Clinical trial NCT02697916
Conditions: Atherosclerotic Cardiovascular Disease
Keywords: aspirin ACSD PCORI
Sponsor: Duke University
Start date: 2016-04-01; Completion date: 2020-06-30
Enrollment: 15076 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
ADAPTABLE is a pragmatic clinical trial in which 15,000 patients who are at high risk for ischemic events will be randomly assigned in a 1:1 ratio to receive an aspirin dose of 81 mg/day vs. 325 mg/day. Study participants will be enrolled over 38 months. Maximum follow-up will be 50 months. The purpose of the study is to identify the optimal dose of aspirin for secondary prevention in patients with Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). The primary endpoint is a composite of all-cause death, hospitalization for MI, or hospitalization for stroke. The primary safety endpoint is hospitalization for major bleeding with an associated blood product transfusion.

Detailed description:
In this pragmatic, patient-centered clinical trial, the investigators will compare the effectiveness of two doses of aspirin (81 mg and 325 mg) currently in widespread use in the United States in the secondary-prevention population of patients with established ASCVD. The trial will use a novel format that uses existing electronic health records (EHRs), as well as a web-based patient portal to collect patient-reported outcomes (PROs), and available patient encounter data to supplement/support the EHR. Patients who are identified as candidates for the trial will be directed to the electronic patient portal for the eConsent as well as an abbreviated eligibility confirmation and randomization. One of the important aims of ADAPTABLE is to engage patients, their healthcare providers, and trial investigators in using the infrastructure PCORnet has developed and continues to refine. A total of 15,000 high-risk patients with ASCVD will be randomly assigned (in an open-label fashion) in a 1:1 ratio to instructions to use a daily aspirin dose of either 81 mg or 325 mg daily. The investigators expect the entire sample of patients will be enrolled over 38 months, with a maximum follow-up of 50 months.

Arms: arm 1: aspirin 81mg arm 2: aspirin 325mg
Interventions: intervention 1: aspirin
Intervention descriptions: intervention 1: 81mg of aspirin daily vs. 325mg of aspirin daily

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
1 
Aspirin Dosing: A Patient‐Centric Trial 
Assessing Benefits and Long‐term 
Effectiveness (ADAPTABLE) Study Protocol 
Version 4.0 
NCT 02697916 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
2 
 
Table of Contents 
Signature Page – Not applicable .................................................................... Error! Bookmark not defined. 
I. Study Overview & Goals ............................................................................................................................. 6 
IA. Study Rationale ................................................................................................................................... 6 
I.A.1. ADAPTABLE Study Design ............................................................ Error! Bookmark not defined. 
I.B. 
 Study Aims .................................................................................................................................. 8 
I.B.1. Comparison to DCRI Standard Metrics for Clinical Trials ............................................................ 9 
I.B.2. PCORnet as a Network ................................................................................................................ 9 
I.B.3. CDRN Experience ......................................................................................................................... 9 
I.B.4. Patient Experience ...................................................................................................................... 9 
II. Background and Significance .................................................................................................................... 9 
II.A. Significance of Aspirin Dosing: A Global Perspective ........................................................................ 9 
II.B. Optimal Aspirin Dosing in the Context of PCORnet: A New Model ................................................. 11 
II.C. Potential Impact of Proper Dosing of Aspirin .................................................................................. 12 
II.C.1. Benefit of Aspirin as Preventive Therapy ................................................................................. 12 
II.C.2. Aspirin Dose and Clinical Outcomes ......................................................................................... 12 
II.C.3. Aspirin and Platelet P2Y12 Inhibitors ........................................................................................ 14 
II.C.4. Systematic Reviews and Mechanistic Insights into Aspirin Dosing .......................................... 16 
II.D. Aspirin: Mechanism, Clinical Benefit, and Adverse Effects ............................................................. 17 
II.D.1. Mechanism of Aspirin Effect on ASCVD ................................................................................... 17 
II.D.2. Aspirin Intolerance and Dose‐Related Risks of Aspirin Therapy .............................................. 18 
II.E. Modifiers of Aspirin Dose ................................................................................................................ 20 
II.E.1. Aspirin, Minorities, and Other Subgroups ................................................................................ 20 
II.E.2. Other Issues .............................................................................................................................. 20 
III. Research Design and Methods .............................................................................................................. 21 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
3 
 
III.A. Study Aims 1 to 3: Aspirin Dosing...................................................... Error! Bookmark not defined. 
III.A.1. Enrollment and Eligibility ........................................................................................................ 24 
III.A.2. Solicitation of Participation ........................................................ Error! Bookmark not defined. 
III.A.3. Study Design and Procedures ................................................................................................. 26 
III.A.4. Data Security and Back‐up Procedures ................................................................................... 33 
III.A.5. Endpoints and Adverse Events ................................................................................................ 36 
III.A.6. Summary of Statistical Methods ............................................................................................. 40 
III.A.7. Study Coordination and Monitoring ....................................................................................... 44 
IV.Human Subjects ...................................................................................................................................... 48 
IV.A. Protection of Human Subjects ....................................................................................................... 48 
IV.A.1. Human Subjects Involvement and Characteristics .................... Error! Bookmark not defined. 
IV.B. Inclusion of Women .......................................................................... Error! Bookmark not defined. 
IV.C. Inclusion of Minorities .................................................................................................................... 50 
IV.D. Inclusion of Children ...................................................................................................................... 51 
IV.E. Data and Safety Monitoring Plan ................................................................................................... 51 
Appendix: Patient Survey for ADAPTOR Participants ................................................................................. 52 
References .................................................................................................................................................. 54 
 
 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
4 
 
Abbreviations 
ACS 
acute coronary syndrome 
ACTION 
Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network  
AE 
adverse event 
ASCVD 
atherosclerotic cardiovascular disease  
CABG 
coronary artery bypass graft 
CAPRIE 
Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events 
CARS 
Coumadin Aspirin Reinfarction Study 
CDM 
Common Data Model (PCORnet) 
CDRN 
Clinical Data Research Network 
CER 
comparative‐effectiveness research 
CKD 
chronic kidney disease 
CRF 
case report form 
CURE 
Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events 
CURRENT‐
OASIS 
Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs‐Organization to 
Assess Strategies in Ischemic Syndromes 
DAPT 
dual antiplatelet therapy 
DCRI 
Duke Clinical Research Institute 
DRN 
distributed research network 
DSMB 
Data and Safety Monitoring Board 
EHR 
electronic health record 
FDA 
Food and Drug Administration (US) 
GCP 
Good Clinical Practice 
GI 
gastrointestinal 
GWTG 
Get with the Guidelines 
HPRN 
Health Plan Research Network 
HR 
hazard ratio 
HVAC 
heating, ventilation, air conditioning  
IDS 
intrusion detection system 
IRB 
institutional review board 
ITT 
intention to treat 
MACE 
major adverse cardiovascular events 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
5 
 
MI 
myocardial infarction 
NFKB 
nuclear factor kappa B  
NSAID 
nonsteroidal antiinflammatory drugs 
PCI 
percutaneous coronary intervention 
PCORnet 
National Patient‐Centered Clinical Research Network  
PHI 
protected health information 
PLATO 
Platelet Inhibition and Patient Outcomes 
PPI 
proton‐pump inhibitor 
PPV 
positive predictive value 
RR 
relative risk 
SAE 
serious adverse event 
SAP 
statistical analysis plan 
SYMPHONY 
Sibrafiban versus aspirin to Yield Maximum Protection from ischemic Heart events post 
acute cOroNary sYndromes  
TIA 
transient ischemic attack 
UI 
user interface 
UPS 
uninterruptable power service 
VM 
virtual machine 
VPN 
virtual private network 
 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
6 
 
I. Study Overview & Goals 
I.A. Study Rationale 
Every year 720,000 Americans have a heart attack, and nearly 380,000 die of atherosclerotic 
cardiovascular disease (ASCVD).1 Many of the patients who survive develop heart failure, stroke, and/or 
other cardiovascular complications. As such, patients with ASCVD and their caregivers suffer from 
substantial symptomatic, emotional, and functional difficulties. These patients often experience chest 
pain, shortness of breath, and fatigue, which can lead to significant distress and worsening quality of 
life. Rates of mental health illnesses such as depression are high among both these patients and their 
caregivers; rates of depression may approach 66% in post‐myocardial infarction (MI) patients.2‐8 
Coronary heart disease alone costs the US $108.9 billion each year.1 This includes the cost of healthcare 
services, medications, and lost productivity.1  
Aspirin is a mainstay therapy for patients with ASCVD. Introduced as a medicinal product more than 
100 years ago, aspirin significantly reduces ischemic outcomes such as MI and stroke in patients with 
previous cardiovascular events and/or atherosclerosis at a cost of less than a cent per day. However, 
despite dozens of clinical trials involving more than 200,000 patients, the optimal dose of aspirin—the 
dose that is most effective in reducing ischemic events in the setting of secondary prevention, balanced 
by the potential for adverse events (AEs) such as gastrointestinal (GI) bleeding—has not been 
determined in direct comparative‐effectiveness trials. Observational studies and indirect comparisons of 
different doses of aspirin have yielded conflicting results. Although most studies have found that lower‐
dose aspirin is associated with less bleeding, these studies have provided contradictory evidence 
regarding the comparative effectiveness of low‐ vs higher‐dose aspirin in reducing ischemic events. 
Additional evidence raises the possibility that patients with different underlying characteristics may 
benefit most from different doses of aspirin.  
To identify the optimal dose of aspirin for secondary prevention in patients with ASCVD, we propose a 
pragmatic clinical trial in which 15,000 patients who are at high risk for ischemic events will be randomly 
assigned in a 1:1 ratio to receive an aspirin dose of 81 mg/day vs 325 mg/day. Study participants will be 
enrolled over 38 months. Maximum follow‐up will be 50 months. The primary endpoint is a composite 
of all‐cause death, hospitalization for MI, or hospitalization for stroke. The primary safety endpoint is 
hospitalization for major bleeding with an associated blood product transfusion.  
The ADAPTABLE trial study design is shown in the schematic below.  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
7 
 
 
 
ASA, acetylsalicylic acid; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CDM, Common Data Model; CDRN, Clinical Data 
Research Network; EHR, electronic health record; MI, myocardial infarction; PPRN, Patient‐Powered Research Network; QD, 
once daily 
Enrollment and follow‐up of study participants will be conducted using highly streamlined methods, 
with electronic‐health‐record (EHR) data organized according to the recently developed PCORnet 
(National Patient‐Centered Clinical Research Network) Common Data Model (CDM) format and stored in 
a PCORnet DataMart,* complemented where possible by existing data sources (Medicare and private 
health plan claims data) and patient‐reported outcomes. Additional information will be collected via 
streamlined forms to be completed by participants either by internet if they are able to access the 
internet or by the Call Center at the Duke Clinical Research Institute (DCRI). This project constitutes the 
initial randomized comparative‐effectiveness trial conducted by PCORnet; http://www.pcornet.org/.9   
This trial will incorporate several essential aspects of the new genre of patient‐centered comparative‐ 
effectiveness trials: 
                                                           
* Please note: throughout this protocol, the term “Common Data Model” (CDM) is used to refer both to the format used for 
standardizing and organizing information, and also as shorthand for electronic‐health‐record data that are extracted and stored 
using the CDM format within the PCORnet DataMart. 
 
ADAPTABLE Study Design
15,000 patients with known ASCVD + ≥ 1 “enrichment factor”
Primary endpoint: 
Composite of all-cause mortality, hospitalization 
for MI, or hospitalization for stroke
Primary safety endpoint: 
Hospitalization for major bleeding
Patients identified by research networks in PCORnet through EHR/CDM searches using a computable 
phenotype that classifies inclusion/exclusion criteria
Patients provided with trial information and link to e-consent on a web portal;†
Randomized treatment assignment provided directly to patient
ASA 81 mg QD
ASA 325 mg QD
Electronic patient follow-up for PRO’s: Every 3 or 6 months 
Supplemented with searches of EHR,CDM, & claims data
Duration: Enrollment over ~ 3 years; 
maximum follow-up of ~ 4 years
ClinicalTrials.gov: NCT02697916
† Participants without internet 
access will be consented and 
followed via a parallel system.


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
8 
 
1. By using existing data sources to gather baseline characteristics and a combination of existing 
data and patient‐reported outcomes during follow‐up, the trial will answer this critical question 
at a relatively low cost. 
2. An internet portal will enable the trial to collect and monitor data and enable mutual learning by 
both patients and clinicians, capitalizing on the frequent use of the internet by the US public and 
clinicians. 
3. The trial will not have a placebo control, but instead will provide all patients with active 
treatment at different doses, with monitoring to balance benefit and risk. 
4. Patient‐reported outcomes will be collected. 
5. The evolving PCORnet infrastructure will be used to attempt to streamline administrative 
aspects of the trial, including the use of a web‐based, electronic informed consent process and 
use of EHR data standardized into the CDM format for baseline data collection and centralized 
patient follow‐up. 
I.B.  Study Aims 
We have defined the following specific aims for this study:  
 
Aim 1: To compare the effectiveness of 2 daily doses of aspirin (81 mg and 325 mg) in reducing a 
composite endpoint of all‐cause death, hospitalization for nonfatal MI, or hospitalization for 
nonfatal stroke in high‐risk patients with a history of MI or documented ASCVD. Secondary 
endpoints will be the components of the composite primary endpoint as well as coronary 
revascularization procedures (percutaneous coronary intervention [PCI] or coronary artery 
bypass grafting [CABG]) performed during study follow‐up. The primary safety endpoint will be 
hospitalization for major bleeding complications with an associated blood product transfusion.  
 
Aim 2: To compare the effects of aspirin in selected subgroups of patients, including women vs 
men, older vs younger patients, racial minority patients vs white patients, patients with vs 
without diabetes, patients with vs without chronic kidney disease (CKD), and patients treated 
with a platelet P2Y12 inhibitor vs those not treated with a platelet P2Y12 inhibitor. 
 
Aim 3:  To develop, refine, and evaluate the infrastructure for PCORnet to conduct multiple 
comparative‐effectiveness trials in the future.  This aim will be accomplished with a “phased‐in” 
approach that will allow for an initial testing of the PCORnet infrastructure followed by 
adjustments to the trial operational plan to most efficiently accomplish Aims 1 and 2.  Also, we 
will carefully monitor the recruitment and enrollment patterns within and across participating 
Clinical Data Research Networks (CDRNs) and a Health Plan Research Network (HPRN) and will 
provide regular feedback reports to each CDRN and HPRN to promote consistent recruitment 
practices. Potential metrics to evaluate the success of ADAPTABLE are listed below and will be 
finalized with the PCORnet leadership in the context of other performance measures in 
development PCORnet‐wide:   


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
9 
 
I.B.1. Comparison to DCRI Standard Metrics for Clinical Trials 
 
Time to institutional review board (IRB) approval 
 
Time to contract approval 
 
Time to first site activation 
 
Time to first patient enrolled 
 
Recruitment rate 
 
Retention 
 
Withdrawn consents 
 
Drug discontinuation  
 
Lost to follow‐up 
 
Missed study contacts 
 
Data quality 
I.B.2. PCORnet as a Network 
 
Ability to support widespread screening, contact, enrollment, and follow‐up of  
 
patients across the networks 
I.B.3. CDRN  and HPRN Experience 
 
Administrative simplicity (i.e., IRB share model; contracts) 
 
Participation, engagement, and leadership 
I.B.4. Patient Experience 
 
Assess electronic consent process and patient experience 
 
Evaluate experiences of participating patients 
II. Background and Significance 
II.A. Significance of Aspirin Dosing: A Global Perspective 
ASCVD that leads to ischemic events represents the leading cause of death, morbidity, and disability.10 
Despite remarkable progress in prevention and treatment for atherosclerosis, ASCVD is expected to be 
an even more prominent cause of death and disability over the next 30 years.11 In high‐income 
countries, the major factors contributing to this expansion are the aging of the population coupled with 
increases in incidence of obesity, diabetes, and sedentary lifestyle. Despite declining age‐specific disease 
rates, the total disease burden increases as ASCVD eventually affects a larger population of older adults. 
In economically developing countries, a major epidemic of atherosclerosis is occurring, concentrated in 
younger age groups and presumably due to increasing tobacco use as well as obesity and diabetes 
arising from Westernization of diets and lack of exercise.12 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
10 
 
The development of new biological and technological approaches to treating ASCVD is exciting, but 
maximizing the use of an inexpensive yet effective therapy shows more promise for reducing death and 
disability on a global scale. Considering the burden of ASCVD and that the population affected by it is 
growing rapidly, identifying the optimal aspirin dose will save lives and prevent ischemic and bleeding 
events globally.  
For example, based on recent evidence suggesting a reduction in ischemic events with lower doses of 
aspirin, the odds ratio (OR) for an event with an aspirin dose of 81 mg/day vs 325 mg/day would be 0.84 
(95% CI, 0.641.1).13,14 If the rate of death, MI, or stroke in a prospective clinical trial over approximately 
18 months of treatment was 8% with 325 mg of aspirin (based on contemporary trials of aspirin use in 
patients with ischemic heart disease),13,15,16 then the expected event rate with 81 mg would be 6.8% 
(95% CI, 5.38.7), or approximately 12 events prevented for every 1,000 patients treated. Given the 
magnitude of the global burden of ischemic heart disease, a 1.2% absolute reduction in events achieved 
simply through optimal aspirin dosing would be of tremendous importance to public health.  
Until recently, aspirin dosing patterns after acute MI in the US were uncertain. A 2014 analysis of the 
National Cardiovascular Data Registry’s  Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network 
(ACTION) Registry‐Get with the Guidelines (GWTG) examined aspirin dosing in 221,199 patients with 
acute MI (both ST‐segment‐elevation MI [STEMI]and non‐STEMI) from 525 US hospitals.17 Between 
January 2007 and March 2011, 61% of patients were discharged on 325 mg of aspirin, 36% on 81 mg, 
and 4% on other doses. The rate of use of 325 mg of aspirin at discharge was 73% in patients who 
underwent PCI vs 45% in patients managed medically (i.e., without invasive revascularization). When 
aspirin was used concomitantly with a thienopyridine and warfarin, a 325‐mg dose was used in 44% of 
patients. Even among patients who experienced major in‐hospital bleeding, 57% received the 325‐mg 
dose. The relatively high rate of use of this dose, even in patients at high risk of bleeding, and the 25‐
fold variation in the rate of use of the 325‐mg aspirin dose across participating centers, are surprising 
and likely reflect uncertainty regarding appropriate aspirin dosing.17 
Further details on aspirin dosing patterns and the impact of high‐ vs low‐dose aspirin among patients 
with acute MI undergoing PCI in the US from 2010 through 2012 were recently published from the 
TReatment with ADP receptor iNhibitorS: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events 
after Acute Coronary Syndrome (TRANSLATE ACS) registry.18 Among 10,213 patients, 6,387 (62.6%) 
received high‐dose (325 mg) aspirin at hospital discharge with substantial variability across the 228 
hospitals in the analysis (median hospital‐level frequency of high‐dose aspirin use was 70%).  The 
adjusted risks of ischemic outcomes (death, MI, stroke, or unplanned revascularization) and bleeding 
requiring hospitalization through 6 months were similar with high‐ vs low‐dose (81 mg) aspirin. 
However, approximately 35% of patients discharged on high‐dose aspirin were switched to low‐dose 
aspirin within 6 months. These non‐randomized findings, coupled with the findings from the ACTION 
Registry‐GWTG analysis, highlight the substantial variability in aspirin dosing patterns in the US for 
patients with ASCVD who have experienced a recent acute MI event and directly point to the need to do 
an adequately powered, large‐scale trial of low‐ vs high‐dose aspirin to determine the most effective 
dose of aspirin for the secondary prevention of ASCVD. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
11 
 
In the US, the 2010 death rates attributable to coronary heart disease, stroke, and other cardiovascular 
diseases were 113.6, 39.1, and 82.7 per 100,000, respectively.10 Globally, given the rapidly increasing 
burden of ASCVD and limited healthcare resources, particularly in lower‐income countries, a similar 
benefit from identifying the best dose of aspirin for treating the general population with ischemic heart 
disease could translate to as many as 88,800 fewer deaths from ASCVD annually and would prevent 
approximately 145,000 deaths in 2020.19 In the US alone, this would mean approximately 19,000 fewer 
deaths and MIs each year without employing new treatments or technology and with no additional 
healthcare expenditures.10  
In addition to defining the best dose of aspirin from the population perspective, the subgroup analyses 
and model‐based analyses of heterogeneity of treatment effect planned for this proposed trial will allow 
further insights into refinement of aspirin dosing at the patient level. Such knowledge could further 
enhance the benefit derived from aspirin treatment.  
II.B. Optimal Aspirin Dosing in the Context of PCORnet: A New Model  
Although the primary aim of this study is to determine the optimal dose of aspirin for secondary 
prevention of ASCVD, it also represents the initial use of a transformative approach to developing a new 
and efficient interactive model for designing and implementing clinical trials that aim to compare the 
effectiveness of therapies already in use in clinical practice (comparative‐effectiveness research [CER]) 
using methods centered on the needs and experiences of patients. Because we live in an era in which 
the number of effective (or potentially effective) therapies far exceeds our ability to evaluate them in 
prospective clinical trials using current methods, we face an urgent need to develop an approach to CER 
trials that can greatly reduce the cost of trials while maintaining the quality, reproducibility, and 
generalizability of the research. By using existing data from EHRs organized into the CDM developed by 
PCORnet and derived from the Food and Drug Administration's (FDA’s) Sentinel project,20 the trial will 
develop initial experience with the use of the CDM to supplant costly and time‐consuming data‐
collection approaches that are used with traditional clinical trials. By following the majority of 
participants on the internet and collecting minimal data directly from them, we can avoid the costs 
incurred by non‐clinically indicated research visits, lengthy case report forms (CRFs), and extensive site 
management operational approaches.  
We believe that a more efficient and less expensive model for trials can be developed that could be 
extended to more experimental comparisons. However, working through the issues of informed 
consent, data validation, events ascertainment, and compliance assessment will require acceptance of 
novel approaches to statistical sampling and “quality‐by‐design” principles21 as well as communication 
with participants. Amid increasing concerns about participant privacy and research integrity, such an 
approach to trial efficiency would be difficult to pilot with untested therapies. Because this trial will test 
only doses of aspirin that are considered relatively safe and are widely used in current clinical practice, it 
presents a critically and globally important clinical issue with which to develop these new methods.  
A trial designed to use existing data resources almost exclusively (supplemented by internet interaction 
with research participants and telephone contact from the DCRI Call Center for those without internet 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
12 
 
access) offers many potential benefits. For example, clinicians will not be burdened with extensive data‐ 
collection forms and cumbersome consent and contracting procedures. In addition, the participant 
portal will serve as the primary mechanism for follow‐up, with routine data entry by the participants 
themselves providing a concise set of patient‐reported outcomes.  
For physicians and other clinicians, application of the PCORnet CDM format and the participant portal to 
clinical trials could broaden awareness and participation and, at the same time, aid in conduct of the 
study. For example, trial enrollment and follow‐up could be automated with use of the CDM and 
participant portal at any time, eliminating or greatly reducing the need for traditional methods such as 
telephone or postal mail contact, or extended in‐person clinic visits. Instead, valuable clinician‐ 
participant interaction time can be focused on clinical care and answering questions that arise.   
Finally, the platform created by this trial will unite a broad and diverse community of patients and their 
physicians around the common goal of refining the evidence underlying an existing therapy (aspirin) to 
maximize its benefit relative to risk. By integrating direct physician and patient participation in the 
examination of the relationships among clinical outcomes in response to various aspirin doses, this 
platform will also produce far greater global benefit than the introduction of many other “high‐tech” 
approaches.  
II.C. Potential Impact of Proper Dosing of Aspirin 
II.C.1. Benefit of Aspirin as Preventive Therapy 
Aspirin has a significant impact on the risk of vascular events in patients with known atherosclerosis. The 
Antiplatelet Trialists’ Collaboration reported a 20% to 40% reduction in the risk of death, MI, or stroke 
for study participants taking aspirin.13 This benefit was clear for patients with coronary artery disease or 
cerebrovascular disease and for those with MI, unstable angina, transient ischemic attack (TIA), or 
stroke. More recently, aspirin therapy was associated with reduced long‐term mortality among 
6,174 patients undergoing stress echocardiography to evaluate known or suspected ASCVD (hazard ratio 
[HR] over approximately 3 years, 0.67; 95% CI, 0.510.87; P=0.002).22 After adjustment for the 
propensity to use aspirin and other possible confounding variables, aspirin use remained associated with 
a lower risk of death (HR, 0.56; 95% CI, 0.400.78; P<0.001). Patient characteristics associated with the 
greatest reductions in mortality included advanced age, known ASCVD, and impaired exercise capacity. 
These results were recently replicated in a broad assessment of aspirin effectiveness across racial, 
ethnic, and sex subgroups.23 
II.C.2. Aspirin Dose and Clinical Outcomes 
Despite uncertainties about optimal aspirin dosing, consensus has developed regarding 
recommendations for aspirin dosing between 75 and 325 mg daily in patients with ASCVD. This practice 
has been driven primarily by commercial availability, physician preference, and concerns about AEs such 
as abdominal discomfort and GI bleeding associated with higher doses. Although this dose range has 
developed empirically over time, attempts to balance clinical benefit with adverse side effects largely 
reflect indirect comparisons performed in various clinical settings.  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
13 
 
Few direct comparisons of different doses of aspirin have been performed, and their results have been 
inconclusive. The only large, direct prospective study performed to date, Clopidogrel optimal loading 
dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs‐Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes 
(CURRENT‐OASIS 7),24 evaluated outcomes among patients with acute coronary syndromes (ACSs) over 
the first 30 days only. The results were complex because the trial used a factorial design of high‐ and 
low‐dose aspirin with high‐ and low‐dose clopidogrel starting at the time of the index ACS event.24,25 
Although the factorial analysis showed the most favorable outcomes for the combination of high‐dose 
aspirin and high‐dose clopidogrel, the results were not definitive, and a variety of different 
interpretations have been offered by experts.26 Thus, while indirect evidence exists for dose‐dependent 
efficacy of aspirin in preventing vascular events, it is equally clear that no adequately sized randomized 
trials have addressed this issue, particularly in patients with established ASCVD who are receiving long‐
term treatment for secondary prevention. The suggestive (but not definitive) data supporting lower 
aspirin dose emphasize a clear need for larger randomized studies of aspirin dosing in ASCVD. 
Various aspirin doses, even as low as 30 mg/day, have been shown to be effective in preventing vascular 
events.27 A  trial of unstable angina patients found a dose of 75 mg/day to be effective in reducing 
recurrent vascular events,28 and the European Stroke Prevention Trial found a benefit with 25 mg twice 
daily in preventing stroke or death in high‐risk patients.29 
 Varied trial results have underscored the uncertainty about aspirin dosing in secondary prevention. A 
study of secondary prevention after TIA compared 300 mg/day with 1200 mg/day and found no 
difference in efficacy.30 Similarly, the Dutch TIA prevention study found no difference in efficacy 
between 30 and 283 mg of aspirin per day.27 A trial comparing aspirin doses after carotid 
endarterectomy found a lower risk of the composite of death, MI, or stroke with daily doses of 81 or 
325 mg/day vs. 650 or 1300 mg/day.31 This study contradicted earlier findings of a lower event rate with 
doses of 650 mg or more vs. 325 mg or less per day for prevention of perioperative stroke.32,33 
In what had been the largest experience for many years, the Antiplatelet Trialists’ Collaboration’s 
systematic review of 11 trials of antiplatelet therapy, there was no apparent dose‐response relationship 
of aspirin in secondary prevention of cardiovascular outcomes.13 When the investigators expanded their 
meta‐analysis to include subsequent trials of antiplatelet therapies,14 they found that compared with no 
aspirin therapy, high doses of aspirin (5001500 mg/day) were not clearly more effective in reducing 
ischemic vascular events than doses of 75 to 150 mg/day. Specifically, the proportional reduction in 
vascular events was 19% with 500 to 1500 mg/day, 26% with 160 to 325 mg/day,  
 
 
 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
14 
 
and 32% with 75 to 150 mg/day (Table 1).  
II.C.3. Aspirin and Platelet P2Y12 Inhibitors 
Platelet P2Y12 inhibitors (ticlopidine, 
clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) reduce the 
risk of major adverse cardiovascular events 
(MACE) when added to aspirin (termed dual 
antiplatelet therapy, or DAPT) in patients with 
STEMI, ACS, and PCI. The recommended 
duration of DAPT for these indications has been approximately 1 year, but the recently completed DAPT 
and Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared 
to Placebo on a Background of Aspirin (PEGASUS) trials23,34 suggest that extended durations of DAPT for 
an additional 18 to 36 months (beyond the standard 12‐month treatment period) after PCI with 
coronary stent placement or after a prior MI may provide longer‐term benefit. Observational, non‐
randomized comparisons indicate that lower‐dose aspirin may be associated with better outcomes 
when DAPT is used. However, no sizable randomized comparisons of aspirin dosing are available 
wherein aspirin was used in combination with P2Y12 inhibitors except for the CURRENT‐OASIS‐7 trial, 
which only evaluated patients for 30 days after the index ACS event, as previously mentioned.24 
Thienopyridine platelet inhibitors have been in clinical use for more than 2 decades. Ticlopidine, the 
prototype, was shown to reduce ischemic events compared with placebo in a series of clinical trials,35,36 
to be marginally superior to aspirin in 1 trial of cerebrovascular disease,37 and to provide additive benefit 
to aspirin after PCI.38 Clopidogrel is structurally similar to ticlopidine but is associated with substantially 
fewer serious AEs (SAEs). Most notably, ticlopidine has been associated with the development of 
neutropenia, thrombocytopenia, and thrombotic thrombocytopenic purpura;39 such events have not 
been associated with clopidogrel use in large clinical trials. 
The first major study of clopidogrel was the Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic 
Events (CAPRIE) trial, which showed a modest but measurable benefit over aspirin (relative risk [RR] 
reduction, 8.7%; P=0.043) in the secondary prevention of ischemic stroke, MI, or vascular death among 
patients with vascular disease.16  
The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) trial compared the effectiveness 
of DAPT with aspirin and clopidogrel vs. aspirin alone in patients with ACS.40 At a mean follow‐up of 9 
months, there was a 22% relative reduction in the composite endpoint of death, MI, or stroke with 
combination therapy (9.3% with clopidogrel + aspirin vs 11.4% with aspirin alone; P < 0.001). Although 
major bleeding occurred significantly more often with combined therapy (3.7% with aspirin + 
clopidogrel; 2.7% with aspirin alone; P = 0.001), there was no excess in major bleeding in the clopidogrel 
group after the first 30 days, suggesting that most of the risk was related to early revascularization 
procedures. Although CURE was not a formal study of secondary prevention (follow‐up period was 
1 year) and aspirin therapy ranged from 75 to 325 mg/day, the trial found benefit during 1 year of 
follow‐up. Of note, aspirin dosing in the CURE trial was left to the treating physician’s discretion and was 
Table 1. Aspirin Dosing and Ischemic Events: ATC 
 
 
Ischemic Event Rate 
 
Aspirin Dose 
Trials (n) 
Aspirin 
Control 
Relative Reduction  
5001500 mg 
34 
14.5% 
17.2% 
19% 
160325 mg 
19 
11.5% 
14.8% 
26% 
75150 mg 
12 
10.9% 
15.2% 
32% 
<75 mg 
3 
17.3% 
19.4% 
13% 
Any dose 
65 
12.9% 
16.0% 
23% 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
15 
 
not part of the randomized treatment assignment. With increasing aspirin doses, however, trends 
toward higher rates of ischemic and bleeding events were observed for patients in both study arms 
(Table 2), with the lowest rates of bleeding and ischemic events observed in patients taking an aspirin 
dose of less than 100 mg/day.40 
Conflicting 
results have 
now been 
reported for 
prasugrel 
and 
ticagrelor. 
The Efficacy and Safety of Initial Triple Versus Initial Dual Oral Combination Therapy in Patients With 
Newly Diagnosed Pulmonary Arterial Hypertension (TRITON) trial compared clopidogrel vs prasugrel 
added to aspirin therapy for patients with ACS undergoing PCI and found no evidence for an interaction 
between aspirin dose and treatment effect of prasugrel relative to clopidogrel for key outcomes, nor did 
it find a difference in outcomes as a primary function of aspirin dose.41 In contrast, an observational 
analysis of the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial42 found that lower doses of aspirin 
were associated with less bleeding and fewer ischemic events in patients receiving ticagrelor. Further, 
there was a significant interaction between aspirin dose and the treatment benefit of ticagrelor, which 
overall reduced total mortality compared with clopidogrel. In the PLATO trial, patients receiving low‐
dose aspirin had a significant reduction in death and MACE if they were randomized to ticagrelor, 
whereas patients on high‐dose aspirin fared equally well with clopidogrel and ticagrelor. However, it 
should be noted that this comparison of the impact of concomitant aspirin doses with the treatment 
effect of ticagrelor was nonrandomized and was subject to a significant amount of bias based upon 
regional differences in the concomitant aspirin dose across the multiple countries that participated in 
the PLATO trial. Nonetheless, the approval of ticagrelor for the treatment of ACS by the FDA in the US 
incorporated a “black box” warning for avoiding aspirin doses greater than 100 mg together with 
ticagrelor.43 
Notwithstanding the relative lack of randomized evidence regarding the optimal dose of aspirin when it 
is used together with a P2Y12 inhibitor during DAPT treatment, recently published US guidelines for the 
duration of DAPT treatment give a Class IB‐NR recommendation for the use of low‐dose aspirin 
(< 100 mg/day) when aspirin is used together with any P2Y12 inhibitor.44 The data supplement within the 
guidelines document underlying this specific recommendation cites numerous nonrandomized, post‐hoc 
analyses that have investigated different aspirin doses both with and without concomitant use of P2Y12 
inhibitors, except for the aforementioned CURRENT‐OASIS 7 trial24 that evaluated patients for only 30 
days after the index ACS event. However, the guidelines committee specifically endorsed the goals and 
objectives of the ADAPTABLE trial to determine the optimal dose of aspirin with concomitant DAPT 
treatment. 
Table 2. Effect of Aspirin Dosing on Ischemic Events and Bleeding in the CURE Trial 
 
Death, MI, Stroke  
Life‐threatening 
Bleeding 
Any  
Bleeding 
Aspirin Dose 
Clopidogrel+ 
Aspirin 
Aspirin 
HR (95% CI) 
<100 mg (n=1927) 
80 (8.5%) 
96 (9.7%) 
0.86 (0.641.16) 
1.2% 
1.9% 
110161 mg (n=7428) 
345 (9.2%) 
402 (10.9%) 
0.84 (0.730.97) 
1.7% 
2.3% 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
16 
 
In summary, the appropriate dose of aspirin in conjunction with a P2Y12 inhibitor is unknown despite the 
recent guidelines recommendation. The ADAPTABLE trial investigators recognize the equipoise and 
uncertainty that exist regarding this important clinical question and will investigate this issue by 
conducting a subgroup analysis according to the concomitant use of a P2Y12 inhibitor. Patients who are 
treated with either clopidogrel or prasugrel will be eligible to be included in the study, but patients 
treated with ticagrelor will be excluded, given the FDA “black box” warning for the use of high‐dose 
aspirin with ticagrelor.43    
II.C.4. Systematic Reviews and Mechanistic Insights into Aspirin Dosing 
To evaluate the influence of aspirin dosing, a random effects model was used for combining data from 
11 randomized, placebo‐controlled trials of aspirin in the Antiplatelet Trialists’ Collaboration’s dataset of 
14,810 patients.14 This modeling technique allows adjustments for patient populations and time trends, 
2 limitations inherent in indirect comparisons. Aspirin doses evaluated in this meta‐analysis, which 
examined endpoints including death, acute MI, and stroke (but not bleeding), ranged from 50 mg to 
1.5 g daily. Overall, compared with placebo, aspirin resulted in significant reductions in death and death 
or MI, yet there was a significant decrease in estimated effectiveness as aspirin dose increased (OR for 
an event: 1.14 with each doubling of aspirin dose; P=0.007). The analysis also suggested that the study 
population influenced the effect of aspirin, with a greater benefit observed among patients with 
unstable angina vs MI. For the post‐infarction subgroup, the OR was 0.76 (95% CI, 0.660.88); for the 
unstable angina subgroup, the OR was 0.55 (0.430.71). Such findings also imply a need for larger 
randomized comparisons of aspirin dosing in patients with ASCVD. 
Although recent observational studies using indirect or nonrandomized comparisons of outcome by 
aspirin dose suggest that lower doses of aspirin are associated with fewer ischemic events, the 
possibility remains that in a randomized comparison, higher doses of aspirin may be more favorable. For 
example, if we consider that aspirin resistance as defined by elevated urinary thromboxane B2 levels is 
associated with worse outcomes and that aspirin 81 mg/day provides less effective thromboxane 
suppression than aspirin 325 mg/day,45 we might expect that the latter dose would be associated with 
better clinical outcomes.  
Further, if we postulate that, given its relatively weak antiplatelet effects, an important mechanism of 
aspirin in prevention of ischemic events is via its antiinflammatory properties resulting from 
cyclooxygenase (COX)‐2 suppression of platelets or inflammatory cells, similar questions arise about the 
expected optimal dose. Because 1) aspirin is approximately 50 to 100 times more potent in inhibiting 
platelet COX‐1 than monocyte‐derived COX‐2; and 2) inhibition of COX‐2–dependent processes (e.g., 
inflammation) require larger doses of aspirin (because nucleated cells rapidly resynthesize the enzyme), 
higher aspirin doses may be required for efficacy.46 Therefore, if an antiinflammatory effect of aspirin is 
important in its ability to prevent ischemic events, then we might expect daily aspirin doses of 162 or 
325 mg to be more effective than 81 mg.  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
17 
 
In addition, recent research has found alternative pathways for aspirin’s effect on platelet aggregation.47  
These pathways may account for the need for different doses in various individuals and subgroups of 
patients.  
These theoretical and mechanistic arguments highlight the need for a randomized comparison of the 
effect of aspirin dosing on clinical outcomes that avoids any potential for selection bias toward lower‐
risk patients receiving lower aspirin doses from their physicians. It also highlights the possible value of 
mechanistic substudies as a part of this effort to advance our understanding of the factors that identify 
and modify aspirin response and their relationships with clinical outcomes. 
II.D. Aspirin: Mechanism, Clinical Benefit, and Adverse Events 
II.D.1. Mechanism of Aspirin Effect on ASCVD 
Aspirin’s putative mechanism of action for preventing cardiovascular events is through irreversible 
inhibition of platelet COX‐1, which prevents the conversion of arachidonic acid to prostaglandin H2—the 
immediate precursor to thromboxane A2 (TXA2), a potent platelet agonist. Until recently, most experts 
assumed that the benefit of aspirin solely reflected the inhibition of platelet aggregation. Low‐dose 
aspirin (~80 mg/day) is sufficient to maximally inhibit platelet COX‐1 and COX‐1–dependent measures of 
platelet aggregation; higher aspirin doses do not produce additional COX‐1 inhibition.48 Consistent with 
this finding, selective TXA2 receptor inhibitors have shown no benefit compared with either aspirin or 
placebo.49,50   
With 325 mg/day aspirin dosing, there appear to be additional effects on inhibiting measures of platelet 
function, particularly from the perspective of non–COX‐1 dependent assays (e.g., collagen‐ and high‐
dose ADP‐induced platelet aggregation).48 The consequences of this additional, apparently non‐COX 
mediated platelet inhibition with 325 mg/day dosing on clinical outcomes are unknown.  However, 
residual platelet aggregation of non‐COX‐1–dependent platelet aggregation in aspirin‐treated patients is 
associated with future cardiovascular events.51 Further, it is clear that additional platelet inhibition in 
excess of that produced by low‐dose aspirin either through inhibition of platelet P2Y1240,52 or PAR153,54 
receptors, can lower the risk of cardiovascular events in high‐risk patient populations. In conclusion, 
aspirin has dose‐dependent effects on platelet inhibition that go beyond platelet COX‐1 inhibition and 
that have unknown clinical consequences. 
Aspirin is also a weak inhibitor of COX‐2, which is expressed in immune function and endothelial cells. 
Full suppression of COX‐2 activity by aspirin has been estimated to require aspirin doses greater than 
500 mg/day. Beyond COX‐1/2 inhibition, it is increasingly clear that aspirin possesses several additional 
properties that do not appear to depend on COX inhibition. For example, aspirin (and its stable 
metabolite salicylate) are well‐known to produce dose‐dependent inhibition of elements of the 
proinflammatory nuclear factor KB (NFKB) pathway: NFKB,55,56 IKB phosphorylation,57  IKB kinase,58 as well 
as other cellular kinases.59,60 Aspirin also influences erythrocytes,61 endothelial cells,62 endothelial 
progenitor cells,63  and inflammatory markers (c—reactive protein, interleukin‐6, and macrophage 
colony stimulating factor).64  In addition, omics‐based assays are now illuminating the full suite of 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
18 
 
pathways affected by aspirin, many of which are not predicted based on aspirin’s putative mechanisms 
of action: acetylation of proteins beyond COX,65 alterations in fatty acid and amino acid metabolism,66 
and changes in platelet RNA/protein content.67 Although it is unknown to what extent these apparent 
non‐COX effects of aspirin are dose dependent, it is clear that aspirin interacts with a wide array of 
diverse biologic pathways that may underlie its beneficial effects on cardiovascular disease. 
In contrast, aspirin may also interact with prothrombotic pathways. In addition to serving as a precursor 
to TXA2, PGH2 produced by COX1/2 can be metabolized by vascular endothelial cells to produce 
prostacyclin (PGI2). Although TXA2 promotes platelet aggregation and vasoconstriction, PGI2 inhibits 
platelet aggregation and induces vasodilation. Aspirin causes dose‐dependent reductions in TXA2 and 
PGI2 production,68 thus producing a blend of anti‐ and prothrombotic effects. No studies to date have 
directly established that more profound suppression of PGI2 formation by higher doses of aspirin is 
sufficient to initiate or to predispose to thrombosis. However, recent studies in healthy volunteers 
exposed to aspirin 325 mg/day demonstrate that in certain individuals such dosing can lead to a 
paradoxical increase in platelet aggregation despite complete suppression of platelet COX‐1.69 Further, 
recent studies have associated selective COX‐2 inhibitors with unopposed platelet activation and a 
greater likelihood for thrombotic events.70 These findings provide mechanistic support for the efficacy of 
lower aspirin doses in preventing COX‐1‐mediated TXA2 production while preserving the antiaggregatory 
and vasodilatory effects of PGI2. Whether higher aspirin doses will achieve a more beneficial (or 
potentially harmful) balance of TXA2 vs PGI2 in preventing cardiovascular events is unknown. 
II.D.2. Aspirin Intolerance and Dose‐Related Risks of Aspirin Therapy 
In patients with established ASCVD, the risk associated with aspirin use is quite low compared with the 
benefit. Only a very small number of patients develop a serious anaphylactic reaction or 
bronchoconstriction with nasal polyps when they take aspirin.71,72 The risk of intracranial hemorrhage 
with chronic aspirin treatment is estimated to be less than 0.04% per year.73 A modest number of 
patients develop serious GI bleeding with chronic aspirin therapy, mostly related to the loss of the 
protective effect of prostaglandins on the gastric mucosa. A larger number of patients have GI 
intolerance with aspirin, but this is often transient and can be overcome in many patients. The absolute 
risk varies as a function of the trial entry criteria, but none of these major risks exceeds 5 events per 100 
patients treated per year.74,75 Except for patients with pre‐existing asthma, no studies have described 
the risk factors for these complications of aspirin use.  
The CAPRIE,16 Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS),76  and Sibrafiban versus aspirin to Yield 
Maximum Protection from ischemic Heart events post acute cOroNary sYndromes (SYMPHONY)77 trials 
have provided excellent opportunities to understand the incidence of aspirin intolerance and toxicity in 
patients with vascular disease. Among patients randomized to aspirin therapy alone in CARS, 2.7% 
discontinued the drug permanently, and 7.6% had a dose reduction. In SYMPHONY, which compared 
aspirin 80 mg twice daily with high and low doses of the oral glycoprotein IIb/IIIa inhibitor sibrafiban, the 
rate of early aspirin discontinuation was 19.2%, although over half of these patients later reported open‐
label use. In CAPRIE, 11% of patients randomized to aspirin therapy had to stop the drug because of 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
19 
 
rash, diarrhea, indigestion, minor or major bleeding, or abnormal liver‐function tests (Table 3).16 Much 
higher proportions of patients had minor AEs that did not lead to discontinuation. 
Table 3. Adverse Events with Antiplatelet Therapy in the CAPRIE Trial16 
 
Patients Ever Reporting 
Severe 
Requiring Discontinuation 
 
Clopidogrel 
Aspirin 
Clopidogrel 
Aspirin 
Clopidogrel 
Aspirin 
Rash 
578 (6.0) 
442 (4.6)* 
25 (0.26) 
10 (0.1)* 
86 (0.90) 
39 (0.41)* 
Diarrhea 
428 (4.5) 
322 (3.4)* 
22 (0.23) 
11 (0.1) 
40 (0.42) 
26 (0.27) 
Indigestion/N/V 
1441 (15) 
1686 (18)* 
93 (0.97) 
118 (1.2) 
182 (1.9) 
231 (2.4)* 
Any bleeding disorder 
890 (9.3) 
890 (9.3) 
132 (1.38) 
149 (1.6) 
115 (1.20) 
131 (1.4) 
Intracranial 
hemorrhage 
34 (0.35) 
47 (0.49) 
30 (0.31) 
41 (0.43) 
20 (0.21) 
32 (0.33) 
GI hemorrhage 
191 (2.0) 
255 (2.7)* 
47 (0.49) 
68 (0.71)* 
50 (0.52) 
89 (0.93)* 
Abnormal liver function 
285 (3.0) 
302 (3.2)* 
11 (0.11) 
9 (0.09) 
22 (0.23) 
28 (0.29) 
GI, gastrointestinal; N/V = nausea/vomiting 
* P < 0.05. Data are number (%) of patients.. 
Although the dose‐dependent COX inhibition by aspirin suggests that GI bleeding can be reduced with 
lower aspirin doses, no large, prospective randomized study has examined the relationship between 
lower doses of aspirin and bleeding. The available evidence is equivocal, and much of the available 
evidence is from an era in which positive reporting bias was common, especially in observational 
studies. 
Despite the limitations of the available literature, a dose‐response relationship has been suggested with 
regard to GI side effects, including discomfort and bleeding.74,75 The lower risk associated with lower 
doses is believed to reflect both the differential inhibition of COX‐1 on platelets and the differential 
inhibition of COX‐2 in the gastric mucosa. In a case‐control study, the OR for hospitalization for a 
bleeding peptic ulcer was 2.3 with 75 mg of aspirin, 3.2 with 150 mg of aspirin, and 3.9 with 300 mg of 
aspirin.74 In another study, higher doses (3001200 mg/day) showed a consistent dose‐response 
relationship between GI bleeding and a need for hospitalization.78 Conversely, a systematic review that 
included data from 66,000 patients reported no difference in the incidence of GI hemorrhage with doses 
less than 163 mg/day vs higher doses.79 This study did not examine the risk of bleeding with doses less 
than 100 mg/day relative to higher doses, which may be important, because prostaglandin synthesis is 
inhibited with doses greater than 100 mg.  
There is no reliable estimate of the risk of fatal GI bleeding as a function of aspirin doses below 
162mg/day. A retrospective analysis of antiplatelet therapy in the CURE trial implies lower risks of both 
life‐threatening bleeding and overall bleeding with lower aspirin doses (see Section II.C.3). The risk of 
death, in the presence of clinically detectable bleeding from a gastric ulcer, is estimated to be 0.5% to 
10%.80 Considering the available evidence, aspirin doses less than 100 mg/day may well be associated 
with less GI bleeding, which may in turn translate into a decrease in fatal events. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
20 
 
A large systematic review in 200781 found no evidence that doses higher than 81 to 100 mg/day were 
better for ischemic events and lower doses seemed to be associated with less bleeding. However, 
despite the millions of people taking aspirin daily, fewer than 5,000 participants in randomized trials 
could be aggregated, leaving the analysis dependent on extrapolations and observational studies. 
In summary, more than 16 million Americans have ASCVD, contributing to substantial morbidity, 
mortality, and costs.10 Based on the side‐effect profile reported in trials of aspirin therapy,16,76 3% of 
these patients would be expected to have a total of 319,000 episodes of GI bleeding at an aspirin dose 
of 325 mg/day. Even assuming a conservative 10% reduction in GI bleeding with optimal dosing of 
aspirin, about 32,000 such bleeding events and 3,200 deaths from GI hemorrhage80 would be prevented 
annually in the US alone. Accordingly, there is a clear need for an adequately powered randomized 
controlled trial to define the optimal dose of aspirin in order to minimize bleeding risks while preventing 
ischemic events.  
II.E. Modifiers of Aspirin Dose 
II.E.1. Aspirin, Minorities, and Other Subgroups 
Early trials with aspirin were performed almost exclusively in men, leading to the empirical observation 
that the significant reductions in events were limited to men. Further study showed this simply was a 
problem of inadequate power to detect an effect in women, because very few women had been 
enrolled in trials. In a large prospective cohort study of 28,678 nurses taking 1 to 6 aspirins (dosage 
unknown) per week, the age‐adjusted RR of a first MI was 0.68 (P = 0.005) with a trend toward fewer 
cardiovascular deaths (RR, 0.89; P = 0.56).82 Still, without randomized trials enrolling representative 
numbers of men and women, it remains unknown whether aspirin has the same effect in men and 
women or if it shows a similar relation between dose and outcome.  
In addition, little is known about how the effect of aspirin is modulated by age, race and ethnic 
background, the presence of diabetes, or renal function. Because ASCVD is the leading cause of death in 
women, racial minorities, diabetic patients, and patients with CKD in the US,10 and because its 
prevalence and associated AEs increase proportionately with age, it is critically important to perform 
randomized trials of aspirin use in these populations. Patients with diabetes constitute a particularly 
important subgroup, given the considerable evidence that they may exhibit resistance to the antiplatelet 
effects of aspirin. 
II.E.2. Enteric Coating 
Enteric coating of aspirin became popular as a proposed approach to reducing aspirin’s GI toxicity. While 
some small studies have shown promising results regarding the benefit of enteric coating, no large 
outcomes trials have evaluated the benefit‐risk balance of enteric‐coated aspirin vs aspirin without 
enteric coating. Additionally, pharmacokinetic/pharmacodynamic studies have raised questions about 
the reliability of absorption of aspirin when given in enteric‐coated form.83,84  Given these uncertainties, 
we will collect details of the actual dose and type (enteric‐coated vs nonenteric‐coated) of aspirin taken 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
21 
 
by trial participants at regular study intervals, but the randomization to low‐ vs high‐dose aspirin will not 
specify whether the patient should take enteric‐coated aspirin. 
III. Research Design and Methods 
 
In this secondary‐prevention trial in patients with ASCVD,  the effectiveness of 2 once‐daily doses of 
aspirin (81 mg and 325 mg) will be compared. The trial will use a novel format that exploits EHR data 
that have been standardized according to a common format and primarily web‐based systems of 
communication among enrolled patients and trial investigators with the support of health systems 
interested in the best care for their patients. Every aspect of the trial is designed to not only answer the 
research question, but also to build an infrastructure for future pragmatic trials in which a community of 
patients, clinicians, researchers, and administrators work together to improve patient care and clinical 
outcomes. 
III.A. Recruitment 
The majority of the PCORnet’s CDRNs, an HPRN, and 1 PPRN have agreed to participate in this trial. After 
obtaining IRB approval of the trial and with agreement of the clinicians and their health systems, the 
EHRs at the participating health systems in the CDRNs and the HPRN will be queried for eligible study 
participants. This will be supplemented with local engagement of health systems, clinicians, and 
patients, as well as direct recruitment in clinics and hospitals. The trial is designed not to interfere with 
routine clinical practice and is expected to impose a minimal burden on clinicians, clinics, health 
systems, and patients. 
III.A.1. Cohort Identification 
Local site investigators within the CDRNs will be asked to endorse the protocol. They will then be asked 
to give their permission for the CDRN, through its integrated health system members, to identify and 
contact potentially eligible patients. In the latter case, patients who meet criteria for trial enrollment will 
be identified using search algorithms developed by the DCRI Coordinating Center (based on the trial 
inclusion criteria) and customized by the CDRN and HPRN for their own EHR systems. Broad agreement 
from both cardiovascular specialists and primary care physicians will be sought to ensure widespread 
clinician engagement. In this trial, it is believed that most systems will agree that prior approval of the 
relevant clinician will be needed and useful since these patients will be at high risk for death or a major 
disabling event. Although it is unlikely that a medical reason for ineligibility will be found, most of these 
patients are close to their clinicians, whose confidence in and support of the trial will be important for 
patient engagement, both in terms of participation as well as promoting adherence to the study 
medication and treatment of the inevitable clinical events. 
III.A.2.  Women, Elderly, and Minority Participants 
The inclusion of women and minorities in clinical trials is desirable for scientific, ethical, and social 
reasons. This trial’s investigators feel strongly that the inclusion of women, the elderly, and racial 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
22 
 
minorities is imperative to meet the goal of developing a therapy that is ultimately generalizable to the 
global ASCVD population. The increasing number of men and women 65 years of age or greater with 
ischemic heart disease also mandates that they be represented in a dosing trial evaluating the safety 
and effectiveness of aspirin. Although octogenarians represent only 5% of the US population, they 
represent 20% of all patients hospitalized for MI and 30% of all MI‐related hospital deaths.85 
PCORnet is committed to promoting equity in research, and PCORI has made concerted efforts to 
include underrepresented populations in research. Because this trial is intended to identify an optimal 
aspirin dose that is applicable to a large population of ASCVD patients, our aim is to enroll a study 
population whose demographic profile is similar to the representation of women, elderly persons, and 
minorities in the overall population of individuals with ASCVD in the US.19,85 Estimates of the incidence of 
ASCVD in American women have ranged from 30%86 to 51%85 and vary considerably relative to age 
group.86 Although the elderly (>75 years) account for less than 6% of the population,58 the incidence of 
ASCVD among elderly patients is proportionally higher compared with younger age groups (169 vs 60 
per 1,000 persons).87 Based on these demographics, we will aim for 30% to 40% of our enrolled patients 
to be women and at least 10% to be elderly (≥ 75 years). Because the incidence of ASCVD is similar 
among ethnic groups in the US (~7% for each group of non‐Hispanic whites, non‐Hispanic blacks, and 
Hispanics),85 we have selected to strive for enrollment target of 20% to 25% for minorities, to reflect 
their representation in the general population (e.g., 12.1% non‐Hispanic blacks; 12.3% Hispanics).58  
The CDRNs will develop local recruitment strategies specifically designed to facilitate the inclusion of a 
broadly representative population of patients that incorporates women, the elderly, and racial/ethnic 
minorities. For example, many participating sites are regional centers located in areas with higher 
numbers of minorities; this will enhance minority recruitment.  
III.A.3. Sources of Potential Bias 
Because this trial emphasizes the use of the internet and standardized EHR data, we acknowledge 
potential barriers to participation, including older age, low socioeconomic status, and low literacy. 
However, internet use will facilitate the conduct of this pragmatic trial by reducing potential limitations 
to enrollment, including the costs associated with frequent follow‐up visits at healthcare facilities. We 
will encourage enrollment of patients with personal internet access as well as patients with public 
internet access only, such as those available through a library, enrolling physician’s office, or workplace. 
Additionally, the ADAPTABLE patient portal will be accessible via tablet computers and smart phones so 
patients with access to the internet only through cellular service will be able to participate in this 
manner. 
No studies have formally evaluated the association of internet use with general health status and 
outcomes. Internet users may derive indirect benefits that improve their health status (e.g., disease 
recognition, symptom awareness, risk‐factor modification), and/or they may be better educated, more 
motivated in personal health maintenance, and wealthier, all of which may be associated with better 
health status and outcomes in secondary prevention. Although the investigators acknowledge these 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
23 
 
possibilities, we believe the results of this trial remain applicable to all patients with ASCVD for 3 
reasons.  
First, since the occurrence of cardiovascular events is multifactorial, standard risk factors (e.g., smoking, 
diabetes, and age) are more likely to directly influence cardiovascular event rates than internet use. 
Second, aspirin use has substantial consequences, effecting an approximately 25% reduction in adverse 
cardiac events. Rather than modify the benefit of aspirin therapy, internet use would more likely be 
associated with increased awareness of the general need for aspirin therapy, which also is an 
educational objective of the trial patient portal. Third, the aim of this trial is to define the optimal dose 
of aspirin in patients with ASCVD. Even if internet use were associated with improved health, this effect 
would be a general reduction in AEs across all treatment groups. Although attributing a global 
improvement in outcomes in this trial to internet use may be hypothesis generating, such a finding still 
would not influence the primary objective of the trial.  
Another source of bias may exist with respect to aspirin therapy prior to randomizations. We expect that 
most patients recruited into the ADAPTABLE trial will already be treated with long‐term aspirin therapy, 
given the nature of the inclusion criteria and the known high utilization of aspirin for the secondary 
prevention of coronary artery disease in the US. However, we will add a sensitivity analysis with a 10‐
day landmark to the statistical analysis plan (SAP) that excludes all events occurring in the first 10 days 
following randomization, in order to formally test for a legacy effect of the aspirin dose taken before 
randomization. 
III.A.4. Patient Engagement 
The ADAPTABLE trial will address several key questions mentioned in PCORI's definition of patient‐
centered outcomes research. This trial is designed to help individuals answer the following questions: 
"Given my personal characteristics, conditions, and preferences, what should I expect will happen to 
me?" "What are my options and what are the potential benefits and harms of those options?" and 
"What can I do to improve the outcomes that are most important to me?”   
The study seeks to make more relevant, detailed information regarding aspirin therapy as secondary 
prevention for ASCVD available to patients and their caregivers by answering question such as “What is 
the most effective dose of aspirin in secondary prevention of ASCVD?” and “What are the bleeding risks 
associated with taking 81 mg or 325 mg of aspirin?” Of the 40 topics suggested for the first PCORnet 
study, 6 were selected for consideration through the PCORI Advisory Panel Prioritization process by a 
body consisting of patients, scientists, and other stakeholders charged with prioritizing CER topics for 
PCORI. ADAPTABLE was chosen to be the first PCORnet study based on its importance to patients, 
clinicians, and scientific communities. 
Patient and stakeholder engagement has been a priority to the study team since the inception of 
ADAPTABLE. A partnership was formed with the Health eHeart Alliance Patient‐Powered Research 
Network to support ADAPTABLE by leading the CDRN patient representative team called the Adaptors. 
Additionally, 2 seasoned cardiology patient advocates served on the protocol design committee to assist 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
24 
 
with defining essential characteristics of the study, participants, and outcomes. These advocates also 
worked actively with the study team and Health eHeart to develop the patient‐engagement plan.   
The DCRI Coordinating Center for ADAPTABLE will convene 
the Executive Committee, Steering Committee, and Data and 
Safety Monitoring Board (DSMB)—each of which will have at 
least 2 patient representatives, while Health eHeart will 
support and facilitate the Patient Group, herein referred to as 
“Adaptors.” The Adaptors group will include 1 patient 
representative from each participating CDRN. CDRNs will 
seek to identify patients who represent the trial’s population 
(see Appendix: Patient Survey for ADAPTOR Participants), 
and they may select skilled cardiology patient representatives 
who use aspirin if they are unable to locate a patient 
representative with appropriately matched characteristics 
and skills. Diversity and inclusiveness are highly valued and 
encouraged. We will ensure that the patient representatives 
will be recruited from the population they are serving by 
using the Adaptors Screening Tool (see attachment provided 
with this document). The screening tool will be circulated by 
Health eHeart and partnering CDRNs to identify potential 
patient representatives for the Adaptors group. The Adaptors 
will serve a dual role as designers and advisors; they will work 
in concert with the study team to help design study materials, the trial consent form, and recruitment 
plans through their work with Health eHeart. They will also be members of the Steering Committee, 
where they will monitor study conduct and progress. The co‐chairs of the Adaptors group, who will be 
selected by the patient representatives and confirmed by Health eHeart and the DCRI Coordinating 
Center to be able to carry out the associated duties, will also serve as the patient representatives on the 
Executive Committee to provide study oversight and promote cross‐pollination of ideas and sharing of 
information between the Executive Committee, Steering Committee, and the Adaptors Group.  Also, 2 
cardiology patient advocates (not a part of the Adaptors) will serve on the DMSB to participate in review 
of study data sets and AE monitoring and reporting 
III.B. Enrollment and Eligibility 
Pragmatic enrollment criteria have been selected to achieve the most generalizable sample possible to 
address the main study hypothesis and to reflect how patients with ASCVD are characterized in routine 
clinical practice. The protocol was posted for public review and comment in July, 2015, and specific 
questions regarding key eligibility criteria were voted upon. Approximately 57% of the survey 
respondents (with 7% expressing no opinion) voted to not limit the inclusion criteria to only include 
patients already taking aspirin at the time of randomization, 49% (with 14% expressing no opinion) 
voted to allow patients taking ticagrelor at the time of screening to be included in the trial, and 49% 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
25 
 
(with 6% expressing no opinion) voted to exclude patients with a clear indication for an oral 
anticoagulant even if they are not current taking an oral anticoagulant.  The final inclusion/exclusion 
criteria listed below were adapted based upon these survey responses. However, based upon feedback 
from the CDRNs regarding their local IRB’s perspective on the “minimal risk” of the informed consent 
process, it was decided to exclude patients treated with ticagrelor, given the “black box” warning in the 
ticagrelor label in the US for avoiding high‐dose aspirin with concomitant ticagrelor use. 
1. Known ASCVD, defined as ANY of the following: 
a. Prior MI 
b. Prior coronary revascularization procedures (either prior PCI or prior CABG) 
c. Prior coronary angiography showing 75% or greater stenosis of at least 1 epicardial 
coronary vessel 
d. History of chronic ischemic heart disease, coronary artery disease, or atherosclerotic 
cardiovascular disease 
2. Age 18 years or greater 
3. No known safety concerns or side effects considered to be related to aspirin, including 
a. No history of significant allergy to aspirin, such as anaphylaxis, urticaria, or significant GI 
intolerances 
b. No history of significant GI bleed within the past 12 months 
c. Significant bleeding disorders that preclude the use of aspirin  
4. Not currently treated with an oral anticoagulant—either warfarin or a novel anticoagulant 
(dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban)—and not planned to be treated in the future 
with an oral anticoagulant for existing indications such as atrial fibrillation, deep venous 
thrombosis, or pulmonary embolism. 
5. Not currently treated with ticagrelor and not planned to be treated in the future with ticagrelor. 
6. Female patients who are not pregnant or nursing an infant. 
7. Estimated increased risk of MACE over next 3 years, as defined by the presence of at least 1 or 
more of the following enrichment factors:  
a. Age 65 years or greater 
b. Serum creatinine  1.5 mg/dL or greater 
c. Diabetes mellitus (type 1 or type 2) 
d. Current cigarette smoking  
e. Cerebrovascular disease  
f. 
Peripheral arterial disease 
g. 3‐vessel coronary artery disease 
h. Systolic or diastolic heart failure 
i. 
Left ventricular ejection fraction less than 50% 
j. 
Systolic blood pressure  140 mm Hg or greater, documented within the prior 12 months  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
26 
 
k. Low‐density lipoprotein cholesterol  130 mg/dL or greater, documented within the prior 
12 months 
There will be no exclusions for any upper age limit, comorbid conditions, or concomitant medications 
other than oral anticoagulants and ticagrelor that are used at the time of randomization or are planned 
to be used during the study follow‐up.  
Simple, inclusive, pragmatic eligibility criteria will make enrollment easier and will render study results 
more generalizable to a broader population of patients. We will exclude pregnant or lactating women 
(because of concern for the fetus or child), patients taking oral anticoagulants or likely to require an oral 
anticoagulant during trial follow‐up (because of complex drug interactions and a projected excessive risk 
of bleeding), and patients at relatively low risk for cardiovascular events (i.e., no enrichment factor 
because of the large number of outcomes needed to detect a clinically meaningful difference with the 
available sample size).  
 
III.C. Study Design and Procedures 
III.C.1. General Timeline 
To meet the goal of enrolling 15,000 patients, we have enlisted the recruiting CDRNs and HPRN 
(HealthCore/Anthem Research Network) and patient advocates to mobilize the requisite number of 
clinics, health‐system based populations, and private health plan populations to meet the trial‐
recruitment goals. The anticipated study duration is approximately 4 years. 
III.C.2. Consent, Randomization, and Drug Allocation 
Patients who are identified as candidates for the trial will be directed to the ADAPTABLE patient portal 
for the eConsent as well as an abbreviated eligibility confirmation prior to randomization. The 
ADAPTABLE patient portal will include the electronic patient consent (eConsent) that satisfies the local 
IRB and state law requirements of the participating CDRNs and HRPN.  CDRN personnel will be available, 
if needed, to give a more local perspective on protocol‐related consultations.  For patients without 
internet access, patient consent via the ADAPTABLE patient portal will be obtained during a process 
facilitated by site research staff during clinic encounters, and follow‐up will be done via telephone 
contact with the DCRI Call Center. 
Patients will be randomized via the patient portal in a 1:1 ratio to receive 81 mg vs 325 mg of aspirin. 
Patients will be asked to obtain their randomized aspirin dose at their local pharmacies.  The 
randomization scheme will be established before the inception of enrollment. In a trial of this size, 
stratified randomization has no significant advantages.  
After randomization, during the early first web portal contact or telephone contact (for patients without 
internet access) from 1 to 3 weeks after randomization, patients will be asked to answer questions 
related to current aspirin use and dose and other specific concomitant medications. They will also be 
asked to provide contact information such as their name, email and home address, phone numbers, and 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
27 
 
contact information for a family member or friend not living with them. These data will be used to 
contact patients who miss multiple visits and to identify events such as hospitalizations that occur out of 
network. The enrolling sites will be responsible for ensuring that randomized patients complete their 
early first contact visit (1‐3 weeks after randomization). 
Neither patients nor healthcare providers will be blinded to their treatment assignment, as blinding 
would add substantial complexity and cost without commensurate incremental benefit.  The “hard” 
outcomes, large sample size, and equipoise in the clinical community should enable valid results to be 
obtained, and we have no reason to believe that investigator or clinician bias will play a role in 
ascertainment or classification of events. 
III.C.3. Concomitant Therapy 
Key concomitant medications will be self‐reported by the participant and over time will also be 
harvested from the PCORnet DataMart in CDM version 3.0 as it is deployed. Pre‐randomization aspirin 
dose for aspirin users will be recorded. Participants will report key concomitant medications annually, 
either on the participant portal or during phone follow‐up calls from the DCRI Call Center.  
Details on the use of aspirin and important concomitant medications (P2Y12 inhibitors) and other over‐
the‐counter medications of interest (nonsteroidal antiinflammatory drugs [NSAIDS] and proton‐pump 
inhibitors [PPIs]) will be collected from participants at baseline and annually during study follow‐up. 
Details on other common secondary prevention medications prescribed (beta‐blockers, angiotensin‐
converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers, and statins) will be collected from the 
CDM. The large trial population and randomization will minimize potential biases and confounding that 
could result from differential use of concomitant medications by randomized treatment assignment.  A 
sensitivity analysis that accounts for concomitant medications as time‐dependent covariates will be 
done to account for post‐randomization treatments.  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
28 
 
III.C.4. Schedule of Assessments 
       
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
29 
 
III.C.5. Data Collection and Follow‐up   
For all participants and during follow‐up, demographics and key medical history, cardiovascular risk 
factors, and certain current medications will be obtained from the CDM. An early check‐in web portal or 
telephone (for participants without internet access) contact (1‐3 weeks after randomization) will be 
done for all participants to collect key information, as detailed in the preceding Schedule of 
Assessments. The enrolling site will be responsible for ensuring that randomized participants complete 
their early first web portal or telephone contact (1‐3 weeks after randomization). Thereafter, 
participants will be randomly assigned to follow‐up electronic or telephone contacts every 3 vs 6 
months. During follow‐up contacts, data on aspirin dose and use and hospitalizations will be collected. 
By embedding a randomization for follow‐up every 3 months vs every 6 months for participants, the 
best method for optimizing participant follow‐up and data collection in this pragmatic trial will be 
investigated. For the cohort of participants  without internet access included, they will be contacted by 
the DCRI call center via telephone for the early check‐in visit and follow‐up contacts based upon their 
randomized frequency of follow‐up, just as the participants with internet access will be followed with 
electronic contacts.  
As envisioned by PCORnet, the PCORnet distributed research network (DRN) is to be a “…functional 
distributed research network that facilitates multi‐site patient–centered research across the CDRNs, the 
PPRN, the HPRN, and other interested contributors. The distributed network enables the conduct of 
observational research and clinical trials while allowing each participating organization to maintain 
physical and operational control over its data.”88  
In PCORnet’s distributed data environment, code is developed centrally and distributed to each partner 
to execute against data that are stored in a common format. Code (“queries”) are distributed and results 
are returned via PopMedNet, a networking software application that manages the creation, operation, 
and governance of distributed health data networks.  
The PCORnet CDM is the foundation of the PCORnet DRN. The PCORnet CDM is being implemented in 
phases to allow for the incorporation of new data domains and fields based on PCORnet needs, lessons 
learned from use, and data availability. 
The PCORnet CDM Versions 3.0 and 3.1 include 10 tables that represent specific data domains that are 
available in EHRs and directly from patients. Table 4 describes data categories that are applicable to the 
ADAPTABLE CRF. 
 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
30 
 
Table 4. Data Categories Applicable to the ADAPTABLE CRF 
 
Description 
Applicability for ADAPTABLE Data Collection 
Demographic  Contains 1 record per participant.  
Birth date, sex, Hispanic ethnicity (y/n) & race captured. 
Encounter 
Contains 1 record for each time a participant sees a 
provider in ambulatory setting or is hospitalized; 
multiple encounters/day possible if they occur with 
different providers or in different care settings. 
Encounter type will be used to identify hospitalizations during 
follow‐up period.  Deaths occurring during a hospital stay will 
be captured in the discharge disposition variable.  
Diagnosis 
Contains all uniquely recorded diagnoses for all 
encounters. Each diagnosis is associated with a 
specific participant & encounter. 
Diagnosis codes and associated encounter dates will be used to 
establish medical history prior to randomization.   
Procedure 
Contains all uniquely recorded procedures for all 
encounters. Each procedure is associated with a 
specific participant & encounter.  
Procedure codes and associated encounter dates will be used 
to establish catheterization, PCI, and CABG prior to 
randomization. 
Vital 
Contains 1 record per result/entry.  Multiple 
measurements per encounter are recorded as 
separate measures. 
Height and weight are captured; tobacco status has been 
added to v2.0. 
Lab Result 
Contains 1 record per result/entry. 
Creatinine, hemoglobin, and LDL‐C will be included in v2.0. 
LDL‐C, low‐density‐lipoprotein cholesterol 
 
In essence, except for aspirin dose and use of over‐the‐counter NSAIDS, H2 blockers and PPIs, all of the 
essential data for the trial are included in CDM 3.0. A unique attribute of this trial is the continuous 
improvement expected in the extent and complexity of the available data as the trial goes on. 
The CDM contains some of the 18 elements that define protected health information (PHI )under HIPAA 
(Health Insurance Portability and Accountability Act), including encounter dates and date of birth. The 
necessary “cross‐walks” between the arbitrary identifiers included in the CDM and their originating data 
are not specified in the scope of the CDM, but are expected to be maintained by each CDRN. 
 
PATID is a pseudoidentifier with a consistent crosswalk to the true identifier retained by the 
source site. For analytical data sets requiring participant‐level data, only the pseudoidentifier is 
used to link across all information belonging to a participant. 
 
Locally maintained “mapping tables” are tables necessary to implement so that each 
CDRN/partner has the ability to map arbitrary identifiers back to the originating data and 
participant.   
The CDM will be supplemented by the study participant portal datasets, as well as Medicare fee‐for‐
service claims, datasets held by large national health plans (with appropriate authorizations from 
enrolled participants and agreements from local datamarts to transmit participant PHI to the health 
plans for future data queries from the coordinating center) and the Medicare Beneficiary Summary File 
(with death dates provided by the Social Security Administration).  Further details on the process and 
authorizations for Medicare and health plan data linkages are contained in a separate Linkage Plan 
document. In order to link to these data sources, participants will be asked to voluntarily provide a 
portion of their social security number and all of their health plan identification numbers via the secure 
participant portal when they enroll in the trial. If the data are not provided by the participant, sites may 
be asked to provide these data, if available. Provision of this PHI is entirely voluntary; the data are not 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
31 
 
required to participate in the trial. The principles of minimum necessary and compartmentalization of 
identifiable data will be adopted; data will be stored via highly secure practices as described below.  
III.C.5.a. Minimizing Cross‐Overs 
Because this is an open‐label trial in which participants and their healthcare providers will know their 
randomized dose of aspirin, the CDRN will be asked to engage regularly with the healthcare providers in 
their network regarding the rationale for the trial and the importance of compliance with the 
randomized treatment assignment to minimize patient cross‐over. These clinical engagement 
approaches will be designed to facilitate discussions with healthcare providers who will be asked not to 
change a participant’s aspirin dose during the trial unless it is absolutely necessary to ensure participant 
safety. On the ADAPTABLE participant portal, participant will be reminded of the importance of adhering 
to the aspirin dose they were randomly assigned to unless their physician changes their dose for a major 
safety concern. Participant who cross over will be analyzed as they were originally randomized according 
to the intention‐to‐treat (ITT) principle. 
III.C.5.b. Drug Discontinuation – Monitoring and Recommendations 
Aspirin use will be collected via the responses to the participant questions during follow‐up. During each 
follow‐up contact, compliance with the randomized aspirin dose will be assessed. The occurrence of and 
reasons for discontinuing aspirin or changing the dose of aspirin will be ascertained. In the event of 
aspirin intolerance or bleeding, the decision to continue the randomized aspirin dose, convert to a lower 
or higher aspirin dose, or to discontinue aspirin therapy will be left to the treating physician’s discretion. 
Participants who discontinue aspirin therapy altogether will remain in the trial for clinical outcomes 
follow‐up according to the ITT principle.  
If a female participant becomes pregnant or plans to attempt to become pregnant during study follow‐
up, then aspirin should be permanently discontinued. Furthermore, if a participant requires an oral 
anticoagulant during study follow‐up, the treating physician should carefully consider whether to 
continue aspirin based upon the estimated bleeding risks of aspirin used together with an oral 
anticoagulant, based on the clinical context. Finally, participants who develop an intracranial 
hemorrhage or a life‐threatening bleeding event during study follow‐up should be considered for 
permanent discontinuation of aspirin, at the discretion of their treating physician.  
III.C.5.c. Delinquent or Missing Follow‐up 
Data from participants who fail to respond to questionnaires via the ADAPTABLE participant portal or via 
telephone contact with the DCRI Call Center after at least 2 separate contact time points will be 
collected using all available approaches, including but not limited to the DCRI Call Center, participant 
finder companies, the internet, EHR data stored in the CDM format in the PCORnet DataMart, and other 
additional search methods. Additionally, if these methods fail, the site will be contacted to determine 
whether they have been in contact with the participant. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
32 
 
III.C.6. Developing and Refining the PCORnet Infrastructure 
Based on previous experience with clinical trials and participant follow‐up (see Section III.A.3.f), there is 
broad familiarity with the potential limitations of EHR data and patient‐reported clinical outcomes. As a 
result, PCORnet is in a position to identify and resolve inaccuracies to improve the validity of such data. 
Because this trial will investigate a clinically relevant issue in a new format, the study will also examine 
the potential for conducting trials through health systems with secondary data use and internet‐based 
follow‐up with both participants and clinician‐investigators. Because this trial will rely partly on patient‐
reported data gathered via the internet, it will determine the feasibility of participant enrollment and 
reporting via the internet. As previously stated, Aim 3 of this project will focus upon using defined 
metrics to evaluate the PCORnet infrastructure that will be developed across PCORnet studies. 
III.C.7. ADAPTABLE Patient Portal 
Participant data will be captured via the ADAPTABLE participant portal that will be designed and 
maintained by Medidata. Screens will be user friendly and will contain questions that are easy to 
understand and answer. Content for the participant portal will be in English and Spanish to facilitate 
bilingual interactions. Based on previous studies of internet usability for people over 65 years,89 the 
study participant portal will be designed to accommodate issues such as impaired vision (e.g., font size 
and “readability”), memory (e.g., focused error messages and hypertext links), and motor control and 
precision of movement (e.g., “clickability”). Screens, checkboxes, or pull‐down menus will be used when 
possible for data entry to minimize the need to enter free text.  
Queries will be programmed directly into the study participant portal and will prompt participants for 
missing or discrepant data. For example, if a participant skips a question, a program warning will occur 
that directs the participant to complete key questions before continuing. Similarly, program warnings 
will alert participants if out‐of‐range data have been detected. This method of on‐the‐spot querying will 
ensure cleaner data.  
The participant portal will contain a general information section that allows access by study participants 
and general and medical lay communities. There will also be restricted sections on the participant portal 
that are accessible only to the trial’s investigators. The restricted section for investigators will contain 
more specific information about their local participation. Visibility of the link to the restricted section 
will be determined by the access rights.  
Below is a partial list of items that could be shared: 
 
Training materials, to include resources for training in ethics of human research, recordings of 
investigator meetings/conference calls, and other appropriate training materials; 
 
Educational links, to provide additional education materials for participants (e.g., the American 
Heart Association website) and providers (e.g., theheart.org; the American College of Cardiology 
website); 
 
A protocol section, to include the current version of the protocol. Eligibility criteria will be listed, 
as will instructions for completing follow‐up questionnaires through the participant portal;  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
33 
 
 
Regular communications, to include enrollment data, frequently asked questions), and other 
trial information; and/or 
 
Enrollment information to be posted on the general area of the site. 
III.D. Data Security and Back‐up Procedures 
III.D.1. Medidata Data Security for the Participant Portal 
The system is deployed using a LAMP (Linux, Apache, MySQL, PHP) technology stack running on a virtual 
machine (VM) in a private cloud. By using a virtualized environment, additional resources (disk space, 
processing power) can be added to the VM as necessary to support increased load. Data centers used to 
host the system hold current SSAE16 SOC certification and have Tier 1 internet access from multiple 
major internet service providers for redundancy and 100% network uptime. 
Access to the system’s web‐based user interface (UI) is provided using HTTPS (web protocol that is 
secured using 128‐bit [or stronger] encryption). Each user must have a unique username and secret 
password to authenticate into the system’s UI using a browser. All passwords, whether used to access 
the web UI or to access a server directly via the back end, are required to meet minimum requirements 
for strength, complexity, and aging. Subsequent responses by the server to requests sent from the 
user’s browser are restricted and processed according to the user’s assigned role (i.e., using role‐based 
access control that is strictly enforced by the application logic). 
Direct access to the VM that hosts the system is only possible via a virtual private network (VPN) and 
then only by senior technology staff who are documented on an access control list that is reviewed for 
accuracy at least quarterly. Direct access to the MySQL database is also only possible by using the VPN, 
and the MySQL database server is configured to disallow network connections and only to accept 
connections that originate from the same server (“localhost”). That is, it is not possible for a MySQL 
client to connect to the MySQL database over the network. The client must be on the same VM as the 
database server. 
The firewalls that implement the VPN only allow connections to ports that are required for the system 
to function (i.e., to port 443 for HTTPS connections). All other attempted connections are rejected. This 
configuration ensures that an end‐user can access only data stored in the database by first 
authenticating with and sending requests through the web server, which processes each request and 
returns results that are determined by the user’s role.  
The system leverages industry‐standard techniques to maintain high levels of data security and integrity. 
User credentials are stored as salted hashes, and the study team does not have access to or the ability 
to recreate user passwords. Direct access to the study database is tightly controlled. Moreover, all 
changes to the database (create, modify, delete) are tracked using a 21 CFR § 11‐compliant audit trail. 
Security is further ensured by the use of an Alert Logic Intrusion Detection System (IDS) and an Alert 
Logic Log Manager, both of which monitor all servers on the network. The Alert Logic IDS inspects all 
inbound and outbound network traffic (i.e., data packets) that passes through the network (both from 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
34 
 
the internet and within the private network). Moreover, the IDS generates regular reports of possible 
exploits, thereby ensuring that outdated server software is promptly detected and upgraded to more 
secure patch levels. 
To ensure high availability, the system is configured with a primary server and an identical failover 
(“disaster recovery”) server that is located at a geographically remote data center. If the primary site 
becomes unavailable, the failover site can be activated well below the 60‐minute recovery time 
objective. The primary and failover database servers are also configured for replication, thereby 
ensuring that any transaction on the primary database also occurs on the failover database seconds 
later. As a further safeguard against data loss, the failover server exports the database to file every 30 
minutes, and retains exports for 72 hours. In addition to the database exports, each server itself is 
backed up in full daily and weekly.  
To ensure that the PHI of research participants remains confidential, any personally identifying 
information that is stored in the database is encrypted using 128‐bit AES encryption algorithm. 
Moreover, the technology staff who maintain the systems are required to use personal computers that 
use password‐protected access, screen locking, hard drive encryption, VPNs, and virus scanning utilities 
to ensure that their access to the study’s servers cannot be compromised or misappropriated by 
unauthorized parties. 
The data centers are monitored by certified network technicians and security personnel 24/7/365, and 
provide physical and logical security through a combination of keycard protocols, biometric scanning 
protocols, and around‐the‐clock interior and exterior surveillance.  Access to the facilities is limited to 
authorized data center personnel—no one can enter the production area without prior clearance and 
appropriate escort.  Every data center employee undergoes thorough background security checks.  
Conditioned power provides 100% availability through UPS (uninterruptible power supply) for all servers 
and N+1 redundant UPS power subsystem, with instantaneous failover if the primary UPS fails. If an 
extended utility power outage occurs, routinely tested, on‐site diesel generators can run indefinitely. 
The facilities also offer a precision environment. Using an N+1 redundant HVAC (heating, ventilation, air 
conditioning) system ensures a duplicate system immediately comes online in the event of an HVAC 
system failure. Every 90 seconds, all air is circulated and filtered to remove dust and contaminants; in 
addition, the facilities also use advanced fire‐suppression systems appropriate for a data‐hosting 
environment. The facilities network topology and configuration was co‐developed with Cisco and guards 
against single points of failure at the shared network level. Cisco and Arbor Networks work with the data 
centers to continually improve monitoring and security. 
III.D.2. PopMedNet Data Security  
Data will be transferred from the sites to the DCRI using PopMedNet.90 PopMedNet consists of 2 layers: 
a security layer where access controls and permissions are established and an exchange layer through 
which questions and responses are passed. Each of the current implementations of PopMedNet™ is 
hosted in a Federal Information Security Management Act‐compliant private cloud tier III data center. All 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
35 
 
communications from the portal are encrypted. Selected current and in‐process security features 
include: 
 
Strong passwords that expire every 6 months and may not be reused 
 
Automatic logoff after inactivity 
 
Automated query‐results deletion 
 
Audit of all system activity 
 
DataMart administrators notified of new users 
 
Encrypted password storage 
 
Use of cryptographically secure random values for session IDs 
 
Secure distribution of DataMart Client software 
III.D.3.   Duke Clinical Research Institute Data Security 
One major risk in participant‐centered research is introduced by the necessity to use participant 
identifiers (e.g., a participant’s name and phone number is needed in order to call them for follow‐up) in 
data systems outside the enrolling site without compromising the confidentiality and security of data. 
The principles of minimum‐necessary and compartmentalization of identifiable data will be adopted. 
Primary identifiers will be retained only within the data systems where required to conduct the study; 
these will be omitted as data travel downstream and only study IDs will be in the analysis datasets. 
Further de‐identification and anonymization methods will be used when making data available for 
secondary analysis. 
The DCRI, as part of the Duke Health HIPAA‐covered entity, routinely operates at the intersection of 
handling PHI and the requirements of large‐scale, multicenter research programs and data‐sharing 
initiatives and is extremely prudent in keeping participant data secure and confidential. The primary 
computing platforms for enterprise systems are Sun Servers running the Solaris 8 operating system, a 
Unix‐based operating system. All Oracle databases run on the Sun Servers, which are additionally 
attached to the HP Storage Works Storage Area Network. Client‐server applications require network 
authentication. In addition, client‐server applications may have their own internal security system 
and/or Relational Database Management System security. The DCRI’s core back‐end tools used on this 
project will be SAS Analytics (SAS Institute Inc.) for data integration and data analysis. As a HIPAA‐
covered entity and experienced research organization, we employ a variety of technical and standard‐
operating‐system–driven approaches to ensure the security and confidentiality of all data.  
Data will be transferred from the sites to the DCRI using PopMedNet. The DCRI will be responsible for 
maintaining the confidentiality and security of transferred data. The control of access to databases will 
be managed centrally by the Duke Health Technology Solutions (DHTS) through user passwords linked to 
appropriate access privileges. This protects data from unauthorized view and modifications as well as 
inadvertent loss or damage. Duke has an extensive data security infrastructure. Database servers are 
secured by a firewall as well as through controlled physical access. Oracle has many security protection 
features that ensure that each person accessing the database has the proper authority to perform the 
functions he or she requests of the data management system. Within the secondary SAS datasets, UNIX 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
36 
 
group access control will be used for maintaining similar security. The Sun workstation log‐in will be 
secured by extensive user password facilities under UNIX.  
III.E. Endpoints and Adverse Events 
III.E.1. Primary Endpoint 
The primary effectiveness analysis will be performed on the entire randomized (ITT) population. The 
primary endpoint of this study is the composite rate of all‐cause mortality, hospitalization for nonfatal 
MI, or hospitalization for nonfatal stroke. Traditional reporting of potential endpoints by study sites with 
independent adjudication by a Clinical Events Committee will not be done in this trial given the 
pragmatic nature of the ADAPTABLE study and the low‐cost trial budget.  We are planning to implement 
an endpoint validation plan to ensure the accuracy of endpoint classification compared with clinical 
endpoint adjudication processes used in traditional clinical trials. Once approved, the description of the 
validation plan will be provided in a separate document. Validated coding algorithms will be applied to a 
variety of EHR data sources to comprehensively ascertain potential endpoints related to hospitalizations 
for the nonfatal component primary endpoints (MI and stroke) and the secondary endpoints. A recently 
published study demonstrated that events ascertainment and classification using coding algorithms with 
administrative claims data yielded similar results compared with the standard adjudication of events 
done in traditional clinical trials.91 The informed consent form will cover access to the data needed to 
support the validation plan. 
III.E.2. Secondary Endpoints 
Secondary endpoints include the components of the primary endpoint, coronary revascularization 
procedures (PCI and CABG), and quality of life and functional status. 
III.E.3.   Safety Endpoints 
The major safety endpoint is hospitalization for major bleeding with an associated blood product 
transfusion.  
III.E.4. Identifying Endpoints  
Endpoints will be ascertained by applying algorithms designed to ensure comprehensive surveillance for 
all potential endpoints. To supplement the PCORnet CDM data, Medicare data and health plan data will 
be obtained at regular intervals during the course of the study, for a portion of the study participants.  
Further details on the process and authorizations for Medicare and health plan data linkages are 
contained in a separate Linkage Plan document. 
 
Routine queries will be applied to the PCORnet CDM, Medicare data, and health plan data to 
capture and classify nonfatal endpoints (hospitalization for MI, hospitalization for stroke, or 
hospitalization for major bleeding) using validated coding algorithms that will be applied to 
hospitalizations for each randomized participant. Because these electronic health data sources 
are the source of truth for the trial, no patient confirmation or other additional confirmation will 
be required for hospitalizations verified by the coding algorithms applied to these data sources 
(see figure below). Medicare data and health plan data are being queried to help identify 
endpoints that occur outside of the recruiting sites (“out‐of‐network” endpoints). Because we 
do not expect these other data sources to fully capture all out‐of‐network endpoints, we are 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
37 
 
also asking patients to report all hospitalizations that occur during the follow‐up period via the 
ADAPTABLE participant web portal.   
 
Medical record data for hospitalizations reported by participant on the ADAPTABLE participant 
web portal, but not captured by queries applied to the PCORnet CDM, Medicare data, or health 
plan data, will be obtained by the DCRI Call Center and used to classify the specified participant‐
reported hospitalizations using the same endpoint coding algorithms that will be applied to the 
EHR data sources (PCORnet CDM, Medicare data, and health plan data—see figure below. The 
role of the DCRI Call Center will be especially important for the final months of the follow‐up 
period when, due to inherent data latency associated with these data sources, Medicare data 
and health plan data will not yet be available for confirming out‐of‐network hospitalizations 
reported on the ADAPTABLE participant web portal. Participant‐reported hospitalizations that 
cannot be classified by applying coding algorithms will be clinically reviewed using available 
medical record data obtained by the DCRI Call Center and confirmed events will be included as 
trial endpoints.   
 
Deaths occurring in‐hospital at participating network hospitals will be captured with CDM 
queries, but deaths are often not well represented in EHR data sources, especially out‐of‐
hospital deaths, that are expected to be the majority of the accrued death events during the 
trial. Medicare data do include information about death events regardless of the location of 
death, but only for patients enrolled in and eligible for Medicare (Medicare gathers this 
information from claims, reports from family members, and benefit information collected from 
the Social Security Administration). The DCRI Call Center will often identify death events from 
participant‐designated alternative contacts during ascertainment of vital status when 2 or more 
consecutive visits are not completed in the ADAPTABLE participant web portal and/or when final 
contact with the participant cannot be confirmed. Additionally, the DCRI Call Center will confirm 
and enter death information in cases where sites notify the study team of out‐of‐hospital 
deaths. A participant‐locator service may be used during the course of the study to find 
participants who may have been lost to follow‐up. This service will be used to ensure that 
contact at the end of the trial is made with as many participant as possible who do not complete 
their final visit to the web portal or complete their final visit via telephone contact with the DCRI 
Call Center. 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
38 
 
 
 
 
III.E.4.a. Death 
 This endpoint includes death from any cause (all‐cause mortality).  
III.E.4.b. Hospitalization for Nonfatal MI 
The endpoint of hospitalization for nonfatal MI will be ascertained using ICD‐10‐CM diagnosis codes (to 
be listed in the SAP) associated with an encounter in a hospital setting. Priority will be given to diagnosis 
codes in the principal or primary position. Diagnosis codes in secondary or unknown positions also will 
be searched for the identification of potential endpoints. The extent to which events identified by 
diagnosis codes in secondary or unknown positions will or will not be used in the final analysis will be 
detailed in the SAP. The MI coding algorithm that will guide these efforts was validated for use in FDA’s 
Mini‐Sentinel program92 and has been shown to have a positive predictive value (PPV) of 86%.93  
III.E.4.c Hospitalization for Stroke  
The endpoints of hospitalization for hemorrhagic stroke or ischemic stroke will be ascertained using ICD‐
10‐CM diagnosis codes (to be listed in the SAP) associated with an encounter in a hospital setting. 
Priority will be given to diagnosis codes in the principal or primary position. Diagnosis codes in 
secondary or unknown positions also will be searched for the identification of potential endpoints. The 
extent to which events identified by diagnosis codes in secondary or unknown positions will or will not 
be used in the final analysis will be detailed in the SAP. The stroke coding algorithm that will guide these 
efforts has been shown to have a PPV 85% or greater.94 Ischemic stroke hospitalizations and 
hemorrhagic stroke hospitalizations will be incorporated into a combined endpoint of all stroke events.  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
39 
 
III.E.4.d. Coronary Revascularization 
Coronary revascularization includes all coronary revascularization procedures (PCI/CABG) performed 
during the study. These will be identified using ICD‐10‐PCS procedure codes and CPT procedure codes 
(to be listed in the SAP).  
III.E.4.e. Hospitalization for Major Bleeding 
The endpoints of hospitalization for intracranial bleeding, GI bleeding, and bleeding at another location 
will be ascertained using ICD‐10‐CM diagnosis codes (to be listed in the SAP) in a hospital setting. 
Priority will be given to diagnosis codes in the principal or primary position. Diagnosis codes in 
secondary or unknown positions also will be searched for the identification of potential endpoints. The 
extent to which events identified by diagnosis codes in secondary or unknown positions will or will not 
be used in the final analysis will be detailed in the SAP. The bleeding coding algorithm that will guide 
these efforts has been shown to have a PPV of 92%.95 Additionally, procedure codes will be searched for 
control of bleeding and blood product transfusions and may be used in combination with the diagnosis 
codes for the definition of the composite major bleeding outcome. 95 
 
III.E.4.f. Quality of Life and Functional Status 
In addition to the effectiveness and safety endpoints listed above, we will collect data on quality of life 
and functional status as shown in Table 5: 
Table 5. PCORI Patient‐Reported Outcomes Common Measures – Core and Recommended (LOINC Panel 75418‐4) 
Domain 
Item text 
Answer list 
General Health 
In general, would you say your health is 
5=Excellent; 4=Very good; 3=Good; 2=Fair; 1=Poor 
Quality of life 
In general, would you say your quality of life is 
5=Excellent; 4=Very good; 3=Good; 2=Fair; 1=Poor  
Physical Function  
Are you able to run errands and shop? 
5=Without any difficulty; 4=With a little difficulty;    
3=With some difficulty; 2=With much difficulty; 
1=Unable to do 
Depression 
In the past 7 days…I felt depressed 
1=Never; 2=Rarely; 3=Sometimes; 4=Often;  5=Always 
Fatigue 
During the past 7 days…I feel fatigued 
1=Not at all; 2=A little bit; 3=Somewhat; 4=Quite a bit; 
5=Very much 
Sleep Disturbance 
In the past 7 days…I had a problem with my 
sleep 
1=Not at all; 2=A little bit; 3=Somewhat; 4=Quite a bit; 
5=Very much 
Social Roles & 
Activities 
I have trouble doing all of my regular leisure 
activities with others 
5=Never; 4=Rarely; 3=Sometimes; 2=Usually; 1=Always 
III.E.5.   Events Collection 
(Refer to Section III.A.5.d. Identifying Endpoints.)  
These data will be analyzed, and the trial statistician will provide them to the DSMB regularly. The DSMB 
will review the data every 6 months and recommend any necessary changes to the conduct of the trial. 
Given that aspirin has been used for more than a century and most SAEs have been reported in 
conjunction with its use, the rate of unsuspected SAEs that the sites will/can submit through MedWatch 
to the FDA is expected to be very low.  


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
40 
 
III.F. Summary of Statistical Methods 
III.F.1. Baseline Demographic, Clinical, Functional, and Procedural Characteristics 
Descriptive summaries of baseline demographic and clinical variables will be generated for each 
randomized treatment arm of the study. Continuous baseline variables will be presented as medians 
with 25th and 75th percentiles, and discrete variables will be summarized using frequencies and 
percentages.  
III.F.2. Populations for Analysis 
The ITT population will consist of all patients randomized to a treatment group in the study regardless of 
their compliance with the study medication. For all analyzed using the ITT population, participants will 
be analyzed as randomized. 
The per‐protocol population is a subset of the ITT population, excluding participants who complied with 
the randomized treatment for less than 50% of the follow‐up or had major protocol deviations expected 
to affect the primary effectiveness or safety endpoint.  
III.F.3.   Primary Effectiveness Comparison 
The primary endpoint of this study will be survival free from the first event of a composite of all‐cause 
death, hospitalization for nonfatal MI, or hospitalization for nonfatal stroke. Specifications for the 
identification of these endpoints are provided in Section III.A.5. The primary effectiveness analysis will 
be performed by the ITT principle based on randomized treatment assignment. Event‐free survival rates 
will be compared using Cox proportional‐hazards models.96 In the absence of any other covariates, this is 
the same as the log‐rank test.90 The test will be 2‐tailed and will be performed at an overall alpha of 
0.05. 
III.F.4. Primary Safety Comparison 
The primary safety endpoint of this study will be the first occurrence of hospitalization for major 
bleeding as defined in Section III.A.5. The primary safety analysis will be performed by the ITT principle 
based on randomized treatment assignment. Event‐free survival rates will be compared using Cox 
proportional‐hazards models, equivalent to the log‐rank test. The test will be 2‐tailed and will be 
performed at an overall alpha of 0.05. 
III.F.5.   Power 
The original trial sample size of 20,000 participants was chosen to provide 85% power to detect a 15% 
RR reduction assuming a primary effectiveness endpoint rate of 5% per year in the higher risk arm. 
Uniform accrual of 24 months and a maximum follow‐up of 30 months were assumed and so was a 5% 
annualized rate of loss to follow‐up.   
 
The time required to bring enrollment into a steady‐state uniform accrual proved to be longer by 
14 months, leading to a currently estimated 38‐month anticipated total accrual period. Furthermore, 
maximum follow‐up will be increased to a maximum of 50 months. Finally, the original sample size 
calculations conservatively assumed a 5% event rate in the higher risk arm, leading to an overall event 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
41 
 
rate below 5%. Thus, it was necessary to update the original power calculations with these new 
assumptions, incorporating actual accrual patterns observed to date and extrapolating the steady state  
enrollment numbers observed currently.  
 
 
With more available data at the time of the DSMB 
meeting in November 2019, we considered primary 
effectiveness endpoint rates of 4.6%, 4.8%, 5.0% and 
5.2% per year in the higher risk arm, the annualized 
rate of loss to follow‐up of 5%, 2‐sided significance 
level alpha of 0.05, total enrollment duration of 38 
months, and an extended maximum follow‐up period 
of 50 months. We considered clinically meaningful RR 
reduction for the treatment effect between aspirin 
doses for primary effectiveness endpoint of 20%, 
17.5%, and 15%. With these data, taking into account 
enrollment feasibility and the expected event rate and 
the necessary meaningful risk reduction, we selected a 
target sample size of 15,000 participants to be enrolled 
and a maximum follow up duration of 50 months. Table 
6 presents calculations performed for a sample size of 
15,000 using PASS software.97   
 
Assuming an annualized event rate of 4.6% in the 
higher risk arm and a 15% RR reduction (annualized 
event rate 3.8% in the lower risk arm) leads to 88% 
power and requires 1322 primary outcome events.  
 
For the primary safety endpoint of hospitalization for 
major bleeding, power calculations were based on 
estimated primary event rates of 2%, 2.5%, and 3% per year (in the higher dose arm); annualized rate of 
loss to follow‐up of 5%; 2‐sided significance level alpha of 0.05; 7,500 participants in each treatment 
arm; total enrollment of 38 months; and a maximum follow‐up period of 50 months. The power of the 
chosen testing strategy to detect a statistically significant difference in hospitalization for bleeding under 
these assumptions is shown in Table 7.  Under all event rate scenarios, there will be power greater than 
85% to detect an RR reduction of 25%, and for event rates of 2.5% or greater, power will be close to 80% 
to detect an RR reduction of 20%.  
 
 
 
Table 6 
Overall 
annualized 
event rate 
(%) 
Relative 
Risk 
Annualized 
event rate 
in low risk 
group (%) 
Annualized 
event rate 
in high risk 
group (%) 
Number 
of 
Events 
Power 
4.2 
0.800 
3.7 
4.7 
1321 
0.99 
4.2 
0.825 
3.8 
4.6 
1320 
0.96 
4.2 
0.850 
3.9 
4.5 
1322 
0.88 
4.4 
0.800 
3.9 
4.9 
1381 
0.99 
4.4 
0.825 
4.0 
4.8 
1381 
0.97 
4.4 
0.850 
4.1 
4.8 
1383 
0.89 
4.6 
0.800 
4.1 
5.1 
1441 
0.99 
4.6 
0.825 
4.2 
5.0 
1442 
0.97 
4.6 
0.850 
4.2 
5.0 
1439 
0.90 
4.8 
0.800 
4.3 
5.3 
1501 
1.00 
4.8 
0.825 
4.3 
5.3 
1502 
0.98 
4.8 
0.850 
4.4 
5.2 
1503 
0.92 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
42 
 
 
III.F.6.   Secondary Endpoints 
Secondary endpoints include the components of 
the primary endpoint, coronary revascularization 
procedures, quality of life, and functional status 
(Section III.A.5.a). Time‐to‐event outcomes will 
be analyzed using the same approach as the one 
used for the primary endpoint.  Variables 
collected on numerical scales will be analyzed as 
continuous variables. Linear repeated measures 
mixed model will be employed to compare the 2 
treatments on the changes from baseline. 
III.F.7. Prior Treatment Effect 
We expect that most participants recruited into the ADAPTABLE trial will already be treated with pre‐
randomization aspirin therapy, given the nature of the inclusion criteria and the known high utilization 
of aspirin for the secondary prevention of coronary artery disease in the US. Therefore, a sensitivity 
analysis with a 10‐day landmark will be performed that excludes all events occurring in the first 10 days 
following randomization in order to formally test for a legacy effect of aspirin. 
III.F.8. Handling of Missing Data 
Concerted effort will be made to eliminate or minimize the occurrence of missing data. Participants will 
grant access to their electronic medical records at enrollment and during study follow‐up as well as 
permission to have their information searched in national databases. If missing data occur despite these 
efforts, the following statistical techniques will be employed to address them. 
First, all patients will be accounted for in all analyses and presentations. For the primary analysis based 
on event‐free survival, participants discontinuing the study prematurely will be censored at the time of 
discontinuation. However, this approach might lead to biased results if discontinuation does not occur 
at random. Thus, 2 “sensitivity analyses” will be undertaken: 
1. Inverse probability weighting. In this approach, the contribution of each participant to the risk 
set calculated at time t will be inversely weighted by the estimated probability of remaining 
uncensored up to time t. This probability will be estimated using a Cox proportional hazards 
model fitted to time to censoring with variables potentially prognostic of both failure and 
censoring, with baseline and time‐dependent (such as most frequent major protocol deviations, 
certain AEs, etc.), entered as covariates. In order to reduce the potentially high variability of the 
resulting treatment‐effect estimators due to sampling variability in weights, the weights will be 
“stabilized” by multiplication of probabilities of remaining uncensored up to time t estimates 
using baseline covariates only. 
Table 7 
Annualized event rate 
in higher‐dose arm 
Relative risk 
reduction 
No. of 
events 
Power 
2% 
25% 
436 
86% 
 
20% 
449 
66% 
 
15% 
461 
42% 
2.5% 
25% 
544 
92% 
 
20% 
559 
76% 
 
15% 
575 
50% 
3% 
25% 
651 
96% 
 
20% 
669 
83% 
 
15% 
688 
58% 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
43 
 
2. Pattern‐mixture approach. Following Little et al.,98,99 we will assume that for participants who 
drop out, the hazard of an outcome deviates from that of participants who do not drop out by 
an offset, denoted by d1 for the higher dose and by d0 for the lower dose. We will then explore 
the effect of this deviation on the findings for various choices of the offsets in the 2 study 
groups. If the treatment effect is qualitatively maintained for the range of offsets that are 
considered to be clinically plausible, then the findings will be considered to be robust. 
In other analyses, missing data will be handled using multiple imputations. Ten imputed data sets will be 
generated with imputation methods based on the regression or Monte Carlo framework. Final results 
will be based on averages from the 10 imputed data sets with appropriate estimator employed of the 
variance.99  
III.F.9.  Subgroup Analyses (Heterogeneity of Treatment Effect) 
Subgroup analyses for the primary effectiveness and safety endpoints will be performed on the ITT 
population to explore whether the treatment effect is consistent across subgroups. Subgroup analyses 
to evaluate variation in treatment effect will be performed on the basis of tests for interaction using the 
Cox proportional hazards model with terms for treatment group, the subgroup variable, and treatment 
by subgroup variable interaction. Additionally, treatment effects within each categorical subgroup will 
be examined separately using Cox proportional hazards models. Event rates by treatment and HRs with 
95% CIs will be reported for each subgroup. Forest plots will be generated displaying the estimated HRs, 
and 95% CIs for each subgroup will be presented. For subgroups defined using continuous variables, the 
analysis based on the continuous form will be considered primary, but for display purposes these 
variables can also be categorized.  
 The following subgroups determined at baseline will be examined:  
 
Age 65 years or older 
 
Race and ethnicity categories (white, Black, and Asian 
race; Hispanic ethnicity) 
 
 Diabetes mellitus 
 
Chronic kidney disease (serum creatinine  1.5 mg/dL or 
greater) 
 
Current P2Y12 inhibitor use  
 
Female sex 
 Although the importance of understanding the effects of aspirin in 
these subgroups is critical, we recognize that despite enrolling 
15,000 participants, our power to detect statistically significant 
and clinically meaningful interactions will be limited. However, this 
effort represents the largest such undertaking and is of vital 
importance. Heterogeneity of treatment effect will be established 
based on the interaction test specified above. Testing for differences between treatment arms within 
subgroups will be considered exploratory, and no claims of heterogeneity will be made based on tests 
Table 8 
Subgroup 
size as % of 
total 
Relative risk 
reduction 
Power 
10% 
25% 
20% 
15% 
37% 
25% 
16% 
30% 
25% 
81% 
 
20% 
60% 
 
15% 
38% 
50% 
25% 
95% 
 
20% 
82% 
 
15% 
57% 
70% 
25% 
99% 
 
20% 
93% 
 
15% 
71% 
90% 
25% 
99% 
 
20% 
97% 
 
15% 
81% 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
44 
 
within subgroups. By their nature, these tests have low power unless the effect sizes are large, as 
illustrated in Table 8. 
Participants without internet access will not be analyzed as a pre‐specified sub‐group, but sensitivity 
analyses for the main trial endpoints will be incorporated into the SAP to analyze the populations with 
vs without internet access to assess the consistency of the treatment results and potential treatment 
interactions, given expected demographic and socioeconomic differences between the groups.  
III.F.10.  Interim Blinded Trial Monitoring 
During the conduct of the trial, state of the art statistical monitoring techniques will be employed. These 
will be conducted in a blinded fashion. Study discontinuation patterns will be observed, as well as 
reasons for the missing data. The event rate will be monitored as it accumulates, and event rate 
projections will be developed to help us determine if and when we are likely to achieve sufficient power. 
Baseline characteristics of enrolled participants will also be reviewed to ensure that the population 
defined in the protocol is enrolled. The primary safety events will be monitored as they accumulate.   
III.G. Study Coordination and Monitoring 
III. G.1. Site Management and Quality Assurance 
This trial will be monitored using quality‐by‐design principles100 and will not require on‐site monitoring.  
Final success of any clinical trial in answering the question of interest depends in large part on its design. 
The term “quality by design”100 refers to steps taken at the trial‐design stage to foresee and limit 
problems that might occur during the trial conduct. Adherence to the following 5 “guiding principles” 
greatly increases the chances of final success:  
1. Have we enrolled the right participants according to the protocol with adequate consent 
(Right Patient)?  
2. Did participants receive the assigned treatment and did they stay on the treatment (Right 
Treatment)?  
3. Was there complete ascertainment of primary and secondary outcome data (Right 
Outcomes)?  
4. Was there complete ascertainment of primary and secondary safety data (Right Outcomes)?  
5. Were there any major Good Clinical Practice (GCP)‐related issues?  
This trial was designed to maximize the likelihood that the 5 principles noted above will be followed. In 
particular, participant enrollment and consent is facilitated by the carefully selected and operationalized 
CDRNs that are the cornerstone of the PCORnet initiative. Participant selection facilitated by EHRs 
should lead to efficient identification and enrollment of patients who satisfy study eligibility and 
enrichment criteria. These criteria have been chosen in a manner that corresponds to what is routinely 
available in EHRs, reducing the risk of any ambiguity and enrollment of patients who do not meet the 
protocol‐specified criteria.  
Although it is not possible to guarantee that all study participants will remain on the trial until its end 
and fully adhere to the study drug, the existence of the ADAPTABLE patient portal and potential follow‐


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
45 
 
up from the DCRI Call Center are expected to keep participants engaged and help them maintain their 
assigned treatment by regularly asking them about the treatment they take. At the same time, because 
this trial is intended to describe what happens in a “real‐world” population (ITT principle), variability in 
treatment adherence may actually contribute to better generalizability of study results.  
Similarly to the eligibility criteria, primary efficacy and safety endpoints have been defined in a way that 
is well synchronized with the endpoint collection tools that will be employed. The focus on “hard” 
endpoints (that is, endpoints that can be unambiguously determined), cause‐specific hospitalizations for 
MI, stroke, and bleeding, greatly reduces the potential of recall bias by study participants during self‐
report. At the same time, it facilitates improved ascertainment through the corresponding EHRs. 
Accordingly, the CRFs are short and questions are phrased in a manner that does not overwhelm study 
participants. Access to EHRs and consent to search death records should also reduce the amount of 
missing primary endpoint data. Minimal levels of intervention and a focus on observing rather than 
influencing the study participants greatly increases the likelihood that GCPs will be followed.  
III.G.2. Study Network 
The Study Network of recruiting sites is composed of CDRNs and HealthCore/Anthem Research Network 
(HCARN) ,an HPRN, within PCORnet. Each of these CDRNs and the HPRN have developed a specific plan 
to engage clinicians, identify and recruit eligible participants, and facilitate participant follow‐up in the 
trial. The Coordinating Center will perform specific centralized functions; this will be advantageous to 
meet study budget limitations. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
46 
 
 
Figure 1.  ADAPTABLE Leadership Structure 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
47 
 
III.G.3. Executive Committee 
The ADAPTABLE Executive Committee will provide oversight and guidance for overall trial activities. It 
will also serve as a communication nexus to promote sharing of information and cross‐pollination of 
ideas among the Executive Committee, Steering Committee, study co‐principal investigators (PIs), 
Coordinating Center PIs and staff, PCORI representatives, and the co‐chairs of the Patient 
Representatives/Adaptors group, all of whom will have representation on the Committee. The decision‐
making structure and process for the Executive Committee will be described in a study leadership 
charter. 
III.G.4. Steering Committee 
The trial’s Steering Committee will be responsible for the protocol and the scientific conduct of the 
study. The Committee will include patient and clinical representatives from each participating CDRN, 
HPRN, and PPRN, along with selected network members with expertise in clinical research in antiplatelet 
therapies, cardiovascular disease, and analytical methods. Additionally, representatives from the 
American College of Cardiology, the American Heart Association, and PCORI will be on the Steering 
Committee. The Steering Committee will make decisions about any changes to the protocol and will 
review all proposed substudies. The decision‐making structure and process for the Steering Committee 
will be described in a study leadership charter. 
III.G.5. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) 
The DSMB will consist of independent members who are not participating investigators in this trial. The 
committee will include a chair who is a cardiovascular specialist, a statistician, 2 patient representatives, 
and 3 cardiovascular specialists. The DSMB will review data regularly and recommend necessary changes 
to the conduct of the trial. For example, if significantly large and important treatment differences are 
observed during any of the interim analyses, the DSMB may recommend that randomization of patients 
be stopped, or that the design and conduct of the trial be appropriately modified.  
We anticipate that the DSMB will meet at approximately 6‐month intervals to review the accumulating 
data. Before each DSMB meeting, the Data Coordinating Center will conduct the desired statistical 
analyses and prepare a summary report for review by the DSMB. The extracted data files and analysis 
programs for each DSMB report will be maintained at the Data Coordinating Center for the life of the 
study. Each report will describe the progress in enrollment and the rates of compliance with therapy. 
The DSMB may recommend stopping the trial for any safety‐related concern at any time. Particular 
attention will be paid to all‐cause mortality. For effectiveness, the trial will compare doses of aspirin that 
have been proven effective in previous trials, and thus it is unlikely that any dramatic differences will 
appear early. However, the DSMB will monitor these differences about every 6 months over the 
3.5 years of the trial. Thus, we anticipate 6 interim analyses and 1 final analysis. Because there are 
multiple tests, each test must be made at an adjusted alpha level using group sequential‐testing 
methods. To minimize the chance of stopping early due to a spurious result, the endpoints will be tested 
at the planned analyses using a specific method known as the Haybittle‐Peto rule.101 This rule tests the 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
48 
 
endpoints at the 0.001 level (z = 3.29, two‐sided) at each interim review and then makes the final test at 
the 0.0499 level (z = 1.9605). Thus, there is only minimal penalty for interim analyses. 
The decision‐making structure and process for the DSMB will be described in a separate DSMB charter. 
III.G.6.   Data Auditing Conventions 
Data will be collected via the study patient portal (Sections III.A.3.c and III.A.3.h). 
IV. Human Subjects 
IV.A. Protection of Human Subjects 
IV.A.1. Sources of Data 
Data obtained from the study participant web portal, from the CDM, from Centers for Medicare 
Services, and from HealthCore/Anthem Research Network, an HPRN, will be transferred to the DCRI 
along with unique participant identifiers. Details for the process and authorization for Medicare and 
health plan data linkages are contained in a separate Linkage Plan document.  Data contained within the 
CDM will be obtained from each of the recruiting sites and the HPRN and will be transferred to the DCRI. 
The control of access to databases at DCRI will be managed centrally by the DCRI through user 
passwords linked to appropriate access privileges. This protects data from unauthorized view and 
modifications as well as inadvertent loss or damage. Within the secondary SAS databases, UNIX group 
access control will be used for maintaining similar security. The Sun workstation login will be secured by 
extensive user password facilities under UNIX.  
IV.A.2.   Potential Risks 
Aspirin is approved by the US FDA for the secondary prevention of ischemic events associated with 
ASCVD. In patients with established atherosclerosis, the risk of aspirin is quite low compared with the 
benefit. A very small number of patients have a serious anaphylactic reaction or bronchoconstriction 
with nasal polyps when they use aspirin. The risk of intracranial hemorrhage is less than 0.04% per year. 
A modest number of patients develop serious GI bleeding as a result of loss of the protective effect of 
prostaglandins on the gastric mucosa. A larger number of patients have GI intolerance, but this is often 
transient and can be overcome. The absolute risk varies as a function of the trial entry criteria, but none 
of these major risks exceeds 5 events per 100 patients treated per year.  Except for patients with 
preexisting asthma, no studies have described risk factors for these complications of aspirin use. 
However, because participants will be selected based on the absence of such known major intolerances 
to a dose of 325 mg of aspirin, the expected risk of these major events in this trial will be low. 
IV.A.2.a. Recruitment and Informed Consent 
Each CDRN and the HPRN will develop a specific recruitment process that will work best within their 
organization, utilizing the tools they have available and their local infrastructure. Prior to cohort 
identification, site investigators and clinicians will be asked to endorse the protocol, and depending 
upon their preference, they will either determine each patient’s eligibility or will give permission for the 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
49 
 
CDRN, through its integrated health system members, to identify and contact potentially eligible 
patients. Patients who meet trial inclusion criteria will be identified using electronic search algorithms 
adapted to each network from their aggregated EHR systems. Broad agreement from both 
cardiovascular specialists and primary care physicians will be sought to enroll eligible participants. 
Participants will be enrolled after providing electronic informed consent via the study participant portal 
either directly for those participant s with internet access or via a process facilitated by site research 
staff during clinic encounters for patients without internet access.   
IV.A.2.b. Protection Against Risk 
See Sect. IV.A.1. (Sources of Data) above and Section IV.E. (Data and Safety Monitoring Plan) below.  
IV.A.2.c. Potential Benefits of the Proposed Research to the Research Participants 
As discussed in Section I.A., atherosclerosis leading to thrombotic events, and in particular ASCVD, 
represents the leading cause of death, morbidity, and disability and affects more than 150 million 
people worldwide.  Despite remarkable progress in preventive and interventional approaches to 
atherosclerosis, ASCVD is expected to be an even more prominent cause of death and disability for the 
next 30 years. In technologically developed countries, the major factor that contributes to this 
expansion is the aging of the population, such that, despite declining age‐specific disease rates, the total 
disease burden increases because ASCVD eventually strikes a larger population of older adults. In 
developing countries, a major epidemic of atherosclerosis is occurring, concentrated at younger ages 
and presumably due to the spread of tobacco use, Westernization of diet, and a sedentary lifestyle.  
The development of new biological and technological approaches to treating ASCVD is exciting, but 
maximizing the use of an inexpensive yet effective therapy is far more promising in reducing death and 
disability on a global scale. Numerous clinical trials have shown the clinical benefit of aspirin vs placebo 
in reducing vascular events, but the best dose of aspirin for the general population with ischemic heart 
disease has not been determined. Considering the global burden of ASCVD and that the affected 
population is growing rapidly, identifying the optimal dose of aspirin would save lives and prevent 
ischemic and bleeding events globally.  
IV.A.2.d. Importance of the Knowledge to Be Gained 
The primary aim of this study is to determine the optimal dose of aspirin, the universally available 
effective therapy for ASCVD. Despite dozens of clinical trials involving over 100,000 patients, the most 
effective aspirin dose has not been identified. Nonrandomized studies have suggested that lower doses 
of aspirin may be associated with not only lower rates of bleeding but also reduced ischemic outcomes.  
Despite guideline recommendations for lower‐dose aspirin, over half of post‐ACS patients in the US are 
discharged on a dose of 325 mg. Considering the worldwide epidemic of ASCVD and the potential 
benefits of aspirin, identifying the optimal dose of aspirin would have substantial global health and 
economic effects similar to few other medical therapies. 
Although the primary aim of this study is to determine the optimal dose of aspirin, this study also 
represents a new and efficient interactive model for designing and implementing clinical trials that aim 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
50 
 
to refine therapies already in use in contemporary clinical practice. Because we live in an era in which 
the number of effective (or potentially effective) therapies far exceeds our ability to evaluate them in 
prospective clinical trials using current methods, there is an urgent need to develop an approach to 
outcome‐based trials that can greatly reduce the cost per participant. By following participants directly 
on the internet and thereby avoiding the costs of clinic visits, lengthy case record forms and extensive 
site management, we believe that a new, more efficient, and less expensive model for trials can be 
developed that could be extended to more experimental comparisons. However, working through the 
issues of informed consent, data validation, events ascertainment, and compliance assessment will 
require acceptance of novel approaches to statistical sampling and an intense focus on communication 
with both patients and their physicians. In this era of increasing concern about both patient privacy and 
research integrity, such an approach to trial efficiency would be exceedingly difficult to pilot with 
untested therapies. Because this trial will test only doses of aspirin that are considered relatively safe 
and are widely used in current clinical practice, it provides a critically and globally important clinical 
issue with which to develop such new clinical trials methods. 
This trial also provides an opportunity to explore the use of integrated health systems, EHRs, and 
patient‐reported outcomes as tools for performing clinical trials. A trial conducted almost exclusively 
over the internet offers many potential benefits. First, participants would have access to a custom‐built, 
patient‐centered participant portal that offers current information about symptom awareness, risk 
factor modification, and disease management and prevention. The participant portal would also serve as 
the primary mechanism for follow‐up, with routine data entry by the participant themselves. Not only 
would this method examine the practicability of participant self‐reporting, but it would potentially 
enable substantial savings in cost and resources (e.g., costs associated with physician reporting). For 
physicians, use of the internet in clinical trials could further broaden awareness and participation and, at 
the same time, facilitate the conduct of the study. For example, trial enrollment and follow‐up could be 
immediate with use of the internet, at any time, eliminating a need for traditional methods (e.g., face‐
to‐face visits). Finally, the platform created by this trial will unite a far‐reaching community of patients 
and their physicians with a common goal of refining an existing therapy to maximize its benefit relative 
to risk. It is likely that such knowledge will produce far greater global benefit than the introduction of 
many other “high‐tech” approaches.  
IV.B. Diminution of Barriers 
This study will seek to enroll a diverse population representative of the broad population of patients 
with ASCVD. The CDRN medical practices are from communities representing both sexes, a wide range 
of ages,  and varied racial and ethnic backgrounds. We will make every attempt to explain the project in 
easy (non‐clinical) terms to all participants to make sure they understand the importance of the 
research and the need to have good representation of key subgroups and they appreciate the potential 
benefit they could derive from participating in it. A particular advantage for this trial is the relative lack 
of barriers to participation. Because clinic visits are not needed for follow‐up, additional transportation 
is not required, and there is minimal additional time commitment for participants. With regard to the 
specific enrollment of women, this is discussed in detail in Section III.A.2.a‐b. Strategies to enhance the 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
51 
 
enrollment of ethnic minorities are also described in detail in Section III.A.2.a‐b. We will strive to enroll 
a proportion of minority patients similar to that in the overall ASCVD population. Content on the 
ADAPTABLE patient portal will be available in English and Spanish.  
IV.C. Inclusion of Children 
Because participation in this trial is restricted to patients aged 18 years and over, inclusion of children in 
this trial is prohibited. Since the incidence of coronary artery disease among young (i.e., less than 
18 years) individuals is very low, children do not represent a study population relevant to this trial. 
IV.D. Data and Safety Monitoring Plan 
This has been described in detail in Section III.A.7 (Data and Safety Monitoring Board). 
 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
52 
 
Appendix: Patient Survey for ADAPTOR Participants 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
53 
 
 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
54 
 
References 
1.  Heart Disease Facts: America's Heart Disease Burden. Centers for Disease Control and Prevention, 
2014. (Accessed February 5, 2015, at http://www.cdc.gov/heartdisease/facts.htm.) 
2.  Forrester AW, Lipsey JR, Teitelbaum ML, DePaulo JR, Andrzejewski PL. Depression following 
myocardial infarction. Int J Psychiatry Med 1992;22:33‐46. 
3.  Schleifer SJ, Macari‐Hinson MM, Coyle DA, et al. The nature and course of depression following 
myocardial infarction. Arch Intern Med 1989;149:1785‐79. 
4.  Havik OE, Maeland JG. Patterns of emotional reactions after a myocardial infarction. J Psychosom 
Res 1990;34:271‐85. 
5.  Freedland KE, Carney RM, Lustman PJ, Rich MW, Jaffe AS. Major depression in coronary artery 
disease patients with vs without a prior history of depression. Psychosom Med 1992;4:416‐21. 
6.  Carney RM, Rich MW, Tevelde MA, Saini J, Clark K, Jaffe AS. Major depressive disorder in coronary 
artery disease. Am J Cardiol 1987;60:1273‐5. 
7.  Hance M, Carney RM, Freedland KE, Skala J. Depression in patients with coronary artery disease: a 
12‐month follow up. Gen Hosp Psychiatry 1996;1996:61‐5. 
8.  McKhann GM, Borowicz LM, Goldsborough MA, Enger C, Selnes OA. Depression and cognitive 
decline after coronary artery bypass grafting. Lancet 1997;349:1282‐4. 
9.  Patient‐Centered Outcomes Research Institute (PCORI). Limited PCORI funding announcement: 
Optimal maintenance aspirin dose for patients with coronary artery disease. 2014. (Accessed February 
10, 2015, at http://www.pcori.org/announcement/limited‐pcori‐funding‐announcement‐optimal‐
maintenance‐aspirin‐dose‐patients‐coronary.) 
10. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2014 Update A Report 
From the American Heart Association. Circulation 2014;129:e28‐e292. 
11. Global, regional, and national age–sex specific all‐cause and cause‐specific mortality for 240 causes 
of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 
2015;385:117‐71. 
12. WHO Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization. (Accessed January 23, 2015, at 
http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/.) 
13. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy‐‐I: Prevention of death, 
myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. 
Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81‐106. 
14. Kong DF, Hasselblad V, Kandzari DE, Newby LK, Califf RM. Seeking the optimal aspirin dose in acute 
coronary syndromes. Am J Cardiol 2002;90:622‐5. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
55 
 
15. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute 
coronary syndromes without ST‐segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494‐502. 
16. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events 
(CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329‐39. 
17. Hall HM, de Lemos JA, Enriquez JR, et al. Contemporary patterns of discharge aspirin dosing after 
acute myocardial infarction in the United States: results from the National Cardiovascular Data Registry 
(NCDR). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014;7:701‐7. 
18. Xian Y, Wang TY, McCoy LA, et al. Dose with outcomes after acute myocardial infarction: Insights 
from the TRANSLATE‐ACS Study. Circulation 2015; pii: CIRCULATIONAHA.114.014992. 
19. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of cardiovascular diseases: part I: general 
considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation 
2001;104:2746‐53. 
20. U.S. Food and Drug Administration. FDA's Sentinel Initiative. 2014. (Accessed February 10, 2015, 
2015, at http://www.fda.gov/Safety/FDAsSentinelInitiative/ucm2007250.htm.) 
21. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Q8(R2) Pharmaceutical Development. 
Center for Drug Evaluation and Research. 2009. 
22. Gum PA, Thamilarasan M, Watanabe J, Blackstone EH, Lauer MS. Aspirin use and all‐cause mortality 
among patients being evaluated for known or suspected coronary artery disease: A propensity analysis. 
JAMA 2001;286:1187‐94. 
23. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug‐
eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155‐66. 
24. Mehta SR, Bassand J‐P, Chrolavicius S, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute 
coronary syndromes. CURRENT‐OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010;363:930‐42. 
25. Mehta SR, Tanguay J‐F, Eikelboom JW, et al. Double‐dose versus standard‐dose clopidogrel and 
high‐dose versus low‐dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for 
acute coronary syndromes (CURRENT‐OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010;376:1233‐43. 
26. DiNicolantonio JJ, Serebruany VL. Exploring PLATO‐USA paradox and CURRENT‐OASIS 7 trials reveals 
the benefit of higher aspirin dose. Am J Ther 2015;22:85‐6. 
27. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic 
attack or minor ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group. N Engl J Med 1991;325:1261‐6. 
28. Juul‐Möller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, Rosén A, Sørensen S, Omblus R. Double‐blind trial of 
aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. 
The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet 1992;340:1421‐5. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
56 
 
29. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 
2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996;143:1‐
13. 
30. Farrell B, Godwin J, Richards S, Warlow C. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK‐TIA) 
aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044‐54. 
31. Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB, et al. Low‐dose and high‐dose acetylsalicylic acid for patients 
undergoing carotid endarterectomy: a randomised controlled trial. ASA and Carotid Endarterectomy 
(ACE) Trial Collaborators. Lancet 1999;353:2179‐84. 
32. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high‐grade carotid 
stenosis. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med 
1991;325:445‐53. 
33. Barnett HJ, Kaste M, Meldrum H, Eliasziw M. Aspirin dose in stroke prevention: beautiful hypotheses 
slain by ugly facts. Stroke 1996;27:588‐92. 
34. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long‐term use of ticagrelor in patients with prior myocardial 
infarction. N Engl J Med 2015;372:1791‐800. 
35. Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in 
thromboembolic stroke. Lancet 1989;1:1215‐20. 
36. Balsano F, Rizzon P, Violi F, et al. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A 
controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 
1990;82:17‐26. 
37. Hass WK, Easton JD, Adams HP, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with 
aspirin for the prevention of stroke in high‐risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J 
Med 1989;321:501‐7. 
38. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic‐drug regimens 
after coronary‐artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 
1998;339:1665‐71. 
39. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and clopidogrel. Circulation 1999;100:1667‐72. 
40. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to 
aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST‐segment elevation. N Engl J Med 
2001;345:494‐502. 
41. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clinical benefit of more intensive oral 
antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement 
in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel–Thrombolysis in Myocardial 
Infarction 38. Circulation 2008;118:1626‐36. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
57 
 
42. Becker RC, Bassand JP, Budaj A, et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists 
clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 
2011;32:2933‐44. 
43. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves blood‐thinning drug Brilinta to treat acute 
coronary syndromes ‐ Boxed warning says daily aspirin doses above 100 miligrams decrease 
effectiveness. 2011. (Accessed October 3, 2016, at: 
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm.) 
44. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual 
Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of 
Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 
2016;68:1082‐115. 
45. Tohgi H, Konno S, Tamura K, Kimura B, Kawano K. Effects of low‐to‐high doses of aspirin on platelet 
aggregability and metabolites of thromboxane A2 and prostacyclin. Stroke 1992;23:1400‐3. 
46. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet‐active drugs: the relationships among dose, 
effectiveness, and side effects. Chest 2001;119:39S‐63S. 
47. Voora D, Cyr D, Lucas J, et al. Aspirin exposure reveals novel genes associated with platelet function 
and cardiovascular events. J Am Coll Cardiol 2013;62:1267‐76. 
48. Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, et al. Evaluation of dose‐related effects of aspirin on platelet 
function: results from the Aspirin‐Induced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation 2007;115:3156‐64. 
49. Savage MP, Goldberg S, Bove AA, et al. Effect of thromboxane A2 blockade on clinical outcome and 
restenosis after successful coronary angioplasty. Multi‐Hospital Eastern Atlantic Restenosis Trial (M‐
HEART II). Circulation 1995;92:3194‐200. 
50. Serruys PW, Rutsch W, Heyndrickx GR, et al. Prevention of restenosis after percutaneous 
transluminal coronary angioplasty with thromboxane A2‐receptor blockade. A randomized, double‐
blind, placebo‐controlled trial. Coronary Artery Restenosis Prevention on Repeated Thromboxane‐
Antagonism Study (CARPORT). Circulation 1991;84:1568‐80. 
51. Frelinger AL, III, Li Y, Linden MD, et al. Association of cyclooxygenase‐1‐dependent and ‐independent 
platelet function assays with adverse clinical outcomes in aspirin‐treated patients presenting for cardiac 
catheterization. Circulation 2009;120:2586‐96. 
52. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or 
symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA Trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982‐8. 
53. Tricoci P, Huang Z, Held C, et al. Thrombin‐receptor antagonist vorapaxar in acute coronary 
syndromes. N Engl J Med 2012;366:20‐33. 
54. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in the secondary prevention of 
atherothrombotic events. N Engl J Med 2012;366:1404‐13. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
58 
 
55. Kopp E, Ghosh S. Inhibition of NF‐kappa B by sodium salicylate and aspirin. Science 1994;265:956‐9. 
56. Frantz B, O'Neill EA, Ghosh S, Kopp E. The Effect of Sodium Salicylate and Aspirin on NF‐κB. Science 
1995;270:2017‐9. 
57. Pierce JW, Read MA, Ding H, Luscinskas FW, Collins T. Salicylates inhibit I kappa B‐alpha 
phosphorylation, endothelial‐leukocyte adhesion molecule expression, and neutrophil transmigration. J 
Immunol 1996;156:3961‐9. 
58. Yin M‐J, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti‐inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the 
activity of I[kappa]B kinase‐[beta]. Nature 1998;396:77‐80. 
59. Stevenson MA, Zhao M‐J, Asea A, Coleman CN, Calderwood SK. Salicylic acid and aspirin inhibit the 
activity of RSK2 kinase and repress RSK2‐dependent transcription of cyclic AMP response element 
binding protein‐ and NF‐κB‐responsive genes. J Immunol 1999;163:5608‐16. 
60. Schwenger P, Bellosta P, Vietor I, Basilico C, Skolnik EY, Vilček J. Sodium salicylate induces apoptosis 
via p38 mitogen‐activated protein kinase but inhibits tumor necrosis factor‐induced c‐Jun N‐terminal 
kinase/stress‐activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:2869‐73. 
61. Santos MT, Valles J, Aznar J, Marcus AJ, Broekman MJ, Safier LB. Prothrombotic effects of 
erythrocytes on platelet reactivity. Reduction by aspirin. Circulation 1997;95:63‐8. 
62. Weber C, Erl W, Pietsch A, Weber PC. Aspirin inhibits nuclear factor–κB mobilization and monocyte 
adhesion in stimulated human endothelial cells. Circulation 1995;91:1914‐7. 
63. Lou J, Povsic TJ, Allen JD, et al. The effect of aspirin on endothelial progenitor cell biology: 
preliminary investigation of novel properties. Thromb Res 2010;126:e175‐9. 
64. Steinhubl SR, Badimon JJ, Bhatt DL, Herbert J‐M, Lüscher TF. Clinical evidence for anti‐inflammatory 
effects of antiplatelet therapy in patients with atherothrombotic disease. Vasc Med 2007;12:113‐22. 
65. Marimuthu S, Chivukula RS, Alfonso LF, Moridani M, Hagen FK, Bhat GJ. Aspirin acetylates multiple 
cellular proteins in HCT‐116 colon cancer cells: Identification of novel targets. Int J Oncol 2011;39:1273‐
83. 
66. Lewis JP, Yerges‐Armstrong LM, Ellero‐Simatos S, Georgiades A, Kaddurah‐Daouk R, Hankemeier T. 
Integration of pharmacometabolomic and pharmacogenomic approaches reveals novel insights into 
antiplatelet therapy. Clin Pharmacol Ther 2013;94:570‐3. 
67. Suchindran S, Himmel T, Ortel TL, et al. Abstract 16260: Aspirin‐responsive platelet genes are 
associated with platelet function and cardiovascular events. Circulation 2014;130:A16260. 
68. FitzGerald GA, Oates JA, Hawiger J, et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane 
and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983;71:676‐88. 
69. Voora D, Ortel T, Lucas J, Chi J‐T, Becker R, Ginsburg G. Time‐dependent changes in non‐COX‐1‐
dependent platelet function with daily aspirin therapy. J Thromb Thrombolysis 2012:1‐12. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
59 
 
70. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX‐2 
inhibitors. JAMA 2001;286:954‐9. 
71. Szczeklik A. Adverse reactions to aspirin and nonsteroidal anti‐inflammatory drugs. Ann Allergy 
1987;59:113‐8. 
72. Allen LaPointe NM, Kramer JM, DeLong ER, et al. Patient‐reported frequency of taking aspirin in a 
population with coronary artery disease. Am J Cardiol 2002;89:1042‐6. 
73. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Committee 
of the Physicians' Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129‐35. 
74. Garcia‐Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L. Risk of hospitalization for upper 
gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti‐inflammatory drugs, 
calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998;158:33‐9. 
75. Roderick PJ, Wilkes HC, Meade TW. The gastrointestinal toxicity of aspirin: an overview of 
randomised controlled trials. Br J Clin Pharmacol 1993;35:219‐26. 
76. Randomised double‐blind trial of fixed low‐dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. 
Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators. Lancet 1997;350:389‐96. 
77. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary 
syndromes: a randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus Aspirin to Yield 
Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post‐acute Coronary Syndromes. Lancet 
2000;355:337‐45. 
78. Slattery J, Warlow CP, Shorrock CJ, Langman MJ. Risks of gastrointestinal bleeding during secondary 
prevention of vascular events with aspirin‐‐analysis of gastrointestinal bleeding during the UK‐TIA trial. 
Gut 1995;37:509‐11. 
79. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta‐analysis. 
BMJ 2000;321:1183‐7. 
80. Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994;331:717‐27. 
81. Campbell CL, Smyth S, Montalescot G, Steinhubl SR. Aspirin dose for the prevention of 
cardiovascular disease: a systematic review. JAMA 2007;297:2018‐24. 
82. Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. A prospective study of aspirin use and primary prevention 
of cardiovascular disease in women. JAMA 1991;266:521‐7. 
83. Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC, Grant GR, FitzGerald GA. Drug resistance and 
pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation 2013;127:377‐85. 
84. Peace A, McCall M, Tedesco T, et al. The role of weight and enteric coating on aspirin response in 
cardiovascular patients. J Thromb Haemost 2010;8:2323‐5. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
60 
 
85. Williams MA, Fleg JL, Ades PA, et al. Secondary prevention of coronary heart disease in the elderly 
(with emphasis on patients > or =75 years of age): an American Heart Association scientific statement 
from the Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and 
Prevention. Circulation 2002;105:1735‐43. 
86. Roger VL, Go AS, Lloyd‐Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report 
from the American Heart Association. Circulation 2012;125:e2‐e200. 
87. Prevalence of Selected Chronic Conditions: United States, 1990‐92. National Center for Health 
Statistics. Hyattsville, MD1993. 
88. PCORnet. Data Standards. Security, and Network Infrastructure. 2014. (Accessed February 10, 2015, 
at http://www.pcornet.org/task‐forces/data‐standards‐security‐and‐network‐infrastructure/.) 
89. Seniors as Web Users. 2013. (Accessed January 23, 2015, 2015, at 
http://www.nngroup.com/articles/usability‐for‐senior‐citizens/.) 
90. Keiding N. Logrank Test.  Encyclopedia of Biostatistics: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. 
91. Hlatky MA, Ray RM, Burwen DR, et al. Use of Medicare data to identify coronary heart disease 
outcomes in the Women's Health Initiative. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014;7:157‐62. 
92. U.S. Food and Drug Administration. Welcome to Mini‐Sentinel. 2014. (Accessed February 10, 2015, 
at http://mini‐sentinel.org/.) 
93. Mini‐Sentinel systematic validation of health outcome of interest ‐ Acute myocardial infarction cases 
report. 2011. (Accessed October 3, 2016, at: http://mini‐
sentinel.org/work_products/Validation_HealthOutcomes/Mini‐Sentinel‐Validation‐of‐AMI‐Cases.pdf.) 
94. Kokotailo RA, Hill MD. Coding of stroke and stroke risk factors using international classification of 
diseases, revisions 9 and 10. Stroke 2005;36:1776‐81. 
95. Arnason T, Wells PS, van Walraven C, Forster AJ. Accuracy of coding for possible warfarin 
complications in hospital discharge abstracts. Thromb Res 2006;118:253‐62. 
96. Sasieni P. Cox Regression Model.  Encyclopedia of Biostatistics: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. 
97. Hintze JL. PASS User's Guide II. 2008. (Accessed October 3, 2016 at: http://ncss.wpengine.netdna‐
cdn.com/wp‐content/uploads/2012/09/PASSUG2.pdf.) 
98. Little RJ, D'Agostino R, Cohen ML, et al. The prevention and treatment of missing data in clinical 
trials. N Engl J Med 2012;367:1355‐60. 
99. Little RJA, Rubin DB. Statistical Analysis with Missing Data. 2nd ed. Hoboken, N.J: Wiley‐Interscience; 
2002. 
100. 
Juran JM. Juran on Quality by Design: The New Steps for Planning Quality into Goods and 
Services. Revised ed. New York: Free Press; 1992. 


ADAPTABLE Revised Protocol 02.12.2020 
61 
 
101. 
Haybittle JL. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol 
1971;44:793‐7. 
 

SAP_001.pdf: 
ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
February 9, 2021 
1     
 Statistical Analysis Plan 
Aspirin Dosing: A Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness 
“ADAPTABLE” 
Protocol History 
Version 1.0 
May 1, 2020 
Version 1.1 
December 7, 2020 
Version 1.2 
February 9, 2021 
Prepared by 
Hillary Mulder, MS 
Biostatistician III 
Duke Clinical Research Institute 
Lisa Wruck, PhD 
Director, Center for Predictive Medicine 
Duke Clinical Research Institute 
Michael Pencina, PhD 
Professor of Biostatistics 
Duke Clinical Research Institute 
NCT02697916


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
2      
 
 
1 
Synopsis ................................................................................................................................ 3 
2 
Study Aims ............................................................................................................................ 3 
2.1.1 
Aim 1 ........................................................................................................................ 3 
2.1.2 
Aim 2 ........................................................................................................................ 3 
2.1.3 
Aim 3 ........................................................................................................................ 3 
3 
Data Sources ........................................................................................................................ 3 
4 
Randomization and Drug Allocation .................................................................................. 4 
5 
Study Endpoints ................................................................................................................... 5 
5.1 
Primary Endpoint ........................................................................................................... 5 
5.2 
Secondary Endpoints .................................................................................................... 5 
5.3 
Primary Safety Endpoint ............................................................................................... 5 
6 
Identification of Endpoints ................................................................................................... 5 
7 
Summary of Statistical Methods ........................................................................................ 6 
7.1 
Baseline Demographics and Medical History ........................................................... 6 
7.2 
Populations for Analysis ............................................................................................... 7 
7.3 
Primary Effectiveness Comparison............................................................................. 7 
7.4 
Primary Safety Comparison ......................................................................................... 8 
7.5 
Censoring Rules ............................................................................................................ 8 
7.6 
Power............................................................................................................................... 8 
7.7 
Secondary Endpoints .................................................................................................... 9 
7.8 
Prior Treatment Effect ................................................................................................. 10 
7.9 
Handling of Missing Data ........................................................................................... 10 
7.9.1 
Outcome Dates ..................................................................................................... 10 
7.9.2 
Event-free Survival Outcomes ........................................................................... 11 
7.9.3 
Longitudinal Outcome Data ................................................................................ 11 
7.10 
Planned Sensitivity Analyses ................................................................................. 11 
7.11 
Subgroup Analyses (Heterogeneity of Treatment Effect) .................................. 15 
8 
Tables and Figures ............................................................................................................ 15 
9 
References .......................................................................................................................... 16 
 
 
 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
3      
 
1 Synopsis 
To identify the optimal dose of aspirin for secondary prevention in patients with atherosclerotic 
cardiovascular disease (ASCVD), we conducted a pragmatic clinical trial in which 15,000 
patients who are at high risk for ischemic events were randomly assigned in a 1:1 ratio to 
receive an aspirin dose of 81 mg/day vs. 325 mg/day. Study participants were enrolled over 38 
months. Maximum follow-up was 50 months (extended from originally specified 44 months). The 
primary endpoint is a composite of all-cause death, hospitalization for MI, or hospitalization for 
stroke. The primary safety endpoint is hospitalization for major bleeding with an associated 
blood product transfusion.  
Additional details about the inclusion and exclusion criterion are contained in the study protocol. 
Many of the following details are also contained in the study protocol, with some differences in 
proposed statistical methodology. 
2 Study Aims 
The major aims of the trial are to test the effect of an aspirin policy on efficacy and safety 
outcomes, as well as to identify if events captured through electronic health record (EHR) data 
can be used appropriately in future trials. More specifically, the aims are as follows: 
2.1.1 Aim 1 
To compare the effectiveness of two daily doses of aspirin (81 mg and 325 mg) in reducing a 
composite endpoint of all-cause death, hospitalization for nonfatal MI, or hospitalization for 
nonfatal stroke in high-risk ASCVD patients. Secondary endpoints will be the components of the 
composite primary endpoint as well as coronary revascularization procedures (percutaneous 
coronary intervention [PCI] or coronary artery bypass grafting [CABG]) performed during study 
follow-up.  The primary safety endpoint will be hospitalization for major bleeding complications 
with an associated blood product transfusion. 
2.1.2 Aim 2 
To compare the effects of aspirin in selected, pre-specified subgroups of patients, including 
women vs men, older vs younger patients, racial minority patients vs white patients, patients with 
vs. without diabetes mellitus, patients with vs. without chronic kidney disease (CKD), and patients 
with vs. without treatment with a concomitant P2Y12 inhibitor at baseline. 
2.1.3 Aim 3 
To develop, refine, and evaluate the infrastructure for PCORnet to conduct multiple comparative-
effectiveness trials in the future. This aim will be accomplished with a “phased-in” approach that 
will allow for an initial testing of the PCORnet infrastructure followed by adjustments to the trial 
operational plan to most efficiently accomplish Aims 1 and 2. Also, we will carefully monitor the 
recruitment and enrollment patterns within and across participating Clinical Data Research 
Networks (CDRNs) and a Health Plan Research Network (HPRN) and will provide regular 
feedback reports to each CDRN and HPRN to promote consistent recruitment practices.  
Note that the statistical analysis plan for Aim 3 will be described in a separate document. 
3 Data Sources 
Data sources include the following: electronic health record (EHR) data organized according to 
the PCORnet Common Data Model (CDM) format, Medicare claims data (CMS), private health 
insurance claims and patient reported outcomes (PRO) and patient reported data collected via 
the study web portal.  Patient portal data was collected on a continual basis via the web portal. 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
4      
 
CDM data was extracted through queries issued by the DCRI data coordinating center for a pre-
specified number of times throughout and at the end of the trial. Claims data were collected 
periodically at a few specified time intervals. 
4 Randomization and Drug Allocation 
Patients were randomized via a patient portal in a 1:1 ratio to receive 81 mg vs. 325 mg of aspirin 
in an open-label fashion. Patients were asked to obtain their randomized aspirin dose at their local 
pharmacies.  The randomization scheme was established before the inception of enrollment. 
Randomized treatment assignment has been obtained from the patient portal data. Compliance 
with the randomized aspirin dose assignment has been obtained from patient reported data.  
Additionally, patients have been randomly assigned to follow-up intervals of every 3 vs 6 months. 
By embedding a secondary randomization for follow-up time intervals, the best methods for 
optimizing participant adherence, compliance, and retention in this pragmatic trial will be 
investigated. 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
5      
 
5 Study Endpoints 
5.1 Primary Endpoint 
The primary endpoint of this study is the composite rate of all-cause mortality, hospitalization for 
nonfatal MI, or hospitalization for nonfatal stroke. Traditional reporting of potential endpoints by 
study sites with independent adjudication by a Clinical Events Committee has not been done in 
this trial given the pragmatic nature of the ADAPTABLE study. 
We have conducted an endpoint validation plan to ensure the accuracy of the current endpoint 
classification methodology when compared with clinical endpoint adjudication processes used in 
traditional clinical trials. See ADAPTABLE Validation Plan for the description of the validation 
plan, as it has been approved by PCORI. Validation will be summarized in the final report as a 
separate topic and will not be part of the main trial SAP. The results of the validation will not be 
incorporated into the primary analyses. 
5.2 Secondary Endpoints 
Secondary endpoints include the components of the primary endpoint, coronary 
revascularization procedures (PCI and CABG), and quality of life and functional status.  
5.3 Primary Safety Endpoint 
The primary safety endpoint is hospitalization for major bleeding. Bleeding events include 
intracranial hemorrhage, GI bleeding, bleeding in other locations, or a control of bleeding 
procedure. To qualify as a major bleeding event, there also must be documented evidence of a 
blood product transfusion within +/- 7 days of the bleed. 
6 Identification of Endpoints 
The method for identification of clinical endpoints is documented in the protocol. Endpoints were 
identified through electronic sources (including EHR [PCORnet CDM], CMS claims or private 
insurance claims data) or patient reported via the patient portal (see figure below). Confirmation 
by electronic data is required for patient reported clinical endpoints. Some clinical endpoints, 
based on patient-reported events that could not be confirmed or refuted by the data sources 
listed above, were confirmed through medical record review.  
 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
6      
 
 
 
For endpoints based on a hospitalization for a specific reason (MI, stroke, bleeding), the primary 
analysis will include endpoints identified by diagnostic codes both (a) in the principal position, 
and (b) for which the position is unknown. In the CMS and private insurance claims data, 
diagnostic code position for inpatient encounters is usually known, and we will use all codes 
reported. In the PCORnet EHR data, most, but not all, sites consistently use the 
principal/secondary designation for diagnoses. When diagnosis position is unavailable for a 
specific code, its position is recorded as “Other/Unknown” in the PCORnet CDM. Therefore, in 
the PCORnet data, when diagnosis position is available, only codes in the principal position will 
be used; but when diagnosis position is unavailable, all codes will be used. This requirement will 
ensure that we do not exclude events from sites that do not record this information. We will use 
diagnosis codes known to be (and designated as) secondary in sensitivity analyses only. More 
details on endpoint extraction are contained in the Query Technical Specifications. 
 
Sensitivity analyses, including analyses addressing potential misclassification in endpoint 
definitions, are described in Section 7.10. 
 
7 Summary of Statistical Methods 
7.1 Baseline Demographics and Medical History 
Descriptive summaries of baseline demographic and clinical variables will be generated for each 
randomized treatment arm of the study. Continuous baseline variables will be presented as 
medians with 25th and 75th percentiles, and discrete variables will be summarized using 
frequencies and percentages.  
 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
7      
 
Patient age, sex, current smoking status, race and ethnicity are reported in the patient portal 
data as well as in CDM. These characteristics will be summarized from the patient portal data. 
 
Medical history data obtained from CDM includes: atrial fibrillation, prior coronary 
revascularization, hypertension, coronary artery disease, congestive heart failure, prior MI, 
diabetes, COPD/Asthma, chronic kidney disease, peripheral artery disease, prior smoking, 
significant bleeding disorder, cerebrovascular disease, significant GI bleed, intracranial 
hemorrhage, and peptic ulcer. Comorbidities are identified through ICD 9 and ICD 10 diagnosis 
and procedure codes and CPT codes in any care setting at any time during the lookback period. 
The lookback period is 5 years prior to trial enrollment. Codes can be used from any diagnosis 
position (principal, secondary or other/unknown). 
 
Medical history information obtained from the CDM is limited to diagnosis and procedures codes 
associated with encounters within the lookback period that occurred in the recruiting site's 
healthcare system. There is no expectation that codes associated with older or out-of-system 
encounters will be captured. This is a standard limitation of EHR data. 
7.2 Populations for Analysis 
The Intent-To-Treat (ITT) Population will consist of all patients randomized to a treatment group 
in the study regardless of their compliance with the study medication. For all ITT analyses, 
participants will be analyzed as randomized.  
 
Patients who were inappropriately randomized due to administrative errors (excluding those 
taking prohibited medications) were withdrawn from the study prior to initiating study drug. 
These patients were included in the randomization scheme, but will have no study data beyond 
that and will not be included in the ITT population.  
 
Given the pragmatic nature of the trial and the expected gaps in data on patient compliance with 
randomized dose, we will not define the per-protocol (PP) population.  Sensitivity analyses are 
described in section 7.10 that address treatment compliance.  
 
 
7.3 Primary Effectiveness Comparison 
The primary endpoint of this study will be event-free survival from the first event of a composite 
of all-cause death, hospitalization for nonfatal myocardial infarction, or hospitalization for 
nonfatal stroke. The primary effectiveness analysis will be performed in the ITT population 
based on randomized treatment assignment. Event-free survival rates will be compared using 
Cox proportional-hazards models, equivalent to the log-rank test, using censoring rules 
described in Section 7.5. The test will be two-tailed and will be performed at an overall  of 0.05. 
The proportional hazards assumption will be checked for the randomized treatment assignment 
using weighted Schoenfeld residuals. If there is evidence of non-proportionality, a cautious 
interpretation of the Cox model hazard ratio will be encouraged, and non-parametric event rate 
estimates will be emphasized (see below). 
 
In addition to Cox regression, cumulative endpoint event rates will be estimated as a function of 
follow-up time in each treatment group using Kalbfleisch & Prentice's nonparametric estimator of 
the cumulative incidence function (CIF). The Kalbfleisch & Prentice CIF estimator is equivalent 
to the Kaplan-Meier estimator when applied to endpoints that are not subject to competing risks. 
Cumulative endpoint event rates and differences in cumulative endpoint event rates will be 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
8      
 
estimated and presented with 95% confidence intervals. These non-parametric analyses are 
important for descriptive purposes and will be a focus of interpretation if the event rate curves 
cross. They may also be used to construct summary measures of treatment effect which are 
interpretable when the proportional hazards assumption is violated. 
 
Sensitivity analyses for potential misclassification and under-reporting of endpoints and for non-
adherence to randomized aspirin dose are described in Section 7.10. An additional sensitivity 
analysis will be performed to take clustering of patients within sites into account, using the 
robust sandwich covariance estimator.  
7.4 Primary Safety Comparison 
The primary safety endpoint of this study will be the first occurrence of hospitalization for major 
bleeding. The primary safety analysis will be performed by the ITT principle based on 
randomized treatment assignment. Cumulative endpoint event rates will be estimated using 
Kalbfleisch & Prentice’s nonparametric estimator of the CIF, taking into account the competing 
risk of all-cause death. Event-free survival rates will be compared using the Fine and Gray 
method, equivalent to the Cox proportional-hazards model when competing risks are present, 
using censoring rules defined in Section 7.5. Grey’s test is the competing risk equivalent to the 
log-rank test for comparing the equality of event curves. The test will be two-tailed and will be 
performed at an overall  of 0.05.  
7.5 Censoring Rules 
In the event that a patient does not experience an efficacy or safety endpoint, the patient will be 
censored at the earliest of study end date or maximum follow-up time point at which the patient 
can be reasonably assumed to be event free. The maximum follow-up time point will be 
determined from any of the following data sources: CDM censor date, CMS censor date, private 
health insurance censor date, or the web portal censor date (last point of contact).We expect 
the study end date to occur on or before all follow-up time points; however, for completeness, 
censoring dates are defined below. Patients who withdraw consent for trial follow-up will be 
censored at the time consent is withdrawn. Patients who consent to limited participation follow-
up will be censored at the earliest follow-up time point as delineated. 
 
The censoring date for CDM data will be at the site-specific censoring date, which is determined 
by the PCORnet Distributed Research Network Operations Center based on data curation query 
results. The censoring date for CMS will be the minimum of the end of enrollment in fee-for-
service or the last date claims data are available. The censoring date for private health 
insurance claims will be the minimum of the end of claims enrollment or the last date claims 
data are available.  
 
Time to event modeling will include the first occurrence of an event where the time to event is 
calculated as the event date – randomization date +1. 
 
7.6 Power 
Calculations were performed using PASS software. For the primary effectiveness endpoint, 
power calculations were based on an estimated primary event rate of 5.5% per year (in the 
higher risk arm), annualized rate of loss to follow-up of 5%, two-sided significance level  of 
0.05, 7,500 patients in each treatment arm, enrollment of 38 months and a maximum follow-up 
period of 44 months. The power of the chosen testing strategy to detect a statistically significant 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
9      
 
difference under these assumptions is 85% if the relative risk reduction is 15%, corresponding 
to a total of 1246 primary effectiveness events. 
In November 2019, the DSMB approved extended follow-up in response to updated power 
calculations based on observed primary event rates. Assuming 7,500 patients in each treatment 
arm, annualized rate of loss to follow-up of 5%, two-sided significance level  of 0.05, 
enrollment of 38 months and maximum follow-up period extended to 50 months, the power to 
detect a relative risk reduction of 15% is 88% when the overall primary event rate is 4.5% in the 
higher risk arm, corresponding to a total of 1322 primary effectiveness events. 
For the primary safety endpoint, power calculations were based on an estimated primary event 
rate of 2.5% per year (in the higher risk arm), annualized rate of loss to follow-up of 5%, two-
sided significance level  of 0.05, 7,500 patients in each treatment arm, enrollment of 38 
months and a maximum follow-up period of 44 months. The power of the chosen testing 
strategy to detect a statistically significant difference under these assumptions is 81% if the 
relative risk reduction is 20%, corresponding to a total of 642 primary safety events.  
7.7 Secondary Endpoints 
Secondary endpoints include: 
• 
All cause death 
• 
Hospitalization for nonfatal MI 
• 
Hospitalization for nonfatal stroke 
• 
Coronary revascularization (PCI or CABG) 
• 
Quality of life and functional status – components include: 
o Current Health 
o Physical function 
o Depression 
o Fatigue 
o Sleep disturbance 
o Social roles and activities 
o Pain Interference 
Patient reported coronary revascularization events that do not match to one of the electronic 
sources will not be further verified. As such, these PROs will not be counted as events in the 
secondary event analyses.  
All-cause death will be analyzed using a Cox proportional hazards model. All other time-to-event 
outcomes will be analyzed using the Fine and Gray method, equivalent to the Cox proportional-
hazards model when competing risks are present, with all-cause death as the competing risk. 
The test will be two-tailed and will be performed at an overall  of 0.05. The proportional 
hazards assumption will be checked for randomized treatment arm using weighted Schoenfeld 
residuals. If there is evidence of non-proportionality, a cautious interpretation of the model 
hazard ratio will be encouraged, and non-parametric event rate estimates will be emphasized, 
as described for the primary effectiveness analysis. 
Quality of life and functional status data are collected on numerical scales (1:excellent health- 
5:worst health). They will be analyzed as continuous variables. Mixed models using restricted 
maximum likelihood estimation (REML) will be employed to model trajectory of measures over 
time by treatment group. Mixed models account for the correlation structure imposed by 
repeated measures within participants while using all available data, from baseline to the end of 
the study, regardless of exact follow-up time. The intercept and slope will be modeled as 
random effects. The covariance structure for random effects will be modeled using an 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
10      
 
unstructured form. Time from baseline measurement and randomized treatment arm will be 
included in the model as fixed effect. Time will be tested for linearity using natural cubic splines. 
An interaction between randomized treatment arm and time will be assessed, as will the overall 
effect of randomized treatment arm. 
 
Since these measures are discrete scores, it is expected that normality assumptions will not 
hold. Natural log and other appropriate transformations will be considered, as well as several 
distributions and link functions. 
 
No formal adjustments for multiple testing will be performed. All main and sensitivity analysis 
results will be presented and left to the interpretation of the reader.  
 
7.8 Prior Treatment Effect 
We expect that most patients recruited into the ADAPTABLE trial will already be treated with 
pre-randomization aspirin therapy, given the nature of the inclusion criteria and the known high 
utilization of aspirin for the secondary prevention of coronary artery disease in the United 
States. Therefore, a sensitivity analysis for the primary efficacy and safety endpoints with a 10-
day landmark will be performed that excludes events occurring in the first 10 days following 
randomization to account for the expected time period of washout from the pre-randomization 
aspirin dose. 
7.9 Handling of Missing Data 
Concerted effort will be made to eliminate or minimize the occurrence of missing data. 
Participants will grant access to their electronic medical records at enrollment and during study 
follow-up as well as to have their information searched in national databases. During the course 
of the trial, missing data has been monitored by the operations team via aggregate reports. The 
DCRI call center has been responsible for locating participants with 2 consecutive missed study 
visits who have not been confirmed dead through electronic data queries or through contacts 
with the site research teams. This process has changed since study initiation so that 
participants are now contacted if there is no completed visit in the prior 6 months. 
If, despite these efforts, missing data occur, we will employ statistical techniques appropriate to 
the type of data, as described below. 
Reasons for missing data will be collected and described, including withdrawal of consent for 
any follow-up and loss to follow-up for portal visits. Descriptive statistics for key baseline 
characteristics and clinical events prior to study withdrawal or completion will be presented by 
subgroups defined by availability of follow-up data and by treatment group. All participants in the 
defined study population will be accounted for in all analyses and presentations. 
7.9.1 Outcome Dates 
Any partial or completely missing date for a confirmed primary effectiveness or safety outcome 
at the time of database lock will be imputed as follows: 
• 
If the day is missing, 15th of the month, or the randomization date (if patient randomized 
after 15th of the same month and same year) will be used;  
• 
If the month is missing, June, or the randomization month (if patient randomized after 
June and year of the event is same as randomization year) will be used;  
• 
If the complete date is missing, the midpoint between the date of last known event-free 
visit and end of follow-up will be used.  


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
11      
 
7.9.2 Event-free Survival Outcomes 
For the primary and secondary analyses based on event-free survival, most participants are 
expected to have at least one source of data for these endpoints (patient portal with 
confirmation of reported events, CDM, CMS or private claims). Issues with potential incomplete 
data will be addressed through sensitivity analyses described in Section 7.10.  Participants 
discontinuing the study prematurely and withdrawing consent for trial follow-up will be 
considered truly missing and will be censored at the time of discontinuation. This approach 
might lead to biased results if the mechanism of discontinuation is non-ignorable, i.e. the hazard 
for a censored participant is not the same as that of uncensored participants, conditional on 
observed data. If more than 5% of participants withdraw consent for trial follow-up, then a 
tipping point analysis similar to that described by Little et al (2016) will be conducted to assess 
impact of potential non-ignorable censoring on inference for the primary analysis.  A Weibull 
model of the primary endpoint will be fit to the entire ITT population, with independent variables 
including an indicator of withdrawal of consent for electronic follow-up and selected baseline 
characteristics. Other independent variables may be considered. The Weibull model will yield an 
estimated hazard at the time of withdrawal of consent for each participant adjusted for selected 
covariates. We then assume that the hazard for a participant who withdraws consent is different 
from those who do not and allow that difference to vary between treatment groups. An inflation 
factor will be applied to the hazards, with different inflation factors applied to each treatment 
group. The resulting hazards will be used to impute events to the end of trial follow-up assuming 
a Weibull distribution. A Cox model as specified for the primary analysis will be fit to the 
resulting dataset and treatment effect hazard ratio will be estimated, with standard errors 
adjusted using standard multiple imputation combining rules. The resulting inference will be 
examined across a range of clinically plausible inflation factors; if inference from primary 
analysis is maintained then the results will be considered robust. To aid in interpretation, the 
mean number of imputed events will be reported for inflation factors. 
7.9.3 Longitudinal Outcome Data 
Quality of life and functional status secondary endpoints will be measured longitudinally by 
patient self-report through the portal or call center. Missing data may occur with missed 
contacts, participant withdrawal, or refusal to answer questions. The mixed model approach 
planned for analysis of these endpoints yields unbiased inference in the presence of a missing 
at random (MAR) missingness mechanism, meaning that the distribution of missing data is the 
same as that of non-missing data, conditional on observed covariates. As part of planned 
secondary analyses following the primary final report, we will examine patterns of missingness 
and characterize participants by missingness pattern and treatment group to assess plausibility 
of the MAR assumption. If concerns are noted, then a pattern mixture model approach will be 
considered. If there are no concerns regarding the MAR assumption, but there is significant 
missing data (more than 10% of participants with more than two missed measures), an inverse 
probability weighting approach will be considered. 
 
7.10 Planned Sensitivity Analyses 
Sensitivity analyses will be conducted to assess robustness of trial conclusions to 1) non-
adherence to randomized aspirin dose and 2) under-reporting and misclassification of endpoint 
data. Sensitivity analyses will be focused on primary analysis of the primary efficacy and safety 
endpoints, but the methods may be generalized to key secondary endpoints. 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
12      
 
 
Non-adherence.  A sensitivity analysis will be conducted in the ITT population in which 
participant-reported aspirin dose is added to the primary analysis Cox model as a time-varying 
covariate.  
 
COVID-19. A sensitivity analysis will be conducted in the ITT population in which censoring for 
the primary efficacy endpoint will occur on December 31, 2019 the original study end date and 
prior to COVID entering the United States. Although we do not expect a differential impact of 
randomized aspirin dose, COVID-19 could drastically increase the observed primary efficacy 
endpoint. 
 
Bayesian Analysis.  As part of planned secondary analyses following the primary final report, a 
sensitivity analysis for the primary efficacy endpoint will be performed using a Bayesian 
proportional hazards model or a Bayesian piece-wise exponential non-proportional hazards 
model, pending assessment of the proportional hazards assumption. Using the Bayesian 
posterior distribution, we will calculate the posterior probability that the unknown treatment 
specific hazard ratio exceeds thresholds of 1.0, 1.05, 1.10, 1.15 and 1.20 and reciprocals of 
those numbers. Because Bayesian inferences may be sensitive to the choice of prior 
distribution, further sensitivity analyses will be performed and reported for a range of possible 
prior distributions.  
 
Proportional hazards assumption holds. 
Bayesian analysis requires the specification of a prior probability distribution representing prior 
information about the set of unknown model parameters before observing the study data. 
Because prior information about the treatment effect is limited, we will pre-specify a flat 
(uniform) prior for the Cox model regression coefficient. The selection of a uniform prior reflects 
the subjective assessment that prior information about the direction and magnitude of the 
treatment effect is neutral. It also allows posterior inferences to be dominated by the current 
study data as opposed to the prior.  
 
Bayesian estimation of the Cox model will be based on the method of Kalbfleisch (1978) which 
uses the Cox partial likelihood function in place of the full data likelihood. Using the Cox partial 
likelihood is advantageous because it lends itself to efficient Bayesian MCMC computation via 
Gibbs sampling and avoids the requirement to specify a prior distribution for the baseline hazard 
function. Using the partial likelihood in place of the full likelihood has been justified on the 
grounds that it closely approximates a Bayesian analysis of the full data likelihood when the 
prior distribution for the baseline hazard function is a highly diffuse gamma process prior (Sinha, 
Singh, Ibrahim, 2003).  
 
Posterior means and other summaries of the posterior distribution will be calculated using 
Markov Chain Monte Carlo (MCMC) simulations as implemented in the SAS PHREG procedure. 
To reduce Monte Carlo error and ensure convergence, we will generate 50,000 sets of 
simulated parameter values after an initial burn-in period of 2,000 iterations. 
 
Proportional hazards assumption is violated. 
The piece-wise exponential model lends itself to simple and efficient Bayesian MCMC 
computation, allowing the model to be flexible enough to accommodate a variety of shapes for 
the unknown treatment-specific hazard function. To implement this approach, follow-up time will 
be divided into discrete time intervals. The treatment-specific hazard function for the primary 
endpoint will be approximated as a constant function within each treatment group and time 
interval. A summary measure of treatment effect will then be computed by estimating the ratio of 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
13      
 
the cumulative average hazard ratio over follow-up. The cumulative average hazard ratio 
reduces to the hazard ratio statistic when the proportional hazards assumption holds, but does 
not rely on the PH assumption for its validity or interpretability. A flat prior will be chosen for all 
model parameters requiring a prior distribution.  
 
Under-reporting and misclassification of endpoints.  The primary and key secondary 
endpoints are derived from multiple sources reflecting varying levels of data completeness and 
sensitivity/specificity of electronic phenotype definitions for true diagnosis. It is therefore critical 
to clarify the assumptions underlying inference around the treatment effect and perform 
sensitivity analyses to assess robustness of this inference to potential violations of the 
assumptions.  
 
For the primary analysis (and related secondary analyses), we make the following assumptions: 
• 
Death is reported without error.  
• 
Other components of the primary endpoint may be subject to under-reporting and 
misclassification but these errors are non-differential, i.e. probability of an error is 
consistent across randomized treatment groups. 
• 
Patient self-report with confirmation is assumed to have nearly perfect specificity since 
incorrect self-reports will be excluded by examination of medical record. There may be 
some under-reporting since identification of the event depends on self-report. Some self-
reported events may not be confirmed or contradicted if participant did not consent to 
confirmation process. 
• 
CDM endpoints may be under-reported since participants may be treated for events 
outside the CDM health systems or events within the health system may be missed. 
Misclassification may occur due to imperfect electronic phenotype definitions. 
• 
Claims data (CMS and private) is assumed to be complete for enrolled participants and 
changes in enrollment status are independent of trial outcome. Misclassification may 
occur due to imperfect electronic phenotype definitions.  
We will perform two sets of sensitivity analyses: 1) to assess impact of under-reporting on the 
primary analysis and 2) to assess impact of misclassification on the primary analysis. Because 
available data sources vary across participants, we summarize the potential for error due to 
under-reporting and misclassification according to each potential combination of available data. 
To simplify classification of participants, we will not attempt to account for changes in data 
sources over time, but rather classify participants according to data sources available for more 
than half of follow-up time.  
 
 
Data sources available 
Potential error 
Scenario 
Self-
report  
Out of 
Network 
Confirmation 
CDM 
Claims 
(CMS or 
private) 
Under-
reporting 
Misclassification 
1 
X 
 
 
 
Yes 
Yes 
2 
X 
X 
 
 
Yes 
No 
3 
X 
 
X 
 
 
Yes 
Yes 
4 
X 
 
 
X 
No 
Yes 
5 
X 
 
X 
X 
No 
Yes 
6 
 
 
X 
 
Yes 
Yes 
7 
 
 
 
X 
No 
Yes 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
14      
 
8 
 
 
X 
X 
No 
Yes 
9* 
 
 
 
 
Yes 
No 
*Only information is vital status check at end of trial. 
 
 
 
To assess impact of under-reporting due to participants moving or seeking care outside of the 
CDM health system, we will repeat the primary analysis modifying the censoring rules for CDM 
data such that the censoring date will be the last date the patient encountered the health 
system. This will include inpatient and outpatient visits, labs, vitals and prescription medication 
fills. All other censoring dates will remain the same. 
 
Under the assumption that under-reporting is non-differential between treatment groups, the 
impact on primary analysis inference would be a loss of power. If the primary result is non-
significant then we will assess overall impact of under-reporting, by performing a tipping point 
analysis to identify how many events would have to be missed to achieve significance. We will 
take an approach that is adapted and simplified from that described by Little et al (2016) for a 
sensitivity analysis for missing data. A Weibull model of the primary endpoint will be fit to the 
entire ITT population, with independent variables including an indicator that participant is at risk 
for under-reporting (Scenarios 1, 2, 3 and 6 in the table) and selected baseline characteristics. 
Other independent variables may be considered. Events will be sequentially added for those 
participants at risk of under-reporting across treatment groups. For each increment, i events will 
be imputed from the Weibull model 1000 times. A Cox model as specified for the primary 
analysis will be fit to the resulting dataset and treatment effect hazard ratio will be estimated, 
with standard errors adjusted using standard multiple imputation combining rules. The 
increment will be increased until the upper limit of the 95% CI for the HR of the treatment effect 
crosses 1.0. 
 
 
To assess impact of misclassification of electronic phenotype definitions, we will repeat the 
primary analysis modifying the code-based definitions of primary endpoints to include codes in 
1) principal position only and 2) any position. 
 
To further assess impact of misclassification, we will perform a tipping point analysis expanding 
on methods developed by Liublinska and Rubin (2014) for missing data in clinical trials.  
Positive predictive value and negative predictive value will be varied from 0 to 1 to reclassify 
events or non-events for those participants at risk of misclassification (Scenarios 1 and 3-8). For 
each combination of PPV and NPV, the corresponding number of reclassified events will be 
imputed 1000 times. Reclassified events will randomly selected and set to non-events. 
Reclassified non-events will be generated from the Weibull model described in tipping analysis 
for under-reporting. A Cox model as specified for the primary analysis will be fit to the resulting 
dataset and treatment effect hazard ratio will be estimated, with standard errors adjusted using 
standard multiple imputation combining rules. A 95% confidence interval will be calculated for 
the HR of the treatment effect. Resulting inference based on comparing confidence limits to 1.0 
will be presented in a heat map with positive predictive value and negative predictive value 
reported on the x- and y-axes. Note that this analysis does not relax the assumption of 
consistency of misclassification across treatment groups. 
 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
15      
 
7.11 Subgroup Analyses (Heterogeneity of Treatment Effect) 
Subgroup analyses for the primary effectiveness and safety endpoints will be performed on the 
ITT population in order to explore whether the treatment effect is consistent across subgroups. 
Subgroup analyses to evaluate variation in treatment effect will be performed on the basis of 
tests for interaction using the Cox proportional-hazards model with terms for treatment group, 
the subgroup variable and treatment by subgroup variable interaction. Additionally, treatment 
effects within each categorical subgroup will be examined separately using Cox proportional-
hazards models. Event rates by treatment and HRs with 95% confidence intervals will be 
reported for each subgroup. Forest plots will be generated displaying the estimated hazard 
ratios and 95% confidence intervals for each subgroup. For continuous variables, the linearity 
assumption will be checked for violations using natural cubic splines. In the event that major 
violations are found, natural cubic splines will be used in the final model. This analysis will be 
considered primary, but for display purposes, these variables will also be categorized.  
The following variables determined at baseline will be examined:  
• 
Age (continuous) 
• 
Race categories (White, Black, and Asian; Hispanic ethnicity) 
• 
Diabetes mellitus 
• 
Chronic kidney disease (serum creatinine > 1.5 mg/dL) 
• 
P2Y12 inhibitor use  
• 
Female sex 
We expect homogeneity of treatment effect across subgroups following the results observed in 
the full sample. Thus, testing for differences between treatment arms within subgroups will be 
considered exploratory and no claims of heterogeneity will be made based on tests within 
subgroups.  
As a sensitivity analysis, the interaction between randomized treatment arm and internet vs non-
internet enrollment will be assessed for the primary efficacy and safety outcomes. 
 
8 Tables and Figures 
See appendices for Table Shells. 
 
 
 


ADAPTABLE: Statistical Analysis Plan V1.2 
 
February 9, 2021 
                                                                                         
16      
 
9 References 
Little R.J., D. R. (2012). The Prevention and Treatment of Missing Data in Clinical Trials. N 
Engl J Med, 367:1355-1360. 
 
RJ Little et al. The treatment of missing data in a large cardiovascular clinical outcomes study. 
Clinical Trials 2016 
 
Liublinska V, and Rubin DB (2014). Sensitivity Analysis for a Partially Missing Binary 
Outcome in a Two-Arm Randomized Clinical Trial. Stat Med, 33(24):4170-4185. 
 
Kalbfleisch, J.D. and R.L. Prentice, The statistical analysis of failure time data, second edition.  
Vol. 360. 2011: John Wiley & Sons. 
 
Kaplan, E. and P. Meier, Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the 
American Statistical Association, 1958. 53: p. 457-481. 
 
Hernan, M.A., The Hazards of Hazard Ratios. Epidemiology, 2010. 21(1): p. 13-15. 
 
Royston, P. and M.K. Parmar, The use of restricted mean survival time to estimate the treatment 
effect in randomized clinical trials when the proportional hazards assumption is in doubt. 
Statistics in Medicine, 2011. 30(19): p. 2409-2421. 
 
Péron J., P. Roy, B. Ozenne, L. Roche, M. Buyse. The net chance of a longer survival as a 
patient-oriented measure of treatment benefit in randomized clinical trials. JAMA oncology. 
2016 Jul 1;2(7):901-5.