Clinical trial NCT01535924
Conditions: Adult Lymphocyte Depletion Hodgkin Lymphoma Adult Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma Adult Mixed Cellularity Hodgkin Lymphoma Adult Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma Adult Nodular Sclerosis Hodgkin Lymphoma Recurrent Adult Hodgkin Lymphoma
Keywords: Hodgkin's Lymphoma relapsed refractory
Sponsor: Beth Christian
Start date: 2012-02-09; Completion date: 2019-02-20
Enrollment: 26 participants; Allocation: NA; Intervention model: SINGLE_GROUP

Brief summary:
This phase I/II trial studies the side effects and best dose of bendamustine hydrochloride when given together with gemcitabine hydrochloride and to see how well it works in treating patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Drugs used in chemotherapy, such as gemcitabine hydrochloride and bendamustine hydrochloride, work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells or by stopping them from dividing. Giving more than one drug, combination chemotherapy, may kill more cancer cells.

Detailed description:
PRIMARY OBJECTIVES:

I. To evaluate the toxicity and determine the maximum tolerated dose (MTD) of combined bendamustine (bendamustine hydrochloride) and gemcitabine (gemcitabine hydrochloride) in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.

II. To determine the overall response rate of bendamustine and gemcitabine in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma.

SECONDARY OBJECTIVES:

I. To determine whether therapy with bendamustine in the setting of relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma will impact future stem cell collection.

OUTLINE: This is a phase I, dose-escalation study of bendamustine hydrochloride followed by a phase II study.

Patients receive gemcitabine hydrochloride intravenously (IV) over 30 minutes on day 1 and bendamustine hydrochloride IV over 30 minutes on days 1 and 2. Treatment repeats every 21-28 days for up to 6 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.

After completion of study treatment, patients are followed up every 3-6 months for 2 years, then every 6 months for up to 3 years.

Arms: arm 1: Patients receive gemcitabine hydrochloride IV over 30 minutes on day 1 and bendamustine hydrochloride IV over 30 minutes on days 1 and 2. Treatment repeats every 21-28 days for up to 6 courses in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Interventions: intervention 1: gemcitabine hydrochloride intervention 2: bendamustine hydrochloride
Intervention descriptions: intervention 1: Given IV intervention 2: Given IV

Protocol documents:
Prot_SAP_000.pdf: 
T h e O hi o St at e U ni v er sit y  
O S U Pr ot o c ol # 1 1 0 1 5 / 2 0 1 1 C 0 1 0 5  
V er si o n  1 1 / 1 6 / 2 0 1 5  
A p pr o v e d: 0 6 / 1 6 / 2 0 1 7  
1 
A P H A S E I /II S T U D Y O F G E M CI T A BI N E A N D B E N D A M U S TI N E  I N P A TI E N T S WI T H 
R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y H O D G KI N’ S L Y M P H O M A 
Pri n ci p al  I n v e sti g at or 
B et h C hri sti a n , M. D. 
Di vi si o n of H e m at ol o g y  
T h e O hi o St at e U ni v er sit y  
B 3 1 5 St arli n g L o vi n g H all  
3 2 0 W e st 1 0 t h A v e n u e  
C ol u m b u s, O H 4 3 2 1 0  
T el: 6 1 4 -2 9 3 -8 8 5 8  
F a x: 6 1 4 -2 9 3 -7 4 8 4  
B et h. C hri sti a n @ o s u m c. e d u  




T h e O hi o St at e U ni v er sit y  
O S U Pr ot o c ol # 1 1 0 1 5 / 2 0 1 1 C 0 1 0 5  
V er si o n  1 1 / 1 6 / 2 0 1 5  
A p pr o v e d: 0 6 / 1 6 / 2 0 1 7  
 
3 
 
A P H A S E I /II S T U D Y O F G E M CI T A BI N E A N D B E N D A M U S TI N E I N P A TI E N T S WI T H 
R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y H O D G KI N’ S L Y M P H O M A 
 
P a ti e n t Eli gi bili t y  
I ni ti al R e q ui r e d L a b o r a t o r y V al u e s 
Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d cl a s si c H o d g ki n’ s l y m p h o m a t h at  
i s r e c urr e nt or r efr a ct or y aft er at l e a st o n e pri or t h er a p y .  
P ati e nt s w h o ar e eli gi bl e f or c ur ati v e tr e at m e nt wit h a st e m 
c ell tr a n s pl a nt m a y r e c ei v e 2 -3 c y cl e s of pr ot o c ol t h er a p y a s 
s al v a g e t h er a p y pri or t o st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n (s e e S e cti o n 
5 . 1 ). 
A N C ≥ 1 0 0 0 / µ L  
Pl at el et s ≥ 7 5 , 0 0 0 /µ L  
Cr e ati ni n e ≤ 2. 0 m g / d L  
Bil ir u bi n ≤ 2. 0 m g / d L   
A S T / A L T ≤ 2. 0 x U L N  
M e a s ur a bl e di s e a s e ( s e e S e cti o n 5. 5 ). 
 
Pri or st e m c ell tr a n s pl a nt i s p er mitt e d.  
 
N o pri or tr e at m e nt wit h b e n d a m u sti n e . 
 
N o n -pr e g n a nt a n d n o n -n ur si n g.  
 
 
 
S t a gi n g a n d E n t r y P a r a m e t e r s  
 
Hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n.  
 
C B C wit h diff er e nti al  
 
Cr e ati ni n e, bilir u bi n, A S T, A L T, E S R  
 
P E T / C T s c a n  
 
 
 
 
T R E A T M E N T S C H E M A  
 
T a bl e 1. P h a s e I D o s e E s c al a ti o n S c h e m a  
D o s e l e v el  
G e m cit a bi n e  I V  o v er  
3 0 mi n ut e s d a y 1  
B e n d a m u sti n e  
I V  
o v er 3 0 mi n ut e s d a y s 
1 a n d 2  
C y cl e L e n gt h  
-1  
8 0 0 m g / m 2  
6 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
1  
1 0 0 0 m g / m 2  
6 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
2  
1 0 0 0 m g / m 2  
9 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
3 
1 0 0 0 m g / m 2  
1 2 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
4 
1 0 0 0 m g / m 2  
9 0 m g / m 2  
2 1 d a y s  
5 
1 0 0 0 m g / m 2  
1 2 0 m g / m 2  
2 1 d a y s  
•  G e m cit a bi n e a d mi ni st er e d fir st f oll o w e d b y B e n d a m u sti n e  o n D a y 1 a n d B e n d a m u sti n e   
al o n e o n D a y 2.  P e gfil gr a sti m 6 m g S Q will b e a d mi ni st er e d t o all p ati e nt s o n D a y 3.  
•    N a, K, Cr, C a, bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T, A L T, a n d L D H d a y 1 of e a c h c y cl e.  
•    R e s p o n s e  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  e v er y  2  c y cl e s.  P ati e nt s  w h o  h a v e  st a bl e  di s e a s e  or                      
c o nti n u e d  r e s p o n s e  m a y  c o nti n u e  tr e at m e nt  u p  t o  a  m a xi m u m  of  6  c y cl e s  or  u ntil 
e vi d e n c e of pr o gr e s si o n or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.  R e s p o n di n g p ati e nt s eli gi bl e t o u n d er g o 
st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n m a y b e r e m o v e d fr o m st u d y t h er a p y aft er 2 or m or e c y cl e s f or 
tr a n s pl a nt ati o n. 
•  A P h a s e II st u d y will c o m m e n c e o n c e t h e r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e s of b e n d a m u sti n e 
a n d g e m cit a bi n e h a v e b e e n d et er mi n e d.  P ati e nt s will b e tr e at e d o n t h e s a m e s c h e d ul e 


T h e O hi o St at e U ni v er sit y  
O S U Pr ot o c ol # 1 1 0 1 5 / 2 0 1 1 C 0 1 0 5  
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A p pr o v e d: 0 6 / 1 6 / 2 0 1 7  
 
4 
 
a s  t h e  P h a s e  I  St u d y  wit h  G e m cit a bi n e  f oll o w e d  b y  B e n d a m u sti n e  o n  D a y  1  a n d  
B e n d a m u sti n e al o n e o n D a y 2.  All p ati e nt s will r e c ei v e P e gfil gr a sti m 6 m g S Q o n D a y 3.  
 
 


T h e O hi o St at e U ni v er sit y  
O S U Pr ot o c ol # 1 1 0 1 5 / 2 0 1 1 C 0 1 0 5  
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A p pr o v e d: 0 6 / 1 6 / 2 0 1 7  
 
5 
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
 
 
S E C TI O N  
P A G E  
 
1. 0  
I N T R O D U C TI O N .........................................................................................................  1 
2. 0  
O B J E C TI V E S  ..............................................................................................................  2 
3 . 0 
O N -S T U D Y G UI D E LI N E S  ............................................................................................ 2 
4 . 0 
E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A  ............................................................................................... 3 
5 . 0 
R E GI S T R A TI O N P R O C E S S  .......................................................................................... 4  
6 . 0 
R E Q UI R E D D A T A  .......................................................................................................  5 
7 . 0 
C O R R E L A TI V E S T U DI E S  ............................................................................................ 6 
8 . 0 
T R E A T M E N T P L A N  .....................................................................................................  6 
9 . 0 
D O S E M O DI FI C A TI O N S A N D M A N A G E M E N T O F T O X I CI T Y ......................................... 8 
1 0 . 0 
D R U G F O R M U L A TI O N, A V AI L A BI LI T Y A N D P R E P A R A TI O N  ....................................... 1 0 
1 1 . 0 
A N CI L L A R Y  T H E R A P Y  ............................................................................................... 1 2 
1 2 . 0 
C RI T E RI A F O R R E S P O N S E, P R O G R E S SI O N, A N D R E L A P S E  ..................................... 1 3 
1 3 . 0 
R E M O V A L O F P A TI E N T S F R O M P R O T O C O L T H E R A P Y .............................................. 1 5 
1 4 . 0 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .............................................................................. 1 5  
1 5 . 0 
A D V E R S E E V E N T R E P O R T I N G ................................................................................. 1 7  
1 6 . 0 
R E F E R E N C E S  ..........................................................................................................  2 3  
1 7 . 0 
M O D E L C O N S E N T F O R M  ......................................................................................... 2 4  
 
 


 
1 
 
1. 0   IN T R O D U C TI O N  
A d v a n c e s i n H o d g ki n’ s l y m p h o m a ( H L) t h er a p y h a v e r e s ult e d t o 5 -y e ar f ail ur e fr e e s ur vi v al 
r at e s of 6 1-8 9 %, 1, 2  e v e n i n t h e s etti n g of a d v a n c e d st a g e or b ul k y di s e a s e.   H o w e v er, t h er e 
r e m ai n s a 1 5-4 0 % r at e of r el a p s e aft er fr o nt -li n e t h er a p y, wit h i n cr e a s e d ri s k of r el a p s e i n 
t h o s e  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  di s e a s e  or  m ulti pl e  ri s k  f a ct or s  b y  t h e  I nt er n ati o n al  
Pr o g n o sti c  I n d e x  S c or e 1 .  T hi s  i n cl u d e s  t h o s e  p ati e nt s  wit h  l a b  a b n or m aliti e s  i n cl u di n g  
a n e mi a,  h y p o al b u mi n e mi a,  a n d  l e u k o c yt o si s,  a s  w ell  a s  e xt e n si v e  s pr e a d  of  di s e a s e . 
P ati e nt s  w h o  r el a p s e  t y pi c all y  r e c ei v e  2 -3  c y cl e s  of  s al v a g e  c h e m ot h er a p y  f oll o w e d  b y  
a ut ol o g o u s  st e m  c ell  tr a n s pl a nt ati o n  a s  st a n d ar d  of  c ar e 2 . C urr e nt  o pti o n s  f or  s al v a g e  
t h er a p y i n cl u d e G V D, I C E, I G E V, E S H A P, D H A P, a n d G D P, wit h r e s p o n s e r at e s r a n gi n g 
fr o m 7 0-8 8 % 3- 6 .  U nf ort u n at el y, t h e s e r e gi m e n s oft e n r e q uir e i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n a n d 
ar e a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt t o xi citi e s i n cl u di n g m y el o s u p pr e s si o n.  I n a d diti o n, r o u g hl y 
5 0 %  of  p ati e nt s  u n d er g oi n g  a ut ol o g o u s  st e m  c ell  tr a n s pl a nt  will  e v e nt u all y  r el a p s e.   
F urt h er s al v a g e r e gi m e n s f or t h o s e w h o r el a p s e aft er tr a n s pl a nt oft e n yi el d s h ort -li v e d, if 
a n y r e s p o n s e.  T h er ef or e, a d diti o n al c o m b i n ati o n s al v a g e r e gi m e n s ar e r e q uir e d f or p ati e nt s 
w h o  r el a p s e  aft er  tr a n s pl a nt.   A g e nt s  wit h o ut  s eri o u s  l at e  t o xi citi e s  ar e  p arti c ul arl y  
attr a cti v e i n t hi s di s e a s e, gi v e n t h e y o u n g m e di a n a g e a n d hi g h p er c e nt a g e of l o n g -t er m 
s ur vi v or s.  
 
B e n d a m u sti n e  w a s  ori gi n all y  d e s cri b e d  o v er  3 0  y e ar s  a g o  b ut  h a s  r e c e ntl y  b e e n  r e -
e v al u at e d  a s  a n  eff e cti v e  a g e nt  i n  m a n y  m ali g n a n ci e s  i n cl u di n g  i n d ol e nt  n o n -H o d g ki n’ s 
l y m p h o m a, C L L, a s w ell a s s oli d t u m or m ali g n a n ci e s.  T h e m ol e c ul e i s t h o u g ht t o c o m bi n e 
a n  al k yl ati n g  a g e nt  wit h  a n  a nti -m et a b olit e.   A  p h a s e  II  tri al  e v al u ati n g  si n gl e  a g e nt  
B e n d a m u sti n e f or tr e at m e nt of r el a p s e d i n d ol e nt N H L or M a ntl e C ell L y m p h o m a f o u n d a n 
o v er all r e s p o n s e r at e of 9 0 % wit h a c o m pl et e r e s p o n s e r at e of 6 6 %.  M a n y of t h e s e p ati e nt s 
h a d r e c ei v e d  m ulti pl e pri or t h er a pi e s.
7   A r e c e ntl y pr e s e nt e d P h a s e II st u d y b y M o s k o wit z 
et  al  d e m o n str at e d  si g nifi c a nt  a cti vit y  wit h  si n gl e  a g e nt  B e n d a m u sti n e  i n  p ati e nt s  wit h  
r el a p s e d or r efr a ct or y H o d g ki n’ s l y m p h o m a 8 .  R e s p o n s e s w er e o b s er v e d i n 7 5 % of p ati e nt s 
wit h  t o xi citi e s  c o n si sti n g  of  n a u s e a,  t hr o m b o c yt o p e ni a,  n e utr o p e ni a,  a n d  i nf e cti o n s.   
O v er all, t o xi cit y w a s li mit e d c o m p ar e d t o ot h er s al v a g e r e gi m e n s f or H o d g ki n’ s L y m p h o m a 
a n d B e n d a m u sti n e c a n b e a d mi ni st er e d  i n t h e o ut p ati e nt s etti n g.  I n a d diti o n, D’ Eli a et al 
r e c e ntl y p u bli s h e d a c a s e r e p ort  of  a h e a vil y pr etr e at e d p ati e nt  wit h r el a p s e d H o d g ki n’ s  
l y m p h o m a  w h o  o bt ai n e d  a  c o m pl et e  r e s p o n s e  aft er  f aili n g  t o  d o  s o  o n  m ulti pl e  pri or  
r e gi m e n s i n cl u di n g a ut ol o g o u s  st e m c ell tr a n s pl a nt. 9    
 
G e m cit a bi n e h a s al s o b e e n s h o w n t o b e eff e cti v e i n t h e tr e at m e nt of r el a p s e d a n d r efr a ct or y 
H o d g ki n’ s L y m p h o m a, b ot h a s a si n gl e a g e nt a n d a s p art of a m ulti -a g e nt r e gi m e n 3, 8 .  T hi s 
st u d y ai m s t o d et er mi n e t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e f or g e m cit a bi n e a n d b e n d a m u sti n e 
w h e n  a d mi ni st er e d  t o g et h er  f or  t h e  tr e at m e nt  of  r el a p s e d  a n d  r efr a ct or y  H o d g ki n’ s  
L y m p h o m a.   O n c e t hi s d o s e i s d et er mi n e d,  a P h a s e II  tri al will c o m m e n c e  t o  d et er mi n e  
w h et h er t hi s r e gi m e n s h o ul d b e e v al u at e d i n f urt h er  tri al s. 
 
I n a d diti o n, m a n y of t h e p ati e nt s r e q uiri n g s al v a g e t h er a p y f or r el a p s e d or r efr a ct or y H L 
will ulti m at el y b e e v al u at e d f or a n d u n d er g o a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt.  At t hi s ti m e, 
t h er e i s littl e d at a r e g ar di n g st e m c ell t o xi cit y a n d f e a si bilit y of st e m c ell m o bili z ati o n aft er 
b e n d a m u sti n e  t h er a p y  i n  p ati e nt s  wit h  l y m p h o m a.   T hi s  i s  p arti c ul arl y  pr o bl e m ati c  a s  
a ut ol o g o u s  st e m  c ell  tr a n s pl a nt  i s  g e n er all y  t h e  o nl y  c h a n c e  f or  c ur e  f or  p ati e nt s  wit h  
r el a p s e d  H L.   A  pri or  st u d y  of  R -B e n d a m u sti n e  c o m p ar e d  t o  R -C H O P  f or  i n d ol e nt  
l y m p h o m a  f oll o w e d  5 4 9  p ati e nt s,  wit h  2 3  i n  e a c h  ar m  ulti m at el y  u n d er oi n g  a ut ol o g o u s  
tr a n s pl a nt9 .  I n t hi s p o p ul ati o n, t h er e w a s n o diff er e n c e i n t h e m e di an C D 3 4 + c ell c o u nt 
b et w e e n R -C H O P a n d R -B e n d a m u sti n e wit h a m e di a n C D 3 4 +  c ell c o u nt of 4. 5 5 x 1 0 6  (r a n g e 
1. 6 8 -1 2. 3 4).  O nl y 1 p ati e nt w a s u n a bl e t o m o bili z e m or e t h a n 2. 0 x 1 0
6 C D 3 4 + c ell s.   A s 
p art  of  t h e  p h a s e  I /II  tri al  of  c o m bi n e d  g e m cit a bi n e  a n d  b e n d a m u sti n e,  w e  will  pl a n  t o  
c oll e ct  d at a  r e g ar di n g  st e m  c ell  c oll e cti o n,  m o bili z ati o n  r e gi m e n,  n u m b er  of  d a y s  of  


 
2 
 
a p h er e si s, a n d ti m e t o e n gr aft m e nt i n or d er t o e v al u at e t h e f e a si bilit y of st e m c ell c oll e cti o n 
i n h e a vil y pr e-tr e at e d p ati e nt s wit h H o d g ki n’ s L y m p h o m a r e c ei vi n g b e n d a m u sti n e s al v a g e 
t h er a p y. 
 
1. 1  
P h a s e I R e s ul t s  
 
T h e p h a s e  I p orti o n of t hi s st u d y h a s b e e n n e arl y c o m pl et e d wit h 1 5 p ati e nt s e nr oll e d t o 
d at e.  N o d o s e li miti n g t o xi citi e s w er e e n c o u nt er e d t hr o u g h o ut all 5 d o s e l e v el s.  O n e p ati e nt 
f ail e d t o r et ur n f or c y cl e 1, d a y 2 b e n d a m u sti n e d o s e a n d h a s s u b s e q u e ntl y b e e n r e pl a c e d 
f or t h e p ur p o s e s of d o s e li miti n g t o xi cit y a s s e s s m e nt.  All ot h er p ati e nt s c o m pl et e d c y cl e 1.  
A d diti o n al e n c o u nt er e d t o xi citi e s i n cl u d e d t w o e pi s o d e s of p ul m o n ar y t o xi cit y.  I n o n e c a s e, 
t h e  p ati e nt  e x p eri e n c e d  g e m cit a bi n e-r el at e d  p ul m o n ar y  t o xi cit y  t h at  w a s  bi o p s y -pr o v e n.  
T hi s  p ati e nt  w a s  tr e at e d  wit h  st er oi d s  a n d  r e m o v e d  fr o m  st u d y  t h er a p y,  r e s ulti n g  i n  
c o m pl et e r e s ol uti o n  of  s y m pt o m s.   T h e ot h er  p ati e nt  e x p eri e n c e d p ul m o n ar y  t o xi cit y  o n  
tr e at m e nt t h at w a s i niti all y f elt t o b e r el at e d t o a n i nf e cti o n.  T hi s p ati e nt c o m pl et e d a f ull 
e v al u ati o n a n d t h e c a u s e of t h e p ul m o n ar y t o xi cit y w a s n e v er el u ci d at e d.  
 
T h e r e s p o n s e r at e f or t h e fir st 1 5 e v al u a bl e p ati e nt s w a s 8 0 %, wit h 5 p ati e nt s a c hi e vi n g C R 
a n d 7 p ati e nt s a c hi e vi n g P R.  T h e m e di a n P F S w a s e sti m at e d at 1 0. 1 m o nt h s w hil e t h e 1 -
y e ar  P F S  i s  4 1. 9 %.   Si x  p ati e nt s  h a v e  di s c o nti n u e d  st u d y  t h er a p y  t o  p ur s u e  st e m  c ell  
tr a n s pl a nt ati o n, i n cl u di n g 3 p ati e nt s w h o att e m pt e d st e m c ell c oll e cti o n ( wit h 2 p ati e nt s 
s u c c e s sf ull y c oll e cti n g).  
 
2. 0   OB J E C TI V E S  
2. 1  P ri m a r y O bj e c ti v e s  
2. 1. 1  T o  e v al u at e t h e t o xi cit y a n d d et er mi n e t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e ( M T D) of 
c o m bi n e d  b e n d a m u sti n e  a n d  g e m cit a bi n e  i n  p ati e nt s  wit h  r ela p s e d  or  
r efr a ct or y H o d g ki n’ s l y m p h o m a . 
2. 1. 2  T o d et er mi n e t h e o v er all r e s p o n s e r at e of b e n d a m u sti n e a n d g e m cit a bi n e i n 
p ati e nt s wit h r el a p s e d a n d r efr a ct or y H o d g ki n’ s l y m p h o m a . 
2. 2  S e c o n d a r y O bj e c ti v e   
2. 2. 1  T o d et er mi n e w h et h er t h er a p y wit h b e n d a m u sti n e i n t h e s etti n g of r el a p s e d or 
r efr a ct or y H o d g ki n’ s l y m p h o m a will i m p a ct f ut ur e st e m c ell c oll e cti o n .  
 
 
3 . 0  ON - ST U D Y G UI D E LI N E S  
T h e f oll o wi n g g ui d eli n e s ar e t o a s si st p h y si ci a n s i n s el e cti n g p ati e nt s f or w h o m pr ot o c ol 
t h er a p y  i s  s af e  a n d  a p pr o pri at e.  P h y si ci a n s  s h o ul d  r e c o g ni z e  t h at  t h e  f oll o wi n g  m a y  
s eri o u sl y i n cr e a s e t h e ri s k t o t h e p ati e nt e nt eri n g t hi s pr ot o c ol:  
• 
P s y c hi atri c ill n e s s w hi c h w o ul d pr e v e nt t h e p ati e nt fr o m gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt  
• 
M e di c al  c o n diti o n  s u c h  a s  u n c o ntr oll e d  i nf e cti o n,  u n c o ntr oll e d  di a b et e s  m ellit u s  or  
c ar di a c  di s e a s e  w hi c h,  i n  t h e  o pi ni o n  of  t h e  tr e ati n g  p h y si ci a n,  w o ul d  m a k e  t hi s  
p r ot o c ol u nr e a s o n a bl y h a z ar d o u s f or t h e p ati e nt.  
• 
P ati e nt s wit h a " c urr e ntl y a cti v e" s e c o n d m ali g n a n c y ot h er t h a n n o n -m el a n o m a s ki n  
c a n c er s. P ati e nt s ar e n ot c o n si d er e d t o h a v e a " c urr e ntl y a cti v e" m ali g n a n c y if t h e y h a v e 
c o m pl et e d t h er a p y  a n d c o n si d er e d b y t h eir  p h y si ci a n t o b e at  l e s s t h a n  3 0 %  ri s k of  
r el a p s e.  
• 
W o m e n a n d m e n of r e pr o d u cti v e p ot e nti al s h o ul d a gr e e t o u s e a n a p pr o pri at e m et h o d 
of  birt h  c o ntr ol  t hr o u g h o ut  t h eir  p arti ci p ati o n  i n  t hi s  st u d y  d u e  t o  t h e  t er at o g e ni c  


 
3 
 
p ot e nti al of t h e c h e m ot h er a p y a n d r a di ati o n t h er a p y utili z e d i n t hi s tri al. A p pr o pri at e 
m et h o d s  of  birt h  c o ntr ol  i n cl u d e  or al  c o ntr a c e pti v e s,  i m pl a nt a bl e  h or m o n al  
c o ntr a c e pti v e s ( N or pl a nt), or d o u bl e b arri er m et h o d ( di a p hr a g m pl u s c o n d o m).  
• 
Lif e e x p e ct a n c y l e s s t h a n t hr e e m o nt h s.  
4 . 0  
ELI GI BI LI T Y C RI T E RI A  
4. 1  Hi s t ol o gi c all y d o c u m e n t e d Cl a s si c al o r n o d ul a r l y m p h o c y t e p r e d o mi n a n t H o d g ki n’ s 
l y m p h o m a  t h a t  i s  r e c u r r e n t  o r  r ef r a c t o r y  af t e r  s t a n d a r d  c h e m o t h e r a p y.  C o r e  
bi o p si e s a r e a c c e p t a bl e if t h e y c o n t ai n a d e q u a t e ti s s u e f o r p ri m a r y di a g n o si s a n d 
i m m u n o p h e n o t y pi n g. B o n e m a r r o w bi o p si e s a s t h e s ol e m e a n s of di a g n o si s a r e 
n o t a c c e p t a bl e.  
4. 1. 1  P a ti e n t s wi t h H o d g ki n’ s l y m p h o m a m a y h a v e o n e of t h e f oll o wi n g W o rl d H e al t h 
O r g a ni z a ti o n s u b t y p e s:  
 
•  N o d ul a r s cl e r o si s H o d g ki n’ s l y m p h o m a  
 
•  L y m p h o c y t e -ri c h H o d g ki n’ s l y m p h o m a  
 
•  Mi x e d c ell ul a ri t y H o d g ki n’ s l y m p h o m a  
 
•  L y m p h o c y t e d e pl e ti o n H o d g ki n’ s l y m p h o m a  
 
•  N o d ul a r l y m p h o c y t e p r e d o mi n a n t H o d g ki n’ s l y m p h o m a  
4. 2  P ri o r T r e a t m e n t: P a ti e n t s m u s t h a v e r el a p s e d o r p r o g r e s s e d af t e r a t l e a s t o n e p ri o r 
t h e r a p y.  
4. 2. 1  P a ti e n t s wi t h r el a p s e d o r r ef r a c t o r y di s e a s e f oll o wi n g s t e m c ell t r a n s pl a n t a ti o n 
a r e p e r mi t t e d.  
4. 2. 2  N o  p ri o r  t r e a t m e n t  wi t h  b e n d a m u s ti n e.   P ri o r  t h e r a p y  wi t h  g e m ci t a bi n e  i s  
p e r mi t t e d.  
4. 3  
A g e > 1 8 y e a r s of a g e.  
4. 4  
E C O G P e rf o r m a n c e S t a t u s 0- 2.  
4. 5  M e a s u r a bl e  di s e a s e  m u s t  b e  p r e s e n t  ei t h e r  o n  p h y si c al  e x a mi n a ti o n  o r  i m a gi n g  
s t u di e s. N o n -m e a s u r a bl e di s e a s e al o n e i s n o t a c c e p t a bl e.  
4 . 5. 1 M e a s u r a bl e Di s e a s e  
L e si o n s t h at c a n b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st t w o di m e n si o n s a s ≥ 1. 0 x 1. 0 
c m b y  p h y si c al e x a m, c o m p ut eri z e  d t o m o gr a p h y ( C T), P E T / C T ( p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y / C T), or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI).  
4 . 5. 2 N o n -m e a s u r a bl e Di s e a s e  
All ot h er l e si o n s, i n cl u di n g s m all l e si o n s (l e s s t h a n  1. 0 x 1. 0 c m) a n d tr ul y n o n -
m e a s ur a bl e l e si o n s.  
L e si o n s t h at ar e c o n si d er e d n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
• 
B o n e l e si o n s (l e si o n s if pr e s e nt s h o ul d b e n ot e d)  
• 
A s cit e s  
• 
Pl e ur al / p eri c ar di al eff u si o n  
• 
L y m p h a n giti s c uti s / p ul m o ni s  
• 
B o n e m arr o w (i n v ol v e m e nt b y H o d g ki n’ s l y m p h o m a s h o ul d b e n ot e d)  


 
4 
 
4. 6 
N o n -p r e g n a n t  a n d  n o n -n u r si n g. D u e  t o  t h e  t er at o g e ni c  p ot e nti al  of  t h e s e  a g e nt s, 
pr e g n a nt or n ur si n g p ati e nt s m a y n ot b e e nr oll e d. W o m e n a n d m e n of r e pr o d u cti v e 
p ot e nti al s h o ul d a gr e e t o u s e a n eff e cti v e m e a n s of birt h c o ntr ol.  
4. 7 P a ti e n t s wi t h HI V i nf e c ti o n a r e eli gi bl e. P a ti e n t s wi t h HI V i nf e c ti o n m u s t m e e t t h e 
f oll o wi n g:  N o  e vi d e n c e  of  c o-i nf e c ti o n  wi t h  h e p a ti ti s  B  o r  C;  C D 4 +  c o u n t  > 
4 0 0 / m m ; n o  e vi d e n c e  of  r e si s t a n t  s t r ai n s  of  HI V;  o n  a n ti -HI V  t h e r a p y  wi t h  a n  
HI V vi r al l o a d < 5 0 c o pi e s HI V R N A / m L; n o hi s t o r y of AI D S d efi ni n g c o n di ti o n s.  
4. 8  
R e q ui r e d I ni ti al L a b o r a t o r y D a t a:  
Gr a n ul o c yt e s  
≥ 1 0 0 0 / µl  
Pl at el et c o u nt  
≥ 7 5 , 0 0 0 / µl 
Cr e ati ni n e  
≤ 2. 0  m g / d L  
Bilir u bi n  
≤ 2. 0 m g / d L  
A S T / A L T  
≤ 2. 0  x u p p er li mit s of n or m al  
 
5. 0   RE GI S T R A TI O N P R O C E D U R E S  
 
5. 1  
G E N E R A L G UI D E LI N E S  
O S U p ati e nt s will b e r e gi st er e d b y t h e O S U r e s e ar c h c o or di n at or.  
 
S u b sit e p ati e nt s  will  b e  e nt er e d  o n  st u d y  c e ntr all y  at  T h e O hi o  St at e  U ni v er sit y  b y  t h e  
S u b sit e  C o or di n at or.  All s u b sit e s s h o ul d c all t h e S u b sit e C o or di n at or  t o v erif y e nr oll m e nt  
a v ail a biliti e s.  
 
F oll o wi n g r e gi str ati o n, p ati e nt s s h o ul d b e gi n pr ot o c ol tr e at m e nt wit hi n 1 0 c al e n d ar  d a y s.   
I s s u e s  t h at  w o ul d  c a u s e  tr e at m e nt  d el a y s  s h o ul d  b e  di s c u s s e d  wit h  t h e  Pri n ci p al  
I n v e sti g at or.   If  a  p ati e nt  d o e s  n ot  r e c ei v e  pr ot o c ol  t h er a p y  f oll o wi n g  r e gi str ati o n,  t h e  
p ati e nt’ s r e gi str ati o n o n t h e st u d y m a y b e c a n c el e d.  T h e S u b sit e C o or di n at or s h o ul d b e 
n otifi e d of c a n c ell ati o n s a s s o o n a s p o s si bl e.  
 
F or p ati e nt s w h o si g n c o n s e nt, b ut ar e d e e m e d i n eli gi bl e b y t h e s u b sit e, pl e a s e s u b mit t h e 
si g n e d c o n s e nt f or m a n d a c o m pl et e d S cr e e n F ail ur e F or m ( r ef er t o t h e S u p pl e m e nt al F or m s 
D o c u m e nt ) t o t h e O S U S u b sit e C o or di n at or.  
 
  
5. 2 
R E GI S T R A TI O N P R O C E S S  
T o r e gi st er a s u b sit e p ati e nt, t h e f oll o wi n g d o c u m e nt s s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e r e s e ar c h 
n ur s e or d at a m a n a g er a n d f a x e d or s e c ur el y e- m ail e d t o t h e S u b sit e C o or di n at or:  
•  
R e gi str ati o n F or m  
•  
Eli gi bilit y C h e c kli st  
•  
A L L S O U R C E D O C U M E N T S v erif yi n g e a c h eli gi bilit y crit eri a  
•  
A ll s cr e e ni n g t e st s r e q uir e d p er t h e pr ot o c ol c al e n d ar 
•  
Si g n e d p ati e nt c o n s e nt f or m  
•  
HI P A A a ut h ori z ati o n f or m  
 
T h e S u b sit e C o or di n at or will e m ail t h e r e s e ar c h n ur s e or d at a m a n a g er t o c o nfir m r e c ei pt 
of t h e r e gi str ati o n r e q u e st a n d s u p p orti n g d o c u m e nt s. T h e r e s e ar c h n ur s e or d at a m a n a g er 
at t h e p arti ci p ati n g sit e s h o ul d c all t h e S u b sit e C o or di n at or if t h e e m ail c o nfir m ati o n  i s n ot 
r e c ei v e d wit hi n 1- 2 h o ur s.  T o c o m pl et e t h e r e gi str ati o n pr o c e s s, t h e S u b sit e C o or di n at or 
will:  
•  
v erif y all eli gi bilit y crit eri a ar e m et a n d s u p p orti n g d o c u m e nt s ar e pr o vi d e d  
•  
a s si g n a p ati e nt st u d y n u m b er  


 
5 
 
•  
r e gi st er t h e p ati e nt o n t h e st u d y  
•  
a s si g n t h e p ati e nt a d o s e  
•  
f a x a n d  s e c ur el y e- m ail t h e p ati e nt st u d y n u m b er a n d d o s e  t o t h e p arti ci p ati n g 
sit e  
 
6 . 0  RE Q UI R E D D A T A  
G ui d eli n e s F o r P r e -S t u d y T e s ti n g  
T o b e c o m pl et e d wit hi n 1 6 D A Y S b ef or e r e gi str ati o n: 
-  All bl o o d w or k, hi st or y a n d p h y si c al e x a m. 
T o b e c o m pl et e d wit hi n 2 8 D A Y S b ef or e r e gi str ati o n: 
 
S c a n  of a n y t y p e t h at i s utili z e d f or t u m or m e a s ur e m e nt p er pr ot o c ol. 
 
 
P ri o r t o 
R e gi s t r a ti o n  
D a y 1 of 
e a c h 
c y cl e  
Ti m e of 
R e s t a gi n g 
( Q 2 
c y cl e s)  
P o s t T r e a t m e n t  
F oll o w u p *  
T e s t s & O b s e r v a ti o n s  
 
 
 
 
Hi st or y a n d Pr o gr e s s N ot e s  
X  
X  
 
X  
P h y si c al E x a mi n ati o n  
X  
X  
 
X  
H ei g ht / W ei g ht / B o d y S urf a c e Ar e a  
X  
 
 
 
P erf or m a n c e St at u s  
X  
X  
 
 
T u m or M e a s ur e m e nt s  
X  
A  
A  
X**  
Dr u g T o xi cit y A s s e s s m e nt  
X  
X  
 
X  
L a b o r a t o r y S t u di e s  
 
 
 
 
C B C, Diff, Plt s  
X 
B 
 
X 
S er u m Cr e ati ni n e, B U N  
X  
C  
 
 
S er u m El e ctr ol yt e s  
X  
C  
 
 
C a + +  
X  
C  
 
 
A S T, A L T, Bilir u bi n, Al k. P h o s, E S R  
X  
C  
 
 
S er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st  
X # 
 
 
 
R e s t a gi n g  
 
 
 
 
P E T / C T, C T , or M RI s c a n ( c h e st, a b d o m e n, 
p el vi s)  
D  
 
D  
X**  
 
E  
 
E  
E  
Hi st ol o gi c R e vi e w  
X  
 
 
 
*   At l e a st e v er y 3 m o nt h s f or 2 y e ar s, t h e n e v er y 6 m o nt h s f or a m a xi m u m of 5 y e ar s fr o m st u d y 
e ntr y.                                                                                                                                           
**  E v er y 6 m o nt h s f or 2 y e ar s, t h e n a n n u all y f or a m a xi m u m of 5 y e ar s fr o m st u d y e ntr y. 
#  W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  
A  
If a c c e s si bl e t o p h y si c al e x a mi n ati o n.  
B  
D uri n g c y cl e 1 o nl y, r e p e at C B C o n d a y s 1, 8, 1 5, a n d 2 2. F or all ot h er c y cl e s o nl y d a y 1 i s 
r e q uir e d. 
C.   
D uri n g c y cl e 1 o nl y, r e p e at el e ctr ol yt e s, cr e ati ni n e, B U N, c al ci u m, A S T, A L T, bilir u bi n, al k ali n e 
p h o s p h at a s e, a n d E S R o n d a y s 1 a n d 1 5. F or all ot h er c y cl e s, o nl y d a y i s r e q uir e d. 
D  
P E T / C T pr ef err e d at t h e ti m e of st u d y r e gi str ati o n a n d at r e- st a gi n g aft er c y cl e s 2, 4, a n d 6. 
P E T / C T, C T, or M RI m a y b e utili z e d a c c or di n g t o p h y si ci a n pr ef er e n c e d uri n g f oll o w- u p.  
E  
B o n e m arr o w bi o p s y a n d a s pir at e i s o nl y r e q uir e d f or p ati e nt s wit h s u s p e ct e d i n v ol v e m e nt at 
t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d s h o ul d o nl y b e p erf or m e d if f elt t o b e n e c e s s ar y a s 
p art of t h e p ati e nt’ s r o uti n e c ar e.  P ati e nt s w h o d o u n d er g o b o n e m arr o w bi o p s y a n d a s pir at e 


 
6 
 
a n d w h o ar e f o u n d t o h a v e i n v ol v e m e nt wit h H o d g ki n l y m p h o m a s h o ul d re p e at t h e pr o c e d ur e 
at ti m e p ati e nt a c hi e v e s a C R . 
 
 
 
 
 
 
 
7 . 0 
C O R R E L A TI V E S T U DI E S  
 
 
7 . 1 
Pl a n n e d l a b o r a t o r y c o r r el a t e s t o cli ni c al t ri al  
  
 
F or p ati e nt s w h o u n d er g o a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n f oll o wi n g pr ot o c ol 
t h er a p y, t h e f oll o wi n g d at a will b e c oll e ct e d pr o s p e cti v el y i n or d er t o e v al u at e t h e 
eff e ct s of b e n d a m u sti n e  a n d g e m cit a bi n e o n st e m c ell m o bili z ati o n:  
a.  M o bili z ati o n r e gi m e n ( c h e m ot h er a p y, A M D 3 1 0 0 / pl eri x af or , or G C S F) 
b.  N u m b er of m o bili z ati o n att e m pt s  
c.  N u m b er of C D 3 4 + c ell s c oll e ct e d  
d.  N u m b er of d a y s of a p h er e si s wit h e a c h m o bili z ati o n att e m pt  
 
e.   D a y s t o n e utr o p hil r e c o v er y > 1 0 0 0 a n d pl at el et r e c o v er y > 5 0, 0 0 0 aft er st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n 
 
8 . 0  TR E A T M E N T P L A N  
8 . 1 P h a s e 1 S t u d y  
  
8. 1. 1 D o s e E s c al a ti o n S c h e m a 
T a bl e 1. P h a s e I D o s e E s c al ati o n S c h e m a.  
C o h ort  
G e m cit a bi n e  I V  o v er  
3 0 mi n ut e s d a y 1  
B e n d a m u sti n e  
I V  
o v er 3 0 mi n ut e s d a y s 
1 a n d 2  
C y cl e L e n gt h  
-1  
8 0 0 m g / m 2  
6 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
1  
1 0 0 0 m g / m 2  
6 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
2  
1 0 0 0 m g / m 2  
9 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
3 
1 0 0 0 m g / m 2  
1 2 0 m g / m 2  
2 8 d a y s  
4 
1 0 0 0 m g / m 2  
9 0 m g / m 2  
2 1 d a y s  
5 
1 0 0 0 m g / m 2  
1 2 0 m g / m 2  
2 1 d a y s  
 
 
I n t h e p h a s e I tri al, t hr e e p ati e nt s will b e e nr oll e d at e a c h d o s e l e v el st arti n g 
at d o s e l e v el 1( S e e a b o v e d o s e e s c al ati o n s c h e m a) u si n g a st a n d ar d 3 + 3 d o s e 
e s c al ati o n p h a s e I d e si g n.  If o n e p ati e nt e x p eri e n c e s a d o s e li miti n g t o xi cit y 


 
7 
 
( D L T), t hi s d o s e le v el will b e e x p a n d e d t o 6 p ati e nt s.  T h e d o s e w h er e 2 or m or e 
D L T’ s ar e o b s er v e d will b e d e cl ar e d t h e m a xi m u m a d mi ni st er e d d o s e a n d will 
h a v e  e x c e e d e d  t h e  m a xi m u m  t ol er at e d  d o s e  ( M T D).   If  2  or  m or e  D L T’ s  ar e 
o b s er v e d at a gi v e n d o s e l e v el, t h e pr e vi o u s d o s e l e v el will b e e x p a n d e d t o a 
t ot al of 6 p ati e nt s a n d if 1 or f e w er D L T’ s i s o b s er v e d at t hi s l e v el, t hi s will b e 
t h e m a xi m u m t ol er at e d or r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e ( R P 2 D).  If 2 or m or e 
D L T s ar e o b s er v e d at d o s e l e v el 1, t h e d o s e s of b e n d a m u sti n e a n d g e m cit a bi n e 
will b e d e -e s c al at e d t o d o s e l e v el -1.  If d o s e e s c al ati o n r e a c h e s d o s e l e v el 5, 
t hi s d o s e l e v el will e x p a n d t o 6 p ati e nt s t o e n s ur e p ati e nt s af et y.  If 1 or f e w er 
p ati e nt s e x p eri e n c e D L T at d o s e l e v el 5, t hi s will b e u s e d a s t h e R P 2 D, a n d t h e 
trial  will pr o c e e d  t o  p h a s e  II.   All  p ati e nt s  tr e at e d  wit hi n  a d o s e  l e v el  m u st  
c o m pl et e  o n e  c y cl e  of  t h er a p y  pri or  t o  d o s e  e s c al ati o n  t o  t h e  n e xt  l e v el.   
P ati e nt s  w h o  d o  n ot  c o m pl et e  o n e  c y cl e  of  t h er a p y  f or  r e a s o n s  ot h er  t h a n  
t o xi cit y will b e r e pl a c e d o n t h at d o s e l e v el. 
 
A c y cl e will b e d efi n e d a s o n e 2 8 -d a y  ( d o s e le v el s 1 -3) or 2 1 -d a y ( d o s e l e v el s  4-
5)  tr e at m e nt  p eri o d  f or  p ati e nt s  at  d o s e  di s e a s e  m a y  c o nti n u e  t o  r e c ei v e  
b e n d a m u sti n e  a n d g e m cit a bi n e f or a m a xi m u m of 6 c y cl e s.  R e s p o n s e will b e 
a s s e s s e d  aft er  e v er y  2  c y cl e s  b y  P E T / C T  s c a n  ( pr ef err e d),  C T  of  t h e  c h e st,  
a b d o m e n,  a n d  p el vi s,  or  M RI  s c a n .   B M  bi o p s y  will  b e  r e p e at e d  i n  t h o s e  
p ati e nt s wit h e vi d e n c e of a c o m pl et e r e s p o n s e a n d pr e -tr e at m e nt b o n e m arr o w 
i n v ol v e m e nt. 
 
8 . 1. 2  D efi niti o n of D o s e li miti n g t o xi cit y d uri n g t h e  P h a s e 1 Tri al  
 
D o s e li miti n g t o xi cit y will b e d efi n e d d uri n g c y cl e 1 o nl y of t h e p h a s e I tri al. 
P ati e nt s wit h a d o s e li miti n g t o xi cit y d uri n g c y cl e 1 will b e r e m o v e d fr o m t h e 
st u d y. T o xi citi e s d uri n g c y cl e s 2 -6 or t h at d o n ot m e et crit eri a f or d o s e li miti n g 
t o xi cit y will b e m a n a g e d a c c or di n g t o s e cti o n 8. 0 D o s e m o difi c ati o n s.  
 


 
8 
 
T a bl e 2. D efi ni ti o n of D o s e Li mi ti n g T o xi ci t y  
H e m a t ol o gi c 
a n d
 I nf e c ti o u s
 D o s e
 Li mi ti n g
 
T o xi ci ti e s  
G r a d e 3 f e b ril e n e u t r o p e ni a p e r si s ti n g > 7 d a y s . 
G r a d e 4 i nf e c ti o n  o r f e b ril e n e u t r o p e ni a. 
T r e a t m e n t  d el a y  > 1 4  d a y s  d u e  t o  g r a d e  3 -4 
n e u t r o p e ni a o r t h r o m b o c y t o p e ni a.  
N o n -H e m a t ol o gi c D o s e Li mi ti n g T o xi ci ti e s  
A n y g r a d e 3 o r 4 n o n -h e m a t ol o gi c t o xi ci t y r el a t e d 
t o  s t u d y  t r e a t m e n t  wi t h  t h e  e x c e p ti o n  of  
n a u s e a
 o r
 v o mi ti n g,
 al o p e ci a,
 o r
 
el e c t r ol y t e / gl u c o s e  a b n o r m ali ti e s  t h a t  a r e  
c o r r e c t a bl e wi t hi n 7 2 h o u r s.  
 
8 . 2  
P h a s e II S t u d y    
 B a s e d o n t h e d et er mi n e d r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e (i. e., d o s e l e v el 5) , p ati e nt s s h all 
r e c ei v e g e m cit a bi n e 1 0 0 0 m g / m 2  o n d a y 1 a n d b e n d a m u sti n e 1 2 0 m g / m 2   o n d a y s 1 
a n d 2  of e a c h 2 1 d a y c y cl e.  G e m cit a bi n e s h all b e a d mi ni st er e d pri or t o b e n d a m u sti n e 
o n d a y 1 of e a c h c y cl e.  P ati e nt s e nr oll e d o n t h e p h a s e 2 tri al will r e c ei v e p e gfil gr a sti m 
6 m g S Q o n d a y 3 of all c y cl e s.  R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y P E T / C T  ( pr ef err e d), C T 
of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s, or M RI  aft er e v er y 2 c y cl e s (i. e. c y cl e s 2, 4, a n d 6) , 
a n d p ati e nt s wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n m a y c o nti n u e f or a m a xi m u m of 
6 c y cl e s of t h er a p y.  R e s p o n di n g p ati e nt s m a y st o p pr ot o c ol t h er a p y aft er 2 or m or e 
c y cl e s t o u n d er g o st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n.  
 
 
8 . 3 
O r d e r of D r u g A d mi ni s t r a ti o n  
 
G e m cit a bi n e  s h all  b e  a d mi ni st er e d  fir st  o n  d a y  1,  f oll o w e d  b y  b e n d a m u sti n e  i n  all  
p ati e nt s, at all d o s e l e v el s.  B e n d a m u sti n e will b e a d mi ni st er e d al o n e o n d a y 2.  
 
 
8. 4 
C ri t e ri a f o r R e t r e a t m e n t  
 
 
O n t h e p h a s e I a n d p h a s e II tri al s, p ati e nt s wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n 
m a y  c o nti n u e  pr ot o c ol  t h er a p y  f or  u p  t o  6  c y cl e s.  T o  st art  a  c y cl e,  t h e a b s ol ut e 
n e utr o p hil c o u nt m u st b e > 1 0 0 0 / µ L a n d t h e pl at el et c o u nt m u st b e > 7 5, 0 0 0 / m m 3 , 
wit h  r e c o v er y  of  all  ot h er  tr e at m e nt -r el at e d  t o xi citi e s  ( e x cl u di n g  a n e mi a)  < gr a d e 2 .  
Tr e at m e nt d el a y s f or gr a d e 3 -4 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y or f or h e m at ol o gi c r e c o v er y 
e x c e e di n g 1 4 d a y s will l e a d t o pr ot o c ol r e m o v al.  
 
 
  
 
 


 
9 
 
  
8. 5 
T r e a t m e n t D u r a ti o n a n d S t a gi n g  
  
  
 
R e -st a gi n g s h o ul d b e p erf or m e d aft er e v er y 2  c y cl e s of G e m cit a bi n e a n d B e n d a m u sti n e 
( s e e s e cti o n 5 . 0) f or p ati e nt s o n t h e P h a s e I a n d P h a s e II tri al s. P ati e nt s will r e c ei v e a 
mi ni m u m of t w o c y cl e s of t h er a p y, u nl e s s r a pi d di s e a s e pr o gr e s si o n or d o s e -li miti n g 
t o xi cit y  i s  n ot e d.  P ati e nt s  wit h o ut  e vi d e n c e  of  pr o g r e s si v e  di s e a s e  m a y  c o nti n u e  t o  
r e c ei v e G e m cit a bi n e a n d B e n d a m u sti n e  f or a t ot al of 6 c y cl e s.  R e s p o n di n g p ati e nt s 
m a y st o p aft er 2 or m or e c y cl e s t o u n d er g o st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n . 
 
 
9 . 0  
DO S E M O DI FI C A TI O N S A N D M A N A G E M E N T O F T O XI CI T Y  
 
T h e f oll o wi n g d o s e  m o difi c ati o n s will a p pl y t o all p ati e nt s i n t h e p h a s e 1 tri al d uri n g c y cl e 
1 w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or d o s e li miti n g t o xi cit y ( s e e S e cti o n 7. 1. 2), t o all p ati e nt s 
r e c ei vi n g c y cl e s 2-6 i n t h e p h a s e I tri al, a n d t o all p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p y o n t h e p h a s e 
2 tri al.  
9 . 1 H e m a t ol o gi c  T o xi ci t y : T h e f oll o wi n g d o s e m o difi c a ti o n s s h o ul d b e m a d e f o r f e b ril e 
n e u t r o p e ni a, n a di r bl o o d c o u n t s, a n d bl o o d c o u n t s o b t ai n e d wi t hi n 2 d a y s p ri o r 
t o  e a c h  s u b s e q u e n t  c y cl e.  If  m o r e  t h a n  o n e  of  t h e s e  a p pli e s,  u s e  t h e  m o s t 
s t ri n g e n t (i. e., t h e g r e a t e s t d o s e r e d u c ti o n.)  
9 . 1. 1 F e b ril e N e u t r o p e ni a 
If f e bril e n e utr o p e ni a ( d efi n e d a s t e m p er at ur e ≥ 3 8. 5 ° C [ 1 0 1 F] c o n c o mit a nt wit h 
a n  A N C  <  5 0 0 /  µl) d e v el o p s  i n  a  gi v e n  c y cl e,  d o s e  r e d u c e  b e n d a m u sti n e  a n d  
g e m cit a bi n e  o n e  l e v el  b el o w  t h e  c urr e nt  d o s e  a c c or di n g  t o  T a bl e  3.  T h e s e  d o s e  
r e d u cti o n s will b e a p pli e d t o t h e  n e xt a n d all s u b s e q u e nt c y cl e s:  
9 . 1. 2 N a di r Bl o o d C o u n t s 
I n p ati e nt s wit h a pl at el et c o u nt < 2 5 , 0 0 0 /µ l or a A N C < 5 0 0 /µ l at a n y ti m e d uri n g 
t h e  c y cl e,  d o s e  r e d u c e  b e n d a m u sti n e  a n d  g e m cit a bi n e  o n e  d o s e  l e v el  b el o w  t h e  
c urr e nt d o s e a c c or di n g t o T a bl e 3. T h e s e m o difi c ati o n s will a p pl y t o t h e n e xt a n d 
all s u b s e q u e nt c y cl e s.  
•  
Tr e at m e nt s h o ul d b e h el d u ntil t h e p ati e nt h a s a n A N C ≥ 1 0 0 0 / µl  a n d a pl at el et 
c o u nt ≥ 7 5 , 0 0 0 / µl.  
•  
Tr e at m e nt  d el a y s > 2 w e e k s  will l e a d t o st u d y r e m o v al . 
•  
O n c e t h e A N C or pl at el et c o u nt h a s i m pr o v e d, t h er a p y c a n b e r e -i n stit ut e d at 
t h e n e xt l o w e st d o s e l e v el. 
9 . 1. 3  Bl o o d C o u n t s o n D a y 1 of C y cl e  
I n p ati e nt s wit h a pl at el et c o u nt < 7 5, 0 0 0 / µ l or a A N C < 1 0 0 0 / µ l o bt ai n e d wit hi n 
2 d a y s pri or t o t h e st art of e a c h c y cl e of t h er a p y, d o s e r e d u c e b e n d a m u sti n e a n d 
g e m cit a bi n e o n e d o s e l e v el b el o w t h e c urr e nt d o s e a c c or di n g t o T a bl e 3. T h e s e d o s e 
r e d u cti o n s will a p pl y t o t h e n e xt a n d all s u b s e q u e nt c y cl e s .  
•  
Tr e at m e nt s h o ul d b e h el d u ntil t h e p ati e nt h a s a n A N C ≥ 1 0 0 0 / µl  a n d a pl at el et 
c o u nt ≥ 7 5 , 0 0 0 / µl.  
•   
Tr e at m e nt d el a y s > 2 w e e k s  will l e a d t o st u d y r e m o v al . 
•  
O n c e t h e A N C or pl at el et c o u nt h a s i m pr o v e d, t h er a p y c a n b e r e -i n stit ut e d at 
t h e n e xt l o w e st d o s e l e v el. 
T a bl e 3. G e m ci t a bi n e a n d B e n d a m u s ti n e D o s e R e d u c ti o n s  


 
1 0  
 
G e m cit a bi n e d o si n g (r e d u c e o n e l e v el b el o w c urr e nt d o s e)  B e n d a m u sti n e  d o si n g  (r e d u c e  o n e  
l e v el b el o w c urr e nt d o s e) 
1 0 0 0 m g / m 2 
1 2 0 m g / m 2  
8 0 0 m g / m 2  
9 0 m g / m 2  
6 0 0 m g / m 2  
6 0 m g / m 2  
Di s c o nti n u e G e m cit a bi n e  
Di s c o nti n u e B e n d a m u sti n e  
 
9 . 2 N o n -H e m a t ol o gi c T o xi ci t y  
9. 2. 1  G a s t r oi n t e s ti n al T o xi ci t y  
F or n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, or c o n sti p ati o n pl e a s e f oll o w t h e s e g ui d eli n e s:  
•   F o r g r a d e 1 -2 g a s t r oi n t e s ti n al t o xi ci t y : Pl e a s e pr o vi d e a p pr o pri at e s u p p orti v e     
m e a s ur e s i n cl u di n g a nti -e m eti c s ( d e x a m et h a s o n e a n d st er oi d al a nti -e m eti c s ar e 
p er mitt e d), l a x ati v e s, I V fl ui d s, or a nti -di arr h e al s.  
•  F o r  g r a d e  3  o r  4  g a s t r oi n t e s ti n al  t o xi ci t y  d e s pi t e  m a xi m al  u s e  of  a n ti -
e m e ti c s , a n ti-di a r r h e al s, a n d o t h e r s u p p o r ti v e m e a s u r e s :  
•   
H ol d t h er a p y u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o gr a d e 2 or b ett er.  
•     Tr e at m e nt d el a y s > 2 w e e k s  will l e a d t o st u d y r e m o v al . 
•  
O n c e  t h e  t o xi cit y  i s  i m pr o v e d,  t h er a p y  c a n  b e  r ei n stit ut e d at  o n e  l o w er  
d o s e l e v el  a c c or di n g t o T a bl e 3 . 
•  
T h e s e m o difi c ati o n s will a p pl y t o t h e n e xt a n d all s u b s e q u e nt c y cl e s.  
9 . 2.2 H e p a ti c T o xi ci t y  
•  F o r g r a d e 3 o r 4 h e p a ti c t o xi ci t y   
•   
H ol d t h er a p y u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o gr a d e 2 or b ett er.  
•    
Tr e at m e nt d el a y s > 2 w e e k s will l e a d t o st u d y r e m o v al.  
•  
O n c e  t h e  t o xi cit y  i s  i m pr o v e d,  t h er a p y  c a n  b e  r ei n stit ut e d at  o n e  l o w er  
d o s e l e v el a c c or di n g t o T a bl e 3.  
•  
T h e s e m o difi c ati o n s will a p pl y t o t h e n e xt a n d all s u b s e q u e nt c y cl e s.  
9 . 2.3 O t h e r N o n - H e m a tol o gi c T o xi ci t y  
•  F o r g r a d e 3 o r 4 n o n -h e m a t ol o gi c t o xi ci t y r el a t e d t o p r o t o c ol t h e r a p y wi t h 
t h e e x c e p ti o n of al o p e ci a o r el e c t r ol y t e / gl u c o s e a b n o r m ali ti e s t h a t c o r r e c t 
wi t h i n 7 2 h o u r s:  
•   
H ol d t h er a p y u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o gr a d e 2 or b ett er.  
•    
Tr e at m e nt d el a y s > 2 w e e k s will l e a d t o st u d y r e m o v al.  
•  
O n c e  t h e  t o xi cit y  i s  i m pr o v e d,  t h er a p y  c a n  b e  r ei n stit ut e d at  o n e  l o w er  
d o s e l e v el a c c or di n g t o T a bl e 3.  
•   
T h e s e m o difi c ati o n s will a p pl y t o t h e n e xt a n d all s u b s e q u e nt c y cl e s.  
 


 
1 1  
 
9. 3 D o s e M o difi c a ti o n f o r O b e s e P a ti e n t s  
T h er e i s n o cl e arl y d o c u m e nt e d a d v er s e i m p a ct of tr e at m e nt of o b e s e p ati e nt s w h e n 
d o si n g i s p erf or m e d a c c or di n g t o a ct u al b o d y w ei g ht. T h er ef or e, all d o si n g  i s t o  b e  
d e t e r mi n e d s ol el y b y ( 1) t h e p a ti e n t’ s B S A a s c al c ul a t e d f r o m a c t u al w ei g h t o r ( 2) 
a c t u al w ei g h t wi t h o u t a n y m o difi c a ti o n . T hi s will eli mi n at e t h e ri s k of c al c ul ati o n 
err or a n d t h e p o s si bl e i ntr o d u cti o n of v ari a bilit y i n d o s e a d mi ni str ati o n.  
 
1 0 . 0 DR U G F O R M U L A TI O N , A V AI L A BI LI T Y , A N D P R E P A R A TI O N  
1 0 . 1 Q u alifi e d  p e r s o n n el  w h o  a r e  f a mili a r  wi t h  p r o c e d u r e s  t h a t  mi ni mi z e  u n d u e  
e x p o s u r e  t o  t h e m s el v e s  a n d  t o  t h e  e n vi r o n m e n t  s h o ul d  u n d e r t a k e  t h e  
p r e p a r a ti o n,  h a n dli n g,  a n d  s af e  di s p o s al  of  c h e m o t h e r a p e u ti c  a g e n t s  i n  a  s elf -
c o n t ai n e d, p r o t e c ti v e e n vi r o n m e n t.  
1 0 . 2 Di s c a r d  u n u s e d  p o r ti o n s  of  i nj e c t a bl e  c h e m o t h e r a p e u ti c  a g e n t s  t h a t  d o  n o t  
c o n t ai n  a  b a c t e ri o s t a ti c  a g e n t  o r  a r e  p r e p a r e d  wi t h  u n p r e s e r v e d  dil u e n t s  (i. e.,  
S t e ril e W a t e r f o r I nj e c ti o n U S P o r 0. 9 % S o di u m C hl o ri d e f o r I nj e c ti o n U S P) wi t hi n 
ei g h t h o u r s of vi al e n t r y t o mi ni mi z e t h e ri s k of b a c t e ri al c o n t a mi n a ti o n.  
1 0 . 3 T h e t o t al a d mi ni s t e r e d d o s e of c h e m o t h e r a p y m a y b e r o u n d e d u p o r d o w n wi t hi n 
a r a n g e of 5 % of t h e a c t u al c al c ul a t e d d o s e.  
1 0 . 4 G e m ci t a bi n e ( G e m z a r ®) 
A v ail a bilit y  
G e m z ar ® i s c o m m er ci all y a v ail a bl e.  
  
 
Pr e p ar ati o n  
T o r e c o n stit ut e, a d d 5 m L of 0. 9 % N a Cl i nj e cti o n t o t h e 2 0 0 m g vi al or 2 5 m L t o t h e 1 
Gr a m vi al.  T h e s e dil uti o n s e a c h yi el d a c o n c e ntr ati o n of 3 8 m g / m L.  T h e a p pr o pri at e 
d o s e m a y b e a d mi ni st er e d a s pr e p ar e d b y f urt h er dil uti n g i n N S t o c o n c e ntr ati o n s a s 
l o w as 0. 1 m g / m L.  
St or a g e a n d St a bilit y  
G e m z ar ® s ol uti o n s ar e st a bl e f or 2 4 h o ur s at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e.  U n o p e n e d 
vi al s  ar e  st a bl e  u ntil  t h e  e x pir ati o n  d at e  i n di c at e d  o n  t h e  p a c k a g e  w h e n  st or e d  at  
c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e.  
A d mi ni str ati o n  
A d mi ni st er  I V P B o v er 3 0 mi n ut e s 
T o xi citi e s  
M y el o s u p pr e s si o n,  n a u s e a,  v o miti n g,  di arr h e a,  st o m atiti s,  tr a n si e nt  el e v ati o n  i n  
tr a n s a mi n a s e s, mil d pr ot ei n uri a a n d h e m at uri a, f e v er, r a s h, d y s p n e a, e d e m a, fl u -li k e 
s y m pt o m s, irrit ati o n at sit e of i nj e cti o n.  
 
1 0 . 5 B e n d a m u s ti n e  ( T r e a n d a) 
  
  
 
Pl e a s e r ef er t o t h e F D A -a p pr o v e d p a c k a g e i n s ert f or b e n d a m u sti n e f or  pr o d u ct 
i nf or m ati o n a n d a c o m pl et e li st of a d v er s e e v e nt s.  
 
A V AI L A BI LI T Y  
 
B e n d a m u sti n e will b e pr o vi d e d b y T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n. 
E a c h b e n d a m u sti n e f or i nj e cti o n si n gl e -u s e vi al c o nt ai n s 1 0 0 m g of b e n d a m u sti n e 
H Cl f or m ul at e d a s a l y o p hili z e d p o w d er. It i s s u p pli e d a s a st eril e n o n -p yr o g e ni c 


 
1 2  
 
w hit e t o off -w hit e l y o p hili z e d p o w d er i n a si n gl e -u s e vi al wit h n o a nti mi cr o bi al 
pr e s er v ati v e.  
 
S T O R A G E & S T A BI LI T Y  
O n c e dil ut e d wit h 0. 9 % S o di u m C hl ori d e, t h e fi n al a d mi xt ur e, i s st a bl e f or 2 4 h o ur s 
w h e n st or e d r efri g er at e d ( 2 -8° C or 3 6 – 4 7° F) or f or 3 h o ur s w h e n st or e d at r o o m 
t e m p er at ur e ( 1 5 – 3 0° C or 5 9 – 8 6° F) a n d r o o m li g ht.  
 
P R E P A R A TI O N  
 
E a c h  1 0 0 m g b e n d a m u sti n e vi al s i s t o b e a s e pti c all y r e c o n stit ut e d wit h 2 0 m L of 
St eril e W at er f or I nj e cti o n, U S P, yi el di n g a cl e ar, c ol orl e s s t o p al e y ell o w s ol uti o n 
wit h a b e n d a m u sti n e H C L c o n c e ntr ati o n of 5 m g / m L. T h e l y o p hili z e d p o w d er 
s h o ul d b e c o m pl et el y di s s ol v e d wit hi n 5 mi n ut e s a n d t h e r e c o n stit ut e d pr o d u ct 
s h o ul d n ot b e u s e d if p arti c ul at e m att er i s o b s er v e d.  
 
T h e v ol u m e n e e d e d f or t h e r e q uir e d d o s e ( b a s e d o n 5 m g / m L c o n c e ntr ati o n) s h o ul d 
b e a s e pti c all y wit h dr a w n a n d i m m e di at el y tr a n sf err e d t o a 5 0 0 m L i nf u si o n b a g of 
0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P ( n or m al s ali n e) wit hi n 3 0 mi n ut e s of 
r e c o n stit uti o n. T h e a d mi xt ur e s h o ul d b e a cl e ar a n d c ol orl e s s t o sli g htl y y ell o w 
s ol uti o n. C o m p ati bilit y wit h dil ut e nt s ot h er t h a n St eril e W at er f or I nj e cti o n, U S P 
a n d 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n h a s n ot b e e n d et er mi n e d. T h e a d mi xt ur e 
s h o ul d b e pr e p ar e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e ti m e of p ati e nt a d mi ni str ati o n.  
 
A D MI NI S T R A TI O N  
 
B e n d a m u sti n e will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y o v er 3 0 mi n ut e s  o n d a y s 1 a n d 2 .  
 
T O XI CI T Y  
 
M y el o s u p pr e s si o n: I n t h e r a n d o mi z e d st u d y of b e n d a m u sti n e i n C L L, 
m y el o s u p pr e s si o n w a s o b s er v e d, i n cl u di n g gr a d e 3 / 4 n e utr o p e ni a ( 2 4 %), f e bril e 
n e utr o p e ni a ( 3 %), r e d bl o o d c ell tr a n sf u si o n s ( 2 0 %), a n d pl at el et tr a n sf u si o n s ( < 1 %). 
H e m at ol o gi c n a dir s ar e e x p e ct e d i n t h e t hir d w e e k of tr e at m e nt.  
 
I nf e cti o n: I nf e cti o n s, i n cl u di n g p n e u m o ni a a n d s e p si s h a v e o c c urr e d i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g b e n d a m u sti n e. C a s e s of i nf e cti o n -a s s o ci at e d h o s pit ali z ati o n, s e pti c s h o c k, 
a n d d e at h h a v e b e e n r e p ort e d. P ati e nt s w h o  d e v el o p m y el o s u p pr e s si o n ar e at hi g h er 
ri s k of i nf e cti o n.  
 
I nf u si o n R e a cti o n s a n d A n a p h yl a xi s: C o m m o n i nf u si o n r e a cti o n s i n cl u d e f e v er, 
c hill s, pr urit u s, a n d r a s h, b ut r ar e c a s e s of a n a p h yl a cti c a n d a n a p h yl a ct oi d 
r e a cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d. I nf u si o n r e a cti o n s s e e m t o b e m or e c o m m o n i n t h e 
s e c o n d a n d s u b s e q u e nt c y cl e s of t h er a p y. P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s 
a n d s y m pt o m s s u g g e sti v e of i nf u si o n r e a cti o n s.  
 
T u m or L y si s S y n dr o m e: T u m or l y si s s y n dr o m e a s s o ci at e d wit h b e n d a m u sti n e 
tr e at m e nt h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s i n cli ni c al tri al s a n d i n s p o nt a n e o u s 
r e p ort s. T h e o n s et t e n d s t o b e wit hi n t h e fir st tr e at m e nt c y cl e of b e n d a m u sti n e a n d, 
wit h o ut i nt er v e nti o n, m a y l e a d t o a c ut e r e n al f ail ur e a n d d e at h.  
 
D er m at ol o gi c T o xi cit y: S ki n r e a cti o n s, i n cl u di n g r a s h, t o xi c s ki n r e a cti o n s, a n d 
b ull o u s e x a nt h e m a h a s b e e n r e p ort e d. R e p ort s of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d 
T o xi c E pi d er m al N e cr ol y si s, s o m e f at al, h a v e b e e n r e p ort e d w h e n b e n d a m u sti n e w a s 
a d mi ni st er e d c o n c o mit a ntl y wit h all o p uri n ol a n d ot h er m e di c ati o n s k n o w n t o c a u s e 


 
1 3  
 
t h e s e s y n dr o m e s. W h e n s ki n r e a cti o n s o c c ur, t h e y m a y b e pr o gr e s si v e a n d i n cr e a s e 
i n s e v erit y wit h f urt h er tr e at m e nt.  
 
Ot h er A d v er s e R e a cti o n s: Ot h er fr e q u e nt a d v er s e r e a cti o n s i n cl u d e f e v er, n a u s e a, 
v o miti n g, a st h e ni a, f ati g u e, m al ai s e, w e a k n e s s, dr y m o ut h s o m n ol e n c e, c o u g h, 
c o n sti p ati o n, h e a d a c h e, m u c o siti s, a n d st o m atiti s. W or s e ni n g h y p ert e n si o n, 
i n cl u di n g h y p ert e n si v e cri si s h a s b e e n r e p ort e d r ar el y.  
 
 
1 1 . 0 
A n cill a r y T h e r a p y  
 
1 1 . 1 
P ati e nt s s h o ul d r e c ei v e f ull s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g tr a n sf u si o n s of bl o o d a n d 
bl o o d pr o d u ct s, er yt hr o p oi eti n, a nti bi oti c s, a nti e m eti c s, et c., w h e n a p pr o pri at e. T h e 
r e a s o n( s) f or tr e at m e nt, d o s a g e, a n d t h e d at e s of tr e at m e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e fl o w s h e et s 
 
1 1 . 2 
Tr e at m e nt wit h h or m o n e s or ot h er c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s  m a y n ot b e a d mi ni st er e d 
e x c e pt f or st er oi d s gi v e n f or n a u s e a, a dr e n al f ail ur e , or h or m o n e s a d mi ni st er e d f or 
n o n -di s e a s e -r el at e d c o n diti o n s ( e. g., i n s uli n f or di a b et e s). U s e of d e x a m et h a s o n e 
a n d ot h er st er oi d al a nti e m eti c s i s p er mitt e d . 
1 1 . 3 P alli ati v e r a di ati o n t h e r a p y  m a y n o t b e a d mi ni s t e r e d. I r r a di a t e a s y m p t o m a ti c 
l e si o n, o r o n e t h a t m a y p r o d u c e di s a bili t y ( e.g., u n s t a bl e f e m u r)  p ri o r t o s t u d y  
i ni ti a ti o n, p r o vi d e d o t h e r m e a s u r a bl e di s e a s e i s p r e s e n t. 
1 1 . 4 U s e of G r o w t h F a c t o r s  
T h e f oll o wi n g g ui d eli n e s a r e a p pli c a bl e u nl e s s o t h e r wi s e s p e cifi e d i n t h e p r o t o c ol:  
1 1 . 4. 1 E r y t h r o p oi e ti n ( E P O) 
U s e of er yt hr o p oi eti n ( E P O) i s p e r mi t t e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
1 1 . 4. 2 Fil g r a s ti m ( G-C S F) a n d s a r g r a m o s ti m ( G M -C S F)  
1.  A s all p ati e nt s will r e c ei v e P e gfil gr a sti m i nj e cti o n s o n D a y 3 of e a c h c y cl e, f il gr a sti m 
( G-C S F) a n d s ar gr a m o sti m ( G M -C S F) tr e at m e nt i s pr o hi bit e d u nl e s s a p a ti e n t di d 
n o t r e c ei v e p e gil g r a s ti m o n d a y 3 of a c y cl e.  
2.  T h e u s e of fil gr a sti m or s ar gr a m o sti m m a y b e i n di c at e d i n p ati e nt s w h o di d n o t 
r e c ei v e p e gfil g r a s ti m o n d a y 3 of a c y cl e, w h o h a v e pr o g n o sti c f a ct or s t h at  ar e 
pr e di cti v e of cli ni c al d et eri or ati o n s u c h a s p n e u m o ni a, h y p ot e n si o n, m ulti -or g a n 
d y sf u n cti o n  ( s e p si s  s y n dr o m e)  or  f u n g al  i nf e cti o n,  a s  p er  t h e  A S C O  g ui d eli n e s.   
I n v e sti g at or s s h o ul d t h er ef or e u s e t h eir o w n di s cr eti o n i n u si n g t h e C S F' s i n t hi s 
s etti n g .   T h e  u s e  of  C S F  (fil gr a sti m  or  s ar gr a m o sti m)  m u st  b e  d o c u m e nt e d  a n d  
r e p ort e d o n fl o w s h e et s.  
3. 
If  fil gr a sti m  or  s ar gr a m o sti m  ar e u s e d,  t h e y  m u st  b e o bt ai n e d fr o m  c o m m er ci al  
s o ur c e s.  
 
1 2 . 0  
CRI T E RI A F O R R E S P O N S E , P R O G R E S SI O N , A N D R E L A P S E  
F or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y, p ati e nt s will b e r e st a g e d u si n g P E T, C T, C T, or M RI s c a n 
a n d P E T / C T a c c or di n g t o S e cti o n 5. 0 aft er c y cl e s 2, 4, a n d 6 of i n d u cti o n t h er a p y, e v er y 3 
m o nt h s f or 2 y e ar s d uri n g f oll o w -u p, a n d t h e n e v er y y e ar d uri n g y e ar s 3 -5 f or a m a xi m u m 
of 5 y e ar s fr o m st u d y e nt r y.  


 
1 4  
 
1 2 . 1 D efi ni ti o n s of R e s p o n s e 1 1  
1 2 . 1. 1 C o m pl e t e R e s p o n s e ( C R):  
•  C o m pl et e  di s a p p e ar a n c e  of  all  d et e ct a bl e  cli ni c al  e vi d e n c e  of  di s e a s e  a n d  
di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s if pr e s e nt b ef or e t h er a p y.  
• I n p ati e nt s wit h n o pr e-tr e at m e nt P E T s c a n,  or  if  t h e P E T s c a n w a s p o siti v e 
b ef or e t h er a p y, a p o st -tr e at m e nt r e si d u al m a s s of a n y si z e i s p er mitt e d a s l o n g 
a s it i s P E T -n e g ati v e.  
•  T h e s pl e e n a n d / or li v er, if c o n si d er e d e nl ar g e d pri or t o t h er a p y o n t h e b a si s of 
a  p h y si c al  e x a mi n ati o n  or  C T  s c a n,  s h o ul d  n ot  b e  p al p a bl e  o n  p h y si c al  
e x a mi n ati o n  a n d  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  n or m al  si z e  b y  i m a gi n g  st u di e s,  a n d  
n o d ul e s  r el at e d  t o  l y m p h o m a  s h o ul d  di s a p p e ar.  H o w e v er,  d et er mi n ati o n  of  
s pl e ni c i n v ol v e m e nt i s n ot al w a y s r eli a bl e b e c a u s e a s pl e e n c o n si d er e d n or m al 
i n  si z e m a y still c o nt ai n  l y m p h o m a,  w h er e a s a n  e nl ar g e d s pl e e n m a y r efl e ct  
v ari ati o n s i n a n at o m y, bl o o d v ol u m e, t h e u s e of h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s, 
or c a u s e s ot h er t h a n l y m p h o m a.  
•  
If t h e b o n e m arr o w w a s i n v ol v e d b y l y m p h o m a b ef or e tr e at m e nt, t h e i nfiltr at e 
m u st h a v e cl e ar e d o n r e p e at b o n e m arr o w bi o p s y. T h e bi o p s y s a m pl e o n w hi c h 
t hi s d et er mi n ati o n i s m a d e m u st b e a d e q u at e ( wit h a g o al of > 2 0 m m u nil at er al 
c or e). If t h e s a m pl e i s i n d et er mi n at e b y m or p h ol o g y, it s h o ul d b e n e g ati v e b y 
i m m u n o hist o c h e mi str y. A s a m pl e t h at i s n e g ati v e b y i m m u n o hi st o c h e mi str y, 
b ut  t h at  d e m o n str at e s  a  s m all  p o p ul ati o n  of  cl o n al  l y m p h o c yt e s  b y  fl o w  
c yt o m etr y, will b e c o n si d er e d a C R u ntil d at a b e c o m e a v ail a bl e d e m o n str ati n g 
a cl e ar diff er e n c e i n p ati e nt o ut c o m e.  
1 2 . 1. 2 P a r ti al R e s p o n s e ( P R):  
•  At l e a st a 5 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of t h e pr o d u ct of t h e di a m et er s ( S P D) of u p 
t o si x of t h e l ar g e st d o mi n a nt n o d e s or n o d al m a s s e s. T h e s e n o d e s or m a s s e s 
s h o ul d b e s el e ct e d pri or t o i niti ati o n of t h er a p y a c c or di n g t o all of t h e f oll o wi n g: 
a) t h e y s h o ul d b e cl e arl y m e a s ur a bl e i n at l e a st t w o p er p e n di c ul ar di m e n si o n s; 
b) if p o s si bl e, t h e y s h o ul d b e fr o m di s p ar at e r e gi o n s of t h e b o d y; a n d c) t h e y 
s h o ul d i n cl u d e m e di a sti n al a n d r etr o p erit o n e al ar e a s of di s e a s e w h e n e v er t h e s e 
sit e s  ar e i n v ol v e d.  
•  N o i n cr e a s e s h o ul d b e o b s er v e d i n t h e si z e of ot h er n o d e s, li v er, or s pl e e n.  
•  S pl e ni c a n d h e p ati c n o d ul e s m u st r e gr e s s b y ≥ 5 0 % i n t h eir S P D, or, f or si n gl e 
n o d ul e s, i n t h e gr e at e st tr a n s v er s e di a m et er.  
•  Wit h t h e e x c e pti o n of s pl e ni c a n d  h e p ati c n o d ul e s, i n v ol v e m e nt of ot h er or g a n s 
i s u s u all y a s s e s s a bl e a n d n o m e a s ur a bl e di s e a s e s h o ul d b e pr e s e nt. 
•  B o n e m arr o w a s s e s s m e nt i s irr el e v a nt f or d et er mi n ati o n of a P R if t h e s a m pl e 
w a s  p o siti v e  b ef or e  tr e at m e nt.  H o w e v er,  if  p o siti v e,  t h e  c ell  t y p e  s h o ul d  b e  
s p e cifi e d ( e. g., l ar g e -c ell l y m p h o m a or s m all n e o pl a sti c B c ell s). P ati e nt s w h o 
a c hi e v e a C R b y t h e a b o v e crit eri a, b ut w h o h a v e p er si st e nt m or p h ol o gi c b o n e 
m arr o w  i n v ol v e m e nt,  will  b e  c o n si d er e d  p arti al  r e s p o n d er s.  W h e n  t h e  b o n e  
m arr o w w a s i n v ol v e d b ef or e t h er a p y a n d a cli ni c al C R w a s a c hi e v e d, b ut wit h 
n o  b o n e  m arr o w  a s s e s s m e nt  aft er  tr e at m e nt,  p ati e nt s  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  
p arti al r e s p o n d er s.  
•  N o n e w sit e s of di s e a s e s h o ul d b e o b s er v e d.  
• 
F or p ati e nt s wit h n o pr e -tr e at m e nt P E T s c a n, or if th e P E T s c a n w a s p o siti v e 
b ef or e  t h er a p y,  t h e  p o st -tr e at m e nt  P E T  s h o ul d  b e  p o siti v e  i n  at  l e a st  o n e  
pr e vi o u sl y i n v ol v e d sit e.  


 
1 5  
 
1 2 . 1. 3 S t a bl e Di s e a s e ( S D): P ati e nt f ail s t o att ai n t h e crit eri a n e e d e d f or a C R or P R, b ut 
d o e s n ot f ulfill t h o s e f or pr o gr e s si v e di s e a s e ( s e e b el o w). T h e P E T s h o ul d b e p o siti v e 
at pri or sit e s of di s e a s e, wit h n o n e w ar e a s of i n v ol v e m e nt o n t h e p o st -tr e at m e nt 
C T or P E T.  
1 2 . 1. 4 P r o g r e s si o n ( P D) o r R el a p s e:  
• L y m p h  n o d e s  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  a b n or m al  if  t h e  l o n g  a xi s  i s  >  1. 5  c m,  
r e g ardl e s s of t h e s h ort a xi s. If a l y m p h n o d e h a s a l o n g a xi s of 1. 1 t o 1. 5 c m, it 
s h o ul d o nl y b e c o n si d er e d a b n or m al if it s s h ort a xi s i s > 1. 0. L y m p h n o d e s ≤ 
1. 0 c m b y ≤ 1. 0 c m will n ot b e c o n si d er e d a s a b n or m al f or r el a p s e or pr o gr e s si v e 
di s e a s e.  
•  A p p e ar a n c e  of  a n y  n e w  l e si o n  >  1. 5  c m  i n  a n y  a xi s  d uri n g  or  at  t h e  e n d  of  
t h er a p y, e v e n if ot h er l e si o n s ar e d e cr e a si n g i n si z e. I n cr e a s e d F D G u pt a k e i n 
a pr e vi o u sl y u n aff e ct e d sit e s h o ul d o nl y b e c o n si d er e d r el a p s e d or pr o gr e s si v e 
di s e a s e  aft er  c o nfir m ati o n  wit h  o t h er  m o d aliti e s.  I n  p ati e nt s  wit h  n o  pri or  
hi st or y of p ul m o n ar y l y m p h o m a, n e w l u n g n o d ul e s i d e ntifi e d b y C T ar e m o stl y 
b e ni g n. T h u s, a t h er a p e uti c d e ci si o n s h o ul d n ot b e m a d e s ol el y o n t h e b a si s of 
t h e P E T wit h o ut hi st ol o gi c c o nfir m ati o n. 
•  At l e a st a 5 0 % i n cr e a s e fr o m n a dir i n t h e S P D of a n y pr e vi o u sl y i n v ol v e d n o d e s, 
or i n a si n gl e i n v ol v e d n o d e, or t h e si z e of ot h er l e si o n s ( e. g., s pl e ni c or h e p ati c 
n o d ul e s). T o b e c o n si d er e d pr o gr e s si v e di s e a s e, a l y m p h n o d e wit h a di a m et er 
of t h e s h ort a xi s of < 1. 0 c m  m u st i n cr e a s e b y ≥ 5 0 % a n d t o a si z e of 1. 5 x 1. 5 
c m, or > 1. 5 c m i n t h e l o n g a xi s.  
• At  l e a st  a  5 0 %  i n cr e a s e  i n  t h e  l o n g e st  di a m et er  of  a n y  si n gl e  pr e vi o u sl y  
i d e ntifi e d n o d e > 1. 0 c m i n it s s h ort a xi s. 
• 
L e si o n s s h o ul d b e P E T -p o siti v e if a t y pi c al F D G -a v i d l y m p h o m a or t h e l e si o n 
w a s P E T -p o siti v e pri or t o t h er a p y u nl e s s t h e l e si o n i s t o o s m all t o b e d et e ct e d 
wit h c urr e nt P E T s y st e m s ( < 1. 5 c m i n it s l o n g a xi s b y C T).  
1 2 . 2 G ui d eli n e s f o r E v al u a ti o n of M e a s u r a bl e Di s e a s e  
1 2 . 2. 1 Cli ni c al L e si o n s  will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al ( e. g., 
s ki n n o d ul e s, p al p a bl e l y m p h n o d e s).  
1 2 . 2. 2 C h e s t X -r a y:  L e si o n s o n c h e st X -r a y ar e a c c e pt a bl e a s m e a s ur a bl e l e si o n s w h e n 
t h e y ar e cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g. H o w e v er, C T i s pr ef er abl e.  
1 2 . 2. 3 C o n v e n ti o n al C T a n d M RI s h o ul d b e p erf or m e d wit h c ut s of 1 0 m m or l e s s i n sli c e 
t hi c k n e s s c o nti g u o u sl y. S pir al C T s h o ul d b e p erf or m e d u si n g a 5 m m c o nti g u o u s 
r e c o n str u cti o n al g orit h m. T hi s a p pli e s t o t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s. H e a d & 
n e c k a n d e xtr e miti e s u s u all y r e q uir e s p e cifi c pr ot o c ol s.  
1 2 . 2. 4 Ul t r a s o u n d ( U S) s h o ul d n ot b e u s e d t o m e a s ur e t u m or l e si o n s t h at ar e cli ni c all y 
n ot e a sil y a c c e s si bl e w h e n t h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y i s o bj e cti v e r e s p o n s e 
e v al u ati o n.  It  i s  a  p o s si bl e  alt er n ati v e  t o  cli ni c al  m e a s ur e m e nt s  of  s u p erfi ci al  
p al p a bl e  n o d e s,  s u b c ut a n e o u s  l e si o n s,  a n d  t h yr oi d  n o d ul e s.  U S  mi g ht  al s o  b e  
u s ef ul  t o  c o nfir m  t h e  c o m pl et e  di s a p p e ar a n c e  of  s u p erfi ci al  l e si o n s  u s u all y  
a s s e s s e d b y cli ni c al e x a mi n ati o n.   
 
1 3 . 0  R E M O V A L O F P A TI E N T S F R O M P R O T O C O L T H E R A P Y   
 
1 3 . 1 D u r a ti o n of T r e a t m e n t 
1 3 . 1. 1 C R, P R, o r S D  
 


 
1 6  
 
C o nti n u e tr e at m e nt u ntil t h e a p p e ar a n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n or u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y or f or a m a xi m u m of 6 c y cl e s .  R e s p o n di n g  p ati e nt s  eli gi bl e  f or  st e m  c ell  
tr a n s pl a nt atio n m a y c o m e off st u d y aft er 2 or m or e c y cl e s t o u n d er g o tr a n s pl a nt.  
1 3 . 1. 2 Di s e a s e P r o g r e s si o n 
  
Gi v e a mi ni m u m of t w o c y cl e s of t h er a p y u nl e s s t h er e i s e vi d e n c e of r a pi d di s e a s e 
pr o gr e s si o n  aft er  o n e  c y cl e,  eit h er  b y  p h y si c al  e x a mi n ati o n  or  r a di o gr a p h s.  A ll 
p ati e nt s wit h d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n s h o ul d st o p pr ot o c ol t h er a p y.  
1 3 . 2 E x t r a o r di n a r y M e di c al Ci r c u m s t a n c e s 
  
 
If, a t a n y ti m e t h e c o n s t r ai n t s of t hi s p r o t o c ol a r e d e t ri m e n t al t o t h e p a ti e n t’ s 
h e al t h  a n d / o r  t h e  p a ti e n t  n o  l o n g e r  wi s h e s  t o  c o n ti n u e  p r o t o c ol  t h e r a p y,  t h e  
p r o t o c ol t h e r a p y s h all b e di s c o n ti n u e d.  
 
1 4 . 0 ST A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
1 4 . 1 
P h a s e 1 T ri al  
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e p h a s e I d o s e e s c al ati o n st u d y of t hi s st u d y will b e a d v er s e 
e v e nt s u si n g C T C A E v 4 crit eri a. W e will u s e t h e st a n d ar d 3 + 3 p h a s e I d o s e e s c al ati o n 
d e si g n wit h 3 -6 p ati e nt s b ei n g tr e at e d at e a c h d o s e l e v el.  D o s e li miti n g t o xi cit y [ D L T] will 
b e d efi n e d d u ri n g c y cl e 1 a s 1) gr a d e 3 -4 n e utr o p e ni a or t hr o m b o c yt o p e ni a t h at l e a d s t o 
tr e at m e nt d el a y s > 1 4 d a y s ; 2) gr a d e 4 f e bril e n e utr o p e ni a or i nf e cti o n; 3) gr a d e 3 f e bril e 
n e utr o p e ni a  or  i nf e cti o n  t h at  f ail s  t o  r e s ol v e  wit hi n  7 d a y s,  or  4)  ot h er  gr a d e  3 -4  n o n -
h e m at ol o gi c t o xi cit y e x cl u di n g i nf e cti o n. T h e D L T o b s er v ati o n p eri o d will b e t h e fir st c y cl e; 
i. e.  t h e  fir st  c y cl e  will  b e  u s e d  t o  d et er mi n e  D L T  a n d  i nf or m  d o e s  e s c al ati o n  d e ci si o n.  
P ati e nt s  w h o  d o  n ot  c o m pl et e  1  c y cl e  of  t h er a p y  f or  r e a s o n s  ot h er  t h a n  t o xi c it y  will  b e  
r e pl a c e d o n t h at d o s e l e v el.  
T h e m a xi m u m t ol er a bl e d o s e [ M T D] i s d efi n e d a s t h e hi g h e st d o s e l e v el w h er e at m o st o n e  
of 6 p ati e nt s e x p eri e n c e D L T. T hr e e p ati e nt s will b e e nr oll e d at e a c h d o s e l e v el, st arti n g at 
d o s e l e v el 1. If o n e p ati e nt e x p eri e n c e s a D L T, t hi s d o s e l e v el will b e e x p a n d e d t o 6 p ati e nt s. 
T h e d o s e w h er e 2 or m or e D L T s ar e o b s er v e d will b e d e cl ar e d t h e m a xi m u m a d mi ni st er e d 
d o s e a n d will h a v e e x c e e d e d t h e M T D. T h e pr e vi o u s d o s e l e v el will b e e x p a n d e d t o a t ot al 
of 6 p ati e nt s a n d if 1 or f e w er D L T s ar e o b s er v e d at t hi s l e v el, t hi s will b e t h e m a xi m u m 
t ol er at e d  or  r e c o m m e n d e d  p h a s e  2  d o s e  ( R P 2 D).  T h er e  will  b e  n o  i ntr a -p ati e nt  d o s e  
e s c al ati o n. If 2 or m or e D L T s ar e o b s er v e d at d o s e l e v el 1, t h e d o s e s of b e n d a m u sti n e a n d 
g e m cit a bi n e will b e d e -e s c al at e d t o d o s e l e v el -1.  If d o s e e s c al ati o n r e a c h e s d o s e l e v el 5 , 
t hi s  d o s e  l e v el  will  e x p a n d  t o  6  p ati e nt s  t o  e n s ur e  p ati e nt  s af et y.  If  1  or  f e w er  p ati e nt s  
e x p eri e n c e s D L T at d o s e l e v el 5 , t hi s will b e u s e d a s t h e r e c o m m e n d e d p h a s e 2 d o s e an d 
t h e tri al will pr o c e e d t o p h a s e 2. A p h a s e 2 st u d y will b e c o n d u ct e d i n p ati e nt s wit h r el a p s e d 
or  r efr a ct or y H o d g ki n’ s l y m p h o m a at  t h e p h a s e 1 d et er mi n e d M T D.  T h o s e 6 p ati e nt s at  
R P 2 D i n t h e p h a s e 1 st u d y will b e i n cl u d e d i n t h e r e s p o n s e s e v al u at e d a s p art of t h e p h a s e 
2 st u d y of t hi s tri al.   
 
D e s cri pti v e  st ati sti c s  (i. e.  m e a n s,  st a n d ar d  d e vi ati o n s,  9 5 %  c o nfi d e n c e  i nt er v al s  f or  
c o nti n u o u s v ari a bl e s, a n d fr e q u e n ci e s f or di s cr et e d at a) a n d gr a p hi c al a n al y s e s will b e u s e d 
f or all c orr el ati v e l a b or at or y p ara m et er s. T h e a s s o ci ati o n s b et w e e n c orr el ati v e l a b or at or y 
p ar a m et er s a n d cli ni c al r e s p o n s e will b e e v al u at e d u si n g t w o s a m pl e t t e st or Fi s h er’ s e x a ct 
t e st, w hi c h e v er i s a p pr o pri at e. 
 
1 4 . 2  
P h a s e 2 T ri al  


 
1 7  
 
B a s e d o n t hi s p h a s e I pr eli mi n ar y d at a of effi c a c y ( s e e s e cti o n 1. 1), a n o v er all r e s p o n s e r at e 
of 7 5 % ,  wit h  a c c e pt a bl e  t o xi cit y,  w o ul d  w arr a nt  f urt h er  i n v e sti g ati o n  of  t hi s  r e gi m e n. 
Si m o n’ s t w o -st a g e Mi ni m a x d e si g n will b e e m pl o y e d t o t e st t h e n ull h y p ot h e si s ( H 0), t h at 
t h e r e s p o n s e r at e i s ≤ 4 0 % v er s u s t h e alt er n ati v e ( H A), t h at t h e r e s p o n s e r at e i s ≥ 7 5 %. 
T h e s e c o n str ai nt s r e q uir e a mi ni m u m of 6 a n d a m a xi m u m of 1 3  p ati e nt s, a n d a n al p h a of 
0. 1 0 a n d b et a of 0. 1 0.  T h o s e 6 p ati e nt s at t h e R P 2 D i n t h e p h a s e 1 p orti o n of t hi s st u d y 
will b e c o n si d er e d a s t h e fir st st a g e of t h e p h a s e 2 p orti o n of t h e st u d y , t h u s 7 a d diti o n al 
p ati e nt s will b e a c cr u e d d uri n g t h e s e c o n d  st a g e.  If 2 or f e w er r e s p o n d er s ar e s e e n i n t h e 
fir st 6 p ati e nt s, (t h e 6 p ati e nt s at M T D) a c cr u al will b e t er mi n at e d e arl y a n d t hi s r e gi m e n 
will b e d e e m e d i n eff e cti v e f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n.  If 3 or m or e p ati e nt s r e s p o n d i n t h e 
fir st 6 p ati e nt s, 7 a d diti o n al p ati e nt s will b e tr e at e d f or a t ot al of 1 3  p ati e nt s.  If 8 or m or e 
p ati e nt s r e s p o n d of t h e 1 3 , w e will r e c o m m e n d t h at t h e r e gi m e n b e st u di e d f urt h er.  If 1 3  
p ati e nt s ar e tr e at e d a n d t h e tr u e p er c e nt a g e of c o m pl et e r e s p o n s e g e n er ati o n i s 7 5 %, w e 
will b e a bl e t o e sti m at e t h e fr e q u e n c y of r e s p o n s e wit h a 9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v al of + / - 
2 3. 5 %.  P ati e nt s w h o h a v e a n y tr e at m e nt will b e e v al u a bl e f or t h e r e s p o n s e.  P ati e nt s w h o 
wit h dr a w f or t o xi cit y, di s e a s e pr o gr e s si o n, or r ef u s al will b e c o n si d er e d tr e at m e nt f ail ur e s 
a n d will b e i n cl u d e d i n t h e d e n o mi n at or w h e n c al c ul ati n g t h e r e s p o n s e r at e.   P ati e nt s will 
b e f oll o w e d f or pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e f or 5 y e ar s aft er st u d y e ntr y.  
D e s cri pti v e  st ati sti c s  (i. e.  m e a n s,  st a n d ar d  d e vi ati o n s,  9 5 %  c o nfi d e n c e  i nt er v al s  f or  
c o nti n u o u s v ari a bl e s, a n d fr e q u e n ci e s f or di s cr et e d at a) a n d gr a p hi c al a n al y s e s will b e u s e d 
f or all c orr el ati v e l a b or at or y p ar a m et er s. T h e a s s o ci ati o n s b et w e e n c orr el ati v e l a b or at or y 
p ar a m et er s a n d cli ni c al r e s p o n s e will b e e v al u at e d u si n g t w o s a m pl e t t e st or Fi s h er’ s e x a ct 
t e st, w hi c h e v er i s a p pr o pri at e. 
 
1 5 . 0 AD V E R S E E V E N T ( AE R ) R E P O R TI N G  
I n v e sti g at or s  ar e  r e q uir e d  b y  F e d er al  R e g ul ati o n s  t o  r e p ort  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s.  
I n v e sti g at or s ar e  r e q uir e d  t o  n otif y  t h e O S U  PI , T e v a  P h ar m a c e uti c al  I n d u stri e s  
Lt d. / C e p h al o n, t h e F D A a n d t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d if a p ati e nt h a s a r e p ort a bl e 
s eri o u s a d v er s e e v e nt (f oll o w g ui d eli n e s i n t h e s e cti o n s b el o w). T hi s st u d y will utili z e t h e 
C T C A E  v er si o n 4. 0  t o d et er mi n e t h e s e v erit y of t h e r e a cti o n f or a d v er s e e v e nt r e p orti n g.  
N O T E: S u b si t e s a r e N O T p e r mi t t e d t o r e p o r t di r e c tl y t o t h e F D A. S u b si t e S A E s m u s t 
b e s u b mi t t e d t o t h e O S U PI  a n d S u b si t e C o o r di n a t o r f o r F D A r e p o r ti n g.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s a n d pr o c e d ur e s d e p e n d u p o n: ( 1) w h et h er a g e nt s ar e s u s p e ct e d of 
c a u si n g t h e a d v er s e e v e nt, ( 2) w h et h er t h e p o s si bilit y of s u c h a n a d v er s e e v e nt w a s r e p ort e d 
i n t h e pr ot o c ol, c o n s e nt f or m, or m a n uf a ct ur er' s lit er at ur e ( e x p e ct e d or u n e x p e ct e d a d v er s e 
e v e nt),  ( 3)  t h e  s e v erit y  or  gr a d e  of  t h e  a d v er s e  e v e nt,  ( 4)  t h e  p h a s e  of  t h e  st u d y  a n d  
attri b uti o n (t h e d et er mi n ati o n of w h et h er a n a d v er s e e v e nt i s r el at e d t o a m e di c al tr e at m e nt 
or  pr o c e d ur e).  All  r e a cti o n s  i n  a  "r e p ort a bl e"  c at e g or y  m u st  b e  r e p ort e d.  R e a cti o n s  
attri b ut a bl e t o a r e gi m e n i n cl u di n g o nl y c o m m er ci al a g e nt s m u st b e r e p ort e d t o t h e F D A 
o n M e d w at c h F D A F or m # 3 5 0 0 A. 
  
1 5. 1 R e p o r ti n g R e q ui r e m e n t s f o r R e gi m e n s C o n t ai ni n g I n v e s ti g a ti o n al A g e n t s  
D efi niti o n s  of  a d v er s e  e v e nt  a n d  e x p e dit e d  r e p orti n g  f or  a d v er s e  e v e nt s  (i n cl u di n g  
h o s pit ali z ati o n d efi n e d b el o w) attri b ut a bl e t o i n v e sti g ati o n al a g e nt( s) ar e d e s cri b e d b el o w.   
T h e r e p orti n g of s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s i s  i n a d diti o n t o a n d d o e s n ot s u p pl a nt t h e 
r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s a s p art of t h e r e p ort of t h e r e s ult s of t h e cli ni c al tri al, e. g., 
st u d y s u m m ar y f or m s or d at a r e p orti n g f or m s.  All r e p ort a bl e s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s 
s h o ul d al s o b e f or w ar d e d t o e ntit i e s a s e x pl ai n e d t hr o u g h o ut t hi s s e cti o n. 
All d e at h s wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st d o s e of tr e at m e nt, r e g ar dl e s s of attri b uti o n, m u st b e 
r e p ort e d t o t h e O S U PI  a n d S u b sit e C o or di n at or wit hi n 2 4 h o ur s of k n o wl e d g e of t h e e v e nt  
a n d s h o ul d b e r e p ort e d t o l o c al I R B s a s p er i n stit uti o n al p oli c y . 


 
1 8  
 
S eri o u s A d v er s e E v e nt or A d v er s e Dr u g R e a cti o n ( A E / A D R)” m e a n s a n y A E / A D R 
o c c urri n g at a n y d o s e t h at r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:  
( a)   D e at h;   
( b)   A  lif e -t hr e at e ni n g  A E / A D R  (i. e,  t h e  p ati e nt / s u bj e ct  w a s,  i n  t h e  vi e w  of  t h e  
i niti al r e p ort er /i n v e sti g at or, at i m m e di at e ri s k of d e at h fr o m t h e A E / A D R a s 
it  o c c urr e d.  It  d o e s n ot  r ef er  t o a n A E / A D R  t h at  h y p ot h eti c all y  mi g ht  h a v e 
c a u s e d d e at h if m or e s e v er e);  
( c)   I n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti ng  h o s pit ali z ati o n  (i. e,  
h o s pit ali z ati o n  w a s  r e q uir e d  t o  tr e at  or  di a g n o s e  t h e  A E / A D R;  e x cl u d e s  
h o s pit ali z ati o n f or u nr el at e d r e a s o n s);  
( d)   A p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y ( di s a bilit y h er e m e a n s t h at 
t h er e i s a s u b st a nti al di sr u pti o n of a p er s o n’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s; 
( e)   A c o n g e nit al a n o m al y / birt h d ef e ct.  
(f)    A n  i m p ort a nt  m e di c al e v e nt  (i. e.,  A E s / A D R s  t h at  mi g ht n ot  b e i m m e di at el y  
lif e-t hr e at e ni n g,  or  r e s ult  i n  d e at h  or  h o s pit ali z ati o n  mi g ht  b e  c o n si d er e d  
s er i o u s w h e n, b a s e d u p o n a p pr o pri at e m e di c al a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt, t h e y 
mi g ht  j e o p ar di z e  t h e  p ati e nt / s u bj e ct  or  mi g ht  r e q uir e  m e di c al  or  s ur gi c al  
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er s eri o u s o ut c o m e s li st e d a b o v e); 
S p o n s or -I n v e sti g at or  s h all  u s e  hi s / h er  j u d g m e nt  t o  d et er mi n e  t h e  r el ati o n s hi p  
b et w e e n t h e S eri o u s A d v er s e Dr u g E x p eri e n c e a n d t h e St u d y Dr u g.  
I n stit uti o ns s h all n otif y t h e ir l o c al I R B a s p er l o c al p oli c y  a n d s h all n otif y T e v a 
P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n  a n d T h e O hi o St at e U ni v er sit y PI a n d 
S u b sit e C o or di n at or  wit hi n o n e ( 1) b u si n e s s d a y, b y f a c si mil e, u p o n l e ar ni n g of 
t h e o c c urr e n c e d uri n g t h e St u d y of: 
( a)  All S eri o u s A E / A D R a s d efi n e d i n  S e cti o n 1 5. 1 , r e g ar dl e s s of c a u s alit y; 
( b)  All E x p e dit e d A E / A D R;  
( c)  A n y e x p o s ur e of a pr e g n a nt St u d y p arti ci p a nt t o t h e St u d y Dr u g wit hi n t hirt y 
( 3 0) d a y s of e x p o s ur e; 
( d)  A f e m al e p art n er of a m al e St u d y p arti ci p a nt b e c o mi n g pr e g n a nt wit hi n t hirt y 
( 3 0) d a y s of e x p o s ur e;     
( e)  A n y m e di c al e v e nt w hi c h m a y r e a s o n a bl y b e b eli e v e d t o i m p air t h e i nt e grit y, 
v ali dit y or o n g oi n g vi a bilit y of t h e St u d y.  
 
1 5 . 2 I n v e s ti g a t o r R e p o r ti n g R e s p o n si bili ti e s.  
 
T h e c o n d u ct of t h e st u d y will c o m pl y wit h all F D A s af et y r e p orti n g r e q uir e m e nt s. All 
a d v er s e e x p eri e n c e r e p ort s m u st  i n cl u d e t h e p ati e nt n u m b er, a g e, s e x, w ei g ht, s e v erit y 


 
1 9  
 
of r e a cti o n ( mil d, m o d er at e, s e v er e), r el ati o n s hi p t o dr u g ( pr o b a bl y r el at e d, u n k n o w n 
r el ati o n s hi p, d efi nit el y n ot r el at e d), d at e a n d ti m e of a d mi ni str ati o n of t e st m e di c ati o n s 
a n d all c o n c o mit a nt m e d i c ati o n s, a n d m e di c al tr e at m e nt pr o vi d e d. T h e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or e v al u ati n g all a d v er s e e v e nt s t o d et er mi n e w h et h er crit eri a f or “ s eri o u s” 
a n d a s d efi n e d a b o v e ar e pr e s e nt. T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or r e p orti n g a d v er s e 
e v e nt s a s d e s cri b e d b el o w.  
1 5 . 3 
P r o c e d u r e s f o r A E a n d S A E R e p o r ti n g  
1 5 . 3. 1 R e p o r t of A d v e r s e E v e n t s t o t h e I n s ti t u ti o n al R e vi e w B o a r d  
 
T h e pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e q uir e d t o n otif y hi s / h er I n stit uti o n al R e vi e w  
B o ar d (I R B) of a s eri o u s a d v er s e e v e nt a c c or di n g t o i n stit uti o n al p oli c y. F or O S U 
r e p orti n g, t h e O S U I R B f or m i s a v ail a bl e b el o w.  
N O T E: S u b sit e s ar e N O T p er mitt e d t o r e p ort dir e ctl y t o t h e F D A or t h e O S U I R B . 
All s u b sit e S A E r e p ort s m u st b e s e nt t o t h e O S U S u b sit e C o or di n at or f or O S U 
I R B r e p orti n g.  
I n  t h e  e v e nt  t h e  I R B  r e q u e st s  a d diti o n al  s af et y  i nf or m ati o n  fr o m  S p o n s or -
I n v e sti g at or,  S p o n s or-I n v e sti g ator  s h all  n otif y  T e v a  P h ar m a c e uti c al  I n d u stri e s  
Lt d. / C e p h al o n of s u c h r e q u e st wit hi n o n e ( 1) b u si n e s s d a y.  
1 5 . 3. 2 I n v e s ti g a t o r R e p o r ti n g t o t h e F D A  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) t h at ar e u nli st e d / u n e x p e ct e d, a n d at l e a st 
p o s si bl y a s s o ci at e d t o t h e dr u g,  a n d t h at h a v e n ot pr e vi o u sl y b e e n r e p ort e d i n 
t h e I n v e sti g at or s br o c h ur e, or r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n d o c u m e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d pr o m ptl y t o t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni st r ati o n ( F D A) b y t el e p h o n e or 
b y f a x. F at al or lif e t hr e at e ni n g S A E s t h at m e et t h e cr it eri a f or r e p orti n g t o t h e 
F D A m u st b e r e p ort e d t o t h e F D A wit hi n 7 c al e n d ar d a y s aft er a w ar e n e s s of t h e 
e v e nt. All ot h er S A E s t h at m e et t h e crit eri a f or r e p orti n g t o t h e F D A m u st b e 
r e p ort e d t o t h e F D A wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s aft er a w ar e n e s s of t h e e v e nt . A 
cl e ar d e s cri pti o n of t h e s u s p e ct e d r e a cti o n s h o ul d b e pr o vi d e d al o n g wit h a n 
a s s e s s m e nt a s t o w h et h er t h e e v e nt i s dr u g or di s e a s e r el at e d. R e p ort s t o t h e 
F D A will b e s u b mitt e d u si n g a M e d W at c h F D A 3 5 0 0 A f or m.  R ef er t o F D A C F R 
3 1 2. 3 2 f or d et ail e d i nf or m ati o n.  
 
N O T E: S u b si t e i n s ti t u ti o n s a r e N O T p e r mi t t e d t o r e p o r t di r e c tl y t o t h e F D A 
o r  t h e  O S U  I R B.  All  r e p o r t s  m u s t  b e  s e n t  t o  t h e  O S U  PI  a n d  S u b si t e  
C o o r di n a t o r f o r s u b mi s si o n t o t h e F D A a n d t h e O S U I R B.  
 
A li st of a g e nt s p e cifi c e x p e ct e d a d v er s e e v e nt s c a n b e f o u n d i n S e cti o n 1 0. 0 ( Dr u g 
F or m ul ati o n, A v ail a bilit y a n d Pr e p ar ati o n).  
 
T h e 3 5 0 0 A f or m i s a v ail a bl e at:  
 
h t t p: / / w w w.f d a. g o v / S af e t y / M e d W a t c h / H o w T o R e p o r t / D o w nl o a d F o r m s / d ef a
ul t. h t m  
 
 
T h e 3 5 0 0 A f or m will b e m ail e d t o t h e F D A at:  
 
F o o d a n d D r u g A d mi ni s t r a ti o n  


 
2 0  
 
C e n t e r f o r D r u g E v al u a ti o n a n d R e s e a r c h  
Di vi si o n of H e m a t ol o g y P r o d u c t s  
5 9 0 1 -B A m m e n d al e R o a d  
B el t s vill e, M D 2 0 7 0 5 -1 2 6 6  
 
 
1 5 . 3. 3 P r o c e d u r e f o r S A E R e p o r ti n g t o T e v a  
 
T o xi cit y will b e s c or e d u si n g C T C A E V er si o n 4. 0 f or t o xi cit y a n d a d v er s e e v e nt 
r e p orti n g. A c o p y of t h e C T C A E V er si o n 4. 0 c a n b e d o w nl o a d e d fr o m t h e C T E P 
h o m e p a g e  at  htt p: / / ct e p.i nf o. ni h. g o v.  
 
 
S A E r e p orti n g will c o nf or m t o c o m p a n y g ui d eli n e s a s sti p ul at e d b y  T e v a P h ar m a c e uti c al 
I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n a s b el o w.   
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E) ar e d efi n e d a b o v e. T h e i n v e sti g at or m u st i nf or m T e v a 
P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n  i n writi n g u si n g a T e v a P h ar m a c e uti c al 
I n d u stri e s Lt d. /C e p h al o n  S A E  R e p ort  f or m ( or a M e d W at c h 3 5 0 0 A f or m) of a n y S A E 
wit hi n 2 4 h o ur s / o n e ( 1) b u si n e s s d a y  of b ei n g a w ar e of t h e e v e nt . T h e writt e n r e p ort 
m u st b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d  t o T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n  b y 
f a c si mil e (2 1 5 -7 9 5 -4 2 4 3 ) or e -m ail ( u s. cli n o p s. s a e @t e v a p h ar m. c o m ) wit hi n 2 4 
h o ur s / o n e ( 1) b u si n e s s d a y. T h e i niti al r e p ort m u st b e a s c o m pl et e a s p o s si bl e, 
i n cl u di n g a n a s s e s s m e nt of c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e e v e nt a n d t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct( s) if a v ail a bl e. I nf or m ati o n n ot a v ail a bl e at t h e ti m e of t h e i niti al 
r e p ort ( e. g., a n e n d d at e f or t h e a d v er s e e v e nt or l a b or at or y v al u e s r e c ei v e d aft er t h e 
r e p ort) m u st b e d o c u m e nt e d o n a f oll o w -u p r e p ort. A fi n al  r e p ort t o d o c u m e nt 
r e s ol uti o n of t h e S A E i s r e q uir e d. A c o p y will b e s e nt t o t h e F D A (if a p pli c a bl e) b y t h e 
i n v e sti g ati v e sit e.  
 
T e v a  P h a r m a c e u ti c al I n d u s t ri e s L t d.  D r u g S af e t y C o n t a c t I nf o r m a ti o n:  
 
T e v a P h a r m a c e u ti c al I n d u s t ri e s L t d.  
1 0 9 0 H o r s h a m R o a d  
N o r t h W al e s, P A 1 9 4 5 4  
 
U S A P h a r m a c o vi gil a n c e  – U S D r u g I nf o r m a ti o n I n q ui ri e s / R e p o r ti n g  
E- m ail: u s. cli n o p s. s a e @ t e v a p h a r m. c o m  
F a x:  
2 1 5 -7 9 5 -4 2 4 3  
M e di c al I nf o r m a ti o n: 8 8 8 -8 3 8 -2 8 7 2  
R e p o r t P r o d u c t R el a t e d E m e r g e n c y:  
8 0 0 -5 4 5 -8 8 0 0  
R e p o r t a P r o bl e m wi t h a M e di c a ti o n:  
2 1 5 -5 9 1 -8 6 5 9  
 
 
1 5 . 3. 4 P r o c e d u r e f o r S u b si t e S A E R e p o r ti n g  
 
N O T E: S u b si t e i n s ti t u ti o n s a r e N O T p e r mi t t e d t o r e p o r t di r e c tl y t o t h e F D A o r t h e 
O S U I R B . All r e p o r t s  m u s t  b e  s e n t  t o t h e O S U P ri n ci p al I n v e s ti g a t o r  a n d  S u b si t e 
C o o r di n a t o r f o r s u b mi s si o n t o t h e F D A a n d O S U I R B . 
 
S u b sit e s  m u st  r e p ort  S A E s  t o  t h eir  I R B  of  r e c or d  a s  p er  t h eir  i n stit uti o n al  a n d  I R B  
p oli ci e s.  
 
S u b sit e s m u st  r e p ort  all  S A E s  t o t h e  l e a d  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  a n d  t h e O S U  S u b sit e  
C o or di n at or  wit hi n  2 4  h o ur s  of  k n o wl e d g e  of  t h e  e v e nt.  S A E s  ar e  t o  b e  r e p ort e d  o n  


 
2 1  
 
M e d W at c h  3 5 0 0 A  f or m  a n d  s u b mitt e d  wit h  t h e  S A E  S u b mi s si o n  F or m  ( r ef er  t o  t h e  
S u p pl e m e nt al F or m s D o c u m e nt ). All S A E s a n d u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o 
s u bj e ct s or ot h er s will b e r e p ort e d b y t h e O S U S u b sit e C o or di n at or f oll o wi n g i n stit uti o n al , 
pr ot o c ol,  a n d F D A g ui d eli n e s.  I n a d diti o n, all s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) ar e r e p ort e d 
b y  t h e  O S U  S u b sit e  C o or di n at or  t o  T h e  O hi o  St at e  U ni v er sit y  Offi c e  of  R e s p o n si bl e  
R e s e ar c h Pr a cti c e s, T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n  a n d t o t h e F o o d a n d 
Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) if a p pli c a bl e a n d wit hi n t h e ti m efr a m e s o utli n e d i n t h e b el o w 
t a bl e.  S u b sit e  i n stit uti o n s  ar e  N O T  p er mitt e d  t o  dir e ctl y  r e p ort  t o  T h e  O hi o  St at e  
U ni v er sit y Offi c e of R e s p o n si bl e R e s e ar c h Pr a cti c e s or  F D A , b ut s h o ul d r e p ort t o T e v a 
P h ar m a c e uti c al  I n d u stri e s  Lt d. / C e p h al o n  a s  p er  1 5. 3. 3  a b o v e .  All  A E / S A E s  will  b e  
r e p ort e d  t o  t h e  O S U 
D S M C  at  t h e  q u art erl y  D S M C  r e vi e w  m e eti n g s;  h o w e v er,  t h e  
i n v e sti g at or d et er mi n e s c orr e cti v e a cti o n i s n e c e s s ar y, a n d “ a d h o c” D S M C m e eti n g will 
b e c all e d.  
 
F at al a d v e r s e e v e nt s r el at e d t o t r e at m e nt w hi c h a r e u n e x p e ct e d m u s t b e r e p o rt e d 
wit hi n  2 4  h o u r s  of  t h e  I n v e sti g at o r s  fi r st  a w a r e n e s s  of  t h e  e v e nt  t o  t h e  O S U  
P ri n ci p al  I n v e sti g at o r,  O S U  S u b sit e  C o o r di n at o r,  a n d  T e v a  P h a r m a c e uti c al  
I n d u st ri e s Lt d./ C e p h al o n. T h e O S U S u b sit e C o o r di n at o r will i m m e di at el y r e p o rt t o 
T h e O hi o St at e U ni v e r sit y Offi c e of R e s p o n si bl e R e s e a r c h P r a cti c e s  a n d t h e D S M C. 
F at aliti e s n ot r el at e d t o t h e st u d y d r u g/ d e vi c e m u st b e r e p o rt e d wit hi n 5 d a y s.  
 
 
1 5 . 3.5 M o ni t o ri n g of A d v e r s e E v e n t s a n d P e ri o d of O b s e r v a ti o n  
 
A d v er s e e v e nt s, b ot h s eri o u s a n d n o n -s eri o u s, a n d d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
p ati e nt’ s st u d y  p arti ci p ati o n will b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s. All S A E s s h o ul d 
b e m o nit or e d u ntil t h e y ar e r e s ol v e d or ar e cl e arl y d et er mi n e d t o b e d u e t o a p ati e nt’ s 
s t a bl e or c hr o ni c c o n diti o n or i nt er c urr e nt ill n e s s( e s).  
 
1 5 . 3.6 P r o c e d u r e s f o r R e p o r ti n g D r u g E x p o s u r e D u ri n g P r e g n a n c y a n d Bi r t h 
E v e n t s  
 
If a w o m a n b e c o m e s pr e g n a nt or s u s p e ct s s h e i s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y, s h e m u st i nf or m h er tr e ati n g p h y si ci a n i m m e di at el y a n d p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e dr u g t h er a p y. T e v a  P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n m u st al s o b e 
c o nt a ct e d i m m e di at el y b y f a xi n g a c o m pl et e d S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort F or m t o 
T e v a  P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n . T h e pr e g n a n c y m u st b e f oll o w e d 
t hr o u g h o ut c o m e (i. e. d eli v er y, still birt h, mi s c arri a g e).  
 
If a f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e m al e p ati e nt’ s 
p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y, t hi s m u st b e r e p ort e d t o T e v a  P h ar m a c e uti c al I n d u str i e s 
Lt d. / C e p h al o n i m m e di at el y. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w t h e pr e g n a n c y f or t h e 
fi n al pr e g n a n c y o ut c o m e.  
Pr e g n a n c y of a f e m al e s u bj e ct or t h e f e m al e p art n er of a m al e s u bj e ct o c c urri n g w hil e 
t h e s u bj e ct i s o n B e n d a m u sti n e  or wit hi n 4 w e e k s af t er t h e s u bj e ct’ s l a st d o s e of 
B e n d a m u sti n e  ar e c o n si d er e d e x p e dit e d r e p ort a bl e e v e nt s. If t h e s u bj e ct i s o n 
B e n d a m u sti n e , it i s t o b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y. T h e pr e g n a n c y m u st b e r e p ort e d t o 
T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n  Dr u g S af et y  a n d P h ar m a c o vi gil a n c e  
wit hi n 2 4 h o ur s of t h e I n v e sti g at or’ s  k n o wl e d g e of t h e pr e g n a n c y b y e -m ail  or  f a c si mil e 
u si n g t h e S A E F or m. T h e I n v e sti g at or will f oll o w t h e pr e g n a nt f e m al e u ntil c o m pl eti o n of 
t h e pr e g n a n c y, a n d m u st n otif y T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s L t d. / C e p h al o n Dr u g 
S af et y of t h e o ut c o m e a s s p e cifi e d b el o w. T h e I n v e sti g at or will pr o vi d e t hi s i nf or m ati o n 
a s a f oll o w -u p t o t h e i niti al S A E. If t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y m e et s t h e crit eri a f or 
i m m e di at e cl a s sifi c ati o n a s a S A E (i. e., s p o nt a n e o u s a b orti o n [ a n y c o n g e nit al a n o m al y 
d et e ct e d i n a n a b ort e d f et u s i s t o b e d o c u m e nt e d], still birt h, n e o n at al d e at h, or 


 
2 2  
 
c o n g e nit al a n o m al y), t h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w t h e pr o c e d ur e s f or E x p e dit e d 
R e p orti n g of S A E s t o T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n (i. e., r e p ort t h e 
e v e nt t o T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n Dr u g S af et y a n d 
P h ar m a c o vi gil a n c e b y f a c si mil e wit hi n 2 4 h o ur s of t h e I n v e sti g at or’ s k n o wl e d g e of t h e 
e v e nt). A n y s u s p e ct e d f et al e x p o s ur e t o B e n d a m u sti n e  m u st b e r e p ort e d t o T e v a  
P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n wit hi n 2 4 h o ur s of b ei n g m a d e a w ar e of t h e 
e v e nt. T h e pr e g n a nt f e m al e s h o ul d b e r ef err e d t o a n o b st etri ci a n / g y n e c ol o gi st 
e x p eri e n c e d i n r e pr o d u cti v e t o xi cit y f or f urt h er e v al u ati o n a n d c o u n s eli n g. All n e o n at al 
d e at h s t h at o c c ur wit hi n 3 0 d a y s of birt h s h o ul d b e r e p ort e d, wit h o ut r e g ar d t o 
c a u s alit y, a s S A E s. I n a d diti o n, a n y i nf a nt d e at h aft er 3 0 d a y s t h at t h e I n v e sti g at or s 
s u s p e ct i s r el at e d t o t h e i n ut er o e x p o s ur e t o B e n d a m u sti n e  s h o ul d al s o b e r e p ort e d. I n 
t h e c a s e of a li v e “ n or m al” birt h, T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n  Dr u g 
S af et y a n d P h ar m a c o vi gil a n c e  s h o ul d b e a d vi s e d a s s o o n a s t h e i nf or m ati o n i s a v ail a bl e.  
 
1 5 . 4 
A d v e r s e E v e n t U p d a t e s & I N D S af e t y R e p o r t P r o c e d u r e s  
 
1 5 . 4. 1 A d v e r s e e v e n t u p d a t e s /I N D s af e t y r e p o r t s  
 
T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n s h all n otif y t h e In v e sti g at or vi a a n 
I N D S af et y R e p ort of t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n: 
 
o  
A n y A E a s s o ci at e d wit h t h e u s e of dr u g i n t hi s st u d y or i n ot h er st u di e s t h at i s 
b ot h  s eri o u s a n d u n e x p e ct e d.   
o  
A n y fi n di n g fr o m t e st s i n l a b or at or y a ni m al s t h at s u g g e st s a si g nifi c a nt ri s k f or 
h u m a n s u bj e ct s i n cl u di n g r e p ort s of m ut a g e ni cit y, t er at o g e ni cit y, or 
c ar ci n o g e ni cit y.  
 
T h e I n v e st i g at or s h all n otif y hi s / h er I R B / E C pr o m ptl y of t h e s e n e w s eri o u s a n d 
u n e x p e ct e d A E( s) or si g nifi c a nt ri s k s t o s u bj e ct s. T h e I n v e sti g at or m u st k e e p 
c o pi e s of all A E i nf or m ati o n, i n cl u di n g c orr e s p o n d e n c e wit h T e v a P h ar m a c e uti c al 
I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n a n d t h e I R B / E C, o n fil e . 
 
N O T E: T h e O S U  S u b si t e T e a m will di s t ri b u t e I N D S af e t y R e p o r t s t o t h e s u b si t e 
i n s ti t u ti o n( s). 
 
1 5 . 4. 2  IN D A n n u al R e p o r t s - (If A p pli c a bl e)  
 
If t h e F D A h a s gr a nt e d a n I N D n u m b er, it i s a r e q uir e m e nt of 2 1 C F R 3 1 2. 3 3, t h at 
a n a n n u al r e p ort i s pr o vi d e d t o t h e F D A wit hi n 6 0 -d a y s of t h e I N D a n ni v er s ar y 
d at e. 2 1 C R F 3 1 2. 3 3 pr o vi d e s t h e d at a el e m e nt s t h at ar e t o b e s u b mitt e d i n t h e 
r e p ort. T h e A n n u al R e p ort s h o ul d b e fil e d i n t h e st u d y' s R e g ul at or y Bi n d er, a n d a 
c o p y pr o vi d e d t o T e v a P h ar m a c e uti c al I n d u stri e s Lt d. / C e p h al o n a s a s u p p ort er of 
t hi s st u d y a s f oll o w s.  
 
T e v a / C e p h al o n, I n c.  
4 1 M o o r e s R o a d  
F r a z e r, P A 1 9 3 5 5  
T el: ( 6 1 0) 3 4 4 -0 2 0 0   
 
1 5 . 5 
D a t a S af e t y M o ni t o ri n g Pl a n  
T h e d at a a n d s af et y m o nit ori n g pl a n will i n v ol v e t h e c o nti n u o u s e v al u ati o n of s af et y, 
d at a q u alit y a n d d at a ti m eli n e s s. I n v e sti g at or s will c o n d u ct c o nti n u o u s r e vi e w of d at a 
a n d p ati e nt s af et y at t h eir r e g ul ar Di s e a s e Gr o u p m e eti n g s ( at l e a st m o nt hl y) a n d t h e 
di s c u s si o n will b e d o c u m e nt e d i n t h e mi n ut e s. T h e PI of t h e tri al will r e vi e w t o xi citi e s 


 
2 3  
 
a n d r e s p o n s e s of t h e tri al w h er e a p pli c a bl e at t h e s e di s e a s e c e nt er m e eti n g s a n d 
d et er mi n e if t h e ri s k / b e n efit r ati o of t h e tri al c h a n g e s. Fr e q u e n c y a n d s e v erit y of  
a d v er s e e v e nt s will b e r e vi e w e d b y t h e PI a n d c o m p ar e d t o w h at i s k n o w n a b o ut t h e 
a g e nt / d e vi c e fr o m ot h er s o ur c e s; i n cl u di n g p u bli s h e d lit er at ur e, s ci e ntifi c m e eti n g s a n d 
di s c u s si o n s wit h t h e s p o n s or s, t o d et er mi n e if t h e tri al s h o ul d b e t er mi n at e d b ef or e  
c o m pl eti o n. S eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d r e s p o n s e s will al s o b e r e vi e w e d b y t h e O S U C C C 
D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C). T h e PI will al s o s u b mit a pr o gr e s s 
r e p ort ( bi a n n u all y f or P h a s e II a n d q u art erl y f or P h a s e I) t h at will b e r e vi e w e d b y t h e 
c o m mitt e e p er t h e D S M C pl a n. All r e p ort a bl e S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E) will al s o b e 
r e p ort e d t o t h e I R B of r e c or d a s p er t h e p oli ci e s of t h e I R B.  
S u b sit e d at a m u st b e s u b mitt e d wit hi n 2 w e e k s of e a c h p ati e nt vi sit u si n g t h e D at a 
S u b mi s si o n F or m ( r ef er t o t h e S u p pl e m e nt al F or m s D o c u m e nt ) a n d t h e s u p pli e d C a s e 
R e p ort F or m s ( C R F s) a c c or di n g t o t h e s u b mi s si o n g ui d eli n e s pr o vi d e d wit h t h e C R F s.  
 
  
 
 


 
2 4  
 
1 6. 0  R ef e r e n c e s  
 
1.  
H a s e n cl e v er D, Di e hl V. A pr o g n o sti c s c or e f or a d v a n c e d H o d g ki n' s di s e a s e. I nt er n ati o n al 
Pr o g n o sti c  F a ct or s  Pr oj e ct  o n  A d v a n c e d  H o d g ki n' s  Di s e a s e.  N  E n gl  J  M e d.  
1 9 9 8; 3 3 9: 1 5 0 6 -1 5 1 4.  
2.  
Di e hl V, St ei n H, H u m m el M, Z olli n g er R, C o n n or s J M. H o d g ki n' s l y m p h o m a: bi ol o g y a n d 
tr e at m e nt str at e gi e s f or pri m ar y, r efr a ct or y, a n d r el a p s e d di se a s e. H e m at ol o g y A m S o c 
H e m at ol E d u c Pr o gr a m. 2 0 0 3: 2 2 5 -2 4 7.  
3.  
B artl ett N L, Ni e d z wi e c ki D, J o h n s o n J L, et al. G e m cit a bi n e, vi n or el bi n e, a n d p e g yl at e d 
li p o s o m al d o x or u bi ci n ( G V D), a s al v a g e r e gi m e n i n r el a p s e d H o d g ki n' s l y m p h o m a: C A L G B 
5 9 8 0 4. A n n O n c ol. 2 0 0 7; 1 8: 1 0 7 1 -1 0 7 9.  
4.  
M o s k o wit z  C H,  Ni m er  S D,  Z el e n et z  A D,  et  al.  A  2 -st e p  c o m pr e h e n si v e  hi g h -d o s e 
c h e m or a di ot h er a p y  s e c o n d -li n e  pr o gr a m  f or  r el a p s e d  a n d  r efr a ct or y  H o d g ki n  di s e a s e:  
a n al y si s b y i nt e nt t o tr e at a n d d e v el o p m e nt of a pr o g n o sti c m o d el. Bl o o d. 2 0 0 1; 9 7: 6 1 6 -
6 2 3.  
5.  
S a nt or o A, M a g a g n oli M, S pi n a M, et al. If o sf a mi d e, g e m cit a bi n e, a n d vi n or el bi n e: a n e w 
i n d u cti o n  r e gi m e n  f or  r efr a ct or y  a n d  r el a p s e d  H o d g ki n' s  l y m p h o m a.  H a e m at ol o gi c a.  
2 0 0 7; 9 2: 3 5 -4 1.  
6.  
K ur u vill a J, N a g y T, Pi ntili e M, T s a n g R, K e ati n g A,  Cr u m p M. Si mil ar r e s p o n s e r at e s a n d 
s u p eri or e arl y pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al wit h g e m cit a bi n e, d e x a m et h a s o n e, a n d ci s pl ati n 
s al v a g e t h er a p y c o m p ar e d wit h c ar m u sti n e, et o p o si d e, c yt ar a bi n e, a n d m el p h al a n s al v a g e 
t h er a p y pri or t o a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n f or r e c urr e nt or r efr a ct or y H o d g ki n 
l y m p h o m a. C a n c er. 2 0 0 6; 1 0 6: 3 5 3 -3 6 0.  
7.  
M o s k o wit z  A J,  H a mli n  P A,  Jr.,  G er e cit a n o  J,  et  al.  B e n d a m u sti n e  I s  Hi g hl y  A cti v e  i n  
H e a vil y Pr e -Tr e at e d R el a p s e d a n d R efr a ct or y H o d g ki n L y m p h o m a a n d S er v e s a s a Bri d g e 
t o All o g e n ei c St e m C ell Tr a n s pl a nt. A S H A n n u al M e eti n g A b str a ct s. 2 0 0 9; 1 1 4: 7 2 0 ( a b str).  
8.  
S a nt or o  A,  Br e d e nf el d  H,  D e vi z zi  L,  et  al.  G e m cit a bi n e  i n  t h e  tr e at m e nt  of  r efr a ct or y  
H o d g ki n' s di s e a s e: r e s ult s of a m ulti c e nt er p h a s e II st u d y. J Cli n O n c ol. 2 0 0 0; 1 8: 2 6 1 5 -
2 6 1 9.  
9.  
B ur c h ar dt C A, Br u g g er W, M a s c h m e y er G, et al. P eri p h er al Bl o o d St e m C ell M o bili z ati o n 
Aft er  B e n d a m u sti n e  C o nt ai ni n g  C h e m ot h er a p y  i n  I n d ol e nt  L y m p h o m a s  I s  P o s si bl e.  
R e s ult s Fr o m t h e P h a s e III St u d y of B -R V s. C H O P -R ( N H L 1 -2 0 0 3 tri al) of t h e Sti L ( St u d y 
gr o u p i n d ol e nt L y m p h o m a s, G er m a n y). A S H A n n u al M e eti n g A b str a ct s. 2 0 0 9; 1 1 4: 2 6 7 9 
( a b str). 
1 0.  
O h m a c hi K, A n d o K, O g ur a M, et al.  M ulti c e nt er p h a s e II st u d y of b e n d a m u sti n e f or  
r el a p s e d or r efr a ct or y i n d ol e nt B -c ell n o n -H o d g ki n l y m p h o m a a n d m a nt l e c ell l y m p h o m a.  
C a n c er S ci. 2 0 1 0; 1 0 1: 2 0 5 9 -2 0 6 4. \ 
1 1.  
C h e s o n  B D,  Pfi st n er  B,  J u w ei d  M E,  et  al.  R e vi s e d  r e s p o n s e  crit eri a  f or  m ali g n a nt  
l y m p h o m a. J Cli n O n c ol. 2 0 0 7; 2 5: 5 7 9-5 8 6.  
 
 
 


 
2 5  
 
1 7 . 0 
M o d el C o n s e n t F o r m:   
 
 
A  P H A S E I/II S T U D Y O F G E M CI T A BI N E A N D B E N D A M U S TI N E  I N P A TI E N T S 
WI T H R E L A P S E D O R R E F R A C T O R Y H O D G KI N ’S L Y M P H O M A  
T his is a cli nical trial (a t y p e of res earc h st u d y). Cli nical trials i ncl u d e o nl y patie nts 
w h o c h o ose t o ta ke part. Please ta k e y o ur ti me t o ma ke y o ur decisi o n. Dis c uss it 
wit h y o ur frie n ds a n d fa mil y. 
[ Att ac h N CI b o oklet “ Ta ki n g Part i n Cli nical Trials: W hat Ca ncer Patie nts Nee d T o 
K n o w” ] 
 
Y o u  ar e  bei n g  as ke d  t o  ta ke  part  i n  t his  st u d y  beca us e  y o u  h a ve  H o d g ki n’s 
l y m p h o ma t hat has c o me bac k after sta n d ar d t hera p y. 
[ Refere nce  a n d  att ac h  i nf or m ati o n  a b o ut  t he  ty pe  of  c a ncer  ( a n d  eli gi bility 
re q uire me nts, if desire d).] 
 
 
 
W H Y IS T HI S S T U D Y B EI N G D O N E ? 
T he  p ur p ose  of  t his  st u d y  is  t o  fi n d  o ut  w h at  effects  ( g o o d  a n d  b a d)  t he 
c o m bi nati o ns  of  dr u gs  Ge mcita bi ne  a n d  Be n da m usti ne  has  o n  y o u  a n d y o ur 
H o d g ki n’s l y m p h o ma. 
 
T his researc h is bei n g d o ne t o de vel o p ne w treat me nts f or patie nts wit h H o d g ki n’s 
l y m p h o ma w h ose ca n cer has ret ur n e d or resiste d treat me nt wit h c he m ot hera p y.  
 
H O W M A N Y P E O P L E W I L L T A K E P A R T I N T H E S T U D Y ? 
A b o ut  3 0 pe o ple will ta ke part i n t his st u d y.  
 
 
W H A T IS IN V O L V E D I N T H E S T U D Y ? 
Me dic al Tests  
 
T he f oll o wi n g tests m ust be d o ne t o ma ke s ure t h at y o u are eli gi ble f or t his st u d y. 
N o ne of t hese tests are e x peri me ntal. T he y are r o uti ne. De pe n di n g o n w he n y o u last 
ha d t he m, y o u m a y n ee d t o re peat s o me of t hese tests:  
 
•  Bl o o d tests 
•  C T/ M RI sca n of y o ur c hest, a b d o me n, & pel vis 
•  Pre g n a nc y test (if y o u are of c hil d beari n g p ote nti al) 
•   
 


 
2 6  
 
Ma n y of t hes e tests will be re p eate d d uri n g t he st u d y. T h ese are all sta n dar d tests 
t hat are us u all y a r o uti ne part of ca ncer care. If y o u partici pate i n t his st u d y, s o me 
of t hese tests ma y be d o n e m ore fre q ue ntl y t ha n if y o u were n ot ta ki n g p art i n t his 
researc h st u d y. 
 
Tre at me nt  
 
O n t his st u d y y o u will recei ve Ge m cita bi ne a n d Be n da m usti ne  t hr o u gh y o ur vei n 
e ver y 4 w ee ks.  O n t he first da y, y o u will recei v e Ge mcita bi ne a n d Be n da m usti ne.  
O n t he f oll o wi n g d a y  y o u will recei ve o nl y Be n d a m usti ne.  Y o u will recei ve a n 
i njecti o n of Ne ul asta t o sti m ulate y o ur b o ne marr o w t o rec o ver o n t he d a y f oll o wi n g 
y o ur sec o n d Be n d a m usti ne i njecti o n. Bef ore eac h treat me nt, bl o o d will be dra w n 
t o  be  s ur e  t hat  y o ur  bl o o d  c o u nts  are  hi g h  e n o u g h  t o  be  safel y  treate d.  Eac h 
treat me nt will ta k e a b o ut 3 0 -6 0 mi n utes . T he treat me nt will b e re peat e d 2 1- 2 8 
da ys l ater. E v er y 2 1 - 2 8 da ys is calle d “a c ycl e”.   
 
C T sca ns will be re peate d after e v er y t w o c ycl es of treat me nt (t hat is, e ver y ei g ht  
wee ks) t o see if y o ur H o d g ki n’s l y m p h o ma is getti n g better. If y o ur b o n e marr o w 
bi o ps y c o ntai ne d H o d g ki n’s l y m p h o ma bef ore y o u be ga n t his  treat me nt, y o u will 
nee d t o ha ve it r e peate d t o see if t he ca ncer cells are g o ne.  
 
Y o u  ma y  c o nti n ue  t o  recei ve Ge mcita bi n e  a n d  Be n d a m usti ne  as  l o n g  as  y o ur 
H o d g ki n’s l y m p h o ma is i m pr o vi n g u p t o a t otal of 6 c ycl es.  If y o ur l y m p h o ma n o 
l o n ger res p o n ds or a p pears t o get w orse, y o u will st o p recei vi n g t his t hera p y a n d 
will nee d t o s pea k wit h y o ur o nc ol o gist a b o ut f urt her o pti o ns of t hera p y.  
 
H O W L O N G W I L L I B E I N T H E S T U D Y ? 
We t hi n k y o u will be i n t he st u d y f or u p t o  si x m o nt hs of treat me nt. Aft er y o u ha v e 
c o m plete d treat me nt o n t his st u d y y o u be as k e d t o ret ur n t o t he cli nic f or f oll o w - u p 
tests e ver y 3 m o nt hs f or t w o years, a n d t he n e v er y 6 m o nt hs t hereafter f or u p t o 
fi ve years. 
 
T he res ear c her m a y deci de t o ta ke y o u  off t his st u d y if:  
•  Y o u ha ve si g nifica nt si de effects fr o m t he treat me nts.  
 
•  Y o ur ca n cer b e gi ns t o gr o w.  
 
Y o u ca n st o p partici pati n g at a n y ti me. H o w e ver, if y o u deci de t o st o p partici pati n g 
i n t he st u d y, we e nc o ura ge  y o u t o tal k t o t he res earc her a n d  y o ur re g ular d oct or 
first. 
 
 
W H A T A R E T H E R I S K S O F T H E S T U D Y ? 
W hile o n t he st u d y, y o u are at ris k f or t hese si de effects. Y o u s h o ul d disc uss t hese 
wit h t he researc h er a n d/ or y o ur re g ul ar d oct or. T h ere als o ma y be ot her si d e effects 
t hat we ca n n ot pre dict. Ot her dr u gs will be gi ve n t o ma ke si de effects less seri o us 


 
2 7  
 
a n d u nc o mf orta ble. Ma n y si de effects g o a wa y s h ortl y after t he Ge mcita bi ne a n d 
Be n d a m usti ne are st o p pe d, b ut i n s o me cases si de effects ca n be seri o us or l o n g 
lasti n g or per ma ne nt.  
 
Ver y Li kel y:  
•  L o w bl o o d c o u nts. 
•  Na usea.  
•  Fati g ue.  
 
Li kel y:  
•  V o miti n g.  
•  C o nsti pati o n. 
•  Diarr hea.  
•  Hea dac he.  
•  B o d y ac hes.  
•  Fe ver.  
•  Decr ease d a p petite.  
 
Less Li kel y B ut Seri o us:  
•  Blee di n g.  
•  L o w ere d w hite bl o o d cell c o u nt t hat ma y lea d t o a n i nfecti o n f or w hi c h y o u  ma y 
be h os pitalize d. 
•  Y o u ma y n ee d a bl o o d tra nsf usi o n. 
•  Se vere w ea k n ess or pai n i n ar ms or le gs.  
•  A b n or malities i n y o ur li ver tests.  
•  L o w eri n g of t he s o di u m le vel i n y o ur bl o o d. 
•  Se vere r as h re q uiri n g y o u t o be h os pitalize d.  
 
 
Re pr o d ucti ve ris ks : Beca use t he dr u gs i n t his st u d y ca n affect a n u n b or n ba b y, 
y o u  s h o ul d  n ot  bec o me  pre g na nt  or  fat her  a  b a b y  w hile  o n  t his  st u d y.  F or  t his 
reas o n, b ot h me n a n d w o me n will be as ke d t o practice a n effecti ve met h o d of birt h 
c o ntr ol w hile  y o u are partici pati n g i n t his st u d y.  Als o beca use t he ris k t o y o u n g 
c hil dre n is u n k n o w n, y o u s h o ul d n ot n urse y o ur ba b y w hile o n t his st u d y. As k a b o ut 
c o u nseli n g a n d m ore i nf or mati o n a b o ut pre ve nti n g pre g n a n c y.  
[ Att ac h a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut c o ntr ace pti o n, etc.]  
 
F o r  m ore  i nf or m ati o n  a b o ut  ris ks  a n d  si de  effects,  as k  t he  res e arc her  o r 
c o nt act _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. 
[ Refere nce a n d att ac h dr u g s heets, p h ar m ace utic al i nf or m ati o n f or t he p u blic, or 
ot her m ateri al o n risks.]  
 


 
2 8  
 
 
A R E T H E R E B E N E FI T S T O T A KI N G P A R T I N T H E S T U D Y ? 
If y o u a gr ee t o ta ke part i n t his st u d y, t here ma y or ma y n ot be direct me di cal be nefit 
t o y o u. We h o pe t he i nf or mati o n lear ne d fr o m t his st u d y will be nefit ot her patie nts 
wit h H o d g ki n’s l y m p h o ma i n t he f ut ure. 
 
 
W H A T O T H E R O P TI O N S A R E T H E R E ? 
Y o u ma y o btai n treat me nt f or H o d g ki n’s l y m p h o ma wit h o ut bei n g o n t his st u d y. 
I nstea d of b ei n g i n t his st u d y, y o u ha v e t hese o pti o ns: 
•   Y o u ma y c h o ose n o t h era p y at t his ti me b ut i nstea d elect s u p p orti ve care t o hel p 
y o u f eel m ore c o mf orta bl e.  
•  Y o u  ma y  c h o ose  t o  ha ve  treat me nt  wit h  ot her  c o m m o nl y  us e d    c he m ot hera p y 
dr u gs f or H o d g ki n’s l y m p h o ma. 
•   Y o u ma y c h o ose tr eat me nt wit h ot her i n vesti gati o nal a ge nts. 
 
Ple as e t al k t o y o ur re g ul ar d oct or a b o ut t hese a n d ot her o pti o ns.  
 
 
W H A T A B O U T C O N FI D E N TI A LI T Y ? 
Eff orts will be ma d e t o  kee p  y o ur p ers o nal  i nf or mati o n c o nfi de ntial. We ca n n ot 
g uara ntee a bs ol ute c o nfi de ntialit y. Y o ur pers o n al i nf or mati o n ma y be dis cl ose d if 
re q uire d b y la w.  
 
Or ga nizati o ns  t hat  ma y  i ns pect  a n d/ or  c o p y  y o ur  researc h  rec or ds  f or  q ualit y 
ass ura nce a n d d ata a n al ysis i ncl u de gr o u ps s u c h as:  
[ List  relev a nt  a ge ncies  like  t he  N ati o n al  C a ncer  I nstit ute,  F o o d  a n d  Dr u g 
A d mi nistr ati o n, st u dy s p o ns or, etc.]  
 
 
W H A T A R E T H E C O S T S ? 
Be n d a m usti ne  will  be  pr o vi de d  b y  Ce p h al o n  f or  t his  st u d y. Ge mcita bi ne  is 
c o m m o nl y  utilize d  i n  t he  treat me nt  of  rela ps e d  H o d g ki n’s  l y m p h o ma  a n d  is 
c o m merciall y a v aila ble.  
 
Ta ki n g p art i n t his st u d y ma y lea d t o a d de d c osts t o y o u or y o ur i ns ura n ce c o m pa n y. 
Please as k a b o ut a n y e x pecte d a d d e d c osts or i ns ura nce pr o ble ms.  
 
I n  t he  cas e  of  i nj ur y  or  ill ness  res ulti n g  fr o m  t his  st u d y,  e mer ge nc y  m e dical 
treat me nt is a vaila ble b ut will be pr o vi de d at t he us ual c har ge. N o f u n ds ha ve bee n 
set asi de t o c o m pe nsat e y o u i n t he e ve nt of i nj ur y. 
 


 
2 9  
 
Y o u or y o ur i ns ur a nce c o m pa n y will be c h ar ge d f or c o nti n ui n g me dical care a n d/ or 
h os pitalizati o n.  
 
Y o u will recei v e n o pa y me nt f or ta ki n g part i n t his st u d y.  
 
  
W H A T A R E M Y R I G H T S A S A P A R TI CI P A N T ? 
Ta ki n g part i n t his st u d y is v ol u ntar y. Y o u ma y c h o ose n ot t o ta ke part or ma y l ea v e 
t he st u d y at a n y ti me. Lea vi n g t he st u d y will n ot res ult i n a n y p e nalt y or l oss of 
be nefits t o w hic h y o u are e ntitle d. 
 
We will tell  y o u a b o ut n e w i nf or mati o n t hat ma y affect  y o ur h ealt h, welfare , or 
willi n g ness t o sta y i n t his st u d y.  
 
 
W H O M D O I C A L L I F I H A V E Q U E S TI O N S O R P R O B L E M S ? 
F or q uesti o ns a b o ut t he st u d y or a researc h -relat e d i nj ur y, c o ntact t he res earc her     
N A M E (S )     at     T E L E P H O N E N U M B E R    . 
 
F or q uesti o ns a b o ut y o ur ri g hts as a researc h p artici pa nt, c o ntact t he N A M E O F C E N T E R   
I nstit uti o nal Re vie w B o ar d ( w hic h is a gr o u p of p e o ple w h o re vi e w t he researc h t o 
pr otect  y o ur  ri g hts)  at    T E L E P H O N E  N U M B E R        . [ A n d,  if  av ail a ble,  list  p atie nt 
re prese nt ative ( or ot h er i n divi d u al w h o is n ot o n t he rese arc h t e a m or I R B).] 
 
It ma y b e n ecess ar y t o c o ntact y o u at a f ut ure d ate re gar di n g ne w i nf or mati o n a b o ut 
t he  treat me nt  y o u  h a ve  recei ve d.  F or  t his  reas o n,  we  as k  t h at  y o u  n otif y  t h e 
i nstit uti o n w here y o u r ecei ve d treat me nt o n t his st u d y of a n y c h a n ges i n a d dress. If 
y o u m o ve, please pr o vi d e y o ur ne w a d dress t o t he f oll o wi n g pers o n:  
( na me)  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
(title) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
(a d dress) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( p h o ne n u m ber) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. 
 
 
 
W H E R E C A N I G E T M O R E IN F O R M A TI O N ? 
Y o u ma y call t he N CI’s  C a ncer I nf or m ati o n Ser vice at  
1 – 8 0 0 – 4 – C A N C E R ( 1 – 8 0 0 – 4 2 2 – 6 2 3 7) or T T Y: 1 – 8 0 0 – 3 3 2 – 8 6 1 5 
 
Visit t he N CI’s We b sites …  
c a ncer Tri als: 
c o m pre he nsi ve  
cli nical  
trials  
i nf or mati o n 
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C a ncer N et ™: 
acc urate  
ca ncer  
i nf or mati o n  
i ncl u di n g  
P D Q 
htt p://c a ncer net. nci. ni h. g o v. 
 


 
3 0  
 
Y o u will get a c o p y of t his f or m. Y o u m a y als o re q uest a c o p y of t he pr ot oc ol 
(f ull st u d y pl a n). 
[ Att ac h i nf or m ati o n m ateri als a n d c hecklist of att ac h me nts. Si g n at ure p a ge s h o ul d 
be at t he e n d of p ack a g e.]  
 
 
S I G N A T U R E 
I a gree t o ta ke p art i n t his st u d y. 
 
 
Partici pa nt _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  Date _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 


 
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