x p ert s a n d c o nfir m e d b y 
A D O S -2 crit eri a . T h e D S M- 5 crit eri a f or di a g n o si s of a uti s m m u st b e m et wit h 
t h e hi g h e st c o nfi d e n c e i n t h e o pi ni o n of t h e in v e sti g at or . C hil dr e n wit h 
a m bi g u o u s di a g n o sti c r e s ult s c a n n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y.
If t h e A D O S-2 a s s e s s m e nt h a s b e e n p erf or m e d b y a c ertifi e d r at er a n d
d o c u m e nt e d wit hi n 1 2 m o nt h s of t h e s cr e e ni n g vi sit, it is n ot m a n d at or y t o 
re pe at it u nless t he s u bject w as assesse d bel o w a n a ge of 2 ye ars. 

H e ari n g a n d vi si o n c o m p ati bl e wit h t h e st u d y a s s e s s m e nt s , a s j u d g e d b y t h e
in v e sti g at or


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

A bilit y f or s u bj e ct a n d t h e c ar e gi v er t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e 
in v e sti g at or’ s j u d g m e nt

A v ail a bilit y of a p ar e nt or ot h er r eli a bl e c ar e gi v er w h o i s fl u e nt i n l a n g u a g e of t h e sit e 
a n d h a s fr e q u e nt a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e s u bj e ct
T h e s a m e p er s o n s h o ul d a c c o m p a n y a n d a gr e e t o pr o vi d e i nf or m ati o n a b o ut 
t h e s u bj e ct’ s b e h a vi or a n d s y m pt o m s at t h e b a s eli n e a n d W e e k 6, 1 2, 2 4 , a n d 
5 4 vi sit s.
4. 1. 2
E x cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y
4. 1. 2. 1
N e ur ol o gi c a n d P s y c hi atri c E x cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g n e ur ol o gi c a n d p s y c hi atri c e x cl u si o n crit eri a will
b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

Cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c a n d/ or n e ur ol o gi c c o m or bi dit y t h at m a y i nt erf er e wit h 
t h e s af et y or effi c a c y e n d p oi nt s i n t h e vi e w of t h e in v e sti g at or

Cli ni c all y si g nifi c a nt r e gr e s si o n of a n y a c q uir e d l a n g u a g e a n d m ot or f u n cti o n s kill s i n 
t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or t hr o u g h o ut t h e s u bj e ct’ s d e v el o p m e nt 

Hi st or y of s ei z ur e s wit h t h e e x c e pti o n of a si n gl e, n o n -c o m pli c at e d f e bril e s ei z ur e 6 
m o nt h s b ef or e s cr e e ni n g

Cli ni c al di a g n o si s of p eri p h er al n e ur o p at h y or si g n s a n d s y m pt o m s i n di c ati v e of 
p eri p h er al n e ur o p at h y
4. 1. 2. 2
C ar di o v a s c ul ar E x cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a r el at e d t o c ar di o v a s c ul ar
di s or d er s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

A n y cli ni c all y r el e v a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 

C o nfir m e d el e v ati o n i n c ar di a c tr o p o ni n I ( c T n I) , h i g h-s e n siti v e c ar di a c tr o p o ni n T 
(h s c T n T ), N- t er mi n al pr oB- t y p e n atri ur eti c p e pti d e (N T -pr o B N P ) or, if c o n d u ct e d, 
cli ni c all y r el e v a nt a b n or m alit y i n D o p pl er e c h o c ar di o gr a m

C o nfir m e d ( e. g. , o n t w o c o n s e c uti v e m e a s ur e m e nt s) cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m alit y o n E C G at s cr e e ni n g , i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , a Q T i nt er v al 
c orr e ct e d t hr o u g h u s e of Fri d eri ci a’ s f or m ul a ( Q T c F ) of 4 5 0 m s , a b s e n c e of 
d o mi n ati n g si n u s r h yt h m, or s e c o n d - or t hir d -d e gr e e atri o v e ntri c ul ar bl o c k

C o nfir me d (e. g., o n t w o c o nse c uti ve me as ure me nts) s yst oli c or di ast ol i c bl o o d 
press ure a b o ve t he 9 5t h per ce ntile or bel o w t he 5t h per ce ntile a c c or di n g t o t he 
Ce nters f or Dise ase C o ntr ol a n d Pre ve nti o n ( C D C) n or m t a bles referri n g t o st at ure 
( hei g ht)-f or-a ge per ce ntiles (see 
).

C o nfir me d (e. g., o n t w o c o nse c uti ve me as ure me nts) he art r ate: 
1 5 0 b p m i n 2 -ye ar ol d c hil dre n, 
1 3 5 b p m i n 3 -ye ar ol d c hil dre n, or 
1 2 0 b p m i n 4 -ye ar ol d c hil dre n.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 1. 2. 3
Ot h er Or g a n S y s t e m s E x cl u si o n Crit eri a
S u bj e ct s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a r el at e d t o ot h er or g a n s y st e m s
will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:

C o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n ( p ul m o n ar y, GI , h e p ati c, r e n al, m et a b oli c, 
i m m u n ol o gi c al s y st e m) t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt of w hi c h mi g ht 
i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y; or di s c o nti n u ati o n of pr o hi bit e d m e di c ati o n 
t h at mi g ht p o s e u n a c c e pt a bl e ri s k s t o t h e s u bj e ct i n t h e o pi ni o n
of t h e in v e sti g at or

E vi d e n c e f or c urr e nt GI di s e a s e t h at w o ul d i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of t h e st u d y or 
p o s e u n a c c e pt a bl e ri s k s i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or ( e. g., GI bl e e di n g, a cti v e 
st o m a c h ul c er) 

Hi st or y of c o a g ul o p at hi e s, bl e e di n g di s or d er s, or bl o o d d y s cr a si a s

P o siti v e s er ol o g y f or HI V- 1 or HI V- 2

C o nfir m e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit y i n p ar a m et er s of h e m at ol o g y, cli ni c al 
c h e mi str y, c o a g ul ati o n, or uri n al y si s, s p e cifi c all y a c o nfir m e d A N C L L N
C hil dr e n wit h c o nfir m e d C P K el e v ati o n s e x c e e di n g 2 U L N will b e e x cl u d e d

H i st or y of m ali g n a n c y 
4. 1. 2. 4
A d diti o n al E x cl u si o n C rit eri a
S u bj e ct s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g a d diti o n al e x cl u si o n crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m
st u d y e ntr y:

P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g st u d y wit hi n 9 0 d a y s (or 5 ti m e s t h e h alf -life 
o f t h e i n v e sti g ati o n al m ol e c ul e, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o tr e at m e nt a s si g n m e nt,
or p arti ci p ati o n i n a st u d y t e sti n g a n i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e wit hi n 9 0 d a y s 
pri or t o tr e at m e nt a s si g n m e nt o r if t h e d e vi c e i s still a cti v e

P r e s e n c e of a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit y li k el y t o i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct 
of  t h e st u d y a c c or di n g t o t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or

Cli ni c all y si g nifi c a nt l o s s of bl o o d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g

U n st a bl e u s e of p er mitt e d m e di c ati o n s f or 4 w e e k s b ef or e s cr e e ni n g ( s e e 
S e cti o n 4. 4. 2 )

U s e of pr o hi bit e d m e di c ati o n s wit hi n 3 0 d a y s (or 5 ti m e s t h e h alf -life , w hi c h e v er i s 
l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 4. 4. 4 )

Ot h er s e v er e m e di c al c o m or bi dit y t h at m a y i nt erf er e wit h t h e s af et y or effi c a c y 
e n d p oi nt s
4. 2
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T 
T hi s i s a si n gl e -ar m a n d o p e n -l a b el st u d y wit h n o r a n d o mi z ati o n or str atifi c ati o n f a ct or s .
If a s u bj e ct i s c o nfir m e d a s eli gi bl e at t h e b a s eli n e vi sit, t h e i n v e sti g at or or d e si g n at e d 
p er s o n will r e gi st er t h e m i n t h e i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m (Ix R S) ,
a n d t h e s u bj e ct will b e all o c at e d a u ni q u e n u m b er a n d a s si g n e d t o t h e c o nf ir m e d d o s e of 
b al o v a pt a n .


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 3
S T U D Y T R E A T M E N T 
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s b al o v a pt a n.
 
 
 
 
 
 
4. 3. 2
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n a n d C o m pli a n c e
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n 3. 1 .
R ef er t o t h e B al o v a pt a n I n v e sti g at or ' s Br o c h ur e f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g 
pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d a d mi ni str ati o n.
A n y d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c
C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of o v er d o s e, m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, or dr u g 
mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 .
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or s u bj e ct s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n
.
B al o v a pt a n will b e s u p pli e d a s di s p er si bl e t a bl et s a n d s h o ul d b e t a k e n o n c e p er d a y i n 
t h e m or ni n g wit h or wit h o ut f o o d. If a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g i n t h e m or ni n g i s n ot 
p o s si bl e f or t h e s u bj e ct, t h e st u d y dr u g s h o ul d b e t a k e n r e g ul arl y at a n ot h er ti m e of t h e 
d a y . T h e di s p er si bl e t a bl et s will b e di s p er s e d i n a p pr o xi m at el y 5 m L of w at er, or a n g e or 
a p pl e j ui c e , or mil k u si n g a pr o vi d e d c u p (f or m or e d et ail s pl e a s e r ef er t o t h e 
“I n str u cti o n s f or u s e” ). S u bj e ct s will r e c ei v e a t ot al d ail y d o s e a p pr o xi m at el y e q ui v al e nt 
t o t h e a d ult d o s e of 1 0 m g b al o v a pt a n Q D i n t er m s of pr e di ct e d e x p o s ur e.
T h e fir st d o s e of t h e st u d y m e di c ati o n will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 aft er all pr e d o s e 
b a s eli n e a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o n d u ct e d. 
S u bj e ct s will arri v e at e a c h st u d y vi sit wit h o ut h a vi n g t a k e n t h eir d ail y d o s e of st u d y dr u g .  
F oll o wi n g c oll e cti o n of t h e pr e d o s e a s s e s s m e nt s , s u bj e ct s will t a k e t h eir d ail y d o s e of 
st u d y dr u g .  Sit e st aff will r e c or d t h e a ct u al d at e a n d ti m e of t h e d o s e i nt a k e.  
At Wee k 2 w he n p ost d ose P K bl o o d s a m pl e s ar e t a k e n, t h e e x a ct ti m e at w hi c h t h e 
tr e at m e nt w a s a d mi ni st er e d a n d w h et h er t h e s u bj e ct w a s i n a f a st e d or f e d st at e is 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
rec or de d. F aste d a n d fe d st ates refer t o wi n d o ws of 2 h o urs bef ore a n d 2 h o urs after 
st u d y dr u g a d mi nistr ati o n, res pe cti vel y. A f e d st ate is c o nsi dere d as h a vi n g e ate n a n 
a m o u nt of f o o d t h at c a n be re g ar de d as a me al (e. g. , bre a kf ast) .
At all visits, i t will be rec or de d i n t he e C R F if st u d y dr u g a d mi ni str ati o n t o o k pl a c e wit h 
or wit h o ut f o o d.
A d mi nistr ati o n wit h f o o d refers t o st u d y dr u g a d mi nistr ati o n w he n 
f o o d is c o ns u me d wit hi n 3 0 mi n utes bef ore d osi n g.  T h e ti mi n g of d o si n g o n t h e 2 d a y s 
b ef or e a st u d y vi sit wit h p ost d ose P K -s a m pli n g a n d w h et h er t h e s u bj e ct w a s i n f a st e d or 
f e d st at e will als o b e c oll e ct e d i n t he c are gi ver di ar y.  
S u bj e ct s s h o ul d n ot t a k e b al o v a pt a n i n t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:

D el a y i n dr u g a d mi ni str ati o n a n d n e xt r e g ul ar i nt a k e w o ul d o c c ur i n l e s s t h a n 
1 2 h o ur s

P arti al dr u g i nt a k e ( e. g., if t h e s u bj e ct di s g or g e s p art of t h e st u d y dr u g )  
If t h e st u d y dr u g w a s n ot t a k e n or o nl y p arti all y t a ke n o n a n y of t he 2 d a y s pri or t o a 
st u d y vi sit wit h P K s a m pli n g, t h e st u d y vi sit a n d P K s a m pli n g s h o ul d b e d el a y e d t o 
wit hi n t h e n e xt 4 d a ys . I n a d diti o n, if p arti al dr u g i nt a k e o c c ur s aft er t h e pre d ose 
(tr o u g h) P K c oll e cti o n at W e e k 2 , t h e pr e d o s e a n d p o st d o s e P K c oll e cti o n s h o ul d 
li k e wi s e b e t a ke n at a d el a y e d visit wit hi n t he visit wi n d o w .
C o m pli a n c e r e g ar di n g a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n at h o m e will b e m o nit or e d b y 
t h e c o m pl eti o n of a di ar y c ar d b y t h e s u bj e ct ’ s c ar e gi v er.  Di ar y c ar d s will b e r e vi e w e d at 
e a c h cli ni c a n d h o m e vi sit b ut it is re c o m me n de d t h at st u d y site st aff c o nt a ct t he 
c are gi ver re g ul arl y bet wee n visits t o c he c k o n c o m pli a n ce a n d di ar y c ar d e ntries. 
4. 3. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
T h e I MP r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. T h e 
st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or u si n g t h e I x R S , t o 
c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt. A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c o ntr ol of dr u g s u n d er i n v e sti g ati o n. A d e q u at e 
r e c or d s of t h e r e c ei pt ( e. g., Dr u g R e c ei pt R e c or d) a n d di s p o siti o n ( e. g., Dr u g Di s p e n si n g 
L o g) of t h e st u d y dr u g m u st b e m ai nt ai n e d. T h e Dr u g Di s p e n si n g L o g m u st b e k e pt 
c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n:

T h e i d e ntifi c ati o n of t h e s u bj e ct t o w h o m t h e st u d y dr u g w a s di s p e n s e d (e. g.,
s u bj e ct ’ s i niti al s a n d d at e of birt h)

T h e d at e( s ) a n d q u a ntit y of t h e st u d y dr u g di s p e n s e d t o t h e s u bj e ct

T h e d at e( s) a n d q u a ntit y of t h e st u d y dr u g r et ur n e d b y t h e s u bj e ct

All r e c or d s a n d dr u g s u p pli e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y t h e R o c h e M o nit or 
(at e v er y m o nit ori n g vi sit )
I MP will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
d o c u m e nt ati o n. T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I MP m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or. T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m.  L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e 
d e str u cti o n of u s e d I M P f or s af et y r e a s o n s. I n t h e s e c a s e s, it m a y b e a c c e pt a bl e f or 
i n v e sti g ati o n al st u d y sit e st aff t o d e str o y di s p e n s e d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct b ef or e a 
m o nit or i n g i n s p e cti o n pr o vi d e d t h at s o ur c e d o c u m e nt v erifi c ati o n i s p erf or m e d o n t h e 
r e m ai ni n g i n v e nt or y a n d r e c o n cil e d a g ai n st t h e d o c u m e nt ati o n of q u a ntit y s hi p p e d, 
di s p e n s e d, r et ur n e d, a n d d e str o y e d, a n d pr o vi d e d t h at a d e q u at e st or a g e a n d i nt e grit y of 
dr u g h a s b e e n c o nfir m e d.
T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, 
a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
Wr itt e n d o c u m e nt ati o n of d e str u cti o n m u st c o nt ai n t h e f oll o wi n g:

I d e ntit y (b at c h n u m b er s or st u d y s u bj e ct n u m b er s ) of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
d e str o y e d

Q u a ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct d e str o y e d

D at e of d e str u cti o n

M et h o d of d e str u cti o n

N a m e a n d si g n at ur e of r e s p o n si bl e p er s o n (or c o m p a n y ) w h o d e str o y e d 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
U n u s e d st u d y dr u g fr o m t h e sit e t h at h a s n ot b e e n st or e d pr o p erl y s h o ul d n ot b e 
d e str o y e d u ntil t h e fi n al r e p ort h a s b e e n a p pr o v e d. If t h er e ar e a n y i s s u e s wit h t h e dr u g 
it s h o ul d b e r et ur n e d t o t h e a p pr o pri at e R o c h e cli ni c al tri al s u p pli e s d e p art m e nt f or 
l o n g-t er m st or a g e a n d n ot d e str o y e d.
4. 3. 4
C o nti n u e d A c c e s s t o B al o v a pt a n
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e R o c h e I M P ( b al o v a pt a n) or 
a n y ot h er st u d y tr e at m e nt s t o s u bj e ct s w h o h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.  T h e S p o n s or 
m a y e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e pr o vi di n g b al o v a pt a n
i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a v ail a bl e at t h e 
f oll o wi n g w e bsit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
S u bj e ct s will r e c ei v e b al o v a pt a n a s p art of t h e o pti o n al e xt e n si o n p eri o d, pr o vi d e d t h e y 
h a v e c o m pl et e d t h e fir st 6 w e e k s of tr e at m e nt, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 4 .


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 4
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
T h e a d diti o n of a n e w m e di c ati o n or a c h a n g e i n t h e d o s e of a m e di c ati o n af t er si g n i n g
t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s h o ul d o nl y o c c ur for t h e tr e at m e nt of a n a d v er s e e v e n t.
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e.g., pr e s cri p tio n dr u g s, o v er -t h e-c o u n ter 
dr u g s, a p p ro v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s , n utriti o n al s u p pl e m e nt s , a n d a n y
n o n -m e di ci n al i nt er v e nti o n s, s u c h a s e arl y i nt er v e nti o n pr o gr a m s ) u s e d b y a s u bj e ct
1 2 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g u ntil th e f oll o w-u p vi sit .
All c o n c o mi ta nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e in v e sti g at or a n d re c or d e d o n th e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F.   All t h era p y a n d/ or m e di c ati o n s a d mi ni st er e d t o m a n a g e
a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 4. 1
N o n -P h ar m a c ol o gi c al I nt er v e nti o n s   
I n di vi d u al s a n d t h eir f a mili e s t h at ar e p arti ci p ati n g i n t hi s tri al s h o ul d c o nti n u e a n y l o c al 
st a n d ar d -of -c ar e t h er a pi e s, e arl y i nt er v e nti o n pr o gr a m s , p ar e nt tr ai ni n g, a n d/ or 
c o m m u nit y s er vi c e s i nt er v e nti o n s t h at h a v e b e e n m a d e a v ail a bl e t o t h e m. N o f a mily 
s h o ul d r efr ai n fr o m st arti n g or c o nti n ui n g s u c h t h er a pi e s t o b e a bl e t o t a k e p art i n t hi s 
st u d y or c o nti n u e st u d y p arti ci p ati o n .
4. 4. 2
P er mitt e d P h ar m a c ol o gi c al T h er a p y  
It i s n ot e x p e ct e d t h at s u bj e ct s e nr oll e d i n t hi s tri al will b e t a ki n g p s y c hi atri c m e di c at i o n s 
u p o n e nt eri n g t h e tri al. P s y c h otr o pi c m e di c ati o n i s all o w e d if p er mitt e d b y t h e M e di c al 
M o nit or or d e si g n e e. 
All m e di c ati o n s t o tr e at ot h er c o e xi sti n g s y m pt o m s a n d m e di c al 
c o n diti o n s s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F a n d c o nti n u e d at a st a bl e fr e q u e n c y a n d 
d o s a g e fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h t h e c o m pl eti o n of t h e tri al; a n y c h a n g e s s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
E x a m pl e s of all o w e d m e di c ati o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:

M e l at o ni n

F oli c a ci d
4. 4. 3
C a uti o n ar y  P h ar m a c ol o gi c al T h er a p y
T h er e i s a p ot e nti al f or a dr u g -dr u g r e a cti o n b et w e e n b al o v a pt a n a n d or al m e di c ati o n s 
t h at ar e cli ni c all y r el e v a nt s u b str at e s of P- gl y c o pr ot ei n ( P-g p ), p arti c ul ar l y t h o s e wit h a 
n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w ( e. g., l o p er a mi d e). H o w e v er, t h e ri s k i s pr e di ct e d t o b e s m all 
w h e n b al o v a pt a n i s a d mi ni st er e d 5 h o ur s pri or t o a P -g p s u b str at e . 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 4. 4
Pr o hi bit e d P h ar m a c ol o gi c al T h er a p y a n d F o o d Pr o d u ct s
T h e f oll o wi n g t h er a pi e s ar e n ot all o w e d d uri n g t h e st u d y a n d m u st b e st o p p e d 3 0 d a y s
pri or t o s cr e e ni n g or 5 ti m e s t h e h alf -life pri or t o tr e at m e nt a s si g n m e nt ( w hi c h e v er i s 
l o n g er) t o e n s ur e w a s h o ut of m e di c ati o n:

Str o n g a n d m o d er at e in hi bit or s a n d i n d u c er s of C Y P 3 A 4

Q ui ni di n e ( a P- g p s u b str at e)

C hr o ni c a dr e n o c orti c oi d or gl u c o c orti c oi d u s e ( u s e of i n h al e d or t o pi c al f or m ul ati o n s 
ar e all o w e d)

O x yt o ci n

D e s m o pr e s si n a c et at e

B u m et a ni d e 

A g e nt s i n hi biti n g v a s o pr e s si n r e c e pt or s ( e. g., t ol v a pt a n, c o ni v a pt a n)

H e m at ot o xi c dr u g s r e q uiri n g fr e q u e nt h e m at ol o gi c m o nit ori n g of W B C s 
( e. g., cl o z a pi n e)

H er b al t h er a pi e s , vit a mi n s a n d ot h er di et ar y s u p pl e m e nt s ( u nl e s s all o w e d b y t h e 
M e di c al M o nit or or
d e si g n e e)

U s e of a n y c o n c o mit a nt p s y c h otr o pi c m e di c ati o n
( u nl e s s all o w e d b y t h e M e di c al 
M o nit or or d e si g n e e)

U s e of a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n k n o w n t o p ot e n ti all y c a u s e p eri p h er al 
n e ur o p at h y p er t h e W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s s e cti o n of t h e U. S. l a b el or t h e 
c orr e s p o n di n g s e cti o n of t h e l o c al l a b el
M e di c ati o n s a n d F o o d Pr o d u ct s Pr o hi bit e d d u e t o Eff e ct s R el at e d t o 
C y t o c hr o m e P 4 5 0 E n z y m e s
I n vitr o d at a s u g g e st t h at b al o v a pt a n i s m et a b oli z e d t hr o u g h C Y P 3 A 4 a n d t h er e i s a 
p ot e nti al f or dr u g -dr u g i nt er a cti o n wit h a n y m e di c ati o n , h er b al t h er a p y, or f o o d pr o d u ct
t h at str o n gl y i n hi bit s or i n d u c e s t hi s e n z y m e.  T h er ef or e, t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s, 
h er b al t h er a pi e s, a n d f o o d pr o d u ct s ar e pr o hi bit e d:

All m o d er at e a n d str o n g in hi bit or s of C Y P 3 A 4 ( e. g., or al k e t o c o n a z ol e, 
cl arit hr o m y ci n, gr a p efr uit j ui c e, er yt hr o m y ci n, ci pr ofl o x a ci n, dilti a z e m )

All i n d u c er s of C Y P 3 A 4 ( e. g., c ar b a m a z e pi n e, p h e n yt oi n, St. J o h n’ s w ort, a n d 
m o d afi nil)
T h e a b o v e li st s of m e di c ati o n s / h er b al t h er a pi e s/f o o d pr o d u ct s ar e n ot n e c e s s aril y 
c o m pr e h e n si v e.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n s ult t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n w h e n 
d et er mi ni n g w h et h er a c o n c o mit a nt m e di c ati o n c a n b e s af el y a d mi ni st er e d wit h st u d y 
dr u g.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if q u e sti o n s ari s e 
r e g ar di n g m e di c ati o n s n ot li st e d a b o v e.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 5
S T U D Y A S S E S S M E N T S
T h e s c h e d ul e s of a cti viti e s f or t h e 6- w e e k tr e at m e nt p eri o d a n d o pti o n al e xt e n si o n p eri o d
ar e pr o vi d e d i n
a n d
, r e s p e cti v el y.  T h e s c h e d ul e f or P K s a m pl e s 
i s pr o vi d e d i n 
.  All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h 
s u bj e ct.   
4. 5. 1
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d s u bj e ct s a n d f or s u bj e ct s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at s u bj e ct s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.   T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s r e g ar di n g all s u bj e ct s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s 
f or s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.
4. 5. 2
M e di c al Hi st or y , C o n c o mit a nt M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c 
D at a
M e di c al hi s t or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s a n d s ur g eri e s will b e r e c or d e d at 
s cr e e ni n g . I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, 
h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s ) u s e d b y t h e s u bj e ct wit hin 
1 2 w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit a s w ell a s d et ail s of p s y c h o s o ci al a n d 
n o n -p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n s u s e d o v er t h e p a st y e ars will b e r e c or d e d . At t h e 
ti m e of e a c h f oll o w-u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e 
o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.
T h e m e di c al hi st or y will al s o c o nt ai n i nf or m ati o n a b o ut pr e g n a n c y, birt h , a n d n e o n at al 
p eri o d of t h e s u bj e ct.
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  C ar e gi v er s will 
al s o b e a s k e d a b o ut t h e s u bj e ct’ s r e si d e nti al s etti n g, s c h o ol a n d pr e s c h o ol , d a y c ar e 
f a ciliti e s, l e v el of e d u c ati o n, p arti ci p ati o n i n e d u c ati o n al or d a y pr o gr a m s, a n d a n y 
n o n -m e di c al
h o s pit ali z ati o n s .
G e n er al i nf or m ati o n will al s o b e c o ll e ct e d o n t h e c ar e gi v er w h o will o v er s e e t h e s u bj e ct’ s 
a d h er e n c e wit h pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur e s a n d st u d y dr u g , a n d r e p ort o n t h e 
s u bj e ct’ s st at u s.  T hi s will i n cl u d e, f or e x a m pl e, t h e c ar e gi v er' s r el ati o n s hi p t o t h e s u bj e ct, 
t h e a m o u nt of ti m e t h e c ar e gi v er s p e n d s wi t h t h e s u bj e ct, a n d w h et h er t h e c ar e gi v er
li v es at t h e s a m e r e si d e n c e.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 5. 3
P h y si c al a n d N e ur ol o gi c E x a mi n ati o n s
At t h e ti m e p oi nt s li st e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s (s e e 
a n d
), a 
c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d a n d s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e 
h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, t hr o at, n e c k, a n d l y m p h n o d e s a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, 
d er m at ol o gi c , m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, GI , a n d n e ur ol o gi c s y st e m s. T h e p h y si c al 
e x a m i n ati o n will n ot i n cl u d e p el vi c, r e ct al, or br e a st e x a mi n ati o n s . 
Li m it e d, s y m pt o m-dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n s u bj e ct n ot e s.  
N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   
At all ti m ep oi nt s li st e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e 
a n d
), a 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d a n d s h o ul d i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of m e nt al 
st at u s, l e v el of c o n s ci o u s n e s s, cr a ni al n er v e f u n cti o n, m ot or f u n cti o n, s e n s or y f u n cti o n, 
r efl e x e s, c o or di n ati o n , a s w ell a s a n e x a mi n ati o n f or s y m p t o m s of p eri p h er al n e ur o p at h y 
( se e 
a n d S e cti o n 
).  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F a n d c ar ef ull y 
e v al u at e d i n t er m s of eli gi bilit y of t h e s u bj e ct f or e nr oll m e nt i n t hi s st u d y.
C o m pl et e p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s n e e d t o b e p erf or m e d b y a n e x a mi n er 
wit h s u b st a nti al e x p eri e n c e i n p e di atri c n e ur ol o g y a n d e x p eri e n c e i n e x a mi ni n g y o u n g 
c hil dr e n.   B a s e d o n a c hil d’ s d e v el o p m e nt al a g e, i n di vi d u al c a p a biliti e s a s w ell a s a uti sti c 
s y m pt o m s ( e. g. , att e nti o n s p a n, s e n s or y s y m pt o m s, irrit a bilit y) it i s e x p e ct e d t h at t h e 
c hil dr e n will oft e n n ot b e a bl e t o b e e x a mi n e d i n all d e s cri b e d e v al u ati o n ar e a s. 
B o d y h ei g ht , w ei g ht , a n d h e a d cir c u mf er e n c e will b e r e c or d e d a s s p e cifi e d i n
a n d 
. He a d cir c u mfere n ce will be o nl y me as ure d u p t o 3 ye ars of a ge gi ve n 
t he a v ail a bilit y of C D C p u blis he d n o m o gr a ms.  B o d y m a s s i n d e x
( B MI), i n cl u di n g a g e-
a n d s e x -s p e cifi c B MI p er c e ntil e s r el e v a nt f or i n cl u si o n, will b e d eri v e d at s cr e e ni n g.  
T h e s e a nt hr o p o m etri c p ar a m et er s will b e d et er mi n e d a c c or di n g t o C e nt er s f or Di s e a s e 
C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n ( C D C) B MI P er c e ntil e C al c ul at or f or C hil d a n d T e e n 
( htt p s:// w w w. c d c. g o v/ h e alt h y w ei g ht/ b mi/ c al c ul at or. ht ml).  S cr e e n s h ot s of t hi s d eri v ati o n 
will b e k e pt i n t h e s o ur c e d at a.
 
 
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 5. 4
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e s u bj e ct i s i d e all y i n a s e at e d p o siti o n, a n d b o d y 
t e m p er at ur e. R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st o r y 
a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y 
si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 5. 5
T e m p er at ur e M e a s ur e m e nt s
T e m p er at ur e will b e m e a s ur e d at sit e vi sit s a s p art of t h e vit al si g n s a s s e s s m e nt ( s e e 
S e cti o n 4. 5. 4 a n d
a n d 
). 
B o d y t e m p er at ur e m e a s ur e m e nt s
s h o ul d b e t a k e n b y t h e c ar e gi v er, at h o m e , o n c e e v er y 
2 w e e k s , at a si mil ar ti m e of t h e d a y f or t h e fir st 3 0 w e e k s.  T e m p er at ur e m e a s ur e m e nt s 
t a k e n at h o m e s h o ul d b e p erf or m e d u si n g t h e t y m p a ni c t h er m o m et er, s u p pli e d b y t h e 
S p o n s or, i n a n i n d o or e n vir o n m e nt at r o o m t e m p er at ur e a n d r e c or d e d. Sit e p er s o n n el 
s h o ul d tr ai n t h e c ar e gi v er o n t h e c orr e ct u s e of t h e t h er m o m et er a n d t h e i m p ort a n c e of 
c o m pli a n c e wit h t h e pr o c e d ur e. T h e t y m p a ni c t h er m o m et er s h o ul d b e r et ur n e d t o sit e at 
t h e e n d of t h e s u bj e ct 's st u d y p arti ci p ati o n.  
4. 5. 6
L a b or at or y , Bi o m ark er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s
L a b or at or y a n d bi o m ar k er s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e ti m ep oi nt s s p e cifi e d i n t h e 
s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e 
a n d
).
A d diti o n al bl o o d or uri n e s a m pl e s m a y b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or if 
t h e r e s ult s of a n y t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s or cli ni c al s y m pt o m s n e c e s sit at e 
a d diti o n al t e sti n g t o m o nit or s u bj e ct s af et y.  W h e n t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of  a b n or m al 
l a b or at or y r e s ult s i s c o n si d er e d u n c ert ai n, s cr e e ni n g l a b or at or y t e st s m a y b e r e p e at e d 
b ef or e tr e at m e nt a s si g n m e nt t o c o nfir m eli gi bilit y.
I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e 
t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or t e sti n g.  
A b n or m al r e s ult s s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or 
a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d.  R e s ult s of cli ni c al l a b or at or y 
t e sti n g will b e r e c or d e d o n t h e e C R F or b e r e c ei v e d a s el e ctr o ni c all y pr o d u c e d 
l a b or at or y r e p ort s s u b mitt e d dir e ctl y fr o m t h e c e ntr al l a b or at or y, if a p pli c a bl e.
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o o n e or s e v er al c e ntr al 
l a b or at ori e s f or a n al ysi s:

H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, a n d 
ot h er c ell s) 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

S er u m c h e mi str y p a n el:  s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, gl u c o s e , B U N or 
ur e a, cr e ati ni n e , C P K, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, A L T, 
A S T, L D H, t ot al c h ol e st er ol, L D L c h ol e st er ol, H D L c h ol e st er ol, a n d tri gl y c eri d e s

T h yr oi d f u n cti o n a n d gl y c at e d h e m o gl o bi n t e sti n g: gl y c at e d h e m o gl o bi n ( H b A 1 c ), 
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H), a n d fr e e t h yr o xi n e ( al s o k n o w n a s T 4)
 
 

C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T, a n d P T

Vir al s er ol o g y:  HI V

Uri n al y si s, i n cl u di n g di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d 
bl o o d) a n d mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n ( s e di m e nt, R B C s, W B C s, c a st s, cr y st al s, 
e pit h eli al c ell s, b a ct eri a)
Uri n al y si s will b e p erf or m e d o nl y if f e a si bl e f or t h e s u bj e ct b a s e d o n t h eir a bilit y 
t o gi v e a uri n e s a m pl e.  If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt p o siti v e bl o o d or pr ot ei n 
r e s ult, t h e uri n e s a m pl e will be s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or mi cr o s c o p y a n d 
c ult ur e.

Pl a s m a s a m pl e s f or P K a n al y si s ( s e e  
)
Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of b al o v a pt a n a n d it s m et a b olit e s M 3 a n d M 2 ( a s 
a p pli c a bl e) will b e d et er mi n e d u si n g a s p e cifi c a n d v ali d at e d li q ui d 
c hr o m at o gr a p h y -t a n d e m m a s s s p e ctr o m etr y m et h o d. 
Ot h er 
b al o v a pt a n -d eri v e d m et a b olit e s i n pl a s m a m a y b e i n v e sti g at e d a s a p pr o pri at e 
u si n g a n e x pl or at or y m et h o d.

U n s c h e d ul e d vi sit l a b or at or y a s s e s s m e nt s
R e p e at t e sti n g of l a b or at or y p ar a m et er s li st e d a b o v e o r m e a s ur e m e nt of 
a d diti o n al l a b or at or y p ar a m et er s m a y b e u n d ert a k e n t o i nt er pr et a n y a d v er s e 
e v e nt s or a b n or m al h e m at ol o gi c or c h e mi str y fi n di n g . D e p e n di n g o n t h e 
a d v er s e e v e nt , a d diti o n al P K s a m pl e s m a y al s o b e t a k e n.
D e ci si o n s r e g ar di n g
u n s c h e d ul e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e m a d e b y t h e in v e sti g at or a n d i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or
a n d e xt er n al e x p ert s if n e c e s s ar y.
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s:

C a pill ar y bl o o d s a m pl e s f or h e m at ol o g y
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
F or all s u bj e ct s, i f v e ni p u n ct ur e i s n ot f e a si bl e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or at 
s p e cifi c ti m e p oi nt s n ot e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e 
a n d 
), t h e v e n o u s bl o o d h e m at ol o g i c s a m pl e c a n b e r e pl a c e d b y c a pill ar y 
bl o o d s a m pli n g f or a n al y si s of A N C.

C a pill ar y bl o o d s a m pl e s f or s el e ct e d s er u m c h e mi str y ( s o di u m, p ot a s si u m, 
cr e ati ni n e, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, a n d C P K )
F or all s u bj e ct s f or w h o m v e ni p u n ct ur e a p p e ar s n ot t o b e f e a si bl e at t h at vi sit i n 
t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, v e ni p u n ct ur e c a n b e r e pl a c e d b y c a pill ar y bl o o d 
s a m pli n g.  
 
P er t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s (
 a n d
), t h e t ot al bl o o d 
v ol u m e t a k e n p er i n di vi d u al i n t hi s st u d y will n ot e x c e e d 1 % at a n y si n gl e vi sit or 3 % of 
t h e t ot al bl o o d v ol u m e d uri n g a 4- w e e k p eri o d . (T h e t ot al v ol u m e of bl o o d i s e sti m at e d 
at 8 0 9 0 m L / k g b o d y w ei g ht.)  Pl e a s e n ot e t h at u n s c h e d ul e d vi sit s or l o s s e s d uri n g t h e 
m a n e u v er m a y i n cr e a s e t h e bl o o d v ol u m e.
If t h er e i s u n c ert ai nt y wit h r e g ar d t o t h e t ot al 
bl o o d v ol u m e t o b e c oll e ct e d at a n y ti m e p oi nt , t h e M e di c al M o nit or or d e si g n e e s h o ul d 
b e c o nt a ct e d.  
If t h e a v ail a bl e bl o o d v ol u m e fr o m v e n o u s bl o o d s a m pli n g i s i n s uffi ci e nt f or all s c h e d ul e d 
l a b or at or y t e st s, t h e bl o o d s a m pl e pri oriti z ati o n b el o w s h o ul d b e f oll o w e d.
1.
P K
2.
H e m at ol o g y
4.
S er u m c h e mi str y
5.
C o a g ul ati o n
6.
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g
7.
Vir al s er ol o g y
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y ma n u al.
B i ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:

Pl a s m a s a m pl e s c oll e ct e d f or P K a n al y si s m a y b e n e e d e d f or P K a s s a y 
d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n ; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
W h e n a s u bj e ct i s wit h dr a w n fr om t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e s u bj e ct ’ s p ar e nt or l e g al g u ar di a n
s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of 
t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m 
t h o s e t e st s will r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .
4. 5. 7
P al at a bilit y  T e st
P al at a bilit y (t a st e a n d a c c e pt a bil it y) t e sti n g of t h e di s p er si bl e t a bl et f or m ul ati o n of t h e 
st u d y dr u g will i n cl u d e q u e sti o n s dir e ct e d t o t h e c ar e gi v er t o c a pt ur e s u bj e cti v e 
e x p eri e n c e s wit h t h e di s p er si bl e t a bl et s. F urt h er m or e, t h e i n p ut of t h e c ar e gi v er will al s o 
b e s o u g ht t o ai d i nt er p r et ati o n of t h e e x p eri e n c e or r e a cti o n of t h e s u bj e ct s. 
P al at a bilit y a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d at t h e ti m e p oi n t s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s
aft er a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g .
4. 5. 8
El e ctr o c ar di o gr a m s
At b a s eli n e, E C G s will b e r e c or d e d i n tri pli c at e , if f e a si bl e.  Si n gl e E C G r e c or di n g s will b e 
o bt ai n e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s, a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e 
a n d
), a n d m a y
b e o bt ai n e d at u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s a s i n di c at e d. 
All E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y di git al 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d w it h c o m p ut er-b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s.  
L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st b e 
p erf or m e d aft er t h e s u bj e ct h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 5 mi n ut e s
if 
f e a si bl e.  All E C G s ar e t o b e o bt ai n e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h e s a m e 
ti m e ( e. g., vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s) a n d s h o ul d i d e all y n ot b e o bt ai n e d
wit hi n 3 h o ur s aft er a n y m e al.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y i n d u c e c h a n g e s i n h e art r at e, 
i n cl u di n g e n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n), s h o ul d b e 
a v oi d e d d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g t h e E C G r e c or di n g if f e a si bl e.
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e s u bj e ct' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  Di git al r e c or di n g s will b e st or e d at a c e ntr al E C G l a b or at or y.  T h e 
f oll o wi n g p ar a m et er s will b e pr o vi d e d a s n o n -e C R F d at a:  h e art r at e, R R i nt er v al, Q R S 
i nt er v al, p ul s e r at e d ur ati o n, u n c orr e ct e d Q T i nt er v al, a n d Q T c F b a s e d o n t h e m a c hi n e 
r e a di n g s of t h e i n di vi d u al E C G tr a ci n g s or, if c o n si d er e d a p pr o pri at e b y t h e S p o n s or, 
E C G s m a y b e a n al y z e d at a c e ntr al l a b or at or y.
If at a p arti c ul ar p o st d o s e ti m e p oi nt t h e m e a n Q T c F i s 5 0 0 m s a n d/ or 6 0 m s 
l o n g er t h a n t h e b a s eli n e v al u e, a n ot h er E C G m u st b e r e c or d e d, i d e all y wit hi n t h e n e xt 
6 0 mi n ut e s, a n d E C G m o nit ori n g s h o ul d c o nti n u e u ntil Q T c F h a s st a bili z e d o n t w o 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
s u c c e s si v e E C G s.  T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e n otifi e d.  St a n d ar d -of -c ar e tr e at m e nt 
m a y  b e i n stit ut e d p er t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  If a P K s a m pl e i s n ot s c h e d ul e d 
f or t h at ti m e p oi nt, a n u n s c h e d ule d P K s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d.  A d e ci si o n o n st u d y 
dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e m a d e, a s d e s cri b e d i n S e cti o n
.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d al s o e v al u at e t h e s u bj e ct f or p ot e nti al c o n c urr e nt pr o -arr h yt h mi c ri s k f a ct or s 
( e. g., el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o pr ol o n g t h e Q T i nt er v al, 
s e v er e br a d y c ar di a).
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
 
  
 
 
 
4. 5. 1 0
R e q uir e m e nt s f or C ar e gi v er s
T h e c ar e gi v er m u st li v e wit h t h e s u bj e ct or h a v e s u b st a nti al a n d s uffi ci e nt p eri o d s of 
c o nt a ct wit h t h e s u bj e ct a n d b e willi n g a n d a bl e t o att e n d t h e o n -sit e vi sit s w h e n r e q uir e d. 
T h e c ar e gi v er m u st o v er s e e t h e s u bj e ct’ s a d h er e n c e wit h pr ot o c o l-s p e cifi e d pr o c e d ur e s 
a n d st u d y dr u g d o si n g ( s e e S e cti o n 4. 3. 2 ), a n d r e p ort o n t h e s u bj e ct’ s st at u s b y m e a n s 
of c o m pl eti o n of c ar e gi v er -r e p ort e d/ c o m pl et e d st u d y a s s e s s m e nt s.
All di s e a s e -s p e cifi c a s s e s s m e nt s will t a k e pl a c e o n sit e at t h e cli ni c.  T h e s a m e 
c ar e gi v er will pr o vi d e f e e d b a c k o n all i nf or m a nt -b a s e d a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e 
st u d y a s e st a bli s h e d at b a s eli n e , a n d t h e s a m e c ar e gi v er s h o ul d a c c o m p a n y t h e s u bj e ct 
t o t h e vi sit s at b a s eli n e, W e e k s 6, 1 2, 2 4, a n d 5 4 , a n d e arl y t er mi n ati o n. If a c ar e gi v er 
vi sit c a n n ot b e c o m pl et e d a s arr a n g e d ( e. g., t h e c ar e gi v er i s d el a y e d i n tr a n sit ), vi sit s 
s h o ul d b e r e s c h e d ul e d a s s o o n a s p o s si bl e aft er t h e ori gi n al a p p oi nt m e nt. 
C ar e gi v er -r e p ort e d/c o m pl et e d a s s e s s m e nt s c a n n ot b e c o n d u ct e d o v er t h e t el e p h o n e. A 
c h a n g e of t h e r e p orti n g c ar e gi v er i niti al s will b e c a pt ur e d o n t h e e C R F at all 
a s s e s s m e nt s.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 5. 1 1
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e n t s
O b s er v er -r e p ort e d o ut c o m e ( O b s R O) a n d cli ni ci a n -r e p ort e d o ut c o m e ( Cli n R O)
i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d.  O b s R O d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h u s e of t h e 
f oll o wi n g i n str u m e nt s:  Vi n el a n d- II, C a GI-C, a n d C a GI - S.  Cli n R O d at a will b e c oll e ct e d 
t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  Vi n el a n d- II, A D O S -2, C GI -I, C GI-S, a n d 
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C-S S R S ). T h e A D O S -2 will b e a d mi ni st er e d 
o nl y at s cr e e ni n g.  T h e ot h er i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s p er t h e s c h e d ul e s 
of  a s s e s s m e nt s ( s e e
a n d  
) a n d i n t h e or d er s h o w n i n T a bl e 1 . 
T a bl e 1
S e q u e n c e of S c al e A d mi ni str ati o n
Or d er
S c al e
R e s p o n d e nt( s)
1
Vi n el a n d -II
C ar e gi v er
Q u alifi e d r at er
2
C- S S R S
C ar e gi v er
Q u alifi e d r at er
3
C a GI - S
C ar e gi v er

4
C a GI - C
C ar e gi v er

5
C GI - S

Q u alifi e d r at er
6
C GI -I

Q u alifi e d r at er
C a GI - C C ar e gi v er -r e p ort e d Gl o b al I m pr e s si o n C h a n g e; 
C a GI - S C ar e gi v er -r e p ort e d Gl o b al I m pr e s si o nS e v erit y; 
C GI -I Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n s of I m pr o v e m e nt; C GI - S Cli ni c al 
Gl o b al I m pr e s si o n s of S e v erit y; C -S S R C C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y 
R ati n g S c h e d ul e; Vi n el a n d -IIVi n el a n d T M A d a pti v e B e h a vi or S c al e s, 
S e c o n d E diti o n.
4. 5. 1 1. 1
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s
O b s R O i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e 
st u d y ( s e e s c h e d ul e s of a cti viti e s i n 
a n d
).  At t h e cli ni c, 
i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d b ef or e t h e o b s er v er r ec ei v e s a n y i nf or m ati o n o n 
di s e a s e st at u s, pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -O b s R O a s s e s s m e nt s, a n d pri or t o t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.
O b s R O i n str u m e nt s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e c o m pl et e d 
t hr o u g h u s e of a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e d e vi c e will b e 
pr e -pr o gr a m m e d t o e n a bl e t h e a p pr o pri at e i n str u m e nt s t o b e a d mi ni st er e d i n t h e c orr e ct 
or d er at e a c h s p e cifi e d ti m e p oi nt.  T h e el e ctr o ni c d e vi c e a n d i n str u cti o n s f or c o m pl eti n g 
t h e i n str u m e nts el e ctr o ni c all y will b e pr o vi d e d b y t h e sit e st aff.  A b a c k u p d e vi c e will b e 
pr o vi d e d t o e a c h sit e i n t h e e v e nt of d e vi c e i s s u e s.  T h e d at a will b e tr a n s mit t e d t o a 
c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.   T h e d at a will b e 
a v ail a bl e f or a c c e s s b y a p pr o pri at e st u d y p er s o n n el.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
D uri n g cli ni c vi sit s, O b s R O i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w:

S u b j e ct s' h e alt h st at u s s h o ul d n ot b e di s c u s s e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
i n str u m e nt s.

Sit e s m u st a d mi ni st er t h e offi ci al v er si o n of e a c h i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  

Sit e s s h o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or o b s er v er s t o c o m pl et e t h e i n str u m e nt s, 
e sti m at e d t o b e fr o m 0 –7 0 mi n ut e s, d e p e n di n g o n t h e vi sit. 

Sit e s s h o ul d a d mi ni st er t h e i n str u m e nt s i n a q ui et ar e a wit h mi ni m al di str a cti o n s a n d 
di sr u pti o n s .

O b s er v er s s h o ul d b e i n str u ct e d t o a n s w er q u e sti o n s t o t h e b e st of t h eir a bilit y; t h er e 
ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w e r s.

Sit e st aff s h o ul d n ot i nt er pr et or e x pl ai n q u e sti o n s b ut m a y r e a d q u e sti o n s v er b ati m 
u p o n r e q u e st.

O b s er v er s s h o ul d n ot o bt ai n a d vi c e or h el p fr o m ot h er s ( e. g., f a mil y m e m b er s or 
fri e n d s) w h e n c o m pl eti n g t h e i n str u m e nt s.
Cli n R O i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e 
st u d y ( s e e t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s i n 
a n d
).  Cli n R O 
i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d aft er a n y O b s R O m e a s ur e s a n d pri or t o t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.  T h e i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a n 
el e c tr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  Cli ni ci a n s m u st c o m pl et e t h e offi ci al v er si o n 
of  e a c h Cli n R O i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. T h e d at a will b e tr a n s mitt e d t o 
a c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.
R at er q u alifi c a ti o n f or s p e cifi c-o ut c o m e s a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e 
Vi n el a n d -II a n d A D O S- 2 will b e r e vi e w e d p er t h e crit eri a e st a bli s h e d b y t h e S p o n s or .  
O nl y r at er s c o nfir m e d b y t h e v e n d or t o b e q u alifi e d o n t h o s e a s s e s s m e nt s s h o ul d r at e i n 
t hi s stu d y.
If t h e s a m e q u alifi e d r at er i s n ot a v ail a bl e wit hi n t h e vi sit wi n d o w, d el a yi n g t h e vi sit i s 
pr ef err e d t o c h a n gi n g t h e r at er.  T h e s a m e r at er or cli ni ci a n will p erf or m t h e Vi n el a n d -II 
t o g et h er wit h t h e s a m e c ar e gi v er t hr o u g h o ut t h e st u d y a s e st a bli s h e d at t h e 
b a s eli n e vi sit.
4. 5. 1 1. 2
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s
Vi n el a n d T M -II Ad a pti v e B e h a vi or S c al e s, S e c o n d E diti o n 
T h e Vi n el a n d- II i s a n i n str u m e nt t h at m e a s ur e s c o m m u ni c ati o n, d ail y li vi n g s kill s, 
s o ci a li z ati on, m al a d a pti v e b e h a vi or (n ot a s s e s s e d i n t hi s st u d y), a n d m ot or s kill s 
(S p arr o w et al. 2 0 0 5).   T h e Vi n el a n d -II will b e a d mi ni st er e d b y a q u alifi e d r at er at t h e 
cli ni c a s a s e mi -str u ct ur e d i nt er vi e w of t h e c ar e gi v er, d uri n g w hi c h t h e r at er will a s k t h e 
c ar e gi v er o p e n -e n d e d q u e sti o n s r el ati n g t o t h e s u bj e ct’ s a cti viti e s a n d b e h a vi or. 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
St a n d ar di z e d d o m ai n s c or e s will b e o bt ai n e d f or t h e i n di vi d u al d o m ai n s of S o ci ali z ati o n, 
C o m m u ni c ati o n, M ot or S kill s
a n d D ail y Li vi n g S kill s. St a n d ar di z e d s c or e s r a n g e fr o m 2 0
t o 1 6 0 wit h a m e a n of 1 0 0 a n d st a n d ar d d e vi ati o n of 1 5.
Hi g h er s c or e s i n di c at e b ett er 
a d a pti v e b e h a vi or s kill s.
T h e Vi n el a n d -II 2- D C i s c al c ul at e d a s t h e arit h m eti c m e a n of 
t h e S o ci ali z ati o n st a n d ar d s c or e a n d C o m m u ni c ati o n st a n d ar d s c or e .
T h e i nt er vie w will t a k e a p pr o xi m at e l y4 5 6 0 mi n ut e s t o c o m pl et e a n d will b e a u di o 
r e c or d e d.
A u ti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e, S e c o n d E diti o n 
T h e A D O S -2 i s a di a g n o sti c t o ol u s e d t o d o c u m e nt t h e pr e s e n c e of A S D ( L or d et al. 
2 0 0 0; G ot h a m et al. 2 0 0 7).  D uri n g a s e mi -str u ct ur e d e v al u ati o n, t h e i n di vi d u al i s 
o b s er v e d i n a n at ur ali sti c s o ci al sit u ati o n a n d a s s e s s e d a cr o s s ar e a s of s o ci al 
c o m m u ni c ati o n, i m a gi n ati o n, a n d r e stri ct e d a n d/ or r e p etiti v e b e h a vi or s. 
T h e A D O S -2 i n cl u d e s m o d ul e s f or u s e wit h diff er e nt a g e g r o u p s a n d l a n g u a g e l e v el s.  
T h e a p pr o pri at e m o d ul e o f t h e A D O S-2 will b e a d mi ni st er e d b y a c ertifi e d r at er t o 
s u bj e ct s at t h e cli ni c at s cr e e ni n g.  S c or e s r a n g e fr o m 1 t o 1 0 o n c e t h e al g orit h m i s 
a p pli e d, wit h hi g h er s c or e s i n di c ati n g gr e at er s e v erit y of A S D s y m pt o m s.
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n I m pr o v e m e nt
T h e C GI -I i s a si n gl e-it e m, cli ni ci a n-r at e d m e a s ur e, a s s e s si n g t h e cli ni ci a n’ s i m pr e s si o n 
a b o ut c h a n g e s i n t h e s u bj e ct’ s c o n diti o n, i n t hi s c a s e, A S D ( n ot ot h er c o n diti o n s or 
c o m or bi diti e s), c o m p ar e d wit h b a s eli n e.  
T h e C GI -I utili z e s a 7-p oi nt r e s p o n s e s c al e, r a n gi n g fr o m " v er y m u c h i m pr o v e d" ( 1) t o 
" v er y m u c h w or s e" ( 7).
Cli ni ci a n s s h o ul d m a k e a j u d g m e nt o n a n y c h a n g e s fr o m b a s eli n e b a s e d o n t h e t ot alit y 
of  i nf or m ati o n a v ail a bl e t o t h e m ( e. g., i n si g ht s fr o m s u bj e ct a n d/ or c ar e gi v er , i nf or m ati o n 
c a pt ur e d d uri n g t h e c o m pl eti o n of ot h er tri al a s s e s s m e nt s).
T h e a s s e s s m e nt will t a k e u p t o 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n S e v erit y
T h e C GI -S i s a si n gl e -it e m, cli ni ci an- r at e d m e a s ur e, a s s e s si n g t h e cli ni ci a n’ s i m pr e s si o n 
of  t h e s e v erit y of a s u bj e ct’ s c o n diti o n, i n t hi s c a s e, A S D ( n ot ot h er c o n diti o n s or 
c o m or bi diti e s).  
T h e C GI -S utili z e s a 7 -p oi nt r e s p o n s e s c al e, r a n gi n g fr o m " n or m al, n ot at all ill" ( 1) t o 
" a m o n g t h e m o st e xtr e m el y ill s u bj e ct s" ( 7).
Cli ni ci a n s s h o ul d m a k e a j u d g m e nt o n a s u bj e ct’ s s e v erit y b a s e d o n t h e t ot alit y of t h eir 
e x p eri e n c e of t h e p o p ul ati o n.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
T h e a s s e s s m e nt will t a k e u p t o 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
C ar e gi v er Gl o b al I m pr e s si o n C h a n g e
T h e C ar e gi v er Gl o b al I m pr e s si o n C h a n g e ( C a GI -C) i s a 5- it e m, i nf or m a nt-b a s e d 
m e a s ur e a s s e s si n g t h e c ar e gi v er’ s i m pr e s si o n a b o ut c h a n g e s i n s u bj e ct’ s 
c o m m u ni c ati o n s kill s, s o ci al s kill s, d ail y li vi n g s kill s, a n d o v er all A S D c o m p ar e d wit h 
b a s eli n e. 
T h e C a GI -C it e m s utili z e a 7 -p oi nt r e s p o n s e s c al e, r a n gi n g fr o m " v er y m u c h i m pr o v e d" 
( 1) t o " v er y m u c h w or s e" ( 7).  E a c h it e m i s s c or e d i n d e p e n d e ntl y. 
T h er e i s al s o a n it e m a s ki n g a b o ut t h e i m p ort a n c e a n y of t h e c h a n g e s t h e y h a v e 
o b s er v e d d uri n g t h e st u d y .
T h e a s s e s s m e nt will t a k e u p t o 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.
C ar e gi v er Gl o b al I m pr e s si o n S e v erit y
T h e C ar e gi v er Gl o b al I m pr e s si o n S e v erit y ( C a GI -S) i s a 4 -it e m, i nf or m a nt-b a s e d 
m e a s ur e, a s s e s si n g t h e c ar e gi v er’ s i m pr e s si o n a b o ut t h e s e v erit y of i m p air m e nt of t h e 
s u bj e ct’ s c o m m u ni c ati o n s kill s, s o ci al s kill s, d ail y li vi n g s kill s, a n d o v er all A S D d uri n g t h e 
pr e c e di n g 7 d a y s. 
T h e C a GI -S it e m s utili z e a 5 -p oi nt r e s p o n s e s c al e, r a n gi n g fr o m " n o diffi c ult y" ( 1) t o 
" e xtr e m e diffi c ult y" ( 5).  E a c h it e m i s s c or e d i n d e p e n d e ntl y.
T h e a s s e s s m e nt will t a k e u p t o 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e
T h e a s s e s s m e nt of s ui ci d alit y i n cli ni c al tri al s i s a r e q uir e m e nt f or C N S-a cti v e m ol e c ul e s 
r e q u e st e d b y h e alt h a ut h oriti e s.
T h e C -S S R S ( htt p:// w w w. c s sr s. c ol u m bi a. e d u) i s a cli nici a n -r at e d t o ol r e c o m m e n d e d b y 
h e alt h a ut h oriti e s i n cl u di n g t h e U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A ) t o a s s e s s 
pr e vi o u s s ui ci d alit y of a s u bj e ct at s cr e e ni n g ( C -S S R S s cr e e ni n g t o b e u s e d at s cr e e ni n g) 
a s w ell a s a n y n e w i n st a n c e s of s ui ci d alit y d uri n g t h e cli ni c al st u d y ( C -S S R S si n c e l a st 
vi sit ; t o b e u s e d at s u b s e q u e nt vi sit s). T h e C -S S R S i n c or p or at e s a str u ct ur e d i nt er vi e w 
t o pr o m pt r e c oll e cti o n of s ui ci d al i d e ati o n, i n cl u di n g t h e i nt e n sit y of t h e i d e ati o n, b e h a vi or, 
a n d att e m pt s wit h a ct u al / p ot e nti al l et h alit y.
A n a g e -s p e cifi c v er si o n of  t h e C-S S R S will b e u s e d f or c hil dr e n a n d t hi s v er si o n will b e 
a p pli e d i n t h o s e c hil dr e n b ei n g at l e a st 3 y e ar s ol d at b a s eli n e or aft er h a vi n g t ur n e d t o
a n a g e of 3 y e ar s d uri n g t h e st u d y .  N o s ui ci d alit y a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d f or
c hil dr e n y o u n g er t h a n 3 y e ar s ol d .


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
Aft er c o m pl eti o n of t h e p e di atri c C- S S R S q u e sti o n n air e, t h e in v e sti g at or will a s k t h e 
f oll o wi n g a d diti o n al q u e sti o n s r el ati n g t o t h e ar e a s of s ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, 
a n d s elf -inj uri o u s b e h a vi or (v er b al or b e h a vi or al m a nif e st ati o n s ):

S ui ci d al id e ati o n: H a s t h e c hil d wi s h e d h e or s h e w er e d e a d or wi s h e d h e or s h e
c o ul d g o t o sl e e p a n d n ot w a k e u p ?

S ui ci d al b e h a vi or: H a s t h e c hil d m a d e a s ui ci d e att e m pt ? H a s h e or s h e d o n e 
a n yt hi n g t o h ar m hi m s elf or h er s elf ?

S elf -i nj uri o u s b e h a vi or: H a s t h e c hil d e n g a g e d i n n o n -s ui ci d al s elf -i nj uri o u s 
b e h a vi or ?
If t h e in v e sti g at or c o n cl u d e s t h er e i s a ri s k f or s ui ci d alit y , t h e in v e sti g at or m u st t a k e c ar e 
f or f urt h er e v al u ati o n of t h e ri s k, w hi c h m a y i n v ol v e l o c al e x p ert s i n t h e fi el d of s ui ci d alit y.
T h e a s s e s s m e nt will t a k e u p t o 1 0 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
4. 5. 1 2
E ntr y  a n d E xit Q u e sti o n s
C ar e gi v er s will b e a s k e d a n e ntr y q u e sti o n at t h e b a s eli n e vi sit a b o ut w hi c h a s p e ct of
A S D t h e s u bj e ct t h e y s u pp ort t h e y w o ul d m o st li k e t o s e e i m pr o v e d uri n g t h e st u d y a n d 
a n y c h a n ges t he y o bser ve d/e x perie n ce d d uri n g t he st u d y.
A f oll o w -u p e xit q u e sti o n will 
b e a s k e d at W e e k 6 ( o nl y f or s u bj e ct s w h o d o n ot e nt er t h e e xt e n si o n p eri o d) or W e e k  
5 4 t o d o cu m e nt w h at c h a n g e s, if a n y, c ar e gi v er s o b s er v e d d uri n g t h e st u d y.   R e s p o n s e s 
t o t h e s e q u e sti o n s will b e r e p ort e d o n t h e e C R F a s pr e -s p e cifi e d v ari a bl e s ( e ntr y 
q u e sti o n) a n d fr e e t e xt ( e xit q u e sti o n). 
T h e a s s e s s m e nt will t a k e u p t o 2 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
4. 6
T R E A T M E N T, S U B J E C T, S T U D Y, A N D SI T E 
DI S C O N TI N U A TI O N
A n e x c e s si v e r at e of wit h dr a w al s ( eit h er b e c a u s e of s u bj e ct s di s c o nti n ui n g st u d y dr u g or 
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y) c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e.  T h er ef or e, 
u n n e c e s s ar y wit h dr a w al of s u bj e ct s s h o ul d b e a v oi d e d a n d all eff ort s s h o ul d b e t a k e n t o 
m oti v at e s u bj e ct s t o c o m pl y wit h all t h e st u d y-s p e cifi c pr o c e d ur e s a n d t o b e f oll o w e d 
u ntil t h e e n d of t h e 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d.
E v er y att e m pt s h o ul d b e m a d e t o k e e p s u bj e ct s o n st u d y dr u g t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of 
t h e tri al.
B ef or e p er m a n e ntl y di s c o nti n ui n g st u d y dr u g ( eit h er i niti at e d b y t h e s u bj e ct ' s p ar e nt or 
l e g al g u ar di a n or t h e i n v e sti g at or), a n i nt err u pti o n s h o ul d b e c o n si d er e d.  S u bj e ct s, w h o 
t e m p or aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g f or a n y r e a s o n, s h oul d r e st art a s s o o n a s m e di c all y 
j u stifi e d i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or.
T h e i n v e sti g at or s h o ul d s h o w d u e dili g e n c e a n d e x pl or e all p o s si bl e o pti o n s t o r e a c h a 
s u bj e ct w h o f ail s t o r et ur n f or a vi sit.  T h e sit e m u st d o c u m e nt all att e m pt s t o tr y t o 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
c o nt a ct t h e s u bj e ct ' s p ar e nt or l e g al g u ar di a n i n t h e s u bj e ct' s m e di c al r e c or d s a n d 
s o ur c e d o c u m e nt s. 
I n or d er t o a v oi d l o s s t o f oll o w-u p, t h e i n v e sti g at or s h o ul d a s k t h e c ar e gi v er at t h e st u d y 
st art f or t h e c o nt a ct d et ail s of a r el ati v e or fri e n d w h o c a n b e c o nt a ct e d i n c a s e t h e 
c ar e gi v er c a n n ot b e r e a c h e d. 
S u bj e ct s s h o ul d n ot b e wit h dr a w n fr o m f oll o w -u p u nl e s s a s u bj e ct ' s p ar e nt or l e g al 
g u ar di a n e x pli citl y wit h dr a w s c o n s e nt t o b e c o nt a ct e d.  All eff ort s s h o ul d t h er ef or e b e 
m a d e t o mi ni mi z e t h e n u m b er of p ar e nt s or l e g al g u ar di a n s w h o wit h dr a w c o n s e nt. 
If pr e m at ur e wit h dr a w al fr o m t h e st u d y o c c ur s f or a n y r e a s o n, t h e i n v e sti g at or m u st 
d et er mi n e t h e pri m ar y r e a s o n f or a s u bj e ct' s pr e m at ur e wit h dr a w al fr o m t h e st u d y a n d 
r e c or d t hi s i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct' s m e di c al r e c or d s a n d o n t h e e C R F. 
4. 6. 1
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n
S u bj e ct s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g:

A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e s u bj e ct’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt

S u bje ct e x perie n ces f ail ure t o t hri ve, w orse ni n g n utriti o n al st at us, or si g nifi c a nt 
f o o d ref us al i n t he o pi ni o n of t he i n vesti g at or. 
 
 

S u bj e ct u n a bl e t o c o nti n u e t o c o m pl y wit h st u d y r e q uir e m e nt s
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F .  S u bj e ct s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt d uri n g t h e 6- w e e k tr e at m e nt 
p eri o d m a y b e r e pl a c e d.  
All s u bj e ct s w h o wit h dr a w or di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y tr e at m e nt e arl y will b e a s k e d t o 
r et ur n a s s o o n a s p o s si bl e ( a n d wit hi n 1 w e e k aft er t h eir fi n al d o s e of st u d y dr u g) f or a n 
e arl y t er mi n ati o n vi sit. T w o w e e k s aft er t h eir fi n al d o s e of st u d y dr u g s u bj e ct s will c o m e 
t o t h e sit e f or a f oll o w-u p vi sit. 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
4. 6. 2
S u bj e ct Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y
A s u bj e ct ' s p ar e nt or l e g al g u ar di a n h a s t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w t h e s u bj e ct fr o m 
t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o 
wit h dr a w a s u bj e ct fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y 
m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

S u bj e ct ' s p ar e nt or l e g al g u ar di a n wit h dr a w al of c o n s e nt

St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e

A n y m e di c al c o n diti o n t hat m a y je o p ar di z e t h e s u bj e c t’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s
i n t h e st u d y a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or

I n t h e b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or

S u bj e ct n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or s u bj e ct di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y.  
T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e
a p pr o pri at e e C R F.  If a s u bj e ct ' s p ar e nt or l e g al g u ar di a n r e q u e sts t h at t h e s u bj e ct b e 
wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s 
a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  S u bj e ct s w h o ar e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y m a y
b e 
r e pl a c e d.
4. 6. 3
St u d y Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o s u bj e ct s

S u bj e ct e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
4. 6. 4
Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt

P o or pr ot o c ol a d h er e n c e

I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g

N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e

N o st u d y a cti vit y (i. e., all s u bj e ct s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)






B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


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6 8/ Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


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6 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
 
 
 
5. 2
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st; p erf or mi n g pr ot o c ol -
s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s; m e a s uri n g of pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al si g n s, 
E C G s; a n d ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y e v al u ati o n 
of  t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n. A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct

A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 8 a n d 
5. 3. 5. 9 f or m or e i nf or m ati o n)

R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e

A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of stu d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 2. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s fat al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)

I s life t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e I n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h )
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 0 )

R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt d i s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e s u bj e ct’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)

I s a co n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g

I s a si gnif i c a nt m e dic al e v e nt i n t h e in v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
s u bj e ct or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at ed a s mil d, m o d er at e, or s e v er e; s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt 
it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut 
a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s o r 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g:

C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 6 )




B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s . 
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 6 w e e k s aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y dr u g.
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all s u bj e ct e v al u ati o n ti m e p oi nt s. E x a m pl e s of 
n o n -dir e cti v e q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
“ H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?”
“ H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?”
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of A d v er s e E v e nt s
T a bl e 3 pr o vi d e s g ui d a n c e f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.
T a bl e 3
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
S e v erit y
D e s cri pti o n
Mil d
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
M o d er at e
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
S e v er e
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
N ot e: R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y  al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a. R ef er 
t o d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 ).
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e s u bj e ct, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or 
n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or 
" n o" a c c or di n gl y. T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:

T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g

C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er at i o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r e -intr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

P r e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e su bj e ct or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt

Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi na s e s). H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F. If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y est a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 2
A d v er s e E v e nt s T h at A r e S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s i n d e p e n d e nt 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.

If a s e v er e GI h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 3. 5. 3
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
s u bj e ct e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  D et ail s r e g ar di n g a n y i n cr e a s e s or d e cr e a s e s i n s e v erit y will b e c a pt ur e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt I nt e n sit y or Gr a d e C h a n g e s e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  
T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d b y c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" 
t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a 
fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n s u bj e ct e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s. E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 3. 5. 4
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt. A l a b or at or y t e st r e s ult 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

I s ac c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e in v e sti g at or’ s j u d g m e nt
It i s t h e in v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at o r y fi n di n g s. M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P a n d bilir u bi n 5 U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., 
c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf sh o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m", a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m"). If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p e r st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt. F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a .”


 
B al o v a pt a n — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d 
7 5/ Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 3. 5. 5  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s 
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult s h o ul d 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
•   
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
•   
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
•   
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y 
•   
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s). 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 3. 5. 6
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 
d ef i n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
2 U L N

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v ers e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 7
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt. T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, “u n e x pl ai n e d d e at h ” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m "s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o u l d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 5. 8
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y. W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d es cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s ”).


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 3. 5. 9
W or s e ni n g of A u ti s m S p e ctr u m Di s or d er
M e di c al o c c urr e n c e s or s y m pt o m s of d et eri or ati o n t h at ar e a nti ci p at e d a s p art of A S D
s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt if j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e 
u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y.  Wh e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of s y m pt o m s r el at e d t o A S D o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s 
c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., " a c c el er at e d w or s e ni n g of a uti s m ).
5. 3. 5. 1 0
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n 
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ul t s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i np ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e
T h e s u bj e ct h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt

Pr ol o n g e d h o s pit ali z at i o n d u e t o l a c k of h o m e c ar e f a ciliti e s, c ar e gi v er i s s u e s, 
tr a n s p ort i s s u e s, a n d s o o n .
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s
5. 3. 5. 1 1  
C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g 
Mi s u s e
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e

I nt e nti o n al o ver d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g 
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g.

Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m

Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e
I n c a s e s w h er e dr u g i s t o b e s elf -a d mi ni st er e d b y t h e s u bj e ct , dr u g mi s u s e 
c o ul d i n v ol v e t h e dr u g b ei n g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e s u bj e ct .
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or 
b al o v a pt a n, a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s 
d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.

I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al 
o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g 
a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.

M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.

M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.

Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x .

Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s.

Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x .

Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k
t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s.
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h b al o v a pt a n , r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d 
b el o w:

A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2

I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v erd o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.

M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.

M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d
" a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.

I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.

Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
a b u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x .

Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" 
b o x e s .

Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x .

Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" 
b o x e s .

Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e s u bj e ct :  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" s u bj e ct s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" 
b o x .
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.
5. 3. 5. 1 2
O b s er v er -R e p ort e d O ut c o m e D at a
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m O b s R O d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g O b s R O d at a.  Sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t h e 
O b s R O d at a f or a d v er s e e v e nt s.
5. 4
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al. 
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
of  e v e nt s t h at t h e in v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s)

A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u s t 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n). N e w si g nifi c a nt 
i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/ Et hi c s C o m mitt e e 
(I R B/ E C).
5. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n f or A ll Sit e s
M e di c al M o nit or/ R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e :
, M. D. ( Pri m ar y)
M o bil e T el e p h o n e N o.:
M e di c al M o nit or:
 ( S e c o n d ar y) 
T el e p h o n e N o.:
M o bil e T el e p h o n e N o.:
Me dic al M o nit or:
, M. D. ( Terti ar y) 
M o bile Tele p h o ne N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y s u bj e ct s , a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k 
will a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, 
pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a 
R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e (li st e d a b o v e a n d/ or o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st), 
a n d tr a c k all c all s.  T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 
2 4 h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s 
M e di c al M o nit or a n d M e di c al R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all 
i n v e sti g at or s.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st 
R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m ai li n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 2. 2
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 2 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
af t er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d 
b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e 
E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e 
E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur 2 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e 
of  st u d y tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 5
F O L L O W -U P O F S U B J E C T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e s u bj e ct
i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e s u bj e ct' s p ar e nt or l e g al g u ar di a n wit h dr a w s c o n s e nt. E v er y 
eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o 
st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e s u bj e ct' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o u r c e d at a 
v erifi c ati o n. If, aft er f oll o w -u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e S p o n s or or a 
d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n 
a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 
6 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or 
st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ai l a bl e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort 
t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al 
I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 7
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o I n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt a s 
“ R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n”: 

B al o v a pt a n In v e sti g at or’ s B r o c h ur e
 
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e in v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
T h e I M C a n d t h e i n d e p e n d e nt S O C will m o nit or t h e i n ci d e n c e of t h e s e e x p e ct e d e v e nt s 
d uri n g t h e s t u d y. A n a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot 
f a v or t h e t e st pr o d u ct will b e s u b mitt e d t o h e alt h a ut h oriti e s.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
D at a b a s e l o c k t o e n a bl e t h e a n al y si s of t h e 6-w e e k tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y will 
o c c ur o n c e all s u bj e ct s h a v e eit h er c o m pl et e d t h e 6 -w e e k a s s e s s m e nt s or wit h dr a w n 
fr o m t h e st u d y e arl y, a n d all d at a r e q uir e d f or a n al y si s h a v e b e e n cl e a n e d a n d v erifi e d.  
T h e fi n al a n al y si s of all d at a c oll e ct e d i n t h e st u d y, i n cl u di n g t h e e xt e n si o n p eri o d , will 
o c c ur aft er all s u bj e ct s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y.
D et ail s of t h e pl a n n e d st ati sti c al a n al y s e s m e nti o n e d b el o w i n t hi s s e cti o n will b e f ull y 
s p e cifi e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n, w hi c h will b e fi n ali z e d pri or t o t h e l o c ki n g t h e 
st u d y d at a b a s e.
All s u bj e ct s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y dr u g , w h et h er pr e m at ur el y 
wit h dr a w n fr o m t h e st u d y or n ot, will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n. 
D at a 
will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e e x p e ct e d tr e at m e nt of 4 m g b al o v a pt a n . A n y d o si n g 
err or will b e r e vi e w e d a n d t h e i m pli c ati o n s of s u c h err or s o n s af et y i nt er pr et ati o n will b e 
a s s e s s e d.
6. 1
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
T h e s a m pl e si z e r e q uir e d t o d et er mi n e t h e d o s e t h at will d eli v er a d ult -e q ui v al e nt 
e x p o s ur e s i n p e di atri c s u bj e ct s w a s pr e vi o u sl y a s s e s s e d f or St u d y B P 3 0 1 5 3, b a s e d o n a 
b o ot str a p pi n g m et h o d ol o g y c o m bi n e d wit h P B P K e x p o s ur e si m ul ati o n s. Wi t h a s a m pl e 
si z e of 1 0 c hil dr e n, t h e 9 0 % CI f or t h e a p p ar e nt C L e sti m at e w a s 7 4% 1 3 0 % of t h e tr u e 
a p p ar e nt C L f or t h e a g e gr o u p of 5 - t o 7 y e ar ol d c hil dr e n, i n di c ati n g t h at t h e d eri v e d 
a d ult -e q ui v al e nt d o s e w o ul d r e s ult i n e x p o s ur e s wit hi n a p pr o xi m at el y 3 0 % 4 0 % of t h e 
t ar g et e x p o s ur e (M et h o d ol o g y t o G ui d e P e di atri c D o s e A dj u st m e nt s a n d D et er mi n e t h e 
S a m pl e Si z e f or E arl y P K A s s e s s m e nt i n A d ol e s c e nt s a n d C hil dr e n b a s e d o n P B P K 
i nf or m ati o n. R e p ort 1 0 9 3 3 7 4 , F e br u ar y 2 0 1 6 ).
A s t h e v ari a bilit y i n a p p ar e nt C L i s e x p e ct e d t o b e si mil ar i n 2- to 4 -y e ar ol d c hil dr e n a s 
i n 5- t o 1 7 -y e ar ol d s ( P B P K m o d eli n g R e p ort 1 0 8 4 4 6 5) , t h e s a m e s a m pl e si z e w a s 
a s s u m e d a p pr o pri at e .
T h e pri m ar y C L m e c h a ni s m of b al o v a pt a n i s m et a b oli s m vi a C Y P 3 A 4 ( pr o d u ci n g M 1, M 2,
a n d M 3) a n d t o a mi n or e xt e nt b y m e a n s of C Y P 2 D 6 ( pr o d u ci n g M 4). I n h u m a n s, t h e s e 
s y st e m s ar e k n o w n t o att ai n a d ult c a p a cit y p er gr a m of li v er ti s s u e i n t h e fir st f e w y e ar s 
of  lif e a s s h o w n b y i n vitr o e n z y m e e x pr e s si o n d at a a s w ell a s b a s e d o n cli ni c al 
p h ar m a c o k i n eti c s f or k n o w n s u b str at e s ( S ale m et al. 2 0 1 4) . In c hil dr e n a g e d 8 1 7 y e ar s, 
it h a s b e e n c o nfir m e d t h at n o d o s e a dj u st m e nt i s r e q uir e d i n or d er t o a c hi e v e si mil ar 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
e x p o s ur e s a s i n a d ult s, w h er e a s i n c hil dr e n a g e s 5 7 y e ar s, a r e d u cti o n i n C L of
a p pr o xi m at el y 3 5 % w a s d et e ct e d .  A p pr o xi m at el y 1 0 s u bj e ct s tr e at e d wit h a cti v e dr u g i n 
t h e v ari o u s a g e gr o u p s i n St u d y B P 3 0 1 5 3 ( 81 1 y e ar s , 1 2 1 4 y e ar s , a n d 1 5 1 7 y e ar s ) 
h a v e s h o w n t o b e s uffi ci e nt t o d et er mi n e t h e d o s e t h at pr o vi d e s e q ui v al e nt e x p o s ur e a s 
o b s er v e d i n a d ult s tr e at e d wit h 1 0 m g wit h a d e q u at e pr e ci si o n.
6. 2
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
T h e n u m b er of s u bj e ct s w h o e nr oll, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y will b e
s u m m ari z e d. R e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y wit h dr a w al will b e li st e d a n d s u m m ari z e d.
6. 3
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S
D e m o gr a p hi c (i n cl u di n g a g e a n d s e x) a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will b e s u m m ari z e d 
u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s , a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s v ari a bl e s, a n d 
pr o p orti o n s f or c at e g ori c al v ari a bl e s, a s a p pr o pri at e.
6. 4
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n d at a p er ti m ep oi nt will b e li st e d f or t h e p ar e nt 
a n d m et a b olit e a n d t h e r ati o of m et a b olit e t o p ar e nt c o n c e ntr ati o n will b e d eri v e d .
N o nli n e ar mi x e d -eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e s p ar s e s a m pli n g 
d o s e -c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a c oll e ct e d f or b al o v a pt a n. A pr e vi o u sl y d e v el o p e d p o p -P K 
m o d el will b e u s e d t o a n al y z e t h e P K d at a i n t hi s st u d y.  P o p ul ati o n a n d i n di vi d u al P K 
p ar a m et er s will b e e sti m at e d a n d A U C , s s d eri v e d fr o m t h e i n di vi d u al P K m o d el 
p ar a m et er e sti m at e s.  T h e d o s e r e s ulti n g i n a n a d ult -e q ui v al e nt e x p o s ur e will b e 
c al c ul at e d fr o m t h e r ati o of a p p ar e nt C L e sti m at e s i n 2 - t o 4- y e ar -ol d c hil dr e n t o 
a p p ar e nt C L i n a d ult s.
T h e r e s ult s of t h e p o p -P K m o d e l b a s e d a n al y s e s m a y b e r e p ort e d i n a d o c u m e nt 
s e p ar at e fr o m t h e cli ni c al st u d y r e p ort.
E x p o s ur e e q ui v al e n c e wit h a d ult e x p o s ur e s aft er Q D d o si n g wit h a g e -a dj u st e d 1 0 -m g 
d o s e of b al o v a pt a n will b e c o nfir m e d , a n d if n e e d e d , d o s e-a dj u st m e nt r e c o m m e n d ati o n s 
will b e m a d e f or s u bj e ct s c o n ti n ui n g i n t h e e xt e n si o n p eri o d.
6. 5
S A F E T Y A N A L Y S E S
All s af et y d at a will b e r e p ort e d i n i n di vi d u al li sti n g s a n d s u m m ari z e d b y a s s e s s m e nt ti m e
u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.   D at a c oll e ct e d d uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d (i. e., aft er
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt) will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y fr o m t h e d at a
c oll e ct e d d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e d D R A t h e s a ur u s t er m s a n d
a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o T a bl e 3 . T h e i n ci d e n c e of a d v er s e 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
e v e nt s will b e s u m m ari z e d o n t h e b a si s of b o d y s y st e m s , di cti o n ar y -pr ef err e d t er m s b y
s e v erit y a n d r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g.
 
 
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt a b n or m aliti e s fr o m p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s will b e 
li st e d b y tr e at m e nt a n d s u bj e ct t o st ati sti c al a n al y si s w h er e a p pli c a bl e.
6. 6
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
All e x pl or at or y effi c a c y d at a fr o m b a s eli n e a n d f oll o wi n g vi sit s a s w ell a s p arti ci p a nt s’ 
d e m o gr a p hi c s a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s ( a g e, s e x, c o m or bi diti e s , p h ar m a c ol o gi c al 
a n d n o n -p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt et c.) will b e li st e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s pr o vi di n g m e a n s, m e di a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s , a n d r a n g e v al u e s.
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.   I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e 
S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e 
el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a a n d el e ctr o ni c 
cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt ( eC O A ) d at a will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e 
S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e 
d at a.
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
e C O A d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y a 
v e n d or ( s e e S e cti o n 7. 3 f or d et ail s).


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
7. 2
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e s u bj e ct d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e d at a i s r e q uir e d.
7. 3
E L E C T R O NI C C LI NI C A L O U T C O M E D A T A
A n el e ctr o ni c d e vi c e will b e u s e d t o c a pt ur e e C O A d at a.  T h e d e vi c e i s d e si g n e d f or 
e ntr y of d at a i n a w a y t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d a c c ur at e, i n c o m pli a n c e wit h U. S. 
F D A r e g ul ati o n s f or el e ctro ni c r e c or d s ( 2 1 C F R, P art 1 1).   T h e d at a will b e tr a n s mitt e d t o 
a c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.
T h e el e ctr o ni c d at a will b e a v ail a bl e f or vi e w a c c e s s o nl y , vi a a s e c ur e v e n d or w e b p ort al .  
O nl y i d e ntifi e d a n d tr ai n e d u s er s m a y vi e w t h e d at a, a n d t h eir a cti o n s will b e c o m e p art of 
t h e a u dit tr ail.  T h e S p o n s or will h a v e vi e w a c c e s s o nl y.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d 
b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h t h e 
S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
O n c e t h e st u d y i s c o m pl et e, t h e d at a, a u dit tr ail, a n d tri al a n d s y st e m d o c u m e nt ati o n will 
b e ar c hi v e d.  T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e s u bj e ct d at a f or t h e sit e i n b ot h h u m a n - a n d 
m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at s t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s a s s o ur c e d at a.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e d at a i s r e q uir e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or will r e c ei v e 
all d at a i n a m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at.
7. 4
S O U R C E D A T A  D O C U M E N T A TI O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h s u bj e ct d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 6 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 5
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n ser v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of  d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 6
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O a n d O b s R O d at a (if a p pli c a bl e), 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st 
b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n 
of  t h e st u d y or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e 
d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d 
or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w h i c h e v er i s l o n g er.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff o r d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) , 
a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s .
8. 2
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h s u bj e ct or t h e 
s u bj e ct' s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s 
a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  S u bj e ct s or t h e s u bj e ct' s l e g all y a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w 
t h eir c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s on.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d 
t o d o c u m e nt a s u bj e ct’ s or s u bj e ct' s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e' s a gr e e m e nt t o 
p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.   S u bj e ct s or s u bj e ct' s l e g all y a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e s u bj e ct or t h e s u bj e ct ’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h s u bj e ct s h al l d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
s u bj e ct t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
S u bj e ct s or t h e s u bj e ct' s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e 
m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s 
a d d e n d u m ) i n a c c or d a n c e wit h a ppli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y d uri n g t h eir 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y 
or cli ni c al r e c or d s f or e a c h s u bj e ct s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d 
t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s 
f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u s t b e pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct or t h e s u bj e ct ’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h s u bj e ct ’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e s u bj e ct or l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h 
i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y 
A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or s u bj e ct
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A 
r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at 
I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e s u bj e ct , 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y s u bj e ct r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st co m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri ng t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e. 


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
8. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h s u bj e ct e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
s u bj e ct n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
S u bj e ct m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e s u bj e ct , 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a s u bj e ct ’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e s u bj e ct’ s w elf ar e f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d er i v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
s u bj e ct s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( se e S e cti o n 9. 5 ).
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti es, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.
St u d y d at a m a y
b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or 
s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er g r o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n 
a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n 9. 5 ).
8. 5
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s ee d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ).


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,
M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N
9. 1
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e en d of t h e st u d y, t h e i n v e s ti g at or will r e c ei v e 
t h e s u bj e ct d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.
9. 2
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.
T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n s u bj e ct s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c o l 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, s u bj e ct s ' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e al t h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T hi s st u d y will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
wil l pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.
A p pr o xi m at el y 1 0 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 1 0 s u bj e ct s.  
E nr oll m e nt will b e m a n a g e d t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er , a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n 
S e cti o n 4. 5. 6 .  A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nitori n g; l o c al 
l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d.
A n I MC a n d S O C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e s u bj e ct s af et y t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.   


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
9. 5
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p art i ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4 f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u est, pr o vi d e d t h e r e q uir e m e nt s of R o c h e' s gl o b al p oli c y o n d at a s h ari n g h a v e b e e n 
m et.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s 
D at a at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e xc e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
9. 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o s u bj e ct s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).


B al o v a pt a n — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
1 0.
R E F E R E N C E S
A g uil er a A, M or e n o F J, a n d R o drí g u e z I R. Pr e v al e n c e e sti m at e s of a uti s m s p e ctr u m 
di s or d er i n t h e s c h o ol p o p ul ati o n of S e vill e, S p ai n. T h e Briti s h J o ur n al of 
D e v el o p m e nt Di s a biliti e s 2 0 0 7; 5 3: 9 7 1 0 9. 
htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 1 7 9/ 0 9 6 9 7 9 5 0 7 7 9 9 1 0 3 4 0 5 .
Al -M o s al e m O A, El -A n s ar y A, Att a s O, et al. M et a b oli c bi o m ar k er s r el at e d t o e n er g y 
m et a b oli s m i n S a u di a uti sti c c hil dr e n . Cli n Bi o c h e m 2 0 0 9; 4 2: 9 4 9 5 7.
B a c h m a n n, C J, G er st e B, a n d H off m a n n F. Di a g n o s e s of a uti s m s p e ctr u m di s or d er s i n 
G er m a n y: ti m e tr e n d s i n a d mi ni str ati v e pr e v al e n c e a n d di a g n o sti c st a bilit y. A uti s m 
2 0 1 6 . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 1 7 7/ 1 3 6 2 3 6 1 3 1 6 6 7 3 9 7 7.
Bi el e ni ni k L , P o s s er u d M B, G er et s e g g er M, et al. Tr a ci n g t h e t e m p or al st a bilit y of a uti s m 
s p e ctr u m di a g n o si s a n d s e v erit y a s m e a s ur e d b y t h e A uti s m Di a g n o sti c 
O b s er v ati o n S c h e d ul e: a s y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -a n al y si s . P L o S O n e
2 0 1 7; 1 2( 9): e 0 1 8 3 1 6 0.
Bi el s k y I F, H u S B, S z e g d a K L, et al. Pr of o u n d i m p air m e nt i n s o ci al r e c o g niti o n a n d 
r e d u cti o n i n a n xi et y-li k e b e h a vi or i n v a s o pr e s si n V 1 a r e c e pt or k n o c k o ut mi c e. 
N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol o g y 2 0 0 4; 2 9: 4 8 3 9 3.
B o s o M, E m a n u el e E, P oliti P, et al. R e d u c e d pl a s m a a p eli n l e v el s i n s u bj e ct s wit h 
a uti sti c s p e ctr u m di s or d er. Ar c h M e d R e s 2 0 0 7; 3 8: 7 0 4.
Br u g h a T S, M c M a n u s S, B a n k art J, et al. E pi d e mi ol o g y of a uti s m s p e ctr u m di s or d er s i n 
a d ult s i n t h e c o m m u nit y i n E n gl a n d. Ar c h G e n P s y c hi atr y 2 0 1 1; 6 8: 4 5 9 6 5. 
B u e s c h er A V, Ci d a v Z, K n a p p M, et al. C o st s of a uti s m s p e ctr u m di s or d er s i n t h e U nit e d 
Ki n g d o m a n d t h e U nit e d St at e s. J A M A P e di atr 2 0 1 4; 1 6 8: 7 2 1 – 8.
[ C D C] C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n a n d A uti s m a n d D e v el o p m e nt al 
Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k S ur v eill a n c e Y e ar 2 0 0 8 Pri n ci p al I n v e sti g at or s. 
Pr e v al e n c e of a uti s m s p e ctr u m di s or d er s — A uti s m a n d D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s 
M o nit ori n g N et w or k, 1 4 sit e s, U nit e d St at e s, 2 0 0 8. M M W R  S ur v eill S u m m 
2 0 1 2; 6 1: 1 1 9. 
[ C D C] C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n. Pr e v al e n c e a n d c h ar a ct eri sti c s of 
a uti s m s p e ctr u m di s or d er s a m o n g c hil dr e n a g e d 8 y e ar s A uti s m a n d 
D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k, 1 1 sit e s, U nit e d St at e s, 2 0 1 2. 
S ur v eill S u m m 2 0 1 6; 6 5: 1 2 3.
C h a w ar s k a K, Kli n A, P a ul R, et al. A ut i s m s p e ctr u m di s or d er i n t h e s e c o n d y e ar: 
st a bilit y a n d c h a n g e i n s y n dr o m e e x pr e s si o n. J C hil d P s y c h ol P s y c hi atr y
2 0 0 7; 4 8: 1 2 8 3 8. 
C h a w ar s k a K, Kli n A, P a ul R, et al. A pr o s p e cti v e st u d y of t o d dl er s wit h A S D: s h ort -t er m 
di a g n o sti c a n d c o g niti v e o ut c o m e s. J C hil d P s y c h ol P s y c hi atr y 2 0 0 9; 5 0: 1 2 3 5 4 5.


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9 5 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
D a w s o n G, R o g er s S, M u n s o n J, et al. R a n d o mi z e d, c o ntr oll e d tri al of a n i nt er v e nti o n f or 
t o d dl er s wit h a uti s m: t h e E arl y St art D e n v er M o d el. P e di atri c s 2 0 1 0; 1 2 5: e 1 72 3.
D el vill e Y, M a n s o ur K M, F erri s C F. T e st o st er o n e f a cilit at e s a g gr e s si o n b y m o d ul ati n g 
v a s o pr e s si n r e c e pt or s i n t h e h y p ot h al a m u s. P h y si ol B e h a v 1 9 9 6; 6 0: 2 5 9.
E b n er K, W otj a k C T, L a n d gr af R, et al. F or c e d s wi m mi n g tri g g er s v a s o pr e s si n r el e a s e 
wit hi n t h e a m y g d al a t o m o d ul at e str e s s -c o pi n g str at e gi e s i n r at s. E ur J N e ur o s ci 
2 0 0 2; 1 5: 3 8 4 8.
E b st ei n R P, K n af o A, M a n k ut a D, et al. T h e c o ntri b uti o n s of o x yt o ci n a n d v a s o pr e s si n 
p at h w a y g e n e s t o h u m a n b e h a vi or. H or m B e h a v 2 0 1 2; 6 1: 3 5 9 7 9.
E g a s hir a N, T a n o u e A, M at s u d a T, et al. I m p air e d s o ci al i nt er a cti on a n d r e d u c e d 
a n xi et y -r el at e d b e h a vi or i n v a s o pr e s si n V 1 a r e c e pt or k n o c k o ut mi c e. B e h a v Br ai n 
R e s 2 0 0 7; 1 7 8: 1 2 3 7.
F err a nt e M, B ar o n e R, F a zi o A, et al. Pr e v al e n c e a n d a g e at di a g n o si s of A uti s m 
S p e ctr u m Di s or d er i n s o ut h It al y, 2 0 0 4 2 0 1 4: M ari a Fi or e. T h e E ur o p e a n J o ur n al 
of  P u bli c H e alt h 2 0 1 5 ; 2 5. htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 9 3/ e ur p u b/ c k v 1 7 5. 0 9 9 .
F erri s C F, L u S F, M e s s e n g er T, et al. Or all y a cti v e v a s o pr e s si n V 1 a r e c e pt or a nt a g o ni st, 
S R X 2 5 1, s el e cti v el y bl o c k s a g gr e s si v e b e h a vi or. P h ar m a c ol Bi o c h e m B e h a v 
2 0 0 6; 8 3: 1 6 9 7 4.
F o m b o n n e E, Q uir k e S, A. E pi d e mi ol o g y of p er v a si v e d e v el o p m e nt al di s or d er s. I n: 
A m ar al D G, D a w s o n G, G e s c h wi n d D H, e dit or s. A uti s m s p e ctr u m di s or d er s. N e w 
Y or k, N Y: O xf or d U ni v er sit y Pr e s s 2 0 1 1: 9 0 1 1 1.
F ort e a, M. S., E s c a n d ell, M. O., & C a s tr o, J. J. ( 2 0 1 3). E sti m at e d pr e v al e n c e of a uti s m 
s p e ctr u m di s or d er s i n t h e C a n ar y I sl a n d s. A n al e s d e P e di atrí a 2 0 1 3; 7 9 : 3 5 29.
G ot h a m K, Ri si S, Pi c kl e s A, et al. T h e A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e: r e vi s e d 
al g orit h m s f or i m pr o v e d di a g n o sti c v ali dit y. J A uti s m D e v Di s or d 2 0 0 7; 3 7: 6 1 3 2 7.
H a n s e n S N, S c h e n d el D E, a n d P ar n er E T. E x pl ai ni n g t h e i n cr e a s e i n t h e pr e v al e n c e of 
a uti s m s p e ctr u m di s or d er s: t h e pr o p orti o n attri b ut a bl e t o c h a n g e s i n r e p orti n g 
pr a cti c e s. J A M A P e di atri c s 2 0 1 5; 1 6 9: 5 6 – 6 2.  
[I C H] I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n. C h oi c e of a c o ntr ol gr o u p a n d r el at e d 
i s s u e s i n E 1 0 [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 0 0 [ cit e d 2 N o v e m b er 2 0 1 7]. A v ail a bl e 
fr o m: 
htt p s:// w w w.i c h. or g/fil e a d mi n/ P u bli c _ W e b _ Sit e/I C H _ Pr o d u ct s/ G ui d eli n e s/ Effi c a c y/
E 1 0/ St e p 4/ E 1 0 _ G ui d eli n e. p df. 
K a nt oj är vi K, Oi k k o n e n J, K ot al a I, et al. A s s o ci ati o n a n d pr o m ot er a n al y si s of A V P R 1 A 
i n Fi n ni s h a uti s m f a mili e s. A uti s m R e s 2 0 1 5; 8: 6 3 4 9. d oi: 1 0. 1 0 0 2/ a ur. 1 4 7 3. 
Kl ei n m a n J M, V e nt ol a P E, P a n d e y J, et al. Di a g n o sti c st a bilit y i n v er y y o u n g c hil dr e n 
wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er s. J A uti s m D e v Di s or d 2 0 0 8; 3 8: 6 0 6 1 5. 
L e v y S E, M a n d ell D S, S c h ult z R T. A uti s m. L a n c et 2 0 0 9; 3 7 4: 1 6 2 7 3 8.




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9 7 /Pr ot o c ol W P 4 0 8 7 7, V er si o n 2
P u m mi K P , H e a p e A M, Gr é n m a n R A, et al . Ti g ht j u n cti o n pr ot ei n s Z O-1, o c cl u di n, a n d 
cl a u di n s i n d e v el o pi n g a n d a d ult h u m a n p eri n e uri u m. J Hi st o c h e m C yt o c h e m 
2 0 0 4; 5 2: 1 0 3 7 4 6.
S al e m F , J o h n s o n T N , A b d ulj alil K , et al . A r e-e v al u ati o n a n d v ali d ati o n of o nt o g e n y 
f u n cti o n s f or c yt o c hr o m e P 4 5 0 1 A 2 a n d 3 A 4 b a s e d o n i n vi v o d at a. Cli n 
P h ar m a c o ki n et 2 0 1 4; 5 3 : 6 2 53 6. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 4 0 2 6 2 -0 1 4 -0 1 4 0 -7. 
S c h n ei d er T, Pr z e wl o c ki R. B e h a vi or al alt er ati o n s i n r at s pr e n at all y e x p o s e d t o v a l pr oi c 
a ci d: a ni m al m o d el of a uti s m. N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol o g y 2 0 0 5; 3 0: 8 0 9.
S k o ni e c z n a -Ż y d e c k a K, G or z k o w s k a I , Pi er z a k-S o mi n k a, et al . T h e pr e v al e n c e of a uti s m 
s p e ctr u m di s or d er s i n W e st P o m er a ni a n a n d P o m er a ni a n r e gi o n s of P ol a n d. J 
A p pl R e s I nt ell e ct Di s a bil 2 0 1 7; 3 0: 2 8 3 9.  
S p arr o w S S, Ci c c h etti D V, B all a D A. Vi n el a n d -II: Vi n el a n d A d a pti v e B e h a vi or S c al e s, 
s e c o n d e diti o n. Mi n n e a p oli s, M N: N C S P e ar s o n, I n c., 2 0 0 5.
St a c y M E, Z a bl ot s k y B, Y ar g er H A, et al. S e x diff er e n c e s i n c o -o c c urri n g c o n diti o n s of 
c h il dr e n wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er s. A uti s m 2 0 1 4; 1 8: 9 6 5 7 4.
V a n B a k el M M, D el o b el -A y o u b M, C a n s C, et al. ( 2 0 1 5). L o w b ut i n cr e a si n g pr e v al e n c e 
of  a uti s m s p e ctr u m di s or d er s i n a Fr e n c h ar e a fr o m r e gi st er-b a s e d d at a. J A ut i s m 
D e v Di s or d 2 0 1 5; 4 5: 3 2 5 5 6 1.
W arr e n Z, M c P h e et er s M L, S at h e N, et al. A s y st e m ati c r e vi e w of e arl y i nt e n si v e 
i nt er v e nti o n f or a uti s m s p e ctr u m di s or d er s [r e vi e w]. P e di atri c s 
2 0 1 1; 1 2 7: e 1 3 0 3 1 1. d oi: 1 0. 1 5 4 2/ p e d s. 2 0 1 1 -0 4 2 6. 
W e itl a uf A S, M c P h e et er s M L, P et er s B, et al . T h er a pi e s f or c hil dr e n Wi t h a uti s m 
s p e ctr u m d i s or d er: b e h a vi or al int er v e nti o n s u p d at e [I nt er n et]. R o c k vill e ( M D): 
A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y ( U .S. ); 2 0 1 4. R e p ort N o.: 
1 4 -E H C 0 3 6 -E F.
Wi n k L K, Pl a w e c ki M H, Eri c k s o n C A, et al. E m er gi n g dr u g s f or t h e tr e at m e n t of 
s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er s [r e vi e w]. E x p ert O pi n E m er g 
Dr u g s 2 0 1 0; 1 5: 4 8 1 9 4. 
Wi n sl o w J T, H a sti n g s N, C art er C S, et al. A r ol e f or c e ntr al v a s o pr e s si n i n p air b o n di n g 
i n m o n o g a m o u s pr airi e v ol e s. N at ur e 1 9 9 3; 3 6 5: 5 4 58.
W o olf e n d e n S, S ar k o z y V, Ri dl e y G, Wi lli a m s K. A s y st e m ati c r e vi e w of t h e di a g n o sti c 
st a bilit y of a uti s m s p e ctr u m di s or d er. R e s e ar c h i n A uti s m S p e ctr u m Di s or d er s. 
2 0 1 2; 6: 3 4 5 – 5 4.
Zi n k C F, St ei n J L, K e m pf L, et al. V a s o pr e s si n m o d ul at e s m e di al pr efr o nt al 
c ort e x -a m y g d al a cir c uitr y d uri n g e m oti o n pr o c e s si n g i n h u m a n s. J N e ur o s ci 
2 0 1 0; 3 0: 7 0 1 7 2 2.


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