Clinical trial NCT02071225
Conditions: Chronic Lymphocytic Leukemia
Sponsor: Hoffmann-La Roche
Start date: 2014-04-09; Completion date: 2018-11-19
Enrollment: 72 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This phase II trial was designed to evaluate the efficacy of obinutuzumab and bendamustine treatment in participants with refractory or relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). Participants receive up to six 28-day cycles of treatment. Treatment consists of intravenous (IV) administration of obinutuzumab and bendamustine. Treatment time is expected to last 6 months, and participant follow-up will last 2 years.

Detailed description:

Arms: arm 1: Participants will receive obinutuzumab and bendamustine in 28-days cycles for a maximum of 6 cycles
Interventions: intervention 1: bendamustine intervention 2: obinutuzumab
Intervention descriptions: intervention 1: 70 milligrams per square meter (mg/m\^2) given by intravenous (IV) infusion on Days 2 and 3 of Cycle 1 and on Days 1 and 2 of subsequent cycles. intervention 2: 1000 mg given by IV infusion on Days 1, 8, and 15 of Cycle 1 and on Day 1 of subsequent cycles.

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
Offi ci al Titl e:  
 
P H A S E II T RI A L T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y O F 
O BI N U T U Z U M A B  ( R O 5 0 7 2 7 5 9) + B E N D A M U S TI N E T R E A T M E N T 
I N P A TI E N T S WI T H R E F R A C T O R Y O R R E L A P S E D C H R O NI C 
L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  
 
 
N C T N u m b er:  
N C T 0 2 0 7 1 2 2 5  
D o c u m e nt  D at e : 
Pr ot o c ol V er si o n 6 : 3 1 -M a y -2 0 1 7  
 
 


 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7 . 
 
                                                                           1  
 
TI T L E:  
P H A S E II T RI A L T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y 
O F 
O BI N U T U Z U M A B  ( R O 5 0 7 2 7 5 9) 
+ 
B E N D A M U S TI N E  
T R E A T M E N T I N 
P A TI E N T S 
WI T H 
R E F R A C T O R Y 
O R  
R E L A P S E D C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  
P R O T O C O L C O D E:  
M L 2 9 1 6 7 - G A B RI E L L  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
E u dr a C T N U M B E R:  
2 0 1 3 -0 0 3 3 8 8 -7 9  
I N D N U M B E R: 
N ot a p pli c a bl e  
I N V E S TI G A TI O N A L 
M E DI CI N A L P R O D U C T:  
O bi n ut u z u m a b ( R O 5 0 7 2 7 5 9)  
S P O N S O R:  
R o c h e F ar m a, S. A.  
C/ E u c ali pt o, 3 3  
2 8 0 1 6 M a dri d, S p ai n  
E N D D A T E:  
D A T E S A M E N D E D:  
1 3 O ct o b er 2 0 1 5 V er si o n 1: 1 4 O ct o b er 2 0 1 3  
V er si o n 2: 2 7 M ar c h 2 0 1 4  
V er si o n  3:  2 9  J a n u ar y 2 0 1 5  
V er si o n 4: 6  O ct o b er 2 0 1 5  
V er si o n 5: 3 1 M ar 2 0 1 6  
V er si o n 6: 3 1 M a y 2 0 1 7  
P R O T O C O L A P P R O V E D B Y:  
 
 
 
   Si g n at ur e:               D at e:  
Si 
 
  
    Si g n at ur e:               D at e:  
  
( St ati sti ci a n)             Si g n at ur e:               D at e:  
 
Si 
 
C o nfi d e nti alit y st at e m e nt  
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, p arti c ul arl y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
R o c h e F ar m a, S. A. ( or i s u n d er it s c o ntr ol) a n d h a s, t h er ef or e, b e e n pr o vi d e d t o y o u c o nfi d e nti all y 
i n y o ur r ol e a s i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or or c o n s ult a nt f or y o u, y o ur t e a m a n d t h e 
p erti n e nt Cli ni c al R e s e ar c h Et hi c s C o m mi tt e e t o r e vi e w. It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n 


c a n n ot b e r e v e al e d t o t hir d p arti e s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e, e x c e pt a s n e e d e d t o 
o bt ai n t h e I nf or m e d C o n s e nt of t h e i n di vi d u al s w h o will b e a d mi ni st er e d t h e dr u g.  


 
   
C O N T E N T S  
P R O T O C O L A P P R O V A L F O R M  ....................................................................... 1 0  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 1  
1.  
I N T R O D U C TI O N ........................................................................................ 2 0  
1. 1  
C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  ............................... 2 0  
1. 2  
O BI N U T U Z U M A B ( R O 5 0 7 2 7 5 9)  ........................................... 2 1  
1. 2. 1  
Cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m  ........................................... 2 3  
1. 2. 1. 1  P h ar m a c o ki n eti c s  ............................................................... 2 3  
1. 2. 1. 2  Effi c a c y  ............................................................................... 2 4  
1. 2. 1. 3  S af et y  .................................................................................. 2 5  
1. 2. 1. 4  A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  ................................... 2 6  
1. 3  
B E N D A M U S TI N E  .................................................................. 2 7  
1. 4  
R A TI O N A L E F O R T H E S T U D Y  ............................................ 2 8  
1. 5  
RI S K -B E N E FI T A S S E S S M E N T  ............................................ 2 9  
2.  
O B J E C TI V E S  ............................................................................................. 3 0  
2. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  ......................................................... 3 0  
2. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  ................................................ 3 0  
2. 3  
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E  .............................................. 3 1  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ......................................................................................... 3 1  
3. 1  
S T U D Y D E S C RI P TI O N  ......................................................... 3 1  
3. 2  
S T U D Y FI N A LI Z A TI O N  ......................................................... 3 2  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R T H E S T U D Y D E SI G N  ............................. 3 2  
3. 3. 1  
J u stifi c ati o n of t h e d o s e of t h e i n v e sti g ati o n al 
tr e at m e nt 3 3  
3. 4  
E N D P OI N T S  .......................................................................... 3 3  
3. 4. 1  
Effi c a c y E n d p oi nt s  .............................................................. 3 3  
3. 4. 2  
S af et y E n d p oi nt s  ................................................................. 3 4  
4.  
M A T E RI A L A N D M E T H O D S  ...................................................................... 3 5  
4. 1  
P A TI E N T S  ............................................................................. 3 5  
4. 1. 1  
I n cl u si o n crit eri a .................................................................. 3 5  
4. 1. 2  
E x cl u si o n crit eri a  ................................................................. 3 7  


4. 2  
S T U D Y T R E A T M E N T  ........................................................... 3 9  
4. 2. 1  
F or m ul ati o n, p a c k a gi n g, pr e p ar ati o n a n d 
h a n dli n g  3 9  
4. 2. 1. 1  O bi n ut u z u m a b  .................................................................... 3 9  
4. 2. 1. 2  B e n d a m u sti n e ..................................................................... 4 0  
4. 2. 2  
D o s a g e, a d mi ni str ati o n a n d tr e at m e n t 
c o m pli a n c e  ............................................................................................. 4 1  
4. 2. 2. 1  O bi n ut u z u m a b  .................................................................... 4 1  
I N F U SI O N R A T E A N D D OS E U S E D I N T H E FI R S T  I N F U SI O N 
( D A Y S 1 A N D 2 O F C Y CL E 1) ( A P P E N DI X 8)  ........................................... 4 2  
I N F U SI O N R A T E A N D D OS E U S E D I N S U B S E Q U E N T 
I N F U SI O N S ( A P P E N DI X 8)  ........................................................................ 4 3  
P R E M E DI C A TI O N F O R O B I N U T U Z U M A B ....................................................... 4 6  
A N Y P R E M E DI C A TI O N U S E D F O R O BI N U T U Z U M A B M U S T B E 
R E P O R T E D T O T H E I N V E S TI G A T O R A N D R E C O R D E D I N 
T H E E C R F.  ................................................................................................. 4 6  
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S  ................................................................... 4 6  
I N S U B S E Q U E N T I N F U SIO N S, P R E M E DI C A TI O N W I T H 
C O R TI C O S T E R OI D S WI L L  B E A D MI NI S T E R E D I N T H E 
F O L L O WI N G C A S E S:  ................................................................................ 4 7  
T U M O R L Y SI S S Y N D R O M E .............................................................................. 4 7  
^ A C U T E KI D N E Y I N J U R Y  I S D E FI N E D A S A N I NC R E A S E I N T H E 
C R E A TI NI N E L E V E L O F A T L E A S T 0. 3 M G P E R D E CI LI T E R 
( 2 6. 5 µ M O L P E R LI T E R) O R A P E RI O D O F O LI G U RI A 
L A S TI N G 6 H O U R S O R M O R E. B Y D E FI NI TI O N, I F A C U T E 
KI D N E Y I N J U R Y I S P R E S E N T, T H E P A TI E N T H A S 
C LI NI C A L T U M O R L Y SI S  S Y N D R O M E.  A D MI NI S T R A TI O N 
O F G -C S F  ................................................................................................... 4 8  
4. 2. 2. 2  B e n d a m u sti n e ..................................................................... 4 8  
4. 2. 2. 3  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
A c c o u nti n g  ........................................................................................ 4 9  
4. 2. 2. 4  A c c e s s t o o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e 
aft er t h e st u d y  ................................................................................... 5 0  
4. 3  
C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T  ............................................. 5 0  
4. 3. 1  
P er mitt e d tr e at m e nt s  ........................................................... 5 0  


4. 3. 2  
Pr o hi bit e d tr e at m e nt s .......................................................... 5 0  
4. 4  
T RI A L P R O C E D U R E S  .......................................................... 5 1  
4. 4. 1  
D e s cri pti o n of t h e tri al pr o c e d ur e s  .................................... 5 1  
4. 4. 1. 1  M e di c al hi st or y a n d d e m o gr a p hi c d at a  ............................ 5 1  
4. 4. 1. 2  P h y si c al e x a mi n ati o n  ......................................................... 5 1  
4. 4. 1. 3  Vit al si g n s  ........................................................................... 5 2  
4. 4. 1. 4  E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p 
P erf or m a n c e St at u s  .......................................................................... 5 2  
4. 4. 1. 5  B S y m pt o m s  ....................................................................... 5 2  
4. 4. 1. 6  1 2 -L e a d  El e ctr o c ar di o gr a m s  ............................................. 5 2  
4. 4. 1. 7  Cli ni c al st a g e a s s e s s m e nt ( Bi n et a n d R ai)  ...................... 5 2  
Bi n et Cl a s sifi c ati o n:  .............................................................................. 5 3  
T H E A F F E C T E D A R E A S C O N SI D E R E D F O R T H E S T A GI N G 
C L A S SI FI C A TI O N A R E A S F O L L O W S:  ..................................................... 5 3  
BI N E T S T A G E A  ................................................................................................ 5 3  
BI N E T S T A G E B  ................................................................................................ 5 3  
BI N E T S T A G E C  ................................................................................................ 5 3  
R ai St a gi n g S y st e m  ............................................................................... 5 3  
4. 4. 1. 8  T u m or a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  .................................. 5 4  
4. 4. 1. 9  L a b or at or y t e st s  ................................................................. 5 5  
4. 4. 2  
Tri al a s s e s s m e nt c al e n d ar  .................................................. 5 8  
4. 4. 2. 1  S cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s ..................... 5 8  
4. 4. 2. 2  A s s e s s m e nt s d uri n g tr e at m e nt  ......................................... 5 9  
4. 4. 2. 3  A s s e s s m e nt s at t h e E n d of Tr e at m e nt/ E arl y 
T er mi n ati o n Vi sit  .............................................................................. 5 9  
4. 4. 2. 4  E n d -of -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s A s s e s s m e nt s  
at t h e  Fi n al R e s p o n s e A s s e s s m e nt  Vi sit  . ...................................... 5 9  
4. 4. 2. 5  M o nit ori n g A s s e s s m e nt s  d uri n g t h e F oll o w -
U p Vi sit s  ............................................................................................ 6 0  
4. 4. 2. 6  A s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d vi sit s  ................................. 6 0  
4. 5  
DI S C O N TI N U A TI O N O F S T U D Y P A TI E N T S 
A N D P A R TI CI P A TI N G SI T E S  ............................................... 6 1  
4. 5. 1  
Di s c o nti n u ati o n of p ati e nt s  ................................................ 6 1  
4. 5. 1. 1  Di s c o nti n u ati o n of t h e tri al tr e at m e nt  ............................... 6 1  


4. 5. 1. 2  Wit h dr a w al fr o m  t h e tri al ................................................... 6 2  
4. 5. 2  
S u s p e n si o n of t h e tri al a n d of t h e 
p arti ci p ati n g sit e  .................................................................................... 6 2  
5.  
S A F E T Y A S S E S S M E N T  ............................................................................ 6 3  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  ...................................................................... 6 3  
5. 1. 1  
I nf u si o n-r el at e d a n d h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s, i n cl u di n g a n a p h yl a cti c r e a cti o n s ....................................... 6 3  
5. 1. 1. 1  Pr o p h yl a xi s f or i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ...................... 6 4  
5. 1. 1. 2  Tr e at m e nt of I R R s  .............................................................. 6 5  
5. 1. 2  
T u m or l y si s s y n dr o m e  ........................................................ 6 5  
5. 1. 3  
N e utr o p e ni a  .......................................................................... 6 7  
5. 1. 4  
T hr o m b o c yt o p e ni a  .............................................................. 6 7  
5. 1. 5  
Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y  ................... 6 8  
5. 1. 6  
C ar di a c di s or d er s  ................................................................ 6 8  
5. 1. 7  
I nf e cti o n ................................................................................ 6 9  
5. 1. 8  
R e a cti v ati o n of H e p atiti s B  ................................................. 6 9  
5. 1. 9  
F ertil e m al e s a n d p ot e nti all y f ertil e f e m al e s  ..................... 6 9  
5. 1. 1 0  
Pr e g n a n c y  ............................................................................ 7 0  
5. 1. 1 1  
Br e a stf e e di n g  ....................................................................... 7 0  
5. 1. 1 2  
F ertilit y  .................................................................................. 7 0  
5. 1. 1 3  
M a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s wit h 
b e n d a m u sti n e  ........................................................................................ 7 0  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  ...................... 7 0  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  .................................................................... 7 1  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (f or i m m e di at e 
r e p orti n g t o t h e S p o n s or) ...................................................................... 7 1  
5. 2. 3  
N o n -S e ri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al 
I nt er e st (f or i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or) .............................. 7 3  
5. 3  
M E T H O D S A N D TI M E LI N E S F O R R E C O R DI N G 
A N D A S S E S SI N G T H E S A F E T Y 
P A R A M E T E R S  ..................................................................... 7 3  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt r e p orti n g p eri o d  ......................................... 7 3  
5. 3. 2  
O bt ai ni n g i nf or m ati o n o n A d v er s e E v e nt s  ........................ 7 4  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of a d v er s e e v e nt s e v erit y  .............................. 7 4  


5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of t h e c a u s al r el ati o n s hi p of t h e 
a d v er s e e v e nt s  ....................................................................................... 7 5  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or r e c or di n g A d v er s e E v e nt s  ........................ 7 5  
5. 3. 5. 1  Di a g n o si s v er s u s si g n s a n d s y m pt o m s  ........................... 7 6  
5. 3. 5. 2  A d v er s e e v e nt s o c c urri n g a s a r e s ult of ot h er 
e v e nt s  7 6  
5. 3. 5. 3  P er si st e nt or r e c urr e nt a d v er s e e v e nt s  ............................ 7 7  
5. 3. 5. 4  L a b or at or y t e st a b n or m aliti e s  ........................................... 7 7  
5. 3. 5. 5  Vit al si g n a b n or m aliti e s  ..................................................... 7 8  
5. 3. 5. 6  Li v er f u n cti o n t e st a b n or m aliti e s  ...................................... 7 8  
5. 3. 5. 7  D e at h  ................................................................................... 7 9  
5. 3. 5. 8  Pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s  ....................................... 8 0  
5. 3. 5. 9  L a c k of effi c a c y or w or s e ni n g of  t h e C L L ........................ 8 0  
5. 3. 5. 1 0  H o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n  ................. 8 0  
5. 3. 5. 1 1  O v er d o s e d u e t o m e di c ati o n err or, a b u s e or 
mi s u s e  8 1  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G B Y T H E 
I N V E S TI G A T O R T O T H E S P O N S O R  ................................... 8 1  
5. 4. 1  
E m er g e n c y m e di c al c o nt a ct  ............................................... 8 2  
5. 4. 2  
R e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al 
I nt er e st 
8 2  
5. 4. 3  
R e q uir e m e nt s f or r e p orti n g pr e g n a n ci e s  .......................... 8 3  
5. 4. 3. 1  Pr e g n a n c y i n f e m al e p ati e nt s  ............................................ 8 3  
5. 4. 3. 2  Pr e g n a n ci e s of t h e p art n er s of m al e p ati e nt s  .................. 8 3  
5. 4. 3. 3  Mi s c arri a g e  ......................................................................... 8 3  
5. 4. 3. 4  C o n g e nit al a n o m ali e s/ Birt h d ef e ct s  ................................. 8 4  
5. 5  
P A TI E N T M O NI T O RI N G A F T E R A N A D V E R S E 
E V E N T  ................................................................................... 8 4  
5. 5. 1  
M o nit ori n g b y t h e I n v e sti g at or  ........................................... 8 4  
5. 5. 2  
M o nit ori n g b y t h e S p o n s or  ................................................. 8 4  
5. 6  
P O S T -T RI A L A D V E R S E E V E N T S  ....................................... 8 5  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O T H E H E A L T H 
A U T H O RI TI E S, I N V E S TI G A T O R S A N D E T HI C S 
C O M MI T T E E S  ....................................................................... 8 5  


6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ..................... 8 6  
6. 1  
S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A TI O N  ........................................ 8 6  
6. 2  
S U M M A R Y O F T H E T RI A L  P R O C E D U R E  ........................... 8 7  
6. 3  
E F FI C A C Y A N A L Y SI S .......................................................... 8 7  
6. 3. 1  
Pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt a n al y si s  .................................... 8 7  
6. 3. 2  
S e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt a n al y si s  ............................... 8 7  
6. 4  
S A F E T Y A N A L Y SI S  ............................................................. 8 8  
6. 5  
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S  ............................................... 8 8  
6. 6  
I N T E RI M A N A L Y SI S ............................................................. 8 8  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  .............................................. 8 9  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  ............................................ 8 9  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S  ............................... 8 9  
7. 3  
S O U R C E D O C U M E N T A TI O N  .............................................. 9 0  
7. 4  
U S E O F I T S Y S T E M S  ........................................................... 9 0  
7. 5  
S T O R A G E O F A R C HI V E S  ................................................... 9 1  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ................................................................... 9 1  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L E GI S L A TI O N A N D 
R E G U L A TI O N S  .................................................................... 9 1  
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T ......................................................... 9 2  
8. 3  
H E A L T H A U T H O RI TI E S, C LI NI C A L 
R E S E A R C H  E T HI C S C O M MI T T E E  ..................................... 9 3  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  .............................................................. 9 3  
8. 5  
C O N F LI C T O F I N T E R E S T  S T A T E M E N T  ............................. 9 4  
9.  
T RI A L D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................................... 9 4  
9. 1  
T RI A L D O C U M E N T A TI O N  ................................................... 9 4  
9. 2  
P R O T O C O L VI O L A TI O N S  ................................................... 9 5  
9. 3  
I N S P E C TI O N S ...................................................................... 9 5  
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  ......................................... 9 5  
9. 5  
D A T A P U B LI C A TI O N A N D  P R O T E C TI O N O F 
T R A D E S E C R E T S  ................................................................ 9 5  
9. 6  
A M E N D M E N T S T O T H E P R O T O C O L  .................................. 9 6  
1 0.  R E F E R E N C E S  ........................................................................................... 9 7  


A P P E N DI X 1 A S S E S S M E N T C A L E N D A R  ..................................................... 1 0 3  
A P P E N DI X 2 N CI DI A G N O S TI C C RI T E RI A F O R C L L  ................................... 1 0 8  
A P P E N DI X 3  
 N CI -W G R E S P O N S E C RI T E RI A F O R C L L  ....................... 1 0 9  
C O M P L E T E R E S P O N S E ( C R)  ........................................................................ 1 0 9  
C R WI T H I N C O M P L E T E B O N E M A R R O W R E C O V E R Y ( C RI) ...................... 1 1 0  
P A R TI A L R E S P O N S E ( P R ) ............................................................................. 1 1 0  
A N D  .................................................................................................................. 1 1 0  
O R  1 1 0  
O R  1 1 0  
DI S E A S E P R O G R E S SI O N ( D P) ...................................................................... 1 1 1  
S T A BI LI Z A TI O N O F T H E  DI S E A S E ( S D)  ....................................................... 1 1 2  
A P P E N DI X 4  
 C O L L E C T S C A L E  ............................................................. 1 1 3  
A P P E N DI X 5  
 CI R S S C A L E  ...................................................................... 1 1 4  
A P P E N DI X 6  N A TI O N A L  C A N C E R I N S TI T U T E C O M M O N 
T E R MI N O L O G Y  C RI T E RI A F O R A D V E R S E E V E N T S ( N CI -
C T C A E ) .................................................................................................... 1 1 6  
A P P E N DI X 7 M O DI FI C A T I O N S T O T H E C H E M O T H ER A P Y 
D O S E, A C C O R DI N G T O T H E G R A DI N G S C A L E F O R  
H E M A T O L O GI C A L T O XI CI T Y I N C L L F R O M T H E 
I N T E R N A TI O N A L W O R K S HO P O N C H R O NI C 
L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  .................................................................... 1 1 7  
A P P E N DI X  8 O BI N U T U Z U M A B I N F U SI O N R A T E S  ....................................... 1 2 9  
A p p e n di x  9  B E N D A M U S TI N E P R E P A R A TI O N 
I N S T R U C TI O N S… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. … ….. 1 3 0  
 


 
 
P R O T O C O L A P P R O V A L F O R M  
 
TI T L E  
P H A S E II T RI A L T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y O F 
O BI N U T U Z U M A B  ( R O 5 0 7 2 7 5 9) 
+ 
B E N D A M U S TI N E  
T R E A T M E N T I N P A TI E N T S 
WI T H R E F R A C T O R Y O R  
R E L A P S E D C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  
P R O T O C O L C O D E:  
M L 2 9 1 6 7 - G A B RI E L L  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 1 3 -0 0 3 3 8 8 -7 9  
I N D N U M B E R: 
N ot a p pli c a bl e  
I NV E S TI G A TI O N A L 
M E DI CI N A L P R O D U C T:  
O bi n ut u z u m a b ( R O 5 0 7 2 7 5 9)  
M E DI C A L M O NI T O R:  
 
 
S P O N S O R:  
R o c h e F ar m a, S. A.  
I a gr e e t o c o n d u ct t h e tri al i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt Pr ot o c ol. 
 
 
 
N a m e  of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( pri nt e d)  
 
 
 
 
 
Si g n at ur e of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or  
 
D at e  
 
Pl e a s e r et ur n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m a s i n di c at e d b y t h e Tri al M o nit or. Pl e a s e k e e p a 
c o p y f or y o ur tri al fil e s.  
 


 
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
P H A S E II  T RI A L T O 
E V A L U A T E T H E 
E F FI C A C Y 
O F 
O BI N U T U Z U M A B 
 
( R O 5 0 7 2 7 5 9) 
+ 
B E N D A M U S TI N E  
T R E A T M E N T I N 
P A TI E N T S 
WI T H 
R E F R A C T O R Y 
O R  
R E L A P S E D C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  
P R O T O C O L C O D E:  
M L 2 9 1 6 7 - G A B RI E L L  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 1 3 -0 0 3 3 8 8 -7 9  
I N D N U M B E R: 
N o t a p pli c a bl e 
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L 
P R O D U C T:  
O bi n ut u z u m a b ( R O 5 0 7 2 7 5 9)  
P H A S E:  
II 
I N DI C A TI O N: 
R E F R A C T O R Y/ R E L A P S E D C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C 
L E U K E MI A  
S P O N S O R:  
R o c h e F ar m a, S. A.  
 
 
O bj e cti v e s  
O bj e cti v e s  
Pri m ar y O bj e cti v e  
 
T o e v al u at e t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) aft er tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b a n d 
b e n d a m u sti n e, i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y or r el a p s e d c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L).  
T h e r e s ult s will b e pl a c e d i n p er s p e cti v e r e s p e ct ot h er st u di e s li k e t h e G R E E N st u d y 
( M O 2 8 5 4 3). 
 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
 
T o e v al u at e t h e b e st r e s p o n s e r at e d uri n g st u d y tr e at m e nt a n d u ntil 6 -8 m o nt h s aft er e n d of 
st u d y tr e at m e nt, a c c or di n g I W C L L 2 0 0 8 crit eri a  
 
T o e v al u at e pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S).  
 
T o e v al u at e o v er all s ur vi v al ( O S) a n d e v e nt fr e e s ur vi v al ( E F S).  
 
T o e v al u at e di s e a s e fr e e s ur vi v al ( D F S) a m o n g p ati e nt s wit h c o m pl et e r e s p o n s e ( C Ri or C R).  
 
T o e v al u at e d ur ati o n of r e s p o n s e ( D R) a m o n g p ati e nt s wit h c o m pl et e ( C Ri or C R) or p arti al 
r e s p o n s e. 
 
T o e v al u at e ti m e t o r e -tr e at m e nt/ n e w a nti-l e u k e mi a t h er a p y. 
 
T o e v al u at e r e mi s si o n u si n g m ulti -p ar a m etri c fl o w c yt o m etr y.  
 
T o e v al u at e t h e s af et y pr ofil e of t h e st u d y tr e at m e nt.  


 
E x pl or at or y O bj e cti v e s  
 
T o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) a n d t h e f oll o wi n g 
pr o g n o sti c m ar k er s: p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1), A T M ( 1 1 q 2 2. 3), N O T C H 1, S F 3 B 1, BI R C 3, m ut ati o n s i n 
t h e i m m u n o gl o b uli n h e a v y c h ai n v ari a bl e r e gi o n (I G H V) a n d e x pr e s si o n of Z A P 7 0, C D 3 8, 
C D 4 9 D.  
 
T o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n t h e r e s p o n s e r at e a n d t h e D N A s e q u e n ci n g i n a s a m pl e 
of s ali v a, t hr o u g h t h e st u d y of t h e f oll o wi n g 2 6 g e n e s: A T M, BI R C 3, B R A F, C H D 2, C S M D 3, 
D D X 3 X, F B X W 7, K L H L 6, K R A S, L R P 1 B, M A P K 1, M U C 2, M Y D 8 8, N F K BI E, N O T C H 1, 
P L E K H G 5, P O T 1, S A M H D 1, S F 3 B 1, SI, S M A R C A 2, T G M 7, T P 5 3, X P O 1, Z M Y M 3, E G R.  
 
St u d y D e si g n  
D e s cri pti o n of St u d y  
M ulti c e ntr e, n o n -c o m p ar ati v e, p h a s e II cli ni c al tri al  
N u m b er of P ati e nt s  
7 2 p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n a t w o -st a g e Si m o n´ s d e si g n.  
T ar g et P o p ul ati o n  
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
1.  A g e 1 8 y e ar s or ol d er  
2.  H a v e d o c u m e nt e d C D 2 0 + B -C L L a c c or di n g t o N CI crit eri a ( s e e A p p e n di x 2)  
3.  A cti v e di s e a s e m e eti n g at l e a st 1 of t h e f oll o wi n g I W C L L 2 0 0 8 crit eri a f or r e q uiri n g 
tr e at m e nt: 
a)  E vi d e n c e of pr o gr e s si v e m arr o w f ail ur e a s m a nif e st e d b y t h e d e v el o p m e nt of, or 
w or s e ni n g of, a n e mi a ( H g b < 1 0 g/ d L) a n d/ or t hr o m b o c yt o p e ni a ( pl a t el et s < 
1 0 0, 0 0 0/ μ L)  
b)  M a s si v e (i. e. at l e a st 6 c m b ell o w t h e l eft c o st al 
m ar gi n), pr o gr e s si v e or 
s y m pt o m ati c s pl e n o m e g al y  
c)  M a s si v e n o d e s (i. e. at l e a st 1 0 c m i n t h e l o n g e st di a m et er), pr o gr e s si v e or 
s y m pt o m ati c l y m p h a d e n o p at h y  
d)  Pr o gr e s si v e l y m p h o c yt o si s wit h a n i n cr e a s e of m or e t h a n 5 0 % o v er a 2 -m o nt h 
p eri o d or a l y m p h o c yt e d o u bli n g ti m e ( L D T) of l e s s t h a n 6 m o nt h s. L D T m a y b e 
o bt ai n e d b y li n e ar r e gr e s si o n e xtr a p ol ati o n of a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt s ( A L C) 
o bt ai n e d at i nt er v al s of 2 w e e k s o v er a n o b s er v ati o n p e ri o d of 2-3 m o nt h s. I n 
p ati e nt s wit h i niti al bl o o d l y m p h o c yt e c o u nt s of l e s s t h a n 3 0 x 1 0 9 / L ( 3 0, 0 0 0/μ L), 
L D T s h o ul d n ot b e u s e d a s a si n gl e p ar a m et er t o d efi n e i n di c ati o n f or t h e 
tr e at m e nt. I n a d diti o n, f a ct or s c o ntri b uti n g t o l y m p h o c yt o si s or l y m p h a d e n o p at h y 
ot h er t h a n C L L ( e g, i nf e cti o n s) s h o ul d b e e x cl u d e d,  
e)  A ut oi m m u n e a n e mi a a n d/ or t hr o m b o c yt o p e ni a t h at i s p o orl y r e s p o n si v e t o 
c orti c o st er oi d s or ot h er st a n d ar d t h er a p y  
f) C o n stit uti o n al s y m pt o m s d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt´ s c h art 
wit h s u p p orti v e 
o bj e cti v e m e a s ur e s, a s a p pr o pri at e, d efi n e d a s o n e or m or e of t h e f oll o wi n g 
di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s or si g n s: 
i. U n i nt e nti o n al w ei g ht l o s s > 1 0 % wit hi n t h e pr e vi o u s 6 m o nt h s pri or t o 
S cr e e ni n g  
ii. F e v er hi g h er t h a n 3 8. 0º C f or 2 or m or e w e e k s pri or t o S cr e e ni n g wit h o ut 
e vi d e n c e of i nf e cti o n  
iii. Ni g ht s w e at s f or m or e t h a n 1 m o nt h pri or t o S cr e e ni n g wit h o ut e vi d e n c e 
of i nf e cti o n.  


4.  R efr a ct or y C L L (i. e. tr e at m e nt f ail ur e or pr o gr e s si o n d uri n g tr e at m e nt or wit hi n 6 m o nt h s 
aft er t h e l a st tr e at m e nt) or r el a p s e C L L (i. e. p ati e nt w h o m et crit eri a f or C R or P R, b ut 
pr o gr e s s e d b e y o n d 6 m o nt h s p o st -tr e at m e nt). 
5.  At l e a st 1 pri or p uri n e a n al o g u e or b e n d a m u sti n e c o nt ai ni n g t h er a p y  
6.  Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥3 0 ml/ mi n or b ot h  
7.  H e m o gl o bi n ≥ 9 g/ d L; a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥ 1. 5 x 1 0 9/ L ,  pl at el et s ( Plt) ≥ 
7 5 x 1 0 9/ L a n d l e u k o c yt e c o u nt > 3, 0 0 0/ µ L, u nl e s s c yt o p e ni a i s c a u s e d b y  t h e u n d erl yi n g 
di s e a s e, i. e. n o e vi d e n c e of a d diti o n al b o n e m arr o w d y sf u n cti o n ( e. g. m y el o d y s pl a sti c 
s y n dr o m e [ M D S])  
8.  Lif e e x p e ct a n c y > 6 -8 m o nt h s  
9.  A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol 
pr o c e d ur e s  
 
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
1.  Pr i or Al o g e ni c B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt 
2.  ≥ 3 pr e vi o u s li n e s of c h e m ot h er a p y a n d/ or i m m u n ot h er a p y f or t h e C L L.  
3.  Pr e vi o u s o bi n ut u z u m a b -c o nt ai ni n g r e gi m e n.  
4.  R efr a ct or y C L L t o b e n d a m u sti n e tr e at m e nt (i. e. tr e at m e nt f ail ur e or pr o gr e s si o n wit hi n 6 
m o nt h s of b e n d a m u sti n e -c o nt ai ni n g r e gi m e n).  
5.  Tr a n sf or m ati o n of C L L t o a g gr e s si v e N H L ( Ri c ht er’ s tr a n sf or m ati o n). P ati e nt s wit h 
pr ol y m p h o c yti c tr a n sf or m ati o n c a n n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y eit h er.  
6.  A cti v e h a e m ol yti c a n a e mi a  
7.  I n a d e q u at e li v er f u n cti o n: N CI C T C Gr a d e 3 li v er f u n cti o n t e st s ( A S T, A L T > 5 x U L N 
f or > 2 we e k s; Bilir u bi n > 3 x U L N) u nl e s s d u e t o u n d erl yi n g di s e a s e.  
8.  Hi st or y of ot h er 
m ali g n a n c y 
w hi c h c o ul d aff e ct c o m pli a n c e 
wit h t h e pr ot o c ol or 
i nt er pr et ati o n of r e s ult s. P ati e nt s wit h a hi st or y of m ali g n a n c y t h at h a s b e e n tr e at e d b ut 
n ot wit h c ur ati v e i nt e nt w ill b e e x cl u d e d, u nl e s s t h e m ali g n a n c y h a s b e e n i n r e mi s si o n 
wit h o ut tr e at m e nt f or ≥ 2 y e ar s pri or t o e nr ol m e nt. P ati e nt s wit h a hi st or y of a d e q u at el y 
tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x; b a s al or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er; l o w gr a d e, 
e arl y st a g e l o c al i z e d pr o st at e c a n c er tr e at e d s ur gi c all y  wit h c ur ati v e i nt e nt; g o o d 
pr o g n o si s D CI S of t h e br e a st tr e at e d wit h l u m p e ct o m y al o n e wit h c ur ati v e i nt e nt ar e 
eli gi bl e.  
9.  E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct c o m pli a n c e 
wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, i n cl u di n g si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III or I V c ar di a c di s e a s e, s e v er e arr h yt h mi a, 
m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e pr e vi o u s 6 m o nt h s, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e 
a n gi n a) or p ul m o n ar y di s e a s e (i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d hi st or y of 
br o n c h o s p a s m).  
1 0.  R e c e nt m aj or s ur g er y ( wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e st art of C y cl e 1), ot h er t h a n f or 
di a g n o si s.  
1 1.  R e g ul ar tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s d uri n g t h e 4 w e e k s pri or t o t h e st art of C y cl e 1, 
u nl e s s a d mi ni st er e d f or i n di c ati o n s ot h er t h a n C L L  at a d o s e e q ui v al e nt t o ≤ 3 0 m g/ d a y 
pr e d ni s o n e  
1 2.  K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al, p ar a siti c, or ot h er i nf e cti o n ( e x cl u di n g 
f u n g al i nf e cti o n s of n ail b e d s) or a n y m aj or e pi s o d e of i nf e cti o n r e q uiri n g tr e at m e nt wit h 
I V a nti bi oti c s or h o s pit ali z ati o n (r el ati n g t o t h e c o m pl eti o n of t h e c o ur s e of a nti bi oti c s, 
e x c e pt if f or t u m or f e v er) wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e st art of C y cl e 1.  
1 3.  P ati e nt s wit h k n o w n i nf e cti o n wit h H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) or H u m a n T C ell 
L e u k e mi a Vir u s 1 ( H T L V -1).  
1 4.  P o siti v e h e p atiti s s er ol o g y:  


a)  H e p atiti s B ( H B V): P ati e nt s wit h p o siti v e s er ol o g y f or H e p atiti s B d efi n e d a s 
p o siti vit y f or H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) or a nti H e p atiti s B c or e 
a nti b o d y ( a nti -H B c). P ati e nt s p o siti v e f or a nti -H B c m a y b e i n cl u d e d if H e p atiti s B 
vir al D N A i s n ot d et e ct a bl e.  
b)  H e p atiti s C ( H C V): P ati e nt s wit h p o siti v e H e p atiti s C s er ol o g y u nl e s s H C V ( R N A) 
i s c o nfir m e d n e g ati v e. 
1 5.  Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e m o n o cl o n al 
a nti b o di e s.  
1 6.  K n o w n s e n siti v it y or all er g y t o m uri n e pr o d u ct s. 
1 7.  K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e st u d y dr u g s  
1 8.  W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or l a ct ati n g  
1 9.  F ertil e m e n or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al u nl e s s: ( 1) s ur gi c all y steril e or ≥ 2 y e ar s 
aft er t h e o n s et  of m e n o p a u s e ( 2) willi n g t o u s e a hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d 
( P e arl I n d e x < 1) s u c h a s or al c o ntr a c e pti v e s, i ntr a ut eri n e d e vi c e, s e x u al a b sti n e n c e or 
b arri er 
m et h o d of c o ntr a c e pti o n i n c o nj u n cti o n 
wit h s p er mi ci d al j ell y d uri n g st u d y 
tr e at m e nt a n d i n f e m al e p ati e nt s f or  1 8  m o nt h s aft er e n d of a nti b o d y tr e at m e nt a n d m al e 
p ati e nt s f or 6 m o nt h s aft er e n d of b e n d a m u sti n e tr e at m e nt.  
2 0.  V a c ci n ati o n wit h a li v e v a c ci n e a mi ni m u m of 2 8 d a y s pri or t o b a s eli n e vi sit.  
2 1.  P arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al tri al wit h dr u g i nt er v e nti o n wit hi n 2 8 d a y s pri or t o st art of 
C y cl e 1.  
 
L e n gt h of St u d y  
 
St u d y r e cr uit m e nt: 1 8 m o nt h s, i n c o m p etiti v e r e cr uit m e nt 
 
St u d y tr e at m e nt: 6 m o nt h s (i. e. 6 c y cl e s of 2 8 d a y s)  
 
St u d y f oll o w u p:  U ntil 3 0 m o nt h s aft er t h e l a st p ati e nt h a s b e e n e nr oll e d  
 
E n d of St u d y  
T h e e n d of st u d y will b e d efi n e d a s 2. 5 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt fir st vi sit ( u nl e s s all p ati e nt s 
h a v e di e d or wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b ef or e t h at).  
 
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  
 
Tr e at m e nt r e s p o n s e  will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or s u si n g t h e I W C L L crit eri a (7 ) ( S e e 
A p p e n di x 3):  
o  O v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) [i. e. C o m pl et e R e s p o n s e ( C R), C R i n c o m pl et e ( C Ri) or 
P arti al R e s p o n s e ( P R)] aft er 2 -3 m o nt h s aft er l a st d o s e  of st u d y tr e at m e nt (I n t h e 
vi sit of e v al u ati o n of r e s p o n s e).  
o  B e st r e s p o n s e ( C R/ C Ri a n d P R) u p t o 6 m o nt h s af t er tr e at m e nt. 
 
 
Ti m e t o e v e nt effi c a c y m e a s ur e s:  


o  P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e st art of C y cl e 1 t o t h e fir st o c c urr e n c e of 
pr o gr e s si o n, r el a p s e or d e at h fr o m a n y c a u s e a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or.  
o  O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e st art of C y cl e 1 t o t h e d at e of d e at h d u e t o a n y c a u s e.  
o  E F Si s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e st art of 
C y cl e 1 t o t h e d at e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n/r el a p s e, d e at h or st art of a n e w a nti -l e u k e mi c t h er a p y. 
o  D F S i s d efi n e d f or all p ati e nt s wit h c o m pl et e r e s p o n s e. C o m pl et e r e s p o n s e l a st s fr o m 
t h e d at e t h e c o m pl et e r e s p o n s e w a s fir st r e c or d e d t o t h e d at e o n w hi c h pr o gr e s si v e 
di s e a s e i s fir st n ot e d or t h e d at e of d e at h d u e t o a n y c a u s e  
o  D R i s d efi n e d si mil arl y f or c o m pl et e a n d p arti al r e s p o n d er s. R e s p o n s e st art s at t h e d at e 
t h e r e sp o n s e ( eit h er c o m pl et e or p arti al) w a s fir st r e c or d e d t o t h e d at e o n w hi c h 
pr o gr e s si v e di s e a s e i s fir st n ot e d or t h e d at e of d e at h d u e t o a n y c a u s e.  
o  Ti m e t o r e -tr e at m e nt/ n e w l e u k e mi c t h er a p y i s d efi n e d a s ti m e b et w e e n t h e st art of C y cl e 
1 a n d t h e d at e of f ir st i nt a k e of r e-tr e at m e nt or n e w l e u k e mi c t h er a p y. 
 
 
M ol e c ul ar r e mi s si o n m e a s ur e:  
o  Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h o ut mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D -n e g ati v e).  
 
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d A E s o f s p e ci al 
i nt er e st Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h i nf u si o n r el at e d r e a cti o n s 
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s a b n or m al l a b or at or y v al u e s.  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a b n or m al vit al si g n s.  
 
Pr o p orti o n of pr e m at ur e wit h dr a w al s a n d r e a s o n s.  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h pr e v i o u s/ c o n c o mit a nt di s e a s e s. 
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s t a ki n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n s.  
 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
T e st Pr o d u ct  
O bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e will b e t h e I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s i n t hi s st u d y.  
P ati e nt s will b e e nr oll e d t o r e c e i v e a m a xi m u m of 6 c y cl e s of o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e. 
A tr e at m e nt C y cl e will b e d efi n e d a s l a sti n g 2 8 d a y s.  
 
O bi n ut u z u m a b  will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a d o s e of 1 0 0 0 m g. S u bj e ct s will 
r e c ei v e o bi n ut u z u m a b i nf u si o n s o n D a y 1* ( pl e a s e s e e b el ow d et ail s), D a y 8, a n d D a y 1 5 of 
t h e fir st tr e at m e nt C y cl e ( C y cl e 1) a n d o n D a y 1 of C y cl e s 2, 3, 4, 5, a n d 6. 
C 1 - D a y 1* - It will b e n e c e s s ar y t o pr e p ar e t w o b a g s ( 1 0 0 m g a n d 9 0 0 m g) f or t h e fir st i nf u si o n, 
a n d all o w t h e tr e ati n g p h y si ci a n t o a d mi ni st er - d e p e n di n g o n t h e p ati e nt’ s st at u s -, t h e t w o 2 
b a g s wit hi n 1 or 2 d a y( s). T h e p ati e nt s f or w h o m t h e fir st b a g ( 1 0 0 m g) i s c o m pl et e d wit h o ut 
m o difi c ati o n s of t h e i nf u si o n r at e or i nt err u pti o n s (i. e. i n t h e c urr e nt S m P C a n y I R R w o ul d 
w arr a nt r at e r e d u cti o n), t h e s e c o n d b a g c a n b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y pr o vi d e d t h at 
a p pr o pri at e c o n diti o n s a n d m e di c al s u p er vi si o n ar e a v ail a bl e t hr o u g h o ut t h e i nf u si o n.  
 
 
B e n d a m u sti n e  will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at d o s e 7 0 m g/ m 2, o n d a y s 2 a n d 3 of 
c y cl e 1 a n d d a y s 1 a n d 2 of c y cl e s 2 - 6.  


T h e d o s e of o bi n ut u z u m a b will n ot b e m o difi e d.  D e ci si o n f or tr e at m e nt d el a y s will b e b a s e d o n 
t h e d o s e m o difi c ati o n r e c o m m e n d ati o n of t h e b e n d a m u sti n e.  If o bi n ut u z u m a b i s di s c o nti n u e d, 
t h e p ati e nt s h o ul d b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n, s ur vi v al, a n d n e w a nti-l y m p h o m a 
tr e at m e nt. 
B e n d a m u sti n e d o s e m o difi c ati o n d e ci si o n s f or p ati e nt s wit h c yt o p e ni a ( b el o w t h e l o w er li mit of 
t h e n or m al r a n g e) will b e b a s e d o n t h e N CI-s p o n s or e d W or ki n g Gr o u p ( N CI -W G) gr a di n g s c al e 
f or h e m at ol o gi c t o xi cit y i n C L L st u di e s (7 ).  F or p ati e nt s wit h a n or m al n e utr o p hil c o u nt, pl at elet 
c o u nt, a n d or h e m o gl o bi n v al u e t h e N CI -C T C A E, v 4. 0, will b e u s e d.  
St ati sti c al M et h o d s  
Effi c a c y A n al y si s  
All r e cr uit e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y m e di c ati o n will b e i n cl u d e d i n 
t h e effi c a c y a n al y si s. F or t h e pri m ar y a n al y si s, t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) will b e c al c ul at e d. 
I n a d diti o n t h e b e st r e s p o n s e r at e ( C R/ C Ri a n d P R) u p t o 6-8 m o nt h s aft er tr e at m e nt will al s o b e 
e sti m at e d.  R e s p o n s e r at e s will b e pr o vi d e d t o g et h er wit h 9 5 % c o nfi d e n c e li mit s. P ati e nt s wit h 
n o r e s p o n s e a s s e s s m e nt s ( d u e t o w h at e v er r e a s o n) will b e c o n si d er e d n o n -r e s p o n d er s.  
I n c a s e of St a g e 1 w o ul d n ot b e e x c e e d e d, all t h e o ut c o m e s r e c or d e d a n d f e at ur e s of t h e i niti al 
p o p ul ati o n of 2 4 p ati e nt s will b e a n al y z e d t h or o u g hl y i n or d er t o i d e ntif y t h e r e a s o n s of t h at v er y 
l o w r e s p o n s e r at e o b s er v e d. 
T h e eff e ct of pr o g n o sti c m ar k er s  i n p eri p h er al bl o o d [i. e. p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1), A T M ( 1 1 q 2 2. 3), Z A P 7 0, 
C D 3 8, C D 4 9 D, N O T H C 1, S F 3 B 1, BI R C 3, I G H V ] a n d fr o m s a m pl e s of s ali v a [ A T M, BI R C 3, 
B R A F, C H D 2, C S M D 3, D D X 3 X, F B X W 7, K L H L 6, K R A S, L R P 1 B, 
M A P K 1, 
M U C 2, 
M Y D 8 8, 
N F K BI E, N O T C H 1, P L E K H G 5, P O T 1, S A M H D 1, S F 3 B 1, SI, S M A R C A 2, T G M 7, T P 5 3, X P O 1, 
Z M Y M 3, E G R]  will b e a s s e s s e d u si n g str atifi e d e x pl or at or y a n al y s e s. I n a d diti o n, t h e eff e ct of 
t h o s e pr o g n o sti c m ar k er s t h at s h o w a si g nifi c a nt a s so ci ati o n wit h tr e at m e nt r e s p o n s e will b e 
f urt h er a n al y z e d i n a n e x pl or at or y a n al y si s u si n g m ulti v ari at e e x a ct l o gi sti c r e gr e s si o n.. 
Ti m e t o e v e nt e n d p oi nt s s u c h a s pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al, e v e nt -fr e e s ur vi v al, di s e a s e-fr e e 
s ur vi v al, r e -tr e at m e nt/ n e w a nt-l e u k e mi c t h er a p y, o v er all s ur vi v al a n d d ur ati o n of r e s p o n s e will b e 
a n al y z e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d.   
S e c o n d ar y S af et y A n al y si s  
All s u bj e ct s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of tr e at m e nt will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y e v al u ati o n. 
S af et y of t h e tr e at m e nt will b e e v al u at e d b y: a d v er s e e v e nt s, l a b or at or y t e st s a n d vit al si g n s.  
A d v er s e a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d u si n g t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or 
A d v er s e 
E v e nt s ( N CI -C T C A E), v er si o n 
4. 0. 
L a b or at or y s af et y 
a s s e s s m e nt s will i n cl u d e r e g ul ar r o uti n e m o nit ori n g of h e m at ol o g y a n d bl o o d c h e mi str y  
 
I nt eri m a n al y s e s 
A n i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d o n c e t h e e v al u ati o n of tr e at m e nt r e s p o n s e of all p ati e nt s 
e nr oll e d i s a v ail a bl e.  
 
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e   
F or a p o w er of 9 0. 0 % t o d et e ct diff er e n c e s i n t h e n ull h y p ot h e si s si g nifi c a n c e t e sti n g ( H 0 : p 1 = p 2) 
u si n g a u nil at er al bi n o mi al e x a ct t e st f or gi v e n s a m pl e i n a t w o -st a g e Si m o n´ s d e si g n ( 8), 
c o n si d eri n g a si g nifi c a n c e l e v el of 5. 0 %, a s s u mi n g t h at O R R will n ot b e l e s s t h a n 5 0  % a n d a n 
e x p e ct e d O R R wit h t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt of 7 0  %, it will b e n e c e s s ar y t o a p pl y t h e d e ci si o n 
crit eri a: 1 3/ 2 4 a n d 3 6/ 6 1, r e s p e cti v el y f or e a c h st a g e. T hi s i m pli e s t h at 2 4 s u bj e ct s will b e i niti all y 
a n al y z e d i n t h e fir st st a g e of t h e st u d y. If tr e at m e nt r e s p o n s e i s a c hi e v e d b y m or e t h a n 1 3 
s u bj e ct s, t h e n u p t o 6 1 s u bj e ct s n e e d t o b e a n al y z e d.  
T h o s e p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt a n d  ar e n ot e v al u a bl e f or effi c a c y will b e 
c o n si d er e d a s n o n -r e s p o n d er s. I n a d diti o n, w e e x p e ct a 1 5 % of mi s si n g d at a d u e t o l o s s 
t o f oll o w-u p or pr ot o c ol n o n -c o m pli a n c e. T hi s 1 5 % will n e e d t o b e r e pl a c e d. T h er ef or e, 
7 2 p ati e nt s will n e e d t o b e e nr oll e d.


 
 
O b i n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 4 - 6 O ct o b er 2 0 1 5 . 
 
 
1 7  
G L O S S A R Y O F A B B R E VI A TI O N S  
μl  
 Mi cr olit er  
A E  
A d v er s e E v e nt  
A E SI  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
D N A  
D e o x yri b o n u cl ei c a ci d  
AI H A  
A ut oi m m u n e H e m ol yti c A n e mi a  
A L T  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A nti -H B c  
H e p atiti s B Vir u s C or e A nti b o d y  
R N A  
Ri b o n u cl e i c a ci d 
A S T  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
E D C  
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
C R E C  
Cli ni c al R e s e ar c h Et hi c s C o m mitt e e  
C H O P  
C y cl o p h o s p h a mi d e, H y dr o x y d a u n or u bi ci n, O n c o vi n ( vi n cri sti n e) a n d 
Pr e d ni s o n e  
D CI S  
D u ct al c ar ci n o m a i n sit u  
CI R S  
C u m ul ati v e Ill n e s s R ati n g S c al e  
M F C  
M ulti p ar a m etri c Fl o w C yt o m etr y  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A E  
R D  
R e s p o n s e d ur ati o n  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
E D T A  
Et h yl e n e di a mi n et etr a a c eti c a ci d  
S D  
S t a bl e Di s e a s e 
U S A  
U nit e d St at e s  
E E A  
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  
E E G  
El e ctr o e n c e p h al o gr a m  
P S  
P erf or m a n c e St at u s  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er  
D P  
Di s e a s e Pr o gr e s si o n  
M R D  
Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e  
F c  
Fr a g m e nt cr y st al li z a bl e r e gi o n  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 8  
F c λ RIII a  
F c -g a m m a r e c e pt or III a  
F C R  
Fl u d ar a bi n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, rit u xi m a b  
FI S H  
Fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n  
H 0  
N ull h y p ot h e si s  
H 1  
Alt er n ati v e h y p ot h e si s  
H A H A  
H u m a n A nti -H u m a n A nti b o d y  
H b  
H e m o gl o bi n  
H B s A g  
H e p atiti s B s urf a c e A nti g e n  
IC H  
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
I g  
I m m u n o gl o b uli n 
I g s  
S urf a c e i m m u n o gl o b uli n  
I G H V  
I m m u n o gl o b uli n H e a v y C h ai n V ari a bl e r e gi o n  
I N D  
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 
I W C L L  
 I nt er n ati o n al W or k s h o p o n C L L 
L D H  
L a ct at e d e h y dr o g e n a s e  
C L L  
C hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a  
P M L  
Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y  
N H L  
N o n -H o d g ki n' s L y m p h o m a  
U L N  
U p p er Li mit of N or m al  
m A b  
M o n o cl o n al A nti b o d y  
B MI  
B o d y M a s s I n d e x  
I M P  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
m g  
Milli gr a m  
I B  
I n v e sti g at or’ s Br o c h ure  
ml  
Millilit er  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e of t h e U nit e d St at e s  
N K  
N at ur al Kill er c ell s  
P C R  
P ol y m er a s e C h ai n R e a cti o n  
P M N  
P ol y m or p h o n u cl e ar n e utr o p hil s  
S O P  
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e  
A L C  
A b s ol ut e L y m p h o c yt e C o u nt  
A N C  
A b s ol ut e N e utr o p hil C o u nt  
C R  
C o m pl et e r e s p o n s e or r e mi s si o n  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 9  
C Ri  
C o m pl et e r e s p o n s e wit h i n c o m pl et e b o n e m arr o w r e c o v er y  
M RI  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g  
P R  
P arti al R e s p o n s e  
n P R  
N o d ul ar P arti al R e s p o n s e ( C R wit h hi st ol o gi c all y -d efi n e d n o d ul e s i n b o n e 
m arr o w)  
I R R 
I nf u sio n -R el at e d R e a cti o n s  
B S A  
B o d y S urf a c e Ar e a  
O S  
O v er all S ur vi v al  
T L S  
T u m or l y si s s y n dr o m e  
D F S  
Di s e a s e -Fr e e S ur vi v al  
E F S  
E v e nt -Fr e e S ur vi v al  
P F S  
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  
M D S  
M y el o d y s pl a sti c S y n dr o m e  
P F S  
Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  
C A T  
C o m p ut eri z e d A xi al T o m o gr a p h y  
L D T  
L y m p h o c yt e D o u bli n g Ti m e  
D L T  
D o s e -Li miti n g T o xi cit y  
P T  
Pr ot hr o m bi n Ti m e  
O R R  
O v er all R e s p o n s e R at e  
a P T T  
A cti v at e d P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e  
E U  
E ur o p e a n U ni o n  
V E G F  
V a s c ul ar E n d ot h eli al Gr o wt h F a ct or  
H B V  
H e p atiti s B Vir u s  
H C V  
H e p atiti s C Vir u s  
HI V  
H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y Vir u s  
J C V  
J o h n C u n ni n g h a m Vir u s  
H T L V -1  
H u m a n T -c ell l e u k e mi a vir u s, t y p e 1  
Z A P -7 0  
Z et a -c h ai n a s s o ci at e d pr ot ei n  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 0  
1.  
I N T R O D U C TI O N 
 
1. 1  
C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C L E U K E MI A  
 
C hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ( C L L) i s t h e m o st c o m m o n l e u k e mi a i n W e st er n c o u ntri e s 
wit h a n i n ci d e n c e of 4. 2/ 1 0 0, 0 0 0 y e ar (1 , 3 ).  T h e m e di a n a g e at t h e ti m e of di a g n o si s i s 
7 2 y e ar s a n d o nl y 1 0 % of p ati e nt s ar e u n d er 5 5 y e ar s of a g e (3 ).  
T h e pr o g n o si s v ari e s, wit h a  m e di a n s ur vi v al t h at c a n r a n g e b et w e e n 1 8 m o nt h s a n d 
o v er 1 0 y e ar s (3 ). T h er e ar e t w o C L L st a gi n g cl a s sifi c ati o n s y st e m s, t h e Bi n et et al. 
s y st e m, u s e d i n E ur o p e (4 ) a n d t h e A m eri c a n s y st e m of  R ai et al. (5 ). B ot h cl a s sif y 
p ati e nt s a c c or di n g t o t h eir pr o g n o si s ( g o o d, i nt er m e di at e a n d p o or). I n a d diti o n, i n t h e 
l a st d e c a d e, a d diti o n al pr o g n o sti c m ar k er s h a v e b e e n i d e ntifi e d t h at e n a bl e a m or e 
pr e ci s e 
pr e di cti o n 
of t h e 
pr o g n o si s f or 
p ati e nt s 
wit h 
C L L (6 ). 
Of t h e m, t h e 
m ut ati o n s/ d el eti o n s of t h e g e n e s p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1) a n d A T M ( 1 1 q 2 2. 3) ar e k n o w n m ar k er s 
of p o or pr o g n o si s (3 ). I n dir e ct pr o g n o si s m ar k er s h a v e al s o b e e n i d e ntifi e d, a s i s t h e 
c a s e of t h e pr ot ei n s C D 3 8 a n d Z A P 7 0. T h e e x pr e s si o n of C D 3 8 a n d Z A P 7 0 c orr el at e 
wit h t h e m ut ati o n al st at u s of t h e g e n e s of t h e I m m u n o gl o b uli n H e a v y C h ai n V ari a bl e 
r e gi o n (I g H V) w hi c h, i n t ur n, h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a l o w er o v er all s ur vi v al a n d 
tr e at m e nt d ur ati o n (3 ). T h e n, t h e pr o g n o sti c v al u e of t h e e x pr e s si o n of C D 4 9 D w a s 
r e c o g ni z e d i n p ati e nt s wit h C L L(7 ).  R e c e ntl y, n e w m ut ati o n s h a v e b e e n i d e ntifi e d i n 
g e n e s S F 3 B 1, N O T C H 1 a n d BI R C 3, w hi c h al s o s e e m t o pl a y a n i m p ort a nt r ol e i n t h e 
s ur vi v al a n d r e si st a n c e t o t h e a p o pt o si s of t h e B -c ell s of C L L (8 ). 
F or t h e i niti al  p h a s e s of C L L ( Bi n et A or B, R ai 0 -II) wit h o ut a cti v e di s e a s e, it h a s b e e n 
s h o w n t h at e arl y tr e at m e nt d o e s n ot i n cr e a s e s ur vi v al a n d, t h er ef or e, f or t h o s e st a g e s, 
st arti n g p h ar m a c ol o gi c al t h er a p y i s n ot r e c o m m e n d e d. I n st e a d, t h e " w at c h a n d w ait" 
pri n ci pl e  s h o ul d b e a p pli e d (3 ).  
T h e c h oi c e of t h e fir st -li n e tr e at m e nt f or t h e tr e at m e nt of a d v a n c e d or a cti v e di s e a s e i s 
m a d e 
b a s e d 
o n t h e 
c o m or bi dit y 
of t h e 
p ati e nt s. 
T h e 
F C R 
c h e m ot h er a p y -
i m m u n ot h er a p y 
c o m bi n ati o n 
b a s e d 
o n t h e 
a d mi ni str ati o n 
of fl u d ar a bi n e 
a n d 
c y cl o p h o s p h a mi d e t o g et h er wit h t h e a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y, rit u xi m a b, i s t h e 
tr e at m e nt r e c o m m e n d e d a s t h e fir st o pti o n f or p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a cti v e 
C L L 
wit h a n a d e q u at e p h y si c al st at u s a n d n o r e n al alt er ati o n or ot h er s eri o u s 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 1  
c o n c o mit a nt di s e a s e s (3 ). F or t h o s e p ati e nt s wit h C L L a n d m or e s eri o u s c o m or bi diti e s, 
t h e st a n d ar d fir st-li n e tr e at m e nt i s l e s s d efi n e d. I n t hi s c a s e, c hl or a m b u cil h a s b e e n 
cl a s si c all y r e c o m m e n d e d, t h o u g h m or e r e c e ntl y, ot h er alt er n ati v e s b a s e d o n p u ri n e 
a n al o g u e s (fl u d ar a bi n e + c y cl o p h o s p h a mi d e or p e nt o st ati n + c y cl o p h o s p h a mi d e +rit u xi m a b) 
or b e n d a m u sti n e h a v e al s o b e e n c o n si d er e d r e c e ntl y (3 ). T h e pri m ar y li mit ati o n of t h e 
e xt e n si v e u s e of fl u d ar a bi n e f or C L L i s t h e m ut ati o n of ( 1 7 p) t h at i s e x pr e s s e d i n 5 -1 0 % 
of p ati e nt s wit h C L L a n d t h at i s a s s o ci at e d wit h a n i n s uffi ci e nt r e s p o n s e t o fl u d ar a bi n e 
(3 ).   
F or r efr a ct or y p ati e nt s (t h o s e w h o d o n ot r e s p o n s e t o t h e st a n d ar d fir st -li n e tr e at m e nt) 
or r el a p s e d p ati e nt s (t h o s e w h o r el a p s e s h ortl y aft er  t h e fi n ali z ati o n of t h e fir st li n e of 
tr e at m e nt), t h e l e v el of e vi d e n c e f or t h e tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s i s i nf eri or a n d, at 
t h e pr e s e nt ti m e, t h er e i s n o st a n d ar d tr e at m e nt f or t hi s i n di c ati o n. I n t hi s c a s e, t h e 
tr e at m e nt s el e cti o n d e p e n d s l ar g el y o n t he p ati e nt' s p h y si c al c o n diti o n. I n g e n er al, t h e 
fir st-li n e tr e at m e nt c a n b e r e p e at e d 2 4 m o nt h s aft er t h e i m m u n o c h e m ot h er a p y a n d, i n 
t h e c a s e of e arl y r el a p s e or r efr a ct or y di s e a s e, t h e i niti al t h er a p y m u st b e c h a n g e d (1 ). 
T h e 
m o st fr e q u e ntl y st u di e d alt er n ati v e s, i n a d diti o n t o all o g e n ei c b o n e 
m arr o w 
tr a n s pl a nt, i n cl u d e F C R f or p ati ent s w h o r e c ei v e d fir st -li n e t h er a p y b a s e d o n a n 
al k yl ati n g a g e nt or t h er a p y b a s e d o n al e nt u z u m a b or b e n d a m u sti n e f or p ati e nt s wit h 
p o or pr o g n o si s (r el e v a nt c o m or bi diti e s) a n d 
w h o ar e n ot c a n di d at e s t o r e c ei v e 
fl u d ar a bi n e d u e t o t h e e x pr e s si o n of t h e m ut atio n of ( 1 7 p) (3 ).  
 
1. 2  
O BI N U T U Z U M A B ( R O 5 0 7 2 7 5 9)  
 
O bi n ut u z u m a b ( w hi c h i s al s o k n o w n a s G A 1 0 1 a n d R O 5 0 7 2 7 5 9) i s a n e w gl y c o m o dif i e d, 
h u m a ni z e d, t y p e 2 a nti -C D 2 0, i m m u n o gl o b uli n G 1 (I g G 1) i s ot o p e m o n o cl o n al a nti b o d y. 
T h e a nti b o d y w a s d e si g n e d t o str e n gt h e n t h e dir e ct a n d i m m u n o eff e ct or c ell -m e di at e d 
c ell d e at h wit h r e s p e ct t o t h e t y p e 1 C D 2 0 a nti b o d y, rit u xi m a b, w hi c h i s t h e c urr e nt  
st a n d ar d tr e at m e nt f or l y m p h o m a a n d C L L. O bi n ut u z u m a b i s o bt ai n e d t hr o u g h t h e 
h u m a ni z ati o n of t h e ori gi n al B - L y 1 m o u s e a nti b o d y. It i s b o u n d t o C D 2 0 wit h a l o w 
affi nit y, wit h a si n gl e -di git n M. I n c o m p ari s o n wit h rit u xi m a b, t h e m ol e c ul e pr e s e nt s t h e 
f ollo wi n g c h ar a ct eri sti c s i n c ell -b a s e d tri al s:  
 Str e n gt h e n e d c a p a cit y t o i n d u c e dir e ct c ell d e at h, a c c o m p a ni e d b y a r e d u cti o n of 
t h e c o m pl e m e nt-d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y a s it i s a t y p e II a nti b o d y. O bi n ut u z u m a b -


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 2  
i n d u c e d c ell d e at h i s r el at e d t o t h e h o m ot y pi c al a ggr e g ati o n a n d r e pr e s e nt s a n e w 
t y p e of a cti n-d e p e n d e nt, l y s o s o m e -i n d u c e d c ell d e at h. 
 Str e n gt h e n e d c a p a cit y t o i n d u c e t h e c yt ot o xi cit y of a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell s a n d t h e 
p h a g o c yt o si s of a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell s, a s a r e s ult of t h e gl y c o m o difi c ati o n of 
t h e Fr a g m e nt cr y st alli z a bl e r e gi o n ( F c) t h at gi v e s w a y t o a str e n gt h e n e d affi nit y 
f or t h e F c g a m m a r e c e pt or III a ( F c λ RIII a) i n i m m u n o eff e ct or c ell s ( n at ur al kill er 
[ N K]  
c ell s,  
m a cr o p h a g e s/ m o n o c yt e s  
a n d  
n e utr o p hil s/ p ol y m or p h o n u cl e ar 
n e utr o p hil s [ P M N]). A s a r e s ult of t h e s e c h ar a ct eri sti c s, o bi n ut u z u m a b w a s s h o w n 
t o b e si g nifi c a ntl y m or e p ot e nt a n d eff e cti v e i n c a u si n g t h e d e pl eti o n of n or m al 
a n d m ali g n a nt B -c ell s, a s c o m p ar e d t o rit u xi m a b, i n B -c ell d e pl eti o n tri al s i n w h ol e 
bl o o d of h e alt h y d o n or s a n d p ati e nt s wit h C L L. I n pr e cli ni c al st u di e s, t h e s e 
c h ar a ct eri sti c s tr a n sl at e d i nt o a str e n gt h e n e d a nti -t u m or a cti vit y of o bi n ut u z u m a b, 
i n dir e ct c o m p ari s o n 
wit h rit u xi m a b, v er s u s v ari o u s 
m o d el s of a g gr e s si v e 
l y m p h o m a x e n o gr aft s. 
 C a s e s of GI p erf or ati o n h a v e b e e n r e p o rt e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g o bi n ut u z u m a b, 
m ai nl y i n N H L. P ati e nt s wit h GI i n v ol v e m e nt s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of GI 
p erf or ati o n.  
M or e o v er, i n x e n o gr aft st u di e s, o bi n ut u z u m a b' s a cti vit y w a s pr o v e n i n c o m bi n ati o n wit h 
cl a s si c 
c h e m ot h er a p y 
a g e nt s, li k e c y cl o p h o s p h a mi d e, 
vi n cri sti n e, 
b e n d a m u sti n e, 
c hl or a m b u cil a n d fl u d ar a bi n e or t ar g et e d a g e nt s, s u c h a s i n hi bit or s of t h e B c ell 
l y m p h o m a 2 ( B cl-2) f a mil y pr ot ei n s, of t h e d o u bl e mi n ut e 2 m uri n e g e n e or of t h e 
m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n. It i s i m p ort a nt t o  p oi nt o ut t h at o bi n ut u z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y w a s s u p eri or t o t h e r e s p e cti v e c h e m ot h er a p y a g e nt s 
w h e n a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h rit u xi m a b. T h e pr o p erti e s of o bi n ut u z u m a b h a v e 
r e c e ntl y b e e n d e s cri b e d i n d et ail i n s e v er al ori gi n al e x p ert-r e vi e w e d p u bli c ati o n s (9 -1 9 ). 
T h e pr e cli ni c al p h ar m a c ol o g y, p h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n d t o xi cit y st u di e s p erf or m e d o n 
a d e q u at e a ni m al m o d el s, i n li n e wit h t h e g ui d eli n e s of t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n 
H ar m o ni s ati o n, w hi c h b a c k t h e cli ni c al d e v el o p m e nt of o bi n ut u z u m a b, ar e s u m m ari z e d 
b el o w. ( F or m or e i nf or m ati o n, pl e a s e s e e t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or o bi n ut u z u m a b).  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 3  
1. 2. 1  
Cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m  
A s of 2 J ul y 2 0 1 2 ( d e a dli n e f or t h e c oll e cti o n of s af et y d at a ; pl e a s e r ef er t o t h e m o st 
r e c e nt o bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or u p d at e d i nf or m ati o n), cli ni c al 
d at a w a s a v ail a bl e o n o bi n ut u z u m a b fr o m 1 1 cli ni c al tri al s i n cl u di n g a p pr o xi m at el y 1 3 1 0 
p ati e nt s wit h m ali g n a nt C D 2 0 + di s e a s e. T h e s e cli ni c al tri al s i n cl u d e f o ur P h a s e I a n d/ or 
II st u di e s o n o bi n ut u z u m a b i n m o n ot h er a p y ( G A U G UI N [ B O 2 0 9 9 9], G A U S S [ B O 2 1 0 0 3], 
G A G E [ G A O 4 7 6 8 g] a n d J O 2 1 9 0 0), t w o p h a s e I b st u di e s o n o bi n ut u z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y ( G A U DI [ B O 2 1 0 0 0] a n d G A L T O N [ G A O 4 7 7 9 g]), o n e 
p h a s e II st u d y i n c o m bi n ati o n 
wit h c h e m ot h er a p y 
wit h a si n gl e tr e at m e nt gr o u p 
( G A T H E R [ G A O 4 9 1 5 g]) a n d f o ur p h a s e III st u di e s ( C L L 1 1 [ B O 2 1 0 0 4] i n p ati e nt s wit h 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d C L L, wit h c o m or bi diti e s, G A D O LI N [ G A O 4 7 5 3 g] i n p ati e nt s wit h 
i n d ol e nt C D 2 0 + l y m p h o m a r efr a ct or y t o rit u xi m a b, G A L LI U M [ B O 2 1 2 2 3] i n a d v a n c e d 
i n d ol e nt l y m p h o m a n ot tr e at e d pr e vi o u sl y a n d G O Y A [ B O 2 1 0 0 5] i n C D 2 0 + diff u s e l ar g e 
B -c ell l y m p h o m a n ot tr e at e d pr e vi o u sl y).  
All st u di e s r e m ai n o n g oi n g, wit h t h e e x c e pti o n of t h e p h a s e I st u d y B O 2 1 0 0 3 a n d 
J O 2 1 9 0 0. T h e pr eli mi n ar y d at a of t h e o n g oi n g st u di e s i s pr o vi d e d.  
Pl e a s e r ef er t o t h e 
m o st r e c e nt o bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or u p d at e d 
i nf or m ati o n. 
1. 2. 1. 1  
P h ar m a c o ki n eti c s  
I n t h e p h a s e I st u di e s in w hi c h o bi n ut u z u m a b i s r e s e ar c h e d i n m o n ot h er a p y ( B O 2 0 9 9 9 
a n d B O 2 1 0 0 3), t h e s er u m c o n c e ntr ati o n s p e a k e d at t h e e n d of t h e i nf u si o n a n d t h e n 
d e cr e a s e d sl o wl y. I n t h e r a n g e of d o s e s r e s e ar c h e d i n t h o s e st u di e s, t h e s er u m 
c o n c e ntr ati o n of o bi n ut u z u m a b i n cr e a s e d a s t h e d o s e i n cr e a s e d ( wit h d o s e s b et w e e n 5 0 
a n d 2 0 0 0 m g i n e a c h i nf u si o n). T h e l e v el s of o bi n ut u z u m a b e x p o s ur e i n J a p a n e s e 
p ati e nt s o bt ai n e d i n t h e J O 2 1 9 0 0 st u d y w er e c o m p ar a bl e t o t h o s e o b s er v e d i n n o n -
J a p a n e s e p ati e nt s. T h e r e s ult s i n di c at e d t h at, i n or d er t o att ai n a d e q u at e s er u m 
c o n c e ntr ati o n s of o bi n ut u z u m a b ( > 4 0 0 μ g/ ml) i n p ati e nt s wit h l y m p h o m a or C L L, d o s e s 
of at l e a st 8 0 0 m g ar e n e e d e d.  
A bi c o m p arti m e nt al P K m o d el, w hi c h i n cl u d e d a li n e ar eli mi n ati o n p at h w a y a n d a n o n -
li n e ar eli mi n ati o n p at h wa y v ari a bl e wit h ti m e, w a s a d a pt e d t o t h e d at a of t h e B O 2 0 9 9 9 
a n d B O 2 1 0 0 3 st u di e s. T h e eli mi n ati o n a p p e ar e d t o b e d e p e n d e nt o n ti m e, st arti n g wit h a 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 4  
st a n d ar d v al u e of 5 9 4 
ml/ d a y, f oll o w e d b y a gr a d u al d e cr e a s e u ntil v al u e s of 
a p pr o xi m at el y 1 1 2 ml/ d a y w er e a c hi e v e d i n st e a d y st at e. T h e P K d at a a v ail a bl e i n di c at e 
t h at o bi n ut u z u m a b cl e ar a n c e m a y b e f a st er i n p ati e nt s wit h a hi g h er di s e a s e b ur d e n. 
T h e cl e ar a n c e d e cr e a s e d o v er ti m e a n d wit h r e p e at a d mi ni str ati o n; t hi s w a s c o n si d er e d 
t o b e d u e t o a r e d u cti o n i n th e n u m b er C D 2 0 + t u m or c ell s. T h e s e fi n di n g s ar e c o n si st e nt 
wit h t h e pr e vi o u s a s s u m pti o n s e st a bli s h e d f or ot h er a nti -C D 2 0 a nti b o di e s, a c c or di n g t o 
w hi c h eli mi n ati o n i s pri m aril y a f u n cti o n of t h e t ar g et a nti g e n.  
I n g e n er al, t h e cli ni c al d at a a v ail a bl e t o dat e b a c k t h e d o s e s el e ct e d f or t h e c urr e ntl y 
o n g oi n g p h a s e III st u di e s of o bi n ut u z u m a b, 
w hi c h i s a fi x e d d o s e of 1 0 0 0 
m g 
a d mi ni st er e d e v er y 3 w e e k s or e v er y 4 w e e k s ( d e p e n di n g o n t h e c h e m ot h er a p y 
a d mi ni str ati o n r e gi m e n). I n or d er t o att ai n a n d 
m ai nt ai n a d e q u at e e x p o s ur e l e v el s 
q ui c kl y, t h e a d diti o n al i nf u si o n s of o bi n ut u z u m a b ar e a d mi ni st er e d o n D a y s 8 a n d 1 5 of 
t h e fir st tr e at m e nt c y cl e. 
1. 2. 1. 2  
Effi c a c y  
Effi c a c y d at a i s a v ail a bl e fr o m p h a s e I/II st u di e s o n 3 8 p ati e nt s wit h C L L w h o r e c ei v e d 
o bi n ut u z u m a b i n 
m o n ot h e r a p y ( s e e T a bl e 1). N o c o m pl et e r e mi s si o n s ( C R) w er e 
a c hi e v e d, b ut i n t h e p h a s e I/II st u d y B O 2 0 9 9 9, 8/ 1 3 p ati e nt s ( 6 2 %) a n d 4/ 2 0 p ati e nt s 
( 2 0 %) a c hi e v e d p arti al r e mi s si o n ( P R) at t h e e n d of tr e at m e nt. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 5  
T a bl e 1  
S u m m ar y of r e s p o n s e a c hi e v e d at t h e e n d of tr e a t m e nt i n p ati e nt s 
wit h C L L w h o r e c ei v e d o bi n ut u z u m a b i n 
m o n ot h er a p y (r e s ult s 
fr o m t h e p h a s e I/II st u di e s) 
 
N u m b er of p ati e nt s ( %)  
 
R e s p o n s e  
( C R + P R) 
C R  
P R  
S D  
D P  
N o d at a  
B O 2 0 9 9 9 
P h a s e  
I 
( N = 1 3) 
8 ( 6 2)  
–  
8 ( 6 2)  
4 ( 3 1)  
1 ( 8)  
–  
B O 2 0 9 9 9 
P h a s e 
II  a  
( N = 2 0) 
4 ( 2 0)  
–  
4 ( 2 0)  
5 ( 2 5)  
7 ( 3 5)  
4 ( 2 0)  
B O 2 1 0 0 3 
P h a s e  
I 
( N = 5) 
–  
–  
–  
3 ( 6 0)  
1 ( 2 0)  
1 ( 2 0)  
C R, c o m pl et e r e s p o n s e; P R, p arti al r e s p o n s e; S D, st a bl e di s e a s e; D P, di s e a s e pr o gr e s si o n. T hi s 
t a bl e pr e s e nt s t h e r e s ult s of t h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s p erf or m e d at t h e e n d of t h e m ai n 
tr e at m e nt p eri o d ( B O 2 0 9 9 9) or of t h e i n d u cti o n tr e at m e nt p eri o d ( B O 2 1 0 0 3). T h e r e s ult s i n cl u d e 
t h e c o m bi n e d d at a of all t h e d o s e gr o u p s. 
a.  
I n cl u d e s c o nfir m e d a n d u n c o nfir m e d r e s p o n s e. 
 
1. 2. 1. 3  
S af et y  
pl e a s e r ef er t o t h e m o st r e c e nt o bi n ut u z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or u p d at e d 
i nf or m ati o n ). T h e a d v er s e e v e nt s ( A E) o b s er v e d m o st c o m m o nl y i n t h e cli ni c al tri al s 
p erf or m e d t o d at e i n p ati e nt s wit h l y m p h o m a a n d C L L w er e i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s 
(I R R). T h e s e A E s w er e, m o st of t h e ti m e, a s s o ci at e d wit h t h e fir st i nf u si o n a n d g e n er all y 
o c c urr e d at t h e st art of t h e i nf u si o n, s h ortl y aft er it w a s fi ni s h e d or, i n s o m e c a s e s, u p t o 
2 4 h o ur s aft er c o m pl eti n g t h e i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b. T h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of 
t h e I R R s d e cr e a s e d i n t h e s u b s e q u e nt inf u si o n s of o bi n ut u z u m a b. I n s o m e p ati e nt s, 
c o n c o mit a nt si g n s of t u m or l y si s s y n dr o m e ( T L S) w er e o b s er v e d. Ot h er A E s c o m m o nl y 
o b s er v e d w er e i nf e cti o n s a n d n e utr o p e ni a. T h e s e e v e nt s a p p e ar e d t o b e m or e c o m m o n 
i n p ati e nt s wit h C L L t h a n i n p ati e nt s wit h l y m p ho m a. I n st u di e s i n w hi c h o bi n ut u z u m a b 
w a s r e s e ar c h e d i n c o m bi n ati o n wit h c y cl o p h o s p h a mi d e, h y dr o x y d a u n or u bi ci n, O n c o vi n 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 6  
( vi n cri sti n e), pr e d ni s o n e   (pr e d ni s ol o n e ; C H O P), fl u d ar a bi n e/ c y cl o p h o s p h a mi d e ( F C), 
c hl or a m b u cil or b e n d a m u sti n e, t h e i n ci d e n c e of A E s r e gi st er e d i n t h e c o m bi n ati o n 
tr e at m e nt gr o u p s w a s c o n si st e nt wit h t h e k n o w n s af et y pr ofil e s of t h e r e s p e cti v e dr u g s i n 
t h e st u di e s. 
R ar el y, c a s e s of pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y ( P M L) c o ul d o c c ur. M or e 
d et ail e d i nf or m ati o n i n t h at r e g ar d i s pr o vi d e d i n S e cti o n 5 . 
T o d at e, n o m a xi m u m t ol er at e d d o s e, d o s e -li miti n g t o xi citi e s or e vi d e nt d o s e-r el at e d 
tr e n d s wit h r e s p e ct t o t h e i n ci d e n c e of A E s h a v e b e e n d et er mi n e d. 
1. 2. 1. 4  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
T h e f oll o wi n g t y p e s of a d v er s e e v e nt s ar e c o n si d er e d b y t h e S p o n s or t o b e " A d v er s e 
E v e nt s of S p e ci al I nt er e st " ( A E SI) d u e t o t h e fr e q u e n c y wit h w hi c h t h e y ar e o b s er v e d 
a n d/ or t h eir cli ni c al si g nifi c a n c e:  
 
S A E s a s s o ci at e d wit h t h e i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b  O bi n ut u z u m a b i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n ( w hi c h ar e d efi n e d a s A E s o c c urri n g d uri n g or wit hi n  2 4 h o ur s 
f oll o wi n g t h e a d mi ni str ati o n of a n i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b a n d c o n si d er e d  
r el at e d t o o bi n ut u z u m a b) f ulfilli n g t h e crit eri a of s eri o u s n e s s ( pr ot o c ol 
S e cti o n 5. 2. 2) . 
 
S eri o u s inf e cti o n  f ulfilli n g t h e crit eri a of s eri o u s n e s s ( pr ot o c ol S e cti o n 5. 2. 2) 
 
S eri o u s n e utr o p e ni a  N e utr o p e ni a f ulfilli n g t h e crit eri a of s eri o u s n e s s ( pr ot o c ol 
S e cti o n 5. 2. 2)  
 
A n y T L S (r e g ar dl e s s if s eri o u s or n ot) 
 
S e c o n d  m ali g n a n ci e s  
Ot h er e v e nt s c o n si d er e d of p arti c ul ar i nt er e st s u c h a s h e p atiti s B r e a cti v ati o n a n d P M L 
will al s o b e f oll o w e d (r ef er e n c e  s e cti o n 5. 1)  
I n t h e t w o st u di e s i n w hi c h o bi n ut u z u m a b w a s a s s e s s e d i n m o n ot h er a p y, B O 2 0 9 9 9 a n d 
B O 2 1 0 0 3, t h e p ati e nt s wit h C L L a p p e ar e d t o h a v e a hi g h er ri s k of pr e s e nti n g A E SI t h a n 
p ati e nt s wit h l y m p h o m a. 
Wit h r e s p e ct t o t h e i n ci d e n c e of t h e s e e v e nt s, t h e  m aj or 
diff er e n c e s ar e o b s er v e d i n t h e c a s e s of n e utr o p e ni a ( 4 7 % of p ati e nt s wit h C L L [ 1 8/ 3 8] 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 7  
v er s u s 8 % of p ati e nt s wit h a g gr e s si v e l y m p h o m a [ 4/ 4 9] a n d 8 % of p ati e nt s wit h i n d ol e nt 
l y m p h o m a [ 1 3/ 1 5 6]) a n d i nf u si o n-r el at e d A E s ( 1 0 0 % [ 3 8/ 3 8] v er s u s 8 0 % ( 3 9/ 4 9 p ati e nt s 
a n d 8 % [ 1 2 9/ 1 5 6]).  
A s of 2 J ul y 2 0 1 2 ( c ut -off d at e f or s af et y d at a) , si x   p ati e nt s  h a v e pr e s e nt e d T L S, 
i n cl u di n g f o ur p ati e nt s fr o m t h e a g gr e s si v e l y m p h o m a p o p ul ati o n ( w hi c h al s o i n cl u d e d 
p ati e nt s wit h m a ntl e -c ell l y m p h o m a) a n d o n e c a s e e a c h  i n t h e p o p ul ati o n s of p ati e nt s 
wit h C L L a n d i n d ol e nt l y m p h o m a. Pl e a s e r ef er t o t h e m o st r e c e nt o bi n ut u z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or u p d at e d i nf or m ati o n o n a d diti o n al c a s e s. 
I nf e cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d i n 2 0/ 4 9 p ati e nt s wit h a g gr e s si v e l y m p h o m a ( 4 1 %), 
7 4 / 1 5 6 p ati e nt s wit h i n d ol e nt l y m p h o m a ( 4 7 %) a n d 2 1/ 3 8 p ati e nt s wit h C L L ( 5 5 %). O n e 
of t h e p ati e nt s wit h i n d ol e nt l y m p h o m a w a s r e m o v e d fr o m t h e st u d y d u e t o a n i nf e cti o n. 
M or e o v er, o n e p ati e nt wit h C L L a n d a n ot h er wit h i n d ol e nt l y m p h o m a di e d fr o m i nf e cti o n 
(s e pti c s h o c k i n b ot h c a s e s) d uri n g t h e s ur vi v al m o nit ori n g, r e s p e cti v el y, 6 7 1 a n d 4 9 4 
d a y s aft er r e c ei vi n g t h e l a st d o s e of tr e at m e nt.  
T h e st u d y tr e at m e nt n e e d e d t o b e s u s p e n d e d i n 3 p ati e nt s wit h C L L a n d i n a n ot h er 
t hr e e wit h i n d ol e nt l y m p h o m a d u e t o a n AE SI, w hi c h c o n si st e d of a n I R R i n all c a s e s. 
T h e tr e at m e nt h a d t o b e di s c o nti n u e d i n a n ot h er p ati e nt i n t h e i n d ol e nt l y m p h o m a gr o u p 
d u e t o a n i nf e cti o n. T h e s e r e s ult s i n di c at e t h at t h o s e e v e nt s w er e g e n er all y m a n a g e a bl e.  
M o st of t h e I R R w er e a s s o ci at e d wi t h t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b. T h e fr e q u e n c y 
a n d s e v erit y of t h e s e r e a cti o n s d e cr e a s e d wit h s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
1. 3  
B E N D A M U S TI N E  
B e n d a m u sti n e h y dr o c hl ori d e i s a n a nti n e o pl a sti c a g e nt w h o s e m e c h a ni s m of a cti o n i s 
b a s e d o n t h e cr o s s -li n ki n g of t h e d o u bl e a n d si m pl e-str a n d s of D N A b y al k yl ati o n, w hi c h 
r e s ult s i n t h e alt er ati o n of D N A s y nt h e si s a n d r e p air. 
B a s e d o n t h e r e s ult s o bt ai n e d i n a p h a s e III cli ni c al tri al c o m p ari n g b e n d a m u sti n e wit h 
c hl or a m b u cil (2 0 ), b e n d a m u sti n e i n m o n ot h er a p y w a s a ut h ori z e d a s fir st-li n e tr e at m e nt 
f or p ati e nt s 
wit h 
C L L ( Bi n et st a g e B or 
C) 
w h o ar e n ot c a n di d at e s t o r e c ei v e 
c h e m ot h er a p y 
wit h fl u d ar a bi n e ( S e e 
S u m m ar y 
of 
Pr o d u ct 
C h ar a ct er i sti c s f or 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 8  
B e n d a m u sti n e). T h e i n di c at e d d o s e i n m o n ot h er a p y f or C L L i s 1 0 0 m g/ m 2 , o n D a y s 1 
a n d 2, e v er y 2 8 d a y s.  
 
T h e cli ni c al e x p eri e n c e o bt ai n e d u p u ntil t h e d at e of b e n d a m u sti n e tr e at m e nt i n 
c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y a n d wit h i m m u n ot h er a p y i s dr a w n  fr o m cli ni c al tri al s. 
S p e cifi c all y, t h e c o m bi n ati o n wit h t h e a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y, rit u xi m a b, h a s 
s h o w n pr o mi si n g r e s ult s i n p ati e nt s wit h C L L r efr a ct or y t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y (2 1 -
2 3 ). B a s e d o n t h e r e s ult s o bt ai n e d i n p h a s e I/II, t h e r e c o m m e n d e d d o s e i n c o m bi n ati o n 
wit h rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y C L L i s 7 0 m g/ m 2 , o n D a y s 1 a n d 2 e v er y 2 8 
d a y s (2 1 ).  
 
M or e o v er, b e n d a m u sti n e h a s pr e s e nt e d a f a v or a bl e t o xi cit y pr ofil e f or u s e i n el d erl y 
p ati e nt s (2 4 ), w hi c h i s t h e str at u m of t h e p o p ul ati o n t o w hi c h a si g nifi c a nt p er c e nt a g e of 
p ati e nt s wit h C L L p ert ai n (3 ). T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s ar e h e m at ol o gi c al 
r e a cti o n s (l e u k o p e ni a a n d t hr o m b o p e ni a), d er m at ol o gi c al r e a cti o n s, f e v er, n a u s e a a n d 
v o miti n g ( S e e S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s f or B e n d a m u sti n e).  
 
1. 4  
R A TI O N A L E F O R T H E S T U D Y  
  
A s m e nti o n e d a b o v e, t h e " g ol d st a n d ar d" f or fir st -li n e tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h C L L 
wit h o ut r el e v a nt c o m or bi diti e s i s t h e c o m bi n ati o n of t h e a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y 
(rit u xi m a b) wit h fl u d ar a bi n e a n d c y cl o p h o s p h a mi d e ( F C R) (1 , 3 ). H o w e v er, a gi v e n 
p er c e nt a g e of p ati e nt s will r el a p s e or b e r efr a ct or y t o fl u d ar a bi n e (2 5 ). I n t hi s s c e n ari o, 
b e n d a m u sti n e, a bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt, a p p e ar s t o b e a g o o d tr e at m e nt f or 
s e c o n d -li n e t h er a p y d u e t o t h e a b s e n c e of r el e v a nt cr o s s-r e si sta n c e wit h ot h er al k yl ati n g 
a g e nt s or fl u d ar a bi n e (2 1 , 2 2 ). M or e o v er, rit u xi m a b h a s al s o s h o w n pr o mi si n g r es ult s 
w h e n u s e d i n c o m bi n ati o n 
wit h c h e m ot h er a p y i n p ati e nt s 
wit h 
C L L r efr a ct or y t o 
fl u d ar a bi n e (2 1 , 2 3 , 2 5 , 2 6 ). S p e cifi c all y, t h e c o m bi n ati o n of b e n d a m u sti n e a n d 
rit u xi m a b a c hi e v e d a n o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) of 5 9. 0 % ( 9 5 % CI: 4 7. 3 % t o 7 0. 0 %), 
a m e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al of 1 5. 2 m o nt h s ( 9 5 % CI: 1 2. 5 t o 1 7. 9 m o nt h s) a n d a 
m e di a n o v er all s ur vi v al of 3 4 m o nt h s ( 9 5 % CI: 2 5. 5 t o 4 2. 1 m o nt h s) i n p ati e nt s wit h 
r el a p s e d or r efr a ct or y C L L (2 3 ). E v e n i n p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h b e n d a m u sti n e, 
t h e c o m bi n ati o n of b e n d a m u sti n e, rit u xi m a b a n d mit o x a ntr o n e r e a c h e d a n O R R of 7 6 % 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
2 9  
a n d a m e di a n o v er all s ur vi v al fr o m t h e fir st tr e at m e nt wit h b e n d a m u sti n e of 3 3 m o nt h s 
(2 7 ).  
O bi n ut u z u m a b ( R O 5 0 7 2 7 5 9) i s a n e w a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y wit h a n i n cr e a s e d 
a nti b o d y -d e p e n d e nt c ell -m e di at e d c yt ot o xi c it y a n d c a p a cit y f or dir e ct i n d u cti o n of c ell 
d e at h. T h e s e pr o p erti e s c o ul d pr o vi d e a gr e at er effi c a c y t h a n rit u xi m a b, p arti c ul arl y i n 
8 0 % -8 5 % of p ati e nt s w h o ar e c arri er s of t h e p ol y m or p hi s m of t h e l o w -affi nit y r e c e pt or 
F c γ RIII a ( s e e t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or O bi n ut u z u m a b -R O 5 0 7 2 7 5 9).  
C o n si d eri n g t h e li mit e d tr e at m e nt o p p ort u niti e s f or p ati e nt s wit h r efr a ct or y or r el a p s e d 
C L L a n d gi v e n t h e pr o mi si n g r e s ult s o bt ai n e d t o d at e wit h t h e rit u xi m a b -b e n d a m u sti n e 
c o m bi n ati o n i n t hi s i n di c ati o n, (2 3 ) w e pr o p o s e c o n d u cti n g t hi s p h a s e II cli ni c al tri al t o 
e x pl or e t h e effi c a c y a n d s af et y of t h e c o m bi n ati o n of o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e 
i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efra ct or y C L L.  
1. 5  
RI S K -B E N E FI T A S S E S S M E N T  
O bi n ut u z u m a b s h ar e s a t h er a p e uti c t ar g et wit h rit u xi m a b ( C D 2 0), w h o s e s af et y pr ofil e i s 
m a n a g e a bl e a n d w ell -e st a bli s h e d. H o w e v er, t h e effi c a c y of o bi n ut u z u m a b i s b eli e v e d t o 
b e gr e at er a n d, t h er ef or e, a gr e at er o bi n ut u z u m a b -a s s o ci at e d t o xi cit y i s al s o t o b e 
e x p e ct e d, s p e cifi c all y i n t er m s of a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e f a st er, m or e e xt e n si v e 
d e pl eti o n of b ot h m ali g n a nt a n d n or m al C D 2 0 + l y m p h o c yt e s, c a u s e d b y o bi n ut u z u m a b 
( S e e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or o bi n ut u z u m a b).  
T h e cli ni c al e x p eri e n c e o bt ai n e d t o d at e 
wit h rit u xi m a b s u g g e st s t h at it s u s e i n 
c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e c o ul d b e b e n efi ci al f or p ati e nt s wit h r efr a ct or y C L L (2 1 , 
2 2 ). M or e o v er, b e n d a m u sti n e h a s pr e s e nt e d a f a v or a bl e t o xi cit y pr ofil e f or u s e i n el d erl y 
p ati e nt s (2 4 ), w hi c h i s t h e str at u m of t h e p o p ul ati o n t o w hi c h a si g nifi c a nt p er c e nt a g e of 
p ati e nt s wit h C L L p ert a i n (3 ). 
Gi v e n t h e g o o d r e s ult s o bt ai n e d wit h rit u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e i n 
r efr a ct or y C L L, w e b eli e v e t h at t h e c o m bi n ati o n of o bi n ut u z u m a b wit h b e n d a m u sti n e 
c o ul d o pti mi z e t h e p ot e nti al b e n efi ci al eff e ct r e s ulti n g fr o m t h e m or e c o m pl et e d e pl eti o n 
of C D 2 0 + l y m p h o c yt e s c a u s e d b y o bi n ut u z u m a b, t h u s o bt ai ni n g a gr e at er t u m or 
r e s p o n s e a n d sl o w er di s e a s e pr o gr e s si o n. O n t h e ot h er h a n d, t h e l o w t o xi cit y pr ofil e of 
b e n d a m u sti n e, t o g et h er 
wit h t h e 
e x p eri e n c e 
o bt ai n e d i n r e c e nt y e ar s i n t h e 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 0  
m a n a g e m e nt of a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y -a s s o ci at e d t o xi citi e s, c o ul d, i n t ur n, 
c o m p e n s at e f or t h e e x p e ct e d i n cr e a s e i n o bi n ut u z u m a b -a s s o ci at e d t o xi cit y.  
C o n si d eri n g t h e s c ar cit y of t h er a p e uti c alt er n ati v e s f or p ati e nt s wit h r efr a ct or y or 
r el a p s e d C L L, w e b eli e v e t h at t h e p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h p arti ci p ati o n i n t h e tri al 
w o ul d b e off s et b y t h e e x p e ct e d b e n efit s.  
2.  
O B J E C TI V E S  
2. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
 
• T o e v al u at e t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) aft er tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b 
a n d b e n d a m u sti n e, i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y or r el a p s e d c hr o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k e mi a ( C L L). 
T h e r e s ult s will b e pl a c e d i n p er s p e cti v e r e s p e ct ot h er st u di e s l i k e t h e G R E E N 
st u d y ( M O 2 8 6 4 3, E u dr a C T N o. 2 0 1 3 -0 0 0 0 8 7 -2 9 ). 
2. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
• T o e v al u at e t h e b e st r e s p o n s e r at e d uri n g st u d y tr e at m e nt a n d u ntil 6 -8 m o nt h s 
aft er e n d of st u d y tr e at m e nt, a c c or di n g I W C L L 2 0 0 8 crit eri a  
• T o e v al u at e pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S). 
• T o e v al u at e o v er all s ur vi v al ( O S) a n d e v e nt fr e e s ur vi v al ( E F S).  
• T o e v al u at e di s e a s e fr e e s ur vi v al ( D F S) a m o n g p ati e nt s wit h c o m pl et e r e s p o n s e 
( C Ri or C R). 
• T o e v al u at e d ur ati o n of r e s p o n s e ( D R) a m o n g p ati e nt s wit h c o m pl et e ( C Ri or C R) 
or p arti al r e s p o n s e.  
• T o e v al u at e ti m e t o r e -tr e at m e nt/ n e w a nti-l e u k e mi a t h er a p y. 
• T o e v al u at e r e mi s si o n u si n g m ulti -p ar a m etri c fl o w c yt o m etr y.  
• T o e v al u at e t h e s af et y pr ofil e of t h e st u d y tr e at m e nt.  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 1  
2. 3  
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E  
• T o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) a n d t h e f oll o wi n g 
pr o g n o sti c m ar k er s: p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1), A T M ( 1 1 q 2 2. 3), N O T C H 1, S F 3 B 1, BI R C 3, 
m ut ati o n s i n t h e 
i m m u n o gl o b uli n h e a v y c h ai n v ari a bl e r e gi o n (I G H V) a n d 
e x pr e s si o n of Z A P 7 0, C D 3 8, C D 4 9 D.  
• T o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n b et w e e n t h e r e s p o n s e r at e a n d t h e D N A s e q u e n ci n g i n 
a s a m pl e of s ali v a, t hr o u g h t h e st u d y of t h e f oll o wi n g 2 6 g e n e s: A T M, BI R C 3, 
B R A F, C H D 2, C S M D 3, D D X 3 X, F B X W 7, K L H L 6, K R A S, L R P 1 B, M A P K 1, M U C 2, 
M Y D 8 8, N F K BI E, N O T C H 1, P L E K H G 5, P O T 1, S A M H D 1, S F 3 B 1, SI, S M A R C A 2, 
T G M 7, T P 5 3, X P O 1, Z M Y M 3, E G R.  
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
S T U D Y D E S C RI P TI O N  
M ulti c e ntr e, n o n -c o m p ar ati v e, p h a s e II cli ni c al tri al  
 
Fi g ur e 1. O v er all st u d y d e s cri pti o n  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 2  
Pr e -s el e cti o n  
 
S el e cti o n           
Tr e at m e nt     
P o st -tr e at m e nt           
F oll o w -u p  
 
 
A g e ≥ 1 8  
 
R el a p s e d or 
r efr a ct or y 
C L L  
 
R e vi e w of 
s el e cti o n 
crit eri a  
 
I nf or m e d 
c o n s e nt  
 
R e vi e w of 
s el e cti o n 
crit eri a  
 
S e n di n g 
s a m pl e s:  
I m m u n o p h e n ot
y p e a n d 
m ut ati o n s;  
M R D ( P B) ; 
 O bi nit u z u m a b 
+ 
B e n d a m u sti n
e ( 6 c y cl e s)  
 S af et y 
a s s e s s m e nt  
 
A s s e s s m e nt 
of t h e 
R e s p o n s e  
 
S e n di n g 
s a m pl e s:  
M R D ( P B 
a n d B M)  
 
 E v er y 6 
m o nt h s*  
 
E M R = Mi ni m u m R e si d u al Di s e a s e B M = B o n e M arr o w; P S = P eri p h er al Bl o o d  
(*) F oll o w-u p e v er y 6 m o nt h s t o d e at h, l o s s of f oll o w -u p or st u d y fi n ali z ati o n ( 2. 5 y e ar s 
aft er l a st p ati e nt’ s fir st vi sit)  
 
T h e a s s e s s m e nt c al e n d ar i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x 1 . 
 
3. 2  
S T U D Y FI N A LI Z A TI O N  
St u d y fi n ali z ati o n i s d efi n e d a s t h e d at e of t h e l a st p ati e nt' s l a st vi sit ( L P L V). T h e L P L V 
i s e x p e ct e d t o t a k e pl a c e 2. 5 y e ar s aft er t h e fir st vi sit of t h e l a st p ati e nt ( u nl e s s all 
p ati e nt s h a v e di e d or l eft t h e st u d y b ef or e h a n d).  
 
3. 3  
R A TI O N A L E F O R T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e e x p eri e n c e a v ail a bl e t o d at e o n t h e c o m bi n ati o n of a n a nti -C D 2 0 
m o n o cl o n al 
a nti b o d y i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e f or t h e tr e at m e nt of r efr a ct or y C L L ori gi n at e s 
fr o m ph a s e I/II cli ni c al tri al s i n w hi c h rit u xi m a b a n d b e n d a m u sti n e ar e u s e d (2 1 , 2 3 ). 
K e e pi n g i n mi n d t h e a n al o g o u s n at ur e of t h e m e c h a ni s m of a cti o n of rit u xi m a b a n d 
o bi n ut u z u m a b, w e b eli e v e it i s a p pr o pri at e t o pr o p o s e a cli ni c al tri al t o a s s e s s t h e 
effi c a c y of o bi n ut u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or 
r efr a ct or y C L L. Gi v e n t h at t h e cli ni c al e x p eri e n c e i s i n ci pi e nt, w e b eli e v e t h e 
m o st 
a p pr o pri at e d e si g n t o st u d y t h e p ot e nti al b e n efi ci al eff e ct of t h e c o m bi n ati o n of 
o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e i n t hi s i n di c ati o n i s a p h a s e II tri al d u e t o it s 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 3  
e x pl or at or y n at ur e. Si n c e t h er e i s n o s t a n d ar d tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h r el a p s e d or 
r efr a ct or y C L L, n o c o m p ar at or gr o u p h a s b e e n i n cl u d e d. 
3. 3. 1  
J u stifi c ati o n of t h e d o s e of t h e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt  
A c c or di n g t o t h e r e s ult s of t h e cli ni c al tri al s c o n d u ct e d t o d at e wit h o bi n ut u z u m a b, t h e 
r e c o mm e n d e d d o s e i s 1 0 0 0 m g (fi x e d d o s e) e v er y 3 or 4 w e e k s, d e p e n di n g o n t h e 
fr e q u e n c y of t h e d o s e of c h e m ot h er a p y a g ai n st w hi c h it i s c o m p ar e d. Gi v e n t h at, i n t hi s 
c a s e, t h e a nti n e o pl a sti c a g e nt wit h w hi c h it i s c o m bi n e d, b e n d a m u sti n e, i s a d mi ni st er e d 
e v er y 4  w e e k s, t h e o bi n ut u z u m a b 
will li k e wi s e b e a d mi ni st er e d e v er y 4 
w e e k s. 
A c c or di n g t o t h e e x p eri e n c e o bt ai n e d t o d at e i n p ati e nt s wit h C L L, a d mi ni st eri n g e xtr a 
d o s e s of o bi n ut u z u m a b o n D a y s 8 a n d 1 5 of C y cl e 1 i s r e c o m m e n d e d. M or e o v er, t h e 
fir st i nf u si o n of Cy cl e 1 will b e a d mi ni st er e d fr a g m e nt e d i n 2 st e p s (fir st 1 0 0 m g a n d t h e n 
9 0 0 m g) o n D a y 1 of C y cl e 1 or o n D a y s 1 a n d 2 of C y cl e 1 ( S e cti o n 4. 2. 2. 1.  T h e d o s e of 
o bi n ut u z u m a b f or u s e i n t hi s tri al a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 2. 2. 1.  h a s b e e n e st a bli s h e d 
i n li n e wit h t h o s e r e c o m m e n d ati o n s. ( F or m or e i nf or m ati o n, pl e a s e s e e t h e I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e f or O bi n ut u z u m a b).  
T h e i n di c at e d d o s e of b e n d a m u sti n e i n m o n ot h er a p y f or C L L i s 1 0 0 m g/ m 2, D a ys 1 a n d 2, 
e v er y 2 8 d a y s. H o w e v er, b a s e d o n t h e r e s ult s o bt ai n e d i n p h a s e I/II, t h e r e c o m m e n d e d 
d o s e of b e n d a m u sti n e i n c o m bi n ati o n wit h rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y C L L i s 7 0 
m g/ m
2 , o n D a y s 1 a n d 2 e v er y 2 8 d a y s (2 1 ). Gi v e n t h o s e r e s ult s, b e n d a m u sti n e will b e 
a d mi ni s t er e d i n t hi s tri al a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 2. 2. 2.   
 
3. 4  
E N D P OI N T S  
3. 4. 1  
Effi c a c y E n d p oi nt s  
 
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s will b e u s e d f or t h e a s s e s s m e nt of t h e effi c a c y o ut c o m e s:  
 Tr e at m e nt r e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or s u si n g t h e I W C L L crit eri a 
(A p p e n di x 3 ): 
- 
O v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) [i. e. C o m pl et e R e s p o n s e ( C R), i n c o m pl et e C R 
( C Ri) or P arti al R e s p o n s e ( P R)] aft er 2-3 m o nt h s aft er l a st d o s e of t h e st u d y 
tr e at m e nt (I n t h e vi sit of e v al uati o n of r e s p o n s e).  
- 
B e st r e s p o n s e ( C R/ C Ri a n d P R) u p t o 6 m o nt h s p o st -tr e at m e nt. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 4  
 Effi c a c y e n d p oi nt s " Ti m e t o e v e nt":  
- 
P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e st art of C y cl e 1 t o di s e a s e pr o gr e s si o n, 
r el a p s e or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a s a ss e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or.   
- 
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e st art of C y cl e 1 t o d e at h fr o m a n y c a u s e.  
- 
E F S i s 
d efi n e d 
a s t h e ti m e fr o m t h e 
st art 
of 
C y cl e 
1 t o 
di s e a s e 
pr o gr e s si o n/r el a p s e, d e at h fr o m a n y c a u s e or st art of a n e w a nti -l e u k e mi a 
t h er a p y. 
- 
D F S i s d efi n e d f or all p ati e nt s w h o a c hi e v e c o m pl et e r e s p o n s e. D F S l a st s fr o m 
t h e d at e o n w hi c h c o m pl et e r e s p o n s e i s r e c or d e d u ntil t h e d at e o n w hi c h t h e 
fir st di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e o c c ur s. 
- 
R D i s d efi n e d i n a si mil ar 
m a n n er f or p ati e nt s wit h c o m pl et e a n d p arti al 
r e s p o n s e. R D s p a n s fr o m t h e d at e o n w hi c h r e s p o n s e i s r e c or d e d (r e g ar dl e s s 
of w h et h er it i s c o m pl et e or p arti al), u ntil t h e d at e o n w hi c h di s e a s e pr o gr e s si o n 
or d e at h fr o m a n y c a u s e o c c ur s.  
- 
Ti m e t o r e -tr e at m e nt/ n e w l e u k e mi a t h era p y i s d efi n e d a s t h e ti m e b et w e e n t h e 
st art of C y cl e 1 a n d t h e d at e of t h e fir st a d mi ni str ati o n of r e -tr e at m e nt or n e w 
l e u k e mi a t h er a p y. 
 V ari a bl e f or d et er mi ni n g m ol e c ul ar r e mi s si o n:  
- 
P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y, w hi c h i s 
d efi n e d a s t h e pr e s e n c e of l e s s t h a n 1 c ell of C L L p er 1 0, 0 0 0 l e u k o c yt e s, 
a s s e s s e d b y fl o w c yt o m etr y i n a l a b or at or y a c cr e dit e d b y E ur o Fl o w at t h e e n d of 
t h e tr e at m e nt (i n t h e fi n al r e s p o n s e a s s e s s m e nt)(6 ).  
 
 
3. 4. 2  
S af et y E n d p oi nt s  
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s will b e u s e d f or t h e a s s e s s m e nt of t h e s af et y o ut c o m e s:  
 P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  
 P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s. 
 P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h alt er e d l a b or at or y v al u e s.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 5  
 P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a b n or m al vit al si g n s.  
 P er c e nt a g e of p ati e nt s w h o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt pr e m at ur el y a n d t h eir r e a s o n s.  
 P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h pr e vi o u s/ c o n c o mit a nt di s e a s e s.  
 P er c e nt a g e of p ati e nt s wit h c o n c o mit a nt m e di c ati o n.  
   
4.  
M A T E RI A L A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
T h e st u d y p o p ul ati o n will b e m a d e u p of p ati e nt s o v er 1 8 y e ar s of a g e wit h r el a p s e d o r 
r efr a ct or y C L L. 
4. 1. 1  
I n cl u si o n crit eri a 
T h e p ati e nt s m u st m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
1.  A g e 1 8 y e ar s or ol d er  
2.  H a v e d o c u m e nt e d C D 2 0 + B -C L L a c c or di n g t o N CI crit eri a ( s e e A p p e n di x 2)  
3.  A cti v e di s e a s e 
m e eti n g at l e a st 1 of t h e f oll o wi n g I W C L L 2 0 0 8 crit eri a f or 
r e q uiri n g tr e at m e nt: 
a)  E vi d e n c e of pr o gr e s si v e m arr o w f ail ur e a s m a nif e st e d b y t h e d e v el o p m e nt 
of, or w or s e ni n g of, a n e mi a ( H g b < 1 0 g/ d L) a n d/ or t hr o m b o c yt o p e ni a 
( pl at el et s < 1 0 0, 0 0 0/ μ L) 
b)  M a s si v e (i. e. at l e a st 6 c m b ell o w t h e l eft c o st al m a r gi n), pr o gr e s si v e or 
s y m pt o m ati c s pl e n o m e g al y  
c)  M a s si v e n o d e s (i. e. at l e a st 1 0 c m i n t h e l o n g e st di a m et er), pr o gr e s si v e or 
s y m pt o m ati c l y m p h a d e n o p at h y  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 6  
d)  Pr o gr e s si v e l y m p h o c yt o si s wit h a n i n cr e a s e of m or e t h a n 5 0 % o v er a 2 -
m o nt h p eri o d or a l y m p h o c yt e d o u bli n g ti m e ( L D T) of l e s s t h a n 6 m o nt h s. 
L D T 
m a y b e o bt ai n e d b y li n e ar r e gr e s si o n e xtr a p ol ati o n of a b s ol ut e 
l y m p h o c yt e c o u nt s ( A L C) o bt ai n e d at i nt er v al s of 2 w e e k s o v er a n 
o b s er v ati o n 
p eri o d 
of 
2 -3 
m o nt h s. I n 
p ati e nt s 
wit h i niti al 
bl o o d 
l y m p h o c yt e c o u nt s of l es s t h a n 3 0 x 1 0 9 / L ( 3 0, 0 0 0/ μ L), L D T s h o ul d n ot 
b e u s e d a s a si n gl e p ar a m et er t o d efi n e i n di c ati o n f or t h e tr e at m e nt. I n 
a d diti o n, f a ct or s c o ntri b uti n g t o l y m p h o c yt o si s or l y m p h a d e n o p at h y ot h er 
t h a n C L L ( e g, i nf e cti o n s) s h o ul d b e e x cl u d e d, 
e)  A ut oi m m u n e a n e mi a  a n d/ or t hr o m b o c yt o p e ni a t h at i s p o orl y r e s p o n si v e t o 
c orti c o st er oi d s or ot h er st a n d ar d t h er a p y  
f) C o n stit uti o n al s y m pt o m s d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt´ s c h art wit h s u p p orti v e 
o bj e cti v e 
m e a s ur e s, a s a p pr o pri at e, d efi n e d a s o n e or 
m or e of t h e 
f oll o wi n g di s e a s e-r el at e d s y m pt o m s or si g n s: 
i. U ni nt e nti o n al w ei g ht l o s s > 1 0 % wit hi n t h e pr e vi o u s 6 m o nt h s 
pri or t o S cr e e ni n g  
ii. F e v er hi g h er t h a n 3 8. 0º C f or 2 or m or e w e e k s pri or t o S cr e e ni n g 
wit h o ut e vi d e n c e of i nf e cti o n  
iii. 
Ni g ht s w e at s f or 
m or e t h a n 1 
m o nt h pri or t o S cr e e ni n g 
wit h o ut e vi d e n c e of i nf e cti o n.  
4.  R efr a ct or y C L L (i. e. tr e at m e nt f ail ur e or pr o gr e s si o n d uri n g tr e at m e nt or wit hi n 6 
m o nt h s aft er t h e l a st tr e at m e nt) or r el a p s e C L L (i. e. p ati e nt w h o m et crit eri a f or 
C R or P R, b ut pr o gr e s s e d b e y o n d 6 m o nt h s p o st -tr e at m e nt). 
5.  At l e a st 1 pri or p uri n e a n al o g u e or b e n d a m u sti n e c o nt ai ni n g t h er a p y  
6.  Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥3 0 ml/ mi n or b ot h  
7.  H e m o gl o bi n ≥ 9 g/ d L; a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) ≥ 1. 5 x 1 0 9/ L a n d 
pl at el et s ( Plt) ≥ 7 5 x 1 0 9/ L a n d l e u k o c yt e c o u nt > 3, 0 0 0/ µ L u nl e s s c yt o p e ni a i s 
c a u s e d b y t h e u n d erl yi n g di s e a s e, i. e. n o e vi d e n c e of a d diti o n al b o n e m arr o w 
d y sf u n cti o n ( e. g. m y el o d y s pl a sti c s y n dr o m e [ M D S])  
8.  Lif e e x p e ct a n c y > 6 -8 m o nt h s  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 7  
9.  A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o c o m pl y wit h t h e 
st u d y pr ot o c ol pr o c e d ur e s  
 
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d  fr o m st u d y e ntr y: 
1.  Pri or Al o g e ni c B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt  
2.  ≥ 3 pr e vi o u s li n e s of c h e m ot h er a p y a n d/ or i m m u n ot h er a p y f or t h e C L L.  
3.  Pr e vi o u s o bi n ut u z u m a b -c o nt ai ni n g r e gi m e n.  
4.  R efr a ct or y C L L t o b e n d a m u sti n e tr e at m e nt (i. e. tr e at m e nt f ail ur e or pr o gr e s si o n 
wit hi n 6 m o nt h s of b e n d a m u sti n e -c o nt ai ni n g r e gi m e n).  
5.  Tr a n sf or m ati o n of C L L t o a g gr e s si v e N H L ( Ri c ht er’ s tr a n sf or m ati o n) . P ati e nt s 
wit h pr ol y m p h o c yti c tr a n sf or m ati o n c a n n ot  e ntr y t h e st u d y eit h er . 
6.  A cti v e h a e m ol yti c a n a e mi a  
7.  I n a d e q u at e li v er f u n cti o n: N CI C T C Gr a d e 3 li v er f u n cti o n t e st s ( A S T, A L T > 5 x 
U L N f or > 2 w e e k s; Bil ir u bi n > 3 x U L N) u nl e s s d u e t o u n d erl yi n g di s e a s e. 
8.  Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y w hi c h c o ul d aff e ct c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or 
i nt er pr et ati o n of r e s ult s. P ati e nt s wit h a hi st or y of m ali g n a n c y t h at h a s b e e n 
tr e at e d b ut n ot wit h c ur ati v e i nt e nt will b e e xcl u d e d, u nl e s s t h e m ali g n a n c y h a s 
b e e n i n r e mi s si o n wit h o ut tr e at m e nt f or ≥ 2 y e ar s pri or t o e nr ol m e nt. P ati e nt s 
wit h a hi st or y of a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x; b a s al or 
s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er; l o w gr a d e, e arl y st a g e l o c ali z e d pr o s t at e c a n c er 
tr e at e d s ur gi c all y  wit h c ur ati v e i nt e nt; g o o d pr o g n o si s D CI S of t h e br e a st 
tr e at e d wit h l u m p e ct o m y al o n e wit h c ur ati v e i nt e nt ar e eli gi bl e. 
9.  E vi d e n c e of si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e s t h at c o ul d aff e ct 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, i n cl u di n g si g nifi c a nt 
c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s III or I V 
c ar di a c di s e a s e, s e v er e arr h yt h mi a, m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n t h e pr e vi o u s 6 
m o nt h s, u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e a n gi n a) or p ul m o n ar y di s e a s e 
(i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e a n d hi st or y of br o n c h o s p a s m). 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 8  
1 0.  R e c e nt m aj or s ur g er y ( wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e st art of C y cl e 1), ot h er t h a n f or 
di a g n o si s.  
1 1.  R e g ul ar tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s d uri n g t h e 4 w e e k s pri or t o t h e st art of 
C y cl e 1, u nl e s s a d mi ni st er e d f or i n di c ati o n s ot h er t h a n C L L at a d o s e e q ui v al e nt 
t o ≤ 3 0 m g/ d a y pr e d ni s o n e 
1 2.  K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al, p ar a siti c, or ot h er i nf e cti o n 
( e x cl u di n g f u n g al i nf e cti o n s of n ail b e d s) or a n y 
m aj or e pi s o d e of i nf e cti o n 
r e q uiri n g tr e at m e nt 
wit h I V a nti bi oti c s or h o s pit ali z ati o n (r el ati n g t o t h e 
c o m pl eti o n of t h e c o ur s e of a nti bi oti c s, e x c e pt if f or t u m or f e v er) wit hi n 4 w e e k s 
pri or t o t h e st art of C y cl e 1.  
1 3.  P ati e nt s wit h k n o w n i nf e cti o n wit h H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) or 
H u m a n T C ell L e u k e mi a Vir u s 1 ( H T L V -1).  
1 4.  P o siti v e h e p atiti s s er ol o g y:  
a)  H e p atiti s B ( H B V): P ati e nt s wit h p o siti v e s er ol o g y f or H e p atiti s B d efi n e d 
a s p o siti vit y f or H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) or a nti H e p atiti s B 
c or e a nti b o d y ( a nti -H B c). P ati e nt s p o siti v e f or a nti -H B c m a y b e i n cl u d e d 
if H ep atiti s B vir al D N A i s n ot d et e ct a bl e.  
b)  H e p atiti s C ( H C V): P ati e nt s wit h p o siti v e H e p atiti s C s er ol o g y u nl e s s H C V 
( R N A) i s c o nfir m e d n e g ati v e. 
1 5.  Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e 
m o n o cl o n al a nti b o di e s.  
1 6.  K n o w n s e n siti v it y or all er g y t o m uri n e pr o d u ct s. 
1 7.  K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e st u d y dr u g s  
1 8.  W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or l a ct ati n g  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
3 9  
1 9.  F ertil e m e n or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al u nl e s s: ( 1) s ur gi c all y st eril e or ≥ 
2 y e ar s aft er t h e o n s et of 
m e n o p a u s e ( 2) willi n g t o u s e a hi g hl y eff e cti v e 
c o ntr a c e pti v e m et h o d ( P e arl I n d e x < 1) s u c h a s or al c o ntr a c e pti v e s, i ntr a ut eri n e 
d e vi c e, s e x u al a b sti n e n c e or b arri er m et h o d of c o ntr a c e pti o n i n c o nj u n cti o n wit h 
s p er mi ci d al j ell y d uri n g st u d y tr e at m e nt a n d i n f e m al e p ati e nt s f or 1 8  m o nt h s 
aft er e n d of a nti b o d y tr e at m e nt a n d m al e p ati e nt s f or 6 m o nt h s aft er e n d of 
b e n d a m u sti n e tr e at m e nt.  
2 0.  V a c ci n ati o n wit h a li v e v a c ci n e a mi ni m u m of 2 8 d a y s pri or t o b a s eli n e  vi sit.  
2 1.  P arti ci p ati o n i n a n ot h er cli ni c al tri al wit h dr u g i nt er v e nti o n wit hi n 2 8 d a y s pri or t o 
st art of C y cl e 1.  
 
 
4. 2  
S T U D Y T R E A T M E N T  
O bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e ar e c o n si d er e d t h e I M P s i n t hi s tri al.  
4. 2. 1  
F or m ul ati o n, p a c k a gi n g, pr e p ar ati o n a n d h a n dli n g  
4. 2. 1. 1  
O bi n ut u z u m a b  
O bi n ut u z u m a b will b e s u p pli e d b y R o c h e t o t h e r e s e ar c h sit e s o n a r e g ul ar b a si s. T h e 
p a c k a gi n g of t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s s h all b e s u p er vi s e d b y t h e R o c h e 
Gl o b al Cli ni c al Tri al S u p pl y D e p art m e nt. T h e c o nt ai n er s s h all b e p a c k a g e d i n s u c h a 
w a y t h at t h e y b e ar t h e l a b el s wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l e gi sl ati o n a n d i n 
a c c or d a n c e wit h R o c h e' s st a n d ar d s.  
O bi n ut u z u m a b i s 
s u p pli e d 
a s 
a 
c o n c e ntr at e d li q ui d 
c o nt ai ni n g 
1 0 0 0 
m g, f or 
a d mi ni str ati o n i n a si n gl e d o s e a s a n i nf u si o n, c o nt ai ni n g 2 5 m g/ ml of o bi n ut u z u m a b. 
T h e 1 0 0 0 m g d o s e i s s u p pli e d i n 5 0 ml gl a s s vi al s c o nt ai ni n g 4 0 ml of c o n c e ntr at e d 
li q ui d at 2 5 m g/ ml. I n a d diti o n t o t h e a cti v e i n gr e di e nt, t h e f or m ul ati o n al s o c o nt ai n s 
hi sti di n e, tr e h al o s e a n d p ol o x a m er 1 8 8. 
O bi n ut u z u m a b  m u st b e pr e p ar e d b y a 
h e alt h c ar e pr of e s si o n al u si n g a s e pti c t e c h ni q u e s. T h e a m o u nt of c o n c e ntr at e d li q ui d 
r e q uir e d i s e xtr a ct e d fr o m t h e vi al a n d dil ut e d i n P V C or P V C-fr e e p ol y ol efi n b a g s 
c o nt ai ni n g a st eril e, n o n p yr o g e ni c a q u e o u s s o di u m c hl ori d e ( N a Cl) s ol uti o n at 0. 9 %. N o 
ot h er dil u e nt s, s u c h a s 5 % d e xtr o s e s ol uti o n, s h o ul d b e u s e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 0  
T h e r e c o m m e n d e d st or a g e c o n diti o n s f or o bi n ut u z u m a b ar e at a t e m p er at ur e b et w e e n 
2 C  a n d 8 C ( 3 6 -4 6 F), pr ot e ct e d fr o m li g ht .  
T h e c h e mi c al a n d p h y si c al st a bilit y of o bi n ut u z u m a b i n 
N a Cl at 0. 9 % i n t h e 
c o n c e ntr ati o n r a n g e of 0. 4 t o 2 0  m g/ ml,  h a s b e e n s h o w n t o b e 2 4 h o ur s b et w e e n 2° C 
a n d 8° C a n d a n ot h er 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e ( 3 0º C).  
Fr o m t h e mi cr o bi ol o gi c al p oi nt of vi e w, t h e pr o d u ct m u st b e u s e d i m m e di at el y. Ot h er wi s e, 
t h e ti m e a n d st or a g e c o n diti o n s u ntil u s e will b e t h e r e s p o n si bilit y of t h e u s er a n d 
n or m all y 
s h o ul d 
n ot 
e x c e e d 
2 4 
h o ur s 
b et w e e n 
2° C 
a n d 
8° C, 
u nl e s s t h e 
r e c o n stit uti o n/ dil uti o n i s p erf or m e d u n d er c o ntr oll e d, v ali d at e d a s e pti c c o n diti o n s.  
T h e vi al s of o bi n ut u z u m a b d o n ot c o nt ai n a nti mi cr o bi al pr e s er v ati v e s. T h er ef or e, c a uti o n 
m u st b e e x er ci s e d t o e n s ur e t h at t h e s ol uti o n f or i nf u si o n i s n ot 
mi cr o bi ol o gi c all y 
c o nt a mi n at e d d uri n g pr e p ar ati o n . 
T h e vi al s of o bi n ut u z u m a b m u st n ot b e fr o z e n or s h a k e n. T h e mi xi n g pr o c e s s m u st b e 
g e ntl e. All dr u g tr a n sf er pr o c e d ur e s m u st b e p erf or m e d u n d er stri ct a s e pti c c o n diti o n s . 
D o n ot u s e o bi n ut u z u m a b aft er t h e e x pir y d at e pri nt e d o n t h e p a c k a g e.  
A d mi ni str ati o n s et s wit h P V C, P U R or P E c a n b e u s e d f or o bi n ut u z u m a b i nf u si o n 
p r e p ar ati o n. Al s o 0. 2 2 µ m i nli n e -filt er s wit h P E S, st o p c o c k s wit h P V C, c at h et er s wit h 
P E U a n d I V b a g s wit h P V C, P P, P E or P O c a n b e u s e d . 
F or m or e i nf or m ati o n, pl e a s e s e e t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
4. 2. 1. 2  
B e n d a m u sti n e  
B e n d a m u sti n e i s s u p pli e d i n si n gl e -u s e vi al s c o nt ai ni n g 5 5 or 2 2 0 m g of p o w d er f or t h e 
pr e p ar ati o n of a s ol uti o n f or i nf u si o n c o nt ai ni n g 2 5 or 1 0 0 m g of b e n d a m u sti n e H Cl 
r e s p e cti v el y. 
T h e 
S p o n s or 
will s u p pl y b e n d a m u sti n e t o t h e st u d y sit e s a s a n 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P). 
T h e p o w d er m u st b e r e c o n stit ut e d i m m e di at el y aft er o p e ni n g t h e vi al .  Fir st di s s ol v e t h e 
c o nt e nt s of t h e b e n d a m u sti n e h y dr o c hl ori d e vi al wit h w at er f or i nj e cti o n a n d dil ut e d 
aft er w ar d s wit h 0. 9 % N a Cl s ol uti o n.  Aft er r e c o n stit uti o n a n d dil uti o n, t h e pr o d u ct h a s 
b e e n s h o w n t o r e m ai n p h y si c all y a n d c h e mi c all y st a bl e f or 3. 5 h o ur s at 2 5º C/r el ati v e 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 1  
h u mi dit y of 6 0 % a n d f or 2 d a y s at 2º C -8º C i n p ol y et h yl e n e b a g s. T h e vi al m u st b e st or e d 
i n t h e c ar d b o ar d o ut er b o x t o pr ot e ct t h e b e n d a m u sti n e fr o m li g ht. 
Fr o m a mi cr o bi ol o gi c al p oi nt of vi e w, t h e s ol uti o n s h o ul d b e u s e d i m m e di at el y. If n ot 
u s e d i m m e di at el y, i n -u s e st or a g e ti m e s a n d c o n diti o n s pri or t o u s e ar e t h e r e s p o n si bilit y 
of t h e u s er. B e n d a m u sti n e pr e p ar ati o n i n str u cti o n s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 9.  
F or m or e i nf or m ati o n, s e e t h e S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s f or b e n d a m u sti n e.  
4. 2. 2  
D o s a g e, a d mi ni str ati o n a n d tr e at m e nt c o m pli a n c e  
4. 2. 2. 1  
O bi n ut u z u m a b  
O bi n ut u z u m a b d o s a g e  
O bi n ut u z u m a b will b e a d mi ni st er e d a s a n I V i nf u si o n at a 1 0 0 0 m g fi x e d d o s e. E a c h 
tr e at m e nt c y cl e will l a st 2 8 d a y s. 
P ati e nt s will r e c ei v e t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b o n D a y 1* of C y cl e 1 ( s e e d et ail s 
b el o w) a n d t h e s u b s e q u e nt i nf u si o n s o n D a y s 8 a n d 1 5 of t h e fir st tr e at m e nt c y cl e ( C y cl e 
1) a n d o n D a y 1 of C y cl e s 2, 3, 4, 5 a n d 6 ( T a bl e 2).  
(*) N. B. O n D a y 1 of C y cl e 1, 2 b a g s ( 1 0 0 m g a n d 9 0 0 m g) will h a v e t o b e pr e p ar e d f or t h e fir st i nf u si o n. At 
t h e p h y si ci a n' s di s cr eti o n, b a s e d o n t h e p ati e nt' s st at u s, t h e 2 b a g s c a n b e a d mi ni st er e d i n 1 d a y or i n 2 
c o n s e c uti v e d a y s. I n t h e p ati e nt s f or w h o m t h e fir st b a g ( 1 0 0  m g) i s c o m pl et e d wit h o ut m o difi c ati o n s i n t h e 
i nf u si o n r at e or di s c o nti n u ati o n s ( s e e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or O bi n ut u z u m a b - A n y I R R will r e q uir e a 
r e d u cti o n of t h e i nf u si o n r at e), t h e s e c o n d b a g ( 9 0 0 m g) m a y b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y a s t h e fir s t, 
pr o vi d e d t h e a d e q u at e c o n diti o n s ar e i n pl a c e a n d t h er e i s m e di c al s u p er vi si o n a v ail a bl e d uri n g t h e i nf u si o n.  
T h e d o s e of o bi n ut u z u m a b will n ot b e m o difi e d. T h e d e ci si o n t o p o st p o n e t h e tr e at m e nt 
s h all b e b a s e d o n t h e d o s e -m o difi c ati o n r e c o m m e n d ati o n s f or b e n d a m u sti n e ( s e e 
S e cti o n 4. 2. 2. 2 ), b ut all i nf u si o n s of o bi n ut u z u m a b 
m u st b e a d mi ni st er e d. If t h e 
a d mi ni str ati o n of o bi n ut u z u m a b i s di s c o nti n u e d, t h e p ati e nt will b e 
m o nit or e d u ntil 
di s e a s e pr o gr e s si o n o c c ur s or u nti l h e/ s h e st art s a n e w tr e at m e nt f or l e u k e mi a or t o 
a s s e s s s ur vi v al. I n t h e e v e nt t h e tr e at m e nt i s d el a y e d, it s h all b e r e s u m e d a s s o o n a s 
p o s si bl e f oll o wi n g t h e s a m e r e gi m e n; t h e c o m pl et e d o s e s h all b e a d mi ni st er e d a s 
i n di c at e d i n t h e Pr ot o c ol. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 2  
F or Gr a d e 3  or 4 a d v er s e e v e nt s o c c urri n g o n o bi n ut u z u m a b a d mi ni str ati o n D a y s 1, 2, 8 
a n d 1 5, u p t o a 2 -w e e k d el a y of i nf u si o n s i s all o w e d d uri n g C y cl e 1.  F or s u b s e q u e nt 
o bi n ut u z u m a b c y cl e s, a m a xi m u m d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e.  A 
m a xi m u m of 8 w e e k s of c u m ul ati v e d el a y d u e t o t o xi cit y i s all o w e d i n t ot al p er p ati e nt.  If 
eit h er o bi n ut u z u m a b or c h e m ot h er a p y a d mi ni str ati o n i s d el a y e d, t h e e ntir e tr e at m e nt 
c y cl e will b e d el a y e d ( e. g. if t h e o bi n ut u z u m a b d o s e at C y cl e 1 / D a y 1 5 i s d el a y e d b y 1 
w e e k, t h e C y cl e 2 / D a y 1 d o s e of b ot h o bi n ut u z u m a b a n d c h e m ot h er a p y will b e d el a y e d 
b y 1 w e e k).  
O bi n ut u z u m a b a d mi ni str ati o n  
Pri or t o t h e tr e at m e nt, all p ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d i n a c c or d a n c e wit h t h e g ui d a n c e 
i s s u e d i n A p p e n di x 7 a n d m u st r e c ei v e pr e m e di c ati o n i n a c c or d a n c e wit h t h e g ui d eli n e s 
e x pl ai n e d b el o w, i n t h e s e cti o n o n pr e m e di c ati o n f or o bi n ut u z u m a b.  
O bi n ut u z u m a b M U S T  b e a d mi ni st er e d i n a h o s pit al s etti n g wit h c o m pl et e r e s u s cit ati o n 
e q ui p m e nt a v ail a bl e t h at c a n b e a c c e s s e d i m m e di at el y i n c a s e of e m er g e n c y, a n d t h e 
p ati e nt s m u st b e cl o s el y m o nit or e d b y t h e i n v e sti g at or at all ti m e s. O bi n ut u z u m a b will b e 
a d mi ni st er e d a s a sl o w I V i nf u si o n t hr o u g h a si n gl e li n e. I nf u si o n p u m p s will b e u s e d t o 
c o ntr ol t h e i nf u si o n r at e f or o bi n ut u z u m a b. It m u st n ot b e a d mi ni st er e d a s a p ul s e or 
b ol u s I V. O n c e t h e fir st i nf u si o n h a s b e e n fi n ali z e d, t h e I V li n e m u st b e l eft i n sit u f or at 
l e a st 2 h o ur s t o b e a bl e t o a d mi ni st er ot h er dr u g s b y I V, if n e c e s s ar y s h o ul d A E s a p p e ar. 
If n o A E s a p p e ar aft er 2 h o ur s, t h e li n e c a n b e r e m o v e d. I n s u b s e q u e nt i nf u si o n s, t h e I V 
li n e m u st b e l eft i n sit u f or at l e a st 1 h o ur fr o m t h e e n d of t h e i nf u si o n. If n o A E s a p p e ar 
aft er 1 h o ur, it c a n b e r e m o v e d.  
F or i nf or m ati o n o n t h e g ui d eli n e s f or m a n a gi n g I R R s a n d a n a p h yl a cti c r e a cti o n s, s e e 
S e cti o n 5. 1. 1 . 
I nf u si o n r at e a n d d o s e u s e d i n t h e fir st i nf u si o n ( D a y s 1 a n d 2 of C y cl e 1) ( A p p e n di x 8) 
T h e st a n d ar d a d mi ni str ati o n s c h e m e u s e d i n pr e vi o u s cli ni c al tri al s i s a s f oll o w s:  
 
O n D a y 1 of C y cl e 1, 2 b a g s ( 1 0 0 m g a n d 9 0 0 m g) will h a v e t o b e pr e p ar e d f or 
t h e fir st i nf u si o n. At t h e p h y si ci a n' s di s cr eti o n, b a s e d o n t h e p ati e nt' s st at u s, t h e 2 
b a g s c a n b e a d mi ni st er e d i n 1 d a y or i n 2 c o n s e c uti v e d a y s. I n t h e p ati e nt s f or 
w h o m t h e fir st b a g ( 1 0 0 m g) i s c o m pl et e d wit h o ut m o difi c ati o n s i n t h e i nf u si o n 
r at e or di s c o nti n u ati o n s ( s e e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or O bi n ut u z u m a b - A n y I R R 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 3  
will r e q uir e a r e d u cti o n of t h e i nf u si o n r at e), t h e s e c o n d b a g ( 9 0 0 m g) m a y b e 
a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y a s t h e fir st, pr o vi d e d  t h e a d e q u at e c o n diti o n s ar e 
i n pl a c e a n d t h er e i s m e di c al s u p er vi si o n a v ail a bl e d uri n g t h e i nf u si o n.  
 
T h e b a g of 1 0 0 m g o bi n ut u z u m a b s h all b e a d mi ni st er e d at a r at e of 2 5 m g/ h f or 4 
h o ur s ( T a bl e 2). T h e 9 0 0 m g b a g s h all b e a d mi ni st er e d at a n i niti al r at e of 5 0 
m g/ h:  
o    If n o I R R/ h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s a p p e ar, t h e i nf u si o n r at e s h all b e 
i n cr e a s e d i n 5 0 m g/ h i n cr e m e nt s e v er y 3 0 mi n ut e s, u p t o a m a xi m u m of 
4 0 0 m g/ h.  
o    If I R R/ h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s 
d o 
a p p e ar, t h e i nf u si o n s h all 
b e 
s u s p e n d e d (if t h e r e a c ti o n s e v erit y i s Gr a d e 4), t e m p or aril y di s c o nti n u e d 
(if t h e r e a cti o n s ar e Gr a d e 3), or t h e i nf u si o n r at e s h o ul d b e sl o w e d (if 
t h e y ar e Gr a d e 1-2), a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n c a n b e a d mi ni st er e d if 
t h e i n v e sti g at or b eli e v e s it t o b e a p pr o pri at e. O n c e t h e s ym pt o m s ar e 
r e s ol v e d, if t h e I R R i nt e n sit y w a s gr a d e 1-3, t h e i nf u si o n c a n b e r e s u m e d 
at h alf of t h e pr e vi o u s r at e (t h at u s e d at t h e ti m e at 
w hi c h t h e 
h y p er s e n siti vit y or i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n o c c urr e d) a n d t h e r at e c a n 
c o nti n u e t o b e i n cr e a s e d u si n g t h e i n cr e m e nt s a n d i nt er v al s e st a bli s h e d 
a b o v e . If a p ati e nt pr e s e nt s a n I R R o n D a y 1, t h e i nf u si o n will b e r e s u m e d 
at t h e r at e pr e vi o u sl y t ol er at e d b y t h e p ati e nt ( T a bl e 2).  
I nf u si o n r at e a n d d o s e u s e d i n s u b s e q u e nt i nf u si o n s ( A p p e n di x 8) 
If t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b w a s w ell-t ol er at e d (it i s c o n si d er e d t o b e w ell-
t ol er at e d if n o I R R s o c c ur wit h a fi n al i nf u si o n r at e of ≥1 0 0 m g/ h), t h e f oll o wi n g i nf u si o n s 
of 1 0 0 0 m g s h all b e a d mi ni st er e d at a n i niti al r at e of 1 0 0 m g/ h, wit h i n cr e m e nt s of 1 0 0 
m g/ h at  3 0 -mi n ut e i nt er v al s, b a s e d o n t ol er a n c e, u p t o a m a xi m u m of 4 0 0 m g/ h.  
If h y p er s e n siti vit y/I R R r e a cti o n s o c c ur, t h e i nf u si o n s h all b e t e m p or aril y di s c o nti n u e d or 
t h e r at e sl o w e d, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s c a n b e a d mi ni st er e d if t h e i n v e sti g at or 
b eli e v e s  it t o b e a p pr o pri at e.  
O n c e t h e s y m pt o m s ar e r e s ol v e d, t h e i nf u si o n c a n b e r e s u m e d at h alf of t h e pr e vi o u s 
r at e (t h at u s e d at t h e ti m e at w hi c h t h e h y p er s e n siti vit y or i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 4  
o c c urr e d) a n d t h e r at e c a n c o nti n u e t o b e i n cr e a s e d u si n g t h e  i n cr e m e nt s a n d i nt er v al s 
e st a bli s h e d a b o v e ( s e e T a bl e 3).  
If t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s n ot w ell-t ol er at e d at t h e r at e u s e d, a c c or di n g t o t h e d efi niti o n 
pr o vi d e d a b o v e, t h e i n str u cti o n s f or a dj u sti n g t h e r at e of t h e fir st i nf u si o n s h all b e a p pli e d.  
T a bl e 2  
St a n d ar d a d mi ni str ati o n of o bi n ut u z u m a b  
C y cl e  
a n d  
d a y  
of 
tr e at m e nt 
D o s e  
of 
o bi n ut u z u m a b  
I nf u si o n 
r at e  
(if 
n o 
i nf u si o n-
r el at e d/ h y p er s e n siti vit y  
r e a cti o n s 
h a v e o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n s) 
C y cl e 1  
D a y 1  
1 0 0 m g  
A d mi ni st er at a r at e of 2 5 m g/ h f or 4 
h o ur s. 
D o n ot i n cr e a s e t h e i nf u si o n 
r at e. 
D a y 1 or 2 ¥  
9 0 0 m g  
A d mi ni st er 
at 
a r at e 
of 
5 0 
m g/ h.  
T h e i nf u si o n r at e c a n b e i n cr e a s e d i n 
5 0 m g/ h i n cr e m e nt s e v er y 3 0 mi n ut e s, 
u p t o a m a xi m u m of 4 0 0 m g/ h.  
D a y 8  
1 0 0 0 m g  
T h e i nf u si o n s c a n b e st art e d at a  r at e 
of 1 0 0  m g/ h a n d i n cr e a s e d i n 1 0 0  m g/ h 
i n cr e m e nt s e v er y 3 0 mi n ut e s, u p t o a 
m a xi m u m of 4 0 0 m g/ h.  
D a y 1 5  
1 0 0 0 m g  
C y cl e s 2 –  6  
D a y 1  
1 0 0 0 m g  
I n t h e e v e nt of a r e a cti o n t o t h e i nf u si o n, a dj u st t h e i nf u si o n a s i n di c at e d i n T a bl e 6  b el o w.  
¥ O n D a y 1 of C y cl e 1, 2 b a g s ( 1 0 0  m g a n d 9 0 0  m g) will h a v e t o b e pr e p ar e d f or t h e fir st i nf u si o n. At t h e p h y si ci a n' s 
di s cr eti o n, b a s e d o n t h e p ati e nt' s st at u s, t h e 2 b a g s c a n b e a d mi ni st er e d i n 1 d a y or i n 2 c o n s e c uti v e d a y s. I n t h e p ati e nt s 
f or w h o m t h e fir st b a g (1 0 0 
m g) i s c o m pl et e d wit h o ut 
m o difi c ati o n s i n t h e i nf u si o n r at e or di s c o nti n u ati o n s ( s e e 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or O bi n ut u z u m a b - A n y I R R will r e q uir e a r e d u cti o n of t h e i nf u si o n r at e), t h e s e c o n d b a g ( 9 0 0 m g) 
m a y b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y a s t h e f ir st, pr o vi d e d t h e a d e q u at e c o n diti o n s ar e i n pl a c e a n d t h er e i s m e di c al 
s u p er vi si o n a v ail a bl e d uri n g t h e i nf u si o n.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 5  
T a bl e 3  
G ui d eli n e s f or 
m o dif yi n g t h e i nf u si o n r at e i n t h e e v e nt of 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s 
Gr a d e  
4.  
(lif e-
t hr e at e ni n g) 
St o p t h e i nf u si o n a n d di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt.  
Gr a d e  
3 
( s e v er e) 
T e m p or aril y st o p t h e i nf u si o n a n d a d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  
O n c e t h e s y m pt o m s ar e r e s ol v e d, t h e i nf u si o n c a n b e r e s u m e d at a 
m a xi m u m of h alf of t h e pr e vi o u s r at e (t h at u s e d at t h e ti m e at w hi c h t h e  
I R R o c c urr e d), a n d if t h e p ati e nt d o e s n ot pr e s e nt s y m pt o m s of I R R, 
t h e r at e c a n c o nti n u e t o b e i n cr e a s e d u si n g t h e i n cr e m e nt s a n d 
i nt er v al s a p pr o pri at e f or t h e d o s e of t h e tr e at m e nt ( s e e T a bl e 2). 
Gr a d e  
1 -2 
( mil d  
a n d 
m o d er at e)  
R e d u c e t h e i nf u si o n r at e (t o t h e pr e vi o u s r at e w hi c h w a s w ell t ol er at e d) a n d 
a d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  
O n c e t h e s y m pt o m s ar e r e s ol v e d, c o nti n u e i nf u si o n a n d,  if t h e p ati e nt 
d o e s n ot pr e s e nt s y m pt o m s of I R R, t h e r at e c a n c o nti n u e t o b e 
i n cr e a s e d u si n g t h e i n cr e m e nt s a n d i nter v al s a p pr o pri at e f or t h e d o s e 
of t h e tr e at m e nt ( s e e T a bl e 2).  
 
M o difi c ati o n D el a y s of t h e o bi n ut u z u m a b tr e at m e nt  
T h e d o s e of o bi n ut u z u m a b will n ot b e m o difi e d. T h e d e ci si o n t o p o st p o n e t h e tr e at m e nt 
s h all b e b a s e d o n t h e r e c o m m e n d ati o n s f or t h e 
m o difi c a ti o n of t h e d o s e of 
b e n d a m u sti n e ( s e e 
S e cti o n 
4. 2. 2. 2).  If t h e 
a d mi ni str ati o n 
of 
o bi n ut u z u m a b i s 
di s c o nti n u e d, t h e p ati e nt will b e m o nit or e d u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n o c c ur s or u ntil 
h e/ s h e st art s a n e w tr e at m e nt f or l e u k e mi a, a n d t h e n u ntil d e at h (t o a s s e s s o v er all 
s ur vi v al).  
F or Gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt s o c c urri n g o n o bi n ut u z u m a b a d mi ni str ati o n D a y s 
1, 2, 8 a n d 1 5, u p t o a 2 -w e e k d el a y of i nf u si o n s i s all o w e d d uri n g C y cl e 1.  F or 
s u b s e q u e nt o bi n ut u z u m a b c y cl e s, a 
m a xi m u m d o s e d el a y of 4 
w e e k s i s 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 6  
p er mitt e d p er c y cl e.  A m a xi m u m of 8 w e e k s of c u m ul ati v e d el a y d u e t o t o xi cit y i s 
all o w e d i n t ot al 
p er 
p ati e nt.  If 
eit h er 
o bi n ut u z u m a b 
or c h e m ot h er a p y 
a d mi ni str ati o n i s d el a y e d, t h e e ntir e tr e at m e nt c y cl e will b e d el a y e d ( e. g.  if t h e 
o bi n ut u z u m a b d o s e at C y cl e 1 / D a y 1 5 i s d el a y e d b y 1 w e e k, t h e C y cl e 2 / D a y 
1 d o s e of b ot h o bi n ut u z u m a b a n d c h e m ot h er a p y will b e d el a y e d b y 1 w e e k).  
Pr e m e di c ati o n f or o bi n ut u z u m a b  
A n y pr e m e di c ati o n u s e d f or o bi n ut u z u m a b m u st b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d 
r e c or d e d i n t h e e C R F. 
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
Si n c e h y p ot e n si o n m a y b e e x p eri e n c e d a s a r e s ult of a n I R R, wit h dr a wi n g a n y a nti -
h y p ert e n si v e m e di c ati o n s 1 2 h o ur s pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e i nf u si o n s h all b e 
c o n si d er e d.  
Si n c e s o m e 
p ati e nt s 
m a y 
pr e s e nt 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s 
or 
ot h er I R R s t o 
o bi n ut u z u m a b, a pr e m e di c ati o n r e gi m e n c o n si sti n g of a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( p. o. 
or i. v. 6 5 0 -1 0 0 0 m g) a n d a n a nti hi st a mi n e, s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e ( 5 0 -1 0 0 m g), m u st 
b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y 3 0 
mi n ut e s pri or t o st arti n g o bi n ut u z u m a b i nf u si o n s 
( u nl e s s it i s c o ntr ai n di c at e d). I n i nf u si o n s of o bi n ut u z u m a b s u b s e q u e nt t o C y cl e 1 D a y 
1 a n d D a y 2, t h e a nti -hi st a mi n e pr e m e di c ati o n m a y b e o mitt e d  if t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n di d n ot c a u s e C T C A E gr a d e  >  1 I R R s (i. e. n o m e di c ati o n s w er e n e e d e d t o tr e at 
t h e I R R a n d t h e i nf u si o n di d n ot h a v e t o b e di s c o nti n u e d).  
I n t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b ( o n D a y 1 or D a y s 1 a n d 2), p ati e nt s 
m u st 
o bli g at oril y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h 1 0 0 m g of pr e d ni s ol o n e or pr e d ni s o n e, w hi c h will 
b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y at l e a st 1 h o ur pri or t o t h e i nf u si o n of t h e a nti b o d y. A n 
e q ui v al e nt d o s e of d e x a m et h a s o n e ( 2 0 m g) or m et h yl pr e d ni s ol o n e ( 8 0 m g) i s all o w e d, 
b ut h y dr o c orti s o n e m u st n ot b e u s e d. It i s n e c e s s ar y t o n ot e t h at t h e a d mi ni str ati o n 
r e gi m e n of t h e pr e m e di c ati o n wit h 1 0 0 m g of c orti c o st er oi d s c a n b e c h a n g e d fr o m 1 h o ur 
t o 1 2 h o ur s pri or t o t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b (i. e. a d mi ni st er t h e m t h e ni g ht 
b ef or e), a c c or di n g t o t h e alt er n ati v e str at e gi e s f or t h e a d mi ni str ati o n of t h e fir st i nf u si o n 
of o bi n ut u z u m a b i n t er m s of t h e I R R s d e s cri b e d pr e vi o u sl y.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 7  
I n s u b s e q u e nt i nf u si o n s, pr e m e di c ati o n wit h c orti c o st er oi d s will b e a d mi ni st er e d i n t h e 
f oll o wi n g c a s e s: 
 
P ati e nt s w h o h a v e pr e s e nt e d a gr a d e >  3 I R R wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n  
 
P ati e nt s wit h l y m p h o c yt e c o u nt s > 2 5 x 1 0 9 / L 
 
A c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or' s crit eri a  
I n p ati e nt s wit h a hi g h l y m p h o c yt e c o u nt a n d v ol u mi n o u s l y m p h a d e n o p at h y, t h e i nf u si o n 
c a n b e a d mi ni st er e d e xtr e m el y sl o wl y o v er a l o n g er p eri o d of ti m e or t h e d o s e c a n b e 
di vi d e d a n d a d mi ni st er e d o n t w o c o n s e c uti v e d a y s. It m u st b e n ot e d t h at t h e ri s k f a ct or s 
t h at c o ul d pr e di ct t h e o n s et of a n I R R i n t h e fir st i nf u si o n h a v e n ot y et b e e n c o nfir m e d 
a n d t h at n o cl e ar c orr el ati o n h a s b e e n e st a bli s h e d b et w e e n t h e t u m or m a s s ( cir c ul ati n g 
di s e a s e or l y m p h n o d e s) a n d t h e i n ci d e n c e of I R R s.  
T u m or l y si s s y n dr o m e  
P ati e nt s wit h a hi g h t u m or b ur d e n ( w hit e bl o o d c ell c o u nt ≥ 2 5 x 1 0 9 / L or b ul k y 
l y m p h a d e n o p at h y) m u st r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S pri or t o t h e i niti ati o n of tr e at m e nt. 
T hi s i n cl u d e s a p pr o pri at e h y dr ati o n, c o n si sti n g of a fl ui d i nt a k e of a p pr o xi m at el y 3 L/ d a y, 
st arti n g 1 – 2 d a y s b ef or e t h e fir st d o s e of o bi n ut u z u m a b. All s u c h p ati e nt s wit h hi g h 
t u m or b ur d e n m u st b e tr e at e d wit h all o p uri n ol or a s uit a bl e alt er n ati v e tr e at m e nt (i. e. 
r a s b uri c a s e) st arti n g at l e a st 7 2 h o ur s pri or t o t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b ( C y cl e 1, 
D a y 1) . N ot e t h at all o p uri n ol s h o ul d n ot b e gi v e n o n t h e s a m e d a y t h a n b e n d a m u sti n e. 
T h e s e m e a s ur e s m a y al s o b e e xt e n d e d t o ot h er p ati e nt s  c o n si d er e d at ri s k of T L S i n t h e 
j u d g e m e nt of t h e i n v e sti g at or.  
P ati e nt s still c o n si d er e d at ri s k f or T L S b e c a u s e of p er si st e ntl y hi g h t u m or b ur d e n (i. e., 
p eri p h er al bl o o d l y m p h o c yt e c o u nt s ≥ 2 5 ×  1 0 9 / L) b ef or e t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s of o bi nut u z u m a b s h o ul d c o nti n u e t o r e c ei v e T L S pr o p h yl a xi s wit h all o p uri n ol or 
a s uit a bl e alt er n ati v e (i. e.,  r a s b uri c a s e) a n d a d e q u at e h y dr ati o n u ntil t h e ri s k i s a b at e d, 
a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  
All p ati e nt s c o n si d er e d at ri s k b y t h e i n v e sti g at or s h o u l d b e c ar ef ull y m o nit or e d d uri n g 
t h e i niti al d a y s of st u d y tr e at m e nt wit h a s p e ci al f o c u s o n r e n al f u n cti o n, p ot a s si u m, a n d 
uri c a ci d v al u e s. H e m at ol o g y a n d bi o c h e mi str y a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er 
t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( A p p e n di x 2) at e v er y st u d y vi sit, i n cl u di n g b ot h D a y 1 a n d 
2 of C y cl e 1. C h e m ot h er a p y s h o ul d n ot b e r e s u m e d b ef or e all s y m pt o m s ( cli ni c al or 
l a b or at or y) of T L S h a v e di s a p p e ar e d. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 8  
A n y a d diti o n al g ui d eli n e s a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e s h o ul d b e f oll o w e d ( C air o et 
al, 2 0 1 0; H o w ar d et al, 2 0 1 1, T a bl e 4 ). 
T a bl e 4  D efi niti o n of L a b or at or y a n d Cli ni c al T u m or L y si s S y n dr o m e * 
M et a b oli c 
A b n or m alit y  
Crit eri a f or Cl a s sifi c ati o n of 
l a b or at or y T u m or L y si s 
S y n dr o m e  
Crit eri a f or Cl a s sifi c ati o n of cli ni c al 
T u m or L y si s S y n dr o m e  
H y p er ur i c e mi a 
Uri c a ci d > 8. 0 m g/ dl ( 4 7 5. 8 
µ m ol/lit er) i n a d ult s, , or a b o v e t h e 
u p p er li mit of t h e a g e -a p pr o pri at e 
n or m al r a n g e i n c hil dr e n  
 
H y p er p h o s p h at e mi a  
P h o s p h or u s > 4. 5 m g/ dl ( 1. 5 
m m ol/lit er) i n a d ult s or > 6. 5 m g/ dl 
( 2. 1 m m ol/lit er) i n c hil dr e n 
 
H y p er k al e mi a  
P ot a s si u m > 6. 0 m m ol/lit er  
C ar di a c d y sr h yt h mi a or s u d d e n d e at h 
pr o b a bl y or d efi nit el y c a u s e d b y 
h y p er k al e mi a  
H y p o c al c e mi a  
C orr e ct e d c al ci u m < 7. 0 m g/ dl ( 1. 7 5 
m m ol/lit er) or i o ni z e d c al ci u m < 1. 1 2 
( 0. 3 m m ol/lit er)¥  
C ar di a c d y sr h yt h mi a, s u d d e n d e at h, 
s ei z ur e, n e ur o m u s c ul ar irrit a bilit y (t et a n y, 
p ar e st h e si a s, m u s cl e t wit c hi n g, 
c ar p o p e d al s p a s m, Tr o u s s e a u’ s si g n, 
C h v o st e k’ s si g n, l ar y n g o s p a s m, or 
br o n c h o s p a s m), h y p o -t e n si o n, or h e art 
f ail ur e pr o b a bl y or d efi nit el y c a u s e d b y 
h y p o c al c e mi a  
A c ut e ki d n e y i nj ur y ^  
N ot a p pli c a bl e  
I n cr e a s e i n t h e s er u m cr e ati ni n e l e v el of 
0. 3 m g/ dl ( 2 6. 5 µ m ol/lit er) ( or a si n gl e 
v al u e > 1. 5 ti m e s t h e u p p er li mit of t h e 
a g e -a p pr o pri at e n or m al r a n g e if n o 
b a s eli n e cr e ati ni n e m e a s ur e m e nt i s 
a v ail a bl e) or t h e pr e s e n c e of oli g uri a, 
d efi n e d  a s a n a v er a g e uri n e o ut p ut of 
< 0. 5 ml/ k g/ hr f or 6 hr  
*I n l a b or at or y t u m or l y si s s y n dr o m e, t w o or m or e m et a b oli c a b n or m aliti e s m u st b e pr e s e nt d uri n g t h e s a m e 
2 4 -h o ur p eri o d wit hi n 3 d a y s b ef or e t h e st art of t h er a p y or u p t o 7 d a y s aft er w ar d. Cli ni c al t u m or l y si s 
s y n dr o m e r e q uir e s t h e pr e s e n c e of l a b or at or y t u m or l y si s s y n dr o m e pl u s a n i n cr e a s e d cr e ati ni n e l e v el, 
s ei z ur e s, c ar di a c d y sr h yt h mi a, or d e at h.  
¥ T h e c orr e ct e d c al ci u m l e v el i n mili gr a m s p er d e cilit er = m e a s ur e d c al ci u m l e v el i n mili gr a m s p er d e cilit er + 
0. 8 x ( 4 -al b u mi n i n gr a m s p er d e cilit er)  
^ A c ut e ki d n e y i nj ur y i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e i n t h e cr e ati ni n e l e v el of at l e a st 0. 3 m g p er d e cilit er ( 2 6. 5 
µ m ol p er lit er) or a p eri o d of oli g uri a l a sti n g 6 h o ur s or m or e. B y d efi niti o n, if a c ut e ki d n e y i nj ur y i s pr e s e nt, 
t h e p ati e nt h a s cli ni c al t u m or l y si s s y n dr o m e. A d mi ni str ati o n of G -C S F  
P ati e nt s wit h n e utr o p e ni a m u st r e c ei v e G -C S F, w hi c h will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o 
t h e g ui d eli n e s of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y ( A S C O) or of t h e sit e.  
4. 2. 2. 2  
B e n d a m u sti n e  
All p ati e nt s i n t hi s st u d y will r e c ei v e o bi n ut u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e, 
w hi c h will b e a d mi ni st er e d i n 2 8 -d a y c y cl e s f or 6 c y cl e s.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
4 9  
All p ati e nt s will r e c ei v e 7 0 m g/ m 2 d o s e s of b e n d a m u sti n e a s a n I V i nf u si o n o n D a y s 2 
a n d 3 of C y c l e 1 a n d D a y s 1 a n d 2 i n C y cl e s 2-6.  
 
M o difi c ati o n of t h e b e n d a m u sti n e tr e at m e nt  
D o s e -m o difi c ati o n d e ci si o n s i n p ati e nt s pr e s e nti n g c yt o p e ni a at t h e st art of t h e c y cl e 
( v al u e s b el o w t h e l o w er li mit of n or m al) s h all b e b a s e d o n t h e Gr a di n g S c al e f or 
H e m at ol o gi c al T o xi cit y i n C L L St u di e s of t h e N CI -S p o n s or e d W or ki n g Gr o u p ( N CI -W G) 
( S e e A p p e n di x 6 )(6 ). I n p ati e nt s wit h n or m al n e utr o p hil, pl at el et a n d/ or h e m o gl o bi n 
v al u e s at b a s eli n e, t h e N CI -C T C A E, v 4. 0 will b e u s e d ( s e e A p p e n di x 7).  
I n p ati e nt s w h o pr e s e nt e d a n A E d uri n g t h e a nti b o d y i nf u si o n, t h e a d mi ni str ati o n of 
o bi n ut u z u m a b a n d of b e n d a m u sti n e c a n b e d el a y e d t o t h e n e xt d a y, if cli ni c all y r e q uir e d, 
w hi c h will t h e n b e D a y 1 of t h at c y cl e. A n e m piri c al a dj u st m e nt of t h e c h e m ot h er a p y 
d o s e c a n b e p erf or m e d i n o b e s e p ati e nt s ( d efi n e d a s t h o s e wit h a b o d y m a s s i n d e x ≥ 3 0, 
m e a s ur e d i n k g/ m
2 ), a c c or di n g t o t h e sit e' s g ui d eli n e s.  
B e n d a m u sti n e i s a n I M P i n t h e tri al. A t ot al of si x 2 8 -d a y c y cl e s of b e n d a m u sti n e m u st 
b e a d mi ni st er e d. If t h e a d mi ni str ati o n of b e n d a m u sti n e i s s u s p e n d e d  f or r e a s o n s ot h er 
t h a n t o xi cit y, t h e p ati e nt s will st o p r e c ei vi n g t h e st u d y tr e at m e nt a n d will p a s s dir e ctl y o n 
t o t h e m o nit ori n g p h a s e. 
B e n d a m u sti n e s h all b e a d mi ni st er e d at l e a st 3 0 mi n ut e s aft er o bi n ut u z u m a b. N o b o d y 
s urf a c e ar e a li mit h a s b e e n e st a bli s h e d f or t h e d et er mi n ati o n of t h e b e n d a m u sti n e d o s e.  
F or 
m or e i nf or m ati o n o n t h e 
m o difi c ati o n of t h e b e n d a m u sti n e d o s e, pl e a s e s e e 
A p p e n di x 7.  
4. 2. 2. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nti n g 
T h e S p o n s or will s u p pl y t h e I M P s ( o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e) n e c e s s ar y t o 
c o n d u ct t hi s st u d y. T h e r e s e ar c h sit e s s h all c o nfir m r e c ei pt of t h e I M P s, a s w ell a s of t h e 
st at u s a n d c o nt e nt s of t h e s hi p m e nt. A n y d a m a g e d s u p pli e s s h all b e r e pl a c e d.  
T h e I M P s s h all b e d e str o y e d at t h e st u d y si t e s i n a c c or d a n c e wit h t h eir r e s p e cti v e 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s or s h all b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or t o g et h er wit h t h e 
a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n. T h e m et h o d u s e d at t h e sit e f or I M P d e str u cti o n m u st b e 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 0  
a gr e e d u p o n wit h t h e S p o n s or. T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e 
S p o n s or pri or t o d e str o yi n g a n y I M P, a n d t h e d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e 
a p pr o pri at e f or m.  
T h e m e di ci n al pr o d u ct i n v e nt or y m u st i n cl u d e a n a d e q u at e r e c or d of all I M P s r e c ei v e d, 
di s p e n s e d, r et ur n e d a n d d e str o y e d b y  t h e st u d y sit e. 
4. 2. 2. 4  
A c c e s s t o o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e aft er t h e st u d y  
T h e S p o n s or h a s n o i nt e nti o n of s u p pl yi n g o bi n ut u z u m a b or b e n d a m u sti n e t o p ati e nt s 
o n c e t h e st u d y h a s b e e n c o n cl u d e d or aft er a p ati e nt' s e arl y wit h dr a w al.  
4. 3  
C O N C O MI T A N T T R E A T M E N T  
 
4. 3. 1  
P e r mitt e d tr e at m e nt s  
 
T h e p er mitt e d c o n c o mit a nt t h er a pi e s i n cl u d e a n y m e di c ati o n (f or e x a m pl e, pr e s cri pti o n 
m e di c ati o n, o v er -t h e-c o u nt er 
m e di c ati o n s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt s i n t h e 7 d a y s pri or t o s cr e e ni n g  u ntil t h e e n d of 
tr e at m e nt/ e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. All c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s 
m u st b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d m u st b e r e c or d e d i n t h e e C R F u n d er c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s.  
 
4. 3. 2  
Pr o hi bit e d tr e at m e nt s  
 
T h e u s e of t h e f oll o wi n g tr e at m e nt s  i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d: 
 I n v e sti g ati o n al or u n a ut h ori z e d or u n a p pr o v e d m e di ci n al pr o d u ct s 
 I m m u n ot h er a p y or r a di oi m m u n ot h er a p y ( ot h er t h a n t h e tri al i m m u n ot h er a p y, 
o bi n ut u z u m a b).  
 C h e m ot h er a p y ( ot h er t h a n t h e tri al c h e m ot h er a p y, b e n d a m u sti n e).  
 R a di ot h er a p y  
If a n y of t h e af or e m e nti o n e d tr e at m e nt s i s a d mi ni st er e d, t h e p ati e nt will b e c o n si d er e d t o 
pr e s e nt a tr e at m e nt f ail ur e a n d will b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.  
P ati e nt s m a y n ot r e c ei v e tr e at m e nt wit h s y st e mi c c orti c o st er oi d s, e x c e pt i nt er mitt e ntl y t o 
c o ntr ol or pr e v e nt i nf u si o n r e a cti o n s.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 1  
 
 
4. 4  
T RI A L P R O C E D U R E S  
4. 4. 1  
D e s cri pti o n of t h e tri al pr o c e d ur e s  
 
T h e o bli g at or y tri al a s s e s s m e nt s ar e s u m m ari z e d i n t h e 
A s s e s s m e nt 
C al e n d ar  
(A p p e n di x 1 ). 
F or d et ail s r e g ar di n g t h e ti m e at w hi c h e a c h a s s e s s m e nt i n di c at e d i n t hi s s e cti o n s h o ul d 
b e p erf or m e d, pl e a s e s e e S e cti o n 4. 4. 2 .  
 
4. 4. 1. 1  
M e di c al hi st or y a n d d e m o gr a p hi c d at a  
 
T h e 
m e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y -si g nifi c a nt di s e a s e, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g 
pr e vi o u s t h er a pi e s a n d c a n c er pr o c e d ur e s) e x p eri e n c e d b y t h e p ati e nt i n t h e 2 8 d a y s 
pri or t o t h e S cr e e ni n g Vi sit, a s w ell a s hi s/ h er f ertilit y p ot e nti al.  
I n or d er t o a s s e s s p ati e nt c o m or bi dit y, t h e f oll o wi n g s c al e s 
will b e u s e d at t h e 
b a s eli n e/ S cr e e ni n g vi sit:  
 C L L C o m or bi dit y S c al e ( C O L L E C T) [A p p e n di x 4 ] 
 C u m ul ati v e Ill n e s s R ati n g S c al e ( CI R S) [A p p e n di x 5 ] 
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n (f or e x a m pl e, pr e s cri pti o n m e di c ati o n, 
o v er -t h e-c o u nt er 
m e di c ati o n s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
t a k e n b y t h e p ati e nt i n t h e 7 d a y s pri or t o S cr e e ni n g u ntil t h e e n d of tr e at m e nt/ e arl y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
T h e d e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x a n d r a c e.  
 
4. 4. 1. 2  
P h y si c al e x a mi n ati o n  
T h e c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n at t h e b a s eli n e vi sit m u st i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of 
t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e a n d t hr o at a n d of t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s. 
A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at t h e S cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit m u st b e r e c or d e d i n t h e e C R F. 
Li mit e d, s y m pt o m s -f o c u s e d p h y si c al e x a mi n ati o n s m u st b e p erf or m e d at t h e s u b s e q u e nt 
tri al vi sit s. T h e c h a n g e s i n t h e b a s elin e a b n or m aliti e s m u st b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 2  
cli ni c al hi st or y. T h e n e w a b n or m aliti e s or w or s e ni n g of e xi sti n g a b n or m aliti e s m u st b e 
r e c or d e d a s a n A E i n t h e A d v er s e E v e nt f or m of t h e e C R F.  
A s p art of t h e t u m or a s s e s s m e nt, a  f ull p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e 
p erf or m e d t o a s s e s s t h e e xt e nt of di s e a s e i n v ol v e m e nt.  T h e e x a m s h o ul d al s o 
i n cl u d e t h e e v al u ati o n of pr e s e n c e a n d d e gr e e of e nl ar g e d l y m p h n o d e s, 
h e p at o m e g al y, a n d s pl e n o m e g al y. U p t o a m a xi m u m of 6 l ar g e st p al p a bl e l y m p h 
n o d e s, h e p at o m e g al y, a n d s pl e n o m e g al y s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
 
4. 4. 1. 3  
Vit al si g n s  
T h e d et er mi n ati o n of vit al si g n s s h all i n cl u d e p ul s e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e 
wit h t h e p ati e nt i n t h e s e at e d p o siti o n a n d b o d y  t e m p er at ur e.  
4. 4. 1. 4  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s  
T h e p erf or m a n c e st at u s will b e a s s e s s e d at t h e b a s eli n e vi sit a n d at e a c h st u d y vi sit 
u si n g t h e 
E C O G s c al e. W h e n p o s si bl e, 
w e r e c o m m e n d t h e p erf or m a n c e st at u s 
a s s e s s m e nt of e a c h p ati e nt b e p erf or m e d b y t h e s a m e p er s o n t hr o u g h o ut t h e e ntir e 
st u d y.  
4. 4. 1. 5  
B S y m pt o m s  
T h e B s y m pt o m s will b e a s s e s s e d at t h e b a s eli n e vi sit a n d at e a c h st u d y vi sit. T h e y 
i n cl u d e u nj u stifi e d f e v er ( > 3 8 ℃), ni g ht s w e at s or w ei g ht l o s s ( > 1 0 % of b o d y m a s s i n t h e 
pr e vi o u s 6 m o nt h s). B s y m pt o m s s h all n ot b e r e p ort e d a s A E s. E x a c er b ati o n i s g e n er all y 
c o n si d er e d a s y m pt o m ( b ut i s n ot a n o bj e cti v e crit eri o n) of di s e a s e pr o gr e s si o n . 
4. 4. 1. 6  
1 2 -L e a d El e ctr o c ar di o gr a m s  
A 1 2 -l e a d el e ctr o c ar di o gr a m m u st b e p erf or m e d o n all p ati e nt s at t h e S cr e e ni n g vi sit, 
a n d aft er t h at w h e n cli ni c all y i n di c at e d. T h e E C G s f or e a c h p ati e nt m u st b e p erf or m e d 
wit h t h e s a m e m a c hi n e, w h e n p o s si bl e.  
4. 4. 1. 7  
Cli ni c al st a g e a s s e s s m e nt ( Bi n et a n d R ai)  
At t h e b a s eli n e vi sit, t h e di s e a s e st a g e will b e a s s e s s e d a c c or di n g t o t h e Bi n et a n d R ai 
crit eri a.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 3  
Bi n et Cl a s sifi c ati o n:  
T h e st a gi n g cl a s sifi c ati o n i s b a s e d o n t h e n u m b er of aff e ct e d ar e a s, d efi n e d b y t h e 
pr e s e n c e of l y m p h n o d e s > 1 c m i n di a m et er ( o nl y i n t h e  p h y si c al e x a mi n ati o n) or 
or g a n o m e g al y, a s w ell a s a n e mi a or t hr o m b o c yt o p e ni a.  
T h e aff e ct e d ar e a s c o n si d er e d f or t h e st a gi n g cl a s sifi c ati o n ar e a s f oll o w s:  
 H e a d a n d n e c k, i n cl u di n g t h e W al d e y er' s ri n g (t hi s i s c o u nt e d a s a si n gl e ar e a, 
e v e n if t h er e i s m or e t h a n o n e gr o u p of n o d e s aff e ct e d)  
 A xill a e (i n v ol v e m e nt of b ot h a xill a e i s c o u nt e d a s a si n gl e ar e a)  
 I n g ui n al, i n cl u di n g s u p erfi ci al f e m or al art eri e s (t h e i n v ol v e m e nt of b ot h gr oi n si d e s 
c o u nt s a s a si n gl e ar e a)  
 P al p a bl e s pl e e n  
 P al p a bl e li v er ( cli ni c all y e nl ar g e d)  
 
Bi n et St a g e A  
 H e m o gl o bi n ≥ 1 0 0 g/ L ( 1 0 g/ d L) a n d pl at el et s ≥ 1 0 0 x 1 0 9 / L a n d u p t o 2 aff e ct e d 
ar e a s  
Bi n et St a g e B  
 H e m o gl o bi n ≥ 1 0 0 g/ L ( 1 0 g/ d L) a n d pl at el et s ≥ 1 0 0 x 1 0 9 / L a n d 3-5 aff e ct e d ar e a s  
Bi n et St a g e C  
 H e m o gl o bi n < 1 0 0 g/ L ( 1 0 g/ d L) a n d/ or pl at el et s < 1 0 0 x 1 0 9 / L, r e g ar dl e s s of t h e 
pr e s e n c e of l y m p h a d e n o p at h y a n d or g a n o m e g al y  
R ai St a gi n g S y st e m  
St a g e 0  
St a g e 0 C L L i s c h ar a ct eri z e d b y a b s ol ut e l y m p h o c yt o si s ( > 1 5, 0 0 0/ m m 3) wit h o ut 
a d e n o p at h y, h e p at o s pl e n o m e g al y, a n e mi a, or t hr o m b o c yt o p e ni a.  
St a g e I  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 4  
St a g e I C L L i s c h ar a ct eri z e d b y a b s ol ut e l y m p h o c yt o si s wit h l y m p h a d e n o p at h y wit h o ut 
h e p at o s pl e n o m e g al y, a n e mi a, or t hr o m b o c yt o p e ni a.  
St a g e II  
St a g e II C L L i s c h ar a ct eri z e d b y a b s ol ut e l y m p h o c yt o si s wit h eit h er h e p at o m e g al y or 
s pl e n o m e g al y wit h or w it h o ut l y m p h a d e n o p at h y. 
St a g e III  
St a g e III C L L i s c h ar a ct eri z e d b y a b s ol ut e l y m p h o c yt o si s a n d a n e mi a ( h e m o gl o bi n < 1 1 
g/ d L) wit h or wit h o ut l y m p h a d e n o p at h y, h e p at o m e g al y, or s pl e n o m e g al y.  
St a g e I V  
St a g e I V C L L i s c h ar a ct eri z e d b y a b s ol ut e l y m p h o c yt o si s a n d  t hr o m b o c yt o p e ni a 
( < 1 0 0, 0 0 0/ m m 3) wit h or wit h o ut l y m p h a d e n o p at h y, h e p at o m e g al y, s pl e n o m e g al y, or 
a n e mi a.  
 
4. 4. 1. 8  
T u m or a n d r e s p o n s e a s s e s s m e nt s   
 
T h e t u m or a s s e s s m e nt will b e 
m a d e a c c or di n g t o t h e a s s e s s m e nt c al e n d ar of t h e 
Pr ot o c ol ( A p p e n di x 1 ) b a s e d o n i m a gi n g t e st s c arri e d o ut i n li n e wit h t h e cli ni c al pr a cti c e 
of t h e p arti ci p ati n g sit e s.  
 2 8 d a y s pri or t o D a y 1 a n d C y cl e 1. T h e r e s ult s of t h e c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y s c a n s 
( C A T) wit h c o ntr a st m e di u m t h at w er e p erf or m e d pri or t o t h e S cr e e ni n g vi sit a s p art of 
t h e p ati e nt' s r o uti n e cli ni c al a s s e s s m e nt c a n b e r e c or d e d i n t h e e C R F u p t o 6 w e e k s 
pri or t o i n cl u si o n (i n or d er t o pr e v e nt p ati e nt s w h o h a v e r e c e ntl y u n d er g o n e a C A T fr o m 
b ei n g r e -e x p o s e d t o r a di ati o n). H o w e v er, a C A T s c a n m u st b e p erf or m e d i n t h e 4 w e e k s 
pri or t o i n cl u si o n i n t h o s e p ati e nt s wit h si g n s of r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n at t h e 
S cr e e ni n g Vi sit. U p t o a 
m a xi m u m of si x l ar g e st bi -di m e n si o n al l e si o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d i n t h e e C R F. T ar g et l e si o n s s h o ul d m e a s ur e at l e a st 1 0 m m i n t h eir l o n g e st 
di a m et er. 
N ot e t h e s e 
m a y b e diff er e nt t o t h o s e l e si o n s a s s e s s e d b y p h y si c al 
e x a mi n ati o n. A r e p e at C T s c a n of i n v ol v e d sit e s at b a s eli n e will b e p erf or m e d i n p ati e nt s 
w h o s ati sf y t h e cli ni c al crit eri a f or p arti al or c o m pl e t e r e s p o n s e 2-3 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt. W h e n P D i s d et e ct e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n i n t h e a b s e n c e of 
a n y o bj e cti v e h e m at ol o gi c al pr o gr e s si o n, a C T s c a n of t h e i n v ol v e d n o d e s will b e 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 5  
p erf or m e d. I n a d diti o n, C T s c a n s m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e at t h e i n v e sti g at or 
di s cr eti o n, if cli ni c all y i n di c at e d.  
T h e r e s p o n s e a s s e s s m e nt s c arri e d o ut 2 -3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt, c o m pl et e d f oll o wi n g t h e r e s p o n s e crit eri a 
of t h e N CI -W G f or C L L  (A p p e n di x 3 ). 
I n p ati e nt s wit h s e v er e r e n al i n s uffi ci e n c y at s cr e e ni n g u s e C T c o ntr a st a c c or di n g t o 
l o c al pr a cti c e. If n e c e s s ar y u s e M RI s c a n. C T wit h o ut c o ntr a st i s n ot r e c o m m e n d e d 
e x c e pt f or p ati e nt s w h o d e v el o p r e n al i n s uffi ci e n c y d uri n g tr e at m e nt a n d h a v e pr e vi o u sl y 
b e e n a s s e s s e d b y C T s c a n. It i s o bli g at or y t o u s e t h e s a m e i m a gi n g t e c h ni q u e f or all 
t u m or e v al u ati o n s. 
4. 4. 1. 9  
L a b or at or y t e st s  
T h e pr e s e n c e of C L L m u st b e d o c u m e nt e d i n all p ati e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ).  
C o n s ult t h e l a b or at or y a s s e s s m e nt s c h e m e r e q uir e d a n d t h e l a b or at or y 
m a n u al t o 
a s c ert ai n t h e ti m e s at w hi c h t h e s a m pl e s ar e c oll e ct e d a n d h o w t h e y ar e pr o c e s s e d.  
4. 4. 1. 9. 1  
C e ntr al l a b or at or y  
T h e t e st s d et ail e d b el o w will b e  p erf or m e d at t h e c e ntr al l a b or at or y:  
 C o nfir m ati o n of t h e C L L di a g n o si s . At t h e S cr e e ni n g vi sit, a s a m pl e of 
p eri p h er al bl o o d will b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y t o c o nfir m t h e C L L 
di a g n o si s. I n t h e e v e nt of a b s e n c e of l y m p h o c yt o si s i n bl o o d, t h e d et er m i n ati o n 
will h a v e t o b e p erf or m e d i n b o n e m arr o w i n t h e c e ntr al l a b or at or y. I n t h e c a s e of 
s u s p e ct e d Ri c ht er' s S y n dr o m e, w e r e c o m m e n d it b e r ul e d o ut b y l y m p h n o d e 
bi o p s y at t h e sit e. A bi o p s y w hi c h h a s b e e n p erf or m e d a s p art of st a n d ar d cli ni c al 
c ar e u p t o 6 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n ( b ut pri or t o 
o bt ai ni n g t h e p ati e nt’ s i nf or m e d c o n s e nt f or t h e st u d y) c a n b e u s e d f or st u d y 
p ur p o s e s.  
 D et er mi n ati o n of Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e.  At t h e vi sit 2 -3  m o nt h s aft er t h e 
tri al tr e at m e nt i s fi nali z e d, M R D will b e d et er mi n e d i n p eri p h er al bl o o d a n d i n 
b o n e m arr o w a s pir at e, o nl y f or t h o s e p ati e nt s i n w hi c h C R/ C Ri/ P R h a s b e e n 
o b s er v e d. T h e er a di c ati o n of 
M R D i s b e c o mi n g a d e sir e d e n d p oi nt i n t h e 
tr e at m e nt of B-l y m p h o c yt e C L L. T h e d at a i n di c at e s t h at p ati e nt s a c hi e vi n g 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 6  
r e mi s si o n a n d w h o ar e M R D-n e g ati v e h a v e a si g nifi c a ntl y l o w er r at e of r el a p s e, a 
l o n g er pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al a n d, i n s o m e c a s e s, a b ett er o v er all s ur vi v al.  
 D et er mi n ati o n of t h e pr o g n o si s m ar k er s  
A s a m pl e  of p eri p h er al bl o o d  will b e o bt ai n e d at t h e b a s eli n e/ S cr e e ni n g vi sit a n d 
s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or t h e d et er mi n ati o n of t h e f oll o wi n g pr o g n o sti c 
m ar k er s:  
 E x pr e s si o n of Z A P 7 0, C D 3 8 a n d C D 4 9 D,  b y m ulti p ar a m etri c fl o w c yt o m etr y.  
 
M ut ati o n a n al y si s  
o  
M ut ati o n s i n t h e i m m u n o gl o b uli n h e a v y c h ai n v ari a bl e r e gi o n (I G H V), 
b y dir e ct s e q u e n ci n g  
o  
p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1), A T M ( 1 1 q 2 2. 3) , b y FI S H 
o  
N O T C H 1, b y q u a ntit ati v e P C R.  
o  
S F 3 B 1, b y q u a ntit ati v e P C R.  
o  BI R C 3, b y q u a ntit ati v e P C R (f u si o n c ur v e a n al y si s).  
At t h e S cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit, a s a m pl e of p eri p h er al bl o o d will b e c oll e ct e d wit h 
E D T A/ h e p ari n ( S e e S a m pl e M a n u al).  
At t h e vi sit c o m pl et e d 2 -3 m o nt h s aft er t h e fi n ali z ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt, a s a m pl e 
of p eri p h er al bl o o d wit h E D T A a n d a s a m pl e of b o n e m arr o w a s pir at e wit h E D T A will b e 
c oll e ct e d, o nl y f or p ati e nt s wit h C R/ C Ri/ P R ( S e e S a m pl e M a n u al).  
A d diti o n all y, at t h e s cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit a s a m pl e of s ali v a will b e o bt ai n e d f or t h e 
st u d y of t h e f oll o wi n g 2 6 g e n e s: A T M, BI R C 3, B R A F, C H D 2, C S M D 3, D D X 3 X, F B X W 7, 
K L H L 6, K R A S, L R P 1 B, M A P K 1, M U C 2, M Y D 8 8, N F K BI E, N O T C H 1, P L E K H G 5, P O T 1, 
S A M H D 1, S F 3 B 1, SI, S M A R C A 2, T G M 7, T P 5 3, X P O 1, Z M Y M 3, E G R.  
A n n ot ati o n: F or s u bj e ct s i n cl u d e d i n t h e st u d y pri or t o Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, t hi s s a m pl e of s ali v a will b e 
o bt ai n e d a s s o o n a s p o s si bl e, pr o vi d e d t h at i nf or m e d c o n s e nt f or m a m e n d m e nt h a s b e e n pr e vi o u sl y si g n e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 7  
4. 4. 1. 9. 2  
L o c al l a b or at or y  
T h e l a b or at or y t e st s d et ail e d b el o w will b e p erf or m e d at t h e p arti ci p ati n g sit e s . T h e 
r e s ult s of t h e l a b or at or y s af et y a s s e s s m e nt s m u st b e a v ail a bl e o n t h e d a y s of tr e at m e nt, 
pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt. 
T h e s e l a b or at or y t e st s will b e c arri e d o ut l o c all y, a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d s. R o c h e 
m u st b e pr o vi d e d t h e n or m al v al u e s of t h e l a b or at or y p ar a m et er s f or t h e tri al pri or t o tri al 
st art.  
 
T h e h e m at ol o gi c al p ar a m et er s will i n cl u d e: h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell 
c o u nt, w hit e bl o o d c ell c o u nt, a b s ol ut e diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, 
m o n o c yt e s, b a s o p hil s, ot h er c ell s).  a n d pl at el et c o u nt.  
 
T h e 
bi o c h e mi str y 
p ar a m et er s 
will i n cl u d e 
s o d i u m, 
p ot a s si u m, 
c hl ori d e, 
bi c ar b o n at e, f a sti n g gl u c o s e, bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N), cr e ati ni n e, c al ci u m, 
t ot al 
a n d 
dir e ct 
bilir u bi n, t ot al 
pr ot ei n s, 
al b u mi n, 
A L T, 
A S T, 
al k ali n e 
p h o s p h at a s e, p h o s p h or u s, 
m a g n e si u m, L D H, cr e ati ni n e p h o s p h o ki n a s e, uri c 
a ci d.  
 
T h e c o a g ul ati o n t e st s will i n cl u d e: I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o (I N R), Pr ot hr o m bi n 
Ti m e ( P T), a cti v at e d P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e ( a P T T).  
 
Pr e g n a n c y t e st: w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al ( d efi n e d a s pr e m e n o p a u s al w o m e n 
f or w h o m < 2 y e ar s h a v e p a s s e d si nc e t h e o n s et of m e n o p a u s e a n d w h o ar e n ot 
s ur gi c all y st erili z e d) m u st u n d er g o a pr e g n a n c y t e st i n bl o o d i n t h e 7 d a y s pri or t o t h e 
st art of t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, or el s e i n t h e 1 4 d a y s pri or if a 
c o nfir mi n g pr e g n a n c y t e st i n uri n e i n t h e 7 d a y s pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e tri al 
dr u g i s d o n e.  If t h e pr e g n a n c y t e st i n uri n e i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d wit h a 
pr e g n a n c y t e st i n bl o o d.  
 
Q u a ntit ati v e i m m u n o gl o b uli n: I g A, I g G, a n d I g M  
 
β 2 mi cr o gl o b uli n  
 
 
T h e s er ol o g y a n d vir al d et e cti o n m u st b e c o n d u ct e d pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of 
t h e tri al dr u g a c c or di n g t o t h e cli ni c al crit eri a a n d m u st  i n cl u d e t h e f oll o wi n g t e st s:  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 8  
 H B V: H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n a n d t ot al H e p atiti s vir u s c o r e a nti b o di e s. 
A d diti o n al s er ol o g y f or H B s A b i s r e q uir e d pri or t o C y cl e 1, D a y 1 f or p ati e nt s w h o 
ar e H B s A g -n e g ati v e a n d H B c A b -p o siti v e at s cr e e ni n g.  
 H C V: H C V a nti b o d y.  H C V R N A i s r e q uir e d f or p ati e nt s w h o ar e H C V a nti b o d y 
p o siti v e.   
 T e st f or t h e d et e cti o n  of HI V a nti b o di e s.  
P ati e nt s wit h a k n o w n or d et e ct e d a cti v e HI V, H C V or H B V i nf e cti o n 
m u st n ot b e 
i n cl u d e d i n t h e tri al. T h e pr o vi si o n s of l o c al l e gi sl ati o n m u st b e a d h er e d t o wit h r e s p e ct t o 
c o n s e nt w h e n c o n d u cti n g vir al t e st s.  
4. 4. 2  
Tri al a s s e s s m e nt c al e n d ar  
4. 4. 2. 1  
S cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e tri al m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g 
a n y tri al -s p e cifi c s cr e e ni n g a s s e s s m e nt or t e st. T h e i nf or m e d c o n s e nt f or m s f or p ati e nt s 
r e cr uit e d a n d f or p ati e nt s w h o u nd er g o t h e s cr e e ni n g pr o c e s s b ut w er e n ot r e cr uit e d 
s h all b e k e pt at t h e sit e w h er e t h e tri al i s c o n d u ct e d.  
 
 I n or d er t o a v oi d r e p etiti o n of irr a di ati o n a n d i n v a si v e pr o c e d ur e s, C T s c a n s a n d 
bi o p si e s p erf or m e d i n t h e pr e vi o u s 6 w e e k s will b e a c c e pt e d, e x ce pt f or p ati e nt s i n 
w h o m si g n s of r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n ar e o b s er v e d, i n w hi c h c a s e, t h e i m a gi n g t e st s 
m u st b e p erf or m e d i n t h e 4 w e e k s pri or t o i n cl u si o n  ( s e e S e cti o n 4. 4. 1. 8 ). All k n o w n f o ci 
of t h e pr e s e n c e of  t h e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at t h e S cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit t o 
pr o vi d e a n a c c ur at e b a si s f or f ut ur e a s s e s s m e nt s.  
All s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at t h e p ati e nt s 
c o m pl y wit h t h e eli gi bilit y crit eri a pri or t o b ei n g s el e ct e d f or t h e tri al.  
T h e i n v e sti g at or s h all k e e p a s cr e e ni n g f or m i n li n e wit h t h e l o c al r e q uir e m e nt s r e g ar di n g 
t h e tri al fil e s t o r e c or d d et ail s o n all p ati e nt s a s s e s s e d a n d t o c o nfir m t h eir eli gi bilit y or t o 
r e c or d t h e r e a s o n s w h y t h e y d o n ot f ulfill t h e s cr e e ni n g crit eri a. 
T h e s a m pl e s r e q uir e d f or t h e l a b or at or y t e st s p erf or m e d c e ntr all y will b e c oll e ct e d a n d 
s u b mitt e d at t h e S cr e e ni n g vi sit.  At t h e S cr e e ni n g vi sit, a s a m pl e of p eri p h er al bl o o d will 
b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y t o c o nfir m t h e C L L di a g n o si s. I n t h e e v e nt of a b s e n c e of 
l y m p h o c yt o si s i n bl o o d, t h e d et er mi n ati o n will h a v e t o b e p erf or m e d i n b o n e m arr o w i n 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
5 9  
t h e c e ntr al l a b or at or y. I n t h e c a s e of s u s p e ct e d Ri c ht er' s S y n dr o m e, w e r e c o m m e n d it 
b e r ul e d o ut b y l y m p h n o d e bi o p s y at t h e sit e  (S e cti o n 4. 4. 1. 9. 1. ).  
A d diti o n all y, a s a m pl e of s ali v a will b e s u b mitt e d f or t h e st u d y of D N A s e q u e n ci n g.  
S e e A p p e n di x  1  f or t h e s cr e e ni n g a n d pr e-tr e at m e nt a s s e s s m e nt c al e n d ar.  
4. 4. 2. 2  
A s s e s s m e nt s d uri n g tr e at m e nt  
Wit h t h e e x c e pti o n of D a y s 1 a n d 2 i n C y cl e 1, all a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d ( +  3 
d a y s of t h e pl a n n e d c al c ul at e d vi sit d at e. F or all ot h er c y cl e s,  all a s s e s s m e nt s m u st b e 
p erf or m e d wit hi n a wi n d o w of ± 5 d a y s wit h r e s p e ct t o t h e pl a n n e d vi sit d at e, wit h t h e 
e x c e pti o n of d el a y s r e s ulti n g fr o m t o xi citi e s  [S e e A p p e n di x 1 ]. 
D uri n g t h e tr e at m e nt, t h e p h y si c al e x a mi n ati o n, E C O G a n d B s y m pt o m s a s s e s s m e nt, 
l o c al l a b or at or y t e st s ( c o m pl et e bl o o d c o u nt a n d bi o c h e mi str y), a n d t h e a s s e s s m e nt a n d 
m o nit ori n g of a d v er s e e v e nt s will b e p erf or m e d, a n d all c o n c o mit a nt di s e a s e s a n d 
tr e at m e nt s s h all b e r e c or d e d. T h e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d f or t h e d a y of t h e tri al 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
m u st b e p erf or m e d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e tri al 
tr e at m e nt.  
Pl e a s e s e e A p p e n di x 1  f or t h e A s s e s s m e nt C al e n d ar f or a s s e s s m e nt s c arri e d o ut d uri n g 
t h e tr e at m e nt p eri o d. 
 
4. 4. 2. 3  
A s s e s s m e nt s at t h e E n d of Tr e at m e nt/ E ar l y T er mi n ati o n Vi sit 
P ati e nt s w h o c o m pl et e tr e at m e nt ( d efi n e d a s 6 c y cl e s of o bi n ut u z u m a b t h er a p y eit h er 
al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y) or di s c o nti n u e fr o m st u d y tr e at m e nt e arl y 
will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c 2 8 ( ± 5 ) d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g f or a 
vi sit.  
If o bi n ut u z u m a b i s di s c o nti n u e d, t h e p ati e nt s h o ul d b e f oll o w e d f or di s e a s e pr o gr e s si o n, 
n e w a nti -l e u k e mi a tr e at m e nt a n d s ur vi v al. 
Pl e a s e s e e A p p e n di c e 1  f or t h e a s s e s s m e nt s t o b e  p erf or m e d at t h e E O T/ E T vi sit.  
4. 4. 2. 4  
E n d -of -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s A s s e s s m e nt s  at t h e Fi n al 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt  Vi sit  . 
 
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e st u d y tr e at m e nt i n a c c or d a n c e wit h t h e Pr ot o c ol ( 6 tr e at m e nt 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 0  
c y cl e s) or w h o di s c o nti n u e t h e st u d y tr e at m e nt e arl y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e sit e 
aft er 2 -3  m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of t h e st u d y tr e at m e nt f or t h e 
Fi n al R e s p o n s e 
A s s e s s m e nt vi sit. T h e r e s p o n s e a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d at t hi s vi sit. F or p ati e nt s 
i n w h o m di s e a s e pr o gr e s si o n w a s o b s er v e d, t h e vi sit at w hi c h di s e a s e pr o gr e s si o n i s 
a s s e s s e d will b e c o n si d er e d t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit. 
M or e o v er, at t h e Fi n al R e s p o n s e A s s e s s m e nt vi sit, s a m pl e s of p eri p h er al bl o o d a n d 
b o n e m arr o w will b e o bt ai n e d t o b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or t h e M R D st u d y, o nl y 
f or p ati e nt s i n w h o m C R/ C Ri/ P R i s o b ser v e d ( S e cti o n 4. 5. 1. 5. 1. ).   
Pl e a s e s e e A p p e n di x 1  f or t h e a s s e s s m e nt s p erf or m e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit. 
 
4. 4. 2. 5  
M o nit ori n g A s s e s s m e nt s  d uri n g t h e F oll o w -U p Vi sit s  
 
E v er y p ati e nt m u st r e p ort t o t h e sit e f or t h e m o nit ori n g vi sit s p erf or m e d e v er y 6 m o nt h s 
( ± 1 4 d a y s) fr o m t h e E n d of Tr e at m e nt Vi sit u ntil t h e tri al fi n ali z ati o n (i. e. 2. 5 y e ar s aft er 
t h e fir st vi sit of t h e l a st p ati e nt), u nl e s s t h e p ati e nt h a s di e d or l eft t h e st u d y pri or t o tri al 
fi n ali z ati o n. 
If o bi n ut u z u m a b i s di s c o nti n u e d, t h e p ati e nt s h o ul d b e f oll o w e d f or di s e a s e 
pr o gr e s si o n, n e w a nti -l e u k e mi a tr e at m e nt a n d s ur vi v al. 
O n c e t h e p ati e nt h a s pr e s e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n or st art e d a n e w l e u k e mi a 
tr e at m e nt, t h e m o nit ori n g vi sit s will b e c o m pl et e d a n n u all y t o c oll e ct s ur vi v al -r el at e d d at a. 
Aft er st u d y fi n ali z ati o n, all a d v er s e e v e nt s m u st b e m o nit or e d a s i n di c at e d i n S e cti o n 5. 5 . 
S e e A p p e n di x 1  f or t h e a s s e s s m e nt c al e n d ar d uri n g m o nit ori n g. 
 
4. 4. 2. 6  
A s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d vi sit s  
 
At u n s c h e d ul e d vi sit s, all t e st s r e q uir e d a c c or di n g t o cli ni c al crit eri a s h all b e p erf or m e d. 
T h e t e st s d et ail e d i n t h e A s s e s s m e nt 
C al e n d ar ( S e e A p p e n di x 1 ) s h all o nl y b e 
p erf or m e d i n t h e e v e nt t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or d e e m s t h e m n e c e s s ar y, wit h t h e 
e x c e pti o n of t h e r e vi e w of t h e p ati e nt' s o v er all h e alt h a n d t h e s af et y a s s e s s m e nt, w hi c h 
m u st b e p erf or m e d i n all c a s e s.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 1  
4. 5  
DI S C O N TI N U A TI O N O F S T U D Y P A TI E N T S A N D 
P A R TI CI P A TI N G SI T E S  
4. 5. 1  
Di s c o nti n u ati o n of p ati e nt s  
T h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o s u s p e n d t h e p arti ci p ati o n of a p ati e nt i n t h e tri al 
tr e at m e nt or t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e tri al at a n y ti m e. M or e o v er, p ati e nt s ha v e t h e 
ri g ht t o v ol u nt aril y di s c o nti n u e t h e tri al tr e at m e nt or t o wit h dr a w fr o m t h e tri al at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n. T h e r e a s o n s f or tri al di s c o nti n u ati o n m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o: 
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or b el i e v e s c o ul d e n d a n g er t h e 
s af et y of t h e p ati e nt if h e/ s h e w er e t o r e m ai n i n t h e tri al tr e at m e nt.  
 
Pr e g n a n c y.  
 
S eri o u s Pr ot o c ol d e vi ati o n.  
 
P ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e. I n t h e c a s e s i n w hi c h c o n s e nt i s 
wit h dr a w n, t h e i n v e sti g at or m u st cl arif y a n d d o c u m e nt if t h e p ati e nt i s willi n g t o 
c o nti n u e t o b e m o nit or e d (f or e x a m pl e, f or s ur vi v al).  
 
T h e i n v e sti g at or or S p o n s or d e ci d e s w h at i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt.  
 
L o s s t o f oll o w -u p.  
 
Fi n ali z ati o n of t h e tri al b y t h e S p o n s or or r e g ul at or y a ut h or iti e s. 
 
Fi n ali z ati o n of t h e tri al at t h e sit e b y t h e i n v e sti g at or or C R E C.  
 
4. 5. 1. 1  
Di s c o nti n u ati o n of t h e tri al tr e at m e nt  
T h e tri al tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d i n a n y of t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s : 
 
Pr e g n a n c y  
 
P M L  
 
Gr a d e 4 I R R: t h e p ati e nt will b e i m m e di at el y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y a n d t h e 
tr e at m e nt will b e d efi niti v el y di s c o nti n u e d 
 
Gr a d e 3 I R R aft er r e -e x p o s ur e t o t h e dr u g, d e s pit e h a vi n g b e e n a d mi ni st er e d 
a d e q u at e pr e m e di c ati o n. T h e p ati e nt will b e i m m e di at el y wit h dr a w n fr o m t h e 
st u d y a n d t h e tr e at m e nt will b e  d efi niti v el y di s c o nti n u e d  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 2  
 
Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a or t hr o m b o c yt o p e ni a t h at d o e s n ot s u b si d e t o gr a d e ≤ 2 
a n d r e q uir e s t h e st art of t h e n e xt tr e at m e nt c y cl e t o b e d el a y e d b y 4 w e e k s.  
 
Gr a d e ≥ 2 n o n -h e m at ol o gi c al t o xi cit y t h at d o e s n ot s u b si d e t o gr a d e ≤ 1/ b a s eli n e 
a n d r e q uir e s t h e st art of t h e n e xt tr e at m e nt c y cl e t o b e d el a y e d b y 4 w e e k s.  
P ati e nt s w h o s e a d mi ni str ati o n of t h e tri al tr e at m e nt h a s b e e n di s c o nti n u e d e arl y will b e 
a s k e d t o r et ur n t o t h e sit e f or t h e e n d -of -tr e at m e nt/ e arl y fi n ali z ati o n vi sit ( s e e S e cti o n 
4. 5. 2. 3 ). T h e pri m ar y r e a s o n f or th e e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n m u st b e d o c u m e nt e d 
i n t h e e C R F.  
 
4. 5. 1. 2  
Wit h dr a w al fr o m t h e tri al  
All p o s si bl e eff ort s m u st b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut t h e p ati e nt s r e m o v e d fr o m 
t h e tri al. T h e pri m ar y r e a s o n f or tri al wit h dr a w al m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F. If 
p ati e nt s wit h dr a w fr o m st u d y tr e at m e nt d u e t o P D a n d h a v e st art e d n e w a nti -l e u k e mi a 
t h er a p y, t h e y s h o ul d still b e f oll o w e d u p f or s ur vi v al a c c or di n g t o t h e S c h e d ul e of 
R e q uir e d A s s e s s m e nt s ( A p p e n di x 1).  N o p ati e nt m o nit ori n g f or a n y r e a s o n s h a ll b e 
p erf or m e d aft er t h e p ati e nt wit h dr a w s hi s/ h er i nf or m e d c o n s e nt. T h e p ati e nt s wit h dr a w n 
fr o m t h e tri al will n ot b e r e pl a c e d. 
4. 5. 2  
S u s p e n si o n of t h e tri al a n d of t h e p arti ci p ati n g sit e  
 
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o e n d t hi s tri al at a n y ti m e. T h e r e a s o n s f o r tri al 
di s c o nti n u ati o n m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
 
W h e n t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of t h e A E s o b s er v e d i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e a 
p ot e nti al ri s k t o t h e h e alt h of t h e p ati e nt s.  
 
If p ati e nt i n cl u si o n i s u n s ati sf a ct or y. 
T h e S p o n s or s h all i nf o r m t h e i n v e sti g at or i n t h e e v e nt t h e st u d y i s t e m p or aril y i nt err u pt e d, 
or if a d e ci si o n w a s m a d e t o c a n c el t h e tri al or d e v el o p m e nt pr o gr a m.  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o r e pl a c e a sit e at a n y ti m e. T h e r e a s o n s f or r e pl a ci n g a sit e 
m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot  li mit e d t o: 
 
E x c e s si v el y sl o w p ati e nt r e cr uit m e nt.  
 
Pr ot o c ol br e a c h a n d/ or r e p e at e d pr ot o c ol d e vi ati o n s.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 3  
 
R e p e at e d d el a y s/i n a c c ur a ci e s i n t h e d at a r e gi str y or i n a bilit y t o r e s ol v e q u e sti o n s 
r e g ar di n g d at a i n t h e e C R F s. 
 
Br e a c h 
of t h e 
G o o d 
Cli ni c al 
Pr a cti c e s 
o f t h e I nt er n ati o n al 
C o nf er e n c e 
o n 
H ar m o ni z ati o n (I C H).  
 
I n t h e i nt er e st of p ati e nt s af et y. 
 
 
5.  
S A F E T Y A S S E S S M E N T  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
P ati e nt s will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h eir pr e vi o u s m e di c al hi st or y, vit al si g n s (i n cl u di n g 
bl o o d pr e s s ur e, p ul s e a n d b o d y t e m p er at ur e a t r e st), p h y si c al e x a mi n ati o n, A E s a n d 
c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s. 
A c o m pl et e 
m e di c al hi st or y (i n cl u di n g pr e vi o u s c a n c er 
tr e at m e nt s) will b e d o c u m e nt e d at t h e S cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit. A c o m pl et e p h y si c al 
e x a mi n ati o n 
will 
b e 
c o n d u ct e d i n cl u di n g 
a n 
a s s e s s m e nt 
of i nf e cti o n s 
at t h e 
S cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit a n d at e a c h tr e at m e nt a n d p o st -tr e at m e nt m o nit ori n g vi sit ( s e e 
A p p e n di x 1,  A s s e s s m e nt C al e n d ar). All p ati e nt s will b e s u bj e ct t o r o uti n e l a b or at or y 
a n al y s e s f or s af et y . 
All A E s will b e m o nit or e d a n d d o c u m e nt e d c o nti n u o u sl y t hr o u g h o ut t h e tri al ( at e a c h 
tr e at m e nt vi sit a n d d uri n g t h e p o st-tr e at m e nt m o nit ori n g, a s d et ail e d i n S e cti o n 5. 3. 1 ). 
Pl e a s e s e e S e cti o n s 5. 4. 2  a n d 5. 5  f or i nf or m ati o n o n t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g 
S A E s a n d t h eir m o nit ori n g, r e s p e cti v el y. All A E s a n d S A E s (i n cl u di n g t h e p ati e nt s' si g n s 
a n d s y m pt o m s of t o xi cit y a n d h e m at ol o gi c al a n d bi o c h e mi c al p ar a m et er s of cli ni c al 
si g nifi c a n c e) will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v er si o n 4. 0 ( s e e A p p e n di x 6 ).  
A n y c h a n g e s t o c o n c o mit a nt m e di c ati o n will b e r e c or d e d at e a c h tri al vi sit. T h e r e c or d of 
c o n c o mit a nt tr e at m e nt s a n d t h er a pi e s s h all i n cl u d e a n y n e w C L L tr e at m e nt st art e d aft er 
t h e b a s eli n e vi sit.  
Pl e a s e s e e s e cti o n 4. 5. 1. 1 f or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n g ui d eli n e s.  
 
 
5. 1. 1  
I nf u si o n-r el at e d a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n cl u di n g 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n s  
T h e a d v er s e dr u g r e a cti o n s o b s er v e d 
m o st c o m m o nl y i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h 
o bi n ut u z u m a b w er e I R R, w hi c h a p p e ar e d i n t h e m aj orit y of p ati e nt s pri m aril y d uri n g t h e 
fir st i nf u si o n. T h e i n ci d e n ce of t h e i nf u si o n -r el at e d s y m pt o m s d e cr e a s e d s u b st a nti all y 
wit h s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 4  
I n m o st p ati e nt s, t h e I R R s w er e mil d t o m o d er at e a n d c o ul d b e m a n a g e d b y l o w eri n g t h e 
i nf u si o n r at e or t e m p or aril y di s c o nti n ui n g t h e fir st i nf u si o n. 
S o m e I R R s r e q uir e d 
tre at m e nt. T h e c o m m o n s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h I R R s w er e h y p ot e n si o n, f e v er, c hill s, 
h ot fl a s h e s, n a u s e a, v o miti n g, h y p ert e n si o n a n d f ati g u e. R e s pir at or y s y m pt o m s r el at e d 
t o t h e i nf u si o n, s u c h a s h y p o xi a, d y s p n e a, br o n c h o s p a s m, irrit ati o n of t h e l ar y n x a n d 
thr o at a n d l ar y n g e al e d e m a h a v e al s o b e e n r e p ort e d. I R R s 
m a y n ot b e cli ni c all y 
di sti n g ui s h a bl e fr o m I g E -m e di at e d all er gi c r e a cti o n s ( e. g. a n a p h yl a xi s). P ati e nt s wit h a 
hi g h t u m or l o a d (t h at i s, 
wit h a n el e v at e d p eri p h er al l y m p h o c yt e c o u nt i n 
C L L 
[ > 2 5  x  1 0 9 / L]) m a y h a v e a gr e at er ri s k of e x p eri e n ci n g s e v er e I R R s. 
5. 1. 1. 1  
Pr o p h yl a xi s f or i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s 
H y p ot e n si o n m a y o c c ur a s a r e s ult of a n I R R; t h er ef or e, c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n 
wit h r e s p e ct t o wit h h ol di n g a nti h y p ert e n si v e 
m e di c ati o n s f or 1 2 h o ur s  pri or t o t h e 
i nf u si o n.  
Si n c e s o m e p ati e nt s m a y d e v el o p h y p er s e n siti vit y or ot h er I R R s t o o bi n ut u z u m a b, 
pr e m e di c ati o n wit h a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( p. o. or i. v. 6 5 0 – 1 0 0 0 m g) a n d 
a n a nti -hi st a mi n e s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e ( 5 0 – 1 0 0 m g) m u st b e a d mi ni st er e d 
a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s pri or t o t h e st art of o bi n ut u z u m a b i nf u si o n s ( u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d). F or o bi n ut u z u m a b i nf u si o n s s u b s e q u e nt t o C y cl e 1 D a y 1 a n d 
D a y 2, t h e a nti -hi st a mi n e pr e m e di c ati o n 
m a y b e o mitt e d if t h e pr e vi o u sl y 
a d mi ni st er e d o bi n ut u z u m a b i nf u si o n di d n ot r e s ult i n a n I R R > C T C A E Gr a d e 1 
(i. e., n o m e di c ati o n w a s r e q uir e d t o tr e at t h e I R R a n d t h er e w a s n o i nt err u pti o n t o 
t h e i nf u si o n). 
F or t h e fir st i nf u si o n ( D a y 1 / D a y 2), pr e m e di c ati o n wit h pr e d ni s ol o n e or 
pr e d ni s o n e, 1 0 0 m g gi v e n i. v. at l e a st 1 h o ur b ef or e t h e a nti b o d y i nf u si o n, i s 
m a n d at or y f or o bi n ut u z u m a b p ati e nt s. A n e q ui v al e nt d o s e of d e x a m et h a s o n e ( 2 0 
m g) or m et h yl pr e d ni s ol o n e ( 8 0 m g) i s p er mitt e d, b ut h y dr o c orti s o n e s h o ul d n ot 
b e 
u s e d . I n 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
pr e m e di c ati o n 
wit h 
c orti c o st er oi d s 
will 
b e 
a d mi ni st er e d i n t h e f oll o wi n g c a s e s:  
 
P ati e nt s w h o h a v e pr e s e nt e d a gr a d e ≥ 3 I R R wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n  
 
P ati e nt s wit h l y m p h o c yt e c o u nt s > 2 5 x 1 0 9 / L 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 5  
 
At t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n  
I n p ati e nt s wit h a hi g h l y m p h o c yt e c o u nt a n d v ol u mi n o u s l y m p h a d e n o p at h y, t h e i nf u si o n 
c a n b e a d mi ni st er e d e xtr e m el y sl o wl y o v er a l o n g er p eri o d  of ti m e or t h e d o s e c a n b e 
di vi d e d 
a n d 
a d mi ni st er e d 
o n t w o 
c o n s e c uti v e 
d a y s.  W e r e c o m m e n d 
al w a y s 
a d mi ni st eri n g t h e fir st i nf u si o n o n t w o c o n s e c uti v e d a y s i n t h e s e p ati e nt s.  
5. 1. 1. 2  
Tr e at m e nt of I R R s  
If a n I R R i s pr e s e nt e d d uri n g t h e i nf u si o n, t h e i nf u si o n m u st be di s c o nti n u e d or t h e 
a d mi ni str ati o n r at e m u st b e d e cr e a s e d u ntil t h e I R R i s r e s ol v e d. T h e n, t h e i nf u si o n c a n 
b e r e s u m e d at h alf t h e r at e u s e d i n t h e pr e vi o u s i nf u si o n. P ati e nt s m u st n ot r e c ei v e m or e 
i nf u si o n s of o bi n ut u z u m a b if t h e y pr e s e nt a gr a d e 4 I R R (i. e. lif e-t hr e at e ni n g) or a 
s e c o n d e pi s o d e of a gr a d e 3 I R R ( pr ol o n g e d/r e c urr e nt) ( aft er r e s u mi n g t h e fir st i nf u si o n 
or i n a s u b s e q u e nt i nf u si o n) d e s pit e h a vi n g b e e n a d mi ni st er e d pr o p er pr e m e di c ati o n.  
P ati e nt s wit h c o n c urr e nt c ar di a c or p ul m o n ar y p at h ol o g i e s m u st b e cl o s el y m o nit or e d 
d uri n g t h e i nf u si o n a n d i n t h e p eri o d f oll o wi n g t h e a d mi ni str ati o n of t h e i nf u si o n. 
H y p ot e n si o n i s e x p e ct e d t o pr e s e nt d uri n g I V i nf u si o n s of o bi n ut u z u m a b. T h er ef or e, t h e 
wit h dr a w al of a nti -h y p ert e n si v e m e di c ati o n s 1 2 h o ur s pr i or t o a n d d uri n g t h e e ntir e 
i nf u si o n, a s w ell a s u p t o o n e h o ur aft er t h e a d mi ni str ati o n of t h e i nf u si o n, m u st b e 
c o n si d er e d. T h e b e n efit -ri s k r ati o of t hi s m e a s ur e m u st b e a s s e s s e d i n p ati e nt s wit h 
s e v er e h y p ert e n si o n.  
5. 1. 2  
T u m or l y si s s y n dr o m e  
P ati e nt s wit h  a hi g h t u m or b ur d e n ( w hit e bl o o d c ell c o u nt ≥ 2 5 x 1 0 9 / L or b ul k y 
l y m p h a d e n o p at h y) m u st r e c ei v e pr o p h yl a xi s f or T L S pri or t o t h e i niti ati o n of tr e at m e nt. 
T hi s i n cl u d e s a p pr o pri at e h y dr ati o n, c o n si sti n g of a fl ui d i nt a k e of a p pr o xi m at el y 3 lit er s 
p er d a y, st arti n g 1 – 2 d a y s b ef or e t h e fir st d o s e of o bi n ut u z u m a b. All s u c h p ati e nt s wit h 
hi g h t u m or b ur d e n m u st b e tr e at e d wit h all o p uri n ol or a s uit a bl e alt er n ati v e tr e at m e nt (i. e. 
r a s b uri c a s e) st arti n g at l e a st 7 2 h o ur s pri or t o t h e fir st i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b  ( C y cl e 1, 
D a y 1 . T h e s e m e a s ur e s m a y al s o b e e xt e n d e d t o ot h er p ati e nt s c o n si d er e d at ri s k of 
T L S i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or.  
P ati e nt s still c o n si d er e d at ri s k f or T L S b e c a u s e of p er si st e ntl y hi g h t u m or b ur d e n (i. e., 
p eri p h er al bl o o d l y m p h o c yt e c o u nt s ≥ 2 5 ×  1 0 9 / L) b ef or e t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s of o bi n ut u z u m a b s h o ul d c o nti n u e t o r e c ei v e T L S pr o p h yl a xi s wit h all o p uri n ol or 
a s uit a bl e alt er n ati v e (i. e.,  r a s b uri c a s e) a n d a d e q u at e h y dr ati o n u ntil t h e ri s k i s a b at e d, 
a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 6  
All p ati e nt s c o n si d er e d at ri s k b y t h e i n v e sti g at or s h o ul d b e c ar ef ull y m o nit or e d d uri n g 
t h e i niti al d a y s of st u d y tr e at m e nt wit h a s p e ci al f o c u s o n r e n al f u n cti o n, p ot a s si u m, a n d 
uri c a ci d v al u e s. H e m at ol o g y a n d bi o c h e mi str y a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d a s p er 
t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( A p p e n di x 2) at e v er y st u d y vi sit, i n cl u di n g b ot h D a y 1 a n d 
2 of C y cl e 1. C h e m ot h er a p y s h o ul d n ot b e r e s u m e d b ef or e all s y m pt o m s ( cli ni c al or 
l a b or at or y) of T L S h a v e di s a p p e ar e d (3 0 -3 1, T a bl e 4).  
P ati e nt s f ul filli n g t h e crit eri a 
d e s cri b e d 
b el o w, 
w h o 
will r e c ei v e tr e at m e nt 
wit h 
o bi n ut u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e, s h o ul d b e tr e at e d a n d m o nit or e d m or e 
c ar ef ull y a s t h e s e p ati e nt s ar e at i n cr e a s e d ri s k of T L S:  
•  
A n y m e a s ur a bl e l y m p h n o d e ≥1 0 c m  
•  
A n y m e a s ur a bl e l y m p h n o d e ≥5 c m a n d < 1 0 c m A N D  
o  
≥2 5 ×  1 0 9/ L A L C  
•  
A n y m e a s ur a bl e l y m p h n o d e ≥5 c m a n d < 1 0 c m A N D  
o  
R e n al i m p air m e nt d efi n e d a s cr e ati ni n e cl e ar a n c e < 7 0 m L/ mi n  
•  
≥2 5 ×  1 0 9/ L A L C A N D r e n al i m p air m e nt d efi n e d a s cr e ati ni n e cl e ar a n c e < 7 0 
m L/ mi n.  
T h e s e p ati e nt s m u st b e tr e at e d a n d m o nit or e d a s f oll o w s:  
• 
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e or al h y dr ati o n (r e c o m m e n d e d i nt a k e: a p pr o xi m at el y 3 L p er 
d a y) f or 3 d a y s pri or t o fir st d o s e of o bi n ut u z u m a b, a n d s h o ul d r e c ei v e i. v. h y dr ati o n o n 
D a y 1 a n d D a y 2 of C y cl e 1 (r e c o m m e n d e d i nt a k e: a p pr o xi m at el y 3 L p er d a y). Or al 
h y dr ati o n s h o ul d r e st art o n 
D a y 3 a n d c o nti n u e u p u ntil a n d i n cl u di n g 
D a y 8 
(r e c o m m e n d e d i nt a k e: a p pr o xi m at el y 3 L p er d a y) 
• 
P ati e nt s s h o ul d b e tr e at e d wit h uri c o st ati c s ( s u c h a s all o p uri n ol) or ur at e o xi d a s e 
( s u c h a s r a s b uri c a s e) i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el or l o c al g ui d a n c e. Tr e at m e nt wit h 
all o p uri n ol s h o ul d st art 3 d a y s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1 a n d c o nti n u e at l e a st u ntil a n d 
i n cl u di n g D a y 8 of C y cl e 1. D u e t o a p ot e nti al i nt er a cti o n b et w e e n all o p uri n ol a n d 
b e n d a m u sti n e, w hi c h m a y l e a d t o s e v er e s ki n r e a cti o n s, all o p uri n ol tr e at m e nt s h o ul d b e 
p a u s e d d uri n g t h e d a y s of b e n d a m u sti n e a d mi ni str ati o n a n d r e -st art e d fr o m t h e d a y aft er 
t h e s e c o n d b e n d a m u sti n e tr e at m e nt. If r a s b uri c a s e i s a v ail a bl e it s h o uld b e c o n si d er e d, 
e s p e ci all y i n p ati e nt s wit h el e v at e d pr e -tr e at m e nt ur at e l e v el s d e s pit e all o p uri n ol u s e, a s 
it h a s b e e n s h o w n t o b e m or e effi c a ci o u s t h a n all o p uri n ol ( C ort e s et al. 2 0 1 0). 
• 
P ati e nt s s h o ul d u n d er g o l a b or at or y a s s e s s m e nt s f or T L S ( uri c a ci d , c al ci u m, 
p h o s p h or u s, p ot a s si u m, a n d cr e ati ni n e) a n d t h e r e s ult s s h o ul d b e k n o w n o n t h e s a m e 
d a y t h e s a m pl e w a s t a k e n. O n t h e d a y of st u d y tr e at m e nt, t h e r e s ult s s h o ul d b e k n o w n 
b ef or e st arti n g t h e i nf u si o n of o bi n ut u z u m a b a n d b e n d a m u sti n e:  
o  
D a y 1 of C y c l e 1 ( s a m pl e t a k e n a n d r e s ult s k n o w n b ef or e st arti n g t h e i nf u si o n) 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 7  
o  
D a y 2 of C y cl e 1 ( s a m pl e t a k e n a n d r e s ult s k n o w n b ef or e st arti n g t h e i nf u si o n)  
o  
D a y 3 of C y cl e 1 ( s a m pl e t a k e n a n d r e s ult s k n o w n o n t h e s a m e d a y)  
o  
D a y 5 of C y cl e 1 ( s a m pl e t a k e n a n d r e s ult s k n o w n o n t h e s a m e d a y)  
o  
D a y 8 of C y cl e 1 ( s a m pl e t a k e n a n d r e s ult s k n o w n b ef or e st arti n g t h e i nf u si o n).  
• 
If t h e H o w ar d crit eri a f or T L S ( H o w ar d et al. 2 0 1 1; T a bl e 7) ar e f ulfill e d (t w o or m or e 
el e ctr ol yt e l a b or at or y a b n or m aliti e s pr e s e nt si m ult a n e o u sl y) or if a m e di c all y r el e v a nt 
l a b or at or y a b n or m alit y i n T L S-r el at e d p ar a m et er s or a si g n of cli ni c al T L S ( e. g. 
i n cr e a s e d s er u m cr e ati ni n e or c ar di a c d y sr h yt h mi a) ar e n ot e d, st u d y dr u g s s h o ul d b e 
wit h h el d a n d p ati e nt s s h o ul d b e h o s pit ali z e d a n d a d e q u at el y  tr e at e d u ntil n or m ali z ati o n 
of l a b or at or y a b n or m aliti e s. Aft er n or m ali z ati o n, tr e at m e nt m a y b e r e st art e d  
• 
P ati e nt s m u st b e i nf or m e d a b o ut s y m pt o m s or si g n s of T L S ( e. g., f e v er, c hill s, 
d y sr h yt h mi a s, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, di a p h or e si s, h y p ot e n si o n, 
m u s cl e a c h e s, 
w e a k n e s s, p ar e st h e si a s, m e nt al st at u s c h a n g e s, c o nf u si o n, a n d s ei z ur e s) a n d a d vi s e d 
t o c o nt a ct t h e i n v e sti g at or i m m e di at el y if a n y s u c h s y m pt o m s o c c ur. If a n y cli ni c al 
f e at ur e s ar e o b s er v e d, p ot a s si u m, p h o s p h or u s, uri c a ci d, c al ci u m, a n d cr e ati ni n e l e v el s 
m u st b e r e c h e c k e d wit hi n 1 h o ur.  
• 
F or p ati e nt s w h o ar e n ot c o n si d er e d at ri s k b ut h a v e i m p air e d r e n al f u n cti o n, 
n e p hr ol o g y fi n di n g s s h o ul d b e di s c u s s e d a n d t h e l a b or at or y m o nit ori n g o utli n e d a b o v e 
m u st b e f oll o w e d.  
5. 1. 3  
N e utr o p e ni a  
C a s e s of Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a, i n cl u di n g f e bril e n e utr o p e ni a, h a v e b e e n r e p ort e d 
wit h G A 1 0 1 a d mi ni str ati o n. Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a h a s pr e d o mi n a ntl y b e e n o b s er v e d 
i n p ati e nt s wit h C L L. P ati e nt s w h o e x p eri e n c e Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a s h o ul d b e 
m o nit or e d u ntil n e utr o p hil v al u e s r et ur n t o at l e a st Gr a d e 2. U s e of gr a n ul o c yt e c ol o n y -
sti m ul ati n g f a ct or s ( G -C S F) h a s b e e n f o u n d t o r e s ult i n a r a pi d n or m ali z ati o n of 
n e utr o p hil s, si mil ar t o w h at h a s b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h rit u xi m a b. T h e 
u s e of G -C S F i s all o w e d f or tr e at m e nt of n e utr o p e ni a i n t hi s st u d y. Pri m ar y pr o p h yl a xi s 
wit h G -C S F i s r e c o m m e n d e d a c c or di n g t o t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 
( A S C O), E O R T C, a n d E ur o p e a n S o ci et y f or 
M e di c al O n c ol o g y ( E S M O) g ui d eli n e s, 
n a m el y f or p ati e nt s w h o ar e ≥ 6 0  y e ar s ol d a n d/ or wit h c o -m or bi diti e s  ( 2 8).  
 
5. 1. 4  
T hr o m b o c yt o p e ni a  
S e v er e 
a n d lif e t hr e at e ni n g t hr o m b o c yt o p e ni a i n cl u di n g 
a c ut e t hr o m b o c yt o p e ni a 
( o c c urri n g wit hi n 2 4 h o ur s aft er t h e i nf u si o n) h a s b e e n o b s er v e d d uri n g tr e at m e nt wit h 
G A 1 0 1. F at al h a e m orr h a gi c e v e nt s h a v e al s o b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
G A 1 0 1.  It s e e m s t h at t h e fir st c y cl e i s t h e gr e at e st ri s k of h a e m orr h a g e i n G A 1 0 1 -
tr e at e d p ati e nt s. A cl e ar r el ati o n s hi p b et w e e n t hr o m b o c yt o p e ni a a n d h a e m orr h a gi c 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 8  
e v e nt s h a s n ot b e e n e st a bli s h e d. P ati e nt s tr e at e d wit h c o n c o mit a nt m e di c ati o n, w hi c h 
c o ul d p o s si bl y w or s e n t hr o m b o c yt o p e ni a r el at e d e v e nt s s u c h a s pl at el et i n hi bit or s a n d 
a nti c o a g ul a nt s, m a y b e at gr e at er ri s k of bl e e di n g. P ati e nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d 
f or t hr o m b o c yt o p e ni a, e s p e ci all y duri n g t h e fir st c y cl e; r e g ul ar l a b or at or y t e st s s h o ul d b e 
p erf or m e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s, a n d d o s e d el a y s s h o ul d b e c o n si d er e d i n c a s e of 
s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g t hr o m b o c yt o p e ni a. Tr a n sf u si o n of bl o o d pr o d u ct s (i. e. pl at el et 
tr a n sf u si o n) a c c or di n g to i n stit uti o n al pr a cti c e i s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
 
5. 1. 5  
Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y  
C a s e s of J o h n C u n ni n g h a m vir u s i nf e cti o n r e s ulti n g i n P M L ( a n i nf e cti o n t h at c a u s e s t h e 
d e str u cti o n of t h e oli g o d e n dr o c yt e s of t h e w hit e m a tt er of t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m) 
h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g a nti -C D 2 0 tr e at m e nt s, i n cl u di n g rit u xi m a b a n d 
o bi n ut u z u m a b.  
T h e P M L di a g n o si s m u st b e c o n si d er e d i n all p ati e nt s pr e s e nti n g n e w -o n s et n e ur ol o gi c al 
m a nif e st ati o n s. T h e s y m pt o m s of P M L ar e v er y u n s p e cifi c a n d m a y v ar y d e p e n di n g o n 
t h e r e gi o n of t h e br ai n aff e ct e d. M ot or i n v ol v e m e nt wit h fi n di n g s i n t h e c orti c o s pi n al tr a ct, 
s e n s ori al i n v ol v e m e nt, c er e b ell o u s d efi cit s a n d vi s u al fi el d d ef e ct s ar e c o m m o nl y 
o b s er v e d. 
S o m e s y n dr o m e s c o n si d er e d " c orti c al" ( e. g. a p h a si a or s p ati al -vi s u al 
di s ori e nt ati o n) m a y al s o o c c ur.  
T h e a s s e s s m e nt f or P M L i n cl u d e s, b ut i s n ot li mit e d t o, a c o n s ult ati o n wit h a n e ur ol o gi st, 
br ai n M RI a n d l u m b ar p u n ct ur e t o q u a ntif y t h e D N A of t h e J o h n C u n ni n g h a m vir u s i n 
c e r e br o s pi n al fl ui d. 
T h e tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b m u st b e di s c o nti n u e d w hil e a s s e s si n g f or a p ot e nti al 
c a s e of P M L, a n d if t h e di a g n o si s i s c o nfir m e d, it will b e di s c o nti n u e d d efi niti v el y. T h e 
s u s p e n si o n or r e d u cti o n of t h e d o s e of a n y c h e m ot h er a p e uti c a g e nt or c o n c o mit a nt 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y a g e nt s h o ul d al s o b e c o n si d er e d. T h e p ati e nt s m u st b e 
r ef err e d t o a n e ur ol o gi st f or P M L tr e at m e nt. 
5. 1. 6  
C ar di a c di s or d er s  
I n p ati e nt s 
wit h u n d erl yi n g c ar di o p at h y, arr h yt h mi a, s u c h a s atri al fi brill ati o n a n d 
t a c h y arr hyt h mi a, a n gi n a of t h e c h e st, a c ut e c or o n ar y s y n dr o m e, m y o c ar di al i nf ar cti o n 
a n d h e art f ail ur e h a v e b e e n o b s er v e d d uri n g t h e tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b. T h e s e 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
6 9  
e v e nt s m a y o c c ur a s p art of a n I R R a n d c a n b e f at al. T h er ef or e, p ati e nt s wit h a hi st or y of 
c ar di o p at h y m u st b e cl o s el y m o nit or e d. I n a d diti o n, t h e s e p ati e nt s m u st b e h y dr at e d wit h 
c a uti o n t o pr e v e nt a p o s si bl e fl ui d o v erl o a d.  
5. 1. 7  
 
G a str oi nt e sti n al P erf or ati o n  
C a s e s of g a str oi nt e sti n al ( GI) p erf or ati o n h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
o bi n ut u z u m a b,  m ai nl y i n p ati e nt s wit h n o n -H o d g ki n’ s l y m p h o m a ( N H L). P ati e nt s wit h GI 
i n v ol v e m e nt s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of GI p erf or ati o n. 
5. 1. 8  
I nf e cti o n 
O bi n ut u z u m a b 
m u st n ot b e a d mi ni st er e d i n t h e pr e s e n c e of s e v er e i nf e cti o n s a n d 
c a uti o n m u st b e e x er ci s e d w h e n c o n si d eri n g t h e u s e of o bi n ut u z u m a b i n p ati e nt s wit h a 
hi st or y of r e c urr e nt or c hr o ni c i nf e cti o n.  
5. 1. 9  
R e a cti v ati o n of H e p atiti s B  
C a s e s of r e a cti v ati o n of h e p atiti s B h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g a nti -C D 2 0 
tr e at m e nt s, i n cl u di n g o bi n ut u z u m a b. T h e s e e ve nt s m a y b e s e v er e a n d p ot e nti all y f at al. 
H B V d et e cti o n t e st s 
m u st al w a y s b e p erf or m e d pri or t o st arti n g t h e tr e at m e nt wit h 
o bi n ut u z u m a b. P ati e nt s wit h p o siti v e s er ol o g y ( w hi c h i s d efi n e d a s t e sti n g p o siti v e f or 
t h e h e p atiti s B vir u s s urf a c e a nti g e n [ H B s A g]) 
m u st n ot b e i n cl u d e d i n t h e st u d y 
( h o w e v er, p ati e nt s pr e s e nti n g pr ot e cti v e H B s A g tit er s f oll o wi n g v a c ci n ati o n will b e 
eli gi bl e f or t h e st u d y).  
I m m u ni z ati o n 
T h e s af et y of i m m u ni z ati o n wit h li v e vir u s v a c ci n e s aft er tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b 
h a s n ot b e e n a s s e s s e d; t h er ef or e, t h e u s e of s ai d v a c ci n e s i s n ot r e c o m m e n d e d.  
T o i m pr o v e t h e tr a c e a bilit y of t h e bi ol o gi c al m e di ci n al pr o d u ct s, t h e c o m m er ci al n a m e of 
t h e v a c ci n e a d mi ni st er e d m u st b e r e c or d e d ( or i n di c at e d) cl e arl y i n t h e p ati e nt' s fil e. 
5. 1. 1 0  
F ertil e m al e s a n d p ot e nti all y f ertil e f e m al e s  
M al e s of f ertil e a g e a n d p ot e nti all y f ertil e w o m e n, u nl e s s t h e y h a v e b e e n s ur gi c all y 
st erili z e d or, i n t h e c a s e of w o m e n, ≥ 2 y e ar s h a v e p a s s e d si n c e t h e o n s et of 
m e n o p a u s e, m u st b e willi n g t o u s e a hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d ( P e arl i n d e x 
<  1), s u c h a s or al c o ntr a c e pti v e s, i ntr a ut eri n e d e vi c e s, s e x u al a b sti n e n c e or a b arri er 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 0  
m et h o d, t o g et h er wit h a s p er mi ci d e g el d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt a n d, i n f e m al e 
p ati e nt s, f or 1 2 m o nt h s aft er t h e tr e at m e nt wit h t h e a nti b o d y i s fi n ali z e d, a n d i n m al e s, 
f or 6 m o nt h s aft er t h e tr e at m e nt wit h c h e m ot h er a p y i s fi n ali z e d.  
5. 1. 1 1  
Pr e g n a n c y  
N o st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d o n pr e g n a nt 
w o m e n. 
O n e r e pr o d u cti o n st u d y 
c o n d u ct e d o n c y n o m ol g u s 
m o n k e y s s h o w e d n o i n di c ati o n s of t er at o g e ni c eff e ct s. 
H o w e v er, t h e n u m b er of B c ell s i n  l y m p h oi d ti s s u e f ell i n t h e off s pri n g of tr e at e d f e m al e s. 
T h e B c ell c o u nt s r et ur n e d t o n or m al l e v el s a n d i m m u n e f u n cti o n w a s r e -e st a bli s h e d 6 
m o nt h s aft er birt h.   
U si n g o bi n ut u z u m a b d uri n g pr e g n a n c y s h o ul d b e a v oi d e d, u nl e s s t h e p o s si bl e b e n efit 
f or t h e m ot h er o ut w ei g h s t h e p ot e nti al ri s k f or t h e f et u s.  
5. 1. 1 2  
Br e a stf e e di n g  
It i s u n k n o w n w h et h er o bi n ut u z u m a b i s e x cr et e d i n h u m a n br e a st mil k. A ni m al st u di e s 
h a v e s h o w n t h at o bi n ut u z u m a b i s e x cr et e d i n br e a st mil k. Gi v e n t h at t h e h u m a n I g G i s 
e x cr et e d i n h u m a n br e a st mil k a n d t h at t h e p ot e nti al f or a b s or pti o n a n d d a m a g e t o t h e 
f et u s i s u n k n o w n, w o m e n m u st b e w ar n e d t o st o p br e a stf e e di n g d uri n g tr e at m e nt wit h 
o bi n ut u z u m a b a n d u p t o  1 8  m o nt h s aft er r e c ei vi n g t h e l a st d o s e of t hi s dr u g.  
5. 1. 1 3  
F ertilit y  
T h er e ar e n o d at a o n  t h e eff e ct s of o bi n ut u z u m a b o n h u m a n f ertilit y. T h e eff e ct s o n m al e 
a n d f e m al e f ertilit y h a v e n ot b e e n a s s e s s e d i n a ni m al st u di e s.  
5. 1. 1 4  
M a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s wit h b e n d a m u sti n e  
D o s e -m o difi c ati o n d e ci si o n s i n p ati e nt s pr e s e nti n g c yt o p e ni a ( v al u e s b el o w t h e l o w er 
li mit of n or m al) at b a s eli n e s h all b e b a s e d o n t h e Gr a di n g S c al e f or H e m at ol o gi c al 
T o xi cit y i n C L L St u di e s of t h e N CI -S p o n s or e d 
W or ki n g Gr o u p ( N CI -W G)  
(6 ) ( s e e 
A p p e n di x 6 7).  
 
 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
T h e s af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of t h e r e c or di n g a n d f oll o w -u p of A E s, i n cl u di n g 
S A E s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st; d et er mi n ati o n of l a b or at or y 
p ar a m et er s or ot h er cli ni c al t e st s s p e cifi e d b y t h e Pr ot o c ol, d et er mi n ati o n of vit al si g n s 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 1  
s p e cifi e d b y t h e Pr ot o c ol; a n d ot h er t e st s s p e cifi e d b y t h e Pr ot o c ol t h at ar e c o n si d er e d 
k e y t o t h e s af et y a s s e s s m e nt of t h e tri al.  
S e cti o n 5. 4  pr e s e nt s t h e s p e cifi c t y p e s of e v e nt s t h at m u st b e i m m e di at el y r e p ort e d t o 
t h e S p o n s or. 
 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
 
A c c or di n g t o t h e I C H G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s, a n A E i s a n u nt o w ar d m e di c al 
e v e nt 
e x p eri e n c e d 
b y 
a 
cli ni c al t ri al 
s u bj e ct 
w h o 
h a s 
b e e n 
a d mi ni st er e d 
a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of t h e c a u s al r el ati o n s hi p. T h er ef or e, a n A E m a y b e 
a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
A n y u nf a v or a bl e or u ni nt e nti o n al si g n (i n cl u di n g t h e d et e cti o n of l a b or at or y 
a b n or m aliti e s), s y m pt o m or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d 
wit h t h e u s e of a 
m e di ci n al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of w h et h er it i s r el at e d t o t h e pr o d u ct i n q u e sti o n.  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( w or s e ni n g of t h e n at ur e, 
fr e q u e n c y or s eri o u s n e s s of a k n o w n di s e a s e), e x c e pt a s d e s cri b e d i n S e cti o n 
5. 3. 5. 9 . 
 
R e a p p e ar a n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g. h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at t h e 
b a s eli n e vi sit.  
 
A n y w or s e ni n g of a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st v al u e (f or e x a m p l e, E C G, X-
r a y s) a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s t h at l e a d t o a c h a n g e i n t h e tri al tr e at m e nt or 
c o n c o mit a nt tr e at m e nt or t o t h e di s c o nti n u ati o n of t h e tri al dr u g.  
 
A E s r el at e d t o pr o c e d ur e s r e q uir e d b y t h e Pr ot o c ol, i n cl u di n g t h o s e o c c urri n g pri or t o 
t h e a d mi ni str ati o n of t h e tri al tr e at m e nt (f or e x a m pl e, i n v a si v e pr o c e d ur e s p erf or m e d 
f or S cr e e ni n g, s u c h a s bi o p si e s). 
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (f or i m m e di at e r e p orti n g t o t h e 
S p o n s or)  
 
A n S A E i s a n y A E t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
F at al (t h at i s, t h e A E  c a u s e d or l e d t o d e at h)  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 2  
 
Lif e -t hr e at e ni n g (t h at i s, t h e A E, i n t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n, p ut t h e p ati e nt at 
i m m e di at e ri s k of d yi n g). 
 
T h e t er m "lif e -t hr e at e ni n g" i n t h e d efi niti o n of " s eri o u s" r ef er s t o a n e v e nt i n w hi c h t h e 
p ati e nt r u n s t h e ri s k of d yi n g at t h e ti m e t h e e v e nt o c c urr e d; it d o e s n ot r ef er t o a n 
e v e nt t h at c o ul d h a v e h y p ot h eti c all y b e e n f at al h a d it b e e n m or e s e v er e.  
 
R e q uir e s or e xt e n d s t h e p ati e nt' s h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 0 ). 
 
R e s ult s i n a p er m a n e nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (t h at i s, t h e A E r e s ult s i n a s u b st a nti al 
c h a n g e i n t h e p ati e nt' s c a p a cit y t o l e a d a n or m al lif e).  
 
C o n g e nit al birt h d ef e ct/ a n o m al y.  
 
A si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n (f or e x a m pl e, t h a t p ut s t h e 
p ati e nt' s lif e at ri s k or t h at c o ul d r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt a n y 
of t h e r e s ult s d e s cri b e d a b o v e).  
F or o bi n ut u z u m a b, t h e f oll o wi n g e v e nt s ar e c o n si d er e d s eri o u s a n d i m m e di at el y 
r e p ort a bl e t o t h e S p o n s or: 
 
Gr a d e 4 I R R d efi n e d a s a n y A E o c c urri n g d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s of a n 
o bi n ut u z u m a b i nf u si o n a n d c o n si d er e d r el at e d t o o bi n ut u z u m a b (r ef er al s o t o T a bl e 
3 a n d S e cti o n 4. 5. 1. 1 ) 
 
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot  s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n A E ( cl a s sifi e d a s mil d, m o d er at e or s e v er e a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E; s e e S e cti o n 
5. 3. 3  a n d A p p e n di x 6 ); t h e e v e nt i n it s elf m a y b e of r el ati v el y l o w er m e di c al si g nifi c a n c e 
( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h n o ot h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s m u st b e a s s e s s e d i n d e p e n d e ntl y f or e a c h A E i n cl u d e d i n t h e 
e C R F.  
T h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or of t h e S A E s (i n cl u di n g A d v er s e E v e nt s of 
S p e ci al I nt er e st, A E SI, s e e A p p e n di x 1. 2. 1. 4.) wi t hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e 
e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4  f or i n str u cti o n s o n t h e r e p orti n g pr o c e d ur e). 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 3  
5. 2. 3  
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (f or i m m e di at e 
r e p orti n g t o t h e S p o n s or) 
A E s of s p e c i al i nt er e st (s e e A p p e n di x 1. 2. 1. 4.)  wit h 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e 
e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4  f or i n str u cti o n s o n t h e r e p orti n g pr o c e d ur e).  
 
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI M E LI N E S F O R R E C O R DI N G  A N D 
A S S E S SI N G T H E S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all A E s ar e r e c or d e d ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  
f or d efi niti o n) i n t h e A E f or m of t h e e C R F a n d t h at t h e S p o n s or i s i nf or m e d of t h e m 
a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d S e cti o n s 5. 4 5. 5 . 
F or e v er y A E r e c or d e d i n t h e A E f or m of t h e e C R F, t h e i n v e sti g at or m u s t p erf or m a n 
a s s e s s m e nt of it s s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1  f or crit eri a o n s eri o u s n e s s, s e v erit y 
(S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s al r el ati o n s hi p ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).  
 
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt r e p orti n g p eri o d  
T h e i n v e sti g at or s s h all s e e k i nf or m ati o n o n A E s wit h e v er y c o nt a ct wit h t h e p ati e nt. All 
A E s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y ar e i n di c at e d b y t h e p ati e nt or di s c o v er e d b y t h e tri al 
p er s o n n e l, m u st b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al hi st or y a n d i n t h e A E f or m of t h e 
e C R F.  
Aft er o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt  b ut b ef or e st arti n g t h e tri al tr e at m e nt,  o nl y S A E s 
o c c urri n g d u e t o a 
Pr ot o c ol -i n di c at e d pr o c e d ur e ( e. g. 
S A E s r el at e d t o i n v a si v e 
pr o c e d ur e s li k e bi o p si e s) will b e r e p ort e d.  
Aft er st arti n g t h e tri al tr e at m e nt , all A E s, r e g ar dl e s s of t h eir r el ati o n s hi p wit h t h e tri al 
m e di ci n al pr o d u ct, o c c urri n g u p u ntil t h e fi n al r e s p o n s e a s s e s s m e nt i s p erf or m e d s h all 
b e r e p ort e d. Gr a d e 3 -4  i nf e cti o n s u p t o 2 4 m o nt h s aft er t h e e n d of tr e at m e nt m u st b e 
r e p ort e d. All S A E s, n o n -s eri o u s A E SI s a n d l at e o n s et n e utr o p e ni a t h at i s b eli e v e d t o b e 
r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt will b e r e p ort e d i n d efi nit el y. 
S e c o n d m ali g n a n ci e s will b e r e p ort e d i n d efi nit el y, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
tr e at m e nt ( e v e n if t h e st u d y h a s b e e n cl o s e d). 
 
 




 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 5  
c.  
If a n e v e nt i s ev al u at e d a s a " m e di c all y si g nifi c a nt e v e nt", it 
m u st b e r e p ort e d a s a n S A E ( s e e 
S e cti o n 5. 4  f or i n str u cti o n s o n h o w it s h o ul d b e r e p ort e d), a c c or di n g t o t h e d efi niti o n of S A E i n S e cti o n 
5. 2. 2 . 
d.  
If a n e v e nt i s e v al u at e d a s a " m e di c all y si g nifi c a nt e v e nt", it m u st b e r e p ort e d a s a n S A E ( s e e S e cti o n 
5. 4  f or i n str u cti o n s o n h o w it s h o ul d b e r e p ort e d), a c c or di n g t o t he d efi niti o n of S A E i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of t h e c a u s al r el ati o n s hi p of t h e a d v er s e e v e nt s  
T h e i n v e sti g at or s m u st u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s of t h e 
e v e nt a n d a n a s s e s s m e nt of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e t o d e ci d e if a n A E i s 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e tri al m e di c ati o n, a n d i n di c at e " y e s" or " n o" a s a p pli c a bl e. 
T h e f oll o wi n g g ui d eli n e s s h o ul d b e c o n si d er e d:  
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of t h e o n s et of t h e e v e nt wit h t h e st art of t h e tr e at m e nt wit h t h e 
tri al m e di c ati o n.  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, e s p e ci all y c o n si d eri n g t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, s u s p e n si o n 
of t h e a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di c ati o n or r e -c h all e n g e of t h e tri al m e di c ati o n (if 
a p pli c a bl e).  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e tri al m e di c ati o n or wit h si mil ar tr e at m e nt s.  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e st u di e d.  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.  
 
Pr e s e n c e  of f a ct or s n ot r el at e d t o t h e tr e at m e nt t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h 
t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, w hi c h i s t h e c a s e of t h e tr e at m e nt i n t hi s tri al, 
t h e c a u s al r el ati o n s hi p will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or e a c h t h er a p y i n di c at e d b y t h e 
Pr ot o c ol.  
 
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or r e c or di n g A d v er s e E v e nt s  
T h e i n v e sti g at or s 
m u st u s e t h e 
m e di c all y -a p pr o pri at e t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s 
w h e n 
r e c or di n g t h e A E i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F. C oll o q ui al e x pr e s si o n s a n d 
a b br e vi a ti o n s m u st b e a v oi d e d. 
O nl y o n e A E t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of 
t h e e C R F. 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 6  
5. 3. 5. 1  
Di a g n o si s v er s u s si g n s a n d s y m pt o m s  
 
T h e di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F 
b ef or e t h e i n di v i d u al si g n s a n d s y m pt o m s (f or e x a m pl e, r e c or d o nl y li v er f ail ur e or 
h e p atiti s 
b ef or e j a u n di c e, 
a st eri xi s 
or 
el e v at e d tr a n s a mi n a s e s). 
H o w e v er, if 
a 
c o n st ell ati o n of si g n s a n d s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e 
di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e t h e r e p ort i s m a d e, e a c h i n di vi d u al e v e nt m u st b e 
r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F. If a di a g n o si s i s m a d e at a l at er ti m e, 
all A E s t h at h a d pr e vi o u sl y b e e n r e p ort e d b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s m u st b e v oi d e d 
a n d r e pl a c e d b y a n A E r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a d at e of o n s et 
c orr e s p o n di n g t o t h e d at e of o n s et of t h e fir st s y m pt o m of t h e p o s si bl e or t e m p or al 
di a g n o si s.  
 
5. 3. 5. 2  
A d v er s e e v e nt s o c c urri n g a s a r e s ult of ot h er e v e nt s  
I n g e n er al, A E s o c c urri n g s e c o n d aril y wit h r e s p e ct t o ot h er e v e nt s (f or e x a m pl e, c a s c a d e 
e v e nt s or cli ni c al s e q u el a e) m u st b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n 
of s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt A E s o c c urri n g 
s e c o n d aril y wit h r e s p e ct t o a n i niti al e v e n t a n d t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e m u st b e 
r e c or d e d a s i n d e p e n d e nt e v e nt s i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F. F or e x a m pl e: 
 
If v o miti n g c a u s e s mil d d e h y dr ati o n wit h n o n e e d f or a n a d diti o n al tr e at m e nt. O nl y 
t h e v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
 
If t h e v o miti n g c a u s e s s e v er e d e h y dr ati o n, t h e t w o e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y i n t h e e C R F.  
 
If a g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e c a u s e s ki d n e y f ail ur e, t h e t w o e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s c a u s e s a f all a n d fr a ct ur e, t h e t hr e e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
i n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a mil d, n o n-s eri o u s, i nf e cti o n, o nl y t h e n e utr o p e ni a 
s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a s e v er e or s eri o u s i nf e cti o n, t h e t w o e v e nt s 
s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e e C R F.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 7  
All A E s m u st b e r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F if it i s 
u n cl e ar w h et h er or n ot t h e e v e nt s ar e r el at e d . 
 
5. 3. 5. 3  
P er si st e nt or r e c urr e nt a d v er s e e v e nt s  
A p er si st e nt A E i s o n e t h at c o nti n u o u sl y r e m ai n s u nr e s ol v e d b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n 
ti m e p oi nt s. T hi s t y p e of e v e nt s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m 
of t h e e C R F. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt m u st b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y s h o ul d 
b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m a xi m u m s e v erit y at a n y ti m e i n w hi c h t h e e v e nt w or s e n s. If 
t h e e v e nt b e c o m e s a s eri o u s e v e nt, t h e A d v er s e E v e nt f or m of t h e e C R F s h o ul d b e 
u p d at e d t o r efl e ct it.  
A r e c urr e nt A E i s t h at w hi c h i s r e s ol v e d b et w e e n p ati e nt a s s e s s m e nt p oi nt s a n d t h e n 
r e a p p e ar s. E v er y r ea p p e ar a n c e of a n A E m u st b e r e c or d e d s e p ar at el y i n t h e A d v er s e 
E v e nt f or m of t h e e C R F.  
 
5. 3. 5. 4  
L a b or at or y t e st a b n or m aliti e s  
N ot all l a b or at or y a b n or m aliti e s q u alif y a s A E s. A l a b or at or y a n al y si s r e s ult m u st b e 
r e p ort e d if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
It i s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s. 
 
It r e s ult s i n a c h a n g e i n t h e tri al tr e at m e nt (f or e x a m pl e, d o s e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n). 
 
It r e s ult s i n a 
m e di c al i nt er v e nti o n (f or e x a m pl e, p ot a s si u m s u p pl e m e nt s f or 
h y p o k a l e mi a) or a c h a n g e i n t h e c o n c o mit a nt t h er a p y.  
 
It i s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n. 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all r e s ult s of l a b or at or y a n al y s e s. M e di c al 
a n d s ci e ntifi c di s cr eti o n s h o ul d b e e x er ci s e d t o d e ci d e if a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e (f or 
e x a m pl e, al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n fi v e ti m e s hi g h er t h a n t h e U L N a s s o ci at e d 
wit h c h o l e c y stiti s), it s h o ul d o nl y b e r e c or d e d at di a g n o si s (t h at i s, a s c h ol e c y stiti s) i n t h e 
A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf 
m u st b e r e c or d e d i n th e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F, 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 8  
t o g et h er wit h a d e s cri pti v e t er m t h at i n di c at e s w h et h er t h e a n al y si s r e s ult i s a b o v e or 
b el o w n or m al v al u e s (f or e x a m pl e, " hi g h p ot a s si u m", i n st e a d of " a b n or m al p ot a s si u m"). If 
t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d u si n g a n a c c ur at e cli ni c al t er m wit hi n 
t h e st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e A E. F or e x a m pl e, 
el e v at e d bl o o d p ot a s si u m of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a".  
T h e o b s er v ati o n s of a si n gl e l a b or at or y a b n or m ali t y fr o m o n e vi sit t o t h e n e xt m u st n ot 
b e r e c or d e d r e p e at e dl y i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y h a s 
c h a n g e d. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt 
m u st b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y a n d 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d if at a n y ti m e t h e  e v e nt w or s e n s.  
 
5. 3. 5. 5  
Vit al si g n a b n or m aliti e s  
N ot all vit al si g n a b n or m aliti e s q u alif y a s A E s. A vit al si g n a b n or m alit y m u st b e r e p ort e d 
a s a n A E if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
It i s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s. 
 
It r e s ult s i n a c h a n g e i n t h e tri al tr e at m e nt (f or e x a m pl e, d o s e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n). 
 
It r e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or c h a n g e i n t h e c o n c o mit a nt t h er a p y. 
 
It i s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n. 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n r e s ult s. M e di c al a n d s ci e ntifi c 
di s cr eti o n s h o ul d b e e x er ci s e d t o d e ci d e w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e (f or 
e x a m pl e, hi g h bl o o d pr e s s ur e), it s h o ul d o nl y b e r e c or d e d at di a g n o si s (i. e. a s 
h y p ert e n si o n) i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F.  
T h e o b s er v ati o n s of a si n gl e vit al si g n a b n or m alit y fr o m o n e vi sit t o t h e n e xt m u st n ot b e 
r e cor d e d r e p e at e dl y i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y h a s 
c h a n g e d. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt 
m u st b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y a n d 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d if at a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.  
 
5. 3. 5. 6  
Li v er f u n cti o n t e st a b n or m al iti e s  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
7 9  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e, i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a, i s c o n si d er e d a n i n di c at or of s e v er e li v er l e si o n. 
T h er ef or e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e c or d t h e o n s et of a n y of t h e f oll o wi n g a s a n A E:  
 
A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e a p p e ari n g d uri n g tr e at m e nt i n c o m bi n ati o n wit h a 
t ot al bilir u bi n  2   U L N ( 3 5 % of w hi c h i s dir e ct bilir u bi n)  
 
A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e a p p e ari n g d uri n g tr e at m e nt i n c o m bi n ati o n wit h 
cli ni c al j a u n di c e.  
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or t h e a b n or m al l a b or at or y v al u e s (if n o di a g n o si s c a n 
b e m a d e) s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F ( s e e  S e cti o n 
5. 3. 5. 1 ) a n d t h e S p o n s or m u st b e i nf or m e d of t h e m att er i m m e di at el y (i. e. wit hi n 2 4 
h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt).  
 
5. 3. 5. 7  
D e at h  
 
I n t hi s Pr ot o c ol, 
m ort alit y i s a n effi c a c y v ari a bl e. A n y d e at h s t h at t h e i n v e sti g at or 
attri b ut e s e x cl u si v el y t o C L L pr o gr e s si o n al o n e s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e C R F p a g e f or 
e arl y st u d y fi n ali z ati o n. A n y ot h er d e at h s o c c urri n g d uri n g t h e st u d y, r e g ar dl e s s of t h eir 
r el ati o n s hi p wit h t h e st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d ( a s a n o ut c o m e) i n t h e A E f or m of t h e 
e C R F a n d s h o ul d b e i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a n e v e nt " p er s e". T h e e v e nt or 
sit u ati o n t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s a si n gl e 
m e di c al c o n c e pt i n t h e A E f or m of t h e e C R F. I n g e n er al, o nl y o n e of t h o s e e v e nt s will b e 
r e p ort e d. T h e t er m " s u d d e n d e at h "  will o nl y b e u s e d w h e n t h e d e at h i s s u d d e n a n d 
u n e x p e ct e d, d u e t o p o s si bl e c ar d i a c c a u s e s i n a p ati e nt wit h or wit h o ut pr e-e xi sti n g 
c ar di o p at h y a n d t h at o c c ur s wit hi n o n e h o ur of t h e o n s et of a c ut e s y m pt o m s, or i n t h e 
c a s e t h e d e at h h a s n ot b e wit n e s s e d, wit hi n 2 4 h o ur s of t h e ti m e at w hi c h t h e p ati e nt 
w a s l a st s e e n ali v e a n d st a bl e.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e 
a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, it s h o ul d b e r e c or d e d a s " d e at h fr o m a n u n k n o w n 
c a u s e "  i n t h e A E f or m of t h e e C R F. If t h e c a u s e of d e at h i s d et er mi n e d l at er ( e. g. aft er 
t h e a ut o p s y), t h e t er m " d e at h with a n u n k n o w n c a u s e" s h o ul d b e r e pl a c e d wit h t h e 
e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 0  
 
5. 3. 5. 8  
Pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s  
A 
pr e -e xi sti n g 
m e di c al 
c o n diti o n i s t h at 
w hi c h 
w a s 
alr e a d y 
pr e s e nt 
at t h e 
S cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit f or t hi s tri al. T h e s e c o n diti o n s m u st b e r e c or d e d i n t h e " G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s " f or m of t h e e C R F. 
A pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d o nl y b e r e c or d e d a s a n A E if t h e fr e q u e n c y, 
s e v erit y or n at ur e of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e tri al. W h e n r e c or di n g t hi s t y p e of 
e v e nt  i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o m m u ni c at e t h e 
c o n c e pt t h at t h e pr e -e xi sti n g c o n diti o n h a d c h a n g e d b y i n cl u di n g t h e c orr e s p o n di n g 
d e s cri pt or s (f or e x a m pl e " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 
 
5. 3. 5. 9  
L a c k of effi c a c y or w or s e ni n g of t h e C L L  
A n y e v e nt s cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g 
c o n diti o n ( C L L) s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s A E s. T hi s d at a will o nl y b e r e c or d e d a s 
effi c a c y a s s e s s m e nt d at a. I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n will b e 
b a s e d o n t h e I W C L L crit eri a f or t h e r e s p o n s e a s s e s s m e nt f or C L L ( S e e A p p e n di x 3 ). I n 
v er y f e w c a s e s will cli ni c al pr o gr e s si o n b e d et er mi n e d b a s e d o n s y m pt o m ati c i m p air m e nt. 
H o w e v er, e v er y eff ort p o s si bl e m u st b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n u si n g o bj e cti v e 
crit eri a. If t h er e i s a n y d o u bt r e g ar di n g w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E.  
 
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n  
A n y A E t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or t h e e xt e n si o n of a pr e -e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 
m u st b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a n S A E ( a c c or di n g t o t h e d efi niti o n of a n S A E i n 
S e cti o n 5. 2. 2 ), wit h t h e e x c e pti o n s d et ail e d b el o w.  
T h e f oll o wi n g h o s pit ali z ati o n s c e n ari o s s h o ul d n ot  b e c o n si d er e d S A E s:  
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e. 
 
S c h e d ul e d 
h o s pit ali z ati o n r e q uir e d 
b y t h e 
Pr ot o c ol (f or 
e x a m pl e, f or t h e 
a d mi ni str ati o n of t h e tri al dr u g or i n s erti o n of t h e a c c e s s d e vi c e f or t h e a d mi ni str ati o n 
of t h e tri al dr u g)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e -e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d it m e et s all of t h e f oll o wi n g 
crit eri a:  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 1  
 T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e tri al or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e tri al 
w h e n t h e el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y d u e t o t h e e x p e ct e d n or m al 
pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.  
 T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n A E.  
 
H o s pit ali z ati o n d u e e x cl u si v el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n ( C L L).  
 
5. 3. 5. 1 1  
O v er d o s e d u e t o m e di c ati o n err or, a b u s e or mi s u s e  
 
A n o v er d o s e of t h e tri al dr u g i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of t h e m e di ci n al pr o d u ct 
i n a q u a ntit y l ar g er t h a n t h e d o s e b ei n g st u di e d. A n o v er d o s e or t h e i n c orr e ct 
a d mi ni str ati o n of a tri al dr u g i s n ot a n A E i n it s elf, b ut it m a y r e s ult i n or l e a d t o t h e o n s et 
of a n A E. A n y o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of t h e m e di ci n al pr o d u ct of t h e tri al 
m u st b e r e c or d e d i n t h e " Tri al m e di ci n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n " f or m of t h e e C R F.  
A n y A E s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of t h e 
m e di ci n al 
pr o d u ct i n t h e tri al m u st b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F. If t h e 
a s s o ci at e d A E s ati sfi e s s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt m u st b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e. wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
i nstr u cti o n s o n h o w t o r e p ort t hi s m att er).  
 
5. 4  
I M M E DI A T E 
R E P O R TI N G B Y T H E I N V E S TI G A T O R 
T O T H E 
S P O N S O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o e n a bl e t h e S p o n s or t o t a k e t h e pr o p er 
m e a s ur e s t o a d dr e s s n e w p ot e nti al ri s k s i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g a t or m u st r e p ort 
t h e s e e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s h o ul d t h e r e p orti n g 
t a k e pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e e v e nt. B el o w 
i s a li st of e v e nt s t h at t h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of t h eir r el ati o n s hi p wit h t h e tri al m e di ci n al 
pr o d u ct:  
 
S A E s (i n cl u di n g A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st)  
 
N o n -s eri o u s A E s of S p e ci al I nt er e st  
 
Pr e g n a n c y  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 2  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt t hr o u g h t h e m e di ci n al pr o d u ct s of t h e 
st u d y  
 
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort a n y n e w i nf or m ati o n ari si n g fr o m t h e m o nit ori n g of t h o s e 
e v e nt s t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of s ai d n e w i nf or m ati o n. 
Si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n i n cl u d e s:  
 
N e w  si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s.  
 
N e w si g nifi c a nt a n al yti c al r e s ult s.  
 
C h a n g e i n t h e c a u s al r el ati o n s hi p b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e o ut c o m e of t h e e v e nt, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e o f t h e e v e nt. 
5. 4. 1  
E m er g e n c y m e di c al c o nt a ct  
 
M e di c al M o nit or ( R o c h e' s M e di c al S u p er vi s or) - C o nt a ct i nf or m ati o n  
I n t h e e v e nt y o u n e e d t o ur g e ntl y c o nt a ct a n y m e di c al s u p er vi s or fr o m R o c h e F ar m a, 
S. A. o ut si d e of b u si n e s s h o ur s, t h e M e di c al E m er g e n c y C all C e nt er  p h o n e n u m b er i s: 
9 1 -3 2 4. 8 1. 0 0.  
 
5. 4. 2  
R e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d N o n -
S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
F or S A E a n d n o n -s eri o u s A E s of s p e ci al i nt er e st r e p orti n g, t h e I n v e sti g at or m u st r e c or d 
all c a s e i nf or m ati o n h e/ s h e c a n c ol l e ct wit hi n 2 4 h o ur s  i n t h e S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st f or m. T hi s f or m, t o g et h er wit h a 
F a x c o v er s h e et, m u st b e c o m pl et e d a n d s e nt b y f a x t o R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt 
( W el w y n) or t o t h e d e si g n at e d p er s o n wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt, 
u si n g t h e f a x n u m b er s gi v e n t o t h e I n v e sti g at or s ( c o nt a ct t h e Tri al M o nit or f or m or e 
i nf or m ati o n).  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 3  
5. 4. 3  
R e q uir e m e nt s f or r e p orti n g pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n c y i n f e m al e p ati e nt s  
P ati e nt s of f ertil e a g e s h all b e i n str u ct e d t o  i m m e di at el y n otif y t h e I n v e sti g at or if t h e y 
b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e tri al or i n t h e 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of t h e tri al 
tr e at m e nt. T h e I n v e sti g at or 
m u st c o m pl et e a pr e g n a n c y f or m 
wit hi n 2 4 h o ur s of 
b e c o mi n g a w ar e of t h e pr e g n a n c y a n d 
m u st s e n d it  b y f a x 
R o c h e S af et y 
Ri s k 
M a n a g e m e nt or t o t h e d e si g n at e d p er s o n wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e 
e v e nt, u si n g t h e f a x n u m b er s gi v e n t o t h e I n v e sti g at or s ( c o nt a ct t h e Tri al M o nit or - S e e 
S e cti o n 5. 4. 2 .) A pr e g n a n c y m u st n ot b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt f or m. T h e 
I n v e sti g at or m u st di s c o nti n u e t h e a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di ci n al pr o d u ct, c o n s ult 
wit h t h e p ati e nt, a n d r e vi e w all t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d p o s si bl e eff e ct s f or t h e 
f et u s wit h her. T h e p ati e nt m u st b e m o nit or e d u ntil t h e e n d of t h e pr e g n a n c y.  
 
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s of t h e p art n er s of m al e p ati e nt s  
P ati e nt s s h all b e i n str u ct e d, i n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m, t o i m m e di at el y n otif y t h e 
I n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e tri al or i n t h e 1 2 m o nt h s aft er 
t h e l a st d o s e of t h e tri al tr e at m e nt. T h e I n v e sti g at or m u st c o m pl et e a pr e g n a n c y f or m 
wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e pr e g n a n c y a n d s u b mit it i n a c c or d a n c e wit h 
t h e i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 4. 3. 1.  Eff ort s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort 
t h e d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y of t h e p art n er of a p ati e nt 
r e c ei vi n g t h e tri al m e di c ati o n. T h e pr e g n a nt p art n er will h a v e t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or 
t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of H e alt h I nf or m ati o n o n Pr e g n a n c y f or h er pr e g n a n c y t o b e 
m o nit or e d. O n c e t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e I n v e sti g at or s h all u p d at e t h e 
pr e g n a n c y f or m wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y. 
A n  I n v e sti g at or w h o h a s b e e n c o nt a ct e d b y t h e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y 
pr o vi d e t h e m i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e 
f et u s, i n or d er t o b a c k a n i nf or m e d d e ci si o n i n c oll a b or ati o n wit h t h e p h y si ci a n or 
o b st e tri ci a n tr e ati n g t h e pr e g n a nt p art n er. 
5. 4. 3. 3  
Mi s c arri a g e  
 
A n y 
mi s c arri a g e 
m u st b e cl a s sifi e d a s a n 
S A E ( si n c e t h e 
S p o n s or c o n si d er s 
mi s c arri a g e s t o b e m e di c all y -si g nifi c a nt e v e nt s), r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 4  
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ). 
  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al a n o m ali e s/ Birt h d ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a b n or m alit y/ birt h d ef e ct i n a c hil d of a p ati e nt or p art n er of a p ati e nt 
e x p o s e d t o t h e tri al m e di c ati o n m u st b e cl a s sifi e d a s a n S A E, r e c or d e d i n t h e A d v er s e 
E v e nt s f or m, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of b e c o mi n g a w ar e of t h e 
e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
P A TI E N T M O NI T O RI N G A F T E R A N A D V E R S E E V E N T  
5. 5. 1  
M o ni t ori n g b y t h e I n v e sti g at or  
T h e I n v e sti g at or m u st m o nit or e v er y A E u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d or t h e I n v e sti g at or 
c o n si d er s it t o h a v e st a bili z e d, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s 
hi s/ h er c o n s e nt. E v er y p o s si bl e eff ort m u st b e m a d e t o m o nit or all S A E s u ntil a fi n al 
o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e tri al p eri o d, t h e r e s ol uti o n of t h e A E ( wit h d at e s) m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e 
A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al hi st or y t o f a cilit at e d at a 
v erifi c ati o n. If  it s r e s ol uti o n or st a bili z ati o n c a n n ot b e c o nfir m e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d 
b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt s f or m of t h e e C R F.  
If 
m e di c all y-i m p ort a nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a p p e ar f or 
w hi c h t h er e i s n o 
e x pl a n ati o n, t h e a n al y s e s s h o ul d b e r e p e at e d, a n d t h e y m u st b e m o nit or e d u ntil n or m al 
v al u e s or b a s eli n e st at u s h a s b e e n r e c o v er e d a n d/ or u ntil a v ali d e x pl a n ati o n of t h e 
a b n or m alit y i s f o u n d. If a cl e ar er e x pl a n ati o n i s e st a bli s h e d, it m u st b e r e c or d e d i n t h e 
e C R F.  
A n y pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e t ri al m u st b e m o nit or e d u ntil t h e y ar e fi n ali z e d ( s e e 
S e cti o n 5. 4. 3 ).  
5. 5. 2  
M o nit ori n g b y t h e S p o n s or  
 
F or S A E s, n o n -s eri o u s A E s of S p e ci al I nt er e st a n d pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or or 
s o m e b o d y it a p p oi nt s m a y f oll o w -u p o n t h e m b y p h o n e, f a x, e m ail a n d/ or a m o nit ori n g 
vi sit t o o bt ai n m or e d et ail s o n t h e c a s e a n d i nf or m ati o n o n t h e o ut c o m e s (f or e x a m pl e, 
fr o m t h e h o s pit al di s c h ar g e r e p ort, c o n s ult ati o n r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) t o b e a bl e t o 
c arr y o ut a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e c a s e i n q u e sti o n.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 5  
 
5. 6  
P O S T -T RI A L A D V E R S E E V E N T S  
Aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d  at s e cti o n 5. 3. 1),  s e c o n d 
m ali g n a n ci e s will b e r e p ort e d i n d efi nit el y, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt 
( e v e n if t h e st u d y h a s b e e n cl o s e d).all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d 
t hr o u g h u s e of t h e L o n g T er m S ur vi v al F oll o w U p e C R F .  I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or 
b e c o m e s a w ar e of a S eri o u s A d v er s e E v e nt, N o n -s eri o u s A E of S p e ci al I nt er e st, l at e 
n e utr o p e ni a or s e c o n d ar y m ali g n a n c y  t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g 
tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt  t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e ev e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d at 
s e cti o n 5. 3. 1) if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e 
e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e 
E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s 
A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er 
or e m a il a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s. 
5. 7  
E X P E DI T E D 
R E P O R TI N G 
T O 
T H E 
H E A L T H 
A U T H O R I TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S A N D E THI C S C O M MI T T E E S  
F or t h e p ur p o s e s of e x p e dit e d r e p orti n g, t h e S p o n s or s h all a s s e s s w h et h er or n ot t h e 
a d v er s e e v e nt s ar e e x p e ct e d b y u si n g:  
 
T h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or O bi n ut u z u m a b  
 
T h e S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s f or b e n d a m u sti n e  
T h e S p o n s or s h all c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e fr e q u e n c y of 
t h e e v e nt r e c or d e d i n t h e tri al 
wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e c or d e d i n t h e 
c o rr e s p o n di n g r ef er e n c e d o c u m e nt. 
T h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s s h all al s o b e b a s e d o n t h e a s s e s s m e nt of t h e c a u s al 
r el ati o n s hi p a n d s eri o u s n e s s p erf or m e d b y t h e I n v e sti g at or, l e a vi n g r o o m f or t h e 
S p o n s or t o i n cr e a s e it s cl a s sifi c ati o n if n e c e s s ar y.  
All i n v e sti g at or s p arti ci p ati n g i n t h e tri al a n d t h eir c orr e s p o n di n g C R E C s will b e n otifi e d 
of a n y S U S A R s r e p ort e d d uri n g t h e tri al. A n A E i s o nl y c o n si d er e d a S U S A R if it m e et s 
all of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s:  
 
T h e e v e nt i s s eri o u s ( S A E);  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 6  
 
T h e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e tri al m e di c ati o n, a c c or di n g t o t h e crit eri a 
pr e s e nt e d i n S e cti o n 5. 3. 4 . ( N. B. a n y s u s p e ct e d c a u s al r el ati o n s hi p s h o ul d r e s ult i n 
a n a s s e s s m e nt of "r el at e d");  
 
W h e n it i s a s s e s s e d b y c o m p ari n g it wit h t h e k n o w n s af et y pr ofil e of t h e st u d y 
tr e at m e nt ( a s d e s cri b e d i n t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or o bi n ut u z u m a b a n d i n t h e 
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s f or b e n d a m u sti n e), t h e e v e nt i s c o n si d er e d 
u n e x p e ct e d (t h at i s, it w a s n ot e x p e ct e d i n t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e).  
T h e i n di vi d u al S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n ( S U S A R) r e p ort s 
ari si n g fr o m t hi s tri al, i n cl u di n g S U S A R s r e g ar di n g a n i m p ort a nt s af et y q u e sti o n a n d/ or 
t h at r e s ult i n a r e c o m m e n d ati o n b y R o c h e f or a c h a n g e i n t h e I C F (I nf orm e d C o n s e nt 
F or m), s h all b e s e nt i n a n e x p e dit e d m a n n er t o t h e H e alt h A ut h oriti e s, all p arti ci p ati n g 
i n v e sti g at or s a n d t o t h e C R E C a s s o ci at e d t o t h e sit e i n q u e sti o n i n a c c or d a n c e wit h t h e 
a p pli c a bl e l e gi sl ati o n. T h e S U S A R r e p ort s ari si n g fr o m ot h er tri al s  u si n g t h e s a m e I B will 
b e pr o vi d e d i n h alf -y e ar S U S A R r e p ort s t o all i n v e sti g at or s a n d C R E C s.  
 
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
6. 1  
S A M P L E SI Z E D E T E R MI N A TI O N  
 
I n or d er t o h a v e a p o w er of 9 0. 0 % t o d et er mi n e diff er e n c e s i n t h e n ull h y p ot h e si s of t h e 
si g nifi c a n c e t e st ( H 0: p 1 = p 2) u si n g a n e x a ct o n e -t ail e d bi n o mi al t e st f or a Si m o n t w o-
st a g e st u d y d e si g n ( 2), c o n si d eri n g a 5. 0 % si g nifi c a n c e l e v el, a s s u mi n g t h at O R R will 
n ot b e l o w er t h a n 5 0. 0 % a n d a n e x p e ct e d O R R wit h t h e e x p eri m e nt al tr e at m e nt of 
7 0. 0 0 %, t h e f oll o wi n g d e ci si o n crit eri a will n e e d t o b e a p pli e d: 1 3/ 2 4 a n d 3 6/ 6 1, 
r e s p e cti v el y f or e a c h p h a s e. T hi s i m pli e s t h at 2 4 s u bj e ct s will b e a n al y z e d i niti all y i n 
t h e fir st p h a s e of t h e st u d y. If tr e at m e nt r e s p o n s e i s o b s er v e d i n m or e t h a n 1 3 s u bj e ct s, 
it will t h e n b e n e c e s s ar y t o a n al y z e u p t o a t ot al of 6 1 s u bj e ct s.  
Fi n all y, t a ki n g i nt o c o n si d er ati o n a n e sti m at e d p er c e nt a g e of l o s s e s of 2 0 %, 3 0 p ati e nt s 
w o ul d n e e d t o b e r e cr uit e d i n t h e fir st p h a s e a n d u p t o 7 7 p ati e nt s w o ul d h a v e t o b e 
r e cr uit e d i n t h e s e c o n d p h a s e. 
P ati e nt s 
w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt a n d ar e n ot e v al u a bl e f or effi c a c y 
will b e 
c o n si d er e d n o n -r e s p o n d er s. I n a d diti o n, w e e x p e ct 1 5 % of mi s si n g d at a d u e t o l o s s t o 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 7  
f oll o w-u p or br e a c h of Pr ot o c ol. T hi s 1 5 % will n e e d t o b e r e pl a c e d. T h er ef o r e, 7 2 
p ati e nt s n e e d t o b e r e cr uit e d.  
 
6. 2  
S U M M A R Y O F T H E T RI A L  P R O C E D U R E  
T hi s i s a p h a s e II, o p e n -l a b el, n o n-c o m p ar ati v e cli ni c al tri al w h o s e pri m ar y o bj e cti v e i s 
t o a s s e s s t h e o v er all r e s p o n s e r at e a c hi e v e d aft er tr e at m e nt wit h o bi n ut u z u m a b a n d 
b e n d a m u sti n e  i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a 
( C L L). T o d o s o, 6 c y cl e s of tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d a n d t h e r e s p o n s e o bt ai n e d 
t w o m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of t h e st u d y tr e at m e nt will b e a s s e s s e d. M or e o v er, 
m o nit ori n g will c o nti n u e u ntil t h e st u d y i s fi n ali z e d t o st u d y t h e ti m e -d e p e n d e nt effi c a c y 
e n d p oi nt s. T h e s af et y pr ofil e of t h e tr e at m e nt 
will al s o b e st u di e d t hr o u g h t h e 
a s s e s s m e nt a n d 
m o nit ori n g of a d v er s e e v e nt s d uri n g t h e tr e at m e nt a n d t h e 
s u b s e q u e nt tri al o b s er v ati o n p eri o d.  
 
6. 3  
E F FI C A C Y A N A L Y SI S  
 
All p ati e nt s r e cr uit e d w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y dr u g will b e i n cl u d e d i n 
t h e effi c a c y a n al y si s. 
  
6. 3. 1  
Pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt a n al y si s  
 
F or t h e pri m ar y a n al y si s, t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) will b e e sti m at e d. I n a d diti o n, 
t h e b e st r e s p o n s e r at e ( C R/ C Ri a n d P R) i n t h e 6-8 m o nt h s p o st -tr e at m e nt will al s o b e 
e sti m at e d. T h e r e s p o n s e r at e s will b e pr o vi d e d wit h a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al. A n y 
p ati e nt s f or w h o m n o r e s p o n s e a s s e s s m e nt i s a v ail a bl e (r e g ar dl e s s of t h e r e a s o n) s h all 
b e c o n si d er e d n o n -r e s p o n d er s.   
If t h e fir st p h a s e of t h e tri al i s n ot c o m pl et e d, all v ari a bl e s will b e c oll e ct e d f or t h e i niti al 
2 4 -p ati e nt p o p ul ati o n, w hi c h will b e a n al y z e d i n d e pt h t o i d e ntif y t h e r e a s o n s f or t h e l o w 
p er c e nt a g e of r e s p o n s e o b s er v e d.  
6. 3. 2  
S e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt a n al y si s  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 8  
T h e "ti m e t o e v e nt" v ari a bl e s (i. e. pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al, e v e nt-fr e e s ur vi v al, 
di s e a s e -fr e e s ur vi v al, ti m e t o r e-tr e at m e nt/ n e w a nti-l e u k e mi a t h er a p y, o v er all s ur vi v al 
a n d d ur ati o n of r e s p o n s e) will b e a n al y z e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d.   
 
6. 4  
S A F E T Y A N A L Y SI S  
 
All p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of t h e st u d y tr e at m e nt will b e i n cl u d e d i n t h e 
s af et y a n al y si s. T h e s af et y of t h e tr e at m e nt will b e st u di e d b y a s s e s si n g: a d v er s e 
e v e nt s, l a b or at or y d et er mi n ati o n s a n d vit al si g n s.  
S af et y will b e a s s e s s e d b y m o nit ori n g all a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st. T h e y will b e s c or e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nts ( N CI -C T C A E), v er si o n 4. 0. 
T h e 
a n al yti c al s af et y 
a s s e s s m e nt s 
will c o n si st 
of 
a 
p eri o di c 
h e m at ol o g y 
a n d 
bi o c h e mi str y c o ntr ol i n bl o o d.  
 
6. 5  
E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S  
T h e eff e ct of pr o g n o sti c m ar k er s  i n p eri p h er al bl o o d [ p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1), A T M ( 1 1 q 2 2. 3), 
Z A P 7 0, C D 3 8, C D 4 9 D, N O T C H 1, S F 3 B 1, BI R C 3, I G H V] a n d i n a s a m pl e of s ali v a 
[ A T M, BI R C 3, B R A F, C H D 2, C S M D 3, D D X 3 X, F B X W 7, K L H L 6, K R A S, L R P 1 B, 
M A P K 1, M U C 2, M Y D 8 8, N F K BI E, N O T C H 1, P L E K H G 5, P O T 1, S A M H D 1, S F 3 B 1, SI, 
S M A R C A 2, T G M 7, T P 5 3, X P O 1, Z M Y M 3, E G R], o n r e s p o n s e t o tr e at m e nt will b e 
a s s e s s e d u si n g str atifi e d e x pl or at or y a n al y s e s. I n a d diti o n, t h e eff e ct of t h o s e 
pr o g n o sti c m ar k er s i n w hi c h a si g nifi c a nt a s s o ci ati o n wit h t h e tr e at m e nt r e s p o n s e i s 
o b s er v e d will b e a n al y z e d i n a n a d diti o n al e x pl or at or y a n al y si s u si n g 
m ulti v ar i at e 
l o gi sti c r e gr e s si o n. 
6. 6  
I N T E RI M A N A L Y SI S 
W e e x p e ct t o p erf or m a n i nt eri m a n al y si s a s s o o n a s t h e r e s p o n s e a s s e s s m e nt at t h e 
e n d of t h e tr e at m e nt i s a v ail a bl e f or all p ati e nt s.  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
8 9  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will pr o vi d e el e ctr o ni c s p e cifi c ati o n s f or t h e e C R F f or t hi s tri al . A C R O will 
b e r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt i n t hi s tri al, w hi c h i n cl u d e s v erif yi n g t h e d at a 
q u alit y. T h e d at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e E D C s y st e m u si n g 
e C R F. T h e p arti ci p ati n g sit e s will b e r e s p o n si bl e f or e nt eri n g d at a i nt o t h e E D C s y st e m. 
I n t h e c a s e of di s cr e p a n ci e s i n t h e d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e 
sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e C R O will cr e at e a D at a Q u alit y Pl a n e x pl ai ni n g t h e q u alit y c h e c k s t h at m u st b e 
c arri e d o ut f or t h e d at a.  
T h e S p o n s or s h all s u p er vi s e t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s tri al, i n cl u di n g t h e a p pr o v al of 
t h e d at a 
m a n a g e m e nt pl a n s a n d s p e cifi c ati o n s fr o m t h e 
C R O. T h e d at a 
will b e 
tr a nsf err e d p eri o di c all y fr o m t h e C R O t o t h e S p o n s or, a n d t h e S p o n s or' s St a n d ar d 
O p er ati n g Pr o c e d ur e s s h all b e f oll o w e d i n t h e h a n dli n g a n d pr o c e s si n g of t h e el e ctr o ni c 
tr a n sf er of t h at d at a.   
T h e e C R F a n d c orr e cti v e d o c u m e nt ati o n s h all b e st or e d i n t h e a u dit  r e c or d s of t h e E D C 
s y st e m. T h e c o pi e s of t h e s y st e m f or d at a st or e d at R o c h e a n d t h e st or a g e of tri al d at a 
fil e s s h all b e c o n si st e nt wit h R o c h e' s St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e s.  
 
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S  
T h e e C R F s m u st b e c o m pl et e d u si n g a n E D C s y st e m  d e si g n e d b y t h e S p o n s or. T h e 
sit e s will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or c orr e ctl y c o m pl eti n g t h e 
e C R F s. T h e e C R F s s h all b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d 
m u st b e 
m a n a g e d i n li n e wit h t h e S p o n s or' s i n str u cti o n s.  
All e C R F s m u st  b e c o m pl et e d b y t h e d e si g n at e d, tr ai n e d sit e p er s o n n el. T h e e C R F s 
m u st b e r e vi e w e d a n d si g n e d a n d d at e d el e ctr o ni c all y b y t h e I n v e sti g at or or p er s o n 
d e si g n at e d t o t h at eff e ct.  
At t h e e n d of t h e tri al, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e t h e d at a fr o m t h e p ati e n t s at hi s/ h er 
sit e i n a l e gi bl e f or m at o n C D w hi c h m u st b e st or e d t o g et h er wit h all tri al r e c or d s. A n 
a c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c will b e r e q uir e d . 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 0  
 
7. 3  
S O U R C E D O C U M E N T A TI O N  
 
 T h e Tri al M o nit or s will c o nti n u o u sl y v erif y t h e s o ur c e d at a t o c o nfir m t h at t h e d at a 
criti c al t o t h e Pr ot o c ol (i. e. t h e s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F b y t h e a ut h ori z e d 
p er s o n n el i s a c c ur at e, c o m pl et e a n d v erifi a bl e a g ai n st t h e ori gi n al d o c u m e nt s.  
T h e s o ur c e d o c u m e nt ati o n (i n h ar d c o p y or el e ctr o ni c f or m at) i s t h at i n w hi c h p ati e nt d at a 
i s fir st r e c or d e d a n d d o c u m e nt e d. T hi s d o c u m e nt ati o n i n cl u d e s, b ut i s n ot li mit e d t o, 
h o s pit al c h art s, cli ni c al a n d offi c e t a bl e s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d u m s, a s s e s s m e nt 
c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, d at a c oll e ct e d fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, 
c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d ( aft er v erifi c ati o n) a s a c c ur at e a n d c o m pl et e d, 
mi cr ofil e s, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m s or m a g n eti c m e di a, x -r a y s, p ati e nt fil e s 
a n d r e c or d s st or e d at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s a n d 
m e di c al -t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al. 
T h e t y p e of s o ur c e d o c u m e nt s t h at will b e g e n er at e d will b e cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al 
M o nit ori n g Pl a n pri or t o Tri al st art. T hi s i n cl u d e s a n y Pr ot o c ol d at a r e c or d e d dir e ctl y i n 
t h e e C R F s (i. e. t hat t h er e i s n o pr e vi o u s writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h at d at a), a n d 
s h all b e c o n si d er e d ori gi n al d at a.  
T h e s o ur c e d o c u m e nt ati o n n e e d e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl eti o n of t h e d at a 
e nt er e d i n t h e e C R F s 
m u st n ot b e er a s e d or d e str o y e d a n d 
m u st b e st or e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e fil e st or a g e p oli c y e x pl ai n e d i n S e cti o n 7. 5.  
I n or d er t o f a cilit at e t h e v erifi c ati o n of t h e ori gi n al d at a, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s 
m u st gr a nt t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o  t h e p erti n e nt ori gi n al d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
t h e 
m o nit ori n g c orr e s p o n di n g t o t h e tri al, S p o n s or a u dit s a n d r e vi e w b y t h e Et hi c s 
C o m mitt e e. T h e sit e w h er e t h e r e s e ar c h i s b ei n g c o n d u ct e d m u st al s o all o w i n s p e cti o n 
b y t h e c orr e s p o n di n g h e alt h a ut h oriti e s.  
 
7. 4  
U S E O F I T S Y S T E M S  
 
W h e n t h e cli ni c al o b s er v ati o n s ar e dir e ctl y e nt er e d i nt o c o m p ut eri z e d m e di c al hi st or y 
s y st e m s at t h e sit e w h er e t h e r e s e ar c h i s b ei n g c o n d u ct e d (i. e. i n st e a d of i n p h y si c al 
ori gi n al r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s s o ur c e  d o c u m e nt ati o n if t h e s y st e m 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 1  
h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e h e alt h a ut h oriti e s f or I T 
s y st e m s f or u s e i n cli ni c al r e s e ar c h. A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m 
e n a bl e s t h e ori gi n al e ntr y of d at a t o b e c o n s er v e d.  If t h e ori gi n al d at a i s m o difi e d, t h e 
s y st e m m u st m ai nt ai n a vi si bl e, a u dit a bl e tr a c e pr e s e nti n g t h e ori gi n al d at a a s w ell a s 
t h e r e a s o n s f or t h e c h a n g e, t h e n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e a n d t h e d at e of 
t h e c h a n g e. 
7. 5  
S T O R A G E O F A R C HI V E S  
T h e Pri n ci p a l I n v e sti g at or 
m u st k e e p all ar c hi v e s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e 
e x e c uti o n of t hi s tri al a n d t h e di stri b uti o n of t h e I M P, i n cl u di n g t h e e C R F s, I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s, r e s ult s of l a b or at or y t e st s, a n d a n y m e di ci n al pr o d u ct i n v e nt or y r e c or d, 
f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er t h e fi n ali z ati o n or di s c o nti n u ati o n of t h e tri al, or f or t h e ti m e 
r e q uir e d b y t h e r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er. Aft er 
t hi s p eri o d, t h e d o c u m e nt s c a n b e d e str o y e d, a c c or di n g t o l o c al l e gi sl ati o n.  
R e c or d s c a n n ot b e di s c ar d e d wit h o ut t h e writt e n p er mi s si o n of t h e S p o n s or. T h e 
S p o n s or m u st b e i nf or m e d i n writi n g b ef or e a n y r e c or d s ar e tr a n sf err e d t o a t hir d p art y or 
m o v e d t o a diff er e nt sit e.  
 
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L E GI S L A TI O N A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s tri al s h all b e c o n d u ct e d i n f ull c o m pli a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e s o n G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er pr o vi d e s th e 
i n di vi d u al 
wit h t h e hi g h e st d e gr e e of pr ot e cti o n. T h e tri al s h all c o m pl y 
wit h t h e 
r e q uir e m e nt s of t h e I C H E 2 A g ui d eli n e s ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s 
a n d st a n d ar d s f or e x p e dit e d r e p orti n g) a n d t h e E U dir e cti v e  o n 
Cli ni c al Tri al s 
( 2 0 0 1/2 0/ E C).  
T hi s tri al will b e c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n ( E U)/ E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a, a n d 
s h all t h u s c o m pl y wit h t h e E U dir e cti v e o n Cli ni c al Tri al s  ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C), i n a d diti o n t o 
R o y al D e cr e e 1 0 9 0/ 2 0 1 5, of 4 D e c e m b er  r e g ul ati n g cli ni c al tri al s wit h 
m e di ci n al 
pr o d u ct s a n d s u b s e q u e nt or d er s S C O/ 2 5 6/ 2 0 0 7 a n d S C O/ 3 6 2/ 2 0 0 8.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 2  
R o c h e F ar m a, S. A. h a s t a k e n o ut a ci vil li a bilit y i n s ur a n c e wit h t h e S p a ni s h br a n c h of t h e 
c o m p a n y Z uri c h I n s ur a n c e P L C, w hi c h i s i n a gr e e m e nt wit h R o y al D e cr e e 2 2 3/ 2 0 0 4 of 6 
F e br u ar y 2 0 0 4 e st a bli s hi n g t h e r e q uir e m e nt s t o c o n d u ct Cli ni c al Tri al s wit h m e di ci n al 
pr o d u ct s a n d t o c o v er a n y d a m a g e t h at c o ul d b e e x p eri e n c e d a s a r e s ult of t h e cli ni c al 
tri al. 
8. 2  
I N F O R M E D C O N SE N T  
 
T h e S p o n s or s h all pr o vi d e t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n y ot h er a p pli c a bl e 
c o m pl e m e nt ar y f or m, f or e x a m pl e, t h e c o n s e nt of t h e pr e g n a nt p art n er) t o e a c h 
p arti ci p ati n g sit e. It s h all pr o vi d e a c ertifi e d tr a n sl ati o n i nt o t h e l o c al l a n g u a g e, a s 
a p pli c a bl e. T h e S p o n s or or t h e p er s o n d e si g n at e d b y t h e S p o n s or m u st r e vi e w a n d 
a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n fr o m t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m or a n y alt er n ati v e 
c o n s e nt f or m pr o p o s e d b y t h e sit e (i n g e n er al, t h e " C o n s e nt F or m s") pri or t o t h eir 
pr e s e nt ati o n t o t h e C R E C. T h e fi n al C o n s e nt F or m s a p pr o v e d b y t h e C R E C m u st b e 
d eli v er e d t o t h e S p o n s or f or pr e s e nt ati o n b ef or e t h e h e alt h a ut h oriti e s i n c o m pli a n c e wit h 
l o c al r e q uir e m e nt s. 
T h e p ati e nt or hi s/ h er l e g al r e pr e s e nt ati v e m u st si g n a n d d at e t h e C o n s e nt F or m s pri or 
t o hi s/ h er p arti ci p ati o n i n t h e tri al. T h e cli ni c al hi st or y of e v er y p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h e f a ct t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or 
t o p arti ci p ati o n i n t h e tri al. 
T h e p ati e nt s s h all b e i nf or m e d a b o ut hi s/ h er ri g ht t o wit h dr a w hi s/ h er c o n s e nt at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n.  
T h e C o n s e nt F or m s 
m u st b e r e vi e w e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o t h e st u d y 
pr o c e d ur e s a n d w h e n n e w i nf or m ati o n t h at c o ul d aff e ct t h e p ati e nt' s willi n g n e s s t o 
p arti ci p at e i n t h e tri al b e c o m e s a v ail a bl e. T h e fi n al C o n s e nt F or m s r e vi e w e d b y t h e 
C R E C m u st b e d eli v er e d t o t h e S p o n s or f or pr e s e nt ati o n b ef or e t h e h e alt h a ut h oriti e s.  
D uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e p ati e nt s m u st si g n t h e n e w v er si o n of t h e 
C o n s e nt F or m s a p pr o v e d b y t h e C R E C ( or a n a d d e n d u m wit h t h e n e w si g nifi c a nt 
i nf or m ati o n/fi n di n g s i n c o m pli a n c e wit h t h e c orr e s p o n di n g l a w s a n d p oli c y of t h e C R E C). 
F or a n y u p d at e d or r e vi e w e d C o n s e nt F or m, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al hi st or y of e v er y 
p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h e f a ct t h at writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt t o c o nti n u e p arti ci p ati n g i n t h e tri al w a s o bt ai n e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 3  
T h e p ati e nt or hi s/ h er l e g al r e pr e s e nt ati v e m u st b e gi v e n a c o p y of e v er y I nf or m e d 
C o n s e nt F or m. All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st  r e m ai n i n e a c h p ati e nt' s tri al 
fil e a n d b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y Tri al M o nit or s at a n y ti m e. 
 
8. 3  
H E A L T H A U T H O RI TI E S, C LI NI C A L R E S E A R C H  E T HI C S 
C O M MI T T E E  
T hi s Pr ot o c ol, t h e C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n gi v e n t o t h e p ati e nt a n d r el e v a nt 
s u p p orti n g i n f or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e C R E C a n d t o t h e S p a ni s h A g e n c y f or 
M e di ci n al Pr o d u ct s a n d M e di c al D e vi c e s ( A E M P S) , a n d b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y 
b ot h p arti e s pri or t o st arti n g t h e tri al. M or e o v er, a n y m at eri al r el at e d t o p ati e nt s cr e e ni n g 
m u st b e a p pr o v e d b y t h e C R E C  a n d t h e A E M P S .  
T h e C R E C a n d t h e A E M P S will b e pr o vi d e d r e p ort s o n t h e st at u s of t h e tri al o n a n 
a n n u al b a si s or 
m or e fr e q u e ntl y i n c o m pli a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e C R E C a n d t h e A E M P S. T h e i n v e st i g at or s or, w h e n 
a p pli c a bl e, t h e Tri al M o nit or, ar e r e s p o n si bl e f or i nf or mi n g t h e C R E C wit h o ut d el a y of 
a n y a m e n d m e nt t o t h e Pr ot o c ol ( s e e S e cti o n 9. 5 ). 
 
I n a d diti o n t o t h e 
A E r e p orti n g r e q uir e m e nt s e st a bli s h e d by t h e 
S p o n s or, t h e 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s e st a bli s h e d f or S A E r e p orti n g t o t h e 
r e g ul at or y a ut h oriti e s a n d t o t h e C R E C. T h e i n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n s af et y 
r e p ort s or ot h er t y p e s of s af et y-r el at e d m e m or a n d u m s fr o m R o c h e. T he S p o n s or i s 
r e s p o n si bl e f or g u ar a nt e ei n g t h at s ai d r e p ort s ar e pr o c e s s e d i n c o m pli a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s of h e alt h a ut h oriti e s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y it s 
C R E C a n d e n s uri n g t h at t h e y ar e st or e d i n t h e tri al fil e . 
 
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
 
R o c h e c o m pli e s wit h c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y e n c o di n g e a c h p ati e nt s el e ct e d f or t h e 
tri al b y a s si g ni n g a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er. T hi s m e a n s t h at t h e n a m e s a n d 
i niti al s of t h e p ati e nt s ar e n ot i n cl u d e d i n t h e d at a s eri e s tr a n sf err e d t o a n y R o c h e 
l o c ati o n. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 4  
M or e o v er, t h e tri al will b e c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h L e y Or g á ni c a 1 5/ 1 9 9 9  ( P er s o n al 
D at a Pr ot e cti o n A ct 1 5/ 1 9 9 9) of 1 3 D e c e m b er 1 9 9 9 a n d it s i m pl e m e nt ati o n t hr o u g h 
R o y al D e cr e e 1 7 2 0/ 2 0 0 7.   
T h e p ati e nt s' m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d t hr o u g h t hi s tri al i s c o nfi d e nti al a n d c a n o nl y 
b e pr o vi d e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d i n t h e I nf or m e d 
C o n s e nt ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or t h e u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al m e di c al i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s it i s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n c a n b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt' s p er s o n al d o ct or or t o ot h er m e di c al 
p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt' s w ell b ei n g wit h i nt e nt t o tr e at.  
T h e d at a g e n er at e d f or t hi s tri al 
m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
re pr e s e nt ati v e s of t h e U S dr u g a g e n c y a n d ot h er n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
m o nit or s fr o m R o c h e, r e pr e s e nt ati v e s a n d c oll a b or at or s a n d t h e C R E C of e a c h sit e 
w h er e t h e r e s e ar c h i s b ei n g c o n d u ct e d, a s a p pli c a bl e.  
 
8. 5  
C O N F LI C T O F I N T E R E S T  S T A T E M E N T T h e  i n v e sti g at or s s h all 
pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt fi n a n ci al i nf or m ati o n a dj u st e d i n c o m pli a n c e wit h l o c al 
l e gi sl ati o n t o e n a bl e t h e S p o n s or t o s e n d a n a c c ur at e a n d c o m pl et e fi n a n ci al c ertifi c ati o n 
or c o nfi d e nti alit y st at e m e nt s t o t h e c orr e s p o n di n g h e alt h a ut h oriti e s. T h e i n v e sti g at or s 
ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n t h eir fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e c o ur s e of 
t h e tri al a n d o n e y e ar aft er it h a s b e e n fi n ali z e d. 
9.  
T RI A L D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
T RI A L D O C U M E N T A TI O N  
 
T h e  i n v e sti g at or m u st k e e p a d e q u at e, a c c ur at e r e c or d s t h at e n a bl e t h e tri al t o b e f ull y 
d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o: t h e Pr ot o c ol, t h e a m e n d m e nt s t o t h e Pr ot o c ol, 
C o n s e nt F or m s a n d C R E C d o c u m e nt ati o n a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al. M or e o v er, at t h e 
e n d of t h e tri al t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e t h e d at a fr o m t h e p ati e nt s w hi c h will i n cl u d e 
a n a u dit tr a ci n g wit h a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s m a d e t o t h e d at a.  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 5  
9. 2  
P R O T O C O L VI O L A TI O N S  
 
T h e I n v e sti g at or m u st d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y Pr ot o c ol vi ol ati o n. T h e I n v e sti g at or 
m u st i m m e di at el y r e p ort t o t h e S p o n s or a n y vi ol ati o n t h at c o ul d aff e ct t h e i nt e grit y a n d 
s af et y of t h e p ati e nt d at a. R o c h e will r e p ort t h e i nf or m ati o n t o t h e A E M P S.  
 
 
9. 3  
I N S P E C TI O N S 
 
R o c h e or a r e pr e s e nt ati v e a ut h ori z e d b y t h e c o m p a n y will c arr y o ut vi sit s t o a u dit tri al 
d at a, p ati e nt m e di c al hi st ori e s a n d e C R F s. T h e I n v e sti g at or s h all p er mit t h e l o c al a n d 
n ati o n al h e alt h a ut h oriti e s, m o nit or s fr o m R o c h e, r e pr e s e nt ati v e s a n d c oll a b or at or s a n d 
t h e C R E C s  t o i n s p e ct t h e f a ciliti e s a n d fil e s r el e v a nt t o t hi s tri al. 
 
 
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
 
T h e R ef er e n c e C R E C will b e t h e Et hi c s C o m mitt e e of H o s pit al U ni v er sit ari o P u ert a d e 
Hi err o.  
 
9. 5  
D A T A P U B LI C A TI O N A N D  P R O T E C TI O N O F T R A D E  S E C R E T S  
T h e r e s ult s of t hi s tri al m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c  m e eti n g s. If t hi s i s 
pl a n n e d, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o s u b mit all m a n u s cri pt s a n d a b str a ct s t o t h e S p o n s or 
pri or t o pr e s e nti n g t h e m. T hi s will all o w t h e S p o n s or t o pr ot e ct all of it s c o m m er ci al 
i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fro m ot h er tri al s t h at m a y n ot 
y et b e a v ail a bl e t o t h e I n v e sti g at or.  
T h e S p o n s or s h all c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s f or t h e p u bli c ati o n of tri al r e s ult s. I n 
c o m pli a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al et hi c s pr a cti c e s, i n g e n er al, t h e S p o n s or s h all s u p p ort 
t h e p u bli cati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y a s a w h ol e a n d n ot a s i n di vi d u al d at a fr o m e a c h 
sit e. I n t hi s c a s e, 
m ut u al a gr e e m e nt 
m u st b e r e a c h e d t o a p p oi nt t h e C o or di n ati n g 
I n v e sti g at or. 
T h e a ut h or s hi p s h all b e d e ci d e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h t h e r e q uir e m e nt s 
of t h e I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s. A n y f or m al tri al p u bli c ati o n i n 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 6  
w hi c h t h e c o ntri b uti o n of t h e S p o n s or' s p er s o n n el g o e s b e y o n d c o n v e nti o n al m o nit ori n g 
s h all b e c o n si d er e d a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e I n v e sti g at or a n d t h e c orr e s p o n di n g 
S p o n s or p er s o n n el.  
A n y r e s ulti n g i n v e nti o n or p at e nt, i m pr o v e m e nt s a n d/ or k n o wl e d g e ari si n g fr o m t h e u s e 
of d at a fr o m t hi s tri al s h all b e c o m e t h e e x cl u si v e pr o p ert y, wit h o ut c h ar g e, of t h e 
S p o n s or, e x c e pt w h er e ot h er wi s e a gr e e d.  
 
9. 6  
A M E N D M E N T S T O T H E  P R O T O C O L  
 
A n y a m e n d m e nt t o t h e Pr ot o c ol s h all b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or. A m e n d m e nt s t o t h e 
Pr ot o c ol s h all b e pr e s e nt e d b ef or e t h e 
C R E C a n d t h e r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
c o m pli a n c e wit h t h e l e g al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.  
 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e C R E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a c c or di n g t o t h e 
l o c al r e q uir e m e nt s) pri or t o i m pl e m e nti n g a n y c h a n g e, e x c e pt t h o s e n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e d a n g er f or p ati e nt s or c h a n g e s t h at o nl y i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s (f or e x a m pl e, c h a n g e of 
M e di c al 
M o nit or or c h a n g e t o t h e 
i nf or m ati o n i n t h e c o ntr a ct). 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 7  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
1.  
H all e k 
M. 
C hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: 
2 0 1 3 
u p d at e 
o n 
di a g n o si s, ri s k 
str atifi c ati o n a n d tr e at m e nt. A m J H e m at ol. 2 0 1 3 M a y 3 0.  
2.  
Si m o n R. O pti m al t w o -st a g e d e si g n s f or p h a s e II cli ni c al tri al s. C o ntr ol Cli n Tri al s. 
1 9 8 9 M ar; 1 0( 1): 1 -1 0.  
3.  
Ei c h h or st B, Dr e yli n g M, R o b a k T, M o nt s err at E, H all e k M. C hr o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k e mi a: E S M O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w-u p. A n n 
O n c ol. 2 0 1 1 S e p; 2 2 S u p pl 6: vi 5 0 -4.  
4.  
Bi n et J L, A u q ui er A, Di g hi er o G, C h a st a n g C, Pi g u et H, G o a s g u e n J, et al. A n e w 
pr o g n o sti c cl a s sifi c ati o n of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a d eri v e d fr o m a m ulti v ari at e 
s ur vi v al a n al y si s. C a n c er. 1 9 8 1 J ul 1; 4 8( 1): 1 9 8 -2 0 6.  
5.  
R ai K R, S a wit s k y A, Cr o n kit e E P, C h a n a n a A D, L e v y R N, P a st er n a c k B S. Cli ni c al 
st a gi n g of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. Bl o o d. 1 9 7 5 A u g; 4 6( 2): 2 1 9 -3 4.  
6.  
H all e k M. Pr o g n o sti c f a ct or s i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. A n n O n c ol. 2 0 0 8 
J u n; 1 9 S u p pl 4:i v 5 1 -3.  
7.  
G att ei V, B uli a n P, D el Pri n ci p e MI, Z u c c h ett o A, M a urill o L, B u c ci s a n o F, et al. 
R el e v a n c e of C D 4 9 d pr ot ei n e x pr e s si o n a s o v er all s ur vi v al a n d pr o gr e s si v e di s e a s e 
pr o g n o sti c at or i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. Bl o o d. 2 0 0 8 J a n 1 5; 1 1 1( 2): 8 6 5 -7 3.  
8.  
F ili p A A. N e w b o y s i n t o w n: pr o g n o sti c r ol e of S F 3 B 1, N O T C H 1 a n d ot h er cr y pti c 
alt er ati o n s i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a a n d h o w it w or k s. L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 3 
F e b 2 0.  
9.  
M o s s n er E, Br u n k er P, M o s er S, P u nt e n er U, S c h mi dt C, H ert er S, et al. I n cr e a si n g 
t h e effi c a c y of C D 2 0 a nti b o d y t h er a p y t hr o u g h t h e e n gi n e eri n g of a n e w t y p e II a nti -
C D 2 0 a nti b o d y 
wit h e n h a n c e d dir e ct a n d i m m u n e eff e ct or c ell -m e di at e d 
B -c ell 
c yt ot o xi cit y. Bl o o d. 2 0 1 0 J u n 3; 1 1 5( 2 2): 4 3 9 3 -4 0 2.  
1 0.  Al d u aij W, I v a n o v A, H o n e y c h ur c h J, C h e a dl e E J, P otl uri S, Li m S H, et al. N o v el 
t y p e II a nti-C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y ( G A 1 0 1) e v o k e s h o m ot y pi c a d h e si o n a n d a cti n -
d e p e n d e nt, l y s o s o m e -m e di at e d c ell d e at h i n B -c ell 
m ali g n a n ci e s. Bl o o d. 2 0 1 1 A pr 
2 8; 1 1 7( 1 7): 4 5 1 9 -2 9.  
1 1.  B ol o g n a L, G otti E, M a n g a ni ni M, R a m b al di A, I nt er m e s oli T, I ntr o n a M, et al. 
M e c h a ni s m of a cti o n of t y p e II, gl y c o e n gi n e er e d, a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y G A 1 0 1 
i n B-c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a w h ol e bl o o d a s s a y s i n c o m p ari s o n wit h rit u xi m a b a n d 
al e mt u z u m a b. J I m m u n ol. 2 0 1 1 M ar 1 5; 1 8 6( 6) : 3 7 6 2-9.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 8  
1 2.  Br a z a M S, Kl ei n B, Fi ol G, R o s si J F. g a m m a d elt a T -c ell killi n g of pri m ar y f olli c ul ar 
l y m p h o m a c ell s i s dr a m ati c all y p ot e nti at e d b y G A 1 0 1, a t y p e II gl y c o e n gi n e er e d a nti-
C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y. H a e m at ol o gi c a. 2 0 1 1 M ar; 9 6( 3): 4 0 0 -7.  
1 3.  D all e S , R e sl a n L, B e s s e yr e d e H ort s T, H er v e a u S, H erti n g F, Pl e s a A, et al. 
Pr e cli ni c al st u di e s o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n a n d t h e a nti -l y m p h o m a a cti vit y of t h e 
n o v el a nti -C D 2 0 a nti b o d y G A 1 0 1. M ol C a n c er T h er. 2 0 1 1 J a n; 1 0( 1): 1 7 8 -8 5.  
1 4.  H o n e y c h ur c h J, Al d u aij 
W , A zi z y a n M, C h e a dl e E J, P eli c a n o H, I v a n o v A, et al. 
A nti b o d y -i n d u c e d n o n a p o pt oti c c ell d e at h i n h u m a n l y m p h o m a a n d l e u k e mi a c ell s i s 
m e di at e d t hr o u g h a n o v el r e a cti v e o x y g e n s p e ci e s -d e p e n d e nt p at h w a y. Bl o o d. 2 0 1 2 A pr 
1 2; 1 1 9( 1 5): 3 5 2 3 -3 3.  
1 5.  J a k M, v a n B o c h o v e G G, R eit s E A, K all e m eij n W W, Tr o m p J M, U m a n a P, et al. 
C D 4 0 sti m ul ati o n s e n siti z e s C L L c ell s t o l y s o s o m al c ell d e at h i n d u cti o n b y t y p e II a nti -
C D 2 0 m A b G A 1 0 1. Bl o o d. 2 0 1 1 N o v 1 0; 1 1 8( 1 9): 5 1 7 8 -8 8.  
1 6.  Ni e d erf ell n er G, L a m m e n s A, M u n di gl O, G e or g e s G J, S c h a ef er W, S c h w ai g er M, et 
al. E pit o p e c h ar a ct eri z ati o n a n d cr y st al str u ct ur e of G A 1 0 1 pr o vi d e i n si g ht s i nt o t h e 
m ol e c ul ar 
b a si s f or t y p e I/II 
di sti n cti o n 
of 
C D 2 0 
a nti b o di e s. 
Bl o o d. 
2 0 1 1 J ul 
1 4; 1 1 8( 2): 3 5 8 -6 7.  
1 7.  P at z M, I s a e v a P, F or c o b N, M ull er B, Fr e n z el L P, W e n dt n er C M, et al. C o m p ari s o n 
of t h e i n vitr o eff e ct s of t h e a nti -C D 2 0 a nti b o di e s rit u xi m a b a n d G A 1 0 1 o n c hr o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k a e mi a c ell s. Br J H a e m at ol. 2 0 1 1 F e b; 1 5 2( 3): 2 9 5-3 0 6.  
1 8.  Pi e v a ni A, B el u s si C, Kl ei n C, R a m b al di A, G ol a y J, I ntr o n a M . E n h a n c e d killi n g of 
h u m a n B -c ell l y m p h o m a t ar g et s b y c o m bi n e d u s e of c yt o ki n e -i n d u c e d kill er c ell ( CI K) 
c ult ur e s a n d a nti -C D 2 0 a nti b o di e s. Bl o o d. 2 0 1 1 J a n 1 3; 1 1 7( 2): 5 1 0 -8.  
1 9.  L a pr e v ott e E, Y s e b a ert L, Kl ei n C, V all er o n W, Bl a n c A, Gr o s s E, et al. E n d o g e n o u s 
I L-8 a ct s a s a C D 1 6 c o -a cti v at or f or n at ur al kill er -m e di at e d a nti -C D 2 0 B c ell d e pl eti o n i n 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. L e u k R e s. 2 0 1 3 A pr; 3 7( 4): 4 4 0 -6.  
2 0.  K n a uf W U, Li s si c h k o v T, Al d a o u d A, Li b er ati A, L o s c ert al e s J, H er br e c ht R, et al. 
P h a s e III r a n d o mi z e d st u d y of b e n d a m u sti n e c o m p ar e d wit h c hl or a m b u cil i n pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d p ati e nt s 
wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. J 
Cli n 
O n c ol. 2 0 0 9 
S e p 
1 0; 2 7( 2 6): 4 3 7 8 -8 4.  
2 1.  B er g m a n n M A, G o e b el er M E, H er ol d M, E m m eri c h B, Wil h el m M, R u elf s C, et al. 
Effi c a c y  of b e n d a m u sti n e i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k e mi a: r e s ult s of a p h a s e I/II st u d y of t h e G er m a n C L L St u d y Gr o u p. H a e m at ol o gi c a. 
2 0 0 5 O ct; 9 0( 1 0): 1 3 5 7 -6 4.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
9 9  
2 2.  M o ntill o M. I s b e n d a m u sti n e a n i d e al p art n er f or rit u xi m a b i n t h e m a n a g e m e nt of 
r el a p s e d c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ? R e s ult s of a m ulti c e nt er P h a s e II tri al. E x p ert 
R e v H e m at ol. 2 0 1 2 F e b; 5( 1): 4 3 -6.  
2 3.  Fi s c h er K, Cr a m er P, B u s c h R, Stil g e n b a u er S, B a hl o J, S c h w ei g h of er C D, et al. 
B e n d a m u sti n e c o m bi n e d wit h rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d a n d/ or r efr a ct or y 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a 
m ulti c e nt er p h a s e II tri al of t h e 
G er m a n C hr o ni c 
L y m p h o c yti c L e u k e mi a St u d y Gr o u p. J Cli n O n c ol. 2 0 1 1 S e p 1 0; 2 9( 2 6): 3 5 5 9 -6 6.  
2 4.  M o ntill o 
M, 
Ri c ci F, T e d e s c hi 
A, 
Vi s m ar a 
E, 
M orr a 
E . 
B e n d a m u sti n e: n e w 
p er s p e cti v e f or a n ol d dr u g i n l y m p h o pr olif er ati v e di s or d er s. E x p ert R e v H e m at ol. 2 0 1 0 
A pr; 3( 2): 1 3 1 -4 8.  
2 5.  S c h n ait er 
A, 
Stil g e n b a u er 
S. 
R efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a --n e w 
t h er a p e uti c str at e gi e s. O n c ot ar g et. 2 0 1 0 N o v; 1( 7): 4 7 2-8 2.  
2 6.  L e pr etr e S, J a g er U, J a n s s e n s A, L e bl o n d V, Ni kiti n E, R o b a k T, et al. T h e v al u e of 
rit u xi m a b f or t h e tr e at m e nt of fl u d ar a bi n e-r efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a 
s y st e m ati c r e vi e w a n d q u alit ati v e a n al y si s of t h e lit er at ur e. L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 2 
M a y; 5 3( 5): 8 2 0 -9.  
2 7.  W ei d e R, F eit e n S, Fri e s e n h a h n V, H e y m a n n s J, Kl e b ot h K, T h o m all a J, et al. 
R etr e at m e nt wit h b e n d a m u sti n e -c o nt ai ni n g r e gi m e n s i n p ati e nt s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a a n d i n d ol e nt B -c ell l y m p h o m a s a c hi e v e s hi g h r e s p o n s e 
r at e s a n d s o m e l o n g l a sti n g r e mi s si o n s. L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 2 D e c 5. 
2 8.  L y m a n G. H., D. C. D al e, et al. I n ci d e n c e a n d pr e di ct or s of l o w c h e m ot h er a p y d o s e -
i nt e n sit y i n a g gr e s si v e n o n-H o d g ki n’ s l y m p h o m a: a n ati o n wi d e st u d y. J Cli n O n c ol 
2 0 0 4; 2 2: 4 3 0 2 -4 3 1 1.  
2 9.  H all e k M, C h e s o n B D, C at o v s k y D, C ali g ari s -C a p pi o F, Di g hi er o G, D o h n er H, et al. 
G ui d eli n e s f or t h e di a g n o si s a n d tr e at m e nt of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a r e p ort 
fr o m t h e I nt er n ati o n al 
W or k s h o p o n 
C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a u p d ati n g th e 
N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e -W or ki n g 
Gr o u p 
1 9 9 6 
g ui d eli n e s. 
Bl o o d. 
2 0 0 8 
J u n 
1 5; 1 1 1( 1 2): 5 4 4 6 -5 6.  
3 0. C air o M S, C oiffi er B, R eit er A, Y o u n e s A. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e e v al u ati o n of ri s k 
a n d pr o p h yl a xi s of t u m o ur l y si s s y n dr o m e ( T L S) i n a d ult s a n d c hil dr e n wi t h m ali g n a nt 
di s e a s e s: a n e x p ert T L S p a n el c o n s e n s u s. Br J H a e m at ol 2 0 1 0; 1 4 9: 5 7 8 -8 6.  
1.  
H all e k M. C hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: 2 0 1 3 u p d at e o n di a g n o si s, ri s k 
str atifi c ati o n a n d tr e at m e nt. A m J H e m at ol. 2 0 1 3 M a y 3 0.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 0 0  
2.  
Si m o n R. O pti m al t w o -st a g e d e si g n s f o r p h a s e II cli ni c al tri al s. C o ntr ol Cli n Tri al s. 
1 9 8 9 M ar; 1 0( 1): 1 -1 0.  
3.  
Ei c h h or st B, Dr e yli n g M, R o b a k T, M o nt s err at E, H all e k M. C hr o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k e mi a: E S M O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w-u p. A n n 
O n c ol. 2 0 1 1 S e p; 2 2 S u p pl 6: vi 5 0 -4.  
4.  
Bi n et J L, A u q ui er A, Di g hi er o G, C h a st a n g C, Pi g u et H, G o a s g u e n J, et al. A n e w 
pr o g n o sti c cl a s sifi c ati o n of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a d eri v e d fr o m a m ulti v ari at e 
s ur vi v al a n al y si s. C a n c er. 1 9 8 1 J ul 1; 4 8( 1): 1 9 8 -2 0 6.  
5.  
R ai K R, S a wit s k y A, Cr o n kit e E P, C h a n a n a A D, L e v y R N, P a st er n a c k B S. Cli ni c al 
st a gi n g of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. Bl o o d. 1 9 7 5 A u g; 4 6( 2): 2 1 9 -3 4.  
6.  
H all e k M. Pr o g n o sti c f a ct or s i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. A n n O n c ol. 2 0 0 8 
J u n; 1 9 S u p pl 4:i v 5 1 -3.  
7.  
G att ei V, B ul i a n P, D el Pri n ci p e MI, Z u c c h ett o A, M a urill o L, B u c ci s a n o F, et al. 
R el e v a n c e of C D 4 9 d pr ot ei n e x pr e s si o n a s o v er all s ur vi v al a n d pr o gr e s si v e di s e a s e 
pr o g n o sti c at or i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. Bl o o d. 2 0 0 8 J a n 1 5; 1 1 1( 2): 8 6 5 -7 3.  
8.  
Fili p A A. N e w b o y s i n t o w n: pr o g n o sti c r ol e of S F 3 B 1, N O T C H 1 a n d ot h er cr y pti c 
alt er ati o n s i n c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a a n d h o w it w or k s. L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 3 
F e b 2 0.  
9.  
M o s s n er E, Br u n k er P, M o s er S, P u nt e n er U, S c h mi dt C, H ert er S, et al. I n cr e a si n g 
t h e effi c a c y of C D 2 0 anti b o d y t h er a p y t hr o u g h t h e e n gi n e eri n g of a n e w t y p e II a nti -
C D 2 0 a nti b o d y wit h e n h a n c e d dir e ct a n d i m m u n e eff e ct or c ell -m e di at e d B -c ell 
c yt ot o xi cit y. Bl o o d. 2 0 1 0 J u n 3; 1 1 5( 2 2): 4 3 9 3 -4 0 2.  
1 0.  Al d u aij W, I v a n o v A, H o n e y c h ur c h J, C h e a dl e E J, P otl uri S, Li m S H, et al. N o v el 
t y p e II a nti-C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y ( G A 1 0 1) e v o k e s h o m ot y pi c a d h e si o n a n d a cti n -
d e p e n d e nt, l y s o s o m e -m e di at e d c ell d e at h i n B -c ell m ali g n a n ci e s. Bl o o d. 2 0 1 1 A pr 
2 8; 1 1 7( 1 7): 4 5 1 9 -2 9.  
1 1.  B ol o g n a L, G otti E, M a n g a ni ni M, R a m b al di A, I nt er m e s o li T, I ntr o n a M, et al. 
M e c h a ni s m of a cti o n of t y p e II, gl y c o e n gi n e er e d, a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y G A 1 0 1 
i n B-c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a w h ol e bl o o d a s s a y s i n c o m p ari s o n wit h rit u xi m a b a n d 
al e mt u z u m a b. J I m m u n ol. 2 0 1 1 M ar 1 5; 1 8 6( 6): 3 7 6 2 -9.  
1 2.  Br a z a M S, Kl ei n B, Fi ol G, R o s si J F. g a m m a d elt a T -c ell killi n g of pri m ar y f olli c ul ar 
l y m p h o m a c ell s i s dr a m ati c all y p ot e nti at e d b y G A 1 0 1, a t y p e II gl y c o e n gi n e er e d a nti-
C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y. H a e m at ol o gi c a. 2 0 1 1 M ar; 9 6( 3): 4 0 0 -7.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 0 1  
1 3.  D all e S, R e sl a n L, B e s s e yr e d e H ort s T, H er v e a u S, H erti n g F, Pl e s a A, et al. 
Pr e cli ni c al st u di e s o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n a n d t h e a nti -l y m p h o m a a cti vit y of t h e 
n o v el a nti -C D 2 0 a nti b o d y G A 1 0 1. M ol C a n c er T h er. 2 0 1 1 J a n; 1 0( 1): 1 7 8 -8 5.  
1 4.  H o n e y c h ur c h J, Al d u aij W, A zi z y a n M, C h e a dl e E J, P eli c a n o H, I v a n o v A, et al. 
A nti b o d y -i n d u c e d n o n a p o pt oti c c ell d e at h i n h u m a n l y m p h o m a a n d l e u k e mi a c ell s i s 
m e di at e d t hr o u g h a n o v el r e a cti v e o x y g e n s p e ci e s -d e p e n d e nt p at h w a y. Bl o o d. 2 0 1 2 A pr 
1 2; 1 1 9( 1 5): 3 5 2 3 -3 3.  
1 5.  J a k M, v a n B o c h o v e G G, R eit s E A,  K all e m eij n W W, Tr o m p J M, U m a n a P, et al. 
C D 4 0 sti m ul ati o n s e n siti z e s C L L c ell s t o l y s o s o m al c ell d e at h i n d u cti o n b y t y p e II a nti -
C D 2 0 m A b G A 1 0 1. Bl o o d. 2 0 1 1 N o v 1 0; 1 1 8( 1 9): 5 1 7 8 -8 8.  
1 6.  Ni e d erf ell n er G, L a m m e n s A, M u n di gl O, G e or g e s G J, S c h a ef er W, S c h w ai g er M, et 
al. E pit o p e c h ar a ct eri z ati o n a n d cr y st al str u ct ur e of G A 1 0 1 pr o vi d e i n si g ht s i nt o t h e 
m ol e c ul ar b a si s f or t y p e I/II di sti n cti o n of C D 2 0 a nti b o di e s. Bl o o d. 2 0 1 1 J ul 
1 4; 1 1 8( 2): 3 5 8 -6 7.  
1 7.  P at z M, I s a e v a P, F or c o b N, M ull er B, Fr e n z el L P, W e n dt n er C M , et al. C o m p ari s o n 
of t h e i n vitr o eff e ct s of t h e a nti -C D 2 0 a nti b o di e s rit u xi m a b a n d G A 1 0 1 o n c hr o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k a e mi a c ell s. Br J H a e m at ol. 2 0 1 1 F e b; 1 5 2( 3): 2 9 5-3 0 6.  
1 8.  Pi e v a ni A, B el u s si C, Kl ei n C, R a m b al di A, G ol a y J, I ntr o n a M. E n h a n c e d killi n g of 
h u m a n B -c ell l y m p h o m a t ar g et s b y c o m bi n e d u s e of c yt o ki n e -i n d u c e d kill er c ell ( CI K) 
c ult ur e s a n d a nti -C D 2 0 a nti b o di e s. Bl o o d. 2 0 1 1 J a n 1 3; 1 1 7( 2): 5 1 0 -8.  
1 9.  L a pr e v ott e E, Y s e b a ert L, Kl ei n C, V all er o n W, Bl a n c A, Gr o s s E, et al. E n d o g e n o u s 
I L-8 a ct s a s a  C D 1 6 c o -a cti v at or f or n at ur al kill er -m e di at e d a nti -C D 2 0 B c ell d e pl eti o n i n 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. L e u k R e s. 2 0 1 3 A pr; 3 7( 4): 4 4 0 -6.  
2 0.  K n a uf W U, Li s si c h k o v T, Al d a o u d A, Li b er ati A, L o s c ert al e s J, H er br e c ht R, et al. 
P h a s e III r a n d o mi z e d st u d y of b e n d a m u sti n e c o m p ar e d wit h c hl or a m b u cil i n pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d p ati e nt s wit h c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a. J Cli n O n c ol. 2 0 0 9 S e p 
1 0; 2 7( 2 6): 4 3 7 8 -8 4.  
2 1.  B er g m a n n M A, G o e b el er M E, H er ol d M, E m m eri c h B, Wil h el m M, R u elf s C, et al. 
Effi c a c y of b e n d a m u sti n e i n  p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c 
l e u k e mi a: r e s ult s of a p h a s e I/II st u d y of t h e G er m a n C L L St u d y Gr o u p. H a e m at ol o gi c a. 
2 0 0 5 O ct; 9 0( 1 0): 1 3 5 7 -6 4.  
2 2.  M o ntill o M. I s b e n d a m u sti n e a n i d e al p art n er f or rit u xi m a b i n t h e m a n a g e m e nt of 
r ela p s e d c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a ? R e s ult s of a m ulti c e nt er P h a s e II tri al. E x p ert 
R e v H e m at ol. 2 0 1 2 F e b; 5( 1): 4 3 -6.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 0 2  
2 3.  Fi s c h er K, Cr a m er P, B u s c h R, Stil g e n b a u er S, B a hl o J, S c h w ei g h of er C D, et al. 
B e n d a m u sti n e c o m bi n e d wit h rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h r e l a p s e d a n d/ or r efr a ct or y 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a m ulti c e nt er p h a s e II tri al of t h e G er m a n C hr o ni c 
L y m p h o c yti c L e u k e mi a St u d y Gr o u p. J Cli n O n c ol. 2 0 1 1 S e p 1 0; 2 9( 2 6): 3 5 5 9 -6 6.  
2 4.  M o ntill o M, Ri c ci F, T e d e s c hi A, Vi s m ar a E, M orr a E. B e n d a m u sti n e: n e w  
p er s p e cti v e f or a n ol d dr u g i n l y m p h o pr olif er ati v e di s or d er s. E x p ert R e v H e m at ol. 2 0 1 0 
A pr; 3( 2): 1 3 1 -4 8.  
2 5.  S c h n ait er A, Stil g e n b a u er S. R efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a --n e w 
t h er a p e uti c str at e gi e s. O n c ot ar g et. 2 0 1 0 N o v; 1( 7): 4 7 2-8 2.  
2 6.  L e pr etr e S,  J a g er U, J a n s s e n s A, L e bl o n d V, Ni kiti n E, R o b a k T, et al. T h e v al u e of 
rit u xi m a b f or t h e tr e at m e nt of fl u d ar a bi n e-r efr a ct or y c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a 
s y st e m ati c r e vi e w a n d q u alit ati v e a n al y si s of t h e lit er at ur e. L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 2 
M a y; 5 3( 5): 8 2 0 -9 . 
2 7.  W ei d e R, F eit e n S, Fri e s e n h a h n V, H e y m a n n s J, Kl e b ot h K, T h o m all a J, et al. 
R etr e at m e nt wit h b e n d a m u sti n e -c o nt ai ni n g r e gi m e n s i n p ati e nt s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y 
c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a a n d i n d ol e nt B -c ell l y m p h o m a s a c hi e v e s hi g h r e s p o n s e 
r at e s a n d s o m e l o n g l a sti n g r e mi s si o n s. L e u k L y m p h o m a. 2 0 1 2 D e c 5.  
2 8. L y m a n G. H., D. C. D al e, et al. I n ci d e n c e a n d pr e di ct or s of l o w c h e m ot h er a p y d o s e -
i nt e n sit y i n a g gr e s si v e n o n-H o d g ki n’ s l y m p h o m a: a n ati o n wi d e st u d y. J Cli n O n c ol 
2 0 0 4; 2 2: 4 3 0 2 -4 3 1 1.  
2 9.  H all e k M, C h e s o n B D, C at o v s k y D, C ali g ari s -C a p pi o F, Di g hi er o G, D o h n er H, et al. 
G ui d eli n e s f or t h e di a g n o si s a n d tr e at m e nt of c hr o ni c l y m p h o c yti c l e u k e mi a: a r e p ort 
fr o m t h e I nt er n ati o n al W or k s h o p o n C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a u p d ati n g t h e 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e-W or ki n g Gr o u p 1 9 9 6 g ui d eli n e s. Bl o o d. 2 0 0 8 J u n 
1 5; 1 1 1( 1 2): 5 4 4 6 -5 6.  
3 0. C air o M S, C oiffi er B, R eit er A, Y o u n e s A. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e e v al u ati o n of 
ri s k a n d pr o p h yl a xi s of t u m o ur l y si s s y n dr o m e ( T L S) i n a d ult s a n d c hil dr e n wit h 
m ali g n a nt di s e a s e s: a n e x p ert T L S p a n el c o n s e n s u s. Br J H a e m at ol 2 0 1 0; 1 4 9: 5 7 8 -8 6.  
3 1. H o w ar d S C, J o n e s D, P, J o n e s, et al. a n d P ui C H. T h e T u m or l y si s s y n dr o m e. N E n gl 
J M e d 2 0 1 1; 3 6 4: 1 8 4 4 – 1 8 5 4.  
3 2. C ort e s J., J. O. M o or e, et al. C o ntr ol of pl a s m a uri c a ci d i n a d ult s at r i s k f or t u m or 
l y si s s y n dr o m e: effi c a c y a n d s af et y of r a s b uri c a s e al o n e a n d r a s b uri c a s e f oll o w e d b y 
all o p uri n ol c o m p ar e d wit h all o p uri n ol al o n e --r e s ult s of a m ulti c e nt er p h a s e III st u d y. J 
Cli n O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 4 2 0 7 -4 2 1 3.


 
 
O b i n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 4 - 6 O ct o b er 2 0 1 5 . 
 
 
1 0 3  
A P P E N DI X 1  
A S S E S S M E N T C A L E N D A R  
 
 
S cr e e ni n g  
 
Tr e at m e nt P eri o d  a  
E O T/ E T  
Vi sit  b  
Fi n al 
R e s p o n s e 
A s s e s s m e nt 
c 
F oll o w -U p  d  
 
C y cl e 1  
C y cl e 2  
C y cl e 3  
C y cl e 4  
C y cl e 5  
C y cl e 6  
D a y  
– 2 8 t o 
– 1  
– 7 t o 
– 1  
1  
2  
3  
 
 
 
 
5  
8  1 5  1  
2  1 8  1  
2  1 8  1  
2  1 8  1  
2  1 8  1  
2  1 8  
2 8 d a y s ( ± 5 
d a y s) aft er 
l a st st u d y 
dr u g  
2 -3 m o nt h s 
aft er l a st 
st u d y dr u g  
E v er y 6 
m o nt h s 
(± 1 4 d a y s) 
aft er l a st 
st u d y dr u g  
I nf or m e d C o n s e nt 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c d at a  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
G e n er al m e di c al 
hi st or y a n d b a s eli n e 
c o n diti o n s  ( s e e 
S e cti o n 4. 4. ) 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HI V, H B V, H C V, a n d 
H T L V -1 s er ol o g y e  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C O L L E C T a n d CI R S*  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
St a gi n g ( Bi n et a n d 
R ai)  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 2 -l e a d E C G 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
Vit al si g n s  f 
X  
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
x  
x  
W ei g ht  
X  
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
x  
 


A p p e n di x 1  
A s s e s s m e nt C al e n d ar ( c o nt.)  
 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
1 0 4  
H ei g ht, Pr e g n a n c y 
t e st i n w o m e n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P h y si c al e x a mi n ati o n, 
E C O G, B S y m pt o m s g  
X  
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
x  
x  
L i v er/ s pl e e n 
e x a mi n ati o n a n d 
l y m p h a d e n o p at h y ( b y 
p h y si c al e x a m) h  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
X  
X  
H e m at ol o g y i 
 
x  
x  
 
 
 
 
x  
x  
 
x  
x  
 
X  
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
 
X  
x  
x  
x  
C o a g ul ati o n Bl o o d  
t e st s (I N R, T P, a P T T) 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bi o c h e mi str y j 
 
x  
x  
x n  x n  x n  x n  
x  
x  
 
x  
x  
 
X  
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
 
X  
x  
x  
x  
I m m u n o gl o b uli n (I g A, 
I g G, I g M)  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
X ( d uri n g 
1 2 m o nt h s)  
ß 2 mi cr o gl o b uli n  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n m u n o p h e n ot y p e 
a n d m ut ati o n s  k 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
St u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n  
 
 
x  
X  
x  
 
x  
x  
x  
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
 
 
 
 
R e s p o n s e 
a s s e s s m e nt l 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
C o nfir m ati o n of C L L 
a n d M R D m  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 


A p p e n di x 1  
A s s e s s m e nt C al e n d ar ( c o nt.)  
 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
1 0 5  
C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n  
 
x  
x  
X  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
x  
x  
 
A d v er s e E v e nt s  
X  
x  
x  
X  
x  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
X  
x  
x  
x  
* C O L L E C T = C o m or bi dit y s c al e f or L L C ; CI R S = C u m ul ati v e Ill n e s s R ati n g S c al e .  
N ot e s:  
a  
  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e n ot e d.  T h e C 1, D 1 vi sit s h o ul d b e s c h e d ul e d t o all o w s u b s e q u e nt 
vi sit s t o o c c ur wit h o ut d el a y. Wit h t h e e x c e pti o n of D a y s 1 a n d 2 i n C y cl e 1, all a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d ( +  3 d a y s of t h e pl a n n e d c al c ul at e d vi sit d at e.  F or 
all ot h er c y cl e s, a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d wit hi n ± 4 d a y s of t h e pl a n n e d  c al c ul at e d vi sit d at e,  wit h t h e e x c e pti o n of d el a y s r e s ulti n g fr o m t o xi citi e s. T h e 
b a s eli n e a s s e s s m e nt s will b e t h e o n e s c oll e ct e d b ef or e C 1 D 1. If a t e st i s r e p e at e d s e v er al ti m e s d uri n g t h e S cr e e ni n g P eri o d,  t h e b a s eli n e v al u e will b e t h e o n e 
t a k e n j u st b ef or e C 1 D 1.  
L a b  a s s e s s m e nt s w h er e n o ti m e wi n d o w i s a p pli c a bl e f or ( 1) p ati e nt s wit h C L L at ri s k of T L S a n d tr e at e d wit h o bi n ut u z u m a b i n c o m b i n ati o n wit h b e n d a m u sti n e, a n d 
( 2) p ati e nt s wit h C L L n ot c o n si d er e d at ri s k b ut wit h i m p air e d r e n al f u n cti o n. I n th e s e i n st a n c e s, r e s ult s of h e m at ol o g y a n d s er u m c h e mi str y m u st b e c h e c k e d b y t h e 
i n v e sti g at or o n t h e s a m e d a y t h e s a m pl e s ar e t a k e n. 
All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n  
b  
T h e E n d of Tr e at m e nt Vi sit s h o ul d o c c ur wit hi n 2 8 d a y s ( ± 5 d a y s) aft er t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n, i n cl u di n g p ati e nt s w h o wit h dr a w e arl y   
c  
All p ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c 2 -3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g f or t h e Fi n al R e s p o n s e A s s e s s m e nt vi sit.  
d  
F oll o w -u p i nf or m ati o n will b e c oll e c t e d at cli ni c vi sit s e v er y 6 m o nt h s (±  1 4 d a y s) aft er t h e E n d of Tr e at m e nt Vi sit u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, or st u d y 
t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or. 
e  
HI V, h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g), H e p atiti s B c or e a nti b o di e s ( H B c A b), a n d H C V a nti b o d y s er ol o g y ar e r e q uir e d f or all p ati e nt s. H C V R N A r e q uir e d f or 
p ati e nt s w h o ar e H C V a nti b o d y p o siti v e.  
f 
P ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n a n d b o d y t e m p er at ur e.  


A p p e n di x 1  
A s s e s s m e nt C al e n d ar ( c o nt.)  
 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
1 0 6  
g  
R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n  t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  N e w or w or s e ni n g a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F 
h  
A s p art of t h e t u m or a s s e s s m e nt, a  f ull p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e e xt e nt of di s e a s e i n v olv e m e nt.  T h e e x a m s h o ul d al s o i n cl u d e 
t h e e v al u ati o n of pr e s e n c e a n d d e gr e e of e nl ar g e d l y m p h n o d e s, h e p at o m e g al y, a n d s pl e n o m e g al y. 
i 
I n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, R B C c o u nt, W B C c o u nt, a b s ol ut e diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s, 
b a s o p hil s, ot h er c ell s).  
j 
I n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, f a sti n g gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir ubi n, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, A L T, A S T, 
al k ali n e p h o s p h at a s e, p h o s p h or u s, m a g n e si u m, L D H, cr e ati ni n e p h o s p h o ki n a s e, uri c a ci d.  
k  
I n m u n o p h e n ot y p e ( Z A P 7 0, C D 3 8 , C D 4 9 D) a n d m ut ati o n s´ t e sti n g [FI S H - p 5 3 ( 1 7 p 1 3. 1), A T M ( 1 1 q 2 2. 3); N O T C H 1, S F 3 B 1; BI R C 3, I G H V ]  will b e d o n e at 
t h e C e ntr al L a b or at or y. . A s a m pl e of s ali v a will al s o b e s u b mitt e d f or D N A s e q u e n ci n g. F or s u bj e ct s i n cl u d e d i n t h e st u d y pri or t o Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, 
t hi s s a m pl e of s ali v a will b e o bt ai n e d a s s o o n a s p o s si bl e, pr o vi d e d t h at i nf or m e d c o n s e nt f or m a m e n d m e nt h a s b e e n pr e vi o u sl y si g n e d . 
l 
A C T s c a n ( w hi c h s h o ul d i n cl u d e c er vi c al, a xill ar y, m e di a sti n al, p ar a a orti c, m e s e nt eri c, i n g ui n al, e xtr a n o d al, ot h er) will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g, w hi c h c a n 
o c c ur u p t o a m a xi m u m of 2 8 d a y s pri or t o D a y 1 a n d C y cl e 1. T h e r e s ult s of t h e c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y s c a n s ( C A T) wi t h c o ntr a st m e di u m t h at w er e p erf or m e d 
pri or t o t h e S cr e e ni n g vi sit a s p art of t h e p ati e nt' s r o uti n e cli ni c al a s s e s s m e nt c a n b e r e c or d e d i n t h e e C R F u p t o 6 w e e k s p ri or t o i n cl u si o n (i n or d er t o pr e v e nt 
p ati e nt s w h o h a v e r e c e ntl y u n d er g o n e a C A T fr o m b ei n g  r e-e x p o s e d t o r a di ati o n). H o w e v er, a C A T s c a n m u st b e p erf or m e d i n t h e 4 w e e k s pri or t o i n cl u si o n i n 
t h o s e p ati e nt s wit h si g n s of r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n at t h e S cr e e ni n g Vi sit. A r e p e at C T s c a n of i n v ol v e d sit e s at b a s eli n e will b e p erf or m e d i n p ati e nt s w h o s ati sf y 
t h e cli ni c al crit eri a f or p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e 2-3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt. W h e n P D i s d et e ct e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n i n t h e a b s e n c e 
of a n y o bj e cti v e h e m at ol o gi c al pr o gr e s si o n, a C T s c a n of t h e i n v ol v e d n o d e s w ill b e p erf or m e d. I n a d diti o n, C T s c a n s m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e at t h e 
i n v e sti g at or di s cr eti o n, if cli ni c all y i n di c at e d. I n p ati e nt s wit h s e v er e r e n al i n s uffi ci e n c y at s cr e e ni n g u s e C T c o ntr a st a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e. If n e c e s s ar y u s e 
M RI s c a n. C T wit h o ut c o ntr a st i s n ot r e c o m m e n d e d e x c e pt f or p ati e nt s w h o d e v el o p r e n al i n s uffi ci e n c y d uri n g tr e at m e nt a n d h a v e pr e vi o u sl y b e e n a s s e s s e d b y C T 
s c a n. It i s o bli g at or y t o u s e t h e s a m e i m a gi n g t e c h ni q u e f or all t u m or e v al u ati o n s.  T h e r e s p o n s e a s s e s s m e nt s c arri e d o ut 2 -3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt will b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt, c o m pl et e d f oll o wi n g t h e r e s p o n s e crit eri a of t h e N CI-W G f or C L L ( A p p e n di x 3 ). 


A p p e n di x 1  
A s s e s s m e nt C al e n d ar ( c o nt.)  
 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
1 0 7  
m  
A p eri p h er al bl o o d s a m pl e w o ul d b e s e nt t o t h e C e ntr al L a b or at or y t o c o nfir m C L L at t h e s cr e e ni n g (if a b s e n c e of l y m p h o c yt o si s i n bl o o d, a d et er mi n ati o n i n 
b o n e m arr o w w o ul d b e d o n e i n t h e C e ntr al L a b or at or y; if Ri c ht er´ s S y n dr o m e i s s u s p e ct e d, a g a n gli o ni c bi o p s y at t h e p arti ci p a ti n g site i s r e c o m m e n d e d t o 
di s c ar d  Ri c ht er´ s S y n dr o m e). M R D s h o ul d b e a s s e s s e d 2 m o nt h s aft er t h e e n d of st u d y tr e at m e nt i n p eri p h er al bl o o d s a m pl e a n d   b o n e m arr o w a s pir at e s, 
o nl y f or t h o s e p ati e nt s wit h C R/ C Ri/ P R  
n       A p pli e s t o p ati e nt s wit h C L L at ri s k o f T L S a n d tr e at e d wit h o bi n ut u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e n d a m u sti n e a n d t o p ati e nt s wit h C L L n ot c o n si d er e d at ri s k 
b ut wit h i m p air e d r e n al f u n cti o n. R e s ult s of h e m at ol o g y a n d s er u m c h e mi str y m u st b e c h e c k e d b y t h e i n v e sti g at or o n t h e s a m e d a y t h e s a m pl e s  ar e t a k e n.  
 
 
 
 
 
 
 


 
 
O b i n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 4 - 6 O ct o b er 2 0 1 5 . 
 
 
1 0 8  
A P P E N DI X 2  
N CI DI A G N O S TI C C RI T E RI A F O R C L L  
 
V ari a bl e  
N CI  
Di a g n o si s  
 
L y m p h o c yt e s  
> 5; ≥ 1 B -C ell m ar k er ( C D 1 9, C D 2 0, 
C D 2 3) + C D 5  
At y pi c al c ell s ( %) (f or e x a m pl e, 
pr ol y m p h o c yt e s)  
< 5 5  
D ur ati o n of l y m p h o c yt o si s  
N ot r e q uir e d  
L y m p h o c yt e s i n B M ( %) 
≥3 0  
St a g e  
M o difi e d R ai, BI N E T  
Cli ni c al Tri al Eli gi bilit y  
A cti v e di s e a s e ( s e e Pr ot o c ol)  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 0 9  
A P P E N DI X 3  
 
N CI -W G R E S P O N S E C RI T E RI A F O R C L L  
 
 
B el o w i s a n a bri d g e d v er si o n of t h e c o m pl et e t u m or r e s p o n s e crit eri a (2 9 ). 
C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)  
C R r e q uir e s all of t h e f oll o wi n g crit eri a, a s s e s s e d at l e a st 2 m o nt h s aft er tr e at m e nt  h a s 
b e e n fi n ali z e d:  
 
L y m p h o c yt e s i n 
p eri p h er al 
bl o o d ( a s s e s s e d t hr o u g h 
bl o o d 
c o u nt 
wit h 
diff er e nti al) b el o w 4 x 1 0 9 / L ( 4, 0 0 0/ µl).  
 
A b s e n c e of si g nifi c a nt l y m p h a d e n o p at h y (l y m p h n o d e s ≤ 1 5 m m i n t h e l o n g e st 
di a m et er or a n y e xtr a n o d al m a nif e st ati o n) b y p h y si c al e x a mi n ati o n a n d C A T.  
 
A b s e n c e of h e p at o m e g al y, d et er mi n e d b y t h e m e a s ur e m e nt b el o w t h e c o st al 
m ar gi n. H e p at o m e g al y t h at i s c o n si d er e d t o b e d u e t o C L L i s d efi n e d a s > 3 c m 
b el o w t h e c o st al m ar gi n.  
 
A b s e n c e of s pl e n o m e g al y i n t h e p h y si c al e x a mi n ati o n, d et er mi n e d b y t h e 
m e a s ur e m e nt b el o w t h e c o st al 
m ar gi n. A p al p a bl e s pl e e n of a n y si z e i s 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e C L L.  
 
A b s e n c e of di s e a s e or c o n stit uti o n al s y m pt o m s ( B s y m pt o m s).  
 
Bl o o d c o u nt s a b o v e t h e f oll o wi n g v al u e s:  
o  N e utr o p hil s > 1. 5 x 1 0 9 / L [ 1 5 0 0/ µl] ( wit h o ut gr o wt h f a ct or s). 
o  Pl at el et s > 1 0 0 x 1 0 9 / L [ 1 0 0, 0 0 0/ µl] ( wit h o ut tr a n sf u si o n of pl at el et s or 
gr o wt h f a ct or s).  
o  H e m o gl o bi n > 1 1 0 g/ L [ 1 1 g/ d L] ( wit h o ut tr a n sf u si o n s of bl o o d or 
er yt hr o p oi eti n)  
 
B o n e 
m arr o w at l e a st n or m o c ell ul ar f or a g e, < 3 0 % of n u cl e at e d c ell s ar e 
l y m p h o c yt e s. T h e l y m p h oi d n o d ul e s 
m u st b e a b s e nt. T h e b o n e 
m arr o w 
a s pir at e a n d bi o p s y m u st b e p erf or m e d 3 m o nt h s aft er t h e l a st tr e at m e nt, w h e n 
t h e af or e m e nti o n e d cli ni c al a n d l a b or at or y r e s ult s s h o w t h at C R/ c yt o p e ni c C R 
h a s b e e n a c hi e v e d. If t h e b o n e m arr o w i s h y p o c ell ul ar, t h e d et er mi n ati o n m u st 
b e r e p e at e d o v er t h e c o ur s e of 4 w e e k s a n d w h e n t h e p eri p h er al bl o o d c o u nt s 
h a v e r e c o v er e d. H o w e v er, t hi s ti m e i nt er v al m u st n ot e x c e e d 6 m o nt h s. T h e 
b o n e m arr o w bi o p s y m u st b e c o m p ar e d wit h t h a t p erf or m e d pri or t o tr e at m e nt, 
if a v ail a bl e. P ati e nt s w h o, i n all ot h er t er m s, ar e i n c o m pl et e r e mi s si o n, t h o u g h 
t h e y pr e s e nt n o d ul e s i n t h e b o n e m arr o w t h at ar e hi st ol o gi c all y i d e ntifi a bl e, 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 0  
s h o ul d b e c o n si d er e d p ati e nt s i n P R ( n P R). I m m u n o hi st o c h e mi str y m u st b e 
p erf or m e d t o d efi n e if t h o s e n o d ul e s ar e m a d e u p pri m aril y of T -c ell s, n o n C L L -
c ell l y m p h o c yt e s, or C L L c ell s.  
  
C R wit h i n c o m pl et e b o n e m arr o w r e c o v er y ( C Ri)  
T hi s crit eri o n a p pli e s t o p ati e nt s s ati sf yi n g t h e crit eri a f or C R (i n cl u di n g b o n e m arr o w)  
b ut wit h p er si st e nt c yt o p e ni a, i. e. a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a a n d/ or n e utr o p e ni a. T h e 
b o n e m arr o w  e x a mi n ati o n d e s cri b e d a b o v e m u st b e p erf or m e d i n d et ail a n d n ot s h o w 
a n y cl o n al i nfiltr at e.  
P arti al R e s p o n s e ( P R)  
I n or d er t o b e c o n si d er e d t o h a v e a c hi e v e d PR, t h e p ati e nt s m u st pr e s e nt t h e f oll o wi n g 
c h ar a ct eri sti c s f or at l e a st 2 m o nt h s aft er fi ni s hi n g tr e at m e nt:  
 
R e d u cti o n ≥ 5 0 % of t h e l y m p h o c yt e c o u nt i n p eri p h er al bl o o d wit h r e s p e ct t o 
t h e pr e-tr e at m e nt v al u e. 
A N D  
 
R e d u cti o n ≥ 5 0 % of t h e l y m p h a d e n o p at h y ( s u m of t h e l o n g e st di a m et er of a 
m a xi m u m of t h e si x [ 6] l ar g e st l y m p h n o d e s u p o n p h y si c al e x a mi n ati o n a n d 
5 0 % r e d u cti o n of t h e s u m of t h e pr o d u ct of t h e di a m et er s [ S P D] f or a m a xi m u m 
of si x [ 6] of t h e l ar g e st l y m p h n o d e s, a s s e s s e d wit h C A T). N o l y m p h n o d e s m a y 
h a v e i n cr e a s e d i n si z e a n d n o n e w ar e a s of l y m p h a d e n o p at h y 
m a y b e 
o b s er v e d. I n s m all l y m p h n o d e s ( < 2 c m i n di a m et er), a n i n cr e a s e of l e s s t h a n 
2 5 % i s n ot c o n si d er e d si g nifi c a nt.  
O R  
 
R e d u cti o n ≥ 5 0 % of t h e si z e of t h e li v er if it i s e nl ar g e d at t h e p h y si c al 
e x a mi n ati o n p erf or m e d at b a s eli n e.  
O R  
 
R e d u cti o n ≥ 5 0 % of t h e si z e of t h e s pl e e n if it i s e nl ar g e d at t h e p h y si c al 
e x a mi n ati o n p erf or m e d at b a s eli n e.  
Pl u s, at l e a st, o n e of t h e f oll o wi n g v al u e s:  
 
 
N e utr o p hil s > 1. 5 x 1 0 9 / L [ 1 5 0 0/ µl] ( wit h o ut gr o wt h f a ct or s) or i n cr e a s e ≥ 5 0 % 
wit h r e s p e ct t o t h e pr e -tr e at m e nt v al u e. 
 
Pl at el et s > 1 0 0 x 1 0 9 / L [ 1 0 0, 0 0 0/ µl] ( wit h o ut tr a n sf u si o n of pl at el et s or gr o wt h 
f a ct or s) or i n cr e a s e ≥ 5 0 % wit h r e s p e ct to t h e pr e -tr e at m e nt v al u e. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 1  
 
H e m o gl o bi n > 1 1 0 g/ L [ 1 1 g/ d L] ( wit h o ut tr a n sf u si o n s of bl o o d or er yt hr o p oi eti n) 
or i n cr e a s e ≥ 5 0 % wit h r e s p e ct t o t h e pr e -tr e at m e nt v al u e. 
 
Di s e a s e Pr o gr e s si o n ( D P)  
Di s e a s e pr o gr e s si o n ( D P) d uri n g or aft er tr e at m e nt will b e d efi n e d b y at l e a st o n e of t h e 
f oll o wi n g c h ar a ct eri sti c s:  
 
I n cr e a s e ≥ 5 0 % of t h e a b s ol ut e n u m b er of cir c ul ati n g l y m p h o c yt e s u p t o at l e a st 
5 x 1 0 9 / L. D uri n g t h e tr e at m e nt, t h e i n cr e a s e m u st b e a s s e s s e d b y c o m p ari n g it 
wit h t h e b a s eli n e v al u e, u si n g a l y m p h o c yt e c o u nt n a dir o n D a y 1 ( b ef or e t h e 
c y cl e) a n d n ot t h e c o u nt s o bt ai n e d b et w e e n c y cl e s, w hi c h m a y n ot b e st a bl e. 
Aft er t h e tr e at m e nt, t h e i n cr e a s e s 
m u st b e a s s e s s e d wit h r e s p e ct t o t h e 
a s s e s s m e nt of t h e r e s p o n s e at t h e e n d of tr e at m e nt.  
 
A p p e ar a n c e of n e w p al p a bl e l y m p h n o d e s ( > 1 5 m m i n t h e l o n g e st di a m et er) or 
a n y n e w e xtr a n o d al l e si o n (r e g ar dl e s s of si z e).  
 
I n cr e a s e ≥ 5 0 % of t h e l o n g e st di a m et er of a n y pr e vi o u s ar e a of cli ni c all y 
si g nifi c a nt l y m p h a d e n o p at h y (i. e. a n y l e si o n > 1 0 m m at b a s eli n e). D uri n g t h e 
tr e at m e nt, t h e i n cr e a s e m u st b e a s s e s s e d wit h r e s p e ct t o b a s eli n e. Aft er t h e 
tr e at m e nt, t h e i n cr e a s e s m ust b e a s s e s s e d wit h r e s p e ct t o t h e a s s e s s m e nt of 
t h e r e s p o n s e at t h e e n d of tr e at m e nt.  
 
I n cr e a s e ≥ 5 0 % of t h e si z e of t h e li v er a n d/ or s pl e e n, d et er mi n e d b y t h e 
m e a s ur e m e nt u n d er t h e c orr e s p o n di n g c o st al m ar gi n or t h e a p p e ar a n c e of 
p al p a bl e h e p at o m e g al y or  s pl e n o m e g al y t h at w er e n ot pr e vi o u sl y pr e s e nt. 
D uri n g t h e tr e at m e nt, t h e i n cr e a s e m u st b e a s s e s s e d wit h r e s p e ct t o b a s eli n e. 
Aft er t h e tr e at m e nt, t h e i n cr e a s e s 
m u st b e a s s e s s e d wit h r e s p e ct t o t h e 
a s s e s s m e nt of t h e r e s p o n s e at t h e e n d of tr e at m e nt.  
 
Tr a n sf or m ati o n t o a m or e a g gr e s si v e hi st ol o g y ( e. g. Ri c ht er' s s y n dr o m e or 
pl a s m a c yt oi d l y m p h o c yti c l y m p h o m a [ P L L] wit h > 5 5 % of pr ol y m p h o c yt e s). 
W h e n p o s si bl e, t hi s di a g n o si s m u st b e c orr o b or at e d b y l y m p h n o d e bi o p s y.  
 
Aft er tr e at m e nt, pr o gr e s si o n of a n y c yt o p e ni a ( u nr el at e d t o t h e a ut oi m m u n e 
c yt o p e ni a), d o c u m e nt e d b y at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g c h ar a ct eri sti c s:  
o  D e cr e a s e of h e m o gl o bi n l e v el s of m or e t h a n 2 0 g/ L ( 2 g/ d L) or t o b el o w 
1 0 0 g/ L ( 1 0 g/ d L).  
o  D e cr e a s e 
of 
pl at el et 
c o u nt s 
b y 
m or e t h a n 
5 0 % 
or t o 
b el o w 
1 0 0  x  1 0 9 / L( 1 0 0. 0 0 0 / µl). 
o  D e cr e a s e i n t h e n e utr o p hil c o u nt s b y m or e t h a n 5 0 % or t o b el o w 1. 0 x 
1 0 9 / L o c c urri n g aft er n o f e w er t h a n 3 m o nt h s aft er e n di n g t h e tr e at m e nt, 
if t h e b o n e m arr o w bi o p s y al s o s h o w s i nfiltr ati o n of cl o n al C L L c ell s. 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 2  
 
St a bili z ati o n of t h e di s e a s e ( S D)  
P ati e nt s w h o h a v e n ot a c hi e v e d C R or P R, or w h o h a v e n ot pr e s e nt e d D P, will b e 
c o n si d er e d t o pr e s e nt st a bili z ati o n of t h e di s e a s e.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 3  
A P P E N DI X 4  
 
C O L L E C T S C A L E  
A v ail a bl e at:  htt p s://i m s h e alt h. h e or -cli ni c al st u di e s. c o m/ e s c al all c/  
 
 




 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 5  
d.  R e s pir at or y (l u n g s, b r o n c hi, tr a c h e a b el o w t h e l ar y n x) 
_ _ _ _ _  
e.  E y e s, l ar y n x, t hr o at, n o s e a n d e ar s  
_ _ _ _ _  
f. 
U p p er GI ( e s o p h a g u s, st o m a c h, d u o d e n u m, bili ar y a n d p a n cr e ati c tr e e s; d o e s 
n ot i n cl u d e di a b et e s)  
_ _ _ _ _  
g.  L o w er GI (i nt e sti n e s, h er ni a s)  
_ _ _ _ _  
h.  H e p ati c (li v er o nl y)  
_ _ _ _ _  
i. 
R e n al ( ki d n e y s o nl y)  
_ _ _ _ _  
j. 
Ot h er G U ( ur et er s, bl a d d er, ur et hr a, pr o st at e, g e nit al s)  
_ _ _ _ _  
k.  M u s c ul o s k el et al i nt e g u m e nt ar y ( m u s cl e s, b o n e, s ki n)  
_ _ _ _ _  
l. 
N e ur ol o gi c ( br ai n, s pi n al c or d, n er v e s; d o e s n ot i n cl u d e d e m e nti a)  
_ _ _ _ _  
m.  E n d o cr i n e-m et a b oli c (i n cl u d e s di a b et e s, diff u s e i nf e cti o n s, i nf e cti o n s, t o xi cit y)  
_ _ _ _ _  
n.  P s y c hi atri c/ b e h a vi or al (i n cl u d e s d e pr e s si o n, a n xi et y, a git ati o n, p s y c h o si s; n ot 
d e m e nti a)  
_ _ _ _ _  
 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 6  
A P P E N DI X 6  
 N A TI O N A L C A N C E R I N S TI T U T E C O M M O N T E R MI N O L O G Y 
C RI T E RI A F O R A D V E R S E E V E N T S ( N CI -C T C A E ) 
E n cl o s e d s e p ar at el y  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 7  
 
A P P E N DI X 7  
M O DI FI C A TI O N S T O T H E  C H E M O T H E R A P Y D O S E, 
A C C O R DI N G T O T H E G R A DI N G S C A L E F O R 
H E M A T O L O GI C A L T O XI CI T Y I N C L L F R O M T H E 
I N T E R N A TI O N A L W O R K S HO P O N C H R O NI C L Y M P H O C Y TI C 
L E U K E MI A  
 
H e m at ol o gi c al t o xi cit y a s s e s s m e nt  
T h e a s s e s s m e nt of p ot e nti al tr e at m e nt -i n d u c e d t o xi cit y i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d C L L 
c a n b e f airl y diffi c ult a n d r e q uir e m eti c ul o u s c o n si d er ati o n of b ot h t h e u n d erl yi n g di s e a s e 
a n d of t h e a d v er s e r e a cti o n s t o t h e st u d y tr e at m e nt. S o m e c o n v e nti o n al  t o xi cit y crit eri a 
ar e n ot a p pli c a bl e, e s p e ci all y u n d er cir c u m st a n c e s of pr o gr e s si v e b o n e m arr o w f ail ur e 
d u e t o t h e C L L.  
D o s e m o difi c ati o n s d u e t o h e m at ol o gi c al t o xi cit y i n p ati e nt s wit h C L L m u st b e m a d e 
c o n si d eri n g t h e i n cr e a s e of t h e fr e q u e n c y of t h e h e m at ol o gi c al c o m pr o mi s e at tr e at m e nt 
st art. T h er ef or e, t h e st a n d ar d crit eri a u s e d f or s oli d t u m or s ar e diffi c ult t o a p pl y dir e ctl y; 
m a n y p ati e nt s c o ul d b e c o n si d er e d t o h a v e gr a d e 2 -4 h e m at ol o gi c al t o xi cit y at t h e st art 
of t h e cli ni c al pr e s e nt ati o n.  
T h er ef or e, t h e d o s e m o difi c ati o n d e ci si o n s i n p ati e nt s wit h c yt o p e ni a ( b el o w t h e l o w er 
li mit of n or m al) at b a s eli n e s h all b e b a s e d o n t h e Gr a di n g S c al e f or H e m at ol o gi c al 
T o xi cit y i n C L L St u di e s of t h e N CI -S p o n s or e d W or ki n g Gr o u p ( N CI -W G) (2 9 ). I n p ati e nt s 
wit h n or m al n e utr o p hil, pl at el et a n d/ or h e m o gl o bi n v al u e s at b a s eli n e, t h e N CI -C T C A E, 
v 4. 0 crit eri a will b e u s e d.  
Gr a d e  
D e cr e a s e d pl at el et c o u nt a  or 
H b b  ( n a dir) wit h r e s p e ct t o t h e 
pr e -tr e at m e nt v al u e, % 
A b s ol ut e N e utr o p hil 
C o u nt/ L c ( n a dir) 
0  
N o c h a n g e s u p t o 1 0 %  
≥2 0 0 0  
1  
1 1 -2 4 %  
≥1 5 0 0 a n d < 2 0 0 0  
2  
2 5 -4 9 %  
≥1 0 0 0 a n d < 1 5 0 0  
3  
5 0 -7 4 %  
≥5 0 0 a n d < 1 0 0 0  
4  
≥7 5 %  
< 5 0 0  
Gr a d e 1, mil d; 2, m o d er at e; 3, s e v er e; 4, lif e -t hr e at e ni n g; 5, f at al. D e at h c a u s e d b y t o xi cit y at a n y 
l e v el of d e cr e a s e wit h r e s p e ct t o t h e pr e-tr e at m e nt v al u e s h all b e r e c or d e d a s Gr a d e 5. 
a. T h e pl at el et c o u nt s m u st b e b el o w t h e n or m al l e v el s f or gr a d e s 1 t o 4. If, at a n y l e v el of 
d e cr e a s e, t h e pl at el et c o u nt i s < 2 0 x 1 0 9 L ( 2 0, 0 0 0/ L), t hi s s h o ul d b e c o n si d er e d gr a d e 4 t o xi cit y, 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 8  
u nl e s s a s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g d e cr e a s e i n t h e i niti al pl at el et c o u nt w a s alr e a d y o b s er v e d 
pri or t o  tr e at m e nt (f or e x a m pl e, 2 0 x 1 09 L [ 2 0, 0 0 0/ L]), i n w hi c h c a s e t h e p ati e nt will n ot b e 
e v al u a bl e f or t o xi cit y wit h r e s p e ct t o t h e pl at el et c o u nt s.  
b. T h e H b l e v el s m u st b e b el o w t h e n or m al l e v el s f or gr a d e s 1 t o 4. T h e b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt 
H b d et er mi n at i o n s 
m u st b e p erf or m e d pri or t o a d mi ni st eri n g a tr a n sf u si o n. T h e u s e of 
er yt hr o p oi eti n i s irr el e v a nt t o t h e t o xi cit y cl a s sifi c ati o n, b ut m u st b e d o c u m e nt e d.  
c. If t h e a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) r e a c h e s v al u e s < 1 x 1 0 
9 L ( 1 0 0 0/ L), t hi s will b e 
c o n si d e r e d gr a d e 3 t o xi cit y. Ot h er d e cr e a s e s i n t h e cir c ul ati n g n e utr o p hil or l e u k o c yt e c o u nt will 
n ot b e c o n si d er e d, si n c e a r e d u cti o n i n t h e l e u k o c yt e c o u nt i s a d e sir e d t h er a p e uti c o bj e cti v e. A 
gr a d u al d e cr e a s e i n t h e n u m b er of gr a n ul o c yt e s i s n ot a r eli a bl e i n di c ati o n i n C L L f or t h e t o xi cit y 
gr a di n g. If t h e A N C w a s < 1 x 1 0 9 L ( 1 0 0 0/ L) pri or t o tr e at m e nt, t h e p ati e nt will n ot b e e v al u a bl e 
f or t o xi cit y i n t er m s of A N C. T h e u s e of gr o wt h f a ct or s, li k e G -C S F, i s irr el e v a nt t o t h e t o xi cit y 
cl a s sifi c ati o n, b ut m u st b e d o c u m e nt e d.  
T hr o m b o c yt o p e ni a: S p e ci al C o n si d er ati o n s  
S e v er e 
a n d lif e t hr e at e ni n g t hr o m b o c yt o p e ni a i n cl u di n g 
a c ut e t hr o m b o c yt o p e ni a 
( o c c urri n g wit hi n 2 4 h o ur s aft er t h e i nf u si o n) h a s b e e n o b s er v e d d uri n g tr e at m e nt wit h 
o bi n ut u z u m a b. F at al h a e m orr h a gi c e v e nt s h a v e al s o b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h o bi n ut u z u m a b.  It s e e m s t h at t h e fir st c y cl e i s t h e gr e at e st ri s k of h a e m orr h a g e i n 
o bi n ut u z u m a b -tr e at e d p ati e nt s. A cl e ar r el ati o n s hi p b et w e e n t hr o m b o c yt o p e ni a a n d 
h a e m orr h a gi c e v e nt s h a s n ot b e e n e st a bli s h e d. P ati e nt s tr e at e d wit h c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n, w hi c h c o ul d p o s si bl y w or s e n t hr o m b o c yt o p e ni a r el at e d e v e nt s s u c h a s 
pl at el et i n hi bit or s a n d a nti c o a g ul a nt s, m a y b e at gr e at er ri s k of bl e e di n g. P ati e nt s s h o ul d 
b e cl o s el y m o nit or e d f or t hr o m b o c yt o p e ni a , e s p e ci all y d uri n g t h e fir st c y cl e; r e g ul ar 
l a b or at or y t e st s s h o ul d b e p erf or m e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s, a n d d o s e d el a y s s h o ul d b e 
c o n si d er e d i n c a s e of s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g t hr o m b o c yt o p e ni a. Tr a n sf u si o n of bl o o d 
pr o d u ct s (i. e. pl at el et tr a n sf u si o n) a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e i s at t h e di s cr eti o n of 
t h e tr e ati n g p h y si ci a n. 
T a bl e A:  
D o s e D el a y s i n C a s e of S e v er e or Lif e -T hr e at e ni n g T hr o m b o c yt o p e ni a  
 
S e v er e 
t hr o m b o c yt o p e ni a 
( pl at el et s < 1 0. 0 0 0/ µ L) 
a n d/ or s y m pt o m ati c 
bl e e di n g i n p ati e nt s w h o 
ar e n ot r e c ei vi n g 
c o n c o mit a nt 
a nti c o a g ul a nt s or 
H ol d t h e a d mi ni str ati o n of o bi n ut u z u m a b i n c a s e of s e v er e 
t hr o m b o c yt o p e ni a ( pl at el et s 
o bi n ut u z u m a b.  If eit h er o bi n ut u z u m a b or c h e m ot h er a p y 
a d mi ni str ati o n i s d el a y e d, t h e e ntir e tr e at m e nt c y cl e will b e 
d el a y e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 1 9  
pl at el et i n hi bit or s  
T hr o m b o c yt o p e ni a wit h 
pl at el et s < 2 0. 0 0 0/ µ L 
a n d/ or s y m pt o m ati c 
bl e e di n g i n p ati e nt s w h o 
ar e r e c ei vi n g 
c o n c o mit a nt 
a nti c o a g ul a nt s or 
pl at el et i n hi bit or s a, b  
H ol d o bi n ut u z u m a b i n c a s e of pl at el et s < 2 0. 0 0 0/ µ L or 
s y m pt o m ati c bl e e di n g ( irr e s p e cti v e of pl at el et c o u nt) u ntil it 
r e s ol v e s, b ut d o n ot s ki p a n y d o s e s of o bi n ut u z u m a b f or s a k e 
of m ai nt ai ni n g t h e c h e m o s c h e d ul e.  
F or p ati e nt s w h o ar e o n L M W H, w h e n t hr o m b o c yt o p e ni a wit h 
pl at el et s < 2 0. 0 0 0/ µ L d e v el o p s, r e d u c e t h e d o s e of L M W H 
u s e d. b  
F or p ati e nt s w h o ar e o n pl at el et i n hi bit or s, w h e n 
t hr o m b o c yt o p e ni a wit h pl at el et s < 2 0. 0 0 0/ µ L d e v el o p s, 
c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o t e m p or aril y p a u s e t h eir u s e. b  
a If t h e cli ni c al c o n diti o n of t h e p ati e nt r e q uir e s t h e u s e of c o n c o mit a nt a nti c o a g ul a nt s, 
p ati e nt s ar e at i n cr e a s e d ri s k of bl e e di n g w h e n t hr o m b o c yt o p e ni a wit h pl at el et s < 
2 0. 0 0 0/ µ L d e v el o p s. W h e n p o s si bl e, r e pl a c e pri or t h er a p y wit h vit a mi n K a nt a g o ni st s 
wit h l o w m ol e c ul ar w ei g ht h e p ari n s ( L M W H) b ef or e C 1 D 1.  
b Cli ni c al d e ci si o n m a ki n g m a y b e a dj u st e d d e p e n di n g o n t h e p ati e nt -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt of b e n efit a n d ri s k.  
 
Tr e at m e nt D el a y  
F or Gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt s o c c urri n g o n o bi n ut u z u m a b a d mi ni str ati o n D a y s 1, 2, 8 
a n d 1 5, u p t o a 2 -w e e k d el a y of i nf u si o n s i s all o w e d d uri n g C y cl e 1.  F o r s u b s e q u e nt 
o bi n ut u z u m a b c y cl e s, a m a xi m u m d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e.  A 
m a xi m u m of 8 w e e k s of c u m ul ati v e d el a y d u e t o t o xi cit y i s all o w e d i n t ot al p er p ati e nt.  If 
eit h er o bi n ut u z u m a b or c h e m ot h er a p y a d mi ni str ati o n i s d el a y e d, t h e e nti r e tr e at m e nt 
c y cl e will b e d el a y e d ( e. g. if t h e o bi n ut u z u m a b d o s e at C y cl e / 1 D a y 1 5 i s d el a y e d b y 1 
w e e k, t h e C y cl e 2 / D a y 1 d o s e of b ot h o bi n ut u z u m a b a n d c h e m ot h er a p y will b e d el a y e d 
b y 1 w e e k).  
 
If eit h er o bi n ut u z u m a b or c h e m ot h er a p y a d mi ni str ati o n is d el a y e d, t h e e ntir e tr e at m e nt 
c y cl e will b e d el a y e d.  
T h e d o s e of o bi n ut u z u m a b will n ot b e m o difi e d.  
A d e ci si o n f or tr e at m e nt d el a y s will b e b a s e d o n t h e d o s e m o difi c ati o n r e c o m m e n d ati o n 
f or b e n d a m u sti n e ( s e e b el o w).  
 
 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 0  
M o difi c ati o n s t o t h e d o s e s of o bi n ut u z u m a b -b e n d a m u sti n e  
M o difi c ati o n s t o t h e d o s e s of o bi n ut u z u m a b -b e n d a m u sti n e i n t h e e v e nt of 
h e m at ol o gi c al t o xi cit y  
F or m or e i nf or m ati o n o n d o s e m o difi c ati o n s d u e t o h e m at ol o gi c al t o xi cit y, s e e T a bl e B (if 
t h e b a s eli n e v al u e s of t h e l a b or at or y h e m at ol o g y t e st s ar e a b n or m al) a n d T a bl e C (if 
s ai d v al u e s ar e wit hi n t h e n or m al li mit s).  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 1  
T a bl e B:  
D o s e m o difi c ati o n i n t h e e v e nt t h e b a s eli n e v al u e s of t h e l a b or at or y 
h e m at ol o g y t e st s ar e a b n or m al ( a c c or di n g t o t h e N CI -W B gr a di n g f or 
C L L)  
D o s e m o difi c ati o n f or o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e  
Pl at el et s ( % d e cr e a s e fr o m t h e pr e -tr e at m e nt v al u e) 
1 1 % -4 9 %  
N o d o s e m o difi c ati o n  
≥ 5 0 %  
Fir st e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) 
of a n y c y cl e gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e 
t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m2  in all s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e 
of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. b  
S e c o n d e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e gr a d e 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, 
all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d ( o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e). I n t h e 
e v e nt of a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3 c yt o p e ni a, t h e tr e at m e nt m u st b e 
d el a y e d. I f t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of 
b e n d a m u sti n e t o 5 0 
m g/ m 2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. 
T h e d o s e of 
o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s  i s p er mitt e d p er c y cl e.b   
T hir d e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 
c yt o p e ni a i s o b s er v e d, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s of b e n d a m u sti n e ar e p er mitt e d.  
H e m o gl o bi n ( % d e cr e a s e fr o m t h e pr e -tr e at m e nt v al u e) 
1 1 % -4 9 %  
N o d o s e m o difi c ati o n  
≥ 5 0 %  
Fir st e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) 
of a n y c y cl e gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e 
t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m2  in all s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e 
of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 2  
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. b  s.  
S e c o n d e pi s o d e : If o n D a y 28ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 
c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a 
s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 5 0 m g/ m 2  i n all 
s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e 
c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st 
b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d 
p er c y cl e. b . 
T hir d e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e da y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 
c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a i s 
n ot r e s ol v e d aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s of b e n d a m u sti n e ar e p er mitt e d.  
N e utr o p hil s ( c ell s/ m m 3 ) 
1 1 % -4 9 %  
N o d o s e m o difi c ati o n  
≥ 5 0 %  
Fir st e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n)  of a n y c y cl e gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e 
t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e 
of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4  w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. b . 
S e c o n d e pi s o d e : If o n D a y 28ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n)  of a n y c y cl e gr a d e 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, all 
tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d ( o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e). I n t h e 
e v e nt of a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3 c yt o p e ni a, t h e tr e at m e nt m u st b e 
d el a y e d . If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of 
b e n d a m u sti n e t o 5 0 
m g/ m 2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. 
T h e d o s e of 
o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. b  
T hir d e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n)  of a n y c y cl e a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s 
o b s er v e d, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 3  
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s of b e n d a m u sti n e ar e p er mitt e d. 
N CI -W G C L L = N ati o n al C a n c er I n stit ut e W or ki n g Gr o u p C hr o ni c L y m p h o c yti c L e u k e mi a.  
a  D a y 2 8 = l a b or at or y v al u e s pri or t o t h e c y cl e, f or D a y 1 of a n y c y cl e.  
b A m a xi m u m of 8 w e e k s c u m ul ati v e d el a y d u e t o t o xi cit y i s all o w e d i n t ot al p er p ati e nt. If t o xi cit y a p p e ar s 
b ef or e D 2, D 8 or D 1 5 tr e at m e nt, a m a xi m u m of 2 w e e k s d el a y f or o bi n ut u z u m a b tr e at m e nt i s all o w e d, 
o bi n ut u z u m a b d o s e will n ot b e m o difi e d.  
 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 4  
T a bl e C:  
D o s e m o difi c ati o n i n t h e e v e nt t h e b a s eli n e v al u e s of t h e l a b or at or y 
h e m at ol o g y t e st s ar e wit hi n t h e n or m al r a n g e ( a c c or di n g t o t h e N CI -
C T C A E crit eri a)  
Gr a d e a   
 
 
D o s e m o difi c ati o n f or o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e  
Pl at el et s  
Gr a d e 1 or 2  
N o d o s e m o difi c ati o n  
Gr a d e 3 or 4  
Fir st e pi s o d e : If o n D a y 2 8 b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) 
of a n y c y cl e gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a i s r e s ol v e d t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e 
t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e 
of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. c   
S e c o n d e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e gr a d e 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, all 
tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d ( o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e). I n t h e 
e v e nt of a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3 c yt o p e ni a, t h e tr e at m e nt m u st b e 
d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of 
b e n d a m u sti n e t o 5 0 
m g/ m 2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. 
T h e d o s e of 
o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a i s n ot r e s ol v e d t o gr a d e 
≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m d o s e 
d el a y of 4  w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. c   
T hir d e pi s o d e : If o n D a y 2 8ª ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s 
o b s er v e d, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s of b e n d a m u sti n e ar e p er mitt e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 5  
H e m o gl o bi n  
Gr a d e 1 or 2  
N o d o s e m o difi c ati o n  
Gr a d e 3 or 4  
Fir st e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) 
of a n y c y cl e gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e 
t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e 
of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a i s n ot r e s ol v e d t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. c  . 
S e c o n d e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 
c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a 
i m pr o v e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 5 0 m g/ m2  i n all 
s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e 
c yt o p e ni a i s n ot r e s ol v e d t o gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e 
di s c o nti n u e d. A m a xi m u m d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er 
c y cl e. c  
T hir d e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s 
o b s er v e d, t h e tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a i s n ot r e s ol v e d i n 
t h e c o ur s e of 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. 
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s  of b e n d a m u sti n e  ar e p er mitt e d.  
N e utr o p hil s  
Gr a d e 1 or 2  
N o d o s e m o difi c ati o n  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 6  
Gr a d e 3 or 4  
Fir st e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tre at m e nt 
a d mi ni str ati o n) 
of a n y c y cl e gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a i m pr o v e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e 
t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. T h e d o s e 
of o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d.  If t h e c yt o p e ni a d o e s n ot s u b si d e t o 
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. c  . 
S e c o n d e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e gr a d e 4 c yt o p e ni a i s o b s er v e d, all 
tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d ( o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e). I n t h e 
e v e nt of a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3 c yt o p e ni a, t h e tr e at m e nt m u st b e 
d el a y e d. If t h e c yt o p e ni a s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of 
b e n d a m u st i n e t o 5 0 
m g/ m2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s. 
T h e d o s e of 
o bi n ut u z u m a b will n ot b e r e d u c e d. If t h e c yt o p e ni a i s n ot r e s ol v e d t o gr a d e 
≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. A m a xi m u m d o s e 
d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. c  . 
T hir d e pi s o d e : If o n D a y 2 8b  ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n) of a n y c y cl e a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3/ 4 c yt o p e ni a i s 
o b s er v e d, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s of b e n d a m u sti n e  ar e p er mitt e d.  
N CI C T C A E = N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
a A c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 4. 0 crit eri a  
b  D a y 2 8 = l a b or at or y v al u e s pri or t o t h e c y cl e, f or D a y 1 of a n y c y cl e.  
c  A m a xi m u m of 8 w e e k s c u m ul ati v e d el a y d u e t o t o xi cit y i s all o w e d i n t ot al p er p ati e nt. If t o xi cit y a p p e ar s 
b ef or e D 2, D 8 or D 1 5 tr e at m e nt, a m a xi m u m of 2 w e e k s d el a y f or o bi n ut u z u m a b tr e at m e nt i s all o w e d, 
o bi n ut u z u m a b d o s e will n ot b e m o difi e d.  
 
 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 7  
 
D o s e m o difi c ati o n s d u e t o i nf e cti o u s c o m pli c ati o n s  
If a gr a d e 2-4 i nf e cti o n o c c ur s aft er t h e a d mi ni str ati o n of t h e c h e m ot h er a p y, t h e n e xt 
c y cl e c a n b e d el a y e d u p t o 4 w e e k s, u ntil t h e i nf e cti o n i s r e s ol v e d. If t h e i nf e cti o n h a s n ot 
b e e n r e s ol v e d aft er 4 w e e k s, t h e st u d y tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d. If a gr a d e 3/ 4 
i nf e ctio n a s s o ci at e d wit h c yt o p e ni a o c c ur s (f or e x a m pl e, n e utr o p e ni a), t h e g ui d eli n e s f or 
d o s e r e d u cti o n i n t h e e v e nt of h e m at ol o gi c al t o xi cit y d e s cri b e d a b o v e (i n t h e s e cti o n 
" D o s e m o difi c ati o n s d u e t o h e m at ol o gi c al t o xi cit y") m u st b e a p pli e d. 
A d mi ni str ati o n of gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s  
G -C S F c a n b e a d mi ni st er e d a s pri m ar y pr o p h yl a xi s i n e v er y c y cl e of tr e at m e nt, i n 
a c c or d a n c e wit h t h e A S C O g ui d eli n e s or t h e i n stit uti o n al st a n d ar d s of e v er y sit e.  
D o s e m o difi c ati o n s d u e t o n o n -h e m at ol o gi c al t o xi cit y  
F or m or e i nf or m ati o n o n d o s e m o difi c ati o n s d u e t o n o n -h e m at ol o gi c al t o xi cit y, s e e T a bl e 
D.  
T a bl e D:  
D o s e 
m o difi c ati o n s f or o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e d u e t o n o n -
h e m at ol o gi c al t o xi cit y  
 
T o xi cit y e v e nt  
O bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e  
Gr a d e 4 n o n -
h e m at ol o gi c al  
All tr e at m e nt ( o bi n ut u z u m a b + b e n d a m u sti n e) m u st b e 
di s c o nti n u e d  
Gr a d e 3 n o n -
h e m at ol o gi c al  
Fir st e pi s o d e : If a gr a d e 3 t o xi cit y i s o b s er v e d a n y ti m e d uri n g 
a n y c y cl e, b e n d a m u sti n e d o s e s h o ul d b e r e d u c e s t o 6 0 m g/ m 2 i n 
all s u b s e q u e nt c y cl e s.  
If o n D a y 28ª of a n y c y cl e ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) gr a d e 3 t o xi cit y i s o b s er v e d, t h e 
tr e at m e nt m u st b e d el a y e d. If t h e t o xi cit y s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, 
r e d u c e t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 6 0 m g/ m 2  i n all s u b s e q u e nt 
c y cl e s.  
4 w e e k s, a ll tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  . A m a xi m u m 
d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e. b  
S e c o n d e pi s o d e : : If a s e c o n d e pi s o d e of a gr a d e 3 t o xi cit y i s 
o b s er v e d a n y ti m e d uri n g a n y c y cl e, b e n d a m u sti n e d o s e s h o ul d 
b e r e d u c e s t o 5 0 m g/ m 2 i n all s u b s e q ue nt c y cl e s.  
If o n D a y 2 8ª of a n y c y cl e ( or o n t h e d a y b ef or e e a c h st u d y 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n) a s e c o n d e pi s o d e of gr a d e 3 t o xi cit y 
i s o b s er v e d, t h e tr e at m e nt 
m u st b e d el a y e d. If t h e t o xi cit y 
s u b si d e s t o gr a d e ≤ 2, r e d u c e t h e d o s e of b e n d a m u sti n e t o 5 0 
m g/ m
2  i n all s u b s e q u e nt c y cl e s.  
gr a d e ≤ 2 aft er 4 w e e k s, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  . A 
m a xi m u m d o s e d el a y of 4 w e e k s i s p er mitt e d p er c y cl e.
b  
T hir d e pi s o d e : If a t hir d e pi s o d e of gr a d e 3 t o xi cit y i s o b s er v e d 
a n y ti m e d uri n g a n y c y cl e, all tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 8  
 
N o m or e t h a n t w o d o s e r e d u cti o n s of b e n d a m u sti n e ar e 
p er mitt e d.  
Gr a d e 1/ 2 n o n -
h e m at ol o gi c al  
N o d o s e r e d u cti o n  
a  D a y 2 8 = l a b or at or y v al u e s pri or t o t h e c y cl e, f or D a y 1 of a n y c y cl e.  
b   A m a xi m u m of 8 w e e k s c u m ul ati v e d el a y d u e t o t o xi cit y i s all o w e d i n t ot al p er p ati e nt. If t o xi cit y a p p e ar s 
b ef or e D 2, D 8 or D 1 5 tr e at m e n t, a m a xi m u m of 2 w e e k s d el a y f or o bi n ut u z u m a b tr e at m e nt i s all o w e d, 
o bi n ut u z u m a b d o s e will n ot b e m o difi e d.  
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 2 9  
A P P E N DI X  8  
O BI N U T U Z U M A B I N F U SI O N R A T E S  
 
 
 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 3 0  
 
 


 
 
O bi n ut u z u m a b —  R o c h e F ar m a, S. A.  
M L 2 9 1 6 7, V er si o n 6 - 3 1 M a y 2 0 1 7. 
 
 
1 3 1  
 
A p p e n di x 9 B e n d a m u sti n e Pr e p ar ati o n I n str u cti o n s  
F or pr e p ar ati o n of t h e r e a d y -f or-u s e s ol uti o n, t h e c o nt e nt s of o n e b e n d a m u sti n e vi al ar e di s s ol v e d 
i n w at er f or i nj e cti o n a s f oll o w s: 
B e n d a m u sti n e p o w d er s h o ul d b e r e c o n stit ut e d i m m e di at el y aft er o p e ni n g of t h e vi al. Fir st 
di s s ol v e t h e c o nt e nt s of t h e b e n d a m u sti n e vi al c o nt ai ni n g 1 0 0 m g of b e n d a m u sti n e  h y dr o c hl ori d e 
i n 4 0 m L of w at er f or i nj e cti o n b y s h a ki n g. O n c e a cl e ar s ol uti o n h a s b e e n o bt ai n e d ( u s u all y aft er 
5 −1 0 mi n ut e s), t h e t ot al r e c o m m e n d e d b e n d a m u sti n e d o s e i s dil ut e d i m m e di at el y wit h 0. 9 % N a Cl 
s ol uti o n t o a fi n al v ol u m e of 5 0 0 m L. B e n d a m u sti n e m u st b e dil ut e d wit h 0. 9 % N a Cl s ol uti o n a n d 
n ot wit h a n y ot h er i nj e cti o n s ol uti o n.  
I n c o m p ati biliti e s 
B e n d a m u sti n e m u st n ot b e mi x e d wit h ot h er s u b st a n c e s i n a n i nf u si o n. T h e p o w d er m u st b e 
di s s ol v e d o nl y i n w at er a n d f urt h er dil ut e d wit h 0. 9 % N a Cl s ol uti o n.  
St or a g e of Dil ut e d S ol uti o n f or I nf u si o n  
Aft er r e c o n stit uti o n a n d dil uti o n, c h e mi c al a n d p h y si c al st a bilit y h a s b e e n d e m o n str at e d f or 3. 5 
h o ur s at 2 5º C / 6 0 % r el ati v e h u mi dit y a n d f or 2 d a y s at 2º C t o 8º C i n p ol y et h yl e n e b a g s. T h e vi al 
s h o ul d b e k e pt i n t h e o ut er c art o n i n or d er t o pr ot e ct b e n d a m u sti n e fr o m li g ht.  
Fr o m a mi cr o bi ol o gi c al p er s p e cti v e, t h e r e a d y -f or-u s e pr e p ar ati o n s h o ul d b e u s e d i m m e di at el y. If 
t h e r e a d y-f or-u s e pr e p ar ati o n i s n ot u s e d i m m e di at el y, t h e u s er i s r e s p o n si bl e f or t h e d ur ati o n  a n d 
c o n diti o n s of st or a g e.