Clinical trial NCT03103152
Conditions: Prostate Cancer
Keywords: Prostate Cancer Active Surveillance Chemo-prevention
Sponsor: Queen Mary University of London
Start date: 2016-12-01; Completion date: 2020-03-31
Enrollment: 104 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: FACTORIAL

Brief summary:
To demonstrate the acceptability and feasibility of recruitment to a randomised chemoprevention study of standard (300mg) or low dose (100mg) aspirin vs. placebo and/or Vitamin D3 vs. placebo in patients enrolled on an Active Surveillance programme for prostate cancer.

Detailed description:
The PROVENT study is a randomised, double blind, placebo controlled feasibility study to examine the clinical effectiveness of aspirin and/or Vitamin D3 to prevent disease progression in men on Active Surveillance for prostate cancer

The main outcome measure of the trial is the rate of patient recruitment to a randomised chemoprevention study in men enrolled on an Active Surveillance programme for prostate cancer

Secondary outcomes include the response to treatment as determined by serial multi-parametric magnetic resonance imaging (MRI) of the prostate, biochemical disease progression and histological disease progression after 12 months of therapy and finally toxicity and/or allergy to both aspirin and Vitamin D3.

Arms: arm 1: Aspirin high dose (300mgs) daily \& Vitamin D 4,000 IU (0.1mg) per day arm 2: high dose aspirin (300mgs) daily and Vitamin D placebo (Miglyol®812 Oil) arm 3: Low dose aspirin (100mgs) daily \& Vitamin D 4,000 IU (0.1mg) per day arm 4: Low dose aspirin (100mgs) daily and Vitamin D placebo (Miglyol®812 Oil) arm 5: Aspirin placebo and Vitamin D active ingredient - Vigantol® Oil arm 6: Aspirin placebo and Vitamin D placebo - Miglyol®812 Oil
Interventions: intervention 1: High dose Aspirin & Vitamin D intervention 2: High dose Aspirin, Vitamin D placebo intervention 3: Low dose Aspirin , Vitamin D intervention 4: Low dose Aspirin, Vitamin D placebo intervention 5: Aspirin Placebo, Vitamin D intervention 6: Aspirin placebo, Vitamin D placebo
Intervention descriptions: intervention 1: Aspirin 1 x 300mg tablet daily \& Vitamin D 4,000IU daily. (8 drops). intervention 2: Aspirin 1 x 300mg tablet daily \& Vitamin D placebo (8 drops). intervention 3: Aspirin 1 x 100mg tablet daily \& Vitamin D 4,000IU daily. (8 drops). intervention 4: Aspirin 1 x 100mg tablet daily \& Vitamin D placebo 8 drops daily. intervention 5: Aspirin 1 x 300mg placebo tablet daily \& Vitamin D 4,000IU daily. (8 drops). intervention 6: Aspirin 1 x 100mg placebo tablet daily \& Vitamin D 4,000IU daily. (8 drops).

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
 
 
PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019 
   Page 1 of 56 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PROVENT: A randomised, double blind, placebo controlled feasibility study to examine the clinical 
effectiveness of aspirin and/or Vitamin D3 to prevent disease progression in men on Active Surveillance 
for prostate cancer 
 
 
 
Protocol, Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
REC reference: 
 
 
14/LO/2033  
EudraCT Number:  
 
2014‐001784‐13 
ISRCTN Number:   
 
ISRCTN91422391 
 
Sponsor Number: 
 
ReDA Number: 009339 
IRAS Project ID:    
 
145427 
 
 
Sponsor: 
 
 
Queen Mary University of London  
 
Representative of Sponsor: 
Mays Jawad 
Research & Development Operations Manager 
Joint Research Management Office 
QM Innovation Building 
5 Walden Street 
London E1 2EF 
 
 
Tel: 020 7882 7275 
Fax: 020 7882 7276 
Email: sponsorsrep@bartshealth.nhs.uk 
 
 
Chief Investigator: 
 
Mr. Greg Shaw, M.D. BSc. MB BS. MRCCS(Eng), FRCS(Urol) 
 
Consultant Urologist, UCLH and Barts Health 
Honorary Senior Lecturer UCL and QMUL 
NIHR Sub‐speciality Lead for Urology, North Thames 
 
St Bartholomew's Hospital 
Urology Department 
West Smithfield 
London.    
EC1A 7BE.Tel: +44 (0)20 3594 2671 
Fax: 0207 882 3890 
Email:  gregshaw@nhs.net 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 2 of 56 
 
STUDY CONTACTS 
 
Trial Chairman: 
Professor Jack Cuzick, Centre for Cancer Prevention, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Queen 
Mary University of London 
 
Co‐Investigator 
Mr. Paul Cathcart, MBBS, MD FRCS (Urol) 
Consultant Urological Surgeon, Guy's Hospital Great Maze Pond London SE1 9RT. 
 
Collaborators: 
Professor Dan Berney, Professor of Genito‐Urinary Pathology, St Bartholomew's and the Royal London 
Hospitals, Queen Mary University of London 
 
Dr Adrian Martineau, Reader, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary 
University of London 
 
Mrs Caroline Moore MD FRCS (Urol), Senior Clinical Researcher & Honorary Consultant Urological 
Surgeon, University College London & University College London Hospitals 
 
Professor Tim Oliver, Professor Emeritus of Medical Oncology, Barts and the London School of Medicine 
and Dentistry, Queen Mary University of London 
 
Trial Statistician: 
Mr. Mark Jitlal, Centre for Cancer Prevention, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Queen Mary 
University of London 
 
Funders: 
Main Funders: Barts and the London Charity, 12 Cock Lane, London, EC1A 9BU 
Additional Funding: Cancer Research UK is funding the Project Manager post via a programme grant 
Bayer Healthcare & Merck Serono are supporting the trial by providing all IMPs including placebos free of 
charge 
 
Trials Unit: 
Barts CTU, Centre for Cancer Prevention, Wolfson Institute, Queen Mary University of London, 
Charterhouse Square, EC1M 6BQ  
 
Project Manager:   Roseann Kealy 
Tel: 020 7882 3520    
Fax: 020 7882 3890  
PROVENT email: provent@qmul.ac.uk 
 
Laboratories and Tissue Storage: (see section 2.2) 
 
 
Tissue temporary storage and pathology review 
Orchid Research Tissue Bank (ORTB), Centre for Molecular Oncology, Barts Cancer Institute, 
Queen Mary University of London, John Vane Science Centre, Charterhouse Square, London, 
EC1M 6BQ 
 
 
Urine testing for exploratory research and sample storage 
Molecular Epidemiology Laboratory, Centre for Cancer Prevention, Wolfson Institute, Queen 
Mary University of London, Charterhouse Square, London, EC1M 6BQ 
 
 
Tissue for CCP (ii) Score 
Myriad Genetics, Inc., 320 Wakara Way, Salt Lake City, UT 84108, USA 
 
Participating Sites: 
Up to seven UK Centres 
 




PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 4 of 56 
Principal Investigator: 
The  clinical  study  as  detailed  within  this  research  protocol  (Version  6.0,  28th  October  2019),  or  any 
subsequent amendments, involves the use of an investigational medicinal product and will be conducted 
in  accordance  with  the  Research  Governance  Framework  for  Health  &  Social  Care  (2005),  the  World 
Medical  Association  Declaration  of  Helsinki  (1996),  Principles  of  ICH‐GCP,  and  the  current  regulatory 
requirements,  as  detailed  in  the  Medicine  for  Human  Use  (Clinical  Trials)  Regulations  2004  (UK  S.I. 
2004/1031) and any subsequent amendments of the clinical trial regulations. 
 
Name:   
 
Site: 
 
 
 
 
Signature and Date: 
 
______________________     __ __ / __ __ __ / __ __ __ __ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 




PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 6 of 56 
Table of Contents 
GLOSSARY OF ABBREVIATIONS ............................................................................................................. 8 
STUDY SYNOPSIS .................................................................................................................................. 9 
1.0 
INTRODUCTION ..................................................................................................................... 12 
1.1 BACKGROUND ..................................................................................................................................... 12 
1.2 ASPIRIN ............................................................................................................................................. 13 
1.3 VITAMIN D ......................................................................................................................................... 13 
1.4 RATIONALE FOR THE STUDY .................................................................................................................... 14 
1.5 RISKS/BENEFITS ................................................................................................................................... 15 
2.0 
TRIAL OBJECTIVES AND DESIGN .............................................................................................. 16 
2.1 PRIMARY OBJECTIVES AND ENDPOINTS ..................................................................................................... 16 
2.2 SECONDARY OBJECTIVES AND ENDPOINTS ................................................................................................. 16 
2.3 TRIAL DESIGN ...................................................................................................................................... 17 
2.4 TRIAL SCHEME DIAGRAM ....................................................................................................................... 18 
3.0 
SUBJECT SELECTION ............................................................................................................... 18 
3.1 NUMBER OF SUBJECTS AND SUBJECT SELECTION ......................................................................................... 18 
3.2 INCLUSION CRITERIA ............................................................................................................................. 19 
3.3 EXCLUSION CRITERIA ............................................................................................................................. 19 
3.4 CRITERIA FOR TREATMENT DISCONTINUATION AND EARLY WITHDRAWAL ........................................................... 20 
4.0 
INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT ............................................................................... 21 
4.1 IMP DETAILS....................................................................................................................................... 22 
4.2 FORMULATION OF IMP ......................................................................................................................... 22 
4.3 IMP SUPPLY ....................................................................................................................................... 23 
4.4 PRESCRIPTION OF IMP .......................................................................................................................... 23 
4.5 PREPARATION AND ADMINISTRATION OF IMP ............................................................................................ 23 
4.6 PACKAGING, LABELLING AND DISTRIBUTION OF IMP .................................................................................... 24 
4.7 ACCOUNTABILITY/RECEIPT/STORAGE AND HANDLING OF IMP ....................................................................... 25 
4.8 DISPENSING OF IMP ............................................................................................................................. 26 
4.9 IMP STABILITY .................................................................................................................................... 26 
4.10 PRIOR AND CONCOMITANT THERAPIES .................................................................................................... 26 
4.11 DOSE MODIFICATION/REDUCTION/DELAY ................................................................................................ 28 
4.12 RETURN/RECALL OR DESTRUCTION OF IMP ............................................................................................. 29 
5.0 
STUDY PROCEDURES .............................................................................................................. 29 
5.1 INFORMED CONSENT PROCEDURES .......................................................................................................... 29 
5.2 SCREENING PROCEDURES ....................................................................................................................... 30 
5.3 RANDOMISATION PROCEDURES ............................................................................................................... 31 
5.4 VISIT SCHEDULE ................................................................................................................................... 31 
5.5: SCHEDULE OF ASSESSMENT (IN DIAGRAMMATIC FORM) ............................................................................... 36 
5.6 FOLLOW UP PROCEDURES ...................................................................................................................... 39 
5.7 LABORATORY ASSESSMENTS ................................................................................................................... 39 
5.8 RADIOLOGY ASSESSMENTS ..................................................................................................................... 39 
5.9 END OF STUDY DEFINITION .................................................................................................................... 40 
5.10 PROCEDURES FOR UNBLINDING ............................................................................................................. 40 
5.11 SUBJECT WITHDRAWAL ....................................................................................................................... 41 
5.12 DATA COLLECTION AND FOLLOW UP FOR WITHDRAWN SUBJECTS ................................................................. 41 
6.0 
LABORATORIES ...................................................................................................................... 41 
6.1 LABORATORIES & TESTING ..................................................................................................................... 41 
6.2 
SAMPLE COLLECTION/LABELLING/LOGGING ......................................................................................... 41 
7.0 
PHARMACOVIGILANCE........................................................................................................... 42 
7.1 GENERAL DEFINITIONS .......................................................................................................................... 42 
7.1.1 ADVERSE EVENT (AE) ........................................................................................................................ 42 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 7 of 56 
7.1.2 
Adverse Reaction (AR) .......................................................................................................... 42 
7.1.3 
Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Reaction (SAR) ........................................... 42 
7.1.4 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) ................................................... 43 
7.2 INVESTIGATOR’S ASSESSMENT ................................................................................................................. 43 
7.2.1 
Seriousness .......................................................................................................................... 43 
7.2.2 
Causality .............................................................................................................................. 43 
7.2.3 
Expectedness ....................................................................................................................... 43 
7.2.4 
Severity ................................................................................................................................ 43 
7.3 NOTIFICATION AND REPORTING OF ADVERSE EVENTS OR REACTIONS ............................................................... 43 
7.4 NOTIFICATION AND REPORTING OF SERIOUS ADVERSE EVENTS AND SUSARS .................................................... 43 
7.4.1 
Serious Adverse Events (SAEs) .............................................................................................. 43 
7.4.2 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) ................................................ 44 
7.5 URGENT SAFETY MEASURES ................................................................................................................... 44 
7.6 ANNUAL SAFETY REPORTING .................................................................................................................. 45 
7.7 PROCEDURES FOR REPORTING BLINDED SUSARS ........................................................................................ 45 
7.8 OVERVIEW OF THE SAFETY REPORTING PROCESS/PHARMACOVIGILANCE RESPONSIBILITIES ................................... 45 
8.0 
STATISTICAL CONSIDERATIONS .............................................................................................. 45 
8.1 PRIMARY ENDPOINT EFFICACY ANALYSIS ................................................................................................... 45 
8.2 SECONDARY ENDPOINT EFFICACY ANALYSIS ............................................................................................... 45 
8.3 SAFETY ENDPOINTS .............................................................................................................................. 46 
8.4 SAMPLE SIZE ....................................................................................................................................... 46 
8.5 STATISTICAL ANALYSIS ........................................................................................................................... 46 
9.0 
DATA HANDLING & RECORD KEEPING .................................................................................... 46 
9.1 CONFIDENTIALITY ................................................................................................................................. 46 
9.2 STUDY DOCUMENTS ............................................................................................................................. 47 
9.3 CASE REPORT FORMS ........................................................................................................................... 48 
9.4 RECORD RETENTION AND ARCHIVING ....................................................................................................... 48 
9.5 COMPLIANCE ...................................................................................................................................... 48 
9.6 CLINICAL GOVERNANCE ISSUES ............................................................................................................... 49 
9.6.1 
Ethical Considerations .......................................................................................................... 49 
9.7 QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE ............................................................................................ 49 
9.7.1 
Summary Monitoring Plan ................................................................................................... 49 
9.7.2 
Audit and Inspection ............................................................................................................ 49 
9.8 SERIOUS BREACHES IN GCP OR THE TRIAL PROTOCOL .................................................................................. 50 
9.9 NON‐CONFORMANCE ........................................................................................................................... 50 
10.0 
TRIAL COMMITTEES ............................................................................................................... 50 
11.0 
PUBLICATION POLICY ............................................................................................................. 51 
12.0 
REFERENCES .......................................................................................................................... 51 
13.0 
APPENDICES .......................................................................................................................... 54 
APPENDIX 1.ECRF/CRF DATA COLLECTION SUMMARY ...................................................................................... 54 
APPENDIX 2.FLOWCHART FOR SAFETY REPORTING ............................................................................................ 56 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 8 of 56 
GLOSSARY OF ABBREVIATIONS 
25(OH)D 
25‐hydroxycholecalciferol or 25‐hydroxyvitamin D or calcidiol
AE 
Adverse Event 
AR 
Adverse Reaction 
AS 
Active Surveillance 
Barts CTU 
Barts Clinical Trials Unit
CCP (i) 
Centre for Cancer Prevention
CCP  (ii) 
Cell Cycle Progression
CCP MEL 
Centre for Cancer Prevention, Molecular Epidemiology Laboratory. 
CI 
Chief Investigator 
COX1 & 2 
Cyclo‐oxygenase 1 & 2
CRF 
Case Report Form 
CS 
Clinically Significant 
DMC 
Data Monitoring Committee
DRE 
Digital Rectal Examination
eCRF 
electronic Case Report Form
FSH 
Follicle Stimulating Hormone
FTA 
Fast Technology Analysis
G6PD 
Glucose‐6‐phosphate dehydrogenase
GCP 
Good Clinical Practice
GI 
Gastro Intestinal 
GMP 
Good Manufacturing Practice
H Pylori 
Helicobacter pylori 
ICF 
Informed Consent Form
IMP 
Investigational Medicinal Product
IU 
International Unit 
ISF 
Investigator Site File 
LH 
Luteinising Hormone 
MCCL 
Maximum Cancer Core Length
MEL 
Molecular Epidemiology Laboratory
MHRA 
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
MREC 
Main Research Ethics Committee
MRI 
Magnetic Resonance Imaging
NSAID 
Non‐Steroidal Anti Inflammatory Drug
PIRADS 
Prostate Imaging‐Reporting and Data System
PIS 
Patient Information Sheet
PSA 
Prostate Specific Antigen
PPI 
Protein Pump Inhibitors
PSF 
Pharmacy Site File 
REC 
Research Ethics Committee
RSI 
Reference Safety Information
SAE 
Serious Adverse Event
SAR 
Serious Adverse Reaction
SDV 
Source Data Verification
SNO 
Study Number 
SNP 
Single‐nucleotide polymorphisms
SOP 
Standard Operating Procedure
SUSAR 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction
TCCL 
Total Cancer Core Length
TMG 
Trial Management Group
TMF 
Trial Master File 
TRUS  
Trans Rectal Ultrasound
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 9 of 56 
STUDY SYNOPSIS 
 
 
Title 
A randomised, double blind, placebo controlled feasibility study to examine the 
clinical effectiveness of aspirin and/or Vitamin D3 to prevent disease 
progression in men on Active Surveillance for prostate cancer 
Short Title 
PROVENT 
Protocol Version 
Number and Date 
Version 6.0 
28th October 2019 
Methodology 
Randomised, double blind, placebo controlled, 3x2 factorial feasibility study 
Study Duration 
Approximately 3 years, (comprising 12 months recruitment, 18 months 
treatment plus ≥ 30 days for post treatment pharmacovigilance,  with additional 
time for receipt of the CCP & Vitamin D analyses results). 
Phase of Trial 
Feasibility Study (prior to Randomised Phase III trial) 
Coordinating 
Centre 
Barts Clinical Trials Unit, Centre for Cancer Prevention, Queen Mary University 
of London 
Trial Sites 
Up to seven UK centres 
Number of Subjects 
102 males 
Main Objective 
To demonstrate the acceptability and feasibility of recruitment to a randomised 
chemoprevention study of standard (300mg) or low dose (100mg) aspirin vs. 
placebo and/or Vitamin D3 vs. placebo in patients enrolled on an Active 
Surveillance programme for prostate cancer. 
Main Outcome 
Measures 
Rate of patient recruitment to a randomised chemoprevention study in men 
enrolled on an Active Surveillance programme for prostate cancer 
Inclusion Criteria 
1. Male subjects aged 16 years or over with an estimated life expectancy 
of more than three years 
 
2. Willing and able to provide written informed consent 
 
3. Corrected serum calcium ≤ 2.65mmol/l  
 
4. No previous treatment for prostate cancer (including surgery, hormone 
therapy, radiotherapy, cryotherapy) 
 
5. Must have undergone a multi‐parametric MRI of the prostate, deemed 
assessable by the local radiologist, and any lesions seen must have 
undergone targeted biopsy, (transrectal or transperineal) within 12 
months of study registration.  
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 10 of 56 
6. Histologically confirmed prostate cancer* following prostate biopsy 
(including at least 10 cores of prostate tissue) in men opting for Active 
Surveillance as their primary cancer therapy. 
 
*PROVENT Prostate Cancer Criteria. All must be met for Inclusion: 
 
Gleason score 6 or 7 (Gleason 3+3 or 3+4) 
 
Clinical and radiological stage <T3 
 
Serum PSA ≤15.0 ng/ml 
 
Less than 10mm of cancer in a single core 
 
 
Exclusion Criteria 
1. Previously treated prostate cancer (including radiotherapy, hormone 
therapy, brachytherapy or surgery) 
 
2. Currently enrolled, or has been a participant within the last 30 days, in 
any other investigational drug or device study.  
3. Current daily use of aspirin or NSAIDs; or daily dietary 
supplements/medication containing more than 400 IU (10 micrograms 
per day) Vitamin D; or chronic use (defined as > 6 months continuous 
daily use) of either aspirin or >400IU Vitamin D within two years of 
study enrolment  
 
4. Current or previous use of 5‐α reductase inhibitors such as finasteride 
or dutasteride 
 
5. Not willing to comply with the procedural requirements of this 
protocol including repeat prostate biopsies 
 
6. Known allergy/sensitivity to or intolerance of aspirin, other salicylates 
or NSAIDs e.g. ibuprofen/ naproxen 
 
7. Prior history of gastro‐intestinal bleeding or ulceration, severe 
dyspepsia or inflammatory bowel disease  
 
8. Haemophilia or other bleeding diatheses 
 
 
9. Prior history of renal stone disease 
 
10. Chronic renal disease (≥stage 4) 
 
11. Known hypercalcaemia (corrected serum calcium >2.65 mmol/l) or 
untreated hyperparathyroidism 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 11 of 56 
12. Any bowel condition that would make repeat transrectal biopsy 
hazardous or difficult to perform e.g. recto‐urethral fistula, or prior 
bowel surgery such as abdomino‐perineal resection. 
 
13. Any malignancy (other than non‐melanoma skin cancer) that has not 
been in complete remission for five years 
 
14. Any serious co‐existent medical condition that would make repeat 
prostate biopsy hazardous e.g. anti‐coagulation requiring continuous 
administration 
 
15. Severe Asthma 
 
16. G6PD deficiency 
 
17. Pre‐existing macular degeneration 
 
 
18. All contraindications to aspirin and Vitamin D3 (e.g. Sarcoidosis), 
including concomitant therapy with any medication that may interact 
with aspirin or  Vitamin D3 (see section 4.10) 
 
19. Tuberculosis 
 
20. Regular consumption of alcohol units greater than the recommended 
daily limit of 3‐4 units per day (men) 
 
Statistical 
Methodology and 
Analysis 
 
Sample size calculations have suggested that 800 men are needed for a future 
definitive randomised chemoprevention study of standard (300mg) or low dose 
(100mg) aspirin vs. placebo and/or Vitamin D3 vs. placebo in patients enrolled 
on an Active Surveillance programme for prostate cancer. 
 
The feasibility study aims to demonstrate the acceptability and viability of 
recruitment to this larger study.  Data from the feasibility study will be used to 
determine the number of centres required to enable the larger, 800 patient trial 
to fully recruit within 4 years.  The feasibility study sample size was chosen to 
examine acceptance rates and the time required to recruit 102 patients. We 
plan to recruit 102 patients over 12 months. If the true recruitment rate is 
33.3% then approaching 300 individuals, and therefore recruiting ≥100, would 
achieve 89% power to show that the true recruitment rate is above 25% (using 
a two‐sided binomial proportion test with a 0.05 significance level). 
 
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 12 of 56 
1.0 
Introduction 
1.1 Background 
 
Prostate cancer screening, through the use of Prostate Specific Antigen (PSA), has markedly increased the 
reported incidence of prostate cancer such that the disease is now the most common cancer to affect men 
in the Western World [1]. This trend has been accompanied by a stage migration of the disease such that 
many men diagnosed with prostate cancer today maybe considered to harbour low to intermediate risk or 
favourable‐risk prostate cancer[2, 3].  
 
This trend has led to the recognition that many men diagnosed with low to intermediate risk prostate 
cancer  may  have  little  to  gain  from  traditional  radical  prostate  cancer  therapies,  such  as  surgery  or 
radiotherapy, given their risk of dying from their disease is very low[4]. If men with low to intermediate risk 
prostate cancer have little to gain in terms of survival following radical therapy, they have much to lose 
with regard to the morbidity of radical therapy. For example, men undergoing surgery for prostate cancer 
report  rates  of  urinary  incontinence  of  20‐30%  one  year  after  surgery,  while  60‐70%  report  erectile 
dysfunction [5]. Men undergoing radiation therapy again report high rates of impotence, similar to that of 
surgery, at long term follow up while many men report bowel dysfunction as a result of radiation [6].  
 
Active Surveillance, or expectant management, has emerged as a management strategy to reduce the 
toxicity  of  prostate  cancer  treatment  by  targeting  radical  prostate  cancer  therapy  at  those  men  that 
harbour the more aggressive prostate cancers which are destined to progress over time.[7]. Men choosing 
to enter an Active Surveillance programme for prostate cancer undergo a combination of repeat serum 
PSA testing, repeat prostate biopsy and, increasingly, prostate imaging to identify whether the cancer is 
progressing over time. By use of this approach, a significant proportion of men diagnosed with prostate 
cancer will avoid the toxicity of radical prostate cancer therapy. 
 
Depending upon the criteria used to define prostate cancer progression; 30‐50% of men entered into an 
Active  Surveillance  programme  are  identified  as  experiencing  disease  progression  and  subsequently 
undergo  radical  therapy  [8,  9].  A  high  proportion  of  men  are  therefore  still  experiencing  the  harms 
associated with prostate cancer therapy. It would therefore be highly advantageous to identify an agent 
that would be able to reduce the number of men experiencing disease progression while enrolled in an 
Active Surveillance programme.  
 
The purpose of this study is to test the feasibility of recruiting to the larger randomised trial that would 
assess  the  efficacy  of  both  aspirin  and/or  Vitamin  D3  to  prevent  prostate  cancer  progression  in  men 
entered into an Active Surveillance programme. 
 
Criteria for Active Surveillance 
 
A number of different criteria exist for Active Surveillance[8]. The criteria for surveillance are often based 
on a combination of factors including serum PSA, PSA density together with histological biopsy findings 
(including  the  number  of  positive  prostate  cancer  cores),  the  percentage  of  positive  cancer  cores  to 
negative cancer cores, and the grade of the cancer on prostate biopsy.  
 
Criteria for cancer progression 
 
Again, criteria for disease progression are numerous. Many have used PSA velocity while on surveillance, 
although increasing data suggest that PSA dynamics on surveillance do not correlate with adverse findings 
on repeat prostate biopsy. Such adverse features correspond to more extensive disease on repeat biopsy 
together with higher grade disease on repeat biopsy. Generally, if a man transitions from what is regarded 
as  lower risk  disease to clinically  significant disease,  many  clinicians  would recommend  he  undergoes 
radical therapy. 
The criteria for cancer progression for this study will be based on any of the following:  
 
the development of a minimum 0.2cc lesion, with a  PIRADS score of 4/5, on multi‐parametric 
imaging where no MRI lesion was identified at the screening MRI, or  an MRI scan demonstrates 
that a lesion identified at screening has increased in volume by >33% 
 
An upgrading of MRI stage of disease to ≥T3. 
 
A 50% increase in serum PSA at 12 months from baseline. 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 13 of 56 
 
Histological disease progression defined as an increase in Gleason scores from: 
Gleason 3+3 to Gleason score 7 or higher 
Gleason 3+4 (score 7) to 4+3 (score 7) or  
Gleason 4+3 to a higher score 
 
A 50% increase in maximum cancer core length (MCCL) 
 
Development of metastases 
1.2 Aspirin 
 
Aspirin, otherwise known as acetylsalicylic acid, is a common anti‐inflammatory drug used for analgesia 
and as an antipyretic. Aspirin is listed within a class of drugs known as Non‐Steroidal Anti‐Inflammatory 
Drugs (NSAID). These drugs inhibit the enzyme cyclo‐oxygenase which is involved in the metabolism of 
prostaglandins and thromboxanes, which in turn are involved in many physiological pathways including 
inflammation and platelet function. Aspirin is a reversible inhibitor of cyclo‐oxygenase 1 (COX‐1) which 
differentiates aspirin from other NSAID medication such as diclofenac which also inhibits the COX‐2 enzyme 
together with COX‐1, both of which are inhibited in an irreversible manner. 
 
Increasingly, data are being made available to suggest that aspirin, in contrast to other NSAIDS, may have 
anti‐carcinogenic properties [10‐12]. Data are emerging for a number of cancer types, although this was 
first demonstrated for colorectal cancer where it has been shown to reduce incidence by up to 25%[10]. 
Data are now emerging for prostate cancer. For example, Kashiwaqi[13]recently demonstrated that aspirin 
down‐regulated the androgen receptor which drives prostate cancer metabolism, together with down‐
regulating  prostate  specific  antigen  (PSA)  levels  within  prostate  cancer  cells.  Furthermore,  Kashiwaqi 
demonstrated  that  aspirin  up‐regulates  prostaglandin  receptor  subtype  EP3,  which  again  influences 
androgen  receptor  expression  and  cell  proliferation.  This  is  thought  to  be  important  in  prostate 
carcinogenesis.  
 
A number of epidemiological studies have also provided data on the benefit of aspirin on prostate cancer 
incidence  and  progression.  For  example,  Murtola[14]  recently  identified,  using  national  prescription 
database  information  matched  to  Finnish  national  registry  databases,  that  aspirin  decreased  prostate 
cancer risk in a dose‐dependent fashion.  Shebl[15], using data from the Prostate, Lung, Colon and Ovary 
(PLCO) Cancer Screening Trial, identified an 8% reduction in prostate cancer incidence in those taking more 
than 75mg of aspirin daily. Zoarsky [16] identified that aspirin lowered the incidence of biochemical failure, 
a harbinger of prostate cancer metastasis and death, after radical prostate radiation therapy. This finding 
was replicated by Choe[17]. 
 
However, although aspirin has been shown in several overviews to have an impact on prostate cancer, no 
direct comparisons of low dose (100mg) versus standard dose (300mg) have been undertaken and there is 
uncertainty as to whether the low dose effect observed on platelets is adequate to explain the reductions 
seen for cancer[18]. 
 
Aspirin is generally a well‐tolerated medication; however, it is known to cause gastrointestinal bleeding 
and therefore should be taken with caution by those that have a previous history of peptic ulcer disease. 
Patients who test positive for Helicobacter pylori (H. pylori), also known to increase the risk of GI bleeding 
[19], should be adequately treated for this infection if taking aspirin. In addition, aspirin is known to cause 
hives and angio‐oedema in a small proportion of people and can worsen the symptoms of asthma. 
 
1.3 Vitamin D 
 
Vitamin D is a fat‐soluble secosteroid responsible for intestinal absorption of calcium and phosphate. In 
humans  there  are  two  important  related  compounds,  Vitamin  D2  (ergocalciferol)  and  Vitamin  D3 
(cholecalciferol). The body can also manufacture Vitamin D3 from 7‐dehydrocholesterol using sunlight. 
When ingested, cholecalciferol is converted to 25(OH) D (calcidiol) in the liver and subsequently converted 
to  calcitriol  by  the  kidneys,  and  by  other  organs  including  the  prostate  gland.  This  conversion  is  by 
hydroxylation. Calcitriol is the biologically active form of Vitamin D and controls calcium and phosphate 
metabolism.   
 
Some early data are emerging that Vitamin D may influence the incidence of cancer [20‐28], although data 
are not as abundant as for aspirin. Furthermore, a number of studies have demonstrated conflicting results 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 14 of 56 
[29, 30]. If Vitamin D does influence the incidence of cancer, the mechanism for action is thought to be due 
to calcitriol’s influence on cellular proliferation, differentiation and apoptosis. The Vitamin D receptor, for 
example, is known to be highly expressed in epithelial cells known to be at risk of carcinogenesis, such as 
the  breast,  skin  and  prostate.  Activation  of  the  receptor  is  known  to  stimulate  a  number  of  genomic 
changes in epithelial cells that are known to contribute to maintenance of the differentiated phenotype, 
resistance to cellular stresses and protection of the genome. For example, Mondul [28], evaluating prostate 
cancer risk in relation to single‐nucleotide polymorphisms (SNP) in four genes shown to predict circulating 
levels of 25(OH)D, identified that genetic variants related to lower 25(OH)D levels were associated with a 
decreased risk of aggressive prostate cancer. Through the differentiation pathway it has been suggested 
that Vitamin D deficiency over time may contribute to the progression of insignificant prostate cancer to 
clinically  significant  disease.  In  this  respect,  Marshall  and  colleagues  [31]evaluated  Vitamin  D 
supplementation in men with low to intermediate risk prostate cancer, reporting that those receiving 
Vitamin D had a lower number of positive cancer cores on repeat biopsy at one year.   
 
Oral Vitamin D supplementation may be administered daily or in intermittent bolus doses, however, there 
is growing support for the use of daily dosing to maintain stable circulating concentrations due to the short 
circulating half‐life of Vitamin D[32]. There is also some recent evidence to suggest that intermittent bolus 
dosing  may  be  less  effective  than  daily  dosing  for  non‐bone  outcomes,  a  phenomenon  attributed  to 
potential adverse effects of bolus dosing on Vitamin D catabolism at extra‐renal sites of disease[33]. We 
will therefore administer Vitamin D3 using a daily dose of 4,000 IU (8 drops) in this trial. 
 
In  order  to  verify  that  the  daily  dosage  of  Vitamin  D3  supplementation  is  adequate,  serum  25(OH)D 
concentrations will be measured at baseline and six monthly thereafter. These tests will be carried out 
centrally, in batches, and the results unavailable to the research sites. They will be viewed only by the Data 
Monitoring Committee. 
 
Vitamin D3 supplementation is well tolerated with toxicity being very rare. Symptoms of Vitamin D3 toxicity 
are associated with accompanying hypercalcaemia which can result in anorexia, nausea and vomiting which 
can progress to renal failure and metastatic calcification in the extreme. 
 
1.4 Rationale for the study 
 
Active Surveillance is a prostate cancer management strategy which is increasingly being employed for men 
with low to intermediate risk prostate cancer as data emerge regarding the reduced toxicity benefits of 
this  approach.  Despite  this,  30‐50%  of  men  entered  into  Active  Surveillance  programmes  experience 
prostate cancer progression during monitoring, the majority experiencing progression within three years 
of diagnosis [8, 34, 35].  Patients who are considered to have progressed on Active Surveillance undergo 
radical therapy, and as a result are exposed to the risks of radical therapy toxicity including urinary and 
bowel  dysfunction  together with  sexual  dysfunction.  In addition,  data  are  emerging  to  suggest  that  a 
significant proportion of men experience anxiety and discomfort over not receiving any form of cancer 
therapy, and therefore opt for radical treatment despite having low to intermediate risk prostate cancer 
which would be ideally managed by Active Surveillance [36, 37]. 
 
As such, it would be highly advantageous to identify a minimally toxic therapy that may potentially modify 
a man’s risk of prostate cancer progression while on Active Surveillance.  If such a therapy was found to 
reduce progression, it is likely that more men would choose Active Surveillance as a treatment option 
rather than opting for radical therapy at the outset. Furthermore, it may prevent men from subsequently 
requiring radical therapy due to disease progression while on Active Surveillance. 
 
Evidence from clinical studies on therapies that may modify a man’s risk of either being diagnosed with 
prostate cancer or developing clinically significant prostate cancer while on Active Surveillance are largely 
lacking. This is in part due to the huge cost of performing chemoprevention studies, needing to expose 
large populations of healthy men to the agent and then subsequently following them up for many years. 
To  date  there  have  been  only  three  studies  on  prostate  cancer  chemoprevention  in  those  without  a 
previous diagnosis of prostate cancer, while there is one study in men on Active Surveillance. 
 
The SELECT trial [38, 39]evaluated selenium and vitamin E supplementation in 35,000 men. The study 
identified that, after 7 years of follow‐up, men taking the supplements were nearly 20% more likely to be 
diagnosed  with  prostate  cancer  than  those  receiving  placebo  and  as  a  result  the  study  was  stopped 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 15 of 56 
prematurely.    Two  other  large‐scale  chemoprevention  trials  have  been  performed  (Prostate  Cancer 
Prevention  Trial[40]  and  the  REDUCE  trial[41]),  both  of  which  evaluated  5‐alpha  reductase  inhibitors. 
However, although the number of cancers was reduced in the treatment arms of both studies, a higher 
incidence of high‐grade cancers was noted in both studies and as such, 5 alpha reductase inhibitors have 
not been widely advocated for prostate cancer prevention. 
 
The REDEEM trial [42]is the only known study to evaluate a chemopreventive agent in men with low to 
intermediate risk prostate cancer on surveillance. Fleishner and colleagues randomised 302 men to either 
placebo  or  dutasteride,  a  5‐alpha  reductase  inhibitor.  At  3  years,  38%  of  men  had  progressed  in  the 
dutasteride arm, while 48% of men progressed in the placebo arm, a difference which was statistically 
significant. While this would appear to suggest all men entering Active Surveillance should be offered 
dutasteride,  this  has not occurred clinically.  Reluctance  to  recommend dutasteride  in the surveillance 
setting appears to stem from worries that a 5 alpha reductase inhibitor may induce high grade cancers as 
mentioned earlier. In addition, many have questioned the primary end‐point of the REDEEM trial that was 
histological  progression  of  prostate  cancer  on  repeat  prostate  biopsy  and/or  therapeutic  progression, 
defined as the clinical decision to proceed to radical therapy. 
 
In the PROVENT study, we aim to test the feasibility of a randomised controlled trial to examine the clinical 
effectiveness of aspirin and/or Vitamin D3 to prevent disease progression in men on Active Surveillance for 
low to intermediate risk prostate cancer. These agents were chosen as a number of laboratory studies have 
suggested that both aspirin  and Vitamin D3 may reduce the development of prostate cancer through 
inhibition of cancer cell proliferation, cancer cell adhesion and angiogenesis, as previously discussed. 
 
If the study identifies that men electing to enter an Active Surveillance programme for the treatment of 
prostate cancer are willing to participate in a study evaluating aspirin and Vitamin D3, we will proceed to a 
larger  definitive  trial  where  the  efficacy  of  both  Vitamin  D3  and  aspirin  to  prevent  prostate  cancer 
progression will be tested. Sample size calculations have suggested that at least 800 men will need to be 
enrolled into such a study. 
 
1.5 Risks/Benefits 
 
Up  to  half  of  men  with  low  to  intermediate  risk  prostate  cancer  entered  into  an  Active  Surveillance 
programme  experience  prostate  cancer  progression  within  three  to  five  years  of  diagnosis.  Disease 
progression  often  results  in  the  recommendation  that  the  patient  undergo  radical  therapy  with  its 
associated toxicity.  Furthermore, historic data demonstrate that between 40 ‐ 60% of men with low to 
intermediate risk prostate cancer in the UK (up to 90% in the USA) have received radical therapy for their 
disease.  Many of these men will have chosen radical therapy due to the possibility of prostate cancer 
progression on Active Surveillance.  
 
The main objective of this initial randomised feasibility trial is to demonstrate power of recruitment and 
the  potential  numbers  required  for  a  definitive  protocol.  The  potential  will  be  identified  through  the 
disease  progression  rate  (histological  or  biological).  The  standard  of  care  for  men  entering  an  Active 
Surveillance  programme  is  careful  disease  monitoring,  including  serial  serum  PSA  analysis  and  repeat 
prostate  biopsies,  together  with  repeat  prostate  imaging.  In  the  PROVENT  feasibility  study,  low  dose 
(100mg) or standard dose (300mg) aspirin and/or Vitamin D3 compared to placebo will be evaluated in 
men  enrolled  into  an  Active  Surveillance  programme  for  prostate  cancer.  Although  both  Aspirin  and 
Vitamin D3 have known toxicities, (see section 1.2 and 1.3, both are generally well tolerated.  As such, we 
believe  that  for  men  on  surveillance,  the  benefits  of  taking  these  agents  to  prevent  prostate  cancer 
progression would outweigh the side effects caused by the medication. 
 
 
 
 
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 16 of 56 
2.0 
Trial Objectives and Design 
 
2.1 Primary Objectives and Endpoints 
 
Objective 
Endpoints 
Assessment Method 
To demonstrate the acceptability 
and feasibility of recruitment to a 
randomised chemoprevention 
study of low dose (100mg) or 
standard dose (300mg) aspirin vs. 
placebo and/or Vitamin D3 vs. 
placebo in patients enrolled on an 
Active Surveillance programme for 
prostate cancer 
Rate of recruitment over a 12 
month period. Recruitment rate 
will be reviewed at 3, 6, 9, and 
12 months. 
Pre‐screening Logs and 
Eligibility/Randomisation 
CRFs 
 
2.2 Secondary Objectives and Endpoints 
 
 
Objectives 
Endpoints
Assessment Method 
To report response to treatment 
as determined by serial multi‐
parametric magnetic resonance 
imaging (MRI) of the prostate. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
To report biochemical disease 
progression 
 
To report histological disease 
progression 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
To assess consistency in local 
reporting and establish the 
necessity for central review of the 
pathology reports, in the main 
trial. 
 
 
The  development  of  a  lesion  on 
multi‐parametric  imaging  where  no 
MRI 
lesion 
was 
identified 
on 
screening  MRI,  an  MRI  scan  that 
demonstrates that a lesion identified 
on the screening MRI has increased 
or  decreased  in  volume  by  greater 
than  33%,    or  an  upgrading  of  MRI 
stage of disease to ≥T3. 
 
 
 
 
Change in serum PSA at 6 and 12 
months from baseline 
 
Histological disease progression will 
be defined as an increase in Gleason 
scores from: 
Gleason 3+3 to Gleason score 7 or 
higher; 
Gleason 3+4 (score 7)  to  4+3 (score 
7); or  
Gleason 4+3 to a higher score 
 
Or a 50% increase in maximum 
cancer core length (MCCL) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Results collected on Case 
Report Forms (CRFs) after 
MRI scanning 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Routine 3‐monthly blood 
samples 
 
Routine 12‐month biopsy  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Central review of at least 
10% of all prostate biopsy 
tissue 
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 17 of 56 
To report toxicity and/or allergy 
to both aspirin and Vitamin D3 
 
 
 
 
 
 
 
 
To evaluate an association 
between androgens and disease 
progression 
 
To evaluate markers of disease 
progression 
 
 
Aspirin toxicity: Haemorrhagic 
stroke, anaphylaxis following 
administration, gastrointestinal 
bleeding requiring intervention 
(both medical and surgical) 
 
Vitamin D3 toxicity: Hypercalcaemia, 
Anaphylaxis 
 
 
Serum androgen levels 
 
 
 
Cell Cycle Progression (CCP(ii)) 
scores 
 
 
See Section 5.7 for details of  
laboratory assessments 
Adverse events recorded on 
the CRF 3‐monthly up to 
month 15th, and then for a 
further 4mths.  
 
 
Blood sample for serum 
Vitamin D3 and corrected 
calcium levels 6 monthly 
 
Blood sample every 6 
months for serum 
testosterone, FSH, LH levels 
 
Urine sample and testing at 
Molecular Epidemiology 
Laboratory, QMUL  
Prostate biopsy tissue 
testing by Myriad Genetics 
 
 
 
MRI imaging will be reported according to local practice. Lesion volumes will be measured by planimetry 
on  all  sequences.  Diffusion  and/or  dynamic  contrast  enhancement  sequences  will  be  included  in  this 
assessment [43]. Scans will be reviewed locally by a specialist radiologist, and the baseline and subsequent 
scan directly and concurrently compared.  
 
Prostate cancer is an androgen sensitive (testosterone responsive) tumour, one treatment of which being 
complete androgen deprivation. A recent systematic review [44] has suggested that although the level of 
plasmatic testosterone varies during the day, men with low testosterone levels are more likely to have 
aggressive prostate cancer. Furthermore, in laboratory studies, FSH has been found to stimulate prostate 
cell growth in hormone‐refractory prostate cancer cell lines while LH expression in prostate cancer tissues 
has been associated with metastatic disease and a poor prognosis [45]. As such we feel it would be highly 
advantageous to determine in the PROVENT study if plasmatic levels of either FSH, LH or testosterone 
correlated with firstly prostate cancer progression and secondly, responsiveness to either Vitamin D3 or 
aspirin in terms of prevention of prostate cancer progression 
 
Biochemical disease progression concerns changes in serum PSA over the study period. For the purpose of 
the PROVENT study, biochemical disease progression will be defined as a 50% increase in serum PSA at 12 
months from baseline. The definition of biochemical failure or alternatively PSA failure in men on Active 
Surveillance is very poorly defined.  
 
Unless  there  is  clinical  evidence  that  the disease  has  progressed  during  the  trial,  patients  included  in 
PROVENT  will  leave  the  study  after  18  months  plus  ≥  30  days  for  post  treatment  pharmacovigilance. 
Alternatively,  patients  may  be  offered  entry  into  the  definitive  randomised  chemoprevention  study  if 
available at that time. 
 
2.3 Trial design 
 
A randomised, double blind, placebo controlled, 3x2 factorial feasibility study comparing low dose (100mg) 
or standard dose (300mg) aspirin vs. placebo and/or Vitamin D3(4000 IU) vs. placebo in men electing to 
enter a surveillance programme for prostate cancer. 
 
The aim is to proceed to a definitive trial if the PROVENT Data Monitoring Committee identify, after a 9 
month initiation period, that study recruitment is adequate i.e. average of 6 patients recruited per month, 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 18 of 56 
and that data monitoring of 50% of the feasibility group shows minimal adverse effects in any of the arms 
of the trial. This will also depend on funding being secured for the main trial. 
 
2.4 Trial Scheme Diagram 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
* If deemed appropriate by treating physician 
 
3.0 
Subject Selection 
3.1 Number of Subjects and Subject Selection 
 
This feasibility study aims to randomise 102 men within a period of twelve months. The study population 
is male patients over 16 years of age, who have been diagnosed with prostate cancer, have an estimated 
life expectancy of more than three years, and who have opted for Active Surveillance as their preferred 
prostate cancer therapy.  
 
Participants must fulfil the inclusion and exclusion criteria. All patients who meet the eligibility criteria and 
are randomised will be included in the intention to treat (ITT) analysis. 
 
Informed Consent, Eligibility Assessed & Blood Samples for 
PSA & Serum taken 
Randomisation according to 3X2 factorial design  
3 monthly clinic visits 
12 month visit and sample collection.   
Prostate biopsy (transrectal or perineal) with targeting of MRI 
detectable lesions as standard treatment  
Standard of care follow up  
Prostate cancer 
progression seen 
on 12M biopsy 
Baseline visit & sample collection 
 Aspirin 
100mg     
+  
Vitamin 
D3 
Aspirin 
300mg       
+ Placebo 
Vitamin 
D3 
Aspirin100
mg 
+ Placebo 
Vitamin 
D3 
 
Placebo 
Aspirin (50% 
100mg size/ 
50% 300mg 
size) 
+   Vitamin D3 
No prostate cancer 
progression seen 
on 12M biopsy 
Treatment 
stopped if 
radical prostate 
cancer therapy 
advised 
Treatment continues for 6 
additional months (18 months 
total, + fup ≥ 30 days, for 
pharmacovigilance purposes) 
 
Placebo 
Aspirin (50% 
100mg size / 
50% 300mg 
size) +Placebo 
Vitamin D3  
Aspirin 
300mg   
  +    
Vitamin 
D3 
Treatment 
continues* for 
6 additional 
months (18 
months total, 
+ fup ≥ 30 
days, for 
pharmacovigil
ance 
purposes)
Pre-screening log. Data not entered into 
trial application.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 19 of 56 
17 men will be randomised into each of the six study arms in a 3 x 2 factorial design with a 1:1:1:1:1:1 ratio. 
In order to maintain treatment blinding, placebo aspirin will be size matched with the active treatment, 
and given as either a small (100mg) size or standard (300mg) size. 
3.2 Inclusion Criteria 
 
1. 
Male subjects aged 16 years or over with an estimated life expectancy of more than 3 years 
 
2. 
Willing and able to provide written informed consent 
 
3. 
Serum calcium (corrected) ≤2.65mmol/l  
 
4. 
No  previous  treatment  for  prostate  cancer  (including  surgery,  hormone  therapy,  radiotherapy, 
cryotherapy) 
 
5. 
All subjects must have undergone Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the prostate with targeted 
biopsy of any identified lesions in addition to standard systematic biopsy. 
 
6. 
Histologically  confirmed  prostate  cancer  following  prostate  biopsy  including  at  least  10  cores  of 
prostate tissue, in men opting for Active Surveillance as their primary cancer therapy. 
 
Biopsies should be at least a 10‐core systematic ultrasound guided prostate biopsy.  For the majority 
of  men  the  route  of  biopsy  is  likely  to  be  transrectal,  although  the  perineal  route  is  not  a 
contraindication to study participation.  Targeted biopsies may be performed via the transrectal or 
perineal route. Men are eligible for the PROVENT study providing concordance exists between the 
location of MRI detected lesion and the location of positive biopsy core. If no concordance exists, a 
further prostate biopsy with lesion targeting will be required prior to randomisation, and histological 
analysis must fulfil study definition as a low to intermediate risk prostate cancer.  
Targeted biopsies of MRI lesions must be sent in a separate pot/s from systematic biopsies and be 
clearly labelled. A minimum of two targeted biopsies per MRI detected lesion is required.  
At 12 months, all men will be required to undergo repeat prostate biopsy. Again, the route of biopsy, 
transrectal or perineal, is not mandated. Patients must have systematic and targeted biopsies at the 
12‐month point using the same methods as described at study entry. 
 
All  patients  included  in  the  study  should  be  enrolled  in  an  Active  Surveillance  management 
programme for prostate cancer. Patients may be included if they have Gleason 6 or 7, (Gleason 3+3 
or 3+4), organ confined disease, with a PSA of 15.0 ng/ml or less, and have a clinical and radiological 
stage of less than T3. The largest cancer core length should be less than 10mm. 
 
Patients must have undergone a multi‐parametric MRI deemed assessable by the study radiologist, 
and any lesions seen must have undergone targeted biopsy (transrectal or transperineal) within 12 
months of study registration.   
 
3.3 Exclusion criteria 
 
1. Previously treated prostate cancer (including radiotherapy, hormone therapy, brachytherapy or 
surgery). 
 
2. Currently enrolled, or has been a participant within the last 30 days, in any other investigational 
drug or device study.  
 
3. Current, daily use of aspirin or NSAIDs, or daily dietary supplements/medication containing more 
than  400  IU  (10  micrograms  per  day)  of  Vitamin  D;  or  chronic  use  (defined  as  >6  months 
continuous  daily  use)  of  either  aspirin  or  replacement  Vitamin  D  within  two  years  of  study 
enrolment (Paracetamol will be recommended where aspirin or NSAID might normally be used 
for pain or fever) 
 
4. Current or previous use of 5‐α reductase inhibitors such as finasteride or dutasteride 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 20 of 56 
5. Not willing to comply with the procedural requirements of this protocol including repeat prostate 
biopsies 
 
6. Known allergy/sensitivity to, or intolerance of, acetylsalicylic acid, other salicylates or NSAIDs  e.g. 
ibuprofen/naproxen 
 
7. Previous  history  of  gastro‐intestinal  bleeding  or  peptic  ulceration,  severe  dyspepsia  or 
inflammatory bowel disease 
 
8. Haemophilia or other bleeding diatheses 
 
9. Prior history of renal stone disease 
 
10. Chronic kidney disease (≥stage 4) 
 
11. Known 
hypercalcaemia 
(serum 
calcium 
>2.65 
mmol/l) 
or 
untreated/uncontrolled 
hyperparathyroidism 
 
12. Any bowel condition that would make repeat transrectal biopsy hazardous or difficult to perform 
e.g. recto‐urethral fistula, or prior bowel surgery such as abdomino‐perineal resection. 
 
13. Any malignancy (other than non‐melanoma skin cancer) that has not been in complete remission 
for five years 
 
14. Any serious co‐existent medical condition that would make repeat prostate biopsy hazardous e.g. 
anti‐coagulation requiring continuous administration. 
 
15. Severe Asthma 
 
16. G6PD deficiency 
 
17. Pre‐existing macular degeneration 
 
18. All contraindications to aspirin and Vitamin D3 (e.g. Sarcoidosis), including concomitant therapy 
with any medication that may interact with aspirin or Vitamin D3 as listed in section 4.10 
 
19. Tuberculosis 
 
20. Regular consumption of alcohol units greater than the recommended daily limit of 3‐4 units per 
day (men) 
3.4 Criteria for treatment discontinuation and early withdrawal 
 
Treatment discontinuation 
One year following study entry, patients will undergo disease reclassification to identify cancers that have 
progressed over the 12‐month period. Disease reclassification will include repeat MRI of the prostate, 
together with repeat systematic and targeted prostate biopsy. Any patient whose cancer has progressed 
as defined in section 1.1, may continue on the study, providing they; 
 
are still deemed suitable for continued surveillance by their treating clinician 
 
do not undergo radical therapy &  
 
are authorised to do so by the Principal Investigator at that centre.  
 
The reason for continuing on Active surveillance should be documented on the eCRF.  
 
Patients undergoing radical therapy will discontinue study medication and an End of Study eCRF will be 
completed. No more study follow‐up appointments will take place. The decision to proceed with radical 
therapy will be at the clinician’s and patient’s discretion. Unless explicitly requested in writing, by the 
participant, data collected up to the ‘End of Study’ date will remain part of the trial. This will usually include 
the 12mth samples & eCRFs, as in most cases, these will have already been collected by the time the results 
of the disease reclassification are available.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 21 of 56 
 
Where a radical prostatectomy is carried out, every effort will be made to obtain pathological data and/or 
tissue,  providing  it  can  be  acquired  before  the  participant  attends  their  PROVENT  End  of  Study 
appointment. It is estimated that up to 30% of men will be identified to have disease progression upon 
disease reclassification.  
 
Where progression is found and/or the decision is made to undergo radical therapy after 12 months but 
before  18 months, the participant  will be required to leave the trial.  An End  of  Study form must be 
completed,  ≥  30  days  after  the  participant  took  their  last  dose  of  IMP,  for  post  treatment 
pharmacovigilance.  Samples  that  would  normally  have  been  obtained  at  the  18  month  follow‐up 
appointment, will be collected wherever possible. 
 
Early withdrawal 
Patients may withdraw from the trial at any time at their own request or they may be withdrawn at any 
time at the discretion of the investigator if it is considered to be in the best interest of the patient. Patients 
can withdraw without giving a reason, but if a reason is given this should be documented in the eCRF and 
medical notes. It is possible for a patient to withdraw from treatment but continue to be followed up via 
eCRF, in clinic or by telephone. A ‘Withdrawal from Treatment’ eCRF will be completed. If patients do not 
wish to continue in this way, an ‘End of Study’ eCRF will be completed and they will not have any further 
visits.   
The main analyses will be by intention to treat, therefore, data and samples collected up to the time of 
withdrawal of consent will be included in the study analyses, as stated in the consent form. Such data or 
samples will be included in the analysis, unless explicitly forbidden, again, in writing by the participant. 
 
Patients may be withdrawn from trial medication, and/or the study in the event of: 
 
Unacceptable toxicity/intolerable side effects 
 
Inter‐current illness 
 
Occurrence of any other malignancy 
 
Patient withdrawing consent 
 
Patient unable to comply with the study schedule 
 
Patient chooses to come off Active Surveillance and undergo active therapy 
 
Rise in serum calcium above upper limit of normal or 2.65mmol/l 
 
Identification of higher risk disease unsuitable for surveillance following ‘For Cause’ repeat prostate 
biopsy precipitated by an increasing PSA  
 
Development of new dyspeptic symptoms, or any sign of gastro‐intestinal bleeding (haematemesis, 
melaena, decreased haemoglobin) 
 
Any episode of haemorrhage or development of a bleeding disorder  
 
Development of a condition not compatible with the study, or the addition of a new incompatible 
medication e.g. NSAID, or other product as in section 4.10 
 
Disease progression 
 
Data concerning toxicity will be collected using the diary cards issued to all participants, which will allow 
symptoms to be classified as mild, moderate or severe. Data will also be collected on the Case Report Forms 
regarding  gastro‐intestinal  bleeding  and  hypercalcaemia.  Blood  calcium  levels  will  be  monitored  six 
monthly and any emergency hospital admissions reported, in which hypercalcaemia is identified, will be 
documented and followed up by the research team. 
 
Patients will be considered to be lost to follow‐up if there has been as no contact for ≥6 months from the 
last scheduled clinic visit.  These patients will be included in the intention to treat and safety analyses. They 
will  be  included  in  the  efficacy  assessment  only  if  they  have  received  at  least  three  90  day  cycles  of 
treatment. 
 
4.0 
Investigational Medicinal Product 
 
Further information can be found in the PROVENT IMP/Pharmacy Manual & IMP Management Plan.  
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 22 of 56 
4.1 IMP details 
 
Aspirin, Vitamin D3 and placebos are considered IMPs in this trial. 
 
Vitamin D3 active product 
Trade name: 
 
 
Vigantol® Oil 
Composition: 
 
 
0.5mg Vitamin D3/ml in Miglyol®812 vehicle oil 
 
 
 
 
(40 drops/1ml = 20,000 IU/0.5mg cholecalciferol) 
Presentation: 
 
 
Glass bottle with dropper containing 10mls Vigantol® Oil 
Dosage regimen:  
 
8 drops or 4,000 IU (0.1mg) per day over 18 months 
Route of administration:   
Oral 
 
 
Vitamin D3 placebo 
Trade name: 
 
 
Miglyol®812 Oil 
Composition: 
A pharmacopoeia‐listed mixture of palm oil and coconut oil containing 
medium chain triglycerides that is used as the excipient for Vitamin D3 
in Vigantol® Oil; it is thus identical to Vigantol® Oil in every respect 
(except for the absence of Vitamin D3) 
Presentation: 
 
 
Glass bottle with dropper containing 10mls Miglyol® 812 Oil 
Dosage regimen:  
 
8 drops placebo oil per day over 18 months 
Route of administration:   
Oral 
 
 
Aspirin standard dose active product 
Composition: 
 
 
acetylsalicylic acid 
Presentation: 
 
 
HDPE plastic bottles containing white enteric coated tablets 
Dosage regimen:  
 
1 x 300mg tablet daily over 18 months 
Route of administration:   
Oral 
 
 
 
Aspirin low dose active product 
Composition: 
 
 
acetylsalicylic acid 
Presentation: 
 
 
HDPE plastic bottles containing white enteric coated tablets 
Dosage regimen:  
 
1 x 100mg tablet daily over 18 months 
Route of administration:   
Oral 
 
 
Aspirin Placebo in two sizes 
 
Composition 
 
 
No active ingredient 
 
Presentation: 
HDPE plastic bottles containing white enteric coated tablets matched 
to either 300mg or 100mg size 
Dosage regimen:  
 
1 x tablet daily over 18 months 
Route of administration:   
Oral 
 
NB: No IMPD is provided for the Aspirin placebo even though it differs in composition from the active IMP 
because, as noted in CT‐1, this placebo has been submitted to the Regulatory Authority in the UK, and the 
manufacturer concerned has provided a Letter of Authorisation for access to the sIMPD for this placebo.  
In the case of  
 
4.2 Formulation of IMP 
 
Vitamin D3 
 
 
Oily solution containing 0.5mg Vitamin D3 per ml in Miglyol®812  
 
 
 
 
vehicle oil 
 
Vitamin D3 placebo 
 
Miglyol®812 oil identical to Vigantol® Oil without the addition of  
 
 
 
 
VitaminD3 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 23 of 56 
Aspirin standard dose 
 
White enteric coated tablets containing 300mg aspirin 
 
Aspirin low dose   
 
White enteric coated tablets containing 100mg aspirin 
 
Aspirin placebo   
 
White enteric coated tablets identical in appearance but not 
 
 
 
composition to aspirin 100mg and aspirin 300mg. In addition they are      
without the active ingredient 
 
4.3 IMP supply 
 
The Vitamin D3 and matched placebo, and aspirin and matched placebos will be manufactured and 
supplied according to principles of GMP, and supplied specifically for the PROVENT study. Each pack will 
carry a unique medication code. 
 
Manufacturer/supplier of Vitamin D3 
Merck Serono GmbH   
and matched Vitamin D3 placebo:   
Alsfelder Str. 17 
 
 
 
 
 
D‐64289 Darmstadt 
 
 
 
 
 
Germany 
 
 
 
 
 
 
Merck Sorono will obtain vehicle oil  
Caesar & Loretz GmbH   
for Vitamin D3 and placebo from:   
Herderstrasse 31 
 
 
 
 
 
Hilden, D‐40721 
 
 
 
 
 
Germany 
 
 
 
 
 
 
Manufacturer/supplier of aspirin and 
Bayer HealthCare Pharmaceuticals 
matched aspirin placebos:  
 
Bayer Pharma AG 
Müllerstrasse 178 
Gebäude S101 
13353 Berlin, 
Germany 
 
4.4 Prescription of IMP 
 
The Trial Delegation Log will specify the names of all study staff authorised to prescribe the IMP for this 
study.  Study specific prescription and dispensing forms that have been pre‐agreed with the pharmacy will 
be used. 
 
Pharmacies will be provided with a copy of the current Delegation Log to ensure that they are aware of the 
assigned prescribing healthcare professionals for the study at that site. 
 
4.5 Preparation and Administration of IMP 
 
Six months’ supply of IMP will be issued at randomisation, and then subsequently every six months during 
a follow‐up visit. Each six months’ supply will consist of: 
 
5 bottles each containing either 10ml Vigantol® Oil (oily solution of Vitamin D3, concentration 0.5mg/ml) 
or 10ml Miglyol®812 Oil (placebo) 
PLUS  
4 HDPE plastic bottles, each containing 52 gastro resistant tablets of either 300mg aspirin or 100mg aspirin 
or placebo aspirin. 
 
The quantity of IMP dispensed on each occasion will be sufficient to allow for two late running or missed 
appointments. The study medication will be taken for 18 months, unless prostate cancer progression is 
found at the 12 month, ‘for cause’ biopsy appointments, in which case medication will be discontinued. 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 24 of 56 
Aspirin 
The once daily dose of aspirin or placebo aspirin will be given orally, and should be swallowed whole with 
water. It should be taken with food at the same time each day. A missed dose of study drug may be taken 
later, providing there are at least 6 hours before the next scheduled dose. Patients will be given a diary 
card as an aide memoire, and if a dose is missed completely, it should be recorded as ‘not taken’ in the 
patient diary.  
 
Compliance  will  be  assessed  six  monthly.  Patients  will  be  requested  to  bring  their  remaining  study 
medication to their six, twelve and 18 month visits for reconciliation by the pharmacy. The number of 
tablets taken will be calculated by subtracting the number of tablets returned from the number of tablets 
dispensed, and the diary card will provide supporting information if necessary. 
 
Participants will be advised that aspirin or placebo aspirin tablets should be stopped 7 days prior to any 
surgical procedure wherever possible (see section 4.11)  
 
Vitamin D3 
The daily dose of Vitamin D3 or placebo will also be taken orally.  It will be presented as 8 drops of oily 
solution that can be swallowed from a teaspoon or soaked into bread to aid palatability. A missed dose of 
Vitamin D3/placebo may be taken later the same day, or with the next dose, however, if a dose is missed 
completely, it should be recorded as ‘not taken’ in the patient diary.  
 
Patients  who  vomit  after  taking  the  study  medication  will  be  advised  not  to  take  any  further  study 
medication that day, but to document the event on their diary card. Subsequently, if they continue to vomit 
after taking their medication they should stop the medication and contact their local centre. Patients who 
are unable to tolerate the medication will be withdrawn from the study. 
 
Compliance  will  be  assessed  six  monthly.  Patients  will  be  requested  to  bring  their  remaining  study 
medication to their six, twelve and 18 month visits for reconciliation. Unused medication will be assessed 
by estimating the amount of oil left in the bottle i.e. full, three quarters, half etc., and the diary card will 
provide supporting information if necessary. 
 
Should any participant be hospitalised as part of a Serious Adverse Event (SAE), every effort will be made 
to obtain the discharge summary from the hospital concerned, and any missed doses documented. 
 
4.6 Packaging, Labelling and Distribution of IMP 
 
A  dedicated  pharmaceutical  supplier  and  distributor  will  be  responsible  for  the  packing,  labelling  and 
supply of all IMPs for this study: 
 
Nova Laboratories Ltd 
Martin House 
Gloucester Crescent 
Wigston 
Leicester 
LE18 4YL 
 
Tel:   0116 223 0100 
Fax:  0116 223 0101 
  
Participating  pharmacy  departments  will  be  responsible  for  dispensing  the  IMP  and  storing  adequate 
supplies. 
 
The study is double blind and placebo controlled, therefore neither the participant nor the investigator will 
be aware of the randomised IMPs. Both active and placebo IMP will have identical packaging, labelling and 
appearance; however, the aspirin dose will not be blinded due to different tablet size for 100mg and 
300mg. 
 
The  bottles/containers  will  be  labelled  ‘Vitamin  D3  oil/placebo  oil’  and  ‘aspirin  300mg/aspirin 
100mg/placebo aspirin' respectively. Bottles will be fitted with child‐resistant caps and the label will state 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 25 of 56 
that the drug is for clinical trial use only and should be kept out of reach of children. The packaging for the 
active agent and placebo will be identical. 
 
Each bottle containing Vitamin D3/placebo Vitamin D3 will hold sufficient oil for at least 6 weeks with an 
allowance for wastage caused by adherence of oil to the glass. The containers for the aspirin/placebo 
aspirin will contain sufficient tablets for six months’ supply plus an additional four weeks to allow continuity 
of treatment should the patient’s appointments be delayed. Prescriptions for a pack containing Vitamin 
D3/placebo and aspirin/placebo will be issued six monthly, and will show a unique code number that 
corresponds exactly to a numbered pack in the pharmacy. 
 
A pre‐printed, detachable label affixed to the outer carton containing the six month supply of IMP will be 
detached by the pharmacy member when it is dispensed.  This label will then be attached to the patients’ 
Drug Dispensing Log located in the Pharmacy Site File. Patients will be supplied with sufficient medication 
to last until the next visit. In the event of loss or damage to their IMP, patients will be asked to contact a 
member of their local research team who will arrange for them to be replaced. 
 
IMPs will be packaged and labelled with a unique pack code according to Good Manufacturing Practice 
(GMP) principles, and in accordance with Annex 13 (Manufacture of Investigational Medicinal Products).  
 
4.7 Accountability/Receipt/Storage and Handling of IMP 
 
The Investigator, or a delegated individual (e.g. pharmacist), must ensure that the study drug is stored and 
dispensed  in  accordance  with  hospital  standard  operating  procedures  and  applicable  regulatory 
requirements. The medication provided for this study is for use only as directed in the protocol. 
 
Drug dispensing and accountability logs will be provided to the sites in a Pharmacy Site File and a system 
will be established to ensure that: 
 
 
Deliveries  of  investigational  products  from  Bayer  Healthcare  and  Merck  Serono  GmbH  are 
received by a responsible person at the distributing pharmaceutical lab e.g. pharmacist or suitable 
pharmacy designee, and are handled and stored correctly 
 
 
Distribution  of  investigational  products  to  participating  centres  is  managed  by  a  responsible 
person e.g. pharmacist or suitable pharmacy designee 
 
 
Deliveries of investigational products from the distributor are received by a responsible person 
e.g. pharmacist or suitable pharmacy designee, and are correctly handled and securely stored. 
 
 
Investigational products are dispensed in accordance with the protocol, local dispensing policies, 
and normal excursion management practices. Ideally, investigational products will be dispensed 
directly to study participants. However, if the local dispensing policy permits the LCO to collect 
the study IMP from pharmacy on behalf of the participant, all procedures documented in the latest 
version of the PROVENT IMP/Pharmacy Manual, must be adhered to, e.g. a review of the chain of 
custody stages, use of a ‘Chain of Custody’ Log 
 
 
Participants return any unused investigational product and empty containers to the Research 
Team for return to pharmacy 
 
 
A Dispensing Log is accurately maintained. This will include the initials and study number of the 
participant to whom the investigational product was dispensed, the pack number from the outer 
carton, the date of dispensing and the date any unused investigational product is returned to the 
pharmacy.  Any discrepancies must be accounted for on the Dispensing Log. This record is in 
addition to any drug accountability information recorded in the CRF.   
 
 
On  completion  of  each  patient’s  treatment,  the  Dispensing  Log  will  be  returned  to  the 
coordinating  centre  or  collected  at  a  monitoring  visit,  and  a  copy  retained  in  the  PROVENT 
pharmacy file. 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 26 of 56 
The patients will return unused tablets and bottles of oil every six months, and these will be returned to 
the pharmacy for reconciliation and disposal or destruction locally as agreed. Details of the remaining 
quantities of drugs will be collected by a member of the research team at regular intervals so that these 
may be recorded on the CRF. A Drug Destruction Form will be completed by the pharmacist or suitable 
designee and filed in the PROVENT pharmacy site file. 
 
Certificates of delivery or return, and destruction, must be signed by a pharmacist or suitable pharmacy 
designee and copies retained in the Pharmacy Site File. 
 
4.8 Dispensing of IMP 
 
Participating pharmacies will dispense a six months’ supply of IMP to the participant on receipt of the study 
specific prescription form. The patient’s details and pack code will be recorded on the PROVENT Dispensing 
Log and the detachable label from the container attached to the Log. The medication dispensed will contain 
the correct amount of IMP required to complete 6 months of treatment, plus an additional 4 weeks to 
allow for two delayed appointments of up to two weeks.  
 
Participants will be asked to record the date of any missed dose on the diary card provided to them every 
3 months. Should a participant damage or mislay his medication, he should contact the local co‐ordinator 
or a member of the research team, who will liaise with the PROVENT Coordinating Centre and arrange for 
replacements to be delivered to the pharmacy. Once the patient has collected the medication, the details 
should be documented on the PROVENT Dispensing Log. 
 
Local dispensing guidelines will be followed, and each staff member who dispenses the IMP will sign the 
PROVENT Dispensing Log to document appropriate IMP tracking. Trial initiation and set‐up will be carried 
out by the central co‐ordinating team, and members of the trial team at participating pharmacies should 
ensure that they have had study specific training and their involvement documented on the PROVENT trial 
delegation log.  
4.9 IMP Stability 
 
The Vitamin D3 and matched placebo should be stored below 25C and protected from light. It should not 
be used after the expiry date stated on the packaging. 
 
The aspirin and matched placebo should be stored below 25C in a dry environment. Excursions outside 
this normal range may be tolerated for short periods. It should not be used after the expiry date stated on 
the packaging 
 
IMPs should be stored in the numbered packs in which they are supplied, and the individual components 
not separated. Pharmacies will be responsible for dispensing in line with their local dispensing procedures 
and normal excursion management practices. If the IMP does experience an excursion outside the ranges 
stipulated by the manufacturer, guidance will be sought from that manufacturer. 
 
4.10 Prior and Concomitant Therapies 
 
Concomitant medicines will be recorded at baseline and at all subsequent visits. The case report forms will 
document details of all current prescription or self‐medication, and any used in the previous six months. 
 
Participants should not currently be taking any concomitant aspirin, aspirin containing products or NSAIDs, 
or have taken these regularly (daily for 6 months or more) within two years of randomisation. Vitamin D3 
supplements  containing  greater  than  400IU  (10micrograms)  per  day,  or  replacement  Vitamin  D3 
medication prescribed by a physician, should not have been taken regularly (daily for 6 months or more) 
within two years of randomisation. 
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 27 of 56 
Individuals  should  not  be  taking  any  other  investigational  agents/drugs,  or  any  of  the  following 
medication: 
 
Potential Aspirin Interactions: 
Enhanced effects ranging up to an increased risk of side effects: 
- 
Anticoagulants / Thrombolytics: Acetylsalicylic acid can increase the risk of bleeding when taken before 
thrombolytic treatment. Attention should therefore be paid for signs of external or internal bleeding 
(e.g. bruising) in patients who are scheduled to undergo thrombolytic treatment. 
- 
Antiplatelet drugs, e.g. ticlopidine, clopidogrel: the bleeding time can be prolonged. 
- 
Other non‐steroidal anti‐inflammatory drugs and anti‐rheumatics in general: risk for gastrointestinal 
bleedings and ulcers are increased. 
- 
Systemic glucocorticoids (with the exception of hydrocortisone as replacement therapy for Addison’s 
disease): increased risk for gastrointestinal side effects. 
- 
Alcohol: elevated risk of gastrointestinal ulcers and bleeding with excessive intake. 
- 
Digoxin: elevated plasma level 
- 
Antidiabetics: the blood glucose level can be reduced. 
- 
Methotrexate: decrease in elimination and displacement from protein binding sites by salicylates. 
- 
Valproic acid: displacement from protein binding sites by salicylates. 
- 
Selective‐Serotonin‐Re‐uptake  Inhibitors  (SSRIs):  elevated  risk  of  gastrointestinal  bleeding  due  to 
synergistic effects. 
 
Weakening of effects: 
- 
Aldosterone antagonists (spironolactone and canrenoate); 
- 
Loop diuretics (e.g. furosemide); 
- 
Antihypertensives (especially ACE inhibitors); 
- 
Uricosuric agents (e.g. probenecid, sulphinpyrazone). 
 
Experimental data suggest that ibuprofen may inhibit the effect of low dose acetylsalicylic acid on platelet 
aggregation  when  they  are  dosed  concomitantly.  However,  the  limitations  of  these  data  and  the 
uncertainties regarding extrapolation of ex vivo data to clinical SPC/low dose aspirin situation imply that 
no firm conclusion can be made for regular ibuprofen use, and no clinically relevant effect is considered to 
be likely for occasional ibuprofen use. 
 
Accordingly, patients should not take aspirin in conjunction with any of the above‐mentioned substances 
unless expressly instructed to do so by a doctor. 
 
Potential Vitamin D3 drug interactions: 
- 
Phenytoin or barbiturates: Plasma concentrations of 25‐OH D may be decreased and metabolism to 
inactive metabolites may be increased. 
- 
Thiazide  diuretics  can  lead  to  hypercalcaemia  due  to  reduced  calcium  excretion  via  the  kidneys. 
Therefore, plasma and urinary calcium levels should be monitored during long‐term treatment. 
- 
Glucocorticoids: Simultaneous administration can impair the effect of Vitamin D3. 
- 
Digitalis (cardiac glycosides): Oral administration of Vitamin D3 may increase the efficacy and the 
toxicity of digitalis due to increased calcium levels (risk of cardiac arrhythmias). The ECG as well as 
plasma and urinary calcium levels and possibly also digoxin and digitoxin plasma levels should be 
monitored in such patients. 
- 
Vitamin D3 metabolites or analogues (e.g. calcitriol): It is recommended to combine with Vigantol Oil 
only in exceptional cases and with monitoring of serum calcium levels. 
- 
Rifampicin and isoniazid: May increase the metabolism of Vitamin D3 and reduce its effectiveness.  
- 
Dovonex cream  (calcipotriene) – may increase serum calcium levels 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 28 of 56 
The following drugs should be used with caution due to the potential decrease in efficacy that may occur 
with high doses of vitamin D3 
- 
Calcium channel blockers (verapamil, diltiazem, nifedipine, nicardipine ): Vitamin D3 in large doses 
may decrease the efficacy of these drugs 
- 
Statins (atorvastatin and lovastatin): efficacy may be reduced with Vitamin D3. 
 
Patients must be instructed not to take any medications, including all over the counter products such as 
vitamins, minerals, and other dietary supplements, without first consulting with the investigator. 
 
The  concurrent  administration  of  other  anticancer  therapy,  including  cytotoxic,  hormonal  or 
immunotherapy are prohibited during the study treatment phase. 
 
4.11 Dose modification/reduction/delay 
 
Administration  of  the  Vitamin  D3/placebo  may  be  delayed  if  a  participant  experiences  symptoms  of 
hypercalcaemia. 
 
Dyspepsia has been shown to be a risk factor for NSAID GI bleeding [46]. Therefore, should new dyspeptic 
symptoms  arise,  or  a  gastrointestinal  bleed  occur  (melaena,  haematemesis,  decreased  haemoglobin) 
during the course of the study, then treatment with aspirin/aspirin placebo should cease immediately and 
permanently, and the patient will withdraw from the study. 
 
Helicobacter  pylori  (H.  pylori)  has  also  been  shown  to  be  a  causative  factor  in  GI  bleeding,  and  all 
participants will undergo a detection test for this at randomisation as a precaution. Patients will be allowed 
to start their study medication, including aspirin/placebo aspirin, prior to obtaining the result of this test, 
as patients are not normally tested for this infection before commencing aspirin therapy and the maximum 
aspirin dose in this study is very low.  If the test result is positive, the patient will be required to take a 
course of proton pump inhibitors (PPIs) and antibiotics if they wish to continue on the study, to reduce any 
additional risk of gastric bleeding. In all cases, the GP will be informed of the result of the test, and if 
positive, the patient will also be sent a copy of the GP letter and asked to see his GP to complete a course 
of treatment. They will not need to stop the study medication, but may not continue on the study without 
completing the H Pylori treatment. Once treated, there is no requirement to retest for this infection (as 
per NICE guidelines). 
 
As a precautionary measure, the aspirin/placebo tablets should be stopped 7 days prior to prostate biopsy, 
or any other planned surgery [47, 48]. These may be restarted if there are no signs of significant bleeding 
48 hours after the procedure, or at the discretion of the treating clinician. Patients will be reminded about 
this in the clinic, and information is also included in the PIS and Diary Cards.   
There is no need to stop the Vitamin D3/placebo IMP prior to surgery. 
 
Patients who require analgesia or antipyretic treatment during the course of the trial will be advised to use 
paracetamol rather than aspirin, ibuprofen or other NSAIDs. Any additional use of aspirin or NSAID should 
be  avoided,  and  where  unavoidable,  should  be  recorded  on  the  patient  diary  card  provided,  and  the 
Concomitant Medications eCRF 
 
Administration of IMP will be discontinued in the following circumstances: 
 
Development of hypercalcaemia confirmed by blood sample 
 
Development of new dyspepsia symptoms or gastro‐intestinal bleeding 
 
Development of a condition which requires treatment with a prohibited concomitant therapy 
 
Development of a condition which, in the judgement of the investigator, adversely affects the 
participant's safety, compliance or ability to complete evaluations 
 
If the investigator concludes that this course of action is in the participant's best interests  
 
Should a patient become concerned that a symptom is potentially related to a study medication, it 
would  be  preferable  to  consider  a  dose  interruption    e.g.  an  alternate  daily  dose,  or  offer  a 
‘treatment holiday’, rather than stop treatment completely.  Dose interruptions can be up to 30 days 
in the case of suspected toxicity. Longer ‘treatment holidays’ must be discussed with the PROVENT 
CCO.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 29 of 56 
 
‘Treatment holidays’ can also be used in other special circumstances, at the discretion of the PI, but 
any dose interruptions of greater than two weeks,  for reasons other than toxicity must be discussed 
with  the  PROVENT  CCO.  All  variations  in  dose  regime/daily  dose,  must  be  documented  on  the 
relevant eCRF, & in the patient diary. 
 
Full treatment may be restarted after an appropriate interval, if symptoms have resolved, or a 
decision may then be made about withdrawal, if symptoms persist.  Any variation in dose regime 
should always be documented on the relevant Case Report Form and in the patient diary. 
 
Participants who discontinue the study drugs for any reason will not be considered to have left the study, 
and will be followed up for primary and secondary outcome measures. These patients will be included in 
the intention to treat and safety analyses. 
 
4.12 Return/Recall or Destruction of IMP 
 
At the termination of the study, or at the request of the sponsor, any unused study drug remaining must 
be destroyed according to local standard procedures, and should be documented and accounted for in the 
pharmacy Accountability/Destruction Logs.  A copy of the Drug Destruction Form should be filed in the 
PROVENT pharmacy file. 
 
Unused products that have passed their expiry date or have insufficient shelf life must be entered onto the 
Drug Accountability/Destruction Log. A copy of all destruction logs must be signed by pharmacy staff and 
returned to the sponsor to confirm destruction. 
 
Participants will be asked to return unused medication to the research clinic staff who will then return the 
pack to pharmacy. The pharmacist will document the quantities on the Dispensing Log, and these details 
will be collected by a member of the research team at regular intervals for recording on the CRF. The 
pharmacy will record the pack numbers and quantity of tablets/oil on the Accountability/Destruction Log, 
and the IMPs may then be destroyed according to local practice. 
 
5.0 
Study procedures 
 
All procedures are summarised in the Schedule of Assessments table in section 5.5 
 
5.1 Informed Consent Procedures 
 
Potentially eligible patients who have been recently diagnosed with prostate cancer will be identified by 
the clinical team in the outpatient clinic, having undergone MRI scanning and systematic and/or targeted 
prostate biopsy. In addition, patients already managed by Active Surveillance may be eligible for PROVENT 
providing  they  have  undergone  disease  reclassification  (prostate  biopsy  plus  MRI  imaging)  within  the 
previous 12 months. These patients will be identified in the follow up clinic by the clinical staff. 
 
The  clinical  care  team  at  each  site  will  be  responsible  for  informing  the  patient  of  his  diagnosis  and 
discussing the available treatment options, including (if appropriate) Active Surveillance. Patients for whom 
Active Surveillance is a treatment option will be assessed by a clinician for study eligibility and, if suitable, 
will be given a Patient Information Sheet (PIS) explaining the PROVENT study. This will be documented in 
the patient’s notes. 
 
The Investigator will discuss the study with the patient, and, if interested, the Investigator or a trained 
member of the research team will explain the study in more detail. The patient's details will be added to 
the locally held Pre‐screening Log, using only his initials and day (dd, 1 to 31) of birth as identifiers. . The 
patient will then be given a further appointment to return and discuss their preferred treatment with the 
Investigator as per normal practice, giving at least 24 hours to consider his treatment options and read the 
PIS. 
 
The Principal Investigator is responsible for ensuring that participants are fully aware and understand all 
the requirements expected of them. If the Investigator has concerns about a patient's understanding of 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 30 of 56 
the trial and PIS, and/or of their ability to adhere to the protocol requirements, the patient will not be 
entered into the trial. 
 
At the follow up appointment, the clinician/Investigator will discuss the patient’s choice of treatment, and, 
if his preferred option is Active Surveillance, his interest in the trial will be established. Should he wish to 
take part in the research written informed consent will be obtained before proceeding further and he will 
receive a pre‐randomisation ID, 
 
The  Investigator,  or  a  Research  Nurse  trained  in  taking  informed  consent  (as  documented  in  the  Site 
Delegation  Log),  is  responsible  for  obtaining  written  informed  consent  from  each  subject  prior  to 
participation  in  any  study  specific  procedures.  This  follows  a  full  explanation  of  the  aims,  methods, 
anticipated benefits and potential hazards of the study. Participants will be reassured that they are free to 
refuse all involvement in the study, or may withdraw their consent at any time, and for any reason with no 
effect on their standard of care.   
 
The informed consent consultation should take place in a confidential appropriate environment. Neither 
the PI, nor any other trial staff should coerce or unduly influence a patient’s decision to participate or 
continue to participate in the trial. All questions about the study should be answered to the satisfaction of 
the patient. This should occur prior to consent being obtained and the consent form signed.  
 
For the consent to be valid, each box on the consent form should be initialled, and the consent form must 
be signed and dated by both the person taking consent and the person giving consent at the same occasion.  
Each person should clearly print their name by their signature and date only their own signature. Where 
consent is taken by someone other than the Investigator, the Investigator must be readily available to 
ensure medical oversight, and must countersign the consent form prior to the patient receiving their first 
dose of IMP. 
 
Once all parties have signed and dated the consent form, the original must be filed in the Investigator file. 
In addition, a copy of the form must be given to the participant, and a further copy must be filed in the 
patient’s notes. A record of the discussion should be made by the Investigator in the medical notes.   
 
Both the PIS and CF should be printed on local trust headed paper for the trial site where the patient is 
consented, and should show the date and version number. The contact details of the person/s to contact 
for further information about the study must also be given. 
 
Should new safety information become available which may result in significant changes in the risk/benefit 
analysis, the PIS and Consent Form will be reviewed and updated accordingly. All participants actively 
involved in the trial will be informed of the updated information and given a copy of the revised PIS and 
the correspondingly revised consent form to sign, in order to confirm their wish to continue in the study. 
 
5.2 Screening Procedures 
 
Recruitment will take place primarily in specialist prostate clinics at participating centres, and the locally 
held Pre‐screening Log will be completed for each potentially eligible patient who will be given a copy of 
the Patient Information Sheet. The log will be completed with only the patient’s initials and day (dd) of 
birth. If a patient is found to be ineligible, or does not wish to participate, the date of the visit and reason 
for non‐participation will be added to the Pre‐screening Log and the personal identifiers will be removed. 
The  site  is  responsible  for  forwarding  completed  copies  of  their  pre‐screening  logs,  without  personal 
identifiers, to the CCO at regular intervals.  
 
Sites will be provided with a template study invitation letter, and poster advertising the trial, to assist with 
the  recruitment  process.  In  addition  there  is  a  trial  website.  The  site  address,  www.provent.org.uk  is 
provided to participants in the Patient Information Sheet and on the diary & wallet cards they will receive. 
 
Once a patient has agreed to participate, and written informed consent has been obtained, the Investigator 
or a suitably trained member of the research team will be responsible for further screening of each subject 
prior to participation in the study. The pre‐randomisation Eligibility Assessment CRF will establish whether 
the potential participant fulfils the eligibility criteria for the study.  
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 31 of 56 
Participants are required to have a corrected serum calcium level of 2.65mmol/l or less confirmed prior to 
commencing study medication. An existing serum result will be acceptable if taken within 2 months prior 
to the Eligibility Assessment date; alternatively, a further sample will be taken for this once consent has 
been obtained. 
 
As an additional precaution, eligible patients will also be screened for Helicobacter pylori.  This test will 
require the patient to bring a stool specimen to their randomisation appointment. A collection pot will be 
provided for this at the screening visit, and instructions given on how to collect the sample. The test should 
not be carried out within 4 weeks of antibiotic or 2 weeks of PPI use, as these may lead to false negative 
results. Patients will be given an alternative treatment if currently taking PPIs.  
 
Patients whose H Pylori test is positive will be informed of the result and will require treatment for 7 days 
with an appropriate antibiotic and PPI therapy if they wish to continue in the study (see section 5.4). 
 
Once all parties have signed the consent form, & screening has confirmed the patient’s eligibility, the 
patient may be randomised and the outcome added to the locally held Pre‐screening Log. At this stage the 
participant’s status on the application will be updated from ‘registered’, to ‘randomised’.  
 
5.3 Randomisation Procedures 
 
The principal method of randomisation will be by means of a bespoke web‐based application, developed 
by Barts CTU, which will be accessible to all relevant research staff. Staff will be trained in the use of this 
application. The application eCRF will reaffirm patient eligibility and require confirmation that the consent 
form has been satisfactorily signed and countersigned.   
 
 
Eligible participants will be randomised in a 6‐arm 1:1:1:1:1:1 design to receive one of the following: 
1. Aspirin 300mg + Vitamin D3 
2. Aspirin 300mg + Vitamin D3 placebo 
3. Aspirin 100mg + Vitamin D3 
4. Aspirin 100mg + Vitamin D3 placebo 
5. Aspirin placebo + Vitamin D3 
6. Aspirin placebo + Vitamin D3 placebo 
Randomised blocks will be used to maintain balance amongst these 6 arms. In addition, the aspirin placebo 
groups will be block randomised to either small or large aspirin placebo tablets. 
 
The allocated unique study number will correspond to a particular arm of the trial. When a patient is 
randomised, a pack number associated with that patient’s study number will be automatically generated 
by the PROVENT app. The pre‐labelled packs containing the medication for that study number will already 
be in the pharmacy at that centre, labelled with a unique pack identification number. 
 
In the event that the web application is unavailable, randomisations will be able to be made by an email or 
a FAX backup system. 
 
Once  the  patient  has  been  successfully  randomised,  this  will  be  documented  within  the  PROVENT 
application, and on the locally held PROVENT Pre‐screening Log. 
 
5.4 Visit Schedule 
 
Initial screening in routine clinic 
Patients will normally attend a routine clinic to learn their diagnosis and treatment options. Those men 
identified as suitable candidates for Active Surveillance, and who appear to fulfil the inclusion criteria for 
the study, will be informed about the PROVENT study as an option within Active Surveillance. The clinic 
doctor will explain the study to the patient and a Patient Information Sheet will be given to him to take 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 32 of 56 
home  for  consideration.  A  follow  up  appointment  will  be  arranged  for  him  to  return  to  confirm  his 
treatment preference, and his initials and day (dd) of birth will be recorded on the locally held Pre‐screening 
Log. 
 
Consent Visit 
If, at the follow up appointment, the patient expresses a wish to take part in the study, the Investigator or 
Research Nurse will explain the aims, methods, anticipated benefits and potential hazards of the trial, 
ensure they have been fully understood and allow the patient the opportunity to ask questions. If the 
patient  is  still  willing  to  take  part,  he  will  be  given  a  pre‐randomisation  registration  ID.  This  will  be 
generated within the PROVENT application using the patient’s initials and day, (DD), of birth. The consent 
form  will  be  completed  and  signed  as  previously  described,  &  the  Eligibility  Assessment  eCRF  will  be 
completed using the pre‐ randomisation ID for reference.  
Serum Calcium Testing 
An  existing  serum  calcium  result  will  be  acceptable  if  taken  within  2  months  prior  to  the  Eligibility 
Assessment date. Alternatively, once consent has been obtained, a blood sample will be taken to confirm 
serum calcium is within the acceptable range for participation in the study.  The result will be obtained 
prior to the randomisation visit and, if above the accepted range, the patient and his GP will be informed 
of the result and the randomisation visit cancelled.  
 
PSA Testing 
An existing PSA result will be acceptable if taken within 3 months prior to the Eligibility Assessment date. 
Alternatively, once consent has been obtained, a blood sample will be taken to confirm the PSA level is 
within  the  acceptable  range  for  participation  in  the  study.    The  result  will  be  obtained  prior  to  the 
randomisation visit and, if above the accepted range, the patient and his GP will be informed of the result 
and the randomisation visit cancelled.  
 
Finally, an appointment will be made for the randomisation visit, and a stool specimen requested for the 
Helicobacter Pylori (H Pylori) test. 
 
Helicobacter pylori testing 
H pylori is a risk factor for gastric ulceration and bleeding, therefore all participants will undergo testing to 
rule out infection at randomisation as an additional precaution. As stated in Section 5.2 the test should not 
be carried out within four weeks of antibiotic treatment, or within two weeks of taking PPI’s. For patients 
taking regular Proton Pump Inhibitors (PPIs), these must be discontinued, and an alternative treatment, 
such as an H2 antagonist, prescribed for the two weeks preceding the test date. Patients will be required 
to bring the stool specimen to their randomisation appointment. GPs will be informed of the result and, 
where positive, patients will be required to visit their GP and undergo a combination of antibiotic and PPI 
treatment if they wish to continue in the study (See section 4.11). Participants may continue to take their 
study medication whilst taking the H Pylori treatment. 
 
Randomisation Visit 
Where necessary the result(s) of the serum calcium, and/or PSA tests will be assessed by a member of the 
PROVENT team prior to this visit to confirm eligibility.  If the patient’s serum calcium level is 2.65mmol/l or 
less, the patient may join the study. A PSA result of 15.0 ng/ml or less is required before a patient can be 
recruited into the trial.  
 
If eligibility is confirmed, patients will be randomised via the online PROVENT app, and a unique study 
number allocated. Relevant eCRFs (Appendix 1) will be completed by the Investigator or a member of the 
research  team,  with  paper  based  backup  CRFs  available  in  case  of  system  failure  or  for  additional 
convenience. Where paper CRFs are used, they should be kept in the investigator site file and will be 
reviewed as part of source data verification during site monitoring. Patients will be identified only by initials 
and trial number.  
 
A digital rectal examination (DRE) will be carried out by the Investigator, clinician or a Nurse Specialist 
followed by the collection of a 20‐35ml, first catch urine specimen for exploratory research. A 2.5ml 
sample will be transferred into each of the provided collection tubes as per the collection kit instructions 
and labelled with the unique sample identifier. These will need to be frozen locally in an ultra‐low 
temperature freezer, (‐60 to ‐90°C) within one hour of collection.  The date and time the samples were 
frozen must be recorded in a separate log and sent to CCO when requested. 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 33 of 56 
 
Residual urine will be transferred into each of the provided collection tubes and frozen locally in an ultra‐
low temperature freezer (‐60 to ‐90°C) until ready to be batch shipped for translational research. These 
translational  research  samples  will  be  analysed  at  a  later  date,  &  may  also  be  made  available  to  the 
scientific community outside of QMUL, for ethically approved research. Where this occurs, the samples will 
always remain pseudo‐anonymised, i.e. identified by a unique identifier. 
 
Blood  samples  will  be  taken  as  directed  in  the  Laboratory  Manual  for  baseline  serum  androgens  and 
Vitamin D3 levels, and an additional sample taken for translational research. Any routine samples not 
previously collected may also be taken at this time. 
 
The stool specimen will also be collected at this visit and sent to the local laboratory to be tested for H 
Pylori infection. 
 
Finally, a PROVENT prescription, and wallet cards will be issued, and an appointment arranged for three 
months’ time in the regular Active Surveillance clinic. A six months’ supply of study medication may then 
be collected from the hospital pharmacy by the patient. 
 
Biopsy samples taken at different stages and where tumour has been confirmed, will be requested by the 
local site staff from the relevant pathology laboratory, and where available, sent to the Orchid Research 
Tissue Bank for current & future storage.  Anonymised pathology report forms will also be requested for 
central review.  
 
Ideally, two formalin fixed paraffin embedded (FFPE) biopsy samples with cancer confirmed should be sent.  
However,  if  this  is  not  feasible,  one  biopsy  block  with  tumour  confirmation  with  the  corresponding 
Heamatoxylin & Eosin stained slides, is acceptable. The samples will be used for CCP(ii) score analysis, 
pathology review and translational research. For the CCP(ii) score analysis, the samples will be sectioned 
and sent to Myriad Laboratories. The remaining biopsy material will be tissue microarrayed (please refer 
to the Orchid Tissue Bank SOPs; LAB005 & LAB023) 
 
 
Follow‐up Visits 
Once randomised, participants will attend routine Active Surveillance appointments every three months 
(+/‐ 7 days wherever possible), and with the exception of the ‘End of Study’ visit, follow up PROVENT 
appointments will take place at the same time. Hence only one additional visit is required.  
The literature suggests that once Aspirin’s anti‐platelet effect wears off, (7 to 10 days after stopping the 
drug), prothrombotic effects may manifest acutely within 30 days, particularly in those who either have 
risk factors for, or a history of cardiovascular disease. [49‐52]. Therefore, the End of Study Visit will take 
place at 18 months plus ≥ to 30 days, to accommodate a pharmacovigilance period, when AEs & SAEs may 
still be reported. 
 
Where a participant fails to stop treatment at the 18mth time point, or does not attend their ‘End of Study’ 
appointment, the LCO is responsible for checking their AE status via a telephone call at least 30 days after 
the date the participant has stated they stopped their IMP dose.  
 
Follow‐up CRFs will be completed at each visit (Appendix 1), and any required blood samples taken as 
scheduled. DRE must be performed and post‐DRE urine sample collected at the 12 and 18 month visits.  
 
Participants will be asked to return their unused medication six monthly at the 6, 12, & 18 month time 
points for compliance evaluation. Diaries will be checked at each visit, and a new diary card will be issued 
every three months.  In addition, a PROVENT prescription will be issued six monthly, enabling a further 
supply of study medication to be dispensed by the pharmacy. 
 
Prior to the 12‐month appointment, arrangements will be made for a repeat MRI scan and prostate biopsy 
as per routine care. As previously stated in Section 4.11, patients will be advised to stop the study tablets 
for a week prior to their biopsy appointment, and for two days after the procedure has taken place. If a 
routine or a ‘for cause’ MRI scan and/or prostate biopsy is/are carried out after the baseline MRI and biopsy 
at study entry then a further MRI and/or biopsy at 12‐month is/are not mandatory. Repeat MRI Scans and 
Prostate Biopsies should be conducted in line with routine care. 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 34 of 56 
 
Patients will continue on the study for 18 months unless their prostate cancer is found to have progressed 
when reclassified following prostate biopsy. Any patient whose cancer has progressed but is still deemed 
suitable for continued surveillance by their treating clinician may continue on the study if authorised by 
the Principal Investigator at that centre. Participants with cancer progression, undergoing radical therapy, 
must come off the trial, and an 'End of Study' eCRF must be completed. Data collected up to that point will 
remain part of the trial. Where a radical prostatectomy is carried out, every effort will be made to obtain 
pathological data and/or tissue, providing it can be acquired before the participant attends their PROVENT 
End  of  Study  appointment.  It  is  estimated  that  up  to  30%  of  men  will  be  identified  to  have  disease 
progression upon disease reclassification’.  A patient whose cancer is found to have progressed before or 
after the 12‐month biopsy will be managed as for rising serum PSA (see below).  
 
For patients who continue on the study for the full 18 months, plus ≥30 days duration, following their Final 
Visit  they  will  either  revert  to  routine  3  monthly  Active  Surveillance  appointments,  or  be  offered  the 
opportunity to enter the main PROVENT study if available at that time. In this event, it will be necessary 
for further consent to be obtained from the patient. 
 
Management of rising serum PSA during the study period 
Patients  may  experience  a  rising  serum  PSA  during  the  18‐month  study  period.  It  is  at  the  clinician’s 
discretion to either recommend a ‘for cause’ repeat prostate biopsy, or alternatively, recommend radical 
therapy. However, it is recommended that an off‐protocol ‘for cause’ prostate biopsy only be performed if 
the patient’s PSA doubling time is less than 12 months. In addition, it is recommended but not mandated 
that all patients undergo repeat biopsy for a rising serum PSA rather than undergo immediate radical 
therapy. 
 
Prostate biopsy 
Participants will be required to stop the trial tablets for 7 days prior to prostate biopsy. If there is no sign 
of significant  bleeding in the urine or from the rectum 48 hours after the biopsy, the tablets may be 
restarted. There is no requirement to stop the Vitamin D3/placebo Vitamin D3. 
 
Repeat  biopsies  may  not  always  occur  at  the  week  52  time  point  depending  on  clinic  waiting  times. 
Therefore overage on the study medication has been provided, such that the IMPs may be taken for up to 
four weeks more, or less, than 12 months in the weeks leading up to the routine biopsy. If a routine or a 
‘for cause’ MRI scan and/or prostate biopsy is/are carried out after the baseline MRI and biopsy at study 
entry then a further MRI and/or biopsy at 12‐month is/are not mandatory. Repeat MRI Scans and Prostate 
Biopsies should be conducted in line with routine care. 
 
Patients will undergo biopsy with prophylactic antibiotic administration as per normal procedures. This 
may be either a TRUS biopsy or a template biopsy and performed under local anaesthesia or general 
anaesthesia using a 12 Hz ultrasound probe. The procedure will comprise a standard systematic biopsy 
together with targeted biopsies taken from any MRI detected abnormalities. 
 
Biopsy cores should be sent to local laboratories separately from each region of the prostate, with no more 
than two cores per pot, and labelled according to the region of the prostate sampled. In patients with MRI 
detected prostate lesions, at least one targeted biopsy core should be directed to each lesion and placed 
in a separately labelled pot. Tissue taken will be processed locally as per the PROVENT Laboratory Manual. 
 
If clinically necessary, repeat biopsy can be brought forward, or not performed, at the discretion of the 
Investigator. Alternatively, a patient may decide to leave the trial and undergo radical prostate cancer 
therapy during the 18‐month study period; however the case should be presented at a multidisciplinary 
team meeting before an alternative management strategy is commenced. Patients who undergo radical 
treatment will stop trial medication at this point and not be followed up. Patients remaining on Active 
Surveillance but not undergoing a repeat biopsy will remain in the study for analysis as PSA dynamics over 
the study period will still be available. 
 
Abnormal laboratory test results 
A laboratory abnormality in one of the study specific tests, such as serum corrected calcium or H Pylori, 
may require the subject to undergo treatment. A value flagged, for example, as 'clinically significant' must 
be entered on the Adverse Event CRF. In addition, the test may need to be repeated at the Investigator’s 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019  
 
 
Page 35 of 56 
discretion. The Investigator may use his/her own judgment as to whether the abnormal finding is sufficient 
reason to immediately withdraw the patient from the study.  
 
Any laboratory value that meets the definition of Serious Adverse Event must be reported as an SAE (refer 
to 7.1.3).  In addition, the patient should be reassessed for continuation in the study and any indicated and 
appropriate therapies should be initiated.  
 


 
 
PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019 
   Page 36 of 56 
 
 
5.5: Schedule of Assessment (in diagrammatic form) 
 
Assessment/Action 
Pre‐ 
study 
Screening 
& Consent 
Randomisatio
n Visit 
3 month 
visit 
6 
month 
visit 
9 
month 
visit 
12 month 
visit 
15 month 
visit 
18month 
visit 
 
Pre 18 month 
withdrawal  
End of Studyd
Pre‐Screening log 
completed 
X 
 
 
 
 
 
Patient Information 
Sheet issued 
X 
 
 
 
 
 
Eligibility Assessment 
CRF completed  
 
X 
 
 
 
 
Informed Consent Form 
Signed 
 
X 
 
 
 
 
Randomisation 
 
 
X 
 
 
 
Medical history 
 
X 
 
 
 
 
Height & weight 
 
 
X 
 
X 
 
Xc 
Research urine 
samples for: 
 
 
 
 
 
 
Exploratory Research  
 
 
X 
 
X 
 
X
Xc
 
 
 
 
 
 
 
Translational research 
 
 
X 
 
X 
 
X 
Xc
Digital Rectal Exam  
 
 
X 
 
X 
 
X 
Xc 
MRI Scan  
Xb 
 
 
 
Xb 
 
 
X (if scanned) 
Prostate biopsy for: 
Translational research 
tissue and 
CCP (ii) analysis 
Xb 
 
 
 
Xb 
 
 
X (if biopsied) 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 37 of 56 
Assessment/Action 
Pre‐ 
study 
Screening 
& Consent 
Randomisatio
n Visit 
3 month 
visit 
6 
month 
visit 
9 
month 
visit 
12 month 
visit 
15 month 
visit 
18month 
visit 
 
Pre 18 month 
withdrawal  
End of Studyd
Pathological data 
and/or tissue from 
prostatectomy. 
 
 
 
 
 
 
 
X (if radical 
prostatectomy is 
carried out) 
Helicobacter pylori test 
 
 
X 
 
 
 
 
Blood samples for: 
 
 
 
 
 
 
 
PSA  
X b 
X b 
 
Xa 
X
X
Xa 
Xa 
Xa 
Xa
Serum calcium 
X b 
X b 
 
 
X 
X 
 
X 
Xc 
Testosterone 
 
 
X 
 
X 
X 
 
X 
Xc 
LH  
 
 
X 
 
X 
X 
 
X 
Xc 
FSH 
 
 
X 
 
X 
X 
 
X 
Xc 
Serum Vitamin D3 
 
 
X 
 
X 
X 
 
X 
X 
Translational research 
 
 
X 
 
 
 
 
X 
X 
Adverse Event(s) 
 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
Xd 
X 
x
Prescription issued 
 
 
X 
 
X 
X 
 
 
 
Patient Diary Issued 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Patient diary checked 
for compliance 
 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Key:  
 
a ‐ Standard practice 
b ‐Prior to appointment, or at screening if the  test result  is not within a valid time frame; 2 months prior to the date of the Eligibility Assessment for the serum calcium result & 3 
months prior to the date of the Eligibility Assessment for the PSA result.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 38 of 56 
c – Where withdrawal is prior to 12month follow‐up 
d – Where a participant fails to stop treatment at the 18mth time point, or attend their ‘End of Study’ appointment, the LCO is responsible for checking their AE status via a telephone 
call at least 30 days after the date the participant states they have stopped their IMP dose.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 39 of 56 
 
5.6 Follow up procedures 
 
In the event of non‐progression of cancer following the 12‐month prostate biopsy, treatment with study medication 
will continue for the remaining six months of the trial, pending transfer to the main trial if the option is available. 
Alternatively, if progression is seen at biopsy, as described in section 1.1, patients may exit the study.  Tissue will be 
sought from patients undergoing radical prostatectomy providing it can be acquired before the participant attends 
their PROVENT End of Study appointment. This will be stored in the Orchid Research Tissue Bank. 
5.7 Laboratory Assessments 
 
In addition to the routine blood samples taken as standard practice in an Active Surveillance programme, a range 
of tests specific to the PROVENT study will also be collected. These will include six monthly serum Vitamin D3, 
androgen and calcium levels. Samples will also be taken at baseline and 18 months for translational research. These 
samples will be stored for future analysis to identify molecular and genetic markers of aggressive prostate cancer, 
as per the Laboratory Manual. Results of routine blood tests, including three monthly PSA, will be evaluated during 
the study. 
 
Infection with Helicobacter Pylori (H. Pylori) will be assessed using a standard stool test at baseline only and tested 
locally in the laboratories at participating centres. 
Urine samples will be collected at baseline and 12 months for exploratory research (see Section 2.2), and at baseline, 
12 and 18 months for translational research as per the Laboratory Manual. Testing will take place in the Molecular 
Epidemiology Laboratory, Centre for Cancer Prevention, Queen Mary University of London. 
 
Residual urine will be frozen locally at each site until shipped and finally stored within an ultra‐low temperature 
freezer (‐60 to ‐90°C), at the Molecular Epidemiology Laboratory, Queen Mary University of London, for future 
analysis to identify molecular and genetic markers of aggressive prostate cancer.  They may also be made available 
to the scientific community outside of QMUL, for ethically approved research. Where this occurs, the samples will 
always remain pseudo‐anonymised, i.e. identified by a unique identifier.  
 
Paraffin embedded tissue will be collected from diagnostic biopsy samples taken prior to joining the study, and from 
samples collected at biopsy or surgery during/after the study, and stored by Queen Mary University of London until 
shipped for Cell Cycle Progression (CCP (ii)) score analysis by Myriad Laboratories, Salt Lake City, USA.  
 
A  minimum  10%  sample  of  all  prostate  biopsy  tissue  received  will  undergo  a  central  pathology  review  by  the 
collaborating study pathologist at Centre for Molecular Oncology, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of 
London to ensure consistency of reporting. Anonymised copies of all pathology report forms will be obtained for 
central review. 
 
All prostate tissue samples will be sent to the Barts CTU who will arrange onward transfer to the appropriate 
laboratories.  Tissue samples will be stored temporarily for processing and pathology review, in the Orchid Research 
Tissue Bank (ORTB), Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London. Any residual samples post study 
closure will be transferred to a licensed tissue storage facility for use in future research as stated in the consent 
form, pending further ethical applications. 
5.8 Radiology Assessments 
 
Patients will undergo Magnetic Resonance Imaging (MRI) prior to entry and at 12 months as part of their routine 
treatment on Active Surveillance.  
 
Progression of prostate cancer will be defined as the development of a lesion on multi‐parametric imaging where 
no MRI lesion was identified on the screening MRI, or alternatively, an MRI scan that demonstrates that a lesion 
identified on screening MRI has increased in volume over the study period by greater than 33%. 
 
Patients will undergo multi‐parametric MRI imaging of the prostate. The scan will be performed & reported using 
each site’s routine practice and locally defined parameters. The details of the procedure & the results will be 
recorded on a ‘MRI Procedure & Results’ eCRF. In addition, a pseudo‐anonymised copy of the report will be 
uploaded to the PROVENT application.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 40 of 56 
5.9 End of Study Definition 
 
The end of trial is defined as the date when the following conditions are met: 
 Last Patient Last Visit (LPLV), including at least 30 days for Pharmacovigilance reporting, and 
 All test results for Vitamin D3 and CCP score analyses have been received by the PROVENT CCO.  
5.10 Procedures for Unblinding 
 
A 24‐hour unblinding service is not proposed for the PROVENT study, as it is felt that this is not required given the 
two particular medications being trialled. 
 
Patients admitted as an emergency with bleeding or haemorrhage would be treated in the same way irrespective 
of any medication they might have taken, as the primary concern is to stop the bleeding. Salicylate levels would be 
taken to establish the presence of aspirin which would negate the need for unblinding. 
 
In the event of an overdose of study medication (aspirin/ placebo and/or Vitamin D3/placebo) the patient should 
be referred immediately to an emergency care facility. In the majority of cases, treatment for suspected aspirin or 
Vitamin D3 overdose is the treatment of symptoms arising from the overdose. 
 
If aspirin is taken in overdose, it is easily and quickly detected by measuring the patient's plasma salicylate level 
(salicylate  is  the  active  metabolite  of  aspirin).  Plasma  salicylate  levels  are  routinely  performed  in  all  patients 
presenting to the emergency services with suspected aspirin overdose. The plasma salicylate level is readily available 
at very short notice in all district general hospitals throughout England and Wales. As such, any PROVENT trial 
patient presenting with an acute overdose of study medication would have their blood drawn for a plasma salicylate 
level which would identify immediately whether or not aspirin had been taken. While awaiting the test result, 
patients would be managed as if they had taken an overdose of aspirin.  As for any patient presenting to the 
emergency services with a suspected overdose of aspirin, they would receive immediate assessment followed, in 
most cases, by gastric decontamination with activated charcoal ‐ a medication that has no deleterious effects. 
Subsequent treatment would be governed by plasma salicylate levels in a similar manner to any patient with aspirin 
overdose. 
 
In the case of Vitamin D3 overdose, no immediate effect will occur and, as such, a 24‐hour unblinding service is not 
required.    The  potential  complication  is  hypercalcaemia,  however,  chronic  overdose  of  Vitamin  D3  would  be 
identified by serum calcium testing which is a requirement within the PROVENT study, at which point unblinding 
would be performed. If a patient presented to the emergency services with a suspected overdose of Vitamin D, be 
that an acute or chronic overdose, a serum calcium test would quickly identify that this was the case, allowing 
standard emergency care to be initiated, and rehydration considered in order to reduce the level of calcium in the 
blood. 
 
Unblinding for any purpose other than a medical emergency will not generally be allowed, but individual cases 
should be discussed with the Chief Investigator if it is believed to be necessary for the medical care of the participant. 
 
If an investigator considers it necessary to unblind a patient, requests for unblinding should be sent to the trial 
coordinating office using the Codebreak Request form. The CI or delegated individual e.g. the trial coordinator will 
consider the request and, if appropriate, the designated persons will unblind the patient according to the procedure 
described in the study unblinding document. All efforts should be made to limit unblinding of subjects in order to 
protect the integrity of the study. 
 
Should a patient request that their treatment is unblinded, the subject must be withdrawn from the study and the 
details documented in the medical notes and End of Study CRF.  
 
In the event of a treatment code being unblinded, the reason for this decision and the details of those involved in 
the decision should be documented in the participant’s medical notes and, in the event of a Serious Adverse Event, 
on the SAE form. Unblinding details will be confidential and only those personnel that must be informed for medical 
management  of  the  patient  will  be  informed.  Wherever  possible,  the  patient  himself  should  remain  blinded. 
Members of the trial co‐ordinating team should also remain blinded. 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 41 of 56 
Aspirin  overdose  can  cause  hyperthermia,  tachypnoea,  respiratory  alkalosis,  metabolic  acidosis,  hypokalaemia, 
hypoglycaemia,  hallucinations,  confusion,  seizures,  cerebral  oedema  and  coma,  therefore  if  these  conditions 
present they should be managed in a standard fashion in an emergency care unit.  
 
Vitamin D3 overdose can cause nausea, vomiting, diarrhoea, constipation, loss of appetite, headache, tiredness, 
muscle and joint pain/weakness, thirst, polyuria and dehydration, and hypercalcaemia 
5.11 Subject Withdrawal 
 
Patients may withdraw from the trial at any time at their own request, or they may be withdrawn at any time at the 
discretion of the investigator if it is considered to be in the best interest of the patient. Patients can withdraw 
without giving a reason, but if a reason is given this should be documented on the relevant eCRF and medical notes.  
(See section 3.4 for withdrawal criteria) 
5.12 Data Collection and Follow Up for Withdrawn Subjects 
 
Data collected up to the time of withdrawal of consent will be included in the study analyses, as stated in the consent 
form, unless participants specifically withdraw permission to do so in writing. With the exception of such patients, 
withdrawn subjects will remain under three monthly follow‐up in clinic for the duration of the trial, as the main 
analyses will be by intention to treat. 
 
6.0 
Laboratories 
6.1 Laboratories & Testing 
 
Biochemistry Laboratories at participating centres 
Routine blood testing for PSA will be carried out in local hospital laboratories as per standard procedure. Serum 
calcium and androgen levels will also be tested at these laboratories. 
 
 
Clinical Biochemistry Laboratory, Royal London Hospital 
This nominated hospital laboratory will batch test the serum vitamin D samples. The results of these tests will not 
be released to the research team, but only in an anonymised fashion to the Data Monitoring Committee. 
 
Histopathology Laboratories at participating centres   
Prostate biopsy samples will be examined at local accredited hospital laboratories, as per usual practice. Guidelines 
for standardised examination will be provided by Professor Dan Berney, Professor of Genito‐urinary pathology, St 
Bartholomew's Hospital 
 
Molecular Epidemiology Laboratory, Centre for Cancer Prevention  
This research laboratory, under the direction of Professor Attila Lorincz, will carry out exploratory research tests on 
urine samples collected at baseline and 12months. This laboratory will also store frozen blood and urine samples 
collected at baseline and 18 months for future exploratory & translational research to identify molecular and genetic 
markers of aggressive prostate cancer,  
 
Myriad RBM  
CCP (ii) score analysis. Formalin‐fixed paraffin embedded tissue samples  from baseline and  12 months  sent  in 
prepared batches to the Myriad laboratories. In addition, the laboratories will receive 15ml baseline, 12 month and 
End of Study, residual urine samples, for translational research, from each participant. No additional samples are 
being requested from the patients to facilitate the provision of this.  
6.2 
Sample collection/labelling/logging 
  
Samples for local testing will be taken as per normal local practice.  
Samples taken in addition to normal practice will be de‐identified and labelled with a unique identifier and logged 
in the Case Report Form as detailed in the PROVENT Laboratory Manual. 
 
6.3 
Sample Receipt/Chain of Custody/Accountability 
 
Handling of the samples in the laboratories will be as per the PROVENT Laboratory SOPs.   Upon arrival at the 
laboratory staff will ensure that the physical integrity of these samples has not been compromised in transit and 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 42 of 56 
that all samples are accounted as per the labeling. The samples should be logged on receipt in an accountability log 
as documented in the laboratory SOP.  
 
6.4    Sample Analysis Procedures  
 
Standard tests carried out routinely in the local laboratories include blood testing for PSA, serum androgen levels 
and corrected calcium. In addition, a standard faecal Helicobacter pylori test will be carried out locally. 
 
The non‐ standard tests are for research purposes only and are not diagnostic. These include serum Vitamin D3 
levels, urine samples for exploratory and translational research, prostate tissue samples for CCP (ii) Score analysis 
and translational research, and blood samples for translational research.  
 
6.5    Sample Storage Procedures 
 
Samples that will not be tested immediately will be stored as detailed in the PROVENT Laboratory SOP. 
 
6.6    Data Recording/Reporting  
 
For locally performed testing, data will be recorded in the patient record as per standard practice. The local PI or 
delegate will transcribe relevant results into the eCRF which will hold the data. 
 
All other research testing will be recorded by individual laboratories and transferred to the PROVENT Co‐ordinator 
as detailed within individual agreements. 
 
See also Section 9.0 for data confidentiality 
 
7.0 
Pharmacovigilance 
7.1 General Definitions 
7.1.1 Adverse Event (AE) 
(See Appendix 2 for Safety Reporting Flowchart) 
An AE is any untoward medical occurrence in a subject to whom a medicinal product has  been administered, 
including occurrences which are not necessarily caused by or related to that product.  An AE can therefore be any 
unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom or disease temporarily 
associated with the use of an Investigational Medicinal Product (IMP), whether or not considered related to the 
IMP. 
7.1.2 
Adverse Reaction (AR) 
An AR is any untoward and unintended response in a subject to an Investigational Medicinal Product (IMP), which 
is related to any dose administered to that subject.  All adverse events judged by either the reporting investigator 
or the Sponsor as having a reasonable causal relationship to a medicinal product qualify as adverse reactions. The 
expression reasonable causal relationship means to convey in general that there is evidence or argument to suggest 
a causal relationship. 
7.1.3 
Serious Adverse Event (SAE) or Serious Adverse Reaction (SAR) 
An SAE fulfils at least one of the following criteria: 
 
Is fatal – results in death  
 
Is life‐threatening 
 
Requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation 
 
Results in persistent or significant disability/incapacity 
 
Is a congenital anomaly/birth defect 
 
Is otherwise considered medically significant by the investigator 
 
Since there is no risk arising from the transfer of any PROVENT IMP products via seminal fluid, it has been deemed 
unnecessary to collect & record pregnancies where the father is a PROVENT study participant.  
 
Serious Adverse Reaction (SAR) 
An SAR is an adverse reaction that is classed as serious and which is consistent with the information about the 
medicinal product as set out in the Summary of Product Characteristics (SmPC) for Aspirin or Vitamin D3.   


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 43 of 56 
7.1.4 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) 
The definition of a SUSAR is any serious adverse event related to an IMP that is both suspected to be related to the 
IMP and unexpected. In this case the event is not outlined in the SmPC for Aspirin or Vitamin D3.   
7.2 Investigator’s Assessment 
7.2.1 
Seriousness 
The Principal Investigator responsible for the care of the patient, or, in his absence, an authorised doctor within the 
research team, as specified on the site delegation log, is responsible for assessing whether the event is serious 
according to the definitions given in section 7.1. 
7.2.2 
Causality 
The Principal Investigator must assess the causality of all serious adverse events/reactions in relation to the trial 
treatment according to the definition given. If the SAE is assessed as having a reasonable causal relationship, then 
it is defined as a SAR. 
7.2.3 
Expectedness 
The Principal Investigator must assess the expectedness of all SAEs according to the definition given and by referring 
to the summary of product characteristics (SmPC).  If a SAR is unexpected, then it is defined as a SUSAR. 
7.2.4 
Severity 
The Principal Investigator must assess the severity of the event according to the following terms and assessments. 
The intensity of an event should not be confused with the term “serious” which is a regulatory definition based on 
patient/event outcome criteria. 
 
Mild: Some discomfort noted but without disruption of daily life 
Moderate: Discomfort enough to affect/reduce normal activity 
Severe: Complete inability to perform daily activities and lead a normal life 
 
7.3 Notification and reporting of Adverse Events or Reactions 
 
If the AE is not defined as serious, the participant is followed up by the research team. The AE is documented in the 
participants’ medical notes (where appropriate) and the CRF. (See Appendix 2 for Flowchart for Safety Reporting) 
 
7.4 Notification and Reporting of Serious Adverse Events and SUSARs 
 
 
7.4.1 
Serious Adverse Events (SAEs)  
 
SAEs must be reported to Barts CTU, acting on behalf of the sponsor, within 24 hours of the PI or research team 
becoming aware of the event (this delegation is documented in the ’Conditions of Sponsorship Agreement’). They 
should also be recorded in the subjects’ notes and the relevant eCRF. 
The Barts CTU will forward the SAE to the sponsor within 1 working day of receipt. Day zero for reporting to the 
MHRA is the day that the Barts CTU is notified of a medically assessed SUSAR. 
The initial report must be made by completing a SAE eCRF accessible via the PROVENT web application. In addition 
the SAE eCRF must be signed electronically within the web application by the PI or delegate. If for any reason the 
web application cannot be accessed, a paper SAE CRF should be completed and faxed to the following  number; 
 
 
 
 
 
 
 
Nominated co‐investigators will be authorised to sign the SAE forms in the absence of the CI at the coordinating 
site, or nominated Sub‐investigators in the absence of the PI at the participating sites. The report should be as 
complete as possible, including details of the current illness and the serious AE, the reason why the event was 
considered serious, date of onset and stop date (if applicable), diagnostic procedures and treatment of the event, 
relevant medical history and concomitant medication and action taken with the IMP (if applicable). 
 
Reporting SAEs to Barts CTU/Sponsor
 
Web app: https://www.cptu-edc.org 
Fax: 020 7882 3886 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 44 of 56 
The Barts CTU will identify any missing information for each reported SAE. Requests for follow up will be sent for 
further  processing  to  the  investigator.  Follow  up  information  will  be  required  at  regular  intervals  from  the 
investigators until all queries are resolved or no further information can be reasonably expected. Following this, the 
PROVENT CI (or delegate) will review all SAEs.  The CI (or delegate) will confirm expectedness and relatedness.  
He/She has the right to upgrade if judged to be necessary, but only once discussed and agreed with the PI. A record 
of this discussion should be made in the participant’s medical notes, and within the notes section of the relevant 
eCRF. 
 
The original and any subsequent follow up of Serious Adverse Event CRFs will be recorded in the PROVENT web 
application.  The local sites should keep all signed copies of SAE reports within their IF. 
 
Whilst the IMPs in this study are expected to be well tolerated, the contents of Section 4.8 ‘Undesirable Effects’ in 
the SmPCs for aspirin & Vitamin D will act as the RSI for the trial. The SmPC with current regulatory approval for the 
trial will be used to assess SAE reports to identify SUSARs. 
 
Expected Non‐Reportable SAEs 
In the event of planned hospitalisations, this will be noted in the patient's notes and CRFs but will not be reported 
as a SAE. Similarly, progression of prostate cancer will not be reported as a SAE as this is an expected outcome for 
patients in this study but it will be recorded within the application.  . Should the patient be withdrawn from the 
study for disease progression, an End of Study CRF will be completed. 
 
7.4.2 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) 
 
For SUSARs, the PI or co‐investigator(s) will need to complete additional SUSAR related questions within the SAE 
eCRF.  
These questions constitute the SUSAR eCRF, which must be signed electronically within the web application by the 
PI or delegate within 24 hours of becoming aware of the event.  If for any reason the web application cannot be 
accessed, a paper SUSAR CRF should be completed and faxed to the number above in section 7.4.1. 
 
The Barts CTU will inform the CI (or delegate), and sponsor immediately so that they can review the information 
jointly and report to the MHRA within the allocated timelines.  
The sponsor has a legal obligation to report SUSARs to the MHRA within 7 days (for fatal or life threatening SUSARs), 
or 15 days for all other SUSARs. Barts CTU will notify the REC of any SUSARs within the same timeframes. Barts CTU 
will also inform the IMP supplier within the timescale agreed. 
 
All participating sites will be informed of SUSARs that occur during the trial by the Barts CTU, as and when they 
occur. If warranted, an investigator alert may be issued, to inform all investigators involved in any study using the 
same drugs that this serious adverse event has been reported. 
 
The original and any subsequent follow up of SUSAR eCRFs must be electronically signed by the PI or delegate, 
within the PROVENT web based application, and the form/s must be emailed to the sponsor.  A copy of the form(s), 
together with the email confirmation of receipt, from the Sponsor, must be kept within the TMF. The local sites 
should keep all SUSAR CRFs within their IF. 
7.5 Urgent Safety Measures 
 
The CI may take urgent safety measures (USM) to ensure the safety and protection of the clinical trial subjects from 
any immediate hazard to their health and safety, in accordance with Regulation 30 of the Medicines for Human Use 
(Clinical Trials) Regulations 2004. The measures should be taken immediately. In this instance, the authorisation of 
the Licensing Authority Approval prior to implementing these safety measures is not required. However, The CI will 
make  every  effort  to  discuss  the  USM  with  the  Sponsor  and  if  possible  the  MHRA  via  telephone  prior  to 
implementation.  
 
It is the responsibility of the CI to inform both the MHRA and REC immediately and in writing within 3 days, in the 
form of a substantial amendment. A copy of the correspondence with regards to this matter will be sent to the 
sponsor and the IMP supplier. 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 45 of 56 
7.6 Annual Safety Reporting 
 
The Development Safety Update Report (DSUR) will be sent to the REC, MHRA and IMP suppliers by the CI or 
delegate, following the sponsor’s review, using the DSUR form. The date of the anniversary is the date on the ‘notice 
of acceptance letter’ from the MHRA. The CI will carry out a risk benefit analysis of the IMPs encompassing all events 
having arisen on the trial. 
 
The CI will send the Annual Progress Report to the main REC, following review by the sponsor, using the HRA 
template (the anniversary date is the date on the ‘favourable opinion’ letter issued by the REC). 
 
7.7 Procedures for Reporting Blinded SUSARs 
 
The responsibility for Pharmacovigilance management and reporting is allocated to the CI by the sponsor. Under 
these  circumstances,  a  dedicated  individual(s),  with  no  involvement  in  data  management  of  the  study  will  be 
responsible for the un‐blinding event. The un‐blinding of single cases by the PI/CI in the course of this study will only 
be performed if necessary for the safety of the trial subject, or if the participant expresses an explicit wish to know 
the treatment he is or was receiving. See section 5.10. 
 
Any occurrences will be assessed for seriousness, expectedness and causal relationship as if it was the tested IMP 
that  caused  the  reaction.  If  the  case  appears  to  be  a  SUSAR  it  will  be  un‐blinded  to  the  Sponsor  and,  if  the 
administered product is the tested IMP, the case will be reported by the sponsor as a SUSAR to the MHRA, the Main 
Research Ethics Committee and the IMP provider by Barts CTU within the timelines outlined in section 7.4.2. The 
blind will be maintained for the study team, excluding staff involved in data analysis & interpretation,  
7.8 Overview of the Safety Reporting Process/Pharmacovigilance Responsibilities 
 
The  CI  has  the  overall  pharmacovigilance  responsibility.  The  CI  has  a  duty  to  ensure  that  Pharmacovigilance 
monitoring and reporting is conducted in accordance with the sponsor’s requirements. 
 
8.0 
Statistical Considerations 
8.1 Primary Endpoint Efficacy Analysis 
 
The  primary  endpoint  of  the  study  is  the  rate  of  patient  recruitment.  This  will  be  captured  by  reporting  the 
proportion of eligible patients that join the trial over the 12‐month trial recruitment period. 
 
After a recruitment period of 9 months, the Data Monitoring Committee will identify whether study recruitment 
has been adequate, i.e. an average recruitment rate of 6 patients per month, and if monitoring of 50% of the 
feasibility group shows minimal adverse effects in any arm of the trial, this information will be used to justify the 
main trial. 
8.2 Secondary Endpoint Efficacy Analysis 
The  secondary  endpoints  include  response  to  treatment  as  determined  by  serial  multi‐parametric  magnetic 
resonance imaging (MRI) of the prostate, biochemical disease progression, histological disease progression together 
with the evaluation of markers of disease progression. 
 
 
Disease progression on MRI will be defined as the development of a MRI detected lesion of 0.2 cc or greater 
and scoring 4/5 on PIRADS criteria, where no MRI lesion was identified on screening MRI, a 33% increase 
in the volume of previously identified lesions or an upgrading of MRI stage of disease to ≥3. 
 
. The outcome will be described as a proportion of the study cohort.  
 
Biochemical disease progression will be defined as a 50% increase in serum PSA at 12 months from baseline. Again 
this will be described as a proportion of the study cohort. 
 
 
 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 46 of 56 
Histological disease progression will be defined as an increase in Gleason score following repeat prostate biopsy 
from:  
 
Gleason 6 to Gleason score 7 or higher 
Gleason 3+4 (score 7) to 4 + 3 (score 7) or   
Gleason 4+3 (score 7) to a higher score 
 
 
 
Or a 50% increase in maximum cancer core length (MCCL) 
 
8.3 Safety Endpoints 
 
The Data Monitoring Committee will routinely meet six monthly, either face to face or by teleconference call. Their 
role will be to monitor trial recruitment and drop‐out rate over time and to review toxicity data for the study. 
 
No safety issues are anticipated, but in the event of identification of potential safety issues, the DMC will be asked 
to assess the information available and report back to the TMG and TSC. 
 
8.4 Sample Size 
 
Sample  size  calculations  have  suggested  that  800  men  are  needed  for  a  future  definitive  randomised 
chemoprevention study of standard (300mg) or low dose (100mg) aspirin vs. placebo and/or Vitamin D3 vs. placebo 
in patients enrolled on an Active Surveillance programme for prostate cancer. 
 
The current feasibility study aims to demonstrate the acceptability and viability of recruitment to this larger study.  
Data from the feasibility study will be used to determine the number of centres required to enable the larger, 800 
patient trial to fully recruit within 4 years.  The principal trial site (BartsHealth) serves a patient population of 2 
million, and manages approximately 750 men with newly diagnosed prostate cancer each year, of which around 
25%  receive Active  Surveillance  for their disease.  We plan to recruit  102 patients over  12 months. If the true 
recruitment rate is 33.3% then approaching 300 individuals, and therefore recruiting 100, would achieve 89% power 
to  show  that  the  true  recruitment  rate  is  above  25%  (using  a  two‐sided  binomial  proportion  test  with  a  0.05 
significance level). 
8.5 Statistical Analysis 
 
The feasibility study sample size was chosen to examine acceptance rates and the time required to recruit 100 
patients. With these numbers, this can be estimated with a standard deviation of about 10% of their true value. 
 
Adherence to allocated therapy will also be assessed, and again, the proportion adhering to their treatment can be 
assessed within about 10% of the observed value. 
The primary endpoint, patient recruitment, will be presented in descriptive format with patient numbers recruited 
to the trial over time.  
 
For the secondary endpoints we will use a stratified Wilcoxon test to compare median values of the different assays 
in the active arm vs. placebo for each drug being used, with stratification for the other treatment allocation. 
 
A mixed linear model will be applied on log (1+PSA) to test for dose‐by‐time interactions and multivariate techniques 
should help to understand similarities and differences between groups by visualization.  
 
9.0 
Data Handling & Record Keeping 
 
9.1 Confidentiality 
 
The Investigator has a responsibility to ensure that patient anonymity is protected and maintained. They must also 
ensure that their identities are protected from any unauthorised parties. Information with regards to study patients 
will be kept confidential and managed in accordance with the Data Protection Act, NHS Caldicott Guardian, the 
Research Governance Framework for Health and Social Care and Research Ethics Committee Approval. 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 47 of 56 
The Investigator, and the study team, must be aware of the Data Protection Act 1998 and therefore must adhere to 
these parameters to ensure that the patient’s identity is protected at every stage of their participation within the 
study. To ensure this is done accordingly, only the patient’s initials (first letter of their first name and first letter of 
their last name) and day (dd) of birth will be used as a means of maintaining anonymity as far as possible without 
compromising the ability to safely identify the correct individual. This information will be kept on a locally held Pre‐
screening log, which will be updated accordingly once they have decided whether or not to join the study. If he 
decides to participate, the patient will be given a pre‐randomisation registration ID. This will be generated within 
the PROVENT application using the patient’s initials and day, (DD), of birth. The consent form will be completed and 
signed as previously described, & the Eligibility Assessment eCRF will be completed using the pre‐ randomisation ID 
for reference.  
 Once the patient has completed Screening and is enrolled in the study, he will be allocated a randomisation or 
study  number  by  the  PI,  or  a  member  of  the  research  team,  as  determined  by  the  computer  generated 
randomisation system. 
 
Should patient information need to be sent to a third party (including correspondence/communication to central 
laboratories and the sponsor), the PI and the study team should adhere to data protection requirements and should 
only use the unique study number when corresponding. Any information that is to be collected by these third parties 
will utilise this anonymised randomisation code for any relevant documents as well as maintaining databases. 
 
The  Chief  Investigator  will  be  the  custodian  of  the  data  collected,  and  no  patient  identifiable  details  will  be 
transferred outside the UK. Participants’ addresses and personal details will be collected and stored by the trial 
office, for the purpose of sending study related information. 
 
This information will be stored on a secure database held at the Centre for Cancer Prevention, Wolfson Institute of 
Preventive Medicine, Queen Mary University of London, Charterhouse Square, and access will only be available to 
designated and authorised members of the trial team.  The participants may revoke their authorisation for the use 
of their personal information at any time. Only anonymised data will be used in future publications relating to this 
study, as detailed in the PIS and Consent Form. 
 
All information generated in the trial will be kept strictly confidential. The researchers conducting the trial abide by 
the Data Protection Act 1998, and the rights the patient has under this act. 
 
Once consented to participate in the trial, and with their agreement, the patient's GP will be informed of their 
involvement. Parts of the patient’s medical records and the data collected for the trial will be looked at by authorised 
staff from the individual hospital Trusts where the trial is based, and Queen Mary University of London, who are the 
sponsor of this trial .These data may also be looked at by representatives of regulatory authorities to ensure that 
the trial is being carried out correctly, and by representatives from Bayer Healthcare and Merck Serono for the 
purposes of audit, as stated on the consent form. 
 
All of the above bodies have a duty of confidentiality to the patient as a research participant and no information 
that could reveal their identity will be disclosed outside the research site.   
 
Computerised  records  will  be  stored  on  a  secure  password  protected  encrypted  server  located  on  the  QMCR 
network (part of the Queen Mary University of London wider network), and accessible only by authorised staff. All 
other relevant data will be stored in locked cabinets at the Centre for Cancer Prevention, Wolfson Institute, Queen 
Mary University of London and accessible only to authorised personnel in relation to this study. 
 
9.2 Study Documents 
 
All relevant trial related documents listed below will be filed in the Investigator Files (IF) and Pharmacy Site Files 
(PSF). The Centre for Cancer Prevention will inform the CI and staff of any regulatory updates and forward any 
relevant documentation.  
 
Signed protocol and any subsequent amendments 
 
Current Summary of Product Characteristics 
 
Current/Superseded Patient Information Sheets (as applicable) 
 
Current/Superseded Consent Forms (as applicable) 
 
Indemnity documentation from sponsor 
 
Conditions of Sponsorship from sponsor 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 48 of 56 
 
Conditional/Final R&D Approval 
 
Signed site agreements 
 
Ethics/MHRA submissions/approvals/correspondence 
 
CVs of PI and site staff 
 
UK regulations (GCP) course certificate of each trial team member 
 
Laboratory accreditation letter (where available), certification and normal ranges for all laboratories used in 
the study 
 
Sample IMP labels 
 
Sample IMP dispensing/accountability logs 
 
Delegation log 
 
Staff training log 
 
Site signature log 
 
Pre‐screening log 
 
Monitoring visit log 
 
Correspondence relating to the trial 
 
SAE reporting plan for the study 
 
9.3 Case Report Forms 
 
Data will be recorded directly to a database using online Electronic Case Report Forms (eCRFs). The eCRFs will be 
managed by a secure web application, accessible via HTTPS/SSL. Users will be issued with a username and password 
and will be required to login for web application access; their activity will be tracked using unique user identities 
and  their  access  to  data  controlled  by  defined  access  roles.  Patient  Identifiable  Data  will  be  encrypted  in  the 
database and kept separately from the clinical data. Direct access to the database will be restricted to named users 
only. 
 
A paper backup system will be established in case of technical failure or for local convenience. Where paper CRFs 
are used, they should be kept in the investigator file and they will be reviewed as part of source data verification 
during site monitoring. Patients will be identified only by initials, trial number and day (dd) of birth.  
 
The  eCRFs  will  be  completed  by  the  Investigator  or  suitably  trained  research  staff,  as  designated  in  the  site 
delegation log, as accurately and completely as possible throughout the study. If, after screening, a patient is found 
to be ineligible for the study, the date of the visit and reason for non‐participation will be added to their anonymous 
record on the PROVENT app. 
 
Unless paper CRFs have been used, the PROVENT app will constitute the primary data source for the study, and will 
be fully accessible by the Trial Coordination Centre. Where data has been collected directly from the participant, 
e.g. weight, well‐being questions, and entered directly into the trial application, this will be considered to be source 
data. Sites may also design  their own care plans/worksheets depending on their preference, but this must be 
discussed & pre‐agreed with the PROVENT CCO at site initiation visits. Where used, such worksheets must be filed 
with the participant’s hospital notes. 
(See appendix 1for CRF summary of data capture) 
9.4 Record Retention and Archiving 
 
During the course of the research all records are the responsibility of the Chief Investigator, and must be kept in 
secure conditions. When the trial is complete, it is a requirement of the Research Governance Framework and 
Queen Mary University of London Policy that the records are kept for a further 20 years. For trials sponsored by 
Barts Health or QMUL, the approved repository for long‐term storage of local records is the Trust Modern Records 
Centre. Site files from other sites must be archived at the local repository for that external site for a minimum of 
five years or as per local practice, and cannot be stored at the Modern Records Centre in London. 
9.5 Compliance 
 
The Chief Investigator will ensure that the trial is conducted in compliance with the principles of the Declaration of 
Helsinki (1996), the principles of GCP and in accordance with all applicable regulatory requirements including, but 
not limited to, the Research Governance Framework and the Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 49 of 56 
2004,  as  amended  in  2006  and  2008,  Trust  and  Research  Office  policies  and  procedures  and  any  subsequent 
amendments.  
In addition, sponsor auditors, Competent Authority inspectors and representatives conducting audit on behalf of 
Bayer Healthcare and  Merck  Serono will  be allowed access to CRFs, source  documents and other trial  files  to 
evaluate the trial. Audit reports will be kept confidential. 
 
9.6 Clinical Governance Issues 
9.6.1 
Ethical Considerations 
The Investigator will submit this protocol, any subsequent amendments, and any accompanying material provided 
to  the  patient,  to  an  Independent  Research  Ethics  Committee.  Written  approval  from  the  Committee  will  be 
obtained and subsequently submitted to the JRMO to obtain Final R&D approval. 
 
There are no specific ethical issues surrounding this trial, other than there may not be any particular benefit to the 
participants. Also, in this feasibility study, the optimum treatment time for the products may not be reached, as this 
is an issue that will be addressed in the full study. However, patients will only be required to attend one further visit 
outside the normal attendance for active surveillance, and additional tests will be minimal. 
9.7 Quality Control and Quality Assurance 
9.7.1 
Summary Monitoring Plan 
 
Based on the MHRA Guidelines for Type A trials, the Barts CTU Monitoring and Risk Assessment SOP, and the 
Sponsor’s risk assessment, this study was given a risk grading of ‘Moderate’. 
 
A combination of On‐Site Monitoring (including SDV) and Central Monitoring will be carried out on this trial.  
 
The  frequency  of  the  monitoring  is  detailed  in  the  Monitoring  Plan  and  may  change  (increase  or  decrease) 
depending on the findings from central monitoring or previous monitoring visits. Any changes in monitoring will be 
agreed with the CI and the Bart’s CTU, and approved by the Sponsor. 
 
Please see Monitoring Plan for further details of all monitoring procedures. A summary of all monitoring activity for 
this study will be provided to the Sponsor on a 3‐monthly basis. 
 
9.7.2 
Audit and Inspection 
 
Auditing:  Definition  ‘A  systematic  and  independent  examination  of  trial  related  activities  and  documents  to 
determine whether the evaluated trial related activities were conducted, and the data were recorded, analysed and 
accurately  reported  according  to  the  protocol,  sponsor’s  standard  operating  procedures  (SOPs),  Good  Clinical 
Practice (GCP) and the applicable regulatory requirements. 
 
This study may be audited by representatives from the coordinating centre, sponsor and IMP suppliers, Bayer 
Healthcare and Merck Serono.  The investigator and institution will be informed of the audit outcome.  Investigators 
are obliged to cooperate in any audit allowing the auditor direct access to all relevant documents and allocate 
his/her time and the time of his/her staff to the auditor to discuss any findings or issues.  Audit may occur at any 
time during or after completion of the study. 
 
Inspections may be carried out by the Competent Authority at any time and the Investigator will notify the sponsor 
immediately if there are any such plans for an inspection. 
 
A study may be identified for audit by any method listed below: 
 
Via the risk assessment process 
 
An individual investigator or department may request an audit 
 
A  project  may  be  identified  via  an  allegation  of  research  misconduct  or  fraud  or  a  suspected  breach  of 
regulations 
 
Projects may be selected at random. The Department of Health states that Trusts should be auditing a minimum 
of 10% of all research projects 
 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 50 of 56 
Projects may be randomly selected for inspection by an external organisation e. MHRA 
 
9.8 Serious Breaches in GCP or the Trial Protocol 
 
The sponsor of the Clinical Trial is responsible for notifying the licensing authority in writing of any serious breach 
of: 
 
The conditions and principles of GCP in connection with that trial; or  
 
The protocol relating to the trial, as amended from time to time in accordance with regulations 22‐25, 
within 7 days of becoming aware of that breach 
 
For the purposes of this regulation a ‘serious breach’ is a breach which is likely to effect to a significant degree: 
 
The safety, or physical, or mental integrity of the subjects of the trial 
 
The scientific value of the trial 
The Chief Investigator is responsible for reporting any serious breaches to the sponsor (JRMO) within one working 
day. The sponsor will notify and report to the MHRA within 7 working days of becoming aware of the serious breach. 
 
9.9 Non-Conformance 
 
A non‐conformance is a failure to comply with a quality system. This could be guidelines (Department of Health 
Research Governance Framework for Health and Social Care 2005 (2nd Edition)), regulations (the Medicines for 
Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 and subsequent amendments, or Guidelines for Good Clinical Practice), 
local policies and/or Standard Operating Procedures (SOPs). A  non‐conformance  could be identified through  a 
variety of means, such as complaints, monitoring, internal or external audits 
The PROVENT Co‐ordinating centre will maintain a log of the non‐conformances to ascertain if there are any trends 
developing which appear to have escalated. The sponsor will assess the non‐conformances and action a timeframe 
in which they need to be dealt with. Each action will be given a different timeframe dependent on severity. If the 
actions are not dealt with accordingly, the Barts CTU will agree an appropriate action, including an on‐site audit. 
 
10.0 
Trial Committees 
 
An independent Data Monitoring Committee (DMC) will review the trial data and advise the sponsor (directly or 
indirectly) on the future management of the trial. It will comprise two independent clinicians and an independent 
statistician. The committee will be chaired by an experienced clinician.  
The DMC will review quality and compliance data, as well as safety and efficacy. They will be privy to interim 
comparisons by arm and see data in a format that will not be shared beyond its independent members. They will 
be the only group who sees the confidential, unblinded data for the trial as it progresses. 
The DMC will meet once before the trial starts and at appropriate intervals as determined by the committee, but at 
least six monthly. 
The committee will review data using the Statistical Analysis Plan and reports produced by the Trial Statistician at 
the Centre for Cancer Prevention.  They will advise the Trial Steering Committee, and may recommend early closure 
of the trial or discontinuation of any research arm as deemed necessary. Given that this is not a high risk trial and 
that there will not be any early stopping rule, premature termination of the study will be at the discretion of the 
DMC and TSC. 
 
A Trial Steering Committee (TSC) will be set up to provide overall supervision for the trial on behalf of the Trial 
Sponsor and Trial Funder, and to ensure that the trial is conducted to the rigorous standards set out in the Medical 
Research Council's (MRC) Guidelines for Good Clinical Practice. The TSC will concentrate on progress of the trial, 
adherence to the protocol, patient welfare and consider new information of relevance to the research question.  
The TSC will act on the advice of the Data Monitoring and Safety Committee to provide advice, through its chair, to 
the Chief Investigator, Trial Sponsor, the Trial Funder, the Host Institution and the Contractor on all appropriate 
aspects of the trial.  Membership of the TSC will include an independent Chair, at least two other independent 
members and a patient representative. Representatives of the Trial Sponsor and the Trial Funder will also be invited 
to all TSC meetings.  The final decision regarding whether or not the trial may continue is the responsibility of the 
TSC.  
 
A Trial Management Group (TMG) will be formed to oversee the progress of the trial and act on the advice of the 
Trial Steering Committee. It will include amongst its members the lead investigators (clinical and non‐clinical), trial 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 51 of 56 
co‐ordinators, and staff from the Centre for Cancer Prevention.  The TMG will be responsible for the day‐to‐day 
running and management of the trial.   
 
11.0 
Publication Policy 
 
This is an investigator‐led study sponsored by the C.I.’s substantive employer, Queen Mary University of London.  
The data collected will not be used to licence/register any pharmaceuticals.  Authorship of the final manuscript(s), 
interim publications, or abstracts will be decided according to active participation in the statistical design, Trial 
Management Group, accrual of eligible patients and statistical analysis.  The final decision about authorship will be 
made by the Trial Management Group. 
Contributing centres, participating investigators and Barts CTU will be acknowledged in the final manuscript. The 
DMC and the independent Trial Steering Committee will be acknowledged on the main publications.  Representative 
for the sponsor may be added, as appropriate, as co‐authors.   No participant may present data from the study 
results unless approved by the Trial Management Group and the sponsor. Any information used for publication in 
peer reviewed journals will be anonymised and presented at aggregate, and not individual, level. Barts & the London 
Charity, and CR‐UK will be informed of the results. In addition, they will be disseminated to the participants via the 
PROVENT website. 
 
12.0 
References 
 
1. 
Ferlay, J., et al., Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 
2012. European journal of cancer, 2013. 49(6): p. 1374-403. 
2. 
Moore, A.L., et al., Population-based prostate-specific antigen testing in the UK leads to a stage 
migration of prostate cancer. BJU international, 2009. 104(11): p. 1592-8. 
3. 
Neppl-Huber, C., et al., Changes in incidence, survival and mortality of prostate cancer in Europe 
and the United States in the PSA era: additional diagnoses and avoided deaths. Annals of 
oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO, 2012. 23(5): p. 
1325-34. 
4. 
Wilt TJ, et al., Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) Study Group. 
Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med, 2012 Jul 
19. 367((3)): p. 203-13. 
5. 
Vickers, A., et al., Cancer control and functional outcomes after radical prostatectomy as markers 
of surgical quality: analysis of heterogeneity between surgeons at a single cancer center. 
European urology, 2011. 59(3): p. 317-22. 
6. 
Resnick, M.J., et al., Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer. 
The New England journal of medicine, 2013. 368(5): p. 436-45. 
7. 
Klotz, L., Active surveillance for prostate cancer: overview and update. Current treatment options 
in oncology, 2013. 14(1): p. 97-108. 
8. 
Dall'Era, M.A., et al., Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of the literature. 
European urology, 2012. 62(6): p. 976-83. 
9. 
Klotz, L., Active surveillance: the Canadian experience with an "inclusive approach". Journal of 
the National Cancer Institute. Monographs, 2012. 2012(45): p. 234-41. 
10. 
Rothwell, P.M., Aspirin in prevention of sporadic colorectal cancer: current clinical evidence and 
overall balance of risks and benefits. Recent results in cancer research. Fortschritte der 
Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer, 2013. 191: p. 121-42. 
11. 
Rothwell, P.M., et al., Short-term effects of daily aspirin on cancer incidence, mortality, and non-
vascular death: analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomised controlled 
trials. Lancet, 2012. 379(9826): p. 1602-12. 
12. 
Algra, A.M. and P.M. Rothwell, Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and 
metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised 
trials. The lancet oncology, 2012. 13(5): p. 518-27. 
13. 
Kashiwagi, E., et al., Prostaglandin receptor EP3 mediates growth inhibitory effect of aspirin 
through androgen receptor and contributes to castration resistance in prostate cancer cells. 
Endocrine-related cancer, 2013. 20(3): p. 431-41. 
14. 
Veitonmaki, T., et al., Use of aspirin, but not other non-steroidal anti-inflammatory drugs is 
associated with decreased prostate cancer risk at the population level. European journal of 
cancer, 2013. 49(4): p. 938-945. 
15. 
Shebl, F.M., et al., Aspirin but not ibuprofen use is associated with reduced risk of prostate 
cancer: a PLCO study. British journal of cancer, 2012. 107(1): p. 207-14. 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 52 of 56 
16. 
Zaorsky, N.G., et al., Aspirin and statin nonuse associated with early biochemical failure after 
prostate radiation therapy. International journal of radiation oncology, biology, physics, 2012. 
84(1): p. e13-7. 
17. 
Choe, K.S., et al., Aspirin use and the risk of prostate cancer mortality in men treated with 
prostatectomy or radiotherapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American 
Society of Clinical Oncology, 2012. 30(28): p. 3540-4. 
18. 
Patrono, C., Low-dose aspirin in primary prevention: cardioprotection, chemoprevention, both, or 
neither? European heart journal, 2013. 
19. 
Aalykke, C., et al., Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal 
anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology, 1999. 116(6): p. 1305-9. 
20. 
Schottker, B., et al., Strong associations of 25-hydroxyvitamin D concentrations with all-cause, 
cardiovascular, cancer, and respiratory disease mortality in a large cohort study. The American 
journal of clinical nutrition, 2013. 97(4): p. 782-93. 
21. 
van der Rhee, H., J.W. Coebergh, and E. de Vries, Is prevention of cancer by sun exposure 
more than just the effect of vitamin D? A systematic review of epidemiological studies. European 
journal of cancer, 2013. 49(6): p. 1422-36. 
22. 
Lazzeroni, M., et al., Vitamin d supplementation and cancer: review of randomized controlled 
trials. Anti-cancer agents in medicinal chemistry, 2013. 13(1): p. 118-25. 
23. 
Pilz, S., et al., Vitamin d and cancer mortality: systematic review of prospective epidemiological 
studies. Anti-cancer agents in medicinal chemistry, 2013. 13(1): p. 107-17. 
24. 
Chiang, K.C. and T.C. Chen, The Anti-cancer Actions of Vitamin D. Anti-cancer agents in 
medicinal chemistry, 2013. 13(1): p. 126-39. 
25. 
Schwartz, G.G., Vitamin d, sunlight, and the epidemiology of prostate cancer. Anti-cancer agents 
in medicinal chemistry, 2013. 13(1): p. 45-57. 
26. 
Giovannucci, E., Epidemiology of vitamin d and colorectal cancer. Anti-cancer agents in 
medicinal chemistry, 2013. 13(1): p. 11-9. 
27. 
Shui, I.M., et al., Vitamin D-related genetic variation, plasma vitamin D, and risk of lethal prostate 
cancer: a prospective nested case-control study. Journal of the National Cancer Institute, 2012. 
104(9): p. 690-9. 
28. 
Mondul, A.M., et al., Genetic variation in the vitamin d pathway in relation to risk of prostate 
cancer--results from the breast and prostate cancer cohort consortium. Cancer epidemiology, 
biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, 
cosponsored by the American Society of Preventive Oncology, 2013. 22(4): p. 688-96. 
29. 
Gilbert, R., et al., Associations of circulating 25-hydroxyvitamin D, 1,25-dihydroxyvitamin D, and 
vitamin D pathway genes with prostate-specific antigen progression in men with localized 
prostate cancer undergoing active monitoring. European journal of cancer prevention : the official 
journal of the European Cancer Prevention Organisation, 2013. 22(2): p. 121-5. 
30. 
Buttigliero, C., et al., Prognostic role of vitamin d status and efficacy of vitamin D 
supplementation in cancer patients: a systematic review. The oncologist, 2011. 16(9): p. 1215-
27. 
31. 
Marshall, D.T., et al., Vitamin D3 supplementation at 4000 international units per day for one year 
results in a decrease of positive cores at repeat biopsy in subjects with low-risk prostate cancer 
under active surveillance. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2012. 97(7): p. 
2315-24. 
32. 
Hollis, B.W. and C.L. Wagner, The Role of the Parent Compound Vitamin D with Respect to 
Metabolism and Function: Why Clinical Dose Intervals can affect Clinical Outcomes. The Journal 
of clinical endocrinology and metabolism, 2013. 
33. 
Vieth, R., How to optimize vitamin D supplementation to prevent cancer, based on cellular 
adaptation and hydroxylase enzymology. Anticancer research, 2009. 29(9): p. 3675-84. 
34. 
Vickers, A.J., J.A. Eastham, and P.T. Scardino, Radical prostatectomy versus observation for 
prostate cancer. The New England journal of medicine, 2012. 367(15): p. 1467-8; author reply 
1468-9. 
35. 
Parker, C., Active surveillance: towards a new paradigm in the management of early prostate 
cancer. The lancet oncology, 2004. 5(2): p. 101-6. 
36. 
Kazer, M.W., et al., Psychosocial aspects of active surveillance. Current opinion in urology, 2013. 
23(3): p. 273-7. 
37. 
Bergman, J. and M.S. Litwin, Quality of life in men undergoing active surveillance for localized 
prostate cancer. Journal of the National Cancer Institute. Monographs, 2012. 2012(45): p. 242-9. 
38. 
Klein, E.A. and I.M. Thompson, Chemoprevention of prostate cancer: an updated view. World 
journal of urology, 2012. 30(2): p. 189-94. 
39. 
Klein, E.A., et al., Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer 
Prevention Trial (SELECT). JAMA : the journal of the American Medical Association, 2011. 
306(14): p. 1549-56. 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 53 of 56 
40. 
Sarvis, J.A. and I.M. Thompson, Prostate cancer chemoprevention: update of the prostate 
cancer prevention trial findings and implications for clinical practice. Current oncology reports, 
2008. 10(6): p. 529-32. 
41. 
Andriole, G.L., et al., Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. The New England 
journal of medicine, 2010. 362(13): p. 1192-202. 
42. 
Fleshner, N.E., et al., Dutasteride in localised prostate cancer management: the REDEEM 
randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2012. 379(9821): p. 1103-11. 
43. 
Robertson, N.L., et al., MAPPED study design: a 6 month randomised controlled study to 
evaluate the effect of dutasteride on prostate cancer volume using magnetic resonance imaging. 
Contemporary clinical trials, 2013. 34(1): p. 80-9. 
44. 
Lasselin, J., et al., [Influence of plasmatic testosterone during natural history of prostate cancer: 
a review]. Progres en urologie : journal de l'Association francaise d'urologie et de la Societe 
francaise d'urologie, 2013. 23(7): p. 438-43. 
45. 
Kluth, L.A., et al., The hypothalamic-pituitary-gonadal axis and prostate cancer: implications for 
androgen deprivation therapy. World journal of urology, 2013. 
46. 
Aalykke, C. and K. Lauritsen, Epidemiology of NSAID-related gastroduodenal mucosal injury. 
Best practice & research. Clinical gastroenterology, 2001. 15(5): p. 705-22. 
47. 
Carmignani, L., et al., Transrectal ultrasound-guided prostate biopsies in patients taking aspirin 
for cardiovascular disease: A meta-analysis. Transfusion and apheresis science : official journal 
of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis, 
2011. 45(3): p. 275-80. 
48. 
Chowdhury, R., et al., Should warfarin or aspirin be stopped prior to prostate biopsy? An analysis 
of bleeding complications related to increasing sample number regimes. Clinical radiology, 2012. 
67(12): p. e64-70. 
 
49. 
Ferrari, E., M. Benhamou, P. Cerboni, and B. Marcel, Coronary syndromes following aspirin 
withdrawal: a special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(3): p. 456‐9. 
50. 
Burger, W., J.M. Chemnitius, G.D. Kneissl, and G. Rucker, Low‐dose aspirin for secondary 
cardiovascular prevention ‐ cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus 
bleeding risks with its continuation ‐ review and meta‐analysis. J Intern Med, 2005. 257(5): p. 
399‐414. 
51. 
Biondi‐Zoccai, G.G., M. Lotrionte, P. Agostoni, A. Abbate, M. Fusaro, F. Burzotta, et al., A 
systematic review and meta‐analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin 
among 50,279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J, 2006. 27(22): p. 2667‐74. 
52. 
Gerstein, N.S., P.M. Schulman, W.H. Gerstein, T.R. Petersen, and I. Tawil, Should more patients 
continue aspirin therapy perioperatively?: clinical impact of aspirin withdrawal syndrome. Ann 
Surg, 2012. 255(5): p. 811‐9. 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 54 of 56 
13.0 
Appendices 
Appendix 1.eCRF/CRF Data Collection Summary 
 
 
eCRF/CRF Data Collection Summary
 
Eligibility 
Assessment & 
Consent 
Baseline/ 
Randomisation 
Month 3 
Month 6 
Month 9 
Month 12 
Month 15 
18month 
visit 
 
Pre 
18month 
withdrawal 
 
End of Study
Visit Dates 
x 
x
x
x
x
x
x
x
x
X
Inclusion/Exclusion Criteria 
fulfilled/checked  
x 
x 
 
Informed Consent 
x 
 
Date of Serum Calcium test 
x 
 
Result of Serum Calcium test 
x 
x
 
MRI 
 
x
x
x (if req)
Prostate Biopsy 
 
x
x
x (if req)
H Pylori Results 
 
x
 
Demographics (including Date of 
Birth and ethnicity)  
 
x 
 
Height and Weight 
 
x
x
x (if <12M)
Medical and Family History 
 
x
 
Concurrent Medical Conditions 
 
x
x
x
x
x
x
x
x
Current/past Medication(s) 
 
x
x
x
x
x
x
x
x
Adverse Event(s) 
 
x
x
x
x
x
x
x
X
DRE 
 
x
x
x
x
Urine sample for exploratory 
/translational research 
 
x 
 
 
 
x 
 
x 
x (if <12M) 
Corrected serum calcium  
X 
x* 
 
x 
 
x 
 
x 
x 
PSA 
x 
x* 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
Serum Vitamin D 
 
x
x
x
x
x
Testosterone/LH/FSH  
 
x
x
x
x
x
Translational research Blood 
sample  
 
x 
 
x 
x 


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 55 of 56 
Prescription Issued 
 
x
x
x
Diary card issued  
 
x
x
x
x
x
x
IMP reconciliation  
 
x
x
x
x
 
* If an existing test result is not within the valid time frame; 2 months prior to the date of the Eligibility Assessment for the serum calcium result & 3 months prior to the date of 
the Eligibility Assessment for the PSA result.  


PROVENT Protocol Version 6.0, 28th October 2019   
 
Page 56 of 56 
 
Appendix 2.Flowchart for Safety Reporting 
 
 
 
 
 
 
AE or SAE observed 
(Non-serious AEs bearing no casual relation to the IMP need not be recorded) 
Is it serious? 
Yes 
No 
AE: Does not require rapid 
reporting. Describe on the 
CRF 
SAE/SAR/SUSAR: Record 
on the SAE section of the 
CRF and report within one 
working day 
Is it reasonably, causally related 
to the trial medication? 
No (SAE) 
Yes
Is it expected i.e. included in 
the IMP’s Summary of Product 
Characteristics? 
SAE/SAR: signed report 
from PI to CI. To go on 
Annual Safety Report 
(ASR) 
Yes (SAR) 
No 
SUSAR: Requires rapid 
reporting to MHRA/MREC via 
sponsor (QMUL)/Pharma Co. 
Is it life threatening or fatal? 
Yes 
No 
Report to MHRA/MREC/ 
Pharma Company within 
7 days 
Report to MHRA/MREC 
within 15 days 

SAP_001.pdf: