Clinical trial NCT03287245
Conditions: Polycythemia Vera
Keywords: polycythemia vera PV P vera myeloproliferative diseases hematologic diseases myeloproliferative neoplasm MPN
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2018-02-21; Completion date: 2020-03-03
Enrollment: 27 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This is an open-label, single-arm study of idasanutlin monotherapy in participants with hydroxyurea (HU)-resistant/intolerant Polycythemia vera (PV). The study will include two phases: initial phase and expansion phase. The initial phase will assess the safety and efficacy of idasanutlin monotherapy in ruxolitinib naïve and ruxolitinib-resistant or intolerant patients, respectively. If the initial phase shows promising results for ruxolitinib-resistant or intolerant patients, an expansion phase will be opened to further characterize the efficacy of idasanutlin.

Detailed description:

Arms: arm 1: Two cohorts of ruxolitinib-naïve and ruxolitinib-resitant or intolerant participants will be enrolled to receive idasanutlin once daily for 5 days, every 28 days, until treatment discontinuation or end of study (up to 2 years).
Interventions: intervention 1: Idasanutlin
Intervention descriptions: intervention 1: All participants will receive 150 milligrams (mg) idasanutlin orally, once daily for 5 days, every 28 days, until treatment discontinuation or end of study (up to 2 years). Intra-participant dose-escalation to 200 mg daily for 5 days may be permitted after Cycle 3 for those who demonstrate no hematocrit (Hct) control and/or for those with inadequately controlled leukocytosis and/or thrombocytosis in which the investigator judges that better control is important.

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
 
Offi ci al  Titl e:  
 
A  P H A S E II,  SI N G L E -A R M,  O P E N -L A B E L  S T U D Y  T O  E V A L U A T E 
T H E  E F FI C A C Y,  S A F E T Y,  P H A R M A C O KI N E TI C S  A N D 
P H A R M A C O D Y N A MI C S  O F I D A S A N U T LI N  M O N O T H E R A P Y I N 
P A TI E N T S  WI T H  H Y D R O X Y U R E A -R E SI S T A N T/I N T O L E R A N T  
P O L Y C Y T H E MI A  V E R A  
N C T  N u m b er:   N C T 0 3 2 8 7 2 4 5  
D o c u m e nt  D at e :  
Pr ot o c ol  V er si o n  3 :  0 1-J ul y -2 0 1 9  
 
 


P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y  b e a d mi ni st er e d.
R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E II, SI N G L E - AR M, O P E N -L A B E L S T U D Y
T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y, 
P H A R M A C O KI N E TI C S A N D P H A R M A C O D Y N A MI C S 
O F I D A S A N U T LI N M O N O T H E R A P Y I N P A TI E N T S 
WI T H H Y D R O X Y U R E A- R E S I S T AN T/I N T O L E R A N T 
P O L Y C Y T H E MI A V E R A  
P R O T O C O L N U M B E R: 
N P 3 9 7 6 1
V E R SI O N N U M B E R: 
3
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 7 -0 0 0 8 6 1 -5 8
I N D N U M B E R:
1 1 7 0 0 5 
T E S T P R O D U C T: 
I d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D., D M Sc
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
V er si o n 1:  1 0 M a y 2 0 1 7
D A T E S A M E N D E D: 
V er si o n 2:  1 5 F e br u ar y 2 0 1 8
V er si o n 3:  S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
 
0 1- J ul- 2 0 1 9 1 5: 5 2: 4 0
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 3:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 h a s b e e n a m e n d e d t o cl arif y a n d pr o vi d e a d diti o n al d et ail t o all o w f or 
l o gi sti c al or pr a g m ati c c o n c er n s wit h i m pl e m e nt ati o n.  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g 
wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:
 
T h e d efi niti o n of r u x oliti ni b r e si st a n c e or i nt ol er a n c e h a s b e e n i ntr o d u c e d t o f or m all y 
a s s e s s t h e effi c a c y of i d a s a n utli n i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n , b a s e d o n 
pr ot o c ol -d efi n e d crit eri a. A c c or di n gl y, T a bl e 3 h a s b e e n u p d at e d t o di sti n g ui s h 
b et w e e n r u x oliti ni b -n ai v e a n d r u x oliti ni b -e x p o s e d p ati e nt s f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt .
 
T h e s t u d y d e si g n ( S e cti o n 4) h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e d et ail s o n e nr oll m e nt of 
r u x oliti ni b r e si sta nt or i nt ol er a nt p ati e nt s. A n e x p a n si o n c o h ort h a s b e e n a d d e d a s 
a n o pti o n i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n if i niti al r e s ult s w arr a nt f urt h er e v al u ati o n s of t h e 
s af et y a n d a cti vit y of i d a s a n utli n m o n ot h er a p y i n t hi s s u b p o p ul ati o n.
I n a d diti o n, t h e 
st u d y s c h e m a ( Fi g ur e 1) a n d t h e s t ati sti c al a n al y si s s e cti o n ( S e cti o n 9. 2) h a v e al s o 
b e e n u p d at e d .
 
M a n d at or y a nti -e m eti c pr o p h yl a xi s a n d m a n a g e m e nt of g a str oi nt e sti n al t o xi cit y h a s 
b e e n u p d at e d i n S e cti o n s 6. 1. 1 a n d 8. 3. 9. 1 , r e s p e cti v el y, f or b ett er miti g ati o n of 
g a str oi nt e sti n al t o xi cit y .
 
T h e d o s a g e h a s b e e n u p d at e d wit h t h e 1 5 0 -m g str e n gt h t a bl et, a s t hi s i s n o w 
a v ail a bl e ( T a bl e 4).
 
T h e d o s e -e s c al ati o n d e ci si o n crit eri a aft er C y cl e 3 h a v e b e e n u p d at e d i n 
S e cti o n s 4. 1 a n d 6. 6 t o all o w fl e xi bilit y a n d a c c o m m o d at e i n di vi d u al p ati e nt n e e d s
o n c a s e of i n a d e q u at el y c o ntr oll e d l e u k o c yt o si s a n d/ or t hr o m b o c yt o si s i n a d diti o n t o 
t h e pr e vi o u sl y u s e d h e m at o crit c o ntr ol/ c o m p o sit e r e s p o n s e.
 
L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d t o i n di c at e t h at t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n s ar e 
n ot c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s u nl e s s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al 
or e m br y of et al t o xi cit y.  I n s u c h c a s e s, t h e u n d erl yi n g t o xi cit y s h o ul d b e r e p ort e d a s 
a s eri o u s a d v er s e e v e nt.  L a n g u a g e h a s al s o b e e n a d d e d t o cl arif y t h at all a b orti o n s 
ar e t o b e r e p ort e d o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m 
( S e cti o n 5 of A p p e n di x 6).  A s a r e s ult of t hi s c h a n g e, mi n or cl arifi c ati o n s h a v e al s o
b e e n m a d e i n S e cti o n 8. 3. 6 .
 
T h e g ui d eli n e s f or m a n a gi n g h e m at ol o gi c to xi cit y (S e cti o n 8. 3. 9. 2 , T a bl e 8) h av e
b e e n u p d at e d t o e n h a n c e cl arit y a n d all o w p ati e nt s t o b e n efit fr o m i d a s a n utli n 
tr e at m e nt i n c a s e of cli ni c all y i n si g nifi c a nt t hr o m b o c yt o p e ni a. F urt h er m or e, t h e 
g ui d eli n e pr o vi d e s d et ail e d r e c o m m e n d ati o n s o n m a n a g e m e nt of c yt o p e ni a s .
 
Ti m e wi n d o w f or b o n e m arr o w e x a mi n ati o n s at s cr e e ni n g i s e xt e n d e d fr o m 2 8 d a y s 
t o 3 5 d a y s t o a v oi d u n n e c e s s ar y r e p e at of a n i n v a si v e pr o c e d ur e (S e cti o n 1. 3, 
T a bl e 1 ).
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at t h e st u d y will c o m pl y wit h a p pli c a bl e 
l o c al, re gi o n al, a n d n ati o n al l a w s ( A p p e n di x 7).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d f or c o n si st e n c y wit h R o c h e' s c urr e nt d at a r et e nti o n 
p oli c y a n d t o a c c o m m o d at e m or e stri n g e nt l o c al r e q uir e m e nt s (if a p pli c a bl e) 
( A p p e n di x 7).
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at, aft er wi t h dr a w al of c o n s e nt f or 
p arti ci p ati o n i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R ), r e m ai ni n g R B R s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er li n k e d t o t h e p ati e nt .  I n a d diti o n, i n str u cti o n s 
a b o ut p ati e nt wit h dr a w al fr o m t h e R B R aft er sit e cl o s ur e h a v e b e e n m o difi e d t o 
i n di c at e t h at t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or of p ati e nt wit h dr a w al b y 
e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o gl o b al _r cr -wit h dr a w al @r o c h e. c o m
( A p p e n di x 7).
 
S a m pl e s f or h e alt h -r el at e d q u e sti o n n air e s ar e a d d e d ( Ap p e n di c e s 1 4 1 6 ).
 
A cl arifi c ati o n h a s b e e n m a d e t o t h e S c h e d ul e of A cti viti e s t o st at e t h at p ati e nt s 
wit h o ut b a s eli n e s pl e n o m e g al y a c c or di n g t o pr ot o c ol d efi niti o n will n ot n e e d 
r e-a s s e s s m e nt wit h i m a gi n g of s pl e e n e x c e pt f or W e e k 3 2 f or E ur o p e a n L e u k e mi a 
N et (E L N ) r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( T a bl e 1, f o ot n ot e 1 6).  F urt h er m or e, t h e d efi niti o n 
of  s pl e n o m e g al y i n a n i n cl u si o n crit eri o n h a s b e e n u p d at e d t o a v oi d c o ntr a di cti o n 
b et w e e n p al p ati o n fi n di n g s a n d i m a gi n g ( S e cti o n 5. 1).
 
C o m pl et e h e m at ol o gi c r e mi s si o n at C y cl e 1 1 D a y 2 8 a n d t h e d efi niti o n f or d ur ati o n 
of  r e s p o n s e h a s b e e n i n cl u d e d a s s e c o n d ar y e n d p oi nt s f or all p o p ul ati o n s ( T a bl e 3).
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y .
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s . T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E II, SI N G L E - AR M, O P E N -L A B E L S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y, 
P H A R M A C O KI N E TI C S A N D P H A R M A C O D Y N A MI C S 
O F I D A S A N U T LI N M O N O T H E R A P Y I N P A TI E N T S 
WI T H H Y D R O X Y U R E A- R E S I S T AN T/I N T O L E R A N T 
P O L Y C Y T H E MI A V E R A  
P R O T O C O L N U M B E R: 
N P 3 9 7 6 1
V E R SI O N N U M B E R: 
3
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 7 -0 0 0 8 6 1 -5 8
I N D N U M B E R: 
1 1 7 0 0 5 
T E S T P R O D U C T: 
I d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D., D M Sc
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e k e e p t h e si g n e d ori gi n al f or m i n y o ur st u d y fil e s, a n d r et ur n a c o p y t o y o ur l o c al 
St u d y M o nit or.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T A B L E O F C O N T E N T S
1. 
P R O T O C O L S U M M A R Y .......................................................................................1 3
1. 1
S y n o p si s .......................................................................................1 3
1. 2
S c h e m ati c of St u d y D e si g n ............................................................2 4
1. 3
S c h e d ul e of A cti viti e s .....................................................................2 5
2. 
I N T R O D U C TI O N...................................................................................................3 4
2. 1
St u d y R ati o n al e ..............................................................................3 4
2. 2
B a c k gr o u n d ....................................................................................3 4
2. 2. 1 
B a c k gr o u n d o n Di s e a s e .................................................................3 4
2. 2. 2 
B a c k gr o u n d o n I d a s a n utli n .............................................................3 6
2. 3
B e n efit/ Ri s k A s s e s s m e nt ................................................................3 7
3. 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S ..........................................................................3 9
4. 
S T U D Y D E SI G N ...................................................................................................4 3
4. 1
O v er all D e si g n ................................................................................4 3
4. 1. 1 
L e n gt h of t h e St u d y ........................................................................4 5
4. 1. 2 
D o s e -E s c al ati o n D e ci si o n Crit eri a ..................................................4 5
4. 2
S ci e ntifi c R ati o n al e f or St u d y D e si g n ..............................................4 6
4. 2. 1 
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .......................................................4 6
4. 2. 2 
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ............................................4 7
4. 2. 3 
R ati o n al e f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s .................................4 7
4. 3
D o s e J u stifi c ati o n ...........................................................................4 8
4. 4
E n d of St u d y D efi niti o n ...................................................................4 9
5. 
S T U D Y P O P U L A TI O N ..........................................................................................4 9
5. 1
I n cl u si o n Crit eri a ............................................................................5 0
5. 2
E x cl u si o n Crit eri a ...........................................................................5 3
5. 3
Lif e st yl e C o n si d er ati o n s .................................................................5 4
5. 4
S cr e e n F ail ur e s ..............................................................................5 4
5. 5
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s .................................................................5 4
6. 
T R E A T M E N T S ......................................................................................................5 5
6. 1
Tr e at m e nt s A d mi ni st er e d ...............................................................5 6
6. 1. 1 
Pr e- m e di c ati o n a n d Pr o p h yl a xi s .....................................................5 7
6. 2
Pr e p ar ati o n/ H a n dli n g/ St or a g e/ A c c o u nt a bilit y ..................................5 8
6. 3
M e a s ur e s t o Mi ni mi z e Bi a s: R a n d o mi z ati o n a n d 
Bli n di n g ..........................................................................................5 8


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
6. 4
Tr e at m e nt C o m pli a n c e ...................................................................5 9
6. 5
C o n c o mit a nt T h er a p y .....................................................................5 9
6. 5. 1 
P er mit t e d T h er a p y..........................................................................5 9
6. 5. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y .........................................................................6 0
6. 6
D o s a g e M o difi c ati o n .......................................................................6 1
6. 7
Tr e at m e nt aft er t h e E n d of t h e St u d y ..............................................6 2
7. 
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L ....................................................6 3
7. 1
Di s c o nti n u ati o n of St u d y Tr e at m e nt ................................................6 3
7. 1. 1 
T e m p or ar y I nt err u pti o n a n d Di s c o nti n u ati o n ...................................6 4
7. 2
Wi t h dr a w al fr o m t h e St u d y .............................................................6 4
7. 3
L o st t o F oll o w -U p ...........................................................................6 5
8. 
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S ....................................................6 5
8. 1
Effi c a c y A s s e s s m e nt s ....................................................................6 6
8. 1. 1 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt s .................................................................6 6
8. 1. 2 
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s ......................................................6 6
8. 1. 2. 1 
M y el o pr olif er ati v e N e o pl a s m -S y m pt o m A s s e s s m e nt 
F or m T ot al S y m pt o m S c or e ( M P N -S A F T S S) .................................6 7
8. 1. 2. 2 
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt 
of  C a n c er Q u alit y of Lif e -C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0) 
Q u e sti o n n air e .................................................................................6 7
8. 1. 2. 3 
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( P GI C) .................................6 8
8. 2
S af et y A s s e s s m e nt s .......................................................................6 8
8. 2. 1 
P h y si c al E x a mi n ati o n s ...................................................................6 8
8. 2. 2 
Vit al Si g n s ......................................................................................6 9
8. 2. 3 
El e ctr o c ar di o gr a m s ........................................................................6 9
8. 2. 4 
Cli ni c al S af et y L a b or at or y A s s e s s m e nt s .........................................7 0
8. 2. 5 
S ui ci d al Ri s k M o nit ori n g .................................................................7 1
8. 2. 6 
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a .........................................7 1
8. 3
A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s .................................7 1
8. 3. 1 
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or C oll e cti n g A d v er s e 
E v e nt a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ...............................7 2
8. 3. 2 
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s ............................................................................................7 2
8. 3. 3 
M et h o d of D et e cti n g A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ..............................................................................7 3
8. 3. 4 
F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s ............................................................................................7 3


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 3. 4. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p ....................................................................7 3
8. 3. 4. 2 
S p o n s or F oll o w -U p .........................................................................7 3
8. 3. 5 
R e g ul at or y R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ..............................................................................7 3
8. 3. 5. 1 
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .........................................................7 4
8. 3. 5. 2 
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or 
t o S p o n s or......................................................................................7 4
8. 3. 6 
Pr e g n a n c y ......................................................................................7 4
8. 3. 7 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ............................7 5
8. 3. 8 
Di s e a s e -R el at e d E v e nt s a n d/ or Di s e a s e -R el at e d 
O ut c o m e s N ot Q u alif yi n g a s A E s or S A E s .....................................7 5
8. 3. 9 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s .......................................7 6
8. 3. 9. 1 
M a n a g e m e nt of G a str oi nt e sti n al T o xi cit y ( Di arr h e a, 
N a u s e a a n d V o miti n g) ....................................................................7 6
8. 3. 9. 2 
M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi cit y a n d
Ri s k of 
I nf e cti o n s........................................................................................7 9
8. 3. 9. 3 
M a n a g e m e nt of Ot h er T o xi citi e s .....................................................8 2
8. 4
Tr e at m e nt of O v er d o s e ..................................................................8 2
8. 5
P h ar m a c o ki n eti c s ...........................................................................8 3
8. 6
P h ar m a c o d y n a mi c s ........................................................................8 3
8. 7
Bi o m ar k er s, G e n eti c A n al y si s .........................................................8 5
8. 7. 1 
D N A S e q u e n ci n g ............................................................................8 5
8. 7. 2 
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y .................................8 5
8. 8
H e alt h E c o n o mi c s ..........................................................................8 7
8. 9
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ........................................................8 7
8. 9. 1 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s .....................................8 7
8. 9. 2 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt ......................................................8 7
8. 9. 3 
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ E arl y T er mi n ati o n 
Vi sit ................................................................................................8 7
8. 9. 4 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s .................................................................8 8
8. 9. 5 
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s ...............................................8 8
8. 9. 6 
P ati e nt E n g a g e m e nt A p pli c ati o n .....................................................8 8
9. 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S .......................................................................8 8
9. 1
St ati sti c al H y p ot h e s e s ....................................................................8 8
9. 2
S a m pl e Si z e D et er mi n ati o n ............................................................8 8
9. 2. 1 
S a m pl e Si z e i n R u x oliti ni b -N aï v e P ati e nt s ......................................8 8


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
9. 2. 2 
S a m pl e Si z e i n R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt 
P ati e nt s ..........................................................................................8 9
9. 3
P o p ul ati o n s f or A n al y s e s ................................................................9 0
9. 4
St ati sti c al A n al y s e s ........................................................................9 1
9. 4. 1 
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s ..................................9 1
9. 4. 2 
Effi c a c y A n al y s e s ...........................................................................9 1
9. 4. 3 
S af et y A n al y s e s .............................................................................9 2
9. 4. 4 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s .............................................................9 3
9. 4. 5 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s ..........................................................9 4
9. 4. 6 
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt A n al y s e s .........................................9 4
9. 4. 7 
E x pl or at or y A n al y s e s ......................................................................9 5
9. 5
I nt eri m A n al y s e s.............................................................................9 5
9. 6
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .....................................................9 5
1 0. 
R E F E R E N C E S ......................................................................................................9 6
1 1. 
A P P E N DI C E S .....................................................................................................1 0 0
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1 
O v er all S c h e d ul e of A cti viti e s ...................................................... 2 6
T a bl e 2 
D et ail e d S c h e d ul e of A cti viti e s .................................................... 3 1
T a bl e 3 
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ........................................................... 3 9
T a bl e 4 
S u m m ar y of Tr e at m e nt s A d mi ni st er e d ........................................ 5 6
T a bl e 5 
Pr o hi bit e d T h er a pi e s ................................................................... 6 1
T a bl e 6 
G e n er al G ui d a n c e f or D o si n g D el a y ........................................... 6 4
T a bl e 7 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g Di arr h e a .............................................. 7 8
T a bl e 8 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g H e m at ol o gi c T o xi cit y ........................... 8 0
T a bl e 9 
L o w er Li mit of T w o -Si d e d 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al f or a 
R a n g e of P ot e nti al O b s er v e d R e s p o n s e R at e s b a s e d o n a 
S a m pl e Si z e of 6 0 P ati e nt s ......................................................... 9 0
T a bl e 1 0 
A n al y si s P o p ul ati o n s f or R u x oliti ni b -N aï v e a n d 
R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s ................................. 9 1
T a bl e 1 1 
S af et y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s ............................................ 9 3
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1 
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................... 2 4


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1 
M o difi e d E L N Crit eri a f or H e m at ol o gi c R e s p o n s e i n P V 
P ati e nt s ..................................................................................... 1 0 1
A p p e n di x 2 
M ol e c ul ar R e s p o n s e Crit eri a f or P V P ati e nt s ............................ 1 0 2
A p p e n di x 3 
Fi br o si s Gr a di n g a n d Hi st ol o gi c R e s p o n s e Crit eri a f or P V 
P ati e nt s ..................................................................................... 1 0 3
A p p e n di x 4 
W H O 2 0 1 6 Di a g n o sti c Crit eri a F or P V ...................................... 1 0 4
A p p e n di x 5 
C o c k cr oft G a ult F or m ul a f or C al c ul ati o n of Cr e ati ni n e 
Cl e ar a n c e .................................................................................. 1 0 5
A p p e n di x 6 
C o ntr a c e pti v e G ui d a n c e a n d C oll e cti o n of Pr e g n a n c y 
I nf or m ati o n................................................................................ 1 0 6
A p p e n di x 7 
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s ......... 1 1 0
A p p e n di x 8 
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e ............................................. 1 1 8
A p p e n di x 9 
Cli ni c al L a b or at or y T e st s .......................................................... 1 1 9
A p p e n di x 1 0 
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d E v al u ati n g, F oll o w- u p a n d 
R e p orti n g .................................................................................. 1 2 1
A p p e n di x 1 1 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................... 1 2 6
A p p e n di x 1 2 
Pr ef err e d T er m E x a m pl e s f or A E SI s ......................................... 1 3 2
A p p e n di x 1 3 
P ati e nt E n g a g e m e nt A p pli c ati o n ............................................... 1 3 5
A p p e n di x 1 4 
M y el o pr olif er ati v e N e o pl a s m S y m pt o m A s s e s s m e nt F or m 
T ot al S y m pt o m S c or e ( M P N -S A F T S S) .................................... 1 3 6
A p p e n di x 1 5 
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er Q u alit y of Lif e -C or e 3 0 Q u e st i o n n air e ( E O R T C Q L Q-
C 3 0) .......................................................................................... 1 3 7
A p p e n di x 1 6 
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( P GI C) ........................... 1 3 9


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A E
A d v er s e e v e nt
A L T
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
A M L
A c ut e m y el oi d l e u k e mi a
a P T T
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e
A S T
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e
A U C
Ar e a u n d er t h e c ur v e
B P
Bl o o d pr e s s ur e
C H R
C o m pl et e h e m at ol o gi c r e s p o n s e
CI
C o nfi d e n c e i nt er v al
C L
Cl e ar a n c e
C L/ F
A p p ar e nt cl e ar a n c e
C m a x
M a xi m u m c o n c e ntr ati o n
C N S
C e ntr al n er v o u s s y st e m
C O A
Cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt
C R
C o m plete res p o nse
C S R
Cli ni c al st u d y r e p ort
C T
C o m p ut e d t o m o gr a p h y
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
C tr o u g h
Tr o u g h c o n c e ntr ati o n
C Y P
C y t o c hr o m e P 4 5 0
D DI
Dr u g -dr u g i nt er a cti o n
D L T
D o s e -li miti n g t o xi citi e s
D N A
D e o x yri b o n u cl ei c a ci d
D R E
di s e a s e -r el at e d e v e nt
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E C G
El e ctr o c ar di o gr a m s
e C R F
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m
E C O G
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p
E D C
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E L N
E ur o p e a n L e u k e mi a N et
E O R T C Q L Q -C 3 0 
E ur o pe a n Or g a ni z ati o n f or Rese ar c h a n d Tre at me nt of C a n cer 
Q u alit y of Life Q uesti o n n aire – C ore 3 0
E O S
E n d of st u d y
E S F
Eli gi bilit y s cr e e ni n g f or m
E T
E s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a
E U
E ur o p e a n C o m mi s si o n
F D A
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
F S H
F olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
GI
G a str oi nt e sti n al
H B s A G
H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n
H B c A b
T ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y
H ct
H e m at o crit
H C V
H e p atiti s C
H D L
Hi g h -d e n sit y li p o pr ot ei n s
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
HI V
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s
H R
H a z ar d r ati o
H R Q o L
He alt h -rel ate d q u alit y of life
H U
H y dr o x y ur e a
I B
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n
I E C
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e
I M P
I n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n)
I N R
I nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I R F
I n d e p e n d e nt r e vi e w f a cilit y
I U D
I ntr a ut eri n e d e vi c e
I V
I ntr a v e n o u s(l y)
I x R S
I nter a cti ve v oi ce or we b-b ase d res p o nse s yste m
J A K -S T A T
J a n u s ki n a s e -si g n al tr a n s d u c er a n d a cti v at or of tr a n s cri pti o n
L D H
L a ct at e d e h y dr o g e n a s e
L D L
L o w -d e n sit y li p o pr ot ei n s
L H
L ut ei ni zi n g h or m o n e
L P L V
L a st p ati e nt, l a st vi sit
M A D
M ulti pl e -a s c e n di n g d o s e s
M D
M ulti pl e d o s e s
M D M 2
M uri n e d o u bl e mi n ut e 2
M D S
M y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e
M e d D R A
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s
M F
M y el ofi br o si s
M P N
M y el o pr olif er ati v e n e o pl a s m
M P N -S A F T S S 
M P N s y m pt o m assess me nt f or m t ot al s y m pt o m s c ore
M RI
M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M T D
M a xi m u m t ol er at e d d o s e
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N O A E L
N o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
N R
N o r e s p o n s e
O A T P 1 B 1
Or g a ni c a ni o n tr a n s p orti n g p ol y p e pti d e 1 B 1
O T C
O v er -t h e-c o u nt er
P D
Pr o gr e s si v e di s e a s e
P H R
P arti al h e m at ol o gi c r e s p o n s e
P K
P h ar m a c o ki n eti c
P L T
Pl at el et
P M F
Pri m ar y  m y el ofi br o si s
P R
P arti al r e s p o n s e
P R N
pr o re n at a ( a s n e e d e d )
P T
Pr ot hr o m bi n ti m e
P V
P ol y c yt h e mi a v er a
Q R S
Q R S c o m pl e x
Q T
Q T i nt er v al
Q T c
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e
Q T c F
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e u si n g t h e Fri d eri ci a c orr e cti o n f a ct or
R A
Re ce pt or a nt a g o nist
R B C
R e d bl o o d c ell
R B R
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
R N A
Ri b o n u cl ei c a ci d
R R
R R i nt er v al
S A D
Si n gl e -a s c e n di n g d o s e
S A P
St ati sti c al A n al y si s Pl a n
S A E
S eri o u s a d v er s e e v e nt
S D
Si n gl e d o s e
S D P
S pr a y -dri e d p o w d er
S o A
S c h e d ul e of A cti viti e s
S U S A R
S u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s
t1/ 2
Eli mi n ati o n h alf -lif e
tm a x
Ti m e  of m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d
T Q T
T h or o u g h Q T
T S H
T h y r oi d-sti m ul ati n g h or m o n e
U L N
U p p er li mit of n or m al
U G T
Uri di n e di p h o s p h at e ( U D P)-gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e
U S
U nit e d St at e s
V d
V ol u m e of di stri b uti o n
V A S
Vi s u al a n al o g u e s c al e
V d / F
A p p ar e nt v ol u m e of di stri b uti o n
W B C
W h it e bl o o d c ell


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1.
P R O T O C O L S U M M A R Y
1. 1 
S Y N O P SI S 
P R O T O C O L TI T L E: 
A P H A S E II, SI N G L E -A R M , O P E N-L A B E L S T U D Y T O E V A L U A T E 
T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y, P H A R M A C O KI N E TI C S A N D 
P H A R M A C O D Y N A M I C S O F I D AS A N U T LI N M O N O T H E R A P Y I N 
P A TI E N T S WI T H H Y D R O X Y U R E A -R E SI S T A N T /I N T O L E R AN T 
P O L Y C Y T H E MI A  V E R A
S H O R T TI T L E
I d a s a n utli n m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h 
h y dr o x y ur e a -r e si st a nt/i nt ol er a nt p ol y c yt h e mi a v er a
P R O T O C O L N U M B E R: 
N P 3 9 7 6 1
V E R SI O N N U M B E R: 
3
E U D R A C T  N U M B E R: 
2 0 1 7 -0 0 0 8 6 1 -5 8
I N D N U M B E R:
1 1 7 0 0 5 
T E S T P R O D U C T: 
I d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1)
P H A S E:
II
I N DI CA T I O N:
P ol y c yt h e mi a v er a
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
R A TI O N A L E
T h e t u m or s u p pr e s s or p 5 3 i s a p o w erf ul gr o wt h s u p pr e s si v e a n d pr o -a p o pt oti c pr ot ei n t h at pl a y s 
a c e ntr al r ol e i n pr ot e cti o n fr o m t u m or d e v el o p m e nt a n d i s fr e q u e ntl y i n a cti v at e d i n h u m a n 
c a n c er .  M uri n e d o u bl e mi n ut e h o m ol o g 2 ( M D M 2) r e g ul at e s p 5 3 t hr o u g h a n e g ati v e f e e d b a c k 
l o o p.
M or e t h a n 9 5 % of p ati e nt s wit h t h e h e m at o p oi eti c st e m c ell m ali g n a n c y p ol y c yt h e m i a v er a ( P V) 
h a v e b e e n f o u n d t o h a v e t h e c o n stit uti v el y -a cti v at e d J A K 2 m ut a nt V 6 1 7 F all el e w hi c h 
d y sr e g ul at e s M D M 2, l e a di n g t o a d e cr e a s e i n p 5 3 a cti v ati o n.
I d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1) i s a s el e cti v e in hi bit or of t h e p 5 3 -M D M 2 bi n di n g w hi c h fr e e s p 5 3 fr o m 
n e g ati v e c o ntr ol a n d a cti v at e s t h e p 5 3 p at h w a y .  T h er ef or e, it m a y  all o w f or a n i n cr e a s e i n p 5 3 
a cti vit y a n d d e cr e a s e of t h e m ali g n a nt pr olif er ati o n s e e n i n P V.
A n I n v e sti g at or -l e d, o p e n l a b el P h a s e I st u d y of si n gl e a g e nt or al i d a s a n utli n i n p ati e nt s wit h P V 
a n d e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a ( E T) i s c urr e ntl y o n g oi n g, wit h 1 2 p ati e nt s i n t ot al h a vi n g 
r e c ei v e d i d a s a n utli n at 1 0 0 m g
( n 6) a n d 1 5 0 m g
( n 6) gi v e n o n c e d ail y f or fi v e 
c o n s e c uti v e d a y s .  Pr eli mi n ar y  o b s er v ati o n s i n di c at e t h at tr e at m e nt wit h 5 d a y s of i d a s a n utli n, at 
d o s e s l o w er t h a n t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) i d e ntifi e d i n pr e vi o u s st u di e s i n s oli d 
t u m or a n d a c ut e my el oi d l e u k e mi a ( A M L) p ati e nt s, s h o w s pr o mi si n g effi c a c y  a n d c a n c o ntr ol 
h e m at o crit ( H ct) l e v el s i n P V p ati e nt s .  T h e s e e arl y r e s ult s s u p p ort t h e i n hi biti o n of t h e 
M D M 2 -p 5 3 i nt er a cti o n a s a n i m p ort a nt p at h w a y i n tr e at m e nt of t hi s di s e a s e.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
R u x oliti ni b -N ai v e P ati e nt s:
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
Pri m ar y

T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
i d a s a n utli n m o n ot h er a p y i n p ati e nt s 
wit h H U r e si st a nt/i nt ol er a nt P V a n d 
wit h o ut pri or r u x oliti ni b
e x p os ure: 
- 
F or p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y 
at b a s eli n e u si n g c o m p o sit e 
r e s p o n s e crit eri a 
- 
F or p ati e nt s wit h o ut 
s pl e n o m e g al y at b a s eli n e b y  
H ct c o ntr ol wit h o ut p hl e b ot o m y
- 
F or all p ati e nt s ( wit h a n d wit h o ut 
s pl e n o m e g al y) b y H ct c o ntr ol 
wit h o ut p hl e b ot o m y 

C o m p o sit e r e s p o n s e at W e e k 3 2 f or p ati e nt s 
wit h s pl e n o m e g al y at b a s eli n e ( p er i n cl u si o n 
crit eri a) d efi n e d a s:
- 
H ct c o ntr ol d efi n e d a s pr ot o c ol -s p e cifi e d 
i n eli gi bilit y f or p hl e b ot o my b et w e e n 
W e e k 8- W e e k 3 2 a n d 1 i n st a n c e of 
p hl e b ot o m y eli gi bilit y b et w e e n fir st d o s e a n d 
W e e k 8 
- 
3 5 % r e d u cti o n i n s pl e e n v ol u m e at W e e k 3 2

H ct c o ntr ol i n p ati e nt s wit h o ut s pl e n o m e g al y at 
b a s eli n e a n d i n all p ati e nt s ( wit h a n d wit h o ut 
s pl e n o m e g al y); d efi n e d a s pr ot o c ol -s p e cifi e d 
i n eli gi bilit y f or p hl e b ot o my b et w e e n W e e k 8 –
W e e k 3 2 a n d 1 i n st a n c e of p hl e b ot o m y 
eli gi bilit y b et w e e n fir st d o s e a n d W e e k 8
D efi niti o n of eli gi bilit y f or p hl e b ot o m y:  a H ct of 
4 5 % t h at w a s 3 % hi g h er t h a n b a s eli n e l e v el or a 
H ct of 4 8 % 
S e c o n d ar y

T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y i n all 
p atie nts ( wit h a n d wit h o ut 
s ple n o me g al y) b y c o m plete 
he m at ol o gi c res p o nse
 
C o m plete he m at ol o gi c res p o nse at Wee k 3 2
C o m plete he m at ol o gi c res p o nse re q uires all of 
t he f oll o wi n g:
- 
H ct c o ntr ol ( pr ot o c ol -s pe cifie d i neli gi bilit y 
f or p hle b ot o m y bet wee n Wee ks 83 2 a n d 
1 i nst a n ce of p hle b ot o m y eli gi bilit y 
bet wee n first d ose a n d Wee k 8);
- 
W hite bl o o d cell c o u nt 1 0 1 0 9 / L at 
Wee k
3 2 assess me nt; A N D
- 
Pl atelet c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
 
C o m plete he m at ol o gi c re missi o n at res p o nse 
C y cle 1 1 D a y 2 8 defi ne d as p atie nts wit h all of 
t he f oll o wi n g: 
- 
H ct c o ntr ol defi ne d as pr ot o c ol s pe cifie d 
i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n 
Wee k
3 2 assess me nt a n d C y cle 1 1 D a y 2 8
- 
W hite bl o o d cell c o u nt 1 0 1 0 9 / L at 
C y cle 1 1 D a y 2 8 assess me nt; A N D
- 
Pl atelet c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt

D ur ati o n of c o m plete he m at ol o gi c re missi o n 
res p o nse wit h a d ur a ble res p o n der defi ne d as a 
s u bje ct i n re missi o n at Wee k 3 2 a n d C y cle 1 1 
D a y
2 8, as defi ne d a b o ve


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s

T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
i d a s a n utli n m o n ot h er a p y b y u si n g 
m o difi e d E L N h e m at ol o gi c r e s p o n s e 
crit eri a ( c o m pl et e a n d p arti al 
r e s p o n s e) i n p ati e nt s wit h b a s eli n e 
s pl e n o m e g al y, p ati e nt s wit h o ut 
b a s eli n e s pl e n o m e g al y a n d i n all
p ati e nt s irres pe cti ve of s plee n si ze

R e s p o n s e b y u si n g m o difi e d E L N h e m at ol o gi c 
r e s p o n s e crit eri a:  
- 
C o m pl et e r e s p o n s e 
- 
P arti al r e s p o n s e
- 
N R
- 
Pr o gr e s si v e di s e a s e - a s d efi n e d b y i n cr e a s e d 
b o n e m arr o w fi br o si s fr o m b a s eli n e, a n d/ or 
tr a n sf or m ati o n t o M F, MD S or a c ut e l e u k e mi a

D ur ati o n of r e s p o n s e, i n cl u di n g pr o p orti o n of 
p ati e nt s wit h d ur a bl e r e s p o n s e l a sti n g at l e a st 
1 2 w e e k s ( C y cle 1 1 D a y 2 8) fr o m Wee k 3 2 
( C y cle 8 D a y 2 8) ( H ct c o ntr ol, C H R, E L N 2 0 0 9 
res p o nse a n d c o m p osite res p o nse, if a p pli c a ble)

T o e v al u at e t h e s af et y of i d a s a n utli n 
m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h H U 
r e si st a nt/i nt ol er a nt P V a n d wit h o ut 
pri or r u x oliti ni b e x p os ure

Cli ni c al s af et y l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, 
cli ni c al c h e mi str y , uri n al ysi s, pr e g n a n c y t e sti n g)

I n ci d e n c e, n at ur e a n d s e v erity of A E s gr a d e d 
a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 4. 0

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of A E s, i n cl u di n g t ar g et e d 
A E s

E C O G P S, E C G, vit al si g n s

C o n c o mit a nt m e di c ati o n

T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c 
( P K) p ar a m et er s of i d a s a n utli n a n d 
M 4 m et a b olit e i n p ati e nt s wit h H U
r e si st a nt/i nt ol er a nt P V.

C m a x , Ctr o u g h, tm a x , C L, C L/ F, V ds s, A U C, t1/ 2 , a n d 
p ot e nti all y ot h er p ar a m et er s d eri v e d. 

T o e v al u at e t h e eff e ct of tr e at m e nt 
wit h i d a s a n utli n o n t h e s y m p t o m s of 
P V, p h y si c al f u n cti o ni n g, g e n er al 
h e alt h st at u s/ H R Q o L, a n d c h a n g e i n 
c o n diti o n i n all e nr oll e d p ati e nt s, a s 
w ell a s i n t h o s e wit h a n d wit h o ut 
b a s eli n e s pl e n o m e g al y

M e a n a n d m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o e a c h 
a s s e s s m e nt:
- 
M P N s y m pt o m a s s e s s m e nt f or m t ot al 
s y m p t o m s c or e ( M P N-S A F T S S)
- 
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e 
Q u e sti o n n air e – C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0)

D i stri b uti o n of r e s p o n s e s at e a c h a s s e s s m e nt
a n d a cr oss ti me :
- 
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e s c al e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s:
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
Pri m ar y

T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y:
- 
b y H ct c o ntr ol wit h o ut 
p hle b ot o m y
 
H ct c o ntr ol is defi ne d as pr ot o c ol -s pe cifie d 
i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n 
Wee k 8- Wee k 3 2 a n d 1 i nst a n ce of p hle b ot o m y 
eli gi bilit y bet wee n first d ose a n d Wee k 8 
Defi niti o n of eli gi bilit y f or p hle b ot o m y: a H ct of 
4 5 % t h at w as 3 % hi g her t h a n b aseli ne le vel or a 
H ct of 4 8 % 
S e c o n d ar y
 
T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y b y 
c o m plete he m at ol o gi c res p o nse
 
C o m plete he m at ol o gi c res p o nse at Wee k 3 2
C o m plete he m at ol o gi c res p o nse re q uires all of 
t he f oll o wi n g:
- 
H ct c o ntr ol ( pr ot o c ol -s pe cifie d i neli gi bilit y 
f or p hle b ot o m y bet wee n Wee ks 83 2 a n d 1 
i nst a n ce of p hle b ot o m y eli gi bilit y bet wee n 
first d ose a n d Wee k 8);
- 
W hite bl o o d cell c o u nt 1 0 1 0 9 / L at 
Wee k 
3 2 assess me nt; A N D
- 
Pl atelet c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
 
C o m plete he m at ol o gi c re missi o n at res p o nse 
C y cle 1 1 D a y 2 8 defi ne d as p atie nts wit h all of 
t he f oll o wi n g: 
- 
H ct c o ntr ol defi ne d as pr ot o c ol s pe cifie d 
i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n 
Wee k 3 2 assess me nt a n d C y cle 1 1 D a y 2 8
- 
W hite bl o o d cell c o u nt 1 0 1 0 9 / L at C y cle 
1 1 D a y 2 8 assess me nt; A N D
- 
Pl atelet c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
 
D ur ati o n of c o m plete he m at ol o gi c re missi o n 
res p o nse wit h a d ur a ble res p o n der defi ne d as a 
s u bje ct i n c o m plete he m at ol o gi c re missi o n at 
Wee k 3 2 a n d C y cle 1 1 D a y 2 8, as defi ne d a b o ve
 
T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y b y usi n g 
m o difie d E L N he m at ol o gi c 
res p o nse criteri a ( c o m plete a n d 
p arti al res p o nse) i n p atie nts  wit h 
b aseli ne s ple n o me g al y, p atie nts 
wit h o ut b aseli ne s ple n o me g al y a n d 
i n all p atie nts irres pe cti ve of 
s plee n si ze
 
Res p o nse b y usi n g m o difie d E L N he m at ol o gi c 
res p o nse criteri a:
- 
C o m plete res p o ns e
- 
P arti al res p o nse
- 
N R
- 
Pr o gressi ve dise ase, as defi ne d b y i n cre ase d 
b o ne m arr o w fi br osis fr o m b aseli ne, a n d/ or 
tr a nsf or m ati o n t o M F, M D S or a c ute 
le u ke mi a
 
D ur ati o n of res p o nse, i n cl u di n g pr o p orti o n of 
p atie nts wit h d ur a ble res p o nse l asti n g at le ast 
1 2 wee ks fr o m Wee k 3 2 ( H ct c o ntr ol, C H R, E L N 
2 0 0 9 res p o nse a n d c o m p osite res p o nse, if 
a p pli c a ble)


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
 T o e v al u ate t he s afet y of i d as a n utli n 
m o n ot her a p y i n p atie nts wit h H U 
resist a nt/i nt oler a nt P V a n d 
r u x oliti ni b resist a nt/i nt oler a nt 
p atie nts
 Cli ni c al s afet y l a b or at or y tests ( he m at ol o g y, 
cli ni c al c he mistr y, uri n al ysis, pre g n a n c y testi n g)
 I n ci de n ce, n at ure a n d se verit y of A Es gr a de d 
a c c or di n g t o t he N CI C T C A E v 4. 0
 I n ci de n ce a n d se verit y of A Es, i n cl u di n g t ar gete d 
A Es.
 E C O G P S, E C G, vit al si g ns
 C o n c o mit a nt me di c ati o n

T o c h ar a cteri ze t he p h ar m a c o ki neti c 
( P K) p ar a meters of i d as a n utli n a n d 
M 4 met a b olite i n p atie nts wit h H U 
resist a nt/i nt oler a nt P V

C m a x , Ct r o u g h, tm a x , C L, C L/ F, V ds s, A U C, t1/ 2 , a n d 
p ote nti all y ot her p ar a meters deri ve d.

T o e v al u ate t he effe ct of tre at me nt 
wit h i d as a n utli n o n t he s y m pt o ms 
of P V, p h ysi c al f u n cti o ni n g,  
ge ner al he alt h st at us/ H R Q o L, a n d 
c h a n ge i n c o n diti o n i n all e nr olle d 
p atie nts, as well as i n t h ose wit h 
a n d wit h o ut b aseli ne s ple n o me g al y

Me a n a n d me a n c h a n ge fr o m b aseli ne t o e a c h 
as sess me nt:
- 
M P N s y m pt o m assess me nt f or m t ot al 
s y m pt o m s c ore ( M P N -S A F T S S)
- 
E ur o pe a n Or g a ni z ati o n f or Rese ar c h a n d 
Tre at me nt of C a n cer Q u alit y of Life 
Q uesti o n n aire – C ore 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0)

Distri b uti o n of res p o nses at e a c h assess me nt a n d 
a cr oss ti me:
- 
P atie nt Gl o b al I m pressi o n of C h a n ge s c ale 
All P ati e nt s, Irr e s p e cti v e of Pri or R u x oliti ni b E x p o s ur e:
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
S e c o n d ar y

T o e v al u ate t he s afet y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y i n 
p atie nts wit h H U 
resist a nt/i nt oler a nt P V 
irres pe cti ve of r u x oliti ni b 
e x p os ure ( all p atie nts)

Cli ni c al s afet y l a b or at or y tests ( he m at ol o g y, 
cli ni c al c he mistr y, uri n al ysis, pre g n a n c y 
testi n g)

I n ci de n ce, n at ure a n d se verit y of A Es gr a de d 
a c c or di n g t o t he N CI C T C A E v 4. 0

I n ci de n ce a n d se verit y of A Es, i n cl u di n g 
t ar gete d A Es.

E C O G P S, E C G, vit al si g ns

C o n c o mit a nt me di c ati o n
T erti ar y/ E x pl or at or y

T o a s s e s s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n 
P K e x p o s ur e a n d cli ni c al r e s p o n s e s, 
i n cl u di n g A E s

C o n c e ntr ati o n -ti me pr ofil e s f oll o wi n g 
a d m i ni str ati o n of i d a s a n utli n or d eri v e d 
( or m o d el e d/ si m ul at e d) p ar a m et er s will b e 
c orr el at e d wit h cli ni c al e n d p oi nt s i n cl u di n g P D a n d 
A E s

T o a s s e s s t h e p h ar m a c o d y n a mi c 
eff e ct s of i d a s a n utli n b y s er u m 
MI C -1 l e v el s

S er u m MI C -1 pr ofil e (r a w a n d/ or a dj u st e d fr o m 
b a s eli n e a s p er c e nt a g e of c h a n g e)

T o e x pl or e t h e m ol e c ul ar r e s p o n s e 
t o i d a s a n utli n

M ol e c ul ar r e s p o n s e b y p er c e nt r e d u cti o n fr o m 
b a s eli n e i n J A K 2 V 6 1 7 F or J A K e x o n 1 2 all el e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
b ur d e n aft er tr e at m e nt wit h i d a s a n utli n 
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s

T o m e a s ur e t h e hi st ol o gi c r e s p o n s e 
( vi a b o n e m arr o w hi st ol o g y)

Hi st ol o gi c r e s p o n s e c h a n g e s i n b o n e m arr o w 
i n cl u di n g hi st o p at h ol o gi c a b n or m aliti e s a n d 
r e d u cti o n i n b a s eli n e r eti c uli n/ c oll a g e n fi br o si s 
( wit h fi br o si s gr a di n g p er E ur o p e a n c o n s e n s u s o n 
gr a di n g b o n e m arr o w fi br o si s a n d d e gr e e of 
c ell ul arit y at W e e k 3 2

N u m b er of p ati e nt s wit h tr a n sf or m ati o n t o 
m y el ofi br o si s, M D S, or a c ut e l e u k e mi a

T o e x pl or e t h e c yt o g e ni c r e s p o n s e 
( c yt o g e n eti c s) t o i d a s a n utli n 
c o m p ar e d t o b a s eli n e

L o s s or g ai n of k ar y ot y pi c a b n or m aliti e s i n 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h i d a s a n utli n

T o e v al u at e p ot e nti al pr e di cti v e, 
p h ar m a c o d y n a mi c a n d r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt bi o m ar k er s f or 
i d a s a n utli n i n P V

C h ar a ct eri z ati o n of pr ot ei n, n u cl ei c a ci d, a n d ot h er 
ti s s u e d eri v e d bi o m ar k er s r el ati n g t o t h e pr o p o s e d 
m e c h a ni s m of a cti o n of i d a s a n utli n a n d r e s p o n s e 
t o tr e at m e nt w hi c h m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o, n u cl ei c a ci d-b a s e d a n al y si s of J A K 2 a n d T P 5 3 
m u t ati o n st at u s ( vi a g e n e s e q u e n ci n g) a n d g e n e 
e x pr e s si o n si g n at ur e s

Fl o w c yt o m etr y  of M D M 2 e x pr e s si o n i n C D 3 4 + 
c ell s 

D et er mi n ati o n of a b s ol ut e c o u nt s a n d p er c e nt a g e s 
of m at ur e T, B, a n d N K l y m p h o c yt e p o p ul ati o n s a s 
w ell a s C D 4 + a n d C D 8 + T -c ell s u b s et r ati o s 
A E a d v er s e e v e nt ; A U C ar e a u n d er t h e c ur v e; C L cl e ar a n c e; C L/ F a p p ar e nt cl e ar a n c e; 
C m a x m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n; C tr o u g htr o u g h c o n c e ntr ati o n; E C O G P S E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s; E O R T C Q L Q -C 3 0 E ur o pe a n Or g a ni z ati o n f or Rese ar c h 
a n d Tre at me nt of C a n cer Q u alit y of Life Q uesti o n n aire – C ore 3 0; H ct h e m at o crit ; 
H U h y dr o x y ur e a ; M D M 2m u ri n e d o u bl e mi n ut e 2; M D S m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e; 
M F m y el ofi br o si s; M P N m y l el o pr olif er ati v e n e o pl a s m; M P N -S A F T S S M P N s y m pt o m 
assess me nt f or m t ot al s y m pt o m s c ore; N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; P D pr o gr e s si v e di s e a s e; P GI C P ati e nt Gl o b al 
I m pr e s si o n of C h a n g e ; P K p h ar m a c o ki n eti c ; P V p ol y c yt h e mi a v er a ; H R Q o L he alt h -rel ate d 
q u alit y of lif e; t 1/ 2 eli m i n ati o n h alf-lif e; tm a x ti me of m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d; 
V d s s v ol u m e of di stri b uti o n at st e a d y st at e.
O V E R A L L D E SI G N
St u d y D e si g n
T hi s i s a n o p e n -l a b el, si n gl e-ar m, st u d y  of i d a s a n utli n m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h h y dr o x y ur e a
( H U)-r e si st a nt/i nt ol er a nt P V.
T he st u d y will i n cl u de t w o p h ases : i niti al p h ase a n d e x p a nsi o n p h ase.  T he i niti al p h ase will 
assess t he s afet y a n d effi c a c y of i d as a n utli n m o n ot her a p y i n r u x oliti ni b n ai ve a n d 
r u x oliti ni b-resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, res pe cti vel y .  If t he i niti al p h ase s h o ws pr o misi n g 
res ults f or r u x oliti ni b-resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, a n e x p a nsi o n p h ase wit h t he p ur p ose of 
re gistr ati o n will be o pe ne d t o f urt her c h ar a cteri ze t he effi c a c y of i d as a n utli n.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I niti al P h ase of t he St u d y f or B ot h R u x oliti ni b-N aï ve a n d R u x oliti ni b -Resist a nt or I nt oler a nt 
P atie nts
F or r u x oliti ni b -n aï ve p a tie nts, th e pri m ar y e n d p oi nt i s effi c a c y , d efi n e d a s r e s p o n s e at 
W e e k 3 2:
 
H ct c o ntr ol a n d 3 5 % r e d u cti o n i n s pl e e n v ol u m e i n p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y
 
H ct c o ntr ol i n p ati e nt s wit h o ut s pl e n o m e g al y 
 
H ct c o ntr ol i n all p ati e nt s ( wit h a n d wit h o ut s pl e n o m e g al y)
F or r u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, t he pri m ar y e n d p oi nt is effi c a c y, defi ne d as 
res p o nse at Wee k 3 2:
 
H ct c o ntr ol
A s s e s s m e nt s e arli er t h a n W e e k 3 2, i. e., aft er C y cl e s 3 a n d 5, m a y e n a bl e u n d er st a n di n g of 
w h et h er i d a s a n utli n -dri v e n effi c a c y  i s a p p ar e nt e arli er.
All p ati e nt s will b e tr e at e d a n d a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e S c h e d ul e of A cti viti e s ( S o A) f or u p t o 
2 y e ar s aft er t h e fir st d o s e .
E x p a nsi o n P h ase f or R u x oliti ni b -Resist a nt or I nt oler a nt P atie nts
F or r u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, a n e x p a nsi o n p h ase wit h i de nti c al tre at me nt 
s c he d ule as t he i niti al p h ase will be o pe ne d at t he S p o ns or’s dis creti o n if d at a fr o m t he i niti al 
p h ase of t he st u d y i n di c ate a cle ar si g n al of a p ositi ve be nefit/ris k pr ofile, as des cri be d i n t he 
pr ot o c ol .  T his e x p a nsi o n c o h ort will i n cl u de a p pr o xi m atel y 4 0 a d diti o n al p atie nts t o f urt her 
c h ar a cteri ze t he effi c a c y a n d s afet y of i d as a n utli n i n P V p atie nts w h o are r u x oliti ni b-resist a nt 
or i nt oler a nt.
Tr e at m e nt Gr o u p s a n d D ur ati o n
T h e i n v e st i g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) i n t hi s st u d y i s i d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1) 5 0 m g
a n d 
2 0 0 m g
fil m-c o at e d t a bl et s f or or al a d mi ni str ati o n.
All p ati e nt s will r e c ei v e 1 5 0 m g
i d a s a n utli n or all y, o n c e d ail y f or fi v e c o n s e c uti v e d a y s e v er y 
2 8 d a y s .  I ntr a-p ati e nt d o s e -e s c al ati o n t o 2 0 0 m g
d ail y f or 5 d a y s m a y  b e p er mitt e d aft er 
C y cl e 3 f or p ati e nt s w h o de m o nstr ate n o H ct c o ntr ol a n d/ or f or p atie nts wit h i n a de q u atel y 
c o ntr olle d le u k o c yt osis a n d/ or t hr o m b o c yt osis i n w hi c h t he i n vesti g at or j u d ges t h at better 
c o ntr ol is i m p ort a nt .
L e n gt h of St u d y
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y f or e a c h p ati e nt will b e u p t o 1 1 2 w e e k s di vi d e d a s f ol l o w s:
 
S cr e e ni n g P eri o d: u p t o 2 8 d a y s ( 4 w e e k s)
 
Tr e at m e nt P eri o d: b e gi n s wit h C y cl e 1 D a y 1 a n d c o nti n u e s wit h r e p e ati n g tr e at m e nt c y cl e s 
u ntil p ati e nt s di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt or at e n d of st u d y ( E O S; d efi n e d a s 2 y e ar s 
[ 1 0 4 w e e k s ] p o st i niti al d o s e)
 
S af et y f oll o w -u p: u ntil at l e a st 2 8 d a y s ( 4 w e e k s ) aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or 
u ntil i niti ati o n of a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st
E n d of St u d y
T h e E O S i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st d at a p oi nt fr o m t h e l a st p ati e nt i s r e c ei v e d, w hi c h 
i s e x p e ct e d t o b e u p t o 2 8 d a y s p o st fi n al d o s e.
E O S f or e a c h p ati e nt i s d efi n e d a s 2 y e ar s p o st i niti al d o s e .
P A TI E N T P O P U L A T I O N
All p ati e nt s m u st b e di a g n o s e d wit h P V a n d r e si st a nt or i nt ol er a nt t o H U .
N U M B E R O F P A TI E N T S
A p pr o xi m atel y 2 0 effi c a c y-e v al u a ble p ati e nt s wit h o ut pri or r u x oliti ni b t h er a p y a n d 
a p pr o xi m atel y 2 0 effi c a c y-e v al u a ble p atie nts w h o are resist a nt or i nt oler a nt t o r u x oliti ni b will 
b e e nr oll e d i n t he i niti al p h ase of t he st u d y.  U p t o 2 0 a d diti o n al effi c a c y-e v al u a ble r u x oliti ni b-
n aï ve p ati e nt s m a y  b e e nr oll e d i n t he i niti al p h ase of t he st u d y f or c o nfir m ati o n of r e s p o n s e, 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
s af et y, a n d/ or p h ar m a c o ki n eti c ( P K) at t he dis creti o n of t he S p o ns or ( m a xi m u m o ver all 4 0 
effi c a c y-e v al u a ble r u x oliti ni b -n aï ve p ati e nts).
I N C L U SI O N/ E X C L U SI O N C RI T E RI A
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s ar e eli gi bl e t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y o nl y if all of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
I nf or m e d C o n s e nt
1. 
A bilit y t o u n d er st a n d a n d willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d c o m pl y
wit h t h e st u d y pr ot o c ol a c c or di n g t o I C H a n d l o c al r e g ul ati o n s .
A g e
2. 
A d ult s 1 8 y e ar s of a g e
T y p e of P ati e nt s a n d Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s
3. 
D o c u m e nt ati o n t h at t h e p ati e nt m e et s t h e r e vi s e d 2 0 1 6 W H O crit eri a f or t h e di a g n o si s of 
p ol y c yt h e mi a v er a .  Di a g n o si s r e q uir e s t h e pr e s e n c e of all t hr e e m aj or crit eri a, or t h e fir st 
t w o m a j or crit eri a a n d t h e mi n or crit eri o n.  T o v erif y t h at t h e crit eri a h a v e b e e n m et, 
a p pr o pri at e l a b or at or y or p at h ol o g y r e p ort s m u st b e s u b mitt e d d uri n g s cr e e ni n g 
d e m o n str ati n g t h at t h e p ati e nt h a s d o c u m e nt ati o n of t h e s e di a g n o sti c crit eri a .  T h e s e 
r e p ort s d o n ot h a v e t o e x a ctl y c oi n ci d e wit h t h e ori gi n al d at e of di a g n o si s.
 
M aj or Crit eri a:
a) 
H e m o gl o bi n 1 6. 5 g/ d L i n m e n, 1 6. 0 g/ d L i n w o m e n O R H ct 4 9 % i n 
m e n, 4 8 % i n w o m e n, O R ot h er e vi d e n c e of i n cr e a s e d r e d c ell m a s s.
b) 
B o n e m arr o w bi o p s y s h o wi n g h y p er c ell ul arit y f or a g e wit h trili n e a g e gr o wt h 
( p a n my e l o si s) i n cl u di n g pr o mi n e nt er yt hr oi d, gr a n ul o c yti c a n d m e g a k ar yo c y ti c 
pr olif er ati o n wit h pl e o m or p hi c, m at ur e m e g a k ar y o c yt e s ( diff er e n c e s i n si z e).
c) 
Pr e s e n c e of J A K 2 V 6 1 7 F or J A K 2 e x o n 1 2 m ut ati o n.
 
Mi n or Crit eri a:
- 
S er u m er yt hr o p oi eti n l e v el b el o w t h e r ef er e n c e r a n g e f or n or m al.
N O T E: M aj or crit eri o n n u m b er b) m a y  n ot b e r e q uir e d i n c a s e s wit h s u st ai n e d a b s ol ut e 
er y t hr o cyt o si s: h e m o gl o bi n l e v el s 1 8. 5 g/ d L i n m e n ( H ct, 5 5. 5 %) or 1 6. 5 g/ d L i n 
w o m e n ( H ct, 4 9. 5 %) if m aj or crit eri o n c) a n d t h e mi n or crit eri o n ar e pr e s e nt.
4. 
H ct at s cr e e ni n g a n d i niti ati o n of i d a s a n utli n 4 0 %.
5. 
P hl e b ot o m y- d e p e n d e nt p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y b y m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) 
or c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) i m a gi n g ( 4 5 0 c m 3 ) or wit h o ut s pl e n o m e g al y (4 5 0 c m 3
or pri or s pl e n e ct o m y) .
P hl e b ot o m y d e p e n d e n c e i s d efi n e d a s at l e a st o n e p hl e b ot o m y wit hi n 1 6 w e e k s b ef or e 
s cr e e ni n g.
6.
R e si st a n c e t o/i nt ol er a n c e t o h y dr o x y ur e a a c c or di n g t o m o difi e d E ur o pe a n Le u ke mi a Net
(E L N ) crit eri a: 
 
R e si st a n c e t o H U i s d efi n e d at a d o s e 2 g/ d a y or a m a xi m u m t ol er at e d d o s e 2 g/ d a y 
r e s ulti n g i n at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:
- 
N e e d f or p hl e b ot o m y t o m ai nt ai n H ct 4 5 % aft er 3 m o nt h s of H U.
- 
Pl at el et ( P L T) c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L a n d w hit e bl o o d c ell ( WB C) c o u nt 1 0 1 0 9 / L 
aft er 3 m o nt h s of H U.
- 
F ail ur e t o r e d u c e s pl e n o m e g al y e xt e n di n g 1 0 c m b el o w t h e c o st al m ar gi n b y
5 0 %, a s m e a s ur e d b y p al p ati o n aft er 3 m o nt h s of H U.
 
I nt ol er a n c e t o H U i s d efi n e d a s at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:
- 
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) 1. 0 1 0 9 / L.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
- 
P L T c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L or h e m o gl o bi n 1 0 0 g/ L (i. e., 1 0 g/ d L) at t h e l o w e st d o s e of 
H U r e q uir e d t o a c hi e v e a r e s p o n s e.
- 
Pr e s e n c e of l e g ul c er s or ot h er u n a c c e pt a bl e H U -r el at e d n o n-h e m at ol o gi c t o xi citi e s 
( s u c h a s m u c o c ut a n e o u s m a nif e st ati o n s, g a str oi nt e sti n al [ GI] sy m pt o m s, 
p n e u m o niti s, or f e v er at a n y d o s e of H U).
F or p atie nts pre vi o usl y e x p ose d t o r u x oliti ni b, i n cl usi o n re q uires t he f oll o wi n g i n 
a d diti o n t o pre vi o us tre at me nt f or m yel o pr olifer ati ve dis or der wit h H U:
 
T her a p y resist a nt P V after at le ast 6 m o nt hs of tre at me nt wit h r u x oliti ni b, defi ne d b y 
at le ast o ne of f oll o wi n g:
- 
Nee d f or p hle b ot o m y t o a c hie ve H ct 4 5 %, at le ast t w o o ver 6 m o nt hs
- 
U n c o ntr olle d le u k o c yt osis ( W B C
c o u nt 1 0 1 0 9 / L)
- 
U n c o ntr olle d t hr o m b o c yt osis ( P L T c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L)
- 
F ail ure t o a c hie ve a 5 0 % re d u cti o n i n p al p a ble s ple n o me g al y me as uri n g 5 c m 
fr o m t he left c ost al m ar gi n or f ail ure t o be c o me n o n-p al p a ble i n p al p a ble 
s ple n o me g al y me as uri n g 0 5 c m 
- 
I n a de q u atel y c o ntr olle d dise ase-rel ate d s y m pt o ms (e. g., pr urit us, he a d a c he, ni g ht 
s we ats, e x cl u di n g f ati g ue) after e x cl u di n g ot her c a uses
 
R u x oliti ni b i nt oler a n ce defi ne d as at le ast o ne of f oll o wi n g at l o west d ose of 
r u x oliti ni b t o a c hie ve a de q u ate res p o nse:
- 
C yt o pe ni a defi ne d as o ne or m ore of t he f oll o wi n g:
Ne utr o pe ni a, A N C 1. 0 1 0 9 / L
T hr o m b o c yt o pe ni a, P L T c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L
A ne mi a, he m o gl o bi n 1 0 g/ d L 
- 
Life t hre ate ni n g i nfe cti o ns dee me d ass o ci ate d wit h r u x oliti ni b or ot her i nfe cti o ns 
c o m pli c ati o ns p ossi bl y ass o ci ate d wit h r u x oliti ni b (s hi n gles, T B, he p atitis 
re a cti v ati o n) at a n y ti me d uri n g st u d y tre at me nt
- 
N o n -mel a n o m a s ki n c a n cer (re c urre n ce of or m ulti ple) at a n y ti me d uri n g st u d y 
tre at me nt
7. 
A d verse e ve nts li kel y c a use d b y r u x oliti ni b ( assess me nt of atte n di n g p h ysi ci a n) a n d t h at 
is of a se verit y t h at pre cl u des f urt her tre at me nt wit h ru x oliti ni b ( as per j u d g me nt of t he 
atte n di n g p h ysi ci a n a n d t he p atie nt)
8. 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s of 0 t o 1.
9. 
P ati e nt s m u st b e willi n g t o s u b mit t h e bl o o d s a m pli n g a n d b o n e m arr o w s a m pli n g f or t h e P K 
a n d p h ar m a c o d y n a mi c a n al y s e s a n d e x pl or at or y bi o m ar k er s.
1 0. A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n a s s e s s e d b y:
 
S er u m t ot al bilir u bi n 2 m g / d L, u nl e s s r e s ulti n g fr o m h e m ol ysi s or k n o w n Gil b ert’ s 
di s e a s e.
 
A S T/ A L T 2. 5 i n stit uti o n al U L N.
1 1. A d e q u at e r e n al f u n cti o n a s s e s s e d b y s er u m cr e ati ni n e wit hi n r ef er e n c e l a b n or m al li mit s 
O R cr e ati ni n e cl e ar a n c e 5 0 m L/ mi n c al c ul at e d b y t h e C o c k cr oft G a ult f or m ul a.
1 2. P ati e nt s m u st m e et all of t h e g e n er al i n cl u si o n crit eri a li st e d a b o v e pri or t o d o si n g o n 
C y cl e 1, D a y 1 (i n cl u di n g E C O G a n d l a b s c h e c k e d f oll o wi n g i niti al s cr e e ni n g eli gi bilit y 
v erifi c ati o n) w h e n s cr e e ni n g p erf or m e d 7 2 h o ur s fr o m st art of tr e at m e nt.
1 3. A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y  wit h t h e st u d y pr ot o c ol pr o c e d ur e s, i n cl u di n g cli ni c al 
o ut c o m e a s s e s s m e nt ( C O A) m e a s ur e s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
C o ntr a c e pti o n
1 4. M al e a n d/ or f e m al e p ati e nt s:
a) M al e P ati e nt s: 
A gr e e m e nt t o u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g 
s p er m, a s d efi n e d b el o w:
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st 
u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of 
i d a s a n utli n.  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.
b) F e m al e P ati e nt s: 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al: a gr e e m e nt t o u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s t h at r e s ult 
i n a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 6 w e e k s
aft er t h e l a st d o s e of i d a s a n utli n.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st -m e n ar c h e al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st-m e n o p a u s al st at e ( at l e a st 1 2 c o n ti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n 
(r e mo v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li gati o n; m al e st erili z ati o n; e st a bli s h e d, pr o p er u s e of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at 
i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e-r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s; a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
M e di c al C o n diti o n s
1. 
P ati e nt m e et s t h e crit eri a f or p o st -P V m y el ofi br o si s ( M F) a s d efi n e d b y t h e I nt er n ati o n al 
W o r ki n g Gr o u p-M y el o pr olif er ati v e N e o pl a s m s R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt ( I WG- M R T).
2. 
Bl a st p h a s e di s e a s e ( 2 0 % bl a st s i n t h e m arr o w or p eri p h er al bl o o d).
3. 
Cli ni c all y -si g nifi c a nt t hr o m b o si s wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g.
Pri or/ C o n c o mit a nt T h er a p y
4. 
P ati e nt s w h o m u st r e c ei v e C Y P 2 C 8 i n hi bit or s, s u b str at e s a n d i n d u c er s, str o n g C Y P 3 A 4 
i n d u c er s, or O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s w hil e o n st u d y.  T h e s e m u st b e di s c o nti n u e d 7 d a y s
(i n hi bit or s a n d s u b str at e s) or 1 4 d a y s (i n d u c er s) pri or t o st art of st u d y m e di c ati o n.
Tr e at m e nt wit h t h e f oll o wi n g a g e nt s wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of i d a s a n utli n:
- 
C Y P 2 C 8 i n hi bit or s s u c h a s g e mfi br o zil ( al s o a U G T 1 A 3 i n hi bit or)
- 
C Y P 2 C 8 s u b str at e s s u c h a s r e p a gli ni d e
- 
O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s s u c h a s st ati n dr u g s
Tr e at m e nt wit h t h e f oll o wi n g a g e nt s wit hi n 1 4 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of i d a s a n utli n:
- 
Str o n g C Y P 3 A i n d u c er s s u c h a s rif a m pi n ( al s o a C Y P 2 C 8 i n d u c er) a n d 
c ar b a m a z e pi n e
C hr o ni c u s e of C Y P 2 C 8 or O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s d uri n g tr e at m e nt wit h i d a s a n utli n i s 
pr o hi bit e d.
5. 
P ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h M D M 2 a nt a g o ni st t h er a pi e s or p ati e nt s r e c ei vi n g 
i nt erf er o n-al p h a, a n a gr eli d e, or r u x oliti ni b wit hi n 2 8 d a y s or 5 h alf -li ve s ( whi c h e v er i s 
s h ort er) , or H U wit hi n 1 d a y, or p ati e nt s r e c ei vi n g a n y ot h er c yt or e d u cti v e or i n v e sti g ati o n al 
a g e nt s wit hi n 2 8 d a y s or 5 h alf -li v e s ( whi c h e v er i s s h ort er) of i niti al d o s e .  A s piri n i s 
p er mitt e d p er tr e at m e nt g ui d eli n e s f or P V u nl e s s m e di c all y c o ntr ai n di c at e d .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
Ot h er E x cl u si o n s
6. 
P ati e nt s wit h e vi d e n c e of el e ctr ol yt e i m b al a n c e s u c h a s h y p o k al e mi a, h y p er k al e mi a, 
h y p o c al c e mi a, h y p er c al c e mi a, h y p o m a g n e s e mi a, a n d h y p er m a g n e s e mi a of Gr a d e 1 
i nt e n sit y, a s p er N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T e r mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s ( N CI C T C A E), v er si o n 4. 0 pri or t o d o si n g o n C y cl e 1 D a y 1 .  Tr e at m e nt f or 
c orr e cti o n of el e ctr ol yt e i m b al a n c e s i s p er mitt e d t o m e et eli gi bilit y.
7. 
N e utr o p hil c o u nt 1. 5 1 0 9 / L pri or t o d o si n g o n C y cl e 1 D a y 1.
8. 
P L T c o u nt 1 5 0 1 0 9 / L pri or t o d o si n g o n C y cl e 1 D a y 1.
9. 
W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or br e a stf e e di n g.
1 0. O n g oi n g s eri o u s n o n -h e ali n g w o u n d, ul c er, or b o n e fr a ct ur e.
1 1. Hi st or y of m aj or or g a n tr a n s pl a nt.
1 2. U n c o ntr oll e d i nt er c urr e nt ill n e s s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, c o n c urr e nt m ali g n a n c y t h at 
c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s , h e p atiti s A, B, a n d C, 
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) -p o siti v e, o n g oi n g or a cti v e i nf e cti o n, cli ni c all y 
si g nifi c a nt c ar di a c di s e a s e ( N e w Y or k H e art A s s o c i ati o n Cl a s s III or I V), s ym p t o m ati c 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e, u n st a bl e a n gi n a p e ct ori s, v e ntri c ul ar arr h yt h mi a, or p s y c hi atri c 
ill n e s s/ s o ci al sit u ati o n s t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y r e q uir e m e nt s.
C o n c urr e nt m ali g n a n c y e x c e pti o n s i n cl u d e: C ur ati v el y  tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e 
c er vi x, g o o d -pr o g n o si s d u ct al c ar ci n o m a i n sit u of t h e br e a st, b a s al - or s q u a m o u s -c ell s ki n 
c a n c er, St a g e I m el a n o m a, or l o w-gr a d e, e arl y -st a g e l o c ali z e d pr o st at e c a n c er .  A n y  
pr e vi o u sl y tr e at e d e arl y -st a g e n o n -h e m at ol o gi c al m ali g n a n c y t h at h a s b e e n i n r e mi s si o n f or 
at l e a st 2 y e ar s i s al s o p er mitt e d.
1 3. P ati e nt s wit h a cti v e GI c o n diti o n s ( Cr o h n’ s di s e a s e, ul c er ati v e c oliti s, di v erti c ul o si s 
a s s o ci at e d c oliti s, a n d B e h ç et' s di s e a s e).
1 4. Cli ni c all y si g nifi c a nt t o xi cit y ( ot h er t h a n al o p e ci a) fr o m pri or t h er a p y t h at h a s n ot r e s ol v e d t o 
Gr a d e 1 ( a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E, v 4. 0) pri or t o D a y 1 C y c l e 1
C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S
P er mitt e d M e di c ati o n
 
M e g e str ol a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt i s a c c e pt a bl e w h e n t h e p ati e nt i s e nr oll e d 
i n t h e st u d y.
 
Si n c e n a u s e a i s a c o m m o nl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt i n pr e vi o u s st u di e s, a nti -e meti c 
pr o p h yl a xi s i s m a n d at or y pri or t o e a c h c y cle, u nless ot her wise a gree d u p o n bet wee n t he 
i n vesti g at or a n d t he Me di c al M o nit or.
 
P hl e b ot o m y c a n o c c ur a n y ti m e if cli ni c all y w arr a nt e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
 
I n stit uti o n al g ui d eli n e s f or u s e of gr o wt h f a ct or s u p p ort, tr a n sf u si o n s, a n d a nti bi oti c s s h o ul d 
b e f oll o w e d wit h c o n si d er ati o n f or pr o hi bit e d m e di c ati o n s.
Pr o hi bit e d M e di c ati o n
 
T h e u s e of H U or ot h er t h er a p y i nt e n d e d t o tr e at P V ( ot h er t h a n p hl e b ot o m y,  a s piri n a n d 
ot h er s u p p orti v e t h er a pi e s) i s n ot p er mitt e d w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.
 
T h e u s e of C Y P 2 C 8 s u b str at e s, i n hi bit or s, or i n d u c er s; O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s; or C Y P 3 A 4 
i n d u c er s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d f or at l e a st 7 d a y s (f or i n hi bit or s a n d s u b str at e s) 
a n d 1 4 d a y s (f or i n d u c er s), r e s p e cti v el y, pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s 
ot h er wi s e s p e cifi e d .  N ot e t h at C Y P 3 A 4 i n hi bit or s ar e n ot e x cl u d e d a n d O A T P 1 B 1/ 3 
s u b str at e s w it h t1/ 2 s h ort er t h a n 1 d a y ar e all o w e d e x c e pt d uri n g i d a s a n utli n tr e at m e nt a n d 
f or 7 2 h o ur s aft er t h e l a st d o s e of i d a s a n utli n.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1. 2 
S C H E M A TI C O F S T U D Y D E SI G N
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s s h o w n i n Fi g ur e 1 .
Fi g ur e 1
O v er vi e w  of St u d y D e si g n


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1. 3 
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S
T h e S c h e d ul e of A cti viti e s ( S o A) i s pr o vi d e d i n T a bl e 1 a n d T a bl e 2 .
All acti vities m ust be perf or me d a n d d oc u me nte d f or e ac h p atie nt .  P atie nts will be 
cl osel y m o nit ore d f or s afet y a n d t oler a bilit y t hr o u g h o ut t he st u d y .  P atie nts s h o ul d be 
assesse d f or t o xicit y pri or t o e ac h d ose; d osi n g will occ ur o nl y if t he cli nic al assess me nt 
a n d l oc al l a b or at or y test v al ues are acce pt a ble .  If t he ti mi n g of a pr ot oc ol-m a n d ate d 
st u d y visit c oi nci des wit h a h oli d a y a n d/ or wee ke n d t h at precl u des t he visit, t he visit 
s ho ul d be sc he d ule d o n t he ne arest f oll o wi n g fe asi ble d ate, wit h s u bse q ue nt visits 
resc he d ule d acc or di n gl y .  If t his de vi ates m ore t h a n 2 d a ys fr o m t he pl a n ne d visit, it 
m ust be a gree d
u p o n wit h t he Me dic al M o nit or.








T a bl e 1 
O v er all S c h e d ul e of A cti v iti e s ( c o nt.)
R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
3
Si n gl e i nt er pr et a bl e E C G Q T i nt er v al ( u si n g Q T c F) s h o ul d b e u s e d t o d et er mi n e eli gi bilit y .  O bt ai n p o st s cr e e ni n g 1 2 -l e a d di git al E C G 
m e a s ur e m e nt a s cl o s e a s p o s si bl e t o s c h e d ul e d s er u m a n d pl a s m a P K s a m pl e s ( s e e S e cti o n 8. 2. 3 ).  F or C y cl e 3 a n d b e y o n d, E C G s m u st b e 
p erf or m e d o n D a y s 1 a n d 2 ( 2 4 - ho ur ti m e p oi nt, pri or t o t h e d o s e w h e n a p pli c a bl e) a n d 4, 6, a n d 2 4 h o ur s p o st d o s e o nl y if t h er e i s e vi d e n c e of 
Q T c pr ol o n g ati o n 3 0 m s d uri n g C y cl e 1 a n d C y cl e 2 o n c e t h e p ati e nt h a s r e c ei v e d st u d y m e di c ati o n a s c o m p ar e d wit h t h e Q T c F i nt er v al of 
t h e s cr e e ni n g E C G.  Ot h er wi s e, E C G s will N O T b e r e q uir e d f or C y cl e 3 a n d b e y o n d u nl e s s t h e I n v e sti g at or c o n si d er s it n e c e s s ar y o n b e h alf of 
t h e p ati e nt’ s s af et y.  A n u n s c h e d ul e d E C G c a n b e p erf or m e d at a n y ti m e a s cli ni c all y i n di c at e d .
4
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s m u st b e p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g, D a y 1 of e a c h tr e at m e nt c y cl e, a n d at st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
a n d s h o u l d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, 
r e s pir at ory, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s .  At s u b s e q u e nt vi sit s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), li mit e d , s ym p t o m-dir e ct e d 
p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d .  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d 
B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
5
A d v er s e E v e nt s: Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, all A E s a n d S A E s, r e g ar dl e s s of attri b uti o n, m u st b e r e p ort e d u ntil 2 8 d a y s f oll o wi n g t h e l a st 
a d m i ni str ati o n of st u d y dr u g or u ntil st u d y c o m pl eti o n or p ati e nt di s c o nti n u ati o n, w hi c h e v er i s l at er.  Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at or s s h o ul d r e p ort 
o nl y S A E s t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or tr e at m e nt wit h st u d y dr u g.
6
D a y 1 of e a c h c y c l e of i d a s a n utli n will b e t a k e n i n cli ni c, r e m ai ni n g d a y s ( D a y 2 t o D a y 5) m a y  b e t a k e n at h o m e.
7
Aft er W e e k 3 2, t h e s e di s e a s e a s s e s s m e nt s will o c c ur e v er y 3 c y c l e s, e x c e pt w h er e n ot e d (i. e., b o n e m arr o w e v al u ati o n e v er y 6 c y cl e s p er PI 
d i s cr eti o n).
8
B o n e m arr o w e x a mi n ati o n s s h o ul d i n cl u d e bi o p s y a n d a s pir at e f or m or p h ol o g y, c ell ul arit y, bl a st p er c e nt a g e a n d r eti c uli n fi br o si s gr a d e .  
U n s u c c e s sf ul att e m pt s at m arr o w a s pir ati o n or bi o p s y will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol vi ol ati o n . B o ne m arr o w e x a mi n ati o n wit hi n 7 d a ys of 
s cree ni n g d oes n ot nee d t o be re pe ate d (i.e., D a y 3 5 t o 1).
9
H B s A g, H e p C A b , a n d HI V A b s er ol o g y ( s e e d et ail s i n I n cl u si o n Crit eri a [ S e cti o n 5. 1 ]).
1 0
C o m pl et e bl o o d c o u nt ( s e e A p p e n di x 9 f or d et ail s).  Dif f er e nti al c o u nt s m a y b e m a n u al or a ut o m at e d, b ut m u st o c c ur wit h e a c h h e m at ol o g y 
a s s e s s m e nt, wit h e m p h a si s o n d et er mi n ati o n of t h e pr e s e n c e of p eri p h er al bl a st s .
1 1
S e e A p p e n di x 9 f or d et ail s.
1 2
S er u m pr e g n a n c y t e sti n g i s r e q uir e d f or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al d uri n g t h e S cr e e ni n g P eri o d ( wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1 D a y 1) .  C y cl e 2 
a n d b e y o n d, uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s h o ul d o c c ur pri or t o e v er y c y cl e .  If a uri n e pr e g n a n cy t e st i s p o siti v e,
it mu st b e c o nfir m e d b y a bl o o d pr e g n a n c y t e st .  Pr e g n a n c y t e st ( uri n e or s er u m) c a n b e d o n e a n yti m e d uri n g t h e st u d y if cli ni c all y i n di c at e d.
1 3
P K s a m pl e s c oll e ct e d C y cl e 4 o nl y if d o s e e s c al ati o n t o 2 0 0 m g  t a k e s pl a c e i n a p ati e nt wit h n o r e s p o n s e/ n o H ct c o ntr ol aft er fir st 3 c y cl e s
f oll o wi n g di s c u s si o n wit h S p o n s or.
1 4
Fi n al Vi sit ( 7 d a y s): P ati e nt s w h o di s c o nti n u e will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a fi n al vi sit wit hi n 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e .  I n s o m e 
i n st a n c e s, t h e vi sit at w hi c h a r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e fi n al vi sit.  Alt er n ati v el y, fi n al vi sit m a y b e 
t h e E O S, d efi n e d a s 2 y e ar s p o st i niti al d o s e.
1 5
F or J A K 2 V 6 1 7, J A K 2 e x o n 1 2 a n d p 5 3 m ut ati o n al a n al y si s ( D N A) .  S e e A p p e n di x 2 .


T a bl e 1 
O v er all S c h e d ul e of A cti v iti e s ( c o nt.)
R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1 6
R o uti n e M RI ( or C T) wit hi n 7 d a y s of s cr e e ni n g d o e s n ot n e e d t o b e r e p e at e d if it m e et s t h e st u d y s p e cifi c ati o n s (i. e., D a y  3 5 t o 1) .  S pl e ni c 
i ma gi n g r e q uir e d at C y cl e 5 D a y 2 8 o nl y if r e d u cti o n i n s pl e e n v ol u m e i s < 3 5 % at C y cl e 3 D a y 2 8 .  C o m p o sit e r e s p o n s e c a pt ur e d o nl y if s pl e ni c 
i ma gi n g i s c o m pl et e d C y cl e 5 D a y 2 8 . P ati e nt s wit h o ut pr ot o c ol -d efi n e d s pl e n o m e g al y at b a s eli n e (i. e. s pl e e n 4 5 0 c m 3 o n M RI or C T at 
b a s eli n e) d o n ot nee d t o u n der g o f urt her s plee n i m a gi n g. .
1 7
O n D a y 2 8 of e v er y 3 c y cl e s aft er W e e k 3 2 u p t o t w o y e ar s aft er fir st d o s e (i. e., ti mi n g if n o d o s e d el a ys o c c ur C y cl e 1 1 D a y 2 8, 
C y cl e 1 4 D a y 2 8, C y c l e 1 7 D a y 2 8, C y cl e 2 0 D a y 2 8, C y cl e 2 3 D a y 2 8, et c.) .  N ot e, b o n e m arr o w hi st ol o g y a n d c yt o g e n eti c s D a y 2 8 e v er y 
6 c y cl e s p o st W e e k 3 2 (i. e., ti mi n g if n o d o s e d el a y s o c c ur C y c l e 1 4 D a y 2 8, C y c l e 2 0 D a y 2 8, et c.) f or u p t o 2 y e ar s p er PI di s cr eti o n i n c o nt e xt 
of c o m pl et e h e m at ol o gi c r e s p o n s e .
1 8
C y t o g e n eti c s pr ef er e nti all y o n b o n e m arr o w a s pir at e s a m pl e.  Bl o o d s a m pl e will b e utili z e d if b o n e m arr o w r e s ult i s i n c o n cl u si v e .
1 9
(-) 3/( +) 1 d a y wi n d o w f or Cy cl e 3 D a y 2 8, C y c l e 5 D a y 2 8 a n d E n d of C y cl e 8 ( W e e k 3 2) a n d f or e v er y 3 c y cl e s b e y o n d .  M u st b e pri or t o st art of 
s u b s e q u e nt c y cl e .  F or t h e ti m e p oi nt “ E n d of C y cl e 8” ( W e e k 3 2 ), a p ati e nt e x p eri e n ci n g a D o s e D el a y w o ul d p erf or m t h e criti c al effi c a c y 
a s s e s s m e nt( s) at w hi c h e v er ti m e p oi nt c a m e fir st ( W e e k 3 2 or E n d of C y cl e 8) a n d p erf or m e d a s s e s s m e nt( s) w o ul d b e r e c or d e d wit hi n t h e 
a p pr o pri at e f ol d er .  I n c a s e s of d o s e d el a y w h er e W e e k 3 2 o c c ur s pri or t o t h e E n d of C y cl e 8, a n y  a s s e s s m e nt s p erf or m e d at W e e k 3 2 w o ul d 
n ot n e e d t o b e r e p e at e d at t h e E n d of C y cl e 8.
2 0
P er m o difi e d 2 0 0 9 E L N Crit eri a ( s e e A p p e n di x 1 ) f or p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y at b a s eli n e. S ol el y H ct c o ntr ol f or p ati e nt s wit h o ut 
s pl e n o m e g al y at B a s eli n e .
2 1
(-3) d a y wi n d o w f or C O A; t h e q u e sti o n n air e s m u st b e c o m pl et e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, pri or t o t h e 
p erf or m a n c e of n o n -C O A a s s e s s m e nt s, a n d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.
2 2
H e m at ol o g y a n d S er u m C h e mi str y  n e e d o nl y b e o bt ai n e d o n c e e n d of C y cl e s 3, 5 , a n d 8, b ut pr e - d o s e C y cl e s 4, 6, a n d 9 b a s e d o n wi n d o w i n 
f o ot n ot e 1 9.  I d e all y t h e s e H e m at ol o g y a n d S er u m C h e mi str y a s s e s s m e nt s will b e d o n e at t h e s a m e ti m e a s all ot h er R e s p o n s e a s s e s s m e nt s 
r e q uir e d at e n d of C y cl e s 3, 5 , a n d 8.
2 3
C O A q u e sti o n n air e s ar e o nl y t o b e c o m pl et e d at C y cl e 2 D a y 1, n ot at C y cl e 3 D a y 1.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 2 
D et ail e d S c h e d ul e of A cti v iti e s
C y cl e
D a y
H o ur s P o st 
D o s e
E C G -
1 2 
L e a d
P K 
S a m pl e a
P D y 
S er u m 
MI C -1 a
N u cl ei c 
A ci d 
W h ol e 
Bl o o d b, c
P a x g e n e 
W h ol e 
Bl o o d
E x pl or at or y 
Bi o m ar k er 
P D y Fl o w 
Bl o o d
T B N K 
P a n el Fl o w 
C y t o m etr y 
Bl o o d
C y t o ki n e 
A s s a y 
Pl a s m a c
R B R 
D N A 
O pti o n al d
R B R 
S er u m 
O pti o n al
C y cl e 1
D a y 1
0 Pr e D o s e 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x 
x
1
x
2
x
4
x 
x
6
x 
x
1 0
e
x
D a y 2 
0 / Pr e D o s e 
x 
x 
x
x
D a y 5
0 Pr e D o s e 
x 
x 
x
x
1
x
2
x
4
x 
x 
x
6
x 
x 
x
1 0
e
x 
x
x
x 
x
C y cl e 2 
D a y 1 
0 Pr e D o s e 
x
x 
x
x 
x
C y cl e 3
D a y 1
0 Pr e D o s e 
x f
x
4
x f
6
x f
D a y 2 
2 4/ Pr e D o s e 
x f
D a y 2 8
g
N/ A
x
x


T a bl e 2 
D et ail e d S c h e d ul e of A cti v iti e s ( c o nt.)
R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
C y cl e
D a y
H o ur s P o st 
D o s e
E C G -
1 2 
L e a d
P K 
S a m pl e a
P D y 
S er u m 
MI C -1 a
N u cl ei c 
A ci d 
W h ol e 
Bl o o d b, c
P a x g e n e 
W h ol e 
Bl o o d
E x pl or at or y 
Bi o m ar k er 
P D y Fl o w 
Bl o o d
T B N K 
P a n el Fl o w 
C y t o m etr y 
Bl o o d
C y t o ki n e 
A s s a y 
Pl a s m a c
R B R 
D N A 
O pti o n al d
R B R 
S er u m 
O pti o n al
C y cl e 4
D a y 1
0 Pr e D o s e
x 
x
1
x
2
x
4
x
6
x
1 0
e
x
D a y 2 
Pr e D o s e
x 
x
D a y 5
0 Pr e D o s e
x 
x
1
x
2
x
4
x 
x
6
x 
x
1 0
e
x 
x
C y cl e 5 
D a y 2 8
g
N/ A
x
x
E n d of C y cl e 8 
( 3 2 w e e k s) a n d 
B e y o n d h, g
N/ A
x
x
N o R e s p o n s e 
or Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n
i
N/ A
x
x
N/ A n ot a p pli c a bl e; N R n o r e s p o n s e; P D Di s e a s e Pr o gr e s si o n; P D y p h ar m a c o d y n a mi c;  P K p h ar m a c o ki n eti c; R B R R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ; T B N K T, B, a n d N K.
a
C y cl e 4 P K a n d MI C -1 o nl y f or p ati e nt s wit h i n c o m pl et e r e s p o n s e a n d d o s e e s c al ati o n t o 2 0 0 m g
aft er C y c l e 3.
b
F or J A K 2 V 6 1 7 a n d J A K 2 e x o n 1 2 m ut ati o n al a n al y si s ( D N A) all ti m e p oi nt s, p 5 3 m ut ati o n al a n al y si s ( D N A) o nl y C y cl e 1 D a y 1 0 pr e d o s e a n d at 
N R/ P D.


T a bl e 2 
D et ail e d S c h e d ul e of A cti v iti e s ( c o nt.)
R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
c
I n c a s e s of D o s e D el a y w h er e W e e k 3 2 o c c ur s pri or t o t h e E n d of C y cl e 8 a n y a s s e s s m e nt s p erf or m e d at W e e k 3 2 w o ul d n ot n e e d t o b e 
r e p e at e d at t h e E n d of C y cl e 8.
d
S a m pl e s f or R B R D N A will b e c oll e ct e d o n D a y 1 fr o m all p ati e nt s w h o si g n e d R B R I nf or m e d C o n s e nt .  If, h o w e v er, t h e R B R D N A blo o d s a m pl e 
i s n ot c oll e ct e d d uri n g t h e s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e d uri n g t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al st u d y.
e
(-) 2 h o ur wi n d o w f or 1 0 -h o ur ti m e p oi nt s.
f
F or C y cl e 3 a n d b e y o n d, E C G s m u st b e p erf or m e d o n D a y s 1 a n d 2 ( 2 4 -h o ur ti m e p oi nt , pri or t o t h e d o s e w h e n a p pli c a bl e) a n d 4, 6, a n d 
2 4 h o ur s p o st d o s e o nl y if t h er e i s e vi d e n c e of Q T c pr ol o n g ati o n 3 0 m s d uri n g C y cl e 1 a n d C y cl e 2 o n c e t h e p ati e nt h a s r e c ei v e d st u d y 
m e di c ati o n a s c o m p ar e d wit h t h e Q T c F i nt er v al of t h e s cr e e ni n g E C G .  Ot h er wi s e, E C G s will N O T b e r e q uir e d f or C y cl e 3 a n d b e y o n d u nl e s s 
t h e i n v e sti g at or c o n si d er s it n e c e s s ar y o n b e h alf of t h e p ati e nt’ s s af et y.  A n u n s c h e d ul e d E C G c a n b e p erf or m e d at a n y ti m e a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  S e e S e cti o n 8. 2. 3 ( El e ctr o c ar di o gr a m s) f or E C G r e q uir e m e nt f or C y cl e 3 a n d b e y o n d.
g
(-) 3/( +) 1 d a y wi n d o w f or C 3 D 2 8, C 5 D 2 8 a n d e n d of C y cl e 8 ( W e e k 3 2) .  M u st b e
pri or t o st art of s u b s e q u e nt c y cl e.
h
O n D a y 2 8 of e v er y 3 c y cl e s aft er W e e k 3 2 u p t o t w o y e ar s aft er fir st d o s e (i. e., C y cl e 1 1 D a y 2 8, C y cl e 1 4 D a y 2 8, C y cl e 1 7 D a y 2 8, 
C y cl e 2 0 D a y 2 8, C y cl e 2 3 D a y 2 8, et c.) , i n cl udi n g t h e e n d of st u d y vi sit .
i
N o r e s p o n s e b y E L N 2 0 0 9 or Pr o gr e s si v e Di s e a s e 
A p p e n di x 1 ).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
2.
I N T R O D U C TI O N
2. 1 
S T U D Y R A TI O N A L E
T h e t u m or s u p pr e s s or p 5 3 i s a p o w erf ul gr o wt h s u p pr e s si v e a n d pr o -a p o pt oti c pr ot ei n 
t h at pl a y s a c e ntr al r ol e i n pr ot e cti o n fr o m t u m or d e v el o p m e nt a n d i s fr e q u e ntl y 
i n a cti v at e d i n h u m a n c a n c er.  M uri n e d o u bl e mi n ut e h o m ol o g 2 ( M D M 2) pr ot ei n 
r e g ul at e s p 5 3 t hr o u g h a n e g ati v e f e e d b a c k l o o p (H arri s a n d L e vi n e 2 0 0 5 ).
M or e t h a n 9 5 % of p ati e nt s wit h t h e h e m at o p oi eti c st e m c ell m ali g n a n c y p ol y c yt h e mi a 
v er a ( P V) h a v e b e e n f o u n d t o h a v e t h e c o n stit uti v el y -a cti v at e d J A K 2 m ut a nt V 6 1 7 F 
all el e w hi c h d y sr e g ul at e s M D M 2, l e a di n g t o a d e cr e a s e i n p 5 3 a cti v ati o n 
(J a m e s et al. 2 0 0 5 , N a k at a k e et al. 2 0 1 2 ).
I d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1) i s a s el e cti v e i n hi bit or of t h e p 5 3-M D M 2 bi n di n g w hi c h fr e e s 
p 5 3 fr o m n e g ati v e c o ntr ol a n d a cti v at e s t h e p 5 3 p at h w a y .  T h er ef or e, it m a y all o w f or a n 
i n cr e a s e i n p 5 3 a cti vit y a n d d e cr e a s e of t h e m ali g n a nt pr olif er ati o n s e e n i n P V.
A n I n v e sti g at or -l e d, o p e n l a b el P h a s e I st u d y of si n gl e a g e nt or al i d a s a n utli n i n p ati e nt s 
wit h P V a n d e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a ( E T) i s c urr e ntl y o n g oi n g, wit h 1 2 p ati e nt s i n 
t ot al h a vi n g r e c ei v e d i d a s a n utli n at 1 0 0 m g ( n 6) a n d 1 5 0 m g ( n 6) gi v e n o n c e d ail y 
f or fi v e c o n s e c uti v e d a y s .  Pr eli mi n ar y o b s er v ati o n s i n di c at e t h at tr e at m e nt wit h 5 d a y s 
of  i da s a n utli n, at d o s e s l o w er t h a n t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) i d e ntifi e d i n 
pr e vi o u s st u di e s i n s oli d t u m or a n d a c ut e m y el oi d l e u k e mi a ( A M L) p ati e nt s, s h o w s 
pr o mi si n g effi c a c y a n d c a n c o ntr ol h e m at o crit ( H ct) l e v el s i n P V p ati e nt s.  T h e s e e arl y 
r e s ult s su p p ort t h e i n hi biti o n of t h e M D M 2 -p 5 3 i nt er a cti o n a s a n i m p ort a nt p at h w a y i n 
tr e at m e nt of t hi s di s e a s e.
T h e r ati o n al e f or t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 2 .
2. 2 
B A C K G R O U N D
2. 2. 1 
B a c k gr o u n d o n Di s e a s e
P V b el o n g s t o a gr o u p of h e m at o p oi eti c st e m c ell m ali g n a n ci e s c all e d t h e P hil a d el p hi a 
c hr o m o s o m e -n e g ati v e c hr o ni c m y el o pr olif er ati v e n e o pl a s m s ( M P N s), w hi c h al s o 
i n cl u d e s e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a ( E T), a n d pri m ar y m y el ofi br o si s ( M F).  B ot h P V a n d 
E T c a n e v ol v e i nt o m y el ofi br o si s, t er m e d p o st P V/ E T M F ( M e s a et al. 2 0 0 7 ).  E T , P V 
a n d pri m ar y M F h a v e v ari a bl e t e n d e n ci e s t o t r a n sf or m t o bl a st p h a s e di s e a s e wit h a 
di s m al pr o g n o si s ( M e s a et
al. 2 0 0 5 ).
P V i s c h ar a ct eri z e d b y trili n e a g e h y p er pr olif er ati o n of r e d c ell s, pl at el et s a n d w hit e c ell s, 
wit h er yt hr o c yt o si s or a n a b s ol ut e i n cr e a s e i n r e d c ell m a s s b ei n g t h e pr e d o mi n a nt 
c h ar a ct eri sti c o f t h e di s e a s e (Kr e m y a n s k a y a et al. 2 0 1 2 ).  P ati e nt s wit h P V h a v e a 
m e di a n s ur vi v al of a p pr o xi m at el y 1 8
m o nt h s fr o m di a g n o si s if u ntr e at e d a n d of 
a p pr o xi m at el y 1 8 y e ar s if tr e at e d (B er k et al. 1 9 8 6 ).  P V -r el at e d si g n s i n cl u d e 
h y p ert e n si o n, g o ut, l eft u p p er a b d o mi n al q u a dr a nt p ai n, hi g h H ct, l e u k o c yt o si s, a n d 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
t hr o m b o c yt o si s.  M aj or
c a u s e s of r e d u c e d s ur vi v al i n cl u d e t hr o m b o si s ( 2 9 %), bl e e di n g 
( 7 %), e v ol uti o n t o m y el ofi br o si s ( 3 %), tr a n sf or m ati o n t o a c ut e l e u k e mi a ( 2 3 %), a n d 
s e c o n d ar y m ali g n a n c y ( 1 6 %) ( B er k 1 9 9 5 ). P V al s o h a s a si g nifi c a nt i m p a ct o n q u alit y of 
lif e, wit h s y m pt o m s i n cl u di n g h e a d a c h e, w e a k n e s s, di z zi n e s s, e pi g a stri c di str e s s, a n d 
pr urit u s a n d s pl e n o m e g al y d e v el o pi n g a s di s e a s e pr o gr e s s e s ( G e y er a n d M e s a 2 0 1 4 ).
Wi t h r e g ar d s t o p ati e nt o ut c o m e s, ap pr o xi m at el y 7 % of p ati e nt s wit h P V will d e v el o p 
a c ut e m y el oi d l e u k e mi a ( A M L) or m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e ( M D S) a n d 1 2 % 2 0 % of 
p ati e nt s will d e v el o p m y el ofi br o si s .  T hi s pr o gr e s si o n t o ot h er h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s 
a n d h ei g ht e n e d p ot e nti al f or t hr o m b o si s ( c ar di o v a s c ul ar e v e nt s) c o m pri s e t h e t w o m o st 
c o m m o n c a u s e s of m ort alit y ( Tr eff eri 2 0 1 6 ).  T h er ef or e, pr e v e nti o n of t hr o m b oti c e v e nt s 
i s cl e arl y a n i m p ort a nt g o al of tr e at m e nt.  T hi s i s a c c o m pli s h e d b y m ai nt ai ni n g H ct 
(4 5 %) a n d i s a s s o ci at e d wit h a dr a m ati c all y d e cr e a s e d c ar di o v a s c ul ar ri s k a n d 
d e cr e a s e d ri s k of d e at h ( V a n n u c hi et al. 2 0 1 5 ).  P hl e b ot o m y i s t h e pri m ar y tr e at m e nt f or 
l o w ri s k P V al o n g wit h l o w d o s e a s piri n (L a n d olfi et al. 2 0 0 4 ).  A si g nifi c a nt pr o p orti o n of 
p ati e nt s wit h P V ( hi g h ri s k, s y m pt o m ati c or i nt ol er a nt t o p hl e b ot o m y) r e q uir e 
c yt or e d u cti v e t h er a p y t o a c hi e v e t ar g et H ct l e v el s a n d t o n or m ali z e w hit e bl o o d c ell s 
( WB C) a n d pl at el et c o u nt s p er E ur o p e a n L e u k e mi a N et ( E L N) r e s p o n s e crit eri a 
(C er v a nt e s et al. 2 0 0 8 ).
T h e pr e d o mi n a nt fir st -li n e tr e at m e nt f or P V i s h y dr o x y ur e a ( H U), w hi c h s er v e s a s a 
c yt or e d u cti v e a g e nt t o m a n a g e el e v at e d bl o o d c o u nt s a n d t o d e cr e a s e fr e q u e n c y of 
p hl e b ot o m y f or p ati e nt s wit h P V .  H o w e v er, H U d o e s n ot a p p e ar t o aff e ct t h e u n d erl yi n g 
di s e a s e bi ol o g y, a n d m a n y p ati e nt s h a v e i n a d e q u at e r e s p o n s e or i nt ol er a bl e 
si d e - eff e ct s.  R e si st a n c e or i nt ol er a n c e t o H U, a s d efi n e d b y t h e m o difi e d E L N crit eri a 
(B ar o si et al. 2 0 1 0 ) w a s f o u n d t o o c c ur i n 1 1 % a n d 1 3 % of p ati e nt s, r e s p e cti v el y, a n d i s 
a s s o ci at e d wit h hi g h er ri s k of d e at h.  Alt er n ati v e s t o H U i n t h e fir st -li n e i n cl u d e i nt erf er o n 
al p h a, w hi c h, alt h o u g h a bl e t o i n d u c e a n a nti pr olif er ati v e eff e ct o n h e m at o p oi eti c 
pr e c ur s or s a n d r e d u c e t h e J A K 2 V 6 1 7 F all el e b ur d e n, h a s si d e -eff e ct s w hi c h li mit it s u s e, 
i n cl u di n g flu- li k e s y m pt o m s, f ati g u e, a n d n e ur o p s y c hi atri c s y m pt o m s ( S e v er et al. 2 0 1 4 ).
F or P V p ati e nt s r e si st a nt or i nt ol er a nt t o H U, r u x oliti ni b, a J A K 2 ki n a s e i n hi bit or, w a s 
a p pr o v e d a s J a k afi i n D e c e m b er 2 0 1 4 i n U S a n d a s J a k a vi i n M ar c h 2 0 1 5 i n E U .  I n a 
pi v ot al P h a s e III tri al ( R E S P O N S E), r u x oliti ni b m et it s pri m ar y e n d p oi nt of i m pr o v e d 
c o m p o sit e r e s p o n s e, d efi n e d a s H ct c o ntr ol al o n g wit h at l e a st 3 5 % r e d u cti o n i n s pl e e n 
v ol u m e at 3 2 w e e k s c o m p ar e d t o b e st a v ail a bl e t h er a p y ( B A T) ( V a n n u c c hi et al. 2 0 1 5 ).  
T hi s tri al o nl y i n cl u d e d P V p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y a m e n a bl e t o i m a gi n g .  T h e 
R E S P O N S E -2 tri al ( P a s s a m o nti et al. 2 0 1 7 ) e nr oll e d p ati e nt s wit h o ut s pl e n o m e g al y a n d 
m et t h e pri m ar y e n d p oi nt of H ct c o ntr ol b y W e e k 2 8 ( 6 2 % v s 1 9 % f or B A T), a n d h a d a 
c o m pl et e h e m at ol o gi c r e s p o n s e ( C H R) of 2 3 % i n t hi s p o p ul ati o n b y r e vi s e d E L N 
r e s p o n s e crit eri a (B ar o si et al. 2 0 0 9 ; A p p e n di x 1 ).
R u x oliti ni b a s a s e c o n d -li n e a g e nt i n P V r e q uir e s c o nti n u o u s d ail y tr e at m e nt a n d 
f oll o wi n g i nt err u pti o n/ di s c o nti n u ati o n, s y m pt o m s a n d bl o o d c o u nt s r et ur n t o pr etr e at m e nt 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
l e v el s.  T h e J A K/ S T A T p at h w a y i s a s s o ci at e d wit h i m m u n e f u n cti o n a n d t ar g eti n g it wit h 
r u x oliti ni b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g s eri o u s b a ct eri al, 
f u n g al, a n d vir al i nf e cti o n s (J a k a vi S m P C , J a k afi U S PI ).  Sl o w a n d i nfr e q u e nt eff e ct s ar e 
s e e n o n t h e J A K 2 V 6 1 7 F all el e b ur d e n .  O ver all, 3 4 % of p atie nts disc o nti n ue d
r u x oliti ni b o ver a 5- ye ar f oll o w -u p peri o d ( Kil a dji a n et al. 2 0 1 8 ).  F or t his s u b gr o u p of 
p atie nts, t here is n o st a n d ar d of c are , le a vi n g a hi g h u n met me dic al nee d.
2. 2. 2 
B a c k gr o u n d o n I d a s a n utli n
T h e J A K -S T A T  p at h w a y i s i m p ort a nt f or f u n cti o n al h e m at o p oi e si s a n d s e v er al a cti v ati n g 
m ut ati o n s i n J A K pr ot ei n s h a v e r e c e ntl y b e e n d e s cri b e d a s u n d erl yi n g c a u s e of bl o o d 
di s or d er s .  O n e of t h e b e st st u di e d e x a m pl e s i s t h e J A K 2 V 6 1 7 F m ut a nt w hi c h i s f o u n d 
i n 9 5 % of P V p ati e nt s a n d 5 0 % of p ati e nt s s uff eri n g fr o m e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a a n d 
pri m ar y m y el ofi br o si s .
T h e t u m or s u p pr e s s or p 5 3 pl a y s a n i nt e gr al r ol e i n t h e r e g ul ati o n of t h e c ell c y cl e, 
a p o pt o si s, D N A r e p air, a n d s e n e s c e n c e .  A si g nifi c a nt pr o p orti o n of c a n c er s h a v e 
i n a cti v ati n g m ut ati o n s of p 5 3, b ut m ut ati o n s i n p 5 3 ar e r ar e i n P V ( 2. 8 %) 
(H ar ut y u n y a n et al. 2 0 1 1 ).  H o w e v er, t h e e n h a n c e d J A K 2 V 6 1 7 F si g n ali n g vi a t h e 
PI 3 K/ m T O R p at h w a y u pr e g ul at e s L A a ut o a nti g e n w hi c h i n cr e a s e s M D M 2 a n d t h u s, 
d e cr e a s e s p 5 3 a cti v ati o n ( N a k at a k e et a l. 2 0 1 2), t h er e b y m a ki n g P V C D 3 4c ell s 
a d di ct e d t o M D M 2 a cti v ati o n .  I n J A K 2 V 6 1 7 F -p o siti v e P V C D 3 4 c ell s, t hi s p h e n o m e n o n 
w a s s h o w n t o l e a d t o a c o n c o mit a nt i n cr e a s e i n M D M 2 e x pr e s si o n wit h r e d u c e d p 5 3 
l e v el s (L u et al. 2 0 1 2 ).  T h er ef or e, t h er e i s a cl e ar r ati o n al e f or t ar g eti n g M D M 2 -a d di ct e d 
P V C D 3 4 c ell s t o d e cr e a s e p 5 3 d e gr a d ati o n a n d i n d u c e p 5 3 a cti v ati o n i n tr e ati n g P V 
(Pl o 2 0 1 4 ).
I n hi biti o n of M D M 2 vi a a n M D M 2 a nt a g o ni st w o ul d b e e x p e ct e d t o r el e a s e t h e n e g ati v e 
r e g ul ati o n of p 5 3 a n d ulti m at el y pr o m ot e it s t u m or s u p pr e s s or f u n cti o n. T h e p h y si c al 
str u ct ur e a n d i nt er a cti o n of p 5 3 a n d M D M 2 i s k n o w n a n d h a s all o w e d f or t h e 
d e v el o p m e nt of s m all m ol e c ul e i n hi bit or s of M D M 2 -p 5 3 i nt er a cti o n .  
Pr e vi o u sl y -i n v e sti g at e d s m all m ol e c ul e a nt a g o ni st s of M D M 2, w er e s h o w n t o i n hi bit t h e 
pr olif er ati o n of P V C D 3 4 + c ell s t hr o u g h i n cr e a s e d p 5 3 -m e di at e d a p o pt o si s 
(L u et al. 2 0 1 2 ; L u et al. 2 0 1 4 ).  T h u s, M D M 2 a p p e ar s t o b e a n o v el t h er a p e uti c t ar g et i n 
J A K 2 V 6 1 7 F -p o siti v e P V.
I d a s a n utli n i s a p ot e nt a n d s el e cti v e i n hi bit or of t h e p 5 3-M D M 2 i nt er a cti o n w hi c h 
a cti v at e s t h e p 5 3 p at h w a y a n d i n d u c e s c ell c y cl e arr e st a n d/ or a p o pt o si s i n t u m or c ell s 
e x pr e s si n g f u n cti o n al p 5 3 i n vitr o a n d i n vi v o .  I n c ell-fr e e a s s a y s, i d a s a n utli n bi n d s t o 
M D M 2 pr ot ei n wit h hi g h affi nit y a n d i n hi bit s
M D M 2 -p 5 3 bi n di n g .  E x p o s ur e of c a n c er 
c ell s t o i d a s a n utli n r e s ult s i n a d o s e -d e p e n d e nt a c c u m ul ati o n of p 5 3 pr ot ei n a n d 
a cti v ati o n of it s tr a n s cri pti o n al t ar g et s a n d t h e p 5 3 p at h w a y, w hi c h i n t ur n l e a d s t o a c ell 
c y cl e bl o c k i n t h e G 1 a n d G 2 p h a s e s a n d a p o pt o si s i n c a n c er c ell s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I n vi v o, i d a s a n utli n h a s d e m o n str at e d a nti-t u m or a cti vit y a g ai n st a n e st a bli s h e d 
o st e o s ar c o m a x e n o gr aft m o d el, i n cr e a s e d effi c a c y a n d s ur vi v al w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h c yt ar a bi n e i n a n A M L m o d el i n i m m u n o d efi ci e nt mi c e, a n d i n cr e a s e d 
effi c a c y w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h o bi n ut u z u m a b i n a n o n -H o d g ki n l y m p h o m a 
( N H L) m o d el i n i m m u n o d efi ci e nt mi c e.
I d a s a n utli n h a s b e e n e v al u at e d i n t w o c o m pl et e d P h a s e I st u di e s i n p ati e nt s wit h s oli d 
t u m or s: St u di e s N P 2 7 8 7 2 ( 9 9 p ati e nt s) a n d N P 28 9 0 2 ( 6 1 p ati e nt s) a n d i n a n ot h er
P h a s e I st u d y i n 1 2 2 p ati e nt s wit h A M L ( N P 2 8 6 7 9).  A P h a s e III, 2: 1 r a n d o mi z e d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d bli n d e d st u d y ( W O 2 9 5 1 9) i s b ei n g c o n d u ct e d i n c o m bi n ati o n wit h 
c yt ar a bi n e i n p ati e nt s wit h A M L a n d a P h a s e I b/II st u d y ( G H 2 9 9 1 4) i n c o m bi n ati o n wit h 
v e n et o cl a x i s o n g oi n g i n p ati e nt s wit h A M L .  I n a d diti o n, t w o P h a s e I b/II st u di e s ar e 
b ei n g c o n d u ct e d i n c o m bi n ati o n wit h o bi n ut u z u m a b or rit u xi m a b ( St u d y B H 2 9 8 1 2) a n d i n 
c o m bi n ati o n wit h o bi n ut u z u m a b or rit u xi m a b a n d v e n et o cl a x ( St u d y B H 3 9 1 7 4) i n 
p ati e nt s wit h f olli c ul ar l y m p h o m a ( F L) a n d diff u s e l ar g e B-c ell l y m p h o m a ( D L B C L) .
I d e ntifi e d ri s k s f or i d a s a n utli n i n t h e t ar g et e d d o s e-r a n g e ar e g a str oi nt e sti n al ( n a u s e a, 
v o miti n g, di arr h e a, d e cr e a s e d a p p etit e), h e m at ol o gi c al ( n e utr o p e ni a, t hr o m b o c yt o p e ni a 
wit h i n cr e a s e d h e m orr h a gi c ri s k a n d a n e mi a) a n d el e ctr ol yt e di s or d er s .
Cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c ( P K) d at a s h o w e d a p pr o xi m at e d o s e -pr o p orti o n alit y i n 
e x p o s ur e p ar a m et er A U C 2 4 h o n D a y 5 of t h e d ail y 5 d a y s s c h e d ul e f or t h e t e st r a n g e of 
1 0 0 -2 4 0 0 m g/ d a y wit h i nt er -p ati e nt v ari a bilit y of a p pr o xi m at el y 4 0 % 5 0 % .  T h e t 1/ 2 of 
i d a s a n utli n i s a p pr o xi m at el y o n e d a y a n d t h er e w a s n o m aj or eff e ct of hi g h-f at or l o w-f at 
f o o d o n P K e x p o s ur e.  Alt h o u g h it i s a s u b str at e f or c yt o c hr o m e P 4 5 0 i s o e n z y m e s 
C Y P 2 C 8 a n d C Y P 3 A, a n d uri di n e 5' -di p h o s p h o -gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e ( U G T), a si n gl e 
d o s e of i d a s a n utli n a d mi ni st er e d wit h a str o n g C Y P 3 A i n hi bit or, p o s a c o n a z ol e, s h o w e d 
n o c h a n g e i n C m a x a n d o nl y a 3 2 % i n cr e a s e i n ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C) f or 
i d a s a n utli n.  M et a b olit e M 4 ( R O 6 8 0 2 2 8 7) w a s t h e o nl y m aj or m et a b olit e i n h u m a n 
pl a s m a s a m pl e s ( at st e a d y -st at e o n D a y 5) a n d, i n c o ntr a st t o i d a s a n utli n, it i n hi bit s 
O A T P 1 B 1 (I C 5 0 2. 8 µ M) a n d O A T P 1 B 3 (I C 5 0 1. 6 µ M) at t h e d o s e l e v el t o b e a p pli e d i n 
t hi s st u d y.
A d et ail e d d e s cri pti o n of t h e c h e mi str y, p h ar m a c ol o g y, effi c a c y  a n d s af et y of i d a s a n utli n 
i s pr o vi d e d i n t h e I d a s a n utli n I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B).
2. 3 
B E N E FI T/ RI S K A S S E S S M E N T
P ati e nt s wit h P V w h o ar e r e si st a nt or i nt ol er a nt t o H U h a v e f e w t h er a p e uti c o pti o n s .  
T h er e i s still a n u n m et m e di c al n e e d f or a d diti o n al a g e nt s a s s e c o n d -li n e tr e at m e nt s a n d 
b e y o n d wit h p ot e nti all y b ett er attri b ut e s t h a n r u x oliti ni b, p arti c ul arl y f or t h e s u b gr o u p of 
p ati e nt s w h o are i nt oler a nt or res p o n d i ns ufficie ntl y t o r u x oliti ni b tr e at m e nt.  T h e s e 
n o v el a g e nt s s h o ul d b e c a p a bl e of e xt e n di n g t h e cli ni c al b e n efit wit h a hi g h er c o m p o sit e 
r e s p o n s e or i n cr e a si n g C H R r at e s/ H ct c o ntr ol.  I d a s a n utli n r e pr e s e nt s a fir st-i n-cl a s s 
M D M 2 -a nt a g o ni st t h er a p y wit h a u ni q u e m e c h a ni s m of a cti o n.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I n a n o n g oi n g, I n v e sti g at or-l e d, o p e n l a b el P h a s e I st u d y of si n gl e a g e nt or al i d a s a n utli n 
i n p ati e nt s wit h P V a n d E T ( St u d y N P 2 9 2 0 7, “ O p e n L a b el P h a s e I St u d y of Si n gl e A g e nt 
Or al R G 7 3 8 8 i n P ati e nt s W it h P ol y c yt h e mi a V er a a n d E s s e nti al T hr o m b o c yt h e mi a [Wi t h 
Pil ot F e a si bilit y St u d y i n C o m bi n ati o n W it h P e g yl at e d I nt erf er o n Alf a 2 a f or P ati e nt s W h o 
d o N ot R e s p o n d t o t h e Si n gl e A g e nt at E a c h D o s e L e v el]”), 1 2 p ati e nt s i n t ot al h a v e 
r e c ei v e d i d a s a n utli n at 1 0 0 m g ( n
6) a n d 1 5 0 m g ( n
6) o n c e d ail y f or fi v e 
c o n s e c uti v e d a y s .  S o f ar, t h e s e d o s e s, w hi c h ar e l o w er t h a n t h e m a xi m u m t ol er at e d 
d o s e ( M T D) i d e ntifi e d i n b ot h s oli d t u m or a n d A M L p ati e nt s, h a v e b e e n s h o w n t o b e 
t ol er a bl e i n t h e P V p ati e nt p o p ul ati o n.  P ati e nt s h a v e r e c ei v e d u p t o 1 0 c y cl e s of 
i d a s a n utli n wit h n o d o s e-li miti n g t o xi citi e s r e p ort e d.  T h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d si d e 
eff e ct s h a v e b e e n GI: n a u s e a ( 7 p ati e nt s, 2 1 e v e nt s) w hi c h h a v e all b e e n Gr a d e 1 
e x c e pt f or 2 Gr a d e 2 e v e nt s a n d di arr h e a ( 7 p ati e nt s, 2 2 e v e nt s), al s o all Gr a d e 1 e x c e pt 
f or 3 Gr a d e 2 e v e nt s .  Pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt s s u g g e st pr o mi si n g effi c a c y, wit h m o st 
p ati e nt s a c hi e vi n g d e cr e a s e d p hl e b ot o m y n e e d s .  B y E L N crit eri a, 4 p ati e nt s h a v e 
a c hi e v e d a C H R or P H R, a n d 4 p ati e nt s h a v e n ot y et r e a c h e d t h e e v al u ati o n ti m e at 
6 c y cl e s, 2 p ati e nt s E L N r e s p o n s e s ar e n ot a v ail a bl e a n d o n e p ati e nt di d n ot a c hi e v e a 
C H R or P H R .  B a s e d o n t h e crit eri a f or r e -tr eat m e nt i n t hi s st u d y, s o m e p ati e nt s h a v e 
h a d tr e at m e nt br e a k s u ntil h e m at ol o gi c p ar a m et er s i n di c at e d t h e n e e d t o r e s u m e 
tr e at m e nt ( p er s o n al c o m m u ni c ati o n fr o m i n v e sti g at or).
T h e o b s er v ati o n t h at tr e at m e nt wit h 5 d a y s of i d a s a n utli n at d o s e s l o w er t h a n t h e M T D 
i d e ntifi e d i n s oli d t u m or p ati e nt s i s a bl e t o c o ntr ol H ct l e v el s i n P V p ati e nt s s u g g e st s t h at 
i n hi biti o n of t h e M D M 2-p 5 3 i nt er a cti o n m a y b e a n i m p ort a nt p at h w a y i n tr e at m e nt of t hi s 
di s e a s e .  N e w m e c h a ni s m s s u c h a s M D M 2 i n hi biti o n m a y aff e ct t h e u n d erl yi n g P V 
bi ol o g y i n a p o siti v e m a n n er, w h er e c urr e nt st a n d ar d of c ar e o pti o n s h a v e n ot b e e n 
s h o w n t o d o s o i n t h e m aj orit y of t h e p ati e nt s .
T h e m aj orit y of t h e a d v er s e e v e nt s ( A E s ) r e c or d e d f or i d a s a n utli n tr e at m e nt ar e tr a n si e nt 
i n n at ur e a n d r e v er sibl e .  Cli ni c al e x p eri e n c e t o d at e s u g g e st s a d o s e -r el ati o n s hi p f or 
i d a s a n utli n a n d GI A E s, wit h i n cr e a s e d i n ci d e n c e of n a u s e a, v o miti n g, a n d di arr h e a at 
hi g h er d o s e l e v el s .  Pr o p h yl a xi s wit h a nti -e m eti c s i s t h er ef or e m a n d at or y f or p ati e nt s i n 
t hi s st u d y.  C yt o p e ni a s, m a nif e sti n g a s t hr o m b o c yt o p e ni a a n d n e utr o p e ni a, ar e e x p e ct e d 
t o o c c ur at hi g h er d o s e/ e x p o s ur e l e v el s a n d a p p e ar s t o b e r el at e d t o t o xi cit y o n n or m al 
( n o n-P V) e arl y h e m at o p oi eti c pr o g e nit or s .  Fr e q u e nt m o nit ori n g of h e m at ol o gi c v al u e s 
( c o u nt of bl o o d c ell s, i n cl u di n g diff er e nti al) i s r e q uir e d .  T h e d o s e s pl a n n e d t o b e 
a d mi ni st er e d i n t hi s st u d y ar e l o w er t h a n t h e M T D i n s oli d t u m or p ati e nt s.
B a s e d o n t h e n o n -cli ni c al a n d cli ni c al e vi d e n c e s u p p orti n g a p ot e nti al cli ni c al b e n efit of 
M D M 2 i n hi biti o n i n P V, t h e u n m et m e di c al n e e d, a n d t h e o b s er v e d s af et y pr ofil e of 
M D M 2 i n hi biti o n t o d at e, f urt h er cli ni c al d e v el o p m e nt of i d a s a n utli n i n t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n i s s u p p ort e d.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
3.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
T h e o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 3 .
T a bl e 3 
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
R u x oliti ni b N a iv e P ati e nt s:
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
Pri m ar y
 
T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
i d a s a n utli n m o n ot h er a p y i n p ati e nt s 
wit h H U r e si st a nt/i nt ol er a nt P V a n d 
wit h o ut pri or r u x oliti ni b
e x p os ure: 
- 
F or p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y 
at b a s eli n e u si n g c o m p o sit e 
r e s p o n s e crit eri a 
- 
F or p ati e nt s wit h o ut 
s pl e n o m e g al y at b a s eli n e b y  
H ct c o ntr ol wit h o ut p hl e b ot o m y
- 
F or all p ati e nt s ( wit h a n d wit h o ut 
s pl e n o m e g al y) b y H ct c o ntr ol 
wit h o ut p hl e b ot o m y 

C o m p o sit e r e s p o n s e at W e e k 3 2 f or p ati e nt s 
wit h s pl e n o m e g al y at b a s eli n e ( p er i n cl u si o n 
crit eri a) d efi n e d a s:
- 
H ct c o ntr ol d efi n e d a s pr o t o c ol-s p e cifi e d 
i n eli gi bilit y f or p hl e b ot o my b et w e e n 
W e e k 8- W e e k 3 2 a n d 1 i n st a n c e of 
p hl e b ot o m y eli gi bilit y b et w e e n fir st d o s e a n d 
W e e k 8 
- 
3 5 % r e d u cti o n i n s pl e e n v ol u m e at W e e k 3 2

H ct c o ntr ol i n p ati e nt s wit h o ut s pl e n o m e g al y at 
b a s eli n e a n d i n all p ati e nt s ( wit h a n d wit h o ut 
s pl e n o m e g al y); d efi n e d a s pr ot o c ol -s p e cifi e d 
i n eli gi bilit y f or p hl e b ot o my b et w e e n W e e k 8 –
W e e k 3 2 a n d 1 i n st a n c e of p hl e b ot o m y 
eli gi bilit y b et w e e n fir st d o s e a n d W e e k 8
D efi niti o n of eli gi bilit y f or p hl e b ot o m y:  a H ct of 
4 5 % t h at w a s 3 % hi g h er t h a n b a s eli n e l e v el or a 
H ct of 4 8 %
S e c o n d ar y
 
T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y i n all 
p atie nts ( wit h a n d wit h o ut 
s ple n o me g al y) b y c o m plete 
he m at ol o gi c res p o nse
 
C o m pl et e h e m at ol o gi c r e s p o n s e at W e e k 3 2
C o m pl et e h e m at ol o gi c r e s p o n s e r e q uir e s all of 
t h e f oll o wi n g:
- 
H ct c o ntr ol ( pr ot o c ol -s p e cifi e d i n eli gi bilit y f or 
p hl e b ot o m y b et w e e n W e e k s 8 3 2 a n d 1 
i n st a n c e of p hl e b ot o my eli gi bilit y b et w e e n 
fir st d o s e a n d W e e k 8) ;
- 
W B C
c o u nt 1 0 1 0 9 / L at W ee k 3 2 
assess me nt ; A N D
- 
P L T c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
 
C o m plete he m at ol o gi c re missi o n at res p o nse 
C y cle 1 1 D a y 2 8 defi ne d as p atie nts wit h all of 
t he f oll o wi n g: 
- 
H ct c o ntr ol defi ne d as pr ot o c ol s pe cifie d 
i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n 
Wee k
3 2 assess me nt a n d C y cle 1 1 D a y 2 8
- 
W B C
c o u nt 1 0 1 0 9 / L at C y cle 1 1 D a y 
2 8 assess me nt; A N D
- 
P L T c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
- 
D ur ati o n of c o m plete he m at ol o gi c 
re missi o n res p o nse wit h a d ur a ble 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
res p o n der defi ne d as a s u bje ct i n re missi o n 
at Wee k 3 2 a n d C y cle 1 1 D a y 2 8, as 
defi ne d a b o ve

T o e v al u at e t h e effi c a c y  of 
i d a s a n utli n m o n ot h er a p y b y u si n g 
m o difi e d E L N h e m at ol o gi c r e s p o n s e 
crit eri a ( c o m pl et e a n d p arti al 
r e s p o n s e) i n p ati e nt s wit h b a s eli n e 
s pl e n o m e g al y, p ati e nt s wit h o ut 
b a s eli n e s pl e n o m e g al y a n d i n all 
p ati e nt s irres pe cti ve of s pleen si ze

R e s p o n s e b y u si n g m o difi e d E L N h e m at ol o gi c 
r e s p o n s e crit eri a:  
- 
C o m pl et e r e s p o n s e 
- 
P arti al r e s p o n s e
- 
N R
- 
Pr o gr e s si v e di s e a s e - a s d efi n e d b y i n cr e a s e d 
b o n e m arr o w fi br o si s fr o m b a s eli n e, a n d/ or 
tr a n sf or m ati o n t o M F, M D S or a c ut e l e u k e mi a

D ur ati o n o f r e s p o n s e, i n cl u di n g pr o p orti o n of 
p ati e nt s wit h d ur a bl e r e s p o n s e l a sti n g at l e a st 
1 2 w e e k s ( C y cle 1 1 D a y 2 8) fr o m Wee k 3 2 
( C y cle 8 D a y 2 8) ( H ct c o ntr ol, C H R, E L N 2 0 0 9 
res p o nse a n d c o m p osite res p o nse, if a p pli c a ble)

T o e v al u at e t h e s af et y of i d a s a n utli n 
m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h H U 
r e si st a nt/i nt ol er a nt P V a n d wit h o ut 
pri or r u x oliti ni b e x p os ure

Cli ni c al s af et y l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, 
cli ni c al c h e mi str y , uri n al ysi s, pr e g n a n c y t e sti n g)

I n ci d e n c e, n at ur e a n d s e v erit y of A E s gr a d e d 
a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 4. 0

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of A E s, i n cl u di n g t ar g et e d 
A E s.

E C O G P S, E C G, vit al si g n s

C o n c o mit a nt m e di c ati o n

T o c h ar a ct eri z e t h e p h ar m a c o ki n eti c 
( P K) p ar a m et er s of i d a s a n utli n a n d 
M 4 m et a b olit e i n p ati e nt s wit h H U 
r e si st a nt/i nt ol er a nt P V

C m a x , Ctr o u g h, tm a x , C L, C L/ F, V ds s, A U C, t1/ 2 , a n d 
p ot e nti all y ot h er p ar a m et er s d eri v e d .  

T o e v al u at e t h e eff e ct of tr e at m e nt 
wit h i d a s a n utli n o n t h e s y m p t o m s of 
P V, p h y si c al f u n cti o ni n g,  g e n er al 
h e alt h st at u s/ H R Q o L, a n d c h a n g e i n 
c o n diti o n i n all e nr oll e d p ati e nt s, a s 
w ell a s i n t h o s e wit h a n d wit h o ut 
b a s eli n e s pl e n o m e g al y

M e a n a n d m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o e a c h 
a s s e s s m e nt:
- 
M P N s y m pt o m a s s e s s m e nt f or m t ot al 
s y m p t o m s c or e ( M P N-S A F T S S)
- 
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e 
Q u e sti o n n air e – C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0)

D i stri b uti o n of r e s p o n s e s at e a c h a s s e s s m e nt
a n d a cr oss ti me :
- 
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e s c al e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s:
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
Pri m ar y

T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y:
- 
b y H ct c o ntr ol wit h o ut 
p hle b ot o m y 
 
H ct c o ntr ol is defi ne d as pr ot o c ol -s pe cifie d 
i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n 
Wee k 8- Wee k 3 2 a n d 1 i nst a n ce of p hle b ot o m y 
eli gi bilit y bet wee n first d ose a n d Wee k 8 
Defi niti o n of eli gi bilit y f or p hle b ot o m y: a H ct of 
4 5 % t h at w as 3 % hi g her t h a n b aseli ne le vel or a 
H ct of 4 8 % 
S e c o n d ar y
 
T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y b y 
c o m plete he m at ol o gi c res p o nse
 
C o m plete he m at ol o gi c res p o nse at Wee k 3 2
C o m plete he m at ol o gi c res p o nse re q uires all of 
t he f oll o wi n g:
- 
H ct c o ntr ol ( pr ot o c ol -s pe cifie d i neli gi bilit y 
f or p hle b ot o m y bet wee n Wee ks 83 2 a n d 1 
i nst a n ce of p hle b ot o m y eli gi bilit y bet wee n 
first d ose a n d Wee k 8);
- 
W B C
c o u nt 1 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt; A N D
- 
P L T c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
 
C o m plete he m at ol o gi c re missi o n at res p o nse 
C y cle 1 1 D a y 2 8 defi ne d as p atie nts wit h all of 
t he f oll o wi n g: 
- 
H ct c o ntr ol defi ne d as
pr ot o c ol s pe cifie d 
i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n Wee k 
3 2 assess me nt a n d C y cle 1 1 D a y 2 8
- 
W B C
c o u nt 1 0 1 0 9 / L at C y cle 1 1 D a y 2 8 
assess me nt; A N D
- 
P L T c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L at Wee k 3 2 
assess me nt
 
D ur ati o n of c o m plete he m at ol o gi c re missi o n 
res p o nse wit h a d ur a ble res p o n der defi ne d as a 
s u bje ct i n c o m plete he m at ol o gi c re missi o n at 
Wee k 3 2 a n d C y cle 1 1 D a y 2 8, as defi ne d a b o ve
 
T o e v al u ate t he effi c a c y of 
i d as a n utli n m o n ot her a p y b y usi n g 
m o difie d E L N he m at ol o gi c 
res p o nse criteri a ( c o m plete a n d 
p arti al res p o nse) i n p atie nts  wit h 
b aseli ne s ple n o me g al y, p atie nts 
wit h o ut b aseli ne s ple n o me g al y a n d 
i n all p atie nts irres pe cti ve of 
s plee n si ze
 
Res p o nse b y usi n g m o difie d E L N he m at ol o gi c 
res p o nse criteri a:
- 
C o m plete res p o nse
- 
P arti al res p o nse
- 
N R 
- 
Pr o gressi ve dise a se, as defi ne d b y i n cre ase d 
b o ne m arr o w fi br osis fr o m b aseli ne, a n d/ or 
tr a nsf or m ati o n t o M F, M D S or a c ute 
le u ke mi a
 
D ur ati o n of res p o nse, i n cl u di n g pr o p orti o n of 
p atie nts wit h d ur a ble res p o nse l asti n g at le ast 
1 2 wee ks fr o m Wee k 3 2 ( H ct c o ntr ol, C H R, E L N 
2 0 0 9 res p o nse a n d c o m p osite res p o nse, if 
a p pli c a ble)


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
 T o e v al u ate t he s afet y of i d as a n utli n 
m o n ot her a p y i n p atie nts wit h H U 
resist a nt/i nt oler a nt P V a n d 
r u x oliti ni b resist a nt/i nt oler a nt 
p atie nts
 Cli ni c al s afet y l a b or at or y tests ( he m at ol o g y, 
cli ni c al c he mistr y, uri n al ysis, pre g n a n c y testi n g)
 I n ci de n ce, n at ure a n d se verit y of A Es gr a de d 
a c c or di n g t o t he N CI C T C A E v 4. 0
 I n ci de n ce a n d se verit y of A Es, i n cl u di n g t ar gete d 
A Es.
 E C O G P S, E C G, vit al si g ns
 C o n c o mit a nt me di c ati o n

T o c h ar a cteri ze t he p h ar m a c o ki neti c 
( P K) p ar a meters of i d as a n utli n a n d 
M 4 met a b olite i n p atie nts wit h H U 
resist a nt/i nt oler a nt P V

C m a x , Ct r o u g h, tm a x , C L, C L/ F, V ds s, A U C, t1/ 2 , a n d 
p ote nti all y ot her p ar a meters deri ve d .

T o e v al u ate t he effe ct of tre at me nt 
wit h i d as a n utli n o n t he s y m pt o ms 
of P V, p h ysi c al f u n cti o ni n g,  
ge ner al he alt h st at us/ H R Q o L, a n d 
c h a n ge i n c o n diti o n i n all e nr olle d 
p atie nts, as well as i n t h ose wit h 
a n d wit h o ut b aseli ne s ple n o me g al y

Me a n a n d me a n c h a n ge fr o m b aseli ne t o e a c h 
assess me nt:
- 
M P N s y m pt o m assess me nt f or m t ot al 
s y m pt o m s c ore ( M P N -S A F T S S)
- 
E ur o pe a n Or g a ni z ati o n f or Rese ar c h a n d 
Tre at me nt of C a n cer Q u alit y of Life 
Q uesti o n n aire – C ore 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0)

Distri b uti o n of res p o nses at e a c h assess me nt a n d 
a cr oss ti me:
- 
P atie nt Gl o b al I m pressi o n of C h a n ge s c ale 
All P ati e nt s, Irr e s p e cti v e of Pri or R u x oliti ni b E x p o s ur e :
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s
S e c o n d ar y
T o e v al u ate t he s afet y of i d as a n utli n 
m o n ot her a p y i n p atie nts wit h H U 
resist a nt/i nt oler a nt P V irres pe cti ve of 
r u x oliti ni b e x p os ure ( all p atie nts)

Cli ni c al s afet y l a b or at or y tests ( he m at ol o g y, 
cli ni c al c he mistr y, uri n al ysis, pre g n a n c y testi n g)

I n ci de n ce, n at ure a n d se verit y of A Es gr a de d 
a c c or di n g t o t he N CI C T C A E v 4. 0

I n ci de n ce a n d se verit y of A Es, i n cl u di n g t ar gete d 
A Es

E C O G P S, E C G, vit al si g ns
C o n c o mit a nt me di c ati o n
T erti ar y/ E x pl or at or y

T o a s s e s s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n 
P K e x p o s ur e a n d cli ni c al r e s p o n s e s, 
i n cl u di n g A E s

C o n c e ntr ati o n -ti me pr ofil e s f oll o wi n g 
a d m i ni str ati o n of i d a s a n utli n or d eri v e d 
( or m o d el e d/ si m ul at e d) p ar a m et er s will b e 
c orr el at e d wit h cli ni c al e n d p oi nt s i n cl u di n g P D a n d 
A E s

T o a s s e s s t h e p h ar m a c o d y n a mi c 
eff e ct s of i d a s a n utli n b y s er u m MI C -1 
l e v el s

S er u m MI C -1 pr ofil e (r a w a n d/ or a dj u st e d fr o m 
b a s eli n e a s p er c e nt a g e of c h a n g e)

T o e x pl or e t h e m ol e c ul ar r e s p o n s e t o 
i d a s a n utli n

M ol e c ul ar r e s p o n s e b y p er c e nt r e d u cti o n fr o m 
b a s eli n e i n J A K 2 V 6 1 7 F or J A K e x o n 1 2 all el e 
b ur d e n aft er tr e at m e nt wit h i d a s a n utli n 
(A p p e n di x 2 )


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
O bj e cti v e s
E n d p oi nt s

T o m e a s ur e t h e hi st ol o gi c r e s p o n s e 
( vi a b o n e m arr o w hi st ol o g y)

Hi st ol o gi c r e s p o n s e c h a n g e s i n b o n e m arr o w 
i n cl u di n g hi st o p at h ol o gi c a b n or m aliti e s a n d 
r e d u cti o n i n b a s eli n e r eti c uli n/ c oll a g e n fi br o si s 
(wit h fi br o si s gr a di n g p er E ur o p e a n c o n s e n s u s o n 
gr a di n g b o n e m arr o w fi br o si s a n d d e gr e e of 
c ell ul arit y at W e e k 3 2 [ A p p e n di x 3 ])

N u m b er of p ati e nt s wit h tr a n sf or m ati o n t o 
m y el ofi br o si s, M D S, or a c ut e l e u k e mi a

T o e x pl or e t h e c yt o g e ni c r e s p o n s e 
( c yt o g e n eti c s) t o i d a s a n utli n 
c o m p ar e d t o b a s eli n e

L o s s or g ai n of k ar y ot y pi c a b n or m aliti e s i n 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h i d a s a n utli n

T o e v al u at e p ot e nti al pr e di cti v e, 
p h ar m a c o d y n a mi c a n d r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt bi o m ar k er s f or 
i d a s a n utli n i n P V

C h ar a ct eri z ati o n of pr ot ei n, n u cl ei c a ci d, a n d ot h er 
ti s s u e d eri v e d bi o m ar k er s r el ati n g t o t h e pr o p o s e d 
m e c h a ni s m of a cti o n of i d a s a n utli n a n d r e s p o n s e 
t o tr e at me nt w hi c h m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o, n u cl ei c a ci d-b a s e d a n al y si s of J A K 2 a n d T P 5 3 
m u t ati o n st at u s ( vi a g e n e s e q u e n ci n g) a n d g e n e 
e x pr e s si o n si g n at ur e s

Fl o w c yt o m etr y  of M D M 2 e x pr e s si o n i n C D 3 4 + 
c ell s 

D et er mi n ati o n of a b s ol ut e c o u nt s a n d p er c e nt a g e s 
of m at ur e T, B, a n d N K l y m p h o c yt e p o p ul ati o n s a s 
w ell a s C D 4 + a n d C D 8 + T -c ell s u b s et r ati o s 
A E a d v er s e e v e nt ; A U C ar e a u n d er t h e c ur v e; C L cl e ar a n c e; C L/ F a p p ar e nt cl e ar a n c e; 
C m a x m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n; C tr o u g htr o u g h c o n c e ntr ati o n; E C O G P S E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s; E O R T C Q L Q -C 3 0 E ur o pe a n Or g a ni z ati o n f or Rese ar c h 
a n d Tre at me nt of C a n cer Q u alit y of Life Q uesti o n n aire – C ore 3 0; H ct h e m at o crit ; 
H U h y dr o x y ur e a ; M D M 2m u ri n e d o u bl e mi n ut e 2; M D S m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e; 
M F m y el ofi br o si s; M P N m y l el o pr olif er ati v e n e o pl a s m; M P N -S A F T S S M P N s y m pt o m 
assess me nt f or m t ot al s y m pt o m s c ore; N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; P D pr o gr e s si v e di s e a s e; P GI C P ati e nt Gl o b al 
I m pr e s si o n of C h a n g e ; P K p h ar m a c o ki n eti c ; P V p ol y c yt h e mi a v er a ; H R Q o L he alt h -rel ate d 
q u alit y of lif e; t 1/ 2 eli m i n ati o n h alf-lif e; tm a x ti me of m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d; 
V d s s v ol u m e of di stri b uti o n at st e a d y st at e ; W B C
w hite bl o o d cell .
4.
S T U D Y D E SI G N
4. 1 
O V E R A L L D E SI G N
T hi s i s a n o p e n -l a b el, si n gl e-ar m st u d y of i d a s a n utli n m o n ot h er a p y .  All p ati e nt s m u st b e 
di a g n o s e d wit h P V a c c or di n g t o t h e r e vi s e d 2 0 1 6 WH O crit eri a ( Ar b er et al. 2 0 1 6 ; 
A p p e n di x 4 ) a n d r e si st a nt or i nt ol er a nt t o H U.
T he st u d y will i ncl u de t w o p h ases : i niti al p h ase a n d e x p a nsi o n p h ase.  T he i niti al p h ase 
will assess t he s afet y a n d effic ac y of i d as a n utli n m o n ot her a p y i n r u x oliti ni b n a ive a n d 
r u x oliti ni b-resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, res pecti vel y .  If t he i niti al p h ase s h o ws 
pr o misi n g res ults f or r u x oliti ni b-resist a nt or i nt oler a nt p atie nts , a n e x p a nsi o n p h ase 
wit h t he p ur p ose of re gistr ati o n will be o pe ne d t o f urt her c h ar acteri ze t he effic ac y of 
i d as a n utli n.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I niti al P h a s e of t h e St u d y f or B ot h R u x oliti ni b -N aï v e a n d 
R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s
A p pr o xi m atel y 2 0 effic ac y-e v al u a ble p ati e nt s wit h o ut pri or r u x oliti ni b t h er a p y a n d 
a p pr o xi m atel y 2 0 effic ac y-e v al u a ble p atie nts w h o are resist a nt or i nt oler a nt t o 
r u x oliti ni b ar e e x p e ct e d t o b e e nr oll e d i n t he i niti al p h ase of t he st u d y.  U p t o 2 0 
a d diti o n al effi c a c y-e v al u a ble r u x oliti ni b-n aï ve p ati e nt s m a y b e e nr oll e d i n t he i niti al 
p h ase of t he st u d y f or c o nfir m ati o n of r e s p o n s e, s af et y, a n d/ or P K at t he discreti o n of t he 
S p o ns or ( m a xi m u m o ver all 4 0 effic ac y -e v al u a ble r u x oliti ni b -n aï ve p atie nt s).
All p ati e nt s will r e c ei v e 1 5 0
m g i d a s a n utli n or all y, o n c e d ail y f or fi v e c o n s e c uti v e d a y s 
e v er y 2 8 d a y s ( s e e S e cti o n 4. 3 : D o s e J u stifi c ati o n).  I ntr a-p ati e nt d o s e -e s c al ati o n t o 
2 0 0 m g
d ail y f or 5 d a y s m a y b e p er mitt e d aft er C y cl e 3 f or p ati e nt s w h o d e m o n str at e n o 
H ct c o ntr ol a n d/ or f or p atie nts wit h i n a de q u atel y c o ntr olle d le u k oc yt osis a n d/ or 
t hr o m b oc yt osis i n w hic h t he i n vesti g at or j u d ges t h at better c o ntr ol is i m p ort a nt.  S e e 
S e ct i o n 4. 1. 2 f or d et ail s r e g ar di n g r e vi e w pr o c e s s w hi c h al s o i n cl u d e s r e vi e w of 
i n di vi d u al p ati e nt s af et y a n d l a b or at or y d at a pri or t o an y i ntr a -p ati e nt d o s e e s c al ati o n .
F or r u x oliti ni b -n aï ve p atie nts, t h e pri m ar y e n d p oi nt i s effi c a c y, d efi n e d a s r e s p o n s e at 
W e e k 3 2:
 
H ct c o ntr ol a n d 3 5 % r e d u cti o n i n s pl e e n v ol u m e i n p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y
 
H ct c o ntr ol i n p ati e nt s wit h o ut s pl e n o m e g al y 
 
H ct c o ntr ol i n all p ati e nt s (wit h a n d wit h o ut s pl e n o m e g al y )
T hese e n d p oi nt s (Hct
c o ntr ol a n d c o m p osite res p o nse at Wee k 3 2) h a ve bee n c h o s e n t o 
all o w cr oss -st u d y c o m p ari s o n t o t h e C o m p o sit e R e s p o n s e ( i ncl u di n g H ct c o ntr ol) use d 
i n t h e R E S P O N S E- 1 st u d y of p atie nts wit h s ple n o me g al y a n d t o H ct c o ntr ol use d i n t h e 
R E S P O N S E -2 st u d y of p atie nts wit h o ut s ple n o me g al y (V a n n u c c hi et al. 2 0 1 5 ; 
P a s s a m o nti et al. 2 0 1 7 ).
F or r u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, t he pri m ar y e n d p oi nt is effic ac y, 
defi ne d as res p o nse at Wee k 3 2:
 
Hct c o ntr ol
T here is n o a v ail a ble st a n d ar d t her a p y f or t his p o p ul ati o n .  Hct c o ntr ol is a br o a dl y 
est a blis he d e n d p oi nt i n P V, as m ai nt ai ni n g Hct
c o ntr ol is i m p ort a nt f or re d uci n g 
t hr o m b osis ris k (M arc hi oli et al. 2 0 1 3 ).  T h eref ore, Hct c o ntr ol h as bee n selecte d f or 
pri m ar y e n d p oi nt i n t his p o p ul ati o n .  S plee n v ol u me re d ucti o n h as n ot bee n est a blis he d 
as a n e n d p oi nt f or rele v a nt dise ase -rel ate d e ve nts s uc h as t hr o m b osis or tr a nsf or m ati o n ,
a n d t heref ore , t his is n ot c o nsi dere d i n t he pri m ar y e n d p oi nt defi niti o n i n t his p atie nt 
gr o u p .
N ot e t h at a s s e s s m e nt s e arli er t h a n W e e k 3 2, i. e., aft er C y cl e s 3 a n d 5, m a y e n a bl e 
u n d er st a n di n g of w h et h er i d a s a n utli n -dri v e n effi c a c y i s a p p ar e nt e arli er.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
P ati e nt s will b e tr e at e d a n d a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e S o A ( S e cti o n 1. 2 ) f or u p t o 
2 y e ar s aft er t h e fir st d o s e .
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n S e cti o n 1. 1 .
E x p a n si o n P h a s e f or R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s
F or r u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, a n e x p a nsi o n p h ase wit h i de ntic al 
tre at me nt sc he d ule as t he i niti al p h ase will be o pe ne d at t he S p o ns or’s discreti o n if d at a 
fr o m t he i niti al p h ase of t he st u d y i n dic ate a cle ar si g n al of a p ositi ve be nefit/ris k 
pr ofile, as descri be d i n Secti o n 9. 2. 2 .  T his e x p a nsi o n c o h ort will i ncl u de a p pr o xi m atel y 
4 0 a d diti o n al p atie nts t o f urt her c h ar acteri ze t he effic ac y a n d s afet y of i d as a n utli n i n 
P V p atie nts w h o are r u x oliti ni b -resist a nt or i nt olera nt .
4. 1. 1  
L e n gt h of t h e St u d y
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y f or e a c h p ati e nt will b e u p t o 1 1 2 w e e k s di vi d e d a s 
f oll o w s:
 
S cr e e ni n g P eri o d: u p t o 2 8 d a y s ( 4 w e e k s)
 
Tr e at m e nt P eri o d: D a y 1 C y cl e 1 c o nti n u e s wit h r e p e ati n g tr e at m e nt c y cl e s of 
2 8 d a y s u ntil p ati e nt s di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt or at e n d of st u d y ( E O S; d efi n e d 
a s 2 y e ar s [ 1 0 4 w e e k s ] p o st i niti al d o s e).
 
S af et y f oll o w -u p: u ntil 2 8 d a y s ( 4 w e e k s ) aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or 
u ntil i niti ati o n of a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ( s e e S e cti o n 1. 2
f or s af et y a s s e s s m e nt s at f oll o w u p).
P ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c 2 8 d a y s (7- d a y wi n d o w) aft er t h e l a st d o s e 
of  st u d y m e di c ati o n t o c o m pl et e Fi n al Vi sit a s s e s s m e nt s.  I n t h e e v e nt t h at t h e d e ci si o n 
t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y o c c ur s aft er 2 8 d a y s fr o m t h e l a st d o s e of i d a s a n utli n, e. g., 
d u e t o i nt err u pti o n of i nt e n d e d c y cl e c o nti n u ati o n d u e t o a n A E, t h e n t h e Fi n al Vi sit 
s h o ul d o c c ur o n or a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e d at e of wit h dr a w al .  T h e vi sit at w hi c h a 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s n o res p o nse ( N R ) or P D m a y b e u s e d a s t h e Fi n al Vi sit if 
tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d.
4. 1. 2 
D o s e -E s c al ati o n D e ci si o n Crit eri a
I ntr a-p ati e nt d o s e -e s c al ati o n fr o m 1 5 0 m g t o 2 0 0
m g m a y b e all o w e d at C ycle 4 or 5 f or 
p ati e nt s w h o h a v e d e m o n str at e d a d e q u at e t ol er a bilit y b ut h a ve a l a c k of H ct c o ntr ol or 
i n a de q u atel y c o ntr olle d le u k oc yt osis a n d/ or t hr o m b oc yt osis at t he e n d of C ycle 3.  T h e 
g o al i s t o bri n g t h e s e p ati e nt s t o a better h e m at ol o gi c r e s p o n s e b y e n d of C y cl e 5 t o 
all o w f or a s s e s s m e nt f or d ur a bilit y of r e s p o n s e t hr o u g h W e e k 3 2 .  P K s a m pl e s will b e 
t a k e n fr o m t h e s e d o s e-e s c al at e d p ati e nt s at t h e b e gi n ni n g of C y cl e 4 t o a s s e s s P K 
c h ar a ct eri sti c s at t h e hi g h er d o s e c o m p ar e d t o C y cl e 1.
P ati e nt s wit h pr o gr e s si v e di s e a s e will n ot b e p er mitt e d t o d o s e -e s c al at e a n d t h e p ati e nt 
s h o u l d c o m e off t h e st u d y.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
C o n si d er ati o n f or d o s e -e s c al ati o n will b e b a s e d o n a r e vi e w of p ati e nt d at a, i n cl u di n g b ut 
n ot li mit e d t o, r e s p o n s e a s s e s s m e nt s, l a b or at or y, a n d s af et y d at a .  All i ntr a -p ati e nt 
d o s e -e s c al ati o n d e ci si o n s will b e m a d e i n c o n s ult ati o n wit h t h e I n v e sti g at or a n d 
S p o n s or, i n cl u di n g t h e M e di c al M o nit or a n d S af et y S ci e n c e L e a d er.
4. 2 
S CI E N TI FI C R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
T h e st u d y r ati o n al e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 2. 1 .
4. 2. 1 
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
It h a s pr e vi o u sl y b e e n s h o w n t h at i n pri m ar y h e m at o p oi eti c c ell s fr o m P V p ati e nt s wit h 
J A K 2 V 6 1 7 F m ut ati o n t h at r e d u c e d e x pr e s si o n of p 5 3 o c c ur s a s a r e s ult of i n cr e a s e d L A 
a ut o a nti g e n e x pr e s si o n l e a di n g t o i n cr e a s e d tr a n sl ati o n of M D M 2 ( N a k at a k e et al. 2 0 1 2 ).  
It w o ul d a p p e ar t h at J A K 2 V 6 1 7 F i n d u c e s t hi s ri b o n u cl e o pr ot ei n a n d f urt h er m or e, L A 
pr ot ei n e x pr e s si o n c a n b e d o w n -r e g ul at e d b y i n vitr o J A K 2 i n hi bit or tr e at m e nt.  L u et al. 
d e m o n str at e d i n cr e a s e d M D M 2 e x pr e s si o n a n d r e d u c e d p 5 3 l e v el s i n P V p ati e nt s’ 
J A K 2 V 6 1 7 F -p o siti v e C D 3 4 + c ell s ( L u et al. 2 0 1 2 ).  N utli n -3, a s m all m ol e c ul e a nt a g o ni st 
of  MD M 2, w a s s h o w n t o i n hi bit t h e pr olif er ati o n of P V C D 3 4 + c ell s t hr o u g h i n cr e a s e d 
p 5 3 -m e di at e d a p o pt o si s ( L u et al. 2 0 1 2 , L u et al. 2 0 1 4 ).  T h u s, t h e u s e of i d a s a n utli n 
w o ul d b e a nti ci p at e d t o e n h a n c e p 5 3 a cti vit y b y diff er e nt m e c h a ni s m s a n d pr e s e nt s a 
n o v el a p pr o a c h t o t h e tr e at m e nt of P V.
P ati e nt s wit h P V w h o r e q uir e c yt or e d u cti v e t h er a p y b e c a u s e of ri s k f e at ur e s or 
i n cr e a si n g p hl e b ot o m y n e e d s h a v e p o or er s ur vi v al.  A s pr e vi o u sl y n ot e d, P V p ati e nt s 
c a n e x p eri e n c e s y m pt o m s s u c h a s f ati g u e, pr urit u s, t hr o m b oti c c o m pli c ati o n s ( str o k e, 
m y o c ar di al i nf ar cti o n, et c.) a n d s o m e p ati e nt s will h a v e tr a n sf or m ati o n of t h eir di s e a s e t o 
M F, M D S or A M L .
R e si st a n c e or i nt ol er a n c e t o H U, a s d efi n e d b y t h e m o difi e d E L N  crit eri a (B ar o si et al. 
2 0 1 0 ) w a s f o u n d t o o c c ur i n 1 1 % a n d 1 3 % of p ati e nt s wit h P V, r e s p e cti v el y. R e si st a n c e 
t o H U w a s a s s o ci at e d wit h hi g h er ri s k of d e at h ( h a z ar d r ati o [ H R] 5. 6; 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al [ CI] 2. 7 %1 1. 9 %; p 0. 0 0 1) a n d tr a n sf or m ati o n ( H R 6. 8; 9 5 % CI 3. 0 % 1 5. 4 %; 
p 0. 0 0 1) .
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 2. 2. 1 , p ati e nt s wit h P V w h o ar e r e si st a nt or i nt ol er a nt t o H U 
h a v e f e w t h er a p e uti c o pti o n s a n d t h er e i s a n e e d f or i m pr o v e d s e c o n d-li n e tr e at m e nt s f or 
t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.
T h er ef or e, t h e H U -r e si st a nt or i nt ol er a nt p o p ul ati o n i s a n a p pr o pri at e p o p ul ati o n f or t h e 
cli ni c al t e sti n g of M D M 2 a nt a g o ni st s.
P atie nts w h o are resist a nt or i nt oler a nt t o sec o n d -li ne r u x oliti ni b tre at me nt h a ve 
li mite d tre at me nt o pti o ns a n d re prese nt a hi g h u n met me dic al nee d .  A b o ut o ne -t hir d of 
p atie nts disc o nti n ue d r u x oliti ni b tre at me nt o ver 5 ye ars i n t he  r u x oliti ni b R E S P O N S E 
tri al (Kil a dji a n et al. 2 0 1 8 ).  I n t his sit u ati o n, t here is n o st a n d ar d of c are a v ail a ble f or 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
t hese p atie nts t o m ai nt ai n Hct c o ntr ol a n d/ or he m at ol o gic re missi o n, w hic h e x p oses t his 
s u b gr o u p t o ris k of P V c o m pl ic ati o ns s uc h as t hr o m b osis.  B ase d o n t he k n o w n 
mec h a nis m of acti o n of i d as a n utli n, p atie nts w h o are resist a nt or i nt oler a nt t o 
r u x oliti ni b m a y deri ve cli nic al be nefit fr o m i d as a n utli n tre at me nt.
4. 2. 2 
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
MI C- 1 ( m a cr o p h a g e i n hi bit or y c yt o ki n e 1) i s a s e cr et or y pr ot ei n t h at i s str o n gl y 
u pr e g ul at e d b y a cti v at e d p 5 3, a n d c a n b e d et e ct e d i n t h e bl o o d of p ati e nt s tr e at e d wit h 
i d a s a n utli n a s d e m o n str at e d i n t h e s oli d t u m or st u d y, N P 2 7 8 7 2 , a n d t h e A M L st u d y, 
N P 2 8 6 7 9 ( s e e I d a s a n utli n I B).  MI C- 1 l e v el s c a n b e d et er mi n e d b y a s e n siti v e E LI S A 
t e st a n d s er v e a s a s er u m bi o m ar k er f or p 5 3 a cti v ati o n, t h e i nt e n d e d m e c h a ni s m of 
a cti o n.
Bl o o d s a m pl e s will b e t e st e d f or t h e m ol e c ul ar st at u s of J A K 2 .  N u cl ei c a ci d -b a s e d 
m o nit ori n g of J A K 2 m ut ati o n st at u s will b e p erf or m e d a s a m e a n s of e x a mi ni n g c h a n g e s 
i n di s e a s e b ur d e n b y m ut ati o n al all el e m o nit ori n g.  M o nit ori n g of J A K 2 m ut ati o n al all eli c 
b ur d e n i s a n i m p ort a nt c o m p o n e nt t o m e a s ur e p h ar m a c o d y n a mi c r e s p o n s e i n P V 
p ati e nt s .  T h e e x p e ct e d pr e v al e n c e of T P 5 3 m ut ati o n i s l o w i n P V p ati e nt s ( 2 % 3 %) a n d 
will b e t e st e d at b a s eli n e .  A d diti o n al a s s e s s m e nt of T P 5 3 m ut ati o n st at u s m a y b e 
p erf or m e d at pr o gr e s si o n t o i n v e sti g at e w h et h er e xt e n d e d a d mi ni str ati o n of i d a s a n utli n 
dri v e s a n e m er g e n c e of T P 5 3 m ut ati o n.
M D M 2 pr ot ei n e x pr e s si o n i n m y el oi d c ell s will b e a s s e s s e d a s a n e x p l or at or y bi o m ar k er 
pr e di cti v e of r e s p o n s e .  U n d er st a n di n g w h et h er el e v at e d M D M 2 pr ot ei n i s a pr e di cti v e 
bi o m ar k er of i d a s a n utli n a cti vit y m a y al s o h a v e di a g n o sti c utilit y .
U n d er st a n di n g t h e eff e ct s of i d a s a n utli n o n P V p ati e nt i m m u n e c ell c o nt e xt will b e 
a s s e s s e d b y T B N K p a n el t e sti n g .  T o w ar d s t hi s u n d er st a n di n g, a b s ol ut e c o u nt s a n d 
p er c e nt a g e s of m at ur e T, B, a n d N K l y m p h o c yt e p o p ul ati o n s a s w ell a s C D 4 + a n d C D 8 + 
T- c ell s u b s et r ati o s i n h u m a n p eri p h er al bl o o d i n r e s p o n s e t o tr e at m e nt will b e a s s e s s e d.
4. 2. 3 
R at i o n al e f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s
P atie nts wit h P V ofte n e x perie nce a v ariet y of s y m pt o ms, m ost c o m m o nl y i ncl u di n g, 
b ut n ot li mite d t o f ati g ue a n d itc hi n g ( Stei n et al. 2 0 1 4 ), w hic h c a n c o ntri b ute t o 
c o nsi der a ble b ur de n o n t heir he alt h -rel ate d q u alit y of life ( H R Q o L) (A belss o n et al. 
2 0 1 3 ), a n d ulti m atel y i m p act f u ncti o ni n g a n d d ail y li vi n g (Sc her ber et al. 2 0 1 0 ).  Si nce 
P V p atie nts e x perie nce c o nsi der a ble b ur de n, c ollecti n g i nf or m ati o n o n t he p atie nt 
e x perie nce d uri n g tre at me nt is i m p ort a nt t o be a ble t o c o m pre he nsi vel y q u a ntif y 
tre at me nt be nefit.
I n or der t o better u n derst a n d tre at me nt c h ar acteristics a n d effects, i nf or m ati o n fr o m 
t he p atie nt pers pecti ve o n dise ase a n d tre at me nt-rel ate d s y m pt o ms, f u ncti o ni n g, a n d 
H R Q o L will be c ollec te d t hr o u g h t he i ncl usi o n of cli nic al o utc o me assess me nt ( C O A)
me as ures , all o wi n g a better u n derst a n di n g of t he p atie nt e x perie nce.  I n t his st u d y, t he 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
f oll o wi n g C O As will be a d mi nistere d:  M P N-S A F T S S, E O R T C Q L Q -C 3 0, a n d P GI C.  
A d diti o n al det ails a b o ut t h ese C O As are pr o vi de d i n Secti o n 8. 1. 2 .
4. 3 
D O S E J U S TI FI C A TI O N
D uri n g P h a s e 1 d e v el o p m e nt, t w o f or m ul ati o n s w er e t e st e d: mi cr o pr e ci pit at e d
b ul k 
p o w d er ( M B P) a n d s pr a y -dri e d p o w d er ( S D P); t h e r el ati v e bi o a v ail a bilit y of S D P t o M B P 
i s a p pr o xi m at el y 2.  F or cl arit y, t h e d o s e s of M B P t e st e d h a v e b e e n r e -d e si g n at e d t o 
S D P e q ui v al e nt ( S D P e q) i n t hi s s e cti o n.
S er u m l e v el s of m a cr o p h a g e i n hi bit or y c yt o ki n e ( MI C -1), a s e cr et e d pr ot ei n t h at i s 
str o n gl y i n d u c e d b y a cti v at e d p 5 3, h a v e b e e n u s e d t o a s s e s s p h ar m a c o d y n a mi c eff e ct s 
of  i d a s a n utli n i n P h a s e 1 st u di e s N P 2 7 8 7 2 a n d N P 2 8 6 7 9 ( s e e I d a s a n utli n I B).  A n al y si s 
of  p ati e nt s o n 5 0 t o 4 0 0 m g ( S D P e q) d ail y 5 d a y s i d a s a n utli n s h o w e d t h at t h e 
mi ni m u m l e v el f or p 5 3 i n d u cti o n o c c ur s at a d o s e of 5 0
m g ( S D P e q)/ d a y or a 
c or r e s p o n di n g pl a s m a l e v el of 5 0 0 n g/ m L of i d a s a n utli n .  I n c o m p ari s o n, a w e e kl y d o si n g 
s c h e d ul e h a d a l e s s pr o n o u n c e d eff e ct o n MI C - 1.
A c o m p ari s o n of MI C -1 el e v ati o n b et w e e n t h e i d a s a n utli n d o si n g s c h e d ul e s 
d e m o n str at e d li mit e d a bilit y t o a cti v at e p 5 3 wit h t h e w e e kl y s c h e d ul e.  T h e d ail y 3 d a y s 
d o s e r e gi m e n di d n ot a c hi e v e st e a d y -st at e e x p o s ur e, di s pl a y e d s h ort er d ur ati o n f or S D 
( m e di a n 5 7 a n d 1 0 3 d a y s f or d ail y 3- d a y a n d d ail y 5- d a y s c h e d ul e s, r e s p e cti v el y), a n d 
di d n ot all e vi at e t hr o m b o c yt o p e ni a .  T h er ef or e, t h e d ail y 5- d a y s c h e d ul e w a s c h o s e n a s 
o pti m al f or f ut ur e cli ni c al tri al s.
I n a st u d y of i d a s a n utli n-tr e at e d p ati e nt s wit h s oli d t u m or s, N P 2 7 8 7 2, t h e 5-d a y s c h e d ul e 
M T D w a s d et er mi n e d t o b e 2 5 0 m g ( S D P e q) Q D, i n a 2 8 -d a y c y cl e .  T hr o m b o c yt o p e ni a, 
n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a a n d di arr h e a w er e d o s e -li miti n g t o xi citi e s ( D L T s).  P K 
a n d s af et y d at a s h o w e d t h at t h er e w a s a n a p p ar e nt p h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c 
r el ati o n s hi p b et w e e n a n A U C p er c y cl e a n d C y cl e 1 pl at el et n a dir .  I n t h e A M L st u d y, 
N P 2 8 6 7 9, a pr ot o c ol -d ef i n e d M T D, wit h or wit h o ut c o n c o mit a nt 1 g/ m 2 c yt ar a bi n e, w a s 
n ot a c hi e v e d .  I n st e a d, 3 0 0
m g ( S D P e q) BI D f or 5 d a y s i n a 2 8 -d a y c y cl e w a s 
d et er mi n e d t o b e t h e m a xi m u m t ol er a bl e t hr e s h ol d b a s e d o n GI t ol er a bilit y .
It i s i m p ort ant t o n ot e t h at t h e b o n e m arr o w of P V p ati e nt s i s m or e si mil ar t o s oli d t u m or 
t h a n A M L p ati e nt s; t h er ef or e t h e l o w er s oli d t u m or M T D ( 2 5 0 m g S D P e q) d ail y 5 d a y s 
i s c o n si d er e d m or e r el e v a nt a s r ef er e n c e f or P V p ati e nt s.  T h e d e sir a bl e o ut c o m e f or P V 
w o ul d b e t o utili z e a t ol er at e d d o s e (l o w er t h a n t h e s oli d t u m or M T D) n e e d e d f or p 5 3 
i n d u cti o n a s d e m o n str at e d b y MI C-1 (i. e., 1 5 0 m g) utili zi n g t h e 5- d a y s c h e d ul e wit h t h e 
g o al of pr ef er e nti all y t ar g eti n g M D M 2 -a d di ct e d C D 3 4 + P V c ell s a n d w hil e at t h e s a m e 
ti me s p ari n g p ati e nt s t h e c yt o p e ni c si d e -eff e ct s a s s o ci at e d wit h hi g h er e x p o s ur e s .  
I d a s a n utli n m o n ot h er a p y d o s e s at a l e v el e q u al t o 1 5 0 m g d ail y 5 d a y s i s pr oj e ct e d t o 
b e a s s o ci at e d wit h a t ol er a bl e s af et y pr ofil e a n d a p p e ar s s uit a bl e f or pr ol o n g e d 
tr e at me nt of P V p ati e nt s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I n a n I n v e sti g at or-l e d, o p e n-l a b el P h a s e I st u d y of si n gl e a g e nt or al i d a s a n utli n i n 
p ati e nt s wit h P V a n d E T, i d a s a n utli n h a s b e e n t e st e d at 1 0 0 m g a n d 1 5 0
m g S D P 
d ail y 5 d a y s .  T h u s f ar, t h e s e l o w er d o s e s, w hi c h ar e l o w er t h a n t h e M T D i d e ntifi e d i n 
s oli d t u m or or A M L p ati e nt s, h a v e s h o w n cli ni c al effi c a c y a n d ar e t ol er at e d i n t h e P V 
p ati e nt p o p ul ati o n.
I n t hi s P h a s e II st u d y, i ntr a-p ati e nt d o s e -e s c al ati o n fr o m 1 5 0 m g t o 2 0 0
m g m a y b e 
c o n si d er e d at C ycle 4 f or p ati e nt s w h o h a v e a l a c k of H ct c o ntr ol or w h o h a ve 
i n a de q u atel y c o ntr olle d le u k oc yt osis a n d/ or t hr o m b oc yt osis at e n d of C y cl e 3 .  N ot e t h at
d u e t o t h e M T D at 2 5 0 m g, i ntr a -p ati e nt d o s e e s c al ati o n will b e li mit e d t o 2 0 0 m g t o 
b al a n c e t h e p ot e nti al f or i m pr o vi n g a p ati e nt r e s p o n s e wit h hi g h er e x p o s ur e wit h t h e 
p ot e nti al f or i n cr e a s e d si d e eff e ct s .  T h e g o al i s t o o pti mi z e t h e r e s p o n s e b y t h e e n d of 
C y cl e 5 i n or d er t o a s s e s s 1 2 -w e e k r e s p o n s e d ur ati o n b y W e e k 3 2 .  P K a n d MI C -1 
s a m pl e s will b e t a k e n at t h e b e gi n ni n g of C y cl e 4 fr o m t h e s e d o s e -e s c al at e d p ati e nt s t o 
c o nfir m i n cr e a s e d e x p o s ur e a n d p 5 3 p at h w a y i n d u cti o n wit h d o s e i n cr e a s e a s c o m p ar e d 
t o C y cl e 1 ( S e cti o n 4. 1. 2 ).
F urt h er d et ail s ar e pr o vi d e d i n t h e I d a s a n utli n I B.
4. 4 
E N D O F S T U D Y D E FI NI T I O N
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st d at a p oi nt fr o m t h e l a st p ati e nt
i s r e c ei v e d, u p t o 2 8 d a y s p o st fi n al d o s e.
T h e e n d of st u d y f or e a c h p ati e nt i s d efi n e d a s 2 y e ar s p o st i niti al d o s e ( s e e 
S e cti o n 4. 1. 1 ).
D u e t o t h e e x pl or at or y n at ur e of t hi s cli ni c al st u d y, t h e S p o n s or m a y r e vi e w t h e d at a at 
v ari o u s ti m e p oi nt s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y a n d it s c o n d u ct c a n b e di s c o nti n u e d at 
a n y ti m e at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 9. 5 ).
5.
S T U D Y P O P U L A TI O N
T h e st u d y p o p ul ati o n r ati o n al e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 2. 1 .
T h e p ati e nt s i n t hi s st u d y m u st b e a d ult s ol d er t h a n 1 8 y e ar s of a g e wit h P V a s 
di a g n o s e d b y 2 0 1 6 W H O  crit eri a (Ar b er et al. 2 0 1 6 ; A p p e n di x 4 ).  A d diti o n all y, t h e 
p ati e nt s m u st b e H U i nt ol er a nt or r e si st a nt a s d efi n e d b y E L N crit eri a li st e d i n 
A p p e n di x 1 . 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
Pr o s p e cti v e a p pr o v al of p r ot o c ol d e vi ati o n s fr o m r e cr uit m e nt a n d e nr oll m e nt crit eri a, al s o 
k n o w n a s pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s, are n ot p er mitt e d.
5. 1 
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s ar e eli gi bl e t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y o nl y if all of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
I nf or m e d C o n s e nt
1. 
A bilit y t o u n d er st a n d a n d willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d 
c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol a c c or di n g t o I C H a n d l o c al r e g ul ati o n s.
A g e
2. 
A d ult s 1 8 y e ar s of a g e
T y p e of P ati e nt s a n d Di s e a s e C h ar a ct eri sti c s
3. 
T h er e m u st b e d o c u m e nt ati o n t h at t h e p ati e nt h a s m et t h e r e vi s e d 2 0 1 6 W H O 
crit eri a f or t h e di a g n o si s of p ol y c yt h e mi a v er a ( Ar b er et al. 2 0 1 6 ; A p p e n di x 4 ).  
Di a g n o si s r e q uir e s t h e pr e s e n c e of all t hr e e m aj or crit eri a, or t h e fir st t w o m aj or 
crit eri a a n d t h e mi n or crit eri o n .  T o v e rif y t h at t h e crit eri a h a v e b e e n m et, a p pr o pri at e 
l a b or at or y or p at h ol o g y r e p ort s m u st b e s u b mitt e d d uri n g s cr e e ni n g d e m o n str ati n g 
t h at t h e p ati e nt h a s d o c u m e nt ati o n of t h e s e di a g n o sti c crit eri a .  T h e s e r e p ort s d o n ot 
h a v e t o e x a ctl y c oi n ci d e wit h t h e ori g i n al d at e of di a g n o si s.
 
M aj or Crit eri a:
a) 
H e m o gl o bi n 1 6. 5 g/ d L i n m e n, 1 6. 0 g/ d L i n w o m e n O R H ct 4 9 % i n 
m e n, 4 8 % i n w o m e n, O R ot h er e vi d e n c e of i n cr e a s e d r e d c ell m a s s.
b) 
B o n e m arr o w bi o p s y s h o wi n g h y p er c ell ul arit y f or a g e wit h trili n e a g e gr o wt h 
( p a n m y el o si s) i n cl u di n g pr o mi n e nt er yt hr oi d, gr a n ul o c yti c a n d 
m e g a k ar y o c yti c pr olif er ati o n wit h pl e o m or p hi c, m at ur e m e g a k ar y o c yt e s 
( diff er e n c e s i n si z e).
c) 
Pr e s e n c e of J A K 2 V 6 1 7 F or J A K 2 e x o n 1 2 m ut ati o n.
 
Mi n or Crit eri a:
– 
S er u m er yt hr o p oi eti n l e v el b el o w t h e r ef er e n c e r a n g e f or n or m al.
N O T E: M aj or crit eri o n n u m b er b) m a y n ot b e r e q uir e d i n c a s e s wit h s u st ai n e d 
a b s ol ut e er yt hr o c yt o si s: h e m o gl o bi n l e v el s 1 8. 5 g/ d L i n m e n ( H ct, 5 5. 5 %) 
or 1 6. 5 g/ d L i n w o m e n ( H ct, 4 9. 5 %) if m aj or crit eri o n c) a n d t h e mi n or cri t eri o n 
ar e pr e s e nt.
4. 
H ct at s cr e e ni n g a n d i niti ati o n of i d a s a n utli n 4 0 %
5. 
P hl e b ot o m y -d e p e n d e nt p ati e nt s wit h s pl e n o m e g al y b y m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) or c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) i m a gi n g (4 5 0 c m 3 ) or wit h o ut 
s pl e n o m e g al y ( 4 5 0 c m 3 or pri or s pl e n e ct o m y) .
P hl e b ot o m y d e p e n d e n c e i s d efi n e d a s at l e a st o n e p hl e b ot o m y wit hi n 1 6 w e e k s 
b ef or e s cr e e ni n g.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
6. 
R e si st a n c e t o/i nt ol er a n c e t o h y dr o x y ur e a a c c or di n g t o m o difi e d E L N crit eri a 
(B ar o si et al. 2 0 1 0 ):
 
R e si st a n c e t o H U i s d efi n e d at a d o s e 2 g/ d a y or a m a xi m u m t ol er at e d 
d o s e 2 g/ d a y r e s ulti n g i n at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:
– 
N e e d f or p hl e b ot o m y t o m ai nt ai n H ct 4 5 % aft er 3 m o nt h s of H U.
– 
Pl at el et ( P L T) c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L a n d w hit e bl o o d c ell ( WB C) 
c o u nt 1 0 1 0 9 / L aft er 3 m o nt h s of H U.
– 
F ail ur e t o r e d u c e s pl e n o m e g al y e xt e n di n g 1 0 c m b el o w t h e c o st al m ar gi n 
b y 5 0 %, a s m e a s ur e d b y p al p ati o n aft er 3 m o nt h s of H U.
 
I nt ol er a n c e t o H U i s d efi n e d a s at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:
– 
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) 1. 0 1 0 9/ L.
– 
P L T c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L or h e m o gl o bi n 1 0 0 g/ L (i. e., 1 0 g/ d L) at t h e l o w e st 
d o s e of H U r e q uir e d t o a c hi e v e a r e s p o n s e.
– 
Pr e s e n c e of l e g ul c er s or ot h er u n a c c e pt a bl e H U -r el at e d n o n -h e m at ol o gi c
t o xi citi e s ( s u c h a s m u c o c ut a n e o u s m a nif e st ati o n s, GI s y m pt o m s, 
p n e u m o niti s, or f e v er at a n y d o s e of H U).
F or p atie nts pre vi o usl y e x p ose d t o r u x oliti ni b, i ncl usi o n re q uires t he f oll o wi n g i n 
a d diti o n t o pre vi o us tre at me nt f or m yel o pr olifer ati ve dis or der with H U :
 
T her a p y resist a nt P V after at le ast 6 m o nt hs of tre at me nt wit h r u x oliti ni b, 
defi ne d b y at le ast o ne of f oll o wi n g:
– 
Nee d f or p hle b ot o m y t o ac hie ve Hct
4 5 %, at le ast t w o o ver 6 m o nt hs
– 
U nc o ntr olle d le u k oc yt osis ( W B C
c o u nt 1 0 1 0 9 / L)
– 
U n c o ntr olle d t hr o m b o c yt osis (P L T c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L)
– 
F ail ure t o ac hie ve a 5 0 % re d ucti o n i n p al p a ble s ple n o me g al y me as uri n g 
5 c m fr o m t he left c ost al m ar gi n or f ail ure t o bec o me n o n -p al p a ble i n 
p al p a ble s ple n o me g al y me as uri n g 0 5 c m 
– 
I n a de q u atel y c o ntr olle d dise ase-rel ate d s y m pt o ms (e. g., pr urit us, 
he a d ac he, ni g ht s we ats, e xcl u di n g f ati g ue) after e xcl u di n g ot her c a uses
 
R u x oliti ni b i nt oler a nce defi ne d as at le ast o ne of f oll o wi n g at l o west d ose of 
r u x oliti ni b t o ac hie ve a de q u ate res p o nse:
– 
C yt o pe ni a defi ne d as o ne or m ore of t he f oll o wi n g:
Ne utr o pe ni a, A N C 1. 0 1 0 9 / L
T hr o m b oc yt o pe ni a, P L T c o u nt 1 0 0 1 0 9 / L
A ne mi a, he m o gl o bi n 1 0 g/ d L 
– 
Life t hre ate ni n g i nfecti o ns dee me d ass oci ate d wit h r u x oliti ni b or ot her 
i nfecti o ns c o m plic ati o ns p ossi bl y ass oci ate d wit h r u x oliti ni b (s hi n gles, 
T B, he p atitis re acti v ati o n) at a n y ti me d uri n g st u d y tre at me nt


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
– 
N o n -mel a n o m a s ki n c a ncer (rec urre nce of or m ulti ple) at a n y ti me d uri n g 
st u d y tre at me nt
7. 
A d verse e ve nts li kel y c a use d b y r u x oliti ni b ( assess me nt of atte n di n g p h ysici a n) 
a n d t h at is of a se verit y t h at precl u des f urt her tre at me nt wit h r u x oliti ni b ( as per 
j u d g me nt of t he atte n di n g p h ysici a n a n d t he p atie nt)
8. 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e st at u s of 0 t o 1.
9. 
P ati e nt s m u st b e willi n g t o s u b mit t h e bl o o d s a m pli n g a n d b o n e m arr o w s a m pli n g f or 
t h e P K a n d p h ar m a c o d y n a mi c a n al y s e s a n d e x pl or at or y bi o m ar k er s.
1 0.
A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n a s s e s s e d b y:
 
S er u m t ot al bilir u bi n 2 m g / d L, u nl e s s r e s ulti n g fr o m h e m ol y si s or k n o w n Gil b ert’ s 
di s e a s e.
 
A S T/ A L T 2. 5 i n stit uti o n al U L N.
1 1.
A d e q u at e r e n al f u n cti o n a s s e s s e d b y s er u m cr e ati ni n e wit hi n r ef er e n c e l a b n or m al 
li mit s O R cr e ati ni n e cl e ar a n c e5 0 m L/ mi n c al c ul at e d b y t h e C o c k cr oft G a ult 
f or m ul a (A p p e n di x 5 ).
1 2.
P ati e nt s m u st m e et al l of t h e g e n er al i n cl u si o n crit eri a li st e d a b o v e pri or t o d o si n g o n 
C y cl e 1, D a y 1 (i n cl u di n g E C O G a n d l a b s c h e c k e d f oll o wi n g i niti al s cr e e ni n g 
eli gi bilit y v erifi c ati o n) w h e n s cr e e ni n g p erf or m e d 7 2 h o ur s fr o m st art of tr e at m e nt.
1 3.
A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol pr o c e d ur e s, i n cl u di n g 
cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt ( C O A) m e a s ur e s.
C o ntr a c e pti o n
1 4.
M a l e a n d/ or f e m al e p ati e nt s
a) 
M a l e Pati e nt :
A gr e e m e nt t o u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m 
d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, 
m e n m u st u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 9 0
d a y s 
af t er t h e l a st d os e of i d a s a n utli n .  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g 
t hi s s a m e p eri o d.
b) 
F e m al e P ati e nt s:
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o  u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s 
t h at r e s ult i n a f ail ur e r at e of1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 
at l e a st 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of i d a s a n utli n.
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s 
p o st -m e n ar c h e al , h a s n ot r e a c h e d a p o st -m e n o p a u s al
st at e ( at l e a st 
1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n 
m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s 
a n d/ or ut er u s).
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n ; m al e st erili z ati o n ; e st a bli s h e d, pr o p er u s e of h or m o n al


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s;
a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.
5. 2 
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
M e di c al C o n diti o n s
1. 
M e et s t h e crit eri a f or p o st
P V M F a s d efi n e d b y t h e I nt er n ati o n al W or ki n g 
Gr o u p -M y el o pr olif er ati v e N e o pl a s m s R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt (I W G -M R T).
2. 
Bl a st p h a s e di s e a s e ( 2 0 % bl a st s i n t h e m arr o w or p eri p h er al bl o o d).
3. 
Cli ni c all y -si g nifi c a nt t hr o m b o si s wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g.
Pri or/ C o n c o mit a nt T h er a p y
4. 
P ati e nt s w h o m u st r e c ei v e C Y P 2 C 8 i n hi bit or s, s u b str at e s a n d i n d u c er s, str o n g 
C Y P 3 A 4 i n d u c er s, or O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s w hil e o n st u d y .  T h e s e m u st b e 
di s c o nti n u e d 7 d a y s (i n hi bit or s a n d s u b str at e s) or 1 4 d a y s (i n d u c er s) pri or t o st art of
st u d y m e di c ati o n.
 
Tr e at m e nt wit h t h e f oll o wi n g a g e nt s wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of 
i d a s a n utli n:
– 
C Y P 2 C 8 i n hi bit or s s u c h a s g e mfi br o zil ( al s o a U G T 1 A 3 i n hi bit or)
– 
C Y P 2 C 8 s u b str at e s s u c h a s r e p a gli ni d e
– 
O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s s u c h a s st ati n dr u g s
 
Tr e at m e nt wit h t h e f oll o wi n g a g e nt s wit hi n 1 4 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of 
i d a s a n utli n:
– 
Str o n g C Y P 3 A i n d u c er s s u c h a s rif a m pi n ( al s o a C Y P 2 C 8 i n d u c er) a n d 
c ar b a m a z e pi n e
 
C hr o ni c u s e of C Y P 2 C 8 or O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s d uri n g tr e at m e nt wit h 
i d a s a n utli n i s pr ohi bit e d.
5. 
P ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h M D M 2 a nt a g o ni st t h er a pi e s or p ati e nt s r e c ei vi n g 
i nt erf er o n-al p h a, a n a gr eli d e, or r u x oliti ni b wit hi n 2 8 d a y s or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s 
s h ort er), or H U wit hi n 1 d a y, or p ati e nt s r e c ei vi n g a n y ot h er c yt or e d u cti v e or 
i n v e sti g ati o n al a g e nt s wit hi n 2 8 d a y s or 5 h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s s h ort er) of i niti al 
d o s e .  A s piri n i s p er mitt e d p er tr e at m e nt g ui d eli n e s f or P V u nl e s s m e di c all y 
c o ntr ai n di c at e d .
Ot h er E x cl u si o n s
6. 
P ati e nt s wit h e vi d e n c e of el e ctr ol yt e i m b al a n c e s u c h a s h y p o k al e mi a, h y p er k al e mi a, 
h y p o c al c e mi a, h y p er c al c e mi a, h y p o m a g n e s e mi a, a n d h y p er m a g n e s e mi a of 
Gr a d e 1 i nt e n sit y, a s p er N CI C T C A E, v er si o n 4. 0 pri or t o d o si n g o n C y cl e 1 
D a y 1 .  Tr e at m e nt f or c orr e cti o n of el e ctr ol yt e i m b al a n c e s i s p er mitt e d t o m e et 
eli gi bilit y.
7. 
N e utr o p hil c o u nt 1. 5 1 0 9 / L pri or t o d o si n g o n C y cl e 1 D a y 1.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 
P L T c o u nt 1 5 0 1 0 9 / L pri or t o d o si n g o n C y cl e 1 D a y 1.
9. 
W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or br e a stf e e di n g.
1 0.
O n g oi n g s eri o u s n o n -h e ali n g w o u n d, ul c er, or b o n e fr a ct ur e.
1 1.
Hi st or y of m aj or or g a n tr a n s pl a nt.
1 2.
U n c o ntr oll e d i nt er c urr e nt ill n e s s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o h e p atiti s, c o n c urr e nt 
m ali g n a n c y
t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, 
h e p atiti s A, B, a n d C , h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V)-p o siti v e, o n g oi n g or 
a cti v e i nf e cti o n, cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di a c di s e a s e ( N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n 
Cl a s s III or I V), s y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art f ail ur e, u n st a bl e a n gi n a p e ct ori s, 
v e ntri c ul ar arr h yt h mi a, or p s y c hi atri c ill n e s s/ s o ci al sit u ati o n s t h at w o ul d li mit 
c o m pli a n c e wit h st u d y r e q uir e m e nt s.
C o n c urr e nt m ali g n a n c y e x c e pti o n s i n cl u d e: C ur ati v el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of 
t h e c er vi x, g o o d-pr o g n o si s d u ct al c ar ci n o m a i n sit u of t h e br e a st, b a s al- or 
s q u a m o u s - cell s ki n c a n c er, St a g e I m el a n o m a, or l o w-gr a d e, e arl y -st a g e l o c ali z e d 
pr o st at e c a n c er .  A n y pr e vi o u sl y tr e at e d e arl y -st a g e n o n -h e m at ol o gi c al m ali g n a n c y 
t h at h a s b e e n i n r e mi s si o n f or at l e a st 2 y e ar s i s al s o p er mitt e d.
1 3.
P ati e nt s wit h a cti v e GI c o n diti o n s ( Cr o h n’ s di s e a s e, ul c er ati v e c oliti s, di v erti c ul o si s 
a s s o ci at e d c oliti s, a n d B e h ç et' s di s e a s e)
1 4.
Cli ni c all y si g nifi c a nt t o xi cit y ( ot h er t h a n al o p e ci a) fr o m pri or t h er a p y t h at h a s n ot 
r e s ol v e d t o Gr a d e 1 ( a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E, v 4. 0) pri or t o D a y 1 C y cl e 1
5. 3 
LI F E S T Y L E C O N SI D E R A T I O N S
P ati e nt s will b e e x p e ct e d t o f oll o w pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or c o ntr a c e pti o n ( s e e 
A p p e n di x 6 ) a n d st u d y c e nt er h o u s e r ul e s d uri n g vi sit s, b ut t h er e ar e n o ot h er lif e st yl e 
r e stri cti o n s d uri n g t h e st u d y.
5. 4 
S C R E E N F A I L U R E S
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s p ati e nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y 
b ut ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nt er e d i n t h e st u d y .  T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g 
l o g t o r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s 
f or s cr e e ni n g f ail ur e.  Mi ni m al i nf or m ati o n i n cl u d e s d e m o gr a p h y, s cr e e n f ail ur e d et ail s, 
eli gi bilit y crit eri a, a n d a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s).
I n di vi d u al s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y 
b e c o n si d er e d f or r e -s cr e e ni n g at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e st i gat or i n c o n s ult ati o n wit h 
t h e S p o n s or.
5. 5 
R E C R UI T M E N T P R O C E D U R E S
P ati e nt s will b e i d e ntifi e d b y dir e ct r ef err al s fr o m I n v e sti g at or s a n d l o c al n et w or k s .  
P ati e nt s m a y b e i d e ntifi e d f or p ot e nti al r e cr uit m e nt u si n g pr e -s cr e e ni n g e nr oll m e nt l o g s, 
cli ni c al d at a b a s e a n d I E C/I R B a p pr o v e d n e w s p a p er/r a di o/ s o ci al -m e di a a d v erti s e m e nt s 
a n d m aili n g li st s pri or t o c o n s e nti n g t o t a k e pl a c e o n t hi s st u d y .  After i niti al writte n 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
i nf or me d c o nse nt/ asse nt h as bee n o bt ai ne d, all scree ni n g pr oce d ures a n d assess me nts 
h a ve bee n c o m plete d, a n d eli gi bilit y h as bee n est a blis he d f or a p atie nt, t he st u d y site 
will o bt ai n t he p atie nt's u ni q ue i de ntific ati o n n u m ber fr o m a n i nter acti ve v oice or 
we b -b ase d res p o nse s yste m (I x R S) .
U n d er n o cir c u m st a n c e s ar e p ati e nt s w h o e nr oll i n t hi s st u d y p e r mitt e d t o wit h dr a w a n d 
r e-c o n s e nt f or a s e c o n d c o ur s e of tr e at m e nt.
6.
T R E A T M E N T S
St u d y tr e at m e nt i s d efi n e d a s a n y i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt( s), m ar k et e d pr o d u ct( s), 
pl a c e b o, or m e di c al d e vi c e( s) i nt e n d e d t o b e a d mi ni st er e d t o a st u d y p ati e nt a c c or di n g t o 
th e st u d y pr ot o c ol.
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y 
(i d a s a n utli n) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T he st u d y site will ac k n o wle d ge recei pt of 
I M Ps usi n g t he I x R S t o c o nfir m t he s hi p me nt c o n diti o n a n d c o nte nt.  A n y d a m a ge d 
s hi p me nts will be re pl ace d.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
6. 1 
T R E A T M E N T S A D MI NI S T E R E D
T a bl e 4 s u m m ari z e s t h e tr e at m e nt s a d mi ni st er e d.
T a bl e 4 
S u m m ar y  of Tr e at m e nt s Ad mi ni st er e d
St u d y Tr e at m e nt N a m e:
I d a s a n utli n
( R O 5 5 0 3 7 8 1)
D o s a g e F or m ul ati o n:
Fil m -c o at e d t a bl et s ( c o nt ai ni n g s pr a y-dri e d p o w d er)
U nit D o s e 
Str e n gt h( s)/ D o s a g e 
L e v el( s):
5 0 , 1 5 0, a n d 2 0 0 m g
D o s e:
1 5 0 m g
( wit h p o s si bl e i ntr a-p ati e nt d o s e -e s c al ati o n t o 2 0 0 m g ; 
1 0 0 m g i n c ase of d ose re d u cti o n )
R o ut e of 
A d mi ni str ati o n:
Or al
D o si n g I n str u cti o n s: 
I d a s a n utli n s h o ul d b e t a k e n or all y Q D i n t h e m or ni n g o n D a ys 1 5 of 
e a c h 2 8 -d a y  tr e at m e nt c ycl e .  O n d a y s t h at P K s a m pli n g i s r e q uir e d, 
st u d y tr e at m e nt d o s e s c h e d ul e d f or t h at d a y s h o ul d b e t a k e n i n t h e 
cli ni c t o e n s ur e a c c ur at e ti mi n g of t h e P K s a m pli n g .  I d a s a n utli n 
s h o ul d b e t a k e n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h d a y.
I d a s a n utli n i s a d mi ni st er e d or all y wit h or wit h o ut f o o d.  W a t er ma y  b e 
t a k e n a s n e e d e d.  If v o miti n g o c c ur s wit hi n 1 5 mi n ut e s aft er t a ki n g 
i d a s a n utli n a n d all e x p ell e d t a bl et s ar e still i nt a ct, a n ot h er d o s e 
s h o ul d b e gi v e n a n d t h e s e c o n d d o s e s h o ul d b e n ot e d i n t h e dr u g 
di ar y .  Ot h er wi s e n o r e pl a c e m e nt d o s e s h o ul d b e gi v e n .  I d a s a n utli n 
t a bl et s s h o ul d n e v er b e c h e w e d, cr u s h e d, or br o k e n b ef or e 
s w all o wi n g .  F or t h e Q D r e gi m e n, if a n i d a s a n utli n d o s e i s mi s s e d, it 
m a y b e t a k e n u ntil n o o n .  Ot h er wi s e, t h e d o s e s h o ul d n ot b e t a k e n 
a n d d o si n g s h o ul d b e r e s u m e d wit h t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e .  
P a c k a gi n g a n d 
L a b eli n g:
St u d y tr e at m e nt will b e pr o vi d e d i n hi g h -d e n sit y P E pl a sti c b ottl e s .  
E a c h b ottl e will b e l a b el e d a s r e q uir e d p er R o c h e st a n d ar d a n d 
c o u ntr y r e q uir e m e nt.
P K p h ar m a c o ki n eti c ; Q Do n c e d ail y.
A dr u g di ar y will b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt t o r e c or d or al a d mi ni str ati o n of d o s e s, 
i n cl u di n g t h e d at e a n d ti m e of d o si n g.  P ati e nt s will b e i n str u ct e d t o r et ur n e m pt y b ottl e s 
or u n u s e d t a bl et s.
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 6. 6 or S e cti o n 7 , r e s p e cti v el y.
Pl e a s e s e e t h e I d a s a n utli n I B f or m or e d et ail s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
6. 1. 1 
Pr e -m e di c ati o n a n d Pr o p h yl a xi s
N a use a a n d v o miti n g h a ve bee n c o m m o nl y o bser ve d i n i d as a n utli n st u dies .  I n s o me 
c ases, t he y h a ve le d t o tre at me nt disc o nti n u ati o n.
 
Tre at me nt t o miti g ate e mesis m ust be gi ve n pr o p h yl actic all y pri or t o e ac h c ycle 
as f oll o ws: At le ast 3 0 6 0 mi n utes (ti mi n g de pe n di n g o n use of tr a ns der m al or 
or al 5 -H T
3 -rece pt or a nt a g o nist [ R A]) bef o re st art of a tre at me nt c ycle a n d o n e ac h 
tre at me nt d a y f or de x a met h as o ne a d mi nister: 
– 
L o n g -acti n g 5 -H T
3 -R A or all y or i ntr a ve n o usl y (I V) o n D a y 1 ( prefer a bl y 
p al o n osetr o n I V 0. 2 5 m g or or al 0. 5 m g) 3 0 6 0 mi n utes pri or t o i d as a n utli n 
a d mi nistr ati o n or gr a nisetr o n tr a ns der m al s yste m 2 4 h o urs t o a m a xi m u m of 
4 8 h o urs pri or t o i d as a n utli n a d mi nistr ati o n
If t he a b o ve rec o m me n de d 5-H T
3 -R As are n ot a v ail a ble, tre at me nt wit h 
s h ort-acti n g 5 -H T
3 -R As (e. g. , 8 m g o n d a nsetr o n) is m a n d at or y 3 0 mi n utes 
pri or t o i nt a ke of i d as a n utli n o n all tre at me nt d a ys ( a n e xtr a d ose of 8 m g 
o n d a nsetr o n c a n be t a ke n if s y m pt o ms a p pe ar l ater o n tre at me nt d a ys, wit h a 
mi ni m u m of 8 h o urs bet wee n o n d a nsetr o n d oses) .
A N D
– 
De x a met h as o ne 1 2 m g or all y /I V o n D a y 1 ( 3 06 0 mi n utes bef ore i d as a n utli n) ,
t he n 8 m g or all y o n D a ys 2 – 5 
I n vesti g at ors are t o c h o ose I V/or al /tr a ns der m al s yste m a d mi nistr ati o n at t heir 
dis creti o n .
 
A ntici p at or y n a use a: If t he p atie nt e x perie nces n a use a d uri n g t he first c ycle, 
c o nsi der a d di n g a n xi ol ytics, li ke l or a ze p a m, fr o m C ycle 2 o n w ar ds.
 
A d diti o n al pr o p h yl a xis o n t o p of t he l o n g -acti n g 5 -H T
3 -R A a n d de x a met h as o ne is 
all o we d per site l oc al g ui deli ne a n d e x perie nce.
Decre ase i n i nte nsit y of pr o p h yl a xis f oll o wi n g C ycle 1 m a y be utili ze d b ase d o n 
i n vesti g at or discreti o n, i n a gree me nt wit h t he M e dic al M o nit or, a n d p atie nt 
t oler a bilit y.  
All pr e m e di c ati o n s f or pr o p h yl a xi s a n d o n -st u d y m o difi c ati o n s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e 
p ati e nt’ s c o n c o mit a nt m e di c ati o n s e C R F, i n di c ati n g a s i nt e n d e d f or pr o p h yl a xi s .  T h e 
a d v er s e GI e v e nt s i n t h e P h a s e I i d a s a n utli n st u di e s pri m aril y i n cl u d e d n a u s e a, di arr he a, 
v o miti n g, a b d o mi n al p ai n, c o n sti p ati o n, a n d a n or e xi a .  S u p p orti v e t h er a pi e s f or di arr h e a 
a n d n a u s e a ar e e n c o ur a g e d i n t hi s st u d y.
S e e S e cti o n 8. 3 . 9 f or g ui d a n c e f or m a n a g e m e nt of A E s a n d pr o p h yl a xi s i n s u b s e q u e nt 
c y cl e s.
R e -d o si n g of st u d y  m e di c ati o n aft er e m e si s:
If v o miti n g o c c ur s wit hi n 1 5 mi n ut e s of a d mi ni st eri n g st u d y m e di c ati o n a n d w h ol e t a bl et s 
ar e still i nt a ct, a n ot h er d o s e m a y b e a d mi ni st er e d, a n d t h e s e c o n d d o s e m u st b e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
r e c or d e d i n t h e dr u g l o g.  Ot h er wi s e, n o r e pl a c e m e nt d o s e i s t o b e a d mi ni st er e d .  Pl e a s e 
r ef er t o S e cti o n 8. 3. 9. 1 f or a d diti o n al d et ail s.
6. 2 
P R E P A R A TI O N/ H A N D LI N G / S T O R AG E/ A C C O U N T A BI L I T Y
St u d y dr u g p a c k a gi n g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e cli ni c al tri al s u p pli e s d e p art m e nt 
a n d b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol n u m b er, dr u g 
i d e ntifi c ati o n a n d d o s a g e.
T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of t h e st u d y m e di c ati o n will b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e 
st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s.
U p o n arri v al of t h e I M P at t h e sit e, sit e p er s o n n el s h o ul d c h e c k t h e m f or d a m a g e a n d 
v erif y pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, i nt e grit y of s e al s a n d t e m p er at ur e c o n diti o n s, a n d r e p ort 
a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s vi a t he I x R S .
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y tr e at m e nt will pr e p ar e t h e 
c orr e ct d o s e a c c or di n g t o t h e d o si n g s c h e d ul e.
T h e I n v e sti g at or or d el e g at e m u st c o nfir m a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n 
m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit f or all st u d y tr e at m e nt r e c ei v e d a n d a n y di s cr e p a n ci e s ar e 
r e p ort e d a n d r e s ol v e d b efor e u s e of t h e st u d y tr e at m e nt.
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e st u d y tr e at m e nt a n d o nl y a ut h ori z e d sit e 
st aff m a y s u p pl y or a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt .  All st u d y tr e at m e nt s m u st b e st or e d i n a 
s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n 
a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s wit h a c c e s s li mit e d t o t h e I n v e sti g at or 
a n d a ut h ori z e d sit e st aff.
T h e I n v e sti g at or, I n stit uti o n, or t h e H e a d of t h e m e di c al i n stit uti o n ( w h er e a p pli c a bl e) i s 
r e s p o n si bl e f or st u d y tr e at m e nt a c c o u nt a bilit y, r e c o n cili ati o n, a n d r e c or d m ai nt e n a n c e 
(i. e., r e c ei pt, r e c o n cili ati o n a n d fi n al di s p o siti o n r e c or d s).
T h e I M P will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s 
i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c ed ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e 
a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n .  T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n 
b y t h e S p o n s or .  L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e d e str u cti o n of 
u s e d i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct f o r s af et y r e a s o n s.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st 
b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
6. 3 
M E A S U R E S T O MI NI MI Z E BI A S: R A N D O MI Z A TI O N A N D 
B LI N DI N G
T hi s i s a n o p e n -l a b el st u d y, bli n di n g pr o c e d ur e s ar e n ot a p pli c a bl e.  T h e assi g n me nt of  a 
u ni q ue i de ntific ati o n n u m ber f or e ac h p ati e nt will b e c o m plete d b y t he I x R S .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
6. 4 
T R E A T M E N T C O M P LI A N C E
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y tr e at m e nt will pr e p ar e t h e 
c orr e ct d o s e a c c or di n g t o t h e pl a n n e d d o si n g .  T hi s i n di vi d u al will writ e t h e d at e 
di s p e n s e d a n d p ati e nt n u m b er o n t h e st u d y tr e at m e nt vi al l a b el a n d o n t h e Dr u g 
A c c o u nt a bilit y R e c or d .  T hi s i n di vi d u al will al s o r e c or d t h e st u d y tr e at m e nt n u m b er 
r e c ei v e d b y e a c h p ati e nt d uri n g t h e st u d y.
6. 5 
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
6. 5. 1 
P er mitt e d T h er a p y
A n y m e di c ati o n or v a c ci n e (i n cl u di n g o v er -t h e-c o u nt er or pr e s cri pti o n m e di ci n e s, 
a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt 
fr o m 2 8 d a y s pri or t o s cr e e ni n g u ntil t h e fi n al vi sit or E O S m u st b e r e c or d e d al o n g wit h 
r e a s o n f or u s e, d at e s of a d mi ni str ati o n (i n cl u di n g st art a n d e n d d at e s, or if o n g oi n g).
T h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h er e ar e a n y q u e sti o n s r e g ar di n g 
c o n c o mit a nt or pri or t h er a p y.
A ll c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt 
Tr e at m e nt s e C R F.
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o tr e at P V r el at e d s y m pt o m s a s d efi n e d i n S e cti o n 8. 3. 8
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s 
( T ar g et e d - P ol y c yt h e mi a V er a A s s o ci at e d) e C R F.
All t h er a p y a n d/ or m e di c ati o n a d mi ni st er e d t o m a n a g e A E s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E 
e C R F.
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or ot h er 
m ai nt e n a n c e t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e.
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s a n d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) f or 
p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y i s all o w e d.
M e g e str ol a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt i s a c c e pt a bl e w h e n t h e p ati e nt i s 
e nr oll e d i n t h e st u d y.
Si n c e n a u s e a i s a c o m m o nl y r e p ort e d A E i n pr e vi o u s st u di e s, a nti -e metic pr o p h yl a xi s i s 
m a n d at or y pri or t o e ac h c ycle , u nless ot her wise a gree d u p o n bet wee n t he i n vesti g at or 
a n d t he Me dic al M o nit or .  T h e u s e of a nti -e m eti c a g e nt s s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e 
e C R F ( s e e S e cti o n 6. 1. 1 ).
P hl e b ot o m y c a n o c c ur a n yti m e it i s cli ni c all y w arr a nt e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s .  A n y 
p hl e b ot o mi e s pri or t o St u d y C 1 D 1 ( u p t o 1 y e ar) a n d w hil e o n st u d y will b e i n di vi d u all y 
e nt er e d o n t h e Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt Tr e a t m e nt s ( P hl e b ot o m y) e C R F.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I n stit uti o n al g ui d eli n e s f or u s e of gr o wt h f a ct or s u p p ort, tr a nsf u si o n s, a n d a nti bi oti c s 
s h o ul d b e f oll o w e d wit h c o n si d er ati o n f or pr o hi bit e d m e di c ati o n s ( S e cti o n 6. 5. 2 ).
6. 5. 2 
Pr o hi bit e d T h er a p y
T h e u s e of H U or ot h er t h er a p y i nt e n d e d t o tr e at P V ( ot h er t h a n p hl e b ot o m y, a s piri n a n d 
ot h er s u p p orti v e t h er a pi e s) i s n ot p er mitt e d w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.
A s i d a s a n utli n i s m et a b oli z e d m ai nl y b y C Y P 3 A 4, C Y P 2 C 8, a n d U G T ( U D P 
gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e) e n z y m e s a n d it m a y i n hi bit C Y P 2 C 8 m et a b oli s m a n d 
O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e s , t h e u s e of a n y m e di c ati o n li st e d i n T a bl e 5 d uri n g t h e st u d y a n d 
f or at l e a st 7 d a y s (f or i n hi bit or s a n d s u b str at e s) a n d 1 4 d a y s (f or i n d u c er s), r e s p e cti v el y, 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d i s pr o hi bit e d i n or d er t o 
pr e v e nt u n d e sir a bl e dr u g -dr u g i nt er a cti o n s .
N ot e t h at C Y P 3 A 4 i n hi bit or s ar e n ot e x cl u d e d: pr eli mi n ar y d at a s u g g e st s mi ni m al ( n ot 
cli ni c all y si g nifi c a nt) dr u g -dr u g i nt er a cti o n ( D DI) p ot e nti al wit h p o s a c o n a z ol e, a str o n g 
C Y P 3 A 4 i n hi bit or .
M et a b olit e M 4 ( R O 6 8 0 2 2 8 7) w a s t h e o nl y m aj or m et a b olit e i n h u m a n pl a s m a s a m pl e s 
( at st e a d y-st at e o n D a y 5) a n d, i n c o ntr a st t o i d a s a n utli n, it i n hi bit s O A T P 1 B 1 (I C 5 0 
2. 8 M) a n d O A T P 1 B 3 (I C 5 0 1. 6 M) at t h e d o s e l e v el t o b e a p pli e d i n t hi s st u d y
a n d 
t h e c o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of O A T P 1 B 1/ 3 t o g et h er wit h i d a s a n utli n i s t h er ef or e 
a v oi d e d .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 5 
Pr o hi bit e d T h er a pi e s
C Y P 2 C 8
O A T P 1 B 1/ 3 * 
C Y P 3 A 4
S u b str at e s 
I n hi bit or s
I n d u c er s
( Mo d er at e) 
S u b str at e s
I n d u c er s 
( Mo d er at e t o 
Str o n g)
a m o di a q ui n e 
g e mfi br o zil  
rif a m pi ci n 
at or v a st ati n 
c ar b a m a z e pi n e
p a clit a x el 
m o nt el u k a st
a s u n a pr e vir 
atr a s e nt a n
c y pr ot er o n e 
e n z al ut a mi d e
r e p a gli ni d e  
pi o glit a z o n e
d a n o pr e vir
b o s e nt a n
ef a vir e n z
r o si glit a z o n e  
r o si glit a z o n e
e z eti mi b e 
etr a viri n e
t or a s e mi d e 
cl o pi d o gr el
f e x of e n a di n e
fl u v a st ati n
m o d afi nil
a m i o d ar o n e
gl y b uri d e 
n e vir a pi n e 
mi t ot a n e
c hl or o q ui n e
d o c et a x el 
iri n ot e c a n
o x c ar b a z e pi n e
l o v a st ati n
n at e gli ni d e 
ol m e s art a n
p a clit a xel
p h e n o b ar bit al
pit a v a st ati n 
p h e n yt oi n
pr a v a st ati n  
rif a m pi ci n
r e p a gli ni d e 
St J o h n’ s W ort
rif a m pi n
r o s u v a st ati n
si m v a st ati n a ci d
t el mi s art a n
V al s art a n
N ot e: Dr u g s wit h o v erl a p pi n g cl a s s e s m a y  a p p e ar o nl y o n c e f or si m pli cit y.
* N ot e t h at if t 1/ 2 i ss h ort er t h a n 1 d a y, u s e of t h e O A T P 1 B 1/ 3 s u b str at e dr u g o nl y n e e d s t o b e 
t e m p or aril y i nt err u pt e d d uri n g i d a s a n utli n tr e at m e nt a n d f or 7 2 h o ur s aft er t h e l a st d o s e of 
i d a s a n utli n.  I n a d diti o n, r e s u mi n g st ati n s at l o w er d o s e s aft er W e e k 3 2 m a y  b e c o n si d er e d if 
p ati e nt s ar e tr e at e d wit h s h ort -t1/ 2 st ati n s f or a l o n g d ur ati o n.  
6. 6 
D O S A G E M O DI FI C A TI O N
I ntr a-p ati e nt d o s e -e s c al ati o n fr o m 1 5 0 m g t o 2 0 0
m g i s all o w e d aft er C y cl e
3 ( prefer a ble 
at C ycle 4 , or l atest, C ycle 5) f or p ati e nt s w h o h a v e d e m o n str at e d a d e q u at e t ol er a bilit y 
a n d ar e s h o wi n g a l a c k of H ct c o ntr ol a n d/ or i n a de q u atel y c o ntr olle d le u k oc yt osis a n d/ or 
t hr o m b o c yt osis at e n d of C y cl e 3 ( S e cti o n 4. 1. 2 ).  P ati e nt s wit h P D will n ot b e p er mitt e d 
t o d o s e-e s c al at e a n d s h o ul d c o m e off t h e st u d y .  C o n si d er ati o n f or d o s e -i n cr e a s e will b e
b a s e d o n a r e vi e w of p ati e nt d at a, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, s af et y d at a, r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt s a n d l a b or at or y d at a .  All i ntr a -p ati e nt d o s e -e s c al ati o n d e ci si o n s will b e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
m a d e i n c o n s ult ati o n wit h t h e I n v e sti g at or a n d S p o n s or, i n cl u di n g t h e M e di c al M o nit or 
a n d S af et y S ci e n c e L e a d er.
I n c ase of he m at ol o gic t o xicity ( i.e., a ne mi a, t hr o m b oc yt o pe ni a a n d/ or ne utr o pe ni a ), 
p atie nts m a y nee d tre at me nt i nterr u pti o ns a n d/ or d ose re d ucti o ns (see T a bl e 8 ).  
G ui d a n c e f or d o s e -r e d u cti o n s f or A E s i s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 3. 9 . F urt h er m or e, aft er 
o n e y e ar of tr e at m e nt ( e n d of C y cl e 1 3), a r e d u cti o n of t h e i d a s a n utli n d o s e t o 1 0 0 m g 
f or all s u b s e q u e nt c y cl e s m a y o c c ur f or a n y p ati e nt t h at h a s n ot pr e vi o u sl y h a d a 
re d u cti o n t o 1 0 0 m g f or ot h er r e a s o n s t o g e n er at e d at a f or l o n g er t er m t ol er a bilit y .  T hi s 
r e d u cti o n will b e b a s e d o n c o m m u ni c ati o n b et w e e n t h e I n v e sti g at or a n d S p o n s or.  
Tr e at m e nt m a y b e r e -e s c al at e d b a c k t o t h e pri or hi g h e st t ol er at e d d o s e if H ct i n cr e a s e s 
t o 4 5 % a n d/ or C H R r e s p o n s e i s l o st ( W B C 1 0 1 0 9 / L a n d P L T c o u nt 4 5 0 1 0 9 / L) t o 
ac hie ve a he m at ol o gic res p o nse .  Tr e at m e nt m ust n ot b e r e- e s c al at e d if t h e p ati e nt h a s 
pr o gr e s si v e di s e a s e ( s e e A p p e n di x 1 ).  
A tr e at m e nt br e a k m a y al s o b e e x er ci s e d if s uffi ci e nt cli ni c al r e s p o n s e ( C H R/ H ct c o ntr ol) 
i s o n g oi n g at e n d of C y cl e 1 3 or i n s u b s e q u e nt c y cl e s .  F or t h e s e p ati e nt s, u n s c h e d ul e d 
h e m at ol o gi c r e s p o n s e a s s e s s m e nt s s h o ul d o c c ur e v er y 2 8 d a y s a n d u n s c h e d ul e d f ull 
r e s p o n s e a s s e s s m e nt ( a s d efi n e d o n S o A a s f or We e k 3 2) s h o ul d o c c ur e v er y 8 4 d a y s, 
if tr e at m e nt h oli d a y i s pr ol o n g e d.  Tr e at m e nt m a y r e s u m e if H ct i n cr e a s e s t o 4 5 % 
a n d/ or C H R r e s p o n s e i s l o st ( W B C 1 0 1 0 9 / L a n d P L T c o u nt 4 5 0 1 0 9 / L).  Tr e at m e nt 
will t h er e aft er c o nti n u e u ntil 2 y e ar s p o st i niti al d o s e .  Tr e at m e nt s h o ul d n ot b e 
r e-i niti at e d if t h e p atie nt h a s pr o gr e s si v e di s e a s e .  If s u b s e q u e nt s c h e d ul e d effi c a c y 
a s s e s s m e nt aft er r e -e s c al ati o n i n di c at e a l a c k of H ct c o ntr ol ( 4 5 %) or N R b y E L N 2 0 0 9, 
tr e at m e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d.
6. 7 
T R E A T M E N T A F T E R T H E E N D O F T H E S T U D Y
T h e S p o n s or will off er p o st -tri al a c c e s s t o i d a s a n utli n fr e e of c h ar g e t o eli gi bl e p ati e nt s i n 
a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al 
M e di ci n al Pr o d u ct .
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt aft er t h e e n d of t h e st u d y if all of t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
 
T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt f or hi s/ h er w ell -b ei n g.
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt .
 
T h e p ati e nt a n d hi s/ h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p ati e nt will n ot b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt aft er t h e e n d of t h e st u d y if a n y of  
t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:
 
T h e st u d y tr e at m e nt i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt ' s c o u ntr y a n d i s 
r e a s o n a bl y a c c e ssi bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt ' s i n s ur a n c e or 
w o ul d n't ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt ).
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e st u d y tr e at m e nt or d at a s u g g e st 
t h at t h e st u d y tr e at m e nt i s n ot eff e cti v e f or P V.
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e st u d y tr e at m e nt a s 
tr e at m e nt f or P V.
 
Pr o vi si o n of st u d y tr e at m e nt i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p ati e nt ' s c o u ntr y.
7.
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L
D et ail s o n st u d y a n d sit e cl o s ur e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 7 .
7. 1 
DI S C O N TI N U A TI O N O F S T U D Y T R E A T M E N T
P ati e nt m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p e ri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:
 
Pr e g n a n c y
 
U n a c c e pt a bl e t o xi cit y a s d et er mi n e d b y I n v e sti g at or.
– 
F or c ar di a c c h a n g e s:
If a cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g i s i d e ntifi e d (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o Q T c F 
5 0 0 m s
a n d/ or a n i n cr e a s e of 6 0 m s i n Q T c F fr o m s cr e e ni n g) , t h e 
I n v e sti g at or or q u alifi e d d e si g n e e will d et er mi n e if t h e p ati e nt c a n c o nti n u e i n 
t h e st u d y a n d if a n y c h a n g e i n cli ni c al m a n a g e m e nt i s n e e d e d.  T hi s r e vi e w of 
t h e E C G pri nt e d at t h e ti m e of c oll e cti o n m u st b e d o c u m e nt e d.  A n y n e w 
cli ni c all y r el e v a nt fi n di n g s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E.
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt ’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt .
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n at a n y p oi nt ( A p p e n di x 1 ).
St u d y tr e at m e nt m a y b e di s c o nti n u e d d u e t o n o n -c o m pli a n c e ( e. g., c o n si st e nt f ail ur e t o 
s h o w u p f or s c h e d ul e d vi sit s) or if n o e vi d e n c e of cli ni c al b e n efit i n t h e f or m of l a c k of 
a c hi e vi n g a C R or P R p er t h e E L N 2 0 0 9 crit eri a, l a c k of a c hi e vi n g a H ct r e s p o n s e or l a c k 
of  d e cr e a s e d p hl e b ot o m y re q uir e m e nt at W e e k 3 2 a s s e s s m e nt ( s e e A p p e n di x 1 ).
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e c li ni c 
f or a st u d y c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit ( s e e S e cti o n 8. 9. 3 ) a n d m a y u n d er g o 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s ( s e e S e cti o n 8. 9. 4 ).  T h e pri m ar y r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y f or r e a s o n s ot h er t h a n pr o gr e s si o n or N R
( wit h dr a w pri or t o W e e k 3 2) m a y b e r e pl a c e d.
7. 1. 1 
T e m p or ar y  I nt err u pti o n a n d Di s c o nti n u ati o n
T a bl e 6 s h o w s t h e g e n er al g ui d a n c e f or d o si n g d el a y d u e t o A E s .  F or d et ail s of 
t e m p or ar y i nt err u pti o n s e c o n d ar y t o s p e cifi c A E s, s e e S e cti o n 8. 3. 9 .
T a bl e 6 
G e n er al G ui d a n c e f or D o si n g D el a y  
Cli ni c al E v e nt
Gr a d e
1 
N o d o s e m o difi c ati o n r e q uir e d . a
2 
N o d o s e m o difi c ati o n n e c e s s ar y . a
3 
D ur ati o n 2 w e e k s: H ol d f urt h er d o si n g u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1 a n d t h e n, 
r e s u m e at ori gi n al d o s e or 1 0 0 m g . b, c, d
D ur ati o n 2 w e e k s , b ut 4 w e e k s : d o s e r e d u c e t o 1 0 0 m g . d
D ur ati o n 4 w e e k s : di s c o nti n u e tr e at m e nt. e
4 
D ur ati o n 4 w e e k s: H ol d f urt h er d o si n g u ntil r e s ol uti o n t o Gr a d e 1, r e s u m e 
at 1 0 0 m g . d
D ur ati o n 4 w e e k s: di s c o nti n u e tr e at m e nt .
If t h e Gr a d e 4 A E r e c ur s ( a s e c o n d ti m e), t h e n i d a s a n utli n s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d.
A E a d v er s e e v e nt .
a
Gr a d e 1 or 2 A E s d o n ot n e c e s s aril y r e q uir e d o s e h ol di n g or m o difi c ati o n u nl e s s s p e cifi c all y 
n ot e d i n T a bl e 8 ( G ui d eli n e s f or M a n a gi n g H e m a t ol o gi c T o xi cit y).  F or Gr a d e 2 e v e nt s, 
i d a s a n utli n c a n b e r e s u m e d at t h e s a m e d o s e w h e n t h e e v e nt r e s ol v e s t o at l e a st Gr a d e 1.
b
D o s e -r e d u cti o n i s all o w e d t o 1 0 0 m g
i d a s a n utli n if b y c oll e cti v e I n v e sti g at or a n d S p o n s or 
j u d g m e nt t h at s u c h a c h a n g e i s w a rr a nt e d.
c
P ati e nt s wit h Gr a d e 3 A E s t h at ar e cl e arl y u nr el at e d t o t h e st u d y dr u g i n t h e o pi ni o n of t h e 
I n v e sti g at or a n d S p o n s or a n d f or w hi c h r e st arti n g/ c o nti n ui n g i d a s a n utli n d o e s n ot p o s e a 
s af et y ri s k ar e all o w e d t o c o nti n u e r e c ei vi n g t h er a p y wit h o ut a n e c e s s ar y d o s e h ol d or 
m o difi c ati o n.
d
If t h e p ati e nt i s o n 2 0 0-m g  d o s e l e v el, i d a s a n utli n will r e s u m e at 1 5 0 m g  (i. e., 5 0 m g  d o s e 
r e d u cti o n).
e
T h e d e ci si o n t o e xt e n d t h e d o s e d el a y will b e m a d e o n t h e b a si s of t h e I n v e sti g at or’ s 
a s s e s s m e nt of o n g oi n g cli ni c al b e n efit a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or .  
7. 2 
WI T H D R A W A L F R O M T H E S T U D Y 
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.
I n a d diti o n, t h e I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y 
ti m e.  R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t he p ati e nt’ s s af et y if h e/ s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt.
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e .
If p o s si bl e, i nf or m ati o n o n r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e o bt ai n e d.  T h e 
pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e 
e C R F .  P ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.
W h e n a p ati e nt v ol u nt aril y wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, or i s wit h dr a w n b y t h e I n v e sti g at or, 
s a m pl e s c oll e ct e d u ntil t h e d at e of wit h dr a w al will b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt 
s p e cifi c all y r e q u e st s f or t h e s e t o b e di s c ar d e d or l o c al l a w s r e q uir e t h eir i m m e di at e 
d e str u cti o n .  A p ati e nt’ s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e 
wit h dr a w al of s p e ci m e n s d o n at e d t o t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) .
P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y aft er W e e k 3 2 a s s e s s m e nt s will n ot b e r e pl a c e d .  
P ati e nt s w h o wit h dr a w pri or t o W e e k 3 2 fr o m t h e st u d y f or r e a s o n s ot h er t h a n N R or P D
m a y
b e r e pl a c e d.
7. 3 
L O S T T O F O L L O W- U P
A p ati e nt will b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w -u p if h e/ s h e r e p e at e dl y f ail s t o r et ur n f or 
s c h e d ul e d vi sit s a n d i s u n a bl e t o b e c o nt a ct e d b y t h e st u d y sit e.
T h e f oll o wi n g a cti o n s m u st b e t a k e n if a p ati e nt f ail s t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a r e q uir e d 
st u d y vi sit:
 
T h e sit e m u st att e m pt t o c o nt a ct t h e p ati e nt a n d r e s c h e d ul e t h e mi s s e d vi sit a s s o o n 
a s p o s si bl e, c o u n s el t h e p ati e nt o n t h e i m p ort a n c e of m ai nt ai ni n g t h e a s si g n e d vi sit 
s c h e d ul e a n d a s c ert ai n w h et h er or n ot t h e p ati e nt wi s h e s t o a n d/ or s h o ul d c o nti n u e 
i n t h e st u d y.
 
I n c a s e s i n w hi c h t h e p ati e nt i s d e e m e d l o st t o f oll o w-u p, t h e I n v e sti g at or or 
d e si g n e e m u st m a k e e v er y eff ort t o r e g ai n c o nt a ct wit h t h e p ati e nt ( w h er e p o s si bl e, 
3 t el e p h o n e c all s a n d, if n e c e s s ar y, a c ertifi e d l ett er t o t h e p ati e nt’ s l a st k n o w n 
m aili n g a d dr e s s or l o c al e q ui v al e nt m et h o d s) .  T h e s e c o nt a ct att e m pt s s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d.
 
S h o ul d t h e p ati e nt c o nti n u e t o b e u nr e a c h a bl e, h e/ s h e will b e c o n si d er e d t o h a v e 
wit h dr a w n fr o m t h e st u d y wit h a pri m ar y r e a s o n of l o st t o f oll o w -u p.
8.
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S
St u d y pr o c e d ur e s a n d t h eir ti m e p oi nt s ar e s u m m ari z e d i n t h e S o A ( S e cti o n 1. 2 ).
Pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s ar e n ot all o w e d.
I m m e di at e s af et y c o n c er n s s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e S p o n s or i m m e di at el y u p o n 
o c c urr e n c e or a w ar e n e s s t o d et er mi n e if t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e or di s c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
Pr o c e d ur e s c o n d u ct e d a s p art of t h e p ati e nt ’ s r o uti n e cli ni c al m a n a g e m e nt ( e. g., bl o o d 
c o u nt) a n d o bt ai n e d b ef or e si g ni n g of t h e I C F m a y b e utili z e d f or s cr e e ni n g or b a s eli n e 
p ur p o s e s pr o vi d e d t h e pr o c e d ur e m et t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d crit eri a a n d w er e p erf or m e d 
wit hi n t h e ti m e-fr a m e d efi n e d i n t h e S o A.
8. 1 
E F FI C A C Y A S S E S S M E N T S
8. 1. 1 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt s
Effi c a c y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A 
( S e cti o n 1. 2 ) a n d m u st b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e s e p ar at e L a b or ator y 
M a n u al a n d t h e S o A ( S e cti o n
1. 2 ).
R e s p o n s e a s s e s s m e nt s will b e at t h e e n d C y cl e 3, C y cl e 5, W e e k 3 2 , or e n d of C y cl e 8, 
t h e n e v er y 3 c y cl e s aft er W e e k 3 2 u p t o 2 y e ar s a n d at t h e fi n al vi sit .  W e e k 3 2 r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt i s t h e criti c al effi c a c y ti m e p oi nt a n d s h o ul d o c c ur r e g ar dl e s s if it c oi n ci d e s 
wit h e n d of C y cl e 8 .  A s p e ct s of h e m at ol o g y will b e u s e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt , a n d 
h e n c e will b e hi g hli g ht e d a s r e s p o n s e a s s e s s m e nt s b el o w at W e e k 3 2 a n d fi n al vi sit .
If W e e k 3 2 o c c ur s pri or t o t h e e n d of C y cl e 8 ( e. g., a s a r e s ult of a d o s e d el a y ) a n d t h er e 
i s a si g nifi c a nt g a p b et w e e n W e e k 3 2 a n d C y cl e 1 1 D a y 2 8 ( a n d C y cl e 1 4 D a y 2 8 f or 
b o n e m arr o w a s s e s s m e nt), a n u n s c h e d ul e d vi sit m a y b e r e q u e st e d b y t h e M e di c al 
M o nit or f or c o m pl eti o n of r e s p o n s e a s s e s s m e nt s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or .
F or r u x oliti ni b -n aï ve p atie nts, e ffi c a c y of i d a s a n utli n will b e a s s e s s e d b y c o m p o sit e 
r e s p o n s e ( H ct c o ntr ol a n d 3 5 % r e d u cti o n i n s pl e e n v ol u m e) i n p ati e nt s wit h 
s pl e n o m e g al y a n d H ct c o ntr ol al o ne i n p ati e nt s wit h o ut s pl e n o m e g al y. Effic ac y i n ter ms 
of Hct c o ntr ol, C H R, a n d t he 2 0 0 9 E L N he m at ol o gic res p o nse crit eri a f or P V 
(see A p pe n di x 2 ) will als o be assesse d i n all r u x oliti ni b-n aï ve p atie nts re g ar dless of t he 
prese nce of s ple n o me g al y.
F or r u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt p atie nts, effic ac y will be assesse d b y Hct c o ntr ol, 
C H R, a n d t he 2 0 0 9 E L N he m at ol o gic res p o nse criteri a.
S pl e e n v ol u m e a n d l e n gt h s h o ul d b e m e a s ur e d b y C T or M RI s c a n s a c c or di n g t o 
st a n d ar d pr o c e d ur e s .  T h e s a m e r a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt m o d alit y m u st b e u s e d f or all 
r e s p o n s e e v al u ati o n s t o e n s ur e c o n si st e n c y a cr o s s diff er e nt ti m e p oi nt s (i n cl u di n g 
u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s) .  R o uti n e M RI ( or C T) wit hi n 7 d a y s of s cr e e ni n g d o e s n ot 
n e e d t o b e r e p e at e d if it m e et s t h e st u d y s p e cifi c ati o n s (i. e., D a y 3 5 t o D a y 1) .  D et ail s 
r e g ar di n g i m a gi n g pr o c e d ur e s ar e pr o vi d e d i n t h e I m a gi n g M a n u al.
8. 1. 2 
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s
I n t hi s st u d y, C O A d at a will b e eli cit e d fr o m p ati e nt s t o f ull y c h ar a ct eri z e t h e cli ni c al 
pr ofil e of t h e st u d y tr e at m e nt .  P ati e nt e x p eri e n c e of di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s o v er t h e 
c o ur s e of tr e at m e nt will b e e v al u at e d wit h t h e M P N -S A F T S S (see A p pe n di x 1 4 ,). I n 
a d diti o n, t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 (see A p pe n di x 1 5 ) will b e u s e d t o e v al u at e t h e i m p a ct of 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
tr e at m e nt o n f u n cti o ni n g a n d gl o b al h e alt h st at u s/ H R Q o L, a s w ell a s m o nit or t h e 
e x p eri e n c e of tr e at m e nt -r el at e d s y m pt o m s.  A P GI C (see A p pe n di x 1 6 ) will b e 
a d mi ni st er e d aft er b a s eli n e t o a s s e s s t h e d e gr e e t o w hi c h p ati e nt s f e el t h eir e x p eri e n c e 
of  P V s y m pt o m s h a v e i m pr o v e d si n c e st arti n g tr e at m e nt .  T h e C O A s, tr a n sl at e d a s 
r e q uir e d i n t h e l o c al l a n g u a g e, will b e di stri b ut e d b y t h e I n v e sti g at or st aff a n d c o m pl et e d 
i n t h eir e ntir et y b y t h e p ati e nt s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.  It i s e sti m at e d 
t h at t h e a s s e s s m e nt m e a s ur e s will t a k e a p pr o xi m at el y 1 0 1 5
mi n ut e s t o c o m pl et e .
T h e C O A q u e sti o n n air e s ( M P N -S A F T S S, E O R T C Q L Q -C 3 0, a n d P GI C) will b e 
c o m pl et e d o n p a p er at t h e sit e o n C 1 D 1 ( M P N -S A F T S S a n d E O R T C Q L Q -C 3 0 o nl y), 
a n d at C 2 D 1 a n d t h e e n d of C y cl e 3, C y cl e 5, W e e k
3 2 or e n d of C y cl e 8, ( w hi c h e v er 
c o m e s fir st) , a n d o n D a y 2 8 of e v er y 3 c y cl e s aft er C y cl e 8 u p t o t w o y e ar s af t er fir st 
d o s e, a n d/ or at t h e e n d of tr e at m e nt/ di s c o nti n u ati o n vi sit.
E n d of c ycle assess me nts will 
e ns ure s y m pt o m assess me nts are ali g ne d t o effic ac y assess me nts, w hic h all o ws f or t he 
e v al u ati o n of i m pr o ve me nt of s y m pt o ms at ke y ti me p oi nts w he n als o l o o ki n g at 
effic ac y.
E ntri e s s h o ul d b e r e vi e w e d f or c o m pl et e n e s s b y t h e sit e st aff d uri n g t h e vi sit a n d t h e 
p ati e nt s h o ul d b e r e q u e st e d t o c o m p l et e a n y bl a n k it e m s.  C h a n g e s t o t h e f or m s h o ul d 
n ot b e m a d e o n c e t h e p ati e nt h a s l eft t h e sit e vi sit.
8. 1. 2. 1 
M y el o pr olif er ati v e N e o pl a s m -S y m pt o m A s s e s s m e n t F or m 
T ot al S y m pt o m S c or e ( M P N -S A F T S S)
T h e c o n stit uti o n al s y m pt o m s of P V si g nifi c a ntl y i m p a ct s o ci al a n d p h y si c al a cti viti e s, 
i m p e d e o n i n d e p e n d e n c e a n d di sr u pt o v er all q u alit y of lif e.  E x p ert s i n t h e fi el d d e vi s e d 
a n a s s e s s m e nt f or m t o m e a s ur e t h e s e v erit y of 1 7 k e y s y m pt o m s of P V k n o w n a s t h e 
M yel o pr olifer ati ve Ne o pl as m -S y m pt o m A s s e s s m e nt F or m ( M P N -S A F) ( C er v a nt e s et al. 
2 0 0 9 ).  M or e r e c e ntl y, a r e vi s e d a b br e vi at e d v er si o n k n o w n a s t h e M P N -S A F t ot al 
s y m pt o m s c or e ( M P N -S A F T S S) w a s cr e at e d f o c u si n g o n t h e ni n e m o st cli ni c all y 
i m p ort a nt P V s y m pt o m s fr o m t h e M P N-S A F (see A p pe n di x 1 4 ) (E m a n u el et al. 2 0 1 2 ; 
S c h er b er et al. 2 0 1 1 ).  T h e s e i n cl u d e: e arl y s ati et y, a b d o mi n al di s c o mf ort, i n a cti vit y, 
c o n c e ntr ati o n i s s u e s, ni g ht s w e at s, it c hi n g, b o n e p ai n, f e v er, a n d w ei g ht l o s s .  A t e nt h 
s y m pt o m, f ati g u e, i s a s s e s s e d u si n g t h e “ w or st” f ati g u e it e m fr o m t h e Bri ef F ati g u e 
I n v e nt or y ( B FI).  T h e p ati e nt pr o v i d e s a s e v erit y s c or e f or e a c h a d diti o n al s y m pt o m o n a 
s c al e of 0 ( n o n e/ a b s e nt) t o 1 0 ( w or st i m a gi n a bl e).
8. 1. 2. 2 
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
Q u alit y of Lif e -C or e 3 0 ( E O R T C Q L Q-C 3 0) Q u e sti o n n air e
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 i s a v ali d at e d, r el i a bl e s elf-r e p ort m e a s ur e (see A p pe n di x 1 5 ) 
(A ar o n s o n et al. 1 9 9 3 ; Fit z si m m o n s et al. 1 9 9 9 ).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s 
fi v e a s p e ct s of p ati e nt f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d s o ci al), t hr e e 
s y m pt o m s c al e s (f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, a n d p ai n), gl o b al h e alt h st at u s /H R Q o L, 
a n d si x si n gl e it e m s ( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, di arr h e a, a n d 
fi n a n ci al diffi c ulti e s) wit h a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 1. 2. 3 
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( P GI C)
T h e P GI C i s a o n e -it e m m e a s ur e t h at h a s b e e n u s e d i n pr e vi o u s r e s e ar c h i n P V t o 
a s s e s s p er c ei v e d tr e at m e nt b e n e ﬁt (see A p pe n di x 1 6 ) (M e s a et
al. 2 0 1 6 ).  P ati e nt s will 
b e a s k e d “ Si n c e t h e st art of t h e tr e at m e nt y o u’ v e r e c ei v e d i n t hi s st u d y, y o ur
p ol y c yt h e mi a v er a ( P V) s y m pt o m s ar e: ‘ v er y m u c h i m pr o v e d’, ‘ m u c h i m pr o v e d’, 
‘ mi ni m all y i m pr o v e d’, ‘ n o c h a n g e’, ‘ mi ni m all y w or s e’, ‘ m u c h w or s e’, a n d ‘ v er y m u c h 
w or s e’ .
8. 2 
S A F E T Y A S S E S S M E N T S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g A E, i n cl u di n g s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
E C G t e sti n g wil l b e m o nit or e d at b a s eli n e a n d o n tr e at m e nt a s o utli n e d i n S e cti o n 1. 2
a n d i n S e cti o n 8. 2. 3 . E C G m o nit ori n g will b e p erf or m e d l o c all y t o miti g at e t h e p ot e nti al 
ri s k f or i d a s a n utli n of s u pr a v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s.  I n c a s e of e m er g e n c e of 
s u pr a v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s t h e S p o n s or n e e d s t o b e i m m e di at el y n otifi e d a s t hi s 
r e pr e s e nt s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st f or t hi s pr ot o c ol S e cti o n 8. 3. 6 .
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 8. 3. 5. 2 .  Pl a n n e d ti m e p oi nt s f or all s af e t y a s s e s s m e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e S o A 
( S e cti o n 1. 2 ).
8. 2. 1 
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will i n cl u d e, at a mi ni m u m, a s s e s s m e nt s of t h e 
c ar di o v a s c ul ar, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, d er m at ol o gi c al a n d n e ur ol o gi c al, 
m u s c ul o s k el et al s y st e m s i n a d diti o n t o h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, t hr o at, n e c k a n d l y m p h 
n o d e s .  F urt h er e x a mi n ati o n of ot h er b o d y s y st e m s m a y b e p erf or m e d i n c a s e of 
e v o c ati v e s y m pt o m s at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.
H ei g ht at b a s eli n e a n d w ei g ht at e a c h c y cl e will al s o b e m e a s ur e d a n d r e c or d e d.
P erf or m a n c e st at u s will b e m e a s ur e d u si n g t h e E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e 
A p p e n di x 8 ).
A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al 
Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
At s u b s e q u e nt vi sit s ( or a s cli ni c all y i n d i c at e d), li mit e d, s y m pt o m-dir e ct e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d .  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d i n p ati e nt’ s n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d 
b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v e r s e E v e nt e C R F.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 2. 2 
Vit al Si g n s
Or al t e m p er at ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, a n d bl o o d pr e s s ur e will b e a s s e s s e d a s 
o utli n e d i n t h e S o A ( s e e S e cti o n 1. 2 ).
Bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e m e a s ur e m e nt s will b e a s s e s s e d i n a s u pi n e p o siti o n wit h a 
c o m pl et el y a ut o m at e d d e vi c e .  M a n u al t e c h ni q u e s will b e u s e d o nl y if a n a ut o m at e d 
d e vi c e i s n ot a v ail a bl e .  W h e n p o s si bl e, t h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d 
pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.
Bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e pr e c e d e d b y at l e a st 5 mi n ut e s of 
r e st f or t h e p ati e nt i n a q ui et s etti n g wit h o ut di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, c ell p h o n e s).
Vit al si g n s (t o b e t a k e n b ef or e bl o o d c oll e cti o n f or l a b or at or y t e st s) will b e m e a s ur e d i n a 
s u pi n e p o siti o n aft er 5 -mi n ut e r e st a n d will i n cl u d e t e m p er at ur e, s y st oli c a n d di a st oli c 
bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e .  T hr e e r e a di n g s of 
bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e will b e t a k e n .  T h e fir st r e a di n g s h o ul d b e r ej e ct e d .  T h e 
s e c o n d a n d t hir d r e a di n g s s h o ul d b e a v er a g e d t o gi v e t h e m e a s ur e m e nt t o b e r e c or d e d 
i n t h e e C R F.
8. 2. 3 
El e ctr o c ar di o gr a m s
Si n gl e 1 2 -l e a d E C G s will b e o bt ai n e d a s o utli n e d i n t h e S o A ( s e e S e cti o n 1. 2 ) u si n g a n 
E C G m a c hi n e t h at a ut o m ati c all y c al c ul at e s t h e h e art r at e a n d m e a s ur e s P R, Q R S, Q T, 
a n d Q T c i nt er v al s .  T h e E C G s h o ul d b e c o nfir m e d a s i nt er pr et a bl e at sit e .
T o mi ni mi z e v ari a bilit y, it i s i m p ort a nt t h at p ati e nt s b e i n a r e sti n g p o siti o n f or 5 mi n ut e s 
pri or t o t h e E C G e v al u ati o n .  E n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, 
c o n v er s at i o n) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e‑ E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G 
r e c or di n g.  E C G s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o a n y s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s 
a n d bl o o d dr a w s .  I n s o m e c a s e s, it m a y b e a p pr o pri at e t o r e p e at a b n or m al E C G s t o r ul e 
o ut i m pr o p er l e a d pl a c e m e nt a s c o ntri b uti n g t o t h e E C G a b n or m alit y.
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e 
all E C G tr a ci n g s .  P a p er or el e ctr o ni c c o pi e s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt’ s 
p er m a n e nt st u d y fil e at t h e sit e .  If c o n si d er e d a p pr o pri at e b y R o c h e, E C G s m a y b e 
a n al y z e d r etr o s p e cti v el y at a c e ntr al l a b or at or y.
E C G c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g h e art r at e, Q R S d ur ati o n, a n d P Q( P R), a n d Q T i nt er v al s, 
will b e r e c or d e d o n t h e e C R F .  Q T c B ( B a z ett’ s c orr e cti o n), Q T c F ( Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n) 
a n d R R will b e r e c or d e d o n t h e e C R F .  C h a n g e s i n T ‑ w a v e a n d U ‑ w a v e m or p h ol o g y 
a n d o v er all E C G i nt er pr et ati o n will b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F .  T -w a v e i nf or m ati o n will 
b e c a pt ur e d a s n or m al or a b n or m al, U -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t w o 
c at e g ori e s: a b s e nt/ n or m al or a b n or m al.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
F or C y cl e 3 a n d b e y o n d, E C G s m u st b e d o n e o n D a y 1 pr e -d o s e, 4, 6 h o ur s, a n d pri or 
t o t h e d o s e o n D a y 2 ( 2 4 h o ur s p o st D a y 1 d o s e) if t h er e i s e vi d e n c e of Q T c pr ol o n g ati o n 
3 0 m s d uri n g C y cl e 1 a n d C y cl e 2 o n c e t h e p ati e nt h a s r e c ei v e d st u d y m e di c ati o n a s 
c o m p ar e d wit h t h e t h e Q T c F i nt er v al of t h e s cr e e ni n g E C G .  Ot h er wi s e, E C G s will N O T 
b e r e q uir e d f or C y cl e 3 a n d b e y o n d u nl e s s t h e I n v e sti g at or c o n si d er s it n e c e s s ar y o n 
b e h alf of t h e p ati e nt ’ s s af et y.  A n u n s c h e d ul e d E C G c a n b e p erf or m e d a s n e e d e d a n y 
ti m e.
All o w e d E C G s a m pli n g a s s e s s m e nt wi n d o w s ar e a s f oll o w s:
 
Pr e- d o s e a s s e s s m e nt s: wit hi n 2 h o ur s
 
A s s e s s m e nt s < 2 h o ur s : 5 mi n ut e s
 
A s s e s s m e nt s 2 2 4 h o ur s: 5 % ( e q u al t o 3 mi n s/ hr)
 
A s s e s s m e nt s > 2 4 h o ur s: 2 h o ur s
8. 2. 4 
Cli ni c al S af et y  L a b or at or y As s e s s m e nt s
R ef er e n c e r a n g e s f or t h e st u d y l a b or at or y p ar a m et er s m u st b e s u p pli e d t o t h e S p o n s or 
b ef or e t h e st u d y st art s .  A li st of cli ni c al l a b or at or y t e st s t o b e p erf or m e d i s pr o vi d e d i n 
A p p e n di x 9 a n d t h e s e a s s e s s m e nt s m u st b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e s e p ar at e 
L a b or at or y M a n u al a n d t h e S o A ( S e cti o n 1. 2 ).
T h e I n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e l a b or at or y r e p ort, d o c u m e nt t hi s r e vi e w, a n d r e c or d a n y 
cli ni c all y r el e v a nt c h a n g e s o c c urri n g d uri n g t h e st u d y i n t h e A E s e cti o n of t h e C R F .  T h e 
l a b or at or y r e p ort s m u st b e fil e d wit h t h e s o ur c e d o c u m e nt s.  Cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s ar e t h o s e w hi c h ar e n ot a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g 
di s e a s e, u nl e s s j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e c t e d f or t h e 
p ati e nt ' s c o n diti o n.
 
I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e 
t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o 
t h e r ef er e n c e r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d.
 
If s u c h v al u e s d o n ot r et ur n t o n or m al/ b a s eli n e wit hi n a p eri o d of ti m e j u d g e d 
r e a s o n a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e eti ol o g y s h o ul d b e i d e ntifi e d a n d t h e S p o n s or 
n otifi e d.
 
If l a b or at or y v al u e s fr o m n o n-pr ot o c ol s p e cifi e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s p erf or m e d 
at t h e l o c al l a b or at or y r e q uir e a c h a n g e i n p ati e nt m a n a g e m e nt or ar e c o n si d er e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e I n v e sti g at or ( e. g., S A E or A E or d o s e -m o difi c ati o n) t h e n, 
t h e r e s ult s m u st b e r e c or d e d i n t h e C R F.
R e s ult s of cli ni c al l a b or at or y t e sti n g will b e r e c or d e d o n t h e e C R F.
A d diti o n al bl o o d or uri n e s a m pl e s m a y b e t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or if t h e 
r e s ult s of a n y t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s, or cli ni c al s y m pt o m s n e c e s sit at e 
a d diti o n al t e sti n g t o m o nit or p ati e nt s af et y.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
W h er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a b n or m al l a b r e s ult s i s c o n si d er e d u n c ert ai n, s cr e e ni n g 
l a b t e st s m a y b e r e p e at e d b ef or e i d a s a n utli n a d mi ni str ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y.
B a s e d o n c o nti n u o u s a n al y si s of t h e d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s, a n y s a m pl e 
t y p e n ot c o n si d er e d t o b e criti c al f or s af et y m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m 
t h e s a m pl e s c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.
8. 2. 5 
S ui ci d al Ri s k M o nit ori n g
N ot a p pli c a bl e.
8. 2. 6 
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, P V hi st or y (i n cl u di n g 
pri or P V t h er a pi e s, H U t h er a p y, a n d p hl e b ot o mi e s), r e pr o d u cti v e st at u s a n d all 
m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or h o m e o p at hi c 
r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 2 8 d a y s pri or t o t h e 
s cr e e ni n g vi sit.
P V h a s s p e cifi c c o n stit uti o n al s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h t h e di s e a s e s u c h a s f e v er, ni g ht 
s w e at s, pr urit u s, mi cr o v a s c ul ar di st ur b a n c e s, h e a d a c h e s, a b d o mi n al s w elli n g a n d w ei g ht 
l o s s.  A n y s p e cifi c P V s y m pt o m s s h o ul d b e cl e arl y d o c u m e nt e d if pr e s e nt at b a s eli n e i n 
t h e p ati e nt s P V M e di c al Hi st or y e C R F.  O n g oi n g tr e at m e nt s s p e cifi c t o t h e s e c o n diti o n s 
s h o ul d b e n ot e d o n t h e T ar g et e d pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt m e di ci n e s e C R F .
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf ‑ r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.
8. 3 
A D V E R S E E V E N T S A N D S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S
T h e d efi niti o n s of a n A E or s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) c a n b e f o u n d i n A p p e n di x 1 0 .  
T h e n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a n d di s e a s e -r el at e d e v e nt s a n d/ or 
di s e a s e -r el at e d o ut c o m e s n ot q u alif yi n g a s A E s or S A E s ar e di s c u s s e d i n S e cti o n s 8. 3. 6
a n d 8. 3. 8 .
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v e r s e e v e nt s (i n cl u di n g 
a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s, s e v erit y a n d c a u s alit y; s e e A p p e n di x 1 0 ) ar e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s 
pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n A p p e n di x 1 1 .
Pr o c e d ur e s u s e d f or r e c or di n g A E s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 1 a n d i n cl u d e:
 
Di a g n o si s v er s u s si g n s a n d s y m pt o m s
 
A E s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s
 
P er si st e nt or r e c urr e nt A E s
 
A b n or m al l a b or at or y v al u e s
 
A b n or m al vit al si g n v al u e s


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
A b n or m al li v er f u n cti o n t e st s
 
D e at h s
 
Pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s
 
L a c k of effi c a c y or w or s e ni n g of P V
 
H o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n
 
Cli ni c al o u t c o m e a s s e s s m e nt d at a
8. 3. 1  
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y  f or C oll e cti n g Ad v er s e E v e nt a n d 
S eri o u s A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
I n v e sti g at or s ar e n ot o bli g at e d t o a cti v el y s e e k A E or S A E i n p o st -st u d y f oll o w-u p .  
H o w e v er, if t h e I n v e sti g at or l e ar n s of a n y S A E, i n cl u di n g a d e at h, at a n y ti m e aft er a 
p ati e nt h a s b e e n di s c h ar g e d fr o m t h e st u d y, a n d h e/ s h e c o n si d er s t h e e v e nt t o b e 
r e a s o n a bl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt or st u d y p arti ci p ati o n, t h e I n v e sti g at or m u st 
pr o m ptl y n otif y t h e S p o n s or .
T h e m et h o d of r e c or di n g, e v al u ati n g, a n d a s s e s si n g c a u s alit y of  A E s a n d S A E s a n d t h e 
pr o c e d ur e s f or c o m pl eti n g a n d tr a n s mitti n g S A E r e p ort s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 0
a n d A p p e n di x 1 1 .
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt’ s c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d.  A d v er s e e v e nt s will t h e n b e r e p ort e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a s f oll o w s:
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , 
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e 
r e p ort e d ( e. g., S A E r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s b o n e m arr o w bi o p si e s).  A n y 
ot h er a d v er s e e v e nt s h o ul d n ot b e r e p ort e d.
Af t er i niti atio n of st u d y tr e at m e nt, all A E, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt, 
will b e r e p ort e d u ntil 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt .
Af t er a p eri o d of 2 8 d a y s fr o m t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt, I n v e sti g at or s s h o ul d 
r e p ort a n y d e at h s, S AE, or ot h er A E of c o n c er n t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or 
tr e at m e nt wit h st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 8. 3. 2 ).
8. 3. 2 
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s
T h e I n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or p ati e nt s f or A E aft er t h e e n d of t h e A E 
r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 3. 3 
M et h o d of D et e cti n g A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s
C ar e will b e t a k e n n ot t o i ntr o d u c e bi a s w h e n d et e cti n g A E s a n d/ or S A E s .  O p e n -e n d e d 
a n d n o n -l e a di n g v er b al q u e sti o ni n g of t h e p ati e nt i s t h e pr ef err e d m et h o d t o i n q uir e 
a b o ut A E o c c urr e n c e.
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g A E 
i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.
8. 3. 4 
F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s
8. 3. 4. 1 
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or 
b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e e v e nt i s ot h er wi s e 
e x pl ai n e d , t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt .  E v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all S A E c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or
tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of A E ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e A E 
e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n .  If, aft er 
f oll o w-u p, r e t ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u n til pr e g n a n c y o ut c o m e 
a n d r e p ort e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 8. 3. 6 .
8. 3. 4. 2 
S p o n s or F oll o w -U p
F or S A E, n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or 
or a d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
8. 3. 5 
R e g ul at or y  R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s Ad v er s e 
E v e nt s
Pr o m pt n otifi c ati o n b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or of a S A E i s e s s e nti al s o t h at l e g al 
o bli g ati o n s a n d et hi c al r e s p o n si biliti e s t o w ar d s t h e s af et y of p ati e nt s a n d t h e s af et y of a 
st u d y tr e at m e nt u n d er cli ni c al i n v e sti g ati o n ar e m et .  T h e S p o n s or h a s a l e g al 
r e s p o n si bilit y t o n otif y b ot h t h e l o c al r e g ul at or y a ut h orit y a n d ot h er r e g ul at or y a g e n ci e s 
a n d will c o m pl y wit h c o u ntr y -s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e m e nt s r el ati n g t o s af et y r e p orti n g 
t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s (I R B)/I n d e p e n d e nt Et hi c s 
C o m mitt e e s (I E C), a n d i n v e sti g at or s .  I n v e sti g at or s af et y r e p ort s m u st b e pr e p ar e d f or 
s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R) a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s a n d S p o n s or p oli c y a n d f or w ar d e d t o i n v e sti g at or s a s n e c e s s ar y.  
A n i n v e sti g at or w h o r e c ei v e s a n i n v e sti g at or s af et y r e p ort d e s cri bi n g a S A E or ot h er 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
s p e cifi c s af et y i nf or m ati o n ( e. g., s u m m ar y or li sti n g of S A E s) fr o m t h e S p o n s or will 
r evi e w a n d t h e n, fil e it al o n g wit h t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d will n otif y t h e I R B/I E C, 
if a p pr o pri at e a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
8. 3. 5. 1 
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a c c e s s t o t h e M e di c al m o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4 h o u r s a d a y 7 d a y s a w e e k .  M e di c al m o nit or s c o nt a ct d et ail s will b e a v ail a bl e o n a 
s e p ar at e li st g e n er at e d b y t h e st u d y m a n a g e m e nt t e a m.
8. 3. 5. 2 
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al .  T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt .  T h e f oll o wi n g i s a 
li st of e v e nt s t h at t h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt:
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s
 
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 8. 3. 6 )
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s o r i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s.
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s.
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n.
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y.
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt.
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S A E t o t h e l o c al 
H e alt h A ut h orit y a n d I R B/ E C .
8. 3. 6 
Pr e g n a n c y
D et ail s of all pr e g n a n ci e s i n f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d f e m al e 
p art n er s of m al e p ati e nt s will b e c oll e ct e d aft er t h e st art of st u d y tr e at m e nt a n d f or 
2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of i d a s a n utli n .
If a pr e g n a n c y i s r e p ort e d, t h e I n v e sti g at or s h o ul d i nf or m t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y a n d s h o ul d f oll o w t h e pr e g n a n c y r e p orti n g pr o c e s s a s d et ail e d 
i n A p p e n di x 6 .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A b orti o ns (s p o nt a ne o us), u n derl yi n g m ater n al or e m br y o
fet al t o xicities t h at le d t o 
t her a pe utic or electi ve a b orti o n, a n d a n y c o n ge nit al a n o m alies/birt h defects ar e 
c o n si d er e d S A E s ( A p p e n di x 6 ).
8. 3. 7 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
A p p e n di x 1 0 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
 
C a s e s of a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or 
cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d i n A p p e n di x 1 1 .
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w:
– 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt .  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d .
 
T hr o m b o e m b oli c e v e nt s ( Gr a d e 2 ar e of p arti c ul ar i nt er e st f or t h e P V p o p ul ati o n 
a n d s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or.
 
Gr a d e 3 or 4 ( or a n y gr a d e i n pr e s e n c e of bl e e di n g) t hr o m b o c yt o p e ni a (r ef er t o 
A p p e n di x 1 2 f or a li st of e x a m pl e Pr ef err e d T er m s c o n si d er e d p erti n e nt t o 
t hr o m b o c yt o p e ni a)
 
Gr a d e 3 s y st e mi c i nf e cti o n;
 
Gr a d e 3 GI t o xi cit y (r ef er t o A p p e n di x 1 2 f or t h e li st of P T c o n si d er e d p erti n e nt t o 
GI t o xi cit y);
 
A n y gr a d e s u pr a v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s ( M e d D R A P T r e p ort e d i n cl u d e d i n t h e 
S u pr a v e ntri c ul ar t a c h y arr h yt h mi a s (r ef er t o A p p e n di x 1 2 f or a li st of e x a m pl e 
Pr ef err e d T er m s c o n si d er e d p erti n e nt t o S u pr a v e ntri c ul ar t a c h y arr h yt h mi a s).
8. 3. 8 
Di s e a s e -R el at e d E v e nt s a n d/ or Di s e a s e -R el at e d O ut c o m e s N ot 
Q u alif y i n g a s AE s or S A E s
T h e f oll o wi n g di s e a s e -r el at e d e v e nt s ( D R E s) ar e c o m m o n i n p ati e nt s wit h P V a n d c a n 
b e s eri o u s/lif e -t hr e at e ni n g:
 
F e v er, i n t h e a b s e n c e of n e utr o p e ni a 
 
A b d o mi n al s w elli n g wit h o ut k n o w n or g a n o m e g al y 
 
Pr urit u s
 
F ati g u e
 
E arl y s ati et y


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F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
Ni g ht s w e at s
 
S pl e n o m e g al y
If pr e s e nt at b a s eli n e a n d r el at e d t o P V, t h e e v e nt s h o ul d b e a d d e d t o t h e P V M e di c al 
Hi st or y e C R F a n d m ar k e d a s o n g oi n g wit h or wit h o ut tr e at m e nt, i n di c ati n g a n y o n g oi n g 
tr e at m e nt s o n t h e Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s ( T ar g et e d - P ol y c yt h e mi a V er a 
A s s o ci at e d) e C R F.
B e c a u s e t h e s e e v e nt s ar e t y pi c all y a s s o ci at e d wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y, t h e y will n ot 
b e r e p ort e d a s A E s or a c c or di n g t o t h e st a n d ar d pr o c e s s f or e x p e dit e d r e p orti n g of S A E s 
e v e n t h o u g h t h e e v e nt m a y m e et t h e d efi niti o n of a S A E .
N O T E: H o w e v er, if eit h er of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s a p pli e s, t h e n t h e e v e nt m u st b e 
r e c or d e d a n d r e p ort e d a s a n S A E (i n st e a d of a D R E):
 
T h e e v e nt i s, i n t h e I n v e sti g at or’ s o pi ni o n, of gr e at er i nt e n sit y, fr e q u e n c y, or d ur ati o n 
t h a n e x p e ct e d f or t h e i n di vi d u al pati e nt.
O R
 
T h e I n v e sti g at or c o n si d er s t h at t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt w a s 
r el at e d t o tr e at m e nt wit h t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.
E v e nt s c o n si d er e d r el at e d t o P V will i n st e a d b e r e c or d e d o n t h e P V M e di c al Hi st or y 
e C R F wit h a n y tr e at m e nt s a d mi ni st er e d n ot e d o n t h e Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt 
Tr e at m e nt s ( T ar g et e d - P ol y c yt h e mi a V er a A s s o ci at e d) e C R F .  I n t h e e v e nt t h at a 
p ati e nt a c hi e v e s a C H R at W e e k 3 2, t h e n s u b s e q u e nt e pi s o d e s of t h e s e e v e nt s s h o ul d 
b e r e p ort e d a s A E s.
T h e s e D R E s will b e r e vi e w e d b y t h e M e di c al M o nit or.
8. 3. 9 
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
T h e s af et y pr ofil e of i d a s a n utli n i s c urr e ntl y a v ail a bl e at hi g h er d o s e r e gi m e n s t h a n t h o s e 
t o b e i n v e sti g at e d i n t hi s st u d y a n d pri m aril y b ase d o n p atie nts wit h s oli d t u m or or 
A M L .  A t s u c h hi g her d o s e s t h e f oll o wi n g i d e ntifi e d ri s k s ar e pr e s e nt: di arr h e a; n a u s e a; 
v o miti n g; d e cr e a s e d a p p etit e/ a n or e xi a; f ati g u e/ a st h e ni a; t hr o m b o c yt o p e ni a a n d 
i n cr e a s e d h e m orr h a gi c ri s k; n e utr o p e ni a a n d f e bril e n e utr o p e ni a; a n e mi a; p yr e xi a; 
s e p si s; p n e u m o ni a; f u n g al i nf e cti o n s; el e ctr ol yt e di s or d er s; t u m or l y si s s y n dr o m e .  
T hr o m b o c yt o p e ni a a n d GI t o xi cit y ar e d o s e/ e x p o s ur e d e p e n d e nt b ut ar e n ot e x p e ct e d t o 
o c c ur a s s e v er e e v e nt s at t h e d o s e l e v el s i n v e sti g at e d i n t hi s st u d y .  I n c a s e of 
o c c urr e n c e of e v e nt s diff er e nt fr o m t h o s e o utli n e d b el o w, g ui d eli n e s t o m a n a g e t h e  ri s k 
c a n b e f o u n d i n t h e I d a s a n utli n I B.
8. 3. 9. 1 
M a n a g e m e nt of
G a str oi nt e sti n al T o xi cit y  ( Di arr h e a, N a u s e a a n d 
V o miti n g)
GI t o xi cit y h a s e arl y o n s et a n d o c c ur s fr e q u e ntl y wit hi n h o ur s fr o m d o si n g .  N a u s e a a n d 
v o miti n g ar e c o m m o n e v e nt s s e c o n d ar y t o i d a s a n utli n tr e at m e nt .  A p pr o pri at e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
m a n d at or y a nti -e m eti c pr o p h yl a xi s i s d e s cri b e d i n S e cti o n 6. 1. 1 .  R e s c u e m e di c ati o n 
m a y i n cl u d e bl o c k er s of n e ur o ki ni n 1 r e c e pt or ( N K -1 R A ; a pre pit a nt 1 2 5 m g or all y o n
D a y 1, t he n 8 0
m g or all y d ail y, f os a pre pit a nt 1 5 0 m g I V o n D a y 1 or s witc h t o or al 
fi xe d-c o m bi n ati o n net u pit a nt/ p al o n osetr o n [ de x a met h as o ne d ose s h o ul d be a dj uste d if 
net u pit a nt/ p al o n osetr o n is a d mi nistere d] ).  It i s r e c o m m e n d e d t o a d mi ni st er I V fl ui d s 
a n d c orr e ct el e ctr ol yt e s a s cli ni c all y r e q uir e d .
Di arr h e a i s al s o c o m m o nl y r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h i d a s a n utli n .  S p e cifi c 
g ui d eli n e s t o m a n a g e t hi s ri s k ar e s u m m ari z e d i n T a bl e 7 .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 7 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g Di arr h e a
E v e nt
A cti o n t o B e T a k e n
Gr a d e 1 −2 di arr h e a 
R ul e o ut ot h er or c o n c o mit a nt c a u s e s, i n cl u di n g m e di c ati o n s ( e. g., st o ol 
s oft e n er s, l a x ati v e s, a nt a ci d s), m al a b s or pti o n/l a ct o s e i nt ol er a n c e, f e c al 
i mp a cti o n, a n d di et ar y s u p pl e m e nt s hi g h i n fi b er.
Di et ar y m o difi c ati o n s:
- 
St o p all l a ct o s e -c o nt ai ni n g pr o d u ct s a n d e at s m all m e al s.
- 
T h e B R A T ( b a n a n a, ri c e, a p pl e s, t o a st) di et m a y  b e h el pf ul.
- 
E n c o ur a g e a d e q u at e h y dr ati o n .
L o p er a mi d e tr e at m e nt
- 
S u g g e st e d i niti al d o s e of 4 m g f oll o w e d b y 2 m g
e v er y 4 h o ur s or 
aft er e v er y u nf or m e d st o ol; u p t o a m a xi m u m of 1 6 m g / d a y.
- 
R e c o m m e n d t o c o nti n u e l o p er a mi d e tr e at m e nt u ntil di arr h e a -fr e e 
f or 2 4 h o ur s.
- 
If Gr a d e 2 di arr h e a p er si st s aft er 4 8 h o ur s t ot al tr e at m e nt wit h 
l o p er a mi d e, c o n si d er s e c o n d-li n e a g e nt s ( di p h e n o x yl at e a n d 
atr o pi n e, o ctr e oti d e, b u d e s o ni d e, or ti n ct ur e of o pi u m).
N o c h a n g e i n st u d y dr u g d o si n g will b e i m pl e m e nt e d f or Gr a d e 2 
di arr h e a; p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e m a xi m al s u p p orti v e c ar e a s d e s cri b e d 
a b o v e .  If t h e e v e nt Gr a d e 2 o c c ur s, p ati e nt s will b e a d vi s e d t o u n d er g o 
a nti di arr h e al pr o p h yl a xi s f or s u b s e q u e nt c y cl e s.
Gr a d e 3 di arr h e a 
If Gr a d e 3 di arr h e a o c c ur s d e s pit e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e, t h e n all 
st u d y dr u g s s h o ul d b e h el d u ntil t h e di arr h e a h a s i m pr o v e d t o Gr a d e 1.
- 
If r e c o v er y o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s , st u d y dr u g s m a y b e r e-st art e d
wit h i d a s a n utli n wit h a 5 0 m g d o s e r e d u cti o n (l o w e st i d a s a n utli n 
d o s e i s 1 0 0 m g ), wit h c o nti n u e d s u p p orti v e c ar e or pr o p h yl a xi s.
- 
If b o w el m o v e m e nt c h ar a ct eri sti c s h a v e N O T i m pr o v e d t o 
Gr a d e 1 or b a s eli n e wit h m a xi m al s u p p orti v e c ar e b y 2 8 d a y s , 
t h e n i d as a n utli n s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.
If Gr a d e 3 di arr h e a r e c ur s d e s pit e s u p p orti v e c ar e a n d i d a s a n utli n 
d o s e -r e d u cti o n, all st u d y dr u g s h o ul d b e h el d u ntil t h e di arr h e a r e s ol v e s t o 
Gr a d e 1.
- 
If r e c o v er y o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s , t h e n t h e i d a s a n utlin d o s e will 
b e m ai nt ai n e d at t h e pr e vi o u sl y r e d u c e d d o s e of 1 0 0 m g .  
If r e c o v er y i s 2 8 d a y s , i d a s a n utli n s h o ul d b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d .
If t h e di arr h e a r e c ur s at Gr a d e 3, i d a s a n utli n s h o ul d b e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d.
I n or d er t o r e d u c e t h e ri s k of d e v el o pi n g di arr h e a, p ati e nt s s h o ul d b e c ar ef ull y s cr e e n e d 
f or a cti v e GI c o n diti o n s i n cl u di n g u n c o ntr oll e d b o w el di s e a s e (i. e., Cr o h n di s e a s e, 
ul c er ati v e c oliti s, di v erti c ul o si s a s s o ci at e d c oliti s, a n d B e h ç et' s di s e a s e) .  P ati e nt s wit h 
a cti v e GI c o n diti o n s at s cr e e ni n g s h o ul d b e e x cl u d e d fr o m tr e at m e nt wit h i d a s a n utli n a s 
p er S e cti o n 5. 2 .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
Pr o p h yl a cti c a nti di arr h e al r e gi m e n h a s s h o w n effi c a c y i n m o d er ati n g s y m pt o m s i n A M L 
p ati e nt s tr e at e d wit h hi g h er d o s e s of i d a s a n utli n .  A nti di arr h e al t h er a p y i s r e c o m m e n d e d 
a s pr o p h yl a xi s f or all p ati e nt s w h o m a nif e st e d Gr a d e 2 di arr h e a d uri n g a pr e vi o u s 
c y cl e .  A n or al l o a di n g d o s e of 4 m g l o p er a mi d e 3 0 mi n ut e s b ef or e t h e a d mi ni str ati o n of 
st u d y m e di c ati o n h a s pr o v e n t o b e eff e cti v e f or m a n a gi n g t h e s e v erit y of di arr h e a.
If di arr h e a o c c ur s, 2 m g l o p er a mi d e s h o ul d b e a d mi ni st er e d or all y e v er y 4 h o ur s or aft er 
e v er y u nf or m e d st o ol t o a m a xi m u m d o s e of 1 6 m g p er 2 4 h o ur s .  It i s r e c o m m e n d e d t o 
m o nit or c o n c o mit a nt c a u s e s of GI t o xi cit y, m al a b s or pti o n/l a ct o s e i nt ol er a n c e, f e c al 
i m p a cti o n, di et ar y s u p pl e m e nt s hi g h i n fi b er, a n d m e di c ati o n s ( e. g., st o ol s oft e n er s, 
l a x ati v e s, a n d a nt a ci d s).
It i s a d vi se d t o di s c o nti n u e all l a ct o s e -c o nt ai ni n g pr o d u ct s, al c o h ol, a n d hi g h o s m ol ar 
s u p pl e m e nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o e at fr e q u e nt s m all m e al s t h at i n cl u d e f o o d 
wit h a nti -di arr h e al pr o p erti e s s u c h a s b a n a n a s, ri c e, a p pl e s, a n d t o a st .  If Gr a d e 2 
di arr h e a o c c ur s, el e ctr ol yt e s n e e d t o b e m o nit or e d at l e a st d ail y a n d a d e q u at e h y dr ati o n 
m a y b e a c hi e v e d if n e c e s s ar y t hr o u g h I V fl ui d s f or el e ctr ol yt e c orr e cti o n .
8. 3. 9. 2 
M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi cit y  a n d Ri s k of I nf e cti o n s
I d a s a n utli n h a s e x p o s ur e-d e p e n d e nt s u p pr e s si v e eff e ct s o n b o n e m arr o w pr o g e nit or s 
a n d t h u s a b al a n c e b et w e e n t h e d e sir e d eff e ct s o n P V pr o g e nit or c ell s a n d t h e n or m al 
c ell s m u st b e t ar g et e d .  At t h e d o s e l e v el s u s e d i n t hi s st u d y, a si g nifi c a nt r e d u cti o n i n 
t h e c o u nt s of n or m al bl o o d c ell s i s n ot e x p e ct e d t o b e o b s er v e d.  S p e cifi c g ui d eli n e s t o 
m a n a g e t h e ri s k of h e m at ol o gi c t o xi cit y ar e pr o vi d e d i n T a bl e 8 .
Fr e q u e nt m o nit or i n g of h e m at ol o gi c v al u e s ( c o u nt of bl o o d c ell s, i n cl u di n g diff er e nti al) i s 
r e c o m m e n d e d.  S e e T a bl e 8 f or g ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of h e m at ol o gi c t o xi cit y.
I n cr e a s e d h e m orr h a gi c ri s k s h o ul d b e pr o a cti v el y m a n a g e d f oll o wi n g i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s i n c a s e of Gr a d e 2 t hr o m b o c yt o p e ni c e v e nt s .
I n c a s e of a p ati e nt s h o wi n g A N C c o u nt 1 . 0 1 0 9 / L a n d c o n c o mit a nt f e v er, i d a s a n utli n 
s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d , u nless A Es are cle arl y u nrel ate d t o t he tre at me nt.  
Si mil arl y, i n c a s e of a Gr a d e 3 s y st e mi c i nf e cti o n a s s o ci at e d wit h a n y gr a d e l e u k o p e ni a 
(r ef er t o A p p e n di x 1 2 f or t h e li st of P T c o n si d er e d p erti n e nt t o l e u k o p e ni a) i d a s a n utli n 
s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d , u nless A Es are cle arl y u nrel ate d t o t he tre at me nt.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 8 
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g H e m at ol o gi c T o xi cit y
H g b l e v el
A N C / P L T l e v el
M a n a g e m e nt
H g b 1 2 g/ d L( w o me n),
1 3 g/ d L ( me n)
(7. 5 m m ol/ L [ w o me n];
8. 1 m m ol/ L
[ me n]) A N D
P L T 1 2 0 1 0 9 / L A N D
A N C 1. 5 1 0 9 / L 
 
N o d ose m o difi c ati o ns re q uire d.
P L T 7 5 t o 1 2 0 1 0 9 / L A N D
A N C 1. 5 x 1 0 9 / L 
 
I nterr u pt d ose u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L.
 
Res u me wit h re d u ce d i d as a n utli n d ose wit h a 5 0 -m g d ose 
re d u cti o n (l o west i d as a n utli n d ose is 1 0 0 m g; n o d ose 
m o difi c ati o n re q uire d, if d ose is alre a d y at 1 0 0 m g) .  If t he e ve nt 
d oes n ot res ol ve wit hi n 2 8 d a ys, dis c o nti n ue tre at me nt. a 
 
M o nit or l a bs at le ast e ver y 2 wee ks u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L.
P L T 5 0 t o 7 5 1 0 9 / L A N D/ O R
A N C 0. 5 t o 1. 5 1 0 9 / L
 
I nterr u pt d ose u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L a n d A N C 1. 5 1 0 9 / L.
 
Res u me wit h re d u ce d i d as a n utli n d ose wit h a 5 0 -m g d ose 
re d u cti o n (l o west i d as a n utli n d ose is 1 0 0 m g).
 
If t he e ve nt d oes n ot res ol ve wit hi n 2 8 d a ys des pite d ose 
i nterr u pti o n, dis c o nti n ue tre at me nt.
 
N o f urt her tre at me nt if re c urre n c e at 1 0 0 m g ( dis c o nti n ue 
p atie nt).
 
M o nit or l a bs at le ast e ver y wee k u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L or 
A N C 1. 5 1 0 9 / L.
P L T 5 0 1 0 9 / L O R
A N C 0. 5 1 0 9 / L O R
A N C 1 1 0 9 / L a n d a n y e pis o de 
of fe ver ( 3 8° C) 
 
N o f urt her tre at me nt ( dis c o nti n ue p atie nt).
H g b 8 t o 1 2 g/ d L ( w o me n),
8 t o 1 3 g/ d L ( me n)
( 4. 9 t o 7. 5 m m ol/ L [ w o me n];
4. 9 t o 8. 1 m m ol/ L [ me n]) A N D
P L T 1 2 0 1 0 9 / L A N D
A N C 1. 5 1 0 9 / L 
 
I nterr u pt d ose u ntil H g b 1 2 g/ d L ( w o me n), 1 3 g/ d L ( me n).
 
First e pis o de: Res u me wit h o ut d ose m o difi c ati o ns .
 
If re c urre nt, res u me wit h re d u ce d i d as a n utli n d ose wit h a 5 0-m g 
d ose re d u cti o n (l o west i d as a n utli n d ose is 1 0 0 m g; n o d ose 
m o difi c ati o n re q uire d, if d ose is alre a d y at 1 0 0 m g).
 
If t he e ve nt d oes n ot res ol ve wit hi n 2 8 d a ys, dis c o nti n ue 
tre at me nt. a
 
If re c urre n ce m ore t h a n t wi ce o n l o west d ose ( 1 0 0 m g) of 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
H g b l e v el
A N C / P L T l e v el
M a n a g e m e nt
i d as a n utli n, dis c o nti n ue tre at me nt. a
 
M o nit or t he l a bs at le ast e ver y 2 wee ks u ntil a n d H g b 1 2 g/ d L 
( w o me n), 1 3 g/ d L ( me n).
P L T 7 5 t o 1 2 0 1 0 9 / L A N D
A N C 1. 5 1 0 9 / L 
 
I nterr u pt d ose u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L a n d H g b 1 2 g/ d L 
( w o me n), 1 3 g/ d L ( me n).
 
Res u me wit h re d u ce d i d as a n utli n d ose wit h a 5 0 -m g d ose 
re d u cti o n (l o west i d as a n utli n d ose is 1 0 0 m g; n o d ose 
m o difi c ati o n re q uire d, if d ose is alre a d y at 1 0 0 m g).
 
If t he e ve nt d oes n ot res ol ve wit hi n 2 8 d a ys or if re c urre nt, 
dis c o nti n ue tre at me nt .
 
M o nit or l a bs at le ast e ver y 2 wee ks u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L a n d 
H g b
1 2 g/ d L ( w o me n), 1 3 g/ d L ( me n).
P L T 5 0 t o 7 5 1 0 9 / L A N D/ O R
A N C 0. 5 t o 1. 5 1 0 9 / L O R
 
I nterr u pt d ose u ntil A N C 1. 5 1 0 9 / L a n d H g b 1 2 g/ d L 
( w o me n), 1 3 g/ d L ( me n) a n d P L T 1 2 0 1 0 9 / L.
 
I d as a n utli n m a y be res u me d wit h a 5 0-m g d ose re d u cti o n (l o west 
i d as a n utli n d ose is 1 0 0 m g).
 
If t he e ve nt d oes n ot res ol ve wit hi n 2 8 d a ys or if re c urre nt,
dis c o nti n ue tre at me nt.
 
M o nit or l a bs at le ast e ver y wee k u ntil P L T 1 2 0 1 0 9 / L or 
A N C 1. 5 1 0 9 / L or H g b 1 2 g/ d L ( w o me n), 1 3 g/ d L ( me n).
P L T 5 0 1 0 9 / L O R
A N C 0. 5 1 0 9 / L O R
A N C 1 1 0 9 / L a n d a n y e pis o de 
of fe ver ( 3 8° C) 
 
N o f urt her tre at me nt.
 
Dis c o nti n ue p atie nt.
H g b 8 g/ d L ( 4. 9 m m ol/ L) O R 
A N C 1 1 0 9 / L a n d a n y e pis o de 
of fe ver ( 3 8° C) O R
A N C 0. 5 1 0 9 / L O R
P L T 5 0 1 0 9 / L
 
N o f urt her tre at me nt.
 
Dis c o nti n ue p atie nt.
A N C a bs ol ute ne utr o p hil c o u nt; H g b he m o gl o bi n; P L T pl atelet .
a
T he de cisi o n t o e xte n d t he d ose del a y or t o c o nti n ue tre at me nt will be m a de o n t he b asis of t he i n vesti g at or’s assess me nt of o n g o i n g cli ni c al 
be nefit a n d i n c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 3. 9. 3 
M a n a g e m e nt of Ot h er T o xi citi e s
Or al a d mi ni str ati o n of i d a s a n utli n w a s a s s o ci at e d wit h b o d y w ei g ht l o s s a n d/ or r e d u c e d 
b o d y w ei g ht g ai n a s s o ci at e d wit h d e cr e a s e d f o o d c o n s u m pti o n i n pr e cli ni c al s af et y 
t o xi c ol o g y st u di e s p erf or m e d i n c y n o m ol g u s m o n k e y s.  D e cr e a s e d a p p etit e a n d a n or e xi a 
h a v e b e e n c o m m o nl y r e p ort e d d uri n g i d a s a n utli n cli ni c al d e v el o p m e nt .  It i s 
r e c o m m e n d e d t o i n v e sti g at or s t o m o nit or w ei g ht a n d i nt er v e n e wit h n utriti o n al s u p p ort if 
r e q uir e d.
F ati g u e a n d a st h e ni a ar e c o m m o n cli ni c al si g n s a s s o ci at e d wit h P V .  D uri n g cli ni c al 
d e v el o p m e nt of i d a s a n utli n, f ati g u e a n d a st h e ni a w er e c o m m o nl y o b s er v e d a n d c a n b e 
i nt err el at e d wit h GI t o xi cit y a n d d e cr e a s e d a p p etit e/ a n or e xi a.  It i s r e c o m m e n d e d t o 
i n v e sti g at or s t o m o nit or r o ot c a u s e a n d i nt er v e n e o n u n d erl yi n g c a u s e s wit h n utriti o n al 
s u p p ort a s cli ni c all y r e q uir e d.
I d a s a n utli n h a s h e p ati c t o xi cit y a s a p ot e nti al ri s k.  A c c or di n gl y, A L T, A S T a n d bilir u bi n 
will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e tri al a s s p e cifi e d i n S e cti o n 1. 2 a n d will b e c a pt ur e d a s 
A E SI a s s p e cifi e d i n S e cti o n 8. 3. 6 .  P ati e nt s at s cr e e ni n g al s o n e e d t o h a v e a d e q u at e 
h e p ati c f u n cti o n a s d e s cri b e d i n t h e i n cl u si o n crit eri a ( S e cti o n 5. 1 ).  P ati e nt s wit h a cti v e 
h e p atiti s will n ot b e eli gi bl e f or tr e at m e nt a s p er E x cl u si o n Crit eri a ( S e cti o n 5. 2 ).  I n t h e 
c a s e of a b n or m al li v er f u n cti o n t e st d uri n g t h e t ri al, p ati e nt s will b e m a n a g e d a s 
d e s cri b e d i n T a bl e 6 .
I n pr e vi o u s cli ni c al st u di e s, el e ctr ol yt e di s or d er s (r e p ort e d wit h t h e f oll o wi n g P T s: 
h y p er c al c a e mi a, h y p er k al a e mi a, h y p er n atr a e mi a, h y p o c al c a e mi a, h y p o k al a e mi a, 
h y p o m a g n e s a e mi a, h y p o n atr e mi a, h y p er p h o s p h at a e mi a, h y p o p h o s p h at a e mi a) v er y 
c o m m o nl y o c c urr e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h i d a s a n utli n .  P ati e nt s wit h cli ni c all y 
si g nifi c a nt el e ct r ol yt e a b n or m aliti e s a s p er e x cl u si o n crit eri a ( S e cti o n 5. 2 ) will n ot b e 
all o w e d t o st art i d a s a n utli n tr e at m e nt .  Tr e at m e nt f or c orr e cti o n of a b o v e el e ctr ol yt e 
i m b al a n c e s i s p er mitt e d d uri n g s cr e e ni n g t o m e et eli gi bilit y.  O n tr e at m e nt, el e ctr ol yt e s 
n e e d t o b e fr e q u e ntl y m o nit or e d a n d a n y e v e nt u al i m b al a n c e s pr o m ptl y c orr e ct e d a s p er 
l o c al m e di c al g ui d eli n e s.
T h e m a n a g e m e nt of t o xi cit y n ot li st e d i n T a bl e 7 or T a bl e 8 will b e m a n a g e d a s 
d e s cri b e d i n T a bl e 6 .
8. 4 
T R E A T M E N T O F O V E R D O S E
St u d y tr e at m e nt o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of t h e dr u g i n a n a m o u nt 
hi g h er t h a n t h e d o s e b ei n g st u di e d .  A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt i s n ot a n a d v er s e e v e nt u nl e s s it r e s ult s i n u nt o w ar d m e di c al eff e ct s ( s e e 
A p p e n di x 1 1 f or f urt h er d et ail s).
D e ci si o n s r e g ar di n g d o s e -i nt err u pti o n s or m o difi c ati o n s will b e m a d e b y t h e I n v e sti g at or 
i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or b a s e d o n t h e cli ni c al e v a l u ati o n of t h e p ati e nt .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 5 
P H A R M A C O KI N E TI C S
M a n d at or y bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d f or p ati e nt s at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e 
S o A ( S e cti o n 1. 2 ) f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n of i d a s a n utli n a n d M 4 
m et a b olit e .  S a m pl e s will b e r e s er v e d f or p ot e nti al a n al y si s of ot h er m et a b olit e s .  
A d diti o n al u n s c h e d ul e d P K s a m pl e s m a y b e o bt ai n e d if a d diti o n al P K i nf or m ati o n i s 
r e q uir e d t o b ett er c h ar a ct eri z e s af et y a n d P K pr ofil e ( e. g., f or s af et y o b s er v ati o n s, d o si n g 
d el a y s, et c.) .  T h e d at e a n d ti m e of e a c h s a m pl e c oll e cti o n will b e r e c or d e d i n t h e e C R F .  
I d a s a n utli n l e v el s will b e a n al y z e d b y u si n g v ali d at e d a s s a y s.
D et ail s o n s a m pli n g p r o c e d ur e s, s a m pl e st or a g e a n d s hi p m e nt ar e gi v e n i n t h e l a b 
m a n u al.  P K s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n fi v e y e ar s aft er t h e fi n al cli ni c al 
st u d y r e p ort.
All o w e d P K s a m pli n g a s s e s s m e nt wi n d o w s ar e a s f oll o w s:
 
Pr e- d o s e a s s e s s m e nt s: wit hi n 2 h o ur s
 
A s s e s s m e nt s < 2 h o ur s: 5 mi n ut e s
 
A s s e s s m e nt s 2 2 4 h o ur s: 5 % ( e q u al t o 3 mi n s/ hr)
 
A s s e s s m e nt s > 2 4 h o ur s: 2 h o ur s
8. 6 
P H A R M A C O D Y N A MI C S
S a m pl e s will b e c oll e ct e d f or p h ar m a c o d y n a mi c a s s e s s m e nt s at t h e  ti m e s s p e cifi e d i n 
t h e S o A (S e cti o n 1. 2 ).  T h e s e s a m pl e s will b e t e st e d f or pr ot ei n, n u cl ei c a ci d, or ot h er 
bi o m ar k er s r el ati n g t o t h e pr o p o s e d m e c h a ni s m of a cti o n of i d a s a n utli n i n P V or ot h er 
di s e a s e -r el at e d m ar k er s or t h e i m pr o v e m e nt of di a g n o sti c a s s a y s.
T h e s e i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e m ol e c ul ar st at u s of J A K 2 (i n cl u di n g V 6 1 7 F or 
e x o n 1 2 m ut ati o n al st at u s) a n d T P 5 3 m ut ati o n al a n al y si s i n s a m pl e s .
F urt h er, g e n e e x pr e s si o n c h a n g e s m a y b e a s s e s s e d, i n cl u di n g p 5 3 r e g ul at e d g e n e s 
m a y b e a s s e s s e d.
Pr ot ei n e x pr e s si o n m a y b e a d diti o n all y a n al y z e d f or pr e di cti v e a n d/ or pr o g n o sti c 
a s s o ci ati o n wit h p ati e nt s b e n efitti n g fr o m i d a s a n utli n tr e at m e nt .
M e a s ur e m e nt of c yt o ki n e s, i n cl u si v e of i nfl a m m at or y c yt o ki n e si g n at ur e s m a y al s o b e 
utili z e d i n t hi s st u d y ( P o ur c el ot et al. 2 0 1 4 ).  T h e s e c yt o ki n e l e v el s m a y t h e n b e 
c o m p ar e d t o s y m pt o m d at a a s g e n er at e d b y t h e M P N -S A F T S S .
T h e s p e ci m e n s m a y al s o b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o i d e ntif y bi o m ar k er s u s ef ul f or 
pr e di cti n g a n d m o nit ori n g r e s p o n s e t o i d a s a n utli n tr e at m e nt, i d e ntif yi n g bi o m ar k er s 
u s ef ul f or pr e di cti n g a n d m o nit ori n g i d a s a n utli n s af et y, a s s e s si n g p h ar m a c o d y n a mi c s 
eff e ct s of i d a s a n utli n tr e at m e nt, a n d i n v e sti g ati n g m e c h a ni s m of t h er a p y r e si st a n c e.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A d diti o n al m ar k er s m a y b e m e a s ur e d i n c a s e a str o n g s ci e ntifi c r ati o n al e f or t h e s e 
a n al y s e s d e v el o p s .  B a s e d o n c o nti n u o u s a n al y si s of t h e d at a i n ot h er M D M 2 -a nt a g o ni st 
st u di e s a n d t hi s st u d y a n y s a m pl e ti m e p oi nt or t y p e m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e 
d at a d o e s n ot s u p p ort a str o n g s ci e ntifi c j u stifi c ati o n t o c o nti n u e.
W h ol e bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or:
 
E x pl or at or y  Bi o m ar k er P h ar m a c o d yn a mi c s a m pl e s m a y b e a c q uir e d b ef or e a n d 
af t er tr e at m e nt t o e n a bl e a s s e s s m e nt of pr ot ei n or ot h er c ell ul ar m ar k er s of PV a n d 
m ar k er s r el at e d t o t h e m e c h a ni s m of a cti o n.
 
T B N K P a n el Fl o w C y t o m etr y Bl o o d f or T- a n d B -c ell q u a ntit ati o n b y fl o w 
c yt o m etr y.
Pl a s m a s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or:
 
C y t o ki n e As s a y  a s m e a s ur e d utili zi n g a pr ot ei n a s s a y.
S er u m s a m pl e s f or p h ar m a c o d y n a mi c a n al y s e s will b e o bt ai n e d f or p ati e nt s a s 
d e s cri b e d i n S o A (S e cti o n 1. 2 ) f or:
 
MI C -1 i n cr e a s e t o b e a s s o ci at e d wit h st e a d y-st at e e x p o s ur e of i d a s a n utli n a s 
c o nfir m ati o n of i nt e n d e d m e c h a ni s m of a cti o n e n g a g e m e nt.
T h e f oll o wi n g b o n e m arr o w s a m pl e s will b e c oll e ct e d:
 
B o n e m arr o w bi o p s y f or hi st ol o gi c al a s s e s s m e nt of c el l ul arit y (a g e -a dj u st e d 
n or m o c ell ul arit y) , mor p h ol o g y o n H e m at o x yli n a n d E o si n ( H & E) , bl ast p er c e n t ag e,
a n d reti c uli n fi br o s i s gr a d e .  If s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y i s u n s u c c e s sf ul, a 
bi o p s y wit hi n 3 m o nt h s of fir st d o s e i s r e q uir e d t o e st a bli s h b a s eli n e hi st ol o g y .
 
B o n e m arr o w a s pir at e f or c yt o g e n eti c s b y l o c al r o uti n e k ar y ot y pi c a n al y si s.  If 
b o n e m arr o w a s pir at e s a m pl e i n s uffi ci e nt/i n c o n cl u si v e, b a c k u p w h ol e bl o o d s a m pl e 
f or c yt o g e n eti c s s h o ul d b e u s e d.
D et ail s o n s a m pli n g pr o c e d ur e s, s a m pl e st or a g e a n d s hi p m e nt ar e gi v e n i n t h e S a m pl e 
H a n dli n g M a n u al .
All o w e d p h ar m a c o d y n a mi c s a m pli n g a s s e s s m e nt wi n d o w s ar e a s f oll o w s:
 
Pr e- d o s e a s s e s s m e nt s: wit hi n 2 h o ur s
 
A s s e s s m e nt s < 2 h o ur s: 5 mi n ut e s
 
A s s e s s m e nt s 2 2 4 h o ur s: 5 % ( e q u al t o 3 mi n s/ hr)
 
A s s e s s m e nt s > 2 4 h o ur s: 2 h o ur s
P h ar m a c o d y n a mi c s s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n fi v e y e ar s aft er t h e fi n al 
C S R .  T h e s e s a m pl e s m a y b e u s e d f or a d diti o n al e x pl or at or y bi o m ar k er pr ofili n g, 
i d e ntifi c ati o n, a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s, a n d a s s a y v ali d ati o n d uri n g t h e 
d e v el o p m e nt of st u d y or c o m p o u n d -r el at e d a s s a y s aft er t h e m e nti o n e d i nt e n d e d u s e s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 7 
BI O M A R K E R S, G E N E TI C A N A L Y SI S
8. 7. 1 
D N A  S e q u e n ci n g
Fr e s h bl o o d f or P V -d eri v e d D N A a n d R N A will b e c oll e ct e d at b a s eli n e f or a n al y si s of 
T P 5 3 a n d J A K 2 m ut ati o n al st at u s a s w ell a s tr a n s cri pt q u a nt f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n 
n o n -i n h erit e d bi o m ar k er s.  F urt h er, D N A a n d/ or R N A e xtr a cti o n will b e p erf or m e d o n 
p o st -tr e at m e nt s p e ci m e n s f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n c h a n g e s i n n o n-i n h erit e d 
bi o m ar k er s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, c a n c er -r el at e d g e n e s a n d bi o m ar k er s 
a s s o ci at e d wit h c o m m o n m ol e c ul ar p at h w a y s, or i m m u n e -r el at e d m ar k er s, a n d al s o 
t u m or m ut ati o n b ur d e n).
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or g e n eti c a n al y si s:
 
N u cl ei c a ci d W h ol e Bl o o d a n al y si s t o i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o J A K 2 a n d p 5 3 
m ut ati o n st at u s ( g e n e s e q u e n ci n g) 
 
P a x g e n e W h ol e Bl o o d a n al y si s t o i n cl u d e, b ut n ot li mit e d t o m R N A l e v el of g e n e 
e x pr e s si o n of v ari o u s g e n e s.
 
C y t o g e n eti c s W h ol e Bl o o d f or c yt o g e n eti c s b y l o c al r o uti n e k ar y ot y pi n g if b o n e 
m arr o w a s pir at e s a m pl e i n s uffi ci e nt/i n c o n cl u si v e.
D et ail s o n pr o c e s s e s f or c oll e cti o n a n d s hi p m e nt of t h e s e s a m pl e s c a n b e f o u n d i n t h e 
S a m pl e H a n dli n g M a n u al .
W h ol e bl o o d s a m pl e s a n d r e si d u al D N A a n d R N A fr o m t h e s e will b e d e str o y e d n o l at er 
t h a n fi v e y e ar s aft er t h e fi n al C S R .  T h e s e s a m pl e s m a y b e u s e d f or a d diti o n al 
e x pl or at or y bi o m ar k er pr ofili n g, i d e ntifi c ati o n, a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s, a n d a s s a y 
v ali d ati o n d uri n g t h e d e v el o p m e nt of st u d y or c o m p o u n d -r el at e d a s s a y s aft er t h e 
m e nti o n e d i nt e n d e d u s e s .
8. 7. 2 
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
O v er vi e w  of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R o c h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of 
f a ciliti e s f or t h e l o n g-t erm st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s) .  T h e 
c oll e cti o n, st or a g e a n d a n al y si s of t h e s e s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of 
n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w 
f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.
S p e ci m e n s will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s 
o pti o n al R B R .  C oll e ct e d s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n.
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
T o st u d y tr e at m e nt r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g 
a b s or pti o n a n d di s p o siti o n.
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s.
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e
S a m pli n g f or t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y 
r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e 
r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d ap pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n 
of  t h e pr ot o c ol will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.
S a m pl e C oll e cti o n
I F R B R c o n s e nt i s pr o vi d e d, l eft o v er bi o m ar k er s a m pl e s a n d a n y d eri v ati v e s t h er e of will 
b e st or e d i n t h e R B R.
A d diti o n all y, t h e f oll o wi n g s a m pl e will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c 
( n o n-i n h erit e d) bi o m ar k er s:
 
S er u m t o a s s e s s e x pl or at or y bi o m ar k er s 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of g e n eti c (i n h erit e d) 
bi o m ar k er s:
 
Bl o o d f or D N A e xtr a cti o n
T h e s a m pl e s c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, g e n o mi c 
a n al y si s a n d m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s .
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y .  
W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct er i z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al 
d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 
a p pr o a c h e s .  D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d 
i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st 
i n i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.
F or all s a m pl e s, d at e s of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o ci at e d R B R p a g e of t h e e C R F .  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e s e p ar at e L a b or at or y M a n u al.
R B R s p e ci m e n s will b e st or e d a n d u s e d u ntil n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d .  T h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e I R B/ E C ‑ a p pr o v e d 
I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s).
T h e r e p o sit or y s p e ci m e n s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y  st a n d ar d s ( a s d e s cri b e d 
u n d er C o nfi d e nti alit y i n A p p e n di x 7 .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 8 
H E A L T H E C O N O MI C S
H e alt h E c o n o mi c s p ar a m et er s will n ot b e e v al u at e d i n t hi s st u d y.
8. 9 
TI MI N G O F S T U D Y A S S E S S M E N T S
8. 9. 1 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s
Wr itt e n inf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y ‑ s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s .  I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
(I C F s) f or e nr oll e d p ati e nt a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o 
c o nfir m t h at p ati e nt s m e et al l eli gi bilit y crit eri a.  T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a 
s cr e e ni n g l o g t o r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d 
r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e.
A n Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m ( E S F) d o c u m e nti n g t h e I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p ati e nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at o r a n d k e pt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e.
S cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n t h e S o A 
( s e e S e cti o n 1. 2 ).  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o 
o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o fir st d o s e m a y b e u s e d ( a n d d o 
n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g).
8. 9. 2 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt
U n d er n o cir c u m st a n c e s will p ati e nt s w h o e nr oll i n t hi s st u d y a n d h a v e c o m pl et e d 
tr e at m e nt a s s p e cifi e d, b e p er mitt e d t o b e all o c at e d a n e w e nr oll m e nt n u m b er a n d 
r e-e nr oll i n t h e st u d y.
All a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er S o A ( s e e S e cti o n 1. 2 ).  A s s e s s m e nt s 
s c h e d ul e d o n t h e d a y of st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s .  C O A a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o t h e c o m pl eti o n of ot h er 
st u d y a s s e s s m e nt s.
8. 9. 3 
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ E arl y  T er mi n ati o n Vi sit
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e 
c li ni c t o c o m pl et e a n E n d-of -St u d y ( E O S) vi sit 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e.  
If di s c o nti n u ati o n i s d u e t o pr o gr e s si o n of di s e a s e, t h e E O S vi sit s h o ul d b e c o m pl et e d 
o n t h e d a y t h e r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e di s e a s e i n st ea d of t h e n e xt 
s c h e d ul e d vi sit .  S e e S e cti o n 1. 2 f or t h e a s s e s s m e nt t o b e p erf or m e d at t h e st u d y 
c o m pl eti o n vi sit.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
8. 9. 4 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
Aft er t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit, a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e f o ll o w e d a s 
o utli n e d i n S e cti o n s 8. 3. 1 a n d 8. 3. 2 .
8. 9. 5 
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s 
A s s e s s m e nt s a s li st e d i n S e cti o n 1. 2 a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e I n v e sti g at or a n d/ or 
S p o n s or, i n p arti c ul ar f or s af et y, will b e p erf or m e d at u n s c h e d ul e d vi sit s .
8. 9. 6 
P ati e nt E n g a g e m e nt A p pli c ati o n
T h e S m art p h o n e P ati e nt E n g a g e m e nt A p pli c ati o n i s a n o pti o n al s e r vi c e t h at p ati e nt s c a n 
o pt -i n t o u s e t o r e mi n d t h e m of a cti viti e s/t a s k s r el e v a nt t o st u d y c o m pli a n c e, e. g., att e n d 
st u d y vi sit s .  T h e a p pli c ati o n al s o pr o vi d e s s u p p orti v e g ui d e s t o h el p p ati e nt s t o b e 
a w ar e of vi sit pr o c e d ur e s, st u d y i nf or m ati o n a n d i n str u cti o n s .  A d diti o n al d et ail s ar e 
f o u n d i n A p p e n di x 1 3 .
9.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S
T h e d at a will b e li st e d a n d s u m m ari z e d wit h r e s p e ct t o d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s, effi c a c y o b s er v ati o n s a n d m e a s ur e m e nt s, s af et y o b s er v ati o n s a n d 
m e a s ur e m e nt s, a n d P K a n d bi o m ar k er m e a s ur e m e nt s .  N o f or m al h y p ot h e si s t e sti n g i s 
pl a n n e d i n t h e st u d y .  All t h e a n al y s e s will b e d e s cri pti v e.
9. 1 
S T A TI S TI C A L H Y P O T H E S E S
T hi s s e cti o n i s n ot a p pli c a bl e.
9. 2 
S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A T I O N
9. 2. 1 
S a m pl e Si z e i n R u x oliti ni b -N aï v e P ati e nt s
A p pr o xi m atel y 2 0 effi c a c y -e v al u a bl e p ati e nt s wit h o ut pri or r u x oliti ni b e x p o s ur e will b e 
e nr oll e d.
F or 1 2 p ati e nt s w h o ar e r u x oliti ni b -n aï v e wit h s pl e n o m e g al y, o b s er vi n g a c o m p o sit e 
r e s p o n s e r at e of 5 0 % ( 6/ 1 2) w o ul d pr o vi d e a p o st eri or pr o b a bilit y of 8 5 % t h at t h e tr u e 
r at e i s gr e at er t h a n a 3 5 % r e s p o n s e r at e.  A 3 5 % c o m p o sit e r e s p o n s e r at e i s t h e 
mi ni m u m r e s p o n s e r at e t o b e c o n si d er e d of i nt er e st
(V a n n u c hi et al. 2 0 1 5 ).
A s s u mi n g a tr u e c o m p o sit e e n d p oi nt r at e of 6 0 %, t h er e i s a n 8 4 % pr o b a bilit y of 
o b s er vi n g at l e a st 6 r e s p o n d er s o ut of 1 2 p ati e nt s .
I n 2 0 r u x oliti ni b-n ai v e p ati e nt s, o b s er vi n g a H ct c o ntr ol r at e of 7 0 % ( 1 4 / 2 0) w o ul d 
pr o vi d e a p o st eri or pr o b a bilit y of 8 0 % t h at t h e tr u e r at e i s gr e at er t h a n 6 0 % .  A s s u mi n g a 
tr u e H ct c o ntr ol r at e of 7 5 %, t h er e i s a 7 9 % pr o b a bilit y of o b s er vi n g at l e a st 
1 4 r e s p o n d er s o ut of 2 0 p ati e nt s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
B a s e d o n t h e r e s ult s fr o m t he tri als R E S P O N S E a n d R E S P O N S E -2 i n p ati e nt s wit h a n d 
wit h o ut s pl e n o m e g al y, a 6 0 % H ct c o ntr ol r at e i s t h e mi ni m u m r e s p o n s e r at e t o b e 
c o n si d er e d of i nt er e st . F or 8 p ati e nt s w h o ar e r u x oliti ni b -n aï v e wit h o ut s pl e n o m e g al y, 
o b s e r vi n g a H ct c o ntr ol r at e of 7 5 % ( 6/ 8) w o ul d pr o vi d e a p o st eri or pr o b a bilit y of 7 9 % 
t h at t h e tr u e r at e i s gr e at er t h a n 6 0 %.  A s s u mi n g a tr u e H ct c o ntr ol r at e of 7 5 %, t h er e i s 
a 6 8 % pr o b a bil it y of o b s er vi n g at l e a st 6 r e s p o n d er s o ut of 8 p ati e nt s.
F or all 2 0 r u x oliti ni b -n aï ve p atie nts, o bser vi n g C H R of 4 5 % ( 9/ 2 0) w o ul d pr o vi de a 
p osteri or pr o b a bilit y of 8 1 % t h at t he tr ue r ate is gre ater t h a n 3 5 % .  Ass u mi n g a tr ue 
r ate of 5 0 %, t here is 7 5 % pr o b a bilit y of o bser vi n g at le ast 9/ 2 0 res p o n ders .  U p t o 
2 0 a d diti o n al p ati e nt s m a y b e e nr oll e d t o c o nfir m s af et y, effi c a c y , a n d/ or P K.
9. 2. 2 
S a m pl e Si z e i n R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s
A p pr o xi m atel y 2 0 effic ac y -e v al u a ble, r u x oliti ni b-resist a nt or i nt oler a nt p atie nts will be 
e nr olle d i n t he i niti al p h ase of t he st u d y.  A p pr o xi m atel y 4 0 a d diti o n al p atie nts m a y be 
e nr olle d f or f urt her e v al u ati o n of s afet y a n d effic ac y if w arr a nte d b y res ults i n t he 
i niti al p h ase of t he st u d y a n d u p o n t he discreti o n of t he S p o ns or, i n a c o h ort e x p a nsi o n 
p h ase .
I n t his p o p ul ati o n, a Hct c o ntr ol r ate of 3 0 % is c o nsi dere d t o be cli nic all y me a ni n gf ul.  
O bser vi n g a Hct c o ntr ol r ate of 4 0 % ( 8/ 2 0) w o ul d pr o vi de a p osteri or pr o b a bilit y of 
8 2 % t h at t he tr ue r ate is gre ater t h a n 3 0 % .  Ass u mi n g a tr ue Hct c o ntr ol r ate of 4 0 %, 
t here is a 7 5 % pr o b a bilit y of o bser vi n g at le ast 7 res p o n ders o ut of 2 0 p atie nts.
Fr o m t he i niti al p h ase, if t he pr o p orti o n of res p o n ders b ase d o n Hct c o ntr ol is a b o ve 
3 0 % i n t he r u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt c o h ort, t he S p o ns or m a y deci de t o e nr oll 
a p pr o xi m atel y a n a d diti o n al 4 0 p atie nts wit h t he g o al of re gistr ati o n (e x p a nsi o n 
c o h ort), t h at w o ul d be c o nsi dere d t he t ot alit y of a v ail a ble effic ac y a n d s afet y d at a .  T he 
mi ni m u m s a m ple si ze of 6 0 ( 4 0 p ati e nts fr o m t he e x p a nsi o n pl us 2 0 p atie nts fr o m t he 
i niti al p h ase) is e x pecte d t o gi ve s ufficie ntl y n arr o w c o nfi de nce i nter v als.  B ase d o n a 
s a m ple si ze of N 6 0, t he f oll o wi n g t a ble s h o ws c orres p o n di n g l o wer b o u n ds of t he t w o -
si de d 9 5 % c o nfi de nce i nter v al f or a r a n ge of p ote nti al o bser ve d res p o nse r ates.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 9 
L o w er Li mit of T w o -Si d e d 9 5 % C o nfi d e n c e I nt er v al f or a R a n g e 
of P ot e nti al O b s er v e d R e s p o n s e R at e s b a s e d o n a S a m pl e Si z e 
of 6 0 P ati e nt s
O b s er v e d R e s p o n s e R at e
L o w er Li mit of T w o -Si d e d 9 5 % 
C o nfi d e n c e I nt er v al
( e x a ct Cl o p p er-P e ar s o n m et h o d)
3 5 % ( 2 1/ 6 0)
2 3. 1
4 0 % ( 2 4/ 6 0)
2 7. 6
4 5 % ( 2 7/ 6 0)
3 2. 1
5 0 % ( 3 0/ 6 0)
3 6. 8
5 5 % ( 3 3/ 6 0)
4 1. 6
6 0 % ( 3 6/ 6 0)
4 6. 5
9. 3 
P O P U L A TI O N S F O R A N A L Y S E S
F or p ur p o s e s of a n al y si s, t h e f oll o wi n g t w o m ai n p o p ul ati o n s ( a n d c o m bi ne d 
p o p ul ati o ns) will be descri be d as d ef i n e d i n T a bl e 1 0 :
 
R u x oliti ni b -n aï ve p atie nts
 
R u x oliti ni b -resist a nt or i nt oler a nt p atie nts
A d diti o n al p o p ul ati o n s m a y b e d efi n e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 1 0
A n al y si s P o p ul ati o n s f or R u x oliti ni b-N aï v e a n d 
R u x oliti ni b -R e si st a nt or I nt ol er a nt P ati e nt s
D e s cri pti o n A n al y s e s
P er P o p ul at i o n a n d C o m bi n e d P o p ul ati o n s
Effi c a c y
Pri m ar y  effi c a c y p o p ul ati o n c o n si st s of p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d at 
l e a st 3 2 w e e k s of tr e at m e nt or wit h dr e w pri or t o W e e k 3 2 d u e t o N R or 
pr o gr e s si v e di s e a s e .
T h er e will al s o b e a n e arl y -l o o k effi c a c y p o p ul ati o n c o n si sti n g of p ati e nt s 
w h o h a v e c o m pl et e d at l e a st 3 a n d/ or 5 c y cl e s .
S af et y
All p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y tr e at m e nt, w h et h er 
pr e m at ur el y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y or n ot, will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y 
a n al y si s. 
P K
All p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y tr e at m e nt a n d 
w h o h a v e d at a fr o m at l e a st o n e p o st -d o s e s a m pl e will b e i n cl u d e d i n t h e 
P K a n al y si s p o p ul ati o n. P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e P K a n al y si s 
p o p ul ati o n if t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a, 
d e vi at e si g nifi c a ntl y fr o m t h e pr ot o c ol, or if d at a ar e u n a v ail a bl e or 
i n c o m pl et e w hi c h m a y i nfl u e n c e t h e P K a n al y si s.  E x cl u d e d c a s e s will b e 
d o c u m e nt e d t o g et h er wit h t h e r e a s o n f or e x cl u si o n .  All d e ci si o n s o n 
e x cl u si o n s fr o m t h e a n al y si s will b e m a d e pri or t o d at a b a s e cl o s ur e.
P h ar m a c o d y n a mi c 
All p ati e nt s w h o h a d at l e a st o n e pr e -d o s e a n d o n e p o st - d o s e 
p h ar m a c o d y n a mi c a s s e s s m e nt will b e i n cl u d e d a n d a n al y z e d.
I T Ti nt e nt-t o-tr e at; N R n o r e s p o n s e; P K p h ar m a c o ki n eti c.
9. 4 
S T A TI S TI C A L A N A L Y S E S
9. 4. 1 
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s
D e m o gr a p hi c s, i n cl u di n g a g e, s e x, w ei g ht, a n d h ei g ht, a s w ell a s b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s s u c h a s pri or c a n c er t h er a pi e s, E C O G st at u s, a n d m e di c al hi st or y, will b e 
d e s cri b e d u si n g b a si c s u m m ar y st ati sti c s.
9. 4. 2 
Effi c a c y  An al y s e s 
T h e effi c a c y a n al y s e s will i n cl u d e all p ati e nt s i n t h e effi c a c y a n al y si s p o p ul ati o n s a s 
d ef i n e d i n T a bl e 1 0 .
T h e pri m ar y a n al y si s will b e tri g g er e d b y at l e a st 2 0 effi c a c y-e v al u a ble, r u x oliti ni b-n aï ve 
p atie nts , or at le ast 2 0 effi c a c y -e v al u a bl e , r u x oliti ni b-resist a nt or i nt oler a nt p ati e nt s .  
Pri m ar y, s e c o n d ar y, a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s ( s e e T a bl e 3 ) will b e a n al y z e d u si n g 
li sti n g s a n d s u m m ar y st ati sti c s a s a p pr o pri at e.  N o f or m al st ati sti c al m o d el a n d n o f or m al 
h y p ot h e si s t e sti n g ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y.
P ati e nt s wit h mi s si n g a s s e s s m e nt s ( h e m at ol o g y a n d/ or s pl e ni c i m a gi n g) t h at pr e v e nt 
e v al u ati o n of effi c a c y e n d p oi nt s will b e c o n si d er e d N R .  T o b e c o n si d er e d a s h a vi n g H ct 
c o ntr ol ( a b s e n c e of p hl e b ot o m y eli gi bilit y) b et w e e n We e k 8 a n d W e e k 3 2, t h e p ati e nt 
c a n n ot mi s s m or e t h a n o n e s c h e d ul e d H ct a s s e s s m e nt d uri n g t hi s p eri o d.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A d et ail e d d e s cri pti o n of t h e st ati sti c al m et h o d s t h at will b e u s e d f or t h e effi c a c y 
a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P .
I nteri m a n al yses m a y be perf or me d t o e v al u ate preli mi n ar y res ults a n d t o c o nfir m 
c o nti n u o us p ositi ve be nefit/ris k pr ofile (see Secti o n 9. 5 ).
9. 4. 3 
S af et y  An al y s e s
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n s.
S af et y will b e d et er mi n e d b y A E, l a b or at or y t e st s, vit al si g n s, a n d el e ctr o c ar di o gr a m s .  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e all s af et y d at a .
E x p o s ur e t o st u d y m e di c ati o n will b e s u m m ari z e d b y t ot al d ur ati o n of st u d y m e di c ati o n, 
n u m b er of c y cl e s st art e d a n d c u m ul ati v e d o s e u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n w hi c h t h e y w er e 
r e p ort e d.  P ati e nt’ s li sti n g s a n d s u m m ar y st ati sti c s at e a c h a s s e s s m e nt ti m e will b e 
pr e s e nt e d u si n g t h e I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nit s; S y st è m e I nt er n ati o n al 
d’ U nit é s) .  L a b or at or y d at a n ot r e p ort e d i n SI u nit s will b e c o n v ert e d t o S I u nit s bef or e 
pr o c e s si n g .  S e e A p p e n di x 9 f or d et ail s o n st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s a n d d at a 
tr a n sf or m ati o n a n d t h e d efi niti o n of l a b or at or y a b n orm aliti e s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 1 1
S af et y  St ati sti c al An al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
A d v er s e e v e nt s 
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or A E will 
b e c o d e d b y t h e S p o n s or u si n g t h e l at e st M e d D R A v er si o n a v ail a bl e at 
ti me of C C O D .  A E s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 4. 0 .
A E will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m a n d a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el .  
I n di vi d u al p ati e nt li sti n g s will b e pr o d u c e d.
S af et y a n al y s e s will i n cl u d e, b ut n ot b e li mit e d t o, i n ci d e n c e r at e s f or 
a d v er s e e v e nt s i n cl u di n g m ort alit y, a d v er s e e v e nt s e v erit y, s eri o u s n e s s, 
a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n .  T h e i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s sio n will 
b e s u m m ari z e d.
Cli ni c al l a b or at or y 
t e st s
L a b or at or y t e st v al u e s will b e pr e s e nt e d i n SI u nit s b y  i n di vi d u al li sti n g s 
wit h fl a g gi n g of v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s .  I n a d diti o n, t a b ul ar 
s u m m ari e s will b e pr o d u c e d , a s a p pr o pri at e.
S hift s i n N CI C T C A E v 4. 0 gr a d e s fr o m b a s eli n e t o t h e w or st gr a d e 
o b s er v e d d uri n g tr e at m e nt will b e pr e s e nt e d f or s el e ct e d l a b or at or y 
p ar a m et er s .  I n di vi d u al p ati e nt li sti n g s will b e pr o d u c e d.  S e e A p p e n di x 9
f or d et ail s o n st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s, d at a tr a n sf or m ati o n, a n d t h e 
d efi niti o n of l a b or at or y a b n or m aliti e s.
Vit al si g n s
Vit al si g n s d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s wit h fl a g gi n g o f 
v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s a n d fl a g gi n g of m ar k e d a b n or m aliti e s .  
I n a d diti o n, t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e .  I n di vi d u al 
p ati e nt li sti n g s will b e pr o d u c e d.
E C G d at a a n al y si s 
E C G d at a will b e pr e s e nt e d b y i n di vi d u al li sti n g s .  I n a d diti o n, t a b ul ar 
s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e .  I n ci d e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt 
E C G a b n or m aliti e s will b e r e p ort e d i n p ati e nt li sti n g s a n d c h a n g e fr o m 
b a s eli n e s u m m ari z e d i n t a bl e s.
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e p ati e nt’ s e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or b y 
a s si g ni n g pr ef err e d t er m s u si n g M e d D R A v er si o n a v ail a bl e at ti m e of 
C C O D .
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e pr e s e nt e d i n s u m m ar y  t a bl e s a n d 
li sti n g s.
A E a d v er s e e v e nt; C C O D cli ni c al c ut -off d at e ; e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m;
M e d D R A M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s; N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; SI I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s.
9. 4. 4 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s 
T h e P K e v al u ati o n s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
 
M a xi m u m c o n c e ntr ati o n ( C m a x )
 
Tr o u g h c o n c e ntr ati o n ( C tr o u g h)
 
Ti m e of m a xi m u m c o n c e ntr ati o n (t m a x )
 
Cl e ar a n c e ( C L) or a p p ar e nt cl e ar a n c e ( C L/ F) f or dr u g s gi v e n e xtr a-v a s c ul arl y


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
V ol u m e or a p p ar e nt v ol u m e of di stri b uti o n ( V d s s/ F) 
 
Ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C)
 
H alf -life (t 1/ 2 )
 
P ot e nti all y ot h er p ar a m et er s d eri v e d
All P K p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s a s 
a p p r o pri at e.
I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a i d a s a n utli n c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e d at a will b e t a b ul at e d 
a n d pl ott e d b y d o s e l e v el .  T h e pl a s m a P K of i d a s a n utli n will b e s u m m ari z e d b y 
e sti m ati n g t ot al e x p o s ur e ( A U C), m a xi m u m c o n c e ntr ati o n, t ot al cl e ar a n c e, v ol u m e of  
di stri b uti o n at st e a d y ‑ st at e, a n d t er mi n al h alf -life .  E sti m at e s f or t h e s e p ar a m et er s will b e 
t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, 
mi ni m u m, a n d m a xi m u m) .  I nt er- p ati e nt v ari a bilit y a n d dr u g a c c u m ul ati o n will b e 
e v al u at e d .
B ot h n o n -c o m p art m e nt al a n al y si s ( N C A) a n d p o p ul ati o n P K ( p o p P K) a s w ell a s p ot e nti al 
a s s o ci ati o n wit h eff e ct s ( effi c a c y, A E s, a n d bi o m ar k er s) will al s o b e a p pli e d or e x pl or e d 
wit h r e s ult s eit h er r e p ort e d i n t h e C S R or a s e p ar at e r e p ort .
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.
9. 4. 5 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s
All p h ar m a c o d y n a mi c p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y 
st ati sti c s a s a p pr o pri at e .
9. 4. 6 
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt A n al y s e s
T h e M P N -S A F T S S, E O R T C Q L Q -C 3 0, a n d P GI C will b e u s e d t o m e a s ur e s y m pt o m s of 
P V, p h y si c al f u n cti o ni n g, gl o b al h e alt h st at u s/ H R Q o L, a n d c h a n g e i n c o n diti o n .  D at a will 
b e u s e d t o d er i v e s u m m ar y s c or e s at e a c h ti m ep oi nt .  A p pr o pri at e s u m m ar y st ati s ti c s 
(fr e q u e n c y, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, a n d r a n g e) of a b s ol ut e s c or e s will b e 
c al c ul at e d f or t h e P GI C a n d all s c al e s of t h e M P N -S A F T S S a n d E O R T C Q L Q -C 3 0, at 
e a c h a s s e s s m e nt p oi nt, f or all p ati e nt s .  I n di vi d u al tr aj e ct ori e s ( e. g., s p a g h etti pl ots) a n d 
li n e gr a p h s will b e u s e d t o c h art p ati e nt- a n d m e a n -l e v el c h a n g e o v er t h e c o ur s e of t h e 
st u d y .  M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e t o e a c h f oll o w -u p a s s e s s m e nt p oi nt will b e 
c al c ul at e d f or t h e s c al e s of t h e M P N -S A F T S S a n d E O R T C Q L Q -C 3 0 .  Fr e q u e n ci e s will 
b e u s e d t o s h o w t h e di stri b uti o n of r e s p o n s e s t o t h e P GI C at e a c h a s s e s s m e nt p oi nt .  
R e s ult s will b e f urt h er str atifi e d b y s pl e n o m e g al y at b a s eli n e .  C O A c o m pl eti o n a n d 
c o m pli a n c e r at e s will b e s u m m ari z e d at e a c h a s s e s s m e nt p oi nt wit h r e a s o n s f or mi s si n g 
d at a.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
9. 4. 7 
E x pl or at or y  An al y s e s
T h e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o t h e 
f oll o wi n g:
 
M o l e c ul ar R e s p o n s e b y p er c e nt r e d u cti o n i n b a s eli n e J A K 2 V 6 1 7 F ( or J A K 2 e x o n 
1 2 m ut ati o n) all el e b ur d e n at e n d of C y cl e
3, e n d of C y cl e 5, W e e k 3 2, a n d e v er y 
3 c y cl e s u p t o 2 y e ar s p o st i niti al d o s e c o m p ar e d t o b a s eli n e .  Ot h er g e n e s 
p ot e nti all y r el e v a nt t o P V a n d/ or t o dr u g r e s p o n s e m a y al s o b e a s s e s s e d at diff er e nt 
ti m e p oi nt s.
 
Hi st ol o gi c R e s p o n s e c h a n g e s i n b o n e m arr o w hi st o p at h ol o gi c a b n or m aliti e s a n d 
r e d u cti o n i n b a s eli n e r eti c uli n/ c oll a g e n fi br o si s ( wit h fi br o si s gr a di n g p er E ur o p e a n 
c o n s e n s u s o n gr a di n g b o n e m arr o w fi br o si s a n d a s s e s s m e nt of c ell ul arit y 
(T hi el e et al. 2 0 0 5 ) at W e e k
3 2, a n d e v er y 6 c y cl e s p er Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI)’ s 
di s cr eti o n i n c o nt e xt of C H R up t o 2 y e ar s p o st i niti al d o s e c o m p ar e d t o b a s eli n e.
 
A s s e s s m e nt of C yt o g e n eti c R e s p o n s e at W e e k 3 2, a n d e v er y 6 c y cl e s p er PI 
di s cr eti o n i n c o nt e xt of C H R u p t o 2 y e ar s p o st i niti al d o s e c o m p ar e d t o b a s eli n e.
9. 5 
I N T E RI M AN A L Y S E S
N o f or m al t e sti n g f or effi c a c y will b e c arri e d o ut i n t hi s st u d y a n d t h er ef or e n o 
pr o s p e cti v el y pl a n n e d i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d .  T h e S p o n s or m a y r e vi e w t h e d at a 
at v ari o u s ti m e p oi nt s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y t o e v al u at e i nf or m ati o n t h at m a y 
e m er g e d uri n g t h e c o ur s e of t hi s st u d y.
Int eri m a n al y s e s m a y b e p erf or m e d a n d i nt er pr et e d b y m e m b er s of t h e S p o n s or st u d y 
t e a m a n d s e ni or m a n a g e m e nt p er s o n n el a s a p pr o pri at e.
9. 6 
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
E nr oll m e nt, m aj or pr ot o c ol vi ol ati o n s, a n d di s c o nti n u ati o n s fr o m t h e st u d y will b e li st e d.  
T h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n 
will b e t a b ul at e d.
V ari a bl e s fr o m t h e e C R F u s e d t o e st a bli s h t h e n u m b er of p ati e nt s w h o r e a c h e d t h e 
v ari o u s st a g e s of t h e st u d y, wit h dr e w, a n d t h e r e a s o n s f or wit h dr a w al will b e d e s cri b e d 
i n t h e S A P.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1 0. 
R E F E R E N C E S
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st. 1 9 9 3; 8 5: 3 6 5 7 6.
A b el s s o n J, A n dr é a s s o n B, S a m u el s s o n J, et al. P ati e nt s wit h p ol y c yt h e mi a v er a h a v e 
w or st i m p air m e nt of q u alit y of lif e a m o n g p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d 
m y el o pr olif er ati v e n e o pl a s m s . L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 3; 5 4( 1 0): 2 2 2 6 3 0 .
Ar b e r D A, Or a zi A, H a s s erji a n R, et al. T h e 2 0 1 6 r e vi si o n t o t h e W orl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n cl a s sifi c ati o n of m y el oi d n e o pl a s m s a n d a c ut e l e u k e mi a. 
Bl o o d. 2 0 1 6; 1 2 7: 2 3 9 1 4 0 5.
B ar o si G, Bir g e g ar d G, Fi n a z zi G, et al. R e s p o n s e crit eri a f or e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a
a n d p ol y c yt h e mi a v er a: r e s ult of a E ur o p e a n L e u k e mi a N et c o n s e n s u s c o nf er e n c e. 
Bl o o d. 2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 2 9 3 3.
B ar o si G, Bir g e g ar d G, Fi n a z zi G, et al. A u nifi e d d efi niti o n of cli ni c al r e si st a n c e a n d 
i nt ol er a n c e t o h y dr o x y c ar b a mi d e i n p ol y c yt h a e mi a v er a a n d pri m ar y m y el ofi br o si s: 
r e s ult s of a E ur o p e a n L e u k e mi a N et ( E L N) c o n s e n s u s pr o c e s s. Br H a e m at ol. 
2 0 1 0; 1 4 8: 9 6 1 – 6 3.
B ar o si G, M e s a R, Fi n a z zi G, et al. R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f or p ol y c yt h e mi a v er a a n d 
e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a: a n E L N a n d I W G- M R T c o n s e n s u s pr oj e ct. Bl o o d. 
2 0 1 3; 1 2 1: 4 7 7 8 8 1.
B er k P D, G ol d b er g J D, D o n o v a n P B, et al. T h er a p e uti c r e c o m m e n d ati o n s i n 
p ol y c yt h e mi a v er a b a s e d o n P ol y c yt h e mi a V er a St u d y Gr o u p pr ot o c ol s. S e mi n 
H e m at ol. 1 9 8 6; 2 3( 2): 1 3 2 4 3.
B er k P D, et al. Tr e at m e nt of p ol y c yt h e mi a v er a: A s u m m ar y of cli ni c al tri al s c o n d u ct e d 
b y t h e P ol y c yt h e mi a V er a St u d y Gr o u p. I n: P ol y c yt h e mi a V er a a n d t h e 
M y el o pr olif er ati v e Di s or d er s, e d. L. R. W a s s er m a n, P. D. B er k, a n d N.I. B erli n 1 9 9 5, 
P hil a d el p hi a: W B S a u n d er s.
C er v a nt e s F, D u pri e z B, P er eir a A, et al. N e w pr o g n o sti c s c ori n g s y st e m f or pri m ar y 
m y el ofi br o si s b a s e d o n a st u d y of t h e I nt er n ati o n al W or ki n g Gr o u p f or 
M y el ofi br o si s R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt . Bl o o d. 2 0 0 9; 1 1 3( 1 3): 2 8 9 5 9 0 1.
C er v a nt e s F, P a s s a m o nti F, B ar o si G. Lif e e x p e ct a n c y a n d pr o g n o sti c f a ct or s i n t h e 
cl a s si c B C R/ A B L -n e g ati v e m y el o pr olif er ati v e di s or d er s. L e u k e mi a. 
2 0 0 8; 2 2( 5): 9 0 5 1 4.
Cli ni c al St u d y R e p ort. N P 2 7 8 7 2. A m ulti -c e nt er, o p e n -l a b el, fir st-i n-h u m a n, P h a s e I 
d o s e -e s c al ati o n st u d y of si n gl e a g e nt i d a s a n utli n, a s m all m ol e c ul e M D M 2 
a nt a g o ni st, a d mi ni st er e d or all y i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m ali g n a n ci e s, e x c e pt 
l e u k e mi a. R e p ort N o. 1 0 6 1 6 5 8. J u n e 2 0 1 5.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
E m a n u el R M, D u e c k A C, G e y er H L, et al. M y el o pr olif er ati v e n e o pl a s m ( M P N) s y m pt o m 
a s s e s s m e nt f or m t ot al s y m pt o m s c or e: pr o s p e cti v e i nt er n ati o n al a s s e s s m e nt of a n 
a b br e vi at e d s y m pt o m b ur d e n s c ori n g s y st e m a m o n g p ati e nt s wit h M P N s. J Cli n 
O n c ol. 2 0 1 2; 3 0( 3 3): 4 0 9 8 1 0 3.
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of  lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er: E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er. 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 9 4 1.
G e y er H L, S c h er b er R M, D u e c k A C, et al. Di sti n ct cl u st eri n g of s y m pt o m ati c b ur d e n 
a m o n g m y el o pr oli f er ati v e n e o pl a s m p ati e nt s: r etr o s p e cti v e a s s e s s m e nt i n 
1 4 7 0 p ati e nt s. Bl o o d. 2 0 1 4; 1 2 3: 3 8 0 3 1 0.
H arri s S L a n d L e vi n e A J. T h e p 5 3 p at h w a y: p o siti v e a n d n e g ati v e f e e d b a c k 
l o o p s. O n c o g e n e. 2 0 0 5; 2 4: 2 8 9 92 9 0 8.
H ar ut y u n y a n A, C a z z ol a M, Kr al o vi c s R. p 5 3 L e si o n s i n L e u k e mi c Tr a n sf or m ati o n. 
N E n gl J M e d. 2 0 1 1; 3 6 4: 4 8 8 9 0.
I n v e sti g at or Br o c h ur e, I d a s a n utli n ( R O 5 5 0 3 7 8 1), V er si o n 9, N o v e m b er 2 0 1 6.
J a k afi (r u x oliti ni b) U S PI. 
htt p:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ dr u g s atf d a _ d o c s/l a b el/ 2 0 1 6/ 2 0 2 1 9 2 s 0 1 2l bl. p df. 
A c c e s s e d 3 1 M ar c h 2 0 1 7.
J a k a vi (r u x oliti ni b) S m P C. htt ps:// w w w.e m a.e ur o p a.e u/e n/ d oc u me nts/ pr o d uct -
i nf or m ati o n/j a k a vi-e p ar-pr o d uct -i nf or m ati o n _e n. p df. Accesse d 4 J u ne 2 0 1 9.
J a m e s C, U g o V, L e C o u é di c J P, et al. A u ni q u e cl o n al J A K 2 m ut ati o n l e a di n g t o 
c o n stit uti v e si g n alli n g c a u s e s p ol y c yt h a e mi a v er a. N at ur e. 
2 0 0 5; 4 3 4( 7 0 3 7): 1 1 4 4 8.
J o h a n s s o n P, M e s a R, S c h er b er R, et al. A s s o ci ati o n b et w e e n q u alit y of lif e a n d cli ni c al 
p ar a m et er s i n p ati e nt s wit h m y el o pr olif er at i v e n e o pl a s m s. L e u k L y m p h o m a. 
2 0 1 2; 5 3: 4 4 1 4 4 4 .
Kil a dji a n J -J, Z ac hée P, Hi n o M, et al. L o n g-ter m effic ac y a n d s afet y ( 5 ye ars) i n 
R E S P O N S E, a P h ase 3 st u d y c o m p ari n g r u x oliti ni b (r u x) wit h best a v ail a ble 
t her a p y ( B A T) i n h y dr o x y ure a ( H U)-resist a nt/I nt oler ant p atie nts ( pts) wit h 
p ol yc yt he mi a ver a ( P V) . Bl o o d. 2 0 1 8; 1 3 2: 1 7 5 3 .
Kr e m y a n s k a y a M, M a s c ar e n h a s J, H off m a n R. W h y D o e s M y P ati e nt H a v e 
Er yt hr o c yt o si s ? H e m at ol O n c ol Cli n N ort h A m. 2 0 1 2; 2 6( 2): 2 6 7 8 3.
L a n d olfi R, M ar c hi oli R, K utti J, et al. Effi c a c y a n d S af et y of L o w -D o s e A s piri n i n
P ol y c yt h e mi a V er a. N E n gl J M e d. 2 0 0 4; 3 5 0: 1 1 4 2 4.
L u M, W a n g X, Li Y, et al. C o m bi n ati o n tr e at m e nt i n vitr o wit h N utli n, a s m all -m ol e c ul e 
a nt a g o ni st of M D M 2, a n d p e g yl at e d i nt erf er o n -2 a s p e cifi c all y t ar g et s 
J A K 2 V 6 1 7 F -p o siti v e p ol y c yt h e mi a v er a c ell s. Bl o o d. 2 0 1 2; 1 2 0( 1 5): 3 0 9 8 1 0 5.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
L u M, Xi a L, Li Y, et al. T h e or all y bi o a v ail a bl e M D M 2 a nt a g o ni st R G 7 1 1 2 a n d p e g yl at e d 
i nt erf er o n 2 a t ar g et J A K 2 V 6 1 7 F -p o siti v e pr o g e nit or a n d st e m c ell s. Bl o o d. 
2 0 1 4; 1 2 4( 5): 7 7 1 9.
M arc hi oli R, Fi n a z zi G, S pecc hi a G, et al. C ar di o v asc ul ar e ve nts a n d i nte nsit y of 
tre at me nt i n p ol yc yt he mi a ver a. N E n gl J Me d. 2 0 1 3; 3 6 8: 2 2 3 3.
M er u p M, A b er g W,  L ofv e n b er g E, et al. S y m pt o m s, s y m pt o m di str e s s a n d 
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h p ol y c yt h a e mi a v er a or e s s e nti al 
t hr o m b o c yt h a e mi a d uri n g tr e at m e nt wit h i nt erf er o n-al p h a. A ct a O n c ol. 
2 0 0 2; 4 1( 1): 5 0 5.
M e s a R A, Li C Y, K ett erli n g R P, et
al. L e u k e mi c tr a n sf or m ati o n i n m y el ofi br o si s wit h 
m y el oi d m et a pl a si a: A si n gl e -i n stit uti o n e x p eri e n c e wit h 9 1 c a s e s. Bl o o d. 
2 0 0 5; 1 0 5( 3): 9 7 3 7.
M e s a R A, Mill er C B, M a s c ar e n h a s J O, et
al. H y dr o x y ur e a tr e at e m e nt hi st or y a n d q u alit y 
of  lif e i n p ati e nt s wit h p ol y c yt h e mi a v er a: R e s ult s fr o m t h e M P N L a n d m ar k s ur v e y 
i n t h e U nit e d St at e s. I n: A m eri c a n S o ci et y of H e m at ol o g y, Orl a n d o, F L, 
D e c e m b er 5 8 2 0 1 5.
M e s a R A, V er st o v s e k S, C er v a nt e s F, et al. Pri m ar y m y el ofi br o si s ( P M F), p o st 
p ol y c yt h e mi a v er a m y el ofi br o si s ( p o st -P V M F), p o st e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a 
m y el ofi br o si s ( p o st -E T M F), bl a st p h a s e P M F ( P M F -B P): C o n s e n s u s o n 
t er mi n ol o g y b y t h e i nt er n ati o n al w or ki n g gr o u p f or m y el ofi br o si s r e s e ar c h a n d 
tr e at m e nt (IW G -M R T). L e u k R e s. 2 0 0 7; 3 1( 6): 7 3 7 4 0.
M e s a R, V er st o v s e k S, Kil a dji a n J J, et
al. C h a n g e s i n q u alit y of lif e a n d di s e a s e -r el at e d 
s y m pt o m s i n p ati e nt s wit h p ol y c yt h e mi a v er a r e c ei vi n g r u x oliti ni b or st a n d ar d 
t h er a p y. E ur J H a e m at ol. 2 0 1 6; 9 7( 2): 1 9 22 0 0.
N a k at a k e M, M o nt e -M or B, D e bili N, et
al. J A K 2( V 6 1 7 F) n e g ati v el y r e g ul at e s p 5 3 
st a bili z ati o n b y e n h a n ci n g M D M 2 vi a L a e x pr e s si o n i n m y el o pr olif er ati v e 
n e o pl a s m s. O n c o g e n e. 2 0 1 2; 3 1( 1 0): 1 3 2 3 3 3.
P a s s a m o nti F, Gri e s s h a m m er M, P al a n dri F, et al. R u x oliti ni b f or t h e tr e at m e nt of 
i n a d e q u at el y c o ntr oll e d p ol y c yt h a e mi a v er a wit h o ut s pl e n o m e g al y 
( R E S P O N S E-2): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 b st u d y. L a n c et O n c ol. 
2 0 1 7; 1 8: 8 8 9 9 .
Pl o I. p 5 3 at t h e cr o s sr o a d s of M P N tr e at m e nt. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 6 6 8 6 6 9.
P o ur c el ot E, Tr o c m e C, M o n d et J, et al. C yt o ki n e pr ofil e s i n p ol y c yt h e mi a v er a a n d 
e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a p ati e nt s: cli ni c al i m pli c ati o n s. E x p H e m at ol. 
2 0 1 4; 4 2( 5): 3 6 0 8.
S a m u el s s o n J, H a s s el b al c h H, Br u s er u d O, et al. A p h a s e II tri al of p e g yl at e d i nt erf er o n 
α- 2 b t h er a p y f or p ol y c yt h e mi a v er a a n d e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a . C a n c er.
2 0 0 6; 1 0 6( 1 1): 2 3 9 7 4 0 5 .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
S c h er b er R, D u e c k A C, J o h a n s s o n P, et al. T h e m y el o pr olif er ati v e n e o pl a s m s y m pt o m 
a s s e s s m e nt f or m ( M P N -S A F): A n i nt er n ati o n al pr o s p e cti v e v ali d ati o n tri al. 
E m b a s e Bl o o d. 2 0 1 0 ; 1 1 8( 2): 4 0 19.
S c h er b er R, D u e c k A, Kil a dji a n J, et al. T h e m yl el o pr olif er ati v e n e o pl a s m s y m pt o m 
a s s e s s m e nt f or m ( M P N -S A F) d eri v e d t ot al s y m pt o m s c or e ( T S S): A n i n t er n ati o n al 
tri al of 1 4 3 3 p ati e nt s wit h m y el o pr olif er ati v e n e o pl a s ms ( M P N s). Bl o o d. 2 0 1 1; 
1 1 8( 2 1): 3 8 3 9 .
S e v er M, N e w b err y K J, V er st o v s e k S. T h er a p e uti c o pti o n s f or p ati e nt s wit h p ol y c yt h e mi a 
v er a a n d e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a r efr a ct or y/r e si st a nt t o h y dr o x y ur e a. L e u k 
L y m p h o m a. 2 0 1 4; 5 5( 1 2): 2 6 8 5 9 0.
Str eiff M B, S mit h B, S pi v a k J L. T h e di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt of p ol y c yt h e mi a v er a i n 
t h e er a si n c e t h e P ol y c yt h e mi a V er a St u d y Gr o u p: a s ur v e y of A m eri c a n S o ci et y of 
H e m at ol o g y m e m b er s' pr a cti c e p att er n s. Bl o o d. 2 0 0 2; 9 9( 4): 1 1 4 4 9.
Stei n B L, M oliter n o A R, Ti u R V. P ol yc yt he mi a ver a dise ase b ur de n: c o ntri b uti n g 
f act ors, i m p act o n q u alit y of life, a n d e mer gi n g tre at me nt o pti o ns. A n n He m at ol.
2 0 1 4; 9 3: 1 9 6 5 7 6.
T eff eri A. Pr o g n o si s a n d tr e at m e nt of p ol y c yt h e mi a v er a. U p T o D at e . 2 0 1 6. 
htt p:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ pr o g n o si s -a n d -tr e at m e nt-of -p ol y c yt h e mi a -v er a. 
A c c e s s e d 3 1 M ar c h 2 0 1 7.
T hi el e J, K v a s ni c k a H M, F a c c h etti F, et al. E ur o p e a n c o n s e n s u s o n gr a di n g b o n e 
m arr o w fi br o si s a n d a s s e s s m e nt of c ell ul arit y. H a e m at ol o g i c a. 2 0 0 5; 9 0: 1 1 2 83 2.
V a n n u c hi A M, Kil a dji a n J J, Gri e s s h a m m er M, et al. R u x oliti mi b v er s u s St a n d ar d T h er a p y 
f or t h e Tr e at m e nt of P ol y c yt h e mi a V er a. N E n gl J M e d. 2 0 1 5; 3 7 2: 4 2 63 5.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1 1. 
A P P E N DI C E S
T h e f oll o wi n g s e cti o n i n cl u d e s st a n d ar d a p p e n di c e s i n cl u di n g:
 
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s ( A p p e n di x 7 ).
 
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d E v al u ati n g, F oll o w u p a n d R e p orti n g ( A p p e n di x 1 0 ).
 
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ( A p p e n di x 1 1 ).
 
C o ntr a c e pti v e G ui d a n c e a n d C oll e cti o n of Pr e g n a n c y I nf or m ati o n ( A p p e n di x 6 ).
A d diti o n al st u d y -r el at e d a p p e n di c e s ar e i n or d er of a p p e ar a n c e i n t h e pr ot o c ol.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1
M o difi e d E L N C riter i a for H e m a t ol ogi c R e s p o n s e i n P V P ati e nt s
R e s p o n s e Gr a d e
D efi niti o n
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R) 
( 1) H ct 4 5 % wit h o ut p hl e b ot o m y * A N D
( 2) Pl at el et c o u nt 4 0 0 1 0 9 / L A N D
( 3) W h it e bl o o d c ell c o u nt 1 0 1 0 9 / L, A N D
( 4) N or m al s pl e e n si z e o n i m a gi n g A N D
( 5) N o di s e a s e-r el at e d s ym p t o m s#
P arti al r e s p o n s e ( P R)
I n p ati e nt s w h o d o n ot f ulfill t h e crit eri a f or c o m pl et e r e s p o n s e:
H ct 4 5 % wit h o ut p hl e b ot o m y * O R
r e s p o n s e i n 3 or m or e of t h e ot h er crit eri a.
N o r e s p o n s e ( N R)
A n y r e s p o n s e t h at d o e s n ot s ati sf y  p arti al r e s p o n s e.
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D) 
D efi n e d b y o c c urr e n c e of i n cr e a s e d b o n e m arr o w fi br o si s fr o m 
b a s eli n e, a n d/ or tr a n sf or m ati o n t o M F, M D S or A c ut e 
L e u k e mi a.
* Defi ne d as pr ot o c ol -s pe cifie d i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n Wee ks 8 3 2 a n d 
1 i nst a n ce of p hle b ot o m y eli gi bilit y bet wee n first d ose a n d Wee k 8 .  ( Defi niti o n of 
eli gi bilit y f or p hle b ot o m y: a H ct of 4 5 % t h at w as 3 % hi g her t h a n b aseli ne le vel or a H ct 
of 4 8 %.)
#
Di s e a s e -r el at e d s ym p t o m s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 3. 8 .
R ef er e n c e
A d a pt e d fr o m:  B ar o si G, Bir g e g ar d G, Fi n a z zi G, et al. R e s p o n s e crit eri a f or e s s e nti al 
t hr o m b o c yt h e mi a a n d p ol y c yt h e mi a v er a: r e s ult of a E ur o p e a n L e u k e mi a N et c o n s e n s u s 
c o nf er e n c e. Bl o o d. 2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 2 9 3 3 .
B ar o si G, M e s a R, Fi n a z zi G, et al. R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f or p ol y c yt h e mi a v er a a n d 
e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a: a n E L N a n d I W G- R M T c o n s e n s u s pr oj e ct. Bl o o d, 
2 0 1 3; 1 2 1: 4 7 7 8 8 1.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 2
M ol e c ul ar R e s p o n s e Crit eri a f or P V P ati e nt s
R e s p o n s e Gr a d e
D efi niti o n
C o m pl et e r e s p o n s e 
R e d u cti o n of a n y s p e cifi c m ol e c ul ar a b n or m alit y t o u n d et e ct a bl e l e v el s.
P arti al r e s p o n s e* 
( 1) A r e d u cti o n of 5 0 % fr o m b a s eli n e v al u e i n p ati e nt s wit h 5 0 % 
m u t a nt all el e b ur d e n at b a s eli n e O R 
( 2) A r e d u cti o n of 2 5 % fr o m b a s eli n e v al u e i n p ati e nt s wit h 5 0 % 
m u t a nt all el e b ur d e n at b a s eli n e.
N o r e s p o n s e 
A n y r e s p o n s e t h at d o e s n ot s ati sf y  p arti al r e s p o n s e.
* A p pli e s o nl y t o p ati e nt s wit h a b a s eli n e v al u e of m ut a nt all el e b ur d e n gr e at er t h a n 1 0 %.
R ef er e n c e
B ar o si G , Bir g e g ar d G, Fi n a z zi G, et al . R e s p o n s e crit eri a f or e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a 
a n d p ol y c yt h e mi a v er a: r e s ult of a E ur o p e a n L e u k e mi a N et c o n s e n s u s c o nf er e n c e. 
Bl o o d. 2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 2 9 -4 8 3 3.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 3
Fi br o si s Gr a di n g a n d Hi st ol o gi c R e s p o n s e Crit eri a f or P V 
P ati e nt s
Fi br o si s Gr a di n g p er E ur o p e a n C o n s e n s u s 2 0 0 5:
Gr a d e
0 
S c att er e d li n e ar r eti c uli n wit h n o i nt er s e cti o n s ( cr o s s -o v er s) c orr e s p o n di n g t o 
n or m al b o n e m arr o w.
1 
L o o s e n et w or k of r eti c uli n wit h m a n y i nt er s e cti o n s, e s p e ci all y i n p eri v a s c ul ar 
ar e a s.
2 
Diff u s e a n d d e n s e i n cr e a s e i n r eti c uli n wit h e xt e n si v e i nt er s e cti o n s, o c c a si o n all y 
wit h o nl y f o c al b u n dl e s of c oll a g e n a n d/ or f o c al o st e o s cl er o si s.
3 
Diff u s e a n d d e n s e i n cr e a s e i n r eti c uli n wit h e xt e n si v e i nt er s e cti o n s wit h c o ar s e 
b u n dl e s of c oll a g e n, oft e n a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt o st e o s cl er o si s.
Hi st ol o gi c R e s p o n s e Crit eri a:
R e s p o n s e
Hi st ol o gi c R e mi s si o n (i n cl u di n g di s a p p e ar a n c e of trili n e a g e h y p er pl a si a, a g e -a dj u st e d 
n or m o c ell ul arit y a n d a b s e n c e of r eti c uli n fi br o si s [ Gr a d e 0])
N o c h a n g e fr o m B a s eli n e
W o r s e ni n g of Hi st ol o g y fr o m B a s eli n e*
* If “ Wor s e ni n g of Hi st ol o g y fr o m B a s eli n e” i s r e c or d e d pl e a s e r e vi e w a n d s el e ct t h e “ D et ail s of 
Tr a n sf or m ati o n” fr o m t h e f oll o wi n g li st.
Tr a n sf or m ati o n t o M y el ofi br o si s
Tr a n sf or m ati o n t o M D S
Tr a n sf or m ati o n t o A c ut e L e u k e mi a
N o Tr a n sf or m ati o n
R ef er e n c e s
B ar o si G, Bir g e g ar d G, Fi n a z zi G, et al. R e s p o n s e crit eri a f or e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a 
a n d p ol y c yt h e mi a v er a: r e s ult of a E ur o p e a n L e u k e mi a N et c o n s e n s u s c o nf er e n c e. 
Bl o o d. 2 0 0 9; 1 1 3: 4 8 2 9 3 3 .
B ar o si G, M e s a R, Fi n a z zi G, et al. R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f o r p ol y c yt h e mi a v er a a n d 
e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a: a n E L N a n d I W G- M R T c o n s e n s u s pr oj e ct. Bl o o d. 
2 0 1 3; 1 2 1: 4 7 7 8 8 1 .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 4
W H O 2 0 1 6 Di a g n o sti c Crit eri a F or P V
* Crit eri o n n u m b er 2 ( B M bi o p s y) m a y n ot b e r e q uir e d i n c a s e s wit h s u st ai n e d a b s ol ut e er yt hr o c yt o si s: 
h e m o gl o bi n l e v el s 1 8. 5 g/ d L i n m e n ( h e m at o crit, 5 5. 5 %) or 1 6. 5 g/ d L i n w o m e n ( h e m at o crit, 4 9. 5 %) 
if m aj or crit eri o n 3 a n d t h e mi n or crit eri o n ar e pr es e nt.
R ef er e n c e
Ar b er D A, Or a zi A, H a s s erji a n R, et al . T h e 2 0 1 6 r e vi si o n t o t h e Worl d H e alt h 
Or g a ni z ati o n cl a s sifi c ati o n of m y el oi d n e o pl a s m s a n d a c ut e l e u k e mi a. Bl o o d. 
2 0 1 6; 1 2 7( 2 0): 2 3 9 1 4 0 5.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 5
C o c k cr oft G a ult F or m ul a f or C al c ul ati o n of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e ( m L/ mi n) f or M al e s:
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e =
( 1 4 0 – a g e [ y e ar s] b o d y w ei g ht [ k g] 
( 7 2 s er u m cr e ati ni n e [ m g/ d L])
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e ( m L/ mi n) f or F e m al e s:
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e =
( 1 4 0 – a g e [ y e ar s] b o d y w ei g ht [ k g] 
0. 8 5
( 7 2 s er u m cr e ati ni n e [ m g/ d L])


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 6
C o ntr a c e pti v e G ui d a n c e a n d C oll e cti o n of Pr e g n a n c y 
I nf or m ati o n
1.
D E FI NI TI O N S
W o m a n of C hil d b e ari n g P ot e nti al ( W O C B P)
A w o m a n i s c o n si d er e d f ertil e f oll o wi n g m e n ar c h e a n d u ntil b e c o mi n g p o st -m e n o p a u s al 
u nl e s s p er m a n e ntl y st eril e.
W o m e n i n t h e f oll o wi n g c at e g ori e s ar e n ot c o n si d er e d W O C B P
a) 
Pr e- m e n ar c h al
b) 
Pr e- m e n o p a u s al
f em al e wit h o n e of t h e f oll o wi n g:
– 
D o c u m e nt e d h y st er e ct o m y .
– 
D o c u m e nt e d bil at er al s al pi n g e ct o m y .
– 
D o c u m e nt e d bil at er al o o p h or e ct o m y .
N ot e: D o c u m e nt ati o n c a n c o m e fr o m t h e sit e p er s o n n el’ s: r e vi e w of p arti ci p a nt’ s 
m e di c al r e c or d s, m e di c al e x a mi n ati o n, or m e di c al hi st or y i nt er vi e w.
c) 
P o st -m e n o p a u s al f e m al e
– 
A p o st -m e n o p a u s al
st at e i s d efi n e d a s n o m e n s e s f or 1 2 m o nt h s wit h o ut a n 
alt er n ati v e m e di c al c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e .  A hi g h f olli cl e -sti m ul ati n g 
h or m o n e ( F S H) l e v el i n t h e p o st -m e n o p a u s al
r a n g e m a y b e u s e d t o c o nfir m a 
p o st -m e n o p a u s al
st at e i n w o m e n n ot u si n g h or m o n al c o ntr a c e pti o n or 
h or m o n al r e pl a c e m e nt t h er a p y ( H R T) .  H o w e v er, i n t h e a b s e n c e of 
1 2 m o nt h s of a m e n orr h e a, a si n gl e F S H m e a s ur e m e nt i s i n s uffi ci e nt .
– 
F e m al e s o n H R T a n d w h o s e m e n o p a u s al st at u s i s i n d o u bt will b e r e q uir e d t o 
u s e o n e of t h e n o n -h or m o n al hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n m et h o d s if t h e y 
wi s h t o c o nti n u e t h eir H R T d uri n g t h e st u d y .  Ot h er wi s e, t h e y m u st 
di s c o nti n u e H R T t o all o w c o nfir m ati o n of p o st -m e n o p a u s al
st at u s b ef or e 
st u d y e nr oll m e nt .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
2.
C O N T R A C E P TI O N G UI D A N C E
F e m al e P arti ci p a nt s
F e m al e p arti ci p a nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e if t h e y a gr e e t o 
u s e a hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y a s d e s cri b e d i n 
T a bl e 1  b el o w.
T a bl e 1 
Hi g hl y  Eff e cti v e C o ntr a c e pti v e Met h o d s
Hi g hl y Eff e cti v e C o ntr a c e pti v e M et h o d s T h at A r e U s er-D e p e n d e nt
a
( F ail ur e r at e of 1 % p er y e ar w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y)
C o m bi n e d ( e str o g e n - a n d pr o g e st o g e n -c o nt ai ni n g) h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h 
i n hi biti o n of o v ul ati o n
 
Or al
 
I ntr a v a gi n al
 
Tr a n s d er m al
Pr o g e st o g e n -o nl y h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n
 
Or al
 
I nj e ct a bl e
Hi g hl y Eff e cti v e M et h o d s T h at A r e U s er-I n d e p e n d e nt a
I m pl a nt a bl e pr o g e st o g e n-o nl y  h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n
 
I ntr a ut eri n e d e vi c e (I U D)
 
I ntr a ut eri n e h or m o n e -r el e a si n g s y st e m (I U S)
Bil at er al t u b al o c cl u si o n
V a s e ct o mi z e d p art n er
A v a s e ct o mi z e d p art n er i s a hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n m et h o d pr o vi d e d t h at t h e p art n er i s 
t h e s ol e m al e s e x u al p art n er of t h e W O C B P a n d t h e a b s e n c e of s p er m h a s b e e n c o nfir m e d .  If 
n ot, a n a d diti o n al hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n s h o ul d b e u s e d.
a
T y pi c al u s e f ail ur e r at e s m a y diff er fr o m t h o s e w h e n u s e d c o n si st e ntl y a n d c orr e ctl y .  U s e 
s h o ul d b e c o n si st e nt wit h l o c al r e g ul ati o n s r e g ar di n g t h e u s e of c o ntr a c e pti v e m et h o d s f or 
p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n cli ni c al st u di e s.
3.
P R E G N A N C Y T E S TI N G
F or all w o m e n e nr oll e d i n t h e st u d y: bl o o d s a m pl e a n d uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e 
p erf or m e d d uri n g t h e S cr e e ni n g P eri o d ( wit hi n 7 d a y s of C 1 D 1) a n d t h e n a c c or di n g t o 
S c h e d ul e of A cti vit y t a bl e s ( s e e S e cti o n 1. 2 ).  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st 
b e c o nfir m e d b y a bl o o d pr e g n a n c y t e st.
Pr e g n a n c y t e sti n g will b e p erf or m e d w h e n e v er a m e n str u al c y cl e i s mi s s e d or w h e n 
pr e g n a n c y i s ot h er wi s e s u s p e ct e d a n d a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
4.
C O L L E C TI O N O F P R E G N A N C Y I N F O R M A TI O N
 
M al e p arti ci p a nt s wit h p art n er s w h o b e c o m e pr e g n a nt
T h e I n v e sti g at or will att e m pt t o c oll e ct pr e g n a n c y i nf or m ati o n o n a n y m al e p arti ci p a nt’ s 
f e m al e p art n er w h o b e c o m e s pr e g n a nt w hil e t h e m al e p a rti ci p a nt i s i n t hi s st u d y
( s e e S e cti o n 8. 3. 6 ).  T hi s a p pli e s o nl y t o m al e p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e i d a s a n utli n .
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y 
pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p arti ci p a nt e x p o s e d t o st u d y dr u g .  Aft er o bt ai ni n g t h e 
n e c e s s ar y si g n e d c o n s e nt fr o m t h e pr e g n a nt f e m al e p art n er dir e ctl y, t h e I n v e sti g at or will 
r e c or d pr e g n a n c y i nf or m ati o n o n t he Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d s u b mit 
it t o t h e Sp o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of t h e p art n er’ s pr e g n a n c y .  T h e pr e g n a nt 
p art n er will n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h 
I nf or m ati o n t o all o w f or f ollo w -u p o n h er pr e g n a n c y .  O n c e t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n 
si g n e d, t h e I n v e sti g at or will u p d at e t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h 
a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y .  A n I n v e sti g at or w h o 
i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p arti ci p a nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n 
t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d 
d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n .  T h e f e m al e 
p art n er will b e f ol l o w e d t o d et er mi n e t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y.  I nf or m ati o n o n t h e 
st at u s of t h e m ot h er a n d c hil d will b e f or w ar d e d t o t h e S p o n s or .  M o nit ori n g of t h e p ati e nt 
s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y .  A n y t er mi n ati o n of t h e pr e g n a n c y will 
b e r e p ort e d r e g ar dl e s s of f et al st at u s ( pr e s e n c e or a b s e n c e of a n o m ali e s) or i n di c ati o n 
f or pr o c e d ur e.
 
F e m al e p arti ci p a nt s w h o b e c o m e pr e g n a nt
I n v e sti g at or will c oll e ct pr e g n a n c y i nf or m ati o n o n a n y f e m al e parti ci p a nt, w h o b e c o m e s 
pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 3. 6 ).  I nf or m ati o n will b e 
r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e f or m a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
l e ar ni n g of a p arti ci p a nt' s pr e g n a n c y.  T h e p arti ci p a nt will b e f oll o w e d t o d et er mi n e t h e 
o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y .  T h e I n v e sti g at or wil l c oll e ct f oll o w-u p i nf or m ati o n o n t h e 
p arti ci p a nt a n d t h e n e o n at e, w hi c h will b e f or w ar d e d t o t h e S p o n s or.  M o nit ori n g of t h e 
p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y .  A n y t er mi n ati o n of pr e g n a n c y 
will b e r e p ort e d, r e g ar dl e s s of f et al st at u s ( pr e s e n c e or a b s e n c e of a n o m ali e s) or 
i n di c ati o n f or pr o c e d ur e.
W h il e pr e g n a n c y it s elf i s n ot c o n si d er e d t o b e a n A E or S A E, a n d s h o ul d n ot b e 
r e c or d e d o n t h e A E e C R F, a n y pr e g n a n c y c o m pli c ati o n will b e r e p ort e d a s a n A E or 
S A E .  A s p o nt a n e o u s a b orti o n i s al w a y s c o n si d er e d t o b e a n S A E a n d will b e r e p ort e d 
a s s u c h .  A n y p o st -st u d y pr e g n a n c y r el at e d S A E c o n si d er e d r e a s o n a bl y r el at e d t o t h e 
st u d y tr e at m e nt b y t h e I n v e sti g at or, will b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or a s d e s cri b e d i n 
A p p e n di x 1 0 .  W h il e t h e I n v e sti g at or i s n ot o bli g at e d t o a cti v el y s e e k t hi s i nf or m ati o n i n 
f or m er st u d y p arti ci p a nt s, h e or s h e m a y l e ar n of a n S A E t hr o u g h s p o nt a n e o u s
r e p orti n g.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A n y f e m al e p arti ci p a nt w h o b e c o m e s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t h e st u d y will 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.
5
A B O R TI O N S
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s s p o nt a n e o u s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt e v e nt s), r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
If a t her a pe utic or electi ve a b orti o n w as perf or me d bec a use of a n u n derl yi n g m ater n al 
or e m br y ofet al t o xicit y, t he t o xicit y s h o ul d be cl assifie d as a seri o us a d verse e ve nt, 
rec or de d o n t he A d verse E ve nt e C R F, a n d re p orte d t o t he S p o ns or i m me di atel y (i.e., n o 
m ore t h a n 2 4 h o urs after le ar ni n g of t he e ve nt).   A t her a pe utic or electi ve a b orti o n 
perf or me d f or re as o ns ot her t h a n a n u n derl yi n g m ater n al or e m br y ofet al t o xicit y is n ot 
c o nsi dere d a n a d verse e ve nt.
All a b orti o ns s h o ul d be re p orte d as pre g n a nc y o utc o mes o n t he p a per Cli nic al Tri al 
Pre g n a nc y Re p orti n g F or m.
6
C O N G E NI T A L A N O M A LI E S / BI R T H D E F E C T S
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt or f e m al e p art n er 
of  a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 7
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y  O v er si g ht C o n si d er ati o n s
1.
R E G U L A T O R Y A N D E T HI C A L  C O N SI D E R ATI O N S
1. 1. 
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p plic a ble l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al .  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g) .  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S . 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s .  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) a n d a p plic a ble l oc al, re gi o n al, a n d 
n ati o n al l a ws .
1. 2. 
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p arti ci p a nt 
( e. g., a d v erti s e m e nt s, di ari e s et c), a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e 
s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e 
I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s.
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or .  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s or ot h er s af et y‑ r el at e d 
c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or .  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at s u c h 
r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c ord a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s 
a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d ar c hi v e d i n t h e sit e’ s 
st u d y fil e.
1. 3. 
I N F O R M E D C O N S E NT
T h e S p o n s or’ s M a st er I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I C F s s u c h a s a 
C hil d’ s A s s e n t or C ar e gi v er' s I C F, if a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If 
a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e .  P arti ci p a nt s 
m u st b e i nf or m e d t h at t h eir p arti ci p ati o n i s v ol u nt ar y .  P arti ci p a nt s will b e r e q uir e d t o si g n 
a st at e m e nt of i nf or m e d c o n s e nt t h at m e et s t h e r e q uir e m e nt s of 2 1 C F R 5 0, l o c al 
r e g ul ati o n s, I C H g ui d eli n e s, H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) 
r e q uir e m e nt s, w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e I R B/I E C or st u d y c e nt er.  T h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
I C F s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt 
F or m s”) b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n .  T h e fi n al I R B/ E C ‑ a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st 
b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al 
r e q uir e m e nt s.  P arti ci p a nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e 
I C F( s) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  A c o p y of t h e I C F( s) si g n e d b y all p art i e s 
m u st b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt or t h e p arti ci p a nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p arti ci p a nt or t h e p arti ci p a nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u dy .  T h e c a s e 
hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
p arti ci p a nt t o t a k e p art .  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s if r e q uir e d a s p er l o c al 
r e g ul ati o n s.
P arti ci p a nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s 
( or t o a si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e 
l a w s a n d I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e stu d y .  F or a n y u p d at e d or 
r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt or t h e 
p arti ci p a nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e .  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s 
m u st r e m ai n i n e a c h p arti ci p a nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or 
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.
A p arti ci p a nt w h o i s r e s cr e e n e d i s n ot r e q uir e d t o si g n a n ot h er I C F if t h e r e s cr e e ni n g 
o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s fr o m t h e pr e vi o u s I C F si g n at ur e d at e.
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p arti ci p a nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P arti ci p a nt s will 
b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at 
a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d .  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e 
will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p arti ci p a nt’ s a gr e e m e n t t o pr o vi d e o pti o n al R B R 
s p e ci m e n s .  P arti ci p a nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T h e I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p arti ci p a nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e b y c o m pl eti n g t h e R B R S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of d e at h or l o s s of c o m p et e n c e of a s u bj e ct w h o i s p arti ci p ati n g i n t h e 
R e s e ar c h, t h e p arti ci p a nt' s s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e 
R B R.
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p a ti e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct of 1 9 9 6 ( HI P A A) .  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
1. 4. 
C O N FI D E N TI A LI T Y
P arti ci p a n t s will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi er b y t h e S p o n s or.  A n y p arti ci p a nt r e c or d s 
or d at a s et s t h at ar e tr a n sf err e d t o t h e S p o n s or will c o nt ai n t h e i d e ntifi er o nl y; p arti ci p a nt 
n a m e s or a n y i nf or m ati o n w hi c h w o ul d m a k e t h e p arti ci p a nt i d e ntifi a bl e will n ot b e 
tr a n sf err e d.
T h e p arti ci p a nt m u st b e i nf or m e d t h at hi s/ h er p er s o n al st u d y -r el at e d d at a will b e u s e d b y 
t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h l o c al d at a pr ot e cti o n l a w.  T h e l e v el of di s cl o s ur e m u st 
al s o b e e x pl ai n e d t o t h e p arti ci p a nt .
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p arti ci p a nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er 
a p pr o pri at e m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p arti ci p a nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt 
p ur p o s e s.
T h e p arti ci p a nt m u st b e i nf or m e d t h at hi s/ h er m e di c al r e c or d s m a y b e e x a mi n e d b y 
Cli ni c al Q u alit y A s s ur a n c e a u dit or s or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el a p p oi nt e d b y t h e 
s p o n s or, b y a p pr o pri at e I R B/I E C m e m b er s, a n d b y i n s p e ct or s fr o m r e g ul at or y 
a ut h oriti e s.
C o nfi d e nti alit y  f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, a n d R o c h e m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
P arti ci p a nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y 
o nl y b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or 
s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y 
t h e p arti ci p a nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
D at a d eri v e d fr o m R B R s p e ci m e n a n al y si s o n i n d i vi d u al p arti ci p a nt s will g e n er all y n ot b e 
pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s u nl e s s a r e q u e st f or r e s e ar c h u s e i s gr a nt e d .  T h e 
a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c at i o n.
G e n eti c r e s e ar c h d at a a n d a s s o ci at e d cli ni c al d at a m a y b e s h ar e d wit h r e s e ar c h er s w h o 
ar e n ot p arti ci p ati n g i n t h e st u d y or s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h 
d at a b a s e s f or br o a d s h ari n g wit h ot h er r e s e ar c h er s .  P arti ci p a nt s will n ot b e i d e ntifi e d b y 
n a m e or a n y ot h er p er s o n all y i d e ntif yi n g i nf or m ati o n .  Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d 
e x pl or at or y n at ur e of t h e s e a n al y s e s, g e n eti c d at a a n d a n al y s e s will n ot b e s h ar e d wit h 
i n v e sti g at or s or p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ul ti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w-h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R s p e ci m e n d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d 
u n b ur d e n e d pr o p ert y of R o c h e, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
M o nit ori n g a n d O v er si g ht R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
S p e ci m e n s c oll e ct e d f or t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y will b e tr a c k e d i n a m a n n er 
c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d 
a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e 
c o m pli a n c e wit h d at a c o nf i d e nti alit y a s w ell a s a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of 
s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m .  R o c h e 
m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o 
p arti ci p a nt p arti ci p ati o n i n R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g 
t h e d at a pr o vi d e d t o R o c h e.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, a n d 
H e alt h A ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s 
r el at e d t o t h e s a m pl e s.
1. 5 
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e H e alt h A ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or o n e y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., L P L V).
2.
D A T A  H AN D LI N G A N D R E C O R D
2. 1. 
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T R E S P O N SI BI LI TI E S
2. 1. 1. 
D at a Q u alit y  As s ur a n c e
All p arti ci p a nt d at a r el ati n g t o t h e st u d y will b e r e c or d e d o n pri nt e d or el e ctr o ni c C R F 
u nl e s s tr a n s mitt e d t o t h e S p o n s or or d e si g n e e el e ctr o ni c all y ( e. g., l a b or at or y d at a) .  T h e 
I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or v erif yi n g t h at d at a e ntri e s ar e a c c ur at e a n d c orr e ct b y 
p h y si c all y or el e ctr o ni c all y si g ni n g t h e C R F.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a c c ur at e d o c u m e nt ati o n ( s o ur c e d at a) t h at s u p p ort s t h e 
i nf or m ati o n e nt er e d i n t h e C R F.
T h e I n v e sti g at or m u st p er mit st u d y -r el at e d m o nit ori n g, a u dit s, I R B/I E C r e vi e w, a n d 
r e g ul at or y a g e n c y i n s p e cti o n s a n d pr o vi d e dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a d o c u m e nt s.
T h e S p o n s or or d e si g n e e i s r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g o f t h e d at a.
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at d at a e nt er e d 
i nt o t h e C R F b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m 
s o ur c e d o c u m e nt s; t h at t h e s af et y a n d ri g ht s of p arti ci p a nt s ar e b ei n g pr ot e ct e d; a n d t h at 
t h e st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d pr ot o c ol a n d a n y 
ot h er st u d y a gr e e m e nt s, I C H G C P, a n d all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e r et e nti o n of r e c or d s a n d d o c u m e nt s, s e e S e cti o n 2. 2 of 
A p p e n di x 7 .
2. 1. 2. 
S o ur c e D at a R e c or d s
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p arti ci p a nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e .  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y 
di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s 
t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, 
p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p arti ci p a nt fil e s, a n d 
r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o‑ t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n 
a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, d at a t o b e e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or 
el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e d at a m u st b e d efi n e d i n t h e Tri al 
M o nit ori n g Pl a n.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d b el o w.
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e I n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al ‑ r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w .  T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s.
2. 1. 3. 
U s e of C o m p ut e ri z e d S yst e m s
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a .  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e sy st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
2. 2. 
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s, i n cl u di n g si g n e d I C F, p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y 
m u st b e r et ai n e d b y t h e I n v e sti g at or f or 1 5
y e ar s af t er st u d y c o m pl eti o n u nl e s s l o c al 
r e g ul ati o n s or i n stit uti o n al p oli ci e s r e q uir e a l o n g er r et e nti o n p eri o d.  After t h at peri o d of 
ti me, t he d oc u me nts m a y be destr o ye d, s u bject t o l oc al re g ul ati o ns.
N o r e c or d s m a y b e d e str o y e d d uri n g t h e r et e nti o n p eri o d wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of 
t h e S p o n s or.  N o r e c or d s m a y b e tr a n sf err e d t o a n ot h er l o c ati o n or p art y wit h o ut writt e n 
n otifi c ati o n t o t h e S p o n s or.
R oc he will ret ai n st u d y d at a f or 2 5 ye ars after t he fi n al Cli nic al St u d y Re p ort h as bee n 
c o m plete d or f or t he le n gt h of ti me re q uire d b y rele v a nt n ati o n al or l oc al he alt h 
a ut h orities, w hic he ver is l o n ger.
2. 3. 
S T U D Y R E C O R D S
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y r e c o n str u ct e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I C F s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al .
R o c h e s h all al s o s u b mit a n A n n u al S af et y R e p ort o n c e a y e ar t o t h e I E C a n d C A s 
a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d ti m eli n e s of e a c h c o u ntr y p arti ci p ati n g i n 
t h e st u d y.
2. 3. 1. 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s
A n y s u b st a nti al pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or .  S u b st a nti al 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl em e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or a n y n o n -s u b st a nti al c h a n g e s, a s d efi n e d b y 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
2. 3. 2. 
P u bli c ati o n P oli c y
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c m e eti n g s .  If t hi s i s 
f or e s e e n, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or 
f or a p pr o v al pri or t o s u b mi s si o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct pr o pri et ar y 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s t h at m a y 
n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e I n v e sti g at or.
T h e S p o n s or will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s .  I n 
a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a .  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g I n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A n y f or m al p u bli c ati o n of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d
t h at of c o n v e nti o n al m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e 
I n v e sti g at or a n d t h e a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
2. 3. 3. 
Sit e I n s p e cti o n s
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e I n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt a ti v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
3.
S T U D Y A N D SI T E C L O S U R E
T h e S p o n s or ( or d e si g n e e) h a s t h e ri g ht t o cl o s e t h e st u d y sit e or t er mi n at e t hi s st u d y at 
a n y ti m e .  R e a s o n s f or t er mi n ati n g t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p arti ci p a nt s.
 
P arti ci p a nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.
T h e S p o n s or will n otif y t h e I n v e sti g at or a n d H e alt h A ut h oriti e s if t h e st u d y i s pl a c e d o n 
h ol d, or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt pr o gr a m.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
St u d y sit e s will b e cl o s e d u p o n st u d y c o m pl eti o n .  A st u d y sit e i s c o n si d er e d cl o s e d 
w h e n all r e q uir e d d o c u m e nt s a n d st u d y s u p pli e s h a v e b e e n c oll e ct e d a n d a st u d y -sit e 
cl o s ur e vi sit h a s b e e n p erf or m e d.
T h e I n v e sti g at or m a y i niti at e st u d y -sit e cl o s ur e at a n y ti m e, pr o vi d e d t h er e i s r e a s o n a bl e 
c a u s e a n d s uffi ci e nt n oti c e i s gi v e n i n a d v a n c e of t h e i nt e n d e d t er mi n ati o n.
R e a s o n s f or t h e e arl y cl o s ur e of a st u d y sit e b y t h e s p o n s or or i n v e sti g at or m a y i n cl u d e 
b ut ar e n ot li mit e d t o:
 
F ail ur e of t h e I n v e sti g at or t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol, t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I R B/I E C or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, t h e s p o n s or' s pr o c e d ur e s, or G C P g ui d eli n e s
 
I n a d e q u at e r e cr uit m e nt of p arti ci p a nt s b y t h e I n v e sti g at or
 
Di s c o nti n u ati o n of f urt h er st u d y tr e at m e nt d e v el o p m e nt
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P arti ci p a nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e s p e ci m e n s f or t h e R B R h a v e t h e ri g ht t o 
wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e f or a n y r e a s o n .  After wit h dr a w al of c o nse nt, a n y 
re m ai ni n g s a m ples will be destr o ye d or will n o l o n ger be li n ke d t o t he p atie nt .  If a 
p arti ci p a nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e 
I n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n writi n g of t h e p arti ci p a nt’ s wi s h e s u si n g 
t h e R B R Wi t h dr a w al F or m a n d, if t h e tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al 
o n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y W it h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C RF.
If a p atie nt wis hes t o wit h dr a w c o nse nt t o t he testi n g of his or her R B R s a m ples after 
cl os ure of t he site, t he i n vesti g at or m ust i nf or m t he S p o ns or b y e m aili n g t he st u d y 
n u m ber a n d p atie nt n u m ber t o t he f oll o wi n g e m ail a d dress:
gl o b al _rcr -wit h dr a w al @r o c he.c o m
A p arti ci p a nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y N P 3 9 7 6 1 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al 
of  s p e ci m e n s fr o m t h e R B R.  Li k e wi s e, a p arti ci p a nt’ s wit h dr a w al fr o m t h e R B R d o e s n ot 
c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y N P 3 9 7 6 1 .  D at a alr e a d y g e n er at e d b ef or e ti m e of 
wit h dr a w al of c o n s e nt t o R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y will still b e u s e d.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 8
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e
Gr a d e
D e s cri pti o n
0 
F ull y a cti v e; a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n.
1 
R e stri ct e d i n p h y si c all y  str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e ( e. g., li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k).
2 
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k
a cti viti e s .  U p a n d a b o ut 5 0 % of w a ki n g h o ur s.
3 
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e; c o nfi n e d t o a b e d or c h air 5 0 % of 
w a ki n g h o ur s.
4 
C o m pl et el y di s a bl e d .  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e .  T ot all y c o nfi n e d t o b e d 
or c h air.
5 
D e a d.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 9
Cli ni c al L a b or at or y  T e st s
All st u d y -r e q uir e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d b y a l o c al l a b or at or y.  
Pr ot o c ol -s p e cifi c r e q uir e m e nt s f or i n cl u si o n or e x cl u si o n of p arti ci p a nt s ar e d e t ail e d i n 
S e cti o n s 5. 1 a n d 5. 2 , r e s p e cti v el y, of t h e pr ot o c ol.
A d diti o n al t e st s m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y a s d et er mi n e d n e c e s s ar y 
b y t h e I n v e sti g at or or r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.
T a bl e 1 
Pr ot o c ol -R e q uir e d S af et y L a b or at or y A s s e s s m e nt s
L a b or at or y A s s e s s m e nt s
P ar a m et er s
H e m at ol o g y
C B C, i n cl u di n g r e d bl o o d c ell c o u nt ( R B C), h e m o gl o bi n, 
h e m at o crit, m e a n c or p u s c ul ar v ol u m e ( M C V), m e a n c or p u s c ul ar 
h e m o gl o bi n c o n c e ntr ati o n ( M C H), m e a n c or p u s c ul ar h e m o gl o bi n 
c o n c e ntr ati o n ( M C H C), pl at el et c o u nt, w hit e bl o o d c ell c o u nt 
( WB C) wit h diff er e nti al c o u nt (i. e., n e utr o p hil s, b a n d s, 
l ym p h o c y t e s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, a n d if pr e s e nt, 
bl a st s a n d ot h er c ell s) .  Diff er e nti al m a y b e m a n u al or a ut o m at e d, 
b ut m u st o c c ur wit h e a c h h e m at ol o g y a s s e s s m e nt wit h e m p h a si s 
o n d et er mi n ati o n of t h e pr e s e n c e of p eri p h er al bl a st s.
Cli ni c al C h e mi str y 1
S o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e bi c ar b o n at e, c al ci u m, 
p h o s p h or u s, al b u mi n, t ot al bilir u bi n, dir e ct bilir u bi n, A S T, A L T, 
A L P, L D H, cr e ati ni n e, cr e ati n e ki n a s e, bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N) 
or ur e a, uri c a ci d, t ot al pr ot ei n, gl u c o s e, er yt hr o p oi eti n, ir o n.
Vir al S er ol o g y
HI V ( HI V -1/ 2 a nti b o d y ), h e p atitis B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g), 
h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y.
Pr e g n a n c y T e st
All w o m e n of c hil d b e ari n g p o t e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e 
h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a bl o o d pr e g n a n c y t e st at 
s cr e e ni n g .  Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
s u b s e q u e nt vi sit s .  If a uri n e pr e g n a n cy t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a bl o o d pr e g n a n c y t e st.
Uri n al y si s
Uri n al y si s ( di p sti c k; p H, gl u c o s e, bl o o d, pr ot ei n, k et o n e s a n d 
bilir u bi n) .  If t h er e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt p o siti v e r e s ult 
( c o nfir m e d b y a p o siti v e r e p e at e d s a m pl e), uri n e will b e s e nt t o 
t h e l a b or at ory f or mi cr o s c o p y a n d c ult ur e .  If t h er e i s a n 
e x pl a n ati o n f or t h e p o siti v e di p sti c k r e s ult s ( e. g., m e n s e s), it 
s h o ul d b e r e c or d e d a n d t h er e i s n o n e e d t o p erf or m mi cr o s c o p y 
a n d c ult ur e.
T h e r e s ult s of e a c h t e st m u st b e e nt er e d i nt o t h e C R F.
1 All e v e nt s of A L T 3 u p p er li m it of n or m al ( U L N) a n d bilir u bi n 2 U L N ( 3 5 % dir e ct 
bilir u bi n) or A L T 3 U L N a n d i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o (I N R) 1. 5, if I N R m e a s ur e d 
w hi c h m a y i n di c at e s e v er e li v er i nj ur y ( p o s si bl e H y’ s L a w), m u st b e r e p ort e d a s a n S A E 
( e x cl u di n g st u di e s of h e p ati c i m p air m e nt or cirr h o si s).
2 L o c al uri n e t e sti n g will b e st a n d ar d f or t h e pr ot o c ol u nl e s s s er u m t e sti n g i s r e q uir e d b y l o c al 
r e g ul ati o n or I R B/I E C.
I n v e sti g at or s m u st d o c u m e nt t h eir r e vi e w of e a c h l a b or at or y s af et y r e p ort.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A d diti o n al st ati sti c al c o n si d er ati o n s f or Cli ni c al L a b or at or y  D at a
St a n d ar d R ef er e n c e R a n g e s a n d Tr a n sf or m ati o n of D at a
R o c h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s, r at h er t h a n t h e r ef er e n c e r a n g e s of t h e I n v e sti g at or, 
will b e u s e d f or all p ar a m et er s .  F or m o st p ar a m et er s, t h e m e a s ur e d l a b or at or y t e st 
r e s ult will b e a s s e s s e d dir e ctl y u si n g t h e R o c h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e.  C ert ai n 
l a b or at or y p ar a m et er s will b e tr a n sf or m e d t o R o c h e’ s st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e s.
A tr a n sf or m ati o n will b e p erf or m e d o n c ert ai n l a b or at or y t e st s t h at l a c k s uf fi ci e ntl y 
c o m m o n pr o c e d ur e s a n d h a v e a wi d e r a n g e of I n v e sti g at or r a n g e s, e. g., e n z y m e t e st s 
t h at i n cl u d e A S T, A L T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e a n d t ot al bilir u bi n.  Si n c e t h e st a n d ar d 
r ef er e n c e r a n g e s f or t h e s e p ar a m et er s h a v e a l o w er li mit of z er o, o nl y t h e u p p er li mit s of 
t h e r a n g e s will b e u s e d i n tr a n sf or mi n g t h e d at a.
D efi niti o n of L a b or at or y  Ab n or m aliti e s
F or all l a b or at or y p ar a m et er s i n cl u d e d, t h er e e xi st s a R o c h e pr e d efi n e d st a n d ar d 
r ef er e n c e r a n g e.  L a b or at or y v al u e s f alli n g o ut si d e t hi s st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e will b e 
l a b el e d “ H” f or hi g h or “ L” f or l o w i n p arti ci p a nt li sti n g s of l a b or at or y d at a.
I n a d diti o n t o t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e, a m ar k e d r ef er e n c e r a n g e h a s b e e n 
pr e d efi n e d b y R o c h e f or e a c h l a b or at or y p ar a m et er .  T h e m ar k e d r ef er e n c e r a n g e i s 
br o a d er t h a n t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e .  V al u e s f alli n g o ut si d e t h e m ar k e d r ef er e n c e 
r a n g e t h at al s o r e pr e s e nt a d efi n e d c h a n g e fr o m b a s eli n e will b e c o n si d er e d m ar k e d 
l a b or at or y a b n or m aliti e s (i. e., p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt).  If a b a s eli ne v al u e i s n ot 
a v ail a bl e f or a p arti ci p a nt, t h e mi d p oi nt of t h e st a n d ar d r ef er e n c e r a n g e will b e u s e d a s 
t h e p arti ci p a nt’ s b a s eli n e v al u e f or t h e p ur p o s e s of d et er mi ni n g m ar k e d l a b or at or y 
a b n or m aliti e s .  M ar k e d l a b or at or y a b n or m aliti e s will b e l a b el e d i n t h e p arti ci p a nt li sti n g s 
a s “ H H” f or v er y hi g h or “ L L” f or v er y l o w.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1 0
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d E v al u ati n g, F oll o w -u p a n d 
R e p orti n g
1. 
D efi niti o n of A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e E 2 A I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt or cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e t o h a v e a c a u s al 
r elati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt.
A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e b e:
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.
E v e nt s M e eti n g t h e A E D efi niti o n:
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e ( h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, or uri n al y si s) 
or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o 
a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y 
tr e at m e nt.
 
E x a c er b ati o n of a c hr o ni c or i nt er mitt e nt pr e -e xi sti n g c o n diti o n, i n cl u di n g eit h er a n 
i n cr e a s e i n fr e q u e n c y a n d/ or i nt e n sit y of t h e c o n diti o n.
 
N e w c o n diti o n s d et e ct e d or di a g n o s e d aft er st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n e v e n 
t h o u g h it m a y h a v e b e e n pr e s e nt b ef or e t h e st art of t h e st u d y.
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni ng i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s).
 
" L a c k of effi c a c y" or "f ail ur e of e x p e ct e d p h ar m a c ol o gi c al a cti o n" p er s e will n ot b e 
r e p ort e d a s a n A E or S A E.  S u c h i n st a n c e s will b e c a pt ur e d i n t h e effi c a c y 
a s s e s s m e nt s .  H o w e v er, t h e si g n s, s y m pt o m s, a n d/ or cli ni c al s e q u el a e r e s ulti n g 
fr o m l a c k of effi c a c y will b e r e p ort e d a s A E or S A E if t h e y f ulfill t h e d efi niti o n of a n 
A E or S A E.
E v e nt s N O T M e eti n g t h e A E D efi niti o n:
 
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s or ot h er a b n or m al s af et y 
a s s e s s m e nt s w hi c h ar e a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g di s e a s e, u nl e s s j u d g e d b y 
t h e I n v e sti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e p arti ci p a nt’ s c o n diti o n.
 
T h e di s e a s e/ di s or d er b ei n g st u di e d or e x p e ct e d pr o gr e s si o n, si g n s, or s y m pt o m s of 
t h e di s e a s e/ di s or d er b ein g st u di e d, u nl e s s m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e 
p arti ci p a nt’ s c o n diti o n.
 
M e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e ( e. g., e n d o s c o p y, a p p e n d e ct o m y): t h e c o n diti o n t h at 
l e a d s t o t h e pr o c e d ur e i s a n A E.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
Sit u ati o n s w h er e a n u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e di d n ot o c c ur ( s o ci al a n d/ or 
c o n v e ni e n c e a d mi s si o n t o a h o s pit al).
 
A nti ci p at e d d a y -t o-d a y fl u ct u ati o n s of pr e -e xi sti n g di s e a s e( s) or c o n diti o n( s) pr e s e nt 
or d et e ct e d at t h e st art of t h e st u d y t h at d o n ot w or s e n.
2. 
D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s
If a n e v e nt i s n ot an A E p er d efi niti o n a b o v e, t h e n it c a n n ot b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt 
( S A E) e v e n if s eri o u s c o n diti o n s ar e m et ( e. g., h o s pit ali z ati o n f or si g n s/ s y m pt o m s of t h e 
di s e a s e u n d er st u d y, d e at h d u e t o pr o gr e s si o n of di s e a s e).
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at at a n y 
d o s e:
 
R e s ult s i n d e at h.
I s lif e-t hr e at e ni n g.
T h e t er m "lif e -t hr e at e ni n g" i n t h e d efi niti o n of " s eri o u s" r ef er s t o a n e v e nt i n w hi c h 
t h e p arti ci p a nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n 
e v e nt w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w a s m or e s e v er e.
 
R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 
( s e e A p p e n di x 1 1 )
I n g e n er al, h o s pit ali z ati o n si g nifi e s t h at t h e p arti ci p a nt h a s b e e n d et ai n e d ( u s u all y 
i n v ol vi n g at l e a st a n o v er ni g ht st a y) at t h e h o s pit al or e m er g e n c y w ar d f or 
o b s er v ati o n a n d/ or tr e at m e nt t h at w o ul d n ot h a v e b e e n a p pr o pri at e i n t h e 
p h y si ci a n’ s offi c e or o ut p ati e nt s etti n g .  C o m pli c ati o n s t h at o c c ur d uri n g 
h o s pit ali z ati o n ar e A E s .  If a c o m pli c ati o n pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n or f ulfill s a n y 
ot h er s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt i s s eri o u s .  W h e n i n d o u bt a s t o w h et h er 
“ h o s pit ali z ati o n” o c c urr e d or w a s n e c e s s ar y, t h e A E s h o ul d b e c o n si d er e d s eri o u s.
H o s pit ali z ati o n f or el e cti v e tr e at m e nt of a pr e -e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot w or s e n 
fr o m b a s eli n e i s n ot c o n si d er e d a n A E.
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bili t y/i n c a p a cit y
Di s a bilit y m e a n s s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p arti ci p a nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al 
lif e f u n cti o n s.
T hi s d efi niti o n i s n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e e x p eri e n c e s of r el ati v el y mi n or m e di c al 
si g nifi c a n c e s u c h a s u n c o m pli c at e d h e a d a c h e, n a u s e a, v o m iti n g, di arr h e a, 
i nfl u e n z a, a n d a c ci d e nt al tr a u m a ( e. g., s pr ai n e d a n kl e) w hi c h m a y i nt erf er e wit h or 
pr e v e nt e v er y d a y lif e f u n cti o n s b ut d o n ot c o n stit ut e a s u b st a nti al di sr u pti o n.
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct
 
Ot h er si g nifi c a nt e v e nt s:
M e di c al or s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er S A E 
r e p orti n g i s a p pr o pri at e i n ot h er sit u ati o n s s u c h a s i m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at 
m a y n ot b e i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or h o s pit ali z ati o n b ut m a y 
j e o p ar di z e t h e p arti ci p ant or m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
o n e of t h e ot h er o ut c o m e s li st e d i n t h e a b o v e d efi niti o n .  T h e s e e v e nt s s h o ul d 
u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s.
E x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e i n v a si v e or m ali g n a nt c a n c er s, i nt e n si v e tr e at m e nt 
in a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m, bl o o d d y s cr a si a s or 
c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n, or d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y 
or dr u g a b u s e.
3. 
R e c or di n g of A d v er s e E v e nt a n d/ or S eri o u s A d v er s e E v e nt
W h e n a n A E/ S A E o c c ur s , it i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e I n v e sti g at or t o r e vi e w all
d o c u m e nt ati o n ( e. g., h o s pit al pr o gr e s s n ot e s, l a b or at or y r e p ort s, a n d di a g n o sti c s 
r e p ort s) r el at e d t o t h e e v e nt.
T h e I n v e sti g at or will t h e n r e c or d all r el e v a nt A E/ S A E i nf or m ati o n i n t h e e C R F.
It i s n ot a c c e pt a bl e f or t h e I n v e sti g at or t o s e n d p h ot o c o pi e s of t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al 
r e c or d s t o t h e S p o n s or i n li e u of c o m pl eti o n of t h e e C R F.
T h er e m a y b e i n st a n c e s w h e n c o pi e s of m e di c al r e c or d s f or c ert ai n c a s e s ar e r e q u e st e d 
b y t h e M e di c al M o nit o r.  I n t hi s c a s e, all p arti ci p a nt i d e ntifi er s, wit h t h e e x c e pti o n of t h e 
p arti ci p a nt n u m b er, will b e r e d a ct e d o n t h e c o pi e s of t h e m e di c al r e c or d s b ef or e 
s u b mi s si o n t o t h e M e di c al M o nit or.
T h e I n v e sti g at or will att e m pt t o e st a bli s h a di a g n o si s of t h e e v e nt b a s e d o n si g n s, 
s y m pt o m s, a n d/ or ot h er cli ni c al i nf or m ati o n .  W h e n e v er p o s si bl e, t h e di a g n o si s ( n ot t h e 
i n di vi d u al si g n s/ s y m pt o m s) will b e d o c u m e nt e d a s t h e A E/ S A E.
a) 
A s s e s s m e nt of S e v erit y
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s .  S e v erit y r ef e r s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o a pr e -d ef i n e d 
gr a di n g crit eri a [ e. g., N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E] crit eri a; s e e b el o w]); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y 
mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y ( s e e b el o w).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
T a bl e 1 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
Gr a d e
S e v erit y
1 
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; or 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d
2 
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n ga
3 
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n 
or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s 
of d ail y li vi n g b, c
4 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e dd
5 
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt d
N CI C T C A E = N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s .
N ot e: B a s e d o n t h e N CI C T C A E ( v 4. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at: 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E _ 4. 0 3 _ 2 0 1 0 -0 6 -1 4 _ Q ui c k R ef er e n c e _ 8. 5 x 1 1. p df
a
I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.
b
E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti v iti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e' s s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.
c
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt, p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt.
d
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s, p er t h e d efi niti o n of 
s eri o u s a d v er s e e v e nt.
b) 
A s s e s s m e nt of C a u s alit y
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p arti ci p a nt, t h e cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o 
d et er mi n e w h et h er or n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y 
tr e at m e nt, i n di c ati n g " y e s" or " n o" a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n 
i nt o c o n si d er ati o n:
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.
 
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e -r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt, or r ei ntr o d u cti o n of s t u d y tr e at m e nt.
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y tr e at m e nt or wit h si mil ar tr e at m e nt s.
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y.
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p arti ci p a nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n 
t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt.
F or p arti ci p a nt r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h e r a p y.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
4. 
F oll o w- u p of A E s a n d S A E s
T h e I n v e sti g at or i s o bli g at e d t o p erf or m or arr a n g e f or t h e c o n d u ct of s u p pl e m e nt al 
m e a s ur e m e nt s a n d/ or e v al u ati o n s a s m e di c all y i n di c at e d or a s r e q u e st e d b y t h e 
S p o n s or t o el u ci d at e t h e n at ur e a n d/ or c a u s alit y of t h e A E or S A E a s f ull y a s p o s si bl e .  
T hi s m a y i n cl u d e a d diti o n al l a b or at or y t e st s or i n v e sti g ati o n s, hi st o p at h ol o gi c al 
e x a mi n ati o n s, or c o n s ult ati o n wit h ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al s.
N e w or u p d at e d i nf or m ati o n will b e r e c or d e d i n t h e ori gi n all y c o m pl et e d e C R F.
T h e I n v e sti g at or will s u b mit a n y u p d at e d S A E d at a t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n.
5. 
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w 
B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e a ll s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n-s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d 
e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d 
a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:
 
I d a s a n utli n I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e port e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e I n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1 1
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
1. 
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F .  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o th e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
2. 
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s .  H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .  F or e x a m pl e:
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.
 
If a s ev er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
3. 
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p arti ci p a nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s .  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F .  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e 
s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt 


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
w or s e n s .  If t h e e v e nt b e c om e s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o 
r efl e ct t hi s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s .  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt .  A l a b or at or y t e st r e s ult 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n).
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.
 
Cli ni c all y si g n ifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 ti m e s t h e u p p er li mit of n or m al [ U L N] 
a s s o ci at e d wit h c h ol e c y stiti s), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m", a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m") .  If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt .  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a”.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e n t e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s .  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt .  A vit al si g n r e s ult s h o ul d 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n).
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e ex er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n s i o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
6. 
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
I d a s a n utli n h a s h e p ati c t o xi cit y a s a p ot e nti al ri s k.  A c c or di n gl y, A L T, A S T a n d bilir u bi n 
will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e tri al a s s p e cifi e d i n S e cti o n 1. 2 .  P ati e nt s wit h a cti v e 
h e p atiti s will b e n ot eli gi bl e f or tr e at m e nt ( s e e E x cl u si o n Crit eri a S e cti o n 5. 2 ).  P ati e nt s at 
s cr e e ni n g m u st al s o h a v e a d e q u at e h e p ati c f u n cti o n .  I n t h e c a s e of a n a b n or m al li v er 
f u n cti o n t e st o n tri al, p arti ci p a nt s will b e m a n a g e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 3. 9 .
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y .  
T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e 
f oll o wi n g:
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N.
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e.
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er a s a 
s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st.
7. 
O v er d o s e
A n y st u d y tr e at m e nt o v er d o s e, or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, s h o ul d b e 
n ot e d o n t h e St u d y Tr e at m e nt A d mi ni str ati o n e C R F.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
All a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e, or i n c orr e ct a d mi ni s tr ati o n of st u d y 
tr e at m e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e 
e v e nt f ulfill s s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
I n t h e e v e nt of a n o v er d o s e, t h e I n v e sti g at or s h o ul d:
1. 
C o nt a ct t h e M e di c al M o nit or i m m e di at el y.
2. 
Cl o s el y m o nit or t h e p arti ci p a nt f or A E/ S A E a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s u ntil 
r e s ol v e d.
3.   
O bt ai n a bl o o d s a m pl e f or P K a n al y si s wit hi n 2 4 h o ur s fr o m t h e d at e of t h e l a st d o s e 
of  st u d y tr e at m e nt, if r e q u e st e d b y t h e M e di c al M o nit or ( d et er mi n e d o n a 
c a s e -b y -c a s e b a si s).
4. 
D o c u m e nt t h e q u a ntit y of t h e e x c e s s d o s e, a s w ell a s t h e d ur ati o n of t h e o v er d o s e, 
i n t h e C R F.
8. 
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d, 
r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt, m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or .
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt .  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, u n e x pl ai n e d d e at h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), u n e x pl ai n e d d e at h s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h .  T h e t er m s u d d e n d e at h s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., s u d d e n c ar di a c d e at h ).
D e at h s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of P V will n ot b e r e p ort e d a s a n A E, i n st e a d will b e 
r e p ort e d o n t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.
9. 
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y .  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1 0. 
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of P ol yc y t h e mi a V er a
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s .  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y .  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n E L N r e s p o n s e a n d h e m at o crit c o ntr ol crit eri a .  I n r ar e 
c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c 
d et eri or ati o n .  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n u si n g 
o bj e cti v e crit eri a .  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.
1 1 .   
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n A p p e n di x 1 0 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n)
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
– 
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d n or m al 
pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e .
– 
T h e p arti ci p a nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt .
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:
 
H o s pit ali z ati o n f or a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d or di n aril y h a v e b e e n tr e at e d i n a n 
o ut p ati e nt s etti n g h a d a n o ut p ati e nt cli ni c b e e n a v ail a bl e.
1 2. 
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt D at a
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m C O A d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d wit h u s e of t h e C O A d at a .  Alt h o u g h sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e C O A d at a, it i s p o s si bl e t h at a n i n v e sti g at or c o ul d b e c o m e a w ar e 
of  C O A d at a t h at m a y b e i n di c ati v e of a n a d v er s e e v e nt.  U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, 
t h e i n v e sti g at or will d et er mi n e w het h er t h e crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et 
a n d, if s o, will r e p ort t h e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
1 3. 
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s
If t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y ot h er s eri o u s a d v er s e e v e nt o c c urri n g aft er t h e 
e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d, if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or 
st u d y dr u g tr e at m e nt t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e n t 
R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
1 4. 
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y  Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d 
t o I n v e sti g at or s s h oul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e s p o n si bl e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y  Dr u g I niti ati o n
F or r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n s 8. 3. 5 a n d 8. 3. 6 ) t h at o c c ur aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, i n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
af t er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e a p pr o pri at e A d v er s e E v e nt of S p e cial I nt er e st/ S eri o u s 
A d v er s e E v e nt e C R F f or m a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) 
s y st e m .  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o t h e S p o n s or’ s S af et y Ri s k M a n a g e m e nt 
d e p art m e nt.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e 
E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e s p o n si bl e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
O n c e t h e E D C s y st e m i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d 
vi a t h e E D C s y st e m.








R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5/ Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1 3
P ati e nt E n g a g e m e nt A p pli c ati o n
T h e P ati e nt E n g a g e m e nt A p pli c ati o n i s a S m art p h o n e s y st e m, r ef err e d t o a s a n “ a p p” 
t h at c a n b e u s e d b y a p ati e nt or t h e l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e of a p ati e nt i n t h e 
N P 3 9 7 6 1 st u d y .
T h e a p p i s a n o pti o n al s er vi c e t h at p ati e nt s c a n o pt -i n t o u s e t o r e mi n d t h e m of 
a cti viti e s/t a s k r el e v a nt t o st u d y c o m pli a n c e s li k e w h e n t o t a k e t h eir st u d y m e di c ati o n, 
att e n d sit e vi sit, tr a c k g o al s .  T h e a p p al s o pr o vi d e s s u p p orti v e g ui d e s t o h el p p ati e nt s b e 
a w ar e of vi sit pr o c e d ur e s, st u d y i nf or m ati o n a n d i n str u cti o n s.
T h e a p p’ s i nt er a cti v e f e at ur e s ar e i nt e n d e d t o b e a c o m p a ni o n t o t h e u s er d uri n g t h e 
c o ur s e of a tri al a n d i n cl u d e t h e f oll o wi n g m o d ul e s:
 
St u d y I nf or m ati o n: t ar g et e d st u d y i nf or m ati o n t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y.
 
Vi sit S c h e d ul e: sit e vi sit r e mi n d er b a s e d o n pr e d efi n e d S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s 
 
G o al s: a bilit y t o i m pl e m e nt st u d y d efi n e d or p er s o n al g o al t ar g et s ( e. g., w ei g ht, 
e x er ci s e, sl e e p, et c.).
 
R e mi n d er s: r e mi n d er s f or a cti viti e s/t a s k r el e v a nt t o st u d y c o m pli a n c e s.
 
Sit e I nf or m ati o n: m o d ul e w h er e p ati e nt s c a n e nt er t h eir sit e c o nt a ct s d et ail s.
T h e a p p i s a v ail a bl e f or d o w nl o a d t o s m art p h o n e d e vi c e s t h at s u p p ort i O S or A n dr oi d .  
T h e a p p will c o nt ai n s t u d y-s p e cifi c i nf or m ati o n o nl y o n c e a cti v at e d b y a p ati e nt .  T h e 
st u d y c o or di n at or will pr o vi d e t h e p ati e nt wit h a s e c ur e a cti v ati o n c o d e, w hi c h t h e y c a n 
u s e t o a cti v at e t h e a p p u p o n t h eir fir st u s e.
T h e a p p d o e s n ot c oll e ct a n y p ati e nt -i d e ntifi e d i nf or m ati o n or cli ni c al d at a.  T hi s a p p i s 
i nt e n d e d f or i nf or m ati o n al p ur p o s e s o nl y.  It i s n ot a s u b stit ut e f or pr of e s si o n al m e di c al 
a d vi c e .  P ati e nt s s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y sit e i n v e sti g at or or c o or di n at or wit h a n y 
m e di c al q u e sti o n s or c o n c er n s .


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1 4
M y el o pr olif er ati v e N e o pl a s m S y m pt o m A s s e s s m e nt F or m T ot al 
S y m pt o m S c or e ( M P N -S A F T S S)


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1 5
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
Q u alit y of Lif e -C or e 3 0 Q u e sti o n n air e ( E O R T C Q L Q-C 3 0)


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3


R O 5 5 0 3 7 8 1 (I d a s a n utli n) —
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol N P 3 9 7 6 1 , V er si o n 3
A p p e n di x 1 6
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( P GI C)

SAP_001.pdf: 
 
Offi ci al Titl e:  
 
A P H A S E II, SI N G L E -A R M, O P E N -L A B E L S T U D Y  T O E V A L U A T E 
T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y,  P H A R M A C O KI N E TI C S A N D 
P H A R M A C O D Y N A MI C S  O F I D A S A N U T LI N M O N O T H E R A P Y I N 
P A TI E N T S WI T H H Y D R O X Y U R E A -R E SI S T A N T/I N T O L E R A N T  
P O L Y C Y T H E MI A V E R A  
N C T N u m b er:  
N C T 0 3 2 8 7 2 4 5  
D o c u m e nt  D at e : 
D A P  V er si o n 0. 3 : 1 5-M a y -2 0 2 0  
 
 


N P 3 9 7 6 1 D A T A A N A L Y SI S P L A N ( D A P)  
 
M O D U L E 2  
 
 
C o nfi d e nti alit y St at e m e nt  
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t his d oc u m e nt, es p eci all y u n p u blis h e d d at a, is t h e pr o p ert y of F. 
H off m a n n -L a R oc h e Lt d ( or u n d er its c o ntr ol), a n d t h er ef or e pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e nc e as a n 
i n v esti g at or, p ot e nti al i n v esti g at or or c o ns ult a nt, f or r e vi e w b y y o u a n d y o ur st aff as a p plic a bl e, 
I n d e p e n d e nt Et hics C o m mitt e e /I nstit uti o n al R e vi e w B o ar d. It is u n d erst o o d t h at t his i nf or m ati o n 
will n ot b e discl os e d t o ot h ers wit h o ut wri tt e n a ut h ori z ati o n fr o m R oc h e e xc e pt t o t h e e xt e nt 
n ec ess ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o ns e nt fr o m t h os e p ers o ns t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi nist er e d.  
 
St u d y title:  
A P H A S E II, SI N GL E -A R M, O P E N -L A B EL S T U D Y 
T O E V AL U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y,  
P H A R M A C O KI N E TI C S A N D P H A R M A C O D Y N A MI C S  
O F I D A S A N U TLI N M O N O T H E R A P Y I N P A TI E N T S  
WI T H H Y D R O X Y U R E A -R E SI S T A N T/I N T OL E R A N T  
P OL Y C Y T H E MI A V E R A  
Pr ot oc ol n u m ber:  
 
N P 3 9 7 6 1  
A ut h or:  
 
 
 
,                         
 
 
D ate  
A p pr o ver:  
 
 
 
 
 
  * 
 
 
D ate  
 
 
 
* T he a p pr o ver h as e ns ure d t h at ke y te a m me m bers h a ve bee n i n v ol ve d, c o ntri b ute d a n d re vie we d t he 
c o nte nt of t he List of Pl a n ne d O ut p uts as descri be d i n t he D A P M o d ule 2 g ui deli ne.  
 
 


T a bl e of C o nt e nt s  
1.  
S C O P E O F T H E D O C U M E N T  
4  
2.  
LI S T O F P L A N N E D O U T P U T S ( L O P O)  
4  
3.  
FI L T E R S, P O P U L A TI O N S A N D S U B G R O U P S  
4  
4.  
D A T A H A N D LI N G S P E CI FI C A TI O N S  
5  
4. 1  
Re p orti n g peri o ds 
5  
4. 1. 1  
St u d y Da y 1 
5  
4. 1. 2  
Bef ore t hera p y  
6  
4. 1. 3  
Baseli ne  
6  
4. 1. 4  
St u d y c ycles 
6  
4. 1. 5  
Treat me nt peri o d  
6  
4. 1. 6  
O bser vati o n ti me  
6  
4. 1. 7  
Last k n o w n ali ve date 
6  
4. 1. 8  
St u d y Dr u g E x p os ure Ti me 
7  
4. 1. 9  
Visits  
7  
4. 1. 1 0  Calc ulati o n of D urati o ns  
7  
4. 2  
Data c ut r ules  
7  
4. 3  
Ha n dli n g of missi n g a n d i nc o m plete data  
7  
4. 4  
Ge neral G ui deli nes f or na mi n g c o n ve nti o ns a n d o ut p ut a p peara nce 
8  
5.  
O U T P U T S P E CI FI C A TI O N S  
1 0  
5. 1  
Ge ne ral o ut p ut set u p 
1 0  
5. 2  
De m o gra p hics a n d Baseli ne C haracteristics  
1 0  
5. 3  
Pr ot oc ol De viati o ns 
1 2  
5. 4  
Patie nt Dis p ositi o n  
1 3  
5. 5  
C o m pli a nce re p orts 
1 6  
5. 6  
Ge neral a n d P V Relate d Me dical Hist or y  
1 7  
5. 7  
Efficac y A nal ysis  
2 0  
5. 7. 1  
Pri mar y e n d p oi nt Res p o nse rate: Hct Criteria  
2 0  
5. 7. 2  
Sec o n dar y e n d p oi nt: 
2 3  
5. 7. 2. 1  
E L N He mat ol o gic res p o nse criteria  
2 3  
5. 7. 2. 2  
C o m plete He mat ol o gic res p o nse ( C H R)  
2 5  
5. 7. 2. 3  
D urati o n of Res p o nse  
2 5  


5. 7. 2. 4  
Hct/c o m p osite Res p o nse rate i n all patie nts irres pecti ve of pri or R u x e x p os ure
  
2 6 
5. 7. 2. 5  
Hct/c o m p osite Res p o nse rate i n all R u x e x p ose d patie nts  
2 6  
5. 7. 3  
E x pl orat or y a nal yses  
2 6  
5. 7. 3. 1  
M olec ular res p o nse  
2 6  
5. 7. 3. 2  
Hist ol o gic res p o nse 
2 7  
5. 7. 3. 3  
S plee n Re d ucti o n 
3 0  
5. 8  
Safet y A nal ysis  
3 0  
5. 8. 1  
E x p os ure 
3 0  
5. 8. 1. 1  
D ose I nte n sit y 
3 0  
5. 8. 1. 2  
D ose M o dificati o n  
3 3  
5. 8. 2  
A d verse E ve nts 
3 4  
5. 8. 2. 1  
A d verse E ve nts of S pecial I nterest  
3 4  
5. 8. 2. 2  
A d verse e ve nt re p orti n g 
3 5  
5. 8. 3  
E C G a n d Vital si g ns 
3 7  
5. 8. 4  
La b orat or y Data  
3 9  
5. 8. 4. 1  
Ge neral r ules of la b orat or y re p orti n g  
3 9  
5. 8. 4. 2  
Deri ve d Rec or ds 
3 9  
5. 8. 4. 3  
Ser ol o g y 
4 3  
5. 8. 4. 4  
Uri nal ysis  
4 3  
5. 8. 5  
P hle b ot o m y 
4 3  
5. 8. 6  
S ur geries  
5 3  
5. 8. 7  
Pre vi o us a n d C o nc o mita nt Me dicati o ns 
5 5  
5. 8. 8  
Tar gete d - P ol yc yt he mia me dicati o ns  
5 8  
5. 9  
Cli nical O utc o me Assess me nt A nal ysis  
6 0  
5. 9. 1  
M P N -S y m pt o m Assess me nt F or m T otal S y m pt o m Sc ore ( M P N -S A F T S S)   
6 0 
5. 9. 2  
Patie nt Gl o bal I m pressi o n of C ha n ge  
6 4  
5. 9. 3  
E ur o pea n Or ga nizati o n f or t he Researc h a n d Treat me nt of Ca ncer Q ualit y of Life 
Q uesti o n naire- C ore 3 0 ( E O R T C Q L Q - C 3 0) 
6 5  
5. 1 0  
Bi o mar kers  
6 7  
6.  
A p pe n dices 
6 8  
6. 1  
 Defi niti o n of deri vati o n f or bl o o d differe ntials  
6 8  
6. 2  
 La b Para meters wit h a n d wit h o ut N CI C T C A E, v 4. 0 ( He mat ol o g y) 
6 9  
 
 
 






4. 1. 2  
B ef or e t h er a p y  
All e ve nts/assess me nts t hat occ ur bef ore st u d y da y 1 are c o nsi dere d t o ha ve occ urre d bef ore 
t hera p y a n d ha ve a ne gati ve st u d y da y. A Es occ urri n g at st u d y da y 1 are ass u me d t o ha ve 
occ urre d after t hera p y starte d. F or ha n dli n g of la b orat or y assess me nt, see defi niti o n of baseli ne. 
 
4. 1. 3  
B a s eli n e  
Baseli ne assess me nt is t he last vali d assess me nt bef ore or o n st u d y da y 1. As defi ne d i n t he 
pr ot oc ol, f or all la b orat or y assess me nts at st u d y  da y 1, it is ass u me d t hat t he assess me nt was 
d o ne bef ore t he treat me nt i nta ke. T he baseli ne will be ke pt t hr o u g h o ut t he e ntire st u d y, i.e. t here 
will be n o ne w baseli ne deri ve d if t he d ose is i ncrease d or decrease d.  
 
Baseli ne assess me nts t hat are meas ure d o nl y o nce at scree ni n g or wee k 1 a n d are n ot affecte d b y 
treat me nt s h o ul d be c o nsi dere d irres pecti ve of t he st u d y da y (e. g. ge n der, hei g ht, P V hist or y). 
 
 
4. 1. 4  
St u d y c y cl e s  
A treat me nt c ycle starts o n t he da y of t he first a d mi nistrati o n of st u d y treat m e nt a n d e n ds t he da y 
bef ore t he start of t he ne xt c ycle. F or e xa m ple, c ycle 1 will start at t he first vali d c ycle 1 st u d y 
dr u g a d mi nistrati o n a n d will e n d at t he start date of t he first c ycle 2 d ose mi n us 1 da y. T he last 
c ycle e n ds w he n t he treat me nt peri o d e n ds. 
 
4. 1. 5  
Tr e at m e nt p eri o d  
Treat me nt peri o d is defi ne d as t he ti me bet wee n C ycle 1 Da y 1 a n d date of t he cli nical c ut off or  
t he date of wit h dra wal or e n d of st u d y, w hic he ver c o mes first. 
 
 
4. 1. 6  
O b s er v ati o n ti m e  
O bser vati o n ti me is t he ti me bet wee n date of e nr oll me nt (acc or di n g t o I x R S) a n d t he date of 
wit h dra wal, st u d y c o m pleti o n or c ut off w hic he ver c o mes first ( =last date k n o w n t o be ali ve).  
 
4. 1. 7  
L a st k n o w n ali v e d at e  
T he last k n o w n ali ve date is deri ve d fr o m t he latest of dates i n t he f oll o wi n g C R F fiel ds: A E start 
a n d e n d dates, res p o nse assess me nt dates, st u d y dr u g e x p os ure dates, la b assess me nt dates, vital 
si g ns assess me nt dates, E C G assess me nt dates, deat h date, e nr oll me nt date a n d date of i nf or me d 
c o nse nt.  
As per S T R E A M sta n dar d r ules o nl y partial dates fr o m  t u m or res p o nse are i ncl u de d. I n t his case 
missi n g da y is re place d b y 1st of t he m o nt h if o nl y m o nt h a n d year are gi ve n. Dates w here m o nt h 
a n d/ or year are missi n g are n ot i m p ute d b ut e xcl u de d.  
 


4. 1. 8  
St u d y Dr u g E x p o s ur e Ti m e  
St u d y dr u g e x p os ure ti me is defi ne d as last st u d y dr u g a d mi nistrati o n date mi n us first st u d y dr u g 
a d mi nistrati o n date pl us o ne da y.   
 
 
4. 1. 9  
Vi sit s  
T he visits acc or di n g t o sc he d ule of assess me nt are la bele d as ‘ C ycle x Da y y’ (‘ C ycle 1 Da y 1’, 
‘ C ycle 2 Da y 1’ etc.). Assess me nts are assi g ne d t o visits usi n g t he visit la bels i n S D T M v.  I n 
ge neral, all s u m mar y ta bles b y visit i ncl u de all sc he d ule d assess me nts as per S o A.  
I n case of m ulti ple assess me nts per visit wit h a sc he d ule d visit la bel, t he visit wit h w orst val ues 
is ta ke n i nt o acc o u nt, ot her wise t he last visit is ta ke n i nt o acc o u nt.  
N ote, i n t he maj orit y of t he s u m maries n o ‘ C ycle 1 Da y 1’ is dis pla ye d beca use t his is la bele d as 
baseli ne.  
 
If a Visit bec o mes a baseli ne val ue, it is o nl y dis pla ye d as baseli ne. E. g. if ‘ C ycle 1 Da y 1’ is t he 
baseli ne, t he n o nl y Baseli ne is dis pla ye d i n t he o ut p uts, f oll o we d b y t he ne xt visit. I n listi n gs t he 
ori gi nal S D T M v visit la bel is s h o w n.  
 
4. 1. 1 0  
C al c ul ati o n of D ur ati o n s  
All deri vati o ns of d urati o n are i nitiall y d o ne base d o n da ys a n d c o n verte d t o wee ks, m o nt hs a n d 
years if nee de d usi n g 7, 3 0. 4 3 7 5 a n d 3 6 5. 2 5, res pecti vel y, as de n o mi nat or, if n ot ot her wise 
s pecifie d.  
 
 
4. 2  
D at a c ut r ul e s  
T he r ules a n d defi niti o ns f or a nal ysis data c ut will be a p plie d acc or di n g t o t he R oc he Gl o bal 
Data Sta n dar ds.  
Fi xe d -c ut off will be use d:  t he cli nical c ut off date is base d o n a st u d y milest o ne a n d is t he sa me 
date f or all s u bjects.  Data c ollecte d o n or bef ore t he cli nical c ut off date will be i ncl u de d.  
 
 
F or t he detaile d data c ut s pecificati o ns i ncl u di n g a varia ble le vel o ver vie w, please refer t o D A P 
M 3 C o m m o n Deri vati o n R ules.  
 
4. 3  
H a n dli n g of mi s si n g a n d i n c o m pl et e d at a  
La b orat or y val ues wit h eit her a ‘ <’ or ‘ >’ i ncl u de d i n t he la b res ult will ha ve t he i ne q ualit y 
s y m b ol re m o ve d a n d 0. 0 0 1 will be eit her s u btracte d ( w he n ‘ <’ is i ncl u de d) or a d de d ( w he n ‘ >’ is 
i ncl u de d) t o t he n u meric val ue of t he res ult f or t he p ur p ose of s u m marizi n g (t he ori gi nal val ue 
will be dis pla ye d i n listi n gs). F or e xa m ple, la b orat or y val ues gi ve n as “ < 7” or “ > 7” are treate d 
as f oll o ws: 
 
 




W he ne ver a p pr o priate a n d m ore efficie nt, o ut p uts s h o ul d be pr o d uce d wit h S T R E A M. All 
deri ve d varia bles m ust be st ore d i n a V A D ( Val ue A d de d Dataset) usi n g C DI S C A Da M 
sta n dar ds.  
 
T he m ost c urre nt Me d D R A versi o n will be use d. 
 
I n all o ut p uts w here t he patie nt n u m ber is visi ble t he S U BJI D s h o ul d be use d, if n ot ot her wise 
s pecifie d. 
 
 
 
 


5.  
O U T P U T  S P E CI FI C A TI O N S  
O ut p ut s pecificati o ns gi ve clear f u ncti o nal s pecificati o ns i n plai n E n glis h, a n d/ or pse u d o c o de. 
Statistical met h o ds re q uire s ufficie nt detail t o e na ble t he S P A t o c orrectl y pr o gra m t he a nal ysis, 
b ut are n ot i nte n de d t o e x ha usti vel y a d dress rare or u ne x pecte d iss ues (e. g., ha n dli n g of rare data 
q ualit y iss ues). I n ge neral, t here are n o refere nce dataset or varia ble na mes. Refere nces are ma de 
t o rele va nt secti o ns i n t he C R F or t he Blee d a n d Me dicati o n Q uesti o n naire. 
 
E ver y u ni q ue te m plate use d t o ge nerate a n o ut p ut will be i ncl u de d i n t he o ut p ut s pecificati o ns 
d oc u me nt. If t he sa me te m plate is use d t o create m ulti ple o ut p uts (f or e xa m ple, t he A E T 0 2 
te m plate for a d verse e ve nt s u m mar y ta bles) o nl y o ne s uc h o ut p ut te m plate will a p pear i n t he 
o ut p ut s pecificati o ns. T he L O P O is t he refere nce t o ol f or a f ull list of all o ut p uts a n d t he 
ass ociate d te m plate na me.  
 
5. 1  
G e n er al o ut p ut s et u p  
T he ke y la y o ut will be dri ve n b y t he p o p ulati o ns.  
W heree ver p ossi ble t he ta bles will be s plit b y R u x oliti ni b e x p os ure a n d s ple n o me gal y stat us at 
baseli ne. T he ta ble hea der w o ul d l o o k li ke f oll o ws: 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _  
                                                                                          
             R u x o l i t i n i b                              R u x o l i t i n i b                   A l l      
                N a i v e                                   E x p o s e d                   
P a t i e n t s   
                ( N = X X )                                  ( N = X X )                     
( N = X X )    
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
                                                                                          
    W i t h         W i t h o u t         A l l           W i t h         W i t h o u t         A l l         A l l      
S p l e n o m e g a l y   S p l e n o m e g a l y    P a t i e n t s    S p l e n o m e g a l y   S p l e n o m e g a l y   P a t i e n t s     
P a t i e n t s   
   ( N = X X )         ( N = X X )         ( N = X X )        ( N = X X )        ( N = X X )        ( N = X X )      
( N = X X )    
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _  
                                                                                          
Li sti n gs will be gr o u pe d i n a si milar wa y. 
 
As a ge neral state me nt, t he o ut p uts will i ncl u de t he na me of t he ass ociate d p o p ulati o n e. g. “ 
Safet y - E val ua ble Patie nts”. Listi n gs will ge nerall y i ncl u de all patie nts of t he rele va nt p o p ulati o n. 
 
S o m e o ut p uts m a y b e pr o d uc e d f or s p ecifi e d p o p ul ati o ns o nl y. F or a d et ail e d list of o ut p uts 
pl e as e s e e t h e List of Pl a n n e d O ut p uts ( L o P O).  
 
5. 2  
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  
T h e f oll o wi n g p ar a m et ers will b e us e d t o d escri b e t h e st u d y p o p ul ati o n a n d s u bs ets f or f urt h er 
a n al ys es, e. g. s u b gr o u p a n al ys es of effic ac y. Listi n gs c orr es p o n di n g t o s u m m ar y t a bl es ar e pr o vi d e d.  






_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P D T 0 1: M aj o r P r ot o c ol D e vi ati o n s T a bl e  
 
M a j o r  P r o t o c o l  D e v i a t i o n s :  < S p e c i f y  P o p u l a t i o n >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
  C a t e g o r y  
      D e s c r i p t i o n  
G r o u p  1  
( N = n n n )  
G r o u p  2  
( N = n n n )  
G r o u p  3  
( N = n n n )  
T o t a l  
( N = n n n )  
T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  
w i t h  a t  l e a s t  o n e  m a j o r  
p r o t o c o l  d e v i a t i o n  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
 
 
 
 
 
T o t a l  n u m b e r  o f  m a j o r  
p r o t o c o l  d e v i a t i o n s  
n n  
n n  
n n  
n n  
 
 
 
 
 
  I n c l u s i o n  C r i t e r i a  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
A g e  c r i t e r i a  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
 
 
 
 
 
  E x c l u s i o n  C r i t e r i a  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
P r e g n a n c y  c r i t e r i a  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
S o d i u m  >  1 8 0 m g  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
 
 
 
 
 
  P r o c e d u r a l  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
I n c o r r e c t  d o s e  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
…  
 
 
 
 
P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  o n  N  i n  t h e  c o l u m n  h e a d i n g s .  
 
 
5. 4  
P ati e nt Di s p o siti o n  
P ati e nt dis p ositi o n t a bl e ( D S T 0 1) d escri b es t h e fl o w of p ati e nts t hr o u g h t h e st u d y u p t o t h e c ut off. 
P ati e nts will b e  t a b ul at e d b y r el e v a nt p o p ul ati o n a n d t ot al: 
● N u m b er of p ati e nts e nr oll e d ( n s h o ul d m atc h wit h A L L)  
● N u m b er of p ati e nts tr e at e d wit h I d as a n utli n  
● N u m b er of p ati e nts w h o c o m pl et e d 3 2 w e e ks i n t h e st u d y  
● N u m b er of p ati e nts w h o st art e d s af et y f oll o w u p  
● N u m b er of p ati e nts w h o c o m pl et e d s af et y f oll o w u p  
● N u m b er of p ati e nts w h o disc o nti n u e d tr e at m e nt  
● N u m b er of p ati e nts w h o disc o nti n u e d fr o m t h e st u d y  
● N u m b er of p ati e nts w h o c o m pl et e d t h e st u d y  
 
N u m b er of p ati e nts i ncl u d e d a n d e xcl u d e d fr o m e ac h a n al ysis p o p ul ati o n is list e d a n d s u m m ari z e d.  


All a n al ysis p o p ul ati o ns d efi n e d f or t h e st u d y ar e i ncl u d e d.  
M aj or pr ot oc ol d e vi ati o ns ar e list e d a n d s u m m ari z e d b y c at e g or y a n d t y p e of d e vi ati o n.  
A listi n g of i n v esti g at ors is pr o d uc e d wit h a c ol u m n i n dic ati n g t h e n u m b er of p ati e nts e nr oll e d 
( E N L 0 1). Als o e nr oll m e nt will b e s u m m ari z e d b y c o u ntr y a n d i n v esti g at or n u m b er ( E N T 0 1).  
O bs er v ati o n ti m e a n d d ur ati o n of effic ac y p eri o d ar e s u m m ari z e d d escri pti v el y ( u nit C ycl es) a n d 
c at e g oric all y (c u m ul ati v e): C 1 D 1, C 2 D 1, C 3 D 2 8, C 5 D 2 8. O nl y c at e g ori es a v ail a bl e i n t h e d at a at t h e  
ti m e of r e p orti n g ar e dis pl a y e d. F or t h e fi n al C S R t h e u nit mi g ht b e c h a n g e d t o m o nt hs. 
 
A P T 0 1: A n al y si s P o p ul ati o n s T a bl e  
  
A n a l y s i s  P o p u l a t i o n s :  E n r o l l e d  P a t i e n t s  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
A n a l y s i s  P o p u l a t i o n s  
G r o u p  1  
G r o u p  2  
G r o u p  3  
T o t a l  
 
 
 
 
 
A l l  P a t i e n t s  
n n  
n n  
n n  
n n  
T o t a l  E x c l u s i o n s  
n n   
n n   
n n   
n n   
 
 
 
 
 
I n t e n t - t o - T r e a t  
n n  
n n  
n n  
n n  
T o t a l  E x c l u s i o n s  
n n   
n n   
n n   
n n   
 
 
 
 
 
S a f e t y  
n n  
n n  
n n  
n n  
T o t a l  E x c l u s i o n s  
n n   
n n   
n n   
n n   
 
 
 
 
 
…  
 
 
 
 
   …  
 
 
 
 
 
 
 
 


E N L 0 1 Listi n g of I n v esti g at ors 
 
L i s t i n g  o f  I n v e s t i g a t o r s :  A l l  P a t i e n t s  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _  
                                                                                                      
                                                                                            
N u m b e r  o f  
                                                                  I n v e s t i g a t o r               
P a t i e n t s  
  C e n t e r   C e n t e r  N a m e                          I n v e s t i g a t o r         N u m b e r         C o u n t r y      
E n r o l l e d  
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _  
         
                                     
  x x x x x x  
   x x x x x x         A u s t r a l i a       x       
         
                                 
         
                                  
  x x x x x x  
   x x x x x x         A u s t r a l i a       x    
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _  
 
 
E N T 0 1 E n r oll m e nt b y C o u nt r y a n d I n v e sti g at o r N u m b e r  
E n r o l l m e n t  b y  C o u n t r y ,  a n d  S i t e :   < A n a l y s i s  P o p u l a t i o n >   
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
C o u n t r y ,  
  C e n t e r  
T o t a l  ( N = n n n )  
 
 
C o u n t r y  1  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
…  
n n  ( x x . x % )  
C o u n t r y  2  
n n  ( x x . x % )  
  
n n  ( x x . x % )  
…  
n n  ( x x . x % )  
                                     
 
 
 




P R O T 0 1 : Q u e sti o n n ai r e C o m pl eti o n R at e b y Vi sit  
S c h e d u l e d  < Q u e s t i o n n a i r e >  C o m p l e t i o n  R a t e  b y  V i s i t :  < A n a l y s i s  
P o p u l a t i o n >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
V i s i t  
 
( N = n n n )  
T o t a l  
 
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  e x p e c t e d  ( n )  
n n  
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  c o m p l e t e d  
n n  ( x x . x % )  
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  n o t  c o m p l e t e d   
n n  ( x x . x % )  
          R e a s o n  1  
n n  ( x x . x % )  
          R e a s o n  2  
n n  ( x x . x % )  
 
 
W e e k  1  
 
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  e x p e c t e d  ( n )  
n n  
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  c o m p l e t e d  
n n  ( x x . x % )  
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  n o t  c o m p l e t e d   
n n  ( x x . x % )  
          R e a s o n  1  
n n  ( x x . x % )  
          R e a s o n  2  
n n  ( x x . x % )  
 
 
V i s i t  X  
 
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  e x p e c t e d  ( n )  
n n  
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  c o m p l e t e d  
n n  ( x x . x % )  
   N u m b e r  o f  q u e s t i o n n a i r e s  n o t  c o m p l e t e d   
n n  ( x x . x % )  
          R e a s o n  1  
n n  ( x x . x % )  
          R e a s o n  2  
n n  ( x x . x % )  
 
 
n  r e p r e s e n t s  t h e  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  c o n t r i b u t i n g  t o  s u m m a r y  s t a t i s t i c s .  
P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  o n  n  ( n u m b e r  o f  v a l i d  v a l u e s ) .  
 
5. 6  
G e n er al a n d P V R el at e d M e di c al Hi st or y  
D at a r e p ort e d o n t h e G e n er al M e dic al Hist or y a n d B as eli n e C o n diti o ns e C R F p a g e will b e us e d t o 
r e p ort t h e pr e vi o us a n d c o nc urr e nt m e dic al hist or y.  
Dis e as es wit h a st at us of ‘ R es ol v e d’ will b e c o nsi d er e d pr e vi o us m e dic al hist or y, a n d dis e as es wit h a 
st at us  of  eit h er  ‘ O n g oi n g  wit h  tr e at m e nt’  or  ‘ O n g oi n g  wit h o ut  tr e at m e nt’  will  b e  c o nsi d er e d  
c o nc urr e nt m e dic al hist or y.  
S u m m ar y t a bl es will b e pr o d uc e d f or pr e vi o us a n d c o nc urr e nt m e dic al hist or y, i ncl u di n g all r e p ort e d 
d at a, a n d f or c o nc urr e nt m e dic al hist or y, i ncl u di n g o nl y t h e o n g oi n g dis e as es ( M H T 0 1). A listi n g of 
all pr e vi o us a n d c o nc urr e nt m e dic al hist or y will als o b e  pr o vi d e d ( U M H L_ 0 1).  
D at a c oll ect e d o n t h e P ol yc yt he mia Vera Me dical Hist or y, Pri or P ol yc yt he mia Vera T hera p y e C R F pa ge will be 
s u m marize d i n a se parate ta ble ( U M H T 0 2). A n a d diti o nal listi n gs will als o be pr o vi de d.  
A s u m m ar y of h y dr o x ur e a us e a n d r esist a nc e hist or y will als o b e pr es e nt e d  


  
M H T 0 1: P r e vi o u s a n d C o n c u r r e nt M e di c al Hi st o r y:  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
M e d D R A  S y s t e m  O r g a n  C l a s s  
M e d D R A  P r e f e r r e d  T e r m  
G r o u p  1  
( N = n n n )  
G r o u p  2  
( N = n n n )  
G r o u p  3  
( N = n n n )  
A l l  
P a t i e n t s  
( N = n n n )  
T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  
l e a s t  o n e  c o n d i t i o n  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
O v e r a l l  t o t a l  n u m b e r  o f  c o n d i t i o n s  
n n n  
n n n  
n n n  
n n n  
V A S C U L A R  D I S O R D E R S  
 
 
 
 
T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  
a t  l e a s t  o n e  c o n d i t i o n  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
T o t a l  n u m b e r  o f  c o n d i t i o n s  
n n  
n n  
n n  
n n  
H Y P E R T E N S I O N  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
V A R I C O S E  V E I N S  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
…  
 
 
 
 
. . .  
 
 
 
 
I n v e s t i g a t o r  t e x t  f o r  m e d i c a l  h i s t o r y  c o n d i t i o n s  c o d e d  u s i n g  M e d D R A  v e r s i o n  
x x . x .   P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  o n  N  i n  t h e  c o l u m n  h e a d i n g s .  
 
M H T 0 1: H y dr o x y ur e a I nt ol er a n c e/ R e si st a n c e Hi st or y   
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
 
G r o u p  1  
( N = n n n )  
G r o u p  2  
( N = n n n )  
G r o u p  3  
( N = n n n )  
A l l  
P a t i e n t s  
( N = n n n )  
P a t i e n t s  r e s i t a n t  t o  t r e a t m e n t  a s  
p e r  p r o t o c o l  
 
 
 
 
    Y e s  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
    N o  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
W a s  t h e  P a t i e n t  i n t o l e r a n t  t o  
t r e a t m e n t  a s  p e r  P r o t o c o l ?  
 
 
 
 
Y e s  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
N o  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
n n  ( x x . x % )  
. . .  
 
 
 
 
P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  o n  N  i n  t h e  c o l u m n  h e a d i n g s .   
 




5. 7  
Effi c a c y A n al y si s              
5. 7. 1  
Pri m ar y e n d p oi nt R e s p o n s e r at e: H ct Crit eri a  
T he pri mar y e n d p oi nt will be e val uate d base d o n   he m at ocrit c o ntr ol  o n t he f oll o wi n g 
p o p ulati o ns 
•  All Patie nts wit h o ut pri or r u x oliti ni b e x p os ure wit h o ut S ple n o me gal y 
o  Res p o nse is defi ne d H C T c o ntr ol i.e.  ≤1 i nsta nce of p hle b ot o m y eli gi bilit y 
bet wee n first d ose a n d Wee k 8; a n d i neli gi bilit y f or p hle b ot o m y bet wee n wee k 8 
a nd Wee k 3 2  base d o n C R F;  
  
 
Defi niti o n of eli gi bilit y f or p hle b ot o m y: a Hct of ≥ 4 5 % t hat was ≥ 3 % hi g her  
  
            t ha n baN P seli ne le vel or a Hct of > 4 8 %.   
 
 Patie nts wit h o ut pri or e x p os ure t o r u x oliti ni b wit h S ple n o me gall y  
o  Usi n g c o m p osite: 
 H C T c o ntr ol 
 ≥ 3 5 % re d ucti o n i n s plee n v ol u me ( pri mar y at Wee k 3 2) fr o m baseli ne  
 All patie nts wit h o ut pri or e x p os ure t o R u x oli niti b wit h or wit h o ut s ple n o me gall y 
 H C T c o ntr ol 
o  Usi n g H C T c o ntr ol wit h o ut p hle b ot o m y N otes: 
 
A s u m mar y ta ble f or t he res p o nse rates wil l be pr o vi de d ( R S P T 0 1). O nl y descri pti ve statistics 
are use d. N o f or mal testi n g is d o ne i n t he st u d y. 
 


















C Y S HI F T: S hift T a bl e: C yt o g e n eti c a b n o r m alit y P o st -B a s eli n e: < All P ati e nt s >  
 
P r o t o c o l ( s ) :   
S n a p s h o t  D a t e :  < S n a p s h o t  d a t e >  
 
  S u b b p o p u l a t i o n :  ( N = 2 4 )    T y p e  o f  A b n o r m a l i t y :  C y t o g e n e t i c  a b n o r m a l i t y  
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
                                                                                                    
  S h i f t  T O :                                                 S h i f t  F R O M :                               
    P o s t  B a s e l i n e                                             B a s e l i n e                                
    W O R S T  V a l u e                                            
                               
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
    P a r a m e t e r    
               V a l u e s :    P r e s e n t     A b s e n t   U n k n o w n   T o t a l     
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
                                                                                                    
    8 +                                                                                                   
                  P r e s e n t       1 0  ( 4 1 . 7 % )     0         0         1 1  ( 4 5 . 8 % )  
                  A b s e n t        0             0         0         0          
                  U n k n o w n        0             0         0        0          
                                                                                                     
                   T o t a l        1 5  ( 6 2 . 5 % )     0         0        1 6  ( 6 6 . 7 % )  
                                                                                                    
 
 






a)  Treat me nt d urati o n is t he date of t he last st u d y dr u g a d mi nistrati o n mi n us t he date of t he first 
st u d y dr u g a d mi nistrati o n pl us o ne da y.  D ose i nte nsit y is n u m ber of d oses act uall y recei ve d / 
e x pecte d n u m ber of d oses d uri n g t he pr ot oc ol -s pecifie d treat me nt peri o d (t o be dis pla ye d as a 
perce nta ge)  
E X L 0 1 
Li sti n g of E x p o s ur e t o St u d y Dr u g < A n al y si s P o p ul ati o n >  
Pr ot o c ol: x x n n n n n  
 Tr e at m e nt:    2 5 M G ( N = 8)  
 
C e nt er/   
Vi sit               St u d y D a y    St u d y D a y     
 D o s e    U nit    Fr e q u e n c y      R o ut e  
P ati e nt I D  
                          Fr o m            T o   
  
  
  
  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _  
D a y 1                  1                  2 7                                  2 5        M G     Q D                 O R A L  
    D a y 2 8    
2 8                 5 5                                   2 5        M G     Q D                 O R A L  
   D a y 1                  1                  2 7                                  2 5        M G     Q D                 O R A L  
   D a y 1                  1                  2 7                                  2 5        M G     Q D                 O R A L  
    D a y 2 8               2 8                 5 5                                   5 0        M G     Q D                 O R A L  
   D a y 1                  1                  2 7                                  2 5        M G     Q D                 O R A L  
    D a y 2 8              2 8                   5 5                                 2 5        M G     Q D                 O R A L  
   D a y 1                  1                  2 7                                  2 5        M G     Q D                 O R A L  
     D a y 2 8              2 8                   5 5                                 2 5        M G     Q D                 O R A L  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D O SI N T 0 1  
D ose I nte nsit y b y C ycle a n d Cate g or y 
 
 
B  
( N = X X X )  
 
D o s e  
R e c e i v e d *  
( %  o f  P l a n n e d  
D o s e )  
B E N D A M U S T I N E  
 
 
 
C y c l e  1   
< 6 0  
X X X  ( X X . X % )  
 
6 0  -  < 8 0  
X X X  ( X X . X % )  
 
 
 
 
> = 8 0  
X X X  ( X X . X % )  
 
M i s s i n g  
X X X  ( X X . X % )  
 
n  
X X X  
 
 
 
C y c l e  2   
< 6 0  
X X X  ( X X . X % )  
 
6 0  -  < 8 0  
X X X  ( X X . X % )  
 
 
 
 
> = 8 0  
X X X  ( X X . X % )  
 
M i s s i n g  
X X X  ( X X . X % )  
 
n  
X X X  
…  
 
 
n  r e p r e s e n t s  t h e  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  t r e a t e d  w i t h  o b i n u t u z u m a b / b e n d a m u s t i n e  i n  
t h e  c o r r e s p o n d i n g  c y c l e .  
*  P e r c e n t a g e s  a r e  c a l c u l a t e d  u s i n g  t h e  r e l a t i v e  d o s e  a n d  a r e  b a s e d  o n  n .  


D O SI N T 0 2  
D ose I nte nsit y b y C ycle 
 
 
B  ( N = x x x )  
V i s i t  
S t a t i s t i c s  
B E N D A M U S T I N E  
O v e r a l l  
n  
x x x  
 
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
 
M e d i a n  
x x . x  
 
M i n  –  M a x  
x x . x  –  x x . x  
 
 
 
C y c l e  1  
n  
x x x  
 
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
 
M e d i a n  
x x . x  
 
M i n  –  M a x  
x x . x  –  x x . x  
 
 
 
…  
 
 
n  r e p r e s e n t s  t h e  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  t r e a t e d  w i t h  i d a s a n u t l i n  i n  t h e  
c o r r e s p o n d i n g  c y c l e .  
*  P e r c e n t a g e s  a r e  c a l c u l a t e d  u s i n g  t h e  r e l a t i v e  d o s e  a n d  a r e  b a s e d  o n  n .  
 
 
5. 8. 1. 2  
D o s e M o difi c ati o n  
 
D O S M O D 0 1  
 
 
A R M  A  
( N = x x x
)  
 
 
 
O v e r a l l  
 
 
n  
x x x  
 
N u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a  d o s e  
m o d i f i c a t i o n  
x x  
( x x % )  
 
 
 
 
 
T y p e  o f  m o d i f i c a t i o n  
 
 
   n  
x x x  
 
 
I n f u s i o n  S t o p p e d  a n d  R e s t a r t e d  
a t  t h e  s a m e  r a t e  
x x  
( x x % )  
 
 
I n f u s i o n  S t o p p e d  a n d  R e s t a r t e d  
a t  a  l o w e r  r a t e  
x x  
( x x % )  
 
 
P r e m a t u r e l y  S t o p p e d  a n d  N o t  
R e s t a r t e d  
x x  
( x x % )  
 
 
 
 
 
R e a s o n  f o r  m o d i f i c a t i o n  
 
 
 
n  
x x x  
 
 
A d v e r s e  E v e n t  
x x  
( x x % )  
 
 
O t h e r  
x x  
( x x % )  
 
 
x x x x x x x x x x x x  
x x  
( x x % )  
 
 
 
 
C y c l e  1  D a y  1  
 
 
n  
x x x  
 
N u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a  d o s e  
m o d i f i c a t i o n  
x x  
( x x % )  
 
 
 
 
…  
 
 
 
 
 
n  i s  t h e  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w h o  e x p e r i e n c e d  a  d o s e  m o d i f i c a t i o n  a t  t h e  
c o r r e s p o n d i n g  v i s i t .  
 
 
 
 


Listi n g  8 
M E D L 0 1  
 
C R T N / P t .  
N o .  
C l i n i
c a l  
P l a n n
e d  
E v e n t  
F r o m  
T o  
D u r a t
i o n  
d a y s  
h h : m m  
T T  
b e
g  
d a
y  
A c t u a l  
D o s e  
( m g )  
C u m u l a t
i v e  
D o s e  
( m g )  
T r e a t m e n
t  
M o d i f i c a
t i o n  
R e a s o n  
f o r  
M o d i f i c
a t i o n  
 D r u g  
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x x x x x x / x x x
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 B E N D A M U S
T I N E  
C 1 D 1  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
x  
h h : m m  
x x  x x . x  
x x . x  
x x x x x x x x
x x  
x x x x x x x
x x x  
  
C 2 D 1  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
x  
h h : m m  
x x  x x . x  
x x . x  
x x x x x x x x
x x  
x x x x x x x
x x x  
  
C 3 D 1  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
x  
h h : m m  
x x  x x . x  
x x . x  
x x x x x x x x
x x  
x x x x x x x
x x x  
  
…  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O B I N U T U Z
U M A B  
C 1 D 1  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
x  
h h : m m  
x x  x x . x  
x x . x  
x x x x x x x x
x x  
x x x x x x x
x x x  
  
C 1 D 8  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
x  
h h : m m  
x x  x x . x  
x x . x  
x x x x x x x x
x x  
x x x x x x x
x x x  
  
C 1 D 1 5  d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
d d m m m y y y y  
h h : m m : s s  
x  
h h : m m  
x x  x x . x  
x x . x  
x x x x x x x x
x x  
x x x x x x x
x x x  
  
…  
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
…  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C R T N  =  C l i n i c a l  R e s e a r c h  T a s k  N u m b e r  ( c e n t e r  n o . ) .  
C  =  C y c l e ,  D  =  D a y .  
‘ ? ’  =  D u r a t i o n  c o u l d  n o t  b e  c a l c u l a t e d .  
T T  =  T r i a l  T r e a t m e n t .  
 
 
5. 8. 2  
A d verse E ve nts  
A n A d verse E ve nt ( A E) is a n y u nt o war d me dical occ urre nce i n a st u d y. A Seri o us A d verse 
E ve nt ( S A E) will be s u m marize d as per t he data c ollecte d .  
Al o n gsi de seri o us ness, als o se verit y (i nte nsit y of a n A E gra de d b y N CI -C T C A E ) a n d ca usalit y 
(relati o n t o st u d y dr u g) are re p orte d f or eac h A E.  
 
5. 8. 2. 1  
A dverse Eve nts of S peci al I nterest  
A d verse e ve nts of s pecial i nterest were defi ne d i n acc or da nce wit h I dasa n utli ns’s m o de of 
acti o n: 
 
● Cases of p ote ntial dr u g-i n d uce d li ver i nj ur y t hat i ncl u de a n ele vate d A L T or A S T i n 
c o m bi nati o n wit h eit her a n ele vate d bilir u bi n or cli nical ja u n dice, as defi ne d b y H y's La w 
(see Secti o n 5. 3. 5. 6)  
● S us pecte d tra ns missi o n of a n i nfecti o us a ge nt b y t he st u d y dr u g, as defi ne d bel o w A n y 
or ga nis m, vir us, or i nfecti o us particle (e. g., pri o n pr otei n tra ns mitti n g tra ns missi ble 
s p o n gif or m e nce p hal o pat h y), pat h o ge nic or n o n- pat h o ge nic, is c o nsi dere d a n i nfecti o us 
a ge nt. A tra ns missi o n of a n i nfecti o us a ge nt ma y be s u s pecte d fr o m cli nical s y m pt o ms or 
la b orat or y fi n di n gs t hat i n dicate a n i nfecti o n i n a patie nt e x p ose d t o a me dici nal pr o d uct. 
T his ter m a p plies o nl y w he n a c o nta mi nati o n of t he st u d y dr u g is s us pecte d.  
● T L S (cli nical T L S per H o war d criteria, see A p pe n di x 4) 
● Blee di n g if ass ociate d wit h Gra de ≥3 t hr o m b oc yt o pe nia  
● Gra de ≥ 3 fe brile ne utr o pe nia  


● Gra de ≥ 2 diarr hea  
● Gra de ≥ 2 C. difficile i nfecti o n  
 
N o s u m maries are pr o d uce d f or A E SI b ut listi n g f or A E SI will be pr o d uce d.  H o we ver, t he y are 
i ncl u de d i n Safet y s u m mary ( A E T 0 1 _ 0 2 ). See te m plate f or m ore details. 
 
 
5. 8. 2. 2  
A dverse eve nt re p orti n g  
A fla g will i n dicate t o w hic h st u d y p hase a n A E bel o n gs t o: bef ore t hera p y, treat me nt peri o d o n, 
or f oll o w u p ( ge neral secti o n 3. 1. 1).  
 
A E T o xicit y gra di n g will be base d o n t he N CI -C T C  gra di n g s yste m 
 
All A Es are assi g ne d t o a st u d y p hase base d o n t he i m p ute d A E start date.  A Es w hic h start 
bef ore st u d y da y 1 bel o n g t o t he bef ore t hera p y peri o d (i.e P RI O R). A Es d uri n g treat me nt peri o d 
are all A Es w hic h starte d o n or after St u d y Da y 1. T he start of f oll o w- u p is after t he st u d y 
c o m pleti o n / earl y ter mi nati o n  visit . I n t he u nli kel y sce nari o of a missi n g i m p ute d A E start date 
t he A E is assi g ne d t o t he st u d y p hase. 
Please n ote: T he R oc he sta n dar d r ules are a p plie d t o i m p ute t he A E start date, w hic h mea ns t hat 
t he i m p ute d A E start date ca n o nl y be missi n g if t he date of st u d y da y 1 ( T R T S D T M) is missi n g. 
Please refer t o 
htt ps:// g dsr.r oc he.c o m/res o urce/ g dsr.r oc he.c o m/release/ pr o d ucts/ data A nal ysis/ Gl o bal  Data  A na
l ysis Sta n dar ds Safet y. xls f or m ore details o n t he i m p utati o n r ules. 
 
I m p orta ntl y, eac h A E ca n bel o n g t o o nl y o ne ti me peri o d.  
 
All treate d patie nts will be a nal yze d b y descri pti ve s u m maries of t he A Es b y S yste m Or ga n 
Class ma p pe d ter m ( b y desce n di n g fre q ue nc y) a n d b y Preferre d Ter m ( b y desce n di n g 
fre q ue nc y).  
 
S u m maries will re p ort all A Es w hic h occ urre d o n or after St u d y Da y 1. I n a d diti o n, A Es w hic h 
start d uri n g f oll o w u p will be s u m marize d i n a se parate si n gle ta ble if a s ufficie nt n u m ber of 
patie nts will ha ve e ntere d f oll o w -u p. M ulti ple occ urre nces of t he sa me A E ( b y P T) per  s u bject 
are c o u nte d o nl y o nce u nless defi ne d ot her wise. F or T otal n u m ber of e ve nts, m ulti ple occ ure nces 
of t he sa me A E o n a n i n di vi d ual are c o u nte d se paratel y. A se parate ta ble is pr o d uce d f or a d verse 
e ve nts wit h i nci de nce rate of m ore t ha n 1 0 % a n d 5 % ( A E T 0 2 _ 0 1).  
 
F or s o me s pecific a d verse e ve nt t y pes, a d diti o nal ta bles will dis pla y i nsta nces w here m ulti ple 
occ urre nces of t he sa me A E i n t he sa me patie nt are all c o u nte d ( E U D R A T 0 1, E U D R A T 0 2). 
 
S u m maries of A Es b y Gra de will be ge nerate d f or eac h p o p ulati o n – patie nts wit h s ple n o me gal y, 
wit h o ut a n d all r u x naï ve patie nts ( A E T 0 4 _ 0 1).  
 
A sta n dar d s u m mar y ta ble is pr o d uces f or A Es falli n g i nt o S M Q -he m orr ha ge ( wi de).  


Listi n gs will i ncl u de all re p orte d A Es a n d will i ncl u de a fla g t o i n dicate t he st u d y peri o d 
( A E L0 2 _ 0 2, A E L 0 2 _ 0 3, A E L 0 2 _ 0 4, A E L 0 3 _ 0 1).  
 
Deat hs are A Es wit h fatal o utc o mes a n d will be prese nte d i n a se parate listi n g ( A E L 0 4 _ 0 2) a n d 
ta ble ( A E T 0 7 _ 0 1). 
 
A gl ossar y of all a d verse e ve nt c o de d ter ms will be pr o vi de d ( A E L 0 1 _ N O L L T) 
 
 




 
U E G L_ 0 1: Li sti n g of a b n o r m al E C G  
L i s t i n g  o f  a b n o r m a l  E C G :   < S p e c i f y  P a t i e n t  P o p u l a t i o n  w i t h  t h e  S a f e t y  
E v a l u a b l e  P o p u l a t i o n  a s  t h e  d e f a u l t >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
T r e a t m e n t :  X X X X  
 
C e n t e r /  
P a t i e n t  
I D  
A g e / S e
x /  
R a c e  
S t u d
y  
D a y  
 
 
V i s i t  
E C G  R e s u l t  
H e a r t  
R a t e  
( B P M )  
m s e c  
T  
W a v
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U  W a v e  
 
P
R  R R  
Q
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S   
Q
T  
Q T
c B  
Q T
c F  
1  
 
S C R E E
N I N G  
A B N O R M A L ,  N O T  
C L I N I C A L L Y  
S I G N I F I C A N T  
5 9  
1
1
4  
1 1
1 0  
9
8  
4
1
0  
3 9
6  
4 0
0  
N O R
M A L  
A B S E N T / N
O R M A L  
6 0  
 
W E E K  
5  
A B N O R M A L ,  N O T  
C L I N I C A L L Y  
S I G N I F I C A N T  
6 1  
1
1
0  
9 8 0  9
8  
4
1
0  
3 9
6  
4 0
0  
N O R
M A L  
A B S E N T / N
O R M A L  
1  
 
W E E K  
1  
A B N O R M A L ,  N O T  
C L I N I C A L L Y  
S I G N I F I C A N T  
5 5  
1
1
8  
1 2 1
0  
9
8  
4
1
4  
3 9
6  
4 0
7  
N O R
M A L  
A B S E N T / N
O R M A L  
 
U V S L_ 0 1: Li sti n g of Vit al Si g n s  
L i s t i n g  o f  V i t a l  S i g n s  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
T r e a t m e n t :  X X X X  
 
C e n t e r /  
P a t i e n t  
I D  
A g e / S e x
/  
R a c e  
S t u d
y  
D a y  
 
 
D o
s e  
V i s i t  
S y s t o l
i c  
B l o o d  
P r e s s u r
e  
[ m m H g ]  
S y s t o l
i c  
B l o o d  
P r e s s u r
e  
[ m m H g ]  
P u l s e  R a t e  
[ B E A T S / M I N
]  
R e s p i r a t o r
y  R a t e  
[ B R E A T H S / M
I N ]  
T e m p e r a
t u r e  
[ C ]  
W e i g
h t  
[ k g ]  
- 1  
 
S C R E E N
I N G  
x x x  
x x  
x x  
x x  
x x . x  
x x . x  
6 0  
 
W E E K  5  
  x x x  
x x  
x x  
x x  
x x . x  
x x . x  
1  
 
W E E K  1  
x x x  
x x  
x x  
x x  
x x . x  
x x . x  
 
 


 
5. 8. 4  
L a b or at or y D at a 
5. 8. 4. 1  
Ge ner al r ules of l a b or at ory re p orti n g  
T he re p orti n g u nits of la b orat or y val ues are SI u nits. All vali d assess me nts m ust t heref ore be 
c o n verte d i nt o SI u nits.   
T he cate g orizati o n is t he a da pte d N CI C T C A E, v 4. 0 gra di n g. T he assess me nt val ues are assi g ne d 
t o t he cate g ories 1-5 as per t he N CI C T C A E, v 4. 0 Gra di n g defi niti o n.   
I n calc ulati n g c ha n ge fr o m baseli ne at Visit X, o nl y patie nts wit h n o n- missi n g val ues at b ot h 
baseli ne a n d Visit X are i ncl u de d. All a vaila ble data are, h o we ver, use d i n i de ntif yi n g 
a b n or malities i n s hift ta bles.  
All la b orat or y data will be liste d. T he listi n g will i ncl u de N CI C T C A E, v 4. 0 gra des a n d f or t he 
para meters f or w hic h W H O gra di n g is n ot a vaila ble, val ues o utsi de of n or mal ra n ges are fla g ge d   
 
T he la b orat or y data will be s u m marize d i n t he f oll o wi n g wa ys:  
1)  C ha n ge fr o m ba seli ne 
2)  S hift ta bles – t his met h o d re q uires t he f oll o wi n g; 
a) t y pe of cate g orizati o n: N CI C T C A E 
b)  Hi g hest N CI -C T C A E Gra de P ost -Baseli ne  
5. 8. 4. 2  
Derive d Rec or ds  
1)  Creati ni ne Cleara nce  
T he creati ni ne cleara nce will be deri ve d base d o n t he C oc kcr oft -Ga ult f or m ula u na dj uste d a n d a dj uste d 
f or b o d y s urface area ( B S A). B ot h f or m ulas are gi ve n bel o w. 
 
U na dj uste d C oc kcr oft -Ga ult f or m ula:  
 
𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 [ 𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑚𝑚𝑊𝑊𝑚𝑚]  =
(1 4 0 −𝐵𝐵𝑊𝑊𝑊𝑊 [𝑦𝑦𝑊𝑊𝑦𝑦𝑦𝑦𝑦𝑦]) × 𝑊𝑊𝑊𝑊𝑊𝑊𝑊𝑊ℎ𝑡𝑡 [𝑘𝑘𝑊𝑊]𝑥𝑥𝑥𝑥
0. 8 1 4 3 × 𝐶𝐶𝑦𝑦𝑊𝑊𝑦𝑦𝑡𝑡𝑊𝑊𝑚𝑚𝑊𝑊𝑚𝑚𝑊𝑊 [𝑢𝑢𝑚𝑚𝑢𝑢𝑚𝑚
𝑚𝑚
] 
 
  
  
  
 
w here F = 1 f or male s u bjects a n d F = 0. 8 5 f or fe male s u bjects  
 
B S A- a dj uste d C oc kcr oft -Ga ult f or m ula:  
 
𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶−𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎𝑎 [ 𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑚𝑚𝑊𝑊𝑚𝑚]  = 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶[ 𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑚𝑚𝑊𝑊𝑚𝑚]  × 1. 7 3  [𝑚𝑚2 ]
𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 [𝑚𝑚2 ] 
 
2)  T otal Ne utr o p hils  
T otal Ne utr o p hils are deri ve d as t he s u m of se g me nte d a n d ba n d Ne utr o p hils. If o ne of t he para meters is 
missi n g, it is ass u me d t o be zer o. F oll o wi n g t his deri vati o n, if t here is m ore t ha n o ne res ult per ti m e p oi nt, 
t he latest rec or d will be ke pt. If m ore t ha n o ne res ult is at t he sa me ti me, t he s mallest res ult is ke pt. I n 
case t he t otal ne u tr o p hils are re p orte d t o get her wit h t he se g me nte d a n d t he ba n ds, n o calc ulati o n will be 
d o ne,  a n d t he t otal ne utr o p hils are use d.  
 
3)  C orrecte d Calci u m  
C orrecte d Calci u m is deri ve d usi n g t he f oll o wi n g f or m ula:  
𝐶𝐶𝐵𝐵𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 �𝑚𝑚𝑚𝑚𝑢𝑢𝑚𝑚
𝑚𝑚
�= 𝐵𝐵𝑊𝑊𝑦𝑦𝑢𝑢𝑚𝑚 𝐶𝐶𝑦𝑦𝑚𝑚𝑐𝑐𝑊𝑊𝑢𝑢𝑚𝑚 �𝑚𝑚𝑚𝑚𝑢𝑢𝑚𝑚
𝑚𝑚
�+ 0. 0 2 × �4 0  �𝑊𝑊
𝑚𝑚�−𝐵𝐵𝑚𝑚𝐴𝐴𝑢𝑢𝑚𝑚𝑊𝑊𝑚𝑚 �𝑊𝑊
𝑚𝑚�� 


 
U L B L_ 0 1: Li sti n g of < H e m at ol o g y| Bi o c h e mi st r y > L a b o r at o r y T e st R e s ult s wit h A b n o r m alit y 
Fl a g s  
 
L i s t i n g  o f  L a b o r a t o r y  T e s t  R e s u l t s  w i t h  A b n o r m a l i t y  F l a g s :  < A n a l y s i s  
P o p u l a t i o n >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n    
 
s u b p o p u l a t i o n : x x x x x  
 
L a b  
T e s t  
( U n i t )  
C e n t e r  
/  
P a t i e n
t  I D  
S t u d y  D a y  
 
V i s i
t  
D a y s  
s i n c e  
L a s t  
T r e a t m e
n t  D o s e   
R e s u l
t  i n  
S I  
U n i t s  
I n v e s t i g a
t o r  R a n g e  
i n  S I  
U n i t s  
S I  
U n i t
s  
         
W H O  
G r a d e / D i
r e c t i o n   
R e f e r e n c
e  R a n g e  
I n d i c a t o
r  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
L a b  
T e s t   
( < u n i t >
)  
x x x x / x
x x  
x x  
x x  
 x x                       
x x  
 
 
x / L  
L o w / H i g h  
L a b  
T e s t  
 
1 8 9  
x x  
x x  
x x  
 
 
 
 
 
 
N ot e: O nl y pri nt W H O Gr a d e if > = 1  
 




 
4 2  
 
                  G r a d e  4        0             0         0         0         0       0           
0          
                  M i s s i n g        5  ( 2 0 . 8 % )     0         0         0         0       0           
5  ( 2 0 . 8 % )  
                                                                                                    
                   T o t a l        1 5  ( 6 2 . 5 % )     0         0         0         0       1  
( 4 . 2 % )   1 6  ( 6 6 . 7 % )  
                                                                                                    
    N e u t r o p h i l s  ( 1 0 ^ 9 / L )                                                                                 
                  G r a d e  0        9  ( 3 7 . 5 % )     0         0         0         0       1  
( 4 . 2 % )   1 0  ( 4 1 . 7 % )  
                  G r a d e  1        1  (  4 . 2 % )     0         0         0         0       0           
1  (  4 . 2 % )  
                  G r a d e  2        0             0         0         0         0       0           
0          
                  G r a d e  3        0             0         0         0         0       0           
0          
                  G r a d e  4        0             0         0         0         0       0           
0          
                  M i s s i n g        5  ( 2 0 . 8 % )     0         0         0         0       0           
5  ( 2 0 . 8 % )  
                                                                                                    
                   T o t a l        1 5  ( 6 2 . 5 % )     0         0         0         0       1  
( 4 . 2 % )   1 6  ( 6 6 . 7 % )  
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _                                     
                                                                                                        
 
 
 


 
4 3  
 
5. 8. 4. 3  
S er ol o g y  
Ser ol o g y listi n gs will be pr o d uce d  
Pr o p orti o n of patie nts wit h ta b ulate d f or eac h ser ol o gical dia g n osis 
 
5. 8. 4. 4  
Uri n al y si s  
Listi n gs of Uri ne A nal yses will be pr o d uce d.  
S hift ta ble b y visit fr o m baseli ne will als o be prese nte d f or eac h test para meter.  
 
5. 8. 5  
P hl e b ot o m y  
Pr o p orti o ns of patie nts wit h Pri or P hle b ot o m y s u m mar y a n d Listi n gs of Pri or P hle b ot o m y will be 
ge nerate d. 
 
 
 




 
4 5  
 
A E L 0 2_ 0 2: Li sti n g of A d v e r s e E v e nt s  
L i s t i n g  o f  A d v e r s e  E v e n t s :   < S p e c i f y  P a t i e n t  P o p u l a t i o n  w i t h  t h e  S a f e t y  
E v a l u a b l e  P o p u l a t i o n  a s  t h e  d e f a u l t >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
P o p u l a t i o n :  x x x  
 
C e n t e r / P a t i e
n t  I D  
A d v e r s e  
E v e n t  
M e d D R A  
P r e f e r r e d  
T e r m  
A g e / S e x /  
R a c e  
S t u d y  D a y  
o f  O n s e t  
 
 
A E  
D u r a t
i o n  
i n  
D a y s  
S e r i o
u s  
M o s t  
E x t r e m
e  
G r a d e  
( 0 )  
R e l a t i
o n  t o  
S t u d y  
D r u g  
u t c o m e  
( 1 )  
T r e a t m
e n t  
f o r  A E  
A c t i o n  
T a k e n  
w i t h  
S t u d y  
D r u g  ( 2 )  
S t u d y  
P e r i o d /   
( 3 )  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A N E A M I A  N O S  
 
2 6 0   
1  
N o  
1  
Y e s  
2  
N o  
2  
1  
   A P P E T I T E  D E C R E A S E D  
2 7 0  
2  
N o  
2  
N o  
3  
N o  
3  
2  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 D I A R R H E A  
N O S  
 
1 8 8  
2  
N o  
1  
N o  
3  
N o  
2  
3  
I n v e s t i g a t o r  t e x t  f o r  A E s  e n c o d e d  u s i n g  M e d D R A  v e r s i o n  x x . x .    
( 0 )  G r a d e :  1  =  m i l d ;  2  =  m o d e r a t e ;  3  =  s e v e r e ;  4  =  l i f e  t h r e a t e n i n g .   
( 1 )  O u t c o m e :  1  =  f a t a l ;  2  =  n o t  r e c o v e r e d / n o t  r e s o l v e d ;  
3  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d ;  4  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d  w i t h  s e q u e l a e ;  
5  =  r e c o v e r i n g / r e s o l v i n g ;  6  =  u n k n o w n .  
( 2 )  A c t i o n  t a k e n  w i t h  s t u d y  d r u g :  1  =  d o s e  i n c r e a s e d ;  2  =  d o s e  n o t  c h a n g e d ;  
3  =  d o s e  r e d u c e d ;  4  =  d r u g  i n t e r r u p t e d ;  5  =  d r u g  w i t h d r a w n ;  6  =  n o t  
a p p l i c a b l e ;  7  =  u n k n o w n .  
( 3 )  S t u d y  P e r i o d s :   
1  =  b e f o r e  s t u d y  e n t r y  2  =  D u r i n g  s t u d y  3  =  F o l l o w - u p  
 
 
 


 
4 6  
 
A E L 0 2_ 0 3: Li sti n g of A d v e r s e E v e nt s l e a di n g t o wit h d r a w al  
L i s t i n g  o f  A d v e r s e  E v e n t s :   < S p e c i f y  P a t i e n t  P o p u l a t i o n  w i t h  t h e  S a f e t y  
E v a l u a b l e  P o p u l a t i o n  a s  t h e  d e f a u l t >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
S u b b p o p u l a t i o n { }  
C e n t e r / P a t
i e n t  I D  
A d v e r s e  
E v e n t  
M e d D R A  
P r e f e r r e d  
T e r m  
A g e / S e x /  
R a c e  
S t u d y  
D a y  
o f  
O n s e t  
A E  
D u r a
t i o n  
i n  
D a y s  
e r i o u
s  
M o s t  
E x t r e
m e  
G r a d e  
( 0 )  
C a u s e
d  b y  
S t u d y  
D r u g  
O u t c o
m e  
( 1 )  
T r e a t
m e n t  
f o r  
A E  
A c t i o n  
T a k e n  
w i t h  
S t u d y  
D r u g  ( 2 )  
S u b j e c t  
d i s c o n t i
n u e d  
f r o m  
s t u d y  
S t u d y  
P e r i o d  
( 3 )  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A N E A M I A  
N O S  
 
0  
1  
N o  
1  
Y e s  
2  
N o  
5  
N o  
1  
   A P P E T I T E  
D E C R E A S E D  
9 1  
2  
N o  
2  
N o  
3  
N o  
3  
Y e s  
     2  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 D I A R R H E A  
N O S  
 
4 2 5   
2  
N o  
1  
N o  
3  
N o  
5  
N o  
2  
I n v e s t i g a t o r  t e x t  f o r  A E s  e n c o d e d  u s i n g  M e d D R A  v e r s i o n  x x . x .    
( 0 )  G r a d e :  1  =  m i l d ;  2  =  m o d e r a t e ;  3  =  s e v e r e ;  4  =  l i f e  t h r e a t e n i n g .  
( 1 )  
O u t c o m e :  1  =  f a t a l ;  2  =  n o t  r e c o v e r e d / n o t  r e s o l v e d ;  
3  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d ;  4  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d  w i t h  s e q u e l a e ;  
5  =  r e c o v e r i n g / r e s o l v i n g ;  6  =  u n k n o w n .   
( 2 )  
A c t i o n  t a k e n  w i t h  s t u d y  d r u g :  1  =  d o s e  i n c r e a s e d ;  2  =  d o s e  n o t  c h a n g e d ;  
3  =  d o s e  r e d u c e d ;  4  =  d r u g  i n t e r r u p t e d ;  5  =  d r u g  w i t h d r a w n ;  6  =  n o t  
a p p l i c a b l e ;  7  =  u n k n o w n .  
 
 


 
4 7  
 
A E L 0 2_ 0 6: Li sti n g of A d v e r s e E v e nt s of S p e ci al I nt e r e st  
L i s t i n g  o f  A d v e r s e  E v e n t s  o f  S p e c i a l  I n t e r e s t :   < S p e c i f y  P a t i e n t  P o p u l a t i o n  
w i t h  t h e  S a f e t y  E v a l u a b l e  P o p u l a t i o n  a s  t h e  d e f a u l t >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
C e n t e r / P a t i e n
t  I D  
A d v e r s e  E v e n t  
M e d D R A  
P r e f e r r e d  
T e r m  
A g e / S e x
/  
R a c e  
S t u d y  
D a y  o f  
O n s e t  
 
A E  
D u r a t i o n  
i n  D a y s  
e r i o u s  
M o s t  
E x t r e
m e  
G r a d e  
( 0 )  
C a u s
e d  
b y  
S t u d
y  
D r u g  
O u t c o m e  
( 1 )  
T r e a t m e
n t  f o r  
A E  
A c t i o n  
T a k e n  
w i t h  
S t u d y  
D r u g  
( 2 )  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A N E A M I A  N O S  
 
6 0  
1  
N o  
1  
Y e s  
2  
N o  
2  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 D I A R R H E A  N O S  
 
4 2 5  
2  
N o  
1  
N o  
3  
N o  
2  
 
I n v e s t i g a t o r  t e x t  f o r  A E s  e n c o d e d  u s i n g  M e d D R A  v e r s i o n  x x . x .    
( 0 )  G r a d e :  1  =  m i l d ;  2  =  m o d e r a t e ;  3  =  s e v e r e ;  4  =  l i f e  t h r e a t e n i n g .   
( 1 )  O u t c o m e :  1  =  f a t a l ;  2  =  n o t  r e c o v e r e d / n o t  r e s o l v e d ;  
3  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d ;  4  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d  w i t h  s e q u e l a e ;  
5  =  r e c o v e r i n g / r e s o l v i n g ;  6  =  u n k n o w n .  
( 2 )  A c t i o n  t a k e n  w i t h  s t u d y  d r u g :  1  =  d o s e  i n c r e a s e d ;  2  =  d o s e  n o t  c h a n g e d ;  
3  =  d o s e  r e d u c e d ;  4  =  d r u g  i n t e r r u p t e d ;  5  =  d r u g  w i t h d r a w n ;  6  =  n o t  
a p p l i c a b l e ;  7  =  u n k n o w n .  
 
S t u d y  P e r i o d :  1  =  b e f o r e  s t u d y  e n t r y  2  =  D u r i n g  s t u d y  3  =  F o l l o w - u p  
 
 
 
 
 


 
4 8  
 
A E L 0 3_ 0 1: Li sti n g of S e ri o u s A d v e r s e E v e nt s  
L i s t i n g  o f  S e r i o u s  A d v e r s e  E v e n t s :   < S p e c i f y  P a t i e n t  P o p u l a t i o n  w i t h  t h e  
S a f e t y  E v a l u a b l e  P o p u l a t i o n  a s  t h e  d e f a u l t >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
T r e a t m e n t :  P L A C E B O  
C e n t e r / P a t i e
n t  I D  
S A E  M e d D R A  
P r e f e r r e d  
T e r m  
A g e / S e x / R a
c e  
S t u d
y  
D a y  
o f  
O n s e
t  
  
A E  
D u r a t i
o n  i n  
D a y s  
M o s t  
E x t r e m
e  
G r a d e  
( 0 )  
C a u s e
d  b y  
S t u d y  
D r u g  
O u t c o m
e  
( 1 )  
T r e a t m e
n t  f o r  
S A E  
A c t i o
n  
T a k e n  
w i t h  
S t u d y  
D r u g  
( 2 )  
R e a s o n  
C l a s s i f i
e d  a s  
S e r i o u s  
( 3 )  
S t u d y  
P e r i o
d  
( 3 )  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A N E A M I A  N O S  
 
6 0  
1  
1  
Y e s  
2  
N o  
2  
2  
1  
   A P P E T I T E  D E C R E A S E D  
9 1  
2  
2  
N o  
3  
N o  
3  
3  
2  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 D I A R R H E A  
N O S  
 
4 2 5  
2  
1  
N o  
3  
N o  
2  
6  
2  
I n v e s t i g a t o r  t e x t  f o r  A E s  e n c o d e d  u s i n g  M e d D R A  v e r s i o n  x x . x .    
( 0 )  G r a d e :  1  =  m i l d ;  2  =  m o d e r a t e ;  3  =  s e v e r e ;  4  =  l i f e  t h r e a t e n i n g .  
O u t c o m e :  1  =  f a t a l ;  2  =  n o t  r e c o v e r e d / n o t  r e s o l v e d ;  3  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d ;  
4  =  r e c o v e r e d / r e s o l v e d  w i t h  s e q u e l a e ;  5  =  r e c o v e r i n g / r e s o l v i n g ;  6  =  u n k n o w n .  
( 1 )  A c t i o n  t a k e n  w i t h  s t u d y  d r u g :  1  =  d o s e  i n c r e a s e d ;  2  =  d o s e  n o t  c h a n g e d ;  
3  =  d o s e  r e d u c e d ;  4  =  d r u g  i n t e r r u p t e d ;  5  =  d r u g  w i t h d r a w n ;  6  =  n o t  
a p p l i c a b l e ;  7  =  u n k n o w n .  
( 2 )  R e a s o n  c l a s s i f i e d  a s  s e r i o u s :  1  =  r e s u l t e d  i n  d e a t h ;  2  =  l i f e  t h r e a t e n i n g ;  
3  =  r e q u i r e d  o r  p r o l o n g e d  i n  p a t i e n t  h o s p i t a l i z a t i o n ;  4  =  d i s a b l i n g ;  5  =  a  
c o n g e n i t a l  a n o m a l y / b i r t h  d e f e c t  i n  o f f s p r i n g  o f  s t u d y  s u b j e c t ;  6  =  d o e s  n o t  
m e e t  a n y  o f  t h e  a b o v e  s e r i o u s  c r i t e r i a ,  b u t  m a y  j e o p a r d i z e  t h e  s u b j e c t ,  a n d  
m a y  r e q u i r e  m e d i c a l  o r  s u r g i c a l  i n t e r v e n t i o n  t o  p r e v e n t  o n e  o f  t h e  o u t c o m e s  
l i s t e d  a b o v e  
  
 
 


 
4 9  
 
A E T 0 1_ 0 2: S af et y S u m m a r y  
S a f e t y  S u m m a r y :  S a f e t y  P o p u l a t i o n   
P r o t o c o l  x x n n n n n  
 
 
G r o u p  1  
( N = n n n )  
T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  l e a s t  o n e  A E  
n n  ( x x . x % )  
T o t a l  n u m b e r  o f  A E s  
n n  
 
 
T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  l e a s t  o n e  
 
A E  w i t h  f a t a l  o u t c o m e  
n n  ( x x . x % )  
S e r i o u s  A E  
n n  ( x x . x % )  
A E  l e a d i n g  t o  w i t h d r a w a l  f r o m  t r e a t m e n t  
n n  ( x x . x % )  
A E  l e a d i n g  t o  d o s e  m o d i f i c a t i o n /  
i n t e r r u p t i o n  
n n  ( x x . x % )  
G r a d e ≥3 A E  
n n  ( x x . x % )  
R e l a t e d  A E  
n n  ( x x . x % )  
A d v e r s e  e v e n t s  o f  s p e c i a l  i n t e r e s t  
 
 
 
x x x  
n n  ( x x . x % )  
x x x x x  
n n  ( x x . x % )  
 
 
 
 
.                                                                                          
P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  o n  N  i n  t h e  c o l u m n  h e a d i n g s .    
M u l t i p l e  o c c u r r e n c e s  o f  t h e  s a m e  A E  i n  o n e  i n d i v i d u a l  a r e  c o u n t e d  o n l y  
o n c e  e x c e p t  f o r  “ T o t a l  n u m b e r  o f  A E s ”  r o w  i n  w h i c h  m u l t i p l e  o c c u r r e n c e s  o f  
t h e  s a m e  A E  a r e  c o u n t e d  s e p a r a t e l y .   
 
 
N o t e :  “ T h r o m b o t i c  m i c r o a n g i o p a t h y ”  i s  b a s e d  o n  t h e  T M A  d e f i n i t i o n  i n  P o i n t  5  
o f  t h e  A d v e r s e  E v e n t  o f  S p e c i a l  I n t e r e s t  s e c t i o n   
A l l  A d v e r s e  E v e n t s  o f  S p e c i a l  I n t e r e s t  a r e  i d e n t i f i e d  u s i n g  t h e  r u l e s  d e f i n e d  
i n  “ A d v e r s e  E v e n t  o f  S p e c i a l  I n t e r e s t ”  s e c t i o n . .  
 
 
 


 
5 0  
 
A E T 0 2_ 0 1: A d v e r s e E v e nt s b y S y st e m O r g a n Cl a s s a n d P r ef e r r e d T e r m  
A d v e r s e  E v e n t s :  < S p e c i f y  P o p u l a t i o n >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -  
                                           G r o u p 1         
                                           ( N = x x )               
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -  
 
A L L  B O D Y  S Y S T E M S                                                                                         
  T o t a l  p t s  w i t h  a n y  A E                  x x  (  x x . x % )           
  T o t a l  n u m b e r  o f  A E s                    x x                    
 
S O C  1                                                                                                   
  T o t a l  p t s  w i t h  a n y  A E                  x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  1                         x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  2                         x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  3                         x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  4                         x x  (  x x . x % )           
   …                                       x x  (  x x . x % )           
  T o t a l  n u m b e r  o f  A E s                    x x                    
 
S O C  2                                                                                                   
  T o t a l  p t s  w i t h  a n y  A E                  x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  1                         x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  2                         x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  3                         x x  (  x x . x % )           
  P r e f e r r e d  t e r m  4                         x x  (  x x . x % )           
   …                                       x x  (  x x . x % )          
  T o t a l  n u m b e r  o f  A E s                    x x                    
 
 
 I n v e s t i g a t o r  t e x t  f o r  A E s  e n c o d e d  u s i n g  M e d D R A  v e r s i o n  x x . x .   P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  
o n  N  i n  t h e  c o l u m n  h e a d i n g s .    
F o r  f r e q u e n c y  c o u n t s  b y  p r e f e r r e d  t e r m ,  m u l t i p l e  o c c u r r e n c e s  o f  t h e  s a m e  A E  i n  a n  
i n d i v i d u a l  a r e  c o u n t e d  o n l y  o n c e .   F o r  f r e q u e n c y  c o u n t s  o f  “ T o t a l  n u m b e r  o f  e v e n t s ”  
r o w s ,  m u l t i p l e  o c c u r r e n c e s  o f  t h e  s a m e  A E  i n  a n  i n d i v i d u a l  a r e  c o u n t e d  s e p a r a t e l y .   
 
 
   




 
5 2  
 
A E T 0 7_ 0 1 A d v e r s e E v e nt s R e s ulti n g i n D e at h  
A d v e r s e  E v e n t s  R e s u l t i n g  i n  D e a t h :  < S p e c i f y  P o p u l a t i o n >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n   
P o p u l a t i o n :  x x x x   
 
M e d D R A  S O C  a n d  
P r e f e r r e d  T e r m  
G r o u p  1  
( N = n n n )  
T o t a l  n u m b e r  o f  d e a t h s  
n n  ( x x . x % )  
S O C 1  /  P T  1  
n n  ( x x . x % )  
S O C 2  /  P T  2   
n n  ( x x . x % )  
S O C 3  /  P T  3   
n n  ( x x . x % )  
S O C 4  /  P T  4   
n n  ( x x . x % )  
…   
 
 
P e r c e n t a g e s  a r e  b a s e d  o n  N  i n  t h e  c o l u m n  h e a d i n g s .  
 
 
 
 
 
 


 
5 3  
 
E U D R A T 0 2 S e ri o u s A d v e r s e E v e nt s, F at al S e ri o u s A d v e r s e E v e nt s, a n d S e ri o u s A d v e r s e 
E v e nt s R el at e d t o St u d y M e di c ati o n:  
 
S e r i o u s  A d v e r s e  E v e n t s ,  F a t a l  S e r i o u s  A d v e r s e  E v e n t s ,  a n d  S e r i o u s  A d v e r s e  
E v e n t s  R e l a t e d  t o  S t u d y  M e d i c a t i o n :  < A n a l y s i s  P o p u l a t i o n >  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
  G r o u p  1  ( N = n n n )                                                                              
 
 
 
 
 
 
 
 
  M e d D R A  S y s t e m  O r g a n  C l a s s    
    M e d D R A  P r e f e r r e d  T e r m                                                                
P a t i e n t s  
( A l l )  
E v e n t s  
( A l l )  
P a t i e n t s  
( F a t a l )  
E v e n t s  
( F a t a l )  
E v e n t s  
( R e l a t
e d )  
E v e n t 
( F a t a 
a n d  
R e l a t e
 
 
 
 
 
 
 
  B l o o d  A n d  L y m p h a t i c  S y s t e m  
D i s o r d e r s                                                                                     
 
 
 
 
 
 
    A n a e m i a                                           
n n n   
n n n  
n n n   
n n n  
n n n  
n n n  
    C o a g u l o p a t h y                                      
n n n   
n n n  
n n n   
n n n  
n n n  
n n n  
    F e b r i l e  N e u t r o p e n i a                               
n n n   
n n n  
n n n   
n n n  
n n n  
n n n  
 
 
 
 
 
 
 
  C a r d i a c  D i s o r d e r s                                                                           
 
 
 
 
 
 
    A c u t e  M y o c a r d i a l  I n f a r c t i o n                              
n n n   
n n n  
n n n   
n n n  
n n n  
n n n  
    A t r i a l  F i b r i l l a t i o n      
 
  …                                  
n n n   
n n n  
n n n   
n n n  
n n n  
n n n  
 
 
 
 
 
 
 
N O T E :  N u m b e r  o f  e v e n t s  i n c l u d e s  a l l  o c c u r r e n c e s .  
 
5. 8. 6  
S ur geries  
S ur geries a n d pr oce d ures c ollecte d o n t he e C R F pa ge f or S ur ger y a n d Pr oce d ure Hist or y 
Assess me nt are s u m marize d se paratel y f or pre vi o us s ur geries a n d pr oce d ures a n d d uri n g st u d y 
c o n d uct. All e ve nts will be liste d ( U X P L _ 0 1). A listi n g of s ur geries a n d pr oce d ures will be 
ge nerate d  
 
 
 


 
5 4  
 
U X P T_ 0 1:  S u r g e ri e s a n d P r o c e d u r e s  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
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 A r m  
A          
    S u r g e r y / P r o c e d u r e                                                     
( N = x x )                                                                                         
  
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    T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  l e a s t  o n e  s u r g e r y / p r o c e d u r e    
x x  (  
x . x % )     
    T o t a l  n u m b e r  o f  s u r g e r i e s / p r o c e d u r e s                                   x x                   
    A R T H R O S C O P I C  S Y N O V E C T O M Y  K N E E  J O I N T                                   x   (  
x . x % )    
    C R A N I O T O M Y                                     
  
  
  
 x x  
( x x . x % )    
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _                                                                               
F o r  f r e q u e n c y  c o u n t s  b y  s u r g e r y / p r o c e d u r e ,  m u l t i p l e  o c c u r r e n c e s  o f  t h e  s a m e  
s u r g e r y  i n  a n  i n d i v i d u a l  a r e  c o u n t e d  o n l y  o n c e .  F o r  f r e q u e n c y  c o u n t s  o f  
" T o t a l  n u m b e r  o f  s u r g e r i e s / p r o c e d u r e s "  r o w s ,  m u l t i p l e  o c c u r r e n c e s  o f  t h e  
s a m e  s u r g e r y  i n  a n  i n d i v i d u a l  a r e  c o u n t e d  s e p a r a t e l y .                                     
 
 


 
5 5  
 
U X P L_ 0 1: Li sti n g of S u r g e ri e s a n d P r o c e d u r e s hi st o r y  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
 
C e n t e r / P a t i e n t  I D  
   A g e / S e x / R a c e   
S u r g e r y / P r o c e d u r e  
S t u d y  D a y  o f  
O n s e t  
  
R e l a t i v e  S t a r t  o f  
P r o c e d u r e / S u r g e r y  
S t u d y  
P e r i o d  
( 1 )  
 
 
 
 
P h e b o t o m y  
N A  
B E F O R E  S C R E E N I N G  
1  
 
S p l e n o c t o m y  
1 3 5  
 
2  
  
 
5. 8. 7  
Pre vi o us a n d C o nc o mit a nt Me dic ati o ns  
N o n -st u d y me dicati o n c ollecte d o n t he e C R F pa ge will be cate g orize d as eit her pre vi o us, 
pre vi o us-c o nc o mita nt or c o nc o mita nt. T he deri vati o n is perf or me d b y S T R E A M wit hi n t he 
a nal ysis dataset. T he al g orit h m f or eac h cate g or y is defi ne d bel o w.  
A me dicati o n is c o nsi dere d c o nc o mita nt if t he start date/ti me is o n or after t he date/ti me of St u d y 
Da y 1. T hese me dicati o ns will be la belle d ‘ C O N C O MI T A N T’ i n t he a nal ysis dataset.  
 
Ot her wise a me dicati o n is c o nsi dere d pre vi o us if t he e n d date/ti me is n ot mi ssi n g a n d is bef ore 
t he dateti me of St u d y Da y 1. T hese me dicati o ns will be la belle d ‘ P RI O R’ i n t he a nal ysis dataset. 
 
Ot her wise a me dicati o n is c o nsi dere d pre vi o us-c o nc o mita nt, a n d will be la belle d 
‘ P RI O R _ C O N C O MI T A N T’ i n t he a nal ysis dataset. 
S u m mar y ta bles will be base d o n t he C M T 0 1 te m plate a n d will i ncl u de:  
● Pre vi o us Me dicati o ns 
● Pre vi o us/ C o nc o mita nt Me dicati o ns, e xcl u di n g P V Me dicati o ns  
● C o nc o mita nt Me dicati o ns, e xcl u di n g P V Me dicati o ns 
T he me dicati o ns will als o be liste d ( U C M L _ 0 1).  
 
 
 
 


 
5 6  
 
C M L 0 1: Listi n g of Pre vi o us a n d C o nc o mita nt Me dicati o ns 
  
 
 
  T r e a t m e n t :  C O N T R O L ;  N = X X                                                                                                        
  
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                                      D a t e  o f                                                                                     
                                       F i r s t                                                                                      
  C e n t e r / P a t i e n t  I D                  S t u d y  D r u g                                          O n g o i n g                                    
   M e d i c a t i o n  C l a s s                  A d m i n i s t r a -  M e d i c a t i o n  S t u d y   D u r a t i o n              a t  f i n a l            
D o s e                          
    M e d i c a t i o n  N a m e    A g e / S e x / R a c e      t i o n      S t a r t  D a t e   D a y     ( d a y s )    P r e v i o u s ?   c o n t a c t ?    D o s e     
U n i t   I n d i c a t i o n   P r o p h y l a x i s ?        
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
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  C O R T I C O S T E R O I D S                   
                                                                      
      D E X A M E T H A S O N E                 
  - 1        5      Y e s         N o            4      
m g     x x x         Y         
      D E X A M E T H A S O N E                 
   5        7      N o          N o            2      
m g     X X X X         Y         
      D E X A M E T H A S O N E                 
  1 1        1      N o          N o           1 0      
m g     x x x        N  
                                   
  1 1        4      N o          N o            5      
m g     X X X X         N  
      D E X A M E T H A S O N E                 
  1 4              N o          Y e s           5      
m g     X X X X         Y         
  
   
                                                                      
 
   
                                                                      
  C O R T I C O S T E R O I D S                   
                                                                      
      P R E D N I S O L O N E  S O D I U M           
 - 1 4       1 7      Y e s         N o           2 0      
m g     X X X X         N         
      M E T A S U L F O B E N Z O A T E             
                                                                      
      P R E D N I S O L O N E  S O D I U M           
   4       1 0      N o          N o           2 0      
m g     X X X X         N         
      M E T A S U L F O B E N Z O A T E             
                                                                      
      P R E D N I S O L O N E  S O D I U M           
  1 4       2 5      N o          N o           4 0      
m g     X X X X         N         
      M E T A S U L F O B E N Z O A T E             
                                                                      
      P R E D N I S O L O N E  S O D I U M           
  3 9        6      N o          N o           3 0      
m g     X X X X         N         
      M E T A S U L F O B E N Z O A T E             
                                                                      
      P R E D N I S O L O N E  S O D I U M           
  6 7        7      N o          N o           2 0      
m g     X X X X         N         
      M E T A S U L F O B E N Z O A T E                                                                                                           
  
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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
 


 
5 7  
 
C M T 0 1 C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _                                                                                                              
                                                                                              
  C l a s s                                                                                        
    O t h e r  T r e a t m e n t                                                     ( N = x x )                  
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _                                                                                 
                                                                                              
  T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  l e a s t  o n e  t r e a t m e n t                x x  
( x x . x % )                                                                                        
                                                                                              
  O v e r a l l  t o t a l  n u m b e r  o f  t r e a t m e n t s                                      x x                    
                                                                                              
  A N A L G E S I C / O T H E R  D R U G  C O M B I N A T I O N S                                                            
    T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  l e a s t  o n e  t r e a t m e n t               x x  
( x x . x % )                                                                                        
    T o t a l  n u m b e r  o f  t r e a t m e n t s                                            x                     
    H Y D R O C O D O N E  T A R T R A T E / P A R A C E T A M O L                                   x x  
( x x . x % )                                                                                        
                                                                                              
  A N A L G E S I C S                                                                                   
    T o t a l  n u m b e r  o f  p a t i e n t s  w i t h  a t  l e a s t  o n e  t r e a t m e n t               x  (  
x . x % )                                                                                          
    T o t a l  n u m b e r  o f  t r e a t m e n t s                                            x                     
    P A R A C E T A M O L                                                        x  (  
x . x % )                                                                                          
    O X Y C O D O N E  H Y D R O C H L O R I D E / P A R A C E T A M O L                                x x  
( x x . x % )                                                                                        
                                                                                              
  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _                                                                                 
M u l t i p l e  u s e s  o f  a  s p e c i f i c  m e d i c a t i o n  f o r  a  p a t i e n t  w e r e  c o u n t e d  o n c e  i n  t h e  
f r e q u e n c y  f o r  t h e  m e d i c a t i o n .  L i k e w i s e ,  m u l t i p l e  u s e s  w i t h i n  a  s p e c i f i c  
m e d i c a t i o n  c l a s s  f o r  a  p a t i e n t  w e r e  c o u n t e d  o n c e  i n  t h e  f r e q u e n c y  f o r  t h e  
m e d i c a t i o n  c l a s s .  
 
 


 
5 8  
 
L_ C M_ G L O S S: Gl o s s a r y of M e di c ati o n C o d e d T e r m s  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
M e d i c a t i o n  C l a s s                           S t a n d a r d i z e d  M e d i c a t i o n  N a m e        
R e p o r t e d  N a m e  o f  D r u g ,  M e d ,  o r  T h e r a p y        
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  5 - H T 1  A G O N I S T S                             Z O L M I T R I P T A N                      
Z O M I G O R O                                      
  5 - H T 3  A N T A G O N I S T S                          O N D A N S E T R O N                       
O N D A N S E T R O N                                 
  A D R E N E R G I C S / S Y M P A T H O M I M E T I C S               E P I N E P H R I N E                       
E P I P E
5. 8. 8  
T ar g et e d - P ol y c yt h e mi a m e di c ati o n s  
A nti -e metic pr o p h yla xis is ma n dat or y i n C ycle 1.  
 
 
 


 
5 9  
 
T a bl e 2 3  
T ar g et e d - P ol y c yt h e mi a m e di c ati o n s  
  
A R M  A  
( N = x x x )  
  
 
O v e r a l l  
 
 N o .  o f  p a t i e n t s  w h o  r e c e i v e d  a t  l e a s t  o n e  
G C S F    
x x  ( x x . x % )  
     5 H T 3 - R A  
    D E X A M E T H A S O N E  
    L O R A Z E P A M  
    N K 1 - R A  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
 
 e t c …  
 
  
 
 
 
 C y c l e  1 *  
 
 N o .  o f  p a t i e n t s  w h o  r e c e i v e d  a t  l e a s t  o n e  
G C S F    
x x  ( x x . x % )  
     5 H T 3 - R A  
    D E X A M E T H A S O N E  
    L O R A Z E P A M  
    N K 1 - R A  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
 
  
 
 C y c l e  2 * *  
 
 N o .  o f  p a t i e n t s  w h o  r e c e i v e d  a t  l e a s t  o n e  
G C S F    
x x  ( x x . x % )  
     5 H T 3 - R A  
    D E X A M E T H A S O N E  
    L O R A Z E P A M  
    N K 1 - R A  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
 
  
C y c l e  3 * *  
 
 N o .  o f  p a t i e n t s  w h o  r e c e i v e d  a t  l e a s t  o n e  
G C S F    
x x  ( x x . x % )  
     5 H T 3 - R A  
    D E X A M E T H A S O N E  
    L O R A Z E P A M  
    N K 1 - R A  
E t c …  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
x x  ( x x . x % )  
 
* A n y d ose of G C S F t hat occ urre d wit hi n 1 4 da ys bef ore t he start of c ycle 1 a n d was 
a d mi nistere d bef ore t he start of c ycle 2 (t he da y bef ore t he start of c ycle 2 ).   
* * A n y d ose of G C S F t hat occ urre d fr o m t he start of t he c ycle t o t he da y bef ore t he ne xt c ycle..   
 
N ote: T his ta ble is pr o d uce d usi n g data fr o m t he e C R F pa ge Tar gete d C o nc o mita nt Me dicati o ns 
( G-C S F).  
All treat me nts c orres p o n di n g t o C M C A T = G C S F will be liste d b y c ycle a n d o verall 
 
  
 
 


 
6 0  
 
5. 9  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt A n al y si s  
T he M P N -S A F T S S, E O R T C Q L Q - C 3 0, a n d P GI C will be use d t o meas ure s y m pt o ms of P V, 
gl o bal healt h stat us/ q ualit y of life ( G H S/ Q o L), f u ncti o ni n g, a n d c ha n ge i n c o n diti o n. Data will 
be use d t o deri ve s u m mar y sc ores at eac h ti me p oi nt. A p pr o priate s u m mar y statistics (fre q ue nc y, 
mea n, sta n dar d de viati o n, me dia n, a n d ra n ge) of a bs ol ute sc ores will be calc ulate d f or t he P GI C, 
all scales of t he M P N - S A F T S S, a n d t he G H S/ Q o L & f u ncti o ni n g scales of t he E O R T C Q L Q-
C 3 0, at eac h assess me nt p oi nt, f or all patie nts.  Li ne gra p hs will be use d t o c hart mea n-le vel 
c ha n ge o ver t he c o urse of t he st u d y. Mea n c ha n ge fr o m baseli ne t o eac h f oll o w- u p assess me nt 
p oi nt will be calc ulate d f or t he scales of t he M P N -S A F T S S a n d E O R T C Q L Q - C 3 0. Fre q ue ncies 
will be use d t o s h o w t he distri b uti o n of res p o nses t o t he P GI C at eac h assess me nt p oi nt. Res ults 
will be f urt her stratifie d b y s ple n o me gal y at baseli ne. C O A c o m pleti o n a n d c o m plia nce rates will 
be s u m marize d at eac h assess me nt p oi nt wit h reas o ns f or missi n g data.  
 
5. 9. 1  
M P N -S y m pt o m A s s e s s m e nt F or m T ot al S y m pt o m S c o r e ( M P N-S A F 
T S S)  
 
Se parate ta bles of M P N -S A F T S S sc ores & c ha n ge fr o m baseli ne will be pr o vi de d at eac h visit 
acr oss all scales ( earl y satiet y, a b d o mi nal disc o mf ort, a n d wei g ht l oss t o be stratifie d b y 
s ple n o me gal y at baseli ne)   
Li ne Pl ots of me dia n c ha n ge fr o m baseli ne s y m pt o m sc ores will be pr o vi de d o ver ti me  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


 
6 1  
 
P R O T 0 2: M P N - S A F  T S S  s c o r e s  w i t h  s p l e n o m e g a l y  a n d  C h a n g e  f r o m  B a s e l i n e  b y  
V i s i t :  I n t e n t - t o - T r e a t  P a t i e n t s  
P r o t o c o l :  x x n n n n n   
I t e m :  F i l l i n g  u p  q u i c k l y  w h e n  y o u  e a t  ( E a r l y  S a t i e t y )  /  A b d o m i n a l  d i s c o m f o r t /  
U n i n t e n t i o n l  W e i g h t  L o s s  6  M o n t h s  ( W e i g h t  l o s s )  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
  
  
R u x o l i t i n i b  N a ï v e  ( N = x x )   
 R u x o l i t i n i b  E x p o s e d  ( N = x x )   
   A l l  
P a t i e n t s   
( N = x x )  
   
 
V i s i t  
V a l u e  
a t  
V i s i
t  
C h a n g e  f r o m  
B a s e l i n
e  
 
V a l u e  
a t  
V i s
i t  
C h a n g e  
f r o m  
B a s e l i n
e  
 
V a l u e  
a t  
V i s i
t  
C h a n g e  f r o m  
B a s e l i n e  
C Y C L E  2  D A Y  1  
 
 
 
 
 
  
 
n  
M e a n  ( S D )  
n n
n  
x x . x  ( x x . x )  
 
 
n n
n  
x x . x  
( x x . x )  
 
 
n n
n  
x x . x  
( x x . x )  
 
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
 
 
x x . x  –  
x x . x  
 
 
x x .
x  –  
x x .
x  
 
M e d i a n  
x x . x  
 
 
x x . x  
 
 
x x .
x  
 
Q 1 – Q 3  
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x   
 
x x . x −x x . x  
 
M i n −m a x  
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x   
 
x x . x −x x . x  
 
 
C Y C L E  5  D A Y  1   
n  
n n
n  
n n
n  
 
n n n  
n n
n  
 
n n
n  
n n
n  
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )   x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )   
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  –  
x x . x  
 
x x . x  –  
x x . x  
x x .
x  –  
x x .
x  
 
x x .
x  –  
x x .
x  
x x . x  –  
x x . x  
M e d i a n  
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
x x .
x  
 
x x .
x  
x x . x  
Q 1 - Q 3  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x   
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
M i n −m a x  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x   
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C Y C L E  X  D A Y  Y   
n  
n n
n  
n n
n  
 
n n n  
n n
n  
 
n n
n  
n n
n  
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )   x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )   
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  –  
x x . x  
 
x x . x  –  
x x . x  
x x .
x  –  
x x .
x  
 
x x .
x  –  
x x .
x  
x x . x  –  
x x . x  
M e d i a n  
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
x x .
x  
 
x x .
x  
x x . x  
Q 1 - Q 3  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x   
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
M i n −m a x  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x   
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  


 
6 2  
 
  N o t e :   V i s i t  w i l l  b e  p o p u l a t e d  a s  p e r  t h e  p r o t o c o l  t i m e  p o i n t  a s s e s s m e n t s .  
P R O T 0 2: M P N - S A F  T S S  s c o r e s  w i t h o u t  s p l e n o m e g a l y  a n d  C h a n g e  f r o m  B a s e l i n e  b y  
V i s i t :  I n t e n t - t o - T r e a t  P a t i e n t s  
P r o t o c o l :  x x n n n n n  
I t e m :  F a t i g u e /  I n a c t i v i t y /  P r o b l e m s  w i t h  C o n c e n t r a t i o n  C o m p a r e d  t o  P r i o r  t o  
m y  M P D /  N i g h t  S w e a t s /  I t c h i n g /  B o n e  P a i n /  F e v e r    
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
  
  
  
R u x o l i t i n i b  N a ï v e  ( N = x x )   
 R u x o l i t i n i b  E x p o s e d  ( N = x x )   
   
A l l  P a t i e n t s  ( N = x x )  
   
 
V i s i t  
V a l u e  a t  
V i s i t  
C h a n g e  f r o m  
B a s e l i n e  
 
V a l u e  
a t  
V i s i
t  
C h a n g e  f r o m  
B a s e l i n e  
 
V a l u e  a t  
V i s i t  
C h
B
C Y C L E  2  D A Y  1  
 
 
 
 
 
  
 
n  
M e a n  ( S D )  
n n n  
x x . x  ( x x . x )  
 
 
n n n  
x x . x  ( x x . x )  
 
 
n n n  
x x . x  ( x x . x )  
 
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
 
 
x x . x  –  
x x . x  
 
 
x x . x
–  
x x . x  
 
M e d i a n  
x x . x  
 
 
x x . x  
 
 
x x . x  
 
Q 1 – Q 3  
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
M i n −m a x  
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
 
C Y C L E  5  D A Y  1   
n  
n n n  
n n n  
 
n n n  
n n n  
 
n n n  
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 
x x . x  ( x x . x )  
x
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  –  
x x . x  
 
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  
–  
x x . x  
 
x x . x  
–  
x x . x  
M e d i a n  
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
Q 1 - Q 3  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
M i n −m a x  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C Y C L E  X  D A Y  Y   
n  
n n n  
n n n  
 
n n n  
n n n  
 
n n n  
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 
x x . x  ( x x . x )  
x
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  –  
x x . x  
 
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  
–  
x x . x  
 
x x . x  
–  
x x . x  
M e d i a n  
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
Q 1 - Q 3  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
M i n −m a x  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
N o t e :   V i s i t  w i l l  b e  p o p u l a t e d  a s  p e r  t h e  p r o t o c o l  t i m e  p o i n t  a s s e s s m e n t s .  
 
 
 
 


 
6 3  
 
P R O G 0 2: Pl ot of Me dia n S y m pt o m sc ore C ha n ge fr o m Baseli ne b y Visit: I nte nt- t o-Treat 
Patie nts  
Pr ot oc ol: x x n n n n n 
 
 
 
 
 




 
6 5  
 
5. 9. 3  
E ur o pe a n Or g a niz ati o n f or t he Rese arc h a n d Tre at me nt of C a ncer Q u alit y of 
Life Q uesti o n n aire -C ore 3 0 ( E O R T C Q L Q - C 3 0) 
Ge ner al pri nci ples of sc ori n g: 
 
T he Q L Q - C 3 0 is c o m p ose d of b ot h m ulti-ite m scales a n d si n gle-ite m meas ures. T hese i ncl u de 
fi ve f u ncti o nal scales, t hree s y m pt o m scales, a G H S  / Q o L scale, a n d si x si n gle ite ms. Eac h of 
t he m ulti-ite m scales i ncl u des a differe nt set of ite ms - n o ite m occ ur s i n m ore t ha n o ne scale. 
All of t he scales a n d si n gle -ite m meas ures ra n ge i n sc ore fr o m 0 t o 1 0 0. A hi g h scale sc ore 
re prese nts a hi g her res p o nse le vel. 
T h us a hi g h sc ore f or a f u ncti o nal scale re prese nts a hi g h / healt h y le vel of f u ncti o ni n g, a hi g h 
sc ore f or t he G H S  / Q o L re prese nts a hi g h Q o L, 
b ut a hi g h sc ore f or a s y m pt o m scale / ite m re prese nts a hi g h le vel of s y m pt o mat ol o g y / 
pr o ble ms. 
 
T he pri nci ple f or sc ori n g t hese scales is t he sa me i n all cases:  
1. Esti mate t he a vera ge of t he ite ms t hat c o ntri b ute t o t he scale; t his is t he ra w sc ore.  
2. Use a li near tra nsf or mati o n t o sta n dar dise t he ra w sc ore, s o t hat sc ores ra n ge fr o m 0 t o 1 0 0; a  
hi g her sc ore re prese nts a hi g her (" better") le vel of f u ncti o ni n g, or a hi g her (" w orse") le vel of 
s y m pt o ms. 
 
T he Li ne ar tra nsf or me d sc ores are deri ve d as f oll o ws:  
F or f u ncti o nal scale:  
𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝑚𝑚𝑚𝑚= �1 −𝑚𝑚𝑊𝑊−1
𝑚𝑚𝐵𝐵𝑊𝑊𝑊𝑊𝑦𝑦�× 1 0 0  
w h er e R S i s R a w S c or e o bt ai n e d b y a v er a gi n g i n di vi d u al it e m   
𝑊𝑊𝑦𝑦=  𝑦𝑦1 +    𝑦𝑦2 + ⋯+   𝑊𝑊𝑊𝑊) /𝑊𝑊 
 
F or S y m pt o m s c al e s/It e m s a n d G H S / Q o L, t h e li n e ar tr a n sf or m ati on i s gi v e n a s  
𝑊𝑊𝑡𝑡𝑘𝑘𝑊𝑊𝑥𝑥= �(𝑥𝑥𝐶𝐶−1)
𝑦𝑦𝑊𝑊𝑦𝑦𝑡𝑡𝑊𝑊�    ×1 0 0  
 
A s u m mar y of E O R T C Q L Q - C 3 0 sc ores & c ha n ge fr o m baseli ne w o ul d be ge nerate d f or 
G H S/ Q o L a n d all f u ncti o nal scales, base d o n Li near tra nsf or me d sc ores 
Li ne Pl ots of me dia n c ha n ge fr o m baseli ne will be pr o v i de d o ver ti me 
 
 
 
 
 
 
 


 
6 6  
 
P R O T 0 2: E O R T C  Q L Q - C 3 0  s c o r e s  a n d  C h a n g e  f r o m  B a s e l i n e  b y  V i s i t :  I n t e n t - t o -
T r e a t  P a t i e n t s  
P r o t o c o l :  x x n n n n n   
I t e m :  G H S / Q o L  /  A l l  f u n c t i o n a l  s c a l e s  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
  
  
  
R u x o l i t i n i b  N a ï v e  ( N = x x )   
 R u x o l i t i n i b  E x p o s e d  ( N = x x )   
   
A l l  P a t i e n t s  ( N = x x )  
   
 
V i s i t  
V a l u e  a t  
V i s i t  
C h a n g e  f r o m  
B a s e l i n e  
 
V a l u e  
a t  
V i s i
t  
C h a n g e  f r o m  
B a s e l i n e  
 
V a l u e  a t  
V i s i t  
C h
B
C Y C L E  2  D A Y  1  
 
 
 
 
 
  
 
n  
M e a n  ( S D )  
n n n  
x x . x  ( x x . x )  
 
 
n n n  
x x . x  ( x x . x )  
 
 
n n n  
x x . x  ( x x . x )  
 
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
 
 
x x . x  –  
x x . x  
 
 
x x . x  
–
x x . x  
 
M e d i a n  
x x . x  
 
 
x x . x  
 
 
x x . x  
 
Q 1 – Q 3  
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
M i n −m a x  
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
 
x x . x −x x . x  
 
 
C Y C L E  5  D A Y  1   
n  
n n n  
n n n  
 
n n n  
n n n  
 
n n n  
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 
x x . x  ( x x . x )  
x
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  –  
x x . x  
 
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  
–  
x x . x  
 
x x . x  
–  
x x . x  
M e d i a n  
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
Q 1 - Q 3  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
M i n −m a x  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C Y C L E  X  D A Y  Y   
n  
n n n  
n n n  
 
n n n  
n n n  
 
n n n  
M e a n  ( S D )  
x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 x x . x  ( x x . x )  
x x . x  ( x x . x )  
 
x x . x  ( x x . x )  
x
9 5 %  C I  
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  –  
x x . x  
 
x x . x  –  
x x . x  
x x . x  
–  
x x . x  
 
x x . x  
–  
x x . x  
M e d i a n  
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
x x . x  
 
x x . x  
Q 1 - Q 3  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
M i n −m a x  
x x . x  −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x . x −x x . x  
 
x x . x −x x . x  
x x
  N o t e :   V i s i t  w i l l  b e  p o p u l a t e d  a s  p e r  t h e  p r o t o c o l  t i m e  p o i n t  a s s e s s m e n t s  &  
L i n e a r  t r a n s f o r m e d  s c o r e s  
 
 
 


 
6 7  
 
P R O G 0 2: Pl ot of Me dia n E O R T C Q L Q - C 3 0 sc ore C ha n ge fr o m Baseli ne b y Visit: I nte nt-t o-
Treat Patie nts  
Pr ot oc ol: x x n n n n n 
 
                                                                                                                   
5. 1 0  
Bi o m ar k er s  
N o a nal ysis pla n ne d f or a b bre viate d C S R.  
 
 
 
 


 
6 8  
 
6.   
AP P E N DI C E S  
 
6. 1   
 D efi niti o n of d eri v ati o n f or bl o o d diff er e nti al s  
 
Eac h vali d assess me nt of bl o o d differe ntials wit h i n vesti gat or u nits i n perce nt m ust be c o n verte d 
t o a bs ol ute val ue usi n g t he c orres p o n di n g W B C assess me nt.  
F or a vali d assess me nt of bl o o d differe ntial ta ke n i n perce nt t he c orres p o n di n g vali d assess me nt 
of W B C m ust be l ocate d wit h matc hi n g date a n d ti me a n d m ust be use d f or c o n versi o n t o 
a bs ol ute val ue. If t here are m ulti ple vali d W B C assess me nts per gi ve n date a n d ti me, t he 
assess me nt of W B C of t he s mallest res ult m ust be use d.  
Eac h vali d assess me nt of ba n de d or se g me nte d ne utr o p hils i n a bs ol ute val ues m ust be c o n verte d 
i nt o a n assess me nt of t otal ne utr o p hils b y a d di n g se g me nte d a n d ba n de d vali d rec or ds of 
ne utr o p hils of t he sa me date a n d ti me.  
If per t he sa me date a n d ti me m ulti ple vali d rec or ds of ba n de d ne utr o p hils are prese nt i n t he data, 
t he n f or c o n versi o n i nt o t otal ne utr o p hils, o nl y t he s mallest val ue is use d. If o nl y t he vali d rec or d 
of se g me nte d ne utr o p hils is a vaila ble f or a s pecific date a n d ti me, t he n t he val ue of ba n de d 
ne utr o p hils is c o nsi dere d t o be zer o. If o nl y t he vali d rec or d of ba n de d ne utr o p hils is a vaila ble 
f or s pecific date a n d ti me, t he n t he val ue of se g me nte d ne utr o p hils is c o nsi dere d t o be zer o.  
 
 






 
7 1  
 
M G  
Ma g nesi u m  
m m ol/
L  
M A G N
E S  
Ma g nesi u m  
P H O S  
P h os p hate  
m m ol/
L  
P H O S A
T  
P h os p h or us  
P R O T  
Pr otei n  
g/ L  
T P R O T  
Pr otei n, 
T otal  
R 1 9 0 1 4 8 1  
A nti -
R 0 5 5 3 4 2 6 2 
A nti b o d y  
 
R 1 9 0 1 4
8 1  
A nti -
R 0 5 5 3 4 2 6 2 
A nti b o d y  
S O DI U M  
S o di u m  
m m ol/
L  
S O DI U
M  
S o di u m  
U R A T E  
Urate  
u m ol/
L  
U R A CI
D  
Uric Aci d