Clinical trial NCT01597973
Conditions: Pneumonia Blood Stream Infection
Sponsor: University of Michigan
Start date: 2012-10-06; Completion date: 2020-08-09
Enrollment: 467 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
Approximately 444 subjects who are greater than or equal to 18 to 95 years of age, are non-pregnant, and are in the inpatient setting of one of the study sites will be evaluated to treatment efficacy. Analysis will include subjects with bloodstream infection (BSI) or pneumonia due to at least one of the following gram-negative bacilli organisms: Acinetobacter baumannii, Klebsiella spp, Escherichia coli, Enterobacter spp. and/or Pseudomonas aeruginosa that demonstrates in vitro non-susceptibility defined as extensively drug-resistant Gram-negative bacilli (XDR-GNB) which includes XDR-AB, XDR-PA and CRE. If a subject has both BSI and pneumonia at the time of study enrollment, they will be included as a subject with pneumonia.

Objectives:

Primary:

•Determine whether the treatment regimen of Colistimethate sodium (colistin) combined with a carbapenem (imipenem or meropenem) is associated with a decreased risk for mortality compared to colistin alone for subjects with bloodstream infection (BSI) and/or pneumonia due to XDR-GNB.

Secondary:

•Determine what treatment regimen (colistin monotherapy or colistin combined with a carbapenem (imipenem or meropenem) is more likely to reduce the emergence of colistin resistance among XDR-GNB isolates during therapy.

Detailed description:
The Gram-negative bacilli organisms Acinetobacter baumannii, Klebsiella spp., Escherichia coli, Enterobacter spp. and Pseudomonas aeruginosa have become a frequent cause of bloodstream infection and pneumonia in the hospital and other healthcare settings. Among these pathogens, antimicrobial resistance has emerged to many classes of antimicrobial agents. Most concerning, has been the emergence of resistance to group 2 carbapenems (such as imipenem). In several regions of the world, including Southeastern Michigan, strains of extensively-drug resistant Gram-negative bacilli (XDR-GNB) that exhibit resistance to most, and in some cases all types of available antimicrobial agents, including group 2 carbapenems, have emerged and disseminated. Treatment options for XDR-GNB typically include Colistimethate sodium (referred to as colistin in this study), used alone (monotherapy) or in combination with other agents. Unfortunately, resistance to colistin has begun to emerge in some strains of XDR-GNB, which is a truly concerning development, since colistin is one of the last remaining treatment options for XDR-GNB. No prospective, randomized controlled trials have been conducted to evaluate the clinical efficacy of colistin monotherapy versus colistin-containing combination therapy or the impact of these therapeutic modalities on the emergence of colistin resistance among XDR-GNB. We plan to conduct a double-blind randomized controlled trial including patients with pneumonia and bloodstream infection due to XDR-GNB. After enrollment, subjects will be randomized to receive 14 days of either colistin monotherapy or colistin plus meropenem.

In the Detroit metro area, infections due to XDR-GNB have developed into a regional challenge and common problem. We have assembled a multi-disciplinary team that includes Infectious Diseases researchers, clinicians, infectious diseases pharmacists, microbiologists, epidemiologists and statistical experts to address critically important questions and challenges regarding the management of bloodstream infection and pneumonia due to XDR-GNB. Specifically, we hypothesize that the combination of colistin and imipenem will provide superior efficacy in the treatment of XDR-GNB pneumonia and bloodstream infection and will prevent the emergence of decreased susceptibility to colistin among XDR-GNB strains. We also aim to analyze tools that could be used in "real time" to aid clinicians treating patients with infection due to XDR-GNB. For example, we aim to analyze the association between the presence of in vitro synergy of the colistin and carbapenem (imipenem or meropenem) combination (as determined by E-test) and clinical outcomes; and the association between colistin plasma levels and clinical outcomes and the development of nephrotoxicity.

Due to the growing threat of XDR-GNB around the world, several international sites were subsequently added including sites in Asia, Israel, and Europe.

Arms: arm 1: None arm 2: None
Interventions: intervention 1: colistin and meropenem intervention 2: colistin and placebo
Intervention descriptions: intervention 1: colistin standard loading dose, maintenance dose based on patients renal function meropenem- dose based on patients renal function intervention 2: colistin- loading dose standard, maintenance dosed based on patients renal function placebo- mimic meropenem (blinded)

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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TI T L E  
O V E R C O M E Tri al:  R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of E xt e n si v el y Dr u g -
R e si st a nt   
Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
 
 
 
Dr aft or V er si o n N u m b er:  
V er si o n 9. 0  
 
D a y M o nt h Y e ar  
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 
 
 
Cli ni c al Tri al s. g o v I D: N C T 0 1 5 9 7 9 7 3   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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TI T L E  
O V E R C O M E Tri al:  R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of E xt e n si v el y Dr u g -
R e si st a nt   
Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
 
 
D MI D Pr ot o c ol N u m b er:  
1 0 -0 0 6 5  
 
S p o n s or e d b y:  
U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
D MI D F u n di n g M e c h a ni s m:  
 N ati o n al I n stit ut e of All er g y a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s ( NI AI D)  
 
B A A NI AI D -D MI D -NI H 2 0 0 9 0 5 8, T ar g et e d Cli ni c al T ri al s t o R e d u c e t h e Ri s k of A nti mi cr o bi al 
R e si st a n c e  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
K eit h S. K a y e, M. D., M P H  
Pr of e s s or of M e di ci n e U ni v er sit y of Mi c hi g a n   
 
D MI D Pr ot o c ol C h a m pi o n  
L a nli n g Z o u , M. D. 
M e di c al Offi c er/ Pr oj e ct Offi c er, B M B/ D MI D/ NI AI D  
 
D MI D M e di c al M o nit or:  
 V e n u s S h a h a m at d ar , M. D. 
M e di c al  M o nit or , O C R A, D MI D , NI H 
  
Cli ni c al Pr oj e ct M a n a g er  
M a ur e e n M e hi g a n , R N , B S N , B M B/ D MI D/ NI AI D  
 
Dr aft or V er si o n N u m b er:  
V er si o n 9 . 0 
 
D a y M o nt h Y e ar  
O ct o b er 1 3 , 2 0 1 7  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 
 
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i 
 
St at e m e nt of C o m pli a n c e  
 
T h e st u d y will b e c arri e d o ut i n a c c or d a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) a s r e q uir e d b y 
t h e: 
•  
U. S. C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s a p pli c a bl e t o cli ni c al st u di e s  
o  4 5 C F R 4 6  
o  2 1 C F R 5 0  
o  2 1 C F R 5 6  
o  2 1 C F R 3 1 2  
•  
I C H GC P E 6  
•  
C o m pl eti o n of H u m a n S u bj e ct s Pr ot e cti o n Tr ai ni n g  
•  
NI H Cli ni c al T er m s of A w ar d  
 
 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or will a s s ur e t h at n o d e vi ati o n fr o m, or c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol will t a k e 
pl a c e wit h o ut pri or a gr e e m e nt fr o m t h e s p o n s or a n d d o c u m e nt e d a p pr o v al fr o m t h e I R B, e x c e pt 
w h er e n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d( s) t o t h e tri al  p arti ci p a nt s. T h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or will pr o m ptl y r e p ort t o t h e D MI D, I R B a n d t h e s p o n s or a n y c h a n g e s i n r e s e ar c h 
a cti vit y a n d all u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o h u m a n s u bj e ct s, or ot h er s.  
 
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 
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ii 
SI G N A T U R E P A G E  
T h e si g n at ur e b el o w c o n stit ut e s t h e a p pr o v al of t hi s pr ot o c ol a n d t h e att a c h m e nt s, a n d pr o vi d e s 
t h e n e c e s s ar y a s s ur a n c e s t h at t hi s tri al will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o all sti p ul ati o n s of t h e 
pr ot o c ol, i n cl u di n g all st at e m e nt s r e g ar di n g c o nfi d e nti alit y, a n d a c c or di n g t o l o c al l e g al a n d 
re g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d a p pli c a bl e U S f e d er al r e g ul ati o n s a n d I C H g ui d eli n e s.  
 
 
Sit e I n v e sti g at or ( Pri nt e d N a m e): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Si g n at ur e:   
D at e:  
 
 
N a m e a n d Titl e  
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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T a bl e of C o nt e nt s  
 
 
p a g e  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
iii 
St at e m e nt of C o m pli a n c e  ............................................................................................................. i 
Si g n at ur e P a g e  ........................................................................................................................... ii 
Li st of A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n s  ........................................................................................... v  
Pr ot o c ol S u m m ar y  ...................................................................................................................... 8  
1  
K e y R ol e s  ......................................................................................................................... 1 1  
2  
B a c k gr o u n d I nf or m ati o n a n d S ci e ntifi c R ati o n al e.............................................................. 1 6  
2. 1  
B a c k gr o u n d I nf or m ati o n  ........................................................................................ 1 6  
2. 2  
R ati o n al e  .............................................................................................................. 2 3  
2. 3  
P ot e nti al Ri s k s a n d B e n efit s  ................................................................................. 2 9  
2. 3. 1  P ot e nti al Ri s k s  .......................................................................................... 2 9  
2. 3. 2  K n o w n P ot e nti al B e n efit s ........................................................................... 2 9  
3  
O bj e cti v e s a n d A s s e s s m e nt of O ut c o m e M e a s ur e s  .......................................................... 3 0  
4  
St u d y D e si g n  .................................................................................................................... 3 5  
5  
St u d y P o p ul ati o n  .............................................................................................................. 3 7  
5. 1  
S el e cti o n of t h e St u d y P o p ul ati o n  ......................................................................... 3 7  
5. 2  
I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a ................................................................................... 3 7  
6      St u d y M e di c ati o n s, D o si n g a n d Bli n di n g Pr o c e d ur e … … … … … … … … … … … … … … ….....  4 0  
 
6. 1  
St u d y Ar m s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... 4 0  
 
6. 2  
 C oli sti m et h at e s o di u m ( C oli sti n) … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 4 0  
 
6. 3  
M er o p e n e m … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …. 4 3  
 
6. 4  
Pl a c e b o … … … … … … … … … … … … …. … … … … ….. … … … … … … … … … … … … ….. 4 5  
 
6. 5  
A c c o u nt a bilit y of St u d y M e di c ati o n s ….. … … … … … … … … … … … … … … … ….. … …. 4 5  
 
6. 6  
Fi n al Di s p o siti o n of St u d y M e di c ati o n s … … … … … … … … … … … … … … … … … … …. 4 6  
 
6. 7  
Bli n di n g/ L a b e li n g/ Pr e p ar ati o n of St u d y M e di c ati o n s … … … … … … … … … … … …..... 46  
6. 8  
I d e al B o d y W ei g ht C h art … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …. 48  
7  
St u d y Pr o c e d ur e s, R a n d o mi z ati o n a n d E v al u ati o n s  ......................................................... 4 9  
7 . 1 
St u d y Pr o c e d ur e s a n d R a n d o mi z ati o n  .................................................................. 4 9  
7 . 2 
L a b or at or y E v al u ati o n s  ......................................................................................... 5 2  
7 . 2. 1 L a b or at or y E v al u ati o n s/ A s s a y s  ................................................................. 5 2  
7 . 2. 2 S p e ci al A s s a y s or Pr o c e d ur e s  ................................................................... 5 3  
7 . 2. 3 S p e ci m e n C oll e cti o n, Pr e p ar ati o n, H a n dli n g a n d S hi p pi n g  ........................ 5 5  
8  
St u d y S c h e d ul e  ................................................................................................................ 5 8  
8 . 1 
S cr e e ni n g  ............................................................................................................. 5 8  
8 . 2 
E nr oll m e nt/ B a s eli n e  .............................................................................................. 5 9  
8 . 3 
F oll o w -u p a n d Fi n al Vi sit s  ..................................................................................... 6 0  
8 . 4 
E arl y T er mi n ati o n Vi sit  .......................................................................................... 6 1  
8 . 5 
Crit eri a f or Di s c o nti n u ati o n or Wit h dr a w al of a S u bj e ct  .......................................... 6 1  
9  
S af et y a s s e s s m e nt a n d r e p orti n g  ..................................................................................... 6 4  
9. 1  
D efi niti o n of A d v er s e E v e nt ( A E)  ........................................................................... 6 4  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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T a bl e of C o nt e nt s - c o nti n u e d  
 
 
p a g e  
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i v 
9. 2  
D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  ........................................................... 6 4  
9 .3  
S af et y  O v er si g ht .… … … … … … … … … … … … … …........................ .......................... 65  
9. 4  
D at a R e c or di n g a n d R e p orti n g Pr o c e d ur e s  ........................................................... 6 6  
9. 4. 1  S eri o u s A d v er s e E v e nt D et e cti o n a n d R e p orti n g  ....................................... 6 7  
9. 4. 2  R e p orti n g of Pr e g n a n c y  ............................................................................. 6 9  
9. 4. 3  Pr o c e d ur e s t o b e F oll o w e d i n t h e E v e nt of A b n or m al L a b or at or y T e st 
V a l u e s or A b n or m al Cli ni c al Fi n di n g s ........................................................ 6 9  
9. 4. 4  T y p e a n d D ur ati o n of t h e F oll o w -u p of S u bj e ct s Aft er A d v er s e E v e nt s  ...... 7 0  
9. 5  
H alti n g R ul e s  ........................................................................................................ 7 0  
 
9. 6        U n bli n di n g … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. ..7 2  
1 0  
Cli ni c al M o nit ori n g Str u ct ur e  ............................................................................................. 7 3  
1 0. 1  
Sit e M o nit ori n g Pl a n  .............................................................................................. 7 3  
1 1  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s  ................................................................................................. 7 4  
1 1. 1  
St u d y O ut c o m e M e a s ur e s  .................................................................................... 7 4  
1 1. 2  
S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s  ................................................................................. 7 6  
1 1. 3  
P arti ci p a nt E nr oll m e nt a n d F oll o w -U p  ................................................................... 7 8  
1 1. 4  
A n al y si s Pl a n  ........................................................................................................ 8 0  
1 1. 5      I nt eri m A n al y si s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …. 8 2  
1 2  
S o ur c e D at a/ D o c u m e nt s  .................................................................................................. 8 3  
1 3  
Q u alit y C o ntr ol a n d Q u alit y A s s ur a n c e  ............................................................................. 8 4  
1 4  
Et hi c s/ Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s  ................................................................................ 8 5  
1 4. 1  
T h e B el m o nt R e p ort a n d D e cl ar ati o n of H el si n ki  ................................................... 8 5  
1 4. 2  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d .................................................................................... 8 5  
1 4. 3  
I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s ................................................................................... 8 5  
1 4. 3. 1  I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s ( V ul n er a bl e S u bj e ct s) ..................................... 8 6  
1 4. 4  
E x cl u si o n of W o m e n, Mi n oriti e s, a n d C hil dr e n ( S p e ci al P o p ul ati o n s)  .................... 8 7  
1 4. 5  
S u bj e ct C o nfi d e nti alit y  .......................................................................................... 8 7  
1 4. 6  
F ut ur e U s e of St or e d S p e ci m e n s  .......................................................................... 8 8  
1 5  
D at a H a n dli n g a n d R e c or d K e e pi n g  ................................................................................. 8 9  
1 5. 1  
D at a M a n a g e m e nt R e s p o n si biliti e s  ....................................................................... 8 9  
1 5. 2  
D at a C a pt ur e M et h o d s  .......................................................................................... 8 9  
1 5. 3  
T y p e s of D at a  ....................................................................................................... 9 0  
1 5. 4  
Ti mi n g/ R e p ort s  ..................................................................................................... 9 0  
1 5. 5  
St u d y R e c or d s R et e nti o n  ...................................................................................... 9 0  
1 5. 6  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ............................................................................................... 9 0  
1 6  
P u bli c ati o n P oli c y  ............................................................................................................. 9 2  
1 7  
Lit er at ur e R ef er e n c e s  ....................................................................................................... 9 3  
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
    O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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Li st of A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n s   
 
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v  
St u d y A b br e vi ati o n s:  
A B G  
A E  
A L T  
A S T  
A U C  
B SI  
B U N  
C B C  
 
Art eri al Bl o o d G a s  
A d v er s e E v e nt  
Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e  
A s p art at e A mi n otr a n sf er a s e  
Ar e a U n d er t h e s er u m c o n c e ntr ati o n ti m e C ur v e  
Bl o o d Str e a m I nf e cti o n  
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
CI O M S  
C o u n cil f or I nt er n ati o n al Or g a niz ati o ns of M e di c al S ci e n c es  
C R F  
C R R T  
C T C A E  
D M C  
C a s e R e p ort F or m  
C o nti n u o u s R e n al R e pl a c e m e nt T h er a p y  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
T h e D etr oit M e di c al C e nt er  
D MI D  
Di vi si o n of Mi cr o bi ol o g y a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s, NI AI D, NI H, 
D H H S  
D S M B  
e C R F  
E O T  
E M R  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E n d of T h er a p y  
El e ctr o ni c M e di c al R e c or d  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F W A  
F e d er al -Wi d e A s s ur a n c e  
G C P  
G F R  
H H S  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
Gl o m er ul ar Filtr ati o n R at e  
U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o nis ati o n  
I E C 
I N D 
I n d e p e n d e nt or I n stit uti o n al Et hi c s C o m mitt e e 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
J A M A  
L A R  
L T C F  
MI C  
J o ur n al of t h e A m eri c a n M e di c al A s s o ci ati o n  
L e g all y A ut h ori z e d R e pr e s e nt ati v e  
L o n g T er m C ar e F a cilit y  
Mi ni m u m I n hi bit or y C o n c e ntr ati o n  
Mi cr o I T T  
Mi cr o bi ol o gi c al i nt e nt -t o-tr e at ( po p ul ati o n)  
M O P  
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
N  
N u m b er (t y pi c all y r ef er s t o s u bj e ct s)  
N E J M  
N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
  O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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Li st of A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n s  - c o nti n u e d  
 
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vi  
 
NI AI D  
N ati o n al I n stit ut e of All er g y a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s, NI H, 
D H H S  
NI H  
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h  
O C R A  
Offi c e of Cli ni c al R e s e ar c h Aff air s, D MI D, NI AI D, NI H, D H H S  
O H R P  
Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s  
O R A  
P C R  
P F G E  
Offi c e of R e g ul at or y Aff air s, D MI D, NI AI D, NI H, D H H S  
P ol y m er a s e C h ai n R e a cti o n  
P ul s e Fi el d G el E l e ctr o p h or e si s 
PI  
P P  
P P D  
P T/I N R  
R e p -P C R  
R C T  
R R T  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
P er Pr ot o c ol  
P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct D e v el o p m e nt, I n c.  
Pr ot hr o m bi n ti m e/I nt er n ati o n al N or m ali z e d  R ati o  
R e p etiti v e e xtr a g e ni c p ali n dr o mi c -P C R  
R a n d o mi z e d Cl i ni c al T ri al 
R e n al R e pl a c e m e nt T h er a p y  
S A E  
SI R S  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S y st e mi c I nfl a m m at or y R e s p o n s e S y n dr o m e  
S L E D D  
S O P  
S U S A R  
T O C  
V B G  
W B C  
Sl o w -L o w Effi ci e n c y D ail y Di al y si s  
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e ( s) 
S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n  
T e st of C ur e  
V e n o u s Bl o o d G a s  
W hit e Bl o o d C ell C o u nt  
W H O  
X D R  
 
 
St u d y D efi niti o n s:  
W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n  
E xt e n si v el y Dr u g R e si st a nt  
  
 
E xt e n si v el y Dr u g R e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii  ( X D R-A B):  A. b a u m a n nii  t h at i s r e si st a nt 
t o all b ut o n e or t w o cl a s s e s of a nti bi oti c s. F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, a n d d u e t o l a c k of 
u nif or m a c c e pt e d d efi niti o n, X D R -A B will b e d efi n e d a s a n A. b a u m a n nii  n o n -s u s c e pti bl e t o 
o n e or m or e gr o u p 2 c ar b a p e n e m s a n d a m pi cilli n/ s ul b a ct a m  (if s u s c e pti bilit y r e s ult s ar e  
a v ail a bl e) , i n a d diti o n t o r e pr e s e nt ati v e s of 3 or m or e cl a s s e s of a nti mi cr o bi al a g e nt s (i n cl u di n g 
br o a d 
s p e ctr u m 
p e ni cilli n s, 
3 r d 
/ 4 h  
g e n er ati o n 
c e p h al o s p ori n s,  
m o n o b a ct a m s,  
a mi n o gl y c o si d e s, fl u or o q ui n ol o n e s, tri m et h o pri m -s ulf a m et h o x a z ol e, mi n o c y cli n e [ > 4 m c g/ m L], 
ti g e c y cli n e [ > 2 m c g/ m L]). A t sit e s 
w h er e t h e cli ni c al 
mi cr o bi ol o g y l a b or at or y d o e s n ot 
diff er e nti at e b et w e e n A. b a u m a n nii   a n d n o n -b a u m a n nii A ci n e t o b a ct er, i s ol at e s t h at ar e 
i d e ntifi e d a s A ci n et o b a ct er a n d ar e X D R, will b e c o n si d er e d t o b e X D R -A B.  
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
  O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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Li st of A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n s  - c o nti n u e d  
 
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vii  
1.  E xt e n si v el y Dr u g R e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  ( X D R-P A) : P. a er u gi n o s a t h at 
e x hi bit i n vitr o n o n -s u s c e pti bilit y t o i mi p e n e m, m er o p e n e m or d ori p e n e m; a n d t o all ot h er 
β -l a ct a m a nti mi cr o bi al s te st e d  e x cl u di n g c eft ol o z a n e -t a z o b a ct a m, c eft a zi di m e -a vi b a ct a m  
a n d ot h er a nti mi cr o bi al s a p pr o v e d b y t h e F D A aft er J a n u ar y 1, 2 0 1 7.  R e c e ntl y a p pr o v e d 
a nti mi cr o bi al s g e n er all y h a v e li mit e d cli ni c al d at a p ert ai ni n g t o t h e tr e at m e nt of X D R -P A.  
2.  C ar b a p e n e m -r e si st a nt E nt er o b a ct eri a c e a e ( C R E): E s c h eri c hi a c oli , Kl e b si ell a s p e ci e s  or 
E nt er o b a ct er s p e ci e s  w hi c h ar e  eit h er c o nfir m e d a s c ar b a p e n e m a s e -pr o d u c er s b y 
p h e n ot y pi c or g e n ot y pi c t e st s; or h a v e a n MI C > 1 t o m er o p e n e m, i mi p e n e m or d ori p e n e m. 
 
3.  X D R -Gr a m -n e g ati v e B a cilli ( X D R -G N B): X D R -A B, X D R -P A a n d C R E  
 
4.  P ol y mi cr o bi al: M or e t h a n o n e or g a ni s m fr o m t h e s a m e c ult ur e. F or t hi s pr ot o c ol, 
p ol y mi cr o bi al o nl y p ert ai n s t o t h e i nf e cti o n of i nt er e st, i. e. B SI or p n e u m o ni a . 
 
5.  Pri m ar y b a ct er e mi a: A  l a b or at or y-c o nfir m e d bl o o d str e a m i nf e cti o n t h at i s n ot s e c o n d ar y 
t o a n i nf e cti o n m e eti n g C D C/ N H S N crit eri a at a n ot h er b o d y sit e.  
 
6.  S e c o n d ar y b a ct er e mi a: A  l a b or at or y-c o nfir m e d bl o o d str e a m i nf e cti o n t h at i s s e c o n d ar y t o 
a n i nf e cti o n m e eti n g C D C/ N H S N crit eri a at a n ot h e r b o d y sit e. 
7.  Cli ni c al f ail ur e   
•          B SI:  
▪ O n e or m or e  p o siti v e bl o o d c ult ur e s  ( of t h e st u d y p at h o g e n) o bt ai n e d  aft er d a y 
5 of e nr oll m e nt   
▪ D e at h aft er 4 8 h o ur s of e nr oll m e nt b ut pri or t o E n d of Tr e at m e nt ( E O T)   
▪ Cli ni c al i n st a bilit y or cli ni c al w or s e ni n g d uri n g t h e tri al r e q uiri n g r e s c u e  
a nti mi cr o bi al dr u g t h er a p y f or tr e at m e nt of t h e st u d y p at h o g e n   
•          P n e u m o ni a:  
▪ D e at h aft er 4 8 h o ur s of e nr oll m e nt b ut pri or t o E n d of Tr e at m e nt ( E O T)   
▪ L a c k of i m pr o v e m e nt i n P a O 2/ Fi O 2 at E n d of Tr e at m e nt ( E O T)  
▪ Cli ni c al i n st a bilit y or cli ni c al w or s e ni n g d uri n g t h e tri al r e q uiri n g r e s c u e 
a nti mi cr o bi al  dr u g t h er a p y f or tr e at m e nt of t h e st u d y p at h o g e n   
8.  Mi cr o bi ol o gi c c ur e:             
•          B SI: cl e ar a n c e  of X D R -G N B fr o m bl o o d c ult ur e s o n 2 c o n s e c uti v e d a y s d uri n g 
st u d y t h er a p y.  
•          P n e u m o ni a: cl e ar a n c e of X D R -G N B fr o m r e s pir at or y c ult ur e s o n 2 c o n s e c uti v e  
d a y s d uri n g st u d y t h er a p y.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
  O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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Li st of A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n s  - c o nti n u e d  
 
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viii  
9.  N e p hr ot o xi cit y: A c ut e r e n al f ail ur e p er t h e RI F L E crit eri a 1 .  
•  
Ri s k : s er u m cr e ati ni n e i n cr e a s e d 1. 5 ti m e s b a s eli n e or G F R  d e cr e a s e > 2 5 %  
•  
I nj ur y: s er u m cr e ati ni n e 2 ti m e s b a s eli n e  or G F R d e cr e a s e > 5 0 %  
•  
F ail ur e : s er u m cr e ati ni n e 3 ti m e s b a s eli n e or G F R d e cr e a s e 7 5 % O R s er u m 
cr e ati ni n e > 4 m/ dl  
•  
L o s s : c o m pl et e l o s s of r e n al f u n cti o n f or m or e t h a n 4 w e e k s 
•  
E n d st a g e r e n al di s e a s e : c o m pl et e l o s s of r e n al f u n cti o n f or m or e t h a n 3 m o nt h s.  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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9  
Pr ot o c ol S u m m ar y  
 
Titl e : R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -
n e g ati v e B a cilli  
 
 
P o p ul ati o n :  
A p pr o xi m at el y 4 4 4 s u bj e ct s w h o ar e gr e at er t h a n or e q u al t o 1 8 t o 9 5 y e ar s of a g e, ar e  n o n -
pr e g n a nt, a n d ar e i n t h e i n p ati e nt s etti n g of o n e of t h e st u d y sit e s  will b e e v al u at e d t o tr e at m e nt 
effi c a c y . A n al y si s will i n cl u d e s u bj e ct s wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B SI) or p n e u m o ni a d u e t o  
at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g gr a m -n e g ati v e b a cilli or g a n i s m s:  A ci n et o b a ct er  b a u m a n nii , 
Kl e b si ell a s p p, E s c h eri c hi a c oli, E nt er b a ct or s p p. a n d/ or P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  t h at 
d e m o n str at e s i n vitr o n o n -s u s c e pti bilit y  d efi n e d a s e xt e n si v el y dr u g -r e si st a nt Gr a m -n e g ati v e 
b a cilli ( X D R -G N B) w hi c h i n cl u d e s  X D R -A B, X D R -P A a n d C R E.  If a s u bj e ct  h a s b ot h B SI a n d 
p n e u m o ni a at t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt, t h e y will b e i n cl u d e d a s a s u bj e ct wit h p n e u m o ni a.    
 
 
N u m b er of Sit e s : 7  
 
St u d y D ur ati o n : 5 y e ar s 
 
 
S u bj e ct D ur ati o n : a p pr o xi m at el y 2 8 d a y s   
 
O bj e cti v e s : 
 
Pri m ar y:  
•  
D et er mi n e w h et h er t h e tr e at m e nt r e gi m e n of C oli sti m et h at e s o di u m ( c oli sti n) c o m bi n e d wit h 
a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  i s a s s o ci at e d wit h a d e cr e a s e d ri s k f or m ort alit y 
c o m p ar e d t o c oli sti n al o n e f or s u bj e ct s  wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B S I) a n d/ or p n e u m o ni a 
d u e t o X D R -G N B.  
 
S e c o n d ar y:  
•  
D et er mi n e w h at tr e at m e nt r e gi m e n ( c oli sti n 
m o n ot h er a p y or c oli sti n c o m bi n e d wit h 
a 
c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m) i s m or e li k el y t o r e d u c e t h e e m er g e n c e of c oli sti n 
r e si st a n c e a m o n g X D R -G N B  i s ol at e s d uri n g t h er a p y. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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1 0  
St u d y S y n o p si s  
 
T h e G r a m-n e g ati v e b a cilli or g a ni s m s  A ci n et o b a ct er b a u m a n nii , Kl e b si ell a s p p., E s c h eri c hi a c oli, 
E nt er b a ct or s p p. a n d P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  h a v e b e c o m e a fr e q u e nt c a u s e of bl o o d str e a m 
i nf e cti o n a n d p n e u m o ni a i n t h e h o s pit al a n d ot h er h e alt h c ar e s etti n g s.  A m o n g t h e s e p at h o g e n s, 
a nti mi cr o bi al r e si st a n c e h a s e m er g e d t o m a n y cl a s s e s of a nti mi cr o bi al a g e nt s.  M o st c o n c er ni n g, 
h a s b e e n t h e e m er g e n c e of r e si st a n c e t o gr o u p 2 c ar b a p e n e m s ( s u c h a s i mi p e n e m  or 
m er o p e n e m ). I n s e v er al r e gi o n s of t h e w orl d, i n cl u di n g S o ut h e a st er n 
Mi c hi g a n, str ai n s of 
e xt e n si v el y -dr u g r e si st a nt Gr a m -n e g ati v e b a cilli  ( X D R-G N B) t h at e x hi bit r e si st a n c e t o m o st, a n d 
i n s o m e c a s e s all t y p e s of a v ail a bl e a nti mi cr o bi al a g e nt s, i n cl u di n g gr o u p 2 c ar b a p e n e m s, h a v e 
e m er g e d a n d di s s e mi n at e d.  Tr e at m e nt o pti o n s f or X D R -G N B t y pi c all y i n cl u d e C oli sti m et h at e 
s o di u m (r ef err e d t o a s c oli sti n i n t hi s st u d y), u s e d al o n e ( m o n ot h er a p y) or i n c o m bi n ati o n wit h 
ot h er a g e nt s.  U nf ort u n at el y, r e si st a n c e t o c oli sti n h a s b e g u n t o e m er g e i n s o m e str ai n s of X D R -
G N B, w hi c h i s a tr ul y c o n c er ni n g d e v el o p m e nt, si n c e c oli sti n i s o n e of t h e l a st r e m ai ni n g tr e at m e nt 
o pti o n s f or X D R -G N B.  N o pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al s h a v e b e e n c o n d u ct e d t o 
e v al u at e t h e cli ni c al  effi c a c y of c oli sti n m o n ot h er a p y v er s u s c oli sti n -c o nt ai ni n g c o m bi n ati o n 
t h er a p y or t h e i m p a ct of t h e s e t h er a p e uti c m o d aliti e s o n t h e e m er g e n c e of c oli sti n r e si st a n c e 
a m o n g X D R -G N B.  
W e pl a n t o c o n d u ct a d o u bl e -bli n d r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al i n cl u di n g 
s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a a n d bl o o d str e a m i nf e cti o n d u e t o X D R -G N B.  Aft er e nr oll m e nt, s u bj e ct s 
w er e  r a n d o mi z e d t o r e c ei v e c oli sti n m o n ot h er a p y or c oli sti n pl u s i mi p e n e m. T h e pr ot o c ol w a s 
r e vi s e d i n N o v e m b er 2 0 1 3 s o  f ut ur e s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e c oli sti n m o n ot h er a p y 
or c oli sti n pl u s m er o p e n e m.   
 
I n t h e D etr oit m etr o ar e a, i nf e cti o n s d u e t o X D R -G N B h a v e d e v el o p e d i nt o a r e gi o n al c h all e n g e 
a n d c o m m o n pr o bl e m.  W e h a v e a s s e m bl e d a m ulti -di s ci pli n ar y t e a m t h at i n cl u d e s I nf e cti o u s 
Di s e a s e s 
r e s e ar c h er s, 
cli ni ci a n s, 
i nf e cti o u s 
di s e a s e s 
p h ar m a ci st s, 
mi cr o bi ol o gi st s, 
e p i d e mi ol o gi st s a n d st ati sti c al e x p ert s t o a d dr e s s criti c all y i m p ort a nt q u e sti o n s a n d c h all e n g e s 
r e g ar di n g t h e 
m a n a g e m e nt of bl o o d str e a m i nf e cti o n a n d p n e u m o ni a d u e t o X D R-G N B.  
S p e cifi c all y, w e h y p ot h e si z e t h at t h e c o m bi n ati o n of c oli sti n a n d a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m ) will pr o vi d e s u p eri or effi c a c y i n t h e tr e at m e nt of X D R -G N B p n e u m o ni a a n d 
bl o o d str e a m i nf e cti o n a n d will pr e v e nt t h e e m er g e n c e of d e cr e a s e d s u s c e pti bilit y t o c oli sti n 
a m o n g X D R -G N B str ai n s.  W e al s o ai m t o a n al y z e t o ol s t h at c o ul d b e  u s e d i n “r e al ti m e” t o ai d 
cli ni ci a n s tr e ati n g p ati e nt s wit h i nf e cti o n d u e t o X D R -G N B.  F or e x a m pl e, w e ai m t o a n al y z e t h e 
a s s o ci ati o n b et w e e n t h e pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y of t h e c oli sti n a n d a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m 
or m er o p e n e m ) c o m bi n ati o n ( a s d et er m i n e d b y E-t e st) a n d cli ni c al o ut c o m e s; a n d t h e a s s o ci ati o n 
b et w e e n c oli sti n pl a s m a l e v el s a n d cli ni c al o ut c o m e s a n d t h e d e v el o p m e nt of n e p hr ot o xi cit y.   
 
 
 
 




R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 2  
1  
K E Y R O L E S  
I n divi d u al s :  
 
 
   
Pri n ci p al I n v e sti g at or :  K eit h S. K a y e, M. D., M P H   
 
 
 
               
    U ni v er sit y of Mi c hi g a n   
     
 
    5 5 1 0 A M S R BI, S P C 5 6 8 0   
    
 
    1 1 5 0 W. M e di c al C e nt er Dri v e  
    
 
    A n n Ar b or , MI, 4 8 1 0 9  
     
 
    Offi c e: (7 3 4 ) 6 1 5 -1 9 0 1  
 
 
    C ell: (
 
 
 
    F a x: ( 7 3 4 ) 6 1 5 -5 5 3 4  
 
 
 
    k eit h k a @ m e d. u mi c h. e d u   
 
 
D MI D M e di c al M o nit or: V e n u s S h a h a m at d ar,  M. D.  
 
 
 
 
 
M e di c al M o nit or  
N ati o n al I n stit ut e of All er g y  a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s  
Di vi si o n of Mi cr o bi ol o g y a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s  
Offi c e of Cli ni c al R e s e ar c h Aff air s  
5 6 0 1 Fi s h er s L a n e, 7 E -5 4  
B et h e s d a, M D 2 0 8 5 2 -9 8 2 6  
( 2 4 0)  6 2 7-3 3 6 9  
 v e n u s. s h a h a m at d ar @ ni h. g o v  
 
 
 
D MI D Cli ni c al Pr oj e ct M a n a g er: M a ur e e n M e hi g a n,  R N, B S N  
Cli ni c al Pr oj e ct M a n a g er  
D H H S/ NI H/ NI AI D/ D MI D/ B M B  
5 6 0 1 Fi s h er s L a n e, R m 7 E -1 5  
B et h e s d a, M D 2 0 8 5 2 -9 8 2 6  
( 2 4 0) 6 2 7 -3 3 2 9  
 m m e hi g a n @ ni ai d. ni h. g o v   
 
I n stit uti o n s: U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
 
 
1 1 5 0 W. M e di c al C e nt er Dri v e  
 
 
A n n Ar b or, MI  4 8 1 0 9  
 
H ar p er U ni v er sit y H o s pit al at t h e D etr oit M e di c al C e nt er  
 
 
3 9 9 0 J o h n R St.  
 
 
D etr oit, MI 4 8 2 0 1  
 
 
 
D etr oit R e c ei vi n g H o s pit al at t h e D etr oit M e di c al C e nt er  
 
 
4 2 0 1 St. A nt oi n e  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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1 3  
 
 
D etr oit, MI 4 8 2 0 1  
 
Si n ai -Gr a c e H o s pit al at t h e D etr oit M e di c al C e nt er  
 
 
6 0 7 1 W. O ut er Dri v e   
 
 
D etr oit, MI 4 8 2 3 5  
 
Sirir aj H o s pit al  
2 Pr a n n o k R o a d, B a n g k o k n oi  
B a n g k o k, 1 0 7 0 0 T h ail a n d  
 
A s s af H ar of e h M e di c al C e nt er  
Z erifi n  
B e er Y a a k o v, I sr a el 7 0 3 0 0  
 
C h a n g G u n g M e m ori al H o s pit al  
N o. 5 F u -s h i n Str e et 
K w ei s h a n T o w n s hi p  
T a o y u a n C o u nt y 3 3 3  ( 3 3 3 0 5), T ai w a n 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 4  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s:  
U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
 
 
 
 
2 8 0 0 Pl y m o ut h R o a d  
 
 
 
 
B uil di n g 5 2 0, R o o m 3 2 1 4  
 
 
 
 
A n n, Ar b or, MI  4 8 1 0 9 -2 8 0 0  
 
 
 
 
P h o n e: ( 7 3 4) 7 6 3 -4 7 6 8  
 
 
 
 
F W A: 0 0 0 0 4 9 6 9  
 
 
 
 
I R B R e gi str ati o n N u m b er: 0 0 0 0 0 1 4 4 
 
W a y n e St at e U ni v er sit y H u m a n I n v e sti g ati o n C o m mitt e e Offi c e  
I R B of r e c or d f or t h e D etr oit M e di c al C e nt er  
8 7 E a st C a nfi el d  
S e c o n d Fl o or  
D etr oit, MI 4 8 2 0 1  
P h o n e: ( 3 1 3) 5 7 7 -1 6 2 8  
F W A: 0 0 0 0 2 4 6 0  
I R B R e gi str ati o n N u m b er s: 0 0 0 0 0 3 2 5 a n d 0 0 0 0 0 3 2 6  
 
 
Sirir aj I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d  
F a c ult y of M e di ci n e Sirir aj H o s pit al  
2 Pr a n n o k R o a d, B a n g k o k n oi  
B a n g k o k, 1 0 7 0 0 T h ail a n d  
P h o n e: ( 6 6 2) 4 1 9 -2 6 6 7 -7 2  
F W A: 0 0 0 0 2 8 8 2  
I R B R e gi str ati o n N u m b er: I R B 0 0 0 0 5 2 6 1 
 
A s s af H ar of e h M e di c al C e nt er  I n stit uti o n al H el si n ki 
C o m mitt e e/I R B  
Zriffi n  
B e er Y a a k o v, I sr a el 7 0 3 0 0  
F W A: 0 0 0 1 0 0 0 8  
I R B R e gi str ati o n N u m b er: I R B 0 0 0 0 4 5 1 3 
 
C h a n g G u n g M e m ori al H o s pit al I R B  
1 9 9 T u n g H w a N ort h R o a d  
T ai p ei 1 0 5 0 7, T ai w a n  
F W A: 0 0 0 0 6 1 3 2  
I R B R e gi str ati o n N u m b er: I R B 0 0 0 0 3 9 1 9 
St ati sti ci a n  
a n d D at a C e nt er:   
 
G e or g e D ivi n e, P h. D.  
 
 
 
 
S e ni or R e s e ar c h Bi o st ati sti ci a n  
H e nr y F or d H e alt h S y st e m  
D e p art m e nt of P u bli c H e alt h S ci e n c e s  
1 F or d Pl a c e - S uit e 3 E  
D etr oit, MI 4 8 2 0 2  
Offi c e: (3 1 3 ) 8 7 4 -6 7 2 4  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 5  
D at a C e nt er: (3 1 3 ) 8 7 4 -6 7 5 3  
g di vi n e 1 @ hf h s. or g  
 
P h ar m a c y C o or di n at or:  
J a s o n P o g u e, P h ar m D  
 
 
 
 
Si n ai -Gr a c e H o s pit al  
 
 
 
 
6 0 7 1 W. O ut er Dri v e  
 
 
 
 
D etr oit, MI 4 8 2 3 5  
 
 
 
 
Offi c e: ( 3 1 3) 9 6 6 -3 2 8 9  
 
 
 
 
C ell: 
  
 
 
 
 
j p o g u e @ d m c. or g 
 
 
Pr oj e ct C o or di n at or:   
J ol e n e D a ni el , C C R P 
 
 
 
 
U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
 
 
 
 
5 5 1 0 M S R B I, S P C 5 6 8 0 
 
 
 
 
1 1 5 0 W. M e di c al C e nt er Dri v e  
 
 
 
 
A n n Ar b or , MI 4 8 1 0 9  
 
 
 
 
Offi c e: ( 7 3 4 ) 6 1 5 -1 9 0 1  
 
 
 
 
C ell: 
 
 
 
 
 
j ol e n e d @ m e d. u mi c h. e d u 
 
D MI D P h ar m a c o vi gil a n c e Gr o u p : 
6 5 0 0 R o c k S pri n g Dr. S uit e 6 5 0  
B et h e s d a, M D 2 0 8 1 4, U S A  
S A E H ot Li n e: 1 -8 0 0 -5 3 7 -9 9 7 9  
                   S A E F A X P h o n e N u m b er: 1 -8 0 0 -2 7 5 -7 6 1 9  
                    S A E E m ail A d dr e s s: P V G @ d mi d cr o m s. c o m  
 
Pri m ar y Sit e s St u d y C o nt a ct: K eit h K a y e, M. D., M P H  
S e c o n d ar y  Sit e s  St u d y C o nt a ct: R o b D h ar , M. D. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 6  
2  
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N A N D S CI E N TI FI C 
R A TI O N A L E  
2. 1  
B a c k gr o u n d I nf or m ati o n  
I nf e cti o n s a c q uir e d i n h e alt h-c ar e f a ciliti e s aft er 4 8 h o ur s of h o s pit ali z ati o n, i. e., n o s o c o mi al 
i nf e cti o n s, ar e o n e of t h e t o p l e a di n g c a u s e of d e at h i n U S h o s pit al s, a n d a m o n g h o s pit al-a c q uir e d 
c o n diti o n s, t h e y ar e t h e l e a di n g c a u s e of d e at h 2 ( S e cti o n 1 7 li st s t h e r ef er e n c e s). P e o pl e ar e 
a d mitt e d t o a h o s pit al t o r e c ei v e tr e at m e nt, a n d i n st e a d a c q uir e a p at h o g e n t h at c a u s e s s eri o u s 
di s e a s e a n d i n s o m e c a s e s, d e at h or s e v er e di s a biliti e s. E x p o s ur e t o t h e h o s pit al e n vir o n m e nt 
s er v e s al s o a s a ri s k f a ct or f or a c q uiri n g m ulti -dr u g r e si st a nt or g a ni s m s ( M D R O). M D R O s u s u all y 
r e s ult s i n s e v er e cli ni c al a n d fi s c al o ut c o m e s c o m p ar e d t o str ai n s t h at ar e m or e s u s c e pti bl e t o 
a nti mi cr o bi al a g e nt s 3 . M D R O s h a v e d e v el o p e d a nti mi cr o bi al r e si st a n c e t o s o m a n y diff er e nt 
cl a s s e s of a nti mi cr o bi al a g e nt s, t h at it h a s b e c o m e a r el ati v el y c o m m o n s c e n ari o i n m a n y 
i n stit uti o n s, t o e n c o u nt er a n i nf e cti o n c a u s e d b y p at h o g e n s r e si st a nt t o m o st, if n ot all a v ail a bl e 
a nti bi oti c s 4 ,5 . M or e o v er, t h e pi p eli n e of t h e p h ar m a c e uti c al i n d u str y s e e m s t o b e ' dr y' i n t er m s of 
t h e d e v el o p m e nt of n e w cl a s s e s of a nti mi cr o bi al a g e nt s, p arti c ul arl y cl a s s e s wit h a cti vit y a g ai n st 
Gr a m -n e g ati v e b a cilli 5 ,6 . T h e m aj or  p at h o g e n s  t h at ar e e xt e n si v el y -dr u g r e si st a nt ( X D R) or 
di s pl a y p a n -r e si st a nt p h e n ot y pi c f e at ur e s ar e A ci n et o b a ct er b a u m a n nii , c ar b a p e n e m a s e-
pr o d u ci n g E nt er o b a ct eri a c e a e  ( C R E), a n d P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  5 .    
 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii  i s a n a er o bi c Gr a m -n e g ati v e c o c c o b a cill ar y b a ct eri a t h at i s u bi q uit o u s 
i n n at ur e a n d i s wi d el y di stri b ut e d i n s oil a n d w a t er 7 . T hi s b a ct eri u m h a s t h e c a p a cit y of 
d e v el o pi n g m ulti pl e, di sti n ct m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o m a n y cl a s s e s of a nti mi cr o bi al s 8 . T h e 
b a ct eri u m r e m ai n st a bl e a n d vi a bl e e v e n i n e xtr e m e c o n diti o n s, i n t er m s of t e m p er at ur e, h u mi dit y, 
p H, a n d i n t h e pr e s e n c e of c o m m o nl y u s e d d et er g e nt s s u c h a s hi g hl y c o n c e ntr at e d al c o h ol 
pr e p ar ati o n s a n d ot h er a nti s e pti c s 9 . All of t h e s e f e at ur e s f a v or t h e r a pi d gr o wt h a n d pr olif er ati o n 
of A . b a u m a n nii, e v e n i n c o n diti o n s t h at n or m all y i n hi bit t h e gr o wt h of ot h er b a ct eri al p at h o g e n s. 
T hi s p h e n o m e n al gr o wt h a d v a nt a g e o v er ot h er or g a ni s m s, s p e cifi c all y i n h o s pit al e n vir o n m e nt s , 
c o m pli c at e s t h e eff ort s t o er a di c at e a n d c o ntr ol t h e s pr e a d of A . b a u m a n nii i n h e alt h c ar e s etti n g s 
1 0 . Tr a diti o n all y, i nf e cti o n s d u e t o A . b a u m a n nii w er e r e stri ct e d t o i nt e n si v e c ar e u nit s (I C U). M or e 
r e c e ntl y, t hi s p at h o g e n  h a s  s pr e a d t o ot h er l o c ati o n s i n t h e h o s pit al a n d al s o t o h e alt h c ar e s etti n g s 
o ut si d e of t h e h o s pit al 1 1 ,1 2 .  
 
C ar b a p e n e m -r e si st a nt K l e b si ell a p n e u m o ni a e ( C R K P) w a s fir st r e p ort e d i n N ort h C ar oli n a i n 
2 0 0 1 1 3 . I n 2 0 0 4, C R K P o ut br e a k s w er e d e s cri b e d i n N e w Y or k 1 4 ,1 5 , a n d s o o n aft er C R K P s pr e a d 
a n d b e c a m e e n d e mi c i n v ari o u s ot h er p art s of t h e U S a n d t h e w orl d 
1 6 -2 3 . I n 2 0 0 7, 8 % of 
h e alt h c ar e -a s s o ci at e d i nf e cti o n s r e p ort e d t o t h e C D C  Kl e b si ell a  i s ol at e s w er e C R K P, c o m p ar e d 
t o f e w er t h a n 1 % i n 2 0 0 0 2 4 . 
T h e i n ci d e n c e of ot h er t y p e s of c ar b a p e n e m-r e si st a nt 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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1 7  
E nt er o b a ct eri a c e a e  ( C R E), e. g., 
m ai nl y E s c h eri c hi a  c oli  a n d E nt er o b a ct er  s p p., i s al s o 
i n cr e a si n g2 4 ,2 5 .  
 
I n t h e l at e 1 9 8 0 s, t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol N ati o n al N o s o c o mi al I nf e cti o n St u d y n ot e d t h e 
gr a d u al i n cr e a s e i n i n ci d e n c e of P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  h o s pit al -a c q uir e d i nf e cti o n 2 6 . Fr o m 
1 9 7 5 t o 2 0 0 3, t h e i n ci d e n c e of h o s pit al -a c q uir e d i nf e cti o n s c a u s e d b y P. a er u gi n o s a  al m o st 
d o u bl e d  2 6 . T o d a y, P. a er u gi n o s a  i s t h e 
m o st c o m m o n 
Gr a m-n e g ati v e p at h o g e n c a u si n g 
v e ntil at or -a s s o ci at e d p n e u m o ni a ( H V A P) i n t h e U S 2 7 .  
 
T h e c o m m o n f e at ur e of t h e s e t hr e e gr o u p s of p at h o g e n s, i. e. A. b a u m a n nii , C R E s, a n d P. 
a er u gi n o s a , i s t h e s c a nt a v ail a bilit y of t h er a p e uti c o pti o n s 5 ,6 . T hi s l a c k of tr e at m e nt o pti o n s l e a d s 
t o d el a y i n i niti ati o n of a p pr o pri at e a nti mi cr o bi al t h er a p y a n d d e v a st ati n g cli ni c al o ut c o m e s 2 8 . 
Fr e q u e ntl y, t h e o nl y t h er a p e uti c o pti o n s a v ail a bl e t o tr e at t h e s e p at h o g e n s ar e t h e p ol y m y x i ns , 
ti g e c y cli n e ( n ot f or P. a er u gi n o s a ), a n d s o m eti m e s a mi n o gl y c o si d e s 5 . Alt h o u g h t h e s e p at h o g e n s 
diff er o n m a n y a s p e ct s, t h e li mit e d t h er a p e uti c o pti o n s f or t h e hi g hl y r e si st a nt i s ol at e s i n e a c h 
gr o u p ar e t h e s a m e. T h u s it i s l o gi c al t o gr o u p t h e m t o g et h er w h e n d e si g ni n g a t h er a p e uti c tri al 
t ar g eti n g i nf e cti o n s d u e t o X D R-G N B.    
 
E xt e n si v el y dr u g r e si st a nt ( X D R) i s a t er m t h at w a s i niti all y u s e d t o d efi n e a c ert ai n f e at ur e a m o n g 
M y c o b a ct eri u m t u b er c ul o si s  i s ol at e s w hi c h w er e r e si st a nt t o all of t h e fir st li n e eff e cti v e a nti - 
t u b er c ul o si s a g e nt s  b ut w er e still s u s c e pti bl e t o f e w s e c o n d li n e a g e nt s 2 9 . L at el y, t h e t er m h a s 
b e e n a d a pt e d t o d e s cri b e hi g hl y r e si st a nt Gr a m -n e g ati v e s a s w ell, s u c h a s A. b a u m a n nii , C R E s, 
a n d P. a er u gi n o s a , w hi c h ar e r e si st a nt t o all cl a s s e s of a nti bi oti c s e x c e pt 1 -2 r e m ai ni n g o pti o n s 
3 0 . F or t hi s pr o p o s al, a n d fr o m t hi s p oi nt o n w ar d, w e will r ef er t o X D R A. b a u m a n nii , C R E s, a n d 
X D R P. a er u gi n o s a , wit h t h e c o m m o n t er m X D R Gr a m-n e g ati v e  b a cilli, i. e. X D R -G N B 
3 0 . X D R -
A B  will b e d efi n e d a s A. b a u m a n nii  t h at e x hi bit s i n-vitr o  n o n -s u s c e pti bilit y t o o n e or m or e gr o u p 2 
c ar b a p e n e m s a n d a m pi cilli n/ s ul b a ct a m, i n a d diti o n t o r e pr e s e nt ati v e s of 3 or m or e cl a s s e s of 
a nti mi cr o bi al a g e nt s ( i n cl u di n g br o a d s p e ctr u m p e ni cilli n s, 3 r d/ 4t h g e n er ati o n c e p h al o s p ori n s, 
a mi n o gl y c o si d e s, fl u or o q ui n ol o n e s, tri m et h o pri m -s ulf a m et h o x a z o l e, p ol y m y xi n s, 
mi n o c y cli n e, 
ti g e c y cli n e). C R E will b e d efi n e d a s Kl e b si ell a s p e ci e s,  E s c h eri c hi a c oli  or E nt er o b a ct er s p e ci e s  
w hi c h ar e  c o nfir m e d a s c ar b a p e n e m a s e -pr o d u c er s p er  p h e n ot y pi c or g e n ot y pi c t e st. X D R-P A will 
b e d efi n e d a s P. a er u gi n o s a t h at e x hi bit s i n-vitr o  n o n -s u s c e pti bilit y t o i mi p e n e m, m er o p e n e m or 
d ori p e n e m a n d t o all ot h er β -l a ct a m a nti mi cr o bi al s t e st e d.  
 
Al m o st a n y or g a n i n t h e b o d y c a n b e aff e ct e d b y X D R -G N B  i nf e cti o n 1 0 ,2 2 ,3 1 ,3 2 , b ut m or e c o m m o n 
cli ni c al i nf e cti o n s i n cl u d e v a s c ul ar -c at h et er r el at e d bl o o d str e a m i nf e cti o n s, p n e u m o ni a  ( u s u all y 
v e ntil at or -a s s o ci at e d) , uri n ar y tr a ct i nf e cti o n s ( u s u all y c at h et er-r el at e d), w o u n d i nf e cti o n s, c e ntr al 
n er v o u s s y st e m s i nf e cti o n s ( oft e n f oll o wi n g n e ur o s ur gi c al pr o c e d ur e s) a n d c o m pli c at e d s ki n 
i nf e cti o n s. I nf e cti o n s c a n r es ult i n d e v a st ati n g o ut c o m e s i n t er m s of m or bi dit y a n d h o s pit al 
c o st s 2 5 ,3 2 -3 5 , wit h a n o v er all m ort alit y r at e gr e at er t h a n 5 0 % a m o n g b a ct er e mi c p ati e nt s 2 2 ,3 5 -3 8 . 
P o p ul ati o n s m o st c o m m o nl y aff e ct e d b y X D R -G N B ar e t h e el d erl y, d e bilit at e d p ati e nt s, wit h p o or 
f u n cti o n al st at u s w h o ar e h o s pit ali z e d, oft e n i n t h e I C U, f or pr ol o ng e d p eri o d s of ti m e 1 1 ,2 2 .  I n 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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1 8  
a d diti o n, p ati e nt s wit h c o m b at -r el at e d i nj uri e s h a v e al s o b e e n s u s c e pti bl e t o A. b a u m a n nii  
i nf e cti o n s 3 9 , a n d i m m u n o s u p pr e s si o n i s a m aj or ri s k f a ct or f or P. a er u gi n o s a  i nf e cti o n s 3 6 . A gi n g 
of t h e g e n er al p o p ul ati o n a n d a n i n cr e a s e i n t h e u s e of i m m u n o s u p pr e s si n g dr u g s f or v ari o u s 
cli ni c al c o n diti o n s, all h a v e c o ntri b ut e d t o t h e w orl d wi d e ri s e i n X D R -G N B  i nf e cti o n s 1 0 ,2 7 ,3 8 .  
 
M et hi cilli n -r e si st a nt St a p h yl o c o c c u s a ur e u s  ( M R S A) i s a Gr a m-p o siti v e n ot or i o u s p at h o g e n 
a s s o ci at e d wit h i nf e cti o n a n d a nti mi cr o bi al r e si st a n c e.  H o w e v er, t h er e ar e m a n y tr e at m e nt 
o pti o n s t h at ar e a v ail a bl e f or t h e tr e at m e nt of M R S A i n cl u di n g s e v er al n e w cl a s s e s of a g e nt s t h at 
h a v e r e c e ntl y b e c o m e a v ail a bl e.  T h e sit u ati o n f or Gr a m -n e g ati v e p at h o g e n s i s c o n si d er a bl y 
bl e a k er.  T h er e ar e n o n e w cl a s s e s of a g e nt s a v ail a bl e i n t h e i n d u str y “ pi p eli n e” t o tr e at X D R -
G N B s. Cli ni c al s c e n ari o s ar e c o m m o n t o d a y i n 
m a n y i n stit uti o n s w h er e X D R -G N B  i s 
i s ol at e d fr o m a cli ni c al c ult ur e a n d n ot a si n gl e g o o d cli ni c al a nti mi cr o bi al tr e at m e nt o pti o n 
i s a v ail a bl e 4 ,5 ,4 0 .   
A nti mi cr o bi al r e si st a n c e i n X D R-G N B :  I n t h e p a st 1 5 y e ar s r e si st a n c e t o m ulti pl e a nti mi cr o bi al s 
h a s e m er g e d i n A. b a u m a n nii , E nt er o b a ct eri a c e a e  a n d P. a er u gi n o s a . T h e s e X D R -G N B  str ai n s 
h a v e e st a bli s h e d t h e m s el v e s w orl d wi d e a s m aj or l e a di n g n o s o c o mi al p at h o g e n s, a n d h a v e 
b e c o m e a l e a di n g c a u s e  o f Gr a m-n e g ati v e n o s o c o mi al s e p si s i n U S h o s pit al s 2 7 . T h e pr ef err e d 
tr e at m e nt f or m ulti-dr u g r e si st a nt ( M D R) A. b a u m a n nii , E nt er o b a ct eri a c e a e  a n d P. a er u gi n o s a  
I nf e cti o n s u s e d t o b e  c ar b a p e n e m s  ( e. g. i mi p e n e m, m er o p e n e m, or d ori p e n e m, a n d ert a p e n e m 
f or 
M D R-E nt er o b a ct eri a c e a e ) or ot h er β -l a ct a m a nti bi oti c s ( e. g. a m pi cilli n/ s ul b a ct a m  f or A. 
b a u m a n nii ). T h e s e a g e nt s ar e s af e, a n d t h e or eti c all y b a ct eri ci d al a g ai n st M D R -G N B . I n f e w 
c o m p ar ati v e tri al s, c ar b a p e n e m s w er e t h e m o st effi c a ci o u s dr u g s c o m p ar e d t o ot h er a nti mi cr o bi al 
a g e nt s pr e s cri b e d f or M D R -G N B i nf e cti o n s 
5 ,1 0 ,4 1 -4 3 . A si g nifi c a nt  r e c e nt c h all e n g e t h at h as  
d e v el o p e d o v er t h e p a st s e v er al y e ar s i s t h e e m er g e n c e of r e si st a n c e t o c ar b a p e n e m s  i n M D R -
G N B str ai n s , w hi c h b e c a m e p h e n ot y pi c all y X D R-G N B 
3 0 ,4 4 . T h e I nt er n ati o n al N et w or k f or t h e 
St u d y a n d 
Pr e v e nti o n of 
E m er gi n g 
A nti mi cr o bi al 
R e si st a n c e d efi n e d t h e e m er g e n c e of 
c ar b a p e n e m r e si st a n c e i n G N B a s a ' gl o b al s e nti n el e v e nt,' w arr a nti n g pr o m pt e pi d e mi ol o gi c al 
a n d 
mi cr o bi ol o gi c al i nt er v e nti o n 4 5 . T h e I nf e cti o u s Di s e a s e s S o ci et y of A m eri c a (I D S A) h a d 
i niti at e d a c a m p ai g n i n or d er t o i n cr e a s e a w ar e n e s s t o t h e e mi n e nt t hr e at t o p u bli c h e alt h p o s e d 
b y t h e s pr e a d of t h e s e or g a ni s m s 6 . S o m e g e o gr a p hi c l o c al e s n o w fr e q u e ntl y e n c o u nt er str ai n s 
of X D R -G N B a n d e v e n p a n -r e si st a nt G N B4 4 ,4 6 ,4 7 . 
T h e m aj or c o n c er n i n m a n a gi n g i nf e cti o n s d u e t o X D R -G N B  i s t h e p a u cit y of t h er a p e uti c 
o pti o n s. I n m a n y i n st a n c e s t h er e i s n ot a si n gl e dr u g a v ail a bl e t o eff e cti v el y tr e at G N B  
i nf e cti o n s (i. e. p a n-r e si st a nt G N B) a n d t h e p h ar m a c e uti c al i n d u stri e s pi p eli n e f o r t h e s e 
or g a ni s m s i s pr a cti c all y ‘ dr y’ 6 ,7 ,1 0 ,4 0 . S o ut h e a st er n Mi c hi g a n h a s b e e n p arti c ul arl y h ar d hit b y 
X D R -G N B  a s t h e s e  p at h o g e n s  h a v e  e x p o n e nti all y i n cr e a s e d i n pr e v al e n c e o v er t h e p a st 3 y e ar s  
t hr o u g h o ut t h e r e gi o n4 6 ,4 8 .   
 
I nf e cti o n s c a u s e d b y X D R -G N B  ar e oft e n tr e at e d wit h c oli sti n,  oft e n i n c o m bi n ati o n wit h o n e or 
m or e ot h er a g e nt s. U nf ort u n at el y, n o w ell d e si g n e d pr o s p e cti v e st u d y  of c oli sti n f or t h e tr e at m e nt 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 9  
of X D R -G N B  e xi st, a n d c a s e s eri e s h a v e pr o vi d e d c o nfli cti n g r e s ult s r e g ar di n g t h e effi c a c y of t hi s 
a g e nt 1 0 ,4 9 . A c o n c er ni n g r e c e nt d e v el o p m e nt h a s b e e n t h e e m er g e n c e of str ai n s of X D R -G N B  
t h at ar e r e si st a nt t o c oli sti n4 6 ,4 7 . Ti g e c y cli n e i s t h e o nl y n e w a g e nt wit h i n-vitr o  a cti vit y a g ai n st 
s o m e str ai n s of X D R  A. b a u m a n nii  a n d C R E ( b ut h a s n o a cti vit y a g ai n st P. a er u gi n o s a ). Ho w e v er , 
m ulti pl e r e p ort s of hi g h r at e of i n-vitr o  r e si st a n c e h a d b e e n p u bli s h e d, e v e n i n h o s pit al s  i n w hi c h 
t h e dr u g w a s n ot y et i ntr o d u c e d 5 0 . I n a d diti o n, ti g e c y cli n e i s n ot s uit a ble t o tr e at t h e m o st s eri o u s 
i nf e cti o n s c a u s e d b y X D R -G N B  –  e. g. bl o o d str e a m i nf e cti o n  - b e c a u s e of l o w s er u m l e v el s a n d 
b e c a u s e  t h e dr u g i s b a ct eri o st ati c5 1 ,5 2 . T h e F D A h a d r e c e ntl y r el e a s e d a w ar ni n g, t h at t h e dr u g i s 
a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d m ort alit y a n d  t h at it s h o ul d b e a v oi d e d i n s e v er e i n v a si v e i nf e cti o n s 5 3 . 
    
Pr eli mi n ar y 
d at a, s e cti o n 1: Tr e n d s i n 
A nti mi cr o bi al 
R e si st a n c e i n 
A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii  i n a D etr oit Ar e a H e alt h S y st e m  
A. b a u m a n nii  h a s b e e n a gr o wi n g c h all e n g e at D etr oit M e di c al C e nt er ( D M C) o v er t h e p a st s e v er al 
y e ar s, d u e t o r a pi d e m er g e n c e of m ulti -dr u g r e si st a n c e. I n t hi s st u d y w e  a n al y z e d  t h e tr e n d s i n 
a nti mi cr o bi al r e si st a n c e a cr o s s o ur h e alt h s y st e m a n d e v al u at e d  t h e a cti vit y of c oli sti m et h at e 
s o di u m (fr o m t hi s p oi nt o n will b e r ef err e d t o a s c oli sti n) a n d ti g e c y cli n e.  
 
D M C i s a n 8 h o s pit al h e alt h s y st e m, w hi c h i n cl u d e s > 2 0 0 0 b e d s, a n d h a s a si n gl e c e ntr ali z e d 
mi cr o bi ol o g y l a b or at or y. St a n d ar d p a n el s f or A. b a u m a n nii  w er e utili z e d t hr o u g h Mi cr o S c a n ® t o 
d et er mi n e s u s c e pti biliti e s f or m o st a nti mi cr o bi al a g e nt s. B e gi n ni n g i n 2 0 0 8, t h o s e i s ol at e s t h at 
w er e r e si st a nt t o a m pi cilli n -s ul b a ct a m a n d i mi p e n e m w er e a ut o m ati c all y t e st e d a g ai n st c oli sti n 
a n d ti g e c y c li n e u si n g t h e 
E t e st 
m et h o d ( A B 
Bi o di s k ®, 
S ol n a, 
S w e d e n). 
S y st e m-wi d e 
a nti bi o gr a m s w er e c o n str u ct e d u si n g Cli ni c al L a b or at or y St a n d ar d s I n stit ut e ( C L SI) g ui d eli n e s 
a n d crit eri a  5 4 . 
   
Fr o m 0 1 -2 0 0 3 t o 1 2 -2 0 0 8, t h er e w a s a s h ar p i n cr e a s e i n a nti mi cr o bi al r e si st a n c e t o w ar d s m o st 
a nti mi cr o bi al s ( s e e T a bl e  1 ). T h e n u m b er of A. b a u m a n nii  i s ol ati o n s i n o ur h ealt h s y st e m m or e 
t h a n d o u bl e d d uri n g t hi s ti m e p eri o d ( p f or tr e n d = 0. 0 4) a n d s u s c e pti bilit y t o a m pi cilli n-s ul b a ct a m 
a n d i mi p e n e m d e cr e a s e d fr o m 8 9 % a n d 9 9 % i n 2 0 0 3, t o 4 0 % a n d 4 2 %, r e s p e cti v el y, i n 2 0 0 8 ( p 
f or tr e n d = 0. 0 4 a n d 0. 0 6, r e s p e cti v el y). T h e ot h er a nti mi cr o bi al s t e st e d d e m o n str at e d a si mil ar 
r e d u cti o n i n s u s c e pti bilit y, wit h t h e n ot a bl e e x c e pti o n of t o br a m y ci n w hi c h h a d a ri s e i n 
s u s c e pti bilit y fr o m 4 1 % t o 6 5 %. D uri n g 2 0 0 8, 3 4 8 i s ol at e s w er e r e si st a nt t o a m pi cilli n -s ul b a ct a m 
a n d i mi p e n e m. Of t h e s e r e si st a nt i s ol at e s, 2 8 0 ( 8 0. 4 %) w er e n o n -s u s c e pti bl e t o ti g e c y cli n e a n d 
8 ( 2. 7 %) w er e n o n -s u s c e pti bl e t o c oli sti n. T h e MI C 5 0  a n d MI C 9 0  t o ti g e c y cli n e w er e 4 u g/ ml a n d 8 
u g/ ml r e s p e cti v el y; a n d t h e MI C 5 0  a n d MI C 9 0  t o c oli sti n  w er e 0. 5 u g/ ml a n d 1 u g/ ml.    
  
W e t h er ef or e c o n cl u d e t h at r e si st a nt str ai n s of 
A. b a u m a n nii  h a v e i n v a d e d t h e D M C h e alt h 
s y st e m. Fr o m 2 0 0 3 t hr o u g h 2 0 0 8 w e h a v e n oti c e d a s h ar p d e cr e a s e i n s u s c e pti bilit y t o all t e st e d 
a nti mi cr o bi al s, wit h t h e e x c e pti o n of t o br a m y ci n. At t h e D etr oit M e di c al C e nt er  m o st str ai n s ar e 
s u s c e pti bl e t o c oli sti n o nl y, a n d n ot t o ti g e c y cli n e.    
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 0  
T a bl e 1 :  Pr e v al e n c e a n d s u s c e pti bilit y tr e n d s of A ci n et o b a ct er b a u m a n nii  at D etr oit M e di c al 
C e nt er, 2 0 0 3 -2 0 0 8  
Y e ar  
N o. of 
I s ol at e s 
P er 1, 0 0 0 Pt 
D a y s  
I mi 
A S  
C F Z  Ci pr o  T M P/ S M X  A mi k a  T o br a  
2 0 0 3  
5 6 6  
1. 7  
9 9 %  8 9 %  3 6 %  
3 2 %  
3 3 %  
9 0 %  
4 1 %  
2 0 0 4  
5 9 3  
1. 7  
9 7 %  8 6 %  4 3 %  
3 1 %  
3 1 %  
7 7 %  
3 6 %  
2 0 0 5  
8 9 0  
2. 8  
9 9 %  8 7 %  2 8 %  
2 4 %  
2 6 %  
8 1 %  
2 8 %  
2 0 0 6  
7 5 1  
2. 3  
9 9 %  6 2 %  2 6 %  
2 4 %  
2 7 %  
9 2 %  
5 6 %  
2 0 0 7  
1 1 7 5  
3. 6  
6 5 %  3 7 %  1 6 %  
1 4 %  
1 7 %  
6 3 %  
6 0 %  
2 0 0 8  
1 2 3 9  
3. 7  
4 2 %  4 0 %  1 5 %  
1 5 %  
1 8 %  
3 3 %  
6 5 %  
Pt –  p ati e nt; I mi –  i mi p e n e m; A S –  a m pi cilli n/ s ul b a ct a m; C F Z –  c eft a zi di m e; Ci pr o –  ci pr ofl o x a ci n; 
T M P/ S M X –  tri m et h o pri m/ s ulf a m et o x a z ol e; A mi k a –  a mi k a ci n; T o br a - t o br a m y ci n 
 
Pr eli mi n ar y 
d at a, 
s e cti o n 
2: 
A 
c oli sti n -r e si st a nt 
c ar b a p e n e m-r e si st a nt Kl e b si ell a 
p n e u m o ni a e  o ut br e a k at M etr o D etr oit   
 
A s pr e vi o u sl y m e nti o n e d, C ar b a p e n e m -r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e  h a v e s pr e a d w orl d wi d e 
a n d t hr o u g h o ut t h e U. S. 2 4 ,5 5 ,5 6 . C oli sti n i s u s e d e xt e n si v el y t o tr e at t h e s e or g a ni s m s, b e c a u s e it 
i s u s u all y t h e o nl y r e m ai ni n g o pti o n. E m er g e n c e a n d s pr e a d of r e si st a n c e t o c oli sti n a m o n g C R E 
will h a v e h u g e d etri m e nt al i m pli c ati o n s. W e d e s cri b e a cl u st er of c oli sti n -r e si st a nt c ar b a p e n e m-
r e si st a nt K. p n e u m o ni a e  c a s e s i n v ol vi n g 3 i n stit uti o n s i n D etr oit 4 6 .  
 
A cl u st er of 5 c a s e s of c oli sti n -r e si st a nt c ar b a p e n e m-r e si st a nt K. p n e u m o ni a e  w a s i d e ntifi e d at 
D etr oit M e di c al C e nt er ( D M C) fr o m 2 7 -J ul y -2 0 0 9 t o 2 2 -A u g -2 0 0 9. E pi d e mi ol o gi c d at a w er e 
c oll e ct e d a n d tr a n s mi s si o n o p p ort u niti e s w er e a n al y z e d. I s ol at e s w er e g e n ot y p e d b y u si n g 
p ul s e d -fi el d g el el e ctr o p h or e si s ( P F G E) a n d r e p etiti v e e xtr a ge ni c p ali n dr o mi c -P C R ( R e p -P C R ). 
D at a r e g ar di n g t h e u s a g e of c oli sti n w er e o bt ai n e d fr o m p h ar m a c y r e c or d s.  
 
T h e i n d e x c a s e of c oli sti n -r e si st a nt c ar b a p e n e m-r e si st a nt K. p n e u m o ni a e  w a s f oll o w e d 2 0 d a y s 
l at er b y 4 a d diti o n al c a s e s o c c urri n g i n a 6-d a y i nt er v al. All c a s e s, at a c ert ai n p oi nt, h a d st a y e d 
at o n e p arti c ul ar i n stit uti o n.  T h e m e a n n u m b er of tr a n s mi s si o n o p p ort u niti e s  b et w e e n c a s e s w a s 
2. 3 ± 0. 5, a n d e a c h c a s e h a d at l e a st o n e tr a n s mi s si o n o p p ort u nit y wit h o n e of t h e ot h er c a s e s. 
W h e n c o m p ar e d t o 6 0 c oli sti n -s u s c e pti bl e c ar b a p e n e m -r e si st a nt K. p n e u m o ni a e  c o ntr ol s i s ol at e d 
i n t h e pr e vi o u s y e ar at D M C, p ati e nt s w er e si g nifi c a ntl y ol d er ( p = 0. 0 5), a n d t h e c ar b a p e n e m-
r e si st a nt K. p n e u m o ni a e  or g a ni s m s i s ol at e d fr o m c a s e s di s pl a y e d m u c h hi g h er MI C s t o i mi p e n e m 
( p < 0. 0 0 1). 
C oli sti n utili z ati o n 
w a s n ot e n h a n c e d i n t h e 
m o nt h s pr e c e di n g t h e o ut br e a k. 
G e n ot y pi n g r e v e al e d 2 cl o s el y r el at e d cl o n e s.   
 
T hi s r e p ort of a c oli sti n -r e si st a nt c ar b a p e n e m-r e si st a nt K. p n e u m o ni a e  o ut br e a k i s str o n gl y li n k e d 
t o p ati e nt-t o-p ati e nt tr a n s mi s si o n. C o ntr olli n g t h e s pr e a d a n d n o v el e m er g e n c e of t hi s p h e n ot y p e 
i s of p ar a m o u nt i m p ort a n c e4 6 . 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 1  
Cli ni c al o ut c o m e s of p ati e nt s i nf e ct e d wit h X D R -G N B   
Cli ni c al o ut c o m e s of p ati e nt s i nf e ct e d wit h X D R -G N B  ar e p arti c ul arl y a d v er s e a n d s e v er e 
5 ,1 4 ,1 7 ,5 7 ,5 8 . T h e i m p a ct of c ar b a p e n e m r e si st a n c e o n p ati e nt o ut c o m e i s e n or m o u s. T h e m ort alit y 
r at e r e p ort e d f or c ar b a p e n e m-r e si st a nt bl o o d str e a m p at h o g e n s d u e t o A. b a u m a n nii  i s a s hi g h a s 
5 8 %, si g nifi c a ntl y gr e at er t h a n m ort alit y r at e s f or n o n -c ar b a p e n e m r e si st a nt str ai n s 5 9 . I n a d diti o n, 
c ar b a p e n e m r e si st a n c e i s a s s o ci at e d wit h a n a d diti o n al m e a n d ur ati o n of h o s pit ali z ati o n of  3 0 
d a y s 6 0 , a n d a n a d diti o n al $ 1 0 0, 0 0 0 p er c a s e i n t er m s of c o st s 6 1 . T h e a d v er s e i m p a ct of 
c ar b a p e n e m r e si st a n c e o n o ut c o m e s i s al s o e n or m o u s i n i nf e cti o n s d u e t o P. a er u gi n o s a  6 2  a n d 
E nt er o b a ct eri a c e a e  3 5 .  
 
Pr eli mi n ar y d at a, s e cti o n 3 : o ut c o m es  of X D R -A B B SI a c c or di n g t o t h e a nti bi oti c tr e at m e nt 
at D M C  
D uri n g t h e st u d y p eri o d ( 0 4/ 2 0 0 6 t o 0 1/ 2 0 0 9), t h er e w er e 7 5 e pi s o d e s of B SI d u e t o X D R -A B at t h e 
t hr e e D M C h o s pit al s i n cl u d e d i n t hi s st u d y  a s st u d y sit e s ( D etr oit R e c ei vi n g H o s pit al, H ar p er 
U ni v er sit y H o s pit al a n d Si n ai Gr a c e H o s pit al). T h e m e a n a g e of p a ti e nt s w a s 6 0 ± 1 6. 5 ( m e di a n 5 9, 
r a n g e 1 t o 8 8), 5 7 % w er e m al e s, 7 8 % Afri c a n-A m eri c a n s, a n d 7 9 % w er e n o n m arri e d. A hi g h 
pr o p orti o n of p ati e nt s h a d si g nifi c a nt a n d s eri o u s c o -m or bi d c o n diti o n s ( 5 4 % h a d c hr o ni c r e n al 
di s e a s e, 2 2 % d e m e nti a, 4 1 % di a b et e s, 2 8 % c o n g e sti v e h e art f ail ur e, a n d 2 7 % hi st or y of c er e br al 
v a s c ul ar a c ci d e nt). T h e m e a n M c C a b e s c or e, w a s 2. 1 1 ± 0. 0 5, i n di c ati n g t h at m aj orit y of p ati e nt s i n 
t h e st u d y w er e e x p e ct e d t o di e i n a m e a n ti m e fr a m e of 2 m o nt h s t o 2 y e ar s r e g ar dl e s s of t h eir 
c urr e nt i n f e cti o n. Al m o st 5 0 % of t h e p ati e nt s w er e n ot a m b ul ati n g i n d e p e n d e ntl y pri or t o t h eir 
h o s pit al a d mi s si o n a n d m a n y p ati e nt s h a d e xt e n si v e e x p o s ur e s t o h e alt h -c ar e s etti n g s a n d h o s pit al 
e n vir o n m e nt s pri or t o i nf e cti o n: 3 5 % of p ati e nt s w er e a d mitt e d t o t h e h o s pit al dir e ctl y fr o m l o n g -t er m 
c ar e f a ciliti e s a n d 3 9 % h a d a pri or h o s pit ali z ati o n i n t h e pr e c e di n g m o nt h. A m o n g t h e 7 5 p ati e nt s 
wit h X D R -A B B SI, 3 1 ( 4 1 %) di e d d uri n g t h e i n d e x h o s pit ali z ati o n.  I n a d diti o n, 2 7 ( 3 6 %) a d diti o n al 
p ati e nt s wit h X D R -A B w h o w er e  di s c h ar g e d ali v e di e d i n t h e n e xt 3 0 d a y s. T h u s, t h e m ort alit y r at e 
f or t h e e ntir e st u d y d ur ati o n ( d ur ati o n of h o s pit ali z ati o n + 3 0 d a y s aft er di s c h ar g e) w a s 7 5 %. T w e nt y-
ni n e ( 2 9) p ati e nt s w er e di s c h ar g e d t o a l o n g -t er m c ar e f a cilit y. B ot h m ort alit y a n d di s c h ar g e t o a 
L T C F w er e si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d i n c a s e s of B SI d u e t o X D R -A B c o m p ar e d t o r ef er e n c e p ati e nt s 
wit h B SI d u e t o n o n -X D R -A B str ai n s ( p < 0. 0 0 1 a n d p = 0. 0 3, r e s p e cti v el y).  
 
A n ot h er p ar a m et er t h at w a s a d dr e s s e d i n t hi s pr eli mi n ar y r etr o s p e cti v e a n a l y si s w a s t h e eff e ct of 
t y p e of a nti mi cr o bi al t h er a p y o n p ati e nt m ort alit y. W e h o p e d t h at t hi s i nf or m ati o n c o ul d b e u s e d 
t o h el p st u d y i n v e sti g at or s c h o o s e tr e at m e nt ar m s.  A v ari et y of tr e at m e nt r e gi m e n s w er e u s e d 
( n = 3 3). M o st r e gi m e n s i n cl u d e d c oli sti n al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h ot h er a g e nt s ( n = 6 0).  
A n al y si s r e v e al e d t h at t h er e w er e n o tr e at m e nt r e gi m e n s t h at w er e si g nifi c a ntl y a s s o ci at e d wit h 
m ort alit y.  C oli sti n -c o nt ai ni n g t h er a p y w a s a s s o ci at e d wit h a d e cr e a s e d ri s k f or m ort alit y, t h o u g h 
t hi s a s s o ciati o n di d n ot r e a c h si g nifi c a n c e ( O R = 0. 8, CI -9 5 % = 0. 5 -1. 7, p = 0. 3). It i s i m p ort a nt t o 
n ot e t h at i n t hi s r etr o s p e cti v e c o h ort, c oli sti n w a s a d mi ni st er e d i n v ari o u s diff er e nt d o si n g 
r e gi m e n s.  P ati e nt s i n t hi s c o h ort u s u all y r e c ei v e d l o w er d o s e s of c oli sti n th e n ar e pr o p o s e d i n 
t h e c urr e nt st u d y.    
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 2  
 
Pr eli mi n ar y d at a, s e cti o n 4: O ut c o m e s a n d g e n eti c r el at e d n e s s of c ar b a p e n e m -r e si st a nt  
E nt er o b a ct eri a c e a e  at D etr oit M e di c al C e nt er  
 
T o b ett er u n d er st a n d tr a n s mi s si o n d y n a mi c s a n d t h e a c q ui siti o n of C R E  str ai n s, a t h or o u g h 
a n al y si s of e pi d e mi ol o gi c a n d m ol e c ul ar c h ar a ct eri sti c s at D M C w a s p erf or m e d. C R E  str ai n s  
i s ol at e d at D M C  w er e a n al y z e d fr o m 0 9/ 2 0 0 8 t o 0 9/ 2 0 0 9. bl a K P C  g e n e s w er e i n v e sti g at e d b y P C R, 
a n d r e p -P C R w a s u s e d t o d et er mi n e g e n eti c si mil arit y a m o n g str ai n s. E pi d e mi ol o gi c a n d 
o ut c o m e s a n al y s e s w er e p erf or m e d.  Ni n et y -t w o u ni q u e p ati e nt C R E i s ol at e s w er e r e c o v er e d. 
Si xt y -ei g ht ( 7 4 %) of str ai n s w er e Kl e b si ell a  p n e u m o ni a e , 7 Kl e b si ell a o x yt o c a , 1 5 E nt er o b a ct er  
s p p., a n d 2 E s c h eri c hi a c oli . Fift e e n ( 1 6 %) i s ol at e s w er e r e si st a nt t o c oli sti n, 1 4 ( 1 6 %) t o 
ti g e c y cli n e, a n d 2 w er e r e si st a nt t o all a nti mi cr o bi al s t e st e d. T h e m e a n a g e of p ati e nt s w a s 6 3 ± 2 
y e ar s. Si xt y ( 6 8 %) p ati e nt s w er e a d mitt e d fr o m l o n g-t er m c ar e f a ciliti e s ( L T C F s). O nl y 7 0 % of 
p ati e nt s r e c ei v e d eff e cti v e a nti mi cr o bi al t h er a p y w h e n i nf e cti o n w a s s u s p e ct e d, wit h a m e a n ti m e 
t o a p pr o pri at e t h er a p y of 1 2 0 ± 2 3  h o ur s f oll o wi n g c ult ur e. T h e m e a n l e n gt h of h o s pi t ali z ati o n aft er 
c ult ur e w a s 1 8. 6 ± 2. 5 d a y s. Of 5 7 i n -p ati e nt s, 1 8 ( 3 2 %) di e d i n t h e h o s pit al. I n d e p e n d e nt 
pr e di ct or s f or m ort alit y w er e I C U st a y ( O R = 1 5. 8 , p =0. 0 0 3 ) a n d c o-c ol o ni z ati o n wit h C R E a n d 
eit h er A ci n et o b a ct er b a u m a n nii  or P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  ( OR = 1 7. 2, p = 0. 0 0 6). A m o n g K. 
p n e u m o ni a e  C R E, r e p-P C R r e v e al e d t w o g e n eti c all y r el at e d str ai n s, c o m pri si n g 7 0 % a n d 2 0 % of 
i s ol at e s, r e s p e cti v el y.  
 
T o c o n cl u d e, t hi s w a s a n a n al y si s of a l ar g e U S c o h ort of C R E w hi c h r efl e ct s t h e m o d er n 
c o nti n u u m of m e di c al c a r e. Co -c ol o ni z ati o n wit h C R E a n d A. b a u m a n nii or P. a er u gi n o s a w a s 
a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d m ort alit y. T w o pr e d o mi n a nt cl o n e s of K. p n e u m o ni a e  a c c o u nt e d f or t h e 
m aj orit y of C R E c a s e s.  I m pr o vi n g ti m e t o i niti ati o n of eff e cti v e t h er a p y, w hi c h m a n y ti m e s i s t h e 
s a m e f or C R E,  A. b a u m a n nii or P. a er u gi n o s a  ( e. g. c oli sti n), a n d i m pr o vi n g t h e t h er a p e uti c 
m a n a g e m e nt i n g e n er al f or t h e s e 3 gr o u p s of p at h o g e n s, i s of p ar a m o u nt i m p ort a n c e i n i m pr o vi n g 
p ati e nt s’ o ut c o m e s 6 3 .   
 
A nti mi cr o bi al tr e at m e nt of X D R -G N B: m o n ot h er a p y or c o m bi n ati o n t h er a p y ?   T h e s ci e ntifi c d at a 
r e g ar di n g tr e at m e nt o pti o n s f or X D R -G N B  i n g e n er al ar e v er y s c ar c e. M o st p u bli s h e d st u di e s 
c o n si st of c a s e r e p ort s, c a s e s eri e s a n d f e w r etr o s p e cti v e, o b s er v ati o n al c o h ort st u di e s li mit e d b y 
s m all st u d y p o p ul ati o n s 1 0 ,2 2 ,2 3 ,6 4 -6 7 . Si n c e n o s oli d d at a ar e a v ail a bl e r e g ar di n g a nti mi cr o bi al 
tr e at m e nt o pti o n s f or X D R-G N B , m o st p h y si ci a n s' pr a cti c e s ar e b a s e d u p o n p er s o n al pr ef er e n c e 
a n d e x p eri e n c e, a n d u p o n e x p ert  o pi ni o n .  I n g e n er al, c oli sti n i s u s e d al o n e or a s p art of 
c o m bi n ati o n t h er a p y. Tr a diti o n all y, c oli sti n w a s u s e d al o n e f or t h e tr e at m e nt of i nf e cti o n d u e t o 
X D R -G N B i n g e n er al, p arti c ul arl y i n X D R -A B a n d C R E d u e t o l a c k of ot h er o pti o n s 6 8 ,6 9 . C oli sti n 
m ai nt ai n e d i n vitr o a cti vit y a g ai n st m o st str ai n s of X D R -G N B  a n d e x hi bit s b a ct eri ci d al a cti vit y 
4 9 ,6 8 ,7 0 . 
H o w e v er, d u e t o s u b o pti m al p h ar m a c o ki n eti c c h ar a ct eri sti c s a n d t h e pr e s e n c e of 
h et er or e si st a n c e t o c oli sti n i n m a n y X D R -G N B  str ai n s, s o m e e x p ert s r e c o m m e n d t h at a s e c o n d 
a g e nt b e a d d e d t o c oli sti n f or t h e tr e at m e nt of i n v a si v e i nf e cti o n s li k e H A P a n d/ or B SI d u e t o X D R -
G N B  4 ,5 ,1 0 .  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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2 3  
 
St u di e s h a v e r e p ort e d c o nfli cti n g r e s ult s r e g ar di n g t h e effi c a c y of c oli sti n m o n ot h er a p y c o m p ar e d 
t o c oli sti n-c o nt ai ni n g c o m bi n ati o n t h er a p y 6 4 ,6 6 ,6 7 ,7 1 -7 7 . I n s o m e i n st a n c e s, e x p ert s r e c o m m e n d 
a d di n g a g e nt s t o c oli sti n e v e n if t h e X D R -G N B di s pl a y s i n vitr o r e si st a n c e t o t h e s e a d diti o n al 
a g e nt s 
7 8 . U nf ort u n at el y, c o m bi n ati o n t h er a p y h a s n ot c o n si st e ntl y b e e n s h o w n t o l e a d t o 
i m pr o v e d p ati e nt o ut c o m e s c o m p ar e d t o c oli sti n m o n ot h era p y 6 4 . O n e c h all e n g e i n i nt er pr eti n g 
t h e “ c o m bi n ati o n-t h er a p y lit er at ur e" i s t h e l a c k of st a n d ar di z ati o n of c o m bi n ati o n r e gi m e n s.  
T y pi c all y, p h y si ci a n s mi g ht b a s e c o m bi n ati o n tr e at m e nt c h oi c e s o n p arti c ul a r p u bli s h e d r e p ort s 
of i n vitr o s y n er g y b et w e e n 2 a g e nt s. N o c o m pr e h e n si v e l ar g e pr o s p e cti v e tri al, a s s e s si n g all t h e 
v ari o u s f a ct or s a s s o ci at e d wit h cli ni c al effi c a c y a n d t o xi cit y, h a s c o m p ar e d c oli sti n m o n ot h er a p y 
t o c o m bi n ati o n t h er a p y f or t h e tr e at m e nt of X D R -G N B .  
 
T h e l a c k of e vi d e n c e -b a s e d d at a h a s i m p ort a nt i m pli c ati o n s f or t h e f urt h er d e v el o p m e nt of 
a nti mi cr o bi al r e si st a n c e, s p e cifi c all y  t o c oli sti n. If c oli sti n i s d o s e d s u b-o pti m all y, or i n c o m bi n ati o n 
wit h i n eff e ct u al a g e nt s, t h er e i s c o n si d er a bl e ri s k t h at r e si st a n c e t o c oli sti n will e m er g e i n X D R -
G N B  7 9 -8 2 . I n f a ct, c oli sti n-r e si st a nt str ai n s of X D R -A B h a v e alr e a d y b e e n i s ol at e d i n v ari o u s p art s 
of t h e U S, i n cl u di n g at D etr oit M e di c al C e nt er 4 6 . C oli sti n r e si st a n c e i s a gr o wi n g c o n c er n i n ot h er 
p art s of t h e w orl d  a s w ell 8 3  a n d t h er e i s a l e giti m at e c o n c er n t h at c oli sti n r e si st a n c e mi g ht c o nti n u e 
t o e m er g e a n d s pr e a d i n G N B str ai n s  r e n d eri n g X D R -G N B  pr a cti c all y u ntr e at a bl e .   
2. 2  
R ati o n al e  
A pr o s p e cti v e r a n d o mi z e d c o ntr oll e d cli ni c al tri al ( R C T) i s b y f ar t h e b e st m et h o d ol o g y t o 
i n v e sti g at e t h e effi c a c y of tr e at m e nt o pti o n s f or X D R -G N B . A R C T i s e s s e nti al i n d et er mi ni n g t h e 
m o st effi c a ci o u s a nti mi cr o bi al tr e at m e nt r e gi m e n f or i nf e cti o n d u e t o X D R -G N B  a n d a d dr e s si n g 
w h et h er 
or 
n ot c o m bi n ati o n t h er a p y i m pr o v e s cli ni c al 
o ut c o m e s c o m p ar e d t o c oli sti n 
m o n ot h er a p y. A n a d diti o n al criti c al i s s u e t h at a R C T w o ul d h el p t o a d dr e s s r el at e s t o t h e 
e m er g e n c e of r e si st a n c e t o c oli sti n.  A pr o s p e cti v e R C T w o ul d h el p t o d et er mi n e t h e fr e q u e n c y 
of e m er g e n c e of r e si st a n c e ( or d e cr e a s e d s u s c e pti bilit y) t o c oli sti n a m o n g X D R -G N B  d uri n g 
t h er a p y; a n d w h et h er c o m bi n ati o n t h er a p y i s m or e li k el y t o “ pr e s er v e” c oli sti n MI C s a n d pr e v e nt 
t h e e m er g e n c e of c oli sti n r e si st a n c e. 
Wit h o ut d at a fr o m a R C T a d dr e s si n g w h et h er or n ot 
c o m bi n ati o n t h er a p y i m pr o v e s cli ni c al o ut c o m e s a n d/ or pr e v e nt s t h e e m er g e n c e of r e si st a n c e t o 
c oli sti n, cli ni ci a n s will b e l eft t o tr e at X D R -G N B  i nf e cti o n s bli n dl y.  C o m bi n ati o n t h er a p y i s oft e n 
u s e d b y cli ni ci a n s t o tr e at X D R -G N B  i n t h e a b s e n c e of e vi d e n c e of s u p eri or it y t o c oli sti n 
m o n ot h er a p y a n d d e s pit e t h e i n cr e a s e d ri s k f or t o xi cit y a n d c o st  5 ,1 0 . I n a d diti o n, e x c e s s e x p o s ur e 
t o u n n e c e s s ar y br o a d s p e ctr u m c o m bi n ati o n a g e nt s, s u c h a s c ar b a p e n e m s , mi g ht a ct u all y 
e x a c er b at e a nti mi cr o bi al r e si st a n c e i s s u e s i n t h e h o s pit al a s o p p o s e d t o i m pr o vi n g t h e m.  
 
D u e t o t h e c o m pl e xiti e s a n d s e v erit y of ill n e s s of t h e p o p ul ati o n u s u all y aff e ct e d b y X D R -G N B , 
a n d t h e e n or m o u s r e s o ur c e s n e e d e d i n or d er t o c o n d u ct a R C T, a R C T of  tr e at m e nt of X D R -G N B 
h a s n e v er b e e n c o n d u ct e d. T h e p h ar m a c e uti c al i n d u str y c a n n ot b e e x p e ct e d t o f u n d t hi s t y p e of 
R C T, si n c e n o a v ail a bl e p at e nt e d a g e nt s h a v e a p pr e ci a bl e a cti vit y a g ai n st i n v a si v e i nf e cti o n s d u e 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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2 4  
t o X D R -G N B . T hi s st u d y  i s a u ni q u e, e x c e pti o n al o p p ort u nit y t o c o n d u ct a R C T f or t h e tr e at m e nt 
of X D R -G N B  a n d c o ntr ol of t h e c o nti n u e d  e m er g e n c e of r e si st a n c e of X D R -G N B  t o c oli sti n 4 6 ,6 3 .  
 
Cl e arl y, a R C T i s n e e d e d i n or d er t o c o m p ar e c oli sti n m o n ot h er a p y t o c oli sti n -b a s e d c o m bi n ati o n 
t h er a p y.  H o w e v er, t h e c h oi c e of a g e nt t o c o m bi n e wit h c oli sti n i s l e s s cl e ar. M o st e x p ert s 
r e c o m m e n d c h o o si n g a n a g e nt f or c o m bi n ati o n t h er a p y b a s e d o n i n-vitr o s y n er g y t e sti n g 4 ,5 ,1 0 . 
Alt h o u g h i n-vitr o  s y n er g y h a s n ot b e e n d e m o n str at e d t o c orr el at e str o n gl y wit h cli ni c al s u c c e s s, 
t h er e ar e f e w ot h er o pti o n s f or c h o o si n g a c o m bi n ati o n a g e nt f or t h e tr e at m e nt of X D R -G N B 
6 7 .  
Tr e at m e nt a g e nt s t h at mi g ht b e u s e d i n c o m bi n ati o n wit h c oli sti n i n cl u d e a mi n o gl y c o si d e s, 
rif a m pi n, ti g e c y cli n e, a gr o u p 2 c ar b ap e n e m or a m pi cilli n/ s ul b a ct a m  (f or A. b a u m a n nii ), e v e n 
t h o u g h t h e MI C t o t h e s e a g e nt s m a y b e a b o v e t h e br e a k-p oi nt of s u s c e pti bilit y.  
 
C ert ai n a mi n o gl y c o si d e s li k e a mi k a ci n or t o br a m y ci n m a y di s pl a y i n -vitr o a cti vit y, a n d h a v e b e e n 
a d mi ni st er e d i n c o m bi n at i o n wit h c oli sti n t o s u c c e s sf ull y tr e at i nf e cti o n s d u e t o X D R -G N B  8 4 -8 6 . 
H o w e v er, t h e s e a mi n o gl y c o si d e s ar e p o orl y t ol er at e d, hi g hl y n e p hr ot o xi c ( p arti c ul arl y w h e n gi v e n 
i n c o nj u n cti o n wit h ot h er n e p hr ot o xi c a g e nt s, s u c h a s c oli sti n) wit h n arr o w t h er a p e uti c i n d e x, a n d 
d u e t o t h eir p h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c s ( P K/ P D)  c h ar a ct eri sti c s, ar e n ot s uit a bl e f or t h e 
tr e at m e nt of i nfl a m e d ti s s u e s wit h c o m pr o mi s e d v a s c ul ar s u p pl y s u c h a s i n p n e u m o ni a 8 7 .  
 
T h er e ar e m ulti pl e  r e p ort s a s s e s si n g  t h e i n-vitr o  s y n er g y a n d i n-vi v o  cli n i c al o ut c o m e s b et w e e n 
c oli sti n a n d eit h er a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m a n d m er o p e n e m) or a m pi cilli n/ s ul b a ct a m (f or c a s e s 
of A. b a u m a n nii  o nl y) f or X D R -G N B 
2 3 ,6 6 ,6 7 ,7 1 ,7 5 ,8 5 ,8 8 -1 0 3 . Cli ni c al st u di e s h a v e pr o vi d e d di v er s e 
r e s ult s 6 4 ,8 5 ,1 0 4 . D e s pit e t h e h y p ot h e si z e d a d v a nt a g e s, of gi vi n g a c ell-w all a cti v e β -l a ct a m a g e nt, 
s u c h a s a c ar b a p e n e m, t h e or eti c all y f a cilit ati n g t h e a cti o n of c oli sti n o n t h e c ell m e m br a n e, t h e 
cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c a d v a nt a g e s of c o m bi ni n g c oli sti n wit h c ar b a p e n e m s  h a v e  n ot b e e n 
cli ni c all y or s ci e ntifi c all y v ali d at e d.   
 
Rif a m pi n h a s al s o b e e n u s e d i n c o m bi n ati o n wit h c oli sti n. T hi s c o m bi n ati o n h a s d e m o n str at e d i n-
vitr o  s y n er g y, a n d cli ni c al s u c c e s s i n n o n -c o ntr oll e d st u di e s h a s b e e n r e p ort e d 8 5 ,9 2 ,1 0 0 ,1 0 2 ,1 0 3 ,1 0 5 -1 1 3 . 
H o w e v er, t h er e ar e dr a w b a c k s of a d mi ni st eri n g rif a m pi n t o criti c all y ill p ati e nt s, m ai nl y r el at e d t o 
e xt e n si v e dr u g -dr u g i nt er a cti o n s wit h ot h er a g e nt s , c o m m o n a d v er s e e v e nt s a n d t h e n o n -
a v ail a bilit y of a p ar e nt er al f or m ul ati o n of rif a m pi n.  
 
T h er e i s l e s s e x p eri e n c e wit h a n e w er a nti mi cr o bi al, ti g e c y cli n e, i n t h e tr e at m e nt of X D R -A B  a n d 
C R E.  Ti g e c y cli n e h a s b e e n u s e d o n o c c a si o n wit h v ari a bl e s u c c e s s t o tr e at A. b a u m a n nii  a n d  
C R E  i nf e cti o n, b ut h a s n o a cti vit y a g ai n st P. a er u gi n o s a . H o w e v er, t h e dr u g i s b a ct eri o st ati c a n d 
it s p h ar m a c o ki n eti c c h ar a ct eri sti c s ar e u nf a v or a bl e f or t h e tr e at m e nt of B SI 5 1 -5 3 . M o st st u di e s 
r e p orti n g cli ni c al e x p eri e n c e wit h ti g e c y cli n e f or t h e tr e at m e nt of A. b a u m a n nii  a n d C R E i nf e cti o n 
w er e r etr o s p e cti v e, a n d n o s u p eri orit y o v er ot h er a g e nt s ( s u c h a s c oli sti n a n d ot h er a g e nt s 
pr e vi o u sl y di s c u s s e d) w er e d o c u m e nt e d 1 1 4 . At D M C, t h e v a st m aj orit y of X D R -A B i s ol at e s t e st e d 
w er e r e si st a nt t o ti g e c y cli n e ( > 8 0 %), d e s pit e t h e f a ct t h e dr u g i s n ot h e a vil y u s e d i n at D M C . 
A m o n g C R E at D M C, 1 4 % w er e r e si st a nt t o ti g e c y cli n e 6 3 . F or t h e s e r e a s o n s a n d t h e f a ct t h at 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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2 5  
ti g e c y cli n e i s a r el ati v el y n e w, o n-p at e nt a g e nt, it w a s n ot c o n si d er e d a s a tr e at m e nt o pti o n i n t hi s 
st u d y.   
 
T o s u m m ari z e, t h e o pti m al a nti mi cr o bi al r e gi m e n f or t h e tr e at m e nt of X D R -G N B  h a s n ot b e e n 
e st a bli s h e d.  I n c h o o si n g a c o m bi n ati o n t h er a p y tr e at m e nt ar m f or t h e pr o p o s e d cli ni c al tri al, w e 
p erf or m e d ti m e -kill c ur v e a n al y si s c o m p ari n g  t h e a cti vit y of c oli sti n i n c o m bi n ati o n 
wit h 
t o br a m y ci n, a mi k a ci n, rif a m pi n, i mi p e n e m a n d a m pi cilli n/ s ul b a ct a m a g ai n st str ai n s of X D R -A B.  
 
Pr eli mi n ar y d at a, s e cti o n 5 : ti m e-kill c ur v e s f or c o m bi n ati o n a nti mi cr o bi al t h er a p y a g ai n st 
X D R -A B  
Ti m e -kill c ur v e s t o a s s e s s s y n er g y b et w e e n v ari o u s dr u g c o m bi n ati o n s w a s c o n d u ct e d o n 8 
r e pr e s e nt ati v e X D R  i s ol at e s c ult ur e d fr o m i n p ati e nt s at D M C, all fr o m t h e y e ar pri or t o i niti al 
pr o p o s al s u b mi s si o n ( 2 0 0 8-9). Fir st, i s ol at e s 
w er e g e n ot y p e d b y u si n g p ul s e d -fi el d g el 
el e ctr o p h or e si s a c c or di n g t o st a n d ar di z e d crit eri a 1 1 5 ,1 1 6 . T h e m et h o d ol o g y u s e d f or t h e ti m e kill 
c ur v e a n al y s e s i s d e s cri b e d i n d et ail i n O bj e cti v e 3 of t h e pr ot o c ol ( i n-vitr o  s y n er g y).  
 
T h e MI C t o c oli sti n, a s d et er mi n e d b y br ot h mi cr o dil uti o n w a s 0. 5 u g/ ml f or 7 i s ol at e s a n d 1. 0 
u g/ ml f or 1 i s ol at e. F or i mi p e n e m, t h e MI C s w er e 3 2 u g/ ml f or 4 i s ol at e s; 6 4 u g/ ml f or 3 i s ol at e s; 
a n d 1 2 8 u g/ ml f or o n e i s ol at e.  
 
T h e c o m bi n ati o n of c oli sti n ( at 0. 5 of t h e MI C) a n d i mi p e n e m ( at 0. 5 of t h e MI C) d e m o n str at e d 
s y n er gi sti c a n d b a ct eri ci d al a cti vit y i n 5 str ai n s ( > 2 l o g d e c r e a s e i n C F U c o m p ar e d t o c oli sti n or 
i mi p e n e m al o n e) a n d s y n er gi sti c a cti vit y i n 2 str ai n s ( u p t o a 2 l o g d e cr e a s e c o m p ar e d t o c oli sti n 
or i mi p e n e m al o n e) 1 1 7 . A r e pr e s e nt ati v e ti m e kill c ur v e i s di s pl a y e d ( Fi g ur e 1).  T hi s c o m bi n ati o n 
di s pl a y e d t h e hi g h e st r at e of c o n si st e nt a n d u nif or m s y n er g y a n d b a ct eri ci d al a cti vit y, c o m p ar e d 
t o t h e 5 ot h er c o m bi n ati o n t e st e d ( e. g. c oli sti n + a m pi cilli n/ s ul b a ct a m, c oli sti n + rif a m pi n, c oli sti n 
+ a mi k a ci n, c oli s ti n + t o br a m y ci n, a n d c oli sti n + t o br a m y ci n + rif a m pi n).   
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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2 6  
Fi g ur e 1  –  Ti m e -Kill C ur v e f or r e pr e s e nt ati v e A. b a u m a n nii  p at h o g e n  
 
 
St u d y ar m s :  B a s e d o n t h e p u bli s h e d lit er at ur e a n d t h e pr eli mi n ar y d at a pr e s e nt e d, w e m a d e t h e 
f oll o wi n g d e ci si o n s r e g ar di n g tr e at m e nt ar m s. W e f elt t h at cl e arl y, o n e tr e at m e nt ar m s h o ul d b e 
c oli sti n m o n ot h er a p y. C oli sti n h a s m ai nt ai n e d e x c ell e nt i n-vitr o  a cti vit y a g ai n st X D R -G N B  at D M C 
a n d n o c o ntr oll e d tri al s h a v e d e m o n str at e d t h at c o m bi n ati o n t h er a p y i s a n y b ett er t h a n c oli sti n 
m o n ot h er a p y.  W e d e ci d e d t h at o n e tr e at m e nt ar m w o ul d b e c oli sti n m o n ot h er a p y.  C oli sti n  d o si n g 
r e m ai n s c o ntr o v er si al. T h e t y pi c al s er u m a n d uri n e c o n c e ntr ati o n v er s u s ti m e  pr ofi l e s of c oli sti n 
aft er p ar e nt er al a d mi ni str ati o n s h o w n  i n t h e pr o d u ct i nf or m ati o n ar e mi sl e a di n g d u e t o t h e n o n-
s p e cifi cit y of mi cr o bi ol o gi c al a s s a y s. S u c h a s s a y s ar e  i n c a p a bl e of diff er e nti ati n g t h e c oli sti n 
pr e s e nt i n t h e bi ol o gi c al s a m pl e at t h e ti m e of c oll e cti o n fr o m t h e  c oli sti n f or m e d i n-vitr o  b y 
h y dr ol y si s of c oli sti m et h at e  d uri n g t h e mi cr o bi ol o gi c al a s s a y  1 1 8 ,1 1 9 . F or o ur st u d y w e d e ci d e d o n 
a d o si n g str at e g y of c oli sti n b a s e d o n r e c e nt lit er at ur e r e vi e wi n g t h e P K/ P D pr o p erti e s of t hi s dr u g  
1 2 0 . In t h e st u d y w e pr o p o s e, a l o a di n g d o s e of c oli sti n of 5  m g/ k g ( m a xi m u m d o s e of 3 0 0 m g) 
f oll o w e d b y a m ai nt e n a n c e d o s e of 5 m g/ k g/ d a y di vi d e d i nt o q 8 h d o s e s (fir st d o s e 8 h o ur s aft er 
l o a di n g d o s e) if t h e s u bj e ct’ s r e n al f u n cti o n i s n or m al. T hi s t ot al d ail y m ai nt e n a n c e d o s e i s b a s e d 
o n t h e p a c k a g e i n s ert a n d a l a c k of cli ni c al e x p eri e n c e a n d s af et y d at a wit h hi g h er d o s e s. T h e 
d e ci si o n t o di vi d e t h e d o s e i nt o q 8 h a d mi ni str ati o n s i s b a s e d o n i n-vitr o  a n d a ni m al d at a 
s u g g e sti n g t h at t hi s d o si n g fr e q u e n c y, c o m p ar e d t o m or e fr e q u e nt d o si n g, i s a s s o ci at e d wit h a 
d e cr e a s e d r at e of r e si st a n c e d e v el o p m e nt 1 2 1  a n d n e p hr ot o xi cit y 1 2 2 , wit h n o a p p ar e nt c h a n g e i n 
A U C/ MI C r ati o s ( w hi c h i s t h e P K/ P D p ar a m et er m o st cl o s el y a s s o ci at e d wit h c oli sti n effi c a c y  1 2 3 ). 
W hil e n ot c urr e ntl y st a n d ar d pr a cti c e f or c oli sti n t h er a p y, e x p ert s h a v e h y p ot h e si z e d t h e n e e d f or 
t hi s l o a di n g d o s e f or y e ar s a n d a r e c e nt p h ar m a c o ki n eti c st u d y s u p p ort s t hi s d e ci si o n1 2 4 . I n t hi s 
st u d y, criti c all y ill p ati e nt s h a d s er u m l e v el s of t h e a cti v e dr u g, c oli sti n, o bt ai n e d aft er t h e fir st d o s e 
a n d at st e a d y st at e ( i.e . n ot t h e pr o dr u g, b ut t h e a cti v e dr u g l e v el s). T h e i niti al c o n c e ntr ati o n s 
w er e m o st fr e q u e ntl y < 1 m c g/ m L, w hi c h i s l e s s t h a n t h e MI C 9 0 f or c oli sti n t o m a n y p at h o g e n s 
i n cl u di n g A. b a u m a n nii  1 2 4 . T hi s st u d y s u g g e st s t h at b e c a u s e d o si n g wit h o ut a l o a di n g d o s e 
pr o vi d e d l o w c o n c e ntr ati o n s ( < 1 m c g/ ml) t h at a l o a di n g d o s e s h o ul d b e a d mi ni st er e d t o i m pr o v e 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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2 7  
i niti al c o n c e ntr ati o n s of c oli sti n.  A d mi ni st eri n g a l o a di n g d o s e will f a cilit at e t h e r a pi d att ai n m e nt 
of st e a d y st at e c o n c e ntr ati o n s of c oli sti n.   
 
W e al s o d e ci d e d t h at w h e n i niti ati n g t h er a p y,  t o u s e a r e n al d o si n g str at e g y ( s e e S e cti o n 6. 2. 3) 
m o difi e d fr o m t h e p a c k a g e i n s ert . T h e r e c o m m e n d ati o n f or r e n al d o si n g of c oli sti n i n t h e p a c k a g e 
i n s ert i s b a s e d o n i n a c c ur at e p h ar m a c o ki n eti c d at a. T h e s e d at a r e p ort hi g h l e v el s of “ c oli sti n” i n 
t h e uri n e. H o w e v er, t h e a s s a y t h at w a s u s e d i n t h e s e st u di e s di d n ot diff er e nti at e b et w e e n 
c oli sti m et h at e (t h e  i n a cti v e pr o dr u g of c oli sti n t h at  i s r e n all y eli mi n at e d) a n d c oli sti n it s elf (t h e 
a cti v e t h er a p e uti c m oi et y wit h < 1 % r e n al e x cr eti o n). T h er ef or e, i n p ati e nt s wit h r e n al i n s uffi ci e n c y, 
hi g h er l e v el s of c oli sti m et h at e will b e s e e n, w hi c h will i n cr e a s e c o n v er si o n t o t h e a cti v e dr u g 
c oli sti n,  h o w e v er, t h e d e gr e e t o w hi c h t h at o c c ur s r e m ai n s u n k n o w n. S o w hil e r e n al d o si n g 
a dj u st m e nt s f or c oli sti n ar e c ert ai nl y w arr a nt e d, t h e e x a ct n at ur e of w h at t h e s e a dj u st m e nt s  
s h o ul d b e r e m ai n s u n k n o w n. F or e x a m pl e , t w o r e c e nt s m all c oli sti n p h ar m a c o ki n eti c st u di e s 
s h o w e d n o a s s o ci ati o n b et w e e n cr e ati ni n e cl e ar a n c e a n d s er u m c oli sti n l e v el s 1 2 4 ,1 2 5 .  I n c o ntr a st, 
r e s ult s of a n o n g oi n g st u d y s p o n s or e d b y t h e NI H r e p ort s a n a s s o ci ati o n b et w e e n cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e a n d c oli sti n s er u m l e v el s ( NI H st u d y # R 0 1 AI 0 7 0 8 9 6)  1 2 0 . T hi s m ulti n ati o n al m ulti c e nt er 
st u d y f o c u si n g o n c oli sti n P K/ P D ai m s  t o d et er mi n e a p pr o pri at e r e n al d o si n g a dj u st m e nt s f or 
c oli sti n . Pr eli mi n ar y r e s ult s of t hi s st u d y ar e n ot a bl e f or t w o i nt er e sti n g fi n di n g s  1 2 0 . Fir st, 
i n v e sti g at or s di d fi n d a dir e ct a s s o ci ati o n b et w e e n cr e ati n i ne cl e ar a n c e a n d c oli sti n l e v el s,  
pr e s u m a bl y s e c o n d ar y t o t h e l o w l e v el s of r e n al e x cr eti o n of c oli sti m et h at e, l e a di n g t o a n 
i n cr e a s e d c o n v er si o n t o c oli sti n. S e c o n dl y, t h e y f o u n d n o a s s o ci ati o n b et w e e n s u bj e ct s’ w ei g ht 
a n d c oli sti n l e v el s. T hi s i s a n i nt er e sti n g fi n di n g a s t h e dr u g i s t y pi c all y d o s e d i n a w ei g ht b a s e d 
f a s hi o n. H o w e v er, aft er di s c u s si o n wit h t h e s e ni or a ut h or ( p er s o n al c o m m u ni c ati o n, R o g er L. 
N ati o n) w e  l e ar n e d t h at t h e m e di a n w ei g ht of s u bj e ct s  i n t h e st u d y w a s 6 0 k g (r a n g e 3 6 k g -1 0 7 k g), 
w hi c h i s f ar l e s s t h a n t h e m e di a n w ei g ht  s e e n i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n s  i n m a n y p art s of t h e w orl d 
t h u s l e a vi n g c o n c er n s t h at p er h a p s w ei g ht w o ul d pl a y a r ol e i n c oli sti n l e v el s i n o ur  st u d y s u bj e ct s.  
T h u s  s o m e d at a s u g g e st s t h at  w ei g ht i s i m p ort a nt a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e i s n ot, w hi l e ot h er 
d at a r e p ort t h e o p p o sit e. B a s e d p artl y o n  t hi s c o nfli cti n g d at a a n d p artl y o n  e x p ert o pti o n w e 
d e vi s e d t h e r e n al d o si n g s c h e m e li st e d b el o w (s e e S e cti o n 6. 2. 3 ). T hi s i s t h e e x a ct d o si n g 
str at e g y t h at w e ar e c urr e ntl y u si n g at t h e D etr oit M e di c al C e nt er , w hi c h i n cl u d e s 3 st u d y sit e s.  It 
i s i m p ort a nt t o n ot e t h at if s u bj e ct s  d e v el o p i n cr e a s e d d e gr e e s of r e n al f ail ur e aft er c oli sti n t h er a p y 
h a s b e e n i niti at e d, t h e c oli sti n d o s e will b e r e d u c e d, a n d i n c a s e s of t h e d e v el o p m e nt of s e v er e 
r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e st u d y dr u g s will b e st o p p e d ( s e e S e cti o n 3. 1. 2 ). 
 
T h e d e ci si o n  f or t h e c o m bi n ati o n tr e at m e nt ar m w a s d e ci d e d b a s e d i n p art, o n p u bli s h e d lit er at ur e 
r e p orti n g m o d er at e s u c c e s s wit h t hi s c o m bi n ati o n f or t h e tr e at m e nt of i nf e cti o n d u e t o X D R -G N B  
a n d t h e f a ct t h at gr o u p 2 c ar b a p e n e m s, a n d i mi p e n e m or 
m er o p e n e m  i n p arti c ul ar, ar e 
c o n si d er e d t o b e t h e a g e nt s of c h oi c e f or t h e tr e at m e nt of c ar b a p e n e m -s u s c e pti bl e str ai n s of A. 
b a u m a n nii  a n d s e v er al ot h er str ai n s of Gr a m -n e g ati v e b a cilli  1 0 .  H o w e v er, t h e m o st c o m p elli n g 
d at a s u p p orti n g o ur c h oi c e of i mi p e n e m or m er o p e n e m f or c o m bi n ati o n t h er a p y w a s t h e ti m e kill 
c ur v e s d at a f or c oli sti n pl u s i mi p e n e m, w hi c h d e m o n str at e d u nif or ml y s y n er gi sti c a n d oft e n 
b a ct eri ci d al a cti vit y a g ai n st r e pr e s e nt ati v e str ai n s of X D R -A B fr o m o ur i n stit uti o n. A s o p p o s e d t o 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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2 8  
fi v e ot h er c o m bi n ati o n s t e st e d, t hi s c o m bi n ati o n di s pl a y e d t h e hi g h e st a n d c o n si st e nt r at e of 
s y n er g y a n d b a ct eri ci d al a cti vi t y, a m o n g 8 diff er e nt X D R-A B i s ol at e s t e st e d.  I n t h e c o m bi n ati o n 
t h er a p y ar m, c oli sti n will b e d o s e d i n t h e s a m e m a n n er a s it will b e d o s e d i n t h e m o n ot h er a p y 
ar m.    M er o p e n e m  will b e d o s e d 1 0 0 0  m g I V q 8  h o ur s a n d will b e a dj u st e d f or r e n al i n s uffi ci e n c y 
( a s d e s cri b e d i n S e cti o n 6. 3. 3 ).  T hi s d o si n g r e gi m e n f or m er o p e n e m  i s a d o s e oft e n a d mi ni st er e d 
w h e n m er o p e n e m  i s u s e d f or tr e at m e nt of X D R -G N B  i n c o m bi n ati o n wit h c oli sti n.    
 
T o s u m m ari z e, t h e c o m pl e xit y a n d t h e s eri o u s n e s s of X D R -G N B i nf e cti o n s i s in cr e a si n g r a pi dl y 
i n t h e U S a n d i n ot h er p art s of t h e w orl d. O ur pil ot st u di e s r efl e ct t h at t h e s e i nf e cti o n s ar e c o m m o n 
a n d s e v er e i n o ur r e gi o n, w hi c h pl a c e s o ur st u d y gr o u p i n a g e o gr a p hi c all y u ni q u e p o siti o n t o 
e nr oll s uffi ci e nt n u m b er s of s u bj e ct s  t o co m pl et e a m e a ni n gf ul pr o s p e cti v e st u d y of tr e at m e nt of 
i n v a si v e i nf e cti o n s d u e t o X D R -G N B . T h e di vi si o n of I nf e cti o u s Di s e a s e s at t h e U ni v er sit y of 
Mi c hi g a n a n d at  W a y n e St at e U ni v er sit y, t o g et h er wit h t h e S o ut h e a st er n Mi c hi g a n I nf e cti o n 
C o ntr ol C oll a b or ati v e ( S E M HI C C), pr o vi d e a u ni q u e a n d str o n g c oll a b or ati v e f or t h e d e si g n a n d 
e x e c uti o n of t h e pr o p o s e d R C T. h e r e s e ar c h t e a m a s s e m bl e d i n cl u d e s e x p ert s i n t h e ar e a s  of 
cli ni c al tri al s of a nti mi cr o bi al s f or bl o o d str e a m i nf e cti o n a n d p n e u m o ni a, e pi d e mi ol o g y, st u d y 
d e si g n a n d bi o st ati sti c s. F urt h er m or e, t h e t e a m i s c o m pli m e nt e d b y i n cl u si o n of o n e  of t h e t o p 
l a b or at ori e s i n t h e w orl d i n t h e ar e a of p h ar m a c o ki n eti c s. 
 
Gi v e n t h e l a c k of i nt er e st a m o n g c o m m er ci al i n d u str y i n t h e ar e a of X D R -G N B  i nf e cti o n, 
t hi s pr ot o c ol  r e pr e s e nt s t h e o nl y f or e s e e a bl e o p p ort u nit y f or t h e pr o p o s e d st u d y t o b e 
c o n d u ct e d.   O n e of t h e g o al s of t hi s a n n o u n c e m e nt i s t o s u p p ort “ cli ni c al tri al s of n e w str at e gi e s 
f or t h e u s e of li c e n s e d, off-p at e nt a nti mi cr o bi al t h er a pi e s t o r e d u c e t h e ri s k of a nti mi cr o bi al 
r e si st a n c e.”  T hi s g o al i s a p erf e ct fit f or t h e c o m pl e x, c h all e n gi n g ar e n a of X D R -G N B  tr e at m e nt. 
W e l o o k f or w ar d t o i d e ntif yi n g s u c c e s sf ul str at e gi e s t o tr e at bl o o d str e a m i nf e cti o n a n d p n e u m o ni a 
d u e t o X D R -G N B  a n d t o mi ni mi z e t h e d e v el o p m e nt of r e si st a n c e t o c oli sti n, t h e l a st eff e cti v e 
a nti mi cr o bi al a g e nt l eft t o tr e at t hi s o n er o u s p at h o g e n.  
 
A d diti o n al b a c k gr o u n d o n M er o p e n e m    
 
I nt er n al s u s c e pti bilit y d at a s h o w s m er o p e n e m h a s m or e p ot e nt i n vitr o a cti vit y (i. e. l o w er MI C' s) 
a g ai n st m a n y str ai n s of c ar b a p e n e m -r e si st a nt P. a er u gi n o s a  w h e n c o m p ar e d t o i mi p e n e m, w hil e 
h a vi n g si mil ar a cti vit y t o i mi p e n e m a g ai n st c ar b a p e n e m -r e si st a nt A. b a u m a n nii a n d C R E; a n d 
i m p ort a ntl y, 
w h e n u s e d cli ni c all y h a s a n e gli gi bl e ri s k f or s ei z ur e, c ert ai nl y l o w er t h a n 
i mi p e n e m1 3 8, 1 3 9 ..  F urt h er m or e, m er o p e n e m i s o n e t h e m o st c o m m o nl y u s e d c ar b a p e n e m i n t h e 
w orl d, a n d i s c o m m o nl y cli ni c all y e m pl o y e d i n p ati e nt s at si g nifi c a nt s ei z ur e ri s k.  T h e s y n er gi sti c 
eff e ct s of m er o p e n e m wit h c oli sti n ar e v er y si mil ar t o t h o s e s e e n wit h i mi p e n e m a n d c oli sti n.  N o w 
t h at m er o p e n e m i s g e n eri c a n d i s a s s o ci at e d wit h a d e cr e a s e d ri s k f or s ei z ur e, t h e d e ci si o n w a s 
m a d e t o s wit c h t h e s t u d y dr u g fr o m i mi p e n e m t o m er o p e n e m.   
 
S ei z ur e a cti vit y i s a p ot e nti al a d v er s e dr u g e v e nt of all B -l a ct a m a nti mi cr o bi al s. T h e li k el y 
m e c h a ni s m i s r el at e d t o t h e B -l a ct a m ri n g h a vi n g 
G A B A bi n di n g affi nit y a n d a r e s ulti n g 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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2 9  
a nt a g o ni sti c  i nt er a cti o n wit h t h e r e c e pt or. T hi s l e a d s t o a n i n cr e a s e d m e m br a n e p ot e nti al a n d a n 
" e x cit at or y st at e" t h at m or e r e a dil y d e p ol ari z e s i n r e s p o n s e t o sti m uli 1 3 9 . 
Wit h r e g ar d s t o t h e 
c ar b a p e n e m s t h e i niti al d at a wit h r e g ar d t o el e pt o g e ni c p ot e nti al wit h t h e a g e nt s c o m e s fr o m t h e 
ori gi n al c o m p o u n d i n t h e cl a s s, i mi p e n e m. T h e r at e of s ei z ur e s wit h i mi p e n e m r a n g e s fr o m < 1 % 
t o 3 3 % wit h p ati e nt s b ei n g m or e li k el y t o d e v el o p t h e a d v er s e e v e nt if t h e y ar e r e c ei vi n g hi g h er 
d o s e s, h a v e r e n al i n s uffi ci e n c y (l e a di n g t o hi g h er c o n c e ntr ati o n s ), or t h o s e wit h pr e-e xi sti n g 
c o n diti o n s 
m a ki n g t h e m pr o n e t o s ei z ur e a cti vit y 1 3 9 . 
N e w er c ar b a p e n e m s, 
m er o p e n e m, 
d ori p e n e m, a n d ert a p e n e m, ar e oft e n l u m p e d i n wit h i mi p e n e m wit h r e g ar d s t o el e pt o g e ni c 
p ot e nti al, h o w e v er t h er e i s r e a s o n t o b eli e v e t hi s i s i n a p pr o pri at e 1 3 8 . C ar b a p e n e m s ei z ur e 
p ot e nti al i s t h o u g ht t o b e r el at e d t o t h e d e gr e e of b a si cit y o n t h e C 2 si d e c h ai n of t h e a g e nt s. 
C o m p o u n d s t h at ar e m or e b a si c h a v e hi g h er d e gr e e s of s ei z ur e p ot e nti al, a n d m er o p e n e m i s l e s s 
b a si c at t h at sit e t h a n i mi p e n e m1 3 8 . T h e s e d at a ar e c o n si st e nt wit h a n ot h er a n al y si s  t h at s h o w e d 
t h at t h e c o n c e ntr ati o n of i mi p e n e m n e e d e d t o i n hi bit 5 0 % of G A B A w a s 1 m M, w h er e a s f or 
m er o p e n e m it w a s 2 0 m M
1 3 8 . T h e s e d at a ar e f urt h er s u p p ort e d b y cli ni c al d at a o n t h e i n ci d e n c e 
of s ei z ur e s t h at h a v e b e e n r e p ort e d wit h m er o p e n e m. S ei z ur e r at e s wit h m er o p e n e m ar e l e s s 
t h a n 1 % a n d ar e fr e q u e ntl y c o n si d er e d n ot t o b e r el at e d t o t h e a g e nt. It i s i m p ort a nt, h o w e v er, t o 
n ot e t h at p ati e nt s w h o h a v e pr e -e xi sti n g C N S c o n diti o n s t h at mi g ht m a k e  t h e m m or e pr o n e t o 
s ei z ur e s ar e u s u all y e x cl u d e d fr o m t h e tri al s l o o ki n g at m er o p e n e m 1 3 9 . T hi s w a s n ot t h e c a s e wit h 
i mi p e n e m a s t h e p ot e nti al a d v er s e e v e nt h a d n't b e e n d e s cri b e d at t h at ti m e. I n t h e t w o dir e ct 
c o m p ari s o n s  b et w e e n 
m er o p e n e m a n d  i mi p e n e m in cli ni c al tri al s  t h er e w er e n o attri b ut a bl e 
s ei z ur e s t o eit h er a g e nt 1 3 9 . W hil e cli ni ci a n s ar e a w ar e of t hi s p ot e nti al a d v er s e e v e nt, it i s r ar el y, 
if e v er, c a u s e f or wit h h ol di n g m er o p e n e m t h er a p y i n a p ati e nt. T hi s i s i n st ar k c o ntr a st t o 
i mi p e n e m w h er e t hi s i s a si g nifi c a nt cli ni c al c o n c er n.  
 
2. 3  
P ot e nti al Ri s k s a n d B e n efit s  
2. 3. 1  P ot e nti al Ri s k s  
S u bj e ct s mi g ht e x p eri e n c e r e n al f ail ur e a s a r e s ult of st u d y dr u g e x p o s ur e; s u bj e ct s mi g ht 
e x p eri e n c e n e ur ot o xi citi e s ( n e ur o p at hi e s, p ar a st h e si a s) or s ei z ur e s; s u bj e ct s mi g ht e x p eri e n c e 
all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o st u d y m e di c ati o n s; a n d s u bj e ct s mi g ht e x p eri e n c e di s c o mf ort 
fr o m a d diti o n al s p e ci m e n a n d bl o o d s a m pl e pr o c ur e m e nt. R e n al i n s uffi ci e n c y, r e n al f ail ur e, 
n e ur ot o xi citi e s ( ti n gli n g of e xtr e miti e s a n d t o n g u e, sl urr e d s p e e c h, di z zi n e s s, v erti g o a n d 
p ar e st h e si a,  s ei z ur e s;  tr e m or s or a b n or m al m u s cl e m o v e m e nt s ) a n d all er gi c or a d v er s e r e a cti o n s 
t o t h e st u d y m e di c ati o n s c o ul d p o s si bl y b e s eri o u s, b ut i n m o st c a s e s will b e r e v er si bl e a n d 
m a n a g e a bl e.  
 
T h er e ar e n ot a n y g o o d, pr o v e n alt er n ati v e s t o st u d y tr e at m e nt s. T hi s st u d y r efl e ct s t h e “r e al 
w orl d ” w h er e X D R -G N B  i nf e cti o n s ar e m a n a g e d a n d tr e at e d. S u bj e ct s ar e j u st a s li k el y t o 
e x p eri e n c e r e n al f ail ur e or a d v er s e or all er gi c r e a cti o n s t o n o n -st u d y m e di c ati o n s.  T h er e ar e n o 
pr o v e n, eff e cti v e tr e at m e nt r e gi m e n s f or t h e st u d y p at h o g e n, a n d c oli sti n, t h e “ b a s e t h er a p y” f or 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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3 0  
b ot h st u d y ar m s, i s c urr e ntl y t h e 
m ai n st a y of t h er a p y.   M er o p e n e m 
c a n c a u s e s ei z ur e s, 
p arti c ul arl y a m o n g i n di vi d u al s wit h a k n o w n s ei z ur e di s or d er w h o r o uti n el y t a k e m e di c ati o n s t o 
pr e v e nt s ei z ur e s.  P ati e nt s t a ki n g v al pr oi c a ci d ( wit h or wit h o ut a k n o w n s ei z ur e di s or d er) will b e 
e x cl u d e d fr o m t h e st u d y d u e t o it s dr u g -dr u g i nt er a cti o n wit h m er o p e n e m . 
 
C o n s e q u e n c e s of i nf e cti o n m a y still p er si st d e s p it e a d e q u at e or “ st a n d ar d of c ar e” a nti bi oti c 
tr e at m e nt. 
2. 3. 2  K n o w n P ot e nti al B e n efit s  
S u bj e ct s m a y or m a y n ot b e n efit fr o m p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  S u bj e ct s will r e c ei v e tr e at m e nt 
fr o m i nf e cti o u s di s e a s e s e x p ert s s p e ci ali zi n g i n t h e fi el d of X D R -G N B . S u bj e ct s will r e c ei v e o n e 
of t w o tr e at m e nt r e gi m e n s t h at b ot h m a y b e c o n si d er e d “ st a n d ar d of c ar e” a n d will b e cl o s el y 
m o nit or e d f or a d v er s e eff e ct s, t o x i cit y a n d cli ni c al r e s p o n s e.    F ut ur e s u bj e ct s wit h i nf e cti o n d u e 
t o X D R -G N B, b a s e d o n t h e r e s ult s fr o m t hi s st u d y,  m a y b e a bl e t o b e tr e at e d wit h e vi d e n c e -b a s e d  
t h er a p y.  Al s o, t h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y  i d e ntif y m et h o d s t o pr e s er v e t h e i n vitr o a cti vit y of 
c oli sti n, o n e of t h e o nl y dr u g s a v ail a bl e wit h n ot a bl e a cti vit y a g ai n st X D R -G N B .   


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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3 1  
3  
O B J E C TI V E S  A N D O U T C O M E M E A S U R E S  
3. 1  
O bj e cti v e 1 ( Pri m ar y O bj e cti v e)  
D et er mi n e w h et h er t h e tr e at m e nt r e gi m e n of c oli sti n c o m bi n e d wit h a  c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) i s a s s o ci at e d wit h a d e cr e a s e d ri s k f or all-c a u s e m ort alit y d uri n g t h e 3 0 d a y p o st -
e nr oll m e nt p eri o d c o m p ar e d t o c oli sti n al o n e f or s u bj e ct s wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B SI) a n d/ or 
p n e u m o ni a d u e t o e xt e n si v el y dr u g -r e si sta nt Gr a m -n e g ati v e  b a cilli ( X D R -G N B).  
 
H y p ot h e si s 1 : S u bj e ct s  wit h 
X D R -G N B  i nf e cti o n s tr e at e d 
wit h c oli sti n c o m bi n e d wit h 
a 
c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  will h a v e a d e cr e a s e d ri s k f or m ort alit y c o m p ar e d t o 
s u bj e ct s tr e at e d wit h c oli sti n al o n e.  
3. 1. 1 Pri m ar y O ut c o m e M e a s ur e: All -c a u s e m ort alit y 2 8 -3 0  d a y s aft er st u d y e nr oll m e nt.  
3. 1. 2 S e c o n d ar y O ut c o m e M e a s ur e s :  
3. 1. 2. 1 Cli ni c al f ail ur e at t h e e n d of t h er a p y a s d efi n e d b y t h e f oll o wi n g:  
•  
Cli ni c al f ail ur e   
•          B SI:  
▪ O n e or m or e  p o siti v e bl o o d c ult ur e s  ( of t h e st u d y p at h o g e n) o bt ai n e d aft er d a y 
5 of e nr oll m e nt   
▪ D e at h aft er 4 8 h o ur s of e nr oll m e nt b ut pri or t o E n d of Tr e at m e nt ( E O T)   
▪ Cli ni c al i n st a bilit y or cli ni c al w or s e ni n g d uri n g t h e tri al r e q uiri n g r e s c u e  
a nti mi cr o bi al dr u g t h er a p y f or tr e at m e nt of t h e st u d y p at h o g e n   
•          P n e u m o ni a :  
▪ D e at h aft er 4 8 h o ur s of e nr oll m e nt b ut pri or t o E n d of Tr e at m e nt ( E O T)   
▪ L a c k of i m pr o v e m e nt i n P a O 2/ Fi O 2 at E n d of Tr e at m e nt ( E O T)  
▪ Cli ni c al i n st a bilit y or cli ni c al w or s e ni n g d uri n g t h e tri al r e q uiri n g r e s c u e 
a nti mi cr o bi al  dr u g t h er a p y f or tr e at m e nt of t h e st u d y p at h o g e n  
3. 1. 2. 2 Mi cr o bi ol o gi c c ur e at t h e e n d of t h er a p y a s d efi n e d b y t h e f oll o wi n g:  
•  
B SI: cl e ar a n c e of X D R -G N B fr o m bl o o d c ult ur e s o n 2 c o n s e c uti v e d a y s d uri n g st u d y 
th er a p y .  
•  
P n e u m o ni a: cl e ar a n c e of X D R -G N B fr o m r e s pir at or y c ult ur e s o n 2 c o n s e c uti v e d a y s 
d uri n g st u d y t h er a p y.  
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 2  
3. 1. 2. 3 I n ci d e n c e of t o xi citi e s r el at e d t o tr e at m e nt m e di c ati o n s:  A v ari et y of t o xi cit y o ut c o m e s 
will b e st u di e d, i n cl u di n g r e n al, h e p ati c, h e m at ol o gi c a l, c ut a n e o u s a n d n e ur ol o gi c al. T h e m ai n 
t o xi cit y e n d p oi nt will b e n e p hr ot o xi cit y.   
•  
N e p hr ot o xi cit y:  A n y ri s e i n s er u m cr e ati ni n e will b e d o c u m e nt e d b y s er u m cr e ati ni n e 
m e a s ur e m e nt s. A c ut e r e n al f ail ur e will b e d efi n e d p er t h e RI F L E crit eri a
1 .  
o  
Ri s k : s er u m cr e ati ni n e i n cr e a s e d 1. 5 ti m e s b a s eli n e or G F R d e cr e a s e > 2 5 %  
o  
I nj ur y: s er u m cr e ati ni n e 2 ti m e s b a s eli n e  or G F R d e cr e a s e > 5 0 %  
o  
F ail ur e : s er u m cr e ati ni n e 3 ti m e s b a s eli n e  or G F R d e cr e a s e 7 5 % or s er u m 
cr e ati ni n e  >  4 m g/ dl  
o  
L o s s : c o m pl et e l o s s of r e n al f u n cti o n f or m or e t h a n 4  w e e k s  
o  
E n d st a g e r e n al di s e a s e : c o m pl et e l o s s of r e n al f u n cti o n f or m or e t h a n 3 m o nt h s.  
 
•  
H e p at ot o xi cit y:  El e v ati o n of a l a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T), a s p art at e 
a mi n otr a n sf er a s e ( A S T)  a n d/ or t ot al bilir u bi n d efi n e d a s C T C A E v 4 . 0 3 Gr a d e 3 or 
hi g h er.  
•  
S ei z ur e s:  A n y s ei z ur e a cti vit y d efi n e d a s C T C A E v 4 . 0 3 Gr a d e 1 or hi g h er  
•  
N e ur ot o xi cit y:  A n y n e ur o p at hi e s  a n d/ or  p ar a st h e si a s d efi n e d a s C T C A E v 4 . 0 3 Gr a d e 3 
or hi g h er.  
•  
H y p er s e n siti vit y r e a cti o n:  A n y r e a cti o n d efi n e d a s C T C A E v 4 . 0 3 Gr a d e 2 or hi g h er.  
3 .2    O bj e cti v e 2  ( S e c o n d ar y O bj e cti v e)   
D et er mi n e w h at tr e at m e nt r e gi m e n ( c oli sti n m o n ot h er a p y or c oli sti n c o m bi n e d  a  c ar b a p e n e m 
(i mi p e n e m or m er o p e n e m) i s m or e li k el y t o r e d u c e t h e fr e q u e n c y of e m er g e n c e of c oli sti n 
r e si st a n c e a m o n g X D R -G N B  i s ol at e s d uri n g t h er a p y.  
H y p ot h e si s 2 : H y p ot h e si s : A s m all er pr o p orti o n of X D R -G N B  i s ol at e s fr o m s u bj e ct s r e c ei vi n g 
c oli sti n c o m bi n e d wit h a  c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  will h a v e a n i n cr e a s e i n MI C s t o 
c oli sti n c o m p ar e d t o X D R -G N B  i s ol at e s fr o m s u bj e ct s  r e c ei vi n g c oli sti n al o n e d u e t o t h e 
s y n er gi sti c eff e ct pr e s e nt b et w e e n c oli sti n a n d c ar b a p e n e m  (i mi p e n e m or m er o p e n e m).  
3. 2. 1.  Pri n ci p al  o ut c o m e:  A n i n cr e a s e of 4 -f ol d i n t h e MI C of X D R -G N B  t o c oli sti n, at a n 
i n di vi d u al p ati e nt l e v el, d uri n g st u d y tr e at me nt.  T h e c h a n g e i n r a w MI C s will b e r e c or d e d f or e a c h 
p ati e nt a n d t h at f or m of t h e MI C v ari a bl e will b e a n al y z e d i n a s e c o n d ar y a n al y si s.  H o w e v er, t h e 
pri n ci p al  a n al y si s f or t hi s s e c o n d ar y o bj e cti v e will b e b a s e d o n t h e bi n ar y o ut c o m e d efi n e d b y a 
4 -f ol d c h a n g e, si n c e a 4 -f ol d c h a n g e ( 2 dil uti o n s ) i n t h e MI C i s c o n si d er e d li k el y t o c orr e s p o n d t o 
a cli ni c all y i m p ort a nt eff e ct.   
3. 2. 2 S e c o n d ar y o ut c o m e:  A n i n cr e a s e of 4 -f ol d i n MI C t o a  c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) f or all X D R-G N B; t o ti g e c y cli n e t o str ai n s of X D R-G N B e x c e pt P. a er u gi n o s a; a n d 
a m pi cilli n/ s ul b a ct a m f or A. b a u m a n nii.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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3 3  
3 .3   O bj e cti v e 3 ( E x pl or at or y O bj e cti v e)  
D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n pl a s m a  c oli sti n l e v el s a n d cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c o ut c o m e s 
a n d n e p hr ot o xi cit y.  
 
H y p ot h e si s 3 : A s s u mi n g t h e s a m e d o s e a n d e x p o s ur e t o s u bj e ct s i n e a c h tr e at m e nt ar m, t h er e 
will b e a di s c er n a bl e a s s o ci ati o n b et w e e n pl a s m a  c oli sti n l e v el s a n d cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c 
o ut c o m e s a n d n e p hr ot o xi cit y.  
3. 3. 1 Pri n ci p al o ut c o m e: Pri n ci p al  o ut c o m e s f or t h e st u d y c o h ort ar e t o d et er mi n e t h e 
a s s o ci ati o n b et w e e n c oli sti n pl a s m a  c o n c e ntr ati o n s a n d s ur vi v al, cli ni c al i m pr o v e m e nt a n d 
mi cr o bi ol o gi c c ur e.  
3. 3. 2 S e c o n d ar y o ut c o m e: T o d et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n c oli sti n pl a s m a  
c o n c e ntr ati o n s a n d n e p hr ot o xi cit y at t h e e n d of t h e tr e at m e nt p eri o d ( E O T d at e).  
 
3 .4  O bj e cti v e 4 ( E x pl or at or y O bj e cti v e)    
D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n t h e pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y b et w e e n c oli sti n a n d a  
c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m) a g ai n st t h e i nf e cti n g X D R -G N B  p at h o g e n a n d b ot h 
cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c o ut c o m e s.  
 
H y p ot h e si s 4  A m o n g s u bj e ct s tr e at e d wit h c oli sti n c o m bi n e d wit h a  c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) , t h e pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y b et w e e n t h e s e a g e nt s a g ai n st X D R -G N B  at t h e 
ti m e of st u d y e ntr y will b e a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c o ut c o m e s. T hi s 
a s s o ci ati o n b et w e e n pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y a n d o ut c o m e s will n ot b e pr e s e nt a m o n g 
s u bj e ct s tr e at e d wit h c oli sti n al o n e .  
3. 4. 1 Pri n ci p al o ut c o m e: f or e a c h  X D R -G N B i s ol at e, d et er mi ni n g w h et h er or n ot i n vitr o 
s y n er g y b et w e e n c oli sti n a n d  a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  i s pr e s e nt. 
3. 4. 2 S e c o n d ar y o ut c o m e:  D et er mi n e w h et h er t h e pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y i n v ol vi n g 
tr e at m e nt a g e nt s ar e a s s o ci at e d wit h s ur vi v al, cli ni c al i m pr o v e m e nt, b a ct eri ol o gi c c ur e ( s e e 
d efi niti o n s a b o v e i n O bj e cti v e 1) a n d c h a n g e s i n MI C t o c oli sti n . 
3. 4. 3 E x pl or at or y o ut c o m e:  D et er mi n e i n ci d e n c e of b a ct eri al a n d f u n g al i nf e cti o n s o c c urri n g 
aft er st u d y e nr oll m e nt.  
 
3 . 5 O bj e cti v e 5  ( E x pl or at or y O bj e cti v e)   
D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n t h e tr e at m e nt a n d h o s pit al d ur ati o n. 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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3 4  
3. 5. 1  D ur ati o n of H o s pit ali z ati o n: T h e d ur ati o n of h o s pit ali z ati o n , u ntil off -st u d y , will b e 
r e c or d e d.  
H y p ot h e si s 5 : A m o n g s u bj e ct s tr e at e d wit h c oli sti n c o m bi n e d wit h a  c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) , t h e h o s pit ali z ati o n d ur ati o n will b e s h ort e n e d.   
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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3 5  
4  
S T U D Y D E SI G N  
T hi s i s a  p h a s e III m ulti -c e nt er, d o u bl e -bli n d,  r a n d o mi z e d c o ntr oll e d cli ni c al st u d y c o m p ari n g t w o 
tr e at m e nt r e gi m e n s f or bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B SI) a n d/ or p n e u m o ni a d u e t o e xt e n si v el y dr u g -
r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e b a cilli ( X D R -G N B)  i n cl u di n g X D R-A B, C R E a n d X D R -P A.   
 
E xt e n si v e l y Dr u g R e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii  ( X D R-A B):  A. b a u m a n nii  t h at i s r e si st a nt t o 
all b ut o n e or t w o cl a s s e s  of a nti bi oti c s. F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, a n d d u e t o l a c k of u nif or m 
a c c e pt e d d efi niti o n , X D R-A B will b e d efi n e d a s a n A. b a u m a n nii  n o n -s u s c e pti bl e  t o o n e or m or e  
gr o u p 2 c ar b a p e n e m s a n d a m pi cilli n/ s ul b a ct a m  (if s u s c e pti bilit y r e s ult s ar e a v ail a bl e), i n a d diti o n 
t o r e pr e s e nt ati v e s of 3 or m or e cl a s s e s of a nti mi cr o bi al a g e nt s (i n cl u di n g br o a d s p e ctr u m 
p e ni cilli n s, 3 r d / 4t h g e n er ati o n c e p h al o s p ori n s, m o n o b a ct a m s, a mi n o gl y c o si d e s, fl u or o q ui n ol o n e s, 
tri m et h o pri m-s ulf a m et h o x a z ol e,  mi n o c y cli n e, ti g e c y cli n e ). 
 
C ar b a p e n e m -r e si st a nt E nt er o b a ct eri a ce a e  ( C R E): C ar b a p e n e m -r e si st a nt E nt er ob a ct eri a c e a e 
( C R E): E s c h eri c hi a c oli , Kl e b si ell a s p e ci e s  or E nt er o b a ct er s p e ci e s  w hi c h ar e  eit h er c o nfir m e d a s 
c ar b a p e n e m a s e -pr o d u c er s b y p h e n ot y pi c or g e n ot y pi c t e st s; or h a v e a n MI C > 1 t o m er o p e n e m, 
i mi p e n e m or d ori p e n e m. 
 
E xt e n si v el y Dr u g R e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  ( X D R-P A) : P. a er u gi n o s a t h at e x hi bit s i n 
vitr o n o n -s u s c e pti bilit y t o i mi p e n e m, 
m er o p e n e m or d ori p e n e m a n d t o all ot h er β -l a ct a m 
a nti mi cr o bi al s t e st e d.  
 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d t o Ar m A: c oli sti n wit h pl a c e b o  or Ar m B: c oli sti n a n d  m er o p e n e m . It 
i s e sti m at e d t h at ap pr o xi m at el y 4 4 4 s u bj e ct s  will p arti ci p at e i n t hi s st u d y.  T h e s u bj e ct d ur ati o n i s 
e x p e ct e d t o b e 2 8 -3 0  d a y s a n d t h e st u d y d ur ati o n i s e x p e ct e d t o b e 5 y e ar s.  
 
All s u bj e ct s will b e n o n -pr e g n a nt , n o n-n ur si n g  a d u lt p ati e nt s (>  1 8 t o 9 5 y e ar s of a g e) e nr oll e d i n 
t h e i n p ati e nt s etti n g i n o n e of t h e st u d y sit e s. P ati e nt s will eit h er h a v e a bl o o d str e a m i nf e cti o n 
( B SI) a n d/ or p n e u m o ni a d u e t o X D R -G N B  t h at d e m o n str at e s i n vitr o or p h e n ot y pi c r e si st a n c e 
d efi n e d a s X D R. S e cti o n 5 c o nt ai n s d et ail e d i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a.  
 
All s u bj e ct s will r e c ei v e o n e of t w o tr e at m e nt ar m s: c oli sti n i n c o m bi n ati o n wit h a pl a c e b o or c oli sti n 
i n c o m bi n ati o n wit h m er o p e n e m . B ot h st u d y m e di c ati o n s will b e r e n all y d o s e d wit h t h e e x c e pti o n 
of t h e c oli sti n l o a di n g d o s e.  S u bj e ct s w h o ar e r e c ei vi n g a p ol y m y xi n ( eit h er p ol y m y xi n b or c oli sti n) 
at t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt a n d h a v e r e c ei v e d gr e at er t h a n or e q u al t o 3 d o s e s of eit h er dr u g 
d uri n g  t h eir c urr e nt p ol y m y xi n  tr e at m e nt r e gi m e n will n ot r e c ei v e a l o a di n g d o s e.  S e cti o n 6 
c o nt ai n s 
d et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e 
st u d y 
m e di c ati o n s, 
d o si n g, 
or d eri n g 
a n d 
a c c o u nt a bilit y.  
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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3 6  
Aft er st u d y e nr oll m e nt a n d r a n d o mi z ati o n, s u bj e ct s will h a v e s u b s e q u e nt bl o o d c ult ur e s dr a w n 
e v er y d a y (f or s u bj e ct s  wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n  a n d/ or B SI wit h  p n e u m o ni a ), a n d r e s pir at or y 
tr a ct c ult ur e s (f or s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a o nl y) o bt ai n e d e v er y d a y u ntil c ult ur e s ar e n e g ati v e f or  
t h e X D R-G N B p at h o g e n o n 2 c o n s e c uti v e d a y s. Bl o o d a n d s p ut u m c ult ur e s will al s o b e o bt ai n e d 
o n t h e fi n al d a y of st u d y th er a p y , u nl e s s mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s alr e a d y b e e n a c hi e v e d. S u bj e ct s 
will h a v e a s er u m B U N a n d cr e ati ni n e c h e c k e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o r e c ei vi n g i niti al st u d y 
t h er a p y. C oli sti n pl a s m a  c o n c e ntr ati o n s will b e m e a s ur e d aft er st u d y e nr oll m e nt .  S e cti o n 7 a n d 
S e cti o n 8 c o nt ai n s d et ail e d i nf or m ati o n o n s u bj e ct a s s e s s m e nt s a n d f oll o w u p vi sit s.  
T h e  St u d y  PI , K eit h K a y e, M. D., M P H will h ol d t h e I N D f or t hi s st u d y.  I N D r e p orti n g r e q uir e m e nt s 
p er 2 1 C F R 3 1 2. 3 2 will b e f oll o w e d r e g ar di n g writt e n s af et y r e p ort s. R e n al a n d h e p ati c f u n cti o n 
will b e m o nit or e d t hr o u g h st u d y c o or di n at or r e vi e w of r e s p e cti v e c h e mi str y s er u m l a b or at ori e s 
a n d  t hr o u g h r e vi e w of l a b or at ori e s t h at ar e o bt ai n e d d uri n g t h e st u d y (r ef er t o T a bl e 2) . If, d uri n g 
t h e tr e at m e nt p eri o d, t h e p ati e nt d e v el o p s a c ut e r e n al f ail ur e, t h e st u d y dr u g s will b e d o s e 
a dj u st e d or st o p p e d a s o utli n e d i n S e cti o n s 6. 0 a n d 8 . 5. N e ur ol o gi c t o xi cit y will b e a s s e s s e d b y 
st u d y p er s o n n el t hr o u g h r o uti n e c o m m u ni c ati o n wit h tr e ati n g p h y si ci a n s. S eri o u s a d v er s e e v e nt s 
will b e i d e ntifi e d b y st u d y p er s o n n el; will b e d o c u m e nt e d b y st u d y p er s o n n el; a n d will b e r e p ort e d 
t o D MI D  P V G a n d Dr. K a y e  a n d t h e F D A, if a p pli c a bl e (r ef er t o S e cti o n 9. 4) . T h e D MI D will n otif y 
t h e D S M B a n d r e q u e st a n a d h o c r e vi e w if i n di c at e d.   S e cti o n 9. 0 c o nt ai n s d et ail e d i nf or m ati o n 
o n s af et y a s s e s s m e nt s a n d r e p orti n g.  
S af et y o v er si g ht will b e u n d er t h e dir e cti o n of a D S M B . T h e D S M B will m e et  t o a s s e s s s af et y a n d 
effi c a c y d at a o n e a c h ar m of t h e st u d y.  T h e D S M B  o p er at e s  u n d er t h e r ul e s of a D MI D -a p pr o v e d 
c h art er t h at will b e writt e n at t h e or g a ni z ati o n al m e eti n g of t h e D S M B.  T h e D S M B will a d vi s e 
D MI D of it s fi n di n g s.   I nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e D S M B will c e nt er o n st u d y pr o gr e s s ( e nr oll m e nt 
a n d pr ot o c ol a d h er e n c e i s s u e s), pr eli mi n ar y effi c a c y d at a, a n d a d v er s e e v e nt/ s af et y d at a.  T h e 
D S M B m a y m e et s h ortl y aft er p ati e nt e nr oll m e nt b e gi n s.  T h e D S M B m e eti n g s c h e d ul e i s e x p e ct e d 
t o i n cl u d e a n n u al m e eti n g s, a s w ell a s a d diti o n al m e eti n g s w h e n n ot a bl e d at a or s af et y i s s u e s 
ari s e.  T h e D S M B will m e et at t h e ti m e t h e pl a n n e d mi d -tri al i nt eri m a n al y si s r e s ult s ar e a v ail a bl e.  
( T h e on e i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d w h e n 4 w e e k m ort alit y st at u s i s k n o w n f or h alf of t h e 
t ar g et s a m pl e si z e.) T h e D S M B w o ul d al s o b e e x p e ct e d t o m e et if u n u s u al n u m b er s or t y p e s of 
a d v er s e e v e nt s ar e o b s er v e d.  
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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3 7  
5  
S T U D Y P O P U L A TI O N  
5. 1  
S el e cti o n of t h e St u d y P o p ul ati o n  
All s u bj e ct s will b e n o n -pr e g n a nt a d ult p ati e nt s  (>  1 8 t o 9 5 y e ar s of a g e) e nr oll e d i n t h e i n p ati e nt 
s etti n g i n o n e of t h e st u d y sit e s. S u bj e ct s  will eit h er h a v e a bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B SI) a n d/ or 
p n e u m o ni a d u e t o X D R -G N B  t h at d e m o n str at e s i n vitr o or p h e n ot y pi c r e si st a n c e d efi n e d a s X D R. 
If a p ati e nt h a s b ot h B SI a n d p n e u m o ni a at t h e ti m e of st u d y e nr oll m e nt, h e/ s h e will b e i n cl u de d 
a s a s u bj e ct wit h p n e u m o ni a.  
5. 2  
 I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a 
5. 2. 1   I n cl u si o n crit eri a a n d r ati o n al e f or st u d y p o p ul ati o n:  
•  
H o s pit ali z e d A d ult s ( >  1 8 y e ar s  t o 9 5 y e ar s of a g e) , at o n e of t h e st u d y sit e s . 
•  
Di a g n o si s of B SI a n d/ or p n e u m o ni a  (r ef er t o S e cti o n 5. 2. 3 f or d efi niti o n s), d u e t o a 
pr eli mi n ar y r e s ult of g r a m-n e g ati v e n o n -l a ct o s e f er m e nt er t h at i s o xi d a s e n e g ati v e; ; or E. 
c oli , Kl e b si ell a  s p p. or E nt er o b a ct er  s p p. t h at ar e s u s p e ct e d  t o b e C R E b a s e d on a  
s cr e e ni n g t e st r e s ult ( m er o p e n e m, i mi p e n e m, d ori p e n e m or ert a p e n e m MI C > 1 u g/ ml);  or 
r e s ult of a r a pi d m ol e c ul ar t e st p erf or m e d i n di c ati n g pr e s e n c e of A. b a u m a n nii ,  E. c oli , 
Kl e b s i ell a s p p., E nt er o b a ct er s p p . or P. a er u gi n o s a ;  or a fi n al r e s ult of X D R -A. b a u m a n nii ; 
c ar b a p e n e m -r e si st a nt E nt er o b a ct eri a ce a e ; or X D R - P. a er u gi n o s a  (r ef er t o Li st of 
A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n S e cti o n f or p at h o g e n d efi niti o n s ) a n d/ or  p ati e nt s wit h 
s u s p e ct e d B SI a n d/ or p n e u m o ni a  a n d w h o h a v e h a d a pri or hi st or y ( wit hi n l a st 6 m o nt h s) 
of X D R -G N B  t h at w a s  s u s c e pti bl e t o c oli sti n.  
o  If fi n al r e s ult s d o n ot i n di c at e t h at t h e p at h o g e n i s a n X D R-G N B , a c c or di n g 
t o st u d y d efi niti o n s, a n d alt er n at i v e tr e at m e nt o pti o n s ar e  i d e ntifi e d, t h e 
p ati e nt w o ul d b e eli gi bl e f or t h e st u d y if t h e  p ati e nt  i s all er gi c t o n o n -
c ar b a p e n e m b et a -l a ct a m tr e at m e nt o pti o n s.  P ati e nt s ar e al s o eli gi bl e f or 
i n cl u si o n if t h e y h a v e p n e u m o ni a or B SI d u e t o P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a 
t h at, 
w hil e “ s u s c e pti bl e” t o a b et a-la ct a m o pti o n b y c urr e nt i n vitr o 
br e a k p oi nt d efi niti o n s, t h e i s ol at e i s n ot c o n si d er e d t o b e tr e at a bl e b y t h e 
pr e s cri b i n g p h y si ci a n d u e t o i n a bilit y t o a c hi e v e a d e q u at e cli ni c al effi c a c y 
a n d/ or 
p h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c 
t ar g et s 
u si n g 
st a n d ar d 
a p pr o v e d 
d o s a g e s 
of t h e s e 
b et a -l a ct a m 
a nti mi cr o bi al s.  F or t h e 
p ur p o s e s  of t hi s st u d y, p ati e nt s w o ul d b e eli gi bl e if  t h e y h a ve  a n i nf e cti o n 
d u e t o a str ai n of P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a wit h a c ef e pi m e MI C of 8 
m c g/ ml; 
or  i mi p e n e m/ m er o p e n e m/ d ori p e n e m MI C  
of  2  
m c g/ m L  
or 
a ztr e o n a m MI C of 8 m c g/ m L;  w h er e  t h e tr e ati n g p h y si ci a n d o e s n ot f e el t h at 
tr e at m e nt wit h t h e s e a g e nt s w o ul d b e a d e qu at e or o pti m al t o tr e at t hi s t y p e 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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3 8  
of P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a  str ai n.   R e c e nt lit er at ur e s u g g e st s t h at c urr e nt 
C L SI br e a k p oi nt s m a y n ot b e a p pr o pri at e 1 2 6 ,1 2 7 .  
o  I n a d diti o n, if t h e p at h o g e n i s A. b a u m a n nii t h at i s s u s c e pti bl e t o 
a m pi cilli n/ s ul b a ct a m  
a n d  
t h e  
tr e ati n g  
p h y si ci a n  
f e el s  
t h at 
a m pi cilli n/ s ul b a ct a m i s n o t a p pr o pri at e t h er a p y, t h e n t h e p ati e nt w o ul d b e 
eli gi bl e f or t h e tri al, a s t h e r ol e a n d o pti m al d o s e of a m pi cilli n/ s ul b a ct a m 
r e m ai n s u n c ert ai n f or t h e tr e at m e nt of i n v a si v e A. b a u m a n nii  i nf ecti o n s.   
P ati e nt s ar e al s o eli gi bl e at sit e s w h er e t h e cli ni c al m i cr o bi ol o g y l a b or at or y 
d o e s 
n ot 
diff er e nti at e 
b et w e e n 
A. 
b a u m a n nii  a n d 
n o n -b a u m a n nii  
A ci n e t o b a ct er, b e c a u s e it i s a s s u m e d t h at all X D R A ci n et o b a ct er ar e X D R 
A. b a u m a n nii .    
o  P ati e nt s c a n al s o b e i n cl u d e d if t h e y h a v e i s ol at e s t h at ar e s u s c e pti bl e t o 
c eft ol a z a n e -t a z o b a ct a m  
a n d/ or  
c eft a zi di m e-a vi b a ct a m  
a n d/ or 
a nti mi cr o bi al s a p pr o v e d b y t h e F D A aft er 1/ 1/ 2 0 1 7 . 
•  
P ati e nt s wit h p ol y mi cr o bi al r e s pir at or y or bl o o d i nf e cti o n s, i n cl u di n g X D R -G N B  a n d o n e or 
m or e p at h o g e n s, will b e i n cl u d e d i n t h e st u d y, a s l o n g a s t h e X D R -G N B i s d et er mi n e d t o 
b e a tr u e p at h o g e n  ( A B, C R E or P A). Ot h er p at h o g e n s will b e tr e at e d wit h a nti mi cr o bi al 
a g e nt s a s d et er mi n e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
•  
If m or e t h a n o n e X D R-G N B st u d y p at h o g e n s i s i d e ntifi e d a s a st u d y p at h o g e n c a u si n g 
B SI a n d/ or p n e u m o ni a, t h e n t h e fir st st u d y p at h o g e n r e c o v er e d will b e c o n si d er e d a s t h e 
pri m ar y st u d y p at h o g e n.  If m or e t h a n o n e st u d y p at h o g e n i s r e c o v er e d fr o m t h e s a m e 
c ult ur e, t h e n t h e i nf e c ti o n will b e c at e g ori z e d a s b ei n g c a u s e d b y 
m ulti pl e st u d y 
p at h o g e n s.  
•  
P ati e nt s wit h a lif e e x p e ct a n c y of > 2 4 h o ur s  
•  
Si g n e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d HI P A A A ut h ori z ati o n  (if a p pli c a bl e) f or m 
▪  F or I sr a el I C F e x c e pti o n r ef er t o S O P # 7 i n t h e M O P.  
5. 2. 2  E x cl u si o n crit eri a : 
•  
F e m al e p ati e nt s w h o ar e p r e g n a nt  
•  
F e m al e p ati e nt s w h o ar e n ur si n g  
•  
P ati e nt s w h o ar e p ri s o n er s  
•  
P ati e nt s w h o ar e l e s s t h a n 1 8 y e ar s of a g e  or gr e at er t h a n or e q u al t o 9 6 y e ar s of a g e   
•  
P ati e nt s wit h n e utr o p e ni a ( W B C < 5 0 0 c ell s/ m m 3 )  
•  
T h e p r e s e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g k n o w n cli ni c al s y n dr o m e s i n v ol vi n g X D R -G N B  a s a 
st u d y p at h o g e n w hi c h n e c e s sit at e d ur ati o n s of a nti mi cr o bi al t h er a pi e s gr e at er t h a n 1 4 
d a y s: e n d o c ar diti s, o st e o m y eliti s, pr o st h eti c j oi nt i nf e cti o n s, 
m e ni n giti s a n d/ or ot h er 
c e ntr al n er v o u s s y st e m i nf e cti o n s.   
•  
P ati e nt s r e c ei vi n g v al pr oi c a ci d ( wit h or wit h o ut a  k n o w n s ei z ur e di s or d er ). 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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3 9  
•  
P ati e nt s w h o r e c ei v e d  7 2 h o ur s or m or e of p ol y m y xi n tr e at m e nt (e x cl u di n g i n h al e d a n d 
t o pi c al f or m ul ati o n s) wit hi n 9 6 h o ur s of e nr oll m e nt.  
•  
P a ti e nt s w h o h a v e en d -st a g e r e n al di s e a s e r e q uiri n g h e m o di al y si s  ar e n ot e x cl u d e d fr o m 
t h e st u d y b ut will b e e x cl u d e d fr o m e v al u ati o n p ert ai ni n g t o n e p hr ot o xi cit y i n t h e p er 
pr ot o c ol  p o p ul ati o n.  
•  
 P ati e nt s wit h k n o w n T y p e 1 or ot h er s e v er e dr u g all er g y t o eit h er of t h e st u d y dr u g s or t o 
β -l a ct a m s. 
o  If p ati e nt s wit h β-l a ct a m all er g y h a v e pr e vi o u sl y r e c ei v e d c ar b a p e n e m s s af el y t h e n 
t h e y w o ul d n ot b e e x cl u d e d. 
 
N o e x cl u si o n s w er e m a d e b a s e d u p o n g e n d er or d e m o gr a p hi c pr ef er e n c e s.  C hil dr e n < 1 8 y e ar s 
of a g e w er e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y a s t h e y h a v e n ot fr e q u e ntl y d e v el o p e d i nf e cti o n s d u e t o 
X D R -G N B at st u d y h o s pit al s a n d t h e P K/ P D of st u d y dr u g s w o ul d h a v e b e e n diff er e nt i n t hi s 
p o p ul ati o n.  
 
5. 2. 3  D e fi niti o n s of cli ni c al s y n dr o m e s 
•  Bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B SI)  will b e  d efi n e d a s  1 of t h e f oll o wi n g :  
1.  T h e p ati e nt h a s  1 p o siti v e bl o o d c ult ur e wit h X D R -G N B a n d  s y st e mi c 
i nfl a m m at or y r e s p o n s e s y n dr o m e ( SI R S) i n t h e 7 2 h o ur s pri or t o e nr oll m e nt.  
SI R S will b e d efi n e d a s pr e s e n c e of at l e a st  2 of t h e crit eri a li st e d b el o w  
b a s e d o n e st a bli s h e d g ui d eli n e s ( L e v y M M, 2 0 0 3; D ell i n g er R P, 2 0 0 8.  F ull 
r ef er e n c e s i n S e cti o n 1 7).  
2.  T h e p ati e nt h a s 1 p o siti v e bl o o d c ult ur e  wit h X D R -G N B  a n d t h e S it e PI/ c o-PI 
a n d tr e ati n g p h y si ci a n b ot h b eli e v e  t h at t h e p ati e nt n e e d s t o b e tr e at e d wit h 
i ntr a v e n o u s p ol y m y xi n. 
 
3.  T h e p ati e nt h a s t w o or m or e p o siti v e bl o o d c ult ur e s wit h X D R -G N B.  
SI R S crit eri a:  
o  
B o d y c or e t e m p er at ur e < 3 6° C or > 3 8. 3° C  
o  
H e art r at e > 9 0 b e at s p er mi n ut e or > 2 S D a b o v e t h e n or m al v al u e f or t h e 
a g e of t h e s u bj e ct  
o  
T a c h y p n e a wit h > 2 0 br e at h s p er mi n ut e; or, a n art eri al p arti al pr e s s ur e of 
c ar b o n di o xi d e < 4. 3 k P a ( 3 2 m m H g)  
o  
Alt er e d m e nt al st at u s  
o  
S er u m w hit e bl o o d c ell c o u nt u n d er 4 ,0 0 0 c ell s/ m m³ ( 4 x 1 0 9 c ell s/ L) or > 
1 2, 0 0 0 c ell s/ m m³ ( 1 2 x 1 0 9 c ell s/ L); or t h e pr e s e n c e of > 1 0 % i m m at ur e 
n e utr o p hil s ( b a n d f or m s).  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 0  
•  P n e u m o ni a : a p o siti v e c ult ur e of X D R-G N B fr o m a r e s pir at or y s p e ci m e n ( s u c h a s 
s p ut u m, br o n c h o al v e ol ar l a v a g e ( B A L) or pl e ur al eff u si o n) at t h e ti m e of st u d y 
e nr oll m e nt, a c c o m p a ni e d b y all  of t h e f oll o wi n g crit eri a e x c e pt  i n t h e sit u ati o n w h er e t h e 
S it e PI/ c o-PI a n d tr e ati n g p h y si c i a n b ot h b eli e v e  t h at t h e p ati e nt h a s p n e u m o ni a a n d 
n e e d s t o b e tr e at e d wit h i ntr a v e n o u s p ol y m y xi n. : 
o  
R e s pir at or y s p e ci m e n s t h at s u b s e q u e ntl y gr e w X D R -G N B  
o  
P ati e nt m u st h a v e c h e st x -r a y ( P A or A P) fi n di n g s c o n si st e nt wit h t h e di a g n o si s of 
p n e u m o ni a ( n e w or pr o gr e s si v e i nfiltr at e( s) or c o n s oli d ati o n) fr o m t h e l a st 7 2 h o ur s, 
pri or t o a s s e s s m e nt f or st u d y i n cl u si o n. C T s c a n of t h e t h or a x m a y b e u s e d t o 
c o nfir m d i a g n o si s of p n e u m o ni a. If c h e st x-r a y fi n di n g s c o n si st e nt wit h p n e u m o ni a 
ar e n ot pr e s e nt pri or t o e nr oll m e nt, it i s a c c e pt a bl e f or t h e s e fi n di n g s t o b e pr e s e nt 
wit hi n 4 8 h of e nr oll m e nt.  
o  
P ati e nt m u st h a v e at l e a st 2 of t h e f oll o wi n g si g n s a n d s y m pt o m s  i n t h e pr e vi o u s 
7 2 h o ur s ( h): ( 1) n e w o n s et or w or s e ni n g of a c o u g h; ( 2) n e w o n s et of p ur ul e nt 
s p ut u m pr o d u cti o n or a c h a n g e ( w or s e ni n g) i n c h ar a ct er of t h e s p ut u m or i n cr e a s e d 
r e s pir at or y s e cr eti o n s or i n cr e a s e d n e e d f or s u cti o ni n g; ( 3) a u s c ult at or y fi n di n g s o n 
p ul m o n ar y e x a m of r al e s a n d/ or p ul m o n ar y c o n s oli d ati o n ( d ull n e s s o n p er c u s si o n, 
br o n c hi al br e at h s o u n d s, or e g o p h o n y); ( 4) d y s p n e a, t a c h y p n e a, or r e s pir at or y r at e 
≥ 3 0/ mi n ut e, p arti c ul arl y if a n y or all of t h e s e s y m pt o m s ar e pr o gr e s si v e i n n at ur e; 
( 5) h y p o x e mi a wit h a P O 2 < 6 0 m m H g w hil e s u bj e ct i s br e at hi n g r o o m air; or 
r e s pir at or y f ail ur e r e q uiri n g m e c h a ni c al v e ntil ati o n i n a pr e vi o u sl y n o n-v e ntil at e d 
s u bj e ct; ( 6) w or s e ni n g g a s e x c h a n g e ( e. g. O 2 d e s at ur ati o n s [ e. g. P a O 2/ Fi O 2 ≤ 
2 4 0], i n cr e a s e d o x y g e n  r e q uir e m e nt s, or i n cr e a s e d v e ntil ati o n d e m a n d).  
o  
P ati e nt m u st h a v e at l e a st 2 of t h e SI R S crit eri a , a s o utli n e d i n t h e pr e vi o u s s e cti o n 
a n d b a s e d o n e st a bli s h e d pr of e s si o n al g ui d eli n e s 1 2 9 , i n t h e 7 2 h o ur s pri or t o 
e nr oll m e nt.  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 1  
6  
S T U D Y M E DI C A TI O N S, D O SI N G A N D B LI N DI N G 
P R O C E D U R E  
6. 1  
St u d y Ar m s  
Tr e at m e nt ar m 1: C oli sti m et h at e  a n d pl a c e b o.  
Tr e at m e nt ar m 2: C oli sti m et h at e  a n d M er o p e n e m . 
 
All st u d y m e di c ati o n s u s e d b y U S sit e s will b e  U S F D A li c e n s e d g e n eri c m e di c ati o n s. A  s p e cifi c 
m a n uf a ct ur er  i s n ot li st e d i n t hi s pr ot o c ol i n c a s e of st u d y m e di c ati o n  s h ort a g e s.   All  sit e s will 
utili z e t h eir o w n pr o d u ct s of c oli sti n, m er o p e n e m a n d n or m al s ali n e.  
6. 2  
C oli s ti m et h at e s o di u m ( C oli sti n)  
6. 2. 1   P h ar m a c ol o g y  
C oli sti n e x ert s it s dir e ct a nti b a ct eri al a cti vit y b y bi n di n g wit h t h e a ni o ni c li p o p ol y s a c c h ari d e ( L P S) 
m ol e c ul e s a n d di s pl a ci n g c al ci u m a n d m a g n e si u m fr o m t h e gr a m n e g ati v e b a ct eri a' s o ut er c ell 
m e m br a n e. P er m e a bilit y of t h e c ell e n v el o p e i n cr e a s e s w hi c h a ll o w s l e a k a g e of c ell c o nt e nt s. 
S u b s e q u e ntl y, c ell d e at h o c c ur s. C oli sti n  al s o di s pl a y s p ot e nt a nti e n d ot o xi n a cti vit y b y bi n di n g 
a n d n e utr ali zi n g L P S, w h er e t h e e n d ot o xi n of gr a m n e g ati v e b a ct eri a i s l o c at e d. T h e si g nifi c a n c e 
of t hi s m e c h a ni s m i s u n cl e ar. C oli sti n i s hi g hl y a cti v e a g ai n st m a n y dr u g r e si st a nt Gr a m -n e g ati v e 
or g a ni s m s i n cl u di n g P. a er u gi n o s a , A. b a u m a n nii , a n d c ar b a p e n e m-r e si st a nt E nt er o b a ct eri a c e a e.   
6. 2. 2  Pr e p ar ati o n  
C oli sti n will b e a d mi ni st er e d i n t h e f or m of it s i ntr a v e n o u s pr o dr u g, c oli sti m et h a t e s o di u m. C oli sti n 
d o s e s will b e dil ut e d i nt o 1 0 0  mililit er s ( m L ) of n or m al s ali n e . I n s etti n g s of fl ui d o v erl o a d, 
d et er mi n ati o n s t o dil ut e c oli sti n i n a s m all er v ol u m e of n or m al s ali n e c a n b e m a d e o n a c a s e b y 
c a s e b a si s t hr o u g h di s c u s si o n s wit h t h e St u d y  PI, Sit e  PI, a n d St u d y  P h ar m a c y C o or di n at or . 
6. 2. 3  A d mi ni str ati o n a n d D o s a g e  
C oli sti n wil l b e a d mi ni st er e d i n t h e f or m of it s pr o dr u g C oli sti m et h at e S o di u m ( C M S). It will b e 
d o s e d i n t er m s of c oli sti n b a s e a cti vit y  ( C B A), e a c h vi al C M S e q u al s 1 5 0 m illig r a m s ( m g) c oli sti n 
b a s e a cti vit y. C oli sti n will b e i nf u s e d o v er 1 h o ur i n a c c or d a n c e wit h pr a cti c e sit e pr o c e d ur e s.  
 
T h e 1 5 0 m g vi al s h o ul d b e r e c o n stit ut e d wit h 2 m L st eril e w at er f or i nj e cti o n. T h e r e c o n stit ut e d 
s ol uti o n pr o vi d e s C M S at a c o n c e ntr ati o n of 7 5 m g/ m L C B A. D o s e s gr e at er t h a n 1 5 0 m g will 
r e q uir e m ulti pl e vi al s f or e a c h d o s e, b ut s h oul d b e r e c o n stit ut e d i n t h e s a m e w a y. D uri n g 
r e c o n stit uti o n, g e ntl y s wirl t o a v oi d fr ot hi n g. 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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4 2  
F or t h e p ur p o s e s of t h e st u d y, i d e al b o d y w ei g ht (r ef er t o S e cti o n 6. 8) will b e u s e d t o d o s e c oli sti n,  
u nl e s s t h e s u bj e ct i s >1 3 0 %  of t h eir i d e al b o d y w ei g ht, i n w hi c h c a s e a dj u st e d b o d y w ei g ht will 
b e u s e d ( a dj u st e d b o d y w ei g ht = i d e al b o d y w ei g ht + 0. 4 ( a ct u al b o d y w ei g ht - i d e al b o d y w ei g ht). 
A ct u al b o d y w ei g ht will b e u s e d f or d o si n g i n s u bj e ct s w h o s e a ct u al b o d y w ei g ht i s l o w er t h a n 
t h eir i d e al b o d y w ei g ht; a s w ell a s i n  s u bj e ct s w h o ar e l e s s t h a n 5 f e et t all, si n c e t h er e i s n o r eli a bl e 
e q u ati o n f or I B W i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.  T hi s d e ci si o n i s b a s e d o n t h e r el ati v e h y dr o p hili cit y of 
t h e dr u g ( V d = 0. 3 4 L/ k g) i n c o m bi n ati o n wit h r e c e nt r e p ort s s h o wi n g n o a s s o ci ati o n a p p ar e nt 
b et w e e n w ei g ht a n d i niti al c o n c e ntr ati o n d e s pit e t h e a d mi ni str ati o n of st a n d ar d b a s e d o s e s 
7 0 ,1 2 0 ,1 2 4 , a n d t h e f a ct t h at ot h er a g e nt s wit h si mil ar p h ar m a c o ki n eti c s (i. e. a mi n o gl y c o si d e s) ar e 
d o s e d b y i d e al or a dj u st e d b o d y w ei g ht.  
  
L o a di n g d o s e:  S u bj e ct s will r e c ei v e 5 m g/ k g ( 3 0 0 m g m a xi m u m) o n c e a s a l o a di n g d o s e.  L o a di n g 
d o s e s s h o ul d b e r o u n d e d t o n e ar e st 5 m g . T hi s d o s e i s t o b e gi v e n S T A T. T h e r ati o n al e f or t hi s 
d o s e i s b a s e d off of r e c e nt r e p ort s s h o wi n g t h at i niti al l e v el s i n t h e bl o o d wit h fir st d o s e ar e 
r o uti n el y < 1 m c g/ m L; t h e MI C 9 0 f or t h e or g a ni s m 1 2 4 , a n d t h o s e s h o wi n g t h at n e p hr ot o xi cit y fr o m 
c oli sti n a p p e ar s t o b e r el at e d t o t ot al c u m ul ati v e e x p o s ur e, n ot i niti al c o n c e ntr ati o n s 1 3 0 . T h e 
l o a di n g d o s e i s a d a pt e d fr o m t h e r e c e nt p u bli c ati o n b y R o g er N ati o n a n d c oll e a g u e s 1 2 0 . S u bj e ct s 
w h o ar e r e c ei vi n g a p ol y m y xi n ( eit h er p ol y m y xi n b or c oli sti n) at t h e ti m e of st u d y 
e nr oll m e nt a n d h a v e r e c ei v e d gr e at er t h a n or e q u al t o 3 d o s e s of eit h er dr u g  d uri n g t h eir 
c urr e nt p ol y m y xi n  tr e at m e nt r e gim e n will n ot r e c ei v e a l o a di n g d o s e.  
 
M ai nt e n a n c e d o s e: S u bj e ct s  will r e c ei v e 1. 6 7 m g/ k g e v er y 8 h o ur s ( 5 m g/ k g/ d a y)  r o u n d e d t o 
n e ar e st 5 m g . (fir st d o s e 8 h o ur s aft er l o a di n g d o s e). T hi s t ot al d ail y d o s e i s b a s e d o n t h e p a c k a g e 
i n s ert f or C M S a n d a l a c k of cli ni c al e x p eri e n c e a n d s af et y d at a wit h hi g h er d o s e s. T h e d e ci si o n 
t o di vi d e t h e d o s e i nt o e v er y 8 h o ur  a d mi ni str ati o n s i s b a s e d o n i n vitr o a n d a ni m al d at a s u g g e sti n g 
t h at t hi s d o si n g fr e q u e n c y, c o m p ar e d t o m or e fr e q u e nt d o si n g, i s a s s o ci at e d wit h a d ecr e a s e d 
r at e of r e si st a n c e d e v el o p m e nt 8 1  a n d n e p hr ot o xi cit y 1 2 2 , wit h n o a p p ar e nt c h a n g e i n A U C/ MI C 
r ati o s ( w hi c h i s t h e P K/ P D p ar a m et er b e st a s s o ci at e d wit h c oli sti n effi c a c y).  
 
M ai nt e n a n c e d o s e s of c oli sti n will b e r e n all y d o s e a dj u st e d a s li st e d b el o w a n d gi v e n i n ti m e 
i nt er v al s a c c or di n g t o d o si n g s c h e d ul e b el o w (i. e. if r e c ei vi n g e v er y 1 2 h o ur s, t h e m ai nt e n a n c e 
d o s e w o ul d b e g i v e n 1 2 h o ur s aft er t h e l o a di n g d o s e).  R e-d o si n g d uri n g st u d y tr e at m e nt p eri o d 
mi g ht b e n e e d e d b a s e d o n c h a n g e s i n c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cl cr) or b a s e d o n st a n d ar d 
d o si n g f or r e n al r e pl a c e m e nt t h er a p y (R R T ) or Sl o w L o w Effi ci e n c y D ail y Di al y si s  (S L E D D ).  
 
M ai nt e n a n c e d o s e s of c oli sti n s h o ul d b e r o u n d e d t o t h e n e ar e st 5 m g.  
T h e s e r e c o m m e n d ati o n s diff er fr o m t h o s e li st e d i n t h e p a c k a g e i n s ert . F or d et ail s a n d r ati o n al e 
s e e S e cti o n 2. 2 “ St u d y ar m s”.   
C oli sti n will b e d o s e d a s f oll o w s ( all d o s e s ar e i n m g of C B A):  
•  
C al c ul at e d Cl cr ≥ 5 0 m L/ mi n: 1. 6 7 m g/ k g q 8 h ( 5 m g/ k g/ d a y)  
•  
C al c ul at e d Cl cr 3 0 –  4 9 m L/ mi n: 1. 7 5 m g/ k g q 1 2 h ( 3. 5 m g/ k g/ d a y)  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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4 3  
•  
C al c ul at e d  Cl cr 1 0 –  2 9 m L/ mi n: 1. 2 5 m g/ k g q 1 2 h ( 2. 5 m g/ k g/ d a y)  
•  
C al c ul at e d Cl cr < 1 0  m L/ mi n  or h e m o di al y si s: 1. 5 m g/ k g q 2 4 h ( 1. 5 m g/ k g/ d a y)  
•  
C o nti n u o u s R e n al R e pl a c e m e nt T h er a p y ( C R R T): 1. 6 7 m g/ k g q 8 h (f ull d o s e)  
•  
Sl o w L o w Effi ci e nt D ail y Di al y si s ( S L E D D)  
•  
1) F or d a y s o n w hi c h p ati e nt s d o n ot r e c ei v e S L E D D t h e y s h all r e c ei v e 
t h e d o s e s of st u d y m e di c ati o n s c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e c o m m e n d ati o n s f or cl e ar a n c e s < 1 0 m L/ mi n (i. e. 1. 5 m g/ k g d a y of C M S, 
a n d 5 0 0 m g q  2 4 of m er o p e n e m/ pl a c e b o)  
 
•  
2 ) F or d a y s o n w hi c h p ati e nt s r e c ei v e S L E D D, s t a n d ar d, c o n si st e nt, sit e -
s p e cifi c, d o s i n g r e gi m e n s will b e d et er mi n e d b y t h e st u d y t e a m i n 
c o nj u n cti o n wit h t h e sit e PI, b a s e d  
o n t y p e of filt er u s e d a n d t y pi c al d ur ati o n s of S L E D D.  T hi s st a n d ar d  
d o s e  will b e a d mi ni st er e d t o all S L E D D p ati e nt s o n d a y s o n w hi c h t h e y  
r e c ei v e S L E D D, a n d u nl e s s t h e S L E D D pr o c e s s i s c h a n g e d at t h e sit e  
(i. e. a c h a n g e i n d ur ati o n of S L E D D or filt er t y p e), t h e d o s e s h all n ot b e  
m o difi e d . 
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e s h all b e c al c ul at e d u si n g t h e s er u m cr e ati ni n e at st u d y e nr oll m e nt utili zi n g 
t h e C o c k c r oft-G a ult f or m ul a: 
 
 M e n: [ W ei g ht * ( k g) x ( 1 4 0-a g e i n y e ar s)] / [ 7 2 x s er u m cr e ati ni n e c o n c e ntr ati o n ( m g/ d L)]  
W o m e n: 0. 8 5 x a b o v e v al u e  
 
*i d e al b o d y w ei g ht will b e u s e d, u nl e s s t h e s u bj e ct' s a ct u al b o d y w ei g ht i s l e s s t h a n t h eir i d e al 
b o d y w ei g ht, i n w hi c h c a s e a ct u al b o d y w ei g ht will b e u s e d . If a s u bj e ct  i s l e s s t h a n 6 0 i n c h e s 
( w h er e i d e al b o d y w ei g ht c a n n ot b e c al c ul at e d) t h e n t h e i d e al b o d y w ei g ht f or s u bj e ct s  w h o ar e 
6 0 i n c h e s ( 5 0 k g f or m al e s a n d 4 5. 5 k g f or f e m al e s) s h o ul d b e utili z e d f or cr e ati ni n e cl e ar a n c e s 
c al c ul ati o n s a s l o n g a s t h at n u m b er i s l e s s t h a n t h e s u bj e ct’ s  a ct u al b o d y w ei g ht.  
 
If o n c e e nr oll e d, a s u bj e ct  s u b s e q u e ntl y m e et s crit eri a f or  r e n al i nj ur y, d o s e will b e a dj u st e d i n 
a c c or d a n c e wit h c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  or b a s e d o n st a n d ar d d o si n g f or R R T or S L E D D .  
If t h e s u bj e ct’ s r e n al f u n cti o n w or s e n s a n d m e et s t h e crit eri a f or r e n al f ail ur e ( cr e ati ni n e 3. 0 ti m e s 
b a s eli n e ) a n d  t h e p ati e nt s cr e ati ni n e i s >  3. 0 , t h e n t h e st u d y dr u g s will b e di s c o nti n u e d a n d t h e 
s u bj e ct f oll o w e d f or s af et y p er S e cti o n 8. 4.  
6. 2. 4  St a bilit y a n d E x pir ati o n  
R e c o n stit ut e d s ol uti o n  c a n b e st or e d  i n r efri g er at or 2° t o 8° C ( 3 6° t o 4 6° F) or b et w e e n 2 0° t o 2 5° C 
( 6 8° t o 7 7° F). R e c o n stit ut e d  vi al s ar e st a bl e f or 7 d a y s. O n c e I V s ol uti o n i s pr e p ar e d a n e x pir ati o n 
d at e of 2 4 h o ur s s h o ul d b e gi v e n t o t h e I V.   
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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4 4  
6. 2. 5  St or a g e  
Vi al s c a n b e st or e d b et w e e n 2 0° - 2 5° C ( 6 8° - 7 7° F). E a c h sit e will h a v e a s uffi ci e nt st u d y st o c k 
o n -sit e. R e q u e st s f or a d diti o n al st o c k will b e m a d e t hr o u g h t h e st u d y p h ar m a c y c o or di n at or  (r ef er 
t o S e cti o n 6. 5). F oll o wi n g U S P g ui d eli n e s - “ C o ntr oll e d R o o m T e m p er at ur e” all o w s f or e x c ur si o n s 
b et w e e n 1 5 -3 0 0 C t h at ar e e x p eri e n c e d i n p h ar m a ci e s a n d h o s pit al s.   
 
6. 3  
M er o p e n e m   
6. 3. 1  P h ar m a c ol o g y  
M er o p e n e m i s a c ar b a p e n e m a nti bi oti c wit h a br o a d er a nti mi cr o bi al s p e ctr u m a n d gr e at er p ot e n c y 
t h a n a n y ot h er cl a s s of β -l a ct a m a nti bi oti c s. Li k e ot h er β -l a ct a m s it e x ert s it s eff e ct b y bi n di n g t o 
p e ni cilli n bi n di n g pr ot ei n s a n d i n hi biti n g tr a n s p e pti d ati o n, a k e y st e p i n p e pti d o gl y c a n s y nt h e si s. 
B a ct eri ci d al a cti vit y t h e n o c c ur s a s t h e or g a ni s m s n at ur al a ut ol y si n s br e a k d o w n t h e c ell w ell i n 
a n u n o p p o s e d m a n or, wit h o ut c o n c urr e nt r e b uil di n g fr o m t h e tr a n s p e pti d a s e s.  
6. 3. 2  Pr e p ar ati o n  
M er o p e n e m will b e t h e bli n d e d a c ti v e dr u g i n t hi s st u d y. W h e n utili z e d, it will b e a d mi ni st er e d i n 
1 0 0 m L o f n or m al s ali n e. I n s etti n g s of fl ui d o v erl o a d, d et er mi n ati o n s t o dil ut e m er o p e n e m  i n a 
s m all er v ol u m e of n or m al s ali n e c a n b e m a d e o n a c a s e b y c a s e b a si s t hr o u g h di s c u s si o n s wit h 
t h e St u d y  PI, Sit e  PI, a n d St u d y  P h ar m a c y C o or di n at or . 
6. 3. 3  A d mi ni str ati o n a n d D o s a g e  
M er o p e n e m  will b e pr o vi d e d i n o n e of t h e tr e at m e nt ar m s, at t h e st a n d ar di z e d  d o s e  of 1 0 0 0 m g 
I V e v er y 8  h o ur s  a n d i nf u s e d o v er 3 0 mi n ut e s . C oli sti n m u st b e a d mi ni st er e d fir st  (f or t h e i nit al 
d o s e o nl y) , f oll o w e d b y m er o p e n e m ( or pl a c e b o) i n or d er t o e n s ur e a p pr o pri at e a n d a cti v e t h er a p y 
i s a d mi ni st er e d a s s o o n a s p o s si bl e. 
 
M er o p e n e m will b e a dj u st e d f or r e n al i n s uffi ci e n c y a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g  k e y a d a pt e d fr o m 
t h e p a c k a g e i n s ert a n d l o c al i n stit uti o n r e c o m m e n d ati o n s   R e -d o si n g d uri n g st u d y tr e at m e nt 
p eri o d mi g ht b e n e e d e d b a s e d o n c h a n g e s i n c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cl cr) or b a s e d o n 
st a n d ar d d o si n g f or R R T or S L E D D.  
 
•  
C al c ul at e d c r e ati ni n e cl e ar a n c e ≥ 5 0 m L/ mi n: 1 0 0 0  m g q 8 h  
•  
C al c ul at e d c r e ati ni n e cl e ar a n c e 3 0 -4 9 m L/ mi n: 1 0 0 0 m g q 1 2 h  
•  
C al c ul at e d c r e ati ni n e cl e ar a n c e 1 0 –  2 9  m L/ mi n: 5 0 0 m g q 1 2 h  
•  
C al c ul at e d c r e ati ni n e cl e ar a n c e < 1 0 m L/ mi n  a n d s u bj e ct s  o n h e m o di al y si s: 5 0 0 m g q 2 4 h  
•  
C V V H D d o s e: 1 0 0 0 m g q 1 2 h ( Tr ot m a n R L, 2 0 0 5)  
•  
Sl o w  L o w -Effi ci e n c y D ail y Di al y si s ( S L E D D)  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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4 5  
1) F or d a y s o n w hi c h p ati e nt s d o n ot r e c ei v e S L E D D t h e y s h all r e c ei v e t h e d o s e s 
of st u d y m e di c at i o n s c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol r e c o m m e n d ati o n s f or 
cl e ar a n c e s < 1 0 m L/ mi n (i. e. 1. 5 m g/ k g d a y of C M S, a n d 5 0 0 m g q 2 4 of 
m er o p e n e m/ pl a c e b o)  
 
 
2 ) F or da ys o n w hic h patie nts recei v e S L E D D, s ta n dar d, c o nsiste nt, site -s p ecific, 
d os i n g re gi me ns will be deter mi ne d b y t he st u d y t ea m i n c o nj u ncti o n wit h t he site 
PI, bas e d o n t y pe of filter use d a n d t y pical d ur ati o ns of S L E D D.  T his sta n dar d  
d o s e  will b e a d mi ni st er e d t o all S L E D D p ati e nt s o n d a y s o n w hi c h t h e y  
r e c ei v e S L E D D, a n d u nl e s s t h e S L E D D pr o c e s s i s c h a n g e d at t h e sit e  
(i. e. a c h a n g e i n d ur ati o n of S L E D D or filt er t y p e), t h e d o s e s h all n ot b e  
m o difi e d . 
 
 
 
M er o p e n e m 5 0 0 m g a n d/ or 1 0 0 0 m g vi al s will b e pr o vi d e d. E a c h vi al s h o ul d b e r e c o n stit ut e d i n 
a c c or d a n c e of p a c k a g e i n s ert u si n g n or m al s ali n e fr o m t h e 1 0 0 m L b a g. T h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n 
will t h e n b e a d d e d b a c k t o t h e 1 0 0 m L b a g. M er o p e n e m will b e a d mi ni st er e d  at t h e d o s e of 1 0 0 0 
m g I V e v er y 8  h o ur s  ( or r e n al e q ui v al e nt).   
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d f or c oli sti n will al s o b e utili z e d f or m er o p e n e m, r ef er t o S e cti o n 
6. 2. 3.  
 
M er o p e n e m ( or pl a c e b o) m u st b e a d mi ni st er e d aft er c oli sti n w h e n t h e d o s e s ar e d u e at t h e 
s a m e ti m e f or t h e i niti al d o s e o nl y.  
6. 3. 4  St a bilit y a n d E x pir ati o n  
M er o p e n e m, a s pr e p ar e d a b o v e,  h a s b e e n s h o w n t o m ai nt ai n st a bilit y f or 4 h o ur s at r o o m 
t e m p er at ur e or u p t o 2 4 h o ur s at 4 d e gr e e s C el si u s (r efri g er at e d)   
6. 3. 5  St or a g e  
B ef or e r e c o n stit uti o n t h e dr y p o w d er s h o ul d b e st or e d at a t e m p er at ur e b et w e e n 2 0 ° C a n d  2 5° C  
r ef er t o C o ntr oll e d R o o m T e m p er at ur e  U S P g ui d eli n e s  (f oll o wi n g U S P g ui d eli n e s- “ C o ntr oll e d 
R o o m T e m p er at ur e” all o w s f or e x c ur si o n s b et w e e n 1 5 -3 0 0 C t h at ar e e x p eri e n c e d i n p h ar m a ci e s 
a n d h o s pit al s ). E a c h sit e will h a v e a s uffi ci e nt st u d y st o c k o n-sit e.  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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4 6  
6. 4  
Pl a c e b o  
A p l a c e b o will b e u s e d t o mi mi c t h e a p p e ar a n c e of m er o p e n e m b y utili zi n g 1 0 0 m L b a g s of n or m al 
s ali n e i nf u s e d o v er 3 0 mi n ut e s t o mi mi c  m er o p e n e m . T h e pl a c e b o will b e r e n all y d o s e d i n or d er 
t o e n s ur e t h e bli n di n g. T h e r e n al d o si n g of pl a c e b o will b e: 
•  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥ 5 0 m L/ mi n: 1 0 0 m L 0. 9 % S o di u m C hl ori d e q 8 h  
•  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e 3 0 -4 9 m L/ mi n: 1 0 0 m L 0. 9 % S o di u m C hl ori d e q 1 2 h  
•  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e 1 0 -2 9 m L/ mi n: 1 0 0 m L 0. 9 % S o di u m C hl ori d e q 1 2 h  
•  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e < 1 0 m L/ mi n a n d s u bj e ct s o n h e m o di al y si s: 1 0 0 m L 0. 9 % S o di u m 
C hl ori d e q 2 4 h  
•  
C V V H D: 1 0 0 m L 0. 9 % S o di u m C hl ori d e q 1 2 h ;: 1 0 0 m L 0. 9 % S o di u m C hl ori d e  q 2 4 h  
•  
Sl o w L o w Effi ci e nt D ail y Di al y si s ( S L E D D):  
1) F or d a y s o n w hi c h p ati e nt s d o n ot r e c ei v e S L E D D t h e y s h all r e c ei v e t h e  
d o s e s of st u d y m e di c ati o n s c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol r e c o m m e n d ati o n s f or  
cl e ar a n c e s < 1 0 m L/ mi n (i. e. 1. 5 m g/ k g d a y of C M S, a n d 5 0 0 m g q 2 4 of  
m er o p e n e m/ pl a c e b o)  
 
2 ) F or d a y s o n w hi c h p ati e nt s r e c ei v e S L E D D, s t a n d ar d, c o n si st e nt, sit e -s p e cifi c, d o s i n g 
r e gi m e n s will b e d et er mi n e d b y t h e st u d y t e a m i n c o nj u n cti o n wit h t h e sit e PI, b a s e d  
o n t y p e of filt er u s e d a n d t y pi c al d ur ati o n s of S L E D D.  T hi s st a n d ar d  
d o s e  will b e a d mi ni st er e d t o all S L E D D p ati e nt s o n d a y s o n w hi c h t h e y  
r e c ei v e S L E D D, a n d u nl e s s t h e S L E D D pr o c es s i s c h a n g e d at t h e sit e  
(i. e. a c h a n g e i n d ur ati o n of S L E D D or filt er t y p e), t h e d o s e s h all n ot b e  
m o difi e d . 
 
I n s etti n g s of fl ui d o v erl o a d, d et er mi n ati o n s t o u s e a s m all er v ol u m e of n or m al s ali n e  a s pl a c e b o  
c a n b e m a d e o n a c a s e b y c a s e b a si s t hr o u g h di s c u s si o n s wit h t h e St u d y  PI, Sit e  PI, a n d St u d y  
P h ar m a c y C o or di n at or . 
 
R e -d o si n g d uri n g st u d y tr e at m e nt p eri o d mi g ht b e n e e d e d b a s e d o n c h a n g e s i n c al c ul at e d 
cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cl cr)   or b a s e d o n st a n d ar d d o si n g f or R R T or S L E D D a n d t o c o nti n u e t o 
mi mi c  m er o p e n e m . A d diti o n all y, e x pir ati o n d ati n g f or n or m al s ali n e s h o ul d f oll o w a b o v e r ul e s f or 
m er o p e n e m i n or d er t o m ai nt ai n bli n di n g.  
 
St u d y sit e s c a n utili z e t h eir o w n s u p pl y of n or m al s ali n e f or u s e of pl a c e b o a n d a d mi ni str ati o n of 
st u d y 
m e di c ati o n s.  N or m al s ali n e will b e st or e d p er i n stit uti o n al p oli c y r e g ar di n g r e s e ar c h 
m e di c ati o n/ st u d y dr u g s. N or m al s ali n e b a g s will b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e . 
   
6. 5  
A c c o u nt a bilit y of St u d y M e di c ati o n s  
A c c o u nt a bilit y a n d s u p pl y of a ll st u d y m e di c ati o n s  ( c oli sti n a n d  m er o p e n e m ) will b e m ai nt ai n e d 
b y e a c h st u d y sit e . Sit e s  will b e r e s p o n si bl e f or p ur c h a si n g st u d y st o c k fr o m t h eir p h ar m a ci e s a n d 
d o c u m e nti n g st u d y m e di c ati o n s u p pli e s i n t h e a c c o u nt a bilit y l og s.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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4 7  
 
F or all sit e s, di stri b uti o n will b e l o g g e d i n t h e c e ntr al st u d y p h ar m a ci st s l o g s ( r ef er t o S O P) a s w ell 
a s i n a l o g k e pt at e a c h st u d y sit e ( r ef er t o S O P). I n di vi d u al d o s e s f or s u bj e ct s  will b e l o g g e d at 
e a c h all st u d y sit e s  (r ef er t o S O P).  
6. 6  
Fi n al Di s p o siti o n of St u d y M e di c ati o n s  
At t h e c o m pl eti o n of t h e st u d y a n d aft er t h e fi n al m o nit ori n g vi sit b y P P D,  or i n t h e i n st a n c e of 
e x pir e d m e di c ati o n,  all u n u s e d vi al s  s h o ul d b e d e str o y e d i n a c c or d a n c e wit h t h e  st u d y sit e  
i n stit uti o n al p oli cy  a n d d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e A c c o u nt a bilit y L o g .  
6. 7  
Bli n di n g , Pr e p ar ati o n a n d L a b eli n g of St u d y M e di c ati o n s  
St u d y m e di c ati o n s  will b e pr e p ar e d  b y t h e d e si g n at e d r e s e ar c h p h ar m a ci st or t h eir t e a m at e a c h 
st u d y sit e.  St u d y m e di c ati o n s will b e pr e p ar e d  i n a c c or d a n c e wit h t h e st u d y pr ot o c ol (i n r e g ar d 
t o d o si n g) a n d p a c k a g e i n s ert f oll o wi n g st a n d ar d pr o c e d ur e s wit hi n t h e i n stit uti o n s.   St u d y 
pr o d u ct s will b e vi s u all y i n s p e ct e d pri or t o u s e , i n cl u di n g t h e e x pir ati o n d at e o n t h e vi al.  If t h e 
pr o d u ct a p p e ar s t o h a v e b e e n d a m a g e d, c o nt a mi n at e d, c o nt ai n s u n k n o w n p arti c ul at e m att er or if 
t h er e ar e a n y c o n c er n s r e g ar di n g t h e i nt e grit y of t h e pr o d u ct, d o N O T u s e t h e pr o d u ct.  
 
C oli sti n will b e a d mi ni st er e d i n t h e f or m of it s i ntr a v e n o u s pr o dr u g, c oli sti m et h at e s o di u m. C oli sti n 
d o s e s will b e dil ut e d i nt o 1 0 0 m L of n or m al s ali n e a n d i nf u s e d (I V) o v er 1 h o ur.  
 
M er o p e n e m will b e t h e bli n d e d a cti v e dr u g i n t hi s st u d y. W h e n utili z e d it will b e a d mi ni st er e d i n 
1 0 0 m L i n n or m al s ali n e  a n d i nf u s e d (I V) o v er 3 0 mi n ut e s.  
 
C oli sti n m u st  b e a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y m er o p e n e m w h e n t h e d o si n g s c h e d ul e o v erl a p s  
f or t h e i niti al d o s e o nl y , u nl e s s t h e s u bj e ct h a s b e e n r e c ei vi n g a p ol y m y xi n ( p ol y m y xi n b or c oli sti n) 
pri or t o st u d y e ntr y . As c oli sti n t h er a p y will n ot b e bli n d e d, e a c h d o s e will b e pr e p ar e d i n 
a c c or d a n c e  wit h e a c h i n di vi d u al i n stit uti o n’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s f or dr u g l a b eli n g  ( s e e s a m pl e s 
b el o w)  wit h t h e a d diti o n of “ NI H St u d y 1 0-0 0 6 5”  a n d a st u d y n u m b er f or e a c h p ati e nt. M er o p e n e m  
or pl a c e b o will b e pr e p ar e d i n t h e s a m e  m a n n er e x c e pt  t h e l a b el will st at e “m er o p e n e m or 
pl a c e b o ”. T h e l ot n u m b er a n d e x pir ati o n d at e a n d tr e at m e nt ar m ( m er o p e n e m  v er s u s pl a c e b o) 
will b e r e c or d e d b y t h e u n bli n d e d st u d y p h ar m a ci st a n d pl a c e d i n a st u d y bi n d er . R ef er t o st u d y 
M a n u al of Pr o c e d ur e s.  
 
S a m pl e St u d y M e di c ati o n L a b el s:  
S u bj e ct n a m e, st u d y n u m b er a n d NI H st u d y n u m b er  
c oli sti m et h at e s o di u m “ X ” m g ( st at e if l o a di n g or m ai nt e n a n c e d o s e) 
n or m al s ali n e 1 0 0 m L  
i nf u s e o v er 6 0 mi n ut e s 
e x pir ati o n d at e/ti m e  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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4 8  
N a m e of p h y si ci a n w h o or d er e d  
S u bj e ct n a m e, st u d y n u m b er a n d NI H st u d y n u m b er  
m er o p e n e m  or pl a c e b o  “ X ” m g  
n or m al s ali n e 1 0 0 m L  
i nf u s e o v er 3 0 mi n ut e s 
e x pir ati o n d at e/ti m e  
N a m e of p h y si ci a n w h o or d er e d  
 
T h e f oll o wi n g s h o ul d b e a d d e d if t h e s u bj e ct h a s n ot r e c ei v e d c oli sti n pri or t o st u d y e nr oll m e nt: 
“M er o p e n e m ( or pl a c e b o) m u st b e a d mi ni st er e d aft er c oli sti n w h e n t h e fir st d o s e s ar e d u e at t h e 
s a m e ti m e”  
6. 8  
I d e al B o d y W ei g ht C h art 
 
I d e al b o d y w ei g ht C h art: 
H ei g ht (i n c h e s)  
I B W ( m e n) (i n k g) 
I B W ( w o m e n) (i n k g) 
6 0 1  
5 0  
4 5. 5  
6 1  
5 2. 3  
4 7. 8  
6 2  
5 4. 6  
5 0. 1  
6 3  
5 6. 9  
5 2. 4  
6 4  
5 9. 2  
5 4. 7  
6 5  
6 1. 5  
5 7  
6 6  
6 3. 8  
5 9. 3  
6 7  
6 6. 1  
6 1. 6  
6 8  
6 8. 4  
6 3. 9  
6 9  
7 0. 7  
6 6. 2  
7 0  
7 3  
6 8. 5  
7 1  
7 5. 3  
7 0. 8  
7 2  
7 7. 6  
7 3. 1  
7 3  
7 9. 9  
7 5. 4  
7 4  
8 2. 2  
7 7. 7  
7 5  
8 4. 5  
8 0  
7 6  
8 6. 8  
8 2. 3  
7 7  
8 9. 1  
8 4. 6  
7 8  
9 1. 4  
8 6. 9  
7 9 2  
9 3. 7  
8 9. 2  
If s u bj e ct’ s  a ct u al b o d y w ei g ht i s l e s s t h a n t h eir i d e al b o d y w ei g ht, u s e t h e a ct u al b o d y w ei g ht,    
1 If t h e s u bj e ct’ s h ei g ht i s l e s s t h a n 6 0 i n c h e s u s e a ct u al b o d y w ei g ht a s d o si n g w ei g ht.  
2 If s u bj e ct’ s h ei g ht i s gr e at er t h a n 7 9 i n c h e s t h e n u s e t h e f oll o wi n g e q u ati o n:   
F or m e n: I B W ( k g) = 5 0 + 2. 3 ( n u m b er of i n c h e s t h at s u bj e ct' s h ei g ht i s gr e at er t h a n 6 0 i n c h e s)  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 9  
F or w o m e n: I B W ( k g) = 4 5. 5 + 2. 3 ( n u m b er of i n c h e s t h at s u bj e ct ' s h ei g ht i s gr e at er t h a n 6 0 i n c h e s) 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 0  
7  
S T U D Y P R O C E D U R E S, R A N D O MI Z A TI O N A N D 
E V A L U A TI O N S  
7. 1  
St u d y Pr o c e d ur e s  a n d R a n d o mi z ati o n  
S it e PI s a n d C o -i n v e sti g at or s a n d Sit e St u d y C o or di n at or s  will r e vi e w c ult ur e r e s ult s  fr o m p ati e nt s 
w h o  h a v e bl o o d c ult ur e s or r e s pir at o r y tr a ct s p e ci m e n c ult ur e s (i n cl u di n g s e mi-q u a ntit ati v e a n d/ or 
q u a ntit ati v e c ult ur e s of  s p ut u m, br o n c h o al v e ol ar l a v a g e ( B A L) or pl e ur al eff u si o n) t h at gr o w X D R -
G N B; or Gr a m -n e g ati v e b a cilli t h at ar e n o n -l a ct o s e f er m e nti n g a n d  o xi d a s e n e g ati v e; or E. c oli , 
Kl e b si ell a  s p p. or E nt er o b a ct er  s p p. t h at ar e s u s p e ct e d  t o b e C R E b a s e d o n s cr e e ni n g t e st r e s ult s  
( m er o p e n e m, i mi p e n e m, d ori p e n e m or ert a p e n e m MI C> 1 u g/ ml ); or r e s ult s  of a r a pi d m ol e c ul ar   
t e st p erf or m e d i n di c ati n g pr e s e n c e of A. b a u m a n nii , E. c oli , Kl e b si ell a s p p ., E nt er o b a ct er s p p . or 
P. a er u gi n o s a ;  t h e p h y si ci a n of r e c or d will b e c o nt a ct e d b y st u d y p er s o n n el r e g ar di n g t h e 
p ot e nti al p arti ci p ati o n of t h e ir p ati e nt i n t h e st u d y. 
A w ai v er of c o n s e nt a n d HI P A A A ut h ori z ati o n ( HI P P A A ut h ori z ati o n m a y n ot b e r e q uir e d i n n o n-
U S Sit e s) will b e r e q u e st e d fr o m t h e sit e I R B t o r e vi e w cli ni c al mi cr o bi ol o g y r e s ult s a n d p ot e nti al 
s u bj e ct s cr e e ni n g.  Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o r e vi e wi n g a p ati e nt’ s 
m e di c al r e c or d f or i n cl u si o n a n d/ or e x cl u si o n crit eri a* a n d st u d y e nr oll m e nt.  R ef er t o S e cti o n s 
1 4. 3 a n d 1 4. 3. 1 f or m or e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s , f or t h e I sr a el I C F 
e x c e pti o n r ef er  t o S O P # 7 i n t h e M O P. 
* F or t hi s st u d y, s cr e e ni n g t o a s s e s s w h et h er pr o s p e cti v e s u bj e ct s ar e a p pr o pri at e c a n di d at e s 
f or i n cl u si o n i n t hi s st u d y will b e d o n e b a s e d o n t h e F D A r e g ul at or y g ui d a n c e (r ef er t o sit e 
b el o w).  T h e sit e pri n ci p al i n v e sti g at or or a p pr o pri at e r e s e ar c h t e a m 
m a y di s c u s s t h e 
a v ail a bilit y of t h e st u d y a n d t h e p o s si bilit y of e ntr y i nt o t h e st u d y wit h o ut fir st o bt ai ni n g c o n s e nt; 
h o w e v er i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o i niti ati o n of a n y cli ni c al pr o c e d ur e s t h at 
ar e p erf or m e d s ol el y f or t h e p ur p o s e of d et er mi ni n g eli gi bilit y f or t hi s r e s e ar c h st u d y. 
Pr o c e d ur e s t h at ar e t o b e p erf or m e d a s p art of t h e pr a cti c e of m e di ci n e a n d w hi c h w o ul d b e 
d o n e w h et h er or n ot st u d y e ntr y w a s c o nt e m pl at e d, s u c h a s f or di a g n o si s or tr e at m e nt, m a y 
b e p erf or m e d a n d t h e r e s ult s s u b s e q u e ntl y u s e d f or d et er mi ni n g st u d y eli gi bilit y wit h o ut fir st 
o bt ai ni n g c o n s e nt.  
(htt p:// w w w.f d a. g o v/ R e g ul at or yI nf or m ati o n/ G ui d a n c e s/ u c m 1 2 6 4 3 0. ht m ) 
Alt h o u g h t h e H H S r e g ul ati o n s d o n ot s p e cifi c all y r ef er e n c e r e c or d a n d d at a b a s e r e vi e w, 
s o m eti m e s r ef err e d t o a s “ pr e p ar at or y t o r e s e ar c h,” t hi s a cti vit y, si n c e it i n v ol v e s h u m a n s u bj e ct 
r e s e ar c h m u st b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B i n a c c or d a n c e wit h H H S r e g ul ati o n s at 4 5 
C F R 4 6. 1 0 9( a) .   I n or d er t o p er mit i n v e sti g at or s t o o bt ai n a n d r e c or d i d e ntifi a bl e pri v at e 
i nf or m ati o n f or t h e p ur p o s e s of i d e ntif yi n g p ot e nti al s u bj e ct s, O H R P e x p e ct s t h at I R B s r o uti n el y 
will w ai v e t h e r e q uir e m e nt f or i nf or m e d c o n s e nt f or s u c h a cti viti e s ( 4 5 C F R 4 6. 1 1 6( c) or ( d) ).  
(htt p:// a n s w er s. h h s. g o v/ o hr p/ q u e sti o n s/ 7 2 5 7 ) 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 1  
A ll cli ni c al d at a ( m e di c al hi st or y, p h y si c al e x a m s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, et c) a n d l a b or at or y 
d at a r e q uir e d f or v erifi c ati o n of eli gi bilit y of s u bj e ct s m u st b e a v ail a bl e i n t h e s u bj e ct s r e s e ar c h 
c h art. T h e s e s o ur c e d o c u m e nt s will ori gi n at e fr o m t h e m e di c al r e c or d ( el e ctr o ni c or p a p er) of t h e 
s u bj e ct.  
R a n d o mi z ati o n:  S e p ar at e b al a n c e d r a n d o mi z ati o n s e q u e n c e s will b e u s e d f or e a c h p arti ci p ati n g 
h o s pit al, i nf e cti o n t y p e ( p n e u m o ni a a n d B SI) , or g a ni s m c o nfir m ati o n st at u s ( c o nfir m e d or 
pr e s u m pti v e)  a n d f or p n e u m o ni a  s u bj e ct s  o nl y, A P A C H E II c at e g or y A P A C H E II  < 2 5 v er s u s 
A P A C H E II  2 5). N o a d diti o n al str atifi c ati o n will b e m a d e f or t h e P n e u m o ni a gr o u p, b ut B SI 
s u bj e ct s  will b e f urt h er str atifi e d b y pri m ar y v s. s e c o n d ar y b a ct er e mi a 
1 3 1 . Pri m ar y b a ct er e mi a i s 
d efi n e d a s a  l a b or at or y-c o nfir m e d bl o o d str e a m i nf e cti o n t h at i s n ot s e c o n d ar y t o a n i nf e cti o n 
m e eti n g C D C/ N H S N crit eri a at a n ot h er b o d y sit e.  A s e c o n d ar y bl o o d str e a m i nf e cti o n i s d efi n e d 
a s a l a b or at or y -c o nfir m e d bl o o d str e a m i nf e cti o n t h at i s s e c o n d ar y t o a n i nf e cti o n 
m e eti n g 
C D C/ N H S N crit eri a at a n ot h er b o d y sit e. V ar yi n g bl o c k si z e s will b e u s e d wit hi n e a c h str at u m.  
T h e st u d y st ati sti ci a n will pr e p ar e r a n d o mi z ati o n s e q u e n c e s f or e a c h s u b str at u m u si n g t h e S A S 
pr o c e d ur e P R O C P L A N.  E a c h h o s pit al will h a v e it s o w n s et of 8 u ni q u e r a n d o m all o c ati o n s 
s e q u e n c e s: 4  f or B SI (t w o i nf e cti o n l e v el s: pri m ar y or s e c o n d ar y i nf e cti o n b y t w o l e v el s of 
or g a ni s m c o nfir m ati o n st at u s [ c o nfir m e d or pr e s u m pti v e] ) a n d 4  f or p n e u m o ni a (t h e t w o l e v el s of 
I C U/ A P A C H E II st at u s b y t w o l e v el s of  or g a ni s m c o nfir m ati o n st at u s [ c o nfir m e d or pr e s u m pti v e] ).  
T h e s e q u e n c e s will b e pr o vi d e d t o t h e r e s e ar c h p h ar m a c y st aff at e a c h h o s pit al.  T h e st ati sti ci a n 
a n d p h ar m a ci st s will b e r e s p o n si bl e f or k e e pi n g t h e s e q u e n c e s c o nfi d e nti al.  
St u d y s c h e d ul e:  T h er e will b e t w o vi sit s wit h a st u d y p h y si ci a n f or cli ni c al a s s e s s m e nt: 
s cr e e ni n g/ b a s eli n e ( d a y 0) a n d e n d of t h er a p y ( E O T) vi sit .  At 2 8 -3 0  d a y s aft er st u d y e nr oll m e nt 
a T O C a s s e s s m e nt will b e d o n e.   A st u d y p h y si ci a n will c o m pl et e t h e p h y si c al e x a m o n t h e d a y s 
li st e d a b o v e ot h er wi s e p h y si c al e x a m s fr o m st aff p h y si ci a n s , f ell o w s, r e si d e nt s, p h y si ci a n 
a s si st a nt s a n d n ur s e pr a ctiti o n er s  a n d n ur si n g n ot e s (i n cl u di n g vit al si g n s) will b e u s e d f or d at a 
c oll e cti o n n ot e d i n S e cti o n s 8. 1  t hr o u g h 8. 3 a n d T a bl e 2.  If t h e i niti al vi sit i s mi s s e d t h e n t h e 
p ati e nt will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y. If t h e E O T vi sit i s mi s s e d, t h e n t h e s e c o n d ar y o ut c o m e s 
( cli ni c al i m pr o v e m e nt a n d t o xi cit y) will b e c o n si d er e d f ail ur es i n i nt e nt t o tr e at (I T T) a n al y s e s.  If 
s u bj e ct s h a v e alr e a d y b e e n d e m o n str at e d t o h a v e mi cr o bi ol o gi c c ur e pri or t o t h e E O T vi sit, t h e y 
will b e c o n si d er e d a s a mi cr o bi ol o gi c c ur e i n t h e a n al y si s.  If t h e y h a v e n ot b e e n d e m o n str at e d t o 
h a v e mi cr o bi ol o gi c c u r e a n d t h e E O T vi sit i s mi s s e d t h e y will n ot b e c o n si d er e d a mi cr o bi ol o gi c 
c ur e. If t h e p ati e nt’ s st at u s at T O C c a n n ot b e e st a bli s h e d, t h e y will b e c o n si d er e d a f ail ur e i n 
t er m s of all-c a u s e m ort alit y.  
If t h e s u bj e ct i s e nr oll e d i n t h e st u d y at t h e ti m e th at t h e c ult ur e i s p o siti v e f or a gr a m -n e g ati v e 
n o n -l a ct o s e f er m e nt er; or if a p ati e nt wit h hi st or y of c ol o ni z ati o n or i nf e cti o n wit h X D R-G N B i s 
e nr oll e d pri or t o c ult ur e r e s ult s b ei n g a v ail a bl e; a n d fi n al mi cr o bi ol o g y r e s ult s i n di c at e t h at t h e 
p at h o g e n i s  n ot c o n si d er e d a n X D R -G N B p er pr ot o c ol d efi niti o n, t h e n t h e s u bj e ct will b e r e m o v e d 
fr o m st u d y tr e at m e nt (r ef er t o S e cti o n 8. 5 f or f oll o w u p of s u bj e ct).  [ N ot e: T h e s a m pl e si z e 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 2  
c al c ul ati o n ( S e cti o n 1 1. 2) i n cl u d e s pr o vi si o n f or 3 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s t o  b e f o u n d t o b e 
i n eli gi bl e i n t hi s w a y.  T h er ef or e, “r e pl a c e m e nt” f or s u c h s u bj e ct s i s alr e a d y a c c o u nt e d f or o n a 
g e n er al b a si s, a n d s u c h s u bj e ct s will n ot b e r e pl a c e d i n di vi d u all y.]  
Aft er st u d y e nr oll m e nt a n d r a n d o mi z ati o n p n e u m o ni a  s u bj e ct s will r e c ei v e 7 t o 1 4 d a y s of st u d y 
m e di c ati o n s .  
S u bj e ct s wit h B SI m a y r e c ei v e 7 t o 1 4 d a y s of t h er a p y o n c e bl o o d c ult ur e s b e c o m e n e g ati v e.  F or 
e x a m pl e, a B SI s u bj e ct w h o h a d p o siti v e bl o o d c ult ur e s f or 2 d a y s f oll o wi n g st u d y e nr oll m e nt 
mi g ht r e c ei v e a d ur ati o n  of 1 6 d a y s of t h er a p y.   
S u bj e ct s w h o ar e r e c ei vi n g a p ol y m y xi n ( eit h er p ol y m y xi n b or c oli sti n) at t h e ti m e of st u d y 
e nr oll m e nt a n d h a v e r e c ei v e d gr e at er t h a n or e q u al t o 3 d o s e s  of eit h er dr u g d uri n g t h eir c urr e nt  
p ol y m y xi n  tr e at m e nt r e gi m e n will n ot r e c ei v e a l o a di n g d o s e.  
Aft er  c o m pl eti o n of st u d y m e di c ati o n s, tr e ati n g p h y si ci a n s m a y c h o o s e t o c o nti n u e o n e or b ot h of 
t h e st u d y m e di c ati o n s.  If c oli sti n a n d/ or m er o p e n e m  ar e c o nti n u e d aft er t h e st u d y tr e at m e nt 
p eri o d, t h e T O C a s s e s s m e nt,  pri m ar y m ort alit y st at u s d et er mi n ati o n , will still o c c ur 2 8 d a y s aft er 
st u d y e nr oll m e nt ( d a y 2 8).    
Aft er st u d y e nr oll m e nt a n d r a n d o mi z ati o n, s u bj e ct s will h a v e s u b s e q u e nt bl o o d c ult ur e s dr a w n 
e v er y d a y (f or s u bj e ct s wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n), a n d r e s pir at or y tr a ct c ult ur e s o bt ai n e d e v er y 
d a y u ntil c ult ur e s ar e n e g ati v e f or  t h e X D R-G N B p at h o g e n o n 2 c o n s e c uti v e d a y s. R e s pir at or y 
tr a ct a n d s o m e of t h e a d diti o n al bl o o d c ult ur e s will b e o bt ai n e d f or st u d y p ur p o s e s a n d n ot p art of 
r o uti n e cli ni c al c ar e. 
 
A n att e m pt t o c ult ur e s p ut u m fr o m n o n -m e c h a ni c all y v e ntil at e d s u bj e ct s  will b e c o n d u ct e d ( T a bl e 
2), i n cl u di n g t h e u s e of "i n d u c e d s p ut u m pr o c e d ur e s", i. e. si n gl e d o s e i n h al ati o n of 1 ml h y p ert o ni c 
s ali n e ( 3 %).  
Bl o o d a n d s p ut u m c ult ur e s will al s o b e o bt ai n e d o n t h e fi n al d a y of st u d y t h er a p y  u nl e s s 
mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s alr e a d y b e e n a c hi e v e d. If mi cr o bi ol o gi c c ur e w a s n ot d e m o n str at e d d uri n g 
st u d y t h er a p y  a n d i f c ult ur e s ar e n ot o bt ai n e d at E O T d a y, t h e n s u bj e ct s  will b e c o n si d er e d a s 
mi cr o bi ol o gi c f ail ur e s i n I T T a n a l y s e s. C ult ur e s o bt ai n e d at t h e E O T vi sit will b e f or st u d y p ur p o s e s 
a n d n ot p art of r o uti n e cli ni c al c ar e.   
S u bj e ct s will h a v e a s er u m B U N a n d cr e ati ni n e c h e c k e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o r e c ei vi n g i niti al 
st u d y t h er a p y a n d o n d a y s 2 t hr o u g h  e n d of th er a p y  ( E O T) . S er u m B U N a n d cr e ati ni n e will al s o 
b e c h e c k e d at t h e T O C vi sit. If B U N a n d cr e ati ni n e ar e n ot c h e c k e d at t h e E O T vi sit a n d at t h e 
T O C vi sit t h e n t h e p ati e nt will b e e x cl u d e d fr o m r e n al t o xi cit y a n al y s e s. T h e s er u m B U N/ cr e ati ni n e 
t e st s o bt ai n e d at t h e E O T a n d T O C m a y  b e f or st u d y p ur p o s e s  a n d s af et y  a n d n ot p art of r o uti n e 
cli ni c al c ar e.  F or s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a, n o a d diti o n al c h e st x -r a y s will b e o bt ai n e d e x cl u si v el y 
f or st u d y p ur p o s e s. 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 3  
C oli sti n pl a s m a  c o n c e ntr ati o n s  ( P K/ P D) will b e m e a s ur e d , if c o n s e nt i s o bt ai n e d, aft er st e a d y 
st at e h a s b e e n r e a c h e d (i. e. aft er f o ur m ai nt e n a n c e d o s e s h a v e b e e n a d mi ni st er e d). Aft er st e a d y 
st at e h a s b e e n r e a c h e d, s a m pl e pr o c ur e m e nt will b e s c h e d ul e d ar o u n d t h e fir st d o s e t h at i s gi v e n 
d uri n g n or m al b u si n e s s h o ur s (i. e. M o n d a y t hr o u g h Fri d a y, 8 a m –  6 p m). T h e n u m b er of s a m pl e s 
t h at will b e c oll e ct e d, b et w e e n f o ur a n d s e v e n, will b e d e p e n d e nt o n t h e d o si n g of c oli sti n. E a c h 
bl o o d s a m pl e  c oll e ct e d s h o ul d c o nt ai n 3 -5 c c.  T h e P K/ P D l e v el s will b e c o ll e ct e d a n d i m m e di at el y 
s p u n a n d fr o z e n at t h e f oll o wi n g ti m e s:  
•  
S u bj e ct s r e c ei vi n g e v er y 8 h o ur d o si n g: h o ur 0, h o ur 1, h o ur 3 a n d h o ur 6.  
•  
S u bj e ct s r e c ei vi n g e v er y 1 2 h o ur d o si n g: h o ur 0, h o ur 1, h o ur 3, h o ur 6 a n d h o ur 9.  
•  
S u bj e ct s r e c ei vi n g e v er y 2 4 h o ur  d o si n g: h o ur 0, h o ur 1, h o ur 3, h o ur 6, h o ur 9, h o ur 1 6* 
a n d h o ur 2 2*.  
* T h e 1 6 a n d/ or 2 2 h o ur ti m e p oi nt s m a y o c c ur d uri n g off h o ur s.  I n t hi s e v e nt, p erf or m dr a w s 
at t h e n e xt e arli e st p o s si bl e ti m e d uri n g r e g ul ar h o ur s a n d r e c or d t h e ti m e.  
 
7. 2  
L a b or at or y E v al u ati o n s  
7. 2. 1  L a b or at or y E v al u ati o n s/ A s s a y s  
F or all c ult ur e s c o nfir m e d a s p o siti v e f or X D R -A. b a u m a n nii , C R E or X D R -P A   mi ni m u m i n hi bit or y 
c o n c e ntr ati o n s ( MI C s) will b e d et er mi n e d t o c oli sti n, d ori p e n e m, i mi p e n e m a n d m er o p e n e m, F or 
A B a n d C R E, s u s c e pti bilit y t o ti g e c y cli n e will al s o b e a s s e s s e d; a n d f or A B, s u s c e pti bilit y t o 
a m pi cilli n/ s ul b a ct a m will b e a s s e s s e d b y u si n g t h e a ut o m at e d s y st e m at e a c h st u d y sit e 
( Mi cr o S c a n ® or Vit e k-2 ®) or b y Et e st. F or e a c h s u bj e ct, t h e c h a n g e i n MI C o v er ti m e will b e 
a s s e s s e d,  t o d et er mi n e w h et h er diff er e nt st u d y p ar a m et er s, i n cl u di n g tr e at m e nt ar m, c oli sti n 
pl a s m a c o n c e ntr ati o n s a n d pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y b et w e e n tr e at m e nt a g e nt s, ar e a s s o ci at e d 
wit h i n cr e a s e s i n t h e MI C t o c oli sti n a n d ot h er a g e nt s.  
MI C s t o c oli sti n a n d  t o m er o p e n e m f or all X D R-G N B i s ol at e s will b e c o nfir m e d r etr o s p e cti v el y b y 
utili zi n g a n a d diti o n al C L SI -a p pr o v e d m et h o d (f or e x a m pl e, Br ot h mi cr o dil uti o n)  u si n g C L SI -
a p pr o v e d br e a k p oi nt s.  
C oli sti n h alf -lif e, p e a k c o n c e ntr ati o n ( C m a x, s s), tr o u g h c o n c e ntr ati o n  ( C mi n, s s) a n d ar e a u n d er 
t h e c o n c e ntr ati o n-ti m e c ur v e ( A U C) will b e c al c ul at e d. A s s o ci ati o n s b et w e e n c oli sti n pl a s m a  
c o n c e ntr ati o n s ( A U C, p e a k a n d tr o u g h c o n c e ntr ati o n) a n d s ur vi v al, cli ni c al i m pr o v e m e nt a n d 
mi cr o bi ol o gi c c ur e a s w ell a s n e p hr ot o xi cit y will b e a s s e s s e d.  
C oli sti n will b e a s s a y e d i n pl a s m a u si n g ultr a hi g h p erf or m a n c e li q ui d c hr o m at o gr a p h y ( U P L C) 
wit h t a n d e m m a s s s p e ctr o m etr y ( L C/ M S/ M S).  T h e m et h o d will b e b a s e d o n t h e a s s a y d e s cri b e d 
b y J a n s s o n et al 1 3 2 . T hi s m et h o d c a n d et e ct c o n c e ntr ati o n s  i n pl a s m a of l e s s t h a n 2 0 n g/ m L.  A 
W at er s A c uit y U P L C s y st e m e q ui p p e d wit h T Q D (t a n d e m q u a dr u p ol e) will b e u s e d f or t h e 
a n al y si s.   
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 4  
F or r e pr e s e nt ati v e cl o n al str ai n s a n d cli ni c all y i nt er e sti n g mi cr o bi ol o gi c al f ail ur e s ( ~ 1 5 0 i s ol at e s),  
MI C s t o c oli sti n a n d m er o p e n e m i n pr e s e n c e of t h e ot h er a nti mi cr o bi al a g e nt will b e d et er mi n e d 
a n d  e v al u at e d  i n c o m p ari s o n wit h MI C s t o e a c h a nti bi oti c al o n e. I n a d diti o n, s y n er g y t e sti n g will 
b e p erf or m e d u si n g ti m e -kill a n al y si s utili z i n g t h e pr o c e d ur es di s pl a y e d i n d et ail i n S e cti o n 7. 2. 2.  
7. 2. 2  S p e ci al A s s a y s or Pr o c e d ur e s  
Br ot h mi cr o dil uti o n f or MI C t e sti n g:  
•  P erf or m e d i n d u pli c at e at a st arti n g i n o c ul u m of 1 x 1 0 6  C F U/ m L utili zi n g E. c oli  A T C C ® 2 5 9 2 2 
a s a c o ntr ol str ai n.  
•  M e di a: M u ell er -Hi nt o n br ot h ( Dif c o, D etr oit, MI) s u p pl e m e nt e d wit h 2 5 m g/ L c al ci u m a n d 1 2. 5 
m g/ L m a g n e si u m  
•  A nti mi cr o bi al s: C oli sti n s ulf at e a n d m er o p e n e m  will b e p ur c h a s e d fr o m Si g m a -Al dri c h C o. ( St 
L o ui s, M O, U S A).  F or c o m bi n ati o n MI C s, c oli sti n a n d m er o p e n e m MI C will b e d et er mi n e d i n 
pr e s e n c e of t h e ot h er a nti bi oti c at ½ t h e MI C.  
 
 
Ti m e -kill a n al y si s will b e p erf or m e d utili zi n g t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e:  
•  M e di a: M u ell er – Hi nt o n br ot h ( M H B; Dif c o L a b or at ori e s ®, D etr oit,  MI, U S A) s u p pl e m e nt e d wit h 
m a g n e si u m ( 1 2. 5 
µ g/ m L t ot al c o n c e ntr ati o n)  a n d c al ci u m ( 2 5 µ g/ m L t ot al c o n c e ntr ati o n) 
( S M H B) will b e u s e d f or all ti m e – kill  a n al y s e s. Tr y pt o s e s o y a g ar ( T S A; Dif c o L a b or at ori e s ®,  
S a n J o s e, C A, U S A) will b e u s e d f or gr o wt h a n d t o q u a ntif y c ol o n y  c o u nt s.  
•  A nti mi cr o bi al a g e nt s: C oli sti n s ulf at e a n d m er o p e n e m  will b e p ur c h a s e d fr o m Si g m a -Al dri c h C o. 
( St L o ui s, M O, U S A).  
•  T h e p ot e nti al f or s y n er gi sti c i nt er a cti o n s b et w e e n c oli sti n s ulf at e a n d m er o p e n e m  will b e 
e v al u at e d i n d u p li c at e wit h a n i niti al i n o c ul u m of ~1 x 1 0 6  C F U/ m L. Str ai n s will b e e x p o s e d t o 
e a c h t e st dr u g al o n e a n d t h e c o m bi n ati o n of c oli sti n -s ulf at e pl u s m er o p e n e m  at ½ t h e MI C  or 
bi o l o gi c p e a k c o n c e ntr ati o ns  w h e n a p pr o pri at e .  Ali q u ot s ( 0. 1 m L) will b e r e m o v e d fr o m c ult ur e s 
at 0, 4, 8 a n d 2 4 -h a n d s eri all y  dil ut e d i n c ol d 0. 9 % s o di u m c hl ori d e. B a ct eri al c o u nt s will b e 
d et er mi n e d b y s pir al  pl ati n g a p pr o pri at e dil uti o n s u si n g a n a ut o m ati c s pir al pl ati n g d e vi c e  
( W A S P; D W S ci e ntifi c, 
W e st Y or k s hir e, U K) a n d b y c o u nti n g col o ni e s  u si n g a n a ut o m at e d 
c ol o n y c o u nt er ( S y n o pti c s Li mit e d, Fr e d eri c k,  M D, U S A). T h e l o w er li mit of d et e cti o n f or c ol o n y 
c o u nt will b e  2 l o g 1 0  C F U/ m L. Ti m e – kill c ur v e s will b e c o n str u ct e d b y pl otti n g  m e a n c ol o n y c o u nt s 
(l o g1 0  C F U/ m L) v er s u s ti m e. S y n er g y , a d diti v e eff e ct a n d i n diff er e n c e will b e d efi n e d a s > 2 l o g 1 0 
kill,  < 2 b ut > 1 l o g 1 0  kill, a n d ± 1 l o g  kill, r e s p e cti v el y, c o m p ar e d t o t h e m o st effi ci e nt a g e nt al o n e 
at 2 4 -h. A nt a g o ni s m will b e d efi n e d a s > 1 l o g 1 0  gr o wt h c o m p ar e d wit h t h e l e a st a cti v e si n gl e 
a g e nt at 2 4 -h. B a ct eri ci d al a cti vit y of i n di vi d u al dr u g s al o n e will b e d efi n e d a s a ≥ 3 l o g 1 0 C F U/ m L 
( 9 9. 9 %) r e d u cti o n at 2 4-h c o m p ar e d t o t h e st arti n g i n o c ul u m, w hil e b a ct eri ci d al a cti vit y of dr u g 
c o m bi n ati o n s will b e d efi n e d a s a ≥ 3 l o g 1 0 C F U/ m L ( 9 9. 9 %) r e d u cti o n c o m p ar e d t o t h e m o st 
a cti v e dr u g at 2 4 -h.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 5  
7. 2. 3  
S p e ci m e n C oll e cti o n, Pr e p ar ati o n, H a n dli n g a n d S hi p pi n g  
I n str u cti o n s f or S p e ci m e n Pr e p ar ati o n, H a n dli n g, a n d St or a g e 
•  
Bl o o d C ult ur e s:  
o  
Bl o o d c ult ur e s will b e o bt ai n e d p er i n stit uti o n al p oli c y a n d c ult ur e d i n t h e sit e 
cli ni c al mi cr o bi ol o g y l a b or at or y.  
 
o  
All p o siti v e c ult ur e s t h at gr o w X D R -G N B will b e s u b c ult ur e d. T h e s u b c ult ur e d 
i s ol at e s fr o m n o n-D M C sit e s will b e d eli v er e d  vi a sl a nt  t o t he l a b or at or y of E mil y 
M arti n , P h. D.  Dr. M arti n’ s l a b or at or y will pr o vi d e a s u b c ult ur e t o Mi c h a el R y b a k, 
P h ar m D, M P H.   Dr. M arti n’ s l a b or at or y will b a n k t w o s u b c ult ur e s of t h e st u d y 
p at h o g e n.  
 
•  
R e s pir at or y/ S p ut u m C ult ur e s:  
o  
R e s pir at or y s p e ci m e n s will b e c ult ur e d i n t h e sit e cli ni c al mi cr o bi ol o g y l a b or at or y.   
o  
R e s pir at or y a n d s p ut u m c ult ur e s p e ci m e n s will b e o bt ai n e d fr o m t h e s u bj e ct s u si n g 
st a n d ar d cli ni c al t e c h ni q u e s. R e s pir at or y s p e ci m e n s will b e s e mi -q u a ntit ati v e 
a n d/ or q u a ntit ati v e  c ult ur e s of s p ut u m  (i n cl u di n g s p ut u m o bt ai n e d b y i n d u c e d 
s p ut u m m et h o d s),  br o n c h o al v e ol ar l a v a g e ( B A L) or pl e ur al eff u si o n .    All s p ut u m 
s a m pl e s will o nl y b e e v al u at e d if Gr a m' s st ai n r e v e al s < 1 0 e pit h eli al c ell s/ hi g h 
p o w er fi el d.  S u bj e ct s  w h o ar e 
m e c h a ni c all y v e ntil at e d 
mi g ht h a v e s p ut u m 
o bt ai n e d vi a d e e p s u cti o ni n g.  S u bj e ct s  w h o ar e n ot m e c h a ni c all y v e ntil at e d mi g ht 
pr o d u c e s p ut u m s p o nt a n e o u sl y.  I n d u c e d s p ut u m pr o c e d ur e s mi g ht al s o b e u s e d.   
I n d u c e d s p ut u m will b e o bt ai n e d u si n g t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e: 
 
1. Br u s h t h e t e et h, g u m, t o n g u e a n d all ot h er i n si d e s urf a c e s of t h e m o ut h N O T E:  
T h e i m p ort a n c e of t h or o u g h a n d m eti c ul o u s br u s hi n g of t h e t e et h a n d all ot h er 
m u c o s al s urf a c e s of t h e m o ut h c a n n ot b e e m p h a si z e d str o n gl y e n o u g h.  
 
2 . Ri n s e t h e m o ut h t h or o u g hl y wit h st eril e w at er d uri n g br u s hi n g, a n d 7-1 0 ti m e s 
wit h st eril e w at er aft er c o m pl eti n g all br u s hi n g.  
 
3. N e b uli z e ( pr ef er a bl y wit h a n ultr a s o ni c n e b uli z er) h y p ert o ni c s ali n e ( 3 % N a Cl) 
t o i n d u c e s p ut u m.  
 
4. U s e t w o st eril e s p ut u m s p e ci m e n c u p s t o c oll e ct s p ut u m.  O n e c u p s h o ul d 
c o nt ai n s p ut u m fr o m t h e fir st o n e t o t w o pr o d u cti v e c o u g h s, a n d t h e s e c o n d s h o ul d 
c o nt ai n t h e r e m ai n d er of s p ut u m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  (If aft er t w e nt y 
mi n ut e s of u ni nt err u pt e d i n d u cti o n, a n a c c e pt a bl e s p ut u m s p e ci m e n f or P C P i s n ot 
o bt ai n e d, t h e pr o c e d ur e will b e t er mi n at e d.) L a b el t h e m a s s u c h.   
 
5. If r e q uir e d t o cr e at e a t hi n s a m pl e, S p ut ol y si n ® m a y b e a d d e d t o t h e s p ut u m 
s a m pl e b y t h e t h er a pi st.  If a d d e d, l a b el t h e c o nt ai n er “ S p ut ol y si n ®” a d d e d.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 6  
o  
All p o siti v e c ult ur e s t h at gr o w X D R -G N B will b e s u b c ult ur e d.  T h e s u b -c ult ur e d 
i s ol at e s fr o m all  sit e s  will b e d eli v er e d vi a sl a nt t o t h e l a b or at or y of E mil y M arti n , 
P h. D .  Dr. M arti n’ s l a b or at or y will pr o vi d e a s u b c ult ur e t o Mi c h a el R y b a k, P h ar m D, 
M P H  .  Dr. M arti n’ s l a b or at or y will b a n k t w o s u b c ult ur e s of t h e st u d y p at h o g e n.   
•  
Pl a s m a  
o  
3 -5  
ml  
of  
bl o o d  
( p er  
s a m pl e)  
will  
b e  
c oll e ct e d  
f or  
c oli sti n 
p h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c l e v el s.  
o  
 F o ur t o s e v e n b l o o d s p e ci m e n s  will b e c oll e ct e d  (if c o n s e nt o bt ai n ed)  i n an  
a nti c o a g ul a nt  t u b e (l a v e n d er t o p E D T A t u b e) a n d p o st dr a w - s p u n f or 1 0 mi n ut e s 
at 3 5 0 0 r p m. ( R ef er t o S e cti o n -7. 1 a n d T a bl e 2 f or s p e cifi c ti m e s of s p e ci m e n 
dr a w s).  
o  
Pl a s m a  s h o ul d b e pl a c e d i n cr y o vi al s a n d tr a n sf err e d i m m e di at el y t o a cr y ofr e e z er 
f or st or a g e at -7 0 0 C  t o -8 0 0 C  (r a n g e of -6 8 0 C  t o -8 2 0 C ).  Pl a s m a will b e s e nt t o t h e 
l a b or at or y of J o s h u a R ei n e k e, P h. D. 
St or a g e of Mi cr o bi ol o gi c I s ol at e s a n d Pl a s m a   
•  
St u d y s a m pl e s will b e st or e d wit h c o d e d i d e ntifi er o nl y.  R ef er t o S O P # 6 i n t h e M O P f or 
s p e ci m e n l a b eli n g.  
o  
Dr. M arti n a n d Dr. R y b a k will st or e t h e mi cr o bi ol o gi c i s ol at e s  i n t h eir l a b or at or y at 
-7 0 0 C ( +/ - 2 0 C).  
o  
Dr. R ei n e k e  will st or e t h e pl a s m a  at  -7 0 0 C  ( +/- 2 0 C) .  
•  
Pr e vi o u s st u di e s h a v e e st a bli s h e d t h at t h er e i s n o si g nifi c a nt d e gr a d ati o n of c oli sti n 
m et h a n e s ul p h o n at e t o c oli sti n w h e n st or e d at t hi s t e m p er at ur e 1 3 3 . 
 
S p e ci m e n S hi p m e nt  
T h e s u b c ult ur e d i s ol at e s  c a n b e s hi p p e d t o t h e l a b or at or y of E mil y M arti n , P h. D, w h o will f or w ar d 
s p e ci m e n s t o Mi c h a el J. R y b a k, P h ar m. D. M. P. H. a s d e s cri b e d a b o v e. Pl a s m a will b e d eli v er e d 
t o J o s h u a R ei n e k e, P h. D. S p e ci m e n s will  b e b at c h e d a n d m ail e d  ( p a c k e d i n dr y i c e) u si n g 
o v er ni g ht d eli v er y f or a T u e s d a y -Fri d a y d eli v er y o nl y.  If t h e s a m pl e s ar e b at c h e d t h e y s h o ul d b e 
s e nt e v er y 3 -4 m o nt h s. All  a p pr o pri at e s af et y pr o c e s s e s a n d pr e c a uti o n s will b e f oll o w e d t o 
e n s ur e s af e tr a n s p ort of t h e s p e ci m e n s.  St u d y i s ol at e s  ar e c o n si d er e d t o b e 
W orl d H e alt h 
Or g a ni z a ti o n ( W H O) Ri s k gr o u p 2 (l o w ri s k) b y t h e W H O a n d will b e p a c k a g e d  a n d s hi p p e d 
a c c or di n g t o I A T A p a c ki n g i n str u cti o n 6 0 2 b y a p pr o pri at el y tr ai n e d p er s o n n el.  
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 7  
S hi p pi n g/ A d dr e s s i nf or m ati o n f or l a b or at ori e s  
E mil y M arti n , P h. D 
U ni v er sit y of Mi c hi g a n S c h o ol of P u bli c H e alt h  
1 4 1 5 W a s hi n gt o n H ei g ht s  
A n n Ar b or , MI 4 8 1 0 9  
(7 3 4 ) 6 4 7 -4 7 2 3  
et m arti n @ u mi c h. e d u  
Mi c h a el J. R y b a k, P h ar m. D., M. P. H.  
Pr of e s s or of P h ar m a c y & M e di ci n e  
Dir e ct or, A nti -I nf e cti v e R e s e ar c h L a b or at or y  
D e p art m e nt of P h ar m a c y Pr a cti c e  
E u g e n e A p pl e b a u m C oll e g e of P h ar m a c y  
W a y n e St at e U ni v er sit y  
2 5 9 M a c k A v e n u e  
D etr oit, MI 4 8 2 0 1  
(3 1 3 ) 5 7 7 -4 3 7 6  
F a x (3 1 3 ) 5 7 7 -8 9 1 5  
m.r y b a k @ w a y n e. e d u   
 
J o s h u a R ei n e k e, P h. D.  
A s si st a nt  Pr of e s s or  
D e p art m e nt of P h ar m a c e uti c al S ci e n c e s  
C oll e g e of P h ar m a c y , S o ut h D a k ot a St at e U ni v er sit y  
1 R ot u n d a L a n e   
S A V 2 5 7, A v er a H e alt h S ci e n c e B uil di n g   
B o x 2 2 0 2 C , Br o o ki n g s, S D -5 7 0 0 7, U S A  
P h o n e: 6 0 5. 6 8 8. 4 1 4 2 ; F a x: 6 0 5. 6 8 8. 5 9 9 3  
j o s h u a.r ei n e k e @ s d st at e. e d u 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 8  
8  
S T U D Y S C H E D U L E  
8. 1  
S cr e e ni n g / B a s eli n e 
St u d y i n v e sti g at or s w h o ar e I nt er n al M e di ci n e/I nf e cti o u s Di s e a s e  p h y si ci a n s ( sit e PI s a n d C o -
i n v e sti g at or s) will r e vi e w d ail y c ult ur e r e s ult s  fr o m t h e cli ni c al mi cr o bi ol o g y l a b or at or y at t h eir 
st u d y sit e (r ef er al s o t o S e cti o n 7. 1 r e g ar di n g s cr e e ni n g a n d i nf or m e d c o n s e nt). If s u bj e ct s h a v e 
bl o o d c ult ur e s or r e s pir at or y tr a ct s p e ci m e n c ult ur e s (i n cl u di n g s e mi-q u a ntit ati v e a n d/ or 
q u a ntit ati v e c ult ur e s of  s p ut u m, br o n c h o al v e ol ar l a v a g e ( B A L) or pl e ur al eff u si o n) t h at gr o w X D R-
G N B; or Gr a m -n e g ati v e b a cilli t h at ar e n o n -l a ct o s e f er m e nti n g o xi d a s e -n e g ati v e; or  E. c oli , 
Kl e b si ell a  s p p. or E nt er o b a ct er  s p p. t h at ar e s u s p e ct e d  t o b e C R E b a s e d o n s cr e e ni n g t e st r e s ult s  
( m er o p e n e m, i mi p e n e m, d ori p e n e m or ert a p e n e m MI C> 1 u g/ ml);  or r e s ult s  of a r a pi d m ol e c ul ar   
t e st p erf or m e d i n di c ati n g pr e s e n c e of A. b a u m a n nii , E. c oli , Kl e b si ell a s p p ., E nt er o b a ct er s p p . or 
P. a er u gi n o s a ; or if  s u bj e ct s h a v e s u s p e ct e d B SI a n d/ or p n e u m o ni a  a n d h a v e a pri or hi st or y 
( wit hi n l a st 6 m o nt h s) of X D R-G N B  a c c or di n g t o st u d y d efi niti o n s , t h e p h y si ci a n of r e c or d will b e 
c o nt a ct e d b y st u d y p er s o n n el at t h e sit e r e g ar di n g t h e p ot e nti al p arti ci p ati o n of t h eir p ati e nt i n t h e 
st u d y. Pri or hi st or y of X D R -G N B will b e d et er mi n e d b y r e vi e wi n g c urr e nt a n d p a st m e di c al hi st or y, 
i n cl u di n g a d mi s si o n n ot e s, di s c h ar g e s u m m ari e s a n d l a b or at or y r e s ult s. P ot e nti al s u bj e ct s f or t hi s 
st u d y ar e a d ult s b ut m a y b e u n a bl e t o pr o vi d e l e g all y eff e cti v e i nf or m e d c o n s e nt d u e t o t h eir h e alt h 
st at u s  (i. e., d e m e nti a, i nt u b at e d, s e d at e d) a n d a L e g all y A ut h ori z e d R e pr e s e ntati v e will b e 
r e q uir e d, r ef er t o S e cti o n 1 4. 3. 1. F or  t h e I sr a el I C F e x c e pti o n r ef er t o S O P # 7 i n t h e M O P. 
L e g all y eff e cti v e i nf or m e d c o n s e nt a n d HI P A A A ut h ori z ati o n  (if a p pli c a bl e) will b e o bt ai n e d pri or 
t o a n y f urt h er st u d y a cti viti e s, f or t h e I sr a el I C F e x c e pti o n r ef er t o S O P # 7 i n t h e M O P. N o s u bj e ct 
will b e e nr oll e d  i n t h e st u d y at a n y sit e u ntil a n I R B a p pr o v e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d a 
HI P A A A ut h ori z ati o n  (if a p pli c a bl e) i s si g n e d, a n d t h e s u bj e ct m e et s all eli gi bilit y crit eri a, t h e y will 
b e e nr o ll e d i n t h e st u d y a n d r a n d o mi z e d ( s e e D a y 0 b el o w). T h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s will 
b e d o c u m e nt e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d. R ef er t o S e cti o n 1 4. 3 a n d 1 4. 3. 1 f or m or e 
i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s. 
D a y 0:  E v al u ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y:  
Aft er t h e s u bj e ct or L A R si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d HI P A A A ut h ori z ati o n F or m  (if a p pli c a bl e) 
t h e m e di c al r e c or d will b e r e vi e w e d t o e v al u at e a n d v erif y t h at all i n cl u si o n ( eli gi bilit y) crit eri a a n d 
n o n e of t h e e x cl u si o n ar e m et. T h e s p e cif i c r e vi e w will i n cl u d e (r ef er t o T a bl e 2): 
•  
d at a t o c al c ul at e a n A P A C H E II s c or e  wit hi n 2 4 h o ur s of e nr oll m e nt ( s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a  
o nl y)  
•  
p h y si c al e x a m a n d m e di c al hi st or y  i n cl u di n g n e ur o l o gi c al a s s e s s m e n t (r ef er t o T a bl e 2) 
•  
vit al si g n s wit h t e m p er at ur e 
•  
c h e st x -r a y 
•  
st u d y p h y si ci a n  vi sit f or cli ni c al a s s e s s m e nt  
•  
r e vi e w of c o n c o mita nt m e di c ati o n s  
•  
l a b s t o a s s e s s r e n al st at u s wit hi n 2 4 h o ur s of e nr oll m e nt 
•  
bl o o d a n d/ or r e s p ir at or y c ult ur e r e s ult s / pr eli mi n ar y r e s ult s 
•  
C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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5 9  
•  
pr e g n a n c y t e st  (if n ot d o n e wit hi n 7 d a y s of e nr oll m e nt) f or f e m al e s u bj e ct s b et w e e n t h e a g e s 
of 1 8 -6 0 y e ar s  
8. 2 E nr oll m e nt  
If t h e p ati e nt m e et s t h e eli gi bilit y crit eri a a s st at e d i n S e cti o n 5. 2. 1  a n d ar e n ot e x cl u d e d p er 
r e q uir e m e nt s i n S e cti o n 5. 2. 2 t h e p ati e nt will b e e nr oll e d o nt o t h e st u d y a n d will b e r a n d o mi z e d.  
O n c e t h e s u bj e ct h a s b e e n e nr oll e d, p er st u d y crit eri a,  a n d  h a s st art e d st u d y t h er a p y , t h e 
s u bj e ct  will n ot b e a bl e t o r e c ei v e i mi p e n e m, m er o p e n e m , d ori p e n e m  or a n i n h al e d c oli sti n  
w hil e t h e y ar e r e c ei vi n g st u d y 
m e di c ati o n s .  I n a d diti o n, t h e s u bj e ct c a n n ot r e c ei v e 
pr o b e n e ci d w hil e r e c ei vi n g st u d y m e di c ati o n. H o w e v er, t h e s u bj e ct will b e all o w e d  t o  
r e c ei v e ot h er i ntr a v e n o u s, or al or i n h al e d m e di c ati o n s, u nl e s s t h e s e a g e nt s h a v e i n vitr o 
a cti vit y a g ai n st t h e st u d y p at h o g e n.  
 T h e s p e cifi c st u d y a cti viti e s will i n cl u d e ( r ef er t o T a bl e 2): 
E nr oll m e nt/ D a y 0 or D a y 1  ( st u d y dr u g s c a n st art o n c e B U N a n d cr e ati ni n e r e s ult s ar e 
k n o w n , a C X R h a s b e e n d o n e, a n d all b a s eli n e st u d y r el at e d l a b s ar e dr a w n):  
•  
p h y si c al e x a m  wit h n e ur o l o gi c al a s s e s s m e n t 
•  
r e vi e w of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
•  
a s s e s s m e nt f or a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s  
•  
h o s pit al u nit st at u s  
•  
m e c h a ni c al v e ntil ati o n st at u s  
•  
P a O 2 / Fi O2  ( s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a  o nl y  if m e c h a ni c all y v e ntil at e d) 
•  
bl o o d/r e s p ir at or y c ult ur e  r e s ult s 
•  
C B C  
•  
P T/I N R  
•  
s er u m c h e m i str y p a n el (r ef er t o T a bl e 2)- s er u m B U N a n d cr e ati ni n e c o m pl et e d  wit hi n 2 4 
h o ur s pri or t o r e c ei vi n g i niti al st u d y t h er a p y  
▪ F or s u bj e ct s w h o st art e d c oli sti n or p ol y m y xi n B t h er a p y pri or t o st u d y e nr oll m e nt, t h e 
s er u m cr e ati ni n e o n t h e d a y t h at t h e fir st d o s e of c oli sti n or p ol y m y xi n B t h er a p y w a s 
a d mi ni st er e d will b e u s e d a s t h e b a s eli n e s er u m cr e ati ni n e l e v el.  
•  
uri n al y si s ( n ot r e q uir e d if s u bj e ct  i s r e c ei vi n g di al y si s) 
•  
vit al si g n s i n cl u di n g t e m p er at ur e  
 
 
 
 
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 0  
8. 3 F oll o w -u p a n d Fi n al Vi sit s  
T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s ar e t o b e c o m pl et e d o n t h e d a y s li st e d b el o w (r ef er t o T a bl e 2 ): 
D a y 2 t hr o u g h E n d of T h er a p y ( E O T) E v al u ati o n:   
•  
p h y si c al e x a m  wit h n e ur o l o gi c al a s s e s s m e n t (t o b e d o n e d ail y w hil e r e c ei vi n g st u d y 
m e di c ati o n s  a n d f or 4 8 h o ur s aft er E O T .  If t h e s u bj e ct i s n ot r e c ei vi n g st u d y m e di c ati o n s, 
t h e n o nl y p h y si c al e x a m will n e e d t o b e c o m pl et e d) 
•  
a s s e s s m e nt f or a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s  
•  
r e vi e w of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
vit al si g n s wit h t e m p er at ur e (t o b e d o n e d ail y w hil e i n p ati e nt, u p t o 4 8 h o ur s aft er E O T.  O nl y 
a b n or m al v al u e s n e e d t o b e c oll e ct e d/r e c or d e d  o n e C R F.  
•  
h o s pit al u nit st at u s  
•  
m e c h a ni c al v e ntil ati o n st at u s  
•  
P a O 2 / Fi O2 ( s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a  o nl y, w hil e m e c h a ni c all y v e ntil at e d ), if a v ail a bl e 
•  
bl o o d/ r e s pir at or y c ult ur e * 
•  
C B C  
•  
s er u m c h e mi str y p a n el (r ef er t o T a bl e 2)  
•  
c oli sti n P K/ P D l e v el s, if s u bj e ct c o n s e nt s (r ef er t o S e cti o n 7. 1)  
•  
uri n al y si s (l a st d a y of tr e at m e nt o nl y  a n d n ot r e q uir e d if  s u bj e ct  i s r e c ei vi n g di al y si s) 
 
* bl o o d c ult ur e s  ( B SI) a n d r e s pir at or y tr a ct c ult ur e s (p n e u m o ni a ) will b e o bt ai n e d e v er y d a y u ntil n e g ati v e 
f or t h e s p e cifi c X D R-G N B o n 2 c o n s e c uti v e d a y s.  
 D a y 2 8 -3 0 T e st of C ur e ( T O C ):  
•  
v erifi c ati o n t h at t h e s u bj e ct i s still ali v e vi a E M R d o c u m e nt ati o n , p h o n e c all c o nt a ct wit h 
s u bj e ct , pr o vi d er, L A R, or f a mil y m e m b er, or vi a dir e ct c o nt a ct wit h s u bj e ct.   A n i n -p er s o n vi sit 
m a y b e n e e d e d if A E s/ S A E s ar e n ot y et r e s ol v e d pri or t o T O C.   
•  
r e vi e w of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s f or a nti bi oti c s o nl y 
T h e p n e u m o ni a cl a s sifi c ati o n i n cl u d e s s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a  or p n e u m o ni a  + B SI.  S o m e 
p n e u m o ni a  s u bj e ct s mi g ht b e e xt u b at e d at t h e ti m e of di a g n o si s a n d/ or d uri n g st u d y tr e at m e nt  
1 2 8 . A n att e m pt t o c ult ur e s p ut u m fr o m n o n -m e c h a ni c all y v e ntil at e d  s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a  will 
b e c o n d u ct e d (r ef er t o T a bl e 2), i n cl u di n g t h e u s e of “i n d u c e d s p ut u m pr o c e d ur e s”, i. e. si n gl e 
d o s e i n h al ati o n of 1 ml h y p ert o ni c s ali n e ( 3 %).    S u bj e ct s  w h o cl a s si fi e d a s B SI o nl y will n ot h a v e 
s p ut u m c ult ur e d, if i niti al att e m pt s t o o bt ai n a r e s pir at or y s p eci m e n ar e u n s u c c e s sf ul t h e n a n 
a d diti o n al att e m pt will b e m a d e wit hi n t h e s u b s e q u e nt 1 2 h o ur s.  If b ot h att e m pt s ar e u n s u c c e s sf ul 
t h e n t h e r e s pir at or y s p e ci m e n will n ot b e c oll e ct e d. 
Bl o o d a n d s p ut u m c ult ur e s will al s o b e o bt ai n e d o n t h e fi n al d a y  or wit hi n 2 4 h o ur s aft er t h e e n d 
of st u d y t h er a p y , u nl e s s mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s alr e a d y b e e n d e m o n str at e d. If c ult ur e s ar e n ot 
o bt ai n e d at E O T d a y, t h e n s u bj e ct s will b e c o n si d er e d a s mi cr o bi ol o gi c f ail ur e s i n I T T a n al y s e s. 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 1  
C ult ur e s o bt ai n e d at t h e E O T vi sit will b e f or st u d y p ur p o s e s a n d n ot p art of r o uti n e cli ni c al c ar e  
u nl e s s mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s alr e a d y b e e n a c hi e v e d.  
S u bj e ct s will h a v e a s er u m B U N a n d cr e ati ni n e c h e c k e d aft er st u d y e nr oll m e nt  a n d d ail y d uri n g 
tr e at m e nt.  S er u m B U N a n d cr e ati ni n e will al s o b e c h e c k e d at t h e E O T vi sit..  If B U N a n d 
cr e ati ni n e ar e n ot c h e c k e d at t h e E O T vi sit t h e n t h e p ati e nt will b e e x cl u d e d fr o m r e n al t o xi cit y 
a n al y s e s  u nl e s s t h e s u bj e ct h a s alr e a d y e x p eri e n c e d r e n al t o xi cit y pri or t o E O T . T h e s er u m 
B U N/ cr e ati ni n e t e st s  o bt ai n e d at t h e E O T m a y  b e f or st u d y p ur p o s e s  a n d s af et y  a n d n ot p art of 
r o uti n e cli ni c al c ar e.   
 
T h er e will b e a n e n d of t h er a p y ( E O T) vi sit.  M ort alit y will b e a s s e s s e d  at T O C , 2 8 -3 0 d a y s aft er 
st u d y e nr oll m e nt.   
 
F or s u bj e ct s  wit h p n e u m o ni a, n o a d diti o n al c h e st x -r a y s will b e o bt ai n e d e x cl u si v el y f or st u d y 
p ur p o s e s  
D et ail s r e g ar di n g t e sti n g a n d e v al u ati o n t o b e d o n e at E O T a n d T O C ar e li st e d i n T a bl e 2  . 
8. 4 E arl y T er mi n ati o n  of a S u bj e ct  
If a n y of t h e st u d y s u bj e ct s h a v e st u d y dr u g st o p p e d, f or e x a m pl e, d u e t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s-
, t e sti n g a n d e v al u ati o ns  will b e  p erf or m e d t o c o nti n u e t o m o nit or t h e s u bj e ct f or t o xi cit y (r ef er t o 
T a bl e 2).    If t h e st u d y s u bj e ct or L A R r ef u s e s t o c o nti n u e o n st u d y, f urt h er e v al u ati o n s, i n cl u di n g 
t h o s e f or t o xi cit y, m a y o nl y b e p erf or m e d wit h t h e writt e n c o n s e nt of t h e s u bj e ct or LA R.   
8. 5 Crit eri a f or Di s c o nti n u ati o n or Wit h dr a w al of a S u bj e ct  
If a n y s u bj e ct i s di s c o nti n u e d or wit h dr a w n fr o m t h e st u d y f or a n y of t h e f oll o wi n g or f or ot h er 
r e a s o n s (i. e. p h y si ci a n r e q u e st) t h e s u bj e ct will b e a p pr o pri at el y f oll o w e d wit h r e g ar d s t o 
m o nit ori n g of a d v er s e e v e nt s  (r ef er t o s e cti o n 9. 4).  A d diti o n all y, a n y s u bj e ct w h o i s di s c o nti n u e d 
or i s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y will r e s u m e st a n d ar d m e di c al c ar e a s p er t h eir pri m ar y c ar e 
pr o vi d er  (r ef er t o S e cti o n 9. 3. 2).  
•  
If t h e s u bj e ct i s e nr oll e d i n t h e st u d y  b a s e d o n pr eli mi n ar y mi cr o bi ol o gi c a n d/ or m ol e c ul ar 
r e s ult s a n d fi n al mi cr o bi ol o g y r e s ult s i n di c at e t h at t h e p at h o g e n i s n ot c o n si d er e d a n X D R -
G N B p er st u d y  d efi niti o n  t h e n t h e s u bj e ct will b e r e m o v e d fr o m st u d y tr e at m e nt.  Al s o if at 
t h e ti m e of e nr oll m e nt t h e p ati e nt h a s a B SI or p n e u m o ni a d u e t o a n X D R -G N B, b ut 
s u b s e q u e ntl y it i s d et er mi n e d t h at t h e p at h o g e n i s n o n -s u s c e pti bl e t o c oli sti n ( MI C > 2 
u g/ ml)  t h e n t h e s u bj e ct will b e r e m o v e d fr o m st u d y tr e at m e nt.   If i n vitr o s u s c e pti bilit y t e st s 
r e s ult s i d e ntif y alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n s, a n d if t h e s u bj e ct i s all er gi c t o all t h e s e 
alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n s, t h e n t h e s u bj e ct w o ul d n ot b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 2  
•  
If t h e i niti al vi sit ( d a y 0) i s mi s s e d t h e n t h e p ati e nt will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y. If t h e 
E O T vi sit i s mi s s e d, t h e n t h e s e c o n d ar y o ut c o m e s ( cli ni c al i m pr o v e m e nt, mi cr o bi ol o gi c 
c ur e a n d t o xi cit y) will b e c o n si d er e d f ail ur e s i n i nt e nt t o tr e at (I T T) a n al y s e s. If t h e p ati e nt’ s 
st at u s at T O C c a n n ot b e e st a bli s h e d, t h e y  will b e c o n si d er e d a f ail ur e i n t er m s of all -c a u s e 
m ort alit y.   
•  
D o s e s of m e di c ati o n s will b e a dj u st e d i n t h e pr e s e n c e of r e n al i n s uffi ci e n c y a s li st e d i n t h e 
d o si n g s e cti o n a b o v e ( s e e S e cti o n 6. 2. 3 a n d 6. 3. 3 ).  If a s u bj e ct’ s r e n al f u n cti o n 
d et eri or at e s d uri n g t h e st u d y t h e n st u d y m e di c ati o n s will b e a dj u st e d a c c or di n gl y.  If t h e 
p ati e nt’ s r e n al f u n cti o n w or s e n s a n d m e et s t h e crit eri a f or r e n al f ail ur e ( cr e ati ni n e t hr e e 
ti m e s b a s eli n e a n d s er u m cr e ati ni n e >  3. 0 ), t h e n t h e st u d y dr u g s will b e di s c o nti n u e d. 
•  
If r e s pir at or y st at u s i s c o m pr o mi s e d b y m ot or n e ur o p at h y ( Gr a d e 4 [C T C A E v  4 . 0 3]) t h e 
st u d y tr e at m e nt will b e st o p p e d.  Di a g n o si s of t hi s t y p e of n e ur o p at hi c c o n diti o n will b e l eft 
t o t h e cli ni c al di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d if n e ur o m u s c ul ar t e sti n g i s p erf or m e d 
t h e n t h e M e di c al M o nit or will b e n otifi e d b y t h e st u d y PI.   
•  
If s u bj e ct s  e x p eri e n c e a s ei z ur e w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt , t h e n st u d y tr e at m e nt will 
b e st o p p e d.  If st u d y m e di c ati o n s ar e st o p p e d, t h e st u d y PI will b e n otifi e d .  T h e st u d y PI 
will n otif y t h e D MI D  M e di c al M o nit or . T h e D MI D will n otif y t h e D S MB .  At  t h e ti m e of 
e nr oll m e nt, if t h e s u bj e ct s  h a v e e n d -st a g e r e n al di s e a s e s r e q uiri n g h e m o di al y si s, t h e y will 
b e e x cl u d e d fr o m e v al u ati o n p ert ai ni n g t o n e p hr ot o xi cit y i n t h e P P p o p ul ati o n.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 3  
T a bl e 2: R e q uir e d A s s e s s m e nt s f or E nr oll m e nt a n d F oll o w -u p T e sti n g  
Pr ot o c ol a cti vit y  
D a y 0 / 1 
S cr e e ni n g/  
B a s eli n e/ E nr oll m e nt  
D a y 2 - E n d of 
tr e at m e nt1  
D a y 2 8 -3 0  
T e st of c ur e 1 3  
I nf or m e d c o n s e nt 1 2  
X  
 
 
I n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a &  St u d y e nr oll m e nt  
X  
 
 
A P A C H E II s c or e (p n e u m o ni a  o nl y)  
X  
 
 
P a O 2 / Fi O2  fr o m A B G ( p n e u m o ni a o nl y if m e c h a ni c all y 
v e ntil at e d ) 
X  
X 1 0   
 
Vit al si g n s  
X  
X  d ail y  u ntil 4 8 h o ur s aft er 
E O T  
 
P h y si c al e x a mi n ati o n  (i n cl u d e s v e ntil ati o n st at u s 
a n d n e ur ol o gi c a s s e s s m e nt )  
X  
X  d ail y  u ntil 4 8 h o ur s aft er 
E O T  
 
Bl o o d or r e s pir at or y c ult ur e 2 , 3,  
X  
X 4  
 
C B C 5,  
X  
X  
 
S er u m c h e mi str y, i n cl u di n g r e n al a n d li v er 
f u n cti o n s6,  
X  
X  
 
P T/I N R  
X  
 
 
Uri n al y si s 7,  
X  
X ( e n d of tr e at m e nt o nl y) 
 
C h e st x -r a y 
X  
 
 
C oli sti n  P K  l e v el s (r ef er t o S e cti o n 7)8  
 
X 8  
 
A E a n d S A E A s s e s s m e nt   
X  
X  
X  
C o n c o mit a nt M e d s
1 1 (r ef er t o e C R F g ui d eli n e s) 
X  
X  
X  
S er u m H C G ( Pr e g n a n c y t e st) f or f e m al e s u bj e ct s 
b et w e e n t h e a g e s of 1 8 -6 0 y e ar s  
X 9  
 
 
H o s pit ali z ati o n st at u s  (t y p e of i n pt u nit, di s c h ar g e 
st at u s, et c)  
X  
X   
X  
 
M ort alit y a s c ert ai n m e nt  
 
 
X 1 4  
1  E O T m a y b e pri or t o d a y 1 4 if s u bj e ct b a s e d o n p h y si ci a n m e di c ati o n or d er s, r e m o v e d fr o m t h er a p y, wit h dr a w n, d e at h, et c.  
2 i n c a s e s of p n e u m o ni a ( v e ntil at e d or n o n-v e ntil at e d) a c c o m p a ni e d wit h b a ct er e mi a, b ot h c ult ur e s s h o ul d b e o bt ai n e d a s 
i n di c at e d.  If i niti al att e m pt s t o o bt ai n a r e s pir at or y s p e ci m e n ar e u n s u c c e s sf ul t h e n a n a d diti o n al att e m pt will b e m a d e 
wit hi n t h e s u b s e q u e nt 1 2 h o ur s.  If b ot h att e m pt s ar e u n s u c c e s sf ul t h e n t h e r e s pir at or y s p e ci m e n will n ot b e c oll e ct e d.   
3 d ail y u ntil 2 c o n s e c uti v e  n e g ati v e c ult ur e s  or u ntil E O T  
4 n ot n e e d e d if mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s alr e a d y b e e n a c hi e v e d  
5 C B C: h e m o gl o bi n, h e m at o crit, W B C wit h diff er e nti al c o u nt, pl at el et  c o u nt   
6 c h e m:  s o di u m, p ot a s si u m, (c hl ori d e  if a v ail a bl e), B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n  a n d (dir e ct bilir u bi n if a v ail a bl e), 
A L T, A S T, al k ali n e p h o s p h at a s e, G F R  ( eit h er fr o m E M R or u si n g C o c k cr oft-G a ult m et h o d)  
7 U A: gl u c o s e, pr ot ei n, b a ct eri a, bl o o d  (U A i s n ot r e q uir e d if r e c ei vi n g di al y si s) 
8  le v el s d e p e n d e nt o n d o si n g, r ef er t o S e cti o n 7. 1 , c oll e ct o nl y if s u bj e ct c o n s e nt s 
9 if n ot d o n e wit hi n 7 d a y s pri or t o e nr oll m e nt 
1 0 if a v ail a bl e, h o w e v er at E O T r e q uir e d if s u bj e ct m e c h a ni c all y v e ntil at e d  
1 1 s u bj e ct s  c a n n ot r e c ei v e pr o b e n e ci d w hil e r e c ei vi n g st u d y m e di c ati o n  
1 2  I sr a el I C F e x c e pti o n, r ef er t o S O P # 7 i n t h e M O P. 
1 3  R ef er t o S e cti o n 8. 3 “ D a y 2 8 -3 0 T O C” f or d et ail s 
1 4 V erifi c ati o n t h at t h e s u bj e ct i s ali v e - c a n b e d et er mi n e d vi a E M R d o c u m e nt ati o n;  p h o n e c o nt a ct wit h s u bj e ct, pr o vi d er, 
L A R, or f a mil y m e m b er;  or vi a ot h er dir e ct c o nt a ct wit h s u bj e ct.    


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 4  
9  
S A F E T Y A S S E S S M E N T A N D R E P O R TI N G  
9. 1  
D efi niti o n of A d v er s e E v e nt ( A E) 1   
A n y u nt o w ar d or u nf a v or a bl e m e di c al o c c urr e n c e i n a h u m a n s u bj e ct, i n cl u di n g a n y a b n or m al 
si g n (f or e x a m pl e, a b n or m al p h y si c al e x a m or l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e, 
t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h, w h et h er or n ot c o n si d er e d 
r el at e d t o t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h ( m o difie d fr o m t h e d efi niti o n of a d v er s e e v e nt s 
i n t h e 1 9 9 6 I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o nis ati o n E -6 G ui d eli n e s f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e). 
(htt p:// w w w. h h s. g o v/ o hr p/ p oli c y/ a d v e v nt g ui d. ht ml )  
A n  a d v er s e e v e nt m e a n s  a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e  a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g  i n 
h u m a n s, w h et h er or n ot c o n si d er e d dr u g r el at e d.  
•  
S u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n  ( S U S A R) m e a n s a n y a d v er s e e v e nt f or 
w hi c h t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e dr u g c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt.  
(htt p:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ s cri pt s/ c dr h/ cf d o c s/ cf cfr/ C F R S e ar c h. cf m ?fr = 3 1 2. 3 2 ) 
I n t hi s st u d y o nl y e v e nt s  t h at r e pr e s e nt w or s e ni n g of m e d i c al c o n diti o n s t h at ar e  lif e-t hr e at e ni n g 
or f at al  A N D  e v e nt s t h at ar e r el at e d t o st u d y o ut c o m e s, i n cl u di n g n e p hr ot o xi cit y, h e p at ot o xi cit y, 
n e ur ot o xi cit y, s ei z ur e s a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s a s d e s cri b e d b el o w  will b e c oll e ct e d a s A E s:  
1.  N e ur o p at h y or p ar e st h e si a: Gr a d e 3 or hi g h er  
2.  S ei z ur e:  C T C A E  Gr a d e 1 or hi g h er  
3.  H y p er s e n siti vit y r e a cti o n  ( d efi n e d a s S er u m si c k n e s s, St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or 
T o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) : C T C A E Gr a d e 2 or hi g h er  
4.  El e v at e d s er u m c r e ati ni n e o nl y  ( d efi n e d a s A c ut e Ki d n e y I nj ur y): C T C A E Gr a d e 1 or 
hi g h er  
5.  El e v at e d T ot al Bilir u bi n  a n d/ or  A L T a n d / or A S T : C T C A E Gr a d e 3 or hi g h er  
1  A s A E c oll e cti o n w a s c h a n g e d i n t h e c o ur s e of t h e st u d y, t h e Fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort ( F C S R) will 
a d dr e s s a n al y si s i s s u e s r e g ar di n g t o t hi s c h a n g e.  
9. 2  
D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d s eri o u s if, i n t h e vi e w of eit h er t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:  
•  
d e at h , 
•  
a  lif e-t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt*,    


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 5  
•  
i n-p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e x i sti n g h o s pit ali z ati o n, 
•  
a  p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p a cit y  or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o n s, or  
•  
a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.  
I m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at m a y  n ot r e s ult i n d e at h, b e  lif e-t hr e at e ni n g, or r e q uir e 
h o s pit ali z ati o n 
m a y b e c o n si d er e d s eri o u s w h e n, b a s e d u p o n a p pr o pri at e 
m e di c al 
j u d g m e nt, t h e y 
mi g ht j e o p ar di z e t h e s u bj e ct a n d m a y  r e q uir e 
m e di c al or s ur gi c al 
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti on . E x a m pl e s  of s u c h 
m e di c al e v e nt s  i n cl u d e all er gi c br o c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n 
e m er g e n c y r o o m  or at h o m e , bl o o d d y s cr a si a s or  c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n  i n p ati e nt 
h o s pit ali z ati o n , or th e d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c e or dr u g a b u s e . * Lif e-t hr e at e ni n g 
a d v er s e e v e nt.  A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d “lif e -t hr e at e ni n g” if, i n t h e vi e w of eit h er 
t h e i n v e sti g at or or s p o n s or, it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e ri s k 
of d e at h.  It d o e s n ot i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, 
mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
(htt p:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ s cri pt s/ c dr h/ cf d o c s/ cf cfr/ C F R S e ar c h. cf m ?fr = 3 1 2. 3 2 ) 
 
I n t hi s st u d y t h e o nl y S A E s t h at will b e r e p ort e d ar e t h o s e t h at ar e lif e t hr e at e ni n g a n d/ or f at al 
a n d ar e a  r e s ult of: 
•  
w or s e ni n g of b a s eli n e/ pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n   
•  
a n e w o n s et of a S A E wit h a t e m p or al  r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g( s) t h at i s f at al or lif e-
t hr e at e ni n g e v e nt 
9. 3  
S af et y O v er si g ht  
9. 3. 1    D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B)  
S af et y o v er si g ht will b e u n d er t h e r e vi e w of a D S M B . T h e D S M B will m e et  t o a s s e s s s af et y a n d 
effi c a c y d at a o n e a c h ar m of t h e st u d y.  T h e D S M B o p er at e s  u n d er t h e r ul e s of a D MI D -a p pr o v e d 
c h art er t h at w a s  writt e n at t h e or g a ni z ati o n al m e eti n g of t h e D S M B , t h e C h art er i s r e vi s e d a n d 
u p d at e d b a s e d o n pr ot o c ol a m e n d m e nt s .  E a c h d at a el e m e nt t h e D S M B a s s e s s e s  i s cl e arl y 
d efi n e d.  T h e D S M B 
i s a d vi s or y t o t h e D MI D  a n d t h e st u d y t e a m a n d 
will pr o vi d e 
r e c o m m e n d ati o n s f oll o wi n g d at a r e vi e w s. 
 
F or t h eir i niti al m e eti n g, t h e st u d y st ati sti ci a n pr o vi d e d  t h e D S M B i nf or m ati o n o n t h e st u d y 
d at a b a s e a n d d at a fl o w pr o c e s s e s, a s w ell a s dr aft t a bl e s h ell s a n d fi g ur e s f or t h e i nf or m ati o n t o 
b e pr o vi d e d at s u b s e q u e nt D S M B m e eti n g s ( w h e n p ati e nt d at a will b e a v ail a bl e).  I nf or m ati o n 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 6  
pr o vi d e d t o t h e D S M B will c e nt er o n st u d y pr o gr e s s ( e nr oll m e nt a n d pr ot o c ol a d h er e n c e i s s u e s), 
pr eli mi n ar y effi c a c y d at a, a n d a d v er s e e v e nt/ s af et y d at a.  
T h e  i niti al D S M B m e eti n g t o o k pl a c e aft er i niti al a p pr o v al of t h e St u d y S af et y Pl a n a n d pri or t o 
p ati e nt e nr oll m e nt b e gi n ni n g.  T h e D S M B m e eti n g s c h e d ul e i n cl u d e s  a n n u al m e eti n g s, a s w ell a s 
a d diti o n al m e eti n g s w h e n n ot a bl e d at a or s af et y i s s u e s ari s e.  F or i n st a n c e, u nl e s s ti mi n g 
m at c h e s t h at f or a s c h e d ul e d a n n u al m e eti n g, t h e D S M B will m e et at t h e ti m e t h e pl a n n e d mi d -
tri al i nt eri m a n al y si s r e s ult s ar e a v ail a bl e.  T h e D S M B m a y al s o m e et o n a n “ a d h o c” b a si s d u e t o 
a p ot e nti al s af et y i s s u e or if a h alti n g r ul e c o n diti o n i s m et.  
9. 3. 2. S u bj e ct Di s c o nti n u ati o n  
If a n y s u bj e ct i s di s c o nti n u e d or wit h dr a w n fr o m t h e st u d y f or a n y of t h e f oll o wi n g or f or ot h er 
r e a s o n s (i. e. p h y si ci a n r e q u e st) t h e s u bj e ct will b e f oll o w e d u ntil a n y tr e at m e nt-r el at e d a d v er s e 
e v e nt s h a v e r et ur n e d t o b a s eli n e, h a v e r e s ol v e d, or t h e c o n diti o n h a s st a bili z e d wit h t h e 
e x p e ct ati o n t h at it will r e m ai n c hr o ni c. H o w e v er, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, tr e a t m e nt-r el at e d or 
u nr el at e d, will b e f oll o w e d u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o b a s eli n e, h a v e r e s ol v e d, or t h e c o n diti o n 
h a s st a bili z e d wit h t h e e x p e ct ati o n t h at it will r e m ai n c hr o ni c.  A d diti o n all y, a n y s u bj e ct w h o i s 
di s c o nti n u e d or i s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y  will r e s u m e st a n d ar d m e di c al c ar e a s p er t h eir pri m ar y 
c ar e pr o vi d er  (r ef er t o S e cti o n 8. 5) 
9. 4  
D at a R e c or di n g a n d R e p orti n g Pr o c e d ur e s   
T h e o c c urr e n c e of a n A E , a s d efi n e d i n S e cti o n 9. 1, m a y c o m e t o t h e att e nti o n of st u d y p er s o n n el 
d uri n g st u d y vi sit s  or i n t er a cti o n s wit h t h e s u bj e ct, d uri n g t h e m o nit ori n g of t h e s u bj e ct s l a b s, or 
u p o n r e vi e w of t h e s u bj e ct’ s d at a b y a st u d y m o nit or.   
A E s m u st b e r e c or d e d o n a p pr o pri at e e C R F, a n d m u st b e gr a d e d f or s e v erit y a n d r el ati o n s hi p t o 
st u d y pr o d u ct , ref er t o S e cti o n  9. 4. 1 . I nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d i n cl u d e s e v e nt d e s cri pti o n, ti m e 
of o n s et, cli ni ci a n’ s  a s s e s s m e nt of s e v erit y, r el ati o n s hi p t o st u d y pr o d u ct ( a s s e s s e d o nl y b y t h o s e 
wit h t h e tr ai ni n g a n d a ut h orit y t o 
m a k e a di a g n o si s , w hi c h w o ul d i n cl u d e 
M D, P A, N ur s e 
Pr a ctiti o n er, D O or D D S) a n d d at e  of r e s ol uti o n, st a bili z ati o n, c o n si d er e d c hr o ni c, or, i n t h e c a s e 
of A E s,  u ntil  T O C.  
S u bj e ct s will b e c o nti n u o u sl y m o nit or e d f or A E s fr o m t h e ti m e of e nr oll m e nt u ntil 4 8 h o ur s aft er 
E O T ( a s 4 8 h o ur s i s a p pr o xi m at el y  4 -5 h alf li v e s of c oli sti n, a n d, t ot al r e m o v al of c oli sti n fr o m t h e 
p ati e nt h a s o c c urr e d) .  T h e s e A E s will b e m o nit or e d u ntil t h e y ar e r e s ol v e d, ar e c hr o ni c or u ntil 
T O C.  
 
E a c h sit e will pr o vi d e d o c u m e nt ati o n of c urr e nt C A P/ C LI A A c cr e dit ati o n a n d will al s o pr o vi d e 
n or m al r a n g e li mit s of l a b or at or y v al u e s f or a d ult s.   C LI A c ertifi c at e s ar e n ot r e q uir e d f or f or ei g n 
( o ut si d e U S) c o u ntr y l a b s b ut st at e c ertifi c ati o n s or f or ei g n c o u ntr y e q ui v al e nt ar e r e q uir e d i n li e u 
of C LI A c ertifi c ati o n.  T h e s e v al u e s will  b e pr o vi d e d at l e a st a n n u all y t o t h e St u d y PI a n d t o t h e 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 7  
m o nit ori n g gr o u p ( P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct 
D e v el o p m e nt, I n c [ P P D]) a n d a c o p y of t h e 
A c cr e dit ati o n a n d n or m al r a n g e li mit s k e pt i n t h e r e s e ar c h r e g ul at or y bi n d er at e a c h sit e.  
 
 
9. 4. 1  S eri o u s A d v er s e E v e nt D et e cti o n a n d R e p orti n g 2  
T h e St u d y PI, K eit h K a y e, M. D., M P H h ol d s  t h e I N D a n d i s  t h e I N D s p o n s or f or t hi s st u d y, 
t hr o u g h o ut t hi s s e cti o n “ s p o n s or” r ef er s t o Dr. K a y e.  I N D r e p orti n g r e q uir e m e nt s a n d c o m pli a n c e 
wit h F D A 2 1 C F R 3 1 2. 3 2 will b e f oll o w e d r e g ar di n g writt e n s af et y r e p ort s. All l o c al r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s will b e f oll o w e d i n t h eir p er s p e cti v e l o c ati o n s. 
All e v e nt s t h at ar e b ot h e n d -p oi nt s/ o ut c o m e s a n d m e et t h e d efi niti o n of S A E (r ef er t o S e cti o n 9. 2) 
will b e r e p ort e d o nl y  a s e n d -p oi nt s, u nl e s s t h er e i s e vi d e n c e s u g g e sti n g a c a u s al r el ati o n s hi p  
b et w e e n a dr u g a n d a n e v e nt ( e. g., d e at h fr o m a n a p h yl a xi s). T h er ef or e , u nl e s s t h er e i s a 
c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n st u d y dr u g a n d a n e v e nt , d e at h , a p er si st e nt or si g nifi c a nt 
di sr u pti o n of t h e a bilit y t o  c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n or  pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n s h o ul d 
b e r e p ort e d a s o ut c o m e s ( o n a p pr o pri at e e C R F), n ot a n S A E.  
All ot h er e v e nt s t h at m e et t h e crit eri a of S A E, a n d t h o s e e v e nt s i n w hi c h t h er e i s a c a u s al 
r el ati o n s hi p wit h t h e st u d y dr u g, will b e d o c u m e nt e d fr o m t h e ti m e of e nr oll m e nt u ntil 4 8 h o ur s 
aft er E O T ( a s 4 8 h o ur s i s a p pr o xi m at el y  4 -5 h alf li v e s of c oli sti n , a n d, t ot al r e m o v al of c oli sti n fr o m 
t h e p ati e nt h a s o c c urr e d) a n d will b e f oll o w e d u ntil t h e y ar e r e s ol v e d , st a bili z e d or c o nsi d er e d 
c hr o ni c b y st u d y cli ni ci a n( s). All S A E s will b e r e p ort e d t o D MI D P V G wit hi n 2 4 h o ur s.  
 
T h e s p o n s or will r e vi e w t h e S A E a n d c orr e s p o n di n g s u p p orti n g d o c u m e nt s, w hil e k e e pi n g cl o s e 
c o m m u ni c ati o n wit h t h e sit e i n v e sti g at or, f or d et er mi n ati o n of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e S A E 
a n d st u d y tr e at m e nt.  
T h e F D A will b e n otifi e d of all S U S A R s  b y t h e s p o n s or u si n g M e d W at c h 3 5 0 0 A f or m t o t h e F D A  
( c o n si d er e d t o b e " e x p e dit e d r e p orti n g") a s s o o n a s p o s si bl e b ut i n n o c a s e l at er t h a n 7 c al e n d ar 
d a y s aft er t h e s p o n s or’ s i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n  fr o m t h e Sit e PI. T h e Sit e PI will n otif y 
t h e l o c al I R B wit hi n 5 w or ki n g d a y s or p er s p e cifi c i n s tit uti o n al r e q uir e m e nt s.  
   
All sit e s (i. e. all i n v e sti g at or s/ s u b-i n v e sti g at or s) will b e n otifi e d b y t h e s p o n s or vi a e m ail.  T h e 
s p o n s or will r e p ort t o t h e F D A i n a n I N D s af et y r e p ort of p ot e nti al s eri o u s ri s k s fr o m cli ni c al tri al s 
or a n y ot h er s o ur c e, a s  s o o n a s p o s si bl e, b ut i n n o c a s e l at er t h a n 1 5 c al e n d ar d a y s aft er t h e 
s p o n s or d et er mi n e s t h at t h e i nf or m ati o n q u alifi e s f or r e p orti n g a s s p e cifi e d i n 2 1 C F R P art 3 1 2. 3 2.  
 
R el e v a nt f oll o w u p i nf or m ati o n t o a n y s af et y r e p ort will b e s u b mitt e d a s s o o n a s t h e i nf or m ati o n 
i s a v ail a bl e.  U p o n r e q u e st fr o m F D A, t h e I N D s p o n s or will s u b mit t o F D A a n d D MI D a n y a d diti o n al 
d at a or i nf or m ati o n t h at t h e a g e n ci e s d e e m n e c e s s ar y, a s s o o n a s p o s si bl e, b ut i n n o c a s e l at er 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 8  
t h a n 1 5 c al e n d ar d a y s aft er r e c ei vi n g t h e r e q u e st.  All s eri o u s e v e nt s d e si g n at e d a s “ n ot r el at e d” 
t o st u d y pr o d u ct( s), will b e r e p ort e d t o t h e F D A a n d D MI D at l e a st a n n u all y i n a s u m m ar y f or m at.  
 
2  A s t h e r e p orti n g of S A E s w a s c h a n g e d i n t h e c o ur s e of t h e st u d y, t h e F C S R will a d dr e s s a n al y si s i s s u e s 
r e g ar di n g t o t hi s c h a n g e. 
A E s a n d S A E s  will b e gr a d e d utili zi n g C T C A E v 4. 0 3  f or A E/ S A E Gr a di n g A s si g n m e nt.  All sit e s 
will h a v e a c c e s s t o C T C A E v 4. 0 3  w h i c h c a n b e d o w nl o a d e d at 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E
4. 0 3
2 0 1 0 -0 6 -1 4
Q ui c k R ef er e n c e
8. 5 x 1 1. p df   
 
C T C A E  v 4. 0 3  di s pl a y s Gr a d e s 1 t hr o u g h 5 wit h u ni q u e cli ni c al d e s cri pti o n s of s e v erit y f or e a c h 
A E b a s e d o n t hi s g e n er al g ui d eli n e:  
•  Gr a d e 1 Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d. 
•  Gr a d e 2 
M o d er at e; 
mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g a g e -
a p pr o pri at e i n str u m e nt al A D L.  
•  Gr a d e 3 S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf c ar e A D L.  
•  Gr a d e 4 Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d. 
•  Gr a d e 5 D e at h r el at e d t o A E . 
 
R el ati o n s hi p A s s e s s m e nt  
T h e cli ni ci a n’ s a s s e s s m e nt of a n A E' s r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g( s) i s p art of t h e 
d o c u m e nt ati o n pr o c e s s.  All A E s  a n d S A E s  m u st h a v e t h eir r el ati o n s hi p t o st u d y pr o d u ct 
a s s e s s e d u si n g t h e t er m s  r el at e d or n ot r el at e d.  I n a cli ni c al tri al, t h e st u d y pr o d u ct m u st al w a y s 
b e s u s p e ct.  T o h el p a s s e s s, t h e f oll o wi n g g ui d eli n e s ar e u s e d.  
•  
R el at e d  –  T h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e st u d y pr o d u ct c a u s e d t h e a d v er s e e v e nt. 
R e a s o n a bl e p o s si bilit y m e a n s t h at t h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n 
t h e st u d y pr o d u ct a n d t h e a d v er s e e v e nt. 
•  
N ot R el at e d  –  T h er e i s n ot  a  r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y pr o d u ct 
c a u s e d t h e e v e nt.  
 
S A E s  t h at m e et pr ot o c ol-d efi n e d crit eri o n  d e s cri b e d a b o v e  m u st b e s u b mitt e d wit hi n 2 4  h o ur s of 
sit e a w ar e n e s s o n a n S A E f or m t o t h e D MI D P h ar m a c o vi gil a n c e Gr o u p, t o t h e a d dr e s s b el o w.  
T h e C R O M S S O C S  will n otif y t h e D S M B a n d r e q u e st a n a d h o c r e vi e w if i n di c at e d.     
  
D MI D P h ar m a c o vi gil a n c e Gr o u p  
Cli ni c al R e s e ar c h O p er ati o n s a n d M a n a g e m e nt S u p p ort ( C R O M S)  
6 5 0 0 R o c k S pri n g Dr. S uit e 6 5 0  
B et h e s d a, M D 2 0 8 1 4, U S A  
S A E H ot Li n e: 1 -8 0 0 -5 3 7 -9 9 7 9 ( U S) or 1 -3 0 1 -8 9 7 -1 7 0 9 ( o ut si d e U S)  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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6 9  
S A E F A X P h o n e N u m b er: 1 -8 0 0 -2 7 5 -7 6 1 9 ( U S) or 1 -3 0 1 -8 9 7 -1 7 1 0 ( o ut si d e U S)  
S A E E m ail A d dr e s s:  P V G @ d mi d cr o m s. c o m  
 
Ot h er s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n of t h e e v e nt m a y b e r e q u e st e d b y t h e D MI D P h ar m a c o vi gil a n c e 
Gr o u p a n d s h o ul d b e pr o vi d e d a s s o o n a s p o s si bl e.  
 
T h e S A E f or m m u st al s o b e s u b mitt e d t o Dr. K a y e. If Dr. K a y e i s u n a v ail a bl e Dr. D h ar will 
r e c ei v e t h e S A E f or m.  
 
Pri m ar y St u d y C o nt a ct: K eit h K a y e, M. D., M P H  ( s e e K e y R ol e s f or c o nt a ct i nf or m ati o n) 
S e c o n d ar y St u d y C o nt a ct: R o b D h ar , M. D. ( 3 1 3) 9 6 6 -0 0 4 5 , d h ar @ m e d. w a y n e. e d u  
 
T h e D MI D m e di c al m o nit or a n d cli ni c al pr ot o c ol m a n a g er will b e n otifi e d of t h e S A E b y t h e D MI D 
P h ar m a c o vi gil a n c e Gr o u p.  
 
I C H G C P 6, S e cti o n 4. 1 1 r e q uir e t h at a n i n v e sti g at or n otifi e s t h e s p o n s or, r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) 
a n d  t h e l o c al I R B i m m e di at el y of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, d e at h s, or lif e-t hr e at e ni n g pr o bl e m s 
t h at o c c ur i n t h e st u d y.  A d v er s e e v e nt s a n d/ or l a b or at or y a b n or m aliti e s i d e ntifi e d i n t h e pr ot o c ol 
a s criti c al t o s af et y e v al u ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d i n a c c or d a n c e wit h r e p orti n g r e q uir e m e nt s 
s p e cifi e d a b o v e.   If a n y e n d p oi nt of t h e st u d y m e et s t h e S A E crit eri a, it will n ot b e r e c or d e d or 
r e p ort e d a s S A E a n d d at a will b e c oll e ct e d as  st u d y e n d p oi nt s . 
 
A D DI TI O N A L R E P O R TI N G F O R I N T E R N A TI O N A L SI T E S:  
T h e Sit e PI fr o m a n i nt er n ati o n al sit e  will r e p ort S A E ’ s t o t h e D MI D P V G, St u d y PI Dr. K a y e, t h eir 
c o u ntr y' s  F D A  or it s e q ui v al e nt (i n a c c or d a n c e wit h t h eir c o u ntr y' s r e g ul ati o n s)  a n d t h eir l o c al I R B.  
T h e Sit e PI will al s o s u b mit  t h e s u m m ar y of s af et y d at a p er t h eir c o u ntr y' s r e g ul ati o n s.   
9. 4. 2  R e p orti n g of Pr e g n a n c y  
Pr e g n a nt w o m e n ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.  A b a s eli n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d i n 
t h e a p pr o pri at e s u bj e ct s. 
9. 4. 3  Pr o c e d ur e s t o b e F oll o w e d i n t h e E v e nt of A b n or m al L a b or at or y T e st 
V al u e s or A b n or m al Cli ni c al Fi n di n g s  
If, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, t h e p ati e nt d e v el o p s a c ut e r e n al f ail ur e t h e st u d y dr u g s will b e 
d o s e a dj u st e d or st o p p e d a s o utli n e d i n S e cti o n s 6. 2. 3, 6. 3. 3, 8. 4 a n d 8. 5 .  
 
If t h e p ati e nt h a s e x p eri e nc e d n e ur ot o xi cit y, t h e tr e ati n g p h y si ci a n m a y b e c o n s ult e d  b y t h e st u d y 
t e a m t o w h at h e or s h e attri b ut e s t h e s e e v e nt s, if t h e tr e ati n g p h y si ci a n’ s o pi ni o n  i s o bt ai n e d it will 
b e r e c or d e d i n t h e st u d y r e c or d s.  If n e ur o p at h y o c c ur s a n d if r e s pir at or y st at u s i s c o m pr o mi s e d 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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7 0  
b y t hi s n e ur o p at h y, t h e st u d y tr e at m e nt will b e st o p p e d. If a s u bj e ct h a s  a s ei z ur e  t h e n st u d y 
tr e at m e nt will b e st o p p e d a s o utli n e d i n S e cti o ns  8. 4 a n d 8. 5.  
9. 4. 4  T y p e a n d D ur ati o n of t h e F oll o w -u p of S u bj e ct s Aft er A d v er s e E v e nt s  
I n t h e e v e nt of a n i nj ur y, tr e at m e nt will b e m a d e a v ail a bl e t o t h e s u bj e ct s t h at i n cl u d e e m er g e n c y 
tr e at m e nt a n d f oll o w -u p c ar e a s n e e d e d.  
All a d v er s e e v e nt s ( A E s a n d S A E s) will b e d o c u m e nt e d fr o m t h e ti m e of e nr oll m e nt u ntil 4 8 h o ur s 
aft er E O T ( a s 4 8 h o ur s i s a p pr o xi m at el y 4 -5 h alf li v e s of c oli sti n, a n d, t ot al r e m o v al of c oli sti n fr o m 
t h e p ati e nt h a s o c c urr e d).  A E s a n d S A E s will b e m o nit or e d u ntil t h e y ar e r e s ol v e d, ar e c hr o ni c 
or u ntil T O C.  
At a n y ti m e aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y, if t h e  sit e  i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n u n e x p e ct e d  
s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o st u d y pr o d u ct, t h e i n v e sti g at or will r e p ort 
t h e e v e nt t o t h e D MI D P h ar m a c o vi gil a n c e c o ntr a ct or, D MI D C R O M S P H A R M A C O VI GI L A N C E 
G R O U P ( S e e S e cti o n 9 .4 .1 ). 
9. 5  
H alti n g R ul e s  
H a lti n g r ul es  wit h r e g ar d s t o effi c a c y a n d s af et y:  D o s e s of m e di c ati o n s will b e a dj u st e d i n t h e 
pr e s e n c e of r e n al i n s uffi ci e n c y a s o utli n e d i n S e cti o n 6. 0 .  If n e ur o p at h y o c c ur s a n d if r e s pir at or y 
st at u s i s c o m pr o mi s e d b y t hi s n e ur o p at h y, t h e st u d y tr e at m e n t will b e st o p p e d a s o utli n e d i n 
S e cti o n 8 . 5. If a s u bj e ct e x p eri e n c e s  a s ei z ur e w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt , t h e n st u d y 
tr e at m e nt will b e st o p p e d  (r ef er t o S e cti o n 8 . 5). If st u d y m e di c ati o n s ar e st o p p e d, t h e PI will b e 
n otifi e d a n d t h e PI will n otif y t h e I R B, a n d t h e D MI D M e di c al M o nit or. T h e D MI D will n otif y t h e 
D S M B.  
T h e pri m ar y a n al y si s pl a n c all s f or a si n gl e i nt eri m t e st f or effi c a c y f or all eli gi bl e s u bj e ct s 
c o m bi n e d. T h e tri al m a y b e h alt e d f or effi c a c y if a c hi s q u ar e st ati sti c of 8. 7 8 or gr e at er i s o b s er v e d 
f or t h e i nt eri m t e st ( p < = 0. 0 0 3).  H o w e v er, t h e D M S B will m a k e t h e r e c o m m e n d ati o n a b o ut 
st o p pi n g or c o nti n ui n g t h e tri al ( or st o p pi n g or c o nti n ui n g f or o n e or m or e s u b gr o u p s  of s u bj e ct s ).  
A n al y s e s s u m m ari zi n g a d v er s e e v e nt e x p eri e n c e 
will al s o b e p erf or m e d.  
T h e r at e s of 
n e p hr ot o xi cit y, li v er f u n cti o n a b n or m alit y, n e ur o p at h y or p ar at h e si s, s ei z ur e s a n d h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s ar e e x p e ct e d t o b e el e v at e d.    
F urt h er e nr oll m e nt a n d st u d y pr o d u ct a d mi ni str ati o n will b e h alt e d p e n di n g D S M B r e vi e w, if:  
•  
T e n or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 3 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s e x p eri e n c e c o m pl et e 
l o s s of r e n al f u n cti o n f or m or e t h a n 4 w e e k s, p er RI F L E crit eri a. 
•  
T w e nt y or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 4 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s e x p eri e n c e s er u m 
cr e ati ni n e i n cr e a s e d >  3 ti m e s b a s eli n e, wit h s er u m cr e ati ni n e >  3. 0.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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7 1  
•  
S e v e n or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 2 0 % e nr oll e d s u bj e ct s h a v e el e v ati o n of al a ni n e 
a mi n otr a n sf er a s e ( A L T), a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T) a n d/ or t ot al bilir u bi n d efi n e d 
a s C T C A E v 4. 0 3  Gr a d e 3 or hi g h er.  
•  
Fi v e or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 1 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s d e v el o p n e ur o p at hi e s 
a n d/ or p ar a st h e si a s d efi n e d a s C T C A E v 4. 0 3  Gr a d e 3 or hi g h er.  
•  
S e v e n or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 2 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s d e v el o p s ei z ur e 
a cti vit y d efi n e d a s C T C A E v 4. 0 3  Gr a d e 1 or hi g h er.  
•  
Fi v e or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 1 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s h a v e h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s d efi n e d a s C T C A E v 4. 0 3  Gr a d e 2 or hi g h er.  
•  
T w e nt y or m or e s u bj e ct s r e pr e s e nti n g o v er 3 0 % of e nr oll e d s u bj e ct s e x p eri e n c e S A E s 
wit hi n t h e s a m e M e d D R A s y st e m or g a n cl a s s d efi n e d a s C T C A E v 4. 0 3  Gr a d e 4 (lif e -
t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; r e q uiri n g ur g e nt i nt er v e nti o n). 
9. 5. 1  H alti n g R ul e s S ur v eill a n c e  
A n e x a m pl e of t h e st at u s of H alti n g R ul e s i s s h o w n b el o w.  
H alti n g R el at e d O ut c o m e  
S u m m ar y of O ut c o m e  
R ul e / D e ci si o n Crit eri a*  
4 W e e k M ort alit y  
Mi d p oi nt 2  T e st f or R at e 
Diff er e n c e B et w e e n 
Ar m s  
2   8. 7 8, ( p  0. 0 0 3)  
S ei z ur e s  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 2 0 % 
N e ur o p at h y  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 1 0 % 
F ail e d R e n al F u n cti o n**  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 4 0 % 
L o s s of R e n al F u n cti o n  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 3 0 % 
A b n or m al Li v er F u n cti o n  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 2 0 % 
H y p er s e n siti vit y R e a cti o n  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 1 0 % 
Ot h er S A E C at e g or y  
Pr o p orti o n s a n d 9 9 % C.I. s  
I n c o n si st e n c y wit h u n d er 3 0 % 
* F or m al crit eri a f or h alti n g b a s e d u p o n r at e s of s ei z ur e s, n e ur o p at h y, a n d n e p hr ot o xi cit y h a v e n o t b e e n s p e cifi e d. 
** S er u m cr e ati ni n e i n cr e a s e d >  3 ti m e s b a s eli n e, wit h s er u m cr e ati ni n e >  3. 0.  
F or i n st a n c e, t h e h alti n g r ul e f or e n di n g st u d y e arl y d u e t o a str o n g b e n efi ci al r e s ult c o ul d b e 
tri g g er e d if a m o n g t h e fir st 2 1 1 s u bj e ct s wit h 2 8 m ort alit y k n o w n, t h e m ort alit y r at e s w er e 5 0 % 
( 5 3/ 1 0 6) f or c oli sti n o nl y v er s u s 2 9. 5 % ( 3 1/ 1 0 5) f or t h e c oli sti n + m er o p e n e m  gr o u p.  T h at i s, t hi s 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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7 2  
diff er e n c e i n pr o p orti o n s w o ul d gi v e a c hi s q u ar e st ati sti c of 9. 2 ( p = 0. 0 0 2), w hi c h i s b ett er t h a n 
t h e i nt eri m a n al y si s st o p pi n g crit eri a of a c hi s q u ar e st ati sti c of 8. 7 2 or gr e at er ( p < = 0. 0 0 3). 
H alti n g f or a d v er s e e v e nt s w o ul d b e c o n si d er e d f or a hi g h r at e of s ei z ur e s, n e ur o p at h y  or 
n e p hr ot o xi cit y.   T h e s e w o ul d b e e v al u at e d o n a n o n g oi n g b a si s (i. e. wit h o ut w aiti n g f or s p e cifi e d 
pr o p orti o n s of s u bj e ct s  t o h a v e a d v er s e e v e nt st at u s d et er mi n e d).  F or i n st a n c e, if o ut of t h e fir st 
2 0 s u bj e ct s  wit h s eri o u s a d v er s e e v e nt st at u s k n o w n, t h e c o u nt s f or s ei z ur e s,  n e ur o p at h y or 
n e p hr ot o xi cit y w er e 7, 1 0 or 1 5, r e s p e cti v el y, t h e s eri o u s a d v er s e r at e s a n d 9 9 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s w o ul d b e 3 5 % ( 1 1. 4 %, 6 5. 7 %), 5 0 % ( 2 1. 8 %, 7 8. 2 %) a n d 7 5 % ( 4 4. 0 %, 9 4. 2 %), t h e s e 
w o ul d e a c h r e s p e cti v el y h a v e 9 9 % c o nfi d e n c e i nt er v al e x c l u di n g t h e e x p e ct e d pr o p orti o n( s).  I n 
t hi s sit u ati o n, t h e D S M B w o ul d b e n otifi e d, a n d t h e y w o ul d b e e x p e ct e d t o e v al u at e t h e d at a a n d 
m a k e a r e c o m m e n d ati o n a b o ut w h et h er or n ot t h e tri al s h o ul d b e c o nti n u e d, s u s p e n d e d or h alt e d.  
T h e t a bl e b el o w s h o w s n u m b er s of e v e nt s t h at will yi el d 9 9 % c o nfi d e n c e i nt er v al s w h o s e l o w er 
b o u n d s ar e at or a b o v e 1 0 %, 2 0 % a n d 4 0 %, r e s p e cti v el y.  B a s e d u p o n i n p ut fr o m t h e D S M B, t h e 
fr e q u e n c y of a s s e s s m e nt of t h e c o nfi d e n c e i nt er v al s a n d t h eir l e v el s m a y b e a dj u st e d t o f or m all y 
t a k e i nt o a c c o u nt t h e pr o b a bilit y of a “t y p e I” err or d u e t o t h e m ulti pl e l o o k s.  (I. e. v ar yi n g t h e 
c o nfi d e n c e l e v el s ( al p h a s) at e a c h l o o k a s e q u e nti al a n al y si s m et h o d.)  
N u m b er s of E v e nt s Yi el di n g 9 9 % Bi n o mi al Pr o p orti o n C o nfi d e n c e I nt er v al L o w er B o u n d s T h at 
Ar e At or A b o v e 1 0 %, 2 0 % a n d 4 0 % . 
A d v er s e E v e nt a n d 
E x p e ct e d R at e  
S a m pl e Si z e f or C.I. s C o m p ut e d  
2 0  4 0  8 0  1 2 0  1 6 0  2 0 0  2 4 0  2 8 0  3 2 0  3 6 0  4 0 0  4 4 0  
R e n al F u n cti o n  
F ail ur e* ( 4 0 %)  
 
1 5  
 
2 5  
 
4 4  
 
6 3  
 
8 1  
 
9 9  
 
1 1 7  
 
1 3 4  
 
1 5 2  
 
1 6 9  
 
1 8 6  
 
2 0 3  
 L o s s ( 3 0 %)  
1 3  2 1  3 6  5 0  
6 4  
7 8  
9 2  
1 0 5  1 1 9  1 3 2  1 4 5  1 5 8  
S ei z ur e s ( 2 0 %)  
1 0  1 6  2 7  3 7  
4 6  
5 6  
6 5  
7 5  
8 4  
9 3  
1 0 2  1 1 1  
N e ur o p at h y ( 1 0 %)  
7  
1 0  1 7  2 2  
2 7  
3 2  
3 8  
4 2  
4 7  
5 2  
5 7  
6 2  
* S er u m cr e ati ni n e i n cr e a s e d >  3 ti m e s b a s eli n e, wit h s er u m cr e ati ni n e >  3. 0  
9. 6  
U n bli n di n g  
U n bli n di n g pr o c e s s e s ar e  d o c u m e nt e d i n t h e st u d y m a n u al of pr o c e d ur e s ( M O P).  T h e pr o c e s s e s 
ar e e x p e ct e d t o b e c o n si st e nt wit h t h e d at a c o or di n ati n g c e nt er’ s S O P 1 0 0 “ U n bli n di n g I n di vi d u al 
S u bj e ct A ll o c ati o n”.  T h e hi g hli g ht s of t h e S O P i n cl u d e d o c u m e nti n g t h e p er s o n s r e q u e sti n g 
u n bli n di n g, a n d d o c u m e nti n g t h e r e a s o n s u n bli n di n g i s r e q uir e d, a n d li miti n g t h e di s s e mi n ati o n of 
t h e u n bli n di n g t o t h e e xt e nt c o n si st e nt wit h p ati e nt s af et y. 
All i n st a n c e s o f u n bli n di n g will b e r e p ort e d t o t h e D S M B a n d D MI D M e di c al M o nit or  a n d will b e 
r e vi e w e d f or c o nf or mit y wit h t h e o v er all st u d y p oli ci e s f or u n bli n di n g.  N o n-c o nf or m a n c e will b e 
c o n si d er e d a pr ot o c ol vi ol ati o n.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 3  
1 0  
C LI NI C A L M O NI T O RI N G S T R U C T U R E  
1 0. 1  Sit e M o nit ori n g Pl a n  
T hi s D MI D -s p o n s or e d st u d y will b e  m o nit or e d b y P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct D e v el o p m e nt, I n c. 
( P P D), a C o ntr a ct R e s e ar c h Or g a ni z ati o n , a n d t h e C li ni c al Sit e M o nit ori n g P l a n w hi c h w a s writt e n 
j oi ntl y b y t h e St u d y PI  a n d P P D.   
 
T o e n s ur e t h e st u d y/ d at a q u alit y a n d p ati e nt’ s s af et y, P P D  will m o nit or a n d a u dit c li ni c al sit e s o n 
a s a m pl e of ( 2 0 % t o 3 0 %) s u bj e ct s f or l e g all y eff e cti v e c o n s e nt, eli gi bilit y, s af et y r e p ort s/ A E’ s, 
pr ot o c ol vi ol ati o n s, a n d C R F d at a c oll e cti o n a c c ur a c y b y r e vi e wi n g e a c h p ati e nt’ s m e di c al 
r e c or d s, a n d d o c u m e nt a n y di s cr e p a n ci e s a n d p o s si bl e f oll o w-u p s. I m m e di at e a cti o n will b e t a k e n 
if t h er e i s a n i n di c ati o n of a s eri o u s pr ot o c ol vi ol ati o n ( e. g., st u d y m e di c ati o n), or a c o n c er n o n 
d at a a c c ur a c y. A sit e m a y b e t er mi n at e d if t h e sit e h a s a s eri o u s c o n c er n o n d at a q u alit y.  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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7 4  
1 1  
S T A TI S TI C A L C O N S I D E R A TI O N S 
1 1. 1  St u d y O ut c o m e M e a s ur e s  
O bj e cti v e 1:  D et er mi n e w h et h er t h e tr e at m e nt r e gi m e n of c oli sti n c o m bi n e d wit h m er o p e n e m  i s 
a s s o ci at e d wit h a d e cr e a s e d ri s k f or all -c a u s e m ort alit y d uri n g t h e 3 0 d a y p o st -e nr oll m e nt p eri o d 
c o m p ar e d t o c oli sti n al o n e f or s u bj e ct s wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n ( B SI) or p n e u m o ni a d u e t o 
e xt e n si v el y dr u g -r e si st a nt Gr a m -n e g ati v e b a cilli X D R -G N B ).   
P ri m ar y O ut c o m e M e a s ur e s 
•  
All -c a u s e m ort alit y 2 8 -3 0 d a y s aft er st u d y e nr oll m e nt.  
S e c o n d ar y O ut c o m e M e a s ur e s  
•  
Cli ni c al f ail ur e at t h e e n d of t h er a p y d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
•  
Cli ni c al f ail ur e   
•          B SI:  
▪ O n e or m or e  p o siti v e bl o o d c ult ur e s  ( of t h e st u d y p at h o g e n) o bt ai n e d aft er d a y 
5 of e nr oll m e nt   
▪ D e at h aft er 4 8 h o ur s of e nr oll m e nt b ut pri or t o E n d of Tr e at m e nt ( E O T)   
▪ Cli ni c al i n st a bilit y or cli ni c al w or s e ni n g d uri n g t h e tri al r e q uiri n g r e s c u e  
a nti mi cr o bi al dr u g t h er a p y f or tr e at m e nt of t h e st u d y p at h o g e n   
•          P n e u m o ni a:  
▪ D e at h aft er 4 8 h o ur s of e nr oll m e nt b ut pri or t o E n d of Tr e at m e nt ( E O T)   
▪ L a c k of i m pr o v e m e nt i n P a O 2/ Fi O 2 at E n d of Tr e at m e nt ( E O T)  
▪ Cli ni c al i n st a bilit y or cli ni c al w or s e ni n g d uri n g t h e tri al  r e q uiri n g r e s c u e 
a nti mi cr o bi al  dr u g t h er a p y f or tr e at m e nt of t h e st u d y p at h o g e n   
•  
Mi cr o bi ol o gi c c ur e at t h e e n d of t h er a p y - r ef er t o S e cti o n 7. 1 “ St u d y S c h e d ul e”:  
o  
B SI: cl e ar a n c e of X D R -G N B o n 2 c o n s e c uti v e d a y s d uri n g st u d y t h er a p y . If 
mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s n ot b e e n d e m o n str at e d, t h e n bl o o d will al s o b e o bt ai n e d o n t h e 
fi n al d a y of st u d y th er a p y .   
o  
 P n e u m o ni a: cl e ar a n c e of A. b a u m a n nii , P. a er u gi n o s a, E. c oli, Kl e b si ell a s p p. or  
E nt er o b a ct er s p p.  ( X D R a n d n o n-X D R) o n 2 c o n s e c uti v e d a y s d uri n g st u d y t h er a p y. If 
mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s n ot b e e n d e m o n str at e d, t h e n a n att e m pt t o o bt ai n r e s pir at or y 
c ult ur e s will b e m a d e at t h e e n d of t r e at m e nt. 
•  
I n ci d e n c e of t o xi citi e s r el at e d t o tr e at m e nt m e di c ati o n s: A v ari et y of t o xi cit y o ut c o m e s will 
b e st u di e d, i n cl u di n g r e n al, h e p ati c, h e m at ol o gi c al, c ut a n e o u s a n d n e ur ol o gi c al. T h e m ai n 
t o xi cit y e n d p oi nt will b e n e p hr ot o xi cit y a s d efi n e d i n d et ail i n S e cti o n 3. 1. 2. 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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7 5  
•  
I n ci d e n c e of b a ct eri al a n d f u n g al i nf e cti o n s o c c urri n g aft er st u d y e nr oll m e nt.   
 
O bj e cti v e 2:  D et er mi n e w h at tr e at m e nt r e gi m e n ( c oli sti n m o n ot h er a p y or c oli sti n c o m bi n e d wit h 
a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  i s m or e li k el y t o r e d u c e t h e fr e q u e n c y of e m er g e n c e of 
c oli sti n r e si st a n c e a m o n g X D R -G N B i s ol at e s d uri n g t h er a p y .  
 
Pri n ci p al  o ut c o m e  
•  
A n i n cr e a s e of 4 -f ol d s i n t h e MI C of X D R-G N B t o c oli sti n, at a n i n di vi d u al p ati e nt l e v el, 
d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
S e c o n d ar y o ut c o m e  
•  
A n i n cr e a s e of 4 -f old  i n MI C t o a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  f or all X D R-
G N B; t o ti g e c y cli n e f or all X D R -G N B e x c e pt P. a er u gi n o s a ; a n d a m pi cilli n/ s ul b a ct a m, f or A. 
b a u m a n nii . 
 
O bj e cti v e 3 ( E x pl or at or y):  D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n pl a s m a  c oli sti n l e v el s a n d cli ni c al 
a n d mi cr o bi ol o gi c o ut c o m e s a n d n e p hr ot o xi cit y.  
 
Pri n ci p al  o ut c o m e  
•  
D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n c oli sti n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s a n d s ur vi v al, cli ni c al 
i m pr o v e m e nt ( s e e s e cti o n 3. 1. 2) a n d mi cr o bi ol o gi c c ur e ( s e e s e cti o n 3. 1. 2).  
S e c o n d ar y o ut c o m e  
•  
D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n c oli sti n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s a n d n e p hr ot o xi cit y at 
t h e e n d of t h e tr e at m e nt ti m e p oi nt E O T  d at e (s e e s e cti o n 7. 2. 1).  
 
O bj e cti v e 4 ( E x pl or at or y):  D et er mi n e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n t h e pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y 
b et w e e n c oli sti n a n d a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m) a g ai n st t h e i nf e cti n g X D R -G N B 
p at h o g e n a n d b ot h cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c o ut c o m e s.  
 
Pri n ci p al  o ut c o m e  
•  
F or e a c h X D R -G N B i s ol at e, d et er mi ni n g w h et h er or n ot i n-vitr o  s y n er g y b et w e e n c oli sti n 
a n d a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  i s pr e s e nt.  
 
S e c o n d ar y o ut c o m e  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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7 6  
•  
D et er mi n e w h et h er t h e pr e s e n c e of i n vitr o s y n er g y i n v ol vi n g tr e at m e nt a g e nt s ar e 
a s s o ci at e d wit h s ur vi v al, cli ni c al i m pr o v e m e nt, b a ct eri ol o gi c c ur e ( s e e d efi niti o n s i n 
O bj e cti v e 1, s e cti o n 3. 1. 2 ) a n d c h a n g e s i n MI C t o c oli sti n. 
 
O bj e cti v e 5 ( E x pl or at or y ): D et er mi n e w h et h er d ur ati o n of h o s pit ali z ati o n , fr o m st art of tr e at m e nt 
t hr o u g h off -st u d y , i s a s s o ci at e d wit h tr e at m e nt gr o u p.  
Pri n ci p al  o ut c o m e  
•  
D et er mi n e w h et h er tr e at m e nt wit h a c o m bi n ati o n of c oli sti n a n d a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m 
or m er o p e n e m) i s a s s o ci at e d wit h a s h ort er or l o n g er d ur ati o n of h o s pit ali z ati o n ( u p u ntil 
2 8 d a y s) c o m p a r e d t o tr e at m e nt wit h c oli sti n al o n e. 
 
1 1. 2  S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s  
Pri m ar y p o w er c al c ul ati o n  
T h e st u d y s a m pl e si z e w a s d et er mi n e d b y t h e r e q uir e m e nt s f or t h e pri m ar y o ut c o m e: m ort alit y 
at 2 8 -3 0 d a y s p o st st u d y e nr oll m e nt f or s u bj e ct s wit h c o nfir m e d X D R -G N B i nf e cti o n.  
O bj e cti v e 1  
T h e t ot al n u m b er of s u bj e ct s t o b e e nr oll e d i s a p pr o xi m at el y 4 4 4 = 3 0 4  wit h  p n e u m o ni a a n d 1 4 0  
wit h B SI.  A s s u mi n g u p t o 5 % of s u bj e ct s mi g ht n ot b e i n cl u d e d i n t h e fi n al a n al y si s, eit h er  d u e t o 
n o n -X D R -G N B i nf e cti o n  or ot h er r e a s o n s , l e a v e s a s a m pl e si z e f or t h e pri m ar y i nt e nt-t o-tr e at 
a n al y si s  of  2 1 1 p er gr o u p.  T hi s will all o w a r e d u cti o n i n m ort alit y fr o m 5 0 % t o 3 6 % , or fr o m 4 0 % 
t o 2 6. 5 % t o b e d et e ct a bl e wit h 80 % p o w er. 
[Gi v e n t h e s h ort ti m e t o t h e pri m ar y o ut c o m e 
d et er mi n ati o n  a n d e x p eri e n c e wit h t h e fir st 1 5 0 p ati e nt s e nr oll e d , a 5 % l o s s t o f oll o w-u p r at e i s 
c o n si d er e d c o n s er v ati v e, a n d t h e n u m b er n e e d e d t o b e e nr oll e d t o h a v e 4 2 2 wit h d at a u s a bl e i n 
f or t h e pri m ar y o ut c o m e, i s li k el y t o b e b el o w 4 4 4 a n d cl o s er t o 4 2 2. 
 
T a bl e 3 c o nt ai n s m ort alit y e sti m at e s fr o m t h e lit er at ur e.  F or p n e u m o ni a, t h e m ort alit y e sti m at e s 
f or A ci n et o b a ct er a n d C R E r a n g e d fr o m 3 3 % t o 7 5 % a n d 3 3 % t o 4 7 %, r e s p e cti v el y.  Si n c e t h e 
7 5 % r e pr e s e nt e d 3 o ut of 4, t h at u p p er li mit c a n pr o b a bl y b e gi v e n o nl y m o d e st w ei g ht.  A m ort alit y 
r at e of 5 0 % mi g ht b e m or e r e a s o n a bl e t o e x p e ct f or p n e u m o ni a f or b ot h gr o u p s.  F or B SI, t h e 
m ort alit y e sti m at e s f or A ci n et o b a ct er a n d C R E r a n g e d fr o m 2 2 % t o 5 8 % a n d 5 3 % t o 5 7 %, 
r e s p e cti v el y.  A g ai n, t h e m o st extr e m e e sti m at e ( 2 2 %) w a s b a s e d u p o n a s m all s a m pl e si z e, a n d 
it s h o ul d pr o b a bl y b e di s c o u nt e d.  Wit h o ut it t h e m ort alit y e sti m at e r a n g e s fr o m 4 4 % t o 5 8 % f or 
B SI.  A g ai n 5 0 % s e e m s li k e a pl a u si bl e e x p e ct e d m ort alit y r at e wit h m o n o -t h er a p y. 
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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7 7  
T a bl e 3 - E x p e ct e d M ort alit y b a s e d o n t h e p at h o g e n a n d t h e i nf e cti o u s cli ni c al s y n dr o m e  
 
R ef er e n c e  
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii  
C R E*  
P. a er u gi n o s a  
 
B SI  
p n e u m o ni a  
B SI  
p n e u m o ni a  
B SI  
p n e u m o ni a  
3 8  
4 7 -5 8 %   
 
 
 
 
1 3 4  
 
 
5 3 %  
 
 
 
1 3 5  
 
4 8 %  
 
 
 
0 %  
8 6  
2 2 %  
7 5 %  
 
 
2 2 %  
7 5 %  
1 3 6  
 
3 3 %  
 
3 3 %  
 
2 1 %  
4 1  
 
 
 
 
6 0 %  
4 8 %  
Pr eli mi n ar y 
d at a**  
4 4 %  
 
5 7 %  
4 7 %  
 
 
* N u m b er s a n d d at a r efl e ct C R E t h at ar e Kl e b si ell a  s p p. or E. c oli   
** Pr eli mi n ar y d at a o bt ai n e d fr o m gr e at er D etr oit- b a s e d o n st u d y c o h ort s of 2 7 4 s u bj e ct s  wit h X D R -A B 
B SI s a n d 9 2 s u bj e ct s  wit h C R E. B ot h m a n u s cri pt s h a v e b e e n s u b mitt e d f or p u bli c ati o n or ar e i n t h e 
pr o c e s s of b ei n g s u b mitt e d  
 
T o d et e ct a 2 8 % r el ati v e r e d u cti o n i n m ort alit y (i. e. fr o m 5 0 % t o 3 6 %) wit h 8 0 % p o w er, r e q uir e s 
a s a m pl e si z e of 2 1 1  p er gr o u p, or a t ot al of 4 2 2  s u bj e ct s i n t h e fi n al pri m ar y a n al y si s.  A c c o u nti n g 
f or 5 % l o s s t o f oll o w-u p w o ul d r e q uir e a t ot al of 4 4 4  ( =4 2 2 / 0. 9 5) eli gi bl e s u bj e ct s  (i. e. wit h 
c o nfir m e d X D R -G N B i nf e cti o n) t o b e e nr oll e d.  All e nr oll e d s u bj e ct s wit h c o nfir m e d eli gi bilit y (i. e. 
c o nfir m e d X D R -G N B i nf e cti o n) will 
m a k e u p t h e 
mi cr o bi ol o gi c al i nt e nt -t o-tr e at ( mi cr o-I T T) 
p o p ul ati o n.  
F or s u b -a n al y s e s b y r a c e a n d/ or g e n d er s u b gr o u p s, t h e s a m pl e si z e s will b e l o w er.  It i s e x p e ct e d 
t h at st u d y p o p ul ati o n will b e a p pr o xi m at el y 4 6 % Afri c a n-A m eri c a n a n d 4 0 % f e m al e.  T h e a v ail a bl e 
n et s a m pl e si z e s will r a n g e fr o m 1 1 4  p er gr o u p f or C a u c a si a n s wit h p n e u m o ni a t o 8 4  p er gr o u p 
for f e m al e s.  T o a c hi e v e 8 0 % p o w er wit hi n r a c e or g e n d er  s u b gr o u p s, will r e q uir e a m ort alit y r at e 
r e d u cti o n a s l ar g e a s 5 0 % v s. 2 9 % f or f e m al e s, a n d a s l ar g e a s 5 0 % v s. 3 2 % f or C a u c a si a n s. 
S e c o n d ar y p o w er c al c ul ati o n s  
Gi v e n t h e s a m pl e si z e s d et er mi n e d a b o v e f or m ort alit y, t h e d et e ct a bl e diff er e n c e s f or s e c o n d ar y 
o ut c o m e s ar e d e s cri b e d b el o w.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 8  
O bj e cti v e 2  
I n a st u d y c o n d u ct e d b y R o dri g u e z et al. 1 3 7 , 1 3/ 2 8 ( 4 6. 4 %) A ci n et o b a ct er i s ol at e s w er e 
h et er or e si st a nt t o c oli sti n. H o w e v er, w h e n i n c u b at e d wit h c oli sti n a n d r if a m pi ci n, o nl y 1/ 7 ( 1 4. 3 %) 
w er e h et er or e si st a nt. D at a r e g ar di n g t hi s a s p e ct wit h m er o p e n e m i s l a c ki n g, b ut b a s e d o n o ur 
pil ot i n v e sti g ati o n a s pr e s e nt e d, s h o wi n g t h at m er o p e n e m mi g ht h a v e i n cr e a s e d s y n er g y wit h 
c oli sti n w h e n t e st e d o n D M C i s ol at e s, w e c a n  e xtr a p ol at e a n d a s s u m e t h at t h e e m er g e n c e of 
r e si st a nt t o c oli sti n w o ul d b e 4 5 % i n t h e g e n eri c c oli sti n al o n e ar m, v er s u s 1 5 % i n t h e c oli sti n-a 
c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m) c o m bi n ati o n ar m. T h u s, f or o ur st u d y, w e e sti m at e t h e 
i n ci d e n c e of i n cr e a s e d MI C s t o c oli sti n t o b e a p pr o xi m at el y 4 5 % i n t h e c oli sti n m o n ot h er a p y ar m. 
Wit h a n et s a m pl e si z e of 2 1 1 p er gr o u p, a r e d u cti o n t o 3 0 % will b e d et e ct a bl e i n t h e c oli sti n + a 
c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m) ar m wit h 8 9 % p o w er.  
O bj e cti v e 3 ( E x pl or at or y)  
At D M C,  a m o n g s u bj e ct s  r e c ei vi n g i ntr a v e n o u s c oli sti n, t h e n e p hr ot o xi cit y r at e w a s 4 3 % i n a 
p ati e nt p o p ul ati o n c o h ort si mil ar t o t h at i n t h e pr o p o s e d st u d y ( P o st er 2 4 8 1 titl e d "I n ci d e n c e of 
a n d Ri s k F a ct or s f or C oli sti n ( C O L) A s s o ci at e d N e p hr ot o xi cit y at t h e D etr oit M e di c al C e nt er 
( D M C), t o b e pr e s e nt e d at I C A A C 2 0 1 0; B o st o n, M A). T h u s, w e c h o s e t o u s e a n e p hr ot o xi cit y 
r at e of 4 0 % f or t hi s s a m pl e si z e/ p o w er c al c ul ati o n.  A s a r o u g h a p pr o xi m ati o n, w e a s s u m e t h at 
t h e p o w er f or a m ulti pl e r e gr e s si o n t e st f or a c oli sti n pl a s m a  l e v el eff e ct i s c o m p ar a bl e t o t h at f or 
a t -t e st.  If t h e pr o p orti o n s wit h a n d wit h o ut t o xi cit y ar e 4 0 %/ 6 0 %, a s a m pl e si z e of 2 1 1  wit hi n a 
tr e at m e nt arm  will gi v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a diff er e n c e i n pl a s m a  l e v el s e x pr e s s e d a s a n eff e ct 
si z e (i n st a n d ar d d e vi ati o n u nit s) of 0. 4 0 .   
O bj e cti v e 4 ( E x pl or at or y)  
I n vitr o c oli sti n c ar b a p e n e m  s y n er g y i s e x p e ct e d t o b e o b s er v e d i n a p pr o xi m at el y 6 2. 5 % of  
s u bj e ct s , gi v e n a n et s a m pl e si z e of 1 3 2  p er gr o u p wit h s u c h s y n er g y , will m e a n t h at t h er e will b e 
8 0 % p o w er t o d et e ct a r e d u cti o n i n m ort alit y fr o m 5 0 % t o 3 3 %.   
O bj e cti v e 5  ( E x pl or at or y) 
A h a z ar d r ati o of 1. 5 will b e d et e ct a bl e wit h 8 0 % p o w er if t h er e ar e 1 9 1 e v e nt s ( di s c h ar g e s) wit hi n 
t h e 2 8 wi n d o w. 
1 1. 3  P arti ci p a nt E nr oll m e nt a n d F oll o w -U p  
N o s u bj e ct will b e e nr oll e d i n t h e st u d y  a n d r a n d o mi z e d  u ntil a n I R B a p pr o v e d writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt a n d a HI P A A A ut h ori z ati o n  (if a p pli c a bl e) i s si g n e d, for t h e I sr a el I C F e x c e pti o n r ef er t o 
S O P # 7 i n t h e M O P .  St u d y i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a will b e a p pli e d aft er i nf or m e d c o n s e nt 
i s o bt ai n e d p er S e cti o n s 7. 1 a n d 8. 1 a n d p ati e nt s will o nl y b e e nr oll e d o n c e c ult ur e s a n d 
s u s c e pti biliti e s ar e p o siti v e f or X D R -G N B; or 
Gr a m -n e g ati v e b a cilli t h at ar e n o n -l a ct o s e 
f er m e nti n g a n d o xi d a s e n e g ati v e; or E. c oli , Kl e b si ell a  s p p. or E nt er o b a ct er  s p p. t h at ar e 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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7 9  
s u s p e ct e d  t o b e C R E b a s e d o n s cr e e ni n g t e st r e s ult s  ( m er o p e n e m, i mi p e n e m, d ori p e n e m or 
ert a p e n e m MI C > 1 u g/ ml);  or r e s ult s  of a r a pi d m ol e c ul ar  t e st p erf or m e d i n di c ati n g pr e s e n c e of A. 
b a u m a n nii , E. c oli , Kl e b si ell a s p p ., E nt er o b a ct er s p p . or P. a er u gi n o s a ; or p ati e nt s wit h s u s p e ct e d 
B SI a n d/ or p n e u m o ni a  a n d w h o h a v e a pri or hi st or y ( wit hi n l a st 6 m o nt h s) of X D R -G N B  a c c or di n g 
t o st u d y d efi niti o n s. 
St u d y s c h e d ul e: T h er e  ar e a mi ni m u m of  t w o ti m e p oi nt s at w hi c h a st u d y p h y si ci a n will m a k e a 
cli ni c al a s s e s s m e nt: s cr e e ni n g/ b a s eli n e ( d a y 0) a n d e n d of t h er a p y ( E O T).  
Mi s s e d Vi sit s/ O ut c o m e s:  If t h e E O T vi sit i s mi s s e d, t h e n t h e s e c o n d ar y o ut c o m e s ( cli ni c al 
i m pr o v e m e nt a n d t o xi cit y) will b e c o n si d er e d f ail ur e s i n i nt e nt t o tr e at (I T T) a n al y s e s. If s u bj e ct s 
h a v e alr e a d y b e e n d e m o n str at e d t o h a v e mi cr o bi ol o gi c c ur e pri or t o t h e E O T vi sit, t h e y will b e 
c o n si d er e d a s a mi cr o bi ol o gi c c ur e i n t h e a n al y si s.  If t h e y h a v e n ot b e e n d e m o n str at e d t o h a v e 
mi cr o bi ol o gi c c ur e a n d t h e E O T vi sit i s mi s s e d t h e y will n ot b e c o n si d er e d a mi cr o bi ol o gi c c ur e. If 
t h e p ati e nt’ s st at u s at T O C c a n n ot b e e st a bli s h e d, t h e y will b e c o n si d er e d a f ail ur e i n t er m s of all-
c a u s e m ort alit y.   
Aft er st u d y e nr oll m e nt a n d r a n d o mi z ati o n, s u bj e ct s will h a v e s u b s e q u e nt bl o o d c ult ur e s dr a w n 
e v er y d a y (f or s u bj e ct s wit h bl o o d str e a m i nf e cti o n), a n d r e s pir at or y tr a ct c ult ur e s o bt ai n e d e v er y 
d a y u ntil c ult ur e s ar e n e g ati v e f or X D R -G N B o n 2 c o n s e c uti v e d a y s. R e s pir at or y tr a ct a n d s o m e 
of t h e a d dit i o n al bl o o d c ult ur e s will b e o bt ai n e d f or st u d y p ur p o s e s a n d n ot p art of r o uti n e cli ni c al 
c ar e.  
A n att e m pt t o c ult ur e s p ut u m fr o m n o n -m e c h a ni c all y v e ntil at e d s u bj e ct s will b e c o n d u ct e d o n a 
d ail y b a si s, w h e n e v er i s i n di c at e d b y t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g t h e u s e of “i n d u c e d s p ut u m 
pr o c e d ur e s”, i. e. si n gl e d o s e i n h al ati o n of 1 ml h y p ert o ni c s ali n e ( 3 %).  
 
Bl o o d a n d s p ut u m c ult ur e s will al s o b e o bt ai n e d o n t h e fi n al d a y of st u d y t h er a p y) u nl e s s 
mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s alr e a d y b e e n a c hi e v e d. If mi cr o bi ol o gi c c ur e h a s n ot b e e n a c hi e v e d a n d 
c ult ur e s ar e n ot o bt ai n e d at E O T d a y, th e n s u bj e ct s  will b e c o n si d er e d a s mi cr o bi ol o gi c f ail ur e s 
i n I T T a n al y s e s. C ult ur e s o bt ai n e d at t h e E O T vi sit will b e f or st u d y p ur p o s e s a n d n ot p art of 
r o uti n e cli ni c al c ar e.   
S u bj e ct s will h a v e a s er u m B U N a n d cr e ati ni n e c h e c k e d at t h e E O T vi sit. If B U N a n d cr e ati ni n e 
ar e n ot c h e c k e d at t h e E O T vi sit, t h e n t h e p ati e nt will b e e x cl u d e d fr o m r e n al t o xi cit y a n al y s e s. 
T h e s er u m B U N/ cr e ati ni n e t e st s o bt ai n e d at t h e E O T will b e f or st u d y p ur p o s e s a n d n ot p art of 
r o uti n e cli ni c al c ar e.  
S u bj e ct s will h a v e a s er u m B U N a n d cr e ati ni n e c h e c k e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or  t o r e c ei vi n g i niti al 
st u d y t h er a p y , d ail y  d uri n g tr e at m e nt,  at t h e E O T vi sit . If B U N a n d cr e ati ni n e ar e n ot c h e c k e d at 
t h e E O T vi sit , t h e n t h e p ati e nt will b e e x cl u d e d fr o m r e n al t o xi cit y a n al y s e s. T h e s er u m 
B U N/ cr e ati ni n e t e st s o bt ai n e d at t h e E O T will b e f or st u d y p ur p o s e s a n d n ot p art of r o uti n e cli ni c al 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 0  
c ar e.  T h e s er u m B U N/ cr e ati ni n e t e st s o bt ai n e d wit hi n 2 4 h o ur s of i niti al r e c ei pt of st u d y t h er a p y 
a n d d ail y p er T a bl e 2  will b e o bt ai n e d eit h er a s p art of r o uti n e c ar e or f or st u d y p ur p o s e s.   
F or all s u bj e ct s  c o n s e nti n g t o h a v e  c oli sti n s er u m c o n c e ntr ati o n s  o bt ai n e d t h e s e  will b e m e a s ur e d  
p er S e cti o n 7. 1.   
1 1. 4  A n al y si s Pl a n  
S e mi -Bli n d e d A n al y si s  
T h e pr oj e ct st ati sti ci a n pr o gr a m m er, w ill b e bli n d e d t o w hi c h tr e at m e nt gr o u p i s w hi c h, a n d will 
h a v e r e s p o n si bilit y f or t h e pri m ar y i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s f or effi c a c y a n d f or t o xi cit y. Dr. Di vi n e 
will b e u n bli n d e d a n d h e will pr o vi d e g e n er al g ui d a n c e o n d at a i s s u e s t h at d o n ot dir e ctl y r el at e 
t o t h e bli n d e d a n al y s e s.  M ei L u, P h D, w h o c h air s t h e H F H S D e p art m e nt of P u bli c H e alt h 
c o or di n ati n g c e nt er c o m mitt e e, will b e a v ail a bl e t o h el p wit h a n al y si s or d e si g n i s s u e s, if f urt h er 
bli n d e d st ati sti ci a n i n p ut i s n e e d e d.  
 
T h e pri m ar y a n al y si s will u s e a c hi s q u ar e t e st t o c o m p ar e t h e 4 w e e k m ort alit y pr o p orti o n s f or 
c oli sti n v er s u s c oli sti n + a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m).  O n e i nt eri m a n al y si s will b e 
p erf or m e d w h e n 4 w e e k m ort alit y st at u s i s k n o w n f or h alf of t h e t ar g et s a m pl e si z e.  U si n g a L a n -
D e m et s al p h a s p e n di n g f u n cti o n ( c o m p ut e d u si n g E A S T), a c hi s q u ar e st ati sti c of 8. 7 8 or gr e at er 
( p < = 0. 0 0 3) will b e c o n si d er e d si g nifi c a nt f or t h e i nt eri m t e st.  T h e fi n al c hi s q u ar e st ati sti c will 
n e e d t o b e 3. 8 7 7 or gr e at er ( p < 0. 0 4 9) f or si g nifi c a n c e f or t h e fi n al t e st if t h e i nt eri m t e st w a s n ot 
si g nifi c a nt A m aj or s e c o n d ar y a n al y si s will u s e m ulti pl e l o gi sti c r e gr e s si o n t o t h e c o m p ar e t h e 
tr e at m e nt ar m eff e ct aft er a dj u st m e nt f or str atific ati o n f a ct or s ( sit e, I C U/ A P A C H E II gr o u p  
or g a ni s m c o nfir m ati o n st at u s a n d B SI/ p n e u m o ni a B SI gr o u p, a s w ell a s t h e f oll o wi n g t w o n o n -
str atifi c ati o n f a ct or s: c oli sti n t h er a p y pri or t o e nr oll m e nt a n d i nf e cti o n t y p e ( p ol y mi cr o bi al i nf e cti o n 
y e s/ n o).   
 
F or e a c h tr e at m e nt ar m, a s w ell a s f or all e nr oll e d s u bj e ct s, t h e pr o p orti o n s of s u bj e ct s 
e x p eri e n ci n g gr a d e 3 or hi g h er t o xi cit y will b e c o m p ut e d al o n g wit h t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s.  A n al y si s will b e p erf or m e d f or a n y gr a d e 3 or hi g h er t o xi cit y, a s will f or 
i n di vi d u al t y p e s of t o xi cit y; s ei z ur e s will b e of p arti c ul ar i nt er e st.  Fi s h er s e x a ct t e st s will b e u s e d 
t o c o m p ar e t h e s e pr o p orti o n s b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s.  L o gi sti c or P oi s s o n r e gr e s si o n m o d el s 
m a y b e u s e d t o a s s e s s w h at f a ct or s, b e si d e s tr e at m e nt ar m, m a y b e a s s o ci at e d wit h t o xi cit y.  
 
Gi v e n t h e e arl y s wit c h fr o m i mi p e n e m t o m er o p e n e m, a m aj or s e c o n d ar y a n al y si s will u s e o nl y 
p ati e nt s r a n d o mi z e d aft er t h e pr ot o c ol w a s r e vi s e d t o r e pl a c e i mi p e n e m wit h m er o p e n e m.  T hi s 
a n al y si s wi ll h a v e a s a m pl e si z e n e arl y a s l ar g e a s t h e pri m ar y a n al y si s t h at will i n cl u d e all 
p ati e nt s .  
 
M aj or s e c o n d ar y a n al y s e s will i n cl u d e s e p ar at e t e st s a m o n g t h e s u bj e ct s wit h p n e u m o ni a a n d 
B SI, a s w ell a s l o g r a n k t e st s a n d C o x r e gr e s si o n m o d eli n g t o a s s e s s a n y diff er e n c e s i n ti m e t o 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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8 1  
m ort alit y.  I n a d diti o n, cli ni c al f ail ur e r at e s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s at 
1 4 a n d 2 8 d a y s, f or all s u bj e ct s c o m bi n e d, a n d f or p n e u m o ni a a n d B SI, s e p ar at el y.  
 
A m aj or s e c o n d ar y a n al y si s will a s s e s s t h e t o xi cit y a n d m ort alit y e x p eri e n c e of t h e s u bj e ct s f o u n d 
t o b e i n eli gi bl e d u e t o n o c o nfir m e d X D R-G N B i nf e cti o n.   
M ulti pl e C o m p ari s o n s C o n si d er ati o n s  
N o n e of t h e s e c o n d ar y a n al y si s will b e c o n si d er e d t o b e st ati sti c all y si g nifi c a nt u nl e s s t h e o v er all 
4 w e e k  m ort alit y c hi s q u ar e t e st c o m p ari s o n f or c oli sti n v er s u s c oli sti n pl u s c oli sti n + a c ar b a p e n e m 
(i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) f or all 
mi cr o-I T T s u bj e ct s ( p n e u m o ni a pl u s B SI c o m bi n e d) i s 
si g nifi c a nt.  
O bj e cti v e 2  
T h e bi n ar y o ut c o m e (a n i n cr e a s e of 4 -f ol d [2 dil uti o n s ] i n t h e MI C of X D R -G N B  t o c oli sti n, y e s/ n o), 
will b e a n al y z e d wit h t h e s a m e m et h o d s d e s cri b e d f or o bj e cti v e 1, b ut wit h i n cr e a s e d c oli sti n MI C s 
y e s/ n o a s t h e o ut c o m e i n st e a d of m ort alit y.   S p e cifi c all y, a c hi s q u ar e t e st will b e u s e d t o t e st f or 
t h e a s s oci ati o n b et w e e n c oli sti n r e si st a n c e a n d tr e at m e nt ar m.  M ulti pl e l o gi sti c r e gr e s si o n will b e 
u s e d a s w ell t o a s s e s s a n d/ or a dj u st f or ot h er v ari a bl e s p ot e nti all y a s s o ci at e d wit h r e si st a n c e.  
Alt h o u g h s u c h a n al y si s will b e p erf or m e d at t h e s a m e ti m e a s i nt e ri m a n al y si s f or m ort alit y, t h e 
pri m ar y st u d y o ut c o m e, a n d t h e r e s ult s of s u c h a n al y si s will b e pr o vi d e d t o t h e D S M B, it i s n ot 
e x p e ct e d t h at t h e O bj e cti v e 2 a n al y s e s will h a v e a m aj or i m p a ct o n t h e r e vi e w a n d d e ci si o n 
m a ki n g at t h e i nt eri m a n al y si s p oi nt.  
O bj e cti v e 3 ( E x pl or at or y)  
M ulti pl e l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el s wit h pl a s m a c oli sti n l e v el a s t h e pr e di ct or of pri n ci p al  i nt er e st 
will b e u s e d t o t e st f or a s s o ci ati o n s wit h t h e o c c urr e n c e of t o xi cit y.  
O bj e cti v e 4 ( E x pl or at or y)  
F or s u bj e ct s  i n t h e c oli sti n + a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  ar m, m ulti pl e l o gi sti c 
r e gr e s si o n will b e u s e d t o a s s e s s t h e a s s o ci ati o n of i n vitr o c oli sti n-c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) s y n er g y wit h m ort alit y a n d a n i n cr e a s e i n c oli sti n MI C s, r e s p e cti v el y.  S e p ar at e 
a n al y si s will b e p erf or m e d f or s u bj e ct s  wit h a n d wit h o ut a n i n cr e a s e i n c oli sti n MI C s.  A n a n al y si s 
wit h b ot h tr e at m e nt ar m s c o m bi n e d will b e u s e d t o a s s e s s t h e s e c o n d h y p ot h e si s, b y t e sti n g a 
m o d el t er m f or t h e i nt er a cti o n b et w e e n tr e at m e nt a n d s y n er g y.  
O bj e cti v e 5  ( E x pl or at or y) 
F or s u bj e ct s  i n t h e c oli sti n + a c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or m er o p e n e m)  ar m, a l o g r a n k t e st 
r e gr e s si o n will b e u s e d t o a s s e s s t h e a s s o ci ati o n of i n vitr o c oli sti n-c ar b a p e n e m (i mi p e n e m or 
m er o p e n e m) s y n er g y wit h h o s pit al d ur ati o n.  K a pl a n -M ei er e sti m at e s f or t h e ti m e t o di s c h ar g e will 
b e c o m p ut e d a n d pl ott e d.  
 
Ot h er A n al y si s C o n si d er ati o n s  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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8 2  
Si n c e t h e pri m ar y o ut c o m e i s m ort alit y at 2 8 d a y s, it i s e x p e ct e d t h e pri m ar y o ut c o m e will r ar el y 
b e 
mi s si n g.  H o w e v er, f or ot h er o ut c o m e s, 
m i s si n g s a m pl e s or v al u e s 
mi g ht o c c ur 
m or e 
fr e q u e ntl y.  Mi s si n g d at a will b e m o nit or e d b y sit e a n d b y v ari a bl e a s p art of t h e st u d y’ s d at a 
q u alit y a s s ur a n c e pr o c e d ur e s.  A n al y s e s will b e d o n e t o a s s e s s p att er n s i n t h e mi s si n g d at a.  A s 
a p pr o pri at e, m ulti pl e  i m p ut ati o n will b e u s e d t o a s s e s s a n d a c c o u nt f or s u c h i n st a n c e s.  T h e S A S 
pr o c e d ur e s P R O C MI a n d MI A N A L Y Z E will b e u s e d f or t h e s e l att er a n al y s e s.  I n a d diti o n, 
s e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d w h er e all s u bj e ct s wit h mi s si n g fi n al st at u s ar e a s s u m e d t o 
a) all h a v e di e d, a n d b) all h a v e s ur vi v e d.  
1 1. 5  I nt eri m A n al y si s 
A f or m al i nt eri m a n al y si s i s pl a n n e d w h e n t h e pri m ar y o ut c o m e ( m ort alit y  at 2 8 d a y s) i s k n o w n f or 
5 0 % of t h e e nr oll m e nt t ar g et.  A c hi -s q u ar e t e st f or a diff er e n c e i n m ort alit y r at e s will b e c o m p ut e d.  
If t h e c hi s q u ar e st ati sti c i s 8. 7 8 or gr e at er ( p < = 0. 0 0 3), t hi s will b e r e p ort e d t o t h e D S M B.  I n 
a d diti o n t o t h e i nt eri m a n al y si s f or effi c a c y, a f utilit y a n al y si s will b e p erf or m e d.  At t h e ti m e of t h e 
i nt eri m a n al y si s, if ( u n d er t h e a s s u m pti o n t h at t h e r e m ai ni n g d at a c o nf or m s t o t h e a s s u m pti o n of 
a 5 0 % v s 3 6 % diff er e n c e i n m ort alit y b et w e e n t h e t w o gr o u p s) t h e pr o b a bilit y of a p o siti v e st u d y 
r e s ult i s b el o w 0. 0 5, t h e st u d y will b e h alt e d f or f utilit y, 
T hi s f or m al i nt eri m a n al y si s will b e b a s e d u p o n m ort alit y o nl y a n d will i n cl u d e all e nr oll e d s u bj e ct s. 
H o w e v er, t h e D S M B will al s o b e pr o vi d e d wit h a n al y s e s f or t o xi cit y a n d a n al y si s f or m aj or st u d y 
s u b gr o u p s s u c h a s i nf e cti o n t y p e ( p n e u m o ni a  or B SI) a n d i nf e cti o u s a g e nt.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
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8 3  
1 2  
S O U R C E D A T A/ D O C U M E N T S  
S o ur c e d at a/ d o c u m e nt s ar e c o n si d er e d all i nf or m ati o n, ori gi n al r e c or d s of cli ni c al fi n di n g s, 
o b s er v ati o n s, a n d/ or ot h er a cti viti e s i n a st u d y n e c e s s ar y f or t h e r e c o n str u cti o n a n d e v al u ati o n of 
t h e tri al. E x a m pl e s of t h e s e ori gi n al d o c u m e nt s a n d d at a r e c or ds i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
h o s pit al r e c or d s, cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s a n d x -
r a y s. 
E a c h p arti ci p ati n g sit e will m ai nt ai n a p pr o pri at e m e di c al a n d r e s e ar c h r e c or d s f or t hi s tri al, i n 
c o m pli a n c e wit h 
G C P  a n d r e g ul at or y a n d i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s f or t h e pr ot e cti o n of 
c o nfi d e nti alit y of s u bj e ct s.  A s p art of p arti ci p ati n g i n a D MI D -s p o n s or e d, D MI D -affili at e d or 
m a n uf a ct ur er -s p o n s or e d st u d y, e a c h sit e will p er mit a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s o r, 
D MI D, a n d r e g ul at or y a g e n ci e s t o e x a mi n e ( a n d w h e n r e q uir e d b y a p pli c a bl e l a w, t o c o p y) cli ni c al 
r e c or d s f or t h e p ur p o s e s of q u alit y a s s ur a n c e r e vi e w s, a u dit s a n d e v al u ati o n of t h e st u d y s af et y 
a n d pr o gr e s s. T h e s e e ntiti e s i n cl u d e P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct  D e v el o p m e nt, I n c. ( P P D) w hi c h i s 
t h e c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n ( C R O) f or t hi s st u d y, D i vi si o n of Mi cr o bi ol o g y a n d I nf e cti o u s 
Di s e a s e s ( D MI D), F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A), Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s 
( O H R P), Offi c e of Ci vil Ri g ht s ( O C R) .  
 
All sit e s will c oll e ct s t u d y d at a o n el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s ( e C R F) d e si g n e d f or t h e st u d y.  T h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or at e a c h sit e i s r e s p o n si bl e f or a s s uri n g t h at t h e d at a c oll e ct e d i s c o m pl et e, 
a c c ur at e, a n d r e c or d e d i n a ti m el y m a n n er. S o ur c e d o c u m e nt ati o n s h o ul d s u p p ort t h e d at a 
c oll e ct e d o n t h e e C R F  a n d b e si g n e d a n d d at e d  el e ctr o ni c all y  b y t h e p er s o n r e c or di n g a n d/ or 
r e vi e wi n g t h e d at a.  S o ur c e d o c u m e nt s i n cl u d e all r e c or di n g s of o b s er v ati o n s or n ot ati o n s of 
cli ni c al a cti viti e s a n d all r e p ort s a n d r e c or d s n e c e s s ar y f or t h e e v al u ati o n a n d r e c o n str u cti o n of 
t h e cli ni c al tri al. D at a f or e C R F s will b e a b str a ct e d fr o m t h e m e di c al r e c or d a n d c oll e ct e d d uri n g 
p ati e nt vi sit s ( r ef er t h e D at a S af et y a n d D at a M o nit ori n g Pl a n a n d t h e M O P ).  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
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8 4  
1 3  
Q U A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
D efi niti o n s:  
•  
Q u alit y a s s ur a n c e ( Q A):  All t h o s e pl a n n e d a n d s y st e m ati c a cti o n s t h at ar e e st a bli s h e d t o 
e n s ur e t h at t h e tri al i s p erf or m e d a n d t h e d at a ar e g e n er at e d, d o c u m e nt e d (r e c or d e d), a n d 
r e p ort e d i n c o m pli a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) a n d t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s. 
•  
Q u alit y c o ntr ol ( Q C):  T h e o p er ati o n al t e c h ni q u e s a n d a cti viti e s u n d ert a k e n wit hi n t h e q u alit y 
a s s ur a n c e s y st e m t o v erif y t h at t h e r e q uir e m e nt s f or q u alit y of t h e tri al-r el at e d a cti viti e s h a v e 
b e e n f ulfill e d.   
 
(htt p:// w w w.i c h. or g/ pr o d u ct s/ g ui d eli n e s/ effi c a c y/ arti cl e/ effi c a c y -g ui d eli n e s. ht ml ) 
 
A  D MI D  a p pr o v e d  cli ni c al q u alit y m a n a g e m e nt pl a n ( C Q M P) will b e i m pl e m e nt e d b y  e a c h sit e 
c o n d u cti n g r o uti n e q u alit y a s s ur a n c e ( Q A) a n d q u alit y c o ntr ol ( Q C) a cti viti e s t o  m o nit or st u d y 
pr o gr e s s a n d pr ot o c ol c o m pli a n c e. T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or at e a c h sit e will pr o vi d e dir e ct 
a c c e s s t o all tri al -r el at e d sit e s, s o ur c e d at a/ d o c u m e nt s, a n d r e p ort s f or t h e p ur p o s e of m o nit ori n g 
a n d a u diti n g b y t h e s p o n s or, a n d i n s p e cti o n b y l o c al a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s. T h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or 
will 
e n s ur e 
all st u d y 
p er s o n n el 
ar e 
a p pr o pri at el y tr ai n e d 
a n d 
a p pli c a bl e 
d o c u m e nt ati o n s ar e m ai nt ai n e d o n sit e.  
  
Cli ni c al sit e m o nit or s will v erif y t h at t h e cli ni c al tri al i s c o n d u ct e d a n d d at a ar e g e n er at e d, 
d o c u m e nt e d (r e c or d e d), a n d r e p ort e d i n c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol, G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n d 
th e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. Cli ni c al m o nit ori n g r e p ort s will b e s u b mitt e d t o D MI D  C P M 
a p pr o xi m at el y 2 t o 3 w e e k s aft er t h e r e p ort h a s b e e n writt e n b y P P D . 
  
Q u alit y c o ntr ol pr o c e d ur e s will b e i m pl e m e nt e d b e gi n ni n g wit h t h e d at a e ntr y s y st e m a n d d at a 
q u alit y c o ntr ol c h e c k s t h at will b e r u n o n t h e d at a b a s e will b e g e n er at e d. A n y mi s si n g d at a or d at a 
a n o m ali e s will b e c o m m u ni c at e d t o t h e sit e( s) f or cl arifi c ati o n/r e s ol uti o n.  
 
T h e pr ot o c ol -s p e cifi c C Q M P i s a s e p ar at e d o c u m e nt m ai nt ai n e d b y K eit h K a y e, M. D. A c o p y will 
al s o b e m ai nt ai n e d at e a c h sit e c o n d u cti n g t h e pr ot o c ol.  
 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
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1 4  
E T HI C S/ P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S  
1 4. 1  T h e B el m o nt R e p ort a n d D e cl ar ati o n of H el si n ki  
T h e sit e s a s s ur e t h at all of it s a cti viti e s r el at e d t o h u m a n s u bj e ct r e s e ar c h, r e g ar dl e s s of f u n di n g 
s o ur c e, will b e g ui d e d b y t h e et hi c al pri n ci pl e s of T h e B el m o nt R e p ort.” A d diti o n all y,  t h e 
i n v e sti g at or a s s ur e s t h at all a cti viti e s of t hi s pr ot o c ol will b e g ui d e d b y t h e et hi c al pri n ci pl e s of T h e 
B el m o nt R e p ort  a n d 2 1 C F R 5 0, 2 1 C F R 5 6 a n d  4 5 C F R 4 6 a n d t h e a p pli c a bl e s u b p art s.  
 
T h e i n v e sti g at or will e n s ur e t h at t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n f ull c o nf or mit y wit h t h e c urr e nt r e vi si o n 
of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e f or H ar m o ni s ati o n G o o d 
Cli ni c al Pr a ct i c e (I C H-G C P) r e g ul ati o n s a n d g ui d eli n e s, w hi c h e v er aff or d s t h e gr e at er pr ot e cti o n 
t o t h e s u bj e ct. 
 
1 4. 2  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
T h e sit e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s (I R B s) e n s ur e t h e s af e a n d et hi c al c o n d u ct of h u m a n 
p arti ci p a nt r e s e ar c h.  T h e I R B s r e vi e w p r o p o s e d r e s e ar c h b y r el e v a nt o v er si g ht c o m mitt e e s, 
c o nti n ui n g o v er si g ht f or c o m pli a n c e wit h a p pli c a bl e r e g ul ati o n s a n d p oli c y, e d u c ati o n a n d tr ai ni n g, 
q u alit y a s s ur a n c e, a n d c o nti n ui n g pr o c e s s i m pr o v e m e nt.  
 
Sit e I R B s ar e r e gi st er e d wit h t h e Offi c e of H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n ( O H R P) a n d h a v e 
e st a bli s h e d F e d er al -wi d e A s s ur a n c e s t hr o u g h O H R P t o c o n d u ct h u m a n p arti ci p a nt r e s e ar c h.  
 
A c o p y of t h e pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt f or m will b e s u b mitt e d t o t h e I R B f or writt e n a p pr o v al.  
 
T h e i n v e sti g at or m u st s u b mit  a n d o bt ai n a p pr o v al fr o m t h e I R B f or all s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s 
t o t h e pr ot o c ol, i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s a n d ot h er st u d y d o c u m e nt ati o n aft er D MI D a p pr o v al . 
T h e i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or o bt ai ni n g I R B a p pr o v al of t h e a n n u al C o nti n ui n g R e vi e w 
thr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y.  
 
T h e i n v e sti g at or will n otif y t h e I R B of vi ol ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
1 4. 3  I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s 
F oll o wi n g O H R P a n d F D A g ui d a n c e ( 4 5 C F R 4 6. 1 1 7, 4 5 C F R 4 6. 1 0 9 a a n d 2 1 C F R 5 6. 1 0 5), f or 
s cr e e ni n g p ur p o s e s o nl y, l o c al I R B s will i niti all y w ai v e i nf or m e d c o n s e nt a n d HI P A A A ut h ori z ati o n  
(if a p pli c a bl e).  S cr e e ni n g of p ot e nti al s u bj e ct s will b e gi n w h e n s u bj e ct s ar e i d e ntifi e d wit h X D R-
G N B t hr o u g h st a n d ar d of c ar e al ert s t o t h e I D p h y si ci a n at e a c h sit e (r ef er t o S e cti o n 7. 1).  W h e n 
X D R -G N B i s s u s p e ct e d  l e g all y eff e cti v e i nf or m e d c o n s e nt a n d HI P A A A ut h ori z ati o n (if a p pli c a bl e) 
will b e o bt ai n e d pri or t o a n y f urt h er st u d y a cti viti e s , f or t h e I sr a el I C F e x c e pti o n r ef er t o S O P # 7 
i n t h e M O P. N o s u bj e ct will b e e nr oll e d  i n t h e st u d y at a n y sit e u ntil a n I R B a p pr o v e d writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt a n d a HI P A A  (if a p pli c a bl e) A ut h ori z ati o n i s si g n e d , sit e s i n I sr a el al s o r ef er t o 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
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8 6  
S O P # 7 i n t h e M O P .  O n c e t h e s u bj e ct m e et s all eli gi bilit y crit eri a t h e y will b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  
T h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s will b e d o c u m e nt e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d.  
 
I nf or m e d c o n s e nt i s a pr o c e s s t h at i s i niti at e d pri or t o t h e i n di vi d u al’ s a gr e ei n g t o p arti ci p at e i n 
t h e st u d y a n d c o nti n ui n g t hr o u g h o ut t h e i n di vi d u al’ s st u d y p arti ci p ati o n.  E xt e n si v e di s c u s si o n of 
ri s k s a n d p o s si bl e b e n efit s of p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y will b e pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct s a n d t h eir 
f a mili e s wit h s uffi ci e nt ti m e t o r e vi e w t h e c o n s e nt a n d t o a s k q u e sti o n s (r ef er t o S e cti o n 1 4. 3. 1 f or 
d et ail s r e g ar di n g v ul n er a bl e s u bj e ct s) . C o n s e nt f or m s d e s cri bi n g i n d et ail t h e st u d y pr o c e d ur e s 
a n d ri s k s ar e gi v e n t o t h e s u bj e ct a n d writt e n d o c u m e nt ati o n of i nf or m e d c o n s e nt i s r e q uir e d pri or 
t o e nr olli n g i n t h e st u d y.  C o n s e nt f or m s will b e I R B a p pr o v e d a n d t h e s u bj e ct will b e a s k e d t o 
r e a d a n d r e vi e w t h e d o c u m e nt. U p o n r e vi e wi n g t h e d o c u m e nt, t h e i n v e sti g at or will e x pl ai n t h e 
r e s e ar c h st u d y t o t h e s u bj e ct a n d a n s w er a n y q u e sti o n s t h at m a y ari s e. T h e s u bj e ct s will si g n t h e 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt pri or t o b ei n g e nr oll e d i n t h e st u d y, f or t h e sit e s i n I sr a el, I C F 
e x c e pti o n r ef er t o S O P # 7 i n t h e M O P .  T h e s u bj e ct s s h o ul d h a v e t h e o p p ort u nit y t o di s c u s s t h e 
st u d y wit h t h eir s urr o g a t e s or t hi n k a b o ut it pri or t o a gr e ei n g t o p arti ci p at e. T h e s u bj e ct s m a y 
wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e t hr o u g h o ut t h e c o ur s e of t h e st u d y.  A c o p y of t h e i nf or m e d c o n s e nt 
d o c u m e nt will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct s f or t h eir r e c or d s.  T h e ri g ht s a n d w elf ar e of t h e s u bj e ct s 
will b e pr ot e ct e d b y e m p h a si zi n g t o t h e m t h at t h e q u alit y of t h eir m e di c al c ar e will n ot b e a d v er s el y 
aff e ct e d if t h e y d e cli n e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y.  
 
1 4. 3. 1  I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s f or V ul n er a bl e S u bj e ct s   
1 4. 3. 1. 1 U s e of a L e g all y A ut h ori z e d R e pr e s e nt ati v e  
P ot e nti al s u bj e ct s f or t hi s st u d y ar e a d ult s b ut m a y b e u n a bl e t o pr o vi d e l e g all y eff e cti v e i nf or m e d 
c o n s e nt d u e t o t h eir h e alt h st at u s  (i. e., d e m e nti a, i nt u b at e d, s e d at e d).  S u bj e ct s m a y b e e nr oll e d 
i n t h e r e s e ar c h if p er mitt e d b y a n a d v an c e dir e cti v e ( e. g., li vi n g will, d ur a bl e p o w er of att or n e y f or 
pr o x y c o n s e nt) or if c o n s e nt i s o bt ai n e d fr o m t h e L e g all y A ut h ori z e d R e pr e s e nt ati v e ( L A R).  A s 
d efi n e d b y D H H S a n d F D A r e g ul ati o n s a L A R i s a n i n di vi d u al or j u di ci al or ot h er b o d y a ut h ori z e d 
u n d er a p pli c a bl e l a w t o c o n s e nt o n b e h alf of a pr o s p e cti v e s u bj e ct t o t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n 
t h e pr o c e d ur e( s) i n v ol v e d i n t h e r e s e ar c h. R ef er t o y o ur l o c al I R B p oli c y r e g ar di n g t h e pri orit y li st 
of L A R or pr o x y. T h e pri orit y li st , f or th e St at e of M i c hi g a n, of i n di vi d u al s w h o m e et t h e d efi niti o n 
of a L A R ar e, i n d esc en di ng or d er of pri ority:  
1. T h e p er s o n’ s a g e nt p ur s u a nt t o a n a d v a n c e h e alt h c ar e dir e cti v e or p o w er of att or n e y;  
2. T h e c o n s er v at or or g u ar di a n wit h t h e a ut h orit y t o m a k e h e alt h c ar e d e ci si o n s f or t h e p er s o n;  
3. T h e s p o u s e of t h e p er s o n;  
4. A n a d ult s o n or d a u g ht er of t h e p er s o n;  
5. A c u st o di al p ar e nt of t h e p er s o n;  
6. A n a d ult br ot h er or si st er of t h e p er s o n;  
7. A n a d ult gr a n d c hil d of t h e p er s o n;  
8. A n a v ail a bl e a d ult r el ati v e wi t h t h e cl o s e st d e gr e e of ki n s hi p t o t h e p er s o n. 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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8 7  
If a L A R ori gi n all y pr o vi d e s l e g all y eff e cti v e i nf or m e d c o n s e nt a n d t h e s u bj e ct’ s c o n diti o n 
i m pr o v e s, t h e s u bj e ct will al s o b e i nf or m e d a s s o o n a s i s f e a si bl e a n d will b e r e-c o n s e nt e d.  
 
 
1 4. 3. 1. 2 El d erl y S u bj e ct s ( s u bj e ct s >  9 0 y e ar s of a g e)  
El d erl y s u bj e ct s m a y b e c o n si d er e d v ul n er a bl e b e c a u s e t h e y m a y b e c o g niti v el y i m p air e d, h a v e 
h e ari n g pr o bl e m s or vi si o n pr o bl e m s.  T h e el d erl y m a y r e q uir e l ar g er f o nt i n t h e c o n s e nt f or m 
a n d/ or b e gi v e n m or e ti m e f or t h e st u d y t o b e e x pl ai n e d t o t h e m.   
 
T h e el d erl y m a y al s o b e i d e ntifi a bl e b y t h e y e ar of t h eir birt h ( HI P A A Pri v a c y R ul e) t h er ef or e d at a 
c oll e ct e d o n all s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d f or pri v a c y a n d c o nfi d e nti alit y . A s will b e d o n e f or all 
s t u d y s u bj e ct s, t h e s e d at a will b e st or e d i n a l o c k e d offi c e a n d p a s s w or d pr ot e ct e d c o m p ut er s . 
 
 
1 4. 3. 1. 3 C o m m u ni c ati v el y V ul n er a bl e S u bj e ct s ( n o n -E n gli s h s p e a ki n g)  
P ot e nti al s u bj e ct s or L A R s m a y n ot b e a bl e t o s p e a k or r e a d E n gli s h.  A s h ort f or m c o n s e nt s h o ul d 
b e u s e d i n t h e s u bj e ct s or L A R s n ati v e l a n g u a g e a n d t h e c o n s e nt s h o ul d b e tr a n sl at e d if t h er e i s 
a l ar g e p o p ul ati o n of p ot e nti al s u bj e ct s w h o d o n ot s p e a k E n gli s h.  A tr a n sl at or ( n ot a f a mil y 
m e m b er) m u st b e u s e d d uri n g t h e c o n s e nt pr o c e s s w hi c h i n cl u d e s a n s w eri n g t h e s u bj e ct’ s or 
L A R’ s q u e sti o n s.  T h e tr a n sl at or will n e e d t o si g n t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d t h e c o n s e nt pr o c e s s 
wit h t h e u s e of a tr a n sl at or will n e e d t o b e d o c u m e nt e d. Pr o vi si o n s f or o n g oi n g c o m m u ni c ati o n 
m u st al s o b e a v ail a bl e t o t h e s u bj e ct or L A R.  
 
1 4. 4  E x cl u si o n of W o m e n, Mi n oriti e s, a n d C hil dr e n ( S p e ci al 
P o p ul ati o n s)  
N o e x cl u si o n s w er e m a d e b a s e d u p o n g e n d er, r a c e, or d e m o gr a p hi c pr ef er e n c e s.  C hil dr e n (< 1 8 
y e ar s of a g e ) ar e e x cl u d e d a s t h e y h a v e n ot fr e q u e ntl y d e v el o p e d i nf e cti o n s d u e t o X D R -G N B  at 
st u d y sit e s a n d p h ar m a c o ki n eti c s ( P K/ P D) of t h e st u d y dr u g s w o ul d b e diff er e nt i n t hi s p o p ul ati o n.  
 
1 4. 5  S u bj e ct C o nfi d e nti alit y  
All i nf or m ati o n c oll e ct e d a b o ut s u bj e ct s will b e k e pt c o nfi d e nti al t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y f e d er al, 
st at e a n d l o c al l a w . S u bj e ct s will b e i d e ntifi e d i n r e s e ar c h r e c or d s a n d s p e ci m e n s b y a c o d e 
n u m b er. All s p e ci m e n s, e v al u ati o n f or m s, r e p ort s, a n d ot h er r e c or d s t h at l e a v e t h e sit e will b e 
i d e ntifi e d o nl y b y a c o d e d n u m b er. All r e c or d s will b e k e pt l o c k e d a n d all c o m p ut er e ntr y a n d 
n et w or ki n g pr o gr a m s will b e d o n e wit h c o d e d n u m b er s o nl y. T h e s u bj e ct s will b e n otifi e d t h at n ot 
o nl y t h e  a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or , I R B s a n d C R O m a y r e vi e w t h eir r e c or d s b ut 
al s o f e d er al a g e n ci e s wit h a p pr o pri at e r e g ul at or y o v er si g ht [ e. g., F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n 
( F D A), Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s ( O H R P), et c.). 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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8 8  
T h e st u d y pr ot o c ol, d o c u m e nt ati o n, d at a, a n d all ot h er i nf or m ati o n g e n er at e d will b e h el d i n stri ct 
c o nfi d e n c e.  N o i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e st u d y or t h e d at a will b e r el e a s e d t o a n y u n a ut h ori z e d 
t hir d p art y wit h o ut pri or writt e n a p pr o v al of t h e s p o n s or. 
 
W h e n r e s ult s ar e p u bli s h e d or di s c u s s e d i n c o nf er e n c e s c o nfi d e nti alit y will b e m ai nt ai n e d.  
  
1 4. 6  F ut ur e U s e of St or e d S p e ci m e n s  
If t h e s u bj e ct c o n s e nt s t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, t h eir d ei d e ntifi e d mi cr o bi ol o gi c s p e ci m e n( s) will 
b e st or e d  i n d efi nit el y u si n g a c o d e d  i d e ntifi er i n t h e l o c k e d l a b or at ori e s of E mil y M arti n , P h. D, to 
pr ot e ct t h e c o nfi d e nti alit y of all s u bj e ct s w h o s e s p e ci m e n s ar e st or e d.   
 
C urr e ntl y t h er e i s n o b e n efit t o s u bj e ct s r el at e d t o t h e st or a g e of t h eir s p e ci m e n s b ut t h er e m a y 
b e b e n efit s t o s o ci et y i n t h e f ut ur e b a s e d o n f ut ur e r e s e a r c h st u di e s.   
 
T h e u s e of s p e ci m e n s m a y b e u s e d i n f ut ur e r e s e ar c h st u di e s ; c urr e ntl y, s u c h st u di e s ar e n ot 
k n o w n.  H o w e v er , t h e s p e ci m e n s will n ot b e s h ar e d a n d r e s e ar c h will n ot b e d o n e o n t h e 
s p e ci m e n s wit h o ut pri or I R B a p pr o v al f or s u c h  r e s e ar c h st u die s .  
 
N o h u m a n g e n eti c t e sti n g will b e p erf or m e d.  
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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8 9  
1 5  
D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G  
1 5. 1  D at a M a n a g e m e nt R e s p o n si biliti e s  
T h e D at a C oll e cti o n C e nt er ( D C C) f or t h e tri al, h e a d e d b y Dr. G e or g e Di vi n e a n d l o c at e d i n t h e 
D e p art m e nt of P u bli c H e alt h S ci e n c e s ( D P H S), H e nr y F or d H e alt h S y st e m ( H F H S), will u s e 
Or a cl e Cli ni c al D at a M a n a g e m e nt S y st e m t o s u p p ort d at a c oll e cti o n a n d d at a m a n a g e m e nt f or 
t h e st u d y. Or a cl e Cli ni c al ( O C) i s c o m pli a nt wit h F D A  2 1 C F R P art 1 1. R ef er t o t h e D at a S af et y 
a n d M o nit ori n g Pl a n.  
 
C a s e R e p ort F or m s ( C R F s) wit h sit e a n d s u bj e ct s ’ I D will b e d e v el o p e d.  Pri m ar y r e s p o n si bilit y 
f or C R F c o nt e nt will r e st wit h t h e st u d y i n v e sti g at or s.  T h e D C C st aff will b e r e s p o n si bl e f or 
i mpl e m e nti n g t h e w e b b a s e d d at a e ntr y v er si o n s of t h e C R F s.  T h e d at a b a s e will b e cr e at e d t o 
m at c h wit h C R F s s o t h at t h e d at a str u ct ur e pr o vi d e s f a st, effi ci e nt, a n d a c c ur at e d at a pr o c e s si n g.  
 
T h e D C C will al s o pr o vi d e t h e st ati sti c al a n al y si s a n d st ati sti c a l e x p erti s e i n t h e pr ot o c ol 
d e v el o p m e nt, p arti ci p at e i n t h e C R F d e si g n a n d cr e ati o n, a n d a s si st wit h t h e C R F d at a c oll e cti o n 
a n d m a n a g e m e nt f or d at a q u alit y.  
 
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e s ( S O P s) f or cli ni c al tri al d at a m a n a g e m e nt h a v e b e e n d e v el o p e d 
b y D P H S t o b e c o m pli a nt wit h U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) r e g ul ati o n s.  T h e S O P s 
w er e d e v el o p e d u si n g t h e F D A G o o d Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s.  
 
T h e D at a C oll e cti o n C e nt er will pr o vi d e d at a t a bl e s a n d s u m m ar y t o D S M B f or m e eti n g s.  
 
T h e D C C will pr o vi d e d at a t o t h e St u d y PI f or t h e I N D A n n u al R e p ort a n d t h e fi n al Cli ni c al St u d y 
R e p ort.  
 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e d at a b a s e c o nt e nt s will b e pr o vi d e d t o t h e D MI D i n t h e S A S f or m at. If 
t h e S A S f or m at i s n ot c o n v e ni e nt, t h e D C C will w or k wit h D MI D t o pr ovi d e t h e d at a i n t h e 
r e q u e st e d f or m at. 
 
1 5. 2  D at a C a pt ur e M et h o d s  
T h e pri m ar y d at a c oll e cti o n will e m pl o y w e b a c c e s si bl e v er si o n s of t h e st u d y el e ctr o ni c C R F s 
( e C R F s).  H o w e v er, b at c h d at a pr o c e s si n g m a y al s o b e p erf or m e d if d at a at o n e or m or e sit e s 
ar e b ett er  c a pt ur e d t h o u g h l o c al a ut o m at e d s y st e m s.  
 
T h e e C R F s will b e e nt er e d dir e ctl y at t h e sit e t hr o u g h Or a cl e Cli ni c al’ s R e m ot e D at a C a pt ur e 
f e at ur e ( R D C) b y t h e r e s e ar c h p er s o n n el a n d h e/ s h e will b e r e s p o n si bl e f or t h e d at a a c c ur a c y 
c o m p ar e d t o t h e s o ur c e d o c u m e nt ati o n.  S u bj e ct p ri v a c y a n d c o nfi d e nti alit y will b e m ai nt ai n e d wit h 
t h e u s e of p a s s w or d pr ot e ct e d c o m p ut er s. 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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9 0  
 
D at a e ntr y  i nt o e C R F s will b e d o n e p er e C R F g ui d eli n e s  pr o vi d e d t o t h e sit e s .   
 
1 5. 3  T y p e s of D at a  
D at a f or t hi s st u d y will b e c oll e ct e d fr o m h o s pit al r e c or d s t h at i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o 
d e m o gr a p hi c d at a, hi st or y a n d p h y si c al s e x a m s, l a b or at or y r e s ult s, a n d c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s. 
S af et y a n d o ut c o m e m e a s ur e s will al s o b e c oll e ct e d . 
1 5. 4  Ti mi n g/ R e p ort s  
R e p ort s s u m m ari zi n g st u d y e x p eri e n c e wil l b e pr o d u c e d r e g ul arl y (f or i n st a n c e f or e a c h D S M B 
m e eti n g , I N D A n n u al R e p ort, fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort).  A r e p ort ( or r e p ort s) will b e pr o d u c e d 
wit h t h e i nt eri m a n al y si s f or e a c h of t h e st u d y gr o u p s ( P n e u m o ni a a n d B SI).  
 
1 5. 5  St u d y R e c or d s R et e nti o n  
Sit e s  will b e e n c o ur a g e d t o r e q u e st fr o m t h eir I R B s t h at st u d y r e c or d s a n d d e -i d e ntifi e d d at a s et s 
b e k e pt i n d efi nit el y. T h e i n v e sti g at or will r et ai n st u d y r e c or d s a n d p ati e nt i d e ntifi er s p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d I R B di s cr eti o n. R et e nti o n of r e c or d s will b e k e pt f or 2 y e ar s aft er st u d y 
i s st o p p e d, di s c o nti n u e d or c o m pl et e d a n d r e p ort e d t o F D A p er 2 1 C F R 3 1 2. 5 7. 
 
T h e l o c al I R B s  will r et ai n st u d y fil e s p er i n stit uti o n al p oli c y.   T h e PI w ill r et ai n I R B d o c u m e nt s a n d 
c orr e s p o n d e n c e s t h at p ert a i n t o t h e st u d y i n d efi nit el y. 
 
N o st u d y d o c u m e nt s will b e d e str o y e d wit h o ut a ut h ori z ati o n  fr o m t h e D MI D. 
1 5. 6   Pr ot o c ol D e vi ati o n s  
A pr ot o c ol d e vi ati o n i s a n y n o n c o m pli a n c e wit h t h e cli ni c al tri al pr ot o c ol, G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
( G C P), or M a n u al of Pr o c ed ur e s r e q uir e m e nt s. T h e n o n c o m pli a n c e m a y b e eit h er o n t h e p art of 
t h e s u bj e ct, t h e i n v e sti g at or, or t h e st u d y sit e st aff. A s a r e s ult of d e vi ati o n s, c orr e cti v e a cti o n s 
ar e t o b e d e v el o p e d b y t h e sit e a n d i m pl e m e nt e d pr o m ptl y.  
T h e s e pr a cti c e s ar e c o n si st e nt wit h I C H E 6:  
4. 5  C o m pli a n c e wit h Pr ot o c ol, s e cti o n s 4. 5. 1, 4. 5. 2, a n d 4. 5. 3  
5. 1  Q u alit y A s s ur a n c e a n d Q u alit y C o ntr ol, s e cti o n 5. 1. 1  
5. 2 0  N o n c o m pli a n c e, s e cti o n s 5. 2 0. 1, a n d 5. 2 0. 2.  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e sit e t o u s e c o nti n u o u s vi gil a n ce t o i d e ntif y a n d r e p ort d e vi ati o n s wit hi n 
5 w or ki n g d a y s of i d e ntifi c ati o n of t h e pr ot o c ol d e vi ati o n, or wit hi n 5 w or ki n g d a y s of t h e s c h e d ul e d 
pr ot o c ol -r e q uir e d a cti vit y. All s af et y -r el at e d pr ot o c ol d e vi ati o n s m u st b e pr o m ptl y r e p ort e d t o  
D MI D ( u si n g t h e  D MI D 
Pr ot o c ol 
D e vi ati o n F or m) a n d  t o t h e st u d y 
PI ( c o pi e d o n all 
c orr e s p o n d e n c e s t o D MI D)  All d e vi ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol m u st b e a d dr e s s e d i n  t h e e C R F f or 
t h e st u d y s u bj e ct .  A c o m pl et e d  c o p y of t h e D MI D Pr ot o c ol D e vi ati o n F or m ( T RI/I C O N D MI D -


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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9 1  
C R O M S  or I D E S f or m) m u st b e m ai nt ai n e d i n t h e r e g ul at or y fil e, a s w ell a s i n t h e s u bj e ct’ s st u d y 
bi n d er . Pr ot o c ol d e vi ati o n s m u st b e s e nt t o t h e l o c al I R B/I E C p er t h eir g ui d eli n e s. T h e sit e PI/ st u d y 
st aff i s r e s p o n si bl e f or k n o wi n g a n d a d h eri n g t o t h eir I R B/I E C r e q u ir e m e nt s. 
Si n c e s u bj e ct s ar e criti c all y ill a n d m a y b e r e c ei vi n g i nt e n si v e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g m ulti pl e 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d/ or m a y b e u n d er g oi n g pr o c e d ur e s,  i n st a n c e s m a y ari s e w h er e 
a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n s mi g ht b e d el a y e d.  F or t h e p ur p o s e of t hi s st u d y, st u d y 
m e di c ati o n s gi v e n o ut of r a n g e will o nl y b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n if t h e y ar e n ot gi v e n 
wit hi n t h e f oll o wi n g ti m e fr a m e:  
•  
6 h o ur  d o si n g: 3 h o ur wi n d o w +/ - 
•  
8 h o ur d o si n g: 4 h o u r wi n d o w  +/ - 
•  
1 2 h o ur d o si n g : 6 ho u r wi n d o w  +/ - 
•  
2 4 h o ur d o si n g : 1 2 ho u r wi n d o w +/ - 
 
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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9 2  
1 6  
P U B LI C A TI O N P O LI C Y  
F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or m a y p u bli s h t h e r e s ult s of t hi s r e s e ar c h i n a 
s ci e ntif i c j o ur n al, t h e s u p p ort of t h e N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h ( NI H) will b e a c k n o wl e d g e d. T h e 
I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s (I C M J E) m e m b er j o ur n al s h a v e a d o pt e d a 
tri al s-r e gi str ati o n p oli c y a s a c o n diti o n f or p u bli c ati o n.  T hi s p oli c y re q uir e s t h at all cli ni c al tri al s b e 
r e gi st er e d i n a p u bli c tri al s r e gi str y s u c h a s Cli ni c al Tri al s. g o v , w hi c h i s s p o n s or e d b y t h e N ati o n al 
Li br ar y of M e di ci n e.  Ot h er bi o m e di c al j o ur n al s ar e c o n si d eri n g a d o pti n g  si mil ar p oli ci e s.  It i s t h e 
r e s p o n si bilit y of PI t o r e gi st er, u p d at e a n d r e p ort r e s ult s of t hi s tri al t o Cli ni c al Tri al s. g o v .  A n y 
cli ni c al tri al st arti n g e nr oll m e nt aft er 0 1 J ul y 2 0 0 5 m u st b e r e gi st er e d eit h er o n or b ef or e t h e o n s et 
of p ati e nt e nr oll m e nt.  F or tri al s t h at b e g a n e nr oll m e nt pri or t o t hi s d at e, t h e I C M J E m e m b er 
j o ur n al s will r e q uir e r e gi str ati o n b y 1 3 S e pt e m b er 2 0 0 5 b ef or e c o n si d eri n g t h e r e s ult s of t h e tri al 
f or p u bli c ati o n.  
T h e I C M J E d efi n e s a cli ni c al tri al a s a n y r e s e ar c h pr oj e ct t h at pr o s p e cti v el y a s si g n s h u m a n 
s u bj e ct s t o i nt er v e nti o n or c o m p ari s o n gr o u p s t o st u d y t h e c a u s e -a n d -eff e ct r el ati o n s hi p b et w e e n 
a m e di c al i nt er v e nti o n a n d a h e alt h o ut c o m e.  St u di e s  d e si g n e d f or ot h er p ur p o s e s, s u c h a s t o 
st u d y p h ar m a c o ki n eti c s or m aj or t o xi cit y ( e. g., P h a s e 1 tri al s), w o ul d b e e x e m pt fr o m t hi s p oli c y.  
 


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
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9 3  
1 7  
LI T E R A T U R E R E F E R E N C E S  
 
1.  
B ell o m o R, R o n c o C, K ell u m J A, M e ht a R L, P al e v s k y P. A c ut e r e n al f ail ur e - d efi niti o n, 
o ut c o m e m e a s ur e s, a ni m al m o d el s, fl ui d t h er a p y a n d i nf or m ati o n t e c h n ol o g y n e e d s: t h e S e c o n d 
I nt er n ati o n al C o n s e n s u s C o nf er e n c e of t h e A c ut e Di al y si s Q u alit y I niti ati v e ( A D QI) Gr o u p. Crit 
C ar e 2 0 0 4; 8: R 2 0 4 -1 2.  
2.  
L e a di n g C a u s e s of D e at h . I n: Pr e v e nti o n Cf D C a, e d.; 2 0 0 6. 
3.  
H arri s A D, S a m or e M H, Li p sit c h M, K a y e K S, P er e n c e vi c h E, C ar m eli Y. C o ntr ol -gr o u p 
s el e cti o n i m p ort a n c e i n st u di e s of a nti mi cr o bi al r e si st a n c e: e x a m pl e s a p pli e d t o P s e u d o m o n a s 
a er u gi n o s a, E nt er o c o c ci, a n d E s c h eri c hi a c oli. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 2; 3 4: 1 5 5 8 -6 3.  
4.  
P el e g A Y, S eif ert H, P at er s o n D L. A ci n et o b a ct er b a u m a n nii: e m er g e n c e of a s u c c e s sf ul 
p at h o g e n. Cli n Mi cr o bi ol R e v 2 0 0 8; 2 1: 5 3 8 -8 2.  
5.  
P el e g A Y, H o o p er D C. H o s pit al -a c q uir e d i nf e cti o n s d u e t o gr a m -n e g ati v e b a ct eri a. N  
E n gl J M e d; 3 6 2: 1 8 0 4 -1 3.  
6.  
B o u c h er H W, T al b ot G H, Br a dl e y J S, et al. B a d b u g s, n o dr u g s: n o E S K A P E! A n u p d at e 
fr o m t h e I nf e cti o u s Di s e a s e s S o ci et y of A m eri c a. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 9; 4 8: 1-1 2.  
7.  
Ci s n er o s J M, R o dri g u e z -B a n o J. N o s o c o mi al b a ct er e mi a d u e t o A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii: e pi d e mi ol o g y, cli ni c al f e at ur e s a n d tr e at m e nt. Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 2; 8: 6 8 7 -9 3.  
8.  
V a n L o o v er e n M, G o o s s e n s H. A nti mi cr o bi al r e si st a n c e of A ci n et o b a ct er s p p. i n E ur o p e. 
Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 4; 1 0: 6 8 4 -7 0 4.  
9.  
Pitt et D, D h ar a n S.  Al c o h ol -b a s e d r u b s f or h a n d a nti s e p si s. L a n c et I nf e ct Di s 
2 0 0 8; 8: 5 8 5 -6.  
1 0.  
Gil a d J, C ar m eli Y. Tr e at m e nt o pti o n s f or m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er s p e ci e s. 
Dr u g s 2 0 0 8; 6 8: 1 6 5 -8 9.  
1 1.  
S e n g st o c k D M, T h y a g ar aj a n R, A p al ar a J, Mir a A, C h o pr a T, K a y e K S. M ulti dr u g -
r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii: a n e m er gi n g p at h o g e n a m o n g ol d er a d ult s i n c o m m u nit y 
h o s pit al s a n d n ur si n g h o m e s. Cli n I nf e ct Di s; 5 0: 1 6 1 1 -6.  
1 2.  
F ur u n o J P, H e b d e n J N, St a n dif or d H C, et al. Pr e v al e n c e of m et hi cilli n -r e si st a nt 
St a p h yl o c o c c u s a ur e u s a n d A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i n a l o n g -t er m a c ut e c ar e f a cilit y. A m J 
I nf e ct C o ntr ol 2 0 0 8; 3 6: 4 6 8-7 1.  
1 3.  
Yi git H, Q u e e n a n A M, A n d er s o n G J, et al. N o v el c ar b a p e n e m -h y dr ol y zi n g b et a -
l a ct a m a s e, K P C-1, fr o m a c ar b a p e n e m -r e si st a nt str ai n of Kl e b si ell a p n e u m o ni a e. A nti mi cr o b 
A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 1; 4 5: 1 1 5 1 -6 1.  
1 4.  
P at el G, H u pri k ar S, F a ct or S H, J e n ki n s S G, C alf e e D P. O ut c o m e s of c ar b a p e n e m -
r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e i nf e cti o n a n d t h e i m p a ct of a nti mi cr o bi al a n d a dj u ncti v e 
t h er a pi e s. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol 2 0 0 8; 2 9: 1 0 9 9-1 0 6.  
1 5.  
Br a df or d P A, Br at u S, Ur b a n C, et al. E m er g e n c e of c ar b a p e n e m -r e si st a nt Kl e b si ell a 
s p e ci e s p o s s e s si n g t h e cl a s s A c ar b a p e n e m -h y dr ol y zi n g K P C -2 a n d i n hi bit or -r e si st a nt T E M-3 0 
b et a -l a ct a m a se s i n N e w Y or k Cit y. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 4; 3 9: 5 5 -6 0.  
1 6.  
E n di mi a ni A, D e p a s q u al e J M, F or er o S, et al. E m er g e n c e of bl a K P C -c o nt ai ni n g 
Kl e b si ell a p n e u m o ni a e i n a l o n g -t er m a c ut e c ar e h o s pit al: a n e w c h all e n g e t o o ur h e alt h c ar e 
s y st e m. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 9; 6 4: 1 1 0 2 -1 0.  
1 7.  
G a si n k L B, E d el st ei n P H, L a ut e n b a c h E, S y n n e st v e dt M, Fi s h m a n N O. Ri s k f a ct or s a n d 
cli ni c al i m p a ct of Kl e b si ell a p n e u m o ni a e c ar b a p e n e m a s e -pr o d u ci n g K. p n e u m o ni a e. I nf e ct 
C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol 2 0 0 9; 3 0: 1 1 8 0 -5.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
9 4  
1 8.  
M u n o z -Pri c e L S, H a y d e n M K, L ol a n s K, et al. S u c c e s sf ul c o ntr ol of a n o ut br e a k of 
Kl e b si ell a p n e u m o ni a e c ar b a p e n e m a s e -pr o d u ci n g K. p n e u m o ni a e at a l o n g -t er m a c ut e c ar e 
h o s pit al. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol; 3 1: 3 4 1 -7.  
1 9.  
Hir s c h E B, T a m V H. D et e cti o n a n d tr e at m e nt o pti o n s f or Kl e b si ell a p n e u m o ni a e 
c ar b a p e n e m a s e s ( K P C s): a n e m er gi n g c a u s e of m ulti dr u g -r e si st a nt i nf e cti o n. J A nti mi cr o b 
C h e m ot h er.  
2 0.  
L e a vitt A, N a v o n -V e n e zi a S, C h m el nit s k y I, S c h w a b er M J, C ar m eli Y. E m er g e n c e of 
K P C -2 a n d K P C -3 i n c ar b a p e n e m -r e si st a nt Kl e b si ell a p n eu m o ni a e str ai n s i n a n I sr a eli h o s pit al. 
A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 7; 5 1: 3 0 2 6 -9.  
2 1.  
S a mr a Z, Ofir O, Li s ht zi n s k y Y, M a d ar -S h a pir o L, Bi s h ar a J. O ut br e a k of c ar b a p e n e m -
r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e pr o d u ci n g K P C-3 i n a t erti ar y m e di c al c e ntr e i n I sr a e l. I nt J 
A nti mi cr o b A g e nt s 2 0 0 7; 3 0: 5 2 5 -9.  
2 2.  
S c h w a b er M J, C ar m eli Y. C ar b a p e n e m -r e si st a nt E nt er o b a ct eri a c e a e: a p ot e nti al t hr e at. 
J A M A 2 0 0 8; 3 0 0: 2 9 1 1 -3.  
2 3.  
S o uli M, G al a ni I, A nt o ni a d o u A, et al. A n o ut br e a k of i nf e cti o n d u e t o b et a -L a ct a m a s e 
Kl e b si ell a p n e u m o ni a e C ar b a p e n e m a s e 2 -pr o d u ci n g K. p n e u m o ni a e i n a Gr e e k U ni v er sit y 
H o s pit al: m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n, e pi d e mi ol o g y, a n d o ut c o m e s. Cli n I nf e ct Di s; 5 0: 3 6 4 -7 3.  
2 4.  
G ui d a n c e f or c o ntr ol of i nf e cti o n s wit h c ar b a p e n e m -r e si st a nt or c ar b a p e n e m a s e-
pr o d u ci n g  E nt er o b a ct eri a c e a e i n a c ut e c ar e f a ciliti e s. M M W R M or b M ort al W kl y R e p 
2 0 0 9; 5 8: 2 5 6 -6 0.  
2 5.  
M ar c h ai m D, N a v o n -V e n e zi a S, S c h w a b er M J, C ar m eli Y. I s ol ati o n of i mi p e n e m -
r e si st a nt E nt er o b a ct er s p e ci e s: e m er g e n c e of K P C-2 c ar b a p e n e m a s e, m ol e c ul ar 
c h ar a ct eri z ati o n, e pi d e mi ol o g y, a n d o ut c o m e s. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 8; 5 2: 1 4 1 3 -8.  
2 6.  
F ujit a ni S, S u n H Y, Y u V L, W ei n g art e n J A. P n e u m o ni a d u e t o P s e u d o m o n a s 
a er u gi n o s a: p art I: e pi d e mi ol o g y, cli ni c al di a g n o si s, a n d s o ur c e. C h e st; 1 3 9: 9 0 9 -1 9.  
2 7.  
Hi dr o n AI, E d w ar d s J R, P at el J, et al. N H S N a n n u al u p d at e: a nti mi cr o bi al -r e si st a nt 
p at h o g e n s a s s o ci at e d wit h h e alt h c ar e -a s s o ci at e d i nf e cti o n s: a n n u al s u m m ar y of d at a r e p ort e d 
t o t h e N ati o n al H e alt h c ar e S af et y N et w or k at t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n, 
2 0 0 6 -2 0 0 7. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol 2 0 0 8; 2 9: 9 9 6 -1 0 1 1.  
2 8.  
P a ul M, S h a ni V, M u c ht ar E, K ari v G, R o b e n s ht o k E, L ei b o vi ci L. S y st e m ati c r e vi e w a n d 
m et a -a n al y si s of t h e effi c a c y of a p pr o pri at e e m piri c a nti bi oti c t h er a p y f or s e p si s. A nti mi cr o b 
A g e nt s C h e m ot h er; 5 4: 4 8 5 1 -6 3.  
2 9.  
M a art e n s G, Wil ki n s o n R J. T u b er c ul o si s. L a n c et 2 0 0 7; 3 7 0: 2 0 3 0 -4 3.  
3 0.  
F al a g a s M E, K ol et si P K, Bli zi oti s I A. T h e di v er sit y of d efi niti o n s of m ulti dr u g -r e si st a nt 
( M D R) a n d p a n dr u g-r e si st a nt ( P D R) A ci n et o b a ct er b a u m a n nii a n d P se u d o m o n a s a er u gi n o s a. J 
M e d Mi cr o bi ol 2 0 0 6; 5 5: 1 6 1 9 -2 9.  
3 1.  
S c h w a b er M J, L e v B, I sr a eli A, et al. C o nt ai n m e nt of a c o u ntr y -wi d e o ut br e a k of 
c ar b a p e n e m -r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e i n I sr a eli h o s pit al s vi a a n ati o n all y i m pl e m e nt e d 
i nt er v e nti o n. Cli n I nf e c t Di s; 5 2: 8 4 8-5 5.  
3 2.  
S c h e c h n er V, N o br e V, K a y e K S, et al. Gr a m -n e g ati v e b a ct er e mi a u p o n h o s pit al 
a d mi s si o n: w h e n s h o ul d P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a b e s u s p e ct e d ? Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 9; 4 8: 5 8 0 -
6.  
3 3.  
A b b o A, C ar m eli Y, N a v o n -V e n e zi a S, Si e g m a n -I gr a Y, S c h w a b er M J. I m p a ct of m ulti-
dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii o n cli ni c al o ut c o m e s. E ur J Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct Di s 
2 0 0 7; 2 6: 7 9 3 -8 0 0.  
3 4.  
A b b o A, N a v o n -V e n e zi a S, H a m m er -M u nt z O, Kri c h ali T, Si e g m a n -I gr a Y, C ar m eli Y. 
M ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. E m er g I nf e ct Di s 2 0 0 5; 1 1: 2 2 -9.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
9 5  
3 5.  
S c h w a b er M J, Kl arf el d -Li dji S, N a v o n -V e n e zi a S, S c h w art z D, L e a vitt A, C ar m eli Y. 
Pr e di ct or s of c ar b a p e n e m -r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e a c q ui siti o n a m o n g h o s pit ali z e d 
a d ult s a n d eff e ct of a c q ui siti o n o n m ort alit y. A nt i mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 8; 5 2: 1 0 2 8-3 3.  
3 6.  
C ar m eli Y, Tr oill et N, Eli o p o ul o s G M, S a m or e M H. E m er g e n c e of a nti bi oti c -r e si st a nt 
P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a: c o m p ari s o n of ri s k s a s s o ci at e d wit h diff er e nt a nti p s e u d o m o n al 
a g e nt s. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 1 9 9 9; 4 3: 1 3 7 9 -8 2.  
3 7.  
C ar m eli Y, Tr oill et N, K ar c h m er A W, S a m or e M H. H e alt h a n d e c o n o mi c o ut c o m e s of 
a nti bi oti c r e si st a n c e i n P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a. Ar c h I nt er n M e d 1 9 9 9; 1 5 9: 1 1 2 7 -3 2.  
3 8.  
P a ul M, W ei n b er g er M, Si e g m a n -I gr a Y, et al. A ci n et o b a ct er b a u m a n nii: e m er g e n c e a n d 
s pr e a d i n I sr a eli h o s pit al s 1 9 9 7 -2 0 0 2. J H o s p I nf e ct 2 0 0 5; 6 0: 2 5 6 -6 0.  
3 9.  
S c ott P, D e y e G, Sri ni v a s a n A, et al. A n o ut br e a k of m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii -c al c o a c eti c u s c o m pl e x i nf e cti o n i n t h e U S milit ar y h e alt h c ar e s y st e m a s s o ci at e d 
wit h milit ar y o p er ati o n s i n Ir a q. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 7; 4 4: 1 5 7 7 -8 4.  
4 0.  
L e vi n A S. Tr e at m e nt of A ci n et o b a ct er s p p i nf e cti o n s. E x p ert O pi n P h ar m a c ot h er 
2 0 0 3; 4: 1 2 8 9 -9 6.  
4 1.  
S u n H Y, F ujit a ni S, Q ui ntili a ni R, Y u V L. P n e u m o ni a D u e t o P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a: 
P art II: A nti mi cr o bi al R e si st a n c e, P h ar m a c o d y n a mi c C o n c e pt s, a n d A nti bi oti c T h er a p y. 
C h e st; 1 3 9: 1 1 7 2 -8 5.  
4 2.  
E n di mi a ni A, L u z z ar o F, P erilli M, et al. B a ct er e mi a d u e t o Kl e b si ell a p n e u m o ni a e 
i s ol at e s pr o d u ci n g t h e T E M-5 2 e xt e n d e d -s p e ctr u m b e t a-l a ct a m a s e: tr e at m e nt o ut c o m e of 
p ati e nt s r e c ei vi n g i mi p e n e m or ci pr ofl o x a ci n. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 4; 3 8: 2 4 3 -5 1.  
4 3.  
P at er s o n D L, K o W C, V o n G ott b er g A, et al. A nti bi oti c t h er a p y f or Kl e b si ell a p n e u m o ni a e 
b a ct er e mi a: i m pli c ati o n s of pr o d u cti o n of e xt e n d e d -s p e ctr u m b et a -l a ct a m a s e s. Cli n I nf e ct Di s 
2 0 0 4; 3 9: 3 1 -7.  
4 4.  
F al a g a s M E, K ar a g e or g o p o ul o s D E. P a n dr u g r e si st a n c e ( P D R), e xt e n si v e dr u g 
r e si st a n c e ( X D R), a n d m ulti dr u g r e si st a n c e ( M D R) a m o n g Gr a m-n e g ati v e b a cilli: n e e d f or 
i nt er n ati o n al h ar m o ni z ati o n i n t er mi n ol o g y. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 8; 4 6: 1 1 2 1-2; a ut h or r e pl y 2.  
4 5.  
Wi s pli n g h off H, Bi s c h off T, T all e nt S M, S eif ert H, W e n z el R P, E d m o n d M B. N o s o c o mi al 
bl o o d str e a m i nf e cti o n s i n U S h o s pit al s: a n al y si s of 2 4, 1 7 9 c a s e s fr o m a pr o s p e cti v e n ati o n wi d e 
s ur v eill a n c e st u d y. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 4; 3 9: 3 0 9 -1 7.  
4 6.  
M ar c h ai m D, C h o pr a T,  P o g u e J M, et al. O ut br e a k of c oli sti n -r e si st a nt, c ar b a p e n e m-
r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e i n m etr o p olit a n D etr oit, Mi c hi g a n. A nti mi cr o b A g e nt s 
C h e m ot h er; 5 5: 5 9 3 -9.  
4 7.  
A d a m s M D, Ni c k el G C, B aj a k s o u zi a n S, et al. R e si st a n c e t o c oli sti n i n A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii a s s o ci at e d wit h m ut ati o n s i n t h e P mr A B t w o -c o m p o n e nt s y st e m. A nti mi cr o b A g e nt s 
C h e m ot h er 2 0 0 9.  
4 8.  
R e d d y T, C h o pr a T, M ar c h ai m D, et al. Tr e n d s i n a nti mi cr o bi al r e si st a n c e of 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i s ol at e s fr o m a m etr o p olit a n D etr oit h e alt h s y st e m. A nti mi cr o b A g e nt s 
C h e m ot h er; 5 4: 2 2 3 5 -8.  
4 9.  
F al a g a s M E, K a si a k o u S K. C oli sti n: t h e r e vi v al of p ol y m y xi n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
m ulti dr u g -r e si st a nt gr a m-n e g ati v e b a ct eri al i nf e cti o n s. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 5; 4 0: 1 3 3 3 -4 1.  
5 0.  
N a v o n -V e n e zi a S, L e a vitt A, C ar m el i Y. Hi g h ti g e c y cli n e r e si st a n c e i n m ulti dr u g-r e si st a nt 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 7; 5 9: 7 7 2 -4.  
5 1.  
C ai Y, W a n g R, Li a n g B, B ai N, Li u Y. S y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -a n al y si s of t h e 
eff e cti v e n e s s a n d s af et y of ti g e c y cli n e f or tr e at m e n t of i nf e cti o u s di s e a s e. A nti mi cr o b A g e nt s 
C h e m ot h er; 5 5: 1 1 6 2 -7 2.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
9 6  
5 2.  
A nt h o n y K B, Fi s h m a n N O, Li n ki n D R, G a si n k L B, E d el st ei n P H, L a ut e n b a c h E. Cli ni c al 
a n d mi cr o bi ol o gi c al o ut c o m e s of s eri o u s i nf e cti o n s wit h m ulti dr u g -r e si st a nt gr a m-n e g ati v e 
or g a ni s m s tr e a t e d wit h ti g e c y cli n e. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 8; 4 6: 5 6 7-7 0.  
5 3.  
F D A. Dr u g S af et y C o m m u ni c ati o n - I n cr e a s e d ri s k of d e at h wit h T y g a cil (ti g e c y cli n e) 
c o m p ar e d t o ot h er a nti bi oti c s u s e d t o tr e at si mil ar i nf e cti o n s. I n: F D A; 2 0 1 0.  
5 4.  
C L SI. P erf or m a n c e st a n d ar d s f or a nti mi br o bi al s u s c e pti bilit y t e sti n g. Ni n et e e nt h 
i nf or m ati o n al s u p pl e m e nt. A p pr o v e d st a n d ar d M 1 0 0-S 1 9 W a y n e, P A: Cli ni c al a n d L a b or at or y 
St a n d ar d s I n stit ut e; 2 0 0 9. R e p ort N o.: A p pr o v e d st a n d ar d M 1 0 0 -S 1 9.  
5 5.  
Kit c h el B, R a s h e e d J K, P at el J B, e t al. M ol e c ul ar e pi d e mi ol o g y of K P C-pr o d u ci n g 
Kl e b si ell a p n e u m o ni a e i s ol at e s i n t h e U nit e d St at e s: cl o n al e x p a n si o n of m ultil o c u s s e q u e n c e 
t y p e 2 5 8. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 9; 5 3: 3 3 6 5 -7 0.  
5 6.  
A nt o ni a d o u A, K o nt o pi d o u F, P o ul a k o u G, et al. C oli sti n -r esi st a nt i s ol at e s of Kl e b si ell a 
p n e u m o ni a e e m er gi n g i n i nt e n si v e c ar e u nit p ati e nt s: fir st r e p ort of a m ulti cl o n al cl u st er. J 
A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 7; 5 9: 7 8 6 -9 0.  
5 7.  
F al a g a s M E, Bli zi oti s I A, K a si a k o u S K, S a m o ni s G, At h a n a s s o p o ul o u P, Mi c h al o p o ul o s 
A. O ut c o m e of i nf e cti o n s d u e t o p a n dr u g -r e si st a nt ( P D R) Gr a m-n e g ati v e b a ct eri a. B M C I nf e ct 
Di s 2 0 0 5; 5: 2 4.  
5 8.  
Gi s k e C G, M o n n et D L, C ar s O, C ar m eli Y. Cli ni c al a n d e c o n o mi c i m p a ct of c o m m o n 
m ulti dr u g -r e si st a nt gr a m-n e g ati v e b a cilli. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 8; 5 2: 8 1 3 -2 1.  
5 9.  
K w o n K T, O h W S, S o n g J H, et al. I m p a ct of i mi p e n e m r e si st a n c e o n m ort alit y i n p ati e nt s 
wit h A ci n et o b a ct er b a ct er a e mi a. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 7; 5 9: 5 2 5 -3 0.  
6 0.  
Pl a yf or d E G, Cr ai g J C, Ir e d ell J R. C ar b a p e n e m -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i n 
i nt e n si v e c ar e u nit p ati e nt s: ri s k f a ct or s f or a c q ui siti o n, i nf e cti o n a n d t h eir c o n s e q u e n c e s. J H o s p 
I nf e ct 2 0 0 7; 6 5: 2 0 4-1 1.  
6 1.  
Wil s o n S J, K ni p e C J, Zi e g er M J, et al. Dir e ct c o st s of m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii i n t h e b ur n u nit of a p u bli c t e a c hi n g h o s pit al. A m J I nf e ct C o ntr ol 2 0 0 4; 3 2: 3 4 2 -4.  
6 2.  
L a ut e n b a c h E, W ei n er M G, N a c h a m ki n I, Bil k er W B, S h eri d a n A, Fi s h m a n N O. 
I mi p e n e m r e si st a n c e a m o n g p s e u d o m o n a s a er u gi n o s a i s ol at e s: ri s k f a ct or s f or i nf e cti o n a n d 
i m p a ct of r e si st a n c e o n cli ni c al a n d e c o n o mi c o ut c o m e s. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol 
2 0 0 6; 2 7: 8 9 3 -9 0 0.  
6 3.  
M ar c h ai m D, C h o pr a T, P er e z F, et al. O ut c o m e s a n d g e n eti c r el at e d n e s s of 
c ar b a p e n e m -r e si st a nt E nt er o b a ct eri a c e a e  at D etr oit M e di c al C e nt er. I nf e ct C o ntr ol H o s p 
E pi d e mi ol;i n pr e s s.  
6 4.  
F al a g a s M E, R af aili di s PI, K a si a k o u S K, H at z o p o ul o u P, Mi c h al o p o ul o s A. Eff e cti v e n e s s 
a n d n e p hr ot o xi cit y of c oli sti n m o n ot h er a p y v s. c oli sti n -m er o p e n e m c o m bi n ati o n t h er a p y f or 
m ulti dr u g -r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e b a ct eri al i nf e cti o n s. Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 6; 1 2: 1 2 2 7 -3 0.  
6 5.  
V al e n ci a R, Arr o y o L A, C o n d e M, et al. N o s o c o mi al o ut br e a k of i nf e cti o n wit h p a n -dr u g -
r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i n a t erti ar y c ar e u ni v er sit y h o s pit al. I nf e ct C o ntr ol H o s p 
E pi d e mi ol 2 0 0 9; 3 0: 2 5 7 -6 3.  
6 6.  
S o uli M, R e k at si n a P D, C hr y s s o uli Z, G al a ni I, Gi a m ar ell o u H, K a n ell a k o p o ul o u K. D o e s 
t h e a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of i mi p e n e m a n d c oli sti n i n vitr o e x c e e d t h e pr o bl e m of r e si st a n c e 
i n m et all o-b et a -l a ct a m a s e-pr o d u ci n g Kl e b si ell a p n e u m o ni a e i s ol at e s ? A nti mi cr o b A g e nt s 
C h e m ot h er 2 0 0 9; 5 3: 2 1 3 3 -5.  
6 7.  
El e m a m A, R a hi mi a n J, D o y m a z M. I n vitr o e v al u ati o n of a nti bi oti c s y n er g y f or p ol y m y xi n 
B -r e si st a nt c ar b a p e n e m a s e-pr o d u ci n g Kl e b si ell a p n e u m o ni a e. J Cli n Mi cr o bi ol; 4 8: 3 5 5 8 -6 2.  
6 8.  
Vi e d m a E, J u a n C, A c o st a J, et al. N o s o c o mi al s pr e a d of c oli sti n -o nl y -s e n sit i v e 
s e q u e n c e t y p e 2 3 5 P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a i s ol at e s pr o d u ci n g t h e e xt e n d e d -s p e ctr u m b et a -
l a ct a m a s e s G E S-1 a n d G E S -5 i n S p ai n. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 9; 5 3: 4 9 3 0 -3.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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9 7  
6 9.  
K all el H, B a hl o ul M, H er g afi L, et al. C oli sti n a s a s al v a g e t h er a p y f or n o s o c o m i al 
i nf e cti o n s c a u s e d b y m ulti dr u g-r e si st a nt b a ct eri a i n t h e I C U. I nt J A nti mi cr o b A g e nt s 
2 0 0 6; 2 8: 3 6 6 -9.  
7 0.  
Li J, N ati o n R L, Mil n e R W, T ur ni d g e J D, C o ult h ar d K. E v al u ati o n of c oli sti n a s a n a g e nt 
a g ai n st m ulti -r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e b a ct eri a. I nt J A nti mi cr o b A g e nt s 2 0 0 5; 2 5: 1 1-2 5.  
7 1.  
P etr o sill o N, I o a n ni d o u E, F al a g a s M E. C oli sti n m o n ot h er a p y v s. c o m bi n ati o n t h er a p y: 
e vi d e n c e fr o m mi cr o bi ol o gi c al, a ni m al a n d cli ni c al st u di e s. Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 8; 1 4: 8 1 6 -2 7.  
7 2.  
N a v o n -V e n e zi a S, B e n -A mi R, C ar m eli Y . U p d at e o n P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a a n d 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i nf e cti o n s i n t h e h e alt h c ar e s etti n g. C urr O pi n I nf e ct Di s 2 0 0 5; 1 8: 3 0 6 -
1 3.  
7 3.  
L e e Y C, A h n B J, Ji n J S, et al. M ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n of P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a 
i s ol at e s r e si st a nt t o all a ntimi cr o bi al a g e nt s, b ut s u s c e pti bl e t o c oli sti n, i n D a e g u, K or e a. J 
Mi cr o bi ol 2 0 0 7; 4 5: 3 5 8 -6 3.  
7 4.  
G u pt a V. M et all o b et a l a ct a m a s e s i n P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a a n d A ci n et o b a ct er 
s p e ci e s. E x p ert O pi n I n v e sti g Dr u g s 2 0 0 8; 1 7: 1 3 1 -4 3.  
7 5.  
Gi a m ar ell o u H, P o ul a k o u G. M ulti dr u g -r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e i nf e cti o n s: w h at ar e t h e 
tr e at m e nt o pti o n s ? Dr u g s 2 0 0 9; 6 9: 1 8 7 9-9 0 1.  
7 6.  
Gi a m ar ell o u H, K a n ell a k o p o ul o u K. C urr e nt t h er a pi e s f or p s e u d o m o n a s a er u gi n o s a. Crit 
C ar e Cli n 2 0 0 8; 2 4: 2 6 1 -7 8, viii.  
7 7.  
A pi s ar nt h a n ar a k A, M u n d y L M. R ol e of c o m bi n ati o n a nti bi o gr a m i n e m piri c al tr e at m e nt 
of i nf e cti o n d u e t o m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol 
2 0 0 8; 2 9: 6 7 8 -9.  
7 8.  
K ar a g e or g o p o ul o s D E, F al a g a s M E. C urr e nt c o ntr ol a n d tr e at m e nt of m ulti dr u g -r e si st a nt 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i nf e cti o n s. L a n c et I nf e ct Di s 2 0 0 8; 8: 7 5 1 -6 2.  
7 9.  
Y a u W, O w e n R J, P o u d y al A, et al. C oli sti n h et er o -r e si st a n c e i n m ulti dr u g-r e si st a nt 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii cli ni c al i s ol at e s fr o m t h e W e st er n P a cifi c r e gi o n i n t h e S E N T R Y 
a nti mi cr o bi al s ur v eill a n c e pr o gr a m m e. J I nf e ct 2 0 0 9; 5 8: 1 3 8 -4 4.  
8 0.  
M off att J H, H ar p er M, H arri s o n P, et al. C oli sti n r e si st a n c e i n A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i s 
m e di at e d b y c o m pl et e l o s s of li p o p ol y s a c c h ari d e pr o d u cti o n. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 
2 0 1 0; 5 4: 4 9 7 1 -7.  
8 1.  
B er g e n P J, B ulitt a J B, F orr e st A, T s uji B T, Li J, N ati o n R L. 
P h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c i n v e sti g ati o n of c oli sti n a g ai n st P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a 
u si n g a n i n vitr o m o d el. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 1 0; 5 4: 3 7 8 3 -9.  
8 2.  
D u d h a ni R V, T ur ni d g e J D, C o ult h ar d K, et al. El u ci d ati o n of t h e 
p h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c d et er mi n a nt of c oli sti n a cti vit y a g ai n st P s e u d o m o n a s 
a er u gi n o s a i n m uri n e t hi g h a n d l u n g i nf e cti o n m o d el s. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 
2 0 1 0; 5 4: 1 1 1 7 -2 4.  
8 3.  
P o u d y al A, H o w d e n B P, B ell J M, et al. I n vitr o p h ar m a c o d y n a mi c s of c oli sti n a g ai n st 
m ulti dr u g -r e si st a nt Kl e b si ell a p n e u m o ni a e. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 8; 6 2: 1 3 1 1-8.  
8 4.  
F ul n e c k y E J, Wri g ht D, S c h el d W M, K a n a w ati L, S h o h a m S. A mi k a ci n a n d c oli sti n f or 
tr e at m e nt of A ci n et o b a ct er b a u m a n nii m e ni n giti s. J I nf e ct 2 0 0 5; 5 1: e 2 4 9 -5 1.  
8 5.  
M o nt er o A, Ari z a J, C or b ell a X, et al. A nti bi oti c c o m bi n ati o n s f or s eri o u s i nf e cti o n s 
c a u s e d b y c ar b a p e n e m -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i n a m o u s e p n e u m o ni a m o del. J 
A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 4; 5 4: 1 0 8 5 -9 1.  
8 6.  
L e vi n A S, B ar o n e A A, P e n c o J, et al. I ntr a v e n o u s c oli sti n a s t h er a p y f or n o s o c o mi al 
i nf e cti o n s c a u s e d b y m ulti dr u g-r e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a a n d A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii. Cli n I nf e ct Di s 1 9 9 9; 2 8: 1 0 0 8 -1 1.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
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9 8  
8 7.  
G o u n d e n R, B a mf or d C, v a n Z yl -S mit R, C o h e n K, M a art e n s G. S af et y a n d eff e cti v e n e s s 
of c oli sti n c o m p ar e d wit h t o br a m y ci n f or m ulti -dr u g r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i nf e cti o n s. 
B M C I nf e ct Di s 2 0 0 9; 9: 2 6.  
8 8.  
K o hl e n b er g A, W eit z el -K a g e D, v a n d er Li n d e n P, et al. O ut br e a k of c ar b a p e n e m -
r e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a i nf e cti o n i n a s ur gi c al i nt e n si v e c ar e u nit. J H o s p 
I nf e ct; 7 4: 3 5 0-7.  
8 9.  
C h a n E L, Z a br a n s k y R J. D et er mi n ati o n of s y n er g y b y t w o m et h o d s wit h ei g ht 
a nti mi cr o bi al c o m bi n a ti o n s a g ai n st t o br a m y ci n-s u s c e pti bl e a n d t o br a m y ci n -r e si st a nt str ai n s of 
P s e u d o m o n a s. Di a g n Mi cr o bi ol I nf e ct Di s 1 9 8 7; 6: 1 5 7 -6 4.  
9 0.  
S u n H Y, S hi el d s R K, C a c ci ar elli T V, M u d er R R, Si n g h N. A n o v el c o m bi n ati o n r e gi m e n 
f or t h e tr e at m e nt of r efr a ct or y b a ct er e mia d u e t o m ulti dr u g -r e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a 
i n a li v er tr a n s pl a nt r e ci pi e nt. Tr a n s pl I nf e ct Di s; 1 2: 5 5 5-6 0.  
9 1.  
H elf a n d M S, B o n o m o R A. C urr e nt c h all e n g e s i n a nti mi cr o bi al c h e m ot h er a p y: t h e i m p a ct 
of e xt e n d e d -s p e ctr u m b et a -l a ct a m a s e s a n d m et all o-b et a -l a ct a m a s e s o n t h e tr e at m e nt of 
r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e p at h o g e n s. C urr O pi n P h ar m a c ol 2 0 0 5; 5: 4 5 2 -8.  
9 2.  
T a s ci ni C, G e mi g n a ni G, P al u m b o F, et al. Cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c al effi c a c y of c oli sti n 
t h er a p y al o n e or i n c o m bi n ati o n a s tr e at m e nt f or m ulti dr u g r e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a 
di a b eti c f o ot i nf e cti o n s wit h or wit h o ut o st e o m y eliti s. J C h e m ot h er 2 0 0 6; 1 8: 6 4 8 -5 1.  
9 3.  
T a s ci ni C, M e ni c h etti F, G e mi g n a ni G, et al. Cli ni c al a n d mi cr o bi ol o gi c al effi c a c y of 
c oli sti n t h er a p y i n c o m bi n ati o n wit h rif a m pi n a n d  i mi p e n e m i n m ulti dr u g-r e si st a nt P s e u d o m o n a s 
a er u gi n o s a di a b eti c f o ot i nf e cti o n wit h o st e o m y eliti s. I nt J L o w E xtr e m W o u n d s 2 0 0 6; 5: 2 1 3-6.  
9 4.  
Z h a n el G G, M a y er M, L ai n g N, A d a m H J. M ut a nt pr e v e nti o n c o n c e ntr ati o n s of 
l e v ofl o x a ci n al o n e a n d i n c o m bi n ati o n wit h a zit hr o m y ci n, c eft a zi di m e, c oli sti n ( P ol y m y xi n E), 
m er o p e n e m, pi p er a cilli n -t a z o b a ct a m, a n d t o br a m y ci n a g ai n st P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a. 
A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 6; 5 0: 2 2 2 8 -3 0.  
9 5.  
Ciri o ni O, G hi s elli R, Sil v e stri C, et al. Effi c a c y of t a c h y pl e si n III , c oli sti n, a n d i mi p e n e m 
a g ai n st a m ultir e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a str ai n. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 
2 0 0 7; 5 1: 2 0 0 5 -1 0.  
9 6.  
Ri o s F G, L u n a C M, M a s ki n B, et al. V e ntil at or -a s s o ci at e d p n e u m o ni a d u e t o c oli sti n 
s u s c e pti bl e -o nl y mi cr o or g a ni s m s. E ur R e s pir  J 2 0 0 7; 3 0: 3 0 7 -1 3.  
9 7.  
P a n k u c h G A, Li n G, S eif ert H, A p p el b a u m P C. A cti vit y of m er o p e n e m wit h a n d wit h o ut 
ci pr ofl o x a ci n a n d c oli sti n a g ai n st P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a a n d A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. 
A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 8; 5 2: 3 3 3 -6.  
9 8.  
P o ur n ar a s S, I o sifi di s E, R oili d e s E. A d v a n c e s i n a nti b a ct eri al t h er a p y a g ai n st e m er gi n g 
b a ct eri al p at h o g e n s. S e mi n H e m at ol 2 0 0 9; 4 6: 1 9 8 -2 1 1.  
9 9.  
M a ni k al V M, L a n d m a n D, S a uri n a G, O y d n a E, L al H, Q u al e J. E n d e mi c c ar b a p e n e m -
r e si st a nt A ci n et o b a ct er s p e ci e s in Br o o kl y n, N e w Y or k: cit y wi d e pr e v al e n c e, i nt eri n stit uti o n al 
s pr e a d, a n d r el ati o n t o a nti bi oti c u s a g e. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 0; 3 1: 1 0 1 -6.  
1 0 0.  
Y o o n J, Ur b a n C, T er zi a n C, M ari a n o N, R a h al J J. I n vitr o d o u bl e a n d tri pl e s y n er gi sti c 
a cti viti e s of P ol y m y xi n B, i mi p e n e m, a n d rif a m pi n a g ai n st m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er 
b a u m a n nii. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 4; 4 8: 7 5 3 -7.  
1 0 1.  
H a d d a d F A, V a n H or n K, C ar b o n ar o C, A g u er o -R o s e nf el d M, W or m s er G P. E v al u ati o n 
of a nti bi oti c c o m bi n ati o n s a g ai n st m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii u si n g t h e E -t e st. 
E ur J Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct Di s 2 0 0 5; 2 4: 5 7 7 -9.  
1 0 2.  
W ar e h a m D W, B e a n D C. I n-vitr o a cti vit y of p ol y m y xi n B i n c o m bi n ati o n wit h i mi p e n e m, 
rif a m pi ci n a n d a zit hr o m y ci n v er s u s m ulti dr u g r e si st a nt str ai n s of A ci n et o b a cter b a u m a n nii 
pr o d u ci n g O X A -2 3 c ar b a p e n e m a s e s. A n n Cli n Mi cr o bi ol A nti mi cr o b 2 0 0 6; 5: 1 0.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
9 9  
1 0 3.  
Bi a n c ofi or e G, T a s ci ni C, Bi s a M, et al. C oli sti n, m er o p e n e m a n d rif a m pi n i n a 
c o m bi n ati o n t h er a p y f or m ulti -dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii m ultif o c al i nf e cti o n. A 
c a s e r e p ort. Mi n er v a A n e st e si ol 2 0 0 7; 7 3: 1 8 1 -5.  
1 0 4.  
M o nt er o M, H or c aj a d a J P, S orli L, et al. Eff e cti v e n e s s a n d s af et y of c oli sti n f or t h e 
tr e at m e nt of m ulti dr u g-r e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a i nf e cti o n s. I nf e cti o n 2 0 0 9; 3 7: 4 6 1-5.  
1 0 5.  
L u b o s hit z k y R, S a c k s T, Mi c h el J. B a ct eri ci d al eff e ct of c o m bi n ati o n s of a nti bi oti c s o n 
Kl e b si ell a -E nt er o b a ct er -S err ati a. C h e m ot h er a p y 1 9 7 3; 1 9: 3 5 4 -6 6.  
1 0 6.  
O brit s c h M D, Fi s h D N, M a c L ar e n R, J u n g R. N o s o c o mi al i nf e cti o n s d u e t o m ulti dr u g -
r e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a: e pi d e mi ol o g y a n d tr e at m e nt o pti o n s. P h ar m a c ot h er a p y 
2 0 0 5; 2 5: 1 3 5 3 -6 4.  
1 0 7.  
T a s ci ni C, F err a nti S, M e s si n a F, M e ni c h etti F. I n vitr o  a n d i n vi v o s y n er gi sti c a cti vit y of 
c oli sti n, rif a m pi n, a n d a mi k a ci n a g ai n st a m ultir e si st a nt P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a i s ol at e. Cli n 
Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 0; 6: 6 9 0 -1.  
1 0 8.  
H o g g G M, B arr J G, W e b b C H. I n -vitr o a cti vit y of t h e c o m bi n ati o n of c oli sti n a n d 
rif a m pi ci n a g ai n st m ulti dr u g-r e si st a nt str ai n s of A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. J A nti mi cr o b 
C h e m ot h er 1 9 9 8; 4 1: 4 9 4 -5.  
1 0 9.  
Ti m ur k a y n a k F, C a n F, A z a p O K, D e mir bil e k M, Ar sl a n H, K ar a m a n S O. I n vitr o a cti viti e s 
of n o n -tr a diti o n al a nti mi cr o bi al s al o n e or i n c o m bi n ati o n a g ai n st m ulti dr u g -r e si st a nt str ai n s of 
P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a a n d A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i s ol at e d fr o m i nt e n si v e c ar e u nit s. I nt J 
A nti mi cr o b A g e nt s 2 0 0 6; 2 7: 2 2 4 -8.  
1 1 0.  
S o n g J Y, C h e o n g H J, L e e J, S u n g A K, Ki m W J. Effi c a c y of m o n ot h er a p y a n d c o m bi n e d 
a nti bi oti c t h er a p y f or c ar b a p e n e m -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii p n e u m o ni a i n a n 
i m m u n o s u p pr e s s e d m o u s e m o d el. I nt J A nti mi cr o b A g e nt s 2 0 0 9; 3 3: 3 3-9.  
1 1 1.  
B a s s etti M, R e p ett o E, Ri g hi E, et al. C oli sti n a n d rif a m pi ci n i n t h e tr e at m e nt of 
m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i nf e cti o n s. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 8; 6 1: 4 1 7 -
2 0.  
1 1 2.  
P a nt o p o ul o u A, Gi a m ar ell o s -B o ur b o uli s E J, R aft o g a n ni s M, et al. C oli sti n off er s 
pr ol o n g e d s ur vi v al i n e x p eri m e nt al i nf e cti o n b y m ulti dr u g -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii: t h e 
si g nifi c a n c e of c o -a d mi ni str ati o n of rif a m pi ci n. I nt J A nti mi cr o b A g e nt s 2 0 0 7; 2 9: 5 1-5.  
1 1 3.  
P etr o sill o N, C hi n ell o P, Pr oi etti M F, et al. C o m bi n e d c oli sti n a n d rif a m pi ci n t h er a p y f or 
c ar b a p e n e m -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i nf e cti o n s: cli ni c al o ut c o m e a n d a d v er s e e v e nt s. 
Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 5; 1 1: 6 8 2 -3.  
1 1 4.  
K ar a g e or g o p o ul o s D E, K el e si di s T, K el e si di s I, F al a g a s M E. Ti g e c y cli n e f or t h e 
tr e at m e nt of m ulti dr u g-r e si st a nt (i n cl u di n g c ar b ap e n e m -r e si st a nt) A ci n et o b a ct er i nf e cti o n s: a 
r e vi e w of t h e s ci e ntifi c e vi d e n c e. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 0 8; 6 2: 4 5-5 5.  
1 1 5.  
B o u G, C er v er o G, D o mi n g u e z M A, Q u er e d a C, M arti n e z -B eltr a n J. P C R -b a s e d D N A 
fi n g er pri nti n g ( R E P-P C R, A P -P C R) a n d p ul s e d -fi el d g el el e ctr o p h or e si s c h ar a ct eri z ati o n of a 
n o s o c o mi al o ut br e a k c a u s e d b y i mi p e n e m - a n d m er o p e n e m -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. 
Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 0 0; 6: 6 3 5 -4 3.  
1 1 6.  
T e n o v er F C, Ar b eit R D, G o eri n g R V, et al. I nt er pr eti n g c hr o m o s o m al D N A r e stri cti o n 
p att er n s pr o d u c e d b y p ul s e d -fi el d g el el e ctr o p h or e si s: crit eri a f or b a ct eri al str ai n t y pi n g. J Cli n 
Mi cr o bi ol 1 9 9 5; 3 3: 2 2 3 3 -9.  
1 1 7 . 
St e e d M E, K a y e K S, S ali m ni a H, M ar c h ai m D, C h o pr a T, R y b a k M J. I n Vitr o A cti vit y of 
C oli sti n S ulf at e i n C o m bi n ati o n wit h Ot h er A nti mi cr o bi al s a g ai n st A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. I n: 
E ur o p e a n S o ci et y of Cli ni c al Mi cr o bi ol o g y a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s; E ur o p e a n  C o n gr e s s of 
Cli ni c al Mi cr o bi ol o g y a n d I nf e cti o u s Di s e a s e s ( E C C MI D) 2 0t h a n n u al m e eti n g; 2 0 1 0; Vi e n n a, 
A u stri a; 2 0 1 0.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 0 0  
1 1 8.  
Li J, N ati o n R L, T ur ni d g e J D, et al. C oli sti n: t h e r e -e m er gi n g a nti bi oti c f or m ulti dr u g -
r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e b a ct eri al i nf e cti o n s.  L a n c et I nf e ct Di s 2 0 0 6; 6: 5 8 9 -6 0 1.  
1 1 9.  
Li J, R a y n er C R, N ati o n R L, et al. H et er or e si st a n c e t o c oli sti n i n m ulti dr u g -r e si st a nt 
A ci n et o b a ct er b a u m a n nii. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 2 0 0 6; 5 0: 2 9 4 6 -5 0.  
1 2 0.  
G ar o n zi k S M, Li J, T h a mli kit k ul V, et al. P o p ul ati o n P h ar m a c o ki n eti c s of C oli sti n 
M et h a n e s ulf o n at e a n d F or m e d C oli sti n i n Criti c all y -Ill P ati e nt s fr o m a M ulti-C e nt er St u d y 
Pr o vi d e D o si n g S u g g e sti o n s f or V ari o u s C at e g ori e s of P ati e nt s. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 
2 0 1 1.  
1 2 1.  
B er g e n P J, Li J, N ati o n R L, T ur ni d g e  J D, C o ult h ar d K, Mil n e R W. C o m p ari s o n of o n c e -, 
t wi c e- a n d t hri c e -d ail y d o si n g of c oli sti n o n a nti b a ct eri al eff e ct a n d e m er g e n c e of r e si st a n c e: 
st u di e s wit h P s e u d o m o n a s a er u gi n o s a i n a n i n vitr o p h ar m a c o d y n a mi c m o d el. J A nti mi cr o b 
C h e m ot h er 2 0 0 8; 6 1: 6 3 6 -4 2 . 
1 2 2.  
W all a c e S J, Li J, N ati o n R L, et al. S u b a c ut e t o xi cit y of c oli sti n m et h a n e s ulf o n at e i n r at s: 
c o m p ari s o n of v ari o u s i ntr a v e n o u s d o s a g e r e gi m e n s. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er 
2 0 0 8; 5 2: 1 1 5 9 -6 1.  
1 2 3.  
D u d h a ni R V, T ur ni d g e J D, N ati o n R L, Li J. f A U C/ MI C i s t h e m o st pr e di cti v e 
p h ar m a c o ki n eti c/ p h ar m a c o d y n a mi c i n d e x of c oli sti n a g ai n st A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i n m uri n e 
t hi g h a n d l u n g i nf e cti o n m o d el s. J A nti mi cr o b C h e m ot h er 2 0 1 0; 6 5: 1 9 8 4-9 0.  
1 2 4.  
Pl a c h o ur a s D, K ar v a n e n M, Fri b er g L E, et al. P o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c a n al y si s of 
c oli sti n m et h a n e s ulf o n at e a n d c oli sti n aft er i ntr a v e n o u s a d mi ni str ati o n i n criti c all y ill p ati e nt s wit h 
i nf e cti o n s c a u s e d b y gr a m-n e g ati v e b a ct eri a. A nti mi cr o b A g e nt s C h e m o t h er 2 0 0 9; 5 3: 3 4 3 0-6.  
1 2 5.  
M ar k o u N, M ar k a nt o ni s S L, Di mitr a ki s E, et al. C oli sti n s er u m c o n c e ntr ati o n s aft er 
i ntr a v e n o u s a d mi ni str ati o n i n criti c all y ill p ati e nt s wit h s eri o u s m ulti dr u g-r e si st a nt, gr a m-n e g ati v e 
b a cilli i nf e cti o n s: a pr o s p e cti v e, o p e n -l a b el, u n c o ntr oll e d st u d y. Cli n T h er 2 0 0 8; 3 0: 1 4 3-5 1.  
1 2 6.  
B h at S V, P el e g A Y, L o di s e T P, Jr., et al. F ail ur e of c urr e nt c ef e pi m e br e a k p oi nt s t o 
pr e di ct cli ni c al o ut c o m e s of b a ct er e mi a c a u s e d b y gr a m -n e g ati v e or g a ni s m s. A nti mi cr o b A g e nt s 
C h e m ot h er 2 0 0 7; 5 1: 4 3 9 0 -5.  
1 2 7.  
Y a m a gi s hi Y, T er a d a M, O h ki E, Mi ur a Y, U m e m ur a T, Mi k a m o H. I n v e sti g ati o n of t h e 
cli ni c al br e a k p oi nt s of pi p er a cilli n -t a z o b a ct a m a g ai n st i nf e cti o n s c a u s e d b y P s e u d o m o n a s 
a er u gi n o s a. J I nf e ct C h e m ot h er 2 0 1 2; 1 8: 1 2 7 -9.  
1 2 8.  
G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e n t of a d ult s wit h h o s pit al-a c q uir e d, v e ntil at or -a s s o ci at e d, 
a n d h e alt h c ar e -a s s o ci at e d p n e u m o ni a. A m J R e s pir Crit C ar e M e d 2 0 0 5; 1 7 1: 3 8 8 -4 1 6.  
1 2 9.  
D elli n g er R P, L e v y M M, C arl et J M, et al. S ur vi vi n g S e p si s C a m p ai g n: i nt er n ati o n al 
g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s e v er e s e p si s a n d s e pti c s h o c k: 2 0 0 8. Crit C ar e M e d 
2 0 0 8; 3 6: 2 9 6 -3 2 7.  
1 3 0.  
H art z ell J D, N eff R, A k e J, et al. N e p hr ot o xi cit y a s s o ci at e d wit h i ntr a v e n o u s c oli sti n 
( c oli sti m et h at e s o di u m) tr e at m e nt at a t erti ar y c ar e m e di c al c e nt er. Cli n I nf e ct Di s 2 0 0 9; 4 8: 1 72 4 -
8.  
1 3 1.  
F D A. G ui d a n c e f or i n d u str y - H o s pit al -a c q uir e d b a ct eri al p n e u m o ni a a n d v e ntil at or -
a s s o ci at e d b a ct eri al p n e u m o ni a: d e v el o pi n g dr u g s f or tr e at m e nt s; 2 0 1 0.  
1 3 2.  
J a n s s o n B, K ar v a n e n M, C ar s O, Pl a c h o ur a s D, Fri b er g L E. Q u a ntit ati v e a n al y si s of 
c oli st i n A a n d c oli sti n B i n pl a s m a a n d c ult ur e m e di u m u si n g a si m pl e pr e ci pit ati o n st e p f oll o w e d 
b y L C/ M S/ M S. J P h ar m Bi o m e d A n al 2 0 0 9; 4 9: 7 6 0 -7.  
1 3 3.  
J a n s s o n B, K ar v a n e n M, C ar s O, Pl a c h o ur a s D, Fri b er g L E. Q u a ntit ati v e a n al y si s of 
c oli sti n A a n d c oli sti n B i n pl a s m a a n d c ult ur e m e di u m u si n g a si m pl e pr e ci pit ati o n st e p f oll o w e d 
b y L C/ M S/ M S. J P h ar m Bi o m e d A n al 2 0 0 9; 4 9: 7 6 0 -7.  


R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al f or t h e Tr e at m e nt of  
E xt e n si v el y Dr u g -R e si st a nt Gr a m -n e g ati v e B a cilli  
V er si o n 9. 0  
 
O ct o b er 1 3, 2 0 1 7  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 0 1  
1 3 4.  
Z ar k ot o u O, P o ur n ar a s S, T s eli oti P, et al. Pr e di ct or s of M ort alit y i n P ati e nt s wit h 
Bl o o d str e a m I nf e cti o n s C a u s e d b y K P C -Pr o d u ci n g Kl e b si ell a p n e u m o ni a e  a n d I m p a ct of 
A p pr o pri at e A nti mi cr o bi al Tr e at m e nt. Cli n Mi cr o bi ol I nf e ct 2 0 1 1.  
1 3 5.  
S o bi e s z c z y k M E, F ur u y a E Y, H a y C M, et al. C o m bi n ati o n t h er a p y wit h p ol y m y xi n B f or 
t h e tr e at m e nt of m ulti dr u g-r e si st a nt Gr a m-n e g ati v e r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n s. J A nti mi cr o b 
C h e m ot h er 2 0 0 4; 5 4: 5 6 6 -9.  
1 3 6.  
K oft eri di s D P, Al e x o p o ul o u C, V al a c hi s A, et al. A er o s oli z e d pl u s i ntr a v e n o u s c oli sti n 
v er s u s i ntr a v e n o u s c oli sti n al o n e f or t h e tr e at m e nt of v e ntil at or -a s s o ci at e d p n e u m o ni a: a 
m at c h e d c a s e -c o ntr ol st u d y. Cli n I nf e ct Di s; 5 1: 1 2 3 8 -4 4.  
1 3 7.  
R o dri g u e z C H, B o m bi ci n o K, Gr a n a d o s G, N a str o M, V a y C, F a mi gli etti A. S el e cti o n of 
c oli sti n -r e si st a nt A ci n et o b a ct er b a u m a n nii i s ol at e s i n p o st n e ur o s ur gi c al m e ni n giti s i n a n 
i nt e n si v e c ar e u nit wit h hi g h pr e s e n c e of h et er or e si st a n c e t o c oli sti n. Di a g n Mi cr o bi ol I nf e ct Di s 
2 0 0 9; 6 5: 1 8 8 -9 1.  
1 3 8.   H ori, S., K. K a n e mit s u, a n d J. S hi m a d a.  1 9 9 2. E pil e pt o g e ni c a cti vit y of m er o p e n e m, a 
n e w c ar b a p e n e m. A c o m p ar ati v e st u d y o n e pil e pt o g e ni c a cti vit y   
of c ar b a p e n e m s a n d b -l a ct a m s, a b str. 3 0 1, p. 1 6 1. I n Pr o gr a m a n d a b str a ct s of t h e 3 2 n d 
I nt er s ci e n c e C o nf er e n c e o n A nti mi cr o bi al A g e nt s a n d  C h e m ot h er a p y. A m eri c a n S o ci et y f or 
Mi cr o bi ol o g y, W a s hi n gt o n, D. C.  
1 3 9.   Mill er A D et. al. E pil e pt o g e ni c p ot e nti al of c ar b a p e n e m a g e nt s: m e c h a ni s m of a cti o n, 
s ei z ur e r at e s, a n d cli ni c al c o n si d er ati o n s. P h ar m a c ot h er a p y 2 0 1 1; 3 1( 4) 4 0 8 -2 3