Clinical trial NCT02795117
Conditions: Rosacea
Sponsor: Padagis LLC
Start date: 2016-05-01; Completion date: 2017-02-01
Enrollment: 486 participants; Allocation: RANDOMIZED; Intervention model: PARALLEL

Brief summary:
The purpose of this study is to compare the safety and efficacy of Perrigo's product to an FDA approved product for the treatment of inflammatory lesions rosacea

Detailed description:

Arms: arm 1: None arm 2: None arm 3: None
Interventions: intervention 1: Ivermectin intervention 2: Ivermectin (reference) intervention 3: Placebo
Intervention descriptions: intervention 1: None intervention 2: None intervention 3: None

Protocol documents:
Prot_000.pdf: 
 
 
NCT02795117 
 
04-27-2016 


 
 
 
 
 
A   M ulti -C e nt er,  D o u bl e -Bli n d,  R a n d o  miz e d,  V e hi cl e -C o ntr oll e d,  P ar all el -Gr o u p 
St u d y t o  C o  m p ar e  P erri g o   U K  FI  N C  O ’s I V E R  M E C TI  N  C R E A  M, 1  %  t o G A L D E R  M A 
L a b or at ori es,  S  O  O L A N T R A ® C R E A  M  (I V E R  M E C TI  N) C R E A  M , 1  %,  a n d  B ot h  A cti v e 
Tr e at  m e nts t o  a  V e hi cl e  C o ntr ol i n t h e  Tr e at  m e nt  of  I nfl a  m  m at or y  L esi o ns  of 
R os a c e a  
 
 
 
Pr ot o c ol   N o.:  P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
 
T h e  c o nfi d e nti al i nf or  m ati o n  pr o vi d e d i n t his  d o c u  m e nt i s f or  u s e  b y  p arti es  dir e ctl y i n v ol v e d i n 
t hi s i n v esti g ati o n.   B y  a c c e pti n g t hi s  d o c u  m e nt,  y o u  a gr e e t h at t h e i nf or  m ati o n  c o nt ai n e d  h er ei n 
will  n ot  b e  di s cl os e d t o  a n y  p er s o n  n ot  dir e ctl y i n v ol v e d i n t hi s i n v esti g ati o  n   wit h o ut   writt e n 
a ut h oriz ati o n fr o  m  P erri g o   U K  FI  N C  O  Li  mit e d  P art n er s hi p.  
 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
V er si o n  1  D at e: A pril  2 7,  2 0 1 6  
 
P a g e  3  of  5 2  
 
T A B L E   O F  C  O  N T E  N T S  
 
T A B L E   O F  C  O  N T E  N T S  ...............................................................................................................  3 
A B B R E VI A TI  O  N S  ......................................................................................................................  8 
1.    B A C K G R  O  U  N D  ...................................................................................................................  9 
2.    S T  U D Y   O BJ E C TI V E S  .............................................................................................................  9 
2. 1  E n d p oi nts …  …  …  …  …  ....................................................................................................... 9 
2. 2  S af et y …  …  …  …  …  …..  ........................................................................................................ 9 
3.  S T  U D Y  D E SI G  N  .................................................................................................................... 1 0  
3. 1  T y p e/ D esi g n  of  St u d y  ..................................................................................................... 1 0  
3. 2  St u d y  P o p ul ati o n  ............................................................................................................ 1 0  
4.  S E L E C TI  O  N  A  N D    WI T H D R A   W A L   O F  S T  U D Y  S U B J E C T S ........................................................... 1 0  
4. 1 I n cl usi o n  Crit eri a  ............................................................................................................ 1 0  
4. 2  E x cl usi o n  Crit eri a  ........................................................................................................... 1 2  
4. 3  Pr o hi b it e d   M e di c ati o ns ................................................................................................. 1 4  
4. 4  Pr e c a uti o ns  .................................................................................................................... 1 5  
5.    P R  O C E D  U R E S  .................................................................................................................... 1 6  
5. 1  S u bj e ct  S cr e e ni n g  a n d  E nr oll  m e nt  ................................................................................. 1 6  
5. 2  Assi g n  m e nt  of  S u bj e ct  N u  m b er  ..................................................................................... 1 6  
5. 3  D e  m o gr a p hi cs/  M e di c al  Hist or y  ..................................................................................... 1 7  
5. 4  C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns  ............................................................................................. 1 7  
5. 5  P h ysi c al  E x a  mi n ati o n  ..................................................................................................... 1 7  
5. 6  Uri n e  Pr e g n a n c y  T est  ..................................................................................................... 1 7  
5. 7  D er  m at ol o gi c al  Ass ess  m e nt ( Di a g n osis)  ........................................................................ 1 8  
5. 8 I n v esti g at or’s  Gl o b al  Ass ess  m e nt (I G A)  ......................................................................... 1 8  
5. 9  E v al u ati o n  of  Tr e at  m e nt  Ar e a  ....................................................................................... 1 8  
5. 9. 1 I nfl a  m  m at or y  L esi o n  C o u nt ( P a p ul es  a n d  P ust ul es)  .............................................. 1 8  
5. 9. 2  Er yt h e  m a  S e v erit y  Ass ess  m e nt  .............................................................................. 1 9  
5. 9. 3  T el e a n gi e ct asi a  E v al u ati o n  ..................................................................................... 1 9  
5. 1 0  A p pli c ati o n  Sit e  R e a cti o n  Ass ess  m e nt  ......................................................................... 1 9  
5. 1 1  St u d y   M e di c ati o n  Us e,  S u bj e ct I nstr u cti o ns  a n d  Di ar y  ............................................... 2 1  
5. 1 2  Visit  S p e cifi c  Pr o c e d ur es  .............................................................................................. 2 1  
5. 1 2. 1  B as eli n e  Visit  1/  D a y  1  .......................................................................................... 2 2  
5. 1 2. 2  T el e p h o n e  C o nt a ct/  W e e k  2/ D a y  1 4 ( ±  4  d a ys)  .................................................... 2 2  
5. 1 2. 3  Visit  2/  W e e k  4/ D a y  2 8 ( ±  4  d a ys)  ......................................................................... 2 2  
     5. 1 2. 4  Visit  3/  W e e k  8/ D a y  5 6 ( ±  4  d a ys)  ......................................................................... 2 3  
     5. 1 2. 5  Visit  4/  W e e k  1 2/ D a y  8 4 ( ±  4  d a ys)  E n d  of  Tr e at  m e nt/ E arl y  T er  mi n ati o n  Visit  ... 2 3  
     5. 1 2. 6  U ns c h e d ul e d  Visit  ................................................................................................. 2 3  
5. 1 3  S u  m  m ar y  of  Ass ess  m e nts  ............................................................................................ 2 5  
5. 1 4  S cr e e n  F ail ur es  ............................................................................................................. 2 6  
5. 1 5  Pr ot o c ol  D e vi ati o ns/ Vi ol ati o ns  .................................................................................... 2 6  


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4  of  5 2  
 
5. 1 6  S u bj e ct/ Tr e at  m e nt  C o  m pli a n c e  ................................................................................... 2 6  
5. 1 7  Dis c o nti n u ati o n/  Wit h dr a  w al  of  St u d y  S u bj e cts  .......................................................... 2 7  
6.   M A T E RI A L S  A  N D  S U P P LI E S  .................................................................................................. 2 8  
6. 1  St u d y   M e di c ati o n  ........................................................................................................... 2 8  
      6. 2  M e di c ati o n   M a n a g e  m e nt   ......................................................................................... 2 8  
      6. 2.  1  L a b eli n g,  P a c k a gi n g  a n d  Distri b uti o n  .................................................................... 2 8  
      6. 2. 2  R et e nti o n  S a  m pl es  ................................................................................................. 2 9  
      6. 2. 3  St or a g e  a n d  T est  Arti cl e  A c c o u nt a bilit y ................................................................. 2 9  
      6. 2. 4  R a n d o  miz ati o n  ....................................................................................................... 3 0  
      6. 2. 5  Pr o c e d ur e f or  Br e a ki n g t h e  Bli n d  .......................................................................... 3 0  
7.   A D V E R S E  R E A C TI  O  N S  ......................................................................................................... 3 0  
7. 1  D e p art ur e fr o  m t h e  Pr ot o c ol f or I n di vi d u al  S u bj e cts  .................................................... 3 0  
7. 2  D efi niti o ns  ...................................................................................................................... 3 0  
7. 3  Eli citi n g  a n d  R e p orti n g  of  A d v ers e  E v e nts  ..................................................................... 3 2  
    7. 3. 1  E x p e dit e d  R e p orti n g  R es p o nsi biliti es  of t h e  St u d y  C e nt er  ..................................... 3 3  
    7. 3. 2  S u b  mitti n g  a n  E x p e dit e d  S af et y  R e p ort  t o t h e I R B ................................................. 3 3  
7. 4  S A E   &  A Es  R e q uiri n g  Dis c o nti n u ati o n  of  St u d y  Dr u g, i n cl u di n g  Pr e g n a n ci es  ................ 3 4  
    7. 4. 1  Pr e g n a n c y  ................................................................................................................ 3 5  
7. 5  P ost  St u d y  A d v ers e  E v e nts ............................................................................................. 3 5  
    7. 5. 1  N o n  s eri o us  A d v ers e  E v e nts .................................................................................... 3 6  
    7. 5. 2  S eri o us  A d v ers e  E v e nts  ........................................................................................... 3 6  
8.  S T A TI S TI C A L  A  N A L Y SI S  ........................................................................................................ 3 6  
8. 1  St atisti c al  A n al ysis  Pl a n  .................................................................................................. 3 6  
8. 1. 1  A n al ysis  P o p ul ati o ns  .............................................................................................. 3 6  
8. 1. 2  Pl a n n e d  A n al ysis  ......................................................................................................... 3 7  
8. 1. 3  S a  m pl e  Siz e  C o nsi d er ati o ns  ........................................................................................ 3 7  
8. 1. 4  Effi c a c y   M e as ur es  a n d  A n al ysis  ............................................................................. 3 8  
8. 1. 5  S af et y  a n d  A d v ers e  E v e nts  A n al ysis  ....................................................................... 3 9  
8. 2  C o  m p ar a bilit y  of  S u bj e cts  at  B as eli n e  ........................................................................... 3 9  
9.  C  O  N S E  N T  C  O  N SI D E R A TI  O  N S  A  N D  P R  O C E D U R E S   .................................................................. 3 9  
9. 1  S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  ................................................................................................... 4 0  
1 0. 1  C o  m pl eti o n  of  St u d y  .................................................................................................... 4 1  
1 0. 2  Pr ot o c ol  A  m e n d  m e nts  ................................................................................................. 4 1  
1 1.  R E C  O R D S   M A  N A G E  M E  N T  .................................................................................................. 4 1  
1 1. 1  D at a  C oll e cti o n  ............................................................................................................. 4 1  
1 1. 2  S o ur c e  D o c u  m e nts  ....................................................................................................... 4 2  
1 1. 3  Fil e   M a n a g e  m e nt  at t h e  St u d y  Sit e  ............................................................................. 4 3  
1 1. 4  R e c or ds  R et e nti o n  at t h e  St u d y  Sit e  ............................................................................ 4 3  
1 2 . Q  U A LI T Y  C  O  N T R  O L  A  N D   Q  U A LI T Y  A S S U R A  N C E   .................................................................. 4 3  
1 2. 1   M o nit ori n g  ................................................................................................................... 4 3  
1 2. 2  A u diti n g  ........................................................................................................................ 4 3  


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  5  of  5 2  
 
1 3.  E T HI C S  A  N D  R E S P  O  N SI BI LI T Y  ............................................................................................. 4 3  
1 4.   U S E   O F I  N F  O R  M A TI O  N  A  N D  P U B LI C A TI  O  N   ........................................................................ 4 4  
I  N V E S TI G A T  O R  A G R E E  M EN T   ................................................................................................... 4 5  
1 5.  A P P E  N DI C E S  ...................................................................................................................... 4 6  
1 5. 1  A p p e n di x  A:  St u d y  P ers o n n el  C o nt a cts  ..................................................................................... 4 6  
1 5. 2  A P P E  N DI X  B:  I  N S T R U C TI  O  N S  F  O R  T H E  S U BJ E C T   ............................................................... 4 7  
1 5. 3  A P P E  N DI X  C:   F A C E  DI A G R A  M  .......................................................................................... 5 1  
1 6.  R E F E R E  N C E S  ...................................................................................................................... 5 1  




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  7  of  5 2  
 
will  b e   r ec or d e d  at  B as eli n e.   
E n d p oi nt s:  
T h e   pri  m ar y   effi c a c y   e n d p oi nt    will   b e  t h e   m e a n    p er c e nt   c h a n g e  fr o  m  
b as eli n e t o   W e e k  1 2 ( D a y  8 4) i n t h e i nfl a  m  m at or y ( p a p ul es  a n d  p ust ul es) 
l esi o n  c o u nt.  
 
T h e  s e c o n d ar y   e n d p oi nt    will   b e  t h e   pr o p orti o n   of  s u bj e cts   wit h   cli ni c al  
s u c c ess  d efi n e d  as  a s c or e  of  cl e ar  or  al  m ost  cl e ar (s c or e  of  0  or  1)  o n t h e 
I n v esti g at or  Gl o b al  Ass ess  m e nt (I G A) at  Visit  4/ W e e k  1 2  . 
S af et y:  
T h e  i n ci d e n c e   of   all   a d v ers e   e v e nts  r e p ort e d   d uri n g  t h e  st u d y    will   b e  
s u  m  m ariz e d  b y tr e at  m e nt  gr o u p.   E q ui v al e n c e  of t h e t est  a n d r ef er e n c e   wit h 
r e g ar d  t o  s af et y    will   b e   e v al u at e d   b y   c o  m p ari n g  t h e   n at ur e,  s e v erit y   a n d  
fr e q u e n c y  of t h eir  a d v ers e  e v e nt  pr ofil es.   


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  8  of  5 2  
 
A B B R E VI A TI  O  N S  
 
A E  
A d v ers e  E v e nt  
A N  O V A  
A n al ysis  of  V ari a n c e  
C  M H  
C o c hr a n   M a nt el   H a e nsz el t est  
e C R F  
El e ctr o ni c  C as e  R e p ort  F or  m  
E D C  
El e ctr o ni c  D at a  C a pt ur e  
F D A  
U S  F o o d  a n d  Dr u g  A d  mi nistr ati o n   
G C P   
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c es  
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e  o n  H ar  m o niz ati o n  
I G A 
I n v esti g at or’s  Gl o b al  Ass ess  m e nt 
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e  w  B o ar d 
I T T 
I nt e nt- t o-tr e at (p o p ul ati o n ) 
I U 
I nt er n ati o n al  U nit 
I U D 
I ntr a-Ut eri n e  D e vi c e  
L  O C F  
L ast  O bs er v ati o n  C arri e d  F or  w ar d  
M e d D R A   
M e di c al  Di cti o n ar y f or   R e g ul at or y  A cti viti es  
mI T T   
M o difi e d I nt e nt  -to -Tr e at  (p o p ul ati o n ) 
N S AI D   
N o n -St er oi d al  A nti -I nfl a  m  m at or y  Dr u g  
O T C   
O v er t h e  c o u nt er   
PI  
Pri n ci p al I n v esti g at or  
P P  
P er - pr ot o c ol  (p o p ul ati o n ) 
R x  
Pr es cri pti o n  
S A E  
S eri o us  A d v ers e  E v e nt  
S A P  
St atisti c al  A n al ysis  Pl a n   
S P F  
S u n  Pr ot e cti o n  F a ct or  
S u b -I  
S u b -I n v esti g at or 
U P T 
Uri n e  Pr e g n a n c y  T est    
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 0  of  5 2  
 
S af et y  of t h e t est  a n d r ef er e n c e  pr o d u cts   will  b e  c o  m p ar e d  b y  e v al u ati n g t h e  n at ur e, s e v erit y  a n d 
fr e q u e n c y  of t h eir  a d v ers e  e v e nt  pr ofil es.   All  a d v ers e  e v e nts t h at  o c c ur  d uri n g t h e st u d y   will  b e 
r e c or d e d.  D es cri pti o ns  of r e a cti o ns  or  c o  m pl ai nts   will i n cl u d e t h e  a p pr o xi  m at e  d at e  of  o ns et, t h e 
d at e t h e  a d v ers e  e v e nt  e n d e d, t h e s e v erit y  of t h e  a d v ers e  e v e nt,  a n d t h e  o ut c o  m e.   C o  m p aris o ns 
b et  w e e n t h e tr e at  m e nt  gr o u ps   will  b e   m a d e  b y t a b ul ati n g t h e fr e q u e n c y  of  su bj e cts   wit h  o n e  or 
m or e  a d v ers e  e v e nts ( cl assifi e d i nt o   M e d D R A t er  ms)  d uri n g t h e st u d y.  P e ars o n’s  C hi   S q u ar e t est  or 
Fis h er’s   E x a ct  t est,    w hi c h e v er  is    m ost   a p pr o pri at e,   will   b e   us e d  t o   c o  m p ar e  t h e   pr o p orti o n   of  
s u bj e cts i n  e a c h tr e at  m e nt  gr o u p   wit h  a n y  a d v ers e  e v e nt.   T h e  a d v ers e  e v e nts r e p ort e d  b y  at l e ast 
fi v e  p er c e nt  of t h e s u bj e cts i n  a n y tr e at  m e nt  gr o u p   will  b e s u  m  m ariz e d  d es cri pti v el y. 
 
3.  S T  U D Y  D E SI G  N  
 
3. 1  T y p e / D esi g n  of  St u d y  
S u bj e cts i n t his   m ulti  c e nt er,  d o u bl e  bli n d, r a n d o  miz e d,  v e hi cl e  c o ntr oll e d,  p ar all el  gr o u p st u d y   will 
b e  assi g n e d 
 t o t est  pr o d u ct, r ef er e n c e  pr o d u ct,  or  v e hi cl e, r es p e cti v el y.     
 
t h e  assi g n e d st u d y   m e di c ati o n   will  b e  a p pli e d t o pi c all y 
 o nt o   e a c h 
ar e a  of  t h e f a c e ( c hi n, l eft  c h e e k, ri g ht  c h e e k,  n os e,  a n d f or e h e a d),  a v oi di n g  c o nt a ct   wit h t h e  e y es 
( u p p er   a n d  l o  w er   e y eli ds),  li ps  a n d   n ostril   o n c e   d ail y ,  
 
( a p pr o xi  m at el y t h e s a  m e ti  m e) f or  1 2   w e e ks.   
 
S u bj e cts   will  b e   m al es  a n d f e  m al es,  at l e ast  1 8  y e ars  of  a g e,   wit h  at l e ast   m o d er at e  p a p ul o p ust ul ar  
f a ci al  r os a c e a  v ul g aris    wit h   a n  i nfl a  m  m at or y  l esi o n  ( p a p ul es   a n d   p ust ul es)  
, 
i n cl usi v e  o n t h e f a c e i n cl u di n g t h os e  pr es e nt  o n t h e  n os e.   Visits t o t h e st u d y sit e  ar e s c h e d ul e d  at 
B as eli n e ( D a y  1)  a n d   W e e ks  4,  8,  a n d  1 2.   A t el e p h o n e  c o nt a ct   will  b e   m a d e  at   W e e k  2 / D a y  14. 
 
3. 2  St u d y  P o p ul ati o n  
M al e  a n d f e  m al e s u bj e cts,  at l e ast  1 8  y e ars  of  a g e,   wit h  a  cli ni c al  di a g n osis  of  at l e ast   m o d er at e 
f a ci al  r os a c e a   o n  t h e  I n v esti g at or   Gl o b al   Ass ess  m e nt  (s c or e   of   3   or   4 )    wit h  
 
i nfl a  m  m at ory  l esi o ns  ( p a p ul es   a n d   p ust ul es),   at  l e ast    m o d er at e   er yt h e  m a   a n d   pr es e n c e   of  
t el a n gi e ct asi a. 
 
4.  S E L E C TI  O  N  A  N D    WI T H D R A   W A L   O F  S T  U D Y  S U BJ E C T S  
 
4. 1  I n cl u si o n  Crit eri a 
S u bj e cts  m u st   m e et  all  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a:   
 
1.    S u bj e ct   m ust si g n  a n I nstit uti o n al  R e vi e  w  B o ar d (I R B)  a p pr o v e d   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt f or 
t his st u d y.   S u bj e cts  u n d er t h e l e g al  a g e  of  c o ns e nt   m ust si g n  a n I R B  a p pr o v e d   writt e n i nf or  m e d 
c o ns e nt i n  a d diti o n t o  a  p ar e nt  or l e g all y  a ut h oriz e d r e pr es e nt ati v e.  
2.    S u bj e cts   m ust  b e  at l e ast  1 8  y e ars  of  a g e.  
3.    S u bj e cts   m ust  h a v e  a  d efi nit e  cli ni c al  di a g n osis  of  m o d er at e   t o s e v er e f a ci al  p a p ul o p ust ul ar 
r os a c e a,  d efi n e d  as t h e  pr es e n c e  of: 






Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 3  of  5 2  
 
•  
 
 
 
. 
1 7.  C urr e nt  us e  of  a nti c o a g ul ati o n t h er a p y  a n d  us e t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
1 8.  
 
 
1 9.  
 
2 0.  
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 1.  
 
 
 
 
 
2 2.  
 
 
 
 
 
  
2 3.  
 
 
  
2 4.  S u bj e ct  c o ns u  m es  e x c essi v e  al c o h ol,  a b us es  dr u gs,  or  h as  a  c o n diti o n t h at  c o ul d  c o  m pr o  mis e 
t h e s u bj e ct’s  a bilit y t o  c o  m pl y   wit h st u d y r e q uir e  m e nts a n d/ or  h a v e  dr u g  or  al c o h ol  a d di cti o n 
r e q uiri n g tr e at  m e nt i n t h e  p ast  1 2   m o nt hs. 
2 5.  
 
   
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 4  of  5 2  
 
 
2 6.  
 
  
2 7.  P arti ci p ati o n  i n   a n y   cli ni c al  st u d y  i n v ol vi n g   a n  i n v esti g ati o n al   pr o d u ct,   a g e nt   or   d e vi c e  t h at  
mi g ht i nfl u e n c e t h e i nt e n d e d  eff e cts  or   m as k t h e si d e   eff e cts   of st u d y    m e di c ati o n i n  t h e   1 
m o nt h   ( 3 0  d a ys)  pri or  Visit  1/ D a y  1 ( B as eli n e)  or t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
2 8.  
 
 
2 9.  
 
 
3 0.  
 
 
3 1.  
 
 
 
3 2.  
.  
3 3.  S u bj e cts   w h o i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or,  ar e  u nli k el y t o  b e  a bl e t o  f oll o  w t h e r estri cti o ns 
of t h e  pr ot o c ol  a n d  c o  m pl et e t h e st u d y.   
 
4. 3  Pr o hi bit e d   M e di c ati o n s  
T h e f oll o  wi n g   m e di c ati o ns/ pr o c e d ur es  ar e  pr o hi bit e d  d uri n g t his st u d y:  
1.    Us e  of  a n y tr e at  m e nt f or   r os a c e a,  ot h er t h a n t h e  assi g n e d  st u d y tr e at  m e nt. 
2.  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
3.    Us e   of   s yst e  mi c   a nti  a c n e   dr u gs,  s yst e  mi c  r eti n oi ds,  s yst e  mi c   c orti c ost er oi ds,  s yst e  mi c   a nti
i nfl a  m  m at or y  a g e nts  or i  m  m u n os u p pr essi v e  dr u gs or i  m  m u n o  m o d ul at ors, t h er a p e uti c  vit a  mi n 
A s u p pl e  m e nts  of  gr e at er t h a n  1 0, 0 0 0  u nits/ d a y  ar e  pr o hi bit e d  d uri n g t his st u d y.   
•  
 
 
 
 
4.    Us e  of s yst e  mi c  a nti bi oti cs   ( e. g.,  oral  or i nj e ct a bl e)  k n o  w n t o i  m p a ct  o n t h e s e v erit y  of  r os a c e a 
i n cl u di n g,   b ut   n ot  li  mit e d  t o,   c y cli n es   a n d  its   d eri v ati v es,  t etr a c y cli n e   a n d  its   d eri v ati v es,  
er yt hr o  m y ci n  a n d its  d eri v ati v es,  d o x y cli n e  a n d its  d eri v ati v es,   mi n o c y cli n e  a n d its  d eri v ati v e, 
m a cr oli d es   a n d   its   d eri v ati v es,    azit hr o  m y ci n    a n d   its   d eri v ati v es,   cl arit hr o  m y ci n    a n d   its   


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 5  of  5 2  
 
d eri v ati v es,   m etr o niz a d ol e  a n d its  d eri v ati v es, s ulf a  m et h o x a d ol e,  b a ctri  m  a n d tri  m et h o pri  m  ar e 
pr o hi bit e d  d uri n g t his  st u d y.  
5.    Us e  of t o pi c al  a nti bi oti cs,  ot h er   r os a c e a  dr u gs, r eti n oi ds  or  c orti c ost er oi ds  a p pli e d t o t h e f a c e 
ar e  pr o hi bit e d  d uri n g t his  st u d y.   
6.    A p pli c ati o n  of t o pi c al  astri n g e nts  or  a br asi v es ( e. g., r u bs,  e xf oli ati n g  cl e a ns ers  a n d   pr o d u cts 
c o nt a i ni n g   S ali c yli c   a ci d   a n d/ or   al c o h ol   b as e d  t o n ers,   astri n g e nts;  t o pi c al   pr e p ar ati o ns  t h at  
c o nt ai n s pi c es  or li  m e,  or   m e di c at e d t o pi c al  pr e p ar ati o ns ( pr es cri pti o n  a n d   O T C  pr o d u cts)  or t o 
t h e f a c e  
7.    Us e  of  a br asi v e  cl e a ns ers  or   w as h es ( e. g.,  e xf oli ati n g f a ci a  l s cr u bs)  a n d  a d h esi v e  cl e a nsi n g stri ps 
( e. g.,  Bi or é ®  P or e  Stri ps)  o n t h e f a c e  
8.  
 
 
 
 
 
9.  
 
  
1 0.  S u bj e cts   ar e   pr o hi bit e d  fr o  m   u n d er g oi n g   g e n er al   a n est h esi a   or  r e c ei vi n g   n e ur o  m us c ul ar  
bl o c ki n g  a g e nts  d uri n g t his  st u d y.  
1 1.  Us e  of t a n ni n g  b o ot hs,  s u n l a  m ps, s a u n a,  s u n b at hi n g  or  ot h er  e x c essi v e  e x p os ur e t o s u nli g ht 
s h o ul d  b e  a v oi d e d. 
1 2.  M e di ci n es   a n d/ or    pr o d u cts  t h at    m a y  i n cr e as e  s e nsiti vit y  t o  s u nli g ht  ( a p art  fr o  m  t h e   st u d y 
m e di c ati o n  ) s h o ul d  b e  us e d  d uri n g t his st u d y  o nl y  aft er  c o ns ult ati o n   wit h t h e I n v esti g at or. 
1 3.  Us e  of  h or  m o n al  c o ntr a c e pti v es s h o ul d  n ot  b e i niti at e d  or  c h a n g e d  d uri n g t h e st u d y.    
 
 
4. 4  Pr e c a uti o n s  
T h e f oll o  wi n g  pr e c a uti o ns  ar e t o  b e t a k e n  d uri n g t his  st u d y:  
1.    S u bj e cts s h o ul d  a v oi d  c o nt a ct  of t h e st u d y   m e di c ati o n   wit h t h e  e y es  ( u p p er  a n d l o  w er  e y eli ds), 
i nsi d e t h eir  n os e/ n ostrils, a n d  li ps  or  o n  a n y  c uts  or br o k e n s ki n . I n  c as e  of  a c ci d e nt al  e x p os ur e, 
t h e  e y es s h o ul d  b e ri ns e d   wit h  pl e nt y  of   w at er. 
2.    T h e  pr o d u ct s h o ul d  n ot  b e  a p pli e d t o  c uts,  a br asi o ns,  e cz e  m at o us  or s u n b ur n e d s ki n ,  or sit es 
ot h er t h a n t h e tr e at  m e nt  ar e a . 
3.    S u bj e cts s h o ul d   w as h  h a n ds  b ef or e  a n d  aft er  a p pl yi n g st u d y   m e di c ati o n.  
4.  
 
 
  
5.    T h e  st u d y    m e di c ati o n  s h o ul d   b e  s pr e a d  s  m o ot hl y   a n d   e v e nl y  
  o n  t h e  f a c e  
(f or e h e a d,  c hi n,  a n d  n os e, l eft  a n d ri g ht  c h e e k); 
. 
6.    T h e  pr o d u ct s h o ul d  n ot  b e  a p pli e d   m or e t h a n  o n c e  d ail y  a n d s u bj e cts s h o ul d  n ot  us e   m o r e t h a n 
t h e r e c o  m  m e n d e d  a  m o u nt. 
7.  
. 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 6  of  5 2  
 
8.    S u bj e cts s h o ul d  n ot  a p pl y   m oist uriz ers  
 
  cr e a  ms, l oti o ns,  p o  w d ers  or  a n y t o pi c al  pr o d u ct 
ot h er t h a n t h e st u d y   m e di c ati o n t o t h e f a c e . 
9.  
 
 
1 0.  S u bj e cts  s h o ul d  li  mit  s u n   e x p os ur e,  i n cl u di n g  s u nl a  m ps  ( n o n  pr es cri pti o n   U V  li g ht  s o ur c es);  
a v oi d t a n ni n g  b e ds/ b o ot hs/ p arl ors  a n d s a u n a   w hil e  usi n g t h e  pr o d u ct.  
1 1.  S u bj e ct  s h o ul d  us e  a n y t y p e  of  s u ns cr e e n  a n d  pr ot e cti v e  a p p ar el ( e. g. ,  wi d e    bri  m  m e d  h at) 
w h e n  o ut d o ors.   W e at h er  e xtr e  m es, s u c h  as   wi n d  or  c ol d,   m a y  b e irrit ati n g t o s u bj e cts r e c ei vi n g 
tr e at  m e nt. 
1 2.  
.  
1 3.  
 
 
 
 
1 4.  S u bj e cts   s h o ul d    c o ns ult   t h e   i n v esti g at or     wit h    a n y    q u esti o ns   r e g ar di n g    c o n c o  mit a nt   
m e di c ati o ns.   
1 5.  
 
1 6.  
. 
1 7.  
 
.   
1 8.  S u bj e ct  s h o ul d   a v oi d   a n y  f o o ds   a n d   b e v er a g es  t h at    mi g ht   pr o v o k e   er yt h e  m a,  fl us hi n g,   a n d  
bl us hi n g
 
 t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
 
5.     P R  O C E D  U R E S  
 
5. 1  S u bj e ct  S cr e e ni n g  a n d  E nr oll  m e nt  
T h e st u d y  p ers o n n el   will r e vi e  w t h e I R B  a p pr o v e d i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m   wit h  e a c h s u bj e ct  a n d 
gi v e t h e s u bj e ct  a n  o p p ort u nit y t o  h a v e  all  q u esti o ns  a ns  w er e d  b ef or e  pr o c e e di n g.   T h e  c o ns e nt 
f or  m   m ust  b e si g n e d  b y  e a c h s u bj e ct  a n d   wit n ess e d b ef or e t h e  s u bj e ct  is  e nr oll e d i nt o t h e  st u d y.   A 
c o p y  of t h e si g n e d  c o ns e nt   will  b e  gi v e n t o  e v er y  p arti ci p a nt  (or l e g all y  a ut h oriz e d r e pr es e nt ati v e ) 
a n d t h e  ori gi n al   will  b e   m ai nt ai n e d   wit h t h e  p arti ci p a nt’s r e c or ds.    
 
 
. 
 
5. 2  A ssi g n  m e nt  of  S u bj e ct   N u  m b er  
 
  T h e s u bj e ct  n u  m b er   will  c orr es p o n d t o  a  c o  m p ut er  g e n er at e d 
r a n d o  miz ati o n  s c h e d ul e  assi g ni n g t h e  n u  m b er t o  o n e  of t h e t hr e e  st u d y tr e at  m e nt  gr o u ps.  
 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 8  of  5 2  
 
 
5. 7  D er  m at ol o gi c al  A ss es s  m e nt ( Di a g n osi s) 
T h e  I n v esti g at or  or s u b i n v esti g at or   will  e x a  mi n e t h e s u bj e ct t o  est a blis h t h e  cli ni c al  di a g n osis  of 
f a ci al  r os a c e a 
 
 
5. 8  I n v esti g at or’s  Gl o b al  A ss ess  m e nt (I G A) 
T o t h e  gr e at est  e xt e nt  p ossi bl e, t h e s a  m e i n v esti g at or   w h o   m a d e  b as eli n e ( D a y  1)  ass ess  m e nts   will 
p erf or  m  a  Gl o b al  Ass ess  m e nt  of t h e s u bj e ct’s  o v er all  r os a c e a c o n diti o n  at  e a c h s u bs e q u e nt  visit. 
 
 
 
  
 
T h e f oll o  wi n g s c al e   will  b e  us e d f or t h e I n v esti g at or’s  Gl o b al  Ass ess  m e nt:  
 
Gr a d e     C at e g or y     
D es cr i pti o n 
0    
Cl e ar  
Cl e ar  s ki n    wit h   n o  i nfl a  m  m at or y   l esi o ns  ( p a p ul es   or   p ust ul es)  or 
n o d ul es ;  at   m ost,   mil d  er yt h e  m a  
1 
Al  m ost 
Cl e ar  
V er y f e  w  s  m all p a p ul es  or  p ust ul es . V er y   mil d  er yt h e  m a  pr es e nt  
2 
Mil d   
S e v erit y  
S e v er al s  m all  p a p ul es  or  p ust ul es .   Mil d er yt h e  m a  
3 
M o d er at e   
S e v erit y  
S e v er al  s  m all   or  l ar g e   p a p ul es   or   p ust ul es,   a n d   u p  t o   2   n o d ul es . 
M o d er at e  er yt h e  m a.   
4  
S e v er e  
N u  m er o us  s  m all   a n d/ or  l ar g e   p a p ul es   or   p ust ul es,   u p  t o  s e v er al  
n o d ul es .  S e v er e  er yt h e  m a. 
 
5. 9  E v al u ati o n  of  Tr e at  m e nt  Ar e a  
E a c h s u bj e ct’s i niti al  c o n diti o n  a n d  c o urs e  of  r os a c e a will  b e  ass ess e d  b y   t h e f oll o  wi n g: 1)  c o u nti n g 
t h e i nfl a  m  m at or y ( p a p ul es   a n d  p ust ul es )  a n d  n o d ul es   i n cl u di n g t h os e  pr es e nt  o n t h e  n os e a n d 
d o c u  m e nti n g  o n t h e f a ci al  di a gr a  m  
  as  p art  of t h e s o ur c e  d o c u  m e nt ati o n ,  2) r ati n g t h e 
s e v erit y  of  er yt h e  m a,  3)  pr es e n c e/ a bs e n c e   of t el a n gi e ct asi a ( e v al u at e d  at  Visit  1/ B as eli n e  o nl y), 
a n d  4)  e v al u ati o n  of t h e  a p pli c ati o n sit e r e a cti o n . 
 
 
 
 
 
5. 9. 1  I nfl a  mm at or y  L esi o n  C o u nt   ( P a p ul es  a n d  P u st ul es) 
T h e  n u  m b ers  of  i nfl a  m  m at or y l esi o ns (f a ci al  p a p ul es a n d  p ust ul es ) a n d  n o d ul es , l o c at e d  a b o v e t h e 
j a  w li n e t o t h e  h airli n e i n cl u di n g t h os e  pr es e nt  o n t h e  n os e,  ar e t o  b e  c o u nt e d  at  b as eli n e  a n d  at 
e a c h s u bs e q u e nt  v isit. C o u nts  of  n o d ul es s h o ul d  b e r e p ort e d s e p ar at el y  a n d  n ot i n cl u d e d i n t h e 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  1 9  of  5 2  
 
i nfl a  m  m at or y l esi o n  c o u nt. T h e t y p e  a n d  n u  m b er  of  e a c h l esi o n is t o  b e r e c or d e d  o n t h e s o ur c e 
d o c u  m e nt  at  e a c h  visit  a n d t h e t ot al  c o u nt  of  p a p ul es  a n d  p ust ul es  r e c or d e d ( e x cl u di n g  n o d ul es). 
 
P a p ul e  = s oli d  p al p a bl e i nfl a  m  m at or y l esi o n  ≤  5  m  m  di a  m et er  
 
P ust ul e  =  p us  fill e d i nfl a  m  m at or y l esi o n  ≤  5  m  m i n  di a  m et er 
 
N o d ul e:  P al p a bl e s oli d  or s oft l esi o n  >  5  m  m i n  di a  m et er.   
 
C o u nt s  of  n o d ul es  s h o ul d  b e r e p ort e d  s e p ar at el y  a n d  n ot i n cl u d e d i n i nfl a  m  m at or y l esi o n  c o u nts.   
S u bj e cts   wit h   m or e t h a n  2 f a ci al  n o d ul es  s h o ul d  b e  e x cl u d e d fr o  m t h e st u d y.    
 
5. 9. 2  Er yt h e  m a  S e v erit y  A ss ess  m e nt  
 
T h e s e v erit y  of  er yt h e  m a is t o  b e r at e d  as  f oll o  ws: 
 
S C  O R E     
A S S E S S  M E  N T  
D E S C RI P TI  O  N  
0    
N o n e  
N o r e d n ess  pr es e nt   
1    
Mil d   
Sli g ht  pi n k n ess  t o li g ht r e d 
2    
M o d er at e      
D efi nit e r e d n ess,  e asil y r e c o g niz e d  
3    
S e v er e     
M ar k e d  er yt h e  m a; fi er y r e d   
 
5. 9. 3  T el a n gi e ct asi a  E v al u ati o n  
 
T h e  pr es e n c e  or  a bs e n c e  of t el a n gi e ct asi a is t o  b e  e v al u at e d  at  Visit  1/ B as eli n e  o nl y . 
 
5. 1 0  A p pli c ati o n  Sit e  R e a cti o n  A ss ess  m e nt  
At  b as eli n e ( Visit  1/ D a y  1)  a n d  e a c h s u bs e q u e nt  visit,  a p pli c ati o n sit e r e a cti o ns s u c h  as  dr y n ess, 
b ur ni n g/sti n gi n g,  pr urit us  a n d  s c ali n g/ p e eli n g,  ar e  t o  b e r e c or d e d. 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
. 
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 0  of  5 2  
 
 
 
 
T h e i n v esti g at or   will  ass ess  a s u bj e ct’s  a p pli c ati o n sit e r e a cti o n  b y r ati n g t h e f oll o  wi n g s y  m pt o  ms 
a c c or di n g t o t h e s c al es  pr o vi d e d  b el o  w .  Pr urit us  a n d  sti n gi n g/ b ur ni n g  s y  m pt o  ms  will  b e  ass ess e d 
b y  dis c ussi o n   wit h t h e s u bj e ct  a n d   will  b e r e p ort e d  as t h e s e v erit y  e x p eri e n c e d   wit hi n  2 4  h o urs  of 
t h e st u d y visit.      
 
Dr y n ess :   Mil d  S c ali n g, r o u g h n ess, f e eli n g  of ti g ht n ess,  a n d  p ossi bl y it c hi n g  
S C  O R E     
A S S E S S  M E  N T  
D E S C RI P TI  O  N  
0     
N o n e  
 
1    
Mil d   
 
2    
M o d er at e   
 
3    
S e v er e  
 
 
S c ali n g / P e eli n g:  S ki n  d es q u a  m ati o n; s h e d di n g  of t h e  o ut er l a y ers  of t h e s ki n   
S C  O R E     
A S S E S S  M E  N T  
D E S C RI P TI  O  N  
0     
N o n e  
 
1     
Mil d   
 
 
2     
M o d er at e   
 
3     
S e v er e  
 
 
Pr urit u s:  It c hi n g 
S C  O R E     
A S S E S S  M E  N T  
D E S C RI P TI  O  N  
0    
N o n e  
 
1    
Mil d   
 
2    
M o d er at e   
 
 
3    
S e v er e  
 
 
 
 
 
 
Sti n gi n g / B ur ni n g:   Sti n gi n g/ti n gli n g s e ns ati o n  
S C  O R E     
A S S E S S  M E  N T  
D E S C RI P TI  O  N  
0     
N o n e  
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 1  of  5 2  
 
1     
Mil d   
 
2     
M o d er at e   
 
 
3    
S e v er e  
 
 
5. 1 1  St u d y   M e di c ati o n   Us e,  S u bj e ct I nstr u cti o n s  a n d  Di ar y  
At  t h e   b as eli n e   visit,   o n e     
  t u b e  of  st u d y    m e di c ati o n  fr o  m  t h e  s u bj e ct   kit   b o x    will   b e  
dis p e ns e d , b y t h e t hir d  p art y  dis p e ns er  (if  p ossi bl e) or  d esi g n e e , t o  e nr oll e d s u bj e cts  al o n g   wit h  a 
di ar y  c ar d.   E a c h s u bj e ct   will  als o r e c ei v e  a  c o p y  of   writt e n i nstr u cti o ns,   w hi c h  d et ail t h e  pr o p er 
a p pli c ati o n   m et h o d,  a n d   g e n er al i nstr u cti o ns  r e g ar di n g t h e st u d y 
).    T h e i niti al 
a p pli c ati o n  o n  D a y  1   will  b e  a p pli e d  b y t h e s u bj e ct  a n d  o bs er v e d  b y st u d y st aff  at t h e st u d y sit e 
d uri n g  t h e  st u d y   visit  t o   e ns ur e  s u bj e cts   u n d erst a n d  t h e  i nstr u cti o ns   a n d   ar e   a p pl yi n g  t h e  
m e di c ati o n   a p pr o pri at el y  .    S u bs e q u e nt   a p pli c ati o ns   of  st u d y    m e di c ati o n  s h o ul d   b e   a p pli e d   as  
i nstr u ct e d st arti n g  D a y  2 b y t h e s u bj e ct  at  h o  m e  b ef or e  b e dti  m e .  T h e st u d y st aff s h o ul d i nstr u ct 
t h e  s u bj e ct  t o   a p pl y   all  s u bs e q u e nt   d os es   of  t h e  st u d y    m e di c ati o n   o n c e   d ail y   b ef or e   b e dti  m e  
(st arti n g  o n  D a y  2  of st u d y tr e at  m e nt  p eri o d)  as i nstr u cte d.    At  all s u bs e q u e nt st u d y  visits t h e 
st u d y   m e di c ati o n   will  b e  c oll e ct e d t o  ass ess  c o  m pli a n c e  a n d  st u d y m e di c ati o n  a c c o u nt a bilit y.   Aft er 
t h e   c o  m pli a n c e   e v al u ati o n,   e  m pt y  t u b es   will   b e   c oll e ct e d   a n d   k e pt   b y  t h e  sit e.      T u b e s   wit h   
r e  m ai ni n g   m e di c ati o n will   b e  r e dis p e ns e d t o t h e s u bj e ct.  I n  a d diti o n t o t h e r e dis p e ns e d t u b e, t h e 
s u bj e ct   will r e c ei v e  a  n e  w  t u b e e a c h  at  Visit  2/  W e e k  4/ D a y  2 8 ( ± 4  d a ys)  a n d  Visit  3/  W e e k  8/ D a y  5 6 
(± 4  d a ys) .  
  
 
  
 t h e st u d y   m e di c ati o n s h o ul d  b e  a p pli e d s  m o ot hl y  a n d e v e nl y 
  o n  e a c h  ar e a  of t h e f a c e ( c hi n, l eft  c h e e k, ri g ht  c h e e k,  n os e, f or e h e a d) a n d  a v oi di n g 
c o nt a ct    wit h  t h e   e y es   ( u p p er   a n d  l o  w er   e y eli ds),  i nsi d e t h eir  n os e/ n ostrils  a n d   li ps     
 
b ef or e  b e dti  m e  (a p pr o xi  m at el y t h e s a  m e ti  m e ) o n c e  d ail y f or  1 2   w e e ks.   S u bj e cts  s h o ul d 
b e i nstr u ct e d t o   w as h  h a n ds i  m  m e di at el y  aft er  a p pl yi n g t h e st u d y   m e di c ati o n.   S u bj e cts s h o ul d 
c o nti n u e t o  us e  a  mil d  cl e a ns er t o   w as h t h e f a c e f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y.  S u bj e cts   will  b e 
i nstr u ct e d t o  n ot  us e  a n y  ot h er t o pi c al tr e at  m e nts  or  pr o d u cts 
 
ot h er t h a n t h e st u d y   m e di c ati o n  o n t h eir f a c e .  
 
A  di ar y  c ar d   will  b e  dis p e ns e d t o  e a c h  e nr oll e d s u bj e ct  at  Visit s  1,  2   &  3.   T h e s u bj e cts   will  b e 
i nstr u ct e d t o  c o  m pl et e t h e  di ar y  c ar d  aft er  a p pl yi n g  e a c h  d ail y  d os e  of st u d y   m e di c ati o n.   At  e a c h 
s u bs e q u e nt  visit, st u d y  p ers o n n el   will r e vi e  w  a n d  c oll e ct t h e  di ar y  c ar d,  d et er  mi n e   w h et h er t h e 
s u bj e ct  r e q uir es   c o u ns eli n g  f or   d os a g e   c o  m pli a n c e,   c o nfir  m   a n d  r e c or d   us e   of   a n y   pr o hi bit e d  
m e di c ati o ns,  ass ess  A Es,  dis p e ns e  a d diti o n al st u d y   m e di c ati o n  a n d  a  n e  w  di ar y   as r e q uir e d .  I n 
a d diti o n,  e a c h st u d y s u bj e ct   will  b e r e  mi n d e d t o  bri n g   wit h t h e  m  all  pr e vi o usl y  dis p e ns e d  t u b es 
(r e g ar dless   of   c o nt e nt)   a n d  t h e   c o  m pl et e d   di ar y   c ar d   at  t h e   n e xt   visit.     St u d y   p ers o n n el    will  
s c h e d ul e t h e s u bj e ct’s  n e xt  visit  pri or t o t h e s u bj e ct’s  d e p art ur e.  
 
5. 1 2  Vi sit  S p e cifi c  Pr o c e d ur es  
T h e f oll o  wi n g s e cti o ns  o utli n e t h e  pr o c e d ur es r e q uir e d  at  e a c h  visit.  


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 2  of  5 2  
 
 
5. 1 2. 1  B as eli n e  Vi sit   1/  D a y  1  
Pr os p e cti v e  s u bj e cts    will   visit  t h e  st u d y   c e nt er   a n d   b e   e x a  mi n e d   b y  t h e  st u d y   p h ysi ci a n.   T h e  
f oll o  wi n g  pr o c e d ur es   will  b e  p erf or  m e d  at t his visit:  
 
•  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 1 2. 2  T el e p h o n e  C o nt a ct /   W e e k  2 / D a y  1 4  ( ± 4  d a ys)  
•  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 1 2. 3  Vi sit  2 /   W e e k  4 / D a y  2 8 ( ±  4  d a ys)  
•  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 3  of  5 2  
 
•     C o  m pl et e  S o ur c e  D o c u  m e nt ( 1 1. 1)  
 
5. 1 2. 4  Vi sit  3 /   W e e k  8 / D a y  5 6 ( ±  4  d a ys)  
•  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 1 2. 5  Vi sit  4 /   W e e k  1 2 / D a y  8 4 ( ±  4  d a ys)  E n d  of  Tr e at  m e nt / E arl y  T er  mi n ati o n  Vi sit  
•  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. 1 2. 6  U n s c h e d ul e d  Vi sit   
A n  u ns c h e d ul e d  visit is  all o  w e d  at  a n y ti  m e  if i n t h e i n v esti g at or’s  o pi ni o n it is   w arr a nt e d.  If t h e 
i n v esti g at or   ass ess es  t h e  s u bj e ct’s   c o n diti o n   a n d   d et er  mi n es  t h at  t h e  s u bj e ct’s   c o n diti o n   h as  
w ors e n e d t o t h e  d e gr e e t h at it is  u ns af e f or t h e s u bj e ct t o  c o nti n u e i n t h e st u d y, t h e s u bj e ct   m a y 
b e  dis c o nti n u e d fr o  m t h e st u d y  as  a tr e at  m e nt f ail ur e,  a n  E arl y  T er  mi n ati o n  Visit  c o n d u ct e d,  a n d  a 
st a n d ar d   of   c ar e  tr e at  m e nt    m a y   b e   a d vis e d   at  t h e  i n v esti g at or’s   dis cr eti o n.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 4  of  5 2  
 
•  
 
 
 
 
 
 
 
•  
 
 






Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 7  of  5 2  
 
W e e k   2  /   D a y   1 4   ( ± 4   d a ys),   c o  m pli a n c e    will   b e   ass ess e d   vi a  t el e p h o n e   c o nt a ct.   T h e  st u d y  
c o or di n at or ,  or  d esi g n e e, will r e vi e  w t h e   S u bj e ct I nstr u cti o n  S h e et  a n d  Di ar y   wit h t h e s u bj e ct  o n 
t h e  p ho n e.  T h e t ot al  n u  m b er  of st u d y   m e di c ati o n  d os es  a p pli e d  a n d/ or   miss e d   will  b e  d et er  mi n e d 
b as e d  u p o n t h e first  d os e  a p pli e d t hr o u g h  a n d i n cl u di n g t h e l ast  d os e  a p pli e d.  T h e first  a n d l ast 
d at es   of  tr e at  m e nt  s h o ul d   b e  r e c or d e d   o n  t h e   e C R F.   T h e  t ot al   of   a p pli e d   a n d    miss e d  st u d y  
m e di c ati o n  a p pli c ati o ns s h o ul d  als o  b e r e c or d e d.   B y  d efi niti o n  , t h er e  ar e  n o   miss e d  a p pli c ati o ns 
b ef or e t h e first  d at e  of tr e at  m e nt  or  aft er t h e l ast  d at e  of tr e at  m e nt.  
 
  
 
  All  us e d  a n d  u n us e d t u b es of st u d y   m e di c ati o n   will  b e  c oll e ct e d  b y t h e 
st u d y sit e  at  a p pr o pri at e  visits  or  e arl y t er  mi n ati o n.  
 
5. 1 7  Di s c o nti n u ati o n /  Wit h dr a  w al  of  St u d y  S u bj e ct s   
S u bj e cts   m a y  b e r e  m o v e d fr o  m t h e st u d y f or  a n y  of t h e f oll o  wi n g r e as o ns:  
•     T h e s u bj e ct   wit h dr a  ws  his  or  h er  c o ns e nt f or  a n y r e as o n.  
•     T h e s u bj e ct’s  c o n diti o n  h as   w ors e n e d t o t h e  d e gr e e t h at t h e i n v esti g at or f e els it is  u ns af e   
  f or t h e s u bj e ct t o  c o nti n u e i n t h e st u d y or r e q uir es  a n  alt er n ati v e t h er a p y . 
•     T h e s u bj e ct’s   m e di c ati o n  c o d e is  u n bli n d e d.  
•     S u bj e ct  di d  n ot   m e et  or  n o l o n g er   m e ets  t h e  e ntr y  crit eri a. 
•     A n  a d v ers e  e v e nt i n cl u di n g i nt er c urr e nt ill n ess,  o c c urs f or   w hi c h t h e s u bj e ct  d esir es t o 
dis c o nti n u e  tr e at  m e nt   or  t h e  i n v esti g at or   d et er  mi n es  t h at  it  is  i n  t h e  s u bj e ct’s   b est  
i nt er est t o  b e  dis c o nti n u e d. 
•     T h e s u bj e ct is l ost t o f oll o  w  u p .   T h e i n v esti g at or   will  d o c u  m e nt  eff orts t o  att e  m pt t o 
r e a c h t h e s u bj e ct t  wi c e  b y t el e p h o n e  a n d   will s e n d  a  c ertifi e d f oll o  w  u p l ett er  b ef or e 
c o nsi d eri n g t h at  s u bj e ct l ost t o f oll o  w  u p.  All  att e  m pts   m ust  b e t h or o u g hl y r e c or d e d.  
•     T h e  s u bj e ct  b e c o  m es  pr e g n a n t  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e tri al. 
•     L a c k   of   effi c a c y  (tr e at  m e nt  f ail ur e)   aft er   1    m o nt h   ( 3 0   d a ys)  of  tr e at  m e nt     
 
. 
•     I n v esti g at or  dis cr eti o n 
 
Aft er  a s u bj e ct  h as  b e e n  dis c o nti n u e d,  h e/s h e  will  n ot  b e  all o  w e d t o r e   e nr oll i n t h e st u d y  at  a n y 
f a cilit y.  
 
T h e r e as o n (s) f or  a s u bj e ct  b ei n g  dis c o nti n u e d fr o  m t h e  st u d y will  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e   e C R F  a n d 
t h e  e nr oll  m e nt l o g. 
 
If   a  s u bj e ct  is   dis c o nti n u e d  fr o  m  t h e  st u d y  f or   a n y  r e as o n,  t h e   Visit   4  ( D a y   8 4)/   E n d   of   St u d y  
Visit/ E arl y  T er  mi n ati o n  Visit  pr o c e d ur es s h o ul d  b e  c o  m pl et e d  a n d  a n y  o utst a n di n g  d at a  a n d st u d y 
m e di c ati o n s h o ul d  b e  c oll e ct e d.   D at a, i n  a d diti o n t o t h e r e as o n f or  dis c o nti n u ati o n  a n d t h e  d at e  of 
r e  m o v al,   will  b e r e c or d e d  o n t h e  S o urc e  D o c u  m e nt  a n d  E n d  of  St u d y  e C R F . 
 
I n t h e  e v e nt t h at  a s u bj e ct  dis c o nti n u es fr o  m t h e st u d y  at  a n y ti  m e  d u e t o  a n  a d v ers e  e v e nt, t h e 
r e as o n  f or   dis c o nti n u ati o n,  t h e   n at ur e   of  t h e   e v e nt   a n d  its   cli ni c al   c o urs e    m ust   b e  f ull y  


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  2 8  of  5 2  
 
d o c u  m e nt e d.     F or  s u c h   a  s u bj e ct,  t h e  i n v esti g at or    m ust  stri v e  t o  f oll o  w  t h e  s u bj e ct   u ntil  t h e  
a d v ers e  e v e nt  h as r es ol v e d,  b e c o  m e  cli ni c all y i nsi g nifi c a nt, is st a biliz e d,  or t h e s u bj e ct is l ost t o 
f oll o  w u p.  
 
 
 
 
  
 
6.  M A T E RI A L S  A  N D  S U P P LI  E S  
 
6. 1  St u d y   M e di c ati o n  
T h e st u d y   m e di c ati o n s u p pli e d  b y  P erri g o   will  c o nsist  of:  
 
T est  Pr o d u ct :  I v er  m e cti n  Cr e a  m, 1  %  ,  
P erri g o 
 
 
 
R ef er e n c e  Pr o d u ct :  S o ol a ntr a ®  (I v er  m e cti n) Cr e a  m ,  1  %,  
M a n uf a ct ur e d  b y   G al d er  m a  L a b or at ori es   
 
V e hi cl e :   V e hi cl e  of t est  pr o d u ct  
 
 
 
6. 2  M e di  c ati o n   M a n a g e  m e nt  
 
6. 2.  1  L a b eli n g,  P a c k a gi n g  a n d  Di stri b uti o n  
T h e  st u d y    m e di c ati o n   assi g n e d  t o   e a c h  s u bj e ct   n u  m b er    will   b e   d et er  mi n e d   b y   a   c o  m p ut er
g e n er at e d r a n d o  miz ati o n s c h e d ul e.   St u d y  m e di c ati o n is l a b el e d  a n d  p a c k a g e d,  a c c or di n g t o t h e 
r a n d o  miz ati o n c o d e, s o t h at  n eit h er t h e s u bj e ct  n or t h e i n v esti g at or  c a n i d e ntif y t h e tr e at  m e nt.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T h e  t e ar  off   p orti o n   of   e a c h   kit  l a b el   c o nt ai ns  t h e  i d e ntit y   of  t h e    m e di c ati o n  i n  t h e   t u b e.  T h e 
i n v esti g at or   will  n ot r e  m o v e t h e  o c cl u di n g l a y er  of t h e l a b el  u nl ess  a bs ol ut el y  n e c ess ar y t o  pr o vi d e 
m e di c al  tr e at  m e nt  t o   a  s u bj e ct  i n   a n   e  m er g e n c y   a n d    pr ef er a bl y    wit h   pri or   a ut h oriz ati o n  fr o  m  


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P erri g o  or  d esi g n e e,   w h e n e v er  p ossi bl e .  If t h e  o c cl u d e d  p orti o n   of t h e l a b el is r e  m o v e d,  e a c h  
i n v ol v e d s u bj e ct(s)   will  b e  dis c o nti n u e d fr o  m t h e st u d y  a n d t h e r e as o n   will  b e  n ot e d  o n t h e s o ur c e 
d o c u  m e nt  a n d  e C R Fs.  
 
T h e t e ar  off  p orti o n  h as  a n  a d h esi v e  b a c ki n g t o  affi x t o t h e st u d y   m e di c ati o n  dis p e nsi n g l o g t h at 
will  b e   m ai nt ai n e d  at t h e i n v esti g at or sit e.    
 
 
 
 
 
 
T h e i n v esti g at or  p erf or  mi n g t h e  cli ni c al  e v al u ati o ns   will  n ot  dis p e ns e  or  c oll e ct st u d y   m e di c ati o n.   
 
6. 2. 2  R et e nti o n  S a  m pl es  
E a c h  i n v esti g ati o n al  sit e    w h er e  st u d y    m e di c ati o n  is   dis p e ns e d  t o   at  l e ast   o n e  s u bj e ct    will   b e  
r e q uir e d t o ra n d o  ml y s el e ct  o n e  bl o c k  of st u d y   m e di c ati o n t o  b e   m ai nt ai n e d  as r et ai n s a  m pl es.  
T h e  i n v esti g at or    will    m ai nt ai n  
  bl o c k   of  st u d y    m e di c ati o n   fr o  m  e a c h 
s hi p  m e nt  of st u d y   m e di c ati o n r e c ei v e d.   As  p er t h e  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns  P art  2 1,  S e cti o n 
3 2 0. 3 8( e),  “ E a c h r es er v e s a  m pl e s h all  b e st or e d  u n d er  c o n diti o ns  c o nsist e nt   wit h  pr o d u ct l a b eli n g 
a n d i n  a n  ar e a s e gr e g at e d fr o  m t h e  ar e a   w h er e t esti n g is  c o n d u ct e d  a n d   wit h  a c c ess li  mit e d t o 
a ut h oriz e d   p ers o n n el   ( at  r o o  m  t e  m p er at ur e,   20 ° C  t o2 5 °C  ( 6 8 ° F  t o  7 7 ° F);   e x c ursi o ns   p er  mitt e d  
b et  w e e n  1 5 °C t o  3 0 °C ( 5 9 °F  a n d  8 6 °F)  e v e n  aft er t h e st u d y  h as  c o n cl u d e d .  E a c h r es er v e s a  m pl e 
s h all  b e r et ai n e d f or  a  p eri o d  of  at l e ast  5  y e ars f oll o  wi n g t h e  d at e  o n   w hi c h t h e  a p pli c ati o n  or 
s u p pl e  m e nt al  a p pli c ati o n is  a p pr o v e d,  or, if s u c h  a p pli c ati o n  or s u p pl e  m e nt al  a p pli c ati o n is  n ot 
a p pr o v e d,  at l e ast  5  y e ars f oll o  wi n g t h e  d at e  of  c o  m pl eti o n  of t h e  bi o a v ail a bilit y st u d y i n   w hi c h t h e 
s a  m pl e fr o  m   w hi c h t h e r es er v e s a  m pl e   w as  o bt ai n e d  or  w as  us e d. ”  T h e i n v esti g at or   will st or e t h e 
r et ai n s a  m pl e st u d y   m e di c ati o n  u ntil s u c h ti  m e of  n otifi c ati o n is r e c ei v e d fr o  m  P erri g o t h at t h e 
s a  m pl es  ar e  n o l o n g er r e q uir e d.  
 
6. 2. 3  St or a g e  a n d  T est  Arti cl e  A c c o u nt a bilit y  
St u d y  m e di c ati o n   us e d t o  c o n d u ct t his st u d y   will  b e   m ai nt ai n e d  u n d er  a d e q u at e s e c urit y  b y t h e 
i n v esti g at or   or   d esi g n e e.   E a c h  i n v esti g at or  sit e    will   e ns ur e  t h at  t h e  t e  m p er at ur e   of  st u d y  
m e di c ati o n is   m o nit or e d  a n d r e c or d e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  T h e   st u d y  m e di c ati o n s h o ul d  n ot  b e 
fr oz e n,  s h o ul d  b e at r o o  m t e  m p er at ur e  i n  a s e c ur e d  ar e a   wit h li  mit e d  a c c ess ,  20 ° C t o 2 5 ° C (6 8 ° F t o 
7 7 ° F);  e x c ursi o ns  p er  mitt e d  b et  w e e n  1 5°C t o  3 0 °C ( 5 9 ° F  a n d  8 6 °F)  a n d  k e pt ti g htl y  cl os e d .  T h e 
i n v esti g at or  or  d esi g n e e   will i nstr u ct s u bj e cts t o st or e t h e st u d y   m e di c ati o n i n  a s e c ur e  ar e a  at 
r o o  m t e  m p er at ur e  at  or  b el o  w  2 5° C ( 7 7° F)  a n d  o ut  of r e a c h  of  c hil dr e n.  T h e i n v e sti g at or   will  n ot 
s u p pl y st u d y  m e di c ati  o n  t o  a n y  p ers o n  n ot  e nr oll e d i n t his st u d y,  or t o  a n y  p h ysi ci a n  or s ci e ntist 
e x c e pt t h os e  n a  m e d  as s u b  i n v esti g at ors.  
 
T h e  cli ni c  p ers o n n el  at  e a c h i n v esti g at or sit e  will  k e e p  a r u n ni n g i n v e nt or y  of st u d y t est  arti cl es 
dis p e ns e d t h at   will i n cl u d e s u bj e ct  n u  m b ers  assi g n e d  a n d t h e  d at e  e a c h  t u b e of st u d y   m e di c ati o n  is 


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dis p e ns e d   a n d   r et ur n e d.     A  st u d y    m e di c ati o n   a c c o u nt a bilit y  f or  m    will   b e   pr o vi d e d  t o  t h e  
i n v esti g at or t o  d o c u  m e nt  all   m e di c ati o ns r e c ei v e d,  dis p e ns e d  b y  a n d  us e d  b y  e a c h s u bj e ct.   At t h e 
c o n cl usi o n  of t h e st u d y  all  u n us e d,  p arti all y  us e d,  a n d  e  m pt y t u b es  m ust  b e i n v e nt ori e d  b y t  h e 
m o nit or  a n d r et ur n e d t o  P erri g o,  or  d esi g n e e, f or  d estr u cti o n.   
 
6. 2. 4  R a n d o  miz ati o n  
R a n d o  miz ati o n    will   b e   p erf or  m e d   a c c or di n g  t o   a   c o  m p ut er   g e n er at e d  r a n d o  miz ati o n  s c h e  m e  
w h er e t h e tr e at  m e nt  gr o u p  d esi g n ati o n  h as  b e e n  assi g n e d t o t h e s u bj e ct  n u  m b er.   T h e tr e at  m e nt 
d esi g n ati o n   will r e  m ai n  bli n d e d  u ntil t h e fi n al  d at a b as e is  cl os e d.   A n i n d e p e n d e nt t hir d  p art y   will 
h ol d  t h e  r a n d o  miz ati o n   c o d e   f or  t h e   e ntir e   st u d y  t hr o u g h o ut  t h e  st u d y.    T h e  r a n d o  miz ati o n  
s c h e  m e   will  b e  a  bl o c k r a n d o  miz ati o n,   wit h  e a c h  bl o c k  of 
  assi g n e d t o  T est:  R ef er e n c e: 
V e hi cl e  
. 
 
6. 2. 5  Pr o c e d ur e f or  Br e a ki n g t h e  Bli n d  
T h e i n v esti g at or, st aff  at t h e st u d y sit e, st u d y   m o nit ors,  a n d  d at a  a n al ysis/  m a n a g e  m e nt  p ers o n n el 
ar e  bli n d e d t o t h e s u bj e ct  assi g n  m e nt. I n t h e  e v e nt  of  a n  e  m er g e n c y, t h e s p e cifi c s u bj e ct tr e at  m e nt 
m a y  b e i d e ntifi e d  b y r e  m o  vi n g t h e  o v erl a y  of t h e  bli n d e d l a b el f or  e a c h s u bj e ct  at  e a c h i n v esti g at or 
sit e,    w hi c h  is   att a c h e d  t o  t h e  st u d y    m e di c ati o n  l o g;   h o  w e v er,   e v er y   eff ort  s h o ul d   b e    m a d e  t o  
m ai nt ai n t h e  bli n d.    T h e i n v esti g at or   m u st  n ot  s cr at c h  off t h e  o c cl u di n g l a y er  of t h e l a b el  u nl ess 
a b s ol ut el y  n e c ess ar y t o  pr o vi d e   m e di c al tr e at  m e nt t o  a  s u bj e ct i n  a n  e  m er g e n c y  sit u ati o n  o nl y 
a n d   s h o ul d  s e e k   pri or   a ut h oriz ati o n   b y   P erri g o   or   d esi g n e e    w h e n   p ossi bl e.   T h e   r e as o n  f or  
br e a ki n g t h e  bli n d   m ust  b e  cl e arl y  d o c u  m e nt e d i n t h e s o ur c e  d o c u  m e nt ati o n  a n d  e C R F  a n d t h e 
s u bj e ct    m ust   b e   dis c o nti n u e d  fr o  m  t h e  st u d y.   P erri g o    m ust   b e   n otifi e d  i  m  m e di at el y   u p o n   all  
u n bli n di n g sit u ati o ns.   
 
7.   A D V E R S E  R E A C TI  O  N S  
T h e  p ot e nti al  a d v ers e r e a cti o ns  of  g e n eri c I v er  m e cti n  Cr e a  m , 1  %   ar e  a nti ci p at e d t o  b e si  mil ar t o 
t h os e  o bs er v e d i n S o ol a ntr a ® (I v er  m e cti n) Cr e a  m , 1  %  .  A d v ers e r e a cti o ns r el at e d t o tr e at  m e nt   wit h 
S o o l ant r a® cr e a  m , 1  %  i n cl u d e  c ut a n e o us irrit ati o n (s ki n  b ur ni n g s e ns ati o n  a n d s ki n irrit ati o n). 
 
T h e f oll o  wi n g  a d v ers e r e a cti o ns  o c c urr e d i n l ess t h a n  2 %  of  p ati e nts tr e at e d   wit h   S o o l ant r a ® cr e a  m , 
1  % : a p pli c ati o n sit e sti n gi n g  or s e ns ati o n  of s ki n  b ur ni n g  ( 1. 8%),  a p pli c ati o n sit e   dr y n ess  (0. 7 %), 
a n d  a p pli c ati o n sit e  pr urit us ( 0. 7 %)  . 
 
 
7. 1  D e p art ur e  fr o  m t h e  Pr ot o c ol f or I n di vi d u al  S u bj e ct s 
W h e n  a n  e  m er g e n c y  o c c urs r e q uiri n g  a  d e p art ur e fr o  m t h e  pr ot o c ol f or  a s u bj e ct,  d e p art ur e   will  b e 
o nl y f or t h at s u bj e ct.  I n s u c h  cir c u  mst a n c es, t h e i n v esti g at or  or  ot h er  p h ysi ci a n i n  att e n d a n c e   will 
c o nt a ct t h e   M e di c al   M o nit or  or  P erri g o  b y t el e p h o n e  a n d f oll o  w  u p   wit h  a   writt e n  d es cri pti o n  as 
s o o n  as  p ossi bl e.   T h e  o v ers e ei n g I R B s h o ul d  als o  b e  n otifi e d.  
 
7. 2  D efi niti o n s  
A n  a d v ers e  e v e nt ( A E) is  d efi n e d  as  a n y  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e i n  a s u bj e ct  a d  mi nist er e d   a 
m e di ci n al  pr o d u ct   a n d    w hi c h   d o es   n ot   n e c ess aril y   h a v e t o   h a v e  a   c a us al  r el ati o ns hi p    wit h  t his  


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tr e at  m e nt.  A n  a d v ers e  e v e nt  c a n t h er ef or e  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d si g n (f or  e x a  m pl e, 
a n   a b n or  m al  l a b or at or y  fi n di n g),  s y  m pt o  m,   or   dis e as e  t e  m p or all y   a ss o ci at e d   wit h t h e  us e  of  a 
m e di ci n al  pr o d u ct,   w h et h er  or  n ot  c o nsi d er e d r el at e d t o t his   m e di ci n al  pr o d u ct.   
 
A  s eri o us  a d v ers e  e v e nt ( S A E)  is  a n  a d v ers e  e v e nt t h at r es ults i n  a n y  of t h e f oll o  wi n g  o ut c o  m es: 
•     D e at h  
•     L if e t hr e at e ni n g  e v e nt (i. e., t h e s u bj e ct w as, i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or,  at i  m  m e di at e 
ris k  of  d e at h fr o  m t h e  e v e nt  as it  o c c urr e d.  It  d o es  n ot i n cl u d e  a n  e v e nt t h at,  h a d it  o c c urr e d 
i n  a   m or e s e v er e f or  m,   mi g ht  h a v e  c a us e d  d e at h 
•     R e q uir es i n  s u bj e ct  h os pit aliz ati o n  or  pr ol o n gs  h os pit aliz ati o n  
•     A   p ersist e nt   or  si g nifi c a nt   dis a bilit y/i n c a p a cit y   or  s u bst a nti al   disr u pti o n   of  t h e   a bilit y  t o  
c o n d u ct  n or  m al lif e f u n cti o ns  
•     C o n g e nit al  a n o  m al y/ birt h  d ef e ct  
•     Ot h er   a d v ers e   e v e nts  t h at    m a y   b e   c o nsi d er e d  s eri o us   b as e d   u p o n   a p pr o pri at e    m e di c al  
ju d g  m e nt,   m a y j e o p ar diz e t h e s u bj e ct  a n d   m a y r e q uir e   m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o 
pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o  m es list e d  a b o v e.  
 
I  m  m e di at el y   R e p ort a bl e   A d v ers e   E v e nts  (I R A E):  A n y  s eri o us   A E   or   a n y   A E  t h at   n e c essit at es  
dis c o nti n u ati o n  of st u d y   m e di c ati o n,  i n cl u di n g  pr e g n a n c y. 
 
U n e x p e ct e d  A d v ers e  E v e nt  :   A n u n e x p e ct e d  e v e nt  is  a n y  a d v ers e  dr u g  e x p eri e n c e, t h e s p e cifi cit y  or 
s e v erit y  of   w hi c h is  n ot  c o nsist e nt   wit h t h e  c urr e nt  a p pr o v e d  pr o d u ct l a b eli n g ( p a c k a g e i ns ert) f or 
t h e   st u d y    m e di c ati o n,  t h e  I n v esti g at or’s   Br o c h ur e,   or   as   d es cri b e d  i n  t h e   cli ni c al   pr ot o c ol   a n d  
c o ns e nt   m at eri als.     
 
I nt e nsit y  of  A d v ers e  E v e nts:   T h e   m a xi  m u  m i nt e nsit y  of  a n  A E  d uri n g  a  d a y s h o ul d  b e r e c or d e d  o n 
t h e e C R F. If t h e i nt e nsit y  of  a n  A E  c h a n g es  o v er  a  n u  m b er  of  d a ys, t h e n s e p a r at e  e ntri es s h o ul d  b e 
m a d e  h a vi n g  disti n ct  o ns et  d at es f or t h e  c h a n g es i n s e v erit y.   
 
Mil d     A Es  ar e  us u all y tr a nsi e nt, r e q uiri n g  n o s p e ci al tr e at  m e nt,  a n d  d o  n ot i nt erf er e   wit h 
s u bj e ct’s  d ail y  a cti viti es. 
 
M o d er at e     A Es t y pi c all y i ntr o d u c e  a l o  w l e v el  of  i n c o n v e ni e n c e  or  c o n c er n t o t h e s u bj e ct  a n d 
m a y  i nt erf er e    wit h   d ail y   a cti viti es,   b ut   ar e   us u all y   a  m eli or at e d   b y  si  m pl e  t h er a p e uti c  
m e as ur es.   
 
S e v er e    A Es i nt err u pt  a s u bj e ct’s  us u al  d ail y  a cti vit y  a n d tr a diti o n all y r e q uir e s yst e  mi c  dr u g 
t h er a p y  or  ot h er tr e at  m e nt. 
 
C a us al  R el ati o ns hi p t o  St u d y   M e di c ati o n:  T h e f oll o  wi n g  crit eri a s h o ul d  b e  us e d i n  ass essi n g t h e 
a p p ar e nt  c a us al r el ati o ns hi p  of  a n  A E t o st u d y   m e di c ati o n.   
 
D efi nit el y     T h e  A E:  
•    f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e fr o  m st u d y   m e di c ati o n a d  mi nistr ati o n  


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•    a b at es  u p o n  dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y   m e di c ati o n ( d e c h all e n g e)  
•    is  c o nfir  m e d  b y r e a p p e ar a n c e  of t h e r e a cti o n  o n r e p e at  e x p os ur e. 
 
Pr o b a bl y    T h e  A E:  
•    f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e fr o  m st u d y   m e di c ati o n  a d  mi nistr ati o n 
•    a b at es  u p o n  dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y   m e di c ati o n ( d e c h all e n g e)  
•    c a n n ot  b e r e as o n a bl y  e x pl ai n e d  b y t h e  k n o  w n  c h ar a ct eristi cs  of t h e s u bj e ct’s st at e.  
 
P ossi bl e    T h e  A E:  
•    f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e fr o  m st u d y   m e di c ati o n  a d  mi nistr ati o n 
•    b ut t h at  c o ul d r e a dil y  b e  pr o d u c e d  b y  a  n u  m b er  of  ot h er f a ct ors . 
 
U nli k el y     T h e  A E:  
•     f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e fr o  m st u d y   m e di c ati o n  a d  mi nistr ati o n. 
•     c o ul d  h a v e  b e e n  pr o d u c e d  b y  eit h er t h e s u bj e ct’s  cli ni c al st at e  or  b y st u d y   m e di c ati o n 
a d  mi nistr ati o n.  
 
N ot r el at e d     T h e  A E:  
•     d o es   n ot   h a v e   a  r e as o n a bl e  t e  m p or al   ass o ci ati o n    wit h  t h e   a d  mi nistr ati o n   of  st u d y  
m e di c ati o n    
•     h as s o  m e  ot h er  o b vi o us  e x pl a n ati o n f or t h e  e v e nt.  
 
7. 3  Eli citi n g  a n d  R e p orti n g  of  A d v er s e  E v e nt s  
T h e i n v esti g at or   will  p eri o di c all y  ass ess s u bj e cts f or t h e  o c c urr e n c e  of  a d v ers e  e v e nts.      
 
 
 
   All  a d v ers e  e v e nts ( as  d efi n e d i n 
S e cti o n   7. 2),   eit h er   o bs er v e d   b y  t h e  I n v esti g at or   or   o n e   of   his/ h er    m e di c al   c oll a b or at ors,   or  
r e p ort e d  b y t h e  p arti ci p a nt s p o nt a n e o usl y,  or i n r es p o ns e t o  dir e ct  q u esti o ni n g,   will  b e r e p ort e d 
a n d  d o c u  m e nt e d i n t h e s o ur c e  a n d t h e st u d y r e p orti n g f or  ms.   W h e n r e p orti n g  a n  a d v ers e  e v e nt, 
t h e  I n v esti g at or    m ust   assi g n   a  s e v erit y   gr a d e  t o   e a c h   e v e nt   a n d   d e cl ar e   a n   o pi ni o n   o n  t h e  
r el at e d n ess  of t h e  e v e nt t o t h e st u d y   m e di c ati o n  or  pr o c e d ur e.   S eri o us  or  u n e x p e ct e d  a d v ers e 
e v e nts   m ust  b e r e p ort e d t o  P erri g o  wit hi n  2 4  h o urs   of   w h e n t h e I n v esti g at or first l e ar ns  of t h e 
o c c urr e n c e  of t h e  e v e nt.   
 
A d v ers e  e v e nts   will  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e s o ur c e  d o c u  m e nt  a n d r e c or d e d i n  a ti  m el y   m a n n er  o n 
el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or  ms  ( e C R Fs).   A d v ers e  e v e nts t h at  ar e i d e ntifi e d  at t h e l ast  ass ess  m e nt  visit 
( or t h e  e arl y t er  mi n ati o n  visit)   m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  A E e C R F   wit h t h e st at us  of t h e  A E  n o t e d.  
 
A d v ers e   e v e nt  r e p orti n g   b e gi ns  fr o  m  t h e  si g ni n g   of  i nf or  m e d   c o ns e nt/ ass e nt.   A d v ers e   e v e nts  
s h o ul d  b e f oll o  w e d  u ntil r es ol v e d  or  3 0  d a ys  aft er t h e fi n al st u d y tr e at  m e nt.  I n  a n y  c as e, s eri o us 
a d v ers e  e v e nts t h at  ar e  n ot r es ol v e d  or  c o nsi d er e d t o  b e  c hr o ni c   wit hi n  3 0  d a ys  of t h e fi n al  st u d y 
tr e at  m e nt   m ust  b e f oll o  w e d  b y t h e i n v esti g at or  u ntil t h e y  b e c o  m e r es ol v e d  or  ar e  c o nsi d er e d t o  b e 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  3 4  of  5 2  
 
E a c h   e x p e dit e d  s af et y  r e p ort    will  r o uti n el y  i n cl u d e   a   bri ef   c o v er    m e  m or a n d u  m,  t h e   c o  m pl et e d  
r e p ort,   a n d   a n y   a d ditio n al   p erti n e nt  i nf or  m ati o n  r e c o  m  m e n d e d   b y      
,   P erri g o,   or  st u d y  
M e di c al    M o nit or.    O n c e  t h e  r e p ort  is   ass e  m bl e d,  t h e   Pri n ci p al  I n v esti g at or    m ust  s u b  mit  t h e  
e x p e dit e d  s af et y  r e p ort  t o  t h e  I R B    wit hi n  t h e  r e q uir e d  r e p orti n g  ti  m efr a  m e.   F oll o  w  u p  r e p orts  
s h o ul d  b e s u b  mitt e d   w h e n r e q u est e d  or   w h e n  p erti n e nt i nf or  m ati o n  b e c o  m es  a v ail a bl e.  
 
W h e n  a   Pri n ci p al I n v esti g at or  r e c ei v es   a n   e x p e dit e d  s af et y  r e p ort  fr o  m      
  or  t h e s p o ns or 
d et aili n g  a d v ers e  e v e nts  o c c urri n g  at  ot h er st u d y  c e nt ers  u n d er t his  pr ot o c ol, it  m ust  b e  pr o  m ptl y 
s u b  mitt e d t o t h e st u d y  c e nt er’s I R B.   T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or   m ust r et ai n  a  c o p y  of s u c h r e p orts 
as s u b  mitt e d t o t h eir I R B i n t h e sit e’s st u d y  R e g ul at or y  Bi n d er.  
 
7. 4  S A E   &  A Es  R e q uiri n g  Di s c o nti n u ati o n  of  St u d y  Dr u g, i n cl u di n g  Pr e g n a n ci es  
A N Y  S A E,   W HI C H   O C C U R S  A F T E R  A  S U BJ E C T  H A S  E N T E R E D  T H E  S T U D Y,   W H E T H E R   O R  N  O T  R E L A T E D 
T  O  S T U D Y   M E DI C A TI  O N,   M U S T  B E  R E P  O R T E D  T  O     
  A N D  P E R RI G  O I  M  M E DI A T E L Y (  WI T HI N  2 4 
H  O U R S)  VI A  T E L E P H  O N E   O R  F A C SI  MI L E. I F I NI TI A L L Y  R E P  O R T E D  VI A  T E L E P H  O N E,  T HI S   M U S T  B E   
F  O L L  O  W E D  U P  B Y  A  F A C SI  MI L E   O F  T H E   W RI T T E N  S A E  R E P  O R T   WI T HI N  2 4  H  O U R S   O F  T H E  C A L L  T  O 
. 
 
N o n   s eri o us    e v e nts   t h at   r e q uir e   dis c o nti n u ati o n    of   st u d y     m e di c ati o n   (i n cl u di n g   l a b or at or y   
a b n or  m aliti es) s h o ul d  b e r e p ort e d t o  P erri g o i  m  m e di at el y  a n d   wit hi n  1   w or ki n g  d a y.  
S u bj e cts   w h o  dis c o nti n u e  d u e t o  e x p eri e n ci n g  a d v ers e  e v e nts s h o ul d  b e f oll o  w e d  cli ni c all y  u ntil 
t h eir  h e alt h  h as r et ur n e d t o  b as eli n e  st at us,  or  u ntil  all  p ar a  m et ers  h a v e r et ur n e d t o  n or  m al.  It is 
e x p e ct e d t h at t h e i n v esti g at or   will  pr o vi d e  or  arr a n g e  a p pr o pri at e s u p p orti v e  c ar e f or t h e s u bj e ct.  
 
A s u bj e ct   w h o  e x p eri e n c es  a s e v er e  a d v ers e  e v e nt r el at e d t o st u d y  dr u g   will  b e  dis c o nti n u e d fr o  m 
t h e st u d y. 
 
T h e  n otifi c ati o n  a b o ut  a n y s eri o us  a d v ers e  e v e nt s h o ul d  b e  dir e ct e d t o:  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  3 6  of  5 2  
 
 
7. 5. 1  N o n  -s eri o u s  A d v ers e  E v e nt s  
A d v ers e  e v e nts t h at  ar e i d e ntifi e d  at t h e l ast  ass ess  m e nt  visit ( or t h e  e arl y t er  mi n ati o n  visit)   m ust 
b e r e c or d e d  o n t h e  A E  e C R F   wit h t h e st at us  of t h e  A E  n ot e d.    
 
7. 5. 2  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt s  
S eri o us  a d v ers e  e v e nts t h at  ar e i d e ntifi e d  o n t h e l ast  ass ess  m e nt  visit ( or t h e  e arl y t er  mi n ati o n 
visit)   m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  A E  e C R F  p a g e  a n d r e p ort e d t o  P erri g o  a c c or di n g t o t h e  pr o c e d ur es 
o utli n e d  a b o v e.  S u bj e cts   wit h  u nr es ol v e d  pr e vi o usl y r e p ort e d s eri o us  a d v ers e  e v e nts,  or  a n y  n e  w 
s eri o us   a d v ers e   e v e nts  i d e ntifi e d   o n  t h e  l ast   ass ess  m e nt   visit,  s h o ul d   b e  f oll o  w e d   b y  t h e  
i n v esti g at or  u ntil t h e  e ve nts  ar e r es ol v e d,  or t h e s u bj e ct is l ost t o f oll o  w  u p.   R es ol uti o n   m e a ns t h e 
s u bj e ct  h as r et ur n e d t o t h e  b as eli n e  st at e  of  h e alt h,  or t h e i n v esti g at or  d o es  n ot  e x p e ct  a n y f urt h er 
i  m pr o v e  m e nt  or   w ors e ni n g  of t h e  a d v ers e  e v e nt.   T h e i n v esti g at or s h o ul d  c o nti n u e t o r e p ort  a n y 
si g nifi c a nt  f oll o  w  u p  i nf or  m ati o n  t o   P erri g o   u p  t o  t h e   p oi nt  t h at  t h e   e v e nt   h as  r es ol v e d.     A n y  
s eri o us   a d v ers e   e v e nt  r e p ort e d   b y  t h e  s u bj e ct  t o  t h e  i n v esti g at or   t h at   o c c urs   aft er  t h e  l ast  
ass ess  m e nt,  a n d  ar e  d et er  mi n e d  b y t h e i n v esti g at o r t o  b e r e as o n a bl y  ass o ci at e d   wit h t h e  us e  of 
t h e st u d y  dr u g, s h o ul d  b e r e p ort e d t o  P erri g o. 
 
8.  S T A TI S TI C A L  A  N A L Y SI S  
T h e  s e cti o ns  t h at f oll o  w  hi g hli g ht  s a  m pl e siz e  d et er  mi n ati o n   a n d t h e  pl a n n e d   a n al ys es  f or  t his 
st u d y.   A st atisti c al  a n al ysis  pl a n ( S A P)   will  b e  pr e p ar e d s e p ar at el y fr o  m t his  pr ot o c ol   w hi c h  gi v es 
d es cri pti o ns   of  t h e  st atisti c al    m et h o ds,    m o d els,   h y p ot h es es   a n d  s u bj e ct   p o p ul ati o ns  t o   b e  
a n al yz e d.   T h e  S A P   will  b e  c o  m pl et e d  a n d  a p pr o v e d  b ef or e l o c ki n g t h e  d at a b as e  a n d  u n bli n di n g t h e 
st u d y   a n d    will  s er v e   as   a   c o  m p a ni o n  t o  t h e   pr ot o c ol   a n d  t h e  d e  f a ct o   d o c u  m e nt ati o n   of  t h e  
pr o p os e d  st atisti c al  e v al u ati o n.    T h e   S A P    will  b e   c o  m pl et e d   a n d  fi n aliz e d   pri or t o   br e a ki n g t h e  
bli n d.  
 
8. 1  St ati sti c al  A n al ysi s  Pl a n  
 
8. 1. 1  A n al ysi s  P o p ul ati o n s  
T h e f oll o  wi n g  p o p ul ati o ns  ar e  d efi n e d f or t h e  p ur p os e  of  a n al ys es:  
•     I nt e nt t o Tr e at (I T T) (s af et y  p o p ul ati o n) :   A n y s u bj e ct t h at   w as r a n d o  miz e d, r e c ei v e d  a n d 
us e d st u d y   m e di c ati o n.  
 
•     M o difi e d I nt e nt   t o Tr e at (  mI T T) :   A n y s u bj e ct,   w h o   m et t h e i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a, w as 
r a n d o  miz e d, r e c ei v e d  a n d  us e d t h e st u d y   m e di c ati o n,  a n d r et ur n e d f or  at l e ast  o n e  p ost
b as eli n e  effi c a c y  ass ess  m e nt.  
 
•     P er  Pr ot o c ol ( P P) :   A n y s u bj e ct: 
•     W h o   m et i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a,    
•     W h o   w as r a n d o  miz e d  a n d r e c ei v e d  a n d  us e d st u d y   m e di c ati o n,    
•     W h o    m et t h e  pr ot o c ol  crit eri a f or  c o  m pli a n c e 
 
 
  a n d 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  3 7  of  5 2  
 
•     W h o    c o  m pl et e d   Visit   4/  W e e k   1 2/ D a y   8 4  ( E n d   of   Tr e at  m e nt/ E arl y   T er  mi n ati o n   Visit)  
wit hi  n   wi n d o  w   O R   w as  dr o p p e d fr o  m t h e st u d y  d u e t o tr e at  m e nt f ail ur e . 
•     Wit h o ut   si g nifi c a nt    pr ot o c ol    vi ol ati o ns   t h at    c o ul d    h a v e   i nt erf er e d     wit h   t h e   
a d  mi nistr ati o n  of t h e tr e at  m e nt  or t h e  pr e cis e  e v al u ati o n  of tr e at  m e nt  effi c a c y.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
. 
 
 
8. 1. 2  Pl a n n e d  A n al ysi s  
All r a n d o  miz e d s u bj e cts   w h o r e c ei v e d st u d y   m e di c ati o n   will  b e  e v al u at e d f or s af et y.  T h e  effi c a c y 
a n al ysis   will  b e  c o n d u ct e d  o n  b ot h t h e  P P  a n d t h e   mI T T s u bj e ct  p o p ul ati o ns.   T  w o  sid e d  h y p ot h esis 
t esti n g   will  b e  c o n d u ct e d f or t ests.   R es ulti n g  p  v al u es l ess t h a n  0. 0 5   will  b e  c o nsi d er e d st atisti c all y 
si g nifi c a nt.     N o   a dj ust  m e nts   of   p  v al u es  f or    m ulti pl e   c o  m p aris o ns    will   b e    m a d e.     N o  i nt eri  m  
a n al ys es  ar e  pl a n n e d.   S A S s oft  w ar e   will  b e  us e d f or  all  d at a  a n al ys es  a n d t a b ul ati o ns.  
 
T h e  tr e at  m e nt  r es p o ns e    will   b e  s u  m  m ariz e d   b y  tr e at  m e nt   gr o u p  f or  t h e   e n d  of  tr e at  m e nt 
e v al u ati o n.   
 
T h e  pri  m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt   will  b e t h e  m e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o  m  b as eli n e t o   W e e k  1 2 ( D a y  8 4) 
i n t h e i nfl a  m  m at or y ( p a pul es  a n d  p ust ul es) l esi o n  c o u nt . 
 
T h e s e c o n d ar y  e n d p oi nt   will  b e t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  wit h  cli ni c al s u c c ess  d efi n e d  as  a s c or e 
of   cl e ar   or   al  m ost   cl e ar  (s c or e   of   0   or   1)   o n  t h e  I n v esti g at or   Gl o b al   Ass ess  m e nt  (I G A)   at   Visit 
4/ W e e k  1 2  . 
 
 
 
 
8. 1. 3  S a  m p l e  Siz e  C o n si d er ati o n s 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  3 8  of  5 2  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. 1. 4  Effi c a c y   M e as ur es  a n d  A n al ysi s  
 
Cli ni c al  e n d p oi nts  
T h e  pri  m ar y  effi c a c y   m e as ur e   will  b e t h e   m e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o  m  b as eli n e t o   W e e k  1 2 i n t h e 
i nfl a  m  m at or y ( p a p ul es  a n d  p ust ul es) l esi o n  c o u nts.  T h e s e c o n d ar y  effi c a c y   m e as ur e   will  b e t h e 
pr o p orti o n  of s u bj e cts   wit h  cli ni c al s u c c ess  d efi n e d  as  a s c or e  of  cl e ar  or  al  m ost  cl e ar (s c or e  of  0  or 
1)  o n t h e I n v esti g at or  Gl o b al  Ass ess  m e nt (I G A)  at  Visit  4/ W e e k  1 2  . 
 
 
E q ui v al e nt  effi c a c y  
F or t h e   m e a n  p er c e nt r e d u cti o n fr o  m  b as eli n e i n t h e i nfl a  m  m at or y l esi o n  c o u nt, t h e  T est tr e at  m e nt 
will   b e   c o nsi d er e d  t o   b e  t h er a p e ut  i c all y   e q ui v al e nt  t o  t h e   R ef er e n c e  tr e at  m e nt  if  t h e   9 0  %  
c o nfi d e n c e i nt er v al  o n t h e  T est  t o R ef er e n c e r ati o  of   m e a ns,  c al c ul at e d  b y  Fi ell er’s   M et h o d, f alls 
wit hi n t h e i nt er v al  0. 8 0 t o  1. 2 5.  T h e tr e at  m e nt   m e a ns  a n d  esti  m at e  of r esi d u al  v ari a n c e f or t h e 
c o nfi d e n c e i nt er v al  c al c ul ati o n   will  c o  m e fr o  m  a n  A n al ysis  of  V ari a n c e  of t h e  T est  a n d  R ef er e n c e 
r es ults  usi n g  a st atisti c al   m o d el  c o nt ai ni n g t er  ms f or  Tr e at  m e nt  a n d Sit e . 
 
F or t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts   wit h  cli ni c al s u c c ess, t h e  T est tr e at  m e nt   will  b e  c o nsi d e r e d t o  b e 
t h er a p e uti c all y   e q ui v al e nt  t o  t h e   R ef er e n c e  tr e at  m e nt  if  t h e   9 0  %   c o nfi d e n c e  i nt er v al   o n  t h e  
diff er e n c e  b et  w e e n  T est  a n d t h e  R ef er e n c e  pr o p orti o ns is  c o nt ai n e d   wit hi n t h e i nt er v al  – 2 0  % t o 
+ 2 0  %.   T h e   c o nfi d e n c e  i nt er v al    will   b e   c o nstr u ct e d   usi n g    W al d’s    m et h o d    wit h   Y at es’   c o nti n uit y  
c orr e cti o n.   
 
T h er a p e uti c   e q ui v al e n c e   e v al u ati o ns  i n  t h e   p er  pr ot o c ol  ( P P)   p o p ul ati o n    will   b e   c o nsi d er e d  
d efi niti v e  a n d t h os e i n t h e   mI T T   will  b e  c o nsi d er e d s u p p orti v e.  
 
S u p eri orit y  
F or t h e  p er c e nt r e d u cti o ns fr o  m  b as eli n e i n t h e i nfl a  m  m at or y l esi o n  c o u nt,  e a c h  a cti v e tr e at  m e nt 
will  b e  e v al u at e d t o  d et er  mi n e if it  h as s u p eri or  effi c a c y t o t h at  of t h e  V e hi cl e  at  Visit  4/  W e e k  1 2 
vi a  a n  A n al ysis  of  V ari a n c e  usi n g  a st atisti c al   m o d el  c o nt ai ni n g t er  ms f or  Tr e at  m e nt  a n d  Sit e .  
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  3 9  of  5 2  
 
T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts   wit h  cli ni c al s u c c ess f or  e a c h  a cti v e tr e at  m e nt   will  b e  c o  m p ar e d t o t h at 
of t h e  V e hi cl e  usi n g  a  Z t est   wit h  Y at es’  c o nti n uit y  c orr e cti o n.  
 
S u p eri orit y t ests   will  b e t  w o  si d e d  at  a si g nifi c a n c e l e v el  of  α  =  0. 0 5 . S u p eri orit y  a n al ys es i n t h e 
mI T T  p o p ul ati o n   will  b e  c o nsi d er e d  d efi niti v e  a n d t h os e i n t h e  P P   will  b e  c o nsi d er e d s u p p orti v e   
 
8. 1. 5  S af et y  a n d  A d v er s e  E v e nt s  A n al ysi s  
T h e fr e q u e n c y  a n d  p er c e nt  of s u bj e cts   wit h  a d v ers e  e v e nts   will  b e s u  m  m ariz e d  b y   M e d D R A s yst e  m 
or g a n   cl ass   a n d   pr ef err e d  t er  m   a n d   b y  s e v erit y   a n d  r el ati o ns hi p  t o  st u d y   dr u g  f or   all  t hr e e  
tr e at  m e nt  gr o u ps. 
 
.   T h e  c o  m p ar a bl e  s af et y   of  t h e   T est   a n d   R ef er e n c e  
tr e at  m e nts   will  b e  e v al u at e d  b y st atisti c al  c o  m p aris o n  of t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts   w h o r e p ort e d 
a n y   a d v ers e   e v e nts.     S af et y   c o  m p aris o ns    will   b e   p erf or  m e d   o nl y  f or  t h e  s af et y  i nt e nt  t o tr e at 
p o p ul ati o n.  
 
8. 2  C o m p ar a bilit y  of  S u bj e ct s  at  B as eli n e   
D es cri pti v e st atisti cs   will  b e  pr es e nt e d,  b y tr e at  m e nt  gr o u p, f or s u bj e ct  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs. 
T h e si g nifi c a n c e  of  a n y  o b vi o us tr e at  m e nt  gr o u p  diff er e n c es   will  b e  dis c uss e d i n t h e  C S R.  
 
 
9.  C  O  N S E  N T  C  O  N SI D E R A TI  O N S  A  N D  P R  O C E D  U R E S  
It   will  b e   m a d e  cl e ar t o t h e s u bj e ct t h at, f or t h e  p ur p os es  of t h e st u d y, t h e y  ar e  c o ns e nti n g  o nl y f or 
t o pi c al  a p pli c ati o n  of   m e di c ati o n  or  v e hi cl e.  I n v esti g at ors   m a y  dis c uss t h e  a v ail a bilit y  of t h e st u d y 
a n d  t h e   p ossi bilit y  f or   e ntr y    wit h   a   p ot e nti al  s u bj e ct    wit h o ut  first   o bt ai ni n g   c o ns e nt/ ass e nt.  
H o  w e v er, i nf or  m e d  c o ns e nt/ ass e nt   m ust  b e  o bt ai n e d  a n d  d o c u  m e nt e d  pri or t o i niti ati o n  of  a n y 
pr o c e d ur es  t h at   ar e   p erf or  m e d   s ol el y  f or  t h e   p ur p os e   of   d et er  mi ni n g   eli gi bilit y  f or  r es e ar c h,  
i n cl u di n g  wit h dr a  w al  fr o  m   c urr e nt    m e di c ati o n(s).      W h e n  t his  is   d o n e  i n   a nti ci p ati o n   of,   or  i n  
pr e p ar ati o n f or, t h e r es e ar c h, it is  c o nsi d er e d t o  b e  p art  of t h e r es e ar c h.  
 
T h e st u d y   m ust  b e  a p pr o v e d i n   writi n g  b y  a n  a p pr o pri at e I R B  as  d efi n e d  b y  F D A r e g ul ati o ns.   A  c o p y 
of t h e  L ett er  of  A p pr o v al fr o  m t h e I R B,   w hi c h  als o  c o nt ai ns s p e cifi c i d e ntifi c ati o n  of t h e  d o c u  m e nts 
a p pr o v e d,   m ust  b e r e c ei v e d  b y  P erri g o,  pri or t o st u d y  c o  m  m e n c e  m e nt.  
 
P eri o di c st at us r e p orts   m ust  b e s u b  mitt e d t o t h e I R B  at l e ast  a n n u all y  as r e q uir e d  b y t h e sit e’s I R B, 
as   w ell  as  n otifi c ati o n  of  c o  m pl eti o n  of t h e st u d y  a n d  a fi n al r e p ort   wit hi n t hr e e   m o nt hs  of st u d y 
c o  m pl eti o n  or t er  mi n ati o n.   A  c o p y  of  all r e p orts s u b  mitt e d t o t h e I R B   m ust  b e  s e nt t o  P erri g o.  
 
T h e  i n v esti g at or(s)   h as   b ot h   et hi c al   a n d   l e g al  r es p o nsi bilit y  t o   e ns ur e  t h at   e a c h  s u bj e ct   b ei n g  
c o nsi d er e d  f or  i n cl usi o n  i n  t his  st u d y  is   gi v e n   a f ull   e x pl a n ati o n   of  t h e  pr ot o c ol.     T his  s h all   b e  
d o c u  m e nt e d  o n  a   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt/ ass e nt f or  m,   w hi c h s h all  b e  a p pr o v e d  b y t h e s a  m e 
I nstit uti o nal   R e vi e  w   B o ar d   (I R B)  r es p o nsi bl e  f or   a p pr o v al   of  t his   pr ot o c ol.   E a c h   i nf or  m e d  
c o ns e nt/ ass e nt f or  m s h all i n cl u d e t h e  el e  m e nts r e q uir e d  b y  F D A r e g ul ati o ns i n  2 1  C F R  P art  5 0.   T h e 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 0  of  5 2  
 
i n v esti g at or  a gr e es t o  o bt ai n  a p pr o v al fr o  m  P erri g o  of  a n y   writt e n i nf or  m e d  c ons e nt/ ass e nt f or  m 
us e d i n t h e  st u d y,  pr ef er a bl y  pri or t o  s u b  missi o n t o t h e I R B.  
 
O n c e t h e  a p pr o pri at e  ess e nti al i nf or  m ati o n  h as  b e e n  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct  a n d f ull y  e x pl ai n e d  b y 
t h e  i n v esti g at ors  ( or   a   q u alifi e d   d esi g n e e)   a n d  it  is  f elt  t h at  t h e  s u bj e ct   u n d erst a n ds  t h e  
i  m pli c ati o ns   of   p arti ci p ati n g,  t h e  I R B  a p pr o v e d    writt e n  i nf or  m e d   c o ns e nt/ ass e nt  f or  m  s h all   b e  
si g n e d  b y t h e s u bj e ct ( or t h eir  p ar e nt/l e g all y  a ut h oriz e d r e pr es e nt ati v e)  a n d t h e  p ers o n  o bt ai ni n g 
c o ns e nt/ ass e nt (i n v esti g at or  or  d esi g n e e).   T h e  s u bj e ct s h all  b e  gi v e n  a  c o p y  of t h e si g n e d i nf or  m e d 
c o ns e nt/ ass e nt f or  m  a n d t h e i n v esti g at or s h all  k e e p t h e  ori gi n al  o n fil e.  
 
If t h e s u bj e ct f ails t o   m e et t h e i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a  at t h e  c o n cl usi o n  of t h e s cr e e ni n g  p h as e, 
t h e s u bj e ct   will  b e   wit h dr a  w n fr o  m s cr e e ni n g.  I n t h e  e v e nt t h at t h e s u bj e ct is r e  s cr e e n e d f or  st u d y 
p arti ci p ati o n,  a  n e  w i nf or  m e d  c o ns e nt/ ass e nt f or  m   m ust  b e si g n e d.  
 
9. 1  S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  
All  p arti ci p a nts  ar e  c o n c er n e d f or t h e i n di vi d u al s u bj e ct’s  pri v a c y  a n d, t h er ef or e,  all s u bj e ct  d at a 
will   b e  i d e ntifi e d   o nl y   b y   a  s u bj e ct  i d e ntifi c ati o n   n u  m b er   a n d  s u bj e ct  i niti als.   H o  w e v er,  i n  
c o  m pli a n c e   wit h f e d er al  g ui d eli n es r e g ar di n g t h e   m o nit ori n g  of  cli ni c al st u di es  a n d i n f ulfill  m e nt  of 
his/ h er  o bli g ati o ns t o  P erri g o, it is r e q u ir e d t h at t h e i n v esti g at or  p er  mit t h e st u d y   m o nit or,  a n y 
P erri g o   a ut h oriz e d  r e pr es e nt ati v e,   a n d/ or   F D A  r e pr es e nt ati v e  t o  r e vi e  w  t h at   p orti o n   of  t h e  
s u bj e ct’s   m e di c al r e c or d t h at is  dir e ctl y r el at e d t o t h e st u d y.   T his s h all i n cl u d e  all st u d y r el e v a nt 
d o c u  m e nt ati o n i n cl u di n g s u bj e ct   m e di c al  hist ori es t o  v erif y  eli gi bilit y, l a b or at or y t est r es ult r e p orts 
t o  v erif y tr a ns cri pti o n  a c c ur a c y,  a d  missi o n/ dis c h ar g e s u  m  m ari es f or  h os pit al st a ys  o c c urri n g   w hil e 
t h e s u bj e ct is  e nr oll e d i n t h e st u d y  a n d  a ut o ps y r e p orts f or  d e at hs  o c c urri n g  d uri n g t h e st u d y. 
 
As  p art  of t h e r e q uir e d  c o nt e nt  of i nf or  m e d  c o ns e nt, t h e s u bj e ct   m ust  b e i nf or  m e d t h at  his/ h er 
m e di c al  c h art   m a y  b e r e vi e  w e d  b y  P erri g o  or t h eir  a ut h oriz e d r e pr es e nt ati v e,  or  a r e pr es e nt ati v e 
of t h e  F D A.   S h o ul d  a c c es s t o t h e   m e di c al r e c or d r e q uir e  a s e p ar at e   w ai v er  or  a ut h oriz ati o n, it is 
t h e i n v esti g at or’s r es p o nsi bilit y t o  o bt ai n s u c h  p er  missi o n fr o  m t h e s u bj e ct i n   writi n g  b ef or e t h e 
s u bj e ct is  e nt er e d i nt o t h e st u d y.  
 
T o   pr es er v e  t h e  s u bj e ct's   c o nfi d e nti alit y,  t h e   d at a   c oll e ct e d    will   b e   a v ail a bl e   o nl y  t o  t h e  
i n v esti g at ors   of  t h e  st u d y,  t h eir  s u p p ort  st aff,   P erri g o   or  t h eir   a ut h oriz e d  r e pr es e nt ati v e   a n d  
p ossi bl y t h e  F D A.  
 
All r e p orts  a n d  c o  m  m u ni c ati o ns r el ati n g t o t h e s u bj e ct i n t h e st u d y   will i d e ntif y  e a c h s u bj e ct  o nl y 
b y t h e s u bj e ct’s i niti als  a n d  b y t h e s u bj e ct  n u  m b er.  T h e i n v esti g at or  a gr e es t o f ur nis h  P erri g o   wit h 
c o  m pl et e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n, if  n e c ess ar y  o n  a  c o nfi d e nti al f oll o  w  u p f or  m,   w hi c h   will  b e  us e d 
f or t h e  p ur p os e  of  a l o n g t er  m f oll o  w u p, if  n e e d e d.   T his   will  b e tr e at e d   wit h stri ct  a d h er e n c e t o 
pr of essi o n al st a n d ar ds  of  c o nfi d e nti alit y  a n d   will  b e fil e d  at  P erri g o  u n d er  a d e q u at e s e c urit y  a n d 
r estri ct e d  a c c essi bilit y. 
 
1 0.   C  O  N D  U C T   O F  S T  U D Y  




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 2  of  5 2  
 
A p pr o v e d st aff  at  S y  m bi o   will  v erif y  all  d at a  e nt er e d i nt o  e C R Fs f or  c o  m pl et e n ess  a n d  a c c ur a c y   wit h 
r ef er e n c e t o t h e s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d r e c or ds  a n d   will iss u e   m a n u al  d at a  q u eri es t o  c orr e ct 
missi n g  d at a  or  dis cr e p a n ci es f o u n d  a g ai nst t h e s o ur c e   wit hi n t h e  E D C s yst e  m.   
D at a  v ali d ati o n   will  c o nsist  of  a ut o  m at e d  a n d   m a n u al  e dit  c h e c ks t h at  ar e  cr e at e d  dir e ctl y i nt o  E D C. 
A ut o  m at e d  e dit  c h e c ks   will  b e  e x e c ut e d  o n  all  d at a  p oi nts  d efi n e d  a n d  d o c u  m e nt e d  b y t h e st u d y 
t e a  m  a n d  d at a   m a n a g e  m e nt.  St u d y   m etri cs   will  b e r e p ort e d fr o  m t h e  E D C s yst e  m. 
Aft er  all  d at a  h a v e  b e e n  v erifi e d  b y  a p pr o v e d st aff  at  S y  m bi o,  a n I n v esti g at or  or  S u b  I n v esti g at or 
(list e d  o n  F or  m  F D A  1 5 7 2) is r e q uir e d t o r e vi e  w  a n d  a p pr o v e  all  e C R Fs  pri or t o  d at a b as e l o c k  a n d 
br e a ki n g  of t h e  bli n d.   
Aft er  d at a b as e l o c k,  e a c h sit e   will  b e  pr o vi d e d   wit h  a  p ass  w or d  pr ot e ct e d  C D t h at   will i n cl u d e t h e 
e C R F  d at a fr o  m t h eir sit e f or l o c al  ar c hi v al  p ur p os es.  
Q u alit y  ass ur a n c e  v erifi c ati o n  vi a  a  1 0  %  d at a b as e  a u dit  of  e C R F  d at a   will  b e  c o n d u ct e d  b ef or e t h e 
tr e at  m e nt  assi g n  m e nt  c o d e is  br o k e n. 
D uri n g  e a c h s u bj e ct’s  visit t o t h e  cli ni c,  a  d esi g n e e  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y   will r e c or d  pr o gr ess 
n ot es t o  d o c u  m e nt  all si g nifi c a nt  o bs er v ati o ns.   At  a   mi ni  m u  m, t h es e  n ot es   will  c o nt ai n:  
 
a)    D o c u  m e nt ati o n  of t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  pr o c ess;  
b)    T h e  d at e  of t h e  visit  a n d t h e  c orr es p o n di n g  Visit  or   W e e k i n t h e st u d y s c h e d ul e;  
c)    G e n er al s u bj e ct st at us r e  m ar ks, i n cl u di n g  a n y si g nifi c a nt   m e di c al fi n di n gs.   T h e s e v erit y, 
fr e q u e n c y,   a n d   d ur ati o n   of   a n y   a d v ers e   e v e nts   a n d  t h e  i n v esti g at or's   ass ess  m e nt   of  
r el ati o ns hi p t o st u d y   me di c ati o n   m ust  als o  b e r e c or d e d.  
d)    A n y  c h a n g es i n  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  or  d os a g es;  
e)    A  g e n er al r ef er e n c e t o t h e  pr o c e d ur es  c o  m pl et e d;  a n d  
f)   T h e si g n at ur e ( or i niti als)  a n d  d at e  of  all  cli ni ci a ns   w h o   m a d e  a n  e ntr y i n t h e  pr o gr ess  n ot es.  
 
I n  a d diti o n,  a n y  c o nt a ct   wit h t h e s u bj e ct  vi a t el e p h o n e  or  ot h er   m e a ns t h at  pr o vi d es si g nifi c a nt 
cli ni c al i nf or  m ati o n   will  als o  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  pr o gr ess  n ot es  as  d es cri b e d  a b o v e.  
 
A n y   c h a n g es  t o  i nf or  m ati o n  i n  t h e  st u d y   pr o gr ess   n ot es   a n d   ot h er  s o ur c e   d o c u  m e nts,    will   b e  
e n t er e d   i n   bl a c k / bl u e    i n k,   i niti al e d   a n d    d at e d    b y   t h e    a ut h oriz e d    p ers o n     m a ki n g   t h e   
c orr e cti o n/ a d diti o n.   C h a n g es   will  b e   m a d e  b y stri ki n g  a si n gl e li n e t hr o u g h  err o n e o us  d at a,  a n d 
cl e arl y  e nt eri n g t h e  c orr e ct   d at a.  ( e. g.,  wr o n g  d at a   ri g ht   d at a).   E ntri es   m ay  n ot  b e  er as e d  or 
m as k e d   wit h   w hit e   o ut fl ui d.  If t h e r e as o n f or t h e  c h a n g e is  n ot  a p p ar e nt,  a  bri ef  e x pl a n ati o n f or 
t h e  c h a n g e   will  b e   writt e n  a dj a c e nt t o t h e  c h a n g e  b y t h e  cli ni ci a n. 
 
F or  tr a ns  missi o n  t o   P erri g o,  i nf or  m ati o n  fr o  m  t h e  st u d y   pr o gr ess   n ot es   a n d   ot h er  s o ur c e  
d o c u  m e nts   will  b e  pr o  m ptl y  e nt er e d i nt o t h e  d at a b as e.    
 
1 1. 2  S o ur c e  D o c u  m e nt s  
S o ur c e  d o c u  m e nts  ar e  d efi n e d  as t h e r es ults  of  ori gi n al  o bs er v ati o ns  a n d  a cti viti es  of  a  cli ni c al 
i n v esti g ati o n.   S o ur c e  d o c u  m e nts   will i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o,  pr o gr ess  n ot es  a n d s cr e e ni n g 
l o gs.   All s o ur c e  d o c u  m e nts  p ert ai ni n g t o t his st u d y   will  b e   m ai nt ai n e d  b y t h e i n v esti g at ors  a n d 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 3  of  5 2  
 
m a d e  a v ail a bl e f or i ns p e cti o n  b y  a ut h oriz e d  p ers o ns.   T h e  ori gi n al si g n e d i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m 
f or  e a c h  p arti ci p ati n g s u bj e ct s h all  b e fil e d   wit h r e c or ds  k e pt  b y t h e i n v esti g at ors  a n d  a  c o p y  gi v e n 
t o t h e  s u bj e ct. 
 
1 1. 3  Fil e   M a n a g e  m e nt  at t h e  St u d y  Sit e  
It  is  t h e  r es p o nsi bilit y   of  t h e  i n v esti g at or  t o   e ns ur e  t h at  t h e  st u d y   c e nt er  fil e  is    m ai nt ai n e d  i n  
a c c or d a n c e   wit h  S e cti o n  8  of t h e I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar  m o niz ati o n (I C H)  G ui d eli n e f or 
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c es ( G C P).   
 
1 1. 4  R e c or d s  R et e nti o n  at t h e  St u d y  Sit e  
F D A r e g ul ati o ns r e q uir e  all i n v esti g at ors  p arti ci p ati n g i n  cli ni c al  dr u g st u di es t o   m ai nt ai n  d et ail e d 
cli ni c al  d at a f or  o n e  of t h e f oll o  wi n g  p eri o ds:  
 
a)    A   p eri o d   of   at  l e ast  t  w o   y e ars  f oll o  wi n g  t h e   d at e   o n    w hi c h   a   N e  w   Dr u g   A p pli c ati o n  is  
a p pr o v e d  b y t h e  F D A;  
b)    A  p eri o d  of t  w o  y e ars  aft er  P erri g o  n otifi es t h e i n v esti g at or t h at  n o f urt h er  a p pli c ati o n is t o 
b e fil e d   wit h t h e  F D A.  
 
T h e i n v esti g at or   m ust  n ot  dis p os e  of  a n y r e c or ds r el e v a nt t o t his st u d y   wit h o ut  eit h er ( 1)   writt e n 
p er  missi o n fr o  m  P erri g o  or ( 2)  pr o vi di n g  a n  o p p ort u nit y f or  P erri g o t o  c oll e ct s u c h r e c or ds.   T h e 
i n v esti g at or s h all t a k e r es p o nsi bilit y f or   m ai nt ai ni n g  a d e q u at e  a n d  a c c ur at e  el e ctr o ni c  or  h ar d  c o p y 
s o ur c e  d o c u  m e nts  of  all  o bs er v ati o ns  a n d  d at a  g e n er at e d  d uri n g t his st u d y.  S u c h  d o c u  m e nt ati o n is 
s u bj e ct t o i ns p e cti o n  b y  P erri g o  a n d t h e  F D A.  
 
1 2.  Q  U A LI T Y  C  O  N T R  O L  A  N D   Q  U A LI T Y  A S S U R A  N C E   
 
1 2. 1   M o nit ori n g  
P erri g o  h as  et hi c al, l e g al  a n d s ci e ntifi c  o bli g ati o ns t o  c ar ef ull y f oll o  w t his st u d y i n  a  d et ail e d  a n d 
or d erl y    m a n n er  i n   a c c or d a n c e    wit h   est a blis h e d  r es e ar c h   pri n ci pl es   a n d   F D A  r e g ul ati o ns.     All  
m e di c al r e c or ds (s o ur c e  d o c u  m e nts)  of t h e s u bj e cts  p arti ci p ati n g i n t his st u d y   m ust  b e  pr es e nt e d 
f or r e vi e  w  a n d  v erifi c ati o n  of e C R Fs.  
 
1 2. 2  A u diti n g  
P erri g o  ( or r e pr es e nt ati v e)   m a y  c o n d u ct  a u dits  at t h e st u d y  c e nt er(s).   A u dits   will i n cl u d e, b ut  ar e 
n ot  b e li  mit e d t o,  dr u g s u p pl y,  pr es e n c e  of r e q uir e d  d o c u  m e nts, t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  pr o c ess,  a n d 
c o  m p aris o n  of  e C R Fs  wit h  s o ur c e  d o c u  m e nts.   T h e i n v esti g at or  a gr e es t o  p arti ci p at e   wit h  a u dits 
c o n d u ct e d  at  a r e as o n a bl e ti  m e i n  a r e as o n a bl e   m a n n er.  
 
R e g ul at or y  a ut h oriti es   w orl d  wi d e   m a y  als o  a u dit t h e i n v esti g at or  d uri n g  or  aft er t h e st u d y.  T h e 
i n v esti g at or  s h o ul d   c o nt a ct   P erri g o  i  m  m e di at el y  if   n otifi e d   of  s u c h   a n   a u dit,   a n d    m ust  f ull y  
c o o p er at e   wit h t h e  a u dits  c o n d u ct e d  at  a r e as o n a bl e ti  m e i n  a r e as o n a bl e   m a n n er.  
 
1 3.  E T HI C S  A  N D  R E S P  O  N SI B I LI T Y 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 4  of  5 2  
 
T his st u d y   m ust  b e  c o n d u ct e d i n  c o  m pli a n c e   wit h t h e  pr ot o c ol, t h e  U nit e d  St at es  F o o d  a n d  Dr u g 
A d  mi nistr ati o n ( F D A) r e g ul ati o ns,  a n y  ot h er  c o u ntri es r e g ul ati o ns,  a n d I C H  G C P  G ui d eli n es.  
 
1 4.  U S E   O F I  N F  O R  M A TI  O  N   A  N D  P U B LI C A TI  O  N  
All i nf or  m ati o n s u p pli e d  b y  P erri g o i n  c o n n e cti o n   wit h t his st u d y  a n d  n ot  pr e vi o usl y  p u blis h e d, is 
c o nsi d er e d   c o nfi d e nti al  i nf or  m ati o n.     T his  i nf or  m ati o n  i n cl u d es,   b ut  is   n ot  li  mit e d  t o,   d at a,  
m at eri als  (i. e.  t h e   cli ni c al   pr ot o c ol,    e C R Fs),   e q ui p  m e nt,   e x p eri e n c e  (  w h et h er   of   a  s ci e ntifi c,  
t e c h ni c al,   e n gi n e eri n g,   o p er ati o n al,   or   c o  m  m er ci al   n at ur e),   d esi g ns,  s p e cifi c ati o ns,   k n o  w  h o  w, 
pr o d u ct  us es,  pr o c ess es, f or  m ul a e,  c osts, fi n a n ci al  d at a,   m ar k eti n g  pl a ns  a n d  dir e ct s elli n g s yst e  ms, 
c ust o  m er  li sts   a n d  t e c h ni c al   a n d   c o  m  m er ci al  i nf or  m ati o n  r el ati n g  t o   c ust o  m ers   or   b usi n ess  
pr oj e cti o ns   us e d   b y   P erri g o  i n  its   b usi n ess.   A n y   d at a,  i n v e nti o ns,   or   dis c o v eri es   c oll e ct e d   or  
d e v el o p e d,  as  a r es ult  of t his st u d y is  c o nsi d er e d  c o nfi d e nti al.  T his  c o nfi d e nti al  i nf or  m ati o n s h all 
r e  m ai n t h e s ol e  pr o p ert y  of  P erri g o, s h all  n ot  b e  dis cl os e d t o  a n y  u n a ut h oriz e d  p ers o n  or  us e d i n 
a n y  u n a ut h oriz e d   m a n n er   wit h o ut   writt e n  c o ns e nt  of  P erri g o,  a n d s h all  n ot  b e  us e d  e x c e pt i n t h e 
p erf or  m a n c e  of t h e st u d y.   As s u c h,  c o nfi d e nti al st u d y  r el at e d i nf or  m ati o n s h o ul d  n ot  b e i n cl u d e d 
o n t h e  c urri c ul u  m  vit a e  of  a n y  p arti ci p ati n g i n v esti g at or  or st u d y st aff.  
 
T h e i nf or  m ati o n  d e v el o p e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t his  cli ni c al st u d y is  als o  c o nsi d er e d  c o nfi d e nti al, 
a n d   will  b e  us e d  b y  P erri g o i n  c o n n e cti o n   wit h t h e  d e v el o p  m e nt  of t h e  dr u g.   T h e i nf or  m ati o n   m a y 
b e  dis cl os e d  as  d e e  m e d  n e c ess ar y  b y  P erri g o t o  all o  w t h e  us e  of t h e i nf or  m ati o n  d eri v e d fr o  m t his 
cli ni c al st u d y, t h e i n v esti g at or is  o bli g e d t o  pr o vi d e  P erri g o   wit h  c o  m pl et e t est  r es ults  a n d  all  d at a 
d e v el o p e d i n t h e st u d y.  T h e i nf or  m ati o n  o bt ai n e d  d uri n g t his st u d y   m a y  b e   m a d e  a v ail a bl e t o  ot h er 
i n v esti g at ors   w h o  ar e  c o n d u cti n g si  mil ar st u di es. 
 
T h e i n v esti g at or s h all  n ot   m a k e  a n y  p u bli c ati o n r el at e d t o t his st u d y   wit h o ut t h e  e x p r ess   writt e n 
p er  missi o n  of  P erri g o. 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 5  of  5 2  
 
I  N V E S TI G A T  O R  A G R E E  M EN T   
 
P R  O T  O C  O L  N U  M B E R:   P R G  N Y   1 5  0 1 3 
 
P R  O T  O C  O L  T I T L E:     
 
 
A   M ulti  C e nt er,  D o u bl e  Bli n d,  R a n d o  miz e d,  V e hi cl e  C o ntr oll e d,  P ar all el  Gr o u p  St u d y t o  C o  m p ar e 
P erri g o  U K  FI N C  O ’s I v er  m e cti n  Cr e a  m, 1  %  t o G al d er  m a  L a b or at ori es ,  S o ol a ntra ® Cr e a  m  (I v er  m e cti n) 
Cr e a  m , 1  % ,  a n d  B ot h  A cti v e  Tr e at  m e nts t o  a  V e hi cl e  C o ntr ol i n t h e  Tr e at  m e nt  of I nfl a  m  m at or y 
L esi o ns  of  R os a c e a  
 
 
I  h a v e  c ar ef ull y r e a d t h e f or e g oi n g  pr ot o c ol  a n d  a gr e e t h at it  c o nt ai ns  all t h e  n e c ess ar y i nf or  m ati o n 
f or  c o n d u cti n g t his st u d y s af el y.  I   will  c o n d u ct t his st u d y i n stri ct  a c c or d a n c e   wit h t his  pr ot o c ol, I C H 
G ui d eli n es  f or   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c es,  t h e   C o d e   of   F e d er al   R e g ul ati o ns,  t h e   H e alt h  I ns ur a n c e  
P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct ( HI P A A)  a n d  a n y l o c al r e g ul at or y r e q uir e  m e nts  a n d   will  att e  m pt 
t o  c o  m plet e t h e st u d y   wit hi n t h e ti  m e  d esi g n at e d.  I   will  pr o vi d e  a c c ess t o  c o pi es  of t h e  pr ot o c ol 
a n d  all  ot h er i nf or  m ati o n r el ati n g t o  pr e  cli ni c al  a n d  pri or  cli ni c al  e x p eri e n c e s u b  mitt e d  b y  P erri g o 
t o  all  p ers o n n el r es p o nsi bl e t o   m e   w h o  p arti ci p at e i n t h e st u d y.  I   will  dis c uss t his i nf or  m ati o n   wit h 
t h e  m t o  ass ur e t h at t h e y  ar e  a d e q u at el y i nf or  m e d r e g ar di n g t h e  dr u g  a n d  c o n d u ct  of t h e st u d y.  I 
a gr e e t o  k e e p r e c or ds  o n  all s u bj e ct i nf or  m ati o n i n  a c c or d a n c e   wit h  F D A r e g ul ati o ns.  
 
 
 
 
     
 
 
    
   Pri n ci p al I n v esti g at or’s  Pri nt e d  N a  m e  
 
 
 
 
     
 
 
    
   Pri n ci p al I n v esti g at or’s  Si g n at ur e  
 
 
 
     
 
 
    
   D at e  


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 6  of  5 2  
 
1 5.  A P P E  N DI C E S  
 
1 5. 1  A p p e n di x  A:  St u d y  P er s o n n el  C o nt a cts  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 8  of  5 2  
 
 
 
 
6.  
 
 
                                                                                                                                                                               
 
7.  
 
 
 
 
8.  
      
 
 
9.  
 
 
1 0.  
.  
1 1.  
 
1 2.  
 
. 
1 3.  
 
  
1 4.  
 
 
.  


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  4 9  of  5 2  
 
1 5.  
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
  
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
.  
2 6.  
 
 
 
 
 
 
Y o ur st u d y  c o or di n at or   will  c all  y o u i n  a b o ut  2   w e e ks t o s e e  h o  w  y o u  ar e  d oi n g  a n d t o  a ns  w er  a n y 
q u esti o ns  y o u   m a y  h a v e:  
 
Y o ur  c all is s c h e d ul e d f or:    _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (  W e e k  2)   
     
     
     
    
          ( D at e) 
Y o u  ar e s c h e d ul e d t o r et ur n  at:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ o n  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( Visit  2,  St u d y   W e e k  4)     
( Ti  m e) 
( D at e) 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ o n  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( Visit  3,  St u d y   W e e k  8)   
( Ti  m e)       
     
    
( D at e) 


Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  5 0  of  5 2  
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ o n  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( Visit  4,  St u d y   W e e k  1 2)   
( Ti  m e)       
     
    
( D at e)  
 
A L L  A P P  OI  N T  M E  N T S  A R E I  M P  O R T A N T! I F  Y  O U   N E E D  T  O  R E  -S C H E D  U L E   Y  O U R  A P P  OI  N T  M E  N T,   P L E A S E 
C A L L  Y  O U R  S T  U D Y  D  O C T  O R’ S   O F FI C E I  M  M E DI A T E L Y.  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
N a  m e  a n d  T el e p h o n e  N u  m b er  of  St u d y  C o or di n at or/ St u d y  S  it e 
 




Pr ot o c ol  N o:   P R G -N Y  -1 5 -0 1 3  
 
 
 
P a g e  5 2  of  5 2  
 
1 6.  R E F E R E  N C E S  
1.  C o h e n  A. F,  Ti e  mstr a J. D:  Dis e as e  a n d  Tr e at  m e nt  of  R os a c e a. J o ur n al  of  A  m eri c a n  B o ar d  of 
F a  mil y  Pr a cti c e.   M a y  J u n e  2 0 0 2 V ol  1 5.  N o  3:  2 1 4   2 1 7   
2.  Z u b er  TJ.  R os a c e a.  D er  m at ol o g y.  Pri  m  C ar e  2 0 0 0;  2 7: 3 0 9   1 8  
3.  Kli g  m a n  A  M.   O c ul ar  R os a c e a.  C urr e nt  C o n c e pts  a n d  T h er a p y.  Ar c  D er m a  t ol  1 9 9 7;  1 3 3: 8 9
9 0.  
4.  htt ps://  w  w  w. a a d. or g/ d er  m at ol o g y  a  t o z/ dis e as es  a n d  tr e at  m e nts 
5.  P a c k a g es i ns ert  S o ol a nt r a ® Cr e a  m  1  %  (I v er  m e cti n  Cr e a  m  1  %)  d at e d D e c e  m b er  2 0 1 4.  
6.    w  w  w. S o ol a ntr a. c o  m   
7.  O G D  Dr aft  G ui d a n c e  o n    M etr o niz a d ol e   Cr e a  m  0. 7 5  %  ; M ar  2 0 1 0    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

SAP_001.pdf: 
 
 
NCT02795117 
 
04-27-2016 






P erri g o Ne w Y or k, I nc.   
Pr ot oc ol: P R G -N Y -1 5 -0 1 3  
 
3  
C O N FI D E N TI A L  
List of A b bre viati o ns 
 
A E  
A d verse E v e nt  
A N O V A  
A nal ysis of Varia n ce  
CI  
C o nfi de nce I nter val  
C M H  
C oc hra n – Ma ntel – H ae nszel Test  
I G A 
I n v esti gat or’s Gl o bal Ass ess me nt 
I T T 
I nte nt-to -Treat ( P o p ulati o n) 
L O C F  
Last O bs er vati o n Carrie d F or w ar d  
Me d D R A  
Me dical Dicti o nar y f or R e g ul at or y Acti vities  
mI T T  
M o difie d I nte nt -to -Treat ( P o p ulati o n)  
P D  
Pr ot oc ol De viati o n  
P P  
Per -Pr ot oc ol ( P o p ulati o n)  
P V  
Pr ot oc ol Vi olati o n  
S A E  
Seri o us A d verse E v e nt  
S A P  
Statistical A nal ysis Pla n  
T E A E  
Treat me nt -E mer ge nt A d verse E ve nt  
T E S A E  
Treat me nt -E mer ge nt Seri o us A d verse E v e nt  
W H O Dr u g  
W orl d Healt h Or ga nizati o n Dr u g Dicti o nar y  
 
 
 
 
 
 
 












P erri g o Ne w Y or k, I nc.   
Pr ot oc ol: P R G -N Y -1 5 -0 1 3  
 
9  
C O N FI D E N TI A L  
T he ke y pr o ce d ur e use d t o c o m pare mea n val ues of a n acti ve treat me nt ar m t o ve hicle: 
P R O C G L M D A T A =i nf _ p p; 
C L A S S trt i n vi d;  
M O D E L pc h g _i nf = trt i n vi d /ss 3; 
R U N;  
5. 5. 2  Sec o n d ar y E n d p oi nts  
T he sec o n d ar y  efficac y e n d p oi nt is t he pr o p orti o n of s u bjects wit h cli nical s uccess defi ne d as a 
sc ore of clear or al m ost clear (sc ore of 0 or 1) o n t he I n vesti gat or Gl o bal Assess me nt (I G A) at 
Visit 4/ Wee k 1 2  ( Da y 8 4).   
E q ui vale nt Efficac y  
T he c o m p o u n d h y p ot hesis t o be teste d f or cli nical e q ui vale nce bet wee n test a n d refere n ce is:  
H
0: p
T - p
R < - 0. 2 0 or p
T - p
R > 0. 2 0 vers us 
H
A : - 0. 2 0 ≤ p
T - p
R ≤ 0. 2 0.  
W here p
T a n d p
R  are t he pr o p orti o ns of s u bjects wit h cli nical s uccess  at Visit 4/ Wee k 1 2  ( Da y 
8 4) f or t he test a n d refer e nce pr o d u cts, res pecti vel y. T he test pr o d uct will be c o nsi dere d t o be 
t hera pe uticall y e q ui vale nt  t o  t he  refere n ce  pr o d u ct  if t he  9 0 %  CI  o n  t h e  differe nce  i n  t h eir 
pr o p orti o ns  of  s u bjects  wit h cli nical  s uccess,  calc ulate d  b y  Wal d’s  met h o d  wit h  Yates’ 
c o nti n uit y  c orr ecti o n,  is  c o ntai ne d  wit hi n  t he  li mits -0. 2 0  t o  + 0. 2 0.  Rejecti o n  of  t he  n ull 
h y p ot hesis s u p p orts t h e c o ncl usi o n of t hera p e utic e q ui vale n ce bet wee n t he test a n d refere nce 
pr o d ucts f or t he s ec o n dar y efficac y varia ble.   
T he  r es ult  of t h e a n al ysis  i n  t he  P P  p o p ulati o n  will  be  c o nsi dere d  defi niti ve  a n d t hat  i n  t he 
mI T T p o p ulati o n as s u p p orti ve. 
A nal ysis f or t her a pe utic e q ui vale nce will be perf or me d base d o n t he f oll o wi n g S A S c o de 
( S A S I nstit ute v. 9. 1. 3): 
P- val ue is c h ose n fr o m C o nti n uit y A dj. C hi- S q uare test.  
T he S A S c o de f or 9 0 % c o nfi de nce i nter val (trt = 1 f or Test, trt = 2 f or Refere nce):  
pr oc fr e q data = X X ;  
w here trt i n ( 1, 2); 
ta bles trt * s uccess / al p ha = 0. 1 0 ris k diff; 
o ut p ut o ut = CI DI F F ( kee p = l _r dif 2 u _r dif 2 ) ris k diff; 
r u n; 
F or t he fi n al 9 0 % c o nti n uit y- c orrecte d CI,  t he l o wer li mit = (l _r dif 2 - yat es) a n d t he u p p er 
li mit = ( u _r dif 2 + yates), w here yat es,  t he Y ates' c o nti n uit y-c orrecti o n fact or,  is deri ve d as 






P erri g o Ne w Y or k, I nc.   
Pr ot oc ol: P R G -N Y -1 5 -0 1 3  
 
1 2   
C O N FI D E N TI A L  
- 
o nl y t he da y is missi n g a n d t he start m o nt h/ year is t he sa me or after t he m o nt h/ year of 
t he first d ose 
- 
t he da y a n d m o nt h ar e missi n g a n d t he start year is t he sa me or grea ter t ha n t he year 
of t he first d ose date 
- 
t he start date is c o mpletel y missi n g  
C o nc o mita nt Me dicati o ns  
Ha n dli n g of partial dat es is o nl y c o nsi dere d f or t he st o p date. A me dicati o n wit h a partial st o p 
date is c o nsi dere d c o nc o mita nt if:  
- 
o nl y t he da y is missi n g a n d t he st o p m o nt h/ year is t he sa me or after t he m o nt h/ year of 
t he first d ose 
- 
t he da y a n d m o nt h ar e missi n g a n d t he st o p year is t he sa me or greater t ha n t he year 
of t he first d ose date 
- 
t he st o p date is c o m pletel y missi n g or t he me dicati o n is o n g oi n g 
6. 2  
S u m m ar y of Assess me nts  
T he sc he d ule of visits a n d pr oce d ures t o be c o n d u cte d at eac h visit are s u m marize d i n t he 
Sc he d ule of St u d y Pr o ce d ures.