Clinical trial NCT02508077
Conditions: Recurrent Colorectal Carcinoma Stage IVA Colorectal Cancer Stage IVB Colorectal Cancer
Sponsor: City of Hope Medical Center
Start date: 2016-02-16; Completion date: 2017-09-13
Enrollment: 1 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This phase II trial studies how well fluorouracil, leucovorin calcium, and irinotecan hydrochloride (FOLFIRI) together with panitumumab work in treating patients with colorectal cancer that expresses the RAS and B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase (BRAF) wild-type genes, has spread from the original site of growth to another part of the body (metastatic), resists the effects of treatment with prior cetuximab (or panitumumab) plus irinotecan hydrochloride-based therapy, and who have failed at least one subsequent non-anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) containing treatment regimen. Drugs used in chemotherapy, such as fluorouracil, leucovorin calcium, and irinotecan hydrochloride, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving more than one drug (combination chemotherapy) may kill more tumor cells. Monoclonal antibodies, such as panitumumab, may block tumor growth in different ways by targeting certain cells. Giving FOLFIRI together with panitumumab may be an effective treatment for colorectal cancer.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVES:

I. Estimate the response rate (RR) and progression-free survival (PFS) with FOLFIRI + panitumumab in patients with acquired resistance to panitumumab (or cetuximab) + irinotecan (irinotecan hydrochloride)-based therapy after a documented clinical response or prolonged PFS and following progression on a subsequent non-anti-EGFR containing regimen in extended RAS wild-type and BRAF wild-type patients.

SECONDARY OBJECTIVES:

I. Estimate the overall survival (OS) in the re-challenge populations.

II. Describe the safety of re-challenge in this population.

III. Investigate the impact of PFS, RR on prior anti-EGFR + irinotecan-based exposure on the response and PFS on the current study.

TERTIARY OBJECTIVES:

I. Collect serial plasma samples to investigate the incidence of RAS and BRAF mutation in circulating free deoxyribonucleic acid (DNA) at baseline, every 2 months, and at the time to progression (and following progression when feasible).

II. Collect serial plasma samples for future biomarker exploration, including the potential investigation of micro-ribonucleic acid (RNA).

OUTLINE:

Patients receive panitumumab intravenously (IV) over 30-90 minutes, irinotecan hydrochloride IV over 90 minutes, leucovorin calcium orally (PO), and fluorouracil IV over 46 hours on day 1. Courses repeat every 2 weeks in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

After completion of study treatment, patients are followed up at 30 days and then every 3 months thereafter.

Arms: arm 1: Patients receive panitumumab IV over 30-90 minutes, irinotecan hydrochloride IV over 90 minutes, leucovorin calcium PO, and fluorouracil IV over 46 hours on day 1. Courses repeat every 2 weeks in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Interventions: intervention 1: Fluorouracil intervention 2: Irinotecan Hydrochloride intervention 3: Laboratory Biomarker Analysis intervention 4: Leucovorin Calcium intervention 5: Panitumumab
Intervention descriptions: intervention 1: Given IV intervention 2: Given IV intervention 3: Correlative studies intervention 4: Given PO intervention 5: Given IV

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
 
 
CITY OF HOPE NATIONAL MEDICAL CENTER 
1500 E. DUARTE ROAD 
DUARTE, CA 91010 
 
DEPARTMENT OF MEDICAL ONCOLOGY AND EXPERIMENTAL RESEARCH                
 
TITLE: A Prospective Study of FOLFIRI plus Panitumumab in Extended RAS Wild Type and BRAF Wild 
Type Metastatic Colorectal Cancer with Acquired Resistance to Prior Cetuximab (or Panitumumab) 
plus Irinotecan-Based Therapy and Who Failed at Least One Subsequent Non-Anti-EGFR Containing 
Regimen 
 
 
 
CITY OF HOPE PROTOCOL NUMBER/VERSION: IRB # 15117  
 
 
 
VERSION: 03  
 
DATE(S)/ OF AMENDMENT(S)/REVISION(S): 
 
COH Initial Approval 
Protocol Dated 07/23/2015 
Version: 00 
 
COH Amendment 01  
Title Page Change 04/15/2016 
 
 
 
     Version: 01 
 
COH Amendment 02  
Title Page Change 05/12/2016 
 
 
 
     Version: 02 
 
COH Amendment 03  
Title Page Change 11/07/2016 
 
 
 
     Version: 03 
 
SITE:  
 
 
 
 
 
Colorectal Cancer 
 
 
 
 
 
 
STAGE (If applicable): 
 
 
 
N/A 
   
MODALITY:      Intravenous 
Administration 
    
TYPE:  
 
 
 
 
 
Phase II 
 
 
 
 
 
 
PRINCIPAL INVESTIGATOR: 
 
 
Marwan Fakih, M.D.  
 
 
 
 
COLLABORATING INVESTIGATOR(S): 
 
N/A 
 
 
 
 
 
 
 
PARTICIPATING CLINICIANS: 
 
 
Vincent Chung, M.D., Joseph Chao, M.D.,  
Dean Lim, M.D., Nave en Gupta, M.D., Swap ril Rajurkar,  
M.D., Benham Ebrahi mi, M. D., L inda Bosserman, M.D., 
Daneng Li, M.D., George Hajjar, M.D.,  
 
STUDY STATISTICIAN: 
   
Paul Frankel, Ph.D. 
 
PARTICIPATING SITES: 
   
City of Hope, Duarte, CA 
 
 
 
 
 
 
 
City of Ho pe, 
Antelope Valley, CA 
 
 
 
 
 
 
 
City of Hope, 
South Pasadena, CA 
 
 
 
 
 
 
 
City of Hope, 
Rancho Cucamonga, CA 
 
INDUSTRY PARTNER/FUNDING SUPPORT: Amgen, 
Inc. 
 
STUDY SPONSOR AND MONITOR: 
  City 
of Hope 


 
 
 
 
City of Hope National Medical Center 
1500 E. Duarte Road 
Duarte, CA 91010 
Clinical Trial Protocol 
 
A Prospective Study of FOLFIRI plus Panitumumab in Extended RAS Wild Type 
and BRAF Wild Type Metastatic Colorectal Cancer with Acquired Resistance to 
Prior Cetuximab (or Panitumumab) plus Irinotecan‐Based Therapy and Who 
Failed at Least One Subsequent Non‐Anti‐EGFR Containing Regimen 
 
Protocol Version Date:    
July 23, 2015 
Protocol Version No.:    
00 
COH Protocol No.: 
 
15117 
Agents:  
 
 
Panitumumab, Folinic acid (leucovorin), 5‐Fluoruracil, Irinotecan,  
Industry Partner:  
 
Amgen, Inc. 
Industry Partner Study ID: 
Amgen IST 20149076 
IND#:   
 
 
Exempt 
 
Principal Investigator 
Marwan Fakih, MD 
Professor, Medical Oncology and Experimental 
Therapeutics 
Section Head, GI Medical Oncology 
City of Hope National Medical Center 
T: 626‐256‐4673 ext 63087 
Email: mfakih@coh.org 
 
Biostatistician 
Paul Frankel, PhD 
Senior Biostatistician 
Division of Biostatistics, Department of 
Information Sciences, Beckman Research 
Institute of City of Hope 
T: 626‐256‐4673 ext 65265 
Email: pfrankel@coh.org 
 
 


 
 
EXPERIMENTAL DESIGN SCHEMA 
 
 
 
 
 
 
 
Patients treated with 
one line of Pmab (or 
Cmab) + Irinotecan-
Based Therapy with an 
ORR or SD lasting 6 m 
or longer followed by 
PD
Subsequent exposure 
to a non-anti-EGFR 
containing regimen 
(example FOLFOX, 
FOLFOX + Bev, 
XELOX, XELOX + Bev, 
or regorafenib)
RAS-WT, BRAF-WT 
tumor documented on 
archival tumor tissue or 
fresh biospy if no 
archival tissue 
available
Eligible for Pmab + 
FOLFIRI treatment on 
clinical study
(a minimum of 4 
months from last anti-
EGFR exposure prior 
to study enrollment)


 
 
PROTOCOL SYNOPSIS 
Protocol Title: 
A prospective study of FOLFIRI plus panitumumab in extended RAS wild type and BRAF wild type 
metastatic co lorectal ca ncer wi th aqui red re sistance to prior cetu ximab (or pa nitumumab) plus 
irinotecan-based therapy and who fail
ed at l east one sub sequent non-a nti-EGFR co ntaining 
regimen 
Brief Protocol Title for the Lay Public (if applicable): 
FOLFIRI Plus Panitumumab Re‐Challenge in Extended RAS/BRAF WT Colorectal Cancer 
Study Phase: 
Phase II 
Participating Sites: 
City of Hope 
Rationale for this Study: 
Patients with extended RAS and BRAF wild type colorectal cancer demonstrate a significant clinical 
benefit from the addition of anti‐EGFR therapy to their chemotherapy (FOLFOX or FOLFIRI) in first 
line or second line settings. With an increasing portion of RAS wild type patients receiving this 
therapy  in  the  first‐line  and  second  line  setting,  it  is  important  to  better  define  the  optimal 
subsequent lines of treatment in this population. In general, patients who progress after FOLFIRI 
+  anti‐EGFR  therapy  will  receive  FOLFOX  +/‐  bevacizumab.  However,  upon  progression,  no 
validated options are available for these patients. While regorafenib is approved for patients who 
fail  all  cytotoxic  therapy,  this  agent  has  significant  toxicity  and  minimally  relevant  clinical 
efficacy.[1]    The  question  of  subsequent  anti‐EGFR  therapy  re‐challenge  merits  prospective 
evaluation.  
While initial treatment with an anti‐EGFR therapy promotes the development and clonal selection 
of RAS mutations in patients with previously RAS wild‐type tumors, subsequent treatment with a 
non‐anti‐EGFR  therapy  may  promote  repopulation  of  the  tumor  with  RAS‐WT  EGFR‐sensitive 
tissue.    In  line  with  this  hypothesis,  in  a  prospectively  conducted  phase  II  study,  54%  of 
participants  undergoing  re‐challenge  with  the  anti‐EGFR  therapy,  cetuximab,  and  irinotecan 
experienced a high objective response rate and a significant a progression free survival exceeding 
5 months.[17] In another retrospective analysis, anti‐EGFR re‐challenge has demonstrated clinical 
benefit following prior exposure and progression, and this benefit appears to be more significant 
and successful in patients with a prolonged break between progression on prior anti‐EGFR therapy 
and  the  start  of  re‐challenge.  [19]  We  therefore  hypothesize  that  an  alternate,  non‐EGFR 
containing  regimen  coupled  with  anti‐EGFR  withdrawal,  after  initial  anti‐EGFR  based  therapy 
resistance, will alter tumor repopulation, result in a decline in the RAS mutant population, and re‐
sensitize tumors to anti‐EGFR‐based therapy. We propose to test this hypothesis in patients with 
a documented extended RAS wild‐type and BRAF wild‐type tumors as these are the most likely to 
benefit  from  this  strategy.  We  also  propose  to  conduct  this  study  with  panitumumab  as  no 
prospective data in similar conditions have been reported with this agent.  
Objectives: 
Primary Objectives:  
1‐ Estimate the RR and PFS with FOLFIRI + panitumumab in patients with acquired resistance 
to panitumumab (or cetuximab) + irinotecan‐based therapy after a documented clinical 


 
 
response or prolonged PFS and following progression on a subsequent non‐anti‐EGFR 
containing regimen in extended RAS wild‐type and BRAF wild‐type patients 
Secondary Objectives: 
1‐ Estimate the OS in the re‐challenge populations 
2‐ Describe the safety of re‐challenge in this population 
3‐ Investigate the impact of PFS, RR on prior anti‐EGFR + irinotecan‐based exposure on the 
response and PFS on the current study 
Exploratory Objectives: 
1‐ Collect serial plasma samples to investigate the incidence of RAS and BRAF mutation in 
circulating free DNA at baseline, every 2 months, and at the time to progression (and 
following progression when feasible). 
2‐ Collect serial plasma samples for future biomarker exploration, including the potential 
investigation of micro‐RNA 
Study Design: 
Patients who have had previous clinical benefit with first‐line anti‐EGFR therapy (at least 6 months 
PFS/PR/CR by RECIST criteria), have  subsequently received and progressed on a non‐anti‐EGFR 
containing regimen, and have not been exposed to anti‐EGFR therapy for at least 4 months will 
receive panitumumab combined with FOLFIRI (5‐fluorouracil, leucovorin, irinotecan) every two 
weeks with response assessment at 8 week intervals until progression or removal from study 
treatment due to toxicity. 
A modified Gehan 2‐stage Phase II design will be employed.  In the first stage, 14 participants will 
be accrued and assessed for response rate and progression free survival. If no objective responses 
are observed in 14 participants, and fewer than 4 participants are progression‐free at the 4 month 
evaluation,  the  study  will  close  for  futility.    If  there  is  at  least  one  response,  or  at  least  4 
participants progression‐free at 4 months, an additional 11 participants will be accrued.  
In  addition  to  response  assessment  using  RECIST  1.1,  survival,  toxicity  information, 
carcinoembryonic  antigen,  and  blood  samples  for  cell‐free  DNA  and  microRNA  exploratory 
analysis will be collected. 
Endpoints: 
Primary Endpoints:  
1‐ RR and PFS  
Secondary Endpoints: 
1‐ OS 
2‐ Toxicity information 
3‐  Impact of PFS, RR on pre‐study anti‐EGFR + irinotecan exposure with the RR and PFS on 
the current study 
Sample Size: 


 
 
In the event the study does not close for futility, 25 evaluable patients (received at least 1 cycle 
of treatment) will be enrolled on this study.  
Estimated Time of Accrual 
In the event the study does not close for futility, the enrollment will be complete within 2 years 
from activation (accrual of 1‐2 patients per month). 
Summary of Eligibility Criteria: 
Inclusion Criteria: 
‐ Age: 18 years or older.  
‐ ECOG Performance Status 0‐2. 
‐ Life expectancy of  3 months.  
‐ Histologically confirmed colon or rectal cancer with metastatic disease. 
‐ Extended RAS and BRAF wild type status documented on archival tumor tissue or on fresh 
biopsy if no archival tissue present. 
‐ Measurable disease defined by at least 1 lesion ≥ 1 cm. 
‐ Documented objective response or stable disease lasting for 6 months or more to last prior 
anti‐EGFR (cetuximab or panitumumab) in combination with irinotecan or FOLFIRI.  
‐ Progression within 6 weeks following their last dose of anti‐EGFR therapy. 
‐ Treatment with a non‐EGFR targeting regimen following progression on anti‐EGFR plus 
irinotecan‐based therapy. 
‐ At least 4 months from prior anti‐EGFR therapy prior to start of study treatment. 
‐ At least three weeks from any non‐anti‐EGFR therapy prior to start of study treatment. Any 
number of prior therapies is permitted.  
‐ Adequate recovery in the investigators opinion from any clinically significant toxicity from 
prior therapy. 
‐ Adequate organ and marrow function. 
‐ Agreement by men and women of child bearing potential to use effective contraception prior 
to study entry and for six months after completing the study treatment. 
Exclusion Criteria: 
‐ History of intolerance to prior anti‐EGFR, irinotecan or 5‐fluorouracil treatment.  
‐ Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease (e.g., active ulcerative 
disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, extensive small 
bowel resection). 
‐ Major surgery ≤ 3 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from side 
effects of such procedure. 
‐ Unstable pulmonary embolism, deep vein thrombosis, or other significant arterial/venous 
thromboembolic event ≤ 30 days before enrollment.   
‐ Clinically significant cardiovascular disease (including myocardial infarction, unstable angina, 
symptomatic congestive heart failure, serious uncontrolled cardiac arrhythmia)  6 months  
prior to enrollment. 
‐ History of interstitial lung disease (ILD) eg, interstitial pneumonitis, pulmonary fibrosis or 
evidence of ILD on baseline chest CT or MRI.  
‐ Other active malignancies except cervical carcinomas in situ or clinically insignificant non‐
melanoma skin cancers. 
‐ Pregnant women and women who are lactating. 


 
 
Investigational Product Dosage and Administration: 
Treatment will be administered every two weeks. Panitumumab will be given over 1 hour at 
6mg/kg,  followed  by  irinotecan  at  180mg/m2IV,  leucovorin  at  400mg/m2,  and  5‐FU 
2400mg/m2over 46 hours. Since this treatment will be provided in heavily pre‐treated patients, 
the treating physician will be allowed to initiate the FOLFIRI at attenuated doses to take into 
account the patient’s history of prior dose‐reductions for irinotecan or 5‐FU. Starting doses of 
irinotecan and 5‐FU are included below. A clear documentation for the reason for the lower 
starting dose should be documented. The starting dose of irinotecan can range between 125‐180 
mg/m2.  The  starting  dose  of  5‐FU  can  range  between  1800‐2400  mg/m2.  All  patients  should 
receive the full dose of panitumumab. 
Clinical Observations and Tests to be Performed: 
Serum  chemistry,  hematology,  physical  exam,  vital  signs,  CT/PET  or  MRI,  carcinoembryonic 
antigen, blood for RAS/BRAF cell‐free DNA and other exploratory biomarkers.     
Statistical Considerations: 
The primary hypothesis is that the combination of FOLFIRI + panitumumab has activity in patients 
with RAS/RAF WT mCRC when introduced as a re‐challenge to patients that had previous clinical 
benefit with first‐line anti‐EGFR therapy (at least 6 months PFS/PR/CR by RECIST criteria), have 
received a subsequent non‐anti‐EGFR containing regimen, and have not been exposed to anti‐
EGFR therapy for at least 4 months. 
As we will not know a priori the response rate to first‐line anti‐EGFR therapy, nor the median PFS 
with previous anti‐EGFR therapy, and this study will not be restricted to two prior chemotherapy 
regimens due to treatment patterns in the US, we can’t use the cetuximab estimates for this trial.  
As a result, a modified Gehan 2‐stage Phase II design will be employed. 
In the first stage, 14 patients will be accrued.  Failure to observe a response if the true response 
is 20% or above would occur with a probability less than 5% (4.4%).    Failure to observe at least 4 
patients progression‐free at the second evaluation (~4 months), would occur with less than 3% 
probability if the true 4‐month PFS rate is 50%, and would occur with more than 95% probability 
if the true 4‐month PFS rate was 10%, which is higher than placebo treatment 4‐month PFS seen 
on the CORRECT trial.[1]  As a result, if no objective responses are observed in 14 patients, and 
fewer than 4 patients are progression‐free at the 4 month evaluation, the study will close for 
futility.  If there is at least one response, or at least 4 patients progression‐free at 4 months, an 
additional 11 patients will be accrued. The interim stopping for futility is such that there is a 46% 
chance of early stopping if the response rate is 5% and the 4‐month PFS rate is 10%. This compares 
to 48.7% early stopping probability for the standard Gehan design if the true response rate is 5%, 
but allows us to pass the interim stopping condition if PFS suggests enough activity due to re‐
challenge to expand to a total of 25 patients.   
With a total of 25 patients, the standard error of estimate for the response rate estimate and the 
4‐month PFS rate estimate will not exceed 10%.  
All of the patients who met the eligibility criteria (with the exception of those who received no 
study medication) will be included in the main analyses of response and PFS, and all the secondary 
or correlative analysis described below.   
Sponsor/Licensee: 


 
 
Regulatory Sponsor: City of Hope 
 Industry Partnership and Support: Amgen, Inc. 
Case Report Forms 
Medidata RAVE® Electronic Data Capture system. Forms are detailed in Section 12.1.3. 


 
 
TABLE OF CONTENTS 
 
SECTION ................................................................................................................................................... PAGE 
Experimental Design Schema ......................................................................................................................... 2 
Protocol Synopsis............................................................................................................................................ 3 
Table of Contents ........................................................................................................................................... 8 
Abbreviations ................................................................................................................................................ 10 
1.0 
Goals and Objectives (Scientific Aims) ........................................................................................... 11 
2.0 
Background..................................................................................................................................... 11 
2.1 
Introduction/Rationale for Development ........................................................................ 11 
2.2 
Overview of Proposed Study ............................................................................................ 14 
3.0 
Patient Eligibility ............................................................................................................................. 15 
3.1 
Eligibility Inclusion Criteria ............................................................................................... 15 
3.2 
Eligibility Exclusion Criteria .............................................................................................. 16 
3.3 
Inclusion of Women and Minorities ................................................................................. 17 
4.0 
Screening and Registration Procedures ......................................................................................... 18 
4.1 
Informed Consent ............................................................................................................ 18 
4.2 
Screening Procedures ...................................................................................................... 18 
4.3 
Registration Requirements/Process ................................................................................ 18 
5.0 
Treatment Program ........................................................................................................................ 18 
5.1 
Treatment Overview ........................................................................................................ 18 
5.2 
Treatment Administration Including Initial Starting Doses .............................................. 19 
5.3 
Planned Duration of Therapy ........................................................................................... 19 
5.4 
Criteria for Removal from Treatment .............................................................................. 19 
5.5 
Subject Follow‐Up ............................................................................................................ 20 
5.6 
Supportive Care, Other Concomitant Therapy, Prohibited Medications ......................... 20 
6.0 
Expected Toxicities and Dose Delays/Modifications for Adverse Events ....................................... 23 
6.1 
Expected Toxicities ........................................................................................................... 23 
6.2 
Dose Modifications/Delays .............................................................................................. 25 
Table 6.2.1.4 Panitumumab Dose Reductions ............................................................................... 25 
Table 6.2.2 Criteria for Disrupting Treatment, Dose Modification or Discontinuation .................. 26 
7.0 
Data and Safety Monitoring, Unanticipated Problems and Adverse Event Reporting ................... 30 
7.1 
Definition of Risk Level ..................................................................................................... 30 
7.2 
Monitoring and Personnel Responsible for Monitoring .................................................. 31 
Table 7.2.1  City of Hope PMT Reporting Timelines for the DSMC ................................................ 31 
7.3 
Definitions ........................................................................................................................ 31 
7.3 
Reporting of UPs and AEs to COH DSMC and IRB ............................................................ 32 
Table 7.3.1  COH AE and UP Reporting Timelines for the DSMC and IRB ...................................... 32 
7.4 
Reporting to Amgen ......................................................................................................... 34 
8.0 
Agent Information .......................................................................................................................... 35 
8.1 
Panitumumab ................................................................................................................... 35 
8.2 
Irinotecan ......................................................................................................................... 37 


 
 
8.3 
Leucovorin ........................................................................................................................ 38 
8.4 
5‐fluorouracil (5‐FU) ......................................................................................................... 39 
9.0 
Correlative/Special Studies ............................................................................................................ 39 
10.0 
Study Calendar ............................................................................................................................... 41 
Table 10.0  Study Activity Calendar ................................................................................................ 41 
11.0 
Endpoint Evaluation Criteria/Measurement of Effect .................................................................... 43 
11.1 
Response Criteria ............................................................................................................. 43 
12.0 
Data Reporting/Protocol Deviations .............................................................................................. 47 
12.1 
Data Reporting ................................................................................................................. 47 
Table 12.1.3   Data Submission Schedule ....................................................................................... 48 
12.2 
Protocol Deviations .......................................................................................................... 48 
13.0 
Statistical Considerations ............................................................................................................... 49 
13.1 
Study Design..................................................................................................................... 49 
13.2 
Sample Size Accrual Rate ................................................................................................. 50 
13.3 
Statistical Analysis Plan .................................................................................................... 50 
14.0 
Human Subject Issues .................................................................................................................... 50 
14.1 
Institutional Review Board ............................................................................................... 50 
14.2 
Recruitment of Subjects ................................................................................................... 50 
14.3 
Advertisements ................................................................................................................ 50 
14.4 
Study location and Performance Sites ............................................................................. 50 
14.5 
Confidentiality .................................................................................................................. 50 
14.6 
Financial Obligations and Compensation ......................................................................... 51 
14.7 
Informed Consent Processes ............................................................................................ 51 
15.0 
Publications .................................................................................................................................. 520 
16.0 
References ...................................................................................................................................... 52 
Appendix A: Performance Status .................................................................................................................. 54 
Appendix B: Dermatology/Skin/Nail Assessment ......................................................................................... 55 
 


 
 
ABBREVIATIONS 
Abbreviation 
Meaning 
ASCO 
American Society of Clinical Oncology
AE 
Adverse Event 
BSC 
Best Supportive Care 
CEA 
Carcinoembryonic Antigen
CFR 
Code of Federal Regulations
COH 
City of Hope 
CR 
Complete Response 
CRA 
Clinical Research Associate
CRF 
Case Report Form 
CRYSTAL 
Cetuximab Combined with Irinotecan in First Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer
CTCAE 
Common Terminology Criteria for Adverse Events
CTEP 
Cancer Therapy Evaluation Program
DLT 
Dose Limiting Toxicity 
DSMC 
Data Safety Monitoring Committee
ECCO 
European Cancer Organisation
ECOG 
Eastern Cooperative Oncology Group
EGFR 
Epidermal Growth Factor Receptor
FDA 
Food and Drug Administration
FIRE‐3 
FOLFIRI  plus  cetuximab  or  plus  bevacizumab  as  first‐line  treatment  metastatic  colorectal 
cancer: a randomized, open label, phase 3 trial. 
FOLFIRI 
5‐fluorouracil/leucovorin/irinotecan
FOLFOX 
5‐fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin
5‐FU 
5‐fluoruracil 
GCP 
Good Clinical Practice 
IB 
Investigator Brochure 
ICF 
Informed Consent Form
IDS 
Investigational Drug Services
IND 
Investigational New Drug
IRB 
Institutional Review Board
MTD 
Maximum Tolerated Dose
NCI 
National Cancer Institute
NCCN 
National Comprehensive Cancer Network
OPUS 
Oxaliplatin and Cetuximab in First‐Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer 
OS 
Overall Survival 
PD 
Progressive Disease 
PEAK 
FOLFOX + panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab in the first line treatment of metastatic 
colorectal cancer 
PFS 
Progression Free Survival
PI 
Principal Investigator 
PMT 
Protocol Monitoring Team
PR 
Partial Response 
PRIME 
Panitumumab Randomized trial in combination with chemotherapy for Metastatic colorectal 
cancer to determine Efficacy 
RR 
Response Rate 
SAE 
Serious Adverse Event
SD 
TRLC 
Stable Disease 
Translational Research Laboratory Core 


 
 
1.0 GOALS AND OBJECTIVES (SCIENTIFIC AIMS) 
Primary Objectives:  
1‐ Estimate the RR and PFS with FOLFIRI + panitumumab in patients with acquired resistance to 
panitumumab (or cetuximab) + irinotecan‐based therapy after a documented clinical response or 
prolonged PFS and following progression on a subsequent non‐anti‐EGFR containing regimen in 
extended RAS wild‐type and BRAF wild‐type patients 
Secondary Objectives: 
1‐ Estimate the OS in the re‐challenge populations 
2‐ Describe the safety of re‐challenge in this population 
3‐ Investigate the impact of PFS, RR on prior anti‐EGFR + irinotecan‐based exposure on the response 
and PFS on the current study 
Exploratory Objectives: 
1. Collect serial plasma samples to investigate the incidence of RAS and BRAF mutation in circulating 
free DNA at baseline, every 2 months, and at the time to progression (and following progression 
when feasible). 
2. Collect  serial    plasma  samples  for  future  biomarker  exploration,  including  the  potential 
investigation of micro‐RNA 
2.0 BACKGROUND 
2.1 Introduction/Rationale for Development 
Background: 
In a pre‐planned prospective‐retrospective analysis, Douillard and colleagues have recently reported an 
updated efficacy analysis of the PRIME study (FOLFOX vs. FOLFOX plus panitumumab) by RAS and RAF 
tumor status.[2] RAS mutation was defined as the presence of exon 2, 3, and 4 KRAS or NRAS mutations 
(codons 12, 13, 61, 117, and 146). This expanded RAS signature identifies an additional 17% of patients 
who are RAS mutant but lack an exon 2 KRAS mutation. Subgroup analyses suggest a detrimental impact 
on PFS and OS in the panitumumab arm in patients with KRAS exon‐2 mutations and other non‐KRAS exon‐
2 RAS mutant patients. In contrast, the addition of panitumumab to FOLFOX in patients lacking any RAS 
mutation had a significant improvement in PFS (HR = 0.72; improvement in median PFS of 2.4 months) 
and OS (HR = 0.77; improvement in median OS of 5.4 months). The improvement in PFS and OS widened 
further on the panitumumab arm (HR of 0.68 and 0.74, respectively) upon excluding BRAF mutant patients 
in the RAS wild‐type population. 
The validity of RAS mutation signature as a predictive marker of response to anti‐EGFR therapy has also 
been supported by the retrospective analysis of several other randomized clinical trials. Particularly, the 
FIRE‐3 phase III clinical trial of first‐line FOLFIRI plus cetuximab vs. FOLFIRI plus bevacizumab, presented 
at ECCO 2013, has shown a statistically significant improvement in OS in favor of the cetuximab arm.[3] 
Patient  with  tumors  lacking  any  RAS  mutation  experienced  a  statistically  superior  OS  (33.1  vs.  25.9 
months).  However, the lack of improvement in PFS on FIRE‐3 remains puzzling and suggests a potential 
role for depth of response in impacting OS. In contrast, patients with non‐exon 2 KRAS mutations or NRAS 
mutations trended towards a worse clinical outcome on the cetuximab arm.  The value of RAS status as a 
marker of response to anti‐EGFR agents has also been recently reported on the PEAK trial (FOLFOX + 


 
 
Panitumumab vs. FOLFOX + bevacizumab in the first line treatment of metastatic colorectal cancer) and 
study 20020408 (panitumumab vs. BSC in refractory colorectal cancer).[4, 5]  
The reproducibility of RAS status as a predictive marker of benefit from anti‐EGFR agents across the PRIME 
and FIRE‐3 studies (and more recently the 181 clinical trial) validates RAS testing as a new standard for 
anti‐EGFR therapy selection in the front‐line treatment of metastatic colorectal cancer. RAS mutations are 
estimated to occur in 52% of patients with colorectal cancer, narrowing anti‐EGFR candidacy to less than 
half of the patients with metastatic colorectal cancer.[2] Given the low frequency of NRAS mutation and 
non‐exon 2 KRAS mutations in colorectal cancer, the ability to conduct prospective clinical trials to validate 
the  predictive  value  of  each  individual  mutation  is  not  clinically  feasible.  ASCO  and  NCCN  previously 
recommended the exclusion of exon‐2 KRAS mutant colorectal cancers from anti‐EGFR therapy based on 
retrospective data analyses from the OPUS, CRYSTAL, 20020408 study, and NCI‐CO17 clinical trials.[6, 7] 
PRIME and FIRE‐3 provide no less compelling data of the predictive value of NRAS and low‐frequency non‐
exon 2 KRAS‐mutations vis‐à‐vis anti‐EGFR therapy.  
Both PRIME and FIRE‐3 suggest a trend to a worse clinical outcome in KRAS exon 2 wild type/ RAS mutant 
patients, supporting the prompt need to exclude these patients from anti‐EGFR therapy.  
As important, the exclusion of patients with RAS mutations identifies a patient population with a robust 
clinical benefit from the addition of anti‐EGFR therapy in the first line setting. The PRIME study showed 
an improvement in OS of 5.4 and 7.4 months with addition of panitumumab to FOLFOX in patients with 
RAS wild‐type and RAS/BRAF wild‐type patients, respectively.[2] An excess of 7 months improvement in 
OS was similarly noted with FOLFIRI plus cetuximab vs. FOLFIRI plus bevacizumab in RAS wild‐type patients 
on the FIRE‐3 study.[3] These are clinically significant improvements in OS that have not been attained 
with any other biological agent in the first‐line treatment of metastatic colorectal cancer in combination 
with FOLFOX or FOLFIRI, arguably the most commonly used cytotoxic regimens. PRIME and FIRE‐3 clearly 
position  anti‐EGFR  therapy  as  a  first  line  option  in  patients  without  RAS  mutations  when  FOLFOX  or 
FOLFIRI are contemplated. Recent reports from CALGB 80405 show similar OS in patients treated with 
cetuximab‐based first line chemotherapy or bevacizumab‐based first line chemotherapy in patients who 
lack KRAS exon 2 mutation.[8] Whether a differential positive impact will be seen in favor of the cetuximab 
arm when the non‐exon 2 KRAS mutations and NRAS and BRAF mutations are excluded remains to be 
reported. Note that no randomized phase III clinical trials to date have shown any survival advantage to 
the  addition  of  bevacizumab  in  combination  with  FOLFOX  or  FOLFIRI  in  the  first‐line  treatment  of 
metastatic colorectal cancer.[9‐11] Based on the above data, we and others have now incorporated an 
expanded RAS mutation and BRAF mutation assay in all our metastatic colorectal cancer patients prior to 
consideration of anti‐EGFR therapy. With an increasing portion of RAS wild type patients receiving anti‐
EGFR therapy in combination with chemotherapy (FOLFOX or FOFLIRI), it is important to better define the 
optimal second and third line treatments in this population. Particularly, the question of subsequent anti‐
EGFR  therapy  re‐challenge  requires  prospective  evaluation.  In  this  study,  we  plan  to  prospectively 
investigate the combination of FOLFIRI + panitumumab re‐challenge in patients RAS wild‐type and BRAF 
wild type tumors who derived prolonged clinical benefit from one line of prior irinotecan plus anti‐EGFR 
therapy.  
The combination of FOLFIRI plus panitumumab is associated with significant clinical efficacy in the second 
line treatment of metastatic colorectal cancer.[12] In addition, the addition of the anti‐EGFR, cetuximab, 
has been associated with improvement in OS when combined with FOLFIRI in the first line treatment of 
metastatic colorectal cancer.[13] This has prompted the acceptance of either cetuximab or panitumumab 
as a first line treatment in combination with FOLFIRI in the first line treatment of metastatic colorectal 
cancer.[7] In addition, the recent report of the FIRE‐3 study and the updated analysis of the PRIME study 
detailed above lend further support to a strategy incorporating anti‐EGFR treatments in the first line 
setting. Given the above, it is expected that an increasingly large number of patients will be receiving 


 
 
panitumumab or cetuximab in combination with FOLFIRI in the first or second line treatment of RAS wild 
type metastatic colorectal cancer. Therefore, developing therapeutic options beyond progression on one 
line of anti‐EGFR therapy + FOLFIRI is considered to be clinically relevant. In general, patients who progress 
after FOLFIRI + anti‐EGFR therapy will receive FOLFOX +/‐ bevacizumab. However, upon progression, no 
validated options are available for these patients. While regorafenib is approved for patients who fail all 
cytotoxic therapy, this agent has significant toxicity and minimally relevant clinical efficacy.[1]   
We propose that a re‐challenge with panitumumab plus FOLFIRI in patients with a good response to one 
anti‐EGFR  line  of  treatment  (namely,  FOLFIRI  +  cetuximab  or  FOLFIRI  +  panitumumab)  and  who  had 
experienced a minimum of 4 months break from anti‐EGFR therapy will derive a clinically meaningful 
benefit. Given the limited activity of 5‐FU bolus and increased toxicity in heavily pretreated patients, it 
will not be included as part of the FOLFIRI regimen.  
 
Rationale: 
The rationale for a potential benefit from a re‐challenge with anti‐EGFR therapy is based on two concepts: 
1) RAS molecular heterogeneity is inherent to most colorectal tumors and RAS mutations can be readily 
detected  after  anti‐EGFR  therapy  in  most  patients  with  initial  RAS  wild‐type  tumors  at  or  prior  to 
progression; 2) discontinuation of anti‐EGFR therapy and subsequent treatment with a non‐anti‐EGFR 
containing  regimen  may  re‐promote  the  dominance  of  RAS  wild‐type  clones  and  therefore  reset  the 
tumors to anti‐EGFR sensitivity. In support of the first concept, Misale et al. have shown that secondary 
RAS mutations were detected in 60% of tumor samples biopsied at the time of resistance to anti‐EGFR 
therapy and these mutations were also readily detectable in patient sera prior to the development of anti‐
EGFR resistance.[14] Diaz et al. subsequently confirmed similar findings in patients with KRAS wild‐type 
tumors  treated  with  panitumumab  monotherapy.  38%  of  patients  with  KRAS  wild‐type  tumors  were 
shown to subsequently develop a variety of RAS mutations during anti‐EGFR treatment.[15] Mathematical 
modeling  from  the  Diaz  study  indicates  that  the  detected  RAS  mutations  were  pre‐existing  prior  to 
panitumumab treatment and that their detection in the sera was a result of clonal selection induced by 
anti‐EGFR therapy.[15] In a follow‐up study led by the same group, 24 patients who objectively responded 
to  anti‐EGFR  therapy  and  subsequently  progressed  were  assessed  for  detectable  serum  mutations 
involving MAPK pathways. 20/24 patients developed a detectable KRAS 12 mutation, 16/24 a KRAS 61 
mutation, 8/24 an NRAS mutation, and 1/24 a BRAF mutation. Altogether, 96% of patients with acquired 
resistance to anti‐EGFR therapy developed a detectable mutation involving the MAPK pathway.[16] Based 
on such findings, one would assume that the detection of readily detectable RAS mutations in patients 
with RAS wild‐type tumors implies the selection of cetuximab/panitumumab resistant clones responsible 
for anti‐EGFR disease progression ‐ and that such selection would result in a durable resistance to anti‐
EGFR treatment. However, clinical data with cetuximab + irinotecan re‐challenge from a prospectively 
conducted  phase  II  study  suggest  that  resistance  may  be  reversible  after  anti‐EGFR  withdrawal.  39 
patients with KRAS wild type tumors who had progressed after an initial favorable response to cetuximab 
+ irinotecan‐based therapy were treated upon progression with a non‐anti‐EGFR containing regimen. 
Upon further progression on non‐anti‐EGFR based salvage therapy, these patients were prospectively 
treated  with  a  re‐challenge  consisting  of  a  cetuximab  plus  irinotecan‐based  regimen.[17]  54%  of  the 
patients experienced an objective response and the median PFS of the population was 6.6 months.[17] It 
is hypothesized that the withdrawal of anti‐EGFR therapy upon initial progression, coupled by the impact 
of a non‐anti‐EGFR containing regimen impacts clonal selectivity of colorectal cancer, re‐populating the 
tumor with predominantly EGFR‐sensitive tumors‐ and therefore, induce a benefit with anti‐EGFR re‐
challenge.  In  line  with  this  hypothesis,  it  has  been  demonstrated  that  oxaliplatin  chemotherapy  in 
colorectal  cancer  influences  clonal  repopulation,  promoting  the  dominance  of  previously  minor  or 
dormant  lineages.[18]  In  addition,  a  recent  report  from  MDACC  describes  clinical  benefit  from  re‐


 
 
challenge  with  anti‐EGFR  therapy  in  patients  with  prior  exposure  and  progression  on  cetuximab  or 
panitumumab‐based  therapy.  The  benefit  from  re‐challenge  was  more  significant  in  patients  with  a 
prolonged break between progression on prior anti‐EGFR therapy and the start of re‐challenge.[19] We 
therefore  hypothesize  that  an  alternate,  non‐EGFR  containing  regimen  coupled  with  anti‐EGFR 
withdrawal, after initial anti‐EGFR based therapy resistance, will alter tumor repopulation, result in a 
decline  in  the  RAS  mutant  population,  and  re‐sensitize  tumors  to  panitumumab‐based  therapy.  We 
propose to test this hypothesis in patients with a documented extended RAS wild‐type and BRAF wild‐
type tumors as these are the most likely to benefit from this strategy. We also propose to conduct this 
study with panitumumab as no prospective data in similar conditions have been reported with this agent.  
2.2 Overview of Proposed Study 
Eligible patients must have had a prior objective response or a prolonged stable disease (6 months or 
more) to one prior anti‐EGFR based therapy (either cetuximab or panitumumab) in combination with 
irinotecan (either irinotecan alone or irinotecan plus a fluoropyrimidine). Evidence of progressive disease 
must have been documented within 6 weeks from their last dose of anti‐EGFR therapy. Patients should 
have been subsequently treated with one or more non‐anti‐EGFR containing regimens and should be at 
least  4‐month‐anti‐EGFR‐naïve  before  they  can  get  enrolled  on  this  proposed  study.  The  schema  for 
enrollment is summarized in the figure below. 
 
Patients will be treated on the study with bi‐weekly panitumumab in combination with FOLFIRI and the 
doses recommended by the NCCN guidelines for first or second line treatment. Since patients enrolled on 
this study are heavily pre‐treated, the study will allow some flexibility in the irinotecan and 5‐fluorouracil 
(5‐FU) dosing as is detailed in section 5.2. Patients will continue on treatment until evidence of progressive 
disease or unacceptable toxicity. Response to treatment will be assessed with clinical imaging, which will 
be performed every 4 cycles (every 8 weeks).  
This  study  will  be  conducted  in  compliance  with  the  protocol,  Good  Clinical  Practice  (GCP)  and  the 
applicable legal and regulatory requirements. 
Patients treated with 
one line of Pmab (or 
Cmab) + Irinotecan-
Based Therapy with 
an ORR or SD lasting 
6 m or longer 
followed by PD
Subsequent 
exposure to a non-
anti-EGFR containing 
regimen (example 
FOLFOX, FOLFOX + 
Bev, XELOX, XELOX 
+ Bev, or 
regorafenib)
RAS-WT, BRAF-WT 
tumor documented 
on archival tumor 
tissue or fresh biospy 
if no tissue available
Eligible for Pmab + 
FOLFIRI treatment 
on clinical study
(a minimum of 4 
months from last anti-
EGFR exposure prior 
to study enrollment)


 
 
3.0 PARTICIPANT ELIGIBILITY 
3.1 Eligibility Inclusion Criteria   
 
Participant MRN: 
Participant Initials:  (L,F,M): 
 
Participants must meet the following criteria on screening examination to be eligible to participate in the 
study: 
Informed consent 
___ 1. Participant must have the ability to understand and the willingness to sign a written 
informed consent document.  
___ 2. Participant must be willing to comply with study and/or follow‐up procedures. 
Age Criteria, Performance Status, and Life Expectancy 
___ 3. Age: 18 years or older. The safety of the combination of FOLFIRI plus panitumumab has 
not been adequately assessed in patients younger than 18 years of age and therefore 
these patients are excluded from this study.  
___ 4. ECOG Performance Status 0‐2 (Appendix A). 
___ 5. Life expectancy of  3 months.  
Nature of Illness and Treatment History 
___ 6. Histologically confirmed colon or rectal cancer with metastatic disease. 
___ 7. Extended RAS and BRAF wild type status documented on archival tumor tissue or on 
fresh biopsy if no archival tissue present. 
___ 8. Measurable disease defined by at least 1 lesion ≥ 1 cm. 
___ 9. Documented objective response or stable disease lasting for 6 months or more to last 
prior anti‐EGFR (cetuximab or panitumumab) in combination with irinotecan or FOLFIRI.  
___ 10. Progression within 6 weeks following their last dose of anti‐EGFR therapy. 
___ 11. Treatment with a non‐EGFR targeting regimen following progression on anti‐EGFR plus 
irinotecan‐based therapy. 
___ 12. At least 4 months from prior anti‐EGFR therapy prior to start of study treatment. 
___ 13. At least three weeks from any non‐anti‐EGFR therapy prior to start of study treatment. 
Any number of prior therapies is permitted.  
___ 14. Adequate recovery in the investigators opinion from any clinically significant toxicity 
from prior therapy. 
Clinical Labs for Assessing Adequate Organ Function  
___ 15. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L 
___ 16. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL without transfusions 


 
 
___ 17. Platelets (PLT) ≥ 100 x 109/L without transfusions 
___ 18. AST (SGOT) and/or ALT (SGPT) ≤ 2.5 × upper limit of normal (ULN); patient with liver 
metastases ≤ 5 ×ULN 
___ 19. Total bilirubin ≤  ULN  
___ 20. Creatinine ≤ 1.5 mg/dL 
___ 21. Magnesium ≥ 1.2mg/dL or 0.5 mmol/L  
___ 22. Negative  serum  β‐HCG  test  (female  patient  of  childbearing  potential  only),  to  be 
performed locally within the screening period.  
Child Bearing Potential 
___ 23. Agreement by females of childbearing potential and sexually active males to use an 
effective  method  of  contraception  (hormonal  or  barrier  method  of  birth  control  or 
abstinence)  prior  to  study  entry  and  for  three  months  following  duration  of  study 
participation. The effects of study treatment on a developing fetus have the potential 
for teratogenic or abortifacient effects. Should a woman become pregnant or suspect 
that  she  is  pregnant  while  participating  on  the  trial,  she  should  inform  her  treating 
physician immediately.  
3.2 Eligibility Exclusion Criteria  
Prospective participants who meet any of the following criteria will not be eligible for admission into the 
study: 
History to Previous therapies 
___ 1. History of severe anti‐EGFR toxicity requiring drug discontinuation or dose‐modification 
within the first 4 months of prior anti‐EGFR therapy 
___ 2. History of intolerance to irinotecan at dose‐intensity of 125 mg/m2/2 weeks or lower 
___ 3. History of intolerance to 5‐FU at dose‐intensity of 1800 mg/m2/2 weeks or lower 
Concomitant medications 
___ 4. Current use (or planned use during the treatment period) of other investigational agents, 
or biological, chemotherapy, radiation or other anti‐tumor therapy. See Inclusion Criteria 
12 & 13, for required washout periods from these therapies. 
___ 5. Co‐medication that may interfere with study results; e.g. immuno‐suppressive agents 
other  than  corticosteroids,  such  as  systemic  cyclosporine  and  tacrolimus.  Consult 
Principal Investigator for questions, including necessary washout period for the specific 
drug. 
___ 6. No St John’s wort supplement or other herbal supplementation is allowed while on trial. 
Patients are not to take grapefruit juice during study treatment as these may alter the 
metabolism of irinotecan.   
___ 7. Use of drugs known to inhibit UGT1A1, such as Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir, or 
Ketoconazole while on study treatment. (Patients using these drugs must not take these 
drugs on the day study treatment begins and for the duration of study treatment).  


 
 
___ 8. Planned use of strong CYP3A4 inhibitors or CYP3A4 inducers (See Table 5.6) while on 
study treatment unless deemed clinically necessary with no reasonable alternatives and 
with expressed permission from the principal investigator.  
___ 9. If on anticoagulation, participant must be on stable therapeutic dose prior to enrollment. 
Other illnesses or conditions 
___ 10. Impairment of gastrointestinal function or gastrointestinal disease (e.g., active ulcerative 
disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, extensive 
small bowel resection) 
___ 11. Major surgery ≤ 3 weeks prior to starting study drug or who have not recovered from 
side effects of such procedure. 
___ 12. Unstable  pulmonary  embolism,  deep  vein  thrombosis,  or  other  significant 
arterial/venous thromboembolic event ≤ 30 days before enrollment.   
___ 13. Clinically  significant  cardiovascular  disease  (including  myocardial  infarction,  unstable 
angina, symptomatic congestive heart failure, serious uncontrolled cardiac arrhythmia) 
 6 months  prior to enrollment 
___ 14. History of interstitial lung disease (ILD) eg, interstitial pneumonitis, pulmonary fibrosis 
or evidence of ILD on baseline chest CT or MRI  
___ 15. Other active malignancies except cervical carcinomas in situ or clinically insignificant 
non‐melanoma skin cancers. 
___ 16. Clinically significant uncontrolled illness or active infections. 
___ 17. History  of  allergic  reactions  attributed  to  compounds  of  similar  chemical  or  biologic 
composition to irinotecan, 5‐FU, leucovorin or any of the products to be administered 
during dosing.  
___ 18. Pregnant women and women who are lactating. FOLFIRI plus panitumumab are agents 
with the potential for teratogenic or abortifacient effects.  Because there is an unknown 
but potential risk for adverse events in nursing infants secondary to treatment of the 
mother with the administered chemotherapy, breastfeeding should be discontinued if 
the mother is enrolled on this study.   
___ 19. Any  other  condition  that  would,  in  the  Investigator’s  judgment,  contraindicate  the 
patient’s participation in the clinical study due to safety concerns or compliance with 
clinical study procedures, e.g., infection/inflammation, intestinal obstruction, unable to 
swallow medication, social/ psychological issues, etc. 
Noncompliance 
___ 20. Prospective participants who, in the opinion of the investigator, may not be able to 
comply  with  all  study  procedures  (including  compliance  issues  related  to 
feasibility/logistics). 
 
3.3 Inclusion of Women and Minorities 
The study is open to anyone regardless of gender or ethnicity.  Efforts will be made to extend the accrual 
to a representative population, but in a trial which will accrue approximately 25 participants, a balance 


 
 
must be struck between participant safety considerations and limitations on the number of individuals 
exposed to potentially toxic or ineffective treatments on the one hand and the need to explore gender, 
racial, and ethnic aspects of clinical research on the other.  If differences in outcome that correlate to 
gender,  racial,  or  ethnic  identity  are  noted,  accrual  may  be  expanded  or  additional  studies  may  be 
performed to investigate those differences more fully. 
4.0 SCREENING AND REGISTRATION PROCEDURES 
4.1 Informed Consent  
The investigational nature and objectives of the trial, the procedures and treatments involved and their 
attendant risks and discomforts, and potential alternative therapies will be carefully explained to the 
participant and a signed informed consent will be obtained.  Documentation of informed consent for 
screening will be maintained in the participant’s research chart and medical record.   
4.2 Screening Procedures 
Diagnostic or laboratory studies performed exclusively to determine eligibility for this trial will be done 
only after obtaining written informed consent.  Studies or procedures that were for clinical indications 
(not exclusively to determine study eligibility) may be used for baseline values, even if the studies were 
done before informed consent was obtained.  See Section 10.0 – Study Calendar, for a list of screening 
procedures and accompanying windows for their administration. 
4.3 Registration Requirements/Process 
Eligible patients must be registered within 2 weeks prior to start of protocol therapy. 
Registration of participants is to be via completion of the following steps:  
o Prospective  participants  must  complete  the  informed  consent  process,  including  a  signed 
informed consent, prior to proceeding to study screening. 
o Screening  procedures  and  windows  are  detailed  in  Section  10  and  Table  10,  Study  Activity 
Calendar. 
o Once all the pre‐study requirements have been fulfilled, including a completed eligibility checklist, 
the study coordinator can register the eligible patient into MIDAS. 
o Patients failing to meet all protocol eligibility criteria, including informed consent, may not be 
registered for the trial.    
5.0 TREATMENT PROGRAM 
5.1 Treatment Overview 
Treatment on study will be in the outpatient setting and will consist of biweekly (every 2 weeks) treatment 
with panitumumab and FOLFIRI.  
A  treatment  cycle  is  defined  as  the  period  starting  from  administration  of  study  agents  up  to  the 
subsequent administration of study agents, and thus will typically be a two week duration.  Day 1 of each 
treatment cycle is defined as the day of treatment administration.  Windows for all assessments and 
treatments are detailed in Section 10.  
For a tabular view of the treatment, monitoring, and follow‐up schedule, see study calendar in Section 10. 


 
 
The  study  will  enroll  25  evaluable  participants  with  advanced  metastatic  colorectal  cancer,  initially 
enrolling 14 participants for analysis for futility, followed by an additional 11 participants if futility is not 
demonstrated.  A definition of an evaluable participant will consist of a participant with documented RAS 
wild type and BRAF wild type tumor receiving at least 1 cycle of FOLFIRI + panitumumab (RAS and BRAF 
will be determined through ONCO48 testing at COH‐ other CLIA certified assays for these tests will be 
allowed).  
5.2 Treatment Administration Including Initial Starting Doses 
See Section 5.6 for required and recommended prophylaxis. 
On  the  day  of  treatment  administration,  panitumumab  is  followed  by  concurrent  administration  of 
irinotecan and leucovorin, followed by 5‐FU: 
 
 
Starting Dose 
Administration 
1 
Panitumumab 
6mg/kg 
See section 8.1.9 and 8.1.10**  
2 
Irinotecan 
180mg/m2 
(125‐180 mg/m2)* 
As per package insert and COH standard practice 
(e.g. diluted to 500 ml and infused over 90 min) 
3 
Leucovorin 
400mg/m2 
As per package insert and COH standard practice.  
4 
5‐FU 
2400mg/m2 
(1800‐2400 mg/m2)* 
As per package insert and COH standard practice. 
Over 46 hours. 
*The treating physician may initiate irinotecan and 5‐FU at attenuated doses within the indicated ranges 
to take into account the participant’s history of prior dose‐reductions for these agents. A clear justification 
for the lower starting dose should be documented.  
**The panitumumab dose will be calculated based on the participant’s actual body weight at baseline and 
re‐calculated  at  subsequent  doses  per  institutional  guidelines.    At  a  minimum,  the  dose  will  be  re‐
calculated if the actual body weight changed by at least ± 10% from the last time the dose was calculated.  
Modifications to the doses of all agents are detailed in Section 6.2.1 and 6.2.2. Panitumumab dose levels 
are detailed in Table 6.2.1. 
5.3 Planned Duration of Therapy 
Participants will receive study treatment until disease progression or other criteria for study removal are 
satisfied. 
5.4 Criteria for Removal from Treatment 
Participants may be removed from treatment for any of the following reasons: 
 
evidence of disease progression 
 
the participant is deemed intolerant to study treatment because of toxicity, despite dose modification 
and delay 
 
participant’s request 
 
participant deemed non‐compliant by the investigator 


 
 
5.5 Participant Follow‐Up 
Participants  will  be  evaluated  as  detailed  in  the  study  calendar  in  Section  10.  Once  taken  off  study 
treatment,  participants will be asked to provide research blood samples  three times at three  month 
intervals. The clinical study coordinator will continue to collect outcome data every 3 months through 
chart review or by participant outcome to collect survival data. Windows and assessments are detailed in 
Section 10. 
5.6 Supportive Care, Other Concomitant Therapy, Prohibited Medications 
Supportive medications as deemed appropriate by the investigated regimen will be allowed. Additional 
guidelines are provided in the sections that follow:  
5.6.1 
Prohibited Medications 
Participants  must  be  instructed  not  to  take  any  additional  medications  (including  over‐the‐counter 
products) during the trial without prior consultation with the investigator. All medications taken within 
30 days of start of study treatment should be recorded. If concomitant therapy must be added or changed, 
including  over‐the‐counter  medications  or  alternative  therapies,  the  reason  and  name  of  the 
agent/therapy should be recorded. 
In  general,  the  use  of  any  concomitant  medication/therapies  deemed  necessary  for  the  care  of  the 
participant  are  allowed,  including  drugs  given  prophylactically  (e.g.  antiemetics)  with  the  following 
exceptions: 
o No other investigational therapy should be given to participants 
o No anticancer agents other than the study medications administered as part of this study protocol 
should be given to participants. If such agents are required for a participant then the participant 
must first be withdrawn from the study. 
o Co‐medication that may interfere with study results; e.g. immuno‐suppressive agents other than 
corticosteroids, such as systemic cyclosporine and tacrolimus are prohibited during the treatment 
phase of the study, unless discussed with principal investigator felt to be of low clinical risk to the 
participant. 
o Use of herbal medications may have unknown interactions with the metabolism of the study 
agents, and therefore are prohibited from use during the treatment phase of the trial. 
o Use  of  drugs  known  to  inhibit  UGT1A1,  such  as  Atazanavir,  Gemfibrozil,  Indinavir,  or 
Ketoconazole, are prohibited while undergoing study treatment as they are likely to increase SN‐
38 levels and increase overall toxicity to irinotecan. 
o Strong  CYP3A4  Inducers  and  Strong  CYP3A4  Inhibitors  (Table  5.6)  are  discouraged  but  not 
prohibited. Concomitant use of CYP3A4  hepatic‐enyzme inhibitors and inducers can result in 
increased  and  decreased  blood  levels  of  irinotecan  or  SN‐38.  These  agents  will  be  allowed  if 
deemed clinically necessary with no reasonable alternatives. If over the course of study treatment 
the participant receives any of these drugs, efforts should be made to discontinue the use of 
inhibitors or potent inducers as soon as possible. Such participants may continue study treatment 
only at the discretion of the principal investigator.  


 
 
Table 5.6   CYP3A4 Inhibitors and Inducers 
Strong CYP3A4 Inhibitors 
(5‐fold increase in AUC) 
Strong CYP3A4 Inducers 
Atazanavir* 
Aminoglutethimide 
Nevirapine 
Clarithromycin 
Bexarotene 
Oxcarbazepine 
Indinavir* 
Bosentan 
Phenobarbital 
Itraconazole 
Carbamazepine 
Phenytoin 
Ketoconazole* 
Efavirenz 
Primidone 
Nefazodone 
Fosphenytoin 
Rifabutin 
Nelfinavir 
Griseofulvin 
Rifampin 
Ritonavir 
Modafinil 
Rifapentine 
Saquinavir 
Nafcillin 
St. John’s wort 
Telithromycin 
 
 
Suboxone 
 
 
*Drug is prohibited because known to inhibit UGT1A1 
 
5.6.2 
Hematopoietic Growth Factors and Blood Transfusions 
The use of growth factors and blood transfusions will be allowed, as deemed necessary by the treating 
physician. 
5.6.3 
REQUIRED Anti‐emetics 
For FOLFIRI administration, participants will be pre‐medicated by 5‐HT3 inhibitor and dexamethasone. 
Additional anti‐emetics will be provided as deemed necessary by the treating physician and may be guided 
by the participant’s prior history.  
5.6.4 
RECOMMENDED  Preemptive  management  of  panitumumab‐associated  skin  toxicities  is 
recommended: 
Clinical trial data with panitumumab therapy indicate that integument and eye toxicities are consistent 
with what has been observed for other EGFR inhibitors.  Most integument‐ and eye‐related toxicity events 
were mild or moderate in intensity. For participants on panitumumab, dermatologic toxicities should be 
managed according to institutional standard procedures.  The following is provided for reference.   
Starting 24 hours before study Day 1 and continuing for at least 6 weeks: 
 
Skin moisturizer (eg, Lubriderm), apply to face, hands, feet, neck, back, and chest daily in the morning 
upon rising, 
 
Sunscreen (para‐aminobenzoic acid [PABA] ‐free, sun protection factor (SPF) 15 or higher, UV‐A, and 
UV‐B protection) apply to exposed skin areas before going outdoors, 
 
Topical  steroid  (1%  hydrocortisone  cream)  apply  to  face,  hands,  feet,  neck,  back,  and  chest  at 
bedtime, and 
 
Oral antibiotic (such as doxycycline 100 mg twice a day) [since doxycycline is a tetracycline derivative, 
participants should avoid long exposure to direct sunlight or ultraviolet light.  Such exposure may 
result in participants experiencing an exaggerated sunburn reaction (skin erythema).  Doxycycline 
should not be used in participants with a history of hypersensitivity to doxycycline or tetracycline] 


 
 
The  optimal  duration  of  pre‐emptive  skin  treatment  is  not  known  and,  if  implemented,  should  be 
individually tailored for each participant.  Participants who subsequently experience skin toxicities ≥ grade 
2 should be managed appropriately according to the institution’s standard procedures.   
Examples of various alternative or complementary treatment options suggested in the literature include 
the following (Perez‐Solar and Saltz, 2005; Segaerts and Van Cutsem, 2005; Lynch et al, 2007): 
 
Avoidance of sun exposure: use of sunscreen with a high SPF that blocks both UV‐A and UV‐B and 
wearing a hat 
 
Prophylactic use of alcohol‐free emollient creams and moisturizers to combat dryness (xerosis) 
 
Topical hydrocortisone (1% or 2.5%) cream and/or Clindamycin 1% gel for mild cases (grade 1); 
tetracycline oral antibiotics for more severe ( ≥ grade 2) cases along with the topical treatments 
for grade 1 events, and use of an oral antihistamine for itch is recommended 
 
IV antibacterial or antifungals, as clinically appropriate, for superinfection 
5.6.5 
RECOMMENDED Management of Diarrhea: 
Use of diarrhea/cholinergic reaction prophylaxis will be provided as deemed necessary by the treating 
physician and may be guided by the participant’s prior history. 
Early (acute) Diarrhea: this will be defined as diarrhea occurring during or shortly after their irinotecan 
infusion.  Acute  irinotecan‐induced  diarrhea  can  be  managed  with  atropine  subcutaneously  or 
intravenously as per institutional guidelines. The total dose of atropine should not exceed 1mg. In the 
event of irinotecan‐induced acute diarrhea, atropine can be administered in a prophylactic manner in 
subsequent cycles.  
Delayed  diarrhea:  irinotecan  induced  diarrhea  typically  occurs  more  than  24  hours  after  infusion  of 
irinotecan  and  should  be  managed  aggressively  with  anti‐diarrhea  agents.  It  is  recommended  that 
participants received 2 pills of loperamide (4 mg total) at the onset of the first loose bowel movement, 
followed by 1 pill of loperamide (2mg) every 2 hours until diarrhea‐free for 12 hours. If diarrhea occurs at 
night, participants may take 2 tablets of loperamide (4mg) every 4 hours while awake.  
Symptoms of diarrhea and/or abdominal cramping may occur at any time.  Diarrhea should be managed 
aggressively (according to standard institutional practice e.g., with anti‐diarrheal medications) in order to 
prevent dehydration and possible resulting renal insufficiency.   
5.6.6 
Electrolytes 
Electrolytes should be replenished per the discretion of the treating investigator. If hypomagnesemia is 
present, replacement should be managed with either oral and/or parental replacement, according to 
institutional  practice  and  to  the  degree  of  hypomagnesemia  present.    It  is  recommended  that  the 
participant’s serum magnesium level should be maintained within the normal range, as much as possible, 
during study treatment. 
It is important to assess and manage serum potassium and calcium (adjusted for albumin) in participants 
who have concomitant hypomagnesemia.  Participant’s serum potassium and calcium parameters are 
recommended to be managed, as per local medical practice, and kept within the normal ranges, as much 
as possible, during study treatment. 
Changes in electrolytes, even without blood urea nitrogen (BUN)/urea and/or creatinine elevation, may 
reflect early physiologic consequences of treatment‐induced gastrointestinal toxicity.  Participants with 
clinically significant electrolyte changes should be evaluated for dehydration and receive aggressive fluid 
and electrolyte replacement, if indicated. 


 
 
5.6.7 
Management of Panitumumab‐associated Infusion Reaction 
Infusion‐related  reactions  include  cytokine  release  syndromes/acute  infusion  reaction  and 
allergic/hypersensitivity reactions as defined by the CTCAE version 4.0.  Participants who experience any 
grade  of  infusion  reaction  during  panitumumab  administration  will  have  the  infusion  stopped.  
Continuation  of  dosing  will  be  based  on  the  severity  and  resolution  of  the  event.    For  grade  1  or 
2 reactions, reduce the infusion rate by 50%.  The infusion should be immediately stopped for grade 3 or 
4  reactions.    Depending  on  the  severity  and/or  persistence  of  the  reaction  consider  permanently 
discontinuing panitumumab. 
6.0 EXPECTED TOXICITIES AND DOSE DELAYS/MODIFICATIONS FOR ADVERSE EVENTS 
6.1 Expected Toxicities 
6.1.1 
Panitumumab 
Per the package insert for systemic panitumab, the expected toxicities for panitumab are as follows, 
where the asterisk (*) signifies a common event:  
Eye disorders: keratitis, ulcerative keratitis, growth of eyelashes.   
Gastrointestinal: stomatitis/mucositis, intestinal obstruction, nausea, diarrhea, vomiting, 
dry mouth. 
General disorders and administration site conditions: Infusion related reaction, fatigue, 
mucosal inflammation, dehydration, paresthesia. 
Infections:  paronychia*,  conjunctivitis,  sepsis,  fatal  infections/complications  including 
necrotizing fasciitis. 
Immune system disorders: hypersensitivity reaction. 
Metabolism and nutrition disorders: hypomagnesemia, hypocalcemia, hypokalemia. 
Skin  and  subcutaneous  tissue  disorders:  acneiform  dermatitis*,  pruritus*,  erythema*, 
rash*,  exfoliative  rash*,  skin  ulcer/abscess*,  acne,  skin  exfoliation*,  dry  skin*,  nail 
disorder*, skin fissure *, Stevens‐Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, bullous 
mucocutaneous skin disease, photosensitivity.  
Respiratory: Pulmonary fibrosis/interstitial lung disease, bronchospasm associated with 
infusion reaction, dyspnea associated with infusion reaction, cough, epistaxis. 
Renal: acute renal failure associated from severe diarrhea and dehydration. 
Miscellaneous:  fever  associated  with  infusion  reaction,  chills  associated  with  infusion 
reactions hypotension associated with infusion reaction.  
6.1.2 
Irinotecan 
 A list of the adverse events and potential risks associated with the irinotecan, as determined by the 
Irinotecan Hydrochloride Package Insert follows (* signifies occurs in > 30%):  
Blood and lymphatic disorders: febrile neutropenia.          
Gastrointestinal: abdominal pain*, constipation*, diarrhea with early onset*, diarrhea 
with  late  onset*,  anorexia*,  nausea,  vomiting,  ileus,  mucositis/stomatitis,  colitis, 
gastrointestinal bleeding, intestinal perforation, megacolon, dyspepsia. 


 
 
General  disorders  &  administration  site  conditions:    asthenia*/fatigue,  fever*,  skin 
irritation at infusion site. 
Immune system disorders: infusion reaction. 
Infection: neutropenic infection, minor infection.  
Hematologic 
investigations: 
anemia*, 
eosinophilia, 
leucopenia* 
(including 
lymphocytopenia), neutropenia*, thrombocytopenia.  
Investigations‐other:  increased  bilirubin,  increased  alkaline  phosphatase,  increased 
SGOT/AST, weight loss*. 
Metabolism and nutrition disorders: dehydration due to gastrointestinal side effects. 
Nervous system disorders: headache, dizziness, insomnia. 
Renal disorders:  Renal impairment/renal failure due to dehydration. 
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: cough, dyspnea, interstitial lung disease. 
Skin and subcutaneous tissue disorders:  alopecia*, rash, sweating.  
Miscellaneous:  Cholinergic  reaction  (associated  with  bradycardia,  flushing,  rhinitis, 
increased salivation, miosis, lacrimation, diaphoresis, abdominal cramping). 
6.1.3 
Leucovorin 
As listed in the package insert  the expected toxicities for oral and parenteral leucovorin are:  
Allergic Reactions: anaphylaxis and generalized allergic reactions 
Skin and subcutaneous tissue disorders: hives (urticaria) associated with anaphylactoid 
reactions  
Leucovorin with 5‐FU:  Leucovorin can enhance the toxicity of 5‐FU. Although the toxicities observed 
in participants treated with the combination of leucovorin plus 5‐FU are qualitatively similar to those 
observed in participants treated with 5‐FU alone, gastrointestinal toxicities (particularly stomatitis 
and diarrhea) are observed more commonly and may be more severe and of prolonged duration in 
participants treated with the combination. 
6.1.4 
5‐Fluorouracil (5‐FU) 
Per the package insert for systemic 5‐FU, the expected toxicities for 5‐FU are as follows, where the 
asterisk (*) signifies a common event:  
Cardiovascular: myocardial ischemia, angina,  
Eye disorders: photophobia, visual changes, lacrimation, lacrimal duct stenosis. 
Gastrointestinal:  stomatitis*,  esophagopharyngitis*,  diarrhea*,  anorexia*,  nausea*, 
vomiting*, gastrointestinal ulceration and bleeding. 
Hematologic:  leucopenia*  (nadir:  days  9‐14;  recovery  by  day  30),,  pancytopenia, 
thrombocytopenia, agranulocytosis, anemia. 
Immune system disorders: anaphylaxis and generalized allergic reactions. 
Nervous  system  disorders:  acute  cerebellar  syndrome  (which  may  persist  following 
discontinuance of treatment), nystagmus, headache. 


 
 
Skin and subcutaneous tissue disorders: alopecia*, dermatitis (most commonly prurirtic 
maculopapular rash)*, dry skin; fissuring; photosensitivity, as manifested by erythema or 
increased 
pigmentation 
of 
the 
skin; 
vein 
pigmentation; 
palmar‐plantar 
erythrodysesthesia syndrome, as manifested by tingling of the hands and feet followed 
by pain, erythema and swelling (hand‐foot syndrome); nail changes (nail loss) 
Psychiatric: disorientation, confusion, euphoria. 
Respiratory: epistaxis. 
Miscellaneous: thrombophlebitis.  
6.2 Dose Modifications/Delays 
6.2.1 
General Information 
1. The study will use the NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 
to grade toxicities, except for skin‐ and nail‐related toxicities, which must be graded using CTCAE 
version 4.0 with modifications found in Appendix B.  A copy of the version 4.0 can be downloaded 
from: 
 http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html 
2. Study agents are always held together, regardless of the attribution of the toxicity.  
3. There is no maximum dose reduction for irinotecan or 5‐FU. 
4. Panitumumab has a maximum of two dose level reductions, and will not exceed the 60% dose 
level according the following table:  
Table 6.2.1.4 Panitumumab Dose Reductions 
 
Starting Dose 
Dose Level ‐1 
Dose Level ‐2 
Percentage (%) 
100 
80 
60 
Panitumumab(mg/kg) 
6.0 
4.8 
3.6 
 
5. Dose escalation is never permitted in this study. 
6. Whenever  treatment  is  held  pending  resolution  of  toxicity  to  grade  1  or  return  to  baseline, 
baseline values are from screening (before study treatment) assessments.  
7. If the treating investigator wishes to hold the study agent(s) or dose reduce (including increasing 
the  dose  reduction)  after  an  adverse  event  in  a  manner  not  outlined  in  Table  6.2.2,  this  is 
permissible following discussion with and written approval by the Principal investigator.* 
8. For situations where a participant experiences a toxicity which the treating investigator feels is 
unlikely related to treatment with either study agent, but which requires hold or reduction of 
either agent according to Table 6.2.2, maintaining treatment or maintaining treatment dose is 
allowable per discussion with and written approval by the Principal Investigator.* 
9. For holds due to toxicities related to study agent(s), if the participant does not meet criteria to 
resume  treatment  within  28  days  of  last  treatment  administration,  the  participant  must 
permanently  discontinue  study  treatment  (all  agents).  However,  if  the  participant  is  clearly 
benefiting from the study, the investigator may contact the Principal Investigator to determine if 


 
 
the  participant  can  remain  on  study  and  at  what  dose  level.  Agreement  of  the  Principal 
Investigator is to be documented in writing.* 
10. For  holds  for  reasons  other  than  treatment  related  toxicities,  such  as  inclement  weather  or 
adverse events unrelated to study agents, if the participant does not meet criteria to resume 
treatment within 28 days of their last administration, the study agent(s) may be restarted with 
written approval from the Principal Investigator, as long as there has been no significant evidence 
of disease progression during the treatment interruption.*  
*The principal investigator will document assessment of the impact of these determinations on the 
study design, objectives and endpoints or risk to participants. If any modifications to the treatment 
plan might affect the study design, objectives, and endpoints, or impact the risk of participants, a 
single participant exception will be sought by the IRB.  If the treating investigator is the principal 
investigator, the determination and the rationale for the determination will clearly be documented in 
the medical record. 
 
6.2.2 
Dose Modifications 
Table 6.2.2 details the criteria for disrupting treatment, dose modification and treatment discontinuation 
following an adverse event. See section 6.2.1 for general guidelines including the maximum number of 
dose reductions. The agent listed in Table 6.2.2 indicates the drug to which the toxicity is likely attributed 
based  on  the  toxicity  profile  of  the  agents.  For  treatment  purposes,  the  investigator  will  determine 
attribution of all toxicities.  
Table 6.2.2 Criteria for Disrupting Treatment, Dose Modification or Discontinuation  
Adverse Event 
Agent most 
likely 
attributed to 
toxicity 
Treatment modification
Hematological Toxicities 
Thrombocytopenia Grade 1 
(75 x 109/L ‐<LLN) 
Irinotecan, 5‐
FU 
 
Maintain treatment
Thrombocytopenia Grade 2 
(50 – <75 x 109/L) 
Hold all study agents until recovery to ≤ grade 1 (plts ≥ 75 x 109/L). 
Resume treatment with a 20% dose reduction from pre‐hold dose 
of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and panitumumab resume at 
pre‐hold dose. 
Thrombocytopenia Grade 3 
(25 – <50 x 109/L) 
Hold all study agents until recovery to ≤ grade 1 (plts ≥ 75 x 109/L). 
Resume treatment with a 20% dose reduction from pre‐hold dose 
of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and panitumumab resume at 
pre‐hold dose. 
Thrombocytopenia Grade 4 
(<25 x 109/L) 
Hold all study agents until recovery to ≤ grade 1 (plts ≥ 75 x 109/L). 
Resume treatment with a 40% dose reduction from pre‐hold dose 
of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and panitumumab resume at 
pre‐hold dose. 
Neutropenia (ANC) Grade 1 
(1.5x 109/L ‐<LLN) 
Irinotecan, 5‐
FU 
 
Maintain treatment
Neutropenia (ANC) Grade 2 
(1.0 – <1.5x 109/L) 
Maintain treatment


 
 
Neutropenia (ANC) Grade 3 
(0.5 – <1.0x 109/L) 
Hold all study agents until recovery to ≤ grade 2 (ANC ≥ 1.0 x 
109/L). Resume treatment with a 20% dose reduction from pre‐
hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and panitumumab 
resume at pre‐hold dose. The investigator may re‐escalate to the 
original dose in the setting of the addition of prophylactic GCSF 
support. 
Neutropenia (ANC) Grade 4 
(<0.5x 109/L ‐<LLN) 
Hold all study agents until recovery to ≤ grade 2 (ANC ≥ 1.0 x 
109/L). Resume treatment with a 20% dose reduction from pre‐
hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and panitumumab 
resume at pre‐hold dose. Consider G‐CSF prophylaxis in 
subsequent cycles. 
Anemia ≥ Grade 3 
Irinotecan, 5‐
FU 
Maintain treatment and manage according to BSC.
If per the treating investigator anemia is not adequately 
managed by transfusion, hold treatment and/or apply a 20% 
dose reduction of irinotecan and 5‐FU and continue leucovorin 
and panitumumab at pre‐hold dose.   
Serum Electrolytes 
Serum Electrolytes ≥ Grade 2 
Calcium ,  Potassium, 
Magnesium,  
Irinotecan 5‐
FU (via 
diarrhea), 
Panitumumab 
 
Provide supportive care per Section 5.6.6. Maintain treatment per 
investigator discretion. 
 
No dose reduction for panitumumab or FOLFIRI will be made for 
electrolyte  disturbances.  Electrolyte  disturbances  are  managed 
by aggressive electrolyte replacement. 
 
Study  treatment  will  be  withheld  for  grade  3  and  above 
hypomagnesemia and/or grade 3 and above hypocalcemia and/or 
hypokalemia  that  persists  despite  aggressive  replacement 
therapy. 
Gastrointestinal 
Diarrhea Grade 1 
(2‐3 stools/day >pretreatment) 
Irinotecan, 5‐
FU, 
Panitumumab 
See Section 5.6.5 for management recommendations.
Maintain treatment.  
Diarrhea Grade 2 
(4‐6 stools/day > pretreatment) 
See Section 5.6.5 for management recommendations.
Maintain treatment  
Recurrent grade 2 toxicities may be addressed by 20% dose 
reductions of irinotecan and 5‐FU and/or a single dose level 
reduction of panitumumab if deemed appropriate by the 
treating investigator. 
Diarrhea  Grade 3 
(7‐9 stools/day > pretreatment) 
See Section 5.6.5 for management recommendations.
Hold study treatment until the diarrhea decreases to ≤ grade 1, 
and then restart treatment according to the following: 
 
First event: resume treatment with a 20% dose reduction from 
pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and 
panitumumab resume at pre‐hold dose. 
 
Additional events: resume treatment with a 20% dose reduction 
from pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU, and, at the discretion 
of the investigator, a dose level reduction of panitumumab from 
the pre‐hold dose; leucovorin resumes at pre‐hold dose. 


 
 
Diarrhea  Grade 4 
(≥10 stools/day > 
pretreatment) 
See Section 5.6.5 for management recommendations.
Hold study treatment until the diarrhea decreases to ≤ grade 1, 
and then restart treatment according to the following: 
 
First event: resume treatment with a 30% dose reduction from 
pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and 
panitumumab resume at pre‐hold dose. 
 
Additional events: resume treatment with a 30% dose reduction 
from pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU, and, at the discretion 
of the investigator, a dose level reduction of panitumumab from 
the pre‐hold dose; leucovorin resumes at pre‐hold dose. 
Mucositis/Stomatitis Grade 1 
 
Maintain treatment
Mucositis/Stomatitis Grade 2 
Maintain treatment 
Recurrent grade 2 toxicities may be addressed by 20% dose 
reductions of irinotecan and 5‐FU and/or a single dose level 
reduction of panitumumab if deemed appropriate by the 
treating investigator. 
Mucositis/Stomatitis Grade 3 
Hold study treatment until resolution to ≤ grade 1, and then 
restart treatment according to the following: 
 
First event: resume treatment with a 20% dose reduction from 
pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and 
panitumumab resume at pre‐hold dose. 
 
Additional events: resume treatment with a 20% dose reduction 
from pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU, and, at the discretion 
of the investigator, a dose level reduction of panitumumab from 
the pre‐hold dose; leucovorin resumes at pre‐hold dose. 
Mucositis/Stomatitis Grade 4 
Hold study treatment until resolution to ≤ grade 1, and then 
restart treatment according to the following: 
 
First event: resume treatment with a 30% dose reduction from 
pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and 
panitumumab resume at pre‐hold dose. 
 
Additional events: resume treatment with a 30% dose reduction 
from pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU, and, at the discretion 
of the investigator, a dose level reduction of panitumumab from 
the pre‐hold dose; leucovorin resumes at pre‐hold dose. 
Vomiting or Nausea Grade 1 
Irinotecan, 5‐
FU, 
Panitumumab 
Maintain treatment
Vomiting or Nausea Grade 2  
Hold all study treatments until resolution to ≤ grade 1 and then 
resume treatment at pre‐hold dose. 


 
 
Vomiting or Nausea Grade 3 or 
Grade 4, despite appropriate 
medical management 
Hold study treatment until resolution to ≤ grade 1, and then 
restart treatment according to the following: 
 
First event: resume treatment with a 20% dose reduction from 
pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin and 
panitumumab resume at pre‐hold dose. 
 
Additional events: resume treatment with a 20% dose reduction 
from pre‐hold dose of irinotecan and 5‐FU; leucovorin resumes 
at pre‐hold dose. 
 
Infusion reaction 
Infusion reaction‐ grade 1 or 2 
 
Provide supportive care per institutional standard practice. 
For infusion reaction to panitumumab, reduce the infusion rate 
by 50% for the duration of that infusion. 
For infusion reaction to irinotecan decrease the infusion rate as 
deemed appropriate by the investigator. 
Depending on the severity and/or persistence of the reation, the 
treating investigator may consider decreasing the infusion rate 
and administering pre‐medications for future administrations. 
Infusion reaction  Grade 3 or 
Grade 4 
 
Immediately stop the infusion.  Depending on the severity 
and/or persistence of the reaction the treating investigator may 
consider permanently discontinuing study treatment and/or 
reducing the rate of infusion with appropriate premedications. 
Respiratory 
Confirmed 
interstitial 
lung 
disease. 
Irinotecan, 
panitumumab 
Permanently discontinue all study treatments. 
Skin and Subcutaneous Tissue Toxicities 
NOTE: Use Appendix B for grading of skin and subcutaneous tissue toxicities. 
Hand and Foot Grade 1  
5‐FU 
Maintain treatment 
Hand and Foot Grade 2 or Grade 
3  considered  at  least  possibly 
related to 5‐FU 
Hold study treatment until resolution to ≤ grade 1 or baseline, 
and then restart treatment with a 20% reduction of 5‐FU from 
pre‐hold dose; all other agents will resume at pre‐hold dose. 
Hand  and  Foot  Grade    4 
considered  at  least  possibly 
related to 5‐FU 
Hold all treatment until resolution to ≤ grade 1 or baseline, then 
resume treatment with a 30% reduction of 5‐FU from pre‐hold 
dose; all other agents will resume at pre‐hold dose. 
Any skin or nail Grade 2 toxicity 
considered  at  least  possibly 
related  to  panitumumab  that 
meets  any  of  the  following 
criteria: 
Requires  IV  antibiotic  or  IV 
antifungal  treatment,  needs 
surgical  debridement,  meets 
the 
definition 
of 
“serious” 
(defined in Section 7.3)  
Panitumumab 
Hold  all  treatments  until  improvement:  IV  antibiotic  or  IV 
antifungal  treatment  is  no  longer  required,  recovered  from 
surgical  debridement,  skin  or  nail  related  toxicity  is  no  longer 
serious.  
 
First occurrence: resume study agents at pre‐hold dose. 
 
Additional occurrences: resume panitumumab with a single dose 
level reduction from pre hold dose, and resume all other agents 
at pre‐hold dose. 


 
 
Any skin or nail Grade 3 toxicity 
considered  at  least  possibly 
related to panitumumab  
Hold  all  treatments  until  improvement:  AE  has  improved  to  ≤ 
grade 2 or baseline, IV antibiotic or IV antifungal treatment is no 
longer required, recovered from surgical debridement, skin or nail 
related toxicity is no longer serious.  
 
First occurrence: resume study agents at pre‐hold dose. 
 
Additional occurrences: resume panitumumab with a single dose 
level reduction from pre hold dose, and resume all other agents 
at pre‐hold dose.  
Any skin or nail Grade 4 toxicity 
considered  at  least  possibly 
related to panitumumab  
Permanently discontinue study agents. 
 
Other unspecified Non‐Hematologic Toxicities considered clinically significant and  Related to FOLFIRI
Grade 1 
5‐FU, 
irinotecan 
Maintain treatment
Grade 2  
Hold treatment until resolution to ≤ grade 1 or baseline, then 
resume treatment at pre‐hold dose. 
Grade 3 
Hold treatment until resolution to ≤ grade 1 or baseline, then 
resume treatment with a 20% dose reduction from pre‐hold 
dose of irinotecan and 5‐FU and resume other study agents at 
pre‐hold doses. 
Grade 4 
Hold treatment until resolution to ≤ grade 1 or baseline, then 
resume treatment with a 30% dose reduction from pre‐hold 
dose of irinotecan and 5‐FU and resume other study agents at 
pre‐hold doses.  
Other unspecified Non‐Hematologic Toxicities considered Related to Panitumumab
Grade 1 
Panitumumab 
Maintain treatment
Grade 2  
Maintain treatment
Grade 3 
Hold treatment until resolution to ≤ grade 1 or baseline, then 
resume according to the following. 
 
First occurrence: resume study agents at pre hold dose. 
 
Additional occurrences: resume panitumumab with a single dose 
level reduction from pre hold dose, and resume all other agents 
at pre‐hold dose. 
Grade 4 
Permanently discontinue study treatment. 
Other unspecified Non‐Hem Toxicities considered UNRELATED to study agents 
Other unspecified events of any 
grade considered unlikely to be 
related or not related to study 
agents. 
UNRELATED 
Maintain treatment with study agents.  Interruption of study 
treatment is permitted if the investigator consults with the 
Principal Investigator to determine that this is in the best 
interest of the participant.  
 
7.0 DATA AND SAFETY MONITORING, UNANTICIPATED PROBLEMS AND ADVERSE EVENT REPORTING  
7.1 Definition of Risk Level 
This  is  a  Risk  Level  3  study,  as  defined  in  the  “City  of  Hope  Data  and  Safety  Monitoring  Plan”, 
http://www.coh.org/dsmc/Pages/forms‐and‐procedures.aspx because it is a Phase II clinical trial where 


 
 
the  risks  are  at  least  balanced  by  the  potential  benefit  to  participants  and  the  importance  of  the 
knowledge that may result. 
7.2 Monitoring and Personnel Responsible for Monitoring 
The Protocol Management Team (PMT) consisting of the PI, Collaborating Investigator, CRA, protocol 
nurse,  and  statistician  is  responsible  for  monitoring  the  data  and  safety  of  this  study,  including 
implementation of any stopping rules for safety and efficacy. 
Table 7.2.1  City of Hope PMT Reporting Timelines for the DSMC 
Risk Level 
Phase 
Standard Reporting Requirement 
RL 1, RL2, and  
Expanded Access Studies 
No reports required 
3 
I 
Every 3 months from activation date, as 
indicated in MIDAS 
3 
Pilot, Feasibility, 
II‐IV 
Every 6 months from activation date, as 
indicated in MIDAS 
4 
Pilot, Feasibility, 
I‐IV 
Every 3 months from activation date, as 
indicated in MIDAS 
 
Data and safety will be reported to the COH DSMC using the PMT report and submitted according to the 
timelines in Table 1 above.  Protocol specific data collection will include the following items: toxicity 
information, RR, PFS, OS.  
7.3 Definitions 
Adverse event (AE) ‐ An adverse event is any untoward medical experience or change of an existing 
condition that occurs during or after treatment, whether or not it is considered to be related to the 
protocol intervention.  
Unexpected Adverse Event [21 CFR 312.32 (a)] – An adverse event is unexpected if it is not listed in the 
investigator’s brochure and/or package insert; is not listed at the specificity or severity that has been 
observed; is not consistent with the risk information described in the protocol and/or consent; is not an 
expected natural progression of any underlying disease, disorder, condition, or predisposed risk factor of 
the research participant experiencing the adverse event. 
Expected Adverse Event ‐ Any event that does not meet the criteria for an unexpected event OR is an 
expected natural progression of any underlying disease, disorder, condition, or predisposed risk factor of 
the research participant experiencing the adverse event. 
Serious Adverse Event (SAE) [21 CFR 312.32] ‐ defined as any expected or unexpected adverse event that 
results in any of the following outcomes: 
 
Death 
 
Is life‐threatening experience (places the participant at immediate risk of death from 
the event as it occurred) 
 
Unplanned hospitalization (equal to or greater than 24 hours) or prolongation of 
existing hospitalization 
 
A persistent or significant disability/incapacity 


 
 
 
A congenital anomaly/birth defect 
 
Secondary malignancy 
 
Any other adverse event that, based upon appropriate medical judgment, may 
jeopardize the participant’s health and may require medical or surgical intervention to 
prevent one of the outcomes listed above (examples of such events include allergic 
bronchospasm requiring intensive treatment in the emergency room or at home, 
blood dyscrasias of convulsions that do not result in inpatient hospitalization, or the 
development of drug dependency or drug abuse). 
Unanticipated problem (UP) – Any incident, experience, or outcome that meets all three of the following 
criteria: 
1. Unexpected (in term nature, severity, or frequency) given the following: a) the research 
procedures described in the protocol‐related documents such as the IRB approved 
research protocol, informed consent document or Investigator Brochure (IB); and b) the 
characteristics of the participant population being studied; AND 
2. Related or possibly related to participation in the research (possibly related means there is 
a reasonable possibility that the incident, experience, or outcomes may have been caused 
by the drugs, devices or procedures involved in the research); AND 
3. Suggests that the research places participants or others at greater risk of harm (including 
physical, psychological, economic, or social harm) than previously known or recognized. 
 
7.4 Reporting of Unanticipated Problems and Adverse Events to COH DSMC and IRB 
Unanticipated Problems ‐ Most  unanticipated  problems  must  be  reported  to  the  COH  DSMC  and 
IRB 
within 
5 
calendar 
days 
according 
to 
definitions 
and 
guidelines 
at 
http://www.coh.org/policy/Policies%20and%20Procedures/REVIEWING_AND_REPORTING_UNANTICIPA
TED_PROBLEMS.pdf.  Any unanticipated problem that occurs during the study conduct will be reported 
to the DSMC and IRB by submitting electronically in iRIS (http://iris.coh.org). 
Serious Adverse Events ‐ All SAEs occurring during this study, whether observed by the physician, nurse, 
or  reported  by  the  patient,  will  be  reported  according  to  definitions  and  guidelines  at 
http://www.coh.org/policy/Policies%20and%20Procedures/REVIEWING_AND_REPORTING_UNANTICIPA
TED_PROBLEMS.pdf   and Table 2 below.  Those SAEs that require expedited reporting will be submitted 
electronically in iRIS (http://iris.coh.org). 
Adverse Events ‐ Adverse events will be monitored by the PMT.  Adverse events that do not meet the 
criteria of serious OR are not unanticipated problems will be reported only in the protocol continuation 
reports and PMT report (see Table 2 below). 
 
Table 7.3.1  City of Hope Adverse Event and Unanticipated Problem Reporting Timelines for the 
DSMC and IRB 
DSMC Risk Level 3 and Risk Level 4 Protocol Reporting Timelines 
Required Reporting Timeframe to the DSMC 
Attribution 
Unexpected 
Expected 
Death while on active treatment or within 30 days of last day of treatment 


 
 
Required Reporting Timeframe to the DSMC 
Attribution 
Unexpected 
Expected 
Possibly, Probably, Definitely 
5 calendar days 
Unlikely, Unrelated 
Death after 30 days of last active treatment/therapy 
Possibly, Probably, Definitely 
5 calendar days 
No reporting required 
Unlikely, Unrelated 
No reporting required 
No reporting required 
Within 30 days of last active treatment/therapy 
  
Grades 3 and 4 AND meeting the definition of "serious" 
Possibly, Probably, Definitely 
5 calendar days 
10 calendar days 
Unlikely, Unrelated 
5 calendar days 
10 calendar days 
 
Grades 1 and 2 AND resulting in “hospitalization” 
Possibly, Probably, Definitely 
10 calendar days 
10 calendar days 
Unlikely, Unrelated 
10 calendar days 
10 calendar days 
After 30 days of last active treatment/therapy 
 
Grades 3 and 4 AND meeting the definition of “serious” 
Possibly, Probably, Definitely 
10 calendar days 
10 calendar days 
Unlikely, Unrelated 
No reporting required 
No reporting required 
 
Grades 1 and 2 AND resulting in “hospitalization” 
Possibly, Probably, Definitely 
10 calendar days 
10 calendar days 
Unlikely, Unrelated 
No reporting required 
No reporting required 
 
COH IRB Adverse Event Reporting Timelines 
Required Reporting Timeframe to COH IRB  
Attribution 
Unexpected 
Expected 
 
Death while on active treatment/therapy or within 30 days of 
the last day of active treatment/therapy 
Possibly, Probably, Definitely 
5 calendar days1 
Annual 
Unlikely, Unrelated 
Annual 
Annual 
 
Grades 3 and 4 
Possibly, Probably, Definitely 
5 calendar days1 
Annual 
Unlikely, Unrelated 
Annual  
Annual 
 
Grade 1 and 2 
Possibly, Probably, Definitely 
5 calendar days1 
Annual2 
Unlikely, Unrelated 
Annual2 
Annual2 
1 These events must be reported in the time frame if they meet the definition of an unanticipated 
problem. 
2 For studies that are not first in human, Phase I and first in pediatric trials, only grades 3‐5 must be 
reported at annual review.  
 


 
 
7.5 Reporting to Amgen 
The principal investigator or his designee will immediately advise Amgen of any potential safety issues, 
including independent or regulatory/institutional/safety monitoring committee actions or change in study 
conduct for safety reasons, and will consult and work with Amgen on any such potential issues. The timing 
of and mechanisms for notification to Amgen are detailed in the subsections that follow. 
7.5.1 
Serious Unexpected Suspected Adverse Events 
Within 10 days of the study team learning of the event, the principal investigator or his designee will 
notify Amgen of any adverse events that meet all of the following criteria: 
 
Serious, (all grade 3 and 4, and all grade 1 or 2 resulting in hospitalization) 
 
Unexpected to panitumab per the package insert (see also Section 6. 1 of the protocol for a 
listing of toxicities found in the package insert) 
 
Suspected (possibly, probably or definitely related) to panitumab. 
To notify Amgen, the principal investigator or his designee fax or securely email the completed COH iRIS 
Safety Report Form and the completed study specific SAE Fax Coversheet to Amgen to the email address 
or fax number on the coversheet. The communication will signify this is for Amgen ISS 20149076. 
7.5.2 
Non‐SAE Unanticipated Individual Safety‐Related Events 
Within 10 days of the study team learning of the event, the principal investigator or his designee will notify 
Amgen of any non‐SAE unanticipated individual safety related events, to include but not limited to the 
following: 
 
misuse/abuse,  
 
overdose,  
 
pregnancy/fetal exposure 
 
lactation exposure 
 
administration of expired study agent 
To notify Amgen, the principal investigator or his designee will fax or securely email the completed COH 
iRIS Safety Report Form and the completed study specific SAE Fax Coversheet to Amgen to the email 
address or fax number on the coversheet. NOTE: In the event of a pregnancy/fetal exposure, the study 
team  will  contact  the  Amgen  ISS  program  manager  Leo  Lee  (leolee@amgen.com)  or  his  designee  to 
request a pregnancy notification worksheet which, when completed, will accompany the aforementioned 
documents as part of the submission packet to Amgen. 
7.5.3 
Safety Issues and Safety‐Related Changes to Study Conduct 
The principal investigator or his designee will immediately advise Amgen of any potential safety issues, 
including independent or regulatory/institutional/safety monitoring committee actions or change in study 
conduct for safety reasons (e.g. hold to accrual for safety), and will consult and work with Amgen on any 
such potential issues. 
Safety related changes to study conduct, protocol amendments, etc. will be emailed to the Amgen ISS 
program manager Leo Lee (leolee@amgen.com). 
7.5.4 
Protocol Management Team (PMT) Data Safety Monitoring Reports 
The  principal  investigator  or  his  designee  will  provide  all  Protocol  Management  Reports  that  are 
submitted to the COH DSMC to Amgen within (+/‐) 10 days of their submission to the DSMC.  These reports 


 
 
will be generated and submitted to the DSMC and Amgen at least bi‐annually and will therefore substitute 
for the annual aggregate safety report to Amgen. 
PMT/DSM Reports will be emailed to the Amgen ISS program manager Leo Lee (leolee@amgen.com). 
 
8.0 AGENT INFORMATION 
 The NCCN guidelines include the use of panitumumab with FOLFIRI (irinotecan, 5‐FU, leucovorin) in the 
first line treatment or in the second line treatment for colorectal cancer (extended RAS wild‐type). FOLFIRI 
consists of the combination of FOLinic acid, Fluorouracil, and IRInotecan. FOLFIRI is commonly used in the 
first, second, and third line treatment of metastatic colorectal cancer in combination with cetuximab or 
panitumumab. 
8.1 Panitumumab  
A complete description, toxicity, and pharmacology of panitumumab is detailed in the package insert 
accessible at www.vectibix.com 
Panitumumab  will  be  manufactured  and  packaged  by  Amgen  and  distributed  using  Amgen’s  clinical 
investigational product distribution procedures.  Panitumumab must be prepared and administered by a 
qualified and, where applicable, licensed healthcare professional.   
8.1.1 
Other names:  
Vectibix® 
8.1.2 
Description and molecular weight 
Panitumumab is a recombinant, human IgG2 kappa monoclonal antibody that binds specifically to the 
human epidermal growth factor receptor (EGFR). Panitumumab has an approximate molecular weight of 
147 kDa. Panitumumab is produced in genetically engineered mammalian (Chinese hamster ovary) cells. 
8.1.3 
Mechanism of action 
The EGFR is a transmembrane glycoprotein that is a member of a subfamily of type I receptor tyrosine 
kinases, including EGFR, HER2, HER3, and HER4. EGFR is constitutively expressed in normal epithelial 
tissues, including the skin and hair follicle. EGFR is over expressed in certain human cancers, including 
colon and rectum cancers. Interaction of EGFR with its normal ligands (eg, EGF, transforming growth 
factor‐alpha) leads to phosphorylation and activation of a series of intracellular proteins, which in turn 
regulate transcription of genes involved with cellular growth and survival, motility, and proliferation. 
Signal transduction through the EGFR results in activation of the wild‐type KRAS protein. However, in 
cells  with  activating  KRAS somatic  mutations,  the  KRAS‐mutant  protein  is  continuously  active  and 
appears independent of EGFR regulation. Panitumumab binds specifically to EGFR on both normal and 
tumor cells, and competitively inhibits the binding of ligands for EGFR. Nonclinical studies show that 
binding  of  panitumumab  to  the  EGFR  prevents  ligand‐induced  receptor  autophosphorylation  and 
activation of receptor‐associated kinases, resulting in inhibition of cell growth, induction of apoptosis, 
decreased proinflammatory cytokine and vascular growth factor production, and internalization of the 
EGFR. In vitro assays and in vivo animal studies demonstrate that panitumumab inhibits the growth and 
survival of selected human tumor cell lines expressing EGFR. 


 
 
8.1.4 
Pharmacokinetics 
Following the recommended dose regimen (6 mg/kg given once every 2 weeks as a 1‐hour infusion), 
panitumumab concentrations reached steady‐state levels by the third infusion with mean (± SD) peak and 
trough concentrations of 213 ± 59 and 39 ± 14 mcg/mL, respectively. The mean (± SD) AUC0‐tau and CL 
were  1306  ±  374  mcg•day/mL  and  4.9  ±  1.4  mL/kg/day,  respectively.  The  elimination  half‐life  was 
approximately 7.5 days (range: 3.6 to 10.9 days). 
8.1.5 
Human Toxicity  
See section 6.1.1. 
8.1.6 
Formulation  
Panitumumab is supplied as commercially labeled single‐use 5mL vial containing 100 mg (20mg/ml) of 
panitumumab,  29  mg  sodium  chloride,  34  mg  sodium  acetate,  and  Water  for  Injection,  USP.  It  is 
preservative free, sterile, and at pH 5.6 to 6.0. 
The solution is a colorless and may contain a small amount of visible translucent‐to‐white, amorphous, 
proteinaceous, panitumumab particulates. 
8.1.7 
Storage and Stability  
Store vials in the original carton under refrigeration at 2° to 8°C (36° to 46°F) until time of use. Protect 
from direct sunlight. DO NOT FREEZE. Since panitumumab does not contain preservatives, any unused 
portion remaining in the vial must be discarded. 
The diluted infusion solution of panitumumab should be used within 6 hours of preparation if stored at 
room temperature, or within 24 hours of dilution if stored at 2° to 8°C (36° to 46°F). DO NOT FREEZE. 
Temperature excursions outside of the specified ranges for a duration of over 15 minutes need to be 
reported to the PI and Amgen; such agent should not be used without written approval from Amgen. 
8.1.8 
Handling 
Qualified  personnel,  familiar  with  procedures  that  minimize  undue  exposure  to  themselves  and  the 
environment, should undertake the preparation, handling, and safe disposal of the agent. 
8.1.9 
Preparation  
The panitumumab dose will be calculated based on the participant’s actual body weight at baseline and 
re‐calculated  at  subsequent  doses  per  institutional  guidelines.    At  a  minimum,  the  dose  will  be  re‐
calculated if the actual body weight changed by at least ± 10% from the last time the dose was calculated.   
Inspect the panitumumab prior to removal from the vial. The solution should be colorless and may contain 
a small amount of visible translucent‐to‐white particulates. Do not administer if discoloration is observed. 
Panitumumab is to be diluted to a recommended total volume of 100 mL in pyrogen‐free 0.9% sodium 
chloride solution USP/PhEur (normal saline solution, supplied by the site), except for doses higher than 
1000 mg which should be diluted to 150 mL in 0.9% sodium chloride solution, USP/PhEur (normal saline 
solution, supplied by the site).  The maximum concentration of the diluted solution to be infused should 
not exceed 10 mg/mL.  The volume of normal saline should be increased as needed to ensure that the 
maximum concentration of the diluted solution does not exceed 10 mg/mL. 
Mix diluted solution by gentle inversion. Do not shake. Discard any unused portion remaining in the vial. 
The diluted infusion solution of panitumumab should be used within 6 hours of preparation if stored at 
room temperature, or within 24 hours of dilution if stored at 2° to 8°C (36° to 46°F). DO NOT FREEZE. 


 
 
8.1.10 Administration  
Panitumumab will be administered IV by an infusion pump through a peripheral line or indwelling catheter 
using a non‐pyrogenic, low protein binding filter with a 0.2 or 0.22‐micron in‐line filter infusion set up. 
For the 100ml volume, administer the infusion over 60 ( 15) minutes by a trained healthcare professional.  
If the first infusion is well tolerated (ie without any serious infusion‐related reactions) all subsequent 
infusions may be administered over 30  10 minutes.   
It is recommended that doses higher than 1000 mg should be diluted to 150 mL in 0.9% sodium chloride 
solution, USP/PhEur (normal saline solution, supplied by the site) and infused over 90  15 minutes.   
Strict  adherence  to  aseptic  technique  should  be  used  during  panitumumab  preparation  and 
administration.    The  bag  should  be  labeled  per  site  pharmacy  Standard  Operating  Procedures  and 
promptly forwarded to the clinical research center for infusion.   
A physician or medical staff involved in study evaluation must be available during the administration of 
panitumumab to assess and treat adverse events that may arise during dosing.  
8.1.11 Supplier  
Panitumumab is FDA approved for the treatment of KRAS (exon‐2 codons 12 and 13) WT metastatic 
colorectal cancer in the first line treatment in combination with FOLFOX or as single agent following 
progression after fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan containing regimens.  The commercially 
labeled agent will be supplied free of charge from Amgen. 
8.1.12 Accountability 
The investigator, or a responsible party designated by the investigator, must maintain a careful record 
of  the  inventory  and  disposition  of  the  agent  (investigational  or  free  of  charge)  using  the  NCI  Drug 
Accountability  Record  or  another  comparable  drug  accountability  form.  (See  the  CTEP  website  at 
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment  for the “Policy and Guidelines for Accountability and Storage 
of Investigational Agents” or to obtain a copy of the drug accountability form.) 
8.1.13 Destruction and Return 
At  the  end  of  the  study,  unused  supplies  of  Panitumumab  should  be  destroyed  according  to 
institutional policies. Destruction will be documented in the Drug Accountability Record.  
8.2 Irinotecan 
Irinotecan (CAMPOSTAR) is an FDA approved chemotherapy agent. Please refer to the Package Insert for 
additional details not provided in this section: 
http://www.sagentpharma.com/Products/Irinotecan/Catalog/Irinoteca
n_PI.pdf?PHPSESSID=e089d1b1c1dd5c6cbe2ce3165369bfd8 
8.2.1 
Other names:  
CPT‐11, Camptosar 
8.2.2 
Chemical name and molecular formula and molecular weight 
Irinotecan 
hydrochloride 
trihydrate: 
(4S)‐4, 
11‐diethyl‐4‐hydroxy‐9‐{(4‐piperidinopiperidino) 
carbonyloxy}‐IH‐pyroano{3',4':6,7}indolzino{1,2‐b}quino 
line‐3, 
14(4H,12H)dione 
hydrochloride 
trihydrate.C33H38N4O6•HCl•3H2O.   M.W. 677.19 


 
 
8.2.3 
Mechanism of action 
Irinotecan is a topoisomerase I inhibitor. 
8.2.4 
Human Toxicity  
See section 6.1.2. 
8.2.5 
Formulation  
Irinotecan is supplied in three forms: 2 mL vials containing 40 mg of drug, 5 mL vials containing 100 mg of 
drug, and 15 mL vials containing 300 mg of drug. The drug is supplied in brown vials and appears as a pale‐
yellow‐to‐yellow crystalline powder and pale yellow transparent solution when reconstituted. 
8.2.6 
Storage and Stability  
Irinotecan vials must be stored in a cool, dry place, protected from light.  It is stable to the expiration date 
on its label. Irinotecan is stable for at least 24 hours in glass bottles or plastic bags after reconstitution 
with D5W. 
8.2.7 
Handling 
Qualified  personnel,  familiar  with  procedures  that  minimize  undue  exposure  to  themselves  and  the 
environment, should undertake the preparation, handling, and safe disposal of the chemotherapeutic 
agent. 
8.2.8 
Administration  
Irinotecan will be diluted with D5W to a total volume of 500 ml and infused intravenously over 90 minutes. 
Nothing else should be added to the bag. 
8.2.9 
Supplier  
Irinotecan is commercially available. 
8.3 Leucovorin 
Please refer to the Package Insert for additional details for leucovorin not provided in this section: 
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=bffe8bc8‐
ea2d‐4512‐b41d‐5a2aa30fd11c 
8.3.1 
Other Names:  
Leucovorin Calcium, Wellcovorin‚ citrovorum factor, folinic acid, 5‐formyl tetrahydrofolate, LV, LCV. 
8.3.1 
Chemical name and molecular formula and molecular weight 
5‐formyl‐5,6,7,8‐tetrahydrofolic  acid:  calcium  N‐[4‐[[(2‐amino‐5‐formyl‐1,4,5,6,7,8‐hexahydro‐4‐oxo‐6‐
pteridinyl)‐methyl]amino]benzoyl]‐L‐glutamic acid.C20H21CaN7O7.   M.W. 511.51 
8.3.2 
Mechanism of Action:  
Leucovorin acts as a biochemical cofactor for 1‐carbon transfer reactions in the synthesis of purines and 
pyrimidines. Leucovorin does not require the enzyme dihydrofolate reductase (DHFR) for conversion to 
tetrahydrofolic acid. The effects of methotrexate and other DHFR‐antagonists are inhibited by leucovorin. 
Leucovorin  can  potentiate  the  cytotoxic  effects  of  fluorinated  pyrimidines  (i.e.,  fluorouracil  and 
floxuridine). After 5‐FU is activated within the cell, it is accompanied by a folate cofactor, and inhibits the 
enzyme  thymidylate  synthetase,  thus  inhibiting  pyrimidine  synthesis.  Leucovorin  increases  the  folate 
pool, thereby increasing the binding of folate cofactor and active 5‐FU with thymidylate synthetase. 


 
 
8.3.3 
Human Toxicity  
See section 6.1.3. 
8.3.4 
Supplier  
Leucovorin is commercially available.  
8.4 5‐fluorouracil (5‐FU) 
For complete prescribing information, please refer to the FDA approved package insert. 
http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=13302 
8.4.1 
Other Names:  
5‐Fluorouracil, 5‐FU, Adrucil, Efudex. 
8.4.2 
Chemical name and molecular formula and molecular weight 
5‐fluoro‐2,4 (1H,3H)‐pyrimidinedione. C4H3FN2o2 MW 130.08  
8.4.3 
Mechanism of Action 
Fluorouracil  is  a  pyrimidine  antagonist  that  interferes  with  nucleic  acid  biosynthesis.    The 
deoxyribonucleotide  of  the  drug  inhibits  thymidylate  synthetase,  thus  inhibiting  the  formation  of 
thymidylic acid from deoxyuridylic acid, thus interfering in the synthesis of DNA. It also interferes with 
RNA synthesis. 
8.4.4 
Storage and Stability:  
Stable for prolonged periods of time at room temperature if protected from light. Inspect for precipitate; 
if apparent, agitate vial vigorously or gently heat to not greater than 140EF in a water bath. Do not allow 
to freeze. 
9.0 CORRELATIVE/SPECIAL STUDIES 
All participants will undergo serial blood sampling for future possible exploration of the incidence of RAS 
and BRAF circulating cell free DNA and biomarkers including micro‐RNA. 
Specimen collection, processing, and storage   
Blood will be collected prior to cycle 1, 5, 9, 13 (and every 4 cycles thereafter) of study treatment and at 
the time of progression. Collection will continue every 3 months (+/‐1 month) subsequent to ending 
treatment for up to 3 additional draws.  
The  study  coordinator  should  notify  the  TRLC  of  possible  samples  via  email  to  Yafan  Wang  (e.g. 
yawang@coh.org) or her designee and preferably at least a day in advance of sample collection. 
One 4 ml K2EDTA purple top tube will be filled at each timepoint.  After collection, tubes will be inverted 
gently several times, and then kept upright on ice or at 4⁰C and taken to the Translational Research 
Laboratory Core (TRLC) in Beckman building, room 4320 as soon as convenient.  Tubes are to be labeled 
with participant initials, study number, MRN, and date and time of collection.    
The TRLC will process the samples for plasma storage. Blood samples should be centrifuged (10‐20 min at 
1100‐1300g at RT) within four hours of blood collection.   Plasma will be distributed into approximately 
four 500µl aliquots into cryovials and placed on ice within 1 hour of centrifugation. Aliquots should be 
stored at < ‐70⁰C. 


 
 
Data points will include the following: 
 
Date and time of blood collection 
 
Number and volume of aliquots prepared 
 
Date and time into < ‐70⁰C and date and time retrieved from freezer 
 
Any freeze‐thaw that occurs with a sample for any reason 
 
Any variations or deviations from the  orientations in  this section, problems, or  issues, which 
should also be promptly communicated to the PI. 


 
 
10.0 STUDY CALENDAR 
Day 1 of each cycle is defined as the day of agent administration.  In the absence of a treatment hold, each 
cycle lasts 14 days but may be extended up to 5 days or reduced by up to 2 days for participant convenience. 
Safety  evaluations  are  to  be  performed  within  48  hours  of  agent  administration.  If  there  is  a  delay  in 
treatment and assessments were already performed, only those assessments deemed necessary by the 
treating investigator need to be repeated within 48 hours of agent administration. The interval for CT scan 
is +/‐ 2 weeks.  
10.1 Table 10.0  Study Activity Calendar  
 
Scree‐
ninga 
Day 1 of Cycles 1‐4 b 
Day 1 of remaining 
cycles b,d 
End of 
Txe 
30‐Day 
Post 
Drugf 
Follow‐
Upg 
Cycle 
1c 
Cycle 
2 
Cycle 
3 
Cycle 
4 
Cycle 
5, 9
Cycle 
6, 10
Cycl
e 7, 
11
Cycle 
8,12 
Informed consent h 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Background information/historyi 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inclusion/Exclusion criteria j 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital Signs k 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
ECOG Performance Statusl 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Physical exam . 
X 
X 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
Adverse event assessment m 
 
X 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
 
Concomitant meds review n 
X  
X 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
 
Hematologyo 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
Serum Chemistry p 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
Serum Pregnancy Test q 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Carcinoembryonic Antigen (CEA) 
X r 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
Xs 
 
 
Blood for correlative studiest 
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
Xs 
 
Xu 
Imaging – PET/CT or MRI v 
X w 
 
 
 
 
X 
 
 
 
Xs 
 
 
Response Assessment x 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
Xs 
 
 
Study Treatment y 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
Progression Assessment  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Xz 
Survival 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Xaa 
 
a. To be performed within 14 days from start of study agents, except imaging and CEA to be performed 
within 21 and 28 days of start of study agents, respectively (footnotes ‘w’ and ‘r’).   
b. Day 1 is defined as the day of agent administration.  Safety evaluations to be performed within 48 hours 
of agent administration. If there is a delay in treatment and assessments were already performed, only 
those assessments deemed necessary by the treating investigator need to be repeated within 48 hours 
of agent administration. In the absence of a treatment hold, each cycle lasts 14 days, but may be 
extended up to 5 days or reduced by up to 2 days for participant convenience. 
c. 
Screening assessments may serve as cycle 1 day 1 assessments if performed within 7 days of day 1, 
except in the event that there are indications that the participant’s condition is deteriorating, for which 
laboratory evaluations should be repeated within 48 hours prior to initiation of study agent.   
d. Assessments/activities to continue at four cycle repeats, i.e. use Cycle 5 information for Cycle 9, 13, 17 
etc. participants will be taken off study treatment at the time of progression. 


 
 
e. End of treatment assessments to be performed after last study drug administration except where noted 
in footnote ‘s’.  Assessments may continue where indicated for ongoing reportable adverse events or 
events resulting in a dose modification. 
f. 
A contact/visit for review of adverse events, ECOG performance status, and concomitant medication 
review, is to be performed at 30 days +/‐ 2 days after the last study drug is given.  This may be 
performed via documented phone conversation with a study nurse or clinician. All participants will be 
followed until resolution or stabilization of any serious or reportable adverse events occurring during 
treatment or starting within 30 days of last study drug. 
g. Every 3 months (+/‐1 month). Participants will be followed for samples for correlative studies (at 3 and 6 
months only), progression information (for those who do not progress while on therapy), and survival.  
h. Informed consent process to be fully documented: e.g. prospective participant had sufficient time for 
deliberation, all questions were answered, treatment options provided by MD, full study reviewed 
including risks, and a copy of signed consent given to participant.  
i. 
Background/history – to include a review of treatment history for colorectal cancer, any ongoing medical 
conditions and medical history pertaining to eligibility on study and involvement during study. 
j. 
Inclusion/exclusion criteria. Source documentation providing investigator’s confirmation that patient has 
met all eligibility criteria must be available prior to registration.  
k. Vital signs:  Weight, heart rate, blood pressure, respiration rate, temp.  Height required only at baseline. 
l. 
See Appendix A for ECOG scale. 
m. Adverse events experienced by participants will be collected and recorded from the pre‐treatment C1D1 
safety assessments up to 30 days of the last dose of study medication.  The period for collection and 
recording of AEs is extended for participant with ongoing “reportable” adverse events that are related to 
study agent. Adverse event reporting begins for events that occur after start of study treatment. 
Toxicities will be assessed using CTCAE v.4.0 except for skin and nail toxicities (see Appendix B). 
n. Concomitant medication and reason for administration should be documented in the case history.  
o. Hematology – erythrocytes (RBC), hemoglobin, hematocrit, platelets, total WBC plus differential 
(neutrophils, lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils).  
p. Serum chemistry – albumin, alkaline phosphatase, ALT (SGPT), AST (SGOT), bilirubin (total), calcium, 
carbon dioxide, chloride, creatinine, glucose, magnesium, potassium, protein (total), sodium, urea 
nitrogen.  
q. Serum pregnancy test only for women of child bearing potential.  
r. 
CEA  to be performed within 28 days of start of treatment. 
s. 
Do not need to be repeated if performed within 21 days before decision to end treatment. 
t. 
At the time of routine sample collection, one 4 ml purple top (K2EDTA) tube will be collected, gently 
inverted several times and then maintained in an upright position at 4⁰C or on ice, and taken to the TRLC 
in Beckman, room 4320 within ~ 3 hours and as early as convenient. The TRLC should be notified of 
planned samples via email to Yafan Wang  or (e.g. yawang@coh.org) or her designee preferably at least a 
day in advance. Tubes are to be labeled with participant initials, study number, MRN, and date and time 
of collection. (See Section 9.0)  
u. During follow up, blood for correlative studies to be taken 3 times only (e.g. 3, 6, 9 months but not after). 
v. Imaging studies including a CT chest, abdomen, and pelvis. A PET/CT or MRI can be used if deemed 
clinically necessary. The interval for scans is +/‐ 2 weeks. 
w. To be performed within 21 days of start of treatment. 
x. 
Response assessment using RECIST 1.1 criteria (Section 11), at time of imaging and as indicated clinically. 
y. Study treatment of panitumumab, irinotecan, leucovorin, 5‐FU detailed in Section 5.2. 
z. 
Progression assessment for participants who have yet to progress.  It will not be a protocol deviation if 
this assessment is not performed.  All visits will be directed by standard of care practices. 
aa. Survival assessment to occur via medical record review, review of social security registry, or phone call. 
 
 


 
 
 
11.0 ENDPOINT EVALUATION CRITERIA/MEASUREMENT OF EFFECT 
11.1 Response Criteria  
Response and progression will be evaluated in this study using the new international criteria proposed 
by  the  revised  Response  Evaluation  Criteria  in  Solid  Tumors  (RECIST)  guideline  (version  1.1).  [20]   
Changes in the largest diameter (unidimensional measurement) of the tumor lesions and the shortest 
diameter in the case of malignant lymph nodes are used in the RECIST criteria. 
11.1.1 Definitions 
Evaluable for toxicity.  All participants will be evaluable for toxicity from the time of their first treatment 
with FOLFIRI plus panitumumab. 
Evaluable for objective response.  Only those participants who have measurable disease present at 
baseline, have received at least one cycle of therapy, and have had their disease re‐evaluated will be 
considered evaluable for response.  These participants will have their response classified according to 
the definitions stated below.  
Evaluable Non‐Target Disease Response.  Participants who have lesions present at baseline that are 
evaluable but do not meet the definitions of measurable disease, have received at least one cycle of 
therapy, and have had their disease re‐evaluated will be considered evaluable for non‐target disease.  
The response assessment is based on the presence, absence, or unequivocal progression of the lesions.  
Disease Parameters 
Measurable disease.  Measurable lesions are defined as those that can be accurately measured in at 
least one dimension (longest diameter to be recorded) as ≥20 mm by chest x‐ray or as ≥10 mm with CT 
scan, MRI, or calipers by clinical exam.  All tumor measurements must be recorded in millimeters (or 
decimal fractions of centimeters). 
Malignant lymph nodes.  To be considered pathologically enlarged and measurable, a lymph node must 
be ≥15 mm in short axis when assessed by CT scan (CT scan slice thickness recommended to be no 
greater than 5 mm).  At baseline and in follow‐up, only the short axis will be measured and followed. 
Non‐measurable disease.  All other lesions (or sites of disease), including small lesions (longest diameter 
<10 mm or pathological lymph nodes with ≥10 to <15 mm short axis), are considered non‐measurable 
disease.    Bone  lesions,  leptomeningeal  disease,  ascites,  pleural/pericardial  effusions,  lymphangitis 
cutis/pulmonitis, inflammatory breast disease, and abdominal masses (not followed by CT or MRI), are 
considered as non‐measurable. 
Note:    Cystic  lesions  that  meet  the  criteria  for  radiographically  defined  simple  cysts  should  not  be 
considered as malignant lesions (neither measurable nor non‐measurable) since they are, by definition, 
simple cysts. 
‘Cystic lesions’ thought to represent cystic metastases can be considered as measurable lesions, if they 
meet the definition of measurability described above. However, if non‐cystic lesions are present in the 
same participant, these are preferred for selection as target lesions. 
Target lesions.  All measurable lesions up to a maximum of 2 lesions per organ and 5 lesions in total, 
representative of all involved organs, should be identified as target lesions and recorded and measured 
at  baseline.    Target  lesions  should  be  selected  on  the  basis  of  their  size  (lesions  with  the  longest 
diameter), be representative of all involved organs, but in addition should be those that lend themselves 
to reproducible repeated measurements.  It may be the case that, on occasion, the largest lesion does 


 
 
not lend itself to reproducible measurement in which circumstance the next largest lesion which can be 
measured reproducibly should be selected.  A sum of the diameters (longest for non‐nodal lesions, short 
axis  for  nodal  lesions)  for  all  target  lesions  will  be  calculated  and  reported  as  the  baseline  sum 
diameters.  If lymph nodes are to be included in the sum, then only the short axis is added into the sum.  
The  baseline  sum  diameters  will  be  used  as  reference  to  further  characterize  any  objective  tumor 
regression in the measurable dimension of the disease.  
Non‐target lesions.  All other lesions (or sites of disease) including any measurable lesions over and 
above the 5 target lesions should be identified as non‐target lesions and should also be recorded at 
baseline.  Measurements of these lesions are not required, but the presence, absence, or in rare cases 
unequivocal progression of each should be noted throughout follow‐up.  
11.1.2 Methods for Evaluation of Measurable Disease 
All measurements should be taken and recorded in metric notation using a ruler or calipers.  All baseline 
evaluations should be performed as closely as possible to the beginning of treatment and never more 
than 4 weeks before the beginning of the treatment. 
The same method of assessment and the same technique should be used to characterize each identified 
and  reported  lesion  at  baseline  and  during  follow‐up.  Imaging‐based  evaluation  is  preferred  to 
evaluation  by  clinical  examination  unless  the  lesion(s)  being  followed  cannot  be  imaged  but  are 
assessable by clinical exam. 
Clinical lesions  Clinical lesions will only be considered measurable when they are superficial (e.g., skin 
nodules and palpable lymph nodes) and ≥10 mm diameter as assessed using calipers (e.g., skin nodules).  
In the case of skin lesions, documentation by color photography, including a ruler to estimate the size 
of the lesion, is recommended.  
Chest x‐ray  Lesions on chest x‐ray are acceptable as measurable lesions when they are clearly defined 
and surrounded by aerated lung.  However, CT is preferable.  
Conventional CT and MRI  This guideline has defined measurability of lesions on CT scan based on the 
assumption that CT slice thickness is 5 mm or less.  If CT scans have slice thickness greater than 5 mm, 
the minimum size for a measurable lesion should be twice the slice thickness.  MRI is also acceptable in 
certain situations (e.g. for body scans).   
Use of MRI remains a complex issue.  MRI has excellent contrast, spatial, and temporal resolution; 
however,  there  are  many  image  acquisition  variables  involved  in  MRI,  which  greatly  impact  image 
quality, lesion conspicuity, and measurement.  Furthermore, the availability of MRI is variable globally.  
As with CT, if an MRI is performed, the technical specifications of the scanning sequences used should 
be optimized for the evaluation of the type and site of disease.  Furthermore, as with CT, the modality 
used  at  follow‐up  should  be  the  same  as  was  used  at  baseline  and  the  lesions  should  be 
measured/assessed on the same pulse sequence.  It is beyond the scope of the RECIST guidelines to 
prescribe specific MRI pulse sequence parameters for all scanners, body parts, and diseases.  Ideally, 
the same type of scanner should be used and the image acquisition protocol should be followed as 
closely  as  possible  to  prior  scans.    Body  scans  should  be  performed  with  breath‐hold  scanning 
techniques, if possible. 
PET‐CT: At present, the low dose or attenuation correction CT portion of a combined PET‐CT is not 
always of optimal diagnostic CT quality for use with RECIST measurements.  However, if the site can 
document that the CT performed as part of a PET‐CT is of identical diagnostic quality to a diagnostic CT 
(with IV and oral contrast), then the CT portion of the PET‐CT can be used for RECIST measurements and 
can be used interchangeably with conventional CT in accurately measuring cancer lesions over time.  


 
 
Note, however, that the PET portion of the CT introduces additional data which may bias an investigator 
if it is not routinely or serially performed.   
Ultrasound: Ultrasound is not useful in assessment of lesion size and should not be used as a method of 
measurement.  Ultrasound examinations cannot be reproduced in their entirety for independent review 
at a later date and, because they are operator dependent, it cannot be guaranteed that the same 
technique  and  measurements  will  be  taken  from  one  assessment  to  the  next.    If  new  lesions  are 
identified by ultrasound in the course of the study, confirmation by CT or MRI is advised.  If there is 
concern about radiation exposure at CT, MRI may be used instead of CT in selected instances. 
Endoscopy,  Laparoscopy:  The  utilization  of  these  techniques  for  objective  tumor  evaluation  is  not 
advised.  However, such techniques may be useful to confirm complete pathological response when 
biopsies are obtained or to determine relapse in trials where recurrence following complete response 
(CR) or surgical resection is an endpoint. 
Tumor markers: Tumor markers alone cannot be used to assess response.  If markers are initially above 
the upper normal limit, they must normalize for a participant to be considered in complete clinical 
response.  Specific guidelines for both CA‐125 response (in recurrent ovarian cancer) and PSA response 
(in recurrent prostate cancer) have been published [JNCI 96:487‐488, 2004; J Clin Oncol 17, 3461‐3467, 
1999; J Clin Oncol 26:1148‐1159, 2008].  In addition, the Gynecologic Cancer Intergroup has developed 
CA‐125 progression criteria which are to be integrated with objective tumor assessment for use in first‐
line trials in ovarian cancer [JNCI 92:1534‐1535, 2000]. 
Cytology, Histology: These techniques can be used to differentiate between partial responses (PR) and 
complete responses (CR) in rare cases (e.g., residual lesions in tumor types, such as germ cell tumors, 
where known residual benign tumors can remain). 
The cytological confirmation of the neoplastic origin of any effusion that appears or worsens during 
treatment when the measurable tumor has met criteria for response or stable disease is mandatory to 
differentiate between response or stable disease (an effusion may be a side effect of the treatment) 
and progressive disease. 
FDG‐PET  While FDG‐PET response assessments need additional study, it is sometimes reasonable to 
incorporate the use of FDG‐PET scanning to complement CT scanning in assessment of progression 
(particularly possible 'new' disease).  New lesions on the basis of FDG‐PET imaging can be identified 
according to the following algorithm:  
a. Negative FDG‐PET at baseline, with a positive FDG‐PET at follow‐up is a sign of PD based on a new 
lesion. 
b. No FDG‐PET at baseline and a positive FDG‐PET at follow‐up:  If the positive FDG‐PET at follow‐up 
corresponds to a new site of disease confirmed by CT, this is PD.  If the positive FDG‐PET at follow‐
up is not confirmed as a new site of disease on CT, additional follow‐up CT  scans are needed to 
determine if there is truly progression occurring at that site (if so, the date of PD will be the date of 
the initial abnormal FDG‐PET scan).  If the positive FDG‐PET at follow‐up corresponds to a pre‐
existing site of disease on CT that is not progressing on the basis of the anatomic images, this is not 
PD. 
c. FDG‐PET may be used to upgrade a response to a CR in a manner similar to a biopsy in cases where 
a residual radiographic abnormality is thought to represent fibrosis or scarring.  The use of FDG‐PET 
in this circumstance should be prospectively described in the protocol and supported by disease‐
specific  medical  literature  for  the  indication.    However,  it  must  be  acknowledged  that  both 
approaches  may  lead  to  false  positive  CR  due  to  limitations  of  FDG‐PET  and  biopsy 


 
 
resolution/sensitivity. Note:  A ‘positive’ FDG‐PET scan lesion means one which is FDG avid with an 
uptake greater than twice that of the surrounding tissue on the attenuation corrected image. 
11.1.3 Response Criteria 
11.1.3.1 
Evaluation of Target Lesions 
Complete Response (CR):  Disappearance of all target lesions.  Any pathological lymph nodes (whether 
target or non‐target) must have reduction in short axis to <10 mm. 
Partial Response (PR):  At least a 30% decrease in the sum of the diameters of target lesions, taking as 
reference the baseline sum diameters. 
Progressive Disease (PD):  At least a 20% increase in the sum of the diameters of target lesions, taking 
as reference the smallest sum on study (this includes the baseline sum if that is the smallest on study).  
In addition to the relative increase of 20%, the sum must also demonstrate an absolute increase of at 
least 5 mm.  (Note:  the appearance of one or more new lesions is also considered progressions). 
Stable Disease (SD):  Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for 
PD, taking as reference the smallest sum diameters while on study. 
11.1.3.2 
Evaluation of Non‐Target Lesions 
Complete Response (CR):  Disappearance of all non‐target lesions and normalization of tumor marker 
level.  All lymph nodes must be non‐pathological in size (<10 mm short axis). 
Note:  If tumor markers are initially above the upper normal limit, they must normalize for a participant 
to be considered in complete clinical response. 
Non‐CR/Non‐PD:  Persistence of one or more non‐target lesion(s) and/or maintenance of tumor marker 
level above the normal limits. 
Progressive Disease (PD):  Appearance of one or more new lesions and/or unequivocal progression of 
existing non‐target lesions.  Unequivocal progression should not normally trump target lesion status.  It 
must be representative of overall disease status change, not a single lesion increase.     
Although a clear progression of “non‐target” lesions only is exceptional, the opinion of the treating 
physician should prevail in such circumstances, and the progression status should be confirmed at a 
later time by the review panel (or Principal Investigator). 
11.1.4 Evaluation of Best Overall Response: 
The best overall response is the best response recorded from the start of the treatment until disease 
progression/recurrence  (taking  as  reference  for  progressive  disease  the  smallest  measurements 
recorded since the treatment started).  The participant's best response assignment will depend on the 
achievement of both measurement and confirmation criteria. 
 
For Participants with Measurable Disease (i.e., Target Disease) 
Target 
Lesions 
Non‐Target Lesions 
New 
Lesions 
Overall 
Response
Best Overall Response when 
Confirmation is Required* 
CR 
CR 
No
CR
>4 wks. Confirmation**
CR 
Non‐CR/Non‐PD
No
PR
>4 wks. Confirmation** 
CR 
Not evaluated 
No
PR
PR 
Non‐CR/Non‐PD/not evaluated
No
PR
SD 
Non‐CR/Non‐PD/not evaluated 
No 
SD 
Documented at least once >4 wks. 
from baseline** 
PD 
Any 
Yes or No
PD
no prior SD, PR or CR


 
 
Any 
PD*** 
Yes or No
PD
Any 
Any 
Yes
PD
*       See RECIST 1.1 manuscript for further details on what is evidence of a new lesion. 
**     Only for non‐randomized trials with response as primary endpoint. 
***   In exceptional circumstances, unequivocal progression in non‐target lesions may be 
         accepted as disease progression. 
Note:  Participants with a global deterioration of health status requiring discontinuation of treatment without 
objective evidence of disease progression at that time should be reported as “symptomatic deterioration.”  
Every effort should be made to document the objective progression even after discontinuation of 
treatment. 
 
For Participants with Non‐Measurable Disease (i.e., Non‐Target Disease) 
Non‐Target Lesions 
New Lesions 
Overall Response 
CR 
No
CR 
Non‐CR/non‐PD 
No
Non‐CR/non‐PD*
Not all evaluated 
No
not evaluated
Unequivocal PD 
Yes or No
PD 
Any 
Yes
PD 
 
‘Non‐CR/non‐PD’ is preferred over ‘stable disease’ for non‐target disease since SD is increasingly used as an 
endpoint for assessment of efficacy in some trials so to assign this category when no lesions can be measured 
is not advised 
 
11.1.5 Duration of Response 
Duration of overall response:  The duration of overall response is measured from the time 
measurement criteria are met for CR or PR (whichever is first recorded) until the first date that 
recurrent or progressive disease is objectively documented (taking as reference for progressive 
disease the smallest measurements recorded since the treatment started). 
The duration of overall CR is measured from the time measurement criteria are first met for CR until 
the first date that progressive disease is objectively documented. 
 
Duration of stable disease:  Stable disease is measured from the start of the treatment until the 
criteria for progression are met, taking as reference the smallest measurements recorded since the 
treatment started, including the baseline measurements.  
Progression‐Free Survival 
PFS is defined as the duration of time from start of treatment to time of progression or death, 
whichever occurs first. 
12.0 DATA REPORTING/PROTOCOL DEVIATIONS 
12.1 Data Reporting 
12.1.1 Confidentiality and Storage of Records 
Electronic data collection will be used for this protocol. The data will be stored in encrypted, password 
protected, secure computers that meet all HIPAA requirements.  When results of this study are reported 
in medical journals or at meetings, identification of those taking part will not be disclosed.  Medical 
records of participants will be securely maintained in the strictest confidence, according to current legal 
requirements.  They will be made available for review, as required by the FDA, HHS, or other authorized 


 
 
users such as the NCI, under the guidelines established by the Federal Privacy Act and rules for the 
protection of human participants. 
12.1.2 Data Collection Forms and Submission Schedule  
All data will be collected using electronic data collection, stored as indicated in Section 12.1.1, and will 
be submitted according to the timelines indicated in Table 14.1.3. 
12.2 Table 12.1.3 
Data Submission Schedule 
Form 
Submission Timeline 
Eligibility Checklist 
Complete prior to registration  
On Study Forms 
Within 14 calendar days of registration 
Baseline Assessment Forms 
Within 14 calendar days of registration 
Treatment Forms 
Within 14 calendar days of the last day of cycle  
Adverse Event Report Forms 
Within 14 calendar days of the last day of cycle 
Response Assessment Forms 
Within 14 calendar days of the last day of cycle 
Other Assessment Forms 
(concomitant medications, chemistry, 
hematology, physical exam etc.) 
Within 14 calendar days of the last day of cycle 
Off Treatment/Off Study Forms 
Within 14 calendar days of completing treatment or 
being taken off study for any reason 
Follow up/Survival Forms 
Within 30 calendar days of the protocol defined follow 
up visit date or call 
 
12.3 Protocol Deviations 
12.3.1 Deviation Policy 
This protocol will be conducted in accordance with COH’s “Clinical Research Protocol Deviation Policy” 
located at http://www.coh.org/dsmc/Documents/Institutional%20Deviation%20Policy.pdf. 
Deviations  from  the  written  protocol  that  could  increase  participant  risk  or  alter  protocol  integrity 
require  prior  IRB  approval  of  a  single  subject  exception  (SSE)  request.    In  addition,  if  contractually 
obligated, the sponsor must also approve the deviation.  IRB pre‐approved SSE protocol modifications 
are considered an amendment to the protocol and not a deviation.  The submission of a deviation report 
is not required. 
Brief  interruptions  and  delays  may  occasionally  be  required  due  to  travel  delays,  airport  closure, 
inclement  weather,  family  responsibilities,  security  alerts,  government  holidays,  etc.    This  can  also 
extend to complications of disease or unrelated medical illnesses not related to disease progression.   
12.3.2 Reporting of Deviations 
All deviations will be reported to the COH DSMC within five days.  The DSMC will forward the report to 
the IRB following review. 
12.3.3 Resolving Disputes 
The COH Investigational Drug Service (IDS) cannot release a research agent that would cause a protocol 
deviation without approval by the PI.  Whenever the protocol is ambiguous on a key point, the IDS 
should rely on the PI to clarify the issue. 


 
 
In situations where there is misperception or dispute regarding a protocol deviation among the persons 
involved in implementing the protocol, it is the responsibility of the PI to resolve the dispute and the PI 
may consult with the DSMC chair (or designee) to arrive at resolution. 
13.0 STATISTICAL CONSIDERATIONS 
13.1 Study Design 
The primary hypothesis is that the combination of FOLFIRI + panitumumab has activity in patients with 
RAS/RAF WT mCRC when introduced as a re‐challenge to patients that had previous clinical benefit with 
anti‐EGFR therapy (at least 6 months PFS or PR or CR by RECIST criteria), have subsequently received 
and progressed following a non‐anti‐EGFR containing regimen, and have not been exposed to anti‐EGFR 
therapy for at least 4 months. 
While previous work [12] demonstrated a response rate of 54% with cetuximab‐rechallenge in this 
patient population, enrolled patients were highly selected, with a first‐line cetuximab response rate of 
90%. In addition, the first‐line median PFS was 10 months (range 3‐30), and the median PFS on re‐
challenge was 6.6 months with a range (~2 to ~20) and 95% CI (4.1‐9.0 months). As we will not know a 
priori the response rate to first‐line anti‐EGFR therapy, nor the median PFS with previous anti‐EGFR 
therapy, and this study will not be restricted to two prior chemotherapy regimens due to treatment 
patterns in the US, we can’t use the cetuximab estimates for this trial.  As a result, we will design this 
study according to:   
1. If the response is clearly below 20%, the study will stop early, unless the PFS looks promising 
(defined below). 
2.  If the study does not stop early, we will enroll a total of 25 participants to better estimate the 
response rate, PFS, and compare the PFS to prior anti‐EGFR therapy to the PFS (pairwise) on 
this re‐challenge (similarly for responses). 
3. Evaluate the role of biological correlatives.    
 
As a result, we will employ a modification of the Gehan 2‐stage Phase II design.  In the first stage, 14 
participants will be accrued.  Failure to observe a response if the true response is 20% or above would 
occur with a probability less than 5% (4.4%).    Failure to observe at least 4 participants progression‐free 
at the second evaluation (~4 months), would occur with less than 3% probability if the true 4‐month PFS 
rate is 50%, and would occur with more than 95% probability if the true 4‐month PFS rate was 10%, 
which is higher than placebo treatment 4‐month PFS seen on the CORRECT trial.[1]  As a result, if no 
objective responses are observed in 14 participants, and fewer than 4 participants are progression‐free 
at the 4 month evaluation, the study will close for futility.  If there is at least one response, or at least 4 
participants progression‐free at 4 months, an additional 11 participants will be accrued. The interim 
stopping for futility is such that there is a 46% chance of early stopping if the response rate is 5% and 
the 4‐month PFS rate is 10%. This compares to 48.7% early stopping probability for the standard Gehan 
design if the true response rate is 5%, but allows us to pass the interim stopping condition if PFS suggests 
enough activity due to re‐challenge to expand to a total of 25 participants.   
With a total of 25 participants, the standard error of estimate for the response rate estimate and the 4‐
month PFS rate estimate will not exceed 10%.  
All of the participants who met the eligibility criteria (with the exception of those who received no study 
medication)  will  be  included  in  the  main  analyses  of  response  and  PFS,  and  all  the  secondary  or 
correlative analysis described below.   


 
 
13.2 Sample Size Accrual Rate 
In the event the study progresses to the second stage, 25 evaluable participants (received at least 1 
cycle of treatment) will be enrolled on this study. The enrollment will be complete within 2 years from 
activation (accrual of 1‐2 participants per month). 
13.3 Statistical Analysis Plan 
Progression‐free survival will be estimated using the product‐limit method of Kaplan and Meier.  As 
secondary endpoints, we will investigate the impact of PFS and response on prior anti‐EGFR therapy and 
the time since last anti‐EGFR exposure on the response rate and PFS on the current study. 
Analysis of Correlative Endpoints:   
Because of the limited sample size inherent to phase II studies, the analysis of correlative endpoints is 
primarily exploratory.  Standard descriptive methods will be used to summarize the role of mutational 
status and other studies. If the combination is not found to have sufficient activity, these patterns may 
help explain the lack of activity.  If sufficient activity is found, then participants who experience an 
objective response will be compared to those who did not in terms of correlates.  Estimates of variation 
will also prove useful for future clinical research on this regimen.  Formal testing of these comparisons 
is not planned.  All analysis will clearly document the exploratory nature of these studies, although no 
attempt will be made to adjust for multiple comparisons inherent in correlative studies. 
 
14.0 HUMAN SUBJECT ISSUES 
14.1 Institutional Review Board 
In accordance with City of Hope policies, an Institutional Review Board (IRB) that complies with the 
federal regulations at 45 CFR 46 and 21 CFR 50, 56 and State of California Health and Safety code, Title 
17,  must review and approve this protocol and the informed consent form prior to initiation of the 
study.  All institutional, NCI, Federal, and State of California regulations must be fulfilled. 
14.2 Recruitment of Participants 
Participants will be identified from COH medical oncology clinics.  
14.3 Advertisements  
Advertisements to include print, media (radio, television, billboards), telephone scripts, lay summary to 
be posted on City of Hope’s public Clinical Trials On‐LineSM website, etc., will be reviewed and approved 
by the IRB prior to their use to recruit potential study participants. 
14.4  Study location and Performance Sites 
This study will be performed at COH.   
14.5 Confidentiality  
This research will be conducted in compliance with federal and state of California requirements relating 
to protected health information (PHI).  The study will record individual response to study agents and 
any side effects, and this will be linked to the participant’s identity using a coded study number. The 
principal investigator, co‐investigators, and laboratory technicians will have access to this information, 


 
 
but  all  information  will  be  treated  confidentially.    No  identifiers  will  be  used  in  any  subsequent 
publication of these results. 
14.6 Financial Obligations and Compensation 
The study agent, panitumumab, will be provided free of charge by Amgen, Inc.; the remaining study 
agents, which are standard of care drugs ‐ leucovorin, 5‐FU, and irinotecan ‐ will be the responsibility of 
the research participant and/or the participant’s insurance carrier.  The standard of care procedures 
provided will be the responsibility of the research participant and/or the insurance carrier.  The research 
participant  will  be  responsible  for  all  copayments,  deductibles,  and  other  costs  of  treatment  and 
diagnostic  procedures  as  set  forth  by  the  insurance  carrier.    The  research  participant  and/or  the 
insurance carrier will be billed for the costs of treatment and diagnostic procedures in the same way as 
if the research participant were not in a research study.  However, neither the research participant nor 
the insurance carrier will be responsible for the research procedures related to this study. 
In the event of physical injury to a research participant, resulting from research procedures, appropriate 
medical treatment will be available at the City of Hope to the injured research participant, however, 
financial compensation will not be available. 
The research participant will not be paid for taking part in this study. 
14.7 Informed Consent Processes  
The Principal Investigator or IRB approved named designate will explain the nature, duration, purpose 
of the study, potential risks, alternatives and potential benefits, and all other information contained in 
the informed consent document.  In addition, they will review the experimental subject’s bill of rights 
and the HIPAA research authorization form.  Research participants will be informed that they may 
withdraw from the study at any time and for any reason without prejudice, including as applicable, their 
current or future care or employment at City of Hope or any relationship they have with City of Hope.  
Research participants will be afforded sufficient time to consider whether or not to participate in the 
research. 
Should sufficient doubt be raised regarding the adequacy of comprehension, further clarifications will 
be made and the questionnaire repeated until a satisfactory result is obtained.  Prospective research 
participants who cannot adequately comprehend the fundamental aspects of the research study with a 
reasonable amount of discussion, education and proctoring will be ineligible for enrollment.  For those 
participants who do comprehend the fundamental aspects of the study, consent will be obtained and 
documented, followed by eligibility testing.  The research  team will review the results of eligibility 
testing and determine if the participant is a candidate for study enrollment.  
15.0 PUBLICATIONS 
The investigators will provide Amgen the opportunity to review drafts of any proposed publications. 
However, any manuscripts that result from this publication will be the sole responsibility of the principal 
investigator and the co‐investigators.  
 


 
 
16.0 REFERENCES 
 
1. 
Grothey, A., et al., 
Regorafenib monotherapy for previously 
treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, 
multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
 
Lancet, 2013. 381(9863): p. 303-12. 
2. 
Douillard, J.Y., et al., Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS  
mutations in colorectal cancer.  N Engl J Med, 2013. 369(11): p. 
1023-34. 
3. 
Stintzing, S., et al., Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations 
in FIRE-3. ECCO, 2013. Abstract E17-7073. 
4. 
Schwartzberg, L., et al., Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: 
A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or 
bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) 
KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol, 
2013. 31 (suppl; abstr 3631). 
5. 
Patterson, S., et  al., Comprehensive analysis of KR AS and N RAS 
mutations as predictive biomarkers for single agent panitumumab  
(pmab) response in a randomized, phase III metastatic colorectal 
cancer (mCRC) study (20020408). J C lin Oncol, 2013. 31 (suppl; 
abstr 3617). 
6. 
Allegra, C.J., et al., 
American Society of Clinical Oncolog
y 
provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in 
patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response 
to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody 
therapy. J Clin Oncol, 2009. 27(12): p. 2091-6. 
7. 
Benson, A.B., 3rd, et al., 
Metastatic colon cancer, version 
3.2013: featured updates to the 
NCCN Guidelines.  J Natl Compr 
Canc Netw, 2013. 11(2): p. 141-52; quiz 152. 
8. 
Venook, A., et al., 
CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of
 
irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-
FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) 
for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic 
adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol, 2014. 
32, abst LBA4. 
9. 
Passardi, A., et al., Effectiveness of bevacizumab added to gold 
standard chemoth erapy in  metasta tic colo rectal c ancer (m CRC): 
Final results from the Ita ca randomized clinical trial. J Clin  
Oncol, 2013. 31, (suppl; abstr 3517). 
10. 
Saltz, L., et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or 
FOLFOX4: Efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized 
phase III trial in the first-line treatment of metastatic 
colorectal cancer  (MCRC) . in 
2007 Gastro intestinal Cancer s 
Symposium 2007. 
11. 
Stathopoulos, G.P., et al., Treatment of colorectal cancer with 
and without bevacizumab: a phase III study. Oncology, 2010. 78(5-
6): p. 376-81. 
12. 
Peeters, M., et a l., Randomized phase III s tudy of panitumumab 
with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared 


 
 
with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients wit
h 
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2010. 28(31): p. 4706-
13. 
13. 
Van Cutsem, E., et al., KRAS status and efficacy in the first-
line treatment of patients with metastatic colorectal cance
r 
(mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL 
experience. J Clin Oncol, 2008. 26, Abstract 2. 
14. 
Misale, S., et al., 
Emergence of KRAS mutations and acquired 
resistance to ant i-EGFR t herapy i n colore ctal can cer. Nat ure, 
2012. 486(7404): p. 532-6. 
15. 
Diaz, L.A., Jr., et al., 
The molecular evolution of acquired 
resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers.
 
Nature, 2012. 486(7404): p. 537-40. 
16. 
Bettegowda, C., e t al., Detection of circ ulating tumor DNA in  
early- and late-stage human malignancies.  Sci Transl Med, 2014. 
6(224): p. 224ra24. 
17. 
Santini, D., et al., 
Cetuximab rechallenge in metastatic
 
colorectal cancer patients: how 
to come away f
rom acquired 
resistance? Ann Oncol, 2012. 23(9): p. 2313-8. 
18. 
Kreso, A., et al., Variable clonal repopulation dynamics influence 
chemotherapy resp onse in  colorec tal canc er. Scie nce, 201 3. 
339(6119): p. 543-8. 
19. 
Liu, X., et al., 
Rechallenge with anti-EGFR–based therapy i
n 
metastatic colorectal cancer: Impact of intervening time interval 
and prior anti-EGFR response. J Clin Oncol, 2014. 32, abstr 3607. 
20. 
Eisenhauer, E.A., et al.,  New res ponse evaluation criteria i n 
solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).
 Eur J 
Cancer, 2009. 45(2): p. 228-47. 
 
 
 


 
 
APPENDIX A: PERFORMANCE STATUS 
 Performance status will be scored using the ECOG performance scale as detailed below: 
ECOG 0 
Fully  active,  able  to  carry‐on  all  pre‐disease 
performance without restrictions 
ECOG 1 
Restricted  in  physically  strenuous  activity  but 
ambulatory and able to carry out work of a light 
and sedentary nature, example light housework 
and office work 
ECOG 2 
Ambulatory  and  capable  of  all  self‐care  but 
unable to carry out any work activities. Up and 
about more than 50% of waking hours.   
ECOG 3 
Capable of only limited self‐care, confined to bed 
or chair more than 50% of waking hours. 
ECOG 4 
Completely disabled, unable to carry on any self‐
care. Totally confined to bed or chair. 
ECOG 5 
Dead 
 
 
 
 
 


 
 
APPENDIX B: DERMATOLOGY/SKIN/NAIL ASSESSMENT 
Dermatology/Skin/Nail Assessment (From CTCAE Version 4.0 with Modifications) 
Adverse Event 
(Short Name) 
Grade 1 
Grade 2 
Grade 3 
Grade 4 
Nail changes (Nail 
changes) 
Discoloration; 
ridging 
(koilonychias; 
pitting) 
paronychia: 
intervention not 
indicated 
Partial or 
complete loss of 
nail(s); pain in 
nailbed(s), 
paronychia: 
intervention 
indicated 
Interfering with 
activities of daily 
living (ADL) 
___ 
Erythema 
(Erythema) 
Painless 
erythema 
Painful erythema 
Erythema with 
desquamation* 
Life‐
threatening; 
disabling 
Pruritis/itching 
(Pruritis) 
Mild or localized 
Intense or 
widespread 
Intense or 
widespread and 
interfering with 
ADL 
___ 
Rash: acne/acneiform 
(Acne) 
Intervention not 
indicated 
Intervention 
indicated 
Associated with 
pain requiring 
narcotic 
analgesics, 
ulceration, or 
desquamation* 
___ 
Rash/desquamation* 
(Rash)  
[Use for non‐
acneiform rash or 
non‐folliculitis rash] 
 
Macular or 
papular eruption 
or erythema 
without 
associated 
symptoms 
Macular or 
papular eruption 
or erythema with 
pruritis or other 
associated 
symptoms; 
localized 
desquamation* or 
other lesions 
covering  
< 50% of body 
surface area (BSA) 
Severe, 
generalized 
erythroderma or 
macular, papular 
or vesicular 
eruption; 
desquamation* 
covering  50% 
BSA 
Generalized 
exfoliative, 
ulcerative, or 
bullous 
dermatitis 
Ulceration 
(Ulceration) 
___ 
Superficial 
ulceration  
< 2 cm size; local 
wound care; 
medical 
intervention 
indicated 
Ulceration  
 2 cm size; 
operative 
debridement, 
primary closure or 
other invasive 
intervention 
indicated (eg, 
hyperbaric 
oxygen) 
Life‐threatening 
consequences; 
major invasive 
intervention 
indicated (eg 
complete 
resection, 
tissue 
reconstruction, 
flap, or 
grafting) 
* Desquamation is defined as sloughing of skin and does not apply to dry flaking