Clinical trial NCT02100891
Conditions: Ewing Sarcoma Neuroblastoma Rhabdomyosarcoma Osteosarcoma CNS Tumors
Keywords: Ewing Sarcoma Neuroblastoma Rhabdomyosarcoma Osteosarcoma CNS tumors Brain Tumors
Sponsor: Monica Thakar
Start date: 2013-03-20; Completion date: 2020-07-15
Enrollment: 15 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
The investigators hypothesize that this Phase 2 cellular and adoptive immunotherapy study using human leukocyte antigen (HLA)-haploidentical hematopoietic cell transplantation (HCT) followed by an early, post-transplant infusion of donor natural killer (NK) cells on Day +7 will not only be well-tolerated in this heavily-treated population (safety), but will also provide a mechanism to treat high-risk solid tumors, leading to improved disease control rate (efficacy). Disease control rate is defined as the combination of complete (CR) and partial (PR) response and stable disease (SD). The investigators further propose that this infusion of donor NK cells will influence the development of particular NK and T cell subtypes which will provide immediate/long-term tumor surveillance, infectious monitoring, and durable engraftment.

Patients with high-risk solid tumors (Ewings Sarcoma, Neuroblastoma and Rhabdomyosarcoma) who have either measurable or unmeasurable disease and have met eligibility will be enrolled on this trial for a goal enrollment of 20 patients over 4 years.

Detailed description:
Patients will receive a reduced-intensity conditioning regimen for 6 days that consists of Fludarabine 150 mg/m2, Cyclophosphamide 29 mg/kg, and 3 Gy total body irradiation (TBI), followed by HLA-haploidentical marrow from a family member on Day 0. On Days +3 and +4, Cyclophosphamide 50 mg/kg will be infused for selective in vivo T cell depletion. Additional post-grafting immune suppression will consist of mycophenolate mofetil and either tacrolimus or sirolimus.

Non-mobilized peripheral blood mononuclear cells will be collected from donors on Day +6, from which NK cells will be selected and infused into patients on Day +7.

Patients will be monitored for any transplant-related complications and will undergo disease monitoring every three months for the first two years post-transplant. Research studies will be conducted to follow the patient's immune status and quality of life post-transplant.

Arms: arm 1: Patients will undergo HLA-haploidentical bone marrow transplant preceded by reduced-intensity chemotherapy and radiation therapy, followed by donor NK cells on day +7 after transplant.
Interventions: intervention 1: Allogeneic HCT intervention 2: Donor NK Cell Infusion
Intervention descriptions: intervention 1: Patients will undergo HLA-haploidentical bone marrow transplant preceded by reduced-intensity chemotherapy and radiation therapy, followed by donor NK cells on day +7 after transplant. intervention 2: Patients will undergo HLA-haploidentical bone marrow transplant preceded by reduced-intensity chemotherapy and radiation therapy, followed by donor NK cells on day +7 after transplant.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:   0 1 3 7 9 4
N C T 0 2 1 0 0 8 9 1 
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
P a g e 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
C HI L D R E N’ S H O S PI T A L O F WI S C O N SI N  
M E DI C A L C O L L E G E O F WI S C O N SI N  
Pr e vi o u s  Ver si o n:  6 (O ct o b er 2 8 , 2 0 1 5) 
C urr e nt V er si o n:  7 ( M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
P h ase 2 S oli d T u m or I m m u n ot her a p y Tri al Usi n g H L A -H a pl oi de ntic al Tr a ns pl a nt 
a n d D o n or N K Cells: T he S TI R Tri al  
I N D H ol d er/ S p o n s or 
Pr of e s si o n al Titl e  
M o ni c a T h a k ar, M D  
A s s o ci at e Pr of e s s or of P e di atri c s, U ni v er sit y of W a s hi n gt o n;  
A s s o ci at e M e m b er, Fr e d H ut c hi s o n C a n c er R e s e ar c h C e nt er  
E m ail:  m st h a k ar @fr e d h ut c h. or g   
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Pr of e s si o n al Titl e  
D a v e M ar g oli s , M D  
Pr of e s s or of P e di atri c s, B M T  
S u b -I n v e sti g at or s 
M e g h e n Br o w ni n g, M D  
Pr of e s si o n al Titl e  
A s si st a nt Pr of e s s or of P e di atri c s, O n c ol o g y  
J o h n C h arl s o n, M D  
P a ul H ar k er -M urr a y, M D, P h D  
J effr e y K ni p st ei n, M D  
A s si st a nt Pr of e s s or of M e di ci n e , O n c ol o g y 
A s si st a nt Pr of e s s or of P e di atri c s, O n c ol o g y  
A s si s t a nt Pr of e s s or of P e di atri c s, O n c ol o g y  
J e n nif er C o n n ell y, M D  
A s s o ci at e Pr of e s s or of N e ur ol o g y, N e ur o -O n c ol o g y  
S a r a h D o br o z si , M D 
N at h a n S c hl o e m er, M D  
A s s i st a nt Pr of e s s or of P e di atri c s, O n c ol o g y  
I n str u ct or of P e di atri c s, O n c ol o g y  
R a c h el P h el a n, M D  
J uli e T al a n o, M D  
Si d R a o, M D  P h D  
Kri sti n Bi n g e n, P h D  
S u s a n P ar s o n s, M D  
S eli m Fir at, M D  
A s s o ci at e Pr of e s s or of P e di atri c s, B M T  
Pr of e s s or of P e di atri c s, B M T  
A s si st a nt Pr of e s s or of P e di atri c s, B M T  
A s s o ci at e Pr of e s s or  of P e di atri c s , P s y c h ol o g y  
Pr of e s s or of M e di ci n e/ P e di atri c s , B M T, T uft s  U ni v er sit y  
A s s o ci at e Pr of e s s or of P e di atri c s, R a di ati o n O n c ol o g y  
Br y o n D. J o h n s o n , P h D 
Pr of e s s or of M e di ci n e, Dir e ct or of C ell ul ar T h er a p y  
S u br a m a ni a m M al ar k a n n a n, P h D  
A s s o ci at e Pr of e s s or of M e di ci n e, Bl o o d R e s e ar c h I n stit ut e  
Bi o st ati sti ci a n   
Br e nt L o g a n , P h D 
C o or di n ati n g Sit e: 
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n, Mil w a u k e e, WI  
P e di atri c H e m at ol o g y/ O n c ol o g y/ B M T C T O Offi c e  
R e s e ar c h St aff  
P h o n e:  
F a x:  
4 1 4 -9 5 5 -4 1 7 0  
4 1 4 -9 5 5 -0 1 1 6  
Tiff a n y M or s e  
P a m B o ett c h er  
Oli vi a T ar n o w s k e  
4 1 4 -2 6 6 -8 9 1 4
4 1 4 -2 6 6 - 48 5 8
4 1 4 -2 6 6 -4 0 9 2
C T O M a n a g er  
R e g ul at or y  
C o or di n at or   
A d diti o n al P erf or m a n c e Sit e I n v e sti g at or s:  
P ar a m e s w ar a n H ari, M D  
Fr o e d tert H o s pit al – M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n, Mil w a u k e e, WI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s C o nt a ct I nf or m ati o n  
A d dr e s s:  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n / M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
8 7 0 1 W at ert o w n Pl a n k R d.
M A C C F u n d R e s e ar c h C e nt er S uit e 3 0 1 8
Mil w a u k e e, WI 5 3 2 2 6
P h o n e:  
4 1 4 -9 5 5 -4 1 9 5           F a x:  4 1 4 -9 5 5 -6 5 4 3
E m ail:  
d m ar g oli @ m c w. e d u


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
T a bl e of C o nt e nt s  
  
  
  
 
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
TI T L E P A G E  
1  
I. 
I N T R O D U C TI O N 
3  
II. 
B A C K G R O U N D  
3  
III. 
R A TI O N A L E  A N D O V E R VI E W O F S T U D Y  
1 4  
I V. 
O B J E C TI V E S  
1 5  
V.  
P A TI E N T S E L E C TI O N  
1 5  
VI.  
D O N O R S E L E C TI O N  
1 6  
VII.  
I N F O R M E D C O N S E N T 
1 7  
VIII.  
P R O T O C O L R E GI S T R A TI O N  
1 7  
I X. 
P L A N O F T R E A T M E N T  
1 7  
X.  
R E CI PI E N T A N D D O N O R  E V A L U A TI O N S  
2 8  
XI.  
D R U G S  A N D  I R R A DI A TI O N A D MI NI S T R A TI O N – T O XI CI TI E S  A N D C O M P LI C A TI O N S  
3 1  
XII.  
I N F E C TI O U S DI S E A S E P R O P H Y L A XI S A N D T H E R A P Y 
3 6  
XIII.  
G R A F T -V E R S U S -H O S T DI S E A S E  
3 6  
XI V.  
E V A L U A TI O N A N D E N D P OI N T D E FI NI TI O N S  
3 7  
X V.  
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  
3 8  
X VI.  
D A T A S A F E T Y A N D M O NI T O RI N G P L A N A N D A D V E R S E E V E N T A N D S A F E T Y 
M O NI T O RI N G  
4 0  
X VII.  
R E C O R D S  
4 4  
X VIII.  P R O J E C T E D T A R G E T A C C R U A L  
4 5  
 
R E F E R E N C E LI S T  
4 6  
 
A P P E N DI C E S LI S T  
5 1  
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
I. I N T R O D U C TI O N 
 
Alt h o u g h  i m pr o v e m e nt s i n  di a g n o si s,  tr eat m e nt ,  a n d  s u p p orti v e  c ar e h a v e i m pr o v e d  o ut c o m e s  i n p ati e nt s 
wit h  hi g h -ri s k  s olid  t u m or s,  m o st still s u c c u m b  t o eit h er  tr e at m e nt -r el at e d  t o xi citi e s  or,  m or e  c o m m o nl y, 
pr o gr e s si v e di s e a s e 1 .  N o v el c h e m ot h er a p y a n d t ar g et e d a g e nt s h a v e s h o w n pr o mi s e  i n e arl y p h a s e cli ni c al 
tri al s, alt h o u g h d ur a bl e  di s e a s e  r e mi s si o n  a p p e ar s  t o  b e  t h e  e x c e pti o n  r at h er  t h a n  t h e  r ul e 2- 8   .   S u c h 
u n s ati sf a ct or y r e s ult s h a v e pr o m pt e d t h e d e si g n of n e w t h er a p e uti c str at e gi e s t o tr e at t h e s e p ati e nt s.  
 
C ell ul ar t h er a pi e s h a v e b e e n e x pl or e d a s o n e w a y t o tr e at hi g h -ri s k s oli d t u m or s.  T a ki n g  l e s s o n s  l e ar n e d 
fr o m  h e m at ol o gi c al m ali g n a n ci e s  tr e at e d  w it h h e m at o p oi eti c st e m  c ell  tr a n s pl a nt ati o n ,  n o n-h e m at o p oi eti c 
s oli d  t u m or s  h a v e  al s o  b e e n  s h o w n  t o  b e  a m e n a bl e  t o  gr aft -v er s u s -t u m or  ( G V T)  eff e ct s.    T h e  a bilit y  of a 
n e w  d o n or’ s  i m m u n e s y st e m  t o  a br o g at e  di s e a s e  pr o gr e s si o n  w o ul d  t h e n  pr o vi d e  a  pl atf or m  t o  a c hi e v e 
c a n c er  c o ntr ol  wit h o ut  a d diti o n al  i nt e n si v e  c o ur s e s  of  c h e m o t h er a p y or m ulti pl e  r o u n d s  of  hi g h -d o s e 
r a di ati o n. 
 
N at ur al kill er ( N K) c ell s ar e a n i m p ort a nt c o m p o n e nt of t h e i n n at e i m m u n e s y st e m a n d h a v e b e e n s h o w n t o 
b e  p ot e nt  m e di at or s  of  G V T  eff e ct s  wit h o ut  c o ntri b uti n g  t o  gr aft -v er s u s -h o st  di s e a s e  ( G V H D) 9 .    N K  c ell s 
h a v e  b e e n  u ni v er s all y  s h o w n  t o  b e  t h e  fir st  c ell ul ar  e mi gr a nt s  t o  ari s e  aft er  all o g e n ei c  h e m at o p oi eti c  c ell 
tr a n s pl a nt ati o n ( H C T)1 0 , n o m att er w hi c h d o n or s o ur c e i s u s e d.  A d o pti v e i nf u si o n of d o n or N K c ell s h a v e 
al s o b e e n s h o w n t o d eli v er p ot e nt a nti -t u m or eff e ct s, wit h a nti-c a n c er a cti vit y s e e n a g ai n st a wi d e v ari et y of 
s oli d t u m or s, i n cl u di n g s ar c o m a s, n e ur o bl a st o m a, a n d br ai n t u m or s 1 1 . 
 
T a ki n g  a d v a nt a g e  of  t h e  t h er a p e uti c  eff e ct s  of  G V T  fr o m  b ot h  tr a n s pl a nt ati o n  of  all o g e n ei c  h e m at o p oi e ti c 
st e m c ell s a n d t h e i nf u si o n of d o n or N K c ell s, w e ar e c o n d u cti n g a P h a s e II st u d y u si n g t hi s d u al c ell ul ar a n d 
a d o pti v e i m m u n ot h er a p y  a p pr o a c h  t o  tr e at hi g h -ri s k  s oli d  t u m or s.    U si n g  o ur  e x p eri e n c e  wit h  p erf or mi n g 
h u m a n  l e u k o c yt e  a nti g e n  ( H L A) -h a pl oi d e nti c al  tr a n s pl a nt ati o n  wit h i n  vi v o T  c ell  d e pl eti o n  u si n g  p o st -
tr an s pl a nt c y cl o p h o s p h a mi d e ( C Y )1 2 , o ur m ulti -i n stit uti o n al e x p erti s e t o m a n uf a ct ur e cli ni c al-gr a d e N K c ell s  
u n d er  I N D  B B  1 3 7 9 4 , a n d  o ur  pr eli mi n ar y  d at a d e m o n str ati n g s af et y  u si n g  a  si mil ar  r e gi m e n  i n  hi g h -ri s k 
h e m at ol o gi c al m ali g n a n ci e s ( Pr ot o c ol 2 2 3 0), o ur P h a s e II st u d y will e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y of u si n g 
t hi s c o m bi n e d a p pr o a c h i n tr e ati n g p ati e nt s wit h hi g h -ri s k p e di atri c a n d a d ult s oli d t u m or s. 
 
II. B A C K G R O U N D  
 
A.  T h e Pr o bl e m:   
1)  S oli d T u m or s A c c o u nt f or t h e M aj orit y of P e di atri c C a n c er D e at h s a n d  
2)  R el a p s e d/ R efr a ct or y S oli d T u m or s Ar e U nif or ml y F at al wit h C o n v e nti o n al T h er a pi e s  
 
D at a fr o m t h e S ur v eill a n c e, E pi d e mi ol o g y, a n d E n d R e s ult s 9 ( S E E R 9) r e gi stri e s, e n c o m p a s si n g 1 0 % of t h e 
U S p o p ul ati o n , d e m o n str at e t h at b et w e e n 1 9 7 5 t o 2 0 0 6, 60 % of  all p e di atri c c a n c er d e at h s  w er e  fr o m s oli d 
t u m or s.   T hi s s h o w s  t h at  alt h o u g h h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci e s  ar e  t h e  m o st  c o m m o n f or m  of p e di atri c 
c a n c er,  t h e  b ur d e n  of  p e di atri c  c a n c er  d e at h s  gr e atl y  f all s  o n  p ati e nt s  di a g n o s e d  wit h n o n -h e m at o p oi eti c 
s oli d t u m or s. S p e cifi c all y, 2 5. 7 % of p e di atri c c a n c er d e at h s w er e  fr o m br ai n/ c e ntr al n er v o u s s y st e m t u m or s, 
1 5. 5 % fr o m b o n e a n d s oft ti s s u e t u m or s, 9. 1 % fr o m n e ur o bl a st o m a , 2. 7 % fr o m ki d n e y t u m or s, 2. 2 % fr o m 
li v er a n d bil e d u ct t u m or s, wit h  t h e r e m ai n d er of d e at h s attri b ut e d t o s oli d t u m or s ari si n g fr o m g o n a d s a n d 
ot h er  sit e s 1 3 .   W h e n  e v al u ati n g  o ut c o m e s  i n  t h o s e  p ati e nt s  w h o  r el a p s e  aft er  c o m pl eti o n  of  t h er a p y,  t h e 
It ali a n P e di atri c Off-T h er a p y R e gi str y s h o w s  t h at 3 3 % of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s w h o m a k e it t o t h e e n d of 
t h er a p y wit h o ut di s e a s e r e c urr e n c e will still r el a p s e  wit hi n 5 m o nt h s.  F urt h er m or e, t h e pr o b a bilit y of l o n g -
t er m o v er all s ur vi v al ( O S) a n d e v e nt-fr e e s ur vi v al ( E F S) i n t hi s gr o u p of p ati e nt s diff er s si g nifi c a ntl y wit h t h e 
t y p e  of  s oli d  t u m or,  wit h  H o d g ki n  L y m p h o m a ( h e m at o p oi eti c-d eri v e d  s oli d  t u m or) l e a di n g O S   ov er  Wil m s,  
n e ur o bl a st o m a,  s oft -ti s s u e  s ar c o m a s,  an d  c e ntr al  n er v o u s  s y st e m t u m or s  (Fi g  1 )1 ,  t h e  l att er  3  s h o wi n g 
di s m al s ur vi v al .  S p e cifi c all y, o v er all s ur vi v al w a s  3 8 % ( 9 5 % CI 3 3 – 4 2) at 5 y e ar s, 3 3 % ( 9 5 % CI 2 8 – 3 7) at 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
1 0  y e ar s,  a n d  3 2 %  ( 9 5 %  CI,  2 7 – 3 6)  at  1 5  y e ar s,  wit h  5 -y e ar  s ur vi v al  r a n gi n g  fr o m  7 1 %  i n  H o d g ki n s 
L y m p h o m a  t o  2 4 %  f or  s oft -ti s s u e  s ar c o m a s1 . I n  p ati e nt s  wit h  r efr a ct or y  t u m or s,  o ut c o m e s  ar e  e v e n  m or e 
di s m al.    A  r etr o s p e cti v e  st u d y  of  1 6  P h a s e  I  cli ni c al  tri al s  tr e ati n g  p e di atri c  r efr a ct or y  s oli d  t u m or s  at  t h e 
N ati o n al  C a n c er  I n stit ut e  b et w e e n 1 9 9 2 -2 0 0 5  d e m o n str at e d t h at  of  2 6 2  s u bj e ct s,  1 7 %  a c hi e v e d  st a bl e 
di s e a s e  w hil e  o nl y  4 %  h a d  c o m pl et e/ p arti al  r e s p o n s e  t o  t h e  st u d y  dr u g;  m e di a n  o v er all  s ur vi v al  w a s  5 
m o nt h s fr o m t h e ti m e of e nr oll m e nt
1 4 .  Alt h o u g h t h e s e e a rl y-p h a s e st u di e s w er e g e ar e d t o w ar d  e v al u ati n g 
s af et y a n d f e a si bilit y of t h e a p pr o a c h r at h er t h a n effi c a c y, t hi s r e p ort s u g g e st s t h at d ur a bl e di s e a s e r e s p o n s e 
i n t h e s e hi g h-ri s k m ali g n a n ci e s i s still  diffi c ult t o a c hi e v e  e v e n w h e n u si n g n o v el a g e nt s .  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B .  M o vi n g B e y o n d A ut ol o g o u s  Tr a n s pl a nt s:  All o g e n ei c Tr a n s pl a nt ati o n  F or T h e Tr e at m e nt Of A 
Wi d e V ari et y of Hi g h -Ri s k S oli d T u m or s  
 
Wit h u ni v er s al a c c e pt a n c e t h at m o st p ati e nt s wit h r el a p s e d a n d r efr a ct or y s oli d t u m or s h a v e p o or pr o g n o si s , 
tr a n s pl a nt ati o n of  all o g e n ei c  st e m  c ell s  i s  r e g ar d e d  a s  a n  e m er gi n g  a n d  i n cr e a si n gl y  u s e d tr e at m e nt 
w orl d wi d e 1 5 -1 7 .   U nif yi n g  t h e m e s  i n  u si n g  all o g e n ei c  tr a n s pl a nt ati o n  f or  t hi s  s et  of  di s e a s e s  i n cl u d e 
att e m pti n g t o e nt er tr a n s pl a nt wit h l o w -b ur d e n di s e a s e t o m a xi mi z e effi c a c y of t h e i m m u n e t h er a p y a p pr o a c h 
a n d mi ni mi zi n g t o xi cit y b y u si n g r e d u c e d-i nt e n sit y or n o n -m y el o a bl ati v e c o n diti o ni n g  r e gi m e n s, w hi c h w o ul d 
pr o m ot e  t h e  e m er g e n c e  of  mi x e d “ d o n or-h o st” c hi m eri s m  t o  pr o m ot e  G V T  eff e ct s. S u c h  a  str at e g y  w o ul d 
pr o m ot e  di s e a s e c o n s oli d ati o n u si n g a l o w -i nt e n sit y i m m u n e a p pr o a c h aft er fir st u n d er g oi n g s o m e d e gr e e of 
c yt or e d u cti v e  t h er a p y. T hi s  r e d u c e d -i nt e n sit y  a p pr o a c h  al s o  all o w s  f or  i m pr o v e d  i m m u n e  r e c o n stit uti o n1 8  
a n d  l o w er  tr a n s pl a nt -r el at e d  m ort alit y  ( T R M)1 9   c om p ar e d  t o  a  m y el o a bl ati v e  a p pr o a c h  i n  alr e a d y  h e a vil y -
tr e at e d p ati e nt s.  
T h er e ar e m ulti pl e st u di e s a n d c a s e r e p ort s  i n t h e lit er at ur e hi g hli g hti n g t h e u s e of all o g e n ei c tr a n s pl a nt ati o n 
i n  t h e  tr e at m e nt  of hi g h -ri s k s oli d  t u m or s.    O n e  gr o u p  i n  M a dri d  p erf or m e d  H L A -h a pl oi d e nti c al 
tr a n s pl a nt ati o n  i n  6  p ati e nt s  wit h  a  v ari et y  of  hi g h-ri s k  s oli d  t u m or s  ( n e ur o bl a st o m a,  E wi n g  s ar c o m a,  a 
d e s m o pl a sti c  t u m or ,  na s o p h ar y n g e al  c ar ci n o m a,  a n d  e m br y o n al  r h a b d o m y o s ar c o m a)  a n d  f o u n d  r e s p o n s e 
i n  all  6  p ati e nt s,  wit h  3  d e v elo pi n g  c o m pl et e  r e s p o n s e  ( C R),  2  d e v el o pi n g  p arti al  r e s p o n s e,  a n d  1  p ati e nt 
 
Fi g  1.  O v er all S ur vi v al  a n d  E v e nt -Fr e e  S ur vi v al  i n  p e di atri c  s oli d  t u m or  p ati e nt s  w h o  h a v e  r el a p s e d  aft er  c o m pl eti n g  t h e  e n d  of  t h er a p y . 
O ut c o m e s ar e di s m al i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a ( N B), s oft -ti s s u e s ar c o m a s ( S T S), a n d c e ntr al n er v o u s s y st e m t u m or s ( C N S) c o m p ar e d t o H o d g ki n 
L y m p h o m a ( H D) a n d Wil m s T u m or ( W T).  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
 
 
 
 
h a vi n g st a bl e di s e a s e f or gr e at er t h a n 9 m o nt h s aft er r e d u c e d -i nt e n sit y tr a n s pl a nt.  T hr e e p ati e nt s r e m ai n 
ali v e i n C R at a  m e di a n f oll o w -u p of 1 5 ( 4 -6 5) m o nt h s 2 0 .  
 
I n  n e ur o bl a st o m a, in  vitr o  a n d i n  vi v o all o  tr a n s pl a nt  m uri n e  m o d el s  h a v e  e st a bli s h e d  t h e  “ gr aft  v er s u s 
n e ur o bl a st o m a”  eff e ct  f or  t hi s  di s e a s e,  s h o wi n g  i m pr o v e d  t u m or  r e d u cti o n  aft er all o g e n ei c  tr a n s pl a nt ati o n 
c o m p ar e d t o a ut o  tr a n s pl a nt ati o n2 1 .  L a n g et al fr o m  T u bi n g e n, G er m a n y d e v el o p e d a T/ B c ell d e pl et e d, N K  
c ell  e nri c h e d H L A -h a pl oi d e nti c al pr ot o c ol u si n g a m el p h al a n -b a s e d r e d u c e d i nt e n sit y c o n diti o ni n g r e gi m e n  
t o tr e at s oli d t u m or s.  F o ur p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a ( N B) w er e i n cl u d e d i n t hi s st u d y of si x p ati e nt s [t h e 
ot h er  t w o  b ei n g  r h a b d o m y o s ar c o m a  ( R M S),  n = 1,  a n d  E wi n g  s ar c o m a  ( E W S ),  n = 1].   All  p ati e nt s  e nt eri n g 
tr a n s pl a nt h a d si g nifi c a nt t u m or b ur d e n. R e s ult s s h o w e d t h at all h a d pri m ar y e n gr aft m e nt at a m e di a n of 1 1 
d a y s.  O n e p ati e nt h a d s e c o n d ar y gr aft f ail ur e.  A c ut e G V H D gr a d e II w a s s e e n i n f o ur p ati e nt s w hil e t w o 
e x p eri e n c e d  li mit e d  c hr o ni c  G V H D.    Mi ni m al  tr a n s pl a nt -r el at e d  t o xi cit y  w a s  o b s er v e d  a n d i m p ort a ntl y, n o 
T R M  o c c urr e d .  F o ur p ati e nt s di e d fr o m pr o gr e s si o n w hil e t w o ar e ali v e, wit h a n o v er all m e di a n s ur vi v al of 6 
( 2-1 1) m o nt h s at t h e ti m e of t h e r e p ort 1 9 .  J u b ert et al .2 2  r e p ort e d o n a pil ot tri al u si n g un r el at e d c or d bl o o d t o 
tr a n s pl a nt  c hil dr e n  wit h  r efr a ct or y  n e ur o bl a st o m a  u si n g  a  r e d u c e d-i nt e n sit y  r e gi m e n.    D e s pit e  u si n g  c or d 
bl o o d a s t h e st e m c ell s o ur c e, all p ati e nt s e n gr aft e d. H o w e v er, all p ati e nt s al s o h a d di s e a s e pr o gr e s si o n at a 
m e di a n of 5 5 ( 2 6 -1 8 0) d a y s  aft er tr a n s pl a nt.  T h e a ut h or s r e c o m m e n d e d t h at a d o pti v e i nf u si o n s of N K c ell s 
b e  u s e d  i n  f ut ur e  tri al s  t o  h el p  wit h  e arl y  i m m u n e  r e c o n stit uti o n  t o  t ar g et  di s e a s e  m or e  eff e cti v el y  p o st-
tr a n s pl a nt.    
 
S ar c o m a s  ar e  a n ot h er  di s e a s e  gr o u p  f or  w hi c h  all o g e n ei c  tr a n s pl a nt ati o n  i s 
b ei n g i n cr e a si n gl y u s e d  wit h cli ni c al e vi d e n c e s u g g e sti n g a p ot e nt “ gr aft v er s u s 
s ar c o m a”  eff e ct  i n  b ot h  
E wi n g  s ar c o m a 2 3 -2 9 , 
o st e o s ar c o m a 3 0; 3 1 ,  a n d 
r h a b d o m y o s ar c o m a3 2; 3 3 .  I n t h e l ar g e st s eri e s of hi g h-ri s k s ar c o m a s tr e at e d wit h 
all o g e n ei c  tr a n s pl a nt ati o n,  B air d  et  al . fr o m  t h e  NI H  e v al u at e d  3 0  p ati e nt s 
e nr oll e d o n tri al, of w hi c h 2 3 e v e nt u all y u n d er w e nt r e d u c e d -i nt e n sit y H C T 3 4 . N o 
p ati e nt s di e d wit hi n t h e fir st 1 0 0 d a y s d e m o n str ati n g t h at t h e r e gi m e n w a s w ell -
t ol er at e d  i n  a  h e a vil y-tr e at e d  p o p ul ati o n  wit h  all  p ati e nt s  h a vi n g  r a pi d,  e arl y 
d o n or e n gr aft m e nt.  Fi v e of 2 3 p ati e nt s r e m ai ne d  ali v e  ( O S  of 3 0 %  b y  K a pl a n -
M ei er  a n al y si s  a t  3  y e ar s),  i n cl u di n g  3  of  7  ( 4 2 %)  tr a n s pl a nt e d  wit h o ut  o v ert 
di s e a s e ( m e di a n s ur vi v al 1 4. 5 v er s u s 2 9. 0 m o nt h s fr o m H C T).  K o s ci el ni a k et al . 
r e p ort e d l o n g-t er m  r e mi s si o n  i n  a  p ati e nt  wit h  E wi n g  s ar c o m a  aft er  H L A-
h a pl oi d e nti c al  H C T 2 3 . C a piti ni  et al. o b s er v e d m o d ul ati o n  of m et a st ati c E wi n g 
s ar c o m a aft er all o H C T 2 7 . H o s o n o et al . d e m o n str at e d a si g nifi c a nt G V T eff e ct i n 
a  p ati e nt  wit h  p ul m o n ar y  E wi n g   s ar c o m a w h o  f ail e d  hi g h -d o s e  c h e m o  wit h 
a ut ol o g o u s  tr a n s pl a nt ati o n  ( Fi g  2) 2 8 .   I n o st e o s ar c o m a , F a gi oli  et  al . 
d e m o n str at e d  i niti al  r e gr e s si o n  of  m et a st ati c  di s e a s e  aft er  n o n -m y el o a bl ati v e 
tr a n s pl a nt alt h o u g h t h e p ati e nt r el a p s e d l at er 3 0 . G oi et al . tr a n s pl a nt e d a 6 y e ar 
ol d  b o y  wit h  diff u s el y  m et a st ati c  di s e a s e.    H e  d e v el o p e d  gr a d e  III  G V H D  b ut 
e v e nt u all y w a s w e a n e d off all i m m u n o s u p pr e s si o n a n d i s ali v e, r el a p s e -fr e e, at 
6 7  m o nt h s p o st -tr a n s pl a nt3 1 . K o u n a mi  et  al 3 5  d e s cri b e  a  p ati e nt  wit h  r efr a ct or y 
o st e o s ar c o m a w h o w a s tr a n s pl a nt e d i n c o m pl et e r e mi s si o n ( C R) 3.  G V H D w a s 
i n d u c e d b y r e d u ci n g i m m u n o s u p pr e s si o n w h e n di s e a s e r e c urr e d.  I niti al r e s ult s 
w er e  pr o mi si n g  s u g g e sti n g  a  G V T  eff e ct,  b ut  w a s  n ot  d ur a bl e  a n d  t h e  p ati e nt 
e v e nt u all y 
di e d  at  d a y  + 2 0 0  fr o m  r a pi dl y  pr o gr e s si v e  di s e a s e.    I n 
r h a b d o m y o s ar c o m a, O ht a et al.3 2  u s e d a d o n or l y m p h o c yt e i nf u si o n t o i n d u c e G V H D aft er all o g e n ei c H C T i n 
a p ati e nt wit h m ulti pl y -r el a p s e d r h a b d o m y o s ar c o m a t o i n d u c e r e mi s si o n.  At  3 1 m o nt h s p o st -tra n s pl a nt, t hi s 
p ati e nt  r e m ai n e d  di s e a s e -fr e e.   I n  a  c a s e-r e p ort,  D o n k er  et  al. r e p ort s  o n  a  p ati e nt  wit h  st a g e  I V 
r h a b d o m y o s ar c o m a  w h o  at  4  y e ar s  p o st-all o g e n ei c  tr a n s pl a nt,  r e m ai n s  i n  C R 3 3 .   Mi s a w a  et  al
3 6 . si mil arl y 
s h o w e d  i n  a n  a d ol e s c e nt  p ati e nt  wit h  r efr a ct or y  r h a b d o m y o s ar c o m a,  p arti al  r e mi s si o n  w a s  o bt ai n e d  aft er 
w e a ni n g i m m u n o s u p pr e s si o n dr u g s.  
Fi g  
2 . 
R e gr e s si o n  
of  
a  
pri miti v e  
n e ur o e ct o d er m al 
t u m or  ( P N E T), a  l e si o n  wit hi n 
t h e  E wi n g  s ar c o m a  f a mil y  of 
t u m or s,  
aft er  
u n d er g oi n g 
all o g e n ei c H C T. S h o w n i s a ri g ht 
a pi c al p ul m o n ar y t u m or t h at h a s 
a)  r e c urr e d  aft er  m y el o a bl ati v e 
a ut ol o g o u s  H C T,  b)  r e gr e s s e d 
aft er s al v a g e c h e m o f oll o w e d b y 
r e d u c e d-i nt e n sit y  
all o g e n ei c 
H C T  a n d  c)  a c hi e v e d  c o m pl et e 
r e mi s si o n 8 m o nt h s aft er H C T. 
a)  
b)  
c) 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
 
A nti -t u m or eff e ct s h a v e al s o b e e n n ot e d i n m a n y ot h er n o n-h e m at o p oi eti c hi g h -ri s k s oli d t u m or s tr e at e d wit h 
all o g e n ei c tr a n s pl a nt ati o n.  L u n d b er g et al d e s cri b e a n a d ult wit h m et a st ati c r efr a ct or y m e d ull o bl a st o m a w h o 
a c hi e v e d  C R  a n d i s  ali v e  at  2 8 m o nt h s p o st -tr a n s pl a nt3 7 .  S e c o n di n o et  al  r e p ort  o n  a 2 5  y e ar  ol d  w o m a n 
wit h  r e c urr e nt,  m et a st ati c  m e d ull o b a st o m a  w h o  w a s  tr e at e d  wit h  a  n o n -m y el o a bl ati v e  c o n diti o ni n g 
r e gi m e n3 8 .  At 5 y e ar s p o st-tr a n s pl a nt, s h e i s ali v e, i n C R, wit h c hr o ni c e xt e n si v e G V H D.  A b d el -A zi m et al 3 9  
r e p ort  o n  a  2. 5  y e ar  ol d  b o y  wit h  di s s e mi n at e d  a n a pl a sti c  l ar g e  c ell  m e d ull o bl a st o m a  w h o  r el a p s e d  aft er 
m ulti pl e  c h e m ot h er a p y  r e gi m e n s  a n d  cr a ni o s pi n al  irr a di ati o n.    A n  a ut ol o g o u s  tr a n s pl a nt  c o ul d  n ot  b e 
a c hi e v e d  d u e  t o  i n a bilit y  t o  m o bili z e  p eri p h er al  bl o o d  st e m  c ell s.    A n  all o g e n ei c  tr a n s pl a nt  w a s  u s e d 
d e m o n str ati n g  f ull  d o n or  e n gr aft m e nt  a n d  mil d  G V H D.  H e  r el a p s e d  at  d a y  + 3 0 4,  a n d  bi o p s y  r e v e al e d 
i nfiltr ati o n of d o n or C D 3 + a n d C D 5 6 + c ell s wit hi n t h e t u m or. H e e v e nt u all y di e d fr o m pr o gr e s si v e di s e a s e at 
2. 5 y e ar s aft er tr a n s pl a nt. T hi s c a s e d e m o n str at e s t h e pr o mi s e of G V T a n d C N S i nfiltr ati o n of d o n or c ell s 
a cr o s s t h e bl o o d -br ai n b arri er.   
 
 
C .  A p pr o a c h e s to O v er c o m i n g Gr aft -V er s u s -T u m or D el a y s  i n H L A-H a pl oi d e nti c al T r a n s pl a nt ati o n:  
I m m u n o s u p pr e s si v e a n d I m m u n o m o d ul at or y S tr at e gi e s  
 
O n e  pr o bl e m  w h e n  u si n g  all o g e n ei c  tr a n s pl a nt ati o n  f or 
t h e tr e at m e nt of hi g h-ri s k s oli d t u m or s i s t h e d el a y of f ull 
G V T  eff e ct s  u ntil  d o n or  i m m u n e  r e c o n stit uti o n  h a s 
o c c urr e d.  T hi s c o n c e pt h a s pl a g u e d ot h er tri al s, i n w hi c h 
r el a p s e or pr o gr e s si v e di s e a s e fr e q u e ntl y o c c urr e d wit hi n 
a  s h ort  ti m e  of  r e c ei vi n g  t h e  all o g e n ei c  tr a n s pl a nt .  
T y pi c all y  
t h e  
p ati e nt  
i s  
still  
r e c ei vi n g  
p ot e nt 
i m m u n o s u p pr e s si o n  a n d  h a s  n ot  y et  a c hi e v e d  f ull  d o n or 
e n gr aft m e nt .   O n e  str at e g y  t o  i m pr o v e  t h e  all o g e n ei c 
r e s p o n s e i s t o c h o o s e a d o n or w h o i s H L A -mi s m at c h e d t o 
t h e  p ati e nt.    W hil e  t hi s  m a y  pr e di s p o s e  t h e  p ati e nt  t o 
d e v el o pi n g  hi g h -gr a d e  G V H D, 
s e v er al  st u di e s  h a v e 
s h o w n  t h at  G V H D  i s  pr ot e cti v e  a g ai n st  pr o gr e s si v e 
di s e a s e  ( Fi g  3 ).  T h u s  i n  t hi s  tri al,  a n  H L A-h a pl oi d e nti c al 
r el at e d  do n or  will  b e  t h e  o nl y  a c c e pt a bl e  d o n or  f or  t hi s 
st u d y.    Ot h er  str at e gi e s  i n cl u d e  i m m u n o m o d ul ati o n  of 
p o st -tr a n s pl a nt i m m u n e s u p pr e s si o n a n d u si n g a d o pti v e i m m u n ot h er a p y wit h d o n or N K c ell s t o b o o st G V T 
eff e ct s.  
 
 
1.  I m m u n o s u p pr e s si v e S tr at e g y:  C y cl o p h o s p h a mi d e, T a cr oli m u s / Sir oli m u s, a n d M y c o p h el at e 
M of etil  
 
a)  S el e cti v e T C ell D e pl eti o n Wit h P o st -Tr a n s pl a nt C Y  Will  N ot A ff e ct D o n or St e m C ell s a n d Will 
R e d u c e  G V H D :  Pr e-Cli ni c al a n d Cli ni c al E x p eri e n c e  
 
It  h a s  b e e n  d e m o n str at e d  si n c e  t h e  1 9 7 0’ s  t h at  hi g h  d o s e s  of  C Y  ar e  n ot  m y el o a bl ati v e,  b ut  ar e 
i m m u n o s u p pr e s si v e  d u e  t o  it s  u ni q u e  p h ar m a c ol o g y.  B ot h  J o n e s4 0  a n d  K a st a n 4 1  a m o n g st  ot h er s  h a v e 
st u di e d  al d e h y d e  d e h y dr o g e n a s e,  c orr el ati n g  hi g h  l e v el s  (f o u n d  i n  h e m at o p oi eti c  pr o g e nit or  c ell s)  t o  C Y 
r e si st a n c e  a n d  l o w  l e v el s  (f o u n d  i n  T  a n d  B  l y m p h o c yt e s,  N K  c ell s)  t o  C Y  s e n siti vit y.  I m m at ur e  er yt hr oi d 
pr e c ur s or s e x pr e s s al d e h y d e d e h y dr o g e n a s e i n i nt er m e di at e l e v el s. T h e fir st st u d y d e m o n str ati n g t h at C Y’ s 
li miti n g  t o xi cit y  i s  n ot  h e m at o p oi eti c  w a s  p erf or m e d  b y  St or b  a n d  c oll e a g u e s4 2  w h o  s h o w e d  t h at  R h e s u s 
m o n k e y s  r e c ei vi n g  u p  t o  2 0 0  m g/ k g  C Y  will  h a v e  f ull  h e m at ol o gi c al  r e c o v er y  wit h o ut  n e e d  f or  m arr o w 
Fi g  3.  P ati e nt s  wit h  r e n al  c ell  c ar ci n o m a  w h o 
d e v el o p e d  G V H D  h a d  m or e  di s e a s e  r e s p o n s e 
  
  
  
  
  
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
i nf u si o n. Br o d s k y et al.4 3  h a v e s h o w n t h at i n t h e cli ni c al s etti n g, d o s e s of C Y 2 0 0 m g/ k g c a n b e u s e d t o tr e at 
s e v er e  a ut oi m m u n e  di s e a s e s  wit h o ut  i m p a cti n g  h e m at ol o gi c al  r e c o v er y  or  n e e di n g  a ut ol o g o u s  st e m  c ell 
r e s c u e. I n t h e M H C-mi s m at c h e d m uri n e m o d el, L u z ni k a n d c oll e a g u e s
4 4  c o nfir m e d C Y’ s a bilit y t o s el e cti v el y 
d e pl et e  all or e a cti v e,  pr olif er ati n g  h o st  a n d  d o n or  l y m p h o c yt e  cl o n e s  aft er  u si n g  t h e F L U/ T BI -b a s e d 
n o n m y el o a bl ati v e  c o n diti o ni n g  r e gi m e n  d e v el o p e d  at  t h e  Fr e d  H ut c hi n s o n  C a n c er  R e s e ar c h  C e nt er 
( F H C R C) i n  or d er  t o  all o w  e n gr aft m e nt  of  mi s m at c h e d  st e m  c ell s.  F urt h er,  w or k  d o n e  at  t h e  NI H4 5  h a s 
s h o w n  t h at  i n  a  f ul l y  M H C-mi s m at c h e d  m uri n e  tr a n s pl a nt  m o d el,  F L U  a n d  C Y  ar e  s y n er gi sti c  a n d  c a n 
s u c c e s sf ull y  a n d  pr ef er e nti all y  d e pl et e  h o st  T  c ell s  w h e n  c o m p ar e d  t o  m y el o a bl ati v e  d o s e s  of  T BI.    T hi s 
s u g g e st s t h e p ot e nt a bilit y of a F L U/ C Y r e gi m e n t o pr o m ot e e n gr aft m e nt wit h o ut u n d u e t o xi cit y.  
 
B a s e d o n a s u c c e s sf ul P h a s e I st u d y c o n d u ct e d b y O’ D o n n ell a n d c oll e a g u e s at J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y  
( J H U) ( n = 1 3)4 6  P h a s e  I  st u d y  of  H L A -h a pl oi d e nti c al  all o g e n ei c  H C T  u si n g  p o st -tr a n s pl a nt  CY ,  a  P h a s e  II 
st u d y  w a s  d e v el o p e d.  B et w e e n  1 9 9 9  a n d  2 0 0 6,  6 8  p ati e nt s  wit h  hi g h -ri s k  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci e s 
r e q uiri n g  all o g e n ei c  HC T  b ut  l a c ki n g  H L A -m at c h e d  d o n or s  w er e  e nr oll e d  o n  2  n o n m y el o a bl ati v e  H L A -
h a pl oi d e nti c al  P h a s e  II  cli ni c al  tri al s  at  J H U  a n d  F H C R C 1 2 . T h e s e  st u di e s  diff er e d  b y  i m m u n o s u p pr e s si o n 
o nl y:  t h e J H U  r e gi m e n utili z e d 2 d o s e s w hil e t h e F H C R C  r e gi m e n u s e d 1 d o s e of C Y aft er H C T.  T w e nt y -
fi v e  p er c e nt of  all  p ati e n t s  w er e  et h ni c  mi n oriti e s  hi g hli g hti n g  a n  i m p ort a nt  f e at ur e  of  u si n g  a n  H L A-
h a pl oi d e nti c al f a mil y m e m b er – t h e a bilit y t o pr o vi d e a r e a dil y-a v ail a bl e d o n or s o ur c e t o al m o st all p ati e nt s. 
C o n diti o ni n g c o n si st e d of C Y 1 4. 5 m g/ k g/ d a y ( d a y s - 6 t o -5), F L U 3 0 m g/ k g/ d a y ( d a y s -6 t o -2), a n d 2 G y 
T BI,  
f oll o w e d  
b y  
u n m a ni p ul at e d,  
H L A -h a pl oi d e nti c al  
m arr o w  
all o gr aft s,  
wit h  
p o st -gr afti n g 
i m m u n o s u p pr e s si o n c o n si sti n g of C Y 5 0 m g/ k g ( d a y + 3 ± 4), M M F, a n d t a cr oli m u s ( b ot h b e gi n ni n g 2 4 ho ur s 
aft er  t h e  l a st  d o s e  of  C Y).  M M F  a n d  t a cr oli m u s  ar e  d el a y e d  t o  all o w  t h e  f ull  eff e ct  of  C Y  i n  d e pl eti n g 
all or e a cti v e  T  c ell  cl o n e s  t o  pr o vi d e  s el e cti v e i n  vi v o T  c ell  d e pl eti o n. B e c a u s e  of  t h e  u s e  of  H L A -
h a pl oi d e nti c al  gr aft s,  str o n g  i m m u n ol o gi c al  b arri er  n e e d e d  t o  b e  o v er c o m e  wit h  t hi s  r e gi m e n.  R ej e cti o n 
o c c urr e d o n a v er a g e i n 9 of 6 6 ( 1 3 %) e v al u a bl e p ati e nt s. M o st p ati e nt s c o n v ert e d t o f ull d o n or c hi m eri s m b y 
d a y + 6 0.  M or e n ot a bl e w a s t h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of gr a d e III G V H D of 6 % at 1 y e ar wit h n o  gr a d e I V 
G V H D . N o n -r el a p s e  m ort alit y  (N R M )  w a s  4 %  at  d a y  + 1 0 0  a n d  1 5 %  at  1  y e ar  wit h  i nf e cti o n s  b ei n g  t h e 
l e a di n g  c a u s e.   T w o  d o s e s  of  p o st -tr a n s pl a nt  C Y  s e e m e d  t o  d e cr e a s e  r at e s  of  c hr o ni c  G V H D. H o w e v er, 
r el a p s e w a s t h e pri m ar y c o ntri b ut or t o l o w o v er all s ur vi v al, wit h 5 8 % of p ati e nt s r el a p si n g b y 2 y e ar s aft er 
tr a n s pl a nt ati o n, l e a di n g t o a n o v er all s ur vi v al of 3 6 % b y 2 y e ar s. T h e ki n eti c s of r el a p s e d e m o n str at e s e arl y 
a n d  c o nti n u al  di s e a s e -r el at e d  m ort alit y  d uri n g  t h e  fir st  y e ar  aft er  H C T,  a s  d e m o n str at e d  b y  t h e  i n ci d e n c e 
c ur v e  i n  Fi g   4,  s u p p orti n g  t h e  n e e d  f or  a nti-t u m or i nt er v e nti o n  e arl y 
aft er  H C T. I n  t hi s  hi g h-ri s k  p o p ul ati o n  t h at  s ur vi v e s  t h e  i niti al  ri s k  of 
u n d er g oi n g  a n  H L A -h a pl oi d e nti c al  H C T,  r el a p s e  c o nti n u e s  t o  b e  t h e 
m ai n  c a u s e  of  m ort alit y.  A s  i n  ot h er  pr ot o c ol s  e m pl o yi n g 
i n  vi v o 
l y m p h o c yt e  d e pl eti o n  t o  l o w er a c ut e G V H D,  r el a p s e  i s  a  c o n si d er a bl e  
c a u s e  of  m ort alit y.  T hi s  s u p p ort s  t h e  n e e d  f or  a n  e arl y,  pr e e m pti v e 
i nt er v e nti o n  t o  f a cilit at e  G V T  eff e ct s  aft er  H C T,  w hi c h  will  b e  pr o vi d e d 
b y  d o n or N K c ell s i n t hi s c urr e nt st u d y.  
 
b)  Eff e ct of T a cr oli m u s a n d M y c o p h e n ol at e M of etil  o n N K C ell 
F u n cti o n  
 
Alt h o u g h N K c ell s h a v e b e e n s h o w n t o e x p a n d q ui c kl y aft er H C T, t h er e 
i s still s o m e c o n c er n a s t o t h e eff e ct s of p o st-H C T i m m u n o s u p pr e s si o n 
o n  t h eir  f u n cti o n.  I n  p arti c ul ar,  c al ci n e uri n  i n hi bit or s  s u c h  a s 
c y cl o s p or i n e ( C S P) a n d t a cr oli m u s, w hi c h ar e k n o w n t o s u p pr e s s T c ell 
f u n cti o n,  ar e  of  c o n c er n  i n  N K  c ell s  d u e  t o  t h eir  s h ar e d  l y m p h o c yt e 
a n c e str y.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g  4. I n ci d e n c e  of  R el a p s e  a n d  N R M  
wit h  p o st -H C T  C Y  a p pr o a c h. Ki n eti c s 
or r el a p s e s u g g e st s r el a p s e oft e n o c c ur s 
e arl y 
pri or  t o  f ull  d o n or  i m m u n e 
r e c o n stit uti o n 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
I n  t h e  1 9 8 0’ s,  it  w a s  s h o w n  t h at  d o g  l e u k o c yt e  a nti g e n  ( D L A)-mi s m at c h e d  d o g s  r e c ei vi n g  C S P  al o n e  h a d 
hi g h er  r ej e cti o n  r at e s  t h a n  d o g s  r e c ei vi n g  C S P  wit h  m et h otr e x at e,  s u g g e sti n g  t h at  r e si d u al  h o st  N K  c ell s 
l e a di n g t o gr aft r ej e cti o n w er e n ot aff e ct e d b y C S P al o n e4 7 . I n a r o d e nt m o d el, C S P i n hi bit e d T c ell b ut n ot 
N K c ell r e s p o n s e s 4 8 . U si n g h u m a n N K c ell s, t h e Mi n n e s ot a gr o u p h a s f urt h er st u di e d t h e eff e ct of C S P o n 
N K  c ell s  u si n g  i n  vitr o  a s s a y s  a n d  f o u n d  t h at  C S P 
i n d u c e s  a  v ari et y  of  u n e x p e ct e d  a n d  si g nifi c a nt 
c h a n g e s i n t h e p h e n ot y p e a n d f u n cti o n of c ult ur e d N K 
c ell s.  C S P  si g nifi c a ntl y  i n hi bit e d  t h e  e x p a n si o n  of 
C D 5 6 di m  c ell s  a n d  pr ef er e nti all y  e x p a n d e d  C D 5 6 bri g ht  
c ell s,  w hi c h  w er e  f o u n d  t o  b e  r el ati v el y  r e si st a nt  t o 
C S P.  H o w e v er,  it  w a s  al s o  n ot e d  t h at  a  mi n orit y  of  
t h e s e t w o p o p ul ati o n s c o ul d i nt er c o n v ert i n vitr o aft er a 
w e e k  of  c ult ur e  i n  c yt o ki n e s  a n d  gr o wt h  f a ct or s. 
Alt h o u g h C S P -tr e at e d N K c ell s s h o w e d m or e a p o pt o si s 
c o m p ar e d  t o  c o ntr ol s,  t h e  i ntr a c ell ul ar  c o nt e nt  of 
gr a n z y m e  B,  p erf ori n,  a n d  s urf a c e  e x pr e s si o n of  F a s 
li g a n d  i n  N K  c ell s  i n c u b at e d  wit h  C S P  w er e  n ot 
si g nifi c a ntl y diff er e nt fr o m c o ntr ol s. A d diti o n all y, hi g h er 
p er c e nt a g e s of I F N - γ pr o d u ci n g N K c ell s w er e d et e ct e d 
i n  
C S P-tr e at e d 
c ult ur e s  c o m p ar e d  t o  c o ntr ol s. 
M e c h a ni sti c all y,  C S P 
a n d  t a cr oli m u s  w or k  a s  a 
c al ci n e uri n  
i n hi bit or s .  
C al ci n e uri n,  
a n  
i nt e gr al 
c o m p o n e nt  
of  l y m p h o c yt e  
a cti v ati o n,  
n or m all y 
b e c o m e s  tri g g er e d  t hr o u g h  a n  i nfl u x  of  c al ci u m  aft er 
c ell  sti m ul ati o n.  C al ci n e uri n  t h e n  d e p h o s p h or yl at e s 
n u cl e ar  f a ct or  of  a cti v at e d  T  c ell s  ( N F A T),  all o wi n g 
N F A T  t o  e nt er  t h e  n u cl e u s  f or  g e n e  tr a n s cri pti o n  t o 
t a k e  
pl a c e.  
I n  
t hi s  
st u dy,  
C S P  
pr e v e nt e d 
d e p h o s p h or yl ati o n of N F A T. S ur pri si n gl y, h o w e v er, N K 
c ell s  c ult ur e d  wit h  C S P  still  h a d  hi g h er  c yt o xi cit y 
a g ai n st  K 5 6 2  a n d  R aji  c ell s,  s u g g e sti n g  t h at  t h e 
eff e ct o r f u n cti o n ( gr a n ul e r el e a s e) i s n ot d e p e n d e nt o n 
t h e  n u cl e ar  tr a n sl o c ati o n  of  N F A T4 9 . T h u s, alt h o u g h 
t h er e  will  b e  s o m e  i m m u n m o d ul ati o n  of  i nf u s e d  d o n or 
N K  c ell s  o n  t hi s  st u d y , it  i s  n ot  e x p e ct e d  t h at t h e N K 
c ell s  will b e a d v er s el y aff e ct e d b y t a cr oli m u s. 
 
M M F  i s  a n ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  dr u g  b ei n g  u s e d  aft er  tr a n s pl a nt  i n  t hi s  tri al. M M F  i s  a  pr o dr u g  t h at 
o n c e m et a b oli z e d, i s c o n v ert e d t o m y c o p h e n oli c a ci d, w hi c h i s a p ot e nt i n hi bit or of i n o si n e m o n o p h o s p h at e 
d e h y dr o g e n a s e.    T hi s  e n z y m e  r e s ult s  i n  d e cr e a s e d  l y m p h o c yt e  pr olif er ati o n  a n d  r e cr uit m e nt  t o  sit e s  of 
i nfl a m m ati o n,  w hi c h  m a y  i n  p art  e x pl ai n  it s  p ot e nt  T  c ell  i m m u n o s u p pr e s si v e  pr o p erti e s5 0; 5 1 .   M M F  i s  a 
criti c al i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt u s e d wit h p arti c ul ar e m p h a si s i n r e d u c e d -i nt e n sit y c o n diti o ni n g tri al s a n d 
h a s  str o n g  tr a c k -r e c or d  f or  pr o m oti n g  e n gr aft m e nt  a n d  c o ntr olli n g  G V H D i n  t hi s  s etti n g.    H o w e v er, O h at a 
a n d  c oll e a g u e s 5 1  st u di e d  m ulti pl e  i m m u n o s u p pr e s si v e  dr u g s  o n  N K  c ell  a cti vit y  a n d  f o u n d  t h at  w h e n 
c o m p ari n g  c y cl o s p ori n e,  t a cr oli m u s,  M M F,  a n d  m et h otr e x at e,  M M F  a p p e ar e d  t o  h a v e  t h e  m o st  si g nifi c a nt 
eff e ct o n N K c ell e x p a n si o n (Fi g 5 a ), p h e n ot y p e (Fi g 5 b ) a n d c yt ot o xi cit y ( Fi g  5 c ).  T h u s, f or t h e p ur p o s e s of 
t hi s  tri al, M M F  will  b e  h el d  u ntil  d a y  + 9  aft er  H C T  i n  or d er  t o  f ull y  t a k e  a d v a nt a g e  of  t h e  G V T  a cti vit y  of 
a d o pti v el y -i nf u s e d N K c ell s. 
 
 
 
 
 
 
c) 
a)  
b ) 
Fi g  5.  Eff e ct  of M M F  o n  a)  N K c ell  e x p a n si o n, b)  N K  c ell 
p h e n ot y p e,  a n d  c) N K  c ell  c yt ot o xi cit y  d e m o n str ati n g 
si g nifi c a nt  
p o s si bl e  
d etri m e nt al  
eff e ct s  
of  
M M F 
i m m u n o s u p pr e s si o n o n N K c ell f u n cti o n s. 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
c)  U s e of Sir oli m u s f or Bot h G V H D P r o p h yl a xi s a n d m T O R I n hi biti o n 
 
T h e m a m m ali a n t ar g et  of  r a p a m y ci n  ( m T O R)  p at h w a y  i s criti c al f or m a n y  gro wt h  f u n cti o n s  i n  c a n c er  c ell s 
a n d  i s oft e n u pr e g ul at e d i n s oli d t u m or s.  m T O R i s al s o a k e y r e g ul at or of t h e p h o s p h ati -d yli n o sit ol - 3-ki n a s e 
( PI 3 K)-A kt  si g n ali n g  p at h w a y  a n d  w or k s  a s  b ot h  a n  u p str e a m m e di at or  a n d  a d o w n str e a m  eff e ct or  of  t hi s 
p at h w a y ,  t h u s  pr o m oti n g c a n c er  c ell  pr olif er ati o n  w hil e  r e d u ci n g c a n c er  c ell a p o pt o si s. T h u s,  t h e  a bilit y  t o 
t ar g et  m T O R  i n  a  tr e at m e nt  r e gi m e n  f or  s oli d  t u m or s  i s  a  pr o mi si n g  t h er a p e uti c  str at e g y.   D eri v ati v e s  of 
sir oli m u s (i e, t e m sir oli m u s, e v er oli m u s) ar e c urr e ntl y u n d er i n v e sti g ati o n a s si n gl e a g e nt s or i n c o m bi n ati o n 
wit h ot h er c h e m ot h er a p y dr u g s t o i n d u c e d ur a bl e r e mi s si o n s i n hi g h -ri s k s oli d t u m or s5 2; 5 3 . 
 
Sir oli m u s  i s  al s o  a  p ot e nt  i m m u n o s u p pr e s si v e  dr u g  a n d  i s  b ei n g  u s e d  a s  fir st -li n e  pr o p h yl a cti c  i m m u n e 
s u p pr e s si o n  aft er  all o g e n ei c H C T 5 4 .    O n e  of  t h e  b e n efit s  of  sir oli m u s  c o m p ar e d  t o  t a cr oli m u s  a n d 
c y cl o s p ori n e i s it s a bilit y t o i n d u c e pr olif er ati o n of Tr e g s, a s u b s et of T c ell s wit h p ot e nt i m m u n o s u p pr e s si v e 
pr o p erti e s  t h at h a v e b e e n s h o w n t o r e d u c e t h e r at e s of G V H D5 5 .  T h er e i s al s o pr e c e d e n c e f or it s u s e i n t h e 
“ p o st-tr a n s pl a nt C Y” r e gi m e n f or i m m u n e s u p pr e s si o n i n p ati e nt s wit h si c kl e c ell di s e a s e, w h er e t a cr oli m u s 
w a s s wit c h e d t o sir oli m u s i n t h e l a st 7 p ati e nt s e nr oll e d o n t hi s tri al i n or d er t o d e cr e a s e t h e ri s k of p o st eri or 
r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e ( s e e n i n 3 of t h e pri or 1 1 p ati e nt s tr e at e d). R e s ult s s h o w e d e xtr e m el y 
n o a c ut e or c hr o ni c G V H D i n t h o s e p ati e nt s r e c ei vi n g sir oli m u s 5 4  
 
B e c a u s e of t h e a nti -c a n c er a n d a nti -G V H D b e n efit s of sir oli m u s, a n d it s pri or pr e c e d e n c e a n d s af et y pr ofil e 
w h e n u s e d aft er t hi s p arti c ul ar tr a n s pl a nt r e gi m e n, w e will pl a n t o s wit c h p ati e nt s fr o m t a cr oli m u s t o sir oli m u s 
b e gi n ni n g at D a y + 2 8 aft er H C T .  A s sir oli m u s i s o nl y or all y a v ail a bl e, t hi s ti m efr a m e will all o w a c o n si st e nt 
st art aft er r e c o v er y fr o m a n y m u c o s al irrit ati o n p o st -c o n diti o ni n g.  
 
 
2.  I m m u n o m o d ul at or y S tr at e g y:  E arl y, Pr o p h yl a cti c I nf u si o n of D o n or N K C ell s  T o B o o st G V T 
Eff e ct s  
 
a )  N K C ell s H a v e Str o n g A nti -T u m or Eff e ct s I n Di v er s e, Hi g h -Ri s k S oli d T u m or s  
 
N K  c ell s  ar e  e m er gi n g  a s  a  n o v el  tr e at m e nt  i n  t h e  fi el d  of  a d o pti v e  i m m u n e  t h er a p y  f or  a  di v er s e  a n d 
h et er o g e n e o u s  gr o u p  of  di s e a s e s,  r a n gi n g 
fr o m br e a st a n d o v ari a n c a n c er s5 6  t o p e di atri c 
s oft  ti s s u e  s ar c o m a s.    Wit h  i niti al  a d o pti v e 
i m m u n ot h er a p y  eff ort s  f o c u s e d  o n  i nf u si n g  T 
c ell s, N K c ell s ar e b ei n g i n cr e a si n gl y st u di e d  
b y  gr o u p s  ar o u n d  t h e  w orl d.  T w o  m aj or 
b e n efit s of N K c ell i m m u n ot h er a p y o v er T c ell 
i m m u n ot h er a p y  i n cl u d e:  1)  t h e  l a c k  of 
r e q uiri n g  
pri or  
a nti g e n  
e x p o s ur e  
a n d 
s e n siti z ati o n f or  i niti al  f u n cti o n  a n d  2)  t h e 
i n a bilit y  t o  i n d u c e  G V H D.    Si mil ar  t o  T  c ell s, 
N K  c ell s  al s o  h a v e  t h e  p ot e nt  a bilit y  t o  fi g ht 
i nf e cti o n s  a n d pr o m ot e  d o n or  e n gr aft m e nt. 
Fi n all y,  t h e  a bilit y  t o i nf u s e m at ur e N K  c ell s 
t h at h a v e b e e n e d u c at e d i n a h e alt h y h o st h a s 
t h e  p ot e nti al  t o n ot  o nl y u nl e a s h  a  l ar g e  G V T 
eff e ct  e arl y p o st -tr a n s pl a nt, b ut al s o bri d g e t h e 
pr of o u n d  i m m u n e  d efi ci e n c y  g a p  t h at  e xi st s 
u ntil  d o n or  e n gr aft m e nt  o c c ur s.    C o m bi n e d  wit h  e arl y  i m m u n e  eff e ct or s  t h at will e m er g e  aft er  all o g e n ei c 
tr a n s pl a nt ati o n, N K c ell a d o pti v e i m m u n ot h er a p y h a s t h e gr e at p ot e nti al t o a u g m e nt G V T eff e ct s. 
a)  
b ) 
Fi g  6.  E wi n g  S ar c o m a  ( E W S),  r h a b d o m y o s ar c o m a  ( R M S), 
n e ur o bl a st o m a  ( N B),  a n d  o st e o s ar c o m a  ( O S)  c ell  li n e s 
s h o wi n g  
si g nifi c a nt  r e s p o n s e  t o  
N K  
c ell  
m e di at e d 
c yt ot o xi cit y. Eff e ct or ( E) t o T ar g et ( T) r ati o s of 1: 1 or 1: 2 s h o w n.  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
 
 
T h e c urr e nt lit er at ur e  hi g hli g ht s m ulti pl e  st u di e s  s u g g e sti n g  t h at N K  c ell s  c a n  b e  m a ni p ul at e d  t o  stri k e 
a g ai n st a  wi d e v ari et y of s oli d t u m or s  i n b ot h i n vitr o a n d i n vi v o s etti n g s.  N e ur o bl a st o m a i s o n e t u m or t h at 
h a s  b e e n  hi g hli g ht e d  fr e q u e ntl y  a s  b ei n g  s u s c e pti bl e  t o  N K  c ell  m e di at e d  killi n g 5 7 -5 9 .    L o o ki n g  at  a  wi d e 
v ari et y  of  t u m or s,  C h o  et  al  st u di e d  t h e  eff e ct  of  N K  c ell s  a g ai n st  n e ur o bl a st o m a,  o st e o s ar c o m a,  E wi n g 
s ar c o m a ( E W S), a n d  r h a b d o m y o s ar c o m a  c ell  li n e s .   Alt h o u g h  all  c ell  li n e s  t e st e d  s h o w e d p ot e nt  N K -
m e di at e d G V T r e s p o n s e s (Fi g 6 ), t h e l att er t w o di s e a s e s i n t hi s st u d y s h o w e d t h e m o st a nti -t u m or r e s p o n s e 
w h e n  c o -c ult ur e d  wit h  N K  c ell s.  T hi s  r e s p o n s e  a g ai n st  h u m a n  E W S  w a s f urt h er c o nfir m e d  i n  a  m uri n e 
N O D/ S CI D m o d el i nj e ct e d  wit h E W S t u m or  c ell s1 1 . St u di e s  i nt o  t h e  m e c h a ni s m  of  t hi s  r e s p o n s e  r e v e al e d 
t h at bl o c ki n g N K a cti v ati n g r e c e pt or s N K G 2 D a n d D N A X a c c e s s or y m ol e c ul e 1 ( D N A M -1; C D 2 2 6) i n hi bit e d 
t hi s r e s p o n s e s u g g e sti n g t h e i m p ort a n c e of t h e s e t w o r e c e pt or s i n i niti ati n g G V T. 
 
V er h o e v e n et al . al s o c o nfir m e d t h at N K c ell s l y s e E W S  c ell s t hr o u g h 
N K G 2 D  a n d  D N A M -1 a cti v ati n g r e c e pt or  p at h w a y s6 0 .   E x p eri m e nt s 
s h o w e d  t h at  b ot h  r e sti n g  a n d  I L -1 5  a cti v at e d  N K  c ell s  w er e  e q u all y 
s u s c e pti bl e  t o l y si s,t h at pri m ar y  E W S  c ell s  e x pr e s s D N A M - 1 a n d 
N K G 2 D  li g a n d s,  a n d  t h at  c yt ot o xi cit y  i s  d e p e n d e nt  o n  a cti v ati n g 
r e c e pt or e x pr e s si o n a g ai n st t h e s e t w o li g a n d s .  I nt er e sti n gl y, N K c ell s 
t a k e n  fr o m  E W S  p ati e nt s  at  t h e  ti m e  of  di a g n o si s  s h o w e d  r e d u c e d 
c yt ot o xi c  a cti vit y  d e s pit e n or m al  N K  n u m b er s  s u g g e s ti n g a n er g y  a n d 
t h u s a t u m or-e v a di n g m e c h a ni s m f or pr o m oti n g c a n c er gr o wt h.    T hi s 
l a c k  of N K a cti vit y  c o ul d  b e  r e v er s e d  b y  a d di n g  I L- 1 5  t o  t h e  c ult ur e.  
T h e s e  st u di e s  a g ai n  s u g g e st  t h at  N K  c ell  a d o pti v e  i m m u n ot h er a p y 
c o ul d b e a n i m p ort a nt t h er a p e uti c o pti o n i n t hi s s et of t u m or s. 
 
O st e o s ar c o m a  h a s  b e e n  w ell -st u di e d  a s  a  di s e a s e  e ntit y  h a vi n g 
si g nifi c a nt  r e s p o n s e  t o  N K -m e di at e d  c yt ot o xi cit y.    A n  e arl y  r e p ort 
s h o w e d 
i n cr e a s e d  N K  f u n cti o n  a n d  i m pr o v e d  o ut c o m e s  i n 
o st e o s ar c o m a  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  I L - 26 1 .    M o st  r e c e ntl y,  ot h er 
gr o u p s h a v e e v al u at e d m e c h a ni s m s of r e s p o n s e t o s u p p ort t hi s 
c o n c e pt  of  N K  v s  o st e o s ar c o m a  eff e ct s.    B u d di n g h  et  al .6 2  
e v al u at e d  t h e  a bilit y  of  I L -1 5  a cti v at e d  N K  c ell s  t o  l y s e 
o st e o s ar c o m a  c ell  li n e s  ( Fi g  7 )  a n d  s u g g e st e d  a g ai n  t h at  t h e 
e x pr e s si o n  of  N K -s p e cifi c li g a n d s o n h u m a n  t u m or  c ell s 
e x pl ai n e d  t hi s  m e c h a ni sti c a cti vit y  ( Fi g  8 ). I n  t hi s  st u d y, 
r e s e ar c h er s al s o s h o w e d t h at b ot h c h e m o s e n siti v e a n d c h e m o -
r e si st a nt  o st e o s ar c o m a  c ell s w er e  a m e n a bl e  t o N K  c ell - 
m e di at e d killi n g .  
 
Alt h o u g h  i niti all y  t h o u g ht  of  a s  a n “i m m u n olo gi c all y  pri vil e g e d” 
sit e , t h e br ai n i s n o w s e e n a s a d y n a mi c e n vir o n m e nt wit h t h e 
a bilit y  t o  
h o st  
a  
m ultit u d e  
of  i m m u n e  
c ell s  
a n d 
pr o c e s s e s 6 3 S t u di e s h a v e d e m o n str at e d t h at i m m u n e c ell s h a v e 
t h e  a bilit y  t o  cr o s s  t hi s  b arri er d uri n g  b ot h  o n c o g e n e si s  a n d  i nfl a m m ati o n 6 4; 6 5 ,T h u s,  s y st e mi c all y -i nf u si n g 
d o n or i m m u n e c ell s a p p e ar s t o h a v e r ati o n al e f or tr e at m e nt of C N S t u m or s a s s u mi n g t h er e i s e vi d e n c e of 
N K -m e di at e d c yt ol yti c a cti vit y f or t h e s e di s e a s e s
6 6; 6 7 .  
 
H u m a n gli o bl a st o m a c ell s h a v e b e e n s h o w n t o b e a m e n a bl e t o N K c ell r e c o g niti o n a n d killi n g.  C a stri c o ni et 
al .6 8  i s ol at e d c a n c er  cell s  fr o m  gli o bl a st o m a  s a m pl e s  t a k e n  fr o m  9  p ati e nt s.    E x  vi v o  c ult ur e d gli o m a  c ell s 
w er e effi ci e ntl y  kill e d  b y  c ult ur e d  N K  c ell s  t hr o u g h  s e v er al  e x pl ai n e d m e c h a ni s m s:  l o w  e x pr e s si o n  of H L A 
cl a s s I o n gli o m a c ell s  (“ mi s si n g-s elf” r e c o g niti o n tri g g eri n g N K c ell killi n g) , hi g h l e v el s of P V R ( p oli o vir u s 
Fi g  7. 
O st e o s ar c o m a  c ell  li n e s  ar e 
a m e n a bl e  t o  l y si s  b y  fr e s hl y  i s ol at e d 
( s oli d)  a n d  I L-1 5  c ult ur e d  ( d a s h e d)  N K 
c ell s.    I L-1 5  w a s  i n c u b at e d  wit h  N K  c ell s 
f or 2 w k s.  
Fi g 
8 . H u m a n  o st e o s ar c o m a  c ell s  e x pr e s s 
li g a n d s  f or  N K  c ell  a cti v ati n g  r e c e pt or s  N K G 2 D 
(li g a n d: MI C A) a n d D N A M-1 ( C D 1 1 2)  s u g g e sti n g a 
m e c h a ni s m  b y  w hi c h  N K  c ell s  kill s  o st e o s ar c o m a 
c ell s.  I m m u n o hi st o c h e mi c al st ai ni n g s h o w n.  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
r e c e pt or; C D 1 5 5), a n d hi g h l e v el s of N e cti n-2, t h e f or m er t w o b ei n g li g a n d s f or D N A M -1, a n i m p ort a nt N K 
c ell a cti v ati n g r e c e pt or  a s al s o m e nti o n e d e arli er .  Si mil arl y, b ot h C D 1 3 3 + a n d C D 1 3 3 - m e d ull o bl a st o m a c ell 
li n e s ar e  kill e d t hr o u g h  i n cl u di n g N K -m e di at e d a cti v ati n g r e c e pt or s N K p 4 6, N K p 3 0, D N A M -1 a n d N K G 2 D 6 9 .  
 
T h er e  ar e  a  f e w p ot e nti al  u ni q u e s af et y c o n c er n s  r e g ar di n g  i nf u si o n  of  all o g e n ei c  i m m u n e  c ell s a n d  t h eir 
a bilit y  t o  cr o s s  i nt o  t h e  bl o o d -br ai n  b arri er. It  h a s  b ee n  r e p ort e d  i n  t ar g et e d  c hi m eri c  a nti g e n  r e c e pt or 
i m m u n ot h er a p y ( C A R-T tri al s), t h at a s m all n u m b er of p ati e nt s h a v e d e v el o p e d a c ut e m ot or a p h a si a, w hi c h 
i s  r e v er si bl e7 0    T h er e  ar e  al s o  c o n c er n s  of  pr o m oti n g  i nfl a m m ati o n  wit hi n  a  cl o s e d  e n vir o n m e nt  ( c yt o ki n e 
r el e a s e  s y n dr o m e),  w hi c h  c a n  l e a d  t o  s ei z ur e s  or  i n cr e a s e d  i ntr a cr a ni al  pr e s s ur e. S u c h  r e s p o n s e s,  w h e n 
s e e n, h a v e b e e n li mit e d t o hi g hl y -a cti v at e d i m m u n e c ell s s u c h a s v a c ci n e t h er a pi e s 7 1  a n d C A R -T c ell s 7 0 . I n 
t er m s of C N S-r el at e d i m m u n e t o xi cit y ri s k w h e n u si n g t h e a p pr o a c h of N K c ell a d o pti v e i m m u n ot h er a p y f or 
t hi s  tri al,  n o n e of  t h e p ati e nt s  o n  t h e  pr e d e c e s s or  tri al  d e s cri b e d b elo w Pr ot o c ol 2 2 3 0  (II. C. 2. b)  w h o  h a v e 
h a d pri or C N S di s e a s e h a v e h a d a n y a d v er s e C N S e v e nt s.  A d diti o n all y, f or t hi s c urr e nt tri al, t w o p ati e nt s 
wit h E W S w h o h a d a cti v e C N S di s e a s e h a d n o a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g n o f e v er s, si g n s of C N S di str e s s, 
m ot or d efi cit s  or  e n c e p h aliti s.    B e c a u s e  t h e  N K  c ell s  i nf u s e d  o n  t h e s e  tri al s  ar e  n ot  a cti v at e d  ( u nli k e  t h e 
ot h er  st u di e s  r ef er e n c e d),  t h e  li k eli h o o d  of  a d v er s e  i nfl a m m at or y  si d e  eff e ct s  ar e  l o w. A d diti o n all y,  stri ct 
st o p pi n g r ul e s f or t o xi cit y ar e i n cl u d e d i n t hi s tri al.  
 
b)  Pr eli mi n ar y D at a - Pr ot o c ol 2 2 3 0:  U si n g N o n -M y el o a bl ati v e, H L A -H a pl oi d e nti c al H C T Wit h N K 
C ell I nf u si o n F or T h e Tr e at m e nt Of Hi g h -Ri s k H e m at ol o gi c al  M ali g n a n ci e s  
 
W e d e v el o p e d a P h a s e I/I I m ulti -i n stit uti o n al tri al f or hi g h-ri s k h e m at ol o gic al m ali g n a n ci e s, a d a pti n g t h e n o n -
m y el o a bl ati v e c o n diti o ni n g r e gi m e n p u bli s h e d b y L u z ni k et al .1 2  a n d d e s cri b e d i n  S e cti o n II. C. 1 , a n d  a d d e d 
a n i nf u si o n of d o n or N K c ell s o n d a y + 7 aft er tr a n s pl a nt  t o b o o st G V T eff e ct s.  I n 3 2 h e a vil y -tr e at e d p ati e nt s 
tr e at e d t o d at e o n t hi s a cti v el y -a c cr ui n g st u d y, c ell s  w er e s af el y c oll e ct e d  i n all d o n or s w h o pr o vi d e d b ot h 
m arr o w st e m c ell s f or t h e tr a n s pl a nt it s elf  ( d a y 0), a s w ell a s a p h er e si s o n e w e e k l at er ( d a y + 6), fr o m w hi c h 
N K c ell s w er e d eri v e d fr o m n o n-m o bili z e d, p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C).   A d diti o n all y, s af et y 
w a s pr e s er v e d  i n all p ati e nt s w h o r e c ei v e d d o n or N K c ell s o n d a y + 7, wit h n o d o s e-li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) 
or ot h er e v e nt s n ot e d.  T h er e h a v e b e e n n o s e v er e a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e N K c ell i nf u si o n r e p ort e d t o 
t h e F D A.  A s p art of t hi s d o s e-fi n di n g pr ot o c ol, t wo N K c ell s d o s e s ar e b ei n g t e st e d: 2. 5 a n d 5. 0 x 1 0 6  N K 
c ell s/ k g.  B ot h N K c ell d o s e s h a v e b e e n e q u all y w ell -t ol er at e d.  I n a s u b s et of p ati e nt s w h o w er e sl at e d t o 
r e c ei v e  t h e  hi g h er  d o s e  l e v el,  d u e  t o  si z e  di s cr e p a n c y  b et w e e n  d o n or  a n d p ati e nt,  t h e  N K  c ell  d o s e  l e v el 
w a s n ot a c hi e v e d.  H o w e v er, all p ati e nt s w er e a bl e at a mi ni m u m t o m e et t h e l o w er d efi n e d li mit of N K c ell s 
at 2. 0 x 1 0 6 / k g a n d  h a v e b e e n c o u nt e d t o w ar d t h e a c cr u al a n d s af et y g o al s of t hi s pr ot o c ol t o d at e.  R e s ult s 
of t h e c ell s el e cti o n f or t h e fir st 3 2  p ati e nt s ar e li st e d i n T a bl e 1 .   
 
T a bl e 1:  R e s ult s o f N K C ell M a n uf a ct uri n g Pr o c e s s  ( n = 3 2)   T N C: t ot al n u cl e at e d c ell  
 
M e di a n (r a n g e)  
St arti n g 
Pr o d u ct  
T N C x 1 0
9  
1 6. 4     (6. 7 -2 6. 9 ) 
N K x 1 0
9  
N K %  
0. 9 0     ( 0.2 1 -2. 4 7 ) 
5. 4    (2. 1 -1 9. 9) %  
T x 1 0
9  
T %  
7. 9 4     (4. 0 2 -1 5. 6 ) 
5 1 %    ( 3 2. 5 -6 9. 2 ) % 
Fi n al 
Pr o d u ct  
N K  
C oll e ct e d x 1 0
9  
0. 4 4      ( 0. 14 -1. 2 7 ) 
% R e c o v er y  
5 4. 3    (3 3. 4 -6 8. 2 ) % 
M a x d o s e x 1 0
6 / k g 
6. 1 7        (1. 9 5 -2 0. 5 ) 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
D o s e I nf u s e d  x 1 0
6 / k g 
5. 0        (1. 7 -6. 4)   
T  
C oll e ct e d x 1 0
4  
4. 2 7        ( 0.0 7 -7 2. 2 ) 
D o s e I nf u s e d x 1 0
4  c ell s/ k g  
0. 0 2 5      ( 0. 0 0 1-0. 8 5 ) 
L o g T c ell d e pl eti o n  
-5. 4 1     ( 4.0 6 -7. 0 8 ) 
Fi n al Vi a bilit y  
9 9. 0   ( 94. 5 -9 9. 8 ) % 
 
 
I n  t er m s  of  o ut c o m e s i n  t h e  fir st  3 2 
p ati e nt s , t h er e h a v e b e e n n o N K i nf u si o n al 
t o xi citi e s.   T e n  of  2 9  e v al u a bl e  p ati e nt s 
h a v e  d e v el o p e d  a c ut e  G V H D,  of  w hi c h  7 
d e v el o p e d gr a d e II a n d 3 d e v el o p e d gr a d e 
III.  Si x  of  2 8  h a v e  d e v el o p e d  c hr o ni c 
e xt e n si v e  G V H D.    O n e  p ati e nt , a  7 0  y e ar 
ol d wit h m ulti -s y st e m or g a n f ail ur e , di e d of 
tr a n s pl a nt-r el at e d  c a u s e s. Ei g ht  of  3 2 
p ati e nt s h a v e r el a p s e d or pr o gr e s s e d aft er 
tr a n s pl a nt at a m e di a n of 1 2 5 d a y s (r a n g e, 
5 4  d a y s – 1. 5  y e ar s).    T w e nt y -si x  of  3 2 
p ati e nt s  ar e  c urr e ntl y  ali v e  wit h  a  m e di a n 
f oll o w-u p  of  2 8 0  d a y s  (r a n g e,  3 0  d a y s – 
4. 2  y e ar s).    I n ci d e n c e  c ur v e s  f or  1  y e ar 
o v er all  s ur vi v al  
a n d  
pr o gr e s si o n -fr e e 
s ur vi v al c a n b e f o u n d i n Fi g ur e 9 .   
 
 
 
D .  A p pr o a c h t o O v er c o mi n g E n gr aft m e nt F ail ur e a n d R ej e cti o n Wit h o ut A d di n g T o xi cit y:  T h e 
B e n efit of A d di n g 3 G y T BI  
 
O n e c o n c er n w h e n u si n g all o g e n ei c tr a n s pl a nt ati o n t o tr e at n o n -h e m at o p oi eti c s oli d t u m or s i s t h e a bilit y t o 
pr o m ot e d ur a bl e  d o n or e n gr aft m e nt .    U nli k e p ati e nt s wit h  tr e at e d l e u k e mi a s  a n d  l y m p h o m a s w h o  t y pi c all y 
h a v e  p o or  m arr o w  f u n cti o n  a n d  h a v e  littl e  r e si st a n c e  t o  d o n or  e n gr aft m e nt,  s oli d  t u m or  p ati e nt s  m a y  b e 
m or e  r e si st a nt  t o  e n gr aft m e nt  w h e n  u si n g  r e d u c e d-i nt e n sit y  c o n diti o ni n g.   S o m e  p ati e nt s  m a y  h a v e  o nl y 
r e c e ntl y  r e c ei v e d  a  s ur gi c al  i nt er v e nti o n  t h at  s p ar e d  m arr o w  f u n cti o n,  or  b e  f ar-r e m o v e d  fr o m  pri or 
c yt or e d u cti v e  c h e m ot h er a p y .   T h u s,  a  str at e g y  t o  pr o m ot e  e n gr aft m e nt  a n d  r e d u c e  r ej e cti o n  wit h o ut 
i n cr e a si n g t o xi cit y i n  t hi s  h e a vil y  pr e-tr e at e d  p o p ul ati o n  i s  r e q uir e d  f or  t hi s  pr ot o c ol.    I n cr e a si n g  r a di ati o n 
fr o m 2 G y t o 3 G y m a y b e t h e s ol uti o n t o t hi s pr o bl e m.  3 G y h a s b e e n u s e d s u c c e s sf ull y t o a u g m e nt n o n-
m y el o a bl ati v e  tr a n s pl a nt s  t h at  h a v e  r ej e ct e d  all o gr aft s  t h at  pr e vi o u sl y  u s e d  2  G y  of  T BI7 2 .   I n  t hi s  st u d y, 
G y ur k o c z a  a n d  c oll e a g u e s  st u di e d  3 8  p ati e nt s  w h o  h a d  pri m ar y  or  s e c o n d ar y  gr aft  r ej e cti o n  u n d er w e nt  a 
s e c o n d  tr a n s pl a nt  u si n g a  r e d u c e d -i nt e n sit y  c o n diti o ni n g  r e gi m e n  t h at  e m pl o y e d  3  or  4  G y  T BI.    D a y  1 0 0 
n o n -r el a p s e  m ort alit y  w a s  l o w  at  5 % s u g g e sti n g  t h at  t hi s  w a s  a  w ell -t ol er at e d  r e gi m e n.    8 7 %  a c hi e v e d 
s u c c e s sf ul  s u st ai n e d  e n gr aft m e nt,  wit h  t h o s e h a vi n g  o n g oi n g  r e si st a n c e  t o  e n gr aft m e nt s uff eri n g  fr o m 
si g nifi c a nt m y el ofi br o si s.  T h er e w a s n o diff er e n c e i n o v er all s ur vi v al b et w e e n p ati e nt s r e c ei vi n g 3 G y or 4 
G y ( p = 0. 3 8).  T h u s, t h e str at e g y t h at will b e u s e d t o pr o m ot e e n gr aft m e nt a n d mi ni mi z e t o xi cit y o n t hi s st u d y 
i s t o i n cr e a s e T BI fr o m 2 G y t o 3 G y 
 
 
Fi g ur e 9:  1 y e ar O v er all S ur vi v al a n d Di s e a s e -Fr e e 
S ur vi v al i n t h e fir st 3 2 p ati e nt s tr e at e d o n Pr ot o c ol 2 2 3 0 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
E.  R ati o n al e f or D o n or St e m C ell S o ur c e – M arr o w v s P eri p h er al Bl o o d St e m C ell s  
 
M arr o w  i s  t h e  pr ef err e d  a n d  pri oriti z e d  st e m  c ell  s o ur c e  f or  t hi s  pr ot o c ol,  a s  hi st ori c all y  t h e  tr a n s pl a nt 
p a c k a g e  of  u si n g  a n  H L A -h a pl oi d e nti c al  d o n or  wit h  p o st -tr a n s pl a nt  C Y  w a s  b uilt  ar o u n d  u si n g b o n e  
m arr o w
1 2 .   R e c e ntl y,  st u di e s  h a v e  s h o w n  t h at  p eri p h er al  bl o o d  st e m  c ell s  ( P B S C)  c a n  b e  u s e d  j u st  a s 
eff e cti v el y wit h n o diff er e n c e i n G V H D, N R M, or t o xi cit y c o m p ar e d t o m arr o w  a n d t h u s i s n ot e d t o b e a vi a bl e  
alt er n ati v e  t o  u si n g  m arr o w 7 3; 7 4    B a s e d  o n  t h e s e  m or e  c o nt e m p or ar y  st u di e s  a n d r e s ult s,  t h e  pr ot o c ol  will 
all o w  P B S C  t o  b e  s u b stit ut e d  f or  m arr o w  i n  s el e ct  c a s e s  (f or  e x a m pl e,  if  t h e  r e ci pi e nt’ s  w ei g ht e x c e e d s 
d o n or  w ei g ht  s u c h  t h at  a  m arr o w  h ar v e st  w o ul d  n ot  pr o vi d e a d e q u at e st e m  c ell s  s af el y).    T h e  g o al  C D 3 4 
d o s e  will  b e  5. 0  x  1 0 6 /k g  of  r e ci pi e nt  w ei g ht 7 3; 7 4 .    P B S C  will  b e  att e m pt e d  t o  b e  c oll e ct e d  d uri n g  o n e 
l e u k a p h er e si s pr o c e d ur e o n d a y -1.  If a d e q u at e c ell s ar e n ot c oll e ct e d, a s e c o n d c oll e cti o n will b e att e m pt e d 
o n d a y 0. P B S C w o ul d b e i nf u s e d fr e s h o n d a y 0.  I n s el e ct c a s e s,  cr y o pr e s er v e d  P B S C m a y b e u s e d.  
 
F .  M a n uf a ct uri n g Hi g hl y -P urifi e d, Cli ni c al -Gr a d e N K C ell s  
 
W e  h a v e  m ulti -i n stit uti o n al  e x p eri e n c e  i n  m a n uf a ct uri n g  d o n or  N K  c ell s u n d er  I N D  1 3 7 9 4.    F o ur n or m al 
v ol u nt e er s b et w e e n t w o sit e s ( M C W a n d F H C R C),  i n a d diti o n t o 1 0 d o n or s f or Pr ot o c ol 2 2 3 0 at t h e s a m e 
t w o sit e s, h a v e u n d er g o n e n o n -m o bili z e d a p h er e si s t o c oll e ct P B M C, fr o m w hi c h hi g hl y p urifi e d N K c ell s ar e 
d eri v e d. A s p er o ur I N D a n d pri or e x p eri e n c e, d o n or P B M C will u n d er g o b ot h a C D 3 d e pl eti o n t o r e m o v e T 
c ell s f oll o w e d  b y  a  C D 5 6  s el e cti o n t o  o bt ai n N K  c ell s ( d efi n e d  a s  C D 5 6 +/ C D 3-  c ell s) u si n g t h e  Milt e n yi 
Cli ni M A C S ™ s y st e m a n d  Go o d Ti s s u e Pr a cti c e s. B e c a u s e s af et y a n d f e a si bilit y of N K c ell pr o d u cti o n a n d 
i nf u si o n  h a s  b e e n  d et er mi n e d  b a s e d  o n  o ur  i niti al  st u d y  i n  hi g h-ri s k  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci e s  ( Pr ot o c ol 
2 2 3 0), a g o al of 5. 0 x 1 0 6  N K c ell s/ k g  (a c c e pt a bl e r a n g e: 2. 0 – 8. 0  x 1 0 6 ), wit h a s af et y li mit of < 1 04 / k g 
of C D 3 + c ell s, will b e i nf u s e d  o n t hi s  P h a s e II st u d y . T hi s T c ell s af et y li mit i s b a s e d o n a d o s e -fi n di n g 
st u d y  p erf or m e d  b y  L e w all e  et  al . w h er e  D LI  c o nt ai ni n g  v ari o u s  d o s e s  of  C D 3 +  c ell s  w er e  gi v e n 
pr o p h yl a cti c all y aft er T -c ell d e pl et e d, m y el o a bl ati v e H L A -h a pl oi d e nti c al H C T 7 5 . S h o ul d t h e C D 3 + fr a cti o n of 
t h e pr o d u ct e x c e e d t hi s li mit, t h e v ol u m e of t h e pr o d u ct will b e r e d u c e d a c c or di n gl y w hil e m ai nt ai ni n g t h e N K 
c ell d o s e.  N K c ell s will b e r el e a s e d f or i nf u si o n i nt o t h e p ati e nt o nl y aft er t h e f oll o wi n g 3 crit eri a ar e m et: 1) 
c ell  vi a bilit y  m u st  b e  ≥7 0 %  2)  St at  gr a m  st ai n m u st  b e  n e g ati v e  3)  t h e  n u m b er  of  r e si d u al  C D 3 +  c ell s  i s 
< 1 0 4 / k g.  
 
T hi s I N D all o w s f or s plitti n g t h e m a n uf a ct uri n g of t h e N K c ell pr o d u ct o v er 1 or 2 d a y s .  If p erf or m e d o v er 
o n e d a y, t h e P B M C w o ul d b e c oll e ct e d o n d a y + 6, C D 3 d e pl eti o n a n d C D 5 6 s el e cti o n w o ul d t a k e pl a c e o n 
d a y + 7 , a n d N K c ell s w o ul d b e i nf u s e d t h e s a m e d a y  ( + 7).  If p erf or m e d o v er t w o d a y s, t h e C D 3 d e pl eti o n 
w o ul d  t a k e  pl a c e  o n  t h e  d a y  of  P B M C  c oll e cti o n  ( + 6),  st or e d  o v er ni g ht,  a n d  t h e  C D 5 6 +  s el e cti o n  a n d 
i nf u si o n w o ul d h a p p e n t h e f oll o wi n g d a y ( + 7) a n d i nf u s e d l at er t h at d a y ( + 7) .  Th e pr ef er e n c e w o ul d b e t o 
pr o c e s s a n d i nf u s e a s a o n e d a y pr o c e s s , i e, P B M C w o ul d b e c oll e ct e d o n d a y + 6,  a n d  N K c ell s el e cti o n 
a n d  i nfu si o n w o ul d  o c c ur o n  d a y  + 7  aft er  tr a n s pl a nt .   B e c a u s e  of  p o s si bl e  d el a y s  or  s c h e d uli n g 
c o n c er n s, N K c ell s m a y b e i nf u s e d a s e arl y a s d a y + 7 or a s l at e  a s d a y + 9 i nt o t h e p ati e nt . All r e a g e nt s a n d 
m at eri al  u s e d  d uri n g  pr o c e s si n g  a n d  fi n al  f or m ul ati o n  h a v e  b e e n  v erifi e d  t o  b e  st eril e  a n d  e n d ot o xi n  fr e e. 
R ef er  t o  t h e  C h e mi str y,  M a n uf a ct uri n g,  a n d  C o ntr ol  ( C M C)  d at a  s e cti o n  of  t h e  I N D  f or  a d diti o n al  d et ail s 
r e g ar di n g N K c ell s el e cti o n.   
 
I niti al  v ali d ati o n  r u n s  w er e  p erf or m e d  b et w e e n M C W  a n d F H C R C  w hi c h  pr o vi d e d  t h e  d at a  r e q uir e d  f or 
a p pr o vi n g t h e m ulti -i n stit uti o n al I N D.  D at a s h o w s t h at i n f o ur n or m al v ol u nt e er d o n or s w h o di d n ot r e c ei v e 
G- C S F  f or  m o bili z ati o n,  t h e  C D 5 6 +  c o nt e nt  of  t h e  c oll e ct e d  P B M C  w a s 0. 5 8 -1. 1 3  ( a v er a g e  0. 8 2)  x  1 0 9 .  
Aft er  C D 3  d e pl eti o n  f oll o w e d  b y  C D 5 6  s el e cti o n,  t h e  f oll o wi n g  f a v or a bl e  r e s ult s  w er e  s e e n:   g o o d  N K 
re c o v er y  at 3 9 -7 2. 3 %  ( a v er a g e  5 4 %) ,  hi g h  N K  p urit y at  9 3. 4  ±  5. 3 %,  v er y  l o w  T  c ell  c o nt e nt at 0. 0 0 6  ±  
0. 0 0 6 % , a n d hi g h lo g 1 0  T c ell d e pl eti o n at  3. 6 – 5. 0 ( a v er a g e 4. 8) .  N K c ell s el e cti o n i n t h e fir st 8 d o n or s o n 
Pr ot o c ol 2 2 3 0 yi el d e d si mil ar r e s ult s ( T a bl e 1 ). 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
G .  H e alt h -R el at e d Q u alit y of Lif e ( H R Q o L) M e a s ur e s i n B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt ar e I m p ort a nt 
E n d p oi nt s of S u c c e s s  
 
A s i nt er v e nti o n -b a s e d H C T r e s e ar c h pr ot o c ol s ar e f o c u s e d m or e a n d m or e o n i m pr o vi n g o v er all s ur vi v al, a n 
a d diti o n al i m p ort a nt c o m p o n e nt of g a u gi n g s u c c e s s i s t h e a bilit y t o i m pr o v e Q o L i n s ur vi vi n g p ati e nt s.  I n o ur 
st u d y, H R Q o L  will  b e  e v al u at e d  at  b a s eli n e,  t h e n  at  d a y + 2 8, + 1 0 0,  + 1 8 0,  a n d  1 2 m o nt h s p o st -tr a n s pl a nt 
u si n g v ali d at e d s ur v e y s t h at h a v e pr e c e d e n c e f or u s e i n t h e p e di atri c 7 6  a n d a d ult 7 7  H C T s etti n g: C hil d H e alt h 
R ati n g s I n v e nt or y s ur v e y ( C H RI s) f or p e di atri c p ati e nt s ( v ali d at e d i n c hil dr e n : 5-1 2 yr s a n d a d ol e s c e nt s : 1 3 -
1 8  yr s ;  p ar e nt  pr o x y  s ur v e ys v ali d at e d  f or all  p ati e nt s,  i n cl u di n g  c hil dr e n  <  5  yr s )  a n d  t h e F u n cti o n al 
A s s e s s m e nt  of  C hr o ni c  Ill n e s s  T h er a p y ( F A CI T)  s c al e7 8; 7 9  ( s p e cifi c all y  u si n g F u n cti o n al  A s s e s s m e nt  of 
C a n c er  T h er a p y 
- B o n e  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  ( F A C T -B M T) a n d  t h e P ati e nt  R e p ort e d  O ut c o m e s 
M e a s ur e m e nt I nf or m ati o n S y st e m ( P R O MI S )8 0  s c al e s f or a d ult p ati e nt s. F or t h e p ur p o s e of o ur st u d y, t h e 
C H RI s  will  b e  u s e d  i n  all  p e di atri c  p ati e nt s  tr e at e d  at  t h e  C hil dr e n’ s  H o s pit al  w hil e  t h e  F A CI T / P R O MI S 
s c al e s will b e u s e d f or all a d ult p ati e nt s tr e at e d at t h e a d ult h o s pit al, r e g ar dl e s s of p ati e nt a g e ( tri a g e pl a n 
r e c o m m e n d e d  b y  S u s a n  P ar s o n s,  P h D). T h e s e s ur v e y s e v al u at e  c o n c e pt s  t h at  i n cl u d e  p h y si c al  a n d 
e m oti o n al  f u n cti o ni n g,  e n er g y,  b o d y  i m a g e,  a n d  w orri e s.  S e e A p p e n di x   E f or  d et ail s  r e g ar di n g s ur v e y 
p s y c h o m etri c s .  St u di e s h a v e s h o w n t h at p ati e nt s r e c ei vi n g r e d u c e d -i nt e n sit y c o n diti o ni n g r e gi m e n s a n d n ot 
h a vi n g  s e v er e  G V H D  ar e  i m p ort a nt  d et er mi n a nt s  i n  i m pr o vi n g  Q o L 8 1; 8 2 ,  b ot h  of  w hi c h  ar e  g o al s  of  t his 
pr ot o c ol d e si g n.  F urt h er m or e, i n t hi s s et of hi g h -ri s k s oli d t u m or s i n cl u d e d i n t hi s tri al, Q o L m e a s ur e m e nt s 
ar e a n i m p ort a nt t o ol t o d et er mi n e w hi c h of s e v er al c o m p eti n g a n d p o s si bl y e q u all y -effi c a ci o u s tr e at m e nt s 
ar e t h e m o st d e sir a bl e f or t hi s hi g h -ri s k p ati e nt p o p ul ati o n.  B a s e d o n o ur l o w-t o xi cit y e x p eri e n c e wit h t hi s 
tr a n s pl a nt m o d el i n hi g h-ri s k h e me m ali g n a n ci e s, w e h y p o -t h e si z e t h at o ur i nt er v e nti o n will i m pr o v e H R Q o L 
of s ur vi vi n g p ati e nt s wit h hi g h -ri s k s oli d t u m or s .  
 
III.  R A TI O N A L E A N D O V E R V I E W O F S T U D Y  
 
A.  R ati o n al e  
 
W e  h y p ot h e si z e  t h at o ur  P h a s e  II  c ell ul ar  a n d  a d o pti v e  i m m u n ot h er a p y st u d y  u si n g  H L A -h a pl o -i d e nti c al 
H C T f oll o w e d b y  a n e arl y, p o st -tr a n s pl a nt i nf u si o n of d o n or N K c ell s o n d a y + 7 will n ot o nl y b e w ell -t ol er at e d 
i n t hi s h e a vil y-tr e at e d p o p ul ati o n ( s af et y), b ut will al s o pr o vi d e a m e c h a ni s m t o tr e at hi g h -ri s k s oli d t u m or s, 
l e a di n g  t o i m pr o v ed di s e a s e  c o ntr ol  r at e  ( effi c a c y),  w hi c h  i s  t h e  c o m bi n ati o n  of  c o m pl et e  ( C R)  a n d  p arti al 
( P R)  r e s p o n s e  a n d  st a bl e  di s e a s e  ( SD) .   W e  f urt h er  pr o p o s e  t h at  t hi s  i nf u si o n  of  d o n or  N K  c ell s  will 
i nfl u e n c e  t h e  d e v el o p m e nt  of  p arti c ul ar  N K  a n d  T  c ell  s u bt y p e s  w hi c h  will  pr o vi d e  i m m e di at e/l o n g-t er m 
t u m or s ur v eill a n c e, i nf e cti o u s m o nit ori n g, a n d d ur a bl e  e n gr aft m e nt.  
 
B.  O v er v i e w 
 
P ati e nt s wit h hi g h -ri s k s oli d t u m or s w h o h a v e m et eli gi bilit y will b e e nr oll e d o n t hi s tri al f or a g o al e nr oll m e nt 
of 2 0 p ati e nt s  o v er 4 y e ar s .  P ati e nt s will r e c ei v e a r e d u c e d-i nt e n sit y c o n diti o ni n g r e gi m e n f or 6 d a y s t h at 
c o n si st s of F L U  1 5 0 m g/ m 2 , C Y 2 9 m g/ k g , a n d 3 G y T BI, f oll o w e d b y H L A-h a pl oi d e nti c al m arr o w ( or P B S C) 
fr o m a f a mil y m e m b er o n d a y 0. O n d ay s  + 3  a n d + 4 , C Y 5 0 m g/ k g will b e i nf u s e d f or s el e cti v e i n vi v o T c ell 
d e pl eti o n.  O n d a y  + 5 , t a cr oli m u s will b e st art e d f or o n g oi n g p o st-gr afti n g i m m u n o s u p pr e s si o n.  M M F will b e 
d el a y e d  u ntil  d a y  + 9  t o  t a k e  f ull  a d v a nt a g e  of N K c ell all or e a cti vit y.  N o n -m o bili z e d  p eri p h er al  bl o o d 
m o n o n u cl e ar  c ell s  will b e c oll e ct e d fr o m d o n or s o n d a y + 6, a n d t h e s el e ct e d a n d e nri c h e d  N K c ell pr o d u ct 
will b e i nf u s e d i nt o p ati e nt s o n d a y + 7.  P ati e nt s will b e m o nit or e d f or a n y tr a n s pl a nt -r el at e d c o m pli c ati o n s 
a n d  will  u n d er g o  di s e a s e  m o nit ori n g  e v er y  t hr e e  m o nt h s f or  t h e  fir st  t w o  y e ar s  p o st -tr a n s pl a nt.    R e s e ar c h 
st u di e s will b e c o n d u ct e d t o f oll o w t h e p ati e nt’ s i m m u n e st at u s a n d q u alit y of lif e p o st -tr a n s pl a nt. 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
I V.  O B J E C TI V E S  
 
A.  Pri m ar y E n d p oi nt :   
1.  Di s e a s e C o ntr ol R at e ( C R + P R + S D)  ( 6 m o nt h s) 
 
B.  S e c o n d ar y E n d p oi nt s:  
1.  O v er all s ur vi v al ( 1 y e ar)  
2.  Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) ( 6 m o nt h s) 
3.  N o n -r el a p s e m ort alit y ( d a y + 1 0 0) 
4.  Gr a d e s III -I V a c ut e G V H D ( d a y +1 0 0)  
5.  R e s p o n s e r at e ( C R + P R) ( 6 m o nt h s) [o nl y i n t h o s e p ati e nt s w h o e nt er tr a n s pl a nt wit h 
m e a s ur a bl e di s e a s e]  
 
V.  P A TI E N T S E L E C TI O N  
 
A.  I n cl u si o n Crit eri a   
1.  N o a g e r e stri cti o n s  
2.  O nl y s u bj e ct s w h o ar e n ot a p pr o pri at e c a n di d at e s f or a ut ol o g o u s or H L A -m at c h e d si bli n g  tr a n s pl a nt s m a y 
b e e nr oll e d.  
3 .  Di s e a s e s eli gi bl e   
a.  Hi g h  Ri s k  N e ur o bl a st o m a  ( N B):    M u st  h a v e  pr o gr e s s e d  o n  or  r e c urr e d  aft er  st a n d ar d  fr o ntli n e 
t h er a p y i n cl u di n g a ut ol o g o u s H C T, or b e i n eli gi bl e f or a ut ol o g o u s H C T. 
b.  E wi n g S ar c o m a F a mil y of T u m or s ( E W S) [i n cl u d e s b ot h b o n e a n d s oft ti s s u e E wi n g a n d P eri p h er al 
Pri miti v e  N e ur o e ct o d er m al  T u m or s  ( P N E T)].    M u st  h a v e  pr o gr e s s e d  o n  or  r e c urr e d  aft er  st a n d ar d 
fr o ntli n e t h er a p y w hi c h i n cl u d e s d o x or u bi ci n a n d if o sf a mi d e. 
c. 
Hi g h -Ri s k  R h a b d o m y o s ar c o m a  ( R M S)  or  I nt er m e di at e  Ri s k  Al v e ol ar  R M S  r e c urri n g  a s  m or e  t h a n 
l o c o-r e gi o n al  t u m or:    M u st  h a v e  pr o gr e s s e d  o n  or  r e c urr e d  aft er  st a n d ar d  fr o ntli n e  t h er a p y  w hi c h 
i n cl u d e s c h e m ot h er a p y wit h vi n cri sti n e, a cti n o m y ci n, a n d c y cl o p h o s p h a mi d e A N D eit h er s ur g er y or 
r a di ot h er a p y. 
d.  O st e o s ar c o m a: M u st h a v e pr o gr e s s e d or r e c urr e d aft er st a n d ar d fr o ntli n e t h er a p y.  If fir st r el a p s e, 
m u st h a v e r e c urr e d wit h a) ≥ 4 l u n g n o d ul e s; b) bil at er al l u n g i n v ol v e m e nt; or c) r el a p s e o ut si d e t h e 
l u n g s.   
e.  C N S t u m or s: Hi g h ri s k  m ali g n a nt br ai n t u m or s t h at ar e r e c urr e nt or r efr a ct or y t o st a n d ar d fr o ntli n e 
t h er a p y ar e eli gi bl e. Di a g n o s e s i n cl u d e: M e d ull o bl a st o m a, pri miti v e n e ur o-e ct o d er m al t u m or ( P N E T), 
e p e n d y m o m a , hi g h gr a d e ( gr a d e 3 or 4) gli o m a/ a str o c yt o m a, g er m -c ell t u m or, or at y pi c al t er at oi d -
r h a b d oi d t u m or ( A T R T)   
 
B.  E x cl u si o n Crit eri a  
1.  R a pi dl y -pr o gr e s si n g  di s e a s e  pri or  t o  H C T,  d efi n e d  a s  cli ni c al  or  r a di o gr a p hi c  e vi d e n c e  of  di s e a s e 
pr o gr e s si o n  ≤  3  w e e k s  pri or  t o pr ot o c ol  r e gi str ati o n  d e s pit e  pr e vi o u s  a c hi e v e m e nt  of  st a bl e  or  n o 
di s e a s e ( A p p e n di x  C &  D ) ( N ote: aft er  di s e a s e  eli gi bilit y  h a s  b e e n  d et er mi n e d,  a d diti o n al  i m a gi n g 
st u di e s ar e n ot n e c e s s ar y d uri n g t h e t hr e e w e e k s b ef or e t h e st art of c o n diti o ni n g u nl e s s t h er e ar e cli ni c al 
c o n c er n s) . 
2.  P ati e nt s w h o h a v e r e a c h e d r a di ati o n t hr e s h ol d li mit s a n d ar e e x cl u d e d f r o m r e c ei vi n g 3 G y T BI. 
3.   Diff u s e i ntri n si c p o nti n e gli o m a s ( DI P G) ar e e x cl u d e d. 
4.  P erf or m a n c e st at u s:  K ar n of s k y or L a n s k y < 6 0 %   
N ot e:  P ati e nt s  w h o  ar e  u n a bl e  t o  w al k  b e c a u s e  of  p ar al y si s,  b ut  w h o  ar e  u p  i n  a  w h e el c h air,  will  b e 
c o n si d er e d a m b ul at or y f or t h e p ur p o s e of a s s e s si n g t h e p erf or m a n c e s c or e  
5.  P ati e nt s,  w h o  i n  t h e  o pi ni o n  of  t h e  i n v e sti g at or,  m a y  n ot  b e  a bl e  t o  c o m pl y  wit h  t h e  tr e at m e nt  pl a n  or 
s af et y m o nit ori n g r e q uir e m e nt s of t h e st u d y  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
6.  Si g nifi c a nt  or g a n  d y sf u n cti o n  t h at  w o ul d  pr e v e nt  c o m pli a n c e  wit h  c o n diti o ni n g,  G V H D  pr o p h yl a xi s,  or 
w o ul d s e v er el y li mit t h e pr o b a bilit y of s ur vi v al, d efi n e d a s:  
a.    C ar di a c :  F or p ati e nt s n ot t a ki n g i n otr o pi c m e di c ati o n s a n d w h o d o n ot h a v e c ar di a c f ail ur e r e q uiri n g 
t h er a p y:   S y m pt o m ati c  c or o n ar y  art er y  di s e a s e  or  ej e cti o n  fr a cti o n  < 3 5 %  or,  if  u n a bl e  t o  o bt ai n 
ej e cti o n fr a cti o n, s h ort e ni n g fr a cti o n of < 2 6 %.  If s h ort e ni n g fr a cti o n i s < 2 6 % a c ar di ol o g y c o n s ult i s 
r e q uir e d  wit h  t h e  PI  h a vi n g  fi n al  a p pr o v al  of  eli gi bilit y.   F or  p ati e nt s  t a ki n g  i n otr o pi c  m e di c ati o n s:   
P ati e nt s  di s pl a yi n g  c orr e ct e d  c ar di a c  f u n cti o n  will  b e  eli gi bl e,  i. e.,  p ati e nt s  w h o  t a k e  i n otr o pi c 
m e di c ati o n s t o m ai nt ai n E F ≥ 3 5 % a n d S F ≥ 2 6 % c ar di a c f u n cti o n eli gi bilit y.  
b.    P ul m o n ar y :    D L C O  < 4 0 %  T L C  < 4 0 %,  F E V 1  < 4 0 %  a n d/ or  r e c ei vi n g  s u p pl e m e nt ar y  c o nti n u o u s 
o x y g e n  
c. 
Li v er : P ati e nt wit h cli ni c al or l a b or at or y e vi d e n c e of li v er di s e a s e will b e e v al u at e d f or t h e c a u s e of 
li v er di s e a s e, it s cli ni c al s e v erit y i n t er m s of li v er f u n cti o n, bri d gi n g fi br o si s, a n d t h e d e gr e e of p ort al 
h y p ert e n si o n. T h e p ati e nt will b e e x cl u d e d if h e/ s h e i s f o u n d t o h a v e f ul mi n a nt li v er f ail ur e, cirr h o si s 
of t h e li v er wit h e vi d e n c e of p ort al h y p ert e n si o n, al c o h oli c h e p atiti s, e s o p h a g e al v ari c e s, a hi st or y of 
bl e e di n g  e s o p h a g e al  v ari c e s,  h e p ati c  e n c e p h al o p at h y,  u n c orr e ct a bl e  h e p ati c  s y nt h eti c d y sf u n cti o n 
e vi n c e d b y pr ol o n g ati o n of t h e pr ot hr o m bi n ti m e, a s cit e s  r el at e d t o p ort al h y p ert e n si o n, b a ct eri al or 
f u n g al li v er a b s c e s s, bili ar y o b str u cti o n, c hr o ni c vir al h e p atiti s wit h t ot al s er u m bilir u bi n > 3 m g/ d L, or 
s y m pt o m ati c bili ar y di s e a s e   
 
7.  P ati e nt s wit h s eri o u s a cti v e i nf e cti o n s  
8.  HI V s er o p o siti v e p ati e nt s  
9.  P ati e nt s wit h p o orl y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n d e s pit e m ulti pl e a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s  
1 0.  F ertil e  f e m al e s  w h o  ar e  u n willi n g  t o  u s e  c o ntr a c e pti v e  t e c h ni q u e s  d uri n g  a n d  f or  t h e  t w el v e  m o nt h s 
f oll o wi n g tr e at m e nt, a s w ell a s f e m al e s w h o ar e pr e g n a nt or a cti v el y br e a st f e e di n g 
1 1.  F ertil e  m al e s  w h o  ar e  u n willi n g  t o  u s e  c o ntr a c e pti v e  t e c h ni q u e s  d uri n g  a n d  f or  t h e  t w el v e  m o nt h s 
f oll o wi n g tr e at m e nt 
1 2.  Lif e e x p e ct a n c y s e v er el y li mit e d b y di s e a s e s ot h er t h a n m ali g n a n c y  
1 3.  P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a pri or all o g e n ei c H C T ar e i n eli gi bl e  
 
VI. D O N O R S E L E C TI O N  
 
A n U nr el at e d D o n or S e ar c h i s n ot r e q uir e d f or e ntr y o n t hi s tri al.  
L a c k of H L A -m at c h e d r el at e d or u nr el at e d d o n or s  i s n ot a r e q uir e m e nt f or e ntr y  o n t hi s tri al . 
 
A.  I n cl u si o n Crit eri a 
1.  R el at e d,  H L A -h a pl oi d e nti c al  d o n or s  w h o  ar e  i d e nti c al  f or  o n e  H L A  h a pl ot y p e  a n d  mi s m at c h e d  f or  a n y 
n u m b er of H L A -A, -B, -C, D R B 1 or D Q B 1 l o ci of t h e u n s h ar e d h a pl ot y p e.  
2.  M arr o w  will  b e  pri oriti z e d  a s  t h e  h e m at o p oi eti c  st e m  c ell  s o ur c e  of  c h oi c e.    I n  c a s e s  w h er e  a d e q u at e 
st e m c ell s c a n n ot b e c oll e ct e d, fr e s h ( pr ef err e d) or cr y o pr e s er v e d d o n or P B S C m a y b e s u b stit ut e d.  I n 
t h e c a s e t h at P B S C ar e u s e d, t h e d o n or m u st b e 1 8 y e ar s of a g e or ol d er.   
3.  H L A -h a pl oi d e nti c al d o n or s el e cti o n will b e b a s e d o n st a n d ar d i n stit uti o n al crit eri a; ot h er wi s e n o s p e cifi c 
pri oriti z ati o n will b e m a d e a m o n g st t h e s uit a bl e a v ail a bl e d o n or s.  
 
B.  E x cl u si o n Crit eri a  
1.  C hil dr e n l e s s t h a n 1 2 y e ar s of a g e  ( m arr o w) or l e s s t h a n 1 8 y e ar s of a g e ( P B S C). 
2.  C hil dr e n  gr e at er  t h a n  or  e q u al  t o  1 2  y e ar s  of  a g e  w h o  h a v e  n ot  pr o vi d e d  i nf or m e d  a s s e nt  i n  t h e 
pr e s e n c e of a p ar e nt a n d a n Att e n di n g p h y si ci a n w h o i s n ot a m e m b er of t h e r e ci pi e nt’ s c ar e t e a m  
3.  C hil dr e n gr e at er t h a n or e q u al t o 1 2 -1 7. 9 y e ar s of a g e w h o h a v e i n a d e q u at e p eri p h er al v ei n a c c e s s t o 
s af el y u n d er g o a p h er e si s  
4.  D o n or s u n a bl e or u n willi n g t o u n d er g o m arr o w h ar v e st or P B S C c oll e cti o n f or t h e i niti al H C T, st or a g e of 
a ut ol o g o u s bl o o d pri or t o m arr o w h a r v e st (if a p pli c a bl e), or a p h er e si s o n e w e e k aft er m arr o w h ar v e st  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
5.  D o n or s w h o ar e n ot e x p e ct e d t o m e et t h e mi ni m u m  t ar g et d o s e of m arr o w c ell s ( 1 x 1 08  t ot al n u cl e at e d 
c ell s/ k g  r e ci pi e nt  w ei g ht )  f or  t h e  i niti al m arr o w H C T  or  P B S C  tr a n s pl a nt  ( 5. 0  x  1 0 6  C D 3 4/ k g  r e ci pi e nt 
w ei g ht) . T h e a v er a g e n u cl e at e d c ell c o nt e nt of h ar v e st e d m arr o w i s 2 2 x 1 0 6  n u cl e at e d c ell s/ m L or 2 2 0 x 
1 0 8  t ot al n u cl e at e d c ell s/ Lit er 
6.  HI V -p o siti v e d o n or s  
7.  D o n or s w h o ar e cr o s s -m at c h p o siti v e wit h r e ci pi e nt  
 
VII . I N F O R M E D C O N S E N T 
 
P ati e nt s wit h hi g h -ri s k s oli d t u m or s will b e r ef err e d f or c o n si d er ati o n of H C T . B ot h p ati e nt a n d d o n or will b e 
c o m pl et el y  e v al u at e d.  T h e  pr ot o c ol  will  b e  di s c u s s e d  t h or o u g hl y  wit h  p ati e nt,  d o n or  a n d  f a mil y,  a n d  all 
k n o w n  ri s k s  t o  t h e  p ati e nt  a n d  d o n or  will  b e  d e s cri b e d.  T h e  g o al s  of  t h e  st u d y,  r e q uir e m e nt  f or  d at a 
c oll e cti o n, a n d r e q uir e m e nt f or r el e a s e of m e di c al r e c or d s will b e di s c u s s e d wit h t h e p ati e nt a n d/ or hi s/ h er 
p ar e nt/ g u ar di a n. Alt er n ati v e s t o c ar e will b e di s c u s s e d.  All p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h t h e u s e of F L U, 
l o w d o s e T BI, C Y, i m m u n o s u p pr e s si v e dr u g s, all o g e n ei c H C T wit h a n H L A-h a pl oi d e nti c al d o n or, a n d N K c ell 
i nf u si o n  fr o m  t h e  s a m e  H L A-h a pl oi d e nti c al  d o n or,  will  b e  di s c u s s e d  a s  o bj e cti v el y  a s  p o s si bl e  wit h  t h e 
p ati e nt.  Di s c u s si o n  o f  p ot e nti al  c o m pli c ati o n s  will i n cl u d e  gr aft  r ej e cti o n,  G V H D,  i nf e cti o n s,  a n d  d e at h. 
R e gi m e n- r el at e d c o m pli c ati o n s a n d ri s k of r el a p s e will b e di s c u s s e d.  Wit h t h e d o n or, di s c u s si o n a b o ut t h e 
p ot e nti al  ri s k s  of  m arr o w or  P B S C d o n ati o n,  a ut ol o g o u s  i nf u si o n  of  p a c k e d  r e d  bl o o d  c ell s  (if  a p pli c a bl e), 
a n d a p h er e si s c oll e cti o n will b e di s c u s s e d.  D o n or s w h o ar e c hil dr e n gr e at er t h a n or e q u al t o 1 2 y e ar s of 
a g e a n d l e s s t h a n 1 8 y e ar s of a g e m u st willi n gl y si g n t h e a s s e nt f or m i n t h e pr e s e n c e of t h e p ar e nt a n d a n 
Att e n di n g  p h y si ci a n i n d e p e n d e nt  of  t h e  r e ci pi e nt.    If  t h er e  i s  a n y  q u e sti o n a s  t o  t h e  a bilit y  of  t h e  d o n or  t o 
pr o vi d e i nf or m e d a s s e nt, a n ot h er d o n or m u st b e u s e d.  
 
I nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e p ati e nt a n d d o n or will b e o bt ai n e d u si n g f or m s a p pr o v e d b y t h e l o c al i n stit uti o n’ s 
I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d  (I R B).  I nf or m e d  c o n s e nt  will  b e  o bt ai n e d  b y  t h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or,  C o-
I n v e sti g at or, or Att e n di n g P h y si ci a n w h o i s f a mili ar wit h t h e st u d y b ut n ot n e c e s s aril y a n i n v e sti g at or . W h e n 
p ati e nt s ar e l e s s t h a n 1 8 y e ar s of a g e, c o n s e nt will b e o bt ai n e d fr o m p ar e nt s or l e g al g u ar di a n( s). P ati e nt 
a n d d o n or a s s e nt s will b e o bt ai n e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s w h er e a p pr o pri at e.  A s u m m ar y of t h e 
c o nf er e n c e will b e d o c u m e nt e d f or t h e m e di c al r e c or d d et aili n g w h at w a s di s c u s s e d .  A c o p y of t h e si g n e d 
c o n s e nt s will b e gi v e n t o t h e p ati e nt a n d d o n or.  
 
VIII . P R O T O C O L R E GI S T R A TI O N 
 
Eli gi bl e  p ati e nt s  will  b e 
r ef err e d t o  t h e  B o n e  M arr o w  Tr a n s pl a nt I nt a k e C o or di n at or  f or 
arr a n gi n g 
c o n s ult ati o n .  P ati e nt s  will  b e  e nr oll e d  o n  st u d y b et w e e n 9  a m -4  p m ,  M on d a y  t hr o u g h  Fri d a y.    Ur g e nt 
r e gi str ati o n s will b e m a d e u p o n t h e di s cr eti o n of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or s of t hi s st u d y. 
 
IX. P L A N O F T R E A T M E N T  
 
A .  Di s e a s e St at u s a n d R e d u cti o n Pri or t o Tr a n s pl a nt  
 
T u m or  r e d u cti o n  s h o ul d  b e  att e m pt e d  pri or  t o  tr a n s pl a nt  u si n g  c h e m ot h er a p y,  s ur g er y  a n d/ or  r a di ati o n 
t h er a p y.   
Pr e s e n c e of r e si d u al t u m or i s n ot  r e q uir e d pri or t o st u d y e ntr y.  If n o m e a s ur a bl e di s e a s e i s pr e s e nt pri or t o 
tr a n s pl a nt, t u m or r e s p o n s e will b e j u d g e d b y o n g oi n g l a c k of m e a s ur a bl e di s e a s e o n f oll o w-u p i m a gi n g.  
 
B . R e ci pi e nt Tr e at m e nt Pl a n  
 
All p e di atri c p ati e nt s will b e a d mitt e d f or t h e c o n diti o ni n g r e gi m e n a n d will st a y i n p ati e nt u ntil e n gr aft e d a n d 
ot h er m e di c al i s s u e s c a n b e m ai nt ai n e d a s o ut p ati e nt s.  A d ult p ati e nt s  m a y u n d er g o c o n diti o ni n g a n d p o st -


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
tr a n s pl a nt tr e at m e nt s a c c or di n g t o t h eir i n stit uti o n al st a n d ar d s.   If a d ult p ati e nt s m u st i niti at e t a cr oli m u s a s a 
c o nti n u o u s i nf u si o n r at h er t h a n I V b ol u s, t h e y m u st b e a d mitt e d u ntil I V b ol u s/ P O f or m ul ati o n s c a n b e u s e d.   
P er t h e F D A’ s r e q uir e m e nt s, P h a s e II d o n or N K c ell i nf u si o n s c a n b e li mit e d t o a n o b s er v ati o n p eri o d of 2 
h o ur s aft er i nf u si o n i s c o m pl et e d.   
 
M e n str u ati n g f e m al e p ati e nt s s h o ul d b e pl a c e d o n a n a nti -o v ul at or y a g e nt pri or t o i niti ati n g t h e c o n diti o ni n g 
r e gi m e n.  
 
S e e Fi g ur e 1 0  f or d et ail s of t h e tr e at m e nt r e gi m e n.  
 
1.   C o n diti o ni n g R e gi m e n  
 
a.  Fl u d ar a bi n e  
     i.  Fl u d ar a bi n e d o s e i s b a s e d o n e sti m at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  (T a bl e 3 ) 
 
 
 
A d ult s : cr e ati ni n e cl e ar a n c e m a y b e e sti m at e d b y t h e C o c k cr oft F or m ul a:  
 
C L cr = [( 1 4 0 -a g e) x w ei g ht ( k g) x 0. 8 5 (f or w o m e n o nl y)]/[ 7 2 x cr e at ( m g/ dl)].  
 
 
D a y s  
C o n diti o ni n g  
−6  
−5  
−4  
−3  
−2  
−1  
C Y 1 4. 5 m g/ k g ( n o M E S N A)  
● 
● 
 
 
 
 
F L U 3 0 m g/ m 2 / d a y 
● 
● 
● 
● 
● 
 
T BI 3 0 0 c G y  
 
 
 
 
 
● 
               H C T ( Pri orit y gi v e n t o m arr o w a s pr ef err e d  st e m   
               c ell s o ur c e  o v er m o bili z e d P B S C ) 
0 
P o st -Tr a n s pl a nt ati o n  
+ 3  
+ 4  
+ 5  
+ 7  
+ 9  
+ 2 8  
+ 4 0  
+ 8 4  
+ 1 8 0  
C Y 5 0 m g/ k g  
● 
● 
 
 
 
 
 
 
 
M E S N A ( d o s e d 1 0 0 % C Y d o s e)  
● 
● 
 
 
 
 
 
 
 
T a cr oli m u s  (r ef er t o XI. E f or d o si n g) –  g o al l e v el 5 -1 5 n g/ m L  
 
 
St art  
→ 
→ 
S wit c h 1  
 
 
 
M M F
1  (r ef er t o XI. F f or d o si n g)  
 
 
 
 
St art 2 
 
T a p er 3  
St o p 3 
 
G -C S F 5 µ g/ k g/ d a y   
 
 
St art 4  
 
 
 
 
 
 
Sir oli m u s (r ef er t o XI. G f or d o si n g) –  g o al l e v el 5 -1 5 n g/ m L  
 
 
 
 
 
St art  
 
T a p er 3  
St o p 3 
D o n or N K C ell I nf u si o n 5  
 
 
 
● 
 
 
 
 
 
 
Fi g 1 0 . H L A-H a pl oi d e nti c al, R e d u c e d -I nt e n sit y H C T wit h D o n or N K C ell I nf u si o n Tr e at m e nt Pl a n   
C o n diti o ni n g c o n si st s of C Y 2 9 m g/ k g, F L U 1 5 0 m g/ m 2 , a n d 3 0 0 c G y T BI. B o n e m arr o w  or P B S C ar e  i nf u s e d o n D a y 0. G-C S F b e gi n s d a y  + 5 aft er 
m arr o w or P B S C i nf u si o n a n d c o nti n u e s u ntil e n gr aft m e nt i s s e e n ( A N C > 5 0 0 x 3 d a y s). P o st-tr a n s pl a nt ati o n i m m u n o s u p pr e s si o n c o n si st s of C Y 
( d a y + 3, + 4), ta cr oli m u s  sir oli m u s,  a n d M M F . T a cr oli m u s  m u st b e gi n at l e a st 2 4 h o ur s aft er t h e C Y i nf u si o n ( d a y + 5) i n or d er t o pr e v e nt bl u nti n g of 
t h e all or e a cti v e r e s p o n s e n e e d e d f or eff e cti v e C Y t ar g eti n g of pr olif er ati n g l y m p h o c yt e s.   
1 T a cr oli m u s will b e s wit c h e d  t o sir oli m u s b et w e e n d a y s + 2 8 a n d + 3 5 if p ati e nt c a n t ol er at e or al m e di c ati o n s.  T h e m et h o d t o tr a n siti o n 
t a cr oli m u s t o sir oli m u s will b e p er att e n di n g p h y si ci a n di s cr eti o n a n d will r e q uir e s h ort  o v er al a p of b ot h dr u g s u ntil a d e q u at e sir oli m u s l e v el s ar e 
att ai n e d.  
2 M M F i s al w a y s  st art e d o n d a y + 9 , r e g ar dl e s s if d a y + 7 N K c ell i nf u si o n i s d el a y e d u ntil d a y + 8 or d a y + 9.   
3 B a s e d o n G V H D St at u s, M M F a n d sir oli m u s  will b e t a p er e d a n d di s c o nti n u e d . T a p er s m a y o c c ur m or e r a pi dl y i n t h e a b s e n c e of G V H D a n d/ or 
pr e s e n c e of o n g oi n g/ pr o gr e s si v e di s e a s e b a s e d o n cli ni c al j u d g m e nt o nl y aft er di s c u s si n g wit h st u d y PI.    
4 C o nti n u e G -C S F u ntil A N C > 5 0 0 x 3 d a y s.  
5 A si n gl e i nf u si o n of d o n or N K c ell s at a d o s e of  5. 0 x 1 0 6   (r a n g e, 2. 0 – 8. 0) C D 5 6 +/ C D 3 - c ell s p er k g  i s gi v e n o n D a y + 7.  All o w a bl e s c h e d ul e f or 
i nf u si o n: d a y + 7 t o + 9.  All att e m pt s will b e m a d e t o i nf u s e o n d a y + 7.  P ati e nt s m u st n ot b e r e c ei vi n g pr e d ni s o n e e q ui v al e nt d o s e ≥ 0. 2 5 m g/ k g fr o m 
1 d a y b ef or e u ntil 2 d a y s aft er N K c ell i nf u si o n u nl e s s cli ni c all y n e c e s s ar y.  
  
 
5 N K c ell d o s e: 5. 0 x 1 0 6  C D 5 6 + C D 3 -/ k g 
  A c c e pt a bl e r a n g e:  
    2. 0 - 8. 0 x 1 0 6 C D 5 6 + C D 3 -/ k g 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 1 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
P e di atri c s ( A g e < 1 7):  F or m al m e a s ur e m e nt s u c h a s i ot h al m at e st u d y  
  
 
     ii.  Fl u d ar a bi n e i s a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n o v er 3 0 mi n ut e s fr o m  d a y s -6 t o - 2 
T h e d o s e of fl u d ar a bi n e i s b a s e d o n m 2  a n d will al w a y s u s e A ct u al B o d y W ei g ht   
 
F or  p ati e nt s  h a vi n g  a n y  pri or  C N S  di s e a s e,  a n y  pri or  br ai n  r a di ati o n,  or  a n y  pri or  i ntr at h e c al 
c h e m ot h er a p y, t h e fl u d ar a bi n e d o s e s h o ul d b e r e d u c e d b y 2 0 % . 
 
 
T a bl e 3:  Fl u d ar a bi n e D o s e B a s e d o n Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e  
 
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e m L / mi n 
D ail y Fl u d ar a bi n e D o s e ( m g/ m 2 ) 
> 6 0  
3 0  
4 6 -6 0  
2 4  
3 1 -4 5  
2 2. 5  
2 1 -3 0  
1 9. 5  
< 2 0  
1 5  
 
b.  C y cl o p h o s p h a mi d e  
i. 
C y cl o p h o s p h a mi d e  i s  a d mi ni st er e d  b y  I V  i nf u si o n  o v er  1  h o ur  o n  d a y s -6  a n d -5  wit h  I V  fl ui d 
a d mi ni str ati o n   
R ef er t o st a n d ar d pr a cti c e g ui d eli n e s f or a d mi ni str ati o n g ui d eli n e s. P ati e nt s will b e m o nit or e d cl o s el y 
f or uri n e o ut p ut a n d h e m at uri a.  M E S N A i s n ot r e q uir e d at t hi s d o s e. 
ii. C y cl o p h o s p h a mi d e  i s  d o s e d  a c c or di n g  t o  t h e  A dj u st e d  B o d y  W ei g ht  if  t h e  p ati e nt’ s  A ct u al  B o d y 
W ei g ht i s  gr e at er t h a n 1 2 5 % of  t h e I d e al B o d y W ei g ht (I B W).  
 
F or b ot h A d ult a n d P e di atri c P ati e nt s, A dj u st e d B o d y W ei g ht will b e c al c ul at e d a s f oll o w s:  
A dj u st e d B o d y W ei g ht = I B W + 0. 2 5 ( A ct u al W ei g ht – I B W) 
If t h e p ati e nt i s u n d er w ei g ht, i e, t h e I B W i s gr e at er t h a n th e A ct u al B o d y W ei g ht, t h e n A ct u al B o d y 
W ei g ht will b e u s e d   
 
c.  T ot al B o d y Irr a di ati o n 
 
3 0 0 c G y T BI  will b e gi v e n o n d a y – 1 at a r at e of 6 -1 5 c G y/ mi n p er r a di ati o n o n c ol o g y st a n d ar d g ui d eli n e s.  
 
2.  H e m at o p oi eti c c ell i nf u si o n  
 
Fr e s h m arr o w will b e pri oriti z e d a s t h e d o n or st e m c ell pr o d u ct of c h oi c e.  I n c a s e s w h er e a d e q u at e st e m 
c ell s  c a n n ot  b e  c oll e ct e d  fr o m  m arr o w,  fr e s h  d o n or  P B S C  will  b e  s u b stit ut e d.    Cr y o pr e s er v e d  P B S C  m a y 
al s o b e u s e d.  T h u s t h e pr ef er e n c e will b e fr e s h d o n or m arr o w > fr e s h d o n or P B S C > cr y o pr e s er v e d d o n or 
P B S C.  
 
a.  B o n e M arr o w  
  
 
D o n or m arr o w will b e h ar v e st e d wit h a t ar g et yi el d of 4 x 1 0 8  n u cl e at e d c ell s/ k g r e ci pi e nt b o d y w ei g ht. T hi s 
v ol u m e  m u st  n ot  e x c e e d  2 0  m L s/ k g  d o n or  w ei g ht.  T h e  mi ni m u m  a c c e pt a bl e  yi el d  s h o ul d  b e  1  x  1 0 8  
n u cl e at e d  c ell s/ k g  r e ci pi e nt  I B W. M arr o w  c oll e cti o n  fi n al  v ol u m e  g o al  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  mi d -
c oll e cti o n t ot al n u cl e at e d c ell c o u nt.  T h e c o m p o siti o n of all o gr aft s will b e d et er mi n e d b y fl o w c yt o m etr y.  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
P r o d u ct s fr o m d o n or s wit h m aj or or mi n or r e d bl o o d c ell (R B C ) i n c o m p ati biliti e s will b e pr o c e s s e d f or R B C 
a n d pl a s m a r e d u cti o n a c c or di n g t o st a n d ar d pr o gr a m p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  
 
 
b.  P eri p h er al Bl o o d St e m C ell s  
 
I n c a s e s w h er e it h a s b e e n d e e m e d t h at d o n or m arr o w h ar v e st c a n n ot b e a c c o m pli s h e d, G-C S F -m o bili z e d 
P B S C will b e c oll e ct e d fr o m t h e d o n or.  T h e d o n or will r e c ei v e 5 - 7 d a y s of fil gr a sti n ( G -C S F) s u b c ut a n e o u sl y 
fr o m d a y s -6 or - 5 t hr o u g h d a y -1. D o si n g of G -C S F will b e p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr o c e d ur e s f or n or m al 
v ol u nt e er  d o n or s  a n d m a y b e n e e d e d f or u p t o 7 d a y s .  T h e t ar g et c ell d o s e will b e 5. 0 x 1 0 6  C D 3 4/ k g of 
r e ci pi e nt w ei g ht.  If t hi s t ar g et c a n n ot b e m et, a 6t h d o s e of G -C S F will b e gi v e n o n d a y 0 a n d a s e c o n d 
l e u k a p h er e si s pr o c e d ur e will b e c o n d u ct e d.  C ell s will b e c o m bi n e d t o gi v e t h e t ar g et d o s e a n d i nf u s e d fr e s h 
o n d a y 0.  A n y l eft o v er c ell s will b e cr y o pr e s er v e d f or l at er cli ni c al u s e, s u c h a s d o n or l y m p h o c yt e i nf u si o n.  
I n c ert ai n c a s e s, o nl y cr y o pr e s er v e d P B S C m a y b e a v ail a bl e f or u s e.  T h e t ar g et d o s e will b e 5. 0 x 1 06  
C D 3 4/r e ci pi e nt w ei g ht b a s e d o n p o st -t h a w c al c ul ati o n s a n d i nf u s e d o n d a y 0.  
 
3.  P o st -tr a n s pl a nt ati o n I m m u n o s u p pr e s si o n 
 
I m m u n o s u p pr e s sio n  t o  p er mit  e n gr aft m e nt  a n d  pr o vi d e  G V H D  pr o p h yl a xi s  will  b e  p erf or m e d  wit h 
C y cl o p h o s p h a mi d e ( C Y), M y c o p h e n ol at e M of etil ( M M F) a n d T a cr oli m u s.  
 
a.  C y cl o p h o s p h a mi d e  
O n D a y s + 3  a n d  + 4 , C Y will b e gi v e n a s a si n gl e d o s e of 5 0 m g/ k g I V   
 
C y cl o p h o s p h a mi d e i s d o s e d a c c or di n g t o t h e A dj u st e d B o d y W ei g ht if t h e p ati e nt’ s A ct u al B o d y W ei g ht 
i s gr e at er t h a n 1 2 5 % of t h e I d e al B o d y W ei g ht (I B W).  
 
Fir st d o s e of p o st- tr a n s pl a nt C Y will b e gi v e n wit hi n  4 8 -7 2 h o ur s of  H C T  i nf u si o n a s a 1 h o ur i nf u si o n 
wit h M E S N A pr o p h yl a xi s  a n d I V h y dr ati o n. R ef er t o st a n d ar d pr a cti c e g ui d eli n e s. Uri n e o ut p ut a n d si g n s 
of  h e m at uri a  will  b e  m o nit or e d  cl o s el y.    T o  m a xi mi z e  t h e  eff e cti v e n e s s  of  p o st -tr a n s pl a nt  C Y, it  i s 
criti c al t h at  i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s  ar e  t o  b e  a v oi d e d F R O M  T H E  M O R NI N G  O F  S T E M  C E L L 
I N F U SI O N u ntil  2 4  h o ur s  A F T E R  t h e  c o m pl eti o n  of t h e  p o st-tr a n s pl a nt  C Y u nl e s s  t h er e  i s  m e di c al 
n e c e s sit y. T hi s i n cl u d e s c orti c o st er oi d s a s a nti - e m eti c s. 
 
b . T a cr oli m u s 
i. 
St arti n g o n D a y  + 5  ( 2 4-3 6 h o ur s aft er l a st d o s e of C Y),  t a cr oli m u s will b e gi v e n at a d o s e of 0. 0 3 
m g/ k g/ d a y  (f or  p ati e nt s  < 3 0  k g)  c o nti n u o u s  i nf u si o n  o v er  2 2 -2 4  h o ur s  or  1  m g/ d a y  (f or  p ati e nt s 
> 3 0 k g) I V o n c e a d a y o v er 1 -2 hr .  
 
T a cr oli m u s  i s  d o s e d  b a s e d  o n  A dj u st e d  B o d y  W ei g ht.  T a cr oli m u s  s h o ul d  b e  c h a n g e d  t o  a n  or al 
d o si n g  s c h e d ul e  o n c e  or al  m e di c ati o n s  ar e  t ol er at e d  a n d  o n c e  a  t h er a p e uti c  l e v el  ( 5 -1 5  n g/ ml)  i s 
a c hi e v e d. Or al t a cr oli m u s i s d o s e d t wi c e d ail y.  S er u m l e v el s of t a cr oli m u s s h o ul d b e m e a s ur e d o n 
d a y + 8 a n d t h e n a mi ni m u m of t wi c e w e e kl y t h er e aft er a n d t h e d o s e a dj u st e d a c c or di n gl y t o m ai nt ai n 
a l e v el of 5 -1 5 n g/ ml.  
 
T a cr oli m u s will b e s wit c h e d t o sir oli m u s at d a y + 2 8  ( wi n d o w u ntil d a y + 3 5) a s l o n g a s t h e p ati e nt c a n 
t ol er at e  or al  m e di c ati o n s.    D uri n g  t hi s  p eri o d  of  tr a n siti o n,  t h er e  will  b e  a  s h ort  o v erl a p  b et w e e n 
c o n c o mit a nt  t a cr oli m u s  a n d  sir oli m u s  d o si n g.    T hi s  s h ort  o v erl a p  wit h  c o n c urr e nt  a d mi ni str ati o n  of 
b ot h dr u g s h a s b e e n s h o w n t o b e w ell -t ol er at e d wit h mi ni m al eff e ct o n dr u g p h ar m a c o ki n eti c s8 3; 8 4 .   
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
ii. G ui d eli n e s f or T a cr oli m u s D o s e A dj u st m e nt a n d M o nit ori n g  
a)  If  t h er e  i s  n a u s e a  a n d  v o miti n g  w hi c h  pr e v e nt s  or al  i nt a k e  at  a n y  ti m e  d uri n g  t a cr oli m u s 
tr e at m e nt,  t h e  dr u g  s h o ul d  b e  gi v e n  i ntr a v e n o u sl y  at  t h e  a p pr o pri at e  d o s e  t h at  w a s  u s e d  t o 
o bt ai n a t h er a p e uti c l e v el. (I V: P O r ati o = 1: 4).  
b)  It i s r e c o m m e n d e d t h at w h ol e bl o o d tr o u g h l e v el s of t a cr oli m u s (i. e., j u st pri or t o t h e n e xt d o s e) 
s h o ul d b e  o bt ai n e d o n D a y  + 8  a n d  t h e n a  mi ni m u m  of t wi c e  w e e kl y u ntil  t h e  t a p er i s i niti at e d, 
u nl e s s hi g h l e v el s ( > 2 0 n g/ ml) ar e d et e ct e d or t o xi cit y i s s u s p e ct e d, i n w hi c h c a s e m or e fr e q u e nt 
m o nit ori n g will b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d. T h e d o s e s h o ul d b e a dj u st e d a c c or di n gl y t o 
m ai nt ai n a l e v el of 5- 1 5 n g/ m L . 
c)  D o s e  r e d u cti o n s s h o ul d o nl y b e m a d e if t a cr oli m u s t o xi cit y i s pr e s e nt or l e v el s e x c e e d 20 n g/ ml i n 
t h e a b s e n c e of t o xi cit y. D o s e r e d u cti o n s of t a cr oli m u s f or hi g h l e v el s wit h o ut t o xi cit y s h o ul d b e 
c o n s er v ati v e, e. g. 2 5 %, t o a v oi d i n a d e q u at e i m m u n o s u p pr e s si o n. If cr e ati ni n e i s gr e at er or e q u al 
t o 2 ti m e s t h e b a s eli n e l e v el t h e n t h e t a cr oli m u s d o s e will b e r e d u c e d b y 2 5 %.  
d)  Bl o o d pr e s s ur e, r e n al f u n cti o n t e st s ( cr e ati ni n e, B U N), el e ctr ol yt e s a n d m a g n e si u m n e e d t o b e 
f oll o w e d  at  l e a st  t w o  t o  t hr e e  ti m e s  p er  w e e k  w hil e  r e c ei vi n g  t a cr oli m u s  t o  f ull  d o s e  a n d  t h e n 
t wi c e w e e kl y or p er att e n di n g u ntil t a cr oli m u s i s di s c o nti n u e d 
e)  T a cr oli m u s l e v el s s h o ul d b e p erf or m e d m or e fr e q u e ntl y w h e n 1) dr u g i s c o n v ert e d fr o m or al t o I V 
or  I V  t o  or al,  2)  d o s e  a dj u st m e nt s  ar e m a d e  d u e  t o  l e v el s  o ut si d e  t h e  t h er a p e uti c  r a n g e,  or  3) 
v ori c o n a z ol e  ( s e e  t a bl e  b el o w)  i s  i niti at e d  or  wit h dr a w n  4) if  t o xi cit y  i s  s u s p e ct e d.  St e a d y  st at e 
l e v el s will n ot b e a c hi e v e d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er a n y c h a n g e i n d o si n g, i. e. l e v el s d et er mi n e d 
e arli er m a y n ot r efl e ct a n a c c ur at e st e a d y st at e c o n c e ntr ati o n.  
f)  P ati e nt s  r e q uiri n g  h e m o di al y si s  s h o ul d  h a v e  t a cr oli m u s  l e v el s  m ai nt ai n e d  i n  t h e  t h er a p e uti c 
r a n g e ( 5 t o 1 5 n g/ ml). 
g)  Gr a p efr uit  a n d  gr a p efr uit  j ui c e  aff e ct  m et a b oli s m  of  t a cr oli m u s  a n d  s h o ul d  b e  a v oi d e d.  Or al 
t a cr oli m u s  s h o ul d  b e  t a k e n  c o n si st e ntl y  wit h  or  wit h o ut  f o o d. R ef er  t o T a bl e  4  f or  ot h er 
i nt er a cti o n s. 
 
T a b l e 4:  M e di c ati o n s t h at Aff e ct T a cr oli m u s a n d Sir oli m u s L e v el s  
D e cr e a s e T a cr oli m u s L e v el s  
I n cr e a s e T a cr oli m u s L e v el s 
Dil a nti n  
St er oi d s  
P h e n o b ar bit al  
Fl u c o n a z ol e  
C ar b a m a z e pi n e  
K et o c o n a z ol e  
Rif a m pi n  
Itr a c o n a z ol e 
C a s p of u n gi n  
V ori c o n a z ol e*  
 
Ci m eti di n e  
 
M a cr oli d e a nti bi oti c s  
 
C al ci u m c h a n n el bl o c k er s  
 
D a n a z ol  
 
M et o cl o pr a mi d e  
* W h e n i niti ati n g t h er a p y wit h v ori c o n a z ol e i n p ati e nt s alr e a d y r e c ei vi n g t a cr oli m u s, 
it i s r e c o m m e n d e d t h at t h e t a cr oli m u s d o s e b e r e d u c e d t o o n e-t hir d of t h e ori gi n al 
d o s e, ( a 6 7 % r e d u cti o n) a n d f oll o w e d wit h fr e q u e nt m o nit ori n g of t h e t a cr oli m u s 
bl o o d l e v el s. I n cr e a s e d t a cr oli m u s l e v el s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h n e p hr ot o xi cit y. 
W h e n v ori c o n a z ol e i s di s c o nti n u e d, t a cr oli m u s l e v el s s h o ul d b e c ar ef ull y m o nit or e d 
a n d t h e d o s e i n cr e a s e d a s n e c e s s ar y.  
 
c .  M y c o p h e n ol at e M of etil  
i. 
St arti n g o n D a y + 9 , M M F will b e gi v e n or all y at a d o s e of 1 5 m g/ k g b a s e d o n a dj u st e d b o d y w ei g ht 
e v er y 8 h o ur s . M M F will al w a y s b e gi n  o n d a y + 9, r e g ar dl e s s if N K c ell i nf u si o n i s d el a y e d u ntil  
d a y + 8 or + 9.   
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
M M F  will  b e t a p er e d  aft er  d a y  + 4 0 ( a d a pt e d  d o s e-r e d u cti o n  t o  b e di s c o nti n u e d  b y  d a y  + 8 4 )  if 
t h er e i s n o e vi d e n c e of G V H D. M or e r a pi d t a p er c o ul d b e c o n si d er e d b a s e d o n di s e a s e st at u s o nl y 
aft er di s c u s si n g wit h t h e PI . 
 
ii. G ui d eli n e s f or M M F D o s e A dj u st m e nt a n d M o nit ori n g   
a)  I niti ati n g M M F t h er a p y: Or al a d mi ni str ati o n of M M F will b e at 1 5 m g/ k g or all y e v er y 8 h o ur s ( 4 5 
m g/ k g/ d a y) st arti n g o n D a y + 9 . If t h er e i s n a u s e a a n d v o miti n g at a n y ti m e pr e v e nti n g t h e or al 
a d mi ni str ati o n of M M F, M M F s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y at t h e a p pr o pri at e d o s e.  
b)  M ai nt ai ni n g  M M F:  M ar k e dl y  l o w  ( < 4 0 %)  d o n or  T -c ell c hi m eri s m  aft er  H C T  m a y  i n di c at e 
i m p e n di n g gr aft r ej e cti o n. M M F s h o ul d b e c o nti n u e d at f ull d o s e or, if t h e M M F t a p er h a s b e e n 
i niti at e d, r ei n stit uti o n of f ull d o s e M M F s h o ul d o c c ur. If M M F h a s b e e n di s c o nti n u e d, M M F s h o ul d 
b e r ei niti at e d at f ull d o s e.  
  
 
iii.  G ui d eli n e s f or M M F D o s e A dj u st m e nt B a s e d o n T o xi cit y  
a)  If  i n  t h e  cli ni c al  j u d g m e nt  of  t h e  att e n di n g  p h y si ci a n  t h e  o b s er v e d  t o xi cit y  i s  r el at e d  t o  M M F 
a d mi ni str ati o n, a d o s e a dj u st m e nt m a y o c c ur. T h e di s c o nti n u ati o n of M M F at a n y p oi nt s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h t h e St u d y PI a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p er m a n e nt m e di c al r e c or d a n d all 
C a s e R e p ort F or m s ( C R F)  
b)  G a str oi nt e sti n al  T o xi cit y . S e v er e  g a str oi nt e sti n al  t o xi citi e s  s u c h  a s  g a str oi nt e sti n al  h e m orr h a g e 
h a v e  b e e n  v er y  r ar e  aft er  n o n m y el o a bl ati v e  H C T.  I n  t h e  e v e nt  of  g a str oi nt e sti n al  t o xi cit y  t h at 
r e q uir e s m e di c al i nt er v e nti o n i n cl u di n g m e di c ati o n f or c o ntr ol of p er si st e nt v o miti n g or di arr h e a 
t h at i s c o n si d er e d t o b e d u e t o M M F aft er d a y 2 8, a 2 0 % d o s e r e d u cti o n will b e m a d e or t h e dr u g 
m a y  b e  gi v e n  I V.  If  s e v er e  r efr a ct or y  di arr h e a  or  o v ert  g a str oi nt e sti n al  bl e e di n g  o c c ur s,  M M F 
m a y  b e  t e m p or aril y  st o p p e d.  T h e  M M F  s h o ul d  b e  r e st art e d  at  2 0 %  r e d u c e d  d o s e  w h e n  t h e 
u n d erl yi n g t o xi cit y s u b si d e s.  
c)  N e utr o p e ni a . B a s e d  o n  pr e vi o u s  e x p eri e n c e  i n  p at i e nt s  aft er  n o n m y el o a bl ati v e  H C T,  d o s e 
a dj u st m e nt s  ar e  li k el y  t o  o c c ur  b e c a u s e  of  h e m at o p oi eti c  a d v er s e  eff e ct s,  i n  p arti c ul ar 
n e utr o p e ni a.  A  t h or o u g h  e v al u ati o n  of  n e utr o p e ni a  s h o ul d  o c c ur  i n cl u di n g  p eri p h er al  bl o o d 
c hi m eri s m st u di e s, m arr o w a s pir ati o n a n d r e vi e w of m arr o w s u p pr e s si v e m e di c ati o n s. If all ot h er 
p ot e nti al c a u s e s of m arr o w t o xi cit y ar e r ul e d o ut, d o s e a dj u st m e nt s will o nl y b e m a d e f or s e v er e, 
pr ol o n g e d  n e utr o p e ni a  ( A N C  < 5 0 0/ ul  f or  5  d a y s  or  m or e)  t h at  p er si st s  aft er  d a y  + 2 1  p o st -
tr a n s pl a nt. D o s e r e d u cti o n s s h o ul d b e c o n s er v ati v e ( 2 0 %). Aft er d a y + 2 1, t h e u s e of G-C S F will 
b e  p er mitt e d  f or  s e v er e  n e utr o p e ni a.  F or  s e v er e  h e m at ol o gi c al  t o xi cit y  r el at e d  t o  M M F 
( n e utr o p e ni a > 5 d a y s r efr a ct or y t o G-C S F), M M F m a y b e t e m p or aril y st o p p e d. T h e M M F s h o u l d 
b e r e st art e d at 2 0 % r e d u c e d d o s e w h e n t h e u n d erl yi n g t o xi cit y s u b si d e s. T h e di s c o nti n u ati o n of 
M M F  at  a n y  p oi nt  s h o ul d  b e  di s c u s s e d  wit h  t h e  St u d y  PI  a n d  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d  i n  t h e 
p er m a n e nt m e di c al r e c or d a n d all C R F s.  
 
d.  Sir oli m u s  
 
i.  St arti n g o n D a y + 2 8  ( wi n d o w: d a y + 2 8 t o + 3 5), Sir oli m u s will b e st art e d at a d o s e b a s e d o n B S A  ( s e e 
b el o w).  T h e d o s e s h o ul d b e a dj u st e d a c c or di n gl y t o m ai nt ai n a l e v el of 5- 1 5 n g/ ml . If p ati e nt s c a n n ot 
t ol er at e or al m e di c ati o n s f or a n y r e a s o n, t h e tr a n siti o n of t a cr oli m u s t o sir oli m u s will b e d el a y e d u ntil or al 
m e di c ati o n s c a n b e t a k e n.  
 
P ati e nt s wit h B S A > 1. 5 m 2 : Sir oli m u s will b e st art e d o n d a y  at 2. 0 m g e v er y d a y or all y .  
  
P ati e nt s wit h B S A < 1. 5 m 2 : F or c hil dr e n a n d p ati e nt s wit h  B S A of < 1. 5 m 2 , t h e d o s e will b e b a s e d o n 
B S A a s f oll o w s: st art e d at 1 m g/ m
2 / d a y t o b e r o u n d e d at t h e n e ar e st 0. 1 m g. 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
I n t h e a b s e n c e of G V H D, Sir oli m u s s h o ul d b e t a p er e d b e gi n ni n g at  d a y + 8 4  a n d di s c o nti n u e d o n d a y 
+ 1 8 0 .  I n  t h e pr e s e n c e  of  G V H D  or  if  t h e  p ati e nt  i s  r e c ei vi n g  gl u c o c orti c oi d  t h er a p y,  c o nti n u ati o n  of 
sir oli m u s will b e at t h e di s cr eti o n of  t h e att e n di n g p h y si ci a n. 
 
W h e n  fir st  b e gi n ni n g  sir oli m u s,  t h er e  will  b e  a  s h ort  o v erl a p  b et w e e n  c o n c o mit a nt  t a cr oli m u s  a n d 
sir oli m u s d o si n g.  T hi s s h ort o v erl a p  wit h c o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of b ot h dr u g s h a s b e e n s h o w n t o b e 
w ell -t ol er at e d wit h mi ni m al eff e ct o n dr u g p h ar m a c o ki n eti c s8 3; 8 4 .   
 
 
ii.   G ui d eli n e s f or Sir oli m u s  D o s e A dj u st m e nt a n d M o nit ori n g 8 5   
a)   T o  mi ni mi z e  v ari a bilit y  of  e x p o s ur e  t o  sir oli m u s,  t h e  dr u g  s h o ul d  b e  t a k e n  c o n si st e ntl y  wit h  or 
wit h o ut f o o d. Gr a p efr uit  jui c e r e d u c e s C Y P 3 A 4 -m e di at e d m et a b oli s m o f sir oli m u s a n d s h o ul d n ot 
a v oi d e d .  S e e T a bl e 4 f or a d diti o n al m e di c ati o n s t h at aff e ct sir oli m u s m et a b oli s m. 
b)   It i s r e c o m m e n d e d t h at w h ol e bl o o d tr o u g h l e v el s of sir oli m u s  (i. e., j u st pri or t o t h e n e xt d o s e) 
s h o ul d b e o bt ai n e d 1 -2 d a y s aft er st arti n g dr u g t h e n a mi ni m u m of t wi c e w e e kl y u ntil t h e t a p er i s 
i niti at e d, u nl e s s hi g h l e v el s ( > 2 0 n g/ ml) ar e d et e ct e d or t o xi cit y i s s u s p e ct e d, i n w hi c h c a s e m or e 
fr e q u e nt  m o nit ori n g  will  b e  p erf or m e d  a s  cli ni c all y  i n di c at e d.  T h e  d o s e  s h o ul d  b e  a dj u st e d 
a c c or di n gl y t o m ai nt ai n a l e v el of 5- 1 5 n g/ ml . 
c) D o s e a dj u st m e nt s ar e b a s e d o n cli ni c al t o xi cit y, bl o o d l e v el s, a n d G V H D. F or l e v el s < 5  n g/ m L, 
t h e d o s e i s i n cr e a s e d b y i n cr e m e nt s of  2 5 % u ntil t h e t ar g et r a n g e i s a c hi e v e d. C o n v er s el y, f or 
l e v el s  > 1 5  n g/ m L,  t h e  d o s e  i s  d e cr e a s e d  b y  2 5 %  u ntil  t ar g et  r a n g e  i s  a c hi e v e d.  All  d o s e 
a dj u st m e nt s  will  b e  r o u n d e d  t o  t h e  n e ar e st  w h ol e  n u m b er .   L e v el s  s h o ul d  al s o  b e  dr a w n  aft er 
c h a n gi n g  t h e  d o s e  of sir oli m u s  or  a d di n g  a n y  of  t h e  m e di c ati o n s  k n o w n  t o  i nt erf er e  wit h  t h e  
sir oli m u s m et a b oli s m  (T a bl e 4 ). 
d )  Bl o o d pr e s s ur e, r e n al f u n cti o n t e st s ( cr e ati ni n e, B U N), el e ctr ol yt e s a n d m a g n e si u m n e e d t o b e 
f oll o w e d at l e a st t w o t o t hr e e ti m e s p er w e e k w hil e r e cei vi n g sir oli m u s  t o f ull d o s e a n d t h e n t wi c e 
w e e kl y or p er att e n di n g u ntil sir oli m u s  i s di s c o nti n u e d 
  
e)  P ati e nt s  w h o  ar e  e x p eri e n ci n g  eit h er  s u s p e ct e d  or  d o c u m e nt e d  f u n g al  i nf e cti o n,  alt er n ati v e 
t h er a p y  s h o ul d  b e  a d mi ni st er e d w h e n e v er  p o s si bl e.  If  v ori c o n a z ol e,  p o s a c o n a z ol e,  or 
fl u c o n a z ol e ar e d e e m e d n e c e s s ar y, sir oli m u s d o si n g r e d u cti o n s m u st b e  f oll o w e d8 6; 8 7 . 
 
e)  S e v er e n e utr o p e ni a or t hr o m b o c yt o p e ni a: A t h or o u g h e v al u ati o n c a u s e of m arr o w  
  
   
s u p pr e s si o n  s h o ul d o c c ur  i n cl u di n g  p eri p h er al bl o o d  c hi m eri s m  st u di e s, m arr o w  a s pir ati o n  a n d 
r e vi e w of m arr o w s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ( e. g. b a ctri m). If all ot h er p ot e nti al c a u s e s of m arr o w 
t o xi cit y ar e r ul e d o ut, d o s e a dj u st m e nt s will o nl y b e m a d e f or 
  
   
gr a d e  I V  n e utr o p e ni a  a n d  t hr o m b o c yt o p e ni a  t h at  p er si st s  a n d  i n  t h e  c a s e  of  n e utr o p e ni a  i s  
r efr a ct or y t o G-C S F t h er a p y. D o s e r e d u cti o n s of sir oli m u s of a p pr o xi m at el y  5 0 % s h o ul d o c c ur. 
F or  s e v er e  p er si st e nt  t o xi cit y  d e s pit e  sir o li m u s d o s e  r e d u cti o n,  sir oli m u s  s h o ul d  b e  h el d  u ntil 
bl o o d c o u nt s r e c o v er t o A N C  > 1 0 0 0/ ul a n d pl at el et s > 7 5, 0 0 0/ ul. At t h at p oi nt, sir oli m u s m a y b e 
r ei ntro d u c e d  at  a  1  m g  P O  Q D  a n d  d o s e i n cr e a s e d t o  g o al a s  l o n g  a s  s e v er e  h e m at o p oi eti c 
t o xi cit y d o e s n ot o c c ur 
 
4.  Gr o wt h F a ct or S u p p ort  
P ati e nt s will r e c ei v e G -C S F at 5 µ g/ k g/ d a y I V or S C st arti n g at d a y + 5 a n d c o nti n ui n g u ntil t h e A N C > 5 0 0/ u L 
f or 3 c o n s e c uti v e d a y s. R ef er t o S e cti o n IX. B. 3. c.iii  f or i nf or m ati o n r e g ar di n g pr ol o n g e d n e utr o p e ni a w hil e 
o n M M F . 
 
5.  D o n or N K C ell C oll e cti o n, Pr o c e s si n g, a n d I nf u si o n 
 
a.  C oll e cti o n of D o n or M o n o n u cl e ar C ell s a n d E nri c h m e nt/ P urifi c ati o n of D o n or N K C ell s  
 
All  eff ort s  will  b e  m a d e  t o  c oll e ct p eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ell s  ( P B M C s) fr o m  t h e  d o n or u si n g 
a p h er e si s o n D a y + 6. If it i s n ot f e a si bl e  t o c oll e ct c ell s o n D a y + 6, P B M C s c a n b e c oll e ct e d b et w e e n D a y s 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
+ 6 t o + 8 t o b e i nf u s e d b et w e e n D a y s + 7 a n d + 9 (t h e str o n g pr ef er e n c e i s t h at t h e y b e c oll e ct e d o n D a y + 6  
a n d  i nf u s e d  o n  D a y  + 7 ). O n c e c oll e ct e d,  t h e  a p h er e si s  pr o d u ct  will  b e  tr a n s p ort e d  t o t h e l o c al C ell 
Pr o c e s si n g L a b  o n t h e d a y of c oll e cti o n.  
 
O n c e  t h e  a p h er e si s  pr o d u ct  h a s  arri v e d, P B M C s will  u n d er g o  pr o c e s si n g  t h at  c o n si st s  of  C D 3  d e pl eti o n 
f oll o w e d b y C D 5 6 s el e cti o n u si n g t h e Milt e n yi Cli ni M A C S s y st e m u si n g G T P st a n d ar d pr o c e d ur e s. D et ail s 
r e g ar di n g t h e e nri c h m e nt a n d p urifi c ati o n pr o c e s si n g c a n b e f o u n d i n t h e C M C d o c u m e nt r el at e d t o t h e I N D 
f or t hi s pr ot o c ol.   
 
Bri efl y, t h e F D A h a s a p pr o v e d t w o r o ut e s of pr o c e s si n g o n c e P B M C arri v e t o t h e l a b:  
1)  O v er ni g ht  P B M C  st or a g e  at  1 -6  C,  t h e n s e q u e nti al C D 3  d e pl eti o n  a n d  C D 5 6 s el e cti o n  t h e 
f oll o wi n g d a y ( 1 d a y pr o c e s si n g); O R 
2)  B e gi n C D 3 d e pl eti o n o n arri v al t o t h e C ell Pr o c e s si n g L a b, f oll o w e d b y o v er ni g ht st or a g e of t h e 
C D 3 d e pl et e d pr o d u ct .  C D 5 6 s el e cti o n o c c ur s t h e n e xt  d a y  ( 2 d a y pr o c e s si n g). 
 
Pl e a s e r ef er t o t h e C M C d o c u m e nt of t h e I N D ( B B # 1 3 7 9 4) f or f urt h er d et ail s a n d e x pl a n ati o n s r e g ar di n g 
o pti o n s f or 1 or 2 d a y pr o c e s si n g.   B ot h o pti o n s ar e c o n si d er e d e q ui v al e nt b a s e d o n v ali d ati o n r e s ult s.   T h e 
pr ef er e n c e w o ul d b e f or 1 d a y pr o c e s si n g.  
 
T h e N K c ell pr o d u ct will b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e u ntil r e a d y f or i nf u si o n.  
 
If p ati e nt s ar e r e c ei vi n g gr e at er  t h a n or e q u al t o 0. 2 5 m g / k g/ d a y e q ui v al e nt pr e d ni s o n e d o s e wit hi n 1  
d a y of t h e N K c ell i nf u si o n, d o n or N K c ell s will n ot b e i nf u s e d o n d a y + 7 .  
 
If alr e a d y c oll e ct e d a n d pr o c e s s e d : 
•  
D o n or  N K  c ell s m a y   be i nf u s e d  wit hi n  3  d a y s  aft er s el e cti o n  (fr o m  d a y  + 7 t o  + 9)  a s  l o n g  a s  t h e 
p ati e nt i s o n < 0. 2 5  m g/ k g / d a y e q ui v al e nt pr e d ni s o n e.  
•  
N K  c ell s  c oll e ct e d  a n d  p urifi e d  i n  e x c e s s  of  t h o s e  r e q uir e d  t o  m e et  t h e  i nf u si o n  d o s e  will  b e 
m ai nt ai n e d f or q u alit y c o ntr ol p ur p o s e s a c c or di n g  t o t h e p arti ci p ati n g l a b p oli ci e s/pr o c e d ur e s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D at a  fr o m 
o ur 
i nt er n al 
v ali d ati o n 
st u di e s at  M C W d e m o n str at e s  t h e  a bilit y  of  N K  c ell s  t o  b e  vi a bl e  a n d  st a bl e  u p  t o  3  d a y s  fr o m 
c oll e cti o n/ pr o c e s si n g  if l eft  at  r o o m  t e m p er at ur e  ( Fi g 1 1 ).    I n  t h e  c a s e  t h at  a  p ati e nt  d o e s  n ot  r e c ei v e  N K 
c ell s  f or  a n y  r e a s o n,  t h e  p ati e nt  will  r e m ai n  o n  st u d y  a n d  o ut c o m e s  will  b e  c oll e ct e d  b ut  m a y  n ot  c o u nt 
t o w ar d a c cr u al g o al s b a s e d o n t h e s p e cifi c cli ni c al s c e n ari o a n d p er t h e D S M B’ s r e c o m m e n d ati o n s.  
 
 
Fi g 1 1 .  Vi a bilit y st u d y e v al u ati n g N K c ells o v er ti m e s h o ws e xc ell e nt st a bilit y o v er 3 d a ys s u g g esti n g t h at N K 
c ells s h o ul d still h a v e a p pr o pri at e acti vit y wit hi n 3 d a ys of m a n uf act uri n g if m ai nt ai n e d at r o o m t e m p er at ur e.   


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
b.  C h ar a ct eri z ati o n  a n d R el e a s e  of N K C ell Pr o d u ct  
  
  
  
 
A n  ali q u ot  of  t h e  e nri c h e d  pr o d u ct  will u n d er g o c ell ul ar p h e n ot y pi n g  p er st a n d ar d o p er ati n g  pr o c e d ur e s  of 
t h e C ell Pr o c e s si n g L a b. T h e n u m b er of C D 3 + a n d C D 5 6 + c ell s fr o m t h e u n m a ni p ul at e d a p h er e si s pr o d u ct 
will b e d et er mi n e d pri or  t o pr o c e s si n g t o d efi n e t h e d e gr e e of N K c ell e nri c h m e nt a n d l o g T c ell d e pl eti o n.  
 
T h e N K pr o d u ct will b e d e e m e d a p pr o pri at e f or r el e a s e if t h e f oll o wi n g t hr e e crit eri a ar e m et:  
 
1) I m m e di at e st erilit y a s s e s s m e nt (i. e., n e g ati v e gr a m st ai n) i s cl e ar of  f or ei g n or g a ni s m s;  
2) C ell vi a bilit y, a s a s c ert ai n e d b y fl o w c yt o m etr y, i s ≥7 0 %; a n d  
3) N u m b er of r e si d u al C D 3 + c ell s i s < 1 0 4 / k g.   
 
It  m a y  b e  n e c e s s ar y  t o  r e d u c e  t h e  v ol u m e  of  t h e  N K  c ell  pr o d u ct  t o  a c hi e v e  t h e  a p pr o pri at e  n u m b er  of 
C D 5 6 +/ C D 3 - c ell s.  A d diti o n all y, t h e v ol u m e m a y n e e d t o b e r e d u c e d t o a c hi e v e a r e si d u al C D 3 c ell n u m b er 
< 1 0 4 / k g.  Ot h er wi s e  t h e  pr o d u ct  will  n ot  u n d er g o  a n y  f urt h er  m a ni p ul ati o n  t o  r e d u c e  t h e  n u m b er  of  C D 3 + 
c ell s. 
 
T h e g o al N K c ell d o s e l e v e l o n t hi s st u d y i s 5 . 0 x 1 0 6  C D 5 6 +/ C D 3 - c ell s p er k g .   
 
A n i nf u s e d N K c ell d o s e a s l o w a s 2. 0 x 1 0 6 / k g or a s hi g h a s 8. 0 x x 1 06 / k g will b e a c c e pt e d  a s 
a c hi e vi n g a s u c c e s sf ul N K c ell d o s e a n d will b e c o u nt e d t o w ar d a c cr u al g o al s.    
 
A n y p ati e nt w h o f ail s t o r e c ei v e a s u c c e s sf ul N K c ell d o s e f or a n y r e a s o n will r e m ai n o n st u d y b ut m a y n ot 
b e  c o u nt e d  t o w ar d  t h e  s af et y  a n d/ or  effi c a c y  e n d p oi nt s  u nl e s s  d e e m e d  a p pr o pri at e  b y  t h e  D at a  S af et y 
M o nit ori n g B o ar d ( D S M B).  
 
T h e  e nri c h e d  N K  c ell  pr o d u ct  will  b e  e x t e n si v el y p h e n ot y p e d  f or  e x pr e s s e d  N K  c ell  r e c e pt or s  a n d  a n y 
u ni nf u s e d N K pr o d u ct will b e cr y o pr e s er v e d a n d st or e d i n t h e C ell Pr o c e s si n g L a b .  N K b y pr o d u ct s will b e 
p h e n ot y p e d  a n d  st or e d  o nl y  a s  r e q uir e d  b y  t h e  C ell  Pr o c e s si n g  L a b  a s  p art  of  t h eir  q u alit y  a s s ur a n c e 
pr o c e s s.    
 
c.   I nf u si o n of D o n or N K C ell s 
 
All eff ort s will b e m a d e t o i nf u s e d o n or N K C ell s  i nt o t h e r e ci pi e nt o n  d a y + 7 a s l o n g a s t hr e e r el e a s e crit eri a 
ar e m et (r ef er t o IX. B . 5. b).  T h e i nf u si o n of t h e s e c ell s will f oll o w e st a bli s h e d st a n d ar d pr o c e d ur e s f or d o n or 
l y m p h o c yt e  i nf u si o n s,  i n cl u di n g  h a vi n g  a n a p h yl a xi s  m e di c ati o n s  i m m e di at el y  a v ail a bl e,  a n d  h a vi n g  cl o s e 
m o nit ori n g d uri n g a n d aft er t h e i nf u si o n  (f or u p t o 2 h o ur s fr o m t h e e n d of t h e i nf u si o n).  N o pr e -m e di c ati o n s 
will  b e  gi v e n  u nl e s s  cli ni c all y  n e c e s s ar y  (f or  e x a m pl e,  pri or  hi st or y  of  s e v er e  r e a cti o n s  or  pr e vi o u s 
a n a p h yl a xi s).    H a vi n g  a  pri or  r e a cti o n  t o  bl o o d  pr o d u ct s  u nt o  it s elf  i s  n ot  a  pr e -r e q ui sit e  t o  r e q uiri n g  pr e-
m e di c ati o n s f or N K c ell i nf u si o n.    
  
 
A d ult p ati e nt s m a y b e gi v e n t h e N K c ell pr o d u ct a s a n o ut p ati e nt b a s e d o n cli ni c al st at u s.  H o w e v er, a d ult 
p ati e nt s  m a y  n e e d  t o  b e  a d mitt e d  t o  t h e  i n p ati e nt  s er vi c e  i n  c a s e s  of  d el a y e d  pr o d u ct  arri v al  or  n e e d  f or 
p o st -i nf u si o n m o nit ori n g b e y o n d t h e h o ur s of t h e o ut p ati e nt cli ni c.  All p e di atri c p ati e nt s will r e c ei v e t h e N K 
c ell pr o d u ct a s i n p ati e nt s.  
 
 
St a n d ar d  g ui d eli n e s  f or  c ell ul ar  pr o d u ct  i nf u si o n  c urr e ntl y  i n  pl a c e  r e q uir e  a  2  h o ur  m o nit ori n g  p eri o d  t o 
o b s er v e a n y p ot e nti al a d v er s e e v e nt s fr o m t h e e n d of i nf u si o n.  P er t h e F D A, a s t hi s i s a P h a s e II st u d y, o nl y 
2 h o ur s p o st -i nf u si o n m o nit ori n g i s r e q uir e d.  A n y i nf u si o n al r e a cti o n s ( gr a d e I V t o xi cit y u si n g t h e A d a pt e d 
C o m m o n T o xi cit y Crit eri a) will b e r e c or d e d a n d r e p ort e d t o t h e F D A  i n a n e x p e dit e d m a n n er. All i nf u si o n al 
o b s er v ati o n s/t o xi citi e s will b e r e c or d e d o n t h e N K  C ell  I nf u si o n W or k s h e et f o u n d i n A p p e n di x A . 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
P ot e nti al r ar e si d e  eff e ct s  of  t h e  N K  c ell  i nf u si o n  i n cl u d e  a n a p h yl a xi s,  n a u s e a, a n d  v o miti n g.   Inf e cti o n, 
di arr h e a,  a n d  m arr o w  s u p pr e s si o n,  i n  p arti c ul ar  pr ol o n g e d  n e utr o p e ni a,  ar e  c o n si d er e d  v er y  r ar e .    O n e 
e xtr e m el y r ar e p ot e nti al si d e eff e ct m a y b e t h e d e v el o p m e nt of h u m a n -a nti -m o u s e a nti b o di e s ( H A M A) fr o m 
t h e Milt e n yi b e a d s.   
 
S t er oi d s  ar e  t o  b e mi ni mi z e d/ a v oi d e d  wit hi n  2  d a y s  A F T E R  r e c ei vi n g  t h e  N K  c ell  i nf u si o n  t o 
m a xi mi z e  it s  eff e cti v e n e s s .  If  p ati e nt s m u st  r e c ei v e  st er oi d s  d u e  t o  m e di c al  n e c e s sit y  d uri n g  t hi s  ti m e 
p eri o d,  t hi s m u st b e d o c u m e nt e d cl e arl y i n cli ni c al n ot e s. P ati e nt s will r e m ai n o n st u d y.   
 
C .  D o n or Tr e at m e nt Pl a n  
 
 
T a bl e 5. D o n or Tr e at m e nt Pl a n  
 
D a y s  
 
W e e k 4 t o 3 
Pr e -
H ar v e st  
W e e k 3 t o 2 
Pr e -H ar v e st  
 
D a y - 1 
D a y 0  
   
D a y + 6  
 
A ut ol o g o u s R B C C oll e cti o n ( 2 U nit s) 1  
● 
● 
 
 
 
Or al ir o n s u p pl e m e nt ati o n x 7 d a y s  (f or 
m arr o w d o n or s  o nl y ) 
● 
 
 
 
 
P B S C C oll e cti o n 2  
   C oll e cti o n o c c urri n g o n t h e 5 t h ( d a y -1) 
or  6 t h ( d a y 0) d a y of G-C S F  
 
 
● 
(●) 
 
M arr o w H ar v e st
2  
 
 
 
● 
 
I nf u si o n of A ut ol o g o u s R B C ( 1-2 U nit s) 1  
 
 
 
● 
 
L e u k a p h er e si s  f or N K c oll e cti o n3  
 
 
 
 
● 
 
1 F or m arr o w d o n or s o nl y:  B a s e d o n w ei g ht di s cr e p a n c y b et w e e n p ati e nt/ d o n or a n d r e q uir e m e nt s of m arr o w 
h ar v e st, a ut ol o g o u s bl o o d u nit c oll e cti o n m a y b e li mit e d t o o nl y o n e c oll e cti o n .  If o nl y 1 U nit i s n e e d e d, t h e 
c oll e cti o n c a n t a k e pl a c e b et w e e n 1 t o 4 w e e k s  pri or t o b o n e m arr o w  h ar v e st.   
2  D o n or s will pr o vi d e eit h er fr e s h m arr o w ( c oll e ct e d o n d a y 0) or fr e s h m o bili z e d  P B S C ( c oll e ct e d o n d a y -1, 
wit h a bilit y t o h a v e a s e c o n d c oll e cti o n o n d a y 0 s h o ul d t h er e b e n e e d ).  M arr o w i s t h e pr ef err e d c ell d o s e 
o v er P B S C.   Cr y o pr e s er v e d d o n or P B S C m a y b e u s e d i n pl a c e  of fr e s h P B S C i n s el e ct c a s e s.   
3 L e u k a p h er e si s f or N K c ell c oll e cti o n m a y t a k e pl a c e b et w e e n d a y s + 6 a n d + 8 t o all o w f or s c h e d uli n g fl e xi bilit y. 
All att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o p erf or m a p h er e si s o n D a y + 6.  
 
1.  
D o n or S cr e e ni n g G ui d eli n e s  
 
P er F D A g ui d eli n e s, 2 1 C F R 1 2 7 1 will b e u s e d f or s cr e e ni n g a n d t e sti n g t h e s uit a bilit y of all d o n or s.  D o n or s 
will  b e u n d er g oi n g  b ot h m arr o w h ar v e st or m o bili z e d  P B S C  c oll e cti o n f or t h e  tr a n s pl a nt a n d  a p h er e si s f or 
m o n o n u cl e ar c ell c oll e cti o n.   D e s pit e b ei n g s cr e e n e d f or i niti al d o n or s el e cti o n, it i s i m p ort a nt t o n ot e 
t h at all d o n or s m u st b e r e-s cr e e n e d a mi ni m u m of 7 2 h o ur s b ef or e, b ut n o m or e t h a n 6 d a y s b ef or e, 
a p h er e si s f or m o n o n u cl e ar c ell c o ll e cti o n.  T hi s i s t o r e m ai n c o m pli a nt wit h F D A r e g ul ati o n s 2 1 C R F 
1 2 7 0  a s  p art  of  g o o d  ti s s u e  pr a cti c e  ( G T P)  g ui d eli n e s  f or  d o n or  eli gi bilit y  f or  c ell ul ar  pr o d u ct 
i nf u si o n s, w hi c h m a n d at e d o n or s cr e e ni n g wit hi n 7 d a y s of c ell ul ar pr o d u ct c oll e cti o n.  
 
2.  
A ut ol o g o u s Bl o o d C oll e cti o n  – T hi s s e cti o n o nl y a p pli c a bl e f or M arr o w D o n or s  
 
Si n c e  d o n or s  will  u n d er g o  C O B E  a p h er e si s  a p pr o xi m at el y  1  w e e k  aft er  m arr o w  h ar v e st,  2  U nit s  of 
a ut ol o g o u s bl o o d m a y  n e e d t o b e c oll e ct e d fr o m all a d ult d o n or s  a s t h e y will b e c o m e  a n e mi c aft er m arr o w 
h ar v e st . F or p e di atri c d o n or s gr e at er t h a n or e q u al t o 1 2 y e ar s of a g e w h o m e et ot h er eli gi bilit y crit eri a, t hi s 
a m o u nt will b e d et er mi n e d b a s e d o n d o n or a n d r e ci pi e nt w ei g ht s. T h e fir st u nit will b e c oll e ct e d 3 - 4 w e e k s 
pri or t o t h e m arr o w h ar v e st, a n d t h e s e c o n d u nit c oll e ct e d 2 - 3 w e e k s pri or t o t h e h ar v e st. T h er e s h o ul d b e at 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
l e a st  o n e  w e e k  b et w e e n  t h e  fir st  a n d  s e c o n d  u nit s.  T h e  s e c o n d  u nit  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  n o  l e s s  t h a n  1 4 
d a y s  ( ±  2  d a y s)  pri or  t o  t h e  m arr o w  h ar v e st.    If  o nl y  o n e  a ut o  c oll e cti o n  i s  n e e d e d,  t hi s m a y  b e  c oll e ct e d  
b et w e e n  1  a n d  4  w e e k s  pri or  t o  h ar v e st.  Aft er  e a c h  r o u n d  of  R B C  c oll e cti o n,  it  i s  r e c o m m e n d e d  t h at  t h e 
d o n or b e pr e s cri b e d a 7 d a y c o ur s e of or al ir o n s u p pl e m e nt ati o n t o h el p r e pl e ni s h R B C st or e s.   
 
 
3.   
M arr o w H ar v e st a n d I nf u si o n of A ut ol o g o u s Bl o o d  – T hi s s e cti o n o nl y a p pli c a bl e f or  
M arr o w D o n or s  
 
It i s a s s u m e d t h at 1 lit er of a s pir at e d m arr o w will tr a n sl at e i nt o t h e e q ui v al e nt of at l e a st o n e u nit of bl o o d 
l o s s. A d diti o n al bl o o d l o s s o c c ur s fr o m bl e e di n g i nt o s oft ti s s u e d uri n g a n d aft er t h e pr o c e d ur e. F or a h ar v e st 
of 2 lit er s, a d o n or will l o s e t h e e q ui v al e nt of at l e a st 2 u nit s of bl o o d wit h t h e pr o d u ct pl u s a n a d diti o n al 1 t o 
2  u nit s  fr o m  bl e e di n g  a n d  o o zi n g  i nt o  t h e  s oft  ti s s u e  ( p er s o n al  c o m m u ni c ati o n,  M.  Li n e n b er g er ,  F H C R C). 
Pl at el et  l o s s  i s  n ot  a  pr o bl e m  aft er  m arr o w  h ar v e st.  T h e  d o n or  m arr o w  h ar v e st  will  o c c ur  o n  D a y  0  p er 
st a n d ar d pr o c e d ur e s.  T h e t ot al n u cl e at e d c ell ( T N C) g o al will b e b a s e d o n t h e r e ci pi e nt’ s b o d y w ei g ht a s 
s p e cifi e d a b o v e. Ot h er t h a n st a n d ar d filtr ati o n, i n t h e a b s e n c e of A B O or ot h er r e d c ell i n c o m p ati bilit y, t h e 
m arr o w  pr o d u ct  will  b e  dir e ctl y  i nf u s e d  i nt o  t h e  r e ci pi e nt  wit h o ut  m a ni p ul ati o n.    If  m aj or  or  mi n or  A B O 
i n c o m p ati bilit y  e xi st s  wit h  si g nifi c a nt  d o n or  or  r e ci pi e nt  a nti b o d y  tit er s,  t h e  pr o d u ct will  b e  m a ni p ul at e d 
a c c or di n g t o  st a n d ar d  pr a cti c e  pr o c e d ur e s.    F oll o wi n g  t h e  m arr o w  h ar v e st,  d o n or s  will  b e  tr a n sf u s e d 
a ut ol o g o u s bl o o d t o  r e pl e ni s h  bl o o d  l o s s  fr o m  t h e  h ar v e st  bl e e di n g  i nt o  ti s s u e s,  a n d  t o  mi ni mi z e  a n e mi a 
pri or t o pl a n n e d a p h er e si s at d a y + 6  p o st -h ar v e st.   
 
 
4.  
M o bili z e d P eri p h er al Bl o o d St e m C ell A p h er e si s f or P B S C c oll e cti o n – T hi s s e cti o n o nl y 
a p pli c a bl e f or P B S C d o n or s  
 
I n c ert ai n cir c u m st a n c e s, d o n or m arr o w c oll e cti o n f or tr a n s pl a nt m a y n ot b e a c hi e v a bl e (f or e x a m pl e, if t h er e 
i s a l ar g e w ei g ht di s cr e p a n c y b et w e e n p ati e nt a n d d o n or, s u c h t h at it i s n ot s af e or f e a si bl e t o p erf or m a 
d o n or m arr o w h ar v e st).  I n s u c h c a s e s, d o n or s will r e c ei v e 5  or 6  d a y s of fil gr a sti m ( G -C S F) s u b c ut a n e o u sl y  
t o m o bili z e st e m c ell s.  P B S C will b e c oll e ct e d vi a l e u k a p h er e si s o n d a y -1.  S h o ul d a s e c o n d d a y’ s 
c oll e cti o n b e r e q uir e d d u e t o l o w c ell d o s e, a 6 t h or 7 t h d o s e of fil gr a sti m will b e gi v e n a n d a  s e c o n d 
c oll e cti o n c a n b e p erf or m e d o n d a y 0.  T h e t ar g et C D 3 4 d o s e will b e 5. 0 x 1 0 6  C D 3 4 c ell s/ k g of r e ci pi e nt 
w ei g ht.  A n y e xtr a c oll e ct e d P B S C  will b e cr y o pr e s er v e d f or  f ut ur e cli ni c al u s e.  D o n or s l e s s t h a n 1 8 y e ar s of 
a g e m u st b e a bl e t o c oll e ct st e m c ell s u si n g p eri p h er al v e n o u s a c c e s s.  A d ult d o n or s ≥ 1 8 y e ar s of a g e m a y 
b e r e q uir e d t o u n d er g o  t e m p or ar y c e ntr al v e n o u s a c c e s s s h o ul d p eri p h er al a c c e s s b e diffi c ult.  T hi s 
p o s si bilit y i s r e vi e w e d d uri n g t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s.   P B S C will b e i nf u s e d fr e s h.  H o w e v er, 
cr y o pr e s er v e d d o n or P B S C will b e a n a c c e pt a bl e alt er n ati v e.  
 
5. 
P eri p h er al Bl o o d M o n o n u cl e ar C ell ( P B M C ) A p h er e si s f or N K c ell c oll e cti o n 
 
A p h er e si s will utili z e eit h er l ar g e -b or e p eri p h er al I V a c c e s s , or i n a d ult p ati e nt s wit h o ut a d e q u at e p eri p h er al 
v ei n s, a c e ntr al v e n o u s c at h et er pl a c e d o n t h e m or ni n g of t h e a p h er e si s pr o c e d ur e.  D o n or s l e s s t h a n 1 8 
y e ar s  ol d  m u st  b e  a bl e  t o  c oll e ct  c ell s  fr o m  a  p eri p h er al  v e n o u s  a c c e s s.    A d ult  d o n or s  w h o  al s o  d o n at e d 
P B S C f or tr a n s pl a nt r at h er t h a n m arr o w will b e i nf or m e d t h at alt h o u g h t h eir P B S C m a y h a v e b e e n c oll e ct e d 
u si n g  p eri p h er al  a c c e s s,  t h er e  i s  a  p o s si bilit y  t h at  t h e y  m a n y  n e e d  t o  u n d er g o  t e m p or ar y  c e ntr al  v e n o u s 
a c c e s s ( if p eri p h er al v ei n s h a v e n ot a d e q u at el y r e c o v er e d d uri n g t h e o n e w e e k i nt er v al b et w e e n P B S C a n d 
P B M C c oll e cti o n). T hi s p o s si bilit y i s r e vi e w e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s.   M o bili z ati o n  (i e, G-C S F)  i s 
n ot u s e d f or P B M C c oll e cti o n  fr o m w hi c h N K c ell s will b e d eri v e d. T h e a p h er e si s i s pr ef err e d t o t a k e pl a c e 
o n d a y + 6 ( c a n o c c ur b et w e e n d a y s + 6 a n d + 8  t o f a cilit at e s c h e d uli n g if n e c e s s ar y). A t ot al of 1 0 t o 1 2 lit er s 
of d o n or bl o o d v ol u m e will b e pr o c e s s e d b y l e u k a p h er e si s u si n g a C o b e S p e ctr a i n str u m e nt a n d f oll o wi n g 
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e s a n d st a n d ar d tr e at m e nt pl a n s of t h e A p h er e si s U nit. T h e a p h er e si s pr o d u ct 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
will  b e  tr a n s p ort e d  t o  t h e  C ell  Pr o c e s si n g  F a cilit y f or eit h er o v er ni g ht  st or a g e  or  t o  b e gi n  pr o c e s si n g  a s 
d e s cri b e d i n d et ail i n t h e I n v e sti g at or Br o c h ur e p er I N D B B 1 3 7 9 4.   
 
X . R E CI PI E N T A N D D O N O R E V A L U A TI O N S  
 
A. H L A -T y pi n g of P ati e nt a n d P ot e nti al D o n or s  
 
1.  E v e n  if  p ati e nt s  h a v e i d e ntifi e d H L A -m at c h e d  r el at e d  or  u nr el at e d  d o n or s,  o nl y  H L A -h a pl oi d e nti c al 
d o n or s  will  b e  c o n si d er e d  f or  t hi s  pr ot o c ol  t o  i n cr e a s e  t h e  o p p ort u nit y  f or  G V T  eff e ct s.    T h u s,  a n 
U nr el at e d D o n or S e ar c h i s n ot r e q uir e d f or t hi s pr ot o c ol.  
2.  A s br o a d a r a n g e of p ot e nti al  H L A -h a pl oi d e nti c al  r el at e d d o n or s a s p o s si bl e s h o ul d b e t y p e d. I n cl u d e d 
ar e p ar e nt s, si bli n g s, eli gi bl e c hil dr e n, a n d c o u si n s.  
3. 
S er ot y pi n g  ( H L A -A,  B,  C)  a n d  D N A  t y pi n g  ( H L A -A,  B,  C,  D R B 1,  D Q B 1)  of  p ati e nt  a n d  d o n or  will  b e 
p erf or m e d.  
4. 
R e ci pi e nt  m u st  h a v e  a  n e g ati v e  c yt o t o xi c  cr o s s-m at c h  t o  d o n or  l y m p h o c yt e s .    Eit h er  le u k o c yt e  a n d/ or 
fl or e s c e n c e a cti v at e d c ell s ort er cr o s s m at c h b et w e e n t h e p ati e nt a n d d o n or or a n  H L A a nti b o d y s cr e e n 
b y l u mi n e x  will b e u s e d.  If p o siti v e, t h e n s p e cifi c s cr e e n a g ai n st d o n or H L A a nti g e n s m u st b e n e g ati v e.   
O t h er wi s e a n alt er n ati v e H L A-h a pl oi d e nti c al d o n or m u st b e i d e ntifi e d.  
5. 
KI R g e n ot y p e will n ot b e u s e d  i n d et er mi ni n g d o n or s el e cti o n b ut d at a will b e c oll e ct e d pr o s p e cti v el y f or 
t hi s tri al. 
6.   Of m ulti pl e p ot e nti al H L A -h a pl oi d e nti c al d o n or s w h o c o ul d b e u s e d, i n stit uti o n al st a n d ar d c ar e g ui d eli n e s 
will  b e  u s e d  i n  d o n or  s el e cti o n.    T hi s  c o ul d  i n cl u d e,  b u t  i s  n ot  li mit e d  t o,  C M V  st at u s,  A B O  t y p e,  a n d 
d o n or a g e a n d h e alt h c o n diti o n.  
 
B. R e ci pi e nt E v al u ati o n s  
 
1.  Pr e -tr a n s pl a nt E v al u ati o n s  
  
 
St a n d ar d of C ar e : 
a)  S e e  I n stit uti o n al  St a n d ar d  Pr a cti c e  G ui d eli n e s  f or  St a n d ar d  Pr e -Tr a n s pl a nt  E v al u ati o n G ui d eli n e s.   
T hi s i n cl u d e s  i nf e cti o u s di s e a s e t e sti n g/i m a gi n g a n d t e sti n g f or b a s eli n e or g a n f u n cti o n t o d et er mi n e 
pr e -e xi sti n g  c o -m or bi diti e s .   H C T -C o m or bi dit y  I n d e x  ( H C T -CI)  will  b e  u s e d  t o  s c or e  pr e -tr a n s pl a nt 
c o- m or bi dit y ri s k s
8 8 .  R ef er t o A p p e n di x  B f or s c ori n g g ui d a n c e. 
b )  S e e  T a bl e 6 f or di s e a s e-s p e c ifi c pr e -tr a n s pl a nt e v al u ati o n s, w hi c h m u st o c c ur wit hi n 3 w e e k s pri or t o 
r e gi str ati o n t o c o u nt t o w ar d pr ot o c ol eli gi bilit y.  R ef er t o A p p e n di x C  & D  f or S oli d T u m or  Di s e a s e 
E v al u ati o n G ui d eli n e s a n d d efi niti o n s t o g a u g e r e s p o n s e.   
 
 
R e s e ar c h:  
c)   S e e A p p e n di x E f or bl o o d a n d ti s s u e r e s e ar c h s p e ci m e n s a n d H R Q o L s ur v e y r e q u e st s .  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 2 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
T a bl e 6 :  Di s e a s e -S p e cifi c E v al u ati o n s f or Di s e a s e Pr e a n d P o st -H C T  
( A b br e vi ati o n s:  C T C A P = C T c h e st/ a b d o m e n/ p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st)  
 
Pr e -tr a n s pl a nt di s e a s e st a gi n g t o t a k e pl a c e ≤3 w e e k s pri or t o pr ot o c ol r e gi str ati o n 
P o st -tr a n s pl a nt di s e a s e st a gi n g t o t a k e pl a c e wit hi n ± 2 w e e k s of t h e ti m e-p oi nt li st e d .   
 
T a bl e 6. A:  E wi n g S ar c o m a  ( E W S), R h a b d o m y o s ar c o m a  ( R M S), N e ur o bl a st o m a  ( N B), O st e o s ar c o m a  
( O S) 
 
 
Pr e -
H C T  
+ 3 0  
+ 8 4  
+ 1 0 0  
6 m  
9 m  
1 2 m  
1 5 m  
1 8 m  
2 1 m  
2 4 m  
At pr o gr e s si o n/  
R el a p s e  
H & P E , V S, Ht, Wt, 
B S A  
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x  
x  
x 
x  
C B C &  C M P 1  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
X  
x  
x   
M RI or C T pri m ar y 
sit e ( s) of r e c urr e n c e 
w h er e t h er e i s 
r a di o gr a p hi c all y 
d et e ct a bl e di s e a s e 2 
(Pl ai n fil m x -r a y 
a c c e pt a bl e if h ar d w ar e 
pr e s e nt ) 
x 
 
x 
 
x 
x 
x 
x 
x  
x  
x 
x  
C T C h e st  
(E W S, R M S, O S  
O N L Y)  
x 
 
x 
 
x 
x 
x 
x 
x  
x  
x 
x  
C T C h e st -A b d -P el vi s  
 ( NB O N L Y)  
x 
 
x 
 
x 
x 
x 
x 
x  
x  
x 
x  
B o n e m arr o w 
a s pir at e s a n d 
bi o p si e s 3  
x 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
F u n cti o n al i m a gi n g 4 
x 
 
 
 
x 
 
x 
 
x  
 
x 
x  
T u m or m ar k er s 5 
x 
 
x 
 
x 
x 
x 
x 
x  
x 
x 
x  
C hi m eri s m St u di e s 6  
 
x 
 
x 
 
 
x 
 
 
 
 
X 
 
1 S h o ul d i n cl u d e at mi ni m u m C B C, diff er e nti al, el e ctr ol yt e s, B U N, cr e ati ni n e, A L T, bilir u bi n, a n d al b u mi n.  
2 M RI pr ef err e d f or e xtr e mit y s ar c o m a s.  U s e t h e s a m e i m a gi n g m o d alit y t hr o u g h o ut.  
3 O nl y r e q uir e d pr e -tr a n s pl a nt if t h er e i s a hi st or y of pri or m arr o w di s e a s e or c o n c er n of n e w m arr o w di s e a s e o n P E T s c a n. If 
m or p h ol o gi c  di s e a s e  i s  pr e s e nt  i n  m arr o w  at  ti m e  of  tr a n s pl a nt,  r e p e at  e v er y  3  m o nt h s  u ntil  m or p h ol o gi c all y  n e g ati v e .  
R e p e at o nl y  if  C B C  s h o w s  u n e x p e ct e d  c h a n g e s  a n d / or at  r el a p s e  of R M S, E W S,  a n d  N B L.    C a n  o mit  if  m et a st ati c 
r el a p s e/r a pi dl y-pr o gr e s si n g di s e a s e i s pr e s e nt.   
4 O bt ai n f u n cti o n al i m a gi n g i n t h e f or m of MI B G f or pr e vi o u sl y -a vi d or s e cr eti n g N B L; b o n e s c a n or P E T s c a n f or E wi n g’ s &    
O st e o s ar c o m a ; P E T s c a n if pr e vi o u sl y o bt ai n e d a n d a vi d.  S u b stit ut e b o n e s c a n f or pr e vi o u sl y n o n-MI B G -a vi d N B L.  
5 If pr e vi o u sl y p o siti v e: F or N B L:  Uri n e H V A a n d V M A . F or C N S g er m c ell t u m or s: if p o siti v e at di a g n o si s, c h e c k β-H C G,  
     a n d/ or A F P i n s er u m a n d/ or C S F ( sit e p er ori gi n al p o siti v e t e st).  
6 C hi m eri s m st u di e s t o i n cl u d e: w h ol e bl o o d, C D 3, C D 3 3.  C a n o c c ur m or e oft e n a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 
 
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
T a bl e 6. B. Br ai n T u m or s  – D u e t o di v er sit y of di s e a s e s, st a n d ar d of c ar e f oll o w-u p m a y o c c ur at a diff er e nt 
s c h e d ul e b a s e d o n cli ni c al m a n a g e m e nt of t h e p ati e nt.   
 
 
Pr e -
H C T  
+ 3 0  
+ 8 4  
+ 1 0 0  
6 m  
9 m  
1 2 m  
1 5 m  
1 8 m  
2 1 m  
2 4 m  
At pr o gr e s si o n/  
R el a p s e  
H & P E, V S, 
Ht, Wt, 
B S A  
x 
x 
x 
x 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
C B C & 
C M P 1  
x 
x 
x 
x 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
C S F 
c yt ol o g y 2  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
Br ai n M RI  
x  
 
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
S pi n e M RI
3  
x  
 
x  
 
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
X  
T u m or 
m ar k er s
4 
x 
 
x 
 
x 
x 
x 
x  
x 
x  
x 
X 
C hi m eri s m 
St u di e s 5  
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
 
 
 
X  
 
1 S h o ul d i n cl u d e at mi ni m u m C B C, diff er e nti al, el e ctr ol yt e s, B U N, cr e ati ni n e, A L T, bilir u bi n, a n d al b u mi n.  
2  All p ati e nt s will h a v e C S F e v al u at e d at st u d y e ntr y.  If p o siti v e at st u d y e ntr y: C S F f or c yt ol o g y will b e c h e c k e d e v er y t hr e e 
m o nt h s u ntil n e g ati v e a n d t h e n st o p.  
3  If p o siti v e at st u d y e ntr y, e v er y t hr e e m o nt h s f or t h e fir st y e ar, e v er y si x m o nt h s f or y e ar t w o. R e q uir e d at pr e-tr a n s pl a nt 
e v al u ati o n f or m e d ull o bl a st o m a a n d e p e n d y m o m a; f or ot h er br ai n t u m or s, b a s e d o n cli ni c al s u s pi ci o n.  
4 F or C N S g er m c ell t u m or s: if p o siti v e at di a g n o si s, c h e c k b a s eli n e β- H C G, a n d/ or A F P i n s er u m a n d/ or C S F ( sit e p er ori gi n al  
p o siti v e t e st).  Will al s o b e n e e d e d at ti m e of r el a p s e.  
5 C hi m eri s m st u di e s t o i n cl u d e: w h ol e bl o o d, C D 3, C D 3 3.  C a n o c c ur m or e oft e n a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 
2 .  P o st-tr a n s pl a nt E v al u ati o n s 
 
St a n d ar d of C ar e : 
a)  S e e I n stit uti o n al St a n d ar d Pr a cti c e G ui d eli n e s f or St a n d ar d P o st -Tr a n s pl a nt E v al u ati o n G ui d eli n e s. 
T hi s i n cl u d e s r e c o m m e n d e d c hi m eri s m t e sti n g ( w h ol e bl o o d , C D 3, C D 3 3) at 1 m o nt h, D a y + 1 0 0 a n d 
1  y e ar  p o st  tr a n s pl a nt,  a n d  at  r el a p s e .   R ef er  t o  A p p e n di x C &  D  f or  S oli d  T u m or  Di s e a s e 
E v al u ati o n G ui d eli n e s a n d d efi niti o n s t o g a u g e r e s p o n s e.    
 
b)  S e e T a bl e 6 f or di s e a s e-s p e cifi c tr a n s pl a nt e v al u ati o n s.  P ati e nt s will h a v e t e sti n g b a s e d o n T a bl e 6 
at t h e f oll o wi n g r e c o m m e n d e d ti m e-p oi nt s p o st -tr a n s pl a nt: 
 
•  
E v er y 3 m o nt h s ( ± 2 w e e k s) f or t h e fir st 2 y e ar s p o st -H C T . 
 
o  
Di s e a s e  t e sti n g  m a y  h a p p e n  m or e fr e q u e ntl y  or  at  a  diff er e nt  s c h e d ul e  b a s e d  o n 
cli ni c al m a n a g e m e nt of t h e p ati e nt . 
  
•  
A d diti o n al di s e a s e t e sti n g aft er y e ar 2 p o st -H C T will t a k e pl a c e p er i n stit uti o n al pr a cti c e  
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
R E CI S T  ‘ R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a  i n  S oli d  T u m or s’  ( R E CI S T)  fr o m  t h e 
N CI 8 9  i s  t h e 
r e c o m m e n d e d crit eri a t o b e u s e d t o a s s e s s r a di o gr a p hi c  c h a n g e s  i n p e di atri c p ati e nt s.  D at a will b e 
u s e d  t o  c al c ul at e  P F S.    I n  t h e  c a s e  of  n o  m e a s ur a bl e  di s e a s e  pr e -tr a n s pl a nt,  a b s e n c e  of  n e w 
di s e a s e ( s e e d efi niti o n i n  S e cti o n X V. B ) at e a c h ti m e -p oi nt will b e d o c u m e nt e d t o d et er mi n e l a c k of 
di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt i n N e ur o -O n c ol o g y’ ( R A N O) crit eri a ( s e e A p p e n di x D ) i s t h e r e c o mm e n d e d 
crit eri a t o b e u s e d t o a s s e s s r a di o gr a p hi c c h a n g e s i n a d ult p ati e nt s wit h br ai n t u m or s.  D at a will b e 
u s e d  t o  c al c ul at e  P F S.    I n  t h e  c a s e  of  n o  m e a s ur a bl e  di s e a s e  pr e -tr a n s pl a nt,  a b s e n c e  of  n e w 
di s e a s e ( s e e d efi niti o n i n S e cti o n X V. B) at e a c h ti m e - poi nt will b e d o c u m e nt e d t o d et er mi n e l a c k of 
di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
 
R e s e ar c h:  
c)   S e e A p p e n di x E f or bl o o d a n d ti s s u e r e s e ar c h s p e ci m e n s a n d s ur v e y r e q u e st s.  
 
i)   Bl o o d t e st s will b e p erf or m e d t o e v al u at e i m m u n e r e c o n stit uti o n  
ii)  Ti s s u e s p e ci m e n s  will b e st u di e d t o e v al u at e i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s  
 (a) a n y i niti al a n d p o st -tr a n s pl a nt t u m or bi o p s y a n d/ or r e s e cti o n s a m pl e s  
 ( b) a n y p o st-tr a n s pl a nt G V H D di a g n o sti c s a m pl e s  
iii)  S ur v e y s will b e c o n d u ct e d t o e v al u at e H R Q o L 
  
 
C .  D o n or E v al u ati o n s  
 
St a n d ar d of C ar e : 
1.  S e e I n stit uti o n al St a n d ar d Pr a cti c e G ui d eli n e s f or St a n d ar d Pr e -Tr a n s pl a nt E v al u ati o n G ui d eli n e s.  T hi s 
i n cl u d e s  i nf e cti o u s  di s e a s e  t e sti n g  a n d  a  pr e-tr a n s pl a nt  b a s eli n e  r ef er e n c e  f or  d et er mi n ati o n  of d o n or 
c hi m eri s m p o st -tr a n s pl a nt. 
 
R e s e ar c h:  
2.  S e e A p p e n di x E f or bl o o d r e s e ar c h s p e ci m e n r e q u e st s.  
i)   Bl o o d t e st s will b e p erf or m e d t o e v al u at e d o n or i m m u n e f u n cti o n 
ii)  Bl o o d t e st s will b e p erf or m e d t o e v al u at e f or c yt ot o xi citi e s i n t h e d o n at e d N K c ell pr o d u ct 
 
XI .   D R U G S  A N D I R R A DI A TI O N A D MI NI S T R A TI O N – T O X I CI TI E S A N D  
C O M P LI C A TI O N S  
 
A. C y cl o p h o s p h a mi d e  
 
1.   D e s cri pti o n  
 
C y cl o p h o s p h a mi d e  i s  a n  al k yl ati n g  a g e nt  w hi c h  pr e v e nt s  c ell  di vi si o n  pri m aril y  b y  cr o s s  li n ki n g  D N A 
str a n d s. C y cl o p h o s p h a mi d e i s c ell c y cl e n o n - s p e cifi c. C y cl o p h o s p h a mi d e i s n ot st e m c ell  t o xi c. 
 
2.   St or a g e a n d A d mi ni str ati o n  
C y cl o p h o s p h a mi d e f or i nj e cti o n i s c o m m er ci all y a v ail a bl e i n 2 0 0 0 m g vi al s, w hi c h ar e r e c o n stit ut e d wit h 
1 0 0  ml  st eril e  w at er  f or  i nj e cti o n.  T h e  c o n c e ntr ati o n  of  t h e  r e c o n stit ut e d  pr o d u ct  i s  2 0  m g/ ml.  T h e 
c al c ul at e d d o s e will b e dil ut e d f urt h er i n 2 5 0 -5 0 0 ml of D e xtr o s e 5 % i n w at er. E a c h d o s e will b e i nf u s e d  
o v er 1 -2 hr ( d e p e n di n g o n t h e t ot al v ol u m e).  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
3.   Si d e Eff e ct s a n d T o xi cit y  
Cli ni c al t o xi citi e s of c y cl o p h o s p h a mi d e i n cl u d e al o p e ci a, n a u s e a a n d v o miti n g, h e a d a c h e a n d di z zi n e s s, 
h e m orr h a gi c  c y stiti s,  c ar di ot o xi cit y,  i m m u n o s u p pr e s si o n,  m y el o s u p pr e s si o n,  p ul m o n ar y  fi br o si s, 
i n cr e a s e d h e p ati c e n z y m e s a n d s y n dr o m e of a p pr o pri at e a nti-di ur eti c h or m o n e ( SI A D H).  
 
B. M E S N A  
 
1.   D e s cri pti o n  
M e s n a  i s  a  pr o p h yl a cti c  a g e nt  u s e d  t o  pr e v e nt  h e m orr h a gi c  c y stiti s  i n d u c e d  b y  t h e  o x a z a p h o s p h ori n e 
( c y cl o p h o s p h a mi d e  a n d if o sf a mi d e).  It  h a s  n o  i ntri n si c  c yt ot o xi cit y a n d  n o  a nt a g o ni sti c  eff e ct s  o n 
c h e m ot h er a p y. M e s n a bi n d s wit h a cr ol ei n, t h e ur ot o xi c m et a b olit e pr o d u c e d b y t h e o x a z a p h o s p h ori n e, 
t o pr o d u c e a n o n-t o xi c t hi o et h er a n d sl o w s t h e r at e of a cr ol ei n f or m ati o n b y  c o m bi ni n g wit h 4-h y dr o x y 
m et a b olit e s of o x a z a p h o s p h ori n e.  
 
2.   St or a g e a n d A d mi ni str ati o n  
M e s n a i s c o m m er ci all y a v ail a bl e i n 2 0 0 m g, 4 0 0 m g a n d 1 0 0 0 m g vi al s c o nt ai ni n g a 1 0 0 m g/ ml s ol uti o n. 
E a c h d o s e of M e s n a will b e dil ut e d f urt h er i n 5 0 ml of n or m al s ali n e t o b e i nf u s e d o v er 1 5 mi n. M e s n a 
d o s e will b e b a s e d o n t h e C Y d o s e b ei n g gi v e n b ut c a n b e o mitt e d w h e n t h e C Y d o s e i s l e s s t h a n 1 0 0 0 
m g/ m
2  ( or  3 3. 3  m g/ k g).  T h e  t ot al  d ail y  d o s e  of  M e s n a  i s  e q u al  t o  1 0 0 %  of  t h e  t ot al  d ail y  d o s e  of 
c y cl o p h o s p h a mi d e.  
 
3.   Si d e Eff e ct s a n d T o xi cit y  
At t h e d o s e s u s e d f or ur o pr ot e cti o n M e s n a i s virt u all y n o n -t o xi c. H o w e v er, a d v er s e eff e ct s, w hi c h m a y 
b e  attri b ut a bl e  t o  M e s n a,  i n cl u d e  n a u s e a  a n d  v o miti n g,  di arr h e a,  a b d o mi n al  p ai n,  alt er e d  t a st e,  r a s h, 
urti c ari a, h e a d a c h e, j oi nt or li m b p ai n, h y p ot e n si o n a n d f ati g u e.  
 
C.  Fl u d ar a bi n e  
  
 
1.   D e s cri pti o n  
Fl u d ar a bi n e’ s  a cti v e  m et a b olit e  2 -fl u or o-ar a -A  i s  a n  a nti m et a b olit e  t h at  i n hi bit s  D N A  pri m a s e,  D N A 
p ol y m er a s e al p h a a n d Ri b o n u cl e oti d e n u cl e a s e.  
 
2.   D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n  
Fl u d ar a bi n e m o n o p h o s p h at e i s c o m m er ci all y a v ail a bl e a s a 5 0 m g/ vi al, w hi c h i s r e c o n stit ut e d wit h 2 m L 
of st eril e w at er, r e s ulti n g i n a 2 5 m g/ m L s ol uti o n. T h e d e sir e d d o s e i s f urt h er dil ut e d t o c o n c e ntr ati o n s of 
0. 0 4 -1 m g/ m L i n n or m al s ali n e or 5 % d e xtr o s e ( 5 0-1 0 0  m L) f or i nj e cti o n a n d will b e a d mi ni st er e d b y I V 
i nf u si o n o v er 3 0 mi n ut e s or l o n g er.   
 
 
3.   Si d e Eff e ct s a n d T o xi citi e s  
T h e  d o s e  of  fl u d ar a bi n e  u s e d  i n  t hi s  pr ot o c ol  i s  n o n m y el o a bl ati v e;  h o w e v er,  it  c a n  c a u s e  s e v er e 
i m m u n o s u p pr e s si o n p arti c ul arl y i n t h e C D 4 + T c ell c o m p art m e nt. I m m u n o s u p pr e s si o n i n cr e a s e s t h e ri s k 
of  i nf e cti o n,  w hi c h  c a n  b e  lif e  t hr e at e ni n g.  I n  a d diti o n,  cl i ni c al  t o xi citi e s  of  fl u d ar a bi n e  m o n o p h o s p h at e 
i n cl u d e:  m y el o s u p pr e s si o n,  pri m aril y  l y m p h o p e ni a  a n d  gr a n ul o c yt o p e ni a,  al o p e ci a,  r a s h,  d er m atiti s, 
n a u s e a,  v o miti n g,  a n or e xi a,  st o m atiti s,  di arr h e a,  s o m n ol e n c e,  f ati g u e,  p eri p h er al  n e ur o p at h y,  m e nt al 
st at u s  c h a n g e s,  c orti c al  bli n d n e s s,  h e p at o c ell ul ar  t o xi cit y  wit h  el e v ati o n  i n  s er u m  tr a n s a mi n a s e s, 
n e ur ot o xi cit y  a n d  i nt er stiti al  p n e u m o niti s.  T h e s e  eff e ct s  ar e  r e v er si bl e  w h e n  t h e  dr u g  i s  di s c o nti n u e d. 
I m m u n o s u p pr e s si o n  o b s er v e d  wit h  t h e  u s e  of  fl u d ar a bi n e  i n cr e a s e s  t h e  ri s k  of  i nf e cti o n  w hi c h  c a n  b e 
lif e-t hr e at e ni n g. 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
D.  T ot al B o d y Irr a di ati o n  
 
T BI gi v e n at hi g h d o s e s i n c o n v e nti o n al tr a n s pl a nt s m a y c a u s e n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, t e m p or ar y h air 
l o s s,  a n d  p ai nf ul  s w elli n g  of  t h e  s ali v ar y  gl a n d s  f or  a  f e w  d a y s.  T BI  m a y  d e str o y  n or m al  m arr o w  c ell s  i n 
a d diti o n t o t h e c a n c er c ell s. T h e d o s e of T BI ( 3 0 0 c G y) u s e d i n t hi s pr ot o c ol i s a b o ut o n e -si xt h of t h at u s e d 
i n c o n v e nti o n al tr a n s pl a nt pr ot o c ol s, a n d s e v er e a c ut e si d e eff e ct s h a v e s o f ar n ot b e e n o b s er v e d. T BI h a s 
b e e n  a s s o ci at e d  wit h  c a u si n g  st erilit y at  hi g h  d o s e s a n d  t h er e  i s  a  ri s k  of  m aj or  g e n eti c  d a m a g e  t o  a n y 
c hil dr e n c o n c ei v e d aft er tr a n s pl a nt ati o n. T h er e i s a ri s k t h at a s m all p er c e nt a g e of p ati e nt s m a y d e v el o p a 
s e c o n d ar y c a n c er r e s ulti n g fr o m t h i s tr e at m e nt.  
 
E.  Gr a n ul o c yt e -c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or ( G -C S F)  
 
1.  D e s cri pti o n  
G- C S F ( Fil gr a sti m, N e u p o g e n ®) i s a bi o s y nt h eti c h e m at o p oi eti c a g e nt t h at i s m a d e u si n g r e c o m bi n a nt 
D N A t e c h n ol o g y i n c ult ur e s of E s c h eri c hi a c oli.  G -C S F sti m ul at e s pr o d u cti o n, m at ur ati o n a n d a cti v ati o n 
of  n e utr o p hil s.    I n  a d diti o n,  e n d o g e n o u s  G -C S F  e n h a n c e s  c ert ai n  f u n cti o n s  of  m at ur e  n e utr o p hil s, 
i n cl u di n g p h a g o c yt o si s, c h e m ot a xi s a n d a nti b o d y--d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y.  
 
2.     D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n  
G- C S F i s s u p pli e d i n vi al s c o nt ai ni n g 3 0 0 m c g a n d 4 8 0 m c g of G -C S F at a c o n c e ntr ati o n of 3 0 0 m c g/ ml. 
T h e  i nt a ct  vi al s  s h o ul d  b e  st or e d  u n d er  r efri g er ati o n.    T h e  vi al s  c a n  b e  l eft  o ut  of  r efri g er ati o n  f or  2 4 
h o ur s,  b ut  s h o ul d  b e di s c ar d e d if  l eft  at  r o o m  t e m p er at ur e f or  l o n g er  p eri o d s  of  ti m e.    G -C S F  c a n  b e 
dr a w n u p i nt o t u b er c uli n s yri n g e s f or a d mi ni str ati o n a n d st or e d u n d er r efri g er ati o n f or u p t o 7 d a y s pri or 
t o u s a g e.  G-C S F c a n b e f urt h er dil ut e d f or i ntr a v e n o u s i nf u si o n i n 5 % d e xtr o s e.  D o n ot dil ut e i n  s ali n e -
--pr e ci pit at e m a y f or m. If t h e fi n al c o n c e ntr ati o n of t hi s pr o d u ct i s < 1 5 m c g/ ml, it i s r e c o m m e n d e d t h at 
al b u mi n  b e  a d d e d  t o  a  fi n al  c o n c e ntr ati o n  of  2 m g/ ml  ( 0. 2 %)  t o  mi ni mi z e  a d s or pti o n  of  t h e  dr u g  t o 
i nf u si o n c o nt ai n er s a n d e q ui p m e nt.   
 
3.     S i d e Eff e ct s a n d T o xi cit y 
G- C S F  c a u s e s  m ar k e d  l e u k o c yt o si s.    A d v er s e  r e a cti o n s  r e p ort e d  c o m m o nl y  i n cl u d e  b o n e  p ai n, 
t hr o m b o c yt o p e ni a, di arr h e a, n a u s e a, r a s h, al o p e ci a, f e v er, a n or e xi a a n d p ai n or br ui si n g at t h e i nj e cti o n 
sit e.    All er gi c  r e a cti o n s,  MI,  atri al  fi brill ati o n,  a n d  s pl e n o m e g al y  h a v e  b e e n  r e p ort e d  r ar el y.  G -C S F  i s 
c o ntr ai n di c at e d i n r e s e ar c h p arti ci p a nt s wit h all er g y t o E. c oli d eri v e d pr o d u ct s.  
 
F .  T a cr oli m u s  
 
1.   D e s cri pti o n  
T a cr oli m u s,  al s o  k n o w n  a s  F K -5 0 6,  i s  a  m a cr oli d e  i m m u n o s u p pr e s si v e  a g e nt.  T a cr oli m u s  i n hi bit s 
l y m p h o c yt e s b y f or mi n g a c o m pl e x wit h F K B P-1 2, c al ci u m, a n d c al m o d uli n, l e a di n g t o t h e d e cr e a s e i n 
t h e p h o s p h at a s e a cti vit y of c al ci n e uri n. C al ci n e uri n m e di at e s t h e fir st i ntr a c ell ul ar si g n al r e q uir e d f or T-
c ell a cti v ati o n aft er a nti g e n r e c o g niti o n b y t h e T -c ell r e c e pt or. T hi s dr u g i s u s e d wit h c orti c o st er oi d s f or 
pr o p h yl a xi s of or g a n r ej e cti o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g all o g e n ei c li v er tr a n s pl a nt s a n d f or  
pr o p h yl a xi s 
of 
G V H D  i n  t h e  s etti n g  of  H C T.  It  i s  al s o  u s e d  f or  i m m u n o s u p pr e s si o n  aft er  ki d n e y,  c ar di a c,  p a n cr e a s, 
p a n cr e ati c i sl et c ell a n d s m all b o w el tr a n s pl a nt ati o n. T hi s dr u g i s w ell -a b s or b e d or all y. It i s m et a b oli z e d 
i n t h e li v er b y u n k n o w n m e c h a ni s m s, b ut d e m et h yl ati o n a n d h y dr o x yl ati o n h a v e b e e n pr o p o s e d b a s e d 
o n i n vitr o st u di e s. T h e m et a b oli z e d pr o d u ct s ar e e x cr et e d i n t h e uri n e.  
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
2.   D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n  
a)  Or al  
•  
T a cr oli m u s  c a p s ul e s – 0. 5  m g,  1  m g  or  5  m g  c a p s ul e s.  ( T h er e  i s  c urr e ntl y  n o  li q ui d  s ol uti o n 
a v ail a bl e.)  
•  
F or  b ett er  a b s or pti o n,  it  i s  r e c o m m e n d e d  t h at  T a cr oli m u s  c a p s ul e s  b e  t a k e n  o n  a n  e m pt y 
st o m a c h.  
•  
T a cr oli m u s s h o ul d n ot b e t a k e n wit h gr a p efr uit j ui c e a s  it m a y i n cr e a s e bl o o d l e v el s. 
•  
If p ati e nt v o mit s wit hi n o n e h o ur of or al a d mi ni str ati o n, r e p e at d o s e. 
•  
If v o miti n g p er si st s, s wit c h t o I V a d mi ni str ati o n. 
 
b) I ntr a v e n o u s 
•  
St eril e s ol uti o n of 5 m g/ m L a m p ul e s i n p ol y o x y et h yl at e d c a st or oil ( Cr e m o p h or F C L).  
•  
Dil ut e d i n D 5W i n gl a s s or ot h er n o n -P V C c o nt ai n er.  
•  
Fi n al dil uti o n v ol u m e: 5 0 -2 5 0 m L d e p e n d e nt u p o n p ati e nt si z e a n d T a cr oli m u s d o s e.  
•  
I nf u si o n ti m e:  
o  
P e di atri c s  ( < 3 0  k g) – 2 2 -2 4  h o ur s  ( c o nti n u o u s  i nf u si o n  0. 0 3  m g/ k g/ d a y).  C o n v ert  t o  t wi c e 
d ail y or al d o si n g o n c e t h er a p e uti c l e v el s a c hi e v e d.  
o  
A d ult s a n d P e di atri c s ( > 3 0 k g) – si n gl e d ail y I V d o s e of 1 m g/ k g o v er 1 -2 h o ur s.  C o n v ert t o 
t wi c e d ail y or al d o si n g o n c e t h er a p e uti c l e v el s a c hi e v e d. 
 
c)  C o n v er si o n  fr o m I V t o P O d o si n g of t a cr oli m u s. 
P ati e nt s  s h o ul d  b e  c o n v ert e d  t o  a n  or al  d o s e  at  4  ti m e s  t h e  I V  d o s e  t o  b e  gi v e n  i n  di vi d e d 
( Q 1 2  h o ur)  d o s e s.  F or  c hil dr e n  a g e d  <  6  y e ar s  ol d  w h o  h a v e  s u b -t h er a p e uti c  l e v el s,  t h e  d o s e 
i nt er v al m a y n e e d t o b e r e d u c e d t o e v er y 8 h o ur s.  
 
3. Si d e eff e ct s a n d T o xi citi e s  
•  
R e n al – Ri s e i n s er u m cr e ati ni n e, h e m ol yti c ur e mi c s y n dr o m e.  
•  
N e ur ol o gi c al – P eri p h er al: p ar e st h e si a, tr e m or. C e ntr al: s ei z ur e s, h e a d a c h e, i n s o m ni a, 
di z z i n e s s, d e pr e s si o n, c o nf u si o n, h all u ci n ati o n s, p s y c h o si s, m y o cl o n u s, n e ur o p at h y, a git ati o n. 
•  
G a str oi nt e sti n al – N a u s e a, v o miti n g, a n or e xi a, c o n sti p ati o n, di arr h e a  
•  
C ar di o v a s c ul ar – H y p er t e n si o n, m y o c ar di al h y p ertr o p h y 
•  
E n d o cri n e – H y p er gl y c e mi a, h y p er/ h y p o k al e mi a, h y p o p h o s p h at e mi a, h y p o m a g n e s e mi a  
•  
I nt e g u m e nt – It c hi n g, r a s h. 
•  
H e m at ol o gi c – L e u k o c yt o si s, t hr o m b o c yt o p e ni a, l e u k o p e ni a, a n e mi a, P T L D, t hr o m b oti c 
mi cr o a n gi o p at h y.  
•  
Li v er – A b n or m al li v er f u n cti o n t e st s.  
•  
O c ul ar – Bl urr e d vi si o n, p h ot o p h o bi a.  
•  
R e s pir at or y – Pl e ur al eff u si o n, at el e ct a si s, c o u g h, d y s p n e a.  
•  
M u s c ul o s k el et al – Art hr al gi a . 
 
 
S e e S e cti o n IX. B . 3.b  f or i nf or m ati o n a b o ut a d mi ni str ati o n a n d d o s a g e a dj u st m e nt s. 
 
 
G .  M y c o p h e n ol at e M of etil  
 
1.   D e s cri pti o n  
M M F  i s  t h e  m or p h oli n yl et h yl e st er  of  m y c o p h e n oli c  a ci d  ( M P A)  a n d  r e v er si bl y  i n hi bit s i n o si n e 
m o n o p h o s p h at e  d e h y dr o g e n a s e,  p arti c ul arl y  t h e  t y p e  II  i s of or m  t h at  i s  m or e  pr o mi n e nt  i n  a cti v at e d 
l y m p h o c yt e s.  A s  a  r e s ult  of  t h e  i n hi biti o n  of  d e  n o v o  p uri n e  s y nt h e si s,  pr olif er ati o n  of  B  a n d  T 
l y m p h o c yt e s i s bl o c k e d a n d a nti b o d y pr o d u cti o n i s  
i n hi bit e d. 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
2.   St or a g e a n d A d mi ni str ati o n  
M M F i s a v ail a bl e i n a n or al a n d a n i ntr a v e n o u s f or m ul ati o n. T h e or al f or m ul ati o n i s s u p pli e d i n 2 5 0 m g 
h ar d g el ati n c a p s ul e s a n d c a n b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e. M M F f or I V a d mi ni str ati o n i s s u p pli e d a s a 
l y o p hili z e d p o w d er i n a gl a s s vi al c o nt ai ni n g t h e e q ui v al e nt of 5 0 0 m g.  
 
3.   Si d e Eff e ct s a n d T o xi cit y  
M M F  h a s  b e e n  st u di e d  e xt e n si v el y  a m o n g  p ati e nt s  aft er  n o n m y el o a bl ati v e  H C T.  Pr e vi o u s  cli ni c al 
st u di e s  i n  p ati e nt s  aft er  all o gr afti n g  s u g g e st  t h at  t h e  pri n ci p al  a d v er s e  r e a cti o n s  a s s o ci at e d  wit h  t h e 
a d mi ni str ati o n  of  M M F  i n cl u d e  n a u s e a,  v o miti n g,  n e utr o p e ni a,  di arr h e a,  a n d  o n  o n e  o c c a si o n  bl o o d y 
di arr h e a. I n t h e s etti n g of H C T , s e v er al eti ol o gi c f a ct or s m a y c o ntri b ut e t o alt er ati o n s i n g a str oi nt e sti n al 
a n d  h e m at ol o gi c  p ar a m et er s.    M M F  h a s  a n  i n cr e a s e d  i n ci d e n c e  of  di g e sti v e  s y st e m  a d v er s e  e v e nt s, 
i n cl u di n g GI tr a ct ul c er ati o n, a n d h e m orr h a g e ( 3 % of p ati e nt s r e c ei vi n g M M F). GI tr a ct p erf or ati o n s h a v e 
r ar el y b e e n o b s er v e d. M o st p ati e nt s i n t h e s e st u di e s w er e al s o o n ot h er dr u g s k n o w n t o b e a s s o ci at e d 
wit h  t h e s e  c o m pli c ati o n s.  U p  t o  2 %  of  p ati e nt s  r e c ei vi n g  M M F  f or  pr e v e nti o n  of  r ej e cti o n  d e v el o p e d 
s e v er e  n e utr o p e ni a  ( A N C  < 5 0 0).  T h e  d e v el o p m e nt  of  n e utr o p e ni a  m a y  b e  r el at e d  t o  M M F  it s elf, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, vir al i nf e cti o n s or s o m e c o m bi n ati o n of t h e s e c a u s e s. M M F d o s e a dj u st m e nt s 
will b e m a d e if cli ni c all y  i n di c at e d if i n t h e o pi ni o n of t h e att e n di n g p h y si ci a n, n o ot h er c a u s e i s t h o u g ht t o 
b e  r e s p o n si bl e  f or  t h e  a b n or m alit y.    T h e s e  a dj u st m e nt s  s h o ul d  b e  di s c u s s e d  wit h  t h e  pri n ci p al 
i n v e sti g at or  a n d  d o c u m e nt e d  i n  t h e  m e di c al  r e c or d s  a n d  t h e  cli ni c al  r e p orti ng  f or m  ( C R F).  D o s e 
a dj u st m e nt s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n IX. B . 3.c . 
 
H .  Sir oli m u s 
 
1.   D e s cri pti o n  
Sir oli m u s i n hi bit s t h e r e s p o n s e t o i nt erl e u ki n -2 (I L -2), a n d t h er e b y bl o c k s a cti v ati o n of T a n d B c ell s. T h e 
m o d e  of  a cti o n  of  sir oli m u s  i s  t o  bi n d  t h e  c yt o s oli c  pr ot ei n  F K -bi n di n g  pr ot ei n  1 2  ( F K B P 1 2)  si mil ar  t o 
t a cr oli m u s.  H o w e v er, t h e t a cr oli m u s-F K B P 1 2 c o m pl e x i n hi bit s c al ci n e uri n, w hil e t h e sir oli m u s -F K B P 1 2 
c o m pl e x i n hi bit s  m T O R b y dir e ctl y bi n di n g t o t h e c o m pl e x .  M et a b oli s m  of sir oli m u s i s b y t h e i n t e sti n al 
a n d  h e p ati c  C Y P 3 A  f a mil y  of  e n z y m e s  a n d  li k el y  c o ntri b ut e s  t o  v ari a bilit y  i n  a b s or pti o n.    It  i s  hi g hl y 
pr ot ei n -b o u n d.  
 
2.  St or a g e a n d A d mi ni str ati o n  
 
S ir oli m u s i s s u p pli e d a s or al s ol uti o n ( R a p a m u n e Or al S ol uti o n) 1 m g/ m L or a s ta bl et s  (0. 5 m g, t a n; 1 
m g, w hit e; 2 m g, y ell o w -t o-b ei g e ).  
 
R a p a m u n e  Or al S ol uti o n p o u c h e s s h o ul d b e st or e d pr ot e ct e d fr o m li g ht a n d r efri g er at e d at 2° C  t o 8° C.  
If n e c e s s ar y, t h e p ati e nt m a y st or e t h e p o u c h e s at r o o m t e m p er at ur e u p t o 2 5° C ( 7 7° F)  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
f or a s h ort p eri o d of ti m e ( e. g., s e v er al d a y s, b ut n o l o n g er t h a n 3 0 d a y s). T h e t a bl et s s h o ul d b e 
 
st or e d at 2 0 -2 5° C a n d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht.  
  
 
 
Sir oli m u s i s t o b e a d mi ni st er e d or all y o n c e d ail y a s it  h a s a l o n g h alf -lif e ( ~ 6 0-7 0 h o ur s) alt h o u g h it m a y 
b e  c o n si d er a bl y  s h ort er  i n  c hil dr e n  a n d  m a y  r e q uir e  t wi c e -d ail y  d o si n g .  T o mi ni mi z e  v ari a bilit y  of 
e x p o s ur e  t o  sir oli m u s,  t hi s  dr u g  s h o ul d  b e  t a k e n  c o n si st e ntl y  wit h  or  wit h o ut  f o o d.  Gr a p efr uit  j ui c e 
r e du c e s  C Y P 3 A 4 -m e di at e d  m et a b ol i s m  of  sir oli m u s  a n d  s h o ul d n ot  b e  a d mi ni st er e d  wit h  sir oli m u s  or 
u s e d f or dil uti o n.  
 
If p ati e nt s ar e r e c ei vi n g R a p a m u n e Or al S ol uti o n, t h e d o s e s h o ul d b e mi x e d w ell wit h 6 0 m L of w at er or 
or a n g e j ui c e a n d t a k e n i m m e di at el y. It i s r e c o m m e n d e d t h at t h e c o nt ai n er b e  r efill e d w it h a mi ni m u m of 
1 2 0 m L of w at er or or a n g e j ui c e, mi x e d w ell, a n d t hi s ri n s e s ol uti o n s h o ul d b e s w all o w e d.  
 
3.  Si d e Eff e ct s a n d T o xi cit y  
•  
Li v er - H y p er c h ol e st er ol e mi a, h y p erli pi d e mi a,  di arr h e a , 
•  
C ar di a c – H y p ert e n si o n  
•  
I nt e g u m e nt – R a s h, art hr al gi a s  
•  
H e m at ol o gi c – A n e mi a, n e utr o p e ni a, t hr o m b o c yt o p e ni a  
•  
R e n al – H y p o k al e mi a, h e m ol yti c ur e mi c s y n dr o m e  
•  
N e ur ol o gi c al - S ei z ur e s  
 
S e e S e cti o n I X. B. 3. d f or i nf or m ati o n a b o ut a d mi ni str ati o n a n d d o s a g e a dj u st m e nt s. 
 
XII .  I N F E C TI O U S DI S E A S E P R O P H Y L A XI S A N D T H E R A P Y 
 
P ati e nt s  will  r e c ei v e  pr o p h yl a xi s  f or  p n e u m o c y sti s  c ari nii  p n e u m o ni a  ( P C P),  v ari c ell a  z o st er  vir u s  ( V Z V), 
h er p e s  si m pl e x  vir u s  ( H S V),  a n d  e n c a p s ul at e d  b a ct eri al  a n d  f u n g al  or g a ni s m s  p er I n stit uti o n al St a n d ar d 
Pr a cti c e G ui d eli n e s . 
 
Hi g hli g ht s i n cl u d e , b ut ar e n ot li mit e d t o : 
1.  S ulf a m et h o x a z ol e/tri m et h o pri m s h o ul d b e st art e d pr e -tra n s pl a nt, di s c o nti n u e d o n d a y - 1, a n d r ei n stit ut e d 
at D a y + 3 0 o nl y if t h e A N C > 5 0 0 f or t hr e e c o n s e c uti v e d a y s; c o nti n u e u ntil off all i m m u n o s u p pr e s si o n. 
U s e alt er n ati v e pr o p h yl a xi s  if A N C < 5 0 0 b y D a y + 3 0. 
2.  A c y cl o vir s h o ul d b e pr o vi d e d t o all p ati e nt s e x c e pt t h o s e h a vi n g b ot h n e g ati v e H S V a n d V Z V s er o st at u s 
a n d c o nti n u e d u ntil off i m m u n o s u p pr e s si o n.  
3.   Fl u c o n a z ol e s h o ul d b e st art e d pr e -H C T a n d c o nti n u e d u ntil off all i m m u n e s u p pr e s si o n.  
 
XIII .  G R A F T -V E R S U S -H O S T DI S E A S E  
 
A.   Di a g n o si s a n d Tr e at m e nt  
 
1.  R ef er  t o A p p e n di c e s  E   an d   F f or  di a g n o si s  a n d  I n stit uti o n al  St a n d ar d  Pr a cti c e  G ui d eli n e s  f or  l at e st 
tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s f or a c ut e a n d c hr o ni c G V H D, r e s p e cti v el y. 
2.  Pr o p h yl a xi s  wit h  d ail y  B a ctri m, a c y cl o vir ,  a n d  fl u c o n a z ol e  ( or  e q ui v al e nt  a nti mi cr o bi al s) m u st  c o nti n u e  
w hil e r e c ei vi n g i m m u n o s u p pr e s si o n f or A c ut e G V H D > Gr a d e II or C hr o ni c E xt e n si v e G V H D  
 
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
B .   St o p pi n g R ul e s f or G V H D  
 
A st o p pi n g r ul e i s pr o vi d e d t h at will st o p t h e st u d y if t h er e i s e vi d e n c e t h at t h e i n ci d e n c e of gr a d e III/ I V a c ut e 
G V H D i s gr e at er t h a n 3 0 % wit hi n t h e fir st 1 0 0 d a y s aft er H C T.  D et ail s of t h e r ul e ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 
X V . 
 
XI V. E V A L U A TI O N A N D E N D P OI N T D E FI NI TI O N S  
 
A.  St u d y D e s cri pti o n  
 
T hi s  i s  a  P h a s e  II  st u d y  u si n g  n o n m y el o a bl ati v e  c o n diti o ni n g  ( F L U,  C Y,  T BI),  H L A -h a pl oi d e nti c al   H C T , 
p ot e nt p o st -tr a n s pl a nt ati o n i m m u n o s u p pr e s si o n ( C Y, M M F, t a cr oli m u s), f oll o w e d b y a si n gl e NK c ell i nf u si o n 
e arl y aft er H C T f or p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s wit h hi g h -ri s k n o n-h e m at o p oi eti c s ol d t u m or s.  
 
B.  D efi niti o n of e n d p oi nt s  
 
•  
R ef er t o A p p e n di x C  & D  f or d efi niti o n s a n d g ui d a n c e o n  e v al u ati n g m e a s ur a bl e di s e a s e  
  
 
1.   Pr o gr e s si o n :   A d v a n c e m e nt  of  m ali g n a n c y  aft er  H C T  d e s pit e  pr e vi o u s  a c hi e v e m e nt  of  st a bl e  di s e a s e .  
Di s e a s e m a y b e e v al u at e d b y i m a gi n g a n d/ or bi o p s y ( w h e n i n di c at e d).  
 
2.  R el a p s e : R e c urr e n c e of m ali g n a n c y aft er h a vi n g pri or e vi d e n c e of r e mi s si o n.  Di s e a s e m a y b e e v al u at e d 
b y i m a gi n g a n d/ or bi o p s y ( w h e n i n di c at e d).  
 
3.  Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S):  T h e l e n gt h of ti m e aft er tr a n s pl a nt t h at t h e p ati e nt li v e s wit h t h e di s e a s e 
b ut t h e di s e a s e d o e s n ot g et w or s e  
 
4.   Di s e a s e  C o ntr ol  R at e :    T h e  p er c e nt a g e  of all  p ati e nt s  w h o  h a v e  a c hi e v e d  c o m pl et e  r e s p o n s e  ( C R), 
p arti al  r e s p o n s e  ( P R), a n d  st a bl e  di s e a s e  ( S D) t o  a  t h er a p e uti c  i nt er v e nti o n  i n  cli ni c al  tri al s  of  a nti c a n c er 
a g e nt s . E q u al s t o C R + P R + S D. 
5 .  O v er all s ur vi v al  ( O S):  T h e l e n gt h of ti m e aft er tr a n s pl a nt t h at t h e p ati e nt li v e s.  Di s e a s e st at u s i s n ot p art 
of t h e d efi niti o n.  
 
6 .  N o n -r el a p s e M ort ality ( N R M) :  D e at h i n a n y p ati e nt f or w h o m t h er e h a s n ot b e e n a di a g n o si s of r el a p s e 
or di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
7 . A c ut e G V H D : 
a.  D efi niti o n: A c ut e G V H D will b e d efi n e d b y t h e crit eri a o utli n e d i n A p p e n di x  F. 
b.  E v al u ati o n: G V H D  will  b e  a s s e s s e d  b y  a  b y  a  si n gl e  cli ni ci a n  u si n g  t h e  crit eri a  i n A p p e n di x   F.  
Bi o p s y f or c o nfir m ati o n of di a g n o si s of s ki n, li v er a n d GI tr a ct G V H D will b e p erf or m e d  a s i n di c at e d.  
c.  T h e  ti m e  t o  o n s et  of  G V H D  a n d  t h e  n u m b er  a n d  t y p e s  of  i m m u n e  s u p pr e s s a nt  t h er a pi e s  will  b e 
d et er mi n e d.  
 
8 . C hr o ni c G V H D : 
a.  D efi niti o n: C hr o ni c G V H D i s d efi n e d b y crit eri a o utli n e d i n A p p e n di x G. 
b.  E v al u ati o n: C hr o ni c  G V H D e n d p oi nt s will i n cl u d e:  
i. E xt e nt (limit e d or e xt e n si v e)  
ii. D ur ati o n of i m m u n e s u p pr e s si o n i n m o nt h s aft er di a g n o si s 
iii. N u m b er of c y cl e s of i m m u n e s u p pr e s s a nt t h er a p y 
i v. N e e d f or i m m u n e s u p pr e s si v e a g e nt s ot h er t h a n fir st li n e t h er a p y  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
9 .  D o n or e n gr aft m e nt d efi niti o n s  
a.   E n gr aft m e n t:  Ti m e t o a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C ) > 5 0 0/ u L o n t h e fir st of t hr e e    
c o n s e c uti v e d a y s.   
 
b. 
Mi x e d c hi m eri s m :  5-9 5 % d o n or T -c ell s ( C D 3 +) i n p eri p h er al bl o o d.  
 
c. 
F ull  d o n or c hi m eri s m : > 9 5 % d o n or C D 3 + T -c ell s i n p eri p h er al bl o o d.  
 
d.  D o n or e n gr aft m e nt : H a vi n g mi x e d or f ull d o n or c hi m eri s m.  
 
e.  I n cr e a si n g d o n or c hi m eri s m: a 2 0 % a b s ol ut e i n cr e a s e i n t h e C D 3 + T -c ell c hi m eri s m c o m p ar e d t o t h e 
pr e vi o u s m o nt h s’ c hi m eri s m e v al u ati o n.  
 
f. 
D e cr e a si n g  d o n or c hi m eri s m : a 2 0 % a b s ol ut e d e cr e a s e i n t h e C D 3 + T -c ell c hi m eri s m c o m p ar e d t o 
t h e pr e vi o u s m o nt h s’ c hi m eri s m e v al u ati o n. 
 
g.  L o w  d o n or  c hi m eri s m : < 4 0 %  C D 3 +  T -c ell s  aft er  H C T  o n  t w o  c o n s e c uti v e  e v al u ati o n s  wit hi n  a  4 
w e e k  p eri o d.  T h e  t w o  e v al u ati o n s  m u st  b e  at  l e a st  1 4  d a y s  a p art.  L o w  d o n or  c hi m eri s m  s h o ul d 
al w a y s b e c o nfir m e d wit h r e p e at bl o o d T -c ell a n d gr a n ul o c yt e c hi m eri s m a n al y si s. V N T R a n al y s e s or 
FI S H st u di e s (i n s e x mi s m at c h e d p ati e nt s) of s ort e d p eri p h er al bl o o d C D 3 + T -c ell s will b e u s e d t o 
q u a ntif y  c hi m eri s m.  T h e  s a m e  a s s a y  s h o ul d  b e  u s e d  f or  a  gi v e n  p ati e nt  f or  r e p e at e d  st u di e s  of 
c hi m eri s m.  V N T R  a n d  FI S H  a n al y s e s  will  al s o  b e  p erf or m e d  o n m arr o w  a s pir at e s.  T h er a p e uti c 
d e ci si o n s (i. e. d o n or l y m p h o c yt e i nf u si o n) will b e m a d e b a s e d o n t h e r e s ult s of s ort e d T -c ell st u di e s 
of p eri p h er al bl o o d.  
 
h.  Gr aft r ej e cti o n : t h e i n a bilit y t o d et e ct, or l e s s t h a n 5 % d o n or T-c ell s ( C D 3) a s  a pr o p orti o n of t h e t ot al 
T- c ell p o p ul ati o n aft er n o n m y el o a bl ati v e H C T.  
 
i. 
Gr aft f ail ur e : gr a d e I V t hr o m b o c yt o p e ni a a n d n e utr o p e ni a aft er D a y + 2 1 t h at l a st s > 2 w e e k s a n d i s 
r efr a ct or y  t o  gr o wt h  f a ct or  s u p p ort. Pri m ar y  gr aft  f ail ur e  o c c ur s  w h e n  n o  pr e c e di n g  e n gr aft m e nt 
o c c ur s.  S e c o n d ar y gr aft f ail ur e o c c ur s w h e n pr e c e di n g e n gr aft m e nt i s s e e n.  
 
X V. S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  
 
D o s e -li miti n g  t o xi cit y  ( D L T)  i s  d efi n e d  a s  h a vi n g  at  l e a st  o n e  of  t h e  f oll o wi n g  a d v er s e  e v e nts, 
i n d e p e n d e nt  of  t h e  attri b uti o n  t o  t h e  N K  c ell  i nf u si o n, wit hi n  t h e  fir st  2 8  d a y s  aft er  t h e  N K  c ell 
i nf u si o n (i e,  wit hi n  d a y  + 3 5  aft er  tr a n s pl a nt  a s s u mi n g  N K  c ell s  ar e  i nf u s e d  o n  d a y  + 7) a n d  will  r e q uir e 
e x p e dit e d r e p orti n g t o t h e F D A :  
 
1)  Gr a d e I V i nf u si o n al t o xi cit y ( b a s e d o n t h e “ A d a pt e d C o m m o n T o xi cit y Crit eri a” or C T C      
 
4. 0 - A p p e n di x H) 
2)  Gr a d e I V r e gi m e n -r el at e d t o xi cit y ( b a s e d o n A d a pt e d C T C 4. 0 – A p p e n di x H ) 
3)  Gr a d e I V a c ut e G V H D  
4)  N o n -r el a p s e m ort alit y 
 
B e c a u s e  of  t h e  pr eli mi n ar y  f a v or a bl e  s af et y  pr ofil e  o bt ai n e d  i n  Pr ot o c ol  2 2 3 0  ( w h er e  n o  D L T s  a s  d efi n e d 
a b o v e h a v e o c c urr e d t o d at e a n d w hi c h utili z e s a si mil ar c o n diti o ni n g, i m m u n o s u p pr e s si v e, a n d N K c ell d o s e 
r e gi m e n  a s  d e s cri b e d  i n  t h e  c urr e nt  st u d y),  t hi s  pr ot o c ol  i s d e v el o p e d  a s  a  fr e e -st a n di n g  P h a s e  II  tri al.  
S af et y e v al u ati o n s will c o nti n u e t o o c c ur a s p art of t h e e n d p oi nt s of t hi s st u d y.  P arti c ul ar e m p h a si s t o s af et y 
will b e o b s er v e d wit hi n t h e fir st 1 0 0 d a y s aft er tr a n s pl a nt, wit h t h e fir st 3 5 d a y s aft er tr a n s pl a nt a p arti c ul arl y 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 3 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
c a uti o u s p eri o d d u e t o t h e sli g ht a u g m e nt ati o n of t h e tr e at m e nt r e gi m e n ( a d di n g 1 e xtr a gr a y of T BI o n d a y 0 
a n d o n e e xtr a d o s e of p o st -tr a n s pl a nt C Y o n d a y + 4). 
 
B e c a u s e  of  t h e  h et er o g e n eit y  of  t h e  p ati e nt  p o p ul ati o n s,  r el a p s e  r at e s  ar e  n ot  li k el y  t o  b e  dir e ctl y 
c o m p ar a bl e, a n d f urt h er a n al y si s t a ki n g t hi s h et er o g e n eit y i nt o a c c o u nt will b e r e q uir e d i n or d er t o d et er mi n e 
t h e  p ot e nti al  eff e cti v e n e s s  of  t h e  r e gi m e n.  W hil e  p ati e nt s  wit h  l o c ali z e d  s oli d  t u m or s  g e n er all y  f ar e  w ell, 
p ati e nt s  wit h  r el a p s e d  a n d  r efr a ct or y  di s e a s e  h a v e  a  v er y  p o or  pr o g n o si s  w h e n  tr e at e d  wit h  a d diti o n al 
c o n v e nti o n al  t h er a pi e s.    O v er all  s ur vi v al  i n  t hi s  hi g h -ri s k  p o p ul ati o n  i s  l e s s  t h a n  2 0 %  wit h  m o st  p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g f urt h er pr o gr e s si o n of t h eir di s e a s e wit hi n si x m o nt h s.  N e w t h er a p e uti c r e gi m e n s t h at utili z e 
n o v el a nti c a n c er tr e at m e nt s m erit st u d y i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.  
 
T hi s  pr ot o c ol  will  t ar g et  a  t ot al  e nr oll m e nt  of  2 0  p ati e nt s.    Wit h  2 0  p ati e nt s  w e  c a n  e sti m at e  t h e di s e a s e 
c o ntr ol r at e wit h a st a n d ar d err or of 1 1 %.   
 
T o  e n s ur e  t h at  t h e  tr e at m e nt  r e gi m e n  i s  n ot  t o o  t o xi c  a n d  t h at  s af et y  i s  pr e s er v e d,  w e  will  e x a mi n e  t h e 
f oll o wi n g e arl y st o p pi n g r ul e s.  E a c h st o p pi n g r ul e will b e b a s e d o n t h e n u m b er of c a s e s wit h t h e c o n diti o n 
a m o n g  t h e  fir st  6,  1 2  or  1 8  c a s e s.    All  f o ur  st o p pi n g  r ul e s  ar e  b a s e d  o n  a n  e x a ct  bi n o mi al  st o p pi n g  r ul e 
b a s e d o n a 5 % l e v el t e st of t h e h y p ot h e si s t h at t h e tr u e e v e nt r at e i s a s i n di c at e d a g ai n st t h e h y p ot h e si s t h at 
it i s t h at l ar g e or l ar g er.  S e e T a bl e 7  f or d et ail s of t h e st o p pi n g pr o b a biliti e s.  S h o ul d a st o p pi n g r ul e b e m et, 
t h e pr ot o c ol will b e pl a c e d o n h ol d a n d r e vi e w e d b y t h e D S M B t o d et er mi n e p ot e nti al st u d y m o difi c ati o n s (f or 
e x a m pl e, if di s e a s e eli gi bilit y s h o ul d b e r e stri ct e d).  
 
R ul e 1 .  Tr a n s pl a nt -r el at e d m ort alit y ≥ 2 5 % b y d a y + 1 0 0 
St o p if w e o b s er v e 4/ 6, 8/ 1 2 or 9/ 1 8 c a s e s t h at di e fr o m t h e tr e at m e nt pri or t o d a y + 1 0 0.  T h e st o p pi n g r ul e 
r e q uir e s 6, 1 2 or 1 8 c a s e s wit h 1 0 0 d a y s of f oll o w-u p a n d st o p s wit h a pr o b a bilit y of 0. 0 5 or m or e w h e n t h e 
tr u e tr a n s pl a nt r el at e d m ort alit y i s 2 5 % or gr e at er. 
 
R ul e 2 .  S e v er e t o xi cit y ≥ 2 0 % b y d a y + 3 5  
St o p if w e o b s er v e 5/ 6, 6/ 1 2 or 7/ 1 8 c a s e s of Gr a d e I V t o xi cit y b a s e d o n A d a pt e d C o m m o n T o xi cit y crit eri a 
4. 0 b y d a y + 3 5.   T hi s r ul e st o p s t h e tri al wit h a pr o b a bilit y of 0. 0 5 or m or e w h e n Gr a d e I V A d a pt e d C o m m o n 
T o xi cit y crit eri a 4. 0 i s 2 0 % or gr e at er.    
 
I n g e n er al, m a n y p o st -tr a n s pl a nt t o xi citi e s ar e s e v er e a n d ar e r o uti n el y e x p e ct e d.  T h e s e c a n i n cl u d e, b ut 
ar e n ot li mit e d t o, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, c yt o p e ni a s, p ai n, a n d i nf e cti o n.  O nl y t h o s e  v er y s e v er e, lif e -
t hr e at e ni n g Gr a d e I V t o xi citi e s li st e d  p er t h e A d a pt e d C T C 4. 0 i n A p p e n di x H wit hi n t h e fir st 3 5 d a y s aft er 
tr a n s pl a nt will b e c o n si d er e d f or t hi s st o p pi n g r ul e.    
 
R ul e 3.  Pri m ar y gr aft f ail ur e ≥ 2 0 % b y d a y + 1 0 0  
St o p if w e o b s er v e 5/ 6, 6/ 1 2 or 7 /1 8 c a s e s w h o f ail t o e n gr aft b y d a y 1 0 0 ( gr aft f ail ur e).  T hi s r ul e st o p s t h e 
tri al wit h a pr o b a bilit y of 0. 0 5 or m or e w h e n t h e gr aft f ail ur e r at e i s 2 0 % or gr e at er. 
 
R ul e 4.  Gr a d e III/I V a c ut e G V H D ≥ 3 0 % b y d a y + 1 0 0  
St o p if w e o b s er v e 5/ 6, 7/ 1 2 or 1 0/ 1 8 c a s e s d e v el o p Gr a d e III/I V a c ut e G V H D b y d a y + 1 0 0.  T hi s r ul e st o p s 
t h e tri al wit h a pr o b a bilit y of 0. 0 5 or m or e w h e n t h e Gr a d e III/I V a c ut e G V H D r at e i s 3 0 % or gr e at er.  
 
T h e s e  st o p pi n g  r ul e s  will  b e  e v al u at e d  at  l e a st  e v er y  6  p ati e nt s.    B ot h  t h e  p ati e nt s  a n d  e v e nt s  o b s er v e d 
a m o n g  t h e  6  p ati e nt s  e nr oll e d  will  ‘ c o u nt’  f or  p ur p o s e s  of  e v al u ati n g  t h e  st o p pi n g  r ul e s.    T h e s e  r ul e s  ar e 
b a s e d o n a n e x a ct bi n o mi al t e st of t h e h y p ot h e si s t h at t h e i n di c at e d r at e i s l ar g er t h a n t h e pr e di ct e d r at e.  
E nr oll m e nt m a y c o nti n u e p e n di n g e v al u ati o n of t h e s e e n d p oi nt s at t h e 6 p ati e nt b e n c h m ar k s.  
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
T a bl e 7 .  Pr o b a bilit y of r ej e cti n g n ull h y p ot h e si s a n d st o p pi n g tri al 
 
Tr u e E v e nt r at e  
2 0 % E v e nt r at e  
St o p if 5/ 6, 6/ 1 2, 7/ 1 8  
( R ul e s 2 & 3) 
2 5 % E v e nt r at e  
St o p if 4/ 6, 8/ 1 2, 9/ 1 8  
( R ul e 4) 
3 0 % E v e nt r at e  
St o p if 5/ 6, 7/ 1 2, 1 0/ 1 8  
( R ul e 1) 
0. 1 5  
1. 3 %  
0. 6 %  
0. 1 %  
0. 2 0  
5. 5 %  
2. 0 %  
0. 5 %  
0. 2 5  
1 4. 7 %  
5. 0 %  
1. 9 %  
0. 3 0  
2 8. 8 %  
1 0. 8 %  
5. 0 %  
0. 3 5  
4 6. 1 %  
2 0. 2 %  
1 1. 1 %  
0. 4 0  
6 3. 4 %  
3 3. 3 %  
2 0. 7 %  
0. 4 5  
7 8. 0 %  
4 8. 8 %  
3 3. 9 %  
0. 5 0  
8 8. 4 %  
6 4. 5 %  
4 9. 5 %  
 
E n d p oi nt s  t o  b e  e v al u at e d  i n cl u d e  di s e a s e  c o ntr ol  r at e, e n gr aft m e nt,  o v er all  s ur vi v al, pr o gr e s si o n -fr e e 
s ur vi v al,  r e s p o n s e  r at e s,  n o n -r el a p s e  m ort alit y, a c ut e  G V H D,  a n d  c hr o ni c  G V H D.    T h e  pri m ar y  e n d p oi nt, 
d i s e a s e  c o ntr ol  r at e ( C R  +  P R  +  S D) at  6  m o nt h s , will  b e  e sti m at e d  u si n g  pr o p orti o n s,  a n d  c o nfi d e n c e 
i nt er v al s will b e c o n str u ct e d u si n g Cl o p p er -P e ar s o n i nt er v al s.  R e s p o n s e r at e s ( C R + P R) will b e d e s cri b e d 
u si n g pr o p orti o n s a n d c o nfi d e n c e i nt er v al s e sti m at e d u si n g Cl o p p er -P e ar s o n i nt er v al s.  O v er all s ur vi v al will 
b e  a s s e s s e d  b y  t h e  K a pl a n -M ei er  e sti m at or  a n d  t h e  ot h er  e n d p oi nt s  b y  c u m ul ati v e  i n ci d e n c e  c ur v e s  wit h 
d e at h a s a c o m p eti n g ri s k.  Di s e a s e pr o gr e s si o n will b e a s s e s s e d at 3, 6, a n d 1 2 m o nt h s p o st -tr a n s pl a nt a n d 
will  b e  s u m m ari z e d  f or  diff er e nt  di s e a s e  c at e g ori e s.    Pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al  will  b e  a s s e s s e d  u si n g  t h e 
K a pl a n -M ei er e sti m at or.    
 
Im m u n e  r e c o n stit uti o n  will  b e  a n al y z e d  u si n g  d e s cri pti v e  st ati sti c s.    T hi s  i n cl u d e s,  b ut  i s  n ot  li mit e d  t o, 
c h a n g e s i n i n di vi d u al i m m u n e f u n cti o n fr o m b a s eli n e c o m p ar e d t o p o st -H C T ti m e p oi nt s.  
 
H R Q o L  will  b e  a n al y z e d  u si n g  d e s cri pti v e  st ati sti c s.    M e a n  s u m m ar y  s c or e s  f or  e a c h  of  t h e  di m e n si o n s  
( p h y si c al, e m oti o n al, s o ci al w ell-b ei n g) will b e t a b ul at e d. T h e s e s c or e s will b e  r e p ort e d o n a 0-1 0 0 s c al e i n 
w hi c h hi g h er s c or e s c o n n ot e b ett er f u n cti o ni n g. F or t h e H S C T m o d ul e, t h e s c or e s ar e r e v er s e d , s u c h t h at 
hi g h er  s c or e s  c o n n ot e  gr e at er  i m p a ct  ( m or e  h a s sl e s,  gr e at er  di str e s s,  w or s e  b o d y  i m a g e).  D at a  f or  t hi s 
st u d y will b e c o m p ar e d t o a v er a g e s c or e s i n t h e T uft s d at a b a n k r e g ar di n g tr a n s pl a nt r e ci pi e nt s a n d p ati e nt s 
wit h s oli d t u m or s w h o h a v e n ot u n d er g oi n g H C T .  
 
X VI . D A T A S AF E T Y A N D M O NI T O RI N G P L A N A N D A D V E R S E E V E N T A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G  
 
A. M o nit ori n g t h e pr o gr e s s of tri al s a n d t h e s af et y of p arti ci p a nt s  
•  
T h e  m o nit ori n g  a n d  r e p orti n g  of  a d v er s e  a n d  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  o n  t hi s  pr ot o c ol  will  f oll o w 
2 1 C F R 3 1 2. 3 2  
•  
T hi s  pr ot o c ol  c o m pli e s  wit h  2 1  C F R  5 0,  S u b p art  D,  w hi c h re stri ct s  all o w a bl e  ri s k  e x p o s ur e  f or 
r e s e ar c h n ot off eri n g t h e pr o s p e ct of dir e ct b e n efit i n t h e p e di atri c p o p ul ati o n.  T hi s st u d y off er s t h e 
pr o s p e ct of dir e ct cli ni c al b e n efit f or c hil dr e n.  
T h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  ( PI)  a n d  t h e 
C hil dr e n’ s  H o s pit al  of  Wi s c o n si n 
P e di atri c  H e m at ol o g y/  
O n c ol o g y/ B M T  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  ( C T O)  will  s u p er vi s e t hi s  tri al a s  t h e  c o or di n a ti n g  sit e  for  t hi s  st u d y.  
O v er si g ht will b e pr o vi d e d b y a d e di c at e d D at a S af et y a n d M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) pr o vi d e d t hr o u g h t h e 
M C W C a n c er C e nt er, t h e C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d ( C H W I R B), t h e F o o d 
a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A), a n d  a n e xt er n al M o nit ori n g gr o u p w h o will e n s ur e all r e g ul at or y a s p e ct s of 
t h e  st u d y  ar e  i n  or d er.    T h e  I N D  f or  t hi s  pr ot o c ol  i s  cr o s s-r ef er e n c e d  t o B B  I N D  # 1 3 7 9 4  ( H ol d er/ S p o n s or: 
M. T h a k ar)  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
T h e PI r e vi e w s t o xi cit y d at a w e e kl y f or t h e fir st 1 0 0  d a y s  aft er H C T , a n d o ut c o m e d at a f or e a c h i n di vi d u al 
p ati e nt  at  a  mi ni m u m  of  3  m o nt h s  aft er  H C T.  S e v er e  a d v er s e  e v e nt s  ( S A E s)  o c c urri n g  at  all  sit e s  ar e 
r e p ort e d t o t h e c o or di n ati n g sit e, t h e st u d y n ur s e, or dir e ctl y t o t h e PI wit hi n 4 8 h o ur s  of r e c o g niti o n of t h e 
e v e nt.  A n  offi ci al  r e p ort  of  a  s e v er e  a d v er s e  e v e nt  i s  f or m all y  cr e at e d  b y  t h e  ( C T O)  wit hi n  fi v e  d a y s .  T h e 
S A E i s r e vi e w e d b y PI. If t h e S A E m e et s C H W I R B crit eri a f or e x p e dit e d r e p orti n g, t h e n a n offi ci al si g n e d 
r e p ort i s s u b mitt e d t o t h e I R B wit hi n 5 d a y s. A d v er s e e v e nt s w hi c h di d n ot m e et t h e C H W Pr o m pt R e p orti n g 
Crit eri a a s o utli n e d i n t h e C H W I R B p oli c y a n d pr o c e d ur e s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I R B at ti m e of c o nti n ui n g 
r e vi e w. All d e at h s, r e g ar dl e s s of t h e c a u s e, n e e d t o b e r e p ort e d t o t h e PI wit hi n  4 8 h o ur s  a n d t h e n r e p ort e d 
t o t h e I R B.  
 
P ati e nt  s af et y  o n  t hi s  cli ni c al  tri al  will  b e  m o nit or e d  b y  t h e  M C W  C a n c er  C e nt er’ s  D at a  S af et y  M o nit ori n g 
B o ar d ( D S M B). T h e D S M B will c o n v e n e pri or t o st u d y i niti ati o n a n d a mi ni m u m of t wi c e a y e ar ( u nl e s s a n a d 
h o c m e eti n g i s r e q u e st e d)  t o r e vi e w all o ut c o m e d at a i n cl u di n g all d o s e li miti n g t o xi citi e s a n d a d v er s e e v e nt s 
r e p ort e d t o t h e I R B.  T h e D S M B will c o nfir m t h at t h e tri al h a s n ot m et a n y st o p pi n g r ul e s a n d will r e vi e w a n y 
p ati e nt  s af et y  pr o bl e m s n e c e s sit ati n g  di s c o nti n u ati o n  of  t h e  tri al. A  s u m m ar y  of  fi n di n g s  r e p ort e d  fr o m  t h e 
D S M B i s  s u b mitt e d  t o  t h e  I R B  a s  w ell a s  t o  t h e  F D A a s  p art  of  t h e  a n n u al  r e vi e w.    A s  wit h i niti al  r e vi e w, 
a n n u al I R B r e vi e w a n d a p pr o v al i s al s o r e q uir e d. A p p e n di x L  d efi n e s t h e s p e cifi c r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s 
of t h e D S M B.  
 
 A s u m m ar y of t h e M C W C C D S M C a cti viti e s ar e a s f oll o w s:  
 
• R e vi e w t h e cli ni c al tri al f or d at a i nt e grit y a n d s af et y.  
 
• R e vi e w all u n e x p e ct e d gr a d e 3, a n d all gr a d e 4, a n d 5 a d v er s e e v e nt s, a s w ell a s a n y ot h er s  
  
 
    r e q uiri n g e x p e dit e d r e p orti n g a s d efi n e d i n t hi s pr ot o c ol. ( Gr a d e s 4 & 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d     
 
     t o t h e D S M C wit hi n 5 c al e n d ar d a y s of st u d y st aff’ s k n o wl e d g e.)  
 
• R e vi e w all D S M r e p ort s.  
 
• S u b mit a s u m m ar y of a n y r e c o m m e n d ati o n s r el at e d t o st u d y c o n d u ct.  
 
• T er mi n at e t h e st u d y if d e e m e d u n s af e f or p ati e nt s.  
 
A c o p y of t h e M C W C C D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n a n d m e m b er s hi p r o st er will b e m a i nt ai n e d i n t h e 
st u d y r e s e ar c h fil e a n d u p d at e d a s m e m b er s hi p c h a n g e s. T h e c o m mitt e e will r e vi e w r e p ort s fr o m t h e st u d y 
PI  t wi c e  a n n u all y  ( or  m or e  fr e q u e ntl y  if  n e e d e d)  a n d  pr o vi d e  r e c o m m e n d ati o n s  o n  tri al  c o nti n u ati o n, 
s u s p e n si o n or t er mi n ati o n a s n e c e s s ar y.  A n y a v ail a bl e D S M C l ett er s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B of r e c or d 
a s r e q uir e d.  
 
T hi s  pr ot o c ol  will  b e  m o nit or e d  b y  a n  i n di vi d u al  or  gr o u p  of  i n di vi d u al s  w h o  i s  n ot  dir e ctl y  or  i n dir e ctl y 
r e s p o n si bl e f or t h e s u p er vi si o n of t hi s tri al at a mi ni m u m of o n c e p er y e ar t o e n s ur e all r e g ul at or y a s p e ct s of 
t hi s  st u d y  ar e  i n  c o m pli a n c e  wit h  t h e  F D A.    T h e  I N D  a s s o ci at e d  wit h  t hi s  pr ot o c ol  ( B B # 1 3 7 9 4)  r e q uir e s 
e xt er n al m o nit ori n g of t hi s tri al.  T h e m o nit ori n g r e p ort, i n cl u di n g a n y c orr e cti v e a cti o n, will b e s u p pli e d t o t h e 
F D A a s p art of t h e I N D a n n u al r e vi e w.  
 
Wit h  r e s p e ct  t o  s af et y,  p ati e nt s  ar e  m o nit or e d  f or  t h e  d e v el o p m e nt  of  G V H D,  i nf e cti o n s,  dr o p pi n g  d o n or 
c hi m eri s m,  a n d  r ej e cti o n.  All  p ati e nt s,  r e g ar dl e s s  of  di a g n o si s,  will  b e  c o n si d er e d  i n  t h e  s af et y  a n al y si s if 
c o n diti o ni n g  h a s  st art e d.  G V H D  e v e nt s  will  b e  cl o s el y  m o nit or e d  a n d  s e v erit y  of  G V H D  gr a d e d.  F or m al 
st o p pi n g  r ul e s  ar e  i n  pl a c e  f or  s e v er e  t o xi cit y  b ef or e  d a y  + 3 5,  a n d  G V H D  gr a d e s  III -I V, gr aft  f ail ur e,  a n d 
T R M  b ef or e d a y + 1 0 0.  
 
Fl o w of i nf or m ati o n c o n c er ni n g cli ni c al tri al p arti ci p a nt s ori gi n at e s wit h t h e cli ni ci a n s a n d n ur s e s i n t h e cli ni c, 
or r ef erri n g cli ni ci a n s at ot h er i n stit uti o n s, a n d i s tr a n s mitt e d t o t h e Tri al C o or di n at or a n d C T O.  A s wit h all 
a c a d e mi c  i n stit uti o n s,  h e alt h  c ar e  pr o vi d er s  a n d  r ot ati n g  att e n di n g  p h y si ci a n s  a s s e s s  p ati e nt s  a n d  r e c or d 
t h eir  o b s er v ati o n s  r e g ar di n g  t o xi cit y  a n d  r e s p o n s e  o ut c o m e s  i n  t h e  m e di c al  r e c or d.  T h u s,  m ulti pl e  h e alt h 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
c ar e pr o vi d er s pr o vi d e i n d e p e n d e nt o b s er v ati o n s a n d p arti ci p at e i n m o nit ori n g p ati e nt s af et y  i n t hi s tri al. T h e 
PI m a y b e a cli ni ci a n f or s o m e p ati e nt s e nt er e d o n t hi s tri al. H o w e v er, a s s e s s m e nt s ar e t h e s u m t ot al of t h e 
pri m ar y  h e alt h  c ar e  pr o vi d er  (r e si d e nt,  f ell o w,  n ur s e  pr a ctiti o n er,  p h y si ci a n  a s si st a nt),  fl o or  or  o ut p ati e nt 
n ur s e, or a n ot h er  att e n di n g cli ni ci a n i n v ol v e d wit h t h e p ati e nt,  a v oi di n g p o s si bl e c o nfli ct of i nt er e st h a vi n g 
t h e PI a s t h e att e n di n g cli ni ci a n f or pr ot o c ol p ati e nt s. If d et er mi n ati o n of a d v er s e e v e nt s i s c o ntr o v er si al, c o-
i n v e sti g at or s  will  c o n v e n e  wit h  t h e  PI  o n  a n  a d  h o c  b a si s  a s  n e c e s s ar y  t o  r e vi e w  t h e  pri m ar y  d at a  a n d 
r e n d er a d e ci si o n. 
 
St art -u p m e eti n g:  
O n c e ot h er p arti ci p ati n g i n stit uti o n s ar e i d e ntifi e d  a n d h a v e r e c ei v e d I R B a p pr o v al, t h e o v er all PI  will h o l d a 
st art -u p  t el e c o nf er e n c e  wit h  t h e  p arti ci p ati n g  sit e s  pri or  t o  p ati e nt  e nr oll m e nt.  T h e  s it e  PI a n d  sit e  st u d y 
c o or di n at or  will  b e  r e q uir e d  t o  att e n d  o n e  of  t h e s e  t el e c o nf er e n c e s.  T h e  o v er all  PI  will  r e vi e w  t h e  o v er all 
tr e at m e nt  pl a n,  i nf or m e d  c o n s e nt  pr o c e d ur e,  a d v er s e  e v e nt  r e p orti n g  g ui d eli n e s,  r e g ul at or y  r e q uir e m e nt s 
a n d r e q uir e m e nt s f or d at a a n d s a m pl e c oll e cti o n a n d tr a n s mi s si o n. A s u m m ar y of t h e st art -u p m e eti n g will 
b e r e vi e w e d a n d si g n e d b y t h e o v er all PI a n d t h e sit e PI a n d a c o p y will b e k e pt i n t h e c o or di n ati n g c e nt er 
r e g ul at or y bi n d er a n d t h e sit e r e g ul at or y bi n d er. 
 
B. Pl a n s f or a s s uri n g c o m pli a n c e wit h r e q uir e m e nt s r e g ar di n g t h e r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s   
 
 
T h e d e s cri pti o n s a n d gr a di n g s c al e s f o u n d i n t h e A d a pt e d  N CI C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 i n A p p e n di x H will b e utili z e d f or a d v er s e e v e nt ( A E) r e p orti n g.  
 
T h e f oll o wi n g d efi niti o n s will b e u s e d t o d efi n e A E s  f or t hi s pr ot o c ol: 
 
A d v er s e e v e nt  
A n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g i n h u m a n s, w h et h er or n ot c o n si d er e d 
dr u g r el at e d.  
 
Lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt or lif e-t hr e at e ni n g s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d "lif e -t hr e at e ni n g" if, i n t h e vi e w of eit h er t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h. It d o e s n ot 
i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht 
h a v e c a u s e d d e at h.  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt  or s eri o u s s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n   
A n  a d v er s e  e v e nt  or  s u s p e ct e d  a d v er s e  r e a cti o n  i s  c o n si d er e d  " s eri o u s"  if,  i n  t h e  vi e w  of  eit h er  t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s: D e at h, a lif e-t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt, 
i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n,  a  p er si st e nt  or  si g nifi c a nt  i n c a p a cit y  or 
s u b st a nti al  di sr u pti o n  of  t h e  a bilit y  t o  c o n d u ct  n or m al  lif e  f u n cti o n s,  or  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct. 
I m p orta nt m e di c al e v e nt s t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e -t hr e at e ni n g, or r e q uir e h o s pit ali z ati o n m a y b e 
c o n si d er e d  s eri o u s  w h e n,  b a s e d  u p o n  a p pr o pri at e  m e di c al  j u d g m e nt,  t h e y  m a y  j e o p ar di z e  t h e  p ati e nt  or 
s u bj e ct  a n d  m a y  r e q uir e  m e di c al  or  s ur gi c al  i nt er v e nti o n  t o  pr e v e nt  o n e  of  t h e  o ut c o m e s  li st e d  i n  t hi s 
d efi niti o n. E x a m pl e s of s u c h m e di c al e v e nt s i n cl u d e all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n 
a n  e m er g e n c y  r o o m  or  at  h o m e,  bl o o d  d y s cr a si a s  or  c o n v ul si o n s  t h at  d o  n ot  r e s ult  i n  i n p ati e nt 
h o s pit ali z ati o n, or t h e d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.  
 
S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n   
A n y a d v er s e e v e nt f or w hi c h t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e dr u g c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt. F or 
t h e p ur p o s e s of I N D s af et y r e p orti n g, "r e a s o n a bl e p o s si bilit y" m e a n s t h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al 
r el ati o n s hi p b et w e e n t h e dr u g a n d t h e a d v er s e e v e nt. S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i m pli e s a l e s s er d e gr e e of 
c ert ai nt y a b o ut c a u s alit y t h a n a d v er s e r e a cti o n, w hi c h m e a n s a n y a d v er s e e v e nt c a u s e d b y a dr u g.  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
U n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt  or u n e x p e ct e d s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n   
A n  a d v er s e  e v e nt  or  s u s p e ct e d  a d v er s e  r e a cti o n  i s  c o n si d er e d  " u n e x p e ct e d"  if  it  i s  n ot  li st e d  i n  t h e 
i n v e sti g at or  br o c h ur e  or  i s  n ot  li st e d  at  t h e  s p e cifi cit y  or  s e v erit y  t h at  h a s  b e e n  o b s er v e d;  or,  if  a n 
i n v e sti g at or br o c h ur e i s n ot r e q uir e d or a v ail a bl e, i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n d e s cri b e d i n t h e 
g e n er al  i n v e sti g ati o n al  pl a n  or  el s e w h er e  i n  t h e  c urr e nt  a p pli c ati o n,  a s  a m e n d e d.  F or  e x a m pl e,  u n d er  t hi s 
d ef i niti o n, h e p ati c n e cr o si s w o ul d b e u n e x p e ct e d ( b y virt u e of gr e at er s e v erit y) if t h e i n v e sti g at or br o c h ur e 
r ef err e d  o nl y  t o  el e v at e d  h e p ati c  e n z y m e s  or  h e p atiti s.  Si mil arl y,  c er e br al  t hr o m b o e m b oli s m  a n d  c er e br al 
v a s c uliti s  w o ul d  b e  u n e x p e ct e d  ( b y  virt u e  of  gr e at er  s p e cifi cit y)  if  t h e  i n v e sti g at or  br o c h ur e  li st e d  o nl y 
c er e br al  v a s c ul ar  a c ci d e nt s.  " U n e x p e ct e d,"  a s  u s e d  i n  t hi s  d efi niti o n,  al s o  r ef er s  t o  a d v er s e  e v e nt s  or 
s u s p e ct e d  a d v er s e  r e a cti o n s  t h at  ar e  m e nti o n e d  i n  t h e  i n v e sti g at or  br o c h ur e  a s  o c c urri n g wit h  a  cl a s s  of 
dr u g s or a s a nti ci p at e d fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s of t h e dr u g, b ut ar e n ot s p e cifi c all y m e nti o n e d 
a s o c c urri n g wit h t h e p arti c ul ar dr u g u n d er i n v e sti g ati o n.  
 
N ot e:   
R e -H o s pit ali z ati o n of t h e tr a n s pl a nt p ati e nt s, i n g e n er al, will n ot b e c o n si d er e d a s eri o u s a d v er s e e v e nt a s 
a p pr o xi m at el y  7 5 %  of  e v al u a bl e  p ati e nt s  ar e  h o s pit ali z e d.    H o s pit ali z ati o n  will  b e  c o n si d er e d  a  s eri o u s 
a d v er s e e v e nt if it f ulfill s t h e crit eri a f or a s eri o u s a n d u n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt a s d e s cri b e d a b o v e . 
 
T h e  a d v er s e  e v e nt  r e p orti n g  will  f oll o w  g ui d eli n e s  a s  li st e d i n A p p e n di x   I.   T h e s e  g ui d eli n e s  d et ail  t h e 
e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s a n d d efi niti o n s of p arti c ul ar e v e nt s. C oll a b or ati n g i n stit uti o n s will r e p ort all 
u n e x p e ct e d A E s  a n d S A E s  t h at  ar e  at  l e a st  p o s si bl y  r el at e d  t o  t h e  N K  i nf u si o n t o  t h e  PI wit hi n  4 8 
h o ur s of o c c urr e n c e  u si n g t h eir l o c al I R B g ui d eli n e s a n d r e p ort f or m s. All ot h er S A E s ar e r e p ort e d t o t h e 
c o or di n ati n g sit e wit hi n 5 d a y s b y t h e i n v e sti g at or, tri al c o or di n at or, or r e s e ar c h n ur s e u p o n l e ar ni n g of t h e 
e v e nt. A c o m pl et e d S A E r e p ort f or m, si g n e d b y t h e PI, m u st b e r e c ei v e d b y t h e I R B wit hi n 5 c al e n d ar d a y s if 
t h e  S A E  m e et s  t h e  f oll o wi n g  crit eri a:  u n e x p e ct e d;  p o s si bl y,  pr o b a bl y,  or  d efi nit el y  r el at e d  t o  t h e  r e s e ar c h; 
lif e-t hr e at e ni n g;  or  r e s ult s  i n  d e at h.    H e alt h  c ar e  pr o vi d er s  c o m m u ni c at e  wit h  t h e  PI,  tri al  c o or di n at or,  or 
r e s e ar c h n ur s e s a s e v e nt s o c c ur tri g g eri n g s u b s e q u e nt r e p orti n g. All s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d t o 
t h e  I R B  p er  g ui d eli n e s.  A d v er s e  e v e nt s  t h at  w hi c h  di d  n ot  m e et  t h e  C H W  Pr o m pt  R e p orti n g  Crit eri a  a s 
o utli n e d  i n  t h e  I R B  p oli c y  a n d  pr o c e d ur e  s h o ul d  b e  r e p ort e d  t o  t h e  I R B  wit h  a  st u d y' s  c o nti n ui n g  r e vi e w 
f or m s.  Th e PI f or a st u d y  i s r e s p o n si bl e f or t hi s r e p orti n g a n d t h e C T O a s s ur e s a d v er s e e v e nt r e p orti n g o n 
a n  a n n u al  b a si s.  F or  a n y  a p pli c a bl e  gr a nt s,  t h e  PI  will  s u m m ari z e  r e p ort s  of  t o xi citi e s.    F urt h er m or e, 
st o p pi n g  r ul e s  a n d  i nt eri m  a n al y si s  pr o vi d e s  a n  a d diti o n al  s af e g u ar d  f or  a d v er s e  e v e nt  a n al y si s  a n d 
r e p orti n g  i n  t hi s  pr ot o c ol.  All  c oll a b or ati n g  PI s  h a v e  f ulfill e d  all  NI H  r e q uir e m e nt s  f or  tr ai ni n g  i n  h u m a n 
s u bj e ct s’ pr ot e cti o n.  
 
I n r e g ar d s t o m o nit ori n g f or t h e F D A, all a c ut e a d v er s e e v e nt m o nit ori n g will o c c ur u ntil 2 8 d a ys aft er t h e N K 
c ell i nf u si o n  ( 3 5 d a y s aft er tr a n s pl a nt a s s u mi n g N K c ell s ar e i nf u s e d o n d a y + 7).  W e will pl a n t o r e p ort all 
u n e x p e ct e d  S A E s  a n d  gr a d e s  3 -4  i nf u si o n al  r e a cti o n s  i n  a n  e x p e dit e d  f a s hi o n.    W e  pl a n  t o  e x p e dit e 
r e p orti n g  o n  a n y  p ati e nt wit h  a n  A N C  <  5 0 0  b y  d a y  2 8  aft er  N K  c ell  i nf u si o n.    I n  a d diti o n,  w e  will  pl a n  t o 
i n cl u d e a s e p ar at e li sti n g of i nf u si o n al t o xi citi e s, i n a d diti o n t o ot h er r e q uir e d el e m e nt s, i n o ur a n n u al r e p ort s 
t o t h e F D A. 
 
D ur ati o n f or m o nit ori n g G V H D, r el a p s e, a n d s ur vi v al f or p ur p o s e s of r e p orti n g t o t h e F D A will b e f or 1 y e ar 
aft er tr a n s pl a nt.   W e will c o nti n u e c oll e cti n g l o n g -t er m f oll o w-u p d at a f or m a n y y e ar s f or o ur i nt er n al u s e.  
  
C. Pl a n s f or a s s uri n g t h at a n y a cti o n r e s ulti n g i n a t e m p or ar y or p er m a n e nt s u s p e n si o n of a f u n d e d 
cli ni c al tri al i s r e p ort e d t o t h e gr a nt pr o gr a m dir e ct or r e s p o n si bl e f or t h e gr a nt  
 
 
T h e  pr o c e d ur e of C D 3 + d e pl eti o n a n d C D 5 6 + s el e cti o n will b e p erf or m e d u n d er a n i n v e sti g at or -s p o n s or e d 
I N D,  wit h  F D A  o v er si g ht.  S eri o u s  a n d  u n e x p e ct e d  a d v er s e  e x p eri e n c e s  m u st  b e  r e p ort e d  t o  t h e  Pri n ci p al 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
I n v e sti g at or.  T h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or m u st  r e p ort  all  s eri o u s  a n d  u n e x p e ct e d  a d v er s e  e v e nt s  t o  t h e  I R B, 
t h e F D A, a n d Milt e n yi Bi ot e c, I n c. A n y t e m p or ar y or p er m a n e nt s u s p e n si o n, a s d et er mi n e d b y t h e PI, I R B, or 
D S M B, of t hi s cli ni c al r e s e ar c h tri al will b e r e p ort e d t o t h e a n y gr a nt pr o gr a m dir e ct or b y t h e P I 
 
1.  U n e x p e ct e d a n d r el at e d f at al or lif e -t hr e at e ni n g e v e nt s ar e r e p ort e d t o F D A b y p h o n e or F A X wit hi n 7 
c al e n d ar d a y s.  
2.  A writt e n r e p ort will b e s e nt t o F D A wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s f or a n y s eri o u s u n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt s 
f or w hi c h i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt m a y h a v e b e e n c a u s e d b y st u d y d e vi c e. 
3.  All a d v er s e e v e nt s o c c urri n g d uri n g t hi s st u d y, w h et h er or n ot attri b ut e d t o st u d y dr u g, will b e i n cl u d e d i n 
t h e i n v e sti g at or’ s a n n u al I N D r e p ort t o F D A. 
 
D. Pl a n s f or a s s uri n g d at a a c c ur a c y  a n d pr ot o c ol c o m pli a n c e  
 
R ef er t o t h e St u d y C o or di n at or’ s M a n u al ( A p p e n di x I) a n d C o or di n ati n g C e nt er F u n cti o n s (A p p e n di x J ) f or 
d et ail s r e g ar di n g r e q uir e m e nt f or pr ot o c ol c o m pli a n c e a n d r e p orti n g.  
 
T hi s pr ot o c ol h a s a D S M B t h at i s r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g pr ot o c ol d at a a n d s af et y e n d p oi nt s. T h e D S M B 
m e et s  a mi ni m u m  of  t wi c e  a  y e ar,  or  m or e fr e q u e ntl y  o n  a n  a d  h o c  b a si s, t o  r e vi e w  a p pr o pri at e  e n d p oi nt 
d at a,  a n d  c o m pil e s  a  s u m m ar y  r e p ort  of  fi n di n g s  t h at  i s  s u b mitt e d  t o  t h e  PI,  I R B  a n d  F D A  a s  m e nti o n e d 
a b o v e. R ef er t o t h e D S M B M o nit ori n g Pl a n i n s e cti o n X VI. A  a n d A p p e n di x L f or a d diti o n al d et ail s. 
 
T hi s  st u d y  will  r e p ort  cli ni c al  d at a  u si n g  T h e  O nli n e  E nt er pri s e  R e s e ar c h  M a n a g e m e nt  E n vir o n m e nt 
( O n C or e ™), a w e b b a s e d Or a cl e®  d at a b a s e utili zi n g st u d y s p e cifi c el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s ( e -C R F s). 
K e y st u d y p er s o n n el ar e tr ai n e d o n t h e u s e of O n C or e T M  a n d will c o m pl y wit h pr ot o c ol s p e cifi c i n str u cti o n s 
e m b e d d e d  wit hi n  t h e  O n C or e T M  f or m s.  P ati e nt  d e m o gr a p hi c s,  p ati e nt  s p e cifi c  st u d y  tr e at m e nt  c al e n d ar s, 
A E s, r e p orti n g of d e at h s, a n d ot h er i nf or m ati o n r e q uir e d f or a n n u al r e p orti n g will b e pl a c e d i n O n C or e T M  a n d 
ot h er r e s e ar c h d at a b a s e s m ai nt ai n e d b y M C W I T.  
 
O n c e  d at a  h a s  b e e n  s u c c e s sf ull y  e nt er e d  i nt o O n C or e ™,  t h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or  a n d  hi s/ h er  st aff  c a n 
e xtr a ct t hi s d at a f or diff er e nt a n al y si s s oft w ar e pr o gr a m s.  O n c e a n i n stit uti o n c o n s e nt s a p ati e nt, t h e y will 
f a x or e m ail t h e p ati e nt d e m o gr a p hi c s a n d eli gi bilit y p a p er C R F’ s  t o t h e c o or di n ati n g c e nt er w hi c h will a s si g n 
a st u d y I D. S u b s e q u e nt d at a will b e e nt er e d vi a O n C or e ™ f or r e vi e w b y t h e c o or di n ati n g sit e i n t h e s a m e 
m a n n er.  T h e st u d y c o or di n at or will r e vi e w t h e d at a r e p ort s wit h Dr. M ar g oli s wit hi n 2 4 -7 2 h o ur s .  T h e o v er all 
st u d y c o or di n at or will f oll o w -u p wit h t h e c oll a b or ati n g i n stit uti o n if t h er e ar e mi s si n g or d eli n q u e nt d at a f or m s, 
a n d r e q u e st s u b mi s si o n wit hi n a ti m el y m a n n er.  
 
H e alt h c ar e pr o vi d er s a n d r ot ati n g att e n di n g p h y si ci a n s a s s e s s p ati e nt s a n d r e c or d  t h eir o b s er v ati o n s i n t h e 
h o s pit al  m e di c al  r e c or d  s y st e m.  T hi s  s o ur c e  d o c u m e nt ati o n  i s  e xtr a ct e d  b y  o n e  of  t h e  st u d y  n ur s e s  or 
c o or di n at or s vi a c h art r e vi e w a n d e nt er e d i nt o t h e O n C or e ™ el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). P ati e nt s 
s h o ul d b e f oll o w e d a s p er t h e r e q uir e d ti m e -p oi nt s a s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol. T h e st u d y c o or di n at or s a n d/ or 
n ur s e s al s o c o nti n u e t o f oll o w p ati e nt s aft er d a y 1 0 0, r e vi e w s o ur c e d o c u m e nt ati o n, a n d c o m pl et e e C R F s at 
6 m o nt h s a n d t h e n y e arl y i nt er v al s p er pr ot o c ol. Pr ot o c ol M o nit ori n g will b e r e q uir e d at all c oll a b or ati n g sit e s 
t o v erif y s o ur c e d o c u m e nt ati o n a g ai n st e nt er e d d at a c o m pl et e d  o n  e C R F . 
 
X VII . R E C O R D S 
 
Cli ni c al  r e c or d s  will  b e  m ai nt ai n e d  a s  c o nfi d e nti all y  a s  p o s si bl e.  D at a  will  b e  c oll e ct e d  b y  st u d y  st aff  a n d 
m ai nt ai n e d  b y 
t h e  O n C or e™ 
d at a b a s e  s y st e m .  T h e  PI  will  e n s ur e  t h at  d at a  c oll e ct e d  c o nf or m  t o  all 
e st a bli s h e d g ui d eli n e s f or c o di n g, c oll e cti o n, k e y -e ntr y, a n d v erifi c ati o n. E a c h p ati e nt i s a s si g n e d  a  u ni q u e 
p ati e nt n u m b er t o a s s ur e p ati e nt c o nfi d e nti alit y. A n y p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n will r ef er t o p ati e nt s b y t hi s 
n u m b er a n d n ot b y n a m e. T h e li c e n s e d m e di c al r e c or d s d e p art m e nt, affili at e d wit h t h e i n stit uti o n w h er e t h e 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
p ati e nt  r e c ei v e s  m e di c al  c ar e,  m ai nt ai n s  all  ori gi n al  i n p ati e nt  a n d  o ut p ati e nt  c h art  d o c u m e nt s.  P ati e nt 
r e s e ar c h  fil e s  ar e  k e pt  i n  a  l o c k e d  r o o m.  A c c e s s  i s  r e stri ct e d  t o  a ut h ori z e d i n di vi d u al s  o nl y. I nf or m ati o n 
g at h er e d fr o m t hi s st u d y r e g ar di n g p ati e nt o ut c o m e s a n d a d v er s e e v e nt s will b e m a d e a v ail a bl e t o t h e F D A 
a n d t o Milt e n yi Bi ot e c, I n c. All pr e c a uti o n s t o m ai nt ai n c o nfi d e nti alit y of m e di c al r e c or d s will b e t a k e n.  
 
A n y p a p er d at a (i. e  s af et y r e p ort s, r e p ort s g e n er at e d fr o m E D C) will b e k e pt i n a l o c k e d a n d s e c ur e l o c ati o n 
wit hi n t h e Cli ni c al Tri al s Offi c e of t h e P e di atri c H e m at ol o g y/ O n c ol o g y a n d B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt Pr o gr a m.  
T h e  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  h a s  s e c ur e,  el e ctr o ni c  e m pl o y e e  b a d g e  a c c e s s  o nl y.  A n y  p a p er  d at a  t h at  i s 
g e n er at e d will b e k e pt f or at l e a st 1 0 y e ar s.  
 
X VIII . P R O J E C T E D T A R G E T A C C R U A L 
 
T w e nt y p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s wit h r ar e, hi g h -ri s k s oli d t u m or s ar e eli gi bl e t o b e e nr oll e d o n t hi s m ulti-
sit e  tri al  o v er  4  y e ar s,  wit h  t h e  m aj orit y  of  p ati e nt s  b ei n g  p e di atri c.    B e c a u s e  of  t h e  h et er o g e n eit y  of  t h e 
p ati e nt  p o p ul ati o n,  t h e  f oll o wi n g  i s  a  pr oj e ct e d  br e a k d o w n  of  a c cr u al  b a s e d  o n  t h e  t o p  f o ur  hi g h -ri s k  s oli d 
t u m or s  tr e at e d  at  t h e  C hil dr e n’ s  H o s pit al  of  Wi s c o n si n  fr o m  2 0 1 0-2 0 1 2:  N e ur o bl a st o m a,  Wil m s  T u m or, 
R h a b d o m y o s ar c o m a, a n d O st e o s ar c o m a. (T a bl e 8 ).  
 
 
T a bl e 8 :  Pr oj e ct e d a n d T ar g et e d A c cr u al  
 
E T H NI C C A T E G O R Y  
S e x / G e n d er  
 
 F e m al e s  
M al e s  
T ot al  
Hi s p a ni c or L ati n o  
1  
1  
2  
N ot Hi s p a ni c or L ati n o  
8  
1 0  
1 8  
Et h ni c  C at e g or y T ot al of All S u bj e ct s  
9  
1 1  
2 0  
R A CI A L C A T E G O RI E S  
 
 
A m eri c a n I n di a n / Al a s k a N ati v e  
0  
0  
0  
A si a n  
0  
0  
0  
N ati v e H a w aii a n or Ot h er P a cifi c I sl a n d er  
0  
0  
0  
Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n  
2  
1  
3  
W hit e  
5  
9  
1 4  
Ot h er  
1  
2  
3  
R a ci al C at e g ori e s:   T ot al of All S u bj e ct s  
8  
1 2  
2 0  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
Refere nce List  
 
  
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Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
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Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
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6 0.  
Ver h oe ve n D H, de H o o ge A S, M o oi ma n E C et al. N K cells rec o g nize a n d l yse E wi n g sarc o ma cells 
t hr o u g h N K G 2 D a n d D N A M- 1 rece pt or de pe n de nt pat h wa ys. M ol.I m m u n ol. 2 0 0 8; 4 5: 3 9 1 7- 3 9 2 5. 
  
6 1.   
L u ksc h R, Per otti D, Cefal o G et al. I m m u n o m o d ulati o n i n a treat me nt pr o gra m i ncl u di n g pre- a n d 
p ost- o perati ve i nterle u ki n - 2 a n d c he m ot hera p y f or c hil d h o o d oste osarc o ma. T u m ori 2 0 0 3; 8 9: 2 6 3- 2 6 8. 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 4 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
  
6 2.   
B u d di n g h E P, Sc hil ha m M W, R usla n S E et al. C he m ot hera p y-resista nt oste osarc o ma is hi g hl y 
s usce pti ble t o I L- 1 5-acti vate d all o ge neic a n d a ut ol o g o us N K cells. Ca ncer I m m u n ol.I m m u n ot her. 
2 0 1 1; 6 0: 5 7 5- 5 8 6. 
  
6 3.   
Fecci P E, Hei m ber ger A B, Sa m ps o n J H. I m m u n ot hera p y f or pri mar y brai n t u m ors: n o l o n ger a 
matter of pri vile ge. Cli n. Ca ncer Res. 2 0 1 4; 2 0: 5 6 2 0- 5 6 2 9. 
  
6 4.   
Da niels B P, Cr uz-Ore n g o L, Pasie ka TJ et al. I m m ortalize d h u ma n cere bral micr o vasc ular 
e n d ot helial cells mai ntai n t he pr o perties of pri mar y cells i n a n i n vitr o m o del of i m m u ne mi grati o n acr oss 
t he bl o o d brai n barrier. J. Ne ur osci. Met ho ds 2 0 1 3; 2 1 2: 1 7 3- 1 7 9. 
  
6 5.  
Cr uz - Ore n g o L, H ol ma n D W, D orse y D et al. C X C R 7 i nfl ue nces le u k oc yte e ntr y i nt o t he C N S 
pare nc h y ma b y c o ntr olli n g a bl u mi nal C X C L 1 2 a b u n da nce d uri n g a ut oi m m u nit y. J. E x p. Me d. 
2 0 1 1; 2 0 8: 3 2 7- 3 3 9. 
  
6 6.   
Mitc hell D A, Fecci P E, Sa m ps o n J H. I m m u n ot hera p y of mali g na nt brai n t u m ors. I m m u n ol. Re v. 
2 0 0 8; 2 2 2: 7 0- 1 0 0. 
  
6 7.  
K mieci k J, Zi m mer J, C he ke n ya M. Nat ural killer cells i n i ntracra nial ne o plas ms: prese nce a n d 
t hera pe utic efficac y a gai nst brai n t u m o urs. J. Ne ur o o nc ol. 2 0 1 4; 1 1 6: 1- 9. 
  
6 8.  
Castric o ni R, Da ga A, D o n der o A et al. N K cells rec o g nize a n d kill h u ma n gli o blast o ma cells wit h 
ste m cell-li ke pr o perties. J.I m m u n ol. 2 0 0 9; 1 8 2: 3 5 3 0- 3 5 3 9. 
  
6 9.   
Castric o ni R, D o n der o A, Ne gri F et al. B ot h C D 1 3 3 + a n d C. E ur.J.I m m u n ol. 2 0 0 7; 3 7: 3 1 9 0- 3 1 9 6. 
  
7 0.   
Ma us M V, Gr u p p S A, P orter D L, J u ne C H. A nti b o d y-m o difie d T cells: C A Rs ta ke t he fr o nt seat f or 
he mat ol o gic mali g na ncies. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 3: 2 6 2 5- 2 6 3 5. 
  
7 1.  
Wei ner H L, Sel k oe DJ. I nfla m mati o n a n d t hera pe utic vacci nati o n i n C N S diseases.  Nat ure 
2 0 0 2; 4 2 0: 8 7 9- 8 8 4. 
  
7 2.  
G y ur k ocza B, Ca o T M, St or b R F et al. Sal va ge all o ge neic he mat o p oietic cell tra ns pla ntati o n wit h 
fl u dara bi ne a n d l o w- d ose t otal b o d y irra diati o n after rej ecti o n of first all o grafts. Bi ol. Bl o o d Marr o w 
Tra ns pla nt. 2 0 0 9; 1 5: 1 3 1 4- 1 3 2 2. 
  
7 3.  
S ol o m o n S R, Size m ore C A, Sa nac ore M et al. Ha pl oi de ntical tra ns pla ntati o n usi n g T cell re plete 
peri p heral bl o o d ste m cells a n d m yel oa blati ve c o n diti o ni n g i n patie nts wit h hi g h- ris k he mat ol o gic 
mali g na ncies w h o lac k c o n ve nti o nal d o n ors is well t olerate d a n d pr o d uces e xcelle nt rela pse- free s ur vi val: 
res ults of a pr os pecti ve p hase II trial. Bi ol. Bl o o d Marr o w Tra ns pla nt. 2 0 1 2; 1 8: 1 8 5 9- 1 8 6 6. 
  
7 4.   
Casta g na L, Cr occ hi ol o R, F urst S et al. B o ne marr o w c o m pare d wit h peri p heral bl o o d ste m cells f or 
ha pl oi de ntical tra ns pla ntati o n wit h a n o n m yel oa blati ve c o n diti o ni n g re gi me n a n d p ost-tra ns pla ntati o n 
c ycl o p h os p ha mi de. Bi ol. Bl o o d Marr o w Tra ns pla nt. 2 0 1 4; 2 0: 7 2 4 - 7 2 9. 
  
7 5.   
Le walle P, Triffet A, Delf or ge A et al. D o n or l y m p h oc yte i nf usi o ns i n a d ult ha pl oi de ntical 
tra ns pla nt: a d ose fi n di n g st u d y. B o ne Marr o w Tra ns pla nt. 2 0 0 3; 3 1: 3 9- 4 4. 
  
7 6.  
Pars o ns S K, S hi h M C, Ma yer D K et al. Preli mi nar y ps yc h o metric e val uati o n of t he C hil d Healt h 
Rati n gs I n ve nt or y ( C H RIs) a n d Disease -S pecific I m pair me nt I n ve nt or y - He mat o p oietic Ste m Cell 
Tra ns pla ntati o n ( D SII- H S C T) i n pare nts a n d c hil dre n. Q ual. Life Res. 2 0 0 5; 1 4: 1 6 1 3- 1 6 2 5. 
  
7 7.   
Kisc h A, Le n h off S, Z dra v k o vic S, B ol msj o I. Fact ors ass ociate d wit h c ha n ges i n q ualit y of life i n 
patie nts u n der g oi n g all o ge neic hae mat o p oietic ste m cell  tra ns pla ntati o n. E ur.J. Ca ncer Care ( E n gl.) 
2 0 1 2; 2 1: 7 3 5- 7 4 6. 
  
7 8.  
Cella D F, T uls k y D S, Gra y G et al. T he F u ncti o nal Assess me nt of Ca ncer T hera p y scale: 
de vel o p me nt a n d vali dati o n of t he ge neral meas ure. J. Cli n. O nc ol. 1 9 9 3; 1 1: 5 7 0- 5 7 9. 
  
7 9.  
Mc Q uell o n R P, R ussell G B, Cella D F et al. Q ualit y of life meas ure me nt i n b o ne marr o w 
tra ns pla ntati o n: de vel o p me nt of t he F u ncti o nal Assess me nt of Ca ncer T hera p y-B o ne Marr o w Tra ns pla nt 
( F A C T- B M T) scale. B o ne Marr o w Tra ns pla nt. 1 9 9 7; 1 9: 3 5 7- 3 6 8. 
  
8 0.  
Cella D, Rile y W, St o ne A et al. T he Patie nt -Re p orte d O utc o mes Meas ure me nt I nf or mati o n S yste m 
( P R O MI S) de vel o pe d a n d teste d its first wa ve of a d ult self-re p orte d healt h o utc o me ite m ba n ks: 2 0 0 5-
2 0 0 8. J. Cli n. E pi de mi ol. 2 0 1 0; 6 3: 1 1 7 9 - 1 1 9 4. 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
  
8 1.   
O ber g J A, Be n der J G, M orris E et al. Pe diatric all o -S C T f or mali g na nt a n d n o n -mali g na nt diseases: 
i m pact o n healt h-relate d q ualit y of life o utc o mes. B o ne Marr o w Tra ns pla nt. 2 0 1 2 
  
8 2.  
Fraser CJ, B hatia S, Ness K et al. I m pact of c hr o nic graft -vers us -h ost disease o n t he healt h  stat us of 
he mat o p oietic cell tra ns pla ntati o n s ur vi v ors: a re p ort fr o m t he B o ne Marr o w Tra ns pla nt S ur vi v or St u d y. 
Bl o o d 2 0 0 6; 1 0 8: 2 8 6 7- 2 8 7 3. 
  
8 3.  
T ort orici M A, Par ks V, Matsc h ke K, K ort h -Bra dle y J, Patat A. T he e val uati o n of p ote ntial 
p har mac o ki netic i nter acti o n bet wee n sir oli m us a n d tacr oli m us i n healt h y v ol u nteers. 
E ur.J. Cli n. P har mac ol. 2 0 1 3; 6 9: 8 3 5 - 8 4 2. 
  
8 4.  
Mc Alister V C, Ma halati K, Pelte kia n K M, Fraser A, Mac D o nal d A S. A cli nical p har mac o ki netic 
st u d y of tacr oli m us a n d sir oli m us c o m bi nati o n i m m u n os u p pressi o n c o m pari n g si m ulta ne o us t o se parate d 
a d mi nistrati o n. T her. Dr u g M o nit. 2 0 0 2; 2 4: 3 4 6- 3 5 0. 
  
8 5.   
Sc ott J R, C o urter J D, Sal da na S N et al. P o p ulati o n p har mac o ki netics of sir oli m us i n pe diatric 
patie nts wit h ne ur ofi br o mat osis t y pe 1. T her. Dr u g M o nit. 2 0 1 3; 3 5: 3 3 2- 3 3 7. 
  
8 6.   
K u bia k D W, K o o S, Ha m m o n d S P et al. Safet y of p osac o naz ole a n d sir oli m us c oa d mi nistrati o n i n 
all o ge neic he mat o p oietic ste m cell tra ns pla nts. Bi ol. Bl o o d Marr o w Tra ns pla nt. 2 0 1 2; 1 8: 1 4 6 2 - 1 4 6 5. 
  
8 7.  
Mart y F M, L o wr y C M, C utler C S et al. V oric o naz ole a n d sir oli m us c oa d mi nistrati o n after all o ge neic 
he mat o p oietic ste m cell tra ns pla ntati o n. Bi ol. Bl o o d Marr o w Tra ns pla nt. 2 0 0 6; 1 2: 5 5 2 - 5 5 9. 
  
8 8.   
S orr or M, St orer B, Sa n d maier B M et al. He mat o p oietic cell tra ns pla ntati o n-c o m or bi dit y i n de x a n d 
Kar n ofs k y perf or ma nce stat us are i n de pe n de nt pre dict ors of m or bi dit y a n d m ortalit y after all o ge neic 
n o n m yel oa blati ve he mat o p oietic cell tra ns pla ntati o n. Ca ncer 2 0 0 8; 1 1 2: 1 9 9 2 - 2 0 0 1. 
  
8 9.  
T herasse P, Ar b uc k S G, Eise n ha uer E A et al. Ne w g ui deli nes t o e val uate t he res p o nse t o treat me nt i n 
s oli d t u m ors. E ur o pea n Or ga nizati o n f or Researc h a n d Treat me nt of Ca ncer, Nati o nal Ca ncer I nstit ute of 
t he U nite d States, Nati o nal Ca ncer I nstit ute of Ca na da. J. Natl. Ca ncer I nst. 2 0 0 0; 9 2: 2 0 5- 2 1 6. 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI C E S   
   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
A.  N K C ell I nf u si o n W or k s h e et  
5 2  
B.  T h e H e m at o p oi eti c C ell Tr a n s pl a nt -C o m or bi dit y I n d e x ( H C T -CI)  
5 4  
C.  Di s e a s e E v al u ati o n R e s p o n s e Crit eri a a n d G ui d eli n e s  
5 5  
D.  A d ult Bri a n T u m or s Di s e a s e E v al u ati o n R e s p o n s e Crit eri a ( R A N O)  
5 9  
E.  R e s e ar c h T e sti n g a n d S p e ci m e n s  
6 1  
F.  
E v al u ati o n of A c ut e G V H D  
6 4  
G.  E v al u ati o n of C hr o ni c G V H D  
6 5  
H.  A d a pt e d 4. 0 C o m m o n T o xi cit y Crit eri a  
6 7  
I. 
St u d y C o or di n at or’ s M a n u al  
7 4  
J.  
C o or di n ati n g C e nt er F u n cti o n s  
7 8  
K.  P ati e nt D e m o gr a p hi c s a n d R e gi str ati o n F or m  
8 0  
L.  
D S M B  R ol e s a n d R e s p o n si biliti e s  
8 4  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X A  
N K C E L L I N F U SI O N W O R K S H E E T  
D A T E O F I N F U SI O N: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   U P N: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Pri or t o I nf usi o n  
P ati e nt’s w ei g ht _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ k g  
 
Vit al Si g ns i m m e di at el y pri or t o i nf usi o n 
Ti m e P oi nt  
Ti m e  
H e art R at e  
Bl o o d 
Pr ess ur e  
T e m p er at ur e 
(⁰ C) 
R es pir ati o ns  
Pri or t o 
I nf usi o n 
 
_ _ _ _: _ _ _ _  
2 4 -h o ur Cl oc k  
 
 
 
 
 
D uri n g I nf usi o n  
S T A R T TI M E O F I N F U SI O N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Ti m e P oi nt  
Ti m e  
H e art R at e  
Bl o o d 
Pr ess ur e  
T e m p er at ur e 
(⁰ C) 
R es pir ati o ns  
1 5 mi n 
aft er  st art 
of  I nf usi o n  
 
_ _ _ _: _ _ _ _  
2 4 -h o ur Cl oc k  
 
 
 
 
3 0 mi n 
aft er  st art 
of I nf usi o n  
 
_ _ _ _: _ _ _ _  
2 4 -h o ur Cl oc k  
 
 
 
 
At e n d of 
I nf usi o n 
 
_ _ _ _: _ _ _ _  
2 4 -h o ur Cl oc k  
 
 
 
 
 
 A d v ers e R e acti o n D uri n g N K i nf usi o n:    N o n e                   Y es (c o m pl et e r est of f or m)  
 
  A n a p h yl a xis r e acti o n r e q uiri n g m e dic ati o n  
  Bl o o d pr ess ur e i nst a bilit y ( h y p er or h y p ot e nsi o n) r e q uiri n g m e dic ati o n  
  C h est ti g ht n ess/ p ai n  
  Gr oss H e m at uri a  
  F e v er ( > 3 8. 0⁰)  
  Hi v es r e q uiri n g m e dic ati o n  
  V o miti n g  
  Ri g ors  
  C ar di ac c o m pr o mis e ( Br a d y or T ac h yc ar di a) r e q uiri n g i nt er v e nti o n  
P ost  I nf usi o n 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e d By: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
PI Si g n at ur e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
R N Si g n at ur e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
  T his d at a is b as e d off of s o urc e d oc u m e nt ati o n . ( Pl e as e c h ec k as a p plic a bl e) 
 
 
S T O P TI M E O F I N F U SI O N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
Ti m e P oi nt  
Ti m e  
H e art 
R at e  
Bl o o d 
Pr ess ur e  
T e m p er at ur e 
(⁰ C) 
R es p i ra ti o ns 
 
1 h o ur aft er 
I nf usi o n 
C O M PL E T E D  
 
_ _ _ _: _ _ _ _  
2 4 -h o ur Cl oc k  
 
 
 
 
 
2 h o urs 
aft er 
I nf usi o n 
C O M PL E T E D  
 
_ _ _ _: _ _ _ _  
2 4 -h o ur Cl oc k  
 
 
 
 
 
 A d v ers e R e acti o n t hr o u g h 2 hrs aft er c o m pl eti o n of  N K I nf usi o n :  
   N o n e       Y es (c o m pl et e r est of f or m)  
 
   P h ysici a n N otifi e d of R e acti o n  
 
  A n a p h yl a xis r e acti o n r e q uiri n g m e dic ati o n  
  Bl o o d pr ess ur e i nst a bilit y ( h y p er or h y p ot e nsi o n) r e q uiri n g m e dic at i o n 
  C h est ti g ht n ess/ p ai n  
  Gr oss H e m at uri a  
  F e v er ( > 3 8. 0⁰)  
  Hi v es r e q uiri n g m e dic ati o n  
  V o miti n g  
  Ri g ors  
  C ar di ac c o m pr o mis e ( Br a d y or T ac h yc ar di a) r e q uiri n g i nt er v e nti o n  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
A p p e n di x B  
T h e H e m at o p oi eti c C ell Tr a n s pl a nt -C o m or bi dit y I n d e x ( H C T -CI)  
 
P ati e nt _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( n a m e), U P N _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
I n str u cti o n s: Cir cl e a p pli c a bl e s c or e s a n d pr o vi d e a ct u al v al u e or c a u s e of c o-m or bi dit y. F a x t o C H W w/r e gi str ati o n 
C o m or bi diti e s  
D efi niti o n s  
H C T -CI 
s c or e s  
A ct u al L a b V al u e s/ C o m m e nt s  
Arr h yt h mi a  
Atri al fi brill ati o n or fl utt er, si c k si n u s s y n dr o m e, a n d 
v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s r e q uiri n g tr e at m e nt i n t h e 
p ati e nt’ s p a st hi st or y  
1 
 
C ar di a c  
C or o n ar y art er y di s e a s e †, c o n g e sti v e h e art f ail ur e, 
m y o c ar di al i nf ar cti o n i n p ati e nt’ s p a st hi st or y or E F 
of ≤5 0 % at ti m e of H C T  
1 
 
I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
Cr o h n’ s di s e a s e or ul c er ati v e c oliti s r e q uiri n g 
tr e at m e nt i n t h e p ati e nt’ s p a st hi st or y 
1 
 
Di a b et e s  
R e q uiri n g tr e at m e nt wit h i n s uli n or or al 
h y p o gl y c e mi c, b ut n ot di et al o n e, at ti m e of H C T  
1 
 
C er e br o -v a s c ul ar di s e a s e  
Tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k or c er e br o -v a s c ul ar 
a c ci d e nt i n p ati e nt’ s p a st hi st or y  
1 
 
P s y c hi atri c di st ur b a n c e  
D e pr e s si o n/ a n xi et y r e q uiri n g p s y c hi atri c c o n s ult or 
tr e at m e nt at ti m e of H C T 
1 
 
H e p ati c – mil d  
C hr o ni c h e p atiti s, Bilir u bi n > U L N - 1. 5 X U L N, or 
A S T/ A L T > U L N -2. 5 X U L N at ti m e of H C T  
1 
 
O b e sit y  
P ati e nt s wit h a B MI of  
> 3 5 f or a d ult s or wit h B MI -f or-a g e p er c e ntil e of 
≥ 9 5t h p er c e ntil e f or c hil dr e n at ti m e of H C T  
1 
 
I nf e cti o n 
D o c u m e nt e d i nf e cti o n or f e v er of u n k n o w n eti ol o g y 
r e q uiri n g a nti-mi cr o bi al tr e at m e nt b ef or e, d uri n g 
a n d aft er t h e st art of c o n diti o ni n g r e gi m e n  
1 
 
R h e u m at ol o gi c  
S L E, R A, p ol y m y o siti s, mi x e d C T D, p ol y m y al gi a 
r h e u m ati c a i n p ati e nt’ s p a st hi st or y 
2 
 
P e pti c ul c er  
R e q uiri n g tr e at m e nt i n p ati e nt’ s p a st hi st or y  
2 
 
R e n al  
S er u m cr e ati ni n e > 2 m g/ dl, o n di al y si s, or pri or 
r e n al tr a n s pl a nt ati o n at ti m e of H C T  
2 
 
M o d er at e p ul m o n ar y  
D L c o a n d/ or F E V 1 > 6 5 % -8 0 % or  
D y s p n e a o n sli g ht a cti vit y at ti m e of H C T  
2 
 
Pri or s oli d t u m or  
Tr e at e d at a n y ti m e p oi nt i n t h e p ati e nt’ s p a st 
hi st or y, e x cl u di n g n o n -m el a n o m a s ki n c a n c er  
3 
 
H e art v al v e di s e a s e  
At ti m e of H C T e x cl u di n g mitr al v al v e pr ol a p s e  
 
3 
 
S e v er e p ul m o n ar y  
D L c o a n d/ or F E V 1 ≤6 5 % or  
D y s p n e a at r e st or r e q uiri n g o x y g e n at ti m e of H C T  
3 
 
M o d er at e/ s e v er e h e p ati c  
Li v er cirr h o si s, Bilir u bi n > 1. 5 X U L N, or A S T/ A L T 
> 2. 5 X U L N at ti m e of H C T  
3 
 
Pl e a s e pr o vi d e ( K P S):  
 
 
K ar n of s k y P erf or m a n c e S c or e = _ _ _ _ _ _ _ %  
T ot al 
S c or e 
= _ _ _ _ _  
 
Si g n at ur e of Pr o vi d er:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X C  
DI S E A S E E V A L U A TI O N C RI T E RI A A N D G UI D E LI N E S  – A L L S O LI D T U M O R S  
(Wit h E x c e pti o n of A d ult Br ai n T u m or s)  
 
I.  R e c o m m e n d e d R e s p o n s e Crit eri a f or All P ati e nt s wit h S oli d T u m or s  
 
R e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n will b e e v al u at e d i n t hi s st u d y u si n g t h e r e vi s e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n 
S oli d  T u m or s  ( R E CI S T)  g ui d eli n e  ( v er si o n  1. 1)  [ E ur  J  C a 4 5: 2 2 8 -2 4 7,  2 0 0 9].  K e y  p oi nt s  ar e  t h at  5  t ar g et 
l e si o n s ar e i d e ntifi e d a n d t h at c h a n g e s i n t h e l ar g e st di a m et er ( u ni -di m e n si o n al m e a s ur e m e nt) of t h e t u m or 
l e si o n s b ut t h e s h ort e st di a m et er of m ali g n a nt l y m p h n o d e s ar e u s e d i n t h e R E CI S T v 1. 1 crit eri a.  
 
II.  D efi niti o n s  
 
A.   M e a s ur a bl e di s e a s e : M e a s ur a bl e l e si o n s ar e d efi n e d a s t h o s e t h at c a n b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at 
l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) a s ≥1 0 m m wit h C T s c a n, or ≥1 0 m m wit h c ali p er s b y 
cli ni c al e x a m. All t u m or m e a s ur e m e nt s m u st b e r e c or d e d i n milli m et er s ( or d e ci m al fr a cti o n s of c e nti m et er s).  
R a di o gr a p hi c all y  p at h ol o gi c  l y m p h  n o d e s  m u st  b e  >/ =  1 5 m m  i n  s h ort  a xi s  t o  b e  d efi n e d  a s  m e a s ur a bl e 
l e si o n s. Pr e vi o u sl y-r a di at e d l e si o n s m a y b e i n cl u d e d a s m e a s ur a bl e di s e a s e b ut s h o ul d b e s p e cifi c all y n ot e d 
a s pr e vi o u sl y -r a di at e d. 
 
B.   N o n -m e a s ur a bl e  di s e a s e :  All  ot h er  l e si o n s  ( or  sit e s  of  di s e a s e),  i n cl u di n g  s m all  l e si o n s  (l o n g e st 
di a m et er  < 1 0  m m  or  p at h ol o gi c al  l y m p h  n o d e s  wit h  ≥  1 0  t o  < 1 5  m m  s h ort  a xi s),  ar e  c o n si d er e d  n o n -
m e a s ur a bl e  di s e a s e.  B o n e  l e si o n s,  l e pt o m e ni n g e al  di s e a s e,  a s cit e s,  pl e ur al/ p eri c ar di al  eff u si o n s, 
l y m p h a n giti s c uti s/ p ul m o niti s, a n d i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e, ar e c o n si d er e d a s n o n-m e a s ur a bl e.  
N ot e: C y sti c l e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e c o n si d er e d 
a s  m ali g n a nt  l e si o n s  ( n eit h er  m e a s ur a bl e  n or  n o n -m e a s ur a bl e)  si n c e  t h e y  ar e,  b y  d efi niti o n,  si m pl e  c y st s. 
‘ C y sti c  l e si o n s’  t h o u g ht  t o  r e pr e s e nt  c y sti c  m et a st a s e s  c a n  b e  c o n si d er e d  a s  m e a s ur a bl e  l e si o n s,  if  t he y 
m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e 
p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s.  
 
C .  T ar g et l e si o n s: All m e a s ur a bl e l e si o n s u p t o a m a xi m u m of 2 l e si o n s p er or g a n a n d 5 l e si o n s i n t ot al, 
r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d r e c or d e d a n d m e a s ur e d at 
b a s eli n e. T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st di a m et er), b e 
r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d b e t h o s e t h at l e n d t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e 
r e p e at e d  m e a s ur e m e nt s.  It  m a y  b e  t h e  c a s e  t h at,  o n  o c c a si o n,  t h e  l ar g e st  l e si o n  d o e s  n ot  l e n d  it s elf  t o 
r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt i n w hi c h cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y 
s h o ul d b e s el e ct e d. A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st f or n o n -n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al l e si o n s) f or 
all t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m di a m et er s. If l y m p h n o d e s ar e t o b e 
i n cl u d e d i n t h e s u m, t h e n o nl y t h e s h ort a xi s i s a d d e d i nt o t h e s u m. T h e b a s eli n e s u m di a m et er s will b e u s e d 
a s  r ef er e n c e  t o  f urt h er  c h ar a ct eri z e  a n y  o bj e cti v e  t u m or  r e gr e s si o n  i n  t h e  m e a s ur a bl e  di m e n si o n  of  t h e 
di s e a s e.  
 
D.    N o n -t ar g et  l e si o n s:  All  ot h er  l e si o n s  ( or  sit e s  of  di s e a s e)  i n cl u di n g  a n y  m e a s ur a bl e l e si o n s  o v er  a n d 
a b o v e  t h e  5  t ar g et  l e si o n s  s h o ul d  b e  i d e ntifi e d  a s  n o n -t ar g et  l e si o n s  a n d  s h o ul d  al s o  b e  r e c or d e d  at 
b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s  of  t h e s e  l e si o n s  ar e  n ot  r e q uir e d,  b ut  t h e  pr e s e n c e,  a b s e n c e,  or  i n  r ar e  c a s e s 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e a c h s h o ul d b e n ot e d t hr o u g h o ut f oll o w -u p.  
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
III.  M et h o d s f or E v al u ati o n of M e a s ur a bl e Di s e a s e  
 
All  m e a s ur e m e nt s  s h o ul d  b e  t a k e n  a n d  r e c or d e d  i n  m etri c  n ot ati o n  u si n g  a  r ul er  or  c ali p er s.  T h e  s a m e 
m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d 
l e si o n  at  b a s eli n e  a n d  d uri n g  f oll o w-u p.  I m a gi n g -b a s e d  e v al u ati o n  i s  pr ef err e d  t o  e v al u a ti o n  b y  cli ni c al 
e x a mi n ati o n u nl e s s t h e l e si o n( s) b ei n g f oll o w e d c a n n ot b e i m a g e d b ut ar e a s s e s s a bl e b y cli ni c al e x a m. F or 
i nt er pr et ati o n of m e a s ur a bl e di s e a s e, s e e S e cti o n I V . 
 
A.   Cli ni c al l e si o n s : Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al ( e. g., s ki n 
n o d ul e s a n d p al p a bl e l y m p h n o d e s) a n d ≥1 0 m m di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s). 
I n t h e c a s e of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e of t h e 
l e si o n, i s r e c o m m e n d e d.  
 
B.  C o n v e nti o n al C T a n d M RI : T hi s g ui d eli n e h a s d efi n e d m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n C T s c a n b a s e d o n t h e 
a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5 m m or l e s s. If C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 5 m m, t h e 
mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s. M RI i s al s o a c c e pt a bl e i n c ert ai n 
sit u ati o n s ( e. g. f or b o d y s c a n s). I d e all y, t h e s a m e t y p e of s c a n n er s h o ul d b e u s e d a n d t h e i m a g e a c q ui siti o n 
pr ot o c ol  s h o ul d b e f oll o w e d a s cl o s el y a s p o s si bl e t o pri or s c a n s.  
 
C.   P E T -C T :   At  pr e s e nt,  t h e  l o w d o s e  or  att e n u ati o n c orr e cti o n C T  p orti o n of  a c o m bi n e d P E T -C T i s  n ot 
al w a y s  of  o pti m al  di a g n o sti c  C T  q u alit y  f or  u s e  wit h  R E CI S T  m e a s ur e m e nt s.  H o w e v er,  if  t h e  sit e  c a n 
d o c u m e nt  t h at  t h e  C T  p erf or m e d  a s  p art  of  a  P E T -C T i s  of  i d e nti c al di a g n o sti c  q u alit y  t o  a  di a g n o sti c C T 
( wit h I V a n d or al c o ntr a st), t h e n t h e C T p orti o n of t h e P E T-C T c a n b e u s e d f or R E CI S T m e a s ur e m e nt s a n d 
c a n b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y wit h c o n v e nti o n al C T i n a c c ur at el y m e a s uri n g c a n c er l e si o n s o v er ti m e. N ot e, 
h o w e v er, t h at t h e P E T p orti o n of t h e C T i ntr o d u c e s a d diti o n al d at a w hi c h m a y bi a s a n i n v e sti g at or if it i s n ot 
r o uti n el y or s eri all y p erf or m e d.  
 
D.  T u m or m ar k er s : D efi n e d a s eit h er wit hi n t h e n or m al r a n g e f or a g e (“ n or m al”) or el e v at e d (“ a b n or m al”). If 
m ar k er s  ar e  i niti all y  a b o v e  t h e  u p p er  n or m al  li mit,  t h e y  m u st  n or m ali z e  f or  a  p ati e nt  t o  b e  c o n si d er e d  i n 
c o m pl et e cli ni c al r e s p o n s e.  
 
E.   C yt ol o g y, Hi st ol o g y:  T h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o diff er e nti at e b et w e e n p arti al r e s p o n s e s ( P R) a n d 
c o m pl et e  r e s p o n s e s  ( C R)  i n  r ar e  c a s e s  ( e. g.,  r e si d u al  l e si o n s  i n  t u m or  t y p e s,  s u c h  a s  g er m  c ell  t u m or s, 
w h er e  k n o w n  r e si d u al  b e ni g n  t u m or s  c a n  r e m ai n).  C yt ol o g y  s h o ul d  b e  o bt ai n e d  if  a n  eff u si o n  a p p e ar s  or 
w or s e n s d uri n g tr e at m e nt w h e n t h e m e a s ur a bl e t u m or h a s m et crit eri a f or r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e.  
 
F.  F D G -P E T : W hil e F D G -P E T r e s p o n s e a s s e s s m e nt s n e e d a d diti o n al st u d y, it i s s o m eti m e s r e a s o n a bl e t o 
i n c or p or at e t h e  u s e  of  F D G-P E T  s c a n ni n g  t o  c o m pl e m e nt  C T  s c a n ni n g  i n  a s s e s s m e nt  of  pr o gr e s si o n 
( p arti c ul arl y  p o s si bl e  ' n e w'  di s e a s e).  N e w  l e si o n s  o n  t h e  b a si s  of  F D G-P E T  i m a gi n g  c a n  b e  i d e ntifi e d 
a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g al g orit h m:  
 
a. N e g ati v e F D G -P E T at b a s eli n e , wit h a p o siti v e F D G-P E T at f oll o w -u p:  
•  
I s a si g n of pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D ) b a s e d o n a n e w l e si o n.  
 
b. N o F D G -P E T at b a s eli n e  a n d a p o siti v e F D G -P E T at f oll o w -u p:  
•  
If t h e p o siti v e F D G-P E T at f oll o w -u p c orr e s p o n d s t o a n e w sit e of di s e a s e c o nfir m e d b y C T, t hi s i s 
P D.  
•  
If  t h e  p o siti v e  F D G-P E T  at  f oll o w -u p  i s  n ot  c o nfir m e d  a s  a  n e w  sit e  of  di s e a s e  o n  C T,  a d diti o n al 
f oll o w-u p C T s c a n s ar e n e e d e d t o d et er mi n e if t h er e i s tr ul y pr o gr e s si o n o c c urri n g at t h at sit e (if s o, 
t h e d at e of P D will b e t h e d at e of t h e i niti al a b n or m al F D G-P E T s c a n).  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
•  
If t h e p o siti v e F D G-P E T at f oll o w -u p c orr e s p o n d s t o a pr e -e xi sti n g sit e of di s e a s e o n C T t h at i s n ot 
pr o gr e s si n g o n t h e b a si s of t h e a n at o mi c i m a g e s, t hi s i s n ot P D.  
 
N ot e : A ‘ p o siti v e’ F D G-P E T s c a n l e si o n m e a n s o n e t h at i s F D G a vi d wit h a n u pt a k e gr e at er t h a n t wi c e 
t h at of t h e s urr o u n di n g ti s s u e o n t h e att e n u ati o n c orr e ct e d i m a g e. 
 
G.   MI B G  P o siti v e  L e si o n s :   P ati e nt s  w h o  h a v e  a  p o siti v e  MI B G  s c a n  at  t h e  st art  of  t h er a p y  will  b e 
e v al u a bl e f or MI B G r e s p o n s e. T h e u s e of 1 2 3I f or MI B G i m a gi n g i s r e c o m m e n d e d f or all s c a n s. If t h e p ati e nt 
h a s o nl y o n e MI B G p o siti v e l e si o n a n d t h at l e si o n w a s r a di at e d, a bi o p s y m u st b e d o n e at l e a st 2 8 d a y s af t er 
r a di ati o n w a s c o m pl et e d a n d m u st s h o w vi a bl e n e ur o bl a st o m a t o b e i n cl u d e d f or a s s e s s m e nt.  
 
T h e f oll o wi n g crit eri a will b e u s e d t o r e p ort MI B G r e s p o n s e b y t h e tr e ati n g i n stit uti o n:  
•  
C o m pl et e r e s p o n s e: C o m pl et e r e s ol uti o n of all MI B G p o siti v e l e si o n s  
•  
P arti al  R e s p o n s e : R e s ol uti o n of at l e a st o n e MI B G p o siti v e l e si o n, wit h p er si st e n c e of ot h er MI B G 
p o siti v e l e si o n s  
•  
St a bl e di s e a s e: N o c h a n g e i n MI B G s c a n i n n u m b er of p o siti v e l e si o n s  
•  
Pr o gr e s si v e di s e a s e : D e v el o p m e nt of n e w MI B G p o siti v e l e si o n s 
 
H.   B o n e  S c a n  P o siti v e  L e si o n s :   If  p erf or m e d,  b o n e  s ci nti gr a p h y  will  al s o  b e  c o n si d er e d  f or  di s e a s e 
r e s p o n s e.  D efi niti o n s ar e a s f oll o w s: 
•  
C o m pl et e r e s p o n s e:  c o m pl et e r e s ol uti o n of or i m pr o v e m e nt i n all p o siti v e l e si o n s  
•  
P arti al r e s p o n s e:  r e s ol uti o n of or i m pr o v e m e nt i n at l e a st o n e p o siti v e l e si o n, wit h n o n e w l e si o n s  
•  
St a bl e di s e a s e:  n o c h a n g e i n n u m b er of p o siti v e l e si o n s  
•  
Pr o gr e s si v e di s e a s e:  d e v el o p m e nt of m or e t h a n o n e n e w l e si o n i n t h e a b s e n c e of k n o w n tr a u m a, or 
d e v el o p m e nt of a n y n e w l e si o n w hi c h  c a n b e c o nfir m e d b y a n ot h er i m a gi n g m o d alit y  
•  
N o n -a s s e s s a bl e  s c a n :  d e v el o p m e nt  of  a  si n gl e  n e w  l e si o n  w hi c h  c a n n ot  b e  c o nfir m e d  b y  a n ot h er 
i m a gi n g m o d alit y, or d e v el o p m e nt of m ulti pl e n e w l e si o n s i n t h e s etti n g of k n o w n tr a u m a 
 
I.  B o n e M arr o w :  
•  
C o m pl et e  R e s p o n s e :  N o  t u m or  c ell s  d et e ct a bl e  b y  r o uti n e  m or p h ol o g y  o n  bil at er al  b o n e  m arr o w 
a s pir at e s a n d bi o p si e s.  
•  
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e :  F or  p ati e nt s  wit h o ut  m arr o w  di s e a s e,  d et e cti o n  of  t u m or  i n  t h e  m arr o w  b y 
r o uti n e  m or p h ol o g y.    F or  p ati e nt s  wit h  m arr o w  di s e a s e  at  st u d y  e ntr y,  d o u bli n g  i n  t h e  a m o u nt  of 
t u m or i n t h e m arr o w A N D a mi ni m u m of 2 5 % t u m or i n b o n e m arr o w b y m or p h ol o g y. ( F or e x a m pl e, a 
p ati e nt  e nt eri n g  wit h  5 %  t u m or  i n  m arr o w  b y  m or p h ol o g y  m u st  i n cr e a s e  t o  ≥  2 5 %  t u m or  t o  h a v e 
pr o gr e s si v e di s e a s e; a p ati e nt  e nt eri n g wit h 3 0 % t u m or m u st i n cr e a s e t o > 6 0 %).  
•  
St a bl e  Di s e a s e :  P er si st e n c e  of  t u m or  i n  b o n e  m arr o w  t h at  d o e s  n ot  m e et  t h e  crit eri a  f or  eit h er 
c o m pl et e r e s p o n s e or pr o gr e s si v e di s e a s e.  
 
IV.  R e s p o n s e Crit eri a f or P ati e nt s wit h S oli d T u m or s a n d M e a s ur a bl e Di s e a s e  
 
A.  E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s   
•  
C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R) :  Di s a p p e ar a n c e  of  all  t ar g et  a n d  n o n-t ar g et  l e si o n s.  A n y  p at h ol o gi c al 
l y m p h  n o d e s  ( w h et h er  t ar g et  or  n o n-t ar g et)  m u st  h a v e  r e d u cti o n  i n  s h ort  a xi s  t o  < 1 0  m m.  If 
i m m u n o c yt ol o g y  i s  a v ail a bl e,  n o  di s e a s e  m u st  b e  d et e ct e d  b y  t h at  m et h o d ol o g y.  N or m ali z ati o n  of 
uri n ar y c at e c h ol a mi n e s or ot h er t u m or m ar k er s if el e v at e d at st u d y e nr oll m e nt.  
•  
P arti al R e s p o n s e ( P R) : At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of t h e di a m et er s of t ar g et l e si o n s, t a ki n g 
a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m di a m et er s  
•  
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e  ( P D) :  At  l e a st  a  2 0 %  i n cr e a s e  i n  t h e  s u m  of  t h e  di a m et er s  of  t ar g et  l e si o n s, 
t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y (t hi s i n cl u d e s t h e b a s eli n e s u m if t h at i s t h e s m all e st 
o n st u d y). I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m m u st al s o d e m o n str at e a n a b s ol ut e 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
i n cr e a s e  of  at  l e a st  5  m m.  ( N ot e:  t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or  m or e  n e w  l e si o n s  i s  al s o  c o n si d er e d 
pr o gr e s si o n s). N ot e: i n pr e s e n c e of S D or P R i n t ar g et di s e a s e b ut u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i n n o n -
t ar g et  or  n o n-m e a s ur a bl e  di s e a s e,  t h e  p ati e nt  h a s  P D  if  t h er e  i s  a n  o v er all  l e v el  of  s u b st a nti al 
w or s e ni n g  i n  n o n -t ar g et  di s e a s e  s u c h  t h at  t h e  o v er all  t u m or  b ur d e n  h a s  i n cr e a s e d  s uffi ci e ntl y  t o 
m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y  
•  
St a bl e Di s e a s e ( S D) : N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y 
f or P D, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m di a m et er s w hil e o n st u d y.  
 
B.  E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  
•  
C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R) :  Di s a p p e ar a n c e  of  all  n o n-t ar g et  l e si o n s  a n d  n or m ali z ati o n  of  t u m or 
m ar k er l e v el. All l y m p h n o d e s m u st  b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e ( < 1 0 m m s h ort a xi s)  
•  
N ot e: If t u m or m ar k er s ar e i niti all y a b o v e t h e u p p er n or m al li mit, t h e y m u st n or m ali z e f or a p ati e nt t o 
b e c o n si d er e d i n c o m pl et e cli ni c al r e s p o n s e.  
•  
N o n -C R/ N o n -P D: P er si st e n c e  of  o n e  or  m or e  n o n -t ar g et  l e si o n( s)  a n d/ or  m ai nt e n a n c e  of  t u m or 
m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
•  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D): A p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s a n d/ or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n 
of  e xi sti n g  n o n -t ar g et  l e si o n s. U n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n s h o ul d  n ot  n or m all y  tr u m p  t ar g et  l e si o n 
st at u s. It m u st b e r e pr e s e nt ati v e of o v er all di s e a s e st at u s c h a n g e, n ot a si n gl e l e si o n i n cr e a s e.  
 
C.  O v er all B e st R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
E a c h  p ati e nt  will  b e  cl a s sifi e d  a c c or di n g  t o  hi s  “ b e st  r e s p o n s e”  f or  t h e  p ur p o s e s  of  a n al y si s  of 
tr e at m e nt eff e ct.  T h e o v er all r e s p o n s e a s s e s s m e nt t a k e s i nt o a c c o u nt r e s p o n s e i n b ot h t ar g et a n d 
n o n -t ar g et l e si o n s, t h e a p p e ar a n c e of n e w l e si o n s a n d n or m ali z ati o n of m ar k er s ( w h er e a p pli c a bl e), 
a c c or di n g t o t h e crit eri a d e s cri b e d i n t h e t a bl e b el o w. T h e o v er all r e s p o n s e a s s e s s m e nt i s s h o w n i n 
t h e l a st c ol u m n, a n d d e p e n d s o n t h e a s s e s s m e nt s of t ar g et, n o n-t ar g et, m ar k er a n d n e w l e si o n s i n 
t h e pr e c e di n g c ol u m n s. 
 
 
*N e w 
l e si o n s 
b y 
f u n cti o n al i m a gi n g a s d efi n e d a b o v e f or P E T, MI B G, or b o n e s c a n 
 N E = n ot -e v al u a bl e  
 
 
 
 
 
 
T ar g et 
l e si o n( s) 
N o n -t ar g et 
l e si o n( s) 
T u m or 
m ar k er( s)  
N e w 
l e si o n( s)* 
B o n e 
m arr o w  
O v er all 
r e s p o n s e 
C R  
C R  
N or m al  
N o  
C R  
C R  
C R  
N E / S D 
N or m al  
N o  
N ot P D  
P R  
C R  
C R, N E , or S D 
A b n or m al  
N o  
N ot P D  
P R  
P R  
C R, N E , or S D 
A n y  
N o  
N ot P D  
P R  
S D  
C R, N E , or S D 
A n y  
N o  
N ot P D  
S D  
P D  
A n y  
A n y  
A n y  
A n y  
P D  
A n y  
P D  
A n y  
A n y  
A n y  
P D  
A n y  
A n y  
A n y  
Y e s  
A n y  
P D  
A n y  
A n y  
A n y  
A n y  
P D  
P D  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 5 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X D  
DI S E A S E E V A L U A TI O N C RI T E RI A A N D G UI D E LI N E S – A D U L T B R AI N T U M O R S  
 
 
I.  R e c o m m e n d e d R e s p o n s e Crit eri a f or A d ult P ati e nt s wit h Br ai n  T u m or s  
 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt i n N e ur o -O n c ol o g y ( R A N O) crit eri a i s t h e r e c o m m e n d e d crit eri a t o b e u s e d t o 
a s s e s s r a di o gr a p hi c c h a n g e s i n a d ult p ati e nt s wit h br ai n t u m or s (W e n P Y, M a c d o n al d D R, R e ar d o n D A, et 
a l. U p d at e d r e s p o n s e a s s e s s m e nt crit eri a f or hi g h-gr a d e gli o m a s: r e s p o n s e a s s e s s m e nt i n n e ur o -o n c ol o g y 
w or ki n g gr o u p. J Cli n O n c ol. A pr 1 0 2 0 1 0; 2 8( 1 1): 1 9 6 3 -1 9 7 2) .  D at a will b e u s e d t o c al c ul at e P F S.  I n t h e 
c a s e of n o m e a s ur a bl e di s e a s e pr e -tr a n s pl a nt, a b s e n c e of n e w di s e a s e ( s e e d efi niti o n i n S e cti o n X V. B) at 
e a c h ti m e -p oi nt will b e d o c u m e nt e d t o d et er mi n e l a c k of di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
II.  D efi niti o n s  
 
A.  C o m pl et e r e s p o n s e  r e q uir e s all of t h e f oll o wi n g: c o m pl et e di s a p p e ar a n c e of all e n h a n ci n g m e a s ur a bl e 
a n d n o n m e a s ur a bl e di s e a s e s u st ai n e d f or at l e a st 4 w e e k s; n o n e w l e si o n s; st a bl e or i m pr o v e d 
n o n e n h a n ci n g ( T 2/ F L AI R) l e si o n s; p ati e nt s m u st b e off c orti c o st er oi d s ( or o n p h y si ol o gi c r e pl a c e m e nt 
d o s e s o nl y); a n d st a bl e or i m pr o v e d cli ni c all y.   I n t h e a b s e n c e of a c o nfir mi n g s c a n 4 w e e k s l at er, t hi s 
r e s p o n s e will b e c o n si d er e d o nl y st a bl e di s e a s e 
 
B.  P arti al r e s p o n s e  r e q uir e s all of t h e f oll o wi n g: ≥ 5 0 % d e cr e a s e , c o m p ar e d wit h b a s eli n e , i n t h e s u m of 
pr o d u ct s of p er p e n di c ul ar di a m et er s of all m e a s ur a bl e e n h a n ci n g l e si o n s s u st ai n e d f or at l e a st 4 w e e k s; 
n o pr o gr e s si o n of n o n m e a s ur a bl e di s e a s e; n o n e w l e si o n s; st a bl e or i m pr o v e d n o n e n h a n ci n g 
( T 2/ F L AI R) l e si o n s o n s a m e or l o w er d o s e of c orti c o st er oi d s c o m p ar e d wit h b a s eli n e s c a n; a n d p ati e nt 
m u st b e o n a  c orti c o st er oi d d o s e n ot gr e at er t h a n t h e d o s e at ti m e of b a s eli n e s c a n a n d i s st a bl e or 
i m pr o v e d cli ni c all y.  I n t h e a b s e n c e of a c o nfir mi n g s c a n 4 w e e k s l at er, t hi s r e s p o n s e will b e c o n si d er e d 
o nl y st a bl e di s e a s e.   
 
C.  St a bl e  di s e a s e  o c c ur s  if  t h e  p ati e nt  d o e s  n ot  q u alif y  f or  a  c o m pl et e  r e s p o n s e,  p arti al  r e s p o n s e,  or 
pr o gr e s si o n  ( s e e l ett er D) a n d r e q uir e s t h e f oll o wi n g: st a bl e n o n e n h a n ci n g ( T 2/ F L AI R) l e si o n s o n s a m e 
or l o w er d o s e of c orti c o st er oi d s c o m p ar e d wit h b a s eli n e s c a n  a n d cli ni c all y st a bl e st at u s .  I n t h e e v e nt 
t h at t h e c orti c o st er oi d d o s e w a s i n cr e a s e d f or n e w s y m pt o m s a n d si g n s wit h o ut c o nfir m ati o n of di s e a s e 
pr o gr e s si o n  o n  n e ur oi m a gi n g,  a n d  s u b s e q u e nt  f oll o w -u p  i m a gi n g  s h o w s  t h at  t hi s  i n cr e a s e  i n 
c orti c o st er oi d s  w a s  r e q uir e d  b e c a u s e  of  di s e a s e  pr o gr e s si o n,  t h e  l a st  s c a n c o n si d er e d  t o  s h o w  st a bl e 
di s e a s e will b e t h e s c a n o bt ai n e d w h e n t h e c orti c o st er oi d d o s e w a s e q ui v al e nt t o t h e b a s eli n e d o s e.  
 
D.  Pr o gr e s si o n will  b e  d efi n e d  b y  a n y  of  t h e  f oll o wi n g: ≥ 2 5 %  i n cr e a s e  i n  s u m  of  t h e  pr o d u ct s  of 
p er p e n di c ul ar  di a m et er s  of  e n h a n ci n g  l e si o n s  ( c o m p ar e d  wit h  b a s eli n e  if  n o  d e cr e a s e),  o n  st a bl e  or 
i n cr e a si n g d o s e s of c orti c o st er oi d s; a  si g nifi c a nt i n cr e a s e i n T 2/ F L AI R n o n e n h a n ci n g l e si o n o n st a bl e or 
i n cr e a si n g  d o s e s  of  c orti c o st er oi d s  c o m p ar e d  wit h  b a s eli n e  s c a n  or  b e st  r e s p o n s e  aft er  i niti ati o n  of 
t h er a p y  n ot  c a u s e d  b y  c o m or bi d  e v e nt s;  t h e  a p p e ar a n c e  of  a n y  n e w  l e si o ns; cl e ar  pr o gr e s si o n  of 
n o n m e a s ur a bl e  l e si o n s; or  d efi nit e  cli ni c al d et eri or ati o n  n ot  attri b ut a bl e  t o  ot h er  c a u s e s a p art fr o m  t h e 
t u m or  or t o  d e cr e a s e  i n c orti c o st er oi d  d o s e .   Fail ur e  t o  r et ur n  f or  e v al u ati o n  a s  a  r e s ult  of  d e at h  or 
d et eri or ati n g c o n diti o n  s h o ul d al s o b e c o n si d er e d a s pr o gr e s si o n.  
 
 
I n cr e a s e i n c orti c o st er oi d d o s e al o n e, i n t h e a b s e n c e of cli ni c al d et eri or ati o n r el at e d t o t u m or, will n ot e b e 
u s e d a s a d et er mi n a nt of pr o gr e s si o n.  P ati e nt s wit h st a bl e i m a gi n g st u di e s w h o s e c orti c o st er oi d d o s e w a s 
i n cr e a s e d  f or  r e a s o n s  ot h er  t h a n  cli ni c al  d et er oi ati o n  r el at e d  t o  t u m or  d o  n ot  q u alif y  f or  st a bl e  di s e a s e  or 
pr o gr e s si o n.  T h e y s h o ul d b e o b s er v e d cl o s el y.  If t h eir c orti c o st er oi d d o s e c a n b e r e d u c e d b a c k t o b a s eli n e, 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
t h e y  will  b e  c o n si d er e d  a s  h a vi n g  st a bl e  di s e a s e;  if  f urt h er  cli ni c al  d et er oi ati o n  r el at e d  t o  t u m or  b e c o m e s 
a p p ar e nt, t h e y will b e c o n si d er e d t o h a v e pr o gr e s si o n.  T h e d at e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e fir st ti m e p oi nt 
at w hi c h c orti c o st er oi d i n cr e a s e w a s n e c e s s ar y.  
 
P ati e nt s wit h n o n m e a s ur a bl e e n h a n ci n g di s e a s e w h o s e l e si o n s h a v e si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d i n si z e ( mi ni m al 
bi dir e cti o n al  di a m et er  of ≥1 0 m m  a n d  vi si bl e  o n  at  l e a st  t w o  a xi al  sli c e s  t h at  ar e  pr ef er a bl y,  at  m o st,  5 m m 
a p art wit h 0 -m m s ki p) a n d b e c o m e m e a s ur a bl e will al s o b e c o n si d er e d t o h a v e e x p eri e n c e d pr o gr e s si o n.   
 
T h e tr a n siti o n fr o m a n o n m e a s ur a bl e l e si o n t o a m e a s ur a bl e l e si o n r e s ulti n g i n pr o gr e s si o n c a n t h e or eti c all y 
o c c ur wit h r el ati v el y s m all i n cr e a s e s i n t u m or si z e.  I d e all y, t h e c h a n g e s h o ul d b e si g nifi c a nt ( > 5 m m i n cr a s e 
i n  m a xi m al  di a m et er  or  ≥2 5 %  i n cr e a s e  i n  s u m  of  t h e  pr o d u ct s  of  p er p e n di c ul ar  di a m et er s  of  e n h a n ci n g 
l e si o n s).    I n  g e n er al,  if  t h er e  i s  d o u bt  a b o ut  w h et h er  t h e  l e si o n  h a s  pr o gr e s s e d,  c o nti n u e d  tr e at m e nt  a n d 
cl o s e f oll o w -u p e v al u ati o n will h el p cl arif y w h et h er t h er e i s tr u e pr o gr e s si o n.   
 
If  t h er e  i s  u n c ert ai nit y r e g ar di n g  w h et h er  t h er e  i s  pr o gr e s si o n,  t h e  p ati e nt  m a y  c o nti n u e  o n  tr e at m e nt  a n d 
r e m ai n  u n d er  cl o s e  o b s er v ati o n.    If  s u b s e q u e nt  e v al u ati o n s  s u g g e st  t h at  t h e  p ati e nt  i s  e x p eri e n ci n g 
pr o gr e s si o n, t h e n t h e d at e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e ti m e p oi nt at w hi c h t h e i s s u e w a s fir st r ai s e d.  
 
S u m m ar y of t h e Pr o p o s e d R A N O R e s p o n s e Crit eri a  
Crit eri o n  
C o m pl et e 
R e s p o n s e  
P arti al R e s p o n s e  
St a bl e Di s e a s e  
Pr o gr e s si v e 
Di s e a s e  
T 1 g a d oli ni u m 
e n h a n ci n g di s e a s e  
N o n e  
≥5 0 % or D e cr e a si n g  
< 5 0 % D e cr e a si n g 
b ut < 2 5 % I n cr e a si n g 
≥2 5 % I n cr e a si n g*  
T 2/ F L AI R  
St a bl e or d e cr e a si n g  
St a bl e or D e cr e a si n g  
St a bl e or D e cr e a si n g  
I n cr e a si n g* 
N e w L e si o n  
N o n e  
N o n e  
N o n e  
Pr e s e nt*  
C orti c o st er oi d s  
N o n e  
St a bl e or D e cr e a si n g  
St a bl e or D e cr e a si n g  
N Aʈ  
Cli ni c al St at u s  
St a bl e or I n cr e a si n g 
St a bl e or I n cr e a si n g  
St a bl e or I n cr e a si n g  
D e cr e a si n g*  
R e q uir e m e nt f or 
R e s p o n s e  
All  
All  
All  
A n y*  
* Pr o gr e s si o n o c c ur s w h e n t hi s crit eri o n i s pr e s e nt. 
ʈ  I n cr e a s e  i n  c orti c o st er oi d s  al o n e  will  n ot  b e  t a k e n  i nt o  a c c o u nt  i n  d et er mi ni n g  pr o gr e s si o n  i n  t h e  a b s e n c e  of 
p er si st e nt cli ni c al d et eri or ati o n.  
 
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X E 
R E S E A R C H T E S TI N G A N D S P E CI M E N S  
 
Wi n d o w  a s s e s s m e nt s :  D a y  + 7 ( D o n or:  N K  pr o d u ct  it s elf; a P ati e nt:  M or ni n g o n  t h e  d a y  p ati e nt  r e c ei v e s N K  c ell  i nf u si o n),  D a y  + 8 b 
( Mor ni n g  aft er p ati e nt r e c ei v e s  N K c ell i nf u si o n ), D a y + 2 1 ( ± 3 d a y s), D a y + 2 8 ( ± 3 d a y s), D a y + 1 0 0 ( ± 2 w e e k s), D a y + 1 8 0 ( ± 2 w e e k s);      
1 y e ar ( ± 4 w e e k s)  
 
R e s e ar c h T e st s  
D o n or  
 
R e ci pi e nt  
 
Pr e -H C T  
D a y  
+ 7  
Pr e -H C T  
P o st - 
H C T  
D a y  
+ 7 a 
D a y  
+ 8 b 
D a y  
+ 2 1  
D a y  
+ 2 8  
D a y  
+ 1 0 0  
D a y  
+ 1 8 0  
1  
Y e ar  
KI R G E N O T Y PI N G  
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
I M M U N O P H E N O T Y PI N G 
X 
 
X 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
C Y T O KI N E P R O FI LI N G  
X 
 
X 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
N K C Y T O T O XI CI T Y A S S A Y  
X 
 
 
 
 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
N K P R O D U C T I M M U N O P H E N O T Y PI N G 
A N D C Y T O T O XI CI T Y A S S A Y  
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H R Q o L S U R V E Y  
 
 
 
X 
 
 
 
 
X 
X 
X 
X 
T U M O R S A M P L E  
 
 
 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
G V H D S A M P L E  
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
T E S T  
S A M P L E R E Q UI R E M E N T S  
L A B O R A T O R Y  
KI R g e n ot y pi n g
 
1 0 m L bl o o d i n E D T A  t u b e 
Bl o o d  C e nt er of Wi s c o n si n  
I m m u n o p h e n ot y pi n g 
(i n cl u d e s KI R p h e n ot y pi n g) 
1 0 m L bl o o d i n S o di u m H e p ari n t u b e (f or b ot h t e st s) 
( s er u m will b e s p u n o ut f or c yt o ki n e st u di e s) 
M al ar k a n n a n/ M ar g oli s  L a b  
C yt o ki n e pr ofili n g
 
N K C yt ot o xi cit y A s s a y
 
1 0 m L i n S o di u m H e p ari n t u b e  
M al ar k a n n a n/ M ar g oli s  L a b  
N K Pr o d u ct I m m u n o p h e n ot y pi n g  a n d 
C yt ot o xi cit y A s s a y
 
1 0 x 1 0 6  N K c ell s fr o m fi n al N K pr o d u ct  
M al ar k a n n a n/ M ar g oli s  L a b  
1  H e alt h -R el at e d Q u alit y of Lif e S ur v e y  
( S E E T A BL E N E X T P A G E)  
C hil d H e alt h R ati n g I n v e nt ori e s ( C H RI s ) f or p e di atri c p ati e nt s)   -or - t h e 
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C hr o ni c Ill n e s s T h er a p y ( F A CI T) a n d P ati e nt R e p ort e d 
O ut c o m e s M e a s ur e m e nt I nf or m ati o n S y st e m  ( P R O MI S) f or a d ult p ati e nt s  
N/ A; S ur v e y t o b e pr o vi d e d b y C R C t o 
p ati e nt or f a mil y  
T u m or S a m pl e  
P ar affi n- e m b e d d e d s a m pl e at ti m e of di a g n o si s (if a v ail a bl e) i n Bi o b a n k R e p o sit or y 
f or i m m u n o st ai ni n g a n d/ or a n y p o st-tr a n s pl a nt t u m or st a gi n g bi o p s y s a m pl e s 
M al ar k a n n a n/ M ar g oli s  L a b  
G V H D S a m pl e  
P ar affi n -e m b e d d e d s a m pl e of a n y ti s s u e (if a v ail a bl e) at ti m e of s u s pi ci o n of G V H D  
M al ar k a n n a n/ M ar g oli s  L a b  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X E , C O N’ T: 
1 H e al t h- R el at ed Q u ali ty of  Lif e (H R Q L) A s s e s s m e nt s  
 
A g e   gro u p - s p e cifi c ( sc h o ol- a g e d , a d o le s c e nt, a n d  a d ult ) a s s e s s m e nt s, a n d  w h e n  u si n g  C H RI s, r at er- s p e cific 
[p a r ent   vs. c hil d] H R Q L a s s e s s m e nt s, w ill  b e c olle ct e d  p rior  t o a n d   at  d a y + 2 8,  + 1 0 0 , + 1 8 0 , a n d  1 2  m o nt h s 
p o st-tr a n s pl a nt t o d o c u m e nt  e a c h p ati e nt’ s  H R Q L b ef or e a n d f ollo wi n g H C T. A s s e s s m e nt  win d o w s h a v e b e e n 
cr e at e d at e a c h ti m e p e rio d  ( s e e pr e c e di n g c h art f or wi n d o w s all o w e d).  Dr. P ar s o n s a n d Dr. Bi n g e n ar e c o -
i n v e sti g at or s w h o will a d diti o n all y ai d i n d at a i nt er pr et ati o n. 
 
C H RI s  
E ligi bl e c h ild p a rti cip a n t s  with a d e q u at e c o g niti v e  f u n c tio ni n g  (F S I Q> 7 0  o n  b a s e lin e  n e ur o c o g niti v e  t e s tin g 
w ill c o m pl et e  t h e   C hild H e alt h R a tin g s  I n v e nt o rie s  ( C H R Is) - G e ner al  H e alt h  M o d ul e  i m m e di at el y  f o llo wi n g 
n e ur o c o g n itiv e  t e s tin g  u n d er  t h e   s u p er vi sio n of  t h e   p s y c h olo g i st. T h e  C H R I s- G e n er al  c o nt ain s  2 0 it e m s 
a s s e s s i ng th e   c hild’ s  f u n c tio ni n g   in th e   ar ea s  of  p h y si c a l, r ol e,  an d e m o tio n al  f u n c tio n in g.  A   5- p oi nt,  Li ker t-
st yl e r e s p o n s e  sc a l e i s pr e s e nt ed f or ea c h  ite m . T h e r ef er e n c e p erio d i s o n e  we e k . D o m ai n s c or e s ar e s c a le d 
fro m  0-1 0 0 , u si n g e st a b li sh e d s c o rin g al g o rit h ms, in w hi c h hi g h er s c o r e s c o n n ot e b e tte r f u n ctio n i ng.  
 
A s n o t ed,  n e u r o c og n itiv e  t e s tin g   an d H R Q L a s s e s s m e nt  m u st   b e  c o m pl et ed w ithi n o n e   mo n th  of   b e gi n nin g  
t h er a p y  an d in  a ll c a s e s,   b ef or e  th e   st art of   th e   pr ep a r ativ e  r e gi m e n.   C h ildr e n  5- 1 2   y e ar s wi ll c o m pl et e  th e  
s c h o ol- a g e d v er si o n of  th e C H R I s- G e n er al; a d o le s c e nt s 1 3- 1 8  y e ar s will c o m pl et e t h e  a d o le s c e nt  v er sio n. A n 
a b br e vi at e d  v er si o n  of  t h e  p ar e nt al  m e a s ur e  f or  c hil dr e n  < 5  yr s  i s  al s o  a v ail a bl e.  T h ro u g h o ut   th e   stu d y , th e  
c hil d p a rti ci p a nt w ill c o m pl et e t h e  s a m e v e r sio n of t h e  C H R Is, e v e n if th e y  “ ag e  o ut” of a n a g e  c a t eg o r y. If th e  
c hil d t ur n s  1 8 y e ar s d u rin g th e  c o u rs e  of th e  stu d y , he/ s h e  will be r e- c o n s e nt e d.  
 
P a r ent  p a rtici p a nt s  will  c o m pl et e t h e  c orre s p o n di n g  r at er- s p e cifi c  v er sio n  of   th e  c hild m e a s u r e (“P a re n t  of 
S c h o o l- a g ed C h ild” or  “P a r ent  of  A d ole s c e n t). T h e p a r ent  wi ll c o m pl et e t h e  b a s e lin e  a s s es s m e nt  w hil e th e  
c hil d i s c o m pl etin g  th e n e ur o c o g niti v e b att er y . Of n o t e, o n e  p a r ent  p a rtici p a nt m u st  b e d e si g n at e d p er f a mil y 
at st u d y  e ntr y. N o s u b s tit utio n s t hr o ug h o ut t h e  stu d y  will b e  p er mitte d. T h e  p a rtici p a tin g  p ar ent  mu st  h a v e 
r e sid e n tial  c o n ta ct  with t h e  c hild a n d h a v e l eg al  a ut h orit y to pr o vi d e  c o n s e nt  o n  be h alf of t h e  mi nor  c hild.  
 
At  e a c h of  th e  f oll o w- u p ti me p e rio d s,  b o t h r at er s wi ll c o m pl et e t h e  C H R I s- G en e r al, f ollo wi n g  i n all c a s e s b y  
th e  C H RI s- H S C T, a 1 0 -ite m , H S C T -s p e cifi c m o d u l e, w hi c h f or m s t hr e e d o m ai n s: h a s s le s ; di stre s s;  an d  b o d y  
i m a g e. T h e 5- p oint L i k ert sc a l e als o  i s u s ed wit h th e  C H R I s- H S CT w ith t h e s a m e o n e- w e e k r ef er e n c e p eri o d. 
T h e  t w o i n stru m e nt s t a k e a p p r o xi m at el y 1 0-1 5 mi n u t e s t o c o m pl et e. 
 
All a s s e s s m e nt s  w ill  b e  pr ea s s e m bl e d  a n d d i strib u t ed to th e   stu d y   site s  b y  t h e   c e ntr al H R Q L s ite  ( T uft s) . All 
a s s e s s m e n t s w ill c o nt ai n a d e-i d e nti fie d d y a d n u m b er ( st u d y  I D pl u s th e  f ollo wi n g di git, 1 for  p a r ent  r e p ort, 2 f or 
c h ild r e p ort [i. e. 5 2 6 -0 0 1 - 1, 5 2 6 -0 0 1 -2)  a nd d at e of  c o m pl etio n. O n c e c o m pl et e d, th e  site wi ll m a k e a p h o t o c o p y 
of  th e  e ntir e p a c k e t a nd r et ain th e  c o p y for  t h eir stu d y  file s. T h e  origi n al  wi ll b e m aile d vi a tr a c e a bl e c a rri er t o th e  
T u fts s ite, w h er e t h e  d at a will b e r e vi e w ed for  d ata q u al ity . A m bi g u iti e s will b e dir e ct ed, w h er e p o s si bl e , t o th e  
sit e s  f or  cl arifi c a tio n.  T h e  d a t a wi ll  t h e n  b e d o u bl e  d at a  e nt er e d i nt o  a  w e b-b a s e d,  p a s s w or d-  pr ot e ct e d S Q L 
s er v e r. D at a wi ll b e s c or ed b y d y a d a n d pr o vi d e d in a   d e-i d e ntifi ed d at a fil e t o th e  PI, D a vi d M ar g oli s , M D, f or 
f urth e r a n al y sis.  
 
S u s a n  K . Par s o n s, M D, M R P 
D ire ct or, T h e  H e alth In s tit ute, IC R H P S T u fts 
M e di c al  C e nter  
8 0 0 W a s h i n gto n St ., # 3 4 5  
B o s to n,  M A   0 2 1 1 1  
6 1 7 -6 3 6- 1 4 5 0 (tel) 
6 1 7 -6 3 6- 6 2 8 0 (fa x)        
 
( N otif y b y e m ail  s p a rs o n s @t uft s m e di c al c e n t er. or g w h e n p a c k et i s b ei n g s e nt)  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
F A C I T 
 
T h e F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y -B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n ( F A C T -B M T) i s a w ell -v ali d at e d, 
s elf -r e p ort i n str u m e nt m e a s uri n g h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e i n a d ult s.  T h e F A C T-B M T c o n si st s of f o ur 
g e n er al H R Q L d o m ai n s d eri v e d fr o m t h e F A C T -G e n er al ( F A C T-G): ( 1) P h y si c al w ell -b ei n g ( P W B, 7 -it e m s), ( 2) 
E m oti o n al w ell -b ei n g ( E W B, 6 -it e m s), ( 3) S o ci al/f a mil y w ell-b ei n g ( S W B, 7 -it e m s) a n d ( 4) F u n cti o n al w ell-
b ei n g ( F W B, 7 -it e m s).  It al s o i n cl u d e s a fift h d o m ai n of 2 3 s u p pl e m e nt al it e m s t h at ar e s p e cifi c t o B M T ( B M T 
S u b s c al e).  A d diti o n al s c or e s t h at m a y b e d eri v e d i n a d diti o n t o t h e 5 d o m ai n s c or e s i n cl u d e: ( 1) F A C T -B M T 
Tri al O ut c o m e I n d e x ( P W B + F W B + B M T); ( 2) F A C T -G T ot al S c or e ( P W B + S W B + E W B + F W B); a n d ( 3) F A C T -
B M T T ot al S c or e ( P W B + S W B + E W B + F W B + B M T). T h e q u e sti o n n air e i s writt e n at  t h e 4t h gr a d e r e a di n g l e v el 
a n d i s a bl e t o b e c o m pl et e d i n 5 -1 0 mi n ut e s.  It i s r e v er s e -s c or e d s u c h t h at t h e hi g h er t h e s c or e, t h e b ett er  t h e 
H R Q L.  T h e F A C T -G/ F A C T -B M T h a s w ell -e st a bli s h e d p s y c h o m etri c s i n cl u di n g r eli a bilit y, v ali dit y, a n d 
s e n siti vit y t o  ch a n g e.   Aft er r e gi str ati o n, all s ur v e y s, s c ori n g, a n d i nt er pr et ati o n m at eri al s ar e p u bli c all y 
a v ail a bl e o n -li n e fr o m htt p:// w w w .f a cit. or g.   
 
P R O MI S  
 
T h e  P R O MI S pr oj e ct  i s a NI H R o a d m a p I niti ati v e t o cr e at e st a n d ar di z e d p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s t o ol s u s e d 
i n h e alt h a n d Q O L cli ni c al r e s e ar c h a n d pr a cti c e. U si n g a c o m pr e h e n si v e q u a ntit ati v e a n d q u alit ati v e 
m et h o d ol o gi c al a p pr o a c h t o i n str u m e nt d e v el o p m e nt, P R O MI S it e m b a n k s a n d m e a s ur e s of s ali e nt s y m pt o m s 
a n d d o m ai n s of h e alt h, or “ S h ort F or m s ” ( de v el o p e d fr o m t h e it e m b a n k s), h a v e b e e n cr e at e d a n d v ali d at e d. 
T h e P R O MI S Gl o b al H e alt h i n str u m e nt i s a s h ort -f or m s c al e c o n si sti n g of 1 0 it e m s w hi c h ar e s c or e d i nt o 
p h y si c al a n d m e nt al h e alt h s u m m ar y s c or e s.  It u s e s a 5 -p oi nt Li k ert s c al e wit h a r e s p o n s e p eri o d of “t h e p a st 7 
d a y s .”  T h e hi g h er t h e s c or e, t h e b ett er t h e q u alit y of lif e. It t a k e s a b o ut 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.   Aft er 
r e gi str ati o n, all s ur v e y s, s c ori n g, a n d i nt er pr et ati o n m at eri al s ar e p u bli c all y a v ail a bl e fr o m 
htt p:// w w w. ni h pr o mi s. or g.  
 
 
* Y o u n g A d ult s ar e a c h all e n gi n g a g e gr o u p t o t e st d u e t o sit u ati o n al i s s u e s s u c h a s e m a n ci p ati o n a n d e m oti o n al m at urit y.  
T h u s, t h o s e y o u n g a d ult s pri m aril y b ei n g tr e at e d at t h e C hil dr e n’ s H o s pit al will b e t e st e d u si n g C H RI s -b a s e d s ur v e y s w hil e 
y o u n g a d ult s pri m aril y tr e at e d at t h e A d ult H o s pit al will b e t e st e d u si n g F A CI T / P R O MI S-b a s e d s ur v e y s.  F or e x a m pl e, a n 1 8 
y e ar ol d p ati e nt b ei n g pri m aril y tr e at e d at t h e a d ult h o s pit al will u s e F A CI T / P R O MI S-b a s e d s ur v e y s.   C H RI s d e m o gr a p hi c s 
f or m will b e u s e d f or all p ati e nt s r e g ar dl e s s of a g e. 
 
**  C hil dr e n 8 -1 2 y e ar s:  Fill o ut “ S c h o ol -a g e d” v er si o n of C H RI s f or m s  
**  A d ol e s c e nt s 1 3 -1 8 y e ar s:  Fill o ut “ A d ol e s c e nt” v er si o n of C H RI s f or m s  
*** All p ar e nt s (r e g ar dl e s s of c hil d’ s a g e) will fill o ut a P ar e nt R e p ort w hi c h i n cl u d e s p ar e nt pr o x y q u e sti o n s .  
S U R V E Y  
 
C hil dr e n a n d Y o u n g A d ult s* 
tr e at e d at t h e C hil dr e n’ s H o s pit al  
 
Y o u n g A d ult s* a n d A d ult s 
tr e at e d at t h e A d ult H o s pit al 
 
B a s eli n e  
P o st -H C T 
ti m e p oi nt s 
B a s eli n e  
P o st -H C T 
ti m e p oi nt s 
C H RI s A s s e s s m e nt s  
     D e m o gr a p hi c s  
X  
 
X  
 
     G e n er al H e alt h M o d ul e**  
X  
X  
 
 
     H S C T**  
 
X  
 
 
     P ar e nt R e p ort***  
X  
X  
 
 
F A CI T A s s e s s m e nt  
     F A C T -G  
 
 
X  
 
     F A C T -B M T (i n cl u d e s F A C T -G)  
 
 
 
X  
P R O MI S A s s e s s m e nt  
      P R O MI S -Gl o b al H e alt h  
 
 
X  
X  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X  F  
G R A DI N G O F A C U T E G R A F T -V E R S U S -H O S T DI S E A S E 1  
 
S e v erit y of I n di vi d u al Or g a n I n v ol v e m e nt ( St a g e)  
 
S ki n   
  
 0 
N o r a s h or r a s h n ot attri b ut a bl e t o G V H D  
   
  
 
+ 1   
Ma c ul o p a p ul ar er u pti o n i n v o l vi n g l e s s t h a n 2 5 % B S A 
   
 
         + 2  
a m a c ul o p a p ul ar er u pti o n i n v ol vi n g 2 5 -5 0 % of B S A  
   
  
 
+ 3  
g e n er ali z e d er yt hr o d er m a  (i. e, > 5 0 % of B S A)  
    
 
+ 4  
g e n er ali z e d er yt hr o d er m a wit h b ull o u s f or m ati o n a n d 
oft e n wit h d e s q u a m ati o n  
 
 
Li v er     
 0  
Bilir u bi n (< 2. 0 m g/ d L)  
   
  
 
+ 1   
  Bilir u bi n ( 2. 0-3. 0 m g/ d L ) 
   
  
 
+ 2   
Bilir u bi n (3. 1 -6. 0  m g/ d L l)  
   
  
 
+ 3   
Bilir u bi n (6. 1 -1 5  m g/ d L )  
   
  
 
+ 4   
Bilir u bi n > 1 5 m g/d L  
 
G ut   
 
N a u s e a a n d v o miti n g a n d/ or a n or e xi a c a u s e d b y G V H D i s a s si g n e d a s + 1 i n s e v erit y . 
  
  
 
T h e s e v erit y of g ut i n v ol v e m e nt i s a s si g n e d t o t h e m o st s e v er e i n v ol v e m e nt n ot e d.  
  
  
 
P ati e nt s wit h vi si bl e bl o o d y di arr h e a ar e at l e a st st a g e + 2 g ut a n d gr a d e + 3 o v er all  
  
  
  
 
Di arr h e a a s s e e n i n t h e a b s e n c e of i nf e cti o u s/ m e di c al c a u s e s. 
 
 
S e v erit y of O v er all G V H D ( Gr a d e)  
Gr a d e I   
+ 1 t o + 2 s ki n r a s h  
   
  
 
N o g ut or li v er i n v ol v e m e nt  
 
Gr a d e II  
+ 1 t o + 3 s ki n r a s h a n d/ or  
  
  
 
+ 1 g a str oi nt e sti n al i n v ol v e m e nt a n d/ or + 1 li v er i n v ol v e m e nt  
 
Gr a d e III  
+ 1 t o + 3 s ki n r a s h a n d/ or  
   
  
 
+ 2 t o + 4 g a str oi nt e sti n al i n v ol v e m e nt a n d/ or  
   
  
 
+ 2 t o + 3  li v er  
 
Gr a d e I V  
+ 4 s ki n r a s h a n d/ or  
   
  
 
+ 4 l i v er a n d/ or e xtr e m e d e cr e a s e i n cli ni c al p erf or m a n c e or d e at h  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 R ef er e n c e:  P o st -T E D ( F or m 2 4 5 0)  v 2 ( 8/ 1/ 2 0 1 2)  
B o d y Ar e a  
P er c e nt  
E a c h Ar m  
9 %  
E a c h L e g  
1 8 %  
C h e st & 
A b d o m e n  
1 8 %  
B a c k  
1 8 %  
H e a d  
9 %  
P u bi s  
1 %  
St a g e  A g e  < 1 6 yr s ol d  
A g e > 1 6 yr s ol d  
 
0  
N o di arr h e a  
N o di arr h e a  
 
0  
Di arr h e a < 2 8 0 ml/ m 2/ d a y  
Di arr h e a < 5 0 0  m L/ d a y  
 
1  
Di arr h e a 2 8 0 -5 5 5 ml/ m 2/ d a y  
Di arr h e a > 5 0 0 b ut < 1 0 0 0 ml/ d a y  
 
1  
P er si s te nt n a u s e a a n d v o miti n g ( n o di arr h e a)  P er si s te nt n a u s e a a n d v o miti n g ( n o di arr h e a)   
2  
Di a rr h e a 5 5 6-8 8 3 ml/ m 2/ d a y  
Di arr h e a > 1 0 0 0 b ut < 1 5 0 0 m L/ d a y  
 
3  
Di arr h e a > 8 8 3 ml/ m 2/ d a y  
Di arr h e a > 1 5 0 0 m L/ d a y  
 
4  
S e v er e A b d o mi n al p ai n, wit h or wit h o ut il e u s  
S e v er e A b d o mi n al p ai n, wit h or wit h o ut il e u s  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X G 
E V A L U A TI O N O F C H R O NI C G R A F T -V E R S U S -H O S T DI S E A S E 1  
 
 
Gr a di n g of C hr o ni c G V H D  
 
Li mit e d: L o c ali z e d s ki n i n v ol v e m e nt r e s e m bli n g l o c ali z e d s cl er o d er m a wit h or wit h o ut li v er i n v ol v e m e nt; n o 
ot h er or g a n i n v ol v e m e nt.  
E xt e n si v e: G e n er ali z e d s ki n a n d/ or m ulti pl e or g a n i n v ol v e m e nt.  
 
I n  all  c a s e s,  c o n c o mit a nt  pr o c e s s e s  (i. e.  i nf e cti o n s  or  dr u g  r e a cti o n s)  m u st  b e  r ul e d  o ut.  K ar n of s k y  or  L a n sk y 
Cli ni c al  P erf or m a n c e  s c or e s  ≤  6 0 %,  > 1 5 %  w ei g ht  l o s s,  a n d  r e c urr e nt  i nf e cti o n s  ar e  u s u all y  si g n s  of  cli ni c al 
e xt e n si v e c hr o ni c G V H D.  A b n or m aliti e s t h at c o ul d i n di c at e c hr o ni c G V H D ar e c at e g ori z e d b y or g a n s y st e m s a s 
li st e d b el o w: 
 
S ki n  
Er yt h e m a,  dr y n e s s,  pr urit u s,  pi g m e nt ar y  c h a n g e s  (i. e.  h y p er pi g m e nt ati o n,  vitili g o),  m ottli n g, 
p a p ul o s q u a m o u s  pl a q u e s,  n o d ul e s,  e xf oli ati o n,  
m a c ul ar -p a p ul ar  or  urti c ari al  r a s h, 
s cl er o d er m a, m or p h e a ( o n e or s e v er al cir c u m s cri b e d,  i n d ur at e d a n d s hi n y l e si o n s) 
 
N ail s                     Ri d gi n g, o n y c h o d y str o p h y, o n y c h ol y si s  
 
H air  
Pr e m at ur e gr a yi n g, ( s c al p h air, e y el a s h e s, e y e br o w s), t hi n ni n g s c al p h air, al o p e ci a, d e cr e a s e d 
b o d y h air  
 
M o ut h  
Dr y n e s s,  b ur ni n g,  gi n gi viti s,  m u c o siti s,  stri a e,  atr o p h y,  er yt h e m a,  li c h e n oi d  c h a n g e s,  ul c er s, 
l a bi al atr o p h y or pi g m e nt ar y c h a n g e s, t o ot h d e c a y, ti g ht n e s s ar o u n d t h e m o ut h 
 
E y e s                      Dr y n e s s, b ur ni n g, bl urri n g, gritt y e y e s, p h ot o p h o bi a, p ai n  
 
V a gi n a/ v ul v a   
Dr y n e s s, d y s p ar e u ni a,  stri ct ur e  or  st e n o si s,  er yt h e m a,  atr o p h y  or  li c h e n oi d  c h a n g e s  n ot 
i n cl u d e d 
 
Li v er  
El e v at e d li v er f u n cti o n t e st s n ot d u e t o ot h er c a u s e s ( al k ali n e p h o s p h at a s e ≥ 3 x u p p er li mit of 
n or m al, A S T or A L T ≥4 x u p p er li mit of n or m al or t ot al s er u m bilir u bi n ≥ 2. 5; i n t h e a b s e n c e of 
c hr o ni c G V H D i n v ol vi n g ot h er or g a n s, li v er bi o p s y i s r e q uir e d t o c o nfir m di a g n o si s)  
 
L u n g  
Br o n c hi oliti s  o blit er a n s  ( s e e  di a g n o sti c  i n di c at or s),  c o u g h,  w h e e zi n g,  d y s p n e a  o n  e x erti o n, 
hi st or y of r e c urr e nt br o n c hiti s or si n u siti s  
 
GI                         A n or e xi a, n a u s e a, v o miti n g, w ei g ht l o s s, d y s p h a si a, o d y n o p h a gi a,  
                             m al a b s or pti o n  
 
F a s ciiti s  
Stiff n e s s  a n d  ti g ht n e s s  wit h  r e stri cti o n  of  m o v e m e nt,  o c c a si o n all y  wit h  s w elli n g  p ai n, 
cr a m pi n g,  er yt h e m a  a n d  i n d ur ati o n,  m o st  c o m m o nl y  aff e cti n g  f or e ar m s,  wri st s  a n d  h a n d s, 
a n kl e s,  l e g s,  a n d  f e et,  i n a bilit y  t o  e xt e n d  wri st s  wit h o ut  fl e xi n g  t h e  fi n g er s  or  t h e  el b o w s, 
c o ntr a ct ur e s  
 
S er o siti s     
   
C h e st p ai n or c ar di o p ul m o n ar y c o m pri s e d u e t o p eri c ar diti s or pl e urit i s 
 
M u s cl e                   Pr o xi m al m u s cl e w e a k n e s s, cr a m pi n g  
 
S k el et al  
Art hr al gi a of l ar g e pr o xi m al gir dl e j oi nt s a n d s o m eti m e s s m all er j oi nt s  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
L a b or at or y T e sti n g a n d D i a g n o sti c In di c at or s of C hr o ni c G V H D  
 
 
E y e  
S c hir m er’ s t e st wit h a m e a n v al u e ≤ 5 m m at 5 mi n ut e s, or s y m pt o m ati c wit h v al u e s of 6 -1 0 m m 
or k er atiti s d et e ct e d b y slit l a m p e x a mi n ati o n  
 
Li v er  
El e v at e d li v er f u n cti o n t e st s n ot d u e t o ot h er c a u s e s ( s e e d efi niti o n of cli ni c al li mit e d a n d 
e xt e n si v e c hr o ni c  G V H D)  
 
L u n g  
N e w o b str u cti v e l u n g d ef e ct d efi n e d a s F E V 1  < 8 0 % of pr e di ct e d wit h eit h er a n F E F 2 5 -7 5  < 6 5 % 
of pr e di ct e d or R V > 1 2 0 % of pr e di ct e d, or a d e cr e a s e of F E V 1 / F V C b y > 1 2 % wit hi n a p eri o d 
of l e s s t h a n 1 y e ar. A di a g n o si s of br o n c hi oliti s o blit er a n s  r e q uir e s n e g ati v e mi cr o bi ol o gi c al 
t e st s fr o m br o n c h o al v e ol ar l a v a g e a n d e vi d e n c e of air tr a p pi n g b y hi g h r e s ol uti o n e n d -
e x pir at or y a n d e n d -i n s pir at or y C A T s c a n s o t h e c h e st. A t h or a c o s c o pi c l u n g bi o p s y m a y 
b e n e c e s s ar y i n or d er t o c o nfir m t h e di a g n o si s of  br o n c hi oliti s o blit er a n s i n p ati e nt s w h o 
h a v e o b str u cti v e l u n g di s e a s e wit h o ut air tr a p pi n g w h e n c hr o ni c G V H D i n v ol vi n g ot h er 
or g a n s i s a b s e nt  
 
E s o p h a g u s  
E s o p h a g e al w e b f or m ati o n, stri ct ur e or d y s m otilit y d e m o n str at e d b y b ari u m s w all o w, 
e n d o s c o p y or m a n o m etr y  
 
M u s cl e              
El e v at e d C P K or al d ol a s e, E M G fi n di n g s c o n si st e nt wit h m y o siti s  
 
Bl o o d  
T hr o m b o c yt o p e ni a ( u s u all y 2 0, 0 0 0 -1 0 0, 0 0 0/ µ l), e o si n o p hili a, h y p o g a m m a gl o b uli n e mi a, 
h y p er g a m m a gl o b uli n e mi a, a n d a ut o a nti b o di e s o c c ur i n s o m e c a s e s  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1  Fr o m St a n d ar d Pr a cti c e G ui d eli n e s f or “ C hr o ni c Gr aft -v er s u s -H o st Di s e a s e Cl a s sifi c ati o n at t h e ti m e of pr e s e nt ati o n” d e v el o p e d b y L o n g 
T er m F oll o w -U p at t h e F H C R C  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X H  
A d a pt e d  fr o m C O M M O N T O XI CI T Y C RI T E RI A ( C T C) - V er si o n 4. 0  
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
B L O O D A N D L Y M P H A TI C S Y S T E M DI S O R D E R S  
Di s s e mi n at e d i ntr a v a s c ul ar 
c o a g ul ati o n  
L a b or at or y fi n di n g s a n d bl e e di n g  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d 
D e at h  
F e bril e n e utr o p e ni a  
A N C < 1 0 0 0/ m m 3 wit h a si n gl e 
t e m p er at ur e of > 3 8. 3 d e gr e e s C 
( 1 0 1 d e gr e e s F) or a s u st ai n e d 
t e m p er at ur e of > = 3 8 d e gr e e s C 
( 1 0 0. 4 F) f or m or e t h a n o n e h o ur  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
H e m ol y si s  
Tr a n sf u si o n or m e di c al 
i nt er v e nti o n i n di c at e d ( e. g., 
st er oi d s)  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
H e m ol yti c ur e mi c s y n dr o m e  
L a b or at or y fi n di n g s wit h cli ni c al 
c o n s e q u e n c e s ( e. g., r e n al 
i n s uffi ci e n c y, p et e c hi a e) 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s, 
( e. g., C N S h e m orr h a g e or 
t hr o m b o si s/ e m b oli s m or r e n al 
f ail ur e) 
D e at h  
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
C A R DI A C DI S O R D E R S  
Atri al fi brill ati o n  
S y m pt o m ati c a n d i n c o m pl et el y 
c o ntr oll e d m e di c all y, or c o ntr oll e d 
wit h d e vi c e ( e. g., p a c e m a k er), or 
a bl ati o n  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
Atri al fl utt er  
S y m pt o m ati c a n d i n c o m pl et el y 
c o ntr oll e d m e di c all y, or c o ntr oll e d 
wit h d e vi c e ( e. g., p a c e m a k er), or 
a bl ati o n  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
Atri o v e ntri c ul ar bl o c k 
c o m pl et e  
S y m pt o m ati c a n d i n c o m pl et el y 
c o ntr oll e d m e di c all y, or c o ntr oll e d 
wit h d e vi c e ( e. g., p a c e m a k er)  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
C o n stri cti v e P eri c ar diti s  
S y m pt o m ati c h e art f ail ur e or ot h er 
c ar di a c s y m pt o m s, r e s p o n si v e t o 
i nt er v e nti o n 
R efr a ct or y h e art f ail ur e or ot h er 
p o orl y c o ntr oll e d c ar di a c 
s y m pt o m s  
D e at h  
H e art f ail ur e  
S e v er e wit h s y m pt o m s at r e st or 
wit h mi ni m al a cti vit y or e x erti o n; 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d 
( e. g., c o nti n u o u s I V t h er a p y or 
m e c h a ni c al h e m o d y n a mi c 
s u p p ort)  
D e at h  
C o n stri cti v e P eri c ar diti s  
S y m pt o m ati c h e art f ail ur e or ot h er 
c ar di a c s y m pt o m s, r e s p o n si v e t o 
i nt er v e nti o n 
R efr a ct or y h e art f ail ur e or ot h er 
p o orl y c o ntr oll e d c ar di a c 
s y m pt o m s  
D e at h  
H e art f ail ur e  
S e v er e wit h s y m pt o m s at r e st or 
wit h mi ni m al a cti vit y or e x erti o n; 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e n t i nt er v e nti on i n di c at e d ( e. g. 
c o nt  I V t h er a p y or m e c h a ni c al 
h e m o d y n a mi c s u p p ort)  
D e at h  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
L eft v e ntri c ul ar s y st oli c 
d y sf u n cti o n  
S y m pt o m ati c d u e t o dr o p i n 
ej e cti o n fr a cti o n r e s p o n si v e t o 
i nt er v e nti o n 
R efr a ct or y or p o orl y c o ntr oll e d 
h e art f ail ur e d u e t o dr o p i n 
ej e cti o n fr a cti o n; i nt er v e nti o n 
s u c h a s v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e, 
i ntr a v e n o u s v a s o pr e s s or s u p p ort, 
or h e art tr a n s pl a nt i n di c at e d  
D e at h  
M y o c ar di al i nf ar cti o n  
S e v er e s y m pt o m s; c ar di a c 
e n z y m e s a b n or m al; 
h e m o d y n a mi c all y st a bl e; E C G 
c h a n g e s c o n si st e nt wit h i nf ar cti o n  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
h e m o d y n a mi c all y u n st a bl e  
D e at h  
M y o c ar diti s  
S e v er e wit h s y m pt o m s at r e st or 
wit h mi ni m al a cti vit y or e x erti o n; 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d 
( e. g., c o nti n u o u s I V t h er a p y or 
m e c h a ni c al h e m o d y n a mi c 
s u p p ort)  
D e at h  
P eri c ar di al eff u si o n  
Eff u si o n wit h p h y si ol o gi c 
c o n s e q u e n c e s  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
P eri c ar di al t a m p o n a d e  
 - 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
V e ntri c ul ar arr h yt h mi a  
M e di c al i nt er v e nti o n i n di c at e d  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
h e m o d y n a mi c c o m pr o mi s e; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S  
A s cit e s  
S e v er e s y m pt o m s; i n v a si v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt o p er ati v e i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
Di arr h e a  
I n cr e a s e of > = 7 st o ol s p er d a y 
o v er b a s eli n e; i n c o nti n e n c e; 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; s e v er e 
i n cr e a s e i n o st o m y o ut p ut 
c o m p ar e d t o b a s eli n e; li miti n g 
s elf c ar e A D L  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
D u o d e n al ul c er  
S e v er el y  alt er e d GI f u n cti o n; 
T P N i n di c at e d; el e cti v e o p er ati v e 
or e n d o s c o pi c i nt er v e nti o n 
i n di c at e d; li miti n g s elf c ar e A D L; 
di s a bli n g  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt o p er ati v e i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
G a stri c ul c er  
S e v er el y alt er e d GI f u n cti o n; 
T P N i n di c at e d; el e cti v e o p er ati v e 
or e n d o s c o pi c i nt er v e nti o n 
i n di c at e d; li miti n g s elf c ar e A D L; 
di s a bli n g  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt o p er ati v e i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
G a striti s  
S e v er el y alt er e d e ati n g or g a stri c 
f u n cti o n; T P N or h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt o p er ati v e i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
L o w er g a str oi nt e sti n al 
h e m orr h a g e  
Tr a n sf u si o n, r a di ol o gi c, 
e n d o s c o pi c, or el e cti v e o p er ati v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e n t i nt er v e nti o n i n di c at e d 
D e at h  
M u c o siti s or al  
S e v er e p ai n; i nt erf eri n g wit h or al 
i nt a k e 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
Or al h e m orr h a g e  
Tr a n sf u si o n, r a di ol o gi c, 
e n d o s c o pi c, or el e cti v e o p er ati v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
P a n cr e atiti s  
S e v er e p ai n; v o miti n g; m e di c al 
i nt er v e nti o n i n di c at e d ( e. g., 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 6 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
G E N E R A L DI S O R D E R S A N D  A D MI NI S T A R TI O N SI T E C O N DI TI O N S  
M ulti -or g a n f ail ur e  
S h o c k wit h a z ot e mi a a n d a ci d -
b a s e di st ur b a n c e s; si g nifi c a nt 
c o a g ul ati o n a b n or m aliti e s  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s 
( e. g., v a s o pr e s s or d e p e n d e nt 
a n d oli g uri c or a n uri c or i s c h e mi c 
c oliti s or l a cti c a ci d o si s)  
 
D e at h  
 
 
 
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
H E P A T O BI LI A R Y DI S O R D E R S  
C h ol e c y stiti s  
S e v er e s y m pt o m s; r a di ol o gi c, 
e n d o s c o pi c or el e cti v e o p er ati v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt o p er ati v e i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
 
D e at h  
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
I M M U N E S Y S T E M DI S OR D E R S  
All er gi c r e a cti o n  
Pr ol o n g e d ( e. g., n ot r a pi dl y 
r e s p o n si v e t o s y m pt o m ati c 
m e di c ati o n a n d/ or bri ef 
i nt err u pti o n of i nf u si o n); 
r e c urr e n c e of s y m pt o m s 
f oll o wi n g i niti al i m pr o v e m e nt; 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d f or 
cli ni c al s e q u el a e ( e. g., r e n al 
i m p air m e nt, p ul m o n ar y i nfiltr at e s) 
 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt e r v e nti o n i n di c at e d 
D e at h  
I m m u n e s y st e m di s or d er s - 
Ot h er, s p e cif y  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt 
b ut n ot i m m e di at el y lif e -
t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; 
di s a bli n g;  li miti n g s elf c ar e A D L  
 
 
 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
 
 
 
 
 
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
I N F E C TI O N S A N D I N F E S T A TI O N S 
a n al g e si a, n utriti o n al s u p p ort)  
T y p hliti s  
S y m pt o m ati c ( e. g., a b d o mi n al 
p ai n, f e v er, c h a n g e i n b o w el 
h a bit s wit h il e u s); p erit o n e al 
si g n s  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt o p er ati v e i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
E nt er o c oliti s i nf e cti o u s  
I V a nti bi oti c, a ntif u n g al, or 
a nti vir al i nt er v e nti o n i n di c at e d; 
r a di ol o gi c, e n d o s c o pi c, or 
o p er ati v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; 
pr of u s e w at er y di arr h e a wit h 
si g n s of h y p o v ol e mi a;  bl o o d y 
di arr h e a; f e v er; s e v er e 
a b d o mi n al p ai n; h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d 
 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
I nf e cti o n s a n d i nf e st ati o n s - 
Ot h er, s p e cif y  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt 
b ut n ot i m m e di at el y lif e -
t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; 
di s a bli n g; li miti n g s elf c ar e  A D L  
 
 
 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d 
D e at h  
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
I N V E S TI G A TI O N S 
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d 
> 5. 0 - 2 0. 0 x U L N  
> 2 0. 0 x U L N  
 - 
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d 
> 5. 0 - 2 0. 0 x U L N  
> 2 0. 0 x U L N  
 - 
Bl o o d bilir u bi n i n cr e a s e d  
> 3. 0 - 1 0. 0 x U L N  
 
> 1 0. 0 x U L N  
 - 
C ar b o n m o n o xi d e diff u si n g 
c a p a cit y d e cr e a s e d  
A s y m pt o m ati c d e cr e a s e  of > 8 
u nit s dr o p;  > 5 u nit s dr o p al o n g 
wit h t h e pr e s e n c e of p ul m o n ar y 
s y m pt o m s ( e. g. , > Gr a d e 2  
h y p o xi a or > Gr a d e 2 or hi g h er 
d y s p n e a)  
 - 
 - 
C ar di a c tr o p o ni n I i n cr e a s e d 
L e v el s c o n si st e nt wit h 
m y o c ar di al i nf ar cti o n a s d efi n e d 
b y t h e m a n uf a ct ur er  
 - 
 - 
C ar di a c tr o p o ni n T i n cr e a s e d  
L e v el s c o n si st e nt wit h 
m y o c ar di al i nf ar cti o n a s d efi n e d 
b y t h e m a n uf a ct ur er  
 - 
 - 
Cr e ati ni n e i n cr e a s e d  
> 3. 0 b a s eli n e; > 3. 0  - 6. 0 x U L N  
 
> 6. 0 x U L N  
 - 
W ei g ht g ai n  
> = 2 0 % fr o m b a s eli n e  
 
 - 
 - 
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
M E T A B O LI S M A N D N U T RI TI O N A L DI S O R D E R S  
H y p er c al c e mi a  
 
C orr e ct e d s er u m c al ci u m of 
> 1 2. 5 - 1 3. 5 m g/ d L; > 3. 1 - 3. 4 
m m ol/ L;  I o ni z e d c al ci u m  > 1. 6 - 
1. 8 m m ol/ L; h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d 
C orr e ct e d s er u m c al ci u m of 
> 1 3. 5 m g/ d L; > 3. 4 m m ol/ L;  
I o ni z e d c al ci u m  > 1. 8 m m ol/ L; 
lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s 
D e at h  
H y p ertri gl y c eri d e mi a  
> 5 0 0 m g/ d L - 1 0 0 0 m g/ d L;  > 5. 7 
m m ol/ L - 1 1. 4 m m ol/ L  
> 1 0 0 0 m g/ d L; > 1 1. 4 m m ol/ L;  
lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s 
D e at h  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
H y p er uri c e mi a  
> U L N - 1 0 m g/ d L ( 0. 5 9 m m ol/ L) 
wit h p h y si ol o gi c c o n s e q u e n c e s  
> 1 0 m g/ d L; > 0. 5 9 m m ol/ L; lif e -
t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s 
D e at h  
T u m or l y si s s y n dr o m e  
Pr e s e nt  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
 
 
 
 
 
 
 
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
N E O P L A S M S B E NI G N, M A LI G N A N T, A N D U N S P E CI FI E D (I N C C Y S T S A N D P O L Y P S)  
Tr e at m e nt r el at e d s e c o n d ar y 
m ali g n a n c y  
N o n lif e -t hr e at e ni n g s e c o n d ar y 
m ali g n a n c y  
A c ut e lif e -t hr e at e ni n g s e c o n d ar y 
m ali g n a n c y; bl a st cri si s i n 
l e u k e mi a 
D e at h  
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
N E R V O U S S Y S T E M DI S O R D E R S  
D y s art hri a  
S e v er e i m p air m e nt of arti c ul ati o n 
or sl urr e d s p e e c h  
 - 
 - 
I ntr a cr a ni al h e m orr h a g e 
V e ntri c ul o st o m y, I C P m o nit ori n g, 
i ntr a v e ntri c ul ar t hr o m b ol y si s, or 
o p er ati v e i nt er v e nti o n i n di c at e d  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
I s c h e mi a c er e br o v a s c ul ar 
 
 - 
 - 
 - 
L e u k o e n c e p h al o p at h y  
S e v er e s y m pt o m s; e xt e n si v e 
T 2/ F L AI R h y p eri nt e n siti e s, 
i n v ol vi n g peri v e ntri c ul ar w hit e 
m att er i n v ol vi n g 2/ 3 or m or e of 
s u s c e pti bl e ar e a s of c er e br u m 
+/ - m o d er at e t o s e v er e i n cr e a s e 
i n S A S a n d/ or m o d er at e t o 
s e v er e v e ntri c ul o m e g al y  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
e xt e n si v e T 2/ F L AI R 
h y p eri nt e n siti e s, i n v ol vi n g 
p eri v e ntri c ul ar w hit e m att er 
i n v ol vi n g m o st of s u s c e pti bl e 
ar e a s of c er e br u m +/ - m o d er at e 
t o s e v er e i n cr e a s e i n S A S a n d/ or 
m o d er at e t o s e v er e 
v e ntri c ul o m e g al y  
D e at h  
S ei z ur e  
M ulti pl e s ei z ur e s d e s pit e m e di c al 
i nt er v e nti o n 
Lif e -t hr e at e ni n g; pr ol o n g e d 
r e p etiti v e s ei z ur e s  
D e at h  
S y n c o p e  
 
F ai nti n g; ort h o st ati c c oll a p s e  
 - 
 - 
N er v o u s s y st e m di s or d er s - 
Ot h er, s p e cif y  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt 
b ut n ot i m m e di at el y lif e -
t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; 
di s a bli n g;   li miti n g s elf c ar e A D L 
 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
R E N A L A N D U RI N A R Y DI S O R D E R S  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
 
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
R E S PI R A T O R Y, T H O R A CI C, A N D M E DI A S TI N A L DI S O R D E R S  
A d ult r e s pir at or y di str e s s 
s y n dr o m e  
Pr e s e nt wit h r a di ol o gi c fi n di n g s; 
i nt u b ati o n n ot i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y or 
h e m o d y n a mi c c o m pr o mi s e; 
i nt u b ati o n or ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
A p n e a  
Pr e s e nt; m e di c al i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y or 
h e m o d y n a mi c c o m pr o mi s e; 
i nt u b ati o n or ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
Br o n c h o p ul m o n ar y 
h e m orr h a g e  
Tr a n sf u si o n, r a di ol o gi c, 
e n d o s c o pi c, or o p er ati v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d ( e. g., 
h e m o st a si s of bl e e di n g sit e)  
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y or 
h e m o d y n a mi c c o m pr o mi s e; 
i nt u b ati o n or ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
H y p o xi a  
D e cr e a s e d o x y g e n s at ur ati o n at 
r e st ( e. g., p ul s e o xi m et er < 8 8 % 
or P a O 2 < = 5 5 m m H g)  
Lif e -t hr e at e ni n g air w a y 
c o m pr o mi s e; ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d ( e. g., tr a c h e ot o m y or 
i nt u b ati o n) 
D e at h  
Pl e ur al eff u si o n  
S y m pt o m ati c wit h r e s pir at or y 
di str e s s a n d h y p o xi a; s ur gi c al 
i nt er v e nti o n i n cl u di n g c h e st t u b e 
or pl e ur o d e si s i n di c at e d  
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y or 
h e m o d y n a mi c c o m pr o mi s e; 
i nt u b ati o n or ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
P n e u m o niti s  
S e v er e s y m pt o m s; li miti n g s elf 
c ar e A D L; o x y g e n i n di c at e d  
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y 
c o m pr o mi s e; ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d ( e. g., tr a c h e ot o m y or 
i nt u b ati o n) 
D e at h  
P ul m o n ar y e d e m a  
S e v er e d y s p n e a or d y s p n e a at 
r e st; o x y g e n i n di c at e d; li miti n g 
s elf c ar e A D L  
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y 
c o m pr o mi s e; ur g e nt i nt er v e nti o n 
or i nt u b ati o n wit h v e ntil at or y 
s u p p ort i n di c at e d  
D e at h  
R e s pir at or y f ail ur e  
 - 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n, i nt u b ati o n, or 
v e ntil at or y s u p p ort i n di c at e d  
D e at h  
Gr a d e  
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
S KI N A N D S U B C U T A N E O U S TI S S U E DI S O R D E R S  
Er yt h e m a m ultif or m e  
T ar g et l e si o n s c o v eri n g > 3 0 % 
B S A a n d a s s o ci at e d wit h or al or 
g e nit al er o si o n s  
T ar g et l e si o n s c o v eri n g > 3 0 % 
B S A; a s s o ci at e d wit h fl ui d or 
el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s; I C U 
c ar e or b ur n u nit i n di c at e d  
D e at h  
Gr a d e  
C hr o ni c ki d n e y di s e a s e  
e G F R or Cr Cl 2 9 - 1 5 
ml/ mi n/ 1. 7 3 m 2  
e G F R or Cr Cl  < 1 5 ml/ mi n/ 1. 7 3 
m 2; di al y si s or r e n al tr a n s pl a nt 
i n di c at e d 
D e at h  
R e n al a n d uri n ar y di s or d er s - 
Ot h er, s p e cif y  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt 
b ut n ot i m m e di at el y lif e -
t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; 
di s a bli n g;  li miti n g s elf c ar e A D L  
 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A d v er s e E v e nt  
3  
4  
5  
V A S C U L A R DI S O R D E R S  
C a pill ar y l e a k s y n dr o m e  
S e v er e s y m pt o m s; i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  
H y p ot e n si o n  
M e di c al i nt er v e nti o n or 
h o s pit ali z ati o n i n di c at e d  
Lif e -t hr e at e ni n g a n d ur g e nt 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
D e at h  
T hr o m b o e m b oli c e v e nt  
T hr o m b o si s ( e. g., u n c o m pli c at e d 
p ul m o n ar y e m b oli s m [ v e n o u s], 
n o n -e m b oli c c ar di a c m ur al 
[ art eri al] t hr o m b u s), m e di c al 
i nt er v e nti o n i n di c at e d 
Lif e -t hr e at e ni n g ( e. g., p ul m o n ar y 
e m b oli s m, c er e br o v a s c ul ar 
e v e nt, art eri al i n s uffi ci e n c y); 
h e m o d y n a mi c or n e ur ol o gi c 
i n st a bilit y; ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
D e at h  
V a s c uliti s  
S e v er e s y m pt o m s, m e di c al 
i nt er v e nti o n i n di c at e d ( e. g., 
st er oi d s)  
Lif e -t hr e at e ni n g; e vi d e n c e of 
p eri p h er al or vi s c er al i s c h e mi a; 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d  
D e at h  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X I 
S T U D Y C O O R DI N A T O R’ S M A N U A L  
 
I. I ntr o d u cti o n 
 
T h e  st u d y  c o or di n at or  pr o c e d ur e  m a n u al  w a s  cr e at e d  t o  a s s ur e  c o n si st e n c y  of  d at a  r e p orti n g  a cr o s s  t h e 
c e nt er s a n d t o a s s ur e c o m pli a n c e wit h r e g ul ati o n s. G e n er al e x p e ct ati o n s of c oll a b or at or s ar e t h at t h e y will 
c o m pl y  wit h  a p pr o pri at e  r e g ul at or y  r e q uir e m e nt s,  s p e cifi e d  pr ot o c ol  r e q uir e m e nt s,  a n d  pr o vi d e  o ut c o m e 
d at a.  
 
T h e m a n u al tr a n sl at e s w or ki n g pr o c e d ur e s f or st u d y c o or di n ati o n. It s g o al i s t o d e s cri b e t h e pr o c e d ur e s wit h 
s uffi ci e nt cl arit y t o e n s ur e t h at all st u d y c e nt er s will u s e t h e s a m e pr o c e d ur e s a n d f oll o w -u p s c h e d ul e s f or 
p arti ci p a nt  d at a  m a n a g e m e nt  a n d  r e p orti n g.  C h a n g e s  t o  t h e  m a n u al  a n d  r el e v a nt  f or m s  will  b e  m a d e  a s 
s o o n a s pr a cti c al a n d will b e c o m e eff e cti v e o n r e c ei pt of t h e r e vi s e d pr o c e d ur e s at t h e st u d y c e nt er s, u nl e s s 
ot h er wi s e n oti c e d.  
 
II. I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d R e vi e w of Pr ot o c ol s a n d M o difi cati o n s  
 
All  r e s e ar c h  pr ot o c ol s  pr o p o s e d  f or  u s e  t h at  i n v ol v e s  h u m a n  s u bj e ct s m u st b e  r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y 
t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) pri or t o i m pl e m e nt ati o n. N e w pr ot o c ol s will u n d er g o r e vi e w at t h e C H W 
I R B a n d t h e n will b e di stri b ut e d t o sit e s t h at wi s h t o p arti ci p at e f or t h eir l o c al I R B’ s r e vi e w. F or C e nt er s t h at 
h a v e a F e d er al Wi d e A s s ur a n c e ( F W A), f or m al c oll a b or ati o n i n cl u d e s s u b mi s si o n of a f or m 3 1 0 a n d a c o p y 
of  t h e  I R B  a p pr o v e d  pr ot o c ol  a n d  I R B  a p pr o v e d  c o n s e nt  f or m s  t o  t h e  c o or di n ati n g  sit e  ( C H W).    F or  sit e s 
wit h o ut a F W A, a n F W A f or m n e e d s t o b e fil e d. O n c e t h e p a p er w or k i s s u b mitt e d t o t h e Offi c e f or H u m a n 
R e s e ar c h  Pr ot e cti o n,  t h e  a p pr o v al  pr o c e s s  c a n  t a k e  u p  t o  a  c o u pl e  of  m o nt h s,  a n d  m u st  b e c o m pl et e d  
b ef or e c oll a b or ati o n o n a pr ot o c ol c a n  b e gi n.  
 
I n a d diti o n, all a m e n d m e nt s a n d/ or r e vi si o n s t o o n-g oi n g, a p pr o v e d a cti viti e s m u st b e s u b mitt e d f or r e vi e w 
a n d  a p pr o v e d  pri or  t o  i m pl e m e nt ati o n  at  a n  i n stit uti o n.    N o  r e vi si o n s  m a y  b e  i m pl e m e nt e d  at  o ut si d e 
i n stit uti o n s wit h o ut t h e pri or a p pr o v al of t h e C H W Pri n ci p al I n v e sti g at or.  T h e C H WI R B a n d t h e l o c al sit e’ s 
I R B m u st r e vi e w all pr ot o c ol a cti viti e s at l e a st o n c e a n n u all y. T hi s m u st b e d o n e wit hi n 3 6 5 d a y s of t h e l a st 
r e vi e w r e g ar dl e s s of t h e p oli ci e s of t h e i n stit uti o n. A c o p y of a n n u al r e n e w al a p pr o v al s m u st b e r e c ei v e d f or 
c oll a b or ati o n t o c o nti n u e f or t h e n e xt y e ar.  
 
III. R e gi str ati o n s 
 
C oll a b or ati n g  I n stit uti o n s:  T h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or  of  t h e  c oll a b or ati n g  i n stit uti o n  w h o  will  r e gi st er  t h e 
p ati e nt  wit h  C H W  will  i d e ntif y  eli gi bl e  p ati e nt s.  R e gi str ati o n  will  i n cl u d e  c o m pl eti o n  of  t h e  eli gi bilit y 
c h e c kli st/ d e m o gr a p hi c  f or m. T hi s  f or m  will  b e  f a x e d  ( 4 1 4 -9 5 5 -0 1 1 6 )  pri or  t o  tr e at m e nt  i niti ati o n. A n  e m ail 
s h o ul d  al s o  b e  s e nt  t o crc o nc @ mc w. e d u w h e n  f axi n g  t h e  r e gistr ati o n  i nf or m ati o n .   P ati e nt s  s h o ul d  b e 
r e gi st er e d pri or t o tr e at m e nt i niti ati o n f or v ali d r e gi str ati o n.  
 
I V. R e p orti n g A d v er s e E v e nt s 
 
T h e g ui d eli n e s of S e cti o n X VI  ar e t h e mi ni m u m s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) r e p orti n g g ui d eli n e s.  Pl e a s e 
s e e S e cti o n X VI. B f or A d v er s e E v e nt d efi niti o n s. C oll a b or ati n g i n stit uti o n s will f oll o w all r e p orti n g g ui d eli n e s 
a s i n di c at e d i n t h e pr ot o c ol.   
 
E x p e dit e d R e p orti n g R e q uir e m e nt s   
All u n e x p e ct e d a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s w hi c h m a y b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or i nt er v e nti o n m u st b e 
r e p ort e d t o t h e C H W Cli ni c al Tri al s Offi c e wit hi n 4 8 hr s a n d t o t h e C H W I R B a s s o o n a s p o s si bl e b ut wit hi n 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
at l e a st 5  c al e n d ar d a y s of t h e i n v e sti g at or l e ar ni n g of t h e e v e nt. All d e at h s, r e g ar dl e s s of t h e c a u s e, n e e d t o 
b e r e p ort e d t o t h e c o or di n ati n g c e nt er PI wit hi n 4 8 h o ur s a n d ar e t h e n r e p ort e d t o t h e I R B.  
 
U n e x p e ct e d A d v er s e E v e nt  – A n a d v er s e e v e nt, t h e n at ur e or s e v erit y of w hi c h i s n ot c o n si st e n t wit h t h e 
a p pli c a bl e  pr o d u ct  i nf or m ati o n  ( e. g.,  I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e  f or  a n  u n a p pr o v e d  i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct  or 
p a c k a g e  i n s ert/ s u m m ar y  of  pr o d u ct  c h ar a ct eri sti c s  f or  a n  a p pr o v e d  pr o d u ct).    If  a p pli c a bl e  pr o d u ct 
i nf or m ati o n i s n ot a v ail a bl e, s u c h a s for st u di e s t h at d o n ot i n v ol v e p h ar m a c e uti c al pr o d u ct s or d e vi c e s, a n 
u n e x p e ct e d  a d v er s e  e v e nt  i s  a n  a d v er s e  e v e nt  t h at  w a s  n ot  d e s cri b e d  i n  t h e  st u d y  pr ot o c ol  or  i nf or m e d 
c o n s e nt.  
 
S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  – A n y a d v er s e e v e nt o c c urri n g t h at r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:   
1)  D e at h – st art of a n y pr ot o c ol i nt er v e nti o n t o d a y 1 8 0, r e g ar dl e s s of c a u s e,  
2)  a lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt ( s e e a b o v e)  
3)  a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y  
4)  a c o n g e nit al a n o m al y t h at r e q uir e s i nt er v e nti o n t o pr e v e nt p er m a n e nt i m p air m e nt or d a m a g e. 
 
T o  e n s ur e  n o  c o nf u si o n  or  mi s u n d er st a n di n g  e xi st  of  t h e  diff er e n c e s  b et w e e n  t h e  t er m s  “ s eri o u s”  a n d 
“ s e v er e,” w hi c h ar e n ot s y n o n y m o u s t h e f oll o wi n g n ot e of cl arifi c ati o n i s pr o vi d e d: 
 
•  
T h e t er m “ s e v er e ” i s oft e n u s e d t o d e s cri b e t h e i nt e n sit y ( s e v erit y) or a s p e cifi c e v e nt ( a s i n 
mil d,  m o d er at e  or  s e v er e  m y o c ar di al  i nf ar cti o n);  t h e  e v e nt  it s elf,  h o w e v er,  m a y  b e  of 
r el ati v el y  mi n or  m e di c al  si g nifi c a n c e  ( s u c h  a s  s e v er e  h e a d a c h e).    T hi s  i s  n ot  t h e  s a m e  a s 
“ s eri o u s, ” w hi c h i s b a s e d o n p ati e nt/ e v e nt o ut c o m e or a cti o n crit eri a u s u all y a s s o ci at e d wit h 
e v e nt s t h at p o s e a t hr e at t o a p ati e nt’ s lif e or f u n cti o ni n g.  S eri o u s n e s s ( n ot s e v erit y) s er v e s 
a s a g ui d e f or d efi ni n g r e g ul at or y o bli g ati o n s.  
 
Attri b uti o n   – T h e d e si g n ati o n  f or  t h e  d et er mi n ati o n  of  w h et h er  a n  a d v er s e  e v e nt  i s  r el at e d  t o  a  m e di c al 
pr o d u ct, tr e at m e nt or pr o c e d ur e will b e a s f oll o w s:  
1)  R el at e d  – i n cl u d e s a d v er s e e v e nt s t h at ar e d efi nit el y, pr o b a bl y, or p o s si bl y r el at e d t o  
  
 
t h e m e di c al tr e at m e nt or pr o c e d ur e. 
 
2)  N ot R el at e d  – i n cl u d e s a d v er s e e v e nt s ar e d o u btf ull y r el at e d or cl e arl y n ot r el at e d t o  
  
 
t h e m e di c al tr e at m e nt or pr o c e d ur e. 
 
E a c h  i n stit uti o n’ s  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  ( S A E)  R e p ort  F or m  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  f or  all  a d v er s e e v e nt s 
t h at  m e et  t h e  e x p e dit e d  r e p orti n g  r e q uir e m e nt s.      All  a v ail a bl e  i nf or m ati o n  s h o ul d  b e  s u b mitt e d  b ut  it  i s 
a c c e pt a bl e t o f a x a n i n c o m pl et e r e p ort f or m at t h e i niti al r e p ort.  A c o m pl et e d r e p ort s h o ul d b e f a x e d a s s o o n 
a s p o s si bl e b ut m u st b e r e c ei v e d  wit hi n 5 c al e n d ar d a y s.  
 
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e C H W Pri n ci p al I n v e sti g at or t o n otif y NI H a n d t h e r e s p o n si bilit y of t h e I N D h ol d er 
t o n otif y t h e F D A or ot h er a g e n ci e s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s r e q uir e d i n t h e pr ot o c ol. 
 
S eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  t h at  d o  n ot  m e et  t h e  r e q uir e m e nt  f or  e x p e dit e d  r e p orti n g  ( n ot  r el at e d  t o  st u d y 
tr e at m e nt or e x p e ct e d) will b e r e p ort e d t o t h e I R B a s p art of t h e a n n u al r e n e w al of t h e pr ot o c ol. 
C H W i s a cti n g a s t h e C o or di n ati n g C e nt er f or t hi s m ulti -i n stit uti o n al st u d y, a n d it i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e 
C H W  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  ( or  d e si g n e e)  t o  a c c ur at el y  r e p ort  all  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  t h at  m e et  t h e 
e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s t h at ar e r e c ei v e d fr o m t h e p arti ci p ati n g sit e s.   
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 6  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
Pr o c e d ur e f or R e p orti n g S eri o u s a n d U n e x p e ct e d A d v er s e E v e nt s fr o m P arti ci p ati n g Sit e s  
 
R e g ul ati o n s d efi ni n g t h e r e s p o n si biliti e s f or r e p orti n g s eri o u s a n d u n e x p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s ar e d efi n e d 
a b o v e.    S eri o u s  a n d  u n e x p e ct e d  a d v er s e  e v e nt s  m u st  b e  r e p ort e d  t o  t h e  C H W  I n v e sti g at or  a n d  t h e  I N D 
h ol d er wit hi n 4 8 h o ur s of l e ar ni n g of t h e e v e nt.  T hi s i n cl u d e s p ati e nt d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, o c c urri n g 
at t h e st art of a n y pr ot o c ol i nt er v e nti o n a n d d a y 1 8 0 p o st -tr a n s pl a nt pr o c e d ur e.  T h e i m m e di at e t el e p h o n e 
r e p ort m u st b e f oll o w e d b y a f a x e d r e p ort t o t h e C H W Tri al C o or di n at or at ( 4 1 4-9 5 5 -0 1 1 6 ). P arti ci p ati n g sit e s 
m a y c o m pl et e a n d f a x t h eir l o c al I R B r e p ort f or m s. T h e C H W Tri al C o or di n at or will t h e n c o m pl et e t h e  C H W  
d et ail e d  I R B  r e p ort  f or m    wit hi n  3  a d diti o n al  w or ki n g  d a y s.    All  r e p ort s  m u st  i n cl u d e  t h e  d at e  a n d  ti m e  of 
o n s et,  d at e  t h e  PI  b e c a m e  a w ar e  of  t h e  e v e nt,  s e v erit y  a n d  d ur ati o n  of  t h e  e v e nt,  t h e  r el ati o n s hi p  t o  t h e 
st u d y, t h e tr e at m e nt gi v e n a n d e v e nt u al o ut c o m e.  Dr. M ar g oli s  a n d t h e c o or di n ati n g c e nt er will e n s ur e t h at 
t h e S A E i s f or w ar d e d t o t h e C H W I R B, t h e M C W C a n c er C e nt er D S M B a n d t h e F D A. F oll o w-u p i nf or m ati o n 
t o a S A E r e p ort m u st b e s u b mitt e d a s s o o n a s t h e r el e v a nt i nf or m ati o n i s a v ail a bl e. 
 
T hi s i nf or m ati o n s h o ul d al s o b e e nt er e d i n t h e E D C, b ut d e -i d e ntifi e d p a p er r e p ort f or m s m u st al s o b e s e nt 
t o Dr. M ar g oli s  a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol.  
 
O bli g ati o n of I n v e sti g at or s  
 
All gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt s, or hi g hl y u n u s u al gr a d e 2 a d v er s e e v e nt s, u si n g t h e m o difi e d (f or H S C T) 
N CI C o m m o n T o xi cit y Crit eri a v. 4. 0 w hi c h o c c ur b et w e e n t h e st art of a n y pr ot o c ol i nt er v e nti o n a n d d a y 1 0 0 
d uri n g t h e st u d y will b e r e c or d e d o n t h e C a s e R e p ort F or m. T h e s e a d v er s e e v e nt s w hi c h ar e o b s er v e d b y 
t h e  I n v e sti g at or  or  r e p ort e d  b y  t h e  p ati e nt  w h et h er  or  n ot  attri b ut e d  t o  t h e  st u d y,  will  b e  r e c or d e d  o n  t h e 
C a s e R e p ort F or m. Attri b ut e s will i n cl u d e a d e s cri pti o n, d at e of o n s et, m a xi m u m s e v erit y, a n d a s s e s s m e nt of 
r el ati o n s hi p t o t h e st u d y a g e nt or ot h er s u s p e ct a g e nt( s). 
 
A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n gl y: 0 = n o n e, 1 = mil d, 2 = m o d er at e, 3 = s e v er e, 4 = lif e t hr e at e ni n g  
or d e bilit ati n g, a n d 5 = f at al.   All Gr a d e 4 (lif e -t hr e at e ni n g) or Gr a d e 5 (f at al) e v e nt s o n t h e a d a pt e d H S C T 
N CI s c al e m e et e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s.  
 
A s s o ci ati o n  or  r el at e d n e s s  t o  t h e  st u d y  a g e nt  will  b e  gr a d e d  a s  f oll o w s:  1  =  u nr el at e d,  2  =  u nli k el y,  3  = 
p o s si bl y, 4 = pr o b a bl y, a n d 5 = d efi nit el y r el at e d.  
 
V. C a s e R e p ort F or m s  
 
El e ctr o ni c or p a p er c a s e r e p ort f or m s m u st b e c o m pl et e d f or all p ati e nt s r e gi st er e d o nt o t h e pr ot o c ol s a n d 
s u b mitt e d t o t h e C H W Cli ni c al Tri al s Offi c e. T h e fir st c a s e r e p ort f or m ( d a y  2 8) i s d u e o n d a y  5 0.  E D C f or m s 
will b e c o m pl et e d f or d a y 2 8, d a y 5 6, d a y 8 4, a n d d a y  1 0 0 p o st -tr a n s pl a nt, a s w ell a s d a y 1 8 0, 1 y e ar, 1. 5 
y e ar s, 2 y e ar s, a n d y e arl y t h er e aft er. C a s e r e p ort f or m s ar e e x p e ct e d t o b e s u b mitt e d n o l at er t h a n 3 0 d a y s 
f oll o wi n g t h e s c h e d ul e d f oll o w u p d at e.  
 
VI. Pr ot o c ol M o nit ori n g  
 
A s t h e c o or di n ati n g c e nt er, C H W will m o nit or a c cr u al at t h e o ut si d e i n stit uti o n s. T h e g ui d eli n e s b el o w ar e 
i nt e n d e d t o g ui d e t h e r e vi e w er s i n t h eir a s s e s s m e nt of it e m s t h at si g nifi c a ntl y alt er t h e cli ni c al eff e cti v e n e s s 
of t h e tr e at m e nt or t h e e v al u ati o n of it s t o xi cit y.  
 
A.  R e gi str ati o n/ R a n d o mi z ati o n  
1.  P ati e nt w a s r e gi st er e d pri or t o tr e at m e nt a n d a p pr o v al b y C H W PI o c c ur s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
2.  I nf or m ati o n gi v e n at r e gi str ati o n r e pr e s e nt s a ct u al d at a i n m e di c al r e c or d s ( st a g e, di a g n o si s, c ell 
t y p e, et c.) 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 7  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
 
B.  I nf or m e d C o n s e nt/I R B A p pr o v al D at e s 
1.  T h e c o n s e nt w a s si g n e d pri or t o r e gi str ati o n.  
2.  T h e c o n s e nt i s i n l a n g u a g e w a s a p pr o v e d b y t h e i n stit uti o n’ s I R B. I R B a p pr o v al a n d r e -a p pr o v al ar e 
d o c u m e nt e d i n cl u di n g a p pr o pri at e u s e of f ull -b o ar d r e vi e w a n d pr o p er r e vi e w of a p pr o pri at e 
a m e n d m e nt s or r e vi si o n s  
3.  C o n s e nt w a s d at e d a n d h a s writt e n wit n e s s si g n at ur e. I R B a p pr o v al w a s o bt ai n e d pri or t o t h e p ati e nt 
si g ni n g t h e c o n s e nt f or m a n d st art of tr e at m e nt.  
 
C.  P ati e nt Eli gi bilit y  
1.  Eli gi bilit y crit eri a a n d e x cl u si o n crit eri a w er e m et.  
2.  Tr e at m e nt/I nt er v e nti o n A d mi ni str ati o n  
3.  D o s e s w er e m o difi e d a c c or di n g t o pr ot o c ol  
4.  A c c ur at e d o c u m e nt ati o n of dr u g a d mi ni str ati o n  
 
D.  St u d y T e st s/ E v al u ati o n  
1.  Pr ot o c ol s p e cifi e d l a b or at or y t e st s or di a g n o sti c st u di e s ar e a v ail a bl e  
2.  A p pr o pri at e r e c or d of pr ot o c ol i nt er v e nti o n i s d o c u m e nt e d.  
 
E.  St u d y E v e nt s/ A d v er s e Dr u g E x p eri e n c e  
1.  S eri o u s A d v er s e E v e nt s r e p ort e d a c c or di n g t o pr ot o c ol s p e cifi c ati o n s  
 
F.  
F oll o w -U p  
1.  Di s e a s e st at u s a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e r e q uir e d pr ot o c ol g ui d eli n e s d o c u m e nti n g r e s p o n s e t o 
tr e at m e nt. 
2.  A c c ur at e d et er mi n ati o n of c a n c er pr o gr e s si o n  
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 8  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X  J 
C O O R DI N A TI N G C E N T E R F U N C TI O N S  
 
I. 
St u d y M a n a g e m e nt, D at a a n al y si s, a n d D at a a n d S af et y M o nit ori n g  
  
 
a. St u d y M a n a g e m e nt:  
i. 
E a c h  l o c al  PI  i s  r e s p o n si bl e  f or  s el e cti o n,  tr ai ni n g  a n d  o v er si g ht  of  l o c al  st u d y 
c o or di n at or s.  
ii. 
Dr. M ar g oli s  will  h ol d  a  st art -u p  t el e c o nf er e n c e( s)  wit h  t h e  c oll a b or ati n g  sit e s  pri or  t o 
p ati e nt e nr oll m e nt . 
iii. 
O n c e  a  c oll a b or ati n g  i n stit uti o n  c o n s e nt s  a  p ati e nt,  t h e  c e nt er  will  c o m pl et e  t h e 
D e m o gr a p h i c s f or m, R e gi str ati o n  f or m, H C T-C o m or bi dit y I n d e x o n t h e p a p er  c a s e r e p ort 
f or m s.  T h e c o or di n ati n g sit e  will a s si g n a s e q u e nti al st u d y I D. C oll a b or ati n g C e nt er s will 
b e  r e q uir e d  t o  u pl o a d  t h e  si g n e d  i nf or m e d  c o n s e nt  a n d  d e -i d e ntifi e d  p ati e nt  s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n  at  ti m e  of  r e gi str ati o n.  T h e  C o or di n ati n g  C e nt er  will  r e vi e w  t h e 
R e gi str ati o n  wit hi n  2 4 -7 2  h o u r s  of  s u b mi s si o n  a n d  will  n otif y  t h e  c oll a b or ati n g  sit e  of 
r e gi str ati o n a p pr o v al pri or t o st art of p ati e nt c o n diti o ni n g. 
i v. 
S u b s e q u e nt  d at a  i n cl u di n g  b a s eli n e  di s e a s e  hi st or y  f or m  will  b e  e nt er e d  vi a  t h e 
O n C or e ™ 
d at a b a s e  m a n a g e m e nt  s y st e m f or  r e vi e w  b y  t h e  c oll a b or ati n g  c e nt er  i n  t h e 
s a m e  m a n n er.  T h e  c o or di n ati n g  c e nt er  will  f oll o w -u p  wit h  t h e  c oll a b or ati n g  i n stit uti o n  if 
t h er e  ar e  mi s si n g  or  d eli n q u e nt  d at a  f or m s,  a n d  r e q u e st  s u b mi s si o n  wit hi n  a  ti m el y 
m a n n er.  
v.  
O n e c o p y of t h e r e s e ar c h d at a i s r et ai n e d b y t h e c oll a b or ati n g c e nt er. A n ot h er d at a s et 
(i d e ntifi e d o nl y b y st u d y I D s) i s tr a n s mitt e d t o t h e C o or di n ati n g C e nt er vi a O n C or e ™ t o 
cr e at e  t h e  m a st er  d at a  fil e.  A n y  p a p er  d at a  ar e  k e pt  i n  l o c k e d  ar e a s  a n d  p a s s w or d 
pr ot e ct e d d at a b a s e s a c c e s si bl e o nl y t o st u d y st aff  
vi.  
T h e q u alit y of d at a i s m o nit or e d i n a n o n g oi n g f a s hi o n wit h t h e st u d y t e a m a n d c orr e cti v e 
a cti o n pl a n s i n stit ut e d a s n e c e s s ar y . 
b. D a t a A n al y si s: 
i. 
St u d y st aff r e vi e w d at a f or c o m pl et e n e s s a s it i s s u b mitt e d b y t h e sit e s  
ii. 
T h e  st u d y  st ati sti ci a n  i s  r e s p o n si bl e  f or  d at a  cl e a ni n g  a n d  t h e  c o n d u ct  of  a n al y s e s  a s 
o utli n e d i n t h e pr ot o c ol a n d gr a nt . 
c. D at a S af et y a n d M o nit ori n g:  
i. 
T h e tri al c o or di n at or s at c oll a b or ati n g c e nt er s or t h e l o c al PI s will f a x a n offi ci al r e p ort of 
a n S A E t o t h e C o or di n ati n g C e nt er ( C H W )  wit hi n 4 8 h o ur s if t h e e v e nt o c c urr e d d uri n g 
t h e i niti al 2 8 d a y s p o st N K i nf u si o n, ot h er wi s e wit hi n fi v e d a y s . 
ii. 
T h e  S A E  r e p ort  i s  r e vi e w e d  b y  t h e  O v er all  PI.  If  t h e  S A E  m e et s  t h e C H W  crit eri a  f or 
r e p orti n g t h e n a n offi ci al si g n e d r e p ort i s s u b mitt e d t o t h e I R B. 
iii. 
A n i n d e p e n d e nt D S M B will m e et at si x -m o nt h i nt er v al s a n d all o ut c o m e d at a i s r e vi e w e d 
i n cl u di n g  all  a d v er s e  e v e nt s  a n d  S A E s  r e p ort e d  t o  t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  al o n g  wit h 
t h o s e offi ci all y r e p ort e d t o t h e I R B. 
i v. 
A r e p ort fr o m t h e D S M B i s s u b mitt e d t o t h e I R B a s w ell a s t h e tri al c o or di n at or s/  l o c al PI s 
p arti ci p ati n g i n t h e pr ot o c ol . 
 
II.  
Pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt m a n a g e m e nt  
 
a.  A  m a st er  pr ot o c ol  i s  m ai nt ai n e d  b y  t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  a n d  di stri b ut e d  t o  t h e  sit e s  f or 
c u st o mi z ati o n a n d l o c al I R B r e vi e w . 
b.  All  pr ot o c ol  a n d  c o n s e nt  m o difi c ati o n s  i niti at e d  b y  t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  ar e  s e nt  t o  t h e 
C oll a b or ati n g Sit e s f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e C o or di n ati n g C e nt er I R B, f or r e vi e w a n d a p pr o v al 
b y t h e l o c al I R B  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 7 9  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
c. 
C h a n g e s r e q uir e d b y l o c al I R B s ar e r e vi e w e d b y t h e C o or di n ati n g C e nt er a n d a p pr o v e d pri or 
t o i m pl e m e nt ati o n at l o c al sit e s 
 
III. 
A s s ur a n c e of l o c al I R B O H R P -a p pr o v e d a s s ur a n c e  
a.  E a c h sit e pr o vi d e s t h eir O H R P a s s ur a n c e n u m b er a n d e vi d e n c e of I R B c ertifi c ati o n  
b.  St u d y st aff m o nit or m ai nt e n a n c e of i n stit uti o n al a s s ur a n c e a n d I R B c ertifi c ati o n  
 
I V. 
A s s ur a n c e of l o c al I R B a p pr o v al s  
a.  T h e  C o or di n ati n g  C e nt er m ai nt ai n s  c o pi e s  of  t h e  m o st  c urr e nt  c oll a b or ati n g  sit e  C o n s e nt 
F or m s a n d I R B a p pr o v al d o c u m e nt ati o n  
b.  N o  sit e  m a y  e nr oll  s u bj e ct s  u ntil  t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  h a s  r e c ei v e d  c o nfir m ati o n  of  l o c al 
I R B a p pr o v al 
c. 
E a c h  sit e  i s  r e s p o n si bl e  f or  pr e p ar ati o n  a n d  s u b m i s si o n  of  t h eir  c o nti n ui n g  r e vi e w s.  A n y 
c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt f or m will b e c o m m u ni c at e d t o t h e C o or di n ati n g C e nt er  
d.  Sit e s ar e r e q uir e d t o h a v e a cti v e I R B a p pr o v al s t o p arti ci p at e i n a n y st u d y r el at e d a cti viti e s  
 
V.  
A n y  s u b st a nti v e  m o difi c ati o n  b y  t h e  C oll a b or ati n g  I n stit uti o n  r el at e d  t o  ri s k s  or  alt er n ati v e 
pr o c e d ur e s i s a p pr o pri at el y j u stifi e d  
a.      T h e  C o or di n ati n g  C e nt er  r e vi e w s  a n y  m o difi c ati o n s  t o  c o n s e nt  f or m s  t o  e n s ur e  t h at  sit e 
c o n s e nt s d o n ot d el et e or c h a n g e t h e b a si c or a d diti o n al el e m e nt s or alt er n ati v e s r e q uir e d i n 
t h e s a m pl e c o n s e nt f or m 
 
VI.  
I nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d fr o m e a c h s u bj e ct i n c o m pli a n c e wit h H H S r e g ul ati o n s 
a.  S u bj e ct s m u st pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o st u d y p arti ci p ati o n  
b.  T h e  C o or di n ati n g  C e nt er  v erifi e s  eli gi bilit y  a n d  si g n e d  c o n s e nt  pri or  t o  a s si g ni n g  a  st u d y  I D 
n u m b er  


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8 0  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X K 
S TI R  Pr ot o c ol  - P A TI E N T D E M O G R A P HI C S A N D R E GI S T R A TI O N F O R M  
 
Pl e a s e c o m pl et e a n d  f a x t hi s c o m pl et e d f or m t o ( 4 1 4)-9 5 5 -0 1 1 6  f or p ati e nt r e gi str ati o n.  T h e f or m c a n al s o b e e m ail e d 
t o ot ar n o w s k e @ m c w. e d u  & tp a c k @ c h w. or g   
F or q u e sti o n s r e g ar di n g eli gi bilit y pl e a s e c o nt a ct D a vi d M ar g oli s , M. D., 4 1 4 -9 5 5 -4 1 9 5 . 
 
 
U P N: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( will b e a s si g n e d b y c o or di n ati n g c e nt er)  
 
P ati e nt N a m e:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
( L a st) 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
( Fir st) 
_ _ _ _ _  
( MI) 
 
 
D at e of Birt h:  
_ _ _ _ _ / _ _ _ _ _ / _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  A g e : _ _ _ _ _ _ _ _ 
 ( M o)    ( D a y)         ( Y e ar) 
G e n d er  ( c h o o s e o n e): 
 M al e    
 F e m al e   
 U n k n o w n  
 
P ati e nt Di a g n o si s: 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
Pl a n n e d D a y 0: _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _  
 
( M o) ( D a y)  ( Y e ar) 
Et h ni cit y  (c h o o s e o n e ):  I n str u ct t h e p ati e nt t o s el e ct o n e  of t h e f oll o wi n g.  
 Hi s p a ni c  ( A p er s o n of C u b a n, M e xi c a n, P u ert o Ri c a n, S o ut h or C e ntr al A m eri c a n, or ot h er 
S p a ni s h c ult ur e or ori gi n, r e g ar dl e s s of r a c e.  T er m “ S p a ni s h Ori gi n” c a n al s o b e u s e d i n 
a d diti o n t o “ Hi s p a ni c” or “ L ati n o”.)  
 N ot Hi s p a ni c or L ati n o  
 
 D e cli n e d t o R e p ort  
R a c e  (c h e c k all t h at a p pl y ):  I n str u ct t h e p ati e nt t o s el e ct o n e or m or e  of t h e f oll o wi n g.  
  A m eri c a n I n di a n/ Al a s k a N ati v e  ( A p er s o n h a vi n g ori gi n s i n a n y of t h e ori gi n al p e o pl e s of N ort h, 
C e ntr al, or S o ut h A m eri c a, a n d w h o m ai nt ai n s tri b al affili ati o n s or c o m m u nit y att a c h m e nt).  
  A si a n  ( A p er s o n h a vi n g ori gi n s i n a n y of t h e ori gi n al p e o pl e s of t h e F ar E a st, S o ut h e a st, A si a, 
       or t h e I n di a n s u b c o nti n e nt i n cl u di n g, f or e x a m pl e, C a m b o di a, C hi n a, I n di a, J a p a n, K or e a,  
      M al a y si a, P a ki st a n, t h e P hili p pi n e I sl a n d s, T h ail a n d a n d Vi et n a m).  
  Bl a c k/ Afri c a n A m eri c a n (A p er s o n h a vi n g ori gi n s i n a n y of t h e bl a c k r a ci al gr o u p s of Afri c a).  
  N ati v e H a w aii a n/ P a ci fi c I sl a n d er ( A p er s o n h a vi n g ori gi n s i n a n y of t h e ori gi n al p e o pl e s of 
H a w aii, G u a m, S a m o a or ot h er P a cifi c I sl a n d s).  
  W hit e  ( A p er s o n h a vi n g ori gi n s i n a n y of t h e ori gi n al p e o pl e s of E ur o p e, t h e Mi d dl e E a st or N ort h 
Afri c a).  
  R e s e ar c h s u bj e ct d o e s n ot k n o w r a c e  
  D e cli n e d t o r e p ort  
 
                   
Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e:                                                         D at e:  
 
 
Fl u d ar a bi n e D o s e:  
 
 
Si g n at ur e of Pri n ci p al I n v e sti g at or :                                                               D at e:  
 
 
 
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8 1  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
Pr ot o c ol Eli gi bilit y    
 
I n cl u si o n Crit eri a 
# 1 a n d  # 2 of t h e f oll o wi n g I n cl u si o n Crit eri a m u st b e m ar k e d “ Y e s ” f or t h e p ati e nt t o e nr oll o n st u d y.  
 
I n cl u si o n N ot e: T h er e i s n o a g e r e stri cti o n.  
 
 1. Di s e a s e St at u s  
Y e s 
 N o 
  P ati e nt m u st h a v e st a bl e di s e a s e f or at l e a st 3 w e e k s pri or t o e nr oll m e nt.  
  
 2.  P ati e nt h a s a di s e a s e t h at i s  eli gi bl e   Y e s 
 N o 
  ( M u st a n s w er Y E S t o o n e of t h e f oll o wi n g): 
a.  Y e s 
 N o 
 Hi g h Ri s k N e ur o bl a st o m a ( N B):  M u st h a v e pr o gr e s s e d o n or r e c urr e d aft er  
 
st a n d ar d fr o ntli n e t h er a p y i n cl u di n g a ut ol o g o u s H C T, or b e i n eli gi bl e f or  
 
a ut ol o g o u s H C T.  
b.  Y e s 
 N o 
 E wi n g S ar c o m a F a mil y of T u m or s ( E W S) [i n cl u d e s b ot h b o n e a n d s oft ti s s u e  
  
 
E wi n g a n d P eri p h er al Pri miti v e N e ur o e ct o d er m al T u m or s ( P N E T)].  M u st  
  
 
h a v e pr o gr e s s e d o n or r e c urr e d aft er st a n d ar d fr o ntli n e t h er a p y w hi c h  
  
 
i n cl u d e s d o x or u bi ci n a n d if o sf a mi d e. 
c.    Y e s 
 N o 
 Hi g h -Ri s k R h a b d o m y o s ar c o m a ( R M S) or I nt er m e di at e Ri s k Al v e ol ar R M S  
r e c urri n g a s m or e t h a n l o c o-r e gi o n al t u m or:  M u st h a v e pr o gr e s s e d o n or r e c urr e d aft er 
st a n d ar d fr o ntli n e t h er a p y w hi c h i n cl u d e s c h e m ot h er a p y wit h vi n cri sti n e, a cti n o m y si n, a n d 
c y cl o p h o s p h a mi d e A N D eit h er s ur g er y or r a di ot h er a p y. 
 
3 .   Y e s 
 N o
   O st e o s ar c o m a: M u st h a v e pr o gr e s s e d or r e c urr e d aft er st a n d ar d fr o ntli n e   
 
     t h er a p y.  If fir st r el a p s e, m u st h a v e r e c urr e d wit h a) ≥ 4 l u n g n o d ul e s; b)  
 
    bil at er al l u n g i n v ol v e m e nt; or c) r el a p s e o ut si d e t h e l u n g s.    
 
4.    Y e s 
 N o 
  C N S t u m or s: Hi g h ri s k  m ali g n a nt br ai n t u m or s t h at ar e r e c urr e nt or  
                 r efr a ct or y t o st a n d ar d fr o ntli n e t h er a p y ar e eli gi bl e. Di a g n o s e s i n cl u d e: 
   M e d ull o bl a st o m a, pri miti v e n e ur o -e ct o d er m al t u m or ( P N E T),  
   e p e n d y m o m a, hi g h  gr a d e  ( gr a d e  3  or  4)  gli o m a/ a str o c yt o m a,  g er m -c ell  t u m or,  or  at y pi c al 
t er at oi d- 
   r h a b d oi d t u m or (A T R T).  
 
E x cl u si o n Crit eri a  
E a c h of t h e f oll o wi n g q u e sti o n s m u st b e m ar k e d “ N o ” Or “ N A ” f or t h e p ati e nt t o e nr oll o n st u d y  
 
1. 
Y e s 
 N o 
   P ati e nt h a s r a pi dl y -pr o gr e s si n g di s e a s e pri or t o H C T, d efi n e d a s cli ni c al or r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of di s e a s e p r o gr e s si o n ≤ 3 w e e k s pri or t o pr ot o c ol r e gi str ati o n  d e s pit e pr e vi o u s a c hi e v e m e nt of 
st a bl e or n o di s e a s e ( N ot e: a d diti o n al i m a gi n g st u di e s ar e n ot n e c e s s ar y u nl e s s t h er e ar e cli ni c al c o n c er n s).  
2.    Y e s 
 N o 
  P ati e nt h a s r e a c h e d r a di ati o n t hr e s h ol d li mit s a n d i s e x cl u d e d fr o m r e c ei vi n g 3 G y T BI.  
3.     Y e s 
 N o 
  Diff u s e i ntri n si c p o nti n e gli o m a s ( DI P G) di a g n o si s.  
 
4.  Y e s 
 N o 
  P erf or m a n c e st at u s:  K ar n of s k y or L a n s k y < 6 0 %   
N ot e: P ati e nt s w h o ar e u n a bl e t o w al k b e c a u s e of p ar al y si s, b ut w h o ar e u p i n a w h e el c h air, will b e 
c o n si d er e d a m b ul at or y f or t h e p ur p o s e of a s s e s si n g t h e p erf or m a n c e s c or e  
 
5.  Y e s 
 N o 
  P ati e nt,  i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, m a y n ot b e a bl e t o c o m pl y wit h t h e tr e at m e nt pl a n or 
s af et y m o nit ori n g r e q uir e m e nt s of t h e st u d y  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8 2  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
6.  Y e s 
 N o 
  Si g nifi c a nt or g a n d y sf u n cti o n t h at w o ul d pr e v e nt c o m pli a n c e wit h c o n diti o ni n g, G V H D 
pr o p h yl a xi s, or w o ul d s e v er el y li mit t h e pr o b a bilit y of s ur vi v al, d efi n e d a s:  
 
a.    C ar di a c :    S y m pt o m ati c  c or o n ar y  art er y  di s e a s e  or  ej e cti o n  fr a cti o n  < 3 5 %  or  ot h er  c ar di a c  f ail ur e 
r e q uiri n g  t h er a p y  ( or,  if  u n a bl e  t o  o bt ai n  ej e cti o n  fr a cti o n,  s h ort e ni n g  fr a cti o n  of  < 2 6 %).    If  s h ort e ni n g 
fr a cti o n i s < 2 6 % a c ar di ol o g y c o n s ult i s r e q uir e d  wit h t h e PI h a vi n g fi n al a p pr o v al of eli gi bilit y  
 
b.    P ul m o n ar y :  D L C O < 4 0 % T L C <  4 0 %, F E V 1 <  4 0 % a n d/ or r e c ei vi n g s u p pl e m e nt ar y c o nti n u o u s o x y g e n  
 
c.  Li v er : P ati e nt  wit h cli ni c al  or l a b or at or y  e vi d e n c e of li v er di s e a s e  will b e e v al u at e d f or t h e c a u s e of  li v er 
di s e a s e,  it s  cli ni c al  s e v erit y  i n  t er m s  of  li v er  f u n cti o n,  bri d gi n g  fi br o si s,  a n d  t h e  d e gr e e  of  p ort al 
h y p ert e n si o n. T h e p ati e nt will b e e x cl u d e d if h e/ s h e i s f o u n d t o h a v e f ul mi n a nt li v er f ail ur e, cirr h o si s of t h e 
li v er  wit h  e vi d e n c e  of  p ort al  h y p ert e n si o n,  al c o h oli c  h e p atiti s,  e s o p h a g e al  v ari c e s,  a  hi st or y  of  bl e e di n g 
e s o p h a g e al  v ari c e s,  h e p ati c  e n c e p h al o p at h y,  u n c orr e ct a bl e  h e p ati c  s y nt h eti c  d y sf u n cti o n  e vi n c e d  b y 
pr ol o n g ati o n  of  t h e  pr ot hr o m bi n  ti m e,  a s cit e s  r el at e d  t o  p ort al  h y p ert e n si o n,  b a ct eri al  or  f u n g al  li v er 
a b s c e s s,  bili ar y  o b str u cti o n,  c hr o ni c  vir al  h e p atiti s  wit h  t ot al  s er u m  bilir u bi n  > 3 m g/ d L,  or  s y m pt o m ati c 
bili ar y di s e a s e    
 
7.  
Y e s 
 N o 
 P ati e nt h a s s eri o u s a cti v e i nf e cti o n s  
 
8.  
Y e s 
 N o 
 P ati e nt i s HI V s er o p o siti v e  
 
9.  
Y e s 
 N o 
 P ati e nt h a s p o orl y c o ntr oll e d h y p ert e n si o n d e s pit e m ulti pl e a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s.  
 
1 0.  Y e s 
 N o 
  N A 
  F ertil e f e m al e w h o i s u n willi n g t o u s e c o ntr a c e pti v e t e c h ni q u e s d uri n g a n d f or t h e 
t w el v e m o nt h s f oll o wi n g tr e at m e nt, a n d/ or a f e m al e w h o i s pr e g n a nt or a cti v el y br e a st f e e di n g 
 
1 1.  
Y e s 
 N o 
  N A 
  F ertil e m al e w h o i s u n willi n g t o u s e c o ntr a c e pti v e t e c h ni q u e s d uri n g a n d  f or t h e 
t w el v e m o nt h s f oll o wi n g tr e at m e nt 
 
1 2.  
Y e s 
 N o 
 P ati e nt’ s lif e e x p e ct a n c y i s s e v er el y li mit e d b y di s e a s e s ot h er t h a n m a li g n a n c y 
 
1 3.  
Y e s 
 N o 
 P ati e nt  h a s  r e c ei v e d a pri or all o g e ne i c H C T 
 
 
N ot e:  H C T -C o m or bi dit y S c or e i s: _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
C H W P ati e nt s:  
 
Si g n at ur e of p er s o n c o m pl eti n g f or m:   
  
  
  
  
 
D at e:     
  
 
 
P ati e nt si g n e d I R B a p pr o v e d c o n s e nt f or m.  D at e:    
  
  
  
  
  
  
 
 
C H W I R B fil e n u m b er:      
  
  
 
     D at e of I R B a p pr o v al:   
  
 
 
Si g n at ur e of Pri n ci p al I n v e sti g at or:    
  
  
 
      
            D at e:   
  
 
     
( p o st si g ni n g of c o n s e nt) 
 
 
O ut si d e C e nt er P ati e nt s:  
 
Si g n at ur e of p er s o n c o m pl eti n g f or m:      
  
  
  
  
 D at e:     
  
 
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8 3  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
P ati e nt si g n e d I R B a p pr o v e d c o n s e nt f or m.    D at e:    
  
  
  
  
  
  
 
 
I R B fil e n u m b er:    
  
  
  
 
     D at e of I R B a p pr o v al:   
  
  
 
 
Si g n at ur e of  L o c al  Pri n ci p al I n v e sti g at or    
  
  
  
  
 D at e:     
  
 
 
Si g n at ur e of C H W Pri n ci p al  I n v e sti g at or    
  
 
                          D at e:     
 
     
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8 4  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
A P P E N DI X L 
D S M B R O L E A N D R E S P O N SI BI LI TI E S  
 
I.  O v er vi e w 
 
T h e D S M B will r e vi e w t h e pr o gr e s s of t h e tri al f oll o wi n g s u bj e ct e nr oll m e nt t o e n s ur e t h at p ati e nt s af et y i s 
n ot b ei n g c o m pr o mi s e d.  T h e D S M B will m e et t wi c e a y e ar ( a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s) w hil e p ati e nt s 
ar e  b ei n g  e nr oll e d  a n d  m or e  fr e q u e ntl y  if  d e e m e d  n e c e s s ar y  b y  t h e  PI s  or  D S M B  c h air m a n.  
 
II.  D S M B M e m b er s hi p 
 
T h e  
D S M B  f or  t hi s  tri al  i s  t h e  
M e di c al  
C oll e g e  of 
Wi s c o n si n  
C a n c er  
C e nt er  
D S M B.  
P ot e nti al c o nfli ct s of i nt er e st t h at d e v el o p d uri n g t h e c o n d u ct of t hi s tri al s h o ul d b e di s cl o s e d t o t h e D S M B 
c h air or Pri n ci p al I n v e sti g at or.  
 
III.  D S M B O v er all R e s p o n si biliti e s 
 
T h e D S M B will b e a s k e d t o m e et pri or t o st u d y  e nr oll m e nt, t h e n a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s t h er e aft er. 
W h e n t h e st u d y i s a p pr o v e d a n d b e gi n s e nr olli n g at o ut si d e sit e s, t h e D S M B i s r e s p o n si bl e f or t h e o v er all 
st u d y m o nit ori n g.  
 
•  
T h e  D S M B  will  m e et  t wi c e  a  y e ar  ( a p pr o xi m at el y  e v er y  6  m o nt h s)  u nl e s s  a n  a d  h o c  m e eti n g  i s 
r e q u e st e d. 
 
•  
T h e D S M B will b e r e s p o n si bl e f or o v er s e ei n g t h e e m er gi n g s af et y d at a of t h e st u d y.  
 
•  
T h e  D S M B,  b a s e d  o n  d at a  r e vi e w  a n d  st o p pi n g  r ul e s,  will  b e  r e s p o n si bl e  f or  a s s e s si n g  w h et h er 
t h er e i s a n y b a si s u p o n w hi c h t o r e c o m m e n d m o difi c ati o n or pr e m at ur e t er mi n ati o n of t h e st u d y. 
 
•  
T h e D S M B will b e a bl e t o r e vi e w a n y of t h e pri m ar y st u d y d at a, f oll o wi n g a s p e cifi c n otifi c ati o n t o t h e 
i n stit uti o n. 
 
•  
It i s t h e D S M B r e s p o n si bilit y t o pr e s er v e c o nfi d e nti alit y of t h e r e s ult s a n d c o n cl u si o n s.  
 
•  
T h e D S M B c h air p er s o n i s r e s p o n si bl e f or all D S M B i nt er a cti o n wit h t h e pri n ci p al i n v e sti g at or, st u d y 
c o m mitt e e a n d/ or i n stit uti o n s.  
 
•  
T h e  D S M B  c h air p er s o n  i s  r e s p o n si bl e  f or  c o m m u ni c ati o n s  wit h  t h e  st u d y  c o m mitt e e  t hr o u g h  t h e 
r e s e ar c h st u d y c o or di n at or. 
 
•  
T h e D S M B c h air p er s o n i s r e s p o n si bl e f or r e p orti n g d at a -dri v e n c o n cl u si o n s a n d/ or d e ci si o n s t o t h e 
pri m ar y i n v e sti g at or, st u d y st ati sti ci a n a n d st u d y c o m mitt e e.  
 
•  
T h e D S M B c h air p er s o n will i nt er a ct wit h t h e st u d y st ati sti ci a n. T h e st u d y st ati sti ci a n will pr o d u c e a n d 
di stri b ut e r e p ort s t o t h e D S M B m e m b er s.  
 
•  
T h e  st u d y  c o m mitt e e a n d  st u d y  c o or di n at or  ar e  r e s p o n si bl e f or a d dr e s si n g s af et y  i s s u e s  i d e ntifi e d 
b y t h e D S M B.  
 


P h a s e 2 S TI R Tri al   
F D A I N D N u m b er:  0 1 3 7 9 4  
Pr ot o c ol V er si o n:  7 (M ar c h 6, 2 0 1 9 ) 
 
 
P a g e 8 5  of 8 5  
C hil dr e n’ s H o s pit al of Wi s c o n si n  
M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
I N D H ol d er:  M o ni c a S. T h a k ar, M D 
 
•  
T h e  st u d y’ s  st ati sti ci a n  will  a d dr e s s  a n y  st ati sti c al  q u e sti o n  r ai s e d  b y  t h e  D S M B  d uri n g  t h e  d at a 
r e vi e w,  
a n d  
will  
p erf or m  
d at a  
a n al y s e s  
a c c or di n g  
t o  
t h e  
D S M B’ s  
r e q u e st. 
 
I V.  D S M B M e eti n g 
 
A n i niti al m e eti n g will b e c o n d u ct e d wit h m e m b er s of t h e D S M B. T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or will b e i n vit e d t o 
att e n d t h e b e gi n ni n g of t h e m e eti n g a s p er t h e D S M B p oli c y. T h e D S M B will f a mili ari z e t h e m s el v e s wit h t h e 
pr ot o c ol a n d t h e st ati sti c al pl a n, t h e s af et y m o nit ori n g pl a n will b e a p pr o v e d b y all m e m b er s of t h e D S M B, 
a n d t h e f or m at a n d c o nt e nt of t h e d at a f or r e vi e w will b e a gr e e d u p o n.  Aft er t hi s i niti al m e eti n g, th e D S M B 
will  m e et t wi c e  a  y e ar  ( a p pr o xi m at el y  e v er y  6  m o nt h s)  to  r e vi e w  s p e cifi c  pr ot o c ol  d at a  u nl e s s  a n  a d  h o c 
m e eti n g i s r e q u e st e d.  
 
V.  D S M B D at a R e vi e w  
 
A.  S c h e d ul e d R e vi e w  
 
•  
D at a  f or  r e vi e w  will  b e  pr o vi d e d  b y  t h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or s,  st u d y  st ati sti ci a n  a n d  st u d y 
c o or di n at or pri or t o e a c h D S M B bi -y e arl y m e eti n g a n d will b e s e nt n o l at er t h a n 1 4 d a y s a h e a d of t h e 
m e eti n g.  
 
•  
D at a will i n cl u d e a li st of all a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d all D L T s of e a c h e nr oll e d 
p ati e nt,  t o g et h er  wit h  d e m o gr a p hi c  s u m m ari e s  of  t h e  p ati e nt  p o p ul ati o n  a n d  ot h er  r el e v a nt 
i nf or m ati o n,  
i n  
a  
f or m at  
t h at  
will  
b e  
a gr e e d  
u p o n  
i n  
t h e  
i niti al 
m e eti n g.  
 
•  
D at a r e g ar di n g m ort alit y d u e t o i nf e cti o n s will b e r e vi e w e d f or p o s si bl e i n cr e a s e d i n ci d e n c e b a s e d o n 
p u bli s h e d lit er at ur e  or i n stit uti o n al e x p eri e n c e.  
 
•  
T h e  r e p ort  will  i n cl u d e  all  d at a  r e p ort e d  u p  t o  3 0  d a y s  pri or  t o  t h e  d at e  of  t h e  pr e p ar ati o n of  t h e 
a b o v e  it e m s.    Ot h er  i nf or m ati o n  a s  r e q u e st e d  b y  t h e  D S M B  will  al s o  b e  pr o vi d e d.  
 
B.  U n s c h e d ul e d R e vi e w  
 
•  
A D S M B c o m mitt e e m e eti n g c a n b e c all e d a n yti m e at t h e di s cr eti o n of t h e D S M B c h air a n d/ or b y t h e 
st u d y PI s’ r e q u e st.  
 
VI. D S M B R e p ort s  
 
T h e D S M B c h air will pr o vi d e t h e st u d y c o or di n at or a n d Pri n ci p al I n v e sti g at or wit h a r e p ort i n cl u di n g mi n ut e s 
of  t h e  m e eti n g  a n d  r e c o m m e n d ati o n s  r e g ar di n g  w h et h er  t o  c o nti n u e  t h e  tri al  a s  pl a n n e d,  s u g g e st 
m o difi c ati o n s,  s u s p e n d  t h e  tri al  or  cl o s e  t h e  tri al  aft e r  r e vi e w.   T hi s  r e p ort  will  b e  di s p er s e d  t o  l o c al  a n d 
o ut si d e  c e nt er  I R B s,  a s  
w ell  a s  t o  t h e  
F D A  a s  p art  of  t h e  I N D  
A n n u al  
R e vi e w.  
 
VI I. C o nfi d e nti alit y 
 
T h e m at eri al c o nt ai n e d i n e a c h D S M B r e vi e w i s c o nfi d e nti al. U ntil t h e fi n al st u d y r e s ult s ar e p u bli c, D S M B 
m e m b er s ar e n ot t o r e v e al a n y i nf or m ati o n, i n v er b al or writt e n f or m, t o a n y p er s o n o ut si d e t h e c o m mitt e e. 
D o c u m e nt s c o nt ai ni n g r e s ult s s h o ul d b e st or e d i n a l o c k e d ar e a, or r et ur n e d t o t h e st u d y c o or di n at or at t h e 
c o n cl u si o n of e a c h m e eti n g.