Clinical trial NCT02452346
Conditions: Myelodysplastic Syndrome
Keywords: MDS
Sponsor: Weill Medical College of Cornell University
Start date: 2015-03-20; Completion date: 2017-10-25
Enrollment: 12 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
Study WCMC IST-CTI-MDS evaluates the safety and tolerability of tosedostat in adult patients with pathologically confirmed MDS (\< 20% blasts in bone marrow, peripheral blood, or both) by World Health Organization (WHO) classification after failure of hypomethylating agent-based therapy.

Detailed description:
This is a single-center, open label, two-arm phase II study of clinical activity of tosedostat in adult patients with MDS who have failed prior hypomethylating agent-based therapy. Arm A is defined as Revised International Prognostic Scoring Systems (IPSS-R) very low, low, and intermediate disease. Arm B is defined as IPSS-R high or very high risk disease. The two arms are separate and will enroll simultaneously. The dose of tosedostat will be 120 mg once a day continuously for each 28 day treatment cycle. Patients will be assessed for disease response, on average, every two cycles as defined in the protocol. If patient has no response as defined by the protocol after two cycles, azacitidine 75 mg/m2 SC or IV for 5 days may be combined with tosedostat, at the investigator's discretion.The primary endpoint the study is to evaluate the safety and efficacy of tosedostat in two groups of patients with myelodysplastic syndrome who have relapsed after or are refractory or intolerant to azacitidine or decitabine. The primary endpoint for patients with IPSS-R very low, low and intermediate disease is transfusion independence and the primary endpoint for patients with high or very high risk disease is overall survival.

Arms: arm 1: Tosedostat 120 mg PO once daily will be administered.
Interventions: intervention 1: Tosedostat
Intervention descriptions: intervention 1: 120 mg PO once daily continuously for each 28 day treatment cycle

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
Page 1 of 45 
 
 
 
 
CLINICAL STUDY PROTOCOL 
TITLE: 
Phase II Clinical Study of the Clinical Efficacy and Safety of 
Tosedostat  in  Patients  with  Myelodysplastic  Syndromes 
(MDS) after Failure of Hypomethylating Agent‐based Therapy
STUDY NUMBER: 
WCMC IST‐CTI‐MDS 
INVESTIGATIONAL MEDICINAL 
PRODUCT: 
Tosedostat 
IND No. 
125244 
INDICATION: 
High or Very High Risk  Myelodysplastic Syndrome (MDS) 
 
PRINCIPAL INVESTIGATOR: 
 
 
 
 
Gail J. Roboz, MD 
Director of the Leukemia Program  
Weill  Medical  College  of  Cornell  University  and  NewYork‐
Presbyterian Hospital 
525 East 68th Street 
Payson Pavilion, 3 
New York, NY  10065,  USA 
Telephone: (646) 962‐2700 
Fax: (646) 962‐1605 
 
CO‐INVESTIGATORS:  
 
 
 
 
Ellen K. Ritchie, MD 
Joseph M. Scandura, MD, PhD 
Jeffrey E. Ball, MD 
Sangmin Lee, MD 
Pinkal Desai, MD, MPH 
Michael Samuel, MD 
Ayelet Nelson, NP 
Natalie Tafel, PA 
Yulia Dault, RN 
Tania Curcio, NP 
 
STATISTICIAN 
Paul Christos, DrPH (Statistics consultant) 
PROTOCOL VERSION AND DATE: 
Version 1.2 dated 06 October 2016 
CROSS REFERENCE 
CTI  BioPharma  Corp  –  IND  No.  75,503:  Tosedostat  (CHR‐
2797) 
 
 
 


Page 2 of 45 
PROTOCOL SYNOPSIS 
Purpose  of 
the Study 
Study WCMC IST‐CTI‐MDS evaluates the safety and tolerability of tosedostat in adult patients 
with  pathologically  confirmed  myelodysplastic  syndromes  (MDS)  after  failure  of 
hypomethylating agent‐based therapy.  
Primary 
Objectives 
The primary objective the study is to evaluate the safety and efficacy of tosedostat patients 
with myelodysplastic syndrome who have relapsed after or are refractory or intolerant to 
azacitidine or decitabine. The primary endpoint is overall survival.  
Secondary 
Objectives 
 
The following secondary endpoints will be evaluated in high and very high risk MDS patients:
 Hematological improvements (erythroid response [ER], platelet response [PLR] and 
neutrophil  response  [NR])  according  to  2006  IWG  criteria  (Appendix  3),  including 
reduction in RBC and/or PLT transfusion needs 
 Overall  response  (complete  remission  [CR],  partial  remission  [PR],  bone  marrow 
complete response [BMCR], and stable disease [SD] according to 2006 International 
Working Group (IWG) criteria, including, among responders, the distribution of time 
to response and the duration of response. (Appendix 3) 
 Improvements  of  cytogenetics  as  evaluated  by  the  change  in  aneuploidy  in  BM 
according to 2006 IWG criteria 
 Safety and tolerability of tosedostat 
 Time to AML transformation 
 
 
Study 
Design 
This is a single‐center, open label, phase II study of clinical activity of tosedostat in adult 
patients  with  MDS  who  have  failed  prior  hypomethylating  agent‐based  therapy.    In  this 
study, approximately 80 patients will be enrolled at Weill Cornell Medical College.  The dose 
of tosedostat will be 120 mg once a day continuously for each 28 day treatment cycle.   The 
dose of tosedostat should be taken orally with a glass of water after food preferably in the 
morning at about the same time every day to ensure an even dose interval.    
 
Patients will be assessed for disease response every two cycles as defined in the protocol.  If patient 
has no response as defined by the protocol after two cycles, azacitidine 75 mg/m2 SC or IV for 5 days 
may be combined with tosedostat, at the investigator’s discretion.  
 
Subjects will be permitted to interrupt tosedostat treatment, to a maximum of 14 days, under 
circumstances described in Section 6.5.  If a subject requires multiple, or prolonged (greater 
than 14 days) study medication interruptions, the principal investigator will be consulted for 
a  discussion  on  the  subject’s  continued  participation  in  the  study.    Investigators  are 
encouraged to avoid unnecessary subject withdrawal.    Late response to therapy has been 
seen in earlier trials, particularly in those who have shown at least stabilization of disease.  
However, the safety of the subject is paramount and subject’s right to withdraw at any time 
is absolute. 
Duration  of 
Clinical 
Study 
Enrollment in this clinical study is expected to be completed in approximately 24 months, 
and the total study duration, including the 30‐day follow up period, will be approximately 36‐
48 months.   
Inclusion 
Criteria 
1. Able to understand and to provide written informed consent 
2. At least 18 years of age with pathologically confirmed MDS (IPSS‐R high or very high) or 
20‐30% blasts in bone marrow per FAB classification (RAEB‐T) 


Page 3 of 45 
3. Must have received at least 4 cycles of decitabine‐based or azacitidine‐based therapy 
and are either refractory to, relapsed after or intolerant to prior therapy with either 
agent. 
 
Primary failure/refractory: Stable or worsening disease after a minimum of 4 cycles 
of decitabine‐based or azacitidine‐based therapy 
 
Secondary failure/relapse: Bone marrow blast count increase or loss of hematologic 
response  after  initial  treatment  response  with  hypomethylating  agent‐based 
therapy 
 
Intolerance:  Intolerance  of  hypomethylating  agent‐based  therapy  regardless  of 
number of cycles completed and clinical response 
4. Progression (according to 2006 IWG criteria) at any time after initiation of subcutaneous 
or intravenous azacitidine or decitabine treatment per labeling during the past 2 years, 
defined as follows: 
 
For patients with <5% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >5% BMBL 
 
For patients with 5‐10% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >10% BMBL 
 
For patients with 10‐20% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >20% BMBL 
 
For patients with 20‐30% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >30% BMBL  
 
Any of the following: 
o ≥ 50% decrease from maximum remission/response levels in granulocytes or 
PLT 
o Decrease in Hgb concentration by ≥2 g/dL 
o Transfusion dependence, defined as administration of at least 4 RBC units in 
the past 8 weeks before Screening (patients must have Hgb values < 9 g/dL 
prior  to  transfusion  to  be  considered),  in  the  absence  of  another 
explanation. 
5. Has failed to respond to, relapsed following, not eligible, or opted not to participate in 
BM transplantation 
6. Off azacitidine or decitabine for at least 2 weeks, off all other anticancer treatments for 
at least 2 weeks.  Filgrastim (G‐CSF) and EPO are allowed before and during the study as 
clinically indicated 
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0‐3 
8. Subjects must have adequate hepatic and renal function including the following: 
 
Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (in the absence of Gilbert’s syndrome) 
 
AST and ALT ≤ 2.5 x upper limit of normal 
 
Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal 
9. Must have acceptable recovery from clinically significant non‐hematologic toxicity after 
prior therapy. 
10. Must have a life expectancy of at least 2 months 
11. Screening left ventricular ejection fraction (LVEF)  50% as documented by transthoracic 
echocardiogram (TTE)  
12. Female subjects of child‐brearing potential and male subjects with female partners of 
reproductive potential must use acceptable contraceptive methods (hormonal or barrier 
method of birth control; abstinence) for the duration of time on study and continue to 
do so for a further 3 months after the end of tosedostat treatment.  Should a female 
subject become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she 
should inform her treating physician immediately. 
13. Able to comply with all study procedures during the study including all visits and tests 


Page 4 of 45 
14. Willing to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol 
15. Patient must sign an informed consent form (ICF) indicating that s/he understands the 
purpose of and procedures required for the study and is willing to participate.   
Exclusion 
Criteria 
1. Presence of serious illness, medical condition, or other medical history, involving the 
heart, kidney, liver, or other organ system, including abnormal laboratory parameters, 
which, in the opinion of the Investigator, would be likely to interfere with a subject’s 
participation in the study or with the interpretation of the results. 
2. Have  known  active  central  nervous  system  disease  or  active,  uncontrolled,  clinically 
significant infection(s) 
3. Have other active malignancies or other malignancies within 12 months before enrollment, 
except non‐melanoma skin cancer or cervical intraepithelial neoplasia 
4. Are receiving any other investigational therapy or protocol‐prohibited therapy 
5. Have received previous treatment with tosedostat 
6. Pregnant or breastfeeding females 
7. Any  prior  or  co‐existing  medical  condition  that  in  the  Investigator’s  judgment  will 
substantially increase the risk associated with the subject’s participation in the study 
8. Psychiatric disorders or altered mental status precluding understanding of the informed 
consent process and/or completion of the necessary study procedures 
9. Significant* cardiovascular disease defined as:  
a. Active heart disease including myocardial infarction within 6 months prior to 
study entry 
b. Symptomatic coronary artery disease 
c. Uncontrolled or clinically significant arrhythmia, angina, congestive heart failure
d. Presence of clinically significant valvular heart disease 
e. Presence of clinically significant conduction defect on screening ECG 
f. 
Uncontrolled hypertension (i.e., systolic BP >160mmHg, diastolic >90 mmHg in 
repeated measurements) despite adequate therapy 
g. Clinically significant atrial fibrillation 
 
*Grade 3/4 in the CTCAE v4.0 grading would generally be considered clinically significant, 
although this remains a judgment for the Investigator to make. 
10. LVEF ≤ 50% 
11. Baseline troponin I and b‐type natriuretic peptide > Grade I 
12. Prior exposure cardiotoxic agent, such as anthracycline within 3 months of enrollment 
13. Concomitant use of drugs that prolong QT/QTc interval except antibiotics, antifungals, and other 
antimicrobials used as standard of care for the treatment and prevention of infection and/or 
other such drugs clinically indicated for patient care.  When use of concomitant medications 
with QT‐prolonging potential is necessary, ECG must be repeated 4 hours post‐dose on 
Day 1 (+1 day), on Day 3 (±1 day), and on Day 7 (±1 day), and as clinically indicated, 
relative to start of agent with QT‐prolonging potential. QTc will be calculated using the 
Fridericia formula. For subsequent use of same concomitant medication, ECG may not 
be repeated if it did not cause QTc prolongation with tosedostat. 
14. Gastrointestinal disorders that may interfere with absorption of drug 
15. Active serious infection or sepsis 
16. Clinically significant interstitial lung disease 
Study 
duration 
24 months 
Safety 
Safety evaluations will include monitoring of adverse events (AEs); laboratory safety testing, 


Page 5 of 45 
including  hematology  and  blood  chemistry;  urinalysis;  physical  examinations; vital  signs; 
ECGs; and left ventricular ejection fraction (LVEF) determination.  All reported symptoms and 
AEs  will  be  coded  using  the  Medical  Dictionary  for  Regulatory  Activities  (MedDRA)  and 
summarized. Crude incidence rates will be based on the maximum intensity grade for each 
subject. Descriptive statistics for other safety parameters will be produced.  All subjects who 
receive any amount of tosedostat will be included in these analyses. 
 
 
 
Table 1: LIST OF ABBREVIATIONS AND DEFINITIONS OF TERMS 
 
AE 
Adverse Event
ALT 
Alanine Aminotransferase
AML 
Acute Myeloid Leukemia
ANC 
Absolute Neutrophil Count
APL 
Acute Promyelocytic Leukemia
APTT 
Activated Partial Thromboplastin Time
AST 
Aspartate Aminotransferase
BP 
Blood pressure
BSA 
Body Surface Area
BUN 
Blood Urea Nitrogen
CFR 
Code of Federal Regulations
CFU/c 
Colony‐Forming Unit in Culture
CML 
Chronic Myeloid Leukemia
CPK 
Creatinine Phosphokinase
CR 
Complete Remission
CPMP 
CHMP ‐ Committee for Medicinal Product for Human Use 
CRm 
Molecular Complete Remission
CRp 
Complete Remission with Incomplete Platelet Recovery 
CRc 
Complete Remission, cytogenetic
CTCAE 
Common Toxicity Criteria for Adverse Events
DLT 
Dose Limiting Toxicity
DSMB 
Data & Safety Monitoring Board
ECG 
Electrocardiogram
ECOG 
Eastern Cooperative Oncology Group
eCRF 
electronic Case Report Form
FDA 
Food and Drug Administration
GCP 
Good Clinical Practice
G‐CSF 
Granulocyte Colony‐StimulatingFactor
GM‐CSF 
Granulocyte Macrophage Colony‐StimulatingFactor 


Page 6 of 45 
Hb 
Hemoglobin
HUVEC 
Human Umbilical Vein Endothelial Cell
ICF 
Informed Consent Form
ICH 
International Conference on Harmonization
IEC 
Independent Ethics Committee
IND 
Investigational New Drug (application)
INN 
International Non‐proprietary Name
IRB 
Institutional Review Board
ITT 
Intent To Treat
IVRS 
Interactive Voice Response System
IWG 
International Working Group for Diagnosis, Standardization
LVEF 
Left Ventricular Ejection Fraction
MDACC 
MD Anderson Cancer Center
MDS 
Myelodysplastic Syndrome
MeDRA 
Medical Dictionary for Regulatory Activities
MLFS 
Morphological Leukemia Free State
MM 
Multiple Myeloma
mRNA 
messenger Ribonucleic Acid
MTD 
Maximum Tolerated Dose
NYHA 
New York Heart Association
PD 
Progressive Disease
PI 
Principal Investigator
PK 
Pharmacokinetics
PP 
Per Protocol
PR 
Partial Response
PT 
Prothrombin Time
SAE 
Serious Adverse Event
SD 
Stable Disease
SOP 
Standard Operating Procedure
tRNA 
transfer Ribonucleic Acid
ULN 
Upper Limit of Normal
USAN 
United States Adopted Name
WBC 
White Blood Cells
WCMC 
Weill Cornell Medical College
WHO 
World Health Organization
 
 
 
 


Page 7 of 45 
 
 
 
 
 
TABLE OF CONTENTS 
 
1  
INTRODUCTION ................................................................................................................................... 10 
1.1 
THE AMINOPEPTIDASE INHIBITOR TOSEDOSTAT ........................................................................ 11 
1.1.1 
Mechanism of Anti‐leukemic Activity of Tosedostat ............................................................. 11 
1.1.2 
Preclinical Data on the Anti‐leukemic Activity of Tosedostat ............................................. 11 
1.1.3 
Aminopeptidase Inhibition in MDS: Bestatin ........................................................................ 12 
1.1.4 
Clinical Experience with Tosedostat ................................................................................... 13 
1.2 
DOSE RATIONALE ........................................................................................................................ 15 
1.3 
SUMMARY AND STUDY RATIONALE ............................................................................................ 16 
2  
STUDY OBJECTIVES .............................................................................................................................. 16 
3 
INVESTIGATIONAL PLAN ..................................................................................................................... 16 
3.1 
CLINICAL STUDY DESIGN AND PLAN ........................................................................................... 16 
3.1.1 
Screening (Study Day ‐14 to Day 1) ..................................................................................... 17 
3.1.2 
Treatment (Cycle 1, Day 1 through End‐of‐Treatment Visit) .............................................. 17 
3.1.3 
Follow‐up ............................................................................................................................ 17 
3.1.4  
Clinical Study Endpoints ...................................................................................................... 17 
3.2 
DISCUSSION OF STUDY DESIGN ................................................................................................... 18 
4 
SELECTION OF STUDY POPULATION .................................................................................................... 18 
4.1 
INCLUSION CRITERIA ................................................................................................................... 18 
4.2 
EXCLUSION CRITERIA .................................................................................................................. 19 
4.3  
DURATION OF CLINICAL STUDY .................................................................................................. 21 
5 
STUDY ASSESSMENTS .......................................................................................................................... 21 
5.1 
SCREEN PERIOD ASSESSMENT (Study Days ‐28 to 1) .................................................................. 21 
5.2 
TREATMENT PERIOD ASSESSMENTS ........................................................................................... 22 
5.2.1 
Cycle 1 ................................................................................................................................. 22 
5.2.2 
Cycles 2................................................................................................................................ 23 
5.2.3 
Even Cycles Day 28 .............................................................................................................. 24 
5.3 
END‐OF‐TREATMENT VISIT ......................................................................................................... 25 
5.4 
UNSCHEDULED VISITS ................................................................................................................. 25 


Page 8 of 45 
5.5    
SUBJECT FOLLOW‐UP .................................................................................................................. 26 
5.6    
DEFINITION OF END OF TRIAL ..................................................................................................... 26 
5.7  
PROTOCOL DEVIATIONS, PATIENT DISCONTINUATION, AND STUDY TERMINATION CRITERIA . 26 
5.7.1  
Protocol Violations/Deviations ........................................................................................... 26 
5.7.2  
Patient Withdrawal ............................................................................................................. 27 
5.7.3  
Investigator Discontinuation of Patient .............................................................................. 27 
5.7.4  
Criteria for Protocol‐Defined Required Discontinuation of Treatment .............................. 27 
5.7.5  
Follow Up at Treatment Discontinuation or Early Withdrawal .......................................... 27 
5.7.6  
Study Termination ............................................................................................................... 27 
5.8 Correlative Studies ............................................................................................................................ 28 
6 
STUDY TREATMENTS ............................................................................................................................ 28 
6.1 
IDENTITY OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) ............................................................................. 28 
6.2 
ADMINISTRATION AND TIMING OF DOSE ................................................................................... 28 
6.3 
ADDITION OF AZACITIDINE FOR NON‐RESPONSE ....................................................................... 29 
6.4 
MONITORING OF CARDIAC FUNCTION ....................................................................................... 29 
6.5 
DOSE MODIFICATIONS AND INTERRUPTIONS ............................................................................. 29 
6.6 
PRIOR AND CONCOMITANT TREATMENTS ................................................................................. 30 
6.6.1 
Best Supportive Care ............................................................................................................ 30 
6.6.2 
Allowed Medications ........................................................................................................... 30 
6.6.3 
Excluded Medications .......................................................................................................... 31 
6.6.4 
Cytochrome P450 Interactions ............................................................................................. 31 
6.7 
TREATMENT COMPLIANCE.......................................................................................................... 31 
6.8 
STUDY MEDICATION ACCOUNTABILITY ...................................................................................... 32 
7 
EFFICACY, SAFETY AND PHARMACOKINETICS MEASURES ................................................................... 32 
7.1 
SCHEDULE OF ASSESSMENTS ...................................................................................................... 32 
7.2 
EFFICACY MEASURES .................................................................................................................. 32 
7.3 
SAFETY MEASURES ...................................................................................................................... 32 
7.3.1  
Physical Examination ........................................................................................................... 32 
7.3.2 
Vital Signs ............................................................................................................................ 32 
7.3.3 
Electrocardiography (ECG) .................................................................................................. 32 
7.3.4 
Left Ventricular Ejection Fraction ........................................................................................ 32 
7.3.5 
Laboratory Parameters ........................................................................................................ 33 
7.3.6 
Adverse Events .................................................................................................................... 33 
7.4 
QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE .......................................................................... 35 
7.4.1 
Safety Monitoring ............................................................................................................... 36 


Page 9 of 45 
7.4.2 
Data Management/Coding .................................................................................................. 37 
7.4.3 
Quality Assurance Audit ....................................................................................................... 37 
7.4.4  
Data Safety Monitoring Board (DSMB) ............................................................................... 37 
8 
STATISTICS ............................................................................................................................................ 38 
9 
ETHICS ................................................................................................................................................. 39 
9.1 
INSTITUTIONAL REVIEW BOARD OR INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE .................................. 39 
9.2 
ETHICAL CONDUCT OF THE STUDY .............................................................................................. 39 
9.3 
SUBJECT INFORMATION AND INFORMED CONSENT ................................................................... 39 
10 
STUDY ADMINISTRATION ................................................................................................................ 40 
10.1     DATA HANDLING AND RECORD KEEPING .................................................................................... 40 
10.2     DIRECT ACCESS TO SOURCE DATA/DOCUMENTS........................................................................ 40 
10.3     INVESTIGATOR INFORMATION ................................................................................................... 40 
10.3.1  
Investigator Obligations ...................................................................................................... 40 
11 
APPENDIX ........................................................................................................................................ 40 
11.1 
APPENDIX 1: SCHEDULE OF ASSESSMENTS ................................................................................. 40 
11.2  
APPENDIX 2: IWG RESPONSE CRITERIA ...................................................................................... 42 
12     REFERENCES ....................................................................................................................................... 44 
 
 
 
 
  
  


Page 10 of 45 
 
1  
INTRODUCTION 
 
Background 
Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of clonal hematopoietic stem 
cell  disorders  characterized  by  ineffective  hematopoiesis  and  variable  cytopenias.    As  the 
myeloid dysplasia progresses, patients develop severe anemia requiring frequent transfusions, 
and  develop  neutropenia  and  thrombocytopenia  from  progressive  bone  marrow  failure.  
About a third of patients with MDS progress to acute myeloid leukemia (AML), usually within 
months to years.1 
 
MDS is the most commonly diagnosed myeloid neoplasm in the United States. Incidence of 
MDS  is  approximately  4.6  per  100,000  people  according  to  the  SEER  database.    It  is 
predominantly a disease of the elderly, with approximately 86% patients older than 60 at the 
time of diagnosis. The incidence of MDS is projected to increase significantly over time as a 
result  of  the  aging  worldwide  population,  increasing  rates  of  secondary  MDS  in  patients 
previously  treated  with  chemotherapy  and/or  radiation  for  other  cancers,  and  increased 
awareness of and therapeutic options for the disease.2 The prognosis of MDS is generally poor, 
but  survival  ranges  from  a  few  months  to  many  years  depending  on  several  important 
prognostic factors.  Prognostic factors that confer poor prognosis include severe cytopenias, 
increased bone marrow blasts (5‐20%), complex or unfavorable cytogenetics, and somatic 
point mutations (TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, ASXL1).3‐5 
 
The treatment aims of MDS are to control symptoms, improve quality of life, improve overall 
survival, and decrease progression to AML.  For lower risk MDS, typically supportive care with 
blood  products  and  growth  factors  (i.e.  erythropoietin,  granulocyte‐macrophage  colony 
stimulating factors) are utilized.6  There are currently only three agents approved by the U.S. 
Food  and  Drug  Administration  (FDA)  for  the  treatment  of  MDS:  lenalidomide  (Revlimid®, 
Celgene Corporation), azacitidine (Vidaza®, Celgene Corporation), and decitabine (Dacogen®, 
Eisai Inc.).  Lenalidomide is only approved for transfusion dependent patients with a deletion 
5q cytogenetic abnormality.7  Azacitidine and decitabine are hypomethylating agents (HMA) 
approved for all MDS patients, and are typically utilized upfront for higher risk patients or for 
lower risk patients who have progressed on supportive care.8,9 Intensive chemotherapy and  
allogeneic stem cell transplantation are other options, however they are not suitable options 
for majority of elderly MDS patients due to serious and potentially fatal side effects.   
 
The prognosis for MDS patients who fail to respond or lose their response to azacitidine or 
decitabine  is  dismal  and  there  is  a  compelling  unmet  medical  need  for  novel  therapeutic 
strategies for these patients. For patients who have failed or progressed after HMA, overall 
survival ranges from 4‐5 months in advanced patients10,11 and is about 15 months in low and 
int‐1  disease  (Jabbour  et  al,  ASH  2014,  abstract  388).  In  a  recent  phase  III  trial,  the 
investigational  agent  rigosertib  failed  to  achieve  a  statistically  significant  prolongation  of 
overall survival versus supportive care (8.2 vs. 5.8 mos) in high‐risk MDS patients who failed 
therapy with HMA (ASCO 2014, data in preparation) Thus, there are currently no FDA approved 


Page 11 of 45 
agents  for  MDS  in  this  setting.  Hypomethylating  agents  azacitidine  and  decitabine  have 
demonstrated single‐agent efficacy in AML. In single center studies, repeated 10‐day cycles of 
decitabine produce CR in 40‐50% of newly diagnosed older patients with AML with a favorable 
extramedullary toxicity profile compared to standard chemotherapy.12 Still, as with intensive 
chemotherapy,  the  median  duration  of  remission  is  only  12‐18  months  and  survival  after 
failure of hypomethylating agent is poor. Thus, there is significant unmet need for novel agents 
after progression of hypomethylating agents. 
 
 
1.1 
THE AMINOPEPTIDASE INHIBITOR TOSEDOSTAT 
 
1.1.1  Mechanism of Anti‐leukemic Activity of Tosedostat 
Tosedostat is a new orally bioavailable inhibitor of members of the M1 and M17 classes of 
aminopeptidases that  includes  the  Zn2+‐dependent aminopeptidases.13    Aminopeptidases 
catalyze the hydrolysis of the terminal amino acids from peptides or polypeptides generated by 
proteasomal degradation, and are involved in the continuous cycle of protein synthesis and 
degradation. 
 
The aminopeptidase inhibitor tosedostat is converted in the intracellular compartment into a 
poorly membrane‐permeable active metabolite (CHR‐79888), which inhibits the M1 family of 
aminopeptidases,  particularly  puromycin‐sensitive  aminopeptidase  and  leukotriene  A4 
hydrolase and the M17 family member leucine aminopeptidase.  Inhibition of aminopeptidases 
by tosedostat and its metabolite leads to an intracellular accumulation of small peptides, which 
in transformed cells of the haematopoietic lineage, appears to result in a deficiency of free 
amino acids for new protein synthesis.14  As malignant cells may be more dependent on protein 
cycling and  availability of  amino  acids  than  the  normal cells,  interrupting this  pathway is, 
therefore, a potential therapeutic target for  novel agents.  Microarray analysis of  sensitive 
tumor cell  lines  treated with  aminopeptidase inhibitors indicated that  the  expression of  a 
number of genes involved in amino acid synthesis, sensing (tRNA synthetases) and transport 
were increased.14  These genes belong to a cohort of stress‐response genes previously shown 
to  be  up‐regulated  in  response  to  amino  acid  deprivation.    In  response  to  amino  acid 
deprivation, the expression of pro‐apoptotic proteins such as CHOP and Noxa are up‐regulated, 
which serves to prime the cell for apoptosis and have an antiproliferative effect.15  
 
In preclinical experiments, tosedostat exerts anti‐neoplastic activity in a wide variety of cell 
lines in vitro, including solid tumor, leukemia and myeloma cell lines and has demonstrated 
anti‐neoplastic activity in a range of in vivo solid tumor models.14  
 
1.1.2  Preclinical Data on the Anti‐leukemic Activity of Tosedostat 
 
1.1.2.1 
Activity of Tosedostat in AML Models in vitro 
To  determine the  differential sensitivity  of  primary  AML  blasts  and  normal  bone  marrow 
progenitor cells to tosedostat, bone marrow samples were taken from AML patients (n=52) and 
controls  (n=10),  and  the  anti‐proliferative  effects  of  tosedostat  were  tested  in  a  cell 


Page 12 of 45 
proliferation assay.  Tosedostat inhibited cell proliferation in the AML blast samples with a 
median IC50  of 1.1 μM, compared to 9µM in the normal bone marrow progenitor samples.   
Although there were no statistically significant differences between the different classes of 
AML,  there  was  a  trend  towards  a  better  response  in  the  monocytic  leukemias  and  the 
cytogenetic groups associated with a good prognosis.13 
 
In  addition  to  its  effect  on  inhibiting  proliferation  and  inducing  leukemic  cell  apoptosis, 
tosedostat was found to induce differentiation of acute promyelocytic cells to mature myeloid 
cells.13 
 
1.1.3.2 
Inhibition of Endothelial Proliferation and the Anti‐angiogenic Effect of Tosedostat 
Endothelial cells isolated from human umbilical vein (HUVEC) were found to be very sensitive 
to the inhibitory effects of tosedostat; proliferation was inhibited with an IC50 of 30 to 40 nM.  
Tosedostat  has  also  been  shown  to  inhibit  vascular  endothelial  growth  factor‐induced 
angiogenesis  in  an  in  vitro  model  based  on  a  co‐culture  system  of  HUVEC  and  stromal 
fibroblasts.13  
 
1.1.3.3 
Evaluation of CYP450 inhibition 
Currently  available  in  vitro  data  suggest  that  tosedostat  may  be  a  moderate  inhibitor  of 
selected  catalytic  activities  of  cytochrome  P4503A4.  Therefore,  it  may  participate  in,  or 
contribute to, drug‐drug interactions in vivo, which are mediated by cytochrome P4503A4.13  
 
1.1.3  Aminopeptidase Inhibition in MDS: Bestatin 
Bestatin is another aminopeptidase inhibitor that is utilized in oncology and  hematological 
malignancies. It has antitumor and immunostimulant activity.16 
 
Bestatin has been widely investigated in the clinic, albeit almost exclusively in Japan. Bestatin 
is  approved  in  Japan,  Korea,  and  China  as  a  maintenance  therapy  in  patients  with  non‐
lymphocytic leukemia after it was shown that it prolonged survival and remission duration, 
especially in elderly patients. A stimulating effect was also observed on colony forming units in 
culture (CFU/c).  In one study, bestatin, in a daily oral dose of 30 mg, was given for as long as 
possible even after recurrence of disease and it prolonged overall survival, especially in the 
elderly Japanese population (50 to 65 years old).   
 
Bestatin has been studied in MDS patients in Japan.  In one single‐arm study in MDS, 10 out of 
13 patients responded after 1 month of oral therapy.16   In another study of 71MDS patients, 
overall response was 7%, with median duration of response 10.5 weeks.17 
 
The clinical activity of bestatin supports aminopeptidase inhibition as a possible therapeutic 
approach in MDS and supports evaluation of tosedostat in MDS.  Tosedostat’s pharmacologic 
activity is improved compared to bestatin in two aspects.  First, tosedostat has at least 500‐
fold greater anti‐proliferative activity against AML  cell lines  than bestatin. Secondly, unlike 
bestatin, tosedostat is a membrane‐permeable ester that is converted inside cells to an active, 
charged  acid.    The  active  metabolite  accumulates  within  the  cell  and  reaches  the  high 


Page 13 of 45 
intracellular concentration required to block aminopeptidase activity.14 
 
1.1.4  Clinical Experience with Tosedostat  
 
1.1.4.1 
Pharmacokinetic Information 
Available phase I pharmacokinetic (PK) data indicate that tosedostat has a terminal half‐ life of 
1 to 2 hours. The active metabolite CHR‐79888 has a terminal half‐life of between 8 and 11 
hours,  justifying once  daily  dosing.  Intracellular exposure  of  tosedostat and  CHR‐79888  is 
good.13  
 
1.1.4.2 
Clinical Experience with tosedostat in hematologic malignancies 
As of February 23, 2014, there have been two published studies of tosedostat in hematologic 
malignancies.   
 
CHR‐2797‐002 was a phase I‐II study to evaluate the safety, tolerability and anti‐disease activity 
of the aminopeptidase inhibitor tosedostat, in elderly and/or treatment refractory subjects 
with acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS) or multiple myeloma 
(MM).18 In the study, 51 subjects had AML, 4 had MDS, and 2 had MM.  In the phase I portion, 
four of 13 AML patients (31%), two at 60mg and two at 130mg, achieved complete marrow 
responses.  Among the 4 subjects with high risk MDS, one subject met the criteria of stable 
disease and another subject reached a partial response with a complete morphological bone 
marrow response. These responses were evident at the end of treatment and confirmed 12 
weeks later. In addition, 1 of 2 subjects with MM achieved stable disease at the end of the 
study, which was confirmed 3 months later.18 
 
The dose of tosedostat selected in phase I of CHR‐2797‐002 was 130 mg. This was based on the 
occurrence of one DLT of raised alanine aminotransferase (ALT) (grade 3) at 130 mg and 2 cases 
of thrombocytopenia (grade 4) at 180 mg. On the basis of these results, 130mg was considered 
to be a suitable dose for ongoing or maintenance treatment of AML subjects.18 
  
Overall, in the CHR‐2797‐002 study, 7 out of 51 AML (2 on  60 mg, and 5 on 130 mg) subjects 
had  a  reduction in  bone  marrow  blast  counts (<5%  blastocytes) and  achieved a  complete 
response, at some stage during the study. One of the 7 responders (on 60 mg) had a fibrotic 
bone marrow but became completely transfusion independent and had a hypocellular bone 
marrow sample suggestive of a complete response, and is counted as such.  Four of the AML 
complete  responders  also  showed  hematological  recovery,  with  recovery  of  neutrophils, 
platelets and hemoglobin, such that they met the criteria for a complete remission of their AML 
(duration of complete remission between 4 and 11 months).  Seven further AML subjects had 
reductions in  bone marrow blast counts  (between 5  and 15%  blastocytes) and achieved a 
partial response, at some stage during the study. Two of these were short duration responses, 
noted during treatment, whilst 5 subjects remained on treatment, and the responses lasted 
until 4 to 12 weeks after the end of the protocol‐defined treatment period.18 
 
The OPAL study was a randomized open‐label phase II study that evaluated tosedostat in 


Page 14 of 45 
elderly (≥60 years) AML patients who had relapsed after achieving first complete remission 
lasting less than 12 months or who had not achieved previous complete remission.  One cohort 
received  tosedostat  at  120mg  once  daily  for  6  months,  and  the  other  cohort  received 
tosedostat for 240mg once daily for 2 months followed by 120mg for 4 months.  Overall, seven 
patients  (10%)  had  complete  remission  or  complete  remission  with  incomplete  platelet 
recovery; two in the 120mg cohort and five in the 240mg to 120mg cohort.  Sixteen (22%) 
patients had partial remission or better, and 21 (29%) patients had stable disease.  Median 
time to response was 56 days, median duration of response was 39 days.  Median overall 
survival was 126 days; 175.5 days for the 120mg cohort and 88 days in the 240mg to 120mg 
cohort.19 
 
1.1.4.3 
Safety Results from the OPAL study19 
The most common AEs according to two dosing schedules from the OPAL are summarized in 
Table 2.  The most common adverse events were diarrhea, edema, fatigue, and dyspnea.  Most common 
grade 3‐4 side effects were febrile neutropenia, fatigue, and thrombocytopenia.   
 
Table 2: Most Common Adverse Events Observed in >20% of Subjects  
  
Tosedostat 120 mg (n=38) 
  
Tosedostat 240 mg to 120 mg 
(n=35) 
  
All 
Grade 3‐4 
Grade 
5 
All 
Grade 3‐
4 
Grade 
5 
Patients  with  at  least  one 
adverse event 
38 (100%) 
21 (55%) 
13 
(34%) 
35 
(100%) 
16 (46%)  17 
(49%) 
Diarrhea 
20 (53%) 
2 (5%) 
0 
22 (63%)  1 (3%) 
0 
Peripheral edema 
18 (47%) 
0 
0 
22 (63%)  0 
0 
Fatigue 
16 (42%) 
7 (18%) 
0 
20 (57%)  8 (23%) 
0 
Dyspnea 
16 (42%) 
5 (13%) 
0 
14 (40%)  7 (20%) 
0 
Nausea 
13 (34%) 
0 
0 
15 (43%)  0 
0 
Decreased appetite 
12 (32%) 
1 (3%) 
0 
15 (43%)  1 (3%) 
0 
Hypotension 
12 (32%) 
3 (8%) 
0 
14 (40%)  4 (11%) 
0 
Febrile neutropenia 
13 (34%) 
11 (29%) 
0 
13 (37%)  8 (23%) 
2 (6%) 
Dizziness 
12 (32%) 
0 
0 
13 (37%)  0 
0 
Cough 
12 (32%) 
0 
0 
11 (31%)  1 (3%) 
0 
Pyrexia 
12 (32%) 
2 (5%) 
0 
11 (31%)  0 
0 
Asthenia 
9 (24%) 
1 (3%) 
0 
11 (31%)  3 (9%) 
0 
Hypokalemia 
10 (26%) 
2 (5%) 
0 
10 (29%)  3 (9%) 
0 
Constipation 
10 (26%) 
0 
0 
7 (20%) 
0 
0 
Insomnia 
9 (24%) 
1 (3%) 
0 
8 (23%) 
0 
0 
Rash 
9 (24%) 
2 (5%) 
0 
8 (23%) 
0 
0 
Pneumonia 
8 (21%) 
3 (8%) 
1 
(3%) 
9 (26%) 
3 (9%) 
3 (9%) 
Vomiting 
8 (21%) 
0 
0 
8 (23%) 
0 
0 
Thrombocytopenia 
8 (21%) 
8 (21%) 
0 
8 (23%) 
8 (23%) 
0 


Page 15 of 45 
 
Serious adverse events are summarized in table 3.  Most commonly reported serious adverse 
events were febrile neutropenia, disease progression, atrial fibrillation, pneumonia, pyrexia, 
and cardiac failure.  In the study, discontinuation for tosedostat‐related toxicity occurred in 14 
(19%) of patients; 9 in 120mg cohort and 5 in the 240mg to 120mg cohort.  There were five 
adverse events with outcome of death possibly related to tosedostat; three in the 120mg 
cohort, and two in the 240mg cohort.  The adverse events were acute hepatitis, repiratory 
failure, pneumonia, atrial fibrillation, and left ventricular dysfunction. 
 
Table 3: Serious adverse events occurring in ≥3% of Subjects  
  
Tosedostat  120  mg 
(n=38) 
Tosedostat 240 mg to 120 mg 
(n=35) 
Patients  with  at  least  one  serious 
adverse event 
32 (84%) 
30 (86%) 
Febrile neutropenia 
9 (24%) 
12 (34%) 
Disease progression 
6 (16%) 
5 (14%) 
Atrial fibrillation 
1 (3%) 
5 (14%) 
Pneumonia 
1 (3%) 
5 (14%) 
Pyrexia 
3 (8%) 
1 (3%) 
Cardiac failure, congestive 
1 (3%) 
2 (6%) 
Cellulitis 
2 (5%) 
1 (3%) 
Dyspnoea 
1 (3%) 
2 (6%) 
Multiorgan failure 
2 (5%) 
1 (3%) 
Rectal hemorrhage 
0 
3 (9%) 
Respiratory failure 
3 (8%) 
0 
 
1.1.4.4 Tosedostat with Azacitidine 
Tosedostat  was  studied  in  combination  with  azacitidine  in  older  patients  with  AML  or  high‐grade 
MDS.19   This was a phase I/II trial of older, relapsed/refractory AML or high‐risk MDS patients having 
failed prior hypomethylating agents.  All subjects received tosedostat 120mg orally once daily for 28 
day cycles with azacitidine at 50mg/m2 or 75mg/m2 for 7 days per cycle.  There were 10 subjects 
enrolled.    Median  age  of  the  subjects  was  73,  with  majority  with  antecedent  MDS  and  complex 
cytogenetics.  6 subjects were evaluable for response with 50% overall response rate: 2 subjects with 
morphologic leukemia free state, 1 with partial remission, 1 with stable disease, and 2 with progressive 
disease.  4 subjects discontinued prior to completion of cycle 1 for reasons other than study‐drug 
related toxicity or progressive disease.  The most common non‐hematologic grade 3 or higher toxicities 
regardless of attribution included lung infection (4/10), wheezing (2/10), and somnolence (2/10).  One 
fatal acute coronary event on cycle 2, day 2 of tosedostat 180mg/m2 and azacitidine 75mg/m2 was 
considered possibly related to the drug. 
 
1.1.4.3 
Safety Results from the OPAL study19 
 
1.2 
DOSE RATIONALE 
In study CHR‐2797‐002, described above, the optimal dose of tosedostat was determined to be 


Page 16 of 45 
130  mg  once  daily.  Interpolation of  the  relationship between  dose  of  tosedostat  and  PK 
parameters (Cmax, AUC), indicates little or no difference between doses of 120 and 130 mg. 
There  were  increased  cardiovascular  events  with  higher  dosing  schedules,  including  atrial 
arrhythmias. Therefore, for this study, 120 mg was chosen to provide the safest and most 
convenient dosing for subjects. 
 
1.3 
SUMMARY AND STUDY RATIONALE 
The prognosis of MDS patients refractory to or relapsed after hypomethylating agents is poor 
and there is no effective therapy in this setting.  There is an urgent need for novel compounds 
and treatment strategies for these patients. Tosedostat is a novel aminopeptidase inhibitor, 
which in preclinical experiments has shown potent activity in both in vitro and in vivo cancer 
models as a single agent.  Early clinical trials mainly in AML demonstrated that it is safe and well 
tolerated, and has activity in refractory and relapsed AML patients.  This study aims to evaluate the 
efficacy of tosedostat in MDS patients refractory to hypomethylating agents. 
 
2  
STUDY OBJECTIVES 
 
Primary Objective: 
The  primary  objective  of  the  study  is  to  evaluate  the  safety  and  efficacy  of  tosedostat  in 
patients  with  myelodysplastic  syndrome  who  have  relapsed  after  or  are  refractory  or 
intolerant to azacitidine or decitabine. The primary endpoint for patients is overall survival.  
 
Secondary Objectives: 
 
The following secondary endpoints will be evaluated: 
 Hematological improvements (erythroid response [ER], platelet response [PLR] and 
neutrophil  response  [NR])  according  to  2006  IWG  criteria  (Appendix  3),  including 
reduction in RBC and/or PLT transfusion needs 
 Overall  response  (complete  remission  [CR],  partial  remission  [PR],  bone  marrow 
complete response [BMCR], and stable disease [SD] according to 2006 International 
Working Group (IWG) criteria, including, among responders, the distribution of time to 
response and the duration of response. (Appendix 3) 
 Improvements  of  cytogenetics  as  evaluated  by  the  change  in  aneuploidy  in  BM 
according to 2006 IWG criteria 
 Safety and tolerability of tosedostat 
 Time to AML transformation 
 
3 
INVESTIGATIONAL PLAN 
 
3.1 
CLINICAL STUDY DESIGN AND PLAN 
This is a single‐center, open label, phase II  study of clinical activity of tosedostat  in adult 
patients with MDS who have failed prior hypomethylating agent‐based therapy.  In this study, 
approximately 80 patients (80 patients;) will be enrolled at Weill Cornell Medical College.  The 
dose of tosedostat will be 120 mg once a day continuously for each 28 day treatment cycle.   


 
Page 17 of 45 
The dose of tosedostat should be taken orally with a glass of water after food preferably in the 
morning at about the same time every day to ensure an even dose interval.    
 
Patients will be assessed for disease response every two cycles as defined in the protocol.  If 
patient has no response as defined by the protocol after two cycles, azacitidine 75 mg/m2 SC 
or IV for 5 days may be combined with tosedostat, at the investigator’s discretion.  
 
Subjects will be permitted to interrupt tosedostat treatment, to a maximum of 14 days, under 
circumstances described in Section 6.5.  If a subject requires multiple, or prolonged (greater 
than 14 days) study medication interruptions, the principal investigator will be consulted for a 
discussion on the subject’s continued participation in the study.  Investigators are encouraged 
to avoid unnecessary subject withdrawal.  Late response to therapy has been seen in earlier 
trials, particularly in those who have shown at least stabilization of disease.  However, the 
safety of the subject is paramount and subject’s right to withdraw at any time is absolute. 
 
3.1.1  Screening (Study Day ‐14 to Day 1) 
Initiate and complete screening activities within 14 days before Cycle 1, Day 1 treatment, with 
the exception that informed consent may be obtained within 28 days before Cycle 1, Day 1. 
 
3.1.2  Treatment (Cycle 1, Day 1 through End‐of‐Treatment Visit) 
This period begins on the day the patient first receives tosedostat and ends at the End‐of‐
Treatment Visit. 
 
3.1.3  Follow‐up 
After completion of the End‐of‐Treatment Visit, all patients are followed up for 30 days. 
 
3.1.4   Clinical Study Endpoints 
The primary endpoint the study is to evaluate the safety and efficacy of tosedostat in patients 
with myelodysplastic syndrome who have relapsed after or are refractory or intolerant to 
azacitidine or decitabine. The primary endpoint for patients is overall survival.  
 
 
The following secondary endpoints will be evaluated: 
 Hematological improvements (erythroid response [ER], platelet response [PLR] and 
neutrophil  response  [NR])  according  to  2006  IWG  criteria  (Appendix  2),  including 
reduction in RBC and/or PLT transfusion needs 
 Overall  response  (complete  remission  [CR],  partial  remission  [PR],  bone  marrow 
complete response [BMCR], and stable disease [SD] according to 2006 International 
Working Group (IWG) criteria, including, among responders, the distribution of time to 
response  and  the  duration  of  response  (Appendix  2).  All  responses  of  CR  must  be 
confirmed 4 weeks after achievement.  
 Improvements  of  cytogenetics  as  evaluated  by  the  change  in  aneuploidy  in  BM 
according to 2006 IWG criteria 
 Safety and tolerability of tosedostat 


 
Page 18 of 45 
 Time to AML transformation 
 
3.2 
DISCUSSION OF STUDY DESIGN 
While the prognosis of MDS patients who are refractory to or have relapsed after treatment 
with hypomethylating agents is universally poor. For higher risk MDS patients, overall survival 
is extremely short, with estimates ranging from 3‐6 months. Therefore, for this group, the 
primary endpoint is doubling of overall survival from 6 to12 months. The tosedostat dose of 
120 mg per day for this study was chosen based safety, efficacy and convenience established 
in the prior studies CHR‐2797‐002 and OPAL. Based on preliminary clinical and in vitro data, it 
is  possible  that  tosedostat  may  synergize  with  and/or  restore  sensitivity  to  the 
hypomethylating agent azacitidine. Therefore, for patients who have stable disease, but no 
hematological  improvement  after  2  cycles  with  tosedostat,  the  investigator  may  add 
azacitidine 75 mg/m2 IV or SC for 5 days to tosedostat.  
 
4 
SELECTION OF STUDY POPULATION 
 
4.1 
INCLUSION CRITERIA 
Male and female MDS patients who meet all of the following criteria are eligible for enrollment 
in the trial: 
 
1. Able to understand and to provide written informed consent 
 
2. At least 18 years of age with pathologically confirmed MDS (IPSS‐R high or very high) or 
20‐30% blasts in bone marrow per FAB classification (RAEB‐T)  
 
3. Must have received at least 4 cycles of decitabine‐based or azacitidine‐based therapy and 
are either refractory to, relapsed after or intolerant to prior therapy with either agent. 
 Primary failure/refractory: Stable or worsening disease after a minimum of 4 cycles of 
decitabine‐based or azacitidine‐based therapy 
 Secondary failure/relapse: Bone marrow blast count increase or loss of hematologic 
response after initial treatment response with hypomethylating agent‐based therapy 
 Intolerance:  Intolerance  of  hypomethylating  agent‐based  therapy  regardless  of 
number of cycles completed and clinical response 
 
4. Progression (according to 2006 IWG criteria) at any time after initiation of subcutaneous 
or intravenous azacitidine or decitabine treatment per labeling during the past 2 years, 
defined as follows: 
 For patients with <5% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >5% BMBL 
 For patients with 5‐10% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >10% BMBL 
 For patients with 10‐20% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >20% BMBL 
 For patients with 20‐30% BMBL, ≥ 50% increase in BMBL to >30% BMBL  
 Any of the following: 
o ≥ 50% decrease from maximum remission/response levels in granulocytes or PLT 


 
Page 19 of 45 
o Decrease in Hgb concentration by ≥2 g/dL 
o Transfusion dependence, defined as administration of at least 4 RBC units in the 
past 8 weeks before Screening (patients must have Hgb values < 9 g/dL prior to 
transfusion to be considered), in the absence of another explanation. 
 
5. Has failed to respond to, relapsed following, not eligible, or opted not to participate in BM 
transplantation 
 
 
6. Off azacitidine or decitabine for at least 2 weeks, off all other anticancer treatments for at 
least 2 weeks.  Filgrastim (G‐CSF) and EPO are allowed before and during the study as 
clinically indicated 
 
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0‐3 
 
8. Subjects must have adequate hepatic and renal function including the following: 
 Total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (in the absence of Gilbert’s syndrome) 
 AST and ALT ≤ 2.5 x upper limit of normal 
 Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal 
 
9. Must have acceptable recovery from clinically significant non‐hematologic toxicity after 
prior therapy. 
 
10. Must have a life expectancy of at least 2 months 
 
11. Screening left ventricular ejection fraction (LVEF)  50% as documented by transthoracic 
echocardiogram (TTE)  
 
12. Female  subject  of  child‐bearing  potential  and  male  subjects  with  female  partners  of 
reproductive potential must use acceptable contraceptive methods (hormonal or barrier 
method of birth control; abstinence) for the duration of time on study and continue to do 
so for a further 3 months after the end of tosedostat treatment.  Should a female subject 
become pregnant or suspect she is pregnant while participating in this study, she should 
inform her treating physician immediately. 
 
13. Able to comply with all study procedures during the study including all visits and tests 
 
14. Willing to adhere to the prohibitions and restrictions specified in this protocol 
 
15. Patient must sign an informed consent form (ICF) indicating that s/he understands the 
purpose of and procedures required for the study and is willing to participate.   
 
4.2 
EXCLUSION CRITERIA 
Subjects meeting any of the following exclusion criteria at Screening will not be enrolled in the 


 
Page 20 of 45 
study: 
 
 
1. Presence of serious illness, medical condition, or other medical history, involving the heart, 
kidney, liver, or other organ system, including abnormal laboratory parameters, which, in 
the opinion of the Investigator, would be likely to interfere with a subject’s participation 
in the study or with the interpretation of the results. 
 
2. Have  known  active  central  nervous  system  disease  or  active,  uncontrolled,  clinically 
significant infection(s) 
 
3. Have other active malignancies or other malignancies within 12 months before enrollment, 
except non‐melanoma skin cancer or cervical intraepithelial neoplasia 
 
4. Are receiving any other investigational therapy or protocol‐prohibited therapy 
 
5. Have received previous treatment with tosedostat 
 
6. Pregnant or breastfeeding females 
 
7. Any  prior  or  co‐existing  medical  condition  that  in  the  Investigator’s  judgment  will 
substantially increase the risk associated with the subject’s participation in the study 
 
8. Psychiatric disorders or altered mental status precluding understanding of the informed 
consent process and/or completion of the necessary study procedures 
 
9. Significant* cardiovascular disease defined as:  
a. Active heart disease including myocardial infarction within 6 months prior to study 
entry 
b. Symptomatic coronary artery disease 
c. Uncontrolled or clinically significant arrhythmia, angina, congestive heart failure 
d. Presence of clinically significant valvular heart disease 
e. Presence of clinically significant conduction defect on screening ECG 
f. Uncontrolled  hypertension  (i.e.,  systolic  BP  >160mmHg,  diastolic  >90  mmHg  in 
repeated measurements) despite adequate therapy 
g. Clinically significant atrial fibrillation 
 
* Grade 3/4 in the CTCAE v4.0 grading would generally be considered clinically significant, although this remains 
a judgment for the Investigator to make. 
 
10. LVEF ≤ 50% 
 
11. Baseline troponin I and b‐type natriuretic peptide > Grade I 
 


 
Page 21 of 45 
12. Prior exposure cardiotoxic agent, such as anthracycline, within 3 months of enrollment 
 
13. Concomitant use of drugs that prolong QT/QTc interval except antibiotics, antifungals, and 
other antimicrobials used as standard of care for the treatment and prevention of infection 
and/or other such drugs clinically indicated for patient care. When use of concomitant 
medications with QT‐prolonging potential is necessary, ECG must be repeated 4 hours 
post‐dose on Day 1 (+1 day), on Day 3 (±1 day), and on Day 7 (±1 day), and as clinically 
indicated, relative to start of agent with QT‐prolonging potential.  QTc will be calculated 
using the Fridericia formula. For subsequent use of same concomitant medication, ECG 
may not be repeated if it did not cause QTc prolongation with tosedostat. 
 
14. Gastrointestinal disorders that may interfere with absorption of drug 
 
15. Active serious infection or sepsis 
 
16. Clinically significant interstitial lung disease 
 
4.3  
DURATION OF CLINICAL STUDY 
Enrollment in this clinical study is expected to be completed in approximately 24 months, and 
the total study duration, including the 30‐day follow up period, will be approximately 36‐48 
months.  Patients  have  up  to  4  cycles  of  treatment  to  achieve  a  response  to  tosedostat; 
responding patients may continue treatment indefinitely, at the discretion of the treating 
investigator, in collaboration with the sponsor. 
 
5 
STUDY ASSESSMENTS 
Each treatment cycle consists of 28 days.  Visits have a ± 2‐day visit window. Day 28 visits may 
be combined with day 1 visits of subsequent visits to reduce the travel burden of patients. 
 
5.1 
SCREEN PERIOD ASSESSMENT (Study Days ‐28 to 1) 
Initiate and complete all screening activities within 14 days before Day 1 of study. Screening 
tests may be repeated if minor or transient abnormalities are found in lab values or vital signs. 
The following assessments will be performed: 
 
 Obtaining and signing informed consent 
 Review of inclusion and exclusion criteria 
 Recording of subject demographics 
 Recording of relevant medical history, to record all relevant past and present medical 
and surgical conditions, diseases or events including allergies or transplants. Recording 
should also include prior malignancies (whether primary/secondary MDS and other 
relevant etiology) and its previous treatment (including chemotherapy regimens and 
doses) 
 Physical examination, including assessment of extramedullary disease 
 Recording of ECOG performance status 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 


 
Page 22 of 45 
pressures, height (cm), weight (kg), and body surface area 
 Determination of LVEF by echocardiography (ECHO) 
 Perform 12‐lead ECG 
 Collect  blood  samples  for  hematology,  chemistry,  cardiovascular  panel  (including 
troponin I, b‐type natriuretic peptide), coagulation 
 Collect Urinalysis 
 Recording of concomitant medications and concomitant significant non‐drug therapies, 
including blood product transfusions 
 Bone  marrow  aspirate  and  biopsy  for  assessment  of  bone  marrow  morphology, 
cytogenetics, flow cytometry, and immunophenotyping 
 
Once the patient meets the inclusion and exclusion criteria, a request for registration must be 
sent. Patients will be registered with the Weill Cornell Medical College (WCMC) Joint Clinical 
Trials Office (JCTO). To register a patient, email the following documents to the regulatory 
assistant and regulatory coordinator: 
 WCMC Patient registration form 
 First and last page of the fully executed informed consent form, plus additional pages 
if checkboxes for correlative studies are required. 
 Fully executed short form, if applicable 
 Fully executed HIPAA research authorization form 
 Eligibility  checklist  signed  and  dated  by  investigator  and  research  nurse/study 
coordinator 
 Documentation of any eligibility waivers granted 
 Source documentation to confirm eligibility 
 For inpatients, signed consent documentation template (WCMC only) 
 
Documentation of patient registration will be faxed to the Investigational Pharmacy to allow 
for release of study agent. Patient is eligible to begin treatment once a confirmation email has 
been sent to study team. 
 
5.2 
TREATMENT PERIOD ASSESSMENTS 
 
5.2.1  Cycle 1 
Study visits have a ± 2‐day visit window 
 
5.2.1.1     Day 1 (Baseline) 
If subjects meet all inclusion and exclusion criteria, they will return to the Investigational site 
within 28 days after the Screening Visit and the following assessments will be performed: 
 
 Review of any changes since the Screening Visit which may affect inclusion/exclusion 
criteria 
 Recording of any changes to medical history since the Screening Visit  
 Recording of baseline signs and symptoms 
 Physical examination 
 Assessment of ECOG performance status 


 
Page 23 of 45 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures, weight (kg), and body surface area 
 Collect blood samples for hematology, troponin I, b type natriuretic peptide, coagulation, 
and blood chemistry (may be omitted if obtained within 7 days as part of the screening visit) 
 Collect urinalysis (may be omitted if obtained within 7 days as part of the screening visit) 
 Perform 12‐lead ECG 
 Recording of  concomitant medications and  significant non‐drug  therapies  including 
blood product transfusions 
 Assess and record of AEs 
 Dispense tosedostat 
 Instruct subjects on satisfactory completion of treatment diary 
 
5.2.1.2     Days 8, 15, 22 
 Physical examination 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures, weight, and body surface area 
 Collect blood samples for hematology, chemistry, troponin I, b‐type natriuretic peptide 
 Perform 12‐lead ECG 
 Recording of  concomitant medications and  significant non‐drug  therapies  including 
blood product transfusions 
 Recording of AEs 
 
5.2.1.3     Days 28 
 Physical examination 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures, weight, and body surface area 
 Collect blood samples for hematology, chemistry, troponin I, b‐type natriuretic peptide 
 Perform 12‐lead ECG 
 Transthoracic echocardiogram  
 Recording of  concomitant medications and  significant non‐drug  therapies  including 
blood product transfusions 
 Recording of AEs 
 
5.2.2  Cycles 2 
Patients with a documented response of CR, PR, hematologic improvement or stable disease 
at the end of Cycle 2 may be eligible to continue treatment indefinitely with tosedostat, at the 
discretion of the Investigator..  Study visits during Cycles 2+ have a 2‐day window. Patients 
must have returned to at least baseline hematological parameters at the start of each cycles 
unless investigator deems cytopenias are secondary to underlying disease, and all drug‐related 
non‐hematological toxicities must have resolved to < grade 2.  
 
5.2.2.1   
 Day 1  
 Recording of any changes to medical history since the Screening Visit  


 
Page 24 of 45 
 Recording of baseline signs and symptoms 
 Physical examination, including assessment of extramedullary disease 
 Assessment of ECOG performance status 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures, weight (kg), and body surface area 
 Collect blood samples for hematology, troponin I, b type natriuretic peptide, coagulation, 
and blood chemistry (blood samples may be omitted if obtained within 7 days) 
 Collect urinalysis (may be omitted if obtained within 7 days) 
 Perform 12‐lead ECG 
 Transthoracic echocardiogram, only if patient has been off of tosedostat for more than 
2 weeks since prior cycle 
 Recording of  concomitant medications and  significant non‐drug  therapies  including 
blood product transfusions 
 Assess and record of AEs 
 Examination of subject treatment diary and return of unused tosedostat 
 Dispense tosedostat 
 
5.2.2.2     Days 8, 15, 22 
 Physical examination, including assessment of extramedullary disease 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures, weight, and body surface area 
 Collect blood samples for hematology, chemistry, troponin I, b‐type natriuretic peptide  
Perform 12‐lead ECG 
 Recording of  concomitant medications and  significant non‐drug  therapies  including 
blood product transfusions 
 Recording of AEs 
5.2.2.3     Days 28 
 Physical examination, including assessment of extramedullary disease 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures, weight, and body surface area 
 Collect blood samples for hematology, chemistry, troponin I, b‐type natriuretic peptide  
 Perform 12‐lead ECG 
 Transthoracic echocardiogram  
 Recording of  concomitant medications and  significant non‐drug  therapies  including 
blood product transfusions 
 Recording of AEs 
 
 
 
 
5.2.3  Even Cycles Day 28 
Response to be assessed through examination of bone marrow and peripheral blood according 
to the 2006 IWG criteria.20 


 
Page 25 of 45 
 
 Collect samples for local laboratory evaluation for hematology 
 Bone marrow aspiration and/or biopsy for confirmation of response 
 Record concomitant medications 
 Assess and record AEs 
 
Patients with noted responses of CR or PR must have their responses confirmed 4 weeks after 
initial  documentation  of  response.    Patients  with  noted  responses  of  hematologic 
improvement at the end of Cycle 2 must have their responses confirmed 8 weeks after initial 
documentation of response. 
 
5.3 
END‐OF‐TREATMENT SAFETY EVALUATION VISIT 
Patients will have an End‐of‐Treatment Safety Evaluation Visit at discontinuation of tosedostat 
treatment and before the start of a new cancer therapy.  Ideally, the End‐of‐Treatment Visit 
occurs on the day the decision to discontinue study treatment is made, but should be within 
7 days of discontinuation of tosedostat. 
 
If a patient is lost to follow up and does not complete the End‐of‐Treatment Visit per protocol, 
the investigator reports any known AEs that occurred up to last study visit.  If at the End‐of‐
Treatment  Visit  a  patient  is  experiencing  ongoing  AEs  assessed  as  possibly  related  to 
tosedostat, follow up the events until each related AE has returned to baseline, has stabilized 
and is considered irreversible, or the patient has died. 
 
Complete the following at the End‐of‐Treatment Safety Evaluation Visit: 
 Update concomitant medications 
 Perform complete physical examination and weight 
 Assess ECOG performance status 
 Perform a 12‐lead ECG 
 Transthoracic echocardiogram 
 Measure and record vital signs 
 Collect samples for hematology and serum chemistry 
 Collect BM biopsy or aspirate (if clinically indicated) for patients who have relapsed 
 Assess and record AEs 
 
5.4 
UNSCHEDULED VISITS 
An unscheduled visit may be performed for a variety of reasons, including confirmation of bone 
marrow  or  hematologic  responses,  safety  investigations,  additional  treatments  such  as 
transfusions, and case reviews.  Where an unscheduled visit is performed for safety reasons, 
the Investigator should consider performing appropriate investigations from those listed below.  
Appropriate investigations for a CR/PR confirmation visit should include: 
 Hematology sample  
 Bone marrow aspirate and biopsy for assessment of morphology, cytogenetics, flow 
cytometry 
 
Appropriate investigations in other circumstances may include: 
 Physical examination, including assessment of extramedullary disease, height, weight, 


 
Page 26 of 45 
and body surface area 
 Vital signs, including body temperature (°C), pulse rate and systolic and diastolic blood 
pressures 
 Blood samples for hematology, troponin I, b‐type natriuretic peptide, chemistry 
 Urinalysis 
 Cardiovascular panel  and  LVEF  assessment  (ONLY  if  the  unscheduled visit  is  for  a 
possible cardiovascular AE) 
 Recording of concomitant medications and concomitant significant non‐drug therapies 
including blood product transfusions 
 Recording of AEs 
 Bone marrow aspiration and biopsy 
 
5.5     SUBJECT FOLLOW‐UP 
Survival data for subjects who complete the study or withdraw from the study will be collected 
every 3 months and recorded until the time of death or the subject is lost to follow‐up.  LVEF 
assessment by transthoracic echocardiogram as well as electrocardiogram will be done every 
12‐24 weeks after study discontinuation or through study completion if possible for those 
subjects who experience at least a grade II decrease of ejection fraction at end of treatment.  
Adverse events must be recorded for 28 days after last dose of study drug.  All adverse events 
must be followed until resolution as outlined in Section 7.3.6.5. 
 
5.6     DEFINITION OF END OF TRIAL 
The End of Trial will be the date of the last subject’s end‐of‐treatment visit. 
 
5.7  
PROTOCOL  DEVIATIONS,  PATIENT  DISCONTINUATION,  AND  STUDY  TERMINATION 
CRITERIA 
 
5.7.1   Protocol Violations/Deviations 
Protocol violations are defined as a departure from the protocol that affects patient safety or 
benefit potential, or confounds assessments of safety or clinical activity. A protocol deviation 
is a departure from the protocol that does not meet the above criteria. Protocol violations or 
deviations may be grouped into the following classes: 
 
 Enrollment criteria 
 Study activities 
 Noncompliance to dose or schedule, including dose calculations, administration, and 
 interruption; reduction; or discontinuation criteria 
 Clinical trial handling including storage and accountability 
 Informed consent and ethical issues 
 
Protocol violations/deviations will be reported as per IRB policy. 


 
Page 27 of 45 
 
5.7.2   Patient Withdrawal 
Inform  patients  that  they  may  withdraw  from  this  clinical  study  at  any  time  without 
jeopardizing their relationship with their health care providers. Follow up details are provided 
in Section 5.7.5. 
 
5.7.3   Investigator Discontinuation of Patient 
The Investigator may exercise medical judgment to discontinue a patient’s treatment with 
tosedostat because of clinically significant changes in any clinical or laboratory parameter. 
Follow up details are provided in Section 5.7.5. 
 
5.7.4   Criteria for Protocol‐Defined Required Discontinuation of Treatment 
 Discontinue treatment with tosedostat if patients experience any of the following: 
 Do not achieve CR, PR, hematologic improvement, or bone marrow remission after four 
cycles of treatment with tosedostat alone or 4 cycels of azacitidine if azacitidine is 
added to tosedostat. 
 Experience disease progression 
 Develop an intercurrent illness that prevents further treatment with tosedostat 
 Develop unacceptable/intolerable AE(s) 
 Withdraw from the clinical study 
 Become pregnant 
 Receive other systemic cancer therapy or protocol‐prohibited medications 
 Have  general  or  specific  changes  that  render  the  patient  unsuitable  for  further 
treatment with tosedostat, in the judgment of the Investigator 
 
5.7.5   Follow Up at Treatment Discontinuation or Early Withdrawal 
Patients treated with tosedostat should have an End‐of‐Treatment Visit within 7 days of last 
dose of tosedostat and before the start of a new cancer therapy.  End‐of‐Treatment Visit 
assessments are listed in Section 5.3. 
 
5.7.6   Study Termination 
The  Investigator  has  the  right  to  terminate  this  clinical  study  at  any  time.  Reasons  for 
terminating the clinical study or a clinical site’s participation include, but are not limited to, 
the following: 
 The incidence or severity of an adverse reaction in this or other studies, indicating a 
potential health hazard to patients 
 Unsatisfactory patient enrollment 
 Inaccurate or incomplete data recording 
 Site personnel noncompliance to study procedures 
Request from regulatory body such as the FDA or IRB 


 
Page 28 of 45 
5.8 Correlative Studies 
Samples will be collected for studies related to MDS. The samples consist of peripheral blood 
and bone marrow aspirate. Approximately 10 ‐ 30mL of bone marrow aspirate and up to 20mL 
of peripheral blood will be collected at the following time points: 
 
Screening 
 
Cycle 1 Day 15 (peripheral blood only) 
 
End of C2 
 
Any clinically relevant points thereafter as indicated to be safe by the Investigator 
 
The collection of these samples occurs during standard of care timepoints. Patients will not 
undergo a separate procedure for the collection of these samples. Samples will also be stored 
for  possible  future  studies.  The  appropriate  future  research  language  and  genetic  testing 
language is included in the consent form for subject notification and information.  
 
Samples  will  be  stored  indefinitely  unless  the  patient  provides  a  written  request  for 
destruction of their specimens.  
 
6 
STUDY TREATMENTS 
 
6.1 
IDENTITY OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) 
Basic information about the study treatments is provided in Table 4. 
 
Table 4: Study Treatments 
 
Test Product: 
CHR‐2797
Trade Name 
Tosedostat
Manufacturer 
Patheon UK Ltd.
Dose 
120 mg daily
Route of administration 
Oral
Formulation 
Hard gelatin capsules, in blister packs 
Capsule strengths 
60 mg
  
Tosedostat will be provided by CTI BioPharma Corp. in bottles of 30, 60 mg capsules. A 120 mg 
once daily dose will require the subject to take 2 capsules per day. Shelf life details will be 
clearly printed on the packaging labels and accompanying documentation. The product should 
be stored below 30°C (86°F), protected from moisture and light.  Do not freeze. 
 
6.2 
ADMINISTRATION AND TIMING OF DOSE 
The dose regimens of tosedostat will be 120 mg once daily.  
 
The dose of tosedostat should be taken orally with a glass of water after food, preferably in the 
morning at about the same time every day to ensure an even dose interval.  


 
Page 29 of 45 
 
6.3 
ADDITION OF AZACITIDINE FOR NON‐RESPONSE  
If at end of two cycles of tosedostat, patient does not have response as defined as above, the 
investigator  has  discretion  of  adding  azacitidine  in  addition  to  tosedostat.    Dosing  will  be 
standard  dosing  (azacitidine  75mg/m2),  either  subcutaneously  or  intravenously,  for  5 
continuous days every 28 days. 
 
6.4 
MONITORING OF CARDIAC FUNCTION 
In view of possible cardiotoxic potential of tosedostat, cardiac monitoring includes routine 
troponin I, BNP, EKG, and transthoracic echocardiogram every cycle.  If a patient has been off 
tosedostat for more than 2 weeks, then an additional transthoracic echocardiogram will be 
done  prior  to  starting  subsequent  cycle  (day  1  of  the  next  cycle).    Clinically  significant 
cardiaovascular events will be assessed by the investigator, and investigator may reduce or 
hold dose of tosedostat until cardiovascular studies return back to baseline. 
 
6.5 
DOSE MODIFICATIONS AND INTERRUPTIONS 
The  Investigator may  temporarily discontinue dosing  of  tosedostat for  safety  reasons,  for 
example if  the Investigator considers that an AE  is  related to tosedostat. The Investigator 
should document the reasons for discontinuation, and should contact the Medical Monitor to 
discuss the case and possible options.  In addition, the Investigator may reduce the dose of 
tosedostat  to  60  mg  once  daily  for  safety  reasons  for  which  the  Investigator  considers 
temporary or permanent discontinuation is unnecessary. 
 
Throughout the clinical study, safety is assessed for all patients through laboratory evaluations, 
vital signs, physical examinations, ECGs, echocardiogram, and the incidence and severity of 
AEs/SAEs.  Doses may be reduced or held based on the toxicity of drug‐related hematologic 
and non‐hematologic toxicities that occur during the preceding cycle.   
 
There will be no dose adjustments based on hematologic parameters EXCEPT for grade 4 
hematologic  toxicities.  Dose  adjustments  pertaining  to  non‐hematologic  and  hematologic 
toxicities should be performed as follows:  
 
 
DRUG‐RELATED AE 
ACTION 
CTCAE Grade 1 
No adjustments needed 
CTCAE Grade 2 
Investigator’s option to reduce or hold dose 
CTCAE Grade 3a 
 If non‐hematologic toxicity, withhold dose until recovery to baseline. If it 
persists for more than 14 days, Investigator will determine if patient will 
discontinue treatment.  
 If hematologic toxicity, no dose adjustments will be made. 
CTCAE Grade 4 
 If  hematologic  toxicity,  Investigator  will  determine  if  the  patient  may 
continue on study with appropriate dose reduction. 


 
Page 30 of 45 
 If non‐hematologic toxicity, patient will discontinue treatment. 
a  Excluding nausea, vomiting, or diarrhea controlled with antiemetic or antidiarrheal therapy; alopecia; Grade 
 3  mucositis  lasting  < 5 days;  Grade   3  AST  or  ALT  elevation  lasting  < 7  days;  and  infection/febrile 
neutropenia controlled with antibiotics. 
 
The reasons for any dose adjustments for any patient should be documented in the patient’s 
source record. 
 
Adverse events to be excluded from consideration for dose adjustments include:   
 
Alopecia 
 
Grade  3 mucositis lasting < 5 days 
 
Grade  3 aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) elevation 
lasting < 7 days 
 
Infection/febrile neutropenia controlled with antibiotic therapy 
 
Grade 4 hematologic AE:  anemia, neutropenia, or thrombocytopenia persisting after cycle 
2 in the presence of residual MDS 
 
Other grade 3 or higher non‐hematologic toxicity that are clearly and incontrovertibly due 
to extraneous causes 
 
Grade 3 or greater nausea, diarrhea, or vomiting that is managed with the use of medical 
intervention 
 
6.6 
PRIOR AND CONCOMITANT TREATMENTS 
Medications taken by, or administered to, the subject within 28 days prior to first dose of 
tosedostat, or up to 28 days after the final dose of tosedostat, should be recorded. The entry 
should include the generic name, dose regimen, route, indication, and dates of use. 
 
6.6.1  Best Supportive Care 
All subjects should receive best supportive care including, but not limited to, transfusions of 
red cells (with iron chelation therapy as needed), platelets, and medication for the prevention 
and treatment of infections and hyperuricaemia. These are all given at the discretion of the 
Investigator and should be  fully documented in  the eCRF. Best  Supportive Care should be 
recorded for treatments given in the 28 days prior to first dose of tosedostat, or up to 28 days 
after the final dose of tosedostat. 
 
6.6.2  Allowed Medications 
The following medications may be used within the recommendations of nationally applicable 
marketing approvals and the following limits: 
 
 Anticoagulant  Therapy:  subjects  who  are  taking  warfarin  (or  equivalent)  may 
participate in this study; however, it is recommended that prothrombin time (PT) be 
monitored carefully at least twice per week for the first month, followed by the pre‐
study level of monitoring if the international normalized ratio is stable. Subcutaneous 
heparin is permitted 
 


 
Page 31 of 45 
 Colony Stimulating Factors: the routine use of granulocyte colony stimulating factors 
(GCSFs or GM‐CSFs) is permitted for the treatment of neutropenic sepsis during this 
study. Subjects should not receive G‐CSFs prophylactically in general. 
 
 When use of concomitant medications with QT‐prolonging potential is necessary, ECG 
must be repeated 4 hours post‐dose on Day 1 (+1 day), on Day 3 (±1 day), and on Day 
7 (±1 day), and as clinically indicated, relative to start of agent with QT‐prolonging 
potential. QTc will be calculated using the Fridericia formula. 
 
6.6.3  Excluded Medications 
Immunotherapy, hormonal cancer therapy, high‐dose corticosteroids (other than topical, intra‐ 
articular, inhaled, short  courses  for  the prevention of  hypersensitivity, for  example during 
blood product transfusions, or other locally administered steroids), radiation therapy (except 
small field radiotherapy with palliative intent) or experimental medications are not permitted 
at any time after randomization. 
 
6.6.4  Cytochrome P450 Interactions 
Currently  available  in  vitro  data  suggest  that  tosedostat  may  be  a  moderate  inhibitor  of 
selected catalytic activities of CYP4503A4. Therefore, it may participate in, or contribute to, 
inhibitory drug‐drug interactions in vivo, which are mediated by cytochrome P4503A4. Drugs 
that are known to be substrates for CYP4503A4 should be used with caution, examples of 
which include acetaminophen, carbamazepine, cyclosporin, digitoxin, diazepam, erythromycin, 
felodipine, fluoxetine, nifedipine, quinidine, saquinavir, terfenadine, triazolam, verapamil, and 
warfarin. 
 
It  is  not  expected,  however,  that  tosedostat  will  reach  sufficiently  high,  prolonged 
concentrations to significantly impact upon the metabolism of such drugs. Tosedostat has little 
effect on the enzyme activities of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1. 
 
6.7 
TREATMENT COMPLIANCE 
The prescribed dosage, timing, and mode of administration may not be changed, except as 
stipulated in Section 6.3. Any departures from the intended regimen must be documented. 
Overdoses  should  be  reported  to  a  CTI  BioPharma  Corp.  representative  or  designee.  The 
clinical  manifestation  (if  any)  of  an  overdose  should  be  reported  as  an  AE  or  SAE,  as 
appropriate. 
 
Subjects will be issued with a diary in which they should record study drug taken or omitted. 
Reasons for omission should be recorded. At the end of each month during the study, prior to 
dispensing  further  study  medication,  the  treatment  diary  will  be  reviewed,  previously 
dispensed study medication will be retrieved by the Investigator and compliance assessed. 
Subjects exhibiting poor compliance as assessed by capsule counts should be counselled on the 
importance of good compliance to the study dosing regimen. 
 
Non‐compliance is defined as taking less than 80% of study medication during any evaluation 


 
Page 32 of 45 
period (visit to visit). Protocol permitted dose discontinuations will not be counted towards this 
percentage.  Subjects  exhibiting  poor  compliance  may  be  withdrawn  from  the  study.  A 
discussion between the Investigator and the Medical Monitor must occur before this happens. 
 
6.8 
STUDY MEDICATION ACCOUNTABILITY 
The Investigator, a member of the investigational staff, or a hospital pharmacist must maintain 
an  adequate  record  of  the  receipt  and  distribution  of  all  trial  medication  using  a  Drug 
Accountability Form. These forms must be available for inspection at any time. 
 
7 
EFFICACY, SAFETY AND PHARMACOKINETICS MEASURES 
 
7.1 
SCHEDULE OF ASSESSMENTS 
A Schedule of Assessments is presented in Appendix 1, Sections 11.1. 
 
7.2 
EFFICACY MEASURES 
Primary  and  secondary  endpoints  include  evaluation  of  efficacy  by  determination  of  the 
number of patients who achieve a response (i.e. CR, PR, stable disease, disease progression, 
or hematologic improvement).  Response will be evaluated every 2 cycles or more frequently 
at the discretion of the investigator.  Determination of disease response is based on the 2006 
IWG response criteria (see Appendix 3). 
 
7.3 
SAFETY MEASURES 
Safety assessments will be performed at intervals indicated in the Schedule of Assessments  
(Appendix 1, Sections 11.1) and at any time deemed necessary by the Investigator. 
 
7.3.1   Physical Examination 
Physical examinations may include examination of general appearance, skin, head and neck 
(including thyroid), eyes, ears, nose, throat, heart, lungs, chest (including breasts), abdomen, 
genitalia, anorectal  area,  musculoskeletal, lymph  nodes,  extremities, nervous  system,  and  
assessment of extramedullary disease. An AE form must be completed for all changes from 
condition at the Baseline Visit that are identified as clinically noteworthy. 
 
7.3.2  Vital Signs 
Vital signs will include body temperature (°C), pulse rates, and systolic and diastolic blood 
pressures. Height in centimeters (without shoes) and weight in kilograms will be recorded. 
Body surface area (BSA) will be calculated automatically in the eCRF at screening using the 
following formula: BSA is square root of (height in cm x weight in kg)/3600. 
 
7.3.3  Electrocardiography (ECG) 
Standard 12‐lead ECGs will be conducted during the Screening Visit, and as indicated in the 
schedule of assessments (Appendix 1). 
 
7.3.4  Left Ventricular Ejection Fraction 
The left ventricular ejection fraction (LVEF) will be measured by transthoracic echocardiogram 


 
Page 33 of 45 
at end of each cycle.  If patient has been off tosedostat for more than 2 weeks after Day 28, then 
a transthoracic echocardiogram will be repeated prior to start of subsequent cycle. 
 
7.3.5  Laboratory Parameters 
The laboratory tests comprise: 
 
 Hematology: Hgb, erythrocyte count, leukocyte count (with differential), platelet count, 
mean corpuscular volume, lymphocyte count, ANC 
 
 Coagulation:  PT, activated partial thromboplastin time (APTT). 
 
 Chemistry: blood urea nitrogen (BUN), , chloride, albumin, ALT, alkaline phosphatase, 
aspartate  aminotransferase  (AST),  bilirubin‐total,  calcium,  creatinine,  glucose, 
potassium, total protein, sodium, and magnesium. 
 
 Cardiovascular panel: Troponin I, N‐terminal Prohormone Brain Natriuretic Peptide,  
 
 Urinalysis (dipstick): pH, specific gravity, ketones, protein, glucose, bilirubin, and blood. 
In addition, a microscopic examination is to be performed if more than 1 test is positive.  
 
In the event of an unexplained clinically noteworthy abnormal laboratory test value, the test 
should be repeated immediately and followed up until it has returned to the normal range 
and/or an adequate explanation of the abnormality is found. 
 
Clinical laboratory tests will be reviewed for results of potential clinical significance at all time 
points throughout the study. The Investigator will evaluate any change in laboratory values. If 
the Investigator determines a laboratory abnormality to be clinically significant, it is considered 
an AE; however, if the laboratory value abnormality is consistent with a current diagnosis, it 
may  be  documented accordingly. A  change in  CTCAE grading of  2  or  more  grades  in  any 
laboratory value should be reported as an AE.  All grade 3 or higher CTCAE side effects should 
be reported as an AE. 
 
7.3.6  Adverse Events 
The Investigator is responsible for  recording all AEs  observed during the study  (screening, 
treatment and a 28‐day period after last dose of study drug). Events which occur during the 
screening period will be considered baseline signs and/or symptoms unless caused by a study‐
related procedure or intervention, in which case they will be considered AEs. 
 
Definition  of  AE  in  this  study:  an  AE  is  any  untoward  medical  occurrence  in  a  subject 
administered a pharmaceutical product (or associated with a study‐related procedure) and 
which does not necessarily have a causal relationship with this treatment. 
 
Definition of Serious Adverse Event (SAE): an AE that: 
 
 Results in death 
 Is life‐threatening (the subject is at a risk of death at the time of the event; it does not 


 
Page 34 of 45 
refer to an event which hypothetically might have caused death if it were more severe) 
 Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization: hospital 
admissions  and/or  surgical  operations  planned  before  or  during  a  study  are  not 
considered AEs if the illness or disease existed before the subject was enrolled in the 
study, provided that it did not deteriorate in an unexpected way during the study 
 Results in persistent or significant disability/incapacity 
 Is a congenital abnormality/birth defect 
 Other: medically significant events, which do not meet any of the criteria above, but 
may jeopardize the subject and may require medical or surgical intervention to prevent 
one of the other serious outcomes listed in the definition above. An example of such an 
event would be convulsions that do not result in hospitalization. 
 
Each AE is to be evaluated for duration, severity, seriousness, and causal relationship to the 
investigational drug. The action taken and the outcome must also be recorded. 
 
7.3.6.1 
Severity 
The severity of the AE will be defined by the CTCAE v4.0 
 
http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010‐06‐14_QuickReference_8.5x11.pdf 
 
7.3.6.2 
Relationship 
The causal relationship between the study medication and the AE has to be characterized as 
‘related’ or ‘unrelated’as defined below: 
 
 
Related to study drug: Any AE (serious or not) that appears to have a reasonable possibility of causal 
relationship to the use of the study drug (i.e., a relationship cannot be ruled out). Guidelines to 
determine whether an event might be considered related include (but are not limited to) the 
following:  
 
The event occurred in close temporal relationship to study drug administration. 
 
The event abated (diminished) or disappeared when treatment with the study drug was down‐
titrated, interrupted, or discontinued.   
 
The event re‐occurred when treatment was re‐introduced.  
 
Environmental factors such as clinical state and other treatments could equally have caused 
the event.  
 
Unrelated to study drug: This category applies to any AE (serious or not) that does not appear to 
have a reasonable relationship to the use of study drug (see above guidelines). 
 
 
7.3.6.3 
Reporting of Adverse Events 
All  AEs,  regardless  of  severity  and  whether  or  not  they  occurred  during  the  screening, 
treatment or follow‐up period, are to be recorded on the appropriate AE pages (either ‘serious’ 
or ‘non‐serious’) in the eCRF. Events which occur during the screening period will be considered 
baseline signs and/or symptoms unless caused by a study‐related procedure or intervention, 


 
Page 35 of 45 
in which case they will be considered AEs.  The Investigator should complete all the details 
requested including dates of onset, resolution, severity, action taken, outcome, relationship to 
study drug.  Each event should be recorded separately. 
 
 
7.3.6.4 
Reporting of Serious Adverse Events to Regulatory Authorities and Investigators 
As Sponsor, Weill Cornell Medical College is responsible for ensuring the expedited reporting 
of  serious,  unexpected  adverse  drug  reactions  to  regulatory  authorities  and  IRBs/IECs. 
Expectedness  assessments  will  be  made  by  the  IRB  using  the  most  current,  approved 
Tosedostat Investigator Brochure or approved product labeling (e.g. for Azacitidine) The PI is 
responsible for submission of expedited reports to the IRB. A written report will be submitted 
to the Institutional Review Board (IRB) in accordance with the IRB’s policy. SAEs should also be 
reported to CTI BioPharma Corp. (CTI). SAE reports [(including the voluntary MedWatch Form 
(Form FDA 3500) if criteria are met] should be sent to: 
 
NAME: CTI Pharmacovigilance 
FAX #: + 1 866 660 8967 
E‐mail: pv@ctiseattle.com 
 
The study number, WCMC IST‐CTI‐MDS, should be referenced on the fax or subject line of the 
e‐mail. Additional follow‐up information should be completed on a SAE follow‐up form as soon 
as it becomes available. 
 
7.3.6.5 
Follow‐Up of Adverse Events 
The Investigator will continually monitor any subject with an AE and SAE until either the event 
has returned to the baseline grade or ≤ grade 1 or, if the AE is determined to be chronic, a cause 
is identified, or until the subjects starts another type of anti‐neoplastic therapy. 
 
Follow‐up of all AEs must be documented in the subject’s medical record and on the eCRF.  A 
narrative outlining the details of the SAE, treatment, and outcome are to be included on the 
SAE form and additional information which the investigator thinks is relevant. 
 
All Serious AEs that occur within 28 days of the last dose of study drug should also be reported 
to CTI BioPharma Corp. and followed up in the same manner.  New SAEs assessed as causally 
related to Tosedostat and occurring at any time after the End‐of‐Study or after the 28‐day 
follow‐up period after study drug discontinuation (whichever comes first) should be reported 
to the Sponsor promptly after the Investigator becomes aware of the event. 
 
7.4 
QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE 
This study will be conducted and monitored according to GCP and training will be given to all 
study personnel on all relevant aspects of the protocol. 
 
According to the Guidelines of Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95), CTI BioPharma Corp. 
is responsible for implementing and maintaining quality assurance and quality control systems 
with written Standard Operating Procedures (SOPs). 


 
Page 36 of 45 
 
Quality control will be applied to each stage of data handling. 
 
The data collection plan for this study is to utilize REDCap to capture all treatment, toxicity, 
and efficacy data for all enrolled patients.  
 
REDCap (Research Electronic Data Capture) is a free data management software system that 
is fully supported by the Weill Cornell Medical Center CTSC.  It is a tool for the creation of 
customized,  secure  data  management  systems  that  include  Web‐based  data‐entry  forms, 
reporting tools, and a full array of security features including user and group based privileges, 
authentication using institution LDAP system, with a full audit trail of data manipulation and 
export procedures.  REDCap is maintained on CTSC‐owned servers that are backed up nightly 
and  support  encrypted  (SSL‐based)  connections.    Nationally,  the  software  is  developed, 
enhanced  and  supported  through  a  multi‐institutional  consortium  led  by  the  Vanderbilt 
University CTSA. 
 
The PI ensures all completed CRFs and completed data correction forms are accurate. 
 
In addition, CTI BioPharma Corp. may conduct periodic audits of the study processes, including, 
but not limited to investigational site, site visits, central laboratories, vendors, clinical database, 
and final clinical study report.  When audits are conducted, access must be authorized for all 
study  related  documents  including  medical  history  and  concomitant  medication 
documentation to authorized CTI BioPharma Corp. representatives and regulatory authorities. 
 
Additionally, as the WCM DSMB serves as the primary monitoring entity for the trial, the WCM 
DSMB will have access to the RedCap database to verify data integrity.  
 
7.4.1  Safety Monitoring 
This is an investigator‐initiated trial. The Principal Investigator will be responsible for the study 
and will ensure that the protocol is being followed in accordance with current local IRB, FDA, 
and ICH regulations/guidelines.   
 
In this research study, safety data is reviewed on a rolling basis. A formal safety interim analysis 
will  take  place  after  40  patients  have  been  enrolled  and  completed  at  least  one  cycle  of 
treatment. The Investigator will review the following safety: 
 Physical exam 
 Vital signs 
 Electrocardiogram (ECG) 
 Left ventricular ejection fracture (LVEF) 
 Laboratory parameters, includes blood counts, blood chemistries, urinalysis, coagulation, 
and cardiac panel 
 Adverse events and serious adverse events 
 


 
Page 37 of 45 
Based on the results of the interim analysis, the investigator may allow the study to proceed 
as is, modify the study, or terminate the study.  
 
 
 
7.4.2  Data Management/Coding 
Data generated within this clinical trial will be handled according to the relevant SOPs ofWCMC. 
Adverse events and concomitant diseases should be coded using the Medical Dictionary for 
Regulatory Activities (MedDRA). Concomitant medications and prior MDS therapies will be 
coded using the WHO Drug dictionary. 
 
7.4.3  Quality Assurance Audit 
Investigator sites, the study database and study documentation may be subject to Quality 
Assurance audit during the course of the study by CTI BioPharma Corp. or a third party auditor 
on behalf of CTI BioPharma Corp. In addition, inspections may be conducted by regulatory 
bodies at their discretion. 
 
7.4.4   Data Safety Monitoring Board (DSMB) 
Weill Cornell Medical College requires that all research approved by the WCMC IRB include an 
appropriate plan for the monitoring of data to ensure the safety of human subjects. Research 
supported by Federal agencies will be monitored according to all regulations and guidelines of 
the relevant Federal agency. 
 
The  WCM  Data  and  Safety  Monitoring  Board  (WCM  DSMB)  will  review  the  IRB  approved 
protocol, informed consent documents, and data and safety monitoring plan (DSMP).  During 
the course of the study, the DSMB will perform a review of initial subject safety data following 
the treatment of five subjects with one cycle of treatment (28 days) after approval of protocol 
version 1.2, and then semiannually to evaluate safety, efficacy, study conduct, and scientific 
validity and integrity of the trial.  An interim analysis for futility will be performed after the 
first 40 subjects are treated, and if the median overall survival is less than three months, then 
we  will  consider  discontinuing  the  study  for  futility.    The  WCM  DSMB  will  review  interim 
analysis results.  Subsequent enrollement should ideally resume after completion of interim 
analysis, however recognizing the acute and grave nature of MDS, it might not be possible to 
deny treatment to potential subjects for ethical reasons sufficiently long to complete interim 
analysis. 
 
Given the aggressive nature of disease and expectation of serious adverse events in this study 
population, if there are ≥8 instances of grade V events related to the study drug, then we will 
considering discontinuing the study for safety.19,21 
 
The WCM DSMB will also review all SAEs occurring on the trial.  SAEs will be reported to the 
DSMB per the WCM IRB Immediate Reporting Policy: 
http://researchintegrity.weill.cornell.edu/institutional_review_board/irb_adv.html. 
The 
WCM DSMB may also convene as need if stopping criteria are met or other safety issues arise 


 
Page 38 of 45 
that the Principal Investigator and/or IRB would like the WCM DSMB to address. The study 
Principal Investigator is responsible for submitting all written DSMB recommendations to the 
IRB upon receipt. 
 
8 
STATISTICS 
This is an open‐label, phase II study designed to explore the clinical activity of tosedostat in 
patients with MDS who have failed therapy with hypomethylating agents.   The study will 
include 80 patients with high and very high risk MDS with the goal of doubling median overall 
survival from 6 to 12 months.  A futility analysis will be performed after the first 40 patients 
are treated, and if the median overall survival is less than 3 months, then we will consider 
closing the study. 
 
Sample size considerations: 
 
 
The primary endpoint for is overall survival, as measured from the start of the treatment to 
the date of death (or date of last follow‐up if no death).  Previous data suggest that the median 
overall survival for high risk MDS patients is 6.0 months.  With the administration of tosedostat, 
we anticipate the median overall survival to be improved to ≥9 months.  A sample size of 80 
patients  is  planned  for  this  study,  which  will  give  us  at  least  85%  power  to  detect  the 
hypothesized improvement.  This calculation assumes a Type I error of 10%, a one‐sided test, 
and a median follow‐up time of 2.5 years.  It also assumes that survival times are exponentially 
distributed.  This last assumption is for planning purposes only; actual analysis will employ 
nonparametric methods for estimation and testing of survival distributions.  A two‐sided 95% 
confidence interval for the median overall survival is estimated to be (6.2 months, 12.7 months) 
under  the  hypothesized  improvement.   At  an  accrual  rate  of  3‐4  patients  per  month,  we 
anticipate to complete enrollment in approximately two years. 
 
Analysis Plan: 
The  median  overall  survival  will  be  estimated  by  the  Kaplan‐Meier  method  and  95% 
confidence  intervals  for  overall  survival  estimates  will  be  calculated  using  Greenwood’s 
formula.  Descriptive statistics will be utilized to describe the parameter proportions defined 
above  (i.e.,  frequency,  percent).    Estimated  differences  in  the  transfusion  independence 
proportion/overall  survival  between  categories  of  demographic  and  treatment  variables 
(evaluated by the two‐sample t‐test, Wilcoxon rank‐sum test, Fisher’s exact test, and log‐rank 
test,  as  appropriate)  will  serve  as  preliminary  data  (i.e.,  hypothesis‐generating)  for  future 
studies.  All p‐values will be two‐sided with statistical significance evaluated at the 0.05 alpha 
level.  Ninety‐five percent confidence intervals will be calculated to assess the precision of the 
obtained estimates.  All analyses will be performed in SAS Version 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, 
NC) and Stata Version 14.0 (StataCorp, College Station, TX). 
 
Safety Analyses 


 
Page 39 of 45 
Safety  analysis  will  include  AE  summary  tables  using  Medical  Dictionary  for  Regulatory 
Activities (MedDRA) and NCI CTCAE criteria, changes in physical examination and performance 
status, ECG, and laboratory summary tables and figures. 
 
Adverse Events 
Adverse events occurring during the AE reporting period (see Section 7.3) will be summarized.  
They  will  be  tabulated  by  SOC  and  by  preferred  term  within  SOC  according  to  MedDRA.  
Severity will be graded using the NCI CTCAE.  While the goal is to collect 28‐day follow‐up data, 
it is possible that patients may proceed to other anticancer therapies before completing the 
28‐day follow‐up.   
 
Exact 95% confidence intervals around the adverse event proportions will be calculated to 
assess the precision of the obtained estimates. 
 
9 
ETHICS 
 
9.1 
INSTITUTIONAL REVIEW BOARD OR INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE 
The  Investigator  will  provide  CTI  BioPharma  Corp.  or  Quintiles  with  documentation  of 
IRB/Independent Ethics Committee (IEC) approval of the protocol and informed consent before 
the study may begin at the investigational site(s). The Investigator will supply documentation 
to CTI BioPharma Corp. or Quintiles of any required IRB/IEC’s annual renewal of the protocol, 
and any approvals of  revisions to  the informed consent document  or  amendments to  the 
protocol. 
 
The Investigator will report promptly to the IRB/IEC, any new information that may adversely 
affect the safety of subjects or the conduct of the trial. Similarly, the Investigator will submit 
written summaries of the trial status to the IRB/IEC annually, or more frequently if requested 
by the IRB/IEC to do so. Upon completion of the trial, the Investigator will provide the IRB/IEC 
with a brief report of the outcome of the trial, if required. 
 
9.2 
ETHICAL CONDUCT OF THE STUDY 
This study will be conducted and the informed consent will be obtained according to the ethical 
principles  stated  in  the  Declaration of  Helsinki,  the  applicable  guidelines  for  GCP,  or  the 
applicable drug and data protection laws and regulations of the countries where the study will 
be conducted. 
 
9.3 
SUBJECT INFORMATION AND INFORMED CONSENT  
The informed consent form will be used to explain the risks and benefits of study participation 
to the subject in simple terms before the subject will be entered into the study. The informed 
consent form contains a statement that the consent is freely given, that the subject is aware of 
the risks and benefits of entering the study, and that the subject is free to withdraw from the 
study at any time. Written consent must be given by the subject and/or legal representative, 
after the receipt of detailed information on the study. 


 
Page 40 of 45 
 
The  Investigator is  responsible for  ensuring  that  informed consent  is  obtained  from  each 
subject or legal representative and for obtaining the appropriate signatures and dates on the 
informed consent document prior to the performance of any protocol procedures and prior to 
the administration of study medication. The Investigator will provide each subject with a copy 
of the signed and dated consent form and will document in the subject’s source notes that 
informed consent was given. 
 
10 
STUDY ADMINISTRATION 
 
10.1     DATA HANDLING AND RECORD KEEPING 
The  Investigator  must  maintain  essential  study  documents  (protocol  and  protocol 
amendments, completed eCRFs, signed informed consent forms, relevant correspondence, 
and all other supporting documentation) until at least 2 years after the last approval of a 
marketing  application  in  an  ICH  region  and  until  there  are  no  pending  or  contemplated 
marketing applications in an ICH region or at least 2 years after the formal discontinuation of 
clinical development of the investigational product. These documents should be retained for 
a  longer  period  if  required  by  the  applicable  regulatory  requirements  or  the  hospital, 
institution, or private practice in which the study is being conducted. Subject identification 
codes (subject names and corresponding study numbers) will be retained for this same period 
of time. These documents may be transferred to another responsible party, acceptable to the 
Sponsor, who agrees to abide by the retention policies. Written notification of transfer must 
be submitted to the Sponsor. The Investigator must contact the Sponsor prior to disposing of 
any study records. 
 
10.2     DIRECT ACCESS TO SOURCE DATA/DOCUMENTS 
The Investigator will prepare and maintain adequate and accurate source documents to record 
all observations and other pertinent data for each subject enrolled into the study. 
 
The Investigator will allow CTI BioPharma Corp. and authorized regulatory authorities to have 
direct access to all documents pertaining to the study. 
 
10.3     INVESTIGATOR INFORMATION 
 
10.3.1  Investigator Obligations 
This  study  will  be  conducted  in  accordance  with  the  International  Conference  on 
Harmonization (ICH) Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP, 1997); 
the  US  Code  of  Federal  regulations  (CFR)  Title  21  parts  50,  56,  and  312;  and  European 
Legislation; and the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, sixth 
revision, 2008. 
 
11 
APPENDIX  
11.1 
APPENDIX 1: SCHEDULE OF ASSESSMENTS 
 


 
Page 41 of 45 
 
 
Assessment 
Screening 
 
Day ‐14  
to 1 
Baseline
  
Cycle 1 
Day 1 
Cycle 1 
 
Day 8, 15, 
and 22 
Cycle 1
 
Day  28
Cycle 2+
 
 
Day 1 
Cycle 2+
 
Day 8, 15, 
and 22 
Cycle 2+ 
 
 
Day 28 
End of 
Treatment 
Safety 
Evaluation 
Visit5 
Obtain informed 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Record subject 
demographics 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Review 
inclusion/exclusion 
criteria 
X 
X 
 
 
 
 
 
Medical history1 
X 
X 
 
 
 
 
 
Baseline signs and 
symptoms 
 
X 
 
 
 
 
 
Physical examination 
X 
X 
X 
X
X 
X 
X 
X 
ECOG performance 
X 
X 
 
X 
 
X 
X 
Vital signs2 
X 
X 
X 
X
X 
X 
X 
X 
Hematology including 
blood film 
X 
X3 
X 
X
X 
X 
X 
X 
Troponin I & b‐type 
natriuretic peptide 
X 
X 
 
X 
 
 
X 
Coagulation 
X 
X3 
 
X 
 
X 
X 
Blood chemistry 
X 
X3 
X 
X
X 
X 
X 
X 
Urinalysis 
X 
X3 
 
X
X 
 
X 
X 
ECG 
X 
X 
X 
X
X 
X 
X 
X 
LVEF6 
X 
 
 
X 
X7 
 
X 
X 
Concomitant 
medication/non‐drug 
therapies 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Bone marrow 
aspiration or biopsy 
X 
 
 
 
 
X4 
X 
Research studies (bone 
marrow and peripheral 
blood collection)8 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
Adverse events 
 
X 
X 
X
X 
X 
X 
X 
Administer/Dispense 
tosedostat 
 
X 
 
X 
 
 
 
Review treatment 
Diary/Return of 
tosedostat 
 
 
 
 
 
 
 
X 
1. 
Including leukemia history, previous therapy, and pre‐existing diseases; new symptoms and signs occurring between 
screening and baseline will be recorded as medical history if completed, baseline symptoms and signs if ongoing and 
blood product transfusion history 
2. 
Vital signs will include height, weight, body surface area, body temperature (°C), pulse rate, systolic and diastolic blood 
pressures 


 
Page 42 of 45 
3. 
Hematology, blood chemistry, and urinalysis may be omitted if screening visit within 7 days 
4. 
Bone marrow samples will be collected on even cycles on days 28 for response. Bone marrow biopsy has ±10 day 
window 
5. 
End of Treatment Safety Evaluation Visit (Follow‐up) will be 28 (+2 day window is allowed) days after last dose of study 
drug or before start of new anticancer therapy. 
6. 
LVEF evaluation via transthoracic echocardiogram  
7. 
Transthoracic echocardiogram on day 1 if patient has been off of tosedostat for more than 2 weeks since prior cycle. 
8. 
Bone marrow aspirate and peripheral blood will be collect at baseline, week 2 during cycle 1 (blood only), the end of 
cycle 2, and during other clinically relevant time points deemed safe by the investigator  
Note: Day 28 visits and day 1 visits of subsequent cycles may be combined to reduce travel burden on patients 
 
 
11.2   APPENDIX 2: IWG RESPONSE CRITERIA 
2006 International Working Group (IWG) Response Criteria for MDS20 
 
Category 
Response criteria (responses must last at least 4 wk) 
Complete remission  Bone marrow: ≤ 5% myeloblasts with normal maturation of all cell lines 
Peripheral blood‡ 
 Hgb ≥ 11 g/dL 
 Platelets ≥ 100 × 109/L 
 Neutrophils ≥ 1.0 × 109/L† 
 Blasts 0% 
Partial remission 
All CR criteria if abnormal before treatment except: 
Bone marrow blasts decreased by ≥ 50% over pretreatment but still > 5% 
cellularity and morphology not relevant 
Marrow CR† 
Bone marrow: ≤ 5% myeloblasts and decrease by ≥ 50% over pretreatment
Peripheral blood: if HI responses, they will be noted in addition to marrow 
CR 
Stable disease 
Failure to achieve at least PR, but no evidence of progression for > 8 wks 
Failure 
Death during treatment or disease progression characterized by worsening 
of  cytopenias,  increase  in  percentage  of  bone  marrow  blasts,  or 
progression to a more advanced MDS FAB subtype than pretreatment 
Relapse after CR or 
PR 
At least 1 of the following: 
 Return to pretreatment bone marrow blast percentage 
 Decrement  of  ≥  50%  from  maximum  remission/response  levels  in 
granulocytes or platelets 
 Reduction  in  Hgb  concentration  by  ≥  1.5  g/dL  or  transfusion 
dependence 
Cytogenetic 
response 
Complete:  
Disappearance of the chromosomal abnormality without appearance of 
new ones 
Partial: 
At least 50% reduction of the chromosomal abnormality 


 
Page 43 of 45 
Category 
Response criteria (responses must last at least 4 wk) 
Disease progression  For patients with: 
 Less than 5% blasts: ≥ 50% increase in blasts to > 5% blasts 
 5%‐10% blasts: ≥ 50% increase to > 10% blasts 
 10%‐20% blasts: ≥ 50% increase to > 20% blasts 
 20%‐30% blasts: ≥ 50% increase to > 30% blasts 
Any of the following: 
 At  least  50%  decrement  from  maximum  remission/response  in 
granulocytes or     platelets 
 Reduction in Hgb by ≥ 2 g/dL 
 Transfusion dependence 
Survival 
Endpoints: 
 Overall: death from any cause 
 Event free: failure or death from any cause 
 PFS: disease progression or death from MDS 
 DFS: time to relapse 
 Cause‐specific death: death related to MDS 
 
IWG response criteria for hematologic improvement20 
Hematologic improvement*  Response criteria (responses must last at least 8 wk)  
Erythroid response 
(pretreatment, < 11 g/dL) 
Hgb increase by ≥ 1.5 g/dL 
 
Relevant reduction of units of RBC transfusions by an absolute 
number of at least 4 RBC transfusions/8 wk compared with the 
pretreatment transfusion number in the previous 8 wk. Only RBC 
transfusions given for a Hgb of ≤ 9.0 g/dL pretreatment will count 
in the RBC transfusion response evaluation† 
Platelet response 
(pretreatment, < 100 × 
109/L) 
Absolute increase of ≥ 30 × 109/L for patients starting with > 20 × 
109/L platelets 
Increase from < 20 × 109/L to > 20 × 109/L and by at least 100%† 
Neutrophil response 
(pretreatment, < 1.0 × 109/L) 
At least 100% increase and an absolute increase > 0.5 × 109/L† 
Progression or relapse after 
HI 
At least 1 of the following: 
 At  least  50%  decrement  from  maximum  response  levels  in 
granulocytes or platelets 
 Reduction in Hgb by ≥ 1.5 g/dL 
 Transfusion dependence 
 
 
 


 
Page 44 of 45 
12     REFERENCES 
 
1. 
Heaney ML, Golde DW. Myelodysplasia. The New England journal of medicine 
1999;340:1649-60. 
2. 
Ma X. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. The American journal of medicine 
2012;125:S2-5. 
3. 
Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis 
in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-88. 
4. 
Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for 
myelodysplastic syndromes. Blood 2012;120:2454-65. 
5. 
Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, et al. Clinical effect of point mutations in 
myelodysplastic syndromes. The New England journal of medicine 2011;364:2496-506. 
6. 
Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for 
treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-
stimulating factor: significant effects on quality of life. British journal of haematology 2003;120:1037-
46. 
7. 
List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. The 
New England journal of medicine 2005;352:549-57. 
8. 
Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of 
conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, 
open-label, phase III study. The lancet oncology 2009;10:223-32. 
9. 
Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in 
myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106:1794-803. 
10. 
Prebet T, Gore SD, Esterni B, et al. Outcome of high-risk myelodysplastic syndrome after 
azacitidine treatment failure. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of 
Clinical Oncology 2011;29:3322-7. 
11. 
Jabbour E, Garcia-Manero G, Batty N, et al. Outcome of patients with myelodysplastic 
syndrome after failure of decitabine therapy. Cancer 2010;116:3830-4. 
12. 
Ritchie EK, Feldman EJ, Christos PJ, et al. Decitabine in patients with newly diagnosed and 
relapsed acute myeloid leukemia. Leukemia & lymphoma 2013;54:2003-7. 
13. 
Investigator's Brochure CHR-2797 an aminopeptidase inhibitor for the treatment of cancer, 
version 005. In: Ltd CT, ed. Chroma Therapeutics Ltd: Chroma Therapeutics Ltd; 2009. 
14. 
Krige D, Needham LA, Bawden LJ, et al. CHR-2797: an antiproliferative aminopeptidase 
inhibitor that leads to amino acid deprivation in human leukemic cells. Cancer research 2008;68:6669-
79. 
15. 
Jousse C, Bruhat A, Harding HP, Ferrara M, Ron D, Fafournoux P. Amino acid limitation 
regulates CHOP expression through a specific pathway independent of the unfolded protein response. 
FEBS letters 1999;448:211-6. 
16. 
Ota K, Uzuka Y. Clinical trials of bestatin for leukemia and solid tumors. Biotherapy 
1992;4:205-14. 
17. 
Fukutani H, Naoe T, Saito H, et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with orally 
administered N-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyryl-L-leucine (ubenimex). Japanese journal 
of clinical oncology 1991;21:287-92. 
18. 
Lowenberg B, Morgan G, Ossenkoppele GJ, et al. Phase I/II clinical study of Tosedostat, an 
inhibitor of aminopeptidases, in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia. Journal of 
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28:4333-8. 
19. 
Cortes J, Feldman E, Yee K, et al. Two dosing regimens of tosedostat in elderly patients with 
relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (OPAL): a randomised open-label phase 2 study. The 
lancet oncology 2013;14:354-62. 


 
Page 45 of 45 
20. 
Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Clinical application and proposal for modification 
of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006;108:419-25. 
21. 
Garcia-Manero G, Fenaux P, Al-Kali A, et al. Rigosertib versus best supportive care for patients 
with high-risk myelodysplastic syndromes after failure of hypomethylating drugs (ONTIME): a 
randomised, controlled, phase 3 trial. The lancet oncology 2016;17:496-508.