Clinical trial NCT02557516
Conditions: Chronic Lymphocytic Leukemia
Sponsor: Innate Pharma
Start date: 2015-11-09; Completion date: 2019-09-25
Enrollment: 22 participants; Allocation: NON_RANDOMIZED; Intervention model: SEQUENTIAL

Brief summary:
Combination study of monalizumab (IPH2201) with Ibrutinib in relapsed, refractory or previously untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) patients in 2 parts :

* phase 1 : a 3+3 design to assess the Maximum Tolerated Dose (MTD)
* phase 2: to evaluate the anti-leukemic activity of the combination

Detailed description:
This trial was designated to test the hypothesis that the combination of ibrutinib and IPH2201 will result in a substantial complete response (CR) rate, especially CR without minimal residual disease (MRD), as this has been shown to be associated with long-term clinical benefit.

Up to 45 patients were planned to be enrolled. During the phase 1 part a 3+3 dose escalation design was employed. Four doses were planned to be assessed if the Maximum Tolerated Dose (MTD) was not previously reached: 1, 2, 4 and 10 mg/kg.

During phase 2 part, patients received monalizumab in combination with ibrutinib; monalizumab was given at the dose recommended upon completion of the phase I portion.

The primary objective of the phase 1 was to assess the safety of monalizumab given intravenously as a single agent and in combination with ibrutinib in patients with relapsed, refractory or previously untreated Chronic Lymphocytic Leukemia.

The primary objective of the phase 2 was to evaluate the anti-leukemic activity of the combination of monalizumab and ibrutinib in patients with relapsed, refractory or previously untreated Chronic Lymphocytic Leukemia.

Arms: arm 1: In phase 1, Monalizumab given at the first dose level of 1 mg/kg. arm 2: In phase 1, Monalizumab given at the second dose level of 2 mg/kg. arm 3: In phase 1, Monalizumab given at the third dose level of 4 mg/kg. arm 4: In phase 2, Monalizumab given at the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of 2 mg/kg, selected by a safety committee.
Interventions: intervention 1: monalizumab
Intervention descriptions: intervention 1: During phase 1, patients received monalizumab, IV, at the dose of 1, 2 or 4mg/kg, as a single agent during 4 weeks and thereafter combined with ibrutinib 420 mg, orally, once daily, during 52 weeks.

During phase 2, patients received monalizumab, IV, at the dose recommended upon completion of phase 1, combined with ibrutinib 420 mg orally, once daily, from the first cycle, during 52 weeks. In both parts of the trial, the first 4 administrations of monalizumab (from week 0 to week 6) occured every 2 weeks. From the 5th administration monalizumab was administered every 4 weeks.

Protocol documents:
Prot_001.pdf: 
I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
C LI NI C A L S T U D Y P R O T O C O L
O p e n L a b el  I b/II a Tri al of a C o m bi n ati o n o f I PH 2 2 0 1 a n d I br uti ni b i n P ati e nt s  wit h  R el a p s e d,  
R efr a ct or y o r Pr e vi o u sl y  U ntr e at e d  C h r o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a
Pr ot o c ol N o.  I P H 2 2 0 1- 2 0 2
I N D N o.:  1 2 3 9 5 8 - N C T N o 0 2 5 5 7 5 1 6
T e st Pr o d u ct:
I P H 2 2 0 1
I n di c ati o n:
R el a p s e d, r efr a ct or y or pr e vi o u sl y u ntr e at e d
C L L
St u d y P h a s e:
I b/II a
S p o n s or:
I n n at e P h ar m a S A
1 1 7 a v e n u e d e L u mi n y
B P 3 0 1 9 1
1 3 2 7 6 M ar s eill e C e d e x 0 9 , Fr a n c e
T el: 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 3 0
F a x: 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 0 0
e -m ail:
i nf o @i n n at e-p h ar m a.fr
W e b sit e:
w w w.i n n at e -p h ar m a.fr
R e s p o n si bl e C o ntr a ct R e s e ar c h
Or g a ni z ati o n ( C R O):
Pri n ci p al C o or di n ati n g I n v e sti g at or:
D at e of Pr ot o c ol:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
T hi s d o c u m e nt c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n b el o n gi n g t o I n n at e P h ar m a. E x c e pt a s m a y b e ot h er wi s e
a gr e e d t o i n writi n g, b y a c c e pti n g or r e vi e wi n g t h e s e m at eri al s, y o u a gr e e t o h ol d s u c h i nf or m ati o n i n c o nfi d e n c e
a n d n ot t o di s cl o s e it t o ot h er s ( e x c e pt w h er e r e q uir e d b y a p pli c a bl e l a w), n or t o u s e it f or u n a ut h ori z e d
p ur p o s e s. I n t h e e v e nt of a ct u al or s u s p e ct e d br e a c h of t hi s
o bli g ati o n, I n n at e P h ar m a s h o ul d b e pr o m ptl y
n otifi e d.
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t h e r e g ul ati o n s of e a c h st at e i n w hi c h i n v e sti g at or s ar e e n g a g e d. T h e
st u d y will b e c o n d u cti n g a c c or di n g t h e d e cl ar ati o n of H el si n ki a n d t h e G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s .


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
D o c u m e nt hi st or y
D o c u m e nt
D at e of I s s u e
S u m m ar y of c h a n g e






I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 of 1 0 5
T A B L E O F C O N T E N T S
T A B L E O F C O N T E N T S .............................................................................................5
S T U D Y S Y N O P SI S ..................................................................................................1 4
1
I N T R O D U C TI O N A N D B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N .................................3 2
1. 1 C LI NI C A L B A C K G R O U N D : C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A ( C L L).......................3 2
1. 1. 1
D efi niti o n a n d e pi d e mi ol o g y ......................................................................3 2
P at h o g e n e si s ........................................................................................ 3 2
1. 1. 2
Cli ni c al m a nif e st ati o n s ..............................................................................3 3
1. 1. 3
Pr o g n o si s ..................................................................................................3 4
1. 1. 4
St a n d ar d s of c ar e: cl a s si c al tr e at m e nt s .....................................................3 4
1. 1. 5
St a n d ar d s of c ar e: B c ell r e c e pt or t ar g et e d t h er a pi e s ................................3 5
1. 1. 5. 1
B T K i n hi bit or s a n d i br uti ni b .................................................... 3 6
1. 1. 5. 2
PI 3 K i n hi bit or s a n d i d el ali si b .................................................. 3 7
1. 1. 6
C urr e nt tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s a n d u n m et m e di c al n e e d .................3 7
1. 2 N K G 2 A
A N D I T S B L O C K A D E B Y I P H 2 2 0 1 ...........................................................3 8
1. 2. 1
N K G 2 A, H L A -E a n d C L L ...........................................................................3 8
1. 2. 2
I P H 2 2 0 1, a n a nti N K G 2 A m o n o cl o n al a nti b o d y.........................................3 8
1. 2. 3
I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b................................................................................3 9
1. 2. 4
B e n efit s a n d ri s k s ......................................................................................4 0
1. 2. 4. 1
B e n efit s ................................................................................. 4 0
1. 2. 4. 2
Ri s k s ..................................................................................... 4 0
2
S T U D Y / T RI A L O B J E C TI V E S A N D P U R P O S E ..............................................4 2
2. 1 P RI M A R Y O B J E C TI V E S .......................................................................................4 2
2. 2 S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S ..................................................................................4 2
3
S T U D Y D E SI G N ................................................................................................4 3
3. 1 S T U D Y E N D P OI N T S ...........................................................................................4 3
3. 1. 1
Pri m ar y E n d p oi nt s .....................................................................................4 3
3. 1. 2
S e c o n d ar y e n d p oi nt s ................................................................................4 3
3. 2 O V E R A L L D E SI G N .............................................................................................4 5
3. 3 A D MI NI S T R A TI O N / D O S A G E ...............................................................................4 6
3. 3. 1
I P H 2 2 0 1....................................................................................................4 7
3. 3. 2
I br uti ni b.....................................................................................................4 8
3. 3. 3
R etr e at m e nt Crit eri a ..................................................................................4 9
3. 3. 4
Pr e v e nti o n of T u m or L y si s S y n dr o m e ........................................................4 9
3. 4 D U R A TI O N O F S T U D Y .........................................................................................4 9
3. 5 D I S C O N TI N U A TI O N ............................................................................................5 0
3. 5. 1
Di s c o nti n u ati o n of t h e i n di vi d u al tr e at m e nt ................................................5 0
3. 5. 2
Di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y ......................................................................5 0


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
A m e n d m e nt n° 5
Pr ot o c ol V 5. 0
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 of 1 0 5
4
S T U D Y P O P U L A TI O N ......................................................................................5 1
4. 1 IN C L U S I O N C RI T E RI A .........................................................................................5 1
4. 2 E X C L U SI O N C RI T E RI A ........................................................................................5 1
4. 3 W
I T H D R A W A L C RI T E RI A ....................................................................................5 2
4. 3. 1
D at a C oll e cti o n f or wit h dr a w al p ati e nt .......................................................5 3
4. 3. 2
P ati e nt R e pl a c e m e nt P oli c y ......................................................................5 3
5
S T U D Y T R E A T M E N T( S) ...................................................................................5 4
5. 1 IN V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T (I M P): I P H 2 2 0 1 ....................................5 4
5. 1. 1
P a c k a gi n g a n d l a b elli n g of tri al pr o d u ct .....................................................5 4
5. 1. 2
D o s e s of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct ...............................................5 4
5. 1. 3
Dr u g pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s ......................................5 4
5. 1. 4
St or a g e .....................................................................................................5 4
5. 1. 5
R e c all of I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct s .............................................................5 5
5. 1. 6
S u p pl y of Ot h er St u d y M at eri al s ................................................................5 5
5. 2 IB R U TI NI B .........................................................................................................5 5
5. 3 C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T S .............................................................................5 5
5. 3. 1
P er mitt e d ..................................................................................................5 5
5. 3. 2
N ot P e r mitt e d ............................................................................................5 6
5. 4 E L E C TI V E P R O C E D U R E .....................................................................................5 6
5. 5 C O M P LI A N C E ....................................................................................................5 6
6
S T U D Y VI SI T S A N D P R O C E D U R E S ...............................................................5 7
6. 1 IN F O R M E D C O N S E N T A N D S C R E E NI N G VI SI T ........................................................5 7
6. 2 D E S C RI P TI O N O F S T U D Y C Y C L E S ........................................................................5 8
6. 2. 1
P ati e nt s i n p art 1 - P h a s e I b ......................................................................5 8
6. 2. 1. 1
C y cl e 1 .................................................................................. 5 8
6. 2. 1. 2
C y cl e 2 .................................................................................. 6 0
6. 2. 1. 3
C y cl e 3 .................................................................................. 6 1
6. 2. 1. 4
C y cl e 4 .................................................................................. 6 2
6. 2. 1. 5
C y cl e 5 t o c y cl e 1 6 ................................................................ 6 3
6. 2. 2
P ati e nt s i n p art 2 – P h a s e II a ....................................................................6 4
6. 2. 2. 1
C y cl e 1 .................................................................................. 6 4
6. 2. 2. 2
C y cl e 2 .................................................................................. 6 6
6. 2. 2. 3
C y cl e 3 .................................................................................. 6 7
6. 2. 2. 4
C y cl e 4 .................................................................................. 6 7
6. 2. 2. 5
C y cl e 5 t o c y cl e 1 5 ................................................................ 6 8
6. 3 E N D O F T R E A T M E N T VI SI T .................................................................................6 9
6. 4 F O L L O W -U P VI SI T S ............................................................................................6 9
6. 5 E N D O F S T U D Y VI SI T .........................................................................................7 0
7
Effi c a c y P ar a m et er s .........................................................................................7 1
7. 1 C O M P L E T E R E MI S SI O N , D E FI NI TI O N ....................................................................7 1
7. 2 O T H E R E F FI C A C Y P A R A M E T E R S D E FI N E D I N T H E I W C L L G UI D E LI N E S ....................7 1


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 of 1 0 5
7. 2. 1
P arti al r e s p o n s e ( wit h t h e a d diti o n of P R wit h l y m p h o c yt o si s)...................7 1
7. 2. 2
Pr o gr e s si v e di s e a s e ..................................................................................7 2
7. 2. 3
Pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S) .................................................................7 2
7. 2. 4
O v er all s ur vi v al ( O S) .................................................................................7 2
8
E X P L O R A T O R Y 
P H A R M A C O KI N E TI C 
/ 
P H A R M A C O D Y N A MI C
A S S E S S M E N T S ................................................................................................7 4
8. 1 0
S P E CI A L P R O C E D U R E S .............................................................................7 5
8. 1 0. 2
B o n e M arr o w E x a mi n ati o n ........................................................................7 5
9
S A F E T Y A S S E S S M E N T ...................................................................................7 6
9. 1 A D V E R S E E V E N T ..............................................................................................7 6
9. 1. 1
D efi niti o n s .................................................................................................7 6
9. 1. 1. 1
A d v er s e E v e nt ....................................................................... 7 6
9. 1. 1. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt .......................................................... 7 6
9. 1. 1. 3
U n e x p e ct e d A d v er s e Dr u g R e a cti o n ...................................... 7 7
9. 1. 1. 4
D et er mi n ati o n of r el at e d n e s s ................................................. 7 7
9. 1. 1. 5
D e at h .................................................................................... 7 8
9. 1. 2
A d v er s e E v e nt s C oll e cti o n a n d R e p orti n g .................................................7 9
9. 1. 2. 1
F oll o w -u p 
a n d 
H a n dli n g 
of 
u nr e s ol v e d 
A E/ S A E s 
at
c o m pl eti o n/ wit h dr a w al ........................................................... 7 9
9. 1. 3
S eri o u s A d v er s e E v e nt s R e p orti n g ............................................................7 9
9. 1. 3. 1
F oll o w -u p of S eri o u s A d v er s e E v e nt s .................................... 8 0
9. 1. 4
A b n or m al l a b or at or y v al u e s/ vit al si g n s ......................................................8 0
9. 1. 5
O v er d o s e ..................................................................................................8 1
9. 1. 6
Pr e g n a n c y R e p or ti n g ................................................................................8 1
9. 1. 7
Dr u g I n d u c e d Li v er I nj ur y ( DI LI) ................................................................8 1
9. 1. 8
R e p orti n g t o C o m p et e nt A ut h oriti e s a n d Et hi c s C o m mitt e e s .....................8 2
9. 2 S A F E T Y A S S E S S M E N T S .............................................................................8 2
9. 2. 1
Cli ni c al S af et y ...........................................................................................8 2


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 of 1 0 5
9. 2. 2
L a b or at or y I n v e sti g ati o n s ..........................................................................8 3
9. 3 S A F E T Y C O M MI T T E E ...................................................................................8 4
1 0
S T A TI S TI C S ......................................................................................................8 5
1 0. 1
M E T H O D S A N D P L A N NI N G .........................................................................8 5
1 0. 2
S A M P L E S I Z E...........................................................................................8 5
1 0. 3
T E R MI N A TI O N C RI T E RI A ............................................................................8 5
1 0 . 4
D E VI A TI O N S .............................................................................................8 5
1 0. 5
S E L E C TI O N O F S U B J E C T S .........................................................................8 6
1 0. 6
A C C E S S T O D A T A .....................................................................................8 6
1 0. 7
S O U R C E D A T A A N D D O C U M E N T S ...............................................................8 6
1 1
Q U A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E .......................................8 7
1 1. 1
S O U R C E D A T A A N D D O C U M E N T S ...............................................................8 7
1 1. 2
P E RI O DI C M O NI T O RI N G ............................................................................8 7
1 1. 3
D A T A M A N A G E M E N T .................................................................................8 7
1 1. 3. 1
D at a E ntr y .................................................................................................8 7
1 1. 3. 2
D at a R e vi e w ..............................................................................................8 8
1 1. 3. 3
D at a C o di n g ..............................................................................................8 8
1 1. 3. 4
St u d y .........................................................................................................8 8
1 1. 3. 5
P h ar m a c o d y n a mi c D at a ............................................................................8 8
1 1. 3. 6
S A E d at a r e c o n cili ati o n .............................................................................8 8
1 1. 3. 7
D at a Fr e e zi n g ...........................................................................................8 8
1 1. 4
A U D I T A N D IN S P E C TI O N ............................................................................8 8
1 2
E T HI C S ..............................................................................................................8 9
1 2. 1
E T HI C A L C O N DI TI O N S ...............................................................................8 9
1 2. 2
IN D E P E N D E N T E T HI C S C O M MI T T E E /IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D (I E C/I R B)
A P P R O V A L .......................................................................................................8 9
1 2. 3
P A TI E N T IN F O R M A TI O N A N D C O N S E N T .......................................................8 9
1 2. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y .....................................................................................9 0
1 2. 5
D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G ....................................................9 0
1 2. 6
IN V E S TI G A T O R S IN F O R M A TI O N ...................................................................9 0
1 2. 7
C A S E R E P O R T F O R M S ..............................................................................9 0
1 2. 8
P R O VI SI O N O F A D DI TI O N A L IN F O R M A TI O N ..................................................9 1
1 2. 9
A R C HI VI N G ..............................................................................................9 1
1 2. 9. 1
I n v e sti g at or Sit e Fil e..................................................................................9 1
1 2. 9. 2
St u d y M a st er Fil e ......................................................................................9 1
1 3
IN S U R A N C E .....................................................................................................9 2
1 4
P U B LI C A TI O N P O LI C Y ....................................................................................9 3
1 4. 1
C LI NI C A L S T U D Y R E P O R T (S ) .....................................................................9 3
1 4. 2
C O N FI D E N TI A LI T Y O F S T U D Y D A T A ............................................................9 3
1 4. 3
P U B LI C A TI O N P O LI C Y ...............................................................................9 3


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 of 1 0 5
1 5
R E F E R E N C E S ..................................................................................................9 4
1 6
A P P E N DI C E S ...................................................................................................9 8
A P P E N DI X I: L IS T O F K E Y S T A F F A N D R E L E V A N T D E P A R T M E N T S ................................9 9
A P P E N DI X II: E C O G P E R F O R M A N C E S T A T U S S C A L E ............................................1 0 2
A P P E N DI X III: R E S P O N S E D E FI NI TI O N A F T E R T R E A T M E N T F O R P A TI E N T S WI T H C L L ..1 0 3
A P P E N DI X I V: G R A DI N G S C A L E F O R H E M A T O L O GI C T O XI CI T Y I N C L L
S T U DI E S .........1 0 4
A P P E N DI X V – L I S T O F C Y P 3 A 4
I N HI BI T O R S A N D I N D U CE R S ..................................1 0 5


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 0 of 1 0 5
Li st of a b br e vi ati o n s
A D C C
A E
A L P
A L T ( S G P T)
A M L
A P T T
A R
A S T ( S G O T)
A T M
B C R
B M
B P
B R
B T K
C A
C A R
C D
G G T
C H O
Ci nf e n d
C L
C L B
C L L
C m a x
C R
C Ri
C T L
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C R O
C R P
C T C A E
D B P
DI LI
D L T
D S M B
D U N
E C
E C G
E C O G
E D C
E F S
A nti b o d y -d e p e n d e nt c ell c yt ot o xi cit y
A d v er s e e v e nt
Al k ali n e p h o s p h at a s e
Al a ni n e a mi n o tr a n sf er a s e ( s er u m gl ut a mi c p yr u vi c tr a n s a mi n a s e)
A c ut e M y el oi d L e u k e mi a
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e
A d v er s e r e a cti o n
A s p art at e a mi n o tr a n sf er a s e ( s er u m gl ut a mi c o x al o -a c eti c tr a n s a mi n a s e)
At a xi a -t el e n gi e ct a si a m ut at e d
B c ell r e c e pt or
B o n e M arr o w
Bl o o d p r e s s ur e
B e n d a m u sti n e pl u s rit u xi m a b
Br ut o n’ s T yr o si n e Ki n a s e
C o m p et e nt A ut h oriti e s
C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or
Cl u st er of Diff er e nti ati o n
G a m m a Gl ut a m yl -Tr a n sf er a s e
C hi n e s e H a m st er O v ar y c ell s
C o n c e ntr ati o n at t h e e n d of t h e a d mi ni str ati o n
Cl e ar a n c e
C hl or a m b u cil
C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a
M a xi m u m pl a s m a c o n c e ntr ati o n
C o m pl et e r e s p o n s e
C R wit h i n c o m pl et e bl o o d c o u nt r e c o v er y
C yt ot o xi c T L y m p h o c yt e s
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C -r e a cti v e pr ot ei n
C o m m o n t er mi n ol o g y crit eri a f or a d v er s e e v e nt s ( N ati o n al C a n c er
I n stit ut e;
V er si o n 4. 0 3 t o b e u s e d f or t hi s st u d y)
Di a st oli c Bl o o d Pr e s s ur e
Dr u g -I n d u c e d Li v er I nj ur y
D o s e li miti n g t o xi cit y
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d
Di s p e n si n g U ni q u e N u m b er
Et hi c s c o m mitt e e
El e ctr o c ar di o gr a m
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s s c al e
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e
E v e nt -fr e e s ur vi v al
E n d of St u d y


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 11 of 105
EOS
EOT
EPO
FRC
FISH
FPFV
FU
GCP
G-CSF
GGT
GM-CSF
GvL
HAHA
HBV
HBS
HCT
HCV
HLA
HIV
HGLT
HLT
IMP
IV
ICH
IFN
IgG
IGHV
IL-2
IMP
IPH
IRB
IWCLL
ITK
IWRS
KIR
LDH
LFS
LLT
LN
LSS
LPLV
mAb
MBL
MedDRA
MDRD
End of treatment
Erythropoietin
Fludarabine, cyclophosphamide and rituximab
Fluorescence in situ
First Patient First Visit
Follow-Up
Good Clinical Practices
Granulocyte colony stimulating factor
Gamma Glutamyl Transferase
Granular Mononuclear – Colony Stimulating Factor
Graft versus Leukemia
Human Anti-Human antibody
Hepatitis B Virus
Hepatitis B Surface Antigens
Hematopoietic Cell Transplantation
Hepatitis C Virus
Human leukocyte antigen
Human Immuno-deficiency virus
High Group Level Term
High Level term
Investigational medicinal product
Intravenous(ly)
International Conference on Harmonization
Interferon
Immunoglobulin G
Immunoglobulin Heavy Chain
Interleukin-2 (Aldesleukin)
Investigational Medical Product
Innate Pharma
Institutional Review Board
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
Inducible Tyrosine Kinase
Interactive Web Response System
Killer Immunoglobulin like Receptors
Lactate Dehydrogenase
Leukemia-free survival
Lower Level Term
Lymph Node
Leukemia-specific survival
Last Patient Last Visit
Monoclonal antibody
Monoclonal B Lymphocytosis
Medical dictionary for regulatory activities
Modification of Diet in Renal Disease
Myelodysplastic Syndrome


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 2 of 1 0 5
M D S
M H C
MI P -1 β
M R D
M T D
M C V
N CI
N H L
N K
N S G
O BI
O F A
O R R
O S
P B
P B M C
P D
PI
PI 3 K
P F S
P K
P O
P R
P T
Q R S
Q T
Q T c
R A
R S A
R B C
S A E
S A P
S B P
S C
S E E R
S L L
S O C
S U S A R
S Y K
H 0
T 1/ 2
T C R
T L S
T M M
M aj or Hi st o c o m p ati bilit y C o m pl e x
M a cr o p h a g e I nfl a m m at or y Pr ot ei n -1 β
Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e
M a xi m u m t ol er at e d d o s e
M e a n C or p u s c ul ar V ol u m e
N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( of t h e U nit e d St at e s of A m eri c a)
N o n -H o d g ki n L y m p h o m a
N at ur al Kill er c ell s (i m m u n e s y st e m)
N O D -s ci d g a m m a
O bi n ut u z u m a b
Of at u m u m a b
O v er all R e s p o n s e R at e
O v er all S ur vi v al
P eri p h er al Bl o o d
P eri p h er al Bl o o d M o n o n u cl e ar C ell
P h ar m a c o d y n a mi c
Pri n ci p al i n v e sti g at or
P h o s p h ati d yl i n o sit ol 3 ki n a s e
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al
P h ar m a c o ki n eti c s
P er o s
Ti m e el a p s e d b et w e e n P a n d R s pi k e d uri n g E C G
Pr ot hr o m bi n ti m e
Ti m e f or r a pi d d e p ol ari z ati o n of t h e ri g ht a n d l eft v e ntri cl e s m e a s ur e d b y E C G
Ti m e el a p s e d fr o m b e gi n ni n g of t h e Q R S c o m pl e x t o t h e e n d of t h e T w a v e
d uri n g E C G
C orr e ct e d “ Q T” i nt er v al
R h e u m at oi d Art hriti s
R e c e pt or S at ur ati o n A s s a y
R e d bl o o d c ell( s)
S eri o u s a d v er s e e v e nt
St ati sti c al A n al y si s Pl a n
S y st oli c Bl o o d Pr e s s ur e
S u b c ut a n e o u s(l y)
S ur v eill a n c e, E pi d e mi ol o g y a n d E n d R e s ult s
S m all L y m p h o c yti c L y m p h o m a
S y st e m Or g a n Cl a s s
S u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n
S pl e e n T yr o si n e Ki n a s e
Ti m e pri or dr u g a d mi ni str ati o n = Pr e d o s e
T er mi n al h alf -lif e
T C ell R e c e pt or
T u m or L y si s S y n dr o m e
Tri al M at eri al M a n u al
T u m or N e cr o si s F a ct or


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 13 of 105
TNF
TTR
TTT
ULBP
ULN
WBC
WFI
Time to Relapse
Time to treatment
UL16 Binding Proteins
Upper limit of normal
White blood cell(s)
Water For Injection


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 4 of 1 0 5
S T U D Y S Y N O P SI S
N a m e of c o m p a n y: I n n at e P h ar m a
N a m e of fi ni s h e d pr o d u ct: I P H 2 2 0 1
N a m e of a cti v e s u b st a n c e: I P H 2 2 0 1 (f or m erl y k n o w n a s N N C 0 1 4 1-0 1 0 0), a h u m a ni z e d a nti -
N K G 2 A m o n o cl o n al a nti b o d y ( C H O pr o d u cti o n), I N N: m o n ali z u m a b
St u d y c o d e : I P H 2 2 0 1-2 0 2
D e v el o p m e nt p h a s e: I b/II a
St u d y titl e:
O p e n l a b el I b/II a tri al of a c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d, r efr a ct or y or
pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a
V er si o n:
R el e a s e D at e: 1 2 A u g u st 2 0 1 6
Pri n ci p al c o or di n ati n g i n v e sti g at or:
St u d y c e nt er s:
P h a s e I b: 4 sit e s ( U S sit e s)
P h a s e II a: u p t o 1 0 sit e s ( U S sit e s)
St u d y p eri o d ( pl a n n e d c al e n d ar):
F P F V: 9 N o v e m b er 2 0 1 5
L P L V: 1 Q 2 0 1 9
R ati o n al e:


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
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Release date:
12 August 2016
Edition number
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I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 6 of 1 0 5
St u d y o bj e cti v e s:
P h a s e I b
o
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e I b i s t o a s s e s s t h e s af et y of I P H 2 2 0 1 gi v e n I V a s a
si n gl e a g e nt a n d i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b i n p ati e nt s wit h
r el a p s e d, r efr a ct or y or
pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a.
o
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s of t h e p h a s e I b ar e:
1)
T o d et er mi n e t h e P K a n d P D of I P H 2 2 0 1 gi v e n c o n c o mit a ntl y wit h i br uti ni b, a n d t o c o nfir m t h e
P K/ P D r el ati o n s hi p of I P H 2 2 0 1
3)
T o d o c u m e nt t h e a nti -l e u k e mi c a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b
.
P h a s e II a
o
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e II a i s t o e v al u at e t h e a nti -l e u k e mi c a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of
I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d, r efr a ct or y or pr e vi o u sl y u ntr e at e d
c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a.
o
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:
1)
T o a s s e s s t h e s af et y of t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b
2)
T o d et er mi n e t h e P K a n d P D of I P H 2 2 0 1 gi v e n c o n c o mit a ntl y wit h i br uti ni b, a n d t o c o nfir m t h e
P K/ P D r el ati o n s hi p of I P H 2 2 0 1
Tri al d e si g n:
M ulti c e nt er , o p e n l a b el P h a s e I b/II a st u d y c o n si sti n g of 2 p art s:

A p art 1 d o s e e s c al ati o n p h a s e I b t o c o nfir m t h e s af et y of I P H 2 2 0 1 a s a si n gl e a g e nt d uri n g 4 w e e k s
a n d t h er e aft er c o m bi n e d wit h i br uti ni b d uri n g 5 2 w e e k s

A p art 2 si n gl e -ar m p h a s e II a a s s e s s m e nt of I P H 2 2 0 1 c o m bi n e d wit h i br uti ni b d uri n g 5 2 w e e k s
D uri n g t h e p h a s e I b, a 3 + 3 d e si g n will b e e m pl o y e d. F o ur d o s e s ar e pl a n n e d t o b e a s s e s s e d if M T D i s n ot
pr e vi o u sl y r e a c h e d:
D o s e l e v el 1: 1 m g/ k g
D o s e l e v el 2: 2 m g/ k g
D o s e l e v el 3: 4 m g/ k g
D o s e l e v el 4: 1 0 m g/ k g
T hr e e p ati e nt s will b e e nt er e d at e a c h d o s e l e v el. If a D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) i s e n c o u nt er e d i n t h e
i niti al c o h ort at a gi v e n d o s e l e v el, t hat c o h ort will b e e x p a n d e d t o a t ot al of 6 p ati e nt s.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 7 of 1 0 5
M T D will b e c o n si d er e d t o h a v e b e e n e x c e e d e d if > 1/ 6 p ati e nt s e x p eri e n c e a D L T at t h at s a m e d o s e l e v el.
M T D will b e s o u g ht at t h e pr e vi o u s d o s e l e v el b y e nr olli n g 3 a d diti o n al p ati e nt s, u nl e s s t hi s c o h o rt h a s
b e e n pr e vi o u sl y e x p a n d e d t o 6. If l e s s t h a n 2 o ut of 6 p ati e nt s d e v el o p a D L T at t h at l e v el, it will b e d efi n e d
a s t h e M T D.
O v er all St u d y S c h e m e
D o s e -e s c al ati o n will b e b a s e d o n a r e vi e w b y t h e s af et y c o m mitt e e of t h e d at a fr o m all p ati e nt s of t h e
c urr e nt c o h ort, aft er t h e y h a v e c o m pl et e d fir st 2 c y cl e s of si n gl e a g e nt I P H 2 2 0 1.
I ntr o d u cti o n of i br uti ni b at a n e w d o s e l e v el will b e all o w e d b y t h e saf et y c o m mitt e e aft er r e vi e w of t h e d at a
of all p ati e nt s of t h e pr e vi o u s c o h ort, aft er t h e y h a v e c o m pl et e d 2 c y cl e s of I P H 2 2 0 1 i n c o m bi n ati o n wit h
i br uti ni b.
D uri n g t h e p h a s e II a, p ati e nt s will r e c ei v e I P H 2 2 0 1 i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b fr o m t h e fir st
d a y of t h e
p h a s e II a.
F oll o w -u p p eri o d:
Tr e at m e nt b y I P H 2 2 0 1 will b e li mit e d t o 5 6 w e e k s, or l e s s, i n t h e e v e nt t h at a c o m pl et e r e s p o n s e wit h
u n d et e ct a bl e M R D i s d o c u m e nt e d f or 2 m o nt h s.
Tr e at m e nt b y i br uti ni b will b e at l e a st a d mi ni st er e d u ntil t h e e n d of t h e st u d y f oll o w -u p p eri o d ( u p t o 1 2
m o nt h s aft er e n d of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt), u nl e s s di s e a s e pr o gr e s si o n (I nt er n ati o n al W or k s h o p o n C hr o ni c
L y m p h o c yti c L e u k e mi a (I W C L L)), u nt o w ar d t o xi cit y, or c o n s e nt 
wit h dr a w al l e a d s t o t h e pr e m at ur e
i nt err u pti o n of t h e i br uti ni b tr e at m e nt.
P ati e nt s will b e e nr oll e d f or a p o st st u d y f oll o w -u p e n a bli n g t h e i n v e sti g at or t o d o c u m e nt di s e a s e pr o gr e s si o n
(I W C L L) or d e at h, f or 3 a d diti o n al y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n of t h eir i n st u d y f oll o w -u p.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 8 of 1 0 5
P ati e nt C al e n d ar
S a m pl e si z e:
3 6 t o 4 5 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s cli ni c al st u d y:
o
1 2 t o 2 4 p ati e nt s ( 3 t o 6 p ati e nt s at e a c h d o s e l e v el) will b e e nr oll e d i n t h e d o s e -e s c al ati o n p h a s e I b
o
U p t o 2 4 p ati e nt s i n t h e p h a s e II a .
T h e 3 t o 6 p ati e nt s tr e at e d d uri n g t h e p h a s e I b at t h e r e c o m m e n d e d d o s e f or t h e p h a s e II a will b e i n cl u d e d
i n t h e effi c a c y a n al y si s s et of t h e p h a s e II a p art.
If 6 p ati e nt s ( 3 + 3 f or s af et y r e a s o n s) ar e tr e at e d d uri n g t h e p h a s e I b wit h t h e r e c o m m e n d e d d o s e f or t h e
p h a s e II a, a m a xi m u m of 2 1 p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t h e p h a s e II a; ot h er wi s e 2 4 p ati e nt s will b e
i n cl u d e d i n t h e p h a s e II a st u d y.
If 2 4 p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e p h a s e I b of t h e tri al, i n cl u di n g 6 at t h e r e c o m m e n d e d d o s e f or t h e p h a s e
II a, n o m or e t h a n 2 1 p ati e nt s w o ul d n e e d t o b e e nr oll e d i n t h e p h a s e II a. T hi s m e a n s t h a n t h e t ot al n u m b er of
p ati e nt s will n e v er e x c e e d 4 5 ( 2 4 + 2 1).
T h e r e cr uit m e nt of t h e p ati e nt s i s e x p e ct e d t o a p pr o xi m at el y c o v er a n 1 8 -m o nt h p eri o d.
P art 1: p h a s e I b
Pri m ar y e n d p oi nt:
o
T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e t h e s af et y of 2 r e p e at e d a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1
gi v e n a s a si n gl e a g e nt
d uri n g 4 w e e k s, a n d t h er e aft er, gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b d uri n g 5 2 w e e k s :
o
O c c urr e n c e of D L T a n d i d e ntifi c ati o n, if a n y, of t h e M T D, d uri n g t h e a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1 a s a
si n gl e a g e nt a n d gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b
o
O c c urr e n c e of A E s a n d S A E s
S af et y will b e a s s e s s e d u si n g t h e C T C A E v er si o n 4. 0 3, a p art fr o m n e utr o p e ni a
a n d t hr o m b o c yt o p e ni a f or
w hi c h s e v erit y will b e gr a d e d b y u si n g t h e I W C L L gr a di n g s c al e r e p ort e d i n a p p e n di x I V. It will i n cl u d e a
d e s cri pti v e a n al y si s of t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of A E s; r el at e d A E s f oll o w e d t o r e s ol uti o n ( gr a d e ≤ 1)
u nl e s s d e e m e d irr e v er si bl e a n d cli ni c al l a b or at or y t e st s c oll e ct e d t o a s s e s s l a b a b n or m aliti e s, a s w ell a s
r e s ult s of vit al si g n m e a s ur e m e nt s, el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s), p h y si c al e x a mi n ati o n s a n d i m a gi n g st u di e s.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 9 of 1 0 5
o
S e c o n d ar y e n d p oi nt s:
o
R at e of o v er all a n d c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e ( P R) d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s
wit h a n a d diti o n al c at e g or y of “ P R wit h l y m p h o c yt o si s”, a c hi e v e d
wit h I P H 2 2 0 1
gi v e n a s a si n gl e
a g e nt d uri n g t h e fir st 2 c y cl e s, a n d t h er e aft er, a c hi e v e d wit h th e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d
i br uti ni b, a n d a s s e s s e d 5 2 w e e k s aft er t h e i niti ati o n of t h e c o m bi n e d tr e at m e nt a n d d uri ng t h e i n -
st u d y f oll o w -u p p eri o d.
o
o
D ur ati o n of r e s p o n s e, pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d O S. Pr o gr e s si o n i s d efi n e d a c c or di n g t o
t h e I W C L L g ui d eli n e s wit h t h e e x c e pti o n t h at l y m p h o c yt o si s c a n n ot b e u s e d a s t h e s ol e crit eri o n f or
di s e a s e pr o gr e s si o n .
o
.
o
P h ar m a c o ki n eti c e n d p oi nt s .

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d ( Ci nf e n d) of t h e 1 st t o 4t h a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1 ( e v er y 2 w e e k s)
a n d t h er e aft er, at t h e e n d of e v er y ot h er a d mi ni str ati o n ( e v er y 8 w e e k s)

A c c u m ul ati o n i n d e x i n t er m s of C m a x r ati o, b et w e e n 1 st a d mi ni str ati o n a n d s el e ct e d l at er
a d mi ni str ati o n s

Ar e a u n d er t h e c ur v e fr o m 0 ti m e t o 1 4 d a y s at t h e 1 st (I P H 2 2 0 1 a d mi ni st er e d al o n e) a n d 3r d
(I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b) ad mi ni str ati o n s f or p ati e nt s i n t h e d o s e e s c al ati o n p h a s e

T er mi n al h alf -lif e ( T 1/ 2) a n d cl e ar a n c e ( C L) f or p ati e nt s w h o will c o m pl et e t h e st u d y.
o

o
P art 2: p h a s e II a
Pri m ar y e n d p oi nt:
T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e t h e r at e of c o m pl et e r e s p o n s e, a c hi e v e d wit h a c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d
i br uti ni b, a s s e s s e d 5 2 w e e k s aft er t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt, d efi n e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s of
t h e I W C L L (H all e k, C h e s o n et al. 2 0 0 8 ) a n d c o nfir m e d b y a b o n e m arr o w bi o p s y.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 0 of 1 0 5
S e c o n d ar y e n d p oi nt s:
o
R at e of C R d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s a n d d o c u m e nt e d d uri n g t h e i n -st u d y f oll o w -u p
p eri o d of t h e st u d y.
o
R at e of o v er all a n d P R d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s wit h a n a d diti o n al c at e g or y of “ P R
wit h l y m p h o c yt o si s”
o
o
D ur ati o n of r e s p o n s e, pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d O S. Di s e a s e Pr o gr e s si o n i s d efi n e d
a c c or d i n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s wit h t h e e x c e pti o n t h at l y m p h o c yt o si s c a n n ot b e u s e d a s t h e s ol e
crit eri o n f or di s e a s e pr o gr e s si o n.
o
o
S af et y 
will 
b e 
a s s e s s e d 
u si n g t h e 
C T C A E 
v er si o n 
4. 0 3, 
a p art fr o m 
n e utr o p e ni a 
a n d
t hr o m b o c yt op e ni a w hi c h s e v erit y will b e gr a d e d b y u si n g t h e I W C L L gr a di n g s c al e r e p ort e d i n
a p p e n di x I V.
o
P h ar m a c o ki n eti c e n d p oi nt s

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d ( Ci nf e n d) of t h e 1 st, 2n d a n d 4 t h a d mi ni str ati o n s a n d t h er e aft er at t h e
e n d of e v er y ot h er a d mi ni str ati o n ( e v er y 8 w e e k s).

A c c u m ul ati o n i n d e x i n t er m s of C m a x r ati o, b et w e e n 1 st a d mi ni str ati o n a n d s el e ct e d l at er
a d mi ni str ati o n s .
o
Di a g n o si s a n d m ai n s el e cti o n crit eri a:
I n cl u si o n crit eri a:
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a f or i n cl u si o n i nt o t h e st u d y:
1.
C o nfir m e d 
di a g n o si s 
of
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L) 
a c c or di n g t o t h e I W C L L
cl a s sifi c ati o n
2.
R el a p s e d ,r efr a ct or y or pr e vi o u sl y u ntr e at e d C L L
3.
C L L r e q uiri n g tr e at m e nt a c c or di n g t o t h e I W C L L crit eri a; p ati e nt s m u st b e eli gi bl e f or i br uti ni b
t h er a p y


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 1 of 1 0 5
4.
A g e ≥ 1 8 y e ar s
5.
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s of 0 -2
6.
Lif e e x p e ct a n c y of ≥ 3 m o nt h s
7.
A d e q u at e li v er a n d r e n al f u n cti o n (t ot al bilir u bi n ≤ 1. 5 X i n stit uti o n al U N L, A S T a n d A L T ≤ 2. 5 X
i n stit uti o n al U N L, s er u m cr e ati ni n e ≤1. 5 X i n stit uti o n al U N L or a ct u al cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥5 0
m L/ mi n)
8.
N e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st wit hi n
7 2 h o ur s b ef or e st arti n g st u d y tr e at m e nt i n w o m e n of
c hil d b e ari n g p ot e nti al. W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al a n d m e n m u st a gr e e t o u s e a d e q u at e
c o ntr a c e pti o n ( h or m o n al or b arri er m et h o d of birt h c o ntr ol; a b sti n e n c e) pri or t o st u d y e ntr y a n d
f or t h e d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n, i n cl u di n g a mi ni m u m of 5 m o nt h s aft er l a st I P H 2 2 0 1
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n
9.
A bilit y t o u n d er st a n d a writt e n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt
1 0. Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt pri or t o a n y pr ot o c ol -s p e cifi c pr o c e d ur e s
E x cl u si o n crit eri a:
P ati e nt s will n ot b e eli gi bl e f or t h e st u d y if t h e y f ulfil o n e or m or e of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a:
1.
P ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y r e c ei v e d i br uti ni b or a n ot h er i n hi bit or of B T K
2.
Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s of si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c c o m p o siti o n t o
i br uti ni b
3.
C e ntr al n er v o u s s y st e m i n v ol v e m e nt b y C L L
4.
A b n or m al h e m at ol o gi c al f u n cti o n w hi c h i s n ot d u e t o t h e b o n e m arr o w f ail ur e r el at e d t o t h e C L L
( h e m o gl obi n < 9. 0 g/ d L, a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt < 1, 0 0 0/ m m 3 a n d/ or pl at el et s < 1 0 0, 0 0 0/ m m 3 )
5.
P ati e nt s r e q uiri n g a tr e at m e nt b y or al vit a mi n K a nt a g o ni st s
6.
S eri o u s c o n c urr e nt u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er
7.
M e di c al c o n diti o n or or g a n s y st e m d y sf u n cti o n w hi c h, i n t h e i n v e sti g at or o pi ni o n c o ul d i nt erf er e wit h
a b s or pti o n or m et a b oli s m of i br uti ni b
8.
M o d er at e or s e v er e h e p ati c i m p air m e nt ( C hil d -P u g h cl a s s e s B a n d C)
9.
A cti v e a ut o -i m m u n e di s e a s e, w hi c h c urr e ntl y or pre vi o u sl y r e q uir e d s y st e mi c i m m u n o -s u p pr e s si v e
or i m m u n o m o d ul at or y t h er a p y (i n cl u di n g c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d b y s y st e mi c r o ut e) a n d/ or h a s
a s u b st a nti al pr o b a bilit y t o c a u s e a n irr e v er si bl e i nj ur y t o a n y ti s s u e a n d/ or i s r e c e nt or u n st a bl e or
h a s a s u b st a nti al ri s k t o pr o gr e s s a n d c a u s e s e v er e c o m pli c ati o n s
1 0. A b n or m al c ar di a c st at u s wit h a n y of t h e f oll o wi n g:
o
U n st a bl e a n gi n a
o
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s
o
Arr h yt h mi a r e q uiri n g tr e at m e nt a n d w hi c h i s n ot  st a bili z e d b y t h e tr e at m e nt
o
Q T c > 5 0 0 m s ( B a z ett)
o
Hi st or y of d o c u m e nt e d c o n g e sti v e h e art f ail ur e ( N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n f u n cti o n al
cl a s sifi c ati o n III -I V)
1 1. Pr e g n a nt w o m e n ar e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y; br e a stf e e di n g s h o ul d b e di s c o nti n u e d
1 2. C urr e nt a cti v e i nf e cti o u s di s e a s e, or p o siti v e s er ol o g y f or HI V, a n d/ or p o siti v e P C R f or H C V, or
c hr o ni c H B V i nf e cti o n ( p o siti v e H b s A g, a n d i n p ati e nt s tr e at e d b y I VI G, a p o siti v e H B V P C R)
1 3. Hi st or y of a n ot h er m ali g n a n c y wit hi n 3 y e ar s, e x c e pt a m ali g n a n c y, w hi c h i n t h e o pi ni o n of t h e
i n v e sti g at or i s i n acti v e a n d w o ul d n ot li mit s ur vi v al t o l e s s t h a n 5 y e ar s
1 4. Hi st or y of all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n
1 5. I nt er mitt e nt or c o nti n u o u s r e n al r e pl a c e m e nt t h er a p y


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 2 of 1 0 5
1 6. C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt s
1 7. S y st e mi c tr e at m e nt wit h st er oi d s or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s wit hi n 3 0 d a y s pri or t o e ntr y,
b ut p h y si ol o gi c al r e pl a c e m e nt wit h h y dr o c orti s o n e or e q ui v al e nt i s a c c e pt a bl e
1 8. P ati e nt s 
w h o ar e o n c hr o ni c tr e at m e nt 
wit h str o n g or 
m o d er at e 
C Y P 3 A 4 i n hi bit or s
( e. g.,
n ef a z o d o n e, a pr e pit a nt, ci pr ofl o x a ci n, dilti a z e m, er yt hr o m y ci n, fl u c o n a z ol e, gr a p efr uit j ui c e, i m ati ni b,
v er a p a mil) or i n d u c er s ( e. g., c ar b a m a z e pi n e, rif a m pi n, p h e n yt oi n a n d St. J o h n’ s W ort) s h o ul d b e
e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y ( s e e A p p e n di x V)
1 9. P at i e nt s s h o ul d n ot h a v e p s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot
p er mit m e di c al f oll o w -u p a n d c o m pli a n c e wit h st u d y pr ot o c ol
Tr e at m e nt:
I n t h e p art 1 ( d o s e e s c al ati o n p h a s e I b) c orr e s p o n di n g t o t h e fir st 1 2 t o 2 4 p ati e nt s, I P H 2 2 0 1 i s gi v e n a s a
si n gl e a g e nt d uri n g t h e fir st 2 a d mi ni str ati o n s, at w e e k 0 a n d w e e k 2; i br uti ni b i s i ntr o d u c e d a s a c o m bi n ati o n
t h er a p y fr o m 3 r d a d mi ni str ati o n at w e e k 4 .
I n t h e p art 2 ( p h a s e II a), b ot h dr u g s st art fr o m t h e b e gi n ni n g of t h e st u d y, at w e e k 0. O n t h e d a y s s c h e d ul e d
f or b ot h I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b t h er a p y, I P H 2 2 0 1 i s a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b, aft er e n d of
I P H 2 2 0 1 p erf u si o n.
I n b ot h p art s of t h e tri al, t h e fir st 4 a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1 (fr o m w e e k 0 t o w e e k 6) o c c ur e v er y 2 w e e k s.
Fr o m t h e 5 t h a d mi ni str ati o n I P H 2 2 0 1 i s a d mi ni st er e d e v er y 4 w e e k s.

I P H 2 2 0 1
I P H 2 2 0 1 i s a d mi ni st er e d a s a 6 0-mi n ut e i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n st arti n g o n w e e k 0, d a y 1
vi sit . N o pr e -
m e di c at i o n i s t o b e gi v e n at 1st a d mi ni str ati o n t o a v oi d m a s ki n g t h e p ot e nti al ri s k of i nf u si o n r e a cti o n s.
H o w e v er, fr o m t h e 2 n d a d mi ni str ati o n , pr e-m e di c ati o n wit h a c et a mi n o p h e n or a nti -hi st a mi n e s m a y b e
pr e s cri b e d, at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n y g r a d e 1 t o 3 i nf u si o n-r el at e d A E
i n t h e pr e vi o u s c y cl e.
I n t h e p art 1, d o s e e s c al ati o n p h a s e I b of t h e tri al, 4 d o s e s ar e pl a n n e d t o b e a s s e s s e d:
D o s e l e v el 1: 1 m g/ k g
D o s e l e v el 2: 2 m g/ k g
D o s e l e v el 3: 4 m g/ k g
D o s e l e v el 4: 1 0 m g/ k g
At e a c h of t h e e x pl or e d d o s e l e v el s, a p eri o d of at l e a st 7 d a y s m u st b e r e s p e ct e d b et w e e n t h e fir st
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n t o t h e fir st tr e at e d p ati e nt a n d t h e fir st I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n t o t h e f oll o wi n g
p ati e nt s.
I n t h e p art 2, p h a s e II a of t h e cli ni c al tri al, t h e d o s e of I P H 2 2 0 1 will b e s el e ct e d b y t h e s af et y c o m mitt e e.
Intr a -p ati e nt d o s e e s c al ati o n i s n ot all o w e d.

I br uti ni b
I br uti ni b i s a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e F D A-a p pr o v e d l a b el, i. e., at t h e d o s e of 4 2 0 m g (t hr e e 1 4 0 m g
c a p s ul e s) or all y o n c e d ail y.
I n t h e p art 1, p h a s e I b of t h e cli ni c al tri al, i br uti ni b will b e a d mi ni st er e d st arti n g at 3 r d a d mi ni str ati o n of
I P H 2 2 0 1 at w e e k 4, i n t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.
I n t h e p art 2, p h a s e II a of t h e cli ni c al tri al, b ot h dr u g s will b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y, fr o m t h e 1st
a d mi ni str ati o n a n d fr o m t h e b e gi n ni n g of t h e p h a s e II a.

Pr e v e nti o n of t h e T u m or L y si s S y n dr o m e ( T L S)
I n or d er t o pr e v e nt t h e T u m or L y si s S y n dr o m e ( T L S), s e v er al pr e v e nt ati v e m e a s ur e s s h o ul d b e f oll o w e d i n
p h a s e I b, i n cl u di n g h y dr ati o n, a d mi ni str ati o n of all o p uri n ol a n d Bi o c h e mi str y m o nit ori n g.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 3 of 1 0 5
P ati e nt s m a y b e i niti all y h o s pit ali z e d i n o ut p ati e nt f a ciliti e s. E vi d e n c e s of t h e T L S m a y l e a d t o h o s pit ali z e
s y st e m ati c all y o v er ni g ht t h e p ati e nt s.
Tr e at m e nt m o difi c ati o n s:
o
I P H 2 2 0 1
I ntr a-p ati e nt d o s e e s c al ati o n i s n ot all o w e d.
I n c a s e of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, t h e c o nti n u ati o n of i br uti ni b tr e at m e nt i s l eft t o i n v e sti g at or’ s
di s cr eti o n.
o
I br uti ni b
A d v er s e e v e nt s ( A E s):
I nt err u pt i br uti ni b t h er a p y f or a n y gr a d e ≥ 3 n o n h e m at ol o gi c al A E s, gr a d e ≥ 3 n e utr o p e ni a wit h i nf e cti o n or
f e v er or gr a d e 4 h e m at ol o gi c al t o xi citi e s. O n c e t h e s y m pt o m s of t he t o xi cit y h a v e r e s ol v e d t o gr a d e 1 or
b a s eli n e (r e c o v er y), i br uti ni b m a y b e r ei niti at e d at t h e st arti n g d o s e. If t h e t o xi cit y r e o c c ur s a n d p er si st s or
aft er di s c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1, r e d u c e d o s e b y o n e c a p s ul e ( 1 4 0 m g p er d a y). A s e c o n d r e d u cti o n of
d o s e b y 1 4 0 m g m a y b e c o n si d er e d a s n e e d e d. If t h e s e t o xi citi e s p er si st or r e c ur f oll o wi n g 2 d o s e
r e d u cti o n s, di s c o nti n u e i br uti ni b.
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s: str o n g C Y P 3 A i n hi bit or s ( s e e a p p e n di x V) ar e c o ntr a -i n di c at e d if t h e y s h o ul d b e
gi v e n m or e t h a n 7 d a y s. If a str o n g C Y P 3 A i n hi bit or s h o ul d b e gi v e n 7 d a y s or l e s s c o n si d er i nt err u pti n g
i br uti ni b u ntil t h e C Y P 3 A i n hi bit or i s n o l o n g er n e e d e d . If a m o d er at e i n hi bit or ( s e e A p p e n di x V) s h o ul d b e
gi v e n f or a n y ti m e p eri o d, r e d u c e i br uti ni b d o s e t o 1 4 0 m g.
El e cti v e pr o c e d ur e s: st o p i br uti ni b 3 d a y s b ef or e a n d aft er a mi n or pr o c e d ur e ( e. g. i n v a si v e e x pl or ati o n
s u c h a s a c ol o n o s c o p y) a n d 7 d a y s b ef or e a n d aft er a m aj or pr o c e d ur e ( e. g. s ur g er y).
I n c a s e of i br uti ni b tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, t h e c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt i s l eft t o i n v e sti g at or’ s
di s cr eti o n, at t h e s a m e d o s a g e a n d s c h e d ul e a s b ef or e i br uti ni b di s c o nti n u ati o n.
I P H 2 2 0 1 r e-d o si n g crit eri a:
o
A b s e n c e of pr o gr e s si o n or cli ni c al d et eri or ati o n
o
A b s e n c e of gr a d e 4 tr e at m e nt -r el at e d n o n-h e m at ol o gi c A E f oll o wi n g t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n
o
R e s ol uti o n of gr a d e 3 or hi g h er a d v er s e e v e nt t o gr a d e 2 or l o w er
I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt d el a y:
o
A d el a y of u p t o 2 w e e k s d uri n g p h a s e I b a n d 4 w e e k s d uri n g p h a s e II a i n t h e tr e at m e nt s c h e d ul e
i s a ut h ori z e d i n t h e a b s e n c e of r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er of a n y gr a d e ≥ 3 a d v er s e e v e nt s.
I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt wit h dr a w al:
o
Di s e a s e pr o gr e s si o n (I W C L L 2 0 0 8 crit eri a)
o
A d v er s e e v e nt s: a p ati e nt m a y b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y f oll o wi n g a s e v er e ( gr a d e 3) or lif e -
t hr e at e ni n g ( gr a d e 4) a d v er s e e v e nt at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n
o
Wit h dr a w al of c o n s e nt b y t h e p ati e nt
o
M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s (i. e., n o n -c o m pli a n c e wit h tr e at m e nt pr o c e d ur e s)
o
I n v e sti g at or’ s d e ci si o n
o
S p o n s or’ s d e ci si o n if a n i n a c c e pt a bl e t o xi cit y o b s er v e d i n a n ot h er p ati e nt l e d t h e S af et y C o m mitt e e
t o r e c o m m e n d a tr a n si e nt or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 4 of 1 0 5
P ati e nt r e pl a c e m e nt
o
I n a n y c a s e, if p ati e nt d o e s n ot r e c ei v e at l e a st 1 a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1
o
I n t h e t w o p h a s e s of t h e tri al (I b a n d II a), i n c a s e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1 d u e t o
di s e a s e pr o gr e s si o n b ef or e t h e e n d of 8 w e e k s of tr e at m e nt
St ati sti c al m et h o d s
U p t o 2 4 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e d o s e e s c al ati o n p h a s e I b
of t h e st u d y ( 3 t o 6 p ati e nt s at e a c h of
t h e 4 d o s e l e v el s).
Aft er t h e c o m pl eti o n of t h e p art 1, d o s e e s c al ati o n p h a s e I b, u p t o 2 7 e v al u a bl e p ati e nt s will b e tr e at e d
wit h I P H 2 2 0 1, a s p art of t h e p h a s e II a of t h e st u d y, at t h e d o s a g e r e c o m m e n d e d at t h e e n d of t h e fir st
d o s e l e v el. T h e 3 t o 6 p ati e nt s e nr oll e d d uri n g t h e p art 1 of t h e st u d y, at t h e d o s a g e r e c o m m e n d e d f or t h e
p h a s e 2 p art, m a y b e i n cl u d e d i n t h e gr o u p of p ati e nt s u s e d f or t h e a s s e s s m e nt of effi c a c y, t h er e b y
r e d u ci n g t h e s a m pl e si z e i n p art 2 fr o m 2 4 t o 2 1 p ati e nt s.
Pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt: c o m pl et e r e s p o n s e r at e b a s e d o n I W C L L crit eri a.
T h e si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a ri s k) i s s et at 0. 0 5 a n d p o w er at 8 0 %. T h e o n e -si d e d n ull h y p ot h e si s i s
s p e cifi e d a s H 0: p = 0. 0 5 a n d t h e alt er n ati v e H 1 : p = 0. 2 0, p t h e pr o b a bilit y t o a c hi e v e a C R.
F urt h er i n v e sti g ati o n i s d e e m e d w arr a nt e d if ≥ 4 p ati e nt s a c hi e v e a C R b y t h e e n d of t h e st u d y ( ≥ 4/ 2 7).
T h e st u d y c o ul d b e t e c h ni c all y st o p p e d a s s o o n a s 4 C R s ar e d o c u m e nt e d, b ut, i n t h at c a s e, a c cr u al of a
mi ni m u m of 1 2 p ati e nt s i s r e c o m m e n d e d t o f urt h er d o c u m e nt s af et y, p h ar m a c ol o gi c e n d p oi nt s a n d
bi o m ar k er s.
S af et y C o m mitt e e
T h e s af et y c o m mitt e e will c o n si st of:
o
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or s of t h e st u d y
o
A m e di c al a n d p h ar m a c ol o gi st r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or
o
T h e s u b -i n v e sti g at or s, i n cl u di n g, t h e Dir e ct or of t h e di vi si o n of H e m at ol o g y at O S U, a s h e m at ol o gi st
wit h hi g h e x p eri e n c e i n C L L, a s o pti o n al m e m b er s
o
A p h y si ci a n wit h r el e v a nt e x p erti s e r el at e d t o t h e r e vi e w e d s af et y i s s u e s c a n j oi n t h e s af et y
c o m mitt e e a s o pti o n al m e m b er
T h e s af et y c o m mitt e e will r e vi e w t h e d at a f or pr o gr e s si o n a n d s af et y wit h d at a c oll e ct e d a s f oll o w s:
o
D uri n g t h e d o s e e s c al ati o n p h a s e I b of t h e tri al, at e a c h d o s e l e v el aft er t h e c o m pl eti o n of t h e fir st 2
c y cl e s of I P H 2 2 0 1 b y t h e l a st p ati e nt of t h e c o h ort
o
D uri n g p h a s e I b, at e a c h d o s e l e v el t h e s af et y c o m mitt e e will al s o r e vi e w p ati e nt s d at a aft er t h e
c o m pl eti o n of t h e fir st 2 c y cl e s of I P H 2 2 0 1 i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b b y t h e l a st p ati e nt of t h e
c o h ort
o
F urt h er m or e, at a n y ti m e d uri n g t h e p h a s e I b, c o n si d eri n g a n y a d diti o n al s af et y i nf or m ati o n, t h e s af et y
c o m mitt e e m a y d e ci d e t o d e cr e a s e t h e d o s e of I P H 2 2 0 1 t o a l o w er d o s e l e v el
o
D uri n g t h e p h a s e II a of t h e tri al, e v er y si x m o nt h s
o
T h e S af et y C o m mitt e e c o ul d al s o b e i n v ol v e d at a n y ti m e s h o ul d a m aj or s af et y i s s u e o c c ur.
T h e f u n cti o n s of t h e s af et y c o m mitt e e ar e m ulti pl e:
o
T o a n al y s e t h e c a u s alit y of t h e A E s i n t h e p h a s e I b
o
At e a c h d o s e l e v el, t o all o w d o s e e s c al ati o n a s a b o v e d e s cri b e d
o
T o s el e ct t h e d o s e of I P H 2 2 0 1 w hi c h will b e a s s e s s e d d uri n g t h e p h a s e II a, t a ki n g i nt o a c c o u nt all t h e
s af et y, p h ar m a c ol o g y a n d a nti -l e u k e mi a a cti vit y d at a g at h er e d at e a c h d o s e l e v el. T h e r e c o m m e n d e d
d o s e f or p h a s e II a m a y c orr e s p o n d t o t h e M T D, t o t h e hi g h e st t e st e d d o s e l e v el or t o a l o w er d o s e
l e v el, c h o s e n d uri n g or at t h e e n d of t h e d o s e e s c al ati o n. T h e s af et y c o m mitt e e m a y, t h er ef or e,


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 25 of 105
decide to stop prematurely the dose escalation, even if the MTD was not reached. The report of the
safety committee will be forwarded to the FDA.
o
To recommend the discontinuation of the study, transiently or permanently, or a decrease in the dose,
after the occurrence of 2 unacceptable reactions in patients treated by the combination of IPH2201
and ibrutinib during the first or second phase of the study .
Dose limiting toxicities(DLTs) and unacceptable reactions are defined as:
o
Any grade 3 or grade 4 non hematologic toxicity
o
Grade 4 neutropenia (ANC <500/µl) lasting ≥7 days after discontinuation of therapy in patients with
pre-treatment ANC ≥ 1,000/µl
o
Grade 4 thrombocytopenia (platelet count <20,000/ µl and/or ≥75% decrease from pre-treatment
value)
o
Grade 3 or 4 thrombocytopenia associated with bleeding
o
Any dose delay due to AE for > 14 consecutive days
Such events will be considered as DLTs whenever they occurred during the first 4 cycles (8 weeks) of
treatment in phase Ib (including 2 administrations of treatment with IPH2201 alone and 2  administrations
of treatment with IPH2201 + ibrutinib).


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 6 of 1 0 5
P H A S E I Fl o w -c h art
S cr e e ni n g 3
W 0
C 1
W 0 D 2
C 1
W 0 D 8
C 1
W 2
C 2
W 2 D 2
C 2
W 4
C 3
W 4 D 2
C 3
W 4 D 8
C 3
W 6
C 4
W 6 D 2
C 4
W 8 t o W 5 2
C 5 t o C 1 6
E O T 9
W 5 6
F U 1 t o
F U 7 1 5
E O S 1 2
I nf or m e d c o n s e nt
X
I n cl u si o n / E x cl u si o n crit eri a
X
X
D e m o gr a p h y, M e di c al hi st or y
X
C o n c o mit a nt ill n e s s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
C o n c o mit a nt m e di c ati o n
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
T u m or a s s e s s m e nt 1 4
X
X
X
X
X
X
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n1
X
X
X
X
X
I br uti ni b a d mi ni str ati o n2
X
X
X
X
X
X
X
X
S af et y a s s e s s m e nt s
W ei g ht
X
X
X
X
X
X
X
X
X
H ei g ht
X
P h y si c al e x a mi n ati o n 4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Vit al si g n s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
E C O G st at u s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
A d v er s e e v e nt s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
1 2 -l e a d E C G1 1
X
X
X
W 1 6, W 3 2
X
L a b or at or y a s s e s s m e nt s
H e m at ol o g y 5
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Bi o c h e mi str y 6
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
W 8, W 1 6, W 2 4,
W 3 2 W 4 0, W 4 8
X
F U 3, F U 5,
F U 6, F U 7
X
C o a g ul ati o n f a ct or s 8
X
X
W 8
X
T h yr oi d gl a n d 7
X
X
Uri n al y si s 1 0
X
X
W 3 2
X
Pr e g n a n c y t e st
X
X
HI V / H B V / H C V s cr e e n
X
B et a 2 mi cr o gl o b uli n
X
S er u m I g 1 3
X
W 1 6, W 3 2
X
C 1 t o C 4 = 1 4 -d a y c y cl e s  /  C 5 t o 1 6 = 2 8 -d a y c y cl e s


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 7 of 1 0 5
P H A S E I Fl o w -c h art
S cr e e ni n g 3
W 0
C 1
W 0 D 2
C 1
W 0 D 8
C 1
W 2
C 2
W 2 D 2
C 2
W 4
C 3
W 4 D 2
C 3
W 4 D 8
C 3
W 6
C 4
W 6 D 2
C 4
W 8 t o W 5 2
C 5 t o C 1 6
E O T 9
W 5 6
F U 1 t o
F U 7 1 5
E O S 1 2
I m m u n o-p h ar m a c ol o gi c al
a s s e s s m e nt s
B o n e M arr o w E x a mi n ati o n
X
X 2 7
M ol e c ul ar t e sti n g a n d c yt o g e n eti c s
1 9
X
 
 
X
X
P h ar m a c o ki n eti c s 1 7
X
X
X
X
X
X
X
X
W 1 2, W 2 0, W 2 8,
W 3 6, W 4 4, W 5 2
X
X
X
 
 
 
 
C 1 t o C 4 = 1 4 -d a y c y cl e s  /  C 5 t o C 1 6 = 2 8 -d a y c y cl e s


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 8 of 1 0 5
P H A S E I
fl o w c h art f o ot n ot e s:
1
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s + 3 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n fr o m W 0 t o W 6. St arti n g fr o m W 8, I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 2 8 d a y s +/ -
7 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
2
I br uti ni b will b e a d mi ni st er e d at t h e d o s e of 4 2 0 m g (t hr e e 1 4 0 m g c a p s ul e s) or all y o n c e d ail y.
3
S cr e e ni n g vi sit m u st b e p erf or m e d 3 w e e k s m a xi m u m pri or t o W 0 vi sit;
4
F ull p h y si c al e x a m at b a s eli n e; f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d a n y n e w fi n di n g s at all s u b s e q u e nt vi sit s
5
H e m a t ol o g y: r e d bl o o d c ell( s) ( R B C), W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n; m e a n C or p u s c ul ar V ol u m e ( M C V), h e m at o crit. All vi sit s, pr e -d o s e. A d diti o n al s a m pli n g s at W 0
H 0 + 4, W 2 H 0 + 4, W 4 H 0 + 4 a n d W 6 H 0 + 4.
6
Bi o c h e mi str y: s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h at e, t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e, A L P,
t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P), a n d fi bri n o g e n. At e v er y vi sit fr o m s cr e e ni n g
u ntil W 1 2, t h e n e v er y 2 m o nt h s, at W 2 4, at W 3 2, W 4 0, W 4 8; at E O T, F U 3, F U 5, F U 6, F U 7 a n d E O S. At W 0 H 0 + 4, W 2 H 0 + 4, W 4 H 0 + 4 a n d W 6 H 0 + 4 a d diti o n al s a m pli n g s ar e r e q uir e d.
7
T h yr oi d: T S H, fr e e T 3 a n d fr e e T 4
8
C o a g ul ati o n f a ct or s: a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( A P T T), pr ot hr o m bi n ti m e ( P T). at S cr e e ni n g, at pr e d o s e of W 4 a n d W 8, a n d at E O T
9
E O T vi sit t o b e p erf or m e d i n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n - or 1 4 d a y s + 3 d a y s aft er W 5 2 vi s it.
1 0
Uri n al y si s: P H, Gl u c o s e, L e u c o c yt e s, pr ot ei n s, bl o o d a n d h e m o gl o bi n, t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, i n pr e d o s e of W 4 a n d W 3 2 vi sit s a n d at
E O T
1 1
1 2 -l e a d E C G s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, W 0 pr e d o s e, W 0 H 0 + 3 +/- 1 h o ur, i n pr e d o s e of W 6, W 1 6, W 3 2 vi sit s a n d at E O S
1 2
E n d of st u d y vi sit t o b e p erf or m e d i n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n, or at t h e e n d of t h e f oll o w u p, +/ - 7 d a y s aft er pr e vi o u s vi sit
1 3
T e sti n g f or I g G, I g M, I g A a n d t ot al i m m u n o gl o b uli n l e v el s at s cr e e ni n g, i n pr e d o s e of W 1 6 a n d W 3 2 vi sit s a n d at E O T.
1 4
T u m or A s s e s s m e nt: pr etr e at m e nt t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 3 w e e k s b ef or e t h e fir st d o s e. T u m or a s s e s s m e nt s b y p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d at W 4,
W 8; aft er w ar d s at all vi sit s u ntil E O S. A C T s c a n ( wit h c o ntr a st u nl e s s c o ntr ai n di c at e d) of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s i s r e q uir e d f or t h e pr etr e at m e nt t u m or a s s e s s m e nt. N e w C T -s c a n
s h o ul d b e p erf or m e d at W 4 vi sit, at W 1 6 vi sit, at E O S, a n d t o c o nfir m a n y C R or pr o gr e s si o n .
1 5
F oll o w u p vi sit s, aft er E O T a n d d uri n g 1 2 m o nt h s: f oll o w -u p vi sit s F U 1 t o F U 4 t o b e p erf or m e d m o nt hl y a n d h er e aft er f oll o w -u p vi sit s F U 5 2 m o nt h s aft er F U 4, F U 6 a n d F U 7 t o b e
p erf or m e d e v er y 3 m o nt h s.
1 6
1 7
F or p ati e nt s i n p h a s e 1 b p art, P K a s s e s s m e nt s at W 0 H 0 ( pr e -d o s e), H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n) a n d H 0 + 3 ( 2 h o ur s af t er e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n); W 0 D 2 ( 2 4 h o ur s aft er e n d of
I P H 2 2 0 1 i nf u si o n, +/- 6 h o ur s); W 0 D 8  W 2 at H 0 ( pr e -d o s e), H 0 + 1 a n d H 0 + 3; W 4 at H 0 ( pr e -d o s e), H 0 + 1 a n d H 0 + 3; W 4 D 2; W 4 D 8; W 6, W 1 2, W 2 0,  W 2 8, W 3 6,  W 1 4 a n d W 5 2 vi sit s, at
H 0 a n d H 0 + 1; at E O T, F U 1 t o F U 7 a n d E O S
1 8
.
1 9
I n cl u d e d et e cti o n of g e n eti c a b n or m aliti e s u s u all y a s s o ci at e d t o C L L, I g V h m ut ati o n al st at u s a n d Z A P 7 0 m et h yl ati o n pr ofil e
2 0
2 7
A b o n e m arr o w e x a mi n ati o n i s r e q uir e d at s cr e e ni n g vi sit if n ot p erf or m e d wit hi n 1 m o nt h; a t C 3 D 1 it i s o pti o n al a n d r e q uir e s a s p e cifi c c o n s e nt fr o m t h e p ati e nt; at l e a st 2 m o nt h s aft er t h e
a c hi e v e m e nt of c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) crit eri a cli ni c all y a n d i n p eri p h er al bl o o d, i n or d er t o c o nfir m t h e C R; a n d i n t h e e v e nt of di s e a s e pr o gr e s si o n .


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 2 9 of 1 0 5
P H A S E II
Fl o w -c h art
S cr e e ni n g 3
W 0
C 1
W 0 D 2
8
C 1
W 2
C 2
W 2 D 2
C 2
W 4
C 3
W 6
C 4
W 8 t o W 4 8
C 5 t o C 1 5
E O T 9
W 5 2
F U 1 t o
F U 4 1 5
E O S 1 2
I nf or m e d c o n s e nt
X
I n cl u si o n / E x cl u si o n crit eri a
X
X
D e m o gr a p h y, M e di c al hi st or y
X
C o n c o mit a nt ill n e s s,
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
C o n c o mit a nt m e di c ati o n
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
T u m or a s s e s s m e nt 1 4
X
X
X
X
X
X
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n1
X
X
X
X
X
I br uti ni b a d mi ni str ati o n2
X
X
X
X
X
X
X
X
X
S af et y a s s e s s m e nt s
W ei g ht
X
X
X
X
X
X
X
X
X
H ei g ht
X
P h y si c al e x a mi n ati o n 4
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Vit al si g n s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
E C O G st at u s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
A d v er s e e v e nt s
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
1 2 -l e a d E C G1 1
X
X
X
W 1 6, W 3 2
X
L a b or at or y a s s e s s m e nt s
H e m at ol o g y 5
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Bi o c h e mi str y 6
X
X
X
X
X
X
X
W 1 6, W 2 4, W 3 2, W 4 0, W 4 8
X
X
X
C o a g ul ati o n F a ct or s 8
X
X
X
T h yr oi d gl a n d 7
X
X
Uri n al y si s 1 0
X
X
W 3 2
X
Pr e g n a n c y t e st
X
X
HI V / H B V a n d H C V s cr e e n
X
B et a 2 mi cr o gl o b uli n
X
S er u m I g 1 3
X
W 1 6, W 3 2
X
I m m u n o-p h ar m a c ol o gi c al a s s e s s m e nt s
B o n e M arr o w E x a mi n ati o n 2 6
X
M ol e c ul ar T e sti n g a n d c yt o g e n eti c s
1 9
X
 
 


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 0 of 1 0 5
P H A S E II fl o w c h art f o ot n ot e s :
1
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s +/- 3 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n fr o m W 2 t o W 6. St arti n g fr o m W 8, I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 2 8 d a y s +/ -
3 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
2
I br uti ni b will b e a d mi ni st er e d at t h e d o s e of 4 2 0 m g (t hr e e 1 4 0 m g c a p s ul e s) or all y o n c e d ail y.
3
S cr e e ni n g vi sit m u st b e p erf or m e d 3 w e e k s m a xi m u m pri or t o W 0;
4
F ull p h y si c al e x a m at b a s eli n e; f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d a n y n e w fi n di n g s at all s u b s e q u e nt vi sit s
5
H e m at ol o g y: r e d bl o o d c ell( s) ( R B C) , 
W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;
m e a n C or p u s c ul ar V ol u m e ( M C V), h e m at o crit. At 
W 0 H 0 + 4 a n d 
W 2 H 0 + 4, a d diti o n al
s a m pli n g s ar e r e q uir e d
6
Bi o c h e mi str y: s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h at e, t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e, A L P,
t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n. At e v er y vi sit fr o m s cr e e ni n g
u ntil W 6 vi sit, t h e n e v er y 2 m o nt h s, at W 1 6, W 2 4, W 3 2, W 4 0, W 4 8 vi sit s ; at E O T, F U 1 t o F U 4 a n d E O S. At W 0 H 0 + 4 a n d W 2 H 0 + 4, a d diti o n al s a m pli n g s ar e r e q uir e d
7
T h yr oi d: T S H, Fr e e T 3 a n d Fr e e T 4
8
C o a g ul ati o n f a ct or s: a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( A P T T), pr ot hr o m bi n ti m e ( P T). at S cr e e ni n g, at pr e d o s e of W 4 vi sit a n d at E O T
9
E O T vi sit T o b e p erf or m e d i n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n - or 2 8 d a y s +/ -3 d a y s aft er W 4 8 vi sit
1 0
Uri n al y si s: P H, Gl u c o s e, L e u c o c yt e s, pr ot ei n s, bl o o d a n d h e m o gl o bi n, t o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, i n pr e d o s e of W 2
a n d W 3 2
a n d at E O T
1 1
1 2 -l e a d E C G s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, W 0 pr e d o s e, W 0 H 0 + 3 +/- 1 h o ur, i n pr e d o s e of W 6, W 1 6, W 3 2
vi sit s a n d at E O S
1 2
E n d of st u d y vi sit t o b e p erf or m e d i n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n, or at t h e e n d of t h e f oll o w u p, +/ - 7 d a y s aft er pr e vi o u s vi sit
1 3
T e sti n g f or I g G, I g M, I g A a n d t ot al i m m u n o gl o b uli n l e v el s at s cr e e ni n g, i n pr e d o s e of W 1 6, W 3 2
vi sit s a n d at E O T
1 4
T u m or A s s e s s m e nt: pr etr e at m e nt t u m or a s s e s s m e nt s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 3 w e e k s b ef or e t h e fir st d o s e. T u m or a s s e s s m e nt s b y p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d at W 4,
W 8; aft er w ar d s at all vi sit s u ntil E O S. A C T s c a n ( wit h c o ntr a st u nl e s s c o ntr ai n di c a t e d) of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s i s r e q uir e d f or t h e pr etr e at m e nt t u m or a s s e s s m e nt. N e w C T -s c a n
s h o ul d b e p erf or m e d at W 4, a n d t h er e aft er at W 1 6 a n d at E O S, a n d t o c o nfir m a n y C R or pr o gr e s si o n .
1 5
F oll o w u p vi sit s: t o b e p erf or m e d e v er y 3 m o nt h s aft er E O T a n d d uri n g 1 2 m o nt h s
1 6
1 7
F or p ati e nt s i n P h a s e 2 a p art, P K a s s e s s m e nt s at W 0 H 0 ( pr e -d o s e) a n d H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n); W 0 D 1, W 6, W 1 2, W 2 0, W 2 8, W 3 6, W 4 4, W 5 2
a t H 0 a n d H 0 + 1; E O T, F U 1 t o
F U 4 ( e v er y 3 m o nt h s); E O S
1 8
 
2 6
A b o n e m arr o w e x a mi n ati o n i s r e q uir e d at s cr e e ni n g if n ot p erf or m e d wit hi n 1 m o nt h; at l e a st 2 m o nt h s aft er t h e a c hi e v e m e nt o f c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) crit eri a cli ni c all y a n d i n p eri p h er al
bl o o d, i n or d er t o c o nfir m t h e C R; a n d i n t h e e v e nt of di s e a s e pr o gr e s si o n .


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 31 of 105
Correlation tables of visit names between Protocol V4.0 and Protocol V5.0 for patients enrolled according to previous versions of protocol
In Phase 1 part
Calendar
-3W
W0
W0
W1
W2
W2
W4
W4
W5
W6
W6
W8
W10
W12
W14
W16
W18
W20
W22
W24
W26
W28
Protocol V4.0
SCR
C1D1
C1D2
C1D8
C2D1
C2D2
C3D1
C3D2
C3D8
C4D1
C4D2
C5D1
C6D1
C7D1
C8D1
C9D1
C10D1
C11D1
C12D1
C13D1
C14D1
C15D1
Protocol V5.0
SCR
W0
W0D2
W0D8
W2
W2D2
W4
W4D2
W4D8
W6
W6D2
W8
-
W12
-
W16
-
W20
-
W24
-
W28
Calendar
W30
W32
W34
W36
W38
W40
W42
W44
W46
W48
W50
W52
W54
W56
Mo1
Mo2
Mo3
Mo4
Mo6
Mo9
Mo12
Mo12
+1w
Protocol V4.0
C16D1
C17D1
C18D1
C19D1
C20D1
C21D1
C22D1
C23D1
C24D1
C25D1
C26D1
C27D1
C28D1
EOT
FU1
FU2
FU3
FU4
FU5
FU6
FU7
EOS
Protocol V5.0
-
W32
-
W36
-
W40
-
W44
-
W48
-
W52
-
EOT
FU1
FU2
FU3
FU4
FU5
FU6
FU7
EOS
In Phase II part
Calendar
-3W
W0
W0
W2
W2
W4
W6
W8
W10
W12
W14
W16
W18
W20
W22
W24
W26
W28
Protocol V4.0
SCR
C1D1
C1D2
C2D1
C2D2
C3D1
C4D1
C5D1
C6D1
C7D1
C8D1
C9D1
C10D1
C11D1
C12D1
C13D1
C14D1
C15D1
Protocol V5.0 Hyp.1
SCR
W0
W0D2
W2
W2D2
W4
W6
W8
-
W12
-
W16
-
W20
-
W24
-
W28
Calendar
W30
W32
W34
W36
W38
W40
W42
W44
W46
W48
W50
W52
Mo3
Mo6
Mo9
Mo12
Mo12+1w
Protocol V4.0
C16D1
C17D1
C18D1
C19D1
C20D1
C21D1
C22D1
C23D1
C24D1
C25D1
C26D1
EOT
FU1
FU2
FU3
FU4
EOS
Protocol V5.0 Hyp.1
-
W32
-
W36
-
W40
-
W44
-
W48
-
EOT
FU1
FU2
FU3
FU4
EOS


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 2 of 1 0 5
1
I N T R O D U C TI O N A N D B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N
1. 1
C LI NI C A L B A C K G R O U N D : C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A ( C L L)
1. 1. 1
D efi niti o n a n d e pi d e mi ol o g y
C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a ( C L L) r e s ult s
fr o m pr o gr e s si v e a c c u m ul ati o n of 
m or p h ol o gi c all y
m at ur e C D 5 + a n d C D 2 3 + B l y m p h o c yt e s i n t h e bl o o d, b o n e m a rr o w a n d l y m p h ati c ti s s u e s. A c c or di n g
t o t h e I nt er n ati o n al W or k s h o p o n C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a (I W C L L) crit eri a, a di a g n o si s of C L L
r e q uir e s t h e pr e s e n c e of > 5 x 1 09 /l cl o n al B l y m p h o c yt e s wit h a t y pi c al i m m u n o-p h e n ot y p e i n t h e
p eri p h er al bl o o d (H all e k, C h e s o n et al. 2 0 0 8 ).
I n W e st er n c o u ntri e s, C L L i s t h e m o st c o m m o n f or m of l e u k e mi a , a c c o u nti n g f or a b o ut 2 5 % of all of
l e u k e mi as . I n ci d e n c e i n cr e a s e s wit h a g e: C L L i s e xtr e m el y r ar e b ef or e t h e a g e of 3 0 y e ar s; t h e
i n ci d e n c e i s < 1/ 1 0 0, 0 0 0 i n i n di vi d u al s y o u n g er t h a n 4 5 y e ar s b ut i n cr e a s e s t o 2 0/ 1 0 0, 0 0 0 i n
i n di vi d u al s ol d er t h a n 8 5 y e ar s. A n e sti m at e d ar o u n d 1 5, 5 0 0 n e w c a s e s will o c c ur i n 2 0 1 4 i n t h e U S,
c a u si n g 4 6 0 0 d e at h s (Si e g el, M a et al. 2 0 1 4 ). A c c or di n g t o d at a of t h e S ur v eill a n c e, E pi d e mi ol o g y a n d
E n d r e s ult s ( S E E R), t h e m e di a n a g e f or di a g n o si s of C L L i s 7 0 y e ar s f or m al e s a n d 7 4 y e ar s f or
f e m al e s ( htt p:// s e er. c a n c er. g o v/ st atf a ct s). C L L i s al m o st t wi c e a s fr e q u e nt i n m al e s a s c o m p ar e d t o
f e mal e s; a n d pr e d o mi n a ntl y di a g n o s e d i n C a u c a si a n s w hil e it i s r ar e i n Hi s p a ni c s a n d A si a n s.
P at h o g e n e si s
T h e B c ell m ali g n a nt cl o n e i s q ui e s c e nt i n cir c ul atin g bl o o d b ut r e pli c at e s a cti v el y i n b o n e m arr o w ( B M)
a n d l y m p h oi d ti s s u e s (M e s s m er, M e s s m er et al. 2 0 0 5 ).
Li k e
ot h er 
m ali g n a nt c ell s, 
C L L c ell s a c c u m ul at e n u m er o u s g e n eti c a b n or m aliti e s, aff e cti n g
o n c o g e n e s. H o w e v er, n o n e of t h e s e a b err ati o n s i s C L L -s p e cifi c. T h eir a c c u m ul ati o n i s e v e n n ot
s uffi ci e nt t o s u p p ort t h e gr o wt h of t h e m ali g n a nt B c ell s w hi c h r e m ai n s d e p e n d e nt o n t h eir mi cr o -
e n vir o n m e nt .
T h e m ali g n a nt B c ell cl o n e d e v el o p i n u ni q u e ni c h e s, t h e “ pr olif er ati o n c e nt er s” ( or “ p s e u d o f olli cl e s”)
of l y m p h oi d ti s s u e s w h er e t h e y i nt er a ct wit h a c c e s s or y c ell s, i n p arti c ul ar m a cr o p h a g e s, str o m al
f olli c ul ar d e n driti c c ell s, a n d a cti v at e d C D 4 + T c ell s , a s d o anti g e n -s p e cifi c n or m al B c ell s wit hi n
g er mi n al c e nt er s of l y m p h n o d e s d uri n g a n i m m u n e r e s p o n s e
(B ur g er a n d Gri b b e n 2 0 1 4 ). O n e
m e c h a ni s m pl a y s a n e s s e nti al r ol e f or t h e pr olif er ati o n a n d s ur vi v al of C L L c ell s i n p s e u d o f olli cl e s: B -
c ell r e c e pt or ( B C R) si g n ali n g (f or r e vi e w (St e v e n s o n, Kr y s o v et al. 2 0 1 1 ; W o y a c h, J o h n s o n et al. 2 0 1 2 ;
B ur g er a n d C hi or a z zi 2 0 1 3 ). T hr e e ki n a s e s ar e pi v ot al f or B C R si g n ali n g p at h w a y: t h e p h o s p h ati d yl
i n o sit ol 3 ki n a s e ( PI 3 K), t h e s pl e e n t yr o si n e ki n a s e ( S Y K) a n d, m or e d o w n str e a m, a m plif yi n g t h e
si g n al, t h e Br ut o n a g a m m a gl o b uli n e mi a t yr o si n e ki n a s e ( B T K). T h e s e 3 ki n a s e s ar e n ot o nl y e s s e nti al
f or t h e a cti v ati o n of m ulti pl e p at h w a y s of pr olif er ati o n or s ur vi v al of C L L c ell s b ut t h e y ar e al s o i n v ol v e d
i n si g n ali n g m e di at e d b y t h e c h e m o ki n e r e c e pt or s w hi c h dri v e t h e a d h e si o n a n d mi gr ati o n of t h e B
c ell s i n t h e mi cr o e n vir o n m e nt.
I niti all y, pr olif er ati o n i s al m o st c o u nt er b al a n c e d b y a p o pt o si s. A s a r e s ult, i n s o m e p ati e nt s, C L L i s a
sl o wl y e v ol vi n g di s e a s e o v er y e ar s. I n m a n y p ati e nt s h o w e v er, t h e m ali g n a nt cl o n e e v e nt u all y e s c a p e
t h e s ur v eill a n c e of t h e i m m u n e s y st e m. M ulti pl e i m m u n e d ef e ct s h a v e b e e n d e s cri b e d i n C L L p ati e nt s ,
i m p a cti n g b ot h T an d N K c ell c o m p art m e nt s:
o
T c ell s d ef e ct s : i n cr e a s e i n C D 8 T c ell c o u nt; f all i n C D 4: C D 8 T c ell r ati o; c hr o ni c a cti v ati o n wit h
u p -r e g ul ati o n of C D 6 9, HL A -D R
a n d C D 5 7; T h 2 p ol ari z ati o n; e x h a u sti o n wit h e x pr e s si o n of
i n hi bit or y r e c e pt or s P D 1, C D 1 6 0, C D 2 4 4; i n cr e a s e i n C D 4, hi g h C D 2 5
a n d r e g ul at or y T c ell s
(M a c k u s, Fr a k ki n g et al. 2 0 0 3 ); (P or a ki s h vili, R o s c h u p ki n a et al. 2 0 0 1 ); (Ri c h e s, D a vi e s et al.
2 0 1 3 ); (R a m s a y, Cl e ar et al. 2 0 1 2 ); (B e y er, K o c h a n e k et al. 2 0 0 5 ).


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 3 of 1 0 5
o
N K c ell s d ef e ct s : d ef e cti v e c yt ot o xi c f u n cti o n; i m p air e d f or m ati o n of t h e i m m u n ol o gi c al s y n a p s e;
l o w e x pr e s si o n of a cti v ati n g r e c e pt or s N K 3 0 a n d N K G 2 D (Zi e gl er, K a y et al. 1 9 8 1 ; K a y a n d
Z arli n g 1 9 8 4 ); (V e uill e n, A urr a n -S c hl ei nit z et al. 2 0 1 2 ); (H u er g o -Z a pi c o, A c e b e s -H u ert a et al.
2 0 1 4 ).
o
T h e C L L c ell s ar e p o orl y i m m u n o g e ni c. C L L c ell s d e v el o p s e v er al m e c h a ni s m s of i m m u n e -
r e si st a n c e: l o w e x pr e s si o n of li g a n d s of a cti v ati n g r e c e ptor s s u c h a s N K G 2 D li g a n d s ( MI C A -B,
U L B P 1 -3), D N A M 1 li g a n d s, C D 2 li g a n d s ( C D 5 8/ L F A 3) a n d L F A 1 li g a n d s ( C D 5 4/I C A M 1); hi g h
e x pr e s si o n of li g a n d s of i n hi bit or y r e c e pt or s ( P D L 1, H V E M, C D 2 0 0, B 7 H 3); r el e a s e of s ol u bl e
f a ct or s b y N K c ell s; e x pr e s si o n of n o n-c o n v e nti o n al cl a s s I M H C ( H L A -G, H L A -E)
(V e uill e n,
A urr a n -S c hl ei nit z et al. 2 0 1 2 ); (R a m s a y, Cl e ar et al. 2 0 1 2 ); (B urt o n, 
W eit z et al. 1 9 8 9 );
(K atri n a ki s, K y ri a k o u et al. 1 9 9 6);(R ei n er s, T o p ol ar et al. 2 0 1 3 ); (M a ki, H a y e s et al. 2 0 0 8 );
(G or g u n, H ol d erri e d et al. 2 0 0 5 ); (J e w ell, W or m a n et al. 1 9 9 2 ); (S pit z, Z u c k er -Fr a n kli n et al.
1 9 8 8 ; B oi s s el, B et a n c ur et al. 2 0 0 9 ).
o
M a n y tr e at m e nt m o d aliti e s u s e d i n C L L p ati e nt s m a y i n d u c e a l o n g l a sti n g i m m u n o s u p pr e s si o n
(Ri c h e s, R a m s a y et al. 2 0 1 2 )
I nt er e sti n gl y, t h e f u n cti o n al d ef e ct s of N K c ell s c a n b e r e st or e d b y I L-2 e x vi v o, a n d t h e r e si st a n c e of
C L L c ell s c a n b e o v er c o m e b y t h e I L -2 a n d/ or I L -1 5, a s s h o w n e x vi v o , b ut al s o i n vi v o i n a x e n o g e n ei c
m o d el: N O D -s ci d g a m m a ( N S G) mi c e i n o c ul at e d b y p ati e nt C L L c ell s a n d tr e at e d b y a n a d o pti v e
tr a n sf er of c yt o ki n e-a cti v at e d N K c ell s (V e uill e n, A urr a n -S c hl ei nit z et al. 2 0 1 2 ).
Fi n all y, s e v er al ot h er li n e s of e vi d e n c e s u g g e st t h e i m p ort a n c e of t h e i m m u n e s y st e m, a n d i m m u n e
i nt er v e nti o n, i n t h e c o ntr ol of C L L:
o
T h e r ol e of Gr aft v er s u s L e u k e mi a eff e ct, aft er all o g e n ei c H C T, or of c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or -
T c ell s ( C A R -T c ell s) a s m e nti o n e d i n s e cti o n 1. 1 4
o
Wit h
r e s p e ct t o N K c ell s, n ot o nl y e x p eri m e nt al d at a, b ut al s o i n dir e ct cli ni c al e vi d e n c e s: t h e
hi g h er c yt ot o xi cit y of N K c ell s i n e arl y st a g e of B c ell m ali g n a n ci e s, t h e s o c all e d m o n o cl o n al B
l y m p h o c yt o si s ( M B L) a s c o m p ar e d t o o v ert C L L
(Ki m b y, 
M ell st e dt et al. 1 9 8 9 ), a n d
t h e
c orr el ati o n, s h o w n at v ari o u s st a g e s of t h e di s e a s e , b e t w e e n t h e r ati o of N K
t o C L L c ell a n d
ti m e t o tr e at m e nt ( T T T) (P al m er, H a n s o n et al. 2 0 0 8 )
1. 1. 2 Cli ni c al m a nif e st ati o n s
T h er e ar e m ulti pl e cli ni c al m a nif e st ati o n s of C L L (C hi or a z zi, R ai et al. 2 0 0 5 ):
o
P r o gr e s si v e l y m p h o c yt o si s, l y m p h a d e n o p at h y, s pl e n o m e g al y, a n d, m or e
r ar el y, h e p at o m e g al y.
E xtr a -n o d al i n v ol v e m e nt i s n ot u n c o m m o n a n d c a n b e o b s er v e d i n virt u all y a n y or g a n.
o
P a n c yt o p e ni a ( a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, n e utr o p e ni a) 
m o st oft e n
d u e t o b o n e 
m arr o w
i n v ol v e m e nt i s r e s p o n si bl e f or f ati g u e, h e m orr h a g e, a n d i nf e cti o n s. I nf e cti o n s 
m a y al s o b e
r el at e d t o t h e i m m u n e d y sf u n cti o n, i n cl u di n g h y p o-g a m m a gl o b uli n e mi a a n d a li mit e d r e s p o n s e
t o s o m e a nti g e n s a n d v a c ci n e s (M orri s o n 2 0 1 0 ). I nf e cti o n r e m ai n s t h e fir st c a u s e of d e at h i n
C L L 
p ati e nt s. 
Fi n all y, c yt o p e ni a, i n s o m e 
p ati e nt s, 
m a y 
b e c a u s e d 
b y 
a ut o -i m m u n e
m e c h a ni s m s .
T h e cli ni c al c o ur s e of C L L i s m ar k e dl y v ari a bl e. O nl y o n e t hir d of C L L r e m ai n s i n d ol e nt (li mit e d t o a
l y m p h o c yt o si s oft e n c o m bi n e d wit h a s y m pt o m ati c l y m p h a d e n o p at hi e s) a n d d o e s n ot i m p a ct o v er all
s ur vi v al ( O S). T w o t hir d s of t h e p ati e nt s , h o w e v er , n e e d t o b e tr e at e d: h alf of t h e m at or r a pi dl y aft er
t h e di a g n o si s a n d t h e ot h er h alf aft er s e v er al m o nt h s t o y e ar s of sl o w pr o gr e s si o n. Fi n all y, ar o u n d
1 0 % of C L L tr a n sf or m t o a n a g gr e s si v e hi g h gr a d e, l ar g e B c ell l y m p h o m a ( or s o m eti m e s t o a H o d g ki n
l y m p h o m a), t h e s o c all e d Ri c h ter s y n dr o m e.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 4 of 1 0 5
1. 1. 3 Pr o g n o si s
T w o st a gi n g s y st e m s h a v e b e e n u s e d f or d e c a d e s t o
e sti m at e l o n g -t er m o ut c o m e i n t hi s
h et er o g e n e o u s di s e a s e. B ot h ar e b a s e d o n si m pl e cli ni c al a n d bi ol o gi c al i nf or m ati o n. T h e R ai
cl a s sifi c ati o n, c o m m o nl y u s e d i n t h e U S, di sti n g ui s h e s 4 st a g e s a n d 3 l e v el s of ri s k (Wi er d a, O' Bri e n et
al. 2 0 0 7 ). T h e w e a k n e s s of t h e R ai cl a s sifi c ati o n i s a r el ati v e i n a bilit y t o a s s e s s t h e pr o g n o si s of e arl y
st a g e; it i s n ot u n c o m m o n t h at p ati e nt s c at e g ori z e d a s l o w or i nt er m e di at e ri s k d o pr o gr e s s r a pi dl y .
M or e r e c e ntl y, m ol e c ul ar a n d g e n eti c m ar k er s h a v e b e e n i n v e sti g at e d a s pr o g n o sti c f a ct or s a n d
a p p e ar t o b e v er y v al u a bl e i n u ntr e at e d e arl y -st a g e p ati e nt s . W h e n pr e s e nt, t h e s e m ar k er s c orr el at e
wit h p o or pr o g n o si s a n d m or e r a pi d pr o gr e s si o n of C L L
(J o n e s a n d B yr d 2 0 1 4 ). T h e 2 m ar k er s m o st
oft e n cit e d i n t h e lit er at ur e ar e:
o
U n m ut at e d v ari a bl e r e gi o n s of i m m u n o gl o b uli n h e a v y c h ai n (I G H V) g e n e s, w hi c h r e m ai n
h o m ol o g o u s t o t h e g er mli n e s e q u e n c e. T h e y ar e pr e s e nt i n a b o ut 5 0 % of C L L p ati e nt s . M ut at e d
I G H V C L L h a s a m e di a n s ur vi v al
> 2 0 y e ar s a n d m a y n e v er r e q uir e tr e at m e nt. I n c o ntr a st,
u n m ut at e d I G H V C L L t y pi c all y r e q uir es tr e at m e nt wit hi n a f e w y e ar s fr o m di a g n o si s a n d i s
a s s o ci at e d wit h a s h ort er s ur vi v al of 8 t o 1 0 y e ar s (H a m bli n, D a vi s et al. 1 9 9 9 )
o
E x pr e s si o n of t h e t yr o si n e ki n a s e Z A P 7 0, i n v ol v e d i n si g n ali n g of T a n d N K c ell s , a s w ell a s
C L L B
c ell s. Hi g h e x pr e s si o n of Z A P -7 0 i s li n k e d, alt h o u g h i n c o n si st e ntl y, t o t h e pr e s e n c e of
u n m ut at e d I G H V g e n e s (Wi e st n er, R o s e n w al d et al. 2 0 0 3 ).
I n a d diti o n, cyt o g e n eti c a b n or m aliti e s ar e i d e ntifi e d b y fl u or e s c e n c e i n sit u ( FI S H) i n a p pr o xi m at el y
8 0 % of C L L. T w o of t h e m ar e a s s o ci at e d t o a w or s e o ut c o m e: t h e d el eti o n of t h e c hr o m o s o m e 1 7 p
a n d 1 1 q, aff e cti n g
t h e p 5 3 g e n e a n d t h e at a xi a -t el a n gi e ct a si a 
m ut at e d ( A T M) g e n e, pr e s e nt at
di a g n o si s i n l e s s t h a n 2 0 % a n d 1 0 % of t h e c a s e s, r e s p e cti v el y. M e di a n s ur vi v al i n p ati e nt s wit h 1 7 p
a n d 1 1 q m ut at e d C L L h a s b e e n r e p ort e d t o b e ar o u n d 3 2 a n d 7 9 m o nt h s, r e s p e cti v el y. I n c o ntr a st,
tri s o m y 1 2 t y pi c all y c orr el at e s t o a n e x c ell e nt pr o g n o si s (D o h n er, Stil g e n b a u er et al. 2 0 0 0 ). 1 7 p
d el eti o n, alt h o u g h r el ati v el y i nfr e q u e nt i n n e wl y di a g n o s e d p ati e nt s, b e c o m e s 
m or e c o m m o n i n
r el a p s e d di s e a s e s a n d c orr el at es
wit h p o or tr e at m e nt r e s p o n s e t o c o n v e nti o n al c h e m ot h er a pi e s
(Gr e v er, L u c a s et al. 2 0 0 7 ).
1. 1. 4 St a n d ar d s of c ar e : cl a s si c al tr e at m e nt s
Tr e at m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n d e v el o p e d b y t h e I W C L L (H all e k, C h e s o n et al. 2 0 0 8 ) f or v ari o u s
cli ni c al 
sit u ati o n s (r a pi dl y 
pr o gr e s si v e l y m p h o c yt o si s ; 
co n stit uti o n al 
s y m pt o m s 
d u e t o 
C L L ;
s y m pt o m ati c m a s si v e l y m p h a d e n o p at h y or s pl e n o m e g al y ; pr o gr e s si v e m arr o w f ail ur e wit h w or s e ni n g
a n e mi a 
a n d/ or t hr o m b o c yt o p e ni a ; 
aut oi m m u n e c yt o p e ni a 
p o orl y r e s p o n si v e t o c orti c o st er oi d
tr e at m e nt).
S e v er al dr u g s h a v e b e e n a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of C L L (f or r e vi e w : (H all e k 2 0 1 3 )):
o
C yt ot o xi c dr u g s s u c h a s c hl or a m b u cil ( C L B), fl u d ar a bi n e a n d b e n d a m u sti n e.
o
C yt ot o xi c m o n o cl o n al a nti b o d i e s ( m A b s). I n p arti c ul ar , rit u xi m a b, a n a nti-C D 2 0 m A b, h a s a cti vit y
m e di a t e d b y a nti b o d y-d e p e n d e nt c ell c yt ot o xi cit y ( A D C C). Of at u m u m a b ( O F A) h a s a m ar k e d
c o m pl e m e nt -d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y. 
O bi n ut u z u m a b ( G A 1 0 1 , O BI ) h a s a n e n gi n e er e d F c
fr a g m e nt t h at e n h a n c e s A D C C.
U s e d a s si n gl e a g e nt s, t h e s e dr u g s h a v e a li mit e d effi c a c y . T h e y r ar el y i n d u c e o bj e cti v e r e s p o n s e a n d
t h eir i m p a ct o n s ur vi v al i s n ot c o n si st e nt. C h e m o-i m m u n ot h er a p y h a s b e e n a m aj or a d v a n c e i n C L L.
T h e c o m bi n e d u s e of diff er e nt tr e at m e nt 
m o d aliti e s i m pr o v e d tr e at m e nt effi c a c y 
m ar k e dl y b y
i n cr e a si n g t h e fr e q u e n c y a n d q u alit y of t h e r e s p o n s e s, a n d, a b o v e all, b y i m pr o vi n g O S (H all e k 2 0 1 3 ).


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 5 of 1 0 5
O n e of t h e s e r e gi m e n s, t h e s o c all e d “ F C R” c o m bi n ati o n s ( 6 
m o nt hl y c y cl e s of fl u d ar a bi n e,
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d rit u xi m a b) , i s c urr e ntl y c o n si d er e d t h e g ol d e n st a nd ar d fr o ntli n e t h er a p y f or
C L L b a s e d o n l ar g e pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d, p h a s e 3 st u di e s (T a m, O' Bri e n et al. 2 0 0 8 ; H all e k,
Fi s c h er et al. 2 0 1 0 ). F C R i n d u c e s a n o v er all r e s p o n s e r at e e x c e e di n g 9 0 % a n d a c o m pl et e r e s p o n s e
(C R ) r at e ar o u n d 4 5 %. Aft er a m e di a n f oll o w-u p of 5. 9 y e ar s,
P r o gr e s si o n F r e e S ur vi v al ( P F S)
r e a c h e d 3 8 % a n d O S, 6 9 %. T h e F C R c o m bi n ati o n , h o w e v er , h a s p o or effi c a c y i n C L L wit h 1 7 p
d el eti o n/ p 5 3 m ut ati o n s
a s c o m p ar e d t o p ati e nt s wit h o ut t h e s e d el eti o n s (H all e k, Fi s c h er et al. 2 0 1 0 ).
I n a d diti o n, t h e F C R c o m bi n ati o n i s a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt t o xi cit y, p arti c ul arl y i n el d erl y or u nfit
p ati e nt s. C o n si d eri n g t h at t h e m e di a n a g e of C L L i s 7 0 y e ar s, F C R i s , i n pr a cti c e, v er y diffi c ult t o u s e
i n a m aj orit y of C L L p atie nt s (H all e k 2 0 1 3 ).
I n li g ht of t h e s e s h ort c o mi n g s, alt er n ati v e tr e at m e nt s h a v e b e e n t e st e d a s fr o ntli n e t h er a p y or f or t h e
tr e at m e nt of r el a p s e s:
o
T h e c o m bi n ati o n
of C L B wit h
O BI
a s fir st li n e tr e at m e nt i n u nfit p ati e nt s wit h C L L (G o e d e,
Fi s c h er et al. 2 0 1 4 ). P o siti v e r e s ult s l e d t o t h e a p pr o v al of O BI a s fir st li n e tr e at m e nt of C L L.
o
T h e c o m bi n ati o n of b e n d a m u sti n e wit h rit u xi m a b (“ B R”) i n p ati e nt s wit h r el a p s e d C L L , a s w ell a s
i n t h e fr o ntli n e s etti n g (Fi s c h er, Cr a m er et al. 2 0 1 2 ). T h e d at a s u g g e st t h at B R i s b ot h l e s s
a cti v e a n d l e s s t o xi c t h a n F C R; a r a n d o mi z e d tri al c o m p ari n g B R wit h F C R c o nfir m e d t h at F C R
s h o ul d r e m ai n t h e st a n d ar d t h er a p y i n fit p ati e nt s b ut b e n d a m u sti n e + rit u xi m a b w a s a s s o ci at e d
wit h l e s s t o xi c eff e ct s (Ei c h h or st, Fi n k et al. 2 0 1 6 ).
All o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n ( H C T) i s p o t e nti all y c ur ati v e i n p art b e c a u s e of a p ot e nt
gr aft -v er s u s -l e u k e mi a eff e ct. R e d u c e d i nt e n sit y c o n diti o ni n g r e gi m e ns ar e pr ef err e d b e c a u s e t h e y
h a v e l e s s t o xi cit y a n d ar e t ol er a bl e i n el d erl y p ati e nt s. M o st st u di e s , h o w e v er , r e p ort a tr a n s pl a nt
r el at e d m ort alit y of 1 0-2 0 % at 1 y e ar (Gri b b e n 2 0 0 9 ). A s a c o n s e q u e n c e, a ll o g e n ei c H C T r e m ai n s
l ar g el y c o nfi n e d t o fit p ati e nt s wit h a d v er s e di s e a s e f e at ur e s s u c h a s 1 7 p d el eti o n or r efr a ct ori n e s s t o a
p uri n e b a s e d tr e at m e nt (Dr e g er, C orr a di ni et al. 2 0 0 7 ; Z e n z, Gri b b e n et al. 2 0 1 2 ).
T h e d e v el o p m e nt of a d o pti v e c ell t h er a p y u si n g m o difi e d a ut ol o g o u s T c ell s w a s i niti all y h a m p er e d b y
s af et y i s s u e s (Br e ntj e n s, Y e h et al. 2 0 1 0 ). I n t h e m aj orit y of
st u di e s , r e c o m bi n a nt c hi m eri c a nti g e n
r e c e pt or s ( C A R s) a ut ol o g o u s T c ell s ar e u s e d . T h e c hi m eri c pr ot ei n tr a n s d u c e d i n t h e c ell s c o m bi n e s
t h e r e c o g niti o n d o m ai n of a n a nti b o d y, m o st oft e n dir e ct e d a g ai n st C D 1 9, wit h i ntra c ell ul ar si g n ali n g
d o m ai n s. F ut ur e st u di e s will h el p cl arif y t h e r ol e of
C A R T c ell s
t h er a p y i n t h e tr e at m e nt of C L L
(Gri b b e n a n d Ri c h e s 2 0 1 3 ).
Wit h t h e a v ail a bilit y
of v er y a cti v e tr e at m e nt o pti o n s, “ d e e p, hi g h q u alit y” r e s p o n s e s b e c a m e m or e
fr e q u e nt a n d t h e i m p ort a n c e of s u c h r e s p o n s es b e c a m e b ett er a p pr e ci at e d. T h e “ mi ni m al r e si d u al
di s e a s e” st at u s ( M R D) c orr e s p o n d s t o a sit u ati o n w h er e m ali g n a nt C L L c ell s c o nti n u e t o p er si st i n
p eri p h er al bl o o d ( P B) or B M of p ati e nt s i n C R. T h e s e m ali g n a nt c ell s c a n b e d et e ct e d a n d q u a ntifi e d
b y st a n d ar di z e d t e c h ni q u e s of m ol e c ul ar bi ol o g y or fl o w c yt o m etr y, wit h a s e n siti vit y of 1 0 -4 c ell s.
T h e s e m et h o d s h a v e b e e n u s e d i n l ar g e m ulti c e nt er st u di e s. Fl o w c yt o m etr y h a s b e e n u s e d i n l ar g e
m ulti c e nt er st u di e s a n d
st a n d ar di z e d b y a n i nt er n ati o n al gr o u p of e x p ert s (B ott c h er, H all e k et al.
2 0 1 3 ); (R a w str o n, Vill a m or et al. 2 0 0 7 ).
M R D w a s d et e ct e d i n 4 4 % of t h e p ati e nt s tr e at e d b y F C R, a n d i n 8 0 % of p ati e nt s tr e at e d b y C L B +
O BI
(B ott c h er, Rit g e n et al. 2 0 1 2 ; G o e d e, Fi s c h er et al. 2 0 1 4 ). W hil e t h e s e n u m b er s c a n n ot b e
c o m p ar e d d u e t o diff er e n t t e c h ni q u e s of d et e cti o n of M R D, b ot h st u di e s s h o w e d t h at M R D d et e cti o n
w a s a n i n d e p e n d e nt n e g ati v e pr e di ct or of P F S a n d O S, irr e s p e cti v e of ot h er pr e -tr e at m e nt pr o g n o sti c
f a ct or s. T w o ot h er r e c e nt st u di e s c o nfir m e d t h e pr o g n o sti c v al u e of M R D
a n al y si s (Str ati, K e ati n g et al.
2 0 1 4 ); (S a nt a cr u z, Vill a m or et al. 2 0 1 4 ).
1. 1. 5 St a n d ar d s of c ar e: B c ell r e c e pt or t ar g et e d t h er a pi e s
S e v er al B C R ki n a s e a nt a g o ni st s h a v e b e e n d e v el o p e d t o i n hi bit a v ari et y of ki n a s e s of t h e B C R


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 6 of 1 0 5
p at h w a y. I n hi biti o n of t h e s e ki n a s e s pr o m ot e s a p o pt o si s of C L L c ell s. T h e y al s o i n d u c e a s o -c all e d
“r e di stri b uti o n l y m p h o c yt o si s” 
w hi c h i s n o w 
w ell r e c og ni z e d a n d s h o ul d n ot b e c o nf u s e d 
wit h
pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D) (J o n e s a n d B yr d 2 0 1 4 ). T w o or all y bi o a v ail a bl e a g e nt s h a v e b e e n r e c e ntl y
a p pr o v e d: i br uti ni b, a n i n hi bit or of B T K, a n d i d el ali si b , a n i n hi bit or of t h e p 1 1 0 δ PI 3 ki n a s e ( PI 3 K)
i s of or m.
1. 1. 5. 1 B T K i n hi bit or s a n d i br uti ni b
I br uti ni b bi n d s c o v al e ntl y a n d i n hi bits irr e v er si bl y B T K (a s w ell a s ot h er t yr o si n e ki n a s e s ).
I n r el a p s e d C L L, i br uti ni b s h o w e d i m pr e s si v e a nti-l e u k e mi a a cti vit y, alt h o u g h c o m pl et e r e s p o n s e s
w er e v er y r ar e:
-
I n 8 5 p ati e nt s wit h r efr a ct or y C L L ( or s m all l y m p h o c yti c l y m p h o m a, S L L) tr e at e d at
4 2 0 or 8 4 0 m g d ail y , re s p o n s e r at e w a s 7 1 % ; all r e s p o n s e s, a p art fr o m t w o, w er e p arti al (B yr d,
F ur m a n et al. 2 0 1 3 ). I n a n a d diti o n al gr o u p of 3 4 p ati e nt s tr e at e d at 8 2 0 m g d ail y , th e o v er all
r e s p o n s e r at e w a s q uit e si mil ar (7 1 % ), a n d a ll r e s p o n s e s w er e p arti al. A n a d diti o n al 1 5-2 0 % of
t h e p ati e nt s h a d a p arti al r e s p o n s e ( P R) wit h p eri p h er al l y m p h o c yt o si s at eit h er d o s e l e v el s. A
s u b s e q u e nt r e p ort s u g g e st e d t h at p er si st e nt l y m p h o c yt o si s d o e s n ot a d v er s e l y i m p a ct p ati e nt
o ut c o m e, a s c o m p ar e d wit h a c hi e v e m e nt of a tr u e P R
(W o y a c h, A w a n et al. 2 0 1 4 ). T h e
r e s p o n s e r at e w a s n ot i m p a ct e d b y c yt o g e n eti c a b n or m aliti e s, s u c h a s t h e 1 7 p 1 3. 1 d el eti o n. At
2 6 m o nt h s, t h e e sti m at e d pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al i n t h e 8 5 tr e at e d p ati e nt s w a s 7 5 % a n d t h e
r at e of O S w a s 8 3 % (B yr d, F ur m a n et al. 2 0 1 3 ).
-
T h e “ R E S O N A T E” r a n d o mi z e d p h a s e III tri al c o m p ar e d i br uti ni b wit h t h e a nti C D 2 0
m A b O F A i n r el a p s e d a n d r efr a ct or y C L L. T h e st u d y e nr oll e d 3 9 1 p ati e nt s, i n cl u di n g 1 2 7
p ati e nt s wit h 1 7 p d el eti o n or r e si st a n c e t o c h e m o -i m m u n ot h er a p y a n d w a s st o p p e d aft er a pr e-
pl a n n e d i nt eri m a n al y si s s h o w e d a si g nifi c a nt r e d u cti o n of t h e pr o gr e s si o n or d e at h i n i br ut i ni b
tr e at e d p ati e nt s. F urt h er m or e, si mil ar O R R, P F S a n d O S w er e o b s er v e d i n i br uti ni b tr e at e d
p ati e nt s (B yr d, Br o w n et al. 2 0 1 4 ).
-
I br uti ni b s h o w e d al s o i m pr e s si v e a nti-l e u k e mi a a cti vit y a n d s u p eri orit y t o c hl or a m b u cil
i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d C L L p ati e nt s. T h e “ R E S O N A T E-2” r a n d o mi z e d p h a s e III tri al e v al u at e d
t h e u s e of I br uti ni b v er s u s c hl or a m b u cil i n 2 6 9 tr e at m e nt-n aï v e p ati e nt s wit h C L L or s m all
l y m p h o c yti c l y m p h o m a ( S L L) a g e d 6 5 y e ar s or ol d er. M e di a n P FS w a s si g nifi c a ntl y l o n g er i n t h e
i br uti ni b ar m a s c o m p ar e d t o c hl or a m b u cil tr e at e d p ati e nt s ( m e di a n n ot r e a c h e d v s 1 8. 9
m o nt h s); 8 6 % of t h e p ati e nt s r e s p o n d e d t o i br uti ni b ( 3 5 % t o c hl or a m b u cil, p < 0. 0 0 1). H o w e v er
C R r e m ai n e d r ar e, e v e n i n t h e i br uti ni b ar m, r e a c hi n g 4 % aft er a m e di a n f oll o w -u p of 1 8 m o nt h s
(B ur g er, T e d e s c hi et al. 2 0 1 5 ).
-
A s m all er st u d y b ut a l o n g er (t hr e e y e ar s) f oll o w -u p, c o n d u ct e d i n n aï v e a n d
pr e vi o u sl y tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d i n R E S O N A T E tri al s, pr o vi d e s a d diti o n al i nf or m ati o n: C R
r at e i m pr o v e d, al b eit v er y sl o wl y, wit h l o n g er f oll o w-u p a n d d ur ati o n of t h e tr e at m e nt. I n
pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s, t h e m e di a n ti m e t o C R w a s 2 1 m o nt h s (r a n g e 4. 6 -4 2. 5 m o nt h s).
W hil e t h e C R r at e at 1 2 m o nt h s w a s 6 %, it i n cr e a s e d t o 2 3 % 4 2 m o nt h s aft er t h e i niti ati o n of
i br uti ni b. T h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of r el a p s e s r e m ai n s f ar l o w er i n pr e vi o u sl y tr e at e d p ati e nt s:
3 % at 1 2 m o nt h s a n d 7 % at 4 2 m o nt h s (B yr d, F ur m a n et al. 2 0 1 5 ).
-
I n all a b o v e pr e s e nt e d tri al s, i br uti ni b w a s w ell t ol er at e d. T h e m o st c o m m o n a d v er s e
e v e nt s, c o n stit uti o n al s y m pt o m s, f ati g u e, a n d n o n -s p e cifi c g a str o -i nt e sti n al di s or d er s, w er e mil d
t o m o d er at e. Gr a d e ≥ 3 i nf e cti o n s o c c urr e d fr e q u e ntl y. S u b -ar a c h n oi d al h e m orr h a g e s w er e
r e p ort e d i n a f e w p ati e nts r e c ei vi n g a nti vit a mi n K a nt a g o ni st s.
I br uti ni b w a s fir st a p pr o v e d i n t h e U S i n F e br u ar y 2 0 1 4 at t h e d o s e of 4 2 0 m g or all y
gi v e n u ntil
pr o gr e s si o n f or p ati e nt s wit h C L L w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e pri or t h er a p y , a s w ell a s f or fir st li n e
tr e at m e nt f or f or p ati e nt s wit h 1 7 p d el eti o n C L L irr e s p e cti v el y of t h e li n e of t h er a p y ( J ul y 2 0 1 4). I n


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 3 7 of 1 0 5
M ar c h 2 0 1 6,
ibr uti ni b w a s gr a nt e d a p pr o v al i n t h e U S a s a fir st -li n e tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L).
1. 1. 5. 2 PI 3 K i n hi bit or s a n d i d el ali si b
I n c o ntr a st wit h i br uti ni b, i d el ali si b i n hi bit s r e v er si bl y, a n d s p e cifi c all y, it s t ar g et, t h e PI 3 K δ.
o
Aft er a n i niti al p h a s e I tri al of si n gl e a g e nt i d el ali si b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d C L L (Br o w n, B yr d
et 
al. 
2 0 1 4 ),
i d el ali si b 
w a s 
d e v el o p e d i n 
c o m bi n ati o n 
wit h 
a nti-C D 2 0 
m A b s
a n d/ or
c h e m ot h er a pi e s.
o
I n a r a n d o mi z e d p h a s e III st u d y i n 2 2 0 p ati e nt s u nfit f or c h e m o-i m m u n ot h er a p y (F ur m a n, C h e n g
et al. 2 0 1 4 ), t h e c o m bi n ati o n of i d el ali si b a n d rit u xi m a b
si g n ifi c a ntl y i m pr o v e d t h e o v er all
re s p o n s e r at e ( O R R ), P F S, a n d O S a s c o m p ar e d t o pl a c e b o a n d rit u xi m a b (F ur m a n, S h ar m a n
et al. 2 0 1 4 ). H o w e v er , t h er e wer e n o C R s a n d t o xi cit y w a s s u b st a nti al i n b ot h gr o u p s , wit h
gr a d e ≥ 3 a d v er s e e v e nt s b ei n g m or e c o m m o n wit h t h e
i d el ali si b gr o u p.
Id el ali si b h a s b e e n a p pr o v e d b y t h e U S F D A i n c o m bi n ati o n wit h rit u xi m a b f or p ati e nt s wit h r el a p s e d
C L L f or w h o m rit u xi m a b al o n e w o ul d b e c o n si d er e d a s a p pr o pri at e t h er a p y d u e t o ot h er c o m or bi diti e s.
1. 1. 6
C urr e nt tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s a n d u n m et m e di c al n e e d
Fr o nt li n e tr e at m e nt
o
F or
p ati e nt s i n g o o d p h y si c al c o n diti o n , p uri n e -b a s e d i m m u n ot h er a p y, u s u all y t h e F C R
c o m bi n ati o n , r e m ai n s t h e r e c o m m e n d e d fir st li n e tr e at m e nt a n d t y pi c all y r e s ult s i n P F S ≥5
y e ar s.
o
F or p ati e nt s wit h i m p air e d p h y si c al c o n diti o n, l e s s t o xi c fr o nt li n e tr e at m e nt s h o ul d b e off er e d,
s u c h a s t h e c o m bi n ati o n of C L B a n d O BI (H all e k 2 0 1 3 ; B yr d, J o n e s et al. 2 0 1 4 ). I br uti nib a s a
st a n d al o n e i s a n ot h er attr a cti v e o pti o n i n t hi s s etti n g, si n c e it s a p pr o v al b y F D A i n M ar c h 2 0 1 6
a s i n iti al t h er a p y of C L L. R e s ult s a c hi e v e d wit h i br uti ni b al o n e i n u ntr e at e d C L L r e m ai n s l e s s
f a v or a bl e t h a n t h o s e a c hi e v e d wit h t h e F C R c h e m o-i m m u n ot h era p y, wit h m ar k e dl y l e s s C R,
a n d li k el y s h ort er P F S (Br o w n, H all e k et al. 2 0 1 6 ).
o
I n C L L wit h 1 7 p d el eti o n, i br uti ni b s h o ul d b e pr ef err e d t o F C R, e v e n i n p ati e nt s i n g o o d
c o n diti o n s (B yr d, J o n e s et al. 2 0 1 4 ).
I n p ati e nt s wit h r el a p s e d C L L
o
I n p ati e nt s i n w h o m t h e fir st li n e t h er a p y w a s w ell t ol er at e d a n d r e mi s si o n e x c e e d e d 2 4 m o nt h s,
t h e u s u al r e c o m m e n d ati o n i s t o r ei n stit ut e t h e s a m e tr e at m e nt.
o
I n all t h e ot h er c a s e s (i n cl u di n g t h e p ati e nt s wit h t h e 1 7 p m ut ati o n), i br uti ni b a s a si n gl e a g e nt i s
r e c o m m e n d e d (B yr d, J o n e s et al. 2 0 1 4 ). T h e c o m bi n ati o n of i d el ali si b a n d rit u xi m a b i s a n o pti o n
f or p ati e nt s f or w h o m rit u xi m a b al o n e w o ul d n ot b e c o n si d er e d a s a p pr o pri at e t h er a p y d u e t o
ot h er c o m or bi diti e s. P ati e nt s m a y al s o b e c o n si d er e d f or cli ni c al tri al s.
D e s pit e t h e s e a d v a n c e s, m aj or c h all e n g e s p er si st:
o
T h e a v ail a bl e tr e at m e nt s d o n ot er a di c at e C L L. T hi s i s s u e i s e s p e ci all y criti c al i n i n p ati e nt s wit h
p o or pr o g n o sti c f a ct or s s u c h a s u n m ut at e d I G H V a n d i n y o u n g p ati e nt s.
o
I n t h e fir st li n e s etti n g, t h e F C R r e gi m e n i s diffi c ult t o u s e i n m a n y p atie nt s d u e t o t o xi cit y , s o
t h er e i s a n e e d t o i d e ntif y alt er n ati v e tr e at m e nt s t h at ar e a s eff e cti v e b ut l e s s t o xi c .
o
Ibr uti ni b h a s d efi nit e a cti vit y b ut C R i s r ar e. T h e pr o b a bilit y t h at i br uti ni b will er a di c at e t h e
di s e a s e i s l o w, a n d s el e cti o n of r e si st a nt m ut a nt s m a y r e s ult i n a n e s c a p e t o i br uti ni b t h er a p y.
T h er e i s a n e e d t o i d e ntif y m or e a cti v e a g e nt s a n d c o m bi n ati o n s. O n e a v e n u e of gr e at i nt er e st i s t o
r e st or e i m m u n o-s ur v eill a n c e , a n d N K G 2 A bl o c k a d e b y I P H 2 2 0 1 c o ul d b e o n e w a y t o a c hi e v e t hi s
g o al .


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 38 of 105


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 39 of 105


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
A m e n d m e nt n° 5
Pr ot o c ol V 5. 0
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 0 of 1 0 5
1. 2. 4 B e n efit s a n d ri s k s
1. 2. 4. 1 B e n efit s
B a s e d o n t h e a b o v e c o n si d er ati o n s, t h e pr e s e nt st u d y ai m s at i n d u ci n g M R D n e g ati v e C R
(B yr d,
J o n e s et al. 2 0 1 4 ). A c hi e vi n g s u c h d e e p r e s p o n s e s c o ul d pr o vi d e s u b st a nti al b e n efit t o p ati e nt s:
o
A d el a y i n t h e ti m e t o o c c urr e n c e of a c q uir e d B T K a n d P L C γ 2 m ut ati o n s
o
A l o w er r at e of di s e a s e -r el at e d c o m pli c ati o n s ( e. g. i nf e cti o n s a n d a ut o-i m m u n e c o m pli c ati o n s)
o
A pr ol o n g ati o n of P F S a n d O S
1. 2. 4. 2 Ri s k s
B ot h dr u g s, I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b, ar e i n di vi d u all y w ell t ol er at e d , a n d t h eir r e sp e cti v e m e c h a ni s m s of
a cti o n
i n di c at e n o p arti c ul ar t h e or eti c al
s af et y ri s k
w h e n a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n.
S e v er al
pr e c a uti o n ar y m e a s ur e s will f urt h er li mit t h e ri s k s f or p arti ci p ati n g p ati e nt s:

Tri al d e si g n
T h e i niti al t e st e d d o s e ( 1 m g/ k g) i s 1 0 ti m e s l o w er t h a n t h e hi g h e st d o s e ( 1 0 m g/ k g) t e st e d a n d pr o v e n
t o b e s af e i n t h e p h a s e I tri al of I P H 2 2 0 1.
D uri n g t h e d o s e e s c al ati o n p art of t h e st u d y,
I P H 2 2 0 1 will b e gi v e n a s a si n gl e dr u g f or 2 c y cl e s
o v er a t ot al of 2 8 d a y s . D o s e -e s c al ati o n will b e b a s e d o n a r e vi e w b y t h e s af et y c o m mitt e e of t h e
d at a fr o m all p ati e nt s of t h e c urr e nt c o h ort, aft er t h e y h a v e c o m pl et e d 2 c y cl e s of si n gl e a g e nt
I P H 2 2 0 1. I ntr o d u cti o n of i br uti ni b at a n e w d o s e l e v el will b e all o w e d b y t h e s af et y c o m mitt e e aft er
r e vi e w of t h e d at a fr o m all p ati e nt s of t h e pr e vi o u s c o h ort, aft er t h e y h a v e c o m pl et e d 2 c y cl e s of
I P H 2 2 0 1 i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b.

Pr e v e nti o n of t h e l y si s s y n dr o m e
N o t u m or l y si s s y n dr o m e ( T L S) h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt tr e at e d b y i br uti ni b al o n e (B yr d, F ur m a n
et al. 2 0 1 3 ). A v er y li mit e d ri s k of T L S i s e x p e ct e d wit h I P H 2 2 0 1 a d mi ni st er e d a s si n gl e a g e nt gi v e n
t h e d y sf u n cti o n of N K c ell s a n d t h e l o w i m m u n o g e ni cit y of C L L c ell s. H o w e v er, lit er at ur e d at a s u g g e st
t h at C L L i s a s s o ci at e d wit h a n i nt er m e di at e ri s k of T L S i n p ati e nt s wit h C L L tr e at e d wit h t ar g et e d a n d /
or bi ol o gi c al t h er a pi e s (C air o, C oiffi er et al. 2 0 1 0 ). T h er ef or e, a d e q u at e pr e v e nti o n a n d m o nit ori n g of
T L S will b e a d o pt e d f or t h e 2 fir st a d mi ni str ati o ns of I P H 2 2 0 1 a s w ell a s f or t h e 2 fir st a d mi ni str ati o ns
of t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 + i br uti ni b i n e v er y p ati e nt i n t h e d o s e -e s c al ati o n p h a s e, i n cl u di n g
h y dr ati o n, a d mi ni str ati o n of all o p uri n ol, a n d cli ni c al a n d bi o c h e mi c al m o nit ori n g.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 1 of 1 0 5

P ati e nt s el e cti o n
All pr o vi si o n s of t h e i br uti ni b F D A l a b el will b e a p pli e d f or t h e s el e cti o n of p ati e nt s f or t h e pr e s e nt st u d y
(f or i n st a n c e, p ati e nt s tr e at e d wit h a nti -vit a mi n K will b e e x cl u d e d ) (B yr d, J o n e s et al. 2 0 1 4 ). I n
a d diti o n, p ati e nt s 
will b e e x cl u d e d if t h e y h a v e a hi st or y of a ut o -i m m u n e di s e a s e s, i n cl u di n g
i m m u n ol o gi c c yt o p eni a . P ati e nt s wit h C L L i n r el a p s e aft er all o g e n ei c H C T will b e e x cl u d e d.

S af et y C o m mitt e e
D o s e e s c al ati o n will b e o v er s e e n b y a s af et y c o m mitt e e. T h e s af et y c o m mitt e e will al s o r e vi e w all
a v ail a bl e d at a ( s af et y, p h ar m a c ol o g y a n d a nti -l e u k e mi c a cti vit y) t o s el e ct t h e d o s e of I P H 2 2 0 1 f or t h e
p h a s e II a p art. T h e s af et y c o m mitt e e m a y d e ci d e t o pr e m at ur el y st o p t h e d o s e e s c al ati o n, e v e n if t h e
M T D w a s n ot r e a c h e d.
T h e s af et y c o m mitt e e m a y al s o r e c o m m e n d a d o s a g e d e cr e a s e aft er t h e
o c c urr e n c e of 2 u n a c c e pt a bl e r e a cti o n s t o t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b. Fi n all y , t h e
c o m mitt e e will
r e vi e w t he s af et y d at a or at a n y ti m e if a m aj or s af et y i s s u e o c c urr e d d uri n g t h e
pr o gr e s si o n of t h e tri al.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 2 of 1 0 5
2
S T U D Y / T RI A L O B J E C TI V E S A N D P U R P O S E
2. 1
P RI M A R Y O B J E C TI V E S

P h a s e I b
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e I b i s t o a s s e s s t h e s af et y of I P H 2 2 0 1 gi v e n I V a s a si n gl e a g e nt
a n d i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d, r efr a ct or y or pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a.

P h a s e II a
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e II a i s t o e v al u at e t h e a nti -l e u k e mi c a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of
I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d, efr a ct or y or pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hr o ni c l y m p h o c yti c
l e u k e mi a.
2. 2
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:

P h a s e I b
1. T o d et er mi n e t h e P K a n d P D of I P H 2 2 0 1 gi v e n c o n c o mit a ntl y wit h i br uti ni b, a n d t o c o nfir m
t h e P K/ P D r el ati o n s hi p of I P H 2 2 0 1
3. T o d o c u m e nt t h e a nti -l e u k e mi c a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b

P h a s e II a
1. T o a s s e s s t h e s af et y of t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b
2. T o d et er mi n e t h e P K a n d P D of I P H 2 2 0 1 gi v e n c o n c o mit a ntl y wit h i br uti ni b, a n d t o c o nfir m
t h e P K/ P D r el ati o n s hi p of I P H 2 2 0 1


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 3 of 1 0 5
3
S T U D Y D E SI G N
3. 1
S T U D Y E N D P OI N T S
3. 1. 1
Pri m ar y E n d p oi nt s
P art 1: p h a s e I b
T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e t h e s af et y of 2 r e p e at e d a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1
gi v e n a s a si n gl e
a g e nt d uri n g 4 w e e k s a n d, t h er e aft er, gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b d uri n g 5 2 w e e k s :
o
O c c urr e n c e of
D L T a n d i d e ntifi c ati o n, if a n y, of t h e M T D, d uri n g t h e a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1
a s a si n gl e a g e nt a n d gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b
o
O c c urr e n c e of A E s a n d S A E s
S af et y will b e a s s e s s e d u si n g t h e C T C A E v er si o n 4. 0 3, a p art fr o m n e utr o p e ni a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a
w hi c h s e v erit y will b e gr a d e d b y u si n g t h e I W C L L gr a di n g s c al e r e p ort e d i n a p p e n di x I V. It will i n cl u d e
a d e s cri pti v e a n al y si s of t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of A E s , a s w ell a s
cli ni c al l a b or at or y t e st s
c oll e ct e d t o a s s e s s l a b a b n or m aliti e s, r e s ult s of vit al si g n m e a s ur e m e nt s, el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s),
p h y si c al e x a mi n ati o n s a n d i m a gi n g st u di e s . R el at e d A E s will b e f oll o w e d t o r e s ol uti o n ( ≤gr a d e 1)
u nl e s s d e e m e d irr e v er si bl e.
P art 2: p h a s e II a
T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e t h e r at e of c o m pl et e r e s p o n s e , a c hi e v e d wit h a c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1
a n d i br uti ni b, a s s e s s e d 5 2 w e e k s aft er t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt,
d efi n e d a c c or di n g t o t h e
g ui d eli n e s of I W C L L (H all e k, C h e s o n et al. 2 0 0 8 ), a n d c o n fir m e d b y a b o n e m arr o w bi o p s y.
3. 1. 2
S e c o n d ar y e n d p oi nt s
P art 1: p h a s e I b
S e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e:
o
R at e of o v er all a n d c o m pl et e or p arti al r e s p o n s e
d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s
wit h a n a d diti o n al c at e g or y of “ P R
wit h l y m p h o c yt o si s”
a c hi e v e d wit h I P H 2 2 0 1
gi v e n a s a
si n gl e a g e nt d uri n g 2 c y cl e s , a n d, t h er e aft er, wit h t h e c o m bi n ati o n of I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b,
a n d a s s e s s e d 5 2 w e e k s aft er t h e i niti ati o n of t h e c o m bi n e d tr e at m e nt a n d d uri n g t h e i n -st u d y
f oll o w-u p p eri o d.
o
o
D ur ati o n of r e s p o n s e, P F S a n d O S. Pr o gr e s si o n i s d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s
wit h t h e e x c e pti o n t h at l y m p h o c yt o si s c a n n ot b e u s e d a s t h e s ol e crit eri o n f or di s e a s e
pr o gr e s si o n
o
o
P h ar m a c o ki n eti c e n d p oi nt s

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d
( Ci nf e n d) of t h e 1 st t o 4th a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1 ( e v er y 2
w e e k s) a n d th er e aft er, e v er y at t h e e n d of e v er y ot h er a d mi ni str ati o n ( e v er y 8 w e e k s)

A c c u m ul ati o n i n d e x i n t er m s of C m a x r ati o, b et w e e n 1 st a d mi ni str ati o n a n d s el e ct e d l at er
a d mi ni str ati o n s

Ar e a u n d er t h e c ur v e fr o m 0 ti m e t o 1 4 d a y s at t h e 1 st (I P H 2 2 0 1 a d mi ni st er e d al o n e) a n d
3 r d (I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b) a d mi ni str ati o n s f or p ati e nt s i n t h e d o s e e s c al ati o n p h a s e


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 4 of 1 0 5

T er mi n al h alf -lif e ( T 1/ 2) a n d cl e ar a n c e ( C L) f or p ati e nt s w h o will c o m pl et e t h e st u d y
P art 2: p h a s e II a
S e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e:
o
R at e of c o m pl et e r e s p o n s e d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s, d o c u m e nt e d d uri n g t h e
i n-st u d y f oll o w -u p p eri o d of t h e st u d y.
o
R at e of o v er all a n d p arti al r e s p o n s e
d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s wit h a n
a d diti o n al c at e g or y of “ p arti al r e s p o n s e wit h l y m p h o c yt o si s”
o
o
D ur ati o n of r e s p o n s e, pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d o v er all s ur vi v al ( O S) ; p r o gr e s si o n i s
d efi n e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s wit h t h e e x c e pti o n t h at l y m p h o c yt o si s c a n n ot b e
u s e d a s t h e s ol e crit eri o n f or di s e a s e pr o gr e s si o n
o
o
S af et y of I P H 2 2 0 1 : will b e
a s s e s s e d u si n g t h e C T C A E v er si o n 4. 0 3 ( d e s cri pti v e a n al y si s of
fr e q u e n c y a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s); r el at e d a d v er s e e v e nt s f oll o w e d t o r e s ol uti o n
(gr a d e
≤
1 ) u nl e s s d e e m e d irr e v er si bl e.
S af et y e v al u ati o n will al s o b e b a s e d o n cli ni c al
l a b or at or y t e st s c oll e ct e d t o a s s e s s l a b a b n or m aliti e s, a s 
w ell a s r e s ult s of vit al si g n
m e a s ur e m e nt s, el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s), p h y si c al e x a mi n ati o n s a n d i m a gi n g st u di e s.
T h e f oll o wi n g e n d p oi nt s ar e o pti o n al i n t h e p h a s e II a p art of t h e st u d y
o
P h ar m a c o ki n eti c e n d p oi nt s

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d ( Ci nf e n d) of t h e 1 st, 2n d a n d 4 t h a d mi ni str ati o n s a n d t h er e aft er at
t h e e n d of e v er y ot h er a d mi ni str ati o n ( e v er y 8 w e e k s).

A c c u m ul ati o n i n d e x i n t er m s of C m a x r ati o, b et w e e n 1st a d mi ni str ati o n a n d s el e ct e d l at er
a d mi ni str ati o n s .


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 5 of 1 0 5
3. 2
O V E R A L L D E SI G N
T hi s i s a m ulti c e nt er , o p e n l a b el, si n gl e ar m P h a s e I b/II a st u d y, c o n si sti n g of 2 p art s:
o
A p art 1 d o s e e s c al ati o n p h a s e I b t o c o nfir m t h e s af et y of I P H 2 2 0 1 a s a si n gl e a g e nt d uri n g 4
w e e k s a n d t h er e aft er c o m bi n e d wit h i br uti ni b d uri n g 5 2 w e e k s
o
A p art 2 si n gl e -ar m p h a s e II a a s s e s s m e nt of I P H 2 2 0 1 c o m bi n e d wit h i br uti ni b d uri n g 5 2 w e e k s
3 6 to 4 5 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s cli ni c al st u d y:
o
1 2 t o 2 4 p ati e nt s ( 3 t o 6 p ati e nt s at e a c h d o s e l e v el) will b e e nr oll e d i n t h e d o s e-e s c al ati o n
p h a s e I b
o
U p t o 2 4 p ati e nt s i n t h e p h a s e II a
T h e l a st 3 t o 6 p ati e nt s tr e at e d d uri n g t h e p h a s e I b wit h t h e I P H 2 2 0 1 r e c o m m e n d e d d o s e l e v el f or t h e
p h a s e II a (i n pri n ci pl e 1 0 m g/ k g) will b e i n cl u d e d i n t h e effi c a c y a n al y si s s et of t h e p h a s e II a p art.
If 6 p ati e nt s ( 3 + 3 f or s af et y r e a s o n s) ar e tr e at e d d uri n g t h e p h a s e I b wit h t h e I P H 2 2 0 1 r e c o m m e n d e d
d o s e l e v el f or t h e p h a s e II a , a m a xi m u m of 2 1 p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t h e p h a s e IIa.
If 2 4 p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e p h a s e I b of t h e tri al (i n cl u di n g 6 at t h e I P H 2 2 0 1 r e c o m m e n d e d d o s e
l e v el f or t h e p h a s e II a), n o m or e t h a n 2 1 p ati e nt s w o ul d n e e d t o b e e nr oll e d i n t h e p h a s e II a .
T h er ef or e , t h e t ot al n u m b er of p ati e nt s will n e v er e x c e e d 4 5 ( 2 4 + 2 1).


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 6 of 1 0 5
O v er all St u d y S c h e m e
3. 3
A D MI NI S T R A TI O N / D O S A G E
o
I n t h e p art 1 ( d o s e e s c al ati o n p h a s e I b ) c orr e s p o n di n g t o t h e fir st 1 2 t o 2 4 p ati e nt s, I P H 2 2 0 1
i s a d mi ni st er e d a s a si n gl e a g e nt d uri n g t h e fir st 2 a d mi ni str ati o n s, at w e e k 0 a n d w e e k 2;
i br uti ni b i s i ntr o d u c e d a s a c o m bi n ati o n t h er a p y fr o m 3 r d a d mi ni str ati o n, at w e e k 4 .
o
I n t h e p art 2 (p h a s e II a ) c orr e s p o n di n g t o t h e p ati e nt s tr e at e d at t h e d o s e s el e ct e d b y t h e
s af et y c o m mitt e e , b ot h dr u g s ar e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y fr o m t h e b e gi n ni n g of t h e
p h a s e II a , at w e e k 0 . O n t h e d a y s s c h e d ul e d f or b ot h I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b t h er a p y, I P H 2 2 0 1
i s a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b , aft er e n d of I P H 2 2 0 1 p erf u si o n.
o
I n b ot h p art s of t h e tri al, t h e fir st 4 a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1 (fr o m w e e k 0 t o w e e k 6) o c c ur
e v er y 2 w e e k s. Fr o m t h e 5 t h a d mi ni str ati o n I P H 2 2 0 1 i s a d mi ni st er e d e v er y 4 w e e k s.
o
B ot h I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b m a y b e a d mi ni st er e d o n a n o ut p ati e nt b a si s
o
Tr e at m e nt b y I P H 2 2 0 1 i s li mit e d t o 5 6 w e e k s, or l e s s i n t h e e v e nt of a C R wit h u n d et e ct a bl e
mi ni m al r e si d u al di s e a s e
d o c u m e nt e d f or 2 m o nt h s
o
Tr e at m e nt b y i br uti ni b at l e a st i s a d mi ni st er e d u ntil t h e e n d of t h e f oll o w -u p p eri o d u nl e s s a
di s e a s e pr o gr e s si o n (I W C L L), u nt o w ar d t o xi cit y , or c o n s e nt wit h dr a w al l e a d s t o t h e pr e m at ur e
i nt err u pti o n of t h e tr e at m e nt. P ati e nt s will b e f oll o w e d 1 2 m o nt h s aft er i nt err u ptio n of I P H 2 2 0 1
tr e atm e nt


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 7 of 1 0 5
3. 3. 1
I P H 2 2 0 1
I P H 2 2 0 1 i s a d mi ni st er e d a s a 6 0 -mi n ut e i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n st arti n g o n w e e k 0, d a y 1 vi sit . N o
pr e -m e di c ati o n
i s t o b e gi v e n at 1 st a d mi ni str ati o n t o a v oi d m a s ki n g t h e p ot e nti al ri s k of i nf u si o n
r e a cti o n s. H o w e v er, fr o m t h e 2n d a d mi ni str ati o n , pr e -m e di c ati o n wit h a c et a mi n o p h e n or a nti -hi st a mi n e s
m a y b e pr e s cri b e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n y Gr a d e 1 - 3 i nf u si o n -
r el at e d A E d uri n g t h e pr e vi o u s c y cl e.
P art 1: p h a s e I b
I n t h e p art 1, d o s e e s c al ati o n p h a s e I b of t h e tri al , 4 d o s e s ar e pl a n n e d t o b e a s s e s s e d if M T D i s n ot
pr e vi o u sl y r e a c h e d:
D o s e l e v el 1: 1 m g/ k g
D o s e l e v el 2: 2 m g/ k g
D o s e l e v el 3: 4 m g/ k g
D o s e l e v el 4: 1 0 m g/ k g
At e a c h of t h e e x pl or e d d o s e l e v el s, a p eri o d of at l e a st 7 d a y s m u st b e r e s p e ct e d b et w e e n t h e fir st
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n of t h e fir st tr e at e d p ati e nt a n d t h e fir st I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n of t h e
f oll o wi n g p ati e nt s.
I n t h e p art 2 , p h a s e II a of t h e cli ni c al tri al , t h e d o s e s of I P H 2 2 0 1 will b e
s el e ct e d b y t h e s af et y
c o m mitt e e .
Intr a -p ati e nt d o s e e s c al ati o n i s n ot all o w e d.
I n c a s e of a n y gr a d e ≥3 a d v er s e e v e nt:
o
Tr e at m e nt will b e t e m p or aril y s u s p e n d e d f or o n e w e e k
o
Tr e at m e nt will b e r e s u m e d at t h e s a m e d o s a g e i n c a s e of r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er
o
I n t he a b s e n c e of r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er, t h e tr e at m e nt s u s p e n si o n w ill b e pr ol o n g e d b y 1
m or e w e e k
o
I n t h e a b s e n c e of r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er aft er a 2 -w e e k s u s p e n si o n , t h e p ati e nt will b e
t a k e n off st u d y
o
I n c a s e of r e c urr e n c e of a gr a d e 3 r e l at e d r e a cti o n aft er a t e m p or ar y s u s p e n si o n, t h e s a m e
s u s p e n si o n will a p pl y, b ut aft er r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er, tr e at m e nt will b e r e s u m e d at t h e
l o w er d o s e l e v el
P art 2: p h a s e II a
I n t h e p art 2 , p h a s e II a of t h e cli ni c al tri al , t h e d o s e s of I P H 2 2 0 1 will b e s el e ct e d b y t h e s af et y
c o m mitt e e .
I n c a s e of a n y gr a d e ≥3 a d v er s e e v e nt :
o
Tr e at m e nt will b e t e m p or aril y s u s p e n d e d f or 2 w e e k s
o
Tr e at m e nt will b e r e s u m e d at t h e s a m e d o s a g e i n c a s e of r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er
o
I n t h e a b s e n c e of r e sol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er, t h e tr e at m e nt s u s p e n si o n will b e pr ol o n g e d b y 2
m or e w e e k s
o
I n t h e a b s e n c e of r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er aft er a 4-w e e k s u s p e n si o n , t h e p ati e nt will b e
t a k e n off st u d y
o
In c a s e of r e c urr e n c e of a gr a d e 3 r el at e d r e a cti o n aft er a t e m p or ar y s u s p e n si o n, t h e s a m e
s u s p e n si o n will a p pl y, b ut aft er r e s ol uti o n t o a gr a d e 2 or l o w er, tr e at m e nt will b e r e s u m e d at t h e
l o w er d o s e l e v el
I n c a s e of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, t h e c o nti n u ati o n of i br uti ni b tr e atm e nt i s l eft t o
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 8 of 1 0 5
3. 3. 2
I br uti ni b
Ibr uti ni b will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e F D A -a p pr o v e d l a b el, i. e., at t h e d o s e of 4 2 0 m g (t hr e e
1 4 0 m g c a p s ul e s) or all y o n c e d ail y. I br uti ni b will b e s u p pli e d c o m m er ci all y .
I n t h e p art 1, p h a s e Ib of t h e cli ni c al tri al, i br uti ni b will b e a d mi ni st er e d st arti n g at 3 r d a d mi ni str ati o n
of I P H 2 2 0 1 at w e e k 4, i n t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.
I n t h e p art 2, p h a s e II a of t h e cli ni c al tri al, b ot h dr u g s will b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y , fr o m t h e
1 st a d mi ni str ati o n a n d fr o m t h e b e gi n ni n g of t h e p h a s e II a at w e e k 0 .
A d v er s e e v e nt s ( A E s): int err u pt i br uti ni b t h er a p y f or a n y gr a d e ≥ 3 or gr e at er n o n h e m at ol o gi c al A E s,
gr a d e ≥ 3 n e utr o p e ni a wit h i nf e cti o n or f e v er or gr a d e 4 h e m at ol o gi c al t o xi citi e s. O n c e t h e s y m pt o m s
of t h e t o xi cit y h a v e r e s ol v e d t o gr a d e 1 or b a s eli n e (r e c o v er y) , i br uti ni b m a y b e r ei niti at e d at t h e
st arti n g d o s e. If t h e t o xi cit y r e o c c ur s a n d p er si st s or aft er di s c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1, r e d u c e d o s e b y
o n e c a p s ul e ( 1 4 0 m g p er d a y). A s e c o n d r e d u cti o n of d o s e b y 1 4 0 m g m a y b e c o n si d er e d a s n e e d e d.
If t h e s e t o xi citi e s p er si st or r e c ur f oll o wi n g 2 d o s e r e d u cti o n s, di s c o nti n u e i br uti ni b. F or p ati e nt s wit h
mil d li v er i m p air m e nt ( C hil d -P u g h cl a s s A), t h e r e c o m m e n d e d d o s e i s 1 4 0 m g d ail y ( o n e c a p s ul e).
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s: str o n g
C Y P 3 A
i n hi bit or s (s e e a p p e n di x V) ar e c o ntr a -i n di c at e d if t h e y
s h o ul d b e gi v e n m or e t h a n 7 d a y s. If a str o n g C Y P 3 A i n hi bit or s h o ul d b e gi v e n 7 d a y s or l e s s c o n si d er
i nt err u pti n g i br uti ni b u ntil t h e C Y P 3 A i n hi bit or i s n o l o n g er n e e d e d.
If a 
m o d er at e i n hi bit or ( s e e
a p p e n di x V) s h o ul d b e gi v e n f or a n y ti m e p eri o d, r e d u c e i br uti ni b d o s e t o 1 4 0 m g. Str o n g C Y P 3 A
i n d u c er s (s e e a p p e n di x V ) s h o ul d b e a v oi d e d wit h i br uti ni b.
El e cti v e pr o c e d ur e s: st o p i br uti ni b 3 d a y s b ef or e a n d aft er a mi n or pr o c e d ur e ( e. g. i n v a si v e e x pl or ati o n
s u c h a s a c ol o n o s c o p y) a n d 7 d a y s b ef or e a n d aft er a m aj or pr o c e d ur e ( e. g. s ur g er y).
I n c a s e of i br uti ni b tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, t h e c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt i s l eft t o
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n at t h e s a m e d o s a g e a n d s c h e d ul e a s b ef or e i br uti ni b di s c o nti n u ati o n.
P ati e nt C al e n d ar :


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 4 9 of 1 0 5
3. 3. 3
R etr e at m e nt Crit eri a
P ati e nt s m a y b e r etr e at e d if all t h e f oll o wi n g crit eri a ar e f ulfill e d:
o
A b s e n c e of pr o gr e s si o n or cli ni c al d et eri or ati o n
o
A b s e n c e of gr a d e 4 tr e at m e nt -r el at e d n o n-h e m at ol o gi c A E f oll o wi n g t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n
o
R e s ol uti o n of gr a d e 3 or hi g h er a d v er s e e v e nt t o gr a d e 2 or l o w er
3. 3. 4
Pr e v e nti o n of T u m or L y si s S y n dr o m e
I n or d er t o pr e v e nt T L S, s e v er al pr e v e nt ati v e m e a s ur e s s h o ul d b e f oll o w e d
i n p ati e nt s p arti ci p ati n g i n
t h e p h a s e I b p art of t h e st u d y .
o
H y dr ati o n: p ati e nt s s h o ul d b e gi n p er o s h y dr ati o n 3 d a y s b ef or e e a c h of t h e fir st 4 i nf u si o ns of
I P H 2 2 0 1 ( at l e a st 8 f ull gl a s s e s of w at er -a p pr o xi m at el y 2 lit er s d ail y) . O n t h e d a y of I P H 2 2 0 1
a d mi ni str ati o n, p a ti e nt s s h o ul d r e c ei v e I V fl ui d s ( at l e a st 1. 5 lit er of n or m al s ali n e) d uri n g at l e a st
6 h o ur s, fr o m t h e fir st t o t h e f o urt h a d m i ni str ati o n d uri n g t h e p h a s e I b. T h er e aft er, i n t h e
a b s e n c e of T L S, t h e p ati e nt s h o ul d r e c ei v e I V fl ui d s ( at l e a st 1 lit er) d uri n g 4 h o ur s o n t h e d a y of
e a c h I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n
o
D ail y a d mi ni str ati o n of all o p uri n ol (2 0 0 -3 0 0 m g/ d a y) s h o ul d b e gi v e n 3 d a y s b ef or e a n d 4 d a y s
aft er t h e fir st 4 i nf u si o n s of I P H 2 2 0 at w e e k 0 a n d W e e k 2 vi sit s (I P H 2 2 0 1 al o n e) a n d at W e e k 4
a n d W e e k 6 vi sit s ( c o m bi n e d t h er a p y)
o
Bi ol o g y s h o ul d b e fr e q u e ntl y m o nit or e d fr o m t h e fir st t o t h e f o urt h a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1 , a s
d e s cri b e d i n t h e fl o w c h art f o ot n ot e s, i n s y n o p si s a n d i n s e cti o n 6 (c o m pl et e bl o o d c o u nt wit h
diff er e nti al a n d c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el 4 h o ur s aft er t h e b e gi n ni n g of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n)
P ati e nt s m a y b e i niti all y h o s pit ali z e d i n o ut p ati e nt f a ciliti e s. E vi d e n c e s of T L S s h o ul d l e a d i n a n y c a s e
t o k e e p t h e p ati e nt h o spit ali z e d o v er ni g ht t o i nf u s e at l e a st 4 lit er s of I V fl ui d s / 2 4 h r, o r p erf or m a n
E K G, a n d, if n e e d e d , t o b e gi n a c o nti n u o u s c ar di a c m o nit ori n g u ntil t h e i m pr o v e m e nt of T L S.
E vi d e n c e of T L S m a y l e a d
t h e i n v e sti g at or t o h o s pit ali z e t h e p ati e nt o v er ni g ht d uri n g s u b s e q u e nt
a d mi ni st rati o n s, a n d t o m o nit or cl o s el y t h e bi o c h e mi str y .
I n t h e a b s e n c e of cli ni c al a n d bi ol o gi c al si g n of T L S d uri n g t h e fir st 4 I P H 2 2 0 1 i nf u si o n s, t h e s e
pr e v e nt ati v e m e a s ur e s will n ot b e n e c e s s ar y f or s u b s e q u e nt I P H 2 2 0 1 i nf u si o n s.
3. 4
D U R A TI O N O F S T U D Y
T h e r e cr uit m e nt of u p t o 4 5 p ati e nt s i s e x p e ct e d t o a p pr o xi m at el y c o v er a n 1 8 -m o nt h p eri o d.
P ati e nt s i n p art 1 m a y b e tr e at e d u p t o 5 6 w e e k s : 4 c y cl e s of 2 w e e k s e a c h f oll o w e d b y 1 2 c y cl e s of 4
w e e k s e a c h .
P ati e nt s i n p art 2 m a y b e tr e at e d u p t o 5 2 w e e k s: 4 c y cl e s of 2 w e e k s e a c h f oll o w e d b y 1 1 c y cl e s of 4
w e e k s e a c h .
Tr e at m e nt b y
i br uti ni b will b e at l e a st a d mi ni st er e d u ntil t h e e n d of t h e st u d y f oll o w -u p u nl e s s a
di s e a s e pr o gr e s si o n (I W C L L), u nt o w ar d t o xi cit y or c o n s e nt 
wi t h dr a w al l e a d s t o t h e pr e m at ur e
i nt err u pti o n of t h e tr e at m e nt.
P ati e nt s will b e f oll o w e d
f or 1 2 m o nt h s aft er i nt err u pti o n of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt ( E n d of St u d y vi sit).
F urt h er m or e, p ati e nt s will b e e nr oll e d i n a p o st st u d y f oll o w -u p e n a bli n g t h e d o c u m e nt ati o n of di s e a s e
pr o gr e s si o n (I W C L L) or d e at h f or 3 a d diti o n al y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n of t h eir st u d y f oll o w -u p.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 0 of 1 0 5
3. 5
D I S C O N TI N U A TI O N
3. 5. 1
Di s c o nti n u ati o n of t h e i n di vi d u al tr e at m e nt
If a p ati e nt i s pr o gr e s si n g at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y, tr e at m e nt a d mi ni str ati o n will b e di s c o nti n u e d
a n d t h e p ati e nt will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y. F or p ati e nt wit h dr a w al, s e e s e cti o n 5. 3.
If a p ati e nt di s c o nti n u e s t h e st u d y f or s af et y r e a s o n, di s e a s e pr o gr e s si o n a n d s ur vi v al i nf or m ati o n will
b e c oll e ct e d.
3. 5. 2
Di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y
T h e s p o n s or m a y di s c o nti n u e t h e st u d y at a n y ti m e if a n u n a c c e pt a bl e t o xi cit y i s o b s er v e d i n a p ati e nt
t h at l e a d s t h e s af et y c o m mitt e e t o r e c o m m e n d a tr a n si e nt or p er m a n ent di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y. If
t h e st u d y i s pr e m at ur el y di s c o nti n u e d, all st u d y d at a m u st b e r et ur n e d t o I n n at e P h ar m a. I n a d diti o n,
t h e sit e m u st c o n d u ct fi n al di s p o siti o n of all u n u s e d st u d y dr u g i n a c c or d a n c e wit h I n n at e P h ar m a
pr o c e d ur e s f or t h e s t u d y.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 1 of 1 0 5
4
S T U D Y P O P U L A TI O N
4. 1
IN C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a f or i n cl u si o n i nt o t h e st u d y:
1.
C o nfir m e d di a g n o si s of C L L a c c or di n g t o t h e I W C L L cl a s sifi c ati o n
2.
R el a p s e d , r efr a ct or y or pr e vi o u sl y u ntr e at e d C L L
3.
C L L r e q uiri n g tr e at m e nt a c c or di n g t o t h e I W C L L crit eri a ; p ati e nt s m u st b e eli gi bl e f or i br uti ni b
t h er a p y
4.
A g e ≥ 1 8 y e ar s
5.
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p p erf or m a n c e st at u s of 0 -2
6.
Lif e e x p e ct a n c y of ≥ 3 m o nt h s
7.
A d e q u at e li v er a n d r e n al f u n cti o n (t ot al bilir u bi n ≤ 1. 5 X i n stit uti o n al U L N , A S T a n d A L T ≤ 2. 5
X i n stit uti o n al U L N , s er u m cr e ati ni n e ≤1. 5 X i n stit uti o n al U L N or a ct u al cr e ati ni n e cl e ar a n c e
≥5 0 m L/ mi n)
8.
N e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s b ef or e st arti n g st u d y tr e at m e nt i n w o m e n wit h
c hil d b e ari n g p ot e nti al. W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al a n d m e n m u st a gr e e t o u s e
a d e q u at e c o ntr a c e pti o n ( h or m o n al or b arri er m et h o d of birt h c o ntr ol; a b sti n e n c e) pri or t o
st u d y e ntr y a n d f or t h e d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n , i n cl u di n g a mi ni m u m of 5 m o nt h s aft er
l a st I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt a d mi ni str ati o n
9.
A bilit y t o u n d er st a n d a writt e n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt
1 0. Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt pri or t o a n y pr ot o c ol -s p e cifi c p r o c e d ur e s
4. 2
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P ati e nt s will n ot b e eli gi bl e f or t h e st u d y if t h e y f ulfil o n e or m or e of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a :
1.
P ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y r e c ei v e d i br uti ni b or a n ot h er i n hi bit or of B T K
2.
Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s of si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c
c o m p o siti o n t o i br uti ni b
3.
C e ntr al n er v o u s s y st e m i n v ol v e m e nt b y C L L
4.
A b n or m al h e m at ol o gi c al f u n cti o n w hi c h i s n ot d u e t o t h e b o n e m arr o w f ail ur e r el at e d t o t h e
C L L ( h e m o gl o bi n < 9. 0 g/ d L, a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt < 1 ,0 0 0/ m m 3 a n d/ or pl at el et s
< 1 0 0, 0 0 0/ m m 3 )
5.
P ati e nt s r e q uiri n g a tr e at m e nt b y or al vit a mi n K a nt a g o ni st s
6.
S eri o u s c o n c urr e nt u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er
7.
M e di c al c o n diti o n or or g a n s y st e m d y sf u n cti o n w hi c h, i n t h e i n v e sti g at or o pi ni o n c o ul d
i nt erf er e wit h a b s or pti o n or m et a b oli s m of i br uti ni b
8.
M o d er at e or s e v er e h e p ati c i m p air m e nt ( C hil d -P u g h cl a s s e s B a n d C)
9.
A cti v e a ut o -i m m u n e di s e a s e, w hi c h c urr e ntl y or pr e vi o u sl y r e q uir e d s y st e mi c
i m m u n o s u p pr e s si v e or i m m u n o m o d ul at or y t h er a p y (i n cl u di n g c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d b y
s y st e mi c r o ut e) a n d/ or h a s a s u b st a nti al pr o b a bilit y t o c a u s e a n irr e v er si bl e i nj ur y t o a n y ti s s u e
a n d/ or i s r e c e nt or u n st a bl e or h a s a s u b st a nti al ri s k t o pr o gr e s s a n d c a u s e s e v er e
c o m pli c ati o n


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 2 of 1 0 5
1 0. A b n or m al c ar di a c st at u s wit h a n y of t h e f oll o wi n g:
o
U n st a bl e a n gi n a
o
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s
o
Arr h yt h mi a r e q uiri n g tr e at m e nt a n d w hi c h i s n ot  st a bili z e d b y t h e tr e at m e nt
o
Q T c > 5 0 0 m s ( B a z ett)
o
Hi st or y of d o c u m e nt e d c o n g e sti v e h e art f ail ur e ( N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n f u n cti o n al
cl a s sifi c ati o n III -I V)
1 1. Pr e g n a nt w o m e n ar e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y; br e a stf e e di n g s h o ul d b e di s c o nti n u e d
1 2. C urr e nt a cti v e i nf e cti o u s di s e a s e or p o siti v e s er ol o g y f or HI V a n d/ or p o siti v e P C R f or H C V, or
c hr o ni c H B V i nf e cti o n ( p o siti v e H b s A g, a n d i n p ati e nt s tr e at e d b y I VI G, a p o siti v e H B V P C R)
1 3. Hi st or y of a n ot h er m ali g n a n c y wit hi n 3 y e ar s, e x c e pt a m ali g n a n c y, w hi c h i n t h e o pi ni o n of t h e
i n v e sti g at or i s i n a cti v e a n d w o ul d n ot li mit s ur vi v al t o l e s s t h a n 5 y e ar s
1 4. Hi st or y of all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n
1 5. I nt er mitt e nt or c o nti n u o u s r e n al r e pl a c e m e nt t h er a p y
1 6. C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt s
1 7. S y st e mi c tr e at m e nt wit h st er oi d s or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s wit hi n 3 0 d a y s pri or t o
e ntr y, b ut p h y si ol o gi c al r e pl a c e m e nt wit h h y dr o c orti s o n e or e q ui v al e nt i s a c c e pt a bl e
1 8. P ati e nt s w h o ar e o n c hr o ni c tr e at m e nt wit h str o n g or m o d er at e
C Y P 3 A 4 i n hi bit or s
(e. g.,
n ef a z o d o n e , a pr e pit a nt, ci pr ofl o x a ci n, dilti a z e m, er yt hr o m y ci n, fl u c o n a z ol e, gr a p efr uit j ui c e ,
i m ati ni b, v er a p a mil) or i n d u c er s ( e. g., c ar b a m a z e pi n e, rif a m pi n, p h e n yt oi n a n d St. J o h n’ s
W ort)
s h o ul d b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y ( s e e A p p e n di x V)
1 9. P ati e nt s s h o ul d n ot h a v e p s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at
d o n ot p er mit m e di c al f oll o w -u p a n d c o m pli a n c e wit h st u d y pr ot o c ol
4. 3
W I T H D R A W A L C RI T E RI A
P ati e nt s will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y i n t h e f oll o wi n g s it u ati o n s:
o
Di s e a s e pr o gr e s si o n (I W C L L 2 0 0 8 crit eri a)
o
A d v er s e e v e nt s: a p ati e nt m a y b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y f oll o wi n g a s e v er e ( gr a d e 3) or
lif e-t hr e at e ni n g ( gr a d e 4) a d v er s e e v e nt at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n
o
Wit h dr a w al of c o n s e nt b y t h e
p ati e nt
o
M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s (i. e., n o n -c o m pli a n c e wit h tr e at m e nt pr o c e d ur e s)
o
I n v e sti g at or’ s d e ci si o n
o
S p o n s or’ s d e ci si o n if a n i n a c c e pt a bl e t o xi cit y o b s er v e d i n a n ot h er p ati e nt l e d t h e S af et y
C o m mitt e e t o r e c o m m e n d a tr a n si e nt or p er m a n e nt di s c o nti n u a ti o n of t h e st u d y
Aft er tr e at m e nt wit h dr a w al, p ati e nt s
will b e
f oll o w e d f or at l e a st 4 w e e k s aft er l a st st u d y dr u g
a d mi ni str ati o n or u ntil r e c o v er y fr o m all r el at e d a d v er s e e v e nt s t o gr a d e 1 or l e s s , or u ntil t h e t o xi cit y
l e v el i s st a bl e f or at l e a st 6 w e e k s ( e x c e pt i n c a s e of c o n s e nt wit h dr a w al – s e e b el o w). T h e p ati e nt will
t h e n c o m pl et e t h e E n d o f St u d y (E O S ) vi sit.
Aft er t h e E O S vi sit, i nf or m ati o n o n t h e s ur vi v al of t h e p ati e nt s
will
b e c oll e ct e d p eri o di c all y b y t h e
s p o n s or t hr o u g h c o nt a ct wit h t h e i n v e sti g at or . I n a d diti o n, a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt will b e
pr o p o s e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e wit h dr a w n p ati e nt.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 3 of 1 0 5
4. 3. 1
D at a C oll e cti o n f or wit h dr a w al p ati e nt
I n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n ( e xc e pt i n c a s e of wit h dr a w al of
c o n s e nt), t h e i n v e sti g at or m u st m a k e e v er y eff ort t o p erf or m t h e e n d of st u d y a s s e s s m e nt s. T h e s e
d at a s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e m e di c al r e c or d a n d e C R F, a s t h e y c o n si st of a n e s s e nti al e v al u ati o n
t h at s h o ul d b e d o n e pri or t o w it h dr a wi n g a n y p ati e nt fr o m t h e st u d y.
T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al will b e cl e arl y d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d
r e c or d e d i n t h e e C R F.
If a p ati e nt h a s a pr e m at ur e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will c o nt a ct t h e p ati e nt
e v er y 3 m o nt h s f or 3 y e ar s a s p art of t h e p o st -st u d y f oll o w -u p . P ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil t h e y di e or
wit h dr a w c o n s e nt f or c o nt a ct i n w hi c h c a s e t h e d at e of d e at h will b e d et er mi n e d fr o m p u bli c r e c or d s
( e. g. t h e S o ci al S e c urit y d at a b a s e or p u bli c ati o n s).
4. 3. 2
P ati e nt R e pl a c e m e nt P oli c y
I n a n y c a s e, if p ati e nt s d o n ot r e c ei v e at l e a st 1 a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1.
I n t h e t w o p h a s e s of t h e tri al (I b a n d II a), i n c a s e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1 d u e t o
di s e a s e pr o gr e s si o n b ef or e t h e e n d of 8 w e e k s of tr e at m e nt .


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 4 of 1 0 5
5
S T U D Y T R E A T M E N T ( S)
5. 1
IN V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T (I M P): I P H 2 2 0 1
5. 1. 1
P a c k a gi n g a n d l a b elli n g of tri al pr o d u c t
I P H 2 2 0 1 i s pr o vi d e d b y I n n at e P h ar m a i n b o x e s of 4 vi al s.
T hi s st u d y i s o p e n l a b ell e d.
L a b elli n g i s i n a c c or d a n c e wit h l o c al l a w a n d tri al r e q uir e m e nt s. B e si d e s, e a c h vi al i s i d e ntifi e d b y a
s p e cifi c a n d si n gl e Di s p e n si n g U ni q u e N u m b er ( D U N ) n u m b er.
5. 1. 2
D o s e s of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al
Pr o d u ct
I P H 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d b y i ntr a v e n o u s r o ut e, o v er 1 h o ur i nf u si o n at 1, 2, 4 or 1 0 m g/ k g.
5. 1. 3
Dr u g pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s
T h e I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct pr e p ar ati o n i s p erf or m e d a s f oll o w:
D E T AI L E D D R U G I N S T R U C TI O N S R E G A R DI N G R E C O N S TI T U TI O N A N D A D MI NI S T R A T I O N A R E
GI V E N I N T H E C U R R E N T V E R SI O N O F T H E T M M .
T h e T M M i s a g ui d eli n e o n h o w t o h a n dl e all tri al m at eri al s s u p pli e d b y I N N A T E P H A R M A f or t h e tri al.
It i s pr e p ar e d i n or d er t o e n s ur e c orr e ct or d eri n g, h a n dli n g, di stri b uti o n a n d st or a g e of t h e tri al
m at eri al s. All st aff i n v ol v e d i n t h e h a n dli n g of tri al m at eri al s m u st f oll o w t hi s g ui d eli n e.
5. 1. 4
St or a g e
T h e st or a g e a n d s hi p pi n g c o n diti o n s f or I P H 2 2 0 1 ar e + 5° C +/ -3° C.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 5 of 1 0 5
T h e
in v e sti g at or a n d/ or t h e p h ar m a ci st m u st e n s ur e t h e a v ail a bilit y of pr o p er st or a g e c o n diti o n s,
i n cl u di n g pr o p er t e m p er at ur e m o nit ori n g. C ali br ati o n of t h e t e m p er at ur e m o nit ori n g u nit m u st b e d o n e
at l e a st o n c e a y e ar. Pr ef er a bl y , t h e t e m p er at ur e 
m u st b e r e c or d e d b y c o nti n u o u s, a ut o m ati c,
st ati o n ar y e q ui p m e nt. If t h e e q ui p m e nt d o e s n ot r e c or d t h e t e m p er at ur e c o nti n u o u sl y , t h e t e m p er at ur e
m u st b e l o g g e d at l e a st o n c e e v er y w or ki n g -d a y. T h e e q ui p m e nt m u st h a v e a " m e m or y f u n cti o n" of
t e m p er at ur e s ( e. g. mi n/ m a x t e m p er at ur e s ar e r e c or d e d), a n d t h e t e m p er at ur e m u st b e l o g g e d t h e n e xt
w or ki n g d a y aft er h oli d a y s .
N o tri al I M P s h o ul d b e di s p e n s e d t o a n y p er s o n n ot e nr oll e d i n t h e tri al.
U n u s e d I M P m u st b e st or e d s e p ar at el y fr o m u s e d I M P.
T h e p h ar m a ci st m u st k e e p a n a c c ur at e r e c or d of all I M P r e c ei v e d a n d t h e I M P u s e d f or e a c h p ati e nt i n
a Dr u g A c c o u nt a bilit y R e c or d. U s e d a n d p artl y u s e d I M P will b e r et ai n e d at t h e i n v e sti g at or s sit e
p e n di n g r e vi e w of dr u g a c c o u nt a bilit y b y t h e m o nit or.
A n I M P m a y o nl y b e d e str o y e d u p o n i n str u cti o n fr o m t h e
m o nit or a n d will b e d o c u m e nt e d i n t h e
I n v e sti g at or’ s fil e.
5. 1. 5
R e c all of I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct s
I n c a s e of r e c all of i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s ( d e ci d e d b y t h e C o m p et e nt A ut h oriti e s [ C A] or
t h e s p o n s or), t h e i n v e sti g at or a n d t h e p h ar m a ci st will b e i m m e di at el y i nf or m e d b y I n n at e P h ar m a.
T h e i n v e sti g at or a n d t h e p h ar m a ci st, i n c oll a b or ati o n wit h t h e st u d y m o nit or , m u st ur g e ntl y:
o
P ut t h e c o n c er n e d pr o d u ct s i n q u ar a nti n e
o
R e c all t h e p r o d u ct s di s p e n s e d i n c ar e u nit s
o
St o p t h e d eli v er y of t h e c o n c er n e d i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s t o t h e p ati e nt s
T h e m o nit or will or g a ni z e t h e r et ur n of t h e r e c all e d pr o d u ct t o t h e s p o n s or dr u g s u p pl y u nit, a c c or di n g
t o t h e s p o n s or pr o c e d ur e s.
5. 1. 6
S u p pl y of Ot h er St u d y M at eri al s
Pl e a s e r ef er t o t h e I n n at e P h ar m a T M M f or f urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e a u xili ari e s f or pr e p ar ati o n
a n d a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1.
5. 2
IB R U TI NI B
I br uti ni b will b e s u p pli e d c o m m er ci all y .
5. 3
C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T S
5. 3. 1
P er mitt e d
N o pr e -m e di c ati o n
i s t o b e gi v e n at 1 st a d mi ni str ati o n t o a v oi d m a s ki n g t h e p ot e nti al ri s k of i nf u si o n
r e a cti o n s. H o w e v er, fr o m t h e 2n d a d mi ni str ati o n a pr e -m e di c ati o n b y a c et a mi n o p h e n or a nti -hi st a mi n e
dr u g mi g ht b e pr e s cri b e d, at t h e i n v e sti g at or di s cr eti o n, if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n y gr a d e 1 t o 3
i nf u si o n-r el at e d A E at t h e pr e vi o u s c y cl e .
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e all n e c e s s ar y s u p p orti v e c ar e i n t h e f or m of tr e at m e nt or pr o p h yl a xi s a s
cli ni c all y i n di c at e d e. g. tr a n sf u si o n of bl o o d pr o d u ct s, a nti bi oti c s, a nti -hi st a mi ni c s , a n al g e si c s.
C orti c o st er oi d s b y s y st e mi c r o ut e ar e pr o h i bit e d, a s m e nti o n e d b el o w i n s e cti o n 5. 3. 2 .
A n y bl o o d pr o d u ct a n d/ or c o n c o mit a nt m e di c ati o n a d mi ni st er e d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e m e di c al
r e c or d a n d e C R F, i n cl u di n g d o s e, st art a n d st o p d at e s.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 6 of 1 0 5
5. 3. 2
N ot P er mitt e d
T h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt tr e at m e nt s ar e n ot p er mitt e d u ntil t h e e n d of t h e tr e at m e nt p eri o d ( E n d of
Tr e at m e nt) a n d m u st b e st o p p e d b ef or e t h e st art of tr e at m e nt a c c or di n gl y wit h t h eir p h ar m a c ol o gi c al
eff e ct s:
o
A n y c h e m ot h er a p y or ot h er s y st e mi c a nti -t u m or t h er a p y (i n cl u di n g ot h er m o n o cl o n al a nti b o d y)
o
A n y irr a di ati o n
o
C orti c o st er oi d s I V or p er o s (P O ) ( e x c e pt f or t h e tr e at m e nt of gr a d e ≥ 3 i nf u si o n r e a cti o n)
o
Ot h er I n v e sti g ati o n al dr u g s
o
C yt o ki n e s a n d/ or gr o wt h f a ct or s
o
I m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s
o
A nti vit a mi n K a nti c o a g ul a nt s
Str o n g
C Y P 3 A i n hi bit or s
( s e e a p p e n di x V) ar e c o ntr a -i n di c at e d if t h e y m u st b e
gi v e n m or e t h a n 7
d a y s. If a str o n g C Y P 3 A i n hi bit or m u st
b e gi v e n f or 7 d a y s or l e s s c o n si d er i nt err u pti n g i br uti ni b u ntil
t h e C Y P 3 A i n hi bit or i s n o l o n g er n e e d e d. If a m o d er at e i n hi bit or ( s e e a p p e n di x V) m u st
b e gi v e n f or
a n y ti m e p eri o d, t h e d o s e of i br uti ni b s h o ul d b e r e d u c e d t o 1 4 0 m g. S tr o n g C Y P 3 A i n d u c er s (s e e
a p p e n di x V ) s h o ul d b e a v oi d e d wit h i br uti ni b.
5. 4
E L E C TI V E P R O C E D U R E
I br uti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d 3 d a y s b ef or e a n d 3 d a y s aft er a mi n or pr o c e d ur e ( e. g. i n v a si v e
e x pl or ati o n s u c h a s a c ol o n o s c o p y) a n d 7 d a y s b ef or e a n d 7 d a y s aft er a m aj or pr o c e d ur e ( e. g.
s ur g er y). It i s n ot r e q uir e d t o di s c o nti n u e I P H 2 2 0 1 u n d er t h o s e cir c u m st a n c e s.
5. 5
C O M P LI A N C E
S t u d y tr e at m e nt s m u st b e a d mi ni st er e d i n t h e i n v e sti g ati o n al c e nt er a n d s u p er vi s e d b y a p h y si ci a n or
a n ur s e of t h e d e p art m e nt.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 7 of 1 0 5
6
S T U D Y VI SI T S A N D P R O C E D U R E S
6. 1
IN F O R M E D C O N S E N T A N D S C R E E NI N G VI SI T
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d fr o m t h e p ati e nt b ef or e a n y st u d y s p e cifi c pr o c e d ur e i s
u n d ert a k e n.
P ati e nt s will b e i nf or m e d a b o ut t h e st u d y v er b all y a n d b y r e vi e wi n g t h e p ati e nt i nf or m ati o n s h e et a n d
c o n s e nt f or m. A n a d diti o n al i nf or m ati o n s h e et a n d c o n s e nt f or m will b e gi v e n t o p ati e nt s f or e x pl or at or y
e x a mi n ati o n s (i. e., l y m p h n o d e p u n c h bi o p si e s a n d b o n e m arr o w e x a mi n ati o n 4 w e e k s aft er t h e firs t
a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1, b ot h of w hi c h r e m ai n o pti o n al ). T h e p ati e nt m u st b e g i v e n t h e o p p ort u nit y
t o a s k q u e sti o n s a n d ti m e t o c o n si d er hi s or h er p arti ci p ati o n. T h e i n v e sti g at or a n d t h e p ati e nt will b ot h
si g n a n d p er s o n all y d at e t h e c o n s e nt f or m a s c o nfir m ati o n of c o n s e nt at t h e s cr e e ni n g v i sit.
P ati e nt s s cr e e n e d f or t h e st u d y m u st b e r e gi st er e d i n t h e I W R S s y st e m t o r e c ei v e a s cr e e ni n g
n u m b er.
T h e st art of t h e s cr e e ni n g p eri o d s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 3 w e e k s pri or t o t h e pl a n n e d fir st st u d y
dr u g a d mi ni str ati o n ( W e e k 0 ).
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at t h e S cr e e ni n g Vi sit or d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d:
o
I n cl u si o n/ E x cl u si o n crit eri a
o
D e m o gr a p h y d at a: g e n d er, d at e of birt h
o
M e di c al hi st or y (i n cl u di n g C L L)
o
C o n c o mit a nt ill n e s s, C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
T u m or a s s e s s m e nt
o
S af et y a s s e s s m e nt s

A f ull p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g h ei g ht a n d w ei g ht i s r e q uir e d at b a s eli n e vi sit

Vit al si g n s ( h e art r at e, b o d y t e m p er at ur e, di a st oli c a n d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e)
( s e e
d et ail e d vit al si g n s i n S e cti o n 9. 2 S af et y A s s e s s m e nt s)

E C O G st at u s

1 2 -L e a d E C G
o
L a b or at or y a s s e s s m e nt s

H e m at ol o g y : r e d bl o o d c ell( s) ( R B C), W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;
M e a n C or p u s c ul ar V ol u m e ( M C V), h e m at o crit

Bi o c h e mi str y : s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m , p h o s p h at e,
t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e ,
A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T),
a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e, C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n

Uri n al y si s: P H, g l u c o s e, le u c o c yt e s, pr ot ei n s, bl o o d a n d h e m o gl o bi n

C o a g ul ati o n f a ct or s: a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( A P T T), pr ot hr o m bi n ti m e ( P T)

HI V/ H e p atiti s s cr e e n ( H B V a n d H C V)

T h yr oi d gl a n d: T S H, Fr e e T 3 a n d Fr e e T 4
o
Ar e r e q uir e d at t h e e n d of
t h e s cr e e ni n g p eri o d a n d w h e n eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n
c o nfir m e d:

A B o n e M arr o w a s pir at e , if n ot p erf or m e d wit hi n 1 m o nt h b ef or e t h e s cr e e ni n g vi sit


M ol e c ul ar
te sti n g a n d c yt o g e n eti c s , i n cl u di n g d et e cti o n of g e n eti c a b n or m aliti e s u s u all y
a s s o ci at e d t o C L L a n d I g V h m ut ati o n al st at u s


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 8 of 1 0 5


T e sti n g f or I g G, I g M, I g A a n d t ot al i m m u n o gl o b uli n l e v el s

T e sti n g of β 2 mi cr o gl o b uli n l e v el

6. 2
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y C Y C L E S
T h e tr e at m e nt a d mi ni str ati o n vi sit s will b e p erf or m e d e v er y 2 w e e k s +/ - 3 d a y s d uri n g 4 c y cl e s ( 8
w e e k s), t h e n e v er y 4 w e e k s +/ - 7 d a y s d uri n g a m a xi m u m of 1 2 c y cl e s ( 4 8 w e e k s) .
W e e k 0 ( W 0) d efi n e s t h e fir st d o si n g vi sit
H 0 i s t h e st art ti m e of t h e 1 -h o ur i nf u si o n a n d al s o d efi n e s t h e pr e -d o s e a s s e s s m e nt s.
6. 2. 1
P ati e nt s i n p art 1 - P h a s e I b
6. 2. 1. 1 C y cl e 1
C y cl e 1 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 3 vi sit s , t h e d o si n g vi sit ( W 0), a vi sit 2 4 h o ur s aft er d o si n g
( W 0 D 2) a n d a vi sit 1 w e e k aft er d o si n g ( W 0 D 8).
W e e k 0 vi sit
( W 0)
At w e e k 0 vi sit, I P H 2 2 0 1 o nl y will b e a d mi ni st er e d.
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n:
-
I n cl u si o n/ E x cl u si o n crit eri a
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g v i sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
o
1 2 -l e a d E C G
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
H e m at ol o g y: r e d bl o o d c ell( s) ( R B C), w hit e bl o o d c ell s (W B C ) wit h diff er e nti al c o u nt,
pl at el et s, h e m o gl o bi n , M e a n C or p u s c ul ar V ol u m e ( M C V), h e m at o crit
o
Bi o c h e mi str y: s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e,
t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e,
A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T),
a m yl a s e , li p a s e, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
Pr e g n a n c y t e st
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
o
P h ar m a c o ki n eti c s
o
o


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 5 9 of 1 0 5
o
I P H 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d a s a 1 -h o ur i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n , at o n e of t h e f oll o wi n g d o s e l e v el s:
D o s e l e v el 1: 1 m g/ k g
D o s e l e v el 2: 2 m g/ k g
D o s e l e v el 3: 4 m g/ k g
D o s e l e v el 4: 1 0 m g/ k g
N o pr e -m e di c ati o n
i s t o b e gi v e n t o a v oi d m a s ki n g t h e p ot e nti al ri s k of i nf u si o n r e a cti o n s .
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at c y cl e W e e k 0 :
o
1 2 -l e a d E C G at H 0 + 3 (+ 1 h o ur )
o
Bi o c h e mi str y at H 0 + 4 ( 3 h o ur s aft er e n d of i nf u si o n) s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e,
c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e, t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, A L P,
t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e,
li p a s e, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
H e m at ol o g y at H 0 + 4
( 3 h o ur s aft er e n d
of i nf u si o n ): R B C, 
W B C wit h diff er e nti al c o u nt,
pl at el et s, h e m o gl o bi n;  M C V, h e m at o crit
o
o
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( at e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n) a n d H 0 + 3 ( 2 h o ur s aft er e n d of
I P H 2 2 0 1 i nf u si o n)
o
W e e k 0
d a y 2 ( W 0 D 2)
T o b e p erf or m e d 2 4 h o ur s ± 6 h o ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n vi sit at W 0 . T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s a n d
s a m pli n g ar e t o b e p erf or m e d.
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y: R B C, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;
M C V, h e m at o crit
o
Bi o c h e mi str y : s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e, t ot al
pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e , c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e, A L P, t ot al
bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e,
li p a s e, gl u c o s e, C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
o
P K
o


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 0 of 1 0 5
W e e k
0 d a y 8 ( W 0 D 8)
W 0 D 8
vi sit will b e p erf or m e d 7 d a y s ± 3 d a y s aft er I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n. T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s
s h o ul d b e p erf or m e d:
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
P K
6. 2. 1. 2 C y cl e 2
C y cl e 2 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 2 vi sit s , t h e d o si n g vi sit ( W 2) a n d a vi sit 2 4 h o ur s aft er
d o si n g ( W 2 D 2) .
W e e k 2
d a y 1 ( W 2)
A s f or c y cl e 1, I P H 2 2 0 1 o nl y will b e a d mi ni st er e d at w e e k 2 d a y 1 (W 2 ) vi sit.
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
Bi o c h e mi str y: s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e,
t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e,
A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T),
a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e, C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
H e m at ol o g y: R B C, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at e l et s, h e m o gl o bi n;  M C V, h e m at o crit
-
P K a s s e s s m e nt at H 0
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s +/- 3 d a y s aft er t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
R e d o si n g crit eri a i n cl u d e t h e r e s ol uti o n of a n y gr a d e 3 or hi g h er a d v er s e e v e nt t o gr a d e 2 or l o w er, t h e
a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a n d t h e a b s e n c e of gr a d e 4 tr e at m e nt -r el at e d n o n-h e m at ol o gi c A E
f oll o wi n g t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
-
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at W 2 vi sit :
o
Bi o c h e mi str y at
H 0 + 4 : s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e, t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e
cl e ar a n c e, A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, 
A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl
tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
H e m at ol o g y at H 0 + 4 : R B C, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;  M C V,
h e m at o crit
o
P K a s s e s s m e nt s at
H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n) a n d H 0 + 3 ( 2 h o ur s aft er e n d of
I P H 2 2 0 1 i nf u si o n)


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 1 of 1 0 5
W e e k 2
d a y 2 ( W 2 D 2)
T o b e p erf or m e d 2 4 h o ur s +/ - 6 h o ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n vi sit at W 2 . All t h e f oll o wi n g e v al u ati o n s
a n d s a m pli n g ar e t o b e p erf or m e d.
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
6. 2. 1. 3 C y c l e 3
C y cl e 3 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 3 vi sit s , t h e d o si n g vi sit ( W 4), a vi sit 2 4 h o ur s aft er d o si n g
( W 4 D 2) a n d a vi sit 1 w e e k aft er d o si n g ( W 4 D 8).
W e e k 4 d a y 1 ( W 4)
D uri n g p h a s e 1 b p art p ati e nt s will r e c ei v e b ot h I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b at W e e k 4
( W 4) a s t h e fir st c y cl e
of c o m bi n e d t h er a p y.
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n s :
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
C o a g ul ati o n f a ct or s
o
Uri n al y si s
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
P K
o
-
Ot h er s p e cifi c a s s e s s m e nt s at c y cl e 3 ar e r e q uir e d , aft er c o m pl eti o n of t h e tr e at m e nt p eri o d b y
I P H 2 2 0 1 al o n e:
o
T u m or a s s e s s m e nt: A t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n
a n d a n e w C T -s c a n
ar e r e q uir e d at W 4 vi sit
o
A b o n e m arr o w e x a mi n ati o n : o pti o n al at c y cl e 3 , a n d r e q uiri n g s p e cifi c c o n s e nt fr o m t h e
p ati e nt
o


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 2 of 1 0 5
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s + 3 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n. R e -
d o si n g crit eri a i n cl u d e t h e r e s ol uti o n of a n y gr a d e 3 or hi g h er a d v er s e e v e nt t o gr a d e 2 or l o w er, t h e
a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a n d t h e a b s e n c e of gr a d e 4 tr e at m e nt -r el at e d n o n-h e m at ol o gi c A E
f oll o win g t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
F or p ati e nt s i n d o s e e s c al a ti o n p h a s e I b, i br uti ni b will b e a d mi ni st er e d at t h e d o s e of 4 2 0 m g (t hr e e
1 4 0 m g c a p s ul e s) or all y o n c e d ail y, fr o m c y cl e 3 d a y 1 .
I P 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b, t o b e t a k e n aft er t h e e n d of I P H 2 2 0 1 p erf u si o n.
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at C 3 D 1:
o
Bi o c h e mi str y at H 0 + 4
o
H e m at ol o g y at H 0 + 4
o
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n) a n d H 0 + 3 ( 2 h o ur s aft er e n d of
I P H 2 2 0 1 i nf u si o n)
o
W e e k 4
d a y 2 (W 4 D 2 )
T o b e p erf or m e d 2 4 h o ur s +/ - 6 h o ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n vi sit at W 4 . All t h e f oll o wi n g e v al u ati o n s
a n d s a m pli n g ar e t o b e p erf or m e d.
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
P K
o
o
o
W e e k 4
d a y 8 (W 4 D 8 )
W 4 D 8
vi sit 
will b e p erf or m e d 7 d a y s
±
3 d a y s
aft er I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n.
T h e f oll o wi n g
a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d:
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
P K
6. 2. 1. 4 C y cl e 4
C y cl e 4 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 2 vi sit s, a d o si n g vi sit ( W 6) a n d a vi sit 2 4 h o ur s aft er d o si n g
( W 6 D 2).
W e e k 6 d a y 1 ( W 6)
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n s:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s / C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s a s f oll o wi n g:
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 3 of 1 0 5
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
Bi o c h e mi str y
o
H e m at ol o g y
o
A 1 2 -l e a d E C G
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
P K
o
o
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s +/- 3 d a y s aft er t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
-
T h e f oll o wi n g p o st-d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at W 6 vi sit:
o
Bi o c h e mi str y at H 0 + 4
o
H e m at ol o g y at H 0 + 4 P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( at e n d of t h e 1 -h o ur i nf u si o n of I P H 2 2 0 1)
W e e k 6 d a y 2 ( W 6 D 2)
T o b e p erf or m e d 2 4 h o ur s +/ - 6 h o ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n vi sit at W 6 . T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s
a n d s a m pli n g ar e t o b e p erf or m e d:
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
6. 2. 1. 5 C y cl e 5 t o c y cl e 1 6
F r o m c y cl e 5 ( W 8) c y cl e s l a st f or 4 w e e k s a n d c o n si st of 1 d o si n g vi sit o nl y.
P ati e nt s w h o w er e e nr oll e d a c c or di n g t o a pr e vi o u s v er si o n of t h e pr ot o c ol 
 will s wit c h t o a 4-w e e k c y cl e s c h e d ul e of
vi sit s aft er t h e y h a v e c o m pl et e d a n d si g n e d a n a m e n d e d inf or m e d a n d c o n s e nt f or m. T h e s wit c h t o t h e
n e w s c h e d ul e of vi sit s will o c c ur i n pl a c e of t h e n e ar e st o d d vi sit .
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n s:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
T u m or a s s e s s m e nt :
o
a t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n i s r e q uir e d at all d o si n g vi sit s st arti n g fr o m
W 8 vi sit ( m o nt hl y
a s s e s s m e nt s );
o
a C T -s c a n s h o ul d b e p erf or m e d at W 1 6
a n d at a n y ot h er vi sit t o c o nfir m a C R or
pr o gr e s si o n, w h e n e v er o n e of t h e s e e v e nt s i s s u s p e ct e d
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 4 of 1 0 5
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
o
A 1 2 -l e a d E C G i s r e q uir e d at W 1 6 a n d W 3 2
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y , r e q uir e d at W 8 , W 1 2 , W 1 6 , t h e n e v er y 2 m o nt h s, at W 2 4 , W 3 2 , W 4 0
a n d
W 4 8
o
C o a g ul ati o n f a ct or s t o b e p erf or m e d at W 8
o
Uri n al y si s at W 3 2
o nl y
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
P h ar m a c o ki n eti c s at W 1 2 , W 2 0 , W 2 8 , W 3 6 , W 4 4 , W 5 2
o
o
T e sti n g f or I g G, I g M, I g A a n d t ot al i m m u n o gl o b uli n l e v el s i n pr e d o s e of W 1 6
a n d W 3 2
o
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 2 8 d a y s +/ - 7 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
I P 2 2 0 1 will b e a d mi nist er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b t a k e n aft er t h e e n d of I P H 2 2 0 1 p erf u si o n .
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d:
o
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n) at W 1 2 , W 2 0 , W 2 8 , W 3 6 , W 4 4 , W 5 2
6. 2. 2
P ati e nt s i n p art 2 – P h a s e II a
6. 2. 2. 1 C y cl e 1
C y cl e 1 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 2 vi sit s, t h e d o si n g vi sit ( W 0) a n d a vi sit 2 4 h o ur s aft er
d o si n g ( W 0 D 2).
W e e k 0
d a y 1 (W 0 )
F or t h e fir st p ati e nt s i n cl u d e d i n t h e p h a s e II a p art, I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b will b e a d mi ni st er e d a s
c o m bi n e d t h er a p y fr o m W 0
vi sit .
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n:
-
I n cl u si o n/ E x cl u si o n crit eri a
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n at i o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
o
1 2 -l e a d E C G
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 5 of 1 0 5
o
H e m at ol o g y:
r e d 
bl o o d 
c ell( s) ( R B C), 
W B C 
wit h 
diff er e nti al 
c o u nt, 
pl at el et s,
h e m o gl o bi n;
M e a n C or p u s c ul ar V ol u m e ( M C V) , h e m at o crit
o
Bi o c h e mi str y: s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e,
t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e,
A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), G G T, a m yl a s e,
li p a s e, gl u c o s e,
C R P a n d fi bri n o g e n
o
Pr e g n a n c y t e st
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
o
P K
o
I P H 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d a s a 1-h o ur i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n. P ati e nt s will b e tr e at e d at t h e
r e c o m m e n d e d d o s e b y t h e S af et y C o m mitt e e.
H 0 i s t h e st art ti m e of t h e 1 -h o ur i nf u si o n.
F or p ati e nt s i n t h e p h a s e II a p art, i br uti ni b will b e a d mi ni st er e d at t h e d o s e of 4 2 0 m g (t hr e e 1 4 0 m g
c a p s ul e s) or all y o n c e d ail y, fr o m W 0 .
I P 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d fir st, i m m e di at el y f oll o w e d b y i br uti ni b.
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at W 0 :
o
1 2 -l e a d E C G at H 0 + 3 +/- 1 h o ur
o
Bi o c h e mi str y at H 0 + 4 : s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e, t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e
cl e ar a n c e,
A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl
tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
H e m at ol o g y at H 0 + 4 : R B C, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;  M C V,
h e m at o crit
o
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n)
W e e k 0 d a y 2 ( W 0 D 2)
T o b e p erf or m e d 2 4 h o ur s +/ - 6 h o ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n vi sit at W 0 . T h e e v al u ati o n s a n d
s a m pli n g q u ot e d at t hi s vi sit ar e t o b e p erf or m e d.
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
R S A
o
N K & T c ell s m ar k er s a n d I m m u n o p he n ot y pi n g
o
F u n cti o n al a s s a y ( P B M C)


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 6 of 1 0 5
6. 2. 2. 2 C y cl e 2
C y cl e 2 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 2 vi sit s, t h e d o si n g vi sit ( W 2) a n d a vi sit 2 4 h o ur s aft er
d o si n g ( W 2 D 2).
W e e k 2 d a y 1 ( W 2)
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
Uri n al y si s
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
P K
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s + 3 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n. R e -
d o si n g crit eri a i n cl u d e t h e r e s ol uti o n of a n y gr a d e 3 or hi g h er a d v er s e e v e nt t o gr a d e 2 or l o w er, t h e
a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a n d t h e a b s e n c e of gr a d e 4 tr e at m e nt -r el at e d n o n-h e m at ol o gi c A E
f oll o wi n g t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at W 2 vi sit :
-
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n)
o
Bi o c h e mi str y at H 0 + 4 : s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e, t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, A L P, t ot al bilir u bi n,
L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T), a m yl a s e, li p a s e,
gl u c o s e, C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d fi bri n o g e n
o
H e m at ol o g y at H 0 + 4 : R B C, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;  M C V,
h e m at o crit
W e e k 2 d a y 2 ( W 2 D 2)
T o b e p erf or m e d 2 4 h o ur s + 6 h o ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n vi sit at W 2 . T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s
s h o ul d b e p erf or m e d at t h e vi sit :
o
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
o
Vit al si g n s
o
A d v er s e e v e nt s
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 7 of 1 0 5
6. 2. 2. 3 C y cl e 3
C y cl e 3 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 1 d o si n g vi sit ( W 4) o nl y.
W e e k 4 d a y 1 ( W 4)
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n s:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
C o a g ul ati o n f a ct or s
-
Ot h er s p e cifi c a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at W 4 vi sit
o
T u m or a s s e s s m e nt: A t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n a n d
a n e w C T -s c a n
ar e r e q uir e d at W 4 vi sit
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s + 3 d a y s aft er pr e vi o u s a d mi ni str ati o n
I P 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b, t o b e t a k e n aft er t h e e n d of IP H 2 2 0 1 p erf u si o n.
T h er e ar e n o r e q uir e d p o st -d o s e a s s e s s m e nt s at W 4
6. 2. 2. 4 C y cl e 4
C y cl e 4 i s a 2 -w e e k c y cl e a n d c o n si st s of 1 d o si n g vi sit ( W 6) o nl y.
W e e k 6 d a y 1 ( W 6)
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s m u st b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n s :
-
C o n c o mit a nt ill n e s s / C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
S af et y a s s e s s m e nt s a s f oll o wi n g:
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
Bi o c h e mi str y
o
H e m at ol o g y
o
A 1 2 -l e a d E C G
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
P K
o
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 1 4 d a y s +/- 3 d a y s aft er t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 8 of 1 0 5
I P 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b, t o b e t a k e n aft er t h e e n d of I P H 2 2 0 1 p erf u si o n.
-
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at W 6 vi sit:
o
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( at e n d of t h e 1 -h o ur i nf u si o n of I P H 2 2 0 1)
6. 2. 2. 5 C y cl e 5 t o c y cl e 1 5
Fr o m c y cl e 5 ( W 8) c y cl e s l a st f or 4 w e e k s a n d c o n si st of 1 d o si n g vi sit o nl y.
T h e f oll o wi n g pr e -d o s e a s s e s s m e nt s s h o ul d b e d o n e pri or t o I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b a d mi ni str ati o n s:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
T u m or a s s e s s m e nt:
o
a t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n i s r e q uir e d at all d o si n g vi sit s st arti n g fr o m
W 8 vi sit ( m o nt hl y a s s e s s m e nt s);
o
a C T -s c a n s h o ul d b e p erf or m e d at 
W 1 6 a n d at a n y ot h er vi sit t o c o nfir m a C R or
pr o gr e s si o n, w h e n e v er o n e of t h e s e e v e nt s i s s u s p e ct e d
-
S af et y a s s e s s m e nt s
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
o
A 1 2 -l e a d E C G i s r e q uir e d at W 1 6 a n d W 3 2
-
Pr e -d o s e S af et y l a b or at or y ( H 0)
o
H e m at ol o g y:
R B C, 
W B C 
wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n;
M C V
a n d
h e m at o crit
o
Bi o c h e m i str y: s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, m a g n e si u m,
p h o s p h at e,
t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e,
A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), G G T, a m yl a s e, li p a s e, gl u c o s e,
C R P a n d fi bri n o g e n, r e q uir e d at W 1 6 , W 2 4 , W 3 2 , W 4 0
a n d W 4 8
o
Uri n al y si s at pr e d o s e of W 3 2
-
Pr e -d o s e P K/ P D a s s e s s m e nt s ( H 0)
o
P h ar m a c o ki n eti c s at W 1 2, W 2 0, W 2 8, W 3 6 a n d W 4 4
o
T e sti n g f or I g G, I g M, I g A a n d t ot al i m m u n o gl o b uli n l e v el s i n pr e d o s e of W 1 6 a n d W 3 2
-
Ot h er s p e cifi c a s s e s s m e nt s ( H 0)
I P H 2 2 0 1 a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 2 8 d a y s +/- 7 d a y s aft er t h e pr e vi o u s a d mi ni str ati o n.
I P 2 2 0 1 will b e a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y i br uti ni b, t o b e t a k e n aft er t h e e n d of I P H 2 2 0 1 p erf u si o n.
T h e f oll o wi n g p o st -d o s e a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d :
-
P K a s s e s s m e nt s at H 0 + 1 ( e n d of I P H 2 2 0 1 i nf u si o n) at W 1 2, W 2 0, W 2 8, W 3 6 a n d W 4 4


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 6 9 of 1 0 5
6. 3
E N D O F T R E A T M E N T VI SI T
T h e e n d of Tr e at m e nt ( E O T) vi sit t a k e s pl a c e i n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n or 1 4 + 5 d a y s aft er
l a st tr e at m e nt c y cl e.
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
T u m or a s s e s s m e nt :
o
a t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n
o
a C T -s c a n s h o ul d b e p erf or m e d t o c o nfir m a C R or pr o gr e s si o n, w h e n e v er o n e of t h e s e
e v e nt s i s s u s p e ct e d
-
-
S af et y a s s e s s m e nt s:
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
S af et y l a b or at or y
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
C o a g ul ati o n f a ct or s
o
Uri n al y si s
-
P K/ P D a s s e s s m e nt s
o
P h ar m a c o ki n eti c s
o
S er u m I g: T e sti n g f or I g G, I g M, I g A a n d t ot al I m m u n o gl o b uli n l e v el s ar e r e q uir e d at E O T
vi sit
6. 4
F O L L O W -U P VI SI T S
P h a s e I b :
F or t h e p ati e nt s i n cl u d e d i n p h a s e I b, foll o w -u p vi sit s ar e p erf or m e d aft er t h e E n d of Tr e at m e nt vi sit
a n d d uri n g a 1 2 -m o nt h
p eri o d . T h e f oll o w -u p vi sit s F U 1 t o F U 4 will b e d o n e
m o nt hl y , f oll o w-u p vi sit
F U 5 will t a k e pl a c e 2 m o nt h s
aft er F U 4, a n d f oll o w-u p vi sit s F U 6 a n d F U 7 will b e p erf or m e d e v er y 3
m o nt h s
P h a s e II a :
F or t h e p ati e nt s i n cl u d e d i n t h e p h a s e II a p a rt of t h e st u d y, f oll o w-u p vi sit s ar e p erf or m e d aft er t h e E n d
of Tr e at m e nt vi sit e v er y 3 m o nt h s f or a 1 2-m o nt h p eri o d .
At f oll o w -u p vi sit s t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
T u m or a s s e s s m e nt:
o
a t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n i s r e q uir e d at all f oll o w-u p vi sit s


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 0 of 1 0 5
o
a C T -s c a n s h o ul d b e p erf or m e d t o c o nfir m a C R or pr o gr e s si o n, w h e n e v er o n e of t h e s e
e v e nt s i s s u s p e ct e d
-
S af et y a s s e s s m e nt s:
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
-
S af et y l a b or at or y
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y:
at F U 3, F U 5, F U 6, F U 7 i n p h a s e I b, a n d at F U 1, F U 2, F U 3 a n d F U 4 i n
p h a s e II ( a s s e s s m e nt s e v er y 3 m o nt h s)
-
P K/ P D a s s e s s m e nt s
o
P h ar m a c o ki n eti c s
6. 5
E N D O F S T U D Y VI SI T
T h e E n d of St u d y ( E O S) Vi sit i s p erf or m e d i n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n or at t h e e n d of t h e
f oll o w-u p p eri o d .
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d:
-
C o n c o mit a nt ill n e s s/ C o n c o mit a nt m e di c ati o n
-
T u m or a s s e s s m e nt:
o
a t u m or a s s e s s m e nt b y p h y si c al e x a mi n ati o n i s r e q uir e d
o
a C T -s c a n s h o ul d b e p erf or m e d t o c o nfir m a C R or pr o gr e s si o n, w h e n e v er o n e of t h e s e
e v e nt s i s s u s p e ct e d
-
S af et y a s s e s s m e nt s:
o
Vit al si g n s (i n cl u di n g w ei g ht)
o
P h y si c al e x a mi n ati o n, f o c u s e d o n s y m pt o m s a n d n e w fi n di n g s (fr o m s cr e e ni n g vi sit)
o
E C O G st at u s
o
A d v er s e e v e nt s
o
1 2 -l e a d E C G at E O S
-
S af et y l a b or at or y
o
H e m at ol o g y
o
Bi o c h e mi str y
o
T h yr oi d gl a n d
o
Pr e g n a n c y t e st : uri n ar y t e st
-
P K/ P D a s s e s s m e nt s
o
P K


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 1 of 1 0 5
7
Effi c a c y P ar a m et er s
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e p h a s e II a i s t o e v al u at e t h e a nti-l e u k e mi c a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of
I P H 2 2 0 1 a n d ibr uti ni b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y C L L pr e vi o u sl y tr e at e d wit h at l e a st o n e
li n e of tr e at m e nt.
7. 1
C O M P L E T E R E MI S SI O N , D E FI NI TI O N
A C R
i s d efi n e d i n t h e I W C L L g ui d eli n e s (H all e k, C h e s o n et al. 2 0 0 8 ). C R r e q uir e s all t h e f oll o wi n g
crit eri a a s s e s s e d at l e a st 2 m o nt h s aft er
t h e di s c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1 :
o
P eri p h er al bl o o d l y m p h o c yt e s < 4 x 1 0 9 /l ( 4 0 0 0 / µl)
o
A b s e n c e of si g nifi c a nt l y m p h a d e n o p at h y b y p h y si c al e x a mi n ati o n, wit h l y m p h n o d e s ≤ 1. 5 c m
i n di a m et er
o
A b s e n c e of c o n stit uti o n al s y m pt o m s
o
Bl o o d c o u nt s a b o v e t h e f oll o wi n g v al u e s

N e utr o p hil s > 1. 5 x 1 0 9 /l wit h o ut n e e d f or e x o g e n o u s gr o wt h f a ct or s

Pl at el et > 1 0 0 x 1 0 9 /l ( 1 0 0 0 0 0/ µl) wit h o ut n e e d f or e x o g e n o u s gr o wt h f a ct or

H e m o gl o bi n
> 1 1 g/ dl 
wit h o ut r e d 
bl o o d 
c ell tr a n sf u si o n 
or 
n e d f or 
e x o g e n o u s
er yt hr o p oi eti n
S e v er al e x a mi n a ti o n s s h o ul d b e p erf or m e d i n t hi s cli ni c al tri al t o c o nfir m t h e C R
o
C T s c a n s of a b d o m e n, p el vi s a n d t h or a x s h o ul d b e p erf or m e d t o c o nfir m t h e a b s e n c e of
si g nifi c a nt l y m p h a d e n o p at h y, h e p at o m e g al y a n d s pl e n o m e g al y .
o
B o n e m arr o w e x a mi n ati o n ( wit h a s pir ati o n a n d bi o p s y) p erf or m e d at l e a st 2 m o nt h s aft er t h e
a c hi e v e m e nt of C R crit eri a, cli ni c all y a n d i n p eri p h er al bl o o d . T o d efi n e a C R , t h e m arr o w
s a m pl e m u st b e at l e a st n or m o c ell ul ar f or a g e wit h l e s s t h a n 3 0 % of n u cl e at e d c ell s b ei n g
l y m p h o c yt e s. L y m p h oi d n o d ul e s s h o ul d b e a b s e nt. I n s o m e c a s e s , l y m p ho i d n o d ul e s c a n b e
f o u n d; th e n o d ul e s s h o ul d b e r e c or d e d a s “ n o d ul ar P R”. I m m u n o hi st o c h e mi str y s h o ul d b e
p erf or m e d t o d efi n e w h e n e v er t h e s e n o d ul e s ar e c o m p o s e d pri m aril y of T c ell s or l y m p h o c yt e s
ot h er t h a n C L L c ell s or of C L L c ell s, r efl e cti n g r e si d u al di s e a s e
7. 2
O T H E R E F FI C A C Y P A R A M E T E R S D E FI N E D I N T H E I W C L L G UI D E LI N E S
T h e f oll o wi n g p ar a m et er s will b e a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s (H all e k, C h e s o n et al.
2 0 0 8 ) b y r e p e at e d t u m or a s s e s s m e nt s b y cli ni c al e x a mi n ati o n p erf or m e d wit hi n 3 w e e k s b ef or e t h e
fir st d o si n g, at w e e k 4, w e e k 8, aft er w ar d s at all vi sits u ntil E O S a n d C T s c a n s pl a n n e d at b a s eli n e,
w e e k 4, w e e k 1 6 , a n d w h e n e v er a pr o gr e s si o n or a C R ar e s u s p e ct e d .
7. 2. 1
P arti al r e s p o n s e ( wit h t h e a d di ti o n of P R wit h l y m p h o c yt o si s)
P R i s d efi n e d a s:
o
A d e cr e a s e i n t h e n u m b er of bl o o d l y m p h o c yt e s b y 5 0 % or m or e fr o m t h e v al u e s b ef or e st art
of I P H 2 2 0 1 tr e at m e nt
o
R e d u cti o n i n l y m p h a d e n o p at h y
( b y C T s c a n s i n cli ni c al tri al s or b y p al p ati o n i n g e n er al
pr a cti c e) a s d efi n e d b y :

A d e cr e a s e i n l y m p h n o d e si z e b y 5 0 % or m or e eit h er i n t h e s u m pr o d u ct s of u p t o 6
l y m p h n o d e s or i n t h e l ar g e st di a m et er of t h e e nl ar g e d l y m p h n o d e d et e ct e d pri or t o
tr e at m e nt


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 2 of 1 0 5

N o i n cr e a s e i n a n y l y m p h n o d e, a n d n o n e w e nl ar g e d l y m p h n o d e. I n s m all l y m p h n o d e s
( < 2 c m), a n i n cr e a s e of l e s s t h a n 2 5 % i s n ot c o n si d er e d t o b e si g nifi c a nt
o
A r e d u cti o n i n t h e n ot e d pr etr e at m e nt e nl ar g e m e nt of t h e s pl e e n or li v er b y 5 0 % or m or e, a s
d et e ct e d b y C T s c a n or p al p ati o n
o
T h e bl o o d c o u nt s h o ul d s h o w o n e of t h e f oll o wi n g r e s ult s:

N e utr o p hil s m or e t h a n 1. 5 x 1 0 9 / L ( 1,5 0 0 µ L) wit h o ut n e e d f or e x o g e n o u s gr o wt h f a ct or s

Pl at el et s c o u nt gr e at er t h a n 1 0 0 x 1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0 /µ L) or 5 0 % i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e
wit h o ut n e e d f or e x o g e n o u s gr o wt h f a ct or s

H e m o gl o bi n gr e at er t h a n 1 1 0 g/ L ( 1 1. 0 g/ d L) or 5 0 % i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e wit h o ut
r e q uiri n g r e d bl o o d c ell tr a n sf u sio n s or e x o g e n o u s er yt hr o p oi eti n
7. 2. 2
P r o gr e s si v e di s e a s e
P r o gr e s si v e di s e a s e d uri n g or aft er tr e at m e nt i s c h ar a ct eri z e d b y at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:
o
L y m p h a d e n o p at h y. 
Pr o gr e s si o n 
of l y m p h a d e n o p at h y i s 
oft e n 
di s c o v er e d 
b y 
p h y si c al
e x a mi n ati o n a n d s h o ul d b e r e c or d e d. I n C L L, t h e u s e of C T s c a n s u s u all y d o e s n ot a d d m u c h
i nf or m ati o n f or t h e d et e cti o n of pr o gr e s si o n or r el a p s e. T h er ef or e, t h e u s e of i m a gi n g m et h o d s
t o f oll o w C L L pr o gr e s si o n i s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. Di s e a s e pr o gr e s si o n o c c urs if
o n e of t h e f oll o wi n g e v e nt s i s o b s er v e d:

A p p e ar a n c e of a n y n e w l e si o n, s u c h a s e nl a r g e d ly m p h n o d e s ( > 1. 5 c m), s pl e n o m e g al y,
or ot h er or g a n i nfiltr at e s

A n i n cr e a s e b y 5 0 % or m or e i n gr e at e st d et er mi n e d di a m et er of a n y pr e vi o u s sit e.
o
A n i n cr e a s e i n t h e pr e vi o u sl y n o t e d e nl ar g e m e nt of t h e li v er or s pl e e n b y 5 0 % or m or e or t h e
d e n o v o a p p e ar a n c e of h e p at o m e g al y or s pl e n o m e g al y
o
A n i n cr e a s e i n t h e n u m b er of bl o o d l y m p h o c yt e s b y 5 0 % or m or e wit h at l e a st 5 0 0 0 B
l y m p h o c yt e s p er mi cr olit er
o
Tr a n sf or m ati o n t o a m or e a g gr e s si v e hi st ol o g y ( e. g. , Ri c ht er s y n dr o m e). W h e n e v er p o s si bl e,
t hi s di a g n o si s s h o ul d b e est a bli s h e d b y l y m p h n o d e bi o p s y
o
O c c urr e n c e of c yt o p e ni a ( n e utr o p e ni a, a n e mi a, or t hr o m b o c yt o p e ni a) attri b ut a bl e t o C L L

D uri n g tr e at m e nt. C yt o p e ni a s m a y o c c ur a s a si d e eff e ct of m a n y t h er a pi e s a n d s h o ul d b e
a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e Gr a di n g s c al e f or h e m at ol o gi c t o xi cit y i n C L L st u di e s ( s e e
a p p e n di x I V). D uri n g tr e at m e nt, c yt o p e ni a s c a n n ot b e u s e d t o d efi n e di s e a s e pr o gr e s si o n

Aft er tr e at m e nt. T h e pr o gr e s si o n of a n y c yt o p e ni a ( u nr el at e d t o a ut oi m m u n e c yt o p e ni a),
a s d o c u m e nt e d b y a d e cr e a s e of h e m o gl o bi n l e v el s b y m or e t h a n 2 0 g/ L ( 2 g/ d L) or t o
l e s s t h a n 1 0 0 g/ L ( 1 0 g/ d L), or b y a d e cr e a s e of pl at el et c o u nt s b y m or e t h a n 5 0 % or t o
l e s s t h a n 1 0 0 x 1 09 / L ( 1 0 0,0 0 0/ µ L), w hi c h o c c ur s at l e a st 3 m o nt h s aft er tr e at m e nt, d efi n e s
di s e a s e pr o gr e s si o n, if t h e m arr o w bi o p s y d e m o n str at e s a n i nfiltr at e of cl o n al C L L c ell s
7. 2. 3
P r o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S)
P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m st u d y e ntr y u ntil o bj e cti v e di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h.
7. 2. 4
O v er all s ur vi v al ( O S)
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m st u d y e ntr y u ntil d e at h fr o m a n y c a u s e, a n d i s m e a s ur e d i n t h e i nt e nt-
t o-tr e at p o p ul ati o n.


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 73 of 105


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 4 of 1 0 5
8
E X P L O R A T O R Y P H A R M A C O KI N E TI C / P H A R M A C O D Y N A MI C
A S S E S S M E N T S
8. 3
P H A R M A C O KI N E TI C S
A n al y s e s of I P H 2 2 0 1 c o n c e ntr ati o n i n h u m a n s er u m will b e p erf or m e d ( E LI S A).


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 5 of 1 0 5
8. 1 0 S P E CI A L P R O C E D U R E S
8. 1 0. 2 B o n e M arr o w E x a mi n ati o n
T h e f oll o wi n g t e st s will r e m ai n e x pl or at or y a n d p er for m e d at b a s eli n e a n d w h e n e v er a B M e x a mi n ati o n
i s i n di c at e d d uri n g t h e tr e at m e nt or t h e f oll o w-u p p eri o d.
o
o
F or
B M
bi o p s y, a n i m m u n ol o gi c al
st u d y of t h e ti s s u e b y
i m m u n o hi st o c h e mi str y a n d
q u a ntit ati v e P C R a n al y si s:

F or
t u m or c ell s, t h e e x pr e s si o n of H L A-E a n d li g a n d s f or a cti v ati n g or i n hi bit or y
r e c e pt or s

F or
i m m u n e eff e ct or s c ell s, t h e e x pr e s si o n of C D 9 4/ N K G 2 A a n d ot h er a ctiv ati n g or
i n hi bit or y r e c e pt or s
S p e ci m e n s will b e s plit. O n e p art will b e fr o z e n, w hil e t h e ot h er o n e will b e fi x e d i n f or m ali n a n d
e m b e d d e d p ar affi n.
T h e p o s si bilit y t o a s s e s s t h e f u n cti o n of i nfiltr at e d i m m u n e eff e ct or s e xtr a ct e d fr o m t h e t u m or will b e
e x pl or e d if t h er e i s e n o u g h m at eri al.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 6 of 1 0 5
9
S A F E T Y A S S E S S M E N T
T h e m et h o d s f or c oll e cti n g s af et y d at a ar e d e s cri b e d b el o w .
9. 1
A D V E R S E E V E N T
9. 1. 1
D efi niti o n s
T h e d efi niti o n s of A d v er s e E v e nt s ( A E s) a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s) ar e gi v e n b el o w. It i s t h e
r e s p o n si bilit y of t h e PI t o e n s ur e t h at all st aff i n v ol v e d i n t h e st u d y ar e f a mili ar wit h t h e c o nt e nt of t hi s
s e cti o n.
T h e o c c urr e n c e s of A E s a n d S A E s ar e r e c or d e d fr o m t h e ti m e of si g n e d i nf or m e d c o n s e nt u ntil t h e
e n d of t h e st u d y . All A E s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e C o m m o n T er mi n ol o g y
Crit eri a
f or A d v er s e
E v e nt s ( C T C A E) of t h e N CI, v er si o n 4. 0 3 ( J u n e 1 4, 2 0 1 0).
9. 1. 1. 1 A d v er s e E v e nt
A n A E i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e or w or s e ni n g of pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i n a p ati e nt
or cli ni c al i n v e sti g ati o n p ati e nt a d mi ni st er e d a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct ( st u d y dr u g), a n d w hi c h d o e s
n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt. A n A E c a n, t h er ef or e, b e a n y
u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e
t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, w h et h er or n ot r el at e d t o t h e m e di ci n al
pr o d u ct.
A n A E r el at e d t o t h e I M P i s d efi n e d a s a n A d v er s e R e a cti o n ( A R) a n d i n cl u d e s all
u ni nt e n d e d
r e s p o n s e s t o a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct r el at e d t o a n y d o s e ( s e e s e cti o n 9. 1. 1. 4). S y m pt o m s a n d l a b
a b n or m aliti e s n ot r el at e d t o t h e I M P s h o ul d n ot b e r e p ort e d a s A E s b ut e v er y eff ort h a s t o b e m a d e t o
e st a bli s h a c a u s e a n d a di a g n o si s w hi c h h a s t o b e t h e n r e p ort e d a s A E. I n a d diti o n a n y pr o c e d ur e
( e. g. s ur g er y, st e nt, et c.) s h o ul d n ot b e r e p ort e d a s A E b ut t h e e v e nt w hi c h l e d t o t h e pr o c e d ur e ( e. g.
a p p e n di citi s, m y o c ar di al i nf ar cti o n, et c.).
Di s e a s e ( C L L) r el a p s e/ pr o gr e s si o n i s n ot c o n si d er e d a s a n A d v er s e E v e nt i n t hi s st u d y.
9. 1. 1. 2 S eri o u s A d v er s e E v e nt
A S A E i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at at a n y d o s e:
o
R e s ult s i n d e at h
o
I s lif e-t hr e at e ni n g ( d efi n e d a s a n e v e nt i n w hi c h t h e p ati e nt w a s at i m m e di at e ri s k of d e at h at t h e
ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n e v e nt t h at h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e ca u s e d it if it w a s
m or e
s e v er e)
o
R e q uir e s p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g at i o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n
o
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y ( T h e di s a bilit y i s a s u b st a nti al di sr u pti o n
of a p er s o n’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s)
o
I s a c o n g e ni t al a n o m al y or birt h d ef e ct
o
I s a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt w hi c h i s d efi n e d a s a m e di c al e v e nt t h at m a y n ot b e i m m e di at el y
lif e-t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or h o s pit ali z ati o n b ut m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or m a y r e q uir e
i nt er v e nti o n (i. e., s p e cifi c 
m e a sur e s or c orr e cti v e tr e at m e nt)
t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er
o ut c o m e s li st e d a b o v e a n d w hi c h s h o ul d al s o u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 7 of 1 0 5
E x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or
at h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m; bl o o d d y s cr a si a ( e. g., a gr a n ul o c yt o si s, a pl a sti c a n e mi a, b o n e
m arr o w a pl a si a, m y el o d y s pl a si a, p a n c yt o p e ni a, et c.)
or c o n v ul si o n s ( s ei z ur e s, e pil e p s y, e pil e pti c fit,
a b s e n c e, et c. ); A L T > 3 x U L N + t ot al bilir u bi n > 2 x U L N or a s y m pt o m ati c A L T i n cr e a s e < 1 0 x U L N;
r el a p s e of a pr e vi o u s m ali g n a n c y or s e c o n d pri m ar y m ali g n a n c y.
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt ( e. g. p at h o g e ni c or n o n -p at h o g e ni c) vi a t h e st u d y dr u g
i s c o n si d er e d a S A E.
Alt h o u g h pr e g n a n c y, o v er d o s e or c a n c er, ar e n ot al w a y s s eri o u s b y r e g ul at or y d efi niti o n, t h e s e e v e nt s
m u st b e h a n dl e d a s S A E s.
A n y e v e nt or h o s pit ali z ati o n t h at i s u n e q ui v o c all y d u e t o r el a p s e of di s e a s e m u st n ot b e r e p ort e d a s a
S A E.
N O T E:
T h e f oll o wi n g h o s pit ali z ati o n s ar e n ot c o n si d e r e d S A E s i n I n n at e P h ar m a cli ni c al st u di e s:
o
A vi sit t o t h e e m er g e n c y r o o m or ot h er h o s pit al d e p art m e nt < 2 4 h o ur s, t h at d o e s n ot r e s ult i n
a d mi s si o n ( u nl e s s c o n si d er e d a n i m p ort a nt m e di c al or lif e -t hr e at e ni n g e v e nt)
o
El e cti v e s ur g er y or pr o c e d ur e ( e. g. st e n t), pl a n n e d pri or t o si g ni n g c o n s e nt
o
A d mi s si o n s a s p er pr ot o c ol f or a pl a n n e d m e di c al/ s ur gi c al pr o c e d ur e
o
R o uti n e h e alt h a s s e s s m e nt r e q uiri n g a d mi s si o n f or b a s eli n e/tr e n di n g of h e alt h st at u s ( e. g.,
r o uti n e c ol o n o s c o p y)
o
M e di c al/ s ur gi c al
a d mi s si o n ot h er t h a n r e m e d yi n g ill h e alt h st at e a n d pl a n n e d pri or t o e ntr y i nt o
t h e st u d y. A p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n i s r e q uir e d i n t h e s e c a s e s
o
A d mi s si o n f or a n ot h er lif e cir c u m st a n c e t h at c arri e s n o b e ari n g o n h e alt h st at u s a n d r e q uir e s n o
m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n ( e. g., l a c k of h o u si n g, e c o n o mi c i n a d e q u a c y, c ar e -gi v er r e s pit e,
f a mil y cir c u m st a n c e s, a d mi ni str ati v e)
Di s e a s e r el a p s e/ pr o gr e s si o n i s n ot c o n si d er e d a s a S A E i n t hi s st u d y.
9. 1. 1. 3 U n e x p e ct e d A d v er s e Dr u g R e a cti o n
A n u n e x p e ct e d a d v er s e dr u g r e a cti o n i s d efi n e d ( a s p er I C H T o pi c E 2 A) a s a n a d v er s e r e a cti o n w hi c h
n at ur e or s e v erit y i s n ot c o n si st e nt wit h t h e r el e v a nt s o ur c e d o c u m e nt (I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or
I P H 2 2 0 1). W h e n r e p ort e d a s s eri o u s, t h e u n e x p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s d efi n e d a s S u s p e ct e d
U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n ( S U S A R).
9. 1. 1. 4 D et er mi n ati o n of r el at e d n e s s
T h e I n v e sti g at or will u s e m e di c al c o n si d er ati o n t o d et er mi n e t h e r el at e d n e s s of a n A E wit h t h e st u d y
dr u g b a s e d o n t h e f oll o wi n g d efi niti o n s:
o
N ot R el at e d
T hi s c at e g or y a p pli e s t o A E s t h at ar e d u e t o e xtr a n e o u s c a u s e s ( di s e a s e, c o n c o mit a nt m e di c ati o n,
e n vir o n m e nt, et c.) a n d ar e n ot r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.
o
Pr o b a bl y N ot R el at e d ( m u st h a v e fir st t w o crit eri a b el o w)
T hi s c at e g or y a p pli e s t o A E s t h at ar e u nli k el y r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g.  T h e
r el ati o n s hi p of a n A E t o t h e st u d y dr u g c a n b e c o n si d er e d pr o b a bl y n ot r el at e d if:

T h e A E d o e s n ot f oll o w a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of t h e dr u g

T h e A E c o ul d r e a dil y h a v e b e e n a
r e s ult of t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at e or ot h er u n d erl yi n g
m e di c al c o n diti o n, e n vir o n m e nt al or t o xi c f a ct or s, or ot h er m o d e s of t h er a p y a d mi ni st er e d t o
t h e p ati e nt

T h e A E d o e s n ot f oll o w a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e s u s p e ct e d dr u g

T h e A E d o e s n ot r e a p p e ar or w or s e n w h e n t h e St u d y Dr u g i s r e -a d mi ni st er e d


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 8 of 1 0 5
o
P o s si bl y R el at e d ( m u st h a v e fir st t w o crit eri a b el o w)
T hi s c at e g or y a p pli e s t o A E s t h at ar e u nli k el y t o b e r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, b ut
t h e p o s si bilit y c a n n ot b e r ul e d-o ut wit h c ert ai nt y.  T h e r el ati o n s hi p of a n A E t o t h e st u d y dr u g c a n b e
c o n si d er e d p o s si bl y r el at e d if:

T h e A E f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g

T h e A E c o ul d r e a dil y h a v e b e e n a r e s ult of t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at e, e n vi r o n m e nt al or t o xi c
f a ct or s, or ot h er m o d e s of t h era p y a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt

T h e A E f oll o w s a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e s u s p e ct e d St u d y Dr u g
o
Pr o b a bl y R el at e d ( m u st h a v e fir st t hr e e crit eri a b el o w)
T hi s c at e g or y a p pli e s t o A E s t h at ar e c o n si d er e d wit h a hi g h d e gr e e of c ert ai nt y t o b e r el at e d t o t h e
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g.  T h e r el ati o n s hi p of a n A E t o t h e st u d y dr u g c a n b e c o n si d er e d
pr o b a bl y r el at e d if:

T h e A E f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g

T h e A E c o ul d n ot b e r e a s o n a bl y e x pl ai n e d b y t h e k n o w n c h ar a ct eri sti c s of t h e p ati e nt’ s cli ni c al
st at e, e n vir o n m e nt al or t o xi c f a ct or s, or ot h er m o d e s of t h er a p y a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt

T h e A E di s a p p e ar s or d e cr e a s e s u p o n c e s s ati o n of st u d y dr u g or r e d u c ti o n i n d o s e

T h e A E f oll o w s a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e s u s p e ct e d st u d y dr u g
o
D efi nit el y R el at e d ( m u st h a v e fir st t hr e e crit eri a b el o w)
T hi s c at e g or y a p pli e s t o A E s t h at ar e d et er mi n e d wit h c ert ai nt y t o b e r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n of
t h e st u d y dr u g. T h e r el ati o n s hi p of a n A E t o t h e st u d y dr u g c a n b e c o n si d er e d d efi nit el y r el at e d if:

T h e A E f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g or
st u d y dr u g l e v el s h a v e b e e n e st a bl i s h e d i n b o d y fl ui d s or ti s s u e s

T h e A E c o ul d n ot b e r e a s o n a bl y e x pl ai n e d b y t h e k n o w n c h ar a ct eri sti c s of t h e p ati e nt’ s cli ni c al
st at e, e n vir o n m e nt al or t o xi c f a ct or s, or ot h er m o d e s of t h er a p y a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt;

T h e A E di s a p p e ar s or d e cr e a s e s u p o n c e s s ati o n of st u d y dr u g or r e d u cti o n i n d o s e a n d, if
a p pli c a bl e, a p p e ar s u p o n r e c h all e n g e

T h e A E f oll o w s a k n o w n r e s p o n s e p att e r n t o t h e s u s p e ct e d St u d y Dr u g

T h er e ar e e x c e pti o n s w h e n a n A E d o e s n ot di s a p p e ar u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g,
y et st u d y dr u g r el at e d n e s s cl e arl y e xi st s; e. g., 1) t ar di v e d y s k i n e si a, 2) fi x e d dr u g er u pti o n s
9. 1. 1. 5 D e at h
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e st u d y p eri o d m u st b e r e p ort e d.
D e at h a s a r e s ult of di s e a s e pr o gr e s si o n i s n ot c o n si d er e d a s A E/ S A E s . D e at h a s a r e s ult of ot h er
di s e a s e i s n ot c o n si d er e d a s ( S) A E b ut t h e di s e a s e w hi c h l e d t o t h e d e at h m u st b e c o n si d er e d a s a
( S) A E. H o w e v er , d e at h m u st b e c oll e ct e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F f or m. T h e sit e s h o ul d c o nti n u e t o
f oll o w all s u bj e ct s f or s ur vi v al a n d c oll e ct i nf or m ati o n ar o u n d t h e d e at h o n t h e a p pr o pri at e e C R F f or m
u ntil t h e e n d of t h e tri al.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 7 9 of 1 0 5
9. 1. 2
A d v er s e E v e nt s C oll e cti o n a n d R e p orti n g
All A E s a n d S A E s, w h et h er r el at e d or n ot r el at e d t o st u d y dr u g, i n cl u di n g t h o s e t h o u g ht t o b e
a s s o ci at e d wit h pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur e s , m u st b e c oll e ct e d t hr o u g h o ut t h e st u d y
fr o m t h e ti m e of
p ati e nt si g ni n g t h e c o n s e nt f or m u ntil t h e e n d of st u d y vi sit , or u ntil t h e p ati e nt’ s l a st st u d y vi sit . All
r e p ort e d A E s a n d S A E s will b e f oll o w e d
u ntil r e s ol uti o n. T h e I n v e sti g at or s h o ul d t a k e a p pr o pri at e
m e a s ur e s t o f oll o w all A E s u ntil
cli ni c al r e c o v er y i s c o m pl et e a n d l a b or at or y r e s ult s h a v e r et ur n e d t o
n or m al, or u ntil pr o gr e s si o n h a s b e e n st a bili z e d, or u ntil d e at h, i n or d er t o e n s ur e t h e s af et y of t h e
p ati e nt s. T hi s m a y i m pl y t h at o b s er v ati o n s will c o nti n u e b e y o n d t h e l a st pl a n n e d v i sit p er pr ot o c ol, a n d
t h at a d diti o n al i n v e sti g ati o n s m a y b e r e q u e st e d b y t h e m o nit ori n g t e a m u p t o a s n oti c e d b y t h e
S p o n s or. W h e n tr e at m e nt i s pr e m at ur el y di s c o nti n u e d, t h e p ati e nt’ s o b s er v ati o n s will c o nti n u e u ntil t h e
e n d of t h e st u d y a s d efi n e d b y t h e pr ot o c ol f or t h at p ati e nt.
All A E s will b e r e c or d e d o n t h e e C R F s. T h e r e c or d s will d e s cri b e t h e n at ur e ( di a g n o si s
or si n gl e
s y n dr o m e a s m u c h a s p o s si bl e, alt er n ati v el y si g n s a n d s y m pt o m s) s e v erit y, u si n g t h e N CI C T C A E
t er m ( v er si o n 4. 3 of J u n e 1 4, 2 0 1 0), d at e/ti m e of o n s et, d at e/ti m e of e n d, a cti o n s t a k e n wit h r e s p e ct t o
I M P, c orr e cti v e tr e at m e nt/t h er a p y gi v e n, a d diti o n al i n v e sti g ati o n s p erf or m e d, o ut c o m e, a n d c a u s alit y
(r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt).
It will b e s p e cifi e d w h et h er t h e e v e nt i s s eri o u s or n ot a c c or di n g t o t h e d efi niti o n of S A E ( S e e s e cti o n
9. 1. 1 ).
A s p o n s or s af et y r e pr e s e nt ati v e will d et er m i n e t h e c a u s al r el ati o n s hi p w h e n it i s n ot cl e arl y pr o vi d e d
b y t h e i n v e sti g at or.
L a b or at or y, vit al si g n s or E C G a b n or m aliti e s ar e t o b e r e c or d e d a s A E s o nl y if:
o
S y m pt o m ati c a n d/ or
o
R e q uiri n g eit h er c orr e cti v e tr e at m e nt or c o n s ult ati o n, a n d/ or
o
L e a di n g t o I M P di s c o nti n u ati o n or m o difi c ati o n of d o si n g, a n d/ or
o
F ulfilli n g a s eri o u s n e s s crit eri o n
9. 1. 2. 1 F oll o w -u p a n d H a n dli n g of u nr e s ol v e d A E/ S A E s at c o m pl eti o n/ wit h dr a w al
O n g oi n g a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e vi e w e d at e a c h s u b s e q u e nt a s s e s s m e nt. If r e s ol v e d,
t h e d et ail s
s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e C R F. If a n y A E c h a n g e s f or t h e w or s e i n fr e q u e n c y of att a c k s/ s y m pt o m s or
i n s e v erit y, a n e w r e c or d of t h e e v e nt m u st b e st art e d (i. e. di sti n ct r e p ort s ar e r e q uir e d f or diff eri n g
fr e q u e n ci e s a n d/ or s e v erit y of t h e s a m e e v e nt t o e n a bl e c o m pr e h e n si v e s af et y r e p ort s a n d l at er
a n al y si s).
All n o n -s eri o u s A E s m u st b e f oll o w e d u ntil t h e o ut c o m e of t h e e v e nt i s “r e c o v eri n g” (f or c hr o ni c
c o n diti o n s) or r e c o v er e d , or u ntil t h e p ati e nt’ s l a st st u d y vi sit a n d u ntil all q u eri e s r el a t e d t o t h e s e A E s
h a v e b e e n r e s ol v e d.
If t h e p ati e nt di e s fr o m a n ot h er e v e nt, t h e s e c a s e s c a n b e cl o s e d wit h a n o ut c o m e “ n ot r e c o v er e d”.
All A E s a n d S A E s m u st b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n.
9. 1. 3
S eri o u s A d v er s e E v e nt s R e p orti n g
A n y ot h er A E n ot li st e d a s a n e x p e ct e d e v e nt i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e or i n t hi s pr ot o c ol will b e
c o n si d er e d u n e x p e ct e d.
I n v e sti g at or s a n d ot h er sit e p er s o n n el m u st r e p ort all S A E s wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of a
S A E t o M e d p a c e ( s e e a s b el o w).
S A E s m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s (i m m e di at el y b ut n o l at er t h a n t h e e n d of t h e n e xt b u si n e s s
d a y), r e g ar dl e s s of t h e ti m e t h at m a y h a v e el a p s e d si n c e t h e ti m e t h e e v e nt o c c urr e d, a n d r e g ar dl e s s
of t h e c a u s al r el ati o n s hi p of t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct t o t h e e v e nt.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 0 of 1 0 5
All S A E s s h o ul d b e r e p ort e d o n a n S A E f or m (i niti al r e p ort), w hi c h s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e
i n v e sti g at or/ ot h er r el e v a nt sit e st aff, si g n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d f a x e d t o M e d p a c e ( s e e a s b el o w).
I n a d diti o n, S A E s s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e a d v ers e e v e nt e C R F p a g e.
T h e i n v e sti g at or will b e r e q u e st e d t o s u p pl y a s m u c h d et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e e v e nt a s i s
a v ail a bl e at t h e ti m e of t h e i niti al c o nt a ct.
A N Y S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S, W H E T H E R O R N O T R E L A T E D T O T H E S T U D Y D R U G, M U S T
B E R E P O R T E D I M M E DI A T E L Y T O :
T h e i n v e sti g at or 
m u st i m m e di at el y or a s s o o n a s p o s si bl e s e n d
( pr ef er a bl y b y f a x or e-m ail) a
p h ot o c o p y of all e x a mi n ati o n s c arri e d o ut a n d t h e d at e s o n w hi c h t h e s e e x a mi n ati o n s w er e p erf or m e d,
t o P h ar m a c o vi gil a n c e .
I n a d diti o n, c ar e s h o ul d b e t a k e n t o e n s ur e t h at t h e p ati e nt' s i d e ntit y i s pr ot e ct e d a n d t h e p ati e nt' s
i d e ntifi er s i n t h e cli ni c al tri al ar e pr o p erl y m e nti o n e d o n a n y c o p y of a s o ur c e d o c u m e nt pr o vi d e d t o t h e
S p o n s or. F or l a b or at or y r e s ult s, t h e i n v e sti g at or m u st i n cl u d e t h e l a b or at or y n or m al r a n g e s.
A b a c k -u p pl a n ( u si n g a p a p er C R F pr o c e s s) i s a v ail a bl e a n d s h o ul d b e u s e d w h e n t h e e C R F s y st e m
d o e s n ot w or k.
9. 1. 3. 1 F oll o w -u p of S eri o u s A d v er s e E v e nt s
F oll o w -u p i nf or m ati o n o n S A E s m u st al s o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or wit hi n t h e s a m e ti m e fr a m e s.
A f oll o w -u p r e p ort t o a n S A E s h o ul d b e pr e p ar e d if a n y r el e v a n t c h a n g e i n t h e c o n diti o n of t h e p ati e nt
o c c ur s aft er t h e i niti al r e p ort, or a n y n e w r el e v a nt i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e.
T h e f oll o w -u p r e p ort s h o ul d b e s u p pli e d o n a n S A E r e p ort f or m a n d cl e arl y l a b el e d a s ‘f oll o w -u p’.
F oll o w -u p f or m s s h o ul d c o nt ai n o nl y e s s e nti al p ati e nt a n d e v e nt i d e ntif yi n g d at a a n d all n e w d at a;
t h er e s h o ul d b e n o r e p etiti o n of a n y d at a gi v e n i n t h e i niti al r e p ort.
All S A E s will b e f oll o w e d u p u ntil t h e o ut c o m e of t hi s e v e nt i s r e c o v er e d, r e c o v er e d wit h s e q u el a e or
f at al a n d u ntil all q u eri e s h a v e b e e n r e s ol v e d.
F or c a s e s of c hr o ni c c o n diti o n s or if t h e p ati e nt di e s fr o m a n ot h er e v e nt, t h e s e c a s e s c a n b e cl o s e wit h
a n o ut c o m e of “r e c o v eri n g” or “ n ot r e c o v er e d”.
All S A E s h a v e t o b e r e p ort e d, w h et h er or n ot c o n si d er e d c a u s all y r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct
or t o t h e st u d y pr o c e d ur e( s).
A n y S A E br o u g ht t o t h e att e nti o n a n d a s s e s s e d t o a n d b y t h e I n v e sti g at or, o c c urri n g at a n y ti m e aft er
t h e e n d of t h e st u d y vi sit a n d t h at m a y b e r el at e d wit h a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t o t h e st ud y tr e at m e nt,
a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, s h o ul d al s o b e n otifi e d t o t h e m o nit ori n g t e a m.
9. 1. 4
A b n or m al l a b or at or y v al u e s/ vit al si g n s
T h e r e p orti n g of l a b or at or y / vit al si g n s / E C G a b n or m aliti e s a s l a b or at or y fi n di n g s / vit al si g n s / E C G
a n d a s A E s s h o ul d b e a v oi d e d. T h e y s h o ul d n ot b e r e p ort e d a s A E s ( u si n g t h e N CI C T C A E v er si o n
4. 3 of J u n e 1 4, 2 0 1 0 t er mi n ol o g y) u nl e s s a n y o n e of t h e f oll o wi n g ar e m et:
o
A n y crit eri o n f or a S A E i s f ulfill e d
o
T h e l a b or at or y / vit al si g n s / E C G a b n or m alit y c a u s e s t h e s u bj e ct t o di s c o nti n u e fr o m t h e
st u d y tr e at m e nt


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 1 of 1 0 5
o
T h e l a b or at or y / vit al si g n s / E C G a b n or m alit y c a u s e s t h e s u bj e ct t o i nt err u pt t h e st u d y
tr e at m e nt
o
T h e l a b or at or y / vit al si g n s
/ E C G a b n or m alit y r e q uir e s i nt er v e nti o n
a s c orr e cti v e
tre at m e nt or c o n s ult ati o n a n d/ or
o
S y m pt o m ati c a n d/ or
o
T h e I n v e sti g at or b eli e v e s t h at t h e a b n or m alit y s h o ul d b e r e p o rt e d a s a n A E
All l a b or at or y t e st s f or w hi c h a b n or m al r e s ult s ar e c oll e ct e d aft er t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt
s h o ul d b e r e p e at e d u ntil t h e v al u e s r et ur n t o n or m al or t o a st a bl e st at u s. A b n or m al r e s ult s ar e d efi n e d
a s t h o s e f alli n g o ut of t h e n or m al l a b or at or y r a n g e a n d t h at ar e cli ni c all y si g nifi c a nt. T h e fr e q u e n c y wit h
w hi c h s u c h c h e c k s s h o ul d b e m a d e will b e d efi n e d b y t h e i n v e sti g at or’ s
o pi ni o n d e p e n di n g o n t h e
d e gr e e of a b n or m alit y.
9. 1. 5
O v er d o s e
A n o v er d o s e i s d efi n e d a s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al i n g e sti o n or i nf u si o n of a n y d o s e of a pr o d u ct
t h at i s c o n si d er e d b ot h e x c e s si v e a n d m e di c all y si g nifi c a nt.
All s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h t h e o v er d o s e s h o ul d b e r e p ort e d a s S A E s.
9. 1. 6
Pr e g n a n c y R e p or ti n g
If t h e s u b je c t or p a rt n er of a s u b je c t p a rtic ip a tin g in th e s t ud y b e c o m e s p re g n a nt d u rin g th e s t ud y or
w ith in 5 m o nt h s of d is c o nt in u in g s tu d y m e d ic a tio n, t he in v e s tig at or s h o u ld re p o rt t h e p re g n a n c y t o
M e d p a c e C lin ic a l S a fe ty w it hin 2 4 h o u rs of b e in g n o tifie d. M e d p a c e C lin ic al S a fe ty w ill th e n fo rw a rd
t h e E x p o s u re In U te ro fo rm
t o th e in v e s tig at or for c o m p le tio n.
A p a tie nt b e c o m in g p re g n a nt w h ile o n IM P
w ill im m e d iat e ly b e w it h dra w n
fro m t h e s t ud y a n d e a rly
t erm in at io n s tu d y p ro c e d u re s w ill b e p e rfo rm e d
T h e s u b je c t or p a rt n er s h o u ld b e fo llo w e d b y th e in v e s tig a tor u nt il c o m p let io n of t h e p re g n a n c y . If t h e
p re g n a n c y e n d s for a n y re a s o n b e fo re th e a n tic ip at e d d at e , t h e in v e s tig a tor s h o u ld n o tify M e d p a c e
C lin ic a l S a fe ty . A t th e c o m p le tio n of th e p re g n a n c y , t he in v e s tig at or w ill d o c u m e n t t h e o ut c o m e of t h e
p re g n a n c y . If t h e o ut c o m e of t h e p re g n a n c y m e et s cr it eria for im m e d iat e c la s s ific at io n a s a S A E ( i. e.,
p o s tp a rt u m c o m p lic at io n, s p o n ta n e o u s a b o rtio n, s tillb irth , n e o n a tal d e at h, or c o n g e n ita l a n o m a ly ), t h e
in v e s tig at or s h o u ld fo llo w th e p ro c e d u re s for re p o rtin g a s S A E .
9. 1. 7
Dr u g I n d u c e d Li v er I nj ur y ( DI LI)
P ot e nti al dr u g i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI) i s c o n si d er e d a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt. Alt h o u g h t h e y ar e
n ot al w a y s s eri o u s b y r e g ul at or y d efi niti o n, t h e s e e v e nt s m u st b e h a n dl e d a s S A E s.
W h er e v er 
p o s si bl e, ti m el y c o nfir m ati o n 
wit hi n 
4 8 -7 2 
h o ur s 
of i niti al li v er -r el at e d l a b or at or y
a b n or m aliti e s s h o ul d o c c ur pri or t o t h e r e p orti n g of a p ot e nti al DI LI e v e nt. A ll o c c urr e n c e s of p ot e nti al
DI LI s, m e eti n g t h e d efi n e d crit eri a, m u st b e r e p ort e d a s S A E s.
P ot e nti al dr u g i n d u c e d li v er i nj ur y i s d efi n e d a s:
1.
A T ( A L T or A S T) el e v ati o n > 3 ti m e s u p p er li mit of n or m al ( U L N)
A N D
2.
T ot al bilir u bi n > 2 ti m e s U L N, wit h o ut i niti al fi n di n g s of c h ol e st a si s ( el e v at ed s er u m al k ali n e
p h o s p h at a s e)
A N D


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 2 of 1 0 5
3.
N o c h ol e st ati c or ot h er i m m e di at el y a p p ar e nt p o s si bl e c a u s e s of 
A T el e v ati o n a n d
h y p er bilir u bi n e mi a, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, vir al h e p atiti s, pr e -e xi sti n g c hr o ni c or a c ut e
li v er di se a s e, or t h e a d mi ni str ati o n of ot h er dr u g( s) k n o w n t o b e h e p at ot o xi c
9. 1. 8
R e p orti n g t o C o m p et e nt A ut h oriti e s a n d Et hi c s C o m mitt e e s
I n v e sti g at or Br o c h ur e will b e t h e r ef er e n c e d o c u m e nt f or s af et y a s s e s s m e nt.
I n n at e P h ar m a i s r e s p o n si bl e f or n otif yi n g S U S A R s t o h e alt h a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al
r e g ul ati o n s.
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or i nf or mi n g t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) i n a ti m el y m a n n er
a n d i n a c c or d a n c e wit h l o c al pr o c e d ur e s.
9. 2
S A F E T Y A S S E S S M E N T S
S u bj e ct s will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or s af et y if t h e y h a v e r e c ei v e d a n y d o s e of t h e st u d y dr u g.
T o xi cit y a s s e s s m e nt s will b e c o nti n u o u s d uri n g t h e Tr e at m e nt p eri o d a n d t h e Cli ni c al F oll o w -u p
p eri o d s.
9. 2. 1
Cli ni c al S af et y
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will all o w t h e s af et y e v al u ati o n of t h e tr e at m e nt a c c or di n g t o t h e st u d y fl o w
c h art:
o
F ull p h y si c al e x a mi n ati o n,
o
Vit al si g n s ( S y st oli c a n d Di a st oli c Bl o o d Pr e s s ur e, Ort h o st ati c R e s p o n s e, H e art R at e, H ei g ht,
W ei g ht)

D et er mi n ati o n of t h e r ef er e n c e ar m f or bl o o d pr e s s ur e
( B P) m e a s ur e m e nt s : At fir st vi sit
aft er t h e p ati e nt h a s r e st e d c o mf ort a bl y f or at l e a st 1 0 mi n ut e s, B P i s m e a s ur e d o n b ot h
of t h e p ati e nt´ s ar m s w hil e t h e p ati e nt i s i n sitti n g p o siti o n a n d t h e n a g ai n aft er t w o
mi n ut e s o n b ot h ar m s. T h e ar m wit h t h e hi g h er di a st oli c
B P
will b e d et er mi n e d
at t hi s
vi sit, i d e ntif yi n g t h e r ef er e n c e ar m f or f ut ur e m e a s ur e m e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y. T h e
hi g h e st v al u e will b e r e c or d e d i n t h e e -C R F ( all
B P
v al u e s ar e t o b e r e c or d e d i n t h e
s o ur c e d at a) a s t h e B P t o d et er mi n e t h e r ef er e n c e ar m. A n a d diti o n al m e a s ur e m e nt m a y
b e m a d e t o d et er mi n e t h e s cr e e ni n g B P

B P at all s u b s e q u e nt vi sit s s h o ul d b e m e a s ur e d w h e n t h e p ati e nt i s q ui et a n d s e at e d a n d
wit h t h eir d et er mi n e d r ef er e n c e ar m o ut str et c h e d i n li n e wit h mi d -st er n u m a n d s u p p ort e d.
M e a s ur e m e nt at all s u b s e q u e nt vi s it s h o ul d b e t a k e n u n d er st a n d ar di z e d c o n diti o n s,
a p pr o xi m at el y at t h e s a m e ti m e of t h e d a y, o n t h e r ef er e n c e ar m, wit h t h e s a m e d e vi c e
( aft er t h e p ati e nt h a s r e st e d c o mf ort a bl y f or at l e a st fi v e mi n ut e s) a n d t h e v al u e s ar e t o b e
r e c or d e d i n t h e e-C R F. B ot h s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( S B P) a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e
( D B P) s h o ul d b e r e c or d e d

H e art r at e will b e m e a s ur e d at t h e ti m e of t h e B P m e a s ur e m e nt

H ei g ht will b e m e a s ur e d at s cr e e ni n g vi sit w h e n t h e p ati e nt’ s s h o e s ar e off, f e et t o g et h er
a n d ar m s b y t h e s i d e s. H e el s, b utt o c k s a n d u p p er b a c k s h o ul d al s o b e i n c o nt a ct wit h t h e
w all w h e n t h e m e a s ur e m e nt i s m a d e


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 3 of 1 0 5

B o d y w ei g ht
s h o ul d b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g vi sit a n d at e n d of tr e at m e nt , wit h t h e
p ati e nt w e ari n g u n d er g ar m e nt s or v er y li g ht cl ot hi n g a n d n o s h o e s, a n d wit h a n e m pt y
bl a d d er. T h e fl o or s urf a c e o n w hi c h t h e s c al e r e st s m u st b e h ar d a n d s h o ul d n ot b e
c ar p et e d or c o v er e d wit h ot h er s oft m at eri al. T h e s a m e s c al e s h o ul d b e u s e d t hr o u g h o ut
t h e st u d y, a n d c ali br at e d o n a r e g ul ar b a si s a s r e c o m m e n d e d b y t h e m a n uf a ct ur er. T h e
w ei g ht i s r e a d a n d r e c or d e d i n t h e e -C R F a n d S o ur c e D at a. S elf -r e p ort e d w ei g ht s ar e n ot
a c c e pt a bl e a n d p ati e nt s m u st n ot r e a d t h e s c al e s t h e m s el v e s
o
C oll e cti o n of A E s
o
1 2 l e a d E C G st a n d ar d. T h e E C G m a c hi n e s h o ul d c o m p ut e t h e h e art r at e, P R, Q T a n d Q T C
( c al c ul at e d u si n g B a z ett’ s f or m ul a), Q R S d ur ati o n. T h e i n v e sti g at or or a c ar di ol o gi st will
e v al u at e t h e E C G. E C G s w hi c h ar e a s s e s s e d b y t h e m a s “ a b n or m al, cli ni c all y si g nifi c a nt”,
s h o ul d b e r e p ort e d a s A E s. A st a n d ar d c o p y of e a c h a n o n y mi z e d E C G s h o ul d b e ar c hi v e d b y
t h e s p o n s or of t h e st u d y
9. 2. 2
L a b or at or y I n v e sti g ati o n s
T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e T h e s af et y of 2 r e p e at e d a d mi ni str ati o n s of I P H 2 2 0 1 gi v e n a s a si n gl e a g e nt
d uri n g 4 w e e k s d uri n g 2 c y cl e s of 1 4 d a y s, a n d t h er e aft er, gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b d uri n g 2 6 1 4
c y cl e s 5 2 w e e k s i s t h e pri m ar y e n d p oi nt d uri n g t h e d o s e e s c al ati o n p art of t h e tri al.
o
O c c urr e n c e of D L T a n d i d e ntifi c ati o n,
if a n y, of t h e M T D, d uri n g t h e a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1
a s a si n gl e a g e nt a n d gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b
o
O c c urr e n c e of A E s a n d S A E s
S af et y will b e a s s e s s e d u si n g t h e C T C A E v er si o n 4. 0 3; it will i n cl u d e a d e s cri pti v e a n al y si s of t h e
fr e q u e n c y a n d s e v erit y of A E s; r el at e d A E s f oll o w e d t o r e s ol uti o n ( ≤ gr a d e 1) u nl e s s d e e m e d
irr e v er si bl e a n d cli ni c al l a b or at or y t e st s c oll e ct e d t o a s s e s s l a b a b n or m aliti e s, a s w ell a s r e s ult s of vit al
si g n m e a s ur e m e nt s, el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s), p h y si c al e x a mi n ati o n s a n d i m a gi n g st u di e s.
T h e f oll o wi n g l a b or at or y bl o o d t e st s will b e p erf or m e d at st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y fl o w c h art:
o
H e m at ol o g y: R B C, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et s, h e m o gl o bi n, M C V h e m at o crit
S er u m Bi o c h e mi str y: s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m,
m a g n e si u m,
t ot al pr ot ei n s, a n d al b u mi n,
ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e, A L P, t ot al bilir u bi n, L D H, li p a s e,
a m yl a s e, A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), G G T, gl u c o s e, C R P a n d fi bri n o g e n
o
C o a g ul ati o n f a ct or s: A P T T
o
pr ot hr o m bi n ti m e ( P T)
o
S er ol o g y HI V H C V H P V
Ot h er t e st s will al s o b e p erf or m e d: uri n ar y pr e g n a n c y t e st, a n d
u ri n al y si s ( P H, g l u c os e, le u c o c yt e s,
pr ot ei n s, bl o o d a n d h e m o gl o bi n ).
A b n or m al l a b or at or y v al u e s c o n si d er e d t o b e cli ni c all y r el e v a nt b y t h e i n v e sti g at or m u st b e r e p e at e d t o
r ul e o ut l a b or at or y err or a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o n or m al e x c e pt if a n a d e q u at e
e x pl a n ati o n i s f o u n d.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 4 of 1 0 5
9. 3
S A F E T Y C O M MI T T E E
A s af et y
c o m mitt e e will b e c o n stit ut e d t o m o nit or d at a a n d
o v er al l s af et y i n t hi s st u d y i n or d er t o
d et er mi n e t h e d o s e t o b e a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt s aft er p h as e I b.
T h e s af et y c o m mitt e e will c o n si st of:
o
T h e pri n ci p al i n v e sti g at ors of t h e st u d y
o
A s p o n s or m e di c al a n d p h ar m a c ol o gi st r e pr e s e nt ati v e
o
T h e s u b -i n v e sti g at or s a s o pti o n al m e m b er s , i n cl u di n g t h e Dir e ct or of t h e di vi si o n of H e m at ol o g y
at O S U a s h e m at ol o gi st wit h hi g h e x p eri e n c e i n C L L
o
A m et h o d ol o gi st or p h y si ci a n s wit h r el e v a nt e x p erti s e r el at e d t o t h e r e vi e w e d s af et y i s s u e s c a n
j oi n t h e s af et y c o m mitt e e a s o pti o n al m e m b er
T h e S af et y C o m mitt e e will r e vi e w t h e d at a f or pr o gr e s si o n a n d s af et y wit h d at a c oll e ct e d a s f oll o wi n g :
o
D uri n g t h e d o s e e s c al ati o n p h a s e I b of t h e tri al, at e a c h d o s e l e v el aft er t h e c o m pl eti o n of t h e 2
c y cl e s of I P H 2 2 0 1 b y t h e l a st p ati e nt of t h e c o h ort
o
D uri n g p h a s e I b, at e a c h d o s e l e v el t h e s af et y c o m mitt e e will al s o r e vi e w p ati e nt s d at a aft er
c o m pl eti o n of 2 c y cl e s of I P H 2 2 0 1 i n c o m bi n ati o n wit h i br uti ni b b y t h e l a st p ati e nt of t h e c o h ort
o
F urt h er m or e, a t a n y ti m e d uri n g t h e p h a s e I b, c o n si d eri n g a n y a d diti o n al s af et y i nf or m ati o n, t h e
s af et y c o m mitt e e m a y d e ci d e t o d e cr e a s e t h e d o s e of I P H 2 2 0 1 t o a l o w er d o s e l e v el
o
D uri n g t h e p h a s e II a of t h e tri al, e v er y si x m o nt h s
o
T h e S af et y C o m mitt e e c o u l d al s o b e i n v ol v e d at a n y ti m e s h o ul d a m aj or s af et y i s s u e o c c ur.
T h e f u n cti o n s of t h e saf et y c o m mitt e e ar e m ulti pl e :
o
T o a n al y z e t h e c a u s alit y of t h e A E s i n p h a s e I b
o
At e a c h d o s e l e v el, t o all o w d o s e e s c al ati o n a s a b o v e d e s cri b e d
o
T o s el e ct t h e d o s e of I P H 2 2 0 1 w hi c h will b e a s s e s s e d d uri n g t h e p h a s e II a, t a ki n g i nt o a c c o u nt
all t h e s af et y, p h ar m a c ol o g y a n d a nti -l e u k e mi a a cti vit y d at a g at h er e d at e a c h d o s e l e v el, wit h a
mi ni m u m of f oll o w -u p of 4 w e e k s aft er t h e i ntr o d u cti o n of i br uti ni b, i n t h e l a st p ati e nt e nr oll e d i n
t h e d o s e e s c al ati o n st u d y. S u c h a d o s e m a y
c orr e s p o n d t o t h e M T D, t o t h e hi g h e st t e st e d d o s e
l e v el or t o a l o w er d o s e l e v el, c h o s e n d uri n g or at t h e e n d of t h e d o s e e s c al ati o n. T h e s af et y
c o m mitt e e m a y t h er ef or e d e ci d e t o st o p pr e m at ur el y t h e d o s e e s c al ati o n, e v e n if t h e M T D w a s
n ot r e a c h e d. T h e r e p ort of t h e s af et y c o m mitt e e will b e f or w ar d e d t o t h e F D A
o
T o r e c o m m e n d t h e di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y, tr a n si e ntl y or p er m a n e ntl y, or a d e cr e a s e i n t h e
d o s e, aft er t h e o c c urr e n c e of 2 u n a c c e pt a bl e r e a cti o n s i n p ati e nt s tr e at e d b y t h e c o m bi n ati o n of
I P H 2 2 0 1 a n d i br uti ni b d uri n g t h e first or s e c o n d p h a s e of t h e st u d y
D L T s a n d u n a c c e pt a bl e r e a cti o n s ar e d efi n e d a s:
o
A n y gr a d e 3 or gr a d e 4 n o n h e m at ol o gi c t o xi cit y
o
Gr a d e 4
n e utr o p e ni a ( A N C < 5 0 0/ µl ) l a sti n g ≥7 d a y s aft er di s c o nti n u ati o n of t h er a p y i n p ati e nt s
wit h pr e -tr e at m e nt A N C ≥ 1 ,0 0 0/ µl
o
Gr a d e 4 t hr o m b o c yt o p e ni a ( pl at el et c o u nt < 2 0, 0 0 0/ µl a n d/ or ≥7 5 % d e cr e a s e fr o m pr e -tr e at m e nt
v al u e )
o
Gr a d e 3 or 4 t hr o m b o c yt o p e ni a a s s o c i at e d wit h bl e e di n g
o
A n y d o s e d el a y d u e t o A E f or > 1 4 c o n s e c uti v e d a y s
S u c h e v e nt s will b e c o n si d er e d a s D L T s w h e n e v er t h e y o c c urr e d d uri n g t h e fir st 4 c y cl e s ( 8 w e e k s) of
tr eat m e nt i n p h a s e I b (i n cl u di n g 2
a d mi ni str ati o n s
of tr e at m e nt 
wit h I P H 2 2 0 1 al o n e a n d 2
a d mi ni str ati o n s of tr e at m e nt wit h I P H 2 2 0 1 + i br uti ni b).


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 5 of 1 0 5
1 0 S T A TI S TI C S
1 0. 1 M E T H O D S A N D P L A N NI N G
O nl y d e s cri pti v e a n al y s e s will b e p erf or m e d.
All a n al y s e s will b e p erf or m e d o n all tr e at e d p ati e nt s,
a n d will b e pr e s e nt e d b y d o s e ( 1 m g/ k g, 2
m g/ k g,
4 m g/ k g a n d 1 0 m g/ k g). A n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g S A S 9. 3 or a l at er v er si o n.
A st ati sti c al a n al y si s pl a n ( S A P) will b e pr e p ar e d a s a s e p ar at e d o c u m e nt a n d will i n cl u d e a m or e
t e c h ni c al a n d d et ail e d d e s cri pti o n of t h e pl a n n e d st ati sti c al a n al y s e s. T h e S A P will b e fi n ali z e d b ef or e
d at a b a s e l o c k.
1 0. 2 S A M P L E S I Z E
3 6 t o 4 8 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s cli ni c al st u d y:
U p t o 2 4 p ati e nt s ( 3 t o 6 p ati e nt s at e a c h d o s e l e v el) will b e e nr oll e d i n t h e d o s e-e s c al ati o n p h a s e I b
U p t o 2 4 p ati e nt s i n t h e p h a s e II a
T h e 3 t o 6 p ati e nt s tr e at e d d uri n g t h e p h a s e I b wit h t h e p h a s e II a r e c o m m e n d e d d o s e will b e
i n cl u d e d i n t h e effi c a c y a n al y si s s et of t h e p h a s e II a p art.
If 6 p ati e nt s ( 3 + 3 f or s af et y r e a s o n s) ar e tr e at e d d uri n g t h e p h a s e I b 
wit h t h e p h a s e IIa
r e c o m m e n d e d d o s e, a m a xi m u m of 2 1 p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t h e p h a s e IIa
If 2 4 p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e p h a s e I b of t h e tri al (i n cl u di n g 6 at t h e r e c o m m e n d e d d o s e of t h e
p h a s e II a , n o m or e t h a n 2 1 p ati e nt s w o ul d n e e d t o b e e nr oll e d i n t h e p h a s e IIa; W hi c h m e a n s t h a n
t h e t ot al n u m b er of p ati e nt s will n e v er e x c e e d 4 5 ( 2 4 + 2 1)
Pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt: C R r at e b a s e d o n I W C L L crit eri a
T h e si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a ri s k) i s s et at 0. 0 5 a n d p o w er of at
l e a st 8 0 %. T h e o n e -si d e d n ull
h y p ot h e si s i s s p e cifi e d a s H 0 : p = 0. 0 5 a n d t h e alt er n ati v e H 1: p = 0. 2 0, p t h e pr o b a bilit y t o a c hi e v e a
C R .
F urt h er i n v e sti g ati o n i s d e e m e d w arr a nt e d if ≥ 4 p ati e nt s a c hi e v e a C R b y t h e e n d of t h e st u d y ( ≥
4/ 2 7 ).
1 0. 3 T E R MI N A TI O N C RI T E RI A
T h e st u d y c o ul d b e t e c h ni c all y st o p p e d a s s o o n a s 4 C R s ar e d o c u m e nt e d, b ut, i n t h at c a s e, a c cr u al
of a mi ni m u m of 1 2 p ati e nt s i s r e c o m m e n d e d t o f urt h er d o c u m e nt s af et y, p h ar m a c o l o gi c e n d p oi nt s
a n d bi o m ar k er s.
1 0. 4 D E VI A TI O N S
A n y d e vi ati o n fr o m t h e i niti al a n al y si s pl a n will b e d e s cri b e d i n t h e Cli ni c al St u d y R e p ort.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 6 of 1 0 5
1 0. 5 S E L E C TI O N O F S U B J E C T S
E v al u a bl e p ati e nt s: a ll p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st 1 a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1 will b e e v al u a bl e f or
effi c a c y
a n d s af et y . P ati e nt s w h o d o n ot r e c ei v e at l e a st 1
a d mi ni str ati o n of I P H 2 2 0 1 will b e
d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e p ort. T h e s e p ati e nt s will b e r e pl a c e d t o r e a c h a t ot al of 2 7 e v al u a bl e
p ati e nt s . I n a d diti o n, i n t h e t w o p h a s e s of t h e tri al (I b a n d II a), p ati e nt s will b e r e pl a c e d
i n c a s e of
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n of I P H 2 2 0 1 d u e t o di s e a s e
pr o gr e s si o n
b ef or e t h e
e n d of 8 w e e k s of
tr e at m e nt.
1 0. 6 A C C E S S T O D A T A
T h e i n v e sti g at or will m a k e all st u d y -r el at e d s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s a v ail a bl e t o t h e M o nit or or a
q u alit y a s s ur a n c e a u dit or m a n d at e d b y t h e s p o n s or, or t o d o m e sti c or f or ei g n r e g ul at or y i n s p e ct or s,
aft er a p pr o pri at e n otifi c ati o n.
1 0. 7 S O U R C E D A T A A N D D O C U M E N T S
S o ur c e d at a ar e d efi n e d a s all i nf or m ati o n a v ail a bl e i n t h e ori gi n al s o ur c e d o c u m e nt s or c ertifi e d
c o pi e s of t h e s o ur c e d o c u m e nt of a n y cli ni c al fi n di n g s, o b s er v ati o n s, or ot h er a cti viti e s t h at ar e
n e c e s s ar y f or t h e r e c o n str u cti o n a n d e v al u ati o n of t h e st u d y.
F or e a c h p ati e nt i n cl u d e d, t h e i n v e sti g at or will i n di c at e i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s t h at t h e p ati e nt
p arti ci p at e s i n t hi s st u d y, a n d will r e c or d t h e a p pr o pri at e i nf or m ati o n. T hi s will i n cl u d e ( n o n -e x h a u sti v e
li st): p ati e nt n a m e, d at e of birt h, s e x, m e di c al hi st or y, i nf or m ati o n t h at t h e p ati e nt i s i n cl u d e d i n t h e
st u d y, vi sit d at e s, pr o d u ct a d mi ni str ati o n, pri m ar y e v al u ati o n crit eri a, n at ur e of A E s wit h d at e of st art
a n d r el at e d tr e at m e nt.
S o ur c e d o c u m e nt s 
will b e pr e s er v e d f or t h e 
m a xi m u m p eri o d of ti m e r e q u e st e d b y l o c al
r e c o m m e n d ati o n or I C H, w hi c h e v er o c c urs l a st.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 7 of 1 0 5
1 1 Q U A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E
1 1. 1 S O U R C E D A T A A N D D O C U M E N T S
I n a d diti o n t o t h e i niti al vi sit f or sit e-i niti ati o n, t h e 
m o nit or will c o nt a ct a n d vi sit t h e i n v e sti g at or
p eri o di c all y t o e v al u at e t h e st u d y pr o gr e s s a n d t h e c o m pli a n c e of t h e st u d y sit e wit h G C P, r e g ul ati o n s
a n d t h e st u d y pr ot o c ol a s w ell a s t o v erif y a n d c oll e ct d at a r e p ort e d i n t h e E D C S y st e m. T h e
i n v e sti g at or a s w ell a s an y st u d y st aff m e m b er will c o o p er at e wit h t h e m o nit or t o e n s ur e t h at a n y
pr o bl e m t h at m a y b e i d e ntifi e d i s r e s ol v e d.
F or t hi s st u d y, t h e a v er a g e fr e q u e n c y of t h e m o nit ori n g vi sit s i s i nt e n d e d t o b e a p pr o xi m at el y 6 w e e k s
w h e n p ati e nt s ar e n ot y et i n t h e f o ll o w-u p p eri o d, wit h t h e fir st vi sit o c c urri n g a s s o o n a s p o s si bl e aft er
t h e fir st p ati e nt i n cl u si o n. I nt er v al s m a y b e a dj u st e d a c c or di n g t o p ati e nt e nr ol m e nt, pr ot o c ol c h a n g e s
or sit e p erf or m a n c e.
1 1. 2 P E RI O DI C M O NI T O RI N G
I n n at e P h ar m a will pr o vi d e a n E D C s y ste m t o all o w d at a e ntr y b y sit e u s er s (I n v e sti g at or a n d
I n v e sti g at or‘ s a ut h ori z e d st aff). E D C s y st e m d e v el o p m e nt will b e d el e g at e d t o 
 E a c h m e m b er of
t h e sit e will b e a s si g n e d a u s er n a m e, a p er s o n al l o gi n a n d a p a s s w or d t o e nt er i nt o t h e E D C s y st e m.
E a c h l o gi n u ni q u el y i d e ntifi e s t h e u s er. A p pr o pri at e p er mi s si o n s f or s y st e m a c c e s s will b e s et -u p
a c c or di n g t o t h e u s er’ s r ol e. T h e a c c e s s t o t h e s y st e m will b e gr a nt e d o n c e t h e u s er’ s tr ai ni n g h a s
b e e n c o m pl et e d a n d d o c u m e nt e d.
T h e e C R F will b e s et -u p i n a w a y t h at f a cilit at e s n a vi g ati o n a n d d at a e ntr y b y t h e sit e p er s o n n el.
All st u d y d o c u m e nt ati o n will b e s e c ur el y st or e d a n d m ai nt ai n e d i n a n el e ctr o ni c tri al m a st er fil e
( e T M F).
1 1. 3 D A T A M A N A G E M E N T
D at a will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m o n a n o n g oi n g b a si s, e n s uri n g all r el e v a nt it e m s ar e
c o m pl et e d, t h er e i s n o 
mi s si n g d at a a n d t h at all d at a e nt er e d ar e c o n si st e nt wit h t h e s o ur c e
d o c u m e nt ati o n.
D at a will b e e nt er e d a c c or di n g t o t h e d at a e ntr y i n str u cti o n s pr o vi d e d.
T h e i n v e sti g at or will c o nfir m t h at t h e i nf or m ati o n i s c o m pl et e a n d a c c ur at e b y si g ni n g t h e el e ctr o ni c
f or m s.
1 1. 3. 1 D at a E ntr y
T h e d at a will b e el e ctr o ni c all y v erifi e d t hr o u g h u s e of a ut o m ati c c h e c k s d uri n g d at a e ntr y, S A S
pr o gr a m m e d e dit c h e c k s t o c h e c k c o m pl e x c o n diti o n s (if a n y) a n d d at a m o nit ori n g.
D at a c orr e cti o n will b e m a d e b y sit e u s er s.
A n a u dit tr ail will i d e ntif y t h e p er s o n e nt eri n g/ c orr e cti n g t h e d at a, d at e a n d ti m e of d at a e ntr y a n d
r e a s o n f or c orr e cti o n.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 8 of 1 0 5
1 1. 3. 2 D at a R e vi e w
R e al -ti m e o nli n e r e p ort s will b e a v ail a bl e i n t h e E D C s y st e m.
S p o n s or, M o nit or s a n d D at a m a n a g er s will h a v e t h e p o s si bilit y t o g e n er at e m a n u al q u eri e s i n t h e E D C
s y st e m.
M o nit or s ar e r e s p o n si bl e f or s o ur c e d at a v erifi c ati o n. A s s o o n a s t h e d at a h a v e b e e n r e vi e w e d b y t h e
m o nit or, t h e y s h o ul d b e si g n e d b y t h e m o nit or i n or d er
t o all o w t h e i n v e sti g at or t o si g n t h e d at a.
T h e i n v e sti g at or si g n at ur e i s e q u al t o a l e g al si g n at ur e. A s s o o n a s t h e d at a h a v e b e e n si g n e d b y t h e
i n v e sti g at or, t h e d at a ar e fr o z e n. T h e d at a c a n n o l o n g er b e c h a n g e d u nl e s s a r e q u e st of u nfr e e z e i s
s e nt t o t h e d at a m a n a g er.
1 1. 3. 3 D at a C o di n g
A E s will b e r e p ort e d a n d gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI -C T C A E v er si o n 4. 0 3 of 1 4t h J u n e 2 0 1 0 b y t h e
i n v e sti g at or. A E s will b e c o d e d a c c or di n g t o t h e M e d D R A di cti o n ar y.
1 1. 3. 4 St u d y
D at a b a s e will b e r e c or d e d o n C D -R O M.
At t h e e n d of t h e t ri al, P ati e nt e C R F d at a will b e pr o vi d e d o n C D t o t h e I n v e sti g at or sit e i n a n el e ctr o ni c
r e a d a bl e f or m at f or ar c hi vi n g.
1 1. 3. 6 S A E d at a r e c o n cili ati o n
T h e C R O i n c h ar g e of d at a m a n a g e m e nt a n d C R O i n c h ar g e of P h ar m a c o vi gil a n c e will c oll a b or at e i n
t h e p erf or m a n c e of t h e s af et y d at a r e c o n cili ati o n.
1 1. 3. 7 D at a Fr e e zi n g
B ef or e d at a b a s e l o c k, all q u eri e s m u st b e r e s ol v e d a n d c o di n g m u st b e v ali d at e d b y t h e S p o n s or.
R e c o n cili ati o n of S A E s b et w e e n t h e cli ni c al d at a b a s e a n d t h e P h ar m a c o vi gil a n c e d at a b a s e al s o h a s
t o b e c o m pl et e d. T h e d at a will b e e xtr a ct e d fr o m t h e d at a b a s e i nt o t h e d at a fil e s f or st ati sti c al a n al y si s.
1 1. 4 A U DI T A N D IN S P E C TI O N
T h e m ai n p ur p o s e s of a n a u dit or i n s p e cti o n ar e t o c o nfir m t h at t h e ri g ht s a n d w ell -b ei n g of t h e
p ati e nt s h a v e b e e n a d e q u at el y pr ot e ct e d, a n d t h at all d at a r el e v a nt f or t h e e v al u ati o n of t h e st u d y dr u g
h a v e b e e n pr o c e s s e d a n d r e p ort e d
i n c o m pli a n c e 
wit h I C H 
G C P a n d a p pli c a bl e r e g ul at or y
r e q uir e m e nt s.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 8 9 of 1 0 5
1 2 E T HI C S
1 2. 1 E T HI C A L C O N DI TI O N S
T hi s st u d y will b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h t h e pri n ci pl e s st at e d i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki a n d
s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s a n d i n a c c or d a n c e wit h t h e G ui d a n c e o n G C P ( C P M P/I C H/ 1 3 5/ 9 5).
1 2. 2 IN D E P E N D E N T E T HI C S C O M MI T T E E /IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D (I E C/I R B)
A P P R O V A L
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at t hi s pr ot o c ol a n d t h e c o n s e nt f or m h a v e b e e n
r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y a r el e v a nt I E C/I R B pri or t o t h e st art of t h e st u d y. T h e I E C/I R B s h all b e
a p pr o pri at el y c o n stit ut e d a n d p erf or m it s f u n cti o n s i n a c c or d a n c e 
wit h t h e 
F o o d a n d 
Dr u g
A d mi ni str ati o n, I C H/ G C P a n d l o c al r e q uir e m e nt s a s a p pli c a bl e.
I n a d diti o n, t h e I E C/I R B s h all a p pr o v e all pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( e x c e pt f or l o gi sti c al or a d mi ni str ati v e
c h a n g e s), writt e n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s a n d d o c u m e nt u p d at e s, p ati e nt r e cr uit m e nt pr o c e d ur e s
( e. g. a d v erti s e m e nt s), writt e n i nf or m ati o n t o b e pr o vid e d t o p ati e nt s, t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e,
a v ail a bl e s af et y i nf or m ati o n, i nf or m ati o n a b o ut p a y m e nt a n d c o m p e n s ati o n a v ail a bl e t o p ati e nt s, t h e
I n v e sti g at or’ s c urri c ul u m vit a e
a n d/ or ot h er e vi d e n c e of q u alifi c ati o n s a n d a n y ot h er d o c u m e nt s
r e q u e st e d b y th e I E C/I R B a n d R e g ul at or y C A a s a p pli c a bl e.
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or k e e pi n g t h e I E C/I R B i nf or m e d of t h e pr o gr e s s of t h e st u d y a n d of
a n y c h a n g e s m a d e t o t h e pr ot o c ol a s d e e m e d a p pr o pri at e, b ut i n a n y c a s e at l e a st o n c e a y e ar. T h e
i n v e sti g at or m u st al s o k e e p t h e I E C/I R B i nf or m e d of a n y s eri o u s a n d si g nifi c a nt A E s.
1 2. 3 P A TI E N T IN F O R M A TI O N A N D C O N S E N T
I nf or m ati o n pr o vi di n g t h e c o m m o n f e at ur e s of t h e r e s e ar c h m u st b e gi v e n t o p ati e nt s t h e m s el v e s.
R e str ai nt s a n d ri s k s m u st b e e x pl ai n e d, a s w ell a s t h e r i g ht t o r ef u s e or di s c o nti n u e t h eir p arti ci p ati o n
i n t h e st u d y at a n y st a g e, wit h o ut f urt h er aff e cti n g t h e r el ati o n s hi p wit h t h e i n v e sti g at or a n d/ or t h eir
f ut ur e c ar e.
T hi s writt e n i nf or m ati o n a n d c o n s e nt f or m will b e gi v e n t o t h e p ati e nt wit h a n or al e x pl a n ati o n b ef or e
t h e p ati e nt e nt er s t h e st u d y a n d it will b e a gr e e d a n d si g n e d b y t h e p ati e nt. T h e i n v e sti g at or i s
r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d f or all p ati e nt s.
F or a p ati e nt w h o i s l e g all y i n c o m p et e nt, or p h y si c all y or m e nt all y i n c a p a bl e of gi vi n g c o n s e nt, t h e
i n v e sti g at or 
m u st o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e p ati e nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e i n
a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s.
T w o ori gi n al c o pi e s of t h e i nf or m ati o n a n d c o n s e nt d o c u m e nt will b e pr o d u c e d; o n e c o p y will b e k e pt
b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e ot h er c o p y will b e gi v e n t o t h e p ati e nt.
If a n y i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e d uri n g t h e st u d y t h at m a y b e r el e v a nt t o t h e p ati e nt’ s willi n g n e s s
t o k e e p o n p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, a n u p d at e d i nf or m e d c o n s e nt m u st b e s u b mitt e d t o t h e p ati e nt t o
c o nfir m hi s/ h er a gr e e m e nt t o c o nti n u e p arti ci p ati n g.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 0 of 1 0 5
1 2. 4 C O N FI D E N TI A LI T Y
I n c o m pli a n c e wit h U nit e d St at e s f e d er al r e g ul ati o n s, I n n at e P h ar m a r e q uir e s t h e I n v e sti g at or( s) t o
p er mit I n n at e P h ar m a’ s r e pr e s e nt ati v e s a n d, w h e n n e c e s s ar y, r e pr e s e nt ati v e s of t h e F D A or ot h er
r e g ul at or y a ut h oriti e s t o r e vi e w a n d/ or c o p y a n y m e di c al r e c or d s r el e v a nt t o t h e st u d y i n a c c or d a n c e
wit h l o c al l a w s.
T h e pr e s e nt m at eri al s ( pr ot o c ol, C R F, i n v e sti g at or’ s br o c h ur e) c o nt ai n c o nfi d e nti al
i nf or m ati o n. T h e
i n v e sti g at or a gr e e s t o h ol d s u c h i nf or m ati o n i n c o nfi d e n c e, a n d n ot t o di s cl o s e it t o ot h er s ( e x c e pt
w h er e r e q uir e d b y a p pli c a bl e l a w) e x c e pt a s m a y ot h er wi s e b e a gr e e d t o i n writi n g wit h t h e s p o n s or.
1 2. 5 D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G
T h e i n v e sti g at or will b e k e pt i nf or m e d of t h e m et h o d s u s e d f or t h e r el e v a nt r ati n g s a n d c o m pl eti o n of
C R F s, a n d of i m p ort a nt i nf or m ati o n t h at r el at e s t o t h e s af e u s e of t h e st u d y dr u g( s) a s t h e st u d y
pr o c e e d s.
T h e sit e’ s st aff, e. g. r e si d e nt s, n ur s e s, l a b or at o r y t e c h ni ci a n s a n d a n y ot h er p er s o n n el pr o vi di n g c ar e
t o t h e st u d y p ati e nt s or h a n dli n g bi ol o gi c al s p e ci m e n will b e i nf or m e d of t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e st u d y
dr u g a n d r e c ei v e s af et y i n str u cti o n s.
1 2. 6 IN V E S TI G A T O R S IN F O R M A TI O N
T h e i n v e sti g at or will b e k e pt i nf or m e d of t h e m et h o d s u s e d f or t h e r el e v a nt r ati n g s a n d c o m pl eti o n of
C R F s, a n d of i m p ort a nt i nf or m ati o n t h at r el at e s t o t h e s af e u s e of t h e st u d y dr u g( s) a s t h e st u d y
pr o c e e d s.
T h e sit e’ s st aff, e. g. r e si d e nt s, n ur s e s, l a b or at or y t e c h ni ci a n s a n d a n y ot h er p er s o n n el pr o vi di n g c ar e
t o t h e st u d y p ati e nt s or h a n dli n g bi ol o gi c al s p e ci m e n will b e i nf or m e d of t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e st u d y
dr u g a n d r e c ei v e s af et y i n str u cti o n s.
1 2. 7 C A S E R E P O R T F O R M S
F or e a c h p ati e nt i n cl u d e d, a n e C R F m u st b e c o m pl et e d, i n E n gli s h, b y t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e
a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or. I n v e sti g at or s 
will b e pr o vi d e d 
wit h d et ail e d e C R F 
C o m pl eti o n
G ui d eli n e s t h at will i d e ntif y t h e r e q uir e d d at a p oi nt s t o b e c oll e ct e d, h o w t o d o c u m e nt t h e m a n d w h e n
t h e d at a s h o ul d b e d o c u m e nt e d. T hi s d o c u m e nt will al s o s h o w h o w t o m a n a g e a n y c h a n g e t o i niti al
d at a r e c or d e d i n e C R F. A p pr o pri at e tr ai ni n g i n el e ctr o ni c d at a c a pt ur e a n d s u p p ort will b e pr o vi d e d. If
a p ati e nt i s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t h e r e a s o n m u s t b e n ot e d i n t h e e C R F. If a p ati e nt i s wit h dr a w n
fr o m t h e st u d y b e c a u s e of a n A E, t h or o u g h eff ort s will b e m a d e t o cl e arl y d o c u m e nt t h e o ut c o m e.
A r e d u c e d s et of i nf or m ati o n o n p ati e nt s n ot i n cl u d e d aft er t h e s cr e e ni n g p eri o d will b e e nt er e d i n
s cr e e ni n g l o g fil e; e s p e ci all y p ati e nt s s cr ee ni n g n u m b er a n d r e a s o n f or n o n -i n cl u si o n.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 1 of 1 0 5
1 2. 8 P R O VI SI O N O F A D DI TI O N A L IN F O R M A TI O N
O n r e q u e st, t h e i n v e sti g at or will pr o vi d e t h e s p o n s or or it s r e pr e s e nt ati v e wit h a d diti o n al d at a r el ati n g
t o t h e st u d y, or c o pi e s of r el e v a nt s o ur c e d o c u m e nt s, d ul y a n o n y mi z e d.
I n c a s e of p arti c ul ar i s s u e s or g o v er n m e nt al q u eri e s, it m a y b e n e c e s s ar y t o h a v e a c c e s s t o t h e
c o m pl et e s o ur c e d o c u m e nt s, pr o vi d e d t h at t h e p ati e nt s’ c o nfi d e nti alit y i s pr ot e ct e d i n a c c or d a n c e wit h
a p pli c a bl e r e q uir e m e nt s.
1 2. 9 A R C HI VI N G
1 2. 9. 1 I n v e sti g at or Sit e Fil e
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g all r e c or d s t h at e n a bl e t h e c o n d u ct of t h e st u d y at t h e
sit e t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n a c c or d a n c e 
wit h t h e I C H 
G C P st a n d ar d a n d a p pli c a bl e l e g al
r e q uir e m e nt s.
T hi s d o c u m e nt ati o n will b e k e pt b y t h e i n v e sti g at or f or at l e a st 2 y e ar s f oll o wi n g t h e d at e of t h e l a st
m ar k eti n g a p pli c ati o n a p pr o v al f or t h e st u d y dr u g( s) f or t h e i n di c ati o n f or w hi c h it i s b ei n g i n v e sti g at e d
i n t hi s st u d y, or if n o a p pli c ati o n i s t o b e fil e d or if t h e a p pli c ati o n i s n ot a p pr o v e d f or s u c h i n di c ati o n,
u ntil 2 y e ar s aft er t h e i n v e sti g ati o n i s di s c o nti n u e d. If a l o n g er ar c hi vi n g p eri o d i s r e q uir e d, t h e l o c al
l a w/r e g ul ati o n m u st b e f oll o w e d. T h e s p o n s or will i nf or m t h e i n v e sti g at or w h e n d o c u m e nt s m a y b e
d e str o y e d. N o st u d y sit e d o c u m e nt m a y b e d e str o y e d wit h o ut pri or writt e n a gr e e m e nt b et w e e n t h e
i n v e sti g at or a n d t h e s p o n s or.
P ati e nt fil e s a n d ot h er s o ur c e d at a s h all b e k e pt f or t h e m a xi m u m p eri o d of ti m e p er mitt e d b y t h e
h o s pit al, i n stit uti o n or p ri v at e pr a cti c e.
S h o ul d t h e i n v e sti g at or el e ct t o a s si g n t h e st u d y d o c u m e nt ati o n t o a n ot h er p art y, or m o v e it t o a n ot h er
l o c ati o n, t h e s p o n s or m u st b e n otifi e d. If t h e i n v e sti g at or c a n n ot g u ar a nt e e t hi s ar c hi vi n g r e q uir e m e nt
o n sit e f or a n y or all of t h e d o c u m e nt s, s p e ci al arr a n g e m e nt s m u st b e m a d e b et w e e n t h e i n v e sti g at or
a n d t h e s p o n s or t o st or e t h e s e i n a s e al e d c o nt ai n er a w a y fr o m t h e sit e s o it c a n b e r et ur n e d s e al e d t o
t h e i n v e sti g at or i n c a s e of a n a u dit/i n s p e cti o n.
1 2. 9. 2 St u d y M a st er Fil e
T h e s p o n s or will
ar c hi v e t h e st u d y m a st er fil e i n a c c or d a n c e wit h G C P a n d a p pl i c a bl e r e g ul at or y
r e q uir e m e nt s.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 2 of 1 0 5
1 3 I N S U R A N C E
I n a c c or d a n c e wit h t h e pr o vi si o n s of t h e l a w a n d I C H G C P, I n n at e P h ar m a a cti n g a s s p o n s or, h a s
aff e ct e d s uffi ci e nt i n s ur a n c e t o c o v er t h e r el e v a nt li a bi lit y of t h e s p o n s or a n d t h e i n v e sti g at or s f or a n y
d a m a g e s uff er e d b y t h e p ati e nt s a s a r e s ult of t h eir p arti ci p ati o n i n t h e St u d y.
H o w e v er, s p o n s or s h all n ot b e h el d r e s p o n si bl e f or a n y cl ai m f or t h e p a y m e nt of d a m a g e s m a d e b y
i n v e sti g at or s or t h e sit e f or:
o
Inj uri e s or d a m a g e s i n c urr e d if t h e y ar e t h e r e s ult of or ar e all e g e d t o b e t h e r e s ult of n e gli g e n c e
or willf ul mi s c o n d u ct o n t h e p art of t h e i n v e sti g at or s, or t h e sit e, it s e m pl o y e e s or a g e nt s
o
A cti vi ti e s c o ntr ar y t o t h e Pr ot o c ol
o
U n a ut h ori z e d w arr a nti e s m a d e b y t h e i n v e sti g at or s, t h e sit e or it s e m pl o y e e s c o n c er ni n g t h e
St u d y Dr u g; or
o
A n y c a s e i n w hi c h writt e n i nf or m e d c o n s e nt of t h e p ati e nt w a s n ot o bt ai n e d


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 3 of 1 0 5
1 4 P U B LI C A TI O N P O LI C Y
1 4. 1 C LI NI C A L S T U D Y R E P O R T (S )
D at a a n al y si s, st ati sti c al r e p orti n g a n d cli ni c al r e s e ar c h r e p ort s pr e p ar ati o n will b e t h e r e s p o n si bilit y of
t h e s p o n s or a n d t h e C R O i n c h ar g e of d at a m a n a g e m e nt.
T h e r e p ort will i n cl u d e a r e vi e w of t h e o bj e cti v e s a n d m et h o d s, a pr e s e nt ati o n a n d di s c u s si o n of t h e
r e s ult s will b e dr a w n u p a c c or di n g t o I C H G ui d eli n e s ( Str u ct ur e a n d C o nt e nt of Cli ni c al St u d y R e p ort s,
I C H-E 3, C P M P/I C H/ 1 3 7/ 9 5). T h e r e p ort will b e si g n e d b y t h e s p o n s or r e pr e s e nt ati v e( s) a n d t h e
c o or di n ati n g i n v e sti g at or( s).
T h e r e p ort m a y b e u s e d f or r e g ul at or y p ur p o s e s a s c o n si d er e d n e c e s s ar y b y t h e s p o n s or.
1 4. 2 C O N FI D E N TI A LI T Y O F S T U D Y D A T A
A n y i nf or m ati o n r el ati n g t o t h e st u d y dr u g( s) or t h e st u d y, i n cl u di n g a n y d at a a n d r e s ult s fr o m t h e st u d y
i s t h e e x cl u si v e pr o p ert y of t h e s p o n s or a n d i s c o n si d er e d a s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n. D o c u m e nt s a n d
i nfor m ati o n ar e s u p pli e d t o t h e i n v e sti g at or s u n d er c o n diti o n s of stri ct c o nfi d e nti alit y. N eit h er t h e
i n v e sti g at or n or a n y p er s o n w or ki n g o n hi s/ h er b e h alf m a y di s cl o s e a n y of t h e i nf or m ati o n t h er ei n, or
u s e a n y of t h e i nf or m ati o n f or a n y p ur p o s e ot h er t h a n t h e St u d y d e s cri b e d i n t h e Pr ot o c ol, wit h o ut
h a vi n g o bt ai n e d pri or writt e n c o n s e nt fr o m t h e s p o n s or.
1 4. 3 P U B LI C A TI O N P O LI C Y
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c m e eti n g s b y i n v e sti g at or s i n
c o m pli a n c e wit h t h e f oll o wi n g pr o vi si o n s.
At l e a st si xt y ( 6 0) d a y s pri or t o m a ki n g a n y s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or ot h er p u bli c di s cl o s ur e i n
w hi c h a n y dir e ct or i n dir e ct r ef er e n c e i s m a d e t o i nf or m ati o n r el at e d t o t hi s St u d y, t h e i n v e sti g at or s
s h all s u b mit t o S p o n s or all dr aft s a n d c o nt e nt of 
m a n u s cri pt s, pr e s e nt ati o n s or a b str a ct s t o t h e
s p o n s or pri or t o s ci e ntifi c m e eti n g or j o ur n al s u b mi s si o n f or r e vi e w a n d c o m m e nt.
S p o n s or s h all h a v e t h e ri g ht t o r e q uir e r e m o v al of a n y of it s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e
c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or .
T h e S p o n s or s h all f urt h er b e e ntitl e d t o p o st p o n e t h e i nt e n d e d p u bli c ati o n or ot h er di s cl o s ur e f or u p t o
ni n et y ( 9 0) d a y s if i n it s o pi ni o n, p u bli c ati o n or ot h er di s cl o s ur e i s b eli e v e d t o i nt erf er e wit h S p o n s or' s
p at e nt w or k or i n v ol v e s k n o w -h o w, r e s ult s or ot h er c o nfi d e nti al i nf or m ati o n d e v el o p e d b y S p o n s or a n d
r el ati n g t o t hi s St u d y.
I n a c c or d a n c e wit h c o n si st e nt e dit ori al pr a cti c e, t h e S p o n s or s u p p ort s p u bli c ati o n of m ulti-c e n t er
st u di e s i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er d at a u nl e s s a n cill ar y st u d y/ d at a.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 4 of 1 0 5
1 5 R E F E R E N C E S
B e y er, 
M., 
M. 
K o c h a n e k, et al.
( 2 0 0 5). " R e d u c e d fr e q u e n ci e s a n d s u p pr e s si v e f u n cti o n of
C D 4 + C D 2 5 hi r e g ul at or y T c ell s i n p ati e nt s wi t h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a aft er t h er a p y
wit h fl u d ar a bi n e." Bl o o d 1 0 6 ( 6): 2 0 1 8-2 0 2 5.
B oi s s el, L., M. B et a n c ur, et al. ( 2 0 0 9). " Tr a n sf e cti o n wit h m R N A f or C D 1 9 s p e cifi c c hi m eri c a nti g e n
r e c e pt or r e st or e s N K c ell m e di at e d killi n g of C L L c ell s." L e u k R e s 3 3 ( 9): 1 2 5 5-1 2 5 9.
B orr e g o, F., M. Ul br e c ht, et al. ( 1 9 9 8). " R e c o g niti o n of h u m a n hi st o c o m p ati bilit y l e u k o c yt e a nti g e n
( H L A)-E c o m pl e x e d wit h H L A cl a s s I si g n al s e q u e n c e -d eri v e d p e pti d e s b y C D 9 4/ N K G 2
c o nf er s pr ot e cti o n fr o m n at ur al kill er c ell -m e di at e d l y si s."
J E x p M e d 1 8 7 (5): 8 1 3 -8 1 8.
B ott c h er, S., M. H all e k, et al. ( 2 0 1 3). " T h e r ol e of mi ni m al r e si d u al di s e a s e m e a s ur e m e nt s i n t h e
t h er a p y f or C L L: i s it r e a d y f or pri m e ti m e ?" H e m at ol O n c ol Cli n N ort h A m 2 7 ( 2): 2 6 7-2 8 8.
B ott c h er, S., M. Rit g e n, et al. ( 2 0 1 2). " Mi ni m al r e si d u al di s e a s e q u a ntifi c ati o n i s a n i n d e p e n d e nt
pr e di ct or of pr o gr e s si o n -fr e e a n d o v er all s ur vi v al i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a
m ulti v ari at e a n al y si s fr o m t h e r a n d o mi z e d G C L L S G C L L 8 tri al."
J Cli n O n c ol 3 0 ( 9): 9 8 0-9 8 8.
Br a u d, V. M., D. S. All a n, et al. (1 9 9 8). " H L A -E bi n d s t o n at ur al kill er c ell r e c e pt or s C D 9 4/ N K G 2 A, B
a n d C." N at ur e 3 9 1 ( 6 6 6 9): 7 9 5-7 9 9.
Br e ntj e n s, R., R. Y e h, et al.
( 2 0 1 0). " Tr e at m e nt of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a wit h g e n eti c all y
t ar g et e d a ut ol o g o u s T c ell s: c a s e r e p ort of a n u nf or e s e en a d v er s e e v e nt i n a p h a s e I cli ni c al
tri al." M ol T h er
1 8 ( 4): 6 6 6-6 6 8.
Br o w n, J. R., J. C. B yr d, et al. ( 2 0 1 4). "I d el ali si b, a n i n hi bit or of p h o s p h ati d yli n o sit ol 3 -ki n a s e
p 1 1 0 d elt a, f or r el a p s e d/r efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a." Bl o o d 1 2 3 ( 2 2): 3 3 9 0-3 3 9 7.
Br o w n, J. R., 
M. J. H all e k, et al. ( 2 0 1 6). " C h e m oi m m u n ot h er a p y V er s u s T ar g et e d Tr e at m e nt i n
C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a: W h e n, H o w L o n g, H o w M u c h, a n d i n W hi c h C o m bi n ati o n ?"
A m S o c Cli n O n c ol E d u c B o o k 3 5 : e 3 8 7-3 9 8.
B ur g er, J. A. a n d N. C hi or a z zi ( 2 0 1 3). " B c ell r e c e pt or si g n ali n g i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a."
Tr e n d s I m m u n ol 3 4 ( 1 2): 5 9 2-6 0 1.
B ur g er, J. A. a n d J. G. Gri b b e n ( 2 0 1 4). " T h e mi cr o e n vir o n m e nt i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L)
a n d ot h er B c ell m ali g n a n ci e s: i n si g ht i nt o di s e a s e bi ol o g y a n d n e w t ar g et e d t h er a pi e s." S e mi n
C a n c er Bi ol 2 4 : 7 1-8 1.
B ur g er, J. A., A. T e d e s c hi, et al. ( 2 0 1 5). "I br uti ni b a s I niti al T h er a p y f or P ati e nt s wit h C hr o ni c
L y m p h o c yti c L e u k e mi a." N E n gl J M e d 3 7 3 ( 2 5): 2 4 2 5-2 4 3 7.
B urt o n, J. D., C. H. W eit z, et al. ( 1 9 8 9). " M ali g n a nt c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a B c ell s el a b or at e
s ol u bl e f a ct or s t h at d o w n -r e g ul at e T c ell a n d N K f u n cti o n." A m J H e m at ol 3 0 ( 2): 6 1-6 7.
B yr d, J. C., J. R. Br o w n, et al. ( 2 0 1 4). "I br uti ni b v er s u s of at u m u m a b i n pr e vi o u sl y tr e at e d c hr o ni c
l y m p h oi d l e u k e mi a." N E n gl J M e d 3 7 1 ( 3): 2 1 3-2 2 3.
B yr d, J. C., R. R. F ur m a n, et al. ( 2 0 1 5). " T hr e e -y e ar f oll o w -u p of tr e at m e nt -n ai v e a n d pr e vi o u sl y
tr e at e d p ati e nt s wit h C L L a n d S L L r e c ei vi n g si n gl e-a g e nt i br uti ni b." Bl o o d 1 2 5 ( 1 6): 2 4 9 7 -2 5 0 6.
B yr d, J. C., R. R. F ur m a n, et al. ( 2 0 1 3). " T ar g eti n g B T K wit h i br uti ni b i n r el a p s e d c hr o ni c l y m p h o c yti c
l e u k e mi a." N E n gl J M e d 3 6 9 ( 1): 3 2-4 2.
B yr d, J. C., J. J. J o n e s, et al. ( 2 0 1 4). " E nt eri n g t h e Er a of T ar g et e d T h er a p y f or C hr o ni c L y m p h o c yti c
L e u k e mi a: I m p a ct o n t h e Pr a cti ci n g Cli ni ci a n." J Cli n O n c ol .
C air o, M. S., B. C oiffi er, et al. ( 2 0 1 0). " R e c o m m e n d ati o n s f or t h e e v al u ati o n of ri s k a n d pr o p h yl a xi s of
t u m o ur l y si s s y n dr o m e ( T L S) i n a d ult s a n d c hil dr e n wit h m ali g n a nt di s e a s e s: a n e x p ert T L S
p a n el c o n s e n s u s." Br J H a e m at ol 1 4 9 ( 4): 5 7 8-5 8 6.
C hi or a z zi, N., K. R. R ai, et al. ( 2 0 0 5). " C hr oni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a." N E n gl J M e d 3 5 2 ( 8): 8 0 4-8 1 5.
D a vi s, C., E. St e p a n c hi c k, et al. ( 2 0 1 4). " Eff e ct s of I br uti ni b o n Rit u xi m a b a n d G A -1 0 1 I n d u c e d
A nti b o d y -D e p e n d e nt C ell C yt ot o xi cit y ( A D C C) i n L y m p h o m a C ell s i n Vitr o."
A S H A b str a ct
3 1 1 7 .
D o h n er, H. , S. Stil g e n b a u er, et al. ( 2 0 0 0). " G e n o mi c a b err ati o n s a n d s ur vi v al i n c hr o ni c l y m p h o c yti c
l e u k e mi a." N E n gl J M e d 3 4 3 ( 2 6): 1 9 1 0-1 9 1 6.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 5 of 1 0 5
Dr e g er, P., P. C orr a di ni, et al.
( 2 0 0 7). "I n di c ati o n s f or all o g e n ei c st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n i n c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e uk e mi a: t h e E B M T tr a n s pl a nt c o n s e n s u s." L e u k e mi a 2 1 ( 1): 1 2-1 7.
D u b o v s k y, J. A., K. A. B e c k wit h, et al. ( 2 0 1 3). "I br uti ni b i s a n irr e v er si bl e m ol e c ul ar i n hi bit or of I T K
dri vi n g a T h 1 -s el e cti v e pr e s s ur e i n T l y m p h o c yt e s." Bl o o d 1 2 2 ( 1 5): 2 5 3 9-2 5 4 9.
Ei c h h or st,
B., A. 
M. Fi n k, et al. ( 2 0 1 6). " Fir st -li n e c h e m oi m m u n ot h er a p y wit h b e n d a m u sti n e a n d
rit u xi m a b v er s u s fl u d ar a bi n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a n d rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a ( C L L 1 0): a n i nt er n ati o n al, o p e n -l a b el, r a n d o mi s e d, p h as e 3,
n o n -i nf eri orit y tri al." L a n c et O n c ol 1 7 ( 7): 9 2 8-9 4 2.
Fi s c h er, K., P. Cr a m er, et al. ( 2 0 1 2). " B e n d a m u sti n e i n c o m bi n ati o n wit h rit u xi m a b f or pr e vi o u sl y
u ntr e at e d p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a 
m ulti c e nt er p h a s e II tri al of t h e
G er m a n C h r o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a St u d y Gr o u p." J Cli n O n c ol 3 0 ( 2 6): 3 2 0 9-3 2 1 6.
F ur m a n, R. R., S. C h e n g, et al. ( 2 0 1 4). "I br uti ni b r e si st a n c e i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a." N E n gl J
M e d
3 7 0 ( 2 4): 2 3 5 2-2 3 5 4.
F ur m a n, R. R., J. P. S h ar m a n, et al. ( 2 0 1 4). "I d el ali si b a n d rit u xi m a b i n r el a p s e d c hr o ni c l y m p h o c yti c
l e u k e mi a." N E n gl J M e d 3 7 0 ( 1 1): 9 9 7-1 0 0 7.
G arff -T a v er ni er, L. ( 2 0 1 1). " A n al y si s of C D 1 6 + C D 5 6 di m N K c ell s fr o m C L L p ati e nt s: e vi d e n c e
s u p p orti n g a t h er a p e uti c str at e g y wit h o pti mi z e d a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o di e s." L e u k e mi a
2 5 ( 1): 1 0 1-1 0 9.
G o e d e, V., K. Fi s c h er, et al. ( 2 0 1 4). " O bi n ut u z u m a b pl u s c hl or a m b u cil i n p ati e nt s wit h C L L a n d
c o e xi sti n g c o n diti o n s." N E n gl J M e d 3 7 0 ( 1 2): 1 1 0 1-1 1 1 0.
G o m e z -R o dri g u e z , J., Z. J. Kr a u s, et al. ( 2 0 1 1). " T e c f a mil y ki n a s e s It k a n d Rl k / T x k i n T
l y m p h o c yt e s: cr o s s-r e g ul ati o n of c yt o ki n e pr o d u cti o n a n d T-c ell f at e s." F E B S J 2 7 8 ( 1 2): 1 9 8 0-
1 9 8 9.
G or g u n, G., T. A. H ol d erri e d, et al. ( 2 0 0 5). " C hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a c ell s i n d u c e c h a n g e s i n
g e n e e x pr e s si o n of C D 4 a n d C D 8 T c ell s." J Cli n I n v e st 1 1 5 ( 7): 1 7 9 7-1 8 0 5.
Gr e v er, M. R., D. M. L u c a s, et al.
( 2 0 0 7). " C o m pr e h e n si v e a s s e s s m e nt of g e n eti c a n d m ol e c ul ar
f e at ur e s pr e di cti n g o ut c o m e i n p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: r e s ult s fr o m t h e U S
I nt er gr o u p P h a s e III Tri al E 2 9 9 7." J Cli n O n c ol 2 5 ( 7): 7 9 9-8 0 4.
Gri b b e n, J. G. ( 2 0 0 9). " St e m c ell tr a n s pl a nt ati o n i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a."
Bi ol Bl o o d M arr o w
Tr a n s pl a nt 1 5 ( 1 S u p pl): 5 3-5 8.
Gri b b e n, J. G. a n d J. C. Ri c h e s ( 2 0 1 3). "I m m u n ot h er a p e uti c str at e gi e s i n cl u di n g tr a n s pl a nt ati o n:
er a di c ati o n of di s e a s e." H e m at ol o g y A m S o c H e m at ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 3 : 1 5 1-1 5 7.
H all e k, 
M. ( 2 0 1 3). " Si g n ali n g t h e e n d of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: n e w fr o ntli n e tr e at m e nt
str at e gi e s." H e m at ol o g y A m S o c H e m at ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 3 : 1 3 8-1 5 0.
H all e k, 
M., B. D. C h e s o n, et al. ( 2 0 0 8). " G ui d eli n e s f or t h e di a g n o si s a n d tr e at m e nt of c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a r e p ort fr o m t h e I nt er n ati o n al 
W or k s h o p o n C hr o ni c L y m p h o c yti c
L e u k e mi a u p d ati n g t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e -W or ki n g Gr o u p 1 9 9 6 g ui d eli n e s."
Bl o o d
1 1 1 ( 1 2): 5 4 4 6-5 4 5 6.
H all e k, M., K. Fi s c h er, et al. ( 2 0 1 0). " A d diti o n of rit u xi m a b t o fl u d ar a bi n e a n d c y cl o p h o s p h a mi d e i n
p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a: a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 tri al." L a n c et
3 7 6 ( 9 7 4 7): 1 1 6 4-1 1 7 4.
H a m bli n, T. J., Z. D a vi s, et al. ( 1 9 9 9). " U n m ut at e d I g V( H) g e n e s ar e a s s o ci at e d wit h a 
m or e
a g gr e s si v e f or m of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a." Bl o o d 9 4 ( 6): 1 8 4 8-1 8 5 4.
H ert er, S., I. S a gi v -B arfi, et al. ( 2 0 1 4). " O bi n ut u z u m a b ( G A 1 0 1) I s L e s s Pr o n e t o A nt a g o ni s m of
I m m u n e Eff e ct or F u n cti o n B y I br uti ni b T h a n Rit u xi m a b i n Vitr o a n d i n Vi v o."
A S H A b str a ct
1 7 6 5 .
H u er g o -Z a pi c o, L., A. A c e b e s -H u ert a, et al. ( 2 0 1 4). " E x p a n si o n of N K c ell s a n d r e d u cti o n of N K G 2 D
e x pr e s si o n i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. C orr el ati o n wit h pr o gr e s si v e di s e a s e." P L o S O n e
9 ( 1 0): e 1 0 8 3 2 6.
J e w ell, A. P., C. P. 
W or m a n, et al. ( 1 9 9 2). " R e si st a n c e of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a c ell s t o
i nt erf er o n-al p h a g e n er at e d l y m p h o ki n e a cti v at e d kill er c ell s." L e u k L y m p h o m a 7 ( 5-6): 4 7 3 -
4 8 0.
J o n e s, J. A. a n d J. C. B yr d ( 2 0 1 4). " H o w will B -c ell -r e c e pt or-t ar g et e d t h er a pi e s c h a n g e f ut ur e C L L
t h er a p y ?" Bl o o d 1 2 3 ( 1 0): 1 4 5 5-1 4 6 0.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 6 of 1 0 5
K atri n a ki s, G., D. K yri a k o u, et al. ( 1 9 9 6). " D ef e cti v e n at ur al kill er c ell a cti vit y i n B -c ell c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k a e mi a i s a s s o ci at e d wit h i m p air e d r el e a s e of n at ur al kill er c yt ot o xi c f a ct or( s)
b ut n ot of t u m o ur n e cr o si s f a ct or -al p h a." A ct a H a e m at ol 9 6 ( 1): 1 6-2 3.
K a y, N. E. a n d J. M. Z arli n g ( 1 9 8 4). "I m p air e d n at ur al kill er a cti vit y i n p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c
l e u k e mi a i s a s s o ci at e d wit h a d efi ci e n c y of a z ur o p hili c c yt o pl a s mi c gr a n ul e s i n p ut ati v e N K
c ell s." Bl o o d 6 3 ( 2): 3 0 5-3 0 9.
Ki m b y, E., H. M ell st e dt, et al. ( 1 9 8 9). " Diff er e n c e s i n bl o o d T a n d N K c ell p o p ul ati o n s b et w e e n c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a of B c ell t y p e ( B-C L L) a n d m o n o cl o n al B -l y m p h o c yt o si s of u n d et er mi n e d
si g nifi c a n c e ( B -M L U S)."
L e u k e mi a 3 ( 7): 5 0 1-5 0 4.
K o hrt, H. E., I. S a gi v -B arf i, et al. ( 2 0 1 4). "I br uti ni b a nt a g o ni z e s rit u xi m a b-d e p e n d e nt N K c ell -m e di at e d
c yt ot o xi cit y." Bl o o d 1 2 3 ( 1 2): 1 9 5 7-1 9 6 0.
M a c k u s, W. J., F. N. Fr a k ki n g, et al. ( 2 0 0 3). " E x p a n si o n of C M V -s p e cifi c C D 8 + C D 4 5 R A + C D 2 7 - T c ell s
i n B-c ell c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. " Bl o o d 1 0 2 ( 3): 1 0 5 7-1 0 6 3.
M a ki, G., G. M. H a y e s, et al. ( 2 0 0 8). " N K r e si st a n c e of t u m or c ell s fr o m m ulti pl e m y el o m a a n d c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a p ati e nt s: i m pli c ati o n of H L A-G." L e u k e mi a 2 2 ( 5): 9 9 8-1 0 0 6.
M e s s m er, B. T., D. M e s s m er, et al. ( 2 0 0 5). "I n
vi v o m e a s ur e m e nt s d o c u m e nt t h e d y n a mi c c ell ul ar
ki n eti c s of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a B c ell s." J Cli n I n v e st 1 1 5 ( 3): 7 5 5-7 6 4.
M orri s o n, V. A. ( 2 0 1 0). "I nf e cti o u s c o m pli c ati o n s of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a: p at h o g e n e si s,
s p e ctr u m of i nf e cti o n, pr e v e nti v e a p pr o a c h e s." B e st Pr a ct R e s Cli n H a e m at ol 2 3 ( 1): 1 4 5-1 5 3.
P al m er, S., C. A. H a n s o n, et al. ( 2 0 0 8). " Pr o g n o sti c i m p ort a n c e of T a n d N K -c ell s i n a c o n s e c uti v e
s eri e s of n e wl y di a g n o s e d p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a."
Br J H a e m at ol
1 4 1 ( 5): 6 0 7 -6 1 4.
P or a ki s h vili, N., T. R o s c h u p ki n a, et al. ( 2 0 0 1). " E x p a n si o n of C D 4 + T c ell s wit h a c yt ot o xi c p h e n ot y p e
i n p ati e nt s wit h B-c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a ( B -C L L)." Cli n E x p I m m u n ol 1 2 6 ( 1): 2 9-3 6.
R aj a s e k ar a n, N., M. S a d ar a m, et al. ( 2 0 1 4). " T hr e e BT K -S p e cifi c I n hi bit or s, i n C o ntr a st t o I br uti ni b, D o
N ot A nt a g o ni z e Rit u xi m a b -D e p e n d e nt N K -C ell M e di at e d C yt ot o xi cit y."
A S H A b str a ct 3 1 1 8 .
R a m s a y, A. 
G., A. J. 
Cl e ar, et al. ( 2 0 1 2). " M ulti pl e i n hi bit or y li g a n d s i n d u c e i m p air e d T -c ell
i m m u n ol o gi c s y n a p s e f u n cti o n i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a t h at c a n b e bl o c k e d wit h
l e n ali d o mi d e: e st a bli s hi n g a r e v er si bl e i m m u n e e v a si o n m e c h a ni s m i n h u m a n ca n c er." Bl o o d
1 2 0 ( 7): 1 4 1 2-1 4 2 1.
R a w str o n, A. C., N. Vill a m or, et al. ( 2 0 0 7). "I nt er n ati o n al st a n d ar di z e d a p pr o a c h f or fl o w c yt o m etri c
r e si d u al di s e a s e m o nit ori n g i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k a e mi a." L e u k e mi a 2 1 ( 5): 9 5 6-9 6 4.
R ei n er s, K. S., D. T o p ol ar, et al . ( 2 0 1 3). " S ol u bl e li g a n d s f or N K c ell r e c e pt or s pr o m ot e e v a si o n of
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a c ell s fr o m N K c ell a nti -t u m or a cti vit y." Bl o o d
1 2 1 ( 1 8): 3 6 5 8-
3 6 6 5.
Ri c h e s, J. C., J. K. D a vi e s, et al. ( 2 0 1 3). " T c ell s fr o m C L L p ati e nt s e x hi bit f e at ur e s of T -c ell
e x h a u sti o n b ut r et ai n c a p a cit y f or c yt o ki n e pr o d u cti o n." Bl o o d 1 2 1 ( 9): 1 6 1 2-1 6 2 1.
Ri c h e s, J. C., A. G. R a m s a y, et al. ( 2 0 1 2). "I m m u n e r e c o n stit uti o n i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a."
C urr H e m at ol M ali g R e p 7 ( 1): 1 3-2 0.
S a nt a cr u z, R., N. Vill a m or, et al. ( 2 0 1 4). " T h e pr o g n o sti c i m p a ct of mi ni m al r e si d u al di s e a s e i n p ati e nt s
wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a r e q uiri n g fir st -li n e t h er a p y." H a e m at ol o gi c a 9 9 ( 5): 8 7 3-8 8 0.
Si e g el, R., J. M a, et al. ( 2 0 1 4). " C a n c er st ati sti c s, 2 0 1 4." C A C a n c er J Cli n 6 4 ( 1): 9-2 9.
Si er ni c k a, M., K. B oj ar c z u k, et al. ( 2 0 1 4). "I nfl u e n c e of Bt k I n hi bit or s o n A ntit u m or A cti vit y of N at ur al
Kill er C ell s "
A S H A b str a ct 2 7 4 2 .
S pit z, D. L., D. Z u c k er -Fr a n kli n, et al. ( 1 9 8 8). " U n m a s ki n g of cr y pti c n at ur al kill er ( N K) c ell r e c o g niti o n
sit e s o n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a l y m p h o c yt e s." A m J H e m at ol 2 8 ( 3): 1 5 5-1 6 1.
St e v e n s o n, F. K., S. Kr y s o v, et al. ( 2 0 1 1). " B -c ell r e c e pt or si g n ali n g i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a."
Bl o o d 1 1 8 ( 1 6): 4 3 1 3-4 3 2 0.
Str ati, P., M.
J. K e ati n g, et al. ( 2 0 1 4). " Er a di c ati o n of b o n e m arr o w mi ni m al r e si d u al di s e a s e m a y
pr o m pt e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n C L L." Bl o o d 1 2 3 ( 2 4): 3 7 2 7-3 7 3 2.
T a m, C. S., S. O' Bri e n, et al. ( 2 0 0 8). " L o n g -t er m r e s ult s of t h e fl u d ar a bi n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a nd
rit u xi m a b r e gi m e n a s i niti al t h er a p y of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a." Bl o o d 1 1 2 ( 4): 9 7 5-9 8 0.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 7 of 1 0 5
V e uill e n, C., T. A urr a n -S c hl ei nit z, et al. ( 2 0 1 2). " Pri m ar y B -C L L r e si st a n c e t o N K c ell c yt ot o xi cit y c a n
b e o v er c o m e i n vitr o a n d i n vi v o b y pri mi n g N K c ell s a n d m o n o cl o n al a nti b o d y t h er a p y." J Cli n
I m m u n ol 3 2 ( 3): 6 3 2-6 4 6.
Wi er d a, 
W. G., S. O' Bri e n, et al.
( 2 0 0 7). " Pr o g n o sti c n o m o gr a m a n d i n d e x f or o v er all s ur vi v al i n
pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a." Bl o o d 1 0 9 ( 1 1): 4 6 7 9-4 6 8 5.
Wi e st n er, A., A. R o s e n w al d, et al. ( 2 0 0 3). " Z A P -7 0 e x pr e s si o n i d e ntifi e s a c hr o ni c l y m p h o c yti c
l e u k emi a s u bt y p e wit h u n m ut at e d i m m u n o gl o b uli n g e n e s, i nf eri or cli ni c al o ut c o m e, a n d di sti n ct
g e n e e x pr e s si o n pr ofil e." Bl o o d 1 0 1 ( 1 2): 4 9 4 4-4 9 5 1.
W o y a c h, J. A., F. A w a n, et al. ( 2 0 1 4). " A p h a s e I tri al of t h e F c e n gi n e er e d C D 1 9 a nti b o d y
X m A b( R) 5 5 7 4 ( M O R 0 0 2 0 8) d e m o n str at e s s af et y a n d pr eli mi n ar y effi c a c y i n r el a p s e d c hr o ni c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a." Bl o o d .
W o y a c h, J. A., R. R. F ur m a n, et al. ( 2 0 1 4). " R e si st a n c e m e c h a ni s m s f or t h e Br ut o n' s t yr o si n e ki n a s e
i n hi bit or i br uti ni b." N E n gl J M e d 3 7 0 ( 2 4): 2 2 8 6-2 2 9 4.
W o y a c h,
J. A., A. J. J o h n s o n, et al. ( 2 0 1 2). " T h e B -c ell r e c e pt or si g n ali n g p at h w a y a s a t h er a p e uti c
t ar g et i n C L L." Bl o o d 1 2 0 ( 6): 1 1 7 5-1 1 8 4.
Y s e b a ert, L., C. Kl ei n, et al. ( 2 0 1 4). "I br uti ni b E x p o s ur e a n d B -C ell D e pl eti o n I n d u c e d B y A nti -C D 2 0
M o n o cl o n al A nti b o di e s Rit u xi m a b a n d O bi n ut u z u m a b: I s T h er e a R ati o n al e f or C o m bi n ati o n
St u di e s ? ."
A S H A b str a ct 1 9 8 0 .
Z b or al s ki, D., A. V at er, et al. ( 2 0 1 4). " C o m p ari s o n of I br uti ni b, I d el ali si b a n d Ol a pt e s e d P e g ol o n t h e
I m m u n e Eff e ct or F u n cti o n M e di at e d B y Rit u xi m a b." A S H A b str a ct .
Z e n z, T., J. 
G. 
Gri b b e n, et al.
( 2 0 1 2). " Ri s k c at e g ori e s a n d r efr a ct or y 
C L L i n t h e er a of
c h e m oi m m u n ot h er a p y." Bl o o d 1 1 9 ( 1 8): 4 1 0 1-4 1 0 7.
Zi e gl er, H. W., N. E. K a y, et al. ( 1 9 8 1). " D efi ci e n c y of n at ur al kill er c ell a cti vit y i n p ati e nt s wit h c hr o n i c
l y m p h o c yti c l e u k e mi a." I nt J C a n c er 2 7 ( 3): 3 2 1-3 2 7.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 8 of 1 0 5
1 6 A P P E N DI C E S


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 9 9 of 1 0 5
A P P E N DI X I: L I S T O F K E Y S T A F F A N D R E L E V A N T D E P A R T M E N T S
S p o n s or
S p o n s or C o m p a n y
I n n at e P h ar m a S A
1 1 7 a v e n u e d e L u mi n y
B P 3 0 1 9 1
1 3 2 7 6 M ar s eill e C e d e x 0 9 ( Fr a n c e)
T el:
3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 3 0
F a x
3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 0 0
S p o n s or r e pr e s e nt ati v e s
M e di c al R e pr e s e nt ati v e
Titl e:
S e ni or Dir e ct or, M e di c al
& Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h
N a m e:
Dr. R e n a u d B U F F E T
T el:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 3 2
F a x:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 1 5
E -m ail:
r e n a u d. b uff et @i n n at e-p h ar m a.fr
P h ar m a c e uti c al
O p er ati o n s R e pr e s e nt ati v e
Titl e:
Dir e ct or, P h ar m a c e uti c al Aff air s
N a m e:
Fl or e n c e L H O S PI C E, P h ar m D
T el:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 3 4
F a x:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 1 5
E -m ail:
fl or e n c e.l h o s pi c e @i n n at e-p h ar m a.fr
Cli ni c al O p er ati o n s
R e pr e s e nt ati v e s
Titl e
Cli ni c al Tri al M a n a g er
N a m e:
Fr a n c eli n e C A L M E L S
T el:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 6 2
F a x:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 1 5
E -m ail:
fr a n c eli n e. c al m el s @i n n at e-p h ar m a.fr
Titl e
S e ni or Dir e ct or, Cli ni c al O p er ati o n
N a m e:
R o b ert Z E R BI B
T el:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 1 9
F a x:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 1 5
E -m ail:
r o b ert. z er bi b @i n n at e-p h ar m a.fr
I n h o u s e l a b or at or y
r e pr e s e nt ati v e
Titl e
Dir e ct or, R e s e ar c h a n d Dr u g D e v el o p m e nt
N a m e:
P a s c al e A N D R E
T el:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 5 6
F a x:
+ 3 3 ( 0) 4 3 0 3 0 3 0 2 0
E -m ail:
p a s c al e. a n dr e @i n n at e -p h ar m a.fr


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
Amendment n° 5
Protocol V5.0
GED version
MOD-3783
Page 100 of 105


IPH2201 - Monalizumab
Protocol No. IPH2201-202
Innate Pharma
CONFIDENTIAL
Release date:
12 August 2016
Edition number
GED version
MOD-3783
Page 101 of 105


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 0 2 of 1 0 5
A P P E N DI X II: E C O G P E R F O R M A N C E S T A T U S S C A L E
Gr a d e
E C O G P erf or m a n c e St at u s
0
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o ut all n or m al a cti vit y wit h o ut r e stri cti o n
1
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o ut li g ht
w or k
2
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k. U p a n d
a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s.
3
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g
h o ur s
4
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o ut a n y s elf -c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air.
5
D e a d
S o ur c e: O k e n M M, Cr e e c h R H, T or m e y D C, H ort o n J, D a vi s T E, M c F a d d e n E T, C ar b o n e P P. T o xi cit y
a n d R e s p o n s e Crit eri a of t h e E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p. A m J Cli n O n c ol 5: 6 4 9 -6 5 5, 1 9 8 2.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 0 3 of 1 0 5
A P P E N DI X III: R E S P O N S E D E FI NI TI O N A F T E R T R E A T M E N T F O R P A TI E N T S WI T H C L L
A c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s ( H all e k M, Bl o o d 2 0 0 8).
P ar a m et er
C R *
P R *
P D *
Gr o u p A
L y m p h a d e n o p at h y †
N o n e > 1. 5 c m
D e cr e a s e ≥5 0 %
I n cr e a s e ≥5 0 %
H e p at o m e g al y
N o n e
D e cr e a s e ≥5 0 %
I n cr e a s e ≥5 0 %
S pl e n o m e g al y
N o n e
D e cr e a s e ≥5 0 %
I n cr e a s e ≥5 0 %
Bl o o d l y m p h o c yt e s
< 4 0 0 0/ µ L
D e cr e a s e ≥5 0 % fr o m b a s eli n e
I n cr e a s e ≥5 0 % o v er b a s eli n e
M arr o w ‡
N or m o c ell ul ar, < 3 0 % l y m p h o c yt e s, n o
B -l y m p h oi d n o d ul e s.
H y p o c ell ul ar m arr o w d efi n e s C Ri ( 5. 1. 6).
5 0 % r e d u cti o n i n m arr o w
i nfiltr at e,
or B -l y m p h oi d n o d ul e s
Gr o u p B
Pl at el et c o u nt
> 1 0 0 0 0 0 //µ L
> 1 0 0 0 0 0/ µ L or i n cr e a s e ≥5 0 % o v er b a s eli n e
D e cr e a s e
of ≥
5 0 % fr o m b a s eli n e
s e c o n d ar y t o C L L
H e m o gl o bi n
> 1 1. 0 g/ d L
> 1 1 g/ d L or i n cr e a s e ≥5 0 % o v er b a s eli n e
D e cr e a s e
of > 2 g/ d L fr o m b a s eli n e
s e c o n d ar y t o C L L
N e utr o p hil s ‡
> 1 5 0 0/ µ L
> 1 5 0 0/ µ L or ≥5 0 % i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e
Gr o u p A crit eri a d efi n e t h e t u m or l o a d, gr o u p B crit eri a d efi n e t h e f u n cti o n of t h e h e m at o p oi eti c s y st e m ( or m arr o w).
* C R ( c o m pl et e r e mi s si o n): all of t h e crit eri a h a v e t o b e m et,
a n d p ati e nt s h a v e t o l a c k di s e a s e -r el at e d c o n stit uti o n al
s y m pt o m s; P R ( p arti al r e mi s si o n): at l e a st t w o of t h e crit eri a of gr o u p A pl u s o n e of t h e crit eri a of gr o u p B h a v e t o b e m et;
S D i s a b s e n c e of pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D) a n d f ail ur e t o a c hi e v e at l e a st a P R; P D: at l e a st o n e of t h e a b o v e crit eri a of
gr o u p A or gr o u p B h a s t o b e m et.
† S u m of t h e pr o d u ct s of m ulti pl e
l y m p h n o d e s ( a s e v al u at e d b y C T s c a n s i n cli ni c al tri al s or b y p h y si c al e x a mi n ati o n i n
g e n er al pr a cti c e).
‡ T h e s e p ar a m et er s ar e irr el e v a nt f or s o m e r e s p o n s e c at e g ori e s.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 0 4 of 1 0 5
A P P E N DI X IV: G R A DI N G S C A L E F O R H E M A T O L O GI C T O XI CI T Y I N C L L S T U DI E S
A c c or di n g t o t h e I W C L L g ui d eli n e s ( H all e k M, Bl o o d 2 0 0 8).
Gr a d e*
D e cr e a s e i n pl at el et s † or
H b ‡ ( n a dir) fr o m
pr etr e at m e nt v al u e, %
A b s ol ut e n e utr o p hil
c o u nt/ µ L § ( n a dir)
0
N o c h a n g e t o 1 0 %
≥ 2 0 0 0
1
1 1 % -2 4 %
≥ 1 5 0 0 a n d < 2 0 0 0
2
2 5 % -4 9 %
≥ 1 0 0 0 a n d < 1 5 0 0
3
5 0 % -7 4 %
≥ 5 0 0 a n d < 1 0 0 0
4
≥7 5 %
< 5 0 0
* Gr a d e s: 1, mil d; 2, m o d er at e; 3, s e v er e; 4, lif e-t hr e at e ni n g; 5, f at al. D e at h o c c urri n g a s a r e s ult of t o xi cit y at a n y l e v el of
d e cr e a s e fr o m pr etr e at m e nt will b e r e c or d e d a s gr a d e 5.
† Pl at el et
c o u nt s m u st
b e b el o w n or m al l e v el s f or gr a d e s
1 t o 4. If, at a n y l e v el of d e cr e a s e, t h e pl at el et c o u nt i s
< 2 0 x 1 0 9 / L ( 2 0 0 0 0/ µ L), t hi s will b e c o n si d er e d gr a d e 4 t o xi cit y , u nl e s s a s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g d e cr e a s e i n t h e i niti al
pl at el et c o u nt (e. g. , 2 0 < 1 0 9 / L [2 0 0 0 0/ µ L ]) w a s
pr e s e nt pr etr e at m e nt, i n w hi c h
c a s e t h e p ati e nt i s n ot e v al u a bl e f or
t o xi cit y r ef er a bl e t o pl at el et c o u nt s.
‡ H b l e v el s m u st b e
b el o w n or m al l e v el s f or gr a d e s 1 t o 4. B a s eli n e a n d s u b s e q u e nt H b d et er mi n ati o n s m u st b e p erf or m e d
b ef or e a n y gi v e n tr a n sf u si o n s. T h e u s e of er yt hr o p oi eti n i s irr el e v a nt f or t h e gr a di n g of t o xi cit y b ut s h o ul d b e d o c u m e nt e d.
§If t h e a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) r e a c h e s < 1 x 1 0 9 / L ( 1 0 0 0/ µ L), it s h o ul d b e j u d g e d t o b e gr a d e 3 t o xi city . Ot h er
d e cr e a s e s i n t h e w hit e bl o o d c ell c o u nt, or i n cir c ul ati n g n e utr o p hil s, ar e n ot t o b e c o n si d er e d b e c a u s e a d e cr e a s e i n t h e
w hit e bl o o d c ell c o u nt i s a d e sir e d t h er a p e uti c e n d p oi nt. A gr a d u al d e cr e a s e i n gr a n ul o c yt e s i s n ot a r eli a bl e i n d e x i n C L L
f or st e p wi s e gr a di n g of t o xi city . If t h e A N C w a s
< 1 x 1 0 9 / L ( 1 0 0 0/ µ L) b ef or e t h er a py, t h e p ati e nt i s n ot e v al u a bl e f or
t o xi cit y r ef er a bl e t o t h e A N C. T h e u s e of gr o wt h f a ct or s s u c h a s G -C S F i s n ot r el e v a nt t o t h e gr a di n g of t o xi city, b ut s h o ul d
b e d o c u m e nt e d.


I P H 2 2 0 1 - M o n ali z u m a b
Pr ot o c ol N o. I P H 2 2 0 1-2 0 2
I n n at e P h ar m a
C O N FI D E N TI A L
R el e a s e d at e:
1 2 A u g u st 2 0 1 6
E diti o n n u m b er
G E D v er si o n
M O D -3 7 8 3
P a g e 1 0 5 of 1 0 5
A P P E N DI X V – L I S T O F C Y P 3 A 4
I N HI BI T O R S A N D I N D U CE R S
A c c or di n g t o F D A Dr u g D e v el o p m e nt a n d Dr u g I nt er a cti o n s:
T a bl e of S u b str at e s, I n hi bit or s a n d I n d u c er s
Str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s
≥ 5 -f ol d i n cr e a s e i n A U C
or > 8 0 % d e cr e a s e i n C L
M o d er at e C Y P 3 A 4 i n hi bit or s
≥ 2 b ut < 5 -f ol d i n cr e a s e i n A U C
or 5 0 -8 0 % d e cr e a s e i n C L
b o c e pr e vir,
cl arit hr o m y ci n,
c o ni v a pt a n,
gr a p efr uit j ui c e ( 1) ,
i n di n a vir,
itr a c o n a z ol e,
k et o c o n a z ol e,
l o pi n a vir/rit o n a vir,
n ef a z o d o n e,
n elfi n a vir,
p o s a c o n a z ol e,
rit o n a vir,
s a q ui n a vir,
t el a pr e vir,
t elit hr o m y ci n,
v ori c o n a z ol e
a m pr e n a vir,
a pr e pit a nt,
at a z a n a vir,
ci pr ofl o x a ci n,
d ar u n a vir/rit o n a vir,
dilti a z e m,
er yt hr o m y ci n,
fl u c o n a z ol e,
f o s a m pr e n a vir,
gr a p efr uit j ui c e ( 1 ),
i m ati ni b,
v er a p a mil
Str o n g I n d u c er s
≥ 8 0 % d e cr e a s e i n A U C
M o d er at e I n d u c er s
5 0 -8 0 % d e cr e a s e i n A U C
c ar b a m a z e pi n e,
p h e n yt oi n,
rif a m pi n,
St. J o h n’ s w ort( 2 )
b o s e nt a n,
ef a vir e n z,
etr a viri n e,
m o d afi nil,
n af cilli n
( 1) T h e eff e ct of gr a p efr uit j ui c e v ari e s wi d el y a m o n g br a n d s a n d i s c o n c e ntr ati o n -, d o s e-, a n d pr e p ar ati o n-d e p e n d e nt.  St u di e s
h a v e s h o w n t h at it c a n b e cl a s sifi e d a s a “ str o n g C Y P 3 A i n hi bit or” w h e n a c ert ai n pr e p ar ati o n w a s u s e d ( e. g., hi g h d o s e, d o u b l e
str e n gt h ) or a s a “ m o d er at e C Y P 3 A i n hi bit or” w h e n a n ot h er pr e p ar ati o n w a s u s e d ( e. g., l o w d o s e, si n gl e str e n gt h).
( 2) T h e eff e ct of St. J o h n’ s w ort v ari e s wi d el y a n d i s pr e p ar ati o n-d e p e n d e nt.

SAP_000.pdf: