Clinical trial NCT02293096
Conditions: Hypertension
Keywords: Genotype CYP2D6 ADRB1
Sponsor: University of Colorado, Denver
Start date: 2014-09-01; Completion date: 2017-08-23
Enrollment: 462 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
The investigators will prospectively follow a population of patients with uncontrolled high blood pressure beginning metoprolol succinate therapy to determine the drug effect in an observational clinical trial. The investigators will determine each individual's genotype for both CYP2D6 and Adrenoceptor Beta 1 (ADRB1). Metabolomic markers will be identified to determine if specific metabolites are associated with drug response. The investigators' overall objective is to determine if genetics predicts metoprolol succinate response better than clinical factors such as age, race, body mass index, dose, and medication co-ingestion.

Detailed description:

Arms: arm 1: The parent study will integrate covariates to predict metoprolol effectiveness for SBP decline of 10%. All patients will receive metoprolol. The following covariates will be used to predict metoprolol effectiveness: clinical variables (Age, sex, race/ethnicity, co-medications, and BMI) CYP2D6 genotype, CYP2D6 phenotype, and metabolomic factors.

metoprolol succinate

Genotyping: CYP2D6 only clinically pertinent pathway of metoprolol metabolism and polymorphisms have been associated with altered levels of metoprolol. ADRB1 is the drug target and polymorphism in this receptor has been associated with variable drug response. Genotyping will occur after the treatment phase is complete.

CYP2D6 Phenotyping: Phenotype can be discordant from what is predicted by genotype. CYP2D6 henotyping using dextromethorphan will be used. Investigators will be blind to the patient blood pressure outcome for this intervention.
Interventions: intervention 1: metoprolol succinate intervention 2: Genotyping intervention 3: CYP2D6 Phenotyping
Intervention descriptions: intervention 1: None intervention 2: CYP2D6 only clinically pertinent pathway of metoprolol metabolism and polymorphisms have been associated with altered levels of metoprolol. ADRB1 is the drug target and polymorphism in this receptor has been associated with variable drug response. Genotyping will occur after the treatment phase is complete. Thus the investigator, the subject, and the outcomes investigator will be blind to the intervention. intervention 3: Phenotype can be discordant from what is predicted by genotype due to variability in absorption, hepatic blood flow, drug interaction and drug elimination. These factors can be accounted for by utilizing a phenotyping assay that determines area under the curve of the probe since the probe is affected by the same variables dictating metabolism phenotype of the therapeutic drug. Investigators will be blind to the patient blood pressure outcome for this intervention.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 1 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
w 
C O MI R B Pr ot o c ol
C O MI R B Pr ot o c ol  
 
P R O T O C O L #: 1 3 -3 1 7 4   
 
V er si o n: 4  
D at e:  2/ 2/ 1 5  
 
C O L O R A D O M U L TI P L E I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D  
C A M P U S B O X F -4 9 0    T E L E P H O N E:  3 0 3 -7 2 4 -1 0 5 5  F a x:  3 0 3 -7 2 4 -0 9 9 0  
 
 
 
Pr oj e ct Titl e:  
P h ar m a c o g e n eti c s Pr e di cti o n of M et o pr ol ol Eff e cti v e n e s s   
  
  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or:  A n dr e w A. M o nt e, M D     
  
  
  
  
  
  
 
I. H y p ot h e s e s a n d S p e cifi c Ai m s:  
 
W e ai m t o d et er mi n e if g e n ot y pi n g of t h e m et a b oli c e n z y m e C Y P 2 D 6 a n d t h e dr u g t ar g et 
A D R B 1 will pr e di ct r e s p o n s e t o m et o pr ol ol s u c ci n at e b ett er t h a n t h e cli ni c al f a ct or s t h at 
ar e c urr e ntl y u s e d i n cli ni c al pr a cti c e. B el o w ar e t h e h y p ot h e s e s a n d s p e cifi c ai m s f or t hi s 
pr oj e ct.  
 
H y p ot h e si s 1:  Cli ni c al f a ct or s will pr e di ct a m b ul at or y s y st oli c bl o o d pr e s s ur e d e cr e a s e 
d u e t o m et o pr ol ol b ett er t h a n g e n ot y pi n g of C Y P 2 D 6 a n d A D R B 1 . 
S p e cifi c Ai m 1:  C o m p ar e cli ni c al f a ct or s ( a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, b o d y m a s s i n d e x, 
d o s e, a n d c o n c urr e nt m e di c ati o n i n g e sti o n) wit h g e n ot y p e of C Y P 2 D 6 a n d A D R B 1 f or 
pr e di cti o n of a m b ul at or y s y st oli c bl o o d pr e s s ur e d e cr e a s e d u e t o m et o pr ol ol  4 w e e k s aft e r 
dr u g i niti ati o n .  
H y p ot h e si s 2 : M et a b ol o mi c m ar k er s will pr e di ct a m b ul at or y s y st oli c bl o o d pr e s s ur e 
d e cr e a s e d u e t o m et o pr ol ol b ett er t h a n cli ni c al f a ct or s, C Y P 2 D 6 g e n ot y p e, A D R B 1 
g e n ot y p e, or C Y P 2 D 6 p h e n ot y p e  al o n e . 
S p e cifi c Ai m 2 : I d e ntif y uri n e m et a b olit e s a s s o ci at e d wit h a m b ul at or y s y st oli c bl o o d 
pr e s s ur e d e cr e a s e d u e t o m et o pr ol ol a n d d et er mi n e t h e r el ati v e c o ntri b uti o n of t h e 
m et a b ol o mi c m ar k er s i n a m o d el c o m bi ni n g cli ni c al f a ct or s, C Y P 2 D 6 g e n ot y p e, a n d 
A D R B 1 g e n ot y p e i n a st e p wi s e l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el.  
 
 
II. B a c k gr o u n d a n d Si g nifi c a n c e : 
 
T h e I m p ort a n c e of P er s o n ali z e d M e di ci n e: 7 4 % of all p h y si ci a n offi c e vi sit s 
i n v ol v e dr u g t h er a p y. T h e s e pr e s cri pti o n s a c c o u nt e d f or $ 2 3 4. 1 billi o n i n 
p ati e nt c o st s i n 2 0 0 8 5 . 4 8 % of p e o pl e i n t h e U S t a k e at l e a st o n e pr e s cri pti o n 
a n d m or e t h a n 7 6 % of p e o pl e 6 0 y e ar s or ol d er ar e o n t w o or m or e 5- 7 . D e s pit e 
t hi s r e m ar k a bl e utili z ati o n of pr e s cri pti o n dr u g s, m a n y of t h e s e m e di c ati o n s 
ar e i n eff e cti v e. H y p ert e n si o n ( H T N) i s t h e m o st c o m m o n c hr o ni c m e di c al 
di s e a s e i n t h e U S a n d 6 4 % of p ati e nt s r e c ei vi n g a nti h y p ert e n si v e tr e at m e nt 
f ail t o a c hi e v e bl o o d pr e s s ur e ( B P) c o ntr ol8 . P er s o n ali z e d m e di ci n e, d efi n e d 
a s t h e ri g ht d o s e of t h e ri g ht dr u g f or t h e ri g ht p ati e nt, h a s t h e p ot e nti al t o 
i m pr o v e dr u g effi c a c y. T hi s c a n r e s ult i n c o st s a vi n g s b y eli mi n ati n g ti m e 
i nt e n si v e u p-titr ati o n, eli mi n ati n g t h er a pi e s t h at ar e d e sti n e d t o b e i n eff e cti v e, 
a n d mi ni mi zi n g dr u g t o xi cit y. P er s o n ali z e d m e di ci n e h a s b e e n diffi c ult t o 
a c hi e v e i n c o m pl e x m e di c al c o n diti o n s d u e t o a v a ri et y of f a ct or s. V ari a bilit y i n 
( 1) cli ni c al f a ct or s i n cl u di n g a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, dr u g d o s e, c o n c urr e nt 
dr u g  i n g e sti o n, a n d c o-m or bi d di s e a s e , ( 2) g e n eti c v ari a bilit y  i n dr u g 
m et a b oli s m, dr u g t ar g et s, a n d t h e di s e a s e it s elf , a n d ( 3) v ari a bilit y i n C Y P 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 2 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
m et a b oli s m  p h e n ot y p e  alt er s t h e a m o u nt of dr u g a v ail a bl e t o t h e t ar g et . It i s 
n ot s ur pri si n g t h at r eli a n c e o n a n y si n gl e f a ct or h a s n ot r e s ult e d i n wi d e s pr e a d 
a c hi e v e m e nt of p er s o n ali z e d m e di ci n e.  
  
 
F ail ur e s of P er s o n ali z e d M e di ci n e : I d e ntifi c ati o n of a si n gl e g e n eti c m ut ati o n r ar el y 
pr e di ct s cli ni c al r e s p o n s e 9- 1 1 . T hi s i s d u e t o t h e c o m pl e xit y of t h e i nt er a cti o n b et w e e n 
h u m a n s, t h eir di s e a s e, a n d t h e dr u g s u s e d t o tr e at t h e m 1 2 . V ari a bilit y i n dr u g a b s or pti o n, 
u n d erl yi n g e n z y m e c a p a cit y, r e d u n d a n c y i n e n z y m e f u n cti o n, tr a n s p ort er p ol y m or p hi s m, 
re c e pt or v ari a bilit y, dr u g cl e ar a n c e v ari a bilit y, a n d m e di c ati o n i nt er a cti o n s all c o ntri b ut e t o 
t hi s c o m pl e x i nt erf a c e9 , 1 3 . G e n o mi c pr ofili n g of h e p ati c c yt o c hr o m e ( C Y P) p ol y m or p hi s m s 
h a s b e e n eff e cti v e at pr e di cti n g p h ar m a c o ki n eti c r el ati o n s hi p s i n h e alt h y, w ell -
c h ar a ct eri z e d p o p ul ati o n s wit h n o m e di c ati o n i nt er a cti o n s 9 , 1 4 -1 7 . Dr u g i nt er a ctio n 
c o m pli c at e s t hi s pr e di cti o n a s d e m o n str at e d b y M o nt e et al , t h e pr e s e n c e of C Y P 2 D 6 dr u g 
i nt er a cti o n s pr e di ct e d t h e cli ni c al o ut c o m e of a d mi ni st er e d dr u g s b ett er t h a n t h e 
u n d erl yi n g C Y P 2 D 6 g e n ot y p e 1 8 . T hi s i s s u p p ort e d b y t h e o b s er v ati o n t h at ar e a u n d er t h e 
c ur v e ( A U C) i s a c c ur at el y pr e di ct e d b y C Y P g e n ot y pi n g, b ut it d o e s n ot a c c ur at el y pr e di ct 
effi c a c y 1 9 . A c c o u nti n g f or s e v er al g e n o mi c p ol y m or p hi s m s t o g et h er h a s i m pr o v e d t h e 
pr e di cti o n of dr u g r es p o n s e . G e n ot y pi n g C Y P 2 C 9 all o w e d f or p h y si ci a n s t o a c c o u nt f or 
1 7 % of t h e d o si n g v ari a bilit y i n w arf ari n t h er a p y. W h e n k n o wl e d g e of t h e dr u g t ar g et w a s 
a d d e d, vit a mi n K e p o xi d e r e d u ct a s e, 4 0 % of t h e v ari a bilit y c o ul d b e a c c o u nt e d f or. B y  
a d di n g k n o wl e d g e of t h e p ati e nt’ s a g e a n d w ei g ht, 5 6 % of t h e v ari a bilit y c a n b e 
e x pl ai n e d 2 0 . 4 4 % of t h e d o si n g v ari a bilit y r e m ai n s u n e x pl ai n e d a n d t hi s r e pr e s e nt s t h e 
m o st s u c c e s s f ul att e m pt at p er s o n ali z e d m e di ci n e t o d at e. F ail ur e s h o ul d h a v e b e e n 
e x p e ct e d si n c e m et a b oli s m p h e n ot y p e a n d  m e di c ati o n i nt er a cti o n s ar e i g n or e d wit h t hi s 
li mit e d g e n o mi c s a p pr o a c h.  
 
B e n efit s of a n I nt e gr at e d A p pr o a c h : T h e a d diti v e 
a p pr o a c h u s e d i n t h e  w arf ari n e x a m pl e pr o vi d e s a 
gli m p s e i nt o h o w a c c o u nti n g f or m ulti pl e f a ct or s c a n 
i m pr o v e pr e di cti o n. W e m u st a c c o u nt f or t h e m aj or 
f a ct or s t h at di ct at e h o w m u c h dr u g i s pr e s e nt at t h e 
dr u g t ar g et a n d h o w t h e t ar g et r e s p o n d s t o t h e dr u g 2 1 . 
S e e Fi g ur e 1 1. 1. 3 . T h e s e m aj or f a ct or s  c a n b e di still e d 
i nt o t hr e e criti c al p oi nt s: ( 1) Cli ni c al f a ct or s ( 2) g e n eti c 
v ari a bilit y alt eri n g m et a b oli s m a n d dr u g t ar g et r e s p o n s e d r u g d o s e, ( 3)  m et a b oli s m 
p h e n ot y p e w hi c h i s aff e ct e d b y alt er ati o n s i n dr u g a b s or pti o n, di stri b uti o n, m et a b oli s m a n d 
eli mi n ati o n. T h e si m pl e p oi nt s, li k e dr u g t ar g et, c a n b e g e n ot y p e d a n d t h e m or e c o m pl e x 
p oi nt s, s u c h a s a b s or pti o n, di stri b uti o n, m et a b oli s m a n d eli mi n ati o n  c a n b e p h e n ot y p e d. 
K n o wl e d g e of all of t h e s e c o ntri b uti n g f a ct or s m u st b e a v ail a bl e t o r e ali z e a c c ur at e 
pr e di cti o n. I n f a ct, f e w a g e nt s h a v e a d e q u at e c h ar a ct eri z ati o n t hr o u g h o ut t hi s i nt erf a c e t o 
all o w f or t hi s c o m pr e h e n si v e i nt e gr ati v e a p pr o a c h t o p er s o n ali z e d m e di ci n e.  
 
M et a b ol o mi c s c h ar a ct eri z e s c o m pl e x bi ol o gi c s y st e m s : M et a b ol o mi c s i s a n e x citi n g 
n e w fi el d t h at e v al u at e s p att er n s of s m all m et a b olit e m ol e c ul e s i n bi ofl ui d. T h e s e 
m et a b olit e s r e pr e s e nt t h e c ul mi n ati o n of all u p str e a m pr o c e s s e s. Si n gl e m et a b olit e 
a s s o ci ati o n s s uff er fr o m t h e s a m e li mit ati o n s d e s cri b e d f or g e n o mi c a s s o ci ati o n st u di e s. 
M a n y f a ct or s c o ntri b ut e t o t h e ulti m at el y o b s er v e d dr u g r e s p o n s e  s o pr e di cti o n of di sti n ct 
di s e a s e p att er n s, g e n eti c p ol y m or p hi s m s, or e n vir o n m e nt al f a ct or s ar e b o u n d t o b e 
i n eff e cti v e. A c c o u nti n g f or t h e s e pr o c e s s e s t o g et h er i s m or e li k el y t o pr o d u c e str o n g 
a s s o ci ati o n s wit h dr u g r e s p o n s e 1 3 , 2 2 -2 5 . T o o ur k n o wl e d g e, n o m et a b ol o mi c st u di e s h a v e 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 3 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
e x a mi n e d c o m pl e x di s e a s e s a n d t h eir tr e at m e nt wit h pr e ci s e k n o wl e d g e of t h e u p str e a m 
f a ct or s. C h ar a ct eri z ati o n of m et a b olit e s i n t h e c o nt e xt of a w ell-c h ar a ct eri z e d  bi ol o gi c 
s y st e m m a y all o w f or s u b stit uti o n of n u m er o u s u p str e a m t e st s wit h a si n gl e m et a b ol o m e 
a s s a y 2 6 . M et a b ol o mi c a s s a y s m a y r e pl a c e  cli ni c al, g e n o mi c, a n d/ or p h e n ot y p e 
f a ct or s.  
 
M et o pr ol ol i n  a n i nt e gr at e d m o d el : M et o pr ol ol i s a B 1 s el e cti v e a nt a g o ni st, k n o w n a s a 
b et a -bl o c k er. B et a -bl o c k er s ar e fir st li n e tr e at m e nt f or h e art f ail ur e, H T N, a n gi n a, a n d 
m y o c ar di al i nf ar cti o n 
2 7 -3 1 . I n 2 0 1 1, 3 4. 5 milli o n pr e s cri pti o n s f or m et o pr ol ol w er e writt e n i n 
t h e U S 3 2 . T h u s, m et o pr ol ol i s a fir st lin e t h er a p y f or s e v er al of t h e m o st c o m m o n c hr o ni c 
di s e a s e s a n d i s o n e of t h e m o st c o m m o nl y pr e s cri b e d dr u g s i n t h e U S. T h er e i s e xt e n si v e 
g e n o mi c a n d p h ar m a c o ki n eti c d at a a v ail a bl e f or m et o pr ol ol a s s o ci at e d wit h dr u g 
r e s p o n s e.  
 
G e n o mi c p ol y m or p hi s m s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h m et o pr ol ol effi c a c y. T h e C Y P 2 D 6 i s 
t h e o nl y cli ni c all y p erti n e nt p at h w a y of m et o pr ol ol m et a b oli s m3 3 , 3 4 . C Y P 2 D 6 
p ol y m or p hi s m s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h alt er e d l e v el s of a cti v e m et o pr ol ol 1 , 3 4 . J o h n s o n 
et al  a n d Li u et al  h a v e d e m o n str at e d t h at g e n eti c p ol y m or p hi s m s i n t h e dr u g t ar g et, B 1 
r e c e pt or ( A D R B 1) h a v e b e e n a s s o ci at e d i n i n cr e a s e d m et o pr ol ol effi c a c y2 , 3 . T h e s e 
p ol y m or p hi s m s d o n ot i n d e p e n d e ntl y pr e di ct effi c a c y wit h a hi g h l e v el of effi ci e n c y 3 3 . I n 
a d diti o n, m e di c ati o n i nt er a cti o n s ar e k n o w n t o alt er cli ni c al eff e ct a n d a cti v e dr u g l e v el s 3 5 . 
T h e eff e ct of i nt er a cti o n s ar e  str atifi e d b y u n d erl yi n g g e n ot y p e . T h at i s, m or e dr u g s ar e 
r e q uir e d t o i n hi bit m et a b oli s m i n p ati e nt s wit h hi g h e n z y m e a cti vit y t h a n i n p ati e nt s wit h 
l o w e n z y m e a cti vit y1 8 . I nt e sti n al a b s or pti o n of t h e dr u g aff e ct s h o w m u c h dr u g r e a c h e s t h e 
li v er t o b e m et a b oli z e d3 6 . A p ati e nt’ s b o d y m a s s i n d e x ( B MI) aff e ct s di stri b uti o n a n d 
a v ail a bilit y t o t h e dr u g t ar g et. T h e ki d n e y i s r e s p o n si bl e f or o nl y 5 % of m et o pr ol ol 
cl e ar a n c e a n d alt er e d r e n al eli mi n ati o n h a s n ot b e e n s h o w n t o alt er dr u g l e v el s3 7 .  
 
A n eff e cti v e m o d el c a n b e b uilt if cli ni c al f a ct or s, g e n o mi c a n d m et a b oli s m  p h e n ot y p e d at a 
ar e  a v ail a bl e i n a l ar g e c o h ort of p ati e nt s. Bi oi nf or m ati c s c a n b e utili z e d t o i nt e gr at e t h e s e 
a s s o ci ati o n s r a pi dl y a n d a c c ur at el y. A n i nt e gr at e d a p pr o a c h t o pr e di ct m et o pr ol ol 
r e s p o n s e i s p o s si bl e b e c a u s e g e n o mi c a n d p h ar m a c o ki n eti c st u di e s h a v e b e e n li n k e d 
wit h cli ni c al dr u g r e s p o n s e 3 8 . Li k e m et o pr ol ol, t hi s i nt e gr at e d a p pr o a c h c a n pr e di ct 
t h e cli ni c al r e s p o n s e t o m a n y dr u g s a s cli ni c al, g e n o mi c a n d m et a b oli s m  
p h e n ot y p e d at a b e c o m e a v ail a bl e.  
 
A p pli c ati o n t o ot h er tr e at m e nt s : A d diti o n al p h ar m a c o g e n o mi c a n d m et a b oli s m  
p h e n ot y p e a s s o ci ati o n d at a ar e p u bli s h e d d ail y. T hi s i nt e gr at e d a p pr o a c h c a n b e a p pli e d 
t o a n y dr u g w h e n g e n o mi c a n d m et a b oli s m  p h e n ot y p e a s s o ci ati o n s li n k e d t o cli ni c al 
o ut c o m e s ar e a v ail a bl e. F or i n st a n c e, a m o d el f or w arf ari n d o si n g c o ul d b e e st a bli s h e d if 
dr u g t ar g et g e n o mi c s, m et a b oli s m  p h e n ot y p e s a n d t h e s h u nti n g b et w e e n C Y P s c a n b e 
a c c o u nt e d f or utili zi n g t hi s i nt e gr at e d m o d el. A s s u g g e st e d, f ut ur e m o d el s c a n m at ur e t o 
a c c o u nt f or cli ni c al f a ct or s, m et a b oli c s h u nti n g, m e di c ati o n i nt er a cti o n, or e n vir o n m e nt al 
f a ctor s.  
 
S u m m ar y of Si g nifi c a n c e : T o a c hi e v e p er s o n ali z e d m e di ci n e, c h ar a ct eri z ati o n of t h e k e y 
cli ni c al, g e n o mi c, a n d m et a b oli s m  p h e n ot y p e f a ct or s m u st b e i nt e gr at e d t o g et h er. T h e 
p h ar m a c o g e n o mi c s a n d p h ar m a c o ki n eti c s of m et o pr ol ol h a v e b e e n s uffi ci e ntl y i d e ntifi e d 
t o b uil d a n i nt e gr at e d m o d el t o pr e di ct dr u g effi c a c y. T h e fr a m e w or k of t hi s m o d el c a n b e 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 4 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
a p pli e d t o ot h er t h er a pi e s a s p h ar m a c o g e n o mi c a n d m et a b oli s m  p h e n ot y p e i nf or m ati o n 
a s s o ci at e d wit h dr u g r e s p o n s e b e c o m e a v ail a bl e.  
 
III. Pr eli mi n ar y St u di e s / Pr o gr e s s R e p ort:   
M o nt e et al  h a v e d e m o n str at e d t h at n eit h er d o s e n or C Y P 2 D 6 g e n ot y p e a d e q u at el y 
pr e di ct t h e cli ni c al eff e ct of a nti e m eti c s or a n al g e si c s t h at ar e d e p e n d e nt u p o n t h e e n z y m e 
i n a h et er o g e n e o u s p o p ul ati o n1 8 . W e d e m o n str at e d t h at m e di c ati o n i nt er a cti o n pl a y s a 
l ar g er r ol e i n pr e di cti n g dr u g r e s p o n s e t h a n g e n ot y p e al o n e1 8 . W e h a v e d e m o n str at e d t h at 
t h e dr u g r e s p o n s e w a s str atifi e d b y t h e pr e s e n c e of C Y P 2 D 6 i nt er a cti o n s b ut m o difi e d b y 
C Y P 2 D 6 g e n ot y p e i n a gr o u p of 5 0 0 s u bj e ct s 1 8 , 3 9 . T hi s alt er ati o n b y dr u g i nt er a cti o n i s 
li k el y d u e t o alt er ati o n of e n z y m e a cti vit y d u e t o s at ur ati o n a n d i n hi biti o n. H o w e v er, t hi s 
di d n ot e ntir el y e x pl ai n t h e r e s p o n s e o n a n i n di vi d u al p ati e nt b a si s, li k el y d u e t o v ari a bilit y 
i n cli ni c al f a ct or s, t h e dr u g t ar g et, a n d m et a b oli s m p h e n ot y p e. T hi s hi g hli g ht s t h e 
i m p ort a n c e of a n i nt e gr ati v e a p pr o a c h t h at a c c o u nt s f or v ari a bilit y at t h e criti c al i nt erf a c e s 
of dr u g t h er a p y. W e h a v e d e m o n str at e d t h e a bilit y t o  pr o s p e cti v el y e nr oll a l ar g e c o h ort of 
p ati e nt s, o bt ai n d e m o gr a p hi c s, g e n o mi c d at a, a n d c a pt ur e l o n git u di n al dr u g effi c a c y d at a.  
W e s e e k t o b uil d a m or e c o m pr e h e n si v e pi ct ur e of dr u g r e s p o n s e utili zi n g a n i nt e gr at e d 
a p pr o a c h.  
 
I V. R e s e ar c h M et h o d s  
 
A.  O ut c o m e M e a s ur e s:   
 
S p e cifi c Ai m 1 O ut c o m e: M et o pr ol ol dr u g r e s p o n s e will b e d et er mi n e d b y s y st oli c bl o o d 
pr e s s ur e ( S B P) c h a n g e fr o m b a s eli n e. 1 0 % d e cr e a s e i n S B P will b e c o n si d er e d a 
si g nifi c a nt B P c h a n g e i n t h e i n di vi d u al p ati e nt s.  
 
S p e cifi c Ai m 2 O ut c o m e:  Ag ai n, m et o pr ol ol dr u g r e s p o n s e will b e d et er mi n e d b y S B P 
c h a n g e fr o m b a s eli n e a n d a 1 0 % d e cr e a s e i n S B P will b e c o n si d er e d a si g nifi c a nt B P 
c h a n g e. M et a b ol o mi c a s s o ci ati o n s wit h S B P d e cr e a s e will b e d et er mi n e d utili zi n g p arti al 
l e a st s q u ar e s di s cri mi n a nt a n al y si s f oll o w e d b y ort h o g o n al pr oj e cti o n s t o l at e nt str u ct ur e s 
di s cri mi n a nt a n al y si s 4 0 . T h e m o st si g nifi c a nt fi v e i d e ntifi e d f a ct or s will b e e nt er e d i nt o t h e 
l o gi stic r e gr e s si o n a n al y si s.  


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 5 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
 
B.  D e s cri pti o n of P o p ul ati o n t o b e E nr oll e d:   
P ati e nt s will b e r ef err e d t o t h e st u d y cli ni c b y eit h er pri m ar y c ar e p h y si ci a n s or s elf -r ef err al 
fr o m fl y er s di s pl a y e d i n t h e cli ni c s a n d fl y er s di s s e mi n at e d i n ot h er p u bli c pl a c e s . A 
pr o f e s si o n al r e s e ar c h a s si st a nt ( P R A) will s cr e e n s u bj e ct s f or eli gi bilit y vi a a s cri pt e d 
p h o n e i nt er vi e w a n d if eli gi bl e, a st u d y cli ni c a p p oi nt m e nt will b e m a d e.   
•  I n cl u si o n crit eri a: a g e > 3 0 y e ar s a n d < 8 0  y e ar s, di a g n o si s of u n c o ntr oll e d e s s e nti al 
H T N.  
•  E x cl u si o n crit eri a:  e n d st a g e li v er di s e a s e, e n d st a g e r e n al di s e a s e, pr e g n a nt f e m al e s, 
A m eri c a n S o ci et y of A n e st h e si ol o gi st s ( A S A) cl a s sifi c ati o n of > 3, w ar d s of t h e st at e, 
pri s o n er s, d e ci si o n all y c h all e n g e d, H R < 6 0 b p m, A V bl o c k > 2 4 0 m s e c, a cti v e r e a cti v e 
ai r w a y di s e a s e, or illi cit dr u g a b u s e ( e x cl u di n g m arij u a n a) i n t h e pr e c e di n g 3 0 d a y s.  
 
C.  St u d y D e si g n a n d R e s e ar c h M et h o d s   
W e will pr o s p e cti v el y f oll o w a cli ni c all y, g e n o mi c all y, a n d m et a b oli c p h e n ot y pi c all y 
h et er o g e n e o u s p o p ul ati o n of u n c o ntr oll e d H T N p ati e nt s b e gi n ni n g m et o pr ol ol s u c ci n at e  
t h er a p y t o d et er mi n e cli ni c al dr u g eff e ct. W e will b e pr o vi di n g t h e m et o pr ol ol s u c ci n at e  
st u d y dr u g t o p ati e nt s at st u d y vi sit s. W e will d et er mi n e e a c h i n di vi d u al’ s g e n ot y p e f or 
b ot h C Y P 2 D 6 a n d A D R B 1 ( Ai m 1). M et a b ol o mi c  m ar k er s will b e i d e ntifi e d t o d et er mi n e if 
s p e cifi c m et a b olit e s ar e a s s o ci at e d wit h dr u g r e s p o n s e, g e n ot y p e v ari a bilit y, or t h e C Y P 
m et a b oli s m p h e n ot y p e ( Ai m 2). Fi n all y, t h e d at a will b e i nt e gr at e d i nt o a st e p wi s e li n e ar 
r e gr e s si o n m o d el t o pr e di ct dr u g r e s p o n s e. W e pl a n t o v ali d at e t hi s m o d el i n a pr o s p e cti v e 
m ulti -c e nt er st u d y i n t h e f ut ur e.  
 
Tr e at m e nt:  S u bj e ct s will b e 
st art e d o n m et o pr ol ol 
s u c ci n at e, if d e e m e d 
a p pr o pri at e b y t h e PI. R e sti n g 
H R a n d B P will b e d et er mi n e d 
at st u d y vi sit s. O n e w e e k aft er 
t h er a p y i niti ati o n t h er e will b e 
a f oll o w u p a p p oi nt m e nt t o 
e n s ur e n o a d v er s e dr u g 
e v e nt s h a v e o c c urr e d. S u bj e ct s will b e a s k e d t o a v oi d c off e e or ot h er sti m ul a nt s 4 h o ur s 
pri or t o t h e st u d y vi sit. U p -titr ati o n of t h e m e di c ati o n will b e p erf or m e d at t his f oll o w u p vi sit 
a s n e e d e d t o m e et t h e J oi nt N ati o n al C o m mitt e e o n Pr e v e nti o n, D et e cti o n, E v al u ati o n, 
a n d Tr e at m e nt of H T N 2 7  ( J N C VIII) B P g o al of < 1 4 0/ 9 0. Titr ati o n will b e p erf or m e d utili zi n g 
t h e al g orit h m i d e ntifi e d i n T a bl e 1. At t h e i niti al st u d y vi sit, p ati e nt s will b e c o n s e nt e d. 
Eli gi bilit y will b e c o nfir m e d. 
M et o pr ol ol will b e st art e d if 
d e e m e d a p pr o pri at e  at  i niti al 
vi sit , eit h er i n t h e E D or i n 
t h e st u d y cli ni c. P ati e nt s  will 
h a v e t h eir bl o o d pr e s s ur e 
t a k e n, m e di c al hi st or y t a k e n 
a n d c o nfir m e d wit h m e di c al 
r e c or d r e vi e w, bl o o d t a k e n 
f or g e n eti c t e sti n g, a n d uri n e 
t a k e n f or m et a b ol o mi c 
a n al y si s. A 2 w e e k s u p pl y of 
T a bl e 2 : C Y P m et a b oli z er st at u s a n d a s s o ci at e d  
p h ar m a c o ki n eti c c h a n g e s 1 . 
C Y P 2 D 6 m et a b oli z er 
st at u s  
C h a n g e i n 
cl e ar a n c e  
A cti vit y 
S c or e 4  
P o or m et a b oli z er ( P M)  
5 f ol d 
d e cr e a s e  
< 1  
I nt er m e di at e/ E xt e n si v e 
m et a b oli z er (I M/ E M)  
0. 8 -1. 0 ( E M 
i s wil d t y p e) 
1 -2  
Ultr a r a pi d m et a b oli z er 
( U M) 
2 f ol d 
i n cr e a s e 
> 2  
 
 
T a bl e 1: M et o pr ol ol titr ati o n d uri n g tr e at m e nt p h a s e  
A B P, a dj u st e d if 
eit h er S B P or D B P 
o ut of r a n g e  
M et o pr ol ol s u c ci n at e  
d o s e  
≥1 4 0/ 9 0  
5 0 m g o n c e  d ail y  
≥1 6 0/ 9 0  
1 0 0 m g o n c e  d ail y  
≥1 8 0/ 9 0  
1 5 0 m g o n c e  d ail y  
≥2 0 0/ 9 0  
2 0 0 m g o n c e  d ail y  
 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 6 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
m et o pr ol ol will b e di s p e n s e d.  W e will s c h e d ul e a f oll o w u p at t h e 1 w e e k m ar k b u t will 
di s p e n s e 2 w e e k s of st u d y dr u g t o all o w f or t h e s u bj e ct t o r e s c h e d ul e if n e c e s s ar y. At t h e 
1 w e e k f oll o w u p  ( vi sit 2), w e will e n s ur e tr e at m e nt i s c o m pli a nt wit h  J N C -VIII h y p ert e n si o n 
g ui d eli n e s. If n ot, t h e y will b e pr e s cri b e d t h e a p pr o pri at e t h er a p y a n d a s k e d t o r et ur n i n 1 
w e e k f or a bl o o d pr e s s ur e r e -c h e c k ( w e e k 2 f oll o w u p  or vi sit 3 ). O nl y o n e bl o o d pr e s s ur e 
m e di c ati o n c h a n g e will  o c c ur at e a c h st u d y vi sit.  At e a c h  f oll o w u p vi sit, bl o o d pr e s s ur e 
will b e t a k e n a n d uri n e will b e o bt ai n e d f or r e p e at m et a b ol o mi c a n al y si s ( s e e b el o w). If t h e 
s u bj e ct r u n s o ut of st u d y dr u g pri or t o a vi sit ( d u e t o mi s s e d a p p oi nt m e nt s or l o s s of t h e 
dr u g, f or e x a m pl e), t h e s u bj e ct will b e gi v e n a 1 w e e k s u p pl y of st u d y dr u g a n d t h e st u d y 
vi sit will b e r e s c h e d ul e d i n o n e w e e k. N o s a m pl e s will b e c oll e ct e d if t h e p ati e nt h a s n ot 
b e e n t a ki n g t h e st u d y dr u g. T h e r e s c h e d ul e d vi sit will b e c o n si d er e d a c o nti n u ati o n of t h e 
pri or vi sit si n c e n o m e di c ati o n s will b e c h a n g e d a n d n o s a m pl e s will b e o bt ai n e d. P ati e nt s 
m u st h a v e t a k e n 5 d o s e s of t h e dr u g t o e n s ur e st e a d y st at e at t h e f oll o w u p vi sit.  
 
Bl o o d pr e s s ur e c o ntr ol will b e c o n si d er e d < 1 4 0/ 9 0. S e e Fi g ur e 1 f or p ati e nt fl o w t hr o u g h 
t h e titr ati o n p h a s e. If s u bj e ct’ s bl o o d pr e s s ur e i s c o ntr oll e d at Vi sit 2, s u bj e ct will b e gi v e n  
a 3 w e e k  s u p pl y  of m et o pr ol ol a n d s c h e d ul e d f or fi n al a p p oi nt m e nt 2 w e e k s fr o m Vi sit 2. 
N ot e: S u bj e ct i s gi v e n 3 w e e k s u p pl y t o all o w f or s c h e d uli n g pr o bl e m s.   ( Fi g ur e 1). If bl o o d 
pr e s s ur e i s n ot c o ntr oll e d, p ati e nt will h a v e m et o pr ol ol titr at e d u p ( s e e titr ati o n T a bl e 1) 
a n d will r et ur n f or f oll o w u p at w e e k 2. H R < 6 0 b p m will pr e cl u d e f urt h er titr ati o n 
r e g ar dl e s s of B P. Titr ati o n will b e c o nti n u e d u ntil eit h er t h e bl o o d pr e s s ur e i s c o ntr oll e d or 
w e e k 4  of m et o pr ol ol  i s r e a c h e d. S e e Fi g ur e 1. W e will c o nti n u e t o titr at e t h e ot h er a nti-
h y p ert e n si v e s f or a n a d diti o n al 2 w e e k s a n d t h o s e t h at h a v e n ot h a d t h eir bl o o d pr e s s ur e 
c o ntr oll e d b y m et o pr ol ol titr ati o n aft er 6  w e e k s will b e r ef err e d b a c k t o t h eir P C P. Uri n e 
a n d bl o o d pr e s s ur e will b e g at h er e d at e a c h  f oll o w-u p vi sit. At w e e k 4 , 2 a d diti o n al 
m o nt h s of m et o pr ol ol, t h e d o s e n e c e s s ar y t o c o ntr ol t h e bl o o d pr e s s ur e, will b e 
di s p e n s e d. C o m pli a n c e will b e m o nit or e d b y p ati e nt dr u g i n g e sti o n hi st or y uri n e 
m et a b olit e d et e cti o n ( S e e Ai m 2: M et a b ol o mi c A n al y si s) . 
 
Cli ni c al F a ct or s:  Cli ni c al f a ct or s k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h alt er e d m et o pr ol ol r e s p o n s e 
will b e c a pt ur e d. M al e g e n d er, Afri c a n A m eri c a n r a c e, hi g h er B MI 4 1 , l a c k of C Y P 2 D 6 c o-
i n g e st a nt s4 2 , a n d l o w er d o s e4 3 , 4 4  h a s b e e n a s s o ci at e d wit h u n c o ntr oll e d H T N. S h ell e y et 
al  d e m o n str at e d t h e eff e ct of di a b et e s w a s eli mi n at e d w h e n t h e n o n -di a b eti c bl o o d 
pr e s s ur e of 1 4 0/ 9 0 m m H g w a s c o n si d er e d c o ntr oll e d r at h er t h a n t h e l o w er r e c o m m e n d e d 
bl o o d pr e s s ur e f or di a b eti c p ati e nt s 4 1 . Di a b et e s will n ot b e i n cl u d e d a s a c o-v ari at e t o 
m ai nt ai n a st a n d ar d d efi niti o n of B P c o ntr ol.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 7 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
Fi g ur e 1. P a ti e nt fl o w t hr o u g h Pr ot o c ol. 
  
 




Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 9 
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
T h e st u d y s af et y offi c er ( Dr. H e ar d) i n d e p e n d e nt fr o m t h e r e s e ar c h t e a m will r e vi e w t h e 
cli ni c al eff e ct s d o c u m e nt e d e v er y 6 m o nt h s a n d wit hi n 4 8 h o ur s f or a n y s eri o u s A D E.  
 
Br e a c h of c o nfi d e nti alit y i s a ri s k t o s u bj e ct s t h o u g h si g nifi c a nt eff ort will b e m a d e t o 
miti g at e t hi s ri s k . G e n o mi c st u di e s c o nt ai n t h eir o w n i n h er e nt ri s k i n t h e i d e ntifi c ati o n of 
p ot e nti all y cli ni c all y i m p ort a nt p ol y m or p hi s m s. B ot h t h e s u bj e ct a n d t h eir m e di c al pr o vi d er, 
if d e sir e d b y t h e s u bj e ct, will b e i nf or m e d of t h e s u bj e ct' s C Y P m et a b oli z er st at u s.  
I nf or m ati o n will b e gi v e n b y writt e n c o m m u ni c ati o n a n d dir e ct p h o n e c o nt a ct. 
 
A d e q u a c y of Pr ot e cti o n A g ai n st Ri s k s. S u bj e ct s will b e r ef err e d t o t h e st u d y t hr o u g h 
flier s i n cli ni c s a n d s u g g e sti o n b y pri m ar y c ar e p h y si ci a n s. Pri m ar y c ar e p h y si ci a n s will n o t 
b e i nv ol v e d i n t h e c ol le ct i o n of dat a or t h e r e v i e w of pati e nt c h art s f or t h e st u d y a n d t h u s 
wi ll n ot b e i n a p o s iti o n t o c oer c e s u b je ct s . T o f urt h er mi ni mi z e co er ci o n , a R e s e ar c h 
S u b je c t A d v o c at e ( R S A ) will b e pre s e nt t o o b s e r v e t he c o n s e nt pr o c e d ur e f or a s ub s et of 
s u bj e ct s e nr o ll ed a n d gi v e st u d y st aff f e e d b a c k. T h er e will b e n o e x c h a n g e of p a y m e nt f or 
st u d y p art i ci p a nt r ef erral s, a n d w e wi ll n ot o ff er p a y m e n t or ot h e r c o m p e n s at i on t o pri m ar y 
c ar e p h y si ci a n s . S ubj e ct s wil l b e i n a s u p er vi s e d m e d ic al s et ti n g a n d mo ni tor e d b y st u d y 
st aff d ur i n g st u d y me di c ati o n di s p e n s i ng vi sit s a n d i nt er v i ew s . St u d y st af f wil l al s o b e 
n ot ifi ed o f a n y p ar ti ci pa nt -init i at ed c o m p lai nt s or p ot e nti a l a d v er s e e v e nt s.  
 
T h e c o n s e nt will b e r e vi e w e d i n d et ail b y t h e PI or P R A t h e n s u bj e ct s will b e gi v e n a s 
m u c h ti m e a s t h e y d e sir e t o i n d e p e n d e ntl y r e vi e w t h e f or m d uri n g w hi c h ti m e t h e PI a n d 
P R A will r e vi e w t h e c o n s e nt f or m wit h ot h er p ot e nti al s u bj e ct s.  W h e n t h e s u bj e ct i s 
c o mf ort a bl e, t h e y’ v e h a d a c h a n c e t o a s k q u e sti o n s, a n d t h e y ar e a bl e t o r e c a pit ul at e t h e 
m aj or p ur p o s e of t h e st u d y a n d t h e p ot e nti al ri s k s/ b e n efit s if t h e y p arti ci p at e t h e n t h e y will 
b e a s k e d t o si g n t h e f or m i n t h e pr e s e n c e of t h e PI.  
 
Br e a c h of c o nfi d e nti alit y  will b e miti g at e d utili zi n g t h e R E D C a p HI P A A c o m pli a nt d at a b a s e 
f or d at a c oll e cti o n.  H ar d c o pi e s of c o n s e nt will b e st or e d i n a l o c k e d fili n g c a bi n et i n t h e 
PI’ s offi c e o n a c ar d -a c c e s s e d fl o or.  
 
P ati e nt s st arti n g m et o pr ol ol t h er a p y h a v e t h e i n h er e nt ri s ks of a d v er s e dr u g e v e nt s 
( A D E s). T h e s e ri s k s will b e miti g at e d b y stri ct a d h er e n c e t o t h e e x cl u si o n crit eri a a n d 
f oll o w u p vi sits wit h  a s p e cifi c  q u e sti o n n air e  t o s cr e e n f or A D E s ( s e e d at a c oll e cti o n f or m 
X X) . U C H m e di c al r e c or d s will b e r e vi e w e d a n d all vi sit s, cli ni c or E D, will b e r e vi e w e d t o 
e n s ur e n ot A D E t o t h e m et o pr ol ol st u d y dr u g 3 m o nt h s aft er i niti al e nr oll m e nt. All A D E s 
will b e c a pt ur e d b y t h e pr of e s si o n al r e s e ar c h a s si st a nt s a n d r e vi e w e d b y t h e PI a n d t h e 
s af et y offi c er, Dr. H e ar d.  
  
 
    
E.  P ot e nti al S ci e ntifi c Pr o bl e m s:   
E nr oll m e nt of 5 0 0 s u bj e ct s wit h u n c o ntr oll e d H T N m a y b e diffi c ult fr o m pri m ar y c ar e 
cli ni c s. W e h a v e att e m pt e d t o miti g at e t hi s p ot e nti al pr o bl e m b y u si n g t h e E D a n d m ulti pl e 
cli ni c s t o dr a w p ati e nt s fr o m. T h e U C H a d ult cli ni c s s a w 3, 5 8 8 u n c o ntr oll e d h y p ert e n si v e 
p ati e nt s i n 2 0 1 2 fr o m w hi c h w e will dr a w. T h e M C P N cli ni c s s a w o v er 3 4, 4 0 0 m e di c al 
p ati e nt s i n 2 0 1 1. M C P N h a s r e c ei v e d a 1. 2 milli o n d oll ar gr a nt u n d er t h e Aff or d a bl e C ar e 
A ct  t o i n cr e a s e a c c e s s t o c ar e i n A ur or a, C O w h er e U C H i s l o c at e d. T hi s gr a nt i s 
e x p e ct e d t o i n cr e a s e n e w p ati e nt vi sit s t o M C P N a n d i n cr e a s e t h eir a c c e s s t o t h e 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 1 0  
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
U ni v er sit y h e alt h s y st e m 5 0 . Enr oll m e nt of 5 0 0 s u bj e ct s r e pr e s e nt s e nr oll m e nt of 3. 3 
p ati e nt s p er w e e k f or t h e i niti al 3 y e ar s of t h e st u d y.  
 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 1 1  
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
 
F.  D at a A n al y si s Pl a n:   
 
M et o pr ol ol dr u g r e s p o n s e will b e d et er mi n e d b y s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( S B P) c h a n g e 
fr o m b a s eli n e. 1 0 % d e cr e a s e i n S B P will b e c o n si d er e d a si g nifi c a nt B P c h a n g e i n t h e 
i n di vi d u al p ati e nt s. T hi s c h a n g e i s c o n si st e nt wit h pri or C Y P m et a b oli z er a n d A D R B 1 
v ari a nt st at u s st u di e s 2 , 3 4 . I n a d diti o n t o t h e cli ni c al d e m o gr a p hi c v ari a bl e s p ot e nti all y 
aff e cti n g m et o pr ol ol r e s p o n s e (s m o ki n g st at u s, c o -m or bi d di s e a s e,  a n d t h e pr e s e n c e of 
ot h er a nti h y p ert e n si v e t h er a p y) will b e c a pt ur e d a n d a s s e s s e d b y l o gi sti c r e gr e s si o n 
a n al y si s. A r e c ei v er o p er at or c h ar a ct eri sti c ( R O C) will b e c al c ul at e d f or t h e m o d el. A 
s e c o n d l o gi sti c r e gr e s si o n will b e g e n er at e d u si n g g e n ot y p e a s pr e di ct or v ari a bl e s. 
E x p e ct e d C Y P 2 D 6 m et a b oli z er st at u s will b e d et er mi n e d wit h t h e C Y P 2 D 6 a cti vit y s c or e 
a s o utli n e d i n T a bl e 2 4 . A cti vit y s c or e s will b e e nt er e d i nt o t h e m o d el a s a c o nti n u o u s 
v ari a bl e . A D R B 1 g e n ot y p e ( S e e T a bl e 3) will b e i n cl u d e d a s a n or di n al v ari a bl e. A g ai n, a 
R O C will b e c al c ul at e d a n d t h e R O C s will b e c o m p ar e d utili zi n g ar e a u n d er t h e c ur v e 
( A U C) t o d et er mi n e w hi c h f a ct or s, cli ni c al or g e n ot y p e s, ar e m o st effi ci e nt t o pr e di ct S B P 
d e cr e a s e d u e t o m et o pr ol ol. W e wi ll e n s ur e t h at e a c h of t h e cli ni c al a n d g e n ot y p e f a ct or s 
c o ntri b ut e t o t h e r e s p e cti v e m o d el s b y c al c ul ati n g li k eli h o o d r ati o s f or e a c h v ari a bl e. T hi s 
will e n s ur e t h er e i s n o c o -li n e arit y i n t h e f a ct or s e nt eri n g t h e m o d els. W e d o n ot e x p e ct c o -
li n e arit y b et w e e n t h e s e f a ct or s b a s e d u p o n pri or i n v e sti g at or s w or k, h o w e v er, if t h er e i s 
c o- li n e arit y, r e d u n d a nt f a ct or s will b e eli mi n at e d fr o m t h e m o d el. B a s e d u p o n a n e x p e ct e d 
R O C A U C of 0. 7 f or cli ni c al f a ct or s 4 1 -4 4  a n d 0. 6 f or g e n ot y pi n g 1 , 2  t h e p o w er c al c ul ati o n 
d et er mi n e s t h at 2 1 2  ar e n e e d e d p ati e nt s t o h a v e 8 0 % p o w er at t h e 0. 0 5 al p h a l e v el.  
Gi v e n t h at t h e pr e v al e n c e of t h e C Y P 2 D 6 g e n ot y p e i s p o s si bl y a s l o w a s 3 %, w e will 
e nr oll a t ot al of 5 0 0 p ati e nt s t o e n s ur e a d e q u at e p o w er f or Ai m s 2 a s w ell.  
 
M et a b ol o mi c a s s o ci ati o n s wit h S B P d e cr e a s e will b e d et er mi n e d utili zi n g p arti al l e a st 
s q u ar e s di s cri mi n a nt a n al y si s f oll o w e d b y ort h o g o n al pr oj e cti o n s t o l at e nt  str u ct ur e s 
di s cri mi n a nt a n al y si s 4 0 . T h e m o st si g nifi c a nt fi v e i d e ntifi e d f a ct or s will b e e nt er e d i nt o t h e 
l o gi sti c r e gr e s si o n a n al y si s. W e will utili z e a st e p wi s e l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el i n cl u di n g 
cli ni c al f a ct or s, C Y P 2 D 6 g e n ot y p e, A D R B 1 g e n ot y p e, a n d m et a b ol o mi c m ar k er s. It i s 
li k el y t h at t h er e will b e c o-li n e arit y b et w e e n t h e m et a b ol o mi c a n d e x pl a n at or y v ari a bl e s. 
T h er ef or e  li k eli h o o d r ati o s will b e c al c ul at e d f or e a c h v ari a bl e e nt eri n g t h e m o d el a n d o nl y 
f a ct or s a d di n g a d diti o n al e x pl a n ati o n will b e i n cl u d e d. B ot h f or w ar d a n d b a c k w ar d 
st e p wi s e r e gr e s si o n will b e e x pl or e d t o fi n d t h e b e st m o d el fit. T hi s i nt e gr ati v e a p pr o a c h i s 
li k el y t o d e m o n str at e a n e xtr e m el y hi g h R O C t o pr e di ct S B P d e cr e a s e d u e t o m et o pr ol ol. 
 
 
G.  S u m m ari z e K n o wl e d g e t o b e G ai n e d:   
 
P ot e nti al B e n efit s of t h e Pr o p o s e d  R e s e ar c h t o H u m a n S u bj e ct s a n d Ot h er s.  
S u bj e ct s will b e n efit fr o m k n o wi n g t h eir C Y P 2 D 6 a n d A D R B 1 g e n ot y p e s si n c e dr u g 
effi c a c y h a s b e e n a s s o ci at e d wit h p ol y m or p hi s m i n t h e s e g e n e s.  M a n y dr u g s ar e 
d e p e n d e nt u p o n C Y P 2 D 6 m et a b oli s m t h u s m a n y dr u g t h er a pi e s m a y b e alt er e d wit h t hi s 
i nf or m ati o n i n h a n d. Pri m ar y c ar e p h y si ci a n s will b e gi v e n t hi s i nf or m ati o n t o f a cilit at e 
m or e eff e cti v e dr u g t h er a p y f or t h eir p ati e nt s. A m o d el t h at pr e di ct s m et o pr ol ol effi c a c y 
c a n eli mi n at e i n eff e cti v e tr e at m e nt a n d mi ni mi z e ti m e c o n s u mi n g a n d c o stl y u p -titr ati o n of 
t h e dr u g f or p ati e nt s.  
 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 1 2  
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
T hi s i s t h e fir st st u d y of it s ki n d i nt e gr ati n g t h e m ulti pl e c o ntri b ut or y f a ct or s t o dr u g 
effi c a c y. T hi s a p pr o a c h vi e w s t h e i n di vi d u al p ati e nt r e s p o n s e a s a s u m of t h e p art s 
t h er e b y i m pr o vi n g t h e s af et y a n d effi c a c y of dr u g t h er a p y. T hi s i nf or m ati o n c a n li mit dr u g-
dr u g i nt er a cti o n s f or t h e s e p ati e nt s i n t h e f ut ur e.   
 
T h e p ot e nti al b e n efit s t o s o ci et y ar e hi g h. T hi s m o d el c a n b e a p pli e d t o ot h er dr u g 
t h er a pi e s a s t h e p h ar m a c o g e n o mi c d at a b e c o m e s a v ail a bl e. M o d el s t h at pr e di ct dr u g 
effi c a c y a n d s af et y pri or t o pr e s cri pti o n s a v e h e alt h c ar e vi sit s, eli mi n at e s t h e ri s k s of 
A D E s, a n d mi ni mi z e s t h e n e e d or u p -titr ati o n. S o o n er eff e cti v e dr u g t h er a p y c a n yi el d 
i m m e a s ur a bl e c o st s a vi n g s b y pr e v e nti n g c o m pli c ati o n s a n d mi ni mi zi n g a d diti o n al offi c e 
vi sit s a n d h o s pit al a d mi s si o n s.  
 
I m p ort a n c e of t h e K n o wl e d g e t o b e G ai n e d. M et o pr ol ol i s o n e of t h e m o st c o m m o nl y 
pr e s cri b e d dr u g s i n t h e U nit e d St at e s a n d i s fir st li n e t h er a p y f or h y p ert e n si o n. I n eff e cti v e 
th er a p y wit h t hi s dr u g pl a c e s p ati e nt s at ri s k f or A D E s a n d i s c o stl y. T h e s e ri s k s a n d c o st s c a n 
b e eli mi n at e d if t h e dr u g i s d e sti n e d t o b e i n eff e cti v e. A m o d el t h at i nt e gr at e s cli ni c al, g e n o mi c, 
p h ar m a c o ki n eti c, a n d m et a b ol o mi c d at a i s m or e li k el y t o pr e d i ct dr u g effi c a c y a n d s af et y wit h a 
hi g h d e gr e e of s u c c e s s t h a n a n y si n gl e f a ct or al o n e.  M o st i m p ort a ntl y, t hi s i nt e gr ati v e m o d el 
c a n b e a p pli e d t o ot h er t h er a pi e s i n or d er t o miti g at e t h e s e s a m e ri s k s a n d c o st s. Ot h er dr u g s 
ar e f ar m or e c o stl y a n d s o m e a r e e x c e e di n gl y t o xi c i n t h e wr o n g p ati e nt.  W h e n s eri o u s A D E s 
o c c ur si g nifi c a nt c o st s ar e i n c urr e d.  A m o d el t h at i d e ntifi e s p ati e nt s at ri s k of i n eff e cti v e dr u g 
t h er a p y or t h o s e at ri s k of s eri o u s A D E s pri or t o t h er a p y c a n r e pr e s e nt i n cr e di bl y i m p ort a nt 
k n o wl e d g e f or p h y si ci a n s a n d dr u g a p pr o v al a ut h oriti e s.  
 
 
 H. R ef er e n c e s:  
 
1 
I s m ail R a n d T e h L K. T h e r el e v a n c e of c y p 2 d 6 g e n eti c p ol y m or p hi s m o n c hr o ni c 
m et o pr ol ol t h er a p y i n c ar di o v a s c ul ar p ati e nt s. J Cli n P h ar m T h er.  2 0 0 6; 3 1( 1): 9 9 -1 0 9.  
2 
J o h n s o n J A, Zi n e h I, P u c k ett B J et al. B et a 1 -a dr e n er gi c r e c e pt or p ol y m or p hi s m s a n d 
a nti h y p ert e n si v e r e s p o n s e t o m et o pr ol ol. Cli n P h ar m a c ol T h er.  2 0 0 3; 7 4( 1): 4 4 -5 2.  
3 
Li u J, Li u Z Q, Y u B N et al. B et a 1 -a dr e n er gi c r e c e pt or p ol y m or p hi s m s i nfl u e n c e t h e  
r e s p o n s e t o m et o pr ol ol m o n ot h er a p y i n p ati e nt s wit h e s s e nti al h y p ert e n si o n. Cli n 
P h ar m a c ol T h er.  2 0 0 6; 8 0( 1): 2 3 -3 2.  
4 
G a e di g k A, Si m o n S D, P e ar c e R E et al. T h e c y p 2 d 6 a cti vit y s c or e: Tr a n sl ati n g g e n ot y p e 
i nf or m ati o n i nt o a q u alit ati v e m e a s ur e of p h e n ot y pe. Cli n P h ar m a c ol T h er.  2 0 0 8; 8 3( 2): 
2 3 4 -4 2.  
5 
G u Q, Dill o n C F a n d B urt V L. Pr e s cri pti o n dr u g u s e c o nti n u e s t o i n cr e a s e: U. S. 
Pr e s cri pti o n dr u g d at a f or 2 0 0 7 -2 0 0 8. N C H S D at a Bri ef.  2 0 1 0; ( 4 2): 1 -8.  
6 
Ti n etti M E, B o g ar d u s S T, Jr. a n d A g o sti ni J V. P ot e nti al pitf all s of di s e a s e -s p e cifi c 
g ui d eli n e s f or p ati e nt s wit h m ulti pl e c o n diti o n s. N E n gl J M e d.  2 0 0 4; 3 5 1( 2 7): 2 8 7 0 -4.  
7 
K a uf m a n D W, K ell y J P, R o s e n b er g L et al. R e c e nt p att er n s of m e di c ati o n u s e i n t h e 
a m b ul at or y a d ult p o p ul ati o n of t h e u nit e d st at e s: T h e sl o n e s ur v e y. J a m a.  2 0 0 2; 2 8 7( 3): 
3 3 7 -4 4.  
8 
C utl er J A, S orli e P D, W ol z M et al. Tr e n d s i n h y p ert e n si o n pr e v al e n c e, a w ar e n e s s, 
tr e at m e nt, a n d c o ntr ol r at e s i n u nit e d st at e s a d ult s b et w e e n 1 9 8 8-1 9 9 4 a n d 1 9 9 9 -2 0 0 4. 
H y p ert e n si o n.  2 0 0 8; 5 2( 5): 8 1 8 -2 7.  
9 
N e b ert D W, J or g e -N e b ert L a n d V e s ell E S. P h ar m a c o g e n o mi c s a n d "i n di vi d u ali z e d dr u g 
t h er a p y": Hi g h e x p e ct ati o n s a n d di s a p p oi nti n g a c hi e v e m e nt s. A m J P h ar m a c o g e n o mi c s.  
2 0 0 3; 3( 6): 3 6 1 -7 0.  
1 0  
W ei n s hil b o u m R a n d W a n g L. P h ar m a c o g e n o mi c s: B e n c h t o b e d si d e. N at R e v Dr u g 
Di s c o v.  2 0 0 4; 3( 9): 7 3 9 -4 8.  


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 1 3  
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
1 1  
Gi a c o mi ni K M, Y e e S W, R at ai n M J et al. P h ar m a c o g e n o mi c s a n d p ati e nt c ar e: O n e si z e 
d o e s n ot fit all. S ci Tr a n sl M e d.  2 0 1 2; 4( 1 5 3): 1 5 3 p s 1 8.  
1 2  
P er eir a N L a n d W ei n s hil b o u m R M. T h e i m p a ct of p h ar m a c o g e n o mi c s o n t h e m a n a g e m e nt 
o f c ar di a c di s e a s e. Cli n P h ar m a c ol T h er.  2 0 1 1; 9 0( 4): 4 9 3 -5.  
1 3  
M o nt e A A, H e ar d K J a n d V a sili o u V. Pr e di cti o n of dr u g r e s p o n s e a n d s af et y i n cli ni c al 
pr a cti c e. J M e d T o xi c ol.  2 0 1 2; 8( 1): 4 3 -5 1.  
1 4  
D al e n P, D a hl M L, B er n al R ui z M L et al. 1 0 -h y dr o x yl ati o n of n ortri pt yli n e i n w hit e p er s o n s 
wit h 0, 1, 2, 3, a n d 1 3 f u n cti o n al c y p 2 d 6 g e n e s. Cli n P h ar m a c ol T h er.  1 9 9 8; 6 3( 4): 4 4 4 -5 2.  
1 5  
I n g el m a n-S u n d b er g M. G e n eti c p ol y m or p hi s m s of c yt o c hr o m e p 4 5 0 2 d 6 ( c y p 2 d 6): Cli ni c al 
c o n s e q u e n c e s, e v ol uti o n ar y a s p e ct s a n d f u n cti o n al di v er sit y. P h ar m a c o g e n o mi c s J.  2 0 0 5; 
5( 1): 6 -1 3.  
1 6  
A q uil a nt e C L, W e m p e M F, S p e n c er S H et al. I nfl u e n c e of c y p 2 c 8* 2 o n t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of pi o glit a z o n e i n h e alt h y afri c a n -a m eri c a n v ol u nt e er s. 
P h ar m a c ot h er a p y.  2 0 1 3.  
1 7  
U c hi d a S, S hi m a d a K, Mi s a k a S et al. B e n z br o m ar o n e p h ar m a c o ki n eti c s a n d 
p h ar m a c o d y n a mi c s i n diff er e nt c yt o c hr o m e p 4 5 0 2 c 9 g e n ot y p e s. Dr u g M et a b 
P h ar m a c o ki n et.  2 0 1 0; 2 5( 6): 6 0 5 -1 0.  
1 8  
M o nt e A, C a m p b ell J, H e ar d K et al. S o ci et y of A c a d e mi c E m er g e n c y M e di ci n e A n n u al 
M e eti n g -2 0 1 3. Atl a nt a , G A; 2 0 1 3. 
1 9  
Zi n e h I, B eit el s h e e s A L, G a e di g k A et al. P h ar m a c o ki n eti c s a n d c y p 2 d 6 g e n ot y p e s d o n ot 
pr e di ct m et o pr ol ol a d v er s e e v e nt s or effi c a c y i n h y p ert e n si o n. Cli n P h ar m a c ol T h er.  2 0 0 4; 
7 6( 6): 5 3 6 -4 4.  
2 0  
M c Cl ai n M R, P al o m a ki G E, Pi p er M et al. A r a pi d- a c c e r e vi e w of c y p 2 c 9 a n d v k or c 1 all el e s 
t e sti n g t o i nf or m w arf ari n d o si n g i n a d ult s at el e v at e d ri s k f or t hr o m b oti c e v e nt s t o a v oi d 
s eri o u s bl e e di n g. G e n et M e d.  2 0 0 8; 1 0( 2): 8 9 -9 8.  
2 1  
P er eir a N L a n d W ei n s hil b o u m R M. C ar di o v a s c ul ar p h ar m a c o g e n o mi c s a n d i n di vi d u ali z e d 
dr u g t h er a p y. N at R e v C ar di ol.  2 0 0 9; 6( 1 0): 6 3 2 -8.  
2 2  
J o h n s o n C H, P att er s o n A D, I dl e J R et al. X e n o bi oti c m et a b ol o mi c s: M aj or i m p a ct o n t h e 
m et a b ol o m e. A n n u R e v P h ar m a c ol T o xi c ol.  2 0 1 2; 5 2: 3 7 -5 6.  
2 3  
P att er s o n A D, G o n z al e z F J a n d I dl e J R. X e n o bi oti c m et a b oli s m: A vi e w t hr o u g h t h e 
m et a b ol o m et er. C h e m R e s T o xi c ol.  2 0 1 0; 2 3( 5): 8 5 1 -6 0.  
2 4  
C h e n C, G o n z al e z F J a n d I dl e J R. L c -m s -b a s e d m et a b ol o mi c s i n dr u g m et a b oli s m. Dr u g 
M et a b R e v.  2 0 0 7; 3 9( 2 -3): 5 8 1 -9 7.  
2 5  
J o h n s o n C H a n d G o n z al e z F J. C h all e n g e s a n d o p p ort u niti e s of m et a b ol o mi c s. J C ell 
P h y si ol.  2 0 1 2; 2 2 7( 8): 2 9 7 5 -8 1.  
2 6  
A b o R, H e b bri n g S, Ji Y et al. M er gi n g p h ar m a c o m et a b ol o mi c s wit h p h ar m a c o g e n o mi c s 
u si n g ' 1 0 0 0 g e n o m e s' si n gl e -n u cl e oti d e p ol y m or p hi s m i m p ut ati o n: S el e cti v e s er ot o ni n 
r e u pt a k e i n hi bit or r e s p o n s e p h ar m a c o g e n o mi c s. P h ar m a c o g e n et G e n o mi c s.  2 0 1 2; 2 2( 4): 
2 4 7 -5 3.  
2 7  
C h o b a ni a n A V, B a kri s G L, Bl a c k H R et al. T h e s e v e nt h r e p ort of t h e j oi nt n ati o n al 
c o m mitt e e o n pr e v e nti o n, d et e cti o n, e v al u ati o n, a n d tr e at m e nt of hi g h bl o o d pr e s s ur e: T h e 
j n c 7 r e p ort. J a m a.  2 0 0 3; 2 8 9( 1 9): 2 5 6 0 -7 2.  
2 8  
Pf eff er M A, Br a u n w al d E, M o y e L A et al. Eff e ct of c a pt o pril o n m ort alit y a n d m or bi dit y i n 
p ati e nt s wit h l eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n aft er m y o c ar di al i nf ar cti o n. R e s ult s of t h e s ur vi v al 
a n d v e ntri c ul ar e nl ar g e m e nt  tri al. T h e s a v e i n v e sti g at or s. N E n gl J M e d.  1 9 9 2; 3 2 7( 1 0): 
6 6 9 -7 7.  
2 9  
H u nt S A, B a k er D W, C hi n M H et al. A c c/ a h a g ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n a n d 
m a n a g e m e nt of c hr o ni c h e art f ail ur e i n t h e a d ult: E x e c uti v e s u m m ar y a r e p ort of t h e 
a m eri c a n c oll e g e of c ar di ol o g y/ a m eri c a n h e art a s s o ci ati o n t a s k f or c e o n pr a cti c e g ui d eli n e s 
( c o m mitt e e t o r e vi s e t h e 1 9 9 5 g ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n a n d m a n a g e m e nt of h e art 
f ail ur e): D e v el o p e d i n c oll a b or ati o n wit h t h e i nt er n ati o n al s o ci et y f or h e art a n d l u n g 
tr a n s pl a nt ati o n; e n d or s e d b y t h e h e art f ail ur e s o ci et y of a m eri c a. Cir c ul ati o n.  2 0 0 1; 
1 0 4( 2 4): 2 9 9 6 -3 0 0 7.  
3 0  
Gi b b o n s R J, A br a m s J, C h att erj e e K et al. A c c/ a h a 2 0 0 2 g ui d eli n e u p d at e f or t h e 
m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h c hr o ni c st a bl e a n gi n a --s u m m ar y arti cl e: A r e p ort of t h e 


Pr ot o c ol T e m pl at e  
P a g e 1 4  
C F -1 4 6, Eff e cti v e 7/ 1 0/ 1 1  
 
a m eri c a n c oll e g e of c ar di ol o g y/ a m eri c a n h e art a s s o ci ati o n t a s k f or c e o n pr a cti c e g ui d eli n e s 
( c o m mitt e e o n t h e m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h c hr o ni c st a bl e a n gi n a). J A m C oll C ar di ol.  
2 0 0 3; 4 1( 1): 1 5 9 -6 8.  
3 1  
S hi n J a n d J o h n s o n J A. P h ar m a c o g e n eti c s of b et a -bl o c k er s. P h ar m a c ot h er a p y.  2 0 0 7; 
2 7( 6): 8 7 4 -8 7.  
3 2  
T ot al u n a u dit e d a n d a u dit e d gl o b al p h ar m a c e uti c al m ar k et, 2 0 0 3 -2 0 1 1. 
htt p:// w w w.i m s h e alt h. c o m/ d e pl o y e dfil e s/i m s/ Gl o b al/ C o nt e nt/ C or p or at e/ Pr e s s % 2 0 R o o m/ T o
p- Li n e % 2 0 M ar k et % 2 0 D at a % 2 0 & % 2 0 Tr e n d s/ 2 0 1 1 % 2 0 T o p -
li n e % 2 0 M ar k et % 2 0 D at a/ Gl o b al _ P h ar m a _ M ar k et _ b y _ S p e n di n g _ 2 0 0 3-2 0 1 1. p df  ( a c c e s s e d 
2 0 1 3 F e b 2 1).  
3 3  
B eit el s h e e s A L, Zi n e h I, Y ar a n di H N et al. I nfl u e n c e of p h e n ot y p e a n d p h ar m a c o ki n eti c s o n 
b et a -bl o c k er dr u g t ar g et p h ar m a c o g e n eti c s. P h ar m a c o g e n o mi c s J.  2 0 0 6; 6( 3): 1 7 4 -8.  
3 4  
G or y a c h ki n a K, B ur b ell o A, B ol d u e v a S et al. C y p 2 d 6 i s a m aj or d et er mi n a nt of m et o pr ol ol 
di s p o siti o n a n d eff e ct s i n h o s pit ali z e d r u s si a n p ati e nt s tr e at e d f or a c ut e m y o c ar di al 
i nf ar cti o n. E ur J Cli n P h ar m a c ol.  2 0 0 8; 6 4( 1 2): 1 1 6 3 -7 3.  
3 5  
P ar k er R B a n d S o b er m a n J E. Eff e ct s of p ar o x eti n e o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s a n d 
p h ar m a c o d y n a mi c s of i m m e di at e -r el e a s e a n d e xt e n d e d-r el e a s e m et o pr ol ol. 
P h ar m a c ot h er a p y.  2 0 1 1; 3 1( 7): 6 3 0 -4 1.  
3 6  
Di xit P, J ai n D K a n d R aj p o ot J S. Diff er e nti al eff e ct of o xi d ati v e str e s s o n i nt e sti n al a p p ar e nt 
p er m e a bilit y of dr u g s tr a n s p ort e d b y p ar a c ell ul ar a n d tr a n s c ell ul ar r o ut e. E ur J Dr u g M et a b 
P h ar m a c o ki n et.  2 0 1 2; 3 7( 3): 2 0 3 -9.  
3 7  
T a n a b e H, T air a S, T a g u c hi M et al. P h ar m a c o ki n eti c s a n d h e p ati c e xtr a cti o n of m et o pr ol ol 
i n r at s wit h gl y c er ol-i n d u c e d a c ut e r e n al f ail ur e. Bi ol P h ar m B u ll. 2 0 0 7; 3 0( 3): 5 5 2 -5.  
3 8  
R o d e n D M, Alt m a n R B, B e n o wit z N L et al. P h ar m a c o g e n o mi c s: C h all e n g e s a n d 
o p p ort u niti e s. A n n I nt er n M e d.  2 0 0 6; 1 4 5( 1 0): 7 4 9 -5 7.  
3 9  
M o nt e A, C a m p b ell J, H e ar d K et al. A m eri c a n C oll e g e of M e di c al T o xi c ol o g y A n n u al 
S ci e ntifi c M e eti n g- 2 0 1 3. S a n J u a n, P u ert o Ri c o; 2 0 1 3.  
4 0  
Ki m J H, Y a m a ori S, T a n a b e T et al. I m pli c ati o n of i nt e sti n al v dr d efi ci e n c y i n i nfl a m m at or y 
b o w el di s e a s e. Bi o c hi m Bi o p h y s A ct a.  2 0 1 3; 1 8 3 0( 1): 2 1 1 8 -2 8.  
4 1  
S h ell e y D, T s e n g T Y, A n dr e w s H et al. Pr e di ct or s of bl o o d pr e s s ur e c o ntr ol a m o n g 
h y p ert e n si v e s i n c o m m u nit y h e alt h c e nt er s. A m J H y p ert e n s.  2 0 1 1; 2 4( 1 2): 1 3 1 8 -2 3.  
4 2  
H a m eli n B A, B o u a y a d A, M et h ot J et al. Si g nifi c a nt i nt er a cti o n b et w e e n t h e n o n pr e s cri pti o n 
a nti hi st a mi n e di p h e n h y dr a mi n e a n d t h e c y p 2 d 6 s u b str at e m et o pr ol ol i n h e alt h y m e n wit h 
hi g h or l o w c y p 2 d 6 a cti vit y. Cli n P h ar m a c ol T h er.  2 0 0 0; 6 7( 5): 4 6 6 -7 7.  
4 3  
D a hl of C, H e d n er T, T h uli n T et al. Eff e ct s of dilti a z e m a n d m et o pr ol ol o n bl o o d pr e s s ur e, 
a d v er s e s y m pt o m s a n d g e n er al w ell -b ei n g. T h e s w e di s h dilti a z e m - met o pr ol ol m ulti -c e ntr e 
st u d y gr o u p. E ur J Cli n P h ar m a c ol.  1 9 9 1; 4 0( 5): 4 5 3 -6 0.  
4 4  
C o o v er K L, R y a n -H a d d a d A, F a ul k n er M A et al. Pr e v al e n c e, tr e at m e nt, a n d c o ntr ol of 
h y p ert e n si o n i n r e si d e nt s of s kill e d n ur si n g f a ciliti e s. C o n s ult P h ar m.  2 0 0 8; 2 3( 4): 3 1 7 -2 3 . 
4 5  
Z h a n g G, N e b ert D W, C h a kr a b ort y R et al. St ati sti c al p o w er of a s s o ci ati o n u si n g t h e 
e xtr e m e di s c or d a nt p h e n ot y p e d e si g n. P h ar m a c o g e n et G e n o mi c s.  2 0 0 6; 1 6( 6): 4 0 1 -1 3.  
4 6  
N e b ert D W. E xtr e m e di s c or d a nt p h e n ot y p e m et h o d ol o g y: A n i nt uiti v e a p pr o a c h t o cli n i c al 
p h ar m a c o g e n eti c s. E ur J P h ar m a c ol.  2 0 0 0; 4 1 0( 2 -3): 1 0 7 -2 0.  
4 7  
A q uil a nt e C L, W e m p e M F, Si d h o m M S et al. Eff e ct of a b c b 1 p ol y m or p hi s m s a n d 
at or v a st ati n o n sit a gli pti n p h ar m a c o ki n eti c s i n h e alt h y v ol u nt e er s. E ur J Cli n P h ar m a c ol.  
2 0 1 3.  
4 8  
K a d a m R, B o ur n e  D, K o m p ell a U et al. Eff e ct of c yt o c hr o m e p 4 5 0 2 c 8* 3 o n t h e p o p ul ati o n 
p h ar m a c o ki n eti c s of pi o glit a z o n e i n h e alt h y c a u c a si a n v ol u nt e er s. Bi ol P h ar m B ull.  2 0 1 3; 
3 6( 2): 2 4 5 -5 1.  
4 9  
Kil e D A, M a W hi n n e y S, A q uil a nt e C L et al. A p o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c -p h ar m a c o g e n eti c 
a n al y si s of at a z a n a vir. AI D S R e s H u m R etr o vir u s e s.  2 0 1 2; 2 8( 1 0): 1 2 2 7 -3 4.  
5 0  
M e y er s D. F e d ar al i n n o v ati o n f u n di n g a w ar e d t o m c p n f or h e alt h c ar e pil ot pr oj e ct. 
htt p:// w w w. m c p n. or g/ e n/ a s s et s/ p dffil e s/ 2 0 1 2 -Pr e s s -C N MI -Gr a nt. p df  ( a c c e s s e d 2 0 1 3 F e b 
2 0 1 3).